KR20120107104A - 5-아미노-4-하이드록시펜토일 아미드 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 (I)의 HIV 억제제; 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물; 상기 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 제조방법이 제공된다:
Figure pct00134

상기 식에서,
R1은 할로, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시이고;
R2는 식 (A)

의 그룹이며;
R3은 식 (B)
Figure pct00136

의 그룹이고;
R4는 식 (C)
Figure pct00137

의 그룹이며;
n은 0 또는 1이고;
A는 CH 또는 N이며;
R5 및 R6은 수소, C1-4알킬, 할로이고;
R7 및 R8은 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시C1-4알킬이며;
R9는 C1-4알킬, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시 또는 디메틸아미노이고;
R10은 수소, C1-4알킬, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시 또는 디메틸아미노이다.

Description

5-아미노-4-하이드록시펜토일 아미드{5-AMINO-4-HYDROXYPENTOYL AMIDES}
본 발명은 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 복제 억제성을 갖는 5-아미노-4-하이드록시-펜토일 아미드, 그의 제조방법 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
초기, HIV 감염 치료는 뉴클레오시드 유도체를 이용한 단일요법으로 이루어졌는데, 상기 약물은 바이러스 복제를 억제하는 데에는 성공하였으나, 약물 내성 출현으로 그의 효능을 금방 잃었다. 신속한 복제와 함께 높은 돌연변이율로 HIV는 항바이러스 치료에 특히 도전적인 목표임이 명백해졌다. 수개의 항-HIV제의 병용 요법 도입으로 치료적 성과에 개선이 있었다. 현재의 표준 치료는 소위 HAAT(고활성 항레트로바이러스 요법)로서, 강력하면서도 지속적인 바이러스 억제를 제공한다. HAART는 전형적으로 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(각각 NRTI 또는 NtRTI)와 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI) 또는 프로테아제 억제제(PI)의 병용을 포함한다. 항레트로바이러스 요법에 대한 최신 가이드라인은 초기 치료에도 삼중 병용 요법을 추천하고 있다. HAART가 HIV를 비검출가능한 수준 이하까지 억제할 수 있지만, 순응성 문제로 인해 내성이 발생할 수 있다. 내성 바이러스는 새로이 감염된 개체에게로 이어져 이들 약물에 노출되지 않았던 환자에게 매우 제한적인 치료 선택성을 가져다 주는 결과에 이르는 것으로 또한 나타났다.
따라서, 항-HIV 약물로서 사용될 수 있는 새로우면서도 효과적인 화합물이 여전히 필요하다. 야생형 바이러스뿐만 아니라 돌연변이주, 특히, 현재 승인된 프로테아제 억제제에 의해 선택적인 돌연변이주에 대해 활성면에서 더욱 효과적인 HIV 프로테아제 억제제가 필요하다. 따라서, 그의 약동학적 프로파일 면에서 유리한, 특히 혈장 단백질 결합의 감소를 나타내는 프로테아제 억제제가 요망된다.
본 발명은 HIV 복제 억제성을 갖는 특정의 신규 5-아미노-4-하이드록시펜토일 아미드 시리즈를 제공하는 것이 목적이다.
본 발명의 화합물은 선행기술의 화합물과 구조, 약리 활성 및/또는 약리적 효능면에서 상이하다. 본 발명에 따라, 이들 화합물은 야생형 바이러스뿐만 아니라 돌연변이주, 특히 하나 이상의 공지 프로테아제 억제제에 내성인 돌연변이주(약물- 또는 다중약물-HIV 내성주로 일컬어짐)에 매우 활성적인 것으로 나타났다.
즉, 일 측면으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 나타내어질 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 약제학적으로 허용되는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 할로, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시이고;
R2는 식
Figure pct00002
의 그룹이며,
R3은 식
Figure pct00003
의 그룹이고,
R4는 식
Figure pct00004
의 그룹이며,
n은 0 또는 1이고;
각 A는 독립적으로 CH 또는 N이며;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로이고;
R7은 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시C1-4알킬이며;
R8은 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시C1-4알킬이고;
각 R9는 독립적으로 C1-4알킬, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시 또는 디메틸아미노이며;
R10은 수소, C1-4알킬, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시 또는 디메틸아미노이고;
R11은 수소 또는 C1-4알킬이다.
분자 단편 또는 그룹에 사용되는 경우에는 언제나, 별표가 있는 결합(-*)은 그 단편 또는 그룹을 분자의 나머지 부분에 연결하는 결합을 나타낸다.
본 원에서 사용되는 그룹 또는 그룹의 일부로서의 "C1-4알킬"은, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-1-프로필, t.부틸과 같은 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 래디칼을 의미한다. C1-4알킬중에서 C1-3알킬 또는 C1-2알킬이 특히 관심의 대상이다; C1-3알킬은 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 래디칼을 의미하고; C1-2알킬은 메틸 또는 에틸을 의미한다.
용어 할로(겐)는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 특히 플루오로 또는 클로로를 총칭한다.
본 원에 명시된 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에서 래디칼이 있는 경우는 언제나, 상기 래디칼은 독립적으로 상기 화학식 (I)의 화합물에 명시된 바와 같거나, 이후 더욱 제한적인 정의에 명시되는 바와 같다.
정의에 사용된 임의 분자 부분상의 래디칼 위치는 화학적으로 안정하다면 이러한 부분상에 어디에라도 위치할 수 있다. 예를 들어, 래디칼 R1은 이것이 부착되는 페닐의 임의 위치상에 존재할 수 있다.
임의 변수(예를 들어, 할로겐, C1-4알킬)가 임의 부분에서 복수로 존재하면, 각 정의는 독립적이다. 본 원에 명시된 래디칼의 임의 제한적인 정의는 화학식 (I)의 화합물 그룹뿐만 아니라 본 원에서 정되거나 언급된 임의의 서브그룹에 적용될 수 있는 것으로 의도된다. 치환체로부터 환 시스템으로 그어진 선은 결합이 적합한 임의 환 원자에 부착될 수 있음을 가리킨다.
본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 부가염 형태는 적합한 산, 예컨대, 염화수소산 또는 브롬화수소과 같은 할로수소산; 황산; 헤미황산; 질산; 인산 등과 같은 무기산; 또는, 예컨대, 아세트산, 아스파르트산, 도데실-황산, 헵탄산, 헥산산, 니코틴산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 팜산 등의 유기산을 사용하에 편리하게 제조할 수 있다. 역으로, 상기 산부가 염 형태는 적합한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤을 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그의 약제학적으로 허용되는 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는, 예컨대, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들면, 일차, 이차 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸-아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 역으로 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용매 "약제학적으로 허용되는 용매화물"은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체가 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함하고자 한다. 이같은 용매화물의 예는, 예를 들어 수화물, 알콜레이트, 예를 들면 에탄올레이트, i-프로판올레이트, n-프로판올레이트 등이다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 입체화학적 이성체로 존재할 수 있다. 특히 관심의 대상은 입체화학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물이다. 본 원에 사용된 용어 "입체화학적 이성체"는 화학식 (I)의 화합물의 모든 가능한 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및 약제학적으로 허용되는 그의 용매화물을 정의한다. 달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 기호표시는 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 포함하며, 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머뿐 아니라 다른 이성체가 실질적으로 없는, 즉 다른 이성체가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만인 화학식 (I)의 개별 이성체, 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 약제학적으로 허용되는 그의 용매화물을 나타낸다. 입체적 중심은 R- 또는 S-배열일 수 있다; 2가 사이클릭 (부분) 포화 래디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열일 수 있다; 이중 결합은 E(entgegen) 또는 Z(zusammen)-입체화학을 가질 수 있다.
일부의 화학식 (I)의 화합물은 또한, 그의 토토머로 존재할 수 있다. 이러한 형태가 상기 화학식 중에 명백하게 제시되지 않았더라도 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
본 원에서 사용되는 경우에, 용어 "화학식 (I)의 화합물", "본 발명의 화합물" 또는 유사 용어 및 마찬가지로 "화학식 (I)의 화합물의 서브그룹", "본 발명의 화합물의 서브그룹" 또는 유사 용어는 언제나, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 및 이들의 염, 용매화물 및 입체이성체를 포함하고자 한다.
이전 또는 이후에 언급되는 경우 치환체는 언제나 정의 목록으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며, 예를 들면 R1 또는 R2에서, 표준 제약 절차로 처리될 수 있는 화학적으로 가능하거나 화학적으로 안정한 분자를 제공하는 임의의 가능한 조합이 포함되도록 의도된다.
본 원에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 특정 서브그룹, 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의 서브그룹은
(a) R1이 할로; 또는 플루오로 또는 클로로; 특히 오르토 위치에서 치환된 할로 (또는 플루오로 또는 클로로)이거나; 또는
(b) R1이 메톡시; 특히 메타 위치에서 치환된 메톡시인 것이다.
본 원에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 특정 서브그룹, 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의 서브그룹은
(a) R2가 식
Figure pct00005
의 그룹이거나; 또는
(b) R2가 식
Figure pct00006
의 그룹인 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R5가 수소이고, R6은 할로 또는 C1-4알킬이거나; R5는 할로이고, R6은 수소이거나; R5는 할로 또는 C1-4알킬이고, R6은 수소이거나; 또는 R5 및 R6이 둘 다 수소 또는 할로인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의 서브그룹이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 R5 및 R6의 정의에서 할로가 플루오로 또는 클로로이고, C1-4알킬은 메틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의 서브그룹이다.
본 발명의 특정 구체예는 R2가 (a) 또는 (b)에 정의된 바와 같고, 여기에서 R5는 수소이고 R6은 플루오로 또는 클로로이거나; R5는 플루오로 또는 클로로이고, R6은 수소이거나; R5는 수소이고, R6은 메틸이거나; R5 및 R6은 둘 다 수소이거나, 또는 R5는 클로로이고, R6은 플루오로이고; 더욱 특히는 R5가 수소이고 R6은 플루오로이거나; R5는 클로로이고, R6은 수소이거나; R5는 수소이고, R6은 메틸이거나; R5 및 R6은 둘 다 수소이거나, 또는 R5는 클로로이고, R6은 플루오로이거나, R5는 메틸이고, R6은 플루오로이거나, 또는 R5는 플루오로이고, R6은 메틸인 화합물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의 서브그룹이다.
본 발명의 구체예는
R3이 식
Figure pct00007
의 그룹인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의 서브그룹이다.
또 다른 구체예는
R3이 식
Figure pct00008
의 그룹인
본 발명의 화합물이다.
본 발명의 구체예는 R8이 메틸 또는 2-메톡시에틸이거나; 또는 메틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의 서브그룹이다.
본 발명의 구체예는 R9가 C1-2알콕시 또는 디메틸아미노이거나; 또는 메톡시 또는 디메틸아미노이거나; 또는 메톡시인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의 서브그룹이다.
본 발명의 구체예는 R4가 상술된 화학 구조를 가지는 그룹이나, 제1 그룹에서 R9는 R9a이고, 제2 그룹에서 R9는 R9b이며, 제3 그룹에서 R9는 R9c이고, 제4 그룹에서 R9는 R9d이며, 제5 및 제6 그룹에서 R9는 R9e이고; 따라서 그룹들은 다음과 같이 나타내어질 수 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의 서브그룹이다:
Figure pct00009
상기 식에서,
각 A는 독립적으로 CH 또는 N; 또는 CH이고;
R9a는 C1-4알콕시 또는 디메틸아미노이며;
R9b는 C1-4알콕시 또는 디메틸아미노이고;
R9c는 C1-4알콕시 또는 디메틸아미노이며;
R9d는 C1-4알킬, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸이고;
R10은 수소, C1-4알킬, 사이클로프로필 또는 트리플루오로메틸; 또는 수소, 메틸, 사이클로프로필 또는 트리플루오로메틸이며;
각 R9e는 독립적으로 C1-4알킬, 사이클로프로필, C1-4알콕시 또는 디메틸아미노이다.
R9a, R9b, R9c, R9d 또는 R9e에서 C1-4알콕시가 메톡시이고, C1-4알킬이 메틸인 화합물이 특히 관심의 대상이다.
추가 구체예에서 R4는 하기 화학 구조를 가지는 그룹이다:
Figure pct00010
상기 식에서,
A는 CH이고, R9a는 메톡시 또는 디메틸아미노이다.
본 발명의 구체예는 R11이 C1-4알킬; 또는 메틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의 서브그룹이다.
일 구체예는 실험 부분의 마지막 표 1에 기술되어 있는 화합물 1 내지 102, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물이다. 특정 구체예는 표 1에 기술되어 있는 화합물 1 내지 102의 유리 형태(비-약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물)이다.
실시예의 마지막 표에 기술되어 있는 7, 8, 52, 67, 91, 93, 96, 101 및 102 번의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물이 특히 관심의 대상이다.
R3이 식
Figure pct00011
의 그룹인 화학식 (I)의 화합물[화학식 (I-a)로 나타내어짐]은 화학식 II의 중간체를 화학식 III의 카복실산 유도체와 아미드 형성 반응으로 커플링하여 제조될 수 있다. 이 아미드 형성 반응을 위한 반응 조건은 펩티드 합성에서 아미노산을 커플링하기 위해 사용되는 것이다. 사용될 수 있는 커플링제는 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), N-이소부톡시카보닐-2-이소부톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (IIDQ), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP®), 디사이클로헥실-카보디이미드 (DCC), 3-에틸-1-(N,N-디메틸)아미노프로필카보디이미드 (EDCI) 또는 1,3-디이소프로필카보디이미드이다. 촉매, 예를 들면 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)이 첨가될 수 있다. 반응은 보통 염기, 특히 삼차 아민, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민(후자는 휘니히(Hunig) 염기, DIPEA 또는 DIEA로도 칭해진다)과 같은 아민 염기의 존재하에 수행된다. 사용될 수 있는 용매는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMA, DMF 또는 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 CH2Cl2 또는 CHCl3, 에테르 용매, 예컨대 THF이다. 일 구체예로, 커플링 반응은 DMF 중에서 염기로 트리에틸아민을 사용하여 HATU로 수행된다.
Figure pct00012
R3이
Figure pct00013
인 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 I-b로 나타내어짐]은 화학식 II의 중간체와 화학식 (IV)의 적절한 친전자성 카보닐 화합물, 예컨대 클로로포르메이트 또는 활성화 2,5-디옥소피롤리딘-1-올레이트, 파라-니트로페놀레이트 또는 2-피리딜 카보네이트의 우레탄 형성 반응으로 제조될 수 있다
Figure pct00014
상기 반응식에서, Lg는 이탈 그룹, 예컨대 클로로, 브로모, 2,5-디옥소피롤리딘-1-올레이트, 파라-니트로페놀레이트이다.
이어, 화학식 II의 중간체는 하기 반응식에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00015
상기 반응식에서, M은 -B(ORa)2 그룹 또는 -Sn(Rb)3 그룹을 나타내고, 여기서 Ra는 수소 또는 알킬 또는 알칸디일 그룹, 예를 들어 2,3-디메틸-2,3-부탄디일을 나타내며, Rb는 알킬 그룹, 예컨대 메틸 또는 부틸을 나타낸다. PG는 Boc 그룹의 존재하에서 선택적으로 절단될 수 있는 하이드록시-보호 그룹을 나타낸다. Y는 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄설포닐 (트리플레이트 또는 TfO-) 그룹을 나타낸다. X는 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
트리플레이트 그룹은 브로모 위치에 하이드록시 그룹을 가지는 화학식 X의 중간체를 염기의 존재하에 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 트리플루오로메탄설폰이미드와 반응시킴으로써 도입시킬 수 있다. 이어 하이드록시 그룹을 가지는 화학식 X의 중간체가 그룹 Y의 위치에 보호된 하이드록시 그룹을 가지는 중간체 XI로부터 XI를 X로 전환시키는 것에 대해 이후 기술되는 과정을 행한 후 탈보호 단계를 거쳐 제조될 수 있다. 본 과정에 사용될 수 있는 보호 그룹은 벤질 그룹이며, 이는 촉매의 존재하에 수소로 제거될 수 있다.
제1 단계에서, 락톤 XI를 벤질 할라이드로 알킬화하여 벤질화 락톤 X를 수득한다. 이 반응은 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서, 염기, 예를 들어 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴) 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 저온, 예를 들어 -78 ℃에서 수행된 후 벤질 할라이드가 첨가된다. 중간체 X의 락톤을 수성 용매, 예컨대 DMF, DMA, 디옥산, THF 및 물의 혼합물중에서 염기, 예컨대 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용해 가수분해하여 개환시킨다. 상기 가수분해로 중간체 IX를 얻고, 알콜 작용기를 당업계에 공지된 조건하에서 적절한 보호 그룹 PG, 예를 들면 실릴 그룹, 예컨대 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴 등으로 보호하여 화학식 VIII의 중간체를 생성한다. 중간체 VIII을 화학식 R2-NH2의 일차 아민과 커플링 반응시켜 카복실 작용기를 VII의 상응하는 아미드로 전환시킨다. 이 반응 조건은 상술된 바와 같다. 임의로 R2-NH2는 라세미 형태로 사용될 수 있으며, 생성된 중간체 VII의 디아스테레오머 혼합물은, 예를 들어 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
다음 단계에서, VII의 O-보호 그룹을 제거하여 중간체 VI를 제공한다. 예를 들면, t-부틸디메틸실릴 그룹의 경우는 아세토니트릴중의 테트라부틸-암모늄 플루오라이드 (TBAF) 또는 HF가 사용될 수 있다. 이어, 브로모, 요오도 또는 트리플레이트 (-OTf) 유도체일 수 있는 중간체 VI를 탄소-탄소 교차-커플링 반응, 예컨대 금속-촉매화 (보통 Pd, Ni 또는 Cu 촉매로)되는 스즈키(Suzuki), 스틸(Stille), 헥크(Heck) 또는 네기시(Negishi) 반응시킨다. 이러한 교차-커플링 반응의 일례는 스즈키 반응으로서, 이 경우는 VI를 팔라듐 촉매의 존재하에 승온에서 치환된 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 (예를 들어 피나콜레이토보로네이트)와 반응시킨다. 이 반응은 염기, 예컨대 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨 등의 존재하에 수행된다. 무기 염기가 유기 용매에 잘 용해되지 않는 경우 이는 수용액으로서 사용된다. 상기 교차-커플링 반응의 다른 예는 스틸 반응으로서, 이 경우는, VI를 팔라듐 촉매의 존재하에 치환된 헤테로아릴 스타난과 반응시킨다. 염화리튬, 브롬화리튬 또는 요오드화리튬 등의 금속 염이 첨가제로 사용될 수 있다. 스즈키 또는 스틸 반응에 적절한 팔라듐 촉매로서는 Pd(PPh3)4 (Ph = 페닐), Pd2(dba)3 (dba = 디벤질리덴아세톤), Pd(OAc)2, Pd(dppf)Cl2 (dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)을 들 수 있다. 일부 경우에는 추가의 리간드 (예를 들어 트리-t-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-o-톨릴포스핀 등)가 커플링 반응을 촉진하기 위해 첨가될 수 있다. 상기 교차-커플링 반응의 다른 예는 불포화 할라이드 (또는 트리플레이트)와 알켄 및 염기 및 팔라듐 촉매의 반응으로 치환된 알켄을 형성하는 헥크 반응이다. 이는 아릴 할라이드 또는 트리플레이트와 티아졸 간의 팔라듐 촉매화 교차-커플링을 포함한다. 이 반응에 적절한 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 상기 유형의 반응에 적절한 유기 용매는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄, 방향족 용매, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 염기로는 알칼리 금속 아세테이트, 예컨대 포타슘 아세테이트가 사용될 수 있다.
V의 Boc N-보호 그룹을, 예를 들면 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 중의 트리플루오로아세트산 또는 이소프로판올중의 염산으로 산성 처리해 제거하여 중간체 II를 제공한다. Boc-탈보호는 또한 중간체 V를 적절한 용매, 예를 들어 아세토니트릴, CHCl3 또는 CH2Cl2 중에서 트리메틸실릴 요오다이드 또는 트리메틸실릴 클로라이드와 NaI의 혼합물로 처리하여 행해질 수 있다. Boc-탈보호 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다.
화학식 XI의 중간체는 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00016
상기 반응식에서,
Y는 상술된 바와 같고,
PG는 N-보호 그룹, 예컨대 BOC-그룹이다.
제1 단계에서, 2-펜에틸 알콜 XVII의 알콜 작용기를 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (또는 TEMPO)의 존재하에서 일차 알콜로부터 알데하이드를 생성하는 선택적 산화제인 약 산화제, 예컨대 차아염소산나트륨을 사용하여 상응하는 아세트알데하이드 XVI로 산화시킨다. 다음 단계에서, 아세트알데하이드 XVI를 보호된 아민 및 벤젠 설피네이트와 반응시킨다. 수득한 설폰 XV와 락톤 XIV를 반응시켜 락톤 유도체 XIII를 제공한 후, 키랄 크로마토그래피에 의해 에난티오머적으로 순수한 XII를 수득한다[여기서 이중 결합은, 예를 들면 라니 Ni의 존재하에서 수소로 환원된다].
필요에 따라, 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 합성 단계는 다른 순서로도 행해질 수 있다. 예를 들면, 교차-커플링 반응은 상기 반응식의 합성 순서에서 다양한 단계, 예컨대 중간체 VI, VII, VIII, IX 및 XI에 대한 단계로 수행될 수 있다. 교차 커플링은 합성의 나중 단계, 예를 들면 하기 반응식에서와 같이 합성 마지막에 행해질 수 있다. 이 반응식에서, M은 상술한 바와 같고, 교차-커플링 반응 조건 또한 상술한 바와 같다. 중간체 XVIII은 교차-커플링 반응없이 중간체 II의 제조과정과 같이 제조될 수 있으며, 이어 커플링 반응으로 R3-CO-그룹을 도입한다.
Figure pct00017
R3이 식
Figure pct00018
의 그룹인 화학식 (I)의 화합물[화학식 I-c로 나타내어짐]은 하기 반응식에서와 같이, 화학식 XIX의 중간체와 시아노사이클로프로필 카복실산 XX의 아미드 형성 반응으로 제조될 수 있다. 이 반응의 조건은, 예를 들어 II를 I-a로 전환시키는 것에서와 같이, 상술한 바와 같다.
Figure pct00019
화학식 XIX의 중간체는 하기 반응식에서와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00020
제1 단계에서, 중간체 II를 II를 I-a로 전환시키는 것에서 상술된 바와 같은 반응 조건에 따라 N-보호된 t-부틸글리신 XXI, 예컨대 Boc-t-부틸글리신과 아미드-형성 반응으로 커플링하여 중간체 XXII를 제공한다. XXII의 Boc 보호 그룹을 상술한 바와 같이 당업계에 공지된 조건하에 제거하여 자유 아미노 중간체 XIX를 제공한다.
R3이 식
Figure pct00021
의 그룹인 화학식 (I)의 화합물[화학식 I-d로 나타내어짐]은 합성 마지막에 하기 반응식에서와 같이, 화학식 XIX의 중간체를 적절한 친전자성 카보닐 화합물, 예컨대 클로로포르메이트 또는 활성화 숙신이미딜, 파라-니트로페닐 또는 피리딜 카보네이트로 축합시켜 우레탄 형성 반응으로 제조될 수 있다. 이 반응은 R8이 C1-4알콕시C1-4알킬인 화합물을 제조하는데 특히 적합하다.
Figure pct00022
R3이 식
Figure pct00023
의 그룹인 화학식 (I)의 화합물[화학식 I-e로 나타내어짐]은 상술된 반응 조건에 따라 피롤리디닐 아세트산과 아미드-형성 반응으로 커플링 반응시켜 제조될 수 있다. 하기 반응식에 예시된 바와 같이, 화합물 I-e는 또한 먼저 중간체 XIX를 클로로아세틸 클로라이드와 염기, 예를 들어 삼차아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 반응시켜 중간체 XXIII을 제공하는 단계를 포함하는 2-단계 과정으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 예를 들어, 먼저 저온, 예컨대 0 ℃에서 수행한 후, 이어 실온에서 교반하여 수행될 수 있다. 그 다음에, 중간체 XXIII을 친핵성 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 요오다이드 등의 존재하에, 바람직하게는 이극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DMA, DMF, N-메틸피롤리디논) 중에서 피롤리딘과 반응시킨다. 이 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다.
Figure pct00024
R2가 3-하이드록시크로마닐인 화학식 (I)의 화합물은 또한, 먼저 3-하이드록시-4-크로만아민 XXIV를 3-아릴프로피온산 XXV와 아미드 결합 형성을 위한 조건을 이용하여 커플링하여 중간체 XXVI를 제공한다. 이어, NH 및 OH 작용기를 2-메톡시프로펜으로 보호하여 중간체 XXVII를 제공한다. 이 전환은 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄을 산 촉매, 예컨대 피리디늄 p-톨루엔설포네이트의 존재하에 0 ℃ 내지 실온에서 사용하여 수행될 수 있다. 생성된 아미드 XXVII 및 옥시란 XXVIII을 -78 내지 -25 ℃에서 강염기, 예컨대 n-부틸 리튬로 처리하여 중간체 XXIX를 제공한다. 후자를 보로네이트 또는 주석 유도체 XXX와 상술된 바와 같이 교차-커플링 반응하여 XXXI를 제공하고, 이어서 산성 조건하에서 탈보호하여 XXXII를 제공한다. 후자는 화학식 II의 중간체에 해당하며, 이는 상술된 바와 같이 추가로 처리되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure pct00025
화학식 (I)의 화합물은 또한 작용 그룹 전환 반응에 의해 상호 전환될 수 있다.
R2가
Figure pct00026
이고, 여기서 R5 및 R6의 하나 또는 둘 다가 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 (I)의 화합물은 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재하에서 수소를 사용하여 R5 및 R6의 하나 또는 둘 다가 수소인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 반대로, R5 및 R6의 하나 또는 둘 다가 수소인 화학식 (I)의 화합물은 할로화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드 (NBS) 또는 N-클로로숙신이미드 (NCS)를 사용하여 6- 또는 8-위치에서 할로겐화될 수 있다. 이 전환은 또한 상기 R2 그룹을 가지는 중간체에 대해 수행될 수 있다.
중간체 및 출발물질의 일부는 공지 화합물로서, 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
R2가 크로만올 그룹인 화학식 R2-NH2의 중간체는 페놀 XXXIII로부터 5 합성 단계로 제조될 수 있다. 제1 단계에서, 페놀 XXXIII을 수중 염기, 예컨대 NaOH의 존재하에 승온, 예컨대 환류 온도에서 3-브로모프로피온산으로 처리한다. 제2 단계에서, 생성된 3-페녹시프로피온산 XXXIV를 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 옥살릴 클로라이드 및 AlCl3을 사용하여 피델 크라프츠(Friedel Crafts) 아실화하여 크로마논 XXXV를 제공한 후, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 브롬화 (브롬 또는 CuBr2로)하여 브로모 크로마논 XXXVI를 제공한다. 양성자성 용매, 예컨대 메탄올중에 0 ℃ 내지 실온에서 금속 수소화물 시약, 예컨대 NaBH4로 환원시켜 브로모 알콜 XXXVII를 제공한다. 브로모 알콜 XXXVII를 아세토니트릴 및 강산, 예컨대 황산 수용액을 사용해 리터 반응시켜 중간체 옥사졸린 XXXVIII을 제공하고, 묽은 산에서 80 내지 120 ℃의 온도에서 가수분해하여 화학식 XXXIX의 라세미 4-아미노 크로만올을 제공한다. 상기 4-아미노 크로만올은 공지 조건, 예컨대 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피, 또는 광학적으로 순수한 유기산, 예컨대 만델산 등을 분할제로 사용한 디아스테레오머 염 형성에 의해 상응하는 에난티오머로 분리할 수 있다.
Figure pct00027
4-아미노-크로만올 XXXIX를 예를 들어 N-클로로숙신이미드를 사용하여 6- 또는 8-위치에 할로겐화하여 상응하는 6- 또는 8-할로 치환된 4-아미노크로만올을 제공할 수 있다.
Figure pct00028
인 화학식 R2-NH2의 중간체는 극성 용매, 예컨대 THF 중에 염기, 예컨대 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에, 저온, 예컨대 -78 ℃에서 (+)-(8,8-디클로로캄포릴설포닐)옥사지리딘으로 하이드록실 그룹을 도입함으로써 6,7-디하이드로-5H-벤조[b]티오펜-4-온으로부터 제조될 수 있다. 이어, 케토 그룹을 피리딘중에서 O-벤질하이드록실아민을 사용하여 상응하는 벤질옥심 XLII로 전환시킨 후, 예를 들어 극성 용매, 예컨대 THF 중에 0 내지 70 ℃에서 보란을 사용하여 옥심을 상응하는 아민 XLIII로 환원시킨다.
Figure pct00029
화학식 XLIVIII의 사이클로헥산올 아민은 3-(R)-메틸 사이클로헥사논으로부터 4 단계로 제조될 수 있다. 제1 단계에서, 산 촉매, 예컨대 p-톨루엔 설폰산의 존재하에서 이소프로페닐 아세테이트로 처리하여 아세테이트 XLVa를 수득한다. 아세트산 무수물 및 진한 질산의 혼합물을 실온 내지 50 ℃의 온도에서 반응시켜 상응하는 니트로 케톤 XLVI을 수득한다. 알콜 용매, 예컨대 메탄올중에 실온에서 금속 수소화물 시약, 예컨대 소듐 보로하이드라이드로 케토 작용기를 환원시켜 니트로 알콜 XLVII을 제공한다. 아미노 알콜 XLVIII을 에틸 아세테이트중에 라니 니켈의 존재하에서 가수분해하여 환원시킨다.
Figure pct00030
본 발명에서 화학식 (I)의 화합물 및 대부분의 중간체는 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수한 입체화학적 이성체는 당업계에 공지된 기술을 적용하여 얻을 수 있다. 예를 들어, 디아스테레오머는 선택적 결정화, 크로마토그래피 기법, 이를테면 향류 분배, 액체 크로마토그래피 등의 방법과 같은 물리적 방법으로 분리될 수 있다. 에난티오머는, 먼저 상기 라세미 혼합물을 적절한 분할제, 예를 들면 키랄산에 의해 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시킨 후; 상기 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물을, 예를 들면 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기법, 이를테면 액체 크로마토그래피 등에 의해 물리적으로 분리한 다음; 마지막으로, 상기 분리한 디아스테레오머 염 또는 화합물을 상응하는 에난티오머로 전환시킴으로써 수득할 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체는 또한 적합한 중간체 및 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 얻을 수 있는데, 이때 개입 반응은 입체화학적 통합성을 유지한 채로 일어나야 한다. 화학식 (I)의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하기 위한 다른 방식은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 사용한 액체 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 또는 초임계 이산화탄소를 사용한 크로마토그래피를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 항-HIV 특성을 나타내며, 특히 이는 HIV 프로테아제 억제제로서 기능한다. HIV는 인간의 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 원인체로서 인간 T-4 세포를 우선적으로 감염시켜 파괴하거나, 또는 그의 정상적인 기능, 특히 면역계 조정을 변경시킨다. 그 결과, 감염된 환자는 T-4 세포가 지속적으로 감소하여 비정상적으로 행동한다. 따라서, 면역방어계는 감염 및 신생물과 맞서 싸울 수 없게 되고, HIV 감염 대상은 보통 기회성 감염, 예컨대 폐렴 또는 암으로 사망에 이르게 된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물- 및 다중약물-HIV 내성주, 특히 승인된 하나 이상의 프로테아제 억제제, 그 중에서도 아타자나비르, 로피나비르 및 리토나비르에 내성을 갖는 HIV 균주에 활성을 나타낸다.
그의 항-HIV 성질로 해서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 이들의 임의 입체이성체는 HIV로 감염된 개체를 치료하고 이들 감염을 예방하는 데에 유용하다. 특히 HIV와 관련되어, 본 발명의 화합물로 예방되거나 치료될 수 있는 증상으로는 AIDS, AIDS-관련 복합(ARC), 진행성 전신성 림프절병 (PGL), 레트로바이러스에 의한 만성 중추신경계 질환, 예컨대 HIV 매개 치매 및 다발성 경화증이 포함된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 상기 언급된 임의 증상에 대한 의약으로 사용될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 HIV 감염의 치료 또는 예방용 약제 제조에 사용될 수 있다.
다른 측면으로, 본 발명은 바이러스 감염, 특히 HIV 감염으로 고통받고 있는 인간을 치료하는 방법 또는 인간이 바이러스 감염, 특히 HIV 감염으로 고통받는 것을 예방하는 방법을 제공한다. 이 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 이들의 가능한 입체이성체를 인간에 투여하는 것을 포함한다. 약제로서의 상기 용도 또는 치료 방법은 HIV-감염 대상에 HIV 관련 증상 및 다른 병원성 레트로바이러스, 특히 HIV-1을 퇴치하기에 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 HIV 감염 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹은 투여 목적에 따라 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다, 적절한 조성물로는 약물을 전신적으로 투여하기 위해 일반적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서, 임의로 부가염 형태의 유효량의 특정 화합물을 투여를 목적으로 하는 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 경피투여에 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우에, 예컨대, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등의 임의의 통상적인 액체 약제 매질; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체 약제 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고체 약제 담체가 명백히 사용된다. 사용 직전에 액체 형태의 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 중대한 유해 효과를 일으키지 않는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 피부에 투여를 촉진하고/촉진하거나, 목적하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면 경피 패치, 스폿온제, 또는 연고로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 그를 통한 투여를 위해 당업계에서 이용하고 있는 방법 및 제형에 의해 흡입 또는 통기로 투여될 수도 있다. 즉, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말 형태로 폐에 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 원에 사용된 단위 제형은 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제 담체에 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어(scored)되거나, 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 좌제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 용액제 또는 현탁액 등, 및 이들의 분할된 복수형(segregated multiples)이 있다.
당업자들이라면 이후 제시되는 시험 결과로부터 HIV-감염 치료에 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 1일 용량은 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 0.1 mg 내지 10 mg인 것으로 사료된다. 필요한 용량을 하루에 걸쳐 2, 3, 4 또는 그 이상의 서브-용량으로 적당한 간격으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 이러한 서브-용량은 예를 들어, 단위 제형당 1 내지 1000 mg, 및 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 제형으로 제형화될 수 있다.
정확한 투여 용량 및 빈도는 당업계에 잘 알려진 바와 같이 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 연령, 체중, 성별 및 특정 환자의 전신적인 신체 상태 및 개개인이 취할 수 있는 기타 약제에 따라 달라진다. 또한, 상기 일일 유효량이 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 가감될 수 있음이 명백하다. 상기 언급된 유효량 범위는 단지 지침일 뿐이며, 본 발명의 영역 또는 사용을 어떤 한도로도 제한하는 것으로 헤석하여서는 안된다.
또한, 하나 이상의 추가적인 항레트로바이러스 화합물과 화학식 (I)의 화합물의 배합물이 의약으로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명은 또한 항-HIV 감염을 치료하는데 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서, (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 하나 이상의 추가적인 항레트로바이러스 화합물을 함유하는 생성물에 관한 것이다. 상이한 약물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 별도의 제제 또는 단일 제제로 배합될 수 있다. 상기 다른 항레트로바이러스 화합물은 임의 공지된 항레트로바이러스 화합물, 예컨대 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NRTI), 예를 들어 지도부딘 (AZT), 디다노신 (ddl), 잘시타빈 (ddC), 라미부딘 (3TC), 스타부딘 (d4T), 엠트리시타빈 (FTC), 아바카비르 (ABC), 아미독소비르 (DAPD), 엘부시타빈 (ACH-126,443), 아프리시타빈 (AVX 754, (-)-dOTC), 포잘부딘 티독실 (FZT, HDP-990003), 포스파지드, KP-1461, 라시비르 (PSI-5004), MIV-210, 및 GS-9131; 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 예컨대 델라비르딘 (DLV), 에파비렌즈 (EFV), 네비라핀 (NVP), 다피비린 (TMC120), 에트라비린 (ETR, TMC125), 릴피비린 (TMC278), IDX899, RDEA-806, UK-453601, RDEA-427, 및 UC-781; 뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (NtRTI), 예를 들어 테노포비르 및 그의 프로드럭 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF); 프로테아제 억제제, 예를 들어 리토나비르 (RTV), 사퀴나비르 (SQV), 로피나비르 (ABT-378, LPV), 인디나비르 (IDV), 암프레나비르 (VX-478), 넬피나비르 (AG-1343), 아타자나비르 (BMS 232,632), 다루나비르 (TMC114), 포삼프레나비르 (GW433908 또는 VX-175), 브레카나비르 (GW-640385, VX-385), 티프라나비르 (PNU-140690), DG-17, SPI256, PPL-100 (MK 8122), 및 TMC310911; 융합 억제제를 포함하는 진입 억제제 (예를 들어 엔푸비르티드 (T-20) 시푸비르티드, HRG-214, 알부비르티드, SUC-HAS, 및 maC46/M87o), 부착 억제제, 세포내 콜레스테롤 및 코르티코스테로이드 생합성 조절제 (예를 들어 SP-01A), 및 공수용체 억제제 [CCR5 길항제 (예를 들어 CCR5mAb004, 마라비록 (UK-427,857), PRO-140, TAK-220, TAK-652, PF232798, 비크리비록 (SCH-D, SCH-417,690), GSK-706769, 니페비록, 및 SCH-532706) 및 CXR4 길항제 (예를 들어 AMD-070) 포함], [진입 억제제의 추가예로 TNX-355, INCB 9471, BMS-488043, 노나카인, 및 VGV-1이 있다]; 성숙 억제제, 예를 들어 베비리메이트 (PA-457) 및 비베콘; 및 바이러스 인테그라제 억제제, 예를 들어 랄테그라비르 (MK-0518), 엘비테그라비르 (JTK-303, GS-9137), BMS-538158, S-349572, JTK-656 S-247303, 및 GS-265744일 수 있다.
이하 실시예로 본 발명을 설명하고자 하나, 본 발명의 범위를 제한하고자 하지는 않는다.
실시예
분석 박층 크로마토그래피 (TLC)는 자외선, 과망간산칼륨 또는 포스포몰리브드산의 가시화와 결합하여 실리카겔 60 F254 플레이트 (Merck) 상에서 수행되었다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피는 SuperFlash® (50 ㎛) 또는 GraceResolv® (35 - 45 ㎛) 실리카겔 캐트리지상에서 수행되었다. 1H 핵자기공명 (NMR) 스펙트럼은 400 또는 500 MHz에서 기록되었다. 화학적 시프트 δ는 테트라메틸실란 (TMS)을 기준으로 ppm으로 주어졌으며, J 값은 Hz로 주어졌다. 이의 관련값(Multiplicy)은 다음 약어를 사용하여 나타내었다: s: 단일선, br.s: 광폭 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, spt: 칠중선, 및 m: 다중선. 선광도 [α]20 D는 deg/dm로 보고되었고, 농도 c는 특정 용매에서 g/100 mL으로 주어졌다. 적외선 (IR) 및 진동원형이색성 (VCD) 스펙트럼은 4-cm-1 분할의 PMA-37 모듈을 갖춘 Bruker Equinox-55® 장비에서 CaF2 창을 구비한 0.09 mm 셀에서 보고되었다 (샘플은 DMSO-d6에 용해되었다). VCD는 각각 1 시간 수집 시간으로 3회 수집되었다. 달리 언급이 없으면, 에난티오머 과량 (ee)은 Chiralpak Daicel® AD-H 칼럼상에서 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)로 결정되었다. 화합물명은 ChemDraw Ultra, version 9.0 (CambridgeSoft®)을 사용하여 생성되었다.
실시예 1: tert-부틸 (S)-2-(4-브로모페닐)-1-((S)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-일)에틸-카바메이트 ((-)-전구체 1)의 합성
방법 A:
Figure pct00031
단계 1: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (TEMPO; 1.6 g, 1.0 mmol, 0.002 eq.) 및 NaBr (6 g, 500 mmol, 1.0 eq.)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (2300 mL) 중의 알콜 1-1 ([CAS No.: 4654-39-1]; 100 g, 500 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 격렬히 교반하면서 차례로 첨가하였다. 수성 포화 NaHC03 및 10% NaOCl (400 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 출발물질이 사라진 것이 확인될 때까지 약 10 분동안 교반하였다. 디클로로메탄 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 신속히 추출하였다. 유기상을 합해 NaHS03 (10%) 수용액 및 KI (4%), 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 휘발물질을 진공하에서 대부분 제거하고 (온도는 25 ℃ 아래로 유지), 생성된 디클로로메탄 (50 mL) 중의 알데하이드 1-2 용액은 다음 단계에서 그대로 직접 사용하였다.
단계 2: 메탄올 (250 mL) 및 물 (500 mL)의 혼합물중 알데하이드 1-2 (460 mmol, 1.0 eq.)의 디클로로메탄 용액, tert-부틸 카바메이트 (107.8 g, 920 mmol, 2.0 eq.), 소듐 벤젠 설파메이트 (151.0 g, 920 mmol, 2.0 eq.) 및 포름산 (42.3 g, 920 mmol, 2.0 eq.)의 혼합물을 40 ℃ 에서 24 시간동안 교반하였다 (반응을 TLC로 관찰). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 생성된 침전을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척한 후, 감압하에 건조하여 150 g (중간체 1-1로부터 출발하여 72%)의 중간체 (rac)-1-3을 수득하였다.
단계 3: 무수 테트라하이드로푸란 (THF; 100 mL) 중의 디이소프로필아민 (26 g, 250 mmol, 1.1 eq.)의 혼합물에 n-부틸리튬 (2.5M 용액 100 mL, 250 mmol, 1.1 eq.)을 -78 ℃에서 질소하에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃로 재냉각하고, 무수 THF (100 mL) 중의 2(5H)-푸라논 (21 g, 250 mmol, 1.1 eq.)의 용액을 적가하였다. -78 ℃에서 20 분 교반한 후, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 무수 THF (800 mL) 중의 중간체 (rac)-1-3 (100 g, 227 mmol, 1.0 eq.)의 용액으로 옮겼다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 20 분동안 교반하였다. NaHC03 포화 수용액을 반응 혼합물에 -40 ℃에서 적가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 Na2C03 포화 수용액 및 염수로 세척하고, MgS04로 건조시킨 뒤, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르/메탄올 (10:1) 혼합물로 세척하고, 건조시켜 40 g의 (rac)-1-4를 수득하였다. 모액을 증발 건조시키고, 생성된 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 정제하여 10 g의 (rac)-1-4를 수득하였다. 총, 50 g (58%)의 라세미 생성물을 수득하였다.
단계 4: 라세미 혼합물 (rac)-1-4를 Chiralpak Daicel® AD-20 ㎛ 칼럼 (50 x 300 mm, 이동상: 등용매 30% 프로판-2-올, 유량: 130 mL/min) 상에서 분취용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)로 분리하였다. 제2 분획으로서 목적하는 (1S,2S)-에난티오머 1-4를 수율 42%로 분리하였다.
단계 5: THF (200 mL) 중의 중간체 1-4 (10 g, 26.2 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 25 ℃에서 3 시간동안 촉매로서 라니 Ni (2 g, 20%) 몰비)로 수소화 (1.0 atm의 수소)하였다. 수소 (1.0 eq.) 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7.0 g (70%>, ee >95%)의 (-)-전구체 1을 백색 결정으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 2.05 - 2.23 (m, 2 H) 2.45 - 2.61 (m, 2 H) 2.85 (dd, J=13.5, 8.6 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=13.7, 7.4 Hz, 1 H) 3.98 (q, J=8.5 Hz, 1 H) 4.46 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 4.62 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2 H); [a]20 D = -23.4° (c 0.99, CH3CN).
방법 B:
Figure pct00032
단계 1: 요오딘 (2.2 g, 8.0 mmol, 0.03 eq.)을 질소하에 마그네슘 (79.8 g, 3282 mmol, 12.3 eq.) 및 THF (2.7 L)가 채워진 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30-35 ℃로 가열하고 이 온도로 유지하였다. 4-브로모부텐 (361.4 g, 2677 mmol, 10.0 eq.)을 2 시간에 걸쳐 반응 온도를 65 ℃ 아래로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 동안 60-65 ℃에서 2 시간동안 교반한 다음, 빙조에서 냉각하였다. THF (560 mL) 중의 아미드 1-5 ([CAS No.: 949885-93-2]; 103.7 g, 267 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 반응 혼합물에 온도를 3 ℃ 아래로 유지하면서 적어도 1 시간 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 최소 4 시간동안 교반하였다. -5 ℃로 냉각한 후, 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 퀀칭하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 뒤, 감압하에 부분적으로 눙축하였다. 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 감압하에 부분적으로 눙축한 다음, 15 ℃로 냉각하였다. 침전을 여과하고, 헵탄으로 세척하였다. 45 ℃에서 16 시간 건조시킨 후 112.2 g (wt% 72%, 80% 수율)의 조 중간체 1-6을 수득하였다.
단계 2: 물 (77 mL) 중의 RuCl3.3H20 (2.04 g, 7 mmol, 0.03 eq.)의 용액을 물 (1.9 L) 중의 NaI04 (236 g, 1105 mmol, 5.5 eq.)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 아세톤 (1.9 L) 중의 중간체 1-6 (107.7 g (wt% 71%), 201 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 30 분에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 전환이 왼료될 때까지 (약 1 시간) 교반하였다. Na2S203 수용액을 반응 혼합물에 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 아세톤이 나오지 않을 때까지 농축하였다. 물 (1.9 L)을 잔사에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 침전을 여과하고, 습윤 케이크를 물에 재슬러리화하였다. 여과후 물로 세척하여 얻은 습윤 케이크를 45 ℃에서 건조하여 80.6 g (wt% 90%, 90% 수율)의 조 중간체 1-7을 수득하였다.
단계 3: 디메틸포름아미드 (DMF; 1200 mL) 중의 중간체 1-7 (67.0 g (wt% 90%), 150 mmol, 1.0 eq.) 및 KHC03 (75.1 g, 750 mmol, 5.0 eq.)의 혼합물을 실온에서 20 분동안 교반하였다. 요오도메탄 (42.6 g, 300 mmol, 2.0 eq.)을 반응 혼합물에 20 분간 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 7 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 염화암모늄 수용액을 온도가 25 ℃ 아래로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 이어, tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 후, 감압하에 농축하였다. 헵탄을 잔사에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 6 시간동안 교반한 뒤, 침전을 여과하고, 헵탄으로 세척한 다음, 진공 오븐에서 40 ℃로 16 시간 건조시켰다. 50.0 g (wt% 91%, 73% 수율)의 중간체 1-8을 수득하였다.
단계 4: N-셀렉트라이드 (THF 중 1M 용액 135 mL, 135 mmol, 1.24 eq.)을 무수 THF (900 mL) 중의 에스테르 1-8 (45 g, 109 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 -65 ℃에서 질소하에 최소 1.5 시간 적가하였다. 반응 혼합물을 -65 ℃에서 1 시간 더 교반한 후, 온도를 -35 ℃로 상승시키고, 이 온도에서 30 분동안 교반을 계속하였다. 이어, 수성 (10%) 시트르산 용액을 0 내지 10 ℃에서 적가한 뒤, tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, NaHC03 포화 수용액 및 염수로 세척한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에테르에 재용해시키고, 감압하에 다시 농축하였다. 조생성물을 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/tert-부틸 메틸 에테르 2:1)로 정제하여 37.0 g (94%, ee >95%)의 (-)-전구체 1을 회백색 고체로 수득하였다. [a]20 D = - 20.9° (c 1.0, MeOH).
후술하는 일차 아민을 상기 정의된 바와 같은 화학식 R2-NH2를 예시하는 전구체로서 사용하였다. 시판되지 않는 것은 문헌 방법에 따라 합성될 수 있거나 (전구체 2, 14a, 15 및 17), 실시예 2 -13에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다 (전구체 3 내지 14b).
Figure pct00033
(+)-전구체 2 (+)-전구체 3 (rac)-전구체 4 (-)-전구체 5
Figure pct00034
(+)-전구체 6 (+)-전구체 7 (+)-전구체 8 (+)-전구체 9
Figure pct00035
R=Cl(+)-전구체 10a R=Cl(-)-전구체 11a (-)-전구체 12 (+)-전구체 13
R=Me(+)-전구체 10b R=Me(+)-전구체 11 b
Figure pct00036
R=H(-)-전구체 14a (-)-전구체 15 (-)-전구체 16 전구체 17
R=Me(-)-전구체 14b
실시예 2: (3S,4S)-4-아미노-8-클로로크로만-3-올 ((+)-전구체 3)
Figure pct00037

단계 1: 물 (500 mL) 중의 3-브로모프로피온산 (298 g, 1.95 mol, 1.25 eq.) 및 NaOH (156 g의 50% 수용액, 1.95 mol, 1.25 eq.)의 빙냉각 용액을 물 (1 L) 중의 2-클로로페놀 ([CAS No.: 95-57-8]; 200 g, 1.56 mol, 1.0 eq.) 및 NaOH (124 g의 50% 수용액, 1.56 mol, 1.0 eq.)의 혼합물에 90 분에 걸쳐 환류 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 진한 염산 수용액으로 산성화시켰다. 침전을 여과하고, 물로 세척하여 산 2-2의 제1 조 생성물을 수득하였다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합해 포화 NaHC03로 추출하였다. 수성층을 진한 염산 수용액으로 산성화시키고; 침전을 여과하고, 물로 세척하여 산 2-2의 제2 조 생성물을 수득하였다. 진공 오븐에서 주말간 건조시킨 후 112 g (36%)의 중간체 2-2를 백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 디클로로메탄 (1.5 L) 중의 산 2-2 (112 g, 558 mmol, 1.0 eq.) 및 수적의 DMF의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 옥살릴 클로라이드 (142 g, 1.12 mol, 2.0 eq.)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 (1.5 L)에서 재구성하였다. 삼염화알루미늄 (89 g, 670 mmol, 1.2 eq.)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산 냉각 용액에 천천히 부었다. 층을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합해 Na2C03 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 104 g (102%)의 조 중간체 2-3을 수득하였다.
단계 3: 브롬 (30.7 mL, 598 mmol, 1.05 eq.)을 디클로로메탄중의 조 중간체 2-3 (104 g)의 용액에 환류 온도에서 천천히 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 생성된 혼합물을 환류 온도에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메타중아황산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척한 후, 무수 MgS04로 건조시키고, 진공하에 농축하여 디브롬 2-4 및 모노브롬 2-5의 혼합물을 얻었다. 잔사를 아세트산 (750 mL)에 용해시키고, 아황산나트륨 (93 g, 740 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 부분적으로 증발시킨 뒤, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 감압하에 농축하였다. 조 중간체 2-5를 다음 단계에 그대로 사용하였다 (수율은 측정하지 않았음).
단계 4: NaBH4 (21.7 g, 574 mmol)를 0 ℃에서 메탄올 (1.5 L) 중의 조 중간체 2-5의 용액에 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 부분적으로 눙축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 96:4)로 정제하여 105.5 g (중간체 2-3으로부터 출발하여 67%)의 중간체 2-6을 수득하였다.
단계 5: 진한 황산 (16 mL, 300 mmol, 2.0 eq.)을 아세토니트릴 (800 mL) 중의 중간체 2-6 (39.5 g, 150 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응물을 45-50 ℃에서 출발물질이 더 이상 검출되지 않을 때까지 (약 5 시간) 교반한 뒤, 감압하에 농축하였다. 물 (800 mL) 및 아세토니트릴 (200 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 이틀동안 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄으로 세척한 후, 50% NaOH 수용액으로 pH ~ 12-13 까지 염기화하였다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 진공 오븐에서 건조시켜 25.2 g (84 %)의 라세미 전구체 3을 수득하였다.
라세미 혼합물을 분취용 HPLC를 통해 Chiralpak Daicel® AD 칼럼 (이동상: 아세토니트릴) 상에서 분리하여 목적하는 (3S,4S)-에난티오머 ((+)-전구체 3)를 제1 분획으로 분리하였다 (ee >95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (br. s., 2 H) 3.84 - 3.92 (m, 2 H) 4.14 (dd, J=10.9, 2.5 Hz, 1 H) 4.17 (dd, J=11.1, 5.5 Hz, 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 6.85 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1 H); [a]20 D = +59.2° (c 0.37, MeOH). 염소를 환원 제거 (수소 가스 (1 atm), 촉매로서 탄소상 팔라듐)한 후 선광도 ([a]20 D = +45.8° (c 0.27, MeOH))를 (+)-전구체 2의 것과 비교하여 (+)-전구체 3의 절대 배열을 확립하였다.
실시예 3: (rac)-시스-4-아미노-7-클로로크로만-3-올 ((rac)-전구체 4)의 합성
3-클로로페놀로부터 출발하여 (rac)-전구체 3의 제조에 대해 예시된 절차를 이용하여 (rac)-전구체 4를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83 (br. s., 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.03 - 4.12 (m, 2 H) 5.12 (br. s., 1 H) 6.76 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
실시예 4: (3S,4S)-4-아미노-6-클로로크로만-3-올 ((-)-전구체 5)의 합성
Figure pct00038
단계 1: 디-tert-부틸 디카보네이트 (14.5 g, 66.6 mmol, 1.1 eq.)를 THF (100 mL)에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각한 뒤, 교반하였다. (3S,4S)-4-아미노-크로만-3-올 ((+)-전구체 2) (10 g, 60.5 mmol, 1.0 eq.) 및 NaHC03 (5.1 g, 60.5 mmol, 1.0 eq.)을 적당히 교반하면서 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 용매를 부분적으로 증발시키고, 물을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 10% 시트르산 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 뒤, 여과하고 증발 건조시켜 21 g의 조 카바메이트 4-1을 수득하였다.
단계 2: 조 카바메이트 4-1을 DMF (100 mL)에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (NCS; 8.9 g, 66.6 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸에테르로 희석한 뒤, Na2C03 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 16.3 g (82%, 2 단계에 걸친 수율)의 조 중간체 4-2를 수득하였다.
단계 3: 디클로로메탄 (100 mL) 중의 4-2 (16.3 g, 54.2 mmol, 1.0 eq.) 및 트리플루오로 아세트산 (TFA; 124 g, 1084 mmol, 20.0 eq.)의 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2C03 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합해 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 6.8 g (61%)의 (-)-전구체 5 (ee >95%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 (br. s., 2 H) 3.79 - 3.90 (m, 2 H) 4.05 (dd, J=11.5, 2.5 Hz, 1 H) 4.08 (dd, J=11.0, 4.8 Hz, 1 H) 5.12 (br. s., 1 H) 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H); [a]20 D = -20.7° (c 0.36, MeOH).
실시예 5: (3S,4S)-4-아미노-8-플루오로크로만-3-올 ((+)-전구체 6)의 합성
시판 8-플루오로크로만-4-온 [CAS No.: 11141-00-5]로부터 출발하여 (rac)-전구체 3의 제조에 대해 예시된 절차를 이용하여 (rac)-시스-4-아미노-8-플루오로크로만-3-올을 제조하였다. 라세미 혼합물을 분취용 SFC를 통해 Chiralpak Daicel® AD-H 칼럼 (30 x 250 mm, 이동상: 등용매 32% 메탄올 (0.2% 이소프로필아민 함유)/68% C02, 유량: 50 mL/min) 상에서 분리하여 목적하는 (3S,4S)-에난티오머 ((+)-전구체 6)를 제1 분획으로 분리하였다 (ee >95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (br. s., 2 H) 3.84 - 3.92 (m, 2 H) 4.09 (dd, J=11.1, 2.7 Hz, 1 H) 4.14 (dd, J=10.9, 5.5 Hz, 1 H) 5.15 (br. s., 1 H) 6.82 (td, J=7.9, 5.1 Hz, 1 H) 7.01 (ddd, J=11.3, 8.2, 1.4 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1 H); [a]20 D = +24.6° (c 0.43, MeOH). VCD를 사용하여 절대 입체화학 배열을 결정하였다.
실시예 6: (3S,4S)-4-아미노-7-플루오로크로만-3-올 ((+)-전구체 7)의 합성
(rac)-전구체 3의 제조에 대해 예시된 절차를 이용하여 (rac)-시스-4-아미노-7-플루오로크로만-3-올을 제조하였다. (rac)-시스-4-아미노-7-플루오로크로만-3-올 (31.8 g, 174 mmol, 1.0 eq.) 및 (+)-(5)-만델산 (26.4 g, 174 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물을 메탄올 (600 mL) 중에서 맑은 용액으로 될 때까지 환류시켰다. 밤새 결정화한 후 얻은 만델산 염을 여과하여 수집한 뒤, 3M NaOH 수용액에 용해시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 합해 무수 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 6.5 g (21%)의 에난티오머적으로 풍부한 (+)-전구체 7 (ee >95%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.03 (br. s., 2 H) 3.81 - 3.86 (m, 2 H) 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 5.09 (br. s., 1 H) 6.53 (dd, J=10.6, 2.6 Hz, 1 H) 6.68 (td, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1 H); [a]20 D = +36.0° (c 0.42, MeOH). VCD를 사용하여 절대 입체화학 배열을 결정하였다.
실시예 7: (3S,4S)-4-아미노-6-플루오로크로만-3-올 ((+)-전구체 8)의 합성
시판 6-플루오로크로만-4-온 [CAS No.: 66892-34-0]로부터 출발하여 (rac)-전구체 3의 제조에 대해 예시된 절차를 이용하여 (rac)-시스-4-아미노-6-플루오로크로만-3-올을 제조하였다. (rac)-시스-4-아미노-6-플루오로크로만-3-올 (7.63 g, 41.7 mmol, 1.0 eq.)을 에탄올 (30 mL)에 가열하면서 용해시키고, (-)-(R)-만델산 (6.68 g, 45.8 mmol, 1.1 eq.)을 조금씩 첨가한 뒤, 용액을 환류 온도로 가열하였다. 이어, 헵탄 (6 mL)을 적가하였다. 형성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 1 시간동안 방치하였다. 여과하여 만델산 염을 백색 고체로 얻고, 에탄올로 재결정하였다. 얻은 염을 2M NaOH 수용액에 용해시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 합해 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 2.0 g (26%)의 에난티오머적으로 풍부한 (+)-전구체 8 (ee = 82%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 (br. s., 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.01 (ddd, J=11.1, 2.6, 1.0 Hz, 1 H) 4.06 (dd, J=l 1.1, 5.1 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1 H) 6.90 (td, J=8.6, 3.3 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=9.7, 3.2 Hz, 1 H); [a]20 D = +25.8° (c 0.50, MeOH). VCD를 사용하여 절대 입체화학 배열을 결정하였다.
실시예 8: (3S,4S)-4-아미노-6,8-디플루오로크로만-3-올 ((+)-전구체 9)의 합성
2,4-디플루오로-페놀 [CAS No.: 367-27-1]로부터 출발하여 (rac)-전구체 3의 제조에 대해 예시된 절차를 이용하여 (rac)-시스-4-아미노-6,8-디플루오로크로만-3-올을 제조하였다. 라세미 혼합물을 분취용 SFC를 통해 Chiralpak Daicel® AD-H 칼럼 (30 250 mm, 이동상: 등용매 50% 메탄올 (0.2% 이소프로필아민 함유)/50% C02, 유량: 50 mL/min) 상에서 분리하여 목적하는 (3S,4S)-에난티오머 ((+)-전구체 9)를 제1 분획으로 분리하였다 (ee >95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (br. s., 2 H) 3.84 - 3.90 (m, 2 H) 4.11 (ddd, J=11.2, 2.2, 0.8 Hz, 1 H) 4.16 (dd, J=11.1, 4.6 Hz, 1 H) 5.19 (br. s., 1 H) 7.06 (ddd, J=11.3, 8.5, 3.1 Hz, 1 H) 7.14 (dm, J=9.7 Hz, 1 H); [a]20 D = +9.7° (c 0.41, MeOH). VCD를 사용하여 절대 입체화학 배열을 결정하였다.
실시예 9a: (3S,4S)-4-아미노-8-클로로-6-플루오로크로만-3-올 ((+)-전구체 10a)의 합성
2-클로로-4-플루오로페놀 [CAS No.: 1996-41-4]로부터 출발하여 (rac)-전구체 3의 제조에 대해 예시된 절차를 이용하여 (rac)-시스-4-아미노-8-클로로-6-플루오로크로만-3-올을 제조하였다. 목적하는 (3S,4S)-에난티오머 ((+)-전구체 10a)를 분취용 SFC를 통해 Chiralpak Daicel® AD-H 칼럼 (30 x 250 mm, 이동상: 등용매 40% 메탄올 (0.6% 이소프로필아민 함유)/60%) C02, 유량: 50 mL/min) 상에서 분리하여 목적하는 (3S,4S)-에난티오머 ((+)-전구체 10a)를 제1 분획으로 분리하였다 (ee >95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (br. s., 2 H) 3.84 - 3.91 (m, 2 H) 4.15 (ddd, J=11.3, 2.5, 0.8 Hz, 1 H) 4.20 (dd, J=11.3, 4.4 Hz, 1 H) 5.21 (br. s., 1 H) 7.20 (dd, J=8.2, 3.1 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=9.5, 3.1, 0.9 Hz, 1 H); [a]20 D = +39.7° (c 1.0, MeOH). VCD를 사용하여 절대 입체화학 배열을 결정하였다.
실시예 9b: (3S,4S)-4-아미노-6-플루오로-8-메틸크로만-3-올 ((+)-전구체 10b)의 합성
Figure pct00039
시판 2-메틸-4-플루오로페놀 [CAS No.: 452-72-2] (9b-1)로부터 출발하여 (rac)-전구체 3의 제조에 대해 예시된 합성 절차를 약간 변형하여 (rac)-시스-4-아미노-6-플루오로-8-메틸크로만-3-올을 제조하였다
단계 1: 0 ℃에서 DMF (300 mL) 중의 NaH (9.1 g의 오일중 60% 분산물, 238 mmol, 1.2 eq.)의 용액에 DMF (40 mL) 중의 2-메틸-4-플루오로페놀 [CAS No.: 452-72-2]; 25.0 g, 198 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 적가하였다. 현탁액을 실온에서 30 분동안 교반하고, 0 ℃로 다시 냉각한 후, DMF (40 mL) 중의 1-클로로-3-하이드록시프로판 (22.5 g, 238 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하였다. 반응물을 60 ℃에서 2 시간동안 가열하였다 (반응을 완료하는데 추가량의 NaH 및 1-클로로-3-하이드록시프로판이 필요할 수 있다). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가한 뒤, 수층을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 합해 NaOH 수용액 및 염수로 세척한 다음, 무수 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: 중간체 9b-2 (12.9 g, 70 mmol)를 CH3CN/H20 (425 mL)의 1:1 혼합물에 용해시켰다. TEMPO (1094 mg, 7 mmol, 0.1 eq.) 및 비스(아세톡시)-요오도벤젠 (BAIB; 56.4 g, 175 mmol, 2.5 eq.)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다 (산화를 완료하는데 추가의 TEMPO 및 BAIB가 필요할 수 있다). Na2S203 수용액을 첨가하여 반응물을 퀀치하고, 수성상을 DCM으로 추출한 후, 유기층을 합해 Na2C03 수용액으로 추출하였다. 1M 수성 염산으로 산성화한 후, 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 무수 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 13.2 g (96%)의 중간체 9b-3을 수득하였다. 후자를 실시예 2에 예시된 절차를 이용하여 (rac)-시스-4-아미노-6-플루오로-8-메틸크로만-3-올로 전환시켰다. 목적하는 (3S,4S)-에난티오머 ((+)-전구체 10b)를 분취용 HPLC를 통해 Chiralpak Daicel® AD 칼럼 (이동상: 아세토니트릴) 상에서 제1 분획으로 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (br. s., 2 H) 2.08 (s, 3 H) 3.83 (br. s., 2 H) 4.04 (d, J=10.9 Hz, 1 H) 4.09 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 6.82 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=9.6 Hz, 1 H); [a]20 D = +50.3° (c 0.38, MeOH). VCD를 사용하여 절대 입체화학 배열을 결정하였다.
실시예 10a: (3S,4S)-4-아미노-6-클로로-8-플루오로크로만-3-올 ((-)-전구체 11a)의 합성
4-클로로-2-플루오로페놀 [CAS No.: 348-62-9]로부터 출발하여 (rac)-전구체 3의 제조에 대해 예시된 절차를 이용하여 (rac)-시스-4-아미노-6-클로로-8-플루오로크로만-3-올을 제조하였다. 라세미 혼합물을 분취용 SFC를 통해 Chiralpak Daicel® AD-H 칼럼 (20 x 250 mm, 이동상: 등용매 40% 메탄올 (0.2% 이소프로필아민 함유)/60% C02, 유량: 50 mL/min) 상에서 분리하여 목적하는 (3S,4S)-에난티오머 ((-)-전구체 11a)를 제1 분획으로 분리하였다 (ee >95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (br. s., 2 H) 3.88 (br. s., 2 H) 4.11 - 4.16 (m, 1 H) 4.18 (dd, J=11.3, 4.3 Hz, 1 H) 5.22 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=10.7, 2.5 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H); [a]20 D = -32.0° (c 0.42, MeOH). VCD를 사용하여 절대 입체화학 배열을 결정하였다.
실시예 10b: (3S,4S)-4-아미노-8-플루오로-6-메틸크로만-3-올 ((+)-전구체 11b)의 합성
4-메틸-2-플루오로페놀 [CAS No.: 452-81-3]로부터 출발하여 (rac)-전구체 10b의 제조에 대해 예시된 절차를 이용하여 (rac)-시스-4-아미노-8-플루오로-6-메틸크로만-3-올을 제조하였다. 분취용 SFC를 통해 Chiralpak Daicel® AD-H 칼럼 (30 x 250 mm, 이동상: 등용매 20% 메탄올 (0.6% 이소프로필아민 함유)/20% C02, 유량: 50 mL/min) 상에서 라세미 혼합물을 분리하여 목적하는 (3S,4S)-에난티오머 ((+)-전구체 11b)를 제1 분획으로 분리하였다 (ee >95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 (br. s., 2 H) 2.20 (s, 3 H) 3.84 (br. s, 2 H) 4.04 - 4.12 (m, 2 H) 5.10 (br. s., 1 H) 6.84 (dd, J=12.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.05 (br. s., 1 H); [a]20 D = +88.8° (c 0.18, MeOH). VCD를 사용하여 절대 입체화학 배열을 결정하였다.
실시예 11: (3S,4S)-4-아미노-6-메틸크로만-3-올 ((-)-전구체 12)의 합성
6-메틸-4-크로마논[CAS No.: 39513-75-2]로부터 출발하여 (rac)-전구체 3의 제조에 대해 예시된 절차를 이용하여 (rac)-시스-4-아미노-6-메틸크로만-3-올을 제조하였다. 분취용 SFC를 통해 Chiralpak Daicel® AD-H 칼럼 (30 250 mm, 이동상: 등용매 17% 메탄올 (0.5% 이소프로필아민 함유)/83% C02, 유량: 50 mL/min) 상에서 라세미 혼합물을 분리하여 목적하는 (3S,4S)-에난티오머 ((-)-전구체 12)를 제2 분획으로 분리하였다 (ee >95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (br. s., 2 H) 2.20 (s, 3 H) 3.77 - 3.84 (m, 2 H) 3.94 (ddd, J=10.7, 2.4, 1.3 Hz, 1 H) 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 5.00 (br. s., 1 H) 6.58 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H); [a]20D = -18.7° (c 0.43, MeOH). VCD를 사용하여 절대 입체화학 배열을 결정하였다.
실시예 12: (4S,5R)-4-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-5-올 ((+)-전구체 13)의 합성
Figure pct00040
단계 1: THF (150 mL) 중의 6,7-디하이드로-5H-벤조[b]티오펜-4-온 (출발물질 12-1, [CAS No.: 13414-95-4]; 39 g, 256 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (NHMDS; THF 중 1M 용액 307 mL, 307 mmol, 1.2 eq.) 및 THF (200 mL)의 혼합물에 -78 ℃에서 아르곤 분위기하에 적가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분동안 교반하였다. THF (300 mL) 중의 (+)-(8,8-디클로로-캄포릴설포닐)옥사지리딘 (94 g, 307 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하였다. -78 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 과량의 아세트산을 가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고, 실온으로 가온하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수상을 분리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 (300 mL)에 재용해시키고, 헵탄 (500 mL)에서 연마한 뒤, 침전을 여과하여 제거하고, 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄 → 헵탄/에틸 아세테이트 4:6)로 정제하여 50 g (116%)의 불순한 중간체 12-2를 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 (41 g, 256 mmol, 1.0 eq.)를 피리딘(500 mL)중의 조 중간체 12-2 (50 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 톨루엔과 2회 공증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 유기상을 5% 시트르산 수용액 및 염수로 세척한 다음, 무수 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 72 g의 조 중간체 12-3을 수득하였다.
단계 3: 보란 디메틸 설파이드 복합체 (THF 중 1M 용액 198 mL (395 mmol), 1.54 eq.)를 THF (1 L) 중의 조 중간체 12-3 (72 g)의 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류로 부분적으로 제거한 후 (반응 플라스크에 증류 컨덴서가 장착됨), 반응을 환류 온도에서 전환이 완료될 때까지 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 물을 주의하여 가해 퀀칭하였다. 수상을 NaCl로 포화시키고, 메틸테트라하이드로푸란으로 수회 추출하였다. 유기상을 합해 무수 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 8:2 시스/트랜스-이성체 혼합물을 얻었다. 목적 시스-이성체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올중 7M 암모니아, 96:4)로 분리하여 17.8 g을 얻었다 (40%, 3 단계에 걸친 수율, 60% ee (ee는 (+)-(5)-만델산에 의한 아미드 형성 후 액체 크로마토그래피 (LC)로 결정되었다). (+)-전구체 13 (17.7 g, 105 mmol, 1.0 eq.)을 메탄올중에서 (+)-(5)-만델산 (16 g, 105 mmol, 1.0 eq.)로 밤새 재결정하였다. 백색 고체를 여과하였다. 여액을 농축하고, 얻은 잔사를 재차 재결정하였다. 양 배치물을 합하여 3M NaOH 수용액에 용해시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합해 무수 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 11.5 g (65%)의 에난티오머적으로 순수한 (+)-전구체 13 (ee >95%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.78 - 2.03 (m, 2 H) 2.20 (br. s., 3 H) 2.76 (ddd, J=16.6, 9.4, 6.2 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=16.6, 5.3 Hz, 1 H) 3.80 - 4.00 (m, 2 H) 6.94 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=5.3 Hz, 1 H); [a]20 D = +59.6° (c 0.49, MeOH). VCD를 사용하여 절대 입체화학 배열을 결정하였다.
실시예 13: (1S,2R,6R)-2-하이드록시-6-메틸사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 ((-)-전구체 14b)의 합성
Figure pct00041

단계 1: 이소프로페닐 아세테이트 (2.5 L) 중의 케톤 13-1 ([CAS No. : 13368-65-5]; 430 g, 3.83 mol, 1.0 eq.) 및 파라-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (pTSA.H20; 72.9 g, 0.38 mol, 0.1 eq.)를 100 ℃에서 6 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHC03 포화 수용액 및 염수로 세척한 다음, 무수 NaS04로 건조시키고, 진공하에 농축하여 목적 이성체 13-2A 및 목적하지 않는 이성체 13-2B의 7:10 혼합물 (이성체비는 1H NMR로 결정하였다) 530 g (90%)을 수득하였다. 이 혼합물은 다음 단계에 그대로 사용되었다.
단계 2: 이성체 혼합물 13-2A 및 13-2B (106.2 g, 0.95 mol, 1.0 eq.)를 아세트산 무수물 (400 mL)에 용해시켰다. 진한 질산 (61 mL, 0.95 mol, 1.0 eq.)을 반응 온도가 30 ℃ 내지 40 ℃로 유지되는 속도로 적가하였다. 적가를 마친 후, 반응물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인하였다 (용리제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 5: 1, Rf = 0.4, 두 스폿, 인접). 반응 혼합물을 포화 NaHC03 수용액 (수중 79.8 g NaHC03, 0.95 mol, 1.0 eq.)에 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합해 염수로 세척한 뒤, 무수 Na2S04로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 97:3 → 91:9)로 정제하여 12.5 g (11%)의 중간체 13-3 (두번째 스폿)을 수득하였다.
단계 3: NaBH4 (40 g, 1.03 mol, 1.3 eq.)를 실온에서 무수 메탄올 (3.0 L) 중의 중간체 13-3 (125 g, 795 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 10% KHS04 수용액으로 pH ~ 7로 중화시키고, 감압하에 농축하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 염수로 세척한 뒤, 무수 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체 13-4 및 그의 에피머 알콜의 1:1 혼합물을 얻었다. 양 에피머를 분취용 SFC를 통해 Chiralpak Daicel® AD-5 ㎛ 칼럼 (30 x 250 mm, 이동상: 등용매 20% 이소프로판올/80% C02, 유량 60 mL/min) 상에서 분리하여 29 g (22%)의 목적 이성체 13-4를 제1 분획으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.10 (m, 1 H), 1.50 (m, 2 H), 1.75 - 1.91 (m, 2 H), 2.01 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.85 (br. s, 1 H), 4.20 (dd, J=l 1.6, 2.0 Hz, 1 H), 4.51 (s, 1 H).
단계 4: 에틸 아세테이트 (1.25 L) 중의 13-4 (29 g, 169.6 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 대기압에서 5 시간동안 촉매로서 라니 Ni (32 g)을 사용하여 5 ℃에서 수소화하였다. 수소 가스 흡수 후 (3.0 eq.), 촉매를 여과하였다. 디옥산중의 염산 용액을 여액에 0 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 용매를 감압하에 부분적으로 제거하고, 침전을 여과로 수집한 후, 석유 에테르 및 디에틸 에테르로 세척하여 20.9 g (74%)의 (-)-전구체 14b를 수득하였다 (ee >95%, ee는 (5)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세틸클로라이드에 의한 아미드 형성 후 LC로 결정되었다). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.04 - 1.19 (m, 1 H) 1.42 - 1.60 (m, 2 H) 1.70 - 1.81 (m, 1 H) 1.81 - 2.01 (m, 1 H) 1.81 -2.01 (m, 1 H) 2.79 (dd, J=10.8, 3.0 Hz, 1 H) 4.02 - 4.06 (m, 1 H); [a]20 D = -0.53° (c 1.01, MeOH).
이하 상기 정의된 R3을 도입하는데 빌딩 블록으로 필요한 카복실산 및 카보네이트 전구체에 대해 설명한다. 시판되지 않는 것은 문헌 방법에 따라 합성될 수 있거나 (전구체 23 및 24), 실시예 14에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다 (전구체 22).
Figure pct00042
전구체 18 전구체 19 전구체 20 전구체 21
Figure pct00043
전구체 22 전구체 23 전구체 24
실시예 14: (S)-2-(1-시아노사이클로프로판카복사미도)-3,3-디메틸부탄산 (전구체 22)의 합성
Figure pct00044
아민 14-1을 전구체 19로부터 출발하여 문헌 방법에 따라 합성하였다.
단계 1: HATU (3.56 g, 9.35 mmol, 1.15 eq.)를 DMF (80 mL) 중의 아민 14-1 (1.8 g, 8.13 mmol, 1.0 eq.), 1-시아노사이클로프로판카복실산(0.90 g, 8.13 mmol, 1.0 eq.) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (DIPEA; 3.15 g, 8.13 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 -20 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 포화 NaHC03 용액으로 세척한 후, 무수 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 1.83 g (72%)의 조 중간체 14-2를 수득하였다. 이는 다음 단계에 그대로 사용되었다.
단계 2: 메탄올중의 중간체 14-2 (1.83 g, 5.81 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 대기압하에 25 ℃에서 3 시간동안 촉매로 Pd (Pd/C 10%)를 사용하여 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/메탄올/ 아세트산 97:2:1)로 정제하여 0.75 g (58%)의 전구체 22를 수득하였다. (상기 언급된 합성 과정을 수행하는 동안 과다 라세미화가 관찰되었다) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.07 (s, 9 H) 1.56 (d, J=3.7 Hz, 2 H) 1.63 - 1.79 (m, 2 H) 4.41 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 11.12 (br. s., 1 H)
이하 스즈키 또는 스틸 교차-커플링 반응에 사용되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 R4-M을 예시하는 전구체에 대해 설명한다. 시판되지 않는 것은 문헌 방법에 따라 합성될 수 있거나 (전구체 25 및 26), 실시예 15 및 16에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다 (전구체 27, 28, 36 및 37).
Figure pct00045
전구체 25 전구체 26 전구체 27 전구체 28 전구체 29
Figure pct00046
전구체 30 전구체 31 전구체 32 전구체 33 전구체 34
Figure pct00047
전구체 35 전구체 36 전구체 37 전구체 38 전구체 39
Figure pct00048
전구체 40 전구체 41 전구체 42 전구체 43 전구체 44
실시예 15: 2-이소프로필-5-(트리부틸스타닐)티아졸 (전구체 27)의 합성
Figure pct00049
리튬 디이소프로필아미드 (LDA; 2.5M 용액 245 mL, 613.2 mmol, 1.2 eq.)를 -78 ℃에서 무수 THF (1.3 L) 중의 2-이소프로필티아졸 ([CAS No.: 15679-10-4]; 65 g, 511 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 온도에서 1 시간동안 교반한 후, 트리부틸틴 클로라이드 (111 mL, 408.8 mmol, 0.8 eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 약 3 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하고, 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 퀀칭한 후, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합해 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 51 g (24%)의 전구체 27을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.90 (t, J=7.3 Hz, 9 H) 1.06 - 1.16 (m, 6 H) 1.25 - 1.39 (m, 6 H) 1.42 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.48 - 1.61 (m, 6 H) 3.38 (spt, J=6.9 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H).
전구체 28을 2-사이클로프로필티아졸 [CAS No.: 1159821-56-3]로부터 출발하고, 염기로 n-부틸리튬을 사용하여 전구체 27과 유사하게 합성하였다.
실시예 16: 2-사이클로프로필-6-메틸-4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(전구체 36)의 합성
Figure pct00050
옥탄 (25 mL) 중의 2-사이클로프로필-6-메틸피리딘([CAS No.: 41765-00-8];1.99 g, 14.9 mmol, 1.0 eq.), 비스(피나콜레이토)디보론 (Pin2B2; 3.79 g, 14.9 mmol, 1.0 eq.) 및 4,4'-디-tert부틸-2,2'-비피리딘(dtbpy; 0.08 g, 0.30 mmol, 0.02 eq.)의 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 클로로-1,5-사이클로옥타디엔 이리듐(I) 다이머 ([IrCl(COD)]2; 0.10 g, 0.149 mmol, 0.01 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고 (6회), 유기상을 합해 무수 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 3.7 g (95%)의 조 전구체 36을 수득하였다. 이는 추가 정제없이 사용되었다.
전구체 37을 2,6-디-메틸피리딘[CAS No.: 108-48-5]로부터 출발하여 전구체 36과 유사하게 합성하였다.
하기 실시예는 화학식 (I)의 화합물의 대표적인 합성에 대해 설명한다. 상응하는 NMR 데이터 및/또는 융점은 표 2에 나타내었다.
실시예 17: 화합물 7의 합성
Figure pct00051
Figure pct00052
단계 1: 무수 THF (100 mL) 중의 (-)-전구체 1 (12.5 g, 32.5 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS; THF 중 1M 용액 68.3 mL, 68.3 mmol, 2.1 eq.)를 천천히 첨가하였다. -78 ℃에서 30 분 후, 2-플루오로벤질 브로마이드 (4.19 mL, 34.2 mmol, 1.05 eq.)를 반응 혼합물에 나누어 첨가하였다. -78 ℃에서 90 분동안 교반을 계속하였다. 아세트산 (1 mL) 및 물을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리한 뒤, 10% 시트르산 용액, NaHC03 포화 수용액 및 염수로 연속 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄 → 헵탄/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 10.7 g (67%)의 중간체 17-1을 수득하였다.
단계 2: NaOH (1M 수용액 33.5 mL, 33.5 mmol, 5.0 eq.)를 메탄올 (20 mL) 중의 중간체 17-1 (3.3 g, 6.7 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 부분적으로 눙축한 후, 10% 시트르산 용액으로 pH ~ 2-3으로 산성화하였다. 백색 침전을 여과하고, 물로 세척한 뒤, 고진공하에 건조시켰다. 조 중간체 17-2 (3.33 g, 96%)를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3: 이미다졸 (3.08 g, 45.2 mmol, 7.0 eq.) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (4.87 g, 32.4 mmol, 5.0 eq.)를 DMF (650 mL) 중의 중간체 17-2 (3.33 g, 6.47 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올 (30 mL)을 첨가하고, 액체 크로마토그래피-질량 분석 (LCMS)이 카복실산의 완전 TBDMS-탈보호를 나타낼 때까지 교반을 계속하였다. 에틸 아세테이트 및 10% 시트르산 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척한 뒤, 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄 → 헵탄/에틸 아세테이트 7:4)로 정제하여 3.7 g (91%)의 순수한 중간체 17-3을 수득하였다.
단계 4: 트리에틸아민 (0.89 g, 8.83 mmol, 1.2 eq.), HATU (2.94 g, 7.73 mmol, 1.05 eq.) 및 (+)-전구체 2 (1.54 g, 7.73 mmol, 1.05 eq.)를 DMF (70 mL) 중의 중간체 17-3 (4.60 g, 7.36 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF, THF 중 1M 용액 73.64 mL, 73.64 mmol, 10.0 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 TBDMS-탈보호가 완전히 일어날 때까지 교반하였다. 반응 혼합물에 Na2C03 포화 수용액을 가하여 중간체 17-4를 침전시켰다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 고진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00053

단계 5: 디옥산 (3 mL) 중의 중간체 17-4 (400 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.), 전구체 34 (303 mg, 1.83 mmol, 3.0 eq.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4; 141 mg, 0.12 mmol, 0.2 eq.) 및 Na2C03 (2M 수용액 2.74 mL, 5.47 mmol, 9.0 eq.)의 혼합물을 110 ℃에서 30 분동안 아르곤하에 교반하였다 (부산물의 형성을 방지하기 위해 짧은 반응 시간 적용). 이어, 반응 혼합물을 빙조에서 신속히 냉각하고, Na2C03 포화 수용액을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합해 무수 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 중간체 17-5를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 6: 조 중간체 17-5를 이소프로판올중의 5 내지 6M HCl 용액에 용해시키고, 실온에서 탈보호가 완전히 일어날 때까지 교반하였다 (~ 30 분, 부산물의 형성을 방지하기 위해 가능한 짧게 유지). 반응 혼합물을 Na2C03 포화 수용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 물로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 중간체 17-6을 얻은 후, 다음 단계에 정제없이 그대로 사용하였다.
단계 7: 트리에틸아민 (246 mg, 2.43 mmol, 4.0 eq.) 및 HATU (266 mg, 0.69 mmol, 1.15 eq.)를 DMF (8 mL) 중의 조 중간체 17-6 및 전구체 18 (132 mg, 0.69 mmol, 1.15 eq.)의 혼합물에 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 포화 Na2C03 용액 및 물로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 97:3)로 정제하여 144 mg (중간체 17-4로부터 출발하여 31%)의 화합물 7을 수득하였다.
화합물 99 및 100을 화합물 7과 유사하게 제조하였다. 화합물 8, 10, 13, 16, 26, 및 27을 화합물 7과 유사하게 제조하였으나, 이때 단계 6은 실시예 27의 단계 2에서와 같이 TFA 개입 Boc-탈보호 단계를 포함하였다. 실시예 23에 기술된 바와 같이 스틸 교차-커플링 반응 및 실시예 27의 단계 2에서와 같이 TFA 개입 Boc-탈보호 단계를 이용하는 것만을 제외하고, 화합물 11을 화합물 7과 유사하게 제조하였다.
실시예 18: 화합물 33의 합성
Figure pct00054
단계 1: HATU (2.36 g, 6.22 mmol, 1.1 eq.)를 DMF (25 mL) 중의 중간체 17-3 (3.53 g, 5.65 mmol, 1.0 eq.), (+)-전구체 8 (1.04 g, 5.65 mmol, 1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (1.72 g, 16.95 mmol, 3.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 시트르산 용액, 포화 Na2C03 용액 및 염수로 세척한 후, MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 4.48 g (96%)의 조 중간체 18-1을 수득하였다. 조생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: 디옥산 (100 mL) 중의 중간체 18-1 (4.33 g, 5.48 mmol, 1.0 eq.), 전구체 34 (1.82 g, 10.96 mmol, 2.0 eq.), Pd(PPh3)4 (0.63 g, 0.55 mmol, 0.1 eq.) 및 Na2C03 (2M 수용액 30 mL, 60.3 mmol, 11.0 eq.)의 혼합물을 100 ℃에서 50 분동안 질소하에 교반하였다 (부산물의 형성을 방지하기 위해 가능한 짧게 유지). 이어, 반응 혼합물을 빙조에서 신속히 냉각하고, Na2C03 포화 수용액을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합해 염수로 세척한 뒤, 무수 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하여 4.95 g (92%)의 중간체 18-2를 수득하였다.
단계 3: TBAF (THF 중 1M 용액 10.9 mL, 10.97 mmol, 2.0 eq.)를 THF (30 mL) 중의 중간체 18-2 (4.56 g, 5.49 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 탈보호가 완전히 일어날 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전을 여과한 후, 물로 철저히 세척하고, 고진공하에 건조시켜 3.77 g (86%)의 중간체 18-3을 수득하였다.
중간체 18-3을 실시예 17에서의 단계 6 및 단계 7에 기술된 과정에 따라 화합물 33으로 더 전환시켰다.
화합물 35를 화합물 33과 유사하게 제조하였다.
실시예 19: 화합물 66의 합성
Figure pct00055
중간체 19-1을 중간체 17-5의 제조에 대해 예시된 절차를 이용하여 제조하였다.
NaI (984 mg, 6.56 mmol, 5.5 eq.) 및 클로로트리메틸실란 (TMSCl; 584 mg, 5.37 mmol, 4.5 eq.)을 아세토니트릴 (10 mL) 중의 중간체 19-1의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 메탄올 및 NaOH 수용액 (1M NaOH 용액 12 mL, 11.9 mmol, 10.0 eq.)을 첨가하고, 30 분동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 감압하에 부분적으로 눙축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 합해 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 93:7)로 정제하여 360 mg (50%)의 중간체 19-2를 수득하였다.
중간체 19-2를 실시예 17에서의 단계 7에 기술된 과정에 따라 화합물 66으로 전환시켰다.
화합물 36, 40, 85 및 92를 화합물 66과 유사하게 제조하였다.
실시예 20: 화합물 96의 합성
Figure pct00056
Figure pct00057
단계 1: 무수 THF (1000 mL) 중의 (-)-전구체 1 (54.0 g, 131 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 질소하에 -70 ℃로 냉각하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M 용액 306.8 mL, 307 mmol, 2.35 eq.)를 1 시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 4 시간동안 추가로 교반하였다. THF (100 mL) 중의 2-플루오로벤질 요오다이드 (34.0 g, 144 mmol, 1.1 eq.)의 용액을 반응 혼합물에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. -70 ℃에서 60 분동안 교반을 계속하였다. 프로피온산 및 물을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 물로 세척하고, 무수 Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 40:1)로 정제하여 46.3 g (72%)의 중간체 20-1을 수득하였다.
단계 2: LiOH (1M 수용액 1.4 L, 1.4 mol, 5.0 eq.)를 메탄올 (3.5 L) 중의 중간체 20-1 (140 g, 284 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 출발물질이 존재하지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 여과하였다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 뒤, 50 ℃에서 진공하에 건조시켜 120 g (82%)의 중간체 20-2를 수득하였다.
단계 3 : 3 L 반응 플라스크에 물을 채우고, 환류 온도에서 30 분동안 N2 하에 교반하였다. 물을 40 ℃로 냉각한 후, 메탄올 (300 mL), 중간체 20-2 (100 g, 194 mmol, 1.0 eq.), Na2C03 (83 g, 783 mmol, 4.0 eq.), Pd(OAc)2 (661 mg, 2.9 mmol, 0.015 eq.) 및 전구체 30 (60 g, 392 mmol, 2.0 eq.)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 10 분간 75 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 침전을 여과하고, 물/메탄올 혼합물 (3:1, 100 mL)로 세척한 다음, 50 ℃에서 진공하에 건조시켜 108 g (99 %)의 중간체 20-3을 수득하였다.
단계 4: 중간체 20-3을 실시예 17에서의 단계 3에 기술된 과정을 이용하여 중간체 20-4로 전환시켰다 (70% 수율).
단계 5: 트리에틸아민 (2.67 g, 38.7 mmol, 3.0 eq.)을 아세토니트릴 (20 mL) 중의 중간체 20-4 (8.45 g, 12.9 mmol, 1.0 eq.), HATU (5.15 g, 13.6 mmol, 1.05 eq.) 및 (-)-전구체 14 (2.25 g, 13.6 mmol, 1.05 eq.)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, Na2C03/NaHC03 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 8-9로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합해 물로 세척한 뒤, Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 12.4 g (86%)의 중간체 20-5를 수득하였다.
단계 6: 아세토니트릴 (130 mL) 중의 중간체 20-5 (12.44 g, 16.3 mmol, 1.0 eq.) 및 NaI (15.86 g, 105.8 mmol, 6.5 eq.)의 혼합물을 0~5 ℃에서 교반하였다. 아세토니트릴 (20 mL) 중의 TMSCl (9.76 g, 89.5 mmol, 5.5 eq.)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. Boc-탈보호가 완전히 일어날 때까지 교반을 계속하였다 (~ 90 분). 반응 혼합물에 TBAF (THF 중의 2M 용액 163 mL, 326 mmol, 20.0 eq.)를 0~5 ℃에서 5 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 밤새 교반하였다. Na2C03/NaHC03 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 8-9로 조정하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합해 물로 세척한 뒤, Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/메탄올 50: 1)로 정제하여 8.0 g (90%)의 중간체 20-6을 수득하였다.
단계 7: 중간체 20-6을 실시예 17에서의 단계 7에 기술된 과정에 따라 화합물 96으로 전환시켰다.
화합물 45, 52, 93 및 67을 화합물 96과 유사하게 제조하였다.
화합물 52의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00058
화합물 93의 합성은 상기 단계 4 까지는 언급된 바와 같으나, 단계 5부터는 중간체 20-4로부터 출발하여 합성이 다음과 같이 수행된다:
Figure pct00059
단계 5: 트리에틸아민 (31 g, 306 mmol, 2.0 eq.)을 아세토니트릴 (700 mL) 중의 중간체 20-4 (27.2 g, 153 mmol, 1.0 eq.), HATU (61.2 g, 161 mmol, 1.05 eq.) 및 (+)-전구체 13 (2.25 g, 13.6 mmol, 1.05 eq.)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. Na2C03/NaHC03 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 8-9로 조정하였다. 에틸 메틸 tert-부틸 에테로 추출하고, 유기상을 합해 물로 세척한 뒤, Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 122 g (99%)의 중간체 20-7을 수득하였다.
단계 6: 아세토니트릴 (1200 mL) 중의 중간체 20-7 (122 g, 152 mmol, 1.0 eq.) 및 NaI (149 g, 996 mmol, 6.5 eq.)의 혼합물을 0~5 ℃에서 교반하였다. 아세토니트릴 (200 mL) 중의 TMSCl (91.5 g, 842 mmol, 5.5 eq.)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. Boc-탈보호가 완전히 일어날 때까지 교반을 계속하였다 (~ 30 분). 반응 혼합물에 TBAF (THF 중의 2M 용액 1600 mL, 3.04 mol, 20.0 eq.)를 5 시간에 걸쳐 0~5 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25-30 ℃에서 밤새 교반하였다. Na2C03/NaHC03 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 8-9로 조정하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합해 물로 세척한 뒤, Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/메탄올 50:1)로 정제하여 77 g (86%)의 중간체 20-8을 수득하였다.
단계 7: 트리에틸아민 (26.4 g, 264 mmol, 2.0 eq.)을 DMF (770 mL) 중의 HATU (52.2 g, 137 mmol, 1.05 eq.), 중간체 20-8 (77 g, 131 mmol, 1.0 eq.) 및 전구체 18 (25.9 g, 137 mmol, 1.05 eq.)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. Na2C03 수용액 및 물을 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 진공하에 50 ℃에서 건조시켜 83 g의 조 화합물 93을 수득하였다. 물/에탄올 혼합물에서 재결정하여 78 g (79%)의 화합물 93을 수득하였다.
실시예 21: 화합물 64의 합성
Figure pct00060
중간체 21-1을 중간체 17-3의 제조에 대해 예시된 절차를 이용하여 제조하였다.
단계 1: 트리에틸아민 (119 mg, 1.18 mmol, 1.2 eq.), HATU (412 mg, 1.09 mmol, 1.1 eq.) 및 (+)-전구체 8 (199 mg, 1.18 mmol, 1.1 eq.)을 아세토니트릴 (10 mL) 중의 중간체 21-1 (681 mg, 0.99 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. NaI (961 mg, 6.41 mmol, 6.5 eq.) 및 TMSCl (589 mg, 5.42 mmol, 5.5 eq.)을 반응 혼합물에 차례로 첨가하고, Boc-탈보호가 완전히 일어날 때까지 교반을 계속하였다 (~ 2 시간). 이어, TBAF (11.8 mmol, THF 중 1M 용액 11.8 mL, 12.0 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. Na2C03 포화 수용액을 첨가하고, 침전을 여과한 뒤, 물로 철저히 세척하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 90:10)로 정제하여 288 mg (46%)의 중간체 21-2를 수득하였다.
단계 2: 트리에틸아민 (91 mg, 0.90 mmol, 2.0 eq.) 및 HATU (179 mg, 0.47 mmol, 1.05 eq.)를 DMF (4 mL) 중의 중간체 21-2 (288 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq.) 및 전구체 18 (89 mg, 0.47 mmol, 1.05 eq.)의 혼합물에 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. Na2C03 포화 수용액을 가하여 중간체 21-3을 침전시켰다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 고진공하에 건조시켜330 mg (90%)의 조 중간체 21-3을 수득하였다.
단계 3: 디옥산 (2 mL) 중의 중간체 21-3 (165 mg, 0.203 mmol, 1.0 eq.), 전구체 30 (62 mg, 0.406 mmol, 2.0 eq.), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.020 mmol, 0.1 eq.) 및 Na2C03 (2M 수용액 0.91 mL, 1.83 mmol, 9.0 eq.)의 혼합물을 110 ℃에서 15 분동안 아르곤하에 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 빙조에서 신속히 냉각하고, Na2C03 포화 수용액을 첨가하였다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 뒤, 감압하에 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하여 115 mg (67%)의 화합물 64를 수득하였다.
화합물 41, 54, 62, 63, 65 및 94를 화합물 64와 유사하게 제조하였다.
실시예 22: 화합물 44의 합성
Figure pct00061
Figure pct00062
중간체 22-1을 중간체 17-4의 제조에 대해 예시된 절차를 이용하여 제조하였다. 중간체 22-1을 실시예 19에 기술된 절차를 이용하여 중간체 22-2로 전환시켰다. 후자를 각각 실시예 21에서의 단계 2 및 단계 3의 절차를 이용하여 중간체 22-3을 거쳐 화합물 44로 전환시켰다.
화합물 12, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 29, 30, 31, 39, 42, 43, 46, 48, 49 및 91을 화합물 44와 유사하게 제조하였다.
실시예 23: 화합물 32의 합성
Figure pct00063
디옥산 (3 mL) 중의 중간체 22-3 (230 mg, 0.301 mmol, 4.0 eq.), 전구체 27 (501 mg, 1.21 mmol, 4.0 eq.), Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.030 mmol, 0.1 eq.) 및 LiCl (26 mg, 0.603 mmol, 2.0 eq.)의 혼합물을 85 ℃에서 40 분동안 아르곤하에 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 과량의 물을 첨가하였다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 감압하에 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 96:4)로 정제하여 137 mg (56%)의 화합물 32를 수득하였다.
화합물 14, 28, 및 29를 화합물 32와 유사하게 제조하였다.
실시예 24: 화합물 38의 합성
Figure pct00064
화합물 32 화합물 38
메탄올 (6 mL) 중의 화합물 32 (50 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 25 ℃에서 90 분동안 촉매로 Pd (Pd/C 10%, 50 mg)를 사용하여 수소화하였다 (1.0 atm의 수소). 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 31 mg (61%)의 화합물 38을 수득하였다.
실시예 25: 화합물 17의 합성
Figure pct00065
중간체 25-1을 중간체 17-3의 제조에 대해 예시된 절차를 이용하여 제조하였다.
단계 1: HATU (1.25 g, 3.30 mmol, 1.05 eq.)를 DMF (10 mL) 중의 트리에틸아민 (954 mg, 9.42 mmol, 3.0 eq.), (+)-전구체 2 (519 mg, 3.14 mmol, 1.0 eq.) 및 중간체 25-1 (2.0 g, 3.14 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 Na2C03 포화 수용액 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 99:3)로 정제하여 1.67 g (68%)의 중간체 25-2를 수득하였다.
단계 2: THF (40 mL) 중의 중간체 25-2 (1.67 g, 2.13 mmol, 1.0 eq.) 및 TBAF (THF 중 1M 용액 32.0 mL, 32.0 mmol, 15.0 eq.)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 염수를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물로 철저히 세척한 뒤, 건조시켜 1.47 g (100%)의 조 중간체 25-3을 수득하였다. 조생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3: 중간체 25-3을 실시예 27에서의 단계 2에 기술된 과정을 이용하여 TFA 개입 Boc-탈보호 단계를 거쳐 중간체 25-4로 전환시켰다. 후자를 각각 실시예 21에 기술된 바와 같은 단계 2 및 단계 3의 절차를 이용하여 화합물 17로 전환시켰다.
화합물 15 및 87을 화합물 17과 유사하게 제조하였다.
화합물 37을 실시예 17에서의 단계 6에 대해 기술된 바와 같은 HCl 개입 Boc-탈보호 단계를 포함하는 것을 제외하고, 화합물 17과 유사하게 제조하였다.
실시예 26: 화합물 51의 합성
Figure pct00066
단계 1: 디옥산 (200 mL) 중의 (-)-전구체 1 (10.0 g, 26.0 mmol, 1.0 eq.), 전구체 34 (6.5 g, 39.0 mmol, 1.5 eq.) 및 수성 NaHC03 용액 (물 50 mL 중 21.9 g, 260.2 mmol, 10 eq.)의 혼합물을 실온에서 아르곤하에 교반하였다. Pd(PPh3)4 (1.5 g, 1.3 mmol, 0.05 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이어 Na2C03 포화 수용액을 첨가하였다. 유기층 및 수층을 분리하여 유기층을 염수로 세척한 뒤, 무수 MgS04로 건조시켜 조 중간체 26-2의 제1 배치를 얻었다. 수층을 2M HCl 용액으로 pH ~ 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어, Na2C03 분말로 pH를 pH ~ 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 무수 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 락톤 가수분해 부산물 (중간체 26-1)을 얻었다. 이를 톨루엔중에서 딘-스탁 조건하에 재락톤화가 완료될 때까지 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거한 후, 조 중간체 26-2의 제2 배치를 얻었다. 양 배치를 합하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/에틸 아세테이트 90: 10 → 30:70)로 정제하여 7.9 g (71%)의 순수한 중간체 26-2를 수득하였다.
Figure pct00067
Figure pct00068
단계 2: 락톤 26-2를 실시예 17에서의 단계 1에 기술된 과정에 따라 중간체 26-3으로 전환시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄 → 헵탄/에틸 아세테이트 5:5)로 정제하여 중간체 26-3을 73% 수율로 수득하였다.
단계 3: NaOH (1M 수용액 124.5 mL, 124.5 mmol, 9.3 eq.)를 THF (120 mL) 중의 중간체 26-3 (7.18 g, 13.5 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 부분적으로 눙축한후, 수성 10% 시트르산 용액으로 pH ~6이 될 때까지 산성화하였다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합해 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 7.40 g (99%)의 중간체 26-4를 수득하였다.
단계 4: 중간체 26-4를 실시예 17에서의 단계 3에 기술된 과정에 따라 중간체 26-5로 전환시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 96:4)로 정제하여 중간체 26-5를 84% 수율로 수득하였다.
단계 5: 중간체 26-5를 실시예 21에서의 단계 1에 기술된 과정에 따라 중간체 26-6으로 전환시켰다. 후자를 실시예 17에서의 단계 7에 기술된 과정에 따라 화합물 51로 전환시켰다.
화합물 50, 58, 59, 80, 89 및 95를 화합물 51과 유사하게 제조하였다. 화합물 51을 실시예 33에 기술된 과정에 따라 염소화하여 화합물 60을 수득하였다.
실시예 27: 화합물 86의 합성
Figure pct00069
단계 1: 중간체 26-5를 라세미 (rac)-전구체 4와 실시예 17에서의 단계 4에 기술된 과정을 이용하여 반응시켰다. 조 반응 생성물을 아세토니트릴 및 메탄올 (1:1)의 혼합물에 환류 온도에서 현탁시켰다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 침전을 여과하여 중간체 27-1A 및 중간체 27-1B의 1:1 혼합물을 백색 분말 (71%)로 수득하였다. 이 혼합물은 다음 단계에 그대로 사용되었다.
단계 2: TFA (10 mL, 135 mmol, 129 eq.)를 디클로로메탄 (200 mL) 중의 중간체 27-1A 및 중간체 27-1B의 1:1 혼합물 (765 mg, 1.04 mmol, 1.0 eq.)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 LCMS가 완전히 전환되었음을 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다 (-30 분, 부산물의 형성을 방지하기 위해 가능한 짧게 유지). Na2C03 포화 수용액을 첨가하고, 층을 분리한 뒤, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합해 염수로 세척한 뒤, 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 두 이성체 를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 93:7)로 분리하여 320 mg (48%)의 중간체 27-2A (제1 분획) 및 298 mg (45%)의 중간체 27-2B (제2 분획)를 수득하였다.
중간체 27-2A를 실시예 17에서의 단계 7에 기술된 과정을 이용하여 화합물 86으로 전환시켰다.
실시예 28: 화합물 61의 합성
Figure pct00070
중간체 26-5와 유사하게 제조된 중간체 28-1을 (-)-전구체 11a과 실시예 17에서의 단계 4에 기술된 과정에 따라 반응시켜 중간체 28-2를 수득하였다. 후속 Boc-탈보호를 실시예 19에 기술된 과정을 적용하여 수행하였다. 중간체 28-3을 실시예 17에서의 단계 7에 기술된 과정에 따라 화합물 61로 전환시켰다.
화합물 56, 98, 101 및 102를 화합물 61과 유사하게 제조하였다.
실시예 29: 화합물 90의 합성
Figure pct00071
단계 1: 락톤 29-1 [CAS No.: 165453-05-4]을 실시예 17에서의 단계 1에 기술된 과정을 이용하여 중간체 29-2로 62% 수율로 전환시켰다.
단계 2: 중간체 29-2 (290 mg, 558 mmol, 1.0 eq.)를 MeOH (15 mL)에 용해시키고, H-큐브에서 촉매 캐트리지로서 10% Pd/C를 사용하여 수소화하였다. 반응 용액을 대기압에서 H-큐브를 통해 1 mL/min의 유속으로 펌핑하여 수소화를 수행하였다. 용매 증발 후, 230 mg (96%)의 중간체 29-3을 수득하였다.
단계 3: 중간체 29-3 (1.38 g, 3.36 mmol, 1.0 eq.)을 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. N-페닐-비스-(트리플루오로메탄설폰이미드) (1.44 g, 4.03 mmol, 1.2 eq.) 및 CS2CO3 (1.31 g, 4.03 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 LCMS 분석에 따라 전환이 완료될 때까지 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 NaHC03 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 이소헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 1.74 g (92%)의 중간체 29-4를 수득하였다.
단계 4: 중간체 29-4 (1.55 g, 2.78 mmol, 1.0 eq.)를 THF (25 mL)에 용해시킨 후, LiOH (1M 수용액 5 mL, 5.0 mmol, 1.8 eq.) 및 MeOH (10 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 톨루엔과 공증발시키고, 진공중에 건조시켰다. 잔사 및 이미다졸 (3.79 g, 55.6 mmol, 20.0 eq.)을 무수 DMF (10 mL)에 용해시켰다. TBDMSCl (4.19 g, 27.8 mmol, 10.0 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. MeOH를 첨가하고, LCMS로 카복실산의 TBMS-탈보호가 완료될 때까지 2 시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 감압하에 농축하고, 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 1.68 g (87%)의 중간체 29-5를 수득하였다.
Figure pct00072
Figure pct00073
화합물 90
단계 5: DIPEA (1.5 mL, 8.65 mmol, 4.0 eq.)를 무수 DMF (15 mL) 중의 중간체 29-5 (1.5 g, 2.16 mmol, 1.0 eq.), (-)-전구체 16 (437 mg, 3.03 mmol, 1.4 eq.) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP, 1.35 g, 2.59 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 수성 NaHC03로 세척한 후, 건조시키고, 농축 건조하여 조 중간체 29-6을 얻고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 6: 디메톡시에탄/물/에탄올 7:3:1 혼합물 중의 조 중간체 29-6, 전구체 34의 HCl 염 (109 mg, 0.55 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0.055 mmol) 및 DIPEA (288 mg, 2.23 mmol)의 현탁액을 70 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 헥산/에틸 아세테이트 93:7 → 40:60)로 정제하여 360 mg (21%, 2 단계에 걸친 수율)의 중간체 29-7을 수득하였다.
단계 7: HCl (디옥산중 4M 용액 1.25 mL)을 디옥산 (5 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중의 중간체 29-7 (180 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 40 분동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조하고, 잔사를 진공하에 건조시켰다. 잔사를 DMF (10 mL)에 재용해시키고, 전구체 18 (51 mg, 0.27 mmol, 1.2 eq.), PyBOP (142 mg, 0.27 mmol, 1.2 eq.) 및 DIPEA (121 mg, 0.94 mmol, 4.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 수성 NaHC03으로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 분취용 역상 HPLC로 정제하여 79 mg (46%)의 화합물 90을 수득하였다.
실시예 30: 화합물 84의 합성
Figure pct00074
단계 1: N,N-디메틸아세트아미드 (DMA; 11 mL)에 용해시킨 중간체 29-4 (430 mg, 0.765 mmol)를 2-에틸티아졸 ([CAS No.: 15679-09-1]; 433 mg, 3.83 mmol, 5.0 eq.), KOAc (113 mg, 1.17 mmol, 1.5 eq.) 및 Pd(PPh3)4 (44 mg, 38.3 μmol, 0.05 eq.)와 함께 마이크로웨이브 바이알에 투입하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 150 ℃에서 마이크로웨이브로 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 1M HCl, 포화 NaHC03 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 169 mg (42%)의 중간체 30-1을 수득하였다.
단계 2: HCl (디옥산중 4M 용액 10 mL)을 중간체 30-1 (169 mg, 0.323 mmol, 1.0 eq.)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 동결건조시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (10 mL)에 재용해시킨 뒤, 전구체 18 (67 mg, 0.355 mmol, 1.1 eq.) 및 DIPEA (281 μl, 1.62 mmol, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, HATU (129 mg, 0.339 mmol, 1.05 eq.)를 첨가한 후, 실온에서 3 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 1M HCl, NaHC03 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2S04에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 185 mg (96%)의 중간체 30-2를 수득하였다.
단계 3: 중간체 30-2를 실시예 29에서의 단계 4에 기술된 과정에 따라 중간체 30-3으로 전환시켰다 (49% 수율).
단계 4: HATU (74 mg, 194 μmol, 1.1 eq.)를 DCM (5 mL) 중의 중간체 30-3 (128 mg, 176 μmol, 1.0 eq.), (-)-전구체 16 (38 mg, 264 μmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA (153 μl, 880 μmol, 5.0 eq.)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 1M HCl 용액, 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2S04에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 35 mg (23%)의 중간체 30-4를 수득하였다.
단계 5: CH3CN (3 mL) 중의 중간체 30-4 (35 mg, 41 μmol, 1.0 eq.)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. HF (170 μL)를 적가하고, 실온에서 2 시간동안 교반을 계속하였다. NaHC03 포화 수용액을 주의해서 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 두 상을 분리하고, 유기상을 포화 수성 NaHC03으로 세척한 뒤, 무수 Na2S04로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 역상 분취용 HPLC로 정제하여 10 mg (31%)의 화합물 84를 수득하였다.
실시예 31: 화합물 87의 합성
Figure pct00075
Figure pct00076
단계 1: 중간체 29-4를 실시예 29에서의 단계 6에 기술된 과정에 따라 전구체 34와 반응시켰다.
단계 2: 중간체 31-1을 실시예 29에서의 단계 4에 예시된 과정에 따라 중간체 31-2로 전환시켰다.
단계 3: 중간체 31-2를 실시예 29에서의 단계 5에 기술된 과정을 이용하여 (-)-전구체 15와 반응시켜 중간체 31-3을 수득하였다. 후자를 실시예 29에서의 단계 7에 기술된 과정에 따라 화합물 87 로 전환시켰다.
화합물 83을 헥크 교차-커플링 반응을 실시예 30의 단계 1과 같이 수행하는 것을 제외하고, 화합물 87과 유사하게 제조하였다.
실시예 32: 화합물 4의 합성
Figure pct00077
Figure pct00078
단계 1: (+)-전구체 2 (10.0 g, 60.5 mmol, 1.0 eq.)를 DMF (120 mL) 중의 3-(3-클로로페닐)프로판산 (11.2 g, 60.5 mmol, 1.0 eq.), 트리에틸아민 (12.3 g, 121 mmol, 2.0 eq.) 및 HATU (10.0 g, 60.5 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에 -10 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 1M HCl 용액 및 Na2C03 포화 수용액으로 세척하고, MgS04로 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 96:4)로 정제하여 15.8 g (79%)의 중간체 32-1을 수득하였다.
단계 2: 2-메톡시프로펜 (34.3 g, 476 mmol, 10.0 eq.)을 디클로로메탄중의중간체 32-1 (15.8 g, 47.6 mmol, 1.0 eq.) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (PPTS, 1.2 g, 4.8 mmol, 0.1 eq.)의 용액에 30 분에 걸쳐 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, 1M HCl 용액 및 Na2C03 포화 수용액으로 세척한 후, MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/에틸 아세테이트 80:20 40:60)로 정제하여 10.1 g (57%)의 중간체 32-2를 수득하였다.
단계 3: n-부틸리튬 (헥산중 2.5M 용액 17.4 mL, 43.6 mmol, 2.05 eq.)을 THF (200 mL) 중의 중간체 32-2 (7.9 g, 21.2 mmol, 1.0 eq.) 및 에폭사이드 32-3 ([CAS No.: 1003871-37-1]; 7.2 g, 21.2 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -25 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 물을 적가한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/에틸 아세테이트 12:88 →> 40:60)로 정제하여 5.0 g (33%)의 중간체 32-4를 수득하였다.
후자를 실시예 17에 기술된 단계 5, 단계 6 및 단계 7의 과정을 이용하여 화합물 4로 전환시켰다.
실시예 33: 화합물 5의 합성
Figure pct00079
DMF 중의 중간체 32-4 (3.6 g, 5.0 mmol, 1.0 eq.) 및 N-클로로숙신이미드 (NCS; 806 mg, 6.0 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 80 ℃에서 출발물질이 존재하지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합해 1M NaOH 용액으로 세척한 뒤, MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 97.5:2.5)로 정제하여 3.1 g (82%)의 중간체 33-1을 수득하였다. 후자를 실시예 32에 기술된 단계 4, 단계 5 및 단계 6의 과정을 이용하여 화합물 5로 전환시켰다
화합물 6을 실시예 23에 기술된 스틸 교차-커플링 반응 및 실시예 27의 단계 2에 기술된 TFA 개입 탈보호 단계를 제외하고, 화합물 5와 유사하게 제조하였다.
실시예 34: 화합물 1의 합성
Figure pct00080
중간체 32-4를 실시예 17에서의 단계 6에 기술된 과정을 이용하여 HCl로 처리하였다. 조 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 93:7)로 정제하여 중간체 34-1 (42%)을 수득하였다. 후자를 실시예 21에 기술된 단계 2 및 단계 3의 과정을 이용하여 화합물 1로 전환시켰다.
화합물 2 및 3을 화합물 1과 유사하게 제조하였다 .
실시예 35: 화합물 79의 합성
Figure pct00081
아민 35-1을 중간체 28-3의 제조에 대해 예시된 절차를 이용하여 제조하였다. DMF (4 mL) 중의 중간체 35-1 (250 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq.) 및 전구체 24 (150 mg, 0.55 mmol, 1.4 eq.)의 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 물 및 Na2C03 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전을 여과한 뒤, 물로 세척하였다. 조 생성물을 비등 아세토니트릴에 현탁시킨 뒤, 실온으로 냉각하였다, 236 mg (73%)의 화합물 79를 백색 분말로 수득하였다.
화합물 81을 화합물 79와 유사하게 제조하였다. 화합물 68을 아민 18-4로부터 출발하여 화합물 79와 유사하게 제조하였다. 화합물 70, 71, 72, 73 및 76의 경우, 적절한 아민을 실시예 19에 기술된 중간체 19-2의 합성에 따라 제조하였다. 화합물 74, 74, 76, 77 및 81의 경우, 적절한 아민을 실시예 26에 기술된 중간체 26-6의 합성에 따라 제조하였다. 화합물 69의 경우, 적절한 아민 (하이드로클로라이드 염)을 실시예 29에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 36: 화합물 57의 합성
Figure pct00082
아민 36-1을 중간체 26-6의 제조에 대해 예시된 절차를 이용하여 제조하였다.
단계 1: 아민 36-1 (164 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq.) 및 전구체 19 (67 mg, 0.29 mmol, 1.1 eq.)를 아세토니트릴 (15 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (55 μl, 0.40 mmol, 1.5 eq.) 및 HATU (111 mg, 0.29 mmol, 1.1 eq.)를 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. NaI (436 mg, 2.91 mmol, 11.0 eq.) 및 TMSCl (287 mg, 2.65 mmol, 10.0 eq.)을 첨가하고, 1 시간동안 교반을 계속하였다. 메탄올 (10 mL) 및 수성 NaOH 용액 (1M NaOH 용액 10 mL, 10.0 mmol, 38.0 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 과량의 물을 첨가하고, 침전을 여과한 뒤, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 149 mg (69%)의 조 중간체 36-2를 수득하였다.
단계 2: DMF (15 mL) 중의 중간체 36-2 (149 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq.), 전구체 23 (66 mg, 0.31 mmol, 1.5 eq.) 및 트리에틸아민 (41 mg, 0.41 mmol, 2.0 eq.)의 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 물 및 Na2C03 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전을 여과한 뒤, 물로 세척하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 96:4)로 정제하여 62 mg (36%)의 화합물 57을 수득하였다.
화합물 55를 화합물 57과 유사하게 제조하였다. 화합물 34를 아민 18-4로부터 출발하여 화합물 57과 유사하게 제조하였다.
실시예 37: 화합물 97의 합성
Figure pct00083
중간체 37-1을 실시예 26에 예시된 중간체 26-5와 유사하게 제조하였다.
단계 1: 중간체 37-1을 실시예 36에서의 단계 1에 기술된 과정을 이용하여 중간체 37-2로 전환시켰다.
단계 2: 디클로로메탄 (4 mL) 중의 중간체 37-2 (287 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 0 ℃에서 디클로로메탄 (4 mL) 중의 클로로아세틸 클로라이드 (73 mg, 0.65 mmol, 1.5 eq.) 및 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.30 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 전환이 완료될 때까지 교반한 다음, 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 240 mg (77%)의 조 중간체 37-3을 수득하였다.
단계 3: N-메틸피롤리디논 (NMP; 3 mL) 중의 중간체 37-3 (240 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq.), 피롤리딘 (0.286 mL, 3.25 mmol, 10 eq.) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (TBAI; 12 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 실온에서 전환이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전을 여과한 뒤, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하여 216 mg (85%)의 화합물 97을 수득하였다.
실시예 38: 화합물 9의 합성
Figure pct00084
Figure pct00085
실시예 27에서의 단계 2에 기술된 바와 같은 TFA 개입 Boc-탈보호 단계를 이용하는 단계 6을 포함하는 것만을 제외하고, 중간체 38-1을 중간체 17-6과 유사하게 제조하였다.
단계 1: 중간체 38-1 (610 mg, 0.96 mmol, 1.0 eq.) 및 전구체 19 (223 mg, 0.96 mmol, 1.0 eq.)를 DMF (4 mL)에 용해시켰다. DIPEA (374 mg, 2.89 mmol, 3.0 eq.) 및 HATU (385 mg, 1.01 mmol, 1.05 eq.)를 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. Na2C03 포화 수용액을 첨가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 염수로 세척한 뒤, MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 93:7)로 정제하여 207 mg (25%)의 중간체 38-2를 수득하였다.
단계 2: 중간체 38-2를 실시예 27에서의 단계 2에 기술된 바와 같은 TFA 개입 Boc-탈보호에 따라 중간체 38-3로 전환시켰다.
단계 3: DIPEA (74 mg, 0.57 mmol, 3.0 eq.) 및 HATU (76 mg, 0.20 mmol, 1.05 eq.)를 DMF (3 mL) 중의 중간체 38-3 (142 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.) 및 전구체 20 (25 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. Na2C03 포화 수용액을 첨가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 염수로 세척한 뒤, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 45 mg (26%, 2 단계에 걸친 수율)의 화합물 9를 수득하였다.
실시예 17의 단계 6에 기술된 바와 같은 HCl 개입 Boc-탈보호 단계를 이용하는 단계 2를 포함하는 것만을 제외하고, 화합물 19를 중간체 35-1로부터 출발하여 실시예 38의 반응 과정에 따라 합성하였다.
실시예 39: 화합물 53의 합성
Figure pct00086
아민 39-1을 중간체 18-4로부터 출발하여 실시예 36의 단계 1에 기술된 과정을 이용하여 제조하였다. 중간체 39-1 (210 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq.) 및 전구체 21 (32 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq.)을 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (58 mg, 0.58 mmol, 2.0 eq.) 및 HATU (115 mg, 0.30 mmol, 1.05 eq.)를 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. Na2C03 포화 수용액을 첨가하고, 침전을 여과한 뒤, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 97:3)로 정제하여 143 mg (59%)의 화합물 53을 수득하였다.
화합물 47의 경우에는, 실시예 19에 기술된 과정에 따라 Boc-탈보호를 수행하는 것만을 제외하고, 중간체 38-3의 제조에 대해 기술된 것 중 어느 하나와 유사한 합성 과정을 통해 아미드 커플링에 사용되는 아민을 제조하였다.
표 1
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089

Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100

표 2
체류 시간 (Rt)은 분으로 주어졌고, 역상 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피)를 BEH C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 × 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.7 ml/분의 유속 및 70 ℃의 칼럼 온도로 결정되었다. 2개의 이동상 (이동상 A: MeOH; 이동상 B: 90% H20 및 10% CH3CN 중 10 mM NH4OAc)을 사용하여, 5% A 및 95% B로 출발하여 95% A 및 5% B로 1.3 분의 구배 조건을 행하고, 0.2 분간 유지한 후, 5% A 및 95% B로 0.2분, 마지막으로 이 조건을 0.3분간 유지하였다. 0.75 ㎕의 주입량을 사용하였다.
융점 (m.p.)은 DSC1 STARe (Mettler-Toledo)로 측정하였다. 융점은 10 ℃/분의 온도 구배로 측정되었다. 출발 온도는 30 ℃이고, 최고 온도는 300 ℃이었다. 값은 피크 값이다.
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
(n.d.는 측정되지 않았음을 의미한다)
표 3
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116

생물학적 실시예
일반적인 항바이러스 검사
MT4 세포를 EGFP (enhanced green fluorescent protein) 발현용 프로모터로서 HIV 장 말단 반복 (LTR)을 코딩하는 서열을 포함하는 선택성 작제물로 형질감염시킨 후 영구 형질감염된 세포를 선별하여 MT4-LTR-EGFP 세포를 얻었다.
상이한 HIV-1 균주에 대한 항바이러스 활성을 세포-기반 바이러스 복제 검사로 결정하였다. 이를 위해, MT4-LTR-EGFP 세포 (150,000 세포/ml)를 상이한 억제제 농도의 존재 또는 부재하에 감염시킨다 (0.0025의 감염 다중도 [MOI]). 판독에 감염후 3 일째 GFP-형광 정량화 또는 감염후 4 일째 레자주린을 사용한 세포-생존성 정량화 (Fields, R. D., 및 M. V. Lancaster (1993) Am. Biotechnol. Lab. 11:48-50에 기술된 바와 같이)의 두가지 방법을 이용하였다. 두 방법은 유사한 용량-반응 곡선을 나타내었으며, 이 곡선으로부터 EC50이 결정될 수 있다.
일반적인 독성 검사
억제제 독성을 CMV-EGFP 리포터 유전자로 안정하게 형질전환되고 시험 화합물 농도의 존재 또는 부재하에 배양된 모의-감염 MT4 세포 (150,000 세포/ml)에 대해 병행하여 결정하였다. 판독에 3 일째 GFP-형광 정량화 또는 4 일째 레자주린을 사용한 세포-생존성 정량화의 두가지 방법을 이용하였다. 두 방법은 유사한 용량-반응 곡선을 나타내었으며, 이 곡선으로부터 CC50이 결정될 수 있다.
50% HS-레자주린
50% 인간 혈청의 존재하에 항바이러스 검사를 위해, MT-4 세포를 RPMI1640 배지에서 HIV-1 IIIB에 의해 0.001 내지 0.01 CCID50/세포의 MOI로 감염시켰다.
1 시간 배양 후, 세포를 세척하고, 10% 소태아혈청 (FCS) 또는 50% 인간 혈청의 존재하에 일련의 화합물 희석물을 함유하는 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 4일 배양 후, 레자주린을 사용한 세포 생존성 검사로 50% 인간 혈청의 존재하에서의 EC50을 측정하였다.
표 4
하기 표에서, 균주 A, B, 및 C는 프로테아제 도메인에 하기 프로테아제 억제제 내성 돌연변이를 포함하는 임상 분리물이다 (백그라운드 돌연변이는 언급되지 않음).
B M046I I050V
A M046I I084V
C G048G/V V082A
마지막 칼럼은 50% 인간 혈청 MT-4 세포 존재하에서 야생형 균주 IIB에 대한 결과를 나타낸다.
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
LPV = 로피나비르
ATV = 아타자나비르

Claims (19)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 약제학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure pct00121

    상기 식에서,
    R1은 할로, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시이고;
    R2는 식
    Figure pct00122

    의 그룹이며,
    R3은 식
    Figure pct00123

    의 그룹이고,
    R4는 식
    Figure pct00124

    의 그룹이며,
    n은 0 또는 1이고;
    각 A는 독립적으로 CH 또는 N이며;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로이고;
    R7은 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시C1-4알킬이며;
    R8은 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시C1-4알킬이고;
    각 R9는 독립적으로 C1-4알킬, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시 또는 디메틸아미노이며;
    R10은 수소, C1-4알킬, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시 또는 디메틸아미노이고;
    R11은 수소 또는 C1-4알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 할로 또는 메톡시인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 각각 오르토 위치에서 치환된 플루오로 또는 클로로이거나; 또는 R1은 메타 위치에서 치환된 메톡시인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한 항에 있어서, R2가 식
    Figure pct00125

    의 그룹인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한 항에 있어서, R2가 식
    Figure pct00126

    의 그룹인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소이고, R6은 할로 또는 C1-4알킬이거나; R5는 할로이고, R6은 수소이거나; R5는 할로 또는 C1-4알킬이고, R6은 수소이거나; 또는 R5 및 R6이 둘 다 수소이거나 또는 할로이고; R11은 C1-4알킬인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소이고, R6은 플루오로 또는 클로로이거나; R5는 플루오로 또는 클로로이고, R6은 수소이거나; R5는 수소이고, R6은 메틸이거나; R5 및 R6은 둘다 수소이거나, 또는 R5는 클로로이고, R6은 플루오로이며; 더욱 특히 R5는 수소이고, R6은 플루오로이거나; R5는 클로로이고, R6은 수소이거나; R5는 수소이고, R6은 메틸이거나; R5 및 R6은 둘다 수소이거나, 또는 R5는 클로로이고, R6은 플루오로이며; R11은 메틸인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 식
    Figure pct00127

    의 그룹인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 식
    Figure pct00128

    의 그룹인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R8이 메틸 또는 2-메톡시에틸인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 10 항중 어느 한 항에 있어서, R9가 C1-2알콕시 또는 디메틸아미노인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서, R4가 제 1 항에 나타내어진 화학 구조를 갖는 그룹이나, 단 제1 그룹에서 R9는 R9a이고, 제2 그룹에서 R9는 R9b이며, 제3 그룹에서 R9는 R9c이고, 제4 그룹에서 R9는 R9d이며, 제5 그룹 및 제6 그룹에서 R9는 R9e이고; 다음과 같이 나타내어질 수 있으며:
    Figure pct00129

    여기에서, 각 A는 독립적으로 CH 또는 N이거나; 또는 각 A는 CH이고;
    R9a는 C1-4알콕시 또는 디메틸아미노이며;
    R9b는 C1-4알콕시 또는 디메틸아미노이고;
    R9c는 C1-4알콕시 또는 디메틸아미노이며;
    R9d는 C1-4알킬, 사이클로프로필 또는 트리플루오로메틸이고;
    R10은 수소, C1-4알킬, 사이클로프로필 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는 R10은 수소, 메틸, 사이클로프로필 또는 트리플루오로메틸이며;
    각 R9e는 독립적으로 C1-4알킬, 사이클로프로필, C1-4알콕시 또는 디메틸아미노인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, R9a, R9b, R9c, R9d 또는 R9e에서 C1-4알콕시는 메톡시이고, C1-4알킬은 메틸인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00130

    이고,
    여기에서, A는 CH이고, R9a는 메톡시 또는 디메틸아미노인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00131
  16. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00132
  17. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00133
  18. 제 1 항 내지 17 항중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 1 항 내지 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량 및 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
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