EA020758B1 - 5-амино-4-гидроксипентоиламиды - Google Patents

5-амино-4-гидроксипентоиламиды Download PDF

Info

Publication number
EA020758B1
EA020758B1 EA201290487A EA201290487A EA020758B1 EA 020758 B1 EA020758 B1 EA 020758B1 EA 201290487 A EA201290487 A EA 201290487A EA 201290487 A EA201290487 A EA 201290487A EA 020758 B1 EA020758 B1 EA 020758B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
formula
equiv
compound
compounds
Prior art date
Application number
EA201290487A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290487A1 (ru
Inventor
Генадий Калаянов
Барт Рудольф Романи Кестелейн
Кевин Паркес
Бенгт Бертил Самуэльссон
Вим Берт Грит Схепенс
Йоханнес Вильхельмус Й. Тюринг
Ханс Кристиан Валльберг
Йорг Курт Вегнер
Original Assignee
ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД
Медивир Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД, Медивир Аб filed Critical ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД
Publication of EA201290487A1 publication Critical patent/EA201290487A1/ru
Publication of EA020758B1 publication Critical patent/EA020758B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Ингибиторы ВИЧ формулы (I), где Rпредставляет собой галоген, Cалкокси, трифторметокси; Rпредставляет собой группу формулы (A); Rпредставляет собой группу формулы (B); Rпредставляет собой группу формулы (C); n равно 0 или 1; А представляет собой CH или N; Rи Rпредставляют собой водород, Cалкил, галоген; Rи Rпредставляют собой Cалкил или Cалкокси-Cалкил; Rпредставляет собой Cалкил, циклопропил, трифторметил, Cалкокси или диметиламино; Rпредставляет собой водород, Cалкил, циклопропил, трифторметил, Cалкокси или диметиламино; их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты; фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения в качестве активного ингредиента, и способы получения указанных соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к 5-амино-4-гидроксипентоиламидам, обладающим свойствами ингибирования репликации ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), их получению и фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.
Изначально лечение ВИЧ инфекции заключалось в монотерапии с помощью производных нуклеозидов, но, несмотря на успехи в подавлении вирусной репликации, эти лекарственные средства быстро потеряли свою эффективность ввиду появления устойчивых к лекарству штаммов. Стало понятным, что высокая скорость мутации, объединенная с быстрой репликацией, делали ВИЧ особенно трудной задачей для противовирусной терапии. Введение комбинационной терапии с некоторыми противоВИЧ агентами улучшали терапевтические результаты. В настоящее время стандартом лечения является так называемая ΗΑΑΚΤ (высокоактивная противоретровирусная терапия), которая обеспечивает сильную и продолжительную вирусную супрессию. ΗΑΑΚΤ обычно включает нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚΤΙ или ΝίΚΤΙ соответственно) с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΙ) или ингибитором протеазы (ΡΙ). Современные руководства по противоретровирусной терапии рекомендуют режим такой тройной комбинационной терапии даже для начального лечения. Хотя ΗΑΑΚΤ способна подавлять ВИЧ вплоть до неопределяемых уровней, устойчивость может появиться из-за проблем предрасположенности. Также было показано, что резистентный вирус встречается у недавно инфицированных индивидуумов, что приводит к серьезному ограничению в выборе терапии для этих не принимавших лекарства пациентов.
Таким образом, все еще остается потребность в новых и эффективных соединениях, которые могут использоваться в качестве противоВИЧ лекарственных препаратов. В частности, имеется потребность в дополнительных ингибиторах ВИЧ протеазы, которые являются более эффективными с точки зрения активности против вируса дикого типа, а также против мутированных штаммов, в частности по отношению к мутированным штаммам, отобранных с помощью недавно опробированных ингибиторов протеазы. Существует потребность в ингибиторах протеазы, которые являются благоприятными с точки зрения их фармакокинетического профиля, в частности, которые проявляют пониженное связывание с протеином плазмы.
Целью настоящего изобретения являются конкретные новые группы 5-амино-4гидроксипентоиламидов, обладающие ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами.
Соединения по изобретению отличаются от известных из уровня техники соединений структурой, фармакологической активностью и/или фармакологической эффективностью. Было обнаружено, что они очень активны не только против вируса дикого типа, но также против мутантных штаммов, в частности против штаммов, которые становятся резистентными по отношению к одному или нескольким известным ингибиторам протеазы, и эти штаммы указываются как штаммы ВИЧ, резистентные к лекарственным средствам и мультилекарственным средствам.
Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы Ι, включая его химические стереоизомерные формы, которые могут быть представлены формулой I
где Κ1 представляет собой галоген, С1-4алкокси, трифторметокси; Κ2 представляет собой группу формулы
- 1 020758
η равно 0 или 1;
каждый А независимо представляет собой СН или Ν;
К5 и К6 независимо представляют собой водород, С1-4алкил или галоген;
К7 представляет собой С1-4алкил или С1_4алкокси-С1_4алкил;
К8 представляет собой С1-4алкил или С1-4алкокси-С1-4алкил;
каждый К9 независимо представляет собой С1-4алкил, циклопропил, трифторметил, С1-4алкокси или диметиламино;
К10 представляет собой водород, С1-4алкил, циклопропил, трифторметил, С1-4алкокси или диметиламино;
К11 представляет собой водород или С1-4алкил;
их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и фармацевтически приемлемым сольватам.
Всякий раз, когда используется фрагмент молекулы или группа, связь со звездочкой (- *) является связью, соединяющей этот фрагмент или группу с остатком молекулы.
Как здесь используется, С1-4алкил как группа или часть группы обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил. Представляющими интерес С1-4алкилами являются С1-3алкил или С1-2алкил; С1-3алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 3 атомов углерода; С1-2алкил обозначает метил или этил.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду, в частности к фтору или хлору.
Всякий раз, когда в определении соединений формулы I или какой-либо подгруппы соединений формулы I, указанных здесь, встречается радикал, указанный радикал имеет независимые значения, определенные выше для соединений формулы I или для более ограниченных определений, указанных здесь далее.
Следует отметить, что положения радикалов в любом фрагменте молекулы, используемых в определениях, могут быть где угодно в таких фрагментах в той мере, как это соответствует химической стабильности. Например, радикал К1 может быть в любом положении фенила, к которому он присоединен.
Когда в каком-либо фрагменте имеются более одного какого-либо радикала (например, галоген, С1-4алкил), каждое определение является независимым. Какие-либо ограничения в определениях радикалов, указанных здесь, подразумевают их применимость к группе соединений формулы I, а также к любой подгруппе, определенной или указанной здесь. Линии, изображенные от заместителя к кольцевой системе, указывают на то, что связь может быть направлена к любому подходящему атому кольца.
Фармацевтически приемлемые формы аддитивных солей, которые способны образовывать соединения по настоящему изобретению, могут быть получены удобным образом, используя подходящие кислоты, такие как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, полусерная, азотная, фосфорная и т.п. кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, гептановая, гексановая, никотиновая, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, паминосалициловая, памоевая и т.п. кислоты. С другой стороны, указанные формы солей добавления кислот могут быть преобразованы в формы свободных оснований путем обработки с соответствующим основанием.
Соединения формулы I, содержащие кислотные протоны, могут быть преобразованы в их фармацевтически приемлемые аддитивные соли металла или аминов, образующиеся при обработке соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие солевые формы оснований включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например соли с первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, Νметил-Э-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, гидрабамин, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Наоборот, солевая форма может быть преобразована при обработке кислотой в форму свободной кислоты.
Термин фармацевтически приемлемый сольват подразумевает включение форм добавления гид- 2 020758 ратов и сольватов, которые могут образовывать соединения формулы I, включая их стереоизомерные формы. Примерами таких сольватов являются, например, гидраты, алкоголяты, такие как этаноляты, изопропаноляты, н-пропаноляты и т.п.
Соединения формулы I могут содержать один или несколько центров хиральности и могут существовать в виде стереохимически изомерных форм. Особый интерес среди указанных соединений представляют соединения формулы I, которые являются стереохимически чистыми. Термин стереохимически изомерные формы, как здесь используется, обозначает все возможные стереоизомерные формы соединений формулы I, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и фармацевтически приемлемые сольваты. Если не указано или не определено иного, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую отдельную изомерную форму соединений формулы I, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и фармацевтически приемлемые сольваты, по существу, свободные, т.е. в сочетании с менее чем 10%, предпочтительно, менее чем 5%, в частности менее чем 2%, более предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Стерические центры могут иметь К- или δ-конфигурацию; заместители у бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию; двойные связи могут иметь либо Е(еи1дедеи), либо Ζ (/и5аттеп)-стереохимию.
Некоторые соединения формулы I могут также существовать в виде таутомерной формы. Такие формы, хотя и не указаны в явном виде в вышеуказанной формуле, также включены в объем настоящего изобретения.
По настоящему изобретению также предполагается включение любых изотопов атомов, присутствующих в соединениях по изобретению. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают 13С и 14С.
Всякий раз, когда используются здесь выше или здесь далее, термины соединения формулы I, настоящие соединения, соединения по настоящему изобретению или иные эквивалентные термины, и подобным же образом, термины подгруппы соединений формулы I, подгруппы настоящих соединений, подгруппы соединений по настоящему изобретению или иные эквивалентные термины предназначены для включения соединений общей формулы I или подгрупп соединений общей формулы I, а также их солей, сольватов и стереоизомеров.
Всякий раз, когда здесь выше или здесь далее указывается, что каждый из заместителей может быть независимо выбран из перечня определений, таких как, например, для К1 или К2, любые возможные сочетания предназначены для включения, если они являются химически возможными или приводят к молекулам такой химической стабильности, чтобы они могли быть подвергнуты обработке стандартными фармацевтическими методами.
Конкретные подгруппы соединений формулы I или любые подгруппы соединений формулы I указаны здесь, где (a) К1 представляет собой галоген или К1 представляет собой фтор или хлор; где галоген (или фтор или хлор), в частности, замещен в орто-положении; или (b) К1 представляет собой метокси; где метокси, в частности, замещен в мета-положении.
Конкретные подгруппы соединений формулы I или любые подгруппы соединений формулы I указаны здесь, где (а) К2 представляет собой группу формулы
Дальнейшими вариантами осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы I или любые из подгруппы соединений формулы I, где
К5 представляет собой водород и К6 представляет собой галоген или С1-4алкил;
К5 представляет собой галоген и К6 представляет собой водород;
- 3 020758
К5 представляет собой галоген или С1-4алкил и К6 представляет собой водород; или оба К5 и К6 представляют собой водород, или оба представляют собой галоген.
Дальнейшими вариантами осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы I или любые из подгруппы соединений формулы I, где галоген в определениях К5 и К6 представляет собой фтор или хлор и С1-4алкил представляет собой метил.
Конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы I или любые из подгруппы соединений формулы I, включая соединения, где К2 имеет значения, определенные выше в (а) или (Ь), где К5 представляет собой водород и К6 представляет собой фтор или хлор; К5 представляет собой фтор или хлор и К6 представляет собой водород; К5 представляет собой водород и К6 представляет собой метил; оба К5 и К6 представляют собой водород, или К5 представляет собой хлор и К6 представляет собой фтор; более конкретно, где К5 представляет собой водород и К6 представляет собой фтор; К5 представляет собой хлор и К6 представляет собой водород; К5 представляет собой водород и К6 представляет собой метил; оба К5 и К6 представляют собой водород, К5 представляет собой хлор и К6 представляет собой фтор, К5 представляет собой метил и К6 представляет собой фтор, или К5 представляет собой фтор и К6 представляет собой метил.
Вариантами осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы I или любые из подгруппы соединений формулы I, где К3 представляет собой группу формулы
Дальнейший вариант осуществления настоящего изобретения касается таких соединений по изобретению, где К3 представляет собой группу формулы
Вариантами осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы I или любые из подгруппы соединений формулы I, где К8 представляет собой метил или 2-метоксиэтил или где К8 представляет собой метил.
Вариантами осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы I или любые из подгруппы соединений формулы I, где К9 представляет собой С1-2алкокси или диметиламино, или К9 представляет собой метокси или диметиламино, или К9 представляет собой метокси.
Вариантами осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы I или любые из подгруппы соединений формулы I, где К4 представляет собой группу, имеющую химическую структуру, определенную выше, но где в первой группе К9 представляет собой К9а, во второй группе К9 представляет собой К9Ь, в третьей группе К9 представляет собой К9с, в четвертой группе К9 представляет собой К90, в пятой и в шестой группе К9 представляет собой К9е; и группы могут быть представлены следующим образом:
где каждый А независимо представляет собой СН или N или где каждый А представляет собой СН; К9а представляет собой С1-4алкокси или диметиламино;
К9Ь представляет собой С1-4алкокси или диметиламино;
К9с представляет собой С1-4алкокси или диметиламино;
К90 представляет собой С1-4алкил, циклопропил, трифторметил;
К10 представляет собой водород, С1-4алкил, циклопропил или трифторметил или К10 представляет собой водород, метил, циклопропил или трифторметил;
каждый К9е независимо представляет собой С1-4алкил, циклопропил, С1-4алкокси или диметиламино. Особый интерес представляют собой соединения, где в К9а, К9Ь, К9с, К90 или К9е С1-4алкокси представляет собой метокси и С1-4алкил представляет собой метил.
В следующем варианте осуществления изобретения К4 представляет собой группу, имеющую следующую химическую структуру:
- 4 020758
где А представляет собой СН и К9а представляет собой метокси или диметиламино.
Вариантами осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы I или любые из подгруппы соединений формулы I, где К11 представляет собой С^алкил или где К11 представляет собой метил.
Один вариант осуществления изобретения касается соединений 1-102, перечисленных в табл. I в конце экспериментальной части, включая их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Конкретный вариант осуществления относится к свободной форме (не фармацевтически приемлемые соли и сольваты) соединений 1-102, перечисленных в табл. I.
Особый интерес представляют соединения номер 7, 8, 52, 67, 91, 93, 96, 101 и 102, перечисленные в табл. I в конце примеров, включая их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Соединения формулы I, где К3 представляет собой группу формулы
и указанные соединения, представленные формулой Еа, могут быть получены путем конденсации промежуточного соединения формулы II с производным карбоновой кислоты формулы III образующей амид реакцией. Условия проведения взаимодействия для этой реакции образования амида те же, что и для конденсации аминокислот в синтезе пептидов. Используемые конденсирующие агенты могут быть выбраны из Ы-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолина (ЕЕБС). Ы-изобутоксикарбонил-2изобутокси-1,2-дигидрохинолина (НИЦ), гексафторфосфата ^^№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол1-ил)урония (НЛТИ), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (ВОР), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфония (РуВОР®), дициклогексилкарбодиимида (ИСС), 3-этил-1-(М,Ы-диметил)аминопропилкарбодиимида (ЕЮС!) или 1,3диизопропилкарбодиимида. Может быть добавлен катализатор, например, 1-гидроксибензотриазол (НОВ!) или 4-диметиламинопиридин (ΌΜΑΡ). Реакцию обычно проводят в присутствии основания, в частности основания амина, такого как третичный амин, например триэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин (последний упоминается также как основание Ханига, ΌΓΡΕΑ или ΌΓΕΑ). Растворители, которые могут использоваться, включают биполярные апротонные растворители, такие как ΌΜΑ, ДМФ или ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как СН2С12 или СНС13, эфирные растворители, такие как ТГФ. В одном варианте осуществления реакцию конденсации проводят с НΑТυ, используя триэтиламин в качестве основания в ДМФ.
Соединения формулы I, где К3 обозначает
представленные здесь формулой ЕЬ, могут быть получены приводящим к образованию уретана взаимодействием промежуточного соединения формулы II с соответствующим электрофильным карбонильным соединением формулы IV, таким как хлорформиат, или активированный 2,5диоксопирролидин-1-олят, паранитрофенолят или 2-пиридилкарбонат.
- 5 020758
Ьд в вышеприведенной схеме обозначает удаляемую группу, такую как хлор, бром, 2,5диоксопирролидин-1 -олят, паранитрофенолят.
Промежуточные соединения формулы II, в свою очередь, могут быть получены, как показано на следующей реакционной схеме:
ставляет собой водород или алкильную или алкандиильную группу, например 2,3-диметил-2,3бутандиил, и Кь представляет собой алкильную группу, такую как метил или бутил. РС представляет собой гидроксизащитную группу, которая может быть избирательно отщеплена в присутствии Восгруппы. Υ представляет собой бром, йод или трифторметансульфонильную (трифлат или ΤίΌ-) группу. X представляет собой хлор, бром или йод.
Трифлатная группа может быть введена путем взаимодействия промежуточного соединения формулы X, содержащего гидроксигруппу в положении брома, с трифторметансульфонимидом в присутствии основания в растворителе, таком как дихлорметан. Промежуточное соединение формулы X, содержащее гидроксигруппу, в свою очередь, может быть получено исходя из промежуточного соединения XI, содержащего защитную гидроксигруппу в положении группы Υ, следуя способам, описанным здесь далее для преобразования XI в X, с последующей стадией удаления защитных групп. Защитная группа, которая может быть использована в данном способе, представляет собой бензильную группу, которая может быть удалена с помощью водорода в присутствии катализатора.
На первой стадии лактон XI алкилируют с помощью бензилгалогенида до бензилированного лактона X. Эту реакцию проводят в апротонном растворителе, таком как ТГФ, с основанием, например бис(триметилсилил)амидом лития, бис-(триметилсилил)амидом натрия или диизопропиламидом лития, при низкой температуре, например при -78°С, затем добавляют бензилгалогенид. Лактон в промежуточном
- 6 020758 соединении X подвергают раскрытию кольца с помощью гидролиза, используя основание, такое как ЫОН, ЫаОН или КОН, в водном растворителе, таком как смесь ДМФ, ΌΜΆ, диоксана, ТГФ и воды. Данный гидролиз приводит к промежуточным соединениям IX, где затем спиртовую группу защищают с помощью подходящей защитной группы РО, например, силильной группой, такой как триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил или т.п., в уловиях, известных из уровня техники, с получением промежуточных соединений формулы VIII. Карбоксильную группу преобразуют в соответствующий амид в VII путем конденсации промежуточного соединения VIII с первичным амином формулы Κ2-ΝΗ2. Условия для этой реакции являются такими, как описано выше. Необязательно, Κ2-ΝΗ2 может быть использован в рацемической форме, и полученная диастереоизомерная смесь промежуточных соединений VII может быть разделена, например, с помощью хроматографии.
На следующей стадии О-защитную группу в VII удаляли с получением промежуточных соединений VI. Например, в случае использования трет-бутилдиметилсилильной группы может быть использован фторид тетрабутил-аммония (ТВАР) или НР в ацетонитриле. Промежуточные соединения VI, которые могут представлять собой бром, йод или трифлат (-ОТР) производными, подвергают затем реакции поперечного углерод-углерод связывания, такой как реакция Сузуки, Стилла, Хека или Негиши, которая катализируется металлом (обычно Рб, Νί или Си катализаторам). Одним из примеров такой реакции поперечного связывания является реакция Сузуки, по которой VI подвергают взаимодействию с замещенной гетероарильной бороновой кислотой или сложным эфиром (например, пинаколатоборонатом) в присутствии палладиевого катализатора при повышенной температуре. Реакцию проводят в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия и т.д. Когда неорганическое основание трудно растворяется в органическом растворителе, его используют в виде водного раствора. Другой такой реакцией поперечного связывания является реакция Стилла, по которой VI подвергают взаимодействю с замещенным гетероарильным станнатом при повышенной температуре в присутствии палладиевого катализатора. В качестве добавки может быть использована соль металла, такая как хлорид лития, бромид лития или йодид лития. Палладиевые катализаторы, подходящие для реакций Сузуки или Стилла, включают Рб(РРЬ3)4 (РБ=фенил), Рб2(бЬа)3 (бЬа=дибензилиденацетон), Рб(ОАс)2, Рб(бррР)С12 (бррР=1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен). В некоторых случаях для облегчения реакции конденсации могут быть добавлены дополнительные лиганды (например, три-трет-бутилфосфин, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, три-о-толилфосфин или т.п.). Еще одной такой реакцией является реакция Хека, по которой ненасыщенный галогенид (или трифлат) подвергают взаимодействию с алкеном и основанием и палладиевым катализатором с образованием замещенного алкена. В настоящем случае реакция включает катализируемое палладием поперечное связывание арилгалогенида или трифлата и тиазола. Подходящим катализатором для этой реакции является Рб(РРЬ3)4. Подходящие органические растворители для этого типа реакций включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан, ароматические растворители, такие как бензол или толуол, спиртовые растворители, такие как метанол или этанол, ацетонитрил, диметилформамид или смесь указанных растворителей. Основанием, которое может быть использовано, является ацетат щелочного металла, такой как ацетат калия.
Удаление Ν-защитной группы Вос в V, например, обработкой кислотой, с использованием трифторуксусной кислоты в галогенированном растворителе, таком как СН2С12, или соляной кислоты в изопропаноле, в завершение приводит к промежуточному соединению II. Удаление Вос-защитных групп можно также осуществить путем обработки промежуточного соединения V триметилсилилйодидом или смесью триметилсилилхлорида и NаI в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, СНС13 или СН2С12. Реакции удаления Вос-защитных групп предпочтительно проводят при комнатной температуре.
Промежуточные соединения формулы XI могут быть получены, как показано на следующей реакционной схеме, где Υ определен выше, и РО представляет собой Ν-защитную группу, такую как ВОСгруппа.
- 7 020758
На первой стадии спиртовую группу в 2-фенетиловом спирте XVII подвергают окислению до соответствующего ацетальдегида XVI, используя слабый окислитель, такой как гипохлорит натрия в присутствии 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (или ТЕМРО), который является селективным окислителем, приводящим к альдегидам из первичных спиртов. На следующей стадии ацетальдегид XVI подвергают взаимодействию с защищенным амином и бензолсульфинатом. Взаимодействие полученного таким образом сульфона XV с лактоном XIV дает производное лактона XIII, которое разделяют с помощью хиральной хроматографии до энантиомерно чистого XII, где двойную связь восстанавливают, например, водородом в присутствии Νΐ Ренея.
Когда это приемлемо, стадии синтеза при получении соединений, соответствующих формуле II, могут быть осуществлены в другом порядке. Например, реакцию поперечного связывания можно проводить на различных стадиях синтетической последовательности по вышеуказанной схеме, такой как с промежуточными соединениями VI, VII, VIII, IX и XI. Поперечное связывание может быть осуществлено даже на последней стадии синтеза, например, в конце синтеза, как проиллюстрировано на следующей реакционной схеме. На этой схеме М имеет значения, указанные выше, и условия реакции поперечного связывания также являются такими, как описано выше. Промежуточные соединения XVIII могут быть получены следующими способами получения промежуточных соединений II, но исключая реакцию поперечного связывания, с последующей реакцией конденсацией для введения К3-СО-группы.
Соединения формулы I, где К3 представляет собой группу формулы
где указанные соединения, представленные формулой Ее, могут быть получены образующей амид реакцией между промежуточным соединением формулы XIX и цианоциклопропилкарбоновой кислотой XX, как проиллюстрировано на следующей реакционной схеме. Условия для этой реакции являются такими, как описано выше, например, для преобразования II в !-а.
- 8 020758
Промежуточные соединения формулы XIX могут быть получены, как показано на следующей схеме:
На первой стадии промежуточное соединение II конденсируют с Ν-защищенным третбутилглицином XXI, таким как Вос-трет-бутилглицин, путем образующей амид реакции, следуя условиям реакции, описанным выше для преобразования II в Па, что дает промежуточное соединение XXII. Вос-защитную группу в XXII можно удалить в условиях, известных из уровня техники, как описано здесь выше, с получением свободного промежуточного амино соединения XIX.
Соединения формулы I, где К3 представляет собой группу формулы
где указанные соединения, представленные формулой Σ-б, могут быть получены реакцией образования уретана в конце синтеза, как проиллюстрировано на следующей реакционной схеме, путем конденсации промежуточного соединения формулы XIX с подходящим электрофильным карбонильным соединением, таким как хлорформиат, или с активированным сукцинимидилом, паранитрофенилом или пиридилкарбонатом. Эта реакция особенно подходит для получения соединений, где К8 представляет собой С1-4алкокси-С1-4алкил.
Соединения формулы I, где К3 представляет собой группу формулы
- 9 020758
где указанные соединения, представленные формулой Ι-е, могут быть получены путем конденсации с пирролидинилуксусной кислотой в образующей амид реакции, в реакционных условиях, описанных выше. Как проиллюстрировано на реакционной схеме ниже, соединения Ке также могут быть получены двухстадийным способом, включающим сначала реакцию промежуточного соединения XIX с хлорацетилхлоридом в присутствии основания, например третичного амина, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, получая промежуточное соединение XXIII. Эту реакцию можно проводить, например, сначала при низкой температуре, такой как при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Промежуточные соединения XXIII затем подвергают взаимодействию с пирролидином в присутствии нуклеофильного катализатора, такого как йодид тетрабутиламмония или т.п., предпочтительно в биполярном апротонном растворителе (например, ΌΜΆ, ДМФ, Νметилпирролидинон). Эту реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре.
к4
Соединения формулы I, где К2 представляет собой 3-гидроксихроманил, также могут быть получены сначала путем конденсации 3-гидрокси-4-хроманамина XXIV с 3-арилпропионовой кислотой XXV, с получением промежуточного соединения XXVI, используя условия, описанные здесь выше, для образования амидной связи. Затем ΝΗ и ОН группы защищают с помощью 2-метоксипропена, получая промежуточное соединение XXVII. Это преобразование может быть осуществлено, используя галогенированый растворитель, такой как дихлорметан, в присутствии кислотного катализатора, такого как птолуолсульфонат пиридиния, в интервале температур между 0°С и комнатной температурой. Полученный амид XXVII и оксиран XXVIII обрабатывают сильным основанием, таким как н-бутиллитий, при температуре в области между -78 и -25°С с получением промежуточного соединения XXIX. Последнее подвергают реакции поперечного связывания с боронатом или производным олова XXX, как описано здесь выше, что дает XXXI, который, в свою очередь, подвергают удалению защиты XXXII в кислотных условиях. Последний соответствует промежуточному соединению формулы II и может быть далее подвергнут взаимодействиям, как описано выше для соединений формулы I.
- 10 020758
Соединения формулы I также могут быть преобразованы одно в другое путем реакций преобразования реакционных групп.
Соединения формулы I, где К2 обозначает
где один или оба из К5 и К6 представляют собой хлор, бром или йод, могут быть преобразованы в соответствующие соединения, где один или оба из К5 и К6 представляют собой водород, используя водород в присутствии катализатора, такой как палладий на углероде. И, наоборот, когда один или оба из К5 и К6 представляют собой водород, указанные соединения могут быть галогенированы в 6- или 8положении, используя галогенирующий агент, такой как Ν-бромсукцинимид (ΝΒδ) или Νхлорсукцинимид ^С8). Указанное преобразование может быть также осуществлено на промежуточных соединениях, содержащих вышеуказанную группу К2.
Некоторые промежуточные соединения и исходные продукты являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными в данной области способами.
Промежуточные соединения формулы ^-ΝΗ^ где К2 представляет собой группу хроманола, могут быть получены из фенола XXXIII 5-ти стадийным синтезом. На первой стадии фенол XXXIII обрабатывают 3-бромпропионовой кислотой в воде в присутствии основания, такого как ΝαΟΗ, при повышенной температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником. На второй стадии полученную 3-феноксипропионовую кислоту XXXIV подвергают ацилированию по Фриделю-Крафтцу, используя оксалилхлорид и А1С13 в растворителе, таком как дихлорметан, с получением хроманона XXXV, который, в свою очередь, бромируют (бромом или СиВг2) в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан, с получением бромхроманона XXXVI. Восстановление с помощью гидрида металла, такого как ΝαΒΗ.·|. в протонном растворителе, таком как метанол, в интервале между 0°С и комнатной температурой, дает бронированный спирт XXXVII. Бромированный спирт XXXVII подвергают реакции Риттера, используя ацетонитрил и водный раствор сильной кислоты, такой как серная кислота, с получением промежуточного соединения оксазолина XXXVIII, которое гидролизуют в разбавленной кислоте при температуре в интервале между 80 и 120°С с получением рацемического 4-аминохроманола формулы XXXIX. Указанный 4-аминохроманол может быть разделен на соответствующие энантиомеры, используя известные в данной области условия, такие как хроматография, используя хиральную стационарную фазу, или
- 11 020758 путем образования диастереомерной соли, используя оптически чистую органическую кислоту в виде разделяющего агента, такую как миндальная кислота или т.п.
XXXIX χχχνΗ XXXVIII
4-Аминохроманол XXXIX может быть галогенирован в 6- или 8-положении, например, с помощью Ν-хлорсукинимида, с получением соответствующих 6- или 8-галогензамещенных 4-аминохроманолов.
Промежуточные соединения формулы Κ2-ΝΗ2, представленные
ΝΗ
могут быть получены, исходя из 6,7-дигидро-5Н-бензо[Ь]тиофен-4-она, путем введения гидроксильной группы с помощью (+)-(8,8-дихлоркамфорилсульфонил)оксазиридина в присутствии основания, такого как бис-(триметилсилил)амид натрия, в полярном растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре, такой как -78°С. Кетогруппу затем преобразуют в соответствующий бензилоксим X^II, используя О-бензилгидроксиламин в пиридине, и оксим восстанавливают до соответствующего амина X^III, используя, например, боран в полярном растворителе, таком как ТГФ, в интервале температур между 0 и 70°С
Циклогексаноламин формулы X^IVIII может быть получен в 4 стадии, исходя из 3-(Κ)метилциклогексанона. На первой стади ацетат X^Vа получают путем обработки в изопропенилацетате при температуре 100°С в присутствии кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота. Соответствующий нитрокетон X^VI получают путем обработки смесью уксусного ангидрида и концентрированной азотной кислоты при температуре в интервале между комнатной температурой и 50°С. Кетогруппу восстанавливают гидридом металла, таким как боргидрид натрия, в спиртовом растворителе, таком как метанол, при комнатной температуре, с получением нитроспирта X^VII. Восстановление до аминоспирта X^VIII достигают путем гидрирования в присутствии никеля Ренея в этилацетате.
Соединения формулы Ι и большинство промежуточных соединений по настоящему изобретению имеют асимметрические атомы углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены известными в данной области способами. Например, диостереоизомеры могут быть разделены физическими способами, такими как селективная кристаллизация или хроматографические методы, например, распределение обратного потока,
- 12 020758 жидкостная хроматография и тому подобные способы. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала преобразованием указанных рацемических смесей с помощью подходящих разделяющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, селективной кристаллизацией или хроматографическими методами, например, жидкостнойхроматографией и тому подобными способами; и, наконец, преобразованием указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных продуктов, при условии, что промежуточные реакции протекают с сохранением стереохимической чистоты. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы I и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы, такой как жидкостная хроматография высокого разрешения или хроматография с использованием сверхкритического диоксида углерода.
Соединения формулы I проявляют противоВИЧ свойства, в частности они ведут себя как ингибиторы ВИЧ протеазы. ВИЧ является причиной синдрома приобретенного иммуного дефицита (СПИД) у людей и преимущественно инфицируют Т-4 клетки человека и разрушают их или изменяют их нормальную функцию, особенно координацию иммунной системы. В результате, у инфицированного пациента постоянно уменьшается число Т-4 клеток, которые, кроме того, ведут себя аномально. Следовательно, иммунодефицитная система неспособна подавить инфекции и неоплазмы, и инфицированный ВИЧ субъект обычно погибает от условно-патогенных инфекций, таких как пневмония, или рака.
Соединения по изобретению демонстрируют также активность против лекарственно- и мультилекарственно-резистентных штаммов ВИЧ, в частности против штаммов ВИЧ, которые обладают приобретенной резистентностью к одному или нескольким принятым ингибиторам протеазы, в частности к атазанавиру, лопинавиру и ритонавиру.
Благодаря противоВИЧ свойствам, соединения формулы I, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты, включая любые их стереоизомерные формы, могут быть использованы для лечения индивидуумов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики указанных инфекций. Состояния, которые могут быть предотвращены или подвергнуты лечению с помощью соединений по настоящему изобретению, особенно состояния, связаннные с ВИЧ, включают СПИД, связанный со СПИДом комплекс (АКС), прогрессивную генерализированную лимфаденопатию (РСЬ), а также хронические заболевания центральной нервной системы, вызванные ретровирусами, такие как, например, опосредованная ВИЧ деменция и рассеянный склероз.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственного средства против любых из вышеуказанных состояний. В частности, соединения формулы I могут быть использованы при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения ВИЧ инфекции.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения человека, страдающего от вирусных инфекций, или способу профилактики людей от поражения вирусными инфекциями, особенно ВИЧ инфекциями. Указанный способ включает введение людям эффективного количества соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, фармацевтически приемлемого сольвата или его возможной стереоизомерной формы. Указанное использование в качестве лекарственного средства или способ лечения влючают введение ВИЧ-инфицированным субъектам соединения в количестве, эффективном для противодействия состояниям, связанным с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, особенно ВИЧ-1.
Настоящее изобретение относится также к композициям для лечения ВИЧ инфекции, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Соединения по настоящему изобретению или их любая подгруппа для целей введения могут быть составлены в различные фармацевтические формы. В качестве подходящих композиций можно указать все композиции, обычно используемые для системного ввода лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению, эффективное количество конкретного соединения, необязательно в виде аддитивной соли, в качестве активного ингредиента, объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, где носитель может быть выбран из широкого разнообразия форм, в зависимости от вида желаемого препарата для введения. Указанные фармацевтические композиции желательно представлены в виде единичной дозированной формы, подходящей, например, для перорального, ректального или подкожного введения. Например, при получениия композиции в виде пероральной дозированной формы могут быть использованы любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. для случаев пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, глина, разбавители, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т.п. для порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду легкости их введения, таблетки и капсулы представляют
- 13 020758 собой наиболее удобные пероральные единичные дозированные формы, в которых обычно используются твердые фармацевтические носители. Охватываются также твердые формы препаратов, которые могут быть преобразованы непосредственно перед использованием в жидкие формы. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно содержит средство, усиливающее проницаемость, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенные с подходящими добавками любой природы в небольшом количестве, и эти добавки не оказывают заметного нежелательного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении желаемых композиций. Такие композиции могут быть введены различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, в виде точечного нанесения, в виде мази. Соединения по настоящему изобретению могут также быть введены посредством ингаляции или инсуффляции с помощью способов и составов, используемых в данной области техники для введения указанным путем. Таким образом, в целом, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в легкие в виде раствора, суспензии или сухого порошка.
Особенно удобно составлять вышеуказанные фармацевтические композиции в виде единичной дозированной формы для легкого введение и однородного дозирования. Единичная дозированная форма, как здесь используется, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве одноразовых доз, где каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанного для достижения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и т.п., и их отдельные множества.
Специалист по лечению ВИЧ-инфекции сможет определить эффективное количество на основе результатов исследований, представленных здесь далее. Обычно предусматривается, что эффективное суточное количество могло бы быть от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно, от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Может быть приемлемым введение требуемой дозы в виде двух, трех, четырех или более дробных доз, с соответствующими интервалами в течение суток. Указанные дробные дозы могут быть составлены в виде единичных дозированных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг, и в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на единичную дозированную форму.
Точные дозировки и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы I, конкретного состояния, подвергаемого лечению, серьезности состояния, подвергаемого лечению, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого лекарственного средства, которое может принимать индивидуум, что хорошо известно специалисту в данной области. Более того, очевидно, что эффективное количество может быть уменьшено или повышено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки лечащего врача, прописывающего соединение по настоящему изобретению. Таким образом, диапазоны эффективного количества, указанные выше, являются только руководством и не предназначены для ограничения объема или использования изобретения каким-либо образом.
Кроме того, в качестве лекарственного средства может быть использовано сочетание одного или нескольких дополнительных противоретровирусных соединений и соединения формулы (I). Таким образом, настоящее изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) одно или несколько дополнительных противоретровирусных соединений, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для противоВИЧ лечения. Различные лекарственные средства могут быть объединены в раздельные препараты или в единичный препарат, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанные другие противоретровирусные соединения могут являться любыми известными противоретровирусными соединениями, такими как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚΤΙ), например, зидовудин (ΑΖΤ), диданозин (άάΐ), зальцитабин (ббС), ламивудин (3ТС), ставудин (64Τ), эмтрицитабин (РТС), абакавир (АВС), амдоксовир (ΌΑΡΌ), эльвуцитабин (АСН-126,443), априцитабин (АУХ 754, (-)-бОТС), фозальвудин тидоксил (ΡΖΤ, НИР-990003), фосфазид, ΚΡ-1461, рацивир (Ρ8Ι-5004), МГУ-210 и 08-9131; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΙ), такие как делавирдин (ИЬУ), эфавиренз (ЕРУ), невирапин (ΝνΡ), дапивирин (ТМС120), этравирин (ΕΤΚ, ΤΜΟ25), рилпивирин (ТМС278), ΙΌΧ899, РИЕА-806, ПК-453601, РИЕА-427 и ИС-781; нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΓΚ.ΤΙ), например, тенофовир и его пролекарство тенофовир дизопроксил фумарат (ΤΌΡ); ингибиторы протеазы, например, ритонавир (РЧУ), сахинавир (8ОУ), лопинавир (АВТ-378, ΕΡΎ), индинавир (ШУ), ампренавир (УХ-478), нелфинавир (А0-1343), атазанавир (ВМ8 232,632), дарунавир (ТМС114), фозампренавир (0Ш33908 или УХ-175), бреканавир (0^-640385, УХ-385), типранавир (ΡΝυ-140690), И0-17, 8ΡΙ256, ΡΡΕ-100 (МК 8122), и ТМС310911; ингибиторы проникновения, которые включают ингибиторы слияния (например, энфувиртид (Т-20) сифувиртид, НКО-214, альбувиртид, §иС-НА§ и таС46/М87о), ингибиторы прикрепления, модуляторы внутриклеточного биосинтеза холестерина и кортикостероидов (например, 8Ρ-01Α), и ингибиторы ко-рецепторов, последние включают ССК5 антагонисты (например, ССК5тАЬ004, маравирок (υΚ-427,857), ΡΚΟ-140, ΤΑΙί-220, ΤΑΙί-652, ΡΡ232798, викривирок (8СН-И, 8СН-417, 690), 08К-706769, нифевирок и 8СН-532706) и СХК4 антагонисты (например, ΑΜΌ-070), дру- 14 020758 гими примерами ингибиторов проникновения являются ТNX-355, ШСВ 9471, ВМ8-488043, нонакин и У0У-1; ингибиторы созревания, например, бевиримат (РА-457) и вивекон; и ингибиторы вирусной интегразы, например, ральтегравир (МК-0518), эльвитегравир (ТГК-303, 08-9137), ВМ8-538158, 8-349572, ТГК-656 8-247303 и 08-265744.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и никоим образом не ограничивают его объем.
Примеры.
Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляли на пластинках с силикагелем 60 Р254 (Мегск) с визуализацией с помощью ультрафиолетового света, перманганата калия или фосфомолибденовой кислоты. Хроматографию на колонках с силикагелем осуществляли с помощью силикагелевых картриджей 8ирегР1а8Ь® (50 мкм) или ОтасеКе8о1у® (35-45 мкм). Спектр 'Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали при 400 или 500 МГц. Химические сдвиги δ приведены в м.д. по отношению к тетраметилсилану (ТМ8), и значения I приведены в Гц. Мультиплетность указывали, используя следующие аббревиатуры: с для синглета, ушир.с для уширенного синглета, д для дублета, т для триплета, кв для квартета, септ для септета и м для мультиплета. Отическое вращение [а]20с представлено в град/дм, и концентрация дана в г/100 мл в указанном растворителе. Инфракрасный спектр (ИК) и спектр колебательного кругового дихроизма (УСЭ) регистрировали в 0,09 мм ячейке с окошками из СаР2, на приборе Вгикег Εςυίηοχ-55® с модулем РМА-37 при 4-см-1 разрешении (образцы растворяли в ДМСОά6). Данные каждого УСЭ получали три раза с одиночасовым временем сбора. Если не указано иного, энантиомерный избыток (эи) определяли с помощью хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (8РС) на колонке СЫта1рак Иаюе1® ЛЭ-Н. Названия соединений образовывали, используя СНетИтате ИИта®, версия 9.0 (СатЪп4де8ой®).
Пример 1.
Синтез трет-бутил (8)-2-(4-бромфенил)-1-((8)-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)этилкарбамат ((-)предшественник 1).
Способ А.
Стадия 1. 2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-1-оксил (ТЕМРО; 1,6 г, 1,0 ммоль, 0,002 экв.) и Ν;·ιΒγ (6 г, 500 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли при энергичном перемешивании к раствору спирта 1-1 ([СА8 Νο.: 4654-39-1]; 100 г, 500 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2300 мл) при температуре 0°С. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСОз и 10%-ный раствор №ЮС1 (400 мл). Смесь перемешивали в течение приблизительно десяти минут до тех пор, пока данные тонкослойной хроматографии (ТСХ) не показывают, что исходный продукт израсходован. Дихлорметановый слой отделяли. Водный слой быстро экстрагировали с помощью диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промывали водным раствором NаН8Оз (10%) и КЗ (4%), насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления большей части летучих продуктов в вакууме (поддерживая температуру ниже 25°С), полученный раствор альдегида 1-2 в дихлорметане (50 мл) использовали как таковой непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. Смесь дихлорметанового раствора альдегида 1-2 (460 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутил карба- 15 020758 мата (107,8 г, 920 ммоль, 2,0 экв.), бензолсульфината натрия (151,0 г, 920 ммоль, 2,0 экв.) и муравьиной кислоты (42,3 г, 920 ммоль, 2,0 экв.) в смеси метанола (250 мл) и воды (500 мл) перемешивали при температуре 40°С в течение 24 ч (протекание реакции отслеживали с помощью данных ТСХ). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением 150 г (72% в расчете на исходное промежуточное соединение 1-1) промежуточного соединения (гас)-1-3.
Стадия 3. К смеси диизопропиламина (26 г, 250 ммоль, 1,1 экв.) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ; 100 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (100 мл, 2,5 М раствора, 250 ммоль, 1,1 экв.) при температуре -78°С в атмосфере азота. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь опять охлаждали до температуры -78°С и добавляли по каплям раствор 2(5Н)-фуранона (21 г, 250 ммоль, 1,1 экв.) в сухом ТГФ (100 мл). После перемешивания в течение дополнительных 20 мин при температуре -78°С, реакционную смесь переносили в раствор промежуточного соединения (гас) -1-3 (100 г, 227 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (800 мл) при температуре -78°С. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 20 мин при температуре -78°С. В реакционную смесь добавляли по каплям насыщенный водный раствор NаНСΟз при температуре -40°С, экстракцию проводили с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором №-ьС03 и насыщенным солевым раствором, сушили с помощью М§§04 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток промывали смесью диэтиловый эфир/метанол (10:1) и сушили с получением 40 г (гас)-1-4. Маточный раствор выпаривали досуха, полученный остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с получением 10 г (гас) -1-4. В целом, получали 50 г (58%) рацемического продукта.
Стадия 4. Рацемическую смесь (гас)-1-4 разделяли посредством препаративной хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (§РС) на колонке СЫга1рак Э;йсе1® ΛΌ-20 мкм (50x300 мм, подвижная фаза: изократический 30% пропан-2-ол, скорость потока: 130 мл/мин). Желаемый (18,28)энантиомер 1-4 выделяли в качестве второй фракции с выходом 42%.
Стадия 5. Раствор промежуточного соединения 1-4 (10 г, 26,2 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (200 мл) гидрировали (1,0 атм водорода) при температуре 25°С в течение 3 ч с помощью Νΐ Ренея (2 г, 20% массовое соотношение) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1,0 экв.), катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем с получением 7,0 г (70%, эи >95%) (-)-предшественника 1 в виде кристаллов белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 1,39 (с, 9Н), 2,05-2,23 (м, 2Н), 2,45-2,61 (м, 2Н), 2,85 (дд, 1=13,5, 8,6 Гц, 1Н), 2,91 (дд, 1=13,7, 7,4 Гц, 1Н), 3,98 (кв, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,46 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,62 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=7,8 Гц, 2Н) 7,43 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).
[α]2%=-23, 4° (с 0,99, СН3СЩ.
Способ В.
Стадия 1. Иод (2,2 г, 8,0 ммоль, 0,03 экв.) добавляли в реакционный сосуд, наполненный магнием (79,8 г, 3282 ммоль, 12,3 экв.), и ТГФ (2,7 л) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до температуры 30-35°С и выдерживали при этой температуре. Медленно в течение 2 ч добавляли 4-бромбутен (361,4 г, 2677 ммоль, 10,0 экв.), температуру реакционной смеси поддерживали ниже 65°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение минимум 2 ч при температуре 60-65°С и затем охлаждали на ледяной бане. В реакционную смесь в течение по меньшей мере 1 ч добавляли по каплям раствор амида 1-5 ([СА8 Νο.: 949885-93-2]; 103,7 г, 267 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (560 мл), температуру поддерживали ниже 3°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение минимум 4 ч при этой температуре. После охлаждения до температуры -5°С реакционную смесь гасили медленным добавлением водного раствора хлорида амония. Органический слой от- 16 020758 деляли, промывали насыщенным солевым раствором и частично концентрировали при пониженном давлении. Добавляли гептан, смесь опять частично упаривали при пониженном давлении и охлаждали до температуры 15°С. Осадок отфильтровывали и промывали гептаном. После высушивания при температуре 45°С в течение 16 ч получали 112,2 г (72 мас.%, 80%-ный выход) сырого промежуточного продукта 1-6.
Стадия 2. Раствор КиС13-3Н2О (2,04 г, 7 ммоль, 0,03 экв.) в воде (77 мл) добавляли к раствору МаЮ4 (236 г, 1105 ммоль, 5,5 экв.) в воде (1,9 л). Эту ракционную смесь добавляли в течение 30 мин к раствору промежуточного соединения 1-6 (107,7 г (71 мас.%), 201 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (1,9 л) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения преобразования (приблизительно один час). В реакционную смесь в течение 30 мин добавляли водный раствор Ыа282О3. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до прекращения выделения ацетона. К остатку добавляли воду (1,9 л), суспензию перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали и влажную лепешку на фильтре вновь переводили во взвесь в воде. Влажную лепешку, образованную после фильтрации и промывания водой, сушили при температуре 45°С с получением 80,6 г (90 мас.%, 90%-ный выход) сырого промежуточного продукта 1-7.
Стадия 3. Смесь промежуточного соединения 1-7 (67,0 г (90 мас.%), 150 ммоль, 1,0 экв.) и КНСО3 (75,1 г, 750 ммоль, 5,0 экв.) в диметилформамиде (ДМФ; 1200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. В реакционную смесь в течение периода 20 мин добавляли йодметан (42,6 г, 300 ммоль, 2,0 экв.), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через целит, добавляли водный раствор хлорида аммония с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 25°С. Затем добавляли трет-бутилметиловый эфир, и смесь фильтровали через целит. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли гептан, затем суспензию перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре, осадок отфильтровывали, промывали гептаном и сушили в вакуумной печи при температуре 40°С в течение 16 ч. Получали 50,0 г (91 мас.%, 73%-ный выход) промежуточного соединения 1-8.
Стадия 4. К раствору сложного эфира 1-8 (45 г, 109 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (900 мл) при температуре -65°С в атмосфере азота добавляли по каплям в течение минимум 1,5 ч Ν-селектрид (135 мл 1 М раствора в ТГФ, 135 ммоль, 1,24 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч при температуре -65°С, температуру поднимали до -35°С и перемешивание продолжали в течение 30 мин при этой температуре. Затем при температуре 0-10°С добавляли по каплям 10%-ный водный раствор лимонной кислоты, далее добавляли трет-бутилметиловый эфир. Потом смесь перемешивали в течение 30 мин, органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток вновь растворяли в третбутилметиловом эфире и опять концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помщью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гептан/трет-бутилметиловый эфир 2:1) с получением 37,0 г (94%, эи >95%) (-)-предшественника 1 в виде твердого продукта не совсем белого цвета.
[α]2%=-20,9° (с 1,0, МеОН).
Первичные амины, указанные далее, были использованы в качестве предшественников, представленных примерами формулы Ρ2-ΝΗ2. как определено выше. Те соединения, которые не являются коммерчески доступными, могут быть синтезированы способами, описанными в литературе (предшественники 2, 14а, 15 и 17), или способами, описанными в примерах 2-13 (предшественники 3-14Ь).
- 17 020758
- 18 020758
Пример 2.
(3§,4§)-4-амино-8-хлорхроман-3-ол ((+)-предшественник 3).
Стадия 1. Охлажденный на льду раствор 3-бромпропионовой кислоты (298 г, 1,95 моль, 1,25 экв.) и №ОН (156 г 50%-ного водного раствора, 1,95 моль, 1,25 экв.) в воде (500 мл) добавляли в течение периода 90 мин к смеси 2-хлорфенола (|ΌΑδ Νο.: 95-57-8]; 200 г, 1,56 моль, 1,0 экв.) и №ЮН (124 г 50%ного водного раствора, 1,56 моль, 1,0 экв.) в воде (1 л) при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь подкисляли концентрированным водным раствором соляной кислоты. Осадок отфильтровывали и промывали водой с получением первой партии кислоты 2-2. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы последовательно экстрагировали насыщенным №НС.'О3. Водный слой подкисляли концентрированным водным раствором соляной кислоты; осадок отфильтровывали и промывали водой с получением второй партии кислоты 2-2. После высушивания в вакуумной печи в течение уикэнда, получали 112 г (36%) промежуточного соединения 2-2 в виде твердого продукта белого цвета.
Стадия 2. Раствор кислоты 2-2 (112 г, 558 ммоль, 1,0 экв.) и нескольких капель ДМФ в дихлорметане (1,5 л) охлаждали на ледяной бане. Добавляли по каплям оксалилхлорид (142 г, 1,12 моль, 2,0 экв.), реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток вновь растворяли в дихлорметане (1,5 л). Порциями добавляли трихлорид алюминия (89 г, 670 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь медленно выливали в охлажденный 1 М раствор соляной кислоты. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №-ьСО3, и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 104 г (102%) сырого промежуточного продукта 2-3.
Стадия 3. К раствору сырого промежуточного продукта 2-3 (104 г) в дихлорметане при температуре кипения с обратным холодильником медленно добавляли бром (30,7 мл, 598 ммоль, 1,05 экв.). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали насыщенным водным раствором метабисульфита натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме с получением смеси дибромида 2-4 и монобромида 2-5. Остаток растворяли в уксусной кислоте (750 мл) и добавляли сульфит натрия (93 г, 740 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и частично упаривали, добавляли воду и дихлорметан. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Сырой промежуточный продукт 2-5 использовали как таковой на следующей стадии (выход не определяли).
Стадия 4. К раствору сырого промежуточного продукта 2-5 в метаноле (1,5 л) при температуре 0°С
- 19 020758 порциями добавляли ЫаВНд (21,7 г, 574 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь частично упаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан^дихлорметан/метанол 96:4) с получением 105,5 г (67% в расчете на промежуточное соединение 2-3) промежуточного соединения 2-6.
Стадия 5. Концентрированную серную кислоту (16 мл, 300 ммоль, 2,0 экв.) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 2-6 (39.5 г, 150 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (800 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 45-50°С до тех пор, пока не переставал присутствовать исходный продукт (около 5 ч) и затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (800 мл) и ацетонитрил (200 мл), реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение двух дней. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, промывали дихлорметаном и подщелачивали 50%-ным водным раствором ΝαΟΗ до рН ~12-13. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумной печи с получением 25,2 г (84%) рацемического предшественника 3.
Рацемическую смесь разделяли посредством препаративной ВЭЖХ на колонке СЫта1рак Э;псе1® ΆΌ (подвижная фаза:ацетонитрил), желаемый (38,48)-энантиомер ((+)-предшественник 3) выделяли в качестве первой фракции (эи >95%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,92 (ушир.с, 2Н), 3,84-3,92 (м, 2Н), 4,14 (дд, 1=10,9, 2,5 Гц, 1Н), 4,17 (дд, 1=11,1, 5,5 Гц, 1Н), 5,17 (ушир.с, 1Н), 6,85 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=7,8 Гц, 1Н).
[α]2%=+59,2° (с 0,37, МеОН).
Абсолютную конфигурацию (+)-предшественника 3 определяли путем сравнения оптического вращения ([α]2%=+45,8° (с 0,27, МеОН)) после восстановительного удаления хлора (газообразный водород (1 атм), палладий на углероде в качестве катализатора) с оптическим вращением (+)-предшественника 2.
Пример 3.
Синтез (гас)-цис-4-амино-7-хлорхроман-3-ола ((гас)-предшественник 4).
(гас)-Предшественник 4 получали исходя из 3-хлорфенола, используя способы, показанные в примере получения (гас)-предшественника 3.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,83 (ушир.с, 2Н), 3,79-3,89 (м, 2Н), 4,03-4,12 (м, 2Н), 5,12 (ушир.с, 1Н), 6,76 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,4 Гц, 1Н).
Пример 4.
Синтез (38,48)-4-амино-6-хлорхроман-3-ола ((-)-предшественник 5)
(-)- предшественник 5
Стадия 1. Ди-трет-бутилдикарбонат (14,5 г, 66,6 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в ТГФ (100 мл), раствор охлаждали до температуры 0°С и перемешивали. Одновременно добавляли (38,48)-4-аминохроман3-ол ((+)-предшественник 2) (10 г, 60,5 ммоль, 1,0 экв.) и №-1НСО3 (5,1 г, 60,5 ммоль, 1,0 экв.), при этом хорошо перемешивая. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель частично упаривали, добавляли воду и полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали 10%-ным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором, сушили с помощью М§8О4, фильтровали и упаривали досуха с получением 21 г сырого карбамата 4-1.
Стадия 2. Сырой карбамат 4-1 растворяли в ДМФ (100 мл) и добавляли Ν-хлорсукинимид ^С8; 8,9 г, 66, 6 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли диэтиловым эфиром, промывали насыщенным водным раствором №-ьСО3 и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 16,3 г (82% за две стадии) сырого промежу- 20 020758 точного продукта 4-2.
Стадия 3. Раствор 4-2 (16,3 г, 54,2 ммоль, 1,0 экв.) и трифторуксусной кислоты (ТФУ; 124 г, 1084 ммоль, 20,0 экв.) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором №-ьСО3 и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили с помощью М§§О4. Сырой продукт перекристаллизовывали из этилацетата с получением 6,8 г (61%) (-)предшественника 5 (эи >95%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,88 (ушир.с, 2Н), 3,79-3,90 (м, 2Н), 4,05 (дд, 1=11,5, 2,5 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=11,0, 4,8 Гц, 1Н), 5,12 (ушир.с, 1Н), 6,71 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).
[α]20η=-20,7° (с 0,36, МеОН).
Пример 5.
Синтез (3§,4§)-4-амино-8-фторхроман-3-ола ((+)-предшественник 6).
(гас)-цис-4-Амино-8-фторхроман-3-ол получали исходя из коммерчески доступного 8-фторхроман4-она [СЛ§ Νο.: 11141-00-5], используя способы, показанные в примере получения (гас)предшественника 3. Рацемическую смесь отделяли посредством препаративной §РС на колонке СЫга1рак О;цсе1® ΛΌ-Н (30x250 мм, подвижная фаза: изократический 32% метанол (содержащий 0,2% изопропиламина)/68% СО2, скорость потока: 50 мл/мин), желаемый (3§,4§)-энантиомер ((+)-предшественник 6) выделяли в качестве первой фракции (эи >95%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,90 (ушир.с, 2Н), 3,84-3,92 (м, 2Н), 4,09 (дд, 1=11,1, 2,7 Гц, 1Н), 4,14 (дд, 1=10,9, 5,5 Гц, 1Н), 5,15 (ушир.с, 1Н), 6,82 (тд, 1=7,9, 5,1 Гц, 1Н), 7,01 (ддд, 1=11,3, 8,2, 1,4 Гц, 1Н) 7,24 (д, 1=7,8 Гц, 1Н).
[α]20η=+24, 6° (с 0,43, МеОН).
Абсолютную геометрическую конфигурацию определяли, используя УСЭ.
Пример 6.
Синтез (3§,4§)-4-амино-7-фторхроман-3-ола ((+) -предшественник 7).
(гас)-цис-4-Амино-7-фторхроман-3-ол получали, используя способы, показанные в примере получения (гас)-предшественника 3. Смесь (гас)-цис-4-амино-7-фторхроман-3-ола (31,8 г, 174 ммоль, 1,0 экв.) и (+)-(5)-миндальной кислоты (26,4 г, 174 ммоль, 1,0 экв.) кипятили с обратным холодильником в метаноле (600 мл) до получения прозрачного раствора. Соль миндальной кислоты, получаемую после кристаллизации в течение ночи, собирали путем фильтрации и растворяли в 3М водном растворе №ЮН. Водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили безводным М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 6,5 г (21%) энантиомерно обогащенного (+)-предшественника 7 (эи >95%).
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,03 (ушир.с, 2Н), 3,81-3,86 (м, 2Н), 4,01-4,10 (м, 2Н), 5,09 (ушир.с, 1Н), 6,53 (дд, 1=10, 6, 2,6 Гц, 1Н), 6,68 (тд, 1=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,4, 7,2 Гц, 1Н).
[α]2%=+36,0° (с 0,42, МеОН).
Абсолютную геометрическую конфигурацию определяли, используя УСЭ.
Пример 7.
Синтез (3§,4§)-4-амино-6-фторхроман-3-ола ((+)-предшественник 8).
(гас)-цис-4-Амино-6-фторхроман-3-ол получали исходя из коммерчески доступного 6-фторхроман4-она [СЛ§ Νο.: 66892-34-0], используя способы, показанные в примере получения (гас)предшественника 3. (гас)-цис-4-Амино-6-фторхроман-3-ол (7,63 г, 41,7 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в этаноле (30 мл) при нагревании, добавляли порциями (-)-(К)-миндальную кислоту (6,68 г, 45,8 ммоль, 1,1 экв.) и раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Затем по каплям добавляли гептан (6 мл). Образовавшейся суспензии давали охладиться до комнатной температуры и оставляли стоять в течение 1 ч. Фильтрация давала соль миндальной кислоты в виде твердого продукта белого цвета, который перекристаллизовывали из этанола. Полученную соль растворяли в 2 М водном растворе №ЮН. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили безводным М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,0 г (26%) энантиомерно обогащенного (+)-предшественника 8 (эи=82%).
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,88 (ушир.с, 2Н), 3,79-3,89 (м, 2Н), 4,01 (ддд, 1=11,1, 2,6, 1,0 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,1, 5,1 Гц, 1Н), 5,08 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 1=9,0, 4,9 Гц, 1Н), 6,90 (тд, 1=8,6, 3,3 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=9,7, 3,2 Гц, 1Н).
[α]20η=+25,8° (с 0,50, МеОН).
Абсолютную геометрическую конфигурацию определяли, используя УСЭ.
Пример 8.
Синтез (3§,4§)-4-амино-6,8-дифторхроман-3-ола ((+)-предшественник 9).
(гас)-цис-4-Амино-6,8-дифторхроман-3-ол получали исходя из 2,4-дифторфенола [СЛ§ Νο.: 367-271], используя способы, показанные в примере получения (гас)-предшественника 3. Рацемическую смесь отделяли посредством препаративной §РС на колонке СЫга1рак Эа1се1® ΛΌ-Н (30x250 мм, подвижная
- 21 020758 фаза: изократический 50% метанол (содержащий 0,2% изопропиламин)/50% СО2, скорость потока: 50 мл/мин), желаемый (38,48)-энантиомер ((+)-предшественник 9) выделяли в качестве первой фракции (эи >95%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ м.д. 1,92 (ушир.с, 2Н), 3,84-3,90 (м, 2Н), 4,11 (ддд, 1=11,2, 2,2, 0,8 Гц, 1Н), 4,16 (дд, 1=11,1, 4,6 Гц, 1Н), 5,19 (ушир.с, 1Н), 7,06 (ддд, 1=11,3, 8,5, 3,1 Гц, 1Н), 7,14 (дм, 1=9,7 Гц, 1Н).
[α]20η=+9,7° (с 0,41, МеОН).
Абсолютную геометрическую конфигурацию определяли, используя УС'О.
Пример 9а.
Синтез (38,48)-4-амино-8-хлор-6-фторхроман-3-ола ((+)-предшественник 10а).
(гас)-цис-4-Амино-8-хлор-6-фторхроман-3-ол получали исходя из 2-хлор-4-фторфенола [СЛ8 Νο.: 1996-41-4], используя способы, показанные в примере получения (гас)-предшественника 3. Желаемый (38,48)-энантиомер ((+)-предшественник 10а) выделяли посредством препаративной 8РС на колонке СЫга1рак Эа1се1® АО-Н (30x250 мм, подвижная фаза: изократический 40% метанол (содержащий 0,6% изопропиламина)/60% СО2, скорость потока: 50 мл/мин), желаемый (38,48)-энантиомер ((+)предшественник 10а) выделяли в качестве первой фракции (эи >95%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2,03 (ушир.с, 2Н), 3,84-3,91 (м, 2Н), 4,15 (ддд, 1=11,3, 2,5, 0,8 Гц, 1Н), 4,20 (дд, 1=11,3, 4,4 Гц, 1Н), 5,21 (ушир.с, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 7,30 (ддд, 1=9,5, 3,1, 0,9 Гц, 1Н).
[α]20η=+39,7° (с 1,0, МеОН).
Абсолютную геометрическую конфигурацию определяли, используя УС'О.
Пример 9Ь.
Синтез (38,48)-4-амино-6-фтор-8-метилхроман-3-ола ((+)-предшественник 10Ь).
9Ь-1 ЭЬ-2 9Ь-3 (гас)-цис-4-Амино-6-фтор-8-метилхроман-3-ол получали исходя из коммерчески доступного 2метил-4-фторфенола [СЛ8 Νο.: 452-72-2] (9Ь-1), используя слегка модифицированный метод синтеза, показанный в примере получения (гас)-предшественника 3.
Стадия 1. К раствору NаΗ (9,1 г 60%-ной дисперсии в масле, 238 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФ (300 мл) при температуре 0°С по каплям добавляли раствор 2-метил-4-фторфенола [СЛ8 Νο.: 452-72-2]; 25,0 г, 198 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (40 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и вновь охлаждали до температуры 0°С, по каплям добавляли раствор 1-хлор-3-гидроксипропана (22,5 г, 238 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФ (40 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при температуре 60°С (может потребоваться дополнительное количество NаΗ и 1-хлор-3-гидроксипропана для завершения реакции). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду, водный слой экстрагировали с помощью диэтилового эфира, объединенные органические фазы промывали водным раствором №ЮН и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии.
Стадия 2. Промежуточное соединение 9Ь-2 (12,9 г, 70 ммоль) растворяли в смеси 1:1 СН3С№ЩО (425 мл). Добавляли порциями ТЕМРО (1094 мг, 7 ммоль, 0,1 экв.) и бис (ацетокси) йодбензол (ВАШ; 56,4 г, 175 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (может потребоваться дополнительное количество ТЕМРО и ВАШ для завершения окисления). Реакционную смесь гасили путем добавления водного раствора №-ь82О3. водную фазу экстрагировали ЭСМ и объединенные органические слои затем экстрагировали водным раствором №-ьСО3. После подкисления с помощью 1 М водного раствора соляной кислоты водную фазу экстрагировали с помощью ЭСМ. Объединенные органические слои сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 13,2 г (96%) промежуточного соединения 9Ь-3. Последний затем преобразовывали в (гас)-цис-4-амино-6-фтор-8-метилхроман-3-ол, используя способы, показанные в примере 2. Желаемый (38,48)-энантиомер ((+)-предшественник 10Ь) выделяли в качестве первой фракции посредством препаративной ВЭЖХ на колонке СЫга1рак Эа1се1® АО (подвижная фаза: ацетонитрил).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,89 (ушир.с, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 3,83 (ушир.с, 2Н), 4,04 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 4,09 (дд, 1=11,5, 4,9 Гц, 1Н), 5,07 (ушир.с, 1Н), 6,82 (д, 1=9, б Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=9, б Гц, 1Н).
[α]2%=+50,3° (с 0,38, МеОН).
Абсолютную геометрическую конфигурацию определяли, используя УС'О.
Пример 10а.
Синтез (38,48)-4-амино-6-хлор-8-фторхроман-3-ола ((-)-предшественник 11а).
(гас)-цис-4-Амино-6-хлор-8-фторхроман-3-ол получали, исходя из 4-хлор-2-фторфенола [СА8 Νο.:
- 22 020758
348-62-9], используя способы, показанные в примере получения (гас)-предшественника 3. Рацемическую смесь отделяли посредством препаративной §РС на колонке СЫга1рак Эа1сс1® ΑΌ-Η (20x250 мм, подвижная фаза:изократический 40% метанол (содержащий 0,2% изопропиламина)/60% СО2, скорость потока: 50 мл/мин), желаемый (3§,4§)-энантиомер ((-)-предшественник 11а) выделяли в качестве первой фракции (эи > 95%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф) δ м.д. 1,93 (ушир.с, 2Η), 3,88 (ушир.с, 2Η), 4,11-4,16 (м, 1Η), 4,18 (дд, 1=11,3, 4,3 Гц, 1Η), 5,22 (д, 1=3,1 Гц, 1Η), 7,22 (дд, 1=10,7, 2,5 Гц, 1Η), 7,35 (с, 1Η).
[α]2%=-32,0° (с 0,42, ΜβΟΗ).
Абсолютную геометрическую конфигурацию определяли, используя УСН.
Пример 10Ь.
Синтез (3§,4§)-4-амино-8-фтор-6-метилхроман-3-ола ((+) -предшественник 11Ь).
(гас)-цис-4-Амино-8-фтор-6-метилхроман-3-ол получали исходя из 4-метил-2-фторфенола [СА§ Νο.: 452-81-3], используя способы, показанные в примере получения (гас)-предшественника 10Ь. Рацемическую смесь отделяли посредством препаративной §РС на колонке СЫга1рак Эа1сс1® ΑΌ-Η (30x250 мм, подвижная фаза: изократический 20% метанол (с 0, 6% изопропиламина)/20% СО2, скорость потока: 50 мл/мин), желаемый (3§,4§)-энантиомер ((+)-предшественник 11Ь) выделяли в качестве первой фракции (эи >95%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ м.д. 1,82 (ушир.с, 2Η), 2,20 (с, 3Η), 3,84 (ушир.с, 2Η), 4,04-4,12 (м, 2Η), 5,10 (ушир.с, 1Η), 6,84 (дд, 1=12,1, 2,0 Гц, 1Η), 7,05 (ушир.с, 1Η).
[α]20η=+88,8° (с 0,18, ΜβΟΗ).
Абсолютную геометрическую конфигурацию определяли, используя ССЭ.
Пример 11.
Синтез (3§,4§)-4-амино-6-метилхроман-3-ола ((-)-предшественник 12).
(гас)-цис-4-Амино-6-метилхроман-3-ол получали исходя из 6-метил-4-хроманона [СА§ Νο.: 3951375-2], используя способы, показанные в примере получения (гас)-предшественника 3. Рацемическую смесь отделяли посредством препаративной §РС на колонке СЫга1рак 0;йсс1® ΑΌ-Η (30x250 мм, подвижная фаза: изократический 17% метанол (с 0,5% изопропиламином)/83% СО2, скорость потока: 50 мл/мин), желаемый (3§,4§)-энантиомер ((-)-предшественник 12) выделяли в качестве второй фракции (эи >95%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,78 (ушир.с, 2Η), 2,20 (с, 3Η), 3,77-3,84 (м, 2Η), 3,94 (ддд, 1=10,7, 2,4, 1,3 Гц, 1Η), 3,96-4,03 (м, 1Η), 5,00 (ушир.с, 1Η), 6,58 (д, 1=8,2 Гц, 1Η), 6,88 (дд, 1=8,2, 2,0 Гц, 1Η), 7,19 (д, 1=2,0 Гц, 1Η).
[α]20η=-18,7° (с 0,43, ΜβΟΗ).
Абсолютную геометрическую конфигурацию определяли, используя ССЭ.
Пример 12.
Синтез (4§,5§)-4-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен-5-ола ((+)-предшественник 13).
Стадия 1. Раствор 6,7-дигидро-5Н-бензо[Ь]тиофен-4-она (исходный продукт 12-1, [СА§ Νο.: 1341495-4]; 39 г, 256 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (150 мл) добавляли по каплям к смеси бис-(триметилсилил)амида натрия (ΝΗΜΌδ; 307 мл 1 М раствора в ТГФ, 307 ммоль, 1,2 экв.) и ТГФ (200 мл) при температуре -78°С в атмосфере аргона, реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин при температуре -78°С. Добавляли по каплям раствор (+)-(8,8-дихлоркамфорилсульфонил)оксазиридина (94 г, 307 ммоль, 1,2 экв.) в ТГФ (300 мл). После перемешивания в течение 2 ч при температуре -78°С реакционную смесь гасили путем добавления избытка уксусной кислоты и давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду и этилацетат, и водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над безводным Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток вновь растворяли в дихлорметане (300 мл) и растирали в гептане (500 мл), осадок удаляли
- 23 020758 путем фильтрации и промывали диизопропиловым эфиром. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гептан^гептан/этилацетат 4:6) с получением 50 г (116%) загрязненного промежуточного соединения 12-2. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии.
Стадия 2. Гидрохлорид О-бензилгидроксиламина (41 г, 256 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору сырого промежуточного продукта 12-2 (50 г) в пиридине (500 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение уикэнда. Смесь упаривали и совместно упаривали два раза с толуолом. Остаток вновь растворяли в этилацетате, органическую фазу промывали 5%-ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором, сушили безводным Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 72 г сырого промежуточного продукта 12-3.
Стадия 3. Комплекс боран-диметилсульфид (198 мл 1 М раствора в ТГФ, 395 ммоль, 1,54 экв.) добавляли по каплям к раствору сырого промежуточного продукта 12-3 (72 г) в ТГФ (1 л) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Затем растворитель частично удаляли отгонкой (реакционный сосуд был снабжен нисходящим холодильником), реакционную смесь далее перемешивали при температуре кипения до завершения преобразования. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и гасили путем осторожного добавления воды. Водную фазу насыщали ЫаС1 и несколько раз экстрагировали метилтетрагидрофураном. Объединенные органические фазы сушили безводным Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением цис/трансизомерной смеси 8:2. Желаемый цис-изомер выделяли с помощью хроматографии на силикагеле (элюент:дихлорметан^дихлорметан/7 М раствор аммиака в метаноле 96:4), получали 17,8 г (40% за 3 стадии, 60% эи (эи был определен с помощью жидкостной хроматографии (ЖХ) после образования амида с (+)-(5)-миндальной кислотой)). (+)-Предшественник 13 (17,7 г, 105 ммоль, 1,0 экв.) перекристаллизовывали с (+)-(8)-миндальной кислотой (16 г, 105 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле в течение ночи. Твердое вещество белого цвета отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток опять перекристаллизовывали. Обе партии объединяли и растворяли в 3М водном растворе ΝαΟΗ. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические слои сушили безводным Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 11,5 г (65%) энантиомерно чистого (+)предшественника 13 (эи >95%).
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,78-2,03 (м, 2Н), 2,20 (ушир.с, 3Н), 2,76 (ддд, 1=16,6, 9,4, 6,2 Гц, 1Н), 2,93 (дд, 1=16,6, 5,3 Гц, 1Н), 3,80-4,00 (м, 2Н), 6,94 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=5,3 Гц, 1Н).
[α]20η=+59,6° (с 0,49, МеОН).
Абсолютную геометрическую конфигурацию определяли, используя УСИ.
Пример 13.
Синтез гидрохлорида (18,2К,6К)-2-гидрокси-6-метилциклогексанамина ((-)-предшественник 14Ь).
Стадия 1. Кетон 13-1 ([СА§ Νο.: 13368-65-5]; 430 г, 3,83 моль, 1,0 экв.) и моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (рТ§А.Н2О; 72,9 г, 0,38 моль, 0,1 экв.) в изопропенилацетате (2,5 л) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч при температуре 100°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным №8О4 и концентрировали в вакууме с получением 530 г (90%) смеси 7:10 желаемого изомера 13-2А и нежелаемого изомера 13-2В (изомерное соотношение определяли с помощью 'Н ЯМР). Эту смесь использовали как таковую на следующей стадии.
Стадия 2. Изомерную смесь 13-2А и 13-2В (10 6,2 г, 0,95 моль, 1,0 экв.) растворяли в ангидриде уксусной кислоты (400 мл). Добавляли по каплям концентрированную азотную кислоту (61 мл, 0,95 моль, 1,0 экв.) с такой скоростью, чтобы реакционная температура поддерживалась между 30 и 40°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
- 24 020758
Данные ТСХ показывали завершение реакции (элюент: петролейный эфир/этилацетат 5:1, К=0.4. два пятна близко друг к другу). Реакционную смесь добавляли по каплям в водный насыщенный раствор №НС.’О3 (79,8 г №НС.’О3 в воде, 0,95 моль, 1,0 экв.). Смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: петролейный эфир/этилацетат 97:3^-91:9) с получением 12,5 г (11%) промежуточного соединения 13-3 (второе пятно).
Стадия 3. К раствору промежуточного соединения 13-3 (125 г, 795 ммоль, 1,0 экв.) в сухом метаноле (3,0 л) при комнатной температуре порциями добавляли ΝαΒΗ4 (40 г, 1,03 моль, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь нейтрализовали 10%-ным водным раствором КН§О4 до рН ~7 и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси 1:1 промежуточного соединения 13-4 и его эпимерного спирта. Оба эпимера разделяли посредством препаративной §РС на колонке СЫга1рак Эа1се1® ΑΌ-5 мкм (30x250 мм, подвижная фаза: изократический 20% изопропанол/80% СО2, скорость потока 60 мл/мин), в качестве первой фракции получали 29 г (22%) желаемого изомера 13-4.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 0,99 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,10 (м, 1Н), 1,50 (м, 2Н), 1,75-1,91 (м, 2Н), 2,01 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,85 (ушир.с, 1Н), 4,20 (дд, 1=11,6, 2,0 Гц, 1Н), 4,51 (с, 1Н).
Стадия 4. Раствор 13-4 (29 г, 169,6 ммоль, 1,0 экв.) в этилацетате (1,25 л) гидрировали при атмосферном давлении в течение 5 ч при температуре 5°С в присутствии Νί Ренея (32 г) в качестве катализатора. После поглощения газообразного водорода (3,0 экв.), катализатор отфильтровывали. К фильтрату при температуре 0°С добавляли раствор соляной кислоты в диоксане, полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель частично удаляли при пониженном давлении, осадок собирали путем фильтрации и промывали петролейным эфиром и диэтиловым эфиром с получением 20,9 г (74%) (-)предшественника 14Ь (эи >95%, эи определяли с помощью ЖХ после образования амида с (δ)-(+)-αметокси-а-трифторметилфенилацетилхлоридом).
'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 1,01 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,04-1,19 (м, 1Н), 1,42-1,60 (м, 2Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 1,81-2,01 (м, 1Н), 1,81-2,01 (м, 1Н), 2,79 (дд, 1=10,8, 3,0 Гц, 1Н), 4,02-4,06 (м, 1Н).
[а]2%=-0,53° (с 1,01, МеОН).
Далее указаны карбокислотные и карбонатные предшественники, необходимые в качестве связующих звеньев, позволяющих ввести Κ3, как определено выше. Те из них, которые не являются коммерчески доступными, могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными в литературе (предшественник 23 и 24) или с помощью способа, описанного в примере 14 (предшественник 22).
- 25 020758
Пример 14.
Синтез (8)-2-(1-цианоциклопропанкарбоксамидо)-3,3-диметилбутановой кислоты (предшественник
22).
Амин 14-1 синтезировали в соответствии с литературными способами, исходя из предшественника 19.
Стадия 1. К раствору амина 14-1 (1,8 г, 8,13 ммоль, 1,0 экв.), 1-цианоциклопропанкарбоновой кислоты (0,90 г, 8,13 ммоль, 1,0 экв.) и Ы-этил-М-изопропилпропан-2-амина (ΌΙΡΕΑ; 3,15 г, 8,13 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (80 мл) при температуре -20°С добавляли НАТИ (3,56 г, 9,35 ммоль, 1,15 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли этилацетат, органическую фазу промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, сушили безводным М§804 и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,83 г (72%) сырого промежуточного продукта 14-2. Продукт использовали как таковой на следующей стадии.
Стадия 2. Раствор промежуточного соединения 14-2 (1,83 г, 5,81 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле гидрировали при атмосферном давлении при температуре 25°С в течение 3 ч в присутствии Рй(Рй/С 10%) в качестве катализатора. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол/уксусная кислота 97:2:1) с получением 0,75 г (58%) предшественника 22. (Наблюдалось, что в процессе проведения вышеуказанной последовательности синтеза имела место сильная рацемизация!).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,07 (с, 9Н), 1,56 (д, 1=3,7 Гц, 2Н), 1,63-1,79 (м, 2Н), 4,41 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 11,12 (ушир.с, 1Н).
Ниже указаны предшественники, представляющие примеры формулы К4-М, как определено выше, которые были использованы для реакции Сузуки или реакции поперечного связывания Стилла. Те соединения, которые не являются коммерчески доступными, могут быть синтезированы способами, описанными в литературе (предшественник 25 и 26), или способами, описанными в примерах 15 и 16 (предшественники 27, 28, 36 и 37).
- 26 020758
Синтез 2-изопропил-5-(трибутилстаннил)тиазола (предшественник 27).
В течение 2 ч к раствору 2-изопропилтиазола ([СА8 Νο.: 15679-10-4]; 65 г, 511 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (1,3 л) при температуре -78°С добавляли диизопропиламид лития (ЬОА; 245 мл 2,5М раствора, 613,2 ммоль, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 1 ч при этой температуре добавляли по каплям хлорид трибутилолова (111 мл, 408,8 ммоль, 0,8 экв.). Реакционной смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры в течение около 3 ч, после чего смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΚ-ιΟ и разбавляли с помощью диэтилового эфира. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью диэтилового эфира. Объединенные органические слои сушили с помощью Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 51 г (24%) предшественника 27.
'II ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 9Н), 1,06-1,16 (м, 6Н), 1,25-1,39 (м, 6Н), 1,42 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,48-1,61 (м, 6Н), 3,38 (септ, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н).
Предшественник 28 синтезировали аналогично предшественнику 27 исходя из 2циклопропилтиазола [СА8 Νο.: 1159821-56-3], но используя в качестве основания н-бутиллитий.
- 27 020758
Пример 16.
Синтез 2-циклопропил-6-метил-4-(4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (предшественник 36).
Смесь 2-циклопропил-6-метилпиридина (|ΌΑδ Νο.: 41765-00-8]; 1,99 г, 14,9 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколато)диборона (Ρίη2Β2; 3,7 9 г, 14,9 ммоль, 1,0 экв.) и 4,4'-ди-третбутил-2,2'-бипиридина (ФЬру; 0,08 г, 0,30 ммоль, 0,02 экв.) в октане (25 мл) продували азотом. Добавляли димер хлор-1,5циклооктадиена иридияЦ) (|1гС1(СОП)]2; 0,10 г, 0,149 ммоль, 0,01 экв.) и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном. Добавляли воду и смесь перемешивали в течение 15 мин. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (6 раз), объединенные органические фазы сушили безводным Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,7 г (95%) сырого предшественника 36. Последний использовали без дополнительной очистки.
Предшественник 37 синтезировали аналогично предшественнику 36, исходя из 2,6диметилпиридина |СЛ5> Νο.: 108-48-5].
Следующие примеры иллюстрируют типичные способы синтеза соединения формулы I. Соответствующие данные ЯМР и/или точки плавления представлены в табл. 2.
Пример 17.
Синтез соединения 7
Стадия 1. Раствор (-)-предшественника 1 (12,5 г, 32,5 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (100 мл) охлаждали до температуры -78°С в атмосфере азота. Медленно добавляли литий бис (триметилсилил) амид (ЬНМБ§; 68,3 мл 1 М раствора в ТГФ, 68,3 ммоль, 2,1 экв.). Через 30 мин при температуре -78°С одной порцией в реакционную смесь добавляли 2-фторбензилбромид (4,19 мл, 34,2 ммоль, 1,05 экв.). Переме- 28 020758 шивание продолжали в течение 90 мин при температуре -78°С. Добавляли уксусную кислоту (1 мл) и воду, смеси давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли этилацетат, органическую фазу отделяли и последовательно промывали 10%-ным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором NаНСОз и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гептан^гептан/этилацетат 7:3) с получением 10,7 г (67%) промежуточного соединения 17-1.
Стадия 2. К раствору промежуточного соединения 17-1 (3,3 г, 6,7 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (20 мл) добавляли №ЮН (33,5 мл 1 М водного раствора, 33,5 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь частично концентрировали при пониженном давлении и затем подкисляли до рН ~2-3 с помощью 10%-ного раствора лимонной кислоты. Осадок белого цвета отфильтровывали, промывали водой и сушили в высоком вакууме. Сырой промежуточный продукт 17-2 (3,33 г, 96%) использовали как таковой на следующей стадии.
Стадия 3. Имидазол (3,08 г, 45,2 ммоль, 7,0 экв.) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (4,87 г, 32,4 ммоль, 5,0 экв.) добавляли к раствору промежуточного соединения 17-2 (3,33 г, 6,47 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (650 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли метанол (30 мл) и перемешивание продолжали до тех пор, пока данные жидкостной хроматографиимасс спектрометрии (ЬСМ§) не показывали завершение удаления защиты ΤΒΌΜδ у карбоновой кислоты. В реакционную смесь добавляли этилацетат и 10%-ный раствор лимонной кислоты. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гептан^гептан/этилацетат 7:4) с получением 3,7 г (91%) чистого промежуточного соединения 17-3.
Стадия 4. Триэтиламин (0,89 г, 8,83 ммоль, 1,2 экв.), НАТИ (2,94 г, 7,73 ммоль, 1,05 экв.) и (+)предшественник 2 (1,54 г, 7,7 3 ммоль, 1,05 экв.) последовательно добавляли к раствору промежуточного соединения 17-3 (4,60 г, 7,36 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (70 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли фторид тетрабутиламмония (ТВАР, 73,64 мл 1 М раствора в ТГФ, 73,64 ммоль, 10,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С до завершения удаления защиты ТВЭМЗ. Промежуточное соединение 17-4 осаждали путем добавления в реакционную смесь насыщенного водного раствора №-ьСО3. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в высоком вакууме. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии.
17-6 Соединение 7
Стадия 5. Смесь промежуточного соединения 17-4 (400 мг, 0,61 ммоль, 1,0 зкв.), предшественника 34 (303 мг, 1,83 ммоль, 3,0 экв.), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (Рб(РРЬ3)4; 141 мг, 0,12 ммоль, 0,2 экв.) и №-ьСО3 (2,74 мл 2 М водного раствора, 5,47 ммоль, 9,0 экв.) в диоксане (3 мл) перемешивали при температуре 110°С в течение 30 мин (для предотвращения образования побочных продуктов время реакции было коротким) в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем быстро охлаждали на ледяной бане и добавляли насыщенный водный раствор №-ьСО3. Водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили безводным Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении.
- 29 020758
Сырой промежуточный продукт 17-5 использовали как таковой на следующей стадии.
Стадия 6. Сырой промежуточный продукт 17-5 растворяли в 5-6М растворе НС1 в изопропаноле и перемешивали при комнатной температуре до полного удаления защитных групп (~30 мин, для предотвращения образования побочных продуктов время реакции было настолько коротким, насколько это возможно). Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором Ыа2СО3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили безводным Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого промежуточного продукта 17-6, который использовали как таковой на следующей стадии без очистки.
Стадия 7. Триэтиламин (246 мг, 2,43 ммоль, 4,0 экв.) и НАТи (266 мг, 0,69 ммоль, 1,15 экв.) последовательно добавляли к смеси сырого промежуточного продукта 17-6 и предшественника 18 (132 мг, 0,69 ммоль, 1,15 экв.) в ДМФ (8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, органическую фазу промывали насыщенным раствором Ыа2СО3 и водой, сушили безводным Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан^дихлорметан/метанол 97:3) с получением 144 мг (31% в расчете на промежуточное соединение 17-4) соединения 7.
Соединения 99 и 100 получали способами, аналогичными способам получения соединения 7. Соединения 8, 10, 13, 16, 26 и 27 получали способами, аналогичными способам получения соединения 7, но со стадией 6, включающей опосредованную ТФУ стадию удаления Вос-групп, используя способ, как описано для стадии 2 в примере 27. Соединение 11 получали способом, аналогичным способу получения соединения 7, но используя реакцию поперечного связывания Стилла, как описано в примере 23 и опосредованную ТФУ стадию удаления Вос-групп, используя способ, как описано для стадии 2 в примере 27.
Пример 18.
Синтез соединения 33.
Стадия 1. НАТИ (2,36 г, 6,22 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору промежуточного соединения 173 (3,53 г, 5,65 ммоль, 1,0 экв.), (+)-предшественника 8 (1,04 г, 5,65 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (1,72 г, 16,95 ммоль, 3,0 экв.) в ДМФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 10%-ным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором Ыа2СО3 и насыщенным солевым раствором, сушили Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 4,48 г (96%) сырого промежуточного продукта 18-1. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии.
Стадия 2. Смесь промежуточного соединения 18-1 (4,33 г, 5,4 8 ммоль, 1,0 экв.), предшественника 34 (1,82 г, 10,96 ммоль, 2,0 экв.), Рб(РРЬ3)4 (0,63 г, 0,55 ммоль, 0,1 экв.) и Ыа2СО3 (30 мл 2 М водного раствора, 60,3 ммоль, 11,0 экв.) в диоксане (100 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение 50 мин (для предотвращения образования побочных продуктов время реакции было настолько коротким, на- 30 020758 сколько это возможно) в атмосфере азота. Реакционную смесь затем быстро охлаждали на ледяной бане и добавляли насыщенный водный раствор №-ьС03. Водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным М§§04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан^дихлорметан/метанол 95:5) с получением 4,95 г (92%) промежуточного соединения 18-2.
Стадия 3. ТВАР (10,9 мл 1 М раствора в ТГФ, 10,97 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору промежуточного соединения 18-2 (4,56 г, 5,49 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С до полного удаления защитных групп. Добавляли воду, осадок отфильтровывали, тщательно промывали водой и сушили в высоком вакууме с получением 3,77 г (86%) промежуточного соединения 18-3.
Промежуточное соединение 18-3 преобразовывали затем в соединение 33 в соответствии со способами, описанными для стадии 6 и стадии 7 в примере 17.
Соединение 35 получали способом, аналогичным способу получения соединения 33.
Пример 19.
Синтез соединения 66.
Промежуточное соединение 19-1 получали, используя способы, показанные в примерах получения промежуточного соединения 17-5.
К раствору промежуточного соединения 19-1 в ацетонитриле (10 мл) добавляли NаI (984 мг, 6,56 ммоль, 5,5 экв.) и хлортриметилсилан (ТМ8С1; 584 мг, 5,37 ммоль, 4,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли метанол и водный раствор №ЮН (12 мл 1 М раствора №ЮН. 11,9 ммоль, 10,0 экв.), перемешивание продолжали в течение дополнительных 30 мин. Реакционную смесь частично упаривали при пониженном давлении, добавляли этилацетат и воду. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили с помощью М§§04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан^дихлорметан/метанол 93:7) с получением 360 мг (50%) промежуточного соединения 19-2.
Промежуточное соединение 19-2 преобразовывали в соединение 66 согласно способу, описанному для стадии 7 в примере 17.
Соединения 36, 40, 85 и 92 получали способом, аналогичным способу получения соединения 66.
- 31 020758
Пример 20.
Синтез соединения 96
Стадия 1. Раствор (-)-предшественника 1 (54,0 г, 131 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (1000 мл) охлаждали до температуры -70°С в атмосфере азота. Добавляли по каплям литий бис-(триметилсилил)амид (306,8 мл 1 М раствора в ТГФ, 307 ммоль, 2,35 экв.) в течение 1 ч, после чего реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 ч. В реакционную смесь в течение 1 ч добавляли раствор 2-фторбензилйодида (34,0 г, 144 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (100 мл). Перемешивание продолжали в течение 60 мин при температуре -70°С. Добавляли пропионовую кислоту и воду, смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой, сушили над безводным Ν;·ι28Ο.·ι и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: петролейный эфир/этилацетат 40:1) с получением 46,3 г (72%) промежуточного соединения 20-1.
Стадия 2. К раствору промежуточного соединения 20-1 (140 г, 284 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (3,5 л) при комнатной температуре добавляли по каплям ЫОН (1,4 л 1 М водного раствора, 1,4 моль, 5,0
- 32 020758 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока больше не оставалось исходного продукта. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и фильтровали. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при температуре 50°С с получением 120 г (82%) промежуточного соединения 20-2.
Стадия 3. 3-литровый реакционный сосуд наполняли водой и перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин в атмосфере Ν2. После охлаждения воды до температуры 40°С последовательно добавляли метанол (300 мл), промежуточное соединение 20-2 (100 г, 194 ммоль, 1,0 экв.), №-ьСО3 (83 г, 783 ммоль, 4,0 экв.), Рб(ОАс)2 (661 мг, 2,9 ммоль, 0,015 экв.) и предшественник 30 (60 г, 392 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали с помощью Ν2 и нагревали до температуры 75°С в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре 75°С в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали смесью вода/метанол (3:1, 100 мл) и сушили в вакууме при температуре 50°С с получением 108 г (99%) промежуточного соединения 20-3.
Стадия 4. Промежуточное соединение 20-3 преобразовывали в промежуточное соединение 20-4 с 70%-ным выходом, используя способ, описанный для стадии 3 в примере 17.
Стадия 5. К смеси промежуточного соединения 20-4 (8,45 г, 12,9 ммоль, 1,0 экв.), НАТИ (5,15 г, 13,6 ммоль, 1,05 экв.) и (-)-предшественника 14 (2,25 г, 13,6 ммоль, 1,05 экв.) в ацетонитриле (20 мл) добавляли по каплям триэтиламин (2,67 г, 38,7 ммоль, 3,0 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, рН реакционной смеси раствор устанавливали равным 8-9 путем добавления водного раствор №2СО3/ЫаНСО3. Экстракцию осуществляли с помощью этилацетата, объединенные органические фазы промывали водой, сушили №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 12,4 г (86%) промежуточного соединения 20-5.
Стадия 6. Смесь промежуточного соединения 20-5 (12,44 г, 16,3 ммоль, 1,0 экв.) и Να! (15,86 г, 105,8 ммоль, 6,5 экв.) в ацетонитриле (130 мл) перемешивали при температуре 0-5°С. В течение 1 ч добавляли по каплям раствор ТМ8С1 (9,76 г, 89,5 ммоль, 5,5 экв.) в ацетонитриле (20 мл). Перемешивание продолжали до полного удаления защитных Вос-групп (~90 мин).
В течение 5 ч в реакционную смесь при температуре 0-5°С добавляли по каплям ТВАР (163 мл 2 М раствора в ТГФ, 326 ммоль, 20,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 30°С. рН устанавливали равным 8-9 путем добавления водного раствора №-ьСО3/№НСО3. Экстракцию осуществляли с помощью дихлорметана, объединенные органические фазы промывали водой, сушили №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол 50:1) с получением 8,0 г (90%) промежуточного соединения 20-6.
Стадия 7. Промежуточное соединение 20-6 преобразовывали в соединение 96 в соответствии со способом, описанным для стадии 7 в примере 17.
Соединения 45, 52, 93 и 67 получали способом, аналогичным способу получения соединения 96.
Соединение 52 представлено формулой \ _
Ν
Синтез соединения 93 является таким же, как указанный выше для стадии 4, но на стадии 5 исходя из промежуточного соединения 20-4, т.е. указанный синтез является следующим:
- 33 020758
Стадия 5. К смеси промежуточного соединения 20-4 (27,2 г, 153 ммоль, 1,0 экв.), НАТИ (61,2 г, 161 ммоль, 1,05 экв.) и (+)-предшественника 13 (2,25 г, 13,6 ммоль, 1,05 экв.) в ацетонитриле (700 мл) добавляли по каплям триэтиламин (31 г, 306 ммоль, 2,0 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, рН реакционной смеси раствор устанавливали равным 8-9 путем добавления водного раствора Ыа2СО3/МаНСО3. Экстракцию осуществляли с помощью этил-метил третбутилового эфира, объединенные органические фазы промывали водой, сушили с помощью Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 122 г (99%) промежуточного соединения 207.
Стадия 6. Смесь промежуточного соединения 20-7 (122 г, 152 ммоль, 1,0 экв.) и ΝηΙ (149 г, 996 ммоль, 6,5 экв.) в ацетонитриле (1200 мл) перемешивали при температуре 0~5°С. Добавляли по каплям в течение 1 ч раствор ТМ8С1 (91,5 г, 842 ммоль, 5,5 экв.) в ацетонитриле (200 мл). Перемешивание продолжали до полного удаления защитных Вос-групп (~30 мин). В течение 5 ч в реакционную смесь добавляли при температуре 0-5°С по каплям ТВАР (1600 мл 2 М раствора в ТГФ, 3,04 моль, 20,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 25-30°С. рН устанавливали равным 8-9 путем добавления водного раствора №-ьСО3/№-1НСО3. Экстракцию осуществляли с помощью дихлорметана, объединенные органические фазы промывали водой, сушили №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол 50:1) с получением 77 г (86%) промежуточного соединения 20-8.
Стадия 7. К смеси НАТИ (52,2 г, 137 ммоль, 1,05 экв.), промежуточного соединения 20-8 (77 г, 131 ммоль, 1,0 экв.) и предшественника 18 (25,9 г, 137 ммоль, 1,05 экв.) в ДМФ (770 мл) добавляли триэтиламин (26,4 г, 264 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли водный раствор №-ьСО3 и воду, смесь перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при температуре 50°С с получением 83 г сырого соединения 93. После перекристаллизации в смеси вода/этанол получали 78 г (79%) соединения 93.
- 34 020758
Пример 21.
Синтез соединения 64.
Соединение 64
Промежуточное соединение 21-1 получали, используя способы, показанные в примерах получения промежуточного соединения 17-3.
Стадия 1. Триэтиламин (119 мг, 1,18 ммоль, 1,2 экв.), НΑТυ (412 мг, 1,09 ммоль, 1,1 экв.) и (+)предшественник 8 (199 мг, 1,18 ммоль, 1,1 экв.) последовательно добавляли к раствору промежуточного соединения 21-1 (681 мг, 0,99 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь последовательно добавляли (961 мг, 6,41 ммоль, 6,5 экв.) и ТМ8С1 (589 мг, 5,42 ммоль, 5,5 экв.), перемешивание продолжали до полного удаления защитных Вос-групп (~2 ч). Затем добавляли ΤΒΑΡ (11,8 ммоль, 11,8 мл 1 М раствора в ТГФ, 12,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 60°С. Добавляли насыщенный водный раствор №2СО3, осадок отфильтровывали и тщательно промывали водой. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан^дихлорметан/метанол 90:10) с получением 288 мг (46%) промежуточного соединения 21-2.
Стадия 2. К смеси промежуточного соединения 21-2 (288 мг, 0,45 ммоль, 1,0 экв.) и предшественника 18 (89 мг, 0,47 ммоль, 1,05 экв.) в ДМФ (4 мл) последовательно добавляли триэтиламин (91 мг, 0,90 ммоль, 2,0 экв.) и НΑΤυ (179 мг, 0,47 ммоль, 1,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Промежуточное соединение 21-3 осаждали путем добавления насыщенного водного раствора №2СО3. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в высоком вакууме с получением 330 мг (90%) сырого промежуточного продукта 21-3.
Стадия 3. Смесь промежуточного соединения 21-3 (165 мг, 0,203 ммоль, 1,0 экв.), предшественника 30 (62 мг, 0,406 ммоль, 2,0 экв.), РД(РРЬ3)4 (23 мг, 0,020 ммоль, 0,1 экв.) и №2СО3 (0,91 мл 2 М водного раствора, 1,83 ммоль, 9,0 экв.) в диоксане (2 мл) перемешивали при температуре 110°С в течение 15 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем быстро охлаждали на ледяной бане и добавляли насыщенный водный раствор №2СО3. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном
- 35 020758 давлении. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан^дихлорметан/метанол 95:5) с получением 115 мг (67%) соединения 64.
Соединения 41, 54, 62, 63, 65 и 94 получали способом, аналогичным способу получения соединения
64.
Промежуточное соединение 22-1 получали, используя способ, показанный в примере получения промежуточного соединения 17-4. Промежуточное соединение 22-1 преобразовывали в промежуточное соединение 22-2, используя способ введения Вос-защиты, как описано в примере 19. Последнее преобразовывали в соединение 44 через промежуточное соединение 22-3, используя, соответственно, способы со стадии 2 и стадии 3, как описано в примере 21.
Соединения 12, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 29, 30, 31, 39, 42, 43, 46, 48, 49 и 91 получали способом, аналогичным способу получения соединения 44.
Пример 23.
Синтез соединения 32.
Смесь промежуточного соединения 22-3 (230 мг, 0,301 ммоль, 4,0 экв.), предшественника 27 (501 мг, 1,21 ммоль, 4,0 экв.), Рб(РРЬ3)4 (35 мг, 0,030 ммоль, 0,1 экв.) и ЫС1 (26 мг, 0,603 ммоль, 2,0 экв.) в диоксане (3 мл) перемешивали при температуре 85°С в течение 40 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли избыток воды. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан^дихлорметан/метанол 96:4) с получением 137 мг (56%) соединения
32.
Соединения 14, 28 и 29 получали способом, аналогичным способу получения соединения 32.
- 36 020758
Пример 24.
Синтез соединения 38.
Соединение 32 Соединение 38
Раствор соединения 32 (50 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (6 мл) гидрировали (1,0 атм. водорода) при температуре 25°С в течение 90 мин на Ρά (Ρά/С 10%, 50 мг) в качестве катализатора. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 31 мг (61%) соединения 38.
Пример 25.
Синтез соединения 17.
Промежуточное соединение 25-1 получали, используя способы, показанные в примере получения промежуточного соединения 17-3.
Стадия 1. НАТи (1,25 г, 3,30 ммоль, 1,05 экв.) добавляли к смеси триэтиламина (954 мг, 9,42 ммоль, 3,0 экв.), (+)-предшественника 2 (519 мг, 3,14 ммоль, 1,0 экв.) и промежуточного соединения 25-1 (2,0 г, 3,14 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором №-ьСО3 и насыщенным солевым раствором, сушили М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент:дихлорметан^дихлорметан/метанол 99:3) с получением 1,67 г (68%) промежуточного соединения
25-2.
Стадия 2. Смесь промежуточного соединения 25-2 (1,67 г, 2,13 ммоль, 1,0 экв.) и ТВАР (32,0 мл 1 М раствора в ТГФ, 32,0 ммоль, 15,0 экв.) в ТГФ (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор. Органический слой отделяли, тщательно промывали водой и сушили с получением 1,47 г (100%) сырого промежуточного продукта 25-3. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии.
Стадия 3. Промежуточное соединение 25-3 преобразовывали в промежуточное соединение 25-4, включая опосредованную ТФУ стадию удаления защитных Вос-групп, используя способ, описанный для стадии 2 в примере 27. Последнее преобразовывали в соединение 17, используя, соответственно, способы со стадии 2 и стадии 3, как описано в примере 21.
Соединения 15 и 87 получали способом, аналогичным способу получения соединения 17.
Соединение 37 получали способом, аналогичным способу получения соединения 17, но включая
- 37 020758 опосредованную НС1 стадию удаления защитных Вос-групп, как описано для стадии 6 в примере 17. Пример 26.
Синтез соединения 51.
Стадия 1. Смесь (-)-предшественника 1 (10,0 г, 26,0 ммоль, 1,0 экв.), предшественника 34 (6,5 г, 39,0 ммоль, 1,5 экв.) и водного раствора NаНСΟз (21,9 г в 50 мл воды, 260,2 ммоль, 10 экв.) в диоксане (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. Добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (1,5 г, 1,3 ммоль, 0,05 экв.), и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат, затем добавляли насыщенный водный раствор №-ьСО3. Органический и водный слои разделяли, органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным Мд§О4 с получением первой партии сырого промежуточного продукта 26-2. Водный слой подкисляли с помощью 2 М раствора НС1 до рН ~2 и промывали с помощью этилацетата. Далее рН устанавливали равным рН ~6 с помощью порошка №-ьСО3 и экстракцию осуществляли с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы сушили безводным Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого побочного продукта гидролизованного лактона (промежуточное соединение 26-1). Кипятили в толуоле с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка до окончания повторной лактонизации. После удаления растворителя при пониженном давлении получали вторую партию сырого промежуточного продукта 26-2. Обе партии объединяли и очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гептан/этилацетат 90:10^30:70) с получением 7,9 г (71%) чистого промежуточного соединения 26-2.
- 38 020758
Стадия 2. Лактон 26-2 преобразовывали в промежуточное соединение 26-3 в соответствии со способом, описанным для стадии 1 в примере 17. Очистка путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гептан^гептан/этилацетат 5:5) давала промежуточное соединение 26-3 с 73%-ным выходом.
Стадия 3. К раствору промежуточного соединения 26-3 (7,18 г, 13,5 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (120 мл) добавляли ΝαΟΗ (124,5 мл 1 М водного раствора, 124,5 ммоль, 9,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь частично концентрировали при пониженном давлении и затем подкисляли 10%-ным водным раствором лимонной кислоты до рН ~6. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы сушили безводным М§§04 и концентрировали при пониженном давлении с получением 7,40 г (99%) промежуточного соединения 26-4.
Стадия 4. Промежуточное соединение 26-4 преобразовывали в промежуточное соединение 26-5 в соответствии со способом, описанным для стадии 3 в примере 17. Очистка путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент:дихлорметан^дихлорметан/метанол 96:4) давала промежуточное соединение 26-5 с 84%-ным выходом.
Стадия 5. Промежуточное соединение 26-5 преобразовывали в промежуточное соединение 26-6, используя способ, описанный для стадии 1 в примере 21. Последнее преобразовывали в соединение 51, используя способ, описанный для стадии 7 в примере 17.
Соединения 50, 58, 59, 80, 89 и 95 получали способом, аналогичным способу получения соединения 51. Хлорирование соединения 51 в соответствии со способом, описанным в примере 33, давало соединение 60.
- 39 020758
Пример 27.
Синтез соединения 86.
Стадия 1. Промежуточное соединение 26-5 подвергали взаимодействию с рацемическим (гас)предшественником 4, используя способ, описанный для стадии 4 в примере 17. Сырой реакционный продукт суспендировали в смеси ацетонитрила и метанола (1:1) при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения до температуры 0°С осадок отфильтровывали с получением смеси 1:1 промежуточного соединения 27-1А и промежуточного соединения 27-1В в виде порошка белого цвета (71%). Данную смесь использовали как таковую на следующей стадии.
Стадия 2. К смеси 1:1 промежуточного соединения 27-1А и промежуточного соединения 21-1В (765 мг, 1,04 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (200 мл) добавляли ТФУ (10 мл, 135 ммоль, 129 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока данные ЬСМ§ не показывали завершение преобразования (~30 мин, для предотвращения образования побочных продуктов время реакции было настолько коротким, насколько это возможно). Добавляли насыщенный водный раствор №2СО3, слои разделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Оба изомера разделяли путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан^дихлорметан/метанол 93:7) с получением 320 мг (48%) промежуточного соединения 272А (первая фракция) и 298 мг (45%) промежуточного соединения 27-2В (вторая фракция).
Промежуточное соединение 27-2А преобразовывали в соединение 86, используя способ, описанный для стадии 7 в примере 17.
- 40 020758
Пример 28.
Синтез соединения 61.
Промежуточное соединение 28-1, полученное способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 26-5, подвергали взаимодействию с (-)-предшественником 11а в соответствии со способом, описанным для стадии 4 в примере 17, с получением промежуточного соединения 28-2. Последующее удаление защитных Вос-групп осуществляли в соответствии со способом, описанным в примере 19. Промежуточное соединение 28-3 преобразовывали далее в соединение 61, используя способ, описанный для стадии 7 в примере 17.
Соединение 56, 98, 101 и 102 получали способом, аналогичным способу получения соединения 61.
Пример 29.
Синтез соединения 90.
Стадия 1. Лактон 29-1 [СА8 Νο.: 165453-05-4] преобразовывали в промежуточное соединение 29-2 с 62%-ным выходом, используя способ, описанный для стадии 1 в примере 17.
Стадия 2. Промежуточное соединение 29-2 (290 мг, 558 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в МеОН (15 мл) и гидрировали в Н-СиЬе на 10% Рб/С в качестве калалитического картриджа. Гидрирование осуществляли путем прокачивания реакционного раствора через Н-СиЬе со скоростью потока 1 мл/мин при атмосферном давлении. После упаривания растворителя получали 230 мг (96%) промежуточного соединения 29-3.
- 41 020758
Стадия 3. Промежуточное соединение 29-3 (1,38 г, 3,36 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в сухом дихлорметане. Добавляли Ν-фенил-бис-Сгрифторметансульфонимид) (1,44 г, 4,03 ммоль, 1,2 экв.) и С§2С03 (1,31 г, 4,03 ммоль, 1,2 экв.), и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч до завершения преобразования согласно данным ЬСМ§ анализа. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водным раствором NаНС03 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили Ν;·ι2δ0.·ι и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: изогексан/этилацетат) с получением 1,74 г (92%) промежуточного соединения 29-4.
Стадия 4. Промежуточное соединение 29-4 (1,55 г, 2,78 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (25 мл), затем добавляли Ы0Н (5 мл 1 М водного раствора, 5,0 ммоль, 1,8 экв.) и МеОН (10 мл). Реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители упаривали вместе с толуолом и сушили в вакууме. Остаток и имидазол (3,79 г, 55,6 ммоль, 20,0 экв.) растворяли в сухом ДМФ (10 мл). Добавляли ТВЭМ8С1 (4,19 г, 27,8 ммоль, 10,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли МеОН и перемешивание продолжали в течение 2 ч до тех пор, пока данные ЬСМ§ не показывали завершение удаления защитных ТВМ8-групп карбоновой кислоты. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол) с получением 1,68 г (87%) промежуточного соединения 29-5.
Стадия 5. К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 29-5 (1,5 г, 2,16 ммоль, 1,0 экв.), (-)-предшественника 16 (437 мг, 3,03 ммоль, 1,4 экв.) и гексафторфосфата (бензотриазол-1илокси)трипирролидинфосфония (РуВОР, 1,35 г, 2,59 ммоль) в сухом ДМФ (15 мл) добавляли ЭРЕА (1,5 мл, 8,65 ммоль, 4,0 экв.). Спустя два часа смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали водным раствором NаНС03, сушили и концентрировали досуха с получением сырого промежуточного продукта 29-6, который использовали как таковой на следующей стадии.
Стадия 6. Суспензию сырого промежуточного продукта 29-6, НС1 соль предшественника 34 (109 мг, 0,55 ммоль), Ρά (РРН3)2С12 (35 мг, 0,055 ммоль) и Ό!ΡΕΛ (288 мг, 2,23 ммоль) в смеси диметокси- 42 020758 этан/вода/этанол 7:3:1 перемешивали при температуре 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат 93:7^40:60) с получением 360 мг (21% за две стадии) промежуточного соединения 29-7.
Стадия 7. К раствору промежуточного соединения 29-7 (180 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (5 мл) и метаноле (1 мл) добавляли НС1 (1,25 мл 4 М раствора в диоксане). После 40 мин перемешивания при комнатной температуре смесь концентрировали досуха и остаток сушили в вакууме. Остаток вновь растворяли в ДМФ (10 мл), добавляли предшественник 18 (51 мг, 0,27 ммоль, 1,2 экв.), РуВОР (142 мг, 0,27 ммоль, 1,2 экв.) и ИГРЕА (121 мг, 0,94 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляли дихлорметан, органический слой промывали водным раствором NаНСОз, сушили Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ с собращенной фазой давала 79 мг (46%) соединения 90.
Пример 30.
Стадия 1. Промежуточное соединение 29-4 (430 мг, 0,765 ммоль), растворенное в Ν,Νдиметилацетамиде (ИМА; 11 мл) помещали в сосуд для микроволнового воздействия вместе с 2этилтиазолом ([СА8 Νο.: 15679-09-1]; 433 мг, 3,83 ммоль, 5,0 экв.), КОАс (113 мг, 1,17 ммоль, 1,5 экв.) и Рй(РРН3)4 (44 мг, 38,3 мкмоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь дегазировали с помощью Ν2 и затем нагревали в микроволновой печи при температуре 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 1 М водным раствором НС1, насыщенным раствором №НСО3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гептан/этилацетат) с получением 169 мг (42%) промежуточного соединения 30-1.
Стадия 2. К промежуточному соединению 30-1 (169 мг, 0,323 ммоль, 1,0 экв.) добавляли НС1 (10 мл 4М раствора в диоксане), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сушили вымораживанием в течение ночи. Остаток вновь растворяли в дихлорметане (10 мл), затем добавляли предшественник 18 (67 мг, 0,355 ммоль, 1,1 экв.) и ИЛРЕА (281 мкл, 1,62 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, добавляли НАТИ (129 мг, 0,339 ммоль, 1,05 экв.) и
- 43 020758 перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали 1 М раствором НС1, насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 185 мг (96%) промежуточного соединения 30-2.
Стадия 3. Промежуточное соединение 30-2 преобразовывали в промежуточное соединение 30-3 в соответствии со способом, описанным для стадии 4 в примере 29 (49%-ный выход).
Стадия 4. К раствору промежуточного соединения 30-3 (128 мг, 176 мкмоль, 1,0 экв.), (-)предшественника 16 (38 мг, 264 мкмоль, 1,5 экв.) и ΌΙΡΕΑ (153 мкл, 880 мкмоль, 5,0 экв.) в ОСМ (5 мл) при температуре 0°С добавляли НАТИ (74 мг, 194 мкмоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ и промывали 1 М водным раствором НС1, насыщенным водным NаНСО3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили №'Ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гептан/этилацетат) с получением 35 мг (23%) промежуточного соединения 30-4.
Стадия 5. Раствор промежуточного соединения 30-4 (35 мг, 41 мкмоль, 1,0 экв.) в СН3С№ (3 мл) охлаждали до температуры 0°С. Добавляли по каплям НР (170 мкл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением насыщенного водного раствора NаНСО3, затем этилацетата. Обе фазы разделяли, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NаНСО3, сушили безводным №28О4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 10 мг (31%) соединения 84.
Пример 31.
Стадия 1. Промежуточное соединение 29-4 подвергали взаимодействию с предшественником 34 в соответствии со способом, описанным для стадии 6 в примере 29.
Стадия 2. Промежуточное соединение 31-1 преобразовывали в промежуточное соединение 31-2, используя способ, представленный для стадии 4 в примере 29.
Стадия 3. Промежуточное соединение 31-2 подвергали взаимодействию с (-)-предшественником 15 с получением промежуточного соединения 31-3, используя способ, описанный для стадии 5 в примере 29. Последнее преобразовывали в соединение 87 в соответствии со способом для стадии 7 в примере 29.
Соединение 83 получали способом, аналогичным способу получения соединения 87, но используя реакцию поперечного связывания Хека, как описано в примере 30, стадия 1.
- 44 020758
Пример 32.
Синтез соединения 4.
Стадия 1. К смеси 3-(3-хлорфенил)пропановой кислоты (11,2 г, 60,5 ммоль, 1,0 экв.), триэтиламина (12,3 г, 121 ммоль, 2,0 экв.) и НАТИ (10,0 г, 60,5 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (120 мл) при температуре -10°С добавляли (+)-предшественник 2 (10,0 г, 60,5 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 2 ч. Добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и промывали водой, 1 М раствором НС1 и насыщенным водным раствором №2СО3, сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан^дихлорметан/метанол 96:4) с получением 15,8 г (79%) промежуточного соединения 32-1.
Стадия 2. К раствору промежуточного соединения 32-1 (15,8 г, 47,6 ммоль, 1,0 экв.) и птолуолсульфоната пиридиния (ΡΡΤδ, 1,2 г, 4,8 ммоль, 0,1 экв.) в дихлорметане при температуре 0°С в течение 30 мин добавляли по каплям 2-метоксипропен (34,3 г, 476 ммоль, 10,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, 1 М раствором НС1 и насыщенным водным раствором №2СО3, сушили с помощью Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем хро- 45 020758 матографии на колонке с силикагелем (элюент: гептан/этилацетат 80:20^40:60) с получением 10,1 г (57%) промежуточного соединения 32-2.
Стадия 3. К раствору промежуточного соединения 32-2 (7,9 г, 21,2 ммоль, 1,0 экв.) и эпоксида 32-3 ([СА§ Νο.: 1003871-37-1]; 7,2 г, 21,2 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (200 мл) при температуре -78°С добавляли по каплям н-бутиллитий (17,4 мл 2,5М раствора в гексане, 43,6 ммоль, 2,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре -25°С в течение 2 ч. Добавляли по каплям воду, затем добавляли этилацетат. Органический слой отделяли, сушили с помощью Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: гептан/этилацетат 12:88^40:60) с получением 5,0 г (33%) промежуточного соединения 32-4.
Последний преобразовывали в соединение 4, используя способы стадии 5, стадии 6 и стадии 7, как описано в примере 17.
Пример 33.
Синтез соединения 5.
32-4 33-1
Соединение 5
Раствор промежуточного соединения 32-4 (3,6 г, 5,0 ммоль, 1,0 экв.) и Ν-хлорсукинимида ^С8; 806 мг, 6,0 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФ перемешивали при температуре 80°С до тех пор, пока исходного продукта больше не оставалось. Затем реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали 1 М раствором №ОН. сушили с помощью Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент:дихлорметан^дихлорметан/метанол 97,5:2,5) с получением 3,1 г (82%) промежуточного соединения 33-1. Последнее преобразовывали в соединение 5, используя способы, описанные для стадии 4, стадии 5 и стадии 6 в примере 32, соответственно.
Соединение 6 получали способом, аналогичным способу получения соединения 5, но используя реакцию поперечного связывания Стилла, как описано в примере 23, и опосредованную ТФУ стадию удаления защитных групп, как описано в примере 27, стадия 2.
Пример 34.
Синтез соединения 1.
Промежуточное соединение 32-4 обрабатывали НС1, используя способ, описанный для стадии 6 в примере 17. Сырой продукт реакции очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан^дихлорметан/метанол 93:7) с получением промежуточного соединения 34-1 (42%). Последнее преобразовывали в соединение 1 используя способы стадии 2 и стадии 3, как опсиано в примере 21.
Соединения 2 и 3 получали способом, аналогичным способу получения соединения 1.
- 46 020758
Пример 35.
Синтез соединения 79.
Амин 35-1 получали, используя способы, показанные в примере получения промежуточного соединения 28-3. Раствор промежуточного соединения 35-1 (250 мг, 0,39 ммоль, 1,0 экв.) и предшественника 24 (150 мг, 0,55 ммоль, 1,4 экв.) в ДМФ (4 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор №2СО3, осадок отфильтровывали и промывали водой. Сырой продукт суспендировали в кипящем ацетонитриле и затем давали остыть до комнатной температуры, получали 236 мг (73%) соединения 79 в виде порошка белого цвета.
Соединение 81 получали способом, аналогичным способу получения соединения 79. Соединение 68 получали способом, аналогичным способу получения соединения 79, но исходя из амина 18-4. В случае соединений 70, 71, 72, 73 и 76 соответствующий амин получали в соответствии с синтезом промежуточного соединения 19-2, как описано в примере 19. В случае соединений 74, 74, 76, 77 и 81 соответствующий амин получали в соответствии с синтезом промежуточного соединения 26-6, как описано в примере 26. В случае соединения 69 соответствующий амин (гидрохлоридная соль) получали, как описано в примере 29.
Пример 36.
Синтез соединения 57.
Соединение 57
Амин 36-1 получали, используя способы, показанные в примере получения промежуточного соединения 26-6.
Стадия 1. Амин 36-1 (164 мг, 0,2 6 ммоль, 1,0 экв.) и предшественник 19 (67 мг, 0,29 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в ацетонитриле (15 мл). Затем добавляли триэтиламин (55 мкл, 0,40 ммоль, 1,5 экв.) и НΑΤυ
- 47 020758 (111 мг, 0,29 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли NаI (436 мг, 2,91 ммоль, 11,0 экв.) и ТМ8С1 (287 мг, 2,65 ммоль, 10,0 экв.) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Добавляли метанол (10 мл) и водный раствор №ЮН (10 мл 1 М раствора №ЮН. 10,0 ммоль, 38,0 экв.), реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Добавляли избыток воды, осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в высоком вакууме с получением 149 мг (69%) сырого промежуточного продукта 36-2.
Стадия 2. Раствор промежуточного соединения 36-2 (149 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв.), предшественника 23 (66 мг, 0,31 ммоль, 1,5 экв.) и триэтиламина (41 мг, 0,41 ммоль, 2,0 экв.) в ДМФ (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор №2СОз, осадок отфильтровывали и промывали водой. После очистки путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан^дихлорметан/метанол 96:4) получали 62 мг (36%) соединения 57.
Соединение 55 получали способом, аналогичным способу получения соединения 57. Соединение 34 получали способом, аналогичным способу получения соединения 57, но исходя из амина 18-4.
Пример 37.
Синтез соединения 97.
Промежуточное соединение 37-1 получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 26-5, как показано в примере 26.
Стадия 1. Промежуточное соединение 37-1 преобразовывали в промежуточное соединение 37-2, используя способ, описанный для стадии 1 в примере 36.
Стадия 2. Раствор промежуточного соединения 37-2 (287 мг, 0,43 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (4 мл) медленно добавляли к смеси хлорацетилхлорида (73 мг, 0,65 ммоль, 1,5 экв.) и триэтиламина (0,18 мл, 1,30 ммоль, 3,0 экв.) в дихлорметане (4 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения преобразования и затем промывали насыщенным водным раствором МН4С1, сушили безводным М§§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 240 мг (77%) сырого промежуточного продукта 37-3.
Стадия 3. Смесь промежуточного соединения 37-3 (240 мг, 0,33 ммоль, 1,0 экв.), пирролидина (0,286 мл, 3,25 ммоль, 10 экв.) и йодида тетрабутиламмония (ТВАР 12 мг, 0,03 ммоль, 0,1 экв.) в Νметилпирролидиноне ЩМР; 3 мл) перемешивали при комнатной температуре до завершения преобразования. В реакционную смесь добавляли воду, осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в высоком вакууме. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент:дихлорметан^дихлорметан/метанол 95:5) с получением 216 мг (85%) соединения 97.
- 48 020758
Пример 38.
Синтез соединения 9.
Соединение 9
Промежуточное соединение 38-1 получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 17-6 со стадии 6, включая опосредованную ТФУ стадию удаления защитных Восгрупп, как описано для стадии 2 в примере 27.
Стадия 1. Промежуточное соединение 38-1 (610 мг, 0,96 ммоль, 1,0 экв.) и предшественник 19 (223 мг, 0,96 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДМФ (4 мл). Затем добавляли ΩΡΕΑ (374 мг, 2,89 ммоль, 3,0 экв.) и НΑΤυ (385 мг, 1,01 ммоль, 1,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор №2СО3, водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили с помощью Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент:дихлорметан^дихлорметан/метанол 93:7) с получением 207 мг (25%) промежуточного соединения 38-2.
Стадия 2. Промежуточное соединение 38-2 преобразовывали в промежуточное соединение 38-3 в соответствии с опосредованным ТФУ способом удаления Вос-групп, как описано для стадии 2 в примере 27.
Стадия 3. К раствору промежуточного соединения 38-3 (142 мг, 0,19 ммоль, 1,0 экв.) и предшественника 20 (25 мг, 0,19 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (3 мл) последовательно добавляли ΩΡΕΑ (74 мг, 0,57 ммоль, 3,0 экв.) и НΑΤυ (76 мг, 0,20 ммоль, 1,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор №2СО3, водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 45 мг (26% за две стадии) соединения 9.
Соединение 19 синтезировали исходя из промежуточного соединения 35-1, используя последовательность реакций, описанных для примера 38, стадия 2, включающая стадию опосредованного НС1 удаления защитных Вос-групп, как описано в примере 17, стадия 6.
- 49 020758
Пример 39.
Синтез соединения 53.
Амин 39-1 получали исходя из промежуточного соединения 18-4, используя способ, описанный для стадии 1 в примере 36. Промежуточное соединение 39-1 (210 мг, 0,29 ммоль, 1,0 экв.) и предшественник 21 (32 мг, 0,29 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДМФ (10 мл). Затем добавляли триэтиламин (58 мг, 0,58 ммоль, 2,0 экв.) и НАТи (115 мг, 0,30 ммоль, 1,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор №-ьС03,. осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в высоком вакууме. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан^дихлорметан/метанол 97:3) с получением 143 мг (59%) соединения 53.
В случае соединения 47 амин, используемый для амидного связывания, получали путем синтетической последовательности, аналогичной описанной для получения промежуточного соединения 38-3, но в которой удаление защитных Вос-групп осуществляли в соответствии со способом, описанным в примере 19.
- 50 020758
Таблица 1
Соединение № К1 К6 к5 к3
1 н н ОСНз .о.
2 м-С1 н н ОСНз хг
3 м-С1 н н ОСНз
4 м-С1 н н ОСНз Л
5 м-С1 С1 н ОСНз хг
6 т-С1 С1 н ОСНз Ή
7 о-Р н н ОСНз хХ
8 0-Р С1 н ОСНз .Χν
9 ж-С1 Р н ••-Х XX
10 0-Р Р Р ОСН} ..Χ^Ν
- 51 020758
- 52 020758
21 0“Р С1 н ОСНз А
22 0-Р С1 н ОСНз 1 ..-К N *-Αν
23 0-р С1 н ОСНз 1
24 ο-Р С1 н ОСНз 44 -к
25 0-Р С1 н ОСНз 'ГА νΑ ,-Άν
26 от-О-СН3 Р н ОСНз ГА
27 т-О-СНз С1 н ОСНз α ο-
28 0-Р С1 н ОСНз 4? +
29 0-Р С1 н ОСНз Α
- 53 020758
30 о-Р С! н ОСНз (Υ А
31 0-Р С1 н ОСНз •Ύ Р
32 о-Р С1 н ОСНз А -Άν
33 о-Р Р н ОСНз Ζ- /
34 о-Р Р н О-(СН2)2ОСН3 хт
35 0-Р Р н »с го ΡΥ „.-ГОго
36 т-Р н н ОСНз ..-/го1
37 о-С1 н н ОСНз
38 о-Р н н ОСНз л ,го/
39 т-Р С1 н ОСИ, —о А «
- 54 020758
- 55 020758
50 ο-Р н Р ОСНз .а1
51 ο-Р н Р ОСНз ...ак
52 ο-Р Р С1 ОСНз ..-V
53 о-Р Р н V ...€Г
54 0-р н С1 ОСНз .Д
55 0-р С1 н -О(СН2)2ОСН, 1-о
56 0-р Р С1 ОСНз X?
57 0-С1 Р н -О(Х'Н,)2ОСН, о—
58 о-С1 С1 н ОСНз о—
59 0-р Р н ОСНз —о
- 56 020758
- 57 020758 к4
Соединение № К1 К1 К4
68 о-Р ί ТсУ хг
69 <?-Р хх
70 т-О- СНз ΌΟ дУ
71 т-О- СН3 Ό0 \ N-- Ν-Χ .-М
72 о-Р Ό0 /У
73 т-О-СР, Ό0 ч- р о-
- 58 020758
74 0-Р «*У ..хЛ
75 о-Р С1 ..а1
76 о-Р д С|\/\/л\Аон ΌΟ ..ЛА
77 0-С1 ★ хУ х?
78 0-С1 * ΌΟ ХУ
79 0-р С| Ό/ΆΥ'™ ΌΟ ХУ
80 0-Р * ТО0Н ...ХУ
81 0-Р X % ......... О ί Сн о .X
82 0-Р _* ...а1
- 59 020758
Соединение N5 К1 Кг к’ К
83 0-Р ОСНз Ах
84 о-Р ><ув ОСНз
85 т-Р л<г ОСНз о-
86 о-Р ОСНз ργΝ\
- 60 020758
Соединение № К1 кг к’ К4*
87 0-р ОСНз -Ы(СН3)2
88 0-Р * 1 ТОА' ОСНз ОСНз
89 0-р ОСН3 -Х(СН;)з
90 о-Р * 1 ТОтнн ОСН3 -К(СНз)2
91 0-С1 £ ОСНз ОСНз
92 т-Р , ΐ О О ОСН, ОСНз
93 0-Р <хУн ОСН3 ОСНз
- 61 020758
94 ρϊ-Ο-СРз А ОСНз ОСНз
95 о-С1 ςό'~ ОСН, ОСНз
96 р-Н £ ОСНз ОСН,
97 о-Г ★ ν^χ^.,'*ΟΗ -Ό ОСНз
98 о-С1 Λτ ο ОСНз ОСН,
99 о-Р £ ОСН, ОСНз
100 о-Р А ОСН, ОСН,
101 о-Р А Н3С\^гг!\/';'\ ,,ψΟΗ γο Η ОСНЗ ОСНз
102 о-Р γο СН3 ОСНЗ ОСНз
- 62 020758
Таблица 2
Время удерживания (К,) приведено в минутах и определялось посредством ИРЬС (сверхэффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой на колонке ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм, \Уа1сг5 ЛссцЩу) со скоростью потока 0,7 мл/мин и температурой колонки 70°С. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: МеОН; подвижная фаза В: 10 мМ NΗ4ОАс в 90% Н2О и 10% 0Ή3Χ’Ν) были использованы для прохождения градиентной среды, начинали от 5% А и 95% В до 95% А и 5% В в течение 1,3 мин, выдерживали в течение 0,2 мин, затем возвращались к 5% А и 95% В в течение 0,2 мин и в заключение выдерживали указанные условия в течение 0,3 мин. Использовали вводимый раствор в объеме 0,75 мкл.
Точки плавления (т.пл.) определяли с помощью устройства Э8С1 8ТАКе (Мей1ег-То1ебо). Точки плавления измеряли при градиенте температуры 10°С/мин. Начальная температура была 30°С, максимальная температура 300°С. Значения являются пиковыми значениями.
Соединение N° К, (мин) ММ Т.пл. (°С)
1 1.33 756.33
2 1.41 786.36
3 1.38 772.32
4 1.36 770,35 229.07
5 1.44 819.32 239.39
6 1.40 796.25
7 1.36 769.39 228.12
8 1.40 803.35 271.61
9 1,46 856.41
10 1.37 805.37
11 1.36 780.28 255.90
12 1.38 788.34 253.22
13 1.38 803.35 252.99
14 1.39 794.29
15 1.35 781.41 214.14
- 63 020758
16 1.35 756.35
17 1.35 768.37 221.37
18 1.39 790.32
19 1.43 856.41
20 1.41 809.30
21 1.43 814.35 237.24
22 1.36 804.34
23 1.39 791.31
24 1.38 791.31 240.69
25 1.37 804.34
26 1.35 799.40
27 1.38 802.34
28 1.41 806.29 239.55
29 1.40 796.27
30 1.42 790.32
31 1.39 828.29
32 1.43 808.31 236.06
33 1.36 787.38 258.20
34 1.33 831.40 244.49
35 1.39 822.39 238.80
36 1.39 769.39 226.05
37 1.41 772.32
38 1.43 774.35
39 1.43 790.32 243.66
40 1.36 774.34 222.56
41 1.43 822.35 228.45
42 1.47 856.31 237.32
43 1.41 804.34 271.32
44 1.46 804.33 265.19
45 1.38 790.32 235.74
46 1.47 819.34 244.40
47 1.39 825.33 226.41
48 1.33 791.31 246.19
49 1.46 870.33 256.86
50 1.32 774.34 219.44
51 1.35 787.38 207.05
- 64 020758
52 1.40 821.34 255.44
53 1.33 822.39 239.87
54 1.34 788.34
55 1.37 834.34 228.27
56 1.38 808.31
57 1.36 834.34
58 1.40 806.29
59 1.33 774.34 254.86
60 1.42 821.34
61 1.37 808.31 265.41
62 1.35 788.37 244.51
63 1.37 804.34
64 1.41 840.34
65 1.28 775.34
66 1.42 770.37
67 1.41 790.32
68 1.33 772.33
69 1.28 733.39
70 1.35 787.29
71 1.37 806.28 262.44
72 1.35 775.27 234.86
73 1.41 841.26
74 1.29 745.28
75 1.29 775.27 228.26
76 1.29 773.29 290.48
77 1.30 775.27 205.21
78 1.34 791.24
79 1.32 788.30
80 1.27 759.30 239.42
81 1.33 793.26 254.01
82 1.30 705.34
83 1.31 696.34
84 1.35 739.38
85 1.39 774.34 215.00
86 1.38 803.35 237.42
87 η.ύ. η.ά.
- 65 020758
88 1.35 735.40
89 1.37 733.42
90 1.35 748.43
91 1.39 736.36 215.60
92 1.39 779.43
93 1.40 760.33 219.41
94 1.42 786.38
95 1.39 776.30 234.17
96 1.35 720.39
97 1.42 773.45 127.74
98 1.39 795.40
99 1.38 706.37
100 1.35 706.37
101 1.38 788.36 254.88
102 1.39 788.36 236.58
(η.ά. не определялось).
Таблица 3
Соединение
№ 1Н ЯМР (δ м • Д. )
(400 МГц, ДМСО-ф) 0,80 (с, 9Н>, 1,34-1,43 (м,
1Н), 1,64-1,73 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,56-2, 63
(м, 1Н) , 2, 69-2,74 (м, 1Н) 2, 80- 2,97 (м, ЗН) ,
3,49 (с, ЗН), 3,55-3,62 (м 1Н) , 3,72-3,77 (м,
1Н) , 3,89 (д, σ=10,4 Гц, 1Н , 3, 95 (ушир.с, 1Н) ,
4, 06 (дд, Л=11,5, 4,3 Гц, 1Н), 4, 13 (д, 3=11,5
Ί Гц, 1Н), 4,83 (д, 3=3,9 Гц, 1Н), 5, 07 (дд, Л=8,4,
3,7 Гц, 1Н), 5,12 (д, σ=2, 7 Гц, 1Н), 6,71 (д,
Л=8, 0 Гц, 2Н), 6,80 (τ, σ=7 , 6 Гц, 1Н), 7,00 (д,
3=7, 2 Гц, 1Н), 7,04-7,15 (м , 2Н) , 7,22-7,28 (м,
ЗН) , 7,34 (д, σ=8,0 Гц, 2Н) , 7,41 (д, 3=5,3 Гц,
1Н> , 7,48 (с, 1Н), 7,59 (д, Л=7, 6 Гц, 2Н), 7,66
(л, Ц=8,6 Гц, 1Н), 7,89 (д, Л=9, 0 Гц, 1Н), 8,45
(д, 3=5,3 Гц, 1Н>
- 66 020758
(400 МГц, ДМСО-а6) 0,7 6 (с, ЭН), 1,33-1,42 (м.
1Н) , 1,59-1,70 (ы, 1Н), 2,54 -2,61 (м, 1Н), 2,64
(с, ЗН) , 2, 69-2, 80 (м, 2Н) , 2,85-3,05 (м, 2Н),
3,50 (с, ЗН) , 3,58 (ушир.с, 1Н) , 3,7 6 (ушир.с,
1Н) , 3,87 (д, 1=10,2 Гц, 1Н) 3,89-3,95 (м, 1Н),
4,10 (д, 1=11,9 Гц, 1Н) , 4,15 -4,22 (м, 1=11,3 Гц,
6 1Н) , 4,84 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 5,09 (д, 1=6,8 Гц,
1Н) , 5,32 (ушир.с, 1Н), 6,64 (д, 1=9,6 Гц, 1Н),
6,76 (Д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,07 (ушир.с, 1Н) , 7,12
(д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,6 Гц, 1Н) , 7,19-
7,30 (м, 5Н), 7,37 (д, 1=7,2 Гц, 2Н) , 7,61 (д,
σ=ιο , 0 Гц, 1Н>, 7,89 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=9,0 Гц,
1Н)
(400 МГц, ДМСО-йб) 0,80 (с, 9Н), 1, 37-1,49 (м.
1Н) , 1,65-1,76 (м, 1Н), 2,60- -2,88 (м, 4Н> , 2,90-
2, 99 (м, 1Н), 3,05 (с, 6Н), 3,50 (с, ЗН), 3,61
(ушир.с, 1Н) , 3,64-3,69 (м, 1Н) , 3,91 (д, 1=9,5
Гц, 1Н), 3,94 (ушир.с, 1Н), 4 ,00-4,07 (м, 1=11,8,
4,0 Гц, 1Н), 4,11 (д, 1=11,; Гц, 1Н), 4,88 (д,
σ=5, 0 Гц, 1Н), 5,06 (дд, 1=9, 0, 3,8 Гц, 1Н) , 5,12
(Д/ 1=3,3 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=8,5 Гц, 2Н) , 6,79
(т. 1=7,5 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=8,3 Гц, 1Н) , 6,99
(д, 1=7,5 ГЦ, 1Н), 7,03-7,14 (М, ЗН), 7,20-7,29
(м, 2Н), 7,25 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,0
Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=8,8,
2,5 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 8,35 (д.
1=2, 5 Гц, 1Н)
(400 МГц, ДМСО-Йе) 0,77 (с, 9Н), 1,36-1,51 (м,
1Н) , 1,61-1,75 (м, 1Н), 2,68- -2,89 (м, 4Н) , 2,90-
3, 01 (м, 1Н), 3,05 (с, 6Н) , 3,49 (с, ЗН) , 3,62
(ушир.с, 1Н) , 3,69 (ушир.с. 1Н), 3,88 (д, 1=9,4
ГЦ, 1Н), 3,91-4,01 (м, 1Н), 4 ,08 (дд, 1=11,1, 3,5
Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=11,1 Гц, 1Н) , 4,89 (д, 1=3,7
8 ГЦ, 1Н), 5,08 (дд, 1=7,4, 2,2 Гц, 1Н), 5,29
(ушир.с, 1Н) , 6,69 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,68 (д,
1=9, 2 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,03-7,13
(м, 4Н) , 7,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,19-7,28 (м,
4Н) , 7,37 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц,
ОН) , 7,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=7,8 Гц,
1Н) , 8,33 (с, 1Н)
- 67 020758
10 (400 МГц, ДМСО-06) 0,78 (с, 9Н) , 1,40-1, 49 (м, 1Н), 1,64-1,75 (м, 1Н), 2,62-2,88 (м, 4Н) , 2,92- 3,01 (м, 1Н) , 3,04 (с, 6Н), 3,50 (с, ЗН), 3,59 (ушир.с, 1Н) , 3,70 (ушир.с, 1Н) , 3,89 (д, 0 = 9,4 Гц, 1Н), 3,92 (ушир.с, 1Н), 4,15 (дд, 0=11,7, 2,9 Гц, 1Н), 4,22 (д, 0=11,5 Гц, 1Н) , 4,88 (д, 0=4,7 Гц, 1Н), 5,10 (дд, 0=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 5,33 (ушир.с, 1Н), 6,69 (д, 0=8,4 Гц, ЗН) , 7,05-7,18 (м, ЗН) , 7,18-7,28 (м, 4Н), 7,37 (д, 0=7,6 Гц, 2Н), 7,64 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 0=8,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,92 (д, 0=8,8 Гц, 1Н) , 8,32 (с, 1Н)
16 (400 МГц, ДМСО-Эе) 0,80 (с, 9Н) , 1,35-1,49 (м, 1Н), 1,63-1,78 (м, 1Н), 2,67-2,77 (м, 2Н), 2,762,88 (м, 2Н) , 2, 88-3,02 (м, 1Н) , 3,49 (с, ЗН) , 3,61 (ушир.с, 1Н) , 3,67 (ушир.с, 1Н) , 3,88 (с, ЗН), 3,91 (ушир.с, 1Н) , 3,96 (ушир.с, 1Н) , 4,04 (дд, σ=11,9, 4,1 Гц, 1Н), 4,12 (д, σ=11,5 Гц, 1Н), 4,89 (д, σ=4,5 Гц, 1Н), 5,06 (дд, 0=7,7, 3,2 Гц, 1Н), 5,13 (ушир.с, 1Н), 6,69 (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 6,75 (д, 0=9,4 Гц, 1Н) , 6,78 (т, 0=7,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, 0=8,6 Гц, 1Н), 6,99 (д, 0=7,2 Гц, 1Н), 7,02-7,15 (м, ЗН), 7,19-7,34 (м, 4Н), 7,46 (д, 0=7,6 Гц, 2Н), 7,66 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 0=8,4, 2,5 Гц, 1Н) , 8,40 (д, 0=1,8 Гц, 1Н)
13 (400 МГц, ДМСО-а6) 0,76 (с, 9Н) , 1,39-1,50 (м, 1Н), 1,63-1,75 (м, 1Н), 2,63-2,90 (м, 4Н), 2,923,03 (м, 1Н) , 3,47 (с, ЗН) , 3,62 (ушир.с, 1Н) , 3,70 (ушир.с, 1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3,88 (д, 0=10,0 Гц, 1Н), 3,92-4,02 (м, 1Н), 4,08 (дд, 0=11,9, 3,5 Гц, 1Н), 4,13-4,22 (м, 0=11,3 Гц, 2Н), 4,90 (д, 0=5,1 Гц, 1Н), 5,09 (дд, 0=8,6, 3,3 Гц, 1Н), 5,29 (ушир.с, 1Н), 6,69 (д, 0=9,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, 0=8,6 Гц, 1Н), 6,88 (д, 0=8,6 Гц, 1Н), 7,05-7,13 (м, ЗН), 7,16 (дд, 0=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,21-7,30 (м, 4Н), 7,43 (д, 0=7,8 Гц, 2Н), 7,60 (д, 0=9,2 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 0=8,5, 1,9 Гц, 1Н) , 8,38 (д, 0=2,2 Гц, 1Н)
- 68 020758
19 (400 МГц, ДМСО-а6) 0,73 (с, 9Н) , 1,38-1,47 (м, 1Н), 1,55-1,63 (м, 4Н) , 1,67-1,77 (м, 1Н), 2,232,39 (м, 4Н) , 2, 65-2, 77 (м, ЗН), 2,78-2, 89 (м, 2Н), 2, 92-3,00 (м, 2Н) , 3,04 (с, 6Н) , 3,62 (ушир.с, 1Н) , 3,71 (ушир.с, 1Н) , 3,90-3, 99 (м, 1Н) , 4,09 (дд, σ=11,9, 3,5 Гц, 1Н), 4,18 (д, σ=11,9 Гц, 1Н), 4,22 (д, 6=10,0 Гц, 1Н), 4,86 (д, σ=4,7 Гц, 1Н), 5,09 (дд, Ц=9, 0, 2,7 Гц, 1Н) , 5,30 (Д, Ц=3,1 Гц, 1Н), 6,69 (д, σ=9,0 Гц, 1Н) , 6,76 (д, 6=8,8 Гц, 1Н), 7,05-7,28 (м, 9Н) , 7,37 (д, σ=8,0 Гц, 2Н), 7,73 (дд, σ=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, 6=9,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, σ=8,4 Гц, 1Н) , 8,34 (Д, 6=2,3 Гц, 1Н)
20 (400 МГц, ДМСО-бб) 0,77 (с, 9Н) , 1,33-1,46 (м, 1Н>, 1,57-1,70 (м, 1Н), 2,59 (дд, 6=12,9, 7,2 Гц, 1Н>, 2,68-2, 83 (м, 2Н), 2, 84-3,02 (м, 2Н), 3,06 (с, 6Н), 3,53 (с, ЗН), 3,55-3, 64 (м, 1Н) , 3,73 (ушир.с, 1Н), 3,89 (д, 6=9,8 Гц, 1Н), 3,91 (ушир.с, 1Н), 4,06-4,13 (ы, 6=11,7, 3,1 Гц, 1Н) , 4,18 (д, 6=11,5 Гц, 1Н), 4,80 (д, Ц=5,3 Гц, 1Н), 5,09 (дд, Л=8,3, 3,6 Гц, 1Н), 5,29 (ушир.с, 1Н), 6,64 (д, Ц=9,8 Гц, 1Н>, 6,76 (д, Л=8,6 Гц, 1Н) , 6, 96-7,04 (м, 4Н), 7,08 (с, 1Н) , 7,18 (д, Ц=8, 0 Гц, 2Н), 7,16 (дд, Ц=8,б, 2,0 Гц, 1Н), 7,23-7,32 (м, 1Н), 7,65 (д, σ=8,0 Гц, 2Н), 7,62 (д, 6=10,6 Гц, 1Н), 7,96 (д, 6=8,6 Гц, 1Н)
22 (400 МГц, ДМСО-Щ) 0,75 (с, 9Н) , 1, 35-1, 44 (м, ОН), 1, 60-1,70 (м, 1Н), 2,55-2, 64 (м, 1Н) , 2,682,83 (м, 2Н), 2,87-3,01 (м, 2Н), 3,09 (с, 6Н) , 3,49 (с, ЗН) , 3,60 (ушир.с, 1Н) , 3,73 (ушир.с, 1Н) , 3,88 (д, σ=9,4 Гц, 1Н) , 3,92 (ушир.с, 1Н> , 4,08 (д, Ц=11,3 Гц, 1Н), 4,17 (д, σ=11,2 Гц, 1Н) , 4,83 (д, 6=3,7 Гц, 1Н), 5,08 (д, 6=8,4 Гц, 1Н), 5,30 (ушир.с, 1Н) , 6,64 (д, Л=9,0 Гц, 1Н), 6,75 (д, 6=8,6 Гц, 1Н), 6, 96-7,02 (м, 4Н) , 7,07 (с, 1Н) , 7,15 (д, 6=8,6 Гц, 1Н), 7,20-7,31 (м, 1Н), 7,23 (д, 6=7,2 Гц, 2Н), 7,61 (д, σ=8,4 Гц, 1Н) , 7,74 (д, σ=7,2 Гц, 2Н), 7,97 (д, 6=8,4 Гц, 1Н) , 8,17 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н)
- 69 020758
23 (400 МГц, ДМСО-а6) 0,76 (с, 9Н) , 1,34-1,45 (м, 1Н), 1,60-1,71 (ω, 1Н), 2,55-2,64 (м, 1Н), 2,70- 2,85 (м, 2Н) , 2,87-3,01 (м, 2Н) , 3,46 (с, ЗН) , 3,60 (ушир.с, 1Н), 3,74 (ушир.с, 1Н) , 3,93 (ушир.с, 1Н) , 3,89 (д, 0=10,0 Гц, 1Н) , 3,94 (с, ЗН), 4,09 (д, Д=11,5 Гц, 1Н), 4,18 (д, 0=11,2 Гц, 1Н), 4,85 (д, 0=4,3 Гц, 1Н), 5,09 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 5,31 (с, 1Н) , 6,64 (д, Ί=9,6 Гц, 1Н) , 6,76 (д, 0=8,6 Гц, 1Н) , 6, 96-7,03 (м, ЗН) , 7,07 (с, 1Н), 7,15 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 7,24-7,33 (м, ЗН) , 7,63 (д, 0=9,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, Л=7,4 Гц, 2Н) , 7,98 (д, 0=8,4 Гц, 1Н) , 8,35 (с, 1Н) , 8,70 (с, 1Н)
25 (400 МГц, ДМСО-сЦ) 0,77 (с, 9Н) , 1,35-1,45 (м, 1Н), 1,60-1,69 (м, 1Н), 2,56-2,64 (м, 1Н), 2,712,87 (м, 2Н), 2,88-3,03 (м, 2Н) , 3,12 (с, 6Н) , 3,48 (с, ЗН), 3,56-3, 64 (м, 1Н) , 3,70-3,77 (м, 1Н) , 3,88 (д, 0=9,8 Гц, 1Н), 3,92-3,99 (м, 1Н) , 4,09 (дд, 0=11,4, 2,9 Гц, 1Н) , 4,18 (д, 0=11,5 Гц, 1Н), 4,83 (д, 0=5,3 Гц, 1Н), 5,08 (дд, 0=8,0, 2,7 Гц, 1Н), 5,29 (д, 0=2,5 Гц, 1Н) , 6,67 (д, σ=9,6 Гц, 1Н) , 6,76 (д, Ί=8,8 Гц, 1Н), 6,96-7,03 (м, ЗН), 7,08 (с, 1Н), 7,15 (д, 0=8,6 Гц, 1Н) , 7,24-7,32 (м, ЗН) , 7,64 (д, 0=9,0 Гц, 1Н), 7,87 (Д, 0=7,6 Гц, 2Н) , 7,98 (д, Ί=8,6 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н) , 8,28 (с, 1Н)
27 (400 МГц, ДМСО-бе) 0,76 (с, 9Н) , 1,39-1,48 (м, 1Н), 1,60-1,71 (м, 1Н), 2,64-3,04 (м, 5Н), 3,47 (с, ЗН) , 3,61 (ушир.с, 1Н) , 3,72 (с, ЗН) , 3,75 (ушир.с, 1Н) , 3,87 (д, 0=10,0 Гц, 1Н) , 3,88 (с, ЗН), 3,95 (ушир.с, 1Н), 4,10 (дд, 0=11,9, 3,5 Гц, 1Н), 4,19 (д, 0=11,5 Гц, 1Н> , 4,82 (д, 0=5,3 Гц, 1Н), 5,10 (дд, 0=9,0, 3,5 Гц, 1Н) , 5,26 (д, 0=3,3 Гц, 1Н) , 6,66 (д, 0=10,0 Гц, 1Н), 6,70-6,79 (м, 4Н) , 6,88 (д, 0=8,6 Гц, 1Н) , 7,08 (ушир.с, 1Н) , 7,11-7,19 (м, 2Н), 7,27 (д, 0=8,2 Гц, 2Н), 7,43 (д, σ=8,2 Гц, 2Н), 7,59 (д, 0=9,2 Гц, 1Н), 7,91 (дд, σ=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 8,38 (д, 0=2,1 Гц, 1Н>
- 70 020758
29 (400 МГц, ДМСО-Йб) 0,77 (с, 9Н) , 1,35-1,44 (м, 1Н), 1,60-1,70 (м, 1Н), 2,56-2,63 (м, 1Н), 2,70- 2,82 (м, 2Н), 2,87-3,01 (м, 2Н) , 3,52 (с, ЗН), 3,59 (ушир.с, 1Н) , 3,74 (ушир.с, 1Н), 3,86-3,95 (м, 2Н), 4,07 (с, ЗН) , 4,10 (д, σ=12,5 Гц, 1Н), 4,18 (д, 6=12,5 Гц, 1Н), 4,82 (ушир.с, 1Н), 5,09 (д, 0=7,4 Гц, 1Н) , 5,30 (с, 1Н), 6,63 (д, σ=10,0 Гц, 1Н) , 6,76 (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 6, 96-7,03 (м, ЗН) , 7,07 (с, 1Н), 7,16 (д, 0=9,6 Гц, 1Н), 7,22 (Д, σ=7,2 Гц, 2Н) , 7,26-7, 30 (м, 1Н) , 7,32 (с, 1Н), 7,62-7,68 (м, ЗН), 7,97 (д, σ=9,6 Гц, 1Н)
30 (400 МГц, ДМСО-б6) 0,77 (с, 9Н) , 1,36-1, 45 (м, 1Н), 1,60-1,70 (м, 1Н), 2,55-2,64 (м, 1Н), 2,692,87 (м, 2Н), 2, 87-3, 03 (м, 2Н) , 3,47 (с, ЗН) , 3,56 (с, 1Н), 3,61 (д, 0=9,8 Гц, 1Н) , 3,74 (ушир.с, 1Н), 3,88 (д, σ=10,2 Гц, 1Н), 3,95 (ушир.с, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,09 (дд, 6=11,7, 3,3 Гц, 1Н), 4,18 (д, 0=11,5 Гц, 1Н) , 4,88 (ушир.с, 1Н), 5,08 (д, 6=6,1 Гц, 1Н), 6,67 (д, 0=10,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 6,73 (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 6,96-7,03 (м, ЗН), 7,08 (с, 1Н) , 7,11-7,19 (м, 1Н) , 7,25-7,32 (м, ЗН) , 7,45 (д, 0=7,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, Л=9,4 Гц, 1Н) , 7,74 (т, 0=7,7 Гц, 1Н), 7,89 (Д, σ=8,0 Гц, 2Н) , 8,04 (д, 0=8,8 Гц, 1Н)
31 (400 МГц, ДМСО-бб) 0,76 (с, 9Н) , 1,35-1,45 (м, 1Н), 1,61-1,71 (м, 1Н), 2,60 (дд, 6=13,1, 7,4 Гц, 1Н) , 2,74-2, 88 (м, 2Н), 2, 88-3,02 (м, 2Н) , 3,44 (с, ЗН), 3,60 (ушир.с, 1Н) , 3,75 (ушир.с, 1Н) , 3,87 (д, σ=9,8 Гц, 1Н), 3,92-4,01 (м, 1Н), 4,09 (дд, 0=11,7, 3,5 Гц, 1Н) , 4,18 (д, 0=11,5 Гц, 1Н), 4,85 (д, 0=5,5 Гц, 1Н>, 5,08 (дд, 0=8,6, 3,5 Гц, 1Н), 5,31 (д, Л=2,5 Гц, 1Н) , 6,63 (д, 0=9,6 Гц, 1Н), 6,74 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 6,75 (нет, 1Н), 6,95-7,03 (и, ЗН) , 7,05 (д, 0=2,0 Гц, 1Н), 7,14 (ДД, 0=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,24-7,31 (м, 1Н), 7,36 (д, 0=8,2 Гц, 2Н), 7,63 (д, 0=9,2 Гц, 1Н) , 7,70 (д, 0=8,2 Гц, 2Н), 7,95 (дд, 0=5,3, 1,4 Гц, 1Н) , 7,98 (д, 0=9,0 Гц, 1Н) , 8,06 (с, 1Н) , 8,77 (д, 0=5,1 Гц, 1Н)
- 71 020758
34 (400 МГц, ДМСО“й6) 0,78 (с, 9Н) , 1,37-1,51 (м, 1Н), 1,61-1,75 (м, 1Н), 2,62-2,90 (м, 4Н), 2,923,01 (м, 1Н), 3,04 (с, 6Н), 3,18 (с, ЗН) , 3,373,44 (ω, 2Н) , 3,61 (ушир.с, 1Н) , 3,68 (ушир.с, 1Н), 3,89 (д, 7=9,6 Гц, 1Н), 3,92-3,98 (м, 1Н), 3, 99-4,09 (м, ЗН), 4,13 (д, Ц=11,3 Гц, 1Н) , 4,91 (Д, 7=5,1 Гц, 1Н), 5,07 (дд, 7=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 5,21 (д, 7=2,9 Гц, 1Н), 6,69 (д, Ц=9, 0 Гц, 1Н) , 6,71-6,80 (м, 2Н), 6,83 (дд, 7=9,3, 2,4 Гц, 1Н) , 6,97 (тд, Ц=8,б, 2,3 Гц, 1Н), 7,03-7,15 (м, 2Н), 7,17-7,30 (ы, 4Н) , 7,38 (д, 7=8,0 Гц, 2Н) , 7,62 (д, 7=9,0 Гц, 1Н) , 7,73 (дд, Ц=8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,88 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 8,33 (д, Ц=1,8 Гц, 1Н)
54 (400 МГц, ДМСО-де) 0,80 (с, 9Н) , 1,38-1, 48 (м, 1Н), 1, 66-1,75 (м, 1Н), 2,45 (с, 6Н) , 2,68-2,77 (Μ, 2Н) , 2,78-2, 88 (м, 2Н) , 2,91-3,01 (м, 1Н) , 3,50 (с, ЗН) , 3,58 (ушир.с, 1Н) , 3,68 (ушир.с, 1Н), 3,90 (д, σ=10,0 Гц, 1Н) , 3,93-3,99 (м, 1Н), 4,17 (дд, Ц=11,9, 3,5 Гц, 1Н) , 4,25 (д, Ц=11,1 Гц, 1Н) , 4,89 (д, Ц=4,9 Гц, 1Н), 5,09 (дд, 1=8,3, 3,6 Гц, 1Н) , 5,27 (ушир.с, 1Н) , 6,74 (д, 7=9, 6 Гц, 1Н), 6,79 (т, 7=7,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, σ=7,6 Гц, 1Н), 7,06-7,14 (м, 2Н) , 7,20-7,28 (м, ЗН) , 7,26 (с, 2Н) , 7,32 (д, 7=8,4 Гц, 2Н) , 7,56 (д, 7=8,0 Гц, 2Н) , 7,66 (д, 7=8,8 Гц, 1Н) , 7,84 (д, 7=9,0 Гц, 1Н)
56 (400 МГц, ДМСО-а6) 0,78 (с, 9Н) , 1,40-1, 49 (м, 1Н), 1,66-1,75 (м, 1Н), 2,66-2,90 (м, 4Н), 2,943,03 (м, 1Н) , 3,48 (с, ЗН), 3,60 (ушир.с, 1Н) , 3,70 (ушир.с, 1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3,89 (д, Л=10,0 Гц, 1Н), 3,92-4,00 (м, 1Н), 4,19 (дд, Л=11,7, 3,3 Гц, 1Н>, 4,27 (д, 7=11,3 Гц, 1Н) , 4,90 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 5,12 (дд, 7=8,7, 3,2 Гц, 1Н), 5,35 (ушир.с, 1Н) , 6,69 (д, Л=9, 6 Гц, 1Н) , 6,81 (дд, σ=9,1, 2,2 Гц, 1Н), 6,88 (д, 7=8,6 Гц, 1Н), 7,067,14 (м, 2Н), 7,21-7,29 (м, ЗН) , 7,27 (д, 7=8,2 Гц, 2Н), 7,43 (д, 7=8,2 Гц, 2Н), 7,64 (д, 7=9,2 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 7=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, σ=8,8 Гц, 1Н), 8,38 (д, 7=2,1 Гц, 1Н)
- 72 020758
57 ¢400 МГц, ДМСО-а6) 0,77 (с, 9Н), 1, 42-1,54 (м, 1Н), 1,65-1,79 (м, 1Н), 2,66-2,89 (м, ЗН), 2,893,06 (м, 2Н) , 3,17 (с, ЗН), 3,39 (д, 6=5,7 Гц, 2Н) , 3,67 (ушир.с, 1Н), 3,65 (ушир.с, 1Н) , 3,90 (д, 6=10,0 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН) , 3,94-4,09 (м, 4Н), 4,13 (д, 6=11,1 ГЦ, 1Н), 4,97 (д, 6=4,9 Гц, 1Н), 5,08 (дд, 6=8,8, 3,5 Гц, 1Н), 5,22 (ушир.с, 1Н), 6,76 (д, 6=9,2 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 6=9,0, 4,9 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 6=9,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,87 (д, 6=8,6 Гц, 1Н), 6,95 (тд, 6=8,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,17-7,26 (м, 2Н) , 7,26-7, 32 (м, ЗН) , 7,35-7,41 (м, 1Н), 7,44 (д, 6=8,2 Гц, 2Н) , 7,63 (д, 6=9,2 Гц, 1Н), 7,86 (д, 6=8,8 Гц, 1Н) , 7,91 (дд, 6=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 8,39 (д, 6=2,1 Гц, 1Н)
58 (400 МГц, ДМСО-06) 0,76 (с, 9Н) , 1, 40-1,54 (м, 1Н), 1,66-1,80 (м, 1Н), 2,72-2,88 (м, ЗН), 2,872,98 (м, 1Н), 2, 98-3,09 (Μ, 1Н) , 3,48 (с, ЗН) , 3,66 (ушир.с, 1Н) , 3,69 (ушир.с, 1Н) , 3,38 (с, ЗН), 3,89 (д, 6=10,0 Гц, 1Н) , 3, 95-4,04, (м, 1Н), 4,08 (дд, 6=11,7, 3,5 Гц, 1Н), 4,12-4,25 (м, 6=11,5 Гц, 1Н); 4,96 (д, 6=4,9 Гц, 1Н), 5,09 (дд, 6=8,6, 3,5 Гц, 1Н), 5,31 (ушир.с, 1Н) , 6,68 (д, 6=9,6 Гц, 1Н), 6,75 (д, 6=8,8 Гц, 1Н) , 6,88 (д, 6=8,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 6=1,8 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 6=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,19-7,32 (м, 5Н), 7,34-7,41 (м, 1Н), 7,43 (д, 6=8,0 Гц, 2Н), 7,60 (д, 6=9,2 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 6=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,90 (д, 6=8,2 Гц, 1Н), 8,39 (д, 6=2,3 Гц, 1Н)
60 (400 МГц, ДМСО-а6) 0,80 (с, 9Н) , 1, 38-1,50 (м, 1Н), 1,65-1,77 (м, 1Н), 2,62-2,88 (м, 4Н), 2,903,00 (м, 1Н) , 2,95 (с, 6Н), 3,50 (с, ЗН) , 3,59 (ушир.с, 1Н) , 3,68 (ушир.с, 1Н) , 3,89 (д, 6=9,6 Гц, 1Н), 3,96 (ушир.с, 1Н) , 4,14 (ДД, 6=11,5, 3,5 Гц, 1Н), 4,21 (д, 6=11,1 Гц, 1Н), 4,89 (д, 6=4,5 Гц, 1Н), 5,09 (дд, 6=8,8, 3,7 Гц, 1Н), 5,27 (ушир.с, 1Н) , 6,71-6,83 (м, ЗН) , 6,96-7,05 (м, 1Н), 7,05-7,14 (м, 2Н), 7,28 (д, 6=8,2 Гц, 2Н) , 7,20-7,27 (м, 2Н), 7,49 (д, 6=8,2 Гц, 2Н), 7,65 (д, 6=8,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, 6=9,0 Гц, 1Н) , 7,93 (д, 6=2,0 Гц, 1Н), 8,42 (д, 6=2,2 Гц, 1Н)
- 73 020758
61 (400 МГц, ДМСО-бб) 0,77 (с, ЭН), 1,39-1,51 (м, 1Н), 1,62-1,77 (м, 1Н), 2,65-2,90 (м, 4Н), 2,93 (д, 0=7,0 Гц, 1Н) , 3,48 (с, ЗН) , 3,60 (ушир.с, 1Н) , 3,72 (ушир.с, 1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3,84-3,92 (м, 1Н), 3,97 (ушир.с, 1Н), 4,18 (дд, й=11,7, 2,9 Гц, 1Н) , 4,27 (д, Л=Ц,5 Гц, 1Н) , 4,87 (д, 0=4,9 Гц, 1Н), 5,11 (дд, 0=8,0, 2,1 Гц, 1Н) , 5,38 (д, σ=2,9 Гц, 1Н), 6,68 (д, σ=9,6 Гц, 1Н) , 6,88 (д, 0=8,6 Гц, 1Н), 6,90 (ушир.с, 1Н) , 7,04-7,14 (м, 2Н), 7,27 (д, 0=8,0 Гц, 5Н> , 7,43 (д, 0=7,8 Гц, 2Н), 7,60 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1Н) , 7,90 (дд, 0=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 8,38 (д, й=1,8 Гц, 1Н)
63 (400 МГц, ДМСО-Йб) 0,78 (с, ЭН) , 1,47 (τ, σ=ιο,ο Гц, 1Н) , 1,74 (т, 0=11,7 Гц, 1Н) , 2,69-2,87 (м, ЗН) , 2,87-3, 06 (м, 2Н), 3,15 (с, 6Н) , 3,49 (с, ЗН) , 3,65 (ушир.с, 1Н), 3,68 (ушир.с, 1Н) , 3,89 (Д, 0=9,6 Гц, 1Н), 3, 92-4, 00 (м, 1Н) , 4,05 (дд, σ=11,7, 3,7 Гц, 1Н), 4,09-4,17 (ы, 0=11,5 Гц, 1Н), 4,91 (ушир.с, 1Н), 5,08 (дд, 0=9,0, 3,7 Гц, 1Н) , 5,17 (ушир.с, 1Н) , 6,70 (д, Ί=9, 8 Гц, 1Н) , 6,73 (дд, 0=9,0, 4,9 Гц, 1Н) , 6,83 (дд, 0=9,7, 3,0 Гц, 1Н), 6,95 (тд, 0=8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,177,32 (м, 5Н), 7,36-7,40 (м, 1Н), 7,41 (д, 0=8,0 Гц, 2Н), 7,64 (д, 0=9,0 Гц, 1Н) , 7,81 (д, 0=9,0 Гц, 1Н), 8,59 (с, 2Н)
64 (400 МГц, ДМСО-Йб) 0,77 (с, 9Н) , 1,35-1,44 (м, 1Н), 1,62-1,72 (м, 1Н), 2,61-2,66 (м, 1Н), 2,692,83 (м, 2Н) , 2, 92-3, 03 (м, 2Н) , 3,48 (с, ЗН) , 3,57-3, 65 (м, 1Н), 3,70-3,74 (м, 1Н) , 3,88 (с, ЗН), 3,88 (д, 0=10,0 Гц, 1Н) , 3,91-3,96 (м, 1Н), 4,07 (дд, 0=11,7, 3,7 Гц, 1Н) , 4,14 (д, σ=11,3 Гц, 1Н), 4,85 (д, 0=5,3 Гц, 1Н), 5,03 (дд, 0=8,6, 3,5 Гц, 1Н), 5,23 (д, σ=2,9 Гц, 1Н) , 6,67 (д, 0=9,4 Гц, 1Н), 6,74 (дд, σ=9,0, 4,9 Гц, 1Н> , 6,83 (дд, 0=9,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,88 (д, 0=8,6 Гц, 1Н), 6,96 (тд, σ=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,14-7,22 (м, ЗН), 7,27 (д, 0=8,2 Гц, 2Н), 7,35-7,41 (м, 1Н) , 7,43 (д, 0=8,2 Гц, 2Н), 7,64 (д, 0=8,8 Гц, 1Н) , 7,90 (ДД, 0=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,99 (д, 0=8,8 Гц, 1Н) , 8,38 (д, 0=2,3 Гц, 1Н)
- 74 020758
65 (400 МГц, ДМСО-άΠ 0,77 (с, 9Н) , 1,35-1,44 (м, 1Н), 1,62-1,72 (м, 1Н), 2,57-2, 65 (м, 1Н) , 2,652,84 (ы, 2Н), 2,87-3,02 (м, 2Н) , 3,47 (с, ЗН) , 3,55-3,63 (ω, 1Н) , 3,74 (ушир.с, 1Н) , 3,88 (д, 1=9,6 Гц, 1Н) , 3,93 (ушир.с, 1Н), 3,95 (с, ЗН) , 4,07 (дд, 1=11,5, 3,7 Гц, 1Н) , 4,15 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,85 (д, 1=5,5 Гц, 1Н) , 5,09 (дд, 1=8,9, 3,6 Гц, 1Н), 5,22 (д, 1=3,1 Гц, 1Н) , 6,67 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1=8,9, 4,8 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 1=9,4, 2,7 Гц, 1Н) , 6,95 (тд, 1=8,6, 2,9 Гц, 1Н), 6,97-7,04 (м, ЗН), 7,24-7,35 (Μ, 1Н), 7,31 (Д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=8,2 Гц, 2Н) , 7,64 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,8 Гц, 1Н) , 8,83 (с, 2Н)
66 (400 МГц, ДМСО-бе) 0,77 (с, 9Н) , 1,39-1,48 (м, 1Н), 1,70-1,78 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН) , 2,69-2,80 (м, ЗН), 2,80-2,90 (м, 1Н), 2,92-3,01 (м, 1Н) , 3,48 (с, ЗН), 3,68 (ушир.с, 2Н), 3,88 (д, 1=10,0 Гц, 1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 4,01 (ушир.с, 1Н) , 4,01 (дд, 1=11,5, 4,1 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=8,8, 3,5 Гц, 1Н), 4,88 (д, 1=4,9 Гц, 1Н) , 5,05 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 5,07 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=9,6 Гц, 1Н) , 6,86-6, 92 (м, ЗН), 7,06-7,13 (ы, 2Н), 7,20-7,29 (м, 2Н), 7,27 (д, 1=8,2 Гц, 2Н) , 7,43 (д, 1=8,2 Гц, 2Н) , 7,61 (Д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=9,0 Гц, 1Н) , 7,91 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=2,1 Гц, 1Н)
67 (400 МГц, ДМСО-бб) 0,78 (с, 9Н) , 1,41-1,53 (м, 1Н) , 1, 68-1,80 (м, 1Н), 2, 65-2,87 (м, ЗН), 2,87- 3,08 (м, 2Н) , 3,48 (с, ЗН) , 3,60-3,72 (м, 2Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3,90 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,93-4,02 (м, 1Н), 4,05 (дд, 1=11,7, 3,5 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,96 (д, 1=4,9 Гц, 1Н) , 5,08 (дд, 1=8,8, 3,5 Гц, 1Н), 5,23 (ушир.с, 1Н), 6,69 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1=9,0, 4,9 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=9,4, 3,1 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,8 Гц, 1Н) , 6,95 (тд, 1=8,5, 3,1 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н) , 7,25-7,32 (м, ЗН), 7,35-7,41 (м, 1Н) , 7,44 (д, 1=8,2 Гц, 2Н> , 7,64 (д, 1=9,4 Гц, 1Н) , 7,87 (д, 1=9,0 Гц, 1Н) , 7,91 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 8,38 (Д, 1=2,1 Гц, 1Н)
- 75 020758
68 (400 МГц, ДМСО-Щ) 1,17-1,38 (м, 2Н) , 1,39-1,53 (м, 1Н) , 1, 77-1,39 (м, 1Н) , 2, 64-2,94 (м, 5Н) , 2,95-3,05 (м, 1Н), 3,06 (с, 6Н) , 3,48 (дд, 0=9,6, 5,5 Гц, 1Н), 3,52-3,79 (м, 6Н), 4,07 (дд, 0=11,9, 3,7 Гц, 1Н), 4,15 (д, 0=11,5 Гц, 1Н), 4,30 (дт, 0=8,1, 5,7 Гц, ОН), 4,89 (д, 0=4,9 Гц, 1Н), 5,10 (дд, 0=8,5, 3,6 Гц, 1Н), 5,27 (упир.с, 1Н), 5,46 (д, 0=5,3 Гц, 1Н), 6,71 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 0=9,0, 4,9 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 0=9,4, 2,7 Гц, 1Н) , 6,96 (тд, Л=8,5, 2,8 Гц, 1Н), 7,08-7,18 (м, ЗН) , 7,25 (д, 0=3,4 Гц, 2Н), 7,24-7,33 (м, 2Н), 7,46 (д, 0=9,2 Гц, 2Н), 7,77 (дд, 0=9,0, 2,5 Гц, 2Н) , 7,82 (д, 0=9,0 Гц, 1Н) , 8,38 (д, 0=2,3 Гц, 1Н)
69 (500 МГц, ДМСО-сИ 0,78 (с, 9Н) , 1,30-1,47 (м, ЗН), 1,74 (т, 0=11,4 Гц, 1Н) , 2,48 (д, 0=4,5 Гц, ЗН) , 2,59 (дд, 0=13,7, 10,8 Гц, 1Н) , 2,64-2,84 (м, 4Н), 2,90-2,99 (м, 1Н), 3,05 (с, 6Н), 3,493,57 (м, 2Н), 3, 59-3,72 (м, ЗН) , 3,33 (дд, 0=9,5, 6,0 Гц, 1Н) , 4,12 (д, Ί=9,5 Гц, 1Н) , 4,85-4,93 (Μ, 2Н), 5,50 (д, 0=5,2 Гц, 1Н) , 6,70 (д, 0=8,9 Гц, 1Н) , 7,01 (т, 0=7,4 Гц, 1Н) , 7,05-7,10 (м, 1Н), 7,12-7,17 (ω, 2Н), 7,21 (м, ЗН), 7,41-7,48 (м, ЗН), 7,56-7,78 (Μ, 2Н), 8,38 (д, 0=2,5 Гц, 1Н)
70 (400 МГц, ДМСО-Щ) 1,17-1,24 (м, 1Н) , 1,28-1,38 (м, 1Н), 1,41-1,50 (м, 1Н) , 1,73-1,82 (м, 1Н), 2, 55-2,68 (м, 1Н) , 2, 68-2, 83 (м, ЗН) , 2,89-2,93 (м, 2Н), 3,48 (дд, 1=9,6, 5,5 Гц, 1Н), 3,53-3,66 (м, ЗН), 3, 69-3,77 (М, ЗН), 3,73 (с, ЗН) , 3,88 (с, ЗН) , 4,11 (дд, σ=11,7, 3,3 Гц, 1Н) , 4,20 (д, 0=1,4 Гц, 1Н), 4,77-4,84 (м, 2Н), 5,12 (дд, 0=8,6, 2,9 Гц, 1Н), 5,32 (д, 4=2,2 Гц, 1Н) , 5,46 (д, 0=5,1 Гц, 1Н), 6, 73-6, 80 (м, 4Н) , 6,88 (д, 0=8,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 0=1,8 Гц, 1Н), 7,09 (д, Ц=9,6 Гц, 1Н) , 7,12-7,22 (м, 2Н) , 7,29 (д, 0=8,0 Гц, 2Н), 7,52 (д, 0=3,2 Гц, 2Н), 7,87 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н) , 8,43 (д, 4=2, 3 Гц, 1Н)
- 76 020758
73 (400 МГц, ДМСО-άβ) 1,17-1,37 (м, 2Н) , 1,41-1,50 (м, 1Н) , 1,76-1,86 (м, 1Н), 2,65-2,86 (м, 4Н) , 2,94-3,04 (м, 2Н), 3,49 (дд, 3=9,б, 5,5 Гц, 1Н), 3,53-3, 67 (м, ЗН) , 3, 68-3, 77 (м, ЗН) , 3,88 (с, ЗН), 4,10 (дд, σ=11,7, 3,3 Гц, 1Н), 4,19 (д, 3=11,5 Гц, 1Н), 4,76-4,85 (м, 2Н), 5,10 (дд, 3=8,5, 3,2 Гц, 1Н), 5,29 (д, 3=3,3 Гц, 1Н) , 5,46 (д, Д=5,3 Гц, 1Н), 6,76 (д, 3=3,6 Гц, 1Н) , 6,88 (Д, σ=8,6 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,07 (д, 3=9,3 Гц, 1Н), 7,12-7,22 (м, ЗН) , 7,25 (д, 3=7,8 Гц, 1Н) , 7,30 (д, 3=8,0 Гц, 2Н), 7,41 (т, 3=7,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 3=8,2 Гц, 2Н) , 7,90 (д, 3=8,8 Гц, 1Н), 7,95 (дд, σ=8,6, 2,5 Гц, 1Н) , 8,43 (д, 3=2,3 Гц, 1Н)
74 (400 МГц, ДМСО-άβ) 1,21-1,46 (м, ЗН), 1,74-1,88 (м, 2Н) , 1,89-2,04 (м, 1Н) , 2,56-2, 95 (м, 8Н) , 3,49 (дд, 3=9,6, 5,3 Гц, 1Н), 3,53-3,81 (м, 6Н), 3,88 (с, ЗН), 4,72 (д, 3=3,7 Гц, 1Н), 4,82-4,90 (м, ЗН) , 5,48 (д, Л=5,3 Гц, 1Н) , 6,66 (д, 3=5,1 Гц, 1Н), 6,89 (д, 3=8,6 Гц, 1Н) , 7,07-7,21 (м, 4Н), 7,29 (д, 3=8,0 Гц, 2Н), 7,22-7,29 (Μ, 2Н), 7,53 (д, 3=8,2 ГЦ, 2Н), 7,66 (д, ά=9, 0 Гц, 1Н) , 7,97 (дд, 3=8,7, 2,6 Гц, 1Н) , 8,44 (д, 3=2,0 Гц, 1Н)
78 (400 МГц, ДМСО-άβ) 1,10-1,20 (м, 1Н) , 1,21-1,36 (м, 1Н), 1, 46-1,59 (ы, 1Н), 1,75-1, 88 (м, 1Н), 2,63-2,75 (м, 1Н) , 2,75-2, 84 (м, 2Н) , 2,84-2,95 (м, 1Н), 2,95-3,07 (м, 2Н), 3,43 (дд, 4=9,5, 5,0 Гц, 1Н), 3,49-3,75 (м, 5Н) , 3,75-3, 86 (м, 1Н) , 3,88 (с, ЗН), 4,08 (дд, 3=11,7, 2,9 Гц, ОН), 4,19 (Д, σ=11,3 Гц, ОН), 4,67-4,78 (м, 1Н), 4,96 (д, 3=4,3 Гц, 1Н), 5,03-5,19 (м, 1Н), 5,35-5,52 (м, 2Н) , 6,75 (д, 3=8,8 Гц, ЗН) , 6,89 (д, 3=8,6 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,14 (дд, 3=8,6, 2,1 Гц, 1Н) , 7,18 (д, σ=9,6 Гц, 1Н), 7,21-7,37 (м, 5Н), 7,377,46 (м, 1Н), 7,52 (д, 3=8,0 Гц, 2Н) , 7,82 (д, Д=9,2 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 3=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 8,43 (д, σ=2,0 Гц, 1Н)
79 (400 МГц, ДМСО-άβ) 1,17-1,37 (м, 2Н), 1,44-1,53 (м, 1Н), 1,76-1,86 (м, 1Н), 2, 67-2, 84 (м, ЗН) , 2, 85-2,93 (м, 1Н), 2,94-3,09 (м, 2Н) , 3,05 (с, 6Н), 3,46-3,52 (м, 1Н), 3,52-3,80 (м, 6Н), 4,054,13 (м, 1Н), 4,19 (д, 3=11,3 Гц, 1Н) , 4,75-4,82 (м, 1Н) , 4,86 (д, 3=4,5 Гц, 1Н) , 5,10 (ушир.с, 1Н) , 5,32 (с, 1Н) , 5,45 (д, 3=4,7 Гц, 1Н) , 6,75 (д, 3=8,4 Гц, 1Н), 6,70 (д, 3=8,6 Гц, 1Н) , 7,027,19 (м, 5Н), 7,21-7,31 (м, 4Н), 7,45 (д, 4=1,2 Гц, 2Н), 7,77 (д, 3=8,2 Гц, 1Н) , 7,82 (д, 3=8,8 Гц, 1Н), 8,37 (ушир.с, 1Н)
- 77 020758
81 {400 МГц, ДМСО-сЗб) 1,14-1,26 (м, 1Н) , 1,26-1,39 (м, 1Н) , 1,42-1, 55 (м, 1Н), 1,74-1, 87 (м, 1Н) , 2,64-2,84 (м, 4Н), 2, 84-2,94 (м, 1Н), 2,94-3,09 (м, 1Н) , 3, 45-3,53 (м, 1Н), 3,53-3, 67 (м, ЗН) , 3, 68-3,79 (м, ЗН), 3,88 (с, ЗН) , 4,18 (дд, 1=11,7, 2,9 Гц, 1Н) , 4,28 (д, 1=11,3 Гц, ОН), 4,79 (дт, 1=8,0, 5,8 Гц, ОН), 4,87 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 5,13 (дд, 1=8,4, 2,9 Гц, 1Н), 5,43 (д, 1=3,5 Гц, ОН), 5,46 (д, 1=5,3 Гц, 1Н) , 6,85-6,92 (м, 2Н) , 7,07-7,18 (м, ЗН) , 7,29 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,22-7,29 (м, ЗН), 7,52 (д, 1=8, 0 Гц, 2Н) , 7,86 (д, 1=9,0 Гц, ОН), 7,95 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н) , 8,42 (д, 1=2,3 Гц, 1Н)
82 (400 мгц, дмсо-а€) 0,67 (д, 1=6,4 гц, зн), 0,790,98 (м, 1Н) , 1,21-1,66 (м, 9Н) , 1,67-1,78 (м, 1Н), 2,56-2,84 (м, 6Н), 3,25 (т, 0=10,5 Гц, 1Н), 3,34 (ушир.с, 1Н), 3,47-3,72 (м, 5Н), 3,83 (дд, 1=9,6, 6,0 Гц, 1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 4,25 (д, 1=3,3 Гц, 1Н) , 4,81 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,88 (дт, 1=8,2, 5,7 Гц, 1Н), 5,50 (д, 1=5,3 Гц, 1Н) , 6,89 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,04-7,31 (м, 1=8,2 Гц, 2Н) , 7,047,26 (м, 6Н), 7,52 (д, 1=8,2 Гц, 2Н>, 7,96 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=2,5 Гц, 1Н>
83 (500 МГц, ДМСО-а6) 0,73 (д, 1=6,0 Гц, ЗН), 0,84 (с, 9Н) , 0,96-0,99 (м, 1Н), 1,35 (т, 1=10,2 Гц, 1Н), 1,42-1,45 (м, 1Н), 1,49 (т, 1=12,2 Гц, 1Н) , 1,81-1,71 (м, ЗН), 2,56-2,71 (м, 5Н) , 2,73-2,96 (м, ЗН) , 3,36-3,40 (ы, 1Н) , 3, 44-3,46 (м, 1Н), 3,52 (с, ЗН), 3,71 (кв, 1=3,9 Гц, 1Н) , 3,84 (кв, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,88 (д, 1=9,8 Гц, 1Н) , 4,41 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,86 (д, 1=5,0 Гц, 1Н) , 6,75 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,05-7, 08 (м, 2Н) , 7,14 (д, 1=8,8 Гц, 1Н) , 7,18-7,24 (м, 4Н) , 7,41 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,7 Гц, 1Н) , 7,92 (с, 1Н)
84 (500 МГц, ДМСО-йб) 0,71 (с, 9Н) , 0,82 (с, 9Н) , 1,31 (т, 1=7,3 Гц, ЗН) , 1,38 (т, 1=10,8 Гц, 1Н) , 1,52 (т, 1=12,2 Гц, 1Н) , 2,47 (д, 1=4,4 Гц, ЗН), 2,57-2,70 (м, ЗН), 2,78 (дд, 1=13,0, 6,4 Гц, 1Н), 2,92 (кв, 1=7,2 Гц, 1Н) , 2,99 (м, 1Н) , 3,43 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 3,52 (с, ЗН), 3,85 (кв, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,90 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 4,05 (д, 1=9,3 Гц, 1Н) , 5,02 (с, 1Н) , 6,82 (д, 1=9,6 Гц, Н) , 6,98 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,2 Гц, 1Н) , 7,19 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=9,3 Гц, 1Н) , 7,65 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,81 (кв, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н)
- 78 020758
97 (500 МГц, ДМСО-Йб) 0,75 (д, σ=6, 1 Гц, (с, 9Н) , 1,07 (дд, Д=8,5, 14,7 Гц, 1Н) , ЗН), 0,87 1,30-1,48 (м, ЗН), 3, 05 (с, 3,43-3,59 -3,97 (м, 3=4,9 Гц, 3=9, 6 Гц, ГЦ, 2Н), , 8,9 Гц,
(м, 2,55 6Н) , (м, 2Н), 1Н), 1Н), 7, 69 1Н) , 2Н) , 1, 48-1,59 (м, 1Н) , -2,70 (м, 2Н) , 2,70-2,86 3,35-3,42 (м, 1Н), 3,55 1Н) , 3,69 (д, 3=4,1 Гц, 4,40 (д, 3=3,6 Гц, 1Н), 6,70 (д, 3=3,9 Гц, 1Н) , 6,99-7,30 (м, 7Н), 7,50 (д, 3=8,9 Гц, 1Н), 7,74 8,35 (д, Д=2,6 Гц, 1Н) 1,69-1,87 (м, ЗН) , (с, ЗН), 1Н), 3,78 4,85 (д, 6,77 (д, (д, σ=8,ο (дд, 3=2,6
(400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ΰ) 0,91 (с, 18Н), 1,64-1,86
(м, 2Н), 2,73 (д, 3=4,3 Гц, ЗН), 2,75 -2,82 (м,
1Н) , 2,85-2,99 (м, 4Н), 3,59 (с, ЗН), 3,80-3,91
(м, 2Н) , 3,96 (с, ЗН) , 4,04 -4,13 (м, 1Н), 4,15
88 (д, σ=8,8 Гц, 1Н), 4,25 (ушир.с, 1Н), 5,45
(ушир.с, 1Н) , 5,88 (ушир.с, 1Н), 6,44 (л, σ=7,ο
Гц, 1Н), б, 61 (д, Л=8, 6 Гц, 1Н), 6,78 (д, σ=8,8
Гц, 1Н) , 6, 85-6, 98 (м, ЗН), 7,08-7,16 (м, 1Н) ,
7,23 (д, 3=7,8 Гц, 2Н) , 7,36 (Д, 3=7,2 Гц, 2Н),
7,70 (д, 3=8,4 Гц, 1Н) , 8,31 (с, 1Н)
(400 МГц, ДМСО-Не) 0,58 (д, σ=6,4 гц, ЗН) , 0,81
(с, 9Н) , 0,81-0,92 (м, 1Н), 1,17-1,43 (м, ЗН) ,
1,43 -1,66 (м, 5Н) , 2,57-2,83 (м, 5Н) , 3,05 (с,
6Н) , 3,14-3,24 (м, 1Н), 3,30 (ушир.с, 1Н) , 3,48
(ушир.с, 1Н) , 3,51 (с, ЗН) , 3,31-3,89 (м, 1Н) ,
89 3, 89 (Д, 3=9,4 Гц, 1Н), 4,22 (д, 3=3,3 Гц, 1Н) ,
4, 81 (д, 3=4,7 Гц, 1Н), 6,71 (д, 3=8,8 ГЦ, 1Н),
6, 79 (д, σ=9,6 Гц, 1Н), 7,09 (Д, 3=9,6 Гц, 1Н),
7,05 (дд, σ=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,15-7,26 (м, 5Н) ,
7,39 (Д, 3=8,2 Гц, 2Н), 7,61 (д, 3=9,0 Гц, 1Н) ,
7, 74 (дд, Ц=9,0, 2,5 Гц, 1Н) , 8,35 (д, 3=2,1 Гц,
1Н)
(500 МГц, ДМСО-а6) 0,71 (с, 9Н) , 0,82 (С, 9Н),
1,40 (т, 3=11,5, 1Н) , 1,53 (т, 3=12,3 Гц, 1Н),
2,47 (д, 3=4,4 Гц, ЗН), 2,56 -2,71 (ы, ЗН), 2,79
(ДД, 3=13,2, 6,8 Гц, 1Н), 2,86-2,96 (м, 1Н) , 3,05
(с, 6Н), 3,41-3,49 (м, 1Н), 3,52 (с, ЗН)г 3/36
(кв, 3=7,3 Гц, 1Н), 3,90 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 4,05
90 (д, 3=9,3 Гц, 1Н) , 4,86 (д, 3 =4,8 Гц,Н), 6,71 (д,
σ=8, 9 Гц, 1Н), 6,83 (д, σ=9, 6 Гц, 1Н) , 6,98 (т,
3=7, 5 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 3= 10,5, 8,5 Гц, 1Н),
7, 11 (т, σ=7,3 Гц, 1Н), 7,17 -7,21 (м, ЗН), 7,40
(Д, 3=8,0 Гц, 2Н), 7,45 (д, 3=9,5 Гц, 1Н), 7,61
(Д, σ=8,8 Гц, 1Н), 7,72-7,80 (м, 2Н), 8,35 (д,
3=2, 4 Гц, 1Н)
- 79 020758
91 (4 00 МГц, ДМСО-бе) 0,58 (д, 0=6,4 Гц, ЗН) , 0,76- 0,93 (м, 1Н), 0,81 (с, 9Н), 1,20-1, 34 (м, 2Н) , 1,35-1,46 (м, 1Н), 1,47-1,66 (м, 5Н), 2,57-2,89 (м, 5Н) , 3,21 (т, 1=10,0 Гц, 1Н) , 3,34 (ушир.с, 1Н) , 3,51 (ушир.с, 1Н) , 3,50 (с, ЗН) , 3,88 (с, ЗН), 3, 89-3, 94 (м, 2Н), 4,23 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,87 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 6,89 (Д, 0=8,8 Гц, 1Н), 7,15 (д, 0=9,2 Гц, 1Н) , 7,18-7,23 (м, ЗН), 7,25 (д, 1=8,2 Гц, 2Н>, 7,36 (дд, 1Н), 7,46 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) , 7,63 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 0=8,6, 2,5 Гц, 1Н) , 8,41 (д, 0=2,3 Гц, 1Н)
92 (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) 0,91 (с, 9Н) , 0,94 (с, 9Н) , 1, 65-1,76 (м, 1Н), 1,76-1,88 (м, 1Н), 2,65 (дд, 0=12,2, 5,6 Гц, 1Н), 2,84-2,97 (м, 4Н), 3,22-3, 32 (м, 1Н), 3,34 (с, ЗН) , 3, 38-3, 44 (м, 2Н) , 3, 44-3, 55 (м, 1Н) , 3,59 (с, ЗН) , 3,63-3,69 (м, 1Н), 3,83 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,90 (д, 0=9,2 Гц, 1Н) , 3,97 (с, ЗН), 4,10-4,16 (м, 1Н), 4,20 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 4,34 (ушир.с, 1Н) , 5,50 (д, 0=8,6 Гц, 1Н), 6,18 (ушир.с, 1Н) , 6,51 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 6,63 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 6,71 (д, 0=9,8 Гц, 1Н) , 6, 75-6, 85 (м, 2Н) , 6,78 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 7,10 (тд, 0=7,8, 6,3 Гц, 1Н> , 7,23 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,31 (д, 0=1,8 Гц, 1Н)
93 (600 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 0,81 (с, 9Н) , 1,43 (ддд, 0=13,2, 10,9, 3,2 Гц, 1Н), 1,68 (т, 0=11,9 Гц, 1Н), 1,74-1, 83 (м, 1Н) , 1, 90-2, 00 (м, 1Н) , 2,63 (дт, 0=16,4, 4,7 Гц, 1Н), 2,66-2,74 (м, 2Н), 2,78-2,86 (м, ЗН) , 2, 36-2,92 (м, 1Н) , 3,50 (с, ЗН), 3,55 (ушир.д, 0=10,0 Гц, 1Н) , 3,77 (ушир.с, 1Н), 3,85-3,89 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,96 (ушир.кв, 1=7,8, 7,8, 7,8 Гц, 1Н) , 4,50 (д, 0=3,7 Гц, 1Н), 4,74 (ушир.с, 1Н) , 4,84 (ушир.д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,64 (д, 1=5,2 Гц, 1Н) , 6,87 (д, 0=8,6 Гц, 1Н), 7,04-7,10 (м, 2Н), 7,12 (д, 0=5,2 Гц, 1Н), 7,20-7,23 (м, 1Н), 7,24-7,27 (м, 1Н), 7,28 (д, 1=7,8 Гц, 2Н) , 7,47 (д, 0=7,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=9,1 Гц, 1Н) , 7,58 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=2,6 Гц, 1Н)
- 80 020758
94 (400 МГц, ДМСО-бе) 0,59 (д, 3=6,4 Гц, ЗН) , 0,80 (с, 9Н), 0, 82-0, 93 (м, 1Н), 1,21-1,41 (м, ЗН), 1, 46-1, 67 (м, 5Н) , 2, 54-2, 66 (м, 2Н), 2,74-2,90 (м, ЗН), 3,20 (τ, 3=10,3 Гц, 1Н), 3,34 (ушир.с, 1Н), 3,47 (ушир.с, 1Н) , 3,49 (с, ЗН), 3,83-3,91 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 4,25 (д, 3=3,5 Гц, 1Н) , 4,81 (д, 3=5,1 Гц, 1Н), 6,75 (д, 3=9,6 Гц, 1Н) , 6,89 (д, 3=8,6 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,15 (д, 3=7,2 Гц, 2Н), 7,25 (д, 3=8,2 Гц, ЗН) , 7,36 (т, 3=8,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 3=8,2 Гц, 2Н) , 7,63 (д, 3=8,8 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 3=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 8,41 (д, 3=2,1 Гц, 1Н)
96 (400 МГц, ДМСО-ф) 0,58 (д, 3=6,4 Гц, ЗН) , 0,81 (с, 9Н) , 0, 80-0, 88 (м, 1Н), 1,21-1,65 (м, 8Н), 2, 59-2, 84 (м, 5Н), 3,15-3,24 (м, 1Н) , 3,29-3,36 (м, 1Н), 3,48 (ушир.с, 1Н) , 3,49 (с, ЗН) , 3,833,89 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 4,22 (д, 3=3,3 Гц, 1Н), 4,82 (д, 3=4,9 Гц, 1Н) , 6,78 (д, 3=9,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, 3=8,6 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 3=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,09 (д, 3=9,4 Гц, 1Н) , 7,15-7,27 (м, ЗН), 7,24 (д, 3=8,2 Гц, 2Н) , 7,45 (д, 3=8,2 Гц, 2Н), 7,62 (д, 3=9,0 Гц, 1Н) , 7,93 (дд, 3=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 8,40 (д, 3=2,1 Гц, 1Н)
98 (400 МГц, ДМСО-а6) 0,72 (с, 9Н) , 0,82 (с, 9Н) , 1,38-1,48 (м, 1Н) , 1, 53-1, 62 (м, 1Н) , 2,62-2,74 (Μ, 2Н) , 2,75-2, 86 (м, 2Н), 2,89-2, 98 (м, 1Н) , 3,02-3,18 (м, 2Н), 3,21 (с, ЗН) , 3,25 (т, 3=5,9 Гц, 2Н), 3,51 (с, ЗН) , 3,48 (ушир.с, 1Н) , 3,88 (С, ЗН), 3,91 (д, 3=9,6 Гц, 2Н), 4,12 (д, 3=9,6 Гц, 1Н) , 4,93 (ушир.с, 1Н), 6,84 (д, 3=9,6 Гц, 1Н) , 6,90 (д, 3=8,6 Гц, 1Н), 7,09-7,21 (м, ЗН), 7,25 (д, 3=8,0 Гц, 2Н) , 7,35 (д, 3=7,8 Гц, 1Н) , 7,43 (д, 3=10,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 3=8,0 Гц, 2Н), 7,64 (д, 3=8,8 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 3=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,94 (ушир.с, 1Н), 8,41 (д, 3=2,1 Гц, 1Н)
99 (400 МГц, ДМСО-<16) δ м.Д. 0,72 (д, 3=6,0 Гц, ЗН) , 0,80 (с, 9Н), 0,90-1, 03 (м, 1Н) , 1,31-1,47 (м, 2Н), 1,47-1,59 (м, 1Н), 1,66-1,85 (м, ЗН), 2,582,69 (м, 2Н), 2,71-2,85 (м, ЗН) , 3,35-3, 43 (м, 1Н), 3, 44-3, 52 (м, 1Н) , 3,49 (с, ЗН) , 3,65-3,72 (м, 1Н) , 3, 83-3, 93 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН) , 4,40 (д, 3=3,7 Гц, 1Н), 4,86 (д, 3=5,1 Гц, 1Н) , 6,76 (д, 3=9,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, 3=8,8 Гц, 1Н) , 7,08 (д, 3=6,6 Гц, 2Н), 7,12-7,23 (м, ЗН) , 7,25 (д, 3=8,2 Гц, 2Н) , 7,45 (д, 3=8,2 Гц, 2Н) , 7,62 (д, 3=8,6 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 3=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 8,41 (д, 3=2,3 Гц, 1Н)
- 81 020758
100 (400МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,81 (с, 9Н), 0,99-1,67 (м, ЮН), 2,55-2,87 (м, 5Н) , 3, 36-3,46 (м, 2Н) , 3,46-3,50 (м, 1Н), 3,50 (с, ЗН) , 3, 80-3,93 (м, 2Н) , 3,88 (с, ЗН), 4,42 (д, 0-2,7 Гц, 1Н), 4,86 (д, 0=4,3 Гц, 1Н), 6,79 (д, σ=9,6 Гц, 1Н), 6,89 (д, 0=8,6 Гц, 1Н), 7,01-7,13 (м, 2Н) , 7,13-7,24 (м, ЗН), 7,25 (д, 0=7,8 Гц, 2Н) , 7,47 (д, Л=7,6 Гц, 2Н), 7,61 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (д, 0=8,6 Гц, 1Н) , 8,35-8,50 (м, 1Н)
102 (400 МГц, ДМСО-а6) 0,78 (с, 9Н) , 1,38-1,51 (м, 1Н), 1, 63-1,75 (м, 1Н), 2,10 (с, ЗН) , 2,63-2,88 (м, 4Н), 2,96 (м, σ=6,8 Гц, 1Н), 3,48 (с, ЗН) , 3.61 (ушир.с, 1Н), 3,69 (ушир.с, 1Н) , 3,88 (с, ЗН), 3,89-3,91 (м, 1Н), 3,93 (ушир.с, 1Н), 4,064,17 (м, 2Н) , 4,87 (д, 0=4,5 Гц, 1Н) , 5,03-5,10 (м, 1Н) , 5,15 (ушир.с, 1Н), 6,61-6,72 (м, 2Н) , 6,88 (д, σ=8,4 Гц, 1Н), 6,84-6,90 (м, 1Н), 7,037,14 (м, 2Н), 7,20-7,31 (м, 4Н) , 7,42 (с, 2Н) , 7.62 (д, 0=9,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 7,90 (дд, σ=8,6, 2,5 Гц, 1Н) , 8,38 (д, Д=2,3 Гц, 1Н)
Биологические примеры.
Общий противовирусный анализ.
Клетки МТ4-ЬТК-ЕСРР получали путем транфекции клеток МТ4 с выбираемой конструкцией, включающей последовательности, кодирующие ВИЧ длинный концевой повтор (ЬТК) в качестве промотора экспрессии усиленного зеленого флуоресцентного белка (ЕСРР), и последующий выбор перманентно трансфицированных клеток.
Противовирусную активность на различных ВИЧ-1 штаммах определяли в основанном на клетках анализе репликации вируса. В данном случае клетки МТ4-ЬТК-ЕСРР (150000 клетки/мл) инфицировали (множественность инфекций [МО1] 0,0025) в присутствии или в отсутствие различных концентраций ингибитора. Использовали две методики для считывания, либо количественную оценку СРРфлуоресценции на 3 день после инфицирования, либо количественную оценку выживаемости клеток, используя резазурин (как описано ИеМк, Κ.Ό. и М.У. Ьаиса81ег (1993), Ат. Вю1ес1то1. ЬаЬ. 11:48-50) на 4 день после инфицирования. Оба способа показывали одинаковые кривые доза-ответ, на основании которых можно было определить ЕС50.
Общий анализ токсичности.
Токсичность ингибиторов определяли параллельно на мнимо инфицированных клетках МТ4 (150000 клетки/мл) стабильно трансформированных с СМУ-ЕСРР репортерным геном и культивированных в присутствии или в отсутствие концентраций исследуемого соединения. Использовали две методики для считывания, либо количественную оценку СРР-флуоресценции на 3 день после инфицирования, либо количественную оценку выживаемости клеток, используя резазурин на 4 день после инфицирования. Оба способа показывали одинаковые кривые доза-ответ, на основании которых можно было определить СС50.
50% Н§-Резазурин.
Для проведения противовирусного анализа в присутствии 50% человеческой сыворотки клетки МТ4 инфицировали ВИЧ-1 ΙΙΙΒ при МО1 от 0,001 до 0,01 ССГО50/клетка в среде РРМ11640.
После 1 ч инкубирования клетки промывали и помещали на 96-луночный планшет, содержащий серийное разведение соединения в присутствии 10% фетальной телячьей сыворотки (РС8), или 50% человеческой сыворотки. После 4 дней инкубирования, ЕС50 в присутствии 50% человеческой сыворотки определяли с помощью анализа на выживаемость клеток, используя резазурин.
Таблица 4
В следующей таблице штаммы А, В и С являются клиническими изолятами, которые включают следующие мутации устойчивости к ингибиторам протеазы в домене протеазы (происхождение мутаций не указано).
в Μ046Ι 1050У
А Μ046Ι ΙΟ84ν
С С048С/У Υ082Α
В последней колонке представлены результаты для штамма дикого типа ΙΙΒ в присутствии 50% человеческой сыворотки МТ-4 клеток.
- 82 020758
Соед. № Ηΐν- ΙΠΒ ТОХ- МТ4СМУ тох- МТ4Г.ТК А В С Ηΐν-ΙΙΙΒ + 50%Н5
нМ мкМ мкМ ЕС;0( нМ ЕС50, НМ ЕС50, нМ ЕС50, нМ
1 7.7 >32 5.7 4.8 3.7 39.3
2 3.0 >32 3.3 2.2 1.1 19.7
3 2.6 >32 2.3 3.5 2.4 13.6
4 5.6 >32 3.9 3.9 2.7 31.2
5 4.7 >32 5.4 4.4 5.1 28.6
6 3.2 >32 3.9 2.7 1.5 15.2
7 1.6 >32 >49 1.5 0.9 0.8 10.4
8 1.8 >32 >49 2.0 1.2 1.0 12.4
9 8.8 >27 8.8 6.6 3.7 31.7
10 3.2 >32 4.0 2.5 1.7 20.1
11 4.2 >32 3.9 3.5 2.1 22.4
12 4.0 >32 3.7 3.0 2.2 35.7
13 4.7 >32 4.6 3.0 2.4 22.6
14 3.0 >32 3.5 2.1 1.3 24.6
15 2.0 >32 2.1 1.2 1.3 8.7
16 2.5 >32 2.0 1.3 1.1 6*6
17 1.9 >32 2.0 1.2 1.1 6.4
18 2.7 >32 >32 3.0 2.0 1.6 14.0
19 5.3 >27 3.7 2.4 1.8 22.1
20 3.1 6 7.4 3.1 2.7 11.2
21 6.1 >32 3.8 3.2 3.6 34.9
22 3.8 >32 3.5 2.6 2.1 26.4
23 3.0 19 3.7 2.4 2.0 12.3
24 3.3 >32 3.3 1.9 1.7 16.1
25 4.9 >32 4.6 2.7 2.5 26.4
26 5.0 >32 4.2 3.4 3.2 15.4
27 3.1 >32 >32 2.8 2.2 1.6 10.7
28 3.2 >32 3.1 2.1 1.4 22.5
29 5.5 10 6.6 3.4 3.1 13.7
30 4.0 >32 5.9 2.8 2.5 17.4
31 7.0 >32 5.0 3.2 3.4 26.4
32 5.9 2.2 5.0 3.7 3.1 28.6
33 2.5 >32 1.5 1.0 0.9 9.8
34 2.7 >32 >32 2.0 1.5 1.3 10.0
35 2,1 >32 >32 4.0 2.2 2.0 8.4
- 83 020758
36 2.9 >32 >32 2.4 1.4 1.3 14.3
37 1.7 >32 >32 2.5 0.9 0.8 4.6
38 7.1 10 4.4 3.6 2.6 37.9
39 3.0 >32 >32 3.9 2.1 1.3 16.4
40 2.4 >32 >32 1.6 1,0 0.8 11.2
41 3.0 >32 >32 2.4 1.2 1.1 10.5
42 4.2 >32 >32 7.2 4.3 3.9 23.7
43 2.0 >32 1.7 1.0 1.1 10.6
44 3.2 >32 3.2 2.2 2.0 13.7
45 3.5 >32 1.2 0.8 0.7 5.2
46 5.3 10 9.4 5.6 3.7 34.6
47 3.2 >32 11.1 6.8 5.5 10.4
48 3.8 >32 2.6 2.2 1.3 7.5
49 4.1 >32 5.2 3.5 2.9 19.0
50 2.8 >32 2.0 1.4 1.1 6.9
51 3.0 >32 2.3 1.5 1.3 7.0
52 1.8 >32 1.2 0.9 0.7 6.2
53 2.3 >32 4.1 2.0 2.0 9.5
54 4.8 >32 2.7 2.1 1.6 19.8
55 2.7 >32 2.1 1.5 1.2 12.5
56 2.6 >32 1.4 1.2 0.7 8.4
57 1.9 >32 1.9 0.9 0.8 8.7
58 3.9 >32 6.0 2.5 1.8 13.3
59 1.2 >32 0.9 0.6 5.8
60 4.1 10 2.6 1.9 1.2 25.2
61 4.1 >32 3.0 2.1 1.6 16.1
62 3.2 >32 2.2 1.5 0.9 16.3
63 1.5 >32 1.2 0.7 0.6 9.4
64 2.6 >32 3.0 1.6 1.3 15.1
65 9.1 >32 4.5 3.6 2.3 24.7
66 0.9 >32 0.8 0.8 0.5 7.7
67 2.9 >32 >32 2.1 1.2 1.0 5.3
68 3.0 >32 2.2 1.5 1.3 9.4
69 11.6 >32 11.6 7.0 5.7 26.6
70 2.6 >32 >32 1.6 1.6 1.2 11.4
71 2.1 >32 >32 2.2 2.3 1.0 10.9
72 1.5 >32 0.8 0.8 0.5 5.8
73 3.3 >32 3.7 4.1 1.9 9.2
- 84 020758
74 0.9 >32 0.8 0.6 0.4 3.5
75 2.4 >32 1.4 0.9 0.8 9.3
76 2.9 >32 1.7 1.5 1.1 20.5
77 1.9 >32 1.6 1.0 0.7 6.5
78 2.1 >32 1.9 1.4 0.9 10.6
79 1.7 >32 1.1 1.0 0.7 12.8
80 2.4 >32 1.5 1.1 0.8 10.9
81 4.1 >32 2.8 2.4 1.3 13.4
82 1.8 >27 1.1 0.8 0.7 5.1
83 4.0 >32 8.3 2.5 2.7 14.3
84 6.4 >32 4.7 3.3 2.4 28.0
85 2.9 >32 >32 3.0 1.3 1.1 17.5
86 2.6 >32 7.5 1.4 1.3 17.1
87 4.7 >32 8.0 1.9 5.4 14.4
88 3.4 >32 4.8 2.8 3.0 9.9
89 1.1 >32 >32 1.1 0.8 4.9
90 4.7 >32 4.8 2.6 2.8 13.6
91 1.1 17 16 2.6 0.7 1.0 3.2
92 2.6 >32 >32 4.2 1.8 2.9 8.4
93 1.3 >32 >32 0.8 0.6 0.4 3.5
94 0.9 >32 1.9 0.8 1.4 7.1
95 1.5 23 2.2 1.3 1.0 5.9
96 0.9 >32 0.7 0.4 0.5 2.0
97 5.6 >32 4.7 2.8 2.0 12.7
98 2.1 >32 3.7 1.0 2.2 11.2
99 1.1 >32 1.7 0.6 0.9 3.3
юо 1.8 >32 1.8 0.7 0.8 5.9
101 2.8 >32 2.5 2.4 1.7 9.8
102 2.3 >32 5.4 3.3 1.5 6.8
БРУ 13 20 >32 110 320 31 61
АТУ 7.6 26 >32 59 3.3 62 16
ЬРУ = лопинавир; АТУ = атазанавир.

Claims (18)

1. Соединение формулы I где К1 представляет собой галоген, С£-4алкокси, трифторметокси; К2 представляет собой группу формулы
- 85 020758 каждый А независимо представляет собой СН или Ν;
К5 и К6 независимо представляют собой водород, С!-4алкил или галоген;
К7 представляет собой С!-4алкил или С1-4алкокси-С1-4алкил;
К8 представляет собой С1-4алкил или С1-4алкокси-С1-4алкил;
каждый К9 независимо представляет собой С1-4алкил, циклопропил, трифторметил, С;-4алкокси или диметиламино;
К10 представляет собой водород, С;-4алкил, циклопропил, трифторметил, С;-4алкокси или диметиламино;
К11 представляет собой водород или С1-4алкил;
его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и фармацевтически приемлемые сольваты.
2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой галоген или метокси.
3. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фтор или хлор, где фтор или хлор расположен в орто-положении, или К1 представляет собой метокси, где метокси расположен в мета-положении.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где К2 представляет собой группу формулы
5. Соединение по любому из пп.1-3, где К2 представляет собой группу формулы
6. Соединение по любому из пп.1-5, где
К5 представляет собой водород и К6 представляет собой галоген или С1-4алкил; К5 представляет собой галоген и К6 представляет собой водород; К5 представляет собой галоген или С1-4алкил и К6 представляет собой водород, или оба К5 и К6 представляют собой водород, или оба представляют собой галоген;
К11 представляет собой С!-4алкил.
7. Соединение по любому из пп.1-5, где
К5 представляет собой водород и К6 представляет собой фтор или хлор; К5 представляет собой фтор или хлор и К6 представляет собой водород; К5 представляет собой водород и К6 представляет собой метил; оба К5 и К6 представляют собой водород или К5 представляет собой хлор и К6 представляет собой фтор; более конкретно К5 представляет собой водород и К6 представляет собой фтор; К5 представляет
- 86 020758 собой хлор и К6 представляет собой водород; К5 представляет собой водород и К6 представляет собой метил; оба К5 и К6 представляют собой водород или К5 представляет собой хлор и К6 представляет собой фтор;
К11 представляет собой метил.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где К3 представляет собой группу формулы
9. Соединение по любому из пп.1-7, где К3 представляет собой группу формулы
10. Соединение по п.9, где К8 представляет собой метил или 2-метоксиэтил.
11. Соединение по пп.1-10, где К9 представляет собой Су2алкокси или диметиламино.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где К4 представляет собой группу, имеющую химическую структуру, определенную в п.1, но где в первой группе К9 представляет собой К9а, во второй группе К9 представляет собой К9Ь, в третьей группе К9 представляет собой К9с, в четвертой группе К9 представляет собой К94, в пятой и в шестой группе К9 представляет собой К9е, и эти группы могут быть представлены следующим образом:
где каждый А независимо представляет собой СН или Ν;
К9а представляет собой Су4алкокси или диметиламино;
К9Ь представляет собой Су4алкокси или диметиламино;
К9с представляет собой Су4алкокси или диметиламино;
К94 представляет собой С1-4алкил, циклопропил, трифторметил;
К10 представляет собой водород, С1-4алкил, циклопропил или трифторметил или К10 представляет собой водород, метил, циклопропил или трифторметил;
каждый К9е независимо представляет собой С1-4алкил, циклопропил, С^4алкокси или диметиламино.
13. Соединение по п.12, где в К9а, К9Ь, К9с, К94 или К9е С!-4алкокси представляет собой метокси и С14алкил представляет собой метил.
14. Соединение по любому из пп.1-7, где К4 представляет собой где А представляет собой СН и К представляет собой метокси или диметиламино.
16. Соединение по п.1, имеющее формулу
- 87 020758
17. Соединение по п.1, имеющее формулу
О·
18. Применение соединения по любому из пп.1-17 в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ инфекции.
19. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ инфекции, содержащая эффективное количество соединения формулы I, определенного в любом из пп.1-17, и носитель.
EA201290487A 2009-12-11 2010-12-10 5-амино-4-гидроксипентоиламиды EA020758B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09178979 2009-12-11
EP10162370 2010-05-10
PCT/EP2010/069328 WO2011070131A1 (en) 2009-12-11 2010-12-10 5-amino- 4-hydroxypentoyl amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290487A1 EA201290487A1 (ru) 2012-11-30
EA020758B1 true EA020758B1 (ru) 2015-01-30

Family

ID=43534084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290487A EA020758B1 (ru) 2009-12-11 2010-12-10 5-амино-4-гидроксипентоиламиды

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8592429B2 (ru)
EP (1) EP2509950B1 (ru)
JP (1) JP5797662B2 (ru)
KR (1) KR101771698B1 (ru)
CN (1) CN102770413B (ru)
AP (1) AP3217A (ru)
AR (1) AR079354A1 (ru)
AU (1) AU2010329867B2 (ru)
BR (1) BR112012013493B1 (ru)
CA (1) CA2783929C (ru)
DK (1) DK2509950T3 (ru)
EA (1) EA020758B1 (ru)
ES (1) ES2536774T3 (ru)
HK (1) HK1177454A1 (ru)
IL (1) IL219272A (ru)
JO (1) JO3090B1 (ru)
MX (1) MX2012006613A (ru)
NZ (1) NZ599916A (ru)
PL (1) PL2509950T3 (ru)
PT (1) PT2509950E (ru)
SG (1) SG181609A1 (ru)
TW (1) TWI485149B (ru)
UY (1) UY33098A (ru)
WO (1) WO2011070131A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7111733B2 (ja) 2017-03-16 2022-08-02 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ヘテロアリール［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン誘導体、その製造方法、およびその医薬の使用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007147884A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
EP0534511A1 (en) * 1991-08-16 1993-03-31 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
CN1089269A (zh) * 1993-01-04 1994-07-13 希巴-盖吉股份公司 新颖的作为治疗剂的5-氨基-4-羟基己酸衍生物
US5733882A (en) * 1994-01-17 1998-03-31 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
ATE220661T1 (de) * 1994-10-19 2002-08-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Antivirale ether von aspartat-protease-substrat- isosteren
IL157171A0 (en) * 2001-02-14 2004-02-08 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2-(substituted-amino) -benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors
TWI286476B (en) * 2001-12-12 2007-09-11 Tibotec Pharm Ltd Combination of cytochrome P450 dependent protease inhibitors
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
BRPI0607230A2 (pt) * 2005-02-10 2009-08-25 Medivir Ab inibidores de protease hiv
CN101115713A (zh) * 2005-02-10 2008-01-30 美迪维尔公司 人类免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制剂
WO2007048557A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Medivir Ab Protease inhibitors
CA2657936C (en) * 2006-07-21 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Antiviral protease inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007147884A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BECKER: "Atazanavir: Improving the HIV protease inhibitor class", EXPERT REV. ANTI-INFECT. THER., vol. 1, no. 3, 1 October 2003 (2003-10-01), pages 403-413, XP009108186, ISSN: 1478-7210, the whole document *
HOLLOWAY ET AL.: "A priori prediction of activity for HIV-1 protease inhibitors employing energy minimization in the active site", J. MED. CHEM., vol. 38, no. 2, 1 January 1995 (1995-01-01), pages 305-317, CORRE, XP002107468, ISSN: 0022-2623, Page 309, table 1, compounds 28, 29. *
MILLER ET AL.: "Ultra-potent P1 modified arylsulfonamide HIV protease inhibitors: The discovery of GW0385", BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 16, no. 7, 1 April 2006 (2006-04-01), pages 1788-1794, XP025106968, ISSN: 0960-894X [retrieved on 2006-04-01], the whole document *
WENSIN ET AL.: "Fifteen years of HIV Protease Inhibitors: raising the barrier to resistance", ANTIVIRAL RESEARCH, vol. 85, no. 1, 1 January 2010 (2010-01-01), pages 59-74, XP026835804, ISSN: 0166-3542 [retrieved on 2009-10-22], the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012013493A2 (pt) 2016-05-31
JP5797662B2 (ja) 2015-10-21
PT2509950E (pt) 2015-06-08
EA201290487A1 (ru) 2012-11-30
SG181609A1 (en) 2012-07-30
US8592429B2 (en) 2013-11-26
WO2011070131A1 (en) 2011-06-16
KR20120107104A (ko) 2012-09-28
AR079354A1 (es) 2012-01-18
CA2783929C (en) 2020-04-07
BR112012013493A8 (pt) 2017-12-26
MX2012006613A (es) 2012-07-10
BR112012013493B1 (pt) 2020-12-08
ES2536774T3 (es) 2015-05-28
AU2010329867A1 (en) 2012-05-24
EP2509950B1 (en) 2015-02-25
EP2509950A1 (en) 2012-10-17
UY33098A (es) 2011-06-30
JO3090B1 (ar) 2017-03-15
IL219272A (en) 2014-09-30
US20120295920A1 (en) 2012-11-22
JP2013513576A (ja) 2013-04-22
CN102770413B (zh) 2015-08-26
TW201130823A (en) 2011-09-16
TWI485149B (zh) 2015-05-21
HK1177454A1 (en) 2013-08-23
DK2509950T3 (en) 2015-05-18
AP3217A (en) 2015-04-30
AU2010329867B2 (en) 2016-01-28
IL219272A0 (en) 2012-06-28
CA2783929A1 (en) 2011-06-16
AP2012006228A0 (en) 2012-04-30
KR101771698B1 (ko) 2017-08-25
CN102770413A (zh) 2012-11-07
PL2509950T3 (pl) 2015-10-30
NZ599916A (en) 2013-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102399848B1 (ko) 신규한 jak1 선택적 억제제 및 그 용도
EP3686196B1 (en) Polycyclic compound acting as ido inhibitor and/or ido-hdac dual inhibitor
CA2861150C (en) Morphinan derivative
JP2019521082A (ja) Ｌｓｄ１／ｈｄａｃ二重阻害剤としてのシクロプロピル−アミド化合物
JP5430395B2 (ja) Ｈｉｖプロテアーゼインヒビターの調製方法
KR20180058738A (ko) 감마-하이드록시부티르산의 전구체 및 이의 조성물 및 용도
EA020749B1 (ru) Вич-ингибирующие 5,6-замещенные пиримидины
KR102551018B1 (ko) 디히드로피리미딘-2-온 화합물 및 그의 의약 용도
TW200922937A (en) Process for the synthesis of E1 activating enzyme inhibitors
EP3873607B1 (en) Quinazolinyl-indazole derivatives and their use as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3870575B1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EA013520B1 (ru) Ингибиторы протеазы вич
JP2024510778A (ja) １，３－置換シクロブチル誘導体及びその使用
EA020758B1 (ru) 5-амино-4-гидроксипентоиламиды
JPH05221938A (ja) 置換アミノプロパン、それらの製造方法およびそれらの使用
ITMI20111463A1 (it) 1,4-diaril-2-azetidinoni ad attivita&#39; antitumorale
Cheng et al. Concise synthesis of 1-epi-castanospermine
Zheng et al. Concise synthesis of two advanced intermediates for the asymmetric synthesis of polyhydroxylated indolizidine alkaloids
CN103450164B (zh) 格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途
KR101897797B1 (ko) 사이클릭아민기가 치환된 5-아릴퓨란-2-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2020128368A (ja) アゾールで置換されたピリジン化合物を有効成分として含有する医薬
EA047329B1 (ru) ИНГИБИТОР Bcl-2
JP2013216598A (ja) グリコシダーゼを阻害するコンデュラミンｆ−４誘導体、酸付加塩およびそれらの製造方法
EP3411366A1 (en) Method for the production of pomalidomide
MXPA99005001A (en) Composition containing diarylalkane derivative as the active ingredient for treating or preventing pancreatitis

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM