EA047329B1 - ИНГИБИТОР Bcl-2 - Google Patents
ИНГИБИТОР Bcl-2 Download PDFInfo
- Publication number
- EA047329B1 EA047329B1 EA202292906 EA047329B1 EA 047329 B1 EA047329 B1 EA 047329B1 EA 202292906 EA202292906 EA 202292906 EA 047329 B1 EA047329 B1 EA 047329B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- nonane
- isopropylphenyl
- mmol
- butyl
- tert
- Prior art date
Links
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 title description 10
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 title description 9
- -1 -C 3-8 cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 296
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 111
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 95
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 28
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 claims description 27
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004273 azetidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical group FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 3
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 2
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 claims description 2
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004274 oxetan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 513
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 476
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 395
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 336
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 253
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 234
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 199
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 167
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 165
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 145
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 145
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 145
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 133
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 128
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 119
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 101
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 98
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 98
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 98
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 97
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 95
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 95
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 72
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 58
- GVHWFXNONFYORH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CNC1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CNC1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C GVHWFXNONFYORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 48
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 48
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 35
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 20
- WXSFUHRFTJTOCA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCNC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCNC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C WXSFUHRFTJTOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 13
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 12
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 11
- SIMIIXFMGJYGLR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxo-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11CC(=O)C1 SIMIIXFMGJYGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102220025226 rs74315455 Human genes 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- USFSFWCLXVMHMT-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=O)C=C1 USFSFWCLXVMHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- OYSMFPHBFKDVCS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=2CCCCC=2C=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=2CCCCC=2C=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 OYSMFPHBFKDVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 5
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTUGHJZKCKSVEO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-cyclopropylbenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C1CC1 DTUGHJZKCKSVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPHGWFYUXMBTSS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCC(C1)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCC(C1)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FPHGWFYUXMBTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWQUSQWRBMHJMQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1COC1)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1COC1)C1CC2(C1)CCNCC2 QWQUSQWRBMHJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZNMQLMJLFGURG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CCOC)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CCOC)C1CC2(C1)CCNCC2 WZNMQLMJLFGURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSLCGLAULFLWSE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)S(=O)(=O)C)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)S(=O)(=O)C)C1CC2(C1)CCNCC2 QSLCGLAULFLWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFOYHDXDDWGHRY-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=C1OC Chemical compound COC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=C1OC WFOYHDXDDWGHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAAJQSRLGAYGKZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCCC2=C1 JAAJQSRLGAYGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCSZLLVNXGKALH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC2=C1C=CS2 CCSZLLVNXGKALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJFWBXZNNOYGAU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)CCCC2=C1 DJFWBXZNNOYGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUZRIAGCTHKQSP-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbut-2-yn-1-ol Chemical compound CC#CC(O)C1=CC=CC=C1 UUZRIAGCTHKQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMUXSGAKEXSNGN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyloctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(CC)C(O)=O DMUXSGAKEXSNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTALCVXXATYTQJ-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1C=O DTALCVXXATYTQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABAPCDWXFHBYPE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)CCOC2=C1 ABAPCDWXFHBYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGWHTTALQBHDGZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)CCOC2=C1 RGWHTTALQBHDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXVGGHJBRCDSGU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)cyclopentan-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CC(=O)CC1 BXVGGHJBRCDSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVAHFQXXFIFIOJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound COc1cnc2[nH]cc(F)c2c1 HVAHFQXXFIFIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFBXYJLOYZMFIN-UHFFFAOYSA-N 3-phenylcyclopentan-1-one Chemical compound C1C(=O)CCC1C1=CC=CC=C1 MFBXYJLOYZMFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMMQLFXRGHSTSW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CCC(=O)CC1 ZMMQLFXRGHSTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQWSBOWPLAWXAO-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2C=O BQWSBOWPLAWXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYNSNUNMTUNAEO-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1CCCC2=CC(C=O)=CC=C21 NYNSNUNMTUNAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEEYLWOKLCNDQR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(F)=CNC2=N1 FEEYLWOKLCNDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWCLZNVKCKLLEK-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1)CC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1)CC1=CC=C(C=C1)OC ZWCLZNVKCKLLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNCAWYJUXIGVQE-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1)CC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C(C(C)C)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1)CC1=CC=C(C=C1)OC HNCAWYJUXIGVQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLIAAYHFOKJJSM-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C(C)C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C WLIAAYHFOKJJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFYNKXPSNLPTKM-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C(C)C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 CFYNKXPSNLPTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSSMGMOEYZIBMY-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C(C(C)C)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C VSSMGMOEYZIBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIFZCELDXBOWFM-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C(C(C)C)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C XIFZCELDXBOWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NRVKXNGJMPMOOZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCC2(CC(C2)N2C(CN(CC2=O)C(=O)C23CC(C2)(C3)C(=O)O)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)CC1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCC2(CC(C2)N2C(CN(CC2=O)C(=O)C23CC(C2)(C3)C(=O)O)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)CC1 NRVKXNGJMPMOOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDJJCNNJCLDPKW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1C(N(CCN1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1C(N(CCN1)C1=CC=CC=C1)=O LDJJCNNJCLDPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWIHNJCSMPMBIE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1C(N(CCN1)CCOC)=O Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1C(N(CCN1)CCOC)=O UWIHNJCSMPMBIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIBISUBQDDQRPO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1C1CC2(C1)CCNCC2)C(=O)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1C1CC2(C1)CCNCC2)C(=O)C1=CC=C(C=C1)OC CIBISUBQDDQRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYBSDVSXABPEPG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1C1CC2(C1)CCNCC2)C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1C1CC2(C1)CCNCC2)C(=O)C1=CC=CC=C1 CYBSDVSXABPEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNUUSTODGLBEAS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1C1CC2(C1)CCNCC2)CC1=CC=C(C#N)C=C1 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1C1CC2(C1)CCNCC2)CC1=CC=C(C#N)C=C1 WNUUSTODGLBEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHOJYZVMBVNRDU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1C1CC2(C1)CCNCC2)CC=1N=COC=1 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1C1CC2(C1)CCNCC2)CC=1N=COC=1 MHOJYZVMBVNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLJKQRXCWCCAOL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C(=O)C12CC(C1)(C2)C(=O)ON1C(C=CC=C1)=S)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C(=O)C12CC(C1)(C2)C(=O)ON1C(C=CC=C1)=S)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C XLJKQRXCWCCAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHZKZTTYLWOYNH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C(C)C1=CC=CC=C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C(C)C1=CC=CC=C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C QHZKZTTYLWOYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZQDEWATYCATKK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C FZQDEWATYCATKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNOLFVSNPWBTNM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C YNOLFVSNPWBTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPUOQQHXYWEHHY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C1CCCC2=CC=CC=C12)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C1CCCC2=CC=CC=C12)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C BPUOQQHXYWEHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHKRYBBLAQPKEW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C1COCC1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C1COCC1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C BHKRYBBLAQPKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUUSNGDGTBODAV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC(C)(C)C)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC(C)(C)C)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C DUUSNGDGTBODAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AQJMVONIAHWSFX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C AQJMVONIAHWSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNOWAKXFHCYLKE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C GNOWAKXFHCYLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFXHOOAJPXVOQC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC1=CC=C(C=C1)C)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC1=CC=C(C=C1)C)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C QFXHOOAJPXVOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPBFBSNSCUGMSX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C MPBFBSNSCUGMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGRJUPIAAZBHHL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC1CCOCC1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC1CCOCC1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C SGRJUPIAAZBHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZBPQOBIFLSSSZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC=1C=NC(=CC=1)OC)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC=1C=NC(=CC=1)OC)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C WZBPQOBIFLSSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRSNMFPBHYSNPR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CCC1=CC=C(C=C1)OC)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CCC1=CC=C(C=C1)OC)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C LRSNMFPBHYSNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDWUMJJADFNQQB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CCC1=CC=CC=C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CCC1=CC=CC=C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C SDWUMJJADFNQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMELDEUILIHLKA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)S(=O)(=O)C)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)S(=O)(=O)C)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C WMELDEUILIHLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHVXARWGORTYSS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C WHVXARWGORTYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMTXBSHXAWHIJK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C WMTXBSHXAWHIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMHKIUOXMOXKJW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCC(C1)OC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCC(C1)OC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AMHKIUOXMOXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JONSWNRWOHDLOK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCC(C1)OC1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCC(C1)OC1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C JONSWNRWOHDLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBFMHNADVNHHLI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCC(C1)OC1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCC(C1)OC1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 CBFMHNADVNHHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITUFFTXMGLTSEN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C(C#CC)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C(C#CC)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 ITUFFTXMGLTSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQXQULLJUFVONO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C(C)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C(C)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C CQXQULLJUFVONO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZPKERBCCYANMF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C XZPKERBCCYANMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJAAIIRGAUMNQZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 XJAAIIRGAUMNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTLJEKFJGBTZFU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C HTLJEKFJGBTZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBQQJAJVMWUTSZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 OBQQJAJVMWUTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKDWOZWRIFSBPM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1CCCC2=CC=CC=C12)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1CCCC2=CC=CC=C12)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C ZKDWOZWRIFSBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGSMRIJENCXNRV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1COCC1)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1COCC1)C1CC2(C1)CCNCC2 YGSMRIJENCXNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWWRFPMWGRAKFF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC(C)(C)C)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC(C)(C)C)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C FWWRFPMWGRAKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWBGKOMLDWKXSX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC(C)(C)C)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC(C)(C)C)C1CC2(C1)CCNCC2 RWBGKOMLDWKXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUQIICOZMPPHPI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=C(C=CC=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=C(C=CC=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C NUQIICOZMPPHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOQLRRIVGYMBNJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=C(C=CC=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=C(C=CC=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 UOQLRRIVGYMBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSNSHTUZYNJYIY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 KSNSHTUZYNJYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWFDCBIUUCDSPK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC(=CC=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC(=CC=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 XWFDCBIUUCDSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVXWPHNFZPWCLM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=2CCCCC=2C=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=2CCCCC=2C=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C NVXWPHNFZPWCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKAMVBCJTQFFTF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C YKAMVBCJTQFFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPLVVOWPRYLVKU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)C)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)C)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C UPLVVOWPRYLVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KICCSQAGWRYMFI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)C)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)C)C1CC2(C1)CCNCC2 KICCSQAGWRYMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCHIWTXOVURNFG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C1CC2(C1)CCNCC2 XCHIWTXOVURNFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMBFCAWOVHHYFR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=CC=2CCCCC1=2)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=CC=2CCCCC1=2)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C MMBFCAWOVHHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XULCWFPLAKZXNE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1CCOCC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1CCOCC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C XULCWFPLAKZXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGWQZSHZQIPRDN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC=1C=NC(=CC=1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC=1C=NC(=CC=1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C BGWQZSHZQIPRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPGPKVLOVURRLZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC=1C=NC(=CC=1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC=1C=NC(=CC=1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 CPGPKVLOVURRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDBFYGUHZGGKBX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC=1C=NN(C=1)C)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC=1C=NN(C=1)C)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C IDBFYGUHZGGKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTQCIQNUEGCAIM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC=1N=COC=1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC=1N=COC=1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C JTQCIQNUEGCAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIWSNPLMUPCWOZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CCC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CCC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C MIWSNPLMUPCWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZOSZVIJRRQZJC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CCC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CCC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 PZOSZVIJRRQZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUHFZVXXVCGRAO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CCC1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CCC1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C GUHFZVXXVCGRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPLPUXCFYDCVSH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CCOC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CCOC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C KPLPUXCFYDCVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCRZKEOWXUMIJR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)S(=O)(=O)C)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)S(=O)(=O)C)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C JCRZKEOWXUMIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYDYLBLWJFXATE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1=O)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1=O)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C KYDYLBLWJFXATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQTPHHVBFFXHKK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1=O)CCOC)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1=O)CCOC)C(=O)OC(C)(C)C VQTPHHVBFFXHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRLZICLMOQURKN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1=O)CCOC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1=O)CCOC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C IRLZICLMOQURKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTLWZCDHKRDYHS-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1)CC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C(C)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1)CC1=CC=C(C=C1)OC VTLWZCDHKRDYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQMGZUQRUDODTF-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C GQMGZUQRUDODTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNFYLWSCMQFGAC-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 UNFYLWSCMQFGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNUSRZGZVDICAQ-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(C(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C)=O Chemical compound C(C)N1C(C(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C)=O DNUSRZGZVDICAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQRQHSGXNFMUIR-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(C(NCC1)C1=C(C=CC=C1)C(C)C)=O Chemical compound C(C)N1C(C(NCC1)C1=C(C=CC=C1)C(C)C)=O QQRQHSGXNFMUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWPIICAIPGCNSA-UHFFFAOYSA-N C(C)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C(C)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C MWPIICAIPGCNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLWXALNRCVPHNX-UHFFFAOYSA-N C(C)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C(C)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C PLWXALNRCVPHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYOYEXAHORJYBA-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 Chemical compound C(C)OC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 XYOYEXAHORJYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKAIJEWYBUOXSM-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 Chemical compound C(C)OC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 WKAIJEWYBUOXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCKUYNUKHZJHLJ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C WCKUYNUKHZJHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYHWCEOPCYTCHH-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C KYHWCEOPCYTCHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVLDWLKRTGLSEP-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C VVLDWLKRTGLSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YORFHOHVYVVAGE-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1CC(NCC1)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1CC(NCC1)C1=C(C=CC=C1)C(C)C YORFHOHVYVVAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIGVQMYHVZECBV-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C CIGVQMYHVZECBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CAUAWPWYJMAXBE-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C CAUAWPWYJMAXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFCDLYFRQWOTGO-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1)CC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1)CC1=CC=C(C=C1)OC DFCDLYFRQWOTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIBYMWFKBPEYSS-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 YIBYMWFKBPEYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYOMRYCGYFGIFU-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C ZYOMRYCGYFGIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMQOUAISPRFTAE-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C LMQOUAISPRFTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTFQHXCMSZRIJR-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CCC1)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C BTFQHXCMSZRIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPPITQXSZBOXHU-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CCC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C CPPITQXSZBOXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BATHROHJNALBBM-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CCC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C BATHROHJNALBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOBGQMYXTPMCIP-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C1(CCCC1)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C MOBGQMYXTPMCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSZCLXOLTYBKBS-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C1(CCCC1)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 OSZCLXOLTYBKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJKFXLWZKNNAQN-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CCCC1)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C YJKFXLWZKNNAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIWLONSQFSFXKV-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CCCC1)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C AIWLONSQFSFXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHJYFQHXYJVESX-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CCCC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C WHJYFQHXYJVESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUKBKNPFBGZFMX-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CCCC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C OUKBKNPFBGZFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJACOWDNAEGOQ-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)CN1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CCCCC1)CN1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C QGJACOWDNAEGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSWHTAPBAVMKOH-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CCCCC1)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C ZSWHTAPBAVMKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOTNLACKYLHVGX-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CCCCC1)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C ZOTNLACKYLHVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNZGCIRRGDPQKU-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CCCCC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C WNZGCIRRGDPQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUFMSVILELNLEI-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CCCCC1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C GUFMSVILELNLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AANWRRFIERNTLR-UHFFFAOYSA-N C12(CC(C1)C2)C(=O)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C12(CC(C1)C2)C(=O)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C AANWRRFIERNTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUBSMLINYPTVIW-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(C(CC(CC2)O)N2C(OCC2=CC=CC=C2)=O)C=CC=C1 Chemical compound CC(C)C1=C(C(CC(CC2)O)N2C(OCC2=CC=CC=C2)=O)C=CC=C1 NUBSMLINYPTVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- QZYQNTSVIMDACA-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC(=C1)OC QZYQNTSVIMDACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POKYVBAINUZYBU-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=C1OC Chemical compound COC1=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=C1OC POKYVBAINUZYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBASYPDGCNEDTC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=C1OC Chemical compound COC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=C1OC PBASYPDGCNEDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFSRGZXWAYPBTI-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C)C=C1 KFSRGZXWAYPBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRSZCLIHCSODFT-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(CN3CCOCC3)C=CC=C2)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(CN3CCOCC3)C=CC=C2)C=C1 ZRSZCLIHCSODFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHNNXKUHBDFDEF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN2CC(NCC2)C2=C(C=CC=C2)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CN2CC(NCC2)C2=C(C=CC=C2)C)C=C1 OHNNXKUHBDFDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJXNFSPQPTWTRQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN2CC(NCC2)C2=C(CN3CCOCC3)C=CC=C2)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CN2CC(NCC2)C2=C(CN3CCOCC3)C=CC=C2)C=C1 BJXNFSPQPTWTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCXKPIAFTAMVRT-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C(C=1)OC Chemical compound COC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C(C=1)OC ZCXKPIAFTAMVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLGJEHNYQYMJOY-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C(C=1)OC Chemical compound COC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C(C=1)OC VLGJEHNYQYMJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVRYKOYORKGKEO-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 NVRYKOYORKGKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSZUPVUNHPGLFG-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 HSZUPVUNHPGLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKBHVFORKKKHGZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 OKBHVFORKKKHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 3
- QAPJFFPXVOGTDT-UHFFFAOYSA-N FC1=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=C1 Chemical compound FC1=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=C1 QAPJFFPXVOGTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LINVPBZMQFTFTP-UHFFFAOYSA-N FC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC(=C1)F Chemical compound FC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC(=C1)F LINVPBZMQFTFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDKUSJMKVQMZEU-UHFFFAOYSA-N FC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=C1 Chemical compound FC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=C1 GDKUSJMKVQMZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUBVEZHTIOUFKJ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC(=C1)F Chemical compound FC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC(=C1)F FUBVEZHTIOUFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWQCGFNFJALJJL-UHFFFAOYSA-N FC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=C1 Chemical compound FC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=C1 WWQCGFNFJALJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBLIKZVGGDETGV-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 HBLIKZVGGDETGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKRDOHKJXDTZBE-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 JKRDOHKJXDTZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUGOZVMZTHAWRC-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 MUGOZVMZTHAWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLNDKFORKPUWAB-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C(C=1)F Chemical compound FC=1C=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C(C=1)F VLNDKFORKPUWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZNRNHAPFHGAIK-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1F Chemical compound FC=1C=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1F MZNRNHAPFHGAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBVBCPRCFROJQM-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C(C=1)F Chemical compound FC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C(C=1)F NBVBCPRCFROJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OOXTWTPVXYHNLY-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1 OOXTWTPVXYHNLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFBDVXFAZCYEGZ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1F Chemical compound FC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1F WFBDVXFAZCYEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVPBICICCSSVAM-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C(C=1)F Chemical compound FC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C(C=1)F JVPBICICCSSVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPISRIDNPWCDMW-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1 Chemical compound FC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1 LPISRIDNPWCDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHPNSWMKMFHDPW-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1F Chemical compound FC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1F LHPNSWMKMFHDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJWIZNGYCQTMHV-UHFFFAOYSA-N O1C2=C(OCC1)C(=CC=C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1C2=C(OCC1)C(=CC=C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C JJWIZNGYCQTMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNNFJMMQKWTNBT-UHFFFAOYSA-N O1C2=C(OCC1)C(=CC=C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1C2=C(OCC1)C(=CC=C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C YNNFJMMQKWTNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHXPBXWJZSGZSG-UHFFFAOYSA-N O1C=C(C=C1)CN1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1C=C(C=C1)CN1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C KHXPBXWJZSGZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULVILCOFBDMKFZ-UHFFFAOYSA-N O1C=C(C=C1)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1C=C(C=C1)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C ULVILCOFBDMKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRXLRDPFBMWQJT-UHFFFAOYSA-N O1C=C(C=C1)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1C=C(C=C1)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C BRXLRDPFBMWQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LURXBSCVIDOUEV-UHFFFAOYSA-N O1CCC(C2=CC=CC=C12)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1CCC(C2=CC=CC=C12)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C LURXBSCVIDOUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQKNRFPADZUETF-UHFFFAOYSA-N O1CCC(C2=CC=CC=C12)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1CCC(C2=CC=CC=C12)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C FQKNRFPADZUETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTBHGQHUXNQXBI-UHFFFAOYSA-N O1CCCC2=CC(=CC=C12)CN1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1CCCC2=CC(=CC=C12)CN1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C YTBHGQHUXNQXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQDMWYZAWVPXBF-UHFFFAOYSA-N O1CCCC2=CC(=CC=C12)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1CCCC2=CC(=CC=C12)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C CQDMWYZAWVPXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWSKFEDYRGURMY-UHFFFAOYSA-N O1CCCC2=CC(=CC=C12)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1CCCC2=CC(=CC=C12)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C YWSKFEDYRGURMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCKABNHEEAGGEY-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)CN1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)CN1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C LCKABNHEEAGGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNGRVZFGOJTKFU-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C JNGRVZFGOJTKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLYZSCOMSOYEHF-UHFFFAOYSA-N (1-cyclopropylpyrazol-4-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)C=NN1C1CC1 HLYZSCOMSOYEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INMQDURGNQFXFO-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-1-methylpyrazol-4-yl)methanol Chemical compound COC1=NN(C)C=C1CO INMQDURGNQFXFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTCQKBKVLYOTFC-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1C=CS2 WTCQKBKVLYOTFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHHRWAPVYHRAJA-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2SC=CC2=C1 QHHRWAPVYHRAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVRUGFJYCAFAAN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1Br HVRUGFJYCAFAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1I OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LECYCYNAEJDSIL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1Br LECYCYNAEJDSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPEJNIIMKXQFNE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(CN2CC(NCC2)=O)C=C1 KPEJNIIMKXQFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1 XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSQKGAVROUDOTE-UHFFFAOYSA-N 7-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1CCC21CCNCC2 BSQKGAVROUDOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150017888 Bcl2 gene Proteins 0.000 description 2
- AOFXLXZNGCXHDQ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 Chemical compound C(#N)C1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 AOFXLXZNGCXHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJDMGPBWIOHXHW-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)N1C(C(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C)=O Chemical compound C(C(C)C)N1C(C(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C)=O ZJDMGPBWIOHXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQIQKNJWDZZJDL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C(=O)C12CC(C1)(C2)C(=O)OC)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C(=O)C12CC(C1)(C2)C(=O)OC)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C NQIQKNJWDZZJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDEFCUVYMVBWDR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C1CCOCC1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)C1CCOCC1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C GDEFCUVYMVBWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVXDPDBJSJKACM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC1=CC=CC=2CCCCC1=2)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC1=CC=CC=2CCCCC1=2)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C FVXDPDBJSJKACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPWMTJMDBYTZIZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C=CC(C1)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C=CC(C1)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NPWMTJMDBYTZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USHMAIAEHRWTIY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CC(N(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CC(N(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C)C1CC2(C1)CCNCC2 USHMAIAEHRWTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWVKLHZJUNQIOG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C(C)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C(C)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 OWVKLHZJUNQIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRNXHFXWDQZYAN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C(C1=CC=C(C=C1)OC)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C(C1=CC=C(C=C1)OC)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C YRNXHFXWDQZYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLVNEEPVQWIBHB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C PLVNEEPVQWIBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPBLVTJZLXTHGY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1CCC(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 UPBLVTJZLXTHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTBYGPDKALPNGQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1CCCC2=CC=CC=C12)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1CCCC2=CC=CC=C12)C1CC2(C1)CCNCC2 FTBYGPDKALPNGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUKISGOFAOVGOB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1CCOCC1)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1CCOCC1)C1CC2(C1)CCNCC2 BUKISGOFAOVGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOYXVFKBOWIYOP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1COC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1COC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C AOYXVFKBOWIYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZCRLMOMAASEMO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C GZCRLMOMAASEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVRLTSAQQBEZNN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC(=CC=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC(=CC=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C QVRLTSAQQBEZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEGOCOKKHLGZOS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C1CC2(C1)CCNCC2 CEGOCOKKHLGZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZXPPHPDAZLEHC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C QZXPPHPDAZLEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOECTYRNHIWXFJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(CNC2)C1 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(CNC2)C1 FOECTYRNHIWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGWHPVGVCKANHS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1CCOCC1)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1CCOCC1)C1CC2(C1)CCNCC2 ZGWHPVGVCKANHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXVSTBMOZSMPFF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CCC1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CCC1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 MXVSTBMOZSMPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGKRVZXJQVHICC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C XGKRVZXJQVHICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFLLXNYZAOBYCI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCNCC2 UFLLXNYZAOBYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEJOSFFPFXJCDW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1=O)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1=O)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C MEJOSFFPFXJCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDFVVGUUMYRUSQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1C)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1C)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 VDFVVGUUMYRUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZXZAQHOXZVELV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCNC1=O)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCNC1=O)C(=O)OC(C)(C)C LZXZAQHOXZVELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXWQCCIDXFGFTH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1NCCC(C1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1NCCC(C1)OC1=CC=CC=C1 AXWQCCIDXFGFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFUWZEVPGMHGQQ-XNTDXEJSSA-N C(C)(C)C1=C(\C=N\S(=O)C(C)(C)C)C=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)C1=C(\C=N\S(=O)C(C)(C)C)C=CC=C1 AFUWZEVPGMHGQQ-XNTDXEJSSA-N 0.000 description 2
- UOPQYEZWPWWTTE-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(C(N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C)=O Chemical compound C(C)N1C(C(N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C)=O UOPQYEZWPWWTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMHYMHPTGGOGBD-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=CC=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 Chemical compound C(C)OC1=CC=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 XMHYMHPTGGOGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKKFKCIJZXLHSQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C ZKKFKCIJZXLHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZPDAGKRWQEDGH-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C PZPDAGKRWQEDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KONPUFRVBSZMLD-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CC1)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C KONPUFRVBSZMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNZMEFAAMOZZEB-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1)CC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C1(CCCC1)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CCN1)CC1=CC=C(C=C1)OC XNZMEFAAMOZZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTZKEVXSBRBDPK-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CCCC1)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C WTZKEVXSBRBDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKIIQKQIBYAWEC-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CCCCC1)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C JKIIQKQIBYAWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYGWMJLEGIDUHX-UHFFFAOYSA-N C12(CC(C1)C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C12(CC(C1)C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C TYGWMJLEGIDUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFQNBJSCJLZVIN-UHFFFAOYSA-N C12(CC(C1)C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C12(CC(C1)C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C AFQNBJSCJLZVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCFRBRZLPOZMKC-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=C(C(C(=O)OC)=C1)OC1=CN=C2C(=C1)C(F)=CN2)F Chemical compound C1=C(C=C(C(C(=O)OC)=C1)OC1=CN=C2C(=C1)C(F)=CN2)F DCFRBRZLPOZMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDLLFKDHAWBZMH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCN(CC(C1=C(C)C=CC=C1)=O)CC(C=C1)=CC=C1OC)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCN(CC(C1=C(C)C=CC=C1)=O)CC(C=C1)=CC=C1OC)=O YDLLFKDHAWBZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBVQNLKSOKKIQT-NCELDCMTSA-N CC(C)C1=C(C(C/C(\CC2)=C/C3=CC=CC=C3)N2C(OCC2=CC=CC=C2)=O)C=CC=C1 Chemical compound CC(C)C1=C(C(C/C(\CC2)=C/C3=CC=CC=C3)N2C(OCC2=CC=CC=C2)=O)C=CC=C1 FBVQNLKSOKKIQT-NCELDCMTSA-N 0.000 description 2
- DKRDSGPGOYNUBU-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(C(CN(CC2=CC=CC3=C2C=CS3)CC2)N2C(C2)CC2(CC2)CCN2C(O)=O)C=CC=C1 Chemical compound CC(C)C1=C(C(CN(CC2=CC=CC3=C2C=CS3)CC2)N2C(C2)CC2(CC2)CCN2C(O)=O)C=CC=C1 DKRDSGPGOYNUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTVVWOAHTTXXIY-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC(=C1)OC ZTVVWOAHTTXXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGNUXIKLEXFFTF-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC(=C1)OC PGNUXIKLEXFFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVHWMSFIOMJTGT-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C)C=C1 BVHWMSFIOMJTGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKPOQYOYYFGILJ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN2CCN=C(C2)C2=C(C=CC=C2)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CN2CCN=C(C2)C2=C(C=CC=C2)C)C=C1 MKPOQYOYYFGILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXWZJZZHPQPDCZ-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C(C=1)OC Chemical compound COC=1C=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C(C=1)OC DXWZJZZHPQPDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKNXWYUKYOXNCA-UHFFFAOYSA-N FC1=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC(=C1)F Chemical compound FC1=C(CN2CC(N(C(C2)=O)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC(=C1)F RKNXWYUKYOXNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCZYBUZZBBFOQA-UHFFFAOYSA-N FC1=CNC2=NC=C(C=C21)O Chemical compound FC1=CNC2=NC=C(C=C21)O CCZYBUZZBBFOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- YNNFJMMQKWTNBT-MHZLTWQESA-N O1C2=C(OCC1)C(=CC=C2)CN1C[C@H](N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1C2=C(OCC1)C(=CC=C2)CN1C[C@H](N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C YNNFJMMQKWTNBT-MHZLTWQESA-N 0.000 description 2
- NUWHTRJYSRRGKD-UHFFFAOYSA-N O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C NUWHTRJYSRRGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKJDEEBYCXAMSH-UHFFFAOYSA-N O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C JKJDEEBYCXAMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFOIRCIXHPFCW-UHFFFAOYSA-N O1CCC(C2=CC=CC=C12)C(=O)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1CCC(C2=CC=CC=C12)C(=O)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C DLFOIRCIXHPFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQLOLABUFDKQCV-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C=C(C=C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound S1C2=C(C=C1)C=C(C=C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C RQLOLABUFDKQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWWMETUNCXVML-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-1,2-dihydropyrazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNNC1=O GAWWMETUNCXVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N (1-ethoxycyclopropyl)oxy-trimethylsilane Chemical compound CCOC1(O[Si](C)(C)C)CC1 BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound CO[C@](C(Cl)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NQMRYYAAICMHPE-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boron Chemical compound [B]C1=CC=C(OC)C=C1 NQMRYYAAICMHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CCCC21 UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWIIXBEPINWPB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=COC=N1 JBWIIXBEPINWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIDPYCQGJNLUHW-UHFFFAOYSA-N 1,9-dioxaspiro[4.5]decane Chemical compound C1CCOC21COCCC2 KIDPYCQGJNLUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REVHWEJAHDLSTJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CS2 REVHWEJAHDLSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethylbenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=CC=C1 CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHABDBBXXQVOHP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=NN1C1CC1 KHABDBBXXQVOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYFZXSOYJVWTBL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=C(C=O)C=N1 MYFZXSOYJVWTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPPPWUOZCSMDTR-UHFFFAOYSA-M 1-methylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CN1C=C(C([O-])=O)C=N1 UPPPWUOZCSMDTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical group C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=CC(C=O)=CC=C21 CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRIVMXXOUOBRAG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(CC=O)C=C1 NRIVMXXOUOBRAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODJKKYTBNWTD-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1NCC11CCCCC1 IBODJKKYTBNWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZHAIMJRKJKQNQI-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-7-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1OCC11CNCC1 ZHAIMJRKJKQNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQAXUDFJWQPHM-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1NCCC11COCC1 UGQAXUDFJWQPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- YIHDTNNFJDJYRG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCCC2=CC(C=O)=CC=C21 YIHDTNNFJDJYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C=O)=C1 ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOCQCYXBYUYLH-YACUFSJGSA-N 3-[1-[(3r)-3-[4-[[4-[4-[3-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-4-methylsulfonyl-1-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-5-fluorophenyl]piperazin-1-yl]phenyl]sulfamoyl]-2-(trifluoromethylsulfonyl)anilino]-4-phenylsulfanylbutyl]piperidine-4-carbonyl]oxypropylphosphonic acid Chemical compound CC(C)N1C(C)=C(S(C)(=O)=O)C(C=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCN(CC2)C=2C=CC(NS(=O)(=O)C=3C=C(C(N[C@H](CCN4CCC(CC4)C(=O)OCCCP(O)(O)=O)CSC=4C=CC=CC=4)=CC=3)S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QIOCQCYXBYUYLH-YACUFSJGSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIDULJWOAIZUJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=NN(C)C=C1C=O QIDULJWOAIZUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZHYIMESNWEQA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylbicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C2(C(O)=O)CC1(C(=O)OC)C2 UJZHYIMESNWEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LWXHOCHDERDUID-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-(2-methylprop-1-enyl)-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)=CB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 LWXHOCHDERDUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLJYPZJZQIHNGU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1CCC(=O)CC1 SLJYPZJZQIHNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C=O)C=C1 XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- JRHHJNMASOIRDS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 JRHHJNMASOIRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2CCCCC2=C1 HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzothiophene Chemical compound BrC1=CC=C2SC=CC2=C1 RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=N1 CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKFMQUOAABZMKF-UHFFFAOYSA-N 7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCC11CCC1 BKFMQUOAABZMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940122035 Bcl-XL inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- ZGUWIUYPCJZZLX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C(C[N+](=O)[O-])NS(=O)C(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C(C[N+](=O)[O-])NS(=O)C(C)(C)C ZGUWIUYPCJZZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHQDEKFZDLHME-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CC(N1C1CC2(C1)CCNCC2)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1CN(CC(N1C1CC2(C1)CCNCC2)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC PSHQDEKFZDLHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVEMLFCVYLPNAF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C)OC)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C)OC)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C AVEMLFCVYLPNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEAMJWUMFBKHFU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC=1C=NN(C=1)C)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(C(CN(C1)CC=1C=NN(C=1)C)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C PEAMJWUMFBKHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGDYFMRWFUPFI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C(C#CC)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C(C#CC)C1=CC=CC=C1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C CFGDYFMRWFUPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSINVINNQSECTR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1COCC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)C1COCC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C WSINVINNQSECTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTKUZZIFGXVLOB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C1CC2(C1)CCNCC2 VTKUZZIFGXVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXUYEICESCAWAS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1CCC(CC1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC1CCC(CC1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 RXUYEICESCAWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQZKXGXDMXKDX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C)OC)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C FHQZKXGXDMXKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDVLVIAZUBOCC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC=1C=NC=CC=1)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC=1C=NC=CC=1)C1CC2(C1)CCNCC2 VRDVLVIAZUBOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKWNANPHSVOT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC=1C=NN(C=1)C)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CC=1C=NN(C=1)C)C1CC2(C1)CCNCC2 IUVKWNANPHSVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIIHVLLNDKBWBW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CCC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(CNC2)C1 Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCN(C1)CCC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(CNC2)C1 LIIHVLLNDKBWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXLPUICBGCAEEJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCNC1=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCNC1=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C UXLPUICBGCAEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQJTNZOQKYGPH-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC=C1)C1N(C=CC(C1)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC=C1)C1N(C=CC(C1)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FDQJTNZOQKYGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULJYYLCRYSUWPP-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCC(C1)N(C)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=CC=C1)C1N(CCC(C1)N(C)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1CC2(C1)CCNCC2 ULJYYLCRYSUWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNGNHSXNQSZSA-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N1N=CC(=C1)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C DYNGNHSXNQSZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- DLZRRPYRNXYLMJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(C(CN(CC(C=C2)=CC=C2C#N)CC2)N2C(C2)CC2(CC2)CCN2C(O)=O)C=CC=C1 Chemical compound CC(C)C1=C(C(CN(CC(C=C2)=CC=C2C#N)CC2)N2C(C2)CC2(CC2)CCN2C(O)=O)C=CC=C1 DLZRRPYRNXYLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTZHYBSKJGCQIG-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(C(CN(CC(C=CC(OC)=C2)=C2OC)CC2)N2C(C2)CC2(CC2)CCN2C(O)=O)C=CC=C1 Chemical compound CC(C)C1=C(C(CN(CC(C=CC(OC)=C2)=C2OC)CC2)N2C(C2)CC2(CC2)CCN2C(O)=O)C=CC=C1 DTZHYBSKJGCQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQFUUFJPFQFNB-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)CN2CCOCC2)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C=CC=C2)CN2CCOCC2)C=C1 KWQFUUFJPFQFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAXOXJSGQJOLER-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1OC Chemical compound COC=1C=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1OC PAXOXJSGQJOLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWUOTERAKNKWBA-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC(=C1)OC Chemical compound ClC1=C(CN2CC(N(CC2)C2CC3(C2)CCNCC3)C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC(=C1)OC FWUOTERAKNKWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700003861 Dominant Genes Proteins 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGBVUNHFSZQVDB-UHFFFAOYSA-N O1C2=C(OCC1)C(=CC=C2)C(=O)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1C2=C(OCC1)C(=CC=C2)C(=O)N1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C VGBVUNHFSZQVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNNFJMMQKWTNBT-HHHXNRCGSA-N O1C2=C(OCC1)C(=CC=C2)CN1C[C@@H](N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1C2=C(OCC1)C(=CC=C2)CN1C[C@@H](N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C YNNFJMMQKWTNBT-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- RCRVNPWZHTZEJN-UHFFFAOYSA-N O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CN1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CN1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C RCRVNPWZHTZEJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZOCTOKUPRGNTQ-UHFFFAOYSA-N O1C=CC2=C1C=CC(=C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound O1C=CC2=C1C=CC(=C2)CN1CC(N(CC1)C1CC2(C1)CCNCC2)C1=C(C=CC=C1)C(C)C DZOCTOKUPRGNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004072 Oncogene Addiction Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KSWGBIMNCBOYDO-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C=C(C=C2)CN1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C Chemical compound S1C2=C(C=C1)C=C(C=C2)CN1CC(N(C(C1)=O)C1CC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1)C(C)C KSWGBIMNCBOYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVJBCTFVENNIOV-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC#C[Mg+] Chemical compound [Br-].CC#C[Mg+] YVJBCTFVENNIOV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004993 asunercept Drugs 0.000 description 1
- 125000004320 azepan-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004266 aziridin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004267 aziridin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WTEPWWCRWNCUNA-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WTEPWWCRWNCUNA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 102220346888 c.307G>T Human genes 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCC1 VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- RHFZTBSULNJWEI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(methoxymethylidene)propanedioate Chemical compound COC=C(C(=O)OC)C(=O)OC RHFZTBSULNJWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150018164 dio1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004281 furazan-3-yl group Chemical group [H]C1=NON=C1* 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004282 imidazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000034727 intrinsic apoptotic signaling pathway Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FMTHVBOWAILEFZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(F)=C1F FMTHVBOWAILEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYIKWNUPJNWKMX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-1-methylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN(C)N=C1OC AYIKWNUPJNWKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXJULKGMXJVGI-XIFFEERXSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-3-[6-[(3s)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-n-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=C2CCCCN2C(C=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C(=O)N2[C@@H](CC3=CC=CC=C3C2)CN2CCOCC2)=C1 VYXJULKGMXJVGI-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCOCC1 CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-one Chemical compound O=C1CCOC1 JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004290 pyrazolidin-3-yl group Chemical group [H]N1N([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- TUQGIUXQXXJESY-UHFFFAOYSA-N spiro[1,2-dihydroindene-3,2'-pyrrolidine] Chemical compound C1CCNC21C1=CC=CC=C1CC2 TUQGIUXQXXJESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFZPZHXVHKEVAZ-UHFFFAOYSA-N spiro[1,3-dihydroindene-2,2'-pyrrolidine] Chemical compound C1CCNC21CC1=CC=CC=C1C2 WFZPZHXVHKEVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000004546 suspension concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Description
В данном документе раскрыто соединение формулы (I) для ингибирования как Bcl-2 дикого типа, так и мутантного Bcl-2, а также способ применения соединения, раскрытого в данном документе, для лечения нарушений регуляции апоптоза.
Уровень техники
Семейство генов В-клеточной лимфомы 2 (Bcl-2), группа белков, гомологичных белку Bcl-2, кодирует более 20 белков, которые регулируют внутренний путь апоптоза. Белки семейства Bcl-2, состоящие из проапоптотических и антиапоптотических молекул, можно разделить на следующие три подсемейства в соответствии с гомологией последовательностей в пределах четырех доменов ВН (ВН1, ВН2, BH3 и ВН4): (1) подсемейство имеет гомологию последовательностей во всех четырех доменах ВН, таких как Bcl-2, Bcl-xl и Bcl-w, которые являются антиапоптотическими; (2) подсемейство имеет гомологию последовательностей внутри ВН1, ВН2 и ВН4, например Вах и Bak, которые являются проапоптотическими; (3) подсемейство имеет гомологию последовательностей только в пределах BH3, таких как Bik, Bid и HRK, которые являются проапоптотическими. Домены ВН1, ВН2 и ВН4 необходимы для антиапоптотической активности. Напротив, домен BH3 необходим и сам по себе достаточен для проапоптотической активности.
Подобно зависимости от онкогенов, при которой опухолевые клетки полагаются на один доминантный ген для выживания, опухолевые клетки также могут стать зависимыми от Bcl-2, чтобы выжить. Сверхэкспрессия Bcl-2 часто обнаруживается при остром миелоидном лейкозе (AML), остром лимфолейкозе (ALL), рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе (CLL), фолликулярной лимфоме (FL), неходжкинской лимфоме (NHL) и солидных опухолях, таких как рак поджелудочной железы, предстательной железы, молочной железы, а также мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого (Cancer 2001, 92, 1122-1129; Cancer Biol. 2003; 13:115-23; Curr. Cancer Drug Targets 2008, 8, 207-222; Cancers 2011, 3, 1527-1549). Нарушение регуляции апоптотических путей также было связано с патологией других серьезных заболеваний, таких как нейродегенеративные состояния (повышенная регуляция апоптоза), например, болезнь Альцгеймера; и пролиферативные заболевания (пониженная регуляция апоптоза), например, рак, аутоиммунные заболевания и протромботические состояния. Сообщалось о ряде низкомолекулярных миметиков BH3, направленных либо на Bcl-2, либо на Bcl-xl. Некоторые низкомолекулярные ингибиторы Bcl-2 исследовались на различных стадиях разработки лекарств: ингибитор Bcl-2/Bcl-xl АВТ-263 (навитоклакс, WO 2009155386) показал многообещающую клиническую активность при лимфоидных злокачественных новообразованиях, таких как хронический лимфолейкоз. Однако его эффективность в этих условиях ограничена гибелью тромбоцитов и сопутствующей тромбоцитопенией, вызванной ингибированием Bcl-xl (Lancet Oncol. 2010, 11, 1149; J. Clin. Oncol. 2011, 29, 909; J. Clin. Oncol. 2012, 30, 488). Было разработано новое поколение селективного ингибитора Bcl-2 венетоклакса (ABT-199/GDC-0199), который продемонстрировал устойчивую активность в отношении этих видов рака, но также сохранил тромбоциты (Journal of Hematology & Oncology 2015, 8, 129; Clinical Advances в Hematology & Oncology 2017, 15, 210). S55746 (также известный как BCL201), APG-101, APG1252 изучаются на стадии клинических испытаний. В настоящее время венетоклакс (ранее АВТ-199) является единственным селективным ингибитором Bcl-2, одобренным FDA для лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфолейкозом (CLL) с делецией 17р.
Несмотря на высокую клиническую активность и благоприятный профиль безопасности, у пациентов со временем может развиться приобретенная резистентность к венетоклаксу при непрерывном лечении. Недавно была идентифицирована новая мутация Gly101Val (G101V) в Bcl2 после того, как пациентов лечили ингибитором Bcl-2 венетоклаксом (АВТ-199) в течение 19-42 месяцев (Cancer Discov. 2019, 9, 342-353; Haematologica 104, е434-е437, 2019). Blombery et al. продемонстрировали, что мутация Gly101Val в Bcl-2 придает приобретенную рефрактерность за счет снижения аффинности связывания венетоклакса без нарушения связывания проапоптотических белков с Bcl-2. Новая мутация Gly101 Val в Bcl-2 была идентифицирована при прогрессировании у 7 из 15 пациентов, но не при включении в исследование. Также было предсказано, что мутация Bcl-2 Asp103Tyr (D103Y), наблюдаемая у пациентов с CLL, препятствует связыванию Bcl-2 с венетоклаксом, что приводит к снижению физической формы пациента (Haematologica 104, е434-е437, 2019). Мутация Bcl-2 Phel04lle (F104I) у пациентов с FL (фолликулярной лимфомой), получавших венетоклакс, также связана со значительным снижением связывания с венетоклаксом и является достаточной для придания клеточной резистентности (Br J Haematol, 186(6): е188-е191, 2019).
Кроме того, Bcl-2 дикого типа важен для выживания предшественников нейтрофилов, таким образом, нейтропения была наиболее частым побочным эффектом при терапии ингибитором Bcl-2. У пациентов с CLL, получавших венетоклакс, начало нейтропении обычно наблюдалось во время увеличения дозы, хотя ее частота снижалась по мере увеличения времени терапии. (Clin Cancer Res; 24(18), 2018). Другими словами, чрезмерное ингибирование белка Bcl-2 дикого типа может вызывать целевую токсичность и побочный эффект нейтропении.
WO 2019210828 раскрывает новый класс ингибиторов Bcl-2. По-прежнему существует острая потребность в новых малых молекулах, которые ингибируют как белки Bcl-2 дикого типа, так и мутации
- 1 047329
Bcl-2, обнаруженные у пациентов с прогрессированием после длительного лечения венетоклаксом, такие как мутации G101V и D103Y.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что описанные в данном документе соединения проявляют почти равную ингибирующую активность в отношении мутаций Bcl-2 и Bcl-2 дикого типа, включая G101V и D103Y, что позволяет предположить новый тип потенциальных ингибиторов Bcl-2 без проблем устойчивости. Настоящее изобретение также представляет потенциальную возможность новой терапии в эффективной и безопасной дозе для пациентов с клиническим рецидивом с мутациями после лечения венетоклаксом.
В данном документе раскрыто соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где X независимо выбран из N или СН;
р представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2;
v представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2;
m представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3;
n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2;
t представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2;
*1 *1
L L U кольцо A представляет собой ** ’ “2 или ’ где **2 относится к положению, присоединенному к фенильному фрагменту формулы (I);
кольцо В представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил;
L2 представляет собой прямую связь, -(CRaRb)q-, -О-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -С(О)-, С(О)О-, -ОС(О)-, -NRa-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaC(O)NRb-, -SO2NRa-, -NRaSO2-, -NRaS(O)2NRb-, -NRaS(O)NRb-, -C(O)NRaSO2-, -C(O)NRaSO-, -C(=NRa)NRb- или циклоалкил, где q представляет собой число от 1 до 7;
R11 представляет собой -С1-3алкил, -С3-1оциклоалкил, арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 7-10-членный бициклический гетероарил, 3-6-членный моноциклический гетероциклил, 7-14членный бициклический гетероциклил, каждый из которых независимо необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R11X,
R11X в каждом случае независимо представляет собой галоген, -С1-8алкил, галоген-С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил, -С3-8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, оксо, -CN, -NO2, -OR11a, -SO2R11a, -COR11a, -CO2R11a, -CONR11aR11b, -C(=NR11a)NR11bR11c, -NR11aR11b, -NR11aCOR11b, -NR11aCONR11bR11c, -NR11aCO2R11b, -NR1aSONR11bR11c, -NR11aSO2NR11bR11c, -P(=O)R11aR11b или
-NR11aSO2R11b, где указанный С3-8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен галогеном, -С1-8алкилом, -галоген-С1-8алкилом, -С1-8алкоксилом или -галоген-С1-8алкоксилом;
каждый из R11a, R11b и R11c независимо представляет собой водород, -С1-8алкил, -галоген-С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил, -С3-8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный С3-8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен галогеном, -С1-8алкилом, -галоген-С1-8алкилом, -С1-8алкоксилом или -галоген-С1-8алкоксилом;
R12 представляет собой водород, галоген, -С1-8алкил, галоген-С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил, -С3-8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, оксо, -CN, -NO2, -OR1a, -SO2R1a, -COR1a, -CO2R1a, -CONR1aR1b, -c(=NR1a)NR1bR1c, -NR1aR1b, -NR1aCOR1b, -NR1aCONR1bR1c, -NR1aCO2R1b, -NR1aSONR1bR1c, -NR1aSO2NR1bR1c или -NR1aSO2R1b;
- 2 047329 каждый из R1a и R1b независимо представляет собой водород, -С1-8алкил, -галоген-С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, или гетероарил;
R1c представляет собой водород, -С1-8алкил, -галоген-С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;
R2 независимо выбран из галогена, -С1-8алкила, -С2-8алкенила, -С2-8алкинила или -С3-6циклоалкила; где указанный -О^алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил или -С3-6циклоалкил независимо необязательно замещен галогеном, гидрокси, С1-6алкокси или амино, -С1-8алкилом, -С2-8алкенилом, -С2-8алкинилом, С3-6циклоалкилом или С3-6гетероциклилом;
R3 представляет собой -L1-CyC, где L1 представляет собой прямую связь, -(CRaRb)1-4-, -O-(CRaRb)0-3-, -NH-(CRaRb)1-3 или -NH;
СуС представляет собой циклоалкил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями R3a;
R3a независимо выбран из водорода, галогена, циано, оксо, -OR3b, -NR3bR3c, -COR3b, -SO2R3b, -С1-8алкила, -С2-8алкенила, -С2-8алкинила, -циклоалкила или гетероциклила, каждый из указанных -С1-8алкила и гетероциклила необязательно замещен одним или двумя заместителями R3e, выбранными из водорода, галогена, циано, -OR3f, -С1-8алкила, -циклоалкила или гетероциклила;
причем каждый из R3b и R3c независимо представляет собой водород, -С1-8алкил, -циклоалкил или гетероциклил, указанный -С1-8алкил необязательно замещен одним или двумя заместителями R5e, которые представляют собой водород, -NR3fR3g, -циклоалкил или гетероциклил;
каждый из R3f и R3g независимо представляет собой водород или -С1-8алкил;
или два смежных R3 в фенильном кольце вместе с фенильным кольцом образуют бензокольцо, указанное кольцо необязательно замещено гетероарилом;
Ra и Rb независимо представляют собой водород, -С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; и каждый из R4 и R5 независимо представляет собой водород, галоген, циано, -NO2, -С1-8алкил, -С2-8алкенил или -С2-8алкинил.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления кольцо В представляет собой фенил, фуранил, изоксазолил, пиридинил, пиразолил или пиримидинил.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, -С1-6алкил или -С3-4циклоалкил; причем каждый из указанных -С1-6алкила и -С3-4циклоалкила независимо необязательно замещен водородом, -С1-3алкилом, С3-6циклоалкилом или С3-6гетероциклилом.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой фтор, метил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклобутил или морфолинометил.
В некоторых вариантах осуществления n представляет собой 0 и L2 представляет собой -(CH2)q- или -О-, где q представляет собой число 1-3, предпочтительно 1.
В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой -С3-10циклоалкил, арил, 5- или 6членный моноциклический гетероарил, 7-10-членный бициклический гетероарил, 3-6-членный моноциклический гетероциклил, 7-14-членный бициклический гетероциклил, каждый из которых независимо необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R11X, где R11X определен как в формуле (I).
В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода и азота.
В некоторых вариантах осуществления R11 выбран из циклогексила, бицикло[1.1.1]пентанила, тетрагидро-2Н-пиран-1-ила, тетрагидро-2Н-пиран-2-ила, тетрагидро-2Н-пиран-3-ила, тетрагидро-2Н-пиран4-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-илметила или оксазол-5-ила.
В некоторых вариантах осуществления R11 выбран из фенила или 8-10-членного бициклического арила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями R11X
В некоторых вариантах осуществления R11 выбран из фенила или 8-10-членного бициклического арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями R11X.
В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой хроманил, бензо|Ъ][1,4]диоксинил), 5,6,7,8-тетрагидронафталенил, октагидро-5Н-2,5-метаноинденил (предпочтительно октагидро-5Н-2,5метаноинден-5-ил), 2,3,4,5-тетрагидробензо|Ъ]оксепинил (предпочтительно 2,3,4,5тетрагидробензо|Ъ]оксепин-7-ил), адамантанил (предпочтительно адамантан-1-ил), каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 R11X.
В некоторых вариантах осуществления R11X представляет собой галоген, циано, гидрокси, -С1-8алкил, галоген-С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил, С1-6алкоксил, галоген-С1-6алкоксил, С3-6циклоалкил, гетероциклил, С3-6циклоалкоксил, -NH2, -МН(С1-8алкил), -Ы(С1-8алкил)2 или гетероциклил-О-.
В некоторых вариантах осуществления R11x представляет собой -OR11a, где R11a представляет собой -С1-8алкил, предпочтительно метил (-CH3), этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления R11x представляет собой -OR11a, где R11a представляет собой -С1-8алкил, необя
- 3 047329 зательно обогащенный дейтерием, например, -CD3 или -CD2CD3.
В некоторых вариантах осуществления R11x представляет собой -OR11a, где R11a представляет собой С3-6циклоалкил, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями R11X, независимо выбранными из
a) циано, фтора, хлора, брома, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, трифторметила, трифторметокси, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксетан-3-ила, -NH2 или -NH(CH3); или
b) -OR11a, где R11a представляет собой С^циклоллкил, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой фенил, замещенный циано, фтором, хлором, бромом, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, дифторметилом, трифторметилом или трифторметокси.
В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой фенил, замещенный циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом.
В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой циклогексил, 4метоксилциклогексил, бицикло[1.1.1]пентан-1-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, оксазол-4-ил, фенил, 2фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4дифторфенил, 4-цианофенил, 4-метилфенил, 4-(трифторметил)фенил, 2-метоксилфенил, 3метоксилфенил, 4-метоксилфенил, 4-этоксилфенил, 4-метоксилфенил, 4-(трифторметоксил)фенил, 2,4диметоксилфенил, 2,3-диметоксилфенил, 3,4-диметоксилфенил, 3,5-диметоксилфенил, 3,4,5триметоксилфенил, хроман-6-ил, хроман-4-ил, 2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил, 2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ил, или 5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил, или 5,6,7,8тетрагидронафтален-1-ил, бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-ил.
В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой фуранил, изоксазолил, пиридинил, пиразолил, пиримидинил, хиноксалинил, бензо[Ъ]тиофенил, бензофуранил или 2,3-дигидробензофуран5-ил.
В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой фуран-2-ил, изоксазол-4-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил, Ш-пиразол-4-ил, пиримидин-2-ил, бензо[Ъ]тиофен-5-ил, бензо[Ъ]тиофен-4-ил, бензофуран-5-ил, бензофуран-4-ил, 2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-5-ил, бензо[Ъ] [1,4]оксазин-5-ил, дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-8-ил, или 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ъ][1,4]диоксепин-7-ил.
В некоторых вариантах осуществления R11-L2- выбран из фуран-2-илметила, изоксазол-4-илметила, (пиридин-3-ил)метила, (6-метоксипиридин-3-ил)метила, (5-метоксипиридин-2-ил)метила, (1-метил-Шпиразол-4-ил)метила, (3 -метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метила, (1 -циклопропил-Ш-пиразол-4ил)метила, (5-метоксипиримидин-2-ил)метила, бензо[Ъ]тиофен-5-илметила, бензо[Ъ]тиофен-4-илметила, бензофуран-5-илметила или бензофуран-4-илметила.
В некоторых вариантах осуществления R11-L2- представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или
1,2,3,4- тетрагидронафтален-1-ил, 3-фенилциклобут-1-ил, 3-фенилциклопент-1-ил, 4фенилциклогекс-1-ил или 3-(4-метоксилфенил)циклопент-1-ил.
В некоторых вариантах осуществления R11-L2- представляет собой -3-6-членный моноциклический гетероциклил, выбраны из оксетанила, тетрагидрофуранила или тетрагидро-2Н-пиранила, предпочтительно оксетан-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила и тетрагидро-2Н-пиран-4-ила.
В некоторых вариантах осуществления R12 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления L2 представляет собой -SO2- или -СО-, и R11 представляет собой -СьЩлкил или фенил, каждый из которых необязательно замещен C1-залкоксилом.
В некоторых вариантах осуществления Ra представляет собой водород или метил.
В некоторых вариантах осуществления m представляет собой 1, R3 представляет собой -L1-CyC и L1 представляет собой прямую связь, -(CH2)0-2-, -N(Ch2)o-2 или -O(CH2)0-2.
В некоторых вариантах осуществления СуС представляет собой C3-6циклоалкил, выбранный из моноциклического ^-щиклоалкила или мостикового циклоалкила ( ), каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями R3a.
В некоторых вариантах осуществления СуС представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями R3a.
В некоторых вариантах осуществления СуС представляет собой:
a) гетероциклил, выбранный из моноциклических 4-9-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом азота, или кислорода, или серы в качестве члена кольца; моноциклических 4-9членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, выбранные из кислорода, серы и азота, в качестве членов кольца,
Ь) 5-10-членный спирогетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из азота,
- 4 047329 серы и кислорода в качестве членов кольца, или
с) 5-10-членный мостиковый гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из азота, серы и кислорода в качестве членов кольца;
каждый из которых необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями R3a.
В некоторых вариантах осуществления СуС представляет собой моноциклические 4-6-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом азота, или кислорода, или серы в качестве членов кольца.
В некоторых вариантах осуществления Сус выбран из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, азетидинила, пирролидинила и пиперидинила.
В некоторых вариантах осуществления СуС выбран из оксетан-2-ила, оксетан-3-ила, тетрагидрофуран-4-ила, тетрагидрофуран-2-ила, тетрагидрофуран-3-ила, тетрагидропиран-2-ила, тетрагидропиран-3ила, тетрагидропиран-4-ила, азетидин-3-ила, азетидин-2-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, пиперидин-4-ила, пиперидин-2-ила и пиперидин-3-ила.
В некоторых вариантах осуществления СуС представляет собой моноциклическую 6-членную гетероциклильную группу, содержащую в качестве членов кольца два гетероатома, выбранных из кислорода и азота.
В некоторых вариантах осуществления СуС представляет собой диоксанил, морфолино, морфолинил или пиперазинил.
В некоторых вариантах осуществления СуС представляет собой 1,3-диоксан-2-ил, 1,3-диоксан-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, морфолин-1-ил, морфолин-2-ил или морфолин-3-ил.
В некоторых вариантах осуществления СуС представляет собой 4-членный/4-членный, 3членный/5-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5членный/6-членный моно-спирогетероциклил, содержащий один или два атома азота или кислорода в качестве членов кольца.
О
В некоторых вариантах осуществления СуС представляет собой \—/ (7-окса-2/\/° азаспиро[3.5]нонан-2-ил) или \—/ν (2-оксаспиро[3.5]нонан-7-ил).
В некоторых вариантах осуществления R3a независимо выбран из водорода, галогена, циано, оксо, -OR3b, -NR3bR3c, -C(=O)R3b, -SO2R3b, -С1-6алкила, моноциклического С3-6циклоалкила или моноциклической 4-9-членной гетероциклильной группы, содержащей один или два гетероатома, выбранные из гетероатома азота, или кислорода, или серы, в качестве членов кольца, каждое из указанных -С1-6алкила и моноциклической 4-9-членной гетероциклильной группы необязательно замещено одним или двумя заместителями R3e.
В некоторых вариантах осуществления циклоалкил, такой как R3a, представляет собой С3-6циклоалкил; более предпочтительно циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления гетероциклил, такой как R3a, представляет собой 4-6членные гетероциклильные группы, содержащие один или два гетероатома, выбранные из гетероатома азота, или кислорода, или серы, в качестве членов кольца.
В некоторых вариантах осуществления гетероциклил, такой как R3a, представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперазинил или морфолинил.
В некоторых вариантах осуществления гетероциклил, такой как R3a, представляет собой оксетан-3ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил или морфин-4-ил.
В некоторых вариантах осуществления гетероциклил, такой как R3e, представляет собой моноциклическую 4-9-членную гетероциклильную группу, содержащую один или два гетероатома, выбранные из гетероатома азота, или кислорода, или серы, в качестве членов кольца.
В некоторых вариантах осуществления гетероциклил, такой как R3e, представляет собой тетрагидропиран-4-ил.
В некоторых вариантах осуществления R3a представляет собой -NR3bR3c, где R3b представляет собой водород и R3c представляет собой гетероциклил.
В некоторых вариантах осуществления R3a представляет собой -NR3bR3c, где R3b представляет собой водород и R3c представляет собой тетрагидропиран-4-ил.
В некоторых вариантах осуществления R3a представляет собой -NR3bR3c, где каждый из R3b и R3c независимо представляет собой водород или -С1-6алкил, замещенный циклоалкилом, предпочтительно -С1-6алкил, замещенный моноциклическим С3-6циклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления R3a представляет собой -OR3b или -SO2R3b, где R3b представляет собой водород или С1-8алкил, предпочтительно метил.
В некоторых вариантах осуществления R3a представляет собой -COR3b, где R3b представляет собой водород или С1-6алкил, необязательно замещенный -NR3fR3g, где каждый из R3f и R3g независимо представляет собой водород или С1-6алкил, предпочтительно метил.
В некоторых вариантах осуществления два смежных R3 на фенильном кольце вместе с фенильным
- 5 047329 кольцом образуют индазолил, который замещен тетрагидропиранилом.
В некоторых вариантах осуществления m представляет собой 1 и R3 выбран из группы, состоящей из:
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой галоген, выбранный из фтора (-F), хлора (-Cl) или брома (-Br), предпочтительно фтора (-F).
В некоторых вариантах осуществления R4 находится в положении 3 пирроло[2,3-Ь]пиридин-5- 6 047329 ильного кольца.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из иллюстративных соединений.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из
- 7 047329
- 9 047329
где R4 представляет собой галоген, выбранный из фтора (-F), хлора (-Cl) или брома (-Br). В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой
где R4 представляет собой галоген, выбранный из фтора (-F), хлора (-Cl) или брома (-Br), и Rx выбран из
В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из
- 10 047329
где пиррольное кольцо на пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ильном кольце необязательно замещено одним заместителем R4, выбранным из фтора (-F), хлора (-Cl) или брома (-Br).
и Ry выбран из
- 11 047329
Соединения, описанные в настоящем документе, имеют дополнительный ароматический или углеродный циклический фрагмент, присоединенный линкером -Ь2-(особенно -CH2-, -O-) к фенилпиперазиновому или фенилпиперидиновому фрагменту в молекуле. Эта ключевая структурная особенность не только придает сравнимую или немного лучшую ингибирующую активность для белка дикого типа Bcl2, но также неожиданно проявляет устойчивую активность в отношении мутантов Bcl2, включая G101V и D103Y. Соотношение IC50 Bcl-2 G101V/Bcl-2 дикого типа очень низкое. Эти результаты свидетельствуют о том, что описанные в данном документе соединения представляют собой тип новых потенциальных ингибиторов Bcl-2, не вызывающих проблем с устойчивостью из-за мутаций, таких как G101V и D103Y. С точки зрения побочного действия на нейтропению эти соединения представляют собой возможность новой терапии в эффективной и безопасной дозе для пациентов с клиническим рецидивом мутаций после лечения венетоклаксом.
У человека и мыши соединения по настоящему изобретению демонстрируют длительный период полувыведения in vitro (T1/2) и низкий внутренний клиренс (CLint), а метаболическая стабильность соединений по настоящему изобретению в микросомах печени значительно повышается.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению имеют значительно хорошие фармакокинетику, AUC и Cmax у мышей. И значение CL при внутривенном введении соединений по настоящему изобретению также намного ниже, что согласуется с данными его клиренса in vitro.
В данном документе раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, или его стереоизомер, и по меньшей мере одно из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В данном документе раскрыт способ лечения заболеваний с нарушением регуляции апоптоза, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера. В некоторых вариантах осуществления нарушение регуляции апоптоза представляет собой нейродегенеративное состояние, пролиферативное заболевание и протромботическое состояние. В других вариантах осуществления пролиферативное заболевание представляет собой рак. В некоторых вариантах осуществления нарушение регуляции апоптоза связано с мутацией Bcl-2. В других вариантах осуществ
- 12 047329 ления мутация Bcl-2 включает Bcl-2 G101V и/или Bcl-2 D103Y. В еще одном варианте осуществления мутация Bcl-2 представляет собой Bcl-2 G101V или Bcl-2 D103Y.
Подробное описание сущности изобретения
Определения.
Если в данном документе нет специальных определений, все другие технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют значение, как правило, понимаемое человеком с обычными навыками в области техники.
Используемые в данном документе, включая прилагаемую формулу изобретения, формы единственного числа слов включают их соответствующие ссылки во множественном числе, если из контекста явно не следует иное.
Термин или используется для обозначения и используется взаимозаменяемо с термином и/или, если контекст явно не требует иного.
Термин алкил относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, включающих от 1 до 18, например, от 1 до 12, дополнительно, например, от 1 до 10, более того, например, от 1 до 8, или от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода (например, C1-6алкил), включают, но без ограничения, метальные, этильные, 1-пропильные или н-пропильные (n-Pr), 2-пропильные или изопропильные (i-Pr), 1-бутильные или н-бутильные (n-Bu), 2-метил-1-пропильные или изобутильные (iBu), 1-метилпропильные или втор-бутильные (s-Bu), 1,1-диметилэтильные или трет-бутильные (tBu), 1-пентильные, 2-пентильные, 3-пентильные, 2-метил-2-бутильные, 3-метил-2-бутильные, 3-метил1-бутильные, 2-метил-1-бутильные, 1-гексильные, 2-гексильные, 3-гексильные, 2-метил-2-пентильные, 3метил-2-пентильные, 4-метил-2-пентильные, 3-метил-3-пентильные, 2-метил-3-пентильные, 2,3-диметил2-бутильные и 3,3-диметил-2-бутильные группы. Алкильная группа может необязательно быть обогащена дейтерием, например, -CD3, -CD2CD3 и т.п.
Термин галоген относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I).
Термин галогеналкил относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода замещены одним или несколькими атомами галогена, такими как фтор, хлор, бром и йод. Примеры галогеналкила включают галоген-С1-8алкил, галоген-С1-6алкил или галоген-С1-4алкил, но без ограничения -CF3, -CH2Cl, -CH2CF3, -CCl2, CF3 и т.п.
Термин алкилокси или алкокси относится к алкильной группе, как определено выше, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Примеры алкилокси, например С1-6алкилокси или C1-4алкилокси, включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, пентокси и гексокси и т.п.
Термин циклоалкил относится к углеводородной группе, выбранной из насыщенных циклических углеводородных групп, включая моноциклические и полициклические (например, бициклические и трициклические) группы, включая конденсированные, мостиковые или спироциклоалкильные группы.
Например, циклоалкильная группа может содержать от 3 до 12, например, от 3 до 10, дополнительно, например, от 3 до 8, дополнительно, например, от 3 до 6, от 3 до 5 или от 3 до 4 атомов углерода. Более того, например, циклоалкильная группа может быть выбрана из моноциклической группы, включающей от 3 до 12, например, от 3 до 10, дополнительно, например, от 3 до 8, от 3 до 6 атомов углерода. Примеры моноциклической циклоалкильной группы включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, 1-циклопент-1-енильную, циклогексильную, циклогептильную, циклооктильную, циклононильную, циклодецильную, циклоундецильную и циклододецильную группы. В частности, примеры насыщенной моноциклической циклоалкильной группы, например С3-8циклоалкила, включают, но не ограничиваются ими, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы. В предпочтительном варианте осуществления циклоалкил представляет собой моноциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода (сокращенно С3-6циклоалкил), включая, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры бициклических циклоалкильных групп включают группы, имеющие от 7 до 12 атомов в кольце, расположенных в виде конденсированного бициклического кольца, выбранного из [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6] кольцевых систем или в виде мостикового бициклического кольца, выбранного из бицикло[2.2.1]гептана, бицикло[2.2.2]октана и бицикло[3.2.2]нонана. Дополнительные примеры бициклических циклоалкильных групп включают группы, расположенные в виде бициклического кольца, вы бранного из кольцевых систем [5,6] и [6,6], таких как где волнистые линии указывают точки присоединения. Кольцо может быть насыщенным или иметь по меньшей мере одну двойную связь (т.е. частично ненасыщенным), но не полностью сопряженным и не ароматическим, как в данном документе определено ароматическое.
Термин спироциклоалкил относится к циклической структуре, которая содержит атомы углерода и образована по меньшей мере двумя кольцами, имеющими общий атом. Термин 7-10-членный спиро
- 13 047329 циклоалкил относится к циклической структуре, которая содержит от 7 до 10 атомов углерода и образована по меньшей мере двумя кольцами, имеющими общий атом.
Термин конденсированный циклоалкил относится к конденсированному кольцу, которое содержит атомы углерода и образовано двумя или более кольцами, имеющими два смежных атома. Термин 410-членный конденсированный циклоалкил относится к конденсированному кольцу, которое содержит от 4 до 10 атомов углерода в кольце и образовано двумя или более кольцами, имеющими два смежных атома.
Примеры включают, но не ограничиваются ими, бицикло[1.1.0]бутил, бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[3.1.0]гексил, бицикло[4.1.0]гептил, бицикло[3.3.0]октил, бицикло[4.2.0]октил, декалин, а также бензо-3-8-членный циклоалкил, бензо-Сициклоалкенил. 2,3-дигидро-Ш-инденил, Ш-инденил, 1,2,3,4тетралил, 1,4-дигидронафтил и т.д. Предпочтительными вариантами осуществления являются 8-9членные конденсированные циклилы, которые относятся к циклическим структурам, содержащим от 8 до 9 атомов в кольце в приведенных выше примерах.
Термин мостиковый циклоалкил относится к циклической структуре, которая содержит атомы углерода и образована двумя кольцами, имеющими два общих атома, которые не являются смежными друг с другом. Термин 7-10-членный мостиковый циклоалкил относится к циклической структуре, которая содержит от 7 до 12 атомов углерода и образована двумя кольцами, имеющими два общих атома, которые не являются смежными друг с другом. Примеры включают, но не ограничиваются ими, октагидро5Н-2,5-метаноинденил (предпочтительно октагидро-5Н-2,5-метаноинден-5-ил) или адамантанил (предпочтительно адамантан-1-ил).
Термин арил, используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе, выбранной из:
а) 5- и 6-членных карбоциклических ароматических колец, например, фенила;
b) бициклических кольцевых систем, таких как 7-12-членные бициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафтил и инданил; и
с) трициклических кольцевых систем, такие как 10-15-членные трициклические кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуоренил.
Термины ароматическое углеводородное кольцо и арил используются взаимозаменяемо в данном описании. В некоторых вариантах осуществления моноциклическое или бициклическое ароматическое углеводородное кольцо имеет от 5 до 10 образующих кольцо атомов углерода (т.е. С5-10арил). Примеры моноциклического или бициклического ароматического углеводородного кольца включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, антраценил, фенантренил и т.п. В некоторых вариантах осуществления ароматическое углеводородное кольцо представляет собой нафталиновое кольцо (нафт-1-ил или нафт-2-ил) или фенильное кольцо. В некоторых вариантах осуществления ароматическое углеводородное кольцо представляет собой фенильное кольцо.
Термин гетероарил относится к группе, выбранной из:
а) 5-, 6- или 7-членных ароматических моноциклических колец, содержащих по меньшей мере один гетероатом, например, от 1 до 4 или, в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 3, в некоторых вариантах осуществления от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота (N), серы (S) и кислорода (О), при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод;
b) 8-12-членных бициклических колец, содержащих по меньшей мере один гетероатом, например, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 3, или, в других вариантах осуществления 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце; и
c) 11-14-членных трициклических колец, содержащих по меньшей мере один гетероатом, например, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 3, или, в других вариантах осуществления 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.
Когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. В некоторых вариантах осуществления общее количество атомов S и О в гетероарильной группе составляет не более чем 2. В некоторых вариантах осуществления общее количество атомов S и О в ароматическом гетероцикле составляет не более чем 1. В случае если гетероарильная группа содержит более одного гетератомного члена кольца, то гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота в кольце(ах) гетероарильной группы могут быть окислены с образованием Nоксидов. Термин С-связанный гетероарил, как он используется в данном документе, означает, что гетероарильная группа соединена с основной молекулой связью от С-атома гетероарильного кольца.
Термины ароматическое гетероциклическое кольцо и гетероарил используются взаимозаменяемо в данном описании. В некоторых вариантах осуществления моноциклическое или бициклическое
- 14 047329 ароматическое гетероциклическое кольцо имеет 5, 6, 7, 8, 9 или 10 членов, образующих кольцо, с 1, 2, 3 или 4 гетероатомными членами кольца, независимо выбранными из азота (N), сера (S) и кислорода (О), а остальные члены кольца представляют собой атом углерода. В некоторых вариантах осуществления моноциклическое или бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо представляет собой моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из азота (N), серы (S) и кислорода (О). В некоторых вариантах осуществления моноциклическое или бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, которое является моноциклическим и имеет 1 или 2 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из азота (N), серы (S) и кислорода (О). В некоторых вариантах осуществления моноциклическое или бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо представляет собой 8-10членное гетероарильное кольцо, которое является бициклическим и имеет 1 или 2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из азота, серы и кислорода.
Примеры гетероарильной группы или моноциклического или бициклического ароматического гетероциклического кольца включают, но не ограничиваются ими, (как пронумеровано от положения связи, которому присвоен приоритет 1) пиридил (такой как 2-пиридил, 3-пиридил, или 4-пиридил), циннолинил, пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,4-имидазолил, имидазопиридинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (такой как 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил или 1,3,4-тиадиазолил), тетразолил, тиенил (такой как тиен-2-ил, тиен-3-ил), триазинил, бензотиенил, фурил или фуранил, бензофурил, бензоимидазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, оксадиазолил (такой как 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил), фталазинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, триазолил (такой как 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил или 1,3,4-триазолил), хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пирролопиридинил (такой как 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил), пиразолопиридинил (такой как Ш-пиразоло^Л-^пиридин^-ил), бензофуранил, бензоксазолил (такой как бензоЩоксазол-6-ил), птеридинил, пуринил, 1-окса-2,3-диазолил, 1-окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, фуразанил (такой как фуразан-2-ил, фуразан-3-ил), бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, фуропиридинил, бензотиазолил (такой как бензоЩтиазол-6-ил), индазолил (такой как Ш-индазол-5-ил) и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.
Гетероциклил, гетероцикл или гетероциклический являются взаимозаменяемыми и относятся к неароматической гетероциклильной группе, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из гетероатомов NH, О, S, SO или SO2 в качестве членов кольца, причем остальные члены кольца представляют собой атом углерод, включая моноциклическое, конденсированное, мостиковое и спирокольцо, т.е. содержащие моноциклический гетероциклил, мостиковый гетероциклил, спирогетероциклил и конденсированные гетероциклические группы.
Термин моноциклический гетероциклил относится к моноциклическим группам, в которых по меньшей мере один член кольца представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из NH, О, S, SO или SO2. Гетероцикл может быть насыщенным или частично насыщенным.
Примеры моноциклических 4-9-членных гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими (как пронумерованы от положения связи, которому присвоен приоритет 1) пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, пиразолидин-2-ил, пиразолидин3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 2,5-пиперазинил, пиранил, морфолинил, морфолино, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, оксиранил, азиридин-1-ил, азиридин-2-ил, азокан-1-ил, азокан-2-ил, азокан-3-ил, азокан-4-ил, азокан-5-ил, тииранил, азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, оксетанил, тиетанил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, азепан-1-ил, азепан-2-ил, азепан-3-ил, азепан-4-ил, оксепанил, тиепанил, 1,4-оксатианил, 1,4-диоксепанил, 1,4оксатиепанил, 1,4-оксаазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиазепанил и 1,4-диазепанил, 1,4-дитианил, 1,4азатианил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-пирролинил, 2пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиразолидинил, имидазолинил, пиримидинонил или 1,1-диоксо-тиоморфолинил.
Термин спирогетероциклил или гетероспироциклил относится к 5-20-членному полициклическому гетероциклилу с кольцами, связанными через один общий атом углерода (называемый спироатомом), содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из гетероатомов NH, О, S, SO или SO2 в качестве членов кольца, а остальные члены кольца представляют собой атом углерода. Одно или несколько колец спирогетероциклильной группы могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы. Предпочтительно спирогетероциклил имеет от 6 до 14 членов и более предпочтительно от 7 до 10 членов. В соответствии с числом общих спироатомов спирогетероциклил подразделяется на моноспирогетероциклил, диспирогетероциклил или полиспирогетероциклил и предпочтительно относится к моноспирогетероциклилу или диспирогетероциклилу, и более предпочтительно 4-членный/4-членный, 3-членный/5
- 15 047329 членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспирогетероциклил. Иллюстративные примеры спирогетероциклилов включают, но не ограничиваются ими, следующие группы: 2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-пирролидин] (например, 2,3дигидроспиро[инден-1,2'-пирролидин]-1'-ил), 1,3-дигидроспиро[инден-2,2'-пирролидин] (например, 1,3дигидроспиро[инден-2,2'-пирролидин]-1'-ил), азаспиро[2.4]гептан (например, 5-азаспиро[2.4]гептан-5ил), азаспиро[3.4]октан (например, 6-азаспиро[3.4]октан-6-ил), 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан (например, 2окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил), азаспиро[3.4]октан (например, 6-азаспиро[3.4]октан-6-ил), азаспиро[3.4]октан (например, 6-азаспиро[3.4]октан-6-ил), 7-азаспиро[3.5]нонан (например, 7азаспиро[3.5]нонан-7-ил), 2-азаспиро[3.5]нонан (например, 2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил), 1,7диоксаспиро[4.5]декан, 2-окса-7-аза-спиро[4.4]нонан (например, 2-окса-7-аза-спиро[4.4]нон-7-ил), 7окса-спиро[3.5]нонил и 5-окса-спиро[2.4]гептил.
Термин конденсированная гетероциклическая группа относится к 5-20-членной полициклической гетероциклильной группе, в которой каждое кольцо в системе имеет общую соседнюю пару атомов (атомы углерода и углерода или атомы углерода и азота) с другим кольцом, включающим один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из гетероатомов NH, О, S, SO или SO2, в качестве членов кольца, при этом остальные члены кольца представляют собой атом углерода. Одно или несколько колец конденсированной гетероциклической группы могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы. Предпочтительно конденсированный гетероциклил имеет от 6 до 14 членов и более предпочтительно от 7 до 10 членов. В соответствии с количеством членов кольца конденсированный гетероциклил подразделяется на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный гетероциклил, предпочтительно относится к бициклическому или трициклическому конденсированному гетероциклилу и, более предпочтительно, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный гетероциклил. Типичные примеры конденсированных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, следующие группы октагидроциклопента[с]пиррол (например, октагидроциклопента[с]пиррол-2-ил), октагидропирроло[3,4-с]пирролил, октагидроизоиндолил, изоиндолинил (например, изоиндолин-2-ил), октагидробензо [Ь][1,4]диоксин, дигидробензофуранил, бензоЩ|[1.3|диоксолил или 2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь]оксепинил (предпочтительно 2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь]оксепин-7-ил).
Термин мостиковый гетероциклил относится к 5-14-членной полициклической гетероциклической алкильной группе, в которой каждые два кольца в системе имеют два общих несвязанных атома, содержащих один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из гетероатомов NH, О, S, SO или SO2 в качестве членов кольца, а остальные члены кольца представляют собой атом углерода. Одно или несколько колец мостиковой гетероциклильной группы могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы. Предпочтительно мостиковый гетероциклил имеет от 6 до 14 членов и более предпочтительно от 7 до 10 членов. В зависимости от количества членов кольца мостиковый гетероцикл подразделяется на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый гетероциклил и предпочтительно относится к бициклическому, трициклическому или тетрациклическому мостиковому гетероциклилу и, более предпочтительно, к бициклическому или трициклическому мостиковому гетероциклилу. Иллюстративные примеры мостиковых гетероциклилов включают, но не ограничиваются ими, следующие группы: 2-азабицикло[2.2.1]гептил, азабицикло[3.1.0]гексил, 2-азабицикло[2.2.2]октил и 2азабицикло [3.3.2]децил.
Гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или циклоалкильным кольцом, при этом кольцевая структура вместе связана с исходной гетероциклической группой.
Используемый термин гетероциклил-О- относится к гетероциклилу, как определено выше, присоединенному к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Используемый термин С-связанный гетероциклил относится к гетероциклильной группе, которая связана с другой частью молекулы прямой связью от атома углерода гетероциклильного кольца.
Используемый термин N-связанный гетероциклил относится к гетероциклильной группе, которая соединена с другой частью молекулы прямой связью от атома азота гетероциклильного кольца.
Соединения, раскрытые в настоящем описании, могут содержать центр асимметрии и, таким образом, могут существовать в виде энантиомеров. Энантиомеры относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не являются наложенными друг на друга зеркальными отражениями. Если описанные в данном документе соединения обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Энантиомеры и диастереомеры относятся к более широкому классу стереоизомеров. Подразумевается, что все такие возможные стереоизомеры, как практически чистые разделенные энантиомеры, их рацемические смеси, а также смеси диастереомеров. Подразумевается, что все стереоизомеры соединений, раскрытых в настоящем описании, и/или их фармацевтически приемлемые соли включены. Если конкретно не указано иное, ссылка на один изомер относится к любому из возможных изомеров. Всякий раз, когда изомерный состав не указан, включаются все возможные изомеры.
Термин практически чистый, используемый в данном документе, означает, что целевой стерео
- 16 047329 изомер содержит не более 35%, например, не более 30%, дополнительно, например, не более 25%, еще больше, например, не более 20%, по массе любого другого стереоизомера(ов). В некоторых вариантах осуществления термин практически чистый означает, что целевой стереоизомер содержит не более 10%, например, не более 5%, например, не более 1% по массе любого другого стереоизомера(ов).
Если раскрытые в данном документе соединения содержат олефиновые двойные связи, если не указано иное, подразумевается, что такие двойные связи включают как геометрические изомеры Е, так и Z.
Если раскрытые в данном документе соединения содержат дизамещенную циклогексильную или циклобутильную группу, заместители, обнаруженные в циклогексильном или циклобутильном кольце, могут принимать цис- и транс-образования. Цис-образование означает, что оба заместителя находятся на верхней стороне двух заместителей на атоме углерода, в то время как транс означает, что они находятся на противоположных сторонах.
Может оказаться выгодным отделить продукты реакции друг от друга и/или от исходных материалов. Желаемый продукт каждой стадии или серии стадий отделяют и/или очищают (далее в тексте разделяют) до желаемой степени гомогенности методами, общепринятыми в данной области техники. Обычно такие разделения включают многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество методов, включая, например, обращенную фазу и нормальную фазу; исключение размера; ионный обмен; методы и аппаратура жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; аналитическая маломасштабная; хроматография с искусственным движущимся слоем (SMB) и препаративная тонкослойная или толстослойная хроматография, а также методы мелкомасштабной тонкослойной и флэш-хроматографии. Специалист в данной области техники применит методики, с наибольшей вероятностью обеспечивающие желаемое разделение.
Диастереомеры относятся к стереоизомерам соединения с двумя или более хиральными центрами, но которые не являются зеркальными отражениями друг друга. Смеси диастереомеров можно разделить на их индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также можно разделить с помощью хиральной колонки ВЭЖХ.
Отдельный стереоизомер, например, по существу чистый энантиомер, может быть получен разделением рацемической смеси с использованием такого метода, как образование диастереомеров с использованием оптически активных разделяющих агентов (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, С. H., et al. Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений по изобретению можно разделить и выделить любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение фракционной кристаллизацией или другими методами, (2) образование диастереомерных соединений с хиральными дериватизирующими реагентами, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры, и (3) разделение практически чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См.: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
Фармацевтически приемлемые соли относятся к тем солям, которые, согласно обоснованному врачебному решению, пригодны для использования в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемая соль может быть получена in situ во время окончательного выделения и очистки раскрытых в данном документе соединений или отдельно путем взаимодействия функциональной группы свободного основания с подходящей органической кислотой или путем взаимодействия кислотной группы с подходящим основанием.
Кроме того, если раскрытое в данном документе соединение получают в виде соли присоединения кислоты, свободное основание можно получить путем подщелачивания раствора соли кислоты. И наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, соль присоединения, такая как фармацевтически приемлемая соль присоединения, может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии с обычными процедурами получения солей присоединения кислоты из основных соединений. Специалистам в данной области техники известны различные методики синтеза, которые можно использовать без ненужных экспериментов для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.
Как определено в данном документе, его фармацевтически приемлемая соль включает соли по меньшей мере одного соединения формулы (I) и соли стереоизомеров соединения формулы (I), такие как соли энантиомеров и/или соли диастереомеров.
Термины введение, вводимый, получающий и обработка в данном документе применитель
- 17 047329 но к животному, человеку, экспериментальному субъекту, клетке, ткани, органу или биологической жидкости означают контакт экзогенного фармацевтического, терапевтического, диагностического агента или композиции к животному, человеку, субъекту, клетке, ткани, органу или биологической жидкости. Обработка клетки включает контакт реагента с клеткой, а также контакт реагента с жидкостью, где жидкость находится в контакте с клеткой. Термин введение и обработка также означает обработку in vitro и ex vivo, например, клетки реагентом, диагностическим средством, связывающим соединением или другой клеткой. Термин субъект в данном документе включает любой организм, предпочтительно животное, более предпочтительно млекопитающее (например, крысу, мышь, собаку, кошку, кролика) и наиболее предпочтительно человека.
Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к количеству активного ингредиента, такого как соединение, которое при введении субъекту для лечения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или расстройства, достаточно, чтобы повлиять на такое лечение заболевания, расстройства или симптома. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в зависимости от соединения, заболевания, расстройства и/или симптомов заболевания или расстройства, тяжести заболевания, расстройства и/или симптомов заболевания или расстройства, возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или веса субъекта, подлежащего лечению. Соответствующее количество в любом конкретном случае может быть очевидным для специалистов в данной области техники или может быть определено обычными экспериментами. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, эффективное для лечения, как определено выше, заболевания или расстройства у субъекта. В случае комбинированной терапии терапевтически эффективное количество относится к общему количеству комбинированных объектов для эффективного лечения заболевания, расстройства или состояния.
Фармацевтическую композицию, содержащую раскрытое в данном документе соединение, можно вводить субъекту, нуждающемуся в этом, перорально, путем ингаляции, ректально, парентерально или местно. Для перорального введения фармацевтическая композиция может представлять собой обычный твердый состав, такой как таблетки, порошок, гранулы, капсулы и т.п., жидкий состав, такой как водная или масляная суспензия, или другой жидкий состав, такой как сироп, раствор, суспензия и т.п.; для парентерального введения фармацевтическая композиция может представлять собой раствор, водный раствор, концентрат масляной суспензии, лиофилизированный порошок и т.п. Предпочтительно состав фармацевтической композиции выбран из таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, суппозитория, назального спрея или инъекции, более предпочтительно таблетки или капсулы. Фармацевтическая композиция может быть однократным введением с точной дозировкой. Кроме того, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать дополнительные активные ингредиенты.
Все составы фармацевтической композиции, раскрытые в данном документе, могут быть получены обычными способами в области фармацевтики. Например, активный ингредиент можно смешать с одним или несколькими вспомогательными средствами, чтобы затем получить желаемый состав. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество относится к обычным фармацевтическим носителям, подходящим для желаемой фармацевтической композиции, например: разбавитель, носитель, такой как вода, различные органические растворители и т.д., наполнитель, такой как крахмал, сахароза и т.д., связующее, такое как производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон (ПВП); смачивающий агент, такой как глицерин; разрыхлитель, такой как агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; усилитель абсорбции, такой как соединение четвертичного аммония; поверхностно-активное вещество, такое как гексадеканол; абсорбирующий носитель, такой как каолин и мыльная глина; смазывающее вещество, такое как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, полиэтиленгликоль и т.д. Кроме того, фармацевтическая композиция дополнительно содержит другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как децентрализующий агент, стабилизатор, загуститель, комплексообразующий агент, буферный агент, усилитель проницаемости, полимер, ароматические вещества, подсластитель и краситель.
Термин заболевание относится к любому заболеванию, дискомфорту, болезни, симптомам или показаниям и может быть взаимозаменяем с термином расстройство или состояние.
Во всем этом описании и последующей формуле изобретения, если контекст не требует иного, термин содержать и варианты, такие как содержит и содержащий, предназначены для указания наличия признаков после этого, но не исключают наличие или добавление одного или нескольких других признаков. При использовании в данном документе термин содержащий может быть заменен термином вмещающий, включающий или иногда имеющий.
В этом описании и последующей формуле изобретения термин Cn-m указывает диапазон, который включает конечные точки, где n и m представляют собой целые числа и указывают количество атомов углерода. Примеры включают C1-8, C1-6 и т.п. Если в этом документе специально не указано иное, все другие технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют значение, обычно понятное специалистам в области техники, к которой относится настоящее изобретение.
- 18 047329
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано, но не ограничивается, следующими примерами, иллюстрирующими изобретение.
В следующих примерах используются приведенные ниже сокращения:
АсОН или HOAc: уксусная кислота;
водн.: водный;
BINAP: (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил);
BH3: боран;
Солевой раствор: насыщенный водный раствор хлорида натрия;
Boc2O: ди(трет-бутил)карбонат;
BSA: бычий сывороточный альбумин;
DAST: диэтиламиносеры трифторид;
DBN: 1,5-диазабицикло [4.3.0] нон-5 -ен;
DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
DCE: 1,2-дихлорэтан;
ДХМ: дихлорметан;
DMAP: 4-диметиламинопиридин;
CH3MgBr: метилмагния бромид;
DIPEA: N.N-диизопропилэт-иламин;
DMF: Ν,Ν-диметилформамид;
DMAC: диметилацетамид;
ДМСО: диметилсульфоксид;
ЕА: этилацетат;
EDCI: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид;
ЭДТА: этилендиаминтетрауксусная кислота;
EtOH: этиловый спирт;
Ч: час;
HATU: 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридииний 3-оксид гексафторфосфат;
Гекс: гексан;
1Н ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс;
Н2О2: перекись водорода;
HOBt: гидроксибензотриазол;
IPA (i-PrOH): изопропиловый спирт;
KOAc: ацетат калия;
LAH: алюмогидрид лития;
ЖХ-МС: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия;
LDA: лития диизопропиламид;
МеОН: метанол;
MsOH: метансульфоновая кислота;
Мин: минуты;
n-BuLi: н-бутиллитий;
NaH: гидрид натрия;
NaBH(OAc)3: триацетоксиборгидрид натрия;
NaBH3CN: цианоборогидрид натрия;
NH4C1: хлорид аммония;
Pd/C: порошкообразный палладий на угле;
Pd(dppf)Cl2: [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П);
Pd(PPh3)4: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0);
Pd(OAc)2: палладия ацетат;
Pd(OH)2/C: порошкообразный гидроксид палладия на угле;
РЕ: петролейный эфир;
рН: -lg (концентрация ионов водорода);
Препаративная ВЭЖХ: препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография;
Препаративная MPLC: препаративная жидкостная хроматография среднего давления;
Препаративная SFC: препаративная сверхкритическая жидкостная хроматография;
Препаративная ТСХ: препаративная тонкослойная хроматография;
p-TsOH: п-толуолсульфоновая кислота;
к. т.: комнатная температура;
насыщ.: насыщенный;
t-BuOK: трет-бутоксид калия;
TBS: трет-бутилдиметилсилил;
- 19 047329
ТГФ: тетрагидрофуран;
TEA: триэтиламин;
TFA: трифторуксусная кислота;
TsCl: 4-метилбензолсульфонилхлорид.
Приведенные ниже примеры предназначены исключительно для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие. Были предприняты усилия для обеспечения точности используемых чисел (например, количеств, температуры и т.д.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, температура указана в градусах Цельсия. Реагенты были приобретены у коммерческих поставщиков, таких как Sigma-Aldrich, Alfa Aesar или TCI, и использовались без дополнительной очистки, если не указано иное.
Если не указано иное, описанные ниже реакции проводили при избыточном давлении азота или аргона или с помощью сушильной трубки в безводных растворителях; реакционные колбы снабжены резиновыми прокладками для введения субстратов и реагентов через шприц; и стеклянная посуда была высушена в печи и/или высушена при нагревании.
Спектры 1Н ЯМР регистрировали на приборе Agilent с частотой 400 МГц. Спектры 1Н ЯМР получали с использованием CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d6-ДМСО, 06-ацетона или (CD3)2CO в качестве растворителя и тетраметилсилана (0,00 ppm) или остаточного растворителя (CDCl3: 7,25 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D2O: 4,79 ppm; d6-ДМСО: 2,50 ppm; 06-ацетон: 2,05; (CD3)2CO: 2,05) в качестве эталонного стандарта. Когда сообщается множественность пиков, используются следующие сокращения: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), qn (пять), sx (шестиплет), m (мультиплет), br (расширенный), dd (дуплет дублетов), dt (дуплет триплетов). Константы связи, если они заданы, указываются в герцах (Гц).
ЖХ-МС спектрометр (Agilent 1260) детектор: MWD (190-400 нм), масс-детектор: 6120 SQ.
Подвижная фаза: А: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой, В: вода с 0,1% муравьиной кислотой Колонка: Poroshell 120 ЕС-С18, 4,6x50 мм, 2,7 мкм
Способ градиента: Скорость потока: 1,8 мл/мин.
Время (мин.) А (%) В (%)
0,00 595
1,5 955
2,0 955
2,1 595
3,0 595
Препаративную ВЭЖХ проводили на колонке (внутренний диаметр 150x21,2 мм, 5 мкм, Gemini NX-C18) при различной скорости потока и объеме ввода, при комнатной температуре и УФобнаружении при 214 нм и 254 нм.
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение 2-1:
2-(4-этил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 2-1
Стадия 1:
трет-бутил-4-этил-2-(2-изопропилфенил)-3 -оксопиперазин-1 -карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (2,0 г, 6,28 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли NaH (301,47 мг, 7,54 ммоль) при 0°C, смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем добавляли C2H5I (1,18 г, 7,54 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в H2O (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC. Соединение трет-бутил-4-этил2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (1,7 г, выход: 78%) получали в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,36 (m, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,75-3,64 (m, 1H), 3,62-3,53 (m, 2H), 3,46-3,27 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,29 (m, 3H), 1,251,23 (m, 3H), 1,18 (m, 3H).
- 20 047329
Стадия 2: 1-этил-3-(2-изопропилфенил)пиперазин-2-он.
Смесь трет-бутил-4-этил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (1,7 г, 4,91 ммоль) в ДХМ (10 мл) и TFA (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью H2O (10 мл) и добавляли Na2CO3 до рН 9. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Соединение 1-этил-3-(2-изопропилфенил)пиперазин-2-он (1,2 г, выход: 99%) получали в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 247,1.
Стадия 3: трет-бутил-2-(4-этил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан7-карбоксилат.
В раствор 1-этил-3-(2-изопропилфенил)пиперазин-2-она (1,2 г, 4,87 ммоль) и трет-бутил-2-оксо-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,4 г, 5,85 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли АсОН (585 мг, 9,74 ммоль) и NaBH(OAc)3 (2,06 г, 9,74 ммоль) при 20°C. Смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в водн. раствор Na2CO3 (20 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC с получением третбутил-2-(4-этил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, выход: 52%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, me) [М+1]+ 470,3.
Стадия 4: трет-бутил-2-(4-этил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-этил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,2 г, 2,56 ммоль) в ВН3.ТГФ (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью МеОН (10 мл) при 0°C и перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4-этил-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,1 г, неочищенное вещество) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 456,3.
Стадия 5: 2-(4-этил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-(4-этил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,1 г, 2,41 ммоль) в ДХМ (5 мл) и TFA (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (условие TFA) согласно ВЭЖХ. Остаток разбавляли с помощью H2O (10 мл) и добавляли Na2CO3 до рН 9. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Соединение 2-(4-этил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (440 мг, выход: 51%) получали в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,50 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,01 (t, 2H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,75-2,61 (m, 5H), 2,46-2,38 (m, 2H), 2,35-2,21 (m, 2H), 2,11 (t, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,74-1,65 (m, 1H), 1,49-1,37 (m, 4H), 1,32 (m, 1H), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,10-1,05 (m, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 356,2.
Промежуточное соединение 4-1:
2-(4-циклопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 4-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-циклопропил-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ] нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,5 г, 3,4 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (2,96 г, 17 ммоль), НОАс (1,43 г, 23,8 ммоль), 4А MS (500 мг) и NaBH3CN (641 мг, 10,2 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь выливали в водн. раствор NaHCO3 (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 20/1 до 10/1) с получением трет-бутил-2-(4-циклопропил-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7
- 21 047329 карбоксилата (1,1 г, выход: 70%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,31-7,28 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,99 (br t, 1H), 4,26-4,14 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,30-3,12 (m, 6H), 3,07 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,20 (br s, 1H), 1,98 (br t, 1H), 1,84 (br s, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,39-1,32 (m, 3H), 1,29 (m, 6H), 0,45-0,39 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), -0,01 (br s, 1H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-циклопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро [3.5] нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-циклопропил-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,1 г, 2,28 ммоль) и BH3.THF (10 мл, 10 ммоль) нагревали до 70 °C в течение 12 ч. После охлаждения до 0°C смесь осторожно гасили с помощью МеОН (10 мл). Смесь концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(4-циклопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,8 г, выход: 80%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 468,4.
Стадия 3: 2-(4-циклопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(4-циклопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (800 мг, 1,7 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли TFA (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. После концентрации при пониженном давлении остаток растворяли в воде (20 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(4-циклопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонана (405 мг, выход: 64%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,52 (br s, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,03 (br t, 2H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,67-2,58 (m, 4H), 2,56-2,48 (m, 1H), 2,39 (br t, 1H), 2,22 (br t, 1H), 1,93 (br s, 1H), 1,75 (br s, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,64-1,60 (m, 1H), 1,42-1,28 (m, 6H), 1,24 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 0,44 (m, 2H), 0,41 (m, 2H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 368,3
Промежуточное соединение 5-1: 2-(4-циклобутил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро [3.5] нонан
Промежуточное соединение 5-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-циклобутил-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро [3.5] нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли циклобутанон (0,24 г, 3,40 ммоль) и HOAc (0,27 г, 4,52 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 1 ч. затем добавляли NaBH(OAc)3 (0,96 г, 4,52 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Затем водный раствор NH4Cl (20 мл) добавляли в смесь, и затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 5/1) с получением трет-бутил-2-(4-циклобутил-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,85 г, выход: 76%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,33-7,27 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,29-3,10 (m, 8H), 2,81-2,72 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,25-2,19 (m, 1H), 2,04-1,75 (m, 6H), 1,68-1,52 (m, 5H), 1,41 (s, 9H), 1,38-1,35 (m, 2H), 1,29 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,27-1,25 (m, 3H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-циклобутил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-циклобутил-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (850 мг, 1,71 ммоль) и BH3.THF (20 мл, 17,1 ммоль) нагревали до 70°C в течение 12 ч. Затем МеОН (10 мл) добавляли в смесь осторожно и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(4-циклобутил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (800 мг, выход: 97%) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 482,4.
Стадия 3: 2-(4-циклобутил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
- 22 047329
В раствор трет-бутил-2-(4-циклобутил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан7-карбоксилата (700 мг, 1,45 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли HCl/МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме при пониженном давлении с получением 2-(4циклобутил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (400 мг, выход: 83%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 8,84 (m, 2Н), 8,11 (br s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 5,32 (br s, 1H), 3,60-3,48 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 2,84-2,75 (m, 4H), 2,44-2,34 (m, 3H), 2,24-2,13 (m, 4H), 1,77-1,60 (m, 5H), 1,52 (br s, 2H), 1,44-1,41 (m, 2H), 1,29 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 382,4.
Промежуточное соединение 6-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 6-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (3,6 г, 8,15 ммоль) в BH3.THF (40 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью МеОН (40 мл) при 0°C и перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Смесь концентрировали с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан7-карбоксилата (3,6 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 428,3.
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ] нонан-7 -карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,34 ммоль) и оксетан-3-она (219,08 мг, 3,04 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли NaBH3CN (191,04 мг, 3,04 ммоль). Смесь перемешивали при 45°C в течение 36 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью водного раствора Na2CO3 (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (40 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC. Соединение трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (420 мг, выход: 37%) получали в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 484,3.
Стадия 3: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан7-карбоксилата (420 мг, 868,33 мкмоль) в ДХМ (3 мл) и TFA (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (условие TFA) согласно ВЭЖХ. Остаток разбавляли с помощью H2O (5 мл) и добавляли Na2CO3 до рН 9 и экстрагировали с помощью EtOAc (5 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2изопропилфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (203 мг, выход: 61%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,52-7,41 (m, 1H), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 1H), 4,71-4,62 (m, 2H), 4,62-4,55 (m, 2H), 3,75-3,63 (m, 1H), 3,53-3,45 (m, 1H), 3,44-3,35 (m, 1H), 3,11-3,02 (m, 1H), 2,982,89 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,72-2,57 (m, 4H), 2,53 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,92-1,75 (m, 4H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,44-1,31 (m, 4H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,21 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 384,2.
Промежуточное соединение 6-1а:
2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан очищали посредством SFC (прибор: Waters SFC 80 preparative SFC; колонка: Chiralcel OD, 250x30 мм, вн.д. 10 мкм; подвижная фаза: А для CO2 и В для МеОН (0,1% NH3.H2O); градиент: В% = изократический режим 30%; расход: 60 г/мин; длина волны: 220 нм; температура колонки: 40°C; обратное давление системы: 100 бар).
- 23 047329
(R или S)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (728 мг, время удержания: 1,40 мин.) получали, выход: 32,1%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,45 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 1H), 6,456,05 (m, 1H), 4,72-4,62 (m, 2Н), 4,61-4,52 (m, 2H), 3,68 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,01 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,97-2,68 (m, 6H), 2,53 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2,05 (t, J=10,6 Гц, 1H), 1,82 (d, J=3,4 Гц, 1H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,65-1,45 (m, 4H), 1,38-1,29 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (d, J=6,3 Гц, 3H), 1,15 (d, J=5,1 Гц, 1H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 384,2.
Промежуточное соединение 6-1b: (S или R)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (649 мг, время удержания: 1,51 мин, выход: 28,6%) получали. МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 384,2.
Промежуточное соединение 7-1:
2-(4-циклопентил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-циклопентил-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (15 мл) добавляли циклопентанон (285,7 мг, 3,40 ммоль) и АсОН (272,0 мг, 5,57 ммоль) при 25°C в течение 30 мин, затем NaBH(OAc)3 (1,44 г, 6,79 ммоль) добавляли при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в водн. раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 0/1) с получением трет-бутил-2-(4-циклопентил-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,96 ммоль, выход: 86%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ ppm: 7,33-7,28 (m, 1H), 7,25 (br s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,06 (br s, 1H), 3,37-3,08 (m, 7H), 3,00-2,89 (m, 1H), 2,58-2,43 (m, 2H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,941,83 (m, 1H), 1,74 (br s, 2H), 1,67-1,46 (m, 8H), 1,42 (s, 9H), 1,40-1,31 (m, 4H), 1,31-1,26 (m, 7H), 1,25-1,09 (m, 2H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-циклопентил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В смесь трет-бутил-2-(4-циклопентил-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,96 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли BH3.THF (20 мл, 1 М) при 25°C. Смесь перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0-5°C. Затем МеОН (10 мл) добавляли по каплям при 5°C для гашения реакционной смеси. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4-циклопентил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной реакции. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 496,5
Стадия 3: 2-(4-циклопентил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(4-циклопентил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 2,02 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли HCl/МеОН (10 мл, 4 М)
- 24 047329 при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления большей части МеОН. Затем раствор HCl/H2O (1 M) добавляли для регулирования рН 2-3, экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл). В водную фазу добавляли насыщ. раствор Na2CO3 до рН 9-10, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4циклопентил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (577 мг, 1,46 ммоль, выход: 72%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,52 (br d, J=7,2 Гц, 1H), 7,26-7,10 (m, 3H), 3,67 (m, 1H), 348-3,33 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,69-2,57 (m, 4H), 2,48 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 2H), 2,18-2,10 (m, 2H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 3H), 1,57-1,49 (m, 2H), 1,49-1,29 (m, 8H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 396,4.
Промежуточное соединение 8-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
S О
«S3
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) и дигидрофуран-3(2Н)-она (292,4 мг, 3,40 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли НОАс (271,9 мг, 4,53 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение 5 мин и добавляли NaBH(OAc)3 (1,06 г, 4,98 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли водный раствор NaHCO3 до рН 7, экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 1/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, выход: 86,3%) в виде желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспир о[3.5]нонан-7-кар боксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,95 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли BH3.THF (15 мл). Раствор перемешивали при 70°C в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры МеОН (10 мл) добавляли для гашения реакционной смеси. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (700 мг, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 498,4.
Стадия 3: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспир о[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,7 г, 1,41 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли TFA (5 мл). Затем раствор перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь выливали в водный раствор NaHCO3 для регулирования рН 7, экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (342 мг) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,50 (s, 1H), 7,28-7,14 (m, 4Н), 3,93-3,66 (m, 5H), 3,03-2,64 (m, 4H), 2,64-2,85 (m, 5H), 2,77-2,46 (m, 3H), 2,17-1,66 (m, 7Н), 1,45-1,36 (m, 4H), 1,20-1,36 (m, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 398,3.
Промежуточное соединение 9-1: 2-(4-циклогексил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
- 25 047329
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-циклогексил-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли циклогексанон (0,34 г, 3,40 ммоль) и HOAc (0,27 г, 4,52 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 1 ч затем добавляли NaBH(OAc)3 (0,96 г, 4,52 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Затем водный раствор NH4Cl (20 мл) добавляли в смесь, и затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 5/1) с получением трет-бутил-2-(4-циклогексил-2-(2-изопропилфенил)-6оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (750 мг, выход: 63%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,32-7,28 (m, 1H), 7,25 (br s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 5,01 (br s, 1H), 4,26-4,15 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,26-3,13 (m, 6H), 2,95 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,20 (br s, 2H), 1,98 (br s, 1H), 1,84 (br s, 1H), 1,68 (br s, 3H), 1,61 (br s, 6H), 1,42 (s, 10H), 1,35 (m, 2H), 1,31-1,28 (m, 6h), 1,12 (br s, 2H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-циклогексил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-циклогексил-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,75 г, 1,43 ммоль) и BH3.THF (14 мл, 14,3 ммоль) нагревали до 70°C в течение 12 ч. Затем МеОН (10 мл) добавляли в смесь осторожно и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(4-циклогексил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (0,7 г, выход: 96%) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/е) [М+1]+ 510,4.
Стадия 3: 2-(4-циклогексил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(4-циклогексил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (700 мг, 1,37 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли раствор HCl/МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в воде (20 мл). Регулировали рН смеси = 9-10 с использованием водного раствора Na2CO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(4циклогексил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (380 мг, выход: 68%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,50 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 2Н), 7,15-7,11 (m, 1H), 3,61 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 3,40 (br s, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,75-2,56 (m, 6H), 2,50 (m, 1H), 2,362,18 (m, 5H), 1,89 (br s, 2H), 1,76 (br s, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,39-1,30 (m, 5H), 1,25 (m, 3h), 1,20 (m, 7H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 410,4.
Промежуточное соединение ил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро [3.5]нонан
10-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-418-1
- 26 047329
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль), дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (340,06 мг, 3,40 ммоль) и НОАс (271,97 мг, 4,53 ммоль) в DCE (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Затем NaBH(OAc)3 (1,44 г, 6,79 ммоль) добавляли частями в смесь и перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (20 мл), регулировали рН 8 с помощью NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали с помощью ДХМ (30 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 3/1 до 1/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,05 г, выход: 88%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,30 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,95-3,81 (m, 2H), 3,54-3,04 (m, 10H), 2,98-2,93 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,45-2,34 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,57-1,52 (m, 1H), 1,46-1,40 (m, 12Н), 1,37-1,33 (m, 2H), 1,32-1,27 (m, 6H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1 ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (900 мг, 1,71 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли BH3.THF (30 мл, 30 ммоль) по каплям при 20°C. Смесь нагревали до 70°C в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили этанолом (5 мл), концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (876 мг, неочищенное вещество) в виде бесцветного масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 512,4.
Стадия 3: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)-7азас пиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (900 мг, 1,76 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли раствор HCl/МеОН (20 мл, 4 М). Раствор перемешивали при 25°C в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали посредством препаративной ВЭЖХ и лиофилизации. Из остатка удаляли насыщ. раствор NaHCO3 (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (390 мг, выход: 54%) в виде белой смолы.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,50 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 1H), 4,034,00 (td, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 3H), 3,13-2,99 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,70-2,51 (m, 4H), 2,46-2,33 (m, 2H), 2,33-2,20 (m, 2H), 1,90-1,72 (m, 4H), 1,71-1,63 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,48-1,01 (m, 14Н). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 412,5.
Промежуточное соединение 11-1: 2-(4-изобутил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 11-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-изобутил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (2,0 г, 4,53 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли NaH (362,28 мг, 9,06 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Затем 1-йод-2-метилпропан (1,67 г, 9,06 ммоль) добавляли при 0°C. Смесь перемешивали при 65°C в течение 48 ч. Реакционную смесь выливали в H2O (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC. Соединение трет-бутил-2-(4-изобутил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (1,1 г, 2,21 ммоль, выход: 48%) получали в виде желтого твердого вещества.
- 27 047329
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,27-7,21 (m, 3H), 7,12-7,06 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,523,39 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 2H), 3,19-3,15 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,41-1,37 (m, 2H), 1,32 (s, 1H), 1,30 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (m, 6H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-изобутил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-изобутил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,1 г, 2,21 ммоль) в BH3.THF (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью МеОН (5 мл) при 0°C и перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4изобутил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,05 г, неочищенное вещество) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 484,3.
Стадия 3: 2-(4-изобутил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-(4-изобутил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат (1,05 г, 2,17 ммоль) в HCl/EtOAc (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (условие HCl) согласно ВЭЖХ. Остаток разбавляли с помощью H2O (10 мл) и добавляли Na2CO3 до рН 9. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Соединение 2-(4-изобутил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (461 мг, 1,18 ммоль, выход: 54,26%) получали в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,50 (d, J=4,5 Гц, 1H), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,71-2,54 (m, 5H), 2,34-2,19 (m, 2H), 2,14-2,04 (m, 3H), 1,85 (s, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,43-1,29 (m, 5H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,21 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,88 (m, 6Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 384,4.
Промежуточное соединение 12-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-неопентилпиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 12-1
Стадия 1: 2-изопропилбензальдегид.
В раствор 1-бром-2-изопропилбензола (20 г, 0,1 моль) в ТГФ (200 мл) добавляли n-BuLi (44 мл, 0,11 моль, 2,5 М в гексане) по каплям при -78°C. После перемешивания в течение 1 ч при -78°C DMF (8,0 г, 0,11 моль) добавляли в смесь. Смесь перемешивали при -60°C в течение 1 ч. Затем водный раствор NH4Cl (1 M, 100 мл) добавляли в смесь. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (300 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (100 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ). Соединение 2-изопропилбензальдегид (14 г, выход: 94%) получали в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 10,38 (s, 1H), 7,83 (dd, J=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 3,99 (t, 1H), 1,32 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
Стадия 2: (Е)-№(2-изопропилбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
В раствор 2-изопропилбензальдегида (20 г, 0,135 моль) в ТГФ (200 мл) добавляли 2-метилпропан-2сульфинамид (18 г, 0,148 ммоль). После охлаждения до 0°C Ti(OEt)4 (62 г, 0,27 моль) добавляли. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью воды (100 мл) осторожно и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 3) и промывали солевым раствором (100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 20/1). Соединение (E)-N-(2изопропилбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (32,5 г, выход: 96%) получали в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 9,00 (s, 1H), 7,96 (dd, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,447,40 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 3,72 (t, 1H), 1,33-1,25 (m, 15H).
Стадия 3: N-(1 -(2-изопропилфенил)-2-нитроэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
- 28 047329
В раствор (Е)-Ы-(2-изопропилбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (32 г, 0,13 моль) в ТГФ (300 мл) добавляли t-BuOK (21 г, 0,19 моль) несколькими порциями при 0°C. После перемешивания в течение 1 ч при 0°C нитрометан (77 г, 1,27 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Затем воду (100 мл) добавляли в смесь и затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 3). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 2/1) с получением №(1-(2-изопропилфенил)-2-нитроэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (26,5 г, выход: 67%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,40-7,34 (m, 2Н), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 5,53-5,44 (m, 1H), 4,88-4,78 (m, 1H), 4,76-4,65 (m, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 3,35-3,22 (m, 1H), 1,34-1,26 (m, 6H), 1,271,20 (m, 9H).
Стадия 4: №(2-амино-1-(2-изопропилфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
В раствор №(1-(2-изопропилфенил)-2-нитроэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (23 г, 0,074 моль) в МеОН (200 мл) добавляли никель Ренея (5,0 г). Смесь перемешивали при 25°C в атмосфере H2 (15 фунтов/кв. дюйм) в течение 12 ч. После фильтрации через слой целита, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением №(2-амино-1-(2-изопропилфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамида (17,6 г, выход: 84%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 283,1.
Стадия 5: №(2-((трет-бутилсульфинил)амино)-2-(2-изопропилфенил)этил)-4метилбензолсульфонамид.
В раствор №(2-амино-1-(2-изопропилфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (23 г, 0,081 моль) в ДХМ (300 мл) добавляли TEA (24,5 г, 0,243 моль). После охлаждения до 0°C TsCl (17 г, 0,09 моль) добавляли несколькими порциями. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Затем водный раствор NH4Cl (1M, 100 мл) добавляли в смесь, и затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (100 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 20/1 до 5/1) с получением №(2-((третбутилсульфинил)амино)-2-(2-изопропилфенил)этил)-4-метилбензолсульфонамида (23 г, выход: 65%) получали в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,79 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,26 (m, 4H), 7,20-7,12 (m, 1H), 4,824,69 (m, 1H), 4,25 (br s, 1H), 3,14 (br d, J=7,6 Гц, 4H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,42 (t, 6H), 1,23 (s, 9H).
Стадия 6: №(2-амино-2-(2-изопропилфенил)этил)-4-метилбензолсульфонамид.
В раствор №(2-((трет-бутилсульфинил)амино)-2-(2-изопропилфенил)этил)-4метилбензолсульфонамида (5,0 г, 11 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли HCl (газ) в МеОН (10 мл, 4 М). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (50 мл) и затем добавляли водный раствор Na2CO3 для регулирования рН 9. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением №(2-амино-2-(2-изопропилфенил)этил)-4метилбензолсульфонамида (3,8 г, выход: 99%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,74 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,23 (m, 5Н), 7,21-7,13 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,17-3,03 (m, 2H), 2,93 (dd, J=12,8, 8,8 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,21-1,18 (m, 6H).
Стадия 7: трет-бутил-2-((1-(2-изопропилфенил)-2-(4-метилфенил)сульфонамидо)этил)амино)-7азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор №(2-амино-2-(2-изопропилфенил)этил)-4-метилбензолсульфонамида (4,0 г, 0,012 моль) в DCE (50 мл) добавляли трет-бутил-2-оксо-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (3,2 г, 0,013 моль) и HOAc (1,44 г, 0,024 моль). После перемешивания при 25°C в течение 1 ч. затем добавляли NaBH(OAc)3 (5,1 г, 0,024 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Затем водный раствор NH4Cl (50 мл) добавляли в смесь, экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 5/1) с получением трет-бутил-2-((1-(2-изопропилфенил)-2-(4метилфенил)сульфонамидо)этил)амино)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (4,3 г, выход: 64%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,73 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,25 (m, 4H), 7,19-7,13 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 4H), 3,09-2,98 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,02-1,88 (m, 2Н), 1,75 (br s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,40 (m, 3H), 1,17 (m, 6H).
Стадия 8: трет-бутил-2-(2-хлор-Ы-(1-(2-изопропилфенил)-2-(4-метилфенил)сульфонамидо)этил)ацетамидо)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-((1-(2-изопропилфенил)-2-(4-метилфенил)сульфонамидо)этил)амино)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (4,3 г, 7,74 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли TEA (1,56 г, 15,48 ммоль).
- 29 047329
После охлаждения до 0°C 2-хлорацетилхлорид (0,96 г, 8,51 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь выливали в водный раствор NH4Cl (1 М, 50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 20/1 до 5/1) с получением третбутил-2-(2-хлор-Ы-( 1 -(2-изопропилфенил)-2-(4-метилфенил)сульфонамидо)этил)ацетамидо)-7 азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (4,6 г, выход: 94%) получали в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,74 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,27 (m, 4Н), 7,20 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 5,31-5,20 (m, 1H), 5,08 (br s, 1H), 4,22 (d, J=2,8 Гц, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,23 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,65 (br s, 3H), 1,48-1,45 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,27 (m, 6H).
Стадия 9: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-тозилпиперазин-1-ил)-7азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-хлор-Н-( 1 -(2-изопропилфенил)-2-(4-метилфенил)сульфонамидо)этил)ацетамидо)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (4,6 г, 7,28 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли K2CO3 (2,0 г, 14,55 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Затем воду (50 мл) добавляли в смесь и затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 20/1 до 5/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-тозилпиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (2,6 г, выход: 62%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,47 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,23 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,89 (d, J=7,75 Гц, 1H), 5,07 (t, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,21-3,13 (m, 2H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,99-2,85 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,85 (br t, 1H), 1,73-1,58 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,26 (m, 6H).
Стадия 10: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-тозилпиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (2,6 г, 4,47 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли Mg (1,07 г, 44,7 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли с помощью воды (50 мл) и EtOAc (50 мл) и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,3 г, выход: 66%) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,40-7,36 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,02 (br s, 1H), 4,55 (br s, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,29-3,24 (m, 2H), 3,21-3,11 (m, 3H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,90 (br t, 1H), 1,74-1,64 (m, 5H), 1,47-1,44 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,29 (t, 6H).
Стадия 11: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-неопентил-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7 карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли пивалальдегид (0,29 г, 3,40 ммоль) и HOAc (0,27 г, 4,52 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 1 ч затем NaBH(OAc)3 (0,96 г, 4,52 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь выливали в водный раствор NH4Cl (1M, 20 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 20/1 до 5/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-неопентил-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,68 г, выход: 59%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,29-7,27 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 4,93 (br s, 1H), 4,45 (br s, 1H), 3,55 (br d, J=16,76 Гц, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,31-3,07 (m, 8H), 2,96 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,01 (br s, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,74 (br s, 2H), 1,49-1,45 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,30-1,26 (m, 6H), 0,53 (br s, 9H).
Стадия 12: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-неопентилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-неопентил-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (680 мг, 1,33 ммоль) и ВН3.ТГФ (13 мл, 13,3 ммоль) нагревали до 70°C в течение 12 ч. После охлаждения до 0°C смесь осторожно гасили с помощью МеОН (10 мл). Смесь концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-неопентилпиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,6 г, выход: 91%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 498,4.
- 30 047329
Стадия 13: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-неопентилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-неопентилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан7-карбоксилата (600 мг, 1,21 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли раствор HCl/МеОН (10 мл, 4 М). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. После концентрации при пониженном давлении остаток растворяли в воде (20 мл). Регулировали рН смеси = 9-10 с использованием водного раствора Na2CO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-неопентилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (400 мг, выход 83,5%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,49 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 2Н), 7,15-7,10 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,41 (br s, 1H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,68-2,52 (m, 6H), 2,39 (br t, 1H), 2,32-2,26 (m, 1H), 2,112,01 (m, 3H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,45-1,30 (m, 5H), 1,28 (m, 3H), 1,19 (m, 3H), 0,85 (s, 9H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 398,4.
Промежуточное соединение 13-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 13-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат.
В смесь трет-бутил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (1,5 г, 4,7 ммоль) и 1бром-2-метоксиэтана (0,72 г, 5,2 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 20°C добавляли NaH (136 мг, 5,6 ммоль) частями. Смесь перемешивали при 50°C в течение 24 ч. Смесь гасили с помощью МеОН (2 мл), концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в солевой раствор (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)3-оксопиперазин-1-карбоксилата (1,5 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 3-(2-изопропилфенил)-1-(2-метоксиэтил)пиперазин-2-он.
Раствор трет-бутил-2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (1,4 г, 3,8 ммоль) в TFA (5 мл) и ДХМ (5 мл) перемешивали при 27°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (30 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(2-изопропилфенил)-1-(2-метоксиэтил)пиперазин2-она (1,0 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор 3-(2-изопропилфенил)-1-(2-метоксиэтил)пиперазин-2-она (1,0 г, 3,7 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли трет-бутил-2-оксо-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (874 мг, 3,7 ммоль) и NaBH(OAc)3 (1,6 г, 7,3 ммоль). Смесь перемешивали при 27°C в течение 10 ч. Смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,6 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,4 г, 2,8 ммоль) в BH3-THF (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 10 ч. Смесь гасили посредством МеОН (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан7-карбоксилата (2,4 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
- 31 047329
Раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,3 г, 2,7 ммоль) в TFA (3 мл) и ДХМ (6 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (TFA). Соединение 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан (791 мг, выход: 77%) получали в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CH3OH-d4) δ ppm: 7,48 (br, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,18-7,09 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 2Н), 3,44 (m, 1H), 3,33-3,31 (m, 3H), 3,09-2,99 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,67-2,45 (m, 6H), 2,42-2,22 (m, 3 Н), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,44-1,25 (m, 8Н), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15-1,03 (m, 1H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 386,4.
Промежуточное соединение 13-1a: (R или S)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиперαзин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан о
X х .Ж ν'
Ч' V «ЯМ л ’ $
& Н
IS- 1 з
2-(2-(2-Изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан отделяли посредством SFC (прибор: Waters SFC80 preparative SFC; колонка: Phenomenex-Cellulose-2 (250 х 30 мм, вн. д. 10 мкМ); подвижная фаза: А для CO2 и В для МеОН (0,1% NH3.H2O); градиент: В% = 40%; расход: 70 г/мин; длина волны: 220 нм; температура колонки: 40°C; обратное давление системы: 100 бар). (R или S)2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (452 мг, время удержания: 1,59 мин.) получали, выход: 30%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,50 (s, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,40 (br s, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,74-2,65 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,23-2,14 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,44-1,34 (m, 6H), 1,22 (m, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 386,3.
Промежуточное соединение 13-1b: (S или R)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиперαзин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (441 мг, время удержания: 1,78 мин, выход: 29%) получали. МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 386,3.
Промежуточное соединение 15-1: 2-(4-(циклопентилметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(циклопентилметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г,2,26 ммоль), циклопентанкарбальдегида (333 мг, 3,40 ммоль) и АсОН (339 мг, 5,66 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (959 мг, 4,53 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. раствора Na2CO3 (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 50/1 до 0/1) с получением трет-бутил-2-(4-(циклопентилметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)7-азас пиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, выход: 84%) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(циклопентилметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7 -карбоксилат.
В смесь трет-бутил-2-(4-(циклопентилметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азас
- 32 047329 пиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,91 ммоль) добавляли BH3.THF (57 мл, 57,28 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч. В реакционный раствор добавляли МеОН (20 мл) при 0°C для гашения реакционной смеси и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4-(циклопентилметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7 карбоксилата (1,0 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 2-(4-(циклопентилметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро [3.5]нонан.
В смесь трет-бутил-2-(4-(циклопентилметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7 азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,96 ммоль) добавляли HCl/МеОН (40 мл) при 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор Na2CO3 (40 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (40 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (40 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4(циклопентилметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (712 мг, выход: 88%) в виде бледно-розового масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,58-7,46 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,03-2,88 (m, 3H), 2,73-2,57 (m, 5H), 2,28 (m, 4h), 2,16-2,09 (m, 1H), 1,79-1,64 (m, 9H), 1,61-1,56 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 6H), 1,28-1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,20-1,22 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,16 (m, 2H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 410,3.
Промежуточное соединение 16-1: 2-(4-(циклогексилметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро [3.5]нонан
Промежуточное соединение 16-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(циклогексилметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7 -карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли циклогексанкарбальдегид (0,38 г, 3,40 ммоль) и HOAc (0,27 г, 4,52 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 1 ч. затем добавляли NaBH(OAc)3 (0,96 г, 4,52 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Затем водный раствор NH4Cl (20 мл) добавляли в смесь, и затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 5/1) с получением трет-бутил-2-(4-(циклогексилметил)-2-(2-изопропилфенил)-6оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, выход: 83%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 538,4.
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(циклогексилметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7 -карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-(циклогексилметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,86 ммоль) и BH3.THF (19 мл, 18,6 ммоль) нагревали до 70°C в течение 12 ч. Затем МеОН (10 мл) добавляли в смесь осторожно. Смесь концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(4-(циклогексилметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,6 г, выход: 65%) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 524,4.
Стадия 3: 2-(4-(циклогексилметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(4-(циклогексилметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (600 мг, 0,99 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли раствор HCl/МеОН (10 мл, 4 М). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в воде (20 мл). Регулировали рН до 9-10 с использованием водного раствора Na2CO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2(4-(циклогексилметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (450 мг, выход: 83%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,49 (br s, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,66-2,57 (m, 5H), 2,31-2,21 (m, 2H), 2,15
- 33 047329
2,09 (m, 2H), 1,81-1,73 (m, 3H), 1,71-1,63 (m, 5H), 1,45 (m, 2H), 1,35-1,29 (m, 5H), 1,28-1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,21 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,16 (m, 3H), 0,91-0,83 (m, 2H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 424,5.
Промежуточное соединение 17-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан · ' О
f? ί
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г,2,06 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (339 мг, 5,66 ммоль), тетрагидро-2Нпиран-4-карбальдегид (387 мг, 3,40 ммоль) и NaBH(OAc)3 (959 мг, 4,53 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор Na2CO3 (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 50/1 до 0/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, выход: 82%) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (700 мг, 1,30 ммоль) добавляли BH3.THF (38 мл, 38,91 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили посредством МеОН (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2изопропилфенил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (660 мг, неочищенное вещество) в виде желтой смолы, которую использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиперазин-1 -ил)-7 азаспиро[3.5]нонан.
В смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (700 мг, 1,30 ммоль) добавляли раствор HCl/МеОН (40 мл) при 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор Na2CO3 (40 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (40 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2изопропилфенил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (541 мг, выход: 75%) в виде бледно-розового масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,59-7,44 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 1H), 4,04-3,91 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,45-3,30 (m, 3H), 3,04-2,97 (m, 1H), 2,96-2,84 (m, 2H), 2,67-2,57 (m, 4H), 2,31-2,24 (m, 2H), 2,23-2,16 (m, 2H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,85-1,67 (m, 5H) 1,41-1,28 (m, 4H), 1,21 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 426,4.
Промежуточное соединение 18-1: 2-(4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 18-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1- 34 047329 карбонил)-6-оксопиперазин-1 -ил)-7-азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилат.
В смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7 карбоксилата (2,5 г, 5,66 ммоль) и 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (1,16 г, 6,76 ммоль) и HOBt (1,15 г, 8,49 ммоль) и TEA (1,14 г, 11,32 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли EDCI (1,63 г, 8,49 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Смесь гасили с помощью H2O (20 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 1/8) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3(метоксикарбонил)бицикло [1.1.1]пентан-1 -карбонил)-6-оксопиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7 карбоксилата (2,8 г, выход: 85%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М-55]+ 538,3.
Стадия 2: 3-(4-(7-(трет-бутоксикарбонил)-7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)-5оксопиперазин-1 -карбонил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -карбоновая кислота
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3 -(метоксикарбонил)бицикло [1.1.1] пентан-1 карбонил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (2,8 г, 4,71 ммоль) и LiOH.H2O (0,79 г, 18,86 ммоль) в МеОН (50 мл) и Н2О (10 мл) перемешивали при 20°C в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью H2O (30 мл), подкисляли с помощью лимонной кислоты до рН 4-5 и фильтровали. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(4-(7-(трет-бутоксикарбонил)-7азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-3-(2-изопропилфенил)-5-оксопиперазин-1-карбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоновой кислоты (0,6 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [M+Na]+ 602,3.
Стадия 3: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(3-(((2-тиоксопиридин-1(2Н)ил)окси)карбонил)бицикло [1.1.1]пентан-1 -карбонил)пиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7 карбоксилат.
Смесь 3 -(4-(7-(трет-бутоксикарбонил) -7-азаспиро [3.5] нонан-2 -ил)-3 -(2-изопропилфенил)-5 оксопиперазин-1-карбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 0,86 ммоль) и 1гидроксипиридин-2(Ш)-тиона (142 мг, 1,12 ммоль), DCC (231 мг, 1,12 ммоль) в ДХМ (13 мл) перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(3-(((2-тиоксопиридин-1(2Н)ил)окси)карбонил)бицикло [1.1.1]пентан-1 -карбонил)пиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7 карбоксилата (0,5 г, неочищенное вещество) в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 689,1.
Стадия 4: трет-бутил-2-(4-(бицикло [1.1.1]пентан-1 -карбонил)-2-(2-изопропилфенил)-6оксопиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7 -карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(3-(((2-тиоксопиридин-1(2Н)ил)окси)карбонил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -карбонил)пиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7 карбоксилата (2,0 г, 2,63 ммоль) и Bu3SnH (2,3 г, 7,9 ммоль), AIBN (36 мг, 0,22 ммоль) в толуоле (35 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 ч в атмосфере W-лампы (300 Вт). Смесь гасили с помощью раствора KF (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (0,1% TFA, затем нейтрализовали) с получением трет-бутил-2-(4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбонил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,95 г) в виде грязно-белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [M+Na]+ 558,4.
Стадия 5: трет-бутил-2-(4-(бицикло [1.1.1]пентан-1 -илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 ил)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7 -карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбонил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,95 г, 1,77 ммоль) и BH3.THF (1 М, 10 мл) в ТГФ (5 мл) перемешивали при 70°C в течение 12,4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и медленно гасили с помощью МеОН (20 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4(бицикло [1.1.1] пентан-1 -илметил) -2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7 карбоксилата (1,0 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 508,5.
Стадия 6: 2-(4-(бицикло [1.1.1]пентан-1 -илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7 азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-(4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,97 ммоль) в HCl/МеОН (8 мл, 4 М) перемешивали при 20°C в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (0,1% TFA), затем регулировали рН 9 посредством раствора Na2CO3. Раствор экстрагировали с
- 35 047329 помощью EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (327 мг, выход: 40%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,57-7,40 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 1H), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,51-3,31 (m, 1H), 3,03-2,86 (m, 4H), 2,77-2,65 (m, 5H), 2,46-2,43 (m, 1H), 2,40-2,37 (m, 2H), 2,342,28 (m, 2H), 2,21-2,05 (m, 2H), 1,75 (m, 8H), 1,48-1,30 (m, 5H), 1,28-1,24 (m, 3H), 1,23-1,20 (m, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 408,4.
Промежуточное соединение 20-1: 2-(4-(фуран-3-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ]нонан
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(фуран-3-илметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль), фуран-3-карбальдегида (326,37 мг, 3,40 ммоль) и НОАс (271,97 мг, 4,53 ммоль) в DCE (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Затем NaBH(OAc)3 (1,44 г, 6,79 ммоль) добавляли частями в указанную выше смесь и перемешивали при 25°C в течение 10 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (20 мл), регулировали рН 8 с помощью NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 2/1 до 1/1) с получением третбутил-2-(4-(фуран-3-илметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,05 г, выход 89%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,29 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,53-3,38 (m, 2H), 3,32-2,98 (m, 7H), 2,75-2,64 (m, 2H), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,50-1,46 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,36-1,30 (m, 2H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(фуран-3-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(4-(фуран-3-илметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,05 г, 2,01 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли BH3.THF (30 мл, 30 ммоль) по каплям при 25°C. Смесь нагревали до 70°C в течение 15 ч. Реакционную смесь гасили посредством этанола (10 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4(фуран-3-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,02 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 508,4.
Стадия 3: 2-(4-(фуран-3-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(4-(фуран-3-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (200 мг, 393,93 мкмоль) в ДХМ (3 мл) добавляли TFA (3 мл) по каплям при 25°C. Раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали посредством препаративной ВЭЖХ и лиофилизации. Из остатка удаляли насыщ. раствор Na2CO3 (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл х 5). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(4-(фуран-3-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (265 мг, 0,52 ммоль, выход: 27%) в виде белой смолы.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,46 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,03-2,85 (m, 4H), 2,83-2,70 (m, 4H), 2,67 (s, 1H), 2,33-2,24 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 2H), 1,37-1,31 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 5H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 408,3.
Промежуточное соединение 21-1: 4-((3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2ил)пиперазин-1-ил)метил)оксазол.
- 36 047329
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(оксазол-4-илметил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (15 мл) добавляли оксазол-4-карбальдегид (329,7 мг, 3,40 ммоль) и АсОН (272 мг, 4,53 ммоль) при 25°C в течение 30 мин. Затем NaBH(OAc)3 (1,2 г, 5,66 ммоль) добавляли при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NH4Cl (50 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл х 2). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до ЕА/МеОН (об./об.) = 10/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(оксазол-4илметил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (360 мг, 707,69 мкмоль, выход: 30,26%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 509,3.
Стадия 2: 4-((3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)оксазол.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(оксазол-4-илметил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (300 мг, 1,32 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли TFA (0,5 мл) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор Na2CO3 (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-((3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)оксазола (390 мг, 374,47 мкмоль, выход: 63%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,83 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,26-7,09 (m, 3H), 3,723,64 (m, 1H), 3,59-3,46 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,692,55 (m, 4H), 2,43-2,29 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,71 (m, 4H), 1,37-1,29 (m, 4H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 409,3.
Промежуточное соединение 22-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((1-метил-Ш-пиразол-4ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 22-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-6оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,2 г, 2,72 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (326,36 мг, 5,43 ммоль) и 1-метил-Шпиразол-4-карбальдегид (329,14 мг, 2,99 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Затем NaBH(OAc)3 (1,73 г, 8,15 ммоль) добавляли и перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением трет-бутил-2(2-(2-изопропилфенил)-4-(( 1 -метил-1 H-пирαзол-4-ил)метил)-6-оксопиперαзин-1 -ил)-7
- 37 047329 азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,9 г, выход: 62%) в виде желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7 -карбоксилат.
Смесь 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-6-оксопиперазин-1 -ил)-7 азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,9 г, 1,68 ммоль) и BH3.THF (16,80 мл, 16,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили посредством МеОН (20 мл) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением третбутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата в виде белого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 522,4.
Стадия 3: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(( 1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1 -ил)-7 азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(( 1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (900 мг, 1,73 ммоль) и HCl (4,31 мл, 17,25 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2изопропилфенил)-4-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (518 мг, выход: 71%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ppm: 7,47 (br s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 3,85 (s, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,44-3,32 (m, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,70-2,55 (m, 6H), 2,31-2,05 (m, 4H), 1,711,60 (m, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,17 (m, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 422,4.
Промежуточное соединение 22-1a: (R или S)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((1-метил-1Н-пиразол-4ил)метил)пиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 22-1 а трет-Бутил-2 -(2-(2 -изопропил фенил) -6-оксопиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 -карбоксилат (20 г, 45,29 ммоль) отделяли посредством SFC (прибор: Thar SFC350 preparative SFC; колонка: REGIS(s,s)WHELK-O1, 250x50 мм, вн. д.: 10 мкм; подвижная фаза: А для СО2 и В для МеОН (0,1% NH3. Н2О); градиент: В%=45%; расход: 200 г/мин; длина волны: 220 нм; температура колонки: 40°C; обратное давление системы: 100 бар). (R или S)-трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (время удержания: 2,55 мин, 8,4 г) получали, выход: 43%. (S или R)трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (время удержания: 2,73 мин, 8,3 г) получали, выход: 42%.
Стадия 1: трет-бутил-^ или S)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-6оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-^ или S)-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) и 1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (274,28 мг, 2,49 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (271,97 мг, 4,53 ммоль) и NaBH(OAc)3 (1,44 г, 6,79 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью водн. раствора Na2CO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл х 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC. Соединение трет-бутил-^ или S)-2-(2-(2изопропилфенил)-4-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат (950 мг, 1,77 ммоль, выход: 78%) получали в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,35-7,30 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,53-3,45 (m, 2H), 3,29-3,12 (m, 6H), 3,02 (m, 1H), 2,66 (s, 2H), 2,29-2,19 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,82-1,67 (m, 2Н), 1,53-1,45 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,36-1,31 (m, 2H), 1,24 (m, 3H), 1,03 (m, 3H).
Стадия 2: трет-бутил-^ или S)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((1-метил-1H-пиразол-4ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
- 38 047329
Смесь трет-бутил-^ или S)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-6оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (950 мг, 1,77 ммоль) в BH3. THF (15 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью МеОН (20 мл) при 0°C и перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-^ или S)-2-(2-(2-изоnропилфенил)-4-((1-метил-1H-пиразол-4ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (900 мг, 1,73 ммоль, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 522,3.
Стадия 3: (R или S)-2-(2-(2-изоnропилфенил)-4-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)7 -азаспиро [3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-^ или S)-2-(2-(2-изоnропилфенил)-4-((1-метил-1H-пиразол-4ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (900 мг, 1,73 ммоль) в растворе HCl/МеОН (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли с помощью H2O (10 мл), и добавля ли Na2CO3 до рН 9, смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Соединение (R или S)-2-(2(2-изопропилфенил)-4-(( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро [3.5]нонан (492 мг, 1,07 ммоль, выход: 62,24%) получали в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,47 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27-7,20 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,48-3,35 (m, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,96-2,86 (m, 2H), 2,68 (m, 5H), 2,26 (m, 2H), 2,22-2,06 (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,50 -1,32 (m, 5H), 1,24 (m, 3H), 1,17 (m, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 422,3.
Согласно подобной процедуре промежуточного соединения 22-1a: (S или R)-2-(2-(2изопропилфенил)-4-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан получали (607 мг, промежуточное соединение 22-1b) с (S или R)-трет-бутил-2-(2-(2-изопроπилфенил)-6оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилатом в качестве исходного материала, выход: 82%. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 422,4.
Промежуточное соединение 23-1: 2-(4-бензил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 23-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-бензил-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль), бензальдегида (360,46 мг, 3,40 ммоль) и АсОН (271,97 мг, 4,53 ммоль) в DCE (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Затем NaBH(OAc)3 (1,44 г, 6,79 ммоль) добавляли частями в смесь и перемешивали при 20°C в течение 3 ч. Смесь промывали насыщ. раствором NaHCO3 (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 1/1) с получением трет-бутил-2-(4-бензил-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1 -ил)-7-азаспиро [3.5]нонан-7 карбоксилата (1,0 г, 1,88 ммоль, выход: 83%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,33-7,29 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 2H), 7,16-7,04 (m, 4H), 6,85 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 4,95 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,35-3,12 (m, 7H), 2,96 (m, 1H), 2,73-2,56 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,67-1,82 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,42 (s, 9Н), 1,33 (s, 1H), 1,21 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,92 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-бензил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7 карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(4-бензил-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,88 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли BH3.THF (30 мл, 30 ммоль) по каплям при 25°C. Смесь нагревали до 75°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили посредством этанола (10 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4бензил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (970 мг, неочищен
- 39 047329 ное вещество) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 518,5.
Стадия 3: 2-(4-бензил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(4-бензил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (970 мг, 1,82 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли HCl/МеОН (10 мл, 4 М) по каплям при 25°C. Раствор перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью HCl (5 мл, 1 М), экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 2). Регулировали рН водной фазы = 8 с помощью NaHCO3, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 5). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 2(4-бензил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (529 мг, 1,27 ммоль, выход: 68%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,47 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,24-7,15 (m, 3H), 7,14-7,06 (m, 1H), 3,83-3,56 (m, 2Н), 3,51 (s, 2Н), 3,37 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,01-2,86 (m, 3h), 2,80-2,59 (m, 5H), 2,38-2,25 (m, 2H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,84-1,54 (m, 3H), 1,53-1,39 (m, 4H), 1,35-1,28 (m, 1H), 1,25-1,22 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 418,4.
Промежуточное соединение 24-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 24-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли (1-бромэтил)бензол (0,84 г, 4,53 ммоль) и Cs2CO3 (2,21 г, 6,79 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. В смесь добавляли насыщенный раствор NH4Cl (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 5/1) с получением третбутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,2 г, выход: 73%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,1 г, 2,02 ммоль) и BH3.THF (10 мл) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 16 ч. После охлаждения до 0°C в смесь добавляли МеОН (20 мл) по каплям и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(1фенилэтил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,1 г, неочищенное вещество) в виде бесцветного масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 532,4.
Стадия 3: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан7-карбоксилата (1,0 г, 1,88 ммоль) в HCl/EtOAc (10 мл, 4 М) перемешивали при 20°C в течение 16 ч. После удаления растворителя остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (TFA). Смесь концентрировали в вакууме, добавляли H2O (50 мл) и регулировали рН 11 с использованием водного раствора NaOH (2 М). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2(2-(2-изопропилфенил)-4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (537 мг, выход: 66%) в виде белой смолы.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,57-7,35 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 3H), 7,18-7,05 (m, 2H), 3,69-3,53 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 1H), 3,16-3,05 (m, 1H), 3,02-2,82 (m, 3H), 2,75-2,52 (m, 5H), 2,46-2,25 (m, 3H), 2,24-2,09 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 1H), 1,37 (m, 3h), 1,33 (m, 3H), 1,31-1,26 (m, 2h), 1,22 (m, 3H), 1,01 (m, 1H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 432,4.
Промежуточное соединение 25-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1- 40 047329 ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Стадия 1: 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ол.
В раствор 3,4-дигидронафтален-1(2Н)-она (8,0 г, 54,72 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли NaBH4 (8,24 г, 219 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Смесь выливали в H2O (80 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ола (6,0 г, выход: 74%) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 1-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтален.
Смесь 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ола (4,0 г, 26,99 ммоль) и TMSBr (4,96 г, 32,39 ммоль) перемешивали до 20°C в течение 16 ч. Смесь выливали в H2O (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 5/1) с получением 1-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталена (5,0 г, выход: 87%) в виде желтого масла.
Стадия 3: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль), 1-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталена (956 мг, 14,53 ммоль) и Cs2CO3 (2,21 г, 6,79 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NH4Cl (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл х 2). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 6/1) с получением третбутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,9 г, выход: 69%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 572,4.
Стадия 4: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)пиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,8 г, 1,4 ммоль) и BH3.THF (5 мл, 5 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при 70°C в течение 16 ч. После охлаждения до 0°C смесь добавляли МеОН (10 мл) по каплям и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)4-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 -ил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,8 г, неочищенное вещество) в виде бесцветного масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без очистки.
Стадия 5: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (700 мг, 1,25 ммоль) в HCl/EtOAc (10 мл, 4 М) перемешивали при 20°C в течение 3 ч. После удаления растворителя остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (TFA). Смесь концентрировали в вакууме и регулировали рН 9-10 с использованием водного раствора NaOH (1 M). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(2-(2изопропилфенил)-4-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (365 мг, выход: 64%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ ppm: 7,76 (m, 1H), 7,57-7,42 (m, 1H), 7,24-7,12 (m, 4H), 7,09-6,98 (m, 2H), 3,89-3,39 (m, 4H), 3,16-2,85 (m, 4H), 2,73-2,60 (m, 6H), 2,55-2,33 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 4H), 1,37-1,22 (m, 11H), 1,02 (m, 1H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 458,3.
Промежуточное соединение 26-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-фенетилпиперазин-1-ил)-7- 41 047329 азаспиро [3.5]нонан се*д.« л-евие Ж1
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-фенетилпиперазин-1-ил)-7азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (700 мг, 1,59 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли 2-фенилацетальдегид (285,7 мг, 2,38 ммоль), HOAc (190,38 мг, 3,17 ммоль) и NaBH(OAc)3 (739,1 мг, 3,49 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 до рН 7, экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 2/1) с получением трет-бутил2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-фенетилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,5 г, выход: 58%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,34-7,28 (m, 2Н), 7,25-7,03 (m, 6Н), 6,85 (d, J=7,2 Гц, 2H), 4,95 (br s, 1H), 4,42 (br s, 1H), 3,68-3,46 (m, 2H), 3,37-3,09 (m, 7H), 2,97 (t, 1H), 2,73-2,56 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 1H), 1,83-1,67 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,22 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,93 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-фенетилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат.
Раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-фенетилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,6 г, 1,1 ммоль) в BH3.THF (10 мл, 1 М) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили посредством МеОН (5 мл) при 0°C и перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2изопропилфенил)-4-фенетилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (600 мг, неочищенное вещество) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 532,5.
Стадия 3: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-фенетилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
Раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-фенетилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (0,6 г, 1,1 ммоль) в TFA (1 мл) и ДХМ (10 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в водн. раствор Na2CO3 (300 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (HCl) с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-фенетилпиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонана (130 мг, соль HCl, выход: 27% с двух стадий) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CH3OH-d4) δ ppm: 7,96 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,36-7,26 (m, 5H), 5,25 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,85-3,54 (m, 4H), 3,54-3,31 (m, 4H), 3,20-3,17 (m, 2H), 3,03-2,95 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 1,75-1,71 (m, 3H), 1,64-1,61 (m, 2H), 1,38 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,28 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 432,4.
Промежуточное соединение 28-1: 2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро [3.5]нонан
Промежуточное соединение 28-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7
- 42 047329 карбоксилата (700 мг, 1,59 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли 4-фторбензальдегид (671,9 мг, 3,17 ммоль), HOAc (190,38 мг, 3,17 ммоль) и NaBH(OAc)3 (190,38 мг, 3,17 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли насыщ. раствор NaHCO3 до рН 7, экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 2/1) с получением трет-бутил2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,5 г, выход: 57,3%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,23-7,03 (m, 3H), 6,70-6,67 (m, 4H), 4,85 (s, 3H), 4,37 (s, 1H), 3,513,43 (m, 2Н), 3,20-3,04 (m, 6H), 2,57-2,54 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 2Н), 1,45-1,38 (m, 2H), 1,20-1,17 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,85 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,5 г, 0,91 ммоль) в BH3.THF (10 мл) перемешивали при 60°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью МеОН (10 мл) при 0°C и перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4-(4фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (600 мг, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 536,4.
Стадия 3: 2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,6 г, 1,12 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли TFA (1 мл). Раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в водн. раствор Na2CO3 (30 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонана (300 мг, выход: 62%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,47 (s, 1H), 7,25-7,12 (m, 3H), 6,99-6,95 (m, 2H), 3,64-3,63 (m, 1H), 3,48 (s, 1H), 2,98-2,87 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 4H), 2,30-2,29 (m, 3H), 1,92 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 1,65 (t, 1H), 1,35-1,32 (m, 4Н), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 436,3.
Промежуточное соединение 28-1a: (R или S)-2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан
Промежуточное соединение 28-1 а
Стадия 1: трет-бутил-^ или S)-2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-^ или S)-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли 4-фторбензальдегид (353,97 мг, 2,49 ммоль), HOAc (271,97 мг, 4,53 ммоль) и NaBH(OAc)3 (1,44 г, 6,79 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли насыщ. раствор NaHCO3 до рН 9, экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 2/1) с получением трет-бутил-^ или S)-2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,9 г, выход: 72%) в виде желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-^ или S)-2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-^ или S)-2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,9 г, 1,64 ммоль) в BH3.THF (16,5 мл) перемешивали при 70°C в
- 43 047329 течение 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью МеОН (10 мл) при 0°C и перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-^ или
S)-2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 536,5.
Стадия 3: (R или S)-2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-^ или S)-2-(4-(4-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,87 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли HCl (4,67 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный раствор Na2CO3 (30 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (R или S)-2-(4-(4-фторбензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (435 мг, выход: 58%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,48 (br s, 1H), 7,27-7,18 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,97 (t, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,36 (br s, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,66-2,56 (m, 3H), 2,35-2,25 (m, 2H), 2,20-2,13 (m, 2H), 1,86-1,57 (m, 4H), 1,28-1,47 (m, 5H), 1,24-1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 436,3.
Промежуточное соединение 29-1: 2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,2 г, 2,72 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (326,36 мг, 5,43 ммоль) и 4хлорбензальдегид (420,71 мг, 2,99 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Затем NaBH(OAc)3 (1,73 г, 8,15 ммоль) добавляли в раствор. Смесь перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением третбутил-2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,2 г, 2,12 ммоль, выход: 78%) в виде желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, 2,12 ммоль) и BH3.THF (21,19 мл, 21,19 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили посредством МеОН (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, неочищенное вещество), который использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной реакции.
Стадия 3: 2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В смесь трет-бутил-2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, 2,17 ммоль) и HCl (5,43 мл, 21,73 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (445 мг, 1,36 ммоль, выход: 45%) в виде грязно
- 44 047329 белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,49 (br s, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,26-7,11 (m, 5H), 3,65 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,96-2,86 (m, 3H), 2,68-2,58 (m, 7H), 2,36-2,14 (m, 4H), 1,71-1,64 (m, 3H), 1,28 (m, 4H), 1,16 (m, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 452,3.
Промежуточное соединение 29-1a: (R или S)-2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 29-1 а
Стадия 1: трет-бутил-^ или S)-2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-^ или S)-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (15 мл) добавляли АсОН (271,97 мг, 4,53 ммоль) и 4-хлорбензальдегид (477,46 мг, 3,40 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 30 мин, затем NaBH(OAc)3 (959,86 мг, 4,53 ммоль) добавляли и перемешивали при 20°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением трет-бутил-^ или S)-2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, выход: 78%) в виде желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-^ или S)-2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-^ или S)-2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,77 ммоль) и BH3.THF (17,66 мл, 17,66 ммоль) в ТГФ (15 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили с помощью МеОН (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-^ или S)-2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, неочищенное вещество), который использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной реакции.
Стадия 3: (R или S)-2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан.
В смесь трет-бутил-^ или S)-2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,81 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли раствор HCl/МеОН (5 мл, 4 М). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (R или 8)-2-(4-(4-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (322 мг, выход: 39%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,50 (br s, 1H), 7,27 (s, 4H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,15 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,67 (br s, 2H), 3,45-3,29 (m, 1H), 3,04-2,87 (m, 3H), 2,69-2,56 (m, 5H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,78 (s, 1H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,33 (m, 3H), 1,28 (br d, J=6,8 Гц, 4Н), 1,16 (br d, J=6,4 Гц, 4Н). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 452,4.
Промежуточное соединение 30-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метилбензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ]нонан
- 45 047329
Промйжугачное соединение 38Л
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метилбензил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,2 г, 2,72 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (326,36 мг, 5,43 ммоль) и 4метилбензальдегид (359,13 мг, 2,72 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Затем NaBH(OAc)3 (1,73 г, 8,15 ммоль) добавляли в раствор. Смесь перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением третбутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метилбензил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,18 г, 2,16 ммоль, выход: 79,6%) в виде желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метилбензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метилбензил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,18 г, 2,16 ммоль) и BH3.THF (21,62 мл, 21,62 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили посредством МеОН (10 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4метилбензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,18 г, неочищенное вещество), который использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метилбензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метилбензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,18 г, 2,22 ммоль) и HCl (5,55 мл, 22,19 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4метилбензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (589 мг, 1,36 ммоль, выход: 61,5%) в виде грязнобелого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,48 (br s, 1H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,15-7,07 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 2H), 3,02-2,87 (m, 3H), 2,69-2,57 (m, 5H), 2,36-2,21 (m, 6H), 1,79-1,62 (m, 4H), 1,39-1,21 (m, 9H), 1,15 (m, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 432,3.
Промежуточное соединение 31-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксифенетил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан
П ромежуточ ное соединение 31-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксифенетил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли 2-(4-метоксифенил)ацетальдегид (510 г, 3,40
- 46 047329 ммоль) и НОАс (0,27 г, 4,52 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 1 ч. затем добавляли NaBH(OAc)3 (0,96 г, 4,52 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Затем водный раствор NH4Cl (20 мл) добавляли в смесь и экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 1/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксифенетил)-6оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,85 г, выход: 65%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,36-7,29 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,90 (br d, J=8,4 Гц, 2H), 6,73 (d, J=8,4 Гц, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,23 (br s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,27-3,15 (m, 6H), 2,88 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,61-2,48 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 1,97 (br s, 1H), 1,82 (br s, 1H), 1,61 (br s, 1h), 1,42 (s, 10H), 1,33-1,38 (m, 2H), 1,29 (m, 6H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксифенетил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксифенетил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,85 г, 1,48 ммоль) и BH3.THF (15 мл, 14,8 ммоль) нагревали до 70°C в течение 12 ч. МеОН (10 мл) добавляли в смесь осторожно и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксифенетил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (0,8 г, выход: 96%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 562,4.
Стадия 3: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксифенетил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксифенетил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (800 мг, 1,42 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли раствор HCl/МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в воде (20 мл). Регулировали рН смеси = 9-10 с использованием водного раствора Na2CO3. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксифенетил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (600 мг, выход: 91%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,51 (br s, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,17-7,07 (m, 3H), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,55-4,28 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,41 (br s, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,802,68 (m, 6H), 2,60-2,52 (m, 2H), 2,41-2,13 (m, 4H), 1,79 (br s, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,51-1,38 (m, 4H), 1,23 (m, 6H), 1,15 (br s, 1H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 462,5.
Промежуточное соединение 34-1: 2-(4-(4-метоксибензил)-2-(о-толил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро [3.5]нонан
Промежуточное соединение 34-1
Стадия 1: трет-бутил-(2-((4-метоксибензил) (2-оксо-2-(о-толил)этил)амино)этил)карбамат.
В раствор 1-бром-2-метилбензола (2,8 г, 16,39 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли n-BuLi (6,37 мл, 15,92 ммоль, 2,5 М) при -78°C и смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин. Затем трет-бутил-4-(4метоксибензил)-2-оксопиперазин-1-карбоксилат (5,0 г, 15,61 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли и смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью водн. раствора NH4Cl (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC. Соединение трет-бутил-(2-((4-метоксибензил)(2-оксо-2-(о-толил)этил)амино)этил)карбамат (3,1 г, 7,51 ммоль, выход: 48,15%) получали в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 413,3.
Стадия 2: 1 -(4-метоксибензил)-5-(о-толил)-1,2,3,6-тетрагидропиразин.
Смесь трет-бутил-(2-((4-метоксибензил)(2-оксо-2-(о-толил)этил)амино)этил)карбамата (2,1 г, 5,09 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли TFA (5,8 г, 50,91 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Остаток разбавляли с помощью H2O (20 мл) и добавляли Na2CO3 до рН 9, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали
- 47 047329 при пониженном давлении с получением 1-(4-метоксибензил)-5-(о-толил)-1,2,3,6-тетрагидропиразина (1,4 г, 4,76 ммоль, неочищенное вещество) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 295,3.
Стадия 3: 1-(4-метоксибензил)-3-(о-толил)пиперазин.
В раствор 1-(4-метоксибензил)-5-(о-толил)-1,2,3,6-тетрагидропиразина (1,4 г, 4,76 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли NaBH4 (719,66 мг, 19,02 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь гасили посредством H2O и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью H2O (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC. Соединение 1-(4-метоксибензил)-3-(о-толил)пиперазин (550 мг, 1,75 ммоль, выход: 39,02%) получали в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 297,3.
Стадия 4: трет-бутил-2-(4-(4-метоксибензил)-2-(о-толил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат.
В раствор 1-(4-метоксибензил)-3-(о-толил)пиперазина (520 мг, 1,75 ммоль) и трет-бутил-2-оксо-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (419,83 мг, 1,75 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (210,7 мг, 3,15 ммоль) и NaBH(OAc)3 (1,12 г, 5,36 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью водн. раствора Na2CO3 (20 мл) и ДХМ (10 мл х 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC. Соединение трет-бутил-2-(4-(4-метоксибензил)-2-(о-толил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (630 мг, 1,21 ммоль, выход: 69,1%) получали в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 520,6
Стадия 5: 2-(4-(4-метоксибензил)-2-(о-толил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-(4-(4-метоксибензил)-2-(о-толил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (630 мг, 1,21 ммоль) в HCl/МеОН (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (условие TFA) согласно ВЭЖХ. Остаток разбавляли с помощью H2O (10 мл), и добавляли Na2CO3 до рН 9, смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Соединение 2-(4-(4-метоксибензил)-2-(о-толил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (109 мг, 294,83 мкмоль, выход: 20,57%) получали в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,45 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,17-7,06 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,02-2,96 (m, 1h), 2,90 (m, 2H), 2,69-2,62 (m, 3H), 2,612,54 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,68-1,62 (m, 1H), 1,37-1,26 (m, 5Н), 1,20-1,12 (m, 1Н). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 420,3.
Промежуточное соединение 35-1: 2-(2-(2-изобутилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 35-1
Стадия 1: трет-бутил-4-(4-метоксибензил)-2-(2-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)фенил)пиперазин-1карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-бромфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилата (0,8 г, 1,73 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1,3,2-диоксаборолана (208 мг, 2,08 ммоль) в диоксане (20 мл) и H2O (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,13 г, 3,46 ммоль) и Pd(dppl)Cl2.CH2Cl2 (143 мг, 0,173 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC. Соединение третбутил-4-(4-метоксибензил)-2-(2-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)фенил)пиперазин-1-карбокс илат (0,63 г, выход: 83%) получали в виде коричневого масла. МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 437,3.
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-изобутилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-4-(4-метоксибензил)-2-(2-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)фенил)пиперазин-1карбоксилата (0,63 г, 1,44 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pt/C (0,5 г). Смесь перемешивали при 25°C в атмосфере H2 (15 фунтов/кв. дюйм) в течение 12 ч. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Соединение трет-бутил-2-(2-изобутилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1
- 48 047329 карбоксилат (0,6 г, выход: 95%) получали в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 439,3.
Стадия 3: 3-(2-изобутилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазин.
В раствор трет-бутил-2-(2-изобутилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилата (0,6 г, 1,37 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли раствор HCl/МеОН (5 мл, 4 М). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью H2O (50 мл) и добавляли водный раствор Na2CO3 до рН 9. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические слои сушили и концентрировали при пониженном давлении. Соединение 3-(2-изобутилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазин (0,42 г, выход: 91%) получали в виде красного масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 339,3.
Стадия 4: трет-бутил-2-(2-(2-изобутилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор 3-(2-изобутилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазина (420 мг, 1,24 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли трет-бутил-2-оксо-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (356 мг, 1,49 ммоль) и НОАс (149 мг, 2,48 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 1 ч затем добавляли NaBH(OAc)3 (0,79 г, 3,72 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Затем водный раствор NaHCO3 (50 мл) добавляли в смесь и затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 5/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изобутилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (400 мг, выход: 58%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 562,5.
Стадия 5: 2-(2-(2-изобутилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изобутилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (400 мг, 0,71 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли HCl/МеОН (5 мл, 4 М). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью H2O (50 мл) и добавляли водный раствор Na2CO3 до рН 9. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические слои сушили безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение 2-(2-(2-изобутилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (300 мг, выход: 91%) получали в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,48 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,48-3,38 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,70-2,57 (m, 6H), 2,45-2,38 (m, 1h), 2,36-2,22 (m, 3H), 2,23-2,06 (m, 1H), 1,82-1,60 (m, 4H), 1,44-1,36 (m, 4H), 1,30-1,23 (m, 2H), 0,91 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0,82 (d, J=6,4 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 462,3.
Промежуточное соединение 36-1: 2-(2-(2-циклопентилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5 ] нонан
Промежуточное соединение 36-1
Стадия 1: трет-бутил-(2-((2-(2-бромфенил)-2-оксоэтил)(4-метоксибензил)амино)этил)карбамат.
В раствор 1-бром-2-йодбензола (10 г, 35 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли i-PrMgCl.LiCl (30 мл, 1 M в ТГФ) при -70°C. После перемешивания в течение 0,5 ч. трет-бутил-4-(4-метоксибензил)-2оксопиперазин-1-карбоксилат (10,5 г, 33 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили с помощью добавления NH4Cl (100 мл) при 0°C и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 10/1) с получением трет-бутил-(2-((2(2-бромфенил)-2-оксоэтил)(4-метоксибензил)амино)этил)карбамата (14 г, выход: 84%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,85 (dd, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,88-6,82 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,47 (s, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,573,44 (m, 3H), 2,97-2,88 (m, 2Н), 2,64-2,55 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,14 (s, 9H).
- 49 047329
Стадия 2: 3-(2-бромфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазин.
В раствор трет-бутил-(2-((2-(2-бромфенил)-2-оксоэтил)(4-метоксибензил)амино)этил)карбамата (5,0 г, 10 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли TFA (25 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 30 мин. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяли в DCE (50 мл). Затем NaBH(OAc)3 (2,2 г, 10 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл х 3), затем промывали водн. раствором NaHCO3 (10 мл х 2) и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 3-(2-бромфенил)-1-(4метоксибензил)пиперазина (3,5 г, выход: 99%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 361,2, 363,2.
Стадия 3: трет-бутил-2-(2-бромфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилат.
В раствор 3-(2-бромфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазина (3,4 г, 9,4 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли TEA (1,9 г, 18,8 ммоль). Затем Boc2O (2,5 г, 11,29 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью добавления NH4Cl (50 мл) при 0°C и затем экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 10/1) с получением трет-бутил-2-(2-бромфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилата (2,9 г, выход: 68%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,58 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,06 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,79-6,75 (m, 2H), 5,33 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,53-3,46 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,31 (s, 9H).
Стадия 4: трет-бутил-2-(2-(циклопент-1-ен-1-ил)фенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-бромфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 2,17 ммоль) и 2-(циклопент-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,5 г, 2,6 ммоль) в диоксане (20 мл) и H2O (4 мл) добавляли Cs2CO3 (1,4 г, 4,34 ммоль) и Pd(dppl)Cl2.CH2Cl2 (180 мг, 0,217 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством MPLC. Соединение трет-бутил-2-(2-(циклопент-1-ен-1-ил)фенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксила т (0,73 г, выход: 75%) получали в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 449,4.
Стадия 5: трет-бутил-2-(2-циклопентилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(циклопент-1-ен-1-ил)фенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1карбоксила та (0,73 г, 1,63 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pt/C (0,5 г). Смесь перемешивали при 25°C в атмосфере H2 (15 фунтов/кв. дюйм) в течение 12 ч. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Соединение трет-бутил-2-(2-циклопентилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1карбоксилат (0,7 г, выход: 96%) получали в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 451,3.
Стадия 6: 3-(2-циклопентилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазин.
В раствор трет-бутил-2-(2-циклопентилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилата (0,89 г, 1,98 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли HCl/МеОН (5 мл, 4 М). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью H2O (50 мл) и добавляли раствор Na2CO3 до рН 9. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенный органический слой сушили и концентрировали при пониженном давлении. Соединение 3(2-циклопентилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазин (0,6 г, выход: 87%) получали в виде красного масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 351,3.
Стадия 7: трет-бутил-2-(2-(2-циклопентилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор 3-(2-циклопентилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазина (600 мг, 1,71 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли трет-бутил-2-оксо-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (491 мг, 2,05 ммоль) и НОАс (205 мг, 3,42 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 1 ч. NaBH(OAc)3 (1,09 г, 5,13 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Затем водный раствор NaHCO3 (50 мл) добавляли в смесь и затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 5/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-циклопентилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (700 мг, выход: 71%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 574,4.
Стадия 8: 2-(2-(2-циклопентилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-циклопентилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (700 мг, 1,22 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли раствор HCl/МеОН (5 мл, 4 М). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Раствор концентрировали при пониженном
- 50 047329 давлении. Остаток разбавляли с помощью H2O (50 мл) и добавляли раствор Na2CO3 до рН 9. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические слои сушили и концентрировали при пониженном давлении. Соединение 2-(2-(2-циклопентилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (500 мг, выход: 87%) получали в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,48 (s, 1H), 7,25-7,18 (m, 4H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,71-3,59 (m, 1H), 3,50-3,42 (m, 2H), 3,41-3,26 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,752,55 (m, 5H), 2,32-2,23 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 4H), 1,72-1,56 (m, 4Н), 1,551,20 (m, 7Н), 1,19-1,07 (m, 1Н). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 474,4.
Промежуточное соединение 37-1: 4-(2-(4-(4-метоксибензил)-1-(7-азаспиро[3.5]нонан-2ил)пиперазин-2-ил)бензил)морфолин
Промежуточное соединение 37-1
Стадия 1: трет-бутил-4-(4-метоксибензил)-2-(2-винилфенил)пиперазин-1-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-бромфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 2,17 ммоль) и калия винилтрифторбората (406,44 мг, 3,03 ммоль) в диоксане (10 мл) и H2O (1 мл) добавляли Cs2CO3 (1,41 г, 4,33 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (158,59 мг, 216,74 мкмоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток экстрагировали с помощью H2O (10 мл) и EtOAc (10 мл х 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством MPLC. Соединение трет-бутил-4-(4-метоксибензил)-2-(2винилфенил)пиперазин-1-карбоксилат (800 мг, 1,96 ммоль, выход: 90,35%) получали в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,84-7,80 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 5,51 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-формилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-4-(4-метоксибензил)-2-(2-винилфенил)пиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,96 ммоль) в ТГФ (5 мл) и H2O (5 мл) добавляли K2OsO4. H2O (28,86 мг, 78,33 мкмоль) и NaIO4 (1,68 г, 7,83 ммоль) при 5°C и смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 3), промывали водн. раствором Na2SO3 (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением третбутил-2-(2-формилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,95 ммоль, выход: 99,52%) получали в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 411,2.
Стадия 3: трет-бутил-4-(4-метоксибензил)-2-(2-(морфолинометил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-формилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,95 ммоль), морфолина (203,74 мг, 2,34 ммоль) АсОН (234,06 мг, 3,90 ммоль) и NaBH(OAc)3 (1,24 г, 5,85 ммоль) добавляли в DCE (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор Na2CO3 (10 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл х 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC. Соединение трет-бутил-4-(4-метоксибензил)-2-(2-(морфолинометил)фенил)пиперазин-1карбоксилат (400 мг, 830,52 мкмоль, выход: 42,62%) получали в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,83 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,73 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,27 (d, J=2,4 Гц, 1 h), 3,92 (m, 1Н), 3,89-3,83 (m, 1 Н), 3,75 (s, 3H), 3,57-3,47 (m, 4H), 3,45-3,28 (m, 3H), 3,07 (d, J=12,8 Гц, 1H), 2,91 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2,44 (m, 1H), 2,41-2,25 (m, 3H), 2,23-2,16 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).
Стадия 4: 4-(2-(4-(4-метоксибензил)пиперазин-2-ил)бензил)морфолин.
Смесь трет-бутил-4-(4-метоксибензил)-2-(2-(морфолинометил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 830,52 мкмоль) в HCl/EtOAc (5 мл) перемешивали при 25°C в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления растворителя. Остаток разбавляли с помощью H2O (5 мл) и добавляли Na2CO3 до рН 9, смесь экстрагировали с помощью EtOAc (5 мл х 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и
- 51 047329 концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Соединение 4-(2-(4-(4метоксибензил)пиперазин-2-ил)бензил)морфолин (300 мг, 786,35 мкмоль, выход: 94,68%) получали в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 382,2.
Стадия 5: трет-бутил-2-(4-(4-метоксибензил)-2-(2-(морфолинометил)фенил)пиперазин-1 -ил)-7 азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор 4-(2-(4-(4-метоксибензил)пиперазин-2-ил)бензил)морфолина (300 мг, 786,35 мкмоль), трет-бутил-2-оксо-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (225,82 мг, 943,62 мкмоль), АсОН (94,44 мг, 1,57 ммоль) и NaBH(OAc)3 (499,58 мг, 2,36 ммоль) добавляли в DCE (6 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 48 ч. Реакционную смесь экстрагировали водным раствором Na2CO3 (10 мл) и ДХМ (10 мл х 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (условие TFA). Соединение трет-бутил-2-(4-(4-метоксибензил)-2-(2(морфолинометил)фенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (255 мг, 421,61 мкмоль, выход: 53,62%) получали в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 605,4.
Стадия 6: 4-(2-(4-(4-метоксибензил)-1-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-2ил)бензил)морфолин.
Смесь трет-бутил-2-(4-(4-метоксибензил)-2-(2-(морфолинометил)фенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (255 мг, 421,61 мкмоль) в ДХМ (4 мл) и TFA (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (5 мл) и добавляли водный раствор Na2CO3 до рН 9. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (5 мл х 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Соединение 4-(2-(4-(4метоксибензил)-1-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-2-ил)бензил)морфолин (135 мг, 267,48 мкмоль, выход: 63,44%) получали в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,58 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,17-7,09 (m, 2H), 6,83 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 3,78 (s, 3H), 3,66-3,50 (m, 5H), 3,39 (s, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,76-2,59 (m, 5H), 2,42-2,22 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 4Н), 1,29-1,23 (m, 1H), 1,11-1,03 (m, 1Н). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 505,4.
Промежуточное соединение 39-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4(трифторметокси)бензил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро [3.5]нонан
Промежуточное соединение 39-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (900 мг, 2,04 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (244,77 мг, 4,08 ммоль) и 4(трифторметокси)бензальдегид (426,21 мг, 2,24 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Затем NaBH(OAc)3 (1,3 г, 6,11 ммоль) добавляли и перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (820 мг, выход: 64%) в виде желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (800 мг, 1,30 ммоль) и BH3.THF (12,99 мл, 12,99 ммоль) в ТГФ перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили посредством МеОН (10 мл, концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (800 мг, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
- 52 047329
Стадия 3: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ] нонан.
В смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (800 мг, 1,33 ммоль) и HCl/MeOH (15 мл, 4М) в МеОН (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (606 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,48 (br s, 1H), 7,33 (br s, 2H), 7,23 (br s, 2H), 7,14 (br s, 3H), 3,713,27 (m, 4H), 3,07-2,85 (m, 3H), 2,61 (br s, 5H), 2,37-2,11 (m, 2H), 1,91-1,52 (m, 4H), 1,47-0,82 (m, 12H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 502,4.
Промежуточное соединение 40-1: 2-(4-(4-этоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро [3.5] нонан
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(4-этоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспир о[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (900 мг, 2,04 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (244,77 мг, 4,08 ммоль) и 4этоксибензальдегид (333,66 мг, 2,24 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Затем NaBH(OAc)3 (1,3 г, 6,11 ммоль) добавляли и перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением третбутил-2-(4-(4-этоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (800 мг, выход: 68%) в виде желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(4-этоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ] нонан-7 -карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-(4-этоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (800 мг, 1,39 ммоль) и BH3.THF (13,89 мл, 13,89 ммоль) в ТГФ перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили посредством МеОН (10 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4-(4-этоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (800 мг, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 2-(4-(4-этоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В смесь трет-бутил-2-(4-(4-этоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (800 мг, 1,42 ммоль) и HCl (3,56 мл, 14,24 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-(4-этоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (562 мг, выход: 62%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,48 (br s, 1H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,50-3,31 (m, 3H), 3,01-2,84 (m, 3H), 2,70-2,52 (m, 5H), 2,33-2,23 (m, 2H), 2,21-2,07 (m, 2H), 1,79-1,61 (m, 2H), 1,43-1,32 (m, 6H), 1,31-1,21 (m, 5H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 462,4.
Промежуточное соединение 41-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(трифторметил)бензил)пиперазин- 53 047329
1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 41-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (800 мг, 1,87 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (337 мг, 5,61 ммоль) и 4(трифторметил)бензальдегид (179 мг, 2,03 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч, затем NaBH(OAc)3 (1,19 г, 5,61 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Затем насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл) и EtOAc (10 мл) добавляли. Смесь перемешивали при 20°C в течение 0,2 ч. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 1/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (500 мг, выход: 49%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 600,5.
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (500 мг, 0,88 ммоль) и BH3.THF (8,8 мл, 8,8 ммоль) нагревали до 70°C в течение 12 ч. После охлаждения до 0°C смесь гасили с помощью МеОН (10 мл). Смесь концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (400 мг, выход: 80%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 586,3.
Стадия 3: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (400 мг, 0,68 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли раствор HCl/МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. После концентрации в вакууме остаток растворяли в воде (20 мл). Смесь регулировали до рН 9-10 с использованием водного раствора Na2CO3. Смесь экст рагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (220 мг, выход: 66%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,55-7,43 (m, 5H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 3,66-3,56 (m, 3H), 3,48-3,25 (m, 1H), 3,22-3,02 (m, 1H), 2,91-2,87 (m, 2H), 2,64-2,61 (m, 5H), 2,45-2,20 (m, 4H), 1,801,60 (m, 2H), 1,38-1,12 (m, 13H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 486,3.
Промежуточное соединение 42-1: 4-((3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2ил)пиперазин-1-ил) метил)бензонитрил
Промежуточное соединение 42-1
- 54 047329
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) и BH3.THF (22,64 мл, 22,64 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили посредством МеОН (20 мл) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (900 мг, неочищенное вещество) в виде белого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 428,3.
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(4-цианобензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ] нонан-7 -карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (900 мг, 2,10 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (252,78 мг, 4,21 ммоль) и 4формилбензонитрил (303,59 мг, 2,32 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем NaBH(OAc)3 (1,34 г, 6,31 ммоль) добавляли и перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением трет-бутил-2(4-(4-цианобензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (270 мг, выход: 23%) в виде желтого масла.
Стадия 3: 4-((3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил) метил)бензонитрил.
Смесь 2-(4-(4-цианобензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (270 мг, 497,46 мкмоль) и TFA (0,38 мл, 4,97 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-((3-(2-изопропилфенил)-4-(7азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)бензонитри ла (102 мг, выход: 46,32%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,59 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (d, J=8,0 Гц, 3H), 7,26-7,19 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 1H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,56 (m, 2Н), 3,35 (br s, 3H), 3,02-2,83 (m, 3H), 2,72 (m, 5H), 2,59 (m, 1H), 2,39-2,26 (m, 3H), 2,26-2,15 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,46 (m, 3H), 1,30-1,23 (m, 6H), 1,13 (br d, J=6,8 Гц, 3H), 0,88 (m, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 443,3.
Промежуточное соединение 43-1: 2-(4-(3-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 43-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 моль) в ТГФ (20 мл) добавляли LiAlH4 (0,17 г, 4,53 моль) частями при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Затем H2O (10 мл) добавляли в смесь, экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,9 г, выход: 94%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 428,4.
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(3-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ] нонан-7 -карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7- 55 047329 карбоксилата (0,9 г, 2,1 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли 3-фторбензальдегид (0,31 г, 2,5 ммоль) и HOAc (0,25 г, 4,2 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 1 ч. NaBH(OAc)3 (0,89 г, 4,2 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Затем водный раствор NH4Cl (20 мл) добавляли в смесь и экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об/об.) = 5/1) с получением трет-бутил-2-(4-(3-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,5 г, выход: 45%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 536,5.
Стадия 3: 2-(4-(3-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(4-(3-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (500 мг, 0,934 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли раствор HCl/МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в воде (20 мл). Регулировали рН смеси = 9-10 посредством водного раствора Na2CO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(4-(3фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (370 мг, выход: 91%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,47 (br s, 1H), 7,23-7,19 (m, 3H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 1h), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,75-2,61 (m, 5H), 2,35-2,27 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,48-1,37 (m, 4H), 1,36-1,32 (m, 2H), 1,25 (m, 3H), 1,15-1,12 (m, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 436,3.
Промежуточное соединение 44-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан x $ ··· \ и·'
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3 -метоксибензил)пиперазин-1 -ил)-7 азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,34 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (280 мг, 4,68 ммоль) и 3метоксибензальдегид (477 мг, 3,51 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем NaBH(OAc)3 (991 мг, 4,68 ммоль) добавляли и перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного раствора Na2CO3 (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 50/1 до 0/1) с получением третбутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (0,3 г, 0,547 ммоль, выход 23%) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (300 мг, 0,547 ммоль) добавляли раствор HCl/МеОН (10 мл, 4 М) при 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор Na2CO3 (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (183 мг, выход: 75%) в виде бледно-розового масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,55-7,44 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,03-2,89 (m, 3H), 2,692,60 (m, 5H), 2,33-2,28 (m, 2H), 2,24-2,11 (m, 3H), 1,76 (m, 1H), 172-1,64 (m, 1H), 1,42-1,31 (m, 4H), 1,271,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 448,2.
Промежуточное соединение 46-1: 2-(4-(2-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
- 56 047329
Промежуточное соединение 46-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(2-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (271,97 мг, 4,53 ммоль) и 2фторбензальдегид (342,88 мг, 2,76 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч., затем NaBH(OAc)3 (1,44 г, 6,79 ммоль) добавляли и перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением трет-бутил-2(4-(2-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, выход: 96%) в виде желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(2-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-(2-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, 2,18 ммоль) и BH3.THF (24,01 мл, 24,01 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили посредством МеОН (20 мл) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением третбутил-2-(4-(2-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,07 мг, неочищенное вещество) в виде белого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 536,4.
Стадия 3: 2-(4-(2-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-(4-(2-фторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан7-карбоксилата (1,07 мг, 2 ммоль) и HCl (4,99 мл, 19,97 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-(2-фторбензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (481 мг, выход: 55,28%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,46 (br s, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,26-7,17 (m, 3H), 7,16-6,96 (m, 3H), 3,72-3,54 (m, 3H), 3,39 (br s, 1H), 3,00 (br d, J=11,2 Гц, 1H), 2,96-2,85 (m, 2H), 2,73-2,57 (m, 6H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H), 1,46-1,30 (m, 4H), 1,29-1,21 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 4Н). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 436,3.
Промежуточное соединение 47-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 47-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,34 ммоль) и 2-метоксибензальдегида (477,5 мг, 3,51 ммоль) в DCE (10 мл) добавля
- 57 047329 ли НОАс (280,6 мг, 4,68 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Затем NaBH(OAc)3 (1,09 г, 5,14 ммоль) добавляли в указанную выше реакционную смесь и перемешивали при 25°C в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли насыщ. раствор NaHCO3 до рН 7, экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 1/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2изопропилфенил)-4-(2-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (230 мг, выход: 18%) в виде желтого масла.
Стадия 2: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (230 мг, 0,42 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли раствор HCl/МеОН (2 мл). Затем раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в водн. раствор Na2CO3 (30 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(2метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (146 мг, выход: 78%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,47 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,27-7,18 (m, 5H), 6,90-6,83 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,67-3,58 (m, 4H), 2,99-2,71 (m, 3H), 2,65-2,60 (m, 5H), 2,32-2,25 (m, 3H), 1,69-1,60 (m, 3H), 1,351,25 (m, 9H), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 448,3.
Промежуточное соединение 48-1: 2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ] нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,2 г, 2,72 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (326,36 мг, 5,43 ммоль) и 2,4диметоксибензальдегид (496,71 мг, 2,99 ммоль), смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Раствор добавляли NaBH(OAc)3 (1,73 мг, 8,15 ммоль), затем перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2) при РН = 9. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением трет-бутил-2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, 2,72 ммоль, выход: 75%) в виде белого масла.
Стадия 2: 2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан7-карбоксилат.
В смесь трет-бутил-2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, 2,03 ммоль) и BH3.THF (20,28 мл, 20,28 ммоль, 1 М) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили посредством МеОН (10 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, неочищенное вещество) в виде белой смолы, которую использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной реакции.
Стадия 3: 2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В смесь трет-бутил-2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, 2,08 ммоль) и HCl/МеОН (30 мл, 4М) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный раствор NaHCO3 для регулирования рН 9, экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2
- 58 047329 изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (651 мг, 1,36 ммоль, выход: 65,2%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,47 (br s, 1H), 7,26-7,17 (m, 4H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,45-6,39 (m, 2H), 3,78 (m, 6H), 3,72-3,62 (m, 2H), 3,59-3,46 (m, 3H), 3,41 (br s, 1H), 3,07-2,83 (m, 4H), 2,75-2,54 (m, 7H), 2,42-2,16 (m, 4H), 2,00-1,61 (m, 6H), 1,28-1,23 (m, 6H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 5Н). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 478,3.
Промежуточное соединение 48-1a: (R или S)-2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 48-1 а
Стадия 1: трет-бутил-^ или S)-2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-^ или S)-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (15 мл) добавляли АсОН (271,97 мг, 4,53 ммоль) и 2,4-диметоксибензальдегид (564,44 мг, 3,40 ммоль), смесь перемешивали при 20°C в течение 30 мин. В раствор добавляли NaBH(OAc)3 (959,86 мг, 4,53 ммоль), перемешивали при 20°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2) при рН 9. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением трет-бутил-^ или S)-2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,13 г, выход 84%) в виде белого масла.
Стадия 2: трет-бутил-^ или S)-2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В смесь трет-бутил-^ или S)-2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,13 г, 1,91 ммоль) и BH3.THF (19,09 мл, 19,09 ммоль, 1 М) в ТГФ (15 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили с помощью МеОН (10 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-^ или S)-2-(4-(2,4диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, неочищенное вещество) в виде белой смолы, которую использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной реакции.
Стадия 3: (R или S)-2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан.
В смесь трет-бутил-^ или S)-2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,73 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли раствор HCl/МеОН (10 мл, 4 М). Смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный раствор NaHCO3 для регулирования рН 9, экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (R или S)-2-(4-(2,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (500 мг, выход: 60,5%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,47 (br s, 1H), 7,26-7,17 (m, 3H), 7,15-7,06 (m, 1H), 6,51-6,30 (m, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (br s, 1H), 3,60-3,46 (m, 2H), 3,40 (br s, 1H), 3,02-2,84 (m, 3H), 2,73-2,55 (m, 4H), 2,39-2,19 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 1H), 1,67-1,65 (m, 1H), 1,69-1,61 (m, 1H), 1,43-1,28 (m, 4H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 4Н), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 4Н). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 478,5.
Промежуточное соединение 49-1: 2-(4-(3,5-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
- 59 047329
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(3,5-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли 3,5-диметоксибензальдегид (0,56 г, 3,40 ммоль) и HOAc (0,27 г, 4,52 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 1 ч. затем добавляли NaBH(OAc)3 (0,96 г, 4,52 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Затем водный раствор NH4Cl (20 мл) добавляли в смесь, экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 1/1) с получением трет-бутил-2-(4-(3,5-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,1 г, выход: 82%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,27 (s, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,94 (br s, 1H), 4,41 (br s, 1H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,55 (s, 6H), 3,29-3,08 (m, 7H), 3,02-2,94 (m, 1H), 2,75-2,64 (m, 2H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 3H), 1,49-1,44 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,34-1,29 (m, 2H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,98 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(3,5-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-(3,5-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7 азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,1 г, 1,86 ммоль) и BH3.THF (18 мл, 18,6 ммоль) нагревали до 70°C в течение 12 ч. МеОН (10 мл) добавляли в смесь осторожно и концентрировали в вакууме до трет-бутил2-(4-(3,5-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,9 г, выход: 84%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 578,4.
Стадия 3: 2-(4-(3,5-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(4-(3,5-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (900 мг, 1,56 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли HCl/МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в воде (20 мл). Регулировали рН смеси = 9-10 с использованием водного раствора Na2CO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(4-(3,5диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (550 мг, выход: 74%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,48 (br s, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,50 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,65 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,72-2,54 (m, 5H), 2,35-2,26 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 1H), 1,93 (br s, 1H), 1,79-1,72 (m, 1 H), 1,70-1,64 (m, 1H), 1,41-1,29 (m, 5H), 1,26 (br d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (br d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 478,4.
Промежуточное соединение 50-1: 2-(4-(2,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро [3.5]нонан
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(2,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7
- 60 047329 азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,2 г, 2,72 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (326,36 мг, 5,43 ммоль) и 2,4дифторбензальдегид (424,76 мг, 2,99 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем NaBH(OAc)3 (1,73 г, 8,15 ммоль) добавляли и перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением трет-бутил-2-(4(2,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,76 ммоль, выход: 64%) в виде желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(2,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-(2,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата ((1,0 г, 1,76 ммоль) и BH3 (19,38 мл, 19,38 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили посредством МеОН (10 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4-(2,4-дифторбензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, неочищенное вещество), который использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной реакции.
Стадия 3: 2-(4-(2,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-(4-(2,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, 2,17 ммоль) и HCl/МеОН (35 мл, 4 М) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-(2,4-дифторбензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (515 мг, 1,14 ммоль, выход: 52%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,46 (br s, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 1H), 6,85-6,72 (m, 2H), 3,65-3,51 (m, 3H), 3,37 (br s, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,69-2,56 (m, 5H), 2,42-2,21 (m, 4H), 1,80-1,61 (m, 2H), 1,44-1,28 (m, 5H), 1,25 (br d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (br d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 454,3.
Промежуточное соединение 51-1: 2-(4-(3,5-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
F
Класс В-451
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(3,5-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (800 мг, 1,87 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (337 мг, 5,61 ммоль) и 3,5дифторбензальдегид (292 мг, 2,06 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Затем NaBH(OAc)3 (1,19 г, 5,61 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл) и EtOAc (10 мл). Смесь перемешивали при 20° C в течение 0,2 ч. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 1/1) с получением третбутил-2-(4-(3,5 -дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 карбоксилата (500 мг, выход: 50%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 568,5.
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(3,5-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-(3,5-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (500 мг, 0,88 ммоль) и BH3.THF (8,8 мл, 8,8 ммоль) нагревали до
- 61 047329
70°C в течение 12 ч. После охлаждения до 0°C смесь гасили с помощью МеОН (10 мл). Смесь концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(4-(3,5-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (400 мг, выход: 80%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 554,2.
Стадия 3: 2-(4-(3,5-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(4-(3,5-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (400 мг, 0,71 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли HCl/МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. После концентрации в вакууме остаток растворяли в воде (20 мл). Регулировали рН смеси = 9~ 10 с использованием водного раствора Na2CO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(4(3,5-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (225 мг, выход: 70%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,52-7,47 (s, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 1H), 6,89-6,87 (m, 2H), 6,68-6,66 (m, 1H), 3,65-3,63 (m, 1H), 3,48-3,47 (m, 2H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,22-3,02 (m, 1H), 3,02-2,88 (m, 2Н), 2,67-2,60 (m, 5H), 2,32-2,22 (m, 2H), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,38-1,14 (m, 13Н). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 454,3.
Промежуточное соединение 52-1: 2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (880 мг, 1,99 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (239,33 мг, 3,99 ммоль) и 3,4дифторбензальдегид (311,49 мг, 2,19 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Затем NaBH(OAc)3 (1,27 г, 5,98 ммоль) добавляли и перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением трет-бутил-2-(4-(3,4дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, выход: 85%) в виде желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,76 ммоль) и BH3.THF (17,61 мл, 17,61 ммоль) в ТГФ (15 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили посредством МеОН (10 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (750 мг, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (750 мг, 1,35 ммоль) и HCl (3,39 мл, 13,54 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонана (423 мг, выход: 68%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,47 (br s, 1H), 7,26-6,96 (m, 6H), 3,63 (m, 1H), 3,51-3,28 (m, 3H), 3,09-2,79 (m, 3H), 2,70-2,53 (m, 5H), 2,36-2,23 (m, 3h), 2,21-1,97 (m, 3H), 1,80-1,63 (m, 2H), 1,46-1,21 (m,
- 62 047329
10H), 1,14 (br d, J=6,8 Гц, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 454,3.
Промежуточное соединение 52-1a: (R изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан или S)-2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2-
Промежуточное соединение 52-1 а
Стадия 1: трет-бутил-^ или S)-2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-^ или S)-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (271,97 мг, 4,53 ммоль) и 3,4-дифторбензальдегид (309,15 мг, 2,49 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа, затем NaBH(OAc)3 (1,44 г, 6,79 ммоль) добавляли, перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением трет-бутил(R или S)-2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,15 г, выход: 88%) в виде желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-^ или S)-2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-^ или S)-2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,15 г, 2,03 ммоль) и BH3.THF (20,26 мл, 20,26 ммоль) в ТГФ перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили с помощью МеОН (10 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-^ или S)-2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,1 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: (R или S)-2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан.
В смесь трет-бутил-^ или S)-2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,1 г, 1,99 ммоль) и HCl (4,97 мл, 19,87 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (R или S)-2-(4-(3,4-дифторбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (420 мг, выход: 47%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,48 (br s, 1H), 7,26-7,15 (m, 3H), 7,15-7,04 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,71-2,57 (m, 4H), 2,36-2,24 (m, 3H), 2,23-2,12 (m, 3H), 1,82-1,55 (m, 2H), 1,45-1,30 (m, 5H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 454,3.
Промежуточное соединение 53-1: 2-(4-(хроман-6-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан
- 63 047329
сойд««ей»й 53-5
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(хроман-6-илметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль), хроман-6-карбальдегида (404 мг, 2,49 ммоль) и АсОН (271,97 мг, 4,53 ммоль) в DCE (20 мл) перемешивали при 20°C в течение 30 мин. Затем NaBH(OAc)3 (1,44 г, 6,79 ммоль) добавляли в указанную выше смесь частями и перемешивали при 30°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (30 мл), промывали насыщ. раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 3/1 до 1/1) с получением трет-бутил-2-(4-(хроман-6-илметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,25 г, выход: 94%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,34-7,28 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,68-6,58 (m, 1H), 6,57-6,50 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,59-3,46 (m, 2H), 3,33-3,06 (m, 6H), 2,97 (t, 1H), 2,63 (s, 2H), 2,56-2,36 (m, 2H), 2,23 (t, 1H), 1,98-1,83 (m, 3H), 1,81-1,57 (m, 3 H), 1,54-1,38 (m, 11H), 1,37-1,29 (m, 2H), 1,25-1,17 (m, 3H), 0,95 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 588,4.
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(хроман-6-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(4-(хроман-6-илметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,25 г, 2,13 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли BH3.THF (30 мл, 30 ммоль) по каплям при 20°C. Смесь нагревали до 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили посредством метанола (5 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4(хроман-6-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,22 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 574,5.
Стадия 3: 2-(4-(хроман-6-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(4-(хроман-6-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,20 г, 2,09 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли HCl/МеОН (20 мл, 4 М) по каплям при 20°C. Раствор перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью HCl (10 мл, 1М), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 2). Регулировали рН водной фазы = 8 с помощью NaHCO3, экстрагировали с помощью EtOAc/МеОН (20/1, 40 мл х 5). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-(хроман-6-илметил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (740 мг, выход: 75%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,47 (s, 1H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,08-7,15 (m, 1H), 6,92-7,04 (m, 2H), 6,70 (d, J=8,19 Гц, 1H), 4,12-4,21 (m, 2H), 3,57-3,80 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,83-3,05 (m, 3H), 2,56-2,82 (m, 7H), 2,21-2,33 (m, 2H), 2,08-2,19 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,35-1,54 (m, 4H), 1,28-1,34 (m, 1H), 1,24 (d, J=6,85 Гц, 3H), 1,14 (d, J=6,85 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 474,4.
Промежуточное соединение 54-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален-2ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
- 64 047329
Стадия 1: 5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-карбальдегид и 5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-карбальдегид.
Раствор 1,2,3,4-тетрагидронафталена (3,0 г, 22,69 ммоль) в ДХМ (50 мл) охлаждали до 0°C с помощью энергичного перемешивания, SnCl4 (10,4 г, 39,94 ммоль) добавляли полностью посредством шприца, затем по каплям вводили дихлор(метокси)метан (2,61 г, 22,69 ммоль) в течение 10 мин. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Цвет смеси становился темно-красным и затем становился желтым. Реакционную смесь гасили с помощью льда. Органическую фазу промывали водой (30 мл х 3), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси 5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-карбальдегида и 5,6,7,8-тетрагидронафтален-1карбальдегида (3,3 г, неочищенное вещество) в виде темно-желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 10,39-9,83 (m, 1H), 7,67-7,56 (m, 1H), 7,34-7,20 (m, 1H), 7,12-7,04 (m, 1H), 1,69-3,37 (m, 8H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален-2ил)метил)пи перазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат и трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6оксо-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль), АсОН (271,97 мг, 4,53 ммоль) и смесь 5,6,7,8-тетрагидронафтален-2карбальдегида и 5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-карбальдегида (435,35 мг, 2,72 ммоль) в DCE (20 мл) перемешивали при 20°C в течение 30 мин. NaBH(OAc)3 (1,44 г, 6,79 ммоль) добавляли в указанную выше смесь частями и затем перемешивали при 20°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (30 мл), промывали насыщ. раствором Na2CO3, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ, регулировали рН 8 с помощью NaHCO3, концентрировали, экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален2-ил)метил)пи перазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (500 мг, 0,86 ммоль) в виде бледножелтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,33-7,27 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,82 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,65 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,49-4,31 (m, 1H), 3,62-3,48 (m, 2H), 3,283,12 (m, 6H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 4H), 2,55-2,40 (m, 2H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,93 (t, 1h), 1,811,68 (m, 6H), 1,56-1,41 (m, 11H), 1,36-1,31 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,95 (d, J=6,8 Гц, 3H).
трет-Бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтале н-1-ил)метил)пиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (370 мг, 0,63 ммоль) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDO3) δ ppm: 7,27-7,16 (m, 3H), 7,12 (td, 1H), 7,03 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,96-6,81 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,57-3,49 (m, 2H), 3,30-3,04 (m, 6H), 2,94 (m, 1H), 2,73-2,57 (m, 4H), 2,36-2,10 (m, 4H), 1,90 (t, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 1H), 1,55-1,41 (m, 13H), 1,36-1,29 (m, 2H), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,91 (d,J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 3: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален-2ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален-2ил)метил)пи перазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (500 мг, 0,86 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли BH3.THF (16 мл, 16 ммоль) по каплям при 20°C. Смесь нагревали до 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили посредством метанола (5 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)метил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (488 мг, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 572,5.
Стадия 4: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7азаспирононан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален-2ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (488 мг, 0,85 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли HCl/МеОН (15 мл, 4М) по каплям при 20°C. Раствор перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Ре
- 65 047329 акционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью HCl (10 мл, 1М), экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 2). Регулировали рН водной фазы = 8 с помощью NaHCO3, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2изопропилфенил)-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (311 мг, выход: 77%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,47 (s, 1H), 7,26-7,15 (m, 2Н), 7,11 (t, 1H), 6,99 (m, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,48-3,30 (m, 3H), 3,03-2,82 (m, 3H), 2,82-2,39 (m, 10H), 2,37-2,08 (m, 3H), 1,79-1,60 (m, 6H), 1,41-1,11 (m, 12H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 472,4.
Промежуточное соединение 55-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален-2ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален-1ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален-1ил)метил)пи перазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (370 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли BH3.THF (12 мл, 12 ммоль) по каплям при 20°C. Смесь нагревали до 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили посредством метанола (5 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ил)метил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (361 мг, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 572,5.
Стадия 2: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((5,6,7,8-тетрагидронафтален-1ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (361 мг, 0,63 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли HCl/МеОН (10 мл, 4 М) по каплям при 20°C. Раствор перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью HCl (10 мл, 1М), экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 2). Регулировали рН водной фазы = 8 с помощью NaHCO3, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4((5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (245 мг, выход: 83%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,51 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 6,99-6,92 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,08-2,86 (m, 3H), 2,82-2,45 (m, 10H), 2,39-2,14 (m, 3H), 1,83-1,63 (m, 6H), 1,42-1,06 (m, 12H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 472,4. МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 472,4.
Промежуточное соединение 57-1: 2-(4-(хроман-4-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан
Стадия 1: хроман-4-карбонитрил.
- 66 047329
В раствор хроман-4-она (2,0 г, 13,50 ммоль) в DME (20 мл) и t-BuOH (5 мл) добавляли TosMIC (пара-толуолсульфонилметилизоцианид) (11,9 г, 40,50 ммоль) и t-BuOK (4,5 г, 40,50 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 1/1) с получением хроман-4-карбонитрила (800 мг, 5,03 ммоль, выход: 37%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 160,0.
Стадия 2: хроман-4-карбоновая кислота.
В смесь хроман-4-карбонитрила (1,6 г, 10,06 ммоль) в МеОН (30 мл) и H2O (5 мл) добавляли NaOH (2,0 г, 50,26 ммоль) при 20°C. Смесь перемешивали при 100°C в течение 12 ч. В реакционный раствор добавляли HCl (1 М) до рН 1, экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением хроман-4-карбоновой кислоты (850 мг, неочищенное вещество) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ ppm: 12,77-12,47 (m, 1H), 7,20 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,16-7,09 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,79-6,74 (m, 1H), 4,20-4,09 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,21-2,01 (m, 2H).
Стадия 3: трет-бутил-2-(4-(хроман-4-карбонил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор хроман-4-карбоновой кислоты (646 мг, 3,62 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли DIEA (585 мг, 4,53 ммоль), HATU (1,03 г, 2,72 ммоль) и трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (1,0 г, 2,26 ммоль) добавляли при 20°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 1/1) с получением трет-бутил-2-(4-(хроман-4-карбонил)-2-(2-изопропилфенил)-6оксопиперазин-1-ил)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,1 г, 1,83 ммоль, выход: 82%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧО δ ppm: 7,50-7,39 (m, 1H), 7,37-7,19 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,04-6,90 (m, 1H), 6,89-6,69 (m, 2H), 6,68-6,54 (m, 1H), 5,41-5,27 (m, 1H), 4,82-4,45 (m, 2H), 4,37-4,15 (m, 1H), 4,13-3,94 (m, 2H), 3,92-3,70 (m, 1H), 3,60-3,38 (m, 2H), 3,20 (br s, 2Н), 3,09 (br s, 2H), 2,17-1,73 (m, 4H), 1,68-1,52 (m, 2H), 1,49-1,39 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,30-1,15 (m, 8H), 0,91-0,56 (m, 1H).
Стадия 4: трет-бутил-2-(4-(хроман-4-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Раствор трет-бутил-2-(4-(хроман-4-карбонил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,1 г, 1,83 ммоль) в BH3.THF (20 мл, 1 М в ТГФ) 20°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Затем МеОН (10 мл) добавляли по каплям при 0°C и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(4-(хроман-4-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,05 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 574,4.
Стадия 5: 2-(4-(хроман-4-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(4-(хроман-4-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,74 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли HCl/МеОН (20 мл, 4 М) при 20°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, выливали в H2O (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). В водную фазу добавляли насыщ. раствор Na2CO3 до рН 10, экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(4-(хроман-4-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонана (615 мг, 374,47 мкмоль, выход: 74%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,61-7,40 (m, 1H), 7,28-6,98 (m, 5H), 6,92-6,72 (m, 2H), 4,21-4,10 (m, 2H), 3,73-3,59 (m, 1H), 3,49-3,33 (m, 1H), 3,07-2,80 (m, 4H), 2,65-2,44 (m, 6H), 2,37-2,07 (m, 4H), 2,051,87 (m, 2H), 1,82-1,64 (m, 2H), 1,39-1,14 (m, 13H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 474,4.
Промежуточное соединение 58-1: 2-(4-(бензо[Ъ]тиофен-5-илметил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
- 67 047329
Стадия 1: бензо[Ь]тиофен-5-карбальдегид В раствор 5-бромбензо[Ь]тиофена (1,0 г, 4,69 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли i-PrMgCl.LiCl (25 мл, 32,50 ммоль) при -60°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Затем DMF (5 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь гасили с помощью водн. раствора NH4Cl (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 20/1 до 10/1) с получением бензоИтиофен-5-карбальдегида (452 мг, выход: 59%) в виде желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(бензо[b]тиофен-5-илметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперαзин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (271,97 мг, 4,53 ммоль) и бензоИтиофен-5-карбальдегид (404,05 мг, 2,49 ммоль), смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем NaBH(OAc)3 (1,44 г, 6,79 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением трет-бутил2-(4-(бензо [ЭДтиофен-5 -илметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7 карбоксилата (1,2 г, 2,04 ммоль, выход: 90%) в виде желтого масла.
Стадия 3: трет-бутил^-^ДбензоИтиофен^-илметил^-^-изопропилфенил^иперазинЛ-ил)^азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В смесь трет-бутил-2-(4-(бензо[b]тиофен-5-илметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперaзин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, 2,04 ммоль) и BH3.THF (20,41 мл, 20,41 ммоль) в ТГФ перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили посредством МеОН (10 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил^-^ДбензоИтиофен^-илметил)^-^изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,26 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной реакции. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 574,3.
Стадия 4: 2-(4-(бензо[b]тиофен-5-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперaзин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан.
В смесь трет-бутил^-^Дбензо^тиофен^-илметил^-^-изопропилфенил^иперазинЛ -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,26 г, 2,20 ммоль) и TFA (5,1 мл, 43,92 ммоль) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (условие TFA) согласно ВЭЖХ. Остаток разбавляли с помощью H2O (20 мл) и добавляли Na2CO3 до рН 9, смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4(бензо^тиофен^-илметил^-^-изопропилфенил^иперазинЛ-ил^-азаспиро^^нонана (132 мг, 278,65 мкмоль, выход: 13%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,42 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 2h), 7,09-7,15 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,30-3,48 (m, 1H), 2,86-3,02 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,20-2,38 (m, 3H), 1,62-1,83 (m, 3H), 1,42 (br s, 4H), 1,23-1,28 (m, 4H), 1,13 (m, 4H), 0,89 (br s, 2H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 474,3.
Промежуточное соединение 59-1: 2-(4-(бензо[b]тиофен-4-илметил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
- 68 047329
Промежуточное ооедннечне δ5Μ
Стадия 1: бензо[Ь]тиофен-4-илметанол.
В раствор бензо[Ь]тиофен-4-карбоновой кислоты (900 мг, 5,05 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли LAH (383,36 мг, 10,10 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с помощью водн. раствора NaOH (0,8 мл, 25%) и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением бензо^тиофен-4-илметанола (800 мг, 4,87 ммоль, выход: 96%) в виде желтого масла.
Стадия 2: бензо^тиофен-4-карбальдегид.
В смесь бензо^тиофен-4-илметанола (800 мг, 4,87 ммоль) и MnO2 (4,24 г, 48,71 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об/об.) = от 5/1 до 2/1) с получением бензо^тиофен-4-карбальдегида (625 мг, 3,85 ммоль, выход: 79%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 10,29-10,20 (s, 1H), 8,39 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,14 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,86 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,73 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,58-7,46 (m, 1H).
Стадия 3: трет-бутил-2-(4-(бензо[b]тиофен-4-илметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,2 г, 2,72 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (326,36 мг, 5,43 ммоль) и бензо^тиофен-4-карбальдегид (484,86 мг, 2,99 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, NaBH(OAc)3 (1,73 г, 8,15 ммоль) добавляли в раствор. Смесь перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением третбутил-2-(4-(бензо[b]тиофен-4-илметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (900 мг, 1,53 ммоль, выход: 56%) в виде желтого масла.
Стадия 4: трет-бутил^-^Дбензо^тиофен^-илметил^-^-изопропилфенил^иперазинД-ил)^азаспиро[3.5 ]нонан-7-карбоксилат.
В смесь трет-бутил-2-(4-(бензо[b]тиофен-4-илметил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (900 мг, 1,53 ммоль) и BH3 (15,31 мл, 15,31 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили посредством МеОН (10 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-(бензо[b]тиофен-4-илметил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (850 мг, неочищенное вещество), который использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: 2-(4-(бензо[b]тиофен-4-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ]нонан.
В смесь 2-(4-(бензо[b]тиофен-4-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (850 мг, 1,48 ммоль) и HCl (3,70 мл, 14,81 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщ. раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (условие TFA) согласно ВЭЖХ. Остаток разбавляли с помощью H2O (20 мл) и добавляли Na2CO3 до рН 9, смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-(бензо[b]тиофен-4-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонана (183 мг, 386,31 мкмоль, выход: 26%) в виде желтого масла.
- 69 047329
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,78 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,71-7,63 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,327,29 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,02-2,87 (m, 4H), 2,71-2,61 (m, 6H), 2,41-2,24 (m, 4H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,35 (m, 4H), 1,25 (br s, 3H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,07 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 474,3.
Промежуточное соединение 60-1: (3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин1 -ил)(фенил)метанон
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-бензоил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,1 г, 2,57 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли TEA (1,04 г, 10,29 ммоль) при 25°C в течение 30 мин. Затем бензоилхлорид (723,2 мг, 5,14 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NH4Cl (50 мл), экстрагировали с помощью ДХМ 50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 10/1) с получением трет-бутил-2-(4-бензоил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (700 мг, 1,32 ммоль, выход: 51%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,54-7,29 (m, 6H), 7,25-7,02 (m, 3H), 4,81-4,67 (m, 1H), 4,55-4,43 (m, 1H), 3,83 (br d, J=7,2 Гц, 1H), 3,46 (br s, 2H), 3,28-3,07 (m, 7H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,33-2,18 (m, 1H), 1,85-1,52 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,36-1,10 (m, 12H), 0,94 (br s, 2H).
Стадия 2: (3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил)(фенил)метанон
В смесь трет-бутил-2-(4-бензоил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (700 мг, 1,32 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли TFA (3 мл) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 45 мин. В реакционный раствор добавляли воду (40 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Водную фазу регулировали до рН до 9-10 с помощью насыщ. раствора Na2CO3. Получен ную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1ил)(фенил)метанона (390 мг, 903,59 мкмоль, выход: 68%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,83 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,57-7,30 (m, 7H), 7,22-7,09 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,41-4,79 (m, 1H), 3,63-3,39 (m, 2H), 3,21-3,07 (m, 2H), 3,07-2,83 (m, 2H), 2,75-2,49 (m, 4H), 2,31-2,13 (m, 1H), 1,69 (m, 2Н), 1,42-1,15 (m, 10H), 1,06-0,81 (m, 1Н). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 432,3.
Промежуточное соединение 61-1: (3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин1-ил)(4-метоксифенил)метанон
Промежуточное соединение 61-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (2,0 г, 4,53 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли BH3.THF (30 мл, 22,5 ммоль). Смесь нагревали до 70°C и перемешивали при 70°C в течение 12 ч. После охлаждения до 0°C смесь гасили с помощью
- 70 047329
МеОН (10 мл). Смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил-2-(2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,7 г, выход: 50%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 428,5.
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензоил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (700 мг, 1,64 ммоль) и 4-метоксибензойной кислоты (274 мг, 1,8 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли HATU (685 мг, 1,8 ммоль) и Et3N (364 мг, 3,6 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь выливали в H2O (20 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 20/1 до 2/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4метоксибензоил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (0,4 г, выход: 60%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 562,3.
Стадия 3: (3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил)(4метоксифенил)метанон
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензоил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилатина (400 мг, 0,71 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли HCl/МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. После концентрации в вакууме остаток растворяли в воде (20 мл). Регулировали рН смеси = 9~ 10 с использованием водного раствора Na2CO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (3(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил)(4-метоксифенил)ме танона (305 мг, выход: 93%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,45-7,38 (m, 3H), 7,27-7,14 (m, 3H), 7,00-6,87 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,52-3,48 (m, 3H), 3,10-2,91 (m, 3H), 2,70-2,55 (m, 4H), 2,25-2,17 (m, 1H), 1,80-1,61 (m, 2H), 1,52-0,89 (m, 14Н). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 462,3.
Промежуточное соединение 62-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
OS О &
Яроавежуточяое Ш
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (0,5 г, 1,13 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли TEA (206 мг, 2,04 ммоль). После охлаждения до 0°C бензолсульфонилхлорид (300 мг, 1,7 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 20/1 до 10/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6оксо-4-(фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,6 г, выход: 91%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 582,3.
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,6 г, 1,03 ммоль) и BH3.THF (5 мл, 5 ммоль) нагревали до 70°C в течение 12 ч. После охлаждения до 0°C смесь гасили с помощью МеОН (10 мл). Смесь концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,45 г, выход: 65%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 568,2.
Стадия 3: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
- 71 047329
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(фенилсульфонил)пиперазин-1 -ил)-7 азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (450 мг, 0,79 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли HCl/МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. После концентрации в вакууме остаток растворяли в воде (20 мл). Регулировали рН смеси = 9~10 с использованием водного раствора Na2CO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(2-(2изопропилфенил)-4-(фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (310 мг, выход: 94%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,74-7,72 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 3H), 7,09-7,07 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,52-3,49 (m, 1H), 3,03-3,00 (m, 1H), 2,88-2,85 (m, 1H), 2,62-2,60 (m, 6H), 2,38-2,35 (m, 3H), 1,77-1,74 (m, 1H), 1,59-1,56 (m, 1H), 1,34-1,24 (m, 11Н). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 468,3.
Промежуточное соединение 63-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(1-фенилбут-2-ин-1-ил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 63-1
Стадия 1: 1-фенилбут-2-ин-1-ол.
В раствор бензальдегида (4,0 г, 37,69 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям проп-1-ин-1-ила бромид магния в ТГФ (0,5 М) (90,5 мл, 45,23 ммоль) при -70°C. Смесь нагревали до 20°C и перемешивали при 20°C в течение 12 ч. После охлаждения до 0°C смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl (100 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 2). Органический слой сушили над Na2SO4, выпаривали в вакууме с получением 1-фенилбут-2-ин-1-ола (5,0 г, выход: 90%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,46-7,44 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,31-7,24 (m, 3H), 5,34 (s, 1H), 2,17 (s, 1H), 1,83 (s, 3H).
Стадия 2: 1-фенилбут-2-ин-1-илметансульфонат.
В раствор 1-фенилбут-2-ин-1-ола (2,5 г, 17 ммоль) и Et3N (5,1 г, 51 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли MsCl (2,15 г, 18,8 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Смесь выливали в H2O (20 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка (2,6 г, выход: 95%) в виде желтого масла, которое непосредственно использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро[3.5]нонан-7 карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (2,0 г, 4,53 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли BH3.THF (30 мл, 22,5 ммоль). Смесь нагревали до 70°C и перемешивали при 70°C в течение 12 ч. После охлаждения до 0°C смесь гасили с помощью МеОН (10 мл). Смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил-2-(2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,7 г, выход: 50%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(1-фенилбут-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (0,7 г, 1,64 ммоль) в CH3CN (20 мл) добавляли K2CO3 (0,68 г, 4,91 ммоль) и 1-фенилбут-2ин-1-илметансульфонат (0,55 г, 2,46 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. После концентрации в вакууме остаток растворяли в воде (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4(1-фенилбут-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (240 мг, выход: 27%) в виде желтого масла.
- 72 047329
Стадия 5: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-( 1 -фенилбут-2-ин-1 -ил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-( 1 -фенилбут-2-ин-1 -ил)пиперазин-1 -ил)-7 азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (240 мг, 0,43 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли HCl/МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. После концентрации в вакууме остаток растворяли в воде (10 мл). Смесь регулировали до рН 9~10 с использованием водного раствора Na2CO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(2-(2изопропилфенил)-4-(1-фенилбут-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (170 мг, выход: 73%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,54-7,28 (m, 5H), 7,25-7,08 (m, 4H), 4,71-4,50 (d, 1H), 3,68-3,51 (m, 1H), 3,49-3,20 (m, 1H), 3,10-2,93 (m, 1H), 2,92-2,89 (m, 2H), 2,71-2,65 (m, 6H), 2,42-2,19 (m, 3H), 1,90 (s, 3h), 1,72-1,66 (m, 2H), 1,50-1,10 (m, 11H), 1,02-0,98 (m, 2H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 456,4.
Промежуточное соединение 64-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3-фенилциклопентил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Стадия 1:3-фенилциклопентан-1-он
В раствор циклопент-2-ен-1-она (3,0 г, 36 ммоль) в толуоле (80 мл) и CHCl3 (0,4 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (5,27 г, 43 ммоль), Pd(OAc)2 (0,81 г, 3,6 ммоль), PPh3 (1,9 г, 7,2 ммоль) и Cs2CO3 (23 г, 72 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 10/1) с получением 3-фенилциклопентан-1-она (2,8 г, выход: 48%) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,39-7,34 (m, 2Н), 7,28 (m, 3H), 3,52-3,38 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,52-2,29 (m, 4H), 2,09-1,95 (m, 1H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(3-фенилциклопентил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7 карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли 3-фенилциклопентан-1-он (540 мг, 3,40 ммоль) и HOAc (0,27 г, 4,52 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 1 ч. NaBH(OAc)3 (0,96 г, 4,52 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Затем водный раствор NH4Cl (20 мл) добавляли в смесь, экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 1/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(3фенилциклопентил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,66 г, выход: 50%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,33-7,27 (m, 3H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 3H), 7,13-7,07 (m, 2Н), 5,09 (br d, J=5,25 Гц, 1H), 4,25-4,10 (m, 1h), 3,44-3,10 (m, 8h), 3,09-2,88 (m, 2H), 2,82-2,65 (m, 1H), 2,64-2,47 (m, 1H), 2,32-2,09 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,94-1,78 (m, 2H), 1,76-1,51 (m, 5H), 1,42 (s, 9h), 1,39-1,35 (m, 2H), 1,31-1,25 (m, 6H).
Стадия 3: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3-фенилциклопентил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(3-фенилциклопентил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,66 г, 1,13 ммоль) и BH3.THF (11 мл, 11,3 ммоль) нагревали до 70°C в течение 12 ч. Затем МеОН (10 мл) добавляли по каплям для гашения реакционной смеси. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3фенилциклопентил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,6 г, выход: 93%) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 572,4.
- 73 047329
Стадия 4: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3-фенилциклопентил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3-фенилциклопентил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (600 мг, 1,05 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли HCl/МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в воде (20 мл). рН смеси регулировали = 9-10 с использованием водного раствора. Na2CO3. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3-фенилциклопентил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (450 мг, выход: 91%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,52 (br s, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,26-7,11 (m, 7H), 3,70 (br s, 1H), 3,40 (br s, 1H), 3,13-3,00 (m, 3H), 2,92 (br s, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,72-2,60 (m, 5H), 2,39-2,25 (m, 3H), 2,232,03 (m, 4H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,73-1,57 (m, 3H), 1,46-1,32 (m, 5H), 1,26-1,17 (m, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 472,5.
Промежуточное соединение 65-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-фенилпиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ]нонан
Промежуточное соединение 65-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-изопропилфенил)-3 -оксо-4-фенилпиперазин-1 -карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (1,5 г, 4,7 ммоль) в DCE (150 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (2,3 г, 18,8 ммоль), Cu(OAc)2 (1,4 г, 9,4 ммоль), 4А MS (1,5 г) и TEA (9,5 г, 94,2 ммоль). Смесь перемешивали при 75°C в течение 12 ч. в атмосфере O2. Смесь фильтровали и концентрировали с получением а остатка, экстрагировали в помощью 1 М HCl (50 мл) и ЕА (20 мл х 3). Объединенный органический слой сушили и концентрировали с получением остатка, очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 20/1). Соединение трет-бутил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксо-4-фенилпиперазин-1-карбоксилат (1,2 г, выход: 64%) получали в виде коричневого масла.
Стадия 2: 3-(2-изопропилфенил)-1-фенилпиперазин-2-он.
Раствор трет-бутил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксо-4-фенилпиперазин-1-карбоксилата (1,1 г, 2,8 ммоль) в TFA (5 мл) и ДХМ (5 мл) перемешивали при 27°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением остатка, экстрагировали с помощью ЕА (30 мл х 3) и насыщ. раствора NaHCO3 (30 мл). Объединенный органический слой сушили и концентрировали с получением 3-(2-изопропилфенил)-1фенилпиперазин-2-она (0,82 г, неочищенное вещество) в виде коричневого масла, используемого непосредственно.
Стадия 3: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ]нонан-7-карбоксилат.
В раствор 3-(2-изопропилфенил)-1-фенилпиперазин-2-она (820 мг, 2,8 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли трет-бутил-2-оксо-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (666 мг, 2,8 ммоль) и NaBH(OAc)3 (1,2 г, 5,6 ммоль). Смесь перемешивали при 27°C в течение 10 ч. Смесь экстрагировали с помощью насыщ. раствора NaHCO3 (50 мл) и ДХМ (20 мл х 3) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-3-оксо-4фенилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,3 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла, используемого непосредственно.
Стадия 4: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-фенилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат.
Раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан7-карбоксилата (1,2 г, 2,3 ммоль) в BH3-THF (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 10 ч. Смесь гасили посредством МеОН (10 мл) и концентрировали с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4фенилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (2,1 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла, используемого непосредственно.
Стадия 5: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-фенилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-фенилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,1 г, 2,2 ммоль) в TFA (3 мл) и ДХМ (6 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением остатка, очищали посредством препаративной ВЭЖХ (TFA). Соединение
- 74 047329
2-(2-(2-изопропилфенил)-4-фенилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (570 мг, выход 65%) получали в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ^) δ ppm: 7,53 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,29-7,14 (m, 4H), 6,93 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,83 (t, J=7,3 Гц, 1H), 3,82-3,70 (m, 2H), 3,49 (br d, J=6,3 Гц, 1H), 3,35 (td, J=2,6 Гц, 12,2 Гц, 1H), 3,17 (td, J=2,5 Гц, 11,5 Гц, 1h), 3,03-2,91 (m, 2H), 2,85 (dd, J=10,8 Гц, 12,1 Гц, 1H), 2,68-2,48 (m, 4H), 2,39 (dt, J=3,0 Гц, 11,8 Гц, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,46-1,28 (m, 9H), 1,24 (d, J=6,9 Гц, 3H), 1,18-1,10 (m, 1H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 404,4.
Промежуточное соединение 66-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 66-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(метилсульфонил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,1 г, 2,5 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли TEA (506 мг, 5,0 ммоль). После охлаждения до 0°C MsCl (340 мг, 3,0 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь выливали в водный раствор NH4Cl (1 M, 20 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 20/1 до 10/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4(метилсульфонил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,07 г, выход: 82%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,41-7,37 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,97 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,11 (br s, 1H), 4,52 (br s, 1h), 4,18-4,08 (m, 2H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,71-3,54 (m, 2H), 3,30-3,09 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 1,93 (br t, 1H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,36 (m, 3H), 1,30 (m, 3H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(метилсульфонил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,07 г, 2,06 ммоль) и BH3.THF (10 мл, 10 ммоль) нагревали до 70°C в течение 12 ч. После охлаждения до 0°C смесь гасили с помощью МеОН (10 мл). Смесь концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,8 г, выход: 80%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/е) [М+1]+ 506,3.
Стадия 3: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (800 мг, 1,58 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли HCl/МеОН (10 мл).
Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. После концентрации в вакууме остаток растворяли в воде (20 мл). Регулировали рН смеси = 9-10 с использованием водного раствора Na2CO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(2-(2изопропилфенил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (570 мг, выход: 89%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,45 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,35 (br s, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,67-2,57 (m, 4h), 2,33 (m, 1h), 1,91-1,75 (m, 3H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,39-1,29 (m, 5H), 1,25 (m, 3H), 1,20-1,13 (m, 3H), 1,16 (br s, 1H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 406,3.
Промежуточное соединение 67-1: 2-(4-бензил-2-(2-изопропилфенил)пиперидин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
- 75 047329
Промежуточное соединение 67-1
Стадия 1: бензил-2-(2-изопропилфенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат.
В раствор 4-метоксипиридина (1,82 г, 17 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) добавляли бензилхлорформиат (3,2 мл, 22 ммоль) по каплям при -20°C. Смесь перемешивали при -20°C в течение 1 ч. В другую колбу добавляли магний (0,9 г, 38 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 25°C в атмосфере N2. Небольшое количество I2 (22 мг, 0,17 ммоль) добавляли, затем 1-бром-2-изопропилбензол (5,0 г, 25 ммоль) добавляли по каплям. Смесь нагревали до 70°C в течение 1 ч до полного исчезновения коричневого цвета. Полученный раствор реагента Гриньяра добавляли по каплям в указанную выше соль пиридиния при -20°C. Смесь перемешивали при -20°C в течение 1 ч. Смесь выливали в HCl (1 М, 50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 10/1) с получением бензил 2-(2-изопропилфенил)4-оксо-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (5,5 г, выход: 92%) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 8,23 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,31-7,22 (m, 4H), 7,157,06 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 5,97 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,37 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,22-5,11 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,06 (t, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,05 (m, 3H).
Стадия 2: бензил-2-(2-изопропилфенил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилат.
В раствор бензил-2-(2-изопропилфенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (5,5 г, 0,016 ммоль) в HOAc (20 мл) добавляли цинк (10 г, 0,16 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. После фильтрации смеси фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл х 2), солевым раствором (30 мл х 2). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 1/1) с получением бензил-2-(2-изопропилфенил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (5,4 г, выход: 96%) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,33-7,28 (m, 5H), 7,23-7,11 (m, 4H), 5,87 (br s, 1H), 5,26-5,20 (m, 1H), 5,19-5,06 (m, 1H), 4,30 (br s, 1H), 3,35-3,11 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,59-2,46 (m, 2H), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,03 (d, J=5,2 Гц, 3H).
Стадия 3: бензил-(Е)-4-бензилиден-2-(2-изопропилфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
В смесь бензилтрифенилфосфония бромида (4,44 г, 10,24 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли NaH (0,41 г, 10,24 ммоль) при 0°C несколькими порциями. После перемешивания при 25°C в течение 1 ч бензил-2-(2-изопропилфенил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (3,0 г, 8,54 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь выливали в водный раствор NH4Cl (10 мл) осторожно, экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 2). Органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 10/1) с получением бензил-(Е)-4-бензилиден-2-(2изопропилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,8 г, выход: 22%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 426,4.
Стадия 4: 4-бензил-2-(2-изопропилфенил)пиперидин.
В раствор бензил-(Е)-4-бензилиден-2-(2-изопропилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (800 мг, 1,88 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd(OH)2/C (0,5 г). Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 фунтов/кв. дюйм) при 30°C в течение 12 ч. После фильтрации фильтрат концентрировали в вакууме с получением 4бензил-2-(2-изопропилфенил)пиперидина (450 мг, выход: 82%) в виде желтого масла, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 294,4.
Стадия 5: трет-бутил-2-(4-бензил-2-(2-изопропилфенил)пиперидин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 карбоксилат.
Раствор 4-бензил-2-(2-изопропилфенил)пиперидина (450 мг, 1,54 ммоль), трет-бутил-2-оксо-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (611 мг, 2,3 ммоль) и АсОН (185 мг, 3,08 ммоль) в DCE (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем NaBH(OAc)3 (954 мг, 4,5 ммоль) добавляли частями и переме
- 76 047329 шивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 5/1) с получением третбутил-2-(4-бензил-2-(2-изопропилфенил)пиперидин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (300 мг, выход: 38%) в виде коричневого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 517,4.
Стадия 6: 2-(4-бензил-2-(2-изопропилфенил)пиперидин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(4-бензил-2-(2-изопропилфенил)пиперидин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (300 мг, 0,58 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли раствор HCl/МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток выливали в воду (20 мл). Регулировали рН до 9-10 с использованием водного раствора Na2CO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (TFA) с получением 2-(4-бензил-2-(2-изопропилфенил)пиперидин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонана (200 мг, выход: 83%) в виде соли TFA.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,58 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,47-7,38 (m, 2Н), 7,33-7,23 (m, 5Н), 7,227,17 (m, 1H), 4,84 (br s, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,58-3,44 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 1 H), 3,07-2,93 (m, 6 H), 2,49-2,31 (m, 3H), 2,27-2,11 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,76-1,50 (m, 6H), 1,41 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,94-0,87 (m, 1H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 417,4.
Промежуточное соединение 68-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-феноксипиперидин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
О
Промежуточное соединение 68-1
Стадия 1: бензил-4-гидрокси-2-(2-изопропилфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
В раствор бензил-2-(2-изопропилфенил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (2,6 г, 7,4 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли NaBH4 (0,56 г, 14,8 ммоль) несколькими порциями при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Смесь выливали в H2O (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 10/1) с получением бензил-4-гидрокси-2-(2-изопропилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (2,02 г, выход: 78%) в виде коричневого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 354,4.
Стадия 2: бензил-2-(2-изопропилфенил)-4-феноксипиперидин-1-карбоксилат.
В раствор бензил-4-гидрокси-2-(2-изопропилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (2,02 г, 5,71 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли фенол (0,59 г, 6,59 ммоль) и PPh3 (1,95 г, 7,42 ммоль). После охлаждения до 0°C DIAD (1,5 г, 7,42 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при 0-25°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли концентрацией при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 10/1) с получением бензил-2-(2-изопропилфенил)4-феноксипиперидин-1-карбоксилата (1,5 г, выход: 61%) в виде коричневого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 430,4.
Стадия 3: 2-(2-изопропилфенил)-4-феноксипиперидин.
В раствор бензил-2-(2-изопропилфенил)-4-феноксипиперидин-1-карбоксилата (1,5 г, 3,5 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd(OH)2/C (0,5 г). Смесь перемешивали при 30°C в течение 12 ч. в атмосфере H2 (15 фунтов/кв. дюйм). После фильтрации смеси фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2(2-изопропилфенил)-4-феноксипиперидина (1,0 г, выход: 99%) в виде желтого масла, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 286,4.
Стадия 4: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-феноксипиперидин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат.
В раствор 2-(2-изопропилфенил)-4-феноксипиперидина (1,0 г, 3,39 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли трет-бутил-2-оксо-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (1,8 г, 6,77 ммоль) и АсОН (410 мг, 6,77 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 1 ч, затем NaBH(OAc)3 (2,15 г, 10,17 ммоль) добавляли частями. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (20
- 77 047329 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 5/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-феноксипиперидин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (400 мг, выход: 23%) в виде коричневого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 519,4.
Стадия 5: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-феноксипиперидин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-феноксипиперидин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (300 мг, 0,58 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли раствор HCl/МеОН (10 мл, 4 М). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в H2O (20 мл). Регулировали рН смеси = 9-10 с использованием водного раствора Na2CO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(2-(2изопропилфенил)-4-феноксипиперидин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (160 мг, выход: 41%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,58-7,44 (m, 1H), 7,28-7,09 (m, 5H), 7,02-6,84 (m, 3H), 4,67 (br s, 1H), 3,92 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 3,43-3,26 (m, 1 H), 3,04-2,85 (m, 2 H), 2,71-2,58 (m, 4 H), 2,55-2,47 (m, 1 H), 2,18 - 2,11 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 2,06-1,89 (m, 3H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,73-1,66 (m, 1H), 1,48-1,30 (m, 5H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,09 (m, 1H), 1,06-0,97 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 419,4.
Промежуточное соединение 70-1: 2-(4-((1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)метил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан
Промежуточное соединение 70-1
Стадия 1: этил 1-циклопропил-Ш-пиразол-4-карбоксилат.
В смесь этил-Ш-пиразол-4-карбоксилата (5,0 г, 35,68 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (5,82 г, 67,79 ммоль), дипиридила (5,57 г, 35,68 ммоль), 4А MS (1,0 г) и Na2CO3 (7,18 г, 67,79 ммоль) в DCE (150 мл) добавляли Cu(OAc)2 (6,48 г, 35,68 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. в атмосфере O2 (15 фунтов/кв. дюйм). Смесь разбавляли с помощью EtOAc (300 мл), фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 2/1) с получением этил-1-циклопропил-Ш-пиразол-4-карбоксилата (5,95 г, выход: 93%) в виде бледно-желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 181,2.
Стадия 2: (1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)метанол.
В раствор этил-1-циклопропил-Ш-пиразол-4-карбоксилата (5,9 г, 32,74 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли LAH (1,24 г, 32,74 ммоль) частями при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь выливали в водн. раствор NaOH (4M, 50 мл), фильтровали через целит, экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением (1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)метанола (2,6 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 139,2.
Стадия 3: 1-циклопропил-Ш-пиразол-4-карбальдегид.
Смесь (1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)метанола (2,6 г, 18,82 ммоль) и MnO2 (16,36 г, 188,18 ммоль) в ДХМ (60 мл) перемешивали при 20°C в течение 20 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ (200 мл), фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1циклопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (2,4 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла.
Стадия 4: трет-бутил^-^-^-циклопропил-Ш-пиразолЛ-ил^етил^-^-изопропилфенил)^оксопи перазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль), 1-циклопропил-Ш-пиразол-4-карбальдегида (462,46 мг, 3,40 ммоль) и АсОН (271,97 мг, 4,53 ммоль) в DCE (20 мл) перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч, затем NaBH(OAc)3 (1,44 г, 6,79 ммоль) добавляли в указанную выше смесь частями и перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (30 мл х 2). Объединенные органические фазы сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали при по
- 78 047329 ниженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ЕА/МеОН (об./об.) = от 1/0 до 100/1) с получением трет-бутил-2-(4-((1-циклопропил-Шпиразол-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопи перазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, выход: 94%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ ppm: 7,35-7,29 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,11 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,53-3,41 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,30-3,10 (m, 6H), 3,03 (m, 1H), 2,74-2,58 (m, 2H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,83-1,54 (m, 3 Н), 1,52-1,40 (m, 11H), 1,36-1,33 (m, 1H), 1,26-1,22 (m, 3H), 1,12-1,00 (m, 4Н), 0,89 (d, J=5,6 Гц, 3H).
Стадия 5: трет-бутил-2-(4-((1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)метил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(4-((1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-6оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, 2,14 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли BH3.THF (30 мл, 30 ммоль, 1 M в ТГФ) по каплям при 20°C. Смесь нагревали до 75°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили посредством МеОН (5 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4-(( 1 -циклопропил-1 H-пиразол-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,17 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 548,5.
Стадия 6: 2-(4-((1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
Раствор трет-бутил^-^-^-циклопропил-Ш-пиразол^-ил^етил)^-^изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,17 г, 2,14 ммоль) в HCl/EtOAc (20 мл, 4 М) перемешивали при 20°C в течение 4 ч. Реакционный раствор сушили в вакууме. Остаток разбавляли с помощью HCl (1 М, 10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 2). Водную фазу регулировали до рН =10 водным раствором Na2CO3, экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-((1-циклопропил-Ш-пиразол-4ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (507 мг, выход: 53%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,46 (s, 1H), 7,35 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,15-7,09 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,75-3,48 (m, 3H), 3,44-3,29 (m, 3H), 3,04-2,83 (m, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,32-2,20 (m, 2H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,81-1,61 (m, 2H), 1,49-1,32 (m, 4H), 1,23 (d, J=7,02 Гц, 3H), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,121,04 (m, 3H), 1,04-0,93 (m, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 448,3.
Промежуточное соединение 71-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((3-метокси-1-метил-Ш-пиразол-4ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 71-1
Стадия 1: метил-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
В раствор диметил-2-(метоксиметилен)малоната (30 г, 172,26 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли N2H4.H2O (8,62 г, 172,26 ммоль) по каплям при 20°C. Смесь нагревали до 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали петролейным эфиром. Осадок на фильтре сушили в вакууме с получением метил-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоксилата (23,5 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 12,30 (s, 1H), 10,47-9,71 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 3,67 (s, 3H).
Стадия 2: метил-3-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
В смесь метил-3-гидрокси-Ш-пиразол-4-карбоксилата (10 г, 70,37 ммоль) и MeI (20,47 г, 144,25 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли NaH (7,04 г, 175,92 ммоль) частями при 0°C под защитой N2. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NH4Cl (300 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (500 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1 л), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество разбавляли с помощью H2O (50 мл), подвергали ультразвуку 10 мин, фильтровали. Осадок на фильтре промывали петролейным эфиром, сушили в вакууме с получением метил-3-метокси
- 79 047329
1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (4,8 г, неочищенное вещество) в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^б) δ ppm: 8,09 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Стадия 3: (3-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанол.
В раствор метил-3-метокси-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилата (4,8 г, 28,21 ммоль) в ТГФ (72 мл) добавляли LiAlH4 (1,07 г, 28,21 ммоль) частями при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaOH (4M, 50 мл), фильтровали через целит, экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (3-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанола (2,7 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,16 (s, 1Н) 4,47 (s, 2H) 3,92 (s, 3H) 3,72 (s, 3H).
Стадия 4: 3-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Смесь (3-метокси-1-метил-Ш-пиразол-4-ил)метанола (2,6 г, 18,29 ммоль) и MnO2 (15,9 г, 182,90 ммоль) в ДХМ (60 мл) перемешивали при 20°C в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (200 мл), фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-метокси-1-метил-Ш-пиразол-4-карбальдегида (2,4 г, неочищенное вещество) в виде зеленого твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 9,72 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,94-4,04 (m, 3H), 3,78 (s, 3H).
Стадия 5: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((3-метокси-1-метил-Ш-пиразол-4-ил)метил)-6окс опиперазин-1 -ил)-7-азаспиро [3.5]нонан-7 -карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7 карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль), 3-метокси-1-метил-Ш-пиразол-4-карбальдегида (476,01 мг, 3,40 ммоль) и АсОН (271,97 мг, 4,53 ммоль) в DCE (20 мл) перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч, затем NaBH(OAc)3 (1,44 г, 6,79 ммоль) добавляли в указанную выше смесь частями и перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (30 мл х 2). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ЕА/МеОН (об./об.) = от 1/0 до 100/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2изопропилфенил)-4-((3-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,16 г, выход: 91%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,31 (d, J=3,2 Гц, 2Н), 7,27-7,15 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,46-3,03 (m, 10H), 2,76-2,60 (m, 2H), 2,37-2,15 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,78 (s, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,51-1,41 (m, 10H), 1,34 (d, J=4,88 Гц, 1H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 6: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((3-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4ил)метил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((3-метокси-1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-6окс опиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,16 г, 2,05 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли BH3.THF (30 мл, 30 ммоль, 1 M в ТГФ) по каплям при 20°C. Смесь нагревали до 75°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили посредством МеОН (5 мл), концентрировали в вакууме с получением третбутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((3 -метокси-1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1 -ил)-7 азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,13 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 552,5.
Стадия 7: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((3-метокси-1-метил-Ш-пиразол-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро [3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((3-метокси-1-метил-1H-пиразол-4ил)метил)пипер азин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,13 г, 2,05 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли TFA (5 мл) по каплям при 20°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством препаративной ВЭЖХ, раствор концентрировали, регулировали рН 10 с Na2CO3, экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 5). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((3-метокси-1-метил-Ш-пиразол-4ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (472 мг, выход: 51%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,45 (s, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,69 (s, 4H), 3,37 (m, 3H), 3,00-2,64 (m, 8H), 2,38-2,11 (m, 3H), 1,79 (s, 1H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,601,40 (m, 4H), 1,32-1,07 (m, 9H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 452,4.
Промежуточное соединение 72-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((6-метоксипиридин-3ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
- 80 047329
Промежуточное соединение 72-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-6оксопиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан-7-карбоксилат.
Раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,5 г, 3,4 ммоль), 6-метоксиникотинальдегида (698,7 мг, 5,1 ммоль) и АсОН (509,9 мг, 8,49 ммоль) в DCE (15 мл) перемешивали при 25°C в течение 15 мин, затем NaBI 1(ОАс)3 (1,44 г, 6,79 ммоль) добавляли частями. Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 для регулирования рН 8, экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 0/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((6-метоксипиридин3-ил)метил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,6 г, выход: 83%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ppm: 7,82 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,127,07 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,42 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,94 (br s, 1H), 4,42 (br s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,33-3,08 (m, 7H), 2,98 (m, 1H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,81-1,66 (m, 2H), 1,53-1,40 (m, 12H), 1,22 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,97 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5 ] нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-6оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, 2,13 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли BH3.THF (10 мл). Раствор перемешивали при 70°C в течение 12 ч. После охлаждения до 0°C затем МеОН (30 мл) добавляли по каплям при 0°C. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,6 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 549,5.
Стадия 3: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)7 -азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,6 г, 2,92 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли TFA (5 мл) при 25°C. Раствор перемешивали при 25°C в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор Na2CO3 (20 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((6-метоксипиридин-3 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонана (1,31 г, выход: 100%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ppm: 8,93 (br.s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,24-7,11 (m, 3H), 6,76-6,68 (m, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,61-3,44 (m, 4H), 2,95-2,83 (m, 9H), 2,30-2,20 (m, 3H), 1,91-1,57 (m, 8H), 1,27-1,13 (m, 8H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 449,4.
Промежуточное соединение 73-1: 2-(2-(2-циклопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан
- 81 047329
73-1
Стадия 1: 1 -бром-2-циклопропилбензол.
Смесь 1-бром-2-йодбензола (50 г, 176,74 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (45,54 г, 530,21 ммоль), K2CO3 (73,28 г, 530,21 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (6,64 г, 8,84 ммоль) в диоксане (500 мл) перемешивали при 75°C в течение 48 ч. в атмосфере N2. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (500 мл), фильтровали целитом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ) с получением 1-бром-2-циклопропилбензола (28,9 г, выход: 83%) в виде бледно-желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,77 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 2H), 5,06-4,97 (m, 1H), 3,71 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,13-3,06 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,03 (s, 1H).
Стадия 2: трет-бутил-(2-((2-(2-циклопропилфенил)-2-оксоэтил)(4метоксибензил)амино)этил)карбамат.
В раствор 1-бром-2-циклопропилбензола (5,07 г, 25,75 ммоль) в ТГФ (170 мл) добавляли n-BuLi (8,92 мл, 2,5 М) по каплям при -70°C. Раствор перемешивали при -70°C в течение 10 мин. Раствор третбутил-4-(4-метоксибензил)-2-оксопиперазин-1-карбоксилата (5,5 г, 17,17 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям при -70°C. Раствор перемешивали при -70°C в течение 4 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NH4Cl (100 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 25/1 до 15/1, 0,2% ДХМ) с получением трет-бутил-(2-((2-(2-циклопропилфенил)-2-оксоэтил)(4метоксибензил)амино)этил)карбам ата (5,2 г, выход: 69%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,37-7,31 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 4H), 7,00 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,18 (s, 1H), 3,82-3,72 (m, 7H), 3,23 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,79 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 2,34-2,10 (m, 1H), 1,45 (s, 9Н), 0,93-0,85 (m, 2H), 0,65-0,59 (m, 2H).
Стадия 3: 3-(2-циклопропилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазин
Раствор трет-бутил-(2-((2-(2-циклопропилфенил)-2-оксоэтил)(4-метоксибензил)амино)этил)карбам ата (5,2 г, 11,86 ммоль) и TFA (15 мл) в ДХМ (45 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCE (60 мл) и NaBH(OAc)3 (6,76 г, 31,91 ммоль) добавляли частями. Раствор перемешивали при 20°C в течение 6 ч. Смесь выливали в водный раствор NaHCO3 для регулирования рН 8, раствор экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 2/1 до ЕА/МеОН (об./об.) = 10/1) с получением 3-(2-циклопропилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазина (3,8 г, выход: 99%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,57-7,49 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,04-6,98 (m, 1H), 6,86 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,67 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72-3,54 (m, 2H), 3,25-2,89 (m, 4H), 2,43 (s, 1H), 2,31-2,18 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,02-0,81 (m, 2Н), 0,63-0,73 (m, 1H), 0,42-0,54 (m, 1Н). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 323,2.
Стадия 4: трет-бутил-2-(2-(2-циклопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор 3-(2-циклопропилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазина (1,5 г, 4,65 ммоль), трет-бутил2-оксо-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (2,89 г, 12,10 ммоль) и NaBH3CN (877,0 мг, 13,96 ммоль) в МеОН (10 мл) и АсОН (1 мл) перемешивали при 65°C в течение 24 ч. Смесь выливали в водный раствор Na2CO3 (20 мл) для регулирования рН 10, экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл х 2). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 3/1 до 0/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-циклопропилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,3 г, выход: 51%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 546,5.
Стадия 5: 2-(2-(2-циклопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-циклопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7
- 82 047329 азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,3 г, 2,38 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли TFA (5 мл). Раствор перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный раствор HCl (10 мл, 1М), экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 2). Объединенные органические фазы отбрасывали. Водный слой регулировали до рН 10 с помощью Na2CO3, экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 5). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2циклопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (400 мг, выход: 38%) в виде желтой смолы.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ ppm: 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 3,94 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,54-3,41 (m, 2H), 3,04-2,88 (m, 3H), 2,75-2,60 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 1,84-1,78 (m, 1H), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,55 (d, J=5,6 Гц, 1H), 1,44-1,31 (m, 5H), 1,14-1,08 (m, 1H), 0,95-0,88 (m, 2H), 0,59 (s, 2H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 446,5.
Промежуточное соединение 74-1: 2-(4-(2,3-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1ил) -7-азаспиро[3.5]нонан
П ромежуточное соединение 74-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(2,3-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ] нонан-7-карбоксилат.
Раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль), 2,3-диметоксибензальдегида (333 мг, 3,40 ммоль) и АсОН (339 мг, 5,66 ммоль) в DCE (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем NaBH(OAc)3 (959 мг, 4,53 ммоль) добавляли частями и перемешивали при 25°C в течение 11 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного раствора Na2CO3 (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 50/1 до 0/1) с получением трет-бутил-2-(4-(2,3диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, выход: 74%) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-(2,3-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ] нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-(2,3-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,69 ммоль) и BH3.THF (50 мл, 50,69 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. После охлаждения до 0°C реакционный раствор гасили посредством МеОН (20 мл) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением третбутил-2-(4-(2,3 -диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,3 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 578,5.
Стадия 3: 2-(4-(2,3-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-(4-(2,3-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,3 г, 2,25 ммоль) в растворе HCl/МеОН (20 мл) перемешивали при 20°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор Na2CO3 (40 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (40 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4(2,3-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (610 мг, выход: 56%) в виде бледно-розового масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ ppm: 7,54-7,44 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 6,84-6,77 (m, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,74-3,64 (m, 1H), 3,62-3,53 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,00-2,87 (m, 3 Н), 2,75-2,60 (m, 6H), 2,39-2,22 (m, 3H), 1,80-1,62 (m, 3H), 1,44-1,33 (m, 4Н), 1,26-1,24 (m, 3H), 1,16 (d, J=6,80 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 478,3.
Промежуточное соединение 75-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензил)пиперазин-1ил) -7-азаспиро[3.5]нонан
- 83 047329
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(3,4,5-триметоксибензил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5 ] нонан-7-карбоксилат.
Раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г,2,26 ммоль), 3,4,5-триметоксибензальдегида (666 мг, 3,40 ммоль) и АсОН (339 мг, 5,66 ммоль) в DCE (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем NaBH(OAc)3 (959 мг, 4,53 ммоль) добавляли частями и перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью на сыщенного раствора Na2CO3 (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 50/1 до 0/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2изопропилфенил)-6-оксо-4-(3,4,5-триметоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, выход: 71%) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-(3,4,5-триметоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,61 ммоль) и BH3.THF (48 мл, 48,25 ммоль) в ТГФ (15 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. После охлаждения до 0°C смесь гасили посредством МеОН (20 мл) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,3 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной реакции. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 608,5.
Стадия 3: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-(4-(2,3-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,3 г, 2,14 ммоль) в растворе HCl/МеОН (20 мл) перемешивали при 20°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор Na2CO3 (40 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (40 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3,4,5триметоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (630 мг, выход: 56%) в виде бледно-розового масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,54-7,46 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,56 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,76-3,61 (m, 2H), 3,54-3,32 (m, 3H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,702,50 (m, 5H), 2,38-2,27 (m, 2H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,42-1,28 (m, 5H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 508,3.
Промежуточное соединение 76-1: 2-(2-(2-этилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
- 84 047329
Промежуточное соединение 76-1
Стадия 1: 4-(4-метоксибензил)пиперазин-2-он.
Раствор пиперазин-2-она (25,0 г, 249,7 ммоль), РМВСНО (4-метоксибензальдегид) (37,4 г, 274,6 ммоль) и НОАс (30,0 г, 499,4 ммоль) в DCE (250 мл) перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч, затем NaBH(OAc)3 (79,4 г, 374,5 ммоль) добавляли частями и перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 для регулирования рН 8, экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 0/1) с получением 4-(4метоксибензил)пиперазин-2-она (44 г, выход: 80%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,22 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,87 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,37 (brs, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (s, 2Н), 3,34 (t, J=4,0 Гц, 2Н), 3,14 (s, 2Н), 2,62 (t, J=5,6 Гц, 2Н).
Стадия 2: трет-бутил-4-(4-метоксибензил)-2-оксопиперазин-1-карбоксилат.
В раствор 4-(4-метоксибензил)пиперазин-2-она (44 г, 199,7 ммоль) и DMAP (4,88 г, 39,9 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляли Boc2O (87,2 г, 399,5 ммоль) добавляли частями. Раствор перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Смесь выливали в H2O (100 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 1/1) с получением трет-бутил-4-(4-метоксибензил)-2оксопиперазин-1-карбоксилата (44 г, выход: 69%) в виде желтого твердого вещества.
1НЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,23-7,20 (m, 2H), 6,88-6,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,66 (t, J=5,2 Гц, 2H).
Стадия 3: трет-бутил-(2-((2-(2-этилфенил)-2-оксоэтил)(4-метоксибензил)амино)этил)карбамат.
В раствор 1-бром-2-этилбензола (5,2 г, 28,09 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли n-BuLi (9,7 мл, 2,5М) по каплям при -70°C. Раствор перемешивали при -70°C в течение 0,5 ч. Раствор трет-бутил-4-(4метоксибензил)-2-оксопиперазин-1-карбоксилата (6,0 г, 18,73 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям при -70°C. Раствор перемешивали при -70°C в течение 2 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NH4Cl (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 20/1 до 5/1) с получением трет-бутил-(2-((2-(2-этилфенил)-2-оксоэтил)(4метоксибензил)амино)этил)карбамата (6,5 г, выход: 81%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,40-7,21 (m, 6H), 6,88-6,85 (m, 2H), 5,19 (s, 1H), 3,82-3,74 (m, 7H), 3,25-3,23 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,29-1,19 (m, 5H).
Стадия 4: 3-(2-этилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазин
Раствор трет-бутил-(2-((2-(2-этилфенил)-2-оксоэтил)(4-метоксибензил)амино)этил)карбамата (4,0 г, 9,38 ммоль) и TFA (10 мл) в ДХМ (20 мл) перемешивали при 20°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (20 мл) и NaBH3CN (2,95 г, 46,89 ммоль) добавляли частями. Раствор перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Смесь выливали в водный раствор NaHCO3 для регулирования рН 8, раствор экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 2/1 до ЕА/МеОН (об./об.) = 10/1) с получением 3-(2этилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазина (2,2 г, выход: 75%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,51 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,25-7,16 (m, 5H), 6,87 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,64 (s, 1H), 3,18-2,96 (m, 4H), 2,70-2,66 (m, 2H), 2,48-2,38 (m, 2H), 1,17-1,13 (m, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 311,3.
Стадия 5: трет-бутил-2-(2-(2-этилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор 3-(2-этилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазина (2,2 г, 7,09 ммоль), трет-бутил-2-оксо-7- 85 047329 азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,87 г, 7,80 ммоль) и NaBH3CN (890,7 мг, 14,17 ммоль) в МеОН (20 мл) и АсОН (2 мл) перемешивали при 65°C в течение 12 ч. Смесь выливали в водный раствор NaHCO3 (20 мл) для регулирования рН 8, экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 0/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-этилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, выход: 31%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 534,5.
Стадия 6: 2-(2-(2-этилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-этилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, 2,25 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли TFA (5 мл). Раствор перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный раствор HCl (20 мл, 1 М), экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 2). Объединенные органические фазы отбрасывали. Водный слой регулировали до рН 8 с помощью раствора NaHCO3, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2-этилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (413 мг, выход: 43%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ ppm: 7,47 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,22-7,11 (m, 5H), 6,84-6,80 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,52-3,45 (m, 3H), 2,99-2,61 (m, 10H), 2,27-2,10 (m, 3H), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,35-1,18 (m, 6H), 1,16-1,10 (m, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 434,4.
Промежуточное соединение 77-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(4метоксифенил)циклогексил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 77-1
Стадия 1: 4-(4-метоксифенил)циклогексан-1-он
В раствор 4-(4-гидроксифенил)циклогексан-1-она (1,0 г, 5,26 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (2,54 г, 18,40 ммоль) и йодметан (7,64 г, 52,57 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в H2O (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением 4-(4метоксифенил)циклогексан-1-она (1,05 г, выход: 98%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(4-метоксифенил)циклогексил)-6оксопиперазин -1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,34 ммоль), 4-(4-метоксифенил)циклогексанона (525,44 мг, 2,57 ммоль) в DCE (10 мл) и АсОН (280,86 мг, 4,68 ммоль) перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем NaBH(OAc)3 (1,49 г, 7,02 ммоль) добавляли и перемешивали при 25°C в течение еще 11 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(4метоксифенил)циклогексил)-6-оксопиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,24 г, выход: 87%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(4-метоксифенил)циклогексил)пиперазин-1-ил)
- 86 047329
7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(4-метоксифенил)циклогексил)-6-оксопиперазин 1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,24 г, 1,97 ммоль) и BH3.THF (19,69 мл, 19,69 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили посредством МеОН (20 мл) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(4-метоксифенил)циклогексил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,28 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(4-метоксифенил)циклогексил)пиперазин-1 -ил)-7 азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(4-метоксифенил)циклогексил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,28 мг, 2,08 ммоль) и HCl (5,21 мл, 20,78 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2изопропилфенил)-4-(4-(4-метоксифенил)циклогексил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (885 мг, выход: 82%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,51 (br s, 1H), 7,26-7,08 (m, 5H), 6,89-6,80 (m, 2H), 3,83-3,77 (m, 3H), 3,68-3,56 (m, 1H), 3,42 (br s, 1H), 3,13-2,99 (m, 2H), 2,95-2,74 (m, 2H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,31-2,16 (m, 3h), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,86-1,67 (m, 5H), 1,63-1,50 (m, 3H), 1,46-1,32 (m, 5 H), 1,30-1,25 (m, 4H), 1,24-1,14 (m, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 516,3.
Промежуточное соединение 78-1: 2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)метил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 78-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-6-о ксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль), 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбальдегида (333 мг, 3,40 ммоль) и АсОН (339 мг, 5,66 ммоль) в DCE (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем NaBH(OAc)3 (959 мг, 4,53 ммоль) добавляли и перемешивали при 25°C в течение 11 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного раствора Na2CO3 (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 50/1 до 0/1) с получением трет-бутил-2-(4-((2,3дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперαзин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, выход: 74%) в виде желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)-6оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 1,70 ммоль) и BH3.THF (50 мл, 50,87 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. После охлаждения до 0°C реакционный раствор гасили с помощью МеОН (20 мл) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пип еразин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,3 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 576,5.
Стадия 3: 2-(4-((2,3-дигидробензо[b] [ 1,4]диоксин-6-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
В смесь трет-бутил-2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пип еразин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 2,25 ммоль) добавляли раствор HCl/MeOH (20
- 87 047329 мл) при 20°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор Na2CO3 (40 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (40 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (40 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (430 мг, 0,904 ммоль, выход 40%) в виде бледно-розового масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,48 (br s, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 4,23 (s, 4H), 3,64 (m, 1H), 3,52-3,33 (m, 2H), 3,03-2,84 (m, 3H), 2,71-2,54 (m, 5H), 2,28 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1h), 1,69-1,63 (m, 1H), 1,39-1,23 (m, 8H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 476,4.
Промежуточное соединение 79-1: 2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил) -7-азаспиро [3.5]нонан
Промежуточное соединение 79-1
Стадия 1: трет-бутил-2-(4-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбонил)-2-(2-изопропилфенил)-6ок сопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIEA (386,69 мг, 2,49 ммоль) и 2,3дигидробензо^^^диоксинА-карбоновую кислоту (407,96 мг, 2,26 ммоль) при 25°C, затем HATU (336,58 мг, 2,49 ммоль) добавляли, перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением трет-бутил-2-(4-(2,3дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбонил)-2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,1 г, выход: 80%) в виде желтого масла.
Стадия 2: трет-бутил-2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбонил)-2-(2-изопропилфенил)-6-ок сопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,1 г, 1,82 ммоль) и BH3.THF (18,22 мл, 18,22 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили с помощью МеОН (20 мл) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2изопропилфенил)пип еразин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (800 мг, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 576,4.
Стадия 3: 2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пип еразин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (800 мг, 1,39 ммоль) и HCl (3,47 мл, 3,47 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-((2,3ди131д|Л)бензоЦ1][1,4]дио1<син-5-ил)метил)-2-(2-изо11|.ло1ил(])енил)11иперазин-1-ил)-7-азас11иро[3.5]нонана (213 мг, выход: 33%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ppm: 7,47 (br s, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,91 (d, J=4,8 Гц, 1H), 6,80-6,72 (m, 2H), 4,23 (s, 4H), 3,67 (br s, 1H), 3,62-3,51 (m, 2H), 3,41 (br s, 1H), 3,03-2,83 (m, 3H), 2,72 (m, 4H), 2,43-2,24 (m, 3H), 1,76 (br s, 1H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,39 (br s, 4H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 5H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 4H), 0,89 (br s, 1H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 476,5.
Промежуточное соединение 79-1a: (R)-2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан и промежуточное соединение 79-1b: (S)-2-(4- 88 047329 ((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 79-1 а
Промежуточное соединение 79-1 Ь
Соединение 2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (1,3 г, 2,73 ммоль) отделяли посредством SFC (прибор: Thar SFC80 preparative SFC; колонка: DAICEL Chiralpak IE 250 х 30 мм, вн. д. 10 мкм; подвижная фаза: А для CO2 и В для EtOH (0,1% NH3H2O); градиент: В% = режим изократического элюирования 54%; расход: 80 г/мин; длина волны: 220 нм; температура колонки: 40°C; обратное давление системы: 100 бар).
Промежуточное соединение 79-1а: Соединение (R)-2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (381 мг, 800,98 мкмоль, выход: 29%, чистота: 92,6%) получали в виде желтого твердого вещества (время удержания: 2,31 мин.).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,54-7,43 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,80-6,71 (m, 2H), 4,23 (s, 4H), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,63-3,52 (m, 2H), 3,47-3,37 (m, 1H), 3,07-2,81 (m, 4Н), 2,71 (br s, 1H), 2,68-2,55 (m, 4H), 2,43-2,22 (m, 3H), 2,22-2,04 (m, 1h), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,69-1,63 (m, 1h), 1,43-1,29 (m, 5H), 1,27-1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]- 476,5.
Промежуточное соединение 79-1b: Соединение (S)-2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (272 мг, 571,83 мкмоль, выход: 21%, чистота: 96,6%) получали в виде желтого твердого вещества (время удержания: 3,13 мин.).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,52-7,42 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,91-6,90 (m, 1H), 6,80-6,72 (m, 2H), 4,23 (s, 4H), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,63-3,51 (m, 2H), 3,47-3,35 (m, 1H), 3,06-2,85 (m, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,66-2,56 (m, 3H), 2,47-2,19 (m, 3H), 1,89-1,60 (m, 4H), 1,46-1,27 (m, 5H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 476,5.
Промежуточное соединение 80-1: 2-((2(R или метоксифенил)циклопентил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
S)-2-(2-изопропилфенил)-4-(3 -(4-
Стадия 1: 3-(4-метоксифенил)циклопентан-1-он.
В раствор циклопент-2-ен-1-она (1,0 г, 12,18 ммоль) в толуоле (50 мл) и CHCl3 (0,25 мл) добавляли Cs2CO3 (7,94 г, 24,36 ммоль), (4-метоксифенил)бороновую кислоту (2,22 г, 14,62 ммоль), PPh3 (638,94 мг, 2,44 ммоль) и Pd(OAc)2 (638,94 мг, 2,44 ммоль) добавляли в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 80°C в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в H2O (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 5/1) с получением 3-(4метоксифенил)циклопентан-1-она (1,5 г, выход: 65%) в виде желтого масла.
- 89 047329
Стадия 2: трет-бутил-2-(2 (R или S)-2-(2-изопропилфенил)-4-(3-(4-метоксифенил)циклопентил)-6оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-^ или S)-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (271,97 мг, 4,68 ммоль) и 3-(4-метоксифенил)циклопентанон (473,84 мг, 2,49 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем NaBH(OAc)3 (1,44 г, 6,79 ммоль) добавляли и перемешивали при 25°C в течение еще 11 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением трет-бутил-2-(2 (R или S)-2-(2-изопропилфенил)-4-(3-(4-метоксифенил)циклопентил)-6оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, выход: 86%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3: трет-бутил-2-(2^ или S)-2-(2-изопропилфенил)-4-(3-(4метоксифенил)циклопентил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-((2R или 2S)-2-(2-изопропилфенил)-4-(3-(4-метоксифенил)циклопентил)-6оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, 1,95 ммоль) и BH3.THF (19,49 мл, 19,49 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили посредством МеОН (20 мл) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2^ или S)-2-(2-изопропилфенил)-4-(3-(4метоксифенил)циклопентил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, неочищенное вещество) в виде белого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: 2-(2 (R или S)-2-(2-изопропилфенил)-4-(3-(4-метоксифенил)циклопентил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
Смесь трет-бутил-2-((2R или 2S)-2-(2-изопропилфенил)-4-(3-(4метоксифенил)циклопентил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,2 г, 1,99 ммоль) и HCl (4,98 мл, 19,94 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2 (R или S)-2-(2-изопропилфенил)-4-(3-(4метоксифенил)циклопентил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана. (565 мг, выход: 56%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,44 (br s, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,21-7,08 (m, 4H), 6,85-6,77 (m, 2 H), 3,74-3,68 (m, 3H), 3,50 (br s, 1H), 3,09-2,69 (m, 5H), 2,68-2,55 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 4H), 1,71-1,34 (m, 6H), 1,30-1,20 (m, 8H), 1,19-1,03 (m, 5H), 0,87-0,81 (m, 2H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 502,5.
Промежуточное соединение 81-1: 2-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,49 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82-6,73 (m, 2H), 3,89-3,87 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,42-3,30 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,70-2,52 (m, 5H), 2,29 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 1H), 1,381,27 (m, 5H), 1,25 (m, 3h), 1,14 (m, 4H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 478,5.
Промежуточное соединение 82-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4(метилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
- 90 047329
Промежуточное соединение 82-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,87 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,58-7,45 (m, 3H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,167,10 (m, 1H), 3,69-3,55 (m, 3H), 3,37 (br s, 1H), 3,03 (s, 4H), 2,95-2,84 (m, 2H), 2,70-2,54 (m, 5H), 2,41-2,29 (m, 2H), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,77 (br s, 1H), 1,71-1,62 (m, 1H), 1,45-1,29 (m, 5H), 1,29-1,24 (m, 4H), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 4Н). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 496,3.
Промежуточное соединение 83-1: 6-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-2азаспиро[3.3 ] гептан
Промежуточное соединение 83-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 12-1. Соединение 6-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,46 (br s, 1H), 7,25-7,18 (m, 4H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,48-3,30 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 2,70-2,61 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 2H), 2,17-2,06 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,24 (br d, J=6,8 Гц, 3H), 1,13 (br d, J=6. 8 Гц, 3H), 0,89-0,84 (m, 1H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 420,5.
Промежуточное соединение 96-1: 2-(4-(бензофуран-5-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1ил)-7 -азаспиро [3.5] нонан
Промежуточное соединение 96-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(4-(бензофуран-5-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCi3) δ ppm: 7,60 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,55-7,46 (m, 2Н), 7,42 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 7,16-7,08 (m, 1H), 6,71 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,17-4,07 (m, 1H), 3,75-3,63 (m, 1H), 3,63-3,54 (m, 2H), 3,47-3,31 (m, 1H), 3,04-2,87 (m, 3H), 2,75-2,50 (m, 5H), 2,37-2,11 (m, 4H), 2,05 (s, 2H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,31-1,22 (m, 9Н), 1,12 (br d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 458,5.
- 91 047329
Промежуточное соединение 97-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(2-(2-изопропилфенил)-4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 8,60-8,45 (m, 2Н), 7,69-7,61 (m, 1Н), 7,54-7,43 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,15-7,10 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,03-2,98 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,66-2,56 (m, 5H), 2,38-2,17 (m, 4H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,37-1,28 (m, 5H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 419,5.
Промежуточное соединение 98-1: 6-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксифенетил)пиперазин-1-ил)2-азаспиро[3.3]гептан
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 6(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксифенетил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,52 (br d, J=5,6 Гц, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,067,11 (m, 2H), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,31-3,54 (m, 4H), 2,95-3,07 (m, 3H), 2,702,80 (m, 4H), 2,52-2,61 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,14-2,25 (m, 2H), 2,07-2,15 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,59-1,73 (m, 1H), 1,34-1,46 (m, 1H), 1,25-1,28 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,22 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 434,5.
Промежуточное соединение
2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)-5 метилпиперазин-1 -ил)-7-азаспиро [3.5]нонан
99-1:
Промежуточное соединение 99-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 12-1. Соединение 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)-5-метилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,62-7,50 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 3H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,82 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3H), 3,63-3,45 (m, 3H), 3,37 (br s, 1H), 3,12-3,00 (m, 1H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,72-2,59 (m, 4H), 2,57 (m, 1H), 2,42-2,32 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,66-1,59 (m, 1H), 1,39-1,29 (m, 5H), 1,26 (br s, 1H), 1,23 (m, 7H), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 462,5.
Промежуточное соединение
100-1:
2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((4метоксициклогексил)метил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро [3.5]нонан
- 92 047329
Промежуточное соединение 100-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(2-(2-изопропилфенил)-4-((4-метоксициклогексил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,49 (br s, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,39 (br s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,32-3,26 (m, 1H), 3,11-3,03 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,71-2,56 (m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,16-2,04 (m, 5H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, 1H), 1,45-1,33 (m, 6H), 1,26 (m, 4H), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,96-0,83 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 454,5.
Промежуточное соединение 101-1: 6-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)-1-(7азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-2-он
Промежуточное соединение 101-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 6(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)-1 -(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-2-он представляло собой белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCls) δ ppm: 7,30-7,28 (m, 2Н), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,12-7,10 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,78-6,75 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,63-6,61 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,96-4,94 (t, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,27 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,27 (d, J=16,4 Гц, 1H), 3,12 (d, J=16,4 Гц, 1H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,68-2,59 (m, 6H), 2,25 (t, 1H), 1,95-1,80 (t, 1H), 1,70-1,66 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,39-1,32 (m, 4H), 1,22 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,95 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 462,4.
Промежуточное соединение 102-1: 2-(4-(2-хлор-4-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
... .. а, , й ά
- 4 « '
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(4-(2-хлор-4-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCls) δ ppm: 7,49 (br s, 1H), 7,35 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,88 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,78-3,77 (m, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,43-3,34 (m, 1H), 3,02-2,86 (m, 3H), 2,79-2,57 (m, 5H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,312,23 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,71-1,65 (m, 1H), 1,52-1,29 (m, 5H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 482,5.
Промежуточное соединение 103-1: 2-(4-(2-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7
- 93 047329 азаспиро [3.5] нонан
Ν' И
Пронжу соад»вен«е
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(4-(2-хлорбензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой жел тое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,51-7,47 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,27-7,05 (m, 4H), 3,69 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,39 (br s, 1H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,74-2,53 (m, 5H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,372,25 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,44-1,29 (m, 5H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (br d, J=6,8 Гц, 3H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 452,4.
Промежуточное соединение 95-1: метил-4-фтор-2-((3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5ил)окси)бензоат
F
Стадия 1: синтез 5-бром-3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина
В раствор 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,0 г, 76,13 ммоль) в MeCN (375 мл) и АсОН (75 мл) добавляли фторирующий реагент Selectfluor (40,4 г, 114,19 ммоль) при 20°C. Раствор перемешивали при 90°C в течение 12 ч. После удаления растворителя путем выпаривания в вакууме остаток выливали в насыщенный раствор NaHCO3. Смесь регулировали до рН 8 и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 5/1) с получением 5бром-3-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (10 г, неочищенное вещество), который использовали непосредственно для следующей стадии.
Стадия 2: синтез 3-фтор-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина
В раствор 5-бром-3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (10 г, 46,51 ммоль) в DMF (320 мл) добавляли MeONa (348,8 мл, 5,6 М) и CuBr (13,34 г, 93,01 ммоль). Смесь перемешивали при 145°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный раствор NH3.H2O (500 мл, 17%) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 50/1 до 10/1) с получением 3-фтор-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1,2 г), выход: 9% с двух стадий.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 9,03 (br, 1H), 8,12 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,43 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 3,91 (s, 3H).
Стадия 3: синтез 3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ола
В раствор 3-фтор-5-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1,4 г, 8,43 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли BBr3 (8,4 г, 33,7 ммоль) по каплям при -30°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь выливали в водный раствор NaHCO3 (50 мл, 4 М), экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 50/1 до 10/1) с получением 3-фтор-ШпирролоРД-ЦпиридинА-ола (0,5 г, выход: 39%).
Стадия 4: синтез метил-4-фтор-2-((3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)бензоата
В раствор 3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ола (0,5 г, 3,29 ммоль) в DGDE (диметиловый эфир диэтиленгликоля) (5 мл) добавляли метил-2,4-дифторбензоат (1,13 г, 6,57 ммоль) и K3PO4 (1,4 г, 6,57 ммоль). Смесь перемешивали при 135°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в H2O (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали
- 94 047329 при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 10/1) с получением метил-4-фтор-2-((3-фтор-1H-пирроло[2,3^пиридин^-ил^кс^бензоата (0,35 г, выход: 35%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 8,59 (br, 1H), 8,22 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,01-7,97 (m, 1H), 7,63 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H), 6,56-6,53 (m, 1H), 3,89 (s, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 305,3.
Промежуточное соединение 104-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)-3метилпиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан
Η
Промежуточное соединение 104-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 12-1. Соединение 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)-3-метилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,61-7,59 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 2Н), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 6,86-6,84 (m, 2H), 3,92-3,91 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 1H), 3,28-3,18 (m, 2H), 2,98-2,96 (m, 1H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,77-2,75 (m, 1H), 2,65-2,63 (m, 4H), 2,532,43 (m, 2H), 1,83-1,81 (m, 1H), 1,67-1,64 (m, 2H), 1,57-1,52 (m, 1H), 1,47-1,45 (m, 1H), 1,38-1,36 (m, 4H), 1,23-1,21 (m, 4H), 1,09 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,85 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 462,5.
Промежуточное соединение 105-1: 2-(2-циклопропилфенил)-Ы-(4-метоксибензил)-Ы-метил-1-(7азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пип еридин-4-амин
Ν'
Н
Стадия 1: бензил-2-(2-циклопропилфенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
Небольшое количество I2 (10 мг, катализатор) добавляли в раствор Mg (0,9 г, 38 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 25°C в атмосфере N2, затем 1-бром-2-циклопропилбензол (5,0 г, 25 ммоль) добавляли по каплям. Смесь нагревали до 70°C в течение 1 ч до исчезновения коричневого цвета. Раствор реагента Гриньяра добавляли по каплям в соль пиридиния, полученную из 4-метоксипиридина (1,85 г, 0,017 моль) и бензилкарбонохлоргидрата (3,2 мл, 0,022 моль) в сухом ТГФ (50 мл) при -20°C. Смесь перемешивали при -20°C в течение 1 ч. HCl (1 М, 50 мл) добавляли в смесь, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 10/1) с получением бензил-2-(2-циклопропилфенил)-4-оксо-3,4дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (4,0 г, выход: 68%) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,40-7,27 (m, 3H), 7,21-7,08 (m, 5Н), 6,26 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 5,47 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,20-5,11 (m, 2H), 3,23-3,17 (m, 1H), 2,72 (d, J=16,4 Гц, 1H), 1,80 (br s, 1H), 0,98-0,83 (m, 2H), 0,72-0,49 (m, 2H).
Стадия 2: бензил-2-(2-циклопропилфенил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилат.
В раствор бензил-2-(2-циклопропилфенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (4,0 г, 11,51 ммоль) в АсОН (40 мл) добавляли Zn (7,53 г, 115,14 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. После фильтрации смеси фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (80 мл), органический слой промывали водным раствором NaHCO3 (30 мл х 2) и солевым раствором (30 мл х 2). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 1/1) с получением бензил
- 95 047329
2-(2-циклопропилфенил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (3,9 г, выход: 96%) в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: бензил-2-(2-циклопропилфенил)-4-((4-метоксибензил)(метил)амино)пиперидин-1карбоксилат.
Смесь бензил-2-(2-циклопропилфенил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (3,88 г, 10,88 ммоль), 1-(4метоксифенил)-Ы-метилметанамина (1,8 г, 11,76 ммоль) и АсОН (1,31 г, 21,75 ммоль) в DCE (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Затем NaBH(OAc)3 (6,91 г, 32,63 ммоль) добавляли и перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением бензил-2-(2-циклопропилфенил)-4-((4-метоксибензил)(метил)амино)пиперидин-1карбокс илата (3,3 г, выход: 79%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 485,3.
Стадия 4: 2-(2-циклопропилфенил)-Ы-(4-метоксибензил)-Ы-метилпиперидин-4-амин.
В раствор бензил-2-(2-циклопропилфенил)-4-((4-метоксибензил)(метил)амино)пиперидин-1 карбокс илата (3,3 г, 6,81 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли TMSI (5,45 г, 27,24 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 35°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением 2-(2-циклопропилфенил)-Ы-(4-метоксибензил)-Ы-метилпиперидин-4-амина (1,77 г, выход: 74%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 351,3.
Стадия 5: трет-бутил-2-(2-(2-циклопропилфенил)-4-((4-метоксибензил)(метил)амино)пиперидин-1 ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 -карбоксилат.
В раствор 2-(2-циклопропилфенил)-Ы-(4-метоксибензил)-Ы-метилпиперидин-4-амина (1,0 г, 2,85 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли АсОН (342,67 мг, 5,71 ммоль) и трет-бутил-2-оксо-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (750,51 мг, 3,14 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Затем NaBH(OAc)3 (1,81 г, 8,56 ммоль) добавляли и перемешивали при 25°C в течение еще 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением третбутил-2-(2-(2-циклопропилфенил)-4-((4-метоксибензил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (870 мг, выход: 60%) в виде желтого масла.
Стадия 6: 2-(2-циклопропилфенил)-Ы-(4-метоксибензил)-Ы-метил-1-(7-азаспиро[3.5]нонан-2ил)пиперидин-4-амин
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-циклопропилфенил)-4-((4-метоксибензил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (870 мг, 1,52 ммоль) и HCl (3,79 мл, 15,16 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2циклопропилфенил)-Ы-(4-метоксибензил)-Ы-метил-1-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пип еридин-4-амина (482 мг, выход: 67%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,53 (br s, 1H), 7,26-19 (m, 2H), 7,18-7,07 (m, 2H), 7,05-6,91 (m, 1H), 6,89-6,81 (m, 2H), 3,82-3,80 (m, 3H), 3,57-3,44 (m, 2H), 3,21-3,19 (m, 1H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,90-2,84 (m, 1H), 2,74-2,51 (m, 5H), 2,21-2,11 (m, 4H), 2,04-1,62 (m, 7H), 1,55-1,19 (m, 6H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,990,85 (m, 2H), 0,72-0,61 (m, 2H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 474,34.
Промежуточное соединение 107-1: 2-(4-((3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин-6-ил)метил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
соедвнеине 187-1
- 96 047329
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(4-((3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-6-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,47 (s, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 1H), 7,05-6,96 (m, 1H), 6,94-6,78 (m, 2Н), 4,17-4,13 (m, 4Н), 3,81-3,17 (m, 6Н), 3,08-2,85 (m, 3H), 2,75-2,64 (m, 4 Н), 2,44-2,10 (m, 5H), 1,83-1,59 (m, 2H), 1,42-1,39 (m, 4H), 1,32-1,22 (m, 5H), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 490,2.
Промежуточное соединение 114-1: 4-((3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2ил)пиперазин-1 -ил)метил)^^-диметиланилин
Η
Промежуточное соединение 114-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 4((3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-^№диметиланилин представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,56-7,41 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,68 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,52-3,35 (m, 3H), 2,99-2,87 (m, 9H), 2,72-2,59 (m, 5H), 2,29-2,24 (m, 2H), 2,21-2,10 (m, 2Н), 1,76-1,74 (m, 1H), 1,69-1,63 (m, 1H), 1,36 (m, 5Н), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,16 (br d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 461,6.
Промежуточное соединение 115-1: 2-(4-(бензоИ[1,3]диоксол-4-илметил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 115-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(4-(бензо^][1,3]диоксол-4-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,46 (s, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,84-6,68 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 3,69-3,63 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,39 (s, 1H), 3,12-2,80 (m, 5H), 2,75-2,55 (m, 5H), 2,43-2,18 (m, 3H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,68-1,62 (m, 1H), 1,47-1,32 (m, 4H), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 4Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 462,5.
Промежуточное соединение 119-1: 2-(4-(3-хлор-2-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
- 97 047329
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(4-(3-хлор-2-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,41 (br s, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 3H), 7,06-7,04 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,59-3,47 (m, 3H), 3,44 (br. s, 3H), 2,93-2,82 (m, 3H), 2,61-2,53 (m, 5H), 2,53-2,17 (m, 3H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,29-1,06 (m, 12H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 482,5.
Промежуточное соединение 121-1: 2-(4-(4-фтор-3-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан.
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(4-(4-фтор-3-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,61-7,42 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 2H), 6,82-6,79 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,65-3,63 (m, 1H), 3,48-3,35 (m, 3H), 3,03-2,98 (m, 1H), 2,94-2,87 (m, 2H), 2,74-2,52 (m, 6Н), 2,36-2,25 (m, 2Н), 2,19-2,13 (m, 1Н) 1,77 (br s, 1h), 1,71-1,64 (m, 1H), 1,46-1,29 (m, 6H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 466,5.
Пр омежуточное соединение
122-1:
2-(4-(6eH3o[d] [ 1,3]диоксол-5-илметил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
W
Промежуточное еойднневме 122-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 18-1. Соединение 2-(4-(бензо^][1,3]диоксол-5-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,54-7,40 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 2Н), 7,16-7,06 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,76-6,67 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 5,87-5,66 (m, 1H), 3,71-3,54 (m, 1H), 3,48-3,29 (m, 3H), 2,97-2,95 (m, 1 H), 2,93-2,83 (m, 2h), 2,78-2,62 (m, 4H), 2,31-2,21 (m, 2H), 2,21-2,11 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,55-1,36 (m, 4H), 1,31-1,21 (m, 5H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 462,4.
- 98 047329
Промежуточное соединение 123-1: метил-2-((3-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4фторбензоат
В смесь метил-2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-фторбензоата (10 г, 34,93 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (4,88 г, 36,68 ммоль) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в солевой раствор (500 мл), фильтровали и промывали водой (200 мл х 3). Осажденное твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением неочищенного вещества. Остаток поглощали в ДХМ (50 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Затем фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (9,3 г, выход: 83,02%) в виде грязнобелого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 12,13 (s, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 7,98-7,92 (m, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,86-6,79 (m, 1H), 3,79 (s, 1H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 321,1.
Промежуточное соединение 131-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(пиридин-2-илметил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 131-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(2-(2-изопропилфенил)-4-(пиридин-2-илметил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 8,56 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,37 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 3H), 3,38 (br s, 1H), 3,00-2,98 (m, 1H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,72-2,64 (m, 3H), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,33-2,22 (m, 2H), 2,15 (br s, 1H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,70-1,64 (m, 1H), 1,37-1,34 (m, 5H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 419,2.
Промежуточное соединение 132-1: 5-((3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2-метокси бензонитрил
Промежуточное соединение 132-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 109-1. Соединение 5-((3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-2-метокси бензонитрил представляло собой белое твердое вещество.
- 99 047329 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,57 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,88 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,66-3,59 (m, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,35 (br s, 1H), 2,96-2,71 (m, 6H), 2,61 (s, 1H), 2,29-2,27 (m, 2H), 2,17 (br s, 1H), 1,86-1,69 (m, 3h), 1,38-1,29 (m, 4H), 1,271,26 (m, 2H), 1,15 (br d, J=6,8 Гц, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 473,6.
Промежуточное соединение 134-1: 2-(4-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
н
Промежуточное соединение 134-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(4-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,48 (br s, 1H), 7,26-7,17 (m, 2H), 7,16-7,06 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,90-6,82 (m, 1H), 3,91-3,80 (m, 3H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,51-3,26 (m, 3H), 3,05-2,85 (m, 3H), 2,702,53 (m, 5H), 2,34-2,25 (m, 2H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,87-1,71 (m, 2H), 1,70-1,64 (m, 1H), 1,38-1,28 (m, 5H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 466,3.
Промежуточное соединение
148-1:
2-(4-(3-хлор-4,5-диметоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(4-(3-хлор-4,5-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой светло-желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,48-7,46 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,88-3,81 (m, 7H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,50-3,36 (m, 3H) 3,09-2,83 (m, 3H), 2,69-2,60 (m, 5H), 2,39-2,27 (m, 2H), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,81-1,64 (m, 1H), 1,47-1,33 (m, 4H), 1,29-1,25 (m, 4H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 4H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 512,4.
Промежуточное соединение 149-1: 6-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан
- 100 047329
Стадия 1: 1-((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ил)метил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин
Смесь 2-(2-изопропилфенил)пиперазина (2,6 г, 12,7 ммоль), 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5карбальдегида (1,9 г, 11,6 ммоль) и NaBH(OAc)3 (4,9 г, 23,2 ммоль) в ДХМ (20 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Смесь регулировали до рН 7 водным раствором Na2CO3, экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ЕА) с получением 1-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин5-ил)метил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазина (3,2 г, выход: 78%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 353,3.
Стадия 2: трет-бутил-6-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2изопропилфенил)пипе разин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат.
Смесь 1-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-3-(2-изопропилфенил)пиперαзина (3,2 г, 8,97 ммоль), трет-бутил-6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (1,9 г, 8,97 ммоль), АсОН (1,1 г, 17,9 ммоль) и NaBH3CN (1,1 г, 17,9 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при 75°C в течение 12 ч. Смесь регулировали до рН 7 водным раствором Na2CO3, экстрагировали с помощью ДХМ (40 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ЕА) с получением трет-бутил-6-(4-((2,3дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азaспиро[3.3]гептaн2-карбоксилата (2,0 г, выход: 41%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 548,5.
Стадия 3: 6-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперαзин-1ил)-2-азаспиро[3.3]гептан.
Смесь трет-бутил-6-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пип еразин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (2,0 г, 3,65 ммоль) в HCl/МеОН (40 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (прибор: Shimadzu LC-8A препаративная ВЭЖХ Колонка: Phenomenex luna C18 (250x70 мм, 15 мкм), подвижная фаза: А для H2O (0,09% TFA) и В для CAN Градиент: В от 15% до 45% за 20 мин. Скорость потока: 130 мл/мин. Длина волны: 220 и 254 нм) с получением 6-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперαзин-1-ил)-2азаспиро[3.3]гептана (500 мг, выход: 31%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 448,6.
Промежуточное соединение 149-1а: (R)-6-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан; и промежуточное соединение 149-1b: (S)-6-(4((2,3-дигидробензо^] [ 1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-2азаспиро[3.3]гептан
Соединение 6-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперaзин-1ил)-2-азаспиро[3.3]гептан (500 мг, 1,12 ммоль) отделяли посредством SFC (прибор: Waters SFC 80 preparative SFC; колонка: Chiralpak IG, 250x30 мм, вн. д. 10 мкм; подвижная фаза: А для CO2 и В для EtOH (0,1% NH3H2O); градиент: В% = 30% изократический режим; скорость потока: 60 г/мин.; длина волны: 220 нм; температура колонки: 40°C; обратное давление системы: 100 бар).
Промежуточное соединение 149-1а: Соединение (R)-6-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан (205 мг, 0,56 ммоль, выход: 40%, чистота: 95%) получали в виде белого твердого вещества (быстрейший пик, время удержания: 1,23 мин).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,40-7,39 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,17-7,09 (m, 1H), 6,93-6,79 (m, 3H), 4,25 (s, 4H), 4,07-3,93 (m, 2H), 3,92-3,81 (m, 2h), 3,79-3,64 (m, 3H), 3,34-3,22 (m, 2Н), 3,15-3,04 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,82-2,69 (m, 2H), 2,66-2,52 (m, 2H), 2,29-2,19 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,46-1,34 (m, 1H), 1,27 (m, 4H), 1,23 (br d, J=6,4 Гц, 3H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,95-0,79 (m, 1H).
- 101 047329
MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 448,5.
Промежуточное соединение 149-1b: Соединение (S)-6-(4-((2,3-gurugpo6eH3o[b][1,4]guoKCUH-5ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан (155 мг, 0,34 ммоль, выход: 31%, чистота: 85%) получали в виде белого твердого вещества (более медленный пик, время удержания: 1,29 мин).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,51-7,40 (m, 1H), 7,25-7,16 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,80-6,69 (m, 2H), 4,23-4,22 (m, 4H), 3,70-3,62 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 2H), 3,46-3,31 (m, 2H), 3,042,83 (m, 4H), 2,75-2,64 (m, 2H), 2,45-2,17 (m, 3H), 2,01-1,82 (m, 4H), 1,64-1,51 (m, 1H), 1,25-1,21 (m, 3H), 1,16 (t, J=6,4 Гц, 3H), 0,66 (d, J=6,0 Гц, 1H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 448,6.
Промежуточное соединение 150-1: 2-(2-изопропилфенил)-№-(4-метоксифенил)-Ы-метил-1-(7азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперидин-4-амин
Промежуточное соединение 150-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 105-1. Соединение 2-(2-изопропилфенил)-Ы-(4-метоксифенил)-Ы-метил-1-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперидин-4-амин представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,50-7,48 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 1H), 7,06-7,04 (m, 1H), 6,86-6,77 (m, 3H), 3,97-3,96 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 3H), 3,35-3,27 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 1H), 2,972,96 (m, 1H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,65-2,64 (m, 1H), 2,62-2,60 (m, 2H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 3H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,40-1,29 (m, 5H), 1,29-1,25 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,17 (br s, 1H), 1,01 (d, J=6,8 Гц, 2Н). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 462,6.
Промежуточное соединение 152-1: 2-(4-(3-фтор-4,5-диметоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
F
Промежуточное соединение 152-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(4-(3-фтор-4,5-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой светло-желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,49-7,47 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 1H), 6,74-6,66 (m, 2H), 3,88-3,86 (m, 6Н), 3,71-3,59 (m, 2H), 3,49-3,35 (m, 3H), 3,05-2,89 (m, 3H) 2,69-2,51 (m, 5H) 2,342,27 (m, 2Н), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,72-1,62 (m, 3H), 1,45-1,32 (m, 4Н), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 4Н), 0,96-0,94 (m, 1Н). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 496,6.
Промежуточное соединение 154-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((5-метоксипиразин-2ил)метил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро [3.5]нонан
- 102 047329
Промежуточное соединение 154-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 4-1. Соединение 2(2-(2-изопропилфенил)-4-((5-метоксипиразин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 8,20 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,14-8,10 (m, 1H), 8,06 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,75-3,53 (m, 3H), 3,47-3,26 (m, 1H), 3,04-2,84 (m, 3H), 2,73-2,58 (m, 5H), 2,44-2,25 (m, 3H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,48-1,32 (m, 4H), 1,291,20 (m, 5H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 405,6.
Промежуточное соединение 175-1: 1-(3,4-бис(метоксиД3)бензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин is^Y°'CDj (АЛ0^з
Промежуточное соединение 176-1
Стадия 1: 3,4-бис(метоксиД3)бензальдегид.
Смесь 3,4-дигидроксибензальдегида (1,2 г, 8,7 ммоль) и K2CO3 (6,0 г, 43,4 ммоль) и CD3I (2,72 г, 19,11 ммоль) в CH3CN (40 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 ч. В смесь добавляли воду (20 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 5/1) с получением 3,4-диметоксиД3-бензальдегида (1,0 г, выход: 80%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 9,78 (s, 1H), 7,47-7,45 (m, 2Н), 7,41 (d, J=0,8 Гц, 1H), 6,99-6,97 (d, J=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 2: 1-(3,4-бис(метоксиД3)бензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин
Смесь 2-(2-изопропилфенил)пиперазина (0,5 г, 2,45 ммоль) и 3,4-диметоксиД3-бензальдегида (0,44 г, 2,45 ммоль) и NaBH(OAc)3 (1,04 г, 4,5 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь регулировали до рН 9 с помощью раствора K2CO3, экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ЕА) с получением 1-(3,4-диметоксиД3-бензил)-3-(2изопропилфенил)пиперазина (0,4 г, выход: 40%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,53-7,51 (m, 1H), 7,24-7,12 (m, 3H), 6,90-6,89 (m, 1H), 6,82-6,75 (m, 2Н), 4,19-4,17 (m, 1H), 3,54-3,41 (m, 2H), 3,26-3,24 (m, 1H), 3,11-3,09 (m, 2H), 2,85-2,76 (m, 2H), 2,222,12 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 2H), 1,24-1,20 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,13-1,11 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 361,2.
Промежуточное соединение 178-1: 2-(4-(3-циклопропоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
- 103 047329
АГ Н
Промежуточное соединение Ή&4
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение 2-(4-(3-циклопропоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой грязно-белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,53-7,41 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,95-6,89 (m, 2H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,54-3,49 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 1H), 3,042,87 (m, 3H), 2,72-2,56 (m, 5H), 2,37-2,24 (m, 2H), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,75-1,71 (m, 1H), 1,69-1,67 (m, 1H), 1,41-1,29 (m, 5H), 1,28-1,22 (m, 4H), 1,19-1,10 (m, 4H), 0,79-0,72 (m, 4H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 474,3.
Промежуточное соединение 182-1: 1-((бензо^][1,3]диоксол-5-ил-2,2^2)метил)-3-(2изопропилфенил)пиперазин
О'
О
Промежуточной соед» некий 1 ί?2Ί
Стадия 1: бензо^][1,3]диоксол-2,2^2-5-карбальдегид.
Смесь 3,4-дигидроксибензальдегида (0,5 г, 3,6 ммоль) и
Cs2CO3 (5,9 г, 18,1 ммоль) и CD2C12 (1,0 г, ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивали при 130°C в течение 2 ч. В смесь добавляли воду (20 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = 5/1) с получением бензо^][1,3]диоксол^2-5-карбальдегида (0,5 г, выход: 92%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2: 1-((бензоИ[1,3]диоксол-5-ил-2,2^2)метил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин
Смесь 2-(2-изопропилфенил)пиперазина (0,5 г, 2,45 ммоль) и бензо^][1,3]диоксол^2-5карбальдегида (0,42 г, 2,45 ммоль) и NaBH(OAc)3 (1,04 г, 4,5 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь регулировали до рН 9 с помощью раствора K2CO3, экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ЕА) с получением 1((бензо^][1,3]диоксол-5-ил-2,2^2)метил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазина (0,47 г, выход: 74%) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,59-7,57 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,16-7,14 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,82-6,75 (m, 2H), 4,33-4,30 (m, 1H), 3,54-3,48 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,38-2,36 (m, 1H), 2,25-2,21 (m, 1H), 2,02-2,00 (m, 1H), 1,26-1,23 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,13-1,12 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 341,2.
Промежуточное соединение 186-1: 2-(4-(3-циклопропокси-4-метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
- 104 047329
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение 2-(4-(3-циклопропокси-4-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,56-7,43 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 3,86-3,81 (m, 3H), 3,77-7,75 (m, 1Н), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,39 (s, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,70-2,54 (m, 5H), 2,36-2,25 (m, 2H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 3H), 1,41-1,29 (m, 5H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,87-0,81 (m, 2H), 0,81-0,75 (m, 2H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 503,4.
Промежуточное соединение
193-1:
2-(4-((3,4-диметоксифенил)метил^2)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 193-1
Стадия 1: метил-3,4-диметоксибензоат.
В раствор 3,4-диметоксибензойной кислоты (2,0 г, 10,98 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли H2SO4 (3,23 г, 32,94 ммоль). Раствор перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (40 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 1/1) с получением 3,4диметоксибензоата (2,0 г, выход: 93%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,70-7,68 (m, 1H), 7,55 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 3,94 (d, 6H), 3,90 (s, 3H).
Стадия 2: (3,4-диметоксифенил)метан^2-ол.
В раствор 3,4-диметоксибензоата (2,0 г, 10,19 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли LiAlD4 (513,35 мг, 12,23 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили посредством насыщенного раствора NH4Cl (30 мл), экстрагировали с помощью ЕА (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 5/1 до 2/1) с получением (3,4-диметоксифенил)метан^2-ола (1,3 г, выход: 79%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 6,96-6,83 (m, 3H), 4,64-4,59 (m, 1H), 3,90-3,89 (m, 6H).
Стадия 3: (3,4-диметоксифенил)метил^2 метансульфонат.
В раствор (3,4-диметоксифенил)метан^2-ола (1,3 г, 7,64 ммоль) в ДХМ (103 мл) добавляли TEA (2,32 г, 22,91 ммоль) и MsCl (1,31 г, 11,46 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NH4Cl (30 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (30 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (3,4-диметоксифенил)метил^2-метансульфоната (1,9 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: трет-бутил-2-(4-((3,4-диметоксифенил)метил^2)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)- 105 047329
7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,26 ммоль) в DMA (10 мл) добавляли K2CO3 (625,92 мг, 4,53 ммоль) и (3,4диметоксифенил)метил^2 метансульфонат (618,47 мг, 2,49 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в H2O (50 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (30 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 2/1) с получением трет-бутил-2-(4-((3,4диметоксифенил)метил^2)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,835 г, выход: 62%) в виде желтого масла.
Стадия 5: 2-(4-((3,4-диметоксифенил)метил^2)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(4-((3,4-диметоксифенил)метил^2)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (0,835 г, 1,44 ммоль) в МеОН (3,6 мл) добавляли HCl/МеОН (3,6 мл, 4М). Раствор перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный раствор Na2CO3 (30 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-((3,4-диметоксифенил)метил^2)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (425 мг, выход: 62%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,48 (br s, 1H), 7,24-7,09 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,84-6,74 (m, 2H), 3,88-3,85 (m, 6H), 3,65-3,64 (m, 1h), 3,43-3,38 (m, 1H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,91-2,90 (m, 2H), 2,68-2,55 (m, 5H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2,18-2,16 (m, 1H), 1,75-1,62 (m, 4H), 1,33-1,30 (m, 5H), 1,27-1,25 (m, 3H), 1,15-1,13 (m, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 480,4.
Промежуточное соединение 194-1:
2-(4-((5,6-диметоксипиридин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 194-1
Стадия 1: 6-йод-2,3-диметоксипиридин.
В раствор 2-бром-6-йод-3-метоксипиридина (2,5 г, 7,96 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли MeONa (602,33 мг, 11,15 ммоль, 5,4 М) при 20°C. Раствор перемешивали при 100°C в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли H2O (50 мл), экстрагировали с помощью МТВЕ (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 50/1 до 10/1) с получением 6-йод-2,3-диметоксипиридина (2,5 г, выход: 85%) в виде белого масла.
Стадия 2: 5,6-диметоксипиколинальдегид.
В раствор 6-йод-2,3-диметоксипиридина (2,4 г, 9,05 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли n-BuLi (4,35 мл, 10,87 ммоль, 2,5 М) при -70°C. Раствор перемешивали при -70°C в течение 0,5 ч. DMF (1,99 г, 27,16 ммоль) добавляли по каплям при -70°C. Раствор перемешивали при -70°C в течение 1,5 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор NH4Cl (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 30/1 до 5/1) с получением 5,6-диметоксипиколинальдегида (1,0 г, выход: 66%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: трет-бутил-2-(4-((5,6-диметоксипиридин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7карбоксилата (1,0 г, 2,34 ммоль) и 5,6-диметоксипиколинальдегида (390,91 мг, 2,34 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли АсОН (280,86 мг, 4,68 ммоль) и NaBH(OAc)3 (991,25 мг, 4,68 ммоль). Раствор перемеши
- 106 047329 вали при 20°C в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор NaHCO3 до рН 7, экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии ((силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 20/1 до ЕА) с получением трет-бутил-2-(4-((5,6-диметоксипиридин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-и л)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (790 мг, выход: 58%) в виде коричневого масла.
Стадия 4: 2-(4-((5,6-диметоксипиридин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан.
В раствор трет-бутил-2-(4-((5,6-диметоксипиридин-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (740 мг, 1,28 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли TFA (10 мл). Раствор перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в водн. раствор Na2CO3 (30 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-((5,6-диметоксипиридин-2-ил)метил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (510 мг, выход: 83%) в виде белого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,54-7,42 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,98 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,99-3,95 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,74-3,64 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,40 (s, 1H), 3,01 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,74 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,71-2,55 (m, 4H), 2,51-2,24 (m, 5H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,71-1,64 (m, 1H), 1,45-1,32 (m, 4H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 479,4.
Промежуточное соединение 200-1: 5-((3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2ил)пиперαзин-1-ил)метил)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксαзин
Промежуточное соединение 200-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 18-1. Соединение 5-((3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-4-метил-3,4-дигидро-2Нбензо^П^оксазин представляло собой белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,50 (br s, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,06 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,88 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,74 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,17-4,15 (m, 2H), 3,62-3,60 (m, 1H), 3,54 (d, J=13,2 Гц, 2h), 3,43-3,32 (m, 1 H), 3,07-3,03 (m, 2H), 3,00-2,98 (m, 2H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,75-2,60 (m, 6H), 2,43-2,33 (m, 2H), 2,31-2,20 (m, 3H), 1,76 (d, J=2,4 Гц, 1H), 1,70 (d, J=9,2 Гц, 1H), 1,42-1,34 (m, 4 H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 489,4
Промежуточное соединение 201-1: 2-(4-((2,2-диметилбензо^][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан
Промежуточное соединение 201-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение 2-(4-((2,2-диметилбензо^][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан представляло собой белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,43 (br d, J=4,4 Гц, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,796,69 (m, 2H), 6,62 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,85-4,42 (m, 2H), 3,65 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,47-3,29 (m,
- 107 047329
1H), 3,02-2,85 (m, 3H), 2,83-2,65 (m, 5H), 2,42-2,24 (m, 3H), 1,79 (d, J=3,6 Гц, 1H), 1,72-1,66 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,52-1,41 (m, 4H), 1,35-1,29 (m, 1H), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 490,6.
Промежуточное соединение 203-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((8-метокси-2,3дигидробензо^] [ 1,4]диоксин-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7 -азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 203-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение
2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((8-метокси-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)пипе разин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl.) δ ppm: 7,45 (br s, 1H), 7,27-7,18 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,44 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,27 (m, 2H), 4,26-4,20 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,593,47 (m, 2H), 3,37 (br s, 1H), 3,00-2,68 (m, 8H), 2,41-2,19 (m, 3H), 1,80 (br s, 1H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,631,45 (m, 4H), 1,36-1,27 (m, 1H), 1,25-1,21 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 506,3.
Промежуточное соединение 212-1: 1-(5-((3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2ил)пиперазин-1 -ил)метил)-2-метоксифенил)этан-1 -он
Промежуточное соединение 212-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение 1-(5-((3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-2-метоксифеншфтан
1-он представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCls) δ ppm: 7,66 (s, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,89 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,64 (d, J=10,8 Гц, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,38 (s, 1H), 3,04-2,86 (m, 4H), 2,64 (s, 4Н), 2,60 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,23-2,15 (m, 1H), 1,75-1,62 (m, 4H), 1,38-1,28 (m, 5H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 490,4.
Промежуточное соединение 213-1: 2-(4-(бензофуран-4-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение 2-(4-(бензофуран-4-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCls) δ ppm: 7,61 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,54-7,44 (m, 1 Н), 7,39 (d, J=8,0 Гц, 1H),
- 108 047329
7,25-7,15 (m, 4H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,02 (d, J=1,6 Гц, 1H), 3,80-3,72 (m, 2H), 3,65 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 3,443,25 (m, 1H), 3,04-2,85 (m, 3H), 2,77-2,54 (m, 5H), 2,42-2,17 (m, 3H), 1,81-1,62 (m, 2H), 1,44-1,28 (m, 5H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,16-1,14 (m, 1H), 1,08 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 458,3.
Промежуточное соединение 216-1: 5-((3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2 ил)пиперазин-1 -ил)метил)-4-метил-2Н-бензо [b] [ 1,4]оксазин-3 (4Н)-он
н
Промежуточное соединение 216-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение 5-((3-(2-изопропилфенил)-4-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-4-метил-2Нбензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он представляло собой белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,41 (br s, 1 H), 7,23-7,14 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 7,00-6,93 (m, 2H), 4,51 (d, J=14,4 Гц, 1H), 4,35 (d, J=14,4 Гц, 1H), 3,73-3,66 (m, 1H), 3,53 (d, J=14,0 Гц, 1h), 3,43 (br s, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,35-3,20 (m, 2H), 2,93 (br d, J=11,2 Гц, 1H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,46-2,33 (m, 5H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,79-1,49 (m, 3H), 1,21-1,17 (m, 5h), 1,17-1,11 (m, 3H), 1,03 (d, J=6,8 Гц, 3H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 503,4.
Промежуточное соединение 223-1: 2-((2R)-4-((3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1(6),2,4-триен-7ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 223-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение 2-((2R)-4-((3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1(6),2,4-триен-7-ил)метил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ppm: 7,46-7,44 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,19 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,137,09 (m, 1H), 6,75-6,70 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,69-3,66 (m, 6H), 3,63 (s, 2H), 3,56-3,46 (m, 3H), 3,20-3,09 (m, 2H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,87 (d, J=7,6 Гц, 1H), 2,69-2,61 (m, 4Н), 2,46-2,38 (m, 5H), 2,22-2,19 (m, 2H), 2,122,06 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,22 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,06 (s, 1Н). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 504,3.
Промежуточное соединение 235-1: 2-(2-(5-фтор-2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
- 109 047329
Промежуточное соединение 235-1
Соединение 2-(2-(5-фтор-2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ppm: 7,27-7,17 (m, 4H), 6,89-6,82 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,46-3,45 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, 1H), 2,89-2,82 (m, 3H), 2,66-2,59 (m, 5H), 2,27-2,26 (m, 2H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,36-1,31 (m, 5H), 1,23-1,21 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,13-1,11 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 466,2.
Промежуточное соединение 239-1: ^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((7-метокси-2,3дигидробензофуран-5 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан
Промежуточное соединение 239-1
Соединение ^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((7-метокси-2,3-дигидробензофуран-5ил)метил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,56-7,43 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 1H), 6,74 (d, J=14,8 Гц, 2Н), 4,60 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 3,86 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,44 (d, J=2,8 Гц, 2Н), 3,18 (t, J=8,8 Гц, 2H), 3,02 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,06-2,82 (m, 3H), 2,70-2,56 (m, 5H), 2,34-2,25 (m, 2H), 2,15 (t, J=10,0 Гц, 1H), 1,78-1,75 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,41-1,29 (m, 5H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3h), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 490,3.
Промежуточное соединение 241-1: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((5-метоксипиридин-2ил)метил)пиперазин
Промежуточное соединение 241-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((5-метоксипиридин-2-ил)метил)пиперазин представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 8,28 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 4,29-4,26 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 3H), 3,67 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 3,30-3,26 (m, 1 Н), 3,20-3,09 (m, 2H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 326,1.
Промежуточное соединение 247-1: 2-(2-(5-хлор-2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
- 110 047329
Соединение 2-(2-(5-хлор-2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,27 (s, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,84-6,82 (m, 2H), 4,324,28 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,46-3,45 (m, 2H), 2,89-2,62 (m, 8H), 2,27-2,25 (m, 2H), 1,65-1,63 (m, 4H), 1,551,53 (m, 4H), 1,36-1,35 (m, 2H), 1,23-1,21 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,12-1,10 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 482,2.
Промежуточное соединение 259-1: 2-((2R)-4-(((1R,3S,5R)-адамантан-2-ил)метил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 259-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 18-1. Соединение 2-((2R)-4-((( 1R,3 S,5R)-адамантан-2-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7 азаспиро[3.5]нонан представляло собой белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,41 (br s, 1H), 7,19-7,09 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 1H), 3,56-3,54 (m, 1H), 3,40-3,23 (m, 1H), 3,01 (br s, 3H), 2,93-2,80 (m, 3H), 2,71-2,51 (m, 5H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,29-2,16 (m, 3H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,81-1,60 (m, 14H), 1,50-1,38 (m, 2H), 1,38-1,27 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 476,3.
Промежуточное соединение 260-1: ^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3-метокси-4метилбензил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 260-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение ^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3-метокси-4-метилбензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой светло-желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,49 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,13-7,160 (m, 1H), 7,03 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,81-6,77 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,40 (s, 1H), 3,05-2,89 (m, 3H), 2,76-2,59 (m, 4H), 2,30-2,28 (m, 2H), 2,18 (s, 4H), 1,83-1,60 (m, 4H), 1,38-1,26 (m, 8H), 1,16 (d, J=6,4 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 462,3.
- 111 047329
Промежуточное соединение 263-1:
^)-2-(4-(4-изопропил-3-метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 263-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение ^)-2-(4-(4-изопропил-3-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,49 (s, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,83-6,82 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,26-3,24 (m, 1H), 2,98-2,85 (m, 3H), 2,64-2,61 (m, 4H), 2,31-2,29 (m, 2H), 2,26-2,05 (m, 4H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,40-1,24 (m, 8H), 1,24-1,12 (m, 10H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 490,3.
Промежуточное соединение
265-1:
^)-2-(4-(4-этил-3-метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5]нонан
н
Промежуточное соединение 265-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение ^)-2-(4-(4-этил-3-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,49 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,71-3,61 (m, 1H), 3,54-3,46 (m, 2H), 3,45-3,32 (m, 1H), 3,05-2,97 (m, 1h), 2,97-2,87 (m, 2Н), 2,72-2,53 (m, 7H), 2,32-2,30 (m, 2H), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,74-1,62 (m, 3H), 1,41-1,28 (m, 5Н), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,18-1,13 (m, 6H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 476,2.
Промежуточное соединение 268-1: ^)-1-(4-этил-3-метоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин
Промежуточное соединение 268-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение ^)-1-(4-этил-3-метоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,54-7,53 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 4,22 (br d, J=9,6 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,61-3,46 (m, 2H), 3,27-3,22 (m, 1H), 3,14-3,12 (m, 2H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,61-2,59 (m, 2H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,20-1,12 (m, 6H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 353,1.
Промежуточное соединение 269-1: ^)-1-(4-изопропил-3-метоксибензил)-3-(2изопропилфенил)пиперазин
- 112 047329
Промежуточное соединение 269-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение ^)-1-(4-изопропил-3-метоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин представляло собой бесцветное масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,57 (br d, J=7,2 Гц, 1H), 7,27 (s, 4H), 6,91-6,86 (m, 2H), 4,23 (dd, J=2,0, 10,0 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,63 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,47 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,35-3,25 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,95-2,84 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,00 (t, J=10,4 Гц, 1H), 1,28-1,20 (m, 9H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 367,1.
Промежуточное соединение 276-1: ^)-2-(4-(4-хлор-3-метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Пром ежуточ ное соединение 276-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение ^)-2-(4-(4-хлор-3-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,52-7,43 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 7,16-7,08 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,64 (br d, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,43-3,33 (m, 1H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,80-2,64 (m, 4H), 2,31-2,29 (m, 2H), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,82-1,77 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 1H), 1,471,45 (m, 4H), 1,33-1,24 (m, 6H), 1,16 (s, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 482,3.
Промежуточное соединение 277-1: ^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3-метокси-4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 277-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение ^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3-метокси-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан представляло собой белое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,46 (br d, J=7,6 Гц, 2H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,95 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75-3,59 (m, 2H), 3,58-3,50 (m, 2 H), 3,39 (br s, 1H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,70-2,52 (m, 5H), 2,34-2,30 (m, 2H), 2,23-2,20 (m, 1H), 1,79-1,74 (m, 1H), 1,691,63 (m, 2H), 1,39-1,29 (m, 5H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 516,1.
Промежуточное соединение 280-1: ^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((7-метоксибензофуран-5- 113 047329 ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
Промежуточное соединение 280-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 306-1. Соединение ^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((7-метоксибензофуран-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,59 (s, 1H), 7,53-7,43 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,69-6,68 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,71-3,61 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,43-3,28 (m, 1H), 3,01-2,89 (m, 3H), 2,83-2,67 (m, 5H), 2,88-2,64 (m, 1H), 2,30-2,28 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 1H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 4H), 1,37-1,30 (m, 1H), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 488,2.
Промежуточное соединение 282-1: ^)-2-(4-(хроман-7-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан
Н
Промежуточное соединение 282-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение ^)-2-(4-(хроман-7-илметил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,55-7,40 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,95 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,81-6,76 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,19-4,12 (m, 2H), 3,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,52-3,33 (m, 3H), 3,00-2,86 (m, 3H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,70-2,54 (m, 5H), 2,32-2,24 (m, 2H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,08-1,89 (m, 3H), 1,72-1,62 (m, 3H), 1,41-1,28 (m, 5H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 474,2.
Промежуточное соединение 286-1: ^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((7-метокси-3,3-диметил-2,3дигидробензофуран-5 -ил)метил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан
Η
Промежуточное соединение 286-1
- 114 047329
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 295-1. Соединение ^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((7-метокси-3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)пиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,49 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,69 (d, J=11,6 Гц, 2H), 4,26 (s, 2Н), 3,86 (s, 3H), 3,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,46-3,32 (m, 2H), 3,072,99 (m, 1H), 2,97-2,87 (m, 2H), 2,71-2,56 (m, 5H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,15-2,13 (m, 1H), 1,91 (br s, 3H), 1,811,74 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 3H), 1,31 (d, J=4,0 Гц, 6Н), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 518,3
Промежуточное соединение 287-1: ^)-2-(4-(4-(дифторметил)-3-метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
F
Промежуточное соединение 287-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение ^)-2-(4-(4-(дифторметил)-3-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,50-7,45 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 1H), 7,05-6,77 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,53-3,52 (m, 2H), 3,38-3,37 (m, 1H), 2,96-2,89 (m, 5H), 2,69-2,64 (m, 5H), 2,31-2,26 (m, 2H), 2,20-2,15 (m, 2H), 1,77-1,74 (m, 1H), 1,70-1,67 (m, 1H), 1,41-1,37 (m, 5H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 498,2.
Промежуточное соединение 289-1: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-(3-метокси-4(трифторметил)бензил)пиперазин
Промежуточное соединение 289-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-(3-метокси-4-(трифторметил)бензил)пиперазин представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,55 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,14-7,26 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,22 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,92 (s, 3h), 3,49-3,66 (m, 2H), 3,20-3,31 (m, 1H), 3,083,18 (m, 2H), 2,77-2,90 (m, 2H), 2,29-2,28 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 2H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 363,0.
Промежуточное соединение 292-1: 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((4-метоксибицикло[4,2,0]окта1 (6),2,4-триен-7-ил)метил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
- 115 047329
Промежуточное соединение 292-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((4-метоксибицикло[4,2,0]окта-1(6),2,4-триен-7-ил)метил)пипе разин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,27-7,52 (m, 1H), 7,23-7,25 (m, 2H), 7,14-7,23 (m, 1H), 6,94-6,96 (m, 1H), 6,64-6,76 (m, 2H), 3,62-3,76 (m, 5H), 2,64-3,26 (m, 8H), 2,29-2,32 (m, 8H), 0,84-1,44 (m, 14Н). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 474,3.
Промежуточное соединение 295-1: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((7-метокси-3,3-диметил-2,3дигидробензофуран-5-ил)метил)пиперазин
Промежуточное соединение 295-1
Стадия 1: 3-йод-5-метокси-4-((2-метилаллил)окси)бензальдегид.
В раствор 4-гидрокси-3-йод-5-метоксибензальдегида (4,0 г, 14,39 ммоль) и 3-бром-2-метилпроп-1ена (2,91 г, 21,58 ммоль) в MeCN (40 мл) добавляли K2CO3 (3,98 г, 28,77 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Смесь выливали в H2O (30 мл), экстрагировали с помощью EtOAc 30 мл (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до ЕА) с получением 3-йод-5-метокси-4-((2метилаллил)окси)бензальдегида (4,5 г, выход: 94%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 9,82 (s, 1H), 7,85 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J=1,6 Гц, 1H), 5,17 (d, J=0,4 Гц, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
Стадия 2: 7-метокси-3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбальдегид.
В раствор 3-йод-5-метокси-4-((2-метилаллил)окси)бензальдегида (5,2 г, 15,66 ммоль) в DMF (20 мл) при 20°C добавляли Pd(OAc)2 (1,46 г, 6,52 ммоль), K2CO3 (2,16 г, 15,66 ммоль), HCOONa (1,02 г, 15 ммоль) и ТВАВ (бромид тетрабутиламмония) (4,21 г, 13,05 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч. Смесь выливали в H2O (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (15 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до ЕА) с получением 7-метокси-3,3-диметил-2,3дигидробензофуран-5-карбальдегида (770 мг, выход: 23%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 9,83 (s, 1H), 7,31 (d, J=3,2 Гц, 2Н), 4,43 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,39 (s, 6H).
Стадия 3: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((7-метокси-3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5ил)метил)пиперазин.
В раствор 7-метокси-3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбальдегида (470 мг, 2,28 ммоль) и ^)-2-(2-изопропилфенил)пиперазина (512,17 мг, 2,51 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (965,99 мг, 4,56 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор Na2CO3 (20 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали
- 116 047329 при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до ЕА) с получением ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((7-метокси-3,3диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил)пиперазина (527 мг, выход: 58%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,56 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,27-7,15 (m, 3H), 6,78-6,66 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,22 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,42 (d, J=13,2 Гц, 1H), 3,27-3,25 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,94-2,83 (m, 2H), 2,64-2,46 (m, 1H), 2,27-2,24 (m, 1H), 2,01 (br s, 1h), 1,32 (d, J=2,8 Гц, 6Н), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 395,2.
Промежуточное соединение 297-1: ^)-1-((2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил)-3-(2изопропилфенил)пиперазин
Промежуточное соединение 297-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение ^)-1-((2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин представляло собой бесцветное масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,55 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,207,14 (m, 1H), 7,12 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,88-6,77 (m, 2H), 4,58-4,54 (m, 2H), 4,25-4,18 (m, 1H), 3,56-3,47 (m, 2H), 3,35-3,29 (m, 1H), 3,22-3,08 (m, 4H), 2,87-2,84 (m, 2H), 2,22-2,20 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3h), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 337,1.
Промежуточное соединение 299-1: ^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((8-метоксихроман-6ил)метил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро [3.5]нонан
Промежуточное
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 312-1. Соединение ^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-((8-метоксихроман-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,54-7,44 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,26-4,22 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,48-3,34 (m, 3H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,952,88 (m, 2H), 2,74 (br t, J=6,4 Гц, 2H), 2,70-2,61 (m, 4H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,02-1,93 (m, 6H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,46-1,28 (m, 6H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 504,3.
Промежуточное соединение 304-1: ^)-2-(4-((2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан
- 117 047329
Ν' H
Промежуточное соеданенме 3δ<Μ
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 149-1. Соединение ^)-2-(4-((2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан представляло собой белое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,48 (s, 1H), 7,26-7,17 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,82-6,73 (m, 2H), 4,54 (t, J=8,8 Гц, 2H), 3,65 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,52-3,32 (m, 3H), 3,17-3,13 (m, 2H), 3,01-2,86 (m, 3H), 2,692,52 (m, 5H), 2,32-2,24 (m, 2H), 2,18 (t, J=10,4 Гц, 1H), 1,75 (d, J=3,2 Гц, 1H), 1,68-1,62 (m, 1H), 1,41-1,27 (m, 5H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (br d, J=6,8 Гц, 3H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 460,2.
Промежуточное соединение 306-1: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((7-метоксибензофуран-5ил)метил)пиперазин о
А ........о
Ν' Η
Промежуточное еоедаданве 308-ΐ
Стадия 1: 4-гидрокси-3-метокси-5-((триметилсилил)этинил)бензальдегид.
В раствор 4-гидрокси-3-йод-5-метоксибензальдегида (10 г, 35,97 ммоль) и этинилтриметилсилана (5,65 г, 57,54 ммоль) в ТГФ (100 мл) и TEA (20 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (1,26 г, 1,80 ммоль) и CuI (684 мг, 3,60 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали с помощью ТГФ (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 2/1) с получением 4-гидрокси-3-метокси-5-((триметилсилил)этинил)бензальдегида (7 г, выход: 78%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ppm: 10,50 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 7,56 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 0,23-0,22 (m, 9H).
Стадия 2: 7-метоксибензофуран-5-карбальдегид.
В раствор 4-гидрокси-3-метокси-5-((триметилсилил)этинил)бензальдегида (3,0 г, 12,08 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли TBAF (15 мл, 15,34 ммоль) при 20°C. Смесь перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 2/1) с получением 7-метоксибензофуран-5-карбальдегида (1,0 г, выход: 46%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 9,94 (s, 1H), 7,74-7,63 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,83 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H).
Стадия 3: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((7-метоксибензофуран-5-ил)метил)пиперазин.
В раствор 7-метоксибензофуран-5-карбальдегида (700,0 мг, 3,97 ммоль) и (R)-2-(2изопропилфенил)пиперазина (893,0 мг, 4,37 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (2,1 г, 9,93 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью водного раствора NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 2/1 до ЕА/МеОН (об./об.) = 5/1) с получением ^)-3-(2-изопропилфенил)-1((7-метоксибензофуран-5-ил)метил)пиперазина (744 мг, выход: 51%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,60 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,56 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H),
- 118 047329
7,19-7,15 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,71 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,24 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,703,65 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,32-3,23 (m, 1H), 3,14 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,30-2,27 (m, 1H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 365,1.
Промежуточное соединение 311-1: ^)-1-((3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил)-3-(2изопропилфенил)пиперазин
Промежуточное соединение 311-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение ^)-1-((3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,55-7,53 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,01 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,85-6,79 (m, 2H), 4,24-4,20 (m, 3H), 3,60-3,55 (m, 1H), 350-3,44 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,16-3,09 (m, 2H), 2,91 (d, J=10,8 Гц, 1H), 2,84 (d, J=10,8 Гц, 1H), 2,30-2,24 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,32 (d, J=2,0 Гц, 6Н), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 365,2.
Промежуточное соединение 312-1: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((8-метоксихроман-6ил)метил)пиперазин
Промежуточное соединение 312-1
Стадия 1: 3-(4-бром-2-метоксифенокси)пропановая кислота. В раствор 4-бром-2-метоксифенола (5,0 г, 24,63 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли NaH (5,1 г, 28,06 ммоль, 60 вес.%) при 20°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин. 3-бромпропановую кислоту (9,0 г, 59,10 ммоль) в DMF (25 мл) добавляли по каплям при 25°C. Смесь перемешивали при 50°C в течение 24 ч. В смесь добавляли воду (200 мл) и 1н. HCl (100 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 1/1) с получением 3-(4-бром-2-метоксифенокси)пропановой кислоты (2,2 г, выход: 33%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,04-7,01 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,28 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,85 (s, 3H), 2,90 (t, J=6,4 Гц, 2Н).
Стадия 2: 6-бром-8-метоксихроман-4-он.
В раствор 3-(4-бром-2-метоксифенокси)пропановой кислоты (3,0 г, 10,91 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли оксалилхлорид (2,8 г, 21,81 ммоль) при 0°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин. смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (50 мл), AlCl3 (2,9 г, 21,81 ммоль) добавляли при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. В смесь добавляли воду, экстрагировали с помощью ДХМ, органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 1/1) с получением 6бром-8-метоксихроман-4-она (2,6 г, выход: 93%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,63 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,13 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,65-4,60 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,86-2,82 (m, 2Н).
Стадия 3: 6-бром-8-метоксихроман.
В раствор 6-бром-8-метоксихроман-4-она (2,6 г, 10,11 ммоль) в АсОН (150 мл) добавляли порошок цинка (16,5 г, 252,84 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 100°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в H2O (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали водным раствором NaHCO3, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт
- 119 047329 очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 1/1) с получением 6-бром-8-метоксихромана (2,2 г, выход: 90%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 6,81 (s, 2H), 4,28-4,23 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,76 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,04-1,97 (m, 2H).
Стадия 4: 8-метоксихроман-6-карбальдегид.
В раствор 6-бром-8-метоксихромана (1,0 г, 4,11 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли n-BuLi (3,3 мл, 8,23 ммоль, 2,5н.) при -70°C. После перемешивания при -70°C в течение 5 мин. DMF (601 мг, 8,23 ммоль) добавляли по каплям при -70°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 1 ч. Смесь выливали в водный раствор NH4Cl (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 5/1) с получением 8-метоксихроман-6-карбальдегида (520 мг, выход: 66%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 9,81 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,37 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,87 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,11-2,04 (m, 2Н).
Стадия 5: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((8-метоксихроман-6-ил)метил)пиперазин.
В раствор 8-метоксихроман-6-карбальдегида (640 мг, 3,33 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли (R)-2(2-изопропилфенил)пиперазин (700 мг, 3,43 ммоль) и NaBH(OAc)3 (2,1 г, 9,99 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 4 ч. В смесь добавляли водный раствор Na2CO3 до рН 8-9, экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 2/1 до ЕА) с получением ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((8-метоксихроман-6-ил)метил)пиперазина (925 мг, выход: 73%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,57 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,30-4,21 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,193,10 (m, 2H), 2,97-2,83 (m, 2H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,08-1,92 (m, 4H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 381,2.
Промежуточное соединение 313-1: ^)-8-((3-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)метил)-2,2диметил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин
Промежуточное соединение 313-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение ^)-8-((3-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)метил)-2,2-диметил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3Ь]пиридин представляло собой бесцветное масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,77 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,55 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,05 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4,25 (dd, J=2,0, 10,0 Гц, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,98-3,83 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,30 (td, J=6,8, 13,6 Гц, 1H), 3,17-3,08 (m, 2H), 2,86 (br t, J=10,8 Гц, 2Н), 2,37 (dt, J=4,4, 10,8 Гц, 1H), 2,17 (t, J=10,8 Гц, 1H), 1,32 (d, J=5,6 Гц, 6Н), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 382,1.
Промежуточное соединение 315-1: (R)-1-((2,2-диметил-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5ил)метил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин
Промежуточное соединение 315-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение (R)-1-((2,2-диметил-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин представляло собой желтое масло.
- 120 047329
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ppm: 7,53 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,197,13 (m, 1H), 6,93 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 6,78-6,72 (m, 1H), 4,28 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,79-3,61 (m, 2H), 3,33-3,30 (m, 1H), 3,19-3,08 (m, 2H), 2,98-2,87 (m, 2H), 2,41-2,34 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 1H), 1,32 (d, J=1,6 Гц, 6Н), 1,25 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 381,1.
Промежуточное соединение 316-1: ^)-8-((3-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)метил)-3,3диметил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино [2,3-b] пиридин
Промежуточное соединение 316-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение ^)-8-((3-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)метил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3Ь]пиРидин представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,78-7,77 (m, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,27-7,13 (m, 3H), 7,01-7,00 (m, 1H), 4,25-4,24 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,30-3,28 (m, 2H), 3,14-3,11 (m, 2H), 2,89-2,82 (m, 2H), 2,30-2,26 (m, 1H), 2,14-2,11 (m, 1H), 1,37 (s, 6H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 382,2.
Промежуточное соединение 321-1: ^)-1-(4-циклопропокси-3-метоксибензил)-3-(2изопропилфенил)пиперазин
Промежуточное соединение 321-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение ^)-1-(4-циклопропокси-3-метоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,56 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,27-7,21 (m, 2Н), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,87-6,78 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,56 (s, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,22-3,27 (m, 1H), 3,14 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,05-1,88 (m, 1H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 1H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,87-0,82 (m, 2H), 0,75-0,80 (m, 2H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 381,1.
Промежуточное соединение 322-1: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((7-(метокси^3)бензофуран-5ил)метил)пиперазин °>С'О
П ромежуточ ное соединение 322-1
Стадия 1: 7-гидроксибензофуран-5-карбальдегид.
В раствор 7-метоксибензофуран-5-карбальдегида (2,0 г, 11,35 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли BBr3 (5,69 г, 22,71 ммоль) при 0°C и перемешивали при 25°C в течение 2 ч. В смесь добавляли воду (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3), органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 1/1) с получением 6-бром-8-метоксихроман-4-она (0,34 г, выход: 18%) в виде белого твердого вещества. 7-гидроксибензофуран-5-карбальдегид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 10,01 (s, 1H), 7,80-7,80 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,93 (d, J=2,0 Гц, 1H),
- 121 047329
5,70 (br s, 1H).
Стадия 2: 7-(метокси^3)бензофуран-5-карбальдегид.
В раствор 7-гидроксибензофуран-5-карбальдегида (0,34 г, 2,10 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли K2CO3 (579 мг, 4,19 ммоль) и CD3I (1,52 г, 10,48 ммоль) при 20°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь выливали в H2O (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 1/1) с получением 7-(метоксиd3)бензофуран-5-карбальдегида (0,43 г, неочищенное вещество) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 180,2.
Стадия 3: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((7-(метокси^3)бензофуран-5-ил)метил)пиперазин.
В раствор ^)-2-(2-изопропилфенил)пиперазина (490 мг, 2,40 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли 7(метокси^3)бензофуран-5-карбальдегид (430 мг, 2,40 ммоль) и NaBH(OAc)3 (1,27 г, 6,00 ммоль) добавляли при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч. В смесь добавляли водный раствор Na2CO3 (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии ((силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до ЕА) с получением ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((7^3-метоксибензофуран-5ил)метил)пиперазина (300 мг, выход: 33%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,61-7,56 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,71 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,36 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,27-3,22 (m, 1H), 3,18-3,17 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,29-1,20 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 1H), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 368,2.
Промежуточное соединение 324-1: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((7-(метокси^3)-3,3-диметил-2,3дигидробензофуран-5-ил)метил)пиперазин °зС'О
Промежуточное соединение 324-1
Стадия 1: 7-гидрокси-3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбальдегид.
В раствор 7-метокси-3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбальдегида (4,0 г, 19,4 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли BBr3 (14,6 г, 58,19 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. В смесь добавляли воду (200 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (30 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 1/1) с получением 7-гидрокси-3,3-диметил2,3-дигидробензофуран-5-карбальдегида (2,8 г, выход: 75%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 9,79 (s, 1H), 7,32 (dd, J=1,2, 14,4 Гц, 2Н), 5,97-5,85 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 1,38 (s, 6H).
Стадия 2: 7-(метокси^3)-3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбальдегид.
В раствор 7-гидрокси-3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбальдегида (1,0 г, 5,2 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли CD3I (1,5 г, 10,41 ммоль) и K2CO3 (2,2 г, 15,61 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 6 ч. В смесь добавляли воду (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 1/1) с получением 7(метокси^3)-3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбальдегида (1,0 г, выход: 92%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 9,83 (s, 1H), 7,32-7,30 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 1,39 (s, 6H).
Стадия 3: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((7-(метокси^3)-3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5ил)метил)пиперазин.
В раствор 7-(метокси^3)-3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбальдегида (700 мг, 3,35 ммоль) и ^)-2-(2-изопропилфенил)пиперазина (683,5 мг, 3,35 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (1,77 г, 8,36 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч.
Реакционную смесь гасили с помощью добавления водного раствора NaHCO3 (20 мл) при 20°C,
- 122 047329 экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до ЕА) с получением (R)-3 -(2-изопропилфенил)-1 -((7-(метоксиМ3)-3,3 -диметил-2,3 -дигидробензофуран-5ил)метил)пиперазина (617 мг, выход: 46%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,58 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (s, 3H), 6,81-6,66 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,27-4,21 (m, 1H), 3,60 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,44 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,27 (td, J=6,8, 13,6 Гц, 1H), 3,20-3,12 (m, 2Н), 2,97-2,85 (m, 2H), 2,60-2,49 (m, 1h), 2,33 -2,22 (m, 1h), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,34 (d, J=2,4 Гц, 6Н), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 398,1.
Промежуточное соединение 325-1: ^)-1-(4-хлор-3-метоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин
ГТ
ТО ίι N
Промежуточное соединение 325-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение ^)-1-(4-хлор-3-метоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,59 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,237,13 (m, 2H), 7,02-7,00 (br d, 1H), 6,86-6,84 (m, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,39-3,73 (m, 3H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,13 (br s, 2H), 2,80-2,94 (m, 2H), 2,36 (br s, 1H), 2,14 (br s, 1H), 1,26 (d, J=7,6 Гц, 3H), 1,14 (d, J=7,6 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 359,0.
Промежуточное соединение 327-1: ^)-1-(4-циклопропил-3,5-диметоксибензил)-3-(2изопропилфенил)пиперазин
Промежуточное соединение 327-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение ^)-1-(4-циклопропил-3,5-диметоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин представляло собой бес цветное масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,55 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,27-7,14 (m, 3H), 6,53 (s, 2H), 4,21 (d, J=10,0 Гц, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 1H), 3,14 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 2,932,82 (m, 2H), 2,28-2,21 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,93-0,88 (m, 2H), 0,84-0,79 (m, 2H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 395,2.
Промежуточное соединение 329-1: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((8-метокси-2,2-диметил-2Нхромен-6-ил)метил)пиперазин
Промежуточное соединение 329-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение (R)-3 -(2-изопропилфенил)-1 -((8-метокси-2,2-диметил-2Н-хромен-6-ил)метил)пиперазин представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,56-7,53 (m, 1H), 7,27-7,17 (m, 3H), 6,79 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,59 (d,
- 123 047329
J=1,6 Гц, 1H), 6,28 (d, J=9,6 Гц, 1H), 5,60 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,21-4,18 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,54-3,49 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,28-3,23 (m, 1H), 3,17-3,11 (m, 2H), 2,93-2,83 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,46 (d, J=2,8 Гц, 6Н), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 407,1.
Промежуточное соединение 331-1: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((4-метоксибензофуран-6ил)метил)пиперазин
Промежуточное соединение 331-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((4-метоксибензофуран-6-ил)метил)пиперазин представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,48-7,41 (m, 2H), 7,18-7,06 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,74-6,73 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,25-3,14 (m, 1H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,892,78 (m, 2H), 2,29-2,17 (m, 1H), 2,03-2,00 (d, J=10,8 Гц, 1H), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,03 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 365,1.
Промежуточное соединение 333-1: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((8-метокси-4,4-диметилхроман-6ил)метил)пиперазин
Промежуточное соединение 333-1
Стадия 1: метил-3-(4-бром-2-метоксифенокси)пропаноат.
Смесь 4-бром-2-метоксифенола (10,0 г, 49,25 ммоль) в метилакрилате (100 мл) добавляли в тритон В (1,0 мл) и МеОН (1,0 мл). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в воду (100 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством разделения фаз с получением метил-3-(4-бром-2-метоксифенокси)пропаноата (5,6 г, выход: 39%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 6,97-7,05 (m, 2 Н), 6,80 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,29-4,26 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,87-2,83 (m, 2H).
Стадия 2: 4-(4-бром-2-метоксифенокси)-2-метилбутан-2-ол.
Смесь метил-3-(4-бром-2-метоксифенокси)пропаноата (5,1 г, 17,64 ммоль) в ТГФ (50 мл) MeMgBr (17,64 мл, 52,92 ммоль, 3,0 н.) добавляли при -70°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 3 ч. Остаток выливали в ледяную воду (100 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 1/1) с получением 4-(4-бром-2метоксифенокси)-2-метилбутан-2-ола (4,5 г, выход: 88%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 290,1.
Стадия 3: 6-бром-8-метокси-4,4-диметилхроман.
Смесь 4-(4-бром-2-метоксифенокси)-2-метилбутан-2-ола (3,5 г, 12,1 ммоль) в MeNO2 (30 мл) добавляли в AlCl3 (2,3 г, 16,39 ммоль) в MeNO2 (250 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Остаток выливали в ледяную воду (100 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 1/1) с получением 6-бром-8-метокси-4,4
- 124 047329 диметилхромана (2,4 г, выход: 73%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,00 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,80 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,30-4,24 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,32 (s, 6H).
Стадия 4: 8-метокси-4,4-диметилхроман-6-карбальдегид.
В раствор 6-бром-8-метокси-4,4-диметилхромана (2,4 г, 8,9 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли n-BuLi (8,9 мл, 22,1 ммоль, 2,5 н.) при -70°C. После перемешивания при -70°C в течение 5 мин. DMF (3,2 г, 44,3 ммоль) добавляли по каплям при -70°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 2 ч. Смесь выливали в водный раствор. NH4Cl (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 5/1) с получением 8-метокси-4,4-диметилхроман6-карбальдегида (1,4 г, выход: 72%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 9,82 (s, 1Н), 7,44 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,23 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,26-7,20 (m, 1Н), 4,40-4,33 (m, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 1,92-1,86 (m, 2Н), 1,38 (s, 6Н).
Стадия 5: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((8-метокси-4,4-диметилхроман-6-ил)метил)пиперазин.
В раствор ^)-2-(2-изопропилфенил)пиперазина (843 мг, 4,1 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли 8метокси-4,4-диметилхроман-6-карбальдегид (1 г, 4,5 ммоль) и NaBH(OAc)3 (2,2 г, 10,3 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. В смесь добавляли водный раствор NaHCO3 (30 мл), экст рагировали с помощью ДХМ (30 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до ЕА) с получением ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((8-метокси-4,4-диметилхроман-6-ил)метил)пиперазина (1149 мг, выход: 68%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,56-7,53 (m, 1H), 7,27-7,16 (m, 3H), 6,81 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,73 (d, J=1,6 Гц, 1H), 4,28-4,24 (m, 2H), 4,23-4,21 (m, 1h), 3,87 (s, 3H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,30
3,23 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 2H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,24-2,20 (m, 1H), 2,20-1,98 (m, 1H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,32 (d, J=5,6 Гц, 6Н), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 409,1.
Промежуточное соединение 335-1: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((9-метокси-3,4-дигидро-2Нбензо[ЭД [1,4] диоксепин-7 -ил)метил)пиперазин
соединение 33S4
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение (R)-3-(2-изопропилфенил)-1-((9-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил)метил)пиперазин представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,47 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,19-7,06 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,20-4,17 (m, 2H), 4,15-4,12 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,47-3,39 (m, 1H), 3,35-3,27 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 1h), 3,06 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,86-2,73 (m, 2H), 2,22-2,10 (m, 3h), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,08 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]- 397,2.
Промежуточное соединение 338-1: синтез ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((7-метокси-2метилбензофуран-5-ил)метил)пиперазина '0 сойди«еюн» 338 1
Стадия 1: синтез 3-метокси-4-(проп-2-ин-1-илокси)бензальдегид.
В раствор 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида (50 г, 328,63 ммоль) в DMF (80 мл) добавляли 3бромпроп-1-ин (78 г, 657,26 ммоль), K2CO3 (90,84 г, 657,26 ммоль) при 20°C. Смесь перемешивали при
- 125 047329
80°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью воды (80 мл) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (500 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 1/1) с получением 3-метокси-4-(проп-2-ин-1-илокси)бензальдегида (58 г, выход: 93%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ppm: 9,89 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,87 (d, J=2,4 Гц, 2H), 3,95 (s, 3Н), 2,57 (t, J=2,4 Гц, 1Н).
Стадия 2: синтез 7-метокси-2-метилбензофуран-5-карбальдегида
В раствор 3-метокси-4-(проп-2-ин-1-илокси)бензальдегида (39 г, 31,55 ммоль) добавляли PEG-600 (200 мл) при 20°C. Смесь перемешивали при 220°C в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью воды (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 1/1) с получением 7-метокси-2метилбензофуран-5-карбальдегида (14 г, выход: 35%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ppm: 10,00 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Стадия 3: синтез (К.)-3-(2-изопропилфенил)-1-((7-метокси-2-метилбензофуран-5ил)метил)пиперазина
В раствор ^)-2-(2-изопропилфенил)пиперазина (10 г, 48,94 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли 7метокси-2-метилбензофуран-5-карбальдегид (9,31 г, 48,94 ммоль) и NaBH(OAc)3 (25,93 г, 122,38 ммоль) при 0°C. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь гасили с помощью водного раствора Na2CO3 (6 M, 200 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до ЕА) с получением ^)-3-(2-изопропилфенил)-1((7-метокси-2-метилбензофуран-5-ил)метил)пиперазина (12,2 г, выход: 64%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ppm: 7,56-7,54 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,30 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,23-4,20 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,65-3,53 (m, 2Н), 3,33-3,23 (m, 1H), 3,15-3,12 (m, 2H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,46 (d, J=0,4 Гц, 3H), 2,31-2,20 (m, 1H), 2,04-1,99 (t, J=10,6 Гц, 1H), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 379,2.
Промежуточное соединение 341-1: (К_)-1-(4-циклобутил-3-метоксибензил)-3-(2изопропилфенил)пиперазин
Промежуточное соединение 341-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение (К_)-1-(4-циклобутил-3-метоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ppm: 7,58 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,27-7,21 (m, 2Н), 7,18-7,12 (m, 2H), 6,936,83 (m, 2H), 4,35-4,33 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,74-3,54 (m, 4H), 3,36-3,14 (m, 2H), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,352,25 (m, 3H), 2,14-2,02 (m, 5H), 1,84-1,78 (m, 1H), 1,27-1,24 (m, 3H), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 379,1.
Промежуточное соединение 345-1: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-(3-метокси-4-(оксетан-3ил)бензил)пиперазин
- 126 047329
Промежуточное соединение 345-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение (К.)-3-(2-изопропилфенил)-1-(3-метокси-4-(оксетан-3-ил)бензил)пиперазин представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,57 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,26-7,14 (m, 4Н), 6,96-6,84 (m, 2H), 5,014,97 (m, 2H), 4,84-4,79 (m, 2H), 4,51-4,49 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,30-3,21 (m, 1H), 3,14 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,95-2,81 (m, 2H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 381,2.
Промежуточное соединение 347-1: (И.)-3-(2-изопропилфенил)-1-((9-метокси-2,3,4,5тетрагидробензо[Ь]оксепин-7-ил)метил)пиперазин
Промежуточное соединение 347-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение (R)-3-(2-изопроnилфенил)-1-((9-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь]оксеnин-7-ил)метил)nиnеразин представляло собой желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,56-7,54 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,32-4,30 (m, 1H), 4,01-4,00 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,60-3,43 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 3H), 2,802,79 (m, 2Н), 2,78-2,77 (m, 2H), 2,35-2,31 (m, 1H), 2,09-2,07 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,72-1,71 (m, 2Н), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 395,2.
Промежуточное соединение 349-1: (К)-1-(4-изопропокси-3-метоксибензил)-3-(2изопропилфенил)пиперазин
Промежуточное соединение 349-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение (К.)-1-(4-изопропокси-3-метоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,56 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,27-7,19 (m, 3H), 6,94-6,74 (m, 4H), 5,525,46 (m, 1H), 4,50-4,47 (m, 2H), 4,34-4,31 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,62-3,51 (m, 2H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,952,90 (m, 2H), 1,36-1,32 (m, 6H), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 383,2.
Промежуточное соединение 350-1: (К)-1-(4-циклобутокси-3-метоксибензил)-3-(2изопропилфенил)пиперазин
- 127 047329
Промежуточное соединение 350-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение ^)-1-(4-циклобутокси-3-метоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,55-7,53 (m, 1H), 7,25-7,14 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 6,78-6,76 (m,1H),
6,66- 6,64 (m, 1H), 4,66-4,59 (m, 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,45-3,43 (m,1H),
3,14- 3,12 (m, 2H), 2,45-2,44 (m, 2 Н), 2,27-2,24 (m, 4H), 2,23 (s, 1H), 2,22-2,05 (m, 1H), 1,83-1,68 (m,1H),
1,23- 1,22 (m, 3H), 1,13-1,12 (m, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 395,2.
Промежуточное соединение 351-1: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-(3-метокси-4-(оксетан-3илокси)бензил)пиперазин
Промежуточное соединение 351-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение (R)-3 -(2-изопропилфенил)-1 -(3 -метокси-4-(оксетан-3 -илокси)бензил)пиперазин представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,56 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,18-7,16 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,78-6,76 (m, 1H), 6,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,20-5,16 (m, 1H), 4,96-4,92 (m, 2H), 4,85-4,82 (m, 2H), 4,31 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,63-3,47 (m, 2H), 3,30-3,09 (m, 3H), 2,97-2,83 (m, 2H), 2,43-2,29 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 1H), 1,26-1,23 (m, 3H), 1,12 (d, J=7,2 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+397,2.
Промежуточное соединение 361-1: ^)-4-(4-((3-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)метил)-2метоксифенил)морфолин
Промежуточное соединение 361-1
Стадия 1: 3-метокси-4-морфолинобензальдегид.
В раствор 4-фтор-3-метоксибензальдегида (2 г, 12,98 ммоль) в ДМСО (15 мл) добавляли морфолин (1,6 г, 12,98 ммоль), K2CO3 (3,59 г, 25,95 ммоль) при 100°C. Смесь перемешивали при 100°C в течение 12 ч. В смесь добавляли воду (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 1/1) до 3-метокси-4морфолинобензальдегида (2,23 г, выход: 87%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 9,86 (s, 1H), 7,45 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,43 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90-3,88 (m, 4H), 3,22-3,20 (m, 4H).
Стадия 2: ^)-4-(4-((3-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)метил)-2-метоксифенил)морфолин.
В раствор 3-метокси-4-морфолинобензальдегида (600 мг, 2,58 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 3метокси-4-(оксетан-3-илокси)бензальдегид (554,06 мг, 2,58 ммоль) и NaBH(OAc)3 (1,15 г, 5,16 ммоль) добавляли при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. В смесь добавляли водный раствор Na2CO3 (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл х 3). Объединенные органические слои промы
- 128 047329 вали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до ЕА) с получением ^)-4-(4-((3-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)метил)-2метоксифенил)морфолина (600 мг, выход: 66%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,56 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,85-6,84 (m, 2H), 4,22 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,90-3,88 (m, 8H), 3,59-3,56 (m, 1H), 3,47-3,45 (m, 1H), 3,283,25 (m, 1H), 3,14-3,12 (m, 2Н), 3,05-3,03 (m, 4H), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,26-2,21 (m, 1H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 410,3.
Промежуточное соединение 362-1: ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-(4-(оксетан-3-ил)бензил)пиперазин
Промежуточное соединение 362*1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-(4-(оксетан-3-ил)бензил)пиперазин в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,46 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,20-7,14 (m, 6H), 7,12-7,09 (m, 1H), 5,014,98 (m, 2H), 4,70-4,67 (m, 2H), 4,19-4,09 (m, 2H), 3,57-3,41 (m, 2H), 3,25-3,14 (m, 1H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,85-2,72 (m, 2H), 2,18-2,17 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,06 (d, J=6,8 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 351,2.
Промежуточное соединение 363-1: ^)-1-(3,4-дициклопропоксибензил)-3-(2изопропилфенил)пиперазин
Промежуточное соединение 363-1
Процедуры синтеза были подобны процедурам для промежуточного соединения 182-1. Соединение ^)-1-(3,4-дициклопропоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин представляло собой желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,55-7,53 (m, 1H), 7,27-7,13 (m, 5H), 6,88-6,84 (m, 1H), 4,21 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,14-3,06 (m, 2H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,06-2,05 (m, 1H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,83-0,74 (m, 8H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 407,3.
Пример 3
2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-И-((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(2-(4-изопропил-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензамид
Промежуточное соединение 3-1: 2-(4-изопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан
- 129 047329
Стадия 1: трет-бутил-2-(2-бромфенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат.
В раствор 3-(2-бромфенил)пиперазин-2-она (31,2 г, 122,3 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляли TEA (24,75 г, 244,6 ммоль) и Boc2O (29,36 г, 134,43 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в H2O (400 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (300 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC. Соединение трет-бутил2-(2-бромфенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (34,2 г, выход: 78%) получали в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 355,0.
Стадия 2: трет-бутил-3-оксо-2-(2-(проп-1-ен-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-бромфенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (34,2 г, 96,28 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (9,41 г, 115,53 ммоль) в диоксане (400 мл) и H2O (40 мл) добавляли Cs2CO3 (62,74 г, 192,55 ммоль) и Pd(dppf)Cl2.ДХМ (7,86 г, 9,63 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 100°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в H2O (200 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC. Соединение трет-бутил-3-оксо-2-(2-(проп-1-ен-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (28,2 г, выход: 92%) получали в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,57 (br s, 1H), 7,31-7,14 (m, 4H), 6,05 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,02-3,92 (m, 1H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,36-3,24 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
Стадия 3: трет-бутил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-3-оксо-2-(2-(проп-1-ен-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (28,2 г, 89,13 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли Pd/C (3,8 г, 3,16 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в атмосфере H2 (50 фунтов/кв. дюйм) в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (25,2 г, выход: 88%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,55-7,40 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,94 (d, J=11,6 Гц, 1H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,38-3,21 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,30 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 4: 3-(2-изопропилфенил)пиперазин-2-он
Смесь трет-бутил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (20 г, 62,81 ммоль) в ДХМ (100 мл) и TFA (50 мл) перемешивали при 25°C в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью H2O (100 мл) и смесь регулировали до рН 9 насыщенным водн. раствором Na2CO3. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(2-изопропилфенил)пиперазин-2-она (13,7 г, неочищенное вещество) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,45-7,32 (m, 3H), 7,30 (br, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,49-3,33 (m, 2H), 3,31-3,21 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,39 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,35 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 5: трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилат.
В раствор 3-(2-изопропилфенил)пиперазин-2-она (13,7 г, 62,76 ммоль) и трет-бутил-2-оксо-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (16,52 г, 69,04 ммоль) в DCE (200 мл) добавляли АсОН (7,54 г, 125,52 ммоль) и NaBH(OAc)3 (26,6 г, 125,52 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в водн. Раствор Na2CO3 (300 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (200 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC. Соединение третбутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (20 г, выход: 72%) получали в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,31-7,28 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17-7,07 (m, 2H), 4,12-4,05 (m,
- 130 047329
1H), 3,60-3,49 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,37-3,31 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,11-2,98 (m, 2Н), 2,512,35 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,41-1,37 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,28 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 6: трет-бутил-2-(4-изопропил-2-(2-изопропилфенил)-3 -оксопиперазин-1 -ил)-7 азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-3 -оксопиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7 карбоксилата (4,0 г, 9,06 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли NaH (1,06 г, 27,17 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем 2-йодпропан (4,62 г, 27,17 ммоль) добавляли при 0°C. Смесь перемешивали при 65°C в течение 48 ч. Реакционную смесь выливали в H2O (40 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (40 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MPLC. Соединение трет-бутил-2-(4-изопропил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (1,0 г, выход: 223%) получали в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,29-7,23 (m, 3H), 7,11-7,06 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,493,36 (m, 2H), 3,29-3,22 (m, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,05-1,99 (m, 1H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,42 (s, 9Н), 1,41-1,37 (m, 2H), 1,33 (s, 1H), 1,30 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,91 (m, 6Н).
Стадия 7: трет-бутил-2-(4-изопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро [3.5]нонан7-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(4-изопропил-2-(2-изопропилфенил)-3-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,0 г, 2,07 ммоль) в BH3.THF (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью МеОН (5 мл) при 0°C и перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(4изопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (970 мг, неочищенное вещество) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 470,3.
Стадия 8: 2-(4-изопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (промежуточное соединение 3-1).
Смесь трет-бутил-2-(4-изопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (970 мг, 2,07 ммоль) в HCl/EtOAc (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (условие HCl) согласно ВЭЖХ. Остаток разбавляли с помощью H2O (10 мл) и добавляли Na2CO3 до рН 9. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-изопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (455 мг, выход: 58%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,51 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 1H), 3,63 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,06 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,99-2,87 (m, 2H), 2,71-2,55 (m, 6H), 2,44 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,94-1,81 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,71-1,64 (m, 1H), 1,41-1,28 (m, 5H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,04 (m, 6H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 370,3.
Синтез метил^ДШ-пирролоРЗ-ЭДпиридин^-ил^ксцМ-^-^-изопропил^-^изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензоата
В раствор 2-(4-изопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (200 мг, 0,541 ммоль, промежуточного соединения 3-1) в ДМСО (10 мл) добавляли метил-2-((Ш-пирроло[2,3ЭДпиридин^-ил^ксцМ-фторбензоат (154,8 мг, 0,541 ммоль) и Na2CO3 (573,5 мг, 541 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью этилацетата (100 мл) и воды (100 мл) при перемешивании. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН (об./об.) = от 50/1 до 20/1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, выход: 35%). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 636,0.
Синтез 2-((1H-пuрроло[2,3-b]пuрuдин-5-ил)окси)-4-(2-(4-изопропил-2-(2-изопропилфенил)пипера зин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензойной кислоты
В раствор метил^ДШ-пирролоРЗ-^пиридин^-ил^ксцМ-^-^-изопропил^-^изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензоата (120 мг, 0,189 ммоль) в ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл) добавляли водн. раствор NaOH (2 мл, 6н.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры смесь разбавляли с помощью ДХМ (50 мл). Смесь перемешивали и регулировали до значения рН ~ 4-5 с помощью кислоты HCl (10 мл, 1 М). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН (об./об.) = 10/1).
2-((1H-пuрроло[2,3-b]пuрuдин-5-ил)окси)-4-(2-(4-изопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1
- 131 047329 ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензойную кислоту получали (80 мг, выход: 68%). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 622,0.
Синтез 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-Ы-((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(2-(4-изопропил-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензамида (пример 3 ):
В раствор 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(2-(4-изопропил-2-(2изопропилфенил)пипера зин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензойной кислоты (80 мг, 0,129 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли 4-((((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3нитробензолсульфонамид (44 мг, 0,129 ммоль), EDCI (32 мг, 0,168 ммоль), DMAP (31,5 мг, 0,258 ммоль) и TEA (65 мг, 0,645 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь промывали уксусной кислотой (30 мл, 10%), насыщенным водн. раствором NaHCO3 (30 мл) и солевым раствором (20 мл) последовательно. Органический слой отделяли, сушили над безводным NaSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/ЕА (об./об.) =1/1, затем ДХМ/МеОН (об./об.) = 20/1) с получением неочищенного твердого вещества. Неочищенное вещество дополнительно очищали посредством препаративной ТСХ (элюент: ДХМ/МеОН (об./об.) = 20/1). Соединение 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)N-((4-((((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(2-(4изопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензамид получали (20 мг, выход: 16%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,60 (s, 1H), 8,60-8,24 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,82-6,77 (m, 10H), 6,77-6,50 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,29-3,18 (m, 4H), 3,09-2,77 (m, 9H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,80-1,47 (m, 8H), 1,38-1,26 (m, 7H), 1,23-1,12 (m, 9H), 1,12-0,99 (m, 10H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 948,0.
Промежуточное соединение 3-1а:
2-(4-изопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан отделяли посредством SFC (прибор: Waters SFC80 preparative SFC; колонка: Lux Cellulose-2, 250x30 мм, вн. д. 10 мкм; подвижная фаза: А для CO2 и В для МеОН (0,1% NH3.H2O); градиент: В% = изократический режим 50%; расход: 80 г/мин; длина волны: 220 нм; температура колонки: 40°C; обратное давление системы: 150 бар).
2- 'i a (R или S)-2-(4-изопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (300 мг, время удержания: 1,76 мин.) получали, выход: 37,5%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,51 (br, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,41 (br, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,96-2,89 (m, 2Н), 2,70-2,58 (m, 6Н), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,31-2,24 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,90 (br, 2H), 1,77 (br, 1H), 1,71-1,65 (m, 1H), 1,37-1,29 (m, 5H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (br d, J=6,8 Гц, 3H), 1,04 (t, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 370,3.
Промежуточное соединение 3-1b: (S или R)-2-(4-изопропил-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан (330 мг, время удержания: 2,05 мин.) получали, выход: 41%. МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 370,3.
Следуя по существу идентичным процедурам, описанным для примера 3, или с использованием аналогичных способов или стратегий синтеза, получали пример 2 и примеры 4-18, перечисленные в табл. 1.
- 132 047329
Таблица 1
| Приме Р | Структура | Название соединения | Данные | |
| 2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)-4 -(2-(4-этил-2-(2-изопр опилфенил)пиперази н-1 -ил)-7-азаспиро[3. 5]нонан-7-ил)-Т4-((4-( (((1г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)м етил)амино)-3 -нитро | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ ppm: 11,61 (s, 1Н), 10,45 (br, 1H), 8,49-8,42 (m, 2H), 7,97 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,30-7,18 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,94 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 6,63 (d, J - 8,8 Гц, 1H), 6,34-6,31 (m, |
- 133 047329
| фенил)сульфонил)бен замид | 1Н), 6,17 (s, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 3,69-3,52 (m, 1Н), 3,33-3,17 (ш, 4Н), 3,14-2,80 (m, 8Н), 2,74-2,60 (m, 2Н), 2,50-2,40 (m, 1Н), 2,27-1,19 (m, 1Н), 1,72-1,50 (ш, 8Н), 1,39-1,12 (m, 18Н), 1,08-1,03 (m, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 934,0. | |||
| За | Μ о Ν°2 /\=/ НМ^Ч ог я 0 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)Ν-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)-4-(2-((8 или Я)-4-изопропил-2-(2изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспи ро[3.5]нонан-7-ил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,61 (s, 1Н), 10,45 (br, 1H), 8,49-8,42 (m, 2H), 7,97 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,52 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,30-7,18 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,94 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,34-6,31 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,69-3,52 (m, 1H), 3,33-3,17 (m, 4H), 3,14-2,80 (m, 8H), 2,74-2,60 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,72-1,50 (m, 8H), 1,39-1,12 (m, 18H), 1,08-1,03 (m, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 948,2. | |
| 3b | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)И-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЧб) δ ppm: 11,67 (s, 1H), 11,43-10,96 (m, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Гц, 4H), 7,28-7,27 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,64 (d, |
- 134 047329
| ил)-4-(2-((Я или 8)-4-изопропил-2-(2изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспи ро[3.5]нонан-7-ил)бе нзамид | J = 8,6 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 4,03 (s, 1Н), 3,38 (s, 1Н), 3,27 (s, ЗН), 2,95-2,93 (m, ЮН), 1,75-1,60 (ш, 7Н), 1,40-1,11 (m, 17Н), 1,10 (s, 4Н), 1,01 (s, 1Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 948,2. | |||
| 4 | Λ „ Я Μ о °2 ^О-0СЮч'^<Х Ю | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)-4 -(2-((R или 8)-4-циклопропил-2-( 2-изопропилфенил)п иперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-ил)М-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,42 (s, 1H), 10,28-10,10 (m, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,13 (s, 1H), 3,02-2,81 (m, 7H), 1,99-1,98 (m, 2H), 1,86 (s, 1H), 1,68-1,65 (m, 6H), 1,37-1,21 (m, 12H), 1,13-1,10 (m, 9H), 0,77-0,68 (m, 1H), 0,38-0,35 (m, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]4 946,1. | |
| 5 | Ν Л νο2 СУ· | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)-4 -(2-(4-циклобутил-2-( 2-изопропилфенил)п иперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-ил)М-((4-((((1г,4г)-4-гидр | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,23 (br, 1H), 8,64-8,52 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,53-7,12 (m, 7H), 6,94 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,14 |
- 135 047329
| окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)бензамид | (s, 1Н), 4,26 (s, 1Н), 3,99-3,62 (ш, 1Н), 3,59-3,42 (m, 1Н), 3,33-3,17 (m, 4Н), 3,17-2,60 (m, 9Н), 2,50-2,38 (m, 1Н), 2,27-1,85 (ш, 4Н), 1,78-1,50 (m, 9Н), 1,39-1,14 (m, 19Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]4 960,0. | |||
| 6 | X π X и оХо Я? V 0 Ул /X X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)N-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)-4-(2-(2-(2-изопро пилфенил)-4-(оксетан -3 -ил)пиперазин-1 -ил )-7-азаспиро[3.5]нона н-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,41 (br, 1H), 8,60-8,57 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,54-7,35 (m, 4H), 7,28-7,03 (m, 3H), 6,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,59-4,33 (m, 4H), 4,25 (s, 1H), 3,60-3,39 (m, 2H), 3,33-3,24 (m, 2H), 3,07-2,82 (m, 6H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,50-2,35 (m, 1H), 2,23-2,19 (m, 3H), 1,74-1,50 (m, 7H), 1,39-1,12 (m, 16H), 1,08-1,03 (m, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 962,1. | |
| 6a | X X 0 0 X X и и т т O=w=O ο=ω=ο XV °χΧ О X X) У о Хх оХ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)N-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)-4-(2-((8 или Я)-2-(2-изопропилфе нил)-4-(оксетан-3 -ил) пиперазин-1 -ил)-7-аз | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,49-7,46 (m, 4H), 7,14-7,10 (m, 4H), 6,65 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,57-4,31 (m, 4H), 4,25 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,96-2,90 (m, 7H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,01-2,00 (m, 3H), 1,69-1,65 |
- 136 047329
| 6b | аспиро[3.5]нонан-7-и л)бензамид 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)N-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)-4-(2-((Я или 8)-2-(2-изопропилфен ил)-4-(оксетан-3 -ил)п иперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-ил) бензамид | (m, 4Н), 1,56-1,53 (m, 2Н), 1,39-1,12 (m, 15Н), 1,13-1,10 (ш, 5Н).МС (ИЭР, m/e) [М+1]4 961,6, Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,41 (br, 1H), 8,62-8,50 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,52-7,35 (m, 4H), 7,28-7,14 (m, 2H), 7,12-7,01 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,56-4,40 (m, 3H), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,57-3,35 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 3H), 3,03-2,70 (m, 8H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,21-1,85 (m, 4H), 1,74-1,50 (m, 8H), 1,39-1,22 (m, 12H), 1,18-1,06 (m, 4H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]4 961,6. | ||
| 7 | HN^ N 'M' no2 b о —/ Г-Λ / \ /\ / \ /=( HN-S-4 /KNH , < OH Vn n-^V n—(x УУ о ''X Ух \ / \z Q V-/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)-4 -(2-(4-циклопентил-2(2-изопропилфенил)п иперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-ил)N-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМССМб) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,57-8,55 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78-7,77 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 4H), 7,29-7,28 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,00-2,92 (m, 10H), 2,01-1,98 (m, 3H), 1,66 (s, 13H), 1,55-1,54 (m, |
- 137 047329
| 4Н), 1,40-1,15 (m, 17Н), 1,13-1,10 (m, 5Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 974. | ||||
| 8 | nO '/-X no2 b 0 —/ ΟΆ /—\ /\ /—\ /=( HN“ ηΆ /^ΝΗ /—\>он 1 Vn n^X nX\ /УХ о 3—/ ''X л- \—/ X/ \--/ 0 \--! | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)N-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)-4-(2-(2-(2-изопро пилфенил)-4-(тетраги црофуран-3 -ил)пипер азин-1 -ил)-7-азаспиро [3.5 ]нонан-7-ил)бенза МИД | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,44 (br, 1H), 8,63-8,54 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,99-7,85 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,54-7,35 (m, 4H), 7,34-7,13 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,19-6,13 (m, 1H), 4,63-4,56 (m, 1H), 4,24-3,83 (m, 4H), 3,64-3,52 (m, 1H), 3,33-3,24 (m, 2H), 3,19-2,72 (m, 12H), 2,26-1,93 (m, 5H), 1,74-1,60 (m, 4H), 1,57-1,42 (m, 4H), 1,39-1,27 (m, 7H), 1,18-1,03 (m, 9H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 976,1. | |
| 9 | 0 r={ 2 /--\ /—\ /\ /--\ /=( HN-S-4 /—NH ,-->пн I Vn n^X nX> /XX о x—/ xX X- \—/ —47 7—/ λ—/ 0 x—/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)-4 -(2-(4-циклогексил-2(2-изопропилфенил)п иперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-ил)N-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,42 (s, 0,5H), 9,72 (s, 0,5H), 8,65-8,48 (m, 2H), 8,06-7,97(m, 1H), 7,82-7,71 (m, 1H), 7,59-7,43 (m, 4H), 7,40-6,97 (m, 5H), 6,78-6,55 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,04-3,92 (m, 1H), 3,60-3,44 (m, 1H), 3,32-3,21 (m, 3H), 3,19-2,81 (m, 11H), 2,13-1,94 (m, 3H), 1,84-1,48 (m, 11H), 1,43-1,28 (m, 6H), 1,22-1,14 (m, 8H), l,14-0,99(m, 7H). MC (ИЭР, |
- 138 047329
| m/e) [М+1]+ 988,0 | ||||
| 10 | HNJ Μ NOn 0 0 —/ - ΛΆ /-^ 7\z^ A=< HN-s^ /Vnh /—4 oh °v_/ N N—vVjn I/* 0 V-/’' | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)N-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)-4-(2-(2-(2-изопро пилфенил)-4-(тетраги цро-2Н-пиран-4-ил)п иперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-ил) бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 8,57-8,55 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,56-7,42 (m, 4H), 7,28 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 6,66-6,64 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,27-3,25 (m, 5H), 2,96-2,94 (m, 9H), 1,91 (s, 2H), 1,63-1,59 (m, 9H), 1,38-1,12 (m, 16H), 1,10 (s, 4H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 990,2. | |
| 11 | Ш | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)N-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)-4-(2-(4-изобутил2-(2-изопропилфенил (пиперазин-1 -ил)-7-аз аспиро[3.5]нонан-7-и л)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЭб) δ ppm: 11,64 (s, 1H), 10,95 (br, 1H), 8,51-8,45 (m, 2H), 8,00 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,74 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,52-7,35 (m, 4H), 7,29-7,09 (m, 3H), 7,05-6,96 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,35(s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,65-3,50 (m, 1H), 3,33-3,22 (m, 3H), 3,04-2,80 (m, 7H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,24-2,00 (m, 5H), 1,76-1,50 (m, 8H), 1,39-1,12 (m, 15H), 1,08-1,03 (m, 4H), 0,85 (d, J = 6,8 Гц, 6H). МС (ИЭР, m/e) [M+l] 962,0. |
- 139 047329
| 12 | Λ χχ σ 0 άοσό οχ °τ° σ Ύ 8 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)Ν-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)-4-(2-(2-(2-изопро пилфенил)-4-неопент илпиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7 -ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,43 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,66-8,40 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,88-7,63 (m, 2H), 7,55-7,33 (m, 4H), 7,31-7,05 (m, 3H), 6,75-6,55 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,20-6,05 (m, 1H), 4,67-4,54 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,92-3,74 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,10-2,78 (m, 8H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,08-1,90 (m, 3H), 1,75-1,43 (m, 6H), 1,38-1,24 (m, 11H), 1,17-1,00 (m, 9H), 0,90-0,70 (s, 9H). МС (ИЭР, m/e) [M/2+l]+ 488,8 | |
| 13 | ϊ 1 σ^ σι Q ζχχχ °χ° СД Γ° Q | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)Ν-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)-4-(2-(2-(2-изопро пилфенил)-4-(2-меток сиэтил)пиперазин-1 -и л)-7-азаспиро[3.5]нон ан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de ) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 8,60-8,50 (m, 2H), 8,03-8,02 (m, 1H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 4H), 7,17-7,11 (m, 2H), 7,10-7,00 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, 6H), 3,10-2,95 (m, 9H), 1,65-1,35 (m, 8H), 1,30-1,10 (m, 23H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 962,9. |
- 140 047329
| 13a | 4 0 0_/ у_/ 47 h—/ -—/ 0 v-/ )---(/ /) /X or N /) ''M'' NO0 0 =/ /—\ /\ /—\ /=( hn-$T Tnh /—\>0H ξ /—N N^V NH\ //—(, 0 /—/ '''( Xx | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)М-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)-4-(2-((8 или Я)-2-(2-изопропилфе нил)-4-(2-метоксиэти л)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7 -ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,49.7,47 (m, 4H), 7,27 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,82-3,67 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,28-3,26 (m, 6H), 2,95-2,94 (m, 9H), 1,99 (s, 1H), 1,73-1,50 (m, 7H), 1,26-1,10 (m, 18H), 1,09 (s, 5H).MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 964,1. | |
| 13b | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)М-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)-4-(2-((Я или 8)-2-(2-изопропилфен ил)-4-(2-метоксиэтил) пиперазин-1 -ил)-7-аз аспиро[3.5]нонан-7-и л)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,18 (br, 1H), 8,61-8,53 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,89-7,75 (m, 1H), 7,53-7,10 (m, 7H), 7,08 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,93-3,54 (m, 2H), 3,47-3,34 (m, 1H), 3,32-2,80 (m, 18H), 2,49-2,36 (m, 1H), 2,19-1,93 (m, 1H), 1,74-1,49 (m, 7H), 1,39-1,08 (m, 18H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 964,2. | ||
| 14 | ΓΛ Λ/X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)N-(((R)-3-(((lr,4R)-4-r идроксициклогексил) метил)-5-нитро-3,4-д | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,94 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,49-7,35 (m, 4H), 7,33-7,10 (m, 4H), 6,65 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,36 |
- 141 047329
| игидро-2Н-бензо[Ь][1 ,4]оксазин-7-ил)суль фонил)-4-(2-(2-(2-изо пропилфенил)-4-(2-м етоксиэтил)пиперази н-1-ил)-7-азаспиро[3. 5 ]нонан-7-ил)бензами Ц | (s, 1Н), 6,13 (s, 1Н), 4,48-4,46 (ш, 1Н), 4,14-4,02 (m, 2Н), 3,83-3,74 (m, 2Н), 3,57-3,50 (m, 2Н), 3,32-3,18 (m, 4Н), 3,15-2,80 (ш, 12Н), 2,04-1,96 (m, 1Н), 1,87-1,53 (m, 7Н), 1,49-1,32 (ш, 5Н), 1,22-1,08 (m, ЮН), 1,05-0,85 (m, 4Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 992,0. | |||
| 15 | hnQ nC# no2 XX b 0 ^=( M^N/^N_/y^N /~y0H | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)-4 -(2-(4-(циклопентилм етил)-2-(2-изопропил фенил)пиперазин-1 -и л)-7-азаспиро[3.5]нон ан-7-ил)-И-((4-((((1г,4 г)-4-гидрокси-4-мети лциклогексил)метил) амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,16 (br, 1H), 8,62-8,52 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,53-7,40 (m, 4H), 7,33-7,12 (m, 3H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,68-6,64 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,78-3,65 (m, 1H), 3,45-3,37 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 3H), 3,19-2,75 (m, 10H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,22-1,95 (m, 2H), 1,79-1,42 (m, 14H), 1,38-1,23 (m, 10H), 1,15-1,08 (m, ЮН). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 987,9. | |
| 16 | к 0 Of о oXo й οσχ? о У сУ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)-4 -(2-(4-(циклогексилме гил)-2-(2-изопропилф енил)пиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5]нона н-7-ил)-14-((4-((((1г,4г )-4-гидрокси-4-метил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,67 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,49.7,43 (m, 3H), 7,31-7,19 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,29-3,23 (m, 2H), |
- 142 047329
| циклогексил)метил)а мино)-3-нитрофенил) сульфонил)бензамид | 3,17 (d, J = 5,2 Гц, 1Н), 3,04-2,80 (m, 8Н), 2,25-2,15 (m, 1Н), 1,77-1,50 (m, 14Н), 1,38-1,08 (ш, 21Н), 0,93-078 (m, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1001,6. | |||
| 17 | О V ррр О J-5 °сУ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)Ν-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)-4-(2-(2-(2-изопро пилфенил)-4-((тетраг идро-2Н-пиран-4-ил) метил)пиперазин-1 -и т)-7-азаспиро[3.5]нон ан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМССМб) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,44 (s, 1H), 8,64-8,47 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,84-7,72 (m, 1H), 7,71-7,34 (m, 5H), 7,34-6,98 (m, 4H), 6,72-6,58 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,89-3,72 (m, 2H), 3,32-3,20 (m, 5H), 3,15-2,79 (m, 9H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,78-1,50 (m, 8H), 1,38-1,02 (m, 25H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1004,0 | |
| 18 | δ 0-1-0 сор Q Уо с JX X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)-4 -(2-(4-(бицикло[ 1.1.1] пентан-1 -илметил)-2(2-изопропилфенил)п иперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-ил)Ν-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфон ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМССМб) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,24 (br, 1H), 8,55-8,49 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,53-7,35 (m, 4H), 7,30-7,02 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,84-3,40 (m, 1H), 3,30-3,05 (m, 4H), 3,02-2,60 (m, 9H), 2,46-2,30 (m, 3H), 2,07-1,87 (m, 1H), 1,81-1,58 (m, 10H), 1,57-1,50 (m, 2H), 1,39-1,18 (m, 13H), 1,16-1,07 (m, 7H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 985,5. |
Пример 19а
2-((Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-Щ(4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(2-(^ или S)-2-(2-изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил) бензамид (в данном документе называется пример 19а синтезировали из промежуточного соединения 19-1а в способе А)
- 143 047329
Н: (15 psi),Ranay NI
NaBH(OAck. AcOH
Промежуточное
Следующие стадии 1-12 посредством SFC были описаны как способ А для синтеза и разделение
NaBH ОАск. АсОН
ОСЕ. 20 °C. 12 ч
EDCI. DMAR TEA
DCM. 25 *С 16 ч промежуточного соединения 19-1а.
Стадия 1: синтез (Е)-№(2-изопропилбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида
В раствор 2-изопропилбензальдегида (20 г, 0,135 моль) в ТГФ (200 мл) добавляли 2-метилпропан-2сульфинамид (18 г, 0,148 ммоль). После охлаждения до 0°C медленно добавляли Ti(OEt)4 (62 г, 0,27 моль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью воды (100 мл) и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали с помощью ЕА (100 мл х 3) и промывали солевым раствором (100 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силика
- 144 047329 геле (элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 100/1 до 20/1) с получением (Е)-Н-(2-изопропилбензилиден)-2метилпропан-2-сульфинамида (32,5 г, выход: 96%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 9,00 (s, 1H), 7,96 (dd, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,447,40 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,33-1,25 (m, 15H).
Стадия 2: синтез №(1-(2-изопропилфенил)-2-нитроэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида ,no2
O' t-Bu
В раствор (Е)-Ы-(2-изопропилбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамнда (32 г, 0,13 моль) в ТГФ (300 мл) добавляли t-BuOK (21 г, 0,19 моль) несколькими порциями при 0°C. После перемешивания в течение 1 ч при 0°C затем добавляли нитрометан (77 г, 1,27 ммоль). Смесь дополнительно перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Воду (100 мл) добавляли в смесь и затем экстрагировали с помощью ЕА (100 мл х 3). Объединенный органический слой сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 2/1) с получением №(1-(2-изопропилфенил)-2-нитроэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (26,5 г), выход: 67%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,40-7,34 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 5,53-5,44 (m, 1H), 4,88-4,78 (m, 1H), 4,76-4,65 (m, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 3,35-3,22 (m, 1H), 1,34-1,26 (m, 6H), 1,271,20 (m, 9H).
Стадия 3: синтез №(2-амино-1-(2-изопропилфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида
X/ ^NH2 (J 'Д
O' t-Bu
В раствор №(1-(2-изопропилфенил)-2-нитроэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (23 г, 0,074 моль) в МеОН (200 мл) добавляли никель Ренея (5 г). Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 фунтов/кв. дюйм) при 25°C в течение 12 ч. После фильтрации через слой целита фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением №(2-амино-1-(2-изопропилфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамида (17,6 г, неочищенное вещество), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 283,1.
Стадия 4: синтез №(2-((трет-бутилсульфинил)амино)-2-(2-изопропилфенил)этил)-4метилбензолсульфонамида н
X/ /Ν'τ I I
ILJ л
0' t-Bu
В раствор №(2-амино-1-(2-изопропилфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (23 г, 0,081 моль) в ДХМ (300 мл) добавляли TEA (24,5 г, 0,243 моль). После охлаждения смеси до 0°C TsCl (17 г, 0,09 моль) добавляли несколькими порциями. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч и затем гасили с помощью водного раствора NH4Cl (100 мл, 1 М). Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 20/1 до 5/1) с получением №(2-((третбутилсульфинил)амино)-2-(2-изопропилфенил)этил)-4-метилбензолсульфонамида (23 г, выход: 65%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,79 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,26 (m, 4H), 7,20-7,12 (m, 1H), 4,824,69 (m, 1H), 4,25 (br, 1H), 3,14 (br, 4H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,42 (t, 6H), 1,23 (s, 9H).
Стадия 5: синтез №(2-амино-2-(2-изопропилфенил)этил)-4-метилбензолсульфонамида н γ I Ts
В раствор №(2-((трет-бутилсульфинил)амино)-2-(2-изопропилфенил)этил)-4метилбензолсульфонамида (5,0 г, 11 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли раствор HCl (10 мл, 4 M в МеОН). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. и затем концентрировали в вакууме. Остаток разделяли водой (50 мл). В смесь добавляли водный раствор Na2CO3 для регулирования рН 9. Смесь экстрагировали с помощью ЕА (50 мл х 3). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением №(2-амино-2-(2-изопропилфенил)этил)-4метилбензолсульфонамида (3,8 г, неочищенное вещество), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,74 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,23 (m, 5H), 7,21-7,13 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,17-3,03 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,21-1,18 (m, 6H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 333,1.
Стадия 6: трет-бутил-2-((1-(2-изопропилфенил)-2-(4-метилфенилсульфонамидо)этил)амино)-7- 145 047329 азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилат
Ts
Вос
В раствор №(2-амино-2-(2-изопропилфенил)этил)-4-метилбензолсульфонамида (4 г, 0,012 моль) в DCE (50 мл) добавляли трет-бутил-2-оксо-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (3,2 г, 0,013 моль) и HOAc (1,44 г, 0,024 моль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. После добавления NaBH(OAc)3 (5,1 г, 0,024 моль) смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью водного NH4Cl (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 5/1) с получением трет-бутил-2-((1-(2-изопропилфенил)-2-(4метилфенилсульфонамидо)этил)амино)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (4,3 г), выход: 64%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,73 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,25 (m, 4H), 7,19-7,13 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 4H), 3,09-2,98 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,75 (br, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,40 (m, 3H), 1,17 (m, 6H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 556,4.
Стадия 7: синтез трет-бутил-2-(2-хлор-№(1-(2-изопропилфенил)-2-(4метилфенилсульфонамидо)этил)ацетамидо)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилата
Ts
Вос
В раствор трет-бутил-2-((1-(2-изопропилфенил)-2-(4-метилфенилсульфонамидо)этил)амино)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (4,3 г, 7,74 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли TEA (1,56 г, 15,48 ммоль), 2-хлорацетилхлорид (0,96 г, 8,51 ммоль) затем добавляли по каплям при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь выливали в водный раствор NH4Cl (50 мл, 1 М), экстрагировали с помощью ЕА (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 20/1 до 5/1) с получением трет-бутил-2-(2-хлор-№(1-(2-изопропилфенил)-2-(4-метилфенилсульфонамидо)этил)ацетамидо)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (4,6 г, выход: 94%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,74 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,27 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 5,31-5,20 (m, 1H), 5,08 (br, 1 -Н), 4,22 (d, J=2,8 Гц, 2Н), 4,13 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,23 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,65 (br, 3H), 1,48-1,45 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,27 (m, 6H). МС (ИЭР, m/e) [М-100]+ 532,3.
Стадия 8: синтез трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-тозилпиперазин-1-ил)-7азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилата
Ts I
Вос
В раствор трет-бутил-2-(2-хлор-№(1-(2-изопропилфенил)-2-(4метилфенилсульфонамидо)этил)ацетамидо)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (4,6 г, 7,28 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли K2CO3 (2,0 г, 14,55 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Смесь затем выливали в лед/воду (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 20/1 до 5/1) с получением трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4тозилпиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (2,6 г), выход: 62%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,47 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,36-7,30 (m, 2Н), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 2H),
- 146 047329
7,16-7,10 (m, 1Н), 6,89 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,07 (t, 1 Н), 4,30 (br, 1Н), 4,16 - 4,10 (m, 1 Н), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 1H), 3,39 (m, 2Н), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,21-3,13 (m, 2H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,99-2,85 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,85 (br, 1H), 1,73-1,58 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,26 (m, 6Н). МС (ИЭР, m/e) [М-100]+ 496,3.
Стадия 9: синтез трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан7-карбоксилата
Вос
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксо-4-тозилпиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (2,6 г, 4,47 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли Mg (1,07 г, 44,7 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры верхний слой раствора декантировали в воде (50 мл) и ЕА (50 мл), и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали с помощью ЕА (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан7-карбоксилат (1,3 г, неочищенное вещество) получали, выход: 66%. Этот продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 442,3.
Стадия 10: синтез трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)-6-оксопиперазин-1-ил)7-азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилата
Вос
В раствор трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-6-оксопиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7 карбоксилата (3,5 г, 7,93 ммоль) и 4-метоксибензальдегида (1,29 г, 9,51 ммоль) в DCE (50 мл) добавляли АсОН (951,96 мг, 15,85 ммоль) и NaBH(OAc)3 (3,36 г, 15,85 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор Na2CO3 (50 мл), экстрагировали с помощью и ДХМ (50 мл х 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали посредством MPLC (элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 2/1). Соединение третбутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)-6-оксопиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7 карбоксилат (4,2 г) получали с выходом 94%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,33-7,26 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,63 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,57-3,44 (m, 2H), 3,33-3,11 (m, 6H), 2,98 (m, 1H), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,30-2,17 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,81-1,67 (m, 2H), 1,53-1,44 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,37-1,29 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 0,95 (m, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 562,2.
Стадия 11: синтез трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилата
Вос
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (4,2 г, 7,48 ммоль) в BH3.THF (40 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью МеОН (50 мл) при 0°C и перемешивали при 25°C в течение 30 мин. После концентрации смеси при пониженном давлении трет-бутил-2-(2-(2изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (4,1 г, неочищенное вещество) получали. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 548,3.
- 147 047329
Стадия 12: синтез 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ] нонана
н
Смесь трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (4,1 г, 7,48 ммоль) в растворе HCl (50 мл, 4 M в CH3OH) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (условие TFA). Остаток разбавляли с помощью H2O (30 мл) и подщелачивали водн. раствором Na2CO3 до рН 9. Смесь экстрагировали с помощью ЕА (30 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонана (2,7 г, выход: 80%). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 448,3.
2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан отделяли посредством SFC (прибор: Waters SFC80 preparative SFC; колонка: Chiralpak IG, 250x30 мм, вн. д. 10 мкм; подвижная фаза: А для CO2 и В для EtOH (0,1% NH3.H2O); градиент: В% = 40% изократический режим; скорость потока: 65 г/мин; длина волны: 220 нм; температура колонки: 40°C; обратное давление системы: 100 бар).
о ч
N W \ *** .....Н (R или S)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (быстрейший пик, время удержания: 1,64 мин, 853 мг) получали (иногда называемый промежуточное соединение 19-1а в способе А), выход: 31%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,48 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 4H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,70-2,53 (m, 5H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,50 (s, 1H), 1,40-1,28 (m, 5H), 1,25 (m, 3H), 1,14 (m, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 448,3.
Другой изомер промежуточное соединение 19-1b (S или R)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (более медленный пик, время удержания: 1,74 мин, 890 мг) получали (иногда называемый промежуточное соединение 19-1b в способе А), выход: 33%. МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 448,3.
Отделенные выше изомеры промежуточное соединение 19-1а и промежуточное соединение 19-1b в способе А дополнительно анализировали с помощью следующего способа хиральной ВЭЖХ.
| Колонка | Lux® Amylose-1 (Phenom enex, 00F-4732-E0) |
| Размер колонки | 4,6^150 мм, 5 мкм |
| Подвижная фаза | Гексан: EtOH (0,1% DEA) = 90:10 |
| Скорость потока | 0,8 мл/мин. |
| Длина волны | УФ 214 нм |
| Температура | 22 °C |
| Время удержания промежуточного соединение 19-1а в способе А | 3,9 мин. |
| Время удержания промежуточного соединение 19-1Ь в способе А | 4,4 мин. |
Стадия 13: синтез метил-^ или S)-2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(2-(2-(2изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензоата
- 148 047329
Смесь метил-2-((Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-фторбензоата (5,7 г, 20,13 ммоль), промежуточного соединения 19-1а в способе A (R или S)-2-(2-(2-изоnроnилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (7,5 г, 16,78 ммоль) и Na2CO3 (17,8 г, 167,8 ммоль) в ДМСО (110 мл) перемешивали при 95°C в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь разделяли с помощью ЕА (300 мл) и H2O (300 мл). Слой ЕА собирали и водный слой экстрагировали с помощью ЕА (300 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью H2O (200 мл х 4) и солевого раствора (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЕА/ДХМ (об./об.) = 1/4, затем МеОН/ДХМ (об./об.) = от 1/100 до 1/20) с получением (R или S)-метил-2((1H-пирроло[2,3-Ь]nиридин-5-ил)окси)-4-(2-(2-(2-изоnроnилфенил)-4-(4-метокс ибензил)пиперазин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензоата (9,2 г), выход: 76,7%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ppm: 11,62 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,16 (s, 4H), 7,08 (s, 1H), 6,84 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,49 (s, 1H), 3,39-3,36 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 4H), 2,90 (s, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,54 (s, 2H), 2,14 (s, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,64 (s, 2H), 1,29-1,25 (m, 6H), 1,18 (s, 4H), 1,05 (s, 4H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 714,4.
Стадия 14: синтез (R или S)-2-((1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(2-(2-(2-изопропилфенил)4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензойной кислоты
В раствор (R или S)-2-(2-(2-изоnропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонана (9,2 г, 12,90 ммоль) в CH3OH (50 мл) и ТГФ (50 мл) добавляли раствор NaOH (20 мл, 6н. в воде). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2,5 ч. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры смесь разбавляли с помощью ДХМ (100 мл). Смесь перемешивали и регулировали до значения рН ~ 5 с помощью кислоты HCl (70 мл, 2 М). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме с получением порошка. Неочищенный продукт дополнительно очищали посредством взвеси в ЕА (100 мл) с обратным холодильником в течение 30 мин. Твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме при 50°C с получением (R или S)-2-((1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)окси)-4-(2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7ил)бензойной кислоты (8,4 г), выход: 93,3%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (s, 2Н), 7,31 (s, 1H), 7,16 (s, 4H), 7,08 (s, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,63 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,44 (s, 4H), 2,89-2,83 (m, 8H), 2,47 (s, 1H), 2,14 (s, 2H), 1,94 (s, 1H), 1,64 (s, 2H), 1,30 (s, 5H), 1,18 (s, 3H), 1,04 (s, 4H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 700,4.
Стадия 15: синтез 2-((Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-№((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(2-(^ или S)-2-(2-изоnропилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил) бензамида (иногда называемого пример 19а, синтезированный из промежуточного соединения 19-1а в способе А)
В раствор (R или S)-2-((1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4
- 149 047329 метоксибензи л)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензойной кислоты (8,4 г, 12,02 ммоль), 4((((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамида (4,3 г, 12,62 ммоль), EDCI (3,0 г, 15,62 ммоль) и DMAP (4,5 г, з6,05 ммоль) в ДХМ добавляли TEA (6,1 г, 60,08 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали с помощью 10% уксусной кислоты (100 мл х 2), насыщенного водн. раствора NaHCO3 (200 мл) и солевого раствора (150 мл). Органический слой отделяли и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЕА/ДХМ (об./об.) = 1/1, затем МеОН/ЕА/ДХМ (об./об./об.) = от 1/40/40 до 1/15/15).
2-((Ш-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-Щ(4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(2-(^ или S)-2-(2-изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил) бензамид (8,0 г) получали с выходом 65,0%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ppm: 11,66 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,74 (d, J=12,0 Гц, 1H), 7,57-7,31 (m, 4H), 7,27-6,99 (m, 6H), 6,91-6,78 (m, 2H), 6,68-6,56 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,64-3,39 (m, 3H), 3,31-3,18 (m, 3H), 3,02-2,78 (m, 7H), 2,66-2,53 (m, 1H), 2,37-1,97 (m, 3H), 1,78-1,50 (m, 7H), 1,38-1,02 (m, 19H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1025,6.
Абсолютная конфигурация соединения примера 19а, синтезированного из промежуточного соединения 19-1а по способу А, была определена обычными специалистами в данной области. Соединение примера 19а, синтезированное из промежуточного соединения 19-1а в способе А, определяется как (R)конфигурация хирального атома углерода пиперазинового кольца в его сокристаллической структуре с белком Bcl-2 G101V. Подробный метод определения описан ниже.
Рекомбинантный мутантный белок Bcl-2 G101V с меткой His и SUMO экспрессировали в Е. с Cli BL21 (DE3), индуцировали 0,3 мМ IPTG в течение 16 ч при 1бЧС. Клетки собирали центрифугированием при 5000 g в течение 15 минут, ресуспендировали в лизирующем буфере, содержащем 20 мМ Трис, рН 8,0, 300 мМ NaCl и 5 мМ имидазола, и лизировали ультразвуком. После центрифугирования при 20 000 g в течение 40 минут надосадочную жидкость инкубировали с аффинной смолой с меткой His при 4°С в течение 30 минут. Смолу трижды промывали буфером для лизиса с последующей обработкой протеазой ULP1 при 4°С в течение ночи. Проходящий поток концентрировали и последовательно наносили на колонку для эксклюзионной хроматографии (Superdex-75, GE Healthcare) в буфере, содержащем 20 мМ Tris, рН 8,0 и 150 мМ NaCl. Пик собирали и концентрировали примерно до 10 мг/мл. Белковый раствор инкубировали с соединением примера 19а, синтезированным из промежуточного соединения 19-1а по способу А, в течение 30 минут при 4СС, а затем смешивали с резервуарным раствором, содержащим 0,1 М MES, рН 6,5, 0,01 М СССЬ и 1,8 М (NH4)2SO4. Сокристаллы мутанта Bel-2 G101V с примером 19а были получены путем диффузии паров из свисающих капель, культивируемых при 20 СС.
Сбор рентгеновских данных и структурное определение
Нейлоновые петли использовали для сбора сокристаллов, а затем погружали кристаллы в резервуарный раствор с добавлением 20% глицерина на 10 с. Данные дифракции были собраны на линии BL17U1 Шанхайского центра синхротронного излучения и обработаны с помощью программы XDS. Фаза была решена с помощью программы PHASER с использованием кристаллической структуры Вс12/АВТ-199 (код PDB: 600K) в качестве модели поиска молекулярной замены. Phenix.refine использовался для выполнения жесткого тела, TLS, ограниченного уточнения по рентгеновским данным с последующей ручной регулировкой в программе COOT и дальнейшим уточнением в программе Phenix.refine.
Сбор данных и уточнение статистики.
Вс1-2
Сбор данных
GlOlV+Пример 19а
Пучок синхротронного излучения BL 17U1
Пространственная группа Р 21 21 21
- 150 047329
| Размеры клетки (А) | а=32,57 Ь=49,81 с=95,35 α=90,00 β=90,00 |
| Углы (°) | |
| γ=90,00 34,44-1,45 | |
| Разрешение (А) | |
| (1,47-1,45) | |
| Общее количество отражений | 352471(13533) |
| Количество уникальных отражений | 28364(1393) |
| Завершенность (%) | 100 (100) |
| Средний избыток | 12,4 (9,7) |
| Rmergea | 0,066 (0,678) |
| I/sigma (I) | 24,2 (3,7) |
| B-factor Виле на (А) | 12,05 |
| Уточнение | |
| Разрешение (А) | 26,89-1,45 |
| Количество отражений | 28298 |
| rmsd длины связи (А) | 0,007 |
| rmsd углы связи (°) | 1,132 |
| Rworkb(%) | 15,96 |
| RfreeC(%) | 18,75 |
| Средние В-факторы белка | 17,55 |
| карты Рамачандрана (%) | |
| Преимущественный | 100 |
| Допустимый | 0,00 |
| Отклоняющиеся значения | 0,00 |
Значения в скобках относятся к оболочке с самым высоким разрешением.
а Rmerge=££i|I(h)i — (I(h))|/£Zi|l(h)il, где (1(h)) представляет собой среднюю интенсивность эквивалента.
b Rwork=Z|Fo — Fc|/Z|Fo|, где Fo и Fc - наблюдаемая и расчетная амплитуды структурного фактора соответственно.
с Rfree=Z|Fo - Fc|/X|Fo|, рассчитано с использованием набора тестовых данных,
5% от общего числа данных выбираются случайным образом из наблюдаемых отражений.
Фигура. Конформация примера 19а, синтезированная из промежуточного соединения 19-1 а по способу А, и его карта электронной плотности. Пример 19а показан в виде палочки и окрашен в черный цвет, тогда как карта плотности показана в виде сетки в сером цвете. Абсолютная стереохимия углерода, обозначенного стрелкой, обозначена как ^-конфигурация. (b) Сокристаллическая структура примера 19а с мутантом Bcl-2 G101V.
Как показано на фигуре а, абсолютная стереохимия примера 19а соответствует ^-конфигурации хирального атома углерода пиперазинового кольца (углерод, указанный стрелкой) на основании его сокристаллической структуры с белком Bcl-2 G101V.
Таким образом, пример 19а, синтезированный из промежуточного соединения 19-1а в способе А, полученного в стадии 15, имеет химическое название 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-К-((4((((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(2-(да-2-(2изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро [3.5]нонан-7-ил)бензамид и химическую структуру
- 151 047329
Учитывая, что абсолютная стереохимия соединения примера 19а, синтезированного из промежуточного соединения 19-1а в способе А, определяется как (К)-конфигурация по сокристаллической структуре с белком Bcl-2 G101V. Промежуточное соединение 19-1а в способе А считается имеющим (R)конфигурацию, хорошо понимаемую химиками-органиками.
Способ В для синтеза промежуточного соединения 19-1а
Промежуточное соединение 19-1 а
^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан также получали путем альтернативной процедуры, как описано ниже.
Промежуточное соединение 19-1а в способе В:
Синтез ^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (промежуточное соединение 19-1а в способе В):
Промежуточное соединение 19-1
Стадия 1: синтез (2-изопропилфенил)бороновой кислоты
В раствор 1-бром-2-изопропилбензола (200 г, 1,00 моль) в ТГФ (2000 мл) добавляли n-BuLi (442,0 мл, 1,11 моль, 2,5 М в гексане) по каплям при -65°C. Раствор перемешивали при -65°C в течение 1 ч. Триизопропилборат (453,4 г, 2,41 ммоль) в ТГФ (500 мл) затем добавляли по каплям при -65°C. Раствор дополнительно перемешивали при -65°C в течение 1 ч. Смесь нагревали до 20°C и перемешивали в течение еще 1 ч. Водный раствор кислоты HCl (1,5 л, 1,5 моль, 1н.) добавляли по каплям при 20°C при перемешивании. Смесь перемешивали при 20°C в течение еще 1 ч и затем экстрагировали с помощью EtOAc (2 л х 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (2-изопропилфенил)бороновой кислоты (165 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали для следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 2: синтез 2-(2-изопропилфенил)пиразин
В раствор (2-изопропилфенил)бороновой кислоты (165 г, 1,0 моль) в диоксане (1500 мл) и H2O (150 мл) добавляли 2-хлорпиразин (138,3 г, 1,21 моль) и Pd(PPh3)4 (17,4 г, 15,10 ммоль) и Na2CO3 (213,3 г, 2,01 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой целита и промывали с помощью EtOAc (1 л). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 400/1 до 1/1) с получением 2-(2-изопропилфенил)пиразина (130 г, выход: 65%) в виде желтого масла.
Стадия 3: синтез 2-(2-изопропилфенил)пиперазин
- 152 047329
В раствор 2-(2-изопропилфенил)пиразина (102 г, 515,5 ммоль) в EtOH (1,5 л) и HOAc (100 мл) добавляли Pd/C (50 г, влажный). Смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. в атмосфере H2 (60 фунтов/кв. дюйм). Смесь фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали с помощью МеОН (3 л) и H2O (1 л). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с удалением большей части МеОН и затем экстрагировали с помощью EtOAc (1 л). Водную фазу подщелачивали с помощью 10% водн. раствора NaOH до рН= 13-14. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (1500 мл х 3). Объединенные органические фазы (раствор ДХМ) концентрировали в вакууме с получением 2-(2-изопропилфенил)пиперазина (96,6 г, выход: 91%) в виде выходного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,62-7,55 (m, 1H), 7,32-7,15 (m, 3H), 4,09 (dd, J=10,0 Гц, 2,4 Гц, 1H), 3,41-3,29 (m, 1H), 3,16-3,13 (m, 1H), 3,07-2,85 (m, 4H), 2,74-2,71 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 6Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 205,5.
Стадия 4: Получение (И)-2-(2-изопропилфенил)пиперазина (абсолютная конфигурация R выведена из таковой промежуточного соединения 19-1а в способе В, как описано ниже)
Соединение со стадии 3 разделяли в соответствии с методом разделения, известным в данной области (например, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 3161-3165). В раствор 2-(2изопропилфенил)пиперазина (20,0 г, 98 ммоль) в МеОН/ЕА (об./об. = 1/10, 650 мл) добавляли расщепляющий агент Ac-D-Leu-OH, коммерчески доступный от Bidepharma (17,0 г) при ~50°C. Смесь нагревали с обратным холодильником. После добавления дополнительных 20 мл МеОН образовывался прозрачный раствор. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры медленно (наблюдаемое осаждение твердого вещества) и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После фильтрации суспензии осадок промывали с помощью ЕА (100 мл), собирали и сушили в вакууме при 45°C (1 ч.) с получением ~15 г порошка, который затем разделяли между 1н. NaOH (100 мл) и ДХМ (150 мл). Органический слой отделяли и собирали, и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали с получением твердого вещества, сушили на воздухе с получением (И)-2-(2-изопропилфенил)пиперазина (5,3 г, выход: 26,5%, >99% ее) в виде белого порошка. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 205,5.
Стадия 5: синтез ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазина
Смесь (И)-2-(2-изопропилфенил)пиперазина (1,5 г, 7,353 ммоль), 4-метоксибензальдегида (1,0 г, 7,353 ммоль) и NaBH(OAc)3 (2,4 г, 11,63 ммоль) в ДХМ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили посредством насыщенного раствора NaHCO3 (20 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, концентрировали в вакууме с получением остатка и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: МеОН/ДХМ (об./об.) = от 0/20 до 1/20) с получением продукта в виде желтого масла. (1,5 г, выход: 63,0%). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 325,2.
Стадия 6: синтез трет-бутил-^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата
Смесь ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазина (130 мг, 0,401 ммоль), трет-бутил2-оксо-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (240 мг, 1,003 ммоль), HOAc (60 мг, 1,003 ммоль) и NaBH3CN (64 мг, 1,003 ммоль) перемешивали при 65°C в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного раствора NaHCO3 (20 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, концентрировали в вакууме с получением остатка и затем очищали посредством препаративной ТСХ (элюент: ЕА/ДХМ (об./об.) = 1/1) с получением продукта в виде желтого масла. (150 мг, выход: 68,3%). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 548,4.
- 153 047329
Стадия 7: синтез ^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонана (промежуточное соединение 19-1а в способе В)
В раствор трет-бутил-^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (150 мг, 0,274 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 4 М HCl в 1,4диоксане (3 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разделяли между ДХМ (20 мл) и 1н. NaOH (10 мл), органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением ^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (100 мг, выход: 81,6%). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 448,3.
Промежуточное соединение 19-1а в способе В также анализировали с помощью следующего способа хиральной ВЭЖХ.
| Колонка | Lux® Amylose-1 (Phenomenex, 00F-4732-E0) |
| Размер колонки | 4,6x150 мм, 5 мкм |
| Подвижная фаза | Гексан: EtOH (0,1% DEA) = 90:10 |
| Скорость потока | 0,8 мл/мин. |
| Длина волны | УФ 214 нм |
| Температура | 22°С |
| Время удержания промежуточного соединение 19-1 а в способе В | 3,9 мин. |
Было обнаружено, что промежуточное соединение 19-1а в способе В имеет время удерживания 3,9 мин, что соответствует времени удерживания промежуточного соединения 19-1а в способе А. Согласованность времени удерживания двух промежуточных соединений подтвердила, что промежуточное соединение 19-1а в способе В имеет ^-конфигурацию на хиральном атоме углерода пиперазинового кольца.
Способ С для синтеза промежуточного соединения 19-1а.
Промежуточное соединение 19-1а
^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан также получали согласно другой процедуре, как описано ниже.
Промежуточное соединение 19-1а в способе С:
синтез (R или S)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперαзин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонана (промежуточное соединение 19-1а в способе С).
Стадия 1: синтез (R или S)-трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)-6оксопиперазин-1-ил)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-карбоксилата
В раствор (R или S)-трет-бутил-2-(2-(2-изопроnилфенил)-6-оксопиперaзин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (3 г, 6,79 ммоль) и 4-метоксибензальдегида (1,11 г, 8,15 ммоль) в DCE (40 мл) добавляли АсОН (815,91 мг, 13,59 ммоль) и NaBH(OAc)3 (4,32 г, 20,38 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор Na2CO3 (50 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл х 3). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством MPLC (силикагель, элюент: РЕ/ЕА (об./об.) = от 10/1 до 2/1) с получением (R или S)-трет-бутил-2-(2-(2-изопроnилфенил)-4-(4метоксибензил)-6-оксопиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (3,6 г), выход: 94%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,33-7,26 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,63 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,57-3,44 (m, 2H), 3,33-3,11 (m, 6H), 2,98 (m, 1H), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,30-2,17 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,81-1,67 (m, 2H), 1,53-1,44 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,37-1,29 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 0,95 (m, 3H).
Стадия 2: синтез (R или S)-трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперαзин-1ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата
Смесь (R или S)-трет-бутил-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)-6-оксоnиперaзин-1-ил)7-азас пиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (3,6 г, 6,41 ммоль) в BH3.THF (40 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили с помощью МеОН (50 мл) при 0°C и перемешивали при 25°C в
- 154 047329 течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (R или S)-TpeT-6yTn.m2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (3,5 г, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 548,3.
Стадия 3: синтез (R или S)-2-(2-(2-изопpопилфенил)-4-(4-метоксибензил)пипеpазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонана (промежуточное соединение 19-1а в способе С).
Смесь (R или S)-тpет-бyтил-2-(2-(2-изопpопилфенил)-4-(4-метоксибензил)пипеpазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (3,5 г, 6,39 ммоль) в растворе HCl (40 мл, 4 M в МеОН) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (условие TFA). Остаток разбавляли с помощью H2O (30 мл) и смесь подщелачивали насыщенным водн. раствором Na2CO3 до рН 9. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (R или S)-2-(2-(2-изопpопилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонана (2,21 г), выход: 73%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 7,46 (m, 1H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,82 (m, 2Н), 3,78 (s, 3 Н), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,40-3,27 (m, 1h), 2,94 (m, 1H), 2,92-2,68 (m, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,31-2,20 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 2H), 1,64-1,45 (m, 4H), 1,35-1,27 (m, 1h), 1,22 (m, 3h), 1,13 (m, 3H). МС (иЭР, m/e) [М+1]+ 448,3.
Пример 19b
2-(( 1 Н-пирроло [2,3-b] пиридин-5-ил)окси)-Х-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(2-(^ или R)-2-(2-изопpопилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензамид
Соединение примера 19b синтезировали согласно подобным процедурам для примера 19а с (S или R)-2-(2-(2-изопpопилфенил)-4-(4-метоксибензил)пипеpазин-1-ил)-7-азаспиpо[3.5]нонаном (промежуточное соединение 19-1b) в качестве материала. (S или R)-2-(2-(2-изопpопилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан (промежуточное соединение 19-1b) получали согласно подобным способам получения промежуточного соединения 19-1а, как описано выше. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1025,6.
Учитывая, что абсолютная стереохимия соединения примера 19а, синтезированного из промежуточного соединения 19-1а в способе А, а также промежуточного соединения 19-1а в способе А, имеют ^-конфигурации, другой изомер с более медленным расщеплением после разделения SFC, т.е. промежуточное соединение 19-1b в способе А, имеет ^-конфигурацию. Соединение примера 19b из промежуточного соединения 19-1b в способе А, как выводится, имеет ^-конфигурацию, как это хорошо понимают химики-органики. Оно имеет химическое название 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-Х((4-((((1r,4r)-4-гидpокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нитpофенил)сyльфонил)-4-(2-((S)-2-(2изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензамид и химиче скую структуру:
Пример 32 (R или S)-2-((1H-пиppоло [2,3-b] пиридин-5-ил)окси)-Х-((4-(((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пи перазин1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7 -ил)бензамид
В раствор (R или S)-2-((1H-пиppоло[2,3-b]пиpидин-5-ил)окси)-4-(2-(2-(2-изопpопилфенил)-4-(4
- 155 047329 метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензойной кислоты (50 мг, 0,07 ммоль), 4(((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамида (22 мг, 0,07 ммоль), EDCI (13 мг, 0,07 ммоль), DMAP (17 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли TEA (21 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь промывали уксусной кислотой (30 мл, 10%), насыщенным водн. раствором NaHCO3 (30 мл) и солевым раствором (20 мл) последовательно. Органический слой отделяли, сушили над безводным NaSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (элюент: ДХМ/МеОН (об./об.) = 20/1). (R или S)-2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-N-((4-(((4-фтортетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пи перазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензамид получали (12 мг) с выходом 19,30%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМТО-сЬ,) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,37 (br, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,19-7,16 (m, 7H), 6,90 (s, 2H), 6,64 (d, J=9,4 Гц, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,72 (s, 9H), 3,52 (s, 3H), 2,95-2,92 (m, 7H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 1H), 1,79-1,76 (m, 4H), 1,64 (s, 2H), 1,23-1,20 (m, 11H), 1,07-1,01 (m, 4Н). МС (ИЭР) m/e [М+1]+ 1015,5.
Пример 33 №((4-(((^)-1,4-диоксан-2-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((Ш-пирроло[2,3Ь]пиридин-5 -ил)окси)-4-(2-(^ или S)-2-(2-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1 -ил)-7 азаспиро[3.5]нонан-7-ил) бензамид
В раствор (R или S)-2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензойной кислоты (50 мг, 0,07 ммоль), (S)-4(((1,4-диоксан-2-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамида (22 мг, 0,07 ммоль), EDCI (13 мг, 0,07 ммоль), DMAP (17 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли TEA (21 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь промывали уксусной кислотой (30 мл, 10%), насыщенным водн. раствором NaHCO3 (30 мл) и солевым раствором (20 мл) последовательно. Органический слой отделяли, сушили над безводным NaSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ. (R или S)-N-((4-((((S)-1,4-диоксан-2ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(2-(2-(2изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензамид (14 мг) получали, выход: 19,61%.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ppm: 11,64 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,46-7,44 (m, 4Н), 7,22-7,20 (m, 4Н), 7,08-7,03 (m, 2Н), 6,86 (d, J=7,8 Гц, 2н), 6,63 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,79 (d, J=8,8 Гц, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,68-3,43 (m, 7H), 3,36 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 2,93-2,90 (m, 7H), 2,55 (s, 1H), 2,18 (s, 2h), 1,61 (s, 2H), 1,23-1,18 (m, 10H), 1,091,03 (m, 4H). MC (ИЭР) m/e [M+1]+ 999,5.
Пример 81a
2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(2-((R)-4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-Х-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Синтез (К.)-1-(3,4-диметоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазина
Смесь ^)-2-(2-изопропилфенил)пиперазина (5,2 г, 25,49 ммоль), 3,4-диметоксибензальдегида (4,2 г, 25,49 ммоль) и NaBH(OAc)3 (10,8 г, 50,98 ммоль) в ДХМ (100 мл) перемешивали при комнатной темпе
- 156 047329 ратуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили посредством насыщенного раствора NaHCO3 (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: МеОН/ДХМ (об./об.) = от 0/20 до 1/20) с получением указанного в заголовке продукта (6,2 г, выход: 68,7%) в виде желтого масла. МС (ИЭР, m/e) [M+1]+ 355,2.
Синтез метил-^^-СШ-пирролоРД-^пиридин^-ил^ксиуТ-С-Н-СД-диметоксибензил^-Сизопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензоата
Смесь ^)-1-(3,4-диметоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазина (2,6 г, 7,345 ммоль), метил-2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(2-оксо-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бенз оата (3,6 г, 8,814 ммоль), HOAc (440 мг, 7,345 ммоль) и NaBH3CN (925 мг, 14,69 ммоль) в МеОН (100 мл) перемешивали при 60°C в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между ДХМ (100 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: МеОН/ДХМ (об./об.) = от 0/25 до 1/25) с получением метил-^)-2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(2-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-из опропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензоата в виде белого твердого вещества. (2,5 г, 45,8%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ ppm: 11,61 (s, 1H), 8,00-7,93 (m, 1H), 7,71 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,51-7,32 (m, 3H), 7,25-7,01 (m, 3H), 6,91-6,64 (m, 4Н), 6,36 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,75-3,67 (m, 6H), 3,62 (s, 3H), 3,553,33 (m, 3H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,09-2,76 (m, 7H), 2,25-2,08 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,72-1,56 (m, 2H), 1,39-1,00 (m, 13Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 744,5.
Синтез (R)-2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(2-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензойной кислоты
В раствор метил-(R)-2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(2-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2из опропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензоата (1,5 г, 2,019 ммоль) в CH3OH (20 мл) и ТГФ (20 мл) добавляли водн. раствор NaOH (6н., 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ДХМ (50 мл) и кислоту HCl (6н., 70 мл) добавляли и значение РН смеси регулировали до ~ 4-5. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением (К.)-2-((Ш-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(2-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (1,5 г, неочищенное вещество), которое использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ ppm: 12,05 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,00-7,90 (m, 1H), 7,71 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,50-7,30 (m, 3H), 7,25-7,03 (m, 3H), 6,91-6,63 (m, 4H), 6,35 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,76-3,65 (m, 6H), 3,58-3,31 (m, 4H), 3,07-2,79 (m, 7H), 2,26-2,09 (m, 2H), 1,99-1,86 (m, 1H), 1,73-1,55 (m, 2H), 1,42-0,95 (m, 13H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 730,5.
Синтез 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(2-((R)-4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-Н-((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамида (пример 81а).
Раствор (R)-2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(2-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензойной кислоты (1,5 г, 2,058 ммоль), 4((((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамиды (865 мг, 2,469 ммоль), EDCI (593 мг, 3,086 ммоль), DMAP (753 мг, 6,173 ммоль) и TEA (623 мг, 6,173 ммоль) в ДХМ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор промывали с помощью 10% HOAc (50 мл х 2), насыщенного водн. раствора NaHCO3 (80 мл), концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЕА/ДХМ (об./об.) = от 1/1 до Ме
- 157 047329
ОН/ДХМ (об./об.) = 1/10) с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной ТСХ (элюент: ДХМ/ЕА/МеОН (об./об./об.) = 10/5/1) и лиофилизировали. Пример 81а получали (750 мг, 35,0%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,71 (s, 1H), 11,43 (br, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,57-7,45 (m, 3H), 7,34-7,02 (m, 5H), 6,90 (s, 2H), 6,65 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,05-3,62 (m, 9H), 3,32-3,23 (m, 3H), 3,19-2,58 (m, ПН), 1,80-1,49 (m, 7H), 1,38-1,01 (m, 19H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1056,2.
Пример 127
4-(2-(^)-4-(3,4-Диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7ил)-2-((3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-N-((4-((((1r,4r)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Стадия 1: синтез трет-бутил-^)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3,4-диметоксибензил)пиперазин-1-ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата
Раствор ^)-1-(3,4-диметоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазина (12,3 г, 34,75 ммоль), третбутил-2-оксо-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (16,6 г, 69,49 ммоль) в МеОН (200 мл) добавляли НОАс (4,2 г, 69,49 ммоль) и NaBH3CN (4,4 г, 69,49 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью ДХМ (100 мл), промывали насыщенным водн. раствором NaHCO3 (50 мл) и солевым раствором (50 мл х 2). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЕА/РЕ (об./об.) = от 0/1 до 1/1).
трет-Бутил-(И)-2-(2-(2-изопропилфенил)-4-(3,4-диметоксибензил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат получали (20,7 г). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 578,4.
Стадия 2: (И)-2-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5 ] нонан.
В раствор трет-бутил-(К.)-2-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (20,7 г, 35,81 ммоль) в МеОН (200 мл) добавляли 4 М HCl в 1,4диоксане (200 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После концентрирования смеси при пониженном давлении остаток разделяли между ДХМ (300 мл) и H2O (200 мл). Водный слой отделяли и РН регулировали до ~14 водн. раствором NaOH (2н.), экстрагировали с помощью ДХМ (200 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (11,7 г, выход: 68,8%). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 478,3.
Стадия 3: метил-(К.)-4-(2-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7 -ил)-2-((3 -фтор-1 H-пирроло [2,3-b] пиридин-5 -ил)окси)бензоат.
Смесь (И)-2-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро|3.5|нон ана (3,9 г, 8,176 ммоль), метил-4-фтор-2-((3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)бензоата (2,5 г, 8,176 ммоль) и Na2CO3 (8,7 г, 81,76 ммоль) в ДМСО (100 мл) перемешивали при 95°C в течение 30 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в H2O (150 мл). После экстрагирования с помощью ЕА (150 мл х 2) объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: МеОН/ДХМ (об./об.) = от 0/30 до 1/30).
Метил-^)-4-(2-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-ил)-2-((3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)бензоат получали (4,3 г, выход: 69,4%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,47 (s, 1H), 8,04 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,527,29 (m, 3H), 7,24-7,04 (m, 3H), 6,91-6,67 (m, 4H), 6,38 (s, 1H), 3,75-3,67 (m, 6H), 3,61 (s, 3H), 3,55-3,34 (m, 3H), 3,32-3,22 (m, 1H), 3,11-2,79 (m, 7H), 2,25-2,09 (m, 2H), 2,03-1,86 (m, 1H), 1,74-1,58 (m, 2H), 1,40-0,99 (m, 13H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 762,5.
Затем согласно подобным процедурам для примера 81а получали 4-(2-((R)-4-(3,4диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро [3.5]нонан-7 -ил)-2-((3-фтор-Шпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-№((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3нитрофенил)сульфонил)бензамид (350 мг, 38,1 %).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ppm: 11,75-10,80 (m, 2H), 8,52 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,546,82 (m, 10H), 6,68 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,14-3,62 (m, 9H), 3,30-2,58 (m, 14H), 1,85-1,48 (m,
- 158 047329
7H), 1,45-1,04 (m, 19H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1074,2.
Пример 141а
4-(6-((В)-4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропил(|)енил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3|гептан-2ил)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-Ы-((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Стадия 1: синтез 6,6-диметокси-2-азаспиро[3.3]гептана хлороводорода
Смесь трет-бутил-6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (4,22 г, 20 ммоль) в растворе HCl (4 M в CH3OH, 20 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме МеОН (50 мл) добавляли в остаток и затем полученную смесь концентрировали в вакууме (повторяли эту обработку дважды). Коричневый остаток суспендировали в ЕА (150 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Твердый осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде грязно-белого порошка (3,61 г, выход: 83,2%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm: 9,38 (br, 1H), 3,95-2,86 (m, 4H), 3,02 (s, 6H), 2,33-2,29 (m, 4H).
Стадия 2: синтез метил-4-(6,6-диметокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5 -ил)окси)бензоата
Смесь 6,6-диметокси-2-азаспиро[3.3]гептана гидрохлорида (1,27 г, 6,58 ммоль), метил-4-фтор-2-((3фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)бензоата (1,0 г, 3,29 ммоль) и Na2CO3 (3,49 г, 32,9 ммоль) в ДМСО (20 мл) нагревали до 80°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем гасили с помощью солевого раствора (200 мл). Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (150 мл х 2), промывали солевым раствором (200 мл х 3), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/ЕА (об./об.) = 5/1) с получением метил-4-(6,6-диметокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-((3-фтор1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)бензоата (1,1 г, выход: 75,6%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 442,2.
Стадия 3: синтез азаспиро [3.3] гептан-2-ил)бензоата метил-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-оксо-2-
Смесь метил-4-(6,6-диметокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)окси)бензоата (1,1 г, 2,49 ммоль) и кислоты HCl (1н., 10 мл) в ТГФ (10 мл) перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили с помощью водн. раствора NaOH (6 н.) и значение рН регулировали до 8~10. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (150 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/ЕА (об./об.) = 5/1). Метил-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2ил)бензоат (940 мг, выход: 95,5%) получали в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ ppm: 11,52 (s, 1H), 8,10-8,05 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 6,33-6,25 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,04 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,31 (s, 4H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 396,1.
Стадия 4: синтез метил-^)-4-(6-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2азаспиро [3.3] гептан-2-ил) -2-((3 -фтор-1Н-пирроло [2,3-b] пиридин-5 -ил)окси)бензоата
- 159 047329
В смесь (Р)-1-(3.4-диметоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазина (844 мг, 2,38 ммоль) и метил-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензоата (940 мг, 2,38 ммоль) в CH3OH (100 мл) добавляли NaBH3CN (450 мг, 7,14 ммоль) и АсОН (286 мг, 4,76 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью ДХМ (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/ЕА (об./об.) = от 1/1 до ДХМ/МеОН (об./об.) 20/1).
Метил-^)-4-(6-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2азаспиро[3.3]гепган-2-ил)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)бензоат (820 мг, выход: 47,1%) получали в виде грязно-белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 734,4.
Стадия 5: синтез ^)-4-(6-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2азаспиро[3.3]г ептан-2-ил)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)бензойной кислоты
В раствор метил-^)-4-(6-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-2азаспир о[3.3]гепган-2-ил)-2-((3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)бензоата (820 мг, 1,12 ммоль) в ТГФ/МеОН (10 мл/10 мл) добавляли водн. раствор NaOH (10 мл, 6 М). Смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью кислоты HCl (1н.) и значение рН регулировали до 4~6. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/ЕА (об./об.) = от 1/1 до ДХМ/МеОН (об./об.) = 20/1).
^)-4-(6-(4-(3,4-Диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]г ептан-2ил)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)бензойную кислоту (330 мг, выход: 40,9%) получали в виде грязно-белого твердого вещества.
11 ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ ppm: 12,00 (br, 1H), 11,48 (s, 1H), 8,06-7,98 (m, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,53-7,18 (m, 6H), 7,05-6,73 (m, 3H), 6,16-6,10 (m, 1H), 5,74-5,72 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 6H), 3,68-3,36 (m, 3H), 3,10-2,70 (m, 5H), 2,42-1,85 (m, 4H), 1,76-1,61 (m, 1H), 1,20-1,00 (m, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+1]+ 720,3.
Стадия 6: синтез примера 141а: 4-(6-(^)-4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-Н-((4-((((1г,4г)-4гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нигрофенил)сульфонил)бензамид
В смесь ^)-4-(6-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2азаспиро[3.3]гепган-2-ил)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)бензойной кислоты (540 мг, 0,75 ммоль) и 4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамида (386 мг, 1,13 ммоль), EDCI (215 мг, 1,13 ммоль), DMAP (275 мг, 1,13 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли TEA (227 мг, 2,25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь промывали с помощью уксусной кислоты (100 мл х 2, 10 %), насыщенного водн. раствора NaHCO3 (150 мл) и солевого раствора (100 мл) последовательно. Органический слой отделяли, сушили над безводным NaSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/ЕА (об./об.) = от 1/1 до ДХМ/МеОН (об./об.) = 20/1) с получением неочищенного продукта.
4-(6-(^)-4-(3,4-Диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]г ептан-2ил)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-Ы-((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид (330 мг, выход: 42,1%) получали после дополнительной очистки посредством препаративной ТСХ (элюент: ДХМ/МеОН (об./об.) = 20/1).
11 ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ ppm: 11,55 (s, 1H), 11,19 (br, 1H), 8,60-8,52 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,58-7,38 (m, 4H), 7,29-7,08 (m, 5H), 6,95-6,80 (m, 2H), 6,09-6,04 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,98-3,76 (m, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,68-3,36 (m, 5H), 3,32-3,10 (m, 3H), 3,05-2,55 (m, 5H), 2,422,28 (m, 1H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,75-1,50 (m, 7H), 1,39-1,10 (m, 9H), 1,08-1,00 (m, 4H). МС (ИЭР, m/e)
- 160 047329
[М+1]+ 1046,1.
Пример 145
2-((Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(^)-4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-Х-((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Стадия 1: синтез метил-^)-2-((Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(4-(3,4диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензоата
В раствор ^)-1-(3,4-диметоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазина (704 мг, 1,989 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли метuл-2-((1H-пuрроло[2,3-b]пuрugин-5-uл)окси)-4-(6-оксо-2азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бен зоат (750 мг, 1,989 ммоль), HOAc (239 мг, 3,978 ммоль) и NaBH3CN (251 мг, 3,978 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью ДХМ (100 мл), промывали водн. раствором NaOH (1н., 10 мл) и солевым раствором (50 мл х 2). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЕА/ДХМ (об./об.) = 1/1, затем МеОН/ДХМ (об./об.) = от 0/50 до 1/50). Метuл-(R)-2-((1H-пuрроло[2,3-b]пuридин-5-uл)окси)-4-(6-(4-(3,4-дuметоксибензuл)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензоат (620 мг, выход: 43,6%) получали в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 716,4.
Стадия 2: (R)-2-((1H-nирроло[2,3-b]nиридин-5-ил)окси)-4-(6-(4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензойная кислота
В раствор метuл-(R)-2-((1H-nирроло[2,3-b]nиридин-5-uл)окси)-4-(6-(4-(3,4-дuметоксибензuл)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензоата (620 мг, 0,867 ммоль) в CH3OH (10 мл) и ТГФ (10 мл) добавляли водн. раствор NaOH (6н., 3 мл). Смесь перемешивали при 50 °C в течение 3,5 ч. и затем охлаждали до комнатной температуры. После концентрирования смеси при пониженном давлении остаток выливали в ДХМ (40 мл) и кислоту HCl (6н., 3,5 мл). Значение РН смеси регулировали до ~ 4 с помощью разбавленной кислоты HCl. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением (R)-2-((1H-пuрроло[2,3-b]nиридuн-5-uл)окси)-4-(6-(4-(3,4диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензойной кислоты в виде желтого твердого вещества. (590 мг, неочищенное вещество). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 702,4.
Стадия 3: синтез примера 145: 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридuн-5-uл)окси)-4-(6-((R)-4-(3,4диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)πиперαзин-1-ил)-2-азасπиро[3.3]геπтан-2-ил)-N-((4-((((1r,4r)-4гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
- 161 047329
Смесь (К)-2-((1Н-пирроло[2.3-Ь|пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(4-(3.4-диметоксибензил)-2-(2-изопроп илфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензойной кислоты (550 мг, 0,785 ммоль), 4((((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамида (404 мг, 1,177 ммоль), EDCI (226 мг, 1,177 ммоль), DMAP (383 мг, 3,138 ммоль) и TEA (317 мг, 3,138 ммоль) в ДХМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью ДХМ (100 мл) и промывали с помощью 10% HOAc (20 мл х 2), насыщенного водн. раствора NaHCO3 (20 мл). Органический слой отделяли, безводный Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЕА/ДХМ (об./об.) = 1/1, затем МеОН/ДХМ (об./об.) = 1/10) с получением неочищенного продукта. После дополнительной очистки посредством препаративной ТСХ (ДХМ/ACN/MeOH (об./об.) = 20/10/1) получали 2-((1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(^)-4-(3,4-диметоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-Ы-((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3нитрофенил)сульфонил)бензамид (280 мг, выход: 34,8%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,66-8,48 (m, 2H), 8,07-8,00 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,62-7,07 (m, 9H), 6,92 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,04 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,12-3,83 (m, 2Н), 3,74 (d, J=7,6 Гц, 6Н), 3,64-3,44 (m, 4Н), 3,32-3,26 (m, 3H), 3,17-2,66 (m, 6H), 2,15-1,83 (m, 2H), 1,73-1,50 (m, 6H), 1,41-0,96 (m, 16Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1028,2.
Пример 155
2-((3-Фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-Ы-((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(6-(^)-2-(2-изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1 -ил)-2 -азаспиро [3.3] гептан-2-ил)бензамид
Стадия 1: синтез метил-^)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(2-(2изопропилфенил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензоата
В смесь ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-(4-метоксибензил)пиперазина (2,05 г, 6,33 ммоль), метил-2-((3фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензоата (2,5 г, 6,33 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли NaBH3CN (1,20 г, 19 ммоль) и АсОН (1,14 г, 19 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли с помощью ДХМ (100 мл). Эту смесь промывали солевым раствором (50 мл х 2) и затем водой (50 мл). Органический раствор сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/ЕА (об./об.) = от 1/1 до ДХМ/МеОН (об./об.) = 20/1).
Метил-^)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензоат (3,2 г) получали с выходом 71,8%. [М+1]+ 704,4.
Стадия 2: синтез да-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(2-(2-изопропилфенил)4-(4-мет оксибензил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензойной кислоты
- 162 047329
В раствор метил-(Е)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь|пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(2-(2-изопропилфенил)4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензоата (3,2 г, 4,55 ммоль) в ТГФ (10 мл) и МеОН (10 мл) добавляли NaOH (10 мл, 6н.). Смесь перемешивали при 40°C в течение 4 ч. Затем реакционную смесь промывали с помощью уксусной кислоты (100 мл х 2, 10%), насыщенного водн. раствора NaHCO3 (150 мл) и солевого раствора (100 мл) последовательно. Органический слой отделяли, сушили над безводным NaSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/ЕА (об./об.) = от 1/1 до ДХМ/МеОН (об./об.) = 20/1). ^)-2-((3-Фтор1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4-мет оксибензил)пиперазин-1-ил)2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензойную кислоту (2,2 г) получали с выходом 70,1%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ ppm: 11,96 (br, 1Н), 11,47 (s, 1Н), 8,03-7,98 (m, 1Н), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,53-7,08 (m, 8Н), 7,05-6,73 (m, 2Н), 6,16-6,10 (m, 1Н), 5,74-5,72 (m, 1Н), 3,80-3,36 (m, 10Н), 3,10-2,70 (m, 7Н), 2,42-1,85 (m, 3Н), 1,76-1,61 (m, 1Н), 1,41-1,30 (m, 1Н), 1,20-1,00 (m, 6Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 690,7.
Стадия 3: синтез 2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-Ы-((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нигрофенил)сульфонил)-4-(6-(^)-2-(2-изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1 -ил)-2 -азаспиро [3.3] гептан-2-ил)бензамида (Пример 155).
В смесь ^)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(2-(2-изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензойной кислоты (2,0 г, 2,90 ммоль) и 4((((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамида (1,50 г, 4,35 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли EDCI (826 мг, 4,35 ммоль), DMAP (1,06 г, 8,70 ммоль) и TEA (879 мг, 8,70 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью солевого раствора (100 мл), промывали с помощью раствора АсОН/Н2О (1/10, 100 мл х 2), затем водн. раствора NaHCO3 (250 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/ЕА (об./об.) = от 1/1 до ДХМ/МеОН (об./об.) = 20/1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт дополнительно очищали посредством препаративной ТСХ (элюент: ДХМ/СН3С№МеОН (об./об./об.) = 25/25/2).
2-((3-Фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-Ы-((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нигрофенил)сульфонил)-4-(6-((R)-2-(2-изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензамид (972 мг) получали с выходом 33,0%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ ppm: 11,55 (s, 1Н), 11,23 (br, 1Н), 8,63-8,54 (m, 2Н), 8,08 (s, 1Н), 7,85-7,78 (m, 1Н), 7,57-7,48 (m, 2Н), 7,47-7,08 (m, 8Н), 6,95-6,84 (m, 2Н), 6,09-6,04 (m, 1Н), 5,53 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,73 (s, 3Н), 3,68-3,36 (m, 7Н), 3,32-3,10 (m, 3Н), 3,05-2,55 (m, 6Н), 2,30-1,90 (m, 3Н), 1,701,42 (m, 7Н), 1,38-1,10 (m, 8Н), 1,08-1,00 (m, 5Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1016,1.
Пример 232
4-(6-(^)-4-(4-циклопропил-3-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-Н-((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
Стадия 1: синтез 4-циклопропил-3-метоксибензальдегида
- 163 047329
В раствор 4-бром-3-метоксибензальдегида (25,0 г, 116,3 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) добавляли циклопропилбороновую кислоту (31,0 г, 348,8 ммоль), K2CO3 (16,0 г, 116,3 ммоль), Н2О (10 мл) и Pd(dppf)Cl2 (1,7 г, 2,33 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в атмосфере N2 в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали. Полученный осадок промывали с помощью ЕА (200 мл). Объединенный фильтрат сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш, элюент: ЕА/РЕ (об./об.) = от 0/10 до 1/10). 4-Циклопропил-3-метоксибензальдегид (19,5 г) получали с выходом 95,1%. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 177,2.
Стадия 2: синтез ^)-1-(4-циклопропил-3-метоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазина
В раствор ^)-2-(2-изопропилфенил)пиперазина (8,7 г, 42,6 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли 4циклопропил-3-метоксибензальдегид (7,5 г, 42,6 ммоль) и NaBH(OAc)3 (10,8 г, 51,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционный раствор промывали с помощью 10% НОАс (100 мл х 2) и насыщенного водн. раствора NaHCO3 (200 мл) последовательно. Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 200-300 меш, элюент: ЕА/РЕ (об./об.) = 1/5, затем МеОН/ДХМ (об./об.) = от 0/30 до 1/30). ^)-1-(4-Циклопропил-3метоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазин (9,8 г) получали с выходом 63,2%. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 365,3.
Стадия 3: синтез метил-^)-4-(6-(4-(4-циклопропил-3-метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-((3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5ил)окси)бензоата
В раствор ^)-1-(4-циклопропил-3-метоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазина (9,4 г, 25,8 ммоль) в МеОН (200 мл) добавляли метил-2-((3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-оксо-2азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензоат (11,3 г, 28,4 ммоль), НОАс (3,1 г, 51,6 ммоль) и NaBH3CN (9,7 г, 154,9 ммоль). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток разделяли между ДХМ (300 мл) и насыщенным водн. раствором NaHCO3 (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 200-300 меш, элюент: МеОН/ДХМ (об./об.) = от 0/50 до 1/50).
Метил-^)-4-(6-(4-(4-циклопропил-3-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2азаспuро[3.3]геnmан-2-ил)-2-((3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)бензоат (18,0 г, выход: 93,7%) получали в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,50 (s, 1H), 8,03 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,527,30 (m, 3H), 7,25-6,99 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,75-6,67 (m, 2H), 6,13 (dd, J=2,0 Гц, 8,8 Гц, 1H), 5,74 (d, J=2,0 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,58 (m, 6H), 3,56-3,41 (m, 3H), 3,40-3,13 (m, 3H), 2,92-2,67 (m, 3H), 2,24-1,86 (m, 6H), 1,76-1,61 (m, 1H), 1,44-1,31 (m, 1H), 1,24-1,13 (m, 3H), 1,09-0,98 (m, 3H), 0,88-0,78 (m, 2H), 0,580,49 (m, 2H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 744,7.
- 164 047329
Стадия 4: синтез ('К.)-4-('6-('4-('4-ци1<лопропил-3-мето1<сибензил)-2-('2-изопропил(|)енил)пиперазин-1ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)бензойной кислоты
В раствор метил-^)-4-(6-(4-(4-циклопропил-3-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 ил)-2-азаспиро[3.3]геπтан-2-ил)-2-((3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)бензоата (18,0 г, 24,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) и МеОН (100 мл) добавляли водн. раствор NaOH (9,7 г, 242,3 ммоль, в 100 мл H2O). Смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ДХМ (300 мл) добавляли в нее. Полученную смесь дополнительно охлаждали до ~10°C. Значение РН смеси регулировали до ~ 5 с помощью 6 н. кислоты HCl. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водн. раствором NaHCO3 (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 200-300 меш, элюент: МеОН/ДХМ (об./об.) = от 0/10 до 1/10). ^)-4-(6-(4-(4-Циклопропил-3-метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-((3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5ил)окси)бензойную кислоту (15,0 г, выход: 84,9%) получали в виде белого твердого вещества.
Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО^б) δ ppm: 11,99 (s, 1H), 11,49 (s, 1H), 8,03 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,71 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,51-7,32 (m, 3H), 7,25-6,99 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,76-6,66 (m, 2H), 6,12 (dd, J=2,0 Гц, 8,8 Гц, 1H), 5,75 (d, J=2,0 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,15 (m, 9H), 2,93-2,66 (m, 3H), 2,24-1,88 (m, 6H), 1,75-1,61 (m, 1H), 1,44-1,30 (m, 1H), 1,24-1,13 (m, 3H), 1,09-0,98 (m, 3H), 0,88-0,78 (m, 2H), 0,58-0,49 (m, 2H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 730,6.
Стадия 5: синтез примера 232.
В смесь ^)-4-(6-(4-(4-циклопропил-3-метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-2азаспиро[3.3]геπтан-2-ил)-2-((3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)бензойной кислоты (15,0 г, 20,6 ммоль) и 4-((((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциkлогексил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамида (7,1 г, 20,58 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляли EDCI (5,9 г, 30,9 ммоль), DMAP (10,0 г, 82,30 ммоль) и TEA (8,3 г, 82,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили с помощью солевого раствора (100 мл), промывали с помощью раствора 10% HOAc (100 мл х 2), затем насыщенного водн. раствора NaHCO3 (250 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (200300 меш, элюент: МеОН/ДХМ (об./об.) = от 0/30 до 1/30). Указанный в заголовке продукт 4-(6-((R)-4-(4циклопропил-3 -метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1 -ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-((3 Фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-М-((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид (10,0 г) получали с выходом 46,1%.
Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ0 δ ppm: 11,52 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,78 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,54-7,30 (m, 4H), 7,27-6,98 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,06 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,67-3,42 (m, 7H), 3,32-3,14 (m, 3H), 2,96-2,82 (m, 2H), 2,78-2,64 (m, 1H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,34-2,14 (m, 2H), 2,13-1,88 (m, 4H), 1,74-1,49 (m, 6H), 1,33 (t, J=11,6 Гц, 3H), 1,24-0,96 (m, 11H), 0,89-0,78 (m, 2H), 0,60-0,48 (m, 2H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1055,8.
Пример 233
2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-((R)-4-(4-циkлопропил-3-метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-αзаспиро[3.3]гептан-2-ил)-N-((4-((((1r,4r)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид
- 165 047329
Стадия 1: синтез метил-(Е)-2-((1Н-пирроло[2.3-Ь|пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(4-(4-циклопропил-3метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензоата
В раствор (Е)-1-(4-циклопропил-3-метоксибензил)-3-(2-изопропилфенил)пиперазина (2,0 г, 5,495 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли метил-2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-оксо-2азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензоат (2,3 г, 6,044 ммоль), HOAc (0,6 г, 10,99 ммоль) и NaBH3CN (2,1 г, 32,97 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 ч. с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток разделяли между ДХМ (100 мл) и насыщенным водн. раствором NaHCO3 (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток дополнительно очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 200-300 меш, элюент: МеОН/ДХМ (об./об.) = от 0/50 до 1/50). метил-^)-2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(4-(4-циклопропил-3-метоксибен зил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензоат (3,0 г, выход: 75,4%) получали. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 726,7.
Стадия 2: синтез ^)-2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(4-(4-циклопропил-3метоксибензил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензойной кислоты
В раствор метил-^)-2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(4-(4-циклопропил-3метоксибен зил)-2-(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензоата (3,0 г, 4,138 ммоль) в ТГФ (30 мл) и МеОН (20 мл) добавляли водн. раствор NaOH (1,7 г, 41,4 ммоль, в 20 мл H2O). Смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ДХМ (100 мл) добавляли в нее. Полученную смесь дополнительно охлаждали до -10°C. Значение РН смеси регулировали до ~ 5 с помощью 6н. кислоты HCl. Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали, и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель, 200-300 меш, элюент: МеОН/ДХМ (об./об.) = от 0/10 до 1/10). Кислотный продукт (2,7 г, выход: 91,8%) получали в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 712,7.
Стадия 3: синтез примера 233
В смесь ^)-2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(4-(4-циклопропил-3-метоксибензил)-2(2-изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензойной кислоты (2,7 г, 3,797 ммоль), 4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамида (1,3 г, 3,797 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли EDCI (1,1 г, 5,696 ммоль), DMAP (1,8 г, 15,19 ммоль) и TEA (1,5 г, 15,19 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали с помощью раствора 10% HOAc (50 мл х 2), затем насыщенным водн. раствором NaHCO3 (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (200-300 меш, элюент: МеОН/ДХМ (об./об.) = от 0/30 до 1/30)).
2-((1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(^)-4-(4-циклопропил-3-метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-Н-((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид (2,5 г, выход: 53,6%) получали.
Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 8,55 (s, 2Н), 8,02 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,60-7,28 (m, 4H), 7,26-7,00 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,03 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,66-3,40 (m, 7H), 3,31-3,14 (m, 3H), 2,96-2,80 (m, 2H), 2,78-2,64 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,32-2,12 (m, 2H), 2,11-1,86 (m, 4H), 1,76-1,48 (m, 6H), 1,33 (t, J=6,8 Гц, 3H), 1,23-0,96 (m, 11H), 0,88-0,78 (m, 2H), 0,60-0,48 (m, 2H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1038,2.
- 166 047329
Пример 338
2-((3-Фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь|пиридин-5-ил)окси)-Н-((4-((((1г.4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)метил)амино)-3-нилро(|)енил)суль(|)онил)-4-(6-((В)-2-(2-изопропил(|)енил)-4-((7метокси-2-метилбензофуран-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензамид
Стадия 1: синтез метил-(В)-2-((3-(|)тор-1Н-пирроло[2,3-Ь|пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(2-(2изопропил(енил)-4-((7-метокси-2-метилбензо(уран-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3|гептан2-ил)бензоата
В раствор ^)-3-(2-изопропилфенил)-1-((7-метокси-2-метилбензофуран-5-ил)метил)пиперазина (9,0 г, 23,81 ммоль) в DCE (300 мл) добавляли метил-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензоат (12,3 г, 30,95 ммоль), НОАс (2,9 г, 47,62 ммоль) и NaBH(OAc)3 (10,0 г, 47,62 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили посредством насыщенного водн. раствора NaHCO3 (300 мл). Органический слой затем отделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: МеОН/ДХМ (об./об.) = от 0/50 до 1/50). Метил-^)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(2-(2-изопропилфенил)-4 -((7метокси-2-метилбензофуран-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил) бензоат (13,0 г, выход: 72,1%) получали.
'11 ЯМР (ДМСОД6) δ ppm: 11,51 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,04 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (t, J=2,4 Гц, 1H), 7,46-7,33 (m, 2Н), 7,24-7,04 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,12 (dd, J=2,0 Гц, 8,8 Гц, 1H), 5,74 (d, J=2,0 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70-3,40 (m, 10H), 3,33-3,17 (m, 1H), 2,93-2,81 (m, 2H), 2,79-2,65 (m, 1H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,25-1,86 (m, 5H), 1,76-1,60 (m, 1H), 1,44-1,30 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,01 (d, J=6,0 Гц, 3H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 758,5.
Стадия 2: синтез ^)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(2-(2-изопропилфенил)4-((7-метокси-2-метилбензофуран-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензойной кислоты
В раствор метил-^)-2-((3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(2-(2-изопропилфенил)4-((7-метокси-2-метилбензофуран-5-ил)метил)пиперазин-1 -ил)-2-азаспиро [3.3]гептан-2-ил)бензоата (13,0 г, 17,17 ммоль) в ТГФ (65 мл) и МеОН (65 мл) добавляли водн. раствор NaOH (6,9 г, 171,7 ммоль, в 65 мл H2O). Смеси перемешивали при 55°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 35°C и дополнительно перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения до ~10°C смесь разбавляли с помощью ДХМ (200 мл) и затем РН регулировали до ~ 5 с помощью 6н. кислоты HCl. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водн. раствором NaHCO3 (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматогра(ии на силикагеле (элюент: МеОН/ДХМ (об./об.) = от 0/15 до 1/15). ^)-2-((3-Фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(2-(2изопропилфенил)-4-((7-ме токси-2-метилбензофуран-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан2-ил)бензойную кислоту (11,0 г) получали с выходом 86,2%.
- 167 047329 1Н ЯМР (ДМСО-dg) δ ppm: 12,07 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,03 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,53-6,95 (m, 8H), 6,62-6,39 (m, 1H), 6,13 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,47-4,15 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,793,33 (m, 7H), 3,14-2,58 (m, 5H), 2,42 (s, 3H), 2,29-1,83 (m, 3H), 1,77-1,55 (m, 1H), 1,46-0,92 (m, 8H), 1,421,27 (m, 3H), 1,24-0,99 (m, 11H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 744,5.
Стадия 3: синтез примера 338
В раствор (R)-2-((3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(6-(2-(2-изопропилфенил)-4-((7ме токси-2-метилбензофуран-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензойной кислоты (11,0 г, 14,80 ммоль), 4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3нитробензолсульфонамида (5,6 г, 16,29 ммоль) в ДХМ (500 мл) добавляли EDCI (4,3 г, 22,21 ммоль), DMAP (7,3 г, 59,22 ммоль) и TEA (6,0 г, 59,22 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. N.N-димет'илэтплендиамин (10 мл) затем добавляли в реакционную смесь и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь промывали с помощью раствора 10% HOAc (300 мл х 2), затем насыщенного водн. раствора NaHCO3 (400 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: МеОН/ДХМ (об./об.) = от 0/30 до 1/30). 2-((3-фтор-Шпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)окси)-Н-((4-((((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3нитрофенил)сульфонил)-4-(6-(Щ)-2-(2-изопропилфенил)-4-((7-метокси-2-метилбензофуран-5ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензамид (пример 338, 7,5 г, выход: 47,3%) получали.
1Н ЯМР (ДМСО^) δ ppm: 11,48 (s, 1H), 8,55-8,38 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,507,26 (m, 4H), 7,22-6,90 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65-3,39 (m, 7H), 3,26-3,12 (m, 3H), 2,94-2,78 (m, 2H), 2,74-2,50 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,301,83 (m, 5H), 1,68-1,44 (m, 6H), 1,36-1,22 (m, 3H), 1,18-0,92 (m, 11H). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1069,9.
Следуя процедурам, по существу идентичным процедурам примера 19а, или используя аналогичные способы или стратегии синтеза, примеры 19-31 и примеры 34-371 в табл. 2 получали из соответствующих промежуточных соединений.
- 168 047329
Таблица 2
| Π Ρ· | Структура | Название соединения | Данные | |
| 19 | ΗΝσ / \=/ θ' Ν )> )=\ 'Μ' NO; Ο 0 °/4 Х^^лХд^ххт..^™ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пир идин-5-ил)окси)-Н-((4-(((( 1г,4г)-4-гидрокси-4-метил циклогексил)метил)амин о)-3 -нитрофенил)сульфон ил)-4-(2-(2-(2-изопропил фенил)-4-(4-метоксибензи л)пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-ил)бенз амид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,25 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,24 (s, 5H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,28 (s, 3H), 2,96-2,93 (m, 7H), 2,27 (s, 1H), 2,01-1,99 (m, 1H), 1,62-1,60 (m, 7H), 1,37-1,03 (m, 21H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1027,0. | |
| 20 | X τη ex 0 cixx Χ° °χ° С1 χ Q | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(фуран-3 -илметил)-2 -(2-изопропилфенил)пи перазин-1 -ил)-7-азаспи ро[3.5]нонан-7-ил)-ТХ(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,74 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 8,68-8,55 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,59-7,03 (m, 9H), 6,71 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 6,62-6,48 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,93-3,65 (m, 1H), 3,36-3,27 (m, 4H), 3,18-2,76 (m, 9H), |
- 169 047329
| 2,39-1,99 (m, 2Н), 1,80-1,55 (m, 7Н), 1,44-1,26 (m, ЮН), 1,21-1,11 (m, 9Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 986,1 | ||||
| 21 | К о § ϊ и X ХОХ Q XX) с гх | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(ок сазол-4-илметил)пипер азин-1 -ил)-7-азаспиро[3 . 5 ]нонан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,49-11,13 (m, 1H), 10,99-10,76 (m, 1H), 8,57-8,54 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,77 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,56-7,41 (m, 3H), 7,29 (s, 3H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,65 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 2,96-2,94 (m, 8H), 1,99 (s, 1H), 1,62-1,60 (m, 6H), 1,23 (s, 14H), 1,10 (s, 7H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 990,2. | |
| 22 | X 0 Ц и оХо °Г°о ρσΧ О χη | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-и л)метил)пиперазин-1 -и | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,66 (s, 1H), 11,26-10,82 (m, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (s, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,64 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 6,36 (s, |
- 170 047329
| л)-7-азаспиро[3.5]нонан -7-ил)бензамид | 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 3,79 (s, 5Н), 3,28-3,25 (m, 2Н), 2,96-2,90 (m, 8Н), 2,34-2,30 (m, 1Н), 1,99 (s, 1Н), 1,68-1,60 (m, 7Н), 1,30-1,18 (m, 14Н), 1,11-1,08 (m, 7Н). МС (ИЭР,m/e) [М+1]+ 999,9. | |||
| 22 a | X X 0 0 § F X Ϋ V z^oFf ^ic OXV 6O>V X Q ΛΧ xX) их ςχι fX ax' / / | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-((К или 8)-2-(2-изопропилфени л)-4-(( 1 -метил-1 Н-пира зол-4-ил)метил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dF δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,08 (s, 1H), 8,62-8,45 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,89-7,63 (m, 2H), 7,57-6,95 (m, 9H), 6,72-6,56 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,95-3,65 (m, 5H), 3,34-3,21 (m, 5H), 3,20-2,79 (m, 8H), 2,72-2,52 (m, 2H), 2,40-2,23 (m, 1H), 1,80-1,49 (m, 7H), 1,40-1,24 (m, 6H), 1,22-1,02 (m, 12H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 999,6 | |
| 22 b | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,64 (s, 1H), 11,05 (br, 1H), 8,55 - 8,45 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 |
- 171 047329
| л)сульфонил)-4-(2-((8 или К)-2-(2-изопропилфени л)-4-(( 1 -метил-1 Н-пира зол-4-ил)метил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)бензамид | Гц, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,49-7,36 (m, 4Н), 7,30 (s, 1Н), 7,26-7,15 (m, 2Н), 7,16-7,05 (m, 1Н), 6,98 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,63 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,34 (s, 1Н), 6,15 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,76 (s, ЗН), 3,62-3,40(m, ЗН), 3,32-3,20 (ш, ЗН), 3,06-2,80 (m, 8Н), 2,70-2,61 (m, 1Н), 2,35-1,93 (ш, ЗН), 1,73-1,52 (m, 7Н), 1,38-1,20 (m, ЮН), 1,15-1,08 (m, 8Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 999,6. | |||
| 23 | δ t δ ί·2 О'1 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-бензил-2-(2-изопроп илфенил)пиперазин-1 -и л)-7-азаспиро[3.5]нонан -7-ил)-М-((4-((((1г,4г)-4гидрокси-4-метилцикло гексил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфонил )бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,66 (s, 1Н), 11,30 (br, 1H), 8,49-8,55 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,40-7,51 (m, 4H), 7,02-7,28 (m, 10H), 6,63 (d, J = 8 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,49-3,54 (m, 2H), 3,25-3,28 (m, 2H), 2,89-2,95 (m, 7H), 2,54 (s, 1H), 2,21-2,01 (m, 3H), 1,63-1,69 (m, 4H), |
- 172 047329
| 1,52-1,55 (m, 2Н), 1,02-1,26 (m, 22Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 995,6 | ||||
| 24 a | hnO N / /=, no2 / )) О О /=/ /\/^ /=( H/N^444NX /~Л>ОН ry_/N^X_/N%^(—° — (_Г' | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-( 1 фенилэтил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нон ан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,36 (br, 1H), 8,60-8,52 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,43-7,01 (m, 10H), 6,68-6,62 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,78-3,67 (m, 1H), 3,45-3,37 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 2H), 3,19-2,75 (m, 9H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,25-1,95 (m, 2H), 1,74-1,52 (m, 7H), 1,38-1,23 (m, 14H), 1,15-1,08 (m, 8H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1009,9. | |
| 24 b | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-( 1 - | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,47 (br, 1H), 8,60-8,52 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 3H), 7,40-7,01 (m, 10H), |
- 173 047329
| фенилэтил)пиперазин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нон ан-7-ил)бензамид | 6,68-6,63 (m, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,13 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,78-3,72 (m, 1Н), 3,59-3,42 (m, 2Н), 3,31-3,26 (m, 2Н), 3,23-2,85 (m, 8Н), 2,65-2,55 (m, 1Н), 2,09-1,95 (m, 2Н), 1,74-1,50 (m, 7Н), 1,38-1,23 (m, 14Н), 1,17-1,08 (ш, 8Н).МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1009,9. | |||
| 25 a | V X χο (Ул 0 Ухо <Х X 2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-( 1, 2,3,4-тетрагидронафтал ен-1 -ил)пиперазин-1 -ил )-7-азаспиро[3.5]нонан7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,44 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,12-7,00 (m, 5H), 6,66-6,64 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 2,67 (s, 2H), 1,96-1,93 (m, 4H), 1,60-1,56 (m, 9H), 1,25-1,22 (m, 13H), 1,17-1,06 (m, 9H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1035,9. |
- 174 047329
| 25 b | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-У-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-( 1, 2,3,4-тетрагидронафтал ен-1 -ил)пиперазин-1 -ил )-7-азаспиро[3.5]нонан7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,70 (s, 1Н), 11,45 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,49-7,47 (m, 3H), 7,29 (s, 2H), 7,05-7,02 (m, 8 Гц, 7H), 6,66 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,28 (s, 2H), 2,98-2,96 (m, 3H), 2,62 (s, 1H), 2,15-2,13 (m, 1H), 1,90 (s, 1H), 1,62-1,60 (m, 5H), 1,24 (s, 7H), 1,11 (s, 3H), 0,98-0,95 (m, 2H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1035,9. | ||
| 26 | Ь о -71°2 4 —\ /—\ /\/--\ /=4 HN-S—Λ VnH ,--> nH ^=7 'Wl N^X N^x УУ о X.7 V | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-фе нетилпиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро[3.5]нонан-7-и л)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,43-10,78 (m, 1H), 8,65-8,47(m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,70 (m, 1H), 7,58-7,37 (m, 4H), 7,37-7,11 (m, 8H), 7,11-6,96 (m, 1H), 6,69-6,58 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,19-6,05 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,97-3,67 (m, |
- 175 047329
| 1Н), 3,60-3,40 (m, 1Н), 3,29- 2,55 (m, 17Н), 2,08-l,93(m, 1Н), 1,82-1,49 (m, 7Н), 1,3,8-1,25 (m, 6Н), 1,22-1,14(m, 6Н), 1,14-1,05 (m, 5Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1010,1. | ||||
| 27 | HNZ,4 N ff ,=*. M; __no2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-бензил-2-(2-изопроп илфенил)пиперазин-1 -и л)-7-азаспиро[3.5]нонан -7-ил)-ЬГ((4-(((4-фторте трагидро-2Н-пиран-4-и л)метил)амино)-3 -нитр офенил)сульфонил)бенз амид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,67 (s, 1Н), 11,47-11,20 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,48-7,47 (m, 3H), 7,28-7,27 (m, 10H), 6,64 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,73-3,70 (m, 5H), 3,66-3,58 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,95-2,94 (m, 7H), 2,29-2,16 (m, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,78-1,76 (m, 4H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,49-1,41 (m, 1H), 1,24-1,20 (m, 12H), 1,04 (s, 4H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 986,0. |
- 176 047329
| 28 | к 0 т Ο=ω=Ο о у .о1 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(4-фторбензил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил)-7-азаспиро[3 . 5 ]нонан-7-ил)-Т4-((4-((( (1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,29 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,49-7,46 (m, 3H), 7,36 (s, 3H), 7,26-7,00 (m, 6H), 6,64 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,96-2,93 (m, 7H), 2,67 (s, 1H), 2,24 (s, 1H), 2,10- 1,93 (m, 1H), 1,65-1,56 (m, 7H), 1,26-1,05 (m, 21H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1014,1 | |
| 28 a | \_ cP νο2 УУ -χ =/ HN-S-Р~У NH /-\ЛН '''—’У__/Р У/—° Х (\_Р'' ЯЭ - ' г/ 'м-Я'// 4N—л \--4 О~' Х-( | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((R или 8)-4-(4-фторбензил)-2-( 2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспир о[3.5]нонан-7-ил)-Т4-((4 -((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,42-11,17 (m, 1H), 8,57-8,54 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,36 (s, 3H), 7,15-7,10 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,38 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,96-2,90 (m, 7H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,31-2,16 (m, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,57-1,52 (m, 2H), |
- 177 047329
| 1,30-1,26 (m, ЮН), 1,15-1,10 (ш, ПН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1013,7. | ||||
| 29 | ΗΏ Cl Ν } ';Μ( ΝΟπ (\ /) Ρ ° /={ Ки^СйУх^'СХ°н | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(4-хлорбензил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил)-7-азаспиро[3 . 5 ]нонан-7-ил)-Л-((4-((( (1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1Н), 11,34 (s, 0,7H), 10,78 (s, 0,3H), 8,63-8,48 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,91-7,62 (m, 2H), 7,57-7,01 (m, 12H), 6,73-6,54 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,72-4,48 (m, 0,5H), 4,26 (s, 1H), 3,89-3,50 (m, 2,5H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,34-3,10 (m, 4H), 3,10-2,82 (m, 6H), 2,82-2,58 (m, 2H), 2,34-2,16 (m, 1H), 2,15-1,91 (m, 1H), 1,75-1,50 (m, 6H), 1,48-1,27 (m, 5H), 1,23-0,95 (m, 13H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1030,8. | |
| 29 a | Q Q Д Д &δ ό·ν δ δ δυΟδ = ίΐ/Οό δ X ό ό X5 X5 ο ο X χ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((R или 8)-4-(4-хлорбензил)-2-( 2-изопропилфенил)пип | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 8,63-8,48 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,83-7,73 (m, 1H), |
- 178 047329
| еразин-1 -ил)-7-азаспир о[3.5]нонан-7-ил)-М-((4 -((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | 7,55-7,44 (т, ЗН), 7,44-7,30 (т, 5Н), 7,30-7,15 (т, 2Н), 7,15-7,01 (т, 2Н), 6,72-6,55 (т, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,68-3,50 (т, 2Н), 3,48-3,36 (т, 1Н), 3,32-3,13 (т, ЗН), 3,11-2,80 (т, 7Н), 2,72-2,52 (т, 2Н), 2,30-2,11 (т, 1Н), 2,11-1,92(т, 1Н), 1,74-1,50 (т, 6Н), 1,39-1,23 (т, 8Н), 1,23-1,15 (т, 4Н), 1,15-1,00 (т, 7Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1030,6. | |||
| 30 | к 0 d и оХо Т° рУ9 0 ,OJ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4метилбензил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]н онан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,67 (s, 1Н), 11,41 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,79-7,68 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,29-7,08 (m, 7H), 7,03 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,19-6,11 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,81-3,66 (m, 1H), |
- 179 047329
| 3,29-3,22 (ш, ЗН),3,05-2,81 (m, 8Н), 2,29-2,23 (m, 4Н), 1,75-1,58 (m, 5Н), 1,54 (d, J = 12,8 Гц, ЗН), 1,41-1,20 (m, ЮН), 1,19-1,14 (ш, ЗН), 1,13 (s, 1Н), 1,12-0,95 (m, 9Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1009,5. | ||||
| 31 | 0 э 7х° coy 0 то / Q | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-Н-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4метоксифенетил)пипера зин-1 -ил)-7-азаспиро[3. 5 ]нонан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,65 (s, 1Н), 11,29 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,78-7,65 (m, 1H), 7,57-7,36 (m, 4H), 7,31-7,18 (m, 2H), 7,17-7,06 (m, 3H), 7,03-6,95 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 6,64 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,29-3,21 (m, 3H), 3,16-3,14 (m, 1H), 3,09-2,71 (m, 11H), 2,69-2,61 (m, 1H), 1,75-1,49 (m, 7H), 1,37-1,24 (m, 7H), 1,22-1,12 (m, 7H), 1,10 (s, 6H). MC (ИЭР, m/e) |
- 180 047329
| [М+1]+ 1039,5. | ||||
| 34 | О, ХУ Λ,Λ ил 0 χ uyCil Ο+ϊ °T° Cl i ° 0 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-Х-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(4-(4 -метоксибензил)-2-(о-то лил)пиперазин-1 -ил)-7 азаспиро[3.5]нонан-7-и л)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 8,54 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49-7,47 (m, 3H), 7,29 (s, 3H), 7,12-6,98 (m, 3H), 6,91 (s, 2H), 6,65 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,58 (s, 1H), 3,28 (s, 2H), 2,96-2,93 (m, 8H), 2,27 (s, 5H), 1,99 (s, 1H), 1,72-1,49 (m, 7H), 1,29-1,26 (m, 10H), 1,13-1,10 (m, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 997,5. | |
| 35 | X 0 χ V pr ό χ£) (ГТ о | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изобутилфенил)-4-(4-м етоксибензил)пиперази и-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан-7-ил)бензамид | МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1039,6. |
- 181 047329
| 36 | X 0 it Μ ο ΐ ό . IJ ο | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(2-(2-циклопентилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-Х -((4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокс и-4-метилциклогексил) метил)амино)-3 -нитроф енил)сульфонил)бензам ид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,24 (br, 1H), 8,60-8,51 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,30-7,02 (m, 7H), 6,89 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,61-3,50 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 3H), 3,07-2,83 (m, 9H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,03-1,87 (m, 3H), 1,84-1,72 (m, 8H), 1,57-1,50 (m, 4H), 1,39-1,26 (m, 7H), 1,19-1,07 (m, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1052,5. | |
| 37 | ΗΝ'Χ °χ □ 7=4 —( νο2 41--\ '--\ S', /--\ /={ HN-S-t л>—ΝΗ ,--4 Α11 V/ χ/ΟΆΑχ ° 'νΧ 0¾ ° | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(4-(4 -метоксибензил)-2-(2-(м орфолинометил)фенил) пиперазин-1 -ил)-7-азас | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,65 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,78-7,69 (m, 1H), 7,65-7,55 (s, 2H), 7,54.7,47 (m, 1H), 7,42-7,24 (m, 5H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,96-6,83 (m, 3H), |
- 182 047329
| пиро[3.5 ] нонан-7-ил)бе нзамид | 6,76-6,63 (m, 1Н), 6,39 (s, 1Н), 6,27 (s, 1Н), 4,33 (s, 1Н), 3,79 (s, ЗН), 3,70-3,51 (m, ЗН), 3,35-3,17 (m, 6Н), 3,03-2,87 (m, 7Н), 2,32 (s, ЗН), 2,22 (s, ЗН), 1,81-1,72 (ш, ЗН), 1,71-1,58 (m, 4Н), 1,50-1,35 (dm, 6Н), 1,32 (s, 2Н), 1,25-1,14 (m, 6Н), 1,10-1,03 (т, 1Н), 0,97-0,88 (т, 1Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1082,6. | |||
| 38 | о, Я ?“) У О =(°2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(4-метоксибензил)-2(о-толил)пиперазин-1 -и л)-7-азаспиро[3.5]нонан -7-ил)-М-((3 -нитро-4-((( тетрагидро-2Н-пиран-4 -ил)метил)амино)ф енил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ррт:1 1,68 (s, 1Н), 11,29-10,96 (т, 1,0 Н), 8,54 (s, 2Н), 8,01 (s, 1Н), 7,77 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,49-7,46 (т, ЗН), 7,20-7,15 (т, 7Н), 6,89 (s, 2Н), 6,65 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,13 (s, 1Н), 3,85-3,83 (т, 2Н), 3,73 (s, ЗН), 3,55 (s, 1Н), 3,30-3,20 (т, 4Н), 2,94-2,92 (т, 8Н), 2,28 (s, 4Н), 1,96-1,90 (т, 2Н), 1,63-1,60 (т, 4Н), 1,28-1,21 (т, ЮН), 1,06 |
- 183 047329
| (s, 1Н), 0,85 (s, 1Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 969,6. | ||||
| 39 | F3CO Νχ /) Χ\ Μ °2 X—f ,—, . ,—χ. Γ=( HN-sX ΧΐΗ , X ΛΗ ν ΝΧΧ_/ΝΧΧ—(. θ Χ'\ X' \ —-К / \=/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4(трифторметокси)бензи л)пиперазин-1 -ил)-7-аза спиро[3.5 ] нонан-7-ил)б ензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ ppm: 11,62 (s, 1Н), 11,42 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53-7,35 (m, 6H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,24-7,13 (m, 2H), 7,12-7,04 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,56-3,42 (m, 3H), 3,29-3,19 (m, 3H), 3,01-2,82 (m, 7H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,04 1,93 (m, 1H), 1,72-1,58 (m, 5H), 1,57-1,48 (m, 3H), 1,37-1,25 (m, 8H), 1,18-1,07 (m, 9H), 1,04-0,95 (m, 3H).MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1080,5. | |
| 40 | ΗΝ''^ XX ~Χ 0 ^=/ ‘ χχ f--. ,--χ r=( HN-sX /XNH ,—. ПН Vn n vvxAjX ° ''VX^' / \=/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(4-этоксибензил)-2-( 2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспир | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^б) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,17 (br, 1H), 8,54-8,55 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8 Гц, |
- 184 047329
| о[3.5]нонан-7-ил)-Т4-((4 -((((1 г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | 1Н), 7,05-7,49 (m, ЮН), 6,84-6,92 (m, 2Н), 6,64 (d, J = 8 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,26 (s, 1Н), 3,96-4,01 (m, 2Н), 3,69-3,86 (m, 2Н), 3,55 (s, 1Н), 3,26-3,29 (m, 2Н), 2,91-2,97 (m, 7Н), 2,67-2,75 (m, 2Н), 2,01-2,33 (m, 2Н), 1,52-1,69 (m, 7Н), 1,07-1,36 (m, 24Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1039,7 | |||
| 41 | HN^ 3 )=\ (\ /) ° ° лК \—( /—\ zx /—\ Г=( HN-S—(x /Vnh /—X OH V N Ц о XX К \---/ \---/ Q \---f мЭ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4(трифторметил)бензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,67 (s, 1Н), 11,39 (br, 1H), 8,51-8,55 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 4 Гц, 1H), 7,46-7,53 (m, 5H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,05-7,08 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8 Гц, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,51-3,57 (m, 2H), 3,25-3,28 (m, 2H), 2,90-2,96 (m, 5H), 2,18-2,23 (m, 2H), 1,99-2,00 (m, 1H), 1,52-1,69 (m, 7H), 1,02-1,35 (m, 24H). MC |
- 185 047329
| (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1064,5 | ||||
| 42 | д го σι Q άσό σ °οΧο I σ σ 2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(4-цианобензил)-2-(2 -изопропилфенил)пипе разин-1 -ил)-7-азаспиро[ 3.5]нонан-7-ил)-Т4-((4-(( ((1 г,4г)-4-гидрокси-4-ме тилциклогексил)метил) амино)-3 -нитрофенил)с ульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,64 (s, 1Н), 11,46 (s, 1H), 8,55-8,31 m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,71-7,61 (m, 1H), 7,58-7,32 (m, 7H), 7,24-7,05 (m, 3H), 6,62 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,77-3,66 (m, 1H), 3,64-3,50 (m, 3H), 3,28-3,19 (m, 3H), 3,02-2,76 (m, 9H), 2,32-2,10 (m, 2H), 2,08-l,97(m, 1H), 1,74-1,57 (m, 6H), 1,54-1,48 (m, 3H), 1,37-1,25 (m, 8H), 1,23 (s, 3H), 1,21-1,09 (m, 5H), 1,09 (s, 5H), 1,04-0,97 (m, 4H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1020,5. | |
| 43 | HNX F N /) /=/ M NOn (/) o 0 =/ г_/ /—\ /\ /—\ /Д hn-sД Дмн /—\,OH ДХ nX )—( θ 4—/ /·' \Ул | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3 -фторбензил)-2-(2изопропилфенил)пипер | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,57-8,55 (m, 2H), 8,02 (s, |
- 186 047329
| азин-1 -ил)-7-азаспиро[3 . 5 ]нонан-7-ил)-Т4-((4-((( (1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | 1Н), 7,78 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,50 (s, 2Н), 7,47-7,46 (m, 1Н), 7,35 (s, ЗН), 7,21-7,18 (m, ЗН), 7,07 (d, J = 9,2 Гц, 2Н), 6,66 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,16 (s, 1Н), 4,64 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,73 (s, 1Н), 3,65 (s, 1Н), 3,39 (s, 1Н), 3,28 (s, 2Н), 3,17 (s, 1Н), 2,98 (s, 7Н), 2,72 (s, 2Н), 2,19 (s, 1Н), 2,01 (s, 1Н), 1,65-1,58 (ш, 6Н), 1,32-1,30 (m, ЮН), 1,13-1,12 (m, 5Н), 1,04 (s, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1014,1. | |||
| 44 | hnX ° о /=( X NO-. (\ /) /° ° /4 A-Л /—\ χ /=( HN-S-Ч /Vnh , \ ΌΗ v\ /NXX /NX /ХЧ ° ''X / V—/ 0 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(3 метоксибензил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,40 (br, 1H), 8,62-8,53 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,94-7,75 (m, 2H), 7,54.7,45 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,31-7,20 (m, 4H), 7,08 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,93-6,78 (m, 2H), 6,68-6,62 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,18-6,12 (m, 1H), 4,68-4,59 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,79-3,71 (m, 4H), |
- 187 047329
| 3,60 (s, 1Н), 3,45-3,37 (ш, 2Н), 3,33-3,14 (m, ЗН), 3,08-2,80 (m, 7Н), 2,77-2,57 (m, 2Н), 2,09-1,95 (m, 2Н), 1,741,61 (m, 4Н), 1,58-1,50 (m, 2Н), 1,48-1,40 (ш, 1Н), 1,39-1,26 (m, 7Н), 1,19-1,02 (ш, ЮН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1026,0. | ||||
| 45 | HNX 0 N V /=( ''—\ no2 (\ > ° /—\ /\ /—\ /X HN—иХ Xnh n Л X n4 /УЧ о x—- X^_X 0 °-'' /—\ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-Ь1-(( (R)-3 -(((1 г,4Я)-4-гидрок сициклогексил)метил)5 -нитро-3,4-дигидро-2 Н-бензо[Ь] [ 1,4]оксазин7-ил)сульфонил)-4-(2-(2 -(2-изопропилфенил)-4(3 -метоксибензил)пипе разин-1 -ил)-7-азаспиро[ 3.5 ]нонан-7-ил)бензами д | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,41 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,59-7,45 (m, 3H), 7,43-7,10 (m, 6H), 7,03-6,80 (m, 3H), 6,67 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,15(d, J = 10,8 Гц, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,13-4,02 (m, 2H), 3,83-3,70 (m, 5H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,32-2,80 (m, 8H), 2,79-2,56 (m, 2H), 2,07-1,94 (m, 1H), 1,86-1,50 (m, 5H), 1,49-1,32 (m, 7H), 1,22-1,02 (m, 14H). MC |
- 188 047329
| (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1054,1. | ||||
| 46 | Ь (ϊ V I Ο=ω=ο z. ,Ο nrx°S ί г т 0 ХР ΛΧΙ X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(2-фторбензил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил)-7-азаспиро[3 ,5]нонан-7-ил)-И-((4-((( (1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,41 (s, 1 H), 8,55 (s, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,49-7,36 (m, 7 H), 7,17-7,07 (m, 6 H), 6,65 (d, J = 8,2 Гц, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 6,16-6,13 (m, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,71-3,65 (m, 3 H), 3,31-3,24 (m, 3 H), 2,94 (m, 8 H), 2,33-2,08 (m, 4 H), 1,75-1,42 (m, 7H), 1,41-1,18 (m, 10H), 1,13-1,07 (m, 10 H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1014,0. | |
| 47 | нрХ XX сз 0 /=?° ур /—ч /=^ hn-s-x /Xnh /—\>он °\ Ν~χχ хХ ?—i —/ х\ /1,1 \--- | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г, 4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(2метоксибензил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,64-8,48(m, 2H), 8,06-7,96 (m, 1H), 794-764 (m, 1H), 7,59-7,16 (m, 8H), 7,16-6,77(m, 3H), 6,72-6,60 (m, 1H), 6,37 (s, |
- 189 047329
| ]нонан-7-ил)бензамид | 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,30 (s, 1Н), 3,79 (s, ЗН), 3,52-3,38 (m, 6Н), 3,32-2,75 (m, 15Н), 2,10-1,92 (т, 1Н), 1,78-1,50 (т, 5Н), 1,46-1,24 (т, 7Н), 1,19-1,01 (т, 8Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1026,2. | |||
| 48 | ΗΝ^0 (4 Ν } Ν°π (\ /) 0 ° /={ УЧ /—\ ζ\ /—\ /=( ην-ηΆ /4νη /—\*οη °\ Ν-^/^ /Ν4χ )—4 0 λ—/ ' | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(2,4-диметоксибензи л)-2-(2-изопропилфени л)пиперазин-1 -ил)-7-аза спиро[3,5]нонан-7-ил)ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-гидрок си-4-метилциклогексил )метил)амино)-3 -нитро фенил)сульфонил)бенза МИД | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,41 (br, 1H), 8,62-8,53 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,54-7,45 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,31-7,20 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,68-6,44 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,19-3,83 (m, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,60 - 3,44 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 3H), 3,17-2,80 (m, 8H), 2,77-2,57 (m, 1H), 2,44-2,30 (m, 1H), 2,09-1,95 (m, 1H), 1,74-1,61 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 1,49-1,16 (m, 12H), |
- 190 047329
| 1,14-1,00 (m, 7Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1055,9. | ||||
| 48 a | XJ XJ XX. XX XXX X (jX 0' X и 0 ^XjOO s ^ijOO Ο=ω=ο O=cJ>=o d d x° x° 0 0 X X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((R или S)-4-(2,4-диметоксибен зил)-2-(2-изопропилфен ил)пиперазин-1 -ил)-7-а заспиро[3.5]нонан-7-ил )-Х-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3 -нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,70 (s, 1Н), 11,29 (br, 1H), 8,61-8,53 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,83-7,74 (m, 1H), 7,54-7,32 (m, 5H), 7,30-7,03 (m, 4H), 6,70-6,44 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,20-3,82 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 6H), 3,60-3,37 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 3H), 3,09-2,60 (m, 9H), 2,45-2,25 (m, 1H), 2,09-1,95 (m, 1H), 1,73-1,51 (m, 6H), 1,39-1,15 (m, 12H), 1,14-1,00 (m, 9H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1056,2. | |
| 49 | X 0 f X V X i = Y Q ijX) χχχ ΐΥ T | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3,5 -диметоксибензи л)-2-(2-изопропилфени л)пиперазин-1 -ил)-7-аза спиро[3.5 ] нонан-7-ил)- | Ή ЯМР ((400 МГц, ДМСО-с1б) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,51-11,23 (m, 1H), 10,62-10,36 (m, 1H), 8,57-8,55 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Гц, |
- 191 047329
| И-((4-((((1г,4г)-4-гидрок си-4-метилциклогексил )метил)амино)-3 -нитро фенил)сульфонил)бенза МИД | 1Н), 7,55-7,44 (ш, ЗН), 7,36 (s, 1Н), 7,23 (s, 2Н), 7,07 (d, J = 8,8 Гц, 2Н), 6,65 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,49 (s, 2Н), 6,37 (s, 2Н), 6,14 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,71 (s, 7Н), 3,57 (s, 1Н), 3,42 (s, 1Н), 3,28 (s, ЗН), 2,97-2,93 (m, 7Н), 2,01 (s, 1Н), 1,66 (s, 4Н), 1,55-1,53 (m, 2Н), 1,28-1,25 (m, 13Н), 1,13-1,10 (m, 8Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 905,1. | |||
| 50 | ΗΝ·% V □ >=\ ΝΟ2 --( /--V „ ,--V /={ HN-зУ )ρ-ΝΗ >--V ОН Ν Ν^/Χ ΝΧ\ Д—С Ο '''( Λ- )—С | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(2,4-дифторбензил)-2 -(2-изопропилфенил)пи перазин-1 -ил)-7-азаспи ро[3.5]нонан-7-ил)-Н-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,49 (s, 1Н), 8,33 (s, 1H), 8,31-8,24 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,54 (t, J = 9,6 Гц, 2H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,26-7,12 (m, 5H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,26-3,17 (m, 3H), 2,93-2,80 (m, 7H), 2,23-2,14 (m, 2H), 2,09-1,94 (m, 2H), |
- 192 047329
| 1,71-1,59 (m, 5Н), 1,57-1,50 (m, 2Н), 1,37-1,29 (m, 6Н), 1,24 (s, ЗН), 1,19-1,15 (m, ЗН), 1,12 (s, 1Н), 1,09 (s, ЗН), 1,07-1,04 (т, 2Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1031,1. | ||||
| 51 | 2 А Αδ 0 s To οϊ 0 A | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3,5 -д ифторбензил)-2 -(2-изопропилфенил)пи перазин-1 -ил)-7-азаспи ро[3.5]нонан-7-ил)-Н-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6 } δ ppm: 11,67 (s, 1Н), 11,41 (s, 1H), 8,64-8,40 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,84-7,68 (m, 1H), 7,461-7,34(m, 4H), 7,34-6,90 (m, 8H), 6,70-6,57 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,65-3,44 (m, 4H), 3,31-3,20 (m, 4H), 3,10-2,76 (m ,8H), 2,31-2,11 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 1H), 1,76-1,49 (m, 7H), 1,39-1,28 (m, 4H), 1,20-1,02 (m, 12H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1031,7 | |
| 52 | ΗΝ-^ F F N /=/ no2 δδ /—4. z. /—\ /=( hn-sX-Xnh /—.он ''—и ν^^Χ, z nX x—° 4—' ’’•'b /X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3,4-дифторбензил)-2 -(2-изопропилфенил)пи перазин-1 -ил)-7-азаспи | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,38 (br, 1H), 8,54-8,57 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8 Гц, |
- 193 047329
| ро[3.5]нонан-7-ил)-Т4-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)бензамид | 1Н), 7,37-7,50 (m, 5Н), 7,06-7,20 (m, 4Н), 6,65 (d, J = 8 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,53-3,63 (m, 2Н), 3,26-3,33 (m, 2Н), 2,91-2,97 (m, 8Н), 2,01-2,33 (ш, ЗН), 1,52-1,69 (m, 7Н), 1,04-1,36 (ш, ЮН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1031,6 | |||
| 52 a | XI XI’ χΧ Ύ С) ил X л 0 0 CUX = XxiJ J-ι Λι °T° °T° Cl Cl Ύο To 0 0 л X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((R или 8)-4-(3,4-дифторбензил )-2-(2-изопропилфенил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-М -((4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокс и-4-метилциклогексил) метил)амино)-3 -нитроф енил)сульфонил)бензам ид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,75 (s, 1Н), 11,45 (s, 1H), 8,68-8,57 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,88-7,78 (m, 1H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,49-7,37 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,17-7,08 (m, 2H), 6,74-6,67 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,78-3,46 (m, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,12-2,88 (m, 7H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 1H), 1,79-1,69 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 3H), 1,43-1,35 (m, 4H), 1,34-1,27 (m, 5H), 1,25-1,21 (m, 2H), |
- 194 047329
| 1,20-1,18 (m, 1Н), 1,18-1,14 (m, 4Н), 1,13-1,06 (m, 4Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1031,9. | ||||
| 53 | к 0 if и т со? о IX) ст! оУ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(хроман-6-илметил)2-(2-изопропилфенил)п иперазин-1 -ил)-7-азасп иро[3.5]нонан-7-ил)-Х-( (4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси4-метилциклогексил)ме тил)амино)-3-нитрофен ил)сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,23-10,95 (m, 1H), 10,74-10,62 (m, 0,5H), 8,57-8,54 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,49-7,46 (m, 3H), 7,42-7,31 (m, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,08-7,05 (m, 4H), 6,65-6,63 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,96-2,91 (m, 8H), 2,69 (s, 3H), 2,08 (s, 1H), 1,88 (s, 2H), 1,68-1,58 (m, 7H), 1,38-1,15 (m, 11H), 1,12-1,10 (m, 9H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1051,7. | |
| 54 | HN^X О У \=/ Μ NO; (\ /) Р ° /={ ^Л_ /—4 —/\/—4 /—уон \—/ \А—/ хо \—/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,17 (br, 1H), 8,62-8,53 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Гц, |
- 195 047329
| л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-((5 ,6,7,8-тетрагидронафта лен-2-ил)метил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)бензамид | 1Н), 7,52-7,45 (m, ЗН), 7,38-7,10 (m, 4Н), 7,09-6,96 (m, 2Н), 6,66 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,84-3,35 (m, ЗН), 3,30-3,25 (ш, ЗН), 3,07-2,72 (m, 8Н), 2,69-2,60 (m, 5Н), 2,35-1,95 (m, 2Н), 1,74-1,51 (m, ЮН), 1,39-1,15 (m, 12Н), 1,14-1,02 (m, 8Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1049,7. | |||
| 55 | ΗΝ'’^ гл X ) /гЛ ) n°2 <7 ?—/ о ° /=< ^=( /—\ /\ /—\ /=( HN-sX /ЛNH /—\ ОН v/pzvjXJX ° 'О’' | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-((5 ,6,7,8-тетрагидронафта лен-1 -ил)метил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,47-11,33 (m, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49 (s, 3H), 7,15-7,12 (m, 8H), 6,66 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,53 (s, 1H), 3,27 (s, 2H), 2,96-2,94 (m, 7H), 2,69 (s, 5H), 1,98 (s, 1H), 1,69-1,63 (m, 6H), 1,56-1,52 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 5H), 1,26-1,20 (m, 12H), 1,19-1,16 (m, 2H), 1,13 (s, |
- 196 047329
| 1Н), 1,10-1,06 (m, 4Н), 1,03 (s, 2Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1049,7. | ||||
| 56 | Я) δ /ν°2 /=Ρν4-Ρ-νϊλα vgXJN-v_rX 3 w %/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(2-(2-изопропилфенил)4-((5,6,7,8-тетрагидрона фтален-1 -ил)метил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспир о[3.5]нонан-7-ил)-Т4-((3 -нитро-4-(((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)а мино)ф енил)сульф онил )бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,30 (s, 1H), 8,58-8,56 (m, 2H), 8,02 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,49-7,46 (m, 3H), 7,22 (s, 2H), 7,12-7,02 (m, 2H), 7,02-6,91 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,84 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,32-3,22 (m, 5H), 2,98-2,91 (m, 7H), 2,73-2,70 (m, 6H), 2,20 (s, 1H), 2,08 (s, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,91-1,90 (m, 1H), 1,79-1,55 (m, 8H), 1,36-1,15 (m, 11H), 1,03 (s, 4H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1021,7. | |
| 57 | X.P (JI Q dj/Id 1 °x° J q | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(хроман-4-илметил)2-(2-изопропилфенил)п иперазин-1 -ил)-7-азасп иро[3.5 ] нонан-7-ил)-М-( | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), |
- 197 047329
| (4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси4-метилциклогексил)ме тил)амино)-3-нитрофен ил)сульфонил)бензамид | 7,26-7,06 (m, 5Н), 7,04-6,97(m, 1Н), 6,90-6,74 (m, 2Н), 6,68 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,59 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,30 (s, 1Н), 6,17 (s, 1Н), 4,28 (s, 1Н), 4,15-3,98 (m, ЗН), 3,26-3,18 (m, 2Н), 3,03 (brs, 1Н), 2,98-2,80 (т, 8Н), 2,73-2,64 (т, 1Н), 2,31-2,15 (т, 2Н), 1,96-1,83 (т, 2Н), 1,70-1,58 (т, 5Н), 1,52 (d, J = 12,0 Гц, 2Н), 1,38-1,24 (т, 7Н), 1,26-1,17 (т, 5Н), 1,16-1,11 (т, 4Н), 1,08 (s, 5Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1051,6. | |||
| 58 | HNX )=( χχ ΝΟη / \ Ο 0 /=( Μ лп /=( хХЧх У\н /σ>ΟΗ σ ΝΧΧ^ΝΧ^^Χ4 ο Χι-χ_χ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(бензо[Ь]тиофен-5-и лметил)-2-(2-изопропил фенил)пиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 -ил)-М-((4-((((1г,4г)-4-ги дрокси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 -н итрофенил)сульфонил) бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,67 (s, 1Н), 11,32 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 7,22 (s, 3H), 7,06-7,04 (m, 1H), 6,64 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), |
- 198 047329
| 4,24 (s, 1Н), 3,78 (s, ЗН), 3,29-3,26 (m, ЗН), 2,96-2,94 (m, 7Н), 2,72 (s, 1Н), 2,33 (s, 1Н), 1,63-1,60 (m, 7Н), 1,29-1,20 (m, 13Н), 1,13-1,10 (m, 4Н), 1,05-1,02 (ш, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1051,7. | ||||
| 59 | η I U/” XT) (Ул Q У ХУ X° Ο=ω=Ο У с я | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(бензо[Ь]тиофен-4-и лметил)-2-(2-изопропил фенил)пиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 -mi)-N-((4-(((( 1 г,4г)-4-ги дрокси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 -н итрофенил)сульфонил) бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dl δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,35 (s, 1H), 8,60-8,45 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,98-7,85 (m, 1H), 7,83-7,60 (m, 3H), 7,57-6,84 (m, 11H), 6,72-6,59 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,10-3,90 (m, 1H), 3,88-3,36 (m, 2H), 3,33-3,22 (m, 3H), 3,05-2,75 (m, 7H), 2,75-2,58 (m, 1H), 2,28-1,93 (m, 2H), 1,76-1,49 (m, 6H), 1,39-1,28 (m, 4H), 1,19-1,06 (m, 8H), 1,05-0,90 (m, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1051,7 |
- 199 047329
| 60 | HO Ν } /=\ ΝΟη < /) ρ π /Н ‘ /--\ /\ /—\ /=< HN-S—ΝΗ ,--, ΟΗ Vn νΧΧ ν—(χ УЛ ο Χ|·( Α ο ν V_/ 0 ν_/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-бензоил-2-(2-изопро пилфенил)пиперазин-1 ил)-7-азаспиро[3.5]нона н-7-ил)-М-((4-((((1г,4г)4-гидрокси-4-метилцик логексил)метил)амино)3-нитрофенил)сульфон ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛб) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,40 (br, 1H), 8,54-8,52 (m, 2H), 8,03 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,63-7,32 (m, 9H), 7,30-7,05 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,53-4,35 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,69-3,42 (m, 1H), 3,33-2,80 (m, 12H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,72-1,50 (m, 7H), 1,39-1,12 (m, 11H), 1,08-1,03 (m, 8H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1010,0. | |
| 61 | ΗΝ^ °Ζ Ν /) V— '^Л ΝΟπ (\ /) Ρ ° /Ц ^Л „ ,--/=( HN-S-Ч /hNH /—\>0Η Vn νΎΥ иЛ /)—< ο λ—' χ'\ Υ·· ο λ—6 ν 4—' '^—ί/ ο '—1 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4метоксибензоил)пипера зин-1 -ил)-7-азаспиро[3. 5 ]нонан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,41 (br, 1H), 8,55-8,57 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8 Гц, 1H), 7,37-7,50 (m, 6H), 7,07-7,20 (m, 4H), 6,91-6,99 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,43 (s, 1H), 3,27-3,40 (m, 2H), 2,92-2,97 (m, 6H), |
- 200 047329
| 1,99-2,09 (m, 2Н), 1,52-1,69 (m, 8Н), 1,09-1,36 (m, 21Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1039,6. | ||||
| 62 | HN’X% Г /) /=\ ν°2 / \ уч / \ /=/5 UN'S-( (— ΝΗ , , он ΟΛ-Ν N^V νΧ XX Ο / Χ( X'1' | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил )okch)-N-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(ф енилсульфонил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,41 (s, 1H), 8,50-8,40 (m, 2H), 8,02 (m, 1H), 7,84-7,65 (m, 6H), 7,55-7,40 (m, 3H), 7,35-7,05 (m, 5H), 6,35(m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,20-2,70 (m, 6H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,78-1,50 (m, 8H), 1,40-1,05 (m, 20H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1045,5. | |
| 63 | ΗΝσ Ν /) /=\ Μ Ν°2 Ο 3^=0 /—\ Ζ\ / 3 /Д HN-S—(\ /ΓΝΗ /—X ОН / Ν Ν \zX^N~Vj/4 ° | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил )okch)-N-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-( 1 фенилбут-2-ин-1 -ил)пи перазин-1 -ил)-7-азаспи | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,67 (s, 1H), 11,43 (br, 1H), 8,60-8,45 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,54-7,42 (m, 5H), 7,37-7,01 (m, 8H), 6,68-6,62 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,56 (br, |
- 201 047329
| ро[3.5]нонан-7-ил)бенза МИД | 1Н), 4,26 (s, 1Н), 3,58-3,35 (m, 2Н), 3,31-3,22 (m, ЗН), 3,04-2,80 (т, 7Н), 2,35-2,21 (т, 2Н), 2,09-1,95 (т, 2Н), 1,91 (s, ЗН), 1,73-1,52 (т, 8Н), 1,38-1,20 (т, 7Н), 1,15-1,08 (т, ЮН). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1033,6. | |||
| 64 a | ΗΏ О Cl (С ?/=С X) | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-Н-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(3 фенилциклопентил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспир о [3.5 ] нонан-7-ил)бенза МИД | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,21 (br, 1H), 8,60-8,53 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,52-7,43 (m, 4H), 7,33-7,13 (m, 8H), 7,07 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,90-3,81 (m, 1H), 3,60-3,41 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 3,17-2,80 (m, 10H), 2,44-1,37 (m, 2H), 2,20-1,90 (m, 4H), 1,74-1,51 (m, 9H), 1,39-1,26 (m, 15H), 1,24-1,05 (m, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ |
- 202 047329
| 1050,8. | ||||
| 64 b | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,21 (br, 1H), 8,62-8,53 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,53-7,43 (m, 4H), 7,33-7,15 (m, 8H), 7,07 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,60-3,41 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 3,14-2,80 (m, 10H), 2,44-1,32 (m, 2H), 2,15-1,90 (m, 4H), 1,74-1,51 (m, 9H), 1,39-1,26 (m, 15H), 1,24-1,05 (m, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1050,7. | |||
| 65 | ΗΝχ NX no2 b 0 X /ГЛч /\/—\ X HNuX\ /XNH /^\>0H ΝΧ(χ4^Η ° _Γ' | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3 -нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de ) δ ppm: 11,72 (s, 1H), 8,70-8,53 (m, 2H), 8,03-8,02 (m, 1H), 7,82 (d, J= 9,1 Гц, 1H), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,27-7,21 (m, |
- 203 047329
| -изопропилфенил)-4-фе нилпиперазин-1 -ил)-7-а заспиро[3.5]нонан-7-ил (бензамид | 5Н), 7,14-7,05 (m, ЗН), 7,10-7,05 (m, 2Н), 6,85-6,80 (m, 1Н), 6,65-6,60 (m, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,13 (s, 1Н), 4,75-4,65 (т, 1Н), 4,30-4,25 (т, 1Н), 3,35-3,30 (т, 6Н), 3,10-2,95 (т, 5Н), 1,95-1,85 (т, 5Н), 1,80-1,50 (т, ЗН), 1,45-1,35 (т, 8Н), 1,34-1,22 (т, 8Н), 1,18-1,10 (т, 4Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 982,1. | |||
| 66 | N\ # '—( NO2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(м етилсульфонил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,41 (br, 1H), 8,63-8,53 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,47-7,40 (m, 3H), 7,33-7,06 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,56 (d, J = 9,6 Гц, 2H), 3,33-3,24 (m, 3H), 3,23-3,02 (m, 2H), 3,04-2,85(m, 9H), 2,84-2,74 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), |
- 204 047329
| 1,74-1,50 (m, 7Н), 1,39-1,12 (m, 16Н), 1,08-1,03 (т, ЗН). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 984,0. | ||||
| 67 | ь § X и оХо ^хх* XXX 0 у о и | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-бензил-2-(2-изопроп илфенил)пиперидин-1 ил)-7-азаспиро[3.5]нона н-7-ил)-Н-((4-((((1г,4г)4-гидрокси-4-метилцик логексил)метил)амино)3-нитрофенил)сульфон ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,45 (s, 1H), 8,63-8,40 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,85-7,70 (m, 2H), 7,58-7,42 (m, 3H), 7,38-7,15 (m, 8H), 7,12-6,98 (m, 1H), 6,73-6,60 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,90-4,70 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,84-3,65 (m, 1H), 3,61-3,48 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,05-2,80 (m, 6H), 2,35-1,94 (m, 5H), 1,74-1,58 (m, 4H), l,58-l,49(m, 2H), 1,49-1,23 (m, 12H), 1,17-1,05 (m, 8H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 994,7 | |
| 68 | X) X у XXX х? °Г G Я Q | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3 -нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-фе | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,56-8,54 (m, 2H), 8,02 (s, 2H), 7,77 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,29-7,26 (m, 5H), 7,06 (d, |
- 205 047329
| ноксипиперидин-1 -ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7ил)бензамид | J = 8,0 Гц, ЗН), 6,96-6,93 (m, 1Н), 6,66 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,18 (s, 1Н), 4,85-4,83 (m, 2Н), 4,26 (s, 1Н), 3,83 (s, 1Н), 3,28 (s, ЗН), 2,92-2,90 (ш, 5Н), 2,46-2,36 (m, 1Н), 2,05-2,01 (m, 5Н), 1,69-1,65 (m, 7Н), 1,55-1,53 (ш, ЗН), 1,33-1,30 (m, 16Н), 1,13-1,10 (m, 5Н), 0,85-0,83 (m, 4Н), 0,58 (s, 1Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 996,6. | |||
| 69 | HNO X·^- мЭ> >ъ „ < q , ΗΖΧν-θ, | (R или S)-2-(( 1Н-пирроло[2,3 -b ]пиридин-5-ил)окси)-4(2-(2-(2-изопропилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-М -((3 -нитро-4-(((тетрагид ро-2Н-пиран-4-ил)мети л)амино)фенил)сульфо нил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,30 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49 (s, 3H), 7,43-7,32 (m, 1H), 7,24 (s, 4H), 7,09 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,87-3,83 (m, 2H), 3,72 (s, 4H), 3,63-3,53 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 4H), 2,96-2,90 (m, 8H), 2,28-2,15 (m, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,63-1,60 (m, 4H), |
- 206 047329
| 1,23-1,10 (m, 13Н), 1,06 (s, 4Н). МС (ИЭР) m/e [М+1]+ 998,0. | ||||
| 70 | F г то (Ул о άο£ύ о-У-г у 2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(( 1 -циклопропил-1Нпиразол-4-ил)метил)-2-( 2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспир о[3.5]нонан-7-ил)-1\Г-((4 -((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,12 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,87-7,75 (m, 2H), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,82-3,63 (m, 3H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,37-3,28 (m, 3H), 3,15-2,79 (m, 9H), 2,37-2,28(m, 1H), 1,80-1,65 (m, 5H), 1,64-1,56 (m, 3H), 1,43-1,35 (m 4H), 1,29 (s, 4H), 1,24 (s, 3H), 1,15 (s, 6H), 1,07-0,93 (m, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1025,6. | |
| 71 | к о ot O=W=O i/O ото ί г т 0 ЛтУ ОО ;У | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 | 1H ЯМР (flMCO-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,65-8,51 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,77 |
- 207 047329
| -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-((3 -метокси-1 -метил-1Н- и иразол-4-ил)метил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспир о [3.5 ] нонан-7-ил)бенза МИД | (d, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,55-7,45 (ш, ЗН), 7,42 (s, 1Н), 7,34-7,22 (т, 2Н), 7,16 (s, 1Н), 7,07 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,66 (d, J = 8,4 Гц, 1Н, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,13 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,81-3,74(т, 4Н), 3,71-3,63 (s, ЗН), 3,32-3,23 (т, 4Н), 3,08 (s, 4Н), 2,99-2,79 (т, 7Н), 2,36-2,28 (т, 1Н), 2,06-1,93 (т, 1Н), 1,73-1,62 (т, 4Н), 1,58-1,50 (т, ЗН), 1,37-1,29 (т, 4Н), 1,26-1,22 (т, 4Н), 1,21-1,18 (т, ЗН), l,06(s, 6Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1029,5. | |||
| 72 | ΗΝχ o' N /) >=N —( NO2 i/) P ° /К /—x z\ /—\ /=< HN'SX, XNH /—\>°H ''—hl NXb\ /NX. Р/—° 4--' X i\_j \ //—/. | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-М-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-((6 -метоксипиридин-3 -ил) метил)пиперазин-1 -ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,29 (br, 1H), 8,62-8,53 (m, 2H), 8,09-8,01 (m, 2H), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,43-7,03 (m, 5H), 6,82-6,76 (m, 1H), 6,68-6,62 (m, 1H), 6,37 (s, |
- 208 047329
| 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,81 (s, ЗН), 3,64-3,45 (m, 2Н), 3,30-3,25 (m, 2Н), 3,07-2,72 (m, 7Н), 2,69-2,54 (m, 2Н), 2,45-1,85 (ш, ЗН), 1,74-1,51 (m, 7Н), 1,39-1,15 (m, 13Н), 1,14-1,02 (m, 7Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1027,1. | ||||
| 73 | cf' (Ул cdz X ρ Q X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(2-(2-циклопропилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил J-N -((4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокс и-4-метилциклогексил) метил)амино)-3 -нитроф енил)сульфонил)бензам ид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ ppm: 11,67 (s, 1Н), 11,29-11,06 (m, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,48 (s, 4H), 7,25 (s, 3H), 7,11 (s, 3H), 6,89 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,72 (s, 4H), 3,62-3,47 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 2,98-2,90 (m, 8H), 1,99 (s, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,56-1,50 (m, 3H), 1,30-1,26 (m, 11H), 1,09 (s, 5H), 0,87-0,83 (m, 5H). МС (ИЭР) m/e [M+l]+ 1024,1. |
- 209 047329
| 74 | χχ хи их 0 X. Ζ-. Ζ ULID Χ° оЯ Ο=ω=Ο Λ Τ ο ζί 0 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(2,3-диметоксибензи л)-2-(2-изопропилфени л)пиперазин-1 -ил)-7-аза спиро[3.5 ] нонан-7-ил)Т4-((4-((((1г,4г)-4-гидрок си-4-метилциклогексил )метил)амино)-3 -нитро фенил)сульфонил)бенза МИД | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,41-11,12 (m, 1H), 8,57-8,54 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,49-7,43 (m, 4H), 7,28-6,84 (m, 7H), 6,65 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,63-3,60 (m, 5H), 3,28 (s, 2H), 2,98-2,90 (m, 7H), 2,68 (s, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,73-1,49 (m, 7H), 1,37-0,97 (m, 22H). MC (ИЭР) m/e [M+l]+ 1056,1. | |
| 75 | я 0 § ί и οΧο ^χτ Ιθφ Q χχ XI я ο. | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(3, 4,5-триметоксибензил)п иперазин-1 -ил)-7-азасп иро[3.5 ] нонан-7-ил)бен замид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,29 (br, 1H), 8,61-8,53 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,43-7,03 (m, 5H), 6,74-6,59 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,61 (s, 3H), 3,64-3,45 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 3H), 3,09-2,82 (m, 7H), 2,79-2,55 (m, 1H), 2,45-2,25 (m, 1H), |
- 210 047329
| 2,09-1,95 (m, 1Н), 1,73-1,51 (m, 6Н), 1,39-1,15 (m, 12Н), 1,14-1,02 (т, 9Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1085,5. | ||||
| 76 | У о У 0=со=0 Юи Ϊ г Y п юо сю -оЮ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2(2-(2-этилфенил)-4-(4-м етоксибензил)пиперази и-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан-7-ил)-Т4-((4-(((( 1 г ,4г)-4-гидрокси-4-метил циклогексил)метил)ами но)-3-нитрофенил)суль фонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,17 (br, 1H), 8,62-8,53 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,43-7,03 (m, 7H), 6,94-6,85 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,64-3,47 (m, 3H), 3,30-3,24 (m, 2H), 3,15-2,55 (m, 11H), 2,35-1,95 (m, 2H), 1,72-1,51 (m, 6H), 1,39-1,19 (m, 8H), 1,18-1,00 (m, 9H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1011,5. | |
| 77 | Н'О ^0 0 2=(1°2 г,—\ /—\ /—\ /\ /—\ HN-SX XnH /—\ ЛИ н_Н7νΥ/Υ ΥΥο° ' vY | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-М-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,65-8,48 (m, 2H), 8,19-7,87 (m, 2H), |
- 211 047329
| л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4(4-метоксифенил)цикло гексил)пиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 -ил)бензамид | 7,85-7,74 (m, 1Н), 7,59-7,13 (m, 8Н), 7,11-6,98 (m, 1Н), 6,94-6,81 (m, 2Н), 6,75-6,81 (m, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,16 (s, 1Н), 5,81-5,39 (m, 1Н), 3,89-3,57 (m, 9Н), 3,46-3,34 (m, 4Н), 3,34-3,22 (ш, ЗН), 3,09-2,65 (m, 6Н), 2,29-1,76 (m, 8Н), 1,76-1,47 (m, 9Н), 1,41-1,27 (m, 6Н), 1,20-1,01 (m, 9Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1093,5 | |||
| 78 | δ ΐ X у δ χΧ) X X1 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-((2,3-дигидробензо[Ь ] [ 1,4] д иоксин-6-ил)мет ил)-2-(2-изопропилфен ил)пиперазин-1 -ил)-7-а заспиро[3,5]нонан-7-ил )-Т4-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3-нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,18 (s, 1H), 8,64-8,46 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,84-7,62 (m, 1H), 7,57-7,36 (m, 4H), 7,35-7,10(m, 3H), 7,10-6,99 (m, 1H), 6,96-6,72 (m, 3H), 6,72-6,58 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,24-4,17 (m, 4H), 3,91-3,43 (m, 3H), 3,32-3,17 (m, 5H), 3,10-2,55 (m, 9H), |
- 212 047329
| 1,78-1,50 (m, 6Н), 1,41-1,24 (m, 6Н), 1,22-1,15 (m, 4Н), 1,15-0,98 (т, 9Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1053,5 | ||||
| 79 | Χίο X' о Ϊ ζ,ί Хь Ο=ώ=ο X о | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2(4-((2,3 -дигидробензо [b ] [ 1,4] диоксин-5 -ил)мет ил)-2-(2-изопропилфен ил)пиперазин-1 -ил)-7-а заспиро[3.5]нонан-7-ил )-М-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3 -нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,70 (s, 1Н), 11,44 (br, 1H), 8,61-8,53 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,89-7,74 (m, 2H), 7,54-7,42 (m, 3H), 7,40-7,13 (m, 3H), 7,12-6,62 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,28-4,17 (m, 5H), 3,78-3,55 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 5H), 3,30-2,63 (m, 10H), 2,09-1,95 (m, 1H), 1,73-1,51 (m, 6H), 1,39-1,15 (m, 11H), 1,14-1,02 (m, 8H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1054,1. | |
| 79 a | δ „ J SI V X ДОХ Q XQ Ο Λ XJ ХУ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2(R-4-((2,3-дигидробензо [b] [ 1,4] диоксин-5-ил)ме тил)-2-(2-изопропилфен ил)пиперазин-1 -ил)-7-а заспиро[3.5]нонан-7-ил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,15 (br, 1H), 8,61-8,53 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,89-7,74 (m, 1H), 7,54-7,13 (m, 6H), 7,12-6,62 (m, 5H), 6,37 (s, |
- 213 047329
| )-И-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3 -нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | 1Н), 6,15 (s, 1Н), 4,28-4,17 (m, 5Н), 3,94-3,55 (m, 2Н), 3,45-3,25 (m, 2Н), 3,20-2,63 (m, 12Н), 2,09-1,93 (т, 1Н), 1,73-1,51 (т, 6Н), 1,39-1,15 (т, ЮН), 1,14-1,02 (т, 9Н).МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1053,8. | |||
| 79 b | hnQ 0—ч N /=( ( N°2 \\ )r° ° У /—\ /\ /—\ HN-sy /Ун /—\ .он T-NZ N—ГУ N—( (—( 0 'X--/ x( /X \ / ++ \ / \_x b ''—Z \jy / \_/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(S-4-((2,3-дигидробензо [b] [ 1,4] диоксин-5-ил)ме тил)-2-(2-изопропилфен ил)пиперазин-1 -ил)-7-а заспиро[3.5]нонан-7-ил )-ЬГ((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3 -нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОХб) δ ppm: 11,70 (s, 1Н), 11,45-11,00 (m, 1H), 8,63-8,45 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,55-6,73 (m, 10H), 6,66 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,36-3,90 (m, 6H), 3,81-3,39 (m, 2H), 3,31-2,61 (m, 12H), 2,46-2,28 (m, 1H), 2,19-1,93 (m, 1H), 1,73-1,46 (m, 6H), 1,40-0,87 (m, 20H). MC (ИЭР, m/e) [1/2M+1]+ 527,8 |
- 214 047329
| 80 a | К 0 S 33 V яХ о. oC | (R или S )-2-(( 1Н-пирроло[2,3 -b ]пиридин-5-ил)окси)-М((4-((((1г,4г)-4-гидрокси -4-метилциклогексил)м етил)амино)-3-нитрофе нил)сульфонил)-4-(2-(2(2-изопропилфенил)-4-( 3-(цис- или транс)-(4-метоксифенил )-циклопентил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)бензамид; | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 8,64-8,50 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,56-7,42 (m, 4H), 7,36-7,04 (m, 6H), 6,94-6,80 (m, 2H), 6,71-6,60 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,02-3,85 (m , 1H), 3,72 (s, 3H), 3,64-3,42 (m, 2H), 3,31-3,25 (m, 2H), 3,18-2,81 (m, 10H), 2,46-2,24 (m, 1H), 2,14-1,82 (m, 4H), 1,73-1,50 (m, 8H), 1,40-0,95 (m, 20H). MC (ИЭР, m/e) [М/2+1Д 540,6. | |
| 80 b | (R или S)-2-(( 1Н-пирроло[2,3 -Ь ]пиридин-5-ил)окси)-М((4-((((1г,4г)-4-гидрокси -4-метилциклогексил)м етил)амино)-3-нитрофе нил)сульфонил)-4-(2-(2(2-изопропилфенил)-4-( 3-(транс- или цис)-(4-метоксифенил)циклопентил)пиперази н-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 8,66-8,50 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,58-7,42 (m, 4H), 7,34-7,02 (m, 6H), 6,90-6,78 (m, 2H), 6,71-6,61 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,01-3,85 (m , 1H), 3,70 (s, 3H), 3,62-3,40 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 2H), |
- 215 047329
| нонан-7-ил)бензамид | 3,16-2,81 (m, ЮН), 2,44-2,19 (m, 1Н), 2,10-1,49 (m, 12Н), 1,44-0,93 (т, 20Н). МС (ИЭР, т/е) [М/2+1]+ 540,7. | |||
| 81 | / X Я 0 Ο N /) }=={ χχ ΝΟη (\ /) ° ? /X 'Χ /—\ /X /--\ /X HN-sX· ΧνΗ ,--, ΟΗ σ Νχν νΧ. χχ 6 χ··( | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2(4-(3,4-диметоксибензи л)-2-(2-изопропилфени л)пиперазин-1 -ил)-7-аза спиро[3.5 ] нонан-7-ил)Ь1-((4-((((1г,4г)-4-гидрок си-4-метилциклогексил )метил)амино)-3-нитро фенил)сульфонил)бенза МИД | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 8,57-8,55 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,49-7,46 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,73 (s, 7H), 3,56 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,05-2,93 (m, 8H), 2,03 (s, 1H), 1,73-1,50 (m, 7H), 1,39-0,96 (m, 21H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1055,7. | |
| 81 b | ηνΧ 0 Ο Ν /) XX 'Χ ΝΟ; /—\ /\ /-\ /X HN-sX^^NH ,—, ОН Νν/χοΆσ0 ° | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2((S)-4-(3,4-диметоксибе нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-И-((4-((((1г,4г)-4-гид р окси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,25 (br, 1H), 8,62-8,53 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,54-7,04 (m, 8H), 6,96-6,76 (m, 2H), 6,68-6,63 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, |
- 216 047329
| трофенил)сульфонил)бе нзамид | 1Н), 3,98-3,80 (m, 2Н), 3,73 (s, 6Н), 3,62-3,40 (ш, 2Н), 3,32-3,25 (m, 2Н), 3,20-2,75 (т, ЮН), 2,10-1,94 (т, 4Н), 1,75-1,52 (т, 7Н), 1,39-1,15 (т, 13Н), 1,14-1,02 (т, 7Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1055,8. | |||
| 82 | °ό ϊΐ и ό Υη ςτι ° χΧ ^,ω ο | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил )okch)-N-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4(метилсульфонил)бензи л)пиперазин-1 -ил)-7-аза спиро[3.5 ] нонан-7-ил)б ензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,41 (s, 1H), 10,41 (s, OH), 8,57-8,55 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,68 (s, OH), 4,25 (s, 1H), 3,78 (s, 4H), 3,28 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,98-2,96 (m, 8H), 2,22 (s, 1H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,74-1,49 (m, 7H), 1,29-1,20 (m, 11H), 1,18-1,14 (m, 3H), 1,10 (s, 4H), 1,06-1,03 (m, 3H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1074,3. |
- 217 047329
| 83 | HN^x 0 Ν /) }=\ 'M'’ no2 4/) 0 0 /=( | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)пипераз ин-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ]гептан-2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,72 (s, 1Н), 11,26 (s, 1H), 8,72-8,51 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,86-7,77 (m, 1H), 7,71-6,98 (m, 11H), 6,97-6,78 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,10-5,95 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,68-3,41 (m, 6H), 3,33-3,16 (m, 4H), 3,10-2,82 (m, 3H), 2,77-2,61 (m, 2H), 2,28-2,15 (m, 1H), 2,03-l,90(m, 2H), 1,75-1,47 (m, 6H), 1,40-1,28 (m, 3H), 1,21-1,00 (m, 11H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 998,0. | |
| 84 | / ΗΏ p Ν ) )=Ά ν°2 --\ /--\ /\ /--\ f^\ HN-s4 θ^χ ν4 ,ΝΧΧ ν--δ УЧ ο ^—4 ) \ / ν \—/ 0 Ν И) ь ΗΏ °χ XX )=\ Ν°2 4 /) Ρ /=( /--\ /\ /--\ /=( HN-SX\ /ΚΝΗ 0^ v4 ,νΧΧ νΧ\ /УЧ ο ''^ '•Χ ) 0 ь /W '° | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((R или 8)-2-(2-изопропилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-М -((3 -нитро-4-((((К)-4-(ок сетан-3 -ил)морфолин-2 -ил)метил)амино)фенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,67 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,48 (s, 4H), 7,23 (s, 6H), 6,89 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,73-3,70 (m, 5H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,24-3,14 (m, 1H), |
- 218 047329
| 2,96-2,91 (m, 7Н), 2,78-2,76 (m, 1Н), 1,99 (s, 2Н), 1,80 (s, 1Н), 1,68-1,53 (m, 2Н), 1,25-1,20 (m, 15Н), 1,06 (s, 4Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1055,4. | ||||
| 85 | XX XJ° X X 0 0 1 г ϊ I г ϊ ХХх s ΧΧο οΧ οΧ ο=«=ο ο=«=ο X X X X Ιο Τ S X ” X ” X 0 | (R или S)-2-(( 1Н-пирроло[2,3 -b ]пиридин-5-ил)окси)-4(2-(2-(2-изопропилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил )-N -((4-((( 1 -метилпиперид ин-4-ил)метил)амино)-3 -нитрофенил)сульфони л)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,65 (s, 1Н), 11,51-11,18 (m, 1H), 8,57-8,55 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 5H), 7,22 (s, 4H), 7,11 (s, 2H), 6,87 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,72 (s, 4H), 2,94-2,90 (m, 9H), 2,67 (s, 4H), 2,27-2,11 (m, 1H), 1,99 (s, 2H), 1,89-1,86 (m, 3H), 1,64 (s, 2H), 1,47-1,46 (m, 3H), 1,30-1,28 (m, 3H), 1,20-1,17 (s, 4H), 1,06-1,04 (m, 5H), 0,86-0,84 (m, ЗИ). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1010,4. |
- 219 047329
| 86 | X «А V V O=W=O O=W=O ,Χί ШШ Ши ϊ г Т * г т п п Υ о XX) с )Х с Ш ш ш ш ш | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((R или 8)-2-(2-изопропилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-№ -((3 -нитро-4-((((8)-1 -(те трагидро-2Н-пиран-4-и л)пирролидин-3 -ил)мет ил)амино)фенил)сульф онил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,70 (s, 1Н), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,35-7,21 (m, 4H), 7,19-7,04 (m, 2H), 6,97-6,88 (m, 2H), 6,68 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,96 (d, J = 12,0 Гц, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,55-3,50 (m, 2H), 3,39 (s, 4H), 3,32 (t, J = 12,0 Гц, ЗН), 3,05-2,87 (m, 7H), 2,73 (s, 1H), 2,29-2,23 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 1H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,79-1,59 (m, 5H), 1,42-1,29 (m, 8H), 1,27-1,21 (m, 4H), 1,14-1,06 (m, 4H), 0,92-0,88 (m, 1H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1066,7. |
- 220 047329
| 87 | / Я /у □ о 0°2 8 χ-/ >Ъ х , Я X. ° 0 гЧ°2 5 χ-/ | (R или S)-2-(( 1Н-пирроло[2,3 -b ]пиридин-5-ил)окси)-4(2-(2-(2-изопропилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-№ -((3 -нитро-4-((2-(3 -оксо морфолино)этил)амино )фенил)сульфонил)бенз амид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,29 (br, 1H), 8,61-8,55 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86-7,75 (m, 1H), 7,54.7,44 (m, 3H), 7,43-7,10 (m, 7H), 6,97-6,83 (m, 2H), 6,69-6,63 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,81-3,70 (m, 6H), 3,64-3,53 (m, 5H), 3,43-3,37 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,07-3,83 (m, 7H), 2,79-2,60 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 1H), 1,70-1,53 (m, 1H), 1,34-1,13 (m, 8H), 1,12-0,99 (m, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1026,4. | |
| 88 | HN^ С) N, /) 5=х ТО /N°2 Х-СХХэУУЪл \Ъ „ О X | (R или S)-2-(( 1Н-пирроло[2,3 -Ь ]пиридин-5-ил)окси)-4(2-(2-(2-изопропилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-№ -((4-(3 -метил-3 -((тетраг | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,50 (br, 1H), 9,72 (s, 2H), 8,46 (s, 2H), 8,19-8,00 (m, 3H), 7,59-7,12 (m, 9H), 7,00-6,85 (m, 2H), 6,67-6,62 (m, 1H), 6,38 (s, |
- 221 047329
| идро-2Н-пиран-4-ил)ме тил)уреидо)-3-нитрофе нил)сульфонил)бензами д | 1Н), 6,11 (s, 1Н), 3,89-3,83 (m, 2Н), 3,78-3,70 (ш, ЗН), 3,46-3,37 (m, 1Н), 3,32-3,13 (m, 6Н), 3,08-2,80 (m, ЮН), 2,74-2,54 (m, 1Н), 2,35-2,30 (m, 1Н), 2,05-1,86 (m, 2Н), 1,60-1,52 (ш, ЗН), 1,42-0,85 (m, 18Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1054,5. | |||
| 89 | P 0 X x P P Π И и и Y oX trip · crrS Q Q Υ Ο Υ X) γτχ γΥχ /\Ρ ,ρχ ,οΐχ | (R или S)-2-(( 1Н-пирроло[2,3 -b ]пиридин-5-ил)окси)-4(2-(2-(2-изопропилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-М -((3 -нитро-4-((2-(тетраг идро-2Н-пиран-4-ил)-2азаспиро[3.3 ] гептан-6-и л)амино)фенил)сульфо нил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 8,53 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,49-7,36 (m, 2H), 7,31-7,20 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 6,93 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 6,87-6,77 (m, 1H), 6,69 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,22-4,06 (m, 4H), 4,01 (d, J = 12,0 Гц, ЗН), 3,77 (s, ЗН), 3,29 (t, J = 12,0 Гц, ЗН), 3,04-2,89 (m, 7H), 2,39 (s, 2H), 1,86 (d, J = 12,0 Гц, ЗН), 1,68 (s, ЗН), 1,43-1,38 (m, ЗН), |
- 222 047329
| 1,37-1,29 (m, 8Н), 1,26-1,21 (m, 4Н), 1,14-1,09 (m, 4Н), 0,94-0,87 (ш, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1079,0. | ||||
| 90 | Д'4 X (52 О о л л АХО С1ХО л s X” О=СЛ=О О=СЛ=О л л С1 С1 X X л л 0 0 ό ό | (R или S)-2-(( 1Н-пирроло[2,3 -b ]пиридин-5-ил)окси)-М((4-((4-фтор-1 -(тетрагид ро-2Н-пиран-4-ил)пипе ридин-4-ил)метокси)-3 нитрофенил)сульфонил )-4-(2-(2-(2-изопропилф енил)-4-(4-метоксибенз ил)пиперазин-1 -ил)-7-а заспиро[3.5]нонан-7-ил )бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU) δ ppm: 11,56 (s, 1Н), 8,21 (s, 1H), 7,95-7,79 (m, 2H), 7,2-7,52 (m, 1H), 7,48-7,35 (m, 2H), 7,35-7,00 (m, 8H), 6,95-6,77 (m, 2H), 6,70-6,52 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,39-4,20 (m, 2H), 3,99-3,85 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,61-3,57 (m, 2H), 3,33-3,21 (m, 4H), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,99-2,80 (m, 7H), 2,78-2,59 (m, 3H), 2,43-2,12 (m, 3H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,97-1,75 (m, 4H), 1,70-1,44 (m, 4H), 1,38-1,25 (m, 4H), 1,20-0,95 (m, 8H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1099,6. |
- 223 047329
| 91 | HNO 0 N z> )=\ no2 ''—\ /—\ Z\ /—\ /=/ HN-S-t X-NH t tXX /N4 Уч о Ул '—4—1 ''-ass 0 ( \ )—У? HN—( 0 or ην·Ο 0 N ( )=4 x—\ no2 t Z> 0 О —/ x—\ /—\ ^/—\ /=( hn-s—4 Xnh ^-n n¥Y n¥ X-Λ о o_7 О \° ч )~\X^ HN-/ 0 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2((R или 8)-2-(2-изопропилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил )-N -((3-нитро-4-((4-((тетра гидро-2Н-пиран-4-ил)а мино)циклогексил)ами но)фенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,52 (s, 1Н), 8,65-8,10 (m, 2H), 8,02-7,85 (m, 2H), 7,72-7,55 (m, 2H), 7,50-7,30 (m, 2H), 7,28-7,01 (m, 6H), 6,95-6,75 (m, 3H), 6,64-6,52 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,92-3,82 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,53-3,37 (m, 6H), 3,32-3,25 (m, 3H), 3,12-3,00 (m, 1H), 2,96-2,76 (m, 7H), 2,20-1,85 (m, 9H), 1,69-1,30 (m, 11H), 1,20-0,99 (m, 8H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1081,5. | |
| 92 | 0 _W _X-X <Si 0 ° 0 ° X X i I ί I φ φ OX°lS° 5 oYi5° УХ γ γρ γ $ 9 / .0 IX) U'X cz/X ./У ,хУ ~Ό Ό | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2((R или 8)-2-(2-изопропилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-№ -((4-(((4-(метилсульфон ил)морфолин-2-ил)мети л)амино)-3 -нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМС0-а6) δ ppm: 11,67 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85-7,72 (m, 1H), 7,56-7,03 (m, 10H), 6,99-6,84 (m, 2H), 6,69-6,59 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,20-6,07 (m, 1H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,83-3,40 (m, 11H), |
- 224 047329
| 3,24-2,59 (m, 16Н), 2,35-1,92 (m, 2Н), 1,72-1,52 (m, 1Н), 1,37-1,00 (т, 13Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1076,7. | ||||
| 93 | Ук ,Ο-.. Ρ ,.π χο ΧΟ ид 0' д 0 0 X fy ° ΧΧΧ у оу o=w=o 0=W=0 Λ Λ Cl Cl T? X X X X о X X | (R или S )-2-(( 1Н-пирроло[2,3 -b ]пиридин-5-ил)окси)-М((4-((( 1 -ацетилпиперид ин-4-ил)метил)амино)-3 -нитрофенил)сульфони л)-4-(2-(2-(2-изопропил фенил)-4-(4-метоксибен зил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ppm: 11,70 (s, 1Н), 11,40-10,95 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84-7,72 (m, 1H), 7,58-7,06 (m, 10H), 6,92 (s, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,37 (d, J = 13,2 Гц, 1H), 4,02-3,69 (m, 6H), 3,34-3,22 (m, 4H), 3,18-2,62 (m, 11H), 2,48-2,32 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,92-1,47 (m, 5H), 1,41-0,74 (m, 15H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1038,6. | |
| 94 | < < άχχχ άχχ oX oX У У | (R или S )-2-(( 1Н-пирроло[2,3 -Ь ]пиридин-5-ил)окси)-4(2-(2-(2-изопропилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-У | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,53-7,13 (m, 9H), 7,06-6,85 (m, 3H), 6,65 (d, |
- 225 047329
| -((4-((2-морфолиноэтил )амино)-3-нитрофенил) сульфонил)бензамид | J = 8,4 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 3,73 (s, ЗН), 3,66-3,41 (m, 8Н), 3,28-2,61 (m , 14Н), 2,41-1,93 (т, 4Н), 1,68-1,53 (т, 1Н), 1,34-0,98 (т, 14Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1012,7. | |||
| 95 | я*-, ,0... ,0-, £1 XX хл ХУ со х л 0 0 сухх? * лхх? οχ ’ X ’ 0=И=0 0-V> = 0 I 1 О Q X» х?° Q Q | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-Ь1-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(2-((R или 8)-2-(2-изопропилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,57 (s, 1Н), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88-7,76 (m, 1H), 7,59-7,21 (m, 8H), 7,16-6,89 (m, 3H), 6,79-6,68 (m, 1H), 6,33-6,22 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,87-3,47 (m, 6H), 3,37-3,29 (m, 3H), 3,22-2,66 (m, 10H), 2,45-1,99 (m, 2H), 1,78-1,55 (m, 6H), 1,44-1,05 (m, 19H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1044,3. | |
| 96 | X о XX χχχ XX 0 ό,χχ X Q | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(бензофуран-5-илмет ил)-2-(2-изопропилфен ил)пиперазин-1 -ил)-7-а | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,28-11,20 (m, 1H), 8,57-8,54 (m, 2H), 8,03 (s, 2H), 7,79-7,72 (m, |
- 226 047329
| заспиро[3.5]нонан-7-ил )-Н-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3 -нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | 2Н), 7,59 (s, 1Н), 7,50-7,46 (ш, ЗН), 7,32-7,20 (m, 4Н), 7,07 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,96 (s, 1Н), 6,65 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,26 (s, 1Н), 3,86 (s, 1Н), 3,72 (s, 1Н), 3,28 (s, 2Н), 3,12-2,68 (т, 9Н), 2,33 (s, 1Н), 2,09-2,06 (т, 1Н), 1,72-1,42 (т, 6Н), 1,38-1,25 (т, 12Н), 1,10 (s, 4Н), 1,04 (s, 4Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1035,7. | |||
| 97 | /3 χο (Уд О Луп оХ °х° ру Q | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил )okch)-N-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(п ир идин-3 -илметил)пипе разин- 1-ил)-7-азаспиро[ 3.5]нонан-7-ил)бензами д | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,37 (s, 1H), 8,65-8,40 (m, 4H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (s, 3H), 7,50-7,46 (m, 4H), 7,36 (s, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,09-7,06 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,69-3,65 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,02-2,90 (m, 8H), 2,22 (s, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,73-1,50 (m, 7H), 1,36-1,23 (m, 14H), 1,20-1,15 (m, 6H), 1,10 (s, |
- 227 047329
| 4Н), 1,04 (s, 4Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 996,7. | ||||
| 98 | > Q <H> Я о N°2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4метоксифенетил)пипера зин-1 -ил)-2-азаспиро[3. 3]гептан-2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 10,98 (s, 1H), 8,70-8,45 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,87-7,73 (m, 1H), 7,63-7,37 (m, 4H), 7,35-6,97 (m, 7H), 6,91-6,77 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,09-5,97 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,92-3,75 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65-3,42 (m, 5H), 3,31-3,22 (m, 4H), 3,16-2,59 (m, 9H), 2,46-2,27(m, 1H), 2,08-1,86 (m, 2H), 1,74-1,49 (m, 6H), 1,39-1,26 (m, 3H), 1,20-1,13 (m, 5H), 1,13-1,04 (m, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1011,8. | |
| 99 | 0 i F у pay Q У a /XX /X JZ .OIJ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,76 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,72-8,55 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,92-7,77 (m, 1H), |
- 228 047329
| л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)- 5 -мети л пиперазин-1 -ил)-7-аза спиро[3.5 ] нонан-7-ил)б ензамид | 7,69-7,46 (m, 6Н), 7,43-7,18 (m, 4Н), 7,18-7,10 (m, 1Н), 7,10-6,95 (т, 2Н), 6,78-6,65 (т, 1Н), 6,44 (s, 1Н), 6,19 (s, 1Н), 4,32 (s, 1Н), 4,20-3,95 (т, 1Н), 3,79 (s, ЗН), 3,38-3,28 (т, 5Н), 3,10-2,85 (т, 7Н), 2,76-2,63 (т, 1Н), 1,81-1,65 (т, 4Н), 1,65-1,45 (т, 6Н), 1,45-1,28 (т, ЮН), 1,22-1,06 (т, ЮН). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1040,3. | |||
| 10 0 | / HNO К V Q л-л X рО-бЯ·»· | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-М-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-((4 -метоксициклогексил)м етил)пиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро[3.5]нонан-7-и л)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,67 (s, 1Н), 11,29 (br, 1H), 8,60-8,52 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,79-7,72 (m, 1H), 7,52-7,30 (m, 4H), 7,29-7,00 (m, 4H), 6,68-6,61 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,32-3,27 (m, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,07-2,83 (m, 11H), 2,30-2,12 (m, 2H), 2,03-1,92 (m, 3H), 1,79-1,58 (m, 7H), 1,52-1,40 (m, 4H), |
- 229 047329
| 1,38-1,18 (m, 15Н), 1,17-1,12 (m, 4Н), 1,07-0,96 (т, ЗН). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1031,9. | ||||
| 10 1 | hnX °\— cO NO. ( /) o o o —/ XT ,—C ! V /=( HN-S—( XnH /—\ 'Ό™ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-М-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)-6-оксоп иперазин-1 -ил)-7-азасп иро[3.5 ] нонан-7-ил)бен замид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,42 (br, 1H), 8,63-8,54 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,10 (d , J = 8,8Hz, 1H), 6,97-6,94 (m, 1H), 6,74-6,57 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,45-4,32 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 354-346 (m, 1H), 3,30-3,16 (m, 4H), 3,10-2,87 (m, 7H), 2,08-1,84 (m, 3H), 1,74-1,58 (m, 5H), 1,57-1,40 (m, 6H), 1,38-1,18 (m, 9H), 0,90-0,78 (m, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1039,6 | |
| 10 2 | A,. A·.. Xi IT Ycf OX о Oxo °x 5o 0 X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,67 |
- 230 047329
| (4-(2-хлор-4-метоксибе нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-Т4-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | (s, 1Н), 11,38 (br, 1Н), 8,60-8,51 (m, 2Н), 8,00 (s, 1Н), 7,85-7,73 (m, 1Н), 7,55-7,28 (m, 6Н), 7,27-6,95 (т, 4Н), 6,93-6,85 (т, 1Н), 6,68-6,60 (т, 1Н), 6,35 (s, 1Н), 6,13 (s, 1Н), 4,23 (s, 1Н), 3,72 (s, ЗН), 3,70-3,54 (т, 2Н), 3,45-3,34 (т, 1Н), 3,30-3,23 (т, 2Н), 3,05-2,67 (т, 8Н), 2,28-1,90 (т, 2Н), 1,70-1,47 (т, 6Н), 1,45-1,12 (т, 13Н), 1,10-0,99 (т, 8Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1060,7. | |||
| 10 3 | X 0 X V .. .1$ & | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(2-хлорбензил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил)-7-азаспиро[3 .5]нонан-7-ил)-Т4-((4-((( (1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU) δ ppm: 11,67 (s, 1Н), 11,38 (br, 1H), 8,60-8,51 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,85-7,73 (m, 1H), 7,55-7,35 (m, 6H), 7,33-7,15 (m, 5H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,68-6,60 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,83-3,37 (m, 5H), 3,30-3,23 (m, 2H), |
- 231 047329
| 3,08-2,69 (m, 9Н), 2,28-1,90 (m, ЗН), 1,70-1,47 (m, 7Н), 1,45-1,12 (m, 13Н), 1,10-0,99 (т, 4Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1030,7. | ||||
| 10 4 | hnX с/ чД О /° ° /=(02 / /ч /--\ /=< HN-S —ά zWJH ,--, _u V-N N-^У N-/ w \„,./ >°H \----/ '----' '----/ 0 \-----/ ' ' /=\ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)-3 -мети лпиперазин-1 -ил)-7-аза спиро[3.5 ] нонан-7-ил)б ензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,75 (s, 1Н), 11,48 (s, 1H), 8,67-8,57 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (d, J = 12,0 Гц, 1H), 7,67-7,46 (m, 4H), 7,44.7,37 (m, 1H), 7,36-7,23 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,77-6,67 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,26-6,15 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,80 (d, J = 8,0 Гц, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,25-3,14 (m, 2H), 3,08-2,93 (m, 5H), 2,85-2,70 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 2,04-1,90 (m, 1H), 1,78-1,64 (m, 4H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,46-1,33 (m, 6H), 1,32-1,24 (m, 4H), |
- 232 047329
| 1,22-1,09 (m, ЮН), 1,08-1,01 (m, 4Н), 0,950,83 (m, 2Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1039,8. | ||||
| 10 5 | X 0 ί ϊ Μ τ O=W=O cap 0 дХ) σχ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2(2-(2-циклопропилфени л)-4-((4-метоксибензил) (метил)амино)пиперид ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)-М-((4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4-мети лциклогексил)метил)ам ино)-3-нитрофенил)сул ьфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,74 (s, 1Н), 11,50 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,68-8,54 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,90-7,76 (m, 2H), 7,62-7,50 (m, 3H), 7,36-7,31 (m, 3H), 7,17-7,06 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 6,73 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,02-3,92 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66-3,48(m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,11-3,06 (m, 1H), 3,04-2,97 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,32-2,24 (m, 2H), 2,23-2,16 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,73-1,70 (m, 1H), 1,62-1,57 (m, 2H), 1,48 (s, 1H), 1,43-1,37 (m, 4H), 1,36-1,33 (m, 2H), 1,29 (s, |
- 233 047329
| 2Н), 1,20-1,18 (m, 1Н), 1,15 (s, ЗН), 1,05-1,01(ш, 1Н), 0,94-0,87 (m, 2Н), 0,84-0,80 (m, 1Н), 0,78-0,70 (m, 2Н), 0,65-0,58 (m, 1Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1051,7 | ||||
| 10 6 | δ s I τ δ jcr | 2-(бензо[Ь]тиофен-5-ил окси)-Х-((4-((((1г,4г)-4-г идрокси-4-метилциклог ексил)метил)амино)-3 -н итрофенил)сульфонил)4-(2-(2-(2-изопропилфе нил)-4-(4-метоксибензи л)пиперазин-1 -ил)-7-аза спиро[3.5 ] нонан-7-ил)б ензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ ppm: 11,25 (s, 1Н), 8,60-8,40 (m, 2H), 7,97-7,84 (m, 1H), 7,79-7,70 (m, 1H), 7,64-7,54 (m, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,46-7,07 (m, 8H), 7,07-6,83 (m, 4H), 6,85-6,63(m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,18-3,67 (m, 6H), 3,65-3,39 (m, 3H), 3,28-3,14 (m, 3H), 3,14-2,73 (m, 7H), 2,14 (m, 1H), 1,75-1,50 (m, 6H), 1,50-0,96 (m, 19H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1042,6 | |
| 10 7 | δ s F и Υθ СГУ 11 i 2 Τ 0 ш XI | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-((3,4-дигидро-2Н-бен зо [Ь ] [ 1,4]диоксепин-6-и л)метил)-2-(2-изопропи | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,66-8,46 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,97-7,70 (m, 2H), |
- 234 047329
| лфенил)пиперазин-1 -ил )-7-азаспиро[3.5]нонан7-ил)-И-((4-((((1г,4г)-4-г идрокси-4-метилциклог ексил)метил)амино)-3 -и итрофенил)сульфонил) бензамид | 7,63-6,80 (m, ПН), 6,80-6,55 (m, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 4,15-4,01 (m, 4Н), 3,98-3,56 (ш, ЗН), 3,48-3,40 (m, 1Н), 3,33-3,23 (ш, ЗН), 3,23-3,13 (m, 1Н), 3,13-2,83 (m, 6Н), 2,81-2,62 (m, 2Н), 2,16-1,94 (ш, ЗН), 1,78-1,50 (m, 6Н), 1,48-1,15 (ш, ПН), 1,15-0,96 (m, 8Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1067,7 | |||
| 10 8 | hn'X 0 X У/ )=Ά Μ ΝΟ2 (\ /) 0 и /=< λ—( /—\ . ,—, =/ HN-sX ΧΝΗ °Λ ν4 ,Ν^Χ ν-Χ /Уч ο χ—/ χ··( ) ν \—/ VJ/ 0 /—μ № X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((К)-2-(2-изопропилфен ил)-4-(4-метоксибензил )пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-Л -((3 -нитро-4-((((8)-4-(ок сетан-3 -ил)морфолин-2 -ил)метил)амино)ф енил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,66 (s, 1Н), 8,58 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,55-7,35 (m, 4H), 7,24 (s, 4H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,89 (s, 2H), 6,66-6,65 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,72 (s, 5H), 3,58-3,53 (m, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,10-2,82 (m, 7H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,82-1,80 (m, 1H), |
- 235 047329
| 1,58 (s, 2Н), 1,30-1,21 (ш, 9Н), 1,18 (s, ЗН), 1,06 (s, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1054,6. | ||||
| 10 9 | HN% о n/ 4 >=\ no2 X--( /--X. /--xk /=( HN-sX /VnH ,--x ''—Ν N—(Y N —(x /)—:( о ''—'J ''( YY | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(4-(4 -метоксибензил)-2-(2-м етоксифенил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]н онан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,75 (s, 1Н), 11,51-10,95 (m, 1H), 8,68-8,54 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,59-7,49 (m, 3H), 7,45-7,24 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,09-6,88 (m, 4H), 6,71 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,91-3,82 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,18-2,88 (m, 7H), 2,87-2,63 (m, 3H), 2,17-2,00 (m, 1H), 1,79-1,64 (m, 4H), 1,59 (d, J = 11,6 Гц, ЗН), 1,48-1,24 (m, 8H), 1,23-1,10 (m, 6H), 1,00-0,86 (m, 1H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1014,1 | |
| 11 0 | _Xr .,9 X Q iuX X 2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5 -ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,43 (br, 1H), 8,62-8,54 (m, 2H), 8,03 (s, |
- 236 047329
| ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(3 (4-метоксифенил)цикло гексил)пиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 -ил)бензамид | 1Н), 7,84-7,75 (m, 1Н), 7,54-6,96 (m, ЮН), 6,88-6,63 (ш, ЗН), 6,38 (s, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 3,54-3,41 (m, 1Н), 3,20-2,75 (m, ПН), 2,29-1,80 (m, 5Н), 1,79-1,41 (m, 12Н), 1,39-1,15 (m, 15Н), 1,14-1,02 (m, 7Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1093,8. | |||
| 11 1 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1Н), 11,43 (br, 1H), 8,62-8,54 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,84-7,75 (m, 1H), 7,54-6,96 (m, 10H), 6,88-6,63 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,54-3,41 (m, 1H), 3,20-2,75 (m, 11H), 2,29-1,80 (m, 5H), 1,79-1,41 (m, 12H), 1,39-1,15 (m, 15H), 1,14-1,02 (m, 7H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1093,8. |
- 237 047329
| 11 2 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU) δ ppm: 11,63 (s, 1Н), 8,60-8,48 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,84-7,75 (m, 1H), 7,54-6,96 (m, 10H), 6,88-6,62 (m, 3H), 6,39 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,54-3,41 (m, 1H), 3,20-2,75 (m, 11H), 2,29-1,80 (m, 5H), 1,79-1,52 (m, 9H), 1,51-1,15 (m, 21H), 1,14-1,02 (m, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1093,9 | |||
| 11 3 | δ τ' ω.,Λ °'и X И π 1$ TOZ .IJ ο | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3 -((трифтор метил)сульфонил)фени л)сульфонил)-4-(2-((К)2-(2-изопропилфенил)4-(4-метоксибензил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспир о [3.5 ] нонан-7-ил)бенза МИД | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,72 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93-7,79 (m, 1H), 7,55-6,83 (m, 13H), 6,66 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,19-6,07 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,16-3,86 (m, 1H), 3,81-3,38 (m, 5H), 3,23 (s, 3H), 3,08-2,56 (m, 9H), 2,44-1,96 (m, 2H), 1,72-1,49 (m, 6H), 1,37-0,95 (m, 19H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1112,8. |
- 238 047329
| 11 4 | HnP — N /) >=\ X no2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2(4-(4-(диметиламино)бе нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид р окси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 8,75-8,46 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,87-7,72 (m, 1H), 7,60-7,32 (m, 5H), 7,33-6,99 (m, 6H), 6,78-6,60 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 6,23-6,06 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,20-3,65 (m, 3H), 3,55-3,35 (m, 2H), 3,32-3,15 (m, 4H), 3,09-2,79 (m, 14H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,12-1,92 (m, 1H), 1,76-1,60 (m, 4H), 1,60-1,46 (m, 3H), 1,42-1,26 (m, 5H), 1,23-1,15 (m, 3H), 1,15-1,00 (m, 9H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1039,3 | |
| 11 5 | hnX 0^, J ) /=/ I \ \ .N°2 ( X° /° ° /=4 /—\ /\ /—\ /=< HN'SX\ XNH /—\ °h nJV nP )—{ 0 У-1' \—/ \—/ о \' | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2(4-(бензо[0] [1,3 ]диоксо л-4-илметил)-2-(2-изоп ропилфенил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]н онан-7-ил)-Т4-((4-((((1г,4 г)-4-гидрокси-4-метилц иклогексил)метил)амин о)-3-нитрофенил)сульф | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,35 (br, 1H), 8,62-8,54 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 3H), 7,44-7,05 (m, 5H), 6,90-6,77 (m, 3H), 6,68-6,63 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,97 (s, |
- 239 047329
| онил)бензамид | 2Н), 4,25 (s, 1Н), 3,82-3,38 (m, 4Н), 3,32-3,25 (m, 2Н), 3,20-2,60 (m, ЮН), 2,30-1,96 (m, 2Н), 1,74-1,50 (m, 6Н), 1,39-1,15 (m, 13Н), 1,14-1,02 (m, 8Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1040,2. | |||
| 11 6 | О ,--- N Λ >=( no2 --( /--χ /=( HN-S—( (—NH /--1 OH N /N~X b—P ° __/ χχχ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3 -этил-4-метоксибен зил)-2-(2-изопропилфен ил)пиперазин-1 -ил)-7-а заспиро[3,5]нонан-7-ил )-Н-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3-нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,71 (s, 1Н), 11,25 (s, 1H), 8,62-8,51 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,56-6,81 (m, 11H), 6,65 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,12-3,49 (m, 6H), 3,32-3,23 (m, 3H), 3,20-2,60 (m, 10H), 2,33-1,87 (m, 1H), 1,79-1,47 (m, 7H), 1,43-0,86 (m, 24H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1053,8. | |
| 11 7 | ΗΝ~χ Cl Cl N ( XT 'X /N°2 /--\ /\ /--\ /X HN-S% XNH /--\.OH ''—Ν'_/ΝΧΧ_/ΝΧ^ΧΧ ° λ—/ XP_ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3,4-дихлорбензил)-2 -(2-изопропилфенил)пи перазин-1 -ил)-7-азаспи | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,63-8,51 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Гц, |
- 240 047329
| ро[3.5]нонан-7-ил)-1\Г-(( 4-(((( 1г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)бензамид | 1Н), 7,70-6,69 (m, ПН), 6,66 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 6,38 (s, 1Н), 6,16 (s, 1Н), 4,26 (s, 1Н), 3,85-3,38 (ш, 4Н), 3,33-3,11 (m, 4Н), 3,05-2,62 (m, 8Н), 2,38-1,93 (m, 2Н), 1,75-1,49 (m, 6Н), 1,39-0,99 (m, 19Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1065,5. | |||
| 11 8 | HNX Ο NZ )) /=/ no2 Г-X /--\ zx /--\ /=( HN-sX XnH /--\ -pH \,мХХ_дДДЧо ° x | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(2-циклопропил-3 -ме токсибензил)-2-(2-изоп ропилфенил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]н онан-7-ил)-Н-((4-((((1г,4 г)-4-гидрокси-4-метилц иклогексил)метил)амин о)-3-нитрофенил)сульф онил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,41 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,59-7,39 (m, 4H), 7,33-7,20 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 2H), 3,14-2,83 (m, 8H), 2,36-2,19 (m, 2H), 1,80-1,64 (m, 6H), 1,60 (d, J = 12,0 Гц, 2H), 1,45-1,28 (m, 9H), 1,27-1,21 (m, 3H), 1,19 (s, |
- 241 047329
| 1Н), 1,16 (s, 4Н), 1,13-1,07 (ш, ЗН), 0,96-0,87 (т, ЗН), 0,69-0,60 (т, 2Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1065,6 | ||||
| 11 9 | & N /С /=\ / N°2 /-\ /X /--\ /=( HN-sy Уин /--\jpH '''—N Nyy /N0. ?—° | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2(4-(3 -хлор-2-метоксибе нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-И-((4-((((1г,4г)-4-гид р окси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,44 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57-7,48 (m, 3H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,33-7,20 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,34-3,30 (m, 2H), 3,06-2,86 (m, 8H), 2,34-2,18 (m, 2H), 1,80-1,55 (m, 8H), 1,43-1,28 (m, 9H), 1,23 (d, J = 4,8 Гц, ЗН), 1,20-1,18 (m, 1H), 1,15 (s, 4H), 1,13-1,06 (s, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1060,6 | |
| 12 0 | Hipp Ο— N ) /=( 'Ю' no2 I \-CI О О /=< Ю-осЮю Юн | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2(4-(2-хлор-3 -метоксибе нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-7- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,56-8,55 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), |
- 242 047329
| азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-И-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | 7,50-7,46 (ш, ЗН), 7,38 (s, 1Н), 7,27 (s, ЗН), 7,08 (s, 4Н), 6,66 (s, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,13 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,82 (s, 4Н), 3,76-3,70 (m, 1Н), 3,43 (s, 2Н), 3,29-3,25 (m, 2Н), 2,93-2,90 (m, 7Н), 1,99 (s, 2Н), 1,62-1,56 (m, 7Н), 1,32-1,28 (m, 12Н), 1,15-1,12 (m, 2Н), 1,10 (s, 5Н), 1,05 (s, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1060,6. | |||
| 12 1 | ΗΝ-^ С 9 NCO )=( λ—( no2 X—I /--V . ,--Ч =/ HN-s—( Xnh ,--·. OH ^\/OXONOOoo° 3,,,.(^/,,, | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(4-фтор-3 -метоксибе нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-Т4-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,32 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,36-7,00 (m, 6H), 6,89 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,98-2,91 (m, 7H), 2,68 (s, 2H), 2,33 (s, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,67-1,52 (m, 6H), 1,39-1,20 (m, 11H), 1,20-1,01 (m, 9H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ |
- 243 047329
| 1043,9. | ||||
| 12 la | ГХ τΰ О' л 0 ίλΧό X Ο=ω=ο X Q | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((Я)-4-(4-фтор-3 -метокс ибензил)-2-(2-изопропи лфенил)пиперазин-1 -ил )-7-азаспиро[3.5]нонан7-ил)-Н-((4-((((1г,4г)-4-г идрокси-4-метилциклог ексил)метил)амино)-3 -и итрофенил)сульфонил) бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,30 (br, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,30-7,05 (m, 7H), 6,87 (s, 1H), 6,64 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,89-3,80 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 7H), 2,61 (s, 1H), 2,25 (s, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,75-1,50 (m, 6H), 1,37-1,17 (m, 12H), 1,14-1,01 (m, 9H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1043,9. | |
| 12 2 | b § Λ X oXo _X° ШХ 8 - Y ή XO cXX схУ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(бензо[б] [1,3 ]диоксо л-5 -илметил)-2-(2-изоп ропилфенил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]н онан-7-ил)-Ь1-((4-((((1г,4 г)-4-гидрокси-4-метилц | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,23 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,31-7,10 (m, 3H), 7,06 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,96 (s, |
- 244 047329
| иклогексил)метил)амин о)-3-нитрофенил)сульф онил)бензамид | 1Н), 6,88-6,83 (m, 2Н), 6,65 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,15 (s, 1Н), 5,99 (s, 2Н), 4,25 (s, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 3,28 (s, ЗН), 2,98-2,90 (m, 7Н), 2,73 (s, 1Н), 2,33 (s, 1Н), 1,72-1,50 (m, 7Н), 1,39-0,99 (m, 20Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1039,8. | |||
| 12 3 | 0 iJ u oXo ХУ Tj ' ' I Q n? X | 2-((3 -хлор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-Н-((4-((((1г,4г)-4-гид р окси-4 -метил цикл огек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(2-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(4-метоксибен зил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,36 (br, 1H), 8,63-8,54 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,88-7,75 (m, 1H), 7,54.7,44 (m, 3H), 7,43.7,04 (m, 6H), 6,96-6,88 (m, 1H), 6,68-6,63 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,82-3,58 (m, 2H), 3,48-3,37 (m, 1H), 3,32-3,15 (m, 3H), 3,12-2,56 (m, 9H), 2,45-2,26 (m, 1H), 2,14-1,94 (m, 1H), 1,73-1,42 (m, 7H), 1,38-1,16 (m, 10H), 1,14-1,00 (m, 8H). MC |
- 245 047329
| (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1060,9. | ||||
| 12 4 | πχ χ4 ил X Q x^ X-X Xxx? °Ч φΐ о | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3 -этокси-4-метоксиб ензил)-2-(2-изопропилф енил)пиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | И ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,25 (br, 1H), 8,64-8,53 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,54-7,04 (m, 9H), 6,96-6,76 (m, 2H), 6,68-6,63 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,05-3,90 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,20-2,75 (m, 11H), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,75-1,52 (m, 7H), 1,39-1,15 (m, 15H), 1,14-1,02 (m, 8H).MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1070,0. | |
| 12 5 | 0 У оХо X ? γ ή Ϊ Г) Q Л хУ | 2-((3 -фтор-6-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин -5 -ил)окси)-Т4-((4-(((( 1 г, 4г)-4-гидрокси-4-метил циклогексил)метил)ами но)-3-нитрофенил)суль фонил)-4-(2-((К)-2-(2-из опропилфенил)-4-(4-ме | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,27 (s, 1H), 8,63-8,39 (m, 2H), 7,71 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,51-6,79 (m, 12H), 6,68 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,31-3,12 (m, 5H), |
- 246 047329
| токсибензил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]н онан-7-ил)бензамид | 3,05-2,58 (m, 9Н), 2,46-2,25 (m, 4Н), 2,16-1,91 (m, 1Н), 1,76-1,45 (m, 7Н), 1,40-0,93 (m, 21Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1057,9 | |||
| 12 6 | \ ΗΏ Clyy° ΝΟ { ) ° лЧ 2 ''—\ г~\ /\г~\ /^\ H,Nx4 л\/н лV/NXX_/NXk^40 0 Vx ' | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5 -ил)окси)-4-(2(4-(4-хлор-3 -метоксибе нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-Ь1-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 12,00 (s, 1Н), 11,52 (br, 1H), 8,59-8,47 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50-7,10 (m, 8H), 7,09-6,86 (m, 3H), 6,68-6,64 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,98-3,80 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,62-3,40 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,20-2,57 (m, 11H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,75-1,52 (m, 7H), 1,39-1,15 (m, 12H), 1,14-1,02 (m, 7H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1060,7. | |
| 12 8 | ииЛ / M 0 Cl N /> О /° ° /К2 M /-\ /\г\ /=( xH\ X\h /л>он N ЛХ n£ /W 0 x( Y,„ \_/ v о \ У—\ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5 -ил)окси)-4-(2(4-(3 -хлор-4-метоксибе нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-7- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 8,71-8,50 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,82-7,73 (m, 1H), |
- 247 047329
| азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-Н-((4-((((1г,4г)-4-гид ρ окси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | 7,66-7,31 (m, 6Н), 7,31-6,98 (m, 6Н), 6,70-6,60 (m, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,82 (s, ЗН), 3,78-3,38 (т, 7Н), 3,32-3,24 (т, 2Н), 3,10-2,80 (т, 6Н), 2,78-2,54 (т, ЗН), 2,12-1,93 (т, 1Н), 1,75-1,49 (т, 6Н), 1,39-1,25 (т, 6Н), 1,22-1,00 (т, ПН). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1060,7 | |||
| 12 9 | X о 0 O=W=O χ° ή ш и | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2(4-((2,2-дифторбензо[0] [1,3]диоксол-4-ил)мети л)-2-(2-изопропилфени л)пиперазин-1 -ил)-7-аза спиро[3.5 ] нонан-7-ил)Т4-((4-((((1г,4г)-4-гидрок си-4-метилциклогексил )метил)амино)-3-нитро фенил)сульфонил)бенза МИД | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,40 (s, 1H), 8,65-8,50 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,85-7,60 (m, 2H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,43-7,00 (m, 8H), 6,70-6,57 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,90-3,40 (m, 4H), 3,32-3,16 (m, 4H), 3,12-2,65 (m, 9H), 2,28-1,90 (m, 3H), 1,72-1,51 (m, 6H), 1,42-1,26 (m, 5H), 1,20-1,00 (m, ПН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1075,8 |
- 248 047329
| 13 0 | _ „XX XX/ (XX Q Ха ο--Χ QXo XX O=W=O XX TO Q | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2(4-(хроман-8-илметил)2-(2-изопропилфенил)п иперазин-1 -ил)-7-азасп иро[3.5 ] нонан-7-ил)-М-( (4-(((( 1 г, 4г)-4-гидрокси4-метилциклогексил)ме тил)амино)-3-нитрофен ил)сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,74 (s, 1Н), 8,65-8,56 (m, 2H), 8,08(s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Гц,1Н), 7,58-7,39 (m, 4H), 7,36-6,97 (m, 6H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Гц, 1H)„ 6,43 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,24-4,14 (m, 2H), 3,90-3,75 (m, 1H), 3,69-3,58 (m, 1H), 3,52-3,42 (m, 1H), 3,35-3,32 (m, 2H), 3,08-2,90 (m, 6H), 2,82-2,76 (m, 2H), 2,42-2,29 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,78-1,67 (m, 4H), 1,64-1,56 (m, 3H), 1,43-1,35 (m, 4H), 1,33-1,28 (m, 5H), 1,26-1,23 (m, 2H), 1,19-1,13 (m, 8H), 0,94-0,86 (m, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1051,7 | |
| 13 1 | HnTO О /=Л 'TO^ N02 4 N 0 О /=/ X—( ,—x , > r=( HN-S—4 /XnH /—,OH n nXV n-X X-4 b xX У- TO v то то ъ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил )okch)-N-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,66 (s, 1H), 8,51-8,48 (m, 3H), 7,99 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), |
- 249 047329
| ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(п иридин-2-илметил)пипе разин-1 -ил)-7-азаспиро[ 3.5 ]нонан-7-ил)бензами д | 7,46-7,44 (m, 4Н), 7,30-7,10 (m, 5Н), 6,63 (s, 1Н), 6,35 (s, 1Н), 6,12 (s, 1Н), 4,23 (s, 1Н), 3,82-3,50 (m, 4Н), 3,25 (s, 2Н), 2,90-2,80 (m, 7Н), 2,27-2,16 (m, 1Н), 1,96 (s, 1Н), 1,68-1,60 (m, 5Н), 1,52-1,50 (m, 2Н), 1,35-1,20 (m, ЮН), 1,15 (s, ЗН), 1,10-1,00 (m, 8Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 996,7. | |||
| 13 2 | ХУ xy (XX 0 O'^'z t ςχ J .9 о | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3 -циано-4-метоксиб ензил)-2-(2-изопропилф енил)пиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-ЬГ((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,35 (br, 1H), 8,60-8,52 (m, 2H), 8,01 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,68-7,52 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,38-7,15 (m, 5H), 6,66-6,60 (m, 1H), 6,36-6,34 (m, 1H), 6,17-6,07 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,79-3,40 (m, 4H), 3,32-3,25 (m, 3H), 3,10-2,75 (m, 9H), 2,30-1,94 (m, 3H), 1,70-1,51 (m, 7H), 1,37-1,15 (m, 13H), |
- 250 047329
| 1,14-1,02 (m, 4Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1051,0. | ||||
| 13 3 | χχ -A XX) (Ул 0 Xxxj oX s Xs о | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5 -ил)окси)-4-(2(4-(хроман-5-илметил)2-(2-изопропилфенил)п иперазин-1 -ил)-7-азасп иро[3.5]нонан-7-ил)-М-( (4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси4-метилциклогексил)ме тил)амино)-3-нитрофен ил)сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,40 (br, 1H), 8,60-8,52 (m, 2H), 8,01 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,80-7,52 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,35-7,15 (m, 3H), 7,07-6,92 (m, 2H), 6,80-6,74 (m, 1H), 6,66-6,57 (m, 2H), 6,36-6,34 (m, 1H), 6,17-6,07 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,79-3,40 (m, 4H), 3,32-3,05 (m, 3H), 3,03-2,80 (m, 7H), 2,79-2,60 (m, 4H), 2,13-1,94 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 8H), 1,35-1,15 (m, 14H), 1,14-1,02 (m, ЗН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1052,1. | |
| 13 4 | XX r xx (Ул о Λ χό οχ У о | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5 -ил)окси)-4-(2(4-(3 -фтор-4-метоксибе | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛб) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,35 (br, 1H), |
- 251 047329
| нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-И-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | 8,60-8,52 (m, 2Н), 8,01 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,80-7,76 (m, 1Н), 7,52-7,43 (ш, ЗН), 7,38-7,05 (m, 8Н), 6,66-6,60 (m, 1Н), 6,36-6,34 (m, 1Н), 6,17-6,08 (m, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 3,78 (s, ЗН), 3,79-3,40 (ш, ЗН), 3,32-3,10 (ш, ЗН), 3,08-2,52 (m, ЮН), 2,30-1,94 (ш, ЗН), 1,70-1,47 (m, 7Н), 1,38-1,10 (m, 14Н), 1,08-1,00 (ш, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1044,0. | |||
| 13 5 | о / X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(2(4-метоксифенил)цикло пентил)пиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 -ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц,ДМСО-de) δ ppm: 11,67 (s, 1Н), 11,43 (s, 1H), 10,64-10,42 (m, 1H), 8,60-8,54 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,53-7,37 (m, 3H), 7,30-7,15 (m, 3H), 7,07 (s, 3H), 6,75-6,71 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,27-3,23 (m, 2H), 2,98-2,85 (m, 7H), |
- 252 047329
| 2,05-1,99 (m, 5Н), 1,75-1,45 (m, ПН), 1,35-1,0 (m, 20Н), 0,72 (s, 2Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1080,8. | ||||
| 13 6 | X 0 οσ°ί| δ οΑ АУ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3 -циклопропил-4-ме токсибензил)-2-(2-изоп ропилфенил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]н онан-7-ил)-Л-((4-((((1г,4 г)-4-гидрокси-4-метилц иклогексил)метил)амин о)-3-нитрофенил)сульф онил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,71 (s, 1Н), 11,41 (s, 1H), 8,68-8,46 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,82-7,67 (m, 1H), 7,55-6,72 (m, ΠΗ), 6,72-6,58 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,20-6,05 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,20-3,95 (m, 2H), 3,83-3,66 (m, 3H), 3,58-3,40 (m, 1H), 3,33-3,21 (m, 3H), 3,20-2,72 (m, 9H), 2,69-2,53 (m, 1H), 2,25-1,90 (m, 2H), 1,70-1,48 (m, 6H), 1,37-1,24 (m, 5H), 1,21-0,96 (m, 13H), 0,95-0,75 (m, 3H), 0,72-0,45 (m, ЗН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1066,7 | |
| 13 7 | ΗΝ'Χ /\ X л> /=<Ί 'Μ ΜΟ; / b-0 ο 0 ^=/ \—ζ /—\ /\ /—\ /^4 ΗΝΧ—X —νη /—\ он _М^ЙУ^Ч^_УЧ 0 -/ Χ'\_у, | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(бензофуран-7-илмет ил)-2-(2-изопропилфен ил)пиперазин-1 -ил)-7-а | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,65-8,45 (m, 2H), 8,10-7,95 (m, |
- 253 047329
| заспиро[3,5]нонан-7-ил )-И-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3-нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | 2Н), 7,95-7,83 (m, 1Н), 7,83-7,70 (m, 1Н), 7,68-6,90 (m, ПН), 6,80-6,57 (m, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,22-6,04 (m, 1Н), 4,74-4,56 (m, 1Н), 4,26 (s, 1Н), 3,99-3,67 (m, 2Н), 3,46-3,35 (m, 2Н), 3,31-2,59 (m, 13Н), 2,20-1,92 (m, 2Н), 1,78-1,43 (m, 6Н), 1,39-1,24 (m, 5Н), 1,22-0,94 (ш, ПН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1036,6 | |||
| 13 8 | ь я оХо °Т°о ХХу ί 1 т 0 с/Х | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4метоксиф енокси)пипер идин-1 -ил)-7-азаспиро[ 3.5 ]нонан-7-ил)бензами д | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,43 (s, 1H), 8,64-8,40 (m, 2H), 8,10-7,88 (m, 2H), 7,85-7,67 (m, 1H), 7,54-6,96 (m, 8H), 6,96-6,73 (m, 4H), 6,73-6,57 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,76-4,55 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,72-3,58 (m, 3H), 3,58-3,34 (m, 3H), 3,30-3,21 (m, 2H), 3,21-2,58 (m, 6H), 2,35-1,85 (m, 6H), 1,73-1,43 (m, 6H), |
- 254 047329
| 1,3-1,21 (m, 6Н), 1,19-0,94 (ш, ЮН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1027,6 | ||||
| 13 9 | V (СО Ογ 0 γγ 5 J Р о с | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-( 1 (4-метоксифенил)пипер идин-3 -ил)пиперазин-1 ил)-7-азаспиро[3.5]нона н-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,43 (br, 1H), 8,52-8,56 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,06-7,24 (m, 4H), 6,74 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,12 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 4,25-4,23 (m, 1H), 3,60-3,63 (m, 3H), 3,26-3,27 (m, 3H), 2,90-2,97 (m, 7H), 1,64-1,67 (m, 3H), 1,50-1,54 (m, 3H), 1,07-1,30 (m, 25H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1095,6 | |
| 14 0 | / ст °\ с) )=д NO; (\ /) 0 0 —/ λ—( /—\ > /Ю HN-S—(ч /CNH /—\ он VN ,N—\Х N-С /Уч О ''С У· \\--/ YY 0 | Т4-((4-((((1г,4г)-4-гидрок си-4-метилциклогексил )метил)амино)-3 -нитро фенил)сульфонил)-4-(2(2-(2-изопропилфенил)4-(4-метоксибензил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспир о[3.5 ] нонан-7-ил)-2-(( 1 метил-1 Н-пирроло[3,2- | Ή ЯМР (400 МГц,ДМСО-de) δ ppm: 11,40-10,53 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,06 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,50 (d, J = 3,4 Гц, 1H), 7,45 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,40-7,10 (m, |
- 255 047329
| Ь]пиридин-6-ил)окси)бе нзамид | 6Н), 7,00 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 6,89 (s, 2Н), 6,65 (d, J = 7,0 Гц, 1Н), 6,46 (d, J = 3,4 Гц, 1Н), 6,20 (s, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 3,71 (s, ЗН), 3,66 (s, ЗН), 3,49 (s, 1Н), 3,37 (s, 1Н), 3,28-3,22 (т, ЗН), 2,85-3,00 (т, 7Н), 2,31 (s, 1Н), 1,99-1,97 (т, 1Н), 1,61-1,70 (т, 4Н), 1,53-1,50 (т, 2Н), 1,36-1,10 (т, 13Н), 1,10-1,0 (т, 7Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1039,7. | |||
| 14 lb | /° x# /=4 \ ,N°2 | 4-(6-((S)-4-(3,4-диметок сибензил)-2-(2-изопроп илфенил)пиперазин-1 -и л)-2-азаспиро[3.3]гепта н-2-ил)-2-((3 -фтор-1 Н-п ирроло[2,3-Ь]пиридин-5 -ил)окси)-М-((4-((((1г,4г )-4-гидрокси-4-метилци клогексил)метил)амино )-3 -нитр оф енил)сул ьф о нил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,52 (s, 1Н), 11,30 (br, 1H), 8,53-8,51 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,20-7,11 (m, 5H), 6,86 (s, 4H), 6,04 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,75-3,70 (m, 6H), 3,59 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,49 (s, 1H), 2,97-2,85 (m, 5H), 2,70 (s, 2H), 2,23-2,16 (m, 2H), |
- 256 047329
| 1,99-1,95 (m, 4Н), 1,67 1,63 (m, 5Н), 1,53-1,50 (ш, ЗН), 1,35-1,25 (ш, 4Н), 1,22-1,15 (m, ПН), 1,09-1,5 (m, 8Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1046,0. | ||||
| 14 2 | rX хо (Ул О ^1О£У фк I .? | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(4-этинилбензил)-2-( 2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспир о[3.5]нонан-7-ил)-Т4-((4 -((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,33 (br, 1H), 8,60-8,52 (m, 2H), 8,05-7,98 (m, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,53-7,40 (m, 5H), 7,38-7,05 (m, 6H), 6,66-6,60 (m, 1H), 6,36-6,34 (m, 1H), 6,17-6,08 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,79-3,53 (m, 3H), 3,43-3,34 (m, 1H), 3,32-3,10 (m, 3H), 3,05-2,55 (m, 9H), 2,30-1,94 (m, 3H), 1,70-1,42 (m, 7H), 1,38-1,10 (m, 11H), 1,08-1,00 (m, 8H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1019,8 |
- 257 047329
| 14 | δ г τ Ο=ω=ο Q 65’ ο | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2(4-(3 -бром-4-метоксибе нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-Х-((4-((((1г,4г)-4-гид р окси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,31 (s, 1H), 8,69-8,44 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,85-7,64 (m, 1H), 7,64-6,95 (m, 11H), 6,70-6,55 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,90-3,45 (m, 6H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,32-3,13 (m, 4H), 3,05-2,78 (m, 6H), 2,75-2,54 (m, 2H), 2,32-2,15 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 1H), 1,71-1,44 (m, 6H), 1,37-1,22 (m, 6H), 1,20-0,93 (m, 12H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1105,6 | |
| 14 4 | ХС 65 0 χχ Ο'Γ'ζ Ο=ώ=Ο 0 X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-М-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4метокси-3 -метилбензил )пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,64-8,43 (m, 2H), 8,05-7,93(m, 1H), 7,86-7,68 (m, 2H), 7,58-6,77 (m, 11H), 6,70-6,55 (m, 1H), 6,42-6,29 (m, 1H), 6,19-6,05 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,10-3,65 (m, 5H), 3,57-3,35 (m, 2H), |
- 258 047329
| 3,30-3,18 (ш, ЗН), 3,07-2,55 (m, 9Н), 2,43-2,22 (m, 1Н), 2,16-1,89 (m, 4Н), 1,77-1,38 (m, 7Н), 1,38-1,22 (m, 5Н), 1,20-0,94 (m, 12Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1040,0 | ||||
| 14 6 | к 0 if с Ο=ω=Ο ох у ό ф$ •,OJ | Н-((4-((((1г,4г)-4-гидрок си-4-метилциклогексил )метил)амино)-3 -нитро фенил)сульфонил)-4-(2((К)-2-(2-изопропилфен ил)-4-(4-метоксибензил )пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-2((3 -метил-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,34 (s, 1Н), 8,55-8,58 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (d, J = 12,0 Гц, 1H), 7,35-7,51 (m, 5H), 7,17-7,26 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,68 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,64 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,09-6,12 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,71-3,76 (m, 3H), 3,56 (s, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,27-3,29 (m, 2H), 2,91-2,96 (m, 8H), 2,16 (s, 2H), 1,99-2,07 (m, 2H), 1,66-1,69 (m, 3H), 1,52-1,56 (m, 3H), 1,02-1,37 (m, 25H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1039,9 |
- 259 047329
| 14 7 | hnX < о 2=ξ 'X νο2 су >Ъ ° | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)2-(2-изопропилфенил)4-(4-метоксибензил)пип еразин-1 -ил)-2-азаспир о[3.3 ] гептан-2-ил)бенза МИД | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,23 (br, 1H), 8,63-8,54 (m, 2H), 8,07-8,02 (m, 1H), 7,62-7,5 l(m, 2H), 7,47-7,08 (m, 8H), 6,97-6,80 (m, 2H), 6,43-6,37 (m, 1H), 6,06-6,02 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,68-3,36 (m, 7H), 3,32-3,10 (m, 3H), 3,05-2,55 (m, 6H), 2,30-1,94 (m, 3H), 1,70-1,42 (m, 7H), 1,38-1,10 (m, 8H), 1,08-1,00 (m, 5H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 997,9. | |
| 14 8 | нмУ 0 0 Ν ) \=/ 'У νο2 ciX ) ο ρ —/ X ΓΛ /\^\ /={ hn-s-Ч Χνη ,—\ он vV,NX>GNdJX0 0 λΧ-/' мл /\=/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3 -хлор-4,5 -диметокс ибензил)-2-(2-изопропи лфенил)пиперазин-1 -ил )-7-азаспиро[3.5]нонан7-ил)-ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-г идрокси-4-метилциклог ексил)метил)амино)-3 -и итрофенил)сульфонил) бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,45-11,22 (m, 1H), 8,57-8,55 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,50 (s, 3H), 7,42-7,31 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,07 (d, J = 9,2 Гц, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,70 (s, |
- 260 047329
| ЗН), 3,59 (s, ЗН), 3,28 (s, 2Н), 3,08-2,85 (m, 7Н), 2,25 (s, 1Н), 1,99 (s, 1Н), 1,75-1,50 (m, 7Н), 1,40-1,19 (m, 12Н), 1,10-1,08 (m, 9Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1090,9. | ||||
| 14 9a | HN^ >b 0 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(6((R)-4-((2,3-дигидробен зо[Ь] [ 1,4]диоксин-5-ил) метил)-2-(2-изопропил фенил)пиперазин-1 -ил) -2-азаспиро[3.3 ] гептан2-ил)-П-((4-((((1г,4г)-4-г идрокси-4-метилциклог ексил)метил)амино)-3 -и итрофенил)сульфонил) бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,04 (s, 1H), 8,74-8,34 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,74 (m, 1H), 7,67-7,34 (m, 4H), 7,34-7,04 (m, 5H), 7,04-6,87 (m, 1H), 6,87-6,65 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,10-5,95 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,30-4,15 (m, 5H), 3,87-3,45 (m, 8H), 3,30-3,23 (m, 3H), 3,14-2,61 (m, 5H), 2,38-2,18 (m, 1H), 2,10-1,88 (m, 2H), 1,75-1,45 (m, 6H), 1,42-1,27 (m, 3H), 1,20-1,00 (m, ЮН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1026,6 |
- 261 047329
| 14 9b | HN'X 0—v N Λ /=< ) NO, ( /М > 0 у - 'O'·· | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(6((S)-4-((2,3-дигидробен зо[Ь] [ 1,4]диоксин-5-ил) метил)-2-(2-изопропил фенил)пиперазин-1 -ил) -2-азаспиро[3.3 ] гептан2-ил)-ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-г идрокси-4-метилциклог ексил)метил)амино)-3 -и итрофенил)сульфонил) бензамид | Ή ЯМР (400 МГц,ДМСО-с1б) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,17 (br, 1H), 8,58-8,55 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,04 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,28-4,20 (m, 5H), 3,56-3,50 (m, 7H), 3,29 (s, 2H), 2,92-2,87 (m, 3H), 2,71 (s, 2H), 2,25 (s, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,73-1,49 (m, 6H), 1,38-1,30 (m, 3H), 1,25-1,02 (m, 12H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1025,9. | |
| 15 0 | .χο xX (Ул о X I ί Хххл Ο=ώ=Ο У 2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-((4 -метоксифенил)(метил) амино)пиперидин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 | Ή ЯМР (400 МГц,ДМСОУб) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,50 (s, 3H), 7,30 7,21 (m, 5H), 7,08 (s, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), |
- 262 047329
| -ил)бензамид | 3,82 (s, 1Н), 3,69 (s, ЗН), 3,39 (s, 1Н), 3,28 (s, 4Н), 2,99-2,80 (m, 5Н), 2,60 (s, ЗН), 2,21-1,95 (m, 5Н), 1,70-1,49 (т, 5Н), 1,40-1,20 (т, 12Н), 1,15-1,10 (т, 4Н), 0,89 (s, ЗН), 0,60 (s, 1Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1039,8. | |||
| 15 1 | ΗΝΟ °ζ у Ν /) \=/ NO; \--/ V \--/ \__У 'q \--/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3 -этинил-4-метокси бензил)-2-(2-изопропил фенил)пиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 -ил)-Ь1-((4-((((1г,4г)-4-ги дрокси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 -н итрофенил)сульфонил) бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,41 (s, 0,6H), 10,69 (s, 0,4H), 8,64-8,48 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,71 (m, 2H), 7,67-6,95 (m, 11H), 6,74-6,57 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,20-6,05 (m, 1H), 4,69-4,52 (s, 0,5H), 4,31-4,18 (m, 1,5H), 3,88-3,70 (m, 4H), 3,63-3,48 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,35-3,16 (m, 5H), 3,16-2,80 (m, 7H), 2,80-2,57 (m, 2H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,76-1,49 (m, 6H), 1,48-1,26 (m, 6H), 1,23-0,94 (m, 12H). MC |
- 263 047329
| (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1050,5 | ||||
| 15 2 | HNTO X 0 N } ТО/ TO^ NOn F-X ) О 0 TO —( /—\ /\ /—\ /TO HN-sTO /XNH /—\ £>H TO nTO¥ rTO /ТО о λ—/ χ··< TO V/ v VJ о 0 ^-/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3 -фтор-4,5 -диметокс ибензил)-2-(2-изопропи лфенил)пиперазин-1 -ил )-7-азаспиро[3.5]нонан7-ηπ)-Ν-((4-((((1γ,4γ)-4-γ идрокси-4-метилциклог ексил)метил)амино)-3 -и итрофенил)сульфонил) бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,34 (s, 0,6H), 10,59 (s, 0,4H), 8,68-8,45 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90-7,64 (m, 2H), 7,61-7,01 (m, 8H), 6,97-6,75 (m, 2H), 6,75-6,55 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,67-3,41 (m, 4H), 3,32-3,24 (m, 3H), 3,08-2,80 (m, 6H), 2,78-2,54 (m, 2H), 2,37-1,94 (m, 2H), 1,73-1,48 (m, 6H), 1,46-1,24 (m, 8H), 1,21-0,95 (m, 11H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1074 | |
| 15 3 | XTO TOO CTO 0 ιΔχΟ <то Ο=ώ=ο Λ /ο 2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(4-этилбензил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил)-7-азаспиро[3 ,5]нонан-7-ил)ТО((4-((( (1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,34 (br, 1H), 8,64-8,53 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,82-7,74 (m, 1H), 7,54-7,30 (m, 5H), 7,38-7,05 (m, 6H), |
- 264 047329
| илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | 6,68-6,62 (m, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,19-6,10 (m, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 4,09-3,54 (т, 1Н), 3,65-3,43 (т, ЗН), 3,32-3,10 (т, ЗН), 3,05-2,85 (т, 7Н), 2,75-2,55 (т, ЗН), 2,30-1,94 (т, 2Н), 1,74-1,50 (т, 7Н), 1,38-1,10 (т, 16Н), 1,08-1,00 (т, ЗН). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1024,0. | |||
| 15 4 | У N У )=\ NO; N N 0 О /=( М( /—χ \ /=( HN-sX XNH / \>он C-N О ''—/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-М-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-((5 -метоксипиразин-2-ил) метил)пиперазин-1 -ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,40 (br, 1H), 8,64-8,54 (m, 2H), 8,31-8,19 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,83-7,76 (m, 1H), 7,54-7,43 (m, 3H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,30-7,04 (m, 4H), 6,68-6,62 (m, 1H), 6,39-6,35 (m, 1H), 6,17-6,10 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85-3,65 (m, 3H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,08-2,52 (m, 10H), 2,30-1,94 (m, 3H), |
- 265 047329
| 1,74-1,50 (m, 7Н), 1,38-1,10 (m, 14Н), 1,08-1,00 (ш, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1027,8 | ||||
| 15 6 | δ °~ΐ°ο /^.z>-'xzCX\ CXT Ό ί = τ π ДП σϊ χΧ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(4-циклопропил-3 -ме токсибензил)-2-(2-изоп ропилфенил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]н онан-7-ил)-М-((4-((((1г,4 г)-4-гидрокси-4-метилц иклогексил)метил)амин о)-3-нитрофенил)сульф онил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,50 (s, 1Н), 8,28-8,33 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,10-7,19 (m, 3H), 7,06-7,10 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,71-6,73 (m, 3H), 6,58 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 4,26 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,44-3,51 (m, 3H), 3,20 (s, 2H), 2,84-2,90 (m, 7H), 2,15-2,19 (m, 2H), 1,99-2,03 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 4H), 1,52-1,55 (m, 2H), 1,18-1,33 (m, 16H), 1,05-1,12 (m, 8H). 0,82-0,84 (m, 2H), 0,54 (s, 2H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1065,9 | |
| 15 7 | X it; 2 0 ά$ _ J ,ιΧ ο | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил) okch)-N-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(4 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,67 (s, 1H), 11,34-11,07 (m, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,50-7,48 |
- 266 047329
| -изопропилпиридин-3 -и л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)бе нзамид | (ш, ЗН), 7,23-7,22 (ш, ЗН), 7,05 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 6,89-6,85 (m, 2Н), 6,64 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 3,71 (s, ЗН), 3,52 (s, ЗН), 3,28 (s, 2Н), 3,05-2,91 (m, 7Н), 2,14 (s, 1Н), 1,75-1,51 (m, 7Н), 1,35-1,21 (m, ЮН), 1,21-1,03 (m, 13Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1026,8. | |||
| 15 8 | hnX X /° XX /-Л NO; —(\ ) ° ° /={ λ—( /—\ z\ /—\ /X HN-S-X /XNH /—\PH /NXX ,Nd\ XX ° / )b ° | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3,4-диметокси-5 -мет илбензил)-2-(2-изопроп илфенил)пиперазин-1 -и л)-7-азаспиро[3.5]нонан -7-ил)-Н-((4-((((1г,4г)-4гидрокси-4-метилцикло гексил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфонил )бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,24 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,50-7,46 (m, 4H), 7,40-7,00 (m, 5H), 6,90-6,83 (m, 1H), 6,76-6,57 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,80-3,65 (m, 10H), 3,28 (s, 3H), 3,05-2,85 (m, 8H), 2,71 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,65-1,55 (m, 8H), 1,37-1,02 (m, 24H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1070,1. |
- 267 047329
| 15 9 | X 0 Μ ό УхЭ . c χτ 4°хУ | 4-(2-(4-(3-(дифторметок си)-4-метоксибензил)-2 -(2-изопропилфенил)пи перазин-1 -ил)-7-азаспи р о [3.5 ] нонан-7-ил)-2-(( 3 -фтор-1 Н-пирроло[2,3 b ]пир идин-5 -ил)окси)Ь1-((4-((((1г,4г)-4-гидрок си-4-метилциклогексил )метил)амино)-3 -нитро фенил)сульфонил)бенза МИД | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-сГ) δ ppm: 11,67-10,87 (m, 2Н), 8,67-8,31 (m, 1Н), 8,08-7,99 (m, 1H), 7,81-7,70 (m, 1H), 7,53-7,37 (m, 3H), 7,36-6,95 (m, 9H), 6,74-6,60 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,93-3,50 (m, 5H), 3,31-3,20 (m, 5H), 3,10-2,88 (m, 7H), 2,78-2,60 (m, 2H), 2,36-2,18 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 1H), 1,75-1,44 (m, 7H), 1,39-1,25 (m, 6H), 1,21-1,15 (m, 3H), 1,15-1,02 (m, 9H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1109,8. | |
| 16 0 | HNZX'F <1 ο \_^χ ΝΟη Ο ο ο ^χ Μ /-\ /\σ /=( η,νΉ /?Λη χ~χοη σ νχ у νχ χχ о Ч|\ χ., | 4-(2-(4-(4-циклопропил бензил)-2-(2-изопропил фенил)пиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 -ил)-2-((3 -фтор-1 Н-пир роло[2,3-Ь]пиридин-5-и л)окси)Х-((4-(((( 1 г,4г)4-гидрокси-4-метилцик логексил)метил)амино)- | Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ppm: 12,98-12,02 (m, 0,5H), 10,43-9,67 (m, 0,5H), 8,90-8,81 (m, 0,5 H), 8,74-8,56 (m, 0,5H), 8,56-8,42 (m, 1H), 8,27-8,05 (m, 2H), 7,98-7,85 (m, 1H), |
- 268 047329
| 3-нитрофенил)сульфон ил)бензамид | 7,72-7,62 (m, 1Н), 7,55-7,30 (m, 1Н), 7,23-7,06 (m, 5Н), 7,04-6,95 (m, 2Н), 6,93-6,83 (m, 1Н), 6,57-6,45 (m, 1Н), 5,90 (s, 1Н), 3,72-3,38 (ш, ЗН), 3,33-3,10 (m, 4Н), 3,05-2,60 (m, 9Н), 2,08-1,93 (m, 1Н), 1,93-1,81 (ш, ЗН), 1,81-1,70 (m, 5Н), 1,56-1,44 (m, 6Н), 1,44-1,30 (m, 7Н), 1,17-1,01 (m, 6Н), 0,97-0,90 (m, 2Н), 0,68-0,60 (m, 2Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1053,8. | |||
| 16 1 | χΑ X 0 ό,Οή ΟΧΧ Ο=ώ=Ο X π X | 4-(2-(4-(4-циклопропил -3 -метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил)-7-азаспиро[3 . 5 ]нонан-7-ил)-2-((3 -фт ор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пи ридин-5-ил)окси)-М-((4((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ppm: 12,69-12,21 (m, 0,2Н), 10,06-9,94(m, 0,8Н), 8,87-8,80 (m, 0,5Н), 8,70-8,57 (m, 0,5Н), 8,55-8,45 (m, 1Н), 8,27-8,08 (m, 2H), 7,95-7,85 (m, 1H), 7,72-7,61 (m, 1H), 7,48-7,27 (m, 3H), 7,25-7,06 (m, 2H), |
- 269 047329
| 6,94-6,85 (m, 1Н), 6,83-6,70 (m, 2Н), 6,56-6,46 (m, 1Н), 5,96-5,81 (m, 1Н), 4,02-3,80 (ш, ЗН), 3,70-3,33 (m, 4Н), 3,31-3,12 (m, 4Н), 3,10-2,75 (m, 8Н), 2,17-1,96 (ш, ЗН), 1,92-1,70 (m, 7Н), 1,52-1,43 (m, 4Н), 1,40-1,29(ш, 8Н), 1,21-1,03 (m, 8Н), 0,66-0,53 (m, 2Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1083,8. | ||||
| 16 2 | УФ χο Μ о Ухо сУн & ‘о 2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(4-этинил-3 -метокси бензил)-2-(2-изопропил фенил)пиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 -ил)-Л-((4-(((( 1 г,4г)-4-ги дрокси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 -н итрофенил)сульфонил) бензамид | Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ ppm: 11,66 (s, 1Н), 11,33 (br, 1H), 8,58-8,52 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 7,52-7,00 (m, 8H), 6,98 (s, 1H), 6,87 (d, J =7,6 Гц, 1H), 6,65 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 3H), 3,30-3,23 (m, 3H), 3,00-2,80 (m, 7H), 2,27-2,15 (m, 2H), |
- 270 047329
| 2,09-1,95 (m, 1Н), 1,73-1,51 (m, 7Н), 1,39-1,15 (m, 13Н), 1,12-1,02 (m, 7Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1050,1. | ||||
| 16 3 | δ X X я° XX о μ I) р/Х .IX о | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4метокси-3 -(трифтормет окси)бензил)пиперазин1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] но нан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,34 (br, 1H), 8,58-8,52 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,54-7,03 (m, 11H), 6,66 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,65-3,40 (m, 2H), 3,30-3,23 (m, 3H), 3,09-2,52 (m, 9H), 2,27-2,15 (m, 1H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,73-1,51 (m, 7H), 1,39-1,15 (m, 13H), 1,12-1,02 (m, 7H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1109,8. | |
| 16 4 | имХ-'01 <7 X ?=\ Sy No2 С /) 0 0 —/ Х--( /--/ /. /ч /=< HN-S—(х /Vnh ,--у ОН S—_iXXpp-JX о х'\_р | 2-((3 -хлор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс h)-4-(6-((R)-4-(3,4-диме токсибензил)-2-(2-изоп ропилфенил)пиперазин -1-ил)-2-азаспиро[3.3]ге | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 12,04 (s, 1H), 11,45 (br, 1H), 8,60-8,52 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), |
- 271 047329
| птан-2-ил)-Ь>Г-((4-((((1г,4 г)-4-гидрокси-4-метилц иклогексил)метил)амин о)-3-нитрофенил)сульф онил)бензамид | 7,47-7,05 (m, 8Н), 6,95-6,85 (m, 2Н), 6,09-6,04 (m, 1Н), 5,54 (s, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 3,79-3,65 (m, 8Н), 3,68-3,36 (m, 6Н), 3,32-3,10 (ш, ЗН), 3,05-2,65 (m, 5Н), 2,42-2,28 (m, 1Н), 2,06-1,93 (m, 2Н), 1,77-1,50 (m, 7Н), 1,39-1,10 (m, 13Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1063,0. | |||
| 16 5 | нгку с/ N \ )=\ --\ NO2 (\ /) 0 0 /X X\ / \ z\ /—\ /О HN-S—/ Xn Ί Xi XY U z'w о 4=7 Хл \----/ \----/ xo / ) X° ?—*\ ? | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((Я)-2-(2-изопропилфен ил)-4-(4-метоксибензил )пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-1\Г -((4-(3 -морфолинопирр олидин-1 -ил)-3 -нитроф енил)сульфонил)бензам ид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,72 (s, 1Н), 11,47-11,08 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,40-7,15 (m, 5H), 7,05 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,59 (s, 4H), 3,21 (s, 5H), 3,10-2,85 (m, 9H), 2,40 (s, 3H), 2,17 (s, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,79 (s, 1H), 1,65-1,60 (m, 2H), 1,35-1,10 (m, 12H), |
- 272 047329
| 1,09-1,00 (m, 4Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1038,9. | ||||
| 16 6 | С но ч О Дк 'Д NO; (\ /) о 9 Д М /—\ /\ /—\ /X HN-S—5 /Дн ,—.он Д ДУ Д /Д о ч( У1 \—/ 0 \—/ \ Ул | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4(2-метоксиэтокси)бензи л)пиперазин-1 -ил)-7-аза спиро[3.5 ] нонан-7-ил)б ензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,51-11,10 (m, 1H), 8,55-8,53 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,50 (s, 3H), 7,40-7,20 (m, 6H), 7,08 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,65-3,62 (m, 3H), 3,29 (s, 6H), 3,05-2,85 (m, 8H), 1,99 (s, 1H), 1,72-1,49 (m, 7H), 1,37-1,00 (m, 24H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1070,9. | |
| 16 7 | гЗ HNX ° Νλ ) Д Д νο2 <\ ) о о Д Д /—ν . /Д ни-s—(х Дин ,—у он ДдХЛДХлуХ ° | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4(оксетан-3 -илокси)бенз ил)пиперазин-1 -ил)-7-а заспиро[3.5]нонан-7-ил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 8,55-8,53 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 749-746 (m, 3H), 7,40-7,10 (m, 6H), 6,75 (s, 2H), 6,64 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,25 (s, |
- 273 047329
| )бензамид | 1Н), 3,56 (s, 2Н), 3,28 (s, ЗН), 3,05 -2,85 (m, 7Н), 2,67 (s, 1Н), 2,29-2,16 (ш, 1Н), 1,99 (s, 1Н), 1,75-1,50 (m, 7Н), 1,35-1,0 (m, 22Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1067,9. | |||
| 16 8 | F F НыЮ 0 (D N /) \—/ NO; M ла лл /Ц <х^°н | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-((2,2-дифторбензо[0] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)мети л)-2-(2-изопропилфени л)пиперазин-1 -ил)-7-аза спиро[3,5]нонан-7-ил)Т4-((4-((((1г,4г)-4-гидрок си-4-метилциклогексил )метил)амино)-3 -нитро фенил)сульфонил)бенза МИД | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,35 (s, 1H), 8,54-8,56 (m, 2H), 8,01-8,02 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,32-7,55 (m, 7H), 7,05-7,19 (m, 4H), 6,65 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,51-3,71 (m, 3H), 3,28 (s, 2H), 2,91-2,98 (m, 7H), 2,20-2,24 (m, 1H), 1,97-2,03 (m, 1H), 1,63-1,70 (m, 3H), 1,52-1,56 (m, 2H), 1,01-1,36 (m, 24H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1076,0 | |
| 16 9 | HN^X УххсЮЮ'-сх | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3 -(д ифторметокси)4-метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пипер | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,67 (s, 1H), 11,28 (s, 1H), 8,63-850 (m, 2H), 8,06-7,97 (m, 1H), |
- 274 047329
| азин-1 -ил)-7-азаспиро[3 .5]нонан-7-ил)-Л-((4-((( (1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | 7,81-7,72 (m, 1Н), 7,56-7,43 (ш, ЗН), 7,43-6,97 (m, 9Н), 6,76-6,58 (m, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 3,86-3,75 (m, 4Н), 3,69-3,48 (m, 5Н), 3,30-3,24 (m, 1Н), 3,09-2,81 (m, 6Н), 2,74-2,54 (m, 2Н), 2,30-2,09 (m, 1Н), 1,78-1,47 (m, 7Н), 1,38-1,25 (m, 7Н), 1,23-1,01 (m, 13Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1092,0. | |||
| 17 0 | X 0 8 Г V ΥίΤο ϊ = v | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)-1,4-диа зепан-1 -ил)-7-азаспиро[ 3.5 ]нонан-7-ил)бензами д | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,38 (s, 1H), 8,69-8,40 (m, 2H), 8,12-7,93 (m, 1H), 7,84-7,69 (m, 1H), 7,62-7,24 (m, 6H), 7,25-6,99 (m, 5H), 6,96-6,80 (m, 2H), 6,72-6,61 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,33-3,10 (m, 11H), 3,07-2,86 (m, 5H), 2,80-2,58 (m, 2H), |
- 275 047329
| 2,15-1,80 (m, 2Н), 1,76-1,49 (m, 6Н), 1,49-1,25 (m, 7Н), 1,18-0,98 (m, 8Н), 0,77-0,61 (ш, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1039,8. | ||||
| 17 1 | HN Д Ο7 Νλ ) \_ νο2 XX /—,—ν /У HN-S—ζ Χνη ,—Мон %ν мХ/*\_сХх__^Х. ο ''—' / Τ=Ν | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(3 -изопропилпиридин-4-и л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ppm: 10,10 (s, 1Н), 8,88 (s, 1H), 8,65-8,27(m, 3H), 8,27-8,00 (m, 2H), 7,96-7,80 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,58-7,28 (m, 3H), 6,94-6,70 (m, 3H), 6,63-6,32 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66-3,36 (m, 2H), 3,35-3,18 (m, 3H), 3,06-2,76 (m, 7H), 1,93-1,80 (m, 3H), 1,80-1,60 (m, 11H), 1,57-1,43 (m, 4H), 1,39-1,32 (m, 4H), 1,23-1,15 (m, 9H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1026,8. | |
| 17 2 | X 0 и V Ο=ω=ο ζ ЛЭ 1 Q χο ςχχ μ сУ Ο | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(4-циклопропоксибе нзил)-2-(2-изопропилфе | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОУ) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,62-8,50 (m, 2H), 8,02 (s, |
- 276 047329
| нил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-И-((4-((((1г,4г)-4-гид р окси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | 1Н), 7,82-7,71 (m, 1Н), 7,59-7,39 (m, 4Н), 7,38-6,84 (m, 9Н), 6,72-6,50 (т, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,75-4,31 (т, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,99-3,55 (т, ЗН), 3,33-3,22 (т, 5Н), 3,07-2,85 (т, 6Н), 2,80-2,70 (т, 1Н), 1,82-1,45 (т, 7Н), 1,41-1,16 (т, ПН), 1,14-0,92 (т, 9Н), 0,83-0,70 (т, 2Н), 0,65-0,52 (т, 2Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1051,9. | |||
| 17 3 | ны'Л Ус _ Ъл ЛОЛЛ ° Ля >ъ | (К)-2-((1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)окси)-4 -(6-(4-(3,4-диметоксибе нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-2азаспиро[3.3]гептан-2-и л)Л-((3-нитро-4-(((тетр агидро-2Н-пиран-4-ил) метил)амино)ф енил)сул ьфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,72 (s, 1Н), 11,08 (s, 1H), 8,68-8,53 (m, 2H), 8,08-8,00 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,62-7,04 (m, 9H), 6,91 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,04 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,04-3,80 (m, 4H), 3,78-3,69 (m, 6H), 3,66-3,43 (m, 5H), 3,32-3,20 (m, 4H), 3,18-2,64 (m, 6H), |
- 277 047329
| 2,46-2,31 (m, 1Н), 2,07-1,82 (ш, ЗН), 1,70-1,55 (ш, ЗН), 1,36-0,99 (ш, ЮН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1000,1. | ||||
| 17 4 | /X δχ о ¢10) οΑζ Ο=ω=ο & I? ό X | 2-((3 -хлор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс H)-4-(2-((R)-4-(3,4-диме токсибензил)-2-(2-изоп ропилфенил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]н онан-7-ил)-Н-((4-((((1г,4 г)-4-гидрокси-4-метилц иклогексил)метил)амин о)-3-нитрофенил)сульф онил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,93 (s, 1Н), 11,45 (br, 1H), 8,53-8,42 (m, 2H), 8,06 (s , 1H), 7,74-7,63 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,46-6,76 (m, 9H), 6,68 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,64-3,40 (m, 3H), 3,30-3,23 (m, 3H), 3,06-2,60 (m, 10H), 2,27-2,15 (m, 2H), 2,09-1,95 (m, 1H), 1,74-1,50 (m, 7H), 1,39-1,15 (m, 14H), 1,12-1,02 (m, 3H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1091,1. | |
| 17 5 | X о i ppp Q pip 4;.....P xTJ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3,4-бис(метокси-0з) бензил)-2-(2-изопропил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,34 (br, 1H), 8,59-8,54 (m, 2H), 8,02 (s |
- 278 047329
| фенил)пиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 -ил)-Н-((4-((((1г,4г)-4-ги дрокси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 -н итрофенил)сульфонил) бензамид | , 1Н), 7,79 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,53-7,06 (m, 8Н), 6,95-6,75 (m, 2Н), 6,66 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,13 (s, 1Н), 4,23 (s, 1Н), 3,96-3,40 (m, 4Н), 3,30-3,23 (ш, ЗН), 3,09-2,52 (m, 9Н), 2,44-2,30 (m, 1Н), 2,09-1,90 (m, 2Н), 1,75-1,51 (m, 7Н), 1,39-1,15 (m, 14Н), 1,12-1,02 (ш, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1062,3 | |||
| 17 6 | X 0 X и оХ X Q ЛО СЦ LJ ,ιχ Ο Ζ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-((5,6-диметоксипири дин-3 -ил)метил)-2-(2-из опропилфенил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)-Т4-((4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4-мети лциклогексил)метил)ам ино)-3-нитрофенил)сул ьфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОУб) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,47 (br, 1H), 8,60-8,52 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,65-7,05 (m, 10H), 6,68-6,64 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,18-6,12 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,66-3,40 (m, 4H), 3,30-3,25 (m, 3H), 3,09-2,60 (m, 10H), 2,27-2,15 (m, 1H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 7H), |
- 279 047329
| 1,39-1,15 (m, 14Н), 1,12-1,02 (ш, ЗН).МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1057,3. | ||||
| 17 7 | X л о 4 ¢. τ.? 2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-( 1 (4-метоксифенил )этил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,38 (s, 1H), 8,57-8,55 (m, 2H), 8,03-8,02 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,36-7,16 (m, 5H),7,09-7,07 (m, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,77-3,74 (m, 4H), 3,34-3,28 (m, 2H), 2,97-2,91 (m, 7H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,66-1,53 (m, 9H), 1,33-1,10 (m, 25H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1040,2. | |
| 17 8 | χι X λ 4 - CXW S Το ζί ο X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5 -ил)окси)-4-(2(4-(3 -циклопропоксибе нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛб) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,41-6,87 (m, 8H), 6,65 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 6,37 (s, |
- 280 047329
| сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,23 (s, 1Н), 3,75-3,70 (m, 4Н), 3,28 (s, 2Н), 3,10-2,89 (т, 7Н), 2,67 (s, 2Н), 2,07 (s, 1Н), 1,75-1,50 (т, 7Н), 1,40-0,97 (т, 20Н), 0,76 (s, 2Н), 0,60 (s, 2Н).МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1052,1. | |||
| 17 9 | V Ο=ω=ο _ ДЭ. X” CQ и ϊ Г У СШ оу | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3,4-диметокси-5-(тр ифторметил)бензил)-2-( 2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспир о[3.5]нонан-7-ил)-Ь>Г-((4 -((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,35 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,57-7,01 (m, 9H), 6,65 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,90-3,70 (m, 9H), 3,42 (s, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,10-2,85 (m, 7H), 2,70 (s, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,75-1,51 (m, 6H), 1,48-0,96 (m, 21H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1125,1. | |
| 18 0 | Хо НХ ( Ν /) У=\ 'Μ’ ΝΟ2 (\ } 0 И /X У—/ /—\ /\ /—\ /=( HN-sX 4NH /—\»0Н Vn NXX_/N~YjMo 0 ''Х/' | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,38-11,06 (m, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,50-7,10 (m, 11H), |
- 281 047329
| -изопропилфенил)-4-(4(метоксиметил)бензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)бе нзамид | 6,65 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,37 (s, 2Н), 4,23 (s, 1Н), 3,80-3,67 (m, 2Н), 3,29-3,25 (m, 6Н), 3,10-2,85 (m, 7Н), 2,71-2,70 (m, 2Н), 2,03 (s, 1Н), 1,75-1,50 (m, 6Н), 1,40-0,97 (т, 22Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1040,1. | |||
| 18 1 | X χη °' x Q άχΧ δ Y| o X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-М-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(4-(( 1 -изопропил-3 -метокси1 Н-пиразол-4-ил)метил )-2-(2-изопропилфенил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,39 (br, 1H), 8,62-8,54 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,54-7,15 (m, 8H), 7,09 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,66 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,18-6,10 (m, 1H), 4,49-4,35 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,98-3,75 (m, 5H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 3H), 3,06-2,60 (m, 10H), 2,37-2,30 (m, 1H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 7H), 1,39-1,15 (m, 20H), 1,12-1,02 (m, 3H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ |
- 282 047329
| 1058,1. | ||||
| 18 2 | D ΗΝ(Χ то Μ 0' Ό Ν /) \__/ χ—( NO, Ο ρ ° /4 TOC —/TO HN-s—d TOjh ,—, C nTO'X nTO /)—4 о —/ Χ·/ \*0Η \ / V\__/ VA Ъ ТО/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-((бензо[<1] [ 1,3 ] диоксо л-5 -ил-2,2-02)метил )-2(2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспир о[3.5]нонан-7-ил)-Т\Г-((4 -((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,39 (br, 1H), 8,63-8,54 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,54-7,12 (m, 8H), 7,09 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,97-6,75 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,18-6,11 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,96-3,40 (m, 3H), 3,30-3,23 (m, 3H), 3,09-2,54 (m, 10H), 2,44-2,30 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,75-1,51 (m, 7H), 1,39-1,15 (m, 14H), 1,12-1,02 (m, 3H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1042,1. | |
| 18 3 | Я-^Хтото а | (R)-2-((3 -фтор-1 Н-пирр оло[2,3-Ь]пиридин-5-ил )окси)-4-(6-(2-(2-изопро пилфенил)-4-(4-метокс ибензил)пиперазин-1 -и л)-2-азаспиро[3.3]гепта н-2-ил)-М-((3-нитро-4-(( | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,53 (s, 1H), 10,91 (br, 1H), 8,64-8,52 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,83(d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,57-7,08 (m, 10H), 6,98-6,80 (m, 2H), |
- 283 047329
| (тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)амино)фени л)сульфонил)бензамид | 6,10-6,04 (m, 1Н), 5,53 (s, 1Н), 4,20-3,81 (ш, ЗН), 3,74 (s, ЗН), 3,68-3,39 (ш, 5Н), 3,32-3,10 (m, 6Н), 3,09-2,55 (m, 6Н), 2,44-2,30 (m, 1Н), 2,24-1,82 (ш, ЗН), 1,63 (d, J = 11,6 Гц, 2Н), 1,35-1,15 (m, 7Н), 1,08-1,00 (m, 2Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 988,0. | |||
| 18 4 | δ 8 Г и т O=w=O 4 X оГУи 8 = γ ? η О' л XX | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-4-(6-((Я)-4-(4-фтор-3 -метоксибензил)-2-(2-из опропилфенил)пипераз ин-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ]гептан-2-ил)-И-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,54 (s, 1Н), 11,45-11,25 (m, 1H), 8,56-8,54 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,30-7,10 (m, 6H), 6,87 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,70-3,45 (m, 5H), 3,29-3,26 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,73 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,78-1,48 (m, 7H), 1,40-1,15 (m, 12H), 1,14-1,00 (m, 8H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1034,1. |
- 284 047329
| 18 5 | ΗΝ·^ -Ο Ν b \=Ν —( ΝΟ2 ο ''Ό< | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-ТЧ-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-((К)2-(2-изопропилфенил)4-((6-метоксипиридин-3 -ил)метил)пиперазин-1 ил)-7-азаспиро[3.5]нона н-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1Н), 11,41 (s, 1H), 8,67-8,45 (m, 2H), 8,19-7,95 (m, 2H), 7,89-7,42 (m, 6H), 7,42-7,00 (m, 5H), 6,87-6,77 (m, 1H), 6,75-6,60 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77-3,54 (m, 2H), 3,35-3,21 (m, 7H), 3,16-2,56 (m, 10H), 1,78-1,49 (m, 6H), 1,43-1,23 (m, 7H), 1,20-0,97 (m, ЮН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1026,9 | |
| 18 6 | δ A τ Ο=ω=ο дай ή XX) 4 ς/χ δΑ ο | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2(4-(3 -циклопропокси-4метоксибензил)-2-(2-из опропилфенил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)-М-((4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4-мети лциклогексил)метил)ам ино)-3-нитрофенил)сул ьфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,69-8,40 (m, 2H), 8,07-7,98 (m, 1H), 7,85-7,74 (m, 1H), 7,60-7,01 (m, 10H), 7,01-6,77 (m, 2H), 6,75-6,60 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,00-3,82 (m, 1H), 3,82-3,49 (m, 6H), 3,31-3,22 (m, 4H), |
- 285 047329
| 3,15-2,61 (m, ЮН), 1,80-1,48 (m, 7Н), 1,42-1,28 (m, 5Н), 1,22-1,15 (ш, ЗН), 1,15-1,00 (ш, ЮН), 0,79-0,70 (m, 2Н), 0,67-0,55 (m, 2Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1082,2 | ||||
| 18 7 | HNxP °'S=O 0х N ) w σ no2 О p ° /Ч О /—v „ /—/=( HN-S-Ч XNH ,—\Λ)Η | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(3 метокси-4-(метил сульф онил)бензил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]н онан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,42 (s, 1H), 8,70-8,47 (m, 2H), 8,09-8,00 (m, 1H), 7,98-7,71 (m, 3H), 7,65-7,02 (m, 10H), 6,73-6,60 (m, 1H), 6,43-6,32 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,85-3,60 (m, 3H), 3,33-3,24 (m, 4H), 3,24-3,14 (m, 4H), 3,07-2,80 (m, 6H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,18-1,95 (m, 1H), 1,79-1,43 (m, 7H), 1,43-1,24 (m, 7H), 1,22-0,95 (m, ЮН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1104,4 |
- 286 047329
| 18 8 | X 0=V-. v? xx ° ° /=( λ—\ /—\ A /—\ /X ΗΝ—S—( /ΧνΗ ,—, Νν/Ν \Χ__/Ν VjX ° ''Vx* | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(2(4-(4-ацетилбензил)-2-( 2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспир о [3.5 ] нонан-7-ил)-М-((4 -((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3 -нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,31 (s, 1H), 8,66-8,41 (m, 2H), 8,07-7,98 (m, 1H), 7,97-7,65 (m, 4H), 7,55-7,41 (m, 5H), 7,41-7,00 (m, 5H), 6,75-6,60 (m, 1H), 6,42-6,33 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,82-3,65 (m, 2H), 3,35-3,22 (m, 9H), 3,07-2,83 (m, 6H), 2,79-2,61 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,76-1,50 (m, 6H), 1,42-1,23 (m, 7H), 1,19-0,97 (m, ЮН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1038,3 | |
| 18 9 | ην^ >Ъ ° | (К)-2-((1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)окси)-4 -(2-(4-(3,4-диметоксибе нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-М-((3-нитро-4-(((тетр агидро-2Н-пиран-4-ил) метил)амино)ф енил)сул ьфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,66 (s, 1H), 8,68-8,41 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,62-6,73 (m, 11H), 6,64 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,95-3,52 (m, 11H), 3,47-3,11 (m, 7H), 3,08-2,77 (m, 7H), 2,74-2,60 (m, 1H), 2,44-2,14 (m, 2H), |
- 287 047329
| 1,97-1,80 (m, 1Н), 1,70-1,51 (т, ЗН), 1,08-0,94 (т, 14Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1028,2 | ||||
| 19 0 | \ НЮ F\ /° N /) (=( ( NO2 (\ /) 0 0 /=/ M —. —. —( HN-S—<( /VnH , 4 OH ю ncv n-Я уч ο λ( У1 \\/ o \---/ ПЭ | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-4-(2-((К)-4-(4-фтор-3 -метоксибензил)-2-(2-из опропилфенил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)-Х-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4-мети лциклогексил)метил)ам ино)-3-нитрофенил)сул ьфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,50 (s, 1Н), 8,60-8,45 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,53-7,01 (m, 10H), 6,89 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,88-3,34 (m, 7H), 3,30-2,58 (m, 12H), 3,40-2,25 (m, 1H), 2,15-1,96 (m, 1H), 1,73-1,90 (m, 6H), 1,39-1,01 (m, 19H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1062,1 | |
| 19 1 | нм'Хгу-р Я В X >0 | (R)-4-(2-(4-(3,4-диметок сибензил)-2-(2-изопроп илфенил)пиперазин-1 -и л)-7-азаспиро[3.5]нонан -7-ил)-2-((3 -фтор-1 Н-пи рроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)окси)-М-((3 -нитро-4(((тетрагидро-2Н-пиран -4-ил)метил)амино)фен ил)сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-de) δ ppm: 11,46 (s, 1H), 8,63-8,40 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,55-6,75 (m, 11H), 6,66 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,91-3,80 (m, 2H), 3,77-3,49 (m, 9H), 3,32-3,20 (m, 6H), 3,08-2,82 (m, 7H), 2,72-2,59 (m, 1H), |
- 288 047329
| 2,46-2,12 (m, 2Н), 1,95-1,82 (m, 1Н), 1,78-1,53 (m, 4Н), 1,41-0,99 (m, 14Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1046,1 | ||||
| 19 2 | MN'’”! IT Z> cy no2 Xn о О /=7 n=4 /--,--/=/ HN-sX Xnh ,-- я N nTX n4 δ—/ О 4 ' Ч'\_ /X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(( 1 -метил-1Н-1,2,4-триазо л-3 -ил)метил)пиперази н-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,40 (s, 1H), 8,57-8,55 (m, 2H), 8,03-8,02 (m, 1H), 7,79-7,77 (m, 2H), 7,50-7,06 (m, 8H), 6,65 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,29-3,28 (m, 2H), 2,97-2,91 (m, 6H), 2,18-1,97 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 7H), 1,33-1,05 (m, 24H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1001,1 | |
| 19 3 | hnX 0 p N C 77 Y-f no2 (\ /) ° ° X λ—( /—\ /\ /—\ /X HN-S—C I-NH /—\PH iXX X Xi ° '^J X|,( / | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5 -ил)окси)-4-(2(4-((3,4-диметоксифени л)метил-сЬ)-2-(2-изопро пилфенил)пиперазин-1 ил)-7-азаспиро[3.5]нона η-7-ηπ)-Ν-((4-((((1γ,4γ)4-гидрокси-4-метилцик логексил)метил)амино)- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,23 (s, 1H), 8,57-8,55 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,57-7,01 (m, 8H), 6,95-6,93 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,24 (s, |
- 289 047329
| 3-нитрофенил)сульфон ил)бензамид | 1Н), 3,78-3,74 (m, 6Н), 3,28 (s, 2Н), 3,19-3,10 (ш, 1Н), 3,05-2,85 (m, 7Н), 2,70 (s, 1Н), 1,71-1,45 (ш, 7Н), 1,40-0,98 (m, 20Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1058,1. | |||
| 19 4 | ныД Ολ о- Ν ) \ ( '—\ NO, УХ ρ о д Μ /\л“\ Μ η/νΉ\ Χ\η χΝ ( ° Χιι,'Χ_/ΛΗ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-((5,6-диметоксипири дин-2-ил)метил)-2-(2-из опропилфенил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)-Л-((4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4-мети лциклогексил)метил)ам ино)-3-нитрофенил)сул ьфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,45 (br, 1H), 8,63-8,54 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,57-7,40 (m, 3H), 7,39-6,92 (m, 6H), 6,69-6,64 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,18-6,10 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,88-3,56 (m, 7H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,32-3,12 (m, 4H), 3,10-2,55 (m, 9H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 1H), 1,74-1,50 (m, 6H), 1,42-1,15 (m, 13H), 1,14-1,05 (m, 9H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1057,1. | |
| 19 5 | F ΗΝΧ 0 pF NO XX /—χ /ч/—\ /X ηνχΧΓ4^-νη /~\ Χνζ νΧΧ ν-Χ /)—5 ο χ—ζ χ·/ \*0Η \__/ ν λ—/ '^-7 0 \__/ ДУХ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,27 (br, 1H), 8,63-8,54 (m, 2H), 8,03 (s, |
- 290 047329
| ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4(2,2,2-трифторэтокси)бе нзил)пиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро[3.5]нонан-7-и л)бензамид | 1Н), 7,79 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,57-6,96 (m, 12Н), 6,69-6,62 (m, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,18-6,10 (m, 1Н), 4,82-4,54 (m, 2Н), 4,24 (s, 1Н), 3,88-3,46 (ш, ЗН), 3,32-3,12 (m, 4Н), 3,10-2,55 (m, 9Н), 2,45-2,30 (т, 1Н), 2,09-1,94 (т, 1Н), 1,74-1,50 (т, 6Н), 1,42-1,15 (т, 14Н), 1,14-1,05 (т, 5Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1094,1. | |||
| 19 6 | X 0 ί л и οΧο Л ЛТ и ί + γ V? CJA τ ί£ | 4-(2-(4-(4-( 1 Н-пиразол1 -ил)бензил)-2-(2-изопр опилфенил)пиперазин1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] но нан-7-ил)-2-(( 1 Н-пирро ло[2,3-Ь]пиридин-5-ил) окси)-К-((4-((((1г,4г)-4-г идрокси-4-метилциклог ексил)метил)амино)-3 -н итрофенил)сульфонил) бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,66 (s, 1Н), 11,29 (br, 1H), 8,60-8,52 (m, 1H), 8,49-8,45 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83-7,70 (m, 4H), 7,54-7,35 (m, 6H), 7,25-7,00 (m, 4H), 6,67-6,60 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,68-3,40 (m, 4H), 3,32-3,20 (m, 3H), 3,10-2,80 (m, 8H), 2,65-2,55 (m, 1H), |
- 291 047329
| 2,30-2,15 (m, 1Н), 2,05-1,94 (m, 1Н), 1,74-1,50 (m, 7Н), 1,39-1,17 (m, 14Н), 1,14-1,05 (т, ЗН). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1063,0. | ||||
| 19 7 | d ο f X т Ο=ω=ο Уху X ° I S ХУ | 4-(6-((Я)-4-(3,4-бис(мет окси-с!3)бензил)-2-(2-из опропилфенил)пипераз ин-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ]гептан-2-ил)-2-((3-фто р-1Н-пирроло[2,3-Ь]пир идин- 5 -ил)окси)-М-((4-( (((1 г,4г)-4-гидрокси-4-м етилциклогексил)метил )амино)-3-нитрофенил) сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,55 (s, 1Н), 11,32 (br, 1H), 8,61-8,52 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,57-7,08 (m, 8H), 6,98-6,75 (m, 2H), 6,18-6,02 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,20-3,36 (m, 7H), 3,32-3,10 (m, 3H), 3,10-2,55 (m, 6H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 6H), 1,39-1,15 (m, 10H), 1,14-1,05 (m, 5H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1052,3. | |
| 19 8 | НМ'УХ CD3 )=( 0 0-CD3 N ύ )=( \ NO·. (\ /) /° ° /X X /X нуН /Xh \ _ДХД /NX //—( 0 X||,( \*°H | 4-(2-((Я)-4-(3,4-бис(мет окси-с!3)бензил)-2-(2-из опропилфенил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)-2-((3 -фтор | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,48 (s, 1H), 11,42 (br, 1H), 8,59-8,45 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Гц, |
- 292 047329
| -1Н-пирроло[2,3-Ь]пири дин-5-ил)окси)-Л-((4-((( (1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | 1Н), 7,50- 7,10 (m, 7Н), 7,09-6,64 (m, 4Н), 6,26-6,17 (m, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 4,13-3,36 (m, 4Н), 3,32-3,12 (ш, ЗН), 3,10-2,55 (m, 9Н), 2,45-2,30 (m, 1Н), 2,09-1,94 (m, 1Н), 1,74-1,50 (m, 6Н), 1,41-1,15 (m, ПН), 1,14-1,00 (m, 8Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1080,2. | |||
| 19 9 | ниУ NHn )ζ=/ 0=/ N ) У\ ''У ΝΟπ (\ /) р о —/ λ—( /—\ /\ /—\ f=k HN-S-Ч /pNH /—\.ОН У 0 ''....γρ, | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(4-карбамоилбензил) -2-(2-изопропилфенил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-Л -((4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокс и-4-метилциклогексил) метил)амино)-3 -нитроф енил)сульфонил)бензам ид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,64 (s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,93-7,71 (m, 4H), 7,54-7,00 (m, 11H), 6,64 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,69-3,46 (m, 3H), 3,30-3,18 (m, 2H), 3,10-2,77 (m, 8H), 2,27-1,99 (m, 2H), 1,76-1,49 (m, 7H), 1,42-0,96 (m, 21H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1039,0 | |
| 20 0 | χι X X/1 Ол о Хоо Ор °х° У 0 X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,45-10,97 (m, 1H), 8,63-8,52 (m, 2H), |
- 293 047329
| ил)амино)-3 -нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-((4 -метил-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь] [ 1,4]оксазин-5ил)метил)пиперазин-1 ил)-7-азаспиро[3.5]нона н-7-ил)бензамид | 8,05-8,00 (m, 1Н), 7,97-7,85 (m, 1Н), 7,85-7,72 (m, 1Н), 7,57-6,61 (т, 12Н), 6,43-6,30 (т, 1Н), 6,28-6,05 (т, 1Н), 4,70-4,50 (т, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 4,20-4,05 (т, 2Н), 3,85-3,70 (т, 1Н), 3,70-3,59 (т, 1Н), 3,50-3,40 (т, 1Н), 3,32-3,24 (т, 5Н), 3,24-2,59 (т, 16Н), 2,19-2,00 (т, 1Н), 1,80-1,61 (т, 7Н), 1,61-12,09 (т, 5Н), 1,20-0,93 (т, ЮН). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1066,8 | |||
| 20 1 | hnX ο,/ n'X) /=9 i~ Xf no2 (\ /X0 ° и /=( лд /—\ /\ /—\ /=( hn-sX XNH /—\/0H Vn4n<KB0 6 Xiv_r' | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-((2,2-диметилбензо[с1 ] [ 1,3 ] д иоксол-4-ил)мети л)-2-(2-изопропилфени л)пиперазин-1 -ил)-7-аза спиро[3.5 ] нонан-7-ил)ЬТ-((4-((((1г,4г)-4-гидрок си-4-метилциклогексил )метил)амино)-3 -нитро фенил)сульфонил)бенза МИД | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,48-11,24 (m, 1H), 10,49-10,07 (m, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,75-7,73 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 4H), 7,20-7,15 (m, 3H), 6,76 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,15-6,13 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,28 (s, 2H), |
- 294 047329
| 3,05-2,85 (m, 8Н), 2,67 (s, 1Н), 1,99 (s, 2Н), 1,70-1,45 (m, 12Н), 1,37-1,23 (m, ЮН), 1,17 (s, 2Н), 1,13-1,10 (m, 8Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1068,1. | ||||
| 20 2 | ъ 8I и оХо pcxj Q IX) Гг IXX гхУ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(х иноксалин- 5 -ил метил)п иперазин-1 -ил)-7-азасп иро[3.5 ] нонан-7-ил)бен замид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,54-11,27 (m, 1H), 10,53-10,30 (m, 1H), 8,97 (s, 2H), 8,58-8,54 (m, 2H), 8,03 (s, 2H), 7,97-7,71 (m, 3H), 7,53-7,42 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,09-7,06 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,17-3,07 (m, 1H), 3,05-2,85 (m, 8H), 2,01 (s, 1H), 1,72-1,49 (m, 6H), 1,40-1,04 (m, 21H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1048,1. | |
| 20 3 | δ У оХо УУ 0 хх с XX XV .X о | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,51-10,89 (m, 1H), 8,62-8,43 (m, 2H), |
- 295 047329
| ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-((8 -метокси-2,3 -д игидробе нзо[Ь] [ 1,4]диоксин-5-ил )метил)пиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 -ил)бензамид | 8,03 (s, 1Н), 7,94-7,71 (ш, 1Н), 7,61-6,92 (m, 9Н), 6,81-6,49 (ш, ЗН), 6,37 (s, 1Н), 6,24-6,07 (m, 1Н), 4,31-3,88 (m, 7Н), 3,82-3,66 (ш, ЗН), 3,62-3,36 (m, 2Н), 3,32-3,22 (ш, ЗН), 3,20-2,62 (m, ЮН), 2,15-1,96 (m, 1Н), 1,77-1,42 (m, 7Н), 1,40-1,27 (m, 4Н), 1,23-0,96 (m, 13Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1084,1 | |||
| 20 4 | ь ΐ cay О ΥX) (X °хУ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(4-(диметилфосфори л)бензил)-2-(2-изопроп илфенил)пиперазин-1 -и л)-7-азаспиро[3.5]нонан -7-ил)-М-((4-((((1г,4г)-4гидрокси-4-метилцикло гексил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфонил (бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,62 (s, 1Н), 8,55-8,43 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,78-7,57 (m, 3H), 7,48-7,29 (m, 6H), 7,23-6,93 (m, 4H), 6,59 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,60-3,40 (m, 3H), 3,25-2,15 (m, 3H), 2,98-2,72 (m, 7H), 2,24-1,94 (m, 2H), 1,72-1,44 (m, 14H), 1,34-0,91 (m, 20H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1073,0 |
- 296 047329
| 20 5 | HN'Xr'F У У Ν.χ )=( λ \ no2 x /) /° ° /4 A \ /А H/N-u4\ Anh C-n XX n4 /Χ о λ—/ %../ \>°n x—/ \/ \/ 0 \__/ ,, | 4-(6-((К)-4-((5,6-димето ксипиридин-3 -ил)метил )-2-(2-изопропилфенил) пиперазин-1 -ил)-2-азас пиро[3.3 ] гептан-2-ил)-2 -((3 -фтор-1 Н-пирроло[2 ,3-Ь]пиридин-5-ил)окси )-ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3-нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,55 (s, 1Н), 11,45 (br, 1H), 8,60-8,54 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,70-7,08 (m, 13H), 6,09-6,04 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,70-3,36 (m, 6H), 3,32-3,10 (m, 3H), 3,10-2,55 (m, 6H), 2,40-2,25 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 6H), 1,39-1,15 (m, 9H), 1,14-1,05 (m, 5H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1047,1. | |
| 20 6 | нгЛ--01 X N4 NO, >-b | (R)-2-((3 -хлор-1 Н-пирр оло[2,3 -Ь] пиридин-5 -ил )окси)-4-(6-(2-(2-изопро пилфенил)-4-(4-метокс ибензил)пиперазин-1 -и л)-2-азаспиро[3.3]гепта н-2-ил)-Ь1-((3-нитро-4-(( (тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)амино)фени л)сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 12,06 (s, 1H), 11,02 (br, 1H), 8,64-8,52 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,47-7,08 (m, 9H), 6,95-6,85 (m, 2H), 6,09-6,04 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,30-3,82 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,66-3,45 (m, 4H), 3,32-3,10 (m, 6H), 3,05-2,62 (m, 5H), |
- 297 047329
| 2,48-2,25 (m, 1Н), 2,03-1,83 (ш, ЗН), 1,63 (d, J = 12,4 Гц, 1Н), 1,34-1,15 (m, 6Н), 1,13-0,95 (m, 4Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1003,8. | ||||
| 20 7 | ΗΓσσ1 °\_Ο /=\ νχ ΝΟπ е /) ο 0 —/ χ--( /--Λ=( HN-sX ΧνΗ ,--К он ''-χ_/ Ν4ν4/Ν4χ4 ° ΧΛ_/ / \=/ | 2-((3-хлор-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-Н-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(4-метоксибен зил)пиперазин-1-ил)-2азаспиро[3.3 ] гептан-2-и л)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 12,06 (s, 1Н), 11,38 (br, 1H), 8,59-8,53 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,47-7,05 (m, 9H), 6,95-6,85 (m, 2H), 6,14-6,04 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,18-3,85 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,68-3,45 (m, 5H), 3,32-3,10 (m, 3H), 3,05-2,62 (m, 6H), 2,48-2,30 (m, 1H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,74-1,51 (m, 6H), 1,49-1,15 (m, 8H), 1,10-1,00 (m, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1032,9. |
- 298 047329
| 20 8 | δ ц X ϊγ° ρχχχ δ X s-Ч ϊχ | 4-(7-(3 -((1 Н-пирроло[2, 3-Ь]пиридин-5-ил)окси) -4-(((4-((((1г,4г)-4-гидро кси-4-метилциклогекси л)метил)амино)-3 -нитр офенил)сульфонил)карб амоил)ф енил)-7-азаспи ро [3.5 ] нонан-2-ил)-3 -(2 -изопропилфенил)-П-(4 -метоксибензил)пипера зин-1 -карбоксамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,41 (s, 1H), 8,58-8,55 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,52-7,07 (m, 11H), 6,85-6,83 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,15-6,13 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,17-4,15 (m, 2H), 4,01-3,99 (m, 1H), 3,71 (s, 4H), 3,28-3,24 (m, 2H), 2,98-2,87 (m, 6H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,69-1,53 (m, 7H), 1,36-1,10 (m, 23H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1069,1. | |
| 20 9 | X 0 d и τ Ο=ω=Ο ζ^ ,Ο ροΧ Π XX) J.TX | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир ид ин- 5 - и л )о кс и)-N-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(4-(( 1 -изопропил-1 Н-пиразо л-4-ил)метил)-2-(2-изоп ропилфенил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]н онан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМССМб) δ ppm: 11,61 (s, 1H), 8,47-8,45 (m, 2H), 7,97-7,95 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51-7,39 (m, 4H), 7,30 (s, 1H),7,22-7,11 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,45-4,38 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,26-3,24 (m, 2H), |
- 299 047329
| 2,94-2,88 (m, 6Н), 2,63-2,61 (m, 1Н), 2,20-2,18 (m, 1Н), 2,01-1,99 (т, 1Н), 1,69-1,52 (т, 7Н), 1,38-1,05 (т, 29Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1028,2 | ||||
| 21 0 | 0 С 0-1-0 СТО и Q iTO (TO ТОУ TO | 4-(2-((R)-4-(3,4-диметок си-5-метилбензил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил)-7-азаспиро[3 . 5 ]нонан-7-ил)-2-((3 -фт ор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пи ридин-5-ил)окси)-М-((4((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,50 (s, 1Н), 8,60-8,46 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,88-7,70 (m, 1H), 7,52-6,60 (m, 11 H), 6,20 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,06-3,37 (m, 9H), 3,31-3,23 (m, 3H), 3,12-2,82 (m, 7H), 2,79-2,53 (m, 2H), 2,44-2,26 (m, 1H), 2,19-1,96 (m, 4H), 1,75-1,50 (m, 6H), 1,40-0,96 (m, 20H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1089,0 | |
| 21 1 | О TOO A o ίΐόό to cTO Ο=ώ=ο X Q A s | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -(трифторметил)циклог ексил)метил)амино)-3 -н итрофенил)сульфонил)4-(2-((R)-2-(2-H3onponn лфенил)-4-(4-метоксибе нзил)пиперазин-1 -ил)-7 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,48-11,21 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,09 (s, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), |
- 300 047329
| -азаспиро[3.5]нонан-7-и л)бензамид | 6,13 (s, 1Н), 5,66 (s, 1Н), 3,74 (s, 4Н), 3,56 (s, 1Н), 3,39 (s, 1Н), 3,29 (s, 1Н), 3,05-2,85 (m, 8Н), 2,58 (s, 1Н), 2,02 (s, 1Н), 1,80-1,55 (m, 7Н), 1,46 (s, 2Н), 1,40-1,15 (m, ПН), 1,09 (s, 4Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1080,1. | |||
| 21 2 | hnX cf (=0 N λ ) )=/ NO. О /° \—/ V \—/ о x—' | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(3 -ацетил-4-метокси бензил)-2-(2-изопропил фенил)пиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 -ил)-Л-((4-((((1г,4г)-4-ги дрокси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 -н итрофенил)сульфонил) бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,49-11,22 (m, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,67-7,31 (m, 6H), 7,25-7,05 (m, 4H), 6,65 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,82-3,70 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,05-2,85 (m, 7H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,33 (s, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,77-1,45 (m, 7H), 1,44-0,94 (m, 20H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1068,2. |
- 301 047329
| 21 3 | hnX 0. N F /=< Ί1 N°2 0 N /Μ 'Ш /—\ ., 4 /=( HN-S —( /XnH , <0H ш NyX_/ Nd_Jb4 о ху_ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(бензофуран-4-илмет ил)-2-(2-изопропилфен ил)пиперазин-1 -ил)-7-а заспиро[3.5]нонан-7-ил )-ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3 -нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,39 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,02 (s, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,47 (d, J = 17,8 Гц, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 7,09 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,83-3,69 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,05-2,85 (m, 9H), 2,67 (s, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,78-1,50 (m, 7H), 1,40-1,22 (m, 11H), 1,19-1,08 (m, 7H), 0,96 (s, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1036,1. | |
| 21 4 | HnX X Na ) \_ Ш NO- X_/ —/=( HN-S—( XnH ,—,0H | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((18,4з)-4-гидрокси4-(трифторметил)цикло гексил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфонил )-4-(2-((К)-2-(2-изопроп илфенил)-4-(4-метоксиб ензил)пиперазин-1 -ил)7-азаспиро[3.5]нонан-7ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМССМб) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,39-10,98 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,50 (s, 3H), 7,24 (s, 5H), 7,05 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,37 (s, 2H), 3,27-3,21 (m, 1H), |
- 302 047329
| 3,05-2,85 (m, 8Н), 1,96 (s, 2Н), 1,85-1,75 (m, 4Н), 1,65 (s, 1Н), 1,55-1,40 (т, 5Н), 1,39-1,15 (т, ЮН), 1,07 (s, 4Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1080,2. | ||||
| 21 5 | ΗΝ'Χγ'Ρ —Ο n( С) >=Ν '' ( ΝΟ2 V--\ /--\ /к /X /={ HN-S—( Χ-ΝΗ /--ч λ.η ^n^^Xn-CHo ° 'СК | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-Н-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((6-метоксипи ридин-3 -ил)метил)пипе разин-1 -ил)-2-азаспиро[ 3.3 ]гептан-2-ил)бензам ид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,55 (s, 1Н), 11,26 (s, 1H), 8,70-8,52 (m, 2H), 8,30-7,98 (m, 2H), 7,92-7,58 (m, 3H), 7,59-7,32 (m, 4H), 7,32-7,00 (m, 4H) 6,92-6,70 (m, 1H), 6,20-5,91 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,88-3,79 (m, 3H), 3,77-3,39 (m, 7H), 3,32-3,16 (m, 4H), 2,11-2,87 (m, 2H), 2,82-2,60 (m, 2H), 2,37-2,16 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 2H), 1,83-1,47 (m, 6H), 1,39-1,27 (m, 3H), 1,25-0,95 (m, ПН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1017,1 | |
| 21 6 | χι χία/ όΑ X Q | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), |
- 303 047329
| -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-((4 -метил-3 -оксо-3,4-д иги дро-2Н-бензо[Ь] [ 1,4]окс азин-5-ил)метил)пипера зин-1 -ил)-7-азаспиро[3. 5 ]нонан-7-ил)бензамид | 8,64-8,50 (m, 1Н), 8,07-7,97 (m, 1Н), 7,96-7,71 (m, 2Н), 7,68-6,81 (т, ПН), 6,75-6,59 (т, 1Н), 6,43-6,30 (т, 1Н), 6,15 (s, 1Н), 4,62-4,47 (т, 1Н), 4,47-4,32 (т, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,92-3,64 (т, 2Н), 3,51-3,35 (т, 5Н), 3,33-3,21 (т, 4Н), 3,07-2,59 (т, 8Н), 2,16-1,90 (т, 2Н), 1,76-1,48 (т, 6Н), 1,47-1,24 (т, 7Н), 1,21-0,90 (т, ПН). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1081,1 | |||
| 21 7 | δ έΧ V хспУ S = τ Q ί..ο О X Д | 2-((3 -фтор- 1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-Х-((4-((((1г,4г)-4-гид р окси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(2-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((6-метоксипи р идин-3 -ил)метил)пипе р азин-1 -ил)-7-азаспиро[ 3,5]нонан-7-ил)бензами д | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,55 (s, 1Н), 11,44 (s, 1H), 8,66-8,46 (m, 2H), 8,17-8,07 (m, 2H), 7,89-7,61 (m, 3H), 7,57-7,06 (m, 8H), 6,91-6,80 (m, 1H), 6,77-6,68 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,38-3,25 (m, 3H), 3,11-2,88 (m, 6H), 2,82-2,60 (m, 2H), |
- 304 047329
| 2,36-2,00 (m, 2Н), 1,84-1,55 (m, 7Н), 1,52-1,23 (m, ПН), 1,20-1,03 (m, 8Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1045,1 | ||||
| 21 8 | л hn(V /=\ X-Х No2 /-\ /\ Z\ /Л HN-S—fl-NH /—\.OH Л Л V N-X УЛ о X( /X \ /. v \/ ХяЯ/ 0 \—/ 2 (=( | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(4-(метокси-с! 3 )бензил)пиперазин-1 -и л)-2-азаспиро[3.3]гепта н-2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,56 (s, 1Н), 11,25 (br, 1H), 8,59-8,52 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,52-7,03 (m, 10H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,09-6,06 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,65-3,45 (m, 6H), 3,32-3,15 (m, 3H), 3,05-2,62 (m, 6H), 2,28-2,15 (m, 1H), 2,06-1,90 (m, 2H), 1,74-1,51 (m, 6H), 1,39-1,15 (m, 8H), 1,05-1,00 (m, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1019,2. | |
| 21 9 | £ J SΪ U oXo /-.. χ^χ-Ο^χ£ cry и ί г Ύ 0 γ,η OX xO -XX | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-(((4-гидрокситетрагид рофуран-2-ил)метил)ам ино)-3-нитрофенил)сул ьфонил)-4-(2-((К)-2-(2изопропилфенил)-4-(4- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,66 (s, 1H), 11,44-11,05 (m, 1H), 8,69-8,50 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,49-7,46 (m, 3H), 7,29-7,19 (m, 5H), 7,11 (s, |
- 305 047329
| метоксибензил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)бензамид | 2Н), 6,90 (s, 2Н), 6,64 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,36 (s, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 5,05-4,95 (m, 1Н), 4,33 (s, 2Н), 4,14 (s, 1Н), 3,85 (s, 1Н), 3,75-3,69 (т, 5Н), 3,54 (s, 2Н), 3,39 (s, 1Н), 3,26-3,15 (т, 1Н), 3,05-2,95 (т, 7Н), 2,79-2,70 (т, 1Н), 2,64-2,55 (т, 1Н), 2,22 (s, 2Н), 1,89-1,85 (т, 1Н), 1,58 (s, ЗН), 1,35-1,15 (т, 9Н), 1,07 (s, 4Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 999,9. | |||
| 22 0 | ί ? £ χχ° ccX у X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-(((5 -(гидроксиметил)т етрагидрофуран-2-ил)м етил)амино)-3-нитрофе нил)сульфонил)-4-(2-(( К)-2-(2-изопропилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,66 (s, 1Н), 11,54-11,14 (m, 1H), 8,56-8,55 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 7,23 (s, 3H), 7,10 (s, 2H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,15-4,10 (m, 2H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,74 (s, 4H), 3,56 (s, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,05-2,85 (m, 9H), 1,98 (d, J = 34,8 Гц, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,35-1,15 (m, |
- 306 047329
| ЮН), 1,10-1,05 (m, 4Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1014,1. | ||||
| 22 1 | σ j и т о=«=о X у о до с/ л X X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-Н-(( (R)-3 -(((1 г,4Я)-4-гидрок сициклогексил)метил)5 -нитро-3,4-дигидро-2 Н-бензо[Ь] [ 1,4]оксазин7-ил)сульфонил)-4-(2-(( Я)-2-(2-изопропилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,40 (s, 1H), 10,59-10,31 (m, 1H), 8,56-8,55 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,55-7,02 (m, 11H), 6,65 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,85-3,80 (m, 5H), 3,42 (s, 1H), 3,10-2,85 (m, 7H), 2,67 (s, 2H), 2,31-2,17 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,73-1,49 (m, 6H), 1,41-0,95 (m, 20H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1054,8. | |
| 22 2 | hnX он )=( <χ N\ } Х\ X N°: X) 0 ° X X /—\ /\ г~\ HN-SX /Хн /—\/он _/ΝΧ>ξ_ρ-Χ^Χ 0 'Х—/ \···1\2/··· χ> | 4-((4-(7-(3-((1Н-пиррол о[2,3-Ь]пиридин-5-ил)о кси)-4-(((4-((((1г,4г)-4-г идрокси-4-метилциклог ексил)метил)амино)-3 -и итрофенил)сульфонил) карбамоил)фенил)-7-аза спиро[3.5 ] нонан-2-ил)3-(2-изопропилфенил)п иперазин-1 -ил)метил)бе | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 12,87 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 8,65-8,45 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,93-7,83 (m, 2H), 7,82-7,71 (m, 1H), 7,57-7,00 (m, 10H), 6,66 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), |
- 307 047329
| нзойная кислота | 3,79-3,50 (m, 4Н), 3,30-3,18 (ш, ЗН), 3,06-2,79(m, 7Н), 2,35-2,08 (m, 2Н), 1,74-1,48 (m, 7Н), 1,40-0,97 (m, 20Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1040,1 | |||
| 22 3 | δ . X χ 22 οΧο суд $ ?£) I X\ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((2R)-4-((3,4-диметокси бицикло[4,2,0]окта-1 (6) ,2,4-триен-7-ил)метил)2-(2-изопропилфенил)п иперазин-1 -ил)-7-азасп иро[3.5]нонан-7-ил)-М-( (4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси4-метилциклогексил)ме тил)амино)-3-нитрофен ил)сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,35 (s, 1H), 8,65-8,47 (m, 2H), 8,09-7,95 (m, 1H), 7,88-7,72 (m, 1H), 7,59-7,41 (m, 4H), 7,41-6,98 (m, 5H), 6,86-6,56 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 6,20-6,05 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,75-3,58 (m, 7H), 3,56-3,40 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 3H), 3,24-2,65 (m, 12H), 2,11-1,95 (m, 1H), 1,87-1,50 (m, 7H), 1,46-1,22 (m, 9H), 1,21-0,98 (m, 10H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1083,0 | |
| 22 4 | η тту ид 0 Део Д о л | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(4-(2-циклопропоксибе нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-7- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,64 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 8,52-8,50 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Гц, |
- 308 047329
| азаспиро[3,5]нонан-7-и л)-Н-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | 1Н), 7,49-7,11 (ш, ПН), 7,03-6,87 (m, 2Н), 6,60 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,32 (s, 1Н), 6,10 (s, 1Н), 4,21 (s, 1Н), 3,80 (s, 1Н), 3,49-3,46 (m, 1Н), 3,71 (s, 4Н), 3,24-3,23 (ш, ЗН), 2,91-2,87 (m, 6Н), 2,69-2,63 (m, 1Н), 1,98-1,92 (m, 1Н), 1,64-1,48 (т, 7Н), 1,18-1,05 (т, 24Н), 0,82-0,79 (т, 1Н), 0,69-0,68 (т, 2Н), 0,56-0,48 (т, 2Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1052,1. | |||
| 22 5 | HnX О__ /--\ л /--\ /=( HN —S—4 S—NH .--. он _^χχ ^χ 4—'ί^/ χ<^ \Ζ— \—с C | (И)-2-((1Н-пирроло[2,3b ]пир идин-5 -ил)окси)N-((4-(((l -фтор-4-гидро кси-4-метилциклогекси л)метил)амино)-3 -нитр офенил)сульфонил)-4-( 2-(2-(2-изопропилфени л)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,40 (s, l,0H), 8,56-8,55 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,55-7,02 (m, 10H), 6,92-6,90 (m,2H), 6,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,85-3,80 (m, 8H), 3,42 (s, 1H), 3,10-2,85 (m, 8H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,31-2,17 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,95-1,90 (m,2H), |
- 309 047329
| 1,73-1,49 (m, 6Н), 1,41-0,95 (m, 18Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1044. | ||||
| 22 6 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,40 (s, 1H), 8,56-8,55 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,55-7,02 (m, 10H), 6,92-6,90 (m,2H), 6,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,85-3,80 (m, 8H), 3,42 (s, 1H), 3,10-2,85 (m, 7H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,31-2,17 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,95-1,90 (m,3H), 1,73-1,49 (m, 5H), 1,41-0,95 (m, 16H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1044. | |||
| 22 7 | ΗΏ CF3 Νχ /) /=< 'σ νο2 θΧ ) Ο Ο /=( ζ 'CX ,--Ч /X /--/ /={ HN-sX XnH ,--, ΰΗ νν Νσχ Ν4 ρ—θ x (\_j' \___// \\ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(3 метокси- 5 -(трифтормет ил)бензил)пиперазин-1 ил)-7-азаспиро[3.5]нона | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,56-8,55 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,55-7,02 (m, 11H), 6,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,85-3,80 (m, 5H), 3,42 (s, 1H), 3,10-2,85 (m, |
- 310 047329
| н-7-ил)бензамид | 7Н), 2,67 (s, 2Н), 2,31-2,17 (m, 1Н), 2,04 (s, 1Н), 1,73-1,49 (m, 6Н), 1,41-0,95 (m, 20Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1094,8. | |||
| 22 8 | Μ 0 A и γ °C СП φ Λ XX1 сел Y j= °:“хУ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил) okch)-N-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-(2-(2 -изопропилфенил)-4-(4метокси-3 -(метил сульф онил)бензил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]н онан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,38 (br, 1H), 8,61-8,54 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,90-7,55 (m, 3H), 7,52-7,05 (m, 9H), 6,69-6,63 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,18-6,10 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,85-3,35 (m, 4H), 3,32-3,10 (m, 6H), 3,10-2,55 (m, 9H), 2,38-1,95 (m, 3H), 1,74-1,41 (m, 7H), 1,39-1,15 (m, 13H), 1,07-1,00 (m, ЗН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1104,0. | |
| 22 9 | v A XX ^-X мо2 <\ /) b 0 /=( —( /—\ /\ /Y /X HN S4\ /4NH /—\.oh X-N\_/NA/ANAJAO ° ''A/ | 4-(6-((R)-4-(3,4-дифтор бензил)-2-(2-изопропил фенил)пиперазин-1 -ил) -2-азаспиро[3.3 ] гептан2-ил)-2-((3 -фтор-1 Н-пи рроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)окси)-Л-((4 -((((1 г, 4г) | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 11,45 (br, 1H), 8,63-8,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,88-7,78 (m, 1H), 7,59-7,00 (m, 10H), 6,16-6,04 (m, 1H), 5,53 (s, |
- 311 047329
| -4-гидрокси-4-метилци клогексил)метил)амино )-3-нитрофенил)сульфо нил)бензамид | 1Н), 4,24 (s, 1Н), 3,79-3,44 (m, 8Н), 3,32-3,12 (т, ЗН), 3,05-2,62 (т, 5Н), 2,38-2,15 (т, 1Н), 2,05-1,80 (т, 2Н), 1,74-1,50 (т, 6Н), 1,39-1,15 (т, 8Н), 1,15-1,00 (т, 7Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1022,2. | |||
| 23 0 | H Nyx °χ Ρ Ν Ζ> >=< 'ίΧ νο2 λ--\ /--\ /\ ζχ /X ΗΝ-S—( ΧνΗ ,--чОН ''Χ_ГУХХУУУ Ο Χ|·(_/ \ '//—Λ | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс h)-4-(6-((R)-4-(3 -фтор-4 ,5-диметоксибензил)-2-( 2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-2-азаспир о[3.3]гептан-2-ил)-Л-((4 -((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU) δ ppm: 11,56 (s, 1Н), 11,47 (br, 1H), 8,63-8,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,88-7,78 (m, 1H), 7,59-6,78 (m, 10H), 6,12-6,04 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,71-3,49 (m, 7H), 3,32-3,12 (m, 3H), 3,09-2,55 (m, 6H), 2,44-2,25 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 6H), 1,39-1,15 (m, 8H), 1,15-1,00 (m, 7H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1064,1. |
- 312 047329
| 23 1 | Λ: 62 jdXQ ό | 4-(6-((R)-4-(3,4-диметок си-5-метилбензил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил)-2-азаспиро[3 . 3 ]гептан-2-ил)-2-((3 -фт ор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пи ридин-5-ил)окси)-М-((4((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU) δ ppm: 11,52 (s, 1Н), 8,60-8,46 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,56-7,30 (m, 4H), 7,27-7,01 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,06 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,69 - 3,41 (m, 10H), 3,31-3,18 (m, 4H), 3,00-2,83 (m, 2H), 2,78-2,65 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,36-2,16 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,09-1,91 (m, 2H), 1,75-1,59 (m, 4H), 1,58-1,49 (m, 2H), 1,42-1,27 (m, 3H), 1,24-0,99 (m, ПН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1060,3 | |
| 23 4 | ηνΧ 0 0— ΝΖ ) Χ( 'Χ\ ΝΟη X /) 0 0 /=< /—\ /\ /\ /X HN-S—( /ΧνΗ !—ξ ОН v\ /Х/ОТ /λΧ ° ''Χ X \--/ \/ \_/j 0 /X/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(6((И.)-4-(3,4-Диметокси-5 -метилбензил)-2-(2-изо пропилфенил)пиперази и-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ] гептан-2-ил)-Л-((4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4-мети лциклогексил)метил)ам ино)-3-нитрофенил)сул | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 8,65-8,45 (m, 2H), 8,07-7,98 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,59-6,32 (m, 4H), 7,26-7,00 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,03 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 5,50 (s, |
- 313 047329
| ьфонил)бензамид | 1Н), 4,24 (s, 1Н), 3,74 (s, ЗН), 3,65-3,36 (m, ЮН), 3,31-3,16 (ш, ЗН), 2,96-2,82 (m, 2Н), 2,79-2,65 (m, 1Н), 2,59-2,52 (m, 1Н), 2,30-1,87 (m, 8Н), 1,73-1,49 (m, 6Н), 1,33 (t, J = 11,6 Гц, ЗН), 1,22-0,98 (ш, ПН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1042,0 | |||
| 23 5 | X 0 ο δ Р O=w=o X αΤυ 8 = Τ 0 . χώ CTX .χ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2(2-(5-фтор-2-изопропил фенил)-4-(4-метоксибен зил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-И-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,4-10,85 (m, 1H), 8,67-8,42 (m, 2H), 8,10-7,93 (m, 1H), 7,89-7,72 (m, 1H), 7,55-7,12 (m, 8H), 7,12-6,98 (m, 2H), 6,96-6,84 (m, 2H), 6,75-6,57 (m, 1H), 6,43-6,30 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,90-3,66 (m, 5H), 3,27-2,78 (m, 13H), 2,06-1,92 (m, 1H), 1,72-1,50 (m, 7H), 1,41-1,27 (m, 6H), 1,19-1,00 (m, 13H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1044,1 |
- 314 047329
| 23 6 | s / J и Xo X π У | (Я)-2-((1Н-пирроло[2,3b ]пир идин-5 -ил)окси)Н-((4-((4-гидрокси-4-ме тилциклогексил)метокс и)-3-нитрофенил)сульф онил)-4-(2-(2-(2-изопро пилфенил)-4-(4-метокс ибензил)пиперазин-1 -и л)-7-азаспиро[3.5]нонан -7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 8,34 (s, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,55-7,20 (m, 10H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6,64 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,74 (s, 4H), 3,56 (s, 1H), 3,26-3,13 (m, 1H), 3,05-2,85 (m, 8H), 2,01 (s, 1H), 1,75-1,65 (m, 4H), 1,60-1,52 (m, 3H), 1,42-1,14 (m, 15H), 1,15-1,02 (m, 7H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1026,9. | |
| 23 7 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,63-10,90 (m, 1H), 8,38-8,28 (m, 1H), 8,10-7,80(m, 3H), 7,58-7,13 (m, 10H), 7,02-6,80 (m, 2H), 6,70-6,60 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,22-6,07 (m, 1H), 4,72-3,83 (m, 5H), 3,83-3,51 (m, 4H), 3,25-2,55 (m, 12H), 2,14-1,90 (m, 1H), 1,75-1,26 (m, 15H), |
- 315 047329
| 1,19-0,96 (m, 9Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1027,0 | ||||
| 23 8 | хя я У яс XL4 ys о X | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-И-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((8)-2-(2-изопропил фенил)-4-(4-метоксибен зил)пиперазин-1 -ил)-2азаспиро[3.3 ] гептан-2-и л)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,55 (s, 1Н), 8,56-8,50 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,47-7,07 (m, 8H), 6,97 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,75 (s, 4H), 3,65-3,50 (m, 6H), 3,29 (s, 1H), 3,21 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,73 (s, 1H), 2,33 (s, 1H), 1,99 (s, 2H), 1,73-1,49 (m, 6H), 1,38-0,97 (m, 18H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1015,9. | |
| 23 9 | о § X IJ оХо pay о У X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-((К)2-(2-изопропилфенил)4-((7-метокси-2,3 -дигид робензофуран-5-ил)мет ил)пиперазин-1 -ил)-7-а заспиро[3.5]нонан-7-ил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,42-0,99 (m, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,34-7,10 (m, 4H), 6,86 (s, 2H), 6,65 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,74 (s, 4H), 3,42 (s, |
- 316 047329
| )бензамид | 1Н), 3,28 (s, 2Н), 3,18-2,78 (m, ПН), 2,60 (s, 2Н), 2,40-2,29 (m, 1Н), 2,07 (s, 1Н), 1,78-1,48 (ш, 7Н), 1,38-0,99 (m, 21Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1067,9. | |||
| 24 0 | HnX (3 N Я )=\ N°2 ш | (К)-2-((1Н-пирроло[2,3b ]пир идин-5 -ил)окси)N-((4-(((3 -гидрокси-3 -м етилциклобутил)метил) амино)-3 -нитрофенил)с ульфонил)-4-(2-(2-(2-из опропилфенил)-4-(4-ме токсибензил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]н онан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,64 (s, 1Н), 11,14 (s, 1H), 8,57-8,46 (m, 1H), 8,46-8,38 (m, 1H), 8,03-7,95 (m, 1H), 7,77-6,98 (m, 1H), 7,52-7,33 (m, 4H), 7,30-7,04 (m, 5H), 7,03-6,80 (m, 3H), 6,70-6,57 (m, 1H), 6,40-6,30 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,60-3,37 (m, 7H), 3,02-2,80 (m, 6H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,33-1,92 (m, 6H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 2H), 1,50-1,28 (m, 5H), 1,23-0,97 (m, ПН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 997,9 |
- 317 047329
| 24 1 | hn Др —0 N ) )=\ ''X NO; (\ N 0 0 .X 7—( /—\ /\ /\ /=) HN-S-X Дн /—\ 0H | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((5 -метоксипи ридин-2-ил)метил)пипе разин-1 -ил)-2-азаспиро[ 3.3 ]гептан-2-ил)бензам ид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,53 (s, 1Н), 11,22 (br, 1H), 8,59-8,52 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,55-7,04 (m, 10H), 6,12-6,04 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,79-3,40 (m, 7H), 3,32-3,15 (m, 3H), 3,09-2,60 (m, 5H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 6H), 1,39-1,15 (m, 8H), 1,15-1,00 (m, 7H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1017,1 | |
| 24 2 | нмД Ο σ 5=5 νο2 Ν 5 ο 0 X 7—( /—\ /ч /\ /=( hn-зД Дн /—χ он Хн^нДДн-ДД^ 0 ^-7 7''''ДД | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(6((К)-4-((5,6-диметоксип ир идин-3 -ил)метил)-2-( 2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-2-азаспир о[3.3]гептан-2-ил)-Л-((4 -((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,72 (s, 1H), 11,21 (br, 1H), 8,62-8,55 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,68-7,08 (m, 10H), 6,40 (s, 1H), 6,09-6,02 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,35 (m, 7H), 3,32-3,10 (m, 3H), 3,09-2,62 (m, 5H), 2,38-2,25 (m, 1H), |
- 318 047329
| 2,05-1,90 (m, 2Н), 1,73-1,50 (m, 6Н), 1,36-1,15 (m, 8Н), 1,12-1,05 (m, 7Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1029,2. | ||||
| 24 3 | К о ί X 8 X X s id | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(6((Я)-4-(3,4-бис(метокси -с13)бензил)-2-(2-изопро пилфенил)пиперазин-1 ил)-2-азаспиро[3.3]гепт ан-2-ил)-Х-((4-((((1г,4г)4-гидрокси-4-метилцик логексил)метил)амино)3-нитрофенил)сульфон ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,16 (br, 1H), 8,62-8,56 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,61-7,09 (m, 9H), 6,98-6,84 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,09-6,01 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,18-3,85 (m, 2H), 3,69-3,40 (m, 5H), 3,32-3,15 (m, 3H), 3,09-2,60 (m, 6H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 6H), 1,39-1,15 (m, 8H), 1,15-1,05 (m, 7H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1034,0. | |
| 24 4 | ηνΧ w X /=\ Ш νο2 < ) 0 0 Ш ХшХ'ХХх \—/ ν 0 λ—/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(6((Я)-4-(3,4-дифторбензи л)-2-(2-изопропилфени л)пиперазин-1 -ил)-2-аза | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,72 (s, 1H), 11,27 (br, 1H), 8,62-8,55 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,2 Гц, |
- 319 047329
| спиро[3.3 ] гептан-2-ил)ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-гидрок си-4-метилциклогексил )метил)амино)-3 -нитро фенил)сульфонил)бенза МИД | 1Н), 7,75-7,05 (m, 12Н), 6,40 (s, 1Н), 6,09-6,01 (ш, 1Н), 5,48 (s, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 3,65-3,40 (m, 7Н), 3,32-3,15 (ш, ЗН), 3,09-2,60 (m, 6Н), 2,30-2,05 (m, 1Н), 2,05-1,90 (m, 2Н), 1,73-1,50 (т, 6Н), 1,39 1,15 (т, 8Н), 1,15-1,00 (т, 7Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1004,1. | |||
| 24 5 | Xo fix Y..O (TO у ίιΧΧ ТО °τ° то J Q X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(6((R)-4-(3 -фтор-4,5 -диме токсибензил)-2-(2-изоп ропилфенил)пиперазин -1-ил)-2-азаспиро[3.3]ге птан-2-ил)-М-((4-((((1г,4 г)-4-гидрокси-4-метилц иклогексил)метил)амин о)-3-нитрофенил)сульф онил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,27 (br, 1H), 8,63-8,58 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,62-6,75 (m, 10H), 6,40 (s, 1H), 6,09-6,02 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,67-3,40 (m, 6H), 3,32-3,15 (m, 3H), 3,09-2,60 (m, 6H), 2,40-2,25 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 6H), 1,39-1,15 (m, 8H), 1,15-1,00 (m, 7H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1046,0. |
- 320 047329
| 24 6 | <_ о (=\ M no2 X /N O’? /=( \ ( /—/ /X /X /=( HN-sX XnH /—\ OH x σχχ Уд о x( \ / V \/ 0 \—/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5-ил)окси)-Н-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)2-(2-изопропилфенил)4-((5 -метоксипиридин-2 -ил)метил)пиперазин-1 ил)-2-азаспиро[3.3]гепт ан-2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,70 (s, 1Н), 11,27 (br, 1H), 8,60-8,53 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,58-7,35 (m, 6H), 7,25-7,05 (m, 4H), 6,39 (s, 1H), 6,06-6,03 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70-3,40 (m, 7H), 3,32-3,15 (m, 3H), 3,09-2,60 (m, 6H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 6H), 1,39-1,15 (m, 8H), 1,13-1,00 (m, 7H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 999,1. | |
| 24 7 | X-O t <5 Q 0 феЯХ oX S X° Q | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5 -ил)окси)-4-(2(2-(5-хлор-2-изопропил фенил)-4-(4-метоксибен зил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,67 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49 (s, 5H), 7,25 (s, 4H), 7,10-7,01 (m, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,72 (s, 4H), 3,05-2,85 (m, 9H), 1,75-1,52 (m, 9H), 1,38-1,22 (m, 13H), |
- 321 047329
| 1,20-1,08 (m, 14Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1060,2. | ||||
| 24 8 | I у л Ο=ω=Ο ХУУ ό χ.η с/х X | (К)-2-((1Н-пирроло[2,3b ]пир идин-5 -ил)окси)Т4-((4-(((4-гидроксицик логексил)метил)амино)3-нитрофенил)сульфон ил)-4-(2-(2-(2-изопропи лфенил)-4-(4-метоксибе нзил)пиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро[3.5]нонан-7-и л)бензамид | X ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,55-11,23 (m, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54-7,12 (m, 8H), 7,07 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,76-3,73 (m, 5H), 3,56 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,05-2,85 (m, 8H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,62 (s, 4H), 1,47-0,96 (m, 20H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1012,0. | |
| 24 9 | ,ο° Χ·Ο 0 л 0 Χχχ У л ° 1 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-(((3,4-дигидроксицик логексил)метил)амино)3-нитрофенил)сульфон ил)-4-(2-((Я)-2-(2-изопр опилфенил)-4-(4-метокс ибензил)пиперазин-1 -и л)-7-азаспиро[3.5]нонан | X ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,28 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,57-6,80 (m, 12H), 6,65 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,38-4,36 (m, 1H), |
- 322 047329
| -7-ил)бензамид | 4,23-4,21 (m, 1Н), 3,91 (s, 2Н), 3,73 (s, 5Н), 3,55 (s, 1Н), 3,22 (s, 2Н), 3,05-2,85 (m, 8Н), 1,96 (s, 1Н), 1,83-1,45 (m, 6Н), 1,42-0,93 (m, 15Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1027,8. | |||
| 25 0 | D ΗνΧ° X D X oz DoX I ( >X D X o NO2 'X/ /—5 /\/—\ /X. hn-sX Xnh /—\ он ''-Ν'_/ИУХУН 0 3—/ | 4-(2-((R)-4-(3,4 -бис(мет окси-с!3)бензил)-2-(2-из опропилфенил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)-2-((3 -хлор -1Н-пирроло[2,3-Ь]пири дин-5-ил)окси)-Л-((4-((( (1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 12,01 (s, 1Н), 11,42 (br, 1H), 8,60-8,50 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,48-7,12 (m, 6H), 7,09-6,65 (m, 4H), 6,25-6,20 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,23-3,40 (m, 5H), 3,32-3,15 (m, 3H), 3,09-2,60 (m, 9H), 2,20-1,95 (m, 1H), 1,74-1,50 (m, 7H), 1,39-1,15 (m, 11H), 1,13-1,00 (m, 8H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1095,9. | |
| 25 1 | °x/° yx X о Λ X χ-ο^^χ X 2 C^ z Ο=ω=Ο ί 2 | 2-((3-хлор-1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-И-((4-((((1г,4г)-4-гид р окси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 12,01 (s, 1H), 11,33 (br, 1H), 8,59-8,49 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Гц, |
- 323 047329
| трофенил)сульфонил)-4 -(2-((Я)-2-(2-изопропил фенил)-4-(4-(метокси-с! 3 )бензил)пиперазин-1 -и л)-7-азаспиро[3.5]нонан -7-ил)бензамид | 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,49-7,10 (m, 8Н), 7,09-6,65 (m, 4Н), 6,28-6,18 (m, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 4,23-3,40 (m, 4Н), 3,32-3,15 (ш, ЗН), 3,09-2,60 (m, ЮН), 2,21-1,96 (m, 1Н), 1,74-1,50 (m, 7Н), 1,39-1,15 (m, ПН), 1,13-1,00 (m, 8Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1062,8. | |||
| 25 2 | δ 4 ЬгуХ - 1 δ ο5 у | 2-((3 -хлор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-4-(2-((Я)-4-(4-циклоп ропил-3-метоксибензил )-2-(2-изопропилфенил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-Л -((4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокс и-4-метилциклогексил) метил)амино)-3 -нитроф енил)сульфонил)бензам ид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 12,01 (s, 1Н), 11,48 (br, 1H), 8,59-8,50 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49-7,10 (m, 6H), 7,09-6,65 (m, 5H), 6,28-6,20 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,18-3,90 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 3H), 3,73-3,35 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 3H), 3,092,60 (m, 9H), 2,20-1,96 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 7H), 1,39-1,15 (m, ПН), 1,13-1,00 (m, 9H), 0,95-0,80 (m, 2H), |
- 324 047329
| 0,65-0,52 (m, 2Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1099,8. | ||||
| 25 3 | 0 Y τ O=W=O Ζ ,Ο γίΐ 0 0 Υ π χ ΟΧ °Χχ χΐΧ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((Я)-4-(3,4-бис(метокси -с!3)бензил)-2-(2-изопро пилфенил)пиперазин-1 ил)-7-азаспиро[3.5]нона н-7-ил)-И-((4-((((1г,4г)4-гидрокси-4-метилцик логексил)метил)амино)3-нитрофенил)сульфон ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,65 (s, 1Н), 8,58-8,44 (m, 2H), 8,01 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 7,76 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,55-7,35 (m, 4H), 7,26-7,06 (m, 3H), 7,00 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 6,93-6,75 (m, 3H), 6,63 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,70-3,46 (m, 4H), 3,30-3,22 (m, 3H), 3,05-2,80 (m, 7H), 2,68-2,56 (m, 1H), 2,41-2,05 (m, 3H), 1,76-1,49 (m, 7H), 1,40-1,22 (m, 6H), 1,20-0,96 (m, 12H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1062,1 | |
| 25 4 | ΗνΎ °C ο >=Ν W Ν02 k /) 0 0 /X —\ /—\ /\ /\ /=) ΗΝΧΧ\ δΝΗ /—\ он | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-Л-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)2-(2-изопропилфенил)- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,72 (s, 1H), 11,20 (br, 1H), 8,62-8,55 (m, 2H), 8,22-8,20 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85-7,08 (m, 9H), 6,88-6,72 (m, 1H), 6,40 (s, |
- 325 047329
| 4-((6-метоксипиридин-3 -ил)метил)пиперазин-1 ил)-2-азаспиро[3.3]гепт ан-2-ил)бензамид | 1Н), 6,09-6,02 (m, 1Н), 5,48 (s, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 3,53 (s, ЗН), 3,48-3,35 (ш, 7Н), 3,32-3,10 (ш, ЗН), 3,09-2,62 (m, 5Н), 2,38-2,25 (m, 1Н), 2,05-1,90 (m, 2Н), 1,73-1,50 (m, 6Н), 1,36-1,15 (m, 8Н), 1,12-1,05 (m, 7Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 998,9. | |||
| 25 5 | χ γ.,ό 0y 0 Ус X г ” о /Л | 2-((3 -хлор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-4-(2-((К)-4-(4-фторбе нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-Т4-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | X ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 12,00 (s, 1Н), 11,44 (s, 1H), 8,58-8,48 (m, 2H), 8,12-8,05 (s, 1H), 7,91-7,61 (m, 3H), 7,58-6,95 (m, 11H), 6,71-6,63 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,69-4,55 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,87-3,54 (m, 3H), 3,47-3,37 (m, 1H), 3,32-3,15 (m, 4H), 3,10-2,82 (m, 6H), 2,77-2,59 (m, 2H), 2,11-1,97 (m, 1H), 1,76-1,50 (m, 6H), 1,47-1,23 (m, 8H), 1,22-0,96 (m, ПН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1047,9 |
- 326 047329
| 25 6 | ΗΝγ-01 ci Νλ ) у Μ у X 0 0 /=/ У7 fχ /=) HN-S—) ΡνΗ ,—1ΟΗ Ум иУР ν4 уч о χ—/ ''•Ч к» \—/ \/\—/ 0 λ—' | 2-((3 -хлор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-4-(2-((Я)-4-(4-хлорбе нзил)-2-(2-изопропилфе нил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-Л-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 12,00 (s, 1Н), 11,47 (s, 1H), 8,57-8,47 (m, 2H), 8,13-8,02 (m, 1H), 7,80-7,62 (m, 3H), 7,53-7,08 (m, 10H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,75-6,62 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,78-3,50 (m, 3H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,32-3,15 (m, 4H), 3,11-2,81 (m, 7H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 1H), 1,72-1,50 (m, 5H), 1,45-1,24 (m, 8H), 1,19-0,97 (m, 11H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1065,9 | |
| 25 7 | ην·Λ> <1 4 ΤΟ— Ν /) )=/ Ν°2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((К)-4-(4-циклопропил3 -метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил)-7-азаспиро[3 ,5]нонан-7-ил)-Ь1-((4-((( (1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,65 (s, 1H), 8,61-8,41 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,55-7,33 (m, 4H), 7,28-6,97 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 6,79-6,69 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,40-6,31 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,63-3,45 (m, |
- 327 047329
| ЗН), 3,30-2,21 (ш, ЗН), 3,06-2,78 (m, 7Н), 2,65-2,53 (m, 1Н), 2,39-2,10 (m, 2Н), 2,08-1,98 (m, 1Н), 1,78-1,47 (m, 7Н), 1,43-0,94 (m, 20Н), 0,89-0,78 (m, 2Н), 0,61-0,48 (m, 2Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1066,1 | ||||
| 25 8 | HN'£r'F X О 9=/ NO2 --\ / \ /\ /—\ /=( HN-S—( )γΝΗ / \ OH ''-’У—/м_ЧХ__хУлЧч ° ЧСХ | 4-(2-((Я)-4-(4-циклопро пил-3 -метоксибензил)-2 -(2-изопропилфенил)пи перазин-1 -ил)-7-азаспи р о [3.5 ] нонан-7-ил)-2-(( 3 -фтор-1 Н-пирроло[2,3 b ]пир идин-5 -ил)окси)ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-гидрок си-4-метилциклогексил )метил)амино)-3 -нитро фенил)сульфонил)бенза МИД | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,45 (s, 1Н), 8,56-8,41 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,55-7,30 (m, 4H), 7,28-6,94 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 6,80-6,61 (m, 3H), 6,22 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,65-3,46 (m, 3H), 3,30-2,20 (m, 3H), 3,09-2,80 (m, 7H), 2,68-2,54 (m, 1H), 2,39-2,12 (m, 2H), 2,09-1,98 (m, 1H), 1,75-1,49 (m, 7H), 1,40-0,97 (m, 20H), 0,89-0,78 (m, 2H), 0,60-0,50 (m, 2H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1084,2 |
- 328 047329
| 25 9 | hnX —7· N z> (O M /N°2 did p 9 /=< HN- S —7 p—NH ,--·. OH Xn^ zNT —( ° x—/ x\_ y^·; )—'t— | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((2R)-4-(((lR,3S,5R)-afla мантан-2-ил)метил)-2-( 2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспир о[3.5]нонан-7-ил)-Л-((4 -((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU) δ ppm: 11,70 (s, 1Н), 11,45 (br, 1H), 8,63-8,54 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,57-7,40 (m, 7H), 6,69-6,64 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,18-6,10 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,88-3,56 (m, 3H), 3,32-3,12 (m, 3H), 3,10-2,55 (m, 10H), 2,09-1,94 (m, 1H), 1,74-1,50 (m, 21H), 1,42-1,02 (m, 19H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1054,1. | |
| 26 0 | ΗΝΛ v> X /=6 X/ no2 X \ /--\ /X /--\ /X HN-S—2 ХчН ,--V QH ^n^nXXv_/n-XjXo о ''VX' / \=J | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-((К)2-(2-изопропилфенил)4-(3-метокси-4-метилбе нзил)пиперазин-1 -ил)-7 -азаспиро[3.5]нонан-7-и л)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОХ) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,49-11,28 (m, 1H), 10,53-10,29 (m, 1H), 8,60-8,55 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54-7,39 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 3H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,90-6,75 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,14 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,80-3,75 (m, 4H), 3,60 (s, 1H), 3,41 (s, 1H), |
- 329 047329
| 3,29-3,25 (m, ЗН), 3,05-2,85 (m, 7Н), 2,15-1,95 (m, 4Н), 1,75-1,50 (m, 6Н), 1,40-1,15 (m, 14Н), 1,14-1,00 (m, 7Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1040,0. | ||||
| 26 1 | p HN/rcl Рл γχ N0- YJ / \ /x /—\ X HN-S—( PnH ,—X OH Nx ,NXX νΛ /Я ° г-' '—x—z '^/ о λ—1 | 2-((3 -хлор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-И-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(2-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(4-(оксетан-3 илокси)бензил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,99 (s, 1Н), 11,59-10,99 (m, 1H), 8,61-8,44 (m, 2H), 8,08 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,81-7,68 (m, 2H), 7,50-7,10 (m, 8H), 7,04 (s, 1H), 6,84-6,64 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,92-4,90 (m, 2H), 4,58-4,44 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,29-3,20 (m, 2H), 3,05-2,85 (m, 7H), 2,72 (s, 2H), 2,01-1,98 (m, 1H), 1,75-1,50 (m, 7H), 1,45-0,93 (m, 21H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1101,9. | |
| 26 2 | у 0 S pi V S = Ύ o X.Q c (X x2 | 2-((3 -хлор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-4-(2-((К)-4-(4-циклоп ропоксибензил)-2-(2-из | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 12,00 (s, 1H), 11,65-11,35 (m, 1H), 8,57-8,55 (m, 2H), |
- 330 047329
| опропилфенил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)-Л-((4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4-мети лциклогексил)метил)ам ино)-3-нитрофенил)сул ьфонил)бензамид | 8,08 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,78-7,70 (m, 1Н), 7,68 (d, J = 2,6 Гц, 1Н), 7,61-7,20 (m, 7Н), 7,06 (s, ЗН), 6,68 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,22 (s, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 3,83 (s, 2Н), 3,63-3,42 (m, 1Н), 3,29-3,13 (m, 4Н), 3,05-2,85 (m, 7Н), 2,67 (s, 2Н), 2,44-2,30 (m, 1Н), 2,12-1,93 (m, 1Н), 1,75-1,50 (m, 6Н), 1,35-1,02 (m, 20Н), 0,76 (s, ЗН) 0,76 (s, 2Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1085,9. | |||
| 26 3 | / \ У —δΑ Μ ЛП y=<\N/XjbNWH Μχ Νχχ —δ 0 /s | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5 -ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-((Я)4-(4-изопропил-3 -меток сибензил)-2-(2-изопроп илфенил)пиперазин-1 -и л)-7-азаспиро[3.5]нонан -7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,67 (s, 1Н), 11,25 (s, 1H), 8,65-8,41 (m, 2H), 8,10-7,95 (m, 1H), 7,82-7,72 (m, 1H), 7,64-7,37 (m, 4H), 7,34-6,78 (m, 8H), 6,70-6,54 (m, 1H), 6,45-6,30 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,86-3,60 (m, 5H), 3,30-3,14 (m, 6H), 2,06-2,85 (m, 6H), 2,73-2,63 (m, 1H), |
- 331 047329
| 2,43-2,28 (m, 1Н), 1,79-1,49 (m, 7Н), 1,40-1,25 (m, 6Н), 1,22-0,87 (m, 19Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1068,1 | ||||
| 26 4 | ( Y Ύ_ ° If toy ά ο5 осУ τ | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(2-((К)-4-(4-изопропил -3 -метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил)-7-азаспиро[3 . 5 ]нонан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,57-11,03 (m, 2Н), 8,57-8,40 (m, 2Н), 8,06-7,95 (m, 1Н), 7,92-7,63 (m, 2H), 7,60-6,73 (m, 11H), 6,70-6,54 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,12-3,37 (m, 13H), 3,15-2,81 (m, 5H), 2,77-2,59 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,75-1,43 (m, 7H), 1,42-1,20 (m, 9H), 1,17-0,93 (m, 16H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1086,1 | |
| 26 5 | нмЮ ( ° ΝΓ^ Ю/ Ю ΝΟ2 / \ 0 0 /=< _ _ r=l HN-sX 4νΗ /-ν0Η Ям νΎΥ ν-4 /Уч ο 41—/ (У \—/ V \—/ Ά7 0 \—/ | 2-((1Н-Пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((Я)-4-(4-этил-3 -метокс ибензил)-2-(2-изопропи лфенил)пиперазин-1 -ил )-7-азаспиро[3.5]нонан7-ил)-М-((4-((((1г,4г)-4-г идрокси-4-метилциклог ексил)метил)амино)-3 -н | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,68-8,46 (m, 2H), 8,14-7,97 (m, 1H), 7,87-7,68 (m, 1H), 7,64-6,80 (m, 12H), 6,72-6,60 (m, 1H), 6,48-6,30 (m, 1H), 6,15 (s, |
- 332 047329
| итрофенил)сульфонил) бензамид | 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,90-3,63 (m, 6Н), 3,33-3,16 (m, 6Н), 2,13-2,81 (m, 7Н), 2,79-2,56 (m, 2Н), 2,47-2,25 (m, 1Н), 1,73-1,50 (m, 6Н), 1,40-1,22 (m, 9Н), 1,17-0,98 (m, 13Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1054,2 | |||
| 26 6 | у/ 0 J ° ϊ V ο=»=ο ргт у 1 π о$ X | 4-(2-((И)-4-(4-Этил-3-м етоксибензил)-2-(2-изо пропилфенил)пиперази и-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан-7-ил)-2-((3 -фтор1Н-пирроло[2,3-Ь]пири дин-5-ил)окси)-Т4-((4-((( (1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,58-11,10 (m, 2Н), 8,64-8,47 (m, 2Н), 8,15-7,98 (m, 1Н), 7,98-7,69 (m, 2H), 7,56-6,77 (m, 11H), 6,73-6,60 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,99-3,71 (m, 6H), 3,70-3,47 (m, 5H), 3,30-2,54 (m, 10H), 2,12-1,92 (m, 1H), 1,87-1,45 (m, 8H), 1,40-1,26 (m, 7H), 1,20-1,00 (m, 13H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1072,89 |
- 333 047329
| 26 7 | HN% Ολ N } δ=\ NO; X-У /—\ /\ /—\ /=( HN-S—5 /XnH ,—. _^N—XX )—5 0 7— —\ / °v | (К)-2-((1Н-Пирроло[2,3 -Ь]пиридин-5-ил)окси)4-(2-(2-(2-изопропилфе нил)-4-(4-метоксибензи л)пиперазин-1 -ил)-7-аза спиро[3.5 ] нонан-7-ил)У-((4-(((4-метоксицикл огексил)метил)амино)-3 -нитрофенил)сульфони л)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,44-11,17 (m, 1H), 8,59-8,56 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,89-7,73 (m, 1H), 7,53-7,11 (m, 9H), 7,06 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,99-6,85 (m, 2H), 6,65 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,06-3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 4H), 3,55 (s, 1H), 3,25-3,20 (m, 6H), 3,10-2,79 (m, 9H), 2,02-1,99 (m, 3H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,35-1,00 (m, 18H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1025,9. | |
| 26 8 | HNZ<X'F <'° о )=( \ no2 xb ° | 4-(6-((Я)-4-(4-этил-3 -ме токсибензил)-2-(2-изоп ропилфенил)пиперазин -1-ил)-2-азаспиро[3.3]ге птан-2-ил)-2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пирид ин-5-ил)окси)-У-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,53 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 8,66-8,45 (m, 2H), 8,12-8,03 (m, 1H), 7,89-7,76 (m, 1H), 7,60-7,32 (m, 4H), 7,32-7,02 (m, 5H), 7,02-6,77 (m, 2H), 6,20-5,91 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,93-3,45 (m, 10H), |
- 334 047329
| 3,42-3,34 (m, 1Н), 3,31-3,16 (ш, ЗН), 3,13-2,58 (m, 4Н), 2,56-2,50 (ш, ЗН), 2,37-2,20 (m, 1Н), 2,08-1,90 (m, 2Н), 1,82-1,48 (m, 6Н), 1,42-1,27 (ш, ЗН), 1,22-1,00 (m, 13Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1044,2 | ||||
| 26 9 | δ X V χτφ у X X | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-4-(4-изопропил -3 -метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил)-2-азаспиро[3 . 3 ]гептан-2-ил)бензами д | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,55 (s, 1Н), 11,22 (br, 1H), 8,60-8,54 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,55-7,03 (m, 8H), 6,95-6,83 (m, 1H), 6,10-6,03 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,98-3,80 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,68 - 3,40 (m, 5H), 3,32-3,15 (m, 4H), 3,10-2,62 (m, 5H), 2,41-2,28 (m, 1H), 2,07-1,90 (m, 2H), 1,74-1,51 (m, 6H), 1,39-1,15 (m, 8H), 1,05-1,00 (m, 13H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1058,3. |
- 335 047329
| 27 0 | hnTO -to° X XX NOj Х--( /--\ /=<. HN-S—( TOnH ,--у .ОН ''-Ν'__/ NTOzTON~VyTO 0 4—' х\_г | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3 -нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)4-(4-изопропил-3 -меток сибензил)-2-(2-изопроп илфенил)пиперазин-1 -и л)-2-азаспиро[3.3]гепта н-2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,72 (s, 1Н), 11,24 (br, 1H), 8,64-8,57 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,62-7,03 (m, 10H), 6,95-6,83 (m, 1H), 6,43-6,37 (m, 1H), 6,10-6,03 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,06-3,83 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,66-3,43 (m, 5H), 3,31-3,17 (m, 4H), 3,10-2,62 (m, 5H), 2,44-2,25 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,73-1,50 (m, 6H), 1,39-1,15 (m, 8H), 1,05-1,00 (m, 13H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1040,2. | |
| 27 1 | HN'TO Q ТО о х°2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(6((Я)-4-(4-этил-3 -метокс ибензил)-2-(2-изопропи лфенил)пиперазин-1 -ил )-2-азаспиро[3.3 ] гептан -2-ил)-ТЧ-((4-((((1г,4г)-4гидрокси-4-метилцикло гексил)метил)амино)-3нитрофенил)сульфонил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,72 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 8,64-8,48 (m, 2H), 8,10-7,97 (m, 1H), 7,85-7,72 (m, 1H), 7,63-6,72 (m, 12H), 6,44-6,30 (m, 1H), 6,08-5,95 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), |
- 336 047329
| )бензамид | 3,97-3,70 (m, 4Н), 3,68-3,40 (m, 5Н), 3,32-3,22 (m, 4Н), 3,15-2,87 (т, ЗН), 2,82-2,64 (т, ЗН), 2,57-2,52 (т, 1Н), 2,41-2,28 (т, 1Н), 2,06-1,92 (т, 2Н), 1,73-1,49 (т, 6Н), 1,40-1,27 (т, ЗН), 1,20-0,99 (т, 15Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1026,0 | |||
| 27 2 | 0 и У схто X г Ύ Q 0$ ч дЧ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-К-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-((2К) -2-(2-изопропилфенил)4-((3 -метоксибицикло[4 ,2.0]окта-1(6),2,4-триен -7-ил)метил)пиперазин1-ил)-7-азаспиро[3.5]но нан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,38-11,19 (m, 1H), 8,56-8,55 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,55-7,45 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,40-7,15 (m, 4H), 7,10-6,95 (m, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,69-6,65 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,69 (s, 5H), 3,28 (s, 3H), 3,05-2,85 (m, 8H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,75-1,59 (m, 5H), 1,56-1,50 (m, 2H), 1,40-1,05 (m, 27H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1052,1. |
- 337 047329
| 27 3 | нух \ /° N Л С=< no2 λ--\ /--\ ,--V /=( ΗΝ-S—( ΧνΗ ,--х ОН )—УЛ | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(2-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(3 -метокси-4метилбензил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]н онан-7-ил)бензамид | X ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,51 (s, 1Н), 11,24 (s, 1H), 8,59-8,56 (m, 2H), 8,09-8,0 (m, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,53-7,40 (m, 3H), 7,40-7,15 (m, 4H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,95-6,80 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,25-6,20 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,85-3,74 (m, 4H), 3,59 (s, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,29-3,20 (m, 2H), 3,22-3,13 (m, 1H), 3,05-2,85 (m, 7H), 2,80-2,65 (m, 1H), 2,18-2,02 (m, 4H), 1,72-1,50 (m, 7H), 1,42-0,97 (m, 19H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1058,0. | |
| 27 4 | hnXf И у X 0 | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(3 -метокси-4метилбензил)пиперазин | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 11,45-11,04 (m, 1H), 8,55-8,50 (m, 2H), 8,08 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,18-7,05 (m, 3H), 6,87 (s, |
- 338 047329
| -1-ил)-2-азаспиро[3.3]ге птан-2-ил)бензамид | 1Н), 6,06 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 5,52 (s, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 3,78 (s, ЗН), 3,65-3,52 (m, 5Н), 3,29-3,26 (m, 2Н), 2,97 (s, ЗН), 2,74 (s, 2Н), 2,33 (s, 1Н), 2,11 (s, ЗН), 1,99 (s, 2Н), 1,75-1,50 (m, 6Н), 1,39-0,98 (m, 17Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1030,1. | |||
| 27 5 | (X Ύ.,Ο 0'Д дд χχό сХ д о | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)2-(2-изопропилфенил)4-(3-метокси-4-метилбе нзил)пиперазин-1 -ил)-2 -азаспиро[3.3 ]гептан-2ил)бензамид | X ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: ll,73(s, 1Н), 11,29 (s, 1H), 8,59-8,56 (m, 2H), 8,03 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,59-7,58 (m, 1H), 7,52-7,51 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 6H), 6,87 (s, 1H), 6,40-6,39 (m, 1H), 6,04 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 5,49 (s,lH), 4,26 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,63-3,46 (m, 5H), 3,30-3,27 (m, 3H), 3,09-2,94 (m, 2H), 2,74-2,72 (m, 2H), 2,51-2,50 (m, 3H), 2,11 (s,lH), 1,98-1,96 (m, 2H), |
- 339 047329
| 1,69-1,52 (m, 6Н), 1,36-1,08 (m, 16Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1012,1. | ||||
| 27 6 | ? Q A γ ύ όα Q Χοο У όί I Ο Q X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((Я)-4-(4-хлор-3 -метокс ибензил)-2-(2-изопропи лфенил)пиперазин-1 -ил )-7-азаспиро[3.5]нонан7-ил)-Х-((4-((((1г,4г)-4-г идрокси-4-метилциклог ексил)метил)амино)-3 -и итрофенил)сульфонил) бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,40 (br, 1H), 8,62-8,49 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,54-6,89 (m, 11H), 6,68-6,63 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,18-6,12 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,47-3,35 (m, 2H), 3,31-3,17 (m, 3H), 3,09-2,65 (m, 10H), 2,12-1,95 (m, 2H), 1,73-1,45 (m, 7H), 1,39-1,25 (m, 5H), 1,20-1,00 (m, 12H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1060,1. | |
| 27 7 | δ 8 I 1J X ή Υη γ( ρφ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3 -нитрофени л)сульфонил)-4-(2-((К)2-(2-изопропилфенил)4-(3-метокси-4-(трифто | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,41 (br, 1H), 8,62-8,47 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,59-7,03 (m, 11H), 6,68-6,63 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,17-6,13 (m, 1H), |
- 340 047329
| рметил)бензил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)бензамид | 4,24 (s, 1Н), 3,87 (s, ЗН), 3,80-3,68 (m, 2Н), 3,47-3,38 (m, 2Н), 3,31-3,17 (ш, ЗН), 3,09-2,65 (m, ЮН), 2,13-1,96 (m, 2Н), 1,73-1,45 (m, 7Н), 1,39-1,25 (m, 7Н), 1,20-1,00 (ш, ЮН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1094,2. | |||
| 27 8 | ''О л хо О л 0 Л СЛЛ O^z o=w=o Cl Ύ о Λ · ό | 4-(2-((К)-4-(4-хлор-3-ме токсибензил)-2-(2-изоп ропилфенил)пиперазин -1-ил)-7-азаспиро[3.5]н онан-7-ил)-2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пирид ин-5-ил)окси)-М-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,51 (s, 1Н), 11,42 (br, 1H), 8,60-8,51 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,54-6,89 (m, 11H), 6,72-6,64 (m, 1H), 6,25-6,17 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,49-3,35 (m, 2H), 3,31 3,25 (m, 3H), 3,20-2,65 (m, 10H), 2,20-1,96 (m, 2H), 1,75-1,45 (m, 7H), 1,39-1,25 (m, 6H), 1,20-1,00 (m, ПН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1078,0. |
- 341 047329
| 27 9 | ΗνΎ-Ρ ρΛ; XX }=\ Ν°2 ο-Υ ,) ο 0 /=< / ^4 /—\ /\ /—\ /=( ΗΝ—S—4 ΧνΗ ,—·. ημ| \—/ \—/ 0 4—/ | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(2-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(3 -метокси-4-( трифторметил)бензил)п иперазин-1 -ил)-7-азасп иро[3.5 ] нонан-7-ил)бен замид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,51 (s, 1Н), 11,49 (br, 1H), 8,59-8,51 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,58-7,04 (m, 11H), 6,69-6,65 (m, 1H), 6,25-6,17 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81-3,68 (m, 2H), 3,47-3,37 (m, 2H), 3,31-3,17 (m, 3H), 3,09-2,65 (m, 10H), 2,19-1,95 (m, 2H), 1,73-1,45 (m, 7H), 1,39-1,25 (m, 6H), 1,20-1,00 (m, ПН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1112,1. | |
| 28 0 | X 0 §τό οΧο αχ) ύ X χ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-((К)2-(2-изопропилфенил)4-((7-метоксибензофура н-5-ил)метил)пиперази и-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 8,59-8,48 (m, 2H), 8,03 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,78 (dd, J = 2,0 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,61-7,39 (m, 4H), 7,28-7,09 (m, 4H), 7,06-6,95 (m, 2H), 6,89 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,40-6,33 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,29 |
- 342 047329
| (s, 1Н), 3,92 (s, ЗН), 3,81-3,71 (m, 2Н), 3,32-3,20 (m, 4Н), 3,12-2,81 (m, 7Н), 2,77-2,67 (m, 1Н), 2,61-2,52 (т, 1Н), 2,46-2,31 (т, 1Н), 1,85-1,48 (т, 7Н), 1,43-0,84 (т, 20Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1066,2 | ||||
| 28 1 | V 0 X Ο=ω=Ο - trx ν ό X | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(2-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((7-метоксибе нзофуран-5-ил)метил)п иперазин-1 -ил)-7-азасп иро[3.5 ] нонан-7-ил)бен замид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,48 (s, 1Н), 8,58-8,44 (m, 2H), 8,04 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,75 (d, J = 13,2 Гц, 1H), 7,51-7,36 (m, 4H), 7,31-7,09 (m, 4H), 7,07-6,86 (m, 3H), 6,67 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88-3,67 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 4H), 3,12-2,86 (m, 7H), 2,81-2,61 (m, 2H), 2,47-2,32 (m, 1H), 1,78-1,48 (m, 7H), 1,41-0,96 (m, 20H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1084,1 |
- 343 047329
| 28 2 | К 0 X 9 у Q со1 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((Я)-4-(хроман-7-илмет ил)-2-(2-изопропилфен ил)пиперазин-1 -ил)-7-а заспиро[3.5]нонан-7-ил )-И-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3 -нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,52-11,22 (m, 1H), 8,58-8,55 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56-7,33 (m, 4H), 7,30-6,91 (m, 4H), 6,90-6,64 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,53 (s, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,05-2,85 (m, 7H), 2,70 (s, 3H), 2,04 (s, 1H), 1,88 (s, 2H), 1,77-1,48 (m, 7H), 1,44-1,00 (m, 20H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1052,0 | |
| 28 3 | δ У оХо (Пу С) X 05' | 4-(2-((Я)-4-(хроман-7-и лметил)-2-(2-изопропил фенил)пиперазин-1 -ил) -7-азаспиро[3.5 ] нонан-7 -ил)-2-((3 -фтор-1 Н-пир роло[2,3-Ь]пиридин-5-и л)окси)-Х-((4-((((1г,4г)4-гидрокси-4-метилцик логексил)метил)амино)3 -нитрофенил)сульф он ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,50 (s, 1H), 8,55-8,52 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,51-7,35 (m, 4H), 7,25 (s, 2H), 7,15-6,95 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,53 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,29-3,21 (m, 2H), 3,05-2,85 (m, 8H), 2,70 (s, 3H), 2,03 (s, 1H), 1,88 (s, |
- 344 047329
| 2Н), 1,72-1,50 (m, 7Н), 1,43-1,00 (m, 22Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1069,9. | ||||
| 28 4 | _/ ΗΝΧ Ό 7 )=\ Ν°2 Х/ ζ\ /—\ х ηΧ2Ί/ιη /^\>он N N^\X N7\ // С ° ' ' '\ / ' \ / 4 ' / о 4 ' | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-((Я)4-(4-изобутоксибензил) -2-(2-изопропилфенил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,53-11,21 (m, 1H), 8,57-8,54 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,45-7,15 (m, 5H), 7,10-6,95 (m, 1H), 6,96-6,84 (m, 2H), 6,68-6,62 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,15-6,12 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,76-3,70 (m, 2H), 3,55 (s, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,29-3,20 (m, 3H), 3,05-2,85 (m, 8H), 1,99 (s, 2H), 1,75-1,50 (m, 7H), 1,38-1,00 (m, 21H), 0,96 (d, J = 6,6 Гц, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1068,1. | |
| 28 5 | HNy/F оХР Ν }) \=L X NO2 °4 ) /° ? X / C_7 —/У HN-Sy zXNH ,—/ОН X7 1ХУ X\ X\ ό yy ''I д.,, \___z \___/ ЯД7 x 0 ---! | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-И-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(2-((К)-2-(2-изопропил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,51 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 8,62-8,46 (m, 2H), 8,10-7,91 (m, 1H), 7,82-7,70 (m, 1H), 7,52-7,39 (m, 4H), |
- 345 047329
| фенил)-4-((7-метокси-3, 3 -диметил-2,3 -дигидро бензофуран-5 -ил)метил )пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5]нонан-7-ил)бе нзамид | 7,39-6,83 (m, 6Н), 6,83-6,57 (m, 2Н), 6,29-6,11 (m, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 4,24-4,13 (m, 2Н), 4,12-3,85 (т, 1Н), 3,81-3,69 (т, ЗН), 3,64-3,36 (т, 2Н), 3,32-3,13 (т, 5Н), 3,13-2,86 (т, 7Н), 2,82-2,57 (т, 2Н), 2,21-1,97 (т, 1Н), 1,78-1,46 (т, 7Н), 1,42-1,26 (т, 6Н), 1,23-0,95 (т, 17Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1114,2 | |||
| 28 6 | у N /) Ш Ш NO; р ° /У / Ά_7 __. __ г=( HN-S—л A—NH /—.ОН Ш| nXV N-{\ /)—F О λ—1 '''Y У... \_^ Vy7 х 0 нэ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-((К)2-(2-изопропилфенил)4-((7-метокси-3,3 -димет ил-2,3-дигидробензофу ран-5-ил)метил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,33 (s, 1H), 8,66-8,42 (m, 2H), 8,12-7,88 (m, 1H), 7,82-7,73 (m, 1H), 7,61-6,82 (m, 11H), 6,79-6,55 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,22-6,07 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,24-4,15 (m, 2H), 4,07-3,86 (m, 1H), 3,86-3,67 (m, 4H), 3,63-3,38 (m, 2H), 3,31-3,15 (m, 5H), 3,10-2,78 (m, 9H), 2,77-2,55 (m, 2H), |
- 346 047329
| 2,07-1,94 (m, 1Н), 1,76-1,47 (m, 8Н), 1,41-1,27 (m, 6Н), 1,17-0,91 (т, 13Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1096,1 | ||||
| 28 7 | JO о г S р 0 | 4-(2-((Я)-4-(4-(дифторм етил)-3 -метоксибензил) -2-(2-изопропилфенил) пиперазин-1 -ил)-7-азас пиро[3.5 ] нонан-7-ил)-2((3 -фтор-1 Н-пирроло[2, 3-Ь]пиридин-5-ил)окси) -Ж-((4-((((1г,4г)-4-гидро кси-4-метилциклогекси л)метил)амино)-3 -нитр офенил)сульфонил)бенз амид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,50 (s, 1Н), 11,47 (br, 1H), 8,59-8,51 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,52-7,02 (m, 11H), 6,68-6,65 (m, 1H), 6,23-6,17 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 1H), 3,31-3,17 (m, 3H), 3,09-2,60 (m, 9H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,12-1,95 (m, 2H), 1,74-1,52 (m, 6H), 1,39-1,22 (m, 11H), 1,20-1,00 (m, ЮН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1094,2. | |
| 28 8 | X 69 X о X 0 о ж | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((Я)-4-(4-(дифторметил) -3 -метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил)-7-азаспиро[3 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,39 (br, 1H), 8,61-8,52 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,83-7,75 (m, 1H), 7,55-7,00 (m, 11H), |
- 347 047329
| .5]нонан-7-ил)-Т4-((4-((( (1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | 6,68-6,62 (m, 1Н), 6,37 (m, 1Н), 6,18-6,10 (ш, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,83 (s, ЗН), 3,73-3,68 (m, 1Н), 3,47-3,35 (m, 1Н), 3,31-3,17 (ш, ЗН), 3,09-2,60 (m, 9Н), 2,42-2,20 (m, 1Н), 2,12-1,95 (m, 2Н), 1,74-1,52 (m, 6Н), 1,39-1,22 (m, 12Н), 1,20-1,00 (m, 9Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1076,1. | |||
| 28 9 | X 0 Я X л° схх и ? z т io αχ JJ 9yr | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(3 -метокси-4-( трифторметил)бензил)п иперазин-1 -ил)-2-азасп иро[3.3 ] гептан-2-ил)бен замид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,55 (s, 1Н), 11,35 (br, 1H), 8,60-8,54 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,46-7,03 (m, 8H), 6,13-6,06 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,73-3,44 (m, 7H), 3,31-3,19 (m, 3H), 2,87-2,55 (m, 4H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,12-1,95 (m, 2H), 1,74-1,52 (m, 6H), 1,39-1,22 (m, 9H), 1,20-1,00 (m, 7H). MC |
- 348 047329
| (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1084,1. | ||||
| 29 0 | Xr° γ,ΰ у Λ Χϊό όί X 0 X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)2-(2-изопропилфенил)4-(3-метокси-4-(трифто рметил)бензил)пипераз ин-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ]гептан-2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,28 (br, 1H), 8,62-8,58 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 3H), 7,47-7,03 (m, 8H), 6,44-6,38 (m, 1H), 6,07-6,04 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,73-3,44 (m, 7H), 3,31-3,19 (m, 3H), 2,89-2,54 (m, 4H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,74-1,52 (m, 6H), 1,39-1,22 (m, 9H), 1,20-1,00 (m, 7H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1066,2. | |
| 29 1 | X 0 X и οΧ CQ ο 0 χ) У | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5 -ил)окси)-4-(2(2-(2-фтор-6-изопропил фенил)-4-(4-метоксибен зил)пиперазин-1 -ил)-7азаспиро[3.5]нонан-7-и л)-Л-((4-((((1г,4г)-4-гид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,51-11,18 (m, 1H), 8,56 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,54-7,44 (m, 3H), |
- 349 047329
| рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | 7,30-7,20 (m, ЗН), 7,16 (s, 1Н), 7,08 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 6,94 (s, ЗН), 6,65 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,13 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,83-3,70 (ш, ЗН), 3,28-3,25 (m, 2Н), 3,05-2,85 (s, 8Н), 2,04-1,97 (m, 1Н), 1,75-1,50 (m, 7Н), 1,39-1,20 (m, 15Н), 1,12-1,0 (m, 9Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1044,0 | |||
| 29 2 | д Я 0 л X0 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-((2Я) -2-(2-изопропилфенил)4-((4-метоксибицикло[4 ,2,0] окта-1,3,5 -триен-7 ил)метил)пиперазин-1 ил)-7-азаспиро[3.5]нона н-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,49-11,03 (m, 1H), 8,58-8,56 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,55-7,42 (m, 3H), 7,35-7,20 (m, 3H), 7,11-6,95 (m, 2H), 6,80-6,60 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,69 (s, 5H), 3,43 (s, 1H), 3,30-3,25 (m, 3H), 3,05-2,85 (m, 10H), 2,73 (s, 1H), 2,06 (s, 1H), 1,75-1,50 (m, 7H), 1,30-1,0 (m, 21H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1052,1. |
- 350 047329
| 29 3 | p O=W=O 07 и ί г т 0 X ...ζ) οι оЯ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)П-(( 4-((((1 г, 4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-((К)4-(4-изобутил-3 -метокс ибензил)-2-(2-изопропи лфенил)пиперазин-1 -ил )-7-азаспиро[3.5]нонан7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,51-11,24 (m, 1H), 8,58-8,56 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,54-7,40 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,30-7,15 (m, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,90-6,80 (m, 3H), 6,65 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,80-3,75 (m, 3H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,30-3,27 (s, 2H), 3,05-2,85 (m, 7H), 2,67 (s, 1H), 2,39 (s, 2H), 2,08-1,94 (m, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,75-1,50 (m, 6H), 1,35-1,0 (m, 22H), 0,85-0,78 (m, 7H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1082,1. | |
| 29 4 | ь о pay Q I О O'X рсУ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((К)-4-(4-циклопентил3 -метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил)-7-азаспиро[3 ,5]нонан-7-ил)-Х-((4-((( (1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 8,57-8,55 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,91-7,73 (m, 1H), 7,50-7,48 (m, 3H), 7,37-7,03 (m, 6H), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,65 (d, |
- 351 047329
| илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | J = 9,0 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,13 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,79-3,75 (m, 4Н), 3,59 (s, 1Н), 3,39 (s, 1Н), 3,28 (s, 4Н), 3,05-2,85 (ш, 7Н), 2,05 (s, 1Н), 1,88 (s, 2Н), 1,79-1,39 (m, 14Н), 1,38-1,01 (m, 20Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1094,1. | |||
| 29 5 | 0 у 5,Х Со II X . I,') I X | 2-((3 -фтор- 1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((7-метокси-3, 3 -диметил-2,3 -дигидро бензофуран-5 -ил)метил )пиперазин-1 -ил)-2-азас пиро[3.3 ] гептан-2-ил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ ppm: 11,56 (s, 1Н), 11,39 (br, 1H), 8,63-8,54 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,85-7,77 (m, 1H), 7,58-6,71 (m, 10H), 6,09-6,03 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,27-3,82 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,70-3,35 (m, 7H), 3,31-3,17 (m, 3H), 3,09-2,60 (m, 6H), 2,47-2,30 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,74-1,52 (m, 6H), 1,39-1,22 (m, 14H), 1,20-1,00 (m, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1086,1. |
- 352 047329
| 29 6 | X о if и oXo J XX | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-Н-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)2-(2-изопропилфенил)4-((7-метокси-3,3 -димет ил-2,3-дигидробензофу ран-5-ил)метил)пипераз ин-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ]гептан-2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,30 (br, 1H), 8,63-8,57 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,85-7,77 (m, 1H), 7,62-6,71 (m, 10H), 6,43-6,38 (m, 1H), 6,06-6,03 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,27-3,75 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,70-3,35 (m, 7H), 3,31-3,17 (m, 3H), 3,09-2,60 (m, 6H), 2,47-2,31 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,74-1,52 (m, 6H), 1,39-1,22 (m, 14H), 1,20-1,00 (m, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1068,1. | |
| 29 7 | a x 4 \___/ no2 ДЛ о p X \X j_χ ^=1 HN-sXpNH !-4 0H У nXYnX /)—( о '\ Y, t__/ V 47 0 -- | 4-(6-((Я)-4-((2,3-дигидр обензофуран-6-ил)мети л)-2-(2-изопропилфени л)пиперазин-1 -ил)-2-аза спиро[3.3 ] гептан-2-ил)2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 11,50 (br, 1H), 8,61-8,57 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,58-7,05 (m, 9H), 6,87-6,64 (m, 2H), 6,06-6,03 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,52-4,48 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,73-3,44 (m, 6H), 3,31-3,19 (m, 3H), 3,17-2,55 (m, 7H), |
- 353 047329
| 2,35-2,20 (m, 1Н), 2,06-1,95 (m, 2Н), 1,74-1,52 (m, 6Н), 1,39-1,22 (m, 8Н), 1,20-1,00 (т, 8Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1027,9. | ||||
| 29 8 | γ Я Я Н о Ν°2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(6((R)-4-((2,3-дигидробен зофуран-6-ил)метил)-2(2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-2-азаспир о[3.3]гептан-2-ил)-Л-((4 -((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,26 (br, 1H), 8,61-8,56 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,61-7,10 (m, 9H), 6,92-6,70 (m, 2H), 6,45-6,38 (m, 1H), 6,06-6,03 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,57-4,46 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 3,70-3,45 (m, 6H), 3,31-3,19 (m, 3H), 3,18-2,55 (m, 7H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,74-1,52 (m, 6H), 1,39-1,22 (m, 8H), 1,20-1,00 (m, 8H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1010,0. | |
| 29 9 | hn4xf X) X XX δ Ν°2 ρ—/ ρ ο ο ~=/ 7 χ—( /—\ /X /—\ /=( ΗΝ-sH Πνη / \ он \ Ν4\ /Уч δ 4··< X- \---/ \---/ 'γγ/ ο Τ---/ / \=/ | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,50 (s, 1H), 8,59-8,46 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,4 Гц, 1H), |
- 354 047329
| сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(2-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((8-метоксихр оман-6-ил)метил)пипер азин-1 -ил)-7-азаспиро[3 . 5 ]нонан-7-ил)бензамид | 7,76 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,55-7,39 (m, 4Н), 7,27 (s, ЗН), 7,05 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,67 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 6,21 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 4,09 (s, 2Н), 3,88 (s, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 3,28 (s, ЗН), 3,05-2,85 (m, 8Н), 2,67 (s, ЗН), 2,39 (s, 1Н), 1,86 (s, 2Н), 1,75-1,50 (ш, 7Н), 1,38-0,98 (m, 22Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1100,0 | |||
| 30 0 | X у /) Μ Μ ,Ν°2 (\ /) 0 ° /X 'Л /—/Л HN-SX ΧνΗ . ОН л /ΧΧ—^ΧΧ—(- θ λ—/ λ( γχχ / \=J | 4-(2-((Я)-4-((4,4-димети лхроман-7-ил)метил)-2(2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспир о [3.5 ] нонан-7-ил)-2-((3 фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)окси)-М-( (4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси4-метилциклогексил)ме тил)амино)-3-нитрофен ил)сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,51 (s, 1Н), 10,93 (s, OH), 8,57-8,50 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,60-7,20 (m, 8H), 7,06 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 6,85-6,75 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,05-2,85 (m, 7H), 2,73 (s, 2H), 2,13-1,96 (m, 1H), 1,78-1,49 (m, 10H), 1,40-1,05 (m, 28H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1097,9. |
- 355 047329
| 30 1 | Xu У „О 0 л 0 Χ χό χ φς 2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((Я)-4-((4,4-диметилхро ман-7-ил)метил)-2-(2-из опропилфенил)пипераз ин-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ]нонан-7-ил)-М-((4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4-мети лциклогексил)метил)ам ино)-3-нитрофенил)сул ьфонил)бензамид | X ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ ppm: 11,69 (s, 1Н), 11,26 (s, 1H), 8,59-8,49 (m, 2H), 8,02 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,51-7,41 (m, 3H), 7,30-7,20 (m, 4H), 7,06 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 6,65 (d, J = 8,2 Гц, ЗН), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,30-3,21 (m, 3H), 3,05-2,85 (m, 7H), 2,74-2,65 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,80-1,48 (m, 9H), 1,39-0,96 (m, 28H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1079,9. | |
| 30 2 | °у> Лд )=( 4—( νο2 о—Д / ο ο —/ --( /--\ ζχ /--\ /={ HN-sX Ρ-ΝΗ ,--X ΟΗ Д__ριχχ /Ν~Χ Ρ—Ρ ° 'ί^^ζ ^Ρ /Т \ /—Λ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(2-((К)2-(2-изопропилфенил)4-((8-метоксихроман-6ил)метил)пиперазин-1 ил)-7-азаспиро[3.5]нона н-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 8,56-8,53 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,41-7,01 (m, 5H), 6,64 (d, J = 9,4 Гц, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,05-2,85 (m, 7H), 2,69-2,60 (m, 3H), |
- 356 047329
| 1,86 (s, 2Н), 1,71-1,50 (ш, 7Н), 1,35-1,07 (m, 22Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1082,9. | ||||
| 30 3 | °б о f γ Ο=ω=ο Μ Q X О 0'1 Y | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(2-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((7-метокси-2, 3-дигидробензофуран-5 -ил)метил)пиперазин-1 ил)-7-азаспиро[3.5]нона н-7-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ ppm: 11,50 (s, 1Н), 8,58-8,44 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,53-7,37 (m, 3H), 7,34-7,10 (m, 3H), 7,04 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 6,97-6,77 (m, 2H), 6,67 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,50 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,00-3,58 (m, 6H), 3,30-3,22 (m, 3H), 3,18-2,54 (m, 12H), 1,79-1,47 (m, 7H), 1,43-0,92 (m, 20H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1086,1 | |
| 30 4 | HnX X) Υ-лсΧΥα >Ь | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((R)-4-((2,3-дигидробен зофуран-6-ил)метил)-2(2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-7-азаспир о[3.5]нонан-7-ил)-Л-((4 -((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМССМб) δ ppm: 11,70 (s, 1H), 11,45-10,80 (m, 1H), 8,66-8,49 (m, 2H), 8,07-7,97 (m, 1H), 7,85-7,.71 (m, 1H), 7,67-7,40 (m, 4H), 7,40-6,98 (m, 6H), 6,96-6,71 (m, 2H), 6,70-6,58 (m, 1H), |
- 357 047329
| )сульфонил)бензамид | 6,42-6,32 (m, 1Н), 6,15 (s, 1Н), 4,57-4,42 (m, 2Н), 4,28 (s, 1Н), 4,10-3,52 (ш, ЗН), 3,36-3,22 (m, 5Н), 3,22-2,54 (m, 13Н), 1,76-1,49 (m, 6Н), 1,47-1,24 (m, 7Н), 1,21-1,01 (ш, ЮН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1037,9 | |||
| 30 5 | £У Я Я | 4-(2-((К)-4-((2,3-дигидр обензофуран-6-ил)мети л)-2-(2-изопропилфени л)пиперазин-1 -ил)-7-аза спиро[3.5 ] нонан-7-ил)2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU) δ ppm: 11,79-11,35 (m, 2Н), 8,74-8,55 (m, 2Н), 8,22-8,11 (m, 1Н), 7,95-7,82 (m, 1H), 7,67-7,12 (m, 9H), 7,12-6,65 (m, 4H), 6,32 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,31-3,64 (m, 2H), 3,44-3,32 (m, 4H), 3,31-2,78 (m, 12H), 2,60-2,46 (m, 1H), 2,22-2,02 (m, 1H), 1,86-1,59 (m, 7H), 1,53-1,37 (m, 6H), 1,29-1,10 (m, 10H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1055,9 | |
| 30 6 | 0 У uj φ X 1.0 Л X | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 11,22 (br, 1H), 8,60-8,53 (m, 2H), 8,08 (s, |
- 358 047329
| сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((7-метоксибе нзофуран-5-ил)метил)п иперазин-1 -ил)-2-азасп иро[3.3 ] гептан-2-ил)бен замид | 1Н), 8,00-7,76 (m, 2Н), 7,58-6,85 (m, ПН), 6,09-6,03 (m, 1Н), 5,32 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 4,19-3,95 (m, 2Н), 3,94 (s, ЗН), 3,73-3,44 (m, 5Н), 3,31-3,19 (ш, ЗН), 3,17-2,55 (m, 6Н), 2,47-2,30 (m, 1Н), 2,05-1,93 (m, 2Н), 1,74-1,52 (m, 6Н), 1,39-1,16 (m, 7Н), 1,12-1,00 (m, 7Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1056,0. | |||
| 30 7 | X. 0 § JL и oXo ХОу χχ их х | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5 -ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)2-(2-изопропилфенил)4-((7-метоксибензофура н-5-ил)метил)пиперази и-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ] гептан-2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,26 (br, 1H), 8,63-8,56 (m, 2H), 8,03-7,93 (m, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,60-6,85 (m, ΠΗ), 6,43-6,39 (m, 1H), 6,07-6,02 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92-3,89 (m, 1H), 373.3,44 (m, 6H), 3,31-3,19 (m, 3H), 3,17-2,68 (m, 6H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 2H), |
- 359 047329
| 1,73-1,50 (m, 6Н), 1,38-1,14 (m, 7Н), 1,12-1,00 (m, 7Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1038,1. | ||||
| 30 8 | HnX-'F V О ГШ —( NO, о-Х\ о 0 Ш г-\ /\/^\ X тН Хн г-\ он | 4-(2-((R)-4-((3,3 -димети л-2,3 -дигидробензофур ан-6-ил)метил)-2-(2-изо пропилфенил)пиперази н-1 -ил)-7-азаспиро[3.5 ] нонан-7-ил)-2-((3 -фтор1Н-пирроло[2,3-Ь]пири дин-5-ил)окси)-М-((4-((( (1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,51 (s, 1Н), 11,48 (br, 1H), 8,58-8,52 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,50-6,65 (m, 12H), 6,24-6,17 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 3,82-3,40 (m, 3H), 3,31-3,17 (m, 3H), 3,09-2,60 (m, 11H), 2,47-2,30 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 6H), 1,39-1,22 (m, 20H), 1,12-1,00 (m, ЗН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1084,1. | |
| 30 9 | δ § F oX /vyX Xv Q X 01 A' | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(2((R)-4-((3,3 -диметил-2,3 -дигидробензофуран-6ил)метил)-2-(2-изопроп илфенил)пиперазин-1 -и л)-7-азаспиро[3.5]нонан -7-mi)-N-((4-((((lr,4r)-4- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU) δ ppm: 11,69 (s, 1H), 11,51 (br, 1H), 8,62-8,57 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,54-6,62 (m, 12H), 6,39-6,36 (m, 1H), 6,17-6,11 (m, 1H), 4,25 (s, |
- 360 047329
| гидрокси-4-метилцикло гексил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфонил )бензамид | 1Н), 4,22-4,17 (m, 2Н), 3,82-3,40 (ш, ЗН), 3,31-3,17 (ш, ЗН), 3,09-2,60 (m, ПН), 2,47-2,30 (m, 1Н), 2,09-1,90 (m, 2Н), 1,73-1,50 (m, 6Н), 1,39-.22 (m, 20Н), 1,12-1,00 (ш, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1066,0. | |||
| 31 0 | ж 0 § f и Хо XX 1$ ж | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(6((R)-4-((3,3 -диметил-2,3 -дигидробензофуран-6ил)метил)-2-(2-изопроп илфенил)пиперазин-1 -и л)-2-азаспиро[3.3]гепта н-2-ил)-Ж-((4-((((1г,4г)4-гидрокси-4-метилцик логексил)метил)амино)3-нитрофенил)сульфон ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,30 (s, 1H), 10,45-10,00 (m, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,47-7,06 (m, 7H), 7,00-6,74 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,30-4,13 (m, 3H), 3,58-3,50 (m, 5H), 3,01 (s, 4H), 2,70 (s, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,70-1,42 (m, 7H), 1,40-1,0 (m, 25H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1038,3. |
- 361 047329
| 31 1 | δ я и oXo p bn u i f In 0 X у | 4-(6-((R)-4-((3,3 -димети л-2,3-дигидробензофур ан-6-ил)метил)-2-(2-изо пропилфенил)пиперази н-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ] гептан-2-ил)-2-((3 -фтор -1Н-пирроло[2,3-Ь]пири дин-5-ил)окси)-Х-((4-((( (1г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б) δ ppm: 11,56 (s, 1Н), 11,50-11,22 (m, 1H), 8,58-8,54 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,58-7,04 (m, 8H), 6,90 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,25-4,20 (m, 3H), 3,60-3,52 (m, 5H), 3,41 (s, 1H), 3,31-3,18 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,73 (s, 2H), 2,33 (s, 1H), 1,98 (s, 2H), 1,72-1,45 (m, 6H), 1,40-1,0 (m, 21H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1056,4. | |
| 31 2 | у 6 'л р 2 | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((Я)-2-(2-изопропил фенил)-4-((8-метоксихр оман-6-ил)метил)пипер азин-1 -ил)-2-азаспиро[3 . 3 ]гептан-2-ил)бензами д | Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-de) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 11,43 (br, 1H), 8,61-8,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,58-6,55 (m, 10H), 6,10-6,03 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,17-3,75 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,69-3,40 (m, 5H), 3,31-3,20 (m, 3H), 3,17-2,60 (m, 8H), 2,43-2,30 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 2H), |
- 362 047329
| 1,92-1,83 (m, 2Н), 1,73-1,50 (m, 6Н), 1,38-1,14 (m, 7Н), 1,12-1,00 (m, 7Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1071,9. | ||||
| 31 3 | ΗΝΖ%-'Ρ Уь 0 | 4-(6-((И)-4-((2,2-димети л-2,3 -дигидро-[ 1,4]диок синД2,3-Ь]пиридин-8-и л)метил)-2-(2-изопропи лфенил)пиперазин-1 -ил )-2-азаспиро[3.3]гептан -2-ил)-2-((3 -фтор-1 Н-пи рроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)окси)-Л-((4 -((((1 г, 4г) -4-гидрокси-4-метилци клогексил)метил)амино )-3-нитрофенил)сульфо нил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,56 (s, 1Н), 11,37 (br, 1H), 8,62-8,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,85-7,66 (m, 2H), 7,57-6,96 (m, 9H), 6,14-6,03 (m, 1H), 5,59-5,51 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,09-4,03 (m, 2H), 3,74-3,38 (m, 7H), 3,31-3,22 (m, 3H), 3,21-2,58 (m, 5H), 2,47-2,30 (m, 1H), 2,28-2,14 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 6H), 1,39-1,14 (m, 14H), 1,12-1,00 (m, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1072,9. | |
| 31 4 | ΗΝ X Р~\/ Nx ) Д ¥~ NO2 δ Го о о —/ Д ГЛ /\ /\ /=4 H,N-S0\ ДН /-Л ημ VN ,N4X>4 УЧ 0 7·/ У* 7—<_ V V 0 x—/ ' | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(6((Я)-4-((2,2-диметил-2,3 -дигидро- [ 1,4] диоксин [2,3-Ь]пиридин-8-ил)ме | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1H), 11,29 (br, 1H), 8,63-8,56 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,87-7,66 (m, 2H), |
- 363 047329
| тил)-2-(2-изопропилфен ил)пиперазин-1 -ил)-2-а заспиро[3.3 ] гептан-2-ил )-Н-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3 -нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | 7,61-6,96 (m, 9Н), 6,43-6,37 (m, 1Н), 6,09-6,00 (m, 1Н), 5,53 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 4,09-4,03 (m, 2Н), 3,70-3,36 (m, 7Н), 3,31-3,20 (ш, ЗН), 3,17-2,55 (m, 5Н), 2,47-2,30 (m, 1Н), 2,28-2,14 (m, 1Н), 2,07-1,90 (m, 2Н), 1,74-1,50 (m, 6Н), 1,39-1,14 (m, 14Н), 1,12-1,00 (m, 6Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1054,9. | |||
| 31 5 | P-V (У /=\ / no2 ob | 4-(6-((К)-4-((2,2-димети л-2,3-дигидробензо[Ь][1 ,4] диоксин-5 -ил)метил) -2-(2-изопропилфенил) пиперазин-1 -ил)-2-азас пиро[3.3 ] гептан-2-ил)-2 -((3 -фтор-1 Н-пирроло[2 ,3-Ь]пиридин-5-ил)окси )-И-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3 -нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,56 (s, 1Н), 11,45-11,26 (m, 1H), 8,60-8,55 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,12 (s, 2H), 6,85 (s, 3H), 6,07 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,75-3,48 (m, 5H), 3,29 (s, 3H), 3,05-2,9 (m, 3H), 2,67 (s, 1H), 1,98 (s, 2H), 1,71-1,48 (m, 6H), |
- 364 047329
| 1,39-0,99 (ш, 24Н).МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1072,8. | ||||
| 31 6 | xo ° | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(6((R)-4-((3,3 -диметил-2,3 -дигидро-[1,4]диоксино [2,3-Ь]пиридин-8-ил)ме тил)-2-(2-изопропилфен ил)пиперазин-1 -ил)-2-а заспиро[3,3]гептан-2-ил )-ЬГ((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3-нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,26 (s, 1H), 8,63-8,52 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,75-7,63 (m, 1H), 7,63-7,49 (m, 2H), 7,48-7,28 (m, 3H), 7,28-7,04 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,12-5,98 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,75-3,44 (m, 7H), 3,33-3,18 (m, 3H), 3,09-2,52 (m, 5H), 2,39-1,86 (m, 5H), 1,74-1,49 (m, 6H), 1,38-1,26 (m, 7H), 1,22-1,03 (m, ПН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1055,0 | |
| 31 7 | hnz%'f ю ' | 4-(6-((R)-4-((3,3 -димети л-2,3 -дигидро-[ 1,4]диок сино[2,3-Ь]пиридин-8-и л)метил)-2-(2-изопропи лфенил)пиперазин-1 -ил )-2-азаспиро[3.3 ] гептан -2-ил)-2-((3 -фтор-1 Н-пи рроло[2,3-Ь]пиридин-5- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 8,63-8,45 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,87-7,76 (m, 1H), 7,76-7,64 (m, 1H), 7,59-7,47 (m, 2H), 7,47-7,30 (m, 2H), |
- 365 047329
| ил)окси)-М-((4 -((((1 r, 4r) -4-гидрокси-4-метилци клогексил)метил)амино )-3 -нитрофенил)сульф о нил)бензамид | 7,30-7,03 (m, 4Н), 6,97 (s, 1Н), 6,14-6,00 (m, 1Н), 5,54 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,93 (s, 2Н), 3,77-3,46 (т, 7Н), 3,33-3,21 (т, ЗН), 3,05-2,56 (т, 4Н), 2,34-1,88 (т, 4Н), 1,77-1,50 (т, 6Н), 1,42-1,25 (т, 8Н), 1,23-1,02 (т, 12Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1073,0 | |||
| 31 8 | δ у οΧ сто ν я ϊ о Q'X ¢(/ о.. | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)2-(2-изопропилфенил)4-((8-метоксихроман-6ил)метил)пиперазин-1 ил)-2-азаспиро[3.3]гепт ан-2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,08 (br, 1H), 8,63-8,56 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,84-7,79 (m, 1H), 7,60-7,08 (m, 8H), 6,94-6,55 (m, 2H), 6,43-6,38 (m, 1H), 6,07-6,02 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,13-3,75 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,65-3,40 (m, 5H), 3,31-3,20 (m, 3H), 3,17-2,60 (m, 8H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,73-1,50 (m, 6H), 1,38-1,14 (m, 7H), 1,12-1,00 (m, 7H). MC |
- 366 047329
| (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1054,0. | ||||
| 31 9 | 0 j Y Ши 5 г V О Υ η сдх ХД ν Т | (Я)-2-((1Н-пирроло[2,3b ]пир идин-5 -ил)окси)-4 -(6-(4-(4-циклопропил3 -метоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил)-2-азаспиро[3 ,3]гептан-2-ил)-М-((3-н итро-4-(((тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метил)ам ино)фенил)сульфонил)б ензамид | Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 8,64-8,44 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,82-7,72 (m, 1H), 7,56-7,32 (m, 3H), 7,26-6,86 (m, 5H), 6,81-6,62 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,98 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,86-3,62 (m, 7H), 3,58-3,38 (m, 5H), 3,28-3,12 (m, 7H), 3,02-2,80 (m, 2H), 2,74-2,60 (m, 1H), 2,44-2,20 (m, 2H), 2,08-1,75 (m, 4H), 1,68-1,46 (m, 3H), 1,32-1,08 (m, 6H), 0,99 (s, 3H), 0,86-0,72 (m, 2H), 0,56-0,44 (m, 2H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1009,9. | |
| 32 0 | HN^4-F X У ?=\ XX ΝΟη рШ Д о 0 У 1 х—( /—\ /\ /\ /=( HN-s4\ 4NH /—\ Y- р—\ΧχX Д—о \( р | (К)-4-(6-(4-(4-циклопро пил-3 -метоксибензил)-2 -(2-изопропилфенил)пи перазин-1 -ил)-2-азаспи ро[3.3]гептан-2-ил)-2-(( | Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,55 (s, 1H), 8,64-8,44 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,86-7,75 (m, 1H), 7,57-7,37 (m, 3H), |
- 367 047329
| 3 -фтор-1 Н-пирроло[2,3 b ]пир идин-5 -ил)окси)Т4-((3-нитро-4-(((тетраг идро-2Н-пиран-4-ил)ме тил)амино)фенил)сульф онил)бензамид | 7,30-6,92 (m, 5Н), 6,86-6,68 (m, 2Н), 6,06 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 5,55 (s, 1Н), 3,91-3,67 (m, 7Н), 3,66-3,45 (m, 5Н), 3,33-3,18 (m, 7Н), 3,08-2,88 (m, 2Н), 2,77-2,66 (m, 1Н), 2,49-2,22 (m, 2Н), 2,12-1,82 (m, 4Н), 1,76-1,54 (ш, ЗН), 1,40-1,14 (m, 6Н), 1,06 (s, ЗН), 0,92-0,78 (m, 2Н), 0,64-0,50 (m, 2Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1028,1. | |||
| 32 1 | Y χχί ϊ S C1JX Д 0 X | 4-(6-((Я)-4-(4-циклопро покси-3 -метоксибензил )-2-(2-изопропилфенил) пиперазин-1 -ил)-2-азас пиро[3.3 ] гептан-2-ил)-2 -((3 -фтор-1 Н-пирроло[2 ,3-Ь]пиридин-5-ил)окси )-И-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3 -нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,57 (s, 1Н), 11,41 (br, 1H), 8,62-8,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,59-6,80 (m, 11H), 6,10-6,04 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,35-4,02 (s, 3H), 3,85-3,38 (m, 10H), 3,31-3,22 (m, 3H), 3,13-2,55 (m, 6H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 6H), 1,39-1,05 (m, 14H), 0,80-0,57 (m, 4H). MC |
- 368 047329
| (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1072,1. | ||||
| 32 2 | δ χ V оХо сП и ϊ z т χ Ϊ η Q'X о/ °'<Q | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((7-(метокси-с! 3 )бензофуран-5 -ил)мет ил)пиперазин-1 -ил)-2-а заспиро[3.3 ] гептан-2-ил )бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU) δ ppm: 11,56 (s, 1Н), 11,45 (br, 1H), 8,61-8,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,04-7,92 (m, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,58-6,85 (m, 11H), 6,12-6,04 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,10-3,41 (m, 7H), 3,31-3,20 (m, 3H), 3,17-2,65 (m, 6H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,73-1,50 (m, 6H), 1,38-1,14 (m, 8H), 1,12-1,00 (m, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1059,1. | |
| 32 3 | δ и Ύθ Αί А V Υ Υ 0 ил А Χο | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5 -ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)2-(2-изопропилфенил)4-((7-(метокси-03 )бензо | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1H), 11,29 (br, 1H), 8,63-8,55 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,02-7,92 (m, 1H), 7,86-7,79 (m, 1H), 7,58-6,85 (m, 11H), 6,43-6,38 (m, 1H), |
- 369 047329
| фуран-5-ил)метил)пипе разин-1 -ил)-2-азаспиро[ 3.3 ]гептан-2-ил)бензам ид | 6,10-6,02 (m, 1Н), 5,47 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 4,10-3,41 (m, 7Н), 3,31-3,20 (т, ЗН), 3,17-2,65 (т, 6Н), 2,43-2,35 (т, 1Н), 2,04-1,93 (т, 2Н), 1,73-1,50 (т, 6Н), 1,38-1,14 (т, 8Н), 1,12-1,00 (т, 6Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1041,0. | |||
| 32 4 | χ 0 X οΧο ςσφ ζ?Λ Χ( £= | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)2-(2-изопропилф енил)4-((7-(метокси-03 )-3,3 -д иметил-2,3 -дигидробен зофуран-5 -ил)метил)пи перазин-1 -ил)-2-азаспи р о [3.3 ] гептан-2-ил)бенз амид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,30 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,48-7,08 (m, 6H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,35-4,10 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,65-3,53 (m, 3H), 1,97 (s, 1H), 1,75-1,50 (m, 4H), 1,40-1,0 (m, 14H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1070,9. | |
| 32 5 | ην·£γ-ρ Cl У> £ /) \/ 'Μ^ no2 У_/ __ /=( HN-S—9 9—NH /--X OH 9-£ V-x/X/NЛ. (—° 44—/ X( /*я | 4-(6-((Я)-4-(4-хлор-3 -ме токсибензил)-2-(2-изоп ропилфенил)пиперазин -1-ил)-2-азаспиро[3.3]ге | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 11,47-11,27 (m, 1H), 8,58-8,55 (m, 2H), |
- 370 047329
| птан-2-ил)-2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пирид ин-5-ил)окси)-Л-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | 8,08 (s, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,52 (s, 2Н), 7,47-7,33 (ш, 4Н), 7,25 (s, 2Н), 7,15-7,09 (m, 2Н), 6,91 (s, 1Н), 6,07 (s, 1Н), 5,52 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,86 (s, ЗН), 3,70-3,50 (m, 6Н), 3,29 (s, ЗН), 2,97 (s, ЗН), 2,73 (s, 2Н), 2,33 (s, 1Н), 1,98 (s, 1Н), 1,74-1,48 (ш, 6Н), 1,39-0,97 (m, 15Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1049,9. | |||
| 32 6 | cX° X Χ·Λ У χ А У | 2-((3 -фтор- 1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид р окси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((7-(метокси-с! 3)-3,3 -диметил-2,3 -диги дробензофуран-5-ил)ме тил)пиперазин-1 -ил)-2азаспиро[3.3]гептан-2-и л)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,56 (s, 1Н), 11,41 (s, 1H), 8,58-8,56 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,45-7,40 (m,2H), 7,38-7,15 (m, 3H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,09-6,02 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,30-4,10 (m, 5H), 3,60-3,53 (m, 5H), 3,29 (s, 3H), 3,06 (s, 5H), 2,73 (s, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,70-1,50 (m, 6H), 1,40-1,20 (m, 24H), 1,15-1,05 (m, 4H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1089,2 |
- 371 047329
| 32 7 | δ δ yXt” •to p Y о о Λ ,О, /X δδ V εγ | 4-(6-((Я)-4-(4-циклопро пил-3,5 - диметоксибенз ил)-2-(2-изопропилфен ил)пиперазин-1 -ил)-2-а заспиро[3.3 ] гептан-2-ил )-2-((3 -фтор-1 Н-пиррол о[2,3-Ь]пиридин-5-ил)о кси)-И-((4-((((1г,4г)-4-ги дрокси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 -и итрофенил)сульфонил) бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,91 (s, 1Н), 11,40 (s, 1H), 8,83-8,65 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,08-7,95 (m, 1H), 7,84-7,67 (m, 2H), 7,67-7,19 (m, 7H), 7,03-6,67 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,29-6,15 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,32-4,13 (m, 1H), 4,00-3,58 (m, 13H), 3,48-3,31 (m, 5H), 3,28-3,05 (m, 3H), 3,02-2,78 (m, 2H), 2,21-2,08 (m, 2H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,91-1,65 (m, 7H), 1,57-1,28 (m, 10H), 1,22-1,18 (m, 1H), 1,12-1,00 (m, 2H), 0,93-0,83 (m, 2H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1085,9 | |
| 32 8 | ϊ д χχ χό 0'л <Х Χχό У °Т° X Х° п X | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридии- 5 -ил)окси)-4-(6((К)-4-(4-циклопропил3,5 -диметоксибенз ил)-2 -(2-изопропилфенил)пи перазин-1 -ил)-2-азаспи ро[3.3]гептан-2-ил)-Л-(( 4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,56 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 8,63-8,42 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,88-7,74 (m, 1H), 7,61-6,99 (m, 10H), 6,91-6,60 (m, 2H), 6,18-6,00 (m, 1H), 5,52 (s, |
- 372 047329
| -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)бензамид | 1Н), 4,25 (s, 1Н), 4,16-3,90 (m, 1Н), 3,77-3,46 (m, 12Н), 3,32-3,16 (m, 7Н), 3,12-2,90 (ш, ЗН), 2,82-2,63 (m, 2Н), 1,98 (s, 2Н), 1,86-1,42 (m, 8Н), 1,40-1,15 (m, 8Н), 1,06-0,97 (т, 2Н), 0,94-0,86 (т, 2Н), 0,75-0,65 (т, 2Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1067,9 | |||
| 32 9 | к δ ί ϊ U οΧο <χτ°ί|° χιδ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)2-(2-изопропилфенил)4-((8-метокси-2,2-димет ил-2Н-хромен-6-ил)мет ил)пиперазин-1 -ил)-2-а заспиро[3.3 ] гептан-2-ил )бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,25 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,55-7,10 (m, 9H), 6,72-6,68 (m, 1H), 6,38-6,21 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,75-5,70 (m, 1H), 5,45-5,40 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,75-3,68 (m, 3H), 3,55-3,48 (m, 5H), 2,96 (s, 4H), 2,68 (s, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,70-1,50 (m, 6H), 1,36-0,95 (m, 24H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1079,9 |
- 373 047329
| 33 0 | δ ςΐ У χ X 0 Q X X | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-Ж-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((8-метокси-2, 2-диметил-2Н-хромен-6 -ил)метил)пиперазин-1 ил)-2-азаспиро[3.3]гепт ан-2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,51 (s, 2Н), 8,53-8,50 (m, 2Н), 8,03 (s, 1Н), 7,75 (s, 1H), 7,56-6,92 (m, 9H), 6,68 (s, 1H), 6,32-6,28 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,04-3,85 (m, 1H), 3,74-3,41 (m, 9H), 3,19-3,11 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,69 (s, 1H), 1,93 (s, 2H), 1,72-1,42 (m, 7H), 1,35-0,97 (m, 22H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1097,9 | |
| 33 1 | 0 χ и τ Ο=ω=ο 0° αχφ ν π Οχ α/ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5 -ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)2-(2-изопропилфенил)4-((4-метоксибензофура н-6-ил)метил)пиперази и-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ] гептан-2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,90-7,71 (m, 2H), 7,55-7,30 (m, 4H), 7,26-6,99 (m, 5H), 6,85 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,84 (s, 4H), 3,53-3,45 (m, 6H), 3,24-3,18 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,66 (s, 2H), 1,93 (s, 2H), 1,68-1,44 (m, 6H), 1,35-0,90 (m, 17H). MC |
- 374 047329
| (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1037,9 | ||||
| 33 2 | ''О /η хо О л X i, _ | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-И-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((4-метоксибе нзофуран-6-ил)метил)п иперазин-1 -ил)-2-азасп иро[3.3 ] гептан-2-ил)бен замид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,51 (s, 2Н), 11,30 (s, 1Н), 8,53-8,50 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,55-6,90 (m, 12H), 6,02 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,85 (s, 4H), 3,60-3,50 (m, 5H), 3,24 (s, 4H), 2,89-2,70 (m, 4H), 1,93 (s, 2H), 1,70-1,43 (m, 7H), 1,34-0,91 (m, 17H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1055,9 | |
| 33 3 | δ о f X O=W=O XvP ασχ χ X йУ ° о | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((8-метокси-4, 4-диметилхроман-6-ил) метил)пиперазин-1 -ил)2-азаспиро[3.3 ]гептан-2 -ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,57 (s, 1H), 11,28 (s, 1H), 8,57-8,54 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,06 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 5,53 (s,lH), 4,26 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,71-3,51 (m, 9H), |
- 375 047329
| 3,29-3,28 (ш, ЗН), 3,02-3,00 (m, 2Н), 2,75-2,73 (m, 1Н), 1,99-1,98 (m, 2Н), 1,74-1,66 (m, 6Н), 1,56-1,53 (m, 2Н), 1,36-1,10 (m, 24Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1100,0. | ||||
| 33 4 | cf N δ }=( Ν°2 / Υ—/ / 4 r=l HN-S—( δ— ΝΗ , ·. ΟΗ Νλ___---/ Χ(___X'·' | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-И-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)2-(2-изопропилфенил)4-((8-метокси-4,4-димет илхроман-6-ил)метил)п иперазин-1 -ил)-2-азасп иро[3.3 ] гептан-2-ил)бен замид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,73 (s, 1Н), 11,30 (s, 1H), 8,59-8,57 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,05-6,03 (m, 1H), 5,47 (s,lH), 4,26 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,71-3,48 (m, 9H), 3,29-3,28 (m, 3H), 3,02-3,00 (m, 2H), 2,75-2,73 (m, 1H), 1,99-1,98 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 6H), 1,55-1,52 (m, 2H), 1,36-1,09 (m, 24H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1081,9. |
- 376 047329
| 33 5 | X 0 2 oXo v, oJx p I.p c /X c// | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид р окси-4 -метил цикл отек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((9-метокси-3, 4-дигидро-2Н-бензо[Ь] [ 1,4] д иоксепин-7-ил)мет ил)пиперазин-1 -ил)-2-а заспиро[3.3 ] гептан-2-ил )бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ppm: 11,53 (s, 1Н), 11,29 (s, 1H), 8,55-8,52 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,50-7,39 (m, 4H), 7,21-7,09 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,06 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,05-4,01 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,62-3,50 (m, 6H), 3,29-3,28 (m, 2H), 2,91-2,90 (m, 2H), 2,73-2,71 (m, 1H), 2,22-2,20 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 5H), 1,69-1,52 (m, 7H), 1,36-1,30 (m, 3H), 1,23-1,06 (m, 14H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1087,9. | |
| 33 6 | δ of V о P ain Ϊ = 'f X Ox xxX ° Y | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)2-(2-изопропилфенил)4-((8-метокси-2,2-димет илхроман-6-ил)метил)п | Ή ЯМР (400 МГц, ДМССМб) δ ppm: 11,73 (s, 1H), 11,41 (br, 1H), 8,61-8,53 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,90-7,79 (m, 1H), 7,62-7,08 (m, 8H), 6,95-6,62 (m, 2H), 6,43-6,38 (m, 1H), 6,07-5,97 (m, 1H), 5,47 (s, |
- 377 047329
| иперазин-1 -ил)-2-азасп иро[3.3 ] гептан-2-ил)бен замид | 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,75-3,41 (m, 9Н), 3,31-3,20 (ш, ЗН), 3,10-2,90 (ш, ЗН), 2,80-2,60 (m, 4Н), 2,43-2,35 (m, 1Н), 2,04-1,93 (m, 2Н), 1,73-1,50 (m, 8Н), 1,38-1,14 (m, 16Н), 1,12-1,00 (m, 6Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1082,0. | |||
| 33 7 | У X n? 1? σ’ | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс h)-N-((4-((((1 г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((8-метокси-2, 2-диметилхроман-6-ил) метил)пиперазин-1 -ил)2-азаспиро[3.3]гептан-2 -ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,55 (s, 1Н), 11,32 (br, 1H), 8,61-8,53 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,58-7,08 (m, 8H), 6,95-6,60 (m, 2H), 6,08-5,99 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,90-3,41 (m, 9H), 3,31-3,20 (m, 3H), 3,10-2,90 (m, 3H), 2,80-2,60 (m, 4H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,75-1,50 (m, 8H), 1,38-1,12 (m, 16H), 1,12-1,00 (m, 6H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ |
- 378 047329
| 1099,9. | ||||
| 33 9 | δ ο I д т Ο=ω=ο ХОД У О ОХ -Г | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5 -ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-((К)2-(2-изопропилфенил)4-((7-метокси-2-метилб ензофуран-5 -ил)метил) пиперазин-1 -ил)-2-азас пиро[3.3 ] гептан-2-ил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1Н), 11,06 (br, 1H), 8,59-8,51 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,58-7,00 (m, 10H), 7,21-6,81 (m, 6H), 6,44-6,42 (m, 1H), 6,35(s, 1H), 6,01-5,95 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,75-3,34 (m, 7H), 3,31-3,20 (m, 3H), 3,10-2,50 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 2H), 1,68-1,45 (m, 6H), 1,32-1,06 (m, 14H), 1,02-0,93 (m, ЗН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1051,9 | |
| 34 0 | δ '5 сор о XX) д O=W=O о т | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п ир идин-5 -ил)окси)-М-(( 4-((((1 г,4г)-4-гидрокси-4 -метилциклогексил)мет ил)амино)-3-нитрофени л)сульфонил)-4-(6-(2-(2 -изопропилфенил)-4-то зилпиперазин-1 -ил)-2-а | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,25 (br, 1H), 8,58-8,52 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,82-7,74 (m, 1H), 7,57-7,35 (m, 7H), 7,23-6,97 (m, 5H), 6,34 (s, 1H), 6,01-5,94 (m, 1H), |
- 379 047329
| заспиро[3,3]гептан-2-ил )бензамид | 5,41 (s, 1Н), 4,20 (s, 1Н), 3,65-3,34 (m, 7Н), 3,31-3,20 (ш, ЗН), 2,93-2,84 (m, 1Н), 2,68-2,57 (m, 1Н), 2,34 (s, ЗН), 2,32-2,25 (m, 1Н), 2,17-2,06 (m, 2Н), 1,95-1,82 (m, 2Н), 1,67-1,45 (m, 6Н), 1,33-1,12 (m, 7Н), 1,12-1,00 (m, 7Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1031,7. | |||
| 34 1 | χ 0 έί U olo 0x5 ρ Ο Λ ίΥ ΧΥ | 4-(6-((Я)-4-(4-циклобут ил-3 -метоксибензил)-2(2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-2-азаспир о [3.3 ] гептан-2-ил)-2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[2,3 -Ь ]пиридин-5-ил)окси)-М((4-((((1г,4г)-4-гидрокси -4-метилциклогексил)м етил)амино)-3-нитрофе нил)сульфонил)бензами д | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,55 (s, 1Н), 11,36-11,06 (m, 1H), 8,57-8,53 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,55-7,35 (m, 4H), 7,30-6,85 (m, 7H), 6,06 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,80-3,45 (m, 10H), 3,28 (s, 3H), 2,94 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,19 (s, 2H), 1,96 (s, 5H), 1,80-1,45 (m, 7H), 1,40-1,0 (m, 15H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1069,8. |
- 380 047329
| 34 2 | 'О о то «Ху 2 | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(6((Я)-4-(4-циклобутил-3 метоксибензил)-2-(2-из опропилфенил)пипераз ин-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ]гептан-2-ил)-ТЧ-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,72 (s, 1Н), 11,38-10,93 (m, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,30-7,1 (m, 5H), 6,86 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,04 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,80-3,50 (m, 10H), 3,29 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,97 (s, 5H), 1,80-1,50 (m, 7H), 1,40-1,0 (m, 15H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+1051,8 | |
| 34 3 | δ С Ο=ω=Ο «ТО то Ο X то οχ | 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]п иридин-5-ил)окси)-4-(6((К)-4-(4-циклопропокс и-3 -метоксибензил)-2-( 2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-2-азаспир о[3.3]гептан-2-ил)ТО((4 -((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,68 (s, 1H), 11,25 (br, 1H), 8,58-8,49 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,56-6,72 (m, 11H), 6,35 (s, 1H), 6,02-5,90 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,77-3,34 (m, 12H), 3,31-3,20 (m, 3H), 3,10-2,80 (m, 3H), 2,73-2,57 (m, 2H), 2,32-2,20 (m, 1H), |
- 381 047329
| 2,10-1,85 (m, 2Н), 1,68-1,45 (m, 6Н), 1,33-1,12 (m, ЮН), 1,05-1,00 (m, 4Н), 0,73-0,65 (m, 2Н), 0,60-0,53 (m, 2Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1053,9 | ||||
| 34 4 | hnz4-f Cl N \ Ю ° Ti | ЬГ((4-((((1г,ЗК,58)-адам антан-1 -ил)метил)амин о)-3-нитрофенил)сульф онил)-2-((3 -фтор-1 Н-пи рроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)окси)-4-(6-((К)-2-(2изопропилфенил)-4-(4метоксибензил)пипераз ин-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ]гептан-2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛб) δ ppm: 11,49 (s, 1Н), 8,47 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,19-7,07 (m, 7H), 6,85 (s, 2H), 6,01 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 5,49 (s,lH), 3,67 (s, 3H), 3,56-3,45 (m, 6H), 3,03 (s, 2H), 2,90-2,88 (m, 2H), 2,65-2,63 (m, 1H), 1,93-1,89 (m, 5H), 1,64-1,50 (m, 16H), 1,18-1,13 (m, 7H), 1,00 (s, ЗН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1037,9. | |
| 34 5 | /Т Ύ.Ο O'a X ^XQ ?§ o X | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-И-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛб) δ ppm: 11,51 (s, 1H), 11,23 (br, 1H), 8,52-8,48 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 2H), |
- 382 047329
| фенил)-4-(3 -метокси-4-( оксетан-3 -ил)бензил)пи перазин-1 -ил)-2-азаспи р о [3.3 ] гептан-2-ил)бенз амид | 7,19-7,04 (m, 6Н), 6,90 (s, 1Н), 6,01 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 5,49 (s,lH), 4,78 (s, 2Н), 4,55 (s, 2Н), 4,32-4,31 (m, 1Н), 4,21 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,58-3,45 (m, 6H), 3,23 (s, 3H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 2H), 2,30-2,26 (m, 1H), 1,94 (s, 2H), 1,64-1,60 (m, 3H), 1,50-1,47 (m, 2H), 1,30-1,00 (m, 18H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1071,9 | |||
| 34 6 | hnz,4-'f N Д Уд no2 xb 0 | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((2К)-2-(2-изопропи лфенил)-4-((октагидро5Н-2,5 -метаноинд ен-5 ил)метил)пиперазин-1 ил)-2-азаспиро[3.3]гепт ан-2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,61 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 8,62-8,59 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,60-7,45 (m, 4H), 7,28-7,16 (m, 4H), 6,13-6,11 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 4,60-4,44 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,15-2,97 (m, 10H), 2,68-1,94 (m, 9H), 1,71-1,60 (m, 11H), 1,49-1,41 (m, 6H), 1,35-1,29 (m, 7H), 1,19-1,15 (m, 5H), 0,91 (s, |
- 383 047329
| 2Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1043,6. | ||||
| 34 7 | гх Н|Л ό ) n, / £4 '' \ NO2 7 /-\ /\/\ /=< HN-Η /Чн ,-, он / \=/ | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-Х-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-((9-метокси-2, 3,4,5-тетрагидробензо[Ь ]оксепин-7-ил)метил)пи перазин-1 -ил)-2-азаспи р о [3.3 ] гептан-2-ил)бенз амид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ ppm: 11,56 (s, 1Н), 11,43-11,07 (m, 1H), 8,58-8,55 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 4H), 7,19-7,16 (m, 4H), 6,75-6,65 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,88-3,51 (m, 12H), 2,94 (s, 2H), 2,68 (s, 4H), 2,30-2,24 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,86 (s, 2H), 1,73-1,50 (m, 9H), 1,40-1,0 (m, 17H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1085,7. | |
| 34 8 | (у HN °\ О )=\ Л ИО2 о4 /) О О г=( \ / \ ! 0 \—/ ' | 4-(6-((К)-4-(4-(циклогек силокси)-3 -метоксибенз ил)-2-(2-изопропилфен ил)пиперазин-1 -ил)-2-а заспиро[3.3 ] гептан-2-ил )-2-((3 -фтор-1 Н-пиррол о[2,3-Ь]пиридин-5-ил)о кси)-П-((4-((((1г,4г)-4-ги дрокси-4-метилциклоге ксил)метил)амино)-3 -н | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ ppm: 11,59 (s, 1H), 11,30 (br, 1H), 8,60-8,57 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 3H), 6,95-6,86 (m, 2H), 6,10 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 5,58 |
- 384 047329
| итрофенил)сульфонил) бензамид | (s,lH), 4,30 (s, 1Н), 4,24 (s, 1H), 3,77 (m, 3H), 3,66-3,55 (m, 5H), 3,33 (s, 3H), 3,09-2,99 (m, 2H), 2,79-2,77 (m, 1H), 2,38-2,36 (m, 1H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,90-1,88 (m, 2H), 1,73-1,71 (m, 6H), 1,59-1,56 (m, 3H), 1,43-1,08 (m, 24H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1113,9. | |||
| 34 9 | ΗνΧ--Ρ Ус /° О H ч° ? /=Г ГЛ /\ /\ /={ HNyX XNH /—\ он НЭ | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-4-(4-изопропок си-3 -метоксибензил)-2(2-изопропилфенил)пип еразин-1 -ил)-2-азаспир о[3.3 ] гептан-2-ил)бенза МИД | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,46 (s, 1H), 8,4-8,45 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,43-7,35 (m, 4H), 7,16-6,99 (m, 4H), 6,85-6,79 (m, 2H), 6,72-6,70 (m, 1H), 6,01-5,99 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,56-3,45 (m, 6H), 3,22-3,16 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 3H), 1,64-1,61 (m, 4H), 1,31-1,24 (m, 3H), 1,14-0,96 (m, 12H). MC |
- 385 047329
| (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1074,65. | ||||
| 35 0 | 0 § Г и оХо V .о. Т. Ш и i z I ί о от X oXJ л | 4-(6-((Я)-4-(4-циклобут окси-3 -метоксибензил)2-(2-изопропилфенил)п иперазин-1 -ил)-2-азасп иро[3.3 ] гептан-2-ил)-2-( (3 -фтор-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-5-ил)окси)Т4-((4-((((1г,4г)-4-гидрок си-4-метилциклогексил )метил)амино)-3 -нитро фенил)сульфонил)бенза МИД | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,52 (s, 1Н), 8,55-8,51 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,22-7,05 (m, 4H), 6,93 (s, 1 H), 6,75-6,71 (m, 2H), 6,07-6,05 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,61-3,49 (m, 6H), 3,27-3,21 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,01-1,96 (m, 4H), 1,94-1,51 (m, 9H), 1,35-1,29 (m, 3H), 1,18-1,03 (m, 12H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1086,13. | |
| 35 1 | OpO 0— Ν ) Υ Υ ° /=(2 УрттХЙ0ТАл.ОТ | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-Т4-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,53 (s, 1H), 8,54-8,51 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), |
- 386 047329
| -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(3 -метокси-4-( оксетан-3 -илокси)бензи л)пиперазин-1 -ил)-2-аза спиро[3.3 ] гептан-2-ил)б ензамид | 7,21-7,08 (ш, 4Н),6,75-6,73 (m, 1Н), 6,53-6,51 (m, 1Н), 6,07-6,05 (m, 1Н), 5,55 (s, 1Н), 5,15 (s, 1Н), 4,85 (s, 2Н), 4,51 (s, 2Н), 4,25 (s, 1Н), 3,74 (s, ЗН), 3,60-3,49 (m, 6Н), 3,27-3,24 (m, 4Н), 2,90 (s, 2Н), 2,71 (s, 1Н), 2,57 (s, 1Н), 2,20 (s, 2Н), 2,01-1,94 (ш, ЗН), 1,68-1,66 (m, 4Н), 1,55-1,51 (m, 2Н), 1,35-1,29 (ш, ЗН), 1,17-1,02 (m, 12Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1088,17. | |||
| 35 2 | δ 8 Г и оХо X Φ.Ϊ. | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-И-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((2К)-2-(2-изопропи лфенил)-4-((( 1 г, 5R, 7 S)3 -метоксиадамантан-1 ил)метил)пиперазин-1 ил)-2-азаспиро[3.3]гепт ан-2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,58 (s, 1Н), 11,42 (br, 1H), 8,59-8,56 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 7,27-7,11 (m, 4H), 6,09 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 5,57 (s,lH), 4,28 (s, 1H), 3,65-3,53 (m, 5H), 3,31 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,88-2,84 (m, 2H), |
- 387 047329
| 2,13-2,00 (m, 5Н), 1,72-1,12 (m, 39Н), МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1074,7. | ||||
| 35 3 | X 0 о и т Ο=ω=ο ши ί г у Υ0 с тл ή | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-ТА((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(4-метоксибен зоил)пиперазин-1 -ил)-2 -азаспиро[3.3 ]гептан-2ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,55 (s, 1Н), 11,41 (s, 1H), 8,57-8,54 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 4H), 7,20-7,10 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,07-6,05 (m, 2H), 5,53 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,61-3,51 (m, 5H), 3,28 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,76 (s, 6H), 2,07-1,95 (m, 3H), 1,69-1,66 (m, 4H), 1,55-1,52 (m, 2H), 1,36-1,29 (m, 3H), 1,16-1,09 (m, 11H), 0,84 (s, 2H). МС (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1029,9. | |
| 35 4 | X о X V ОХ ООО Оу | 4-(6-((Я)-4-((4,4-дифтор -8-метоксихроман-6-ил) метил)-2-(2-изопропил фенил)пиперазин-1 -ил) -2-азаспиро[3.3 ] гептан2-ил)-2-((3 -фтор-1 Н-пи рроло[2,3-Ь]пиридин-5- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,48 (s, 1H), 11,28 (br, 1H), 8,50-8,47 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,74-7,73 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 4H), 7,16-6,96 (m, 6H), |
- 388 047329
| wi)okch)-N-((4 -((((1 r, 4r) -4-гидрокси-4-метилци клогексил)метил)амино )-3-нитрофенил)сульфо нил)бензамид | 6,02-6,00 (m, 1Н), 5,50 (s, 1Н), 4,21 (s, ЗН), 3,69 (s, ЗН), 3,57-3,45 (m, 6Н), 3,29 (s, ЗН), 2,85 (s, 2Н), 2,68 (s, 1Н), 2,17 (s, 2Н), 1,97-1,93 (ш, ЗН), 1,61-1,47 (m, 7Н), 1,30-0,99 (m, 16Н), 0,81 (s, 1Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1108,1. | |||
| 35 5 | HN)v X | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((2К)-2-(2-изопропи лфенил)-4-((3 -метоксио ктагидро-5Н-2,5 -метано инд ен-5 -ил)метил)пипе разин-1 -ил)-2-азаспиро[ 3.3 ]гептан-2-ил)бензам ид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,53 (s, 1Н), 8,54-8,51 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,78-7,77 (m, 1H), 7,49-7,39 (m, 4H), 7,22-7,09 (m, 4H), 6,07-6,05 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,61-3,50 (m, 5H), 3,28 (s, 3H), 3,19 (s, 4H), 2,79-2,72 (m, 3H), 2,19 (s, 2H), 1,99-1,92 (m, 6H), 1,81 (s, 2H), 1,69-1,52 (m, 13H), 1,39-1,29 (m, 6H), 1,21-1,09 (m, 13H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1073,9. | |
| 35 6 | hn4f oz nF - An NyYW. /)—θ /={ I—( y y AA HN-S—ζξ NH X|X\ | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-4-(6-((К)-2-(2-изопро пилфенил)-4-(4-метокс | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,50 (s, 1H), 8,48-8,45 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,74-7,72 (m, |
- 389 047329
| ибензил)пиперазин-1 -и л)-2-азаспиро[3.3]гепта H-2-mi)-N-((4-((((lS,3R, 7 8)-4-метоксиадаманта н-1 -ил)метил)амино)-3 нитрофенил)сульфонил )бензамид | 1Н), 7,46 (s, 2Н), 7,37-7,35 (m, 2Н), 7,22-7,08 (m, 6Н), 6,87-6,85 (т, 2Н), 6,01 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 5,49 (s,lH), 3,68 (s, ЗН), 3,58-3,43 (т, 5Н), 3,20-3,18 (т, 5Н), 3,12-3,10 (т, 1Н), 3,06-3,05 (т, 1Н), 2,91-2,89 (т, 1Н), 2,69-2,65 (т, 1Н), 2,22-2,19 (т, 1Н), 2,03-1,93 (т, 5Н), 1,82-1,81 (т, 1Н), 1,72-1,46 (т, 9Н), 1,29-1,10 (т, ЮН), 1,02-1,01 (т, ЗН), МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1068,0. | |||
| 35 7 | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-4-(6-((Я)-2-(2-изопро пилфенил)-4-(4-метокс ибензил)пиперазин-1 -и л)-2-азаспиро[3.3]гепта H-2-mi)-N-((4-((((lr,5R,7 S)-3 - метоксиадамантан 1 -ил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,51 (s, 1Н), 8,50 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,49-7,39 (m, 4H), 7,21-7,10 (m, 6H), 6,87-6,85 (m, 2H), 6,06-6,04 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,62-3,46 (m, 7H), 3,31 (s, 2H), 3,21-3,19 (m, 3H), |
- 390 047329
| 3,08 (s, ЗН), 2,89-2,87 (ш, 2Н), 2,71 (s, 1Н), 2,17 (s, 4Н), 2,01-1,94 (m, 2Н), 1,64-1,55 (m, 5Н), 1,50-1,41 (m, 8Н), 1,34-1,29 (m, 1Н), 1,18-1,17 (ш, ЗН), 1,04-1,03 (ш, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1068,4. | ||||
| 35 8 | 0 А и Ο=ω=ο γ-,-Χ V О А и | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-Т4-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(3 -метокси-4-( метиламино)бензил)пи перазин-1 -ил)-2-азаспи р о [3.3 ] гептан-2-ил)бенз амид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,61 (s, 1Н), 8,62-8,59 (m, 2H), 8,14-8,13 (m, 1H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 1H), 6,97-6,87 (m, 2H), 6,48-6,46 (m, 1H), 6,14-6,11 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,85-3,82 (m, 4H), 3,70-3,55 (m, 6H), 3,36-3,33 (m, 2H), 3,06-3,04 (m, 2H), 2,75-2,73 (m, 4H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1,76-1,70 (m, 4H), 1,62-1,59 (m, 2H), |
- 391 047329
| 1,42-1,16 (m, 21Н), МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1045,2. | ||||
| 35 9 | θ' хДх F \ HN у X Ο f/У )=( no2 О о о —' У /—/\ /М HN-?X Ун . У /УУУ\ (У о ν,··( У / \—/ | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-Х-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(3 -метокси-4-( 3 -метоксиазетидин-1 -ил )бензил)пиперазин-1 -ил )-2-азаспиро[3.3 ] гептан -2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,51 (s, 1Н), 8,50-8,49 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 4H), 7,21-7,10 (m, 4H), 6,81-6,67 (m, 2H), 6,31-6,29 (m, 1H), 6,05 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 5,55 (s,lH), 4,24 (s, 1H), 4,19-4,17 (m, 1H), 4,04-4,01 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,62-3,60 (m, 1H), 3,56-3,47 (m, 5H), 3,26-3,25 (m, 2H), 3,19 (s, 1H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,72-2,70 (m, 1H), 2,22-2,20 (m, 1H), 2,02-1,97 (m, 3H), 1,68-1,65 (m, 4H), 1,54-1,51 (m, 2H), 1,34-1,05 (m, 22H), MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1101,5. | |
| 36 0 | ηνΧ)=/ ΧνΗ О— Ν У / }=( ''X ΝΟη О /° ° у У /“Л /\ /\ /У HN-SX\ /Ун лл он ^уУ/УУфУ ° 'УХ У 0 | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-И-((4-((((1г,4г)-4-гид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,60 (s, 1H), 8,62-8,58 (m, 2H), |
- 392 047329
| рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-4-(4-(изопропи ламино)-3 -метоксибенз ил)-2-(2-изопропилфен ил)пиперазин-1 -ил)-2-а заспиро[3.3 ] гептан-2-ил )бензамид | 8,13-8,12 (m, 1Н), 7,86-7,83 (m, 1Н), 7,56-7,46 (m, 4Н), 7,32-7,12 (m, 5Н), 7,02-7,00 (m, 1Н), 6,87-6,85 (m, 1Н), 6,56-6,54 (m, 1Н), 6,12 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 5,60 (s,lH), 4,56 (br, 1Н), 4,32 (s, 1H), 3,96 (br, 1H), 3,85-3,82 (m, 4H), 3,69-3,54 (m, 6H), 3,35-3,32 (m, 3H), 3,05-3,03 (m, 1H), 2,80-2,78 (m, 1H), 2,46-2,44 (m, 1H), 2,04-2,03 (m, 2H), 1,75-1,70 (m, 4H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,41-1,35 (m, 3H), 1,29-1,25 (m, 4H), 1,19-1,15 (m, 16H), MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1072,6. | |||
| 36 1 | 0-. hXVf Ч 4 NO; HN-S%pNH Л-^он n Д X ХД\ УЧ о '—' 'Ч л., V9 v ГУ 0 | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,52 (s, 1H), 8,53-8,50 (m, 2H), 8,06-8,05 (m, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,49-7,39 (m, 4H), 7,21-7,04 (m, 4H), 6,89 (s, |
- 393 047329
| фенил)-4-(3 -метокси-4морфолинобензил)пипе разин-1 -ил)-2-азаспиро[ 3.3 ]гептан-2-ил)бензам ид | 1Н), 6,79 (s, 2Н), 6,07-6,04 (m, 1Н), 5,55 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,75 (s, ЗН), 3,69-3,67 (m, 4Н), 3,62-3,47 (m, 7Н), 3,31 (s, 2Н), 3,28-3,25 (m, 2Н), 2,91-2,88 (m, 6Н), 2,72 (s, 1Н), 2,59 (s, 1Н), 2,23-2,19 (m, 1Н), 2,03-1,95 (m, 2Н), 1,69-1,62 (m, 4Н), 1,55-1,51 (m, 2Н), 1,35-1,29 (ш, ЗН), 1,23-1,02 (m, 13Н). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1100,8. | |||
| 36 2 | hnTOF M x ) \__ TO( NO; W TO hn-sTO/X^ TOTOh у_/ nTOvXznXlX^' 0 '—' 'TOto | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-ТЧ-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(4-(оксетан-3 ил)бензил)пиперазин-1 ил)-2-азаспиро[3.3]гепт ан-2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,54 (s, 1Н), 8,56-8,52 (m, 2H), 8,07-8,06 (m, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,51-7,50 (m, 2H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 4H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 2H), 6,05-6,04 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,93-4,89 (m, 2H), 4,58-4,54 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,61-3,47 (m, 7H), |
- 394 047329
| 3,29-3,26 (m, 4Н), 2,91-2,82 (m, 2Н), 2,71 (s, 1Н), 2,59 (s, 1Н), 2,23-2,18 (m, 2Н), 2,01-1,92 (т, 2Н), 1,68-1,62 (т, 4Н), 1,54-1,51 (т, 2Н), 1,35-1,29 (т, ЗН), 1,22-1,01 (т, 13Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1041,7. | ||||
| 36 3 | <1 δ Я /=( 'ίΧ νο2 δ/ /-\ ζ\ /\ /=( HN-sXjp-Nn /-\jpn ΝΧ/ΥΝΧ С—С Ο λ'\ р J—I I | 4-(6-((R)-4-(3,4-дицикл опропоксибензил)-2-(2изопропилфенил)пипер азин-1 -ил)-2-азаспиро[3 . 3 ]гептан-2-ил)-2-((3 -фт ор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пи ридин-5-ил)окси)-М-((4((((1г,4г)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мети л)амино)-3-нитрофенил )сульфонил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,52 (s, 1Н), 8,61-8,43 (m, 2H), 8,06 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,54-7,33 (m, 4H), 7,27-6,99 (m, 6H), 6,82 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,06 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,77-3,69 (m, 2H), 3,66-3,39 (m, 7H), 3,31-3,15 (m, 3H), 2,99-2,83 (m, 2H), 2,77-2,53 (m, 2H), 2,36-1,86 (m, 5H), 1,74-1,49 (m, 6H), 1,40-1,27 (m, 3H), 1,22-1,00 (m, 11H), 0,76-0,56 (m, 8H). MC |
- 395 047329
| (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1096,9. | ||||
| 36 4 | Я hnCtf °Я° Я> Ж 'Μ' νο2 Ж у ° /=Х Ж А Ж HN-sX XnH Я уХЯЯ Я о х-ЯУон 7—'._ 7—7 о \—/ ''' | 4-(6-((R)-4-(3 -циклопро покси-4-метоксибензил )-2-(2-изопропилфенил) пиперазин-1 -ил)-2-азас пиро[3.3 ] гептан-2-ил)-2 -((3 -фтор-1 Н-пирроло[2 ,3-Ь]пиридин-5-ил)окси )-Т4-((4-((((1г,4г)-4-гидр окси-4-метилциклогекс ил)метил)амино)-3 -нит рофенил)сульфонил)бе нзамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,56 (s, 1Н), 11,12 (s, 1H), 8,59-8,54 (m, 2H), 8,09-8,08 (m, 1H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,53-7,52 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 3H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,08 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 5,56 (s,lH), 4,27 (s, 1H), 3,80-3,50 (m, 12H), 3,24 (s, 1H), 3,32-3,28 (m, 2H), 3,04-2,97 (m, 2H), 2,73-2,69 (m, 1H), 2,30-2,28 (m, 1H), 2,02-2,00 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 4H), 1,57-1,54 (m, 2H), 1,37-1,31 (m, 3H), 1,25-1,08 (m, 14H), 0,76-0,73 (m, 2H), 0,65-0,62 (m, 2H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1071,6. |
- 396 047329
| 36 5 | 0 о; и оХо л у У. Угг и ϊ г т Z | 4-(6-((К)-4-(4-циклопро поксибензил)-2-(2-изоп ропилфенил)пиперазин -1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ] ге птан-2-ил)-2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пирид ин-5-ил)окси)-Л-((4-(((( 1 г,4г)-4-гидрокси-4-мет илциклогексил)метил)а мино)-3 -нитрофенил)су льфонил)бензамид | Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,18 (s, 1Н), 8,21-8,16 (m, 2H),7,71-7,70 (m, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,94-6,84 (m, 4H), 6,76-6,71 (m, 2H), 6,67-6,64 (m, 2H), 5,68 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 5,15 (s,lH), 3,88 (s, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,25-3,11 (m, 5H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,60-2,58 (m, 2H), 2,36-2,30 (m, 1H), 1,91-1,89 (m, 1H), 1,63-1,59 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 4H), 1,18-1,15 (m, 2H), 0,98-0,92 (m, 3H), 0,86-0,69 (m, 16H), 0,39-0,38 (m, 2H), 0,25-0,23 (m, 2H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1041,6. | |
| 36 6 | чо /СТ %=-. X ФхХХд °io °х° Cl Др 2 | 2-((3 -фтор- 1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс h)-N-((4-((((1 г,4г)-4-гид р окси-4-метилциклогек | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,29 (s, 1H), 8,31-8,25 (m, 2H), 8,08-8,07 (m, 1H), |
- 397 047329
| сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(3 -метокси-4-( (1 -метилазетидин-3 -ил) окси)бензил)пиперазин1-ил)-2-азаспиро[3.3]ге птан-2-ил)бензамид | 7,90-7,87 (m, 1Н), 7,50-7,45 (m, 2Н), 7,33-7,32 (m, 2Н), 7,15-7,00 (m, 4Н), 6,83 (s, 1Н), 6,72-6,70 (т, 1Н), 6,65-6,64 (т, 1Н), 6,55-6,54 (т, 1Н), 6,00-5,98 (т, 1Н), 5,61-5,58 (т, 1Н), 4,67-4,60 (т, 1Н), 4,17 (s, 1Н), 3,98-3,79 (т, ЗН), 3,65 (s, 4Н), 3,53-3,40 (т, 6Н), 3,16-3,14 (т, 4Н), 2,99-2,93 (т, 1Н), 2,80-2,77 (т, ЗН), 2,66-2,64 (т, 1Н), 2,10 (s, 2Н), 1,96-1,84 (т, 2Н), 1,62-1,54 (т, 4Н), 1,48-1,44 (т, 2Н), 1,28-1,23 (т, ЗН), 1,16-1,02 (т, ЮН), 0,96-0,95 (т, ЗН). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1101,01. | |||
| 36 7 | о Х'О гфУ χ,Ο 0 А л | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,52 (s, 1Н), 8,54-8,51 (m, 2H), 8,06-8,05 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,49-7,40 (m, 4H), 7,20-7,08 (m, 5H), 6,90 (s, |
- 398 047329
| фенил)-4-(3 -метокси-4-( тетрагидро-2Н-пиран-4 -ил)бензил)пиперазин-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ] геп тан-2-ил)бензамид | 1Н), 6,84-6,82 (m, 1Н), 6,07-6,04 (m, 1Н), 5,55 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 3,91-3,89 (m, 2Н), 3,75 (s, ЗН), 3,62-3,47 (m, 7Н), 3,43-3,36 (m, 2Н), 3,31 (s, 2Н), 3,29-3,26 (m, 2Н), 3,08-3,01 (m, 1Н), 2,91-2,88 (m, 2Н), 2,72 (s, 1Н), 2,23-2,19 (m, 1Н), 2,02-1,96 (m, 2Н), 1,68-1,51 (m, ЮН), 1,35-1,29 (ш, ЗН), 1,23-1,09 (ш, ЮН), 1,02-1,00 (ш, ЗН). МС (ИЭР, m/e) [М+1]+ 1099,4. | |||
| 36 8 | Ο ην>Τ Ν\ Ν )) /X ο Ν°2 λ \ / 4 /=( ΗΝ-S—4 , \-ОН fp —δ δ λ—ζ )—С δ | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-М-((4-((((1г,4г)-4-гид р окси-4 -метил цикл отек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(4-морфолино бензил)пиперазин-1 -ил) -2-азаспиро[3.3 ] гептан2-ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,51 (s, 1Н), 8,57-8,43 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,53-7,30 (m, 4H), 7,27-6,99 (m, 6H), 6,87 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,05 (dd, J = 1,6 Гц, 8,8 Гц, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,76-3,66 (m, 4H), 3,65-3,39 (m, 7H), 3,31-3,14 (m, 3H), 3,11-3,00 (m, 4H), |
- 399 047329
| 2,97-2,82 (m, 2Н), 2,77-2,55 (m, 2Н), 2,42-1,86 (m, 5Н), 1,74-1,49 (m, 6Н), 1,40-1,27 (т, ЗН), 1,22-1,00 (т, ИН), 0,76-0,56 (т, 8Н). МС (ИЭР, т/е) [М+1]+ 1070,9. | ||||
| 36 9 | δ ϊI и οΧο Αϊ ши ϊ = г X оХ А | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-Т4-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(3 -метокси-4-( 1 -метилазетид ин-3 -ил)б ензил)пиперазин-1 -ил)2-азаспиро[3.3 ]гептан-2 -ил)бензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,39 (s, 1Н), 8,31-8,25 (m, 2H), 8,38 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,22-7,06 (m, 5H), 6,93 (s, 1H), 6,87-6,85 (m, 2H), 6,07-6,05 (m, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,60-3,42 (m, 8H), 3,24-3,22 (m, 3H), 3,87-3,84 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,18-2,17 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 3H), 1,68-1,51 (m, 6H), 1,35-1,29 (m, 3H), 1,23-1,03 (m, 13H). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1084,7. |
- 400 047329
| 37 0 | ij χ.ο О л V Ло 5 П X | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-Х-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((К)-2-(2-изопропил фенил)-4-(4-(тетрагидр о-2Н-пиран-4-ил)бензи л)пиперазин-1 -ил)-2-аза спиро [3.3 ] гептан-2-ил)б ензамид | Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,53 (s, 1Н), 8,54-8,51 (m, 2H), 8,06-8,05 (m, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,49-7,38 (m, 4H), 7,22-7,16 (m, 6H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6,06-6,04 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,93-3,90 (m, 2H), 3,60-3,47 (m, 6H), 3,43-3,36 (m, 2H), 3,31 (s, 1H), 3,28-3,25 (m, 2H), 2,89-2,86 (m, 2H), 2,72-2,66 (m, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 3H), 1,69-1,51 (m, 11H), 1,35-1,29 (m, 3H), 1,22-1,09 (m, 10H), 1,01-0,99 (m, ЗН). MC (ИЭР, m/e) [M+l]+ 1069,8. | |
| 37 1 | X 0 Л л ши т 2 V я ? о Ол лх <л | 2-((3 -фтор-1 Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)окс и)-И-((4-((((1г,4г)-4-гид рокси-4-метилциклогек сил)метил)амино)-3 -ни трофенил)сульфонил)-4 -(6-((2К)-2-(2-изопропи | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm: 11,60 (s, 1H), 8,62-8,59 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,57-7,49 (m, 4H), 7,28-7,14 (m, 8H), 6,13-6,11 (m, 1H), 5,60 (s, |
- 401 047329
| лфенил)-4-(4-(тетрагид рофуран-3-ил)бензил)п иперазин-1 -ил)-2-азасп иро[3.3 ] гептан-2-ил)бен замид | 1Н), 4,32 (s, 1Н), 4,01-3,94 (m, 1Н), 3,86-3,80 (m, 1Н), 3,67-3,52 (m, 7Н), 3,34-3,33 (m, 2Н), 2,95-2,94 (m, 2Н), 2,78-2,77 (m, 1Н), 2,34-2,25 (ш, ЗН), 2,07-1,89 (m, 4Н), 1,75-1,58 (m, 7Н), 1,41-1,36 (ш, ЗН), 1,29-1,08 (m, 13Н). МС (ИЭР, m/е) [М+1]+ 1056,2. |
Биологический пример: анализ Bcl-2 с помощью TR-FRET.
Соединения, раскрытые в данном документе, тестировали на блокирование белка Bcl-2 его лигандом в анализе, основанном на методике времяразрешённого флуоресцентного индуктивно-резонансного переноса энергии (TR-FRET). Рекомбинантный человеческий белок Bcl-2 0,05 нМ предварительно инкубировали с серийными разведениями соединений, описанных в данном документе (верхняя конечная концентрация составляет 1 мкМ, или 0,1 мкМ, или 0,02 мкМ, или 0,01 мкМ, 10 баллов) при комнатной температуре в течение 0,5 ч в буфере для анализа, содержащем 20 мМ калий-фосфатного буфера, рН 7,5, 50 мМ NaCl, 1 мМ ЭДТА, 0,05% Tween-20, 0,01% BSA. Затем в планшет добавляли меченый FITC пептид Bak Ас-GQVGRQLAΠGDK(FITC)ΓNR-амиg (0,5 нМ) и криптат Gold MAb Anti 6His Tb и дополнительно инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сигналы TR-FRET (337-520-490 нм) считывали на приборе BMG PHERAstar FSX. Процент ингибирования взаимодействия Bcl-2 с его лигандом в присутствии возрастающих концентраций соединений рассчитывали на основе сигналов TR-FRET. IC50 для каждого соединения было получено путем подгонки данных к четырехпараметрическому логистическому уравнению с помощью программного обеспечения Graphpad Prism или Dotmatics. Данные показаны в табл. 3.
Биологический пример: анализ Bcl-2-G101V с помощью TR-FRET.
Соединения, раскрытые в данном документе, тестировали на блокирование белка Bcl-2-G101V его лигандом в анализе, основанном на методике времяразрешённого флуоресцентного индуктивнорезонансного переноса энергии. Рекомбинантный человеческий белок Bcl-2-G101V 0,1 нМ предварительно инкубировали с серийными разведениями соединений, описанных в данном документе (верхняя конечная концентрация составляет 10 мкМ, или 1 мкМ, или 0,1 мкМ, 4-кратное или 3-кратное серийное разбавление, 10 баллов) при комнатной температуре в течение 0,5 ч в буфере для анализа, содержащем 20 мМ калий-фосфатного буфера, рН 7,5, 50 мМ NaCl, 1 мМ ЭДТА, 0,05% Tween-20, 0,01% BSA. Затем в планшет добавляли меченый FITC пептид Bak Ac-GQVGRQLAΠGDK(FITC)ΓNR-амид 5 нМ и криптат Gold MAb Anti-6His Tb и дополнительно инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сигналы TR-FRET (337-520-490 нм) считывали на приборе BMG PHERAstar FSX. Процент ингибирования взаимодействия Bcl-2-G101V с его лигандом в присутствии возрастающих концентраций соединений рассчитывали на основании отношения флуоресценции при 490 нм к флуоресценции при 520 нм. IC50 для каждого соединения было получено путем подгонки данных к четырехпараметрическому логистическому уравнению с помощью программного обеспечения Graphpad Prism или Dotmatics. Данные показаны в табл. 3.
Биологический пример: анализ пролиферации клеток RS4;11.
Клеточная линия острого лимфобластного лейкоза (ALL), зависимая от BCL-2, RS4;11, использовалась для изучения клеточной активности ингибиторов BCL-2. Клетки (АТСС, CRL-1873) культивировали в полной среде RPMI-1640 (среда RPMI-1640, HEPES (Gibco, 22400-105) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (FBS) (Gibco, 10099-1441), 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (Gibco, 15140122)) и выдерживали во влажной камере при 37°C, содержащей 5% CO2. Каждое соединение серийно разбавляли 1 мкМ в качестве максимальной концентрации. Для проверки апоптотического действия соединений клетки высевали по 50000 в 180 мкл на лунку в 96-луночные планшеты и обрабатывали серией 10-точечных разведений каждого соединения в течение 48 ч при 37°C. Жизнеспособность клеток после обработки оценивали с помощью люминесцентного анализа CellTiter-GLO (Promega)
- 402 047329 в соответствии с рекомендациями производителя. Вкратце, 30 мкл реагента CellTiter-GLO добавляли к 200 мкл клеточной культуры. Смесь встряхивали на орбитальном шейкере в течение 5 минут, чтобы обеспечить лизис клеток, с последующей инкубацией в течение 7 минут при комнатной температуре, чтобы обеспечить развитие и стабилизацию люминесцентных сигналов, которые соответствовали количеству АТР и, следовательно, количеству метаболически активных клеток. Люминесцентные сигналы измеряли с помощью считывателя PHERAstar FS (BMG). Средние значения IC50 определяли с помощью программного обеспечения GraphPad Prism. Данные показаны в табл. 3.
Биологический пример: анализ пролиферации клеток Bcl 2-G101V RS4; 11 с нокином.
(1) Генерация клеточной линии RS4; 11 Н96 Bcl 2-G101V с нокином.
Вкратце, популяцию клеток с нокином RS4;11 BCL2-G101V создавали с использованием системы редактирования гена Crisper/Cas9, а одиночный клон Н96 с нокином BCL2-G101V был отобран из популяции клеток с нокином и проверен с помощью WES (полное экзомное секвенирование) и РНКсеквенирования.
Клеточную линию RS4;11(ATCC, CRL-1873) острого лимф областного лейкоза (ALL), зависимую от BCL-2, культивировали в полной среде RPMI-1640 (среда RPMI-1640, HEPES (Gibco, 22400-105) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (FBS) (Gibco, 10099-1441), 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (Gibco, 15140122)) и выдерживали во влажной камере при 37°C, содержащей 5% СО2.
Для получения популяции клеток с нокином BCL2-G101V, RS4;11 котрансфицировали Cas9-gRNA, которая также экспрессировала метку GFP, и геном-донором, который содержал мутантную последовательность BCL2-G101V. После 48 ч электропорации GFP-положительные клетки собирали с помощью системы сортировки клеток FACSAriaIII. Популяцию клеток восстанавливали в течение 3 дней, а затем культивировали в условиях стресса 2 нМ АВТ-199 в течение 4 недель. Результаты секвенирования клонов ТА показали 9% уровень нокина в популяции после обработки АВТ-199. Затем клетки высевали в 96-луночный U-планшет из расчета 1 клетка/лунку на 10000 лунок для селекции одного клона. Через 3-5 недель выращивания клоны последовательно подвергали скринингу с помощью ПЦР-секвенирования. И три клона BCL2-G101V с нокином: Н96, Н142 и Н233 были выбраны.
Три клона были проверены с помощью ПЦР-секвенирования геномной ДНК и кДНК (мРНК) и экспрессии BCL-2, BCL-xL и MCL-1 с использованием вестерн-блоттинга. Клон Н96 также был подтвержден с помощью WES (полного экзомного секвенирования) и РНК-секвенирования.
(2) Анализ пролиферации клеток Bcl 2-G101V RS4;11 с нокином.
Клеточная линия Н96 с нокином BCL-2 G101V (производная от RS4;11) использовалась для изучения клеточной активности ингибиторов BCL-2. Клетки культивировали в полной среде RPMI-1640 (среда RPMI-1640, HEPES (Gibco, 22400-105) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (FBS) (Gibco, 10099-1441), 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (Gibco, 15140122)) и выдерживали во влажной камере при 37°C, содержащей 5% CO2. Каждое соединение серийно разбавляли 1 мкМ или 10 мкМ в качестве максимальной концентрации. Для проверки апоптотического действия соединений клетки высевали по 50000 в 90 мкл на лунку в 96-луночные планшеты и обрабатывали серией 10-точечных разведений каждого соединения в течение 48 ч при 37°C. Жизнеспособность клеток после обработки оценивали с помощью люминесцентного анализа CellTiter-GLO (Promega) в соответствии с рекомендациями производителя. Вкратце, 30 мкл реагента CellTiter-GLO добавляли к 100 мкл клеточной культуры. Смесь встряхивали на орбитальном шейкере в течение 5 мин, чтобы обеспечить лизис клеток, с последующей инкубацией в течение 7 минут при комнатной температуре, чтобы обеспечить развитие и стабилизацию люминесцентных сигналов, которые соответствовали количеству АТР и, следовательно, количеству метаболически активных клеток. Люминесцентные сигналы измеряли с помощью считывателя PHERAstar FS (BMG). Средние значения IC50 определяли с помощью программного обеспечения GraphPad Prism. Данные показаны в табл. 3.
- 403 047329
Таблица 3
| Приме Р | Биохимический анализ (IC50, нМ) | Анализ клеточной пролиферации (IC50, нМ) | ||||
| Вс1-2 дико го типа | Вс1-2 G101 V | Соотноше ние Вс1-2 G101V/W Т | RS4; 11 | RS4;11 Bcl-2 G101V с нокино Μ | ||
| 2 | 0,011 | 0,25 | 22,7 | 0,53 | 3,94 | |
| За | 0,034 | 2,2 | 64,7 | 3,67 | 35,07 | |
| ЗЬ | 0,008 3 | 0,14 | 16,9 | |||
| 4 | 0,045 | 1,6 | 35,6 | 0,87 | 9,56 | |
| 5 | 0,037 | 0,45 | 12,2 | 0,58 | 5,329 | |
| 6 | 0,013 | 0,32 | 24,6 | 0,53 | 4,83 | |
| 8 | 0,02 | 0,32 | 16,0 | ND | ||
| 9 | 0,034 | 0,52 | 15,3 | 0,51 | 4,37 | |
| 10 | 0,012 | 0,21 | 17,5 | 0,42 | 3,16 | |
| 12 | 0,73 | 14 | 19,2 | з,о | 40,5 | |
| 13 | 0,011 | 0,37 | 33,6 | 0,7 | 5,67 | |
| 13а | 0,038 | 3,6 | 94,7 | 10,5 | 87,41 | |
| 13b | 0,006 8 | 0,15 | 22,1 | 0,32 | 2,81 | |
| 14 | 0,006 5 | 0,093 | 14,3 | 0,45 | 5,16 | |
| 16 | 0,26 | 1,7 | 6,5 | 0,81 | 8,6 | |
| 18 | 0,079 | 0,71 | 9,0 | 0,61 | 4,9 | |
| 19 | 0,086 | 0,66 | 7,7 | 0,33 | 1,9 | |
| 19а | 0,057 | 0,18 | 3,2 | 0,15 | 0,57 | |
| 19b | 0,16 | 10 | 62,5 | 6,8 | 44 | |
| 20 | 0,053 | 0,58 | 10,9 | 0,62 | 5,91 | |
| 22 | 0,013 | 0,079 | 6,1 | 0,46 | 2,6 |
- 404 047329
| 22a | 0,007 9 | 0,064 | 8,1 | 0,25 | 1,35 | |
| 22b | 0,038 | 1,9 | 50,0 | 7,6 | 57,3 | |
| 23 | 0,45 | 2,1 | 4,7 | 0,39 | 2,66 | |
| 24a | 0,37 | 6,9 | 18,6 | 3,4 | ||
| 24b | 0,24 | 1,1 | 4,6 | 0,75 | 6,49 | |
| 26 | o,n | 1,4 | 12,7 | 0,85 | 8,48 | |
| 27 | 0,27 | 2,7 | 10,0 | 1,05 | 7,77 | |
| 28 | 0,23 | 0,82 | 3,6 | 0,39 | 2,686 | |
| 28a | 0,098 | 0,33 | 3,3 | 0,21 | 1,23 | |
| 29 | 0,29 | 1,5 | 5,2 | 0,43 | 2,95 | |
| 29a | 0,2 | 0,72 | 3,5 | 0,22 | 1,42 | |
| 30 | 0,27 | 1,1 | 4,1 | 0,53 | 3,48 | |
| 32 | 0,096 | 0,28 | 2,9 | 0,18 | 0,96 | |
| 34 | 0,049 | 1,8 | 36,7 | 1,3 | 13,9 | |
| 35 | 2,2 | 163 | 74,1 | ND | ND | |
| 36 | 0,58 | 16 | 27,6 | ND | ND | |
| 37 | 0,42 | 12 | 28,6 | 77,4 | 289 | |
| 38 | 0,053 | 4,1 | 77,4 | 2,5 | 37,5 | |
| 39 | 1,1 | 6,7 | 6,1 | ND | ND | |
| 40 | 0,19 | 1,3 | 6,8 | 0,85 | 8,4 | |
| 41 | 0,83 | 3,8 | 4,6 | 0,74 | 7,2 | |
| 42 | 0,41 | 2,5 | 6,1 | 1,8 | 13,5 | |
| 43 | 0,31 | 1,3 | 4,2 | 0,48 | 3,27 | |
| 44 | 0,3 | 0,84 | 2,8 | 0,5 | 3,31 | |
| 45 | 0,24 | 0,95 | 4,0 | 0,41 | 3,289 | |
| 46 | 0,34 | 2,7 | 7,9 | 0,91 | 10,2 | |
| 47 | 0,12 | 0,53 | 4,4 | 1,0 | 5,33 | |
| 48 | 0,072 | 0,33 | 4,6 | 0,43 | 1,9 | |
| 48a | 0,045 | 0,21 | 4,6 | 0,16 | 0,81 |
- 405 047329
| 49 | 0,2 | 0,83 | 4,2 | 0,49 | 2,4 | |
| 50 | 0,18 | 1,2 | 6,7 | 0,8 | 7,9 | |
| 51 | 0,42 | 1,6 | 3,8 | 0,49 | 4,0 | |
| 52 | 0,24 | 0,73 | з,о | 0,36 | 2,7 | |
| 52a | 0,16 | 0,68 | 4,2 | 0,25 | 1,67 | |
| 53 | 0,17 | 0,6 | 3,5 | 0,47 | 3,1 | |
| 54 | 0,76 | 4,7 | 6,2 | 0,79 | 11,7 | |
| 55 | 3,8 | 12 | 3,2 | ND | ND | |
| 56 | 2,7 | 13 | 4,8 | ND | ND | |
| 57 | 0,44 | 2,2 | 5,0 | 0,8 | 8,9 | |
| 58 | 0,62 | 2,0 | 3,2 | 0,74 | 7,6 | |
| 59 | 0,73 | з,о | 4,1 | 0,8 | 10,4 | |
| 60 | 0,057 | 1,6 | 28,1 | 0,35 | 2,52 | |
| 62 | 0,33 | 13 | 39,4 | 2,4 | 28,4 | |
| 63 | 1,4 | 20 | 14,3 | ND | ND | |
| 65 | 0,86 | 54 | 62,8 | 5,9 | ND | |
| 66 | 0,034 | 1,6 | 47,1 | 0,6 | 6,605 | |
| 68 | 0,2 | 0,81 | 4 | 0,47 | 4,7 | |
| 69 | 0,041 | 0,37 | 8,9 | 0,47 | 2 | |
| 70 | 0,014 | 0,13 | 9 | 0,38 | 1,5 | |
| 71 | 0,02 | 0,17 | 8,3 | 0,43 | 2,0 | |
| 72 | 0,05 | 0,2 | 4 | 0,45 | 1,7 | |
| 73 | 0,06 | 0,47 | 7,9 | 0,37 | 2,4 | |
| 75 | 0,059 | 0,28 | 4,7 | 0,35 | 1,5 | |
| 76 | 0,074 | 1,3 | 17 | 0,69 | 6,5 | |
| 78 | 0,21 | 0,98 | 4,6 | 0,42 | 2,6 | |
| 79 | 0,16 | 0,51 | 3,2 | 0,35 | 1,0 | |
| 81 | 0,038 | 0,2 | 5,2 | 0,286 | 0,878 | |
| 82 | 0,031 | 0,29 | 9,5 | 0,42 | 2,67 | |
| 83 | 0,079 | 0,25 | 3,1 | 0,27 | 0,73 |
- 406 047329
| 84 | 0,028 | 0,15 | 5,2 | 0,206 | 0,6 | |
| 95 | 0,23 | 0,38 | 1,7 | |||
| 105 | 0,1 | 0,25 | 2,5 | 2,12 | 16,55 | |
| 79a | 0,11 | 0,25 | 2,4 | 0,104 | 0,48 | |
| 79b | 0,33 | 19 | 58 | 0,16 | 0,68 | |
| 107 | 0,11 | 0,56 | 5,1 | 0,33 | 1,77 | |
| 81a | 0,038 | 0,075 | 2,0 | 0,146 | 0,48 | |
| 81b | 0,074 | 2 | 27 | 2,85 | H,6 | |
| 114 | 0,12 | 0,83 | 6,9 | 0,6 | 3,65 | |
| 115 | 0,097 | 0,37 | 3,8 | 0,42 | 2,3 | |
| 116 | 0,42 | 2 | 4,7 | 0,58 | 4,76 | |
| 117 | 1,6 | 7,1 | 4,4 | |||
| 119 | 0,37 | 3,1 | 8,5 | 1,44 | 14,4 | |
| 120 | 0,42 | 3,4 | 8 | 1,25 | 12,7 | |
| 121 | 0,28 | 1,1 | 3,8 | 0,24 | 1,13 | |
| 121a | 0,12 | 0,4 | 3,4 | 0,153 | 0,603 | |
| 122 | 0,19 | 0,92 | 5 | 0,3 | 2,2 | |
| 123 | 0,54 | 1,8 | 3,3 | 0,25 | 1,1 | |
| 124 | 0,15 | 0,51 | 3,4 | 0,24 | 1,2 | |
| 125 | 0,3 | 0,71 | 2,4 | 0,15 | 0,68 | |
| 126 | 0,42 | 1,9 | 4,5 | 0,18 | 3,6 | |
| 127 | 0,071 | 0,13 | 1,8 | 0,167 | 0,367 | |
| 128 | 0,63 | 2,6 | 4 | 0,36 | 3,94 | |
| 129 | 1,8 | 7,8 | 4,4 | |||
| 130 | 0,57 | 1,9 | 3,4 | 0,34 | 2,8 | |
| 131 | 0,05 | 0,51 | 10 | 0,57 | 4,34 | |
| 132 | 0,26 | 0,92 | 3,5 | 0,31 | 2,05 | |
| 133 | 0,57 | 1,9 | 3,4 | 0,34 | 2,8 | |
| 134 | 0,35 | 1,3 | 3,8 | 0,4 | 3,1 | |
| 136 | 0,75 | 2,9 | 3,8 | 0,51 | 4,6 |
- 407 047329
| 137 | 0,62 | 3,2 | 5,1 | 0,89 | 9,6 | |
| 138 | 0,36 | 1,5 | 4,1 | 0,44 | 3 | |
| 139 | 0,65 | 5,6 | 8,7 | |||
| 141a | 0,054 | 0,13 | 2,5 | 0,166 | 0,268 | |
| 141b | 0,059 | 2,3 | 40 | 0,659 | 4,09 | |
| 142 | 0,56 | 3 | 5,3 | 0,795 | 6,22 | |
| 143 | 0,48 | 2,6 | 5,5 | 0,674 | 5,15 | |
| 144 | 0,26 | 1,1 | 4,1 | 0,463 | 2,8 | |
| 145 | 0,028 | 0,084 | 3 | 0,104 | 0,23 | |
| 147 | 0,054 | 0,17 | 3,1 | 0,14 | 0,588 | |
| 148 | 0,56 | 2,0 | 3,6 | 0,46 | 2,81 | |
| 149a | 0,11 | 0,27 | 2,6 | 0,17 | 0,67 | |
| 149b | 0,7 | 8,4 | 12 | 5,8 | 20,4 | |
| 151 | 0,43 | 2,1 | 4,9 | 0,53 | 3,86 | |
| 152 | 0,25 | 0,89 | 3,5 | 0,35 | 1,31 | |
| 153 | 0,6 | 2,7 | 4,4 | 0,75 | 6,48 | |
| 154 | 0,05 | 0,3 | 6 | 0,38 | 2,22 | |
| 155 | 0,12 | 0,22 | 1,8 | 0,2 | 0,44 | |
| 156 | 0,73 | 3,6 | 4,9 | 0,375 | 1,42 | |
| 158 | 0,27 | 0,75 | 2,8 | 0,322 | 1,52 | |
| 159 | 0,12 | 0,4 | 3,4 | 0,386 | 1,71 | |
| 160 | 1,2 | 6 | 5 | 0,564 | 2,87 | |
| 161 | 0,42 | 3,9 | 6,8 | 0,46 | 1,22 | |
| 162 | 0,38 | 1,5 | 3,8 | 0,373 | 2,04 | |
| 163 | 1,3 | 5,5 | 4,3 | 1,08 | 9,2 | |
| 164 | 0,12 | 0,35 | 3 | 0,23 | 0,82 | |
| 168 | 0,79 | 4,6 | 5,9 | 0,48 | 1,68 | |
| 169 | 0,62 | 2,4 | 3,9 | 0,49 | 1,5 | |
| 172 | 0,35 | 1,9 | 5,5 | 0,43 | 1,64 | |
| 173 | 0,017 | 0,11 | 6,5 | 0,18 | 0,6 |
- 408 047329
| 174 | 0,096 | 0,59 | 6,1 | 0,18 | 0,49 | |
| 175 | 0,041 | 0,29 | 7,0 | 0,33 | 1,0 | |
| 176 | 0,035 | 0,15 | 4,3 | 0,39 | 1,0 | |
| 178 | 0,52 | 1,5 | 2,9 | 0,64 | 4,87 | |
| 179 | 1,5 | 6,2 | 4,3 | ND | ND | |
| 183 | 0,096 | 0,18 | 1,8 | 0,10 | 0,52 | |
| 184 | 0,19 | 0,53 | 2,9 | 0,16 | 0,44 | |
| 185 | 0,031 | 0,14 | 4,5 | 0,14 | 0,60 | |
| 186 | 0,15 | 0,64 | 4,2 | 0,53 | 2,5 | |
| 190 | 0,23 | 0,62 | 2,7 | 0,13 | 0,37 | |
| 191 | 0,061 | 0,2 | з,з | 0,15 | 0,52 | |
| 193 | 0,068 | 0,23 | 3,4 | 0,26 | 0,8 | |
| 194 | 0,051 | 0,16 | 3,1 | о,з | 0,82 | |
| 197 | 0,076 | 0,15 | 1,9 | 0,16 | 0,29 | |
| 198 | 0,072 | 0,17 | 2,4 | 0,12 | 0,27 | |
| 200 | 0,24 | 1,02 | 4,2 | 0,27 | 1,6 | |
| 201 | 0,28 | 1,1 | 3,9 | 0,74 | 6,2 | |
| 203 | 0,052 | 0,17 | 3,2 | 0,38 | 0,9 | |
| 205 | 0,034 | 0,07 | 2 | 0,39 | 0,55 | |
| 210 | 0,33 | 0,66 | 2 | 0,12 | 0,54 | |
| 212 | 0,13 | 0,54 | 4,2 | о,з | 2,15 | |
| 213 | 0,7 | 2,6 | 3,7 | 0,32 | 5,2 | |
| 215 | 0,057 | 0,14 | 2,5 | ο,ιι | 0,29 | |
| 216 | 0,19 | 0,81 | 4,2 | 0,33 | 2,76 | |
| 217 | 0,074 | 0,17 | 2,4 | 0,11 | 0,41 | |
| 218 | θ,ι | 0,25 | 2,5 | 0,12 | 0,29 | |
| 221 | 0,08 | 0,27 | 3,4 | 0,16 | 0,92 | |
| 225 | 0,092 | 0,37 | 4 | 0,13 | 0,65 | |
| 226 | 0,17 | 0,64 | 3,9 | ND | ND | |
| 227 | 2,0 | 6,4 | 3,2 | ND | ND |
- 409 047329
| 229 | 0,38 | 0,96 | 2,5 | 0,12 | 0,53 | |
| 230 | 0,19 | 0,52 | 2,8 | 0,10 | 0,28 | |
| 231 | 0,27 | 0,35 | 1,3 | 0,12 | 0,38 | |
| 232 | 0,7 | 1,3 | 1,8 | 0,13 | 0,19 | |
| 233 | 0,43 | 0,95 | 2,2 | 0,13 | 0,25 | |
| 234 | 0,087 | 0,32 | 3,7 | 0,09 | 0,35 | |
| 235 | 0,28 | 1,1 | 3,8 | 0,27 | 1,21 | |
| 236 | 0,16 | 0,56 | 3,5 | 0,16 | 0,80 | |
| 239 | 0,076 | 0,2 | 2,6 | 0,12 | 0,29 | |
| 241 | 0,035 | 0,096 | 2,7 | 0,15 | 0,32 | |
| 242 | 0,03 | 0,077 | 2,6 | 0,17 | 0,28 | |
| 243 | 0,04 | 0,086 | 2,1 | 0,12 | 0,22 | |
| 244 | 0,25 | 0,83 | з,з | 0,20 | 1,36 | |
| 245 | 0,13 | 0,32 | 2,5 | 0,15 | 0,53 | |
| 247 | 0,8 | з,з | 4,2 | ND | ND | |
| 250 | 0,09 | 0,52 | 5,7 | 0,16 | 1,06 | |
| 252 | 1,2 | 3,5 | 2,8 | 0,26 | 2,6 | |
| 253 | 0,027 | 0,089 | з,з | ο,ιι | 0,29 | |
| 254 | 0,017 | 0,067 | 3,9 | 0,09 | 0,25 | |
| 257 | 0,40 | 0,99 | 2,5 | 0,15 | 0,53 | |
| 258 | 0,85 | 1,75 | 2,1 | ο,ιι | 0,28 | |
| 259 | 0,91 | 3,4 | 3,8 | 0,55 | 4,2 | |
| 260 | 0,34 | 0,75 | 2,2 | 0,13 | 0,33 | |
| 263 | 1,3 | 4,9 | 3,9 | 0,18 | 1,01 | |
| 264 | 1,9 | 7,3 | 3,8 | 0,26 | 0,78 | |
| 265 | 0,66 | 1,9 | 3 | 0,15 | 0,65 | |
| 266 | 1,4 | 4,1 | 3 | 0,22 | 0,66 | |
| 268 | 0,79 | 1,3 | 1,6 | ο,ι | 0,25 | |
| 269 | 2,1 | 4,9 | 2,4 | 0,17 | 0,41 |
- 410 047329
| 270 | 1,1 | 2,9 | 2,6 | 0,16 | 0,64 | |
| 271 | 0,47 | 1,5 | 3,1 | 0,11 | 0,4 | |
| 273 | 0,7 | 1,9 | 2,6 | 0,25 | 0,46 | |
| 274 | 0,55 | 0,85 | 1,5 | 0,15 | 0,29 | |
| 275 | 0,27 | 0,54 | 2 | 0,14 | 0,38 | |
| 276 | 0,48 | 1,1 | 2,3 | 0,15 | 0,71 | |
| 277 | 1,4 | 3,2 | 2,2 | 0,22 | 1,9 | |
| 278 | 0,6 | 1,6 | 2,7 | 0,15 | 0,46 | |
| 279 | 2 | 6,3 | 3,2 | ND | ND | |
| 280 | 0,26 | 0,56 | 2,2 | 0,14 | 0,43 | |
| 281 | 0,43 | 0,99 | 2,3 | 0,13 | 0,31 | |
| 282 | 0,25 | 0,97 | 3,9 | 0,36 | 4,2 | |
| 285 | 0,26 | 0,87 | 3,4 | 0,18 | 0,41 | |
| 286 | ο,ι | 0,48 | 4,8 | ND | ND | |
| 287 | 0,87 | 2,3 | 2,6 | 0,16 | 0,55 | |
| 288 | 0,52 | 1,3 | 2,5 | 0,19 | 0,87 | |
| 289 | 1,7 | 4,0 | 2,3 | ND | ND | |
| 290 | 0,9 | 2,2 | 2,5 | 0,2 | 1,5 | |
| 293 | 3,2 | 11 | 3,4 | ND | ND | |
| 294 | 3,2 | 10 | 3,2 | ND | ND | |
| 295 | 0,19 | 0,56 | 3,0 | 0,29 | 0,49 | |
| 296 | 0,13 | 0,28 | 2,1 | 0,24 | 0,55 | |
| 297 | 0,13 | 0,4 | з,о | 0,25 | 1,16 | |
| 298 | 0,099 | 0,45 | 4,6 | 0,24 | 1,82 | |
| 299 | 0,13 | 0,25 | 1,9 | 0,27 | 0,47 | |
| 302 | 0,071 | 0,20 | 2,8 | 0,31 | 0,79 | |
| 303 | ο,ιι | 0,26 | 2,3 | 0,3 | 0,52 | |
| 304 | 0,13 | 0,41 | 3,2 | 0,3 | 2,3 | |
| 305 | 0,19 | 0,60 | 3,2 | 0,32 | 1,3 | |
| 306 | 0,31 | 0,97 | 3,1 | 0,12 | 0,15 |
- 411 047329
| 307 | 0,17 | 0,43 | 2,5 | ο,ιι | 0,17 | |
| 308 | 0,67 | 3,11 | 4,6 | 0,58 | 3,95 | |
| 311 | 0,43 | 1,5 | 3,4 | 0,42 | 2,3 | |
| 312 | 0,094 | 0,27 | 2,9 | 0,27 | 0,3 | |
| 313 | 0,048 | 0,19 | 3,9 | 0,18 | 0,4 | |
| 314 | 0,032 | 0,13 | 4,2 | 0,17 | 0,61 | |
| 315 | 0,31 | 0,99 | 3,2 | 0,18 | 0,86 | |
| 316 | 0,022 | ο,ι | 4,5 | 0,16 | 0,53 | |
| 317 | 0,033 | 0,12 | 3,6 | 0,19 | 0,43 | |
| 318 | 0,056 | 0,16 | 2,9 | 0,2 | 0,31 | |
| 319 | 0,25 | 0,85 | з,з | 0,24 | 0,84 | |
| 320 | 0,55 | 1,7 | 3,1 | 0,19 | 0,47 | |
| 321 | 0,17 | 0,35 | 2 | 0,22 | 0,24 | |
| 322 | 0,25 | 0,72 | 2,9 | 0,18 | 0,32 | |
| 323 | 0,22 | 0,45 | 2,1 | 0,21 | 0,42 | |
| 324 | 0,16 | 0,31 | 1,9 | 0,22 | 0,51 | |
| 325 | 0,49 | 0,97 | 2 | 0,21 | 0,53 | |
| 326 | 0,17 | 0,49 | 3 | 0,19 | 0,34 | |
| 329 | 0,15 | 0,47 | 3,1 | 0,25 | 1,3 | |
| 330 | 0,26 | 0,62 | 2,4 | 0,18 | 0,79 | |
| 331 | 0,29 | 0,62 | 2,1 | 0,16 | 0,69 | |
| 332 | 0,7 | 1,1 | 1,6 | 0,17 | 0,54 | |
| 333 | ο,ιι | 0,37 | 3,2 | 0,13 | 0,26 | |
| 334 | 0,12 | 0,33 | 2,8 | 0,17 | 0,65 | |
| 335 | 0,06 | 0,15 | 2,6 | 0,17 | 0,34 | |
| 336 | 0,09 | 0,38 | 4,2 | 0,2 | 1,1 | |
| 337 | 0,12 | 0,37 | 3 | 0,18 | 0,63 | |
| 338 | 0,59 | 1,4 | 2,3 | ο,ιι | 0,15 | |
| 339 | 0,28 | 0,97 | 3,5 | 0,19 | 0,52 | |
| 341 | 1,6 | 4,5 | 2,8 | 0,12 | 0,68 |
- 412 047329
| 342 | 0,97 | 3,3 | 2,9 | 0,28 | 2,0 | |
| 343 | о,и | 0,3 | 2,7 | о,п | 0,25 | |
| 345 | 0,16 | 0,38 | 2,4 | 0,14 | 0,24 | |
| 347 | 0,2 | 0,47 | 2,3 | 0,13 | 0,34 | |
| 349 | 0,2 | 0,43 | 2,2 | 0,16 | 0,44 | |
| 350 | 0,48 | 0,99 | 2,2 | 0,23 | 0,79 | |
| 351 | 0,042 | о,п | 2,6 | 0,09 | 0,13 | |
| 352 | 0,52 | 2,2 | 4,2 | 0,45 | 4,56 | |
| 353 | 0,077 | 0,25 | з,з | 0,2 | 0,64 | |
| 354 | 0,9 | 1,9 | 2,2 | 0,14 | 3 | |
| 355 | 0,31 | 1,1 | 3,6 | 0,2 | 2,8 | |
| 356 | 1,5 | 4,2 | 2,9 | 0,31 | 1,7 | |
| 357 | 0,57 | 1,4 | 2,5 | 0,19 | 1 | |
| 358 | 0,1 | 0,24 | 2,4 | ND | ND | |
| 359 | 0,19 | 0,64 | 3,4 | 0,16 | 0,63 | |
| 360 | 0,23 | 0,5 | 2,2 | 0,05 | 0,11 | |
| 361 | 0,051 | 0,16 | 3,1 | 0,09 | 0,13 | |
| 362 | 0,07 | 0,14 | 2 | 0,08 | 0,17 | |
| 363 | 0,34 | 0,89 | 2,6 | ο,ιι | 0,14 | |
| 364 | 0,14 | 0,39 | 2,9 | 0,13 | 0,2 | |
| 365 | 0,46 | 1,3 | 2,9 | 0,12 | 0,26 | |
| 367 | 0,35 | 0,9 | 2,6 | ο,ιι | о,з | |
| 368 | 0,064 | 0,29 | 4,5 | 0,096 | 0,24 | |
| 370 | 0,18 | 0,67 | 3,7 | |||
| 371 | 0,12 | 0,32 | 2,7 |
ND: не определено; WT: дикий тип.
Биологический пример. Биохимический анализ Bcl-2-D103Y.
Выбранные соединения, раскрытые в данном документе, тестировали на блокирование белка Bcl2D103Y его лигандом в анализе, основанном на методике времяразрешённого флуоресцентного индуктивно-резонансного переноса энергии.
Рекомбинантный человеческий белок Bcl-2-D103Y 0,05 нМ предварительно инкубировали с серийными разведениями соединений, описанных в данном документе (верхняя конечная концентрация составляет 1 мкМ, 4-кратное серийное разбавление, 10 баллов) при комнатной температуре в течение 0,5 ч в буфере для анализа, содержащем 20 мМ калий-фосфатного буфера, рН 7,5, 50 мМ NaCl, 1 мМ ЭДТА, 0,05% Tween-20, 0,01% BSA. Затем в планшет добавляли меченый FITC пептид Bak AcGQVGRQLAΠGDK(FITC)INR-амид 2 нМ и криптат Gold MAb Anti-6His Tb и дополнительно инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сигналы TR-FRET (337-520-490 нм) считывали на приборе BMG PHERAstar FSX. Процент ингибирования взаимодействия Bcl-2D103Y с его лигандом в присутствии возрастающих концентраций соединений рассчитывали на основании отношения флуоресценции при 490 нм к флуоресценции при 520 нм. IC50 для каждого соединения было получено путем подгонки данных к четырехпараметрическому логистическому уравнению с помощью Dotmatics.
- 413 047329
Таблица 4
Биохимические данные ингибирования мутанта Bcl-2 D103Y
| Пример | Биохимический анализ Bcl-2 D103Y (IC50, нМ) | Вс1-2 дикого типа | Соотношение Bcl-2 D103Y/ Вс1-2 дикого типа | |
| F91b в WO2019210828 | 0,17 | 0,014 | 12 | |
| 3 | о,и | 0,019 | 11 | |
| 5 | 0,32 | 0,037 | 12 | |
| 6 | 0,18 | 0,013 | 24 | |
| 6а | о,п | 0,0078 | 13 | |
| 10 | 0,12 | 0,012 | 10 | |
| 13 | 0,14 | 0,011 | 13 | |
| 13b | 0,09 | 0,068 | 12 | |
| 14 | 0,084 | 0,0065 | 13 | |
| 16 | 0,63 | 0,26 | 2,5 | |
| 18 | 0,43 | 0,079 | 5,4 |
- 414 047329
| 19 | 0,2 | 0,086 | 2,3 | |
| 19a | 0,15 | 0,057 | 2,6 | |
| 19b | 16 | 0,16 | 100 | |
| 20 | 0,25 | 0,053 | 4,6 | |
| 22 | 0,12 | 0,013 | 9,2 | |
| 22a | 0,041 | 0,0079 | 5,2 | |
| 23 | 0,26 | 0,13 | 2 | |
| 24b | 0,56 | 0,24 | 2,3 | |
| 26 | 0,51 | o,n | 4,7 | |
| 27 | 0,49 | 0,27 | 1,8 | |
| 28 | 0,34 | 0,23 | 1,5 | |
| 28a | 0,20 | 0,098 | 2,1 | |
| 29 | 0,57 | 0,29 | 1,9 | |
| 29a | 0,38 | 0,2 | 1,9 | |
| 30 | 0,42 | 0,27 | 1,6 | |
| 32 | o,n | 0,096 | 1,1 | |
| 33 | 0,094 | 0,038 | 2,5 | |
| 39 | 3,8 | 1,1 | 3,5 | |
| 40 | 0,72 | 0,19 | 3,8 | |
| 41 | 3,1 | 0,83 | 3,7 | |
| 42 | 1,7 | 0,41 | 4,1 | |
| 43 | 0,83 | 0,31 | 2,7 | |
| 45 | 0,54 | 0,24 | 2,3 | |
| 46 | 1,8 | 0,34 | 5,1 | |
| 47 | 0,4 | 0,12 | 3,3 | |
| 48 | 0,2 | 0,072 | 2,8 | |
| 48a | 0,10 | 0,045 | 2,3 | |
| 49 | 0,57 | 0,2 | 2,8 | |
| 50 | 1,2 | 0,18 | 6,6 | |
| 51 | 1,5 | 0,42 | 3,5 |
- 415 047329
| 52 | 0,61 | 0,24 | 2,5 | |
| 52a | 0,37 | 0,16 | 2,4 | |
| 53 | 0,38 | 0,17 | 2,2 | |
| 58 | 1,8 | 0,62 | 2,9 | |
| 59 | 3,2 | 0,73 | 4,4 | |
| 68 | 0,87 | 0,2 | 4,3 | |
| 70 | 0,10 | 0,014 | 7,1 | |
| 71 | 0,15 | 0,02 | 7,6 | |
| 72 | 0,08 | 0,05 | 1,6 | |
| 73 | 0,31 | 0,06 | 5,1 | |
| 75 | 0,22 | 0,059 | 3,6 | |
| 78 | 0,62 | 0,21 | 2,9 | |
| 79 | 0,19 | 0,16 | 1,2 | |
| 81 | 0,084 | 0,038 | 2,2 | |
| 82 | 0,17 | 0,031 | 5,6 | |
| 83 | 0,16 | 0,079 | 2 | |
| 84 | 0,049 | 0,028 | 1,8 | |
| 96 | 0,23 | 0,041 | 5,6 | |
| 79a | 0,2 | o,n | 1,9 | |
| 107 | 0,31 | o,n | 2,8 | |
| 81a | 0,54 | 0,025 | 2,2 | |
| 114 | 0,4 | 0,12 | 3,4 | |
| 115 | 0,57 | 0,097 | 5,9 | |
| 121 | 0,42 | 0,28 | 1,5 | |
| 122 | 0,47 | 0,19 | 2,5 | |
| 123 | 0,71 | 0,54 | 1,3 | |
| 124 | 0,21 | 0,15 | 1,4 | |
| 125 | 0,33 | 0,3 | 1,1 | |
| 127 | o,n | 0,1 | 1 | |
| 131 | 0,29 | 0,05 | 5,7 |
- 416 047329
| 132 | 0,47 | 0,26 | 1,3 | |
| 134 | 0,67 | 0,35 | 1,9 | |
| 141a | 0,072 | 0,054 | 1,3 | |
| 144 | 0,47 | 0,26 | 1,8 | |
| 145 | 0,045 | 0,028 | 1,6 | |
| 147 | 0,086 | 0,054 | 1,6 | |
| 150 | 0,53 | 0,13 | 4,1 | |
| 155 | 0,14 | 0,12 | 1,2 | |
| 158 | 0,37 | 0,27 | 1,3 | |
| 162 | 0,61 | 0,38 | 1,6 | |
| 164 | 0,12 | 0,12 | 1 | |
| 174 | 0,14 | 0,096 | 1,4 | |
| 176 | 0,061 | 0,035 | 1,7 | |
| 184 | 0,19 | 0,19 | 1 | |
| 185 | 0,05 | 0,031 | 1,6 | |
| 190 | 0,34 | 0,23 | 1,5 | |
| 194 | 0,072 | 0,051 | 1,4 | |
| 197 | 0,089 | 0,076 | 1,2 | |
| 198 | 0,08 | 0,072 | 1,1 | |
| 203 | 0,083 | 0,052 | 1,6 | |
| 205 | 0,047 | 0,034 | 1,4 | |
| 207 | 0,22 | 0,20 | 1,1 | |
| 210 | 0,31 | 0,33 | 0,94 | |
| 215 | 0,062 | 0,057 | 1,1 | |
| 217 | 0,10 | 0,074 | 1,4 | |
| 218 | θ,ιι | 0,10 | ι,θ | |
| 220 | 0,077 | 0,044 | 1,8 | |
| 225 | 0,10 | 0,092 | 1,1 | |
| 226 | 0,16 | 0,17 | 1 | |
| 229 | 0,45 | 0,38 | 1,2 |
- 417 047329
| 231 | 0,45 | 0,27 | 1,7 | |
| 232 | 0,95 | 0,59 | 1,6 | |
| 233 | 0,83 | 0,43 | 1,9 | |
| 236 | 0,22 | 0,16 | 1,3 | |
| 239 | 0,12 | 0,076 | 1,5 | |
| 241 | 0,047 | 0,035 | 1,3 | |
| 242 | 0,033 | 0,03 | 1,1 | |
| 243 | 0,041 | 0,041 | 1 | |
| 258 | 1,5 | 0,85 | 1,8 | |
| 260 | 0,27 | 0,24 | 1,1 | |
| 268 | 0,88 | 0,79 | 1,1 | |
| 273 | 0,82 | 0,70 | 1,2 | |
| 274 | 0,31 | 0,55 | 0,57 | |
| 275 | 0,21 | 0,27 | 0,76 | |
| 280 | 0,23 | 0,26 | 0,89 | |
| 281 | 0,51 | 0,43 | 1,2 | |
| 282 | 0,47 | 0,25 | 1,9 | |
| 285 | 0,49 | 0,26 | 1,9 | |
| 286 | 0,19 | 0,10 | 1,9 | |
| 288 | 0,43 | 0,52 | 0,84 | |
| 295 | 0,25 | 0,19 | 1,3 | |
| 296 | 0,14 | 0,13 | 1,1 | |
| 299 | 0,13 | 0,13 | ι,ο | |
| 302 | 0,069 | 0,071 | ι,ο | |
| 303 | 0,16 | 0Д1 | 1,4 | |
| 304 | 0,22 | 0,13 | 1,8 | |
| 306 | 0,31 | 0,31 | ι,ο | |
| 307 | 0,18 | 0,17 | 1,1 | |
| 312 | 0,081 | 0,080 | ι,ο | |
| 317 | 0,057 | 0,033 | 1,7 |
- 418 047329
| 318 | 0,052 | 0,056 | 0,9 | |
| 319 | 0,42 | 0,25 | 1,7 | |
| 320 | 0,52 | 0,55 | 0,93 | |
| 321 | 0,14 | 0,17 | 0,79 | |
| 322 | 0,36 | 0,25 | 1,4 | |
| 323 | 0,19 | 0,22 | 0,87 | |
| 324 | 0,14 | 0,16 | 0,87 | |
| 326 | 0,25 | 0,17 | 1,5 | |
| 337 | 0,39 | 0,12 | 3,2 | |
| 338 | 1,0 | 0,59 | 1,7 | |
| 339 | 0,71 | 0,28 | 2,5 | |
| 343 | 0,09 | о,п | 0,8 | |
| 345 | 0,13 | 0,16 | 0,8 | |
| 347 | 0,28 | 0,2 | 1,4 | |
| 349 | 0,17 | 0,2 | 0,9 | |
| 350 | 0,65 | 0,48 | 1,4 | |
| 351 | 0,07 | 0,04 | 1,7 | |
| 353 | 0,12 | 0,07 | 1,5 | |
| 355 | 1,8 | 0,31 | 5,8 | |
| 357 | 1,0 | 0,57 | 1,8 | |
| 358 | 0,11 | 0,1 | 1,1 | |
| 359 | 0,44 | 0,19 | 2,4 | |
| 360 | 0,31 | 0,23 | 1,4 | |
| 361 | 0,079 | 0,048 | 1,6 | |
| 362 | 0,095 | 0,069 | 1,4 | |
| 363 | 0,36 | 0,40 | 0,9 | |
| 364 | 0,14 | 0,14 | 1,0 | |
| 365 | 0,51 | 0,46 | 1,1 | |
| 367 | 0,40 | 0,35 | 1,2 | |
| 371 | 0,31 | 0,12 | 2,6 |
WT: дикий типа; Bcl-2 D103Y: мутация Bcl-2 Asp103Tyr (D103Y).
Соединения, описанные в данном документе, имеют дополнительный фрагмент ароматического или углеродного цикла, присоединенный линкером (-CH2-, -О-или углеродным циклом) к фенилпиперазиновому или фенилпиперидиновому фрагменту. Как видно из данных, представленных в табл. 3 и табл. 4, эта структура с ключевыми признаками демонстрирует сравнимую или немного лучшую ингибирующую активность для белка дикого типа Bcl-2. Неожиданно они также демонстрируют сильную активность в отношении мутантных G101V и D103Y. Как определено в табл. 3 и табл. 4, соотношение IC50 Bcl-2 G101V/Bcl-2 дикого типа, такое как примеры 16, 19, 19а, 23, 24b, 28-32, 39-59, 61, 68-73, 75-81, 83 и 84, 127, 141а, 145, 155, 232, 233, 338, намного ниже, чем в примере F132b в WO 2019210828 и АВТ-199 (венетоклакс). Соотношение Bcl-2 D103Y/Bcl-2 дикого типа в табл. 4 также присутствовало в виде этих тенденций, таких как примеры 16, 19а, 22а, 23, 24b, 26-30, 32-33, 39-43, 45-49, 51-53, 58, 59, 68, 72, 75, 7881, 83 и 84, 127, 141а, 145, 155, которые значительно ниже, чем F91b в WO 2019210828. Эти результаты указывают на тип новых потенциальных ингибиторов Bcl-2 без проблем с устойчивостью из-за мутаций, таких как G101V и D103Y. С точки зрения побочного действия на нейтропению эти соединения представляют собой возможность новой терапии в эффективной и безопасной дозе для пациентов с клиническим рецидивом мутаций после лечения венетоклаксом.
- 419 047329
Биологический пример: исследование метаболической стабильности Метаболическую стабильность некоторых соединений оценивали с помощью системы инкубации микросом печени in vitrD Вкратце, тестируемые соединения в концентрации 1 мкМ инкубировали с 0,5 мг/мл микросом печени разных видов (человек, собака, крыса и мышь) с системой регенерации NADPH при 37°C. Образцы гасили в трех временных точках (0, 30, 60 мин) органическим растворителем, содержащим внутренние стандарты, и надосадочную жидкость анализировали на предмет потери исходного вещества с помощью ЖХ-МС/МС. Мидазолам использовали в качестве положительного контроля для проверки системы инкубации.
Для каждого соединения строили график оставшегося логарифмического процента в зависимости от времени инкубации, а наклон этой линейной регрессии (-k) преобразовывали в период полувыведения T1/2 in vitro и внутренний клиренс CLlllt с использованием приведенного ниже уравнения.
T1/2 = -0,693/k, где Сбелок - концентрация микросомального белка в инкубационной системе. Были определены значения CLint и T1/2 примера F132b в WO 2019210818 и иллюстративных соединений согласно настоящему изобретению, и результаты показаны в табл. 5.
_______________________________________________________________Таблица 5
| Соединение | Т1/2 (мин.) | CLint (мклхминДхмг'1) | |||
| Человек | мышь | Человек | мышь | ||
| Пример F132b в WO2019210828 | 47,5 | 71,3 | 29,2 | 19,4 | |
| Пример 19а | NA# | 346 | < 1,0# | 4,0 | |
| Пример 19 | 1228 | 292 | 1,1 | 4,7 | |
| Пример 28 | 135 | 200 | 10,3 | 6,9 | |
| Пример 29 | 245 | 2358 | 5,6 | 0,6 | |
| Пример 32 | 533 | 202 | 2,6 | 6,8 | |
| Пример 33 | 1821 | 233 | 0,8 | 5,9 | |
| Пример 41 | 997 | 683 | 1,4 | 2,0 | |
| Пример 43 | 108 | 193 | 12,8 | 7,1 | |
| Пример 46 | 153 | 131 | 9,1 | 10,5 | |
| Пример 48 | 256 | 323 | 5,4 | 4,3 | |
| Пример 49 | 93,4 | 205 | 14,8 | 6,7 | |
| Пример 51 | 234 | 306 | 5,9 | 4,5 | |
| Пример 52 | 145 | NA# | 9,5 | < 1,0# | |
| Пример 67 | 309 | 272 | 4,5 | 5,1 | |
| Пример 72 | 491 | 159 | 2,8 | 8,7 | |
| Пример 79а | 253 | 124 | 5,5 | И,2 | |
| Пример 81а | NA# | 219 | < 1,0# | 6,32 |
- 420 047329
| Пример 127 | NA# | 182 | < l,0# | 7,63 | |
| Пример 141а | 343 | 18108 | 4,0 | 0,07 | |
| Пример 145 | 970 | 196 | 1,4 | 7,1 | |
| Пример 147 | NA# | 301 | < l,0# | 4,6 | |
| Пример 155 | 223 | 522 | 6,2 | 2,65 | |
| Пример 198 | 247 | 222 | 5,6 | 6,3 | |
| Пример 230 | 373 | 183 | 3,7 | 7,6 | |
| Пример 232 | 822 | 206 | 1,7 | 6,7 | |
| Пример 233 | 534 | 253 | 2,6 | 5,5 | |
| Пример 257 | 372 | 254 | 3,7 | 5,5 | |
| Пример 274 | 344 | 289 | 4,0 | 4,8 | |
| Пример 281 | 870 | 564 | 1,6 | 2,5 | |
| Пример 285 | 299 | 177 | 4,6 | 7,8 | |
| Пример 312 | 423 | 362 | 3,3 | 3,8 | |
| Пример 321 | 1017 | 628 | 1,4 | 2,2 | |
| Пример 338 | 659 | 538 | 2,1 | 2,6 | |
| Пример 361 | NA# | 273 | < l,0# | 5,1 | |
| Пример 363 | NA# | NA# | < l,0# | < l,0# |
#: это соединение очень стабильно, и данные выходят за пределы обнаружения. NA: нет данных.
Как показывают данные как на людях, так и на мышах, соединения по настоящему изобретению демонстрируют гораздо более длительный период полувыведения in vitro (T1/2) и гораздо более низкий внутренний клиренс (CLint) по сравнению с примером F132b в WO 2019210828. Метаболическая стабильность в микросомах печени соединений по настоящему изобретению была значительно повышена по сравнению с примером F132b в WO 2019210828.
Биологический пример: исследование фармакокинетики мышей.
Фармакокинетику соединении оценивали на самцах мышей CD-1 при внутривенном (доза 1 мг/кг) и пероральном введении (доза 10 мг/кг). Для исследования внутривенного введения испытуемые соединения растворяли в ДМСО/EtOH/кремофоре EL/D5W (2,5/10/20/67,5 по объему) и вводили в дозе 1 мг/кг через хвостовую вену. Для исследования перорального введения тестируемые соединения растворяли в PEG400/Phosal 50 PG/EtOH (30/60/10 по объему) и вводили мышам в дозе 10 мг/кг через зонд. Кровь собирали в пробирку с антикоагулянтом ЭДТА-К2 через 5 (только в/в), 15 и 30 мин, а также через 1, 2, 4, 8 и 24 ч. после введения. В каждый момент времени собирали примерно 30 мкл крови. Затем кровь центрифугировали при 3000 g в течение 5 мин при 4°C с использованием центрифуги для получения плазмы крови. Образец плазмы крови переносили в пробирку и хранили в морозильной камере примерно при 20°C до определения концентрации с помощью ЖХ-МС/МС. Фармакокинетические параметры оценивали с использованием программного обеспечения WinNonlin (версия 8.1, Pharsight Corporation, Калифорния, США) некомпартментным методом. Следующие фармакокинетические параметры рассчитывали, когда это было возможно, на основе данных о концентрации в плазме крови в зависимости от времени: CL, Vd, T1/2, AUClast, AUCinf для в/в введения и TmaX, CmaX, AUC^, AUCinf, T1/2 для п/о введения. Всех животных перед экспериментом кормили свободно. Результаты представлены в табл. 6. Для целей сравнения результаты фармакокинетики некоторых соединений в предыдущем изобретении были получены с использованием тех же методов.
- 421 047329
Таблица 6
| Соединение | В/в введение дозы (1 мг/кг) | П/о введение дозы (10 мг/кг) | |||||
| CL (мл/мин./кг) | Vd (л/кг) | AUC(O-t)) (ч.· нг/мл) | Т1/2 | Стах (нг/мл) | AUC(O-t)) (ч.· нг/мл) | ||
| Пример F132b в WO2019210828 | 12,5 | 0,73 | 1339 | 3,1 | 160 | 1062 | |
| Пример 19а | 1,4 | 0,48 | 12259 | NA | 1587 | 20006 | |
| Пример 32 | 1,5 | 0,48 | 10457 | NA | 1437 | 21215 | |
| Пример 52а | 2,6 | 0,62 | 6509 | 2,3 | 2140 | 20721 | |
| Пример 155 | 2,2 | 1,0 | 7534 | NA | 1084 | 15213 | |
| Пример 232 | 1,2 | 1,2 | 14419 | NA | 1088 | 18272 | |
| Пример 233 | 1,0 | 0,8 | 17153 | NA | 1104 | 17390 | |
| Пример 338 | 0,4 | 0,37 | 42870 | NA | 699 | 11604 |
NA: нет данных.
Как показано в табл. 6, соединения по настоящему изобретению имеют значительно лучшую фармакокинетику, чем пример F132b в WO 2019210828. Данные AUC (20006 чнг/мл) и Cmax (1587 нг/мл) для выбранных соединений в таблице по меньшей мере в 9 раз превышают данные примера F132b в WO 2019210828 в эксперименте фармакокинетики на мышах при той же дозе. Значение CL при внутривенном введении выбранных соединений также намного ниже, чем в примере F132b в WO 2019210828, что согласуется с их данными по клиренсу in vitro.
Claims (53)
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где X представляет собой N или СН;
р представляет собой целое число, равное 1 или 2;
v представляет собой целое число, равное 1 или 2;
m представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;
n представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;
t представляет собой целое число, равное 1 или 2;
кольцо А представляет собой
где **2 относится к положению, присоединенному к фенилу;
- 422 047329 кольцо В представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил;
L2 представляет собой прямую связь, -(CRaRb)q-, -О-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -С(О)-, С(О)О-, -ОС(О)-, -NRa-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaC(O)NRb-, -SO2NRa-, -NRaSO2-, -NRaS(O)2NRb-, -NRaS(O)NRb-, -C(O)NRaSO2-, -C(O)NRaSO-, -C(=NRa)NRb- или циклоалкил, где q представляет собой число от 1 до 7;
R11 представляет собой -С3-10циклоалкил, арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 710-членный бициклический гетероарил, 3-6-членный моноциклический гетероциклил, или 7-14-членный бициклический гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями R11X, каждый R11X независимо представляет собой галоген, -С1-8алкил, галоген-С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил, -С3-8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, оксо, -CN, -NO2, -OR11a, -SO2R11a, -COR11a, -CO2R11a, -CONR11aR11b, -C(=NR11a)NR11bR11c, -NR11aR11b, -NR11aCOR11b, -NR11aCONR11bR11c, -NR11aCO2R11b, -NR1aSONR11bR11c, -NR11aSO2NR11bR11c, -P(=O)R11aR11b или -NR11aSO2R11b, где указанный Cз-8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен галогеном, -Аралкилом,
-галоген-С1-8алкилом, -С1-8алкоксилом или -галоген-С1-8алкоксилом;
каждый из R11a, R11b и R11c независимо представляет собой водород, -С1-8алкил, -галоген-С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил, -С3-8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный С3-8циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен галогеном, -С1-8алкилом, -галоген-С1-8алкилом, -С1-8алкоксилом или -галоген-С1-8алкоксилом;
каждый R12 независимо представляет собой галоген, -С1-8алкил, галоген-С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил, -С3-8циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, оксо, -CN, -NO2, -OR1a, -SO2R1a, -COR1a, -CO2R1a, -CONR1aR1b, -C(=NR1a)NR1bR1c, -NR1aR1b, -NR1aCOR1b, -NR1aCONR1bR1c, -NR1aCO2R1b, -NR1aSONR1bR1c, -NR1aSO2NR1bR1c или -NR1aSO2R1b;
каждый из R1a и R1b независимо представляет собой водород, -С1-8алкил, -галоген-С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;
каждый R1c независимо представляет собой водород, -С1-8алкил, -галоген-С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, -С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил или -С3-6циклоалкил; где указанный -С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил или -С3-6циклоалкил независимо необязательно замещен галогеном, гидрокси, -С1-6алкокси, амино, -Аралкилом, -С2-8алкенилом, -С2-8алкинилом, С3-6циклоалкилом или С3-6гетероциклилом;
R3 представляет собой -L1-CyC, где L1 представляет собой прямую связь, -(CRaRb)1-4-, -O-(CRaRb)0-3-, -NH-(CRaRb)1-3, -NHC(O)NRa(CRaRb)1-3 или -NH-;
CyC представляет собой циклоалкил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями R3a;
каждый R3a независимо представляет собой галоген, циано, оксо, -OR3b, -NR3bR3c, -COR3b, -SO2R3b, -С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил, -циклоалкил или гетероциклил, где каждый из указанных -С1-8алкила и гетероциклила необязательно замещен одним или двумя заместителями R3e, выбранными из галогена, циано, -OR3f, -Аралкила, -циклоалкила и гетероциклила;
каждый из R3b и R3c независимо представляет собой водород, -С1-8алкил, -циклоалкил или гетероциклил, где указанный -С1-8алкил необязательно замещен одним или двумя заместителями R5e, которые представляют собой -NR3fR3g, -циклоалкил или гетероциклил;
каждый из R3f и R3g независимо представляет собой водород или -С1-8алкил;
или две смежных группы R3 в фенильном кольце вместе с фенильным кольцом образуют бензокольцо, где указанное кольцо необязательно замещено гетероарилом;
каждый из Ra и Rb независимо представляют собой водород, -С1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8<1лкинил. циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; и каждый из R4 и R5 независимо представляет собой водород, галоген, циано, -NO2, -С1-8алкил, -С2-8алкенил или -С2-8алкинил;
где циклоалкил относится к насыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе, включающей 3-12 атомов углерода;
где арил относится к фенилу, 7-12-членной бициклической кольцевой системе, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, или 10-15-членной трициклической кольцевой системе, где по меньше мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим;
где гетероарил относится к группе, выбранной из:
5-, 6- или 7-членного ароматического моноциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из азота, серы и кислорода, где остальные кольцевые атомы представляют собой углерод;
8-12-членного бициклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из азота, серы и кислорода, где остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один гетероатом присутствует в указанном ароматическом кольце; и
11-14-членного трициклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из азота, серы и
- 423 047329 кислорода, где остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один гетероатом присутствует в указанном ароматическом кольце; и где гетероциклил относится к неароматическому 4-9-членному моноциклическому, 5-20-членному конденсированному, 5-14-членному мостиковому, или 5-20-членному спирокольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из NH, О, S, SO и SO2 в качестве членов кольца, и остальные кольцевые атомы представляют собой углерод.
2. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где X представляет собой N.
3. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где кольцо В представляет собой фенил, фуранил, изоксазолил, пиридинил, пиразолил или пиримидинил.
4. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где каждый R2 независимо представляет собой галоген, -С1-6алкил или -С3-4циклоалкил, причем каждый из указанных -С1-6алкила и -С3-4циклоалкила независимо необязательно замещен -С1-3алкилом, C3-6циклоαлкилом или С3-6гетероциклилом.
5. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где каждый R2 независимо представляет собой фтор, метил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклобутил или морфолинометил.
6. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где n представляет собой О, L2 представляет собой -(CH2)q- или -О-, и q представляет собой число 1-3, предпочтительно 1.
7. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R11 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или 3-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота.
8. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R11 представляет собой циклогексил, бицикло[1.1.1]пентанил, тетрагидро-2Н-пиран-1-ил, тетрагидро-2Нпиран-2-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-илметил или оксазол-5-ил.
9. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R11 представляет собой фенил или 8-10-членный бициклический арил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями R11X.
10. Соединение по п.9, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R11 представляет собой хроманил, бензо[Ь][1,4]диоксинил, 5,6,7,8-тетрагидронафталенил, октагидро-5Н-2,5метаноинденил (предпочтительно октагидро-5Н-2,5-метаноинден-5-ил), 2,3,4,5- тетрагидробензо[Ь]оксепинил (предпочтительно 2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь]оксепин-7-ил), или адамантанил (предпочтительно адамантан-1-ил), каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 R11X
11. Соединение по любому из пп.7-10, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где каждый R11X независимо представляет собой галоген, циано, гидрокси, -С1-8алкил, галогенС1-8алкил, -С2-8алкенил, -С2-8алкинил. С1-6алкоксил, галоген-С1-6алкоксил, С3-6циклоалкил, гетероциклил, С3-6циклоалкоксил, -NH2, -№Н(С1-8алкил), -Ы(С1-8алкил)2 или гетероциклил-О-.
12. Соединение по п.9, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R11 представляет собой фенил, замещенный циано, фтором, хлором, бромом, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, дифторметилом, трифторметилом, трифторметокси, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, оксетан-3-илом, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, -NH2 или -NH(CH3).
13. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R11 представляет собой циклогексил, 4-метоксилциклогексил, бицикло[1.1.1]пентан-1-ил, тетрагидро-2Нпиран-4-ил, оксазол-4-ил, фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2,4дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-цианофенил, 4-метилфенил, 4(трифторметил)фенил, 2-метоксилфенил, 3-метоксилфенил, 4-метоксилфенил, 4-этоксилфенил, 4метоксилфенил, 4-(трифторметоксил)фенил, 2,4-диметоксилфенил, 2,3-диметоксилфенил, 3,4диметоксилфенил, 3,5-диметоксилфенил, 3,4,5-триметоксилфенил, хроман-6-ил, хроман-4-ил, 2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафтален-2ил, или 5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ил.
14. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R11 представляет собой фуранил, изоксазолил, пиридинил, пиразолил, пиримидинил, бензо[Ь]тиофенил или бензофуранил.
15. Соединение по п.14, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R11 представляет собой фуран-2-ил, изоксазол-4-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил, 1Н-пиразол-4-ил, пиримидин-2-ил, бензо[Ь]тиофен-5-ил, бензо[Ь]тиофен-4-ил, бензофуран-5-ил или бензофуран-4-ил.
16. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R11-
- 424 047329
L2- представляет собой фуран-2-илметил, изоксазол-4-илметил, (пиридин-З-ил)метил, (6метоксипиридин-3-ил)метил, (5-метоксипиридин-2-ил)метил, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил, (3метокси-1 -метил-1Н-пиразол-4 -ил)метил, (1 -циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)метил, (5метоксипиримидин-2-ил)метил, бензо[Ъ]тиофен-5-илметил, бензо[Ъ]тиофен-4-илметил, бензофуран-5илметил или бензофуран-4-илметил.
17. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R11L2- представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4тетрагидронафтален-1-ил, 3-фенилциклобут-1-ил, 3-фенилциклопент-1-ил, 4-фенилциклогекс-1-ил или 3(4-метоксилфенил)циклопент-1-ил.
18. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R11L2- представляет собой -3-6-членный моноциклический гетероциклил, выбранный из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидро-2Н-пиранила, предпочтительно оксетан-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила и тетрагидро-2Н-пиран-4-ила.
19. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где L2 представляет собой -SO2- или -СО- и R11 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-залкоксилом.
20. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где m представляет собой 1, R3 представляет собой -L1-CyC и L1 представляет собой прямую связь, -(CH2)0_2-, -N(CH2)o-2 или -O(CH2)0-2.
21. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где СуС представляет собой циклоалкил, выбранный из моноциклического Cз-8циклоалкила и мостикового цик- лоалкила ( ^Х), каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями R3a.
22. Соединение по п.21, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где СуС представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями R3a.
23. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где СуС представляет собой:
a) моноциклический 4-9-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, или кислорода, или серы в качестве члена кольца, или моноциклический 4-9-членный гетероциклил, содержащий два гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, в качестве членов кольца;
b) 5-10-членный спирогетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из азота, серы и кислорода в качестве членов кольца; или
c) 5-10-членный мостиковый гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из азота, серы и кислорода в качестве членов кольца;
каждый из которых необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями R3a.
24. Соединение по п.23, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где СуС представляет собой моноциклический 4-6-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, кислорода, или серы в качестве члена кольца.
25. Соединение по п.24, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где СуС выбран из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, азетидинила, пирролидинила и пиперидинила.
26. Соединение по п.25, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где СуС выбран из оксетан-2-ила, оксетан-3-ила, тетрагидрофуран-4-ила, тетрагидрофуран-2-ила, тетрагидрофуран-3-ила, тетрагидропиран-2-ила, тетрагидропиран-3-ила, тетрагидропиран-4-ила, азетидин-3-ила, азетидин-2-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, пиперидин-4-ила, пиперидин-2-ила и пиперидин-3ила.
27. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где СуС представляет собой моноциклический 6-членный гетероциклил, содержащий в качестве членов кольца два гетероатома, выбранных из кислорода и азота.
28. Соединение по п.27, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где СуС представляет собой диоксанил, морфолино, морфолинил или пиперазинил.
29. Соединение по п.27, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где СуС представляет собой 1,3-диоксан-2-ил, 1,3-диоксан-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, морфолин-1-ил, морфолин-2ил или морфолин-3-ил.
30. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где СуС представляет собой 4-членный/4-членный, 3-членный/5-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моно-спирогетероциклил, содержащий один или два гетероатома азота или кислорода в качестве членов кольца.
31. Соединение по п.23, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где СуС
- 425 047329
Ί-ι/χ □ -X представляет собой '—/ (7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил) или \' (2оксаспиро [3.5]нонан-7-ил).
32. Соединение по п.31, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R3a независимо представляет собой галоген, циано, оксо, -OR3b, -NR3bR3c, -C(=O)R3b, -SO2R3b, -С1-6алкил, моноциклический C3-6циклоалкил или моноциклическую 4-9-членную гетероциклильную группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, в качестве членов кольца, где каждая из указанной -С1-6алкильной и моноциклической 4-9-членной гетероциклильной группы необязательно замещена одним или двумя заместителями R3e.
33. Соединение по п.32, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R3a представляет собой С3-6циклоалкил; более предпочтительно циклопропил.
34. Соединение по п.32, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R3a представляет собой 4-6-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, в качестве членов кольца.
35. Соединение по п.32, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R3a представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперазинил или морфолинил.
36. Соединение по п.32, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R3a представляет собой оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил или морфин-4-ил.
37. Соединение по п.32, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R3e представляет собой моноциклический 4-9-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, в качестве членов кольца.
38. Соединение по п.32, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R3e представляет собой тетрагидропиран-4-ил.
39. Соединение по п.32, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R3a представляет собой -NR3bR3c, R3b представляет собой водород и R3c представляет собой гетероциклил.
40. Соединение по п.32, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R3a представляет собой -NR3bR3c, R3b представляет собой водород и R3c представляет собой тетрагидропиран4-ил.
41. Соединение по п.32, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R3a представляет собой -NR3bR3c, и каждый из R3b и R3c независимо представляет собой водород или -С1-6алкил, замещенный циклоалкилом, предпочтительно -С1-6алкил, замещенный моноциклическим С3-6циклоалкилом.
42. Соединение по п.32, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R3a представляет собой -OR3b или -SO2R3b, и R3b представляет собой водород или С1-8алкил, предпочтительно метил.
43. Соединение по п.32, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R3a представляет собой -COR3b, R3b представляет собой водород или С1-6алкил, необязательно замещенный -NR3fR3g, и каждый из R3f и R3g независимо представляет собой водород или Cl-6алкuл, предпочтительно метил.
44. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где две смежных группы R3 на фенильном кольце вместе с фенильным кольцом образуют индазолил, который замещен тетрагидропиранилом.
45. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где m представляет собой 1 и R3 представляет собой:
- 426 047329
46. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R4 представляет собой галоген, выбранный из фтора, хлора и брома, предпочтительно фтора.
47. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где R4 находится в положении 3 пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ильного кольца.
- 427 047329
48. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где соединение выбрано из:
или
(Пример 4):
- 428 047329
- 429 047329
- 430 047329
- 431 047329
- 432 047329
- 433 047329
- 434 047329
- 435 047329
- 436 047329
- 437 047329
- 438 047329
- 439 047329
- 440 047329
- 441 047329
- 442 047329
- 443 047329
- 444 047329
- 445 047329
- 446 047329
- 447 047329
- 448 047329
- 449 047329
- 450 047329
- 451 047329
- 452 047329
- 453 047329
- 454 047329
- 455 047329
- 456 047329
- 457 047329
- 458 047329
- 459 047329
- 460 047329
- 461 047329
- 462 047329
- 463 047329
- 464 047329
- 465 047329
- 466 047329
- 467 047329
- 468 047329
- 469 047329
- 470 047329
- 471 047329
- 472 047329
- 473 047329
- 474 047329
- 475 047329
- 476 047329
- 477 047329
- 478 047329
- 479 047329
- 480 047329
- 481 047329
- 482 047329
- 483 047329
- 484 047329
- 485 047329
- 486 047329
- 487 047329
- 488 047329
- 489 047329
- 490 047329
- 491 047329
- 492 047329
- 493 047329
- 494 047329
- 495 047329
- 496 047329
- 497 047329
- 498 047329
- 499 047329
- 500 047329
- 501 047329
- 502 047329
- 503 047329
- 504 047329
- 505 047329
- 506 047329
- 507 047329
- 508 047329
- 509 047329
- 510 047329
- 511 047329
/ \=/ (Пример 371).
49. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-48, или его фармацевтически приемлемую соль, или его стереоизомер, и по меньшей мере одно фармацевтически прием лемое вспомогательное вещество.
50. Способ лечения заболевания, связанного с нарушением регуляции апоптоза, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-48, или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера.
51. Способ по п.50, где заболевание, связанное с нарушением регуляции апоптоза, представляет со-
- 512 047329 бой нейродегенеративное состояние, пролиферативное заболевание или протромботическое состояние.
52. Способ по п.51, где заболевание, связанное с нарушением регуляции апоптоза, представляет собой пролиферативное заболевание и пролиферативное заболевание представляет собой рак.
53. Способ по любому из пп.50-52, где заболевание, связанное с нарушением регуляции апоптоза, связано с Bcl-2.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2020/084992 | 2020-04-15 | ||
| CNPCT/CN2020/100472 | 2020-07-06 | ||
| CNPCT/CN2020/125580 | 2020-10-30 | ||
| CNPCT/CN2021/075831 | 2021-02-07 | ||
| CNPCT/CN2021/086189 | 2021-04-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA047329B1 true EA047329B1 (ru) | 2024-07-04 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7152369B2 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
| TWI789381B (zh) | 雜環化合物 | |
| TW202200574A (zh) | Bcl-2抑制劑 | |
| JP7097373B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのアミノトリアゾロピリジン | |
| AU2014340110B2 (en) | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| WO2020158958A1 (en) | Heterocyclic compound and use thereof | |
| TW202200554A (zh) | 作為ｙａｐ／ｔａｚ—ｔｅａｄ蛋白—蛋白相互作用抑制劑之聯芳基衍生物 | |
| KR20170134981A (ko) | 암의 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제의 억제제 | |
| KR20170066628A (ko) | Ror-감마의 디히드로피롤로피리딘 억제제 | |
| TW201311692A (zh) | 三唑並嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| CA2922933A1 (en) | 2,8-diazaspiro[4.5]decane and 3,9-dispiro[5.5]undecane derivates and pharmaceutical compositions thereof useful as tryptophan hydroxylase inhibitors | |
| JP2011521888A (ja) | グレリン受容体の調節因子としてのｎ−フェニルヒドラジド誘導体 | |
| EP3523292B1 (en) | Heteroaryl compounds and their use as mer inhibitors | |
| TW202328102A (zh) | 作為ａｌｋ５抑制劑之嗒𠯤基胺基衍生物 | |
| JP6977038B2 (ja) | Ｇｓｋ−３阻害剤 | |
| EA047329B1 (ru) | ИНГИБИТОР Bcl-2 | |
| KR102455408B1 (ko) | Gsk-3 억제제로서의 피리미딘 카르복스아미드 | |
| RU2769715C1 (ru) | Агонисты рецептора glp-1 и их применение | |
| RU2769715C9 (ru) | Агонисты рецептора glp-1 и их применение | |
| CN107922426B (zh) | 四氢噁庚英吡啶化合物 | |
| EA040816B1 (ru) | Агонисты рецептора glp-1 и их применение | |
| NZ717556B2 (en) | Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors |