CN1089269A - 新颖的作为治疗剂的5-氨基-4-羟基己酸衍生物 - Google Patents

新颖的作为治疗剂的5-氨基-4-羟基己酸衍生物 Download PDF

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M·郎
G·博尔德
A·法斯勒
P·施内德
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Abstract

本发明记载了式(I)化合物或其盐或其烃基保 护的衍生物。
式中各基团定义见说明书。该化合物作为人类 免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂用来治疗艾滋 病。

Description

本发明涉及可被天门冬氨酸蛋白酶裂解的肽的非水解性类似物（即是5-氨基-4-羟基己酸衍生物）和它们的制备方法，包含这些肽类似物的药物组合物。以及将它们用作药物或制备抗由逆转病毒引起的疾病的药物组合物。
根据现有知识，爱滋病是由逆转病毒HIV（人类免疫缺陷病毒）所引起的免疫系统疾病。根据WHO（世界卫生组织）的估计，该病已影响到约一千万人口并仍在扩散中。该疾病最终几乎总是导致病人的死亡。
到目前为止，已有可能证实逆转病毒HIV-1及HIV-2为引起爱滋病的病因，并能用分子生物学识别它们。当涉及到该病的治疗时，除了迄今为止有限的缓解爱滋病症状的可能性，以及某些预防的可能性之外，人们最关注的是寻找仅削弱病毒本身的增殖而不伤害病人健全的细胞和组织的药物组合物。
令人关注的可能性为通过阻止感染病毒微粒的聚集而阻断病毒增殖的化合物。
HIV-1和HIV-2在各自的基因组中有给予“族特异性抗原（gag）-蛋白酶”密码的区域，该“gag-蛋白酶”担负纠正前体蛋白的蛋白裂解，该前体蛋白源于基因组中“族特异性抗原（gag）”的密码区。在该裂解过程中，病毒核心的结构蛋白是游离的。“Gag-蛋白酶”本身为前体蛋白的组份，该前体蛋白为HIV-1和HIV-2的极化基因组区所编码的。并且为“逆转转录酶”和“结合酶”密码区的组份，并且推测由自体溶解所断裂。
“Gag-蛋白酶”优先从脯氨酸的N-末端处切断HIV-1和HIV-2的主要核蛋白P24，例如二价基团Phe-Pro，Leu-Pro或Tyr-Pre。该蛋白酶在活化部位上有一个具有催化活性的天门冬氨酸残基，即天门冬氨酸蛋白酶。
由于“gag-蛋白酶”在所提到的核蛋白处理中所起的中心作用，因而可以推测出在体内对该酶的有效抑制，将阻止成熟病毒的集结。所以这样一种合适的抑制剂可用于治疗方面。
在体内达到治疗活性的先决条件为具有良好的生物利用度，例如，在血中的高浓度，以便在所感染的细胞处达到足够高的浓度。
已经合成了一些“gag-蛋白酶”抑制剂，其包含的中心基团不是能经蛋白水解裂解的肽的电子等排物。尽管进行了深入的研究，然而，到目前为止，在大多数感染病人的病例中，还未采用适于病人口服的，对抗爱滋病天门冬酸蛋白酶的抑制剂。特别在这种情况下，药代动力学问题，尤其是决定性因素。本发明的目标就是制出新颖的HIV-1天门冬酸蛋白酶抑制剂。
本发明的化合物为具式（Ⅰ）化合物
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其中R1为氢;低级烷氧羰基;杂环基羰基;苄氧羰基（未取代的或最多由三个基团所取代的，取代基既可相同也可不同，它们选自氟，卤代低级烷基，低级链烷酰基，磺基，低级烷基磺酰基和氰基）;杂环氧羰基（其中杂环是与碳原子相接连的）;所提到的羰基之一，其中所连接的羰基已被硫代羰基所取代;杂环磺酰基;低级烷基磺酰基;或N-（杂环基-低级烷基）-N-低级烷基氨羰基。B1为价键或α-氨基酸的二价基团，该基团以N-末端与R1相连，并以C-末端与带有R2-CH2所接碳原子上的氨基相连，每个R2和R3各自独立地为苯基或环己基，那些基团为未取代的或由一至三个取代基所取代的。取代基既可相同也可不同，其选自羟基，低级烷氧基，卤素，卤代低级烷基，磺基，低级烷基磺酰基，氰基和硝基，A1为-C＝O和A2之间的键或为α-氨基酸的二价基团，该基团以N-末端与-C＝O基团相连，并以C-末端与A2相连，A2为α-氨基酸的二价基团，它以N-末端与A1相连，并以C-末端与NR4R5基团相连，或者A1和A2一起构成二肽的二价残基，其中中央酰胺键被还原，它以N-末端与-C＝O基团相连，并以C-末端与NR4R5基团相连，并且R4和R5（与所连的氮原子一起）为未取代或取代的硫代吗啉或吗啉代基，或当有成盐基团存在时，式（Ⅰ）化合物的盐，或者羟基保护的衍生物或其盐。
在本发明的说明书中，术语“低级”，用以定义基团或残基，如低级烷基，低级烷氧基羰基等，除非另有说明，它表示所定义的基团或残基含有7个以下并包含7个碳原子，较可取的为4个以下并包含4个碳原子。
在取代基R1，B1，R2，R3，A1和/或A2，以及在由R4和R5与所连的氮原子所形成的硫代吗啉代或吗啉代取代基中可能有不对称碳原子，它们构型可以为（R）-，（S），或（R，S）。因此，存在的化合物可以是异构体的混合物的形式，或为纯异构体的形式，特别是非对映异构体混合物，对映异构体对或纯的对映异构体的形式。
在本发明说明书中所采用的通用术语和名称最好具有下列含义，这些术语和各称可能在不同层次的定义中，在上文和下文中的任何所指出的基团组合或任何个别基团中被采用，以代替一般的定义;
低级烷氧羰基R1较可取的含有一个支链的低级烷基，特别是仲或叔-低级烷基，例如，丁氧羰基，如叔-丁氧羰基或异丁氧羰基。叔丁氧羰基特别可取。
杂环氧羰基R1特指含有5或6元的杂环，该杂环中有1至3个既可相同也可不同的选自S。O和N的杂原子，它是未取代的或全部或部分取代的，并且为单至叁苯并稠合或环戊，环己或环庚稠合环，对提及的稠合环而言也可含有氮作为杂原子。例如选自下列的杂环基团：吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基以及这些基团的苯并稠合或环戊，环己或环戊稠合衍生物，这些基团也可以是全部或部分饱和的，最好是部分饱和的，或者选自吡啶羰基，如吡啶基-3-羰基，吗啉基羰基，如吗啉代羰基，及苯并呋喃基，如3-苯并呋喃基，或者，另外选自，四氢异喹啉基羰基，例如，四氢异喹啉基-3-羰基，较可取的为四氢异喹啉基-3（S）-羰基。
苄氧羰基R1为未取代的或最多由三个基团所取代的，取代基既可相同也可不同，它们选自氟，卤代低级烷基，如三氟甲基或五氟乙基，低级链烷酰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基或特戊酰基，磺基，低级烷基磺酰基，如甲磺酰基，乙磺酰基，正丙磺酰基或异丙磺酰基，以及氰基。较可取的苄氧羰基为未取代的，或在苯环的邻位，间位或对位取代的。特别是在苯环对位取代的，取代基选自氟，三氟甲基，磺基，甲磺酰基，乙磺酰基和氰基，例如，苄氧羰基，氟苯甲氧羰基，如对-氟苯甲氧羰基，三氟甲基苯甲氧羰基，如对三氟甲基苯甲氧羰基，甲磺酰基苯甲氧羰基，如对-甲磺酰基苯甲氧羰基，或氰基苯甲氧羰基，如对-氰基苯甲氧羰基。
杂环氧羰基R1如杂环一样，特指含有5或6员杂环，该杂环含有1-3个选自S，O或N的杂原子，杂原子间既可相同也可不同。该杂环为未取代的，或全部或部分取代的，并且是单至叁苯并稠合或环戊，环己或环庚稠合的，该稠合环可进一步含有氮杂原子，例如选自下列基团：吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基以及这些基团的苯并稠合或环戊，环己或环庚稠合衍生物，该基团也可是全部或部分饱和的，该杂环基以其环上碳原子与相关的氧羰基的氧原子相连接，并且该杂环基最好选自吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基以及这些基团全部或部分饱和的衍生物，例如，该基团部分饱和的衍生物，或吲哚-3-基氧羰基，苯并噻唑-6-基氧羰基，或喹啉-8-基氧羰基的部分饱和的衍生物。在特别可取的R1定义变化中，以杂环氧羰基的取代基所定义的基团，均不包含在各种层次的定义中。
在所提及的基团中，所连接的羰基也可被硫代羰基所替代，但羰基是较可取的。
较可取的低级烷基磺酰基R1为甲磺酰基，乙磺酰基，正丙磺酰基或异丙磺酰基。式Ⅰ化合物，其中R1为低级烷基磺酰基，且其它基团同上定义的，可从式Ⅰ化合物的定义中略去，或它们是特别可取的。
杂环基磺酰基，含如杂环羰基R1所述的优选杂环，该杂环为未取代的，或被低级烷基，如甲基或乙基所取代的，至少含有一个与磺酰基上硫原子相连的氮原子的杂环为可取的，且特别是哌啶子基磺酰基，哌嗪-1-基磺酰基（在其结构中未与磺酰基上硫相连接的氮原子为未取代的，或被低级烷基，如甲基所取代），吡咯烷-1-基磺酰基，咪唑烷-1-基磺酰基，嘧啶-1-基磺酰基，喹啉-1-基磺酰基，吗啉代磺酰基，硫代吗啉代磺酰基，特别是硫代吗啉代磺酰基或吗啉代磺酰基。式Ⅰ化合物（其中R1为杂环磺酰基，且其它基团同上述定义）可从式Ⅰ化合物的定义中略去，或它们是特别可取的。
N-（杂环-低级烷基）-N-低级烷基氨羰基R1含有杂环羰基R1项下提及的杂环中可取的一个杂环，特别是吡啶基，如2-，3-或4-吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吗啉基，如吗啉代，硫代吗啉基，如硫代吗啉代或喹啉基，如2-或3-喹啉基。特别为N-（杂环甲基）-N-甲氨基羰基，例如N-（吡啶甲基）-N-甲氨基羰基，如N-（2-吡啶甲基）-N-甲氨基羰基。式Ⅰ化合物，其中R1为N-（杂环低级烷基）-N-低级烷基氨基羰基，且其它基团同上定义的，可从式Ⅰ化合物的定义中略去，或它们特别是可取的。
α-氨基酸的二价基团B1（该基团以N-末端与R1相连，且以C-末端与R2-CH2-所连碳原子上的氨基相连）较可取的选自甘氨酸（H-Gly-OH），丙氨酸（H-Ala-OH），缬氨酸（H-Val-OH），正缬氨酸（α-氨基戊酸），亮氨酸（H-Leu-OH），异亮氨酸（H-Ile-OH），正亮氨酸（α-氨基己酸，H-Nle-OH），丝氨酸（H-Ser-OH），高丝氨酸（α-氨基-γ-羟基丁酸），苏氨酸（H-Thr-OH），蛋氨酸（H-Met-OH），半胱氨酸（H-Cys-OH），脯氨酸（H-Pro-OH），反-3-和反-4-羟基脯氨酸，苯基丙氨酸（H-Phe-OH），对氟苯丙氨酸（H-Cp-F-Phe）-OH），酪氨酸（H-Tyr-OH），对-甲氨苯丙氨酸（H-（P-CH3O-Phe）-OH），4-氨基苯丙氨酸，4-氯-苯丙氨酸，4-羧基苯丙氨酸，β-苯基丝氨酸（β-羟基苯基丙氨酸），苯基甘氨酸，α-萘基丙氨酸（H-Nal-OH），环己丙氨酸（H-Cha-OH），环己甘氨酸，色氨酸（H-Trp-OH），二氢吲哚-2-羧酸，1，2，3，4，-四氢异喹啉-3-羧酸，氨基丙二酸，氨基丙二酸单酰胺，天门冬氨酸（H-Asp-OH），天门冬酰胺（H-Asn-OH），谷氨酸（H-Glu-OH），谷氨酰胺（H-Gln-OH），组氨酸（H-His-OH），精氨酸（H-Arg-OH），赖氨酸（H-Lys-OH），δ-羟基赖氨酸，鸟氨酸（α，δ，-二氨基戊酸），α，γ，二氨基丁酸及α，β-二氨基丙酸，或除此之外的4-氰基苯丙氨酸（H-（P-CN-Phe）-OH）。并且特别可取的疏水性氨基酸基为，例如，脯氨酸，苯丙氨酸，对氟苯丙氨酸，对甲氧基苯丙氨酸，酪氨酸，苯甘氨酸，α-萘丙氨酸，环己丙氨酸，环己甘氨酸或选自下列的脂肪类α-氨基酸：甘氨酸，缬氨酸，正缬氨酸，丙氨酸，亮氨酸，正亮氨酸和异亮氨酸，特别是缬氨酸。上述每个α-氨基酸为D-，L-或（D.L）-构型，较可取的为L-构型，且特别与选自烷氧羰基的R1基团，如叔丁氧基羰基，或选自杂环羰基的R1，如吗啉代羰基，相连接。
当B1为价键时，R1直接与式Ⅰ中带有R2-CH2-基团的碳原子上所连的氨基氮原子相连。
苯基或环己基R2或R3为未取代的或被最多三个基团所取代的，取代基既可相同也可不同，它们选自羟基，低级烷氧基，如甲氧基或乙氧基，卤素，如氟，卤代低级烷基，如三氟甲基，磺基，低级烷基磺酰基，如甲基或乙基磺酰基，氰基和硝基。较可取的为被一或二个那样的基团所取代，特别可取的是选自：羟基，甲氧基，氟，三氟甲基，磺基，低级烷基磺酰基，例如甲基或乙基磺酰基，及氰基;在苯基的情况下，特别可取的取代基为氟和氰基，在环己基情况下，特别可取的取代基为氟，三氟甲基，磺基及低级烷基磺酰基，尤其是氟;所述取代基连接在苯基或环己基环的2-，3-或4-位上，特别是在4-位，像在苯基，环己基中，为4-氟或4-氰基苯基或4-氟环己基，特别是在苯基，环己基中，为4-氰基苯基或4-氟环己基。
特别可取的为R2和R3结合，其中至少有一个R2和R3的基团被一至三个取代基所取代，取代基选自卤素，特别是氟，卤代低级烷基，特别是三氟甲基，磺基，低级烷基磺酰基，特别是甲基或乙基磺酰基，氰基和硝基，选自氟和氰基的取代基甚可取。
还有，更加可取的是R2选自苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，4-氟苯基，环己基和4-三氟甲基苯基，而R3选自苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，环己基，4-氟苯基，4-三氟甲基苯基和4-氰苯基。
R2优先选自苯基，4-氟苯基和环己基，而R3选自苯基，环己基，4-氟苯基和4-氰苯基，
更尤其可取的为如下组合：R2苯基和R3苯基;R2环己基和R34-氰苯基;R2环己基和R34-氟苯基;以及R2和R各为环己基。除此之外，如下组合也是最可取的;R2苯基和R34-氟苯基;R2苯基和R34-氟苯基;R24-氟苯基和R34-氟苯基;R24-氟苯基和R34-三氟甲苯基;R24-三氟甲苯基和R3苯基;R24-三氟甲苯基和R34-氟苯基R24-三氟甲苯基和R34-三氟甲苯基;R2羟基苯基和R3苯基;R2苯基和R3羟基苯基;或R2羟基苯基和R3羟基苯基。
羟基，特别是在式Ⅰ化合物中与R2-CH2-基团相连的碳原子邻位上的碳原子上的羟基，可以处于游离的或被保护的形式，合适的羟基保护基见本文下文中式Ⅰ化合物的制备方法中所述，特别是处于游离态或用生理性可断裂酯保护的形式，如乙酰氧基。
α-氨基酸的二价基团A1，它以N-末端与基团-C＝O相连，且以C末端与A2相连，是B1中所述α-氨基酸之一，该氨基酸可为（D）-，（L）-，或（D，L）型，较可取的为（D）或（L）型，特别是（L）型。较可取的为B1中所述亲脂性α-氨基酸，特别是所述脂肪族疏水性α-氨基酸，例如，甘氨酸，缬氨酸或异亮氨酸。在所述α-氨基酸中，与A2相连的羧基是未还原的或是进一步待还原的，特别是变为亚甲基。例如在所述疏水性α-氨基酸中，在还原的氨基酸基Gly（red），Val（red）或Ile（red）中，特别是在Val（red）中，后缀（red）系指将相应氨基酸的羰基还原成亚甲基。
如A1为价键，则A2直接与带有R3-CH2-基团的碳原子上的羰基相连接。
α-氨基酸的二价基团A2，它以N-末端与A1相连，且以C-末端与基团NR4R5相连的是：例如，B1所述α-氨基酸之一，它们可以是（D）-，（L）-，或（D，L）-型，较可取的为（D）-或（L）-型，特别是（L）-型。较可取的为B1中所述疏水性α-氨基酸，例如，甘氨酸，缬氨酸，苯丙氨酸，对氟苯丙氨酸，酪氨酸，对甲氧苯丙氨酸，苯甘氨酸，α-萘丙氨酸，环己丙氨酸或环己甘氨酸，较可取的是甘氨酸，缬氨酸，苯丙苯酸，对氟苯丙氨酸，对甲氧苯丙氨酸或环己丙氨酸，所述基团为（D）-或（L）-型。除苯丙氨酸为（L）-或（D）-型之外，较可取的为（L）型。
由A1和A2构成的二肽的二价基团，其中的中央肽键被还原，且以N-末端与基团-C＝O相连，以C-末端与基团NR4R5相连，较可取地包括2个上述疏水性α-氨基酸，特别是一个N-末端氨基酸基，选自Gly（red），Val（red）及Ile（red）且一个C-末端氨基酸选自甘氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，对甲氧苯丙氨酸，环己基丙氨酸及对氟苯丙氨酸。
特别可取的是A1和A2一起形成下列二肽的二价基团：val-Phe，Ile-Phe，Val-Cha，Ile-Cha，Val-Gly，Val-（p-F-Phe），Val-（p-CH3O-Phe）或Gly-（p-F-Phe）;另外，Val-Tyr，Ile-Tyr，Gly-Tyr，Ile-Gly，或Val-Val;其中氨基酸处于（D）-或（L）-型，特别是（L）-型，但（L）-Val-Phe中Phe处于（L）-或（D-）型除外;或它们中具有还原性的中央酰胺键的衍生物，例如具式Val（red）-Phe，它以N-末端连接-C＝O基团，且以C-末端连接NR4R5基团。
本发明的较可取的实例既涉及式Ⅰ化合物，其中B1为所述α-氨基酸二价基团之一，且A1和A2基团之一为价键，且另一个为所述α-氨基酸，或涉及式Ⅰ化合物，其中B1为价键，且A1和A2均为所述α-氨基酸二价基团之一，或它们一起成为上述具有还原性的中央酰胺键的二肽的二价基团。
R4和R5一起与所连的氮原子形成的硫代吗啉代或吗啉代基为未取代的或在一或多个碳原子上取代的，较可取的为在一个碳原子上被下列基团取代的：低级烷基，如乙基，丙基，丁基，异丁基或叔丁基;苯基或萘基-低级烷基，如苄基，1-或2-萘甲基或苯基-1-或苯基-2-乙基，特别是苯基-1-或苯基-2-乙基;羟基;低级烷氧基，如甲氧基，乙氧基或叔丁氧基;氨基;低级烷氨基，如甲基或乙基氨基;或二低级烷氨基，如二甲氨基或二乙氨基;低级链烷酰基，或乙酰基或丙酰基;苯基或萘基-低级烷酰基，如苯乙酰基或1-或2-萘乙酰基;羧基;低级烷氧羰基，如异丙氧羰基或叔-丁氧羰基;苯基-，萘基-或芴基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基，1-或2-萘甲氧羰基或9-芴甲氧羰基;氨基甲酰基;一或二低级烷基氨基甲酰基，如二甲氨基甲酰基;一或二羟基-低级烷基氨基甲酰基，如二羟基甲基氨基甲酰基;磺基;低级烷基磺酰基，如甲磺酰基或乙磺酰基;苯基或萘基-磺酰基，其中苯基可被低级烷基，如甲基或乙基，所取代，如苯基磺酰基或甲苯磺酰基;氨磺酰基;卤素，如氟或氯;氰基;硝基和/或氧代。非常可取的是R4和R5与所连氮原子一起形成未取代的硫代吗啉代或吗啉代基，特别是未取代的吗啉代基。
式Ⅰ化合物的盐类特指酸加成盐，与碱生成的盐或当几个成盐基团存在时，任意的混合盐或内盐。
盐类特指式Ⅰ化合物的可用作医药的，无毒性的盐。
例如，此类盐按下述方式形成：从具有酸性基团，如羧基或磺基的式Ⅰ化合物与合适的碱形成盐，例如无毒的金属盐，金属为元素周期表中Ⅰa，Ⅰb，Ⅱ及Ⅱb族的元素。特别是合适的碱金属盐，如锂，钠或钾盐，或碱土金属盐，如镁或钙盐，以及锌盐或铵盐，另外也可与有机胺成盐，如与未取代的或羟基取代的一，二或三烷基胺成盐，特别是与一，二或三-低级烷基胺或与季铵化合物成盐，例如与下列胺成盐：N-甲基-N-乙基胺，二乙胺，三乙胺，一，二或三（2-羟基-低级烷基）胺，如一，二或三-（2-羟基乙基）胺，2-羟基-叔丁胺或三（羟甲基）甲胺，N，N-2-低级烷基-N-（羟基-低级烷基）-胺，如N，N-二甲基-N-（2-羟乙基）胺或三（2-羟乙基）胺，或N-甲基-D-葡糖胺，或季铵盐，如四丁基铵盐。具有碱性基团，如氨基的式Ⅰ化合物可形成酸加成盐，例如与下列无机酸成盐：例如：氢卤酸，如盐酸，硫酸或磷酸。或与有机羧酸，磺酸，硫代或磷代酸或N-取代的氨基磺酸，例如，乙酸，丙酸，乙醇酸，琥珀酸，马来酸，羟基马来酸，甲基马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，葡糖酸，葡糖二酸，葡糖醛酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸，双羟萘酸，烟酸，或异烟酸。也与氨基酸成盐，例如与上述的α-氨基酸成盐，并且还与下列酸成盐：甲磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，萘-2-磺酸，2-或3-磷酸甘油酸盐，葡萄糖-6-磷酸盐，N-环己基氨基磺酸（形成环己烷氨基磺酸盐）或与其它酸性有机化合物，如抗坏血酸成盐。具有酸性和碱性基团的式Ⅰ化合物也可形成内盐。
出于分离或纯制的目的，也可采用不作为药用的盐。
术语“化合物”和“盐”用来表示也包括单一的化合物或单一的盐。
本发明化合物对逆转病毒的天冬酰胺蛋白酶有抑制效应，特别是有gag-蛋白酶抑制效应。在下面的测试中，在10-6-10-9M的浓度下，它们特别能抑制HIV-1的gag-蛋白酶的作用，并因此是治疗该种蛋白酶或有关的逆转病毒所引起疾病的合适药物，如用来治疗爱滋病。
式Ⅰ化合物对蛋白水解活性的抑制能力（例如对HIV-1蛋白酶）可按照J.Hansen等人在The  EMBO  Journal  7，1785-1791（1988）中所述方法来证实。在该方法中，测定了对HIV-1蛋白酶活性的抑制作用，底物为融合蛋白，是在大肠杆菌上表达的gag前体蛋白和MS-2。通过聚丙烯酰胺凝胶电泳的方法将底物和裂解产物分开并用单克隆抗体对MS-2进行免疫印迹来显露。
在一个使用简便且能精确定量测定的方法中，采用相应于gag-前体蛋白裂解部位之一的合成肽作为gag-蛋白酶的底物。用高效（压）液相（HPLC）色谱来测量底物和其裂解产物。
例如，可以采用相应于gag-前体蛋白裂解部位之一的合成的发色肽（如HKARVL〔NO2〕FEANles，瑞士Bachem产品）或二十肽，如RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR（按已知肽合成方法制备，相应于gag-前体蛋白裂解部位之一）被用作重组体HIV-蛋白酶（按照Billich，S.，等人在J.Biol，Chem，263（34），17905-17908（1990）中所述方法制备）的底物。可用HPLC来测定该底物及其裂解产物。
为此目的，将抑制性的式Ⅰ待测化合物溶于二甲基亚砜中;该酶试验按下列步骤进行：将合适的抑制化合物的稀释液（在20mMβ-吗啉子基乙磺酸（MES）缓冲液中pH6.0）加到由67.2μM上述发色肽溶于0.3M乙酸钠与0.1M NaCl（pH7.4）组成的测定混合液中;或加到由122μM上述二十肽溶于20mM MES-缓冲液（pH6.0）的测定液中。每批容量为100μl。在第一种情况下，加入2μl HIV-1蛋白酶开始反应;在第二种情况下，加入10μl HIV-1蛋白酶。在第一种情况下，于加入100μl 0.3M HclO415分钟后终止反应，在第二种情况下，于37℃培养一小时后加入10μl 0.3M HclO4终止反应。先将反应产物分离，步骤如下：将100μl（发色肽组）或20μl（二十肽组）样品在10000xg下离心5分钟，分出上清液。然后在125×4.6mm Nucleosil
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C18-5μ-HPLC柱子（Macherey & Magel，Düren）上进行层析和洗脱，以在280nm处（发色肽组）或在215nm处（二十肽组）测到的裂解产物的蜂高为基础进行定量，洗脱梯度：100%洗脱液1→50%洗脱液1→/50洗脱液2（洗脱液1∶10%乙腈，90%H2O，0.1%三氟乙酸（TFA）;洗脱液2∶75%乙腈，25%H2O，0.08%TFA）。洗脱时间为15分钟，流速为1ml/分钟，（el.＝洗脱液）。
在该实验中，测出的式Ⅰ化合物的IC50值大约在10-6-10-9M之间，特别在10-7-10-8M之间。（IC50＝与未加抑制化合物的对照组相比，将HIV-1蛋白酶活性降低50%时所需的被测物的浓度）。
在另一实验中，本发明化合物显示出对通常受HIV感染的细胞有保护其免受感染，或至少抑制这种种感染的能力。在该实验中，将对HIV的病变效应敏感的人体T细胞白血病细胞线MT-2（Science  229，563（1985））与HIV-1单独培养或在本发明化合物存在下与HIW-1一起培养，经数天后，评估实验细胞的存活情况。
为此目的，将在RPMI1640-培养基（瑞士Gibco产品;RPMI1640含有L-Gln以外的氨基酸混合物）内的MT-2细胞在37℃，含5%CO2的湿润空气的条件下放置。该RPMI1640培养基中已经补充10%热失活的小牛胎牛血清，L-谷氨酰胺，Hepes（2-〔4-（2-羟乙基）-1-哌嗪基〕乙磺酸）及标准抗菌素。将50μl于培养基中的测试化合物和100μl于培养基中的HIV-1（800TCID50/ml）（TCID50＝组织培养感染剂量50＝使50%MT-2细胞感染的剂量）加到96孔微滴度平皿上，每孔中有4×103指数生长于50μl的培养基中的MT-2细胞，平行对照实验在另一个微滴度平皿上进行，含有细胞和被测试化合物，加入100μl培养基而未加病毒。经过4天的培养，用10μl细胞上清液测定逆转转录酶（RT）活性，RT活性在下列混合液中测定：50mM tris〔三（α，α，α-三（羟甲基）甲基胺，联邦德国Merck厂产品，超纯度〕pH7.8;75mM Kcl，2mM二硫苏糖醇，5mM Mgcl2;0.05%Nonidet P-40（洗涤剂：瑞士Sigma产品）;50μg/ml聚腺苷酸（瑞典Pharmacia产品），1.6μg/ml dT（12-18）（瑞士Sigma产品）。该混合液用0.45μ的Acrodisc
Figure 931000440_IMG16
过滤器（Gellman Science Inc.Ann Arbor）过滤，于-20℃下存放。向该等分试样溶液中加入0.1%（V/V）〔α-32P〕ddTTp，以获得10μCi/ml的最终放射活性。将10μl培养基上清液转移到新鲜的96-孔微滴度平皿中，并向其中加上述RT混合液30μl。混合后，该培养皿在37℃下培养1.5至3小时。将5μl反应混合液转移到Whatman DE-81纸上（Whatman牌号）。干的滤纸用30mM NbCl/25mM柠檬酸钠洗三次，每次5分钟，再用95%乙醇洗一次，并再次用空气干燥。在Matrix Packard 96孔计数器（Packard）上进行评价。计算出ED90值，并以与未加测试物的对照（细胞）组相比，使RT活性降低90%时所需的测试物的浓度定义为ED90。RT活性是HIV-1增殖能力的一个量度。
在该实验中，本发明化合物的ED90值约为10-5至10-8M，较可取的为近似10-7-10-8M之间。
本发明化合物具有有利的药代动力学性质，从而设想它们能在体内显示出所述的抑制效应。例如，在所述化合物中，经静脉注射或腹腔注射（用小鼠，剂量为20mg/kg式Ⅰ化合物），血浓度达到4μg/ml，十分钟后更高。进一步地，口服120mg/Kg式Ⅰ化合物，90分钟之后血浓度可达到上述细胞实验中的ED90同样水平或更高的水平。
例如，可按下列步骤测定血浓度：将被测化合物溶于有机溶剂中，如二甲基亚砜（DMSO）。加入羟丙基-β-环糊精（20%W/V）水溶液至达到所需的活性成份的浓度（例如，非肠道给药情况下的2mg/ml），同时将DMSO浓度调至5%（V/V）。在非肠道应用情况下，不溶性化合物仅能腹腔给药，而可溶性化合物还能通过静脉注射给药。服用该化合物后（例如，静脉或腹腔给药时20mg/Kg，口服时120mg/Kg）在不间时间采血，如非肠道服用10分钟后，或口服90分钟后。每次用三只小鼠的血，既可用单独每只的，也可用三只相混合的血。加入溶剂后（如乙腈），得到上清液，随后进行离心。用HPLC测定活性成份的浓度，例如用Nucleosil
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5C18柱子，长120mm，直径4.6mm，用60%乙腈/40%水/0.05%三氟乙酸（V/V）或50%乙腈/50%水/0.05%三氟乙酸（V/V）作洗脱液，流速为1ml/分钟，在200nm处检测和定量。
在下文中的式Ⅰ化合物的基团情况中，为了用更专一的定义代替一般定义时，有可能会用到上述一般定义中的基团的定义，或从其它基团中增加或略去某些定义。
本发明的较可取的变型涉及到式Ⅰ化合物或其盐类，其中R1为氢，低级烷氧羰基，杂环羰基，苄氧羰基（它为未取代的或被最多三个基团所取代的，取代基既可相同也可不同，它们选自氟，卤代低级烷基，低级烷酰基，磺基，低级烷磺酰基和氰基），或为杂环氧羰基，其中杂环经由碳原子成键，或为所述羰基基团，其中羰基被硫代羰基所代替，B1是价键或α-氨基酸的二价基团，其以N-末端与R1相连，而以C-末端与R2-CH2-所连碳原子上的氨基相连，每个R2和R2各自独立地为苯基或环己基，它们为未取代的或被1-3个基团所取代的，取代基既可相同也可不同，选自羟基，甲氧基，卤素，卤代低级烷基，磺基，低级烷磺酰基，氰基和硝基，A为-C＝O基团与A2之间的价键，或α-氨基酸的二价基团，它以N-末端与基团-C＝O相连，且以C-末端与A2相连，A2为α-氨基酸的二价基团，它以N-末端与A1相连，且以C-末端与基团NR4R5相连，或者A1和A2一起形成二肽的二价基团，其中的中央酰胺键被还原，且它以N-末端与基团-C＝O相连，并以C-末端与基团NR4R5相连，并且R4和R5与所连的氮原子一起为未取代的或取代的硫代吗啉代基或吗啉代基;除此之外还有，式Ⅰ化合物，其中R1为杂环磺酰基，低级烷磺酰基或N-（杂环-低级烷基）-N-低级烷基氨羰基，且其它基团如已被定义的;以及这些化合物的盐（如果有成盐基团存在时）;式Ⅰ化合物中，在带有R2-CH2-基团的碳原子邻位的碳原子上的羟基是游离的或被保护的形式，特别是生理性裂解酯的保护形式，例如低级烷酰氧基的形式，如乙酰氧基，游离的式Ⅰ化合物及保护形式的式Ⅰ化合物（其中所有其它基团同已被定义的），或它们的盐是特别可取的。特别值得一提的是每个A1和A2为α-氨基酸的二价基团，其余的基团同前所定义。
可取的还有式Ⅰ化合物或其盐类，是特别可取的，其中R1为氢，低级烷氧羰基，杂环羰基，苄氧羰基它为未取代或被最多三个基团取代的，取代基既可相间，也可不同其选自：氟，卤代低级烷基，低级烷酰基，磺基，低级烷磺酰基和氰基，或是杂环氧羰基，其中杂环经由碳原子成键，或为上述羰基之一，其中所述羰基被硫代羰基代替。B1为价键或α-氨基酸的二价基团，它以N-末端与R1相连，且以C末端与R2-CH2所带碳原子上的氨基相连，R2和R3互相独立地表示苯基或环己基，它们为未取代的或被1-3个基团所取代的，取代基既可相同，也可不同地选自卤素，卤代低级烷基，磺基，低级烷磺酰基，氰基和硝基，A1形成-C＝O与A2之间的价键或为α-氨基酸的二价基团，它以N-末端与基团-C＝O相连，且以C末端与A2相连，A2为α-氨基酸的二价基团，它以N-末端与A1相连，且以C-末端与基团NR4.R5相连，或者A1和A2一起形成二肽的二价基团，其中的中央酰胺键被还原，且以N-末端与基团-C＝O相连且以C-末端与基团NR4R5相连，且R4和R5与所连的氮原子一起为未取代的或取代的吗啉代基;除此之外还有，式Ⅰ化合物，其中R1为杂环磺酰基，低级烷磺酰基或N-（杂环-低级烷基）-N-低级烷基氨羰基，且其他基团同已被定义的;以及这些化合物的盐（如果有成盐基团存在时）;式Ⅰ化合物中处于带有R2-CH2基团的碳原子邻位碳原子上的羟基是游离的或被保护的形式，特别是以生理性裂解酯的形式进行保护，如以低级烷酰氧基的形式，如乙酰氧基，游离的和保护的式Ⅰ化合物其中所有其它基团同已被定义的，是优选的。
较可取的式Ⅰ化合物还有，其中R2和R3中至少有一个被一至三个下列基团所取代：羟基，甲氧基，卤素，卤代低级烷基，磺基，低级烷磺酰基，氰基和硝基，且基团R1，B1，A1，A2和NR4R5的定义同上面最后二段中所定义的，以及当成盐基团存在时，它们的盐类。
特别可取的式Ⅰ化合物是，其中R1为氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉-4-羰基，3-苯并呋喃酰基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基，苄氧羰基（被最多三个基团取代，取代基既可相同也可不同，它们选自氟，卤代低级烷基，低级烷酰基，磺基，低级烷磺酰基和氰基，或是杂环氧羰基，其中经由碳原子成键的杂环，且选自吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，及其全部或部分取代的衍生物，或其中略去杂环氧羰基R1的含义，B1为价键或α-氨基酸的二价基团，它以N-末端与R1相连，且以C-末端与R2-CH2-所连碳原子上的氨基相连，较可取的疏水性氨基酸为，例如，脯氨酸，苯丙氨酸，对氟苯丙氨酸，苯甘氮酸，α-萘丙氨酸，环己丙氨酸或环己甘氨酸，或脂肪类α-氨基酸：甘氨酸，缬氨酸，正缬氨酸，丙氨酸，亮氨酸，正亮氨酸和异亮氨酸，特别是缬氨酸，所述较可取的每个氨基酸为D-，L-或（D，L）型，以L-型为可取，各个氨基酸可被在R1下所定义的基团之一取代，取代基选自氢，N-叔丁氧羰基或吗啉代羰基，R2和R3各自独立地表示苯或环己基，它们为未取代的，或由一或二个基团所取代的，取代基既可相间也可不同，它们选自羟基，甲氧基，氟，磺基，低级烷基磺酰基，三氟甲基和氰基，同上述一般定义中所指出，A1为疏水性α-氨基酸的二价基团（同上述一般定义），它以N-末端与基团-C＝O相连，且以C-末端与A2相连，A2为疏水性α-氨基酸的二价基团，较可取的同上一般定义中所述，它以N-末端与A1相连，且以C-末端与基团NR4R5相连，所述氨基酸为（D）-或（L）-型，但苯丙氨酸除外（苯丙氨酸为（L）-或（D）-型，以（L）-型可取）。特别是A1和A2形成下列二肽的二价基团：Val-Phe，Ile-Phe，Val-Cha，Ile-Cha，Ile-Gly，Val-Val，Val-Gly，Val-（p-F-Phe），Val-Tyr，Val-（p-CH3O-Phe）或Gly-（p-F-Phe），其中氨基酸为（D）-或（L）-型，特别是（L）-型，（L）-Val-Phe除外（其中Phe为（L）-或（D）-型）;或者A1和A2一起形成包括2个疏水性α-氨基酸的二肽的二价基团，较可取的为所述氨基酸（同一般定义），其中中央酰胺键被还原，且它以N-末端与基团-C＝O相连，且以C-末端与基团NR4R5相连，同一般定义中所述，例如具有式Val（red）-Phe，且R4和R5与所连的氮原子一起为硫代吗啉代或吗啉代，特别是吗啉代;除此之外还有，式Ⅰ化合物，其中R1为吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶甲基）-N-甲氨羰基，并且其它基团同已被定义的;以及当有成盐基团存在时，它们的可用作医药的盐;在式Ⅰ化合物中处于带有基团R2-CH2-的碳原子邻位的碳原子上的羟基为游离的，或为被低级烷酰基保护的形式，特别是游离形式;也可从R1的定义中略去杂环氧羰基的式Ⅰ化合物。
特别可取的式Ⅰ化合物还包括，其中R1为氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代基羰基，3-苯并呋喃酰基，1，2，3，4，-四氢异喹啉-3-羰基，苄氧羰基，它们被三个以下取代基所取代，取代基既可相同，也可不同，它们选自氟，卤代低级烷基，低级烷羰基，磺基，低级烷磺酰基和氰基，或为杂环氧羰基，其中杂环经由碳原子成键，并选自：吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及这些基团全部或部分取代的衍生物，或其中从R1的定义中略去杂环氧羰基，B1为价键或α-氨基酸的二价基团，它以N-末端与R1相连，且以C-末端与带有R2-CH2的碳原子上的氨基相连，较可取的为疏水性氨基酸，例如，脯氨酸，苯丙氨酸，对氟苯丙氨酸，苯甘氨酸，α-萘丙氨酸，环己基丙氨酸，环己基甘氨酸或选自下列脂肪族α-氨基酸：甘氨酸，缬氨酸，正缬氨酸，丙氨酸，亮氨酸，正亮氨酸和异亮氨酸，特别是缬氨酸，较可取的是所述的每个α-氨基酸处于D-，L-或（D，L）-型，特别是L-型，并且较可取的是所述氨基酸由R1所定义下的基团之一所取代，其选自氢，N-叔丁氧羰基及吗啉代基，每个R2和R3各自独立地表示苯基或环己基，它们是未取代的，或由1-2个基团所取代的，取代基既可相同也可不同，它们选自：氟，磺基，低级烷磺酰基，和氰基，同上述一般定义所指出，A1为疏水性α-氨基酸的二价基团，同上述一般定义所指出，其以N-末端与-C＝O基团相连，且以C-末端与A2相连，A2为α-氨基酸的二价基团，较可取的同上述一般定义中所述，以N-末端与A1相连，且以C-末端与NR4R5基团相连，所述氨基酸为（D）-或（L）-型但苯丙酸除外（苯丙酸为（L）-或（D）-型）以（L）-型为可取，特别地A1和A2形成具下式的二肽的二价基团：Val-Phe，Ile-Phe，Val-Cha，Ile-Cha，Ile-Gly，Val-Val，Val-Gly，Val-（p-F-Phe），Val-（p-CH3O-Phe）或Gly-（p-F-Phe），其中氨基酸为（D）-或（L）-型，特别是（L）-型，但（L）-Val-Phe为例外，其中的Phe为（L）-或（D）-型;或者A1和A2一起形成二肽的二价基团，较可取的为包含二个在上述一般定义中所述的疏水性α-氨基酸，其中的中央酰胺键被还原，并且它以N-末端与基团-C＝O相连，且以C-末端与基团NR4R5相连，同一般定义中所指出，例如具有式Val（red）-Phe，并且R4和R5与所连的氮原子一起为硫代吗啉代和吗啉代基，特别是吗啉代基;除此之外式Ⅰ化合物还有，其中R1为吗啉代基，磺酰基或N-（2-吡啶基甲基）-N-甲基氨羰基;以及这些化合物的可用作医药的盐（如有成盐基团存在时）;在式Ⅰ化合物中处于带有基团R2-CH2-的碳原子邻位的碳原子上的羟基为游离的，或以低级烷酰基保护的形式，特别是游离形式;并且也有可从R1的定义中略去杂环氧羰基的式Ⅰ化合物。
非常可取的式Ⅰ化合物，是其中R1为氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代基羰基，3-苯并呋喃酰基或1，2，3，4，-四氢异喹啉-3-羰基;或除此之外的吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶甲基）-N-甲基氨羰基，B1为价键或α-氨基酸的二价基团，它以N-末端与R1相连，且以C-末端与带有R2-CH2-基团的碳原子上的氨基相连，在后一种情况下，R1较可取的是氢，叔丁氧羰基或吗啉代基，或除此之外的吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶甲基）-N-甲基氨基羰基，R2和R3各自独立地表示苯基或环己基，它们是未取代的或被1-2个基团所取代的，取代基既可相同也可不同，它们选自羟基，甲氧基，氟，磺基，低级烷磺酰基，氰基和三氟甲基，A1为α-氨基酸，甘氨酸，缬氨酸和异亮氨酸之一的二价基团，它以N-末端与基团-C＝O相连，且以C-末端与A2相连，A2为下列α-氨基酸之一的二价基团：甘氨酸，缬氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，环己基丙氨酸，对甲氧苯丙氨酸和对氟苯丙氨酸，它以N-末端与A1相连，且以C-末端与基团NR4R5相连，或者A1和A2一起形成具有还原的中央肽键的二肽的二价基团，其中N-末端氨基酸选自：Gly（red），Val（red）和Ile（red）且C-末端氨基酸选自甘氨酸，苯丙氨酸，环己基丙氨酸，酪氨酸，对甲氧苯丙氨酸和对氟苯丙氨酸，并且其N-末端与基团-C＝O相连，且C-末端与基团NR4R5相连，同上述A1和A2中定义，R4和R5与所连的氮原子一起为硫代吗啉代或吗啉代基，特别是吗啉代基。以及当有成盐基团存在时，式（Ⅰ）化合物的可用作医药的盐。
非常可取的式Ⅰ化合物，还有其中R1为氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代羰基，3-苯并呋喃酰基或1，2，3，4，-四氢异喹啉-3-羰基;或除此之外的吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶甲基）-N-甲氨羰基，B1为价键或α-氨基酸缬氨酸的二价基团，它以N-末端与R1相连，且以C-末端与R-CH2-所接碳原子上的氨基相接。在后一种情况下，R1较可取的是氢，叔丁氧羰基或吗啉代羰基，或除此之外的吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶甲基）-N-甲基氨羰基，R2和R3各自独立地表示苯或环己基，它们为未取代的或被1-2个基团取代的，取代基既可相同也可不同;它们选自：氟，磺基，低级烷基磺酰基和氰基，除此之外还选自羟基，甲氧基和三氟甲基，A1为α-氨基酸（甘氨酸，缬氨酸和异亮氨酸）之一的二价基团，它以N-末端与基团-C＝O相连，且以C-末端与A2相连，A2为α-氨基酸（甘氨酸，缬氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，环己基氨酸，对甲氧苯丙氨酸和对氟苯丙氨酸）之一的二价基团，它以N-末端与A1相连，且以C-末端与基团NR4R5相连，或者A1和A2一起形成具有还原的中央肽键的二肽的二价基团，它包括选自下列氨基酸的N-末端：Gly（red），Val（red）及Ile（red）以及选自下列氨基酸基团的C-末端;甘氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，环己丙氨酸，对甲氧苯丙氨酸和对氟苯丙氨酸，而且它以N-末端与基团-C＝O相连，且以C-末端与基团NR4R5相连，并同上述A1和A2中的定义。R4和R5与所连的氮原子一起为硫代吗啉代或吗啉代基，特别是吗啉代基，以及式Ⅰ化合物的可用作医药的盐（如有成盐基团存在时）。
更可取的为根据前面定义的式Ⅰ化合物，其中B1为上述α-氨基酸二价基团之一，且A1和A2之一为价键而另一个为上述α-氨基酸，或者式Ⅰ化合物，其中B1为价键，且A1和A2各自表示上述α-氨基酸的二价基团，或一起表示一个具有还原的中央酰胺键的二肽的二价基团，其它基团同前定义。
更可取的还有根据前面定义的式Ⅰ化合物，其中B1为价键或上述α-氨基酸的二价基团之一，并且A1和A2各自表示上述α-氨基酸的二价基团之一，其它基团同前定义，或这些化合物的可用作医药的盐（如有成盐基团存在时）。
特别具有兴趣的式Ⅰ化合物，是其中R1为氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代羰基，3-苯并呋喃酰基，或1，2，3，4，四氢异喹啉-3-羰基，或除此之外的吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶甲基）-N-甲氨羰基，B1为价键或α氨基酸（缬氨酸）的二价基团，它以N-末端与R1相连，且以C-末端与带有R2-CH2-基团的碳原子上的氨基相连，R1在后一种情况下较可取的是氢，叔丁氧羰基或吗啉代羰基，或除此之外还有，吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶甲基）-N-甲基氨基羰基，R2和R3各自互相独立地表示苯或环己基，它们为未取代的或被1-2个基团所取代的，取代基既可相同也可不同，它们选自羟基，甲氧基，氟和氰基，特别是被所述基团之一在4位上进行取代，例如4-羟基苯基，4-甲氧苯基，4-氟苯基，4-氰基苯基或4-氟环己基，当R2和R3结合时，在上述一般定义中叙述的R2和R3为特别可取的，或者，除此之外，R2和R3各自互相独立地表示苯基和环己基，它们为未取代的或被1-2个基团所取代，取代基既可相同也可不同，它们选自三氟甲基，氰基和氟，特别是被那些基团之一，在4-位上进行取代较可取，例如，4-三氟甲基苯基，4-氰苯基或4-氟苯基，A1和A2一同形成具下式的二肽的二价基团：Val-Phe，Ile-Phe，Val-Cha，Ile-Cha，Ile-Gly，Val-Val，Val-Gly，Val-（p-F-Phe），Val-Tyr，Val-（P-CH3O-Phe）或Gly-（P-F-Phe），或其具有还原的中央酰胺键的下列衍生物：Val-（red）Phe，它以N-末端与基团-C＝O相连，且以C-末端与基团NR4R5相连，并且R4和R5一起与所连的氮原子为硫代吗啉代或吗啉代基，特别是吗啉代基，以及当有成盐基团存在时，它们的可用作医药的盐，式Ⅰ化合物中带有基团R2-CH2-的碳原子邻位碳原子上的羟基为游离的或被乙酰基保护的形式，游离式Ⅰ化合物及其保护形式，其中所有其它基团如所定义，或它们的盐，是特别可取的，
具有兴趣的式Ⅰ化合物，还有其中R1为氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代羰基，3-苯并呋喃酰基或1，2，3，4，-四氢异喹啉-3-羰基，或者除此之外的吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶甲基）-N-甲基氨基羰基，B1为价键或α氨基酸（缬氨酸）的二价基团，它以N-末端与R1相连，且以C-末端与带有R2-CH2-的碳原子上的氨基相连，在后一种情况下，R1较可取的为氢，叔丁氧羰基或吗啉代基，或者除此之外的吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶基甲基）-N-甲基氨基羰基，R2和R3各自互相独立地表示苯基或环己基，它们为未取代的，或被1-2个取代基所取代的，取代基即可相同也可不同，它们选自：氟和氰基，特别是被所述基团之一在4-位进行取代的较可取，例如，4-氟苯基，4-氰基苯基或4-氟环己基，当R2和R3结合时，在一般定义中所述的R2和R3为较可取的，或除此之外，R2和R3互相独立地表示苯基或环己基，它们为未取代的或被1-2个基团所取代的，取代基既可相同也可不同，它们选自：三氟甲基，氰基和氟，特别是被所述基团之一在4-位进行取代的较可取，例如4-三氟甲基苯基，4-氰基苯基或4-氟苯基，A1和A2一起形成具下列结构式的二肽的二价基团：Val-Phe，Ile-Phe，Val-Cha，Ile-Cha，Ile-Gly，Val-Val，Val-Gly，Val-（p-F-Phe），Val-（p-CH3O-Phe）或Gly-（p-F-Phe），或具有还原的中央酰胺基的衍生物Val-（red）-Phe，它以N-末端与基团-C＝O相连，且以C-末端与基团NR4R5相连，并且R4和R5同所连接的氮原子一起为硫代吗啉代或吗啉代基，特别是吗啉代基以及当有成盐基团存在时，式Ⅰ的可用作医药的盐，式Ⅰ化合物中处于带有基团R2-CH2-的碳原子邻位碳原子上的羟基是游离的或被乙酰基保护的时，游离的式Ⅰ化合物及其保护的形式，其中所有其它基团同前定义，或它们的盐，是特别可取的。
最具有特别兴趣的是实例中所述化合物，以及当有成盐基团存在时，它们的盐，特别是可用作医药的盐。
这些包括具有下列名称的式Ⅰ化合物：
Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CF3）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
或相应的化合物，其中吗啉-4-基酰胺被硫代吗啉-4-基酰胺代替。
还包括具有下列名称的权利要求1中的式Ⅰ化合物：
Boc-（L）-Val-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
H-（L）-Val-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（D）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val（red）-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
或异丁氧羰基-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺;或相应的化合物，其中-吗啉-4-基酰胺被-硫代吗啉-4-基酰胺代替;或当有成盐基团存在时，它们的盐;或权利要求1中具有下列名称的化合物：
Boc-Cha〔C〕（p-CN）Phe-（L）-Val（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺;
或Boc-Cha〔C〕（p-F）Phe-（L）-Val（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺;或具有下列名称的式Ⅰ化合物：
Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-F）Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O）Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F）Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O）Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F）Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O）Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
或相应的化合物，其中-吗啉-4-基酰胺被硫代吗啉-4-基酰胺基所替代;或者具下列名称的式Ⅰ化合物：
Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺
Boc-Tyr[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Tyr[C]Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺
Boc-Tyr[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Tyr[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺
或相应的化合物，其中-吗啉-4-基酰胺被硫代吗啉-4-基酰胺所替代。
具有特殊重要性的式Ⅰ化合物，是其中R1为叔丁氧羰基，B1为价键，R2为环己基，R3为对氟苯基，A1为缬氨酸，A2为苯丙氨酸，且R4和R5与所连的氮原子一起形成吗啉代基。
也具有特殊重要性的式Ⅰ化合物，是其中R1为叔丁氧羰基，B1为价键，R2和R3为苯，A1为缬氨酸，A2为苯丙氨酸，且R4和R5所连的氮原子一起形成吗啉代基。
也具有特殊重要性的式Ⅰ化合物，是其中R1为叔丁氧羰基，B1为价键，R2为环己基，R3为对氟苯基，A1为缬氨酸，A2为对氟苯丙氨酸，且R4和R5与所连的氮原子一起形成吗啉代基。
也具有特殊重要性的式Ⅰ化合物，是其中R1为叔丁氧羰基，B1为价键，R2为环己基，R3为对氟苯基，A1为缬氨酸，A2为对甲氧基苯丙氨酸，且R4和R5与所连的氮原子一起形成吗啉代基。
也具有特殊重要性的式Ⅰ化合物，是其中R1为叔丁氧羰基，B1为价键，R2为环己基，R3为对氟苯基，A1为缬氨酸，A2为环己基丙氨酸，且R4和R5与所连的氮原子一起形成吗啉代基。
也具有特殊重要性的式Ⅰ化合物，是其中R1为叔丁氧羰基，B1为价键，R2为环己基，R3为对氟苯基，A1为缬氨酸，A2为苯丙氨酸，且R4和R5与所连的氮原子一起形成硫代吗啉代基。
也具有特殊重要性的式Ⅰ化合物，是其中R1为叔丁氧羰基，B2为价键，R2为环己基，R3为对氟苯基，A1为异亮氨酸，A2为苯丙氨酸，且R4和R5与所连的氮原子一起形成吗啉代。
也具有特殊重要性的式Ⅰ化合物，是其中R1为叔丁氧羰基，B1为价键，R2为苯基，R3为对氟苯基，A1为缬氨酸，A2为苯丙氨酸，且R4和R5与所连的氮原子一起形成吗啉代。
也具有特殊重要性的式Ⅰ化合物，是其中R1为叔丁氧羰基，B1为价键，R2为对氟苯基，R3为对氟苯基，A1为缬氨酸，A2为苯丙氨酸，且R4和R5与所连的氮原子一起形成吗啉代基。
也具有特殊重要性的式Ⅰ化合物，是其中R1为叔丁氧羰基，B1为价键，R2为对氟苯基，R3为对氟苯基，A1为缬氨酸，A2为对氟苯丙氨酸，且R4和R5与所连的氮原子一起形成吗啉代基。
也具有特殊重要性的式Ⅰ化合物，是其中R1为叔丁氧羰基，B1为价键，R2为环己基，R3为对氰基苯基，A1为缬氨酸，A2为苯丙氨酸，且R4和R5与所连的氮原子一起形成吗啉代基。
也具有特殊重要性的式Ⅰ化合物，是其中R1为叔丁氧羰基，B1为价键，R2和R3为苯基，A1为缬氨酸，A2为苯丙氨酸，且R4和R5与所连的氮原子一起形成硫代吗啉代基。
式Ⅰ化合物或它们的羟基保护衍生物，以及至少具有一个成盐基团的化合物的盐，是按照本身已知的方法制得的。
采用方法实例如下：
a）为制备式（Ⅰb）化合物
其中R1′除了不能是氢之外，其定义同式Ⅰ化合物中的R1，在带有基团R2-CH2-的碳原子邻位的碳原子上的羟基是游离的或被保护的形式，且其它基团的定义同式Ⅰ化合物中的定义，式（Ⅱ）酸或其反应性酸衍生物与式（Ⅲ）胺化合物或其反应性衍生物进行缩合反应，
其中R1′除不是氢之外，定义同式Ⅰ化合物中R1的定义，
Figure 931000440_IMG19
其中取代基的定义同式Ⅰ化合物中的定义。在起始物式Ⅱ和式Ⅲ中的游离功能基，除了参与反应的基团之外，处于被保护状态是合适的，并且，如果需要的话，除去所存在的保护基。或者，
b）为制备式（Ⅰc）化合物
其中B1′除了不是价键之外，其定义同式Ⅰ化合物中B1，处于带有基团R2-CH2-的碳原子邻位的碳原子上的羟基是游离的或被保护的状态，且其它基团定义同式Ⅰ化合物中的定义，将式（Ⅳ）羧酸式其反应性酸衍生物与式Ⅴ胺化合物或其反应性衍生物进行缩合，
其中R1同式Ⅰ化合物中定义，B1′同刚才的定义，
Figure 931000440_IMG21
式（Ⅴ）基团定义同式Ⅰ化合物中的定义。除了参加反应的基团之外，起始物式Ⅳ和式Ⅴ中的游离功能基处于保护状态较合适，并且如果需要的话，可除去已存在的保护基。或者，
c）将式（Ⅵ）羧酸或其反应性衍生物与式（Ⅶ）胺化合物或其反应性衍生物进行缩合，
式（Ⅵ）基团的定义同式Ⅰ化合物中的定义，
Figure 931000440_IMG23
式（Ⅶ）基团的定义同式Ⅰ化合物中的定义，除了参加反应的基团之外，起始物式Ⅵ和Ⅶ中的游离的功能基处于被保护状态较为合适，如果需要的话，可除去已存在的保护基，或者
d）为制备式（Ⅰd）化合物
Figure 931000440_IMG24
其中A1′和A2′的定义同式Ⅰ化合物中A1和A2，除了A1′不能是价键，且A1′和A2′间的肽键不呈还原形式，处于带有基团
R2-CH2-的碳原子的邻位碳原子上的羟基是游离的或被保护的，且其它基团同式Ⅰ化合物中的定义，将式（Ⅷ）羧酸或其反应性衍生物，
Figure 931000440_IMG25
式（Ⅷ）基团的定义同最新的定义，与式（Ⅸ）胺化合物或其反应性衍生物进行缩合，
Figure 931000440_IMG26
式（Ⅸ）基团定义作为最新的定义，起始物式Ⅷ和Ⅸ中的游离功能基，除参加反应的基团之外，处于被保护状态较为合适，并且，如果需要的话，可除去已存在的保护基，或者
e）将式（Ⅹ）羧酸
或其反应性衍生物，式（Ⅹ）基团同式Ⅰ化合物中的定义，与式（Ⅺ）胺化合物或其反应性衍生物进行缩合，
Figure 931000440_IMG28
式（Ⅺ）基团同式Ⅰ化合物中的定义，起始物式Ⅹ和Ⅺ中的游离功能基团，除了参加反应的基团之外，处于被保护状态较为合适，并且，如果需要的话，可除去已存在的保护基，或者
f）将式Ⅰ化合物（其中取代基同上所述，但至少需有一个式Ⅰ化合物中的功能基团被保护基保护）中的保护基除去。
和/或，如果需要的话，将根据上述a）至f）方法之一制得的式Ⅰ化合物，其至少有一个成盐基团转化为它的盐，和/或从所获得的盐转变为游离化合物，或转变为其它的盐，和/或将所得的任何的式Ⅰ化合物的异构体进行分离，和/或将本发明的式Ⅰ化合物转变为本发明中其它不同的式Ⅰ化合物。
下文将对上述定义的方法作更详细的描述：
方法a）（制备酰胺键）
除了参与反应的基团和在反应条件下不起反应的之外，在式Ⅱ和式Ⅲ起始物中的功能基互相独立地被保护基所保护。
在起始化合物中，可以避免其功能基团（特别是羧基，氨基，羟基，巯基和磺基等）起反应而采用的保护基团是常规的保护基，这些保护基常用于肽类化合物的合成。也常用于头孢菌素，青霉素类及核酸衍生物和糖类的合成中。这些保护基可以已经存在于前体中，并阻止功能基团进行不必要的二级反应，如酰化反应，醚化反应，酯化反应，氧化反应，溶剂化反应等。在某些情况下，保护基也可使反应具有选择性，如立体选择性。保护基的特性是它们无须进行不必要的二级反应就能很容易地被除去，例如经溶剂化，还原或光解，或者也可在酶催化下进行这些反应，例如也可在生理条件下脱去保护基。然而保护基也可在最终产物中存在。与相应的游离功能基的化合物比较，具有保护基的式Ⅰ化合物可能会有更强的代谢稳定性，或具有其它改良的药代动力学性质。该相应的具有保护基（例如羟基保护基，）的化合物也可成为“前药”，“前药”在体内被酶促裂解后活化，例如采用酯酶类。用这些保护基对功能基团的保护反应，保护基本身，及除去保护基的反应见下列标准的著作中所述：
J.F.W.McOmie，“Protective  Groups  in  Organic  Chemistry”，Plenum  Press，London  and  New  York  1973，in  Th.W.Greene，“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis”，Wiley，New  York  1981，in“The  Peptides”;Volume  3（E.Gross  and  J.Meienhofer，Editors），Academic  Press，London  und  New  York  1981，in“Methoden  derorganischen  Chemie”，Houben-Weyl，4th  edition，Volume  15/I，Georg  Thieme  Verlag，Stuttgart  1974，in  H.-D.Jakubke  and  H.Jescheit，“Aminosaeuren，Peptide，Proteine”，Verlag  Chemie，Weinheim，Deerfield  Beach  and  Basle  1982，and  in  Jochen  Lehmann，“Chemie  der  Kohlenhydrate：Monosaccharide  und  Derivate”，Georg  Thieme  Verlag，Stuttgart  1974.
例如，羧基采用酯基形式保护，该酯基可在温和反应条件下选择性的被裂解。以酯形式保护的羧基特别地采用在1-位上有支链的低级烷基或在1-，或2-位上有合适的取代基的低级烷基来进行酯化。
例如，用低级烷基进行酯化而保护的羧基是甲氧羰基或乙氧羰基。
例如，用在1-位有支链的低级烷基进行酯化而保护的羧基是叔低级烷氧羰基，例如，叔丁氧羰基。
例如，用在1-或2-位有合适取代基的低级烷基进行酯化而保护的羧基具有一或二个芳基的芳基甲氧基羰基，其中芳基为未取代的苯基或被下列基团一，二或三取代的苯基：例如，低级烷基，如低级叔烷基，如叔丁基，低级烷氧基，如甲氧基，羟基，卤素，如氯和/或硝基。例如，苄氧羰基，被上述取代基取代的苄氧羰基，如4-硝基苄氧羰基或4-甲氧基苄氧羰基，二苯基甲氧羰基，或被上述基团取代的二苯基甲氧羰基，如二-（4-甲氧苯基）-甲氧羰基;以及被低级烷基酯化的羰基，该低级烷基在1-或2-位上被合适的取代基所取代，例如，1-低级烷氧基-低级烷氧羰基，例如甲氧基甲氧羰基，1-甲氧基乙氧羰基或1-乙氧基乙氧羰基，1-低级烷硫基-低级烷氧羰基，例如，1-甲硫基甲氧羰基或1-乙硫基乙氧羰基，芳酰基甲氧羰基，其中芳酰基为苯甲酰基，其为未取代的或被下列基团取代的：卤素，如溴，例如，苯甲酰甲基氧羰基，2-卤代-低级烷氧羰基，例如，2，2，2-三氯乙氧羰基，2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基，及2-（三-取代甲硅烷基）-低级烷氧羰基，其中的每个取代基互相独立地为未取代的或被低级烷基，低级烷氧基，芳基，卤素和/或硝基所取代的脂肪族，芳香脂肪族，环状脂肪烃或芳香烃基，例如，低级烷基，苯基低级烷基，环烷基或苯基，其中每一个未取代的或被取代的，如上所指出，例如，2-三低级烷基甲硅烷基低级烷氧基羰基，如2-三低级烷基甲硅烷基乙氧羰基，如2-三甲硅烷基乙氧羰基或2-（二-正丁基甲基甲硅烷基）-乙氧羰基，或2-三芳基甲硅烷基乙氧羰基，如三苯甲硅烷基乙氧羰基。
羧基也可以有机甲硅烷基氧羰基的形式进行保护。例如，有机甲硅烷基氧羰基是三低级烷基甲硅烷基氧羰基，如三甲基甲硅烷氧基羰基。甲硅烷氧基羰基上的硅原子也可被二个低级烷基，例如二个甲基，以及一个式Ⅰ分子中的第二个的氨基或羧基所取代，具有此类保护基的化合物可用例如，二甲基氯化硅烷作为硅烷化剂进行制备。
羧基也可用内酯的形式进行保护，该内酯有一个合适距离的羟基，例如羟基处于分子中的羧基的γ位置，即以内酯的形式保护羧基，尤以γ-内酯可取。
较可取的被保护的羧基为叔-低级烷氧羰基，例如，叔丁氧羰基，苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，9-芴基甲氧羰基或二苯基甲氧羰基，或以内酯形式保护羧基，特别是γ-内酯。
用氨基保护基对氨基进行保护，其保护形式有，例如，酰氨基，芳基甲基氨基，醚化的巯氨基，2-酰基-低级链烯-1-基氨基或甲硅烷基氨基或叠氮基等形式。
在酰氨基中，酰基为，例如，有机羧酸的酰基，该酸具有最多18个碳原子，特别是未取代的，或被卤素或芳基所取代的低级烷基羧酸，或者是未取代的或被例如，卤素，低级烷氧基或硝基等所取代的苯甲酸，或者是碳酸半酯。较可取的酰基是低级烷酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基或新戊酰基，卤代低级烷酰基，例如2-卤代乙酰基，如2-氯，2-溴，2-碘，2，2，2，-三氟或2，2，2，-三氯乙酰基，未取代的或被卤素，低级烷氧基或硝基所取代的苯甲酰基，例如，苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-甲氧基苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基，低级烷氧羰基，较可取的为在低级烷基的1-位有支链的，或在低级烷基1-或2-位上有合适取代基的低级烷氧羰基，如叔-低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，它有一，二或三个芳基，其中苯基为未取代的或被下列基团所单取代或多取代的：例如，低级烷基，特别是叔-低级烷基，如叔丁基，低级烷氧基，如甲氧基，羟基，卤素，如氯，和/或硝等取代基，例如苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，二苯基甲氧羰基，9-芴基甲氧羰基或二-（4-甲氧苯基）甲氧羰基，芳酰基甲氧羰基，其中较可取的芳酰基为苯甲酰基（未取代的或被，例如，卤素，如溴，所取代的），例如，苯甲酰甲氧羰基，2-卤代-低级烷氧羰基，例如2，2，2，-三氯乙氧基羰基，2-溴乙氧基羰基或2-碘乙氧基羰基，2-（三取代的甲硅烷基）-低级烷氧羰基，例如2-三-低级烷基甲硅烷基-乙氧羰基，例如，2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基或2-（二-正丁基甲基甲硅烷基）-乙氧羰基，或三芳基甲硅烷基-低级烷氧羰基，例如，2-三苯基甲硅烷基乙氧羰基。
在芳基甲基氨基例如，一，二，或特别是三芳基甲基氨基中，芳香基特别是未取代的或取代的苯基，例如，苄基一，二苯基甲基-，特别是三苯甲基-氨基。
在醚化的巯氨基中，巯基，特别是以取代的芳硫基或芳基低级烷硫基的形式存在，其中芳基为，例如，未取代的或取代的苯基，取代基为例如，低级烷基，如甲基或叔丁基，低级烷氧基，如甲氧基，卤素，如氯，和/或硝基。例如，4-硝基苯硫基。
在能用作苯氰保护基的2-酰基-低级链烯-1-基中，酰基为，烷羧酸的相应基团，例如，未取代的或取代的苯甲酸的相应基团，取代基为低级烷基，如甲基或叔丁基，低级烷氧基，如甲氧基，卤素，如氯，和/或硝基等，或者特别为碳酸的半酯，例如，碳酸的低级烷基半酯，相应的保护基团为1-低级烷酰基-低级链-1-烯-2-基，例如，1-低级烷酰基-丙-1-烯-2-基，如1-乙酰基-丙-1-烯-2-基，或低级烷氧羰基-低级链-1-烯-2-基，例如，低级烷氧羰基-丙-1-烯-2-基，如1-乙氧羰基-丙-1-烯-2-基。
例如，甲硅烷基氨基为三低级烷甲硅烷基氨基，例如，三甲基甲硅烷基氨基或叔丁基二甲基甲硅烷基氨基。甲硅烷基氨基中的硅原子仅能被二个低级烷基，如甲基，及式Ⅰ中第二个分子上的氨基或羧基所取代，例如，具有此类保护基的化合物可以用相应的氯化硅烷，如二甲基氯化硅烷作为硅烷化试剂。
氨基也可经转变为质子化形式而进行保护;合适的相应阴离子特别为强无机酸的阴离子，例如，硫酸，磷酸中的阴离子或氢卤酸中的氯或溴阴离子，或者是有机磺酸中的阴离子，例如对甲苯磺酸。
较可取的氨基保护基为低级烷氧羰基，苯基低级烷氧羰基，芴基低级烷氧羰基，2-低级烷酰基-低级链-1-烯-2-基或低级烷氧羰基-低级链-1-烯-2-基，特别可取的为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
羟基可被酰基保护，例如，未取代的或取代的低级烷酰基，取代基为卤素，如氯，乙酰基或2，2-二氯乙酰基，或者特别是被保护氨基中提到的碳酸半酯的酰基保护基团。较可取的羟基保护基为，例如2，2，2-三氯乙氧羰基，4-硝基苄氧羰基，二苯基甲氧羰基或三苯甲基。羟基还可以用三低级烷基甲硅烷基保护，例如三甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基;被易除去的醚化基团保护，例如烷基，如叔低级烷基，如叔丁基，氧杂或硫杂脂肪烃基或环状脂肪烃基，特别是2-氧杂或2-硫杂脂肪烃基或环状脂肪烃基，例如，1-低级烷氧基-低级烷基或1-低级烷硫基-低级烷基，如甲氧甲基，1-甲氧乙基，1-乙氧乙基，甲硫基甲基，1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基，或具有5-7个环原子的2-氧杂或2-硫杂环烷基，如2-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，或相应的硫杂类似物，也可用1-苯基-低级烷基保护，例如苄基，二苯甲基或三苯甲基，苯基可以是取代的，例如用卤素，如氯，低级烷氧基，如，甲氧基，和/或硝基等取代。
在一个分子中存在的二个羟基，特别是相邻的羟基或彼此相邻的一个羟基和一个氨基可以用二价保护基进行保护，例如亚甲基，最好是被一或二个低级烷基所取代的亚甲基，或者用氧代保护，例如，采用未取代的或取代的亚烷基，低级亚烷基，如亚异丙基，环亚烷基，如亚环己基，羰基或亚苄基。
邻位有羧基的羟基可通过形成内酯，特别是γ-内酯来进行保护。
羟基最好用三低级烷基甲硅烷基保护或形成内酯进行保护，特别是用叔丁基二甲基甲硅烷基保护或形成γ-内酯进行保护。巯基，例如胱氨酸中的巯基，可用下列方式进行保护：用未取代的或取代的烷基进行S-烷基化;甲硅烷化;形成硫缩醛，S-酰化或形成非对称的二硫化物基团。较可取的巯基保护基为苄基（其中苯基为未取代的或被诸如甲氧基或硝基所取代），例如，4-甲氧基苄基;二苯甲基（其中苯基为未取代的或被诸如甲氧基所取代），例如二-（4-甲氧苯基）-甲基，三苯甲基，吡啶基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基。苄硫甲基，四氢吡喃基，酰氨基甲基，例如乙酰氨基甲基，异丁酰乙酰氨基甲基或2-氯乙酰氨基甲基，苯甲酰基，苄氧羰基，或者烷基-，特别是低级烷氨羰基，例如，乙基氨羰基，以及低级烷硫基，例如，S-乙硫基或S-叔丁硫基，或S-磺基。
磺基可用，例如，低级烷基，如，甲基或乙基，苯基保护，或以氨磺酰的形式进行保护，例如，以酰咪唑（imidazolide），形式。
在本发明申请书的上下文中出现的保护基，例如羧基保护基，可理解为是与被保护功能基团，如羧基键合的聚合载体，且以易于除去的方式进行保护，并因此适合于进行某种反应，例如Merrjfield固相肽合成。这样的一种聚物载体特指聚苯乙烯树脂，它是由二乙烯基苯通过共聚反应经弱的交联而形成，且带有适合于可逆性结合的桥链成员。
式Ⅱ酸为羧酸或磺酸。
式Ⅱ羧酸既可以具有游离的羧基，也可以处于活性衍生物的形式，例如，作为从游离酸衍生来的活性酯的形式，或处于活性酸酐或反应性环酰胺的形式，该反应衍生物也可在反应进行中形成。
具有羧基的式Ⅱ化合物的活性酯特指那些酯化基团所连的碳原子的不饱和的酯，例如，乙烯基酯类，例如乙烯酯（例如，用相应的酯与乙酸乙烯酯进行酯交换反应而获得;活化的乙烯酯方法），氨甲酰基酯（例如，用异噁唑鎓试剂处理相应的酸制得;1，2-噁唑鎓或Woodward方法），或1-低级烷氧乙烯基（例如，用低级烷氧基乙炔处理相应的酸制得;乙氧基乙炔方法），或脒基酯类，例如N，N′-二取代脒基酯（例如，用合适取代的N，N′-二取代碳化二亚胺处理相应的酸制得，如用N，N′-二环己基碳化二亚胺;碳化二亚胺方法），或N，N-二取代脒基酯（例如，用N，N-二取代氨基氰处理相应的酸制得;氨基氰方法），合适的芳基酯，特别是被吸电子取代基取代的苯酯（例如，用合适取代的苯酚处理相应的酸制得，如4-硝基苯酚，4-甲磺酰基苯酚，2，4，5-三氯苯酚，2，3，4，5，6-五氯苯酚，或4-苯基二偶氮基苯酚，该反应是在缩合剂存在下进行的，例如，N，N′-二环己基碳化二亚胺作为缩合剂;活性芳酯的方法），氰甲酯类（例如，用氯乙腈在碱存在下处理相应的酸制得;氰甲酯方法），硫酯，特别是未取代的或被硝基取代的苯硫酯（例如，用未取代的或取代的，例如，硝基取代的硫苯酚处理相应的酸制得，特别是用酸酐和碳化二亚胺的方法;活化硫酯方法制得），或者特别为氨基或酰氨基酯（例如，分别用N-羟氨基或N-羟酰氨基化合物，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基哌啶，N-羟基苯邻二甲酰亚胺，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺，1-羟基苯并三唑或3-羟基-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-4-酮，例如，按照酸酐或碳化二亚胺方法;活化N-羟基酯方法制得）。内酯，例如γ-内酯也可被采用。
酸酐可以是对称的，或较可取的是那些酸的混合酐，例如与无机酸成的酸酐，如卤代酸，特别是酰基氯（例如用亚硫酰氯，五氯化磷或草酰氯处理相应的酸可制得酸酐;酰基氯法），与叠氮化物（例如，从相应酸的酯经相应的酰肼再与亚硝酸反应制成;叠氮方法），与碳酸半酯制成的酸酐，例如碳酸低级烷基半酯（例如，从相应的酸与氯甲酸低级烷基酯或与1-低级烷氧羰基-2-低级烷氧基-1，2，-二氢喹啉反应制得;混合0-烷基碳酸酐方法），或与二卤化，特别是二氯化的，磷酸的酸酐（例如，从相应的酸与磷酰氯反应而制得;磷酰氯方法），与其磷酸衍生物的酸酐，（例如，与苯基-N-苯基磷酰氨基氯化物反应制得，或在硫酸存在下和/或在外消旋-还原添加剂，如N-羟基-苯并三唑存在下，或在氰膦酸二乙酯存在下与烷基磷酰胺进行反应而制得）或与亚磷酸衍生物成酸酐，或与有机酸成酸酐，例如与有机羧酸成混合酸酐（例如，从相应的酸与未取代的或取代的低级烷基，或苯基-低级烷基羧酸酰卤化物反应而制得，例如苯乙酸，新戊酸或三氟乙酸的酰氯;混合羧酸酐方法），或与有机磺酸成酸酐（例如，从相应酸的盐，如碱金属盐，与合适的有机磺酰氯反应制得，如，低级烷基或芳基磺酰氯，例如甲或对甲苯磺酰氯;混合磺酸酐方法），以及对称的酸酐（例如，在碳化二亚胺或1-二乙氨基丙炔存在下缩合相应的酸而制得;对称酸酐法）。
合适的环状酰胺特指具有芳香性的五元二氮杂环的酰胺，例如与咪唑类的酰胺，如咪唑（例如，用N，N′-羰基咪唑处理相应的酸制得，咪唑方法），或吡唑类，例如3，5-二甲基吡唑（例如，用乙酰丙酮处理酰基肼制得;酰吡唑啉方法）。
同上所述，用作酰化剂的羧酸衍生物也可以在反应中形成，例如，通过将式Ⅲ起始物与作为酰化剂的式Ⅱ酸在合适的N，N′-二取代的碳化二亚胺，（如N，N′-环己基碳化二亚胺）存在下，例如在合适的碱存在下，（如三乙胺）进行反应即可使N，N′-二取代的脒基酯在该反应中形成。也可在被酰化的起始物式Ⅲ存在下形成用作酰化剂的酸的氨基酯或酰氨酯，即将相应的酸和氨基起始物混合物在N，N′-二取代碳化二亚胺存在下，（例如，N，N′-二环己基碳化二亚胺）与N-羟胺或N-羟酰胺进行反应（例如N-羟琥珀亚胺），如可能还可有合适的碱存在，例如4-二甲氨基吡啶。也可以通过与N，N，N′，N′-四烷基糖醛鎓化合物进行反应而在反应中进行活化，如采用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N，′-四甲基糖醛鎓六氟磷酸盐。最后，也可以通过下列步骤在反应中制成式Ⅱ羧酸的磷酸酐，即将烷基磷酸酰胺（如六甲基磷酸三酰胺）在磺酸酐存在下（如对甲苯磺酸酐）与盐（例如四氟硼酸盐，如四氟硼酸钠）或者与六甲基磷酸三酰胺的其它衍生物，（如苯并三唑-1-基氧基-三（二甲氨基）鏻六氟化物）等进行反应，该反应最好在外消旋还原添加剂的（如N-羟基苯并三唑）存在下进行。
式Ⅲ化合物中参与反应的氨基最好至少有一个活性氢原子，特别是当与之反应的羧基处于活性状况时。然而，它本身也可衍生化，例如与亚磷酸酯反应，如氯亚磷酸二乙酯，1，2-亚苯基氯化亚磷酸酯，二氯亚磷酸乙酯，亚甲基氯环亚磷酸酯或焦亚磷酸四乙酯例如，该类化合物中具有一个胺基的衍生物还有氨基甲酰基氯，参与反应的氨基被卤代羰基取代，例如氯代羰基。
产生酰胺键的缩合反应可按已知的方法进行，例如按下列文献中所述方法，例如：“Houben-Weyl，Methoden  der  organischen  Chemie”，4th  edition，Volume  15/Ⅱ（1974），Volume  Ⅸ（1955），Volume  E  11（1985），Georg  Thieme  Verlag，Stuttgart，“The  Peptides”（Editors  E.Gross  and  J.Meienhofer），Volumes  1  and  2，Academic  Press，London  and  New  York，1979/1980，or  M.Bodanszky，“Principles  of  Peptide  Synthesis”，Springer-Verlag，Berlin  1984.
游离羧酸与相应的胺的缩合反应最好在有常规缩合剂存在下进行。常规缩合剂有碳化二亚胺类，如二乙基-，二丙基-，N-乙基-N′-（3-二甲基氨基丙基）-碳化二亚胺，或特别是二环己基碳化二亚胺，还有合适的羰基化合物，例如，羰基咪唑，1，2-噁唑鎓化合物，例如，2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3′-磺酸盐和2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓过氯酸盐，或合适的酰基氨基化合物，例如，2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉，N，N，N′，N′-四烷基糖醛鎓化合物，例如，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基糖醛鎓六氟磷酸盐，以及活化的磷酸衍生物，例如，二苯基磷酰基叠氮化合物，二乙基磷酰氰，苯基-N-苯基磷酰氨基氯化物，双（2-氧代-3-噁唑烷基）亚膦酸氯化物或1-苯并三唑氧基-三（二甲氨基）鏻六氟磷酸酯。
在相似于上述式Ⅱ羧酸缩合反应类型的方法中，也可将具有末端磺酰基的式Ⅱ磺酸与式Ⅲ化合物缩合而形成相应的式Ⅰb磺酰胺类化合物。
例如，可采用活化的磺酸酯，如相应的芳香酯，特别是被硝基取代的芳香酯，如苯酯，也可采用式Ⅰb的胺成份，以碱金属酰胺的形式，例如，碱金属芳基酰胺，如苯胺基酰胺钠，或以含氮杂环的碱金属盐的形式，例如吡咯钾。
也可以采用活性酸酐，例如，相应的对称酸酐（例如，用烷基磺酸银盐与烷基磺酰氯反应而制得），或较可取的为非对称酸酐，例如，与无机酸形成的酸酐，如磺酰卤，特别是磺酰氯（例如，将相应的磺酸与无机酰氯反应而制得，如亚硫酰氯，硫酰氯或五氯化磷），或与有机羧酸形成的酸酐（例如，用羧酸的盐来处理磺酰卤而制得，如用碱金属盐，类似于上述制备混合酸酐的方法）;或用叠氮化物（例如，将相应的磺酰氯与叠氮化钠反应而制得，或采用相应的酰肼，用亚硝酸处理之，方法与上述叠氮化物方法类似）。
如果需要的话，可加入有机碱，例如具有大容积基团的三低级烷基胺，如乙基二异丙基胺，和/或杂环碱，例如，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，或较可取的N-甲基吗啉。
活化酯，活性酸酐或活性环酰胺与相应胺的缩合一般在有机碱存在下进行，例如，简单的三低级烷基胺，如三乙胺或三丁胺，或上述有机碱之一，如需要的话，也可加用同游离羧酸中所述的缩合剂。
酸酐与胺的缩合可在无机碳酸盐的存在下进行，如铵或碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，如，钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐（通常一起加入硫酸盐），以及磺酰卤的反应，如磺酰氯，可在氢氧化物存在下进行，如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。
羧酸酰氯，例如，从式Ⅱ酸衍生来的氯碳酸衍生物，与相应胺的缩合，较可取的是在有机胺存在下进行的，例如上述三低级烷基胺或杂环碱，或在合适的情况下也可有硫酸氢盐的存在，
本缩合较可取的反应条件如下：在惰性非质子性溶剂较可取的为非水性溶剂或混合溶剂中，如羧酰胺，如甲酰胺或二甲基甲酰胺;卤代烃，如二氯甲烷，四氯化碳或氯化苯;酮，如丙酮;环状醚，如四氢呋喃;酯，如乙酸乙酯;或腈，如乙腈，或它们的混合物，在降低或升高的温度下，例如温度的范围为约-40℃至约+100℃，最好为约-10℃至约+50℃，且在不通入惰性气体或通入惰性气体情况下，如氮气或氩气中进行缩合反应。
水性溶剂，例如醇性溶剂，如乙醇，或芳香溶剂，如苯或甲苯也可被采用，当碱金属氢氧化物作为碱时，在适当的场合，也可加入丙酮。
该缩合反应也可根据R，Merrifield发展的被称为固相合成的方法进行，该方法见下列文献所述：
Angew.Chem.97，801-812（1985），Naturwissenschaften  71，252-258（1984）或R.A.Houghten，Proc，Natl，Acad.Sci.USA  82，5131-5135（1985）。
当合适的场合，按照方法f）下所述的一或多种方法，将所得具有保护基的式Ⅰ化合物去除保护基，使该功能基游离出来。
方法b）（生成酰胺键）
在式Ⅳ和式Ⅴ起始物中，除了在反应中参与反应的基团，或在该反应条件下不反应的基团之外，功能基团互相独立地被保护基保护。
保护基，游离羧酸及其活性衍生物，游离胺及其活性衍生物，以及缩合反应所采用的方法与从式Ⅱ和式Ⅲ化合物出发，生成酰胺键的方法a）中所述方法完全相同，如果式Ⅱ羧酸被式Ⅳ酸代替，且式Ⅲ氨基化合物被式Ⅴ氨基代替。
在适当的场合，按照方法f）所述的一或多种方法，将所得的具有保护基的式Ⅰ化合物中的保护基除去，使该功能基团游离出来。
方法c）（生成酰胺键）
在式Ⅵ和Ⅶ起始物中，除了参与反应的基团和在该反应条件下不反应的基团之外，功能基团互相独立地被保护基所保护。
保护基，游离羧酸及其活性衍生物，游离的胺及其活性衍生物及缩合反应所用方法，与从式Ⅱ和式Ⅲ化合物出发生成酰胺键的方法a）中所述方法完全相同，如果式Ⅱ羧酸被式Ⅵ酸代替，则式Ⅲ氨基化合物被式Ⅶ氨基代替。
在适当的场合，按照方法f）所述的一或多种方法，将所得的具有保护基的式Ⅰ化合物中的保护基除去，使该功能基团游离出来。
方法d）（生成酰胺键）
在式Ⅷ和式Ⅸ起始物中，除了参与反应的基团和在该反应条件下不反应的基团之外，功能基团互相独立地被保护基保护。
保护基，游离羧酸及其活性衍生物，游离的胺及其活性衍生物以及缩合反应所用的方法与从式Ⅱ和式Ⅲ化合物出发生成酰氨的方法  a）中所述的方法完全相同，如果式Ⅱ羧酸被式Ⅷ羧酸代替，则式Ⅲ氨基化合物被式Ⅸ氨基代替。
在适当的场合，按照方法f）中所述的一或多种方法，将所得的具有保护基的式Ⅰ化合物的保护基除去，使该功能基游离出来。
方法e）（生成酰胺键）
在式Ⅹ和式Ⅺ起始物中，除了参与反应的基团和在该反应条件下不反应的基团之外，功能基互相独立地被保护基保护。
保护基，游离羧酸及其活性衍生物，游离胺及其活性衍生物以及缩合反应所用方法，与从式Ⅱ和式Ⅲ化合物出发生成酰胺键的方法  a）中所述的方法完全一样，如果式Ⅱ羧酸被式Ⅹ酸代替，则式Ⅲ氨基被式Ⅺ氨基代替。
具氨基的该类式Ⅺ化合物的活性衍生物还有异氰酸酯，其中参与反应的氨基被修饰为异氰酸酯的形式，在后一种情况下，仅能获得酰胺氮原子上只带一个氢原子的式Ⅰ化合物。
在适当的场合，按照方法f）中所述的一或多种方法，将所得的具有保护基的式Ⅰ化合物中的保护基除去，使该功能基游离出来。
方法）（除去保护基）
可用本身已知的方法除去那些不属于所需的式Ⅰ终产物中组成部分的保护基，例如，羧基，氨基，羟基，巯基和/或磺基等的保护基，方法包括溶剂解，特别是水解，醇解或酸解，或用还原方法，特别是氢解，或用其它还原剂的方法，还有光解。该反应可分阶段进行或同时进行，当合适时，还可用酶催化的方法。除去保护基的方法见前面有关“保护基”章节中所述的文献中。
例如，保护的羧基，如叔低级烷氧羰基，低级烷基羰基（在2-位被三取代的甲硅烷基取代，或在1-位被低级烷氧基或低级烷硫基取代），或未取代的或取代的二苯甲氧羰基经用合适的酸处理而转化为游离的羧基，如甲酸，盐酸或三氟乙酸，在适当的场合，可加入亲核性化合物，如苯酚，苯甲醚。未取代的或取代的苄氧羰基可用氢解的方法游离出来，即，在金属氢化催化剂如钯催化剂存在下，用氢气处理。另外，合适的取代的苄氧羰基，如4-硝基苄氧羰基也可经下列还原方法转化为游离的羧基，例如用碱金属连二亚硫酸盐，如连二亚硫酸钠处理，或用还原性金属，如锌处理，或用还原性金属盐，如铬（Ⅱ）盐，如氯化铬（Ⅱ）处理。一般在反应中有能产生新生态氢的氢供体与金属一起存在，例如，氢供体有酸，特别是合适的羧酸，如低级链烷羧酸，该酸为未取代的或取代的，如被羟基所取代，例如乙酸，甲酸，乙醇酸，二苯基乙醇酸，乳酸，扁桃酸，4-氯扁桃酸或酒石酸;或醇或硫醇，较可取的为加入水。通过加入上述还原性金属或金属盐，可将2-卤代低级烷氧羰基（在合适的场合，将2-溴-低级烷氧羰基转化为相应的2-碘代低级烷氧羰基）或芳酰基甲氧羰基转化为游离的羧基。芳酰基甲氧羰基还能被亲核性试剂，较可取的为盐型亲核性试剂所裂解，如硫酚钠或碘化钠。2-（三取代的甲硅烷基）-低级烷氧羰基，如2-三低级烷氧基甲硅烷基-低级烷氧羰基还能被能产生氟阴离子的氢氟酸盐转变为游离的羧基，如用碱金属氟化盐，如氟化钠或氟化钾等，在合适的场合，可在大环聚醚（“冠醚”）的存在下，或用有机季铵碱的氟化物，如氟化四低级烷基铵或氟化三低级烷芳基-低级烷基铵，如，氟化四乙基铵或氟化四丁基铵，该反应在非质子性极性溶剂存在下进行，例如，二甲基亚砜或N，N-二甲基乙酰胺。以有机甲硅烷基氧羰基形式保护的羰基（如三低级烷基甲硅烷基氧羰基，如三甲基甲硅烷基氧羰基）可按常规方式经溶剂分解作用后游离（解除保护基之意，下同）出来，如用水，醇或酸，还有氟化物等上述方法处理。酯化的羧基还可用酶催化方法使之游离，例如，用酯酶或合适的肽酶;例如酯化的精氨酸或赖氨酸，如赖氨酸甲酯，可用胰蛋白酶方法将其游离出来。以内酯形式保护的羧基，如以γ-内酯形式的，可在含氢氧基的碱的存在下，用水解的方法将其游离出来，如碱土金属氢氧化物，或特别是碱金属氢氧化物，如NaOH，KOH或LiOH，特别是LiOH，相应的被保护的羟基同时游离出来。
根据保护基的类型，可用本身已知的不同方法将保护的胺基游离出来，较可取的是采用溶剂水解作用或还原。低级烷氧羰氨基，如叔丁氧羰氨基，可在酸存在下被裂解，例如矿物酸，如氢卤酸，如盐酸或氢溴酸，特别是氢溴酸，或在硫酸或磷酸存在下，较可取的为盐酸，裂解是在极性溶剂中进行的，如水或羧酸，如乙酸，或醚，较可取的为环状醚，如二噁烷，并且2-卤代低级烷氧羰氨基（在合适的场合，在将2-溴-低级烷氧羰氨基转化为2-碘低级烷氧羰氨基后），芳酰甲氧羰氨基或4-硝基苄氧羰氨基可被合适的还原剂处理后裂解，如用锌在合适的羧酸，如乙酸水溶液存在下处理。芳酰甲氧羰氨基还能被亲核性试剂，较可取的为盐型，如硫酚钠处理后裂解，而且4-硝基苄氧羰氨基还能被碱金属连二亚硫酸盐处理，如连二亚硫酸钠。未取代的或取代的二苯甲氧羰氨基，叔-低级烷氧羰氨基或2-（三-取代甲硅烷基）-低级烷氧羰氨基，如2-三低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰氨基可被合适的酸处理后游离出来，例如甲酸或三氟乙酸，未取代的或取代的苄氧羰氨基可用氢解的方法将其游离出来，即是在合适的氢化催化剂如钯催化剂存在下用氢气处理，较可取的在极性溶剂中反应，例如二低级烷酰基酰胺，如二甲基甲酰胺，醚，如环状醚，如二噁烷，或醇，如甲醇，乙醇或丙醇，甲醇尤为可取，未取代的或取代的三芳基甲氨基或甲酰氨基可用酸处理后游离出来，例如矿物酸，如盐酸，或有机酸，如甲酸，乙酸或三氟乙酸，在合适的场合可有水存在，且以甲硅烷基氨基形式保护的氨基可被水解或醇解后游离出来。被2-卤代乙酰基保护的氨基，例如，用2-氯乙酰基保护的，可被硫脲在碱存在下经处理后游离出来，或被硫醇盐处理后游离出来，例如硫脲的碱金属硫醇盐，并将生成的取代产物作随后的溶剂水解，如醇解或水解。被2-（三-取代甲硅烷基）-低级烷氧羰基，如2-（三-低级烷基甲硅烷基）-低级烷氧羰基保护的氨基可被产生氟阴离子的氢氟酸盐处理后，转变为相应的游离氨基，有关使相应地保护的羧基游离出来的方法，如同上面所指出。同样，甲硅烷基，如三甲硅烷基（与杂原子直接相连，如与氮原子相连），可用氟离子将其除去。
以叠氮基形式保护的氨基可被还原后转变为游离的氨基，如用催化氢化，即用氢气，在氢化催化剂，如氧化铂，钯或阮内镍的存在下进行还原;用巯基化合物，如二硫苏糖醇或巯基乙醇，或用锌在酸如乙酸存在下进行处理，催化氢化最好在惰性溶剂中进行，如卤代烃，如二氯甲烷，或在水或水与有机溶剂的混合溶液中，如醇或二噁烷，在约20℃至25℃下反应，或在冷却或加热下反应。
被合适的酰基，三-低级烷基甲硅烷基或未取代的1-苯基低级烷基所保护的羟基或巯基的去保护游离与相应的保护的氨基的去保护相类似。例如，被2，2-二氯乙酰基保护的羟基或巯基可用碱性水解的方法进行游离，并且被叔-低级烷基或被2-氧杂或2-硫杂脂肪或环状脂肪烃基所保护的羟基或巯基可用酸解游离，例如用矿物酸或强羧酸处理，如用三氟乙酸处理。例如，被吡啶基二苯基甲基保护的巯基可用汞盐在pH2-6时或用锌/乙酸或电解还原游离;例如，被乙酰氨甲基或异丁酰氨甲基保护的巯基可用汞（Ⅱ）盐在pH2-6时进行反应游离;例如，被2-氯乙酰氨甲基保护的巯基可用1-哌啶子基硫代羧酰胺进行游离;且例如，被S-乙基硫，S-叔丁基硫及S-磺基保护的巯基可用苯硫酚，巯基乙醇酸，硫酚钠或1，4-二硫苏糖醇进行硫解而游离出来。被二价保护基所一起保护的二个羟基或连位的氨基和羟基较可取的为采用被一或二个低级烷基取代的亚甲基进行保护，例如低级亚烷基，如亚异丙基，亚环烷基，如亚环己基，或亚苄基，这类保护基可经酸性溶剂水解作用游离，特别是在矿物酸或有机强酸存在下进行溶剂水解。三-低级烷基甲硅烷基也可同样用酸解的方法除去，如用矿物酸，较可取的为氢氟酸，或有机强羧酸。2-卤代-低级烷氧羰基可用上述还原剂除去，例如，还原性金属，如锌，还原性金属盐，如铬（Ⅱ）盐，或被硫化合物反应除去，如连二亚硫酸钠，或较可取的为硫化钠和二硫化碳。经酯化的羟基，例如，低级烷酰氧基，如乙酰氧基，也可被酯酶游离，且酰化氨基可用合适的肽酶游离。
以磺酸酯或磺酰胺形式保护的磺基可用酸性水解的方法游离，例如在矿物酸存在下，或较可取的用碱性水解的方法游离，例如，用碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，如碳酸钠。
解除保护基的温度较可取的为-80-100℃，特别是-20至50℃之间，例如从10-35℃，如在室温的范围内。
如果有几个保护基存在时，在需要的时候，可选出一种以上的保护基，使其在同一时间内被除去，例如用酸解除去，如用三氟乙酸，或用氢和氢化催化剂方法除去，例如，用钯/碳催化剂。相反，也可选择不在同一时候除去所有保护基，而是按预想的步骤分批除去，并得到相应的中间体。
其它的方法措施
在其它的方法措施情况下（如有需要进行时），不参与反应的起始物的功能团可处于未保护或保护状况，例如它们可被方法a）中所述的一或多个保护基所保护。该保护基可保持在终产物中，或按方法f）中所述方法，将其全部或部份除去。
具有至少一个成盐基团的式Ⅰ化合物的盐，可按本身已知的方法来制备，例如具有酸性基团的式Ⅰ化合物的盐可按下列步骤生成，例如，与金属有机化合物反应，如碱金属的合适的有机羧酸盐，如2-乙基己酸钠盐，与碱金属或碱土金属化合物反应，如相应的氢氧化合物，碳酸盐或碳酸氢盐，与相应的钙化合物或与氨气或合适的有机胺反应，较可取的为采用化学计量或少许过量的成盐剂。可用常规方式获得式Ⅰ化合物的酸加成盐，例如用合适的酸或合适的阴离子交换剂处理。具有酸性和碱性成盐基团（如游离的羧基和游离的氨基）的式Ⅰ化合物的内盐可按下列方法形成，例如，用中和盐，如酸加成盐，至等电点的方法，如采用弱碱，或用离子交换剂处理。可用常规方法将盐转化为游离的化合物，金属盐或铵盐，例如，用合适的酸或酸性离子交换剂处理，以及用合适的碱试剂或碱性离子交换剂处理使之成为酸加成盐。
可用本身已知的方式，采用合适的分离方法将立体异构混合物，即，非对映异构体和/或对映异构体的混合物，如外消旋混合物，分离为相应的异构体。例如，通过分步结晶，层析，溶剂分配等方式，可将非对映异构混合物分为单一的非对映异构体，等等。将光学对映体转化为非对映异构体后，可将外消旋异构体互相分离开，例如，与光学活性化合物反应，如光学活性酸或碱，采用以光学活性化合物填充的柱进行层析，或用酶催化的方法，例如，与对映异构体之一进行选择性反应。该分离步骤既可在起始物之一的阶段，也可在获得式Ⅰ化合物本身时进行。
在可获得的式Ⅰ化合物（其中位于带有R2-CH2-碳原子邻位的碳原子上的羟基为游离的）中，可按方法a）中所述方法引入保护基使游离羟基转变为保护的羟基，例如，它可转变为酯化的羟基，如转变成低级烷酰氧基，如乙酰氧基。该酯化按方法a）所述与缩合反应形成酰胺的相类似的方法进行，以羟基代替氨基成份进行反应。该反应较可取的为按与方法a）中所述类似的条件进行，特别是采用低级烷酸酐，如乙酸酐形成相应的低级烷酰氧基，反应在有机溶剂中进行，例如，环醚，如四氢呋喃，在环状叔胺的存在下，如二甲基氨基吡啶，和/或三-低级烷基胺，如三乙胺，反应温度为0℃至反应混合液的沸点温度，特别为10-30℃。
在可获得的式Ⅰ化合物中，氨基或羧酰胺基可被取代，游离或活性状态的羧基可被酯化或酰胺化，且酯化或酰胺化的羧基可转变为游离的羧基。
羧酰胺基团或其它的一级或二级氨基的取代作用可通过烷基化的方法进行，例如，为了制备氨甲酰基衍生物，一或二低级烷基氨甲酰基或一或二羟基低级烷基氨甲酰基，作为上述由R4及R5与所连氮原子一起形成的硫代吗啉或吗啉代的取代基，或形成上述在R4和R5与所连氮原子一起形成的硫代吗啉代或吗啉代上氨基取代物的衍生物，在式Ⅰ化合物中，其中参与反应的氨基上的氮原子与氢相连。
合适的对式Ⅰ化合物中羧酰胺基进行烷基化的试剂为，重氮化合物，如重氮甲烷。重氮甲烷可在惰性溶剂中分解，形成的亚甲基游离基与式Ⅰ化合物中的羧酰胺基进行反应。重氮甲烷的分解较可取的为催化分解，例如在贵金属微粉的存在下，例如铜，或在贵金属盐存在下，例如，氯化亚铜（Ⅰ）或硫酸铜（Ⅱ）。
烷化剂也见于German  Offenlegungsschrift（Ger.Offen.）2331133，中所述，例如卤代烷，磺酸酯，Meerwein盐或1-取代-3-芳基三氮烯，它们可在该文献所述的反应条件下与具羧酰胺基的式Ⅰ化合物进行反应。
其它的烷化剂选自带有X取代基（其中X是离去基团）的相应的烷基化合物。离去基团特指离核性离去基团，它们选自用强无机或有机酸酯化的羟基，如用矿物酸，例如氢卤酸，如盐酸氢溴酸或氢碘酸酯化的羟基，或用有机强磺酸酯化的羟基，如低级烷基磺酸（未取代的或取代的，如被卤素取代，如氟），或芳基磺酸，如苯磺酸（未取代的或被取代的，如被低级烷基，如甲基，卤素，如溴和/或硝基所取代），例如甲磺酸，三甲磺酸或对甲苯磺酸，或用叠氮酸酯化的羟基。
反应可在一级或二级亲核性取代反应的条件下进行。
例如，具有取代基X的化合物之一，其中X为电子层有高极化度的离去基团，如溴或碘，可以在极性非质子性溶剂中进行反应，如丙酮，乙腈，硝基甲烷，二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。在适当的场合，该取代反应在升温或降温条件下进行，如在约-40℃至约100℃的温度范围内，较可取的为约-10℃至约50℃之间，且在合适的场合，在惰性气体下反应，如在氮气或氩气中。
为将式Ⅰ化合物中的羧基酯化或酰胺化，例如，用氨气对氨基酸的游离基团进行酰胺化，例如谷氨酸或天冬氨酸，或对由R4和R5与所连氮原子形成的硫代吗啉代或吗啉代上的游离羧基进行酰胺化，在需要时，可采用游离酸或将游离酸转变为上述活性衍生物之后与醇，氨，或一级或二级胺进行反应，或者，为了进行酯化反应，可采用游离酸或活性盐，如铯盐，与醇的活性衍生物进行反应。例如，羧酸的铯盐可与醇相应的卤化物或磺酸酯进行反应。也可用其它常规的烷基化试剂进行羧基的酯化反应，如用重氮甲烷，卤代烷，磺酸酯，Meerwein盐或1-取代的3-芳基三氮烯等。
可用上述与除去羧基保护基有关的方法之一或，如需要时，可用常规反应条件下的碱性水解，如在专著“Organikum，17th  edition，VEB  Deutscher  Verlag  der  Wissenschaften，Berlin  1988”中所述方法，将酯化的或酰胺化的羧基转变为游离的羧基。
在式Ⅰ化合物中，通过用氨气或一级或二级胺进行氨解可将酯化的羧基转变为未取代的或取代的羧酰胺基。该氨解可按常规反应条件进行，如“Organikum，15th  edition，VEB  Deutscher  Verlag  der  Wissenschaften，Berlin（East）1976”中所述方法。
在式Ⅰ化合物中，可将游离氨基酰化，例如，为了向R1引入上述除了氢以外的基团。该酰化反应可按下列方法进行：方法a）中所述方法;保护基中所述方法或“Organikum，17th edition，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin（East）1988”中所述方法之一。
在可获得的式Ⅰ化合物中，其中取代基定义同上，且至少有一个游离羟基存在，而其它功能基处于保护状态，该游离羟基可被酰化或酯化，例如在R4和R5与所连氮原子一起形成的硫代吗啉代或吗啉代上的羟基被酰化或酯化。
可用上述烷化剂并在同样反应条件下进行醚化反应，例如用重氮甲烷，卤代烷，磺酸酯，MeerWein盐，1-取代的3-芳基三氮烯等。
在式Ⅰ化合物中，可用方法f）中所述方法之一，将存在的保护基或合适的R1基团（氢除外）除去，特别是用水解方法，例如碱水解，如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠，或酸水解。如有机酸或矿物酸，如氢卤酸如盐酸。水解是在常规条件下进行的，例如，在水溶液中或非水溶剂，特别是醚中，如二噁烷，在从-50℃至相应的反应混合物的回流温度之间，如从0℃至50℃，优选在有保护性气体下，如在氩或氮气的存在下。
在式Ⅰ化合物中，其中R2和R3之中至少有一个为苯基和/或-或多个B1，A1和A2基团为苯丙氨酸，每个苯基也可同上所述那样被取代，该相应的苯基可按选择性地还原，例如，氢化，以形成相应的环己基。该氢化较可取地在催化剂存在下进行，该催化剂能在有肽键的双键存在下进行选择性氢化，特别是在重金属氧化物组成的催化剂中，如氧化铑（Ⅲ）/铂（Ⅵ）催化剂（S.Nis
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imura，Bull Chem.Soc.Japan 33，566（1960）），在合适的溶剂中进行，特别是水，醇，如甲醇或乙醇，酯，如乙酸乙酯，或醚，如二噁烷，例如在甲醇中，在0-150℃温度下，较可取的为10-50℃，如在室温，且在1-50巴压力的氢气中，例如在常压下进行催化氢化。
本发明涉及下列形式的方法;在其任意步骤中以中间体形式而获得的化合物被用作起始物，且余下步骤继续进行，或该方法在任一个步骤中不再继续或起始物在反应条件下生成，或采用其活性衍生物或盐，或根据本发明的方法制得的化合物是在该方法的条件下制成，且在原反应基础上进一步进行其它反应。较可取的是采用能生成本发明化合物的那些起始物，即在上文中被说成“较可取的，强烈地可取的，甚可取的，更可取的，具有特殊兴趣的，具有最最特殊兴趣的或具有非常特殊重要性的化合物。”
药物组合物：
本发明还涉及到含有式Ⅰ化合物的药物组合物。
本发明的药理学上可接受的化合物可按下列形式被采用，例如由有效量的活性成份与一定量的无机或有机，固体或液体，可用作医药载体混合而成或一起构成的药物组合物制剂。
本发明的药物组合物为具有下列含义的组合物：肠道途径，如经鼻腔，口腔，直肠或口服等途径给药的;或非肠道途径，如经肌肉或静脉注射给药的，给热血动物（人类及动物）用的，由有效量的药理活性成份自身组成的或与一定量的可用作医药的载体一起组成的组合物。有效成份的剂量取决于热血动物的种属，体重，年龄及个体状况，个体药代热力学因素，所要治疗的疾病以及给药方法。
本发明还涉及药物组合物以及治疗由逆转病毒，如AIDS，所引起的疾病的方法，特别是当HIV-1为致病原因时，在该治疗方法中，服用本发明式Ⅰ化合物的有效治疗剂量，特别是给热血动物，例如人类，在他们因受上述疾病之一感染而需治疗时服用，特别是患AIDS时。给热血动物（如体重约70KG的人）服用所需的剂量为从约3mg至约10g，较可取的为从约40mg至约4g，例如约300mg至1，5g/每人/每天，较可取的分为1-3个单剂量，单剂量可一致。儿童一般按成人剂量减半。
药物组合物包括从大约1%至大约95%，较可取的为从大约20%至大约90%的活性成份，本发明的药物组合物可为，例如，单位剂量形式，例如安瓿，小瓶，栓剂，糖衣剂，片剂或胶 等剂型。
本发明的药物组合物是按本身已知的方式制备的，例如用常规的溶解，冻干，混合，制粒或调制工艺。
较可取的是采用活性成份的溶液剂，还有悬浮剂或分散剂，特别是等渗的水溶液，分散剂或悬浮液，例如在含有活性成份本身或与载体，如甘露醇一起形成的冷冻干燥组合物的情况下，可在应用前制成。药物组合物可以是灭菌的和/或含有赋形剂，例如，防腐剂，稳定剂，湿润剂和/或乳化剂，助溶剂，调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且可按本身已知的方法进行制备，例如用常规的溶解或冷冻干燥工艺。所述溶液剂或悬浮剂中可含有增粘物质，如羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素，右旋糖酐，聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
油状悬浮液采用常规的注射用植物油，合成的或半合成的油做油组份。例如，特别值得一提的是用液体脂肪酸酯做酸组份，它含有具有8-22个特别是12-22个碳原子的长链脂肪酸，例如，月桂酸，十三酸，十四酸，十五酸，棕榈酸，十七酸，硬脂酸，花生酸，山萮酸或相应的不饱和酸，例如，油酸，反油酸，芥酸，巴丁烯酸，或亚油酸，在适当的场合可加入抗氧化剂，例如维生素E，β-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯中醇组份含有最多6个碳原子且为单或多羟基，例如一，二或三羟基醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或戊醇或它们的异构体，但特指1，2-乙二醇和甘油。相应地脂肪酸酯有，例如油酸乙酯，十四酸异丙酯，棕榈酸异内酯，“Labrafil M 2375”（由Gattefosse，Pans制造的三油酸聚氧乙烯甘油酯），“Migtyol 812”（Hüls AG，Germany制造的具有C8至C12链长度的饱和脂肪酸的三甘油酯），但特指的植物油有，如棉籽油，杏仁油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油，豆油及，特别是花生油。
组合物注射剂是按常规方式在无菌条件下制备的，以及灌装到安瓿瓶或小瓶中并将容器密封起来。
经口服给药的药物组合物可按下列步骤获得：将活性成份与固体载体混合，任意地将所得的混合物成粒，并在需要或必要时，加入合适的赋形剂之后，将混合物或颗粒加工成片剂，糖衣片剂或胶囊，或者较可取地与磷脂一起制备成分散剂，将其灌注到小瓶中。也有可能将活性成份掺合到塑料载体中。后者能释放出活性成份，或让其在控制量的情况下扩散。
合适的载体特指，填充剂，如糖类，例如乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇，纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂，如淀粉糊，如用玉米，小麦，稻米或马铃薯淀粉，黄著胶，甲基纤维素，羟丙甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如需要时，崩解剂，如上述淀粉，还有羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或藻酸钠。赋形剂特指流动调理剂和润滑剂，例如硅酸，滑石，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇。糖衣剂可提供抵抗胃液的包衣，特别是采用浓缩的糖溶液，其中可含有阿拉伯胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，包衣溶液是溶于合适的有机溶剂中的，或者在肠溶包衣制剂中，是用合适的纤维素制品的溶液，如乙基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯。胶囊剂为干填充的明胶胶囊，及软的，封闭的明胶和增塑剂组成的胶囊。干填充胶囊可含有颗粒状的活性成份，及含有例如填充剂，如乳糖，粘合剂，如淀粉，和/或润滑剂，如滑石或硬脂酸镁，及在合适的情况下，含有稳定剂。在软胶囊中，较可取的是将活性组份溶于或悬浮于合适的油状赋形剂中，如脂肪油，石蜡油，或液体聚乙二醇，在其中可加入稳定剂和/或抗菌素。可在片子和糖衣片及胶囊壳中加入着色剂或色素，例如用以鉴别用途或注明活性成份的不同剂量。
特别可取的药物组合物为用磷脂稳定活性成份的分散剂，较可取的为经口服给药，它包括：
a.一个或几个具式（A）的磷脂
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其中RA为C10-20酰基，RB为氢或C10-20酰基，Ra，Rb和Rc各自为氢或C1-4烷基且n为1-4的整数，如果需要的话，
b）一或几个其它的磷脂，
c）活性成份及
d）可用作医药的载体液体及，如果需要时，其它赋形剂和/或防腐剂。
该分散剂的制备方法如下：将成份a）和c）或a），b）和c），较可取的为a）和b）按重量比从20∶1至1∶5，特别是从5∶1至1∶1所组成的溶液或悬浮液经加水稀释成分散剂，然后除去有机溶剂，例如采用离心，凝胶过滤，超过滤，特别是用透析的方法，如切向透析，较可取的是对水进行。将所得分散剂浓缩，较可取的在加入赋形剂或防腐剂后，如需要的话加可用作医药的缓冲剂调节至可接受的pH值之后进行浓缩，如用磷酸盐或有机酸（纯品或溶于水中），如乙酸或柠檬酸，较可取的为pH3-6，例如pH4-5，如仍未达到活性成份的正确浓度时（较可取的活性成份的浓度为2-30mg/ml，特别是10-20mg/ml），则较可取的为采用刚刚提到的除去有机溶剂的方法进行浓缩，特别是用超过滤，如用仪器进行切向透析和超过滤。
按照所述方法制备的分散剂（经用磷脂稳定后，在室温下至少能稳定数小时）针对组份的构成量而言，是可以重复制备的，而且在毒理学上它是无害的，并适于人类经口服途径服用。
在分散剂中所得颗粒的大小是不同的，较可取的从约1.0×10-8至约1.0×10-5m，特别从约10-7至约2×10-6m。
式A磷脂的命名和碳原子的计数可根据IUPAC-IUB  Commission  on  Biochomical  Nomenclature（CBN）在Eur.J.of  Biochem，79，11-21（1977）“Nomenclature  of  Lipids”中所推荐的方法（sn-命名，立体选择性计数）。
在式A磷脂中，RA和RB各自代表C10-20酰基，较可取的为偶数碳原子的直链的C10-20烷酰基或偶数碳原子的具有双键的直链C10-20烯酰基。
直链的含有偶数碳原子的C10-20烷酰基RA和RB是，例如，正十二烷酰基，正十四烷酰基，正十六烷酰基或正十八烷酰基。
直链的含有双键和偶数碳原子的C10-20烯酰基RA和BB是，例如，6-顺-，6-反-，9-顺，或9-反-十二烯酰基，-十四烯酰基，-十六烯酰基，-十八烯酰基或-二十烯酰基，特别是9-顺-十八烯酰基（油酰基）。
在式A磷脂中，n是从2至4的整数，较可取的是2。基团-（CnH2n）为没有支链的或有支链的烯基，例如，1，1-乙烯基，1，1-，1，2-或1，3-丙烯基，或1，2-或1，3-或1，4-丁烯基，1，2-乙烯基（n＝2）为较可取的。
式A磷脂是，例如天然存在的脑磷脂（其中Ra，Rb和Rc各自为氢），或天然存在的卵磷脂（其中Ra，Rb和Rc各自为甲基），例如从大豆，牛脑，牛肝，鸡蛋中提取的具有不同或相同酰基RA和RB的脑磷脂或卵磷脂或其混合物。
合成的，实质上纯的具有相同或不同酰基RA和RB的磷脂是较可取的。
术语“合成的”式A磷酯定义了具有均一的RA和RB组份的磷脂。这种合成的磷脂较可取的是下列定义的卵磷脂和脑磷脂，其中酰基RA和RB具有一定的结构，且是从纯度大于95%的所定义的脂肪酸衍生来的。RA和RB既可相同也可不同，并且既可是不饱和的也可是饱和的。RA较可取的为饱和的，例如正十六烷酰基，且RB较可取的为不饱和的，例如9-顺-十八烯酰基（＝油酰基）。
术语“天然存在”的式A磷脂定义了对于RA和RB而言没有均一组份的那些磷脂。这些天然的磷脂与卵磷脂和脑磷脂类似，但酰基RA和RB没有一定的结构，且是从天然存在的脂肪酸混合物衍生而来的。
术语“实质上纯的”磷脂定义了用合适的分析方法，例如纸层析测定出的纯度大于70%（重量计）的式A磷脂。
特别可取的是合成的，实质上纯的具式A的磷脂，其中RA为具有偶数碳原子的直链C10-20烷酰基，且RB为具有双键和偶数碳原子的直链C10-20烯酰基，Ra，Rb和Rc各自为甲基并且n为2。
在特别可取的式A磷脂中，RA为正十二烷酰基，正十四烷酰基，正十六烷酰基或正十八烷酰基，且RB为9-顺-十二烯酰基，9-顺-十四烯酰基，9-顺-十六烯酰基，9-顺-十八烯酰基或9-顺-二十烯酰基。Ra，Rb和Rc各自为甲基且n为2。
非常特别可取的式A磷脂是合成的纯度大于95%的，1-正十六烷酰基-2-（9-顺-十八烯酰基）-3-sn-卵磷脂（磷脂酰胆碱）。
较可取的天然的，实质上纯的式A磷脂特指从大豆或鸡蛋中提取的卵磷脂（L-α-磷脂酰胆碱）。
括号中给出的名称也用于式A磷脂中的酰基的命名。9-顺-十二烯酰基（月桂烯酰基），9-顺-十四烯酰基（肉豆蔻烯酰基），9-顺-十六烯酰基（棕榈烯酰基），6-顺-十八烯酰基（岩芹酰基），6-反-十八烯酰基（反岩芹酰基），9-顺-十八烯酰基（油酰基），9-反-十八烯酰基（反油酰基），11-顺-十八烯酰基（法生油酰基），9-顺-二十烯酰基（gadoleoyl），正十二烷酰基（月桂酰基），正十四烷酰基（肉豆蔻酰基），正十六烷酰基（棕榈酰基），正十八烷酰基（硬脂酰基），正二十烷酰基（花生酰基）。
其它较可取的磷脂为具有上述酰基的磷脂酸酯（3-sn-磷脂酸酯），例如磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇氨。
水溶性差的活性成份也可成为可用作医药的水溶性盐的形式，如上所述。
组份a），b）和c）或a）和c）以脂质体的形式在载体液体d）中存在，该脂质体在几天至几周内不会再产生固体或固体聚集物，如胶囊，且在合适的情况下经过滤后，可以服用上述组份构成的液体，较可取的为口服。
该载体液体d）可以包含可用作医药的无毒赋形剂，例如，适于产生等渗条件的水溶性赋形剂，如离子型添加剂：氯化钠;或非离子型添加剂（结构形成体）：山梨醇，甘露醇，或葡萄糖;或水溶性的脂质体分散体的稳定剂如乳糖，果糖，蔗糖。
除了水溶性赋形剂之外，该载体液体还可包含乳化剂，湿润剂或表面活性剂（用于液体药物组合物），特别是乳化剂，如油酸;非离子的脂肪酸聚羟基醇酯型的表面活性剂，例如山梨醇单一月桂酸酯，-油酸酯，-硬脂酸酯或棕榈酸酯，山梨醇三硬脂酸酯或三油酸酯，脂肪酸聚羟基醇酯的聚氧乙烯加成物，如聚氧乙烯山梨醇单一月桂酸酯。-油酸酯，-硬脂酸酯或-棕榈酸酯，三硬脂酸酯或三油酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，如聚氧乙基硬脂酸酯，聚乙二醇400硬脂酸酯，聚乙二醇2000硬脂酸酯，特别是Pluronic
Figure 931000440_IMG32
型（Wyandotte Chem.Corp）或Synperonic
Figure 931000440_IMG33
型（ICI）的环氧乙烷/环氧丙烷片断的聚合体。
较可取的防腐剂为：例如抗氧化剂，如抗坏血酸;或杀菌剂，如山梨酸或苯甲酸。
起始物
本发明还涉及新颖的起始物和/或中间体以及它们的制备方法。所采用的起始物及所选的反应条件较可取的是能制得较可取化合物的那些起始物及反应条件。
在所有起始物的制备中，不参与特定反应的游离的功能基可以是处于未保护的或保护的状态，例如，它们可以被方法a）中所述的保护基保护，在合适的时候，可用方法f）中所述反应将这些被保护的基团游离出来。具有成盐基团的化合物也可以盐的形式被采用，而这些盐可在任意步骤中生成或再转化为游离的化合物。
在结构式中，除非选用相应的成键符号直接定义非对称碳原子的立体化学性质，否则非对称碳原子的构型是按选自（S），（R）及（S.R）的特定的构型符号进行定义的。
具式Ⅱ的羧酸或磺酸，或它们的反应衍生物为已知的，且可以在市场上购买到或可用本身已知的方法制备。
具式Ⅲ的化合物为已知的，或可用本身已知的方法制备，例如，可从式Ⅻ化合物经还原至式ⅩⅢ化合物后制得。式Ⅻ化合物
Figure 931000440_IMG34
其中R2为式Ⅰ化合物中的定义，且Pa为氨基保护基，特别是低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基，或苯基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基。式ⅩⅢ化合物
Figure 931000440_IMG35
其中基团定义与最新定义相同。
将式Ⅻ氨基酸衍生物还原至相应的式ⅩⅢ醛的还原反应可按，例如还原至相应的醇再氧化至式ⅩⅢ醛的方式进行。
还原至醇的反应是按下列方式进行的：特别是用氢化方法，氢化相应酸的酰卤或其它在方法a）下所述的活性羧酸衍生物，或采用式Ⅻ化合物的活性羧酸衍生物，特别是与有机羧酸的酸酐，较可取的为它们的卤代甲酸酯，如氯甲酸异丁酯（较可取的是用式Ⅻ化合物在碱性胺存在下反应而制得的，例如三-低级烷基胺，如三乙胺;反应在有机溶剂中进行，例如环醚，如二噁烷;反应温度从-50-80℃，较可取的为0-50℃）与负氢（离子）复合物进行还原反应，例如碱金属硼氢化物，如硼氢化钠;在水溶液中有或无最新采用的有机溶剂存在下;反应温度在-50至80℃之间，较可取的为0-50℃间进行。随后进行的对所得醇的氧化反应，较可取的是用能选择性地将醇氧化为醛基的氧化剂，例如用铬酸或其衍生物，如吡啶鎓铬酸盐或叔丁基铬酸酯，二铬酸酯/硫酸;三氧化硫在杂环碱存在下，如吡啶/SO3;二-低级烷基亚砜，如二甲基亚砜;也可用硝酸，软锰矿或二氧化硒，在水，或有机溶剂，如卤化溶剂，例如二氯甲烷，羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺和/或环醚，如四氢呋喃等溶剂中进行反应，并在有或无碱性胺的存在下，如三-低级烷基胺，如三乙胺，氧化反应温度为从-70℃至100℃，较可取的为从-70至-50℃或从-10至50℃，例如见European Patent Application（欧洲专利申请书）EP-A-O236 734中所述。
也可以将式Ⅻ化合物直接还原至醛，例如，在部分中毒的钯催化剂存在下进行氢化或者还原相应的氨基酸酯，例如低级烷基酯，如乙酯，后者采用负氢（离子）复合物做还原剂，例如，硼氢化物，如硼氢化钠，或较可取的氢化铝，例如氢化锂铝，氢化锂三（叔丁氧基）铝或，特别是氢化二异丁基铝;该氢化反应在非极性溶剂中进行，例如，在烃或芳烃溶剂中，如甲苯;氢化温度为-100至0℃，较可取的从-70至-30℃。且随后反应生成相应的缩氨基脲，例如与缩氨基脲相应的酸盐，如缩氨基脲盐酸盐;在水溶剂系统中进行反应，例如乙醇/水;反应温度为-20至60℃，较可取的为10至30℃，且将所得的缩氨基脲与反应性醛，例如甲醛进行反应，反应在惰性溶剂中进行，例如极性有机溶剂，如羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺;反应温度为-30至60℃，较可取的为0-30℃。并然后与酸反应，例如强矿物酸，如氢卤酸，该反应在水溶液中进行，在合适的情况下，可在以前所用的溶剂存在下，反应温度为-40至50℃，较可取的为-10至30℃。将氨基酸与相应的醇（如乙醇）反应制得相应的酯反应条件类似于方法b）下所述的缩合反应，例如与无机酸酰卤反应（如亚硫酰氯）在有机溶剂混合液中进行，例如芳香及醇性溶剂混合物，如甲苯和乙醇，反应温度为-50至50℃，较可取的为-10至20℃。
式ⅩⅢ化合物的制备特别可取的是按与下列文献所述反应条件类似的条件下进行的：J.Org.Chem.47，3016（1982），J.Org.Chem.43，3624（1978）.或J.Org.Chem.51，3921（1986）。
为合成式Ⅲ化合物，将式ⅩⅢ化合物与反应性四烷基硅烷，较可取的是卤代甲基三低级烷基硅烷，如氯甲基三甲基硅烷，进行反应制得式ⅩⅣ化合物，
Figure 931000440_IMG36
其中R6，R7及R8各自为低级烷基，如甲基，且其他基团同最新的定义，反应在惰性溶剂中进行，例如醚，如乙醚，又如环醚，如二噁烷，或酯，如乙酸乙酯;反应温度为-100至50℃，较可取的为-65至40℃。所得化合物在Lewis酸存在下进行转化，例如三氟化硼乙醚配合物，转化在惰性溶剂中进行，特别是卤化烃，如二氯甲烷，随后再用碱水溶液进行处理，如氢氧化钠溶液，在-30℃至80℃温度下反应，特别是0至50℃，除去或消除保护基，得到式ⅩⅤ烯酸化合物
Figure 931000440_IMG37
其中R2定义同式Ⅰ化合物。再次将氨基保护基Pa引入到相应的烯中，方法同方法a）下所述氨基保护基的引入，特别是酸酐辅助的方法，在卤代烃，如二氯甲烷，-50至80℃温度下，特别是从0至35℃温度间，得到式ⅩⅥ氨基保护的烯，
其中基团同最新的定义。将双键转变为环氧乙烷，较可取的是用过氧化物进行立体选择性转化，特别是用过氧羧酸，例如卤代过氧苯甲酸，如间氯过氧苯甲酸;转化在惰性有机溶剂中进行，较可取的为卤代烃，如二氯甲烷;温度在-50至60℃之间，特别是从-10℃至25℃，如果需要的话，可将非对映异构体分离开，得到环氧化物式ⅩⅤⅡ，
Figure 931000440_IMG39
其中基团的定义同最新的定义，将合适的丙二酸二酯，例如丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯，加到该烯中，例如用碱金属将丙二酸二酯的亚甲基活化，如用钠;在无水极性溶剂中，例如醇，如甲醇或乙醇;在-50℃至80℃下，特别是在0至35℃下;且用酸处理该溶液，例如羧酸，如柠檬酸，得到具式ⅩⅤⅢ的内酯
其中R9为低级烷氧基，如甲氧基或乙氧基，且其它基团见最新的定义。如需要的话，将R2所表示的苯基（在该化合物中，苯基为未取代的或被同式Ⅰ化合物所述的取代基所取代的）还原为环己基，特别是用氢化方法，较可取的是在催化剂存在下氢化，如贵金属氧化物，例如Rh（Ⅲ）/Pt（Ⅵ）氧化物的混合物（根据Nishimura）;较可取的是在极性溶剂中，例如醇，如甲醇;在常压或最多5巴压力下，特别是在常压下氢化;氢化温度为-25至50℃，较可取的在10至35℃间，直接获得的或经氢化获得的式ⅩⅤⅢ化合物与引入基团R3-CH2-的试剂反应，例如式R3-CH2-W其中R3同式Ⅰ化合物中的定义，且W为离核性离去基团，离去基团选自以下基团：用强无机酸或有机酸酯化的羟基，例如矿物酸，如氢卤酸，如盐酸，溴氢酸或碘氢酸，或用强有机磺酸酯化的羟基，例如低级烷羧酸（它为未取代或被卤素，如氟取代的）或芳基磺酸，例如苯磺酸（它为未取代或被取代的，例如被低级烷基，如甲基，卤素。如溴和/或硝基所取代），例如甲磺酸，三甲磺酸或对甲苯磺酸，或被叠氮酸酯化的羟基，特别是溴化物;在无水极性溶剂中，例如醇，如乙醇，在碱金属存在下，例如钠，在-50至80℃的温度之间，较可取的为0至35℃，得到式ⅩⅠⅩ化合物
其中的基团同最新定义，将式ⅩⅠⅩ化合物水解和脱羧，例如用碱进行水解，如用碱金属氢氧化物，如氢氧化锂，在-50至80℃间，较可取的为0至35℃间，在有机溶剂中，例如醚，如二甲氧乙烷，进行水解。随后在惰性溶剂中加热脱羧，较可取的溶剂为烃，例如芳烃，如甲苯，加热温度为40至120℃，较可取的为70至100℃，得到式ⅩⅩ化合物
其中基团同最新定义，用柱层析将所得的（R，S，S）和（S，S，S）异构体分开，进一步采用（R，S，S）异构体，并且为打开内酯环，将（R，S，S）异构体与碱反应，如，碱金属氢氧化物，如氢氧化锂，在惰性溶剂中，如醚，例如二甲氧乙烷，得到式ⅩⅩⅠ化合物
Figure 931000440_IMG43
其中基团同最新定义。向所得化合物中引入羟基保护基Py，例如，方法a）下所述羟基保护基，并在所述条件下引入，特别是三低级烷基，即从相应的卤代三-低级烷基甲硅烷基引入该保护基，如叔丁基二甲基氯代甲硅烷基。反应在极性溶剂中进行，如二-低级烷基低级烷酰胺，如二甲基甲酰胺，在立体阻碍性胺化合物存在下，如环状胺，例如咪唑。在-50至80℃温度下，较可取的在0至35℃下，得到式ⅩⅩⅡ化合物
Figure 931000440_IMG44
其中基团同最新定义的，且从它制得具有方法a）中所指出的基团的式Ⅲ化合物，例如将式ⅩⅩⅡ化合物与式Ⅶ化合物（其中基团定义见方法c中所述）在方法a）中所述的条件下进行反应，特别是在缩合剂存在下，就地进行反应，如缩合剂为苯并三唑-1-基氧基-三（二甲氨基）鏻六氟磷酸盐或O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′，-四甲基糖醛鎓六氟磷酸盐;以及在立体阻碍性胺存在下例如N-甲基吗啉，以及阻止消旋的化合物存在下进行反应，例如，1-羟基苯并三唑;在极性溶剂中，较可取的为酰胺，如二-低级烷基-低级烷酰胺，如二甲基甲酰胺;在-50至80℃温度下，特别是0至35℃下进行缩合。随后用方法f）中所述方法除去保护基Pa，只要Pa不是相应于式Ⅰ化合物中所定义的基团H-B1-（例外情况是从那个定义情况看，B1为价键）。将式ⅩⅩⅡ化合物与式H-B1′-OH化合物（其中B1′同方法b）所规定）在上述条件下进行缩合，最后用方法f）中所述方法除去Py和/或其它的保护基。为制备式Ⅲ化合物，也可将式ⅩⅩⅡ化合物相继与引入了式Ⅶ化合物中的基团-B1-，-A，-A2-，-A1-A2-，A2-NR4R3和/或-NR4R5的化合物进行反应。
上述式ⅩⅤ化合物也可在带有基团-NH2的碳原子的位置上，选择地处于（R，S）构型，而不是处于所显示的（S）构型，式ⅩⅡ，ⅩⅢ，ⅩⅠⅤ化合物，且特别是式ⅩⅤⅠ，ⅩⅤⅡ，ⅩⅤⅢ，ⅩⅠⅩ，ⅩⅩ，ⅩⅩⅠ和/或ⅩⅩⅡ化合物也可在带有基团Pa-NH-的碳原子上选择地处于（R，S）构型，而不是（S）-构型，且相应的外消旋混合物或非对映异构体混合物也可在任何阶段中被分离出来。
式ⅩⅩ的化合物（其中的基团如前定义）也由具式ⅩⅢ的化合物（其中的基团如前定义）通过式ⅩⅢ的醛与2-卤代丙酸酯，尤其是2-碘代丙酸酯，如2-碘代丙酯乙酯进行反应，得到式ⅩⅩⅢ的化合物
Figure 931000440_IMG45
其中的基团如前定义，并且带有基团Pa-NH-的碳原子可选择地以（R.S）-构型其中之一的形式存在。
首先的反应是在0～100℃（特别是20-80℃）下，在Zn/Cu混合物存在下，于二-低级烷基-低级烷酰胺中（如二甲基乙酰胺）进行2-卤代丙酸酯的高烯醇化物形成。在另一反应中，将四卤化钛（如TiCl4）在有保护气（如氮气或氩气）及卤代烃（如CH2Cl2）的存在下，加到溶于芳香溶剂（如甲苯或二甲苯）中的四-低级烷基原钛酸盐（如四异丙基原钛酸盐）中。反应物于0-50℃特别是20-30℃下搅拌，以形成相应的二-低级链烷醇二卤代钛，或较好的是低级链烷醇三卤代钛，尤其是二异丙醇三氯化钛。在-50～0℃（尤其是-40～-25℃）下，将高烯醇锌溶液滴加至其中，然后滴加入溶于卤代烃（如CH2Cl2）中的式ⅩⅢ的醛，反应于-50～30℃（较好的是-20～5℃）下发生，形成式ⅩⅩⅢ化合物的酯，尤其是乙酯。在20°至反应混合物的沸点（特别是70-90℃）下，在有酸，如羧酸（例如乙酸）的存在下，使上述酯在有机溶剂（如芳香化合物）中进行水解，形成式ⅩⅢ的化合物，如有所需，可通过层析（如在硅胶上，并用有机溶剂的混合物，如烷和酯的混合物作洗脱剂（如低级烷和低级烷基-低级链烷醇酯，例如己烷/乙酸乙酯作洗脱剂）将非对映异构体进行分离。
相应的式ⅩⅩ化合物可从具ⅩⅩⅢ得到，通过使用强碱产生去质子化作用以获得负碳离子，（该负碳离子形成于与内酯氧基相邻的碳原子上）及随后的具式R3-CH2-W化合物的W基团的亲核性取代，其中R3和W的定义与上述的制备式ⅩⅠⅩ的化合物中有关的定义基团一致。反应较好地，立体选择性地导致式ⅩⅩ化合物中带有R3-CH2基团的碳原子形成（R）-构型为主。反应在-100～0℃，较好的是-78～-50℃下，于有机惰性溶剂中（特别是醚类，例如环醚，四氢呋喃）进行，并使用强碱，尤其是有机硅酰胺碱金属化合物，例如双（三-低级烷基甲硅烷基）酰胺碱金属化合物，如双（三甲基甲硅烷基）酰胺锂，或二-低级烷基酰胺碱金属化合物，如二异丙基酰胺锂。亲核性取代较好地是在同一种溶剂中进行，温度为-100°～0℃，较好地在-60°～-40℃，加进式R3-CH2-W化合物就地进行。
式ⅩⅤ化合物（其中的基团定义同前，且其中带有基团-NH2的碳原子更可取地以（R，S）-构型存在）在20～70℃，尤其在50～60℃，通过与烯丙胺的反应，将甲酸酯（例如甲酸低级烷基酯，如甲酸乙酯）转变成甲酸烯丙基酰胺化合物而制得。该酰胺而后在50～100℃，尤其在约80～100℃时，且在保护气体氮气或氩气中进行脱水，最好用酰基卤化物，如氯化氧磷，碳酰氯，或尤其是有机磺酰基卤化物，例如芳基磺酰基卤化物，如甲苯磺酰氯;在碱存在下，例如三低级烷基胺，如三乙胺，或尤其是单或双环胺，如吡啶或喹啉。按此操作，形成了烯丙基异氰酸酯，并通过与有机锂盐反应，例如低级烷基锂，如正丁基锂，将其转变为相应的锂盐。反应较好地是在惰性溶剂（尤其是醚类，如二噁烷或乙醚，或者烷烃，象己烷，或者这些溶剂的混合物）中进行，反应温度在-120°～-50℃，尤其在约-100°～-90℃。形成的锂盐在上述最后提到的温度下就地与具式R2-CH2-W的化合物（其中R2的定义同式Ⅰ化合物中的定义，W的定义同上述具式R3-CH2-W化合物中的定义，尤其是溴）进行反应，较好地是滴加R2-CH2W列有机溶剂中，例如醚类，如四氢呋喃，然后加热，使温度在0℃～50℃之间，较好的是20～30℃之间，从而形成了具式（ⅩⅩⅠⅤ）的异氰化物（其中的基团同前定义）。然后将式ⅩⅩⅣ
Figure 931000440_IMG46
化合物水解，较可取的是在水溶液中加酸进行水解，例如，在氢卤酸水溶液，如HCl中，特别是浓HCl中，水解温度从-20～+30℃，特别是从约0℃～10℃，得到式ⅩⅤ化合物（其中的基团同前定义），且带有NH2基团的碳原子较可取的处于（R，S）-构型。
式Ⅳ化合物是已知的，并可按照本身已知的方法制备，例如将式Ⅱ羧酸或磺酸或其活性衍生物与具式H-B1′-OH的氨基化合物（其中B1′同式Ⅳ化合物中的定义）进行缩合，该缩合反应按上述最新描述的方法进行，或者当式Ⅱ化合物（其中R1′为N-（杂环基-低级烷基）-N-低级烷基氨羰基，如N-（2-吡啶甲基）-N-甲基氨羰基时，缩合方法与EPO402646（19.12.1990，实例218）中的方法相似。
式Ⅴ化合物可按下列方式制备，例如，将式ⅩⅩⅡ化合物与式Ⅶ化合物进行缩合，或与相应的式Ⅶ化合物各个片断的化合物相继进行缩合（例如H-A1′-OH，H-A2′-OH，H-A1-A2-OH，或式Ⅺ化合物，其中基团同上述定义）。该缩合反应的条件同制备式Ⅲ化合物所述条件类似。
式Ⅵ化合物可按下列方式制备，例如，将式ⅩⅩⅡ氨基化合物与式R1-B1-OH羧酸（其中基团同式Ⅰ化合物中的定义）进行缩合，例如，同步骤a）所述，引入羧基保护基，并按方法f）所述除去保护基Pa。
式Ⅶ化合物可按下列方法制备，例如，从相应的氨基酸A1′-OH或H-A2′-OH或肽H-A1-A2-OH，式Ⅺ的胺成份（其中每个基团定义同上所述）按步骤a）中所述方法进行缩合。为制备具有还原的肽键（在A1和A2之间）的化合物，可将A1和A2之间的肽键还原，较可取的是在二肽的步骤中，例如，在重金属或贵金属催化剂如铂或钯存在下，用氢气还原，在合适的场合下，可将催化剂吸附在载体如活性炭上，或用复合氢化物进行还原，较可取的是采用复合氢化物，例如氢化铝锂或二硅戊基硼（disiamylborane），反应于极性溶剂中进行，例如醇，如乙醇，或醚如环醚，如四氢呋喃，还原温度从0～150℃，较可取的为20°至所用反应混合物的沸点。式Ⅺ胺化合物是已知的，或是可根据本身已知的方法制备的。
例如，可用式Ⅵ化合物与引入基团A1′的氨基酸缩合反应来制备式Ⅷ化合物，该反应条件与步骤a）所述类似。
通过从式H-A2′-OH氨基酸（其中A2′同方法d）中定义）和从式Ⅺ胺（其中基团同式Ⅰ化合物中定义）的缩合反应可制备出式Ⅸ化合物。
式Ⅹ化合物可按下列方法制备，例如，从式Ⅵ化合物及相应的氨基酸H-A1′-OH或H-A2′-OH或肽H-A1-A2-OH（其中每个基团定义同上所述）按步骤a）中所述方法进行缩合反应。为制备具有还原肽键（在A1和A2之间）的化合物，可将A1和A2之间的肽键还原，较可取的是在二肽的步骤，例如，在重金属或贵金属催化剂，如铂或钯的存在下，使用氢气进行还原，在合适的情况下，可将催化剂吸附在载体如活性炭上，或用复合氢化物进行还原，较可取的是使用复合氢化物，例如氢化铝锂或二硅戊基硼，反应于极性溶剂中进行，例如醇，如乙醇，或醚如环醚，如四氢呋喃，还原温度为0-150℃，较可取的是从20℃至反应混合物的沸点。
式Ⅺ胺化合物是已知的，并可在市场上购得，或可按照已知方法制备。
其他起始化合物是已知的，可按照已知的方法制备或可以购得。
下列实例将适合于说明本发明，但无论如何并不局限于此。
所给的温度以摄氏（℃）表示，如未指明温度，反应将于室温下进行。Rf值（指示所关注的特殊物质所移动距离与溶剂前沿移动距离关系的Rf值）是在硅胶薄层层析板上测定的，通过下列溶剂系统的薄层层析法测定。
TLC  溶剂系统：
A  己烷/乙酸乙酯  1:1
B  乙酸乙酯  -
C  己烷/乙酸乙酯  4:1
D  己烷/乙酸乙酯  2:1
E  己烷/乙酸乙酯  3:1
F  二氯甲烷/甲醇  9:1
G  氯仿/甲醇/水/冰醋酸  85:13:1.5:0.5
H  乙酸乙酯/甲醇  9:1
I  己烷/乙酸乙酯  1:2
J  氯仿/甲醇/乙酸/水  75:27:5:0.5
K  乙酸乙酯/乙酸  19:1
L  二氯甲烷/甲醇  7:3
M  二氯甲烷/乙醚  49:1
N  二氯甲烷/乙醚  3:1
例如，缩写“Rf（A）”表示：Rf值是在A溶剂系统中测得的。溶剂之间的比例按体积/体积表示（V/V）。在定义柱层析法的洗脱液系统的定义中，所用溶剂的比例也按体积比（V/V）给出。
所使用的其它简写和缩写的意思如下：
abs.  绝对
atm.  物理大气压（压力单位）-1atm相当于1.013巴
Boc.  叔丁氧羰基
BOP.  苯并三唑-1-基氧基-三（二甲基-
brine.  饱和NaCl溶液氨基）磷鎓六氟磷酸酯
DCC.  二环己基碳化二亚胺
DMF  二甲基甲酰胺
DMSO  二甲亚砜
ether  乙醚
ethyl  acetate  乙酸乙酯
FAB-MS  快原子轰击质谱
h  小时
HBTU  O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基糖醛鎓六氟磷酸酯
HOBt  1-羟基苯并三唑
IR  红外光谱
min  分钟
m.p.  熔点
NMM  N-甲基吗啉
Org.  有机的
Pd/C  钯于活性炭上（催化剂），钯炭
RT  室温
TBAF  四丁基铵氟化物（三水合物）
TLC  薄层层析
Z  苄氧羰基
质谱法测定是按照“快原子轰击”（FAB-MS）方法，质谱数据与质子化的分子离子（M+H）+有关。
红外光谱数据以Cm-1表示，溶剂在括号中给出。
使用了肽化学中常用的缩写，以表示天然α-氨基酸的二价基团。α-碳原子的构型用前缀（L）或（D）表示。-Cha-为环己丙氨酸，-（p-F-Phe）-为苯丙氨酸，其苯环上对位被氟取代，-（p-CH3O-Phe）为苯丙氨酸，其苯环上对位被甲氧基取代，且-（p-CN-Phe）-为苯丙氨酸基，其苯环上对位被氰基取代。
下列基团的缩写名称用相应的结构式图样和名称来解释：
具缩写名称为-Phe〔C〕Phe的基团为5（S）-氨基-2（R）-苄基-4（S）-羟基-6-苯基己酸的二价基团，其结构式为
具缩写名称为-Cha〔C〕（p-CN）Phe-的基团为5（S）-氨基-2（R）-（对氰基苯甲基）-6-环己基-4（S）-羟基己酸的二价基团，其结构式为
Figure 931000440_IMG48
具缩写名称为-Cha〔C〕Cha-的基团为5（S）-氨基-6-环己基-2（R）-环己基甲基-4（S）-羟基己酸的二价基团，其结构式为
Figure 931000440_IMG49
具缩写名称为-Cha〔C〕（P-F）Phe-的基团为5（S）-氨基-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-4（S）-羟基己酸的二价基团，其结构式为
Figure 931000440_IMG50
具缩写名称为-（p-F）Phe〔C〕Phe的基团为5（S）-氨基-2（R）-苄基-6-（对氟苯基）-4（S）-羟基己酸的二价基团，其结构式为
Figure 931000440_IMG51
下列其它中心骨架结构式与以后实例中所用的下列缩写名称相符合：
Figure 931000440_IMG52
X  Y  Y
-Phe[C](p-F)Phe-  H  F
-Phe[C](p-CN)Phe- H CN -Cha[C](p-CH3O)Phe- CH3O
-Phe[C](p-CH3O)Phe- H CH3O -Cha[C](p-CF3)Phe- CF3
-Phe[C](p-CF3)Phe- H CF3
-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-  F  F
-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-  F  CN
-Tyr[C]Tyr-  OH  OH
-Tyr[C]Phe-  OH  H
-Phe[C]Tyr  H  OH
因此，-Phe〔C〕（p-F）Phe-相应于5（S）-氨基-2（R）-（对氟苯甲基）-4（S）-羟基-6-苯基己酸的二价基团;-Phe〔C〕（P-CN）Phe-相应于5（S）-氨基-2（R）-（对氰基苯甲基）-4（S）-羟基-6-苯基己酸的二价基团;-Phe〔C〕（p-CH3O）Phe-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-2（R）-（对甲氧苯甲基）-6-苯基己酸的二价基团;-Phe〔C〕（p-CF3）Phe-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酸的二价基团;-（p-F）Phe〔C〕（p-F）Phe-相应于5（S）-氨基-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯甲基）-4（S）-羟基己酸的二价基团;-（p-F）Phe〔C〕（p-CN）Phe-相应于5（S）-氨基-2（R）-（对氰基苯甲基）-6-（对氟苯基）-4（S）-羟基己酸的二价基团;-Cha〔C〕（p-CH3O）Phe-相应于5（S）-氨基-2（R）-（对甲氧基苯甲基）-6-环己基-4（S）-羟基己酸的二价基团;-Cha〔C〕（p-CF3）Phe-相应于5（S）-氨基-6-环己基-4（S）-羟基-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酸的二价基团;Tyr〔C〕Tyr相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-6-（对羟基苯基）-2（R）-（对羟基苯甲基）-己酸的二价基团;-Phe〔C〕Tyr-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-2（R）-（对羟基苯甲基）-6-苯基己酸的二价基团;以及-Tyr〔C〕Phe-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-6-（对羟基苯基）-2（R）-苄基己酸的二价基团。
因此，基团-（p-F）Phe〔C〕（p-CF3）Phe-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-6-（对氟苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酸的二价基团。
符号（±）是打算表明在相应的实例中，基团-（CF3）Phe〔C〕Phe-，-（CF3）Phe〔C〕（p-F）Phe-及-（CF3）Phe〔C〕（p-CF3）Phe-（它们相应于5-氨基-2-苯基-4-羟基-6-（三氟甲基苯基）-己酸，5-氨基-2-（对氟苯基）-4-羟基-6-（对三氟甲基苯基）-己酸以及5-氨基-2-（对三氟甲基苯基）-4-羟基-6-（对三氟甲基苯基）-己酸）以2（R），4（S），5（S）-异构体及2（S），4（R），5（R）-异构体的形式存在。
实施例1：Boc-Cha〔C〕（对F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
将116mgTBAF加到1.8ml含160mg5（S）-Bco-氨基-4（S）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺的无水DMF中，将反应混合物于室温下搅拌4.5小时，将此无色溶液倾入50ml水中，用乙酸乙酯提取4次。合并提取液，依次用NaHco3溶液洗涤两次（每次25ml），水洗涤两次，盐水洗涤一次，然后用Na2SO4干燥。蒸发浓缩，残渣用异丙醚结晶，得标题化合物。TlCRf（I）＝0。14;FAB-MS（M+H）+＝753。
起始物质如下制备：
（a）N-3（S）-（BoC-氨基）-2（R.S）-羟基-4-苯基-1-三甲甲硅烷基丁烷
将24.7g镁加到100ml无水乙醚中，在35分钟内，加入小量碘，同时，再加入132。5ml氯甲基三甲硅烷及300ml乙醚，用冰浴使其温度保持在38℃。然后将反应混合物于室温下搅拌1。5小时。冷却至-60℃后，在40分钟内，向其中加入1。1升含48。6gN-BoC苯基丙氨酸（制备参见：D。J.Kempf，J。Org.Chrm。51，3921（1986）的乙醚悬浮液。90分钟内将混合物加热至室温，继续于室温下搅拌90分钟。将其倾入2升冰水及1。5升10%的柠檬酸水溶液中。用乙醚提取分出的水相两次（每次500ml）。全部的提取液用500ml10%的柠檬酸溶液提取，再用盐水提取两次。Na2So4干燥后，减压浓缩，所得的标题化合物无需进一步纯化即可使用。TLCRf（C）＝0。6;FAB-MS（M+H）+＝338。（b）1-苯基-3-丁烯-2（S）-胺
5℃下，于10分钟内将35.6ml约48%的三氟化硼乙基醚合物加到420ml含有18。8gn-3（S）-（BoC-氨基）-2-（R。S）-羟基-4-苯基-1-三甲基硅烷基丁烷的二氯甲烷中。反应混合物于室温下搅拌16小时，冷却至10℃，于20分钟内向其中加入276ml4N的NaoH溶液。分出水相，用二氯甲烷提取两次，每次400ml，合并有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥。所得标题化合物无需进一步纯化即可使用。TLCRf（G）＝0.15;IR（CH2Cl2（Cm-1）：3370，3020，2920，1640，1605。
（c）N-BOC-1-苯基-3-丁烯-2（s）-胺
将21。5g1-苯基-3-丁烯-2（s）-胺溶于500ml无水二氯甲烷中，然后滴加250ml含有38.3gBOC-酐的二氯甲烷溶液。室温搅拌1.5小时后，将其浓缩至100ml，用1。5升乙醚稀释，依次用10%的柠檬酸洗涤两次（每次400ml），水洗涤一次（400ml），饱和NaHco3溶液洗涤一次（400ml）及盐水洗涤两次，Na2SO4干燥，蒸发溶剂后，经柱层析（Sio2，己烷/乙酸乙酯：95/5～80/20）纯化，标题化合物用己烷重结晶，M。P。67-68℃;TLCRf（C）＝0。4;FAB-MS（M+H）+＝248。
（d）2（R）-〔1（S）-（BoC-氨基）-2-苯乙基〕-环氧乙烷
0-5℃下，于15分钟内，将50ml含有9。74g间氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液加到20ml含有1。45gN-BOC-1-苯基-3-丁烯-2（S）-胺的二氯甲烷溶液中，于相同温度下搅拌18小时，然后于室温下继续搅拌8小时，以使反应完全，后将其倾入冰冷的10%NaHCo3溶液中。水相用乙醚提取3次，合并有机层，依次用10%Na2So3溶液（3次），饱和NaHCO3溶液（3次），硫代硫酸钠溶液及盐水洗涤，Na2So4干燥，浓缩溶剂后，标题化合物经柱层析纯化（SiO2;己烷/乙酸乙酯：4/1），并用己烷重结晶。M。P.51-52℃;TLCRf（C）＝0.33;FAB-MS（M+H）+＝264。（e）5（S）-〔1（S）-（BoC-氨基）-2-苯乙基〕-3（R·S）-乙氧羰基-二氢呋喃-2-（3H）-酮
将3。4g金属钠分份加入260ml含有26ml丙二酸二乙酯的无水乙醇中，当钠消耗完后（约1。5小时），于10分钟内将100ml含有13g2（R）-〔1（S）-（BoC-氨基）-2-苯乙基〕-环氧乙烷的乙醇溶液加进去，室温搅拌5小时后，将反应混合物倾入冰水中，用10%的柠檬酸调PH至4。用乙醚提取4次，合并有机层，依次用饱和NaHCo3溶液（2次），盐水，饱和NaHCo3溶液，水，盐水洗涤。蒸发溶剂后，所得标题化合物用柱层析纯化（SiO2，己烷/乙酸乙酯：4/1），TLCRf（C）＝0.22;FAB-MS（M+H）+＝378。
（f）5（S）-〔1（S）-（BOc-氨基）-2-环己基乙基〕-3（R，S）-乙氧羰基-二氢呋喃-2-（3H）-酮
在常压（约1atm）下，用1gNiShimura催化剂（Rh（Ⅲ）及Pt（Ⅵ）氧化物（单水合物，Degussa）对溶于100ml乙醇中的10g5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基〕-3（R，S）-乙氧羰基-二氢呋喃-2-（3H）-酮进行2小时氢化。通过Clite滤除催化剂（硅藻土，瑞士Sigma产品），用乙醇洗涤，蒸发滤液，TLCRf（C）＝0。23。
1g）5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-环己基乙基〕-3（R，S）-乙氧羰基-3-（对氟苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮
室温下，使10.2g5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-环己基乙基〕-3-（R，S）-乙氧羰基-二氢呋喃-2-（3H）酮与5.39g对氟苄基溴化物（瑞士FluKa，BuChs产品）及溶于180ml乙醇中的0.68g金属钠进行反应，由于根据TLC观察，1。5小时后，内酯未全部反应，又加入0.2g金属钠及0。7g对氟苄基溴化物。16小时后，将反应物倾入10%柠檬酸和冰的混合物中，用乙醚提取3次，有机层分别用水和盐水洗涤两次，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。加入己烷/乙酸乙酯后，在超声作用下，有油状的粗品析出，得标题化合物（非对映异构体的比例为4∶1）。母液经柱层析（SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1），又得标题化合物（非对映异构体的比例大约为1∶4）。TLCRf（C）＝0。29;FAB-MS（M+H）+＝492。
1h）5（S）-〔1（S）-Boc-氨基）-2-环己基乙基〕-3（R）-（对氟苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮及5（S）-〔1（S）-（BOC-氨基-2-环己基乙基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮
室温下，于5分钟内将91ml1M的LioH溶液滴加到174ml溶有10.3g5（S）-〔1（S）-（BOC-氨基）-2-环己基乙基〕-3（R、S）-乙氧羰基-3-（对氟苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮（非对映异构体比例约为1∶1）的1。2-二甲氧乙烷中，混合物于室温下搅拌15小时。蒸发浓缩溶剂后，将残渣倾入500ml10%的柠檬酸中，用乙醚提取3次。合并醚层，用盐水洗涤一次，Na2So4干燥。蒸发浓缩溶剂后，得粗品羧酸，通过随后的脱羧过程（90℃，9小时，溶剂为450ml甲苯）将其转化为标题化合物的混合物。柱层析（Sio2，己烷/乙酸乙酯9∶1→4∶1）首先得到3（R）-差向异构体〔TLCRf（E）＝0。45〕，随后得3（S）-差向异构体〔TLCRf（E）＝0。41〕。
1i）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸
20-25℃下，于2分钟内将19。6ml1M的LioH溶液滴加到溶于78ml二甲氧乙烷及39ml水中的2。05g 5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-环己基〕-3（R）-（对氟苯甲基）-二氢呋喃-2（3H）-酮中。室温下搅拌3小时后，减压浓缩，残渣用100ml饱和NH4Cl水溶液及5ml10%柠檬酸提取，然后用二氯甲烷提取四次。合并有机层，用盐水洗涤，Na2So4干燥，浓缩后得标题化合物，为泡沫状，其无需纯化即可用于进一步的反应。
1j）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸
室温下，将溶于6.4mlDMF中的2。01g5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸与2。73g咪唑及3。39g叔丁基氯硅烷一起搅拌18小时。后将反应混合物倾入冰水中，用3份乙酸乙酯提取。合并有机层，依次用10%柠檬酸水和盐水洗涤，Na2So4干燥，减压浓缩，得一油状物。将此油状物溶于68ml甲醇及23mlTHF中，室温下加入溶有4。1gK2co3的23ml水溶液，搅拌1小时后，室温下部分蒸发浓缩。将水相残渣倾入10%柠檬酸溶液及冰中，用乙酸乙酯提取3次。有机相分别用水及盐水洗涤两次，Na2So4干燥，蒸发浓缩，柱层析纯化后（Sio2，己烷/乙酸乙酯5∶1→2∶1）得标题化合物：TLCRf（E）＝0。2;FAB-MS（M+H）+＝552。
1k）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Pbe-吗啉-4-基酸胺
室温下，将102mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）己酸，90mgBoP及27mgHOBT组成的混合物于2mlDMF中搅拌30分钟。然后加入74mgH-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺〔制备见1Ⅰ）至10）项下〕。室温搅拌16小时后，蒸发浓缩，残渣用3份乙酸乙酯提取，再依次用水饱和NaHCO3溶液，水，盐水进行洗涤，有机层经Na2SO4干燥，蒸发浓缩。得标题化合物的粗品，TLCRf（Ⅰ）＝0。57;FAB-MS（M+H）+＝867。
1l）Z-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
将4。49gZ（L）-Phe-OH于190ml二氯甲烷的溶液冷却至0℃，并加进3。09gDCC。在0℃搅拌20分钟后将1。31ml吗啉于10ml二氯甲烷的溶液在15分钟内滴加入完毕。将反应混合物再在室温下搅拌24小时。滤除沉淀出的二环己基脲，相继用二氯乙烷，含水碳酸钠溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后并浓缩，得到粗制标题化合物，用乙醚重结晶，TLCRf（B）＝0。55。
1m）H-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
室温下，用计算量的氢气并以溶于150ml甲醇中的1。5g10%Pd/C作催化剂对5.5gZ-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺进行氢化1小时使其转化成标题化合物。滤除催化剂后，浓缩滤液，后用乙酸乙酯稀释，所得溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤，Na2So4干燥，减压浓缩。柱层析（条件同实例10））纯化得标题化合物的纯品。TLCRf（F）＝0。3。
1n）Z-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
将1。75gDCC加到80ml溶有2。14Z-（L）-Val-OH的无水冰冷的CH2Cl2中，并在该温度下搅拌20分钟。然后在15分钟内，向其中滴加2gH-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。反应混合物于室温下搅拌24小时，滤除生成的尿素。滤液依次用NaHCO3水溶液及盐水洗涤，Na2SO4干燥后，浓缩。用乙醚搅拌后，滤除不溶性残渣，浓缩后得标题化合物，其无需纯化即可用于下一步反应。TLCRf（F）＝0。7。
1o）H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例1m），通过使用0。5g溶于150ml甲醇中的10%Pd/c作催化剂，使3。9gZ-（L）-Val-（L）-phe-吗啉-4-基酰胺经氢化反应转变成标题化合物粗品，其经柱层析纯化（Sio2、CH2cl2～CH2cl2/甲醇：97。5～2。5（V/V））。TLCRf（F）＝0。4。
实例2：Boc-phe〔C〕phe-（L）-Val-（L）-吗啉-4-基酰胺
同实例1，用247。2mgTBAF将溶于3ml无水DMF中的1，330。3mg5（S）-Boc-氨基-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-phe-吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物，其可用己烷重结晶，TLCRf（B）＝0。5;FAB-MS（M+H）+＝729。
起始物质按下法制备：
2a）5（S）-〔（1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基〕-3（R，S）-乙氧羰基-3-苯甲基-二氢呋喃-2H-（3H）-酮
将23。8g5（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基〕-3（R，S）-乙氧羰基-二氢呋喃-2-（3H）-酮的410ml无水乙醇溶液及14。4ml的溴苄加到410ml含有2。76g金属钠的无水乙醇中，反应混合物于室温并氩气氛下搅拌18小时，然后倾入冰及10%柠檬酸组成的混合物中。用乙醚提取三次后，合并有机层，用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩得标题化合物，其为无色油状物，该产品无需其它纯化即可用于下一步反应。TLCRf（C）＝0。4;FAB-MS（M+H）+＝468。2b）5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基〕-苯甲基-二氢呋喃-2-（3H）-酮及5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基〕-3（S）-苯甲基-二氢呋喃-2-（3H）-酮
室温下于5分钟内将81。4ml1M的LioH水溶液滴加到175ml溶有10g5（S）-〔（1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基〕-3（R，S）-二氧羰基-3-苯甲基-二氢呋喃-2-（3H）-酮的二甲氧基乙烷中。室温搅拌15小时后，蒸发浓缩溶剂，将残渣倾入500ml10%柠檬酸中，用乙醚提取3次。合并的醚层用盐水洗涤，Na2So4干燥。蒸发浓缩溶剂得9。8g粗品羧酸，后者经去羧化过程（90℃，14小时，溶剂为450ml甲苯）得标题化合物。标题化合物。标题化合物经柱层析（己烷/乙酸乙酯：9/1纯化首先得5（S）-〔1（S）-Boc-氨基）-2-苯乙基〕-3（R）-苯甲基-二氢呋喃-2-（3H）-酮〔TLCRf（C）＝0.3;FAB-MS（M+H）+＝396〕，然后得5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基-2-苯乙基〕-3（S）-苯甲基-二氢呋喃-2-（3H）-酮（TLCRf（C）＝0。25;FAB-MS（M+H）+＝396〕。
2C）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苯甲基己酸
20℃下10分钟内，将176mlLioH溶液滴加到溶于710ml乙二醇二甲醚和352ml水中的17.6g5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基〕-3（R）-苯甲基-二氢呋喃-2-（3H）-酮溶液中，混合物于室温下搅拌1。5小时，蒸发浓缩溶剂。将残渣倾入1升冷的10%柠檬酸中，用乙酸乙酯对上述酸性溶液提取3次（每次800ml），然后依次用800ml水和800ml盐水洗涤提取物。有机层经Na2So4干燥后，蒸除溶剂，标题化合物的粗品无需纯化即可用于下一步反应。FAB-MS（M+H）+＝414。
2d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔-丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酸
搅拌下，将8g咪唑和10g叔丁基二甲基氯硅烷加到溶于90mlDMF的6。35g5（S）-Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酸中。室温搅拌18小时后，将澄清的黄色溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯提取3次（每次250ml）。合并的有机层依次用10%柠檬酸（3次），水（1次）、饱和NaHco3溶液（3次）、水（1次），盐水洗涤，Na2SO4干燥后，蒸发浓缩，将生成的叔丁基二甲基硅烷醚（13。5g）溶于53mlTHF中，并用53ml乙酸和20ml水处理。室温搅拌3小时后，将其入水中，用乙醚提取3次。所收集的醚提取物依次用水（2次）、盐水（1次）对其进行洗涤，Na2So4干燥。浓缩后粗品经柱层析（Sio2，己烷/乙酸乙酯3。5/1。5）纯化，得标题化合物，TLCRf（D）＝0.37）;FAB-MS（M+H）+＝528。
2e）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例1K），用230.5mgBop，70。4mgHOBT，182。6mlN-甲基吗啉及189.5mgH-Val-Phe-吗啉-4-基酰胺使溶于3mlDMF中的250mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酸转化为标题化合物。TLCRf（A）＝0。24，FAB-MS（M+H）+＝843。
实例3：Boc-Cha〔C〕（P-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例1：用133mgTBAF（溶于2。5ml无水DMF中）将185mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氰基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺转化为标题化合物。TLCRf（B）＝0。33;FAB-MS（M+H）+＝760。
起始物质如下制备：
3a）5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-环己基乙基-3-甲氧羰基-二氢呋喃-2-（3H）-酮
室温常压（约1atm）下，以250mgRh（Ⅲ）及Pt（Vt）氧化物（单水合物）（NiShimula催化剂，Degussa）为催化剂，对2。5g5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基〕-3-二氧羰基-二氢呋喃-2-（3H）-酮（实例1e）于50ml甲醇中进行2小时的氢化。滤除催化剂，并用甲醇洗涤，进行浓缩，经柱层析（Sio2，己烷/乙酸乙酯：3/1（V/V））得标题化合物的纯品。TLCRf（E）＝0。2，FAB-MS（M+H）+＝370。
3b）5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-环己基乙基〕-3（R，S）-甲氧羰基-3-（对氰基苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮
同实例1g），用1。32g对氰基苄基溴化物（瑞士Fika，Buchs产品）及156mg金属钠于甲醇中，使2。25g5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-环己基乙基〕-3（R，S）-甲氧羰基-二氢呋喃-2-（3H）-酮转化成标题化合物，经处理得标题化合物，TLCRf（E）＝0。27。
3C）5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基-2-环己基乙基〕-3（R）-（对氰苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮和5（S）-〔1（S）-Boc-氨基）-2-环己基乙基〕-3（S）-（对氰基苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮
同实例1h），
用24。4ml1MLioH溶液，将溶于55ml1。2-二甲氧乙烷中的2.95g5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-环己基乙基〕-3-甲氧羰基-（对氰基苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮转化成相应的羧酸，然后经脱羧作用（于130ml甲苯中加热）转变成标题化合物。柱层析分离后（Sio2，己烷/乙酸乙酯：4/1～3.5/1。5（V/V）），首先得标题化合物的3（R）-型，其可用乙醚/己烷结晶（m。p。106-108℃，TLCRf（A）＝0.53;FAB-MS（M+H）+＝427，后得标题化合物的3（S）-型〔TLCRf（A）＝0.47;FAB-MS（M+H）+＝427。
3d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-环己基-2（R）-（对氰基苯甲基）-己酸
20-25℃下，于2分钟内，将7ml1M的LioH溶液滴加到溶于20ml1。2-二甲氧乙烷及14ml水中的550mg5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-环己基乙基〕-3（R）（对氰基苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮中，室温搅拌2小时后，减压度缩，残渣用100ml饱和NH4Cl溶液及5ml10%的柠檬酸进行处理，然后用CH2ol2干燥，浓缩得标题化合物。TLCRf（F）＝0。4。
3e）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氰基苯甲基）己酸
搅拌下，将1。18g叔丁基二甲基氯甲硅烷及咪唑加入到溶于约10mlDMF的790mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-环己基-2（R）-（对氰基苯甲基）-己酸中。室温搅拌18小时后，将清亮的黄色溶液侧入冰水中，用乙酸乙酯提取3次，每次250ml。合并有机层，依次用10%柠檬酸（3次），水（1次），饱和NaHco3溶液（3次），水（1次）及盐水（1次）洗涤。Na2So4干燥后，蒸除溶剂，将生成的叔丁基二甲基甲硅烷基醚（13。5g）溶于53mlTHF中，用53ml乙酸及20ml水处理之。室温搅拌3小时后，倾入水中，用乙醚提取3次。所收集的乙醚提取物用水（2次）及盐水（1次）洗涤，Na2So4干燥。浓缩后，粗品柱层析（Sio2己烷/乙酸乙酯：3/1～1/1（V/V））得以最终纯化，得到标题化合物。TLCRf（A）＝0。42;IR（CH2Cl2）（cm1 ）2856、2230、1711、1609、1449。3f）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氰基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-phe-吗啉-4-基酰胺
同实例1k），用122mgBop，37mgHoBT，0。069mlN-甲基吗啉及溶于3mlDMF中的100mgH-（L）-Val-（L）-phe-吗啡啉-4-基酰胺使138mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氰基苯甲基）-己酸转化成标题化合物。经柱层析（Sio2，己烷/乙酸乙酯：1/1（V/V））纯化，得标题化合物的纯品。TLCRf（A）＝0。25;FAB-MS（M+H）+＝874。
实例4：H-phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-phe-吗啉-4-基酰胺
5℃下，于3分钟内将20ml三氟乙酸加到溶于20ml无水CH2Cl2的1。048gBoc-phe〔C〕phe-（L）-Val-（L）-phe-吗啉-4-基酰胺（实例2）中。室温搅拌90分钟后，蒸发浓缩，向残渣中加入150ml饱和NaHco3溶液，用乙酸乙酯提取3次。合并提取液，依次用100ml水，100ml饱和NaHco3溶液，100ml水及盐水洗涤。Na2so4干燥后，蒸发溶剂，粗品用柱层析纯化（SiO2，CH2cl2/甲醇/NH3：95/5/0。1～90/10/0。1（V/V）），得标题化合物。TLCRf（G）＝0。33;FAB-MS（M+H）+＝629
实例5：3-苯并呋喃酰基-Phe-（L）-Val-（L）-Phe吗啉-4-基酰胺
室温下，于30分钟内，依次将93mgBOP，29mgHOBT及0。044mlN-甲基吗啉加到溶于3mlDMF的30.9mg苯并呋喃-3-羧酸（制备见Chin Hsing chou等人，J。org.Chem.51，4208-4212，1986）中，室温下搅拌30分钟，向其中加入100mgH-Phe〔e〕Phd-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-基酰氨（实例4）后，再于室温下搅拌3小时，然后倾入100ml水，用乙酸乙酯提取3次后（每次50ml），合并的有机层依次用100ml水，100ml饱和NaHco3，100ml水及100ml盐水洗涤。Na2So4干燥后，蒸发浓缩，残渣用乙醚消化，得标题化合物，（其为固体），并对其进行干燥。TLCRf（G）＝0。73;FAB-MB（M+H）+＝773
实例6：烟酰基-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基-酰胺
同实例5，用93mgBOP，29mgHoBT，0。044mlN-甲基吗啉及100mgH-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啡啉-1-基酰胺将溶于3mlDMF的23。5mg烟酸转化成标题化合物，经乙醚结晶并干燥后，得标题化合物的纯品，TLCRf（G）＝0。57;FAB-MS（M+H）+＝734。
实例7：吗啡啉羰基-Val-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例5，用93mgBOP，29mgHOBT，0.044mlN-甲基吗啉及100mgH-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phl-吗啉-4-基酰胺（实例4）将溶于3mlDMF的5。44mgN-吗啡啉羰基-（L）-Val转化成标题化合物，乙醚重结晶并干燥后，得标题化合物。TLCRf（G）＝0。5;FAB-MS（M+H）+＝841。5。
7a）N-氯羰基吗啉
室温下于5分钟内，将20%碳酰氯180ml甲苯溶液加入180ml甲苯中，然后再于10分钟内，在5～10℃下加入18ml吗啉于180ml甲苯溶液。室温下，将上述白色悬浮液搅拌1小时，然后再于氮气流下继续搅拌2小时。抽滤滤除固体，用甲苯洗涤之，滤液浓缩后，得标题化合物，该产品无需纯化即可用于下一步反应，IR（CH2Cl2：1730，1400，1205Cm-1。
7b）N-吗啉代羰基-（L）-Val-苄基酯
将15g 氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐（瑞士Fluka.Buchs产品）及15。4mlN-乙基二异丙基胺加到210ml溶有3mlN-氯羰基吗啉的CH2Cl2溶液中。室温搅拌16小时后及23小时后，分别再加入1。5ml和0。8ml N-氯羰基吗啡啉。共39小时后，浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，依次用1NHCl（2次），水（1次），饱和NaHCO3溶液（1次）及盐水（2次）洗涤。Na2SO4干燥后，减压浓缩，粗品经柱层析纯化（Sio2，乙酸乙酯）得标题化合物。TLCRf（B）＝0。5。
7C）N-吗啉代羰基-（L）-Val
常压室温下，在2g10%Pd/c存在下，对300ml溶有9。7gN-吗啉代羰基-（L）-Val-苄酯的乙酸乙酯进行3小时氢化。滤除并用乙酸乙酯洗去催化剂后，浓缩母液，残渣用乙酸乙酯处理，经Hyflo  SuPerCelR过滤（Kiesclguhr瑞士Fluka.Buchs产品）并于减压下浓缩。所得标题化合物无需浓缩即可进一步反应。
实例8：Boc-Cha〔C〕Cha-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
同实例3a），室温下，于40mg Nishimura催化剂存在下，对溶于30ml甲醇中的100mgBOC-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实例2）进行4小时氢化。滤除催化剂并浓缩，残渣用己烷重结晶，经柱层析纯化（Sio2，己烷/乙酸乙酯：1/2（V/V））后，得标题化合物。TLCRf（Ⅰ）＝0。5;FAB-MS（M+H）+＝747
实例9：Boc-Cha〔C〕（P-F）-PPhe-（L）-Val-（L）-（P-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用114mgTBAF（溶于1。8mlDMF中）将0。18g5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰-（L）-Val-（L）-（对氟-Phe）-吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物：TLCRf（B）＝0。44;FAB-MS（M+H）+＝771。
起始物质的制备如下：
9a）Z-（L）-对氟苯基丙氨酸
将2N NaoH加到溶于55mlTHF及20mlH2O的5.0gH-（L）-（P-F-Phe）-OH〔（L）-对氟苯基丙氨酸（瑞士Fluka，Buchs产品）〕中，直至PH约达10为止。向其中滴加4。66g氯甲酸苄酯，然后室温下搅拌4小时。加入2N NaOH，保持PH在10左右，蒸发浓缩反应混合物，残渣在乙酸乙酯，10%柠檬酸溶液及盐水中进行分配，Na2SO4干燥，经柱层析（Sio2，二氯甲烷/甲醇7∶3）得标题化合物的纯品，TLCRf（K）＝0。50。
9b）Z-（L）-（P-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1l），用5。62gDCC，将9。01gE-（L）-（P-F-Phe）-OH及2。38g吗啉（溶于350ml CH2Cl2中）转化成标题化合物，后者经柱层析（SiO2，乙酸乙酯）获得纯品：TLCRf（B）＝0。6。
9C）H-（L）-（P-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1m），用0。2g10%Pd/c，通过氢解将溶于50ml甲醇中的0。90gZ-（L）-（P-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物，TLCRf（L）＝0。4。
9d）Z-（L）-Val-（L）-（P-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1n），用1。11gPCC，将1。36gH-（L）-（P-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺及1。36g溶于70ml CH2Cl2中的Z-（L）-Val转化成标题化合物：TLCRf（B）＝0。55。
9e）H-（L）-Val（L）-（P-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1m），用0。6g10%Pd/C通过氢解作用，使溶于150mlMeoH中的2.80gZ-（L）-Val-（L）-（P-F-Phc）-吗啉-4-基酰胺转变成标题化合物，后者经柱层析（Sio2，CHCl2/甲醇9∶1）获得纯品：TLCRf（F）＝0。44;FAB-MS（M+H）+＝352。
9f）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（P-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
将76mgHBTu加到溶于1。7mlNMM/CH3，cN0。25M（0。25MNMM于甲腈中）的100mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸（见实例J）及70。3mgH-（L）-Val-（L）-（P-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺中。室温搅拌16小时后，蒸发浓缩，残渣在3份乙酸乙酯，水，2份10%柠檬酸，水，2份饱和NaHco3溶液，水及盐水之间进行分配，有机层经Na2SO4干燥，蒸发浓缩，得标题化合物：TLCRf（A）＝0。20;FAB-MS（M+H）+＝885。
实例10：Boc-Cha〔C〕（P-F）Phe-（L）-Val-（L）-（P-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用114mgTBAF（溶于1。8mlDMF中）将0。18g5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（P-CH3O）Phe-吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物：TLCRf（B）＝0。40;
FAB-MS（M+H）+＝783。
起始物质的制备如下：
10a）Z-（DL）-P-甲氧苯基丙氨酸
同实例9a），使溶于64mlTHF及17。9mlH2o中的2。5gDL-P-甲氧苯基丙氨酸（瑞士Bachem，Bubedorf，产品）与2。3g氯甲酸苄酯进行反应，通过加入1NNa2co3溶液，使其PH保持在约10左右。蒸发浓缩，残渣在乙酸乙酯稀HCl及盐水中进行分配，得标题化合物：TLCRf（B）＝0。3;IR（CH2Cl2）：1720，1612 1513Cm-1。
10b）Z-（DL）-（P-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1l），使1。5gDCC与溶于36mlCH2cl2中的2。4gZ-（DL）-（P-CH3O-Phe）-OH（Z-（DL）-对甲氧苯基丙氨酸及溶于36mlCH2Cl2中的0。63g吗啉进行反应，得标题化合物：TLCRf（B）＝0。5;IR（CH2Cl2）：1720，1641，1612，1512Cm-1。
10C）H-（DL）-（P-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1m），用0。8g10%Pd/C，通过氢解反应，使3。8gZ-（DL）-（P-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺（溶于170ml甲醇中）转化成标题化合物，后者经柱层析（Sio2，CH2cl2/MeoH9：1）获得纯品：TLCRf（F）＝0。3;IR（CH2Cl2）：1642，1613，1514，1463，1443cm-1。
10d）Z-（L）-Vel-（DL）-（P-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1n），用溶于40mlCH2Cl2中的1。80gZ-（L）-Val-OH及1。90g溶于40mlCH2Cl2中的H-（DL）-（P-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺与1。48gDCC进行反应，得标题化合物，TLCRf（B）＝0。12;IR（CH2Cl2）：1722，1674，1643，1612，1512，1465，1443。
10e）H-（L）-Val-（L）-（P-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺及H-（L）-Val-（D）-（P-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1m），用0.6g10%Pd/C，通过氢解反应，使溶于150mlMeoH中的3。6gZ-（L）-Val-（DL）-（对-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物的混合物。柱层析（Sio2，CH2Cl2→CH2cl2/MeOH19∶1→CH2C2/MeOH9∶1）后，首先得一组份，其通过GC手段（Chirasil-L-Val柱，E.Bayer Z.Naturforschung，B1983，38，1281）的氨基酸分析表明含有H-（L）-Val-（L）-（P-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺｛TLCRf（F）＝0。52;FAB-MS（M+H）+＝364;GCTret.〔（P-CH3O-Phe）衍生物〕＝27.65分钟｝，然后得另一个含有差向异物体H-（L）-Val-（D）-（P-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺｛TLCRf（F）＝0。37;GCTret.〔（P-CH3O）Phe衍生物〕＝27。26分钟｝。
10f）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（P-氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（P-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例9f），使100mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸（实例1j））及72。7mg溶于1。7mlNMM/CH3cN0。25M及1mlDMF中的H-（L）-Val-（L）-（对-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺与76mgHBTu进行反应，得标题化合物：TLCRf（A）＝0。18;FAB-MS（M+H）+＝897。
实例11：Boc-Cha〔C〕（P-F）Phe-）L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用114mgTBAF（溶于1。8mlDMF中）使0。16g5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物：TLCRf（B）＝0。49;FAB-MS（M+H）+＝759。
起始物的制备如下：
11a）H-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
同实例3a），使用0。15g NiShimura催化剂对1。0g溶于25ml甲醇中的H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-基酰胺（实例10））进行氢化，得标题化合物，其经柱层析（SiO2，CH2Cl2→CH2Cl2/甲醇40∶1）及己烷结晶，得纯品：TLCRf（F）＝0。50;FAB-MS（M+H）+＝340;IR（CH2Cl2）：1645，1509，1463，1449。
11b）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Cha吗啉-4-基酰胺
同实例9f），使76mgHBTU与100mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸（实例1j））及溶于1。7mlNMM/CH3CN0。25M中的67。9mgH-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺进行反应，得标题化合物：TLCRf（A）＝0。47;FAB-MS（M+H）+＝873。
实例12：1，2，3，4-四氢异喹啉-3（S）-羰基-Val-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phc-吗啉-4-基酰胺
同实例4），用8ml三氟乙酸使溶于8mlCH2Cl2中的242mgN-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3（S）-羰基-Val-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺断裂，形成标题化合物：TLCRf（J）＝0。5;FAB-MS（M+H）+＝887。5;IR（KBr）：1639，1531，1495，1453。
起始物质如下制备：
12a）N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3（S）-羧酸
室温下，使20g1，2，3，4-四氢异喹啉-3（S）-羧酸（制备参见：P。L。Juilan，W。J。Karpel.A.Magnani及E.W.Meyer，J.Am，Chem.Soc，1948，70，180，除了以（L）-β-苯基丙氨酸作起始原料），233.6gK2co3及37gBoc-酸酐于400ml二噁烷/水1∶1中一起搅拌4小时。用稀Hcl调其PH至2，乙酸乙酯提取3次。有机层经1NKHSo4，水，盐水洗涤后，Na2So4干燥，蒸发浓缩，用CH2el2/己烷结晶，得标题化合物：TLCRf（C）＝0。2;〔α〕D＝16（C＝1，MeoH）。
12b）N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3（S）-羰基-L-Val-苄酯
0℃下且氮气氛下，用4。7g1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-稀胺（Haveaux，B.，DeKoKer，A.，Rens M.，Sidani，A.R.，Toye，J.及Ghosez，L.，Org.Synth.59，26-34）将6。47gN-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3（S）-羧酸（溶于70ml CH2Cl2中）转化成相应的酸氯化物。15分钟后，向其中加入9。0gHunig碱及溶于54mlCH2Cl2中的6。83gL-Val-苄酯·HCl，在0℃保持15分钟随后于室温保持16小时后，依次用10%柠檬酸，水，饱和Na2co3溶液，水及盐水洗涤反应混合物。水相用CH2Cl2提取两次，合并的有机层经Na2So4干燥，蒸发浓缩。根据1H-NMR，某些Boc保护基团在反应过程中丢失，因此，使粗品再与6。8g溶于160mlCH2Cl2中的Boc-酸酐及2。7gHunig碱进行反应。经柱层析（Sio2，己烷/乙酸乙酯3∶1）得标题化合物纯品：TLCRf（E）＝0。15。
12C）N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3（S）-羰基-L-Val
同实例7C），用0。4g10%Pd/C对溶于50ml  乙酸乙酯中的1。97gN-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3（S）-羰基-L-Val-苄酯进行氢化反应，形成标题化合物，其无需纯化即可用于下一步反应：TLCRf（J）＝0。53;FAB-MS（M+H）+＝377。
12d）N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3（S）-羰基-Val-Phe〔C〕Phe-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例5），使180mg溶于4mlDMF中的N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3（S）-羰基-L-Val与232mgBoP，71mgHoBT，O，11mlNMM及250mg溶于2mlDMF中的H-PHe〔C〕Phe-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实例4）进行反应，经柱层析（Sio2，乙酸乙酯）得标题化合物，其根据氨基酸分析（GC，Chirasi-L-Val：（E，Baytr，Z.Nat urforschung，B1983，38，1281））含有作为二级产物的差向异构体（约含14%D-Val）：TLCRf（B）＝0。4;FAB-MS（M+H）+＝987;IR（KBr）：1697，1643，1523，1496。
实例13.Boc-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-（P-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用275mgTBAF对375mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-（P-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺（溶于7mlDMF）进行去甲硅烷化反应，使之形成标题化合物，经二乙基醚/己烷重结晶后，得其纯品：TLCRf（B）＝0。50;FAB-MS（M+H）+＝747
起始物质的制备如下：
13a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯基甲基己酰基-（L）-Val（L）-（P-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1K），使溶于5mlDMF中的250mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酸（实例2d））与230，6mg Bop，70。4mgHoBT，130μNMM及溶于2mlDMF中的199。7mgH-（L）-Val-（L）-（P-F）Phe-吗啉-4-基酰胺（制备见实例9e））进行反应，经柱层析（Sio2乙酸乙酯/己烷2∶1）得标题化合物：TLCRf（I）＝0。43;FAB-MS（M+H）+＝861。
实例14：Boc-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-（P-CH3O-Phe）-吗啉-4基酰胺
同实例1），用204。5mgTBAF对溶于7mlDMF的283mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-（P-CH3O）Phe-吗啉-4-基酰胺进行去甲硅烷化反应，形成标题化合物。其经二乙基醚/己烷结晶及柱层析（SiO2，乙酸乙酯）得其纯品：TLCRf（B）＝0。37FAB-MS（M+H）+＝759。
起始物质的制备如下：
14a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-（P-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1K），使250mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酸（实例2d））（溶于5mlDMF中）与230。6mg BoP，70。4mgHoBT，130μlNMM及溶于2ml DMF中的206。6mgH-（L）-Val-（L）-（P-CH3o）Phe-吗啉-4-基酰胺（制备见实例10e）进行反应，经柱层析（Sio2，乙酸乙酯/己烷2∶1）得标题化合物：TLCRf（I）＝0。37;FAB-MS（M+H）+＝873。
实例15：Boc-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用320mgTBAF对溶于5mlDMF中的430mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺进行去甲硅烷化反应，形成标题化合物，经柱层析（Sio2，乙酸乙酯）及己烷消化后，得其纯品：TLCRf（F）＝0。51;FAB-MS（M+H）+＝735。
起始物质如下制备：
15a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯基甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
同实例1K），使溶于3mlDMF中的300mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酸（实例2d））与277mgBOP，84。5mgHOBT，0。22mlNMM及溶于2mlDMF中的231mgH-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺（制备参见实例11a））进行反应，经柱层析SiO2，乙酸乙酯/己烷1∶1）得标题化合物：TLCRf（A）＝0。28，FAB-MS（M+H）+＝849。
实例16：Boc-Phe〔C〕Phe-（L）-ILe-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用242。7mgTBAF对溶于5mlDMF中的329。8mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-ILe-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺进行去甲硅烷化反应，使之形成标题化合物，经己烷结晶后，得其纯品：TLCRf（B）＝0。57;FAB-MS（M+H）+＝743。
起始物质制备如下：
16a）Z-（L）-ILe-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例1n）;用229mgDCC及260mgH-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实例1m））将溶于10mlCH2Cl2中的294mgZ-（L）-ILe转成标题化合物，经柱层析（Sio2，乙酸乙酯/己烷1∶1）后得其纯品：TLCRf（A）＝0。43;FAB-MS（M+H）+＝482。
16b）H-（L）-ILe-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例1m），用0。12g10%Pd/C对溶于15ml甲醇中的0。38gz-（L）-ILe-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺进行氢解反应，使之转变成标题化合物，经柱层析（Sio2，CH2Cl2/甲醇9∶1）得其纯品形式：TLCRf（F）＝0。5;FAB-MS（M+H）+＝348。
16c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例1K），溶于5mlDMF中的240。5mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酸（实例2d））与242mg BOP，73。8mgHoBT，125。5μlNMM及190mgH-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺进行反应，经柱层析（Sio2，乙酸乙酯/己烷1∶1）得其纯品：TLCRf（A）＝0。21;FAB-MS（M+H）+＝857。
实例17iBoc-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-Gly-吗啉-4-基酰胺
同实例1，用282。7mgTBAF对343。7mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-Gly-吗啉-4-基酰氨（溶于5mlDMF中）进行去甲硅烷化反应，得标题化合物，其最终经二乙基醚结晶：TLCRf（B）＝0。23;FAB-MS（M+H）+＝639。
起始物质如下制备：
17a）Z-Gly-吗啉-4-基酰胺
用8。25gDCC及3。49ml吗啉使8。37gZ-Gly-oH（溶于500mlCH2Cl2中）转化成标题化合物：TLCRf（B）＝0.28
17b）H-Gly-吗啉-4-基酰胺
同实例1m），用3g10%Pd/C，对溶于600ml甲醇中的10.8gZ-Gly-吗啉-4-基酰胺进行氢解反应，滤除催化剂后蒸发浓缩滤液，残余物可直接进入下一步反应：TLCRf（F）＝0。2;IR（CH2Cl2）：1654，1461，1441。
17C）Z-（L）-Val-Gly-吗啉-4-基酰胺
同实例1n），用2。06gDCC及1。44gH-Gly-吗啉-4-基酰胺将溶于75mlCH2Cl2中的2。51gZ-（L）-Val转化成标题化合物：TLCRf（B）＝0。21。
17d）H-（L）-Val-Gly-吗啉-4-基酰胺
同实例1m），用0。6g10%Pd/C对溶于160nl甲醇中的3。7gZ-（L）-Val-Gly-吗啉-4-基酰胺进行氢解反应转成标题化合物，滤除催化剂后，经柱层析（SiO2，CH2Cl2/甲醇9∶1→4∶1）得纯品：TLCRf（F）＝0。23;FAB-MS（M+H）+＝244;IR（CH2Cl2）：1650，1508，1467，1439。
17e）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-Gly-吗啉-4-基酰胺
同实例1K），使溶于5mlDMF中的300mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）苯甲基己酸（实例2d））与302mgBop，92。1mgHOBT，156。5μlNMM及175。5mgH-（L）-Val-Gly-吗啉-4-基酰胺进行反应，经柱层析（Sio2，乙酸乙酯/己烷1∶9→乙酸乙酯）得标题化合物：TLCRf（B）＝0。44;FAB-MS（M+H）+＝753。
实例18：Boc-Phe〔C〕Phe-（L）-Ile-Gly-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用292.7mgTBAF对溶于5mlDMF的362.4mg5（S）-Boc-氨基）-4（S）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰-（L）Ile-Gly-吗啉-4-基酰胺进行去甲硅烷化反应，形成标题化合物，后者最后用二乙基醚消化：TLCRf（B）＝0.30;FAB-MS（M+H）+＝653。
起始物质如下制备：
18a）Z-（L）-Ile-Gly-吗啉-4-基酰胺
同实例1n），用2.06gDDCC及1.44gH-Gly-吗啉-4-基酰胺（实例17b））与2.65gZ-（L）Ile（溶于75mlCH2Cl2中）进行反应，经乙醚消化后得标题化合物：TLCRf（F）＝0.7。
18b）H-（L）-Ile-Gly-吗啉-4-基酰胺
同实例1m），用0.6g10%Pd/C对溶于160ml甲醇中的3.2gZ-（L）-Ile-Gly-吗啉-4-基酰胺进行氢解反应，转成标题化合物，滤除催化剂后，经柱层析（SiO2·CH2Cl2/甲醇9∶1），得其纯品：TLCRf（F）＝0.3FAB-MS（M+H）+＝258;IR（CH2Cl2）：1653，1510，1467，1439。
18c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Ile-Gly-吗啉-4-基酰胺
同实例1k），使溶于5mlDMF中的300mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酸（实例2d））与301.8mg Bop，92.1mgHOBT，156.5μlNMM及185mgH-（L）-Ile-Gly-吗啉-4-基酰胺进行反应，经柱层析（SiO2，乙酸乙酯/己烷9∶1）得标题化合物：TLCRf（B）＝0.40;FAB-MS（M+H）+＝767。
实例19：Boc-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Val-吗啉-4-基酰胺
同实例1，用330mgTBAF对溶于10mlDMF中的416mg5（S）-Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Val-吗啉-4-基酰胺进行去甲硅烷化反应，使之转变成标题化合物，最终经乙醚消化：TLCRf（B）＝0.39;FAB-MS（M+H）+＝681。
起始物质如下制备：
19a）Z-（L）-Val-（L）-Val-吗啉-4-基酰胺同实例1l），用1.17gDCC及0.96ml吗啉（溶于50mlCH2Cl2中）使2.0g溶于50mlCH2Cl2中的Z-（l）-Val-（L）-Val-OH（瑞士Bachem，Bubendorf产品）转化成标题化合物：TLCRf（B）＝0.5。
19b）H-（L）-Val-（L）-Val-吗啉-4-基酰胺
同实例1m），用0.5g10%Pd/C将2.3gZ-（L）-Val-（L）-Val-吗啉-4-基酰胺（溶于220ml MeOH中）通过氢解反应转化成标题化合物，滤除催化剂，进行柱层析（SiO2，CH2Cl2→CH2Cl2/甲醇19∶1→9∶1），然后在乙醚/己烷中搅拌，得其纯品：TLCRf（F）＝0.74;FAB-MS（M+H）+＝286;IR（CH2Cl2）：1642，1507，1461，1440.
19c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯基甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Val-吗啉-4-基酰胺
同实例1k），使溶于5mlDMF的300mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酸（实例2d））与277mgBop，84.5mgHOBT，156.5μlNMM及194.6mgH-（L）-Val-（L）-Val-吗啉-4-基酰胺进行反应，经柱层析（SiO2，乙酸乙酯/己烷2∶1）得标题化合物：TLCRf（I）＝0.27;FAB-MS（M+H）+＝795.
实例20：Boc-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺
同实例1），用356mgTBAF使溶于5mlDMF的484mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺进行去甲硅烷化反应，经柱层析（SiO2，乙酸乙酯/己烷2∶1）及己烷消化，得标题化合物：TLCRf（I）＝0.31;FAB-MS（M+H）+＝745.
起始物质如下制备：
20a）Z-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺
同实例1l）使1.99g溶于40mlCH2Cl2中的Z-（L）-Val-（L）-Phe-OH（瑞士Bachem，Bubendorf产品）与1.03gDCC及溶于40mlCH2Cl2中的0.52g硫代吗啉进行反应，形成标题化合物，提取后得一油状物：TLCRf（F）＝0.8;IR（CH2Cl2）：1725，1675，1642，1499，1465，1454.
20b）H-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺
冰冷下，将45mlHBr/乙酸33%（瑞士Fluka，Buehs，产品）加到2gZ-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺中，混合物于室温下搅拌1.5小时，蒸发浓缩，残渣在3份乙酸乙酯，饱和NaHCO3，水及盐水中分配，有机层经Na2SO4干燥，蒸发浓缩。柱层析（SiO2，CH2Cl2/甲醇9∶1）首先得标题化合物，第二个产品可推测为一差向异构体：TLCRf（F）＝0.56;FAB-MS（M+H）+＝350;IR（CH2Cl2）：1641，1502，1463，1454，1448;氨基酸分析｛GC，Chirasil-L-Val柱（E.Bayer，Z.Naturforschung，B1983，38，1281）}：TRet.{（L）-Val衍生物e｝＝8.36min（ee≥99%），TRet｛（L）-Phe衍生物｝＝22.73min（ee＝94%）.
20c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯基甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺
同实例1k），使300mg溶于5mlDMF中的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酸（实例2d））与277mgBOP，84.5mgHOBT，219μlNMM及238.4mg溶于3mlDMF的H-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺进行反应，经柱层析（SiO2乙酸乙酯/己烷1∶1）得标题化合物：TLCRf（A）＝0.43;FAB-MS（M+H）+＝859。
实例21：
按照前述任意一个实例所描述的方法，或按照下文中给出的详细描述，可制得下列化合物
A）1）下文中B）～J）项下提及的化合物之一，其中基团硫代吗啉-4-基酰胺代替了吗啉-4-基酰胺
B）1）Boc-（p-F）Phe〔C〕（P-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用60mg溶于0.95mlDMF中的TBAF将83mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物：FAB-MS（M+H）+＝765。
起始物质如下制备
1）a）N-Boc-（对氟苯基丙氨酸）：
使20g（109mmol）对氟苯基丙氨酸（瑞士Fluka;Buchs产品）与35.5g（163mmol）Boc-酸酐及150g（1.09mol）K2CO3进行反应，4小时后，用柠檬酸酸化反应混合物，并用3份乙酸乙酯提取。有机层依次用10%柠檬酸，水及盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。将残渣溶于小量CH2Cl2中，加入己烷使结晶，得标题化合物。
1）b）N-Boc-（对氟苯基丙氨酸醇）：
于-5℃--10℃下，将9.66ml（69mmol）三乙胺加到含有17.9g（63mmol）N-Boc-（对氟苯基丙氨酸）的73ml无水THF中，然后向其中滴加含有9.05ml（69mmol）氯甲酸异丁酯的44ml无水THF溶液。室温搅拌0.5h后，抽滤滤除沉淀。冷却下，向滤液滴加含有4.77g（126mmol）硼氢化钠的28ml水溶液。室温搅拌4小时后，用10%柠檬酸酸化，在旋转蒸发器中蒸除部分THF，残渣在3份乙酸乙酯，2份2NNaOH溶液，水，饱和NaHCO3溶液及盐水中进行分配。有机层经Na2SO4干燥、蒸发浓缩后，溶于小量CH2Cl2中，通过加入己烷进行结晶，得标题化合物：TLCRf（A）＝0.36;1H-NMR（200MHz，CD3OD）：7.24（dd，8 and 5Hz，2H），6.98（t，8Hz，2H），3.73（m，1H），3.47（d，5Hz，2H），2.88（dd，13 and 6Hz，1H），2.62（dd，13 and 8Hz，1H），1.36（s，9H）.
1c）N-Boc-（对氟苯基丙氨酸醛）
于-60℃并氮气氛下，将溶于76mlCH2Cl2中的4.44ml（62.4mmol）DMSO滴加到溶于44mlCH2Cl2的4.0ml（46.8mmol）草酰氯中。搅拌15分钟后，将溶于185mlCH2Cl2/THF1∶1中的8.4g（31.2mmol）N-Boc-（对氟苯基丙氨酸醇）加到上述澄清的溶液中（→沉淀），再将其搅拌25分钟。然后加入溶于38mlCH2Cl2中的17.3ml（124.8mmol）三乙胺。搅拌30分钟后，向其中滴加278ml 20%的KHSO4溶液，然后加入220ml己烷。将其加热至室温，分出水相，用2份乙醚提取，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液，水，盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩，得标题化合物，其无需纯化即可用于下步反应：
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：9.63（s，1H），6.9-7.2（2m，4H），5.04（m，1H），4.42（m，1H），3.10（m，2H），1.43（s，9H）.
1）d）5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-（对氟苯基）乙基〕-二氢呋喃-2-（3H）-酮
同实例21D）1）b），由16.7g2-碘丙酸乙酯（溶于124ml甲苯中），8.1gZn/Cu及12.4ml二甲基乙酰胺形成Zn高烯醇化物。借助套管，将Zn高烯醇化物转变成三氯化钛异丙酸酯，其已被冷却至-40℃-25℃（由5.11ml四异丙基原钛酸盐及5.71ml溶于16ml甲苯中的四氯化钛及88.5mlCH2Cl2制备而得），混合物于-25℃下加热5分钟，再冷至-40℃，滴加溶于33mlCH2Cl2的9.28gN-Boc-（对氟苯基丙氨酸醛，混合物于约-20℃下搅拌15小时，再于0℃下搅拌1小时将反应混合物倾入0.4Kg冰水及0.55升叔丁基甲基醚中，剧烈搅拌10分钟，分出水相，用2份乙醚提取，有机层依次用水，饱和NaHCO3，水，盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩得到作为中间体的结晶性5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-（对氟苯基）乙酸乙酯，100℃下将其于244ml甲苯及7.3ml乙酸中加热2小时，冷却后加入0.5升水，分出水层，用2份乙醚提取，有机层用饱和NaHCO3水溶液，水，盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。经柱层析（SiO2，己烷/乙酸乙酯2∶1）得标题化合物纯品：TLCRf（D）＝0.22;FAB-MS（M+H）+＝324，〔α〕D＝20.7（c＝1;乙醇）。
1）e）5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-（对氟苯基）乙基〕-3（R）-（对氟苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮
同实例21D）1）c），用6.05ml 1M双（三甲基甲硅烷基）酰胺锂（溶于THF）及-75℃下用0.673g对氟苄基溴化物（1h）先后对溶于7.9mlTHF中的1.0g5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-（对氟苯基）乙基〕-二氢呋喃-2-（3H）-酮进行去质子化反应及烷基化反应。柱层析（SiO2，CH2Cl2/乙醚49∶1）后得标题化合物纯品：
TLCRf（M）＝0.17;1H-NMR（200MHz，CDCl3）：7.19-7.05 and 7.04-6.88（2m，per4H），4.50（d，10Hz，HN），4.11（m，1H），3.87（qm，approximately 8Hz，1H），3.1-2.7（m，5H），2.33-2.14 and 2.02-1.85（2m，per 1H），1.35（s，9H）.
1）f）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸
同实例1i）用7.3ml1M的LiOH溶液，使溶于29ml中的790mg5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-（对氟苯基）乙基〕-3（R）-（对氟苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮进行水解，形成标题化合物，其可直接用于下一步反应。
1）g）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸
同实例1j），用1.47g叔丁基二甲基氯硅烷及1.19咪唑对溶于2.3mlDMF中的956mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸进行甲硅烷化反应。用溶于50ml甲醇/THF/水3∶1∶1中的1.76gK2CO3将甲硅烷酯功能基水解，柱层析（SiO2，己烷/乙酸乙酯2∶1）得标题化合物：TLCRf（D）＝0.13;FAB-MS（M+H）+＝564。
1）h）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-（Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例9f），使溶于1.83mlNMM/CH3CN 0.25M的110mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（P-对氟苯甲基）-己酸及71.5mgH-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实例10））与81.5mgHBTU进行反应，柱层析（SiO2CH2Cl2/乙醚3∶1）后得标题化合物的纯品：TLCRf（N）＝0.14;FAB-MS（M+H）+＝879。
2）Boc-（对氟）Phe〔C〕（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）吗啉-4-基酰胺
同实例1），用105mg溶于2.5mlDMF中的TBAF使150mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰胺-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物：FAB-MS（M+H）+783。
起始物质如下制备：
2）a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰胺-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例9f），使溶于1.67mlNMM/CH3CN0.25M的100mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯甲基）-己酯〔实例21B）1）g）〕及68.5mgH-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺（实例9e））与74mgHBTU进行反应，形成标题化合物：TLCRf（A）＝0.17;FAB-MS（M+H）+＝897。
3）Boc-（p-F）Pie〔C〕（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用87mgTBAF（溶于2mlDMF中）使126mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰胺-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物：FAB-MS（M+H）+＝795。
起始物质如下制备：
3a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例9f），用溶于1.3ml（NMM/CH3CN0.25M中的80mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸〔实例21B）1）g）〕及56.7mgH-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺（实例10e））与59.2mgHBTU进行反应，形成标题化合物：FAB-MS（M+H）+＝909。
4）Boc-（P-F）Phe〔C〕（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用溶于3.8mlDMF中的164mgTBAF使230mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物：FAB-MS（M+H）+＝771。
起始物质如下制备：
4）a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Cha吗啉-4-基酰胺
同实例9f），使溶于2.4mlNMM/CH3CN0.25M中的150mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸〔实例21B）1）g）〕及99.4mgH-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺（实例11a））与111mgHBTU进行反应，得标题化合物：FAB-MS（M+H）+＝885。
5）Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
C）
1）Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
2）Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
3）Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
4）Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
5）Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
D）1）Boc-Phe〔C〕（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用溶于3.0mlDMF中的226mgTBAF使0.31g5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰胺-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺进行去保护，得标题化合物，经柱层析（SiO2，乙酸乙酯）得其纯品：TLCRf（B）＝0.55;FAB-MS（M+H）+＝747。
起始物质如下制备
1）a）2-碘丙酸乙酯
60℃下，将170ml 2-溴丙酸乙酯（瑞士Fluka;Buchs产品）及950mgNaI的1.8升丙酮溶液组成的悬浮液一起搅拌20小时。过滤反应混合物，蒸发浓缩部分滤液，将残余物倾入约2.5升乙醚中，用1.0升1% Na2S2O3溶液及盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。蒸馏（83℃;20mbar）后得标题化合物纯品：MS（M）+＝228;1H-NMR（200MHz，CDCl3）：4.17（q，7Hz，2H），3.34和2.97（2t，7Hz，2x2H），1.28（t，7Hz，3H）。
1）b）5（S）-〔1（S）-Boc-氨基）-2-苯乙基〕-二氢呋喃-2-（3H）-酮
（同A.E.DeCamp，A.T.Kawagnchis，R.P.Volante以及I.Shinkai，在Tetrahedron Letf.32，1867（1991）中的描述）。在N2氛下，将8.03gZn/Cu（制备见：R。D.Smith，H.E.Simmons，W.E.Parham，M.D.Bhavsar Org.Synth，Coll.Vol 5，855（1973））及12.96ml二甲基甲酰胺加到17.4g2-碘代丙酸乙酯的130ml甲苯溶液中，室温下将其剧烈搅拌1小时，然后再于80℃下搅拌4小时（→Zn高烯醇化物溶液）。在第二个容器中（氮气氛），将5.90ml（53.8mmol）TiCl4在稍加冷却后加入到溶于16.4ml甲苯及91.8mlCH2Cl2的5.58ml（18.9mmol）四异丙基原钛酸盐中。将混合物于室温下搅拌15分钟，（变成黄色溶液），冷却至-40℃（有部分三氯化钛异丙酸酯结晶析出）。使用套管，使正被冷却至室温的Zn高烯醇化物溶液从金属固体中倾析出来，然后滴加到三氯化钛异丙酸酯中，温度保持在-40°--30℃（→深红色溶液），然后使之在-25℃下加热5分钟，再次冷却至-40℃，将9.0gN-Boc-苯丙氨酸（制备见D.J.Kempf，J.Ory.Chem.51，3921（1986））的32.8ml CH2Cl溶液加入其中，混合物于约-20℃下搅拌15小时，然后于0℃下搅拌1小时。将反应混合物倾入0.5Kg冰水及0.5升乙醚中，剧烈搅拌10分钟。分出水相，用2份乙醚提取，有机层依次用2份水，饱和NaHCO3及盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩，得结晶性产品5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基己酸乙酯（其为中间体）。本中间体于80℃下在295ml甲苯及9ml乙酸中加热2.5小时，加入0.5升水，分出水相，用2份乙醚提取，有机相依次用饱和NaHCO3溶液，水及盐水洗涤，Na2SO4干燥。有机层部分蒸发浓缩，加入己烷，得结晶性标题化合物，根据分析，其含有约10%的（4R）-差向异构体（TLCRf（E）＝0.08），柱层析后（SiO2，己烷/乙酸乙酯2∶1）得标题化合物纯品：TLCRf（E）＝0.14;〔α〕D＝17.7°（C＝1;乙醇）。
1）c）5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基〕-3（R）-（对氟苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮
（同A.K.Ghosh，S.P.Mckee，及W.J.Thompson，J.Org，Chem.56，6500（1991）），-75℃且氮气氛下，将1.92ml双（三甲基甲硅烷基）酰胺锂1M的THF（Aldrich）加到300mg（0.982mmol）5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基〕-二氢呋喃-2-（3H）-酮的6mlTHF溶液中，混合物于该温度下搅拌15分钟，然后向其中滴加132μl（1.077mmol）的对氟苄基溴化物（瑞士Fluka;Buchs产品），混合物于-50℃下搅拌30分钟以使反应完全。再次冷却至-75℃，加入0.3ml丙酸及0.3ml水，将其加热至0℃，用乙酸乙酯稀释，依次用10%柠檬酸，饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩，柱层析后（SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1）得标题化合物的纯品：TLCRf（D）＝0.54;FAB-MS（M+H）+＝414。
1）d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸
同实例1i），用14.1ml1MLiOH溶液将溶于57ml二甲氧乙烷及29ml水中的1.46g5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基〕-3（R）-（对氟苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮水解使形成标题化合物，其无需纯化，即可使用。
1）e）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸
同实例1j），用1.49g叔丁基二甲基氯硅烷及1.2g咪唑使0.985（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸（溶于4mlDMF）进行甲硅烷化，然后用溶于50ml甲醇/THF/水3∶1∶1的1.9gK2CO3进行甲硅烷酯功能基的水解，经柠檬酸溶液酸化及乙酸乙酯提取后，得标题化合物：
TLCRf（D）＝0.2。
1）f）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例9f），使153mgHBTU与溶于3.6ml NMM/CH3CN0.25M的200mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸及134mgH-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实例10））进行反应，己烷结晶后得标题化合物纯品：TLCRf（A）＝0.25。
2）Boc-Phe〔C〕（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
3）Boc-Phe〔C〕（p-F）Phe-（L）-Val-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
4）Boc-Phe〔C〕（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用溶于1.4mlDMF的87mgTBAF使120ml5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺进行去保护，形成标题化合物：TLCRf（B）＝0.61;FAB-MS（M+H）+＝753。
起始物质如下制备：
4）a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
同实例9f），使100mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸〔实例21D）1）e）〕及溶于1.8mlNMM/CH3CN0.25M的68mgH-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺与76.4mgHBTU进行反应，TLCRf（A）＝0.50。
5）Boc-Phe〔C〕（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
1）Boc-Phe〔C〕（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用64.3mgTBAF（溶于1.0mlDMF）对60mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）（对氰基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺进行去保护，得标题化合物，柱层析（SiO2乙酸乙酯）得纯的标题化合物：TLCRf（B）＝0.26;FAB-MS（M+H）+＝754。
起始物质如下制备：
1）a）5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基〕-3（R）-（对氰基苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮
同实例21D1）c），用9.8ml双（三甲基甲硅烷基）酰胺锂1M（于TMF）及1.0g溶于3mlTHF中的4-溴甲基苯甲腈（瑞士Fluka;Buchs产品）对溶于32mlTHF中的1.5g5（S）-〔1（S）-（Boc--氨基）-2-苯乙基〕-二氢呋喃-2-（3H）-酮〔实例21D）1）b）〕先后进行去质子化及烷基化反应，柱层析后（SiO2，己烷/乙酸乙酯1∶1）得标题化合物纯品：TLCRf（D）＝0.33。
1）b）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（对氰基苯甲基）-己酸
同实例1i），用4.8ml1MLiOH溶液使溶于19ml二甲氧乙烷中的0.50g5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基〕-3（R）-（对氰基苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮及10ml水一起进行水解，得标题化合物：TLCRf（F）＝0.3。
1）c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氰基苯甲基）-己酸
同实例1j）用0.98叔丁基二甲基氯硅烷及0.79g咪唑对溶于6.2mlDMF中的0.62g5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（对氰基苯甲基）-己酸进行甲硅烷化，然后用1.2gK2CO3的31ml甲醇/THF/水3∶1∶1溶液对甲硅烷酯功能基进行水解，用柠檬酸进行酸化并用乙酸乙酯提取后，得标题化合物：TLCRf（D）＝0.29;FAB-MS（M+H）+＝553。
1）d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氰基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例9f），使溶于1.41mlNMM/CH3CN0.25M中的72mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氰基苯甲基）-己酸及43.3mgH-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实例10））与50mgHBTU进行反应，得标题化合物：TLCRf（A）＝0.19。
2）Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
3）Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
4）Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
5）Boc-Phe〔C〕（p-CN）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用362.3mgTBAF（溶于10ml DMF）使510mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氰基苯甲基）-己酰基-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺进行去甲硅烷化反应。将混合物倾入冰水中，用3份CH2Cl2提取，有机相依次用饱和NaHCO3，水及盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩，柱层析（SiO2，乙酸乙酯）得标题化合物纯品：TLCRf（B）＝0.51，FAB-MS（M+H）+＝768。
起始物质如下制备：
5）a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氰基苯甲基）-己酰基-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例9f），使360mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氰基苯甲基）-己酸〔实例21E）1）d）〕及溶于6.36mlNMM/CH3CN0.25M中的253mgH-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实例16b））与276mgHBTU进行反应，蒸发浓缩的残渣在CH2Cl2，10%柠檬酸，水，饱和NaHCO3溶液、水及盐水中进行分配，有机层经Na2SO4干燥，蒸发浓缩得标题化合物：TLCRf（D）＝0.07。
F）1）Boc-Phe[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
2）Boc-Phe[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
3）Boc-Phe[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
4）Boc-Phe[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
5）Boc-Phe[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
G）1）Boc-Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
2）Boc-Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
3）Boc-Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
4）Boc-Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
5）Boc-Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
H）1）Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
2）Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
3）Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
4）Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
I）1）Boc-Cha[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
2）Boc-Cha[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
3）Boc-Cha[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
4）Boc-Cha[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
5）Boc-Cha[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
J）1）Boc-Cha[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
2）Boc-Cha[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
3）Boc-Cha[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
4）Boc-Cha[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
5）Boc-Cha[C]（p-CF3）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
实例22：同上述提到的任意一个实例或详细的描述，它们的制备是通过选择合适的起始原料进行的：
A）Boc-（L）-Val-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
B）H-（L）-Val-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
C）Boc-Cha〔C〕（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用117mg（溶于1.7mlDMF中）TBAF使0.15g5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物：TLCRf（I）＝0.18;FAB-MS（M+H）+＝767。
起始物质如下制备：
C）a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例9f），使102mg5（S）-（Boc-氨基-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸（实例1j））及溶于1.77mlNMM/CH3CN0.25M的70.8mgH-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实例16b））与77.4mgHBTU进行反应，形成标题化合物：TLCRf（A）＝0.17;FAB-MS（M+H）+＝881。
D）Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
E）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（D）-Phe-吗啉-4-基酰胺
F）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val（red）-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
G）Isobutoxycarbonyl-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
H）Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺
I）Boc-Cha〔C〕（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺
同实例1），用溶于1.8mlDMF中的114mgTBAF使0.165（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物：TLCRf（I）＝0.38;FAB-MS（M+H）+＝769。
起始物质如下制备：
I）a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺
同实例9f），使100mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸（实例1j））及70mgH-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺（实例20b））（溶于1.7mlNMM/CH3CN0.25M）与76mgHBTU进行反应，室温反应18小时后，将反应混合物过滤，直接得一部分标题化合物。将滤液蒸发浓缩，残渣依次在3份乙酸乙酯，水，2份10%柠檬酸溶液，水，2份饱和NaHCO3溶液，水及盐水中进行分配，有机层经Ma2SO4干燥，蒸发浓缩得到更多的标题化合物：TLCRf（A）＝0.55;FAB-MS（M+H）+＝883。
J）实例22A）-22G）中的化合物，其中的-吗啉-4-基酰胺被基团-硫代吗啉-4-基酰胺所取代。
实例23
用与先前任何一个方法相似的方法可制备下列化合物：
a）Boc-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-（4-甲基哌嗪-1-基）-酰胺
b）Boc-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-哌啶-1-基酰胺
c）Boc-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吡咯烷-1-基酰胺
实例24：明胶溶液
无菌并加热下将在上述或下述实例1-23及33-41中提到的任何一种具通式Ⅰ化合物的无菌过滤水溶液（其含有20%的环糊精）及被苯酚保护的无菌明胶溶液充分混合，得到1ml含有下列组份的溶液：
活性成份  3mg
明胶  150.0mg
苯酚  4.7mg
含20%环糊精的蒸馏水  1.0ml
实例25：注射用无菌干燥物质
将在上述或下述实例1-23及33-41中提及的任何一种具通式Ⅰ的5mg化合物作为活性成份溶于1ml带有20mg山梨醇及20%环糊精（作为稳定剂）的水溶液中。溶液经无菌过滤，并在无菌条件下引入2ml的安瓿中，深冷并冷冻干燥。使用前，将冷冻干燥剂溶于1ml蒸馏水或1ml生理盐水中。该溶液经肌肉内或静脉内给药。该制剂可被引入双室注射安瓿中。
实例26：鼻喷雾剂
将作为活性成份的在上述或下述实例1-23及33-41中提及的具式（Ⅰ）的任何化合物的500mg细颗粒粉末（＜5μm）悬浮于3.5mlMyglyol 812 及0.08g苄醇组成的混合物中。将悬浮液引入一个具有计量阀的容器中，并于减压下通过阅将5.0gFreon12
Figure 931000440_IMG55
引入容器。“Freon”经振荡溶于Myglyol-苄醇混合物中。喷雾容器含有约100个可以分别给药的个体剂量。
实例27：膜包衣片
下列组份可用于制备10000片药片，每片含100mg活性成份：
活性成份  1000g
玉米淀粉  680g
胶体硅  200g
硬脂酸镁  20g
硬脂酸  50g
羧甲基淀粉钠  250g
水  足够定量
将在上述或下述实例1-23及33-41中提及的任何一种具通式Ⅰ的化合物的混合物作为活性成份，50g玉米淀粉及胶体硅与含有250g玉米淀粉的淀粉膏及2.2Kg去矿化水一起加工，形成一潮湿物质，使其通过具有3mm筛目大小的筛子，然后于45℃下在流化床干燥器上干燥30分钟。使干燥的颗粒通过筛目为1mm的筛子，然后与已经过筛（1mm）的由330g玉米淀粉，硬脂酸镁，硬脂酸及羧甲基淀粉钠组成的混合物混合，并压制成稍带凸面的片子。
实例28：口服给药的分散剂1
将在上述或下述实例1-23及33-41中提及的任何一种具式Ⅰ的作为活性成份的625mg化合物，例如Boc-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺及625mgPOPC（1-棕榈酰基-2-油酰基-磷脂酰胆碱＝1-十六烷酰基-2-（9-顺-十八烯酰基-3-Sn-磷脂酰胆碱）溶于25ml乙醇中，用10倍量的水稀释之。为此目的，于室温下以10ml/分钟的速率向其中滴加乙醇液。依靠1750ml水，通过切向渗折（交叉流动过滤）从混合物中除去乙醇（系统：Minitan
Figure 931000440_IMG56
，700cm2聚醚砜膜，其排阻限为100KD，由美国Millipore公司制造），用相同系统，使混合物经过超过滤作用浓缩至含15ml活性成份。加入1.24mg/ml柠檬酸及1.24mg/mlNa2HPO4.2H2O调节pH至4.2及加入1mg/ml山梨酸作抗菌剂后，再次浓缩分散剂至15mg/ml，并引入小瓶中，例如具容积20ml的小瓶。分散剂颗粒的大小为0.1-2μm。它们在+2-8℃下至少稳定6个月，并适合于口服给药。
实例29：口服给药的分散剂2
制备同实例28，除了用25mg活性成份及50mgPOPC制备乙醇溶液。
实例30：口服给药的分散剂3
制备同实例28，除了用25mg活性成份及125mgPOPC制备乙醇溶液。
实例31：口服给药的分散剂4
制备同实例28，除了用50mg活性成份及50mgPOPC制备乙醇溶液。
实例32：口服给药分散剂5
制备同实例28-31，除了用活性成份及来自大豆的磷脂酰胆碱或来自鸡旦黄的磷脂酰胆碱（70-100%纯）代替POPC制备乙醇溶液外，如有所需，可加入浓度为5mg/ml的抗氧剂，如抗坏血酸。
实例33：Boc-（p-F）Phe〔C〕（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用180mg溶于4.2mlDMF的TBAF使265mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物：TLCRf（I）＝0.3;FAB-MS（M+H）+＝815。
起始物质如下制备：
33a）5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-（对氟苯基）乙基〕-3（R）-（对三氟甲基苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮
同实例21D）1）c），用溶于THF中1M的6.05ml双（三甲基甲硅烷基）酰胺锂及0.739g对三氟甲基苄基溴化物（瑞士Fluka;BuchS产品）对溶于6.3mlTHF中的1.0g5（S）-〔1-（S）-（Boc-氨基）-2-（对氟苯基）乙基〕-二氢呋喃-2-（3H）-酮先后进行去质子化及烷基化反应（-75℃，40分钟）。柱层析（SiO2，己烷/乙酸乙酯2∶1）得标题化合物的纯品：TLCRf（D）＝0.48;FAB-MS（M+H）+＝482。
33b）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-（对氟苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酸
同实例1i），用8.7ml1M的LiOH溶液将溶于35.5ml二甲氧乙烷及17.9ml水中的1.05g5（S）-〔1（S）-（Boc-氨基）-2-（对氟苯基）乙基〕-3（R）-（对三氟甲基苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮水解形成标题化合物，其无需纯化即可直接用于下一步反应。
33c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酸
同实例1j），用1.47g叔丁基二甲基氯硅烷及1.18g咪唑使1.06g溶于2.3mlDMF中的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-（对氟苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酸进行甲硅烷化。用溶于50ml甲醇/THF/水3∶1∶1中的1.76gK2CO3对甲硅烷酯功能基进行水解，柱层析（SiO2，己烷/乙酸乙酯2∶1）后得标题化合物：TLCRf（D）＝0.15;1H-NMR（200MHZ，CD3OD）：7.59 and 7.39（2d，8Hz，per 2H），7.19 and 6.98（2m，per 2H），6.47 and 5.90（d，approximately 9Hz，together 1H），3.9-3.65（m，2H），3.15-2.8（m，4H），2.53-2.37，2.07-1.9 and 1.6-1.4（3m，per 1H），1.37-1.22（m，9H），0.94（s，9H），0.2-0.1（m，6H）.
33d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例9f），使溶于2.8mlNMM/CH3CN0.25M的180mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酸及107.5mgH-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实例10））与122mgHBTU进行反应：FAB-MS（M+H）+＝929。
实例34：Boc-（p-F）Phe〔C〕（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用180mg溶于4.2mlDMF中的TBAF使270mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物：TLCRf（I）＝0.2;FAB-MS（M+H）+＝833。
起始物质如下制备：
34a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例9f），使溶于2.8mlNMM/CH3CN0.25M的180mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酸（实例33c）及113.2mgH-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺与122mgHBTU进行反应，得标题化合物，FAB-MS（M+H）+＝947。
实例35：Boc-（p-F）Phe〔C〕（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例1），用溶于3mlDMF的127mgTBAF使193mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酰基-（L）-Val）-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物：TLCRf（I）＝0.47;FAB-MS（M+H）+＝845。
起始物质如下制备：
35a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
同实例9f），使溶于2.8mlNMM/CH3CN0.25M的180mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酸（实例33c）及117.2mgH-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺（实例10e））与122mgHBTU进行反应，得标题化合物：FAB-MS（M+H）+＝959。
实例36：吗啉代磺酰基-（L）-Val-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例5），将溶于4mlDMF的102mgN-吗啉代磺酰基-（L）-Val用186mgBop，57mgHOBT及0.09ml的NMM进行活化，然后与200mg溶于1mlDMF中的H-Phe〔C〕-Phe（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实例4）进行反应，形成标题化合物。将反应混合物倾入水中，用大量的乙酸乙酯（溶解较差）提取，依次用水，饱和NaHCO3水溶液，水及盐水洗涤。粗品在乙醚中搅拌后，得标题化合物的纯品：FAB-MS（M+H）+＝877。
起始物质如下制备：
36a）N-氯代磺酰基吗啉
深冷下，约0℃时，将32.7ml磺酰氯加到23.5ml吗啉中。悬浮液于60℃下小心加热，引起氯化氢的释放。60℃下加热5小时后，氯化氢释放完全，将冷却的棕色溶液倾入冰中，用乙醚提取沉淀的油状物，依次用水，5%NaHCO3溶液及水洗涤，Na2SO4干燥。蒸发浓缩有机相，减压并升温下蒸馏（90℃，1mbar），得标题化合物：1H-NMR（200MHZ，DMSO-d6）：3.80及3.29（2t，5Hz，Per4H）。
36b）N-吗啉代磺酰基-（L）-Val
将2g溶于50ml1NNaOH的（L）-缬氨酸滴加到6.3g溶于20mlTHF的N-氯代磺酰基吗啉中，混合物于室温下搅拌17小时以使反应完全。将15ml1NNaOH加到黄色的乳浊液中，用乙醚提取，用2NHCl酸化水相，并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层经Na2SO4干燥，蒸发浓缩。根据1H-NMR光谱，从乙醚中结晶出一个二级产品。滤液蒸发浓缩，残渣用己烷结晶得标题化合物纯品：TLCRf（F）＝0.25。
实例37：吗啉代磺酰基-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
将溶于1mlDMF中的0.132mg三乙胺及71mgN-氯代磺酰基吗啉（实例36a）加到200mg溶于5mlDMF中的H-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实例4）中。室温反应两小时后，由于仍有大量的H-Phe〔C〕phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺存在（根据TLC），再加入71mgN-氯代磺酰基吗啉。18小时后，将其倾入水中，用3份乙酸乙酯提取，饱和NaHCO3，水及盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩。柱层析（SiO2，CH2Cl2/甲醇9∶1）得标题化合物纯品：TLCRf（F）＝0.60;FAB-MS（M+H）+＝778。
实例38：N-（N-（2-吡啶基甲基）-N-甲基氨羰基）-（L）-Val-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）Phe-吗啉-4-基酰胺
同实例5），用279mgBop，85mgHOBT及0.132mlNMM使152mg溶于5mlDMF中的N-（N-（2-吡啶基甲基）-N-甲氨基-羰基）-（L）-缬氨酸（制备见EP402646Al，19th，Dec.1990）活化，然后使之与300mgH-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实例4）进行反应，形成标题化合物。经柱层析（SiO2，乙酸乙酯/丙酮9∶1→丙酮）及乙醚消化后，得标题化合物纯品：TLCRf（F）＝0.28;FAB-MS（M+H）+＝876。
实例39：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
将0.114ml三乙胺，1mg二甲氨基吡啶及0.08ml醋酐加到400mg溶于8mlTHF中的Boc-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实实2）中。室温反应30分钟后，将此无色溶液倾入水中，用3份乙酸乙酯提取。有机层依次用水，饱和NaHCO3溶液，水及盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩得标题化合物，其经柱层析（SiO2己烷/乙酸乙酯1∶2）得其纯品：TLCRf（B）＝0.59;FAB-MS（M+H）+＝771。
实例40：
用与任意一个前述的实例相同的方法，可制备下列化合物：
A）Boc-（p-CF3）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
B）Boc-（p-CF3）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-F）Phe-吗啉-4-基酰胺
C）Boc-（p-CF3）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O）Phe-吗啉-4-基酰胺
D）Boc-（p-CF3）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
E）Boc-（p-CF3）Phe[C]Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
F）Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
G）Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F）Phe-吗啉-4-基酰胺
H）Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
I）Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O）Phe-吗啉-4-基酰胺
J）Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
K）Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
L）Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F）Phe-吗啉-4-基酰胺
M）Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
N）Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O）Phe-吗啉-4-基酰胺
O）Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
P）.根据实例A）-O）中的化合物，其中基团吗啉-4-基酰胺被基团硫代吗啉-4-基酰胺取代，起始物质如下制备：
40a）N-烯丙基甲酰胺
将300ml烯丙胺的1288ml甲酸乙酯溶液于60℃下加热8小时，反应混合物于旋转蒸发器中浓缩，残渣经Vigreux柱蒸馏（77℃;1mbar）：1H-NMR（200MHz，CDCl3）：8.2-7.95（m，1H）。6.5-5.8（sb，1H），5.9-5.7（m，1H），5.3-5.05（m，2H）3.95-3.75（m，2H）。
40b）烯丙基胩
（U.Schollkopf，R.Jentscl，K.Madawinata及R.Harms，Liebigs Ann.Chem，（1976），2105）。在N2氛并90℃下，将517g喹啉及286g对甲苯磺酸氯化物置于容器中，在2-4mbar的真空下，将85gN-烯丙基甲酰胺滴加进去，生成的胩不断地经Vigreux柱（内部温度为85-95℃）被蒸馏至一冷凝肼中（丙酮/干冰）。当反应完全后，立即再次经Vigreux柱蒸除馏出液（N2氛，常压;100℃）：1H-NMR：（200MHz，CDCl3）：5.9-5.7（m，1H），5.45（d，16Hz，1H），5.32（d，10Hz，1H），4.05（m，2H）;IR（CH2Cl2）：2150，1650。
40c）外消旋1-（对三氟甲基苯基）-3-丁烯-2-胺
氮气氛下，将4.5g烯丙基胩溶于100mlTHF/乙醚/无水戊烷4∶1∶1中，并冷却至-100℃。在-100～-90℃下，向其中滴加42ml正丁基锂（1.6M，溶于己烷），首先出现黄色，然后在加毕前短时出现沉淀。将混合物缓慢加热至-70℃然后由冷却至-100℃。在-100--85℃下，向其中滴加16g对三氟甲基苄基溴化物（瑞士Flukc;Bnchs产品）的10mlTHF溶液，然后将混合物缓慢加热至室温。于旋转蒸发器中蒸发浓缩（80mbar，30℃），将残渣倾入150ml冰水中，用乙醚提取3次，乙醚相经蒸发浓缩后，0℃下向棕色残渣中加入85ml甲醇及17ml浓盐酸，混合物于冰箱中放置过夜。将其再次于旋转蒸发器中蒸发，残渣在2×150ml2M的HCl及2×200ml乙醚之间进行分配。合并水相，冷却下，用固体NaOH使之成碱性。用3份乙酸乙酯提取，有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发浓缩，并于球管中进行蒸馏（0.1mbar;170℃）得标题化合物纯品：1H-NMR（200MHz，CDCl3）：/7.56 and 7.32（2d，8Hz，per 2H），5.96-5.78（m，1H），5.19-5.02（m，2H），3.68-3.55（m，1H），2.87 and 2.71（ABxd，Jab＝13Hz，J1＝6Hz，J2＝8Hz，2H），1.4（sb，2H）.
进一步的反应同实例1d-1k）及1），9f）及9.10f）及1015a）及15或16c）以及16，上述反应导致了上述a）-o）项下化合物的生成。
实例41
类似与任意一个前述的实例可制备下列化合物：
a）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺
b）Boc-Tyr[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
c）Boc-Tyr[C]Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺
d）Boc-Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
e）Boc-Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺
f）Boc-Tyr[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
g）Boc-Tyr[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺
h）根据上述实例a-g）的化合物，其中基团-吗啉-4-基酰胺被基团-硫代吗啉-4-基酰胺所取代。

Claims (19)

1、具下式的化合物
Figure 931000440_IMG2
其中R1为氢；低级烷氧羰基；杂环基羰基；苄氧羰基(未取代的或由三个以下基团所取代的，取代基既可以相同也可不同，它们选自氟，卤代低级烷基，低级链烷酰基，磺基；低级烷磺酰基和氰基)；杂环氧羰基(其中杂环是与碳原子相连的)；所提到的羰基之一，其中所连接的羰基被硫代羰基所取代；杂环磺酰基；低级烷基磺酰基；或N-(杂环基-低级烷基)-N-低级烷基氨基羰基，B1为价键或α-氨基酸的二价基团，该基团以N-末端与R1相连并以C-末端与带有R2-CH2基团的碳原子上的氨基相连，R2和R3各自独立地为苯基或环已基，那些基团为未取代的或由一至三个取代基取代，取代基既可以相同也可以不同，它们选自羟基、低级烷氧基，卤素，卤代低级烷基，磺基，低级烷磺酰基，氰基和硝基，A1为-C=O和A2之间的价键或为α-氨基酸的二价基团，该基团以N-末端与-C=O基团相连并以C-末端与A2相连，A2为α-氨基酸的二价基团，它以N-末端与A1相连并以C-末端与NR4R5基团相连，或者A1和A2一起构成二肽的二价残基，它的中央酰胺键被还原，它以N-末端与-C=O基团相连，并以C-末端与NR4R5基团相连，并且R4和R5一起与所连的氮原子为未取代或取代的硫代吗啉代基团或吗啉代基团，或当有成盐基团存在时式Ⅰ化合物的盐，或式Ⅰ化合物的羟基保护衍生物或其盐。
2、按权利要求1中具式Ⅰ的化合物，其中R1为氢;低级烷氧羰基;杂环基羰基;苄氧羰基（未取代的或由三个以下基团所取代的，取代基既可以相同也可以不同，它们选自氟，卤代低级烷基，低级链烷酰基，磺基;低级烷酰基和氰基）;或为杂环氧羰基（其中杂环是与碳原子相连的）;或为所提到的羰基之一，其中所连接的羰基被硫代羰基所取代;B1为价键或α-氨基酸的二价基团，该基团以N-末端与R1相连并以C-末端与带有R2-CH2基团的碳原子上的氨基相连，R2和R3各自独立地为苯基或环己基，那些基团为未取代的或由一至三个取代基取代，取代基既可以相同也可以不同，它们选自卤素卤代低级烷基，磺基，低级烷磺酰基，氰基和硝基，A1为-C＝O和A2之间的价键或为α-氨基酸的二价基团，该基团以N-末端与-C＝O基团相连，并以C-末端与A2相连，A2为α-氨基酸的二价基团，它以N-末端与A1相连并以C-末端与NR4R5基团相连，或者A1和A2一起构成二肽的二价残基，它的中央酰胺键被还原，它以N-末端与-C＝O基团相连，并以C-末端与NR4R5基团相连，并且R4和R5一起与所连的氮原子为未取代或取代的硫代吗啉代基团或吗啉代基团，或当有成盐基团存在时式Ⅰ化合物的盐。
3、按权利要求1中具通式Ⅰ的化合物，其中R1为氢;低级烷氧羰基;杂环基羰基;苄氧羰基（未取代的或由三个以下基团所取代的，取代基既可以相同也可以不同，它们选自氟，卤代低级烷基，低级链烷酰基，磺基;低级烷磺酰基和氰基）;或为杂环氧羰基（其中杂环是与碳原子相连的）;所提到的羰基之一，其中所连接的羰基被硫代羰基所取代;杂环磺酰基，低级烷基磺酰基，或N-（杂环基-低级烷基）-N-低级烷基氨羰基，B1为价键或α-氨基酸的二价基团，该基团以N-末端与R1相连并以C-末端与带有R2-CH3基团的碳原子上的氨基相连，R2和R3各自独立地为苯基或环己基，那些基团为未取代的或由一至三个取代基取代。取代基既可以相同也可以不同，它们选自羟基，甲氧基，卤素卤代低级烷基，磺基，低级烷磺酰基，氰基和硝基，A1为-C＝O和A2之间的价键或为α-氨基酸的二价基团，该基团以N-末端与-C＝O基团相连，并以C-末端与A2相连，A2为α-氨基酸的二价基团，它以N-末端与A1相连并以C-末端与NR4R5基团相连，或者A1和A2一起构成二肽的二价残基，它的中央酰胺键被还原，它以N-末端与-C＝O基团相连，并以C-末端与NR4R5基团相连，并且R4和R5一起与所连的氮原子为未取代或取代的吗啉代基团，或当有成盐基团存在时式Ⅰ化合物的盐;式Ⅰ化合物中位于与带有基团R2-CH2-的碳原子连位碳原子上的羟基基团是游离的或是被保护的。
4、按权利要求3中的式Ⅰ化合物，其中R1为杂环磺酰基，低级烷磺酰基或N-（杂环-低级烷基）-N-低级烷氨羰基，其它基团定义同前，或当有盐形成基团存在时式Ⅰ化合物的盐。
5、按权利要求2中式Ⅰ的化合物，其中R1为氢;低级烷氧羰基;杂环基羰基;苄氧羰基（未取代的或由三个以下基团所取代的，取代基既可以相同也可以不同，它们选自氟，卤代低级烷基，低级链烷酰基，磺基;低级烷磺酰基和氰基）;或为杂环氧羰基（其中杂环是与碳原子相连的）;或为所提到的羰基之一，其中所连接的羰基被硫代羰基所取代，B1为价键或α-氨基酸的二价基团，该基团以N-末端与R1相连并以C-末端与带有R2-CH3基团的碳原子上的氨基相连，R2和R3各自独立地为苯基或环己基，那些基团为未取代的或由一至三个取代基取代，取代基既可以相同也可以不同，它们选自卤素，卤代低级烷基，磺基，低级烷磺酰基，氰基和硝基，A1形成了-C＝O和A2之间的价键或为α-氨基酸的二价基团，该基团以N-末端与-C＝O基团相连，并以C-末端与A2相连，A2为α-氨基酸的二价基团，它以N-末端与A1相连并以C-末端与NR4R5基团相连，或者A1和A2一起构成二肽的二价残基，它的中央酰胺键被还原，它以N-末端与-C＝O基团相连，并以C-末端与NR4R5基团相连，并且R4和R5一起与所连的氮原子为未取代或取代的吗啉代基团，或当有成盐基团存在时式Ⅰ化合物的盐。
6、按权利要求1中式Ⅰ化合物，其中基团R2和R3中至少有一个是被一至三个选自卤素，卤代低级烷基，磺基，低级烷磺酰基，氰基及硝基所取代，其它基团R1，B1，A1，A2及NR4R5的定义同前，或当有盐形成基团存在时，式Ⅰ化合物的盐。
7、按权利要求1中式Ⅰ的化合物，其中R1为氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代羰基，3-苯并呋喃酰基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基，苄氧羰基（被多至3个取代基取代，这些取代基可以相同也可不同，选自氟、卤代低级烷基，低级烷酰基，磺基，低级烷磺酰基及氰基），或为杂环氧羰基（其中杂环是与碳原子相连的，且选自吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及这些基团完全或部分饱和的衍生物），或为吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶甲基）-N-甲基氨羰基，B1为价键或α-氨基酸的二价基团，该基团以N末端与R1相连并以C-末端与带有R2-CH2基团的碳原子上的氨基相连，R2和R3各自独立地为苯基或环己基，这些基团未被或被1或2个基团取代，它们可以相同也可不同，选自羟基，甲氧基，氟，磺基，低级烷磺酰基，三氟甲基及氰基。A1为疏水性α-氨基酸的一个二价基团，该基团以N末端与-C＝O基团相连，并以C末端与A2相连，A2为疏水性α-氨基酸的二价基团，其以N末端与A1相连并以C末端与NR4R5基团相连，或A1和A2一起形成包括两个疏水性α-氨基酸的二肽的二价基团，它的中央酰胺键被还原，以N-末端与基团-C＝O相连，以C-末端与NR4R5相连并且R4和R5一起与所连的氮原子为硫代吗啉基团或吗啉代基团，或当有盐形成基团存在时式Ⅰ化合物可用作医药的盐;具式Ⅰ化合物中位于带有R2-CH2基团的碳原子邻位碳原子上的羟基，其为游离或被低级链烷醇所保护的。
8、按权利要求5中的式Ⅰ化合物，其中R1为氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代羰基，3-苯并呋喃酰基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基，苄氧羰基（被多至3个取代基取代，这些取代基可以相同也可不同，选自氟，卤代低级烷基，低级烷酰基，磺基，低级烷磺酰基及氰基），或为杂环氧羰基（其中杂环是与碳原子相连的，且选自吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及这些基团完全或部分饱和的衍生物），B1为价键或α-氨基酸的二价基团，该基团以N末端与R1相连并以C-末端与带有R2-CH2基团的碳原子上的氨基相连，R2和R3各自独立地为苯基或环己基，这些基团未被或被1或2个基团取代，它们可以相同，也可不同，选自氟。磺基，低级烷磺酰基及氰基，A1为疏水性α-氨基酸的二价基团，该基团以N末端与-C＝O基团相连，并以C末端与A2相连，A2为疏水性α-氨基酸的二价基团，其以N末端与A1相连，并以C末端与NR4R5基团相连，或A1和A2一起形成包括两个疏水性α-氨基酸的二肽的二价基团，它的中央酰胺键被还原，以N-末端与基团-C＝O相连，以C-末端与NR4R5相连，并且R4和R5一起与所连的氮原子为吗啉代基团，或当有盐形成基团存在时，式Ⅰ化合物可用作医药的盐。
9、按权利要求1中的式Ⅰ化合物，其中R1为氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代羰基，3-苯并呋喃酰基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基，吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶甲基）-N-甲基氨羰基，B1为价键或α-氨基酸缬氨酸的二价基团，其以N末端与R1相连，并以C-末端与带有R2-CH2基团的碳原子上的氨基相连，R2和R3各自独立地为苯基或环己基，这些基团未被或被1或2个基团取代，它们可以相同，也可不同，选自羟基，甲氧基，氟，磺基，低级烷磺酰基，三氟甲基及氰基，A1为α-氨基酸甘氨酸，缬氨基及异亮氨酸其中之一氨基酸的二价基团，该基团以N末端与-C＝O基团相连，并以C末端与A2相连，A2为α-氨基酸甘氨酸，缬氨酸，苯丙氨酸、酪氨酸，环己基丙氨酸，对甲氧苯丙氨酸及对氟苯丙氨酸其中之一氨基酸的二价基团，其以N末端与A1相连，并以C末端与NR4R5基团相连，或如上所定义的A1和A2，A1和A2一起形成具有还原中心肽键的二肽的二价基团，其包含选自Gly（red），Val（red）及Ile（red）的N-末端氨基酸基团，以及选自甘氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，环己丙氨酸，对甲氧苯丙氨酸及对氟苯丙氨酸的C-末端氨基酸基团，且以N末端与基团-C＝O相连，以C-末端与NR4R5基团相连，R4和R5一起与所连的氮原子为硫代吗啉代基团或吗啉代基团，或当有盐形成基团存在时，式Ⅰ化合物可用作医药的盐。
10、按权利要求1中式Ⅰ化合物，其中R1为氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代羰基，3-苯并呋喃酰基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基，吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶甲基）-N-甲基氨羰基，B1为价键或α-氨基酸缬氨酸的二价基团，其以N末端与R1相连，并以C-末端与带有R2-CH2基团的碳原子上的氨基相连，R2和R3各自独立地为苯基或环己基，这些基团未被或被1或2个基团取代，它们可以相同，也可不同，选自羟基，甲氧基，氟，三氟甲基和氰基，A1和A2一起形成具式Val-Pbe，Ile-Phe，Val-Cha，Ile-Gly，Val-Val，Val-Gal，Val（P-F-Phe），Val-（P-CH3O-Phe），Gly-（P-F-Phe）或Val-Tyr的二肽的二价基团，或为具有式Val（red）-Phe还原中心酰胺键的它们的衍生物，其以N-末端与基团-C＝O相连，并以C-末端与基团NR4R5相连，R4和R5一起与所连的氮原子代表硫代吗啉代基团或吗啉代基团，或当有盐形成基团存在时，式Ⅰ用作医药的盐，具式Ⅰ化合物中位于与带有基团R2-CH2-的碳原子邻位碳原子上的羟基是游离的，或是被乙酰基保护的。
11、按权利要求10中式Ⅰ的化合物，其中R1为吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶甲基）-N-甲基氨羰基，其它基团的定义同前，或当有盐形成基团存在时，它们可用作医药的盐。
12、按权利要求1中式Ⅰ的化合物，其中R1为叔丁氧羰基，B1为价键，R2和R3分别为苯基，A1为缬氨酸，A2为苯丙氨酸，且R4和R5一起与所连氮原子代表吗啉代基团。
13、按权利要求1中式Ⅰ的任何化合物可选自具有下列名称的式Ⅰ化合物
Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CH3O）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CF3）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（L）-Val-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
H-（L）-Val-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（D）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val（red）-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
异丁氧羰基-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-F）Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O）Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F）Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O）Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F）Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O）Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-CF3）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
H-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
3-苯并呋喃酰基-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
烟酰基-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
吗啉代羰基-Val-Phe〔C〕-Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]Cha-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-Gly-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Phe-（L）-Ile-Gly-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Val-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺
Boc-（p-F）Phe[C]（p-CF3）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH3O-Phe）-吗啉-4-基酰胺
吗啉代磺酰基-（L）-Val-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
吗啉代磺酰基-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
N-（N-（2-吡啶甲基）-N-甲基-氨基羰基-（L）-Val-Phe〔C〕Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（乙酰氧基）-6-苯基1-2（R）-苯甲基
己酰基-1-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺
Boc-Tyr[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Tyr[C]Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺
Boc-Tyr[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺
Boc-Tyr[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺
或具有基团-吗啉代-4-基酰胺的这些化合物中的任何一个，其中基团-吗啉-4-基酰胺被基团-硫代吗啉-4-基酰胺取代，或者当至少有一种盐形成基团存在时，它们的盐。
14、含有权利要求1-13中任意一项中通式Ⅰ化合物或当至少有一种盐形成基团存在时的这些化合物可用作医药的盐以及可用作医药的载体的药物组合物。
15、权利要求1-13中提及的任意一个式Ⅰ的化合物以及它们可用作医药的盐（当至少有一个盐形成基团存在时）在制备用于抑制Ⅳgag-保护酶的药物组合物的用途。
16、权利要求1-13中提及的任意一个化合物或当至少有一个盐形成基团存在时，它们可用作医药的盐在治疗逆转病毒类疾病方面的用途。
17、权利要求1-13中提及的任意一个化合物或当至少有一个盐形成基团存在时，它们可用作医药的盐在治疗爱滋病中的用途。
18、权利要求1-13中提及的任意一个化合物或当至少有一个盐形成基团存在时，它们可用作医药的盐在抑制HIV-gag保护酶方面的用途。
19、制备按权利要求1中所述的式Ⅰ化合物或其羟基保护的衍生物或当有至少一个盐形成基团存在时它们的盐的方法，其中
a）制备具式（Ⅰb）化合物
Figure 931000440_IMG3
（其中，R1′的定义同式（Ⅰ）化合物中的R1，除了其不为氢以外，位于与带有R2-CH2-基团的碳原子连位碳原子上的羟基是游离或被保护的，其它基团的定义同式（Ⅰ）化合物中的定义），用其下式的酸
或其活性酸衍生物（其中R1′的定义同式Ⅰ化合物中R1的定义，除了其不为氢以外）与下式的氨基化合物或其活性衍生物
Figure 931000440_IMG4
（其中基团的定义同式Ⅰ化合物，式Ⅱ式Ⅲ的起始原料中的游离功能基除了参加反应的基团之外，在合适处以被保护的形式存在，并且在需要时，将存在的保护基除去）进行缩合反应制得，或者
b）制备具下式ⅠC的化合物
（其中B1′代表的含义与式（Ⅰ）化合物中B1的含义相同，除了其不为价键，位于与带有R2-CH2-基团的碳原子连位碳原子上的羟基是游离或被保护的，其它基团的定义同式（Ⅰ）化合物），用式（Ⅳ）的羧酸
或其活性酸衍生物（其中R1的定义同式Ⅰ化合物中的定义，B1′以最新定义为准）与式Ⅴ的氨基化合物或其活性衍生物
Figure 931000440_IMG6
（其中基团的定义同式Ⅰ中的定义，式Ⅳ及Ⅴ的起始原料中的游离功能基除了参加反应的基团之外在合适的场合以被保护的形式存在，并在需要时，将存在的保护基除去）进行缩合反应制得，或者
c）具式（Ⅵ）的羧酸或其活性衍生物
Figure 931000440_IMG7
（其中基团的定义同式（Ⅰ）中化合物的定义）与式（Ⅶ）的氨基化合物或其活性衍生物（其中基团的定义
Figure 931000440_IMG8
同式（Ⅰ）中化合物的定义，式Ⅵ及Ⅶ的起始原料中的游离功能基除了参加反应的基团之外，在合适的场合以被保护的形式存在，并在需要时，将存在的保护基除去）进行缩合反应，或者
d）制备具式（Ⅰd）的化合物
（其中A1′及A2′同式（Ⅰ）化合物中A1和A2的定义，除了A1′不为价键，且A1′和A2′之间的肽键不是以还原形式存在的，位于与带有R2-CH-基团的碳原子连位碳原子上的羟基是游离或被保护的，其它基团的定义同式（Ⅰ）化合物中的定义），用式（Ⅷ）的羧酸或其活性衍生物
Figure 931000440_IMG10
（其中基团的定义以最新定义为准）与式（Ⅸ）的氨基化合物或其活
Figure 931000440_IMG11
性衍生物（其中基团的定义以最新定义为准，具式Ⅷ及Ⅸ的起始原料中的游离功能基除了参加反应的基团之外，在合适的场合以被保护的形式存在，并且按需要可将存在的保护基除去）进行缩合反应制得，或者
e）具式（Ⅹ）的羧酸化合物或其活性衍生物，
（其中的基团定义同式Ⅰ化合物）与具式（Ⅺ）的氨基化合物或其活性衍生物
（其中的基团定义同式Ⅰ化合物，式Ⅹ及Ⅺ的起始原料中的游离功能基除了参加反应的基团之外，在合适的场合以被保护的形式存在，并在需要时，将存在的保护基除去）进行缩合反应，或者
f）在具式Ⅰ化合物中（其中取代基的定义同前），假设至少一个所涉及的式Ⅰ化合物中的功能基被保护基保护，可将存在的保护基除去，和/或，如有需要，根据上述a）-f）过程中的任意一个方法，将所得的至少一个可得的盐形成基团存在的式Ⅰ化合物转化成其盐，和/或将一个可得的盐转化成游离化合物或不同的盐，和/或将任意一个可得的式Ⅰ化合物的异构混合物进行分离，和/或将本发明中式Ⅰ的化合物转化成本发明中式Ⅰ不同化合物。
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