CN107428797A - 作为hiv抑制剂的具有c‑28反向酰胺衍生物的c‑3新三萜烯酮 - Google Patents

作为hiv抑制剂的具有c‑28反向酰胺衍生物的c‑3新三萜烯酮 Download PDF

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加祖拉·莱维·大卫克鲁帕达纳姆
阿杜拉·潘杜兰加雷迪
卡西雷迪·巴斯卡尔雷迪
兰卡·夫尔苏布拉马尼亚姆
库拉·拉特纳卡拉雷迪
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Abstract

本发明涉及具有C‑28反向酰胺衍生物的C‑3新三萜烯酮、相关化合物和用于治疗性治疗病毒性疾病并且特别是HIV介导之疾病的药物组合物。

Description

作为HIV抑制剂的具有C-28反向酰胺衍生物的C-3新三萜烯酮
本申请要求在2015年2月9日提交的印度临时申请No.623/CHE/2015的权益，其通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及具有C-28反向酰胺衍生物的C-3新三萜烯酮和相关化合物，用于治疗性治疗病毒性疾病并且特别是HIV介导之疾病的组合物。
背景技术
20多年来，人免疫缺陷病毒(HIV)现在已经被确定为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病因(Science 1983，220，868-871；N.Eng.J.Med.1984，311，1292-1297)。AIDS的特征在于免疫系统的破坏，特别是CD4+T细胞的破坏。HIV是一种逆转录病毒，并且HIV生命周期包括几个关键步骤，从病毒附着到宿主细胞膜开始，并以从细胞中释放后代病毒细胞结束。
从棒花蒲桃(Syzygium clavifolium)和几种其他植物物种分离出的天然化合物桦木酸(betulinic acid)被发现具有抗HIV活性。几个研究组试图进行化学修饰，以通过制备桦木酸的半合成类似物来鉴定有效抗HIV剂，这导致bevirimat作为具有新作用机制的化合物的发现(J.Nat.Prod.199457(2)：243-7；J.Med.Chem.1996，39(5)，1016)。进一步研究表明，bevirimat通过破坏Gag处理而起作用(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003，100(23)：13555-60；Antimicrob.Agents.Chemother.2001，45(4)，1225-30；J.Virol.2004，78(2)：922-9；J.Biol.Chem.2005，280(51)：42149-55；J.Virol.2006，80(12)：5716-22)并成为具有针对HIV-1的有效活性的一流成熟抑制剂。对Bevirimat进行了第二阶段临床试验，临床上尽管血浆浓度最佳，但并非所有给予bevirimat的患者均具有稳健的病毒载量降低。据报道，无应答患者比应答者在衣壳SP-1裂解位置附近具有更频繁的基线Gag多态性。(HIV gagpolymorphism determines treatment response to bevirimat.XVII internationalHIV drug resistance work shop，2008年6月10日至14日，Sitges，西班牙)。
受到这些发展的鼓励，药物化学家由于桦木酸衍生物的治疗活性而开始积极地探索桦木酸衍生物和相关化合物。例如，WO 2014/093941描述了桦木脑衍生物的药物组合物；WO 2009/082819描述了作为抗HIV剂的17-氨基羽扇烷(lupane)衍生物的制备；WO 2013/117137描述了羽扇烷三萜衍生物及其药物用途；WO 2013/020245描述了桦木脑的羰基衍生物；WO 2009/082818描述了用于治疗HIV感染的C21-酮羽扇烷衍生物的制备；WO 2011/100308描述了用于治疗HIV-1的桦木脑衍生物的制备；WO 2013/090664描述了用于治疗HIV的桦木脑衍生物的制备；WO 2013/091144描述了用于治疗HIV的桦木脑的丙烯酸酯衍生物的制备；WO 2013/090683描述了用于治疗HIV的桦木脑丙烯酸酯衍生物的制备。
鉴于AIDS的世界流行水平的事实，对于通过发现具有新结构和/或作用机制的新化合物以用于治疗HIV感染患者、由HIV介导的疾病状况和/或障碍的新型有效药物仍存在强烈的需求。
发明内容
本发明涉及式(1)化合物、可药用盐、可药用溶剂合物、可药用水合物、互变异构体、立体异构体、酯前药、或其组合
其中，
R1可为被取代或未被取代的C1-C6烷基，
(其中Ra可为氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基或者被取代或未被取代的C3-C8环烷基)；
R2可为氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的C2-C6烷氧基烷氧基或者被取代或未被取代的C1-C6氨基烷基；
R3和R4可独立地选自被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的胺、被取代或未被取代的C3-C8环烷基、被取代或未被取代的杂环基或者被取代或未被取代的杂芳基，或者R3和R4可与它们连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的C3-C8环烷基、环氧化物、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷；
R5和R6可独立地选自氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基，并且R5和R6可与它们连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的C3-C8环烷基或者R5和R6可以一起表示氧代；
R7可为氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的C1-C6烷氧基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的C1-C6氨基烷基、被取代或未被取代的C3-C8环烷基、被取代或未被取代的C6-C12芳基、被取代或未被取代的杂环基、被取代或未被取代的杂芳基或者-S(O)2Rb；其中取代基可独立地选自一个或更多个Rm；
Rm可为卤素、C1-C6烷基、卤代烷基、氨基、-C(O)ORc、被取代或未被取代的杂环基、被取代或未被取代的杂环基烷基、被取代或未被取代的杂芳基或者-S(O)2Rb；
Rb和Rc可独立地选自被取代或未被取代的C1-C6烷基或者被取代或未被取代的C6-C12芳基；
‘n’可为选自0、1或2的整数。
应理解式(1)结构上包括所有立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其组合，其可以从本文所述的属的化学结构进行考虑。
应理解式(1)结构上涵盖所有互变异构体。
还考虑的是式(1)化合物的前药，包括酯前药。
根据一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R1是
根据另一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R2是氢。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R3和R4是甲基。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R3和R4与它们连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的C3-6环烷基。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中上述C3-6环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R5和R6是氢。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R5和R6是甲基。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中上述C3-6环烷基是环丙基和环戊基。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R5和R6一起表示氧代。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是被取代的苯基；其中取代基是氯、甲基、氟、三氟甲基、吗啉、甲基磺酰基、4-甲基-1H-咪唑、唑、1，3，4-二唑、硫代吗啉1，1-二氧化物或4-甲基硫代吗啉1，1-二氧化物。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是被取代的吡啶；其中取代基是甲基、氨基、吗啉或氯。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是吡咯烷。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是被-C(O)ORc取代的吡咯烷；其中Rc是叔丁基。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是吡嗪。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是被甲基取代的吡嗪。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是被甲基取代的呋喃。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是被乙基取代的哌嗪。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是喹啉。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是哌啶。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是硫代吗啉1，1-二氧化物。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是1H-苯并[d]咪唑。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是被甲基吡啶取代的1H-苯并[d]咪唑。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是被吡嗪取代的1H-苯并[d]咪唑。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是被甲基或氨基取代的噻唑。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是被甲基取代的咪唑。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是被异丙基取代的吡唑。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是被甲基取代的异唑。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是被甲基取代的1，3，4-二唑。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是嘧啶。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是吡唑并[1，5-a]嘧啶。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是-S(O)2Rb；其中Rb是甲基或4-氯苯基。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是N，N-二甲基氨基。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是叔丁基。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是叔丁氧基。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中R7是环己基。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中‘n’是0。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中‘n’是1。
根据又一个实施方案，提供了式(1)化合物，其中‘n’是2。
因此，本发明的另一个方面提供了式(1A)化合物、可药用盐、可药用溶剂合物、可药用水合物、互变异构体、立体异构体、酯前药、或其组合：
其中，
R2、R5、R6、R7和‘n’与权利要求1中所限定的相同。
应理解式(1A)结构上包括所有立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其组合，其可以从本文所述的属的化学结构来考虑。
应理解式(1A)结构上包括互变异构体。
还考虑的是式(1A)化合物的前药，包括酯前药。
根据一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R2是氢。
根据一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R5和R6是氢。
根据一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R5和R6是甲基。
根据一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R5和R6一起表示氧代。
根据一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。
根据一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中上述C3-6环烷基是环丙基、环戊基或环己基。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是被取代的苯基；其中取代基是氯、甲基、氟、三氟甲基、吗啉、甲基磺酰基、4-甲基-1H-咪唑、唑、1，3，4-二唑、硫代吗啉1，1-二氧化物或4-甲基硫代吗啉1，1-二氧化物。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是被取代的吡啶，其中取代基是甲基、氨基、吗啉或氯。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是吡咯烷。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是被-C(O)ORc取代的吡咯烷；其中Rc是叔丁基。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是吡嗪。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是被甲基取代的吡嗪。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是被甲基取代的呋喃。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是被乙基取代的哌嗪。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是喹啉。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是哌啶。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是硫代吗啉1，1-二氧化物。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是1H-苯并[d]咪唑。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是被甲基吡啶或吡嗪取代的1H-苯并[d]咪唑。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是被甲基或氨基取代的噻唑。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是被甲基取代的咪唑。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是被异丙基取代的吡唑。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是被甲基取代的异唑。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是被甲基取代的1，3，4-二唑。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是嘧啶。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是吡唑并[1，5-a]嘧啶。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是-S(O)2Rb；其中Rb是甲基或4-氯苯基。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是N，N-二甲基氨基。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是叔丁基。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是叔丁氧基。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中R7是环己基。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中‘n’是0。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中‘n’是1。
根据又一个实施方案，提供了式(1A)的化合物，其中‘n’是2。
因此，本发明的另一个方面提供了式(1B)化合物、可药用盐、可药用溶剂合物、可药用水合物、互变异构体、立体异构体、酯前药，或其组合：
其中，
R2、R5、R6、R7和‘n’与权利要求1中所限定的相同；
X可选自-O-、-CH2O-、-CH2N-或(-CH2-)m；
‘m’可为选自1、2、3或4的整数。
应理解式(1B)结构上包括所有立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其组合，其可以从本文所述的属的化学结构来考虑。
应理解式(1B)结构上包括所有互变异构体。
还考虑的是式(1B)化合物的前药，包括酯前药。
根据一个实施方案，提供了式(1B)的化合物，其中R2是氢。
根据一个实施方案，提供了式(1B)的化合物，其中X是-CH2-。
根据一个实施方案，提供了式(1B)的化合物，其中R5和R6一起表示氧代。
根据另一个实施方案，提供了式(1B)的化合物，其中R7是被氯、甲基或氟取代的苯基。
根据另一个实施方案，提供了式(1B)的化合物，其中R7是被甲基或吗啉取代的吡啶基。
根据另一个实施方案，提供了式(1B)的化合物，其中R7是嘧啶。
根据另一个实施方案，提供了式(1B)的化合物，其中‘n’是1。
根据另一个实施方案，提供了式(1B)的化合物，其中‘m’是1。
根据另一个实施方案，提供了式(1B)的化合物，其中‘m’是2。
根据另一个实施方案，提供了式(1B)的化合物，其中‘m’是3。
根据另一个实施方案，提供了式(1B)的化合物，其中‘m’是4。
以下是代表性化合物，其在本质上仅是说明性的，并不旨在限制本发明的范围(命名法由ChemBioDraw Ultra 13.0版本生成)：
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-氯苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物1)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(1-(4-氯苯基)环丙烷-1-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物2)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-苯甲酰氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物3)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(3，4-二氯苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物4)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物5)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(6-氨基烟酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物6)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物7)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物8)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物9)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物10)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐(化合物11)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物12)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物13)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物14)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(2-(吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物15)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物16)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-3a-(2-(3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物17)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-吗啉代苯甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物18)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(3，5-二甲基异唑-4-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物19)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物20)，
(1S，3R)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-氯苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物21)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物22)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-甲基苯甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物23)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(呋喃-3-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物24)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物25)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(呋喃-2-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物26)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(1-苯基环戊烷-1-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物27)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(喹啉-2-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物28)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(3-甲基皮考啉酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物29)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(2-甲基呋喃-3-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物30)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(2-吗啉代烟酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物31)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(嘧啶-2-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物32)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2，5-二甲基呋喃-3-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物33)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物34)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(哌啶-4-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐(化合物35)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐(化合物36)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氯苯甲酰氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物37)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(6-甲基烟酰氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物38)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氟苯甲酰氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物39)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(4-甲基苯甲酰氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物40)，
(1S，3R)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氯苯甲酰氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物41)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氯苯甲酰氨基)环丁烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物42)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(6-甲基烟酰氨基)环丁烷-1-甲酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物43)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3a-(1-(嘧啶-2-甲酰氨基)环丁烷-1-甲酰氨基)-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物44)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(2-吗啉代烟酰氨基)环丁烷-1-甲酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物45)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氯苯甲酰氨基)环戊烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物46)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(6-甲基烟酰氨基)环戊烷-1-甲酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物47)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氯苯甲酰氨基)环己烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物48)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(6-甲基烟酰氨基)环己烷-1-甲酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物49)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(4-甲基苯甲酰氨基)环己烷-1-甲酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物50)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物51)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-((S)-哌啶-3-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐(化合物52)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-(4-氯苯基)乙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物53)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物54)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-氨基噻唑-4-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物55)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)苯甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物56)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-(1，1-二氧代硫代吗啉代)苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物57)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-((1，1-二氧代硫代吗啉代)甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物58)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物59)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(6-甲基皮考啉酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物60)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(6-甲基烟酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物61)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-新戊酰氨基丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物62)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(甲基磺酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸钠(化合物63)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((乙氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物64)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((4-氯苯基)磺酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物65)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(环己烷甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物66)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物67)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物68)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(((1-(4-氯苯基)环丙基)甲基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物69)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(5-氯代皮考啉酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物70)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物71)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(3-(6-甲基吡啶-2-基)脲基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物72)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物73)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐(化合物74)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(化合物75)，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-((S)-吡咯烷-2-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐(化合物76)，或者还考虑可药用盐、溶剂合物，包括化合物的水合物和前药。
本发明还提供药物组合物，其包含本文所述的至少一种化合物和至少一种可药用赋形剂(例如可药用载剂或稀释剂)。具体地，药物组合物包含治疗有效量的本文所述的至少一种化合物。存在于组合物中的化合物可以与可药用赋形剂(例如载体或稀释剂)缔合，或可以通过载体稀释，或者封闭在载体中，所述载体可以是胶囊、药囊(sachet)或其他容器的形式。
本文所述的化合物和药物组合物用于治疗由病毒感染介导的疾病、病症和/或障碍。
本发明另外提供了一种在对其有需要的对象中治疗由病毒感染介导的疾病、病症和/或障碍的方法，其通过向对象施用引起所述感染的治疗有效量的本文所述的一种或多种化合物，特别是药物组合物形式。
本文还提供了用于制备本文所述的化合物的方法。
本发明提供一种用于在对其有需要的对象中预防、改善或治疗HIV介导的疾病、障碍或综合征的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的本发明的化合物。本发明还提供了一种方法，其中HIV介导的疾病、障碍或综合征是例如AIDS、AIDS相关的复合体或由症状如持续性全身性淋巴结病、发烧和体重减轻等为特征的综合症或与AIDS遗传相关的逆转录病毒感染。
本发明的化合物的抗HIV抑制潜力可以通过本领域已知的任何一种或多种方法来证明，例如通过使用Mossman T，December 1983，Journal of immunological methods，65(1-2)，55-63和SPC Cole，cancer chemotherapy and Pharmacology，1986，17，259-263中所述的测定来证明。
发明详述
本发明提供了具有C-28反向酰胺衍生物的C-3新三萜烯酮和相关化合物，其可以用作抗病毒特别是抗HIV化合物，以及用于合成这些化合物的方法。还提供了可药用盐、可药用溶剂合物、衍生物的对映异构体、非对映异构体以及可药用载体、赋形剂或稀释剂，其可用于治疗由病毒感染介导的疾病、病症和/或障碍。
以下定义适用于本文中使用的术语：
术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指单独地由碳源自和氢原子组成的线性或支化的烃链基团，其不含不饱和键，具有1至8个碳原子，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“烷氧基”是指由碳原子和氢原子组成的具有氧基团的线性或支化的烃链，其含有饱和或不饱和键，具有1至8个碳原子，并且其通过单键经由氧原子连接至分子的其余部分，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基和1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)。
术语“烷氧基烷氧基”是指由碳原子、氢原子和烷氧基组成的具有氧基团的线性或支化的烃链，其含有饱和或不饱和键，具有1至8个碳原子，并且其通过单键经由氧原子连接至分子的其余部分，例如2-(甲氧基)乙氧基、2-(乙氧基)乙氧基、2-(正丙氧基)乙氧基和3-(异丙氧基)丁氧基。
术语“胺”是指含有具有孤对碱性氮原子的有机化合物和官能团。胺是氨的衍生物，其中一个或多个氢原子已经被取代基例如烷基或芳基取代，这些取代基可以分别称为烷基胺和芳基胺；其中两种类型的取代基连接至一个氮原子上的胺可以称为烷基芳基胺。重要的胺包括氨基酸，三甲基胺和苯胺。
术语“氨基酸”是指含有氨基、羧酸基和对每个氨基酸具有特异性的侧链的线性或支化的烃链，并且通过单键其经由氨基团的氮原子连接至分子的其余部分，例如丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸或酪氨酸。
术语“氨基烷基”是指烷基的任何氨基衍生物，更特别地二甲基氨基。
术语“环烷基”表示具有3至约12个碳原子的非芳香族单环或多环环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基的实例包括但不限于全氢萘基、金刚烷基和降冰片烯基、桥连环基和螺二环基，例如螺(4，4)壬-2-基。
术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳香族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。
术语“卤代烷基”是指烷基(如上所定义)被一个或多个卤素取代。例如，一卤代烷基可以具有一个氯、溴、碘或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可具有两个或更多个相同或不同的卤素原子。卤代烷基的实例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基等。
术语“杂环基”和“杂环”是指由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的1至5个杂原子组成的稳定的3至15元环基团。出于本发明的目的，杂环基团可以是单环、双环或三环环体系，其可以包括稠合、桥连或螺环体系，并且杂环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以是任选地氧化成各种氧化态。此外，氮原子可以任选地被季铵化，并且环基团可部分地或全部地是饱和的(即，杂环基或杂芳基)。这种杂环基团的实例包括但不限于四唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、吡咯基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基，唑啉基，唑烷基，三唑基，异唑基、异唑烷基(isoxasolidinyl)、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基，异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氧代膦基、二唑基和1，4-噻嗪-1，1-二酮。杂环基团可以连接到任何杂原子或碳原子的主要结构，导致了产生一个稳定的结构。
术语“杂环基烷基”是指与烷基直接键合的杂环基团。杂环基烷基可以连接到烷基中任何碳原子的主要结构，导致了产生一个稳定的结构。
术语“杂芳基”是指芳香族杂环基团。这种杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、呋喃基、喹啉基、四唑基、三唑基、1，3-二氮杂-1H-茚基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、1，3，4-二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基和异吲哚啉基。杂芳基环基团可以连接到任何杂原子或碳原子的主要结构，导致了产生一个稳定的结构。
“取代的”是指具有相同基团或不同基团的相同位置或不同位置上的1-3个取代基。除非另外指出，否则本文所使用的术语“取代的”是指以下取代基的任一种或任意组合的取代：氢、卤素、羧基、氰基、硝基、氧(＝O)、硫(＝S)、被取代或未被取代的烷基、卤代烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的烯基、被取代或未被取代的炔基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳基烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂环基烷基环、被取代或被取代或未被取代的杂环。上述“取代的”基团中的取代基不能被进一步取代。例如，当“取代的烷基”上的取代基为“取代的芳基”时，“取代的芳基”上的取代基不能为“取代的烯基”。
术语“前药”表示一种化合物的衍生物，当向温血动物例如人施用时，该衍生物转化为所述化合物(药物)。本发明的化合物的酶促和/或化学水解裂解(hydrolyticcleavage)以这种方式发生：已证实的药物形式(母体羧酸药物)被释放，并且所述一个部分或多个部分分离保持无毒或被代谢，使得产生无毒代谢产物。例如，羧酸基团可以例如用甲基或乙基酯化，以生成酯。当向对象施用酯时，酯被酶促或非酶促、还原、氧化或水解地裂解以暴露阴离子基团。阴离子基团可以利用一些部分(例如酰氧基甲酯)酯化，其被裂解以显示中间化合物，所述中间化合物随后分解以产生活性化合物。关于前药使用的讨论由T.Higuchi和W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″the A.C.S.SymposiumSeries的第14卷，和在Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供。
术语状态、疾病、障碍或病症的“治疗(treating或treatment)”包括：
(1)预防或延迟可能患有或容易患有状态、疾病、障碍或病症的对象中发展的状态、疾病、障碍或病症的临床症状的出现，但所述对象尚未经历或显示状态、疾病、障碍或病症的临床或亚临床症状；
(2)抑制状态、疾病、障碍或病症，即阻止或降低状态、疾病、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或者
(3)缓解状态、疾病、障碍或病症，即引起状态、疾病、障碍或病症或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。
对接受治疗的对象的益处对于对象或医师而言是统计学上显著的或至少是可察觉的。
术语“对象”包括哺乳动物(特别是人)和其他动物，例如家养动物(例如家庭宠物，包括猫和狗)和非家养动物(例如野生动物)。
“治疗有效量”是指当向对象施用用于治疗状态、疾病、障碍或病症时足以实现这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、状态、疾病、障碍或病症及其严重性以及接受治疗的对象的年龄、体重、身体状况和响应性变化。
本发明的化合物可以形成盐。形成本发明一部分的可药用盐的非限制性实例包括衍生自无机碱的盐、手性碱的有机碱盐、天然氨基酸的盐和非天然氨基酸的盐。本发明的某些化合物能够以立体异构形式(例如，非对映异构体、对映异构体、外消旋体及其组合)存在。对于由式(1)描述的所有化合物，本发明延伸至这些立体异构形式及其混合物。因为现有技术教导了合成或分离特定的立体异构体，本发明的不同立体异构形式可以通过本领域已知的方法彼此分离，或给定的异构体可以通过立体特异性或不对称合成获得。还考虑本文所述的化合物的互变异构形式和混合物。
可药用溶剂合物包含水合物和结晶的其他溶剂(如醇)。本发明的化合物可以通过本领域已知的方法与低分子量溶剂形成溶剂合物。
药物组合物
本发明提供的药物组合物包括本文所述的至少一种化合物和至少一种可药用赋形剂(例如可药用载体或稀释剂)。具体地，考虑的药物组合物包含足以治疗对象中的病毒感染的量的本文所述化合物。
考虑的对象包括例如活细胞和哺乳动物，包括人。本发明的化合物可以与可药用赋形剂(例如载体或稀释剂)缔合或被载体稀释或者包封在载体中，所述载体可以是胶囊、药囊或其它容器形式。
合适的载体的实例包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、生石膏(terra alba)、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和甘油二酯、脂肪酸酯以及聚氧化乙烯。
载体或稀释剂可以包含单独的或与蜡混合的持续释放材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
药物组合物还可以包含一种或更多种可药用辅助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂或前述的任意组合。可以配制本发明的药物组合物以通过使用本领域已知的方法在施用给对象之后提供快速、持续或延迟释放的活性成分。
本文所述的药物组合物可以例如如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Ed.，2003(Lippincott Williams&Wilkins)中所述的进行制备。例如，活性化合物可与载体混合，或由载体稀释，或封闭在载体中，所述载体可以是安瓿、胶囊或药囊的形式。当载体用作稀释剂时，其可以是充当活性化合物的载剂、赋形剂或培养基的固体、半固体或液体材料。
药物组合物可以是常规形式，例如胶囊、药囊、溶液、悬浮液、注射剂或用于局部应用的产品。此外，可以配制本发明的药物组合物以提供所需的释放特征。
给药途径可以是有效地将活性化合物运输到适当或期望的作用部位的任何途径。适合的给药途径包括但不限于经口、经鼻、经肺、经颊、皮下、皮内、经皮、肠胃外、直肠、贮库(depot)、皮下注射、静脉注射、尿道内、肌内、鼻内、眼用(如用眼用溶液)或外用(如用外用软膏)。经口途径特别合适。
固体经口制剂包括但不限于片剂、胶囊(软或硬明胶)、糖衣药丸(含有粉末或丸状形式的活性成分)、糖锭(troche)和锭剂(lozenge)。具有滑石的片剂、糖锭或胶囊和/或碳水化合物载体或粘合剂等特别适用于经口应用。片剂、糖衣药丸或胶囊的示例性载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。糖浆或酏剂(elixir)可用于可以使用甜味剂的情况。
典型片剂可以通过常规压片技术制备。
液体制剂包括但不限于糖浆、乳剂、软明胶和无菌可注射液体，例如水性或非水性液体悬浮液或溶液。
对于胃肠外施用，特别合适的是可注射溶液或悬浮液，特别是具有溶解在多羟基化蓖麻油中的活性化合物的水性溶液。
筛选方法
本发明的化合物的抗病毒HIV活性和细胞毒性可以通过以下文献中公开的方法并行进行测量。
可以通过使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑(MTT)染色测量细胞的增殖来分析化合物的细胞毒性效果。细胞(5×103个细胞/孔)将在存在或不存在化合物的情况下在96孔板中孵育。处理结束时，每孔中将添加20μl的MTT(PBS中5mg/ml)，并且在37℃孵育另外4小时。紫蓝色MTT甲瓒沉淀物将溶解在含10％SDS、5％异丁醇和10mmol/litHCl的三联试剂中。通过测量微量滴定板上570nm处的光密度评估线粒体的活性(反映细胞生长和生活力)。
化合物对Sup-T1细胞中的HIV复制的作用可以通过Roda Rani等，2006(Archivesof Biochemistry and Biophysics，第456卷，第1期，2006年12月1日，第79至92页)公开的方法确定。
简言之，将具有100％细胞活力的1×106个Sup-T1细胞接种在RPMI 1640，0.1％FBS的四个12孔板中。将提高浓度的Epap-1肽添加到细胞中，并将在各自等于每毫升2ng的p24的病毒的最终浓度下被感染HIV193IN101。感染的细胞将在37℃和5％CO2孵育箱中孵育2小时。2小时之后，细胞将以350g沉淀10分钟，上清液将被丢弃，并且细胞将用含10％FBS的RPMI 1640保持。将细胞重悬于具有提高浓度的Epap-1肽的相同培养基中，并且将孵育96小时。细胞将每24小时用肽补充。将在96小时之后收集上清液，并使用P24抗原捕获测定试剂盒(SAIC Fredrick)分析。在不存在Epap-1的情况下的感染将被认为0％抑制。叠氮胸苷(AZT)将作为阳性对照。
化合物对病毒进入的作用和所进入的病毒的定量可以通过以下公开的方法在GFP表达方面进行：Cecilia等的J.Virol.72，6988(1998)，和Analytical Biochemistry第360卷，第2期，2007年1月15日，第315至317页(Dyavar S.Ravi和Debashis Mitra)。
简言之，在实验前1天将细胞接种到24孔板的孔中。细胞将用Tat-报告子转染。病毒接种物将在试验培养基(DMEM，10％FCS，谷氨酰胺和抗生素)中调整至1,000-4,000TCID50/mi，将50μl等分试样与化合物(50μl)的系列稀释液一起在37℃孵育1小时。将在适当的时间量化报告子表达，计算的抑制剂量是指这种预孵育混合物中这些药物的浓度。
用于筛选抗病毒HIV活性的其他相关参考文献是：Averett，D.R.1989.Anti-HIVcompound assessment by two novel high capacity assays.J.Virol.Methods 23：263-276；Schwartz，O.，等.1998；A rapid and simple colorimeric test fror the study ofanti HIV agents.AIDS Res.and Human Retroviruses，4(6)：441-447；Daluge，S.M.，等.1994.5-Chloro-2’，3’-deoxy-3’fluorouridine(935U83)，a selective anti humanimmunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxicologicalprofile；Antimicro.Agents and Chemotherapy，38(7)：1590-1603；H.Mitsuya和S.Border，Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect ofhuman T-lymphotropic virus type lymphadenopathy-associated virus(HLTV-III/LAV)by 2，3’-dideoxynucleosides，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，1911-15(1986)；Pennington等，Peptides 1990；MeekT.D等，Inhibition of HIV-1protease in infectedT-limphocytes by synthetic peptide analogues，Nature，343，第90页(1990)；Weislow等，J.Natl.Cancer Inst.81，577-586，1989；T.Mimoto 等，J.Med.Chem.，42，1789-1802，1999；Uckun等1998，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42：383；for P24antigenassay Erice等，1993，Antimicrob.Ag.Chemotherapy 37：385-383；Koyanagi等，Int.J.Cancer，36，445-451，1985；Balzarini等AIDS(1991)，5，21-28；Connor等，Journalof virology，1996，70，5306-5311；Popik等，Journal of virology，2002，76，4709-4722；Harrigton等，Journal of Virology Methods，2000，88，111-115；Roos等，Virology 2000，273，307-315；Fedyuk N.V等；Problems of Virology 1992，(3)P135；Mosmann T，1983年12月，Journal of immunological methods，65(1-2)，55-63；SPC Cole，cancerchemotherapy and Pharmacology，1986，17，259-263，Antiviral methods and protocols(Eds：D Kinchington and R.F.Schinazi)Humana Press Inc.，2000，HIV protocols(Eds：N.L.Michael和J.H.Kim)Humana Press Inc，1999，DAIDS Virology manual fromHIV laboratories，Publication NIH-97-3838，1997，4.HIV-1p24antigen captureassay，enzyme immunoassay for detection of Human immunodeficiency Virus Type 1(HIV-1)第24页in tissue culture media-Advanced bio science laboratories，Inckit procedure。
治疗的方法
本发明提供了用于治疗由病毒感染介导的疾病、病症和/或障碍的化合物及其药物制剂。说明了治疗效果与抗病毒之间的联系。例如，PCT公开Nos.WO 01//07646、WO 01/65957或WO 03/037908；美国公开Nos.US 4,598,095或US 2002/0068757；EP公开Nos.EP0989862或EP 0724650；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，16，(6)，1712-1715，2006；和其中引用的参考文献，所有参考文献通过引用并且出于所述的目的整体并入本文。
本发明还提供了通过向对象施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物在对其有需要的对象中治疗由病毒感染介导的疾病、病症和/或障碍的方法。
认为由病毒感染介导的疾病、病症和/或障碍被认为包括但不限于HIV感染、HBV感染、HCV感染、与HIV遗传相关的逆转录病毒感染、AIDS、炎性疾病、呼吸障碍(包括成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress syndrome，ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、鼻炎和慢性鼻窦炎)、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化、类风湿关节炎、移植排斥反应(特别地但不限于肾和肺同种异体移植物)、子宫内膜异位症、I型糖尿病、肾脏疾病、慢性胰腺炎、炎症性肺病、慢性心力衰竭和细菌感染(特别地但不限于肺结核)。
本发明的化合物在适当地与可用的药物组合使用时，可以获得比预防或治疗上述疾病的叠加效果更有利的效果。此外，与单独施用任一药物相比，可以降低施用剂量，或者可以避免或降低除了抗病毒药物以外的其他药物的不良效果。
制备的方法
本文所述的化合物可以通过本领域已知的技术制备。此外，本文所述的化合物可以以下按照方案1所示的反应顺序制备。此外，在以下方案中，当提及特定碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等时，应理解也可以使用本领域已知的其他碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等，并且因此包括在本发明中。反应条件的变化，例如本领域已知的可以使用的反应的温度和/或持续时间也在本发明的范围内。除非另有指出，否则这些方案中的化合物的所有立体异构体也包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可以由天然存在的桦木酸或桦木醇(betulinal)合成。合成类似物所需的关键中间物可商购，或者可以通过文献中公开的方法制备。例如，本发明中的关键中间物通过修改Journal of organic chemistry 2010，75，1285-1288；Journal oforganic ch emistry 2000，65，3934-3940；Tetrahedron：asymmetry 2008，19，302-308；或者Tetrahedron：asymmetry 2003，14，217-223中公开的过程制备。
方案-1
式1的化合物(其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述所限定的相同)可以如方案1中所述的制备。添加或不添加催化剂例如二甲氨基吡啶(DMAP)等的情况下在溶剂例如二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、甲苯、四氢呋喃(THF)等中在碱例如三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶等的存在下，式(i)的C-3&C-28二醇化合物可以与合适的形成乙酸酯的试剂例如酸酐、酸性卤化物、混合的酸酐等反应得到式(ii)的C-3&C-28保护的醇化合物(P1和P2是保护基团，例如乙酰基、苄基等)。在溶剂如甲苯、苯、二甲苯等中在乙酸(AcOH)中的溴化氢(HBr)、乙酸(AcOH)和乙酸酐(Ac2O)的存在下具有末端双键的式(ii)的C-3&C-28保护的醇化合物可以迁移到式(iii)的E环化合物中。在溶剂如甲苯、苯等中在重铬酸钠(Na2Cr2O7)、乙酸钠(NaOAc)、乙酸(AcOH)、乙酸酐(Ac2O)的存在下，式(iii)的E-环化合物可以转化以得到式(iv)的烯酮化合物。在存在氢氧化钾(KOH)等与这样的溶剂组合(例如甲苯∶乙醇(EtOH)(1∶1))或与试剂(如在2-丙醇等溶剂中的异丙醇铝(Al(i-Pro)3)的组合下，式(iv)的烯酮C-28化合物可以去保护以得到式(v)的C-28醇化合物。在溶剂如二氯甲烷(DCM)等中在氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、戴斯-马丁高碘烷(DMP)或Swern氧化条件存在下，式(v)的C-28醇化合物可以转化以得到式(vi)的C-28醛化合物。在溶剂如叔丁醇(t-BuOH)、四氢呋喃(THF)和水(H2O)等的组合中在缓冲剂如磷酸二氢钠(NaH2PO4)等的存在下在氧化剂如亚氯酸钠(NaClO2)等的存在下在清除剂如2-甲基-2-丁烯等的存在下，式(vi)的C-28醛化合物可以转化以得到式(vii)的C-28酸化合物。在溶剂如四氢呋喃(THF)和水(H2O)的组合下在缓冲剂如磷酸二氢钠(NaH2PO4)和碱如NaHCO3的存在下在氧化剂如2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基、自由基、2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、次氯酸钠(NaOCl)和亚氯酸钠(NaClO2)的存在下，式(v)的C-28醇化合物可以在一锅方法中转化成式(vii)的C-28酸化合物。在碱例如三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下在溶剂如1，2-DCE、THF或甲苯中在醇如4-甲氧基苄基醇(PMBOH)、叔丁基醇(t-BuOH)等的存在下，通过使用试剂如二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)或氯甲酸乙酯和叠氮化钠(NaN3)，式(vii)的C-28酸化合物可以转化成式(viii)的C-28氨基甲酸酯化合物。在溶剂如二氯甲烷(DCM)或氯仿(CHCl3)等中在酸性介质如三氟乙酸(TFA)、HCl/1，4-二氧六环等的存在下，式(viii)的C-28氨基甲酸酯化合物可以裂解以得到式(ix)的胺化合物。在溶剂如1，2-二氯乙烷(1，2-DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)等中在偶联剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)的存在下在碱如三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)等的存在下，式(ix)的C-28胺化合物可以与式(x)的酸化合物反应得到式(xi)的C-28酰胺化合物。在溶剂如甲醇(MeOH)∶四氢呋喃(THF)∶水(H2O)(4∶2∶1)(或)1，4-二氧六环∶水(H2O)(4∶1)等中在无机碱例如氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)等的存在下，式(xi)的C-3保护的醇化合物可以去保护以得到式(xii)的C-3醇化合物。式(xii)的C-3醇化合物可以与式(xiii)的酸化合物反应以如以下不同的方式得到式(xiv)的C-3酯化合物：
(a)在溶剂如1，2-二氯乙烷(1，2-DCE)、二氯甲烷(DCM)等中，在偶联剂如2，4，6-三氯苄基氯化物等的存在下在碱如三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和催化剂如4-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下酸和醇偶联。
(b)在溶剂如二氯甲烷(DCM)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等中，在偶联剂如EDCI、HOBt的存在下在碱如三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和催化剂如4-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下酸醇偶联。
在溶剂如二氯甲烷(DCM)等中在去保护剂如三氟乙酸(TFA)或HCl/1，4-二氧六环等的存在下，式(xiv)的C-28取代的N-保护的化合物可以去保护以得到式(xv)的C-28取代的胺化合物。式(xv)的C-28取代的胺化合物可以与式(xvi)化合物反应以如以下不同的方式形成式(xvii)的C-3酯化合物。
a)在溶剂如1，2-二氯乙烷(1，2-DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)等中，在偶联剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)等的存在下在碱如三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)等的存在下酸和胺偶联。
b)在溶剂如1，2-二氯乙烷(1，2-DCE)、四氢呋喃(THF)、甲醇(MeOH)、乙腈(CH3CN)等中在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)或硼氢化钠或氰基硼氢化钠(NaCNBH3)等的存在下胺和醛的还原胺化。
c)在溶剂二氯甲烷(DCM)等中在碱如三乙胺(TEA)或二异丙基乙胺(DIPEA)等中酰氯(acid chloride)和胺偶联。
d)在溶剂如甲醇(MeOH)等中在还原剂如氰基硼氢化钠(NaCNBH3)等的存在下在碱如三乙胺(TEA)等的存在下，胺和亚硫酸钠加合物偶联。
e)在溶剂如四氢呋喃(THF)等中在碱如三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)等的存在下胺和异氰酸酯偶联。
在溶剂如四氢呋喃(THF)∶甲醇(MeOH)(1∶1)等的组合中，在无机碱如氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)等的水性溶液的存在下，式(xvii)的酯化合物可以水解以得到式1的酸化合物。
下面可以概括了在整个说明书中所使用的缩写，以及它们的具体意义：DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)；℃(摄氏度)；δ(德尔塔(delta))；ppm(百万分之一)；％(百分率)；DMSO-d6(氘代DMSO)；d(双峰)；dd(双峰的双峰)；EtOH(乙醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；g或gr(克)；H或H2(氢)；HCl(盐酸)；h或hr(小时)；HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)；Hz(赫兹)；HPLC(高效液相色谱法)；mmol(毫摩尔)；M(摩尔/升)；ml(毫升)；mg(毫克)；m(多重峰)；mm(毫米)；MHz(兆赫兹)；ESI-MS(电喷雾离子化质谱)；min(分钟)；mM(毫摩尔/升)；NaOH(氢氧化钠)；N2(氮)；NMR(核磁共振光谱)；S(单峰)；TEA(三乙胺)；TLC(薄层色谱)；THF(四氢呋喃)；tert(叔)，TFA/CF3COOH(三氟乙酸)；t(三重峰)；IC(抑菌浓度)，nM(纳摩尔/升)；pH(氢的活度(Pouvoir hydrogen))；(Boc)2O(二碳酸二叔丁酯)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)；eq(当量)；Ltr或L(升)；CDCl3(氘化氯仿)；J(偶联常数)；JAB(偶联常数)；NaH2PO4(磷酸二氢钠)；Na(OAc)3BH3(三乙酰氧基硼氢化钠)；AcOH(乙酸)；NaCNBH3(氰基硼氢化钠)；Abq(AB四重峰)；Cs2CO3(碳酸铯)；CuI(碘化铜(I))；MTBE(甲基叔丁基醚)；HBr(溴化氢)；Ac2O(乙酸酐)；NaHCO3(碳酸氢钠)；Na2SO4(硫酸钠)；1，2-DCE(1，2-二氯乙烷)；HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)；KOH(氢氧化钾)；MeOH(甲醇)；EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)；HOBt(1-羟基苯并三唑)；brs(宽单峰)；DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)和BINAP(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)。
实验
本发明通过以下实施例进一步说明，其不以任何方式解释为对本公开内容的范围施加限制，而是仅仅是说明性的。相反，在阅读本发明的说明书之后，将清楚地理解为可寻求多种其他实施方案、修改及其等价方案，这可以为本领域的普通技术人员所知晓，而不偏离本发明的精神。因此，技术人员将了解如何通过多样化地改变以下实施例、取代基、试剂或条件来进一步实施所公开的实验和实施例。
中间物
中间物1：1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰 氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11， 11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁 烷-1，3-二羧酸酯的制备：
步骤1：((1R，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aR，13bR)-9-乙酰氧基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-基)甲基乙酸酯的合成：
将(1R，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aR，13bR)-3a-(羟基甲基)-5a，5b，8，8，11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-醇(400g，0.904mol，1.0eq)和乙酸酐(3.4Ltr)的混合物在140℃下加热约3小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。使反应混合物冷却至0℃，过滤固体，用水(2Ltr)洗涤并且在真空下干燥以获得为灰白色固体的期望的产物(400g，产率：84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 4.68(d，1H)，4.59(s，1H)，4.50-4.43(m，1H)，4.25(d，J＝11.1Hz，1H)，3.85(d，J＝11.1Hz，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.07(s，3H)，2.04(s，3H)，2.01-1.71(m，4H)，1.70-1.62(m，4H)，1.68(s，3H)，1.61-1.43(m，4H)，1.43-1.36(m，4H)，1.33-1.18(m，3H)，1.18-1.09(m，1H)，1.08-0.94(m，3H)，1.03(s，3H)，0.97(s，3H)，0.88-0.75(m，10H).
步骤2：((3aS，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-基)甲基乙酸酯的合成：
向先前在105℃下加热的((1R，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aR，13bR)-9-乙酰氧基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-基)甲基乙酸酯(步骤1，400g，0.76mol，1.0eq)在甲苯(800ml)、Ac20(800ml)和乙酸(800ml)中的悬浮液添加乙酸中的HBr(800ml，33％)。反应混合物在该温度下搅拌并加热约1.5小时。在冷却之后，添加乙酸钠(480g)并且将所得的反应混合物蒸发至干。残余物溶于CH2Cl2(1200ml)中并且有机相用水(2×500ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物经95％乙醇和CH2Cl2重结晶以获得为白色固体的期望的产物(256g，产率：64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 4.52-4.45(m，1H)，4.03(d，J＝10.8Hz，1H)，3.98(d，J＝10.8Hz，1H)，3.19-3.08(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.28-2.22(m，2H)，2.05(s，3H)，2.04(s，3H)，2.01-1.83(m，2H)，1.78-1.63(m，6H)，1.57-1.44(m，3H)，1.43-1.08(m，8H)，1.06(s，3H)，1.02-0.88(m，12H)，0.84(s，3H)，0.83(s，3H)和0.78(m，1H).
步骤3：((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-基)甲基乙酸酯的合成：
向((3aS，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-基)甲基乙酸酯(步骤2，100g，0.190mol，1.0eq)在甲苯(1280ml)中的搅拌溶液添加乙酸钠(88.96g，1.08mol，5.7eq)、重铬酸钠二水合物(67.9g，0.228mol，1.2eq)、Ac20(414ml)和AcOH(1700ml)并在60℃下加热约14小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。在冷却之后，反应混合物用水(500ml)稀释并用乙酸乙酯(1000ml)萃取。有机相依次用碳酸钠的饱和溶液(1×500ml)和盐水(2×200ml)溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。剩余物用甲醇研制并且通过过滤收集的所形成的沉淀物在真空下干燥以获得为白色固体的期望的产物(81g，产率：79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 4.47(dd，J＝10.2，6.0Hz，1H)，4.31(d，J＝10.8Hz，1H)，4.03(d，J＝10.8Hz，1H)，3.22-3.12(m，1H)，2.85(dd，J＝12.3，3.3Hz，1H)，2.36(d，J＝18.6Hz，1H)，2.03(s，3H)，1.97(s，3H)，1.93-1.88(m，2H)，1.88-1.62(m，6H)，1.61-1.28(m，8H)，1.27-1.22(m，1H)，1.21-1.12(m，9H)，1.09-0.97(m，1H)，0.91(s，3H)，0.90(s，3H)，0.83(s，3H)，0.82(s，3H)and 0.77-0.75(m，1H)；ESI-MS：m/z 563.4(M+Na)+
步骤4：(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(羟基甲基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基乙酸酯的合成：
向((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-基)甲基乙酸酯(步骤3，70g，0.129mol，1.0eq)在乙醇(2L)：甲苯(2L)中的搅拌溶液添加氢氧化钾(8.72g，0.155mol，1.2eq)并且在室温下搅拌约2小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用水性1N HCl中和到调整为7.0的pH并且蒸发至干。所获得的剩余物溶于水(200ml)和少量丙酮(20ml)中。所形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥以获得为白色固体的期望的产物(51g，产率：79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 4.49(dd，J＝10.5，6.0Hz，1H)，3.73(d，J＝10.5Hz，1H)，3.67(d，J＝10.5Hz，1H)，3.25-3.14(m，1H)，2.78(dd，J＝12.3，3.0Hz，1H)，2.43(d，J＝18.6Hz，1H)，2.05(s，3H)，2.02-1.65(m，8H)，1.60-1.25(m，8H)，1.24-1.17(m，7H)，1.13(s，3H)，1.12-0.97(m，1H)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H)，0.86(s，3H)，0.85(s，3H)，0.80(m，1H)；ESI-MS：m/z 521.3(M+Na)+.
步骤5：(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基乙酸酯的合成：
在室温下，向(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(羟基甲基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基乙酸酯(步骤4，52.0g，0.104mol，1.0eq)在CH2Cl2(2L)中的溶液添加吡啶氯铬酸酯(67.5g，0.313mol，3.0eq)和硅胶(100目至200目)(67.5g)。反应混合物在室温下搅拌约1小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用水(50ml)稀释并用CH2Cl2萃取。组合的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以得到粗产物，其用乙醇研制，过滤固体并且在真空下干燥以获得为白色固体的期望的产物(41.4g，产率：80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 9.31(s，1H)，4.52-4.44(m，1H)，3.32-3.18(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，2.43-2.33(m，2H)，2.12-2.0(m，2H)，2.05(s，3H)，2.0-1.80(m，2H)，1.80-1.65(m，3H)，1.53-1.18(m，15H)，1.12-1.0(m，2H)，1.03(s，3H)，0.98-0.75(m，12H).
步骤6：(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-羧酸的合成：
向(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基乙酸酯(步骤5，33.0g，66.465mmol，1.0eq)在叔丁醇(330ml)、THF(500ml)和2-甲基2-丁烯(60ml)中的冰冷溶液缓慢添加NaClO2(71.86g，797.58mmol，12.0eq)在385ml的水中的溶液随后添加NaH2PO4(79.75g，664.65mmol，10.0eq)在390ml的水(390ml)中的溶液持续15分钟。在0℃下搅拌约10分钟之后，使反应混合物升至室温并且搅拌约1小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。组合的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物用正己烷研制，所形成的固体通过过滤收集并且在真空下干燥以获得为白色固体的期望的产物(33.1g，产率：97.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 4.49(dd，J＝10.2，5.7Hz，1H)，3.27-3.18(m，1H)，2.78-2.71(m，1H)，2.58(d，J＝18.9Hz，1H)，2.50-2.43(m，1H)，2.19(d，J＝18.6Hz，1H)，2.05(s，3H)，2.02-1.82(m，3H)，1.81-1.51(m，5H)，1.51-1.25(m，6H)，1.22(d，J＝1.5Hz，3H)，1.20(d，J＝1.5Hz，3H)，1.17-1.09(m，1H)，1.05(s，3H)，1.03-0.98(m，1H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H)，0.85(s，3H)，0.84(s，3H)，0.80(m，1H)；ESI-MS：m/z 535.42(M+Na)+.
步骤7：(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-3a-((((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)氨基)-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯的合成：
向(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-羧酸(步骤6，33.0g，64.45mmol，1.0eq)在1，2-二氯乙烷(500ml)中的搅拌溶液添加三乙胺(22.43ml，161.13mmol，2.5eq)，随后添加二苯基磷酸叠氮(18.0ml，83.78mmol，1.3eq)。在室温下搅拌15分钟之后，加热溶液回流约100分钟。在其通过TLC完全转化成异氰酸酯之后，添加对甲氧基苄基醇(9.9ml，83.78mmol，1.3eq)并继续回流约4小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物在减压下蒸发并且剩余物通过使用二氯甲烷梯度中的0％至3％甲醇的硅胶柱色谱纯化。组合包含产物的馏分并且在减压下浓缩以得到为白色固体的期望的产物(38.0g，产率：91.1％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，4.98(s，2H)，4.83(s，1H)，4.48(dd，J＝10.5，6.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.22-3.0(m，1H)，2.82-2.58(m，2H)，2.55-2.20(m，2H)，2.05(s，3H)，1.98-1.60(m，7H)，1.58-1.30(m，7H)，1.28-1.12(m，8H)，1.07(s，3H)，0.92(m，6H)，0.85-0.78(m，7H)；ESI-MS：m/z 670.51(M+Na)+.
步骤8：(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-氨基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基乙酸酯的合成：
在0℃下，向(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-3a-((((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)氨基)-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯(步骤7，38.0g，58.73mmol，1.0eq)在DCM(320ml)中的搅拌溶液添加TFA(80ml)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物在减压下蒸发，添加水(100ml)，冷却至0℃，将pH用饱和NaHCO3溶液调整到8.0并用DCM(3×600ml)萃取。组合的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过使用二氯甲烷梯度中的0％至3％甲醇的硅胶柱色谱纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以获得为白色固体的期望的产物(26.0g，产率：91.87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 4.48(m，1H)，3.20-3.05(m，1H)，2.33(d，J＝18.6Hz，1H)，2.23(d，J＝18.6Hz，1H)，2.05(s，3H)，1.98-1.72(m，4H)，1.72-1.50(m，7H)，1.46-1.26(m，5H)，1.26-1.0(m，11H)，0.93(s，3H)，0.91(s，3H)，0.86(s，3H)，0.85(s，3H)，0.80(m，1H).
步骤9：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸的合成：
方法1：在0℃下，向2-氨基-2-甲基丙酸(30g，290.92mmol，1.0eq)在1，4-二氧六环(300ml)中的搅拌溶液添加2N NaOH溶液(300ml)随后添加(Boc)2O(95.13g，436.38mmol，1.5eq)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。有机相在减压下蒸发，反应混合物用水稀释(50ml)，冷却至0℃，用1N HCl将pH调整至5并然后用DCM(3×300ml)萃取。组合的有机提取物用水(300ml)、盐水(100ml)溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。在室温下将剩余物与正己烷(300ml)一起搅拌约30分钟。过滤所获得的固体并且在真空下干燥以获得为白色固体的期望的产物(38.0g，产率：64.4％)。
方法2：在0℃下，向2-羰基丙-2-氯化铵(15.0g，145.63mmol)在1，4-二氧六环(75mL)中的搅拌溶液添加2N NaOH溶液(75mL)、(Boc)2O(47.62g，218.44mmol)并且在室温下搅拌反应混合物约12小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用EtOAc(200mL)洗涤以除去杂质，然后水性部分用1N HCl(pH-2-3)酸化并且用CH2Cl2(2×200mL)萃取。组合的有机提取物用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。粗剩余物通过使用30％EtOAc：正己烷作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化以获得为灰白色固体的期望的产物(15.0g，产率：50.74％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ12.18(s，1H)，7.05(s，1H)，1.36(s，9H)，1.29(s，6H)；ES质谱：226.06[M+Na]+.
步骤10：(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯的合成：
方法1：向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(步骤9，4.539g，22.36mmol，1.2eq)在1，2-DCE(200ml)中的搅拌溶液添加HATU(10.62g，27.95mmol，1.5eq)随后添加DIPEA(19.3ml，111.79mmol，6.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌约30分钟，然后添加(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-氨基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯(步骤8，9.0g，18.63mmol，1.0eq)并在相同温度下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物在减压下蒸发，用水(90ml)稀释并用DCM(3×135ml)萃取。组合的有机提取物用0.5N HCl(90ml)、水(90ml)和盐水(45ml)溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过使用二氯甲烷梯度中的0％至2％甲醇的硅胶柱色谱纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为灰白色固体的期望的产物(11.0g，产率：88.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 4.91(brs，1H)，4.49(dd，J＝10.5，5.7Hz，1H)，3.20-3.08(m，1H)，2.86(m，1H)，2.68(d，J＝18.6Hz，1H)，2.39-2.32(m，1H)，2.27(d，J＝18.6Hz，1H)，2.05(s，3H)，1.98-1.86(m，2H)，1.84(m，1H)，1.81-1.52(m，6H)，1.49(s，3H)，1.47(s，3H)，1.42(s，9H)，1.39-1.34(m，3H)，1.29-1.19(m，7H)，1.18-1.13(m，1H)，1.17(s，3H)，1.10-1.01(m，2H)，0.92(s，3H)，0.91(s，3H)，0.856(s，3H)，0.85(s，3H)，0.80(m，1H)；ESI-MS：m/z 691.5(M+Na)+.
方法2：在0℃下，向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(步骤9，7.56g，37.21mmol，1.2eq)在DMF(150ml)中的搅拌溶液添加EDCI(9.24g，48.3mmol，1.5eq)随后添加DMAP(11.8g，96.77mmol，3eq)。将反应混合物在室温下搅拌约30分钟，然后添加(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-氨基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯(步骤8，15.0g，31.0mmol，1.0eq)并在室温下搅拌约4小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用冰水(450ml)稀释并获得白色固体。过滤固体，溶于DCM中，用水和盐水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在减压下蒸发以得到为灰白色固体的期望的产物(17.5g，产率：80％)。
步骤11：叔丁基(1-(((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯的合成：
在0℃下，向(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯(步骤10，11.0g，16.45mmol，1.0eq)在MeOH(110ml)、THF(55ml)和水(28ml)中的搅拌溶液添加NaOH(6.582g，164.57mmol，10.0eq)。将混合物从冰浴中移除并且在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。有机相在减压下蒸发，反应混合物用水稀释(165ml)并用DCM(3×165ml)萃取。组合的有机提取物用水(110ml)、盐水溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过使用二氯甲烷梯度中的0％至3％甲醇的硅胶柱色谱纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为黄色固体的期望的产物(10.0g，产率：96.92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.0(brs，1H)，4.85(brs，1H)，3.28-3.08(m，2H)，2.86(m，1H)，2.68(d，J＝18.6Hz，1H)，2.38-2.31(m，1H)，2.27(d，J＝18.6Hz，1H)，1.97-1.73(m，4H)，1.70-1.65(m，3H)，1.64-1.53(m，3H)，1.49(s，3H)，1.46(s，3H)，1.42(s，9H)，1.40-1.25(m，5H)，1.25(s，3H)，1.22(s，3H)，1.17(s，3H)，1.10-1.02(m，1H)，0.97(s，3H)，0.94(s，3H)，0.89(s，3H)，0.77(s，3H)，0.75-0.68(m，1H)；ESI-MS：m/z 649.5(M+Na)+.
步骤12：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成：
方法1：在0℃于氮气氛下，向叔丁基(1-(((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(步骤11，10.0g，15.95mmol，1.0eq)在DCM(100ml)中的搅拌溶液添加Et3N(11.12ml，79.75mmol，5.0eq)、DMAP(0.969g，7.975mmol，0.5eq)、(1S，3R)-3-((苄氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(如WO 2011/007230 A2中所述的制备，6.27g，23.92mmol，1.5eq)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(4.98ml，31.89mmol，2.0eq)。将混合物从冰浴中移除并在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物在减压下蒸发，用水(100ml)稀释并用DCM(3×100ml)萃取。组合的有机提取物用0.5N HCl(100ml)、水(100ml)、盐水溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过使用DCM梯度中的0％至10％MeOH的硅胶柱色谱纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为灰白色固体的期望的产物(10.0g，产率：71.9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.38-7.32(m，5H)，6.96(brs，1H)，5.15，5.09(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.84(brs，1H)，4.45(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.20-3.08(m，1H)，2.88-2.58(m，5H)，2.40-2.33(m，1H)，2.27(d，J＝18.6Hz，1H)，2.09-2.02(m，1H)，2.0-1.82(m，3H)，1.81-1.70(m，3H)，1.65-1.54(m，4H)，1.49(s，3H)，1.46(s，3H)，1.42(s，9H)，1.40-1.30(m，3H)，1.34(s，3H)，1.30-1.17(m，8H)，1.14(s，3H)，1.11-1.0(m，1H)，0.97(s，3H)，0.93(s，3H)，0.91(s，3H)，0.86(s，3H)，0.85(s，3H)，0.79(m，1H).
方法2：在0℃于氮气氛下，向(1S，3R)-3-((苄氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(如WO 2011/007230 A2中所述的制备，0.54g，3.89mmol，1.5eq)在DMF(20ml)中的搅拌溶液添加EDCI(0.99g，5.18mmol，2eq)、HOBT(0.52g，3.89mmol，1.5eq)、DMAP(0.15g，1.29mmol，0.5eq)，添加三乙胺(1.08ml，7.78mmol，3eq)并将其搅拌约30分钟。然后添加叔丁基(1-(((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(步骤11，2.0g，2.59mmol，1eq)。将反应混合物在室温下搅拌约14小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用冰冷水猝灭，然后通过布氏漏斗过滤。分离固体，然后将固体化合物溶于DCM中，用碳酸氢钠、水、盐水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到粗产物。粗化合物通过使用100至200硅胶的快速柱色谱纯化，然后产物在DCM中的2％MeOH下洗脱成灰白色固体(1.5g，产率：65.21％)。
步骤13：1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成：
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤12，10.0g，11.47mmol，1.0eq)在DCM(80ml)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(20ml)。将反应混合物在室温下搅拌约14小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物在减压下蒸发，冷却至0℃，pH用饱和碳酸氢钠溶液调整至8.0并用DCM(3×100ml)萃取。组合的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过使用二氯甲烷梯度中的0％至5％甲醇的硅胶柱色谱纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为灰白色固体的期望的产物(8.0g，产率：90.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.99(brs，1H)，7.38-7.32(m，5H)，5.15，5.09(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.45(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.20-3.09(m，1H)，2.89-2.61(m，5H)，2.43-2.35(m，1H)，2.30(d，J＝18.6Hz，1H)，2.10-1.92(m，3H)，1.90-1.65(m，4H)，1.53-1.40(m，4H)，1.40-1.30(m，12H)，1.27-1.15(m，8H)，1.12(s，3H)，1.09-1.01(m，1H)，0.96(s，3H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H)，0.86(s，3H)，0.85(s，3H)，0.79(m，1H)；ESI-MS：m/z771.6(M+H)+.
中间物2：1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰 氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11， 11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] 9-基)3-苄基(1R，3S)-2，2-二甲基环丁 烷-1，3-二羧酸酯的制备：
步骤1：(1R，3S)-3-((苄氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧基2，4，6-三氯苯甲酸酐的合成：
在0℃于氮气氛下，向(1R，3S)-3-((苄氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(如WO 2014/105926 A1中所述的制备，1.0g，3.812mmol，1.0eq)在THF(10ml)中的搅拌溶液添加三乙胺(1.59ml，11.436mmol，3.0eq)随后添加2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.71ml，4.574mmol，1.2eq)。使反应混合物在室温下搅拌约4小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物在减压下蒸发以获得为油状物的期望的产物(1.8g)，其在没有进一步纯化的情况下如此用于下一个步骤。
步骤2：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成：
在0℃于氮气氛下，向叔丁基(1-(((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(中间物1-步骤11，1.5g，2.392mmol，1.0eq)在甲苯(15ml)中的搅拌溶液添加溶解在甲苯(15ml)中的DMAP(0.730g，5.981mmol，2.5eq)和(1R，3S)-3-((苄氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧基2，4，6-三氯苯甲酸酐(步骤1，1.685g，3.588mmol，1.5eq)。使反应混合物在室温下搅拌约30分钟并且然后加热回流过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物在减压下蒸发，用水(20ml)稀释并用DCM(3×30ml)萃取。组合的有机提取物用水(20ml)、盐水溶液(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过使用二氯甲烷梯度中的0％至3％甲醇的硅胶柱色谱纯化。组合包含期望的产物的馏分并在减压下浓缩以获得为白色固体的期望的产物(1.0g，产率：48.07％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.35(m，5H)，5.15，5.10(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.46(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.20-3.08(m，1H)，3.0-2.58(m，5H)，2.40-2.23(m，2H)，2.12-2.02(m，1H)，1.98-1.82(m，2H)，1.80-1.67(m，2H)，1.65-1.53(m，7H)，1.50(s，3H)，1.47(s，3H)，1.43(s，9H)，1.40-1.30(m，4H)，1.33(s，3H)，1.24(d，J＝6.9Hz，3H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，1.14(s，3H)，1.08-1.0(m，1H)，0.97-0.90(m，9H)，0.87-0.78(m，7H)；ESI-MS：m/z 893.54(M+Na)+.
步骤3：1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)3-苄基(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成：
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤2，1.0g，1.148mmol，1.0eq)在DCM(8ml)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物在减压下蒸发，用水(10ml)稀释，冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠将pH调整至8.0并用DCM(3×50ml)萃取。组合的有机提取物用水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过使用二氯甲烷梯度中的0％至5％甲醇的硅胶柱色谱纯化。组合包含期望的产物的馏分并在减压下浓缩以获得为白色固体的期望的产物(0.8g，产率：90.3％)。
中间物3：1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-氨基环丙烷-1-甲 酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11， 11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] 9-基)3-苄基（1S，3R)-2，2-二甲基环丁 烷-1，3-二羧酸酯的制备：
步骤1：1-（（叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-羧酸的合成：
在0℃下，向1-氨基环丙烷-1-羧酸(30g，149.25mmol，1.0eq)在1，4-二氧六环(300ml)中的搅拌溶液添加2N NaOH溶液(300ml)随后添加(Boc)2O(48.80gr，223.88mmol，1.5eq)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。有机相在减压下蒸发，反应混合物用水(50ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl将pH调整至5并且然后用DCM(3×300ml)萃取。组合的有机提取物用水(300ml)、盐水(100ml)溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。在室温下，将剩余物与正己烷(300ml)一起搅拌约30分钟，过滤所获得的固体并且在真空下干燥以获得为白色固体的期望的产物(32.0g，产率：53.60％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.26(brs，1H)，7.40(s，1H)，1.36(s，9H)，1.25(d，J＝12Hz，2H)，0.95-0.91(d，J＝12Hz，2H)；ESI-MS：m/z 226.43(M+Na)+.
步骤2：(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯的合成：
在0℃于氮气氛下，向1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-羧酸(步骤1，12.48g，62.08mmol，1.5eq)在DMF(150ml)中的搅拌溶液添加EDCI(15.90g，82.81mmol，2eq)、HOBT(8.38g，62.11mmol，1.5eq)、DMAP(2.52g，20.70mmol，0.5eq)和三乙胺(17.28ml，124.22mmol，3eq)并且将其搅拌约30分钟。然后添加(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-氨基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基乙酸酯(中间物1-步骤8，20.0g，41.40mmol，1eq)并且将反应混合物在室温下搅拌约14小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用冰冷水猝灭，然后通过布氏漏斗过滤，然后分离固体，然后将固体化合物溶解于DCM中并用碳酸氢钠、水、盐水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到粗化合物。粗化合物通过使用DCM中的1.5％MeOH作为洗脱液的快速硅柱色谱(100至200硅胶)纯化以获得为淡黄色固体的期望的产物(20.0g，产率：72.72％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.37-7.20(m，1H)，7.02-6.81(m，1H)，4.41-4.36(m，1H)，4.06-3.99(m，1H)，3.74-3.47(m，1H)，3.23-3.10(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.80-2.73(m，1H)，2.38-2.27(m，2H)，2.20-2.14(m，2H)，1.90(m，3H)，1.86-1.49(m，8H)，1.39-1.34(m，9H)，1.28-1.17(m，3H)，1.15-1.09(m，9H)，0.99-0.94(m，3H)，0.89-0.87(m，6H)，0.83-0.80(s，9H)；ESI-MS：m/z 689.43(M+Na)+.
步骤3：叔丁基(1-(((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-基)氨基甲酰基)环丙基)氨基甲酸酯的合成：
在0℃下，向(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯(步骤2，20g，30.03mmol，1.0eq)在MeOH(200ml)、THF(100ml)和水(50ml)中的搅拌溶液添加NaOH(12.01g，300.30mmol，10.0eq)。将混合物从冰浴中移除并在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。有机相在减压下蒸发，反应混合物用水(180ml)稀释并用DCM(3×180ml)萃取。组合的有机提取物用水(100ml)、盐水溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过使用二氯甲烷梯度中的0％至3％甲醇的硅胶柱色谱纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为白色固体的期望的产物(16.0g，产率：85.5％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 8.32(m，1H)，7.20(m，1H)，4.32-4.31(m，1H)，3.72-3.67(m，1H)，3.12-2.75(m，3H)，2.38-2.09(m，4H)，1.85(m，4H)，1.65-1.23(m，19H)，1.13-1.08(m，10H)，0.95-0.83(m，13H)，0.66(s，3H)；ESI-MS：m/z 647.43(M+Na)+.
步骤4：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成：
在0℃于氮气氛下，向(1S，3R)-3-((苄氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(如WO 2011/007230 A2中所述的制备，10.07g，38.46mmol，1.5eq)在DMF(120ml)中的搅拌溶液添加EDCI(9.84g，51.28mmol，2eq)、HOBT(5.19g，38.46mmol，1.5eq)、DMAP(1.56g，12.82mmol，0.5eq)并且添加三乙胺(10.70ml，76.92mmol，3eq)并将其搅拌约30分钟。然后添加叔丁基(1-(((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-基)氨基甲酰基)环丙基)氨基甲酸酯(步骤3，16.0g，25.64mmol，1eq)并将反应混合物在室温下搅拌约14小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用冷冻水猝灭，然后通过布氏漏斗过滤，然后分离固体，然后将固体化合物溶解在DCM中，用碳酸氢钠、水和盐水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗化合物。粗化合物使用DCM梯度中的2％MeOH的快速硅柱色谱(100至200硅胶)纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为灰白色固体的期望的产物(18.0g，产率：80.89％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.36-7.34(m，5H)，7.32-7.20(m，2H)，5.14，5.08(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.35(m，1H)，3.74-3.69(m，2H)，3.12-2.84(m，5H)，2.38-2.14(m，4H)，1.96-1.90(m，3H)，1.73-1.1.58(m，8H)，1.39-1.36(m，14H)，1.13-1.09(m，14H)，0.89-0.81(m，16H)；ESI-MS：m/z 891.32(M+Na)+.
步骤5：1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-氨基环丙烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成：
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤4，18g，20.73mmol，1.0eq)在DCM(160ml)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(36ml)。将反应混合物在室温下搅拌约3小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。将反应混合物缓慢地倒入冷碳酸氢钠溶液中，将pH调整至8.0，然后通过硅藻土垫过滤并且滤液用DCM(3×200ml)萃取。组合的有机层用水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以得到为灰白色固体的期望的产物(13.0g，产率：81.76％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.36-7.34(m，5H)，7.32-7.20(m，2H)，5.14，5.08(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.35(m，1H)，3.74-3.69(m，2H)，3.12-2.84(m，5H)，2.38-2.14(m，4H)，1.96-1.90(m，3H)，1.73-1.58(m，7H)，1.39-1.36(m，7H)，1.13-1.09(m，14H)，0.89-0.81(m，16H)；ESI-MS：m/z 791.52(M+Na)+.
中间物4：1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-氨基环丙烷-1-甲 酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11， 11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] 9-基)3-苄基(1R，3S)-2，2-二甲基环丁 烷-1，3-二羧酸酯的制备：
步骤1：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成：
在0℃于氮气氛下，向(1R，3S)-3-((苄氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(如在WO 2014/105926 A1所述的制备，10.11g，38.46mmol，1.5eq)在DMF(120ml)中的搅拌溶液添加EDCI(14.76g，76.92mmol，2eq)、HOBT(7.78g，57.66mmol，1.5eq)、DMAP(2.3g，19.22mmol，0.5eq)并且添加三乙胺(15.53ml，115.32mmol，3eq)并将其搅拌约30分钟。然后添加叔丁基(1-(((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-基)氨基甲酰基)环丙基)氨基甲酸酯(中间物3-步骤3，16.0g，25.64mmol，1eq)。将反应混合物在室温下搅拌约14小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用冰冷水猝灭，然后通过布氏漏斗过滤，然后分离固体，然后将固体化合物溶解在DCM中并用碳酸氢钠、水和盐水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗化合物。粗化合物通过使用DCM梯度中的2％MeOH的快速硅柱色谱(100至200硅胶)纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为灰白色固体的期望的产物(18.0g，产率：80.89％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 8.32(m，1H)，7.20(m，1H)，4.32-4.31(m，1H)，3.72-3.67(m，1H)，3.12-2.75(m，3H)，2.38-2.09(m，4H)，1.85(m，4H)，1.65-1.23(m，19H)，1.13-1.08(m，10H)，0.95-0.83(m，13H)，0.66(s，3H)；ESI-MS：m/z 647.43(M+Na)+.
步骤2：1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-氨基环丙烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)3-苄基(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成：
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，4aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤1，18g，20.73mmol，1.0eq)在DCM(160ml)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(36ml)。将反应混合物在室温下搅拌约3小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。将反应混合物缓慢地倒入冷碳酸氢钠溶液中，将pH调整至8.0然后通过硅藻土垫过滤，滤液用DCM(3×200ml)萃取。组合的有机层用水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发得到为灰白色固体的期望的产物(13.0g，产率：81.76％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.36-7.34(m，5H)，7.32-7.20(m，2H)，5.14，5.08(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.35(m，1H)，3.74-3.69(m，2H)，3.12-2.84(m，5H)，2.38-2.14(m，4H)，1.96-1.90(m，3H)，1.73-1.58(m，7H)，1.39-1.36(m，7H)，1.13-1.09(m，14H)，0.89-0.81(m，16H)；ESI-MS：m/z 791.52(M+Na)+.
中间物5：1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-氨基环丁烷-1-甲 酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11， 11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] 9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁 烷-1，3-二羧酸酯的制备：
步骤1：1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷-1-羧酸的合成：
在0℃下，向1-氨基环丁烷-1-羧酸(30g，139.53mmol，1.0eq)在1，4-二氧六环(300ml)中的搅拌溶液添加2N NaOH溶液(300ml)随后添加(Boc)2O(45.62g，209.30mmol，1.5eq)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。有机相在减压下蒸发，反应混合物用水(50ml)稀释，冷却至0℃，将pH用1N HCl调整至5并且然后用DCM(3×300ml)萃取。组合的有机提取物用水(300ml)、盐水(100ml)溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物在室温下与正己烷(300ml)一起搅拌约30分钟，过滤所获得的固体并在真空下干燥以得到为白色固体的期望的产物(35.0g，产率：62.41％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.19(brs，1H)，7.70-7.16(m，1H)，2.45-2.36(m，2H)，2.12-2.03(m，2H)，1.86-1.78(m，2H)，1.36(brs，9H)；ESI-MS：m/z 238.13(M+Na)+.
步骤2：(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯的合成：
在0℃于氮气氛下，向1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷-1-羧酸(步骤1，13.35g，62.11mmol，1.5eq)在DMF(160ml)中的搅拌溶液添加EDCI(15.90g，82.81mmol，2eq)、HOBT(8.38g，62.11mmol，1.5eq)，DMAP(2.52g，20.70mmol，0.5eq)，并添加三乙胺(17.28ml，124.22mmol，3eq)并将其搅拌约30分钟。然后添加(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-氨基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯(中间物1-步骤8，20.0g，41.40mmol，1eq)并将反应混合物在室温下搅拌约14小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用冰冷水猝灭，然后通过布氏漏斗过滤，然后分离固体，然后将固体化合物溶解在DCM中并用碳酸氢钠、水和盐水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗化合物。粗化合物通过使用DCM梯度中的2％MeOH的快速硅柱色谱(100至200硅胶)纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为淡黄色固体的期望的产物(22.0g，产率：78.15％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.37-7.20(m，1H)，7.02-6.81(m，1H)，4.40-4.35(m，1H)，4.06-3.98(m，1H)，3.73-3.49(m，1H)，3.25-3.14(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.82-2.74(m，1H)，2.45-2.36(m，2H)，2.31-2.26(m，2H)，2.16-2.10(m，2H)，1.92(m，3H)，1.86-1.43(m，8H)，1.38-1.33(m，9H)，1.27-1.18(m，3H)，1.15-1.11(m，9H)，0.99-0.95(m，3H)，0.90-0.86(m，6H)，0.84-0.81(s，9H)；ESI-MS：m/z 703.43(M+Na)+.
步骤3：叔丁基(1-(((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酸酯的合成：
在0℃下，向(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯(步骤2，22g，32.35mmol，1.0eq)在MeOH(180ml)、THF(90ml)和水(50ml)的搅拌溶液添加NaOH(12.94g，323.52mmol，10.0eq)。将混合物从冰浴中移除并在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。有机相在减压下蒸发，反应混合物用水(180ml)稀释并用DCM(3×180ml)萃取。组合的有机提取物用水(100ml)、盐水溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过使用二氯甲烷梯度中的0％至3％甲醇的硅胶柱色谱纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为白色固体的期望的产物(18g，产率：87.20％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 8.35(m，1H)，7.22(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.75-3.68(m，1H)，3.14-2.77(m，3H)，2.52-2.43(m，2H)，2.40-2.11(m，4H)，1.89(m，4H)，1.69-1.33(m，19H)，1.15-1.11(m，10H)，0.99-0.85(m，13H)，0.68(s，3H)；ESI-MS：m/z661.42(M+Na)+.
步骤4：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成：
在0℃于氮气氛下，向(1S，3R)-3-((苄氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(如WO 2011/007230 A2中所述的制备，11.08g，42.31mmol，1.5eq)在DMF(120ml)中的搅拌溶液添加EDCI(16.25g，84.63mmol，2eq)、HOBT(5.71g，42.31mmol，1.5eq)、DMAP(1.72g，14.10mmol，0.5eq)，并且添加三乙胺(11.77ml，84.63mmol，3eq)，并将其搅拌约30分钟。然后添加叔丁基(1-(((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酸酯(步骤3，18g，28.21mmol，1eq)。将反应混合物在室温下搅拌约14小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用冰冷水猝灭，然后通过布氏漏斗过滤，然后分离固体，然后将固体化合物溶解在DCM中并用碳酸氢钠、水和盐水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗化合物。粗化合物通过使用DCM梯度中的2％MeOH的快速硅柱色谱(100至200硅胶)纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为灰白色固体的期望的产物(18g，产率：72.58％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.37-7.35(m，5H)，7.31-7.22(m，2H)，5.15，5.09(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.34-4.30(m，1H)，3.77-3.70(m，2H)，3.14-2.87(m，5H)，2.47-2.38(m，2H)，2.32-2.16(m，4H)，1.99-1.95(m，3H)，1.75-1.60(m，8H)，1.38-1.30(m，14H)，1.20-1.11(m，14H)，0.90-0.83(m，16H)；ESI-MS：m/z 905.43(M+Na)+.
步骤5：1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-氨基环丁烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成：
向1-苄基3-((3aR，5a R，5bR，7a R，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤4，18g，22.95mmol，1.0eq)在DCM(160ml)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(36ml)。将反应混合物在室温下搅拌约3小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。将反应混合物缓慢地倒入冷碳酸氢钠溶液中，将pH调整至8.0，然后通过硅藻土垫过滤，滤液用DCM(3×200ml)萃取。组合的有机层用水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以得到为灰白色固体的期望的产物(14g，产率：87.77％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.34-7.32(m，5H)，7.31-7.22(m，2H)，5.15，5.09(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.34-4.32(m，1H)，3.77-3.70(m，2H)，3.14-2.85(m，5H)，2.46-2.41(m，2H)，2.38-2.14(m，4H)，1.97-1.91(m，3H)，1.74-1.60(m，7H)，1.40-1.38(m，7H)，1.14-1.11(m，14H)，0.89-0.83(m，16H)；ESI-MS：m/z 805.32(M+Na)+.
中间物6：1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-氨基环戊烷-1-甲 酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11， 11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] 9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁 烷-1，3-二羧酸酯的制备：
步骤1：1-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷-1-羧酸的合成：
在0℃下，向1-氨基环戊烷-1-羧酸(10g，77.51mmol，1.0eq)在1，4-二氧六环(100ml)中的搅拌溶液添加2N NaOH溶液(100ml)随后添加(Boc)2O(25.34g，116.27mmol，1.5eq)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。有机相在减压下蒸发，反应混合物用水(50ml)稀释，冷却至0℃，将pH用1N HCl调整至5并且然后用DCM(3×300ml)萃取。组合的有机提取物用水(300ml)、盐水(100ml)溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物在室温下与正己烷(300ml)一起搅拌约30分钟，过滤所获得的固体并且在真空下干燥以获得为白色固体的期望的产物(10.0g，产率：56.33％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.11(s，1H)，7.10-6.86(m，1H)，1.94-1.84(m，4H)，1.62-1.58(m，4H)，1.36(s，9H)；ESI-MS：m/z 252.02(M+Na)+.
步骤2：(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯的合成：
在0℃于氮气氛下，向1-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷-1-羧酸(步骤1，8.5g，37.11mmol，1.5eq))在DMF(100ml)中的搅拌溶液添加EDCI(9.54g，49.68mmol，2eq)、HOBT(5.03g，37.26mmol，1.5eq)、DMAP(1.51g，12.42mmol，0.5eq)，并且添加三乙胺(10.36ml，74.53mmol，3eq)并将其搅拌约30分钟。然后添加(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-氨基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯(中间物1-步骤8，12g，24.84mmol，1eq)。将反应混合物在室温下搅拌约14小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用冰冷水猝灭，然后通过布氏漏斗过滤，然后分离固体，然后将固体化合物溶解在DCM中并用碳酸氢钠、水和盐水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗化合物。粗化合物通过使用DCM梯度中的2％MeOH的快速硅柱色谱(100至200硅胶)纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为灰白色固体的期望的产物(10g，产率：58.00％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.10(brs，1H)，6.89(brs，1H)，4.42-4.36(m，1H)，3.74-3.66(m，1H)，3.12-3.08(m，2H)，2.83-2.79(m，1H)，2.35-2.26(m，2H)，2.11-1.81(m，11H)，1.56-1.47(m，9H)，1.35-1.23(m，13H)，1.14-1.07(m，11H)，0.90-0.80(m，10H)，0.76(brs，3H)；ESI-MS：m/z 717.52(M+Na)+.
步骤3：叔丁基(1-(((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酸酯的合成：
在0℃下，向(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯(步骤2，10g，14.40mmol，1.0eq)在MeOH(60ml)、THF(30ml)和水(15ml)中的搅拌溶液添加NaOH(5.76g，144.0mmol，10.0eq)。将混合物从冰浴中移除并在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。有机相在减压下蒸发，反应混合物用水稀释(180ml)并用DCM(3×180ml)萃取。组合的有机提取物用水(100ml)、盐水溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过使用二氯甲烷梯度中的0％至3％甲醇的硅胶柱色谱纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为白色固体的期望的产物(7g，产率：75.26％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.09(brs，1H)，6.89(brs，1H)，4.31-4.29(m，1H)，3.17-3.15(m，1H)，3.11-2.98(m，2H)，2.82-2.79(m，1H)，2.35-2.27(m，2H)，2.11-1.81(m，9H)，1.57-1.47(m，9H)，1.35-1.23(m，12H)，1.19-1.06(m，11H)，0.94-0.82(m，11H)，0.66(brs，3H)；ESI-MS：m/z 675.72(M+Na)+.
步骤4：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成：
在0℃于氮气氛下，向(1S，3R)-3-((苄氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(如WO 2011/007230A2中所述的制备，4.2g，16.03mmol，1.5eq)在DMF(60ml)中的搅拌溶液添加EDCI(4.12g，21.47mmol，2eq)、HOBT(2.17g，16.10mmol，1.5eq)、DMAP(0.65g，5.36mmol，0.5eq)，并且添加三乙胺(4.48ml，32.20mmol，3eq)并将其搅拌约30分钟。然后添加叔丁基(1-(((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酸酯(步骤3，7g，10.73mmol，1eq)。将反应混合物在室温下搅拌约14小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用冰冷水猝灭，然后通过布氏漏斗过滤，然后分离固体，然后将固体化合物溶解在DCM中并用碳酸氢钠、水和盐水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗化合物。粗化合物通过使用DCM梯度中的2％MeOH的快速硅柱色谱(100至200硅胶)纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为灰白色固体的期望的产物(6g，产率：62.41％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.37-7.32(m，5H)，7.10(s，1H)，6.89(s，1H)，5.14，5.08(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.38-4.32(m，1H)，3.61-3.59(m，1H)，3.12-3.07(m，1H)，2.97-2.80(m，3H)，2.38-2.31(m，4H)，2.22-1.88(m，6H)，1.81-1.77(m，5H)，1.69-1.57(m，8H)，1.35(m，10H)，1.26-1.23(m，7H)，1.14-1.03(m，11H)，0.89-0.78(m，14H)；ESI-MS：m/z919.45(M+Na)+.
步骤5：1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-氨基环戊烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成：
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤4，6.0g，6.69mmol，1.0eq)在DCM(60ml)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(12ml)。将反应混合物在室温下搅拌约3小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。将反应混合物缓慢地倒入冷碳酸氢钠溶液中，将pH调整至8.0，然后通过硅藻土垫过滤并且滤液用DCM(3×200ml)萃取。组合的有机层用水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以得到为灰白色固体的期望的产物(4.0g，产率：75.47％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.36-7.35(m，5H)，7.10(s，1H)，5.14，5.08(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.38-4.32(m，1H)，3.61-3.59(m，1H)，3.12-3.07(m，1H)，2.97-2.80(m，3H)，2.38-2.31(m，4H)，2.22-1.88(m，6H)，1.81-1.77(m，5H)，1.69-1.35(m，11H)，1.26-1.23(m，7H)，1.14-1.03(m，11H)，0.89-0.78(m，14H)；ESI-MS：m/z 819.32(M+Na)+.
中间物7：1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-氨基环己烷-1-甲 酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11， 11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] 9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁 烷-1，3-二羧酸酯的制备：
步骤1：1-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-羧酸的合成：
在0℃下，向1-氨基环己烷-1-羧酸(10g，69.93mmol，1.0eq)在1，4-二氧六环(300ml)中的搅拌溶液添加2N NaOH溶液(100ml)，随后添加(Boc)2O(22.86g，104.89mmol，1.5eq)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。有机相在减压下蒸发，反应混合物用水稀释(50ml)，冷却至0℃，将pH用1N HCl调整至5并且然后用DCM(3×300ml)萃取。组合的有机提取物用水(300ml)、盐水(100ml)溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物在室温下与正己烷(300ml)一起搅拌约30分钟，过滤所获得的固体并在真空下干燥以得到为白色固体的期望的产物(11.0g，产率：64.74％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.08(s，1H)，6.88(s，1H)，1.92-1.88(m，2H)，1.62-1.56(m，2H)，1.45-1.43(m，4H)，1.36(s，9H)，1.25-1.19(m，2H)；ESI-MS：m/z 266.32(M+Na)+.
步骤2：(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯的合成：
在0℃于氮气氛下，向1-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-羧酸(步骤1，9.05g，37.26mmol，1.5eq)在DMF(120ml)中的搅拌溶液添加HBTU(18.83g，49.68mmol，2eq)、DMAP(1.51g，12.42mmol，0.5eq)，并且添加二异丙基乙胺(12.81ml，74.53mmol，3eq)并且将其搅拌约10分钟。然后添加(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-氨基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯(中间物1-步骤8，12g，24.84mmol，1eq)。将反应混合物在室温下搅拌约14小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物在减压下蒸发，反应混合物用水(200ml)稀释，并且用DCM(3×200ml)萃取。组合的有机提取物用水(300ml)、碳酸氢钠和盐水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗化合物。粗化合物通过使用DCM中的2％MeOH作为洗脱液的快速硅柱色谱(100至200硅胶)纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为灰白色固体的期望的产物(12g，产率：68.22％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.04(brs，1H)，6.53(brs，1H)，4.41-4.37(m，1H)，3.69-3.58(m，1H)，3.12-3.07(m，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.73-2.68(m，2H)，2.37-2.27(m，3H)，2.11-2.05(m，2H)，2.02-1.95(m，3H)，1.88-1.80(m，3H)，1.74-1.71(m，6H)，1.60-1.55(m，3H)，1.47(s，8H)，1.42-1.41(m，7H)，1.35-1.23(m，3H)，1.39-1.11(m，10H)，1.09-1.07(m，7H)，1.04-0.80(m，5H)，ESI-MS：m/z 731.44(M+Na)+.
步骤3：叔丁基(1-(((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸酯的合成：
在0℃下，向(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基乙酸酯(步骤2，12g，16.94mmol，1.0eq)在MeOH(120ml)、THF(60ml)和水(30ml)中的搅拌溶液添加NaOH(6.77g，169.4mmol，10.0eq)。将混合物从冰浴中移除并在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。有机相在减压下蒸发，反应混合物用水(180ml)稀释并用DCM(3×180ml)萃取。组合的有机提取物用水(100ml)、盐水溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过使用二氯甲烷梯度中的0％至3％甲醇的硅胶柱色谱纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为白色固体的期望的产物(9g，产率：79.78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.04(s，1H)，6.53(s，1H)，4.31-4.30(m，1H)，3.11-2.99(m，3H)，2.86-2.82(m，1H)，2.32-2.28(m，2H)，2.11(m，1H)，1.89-1.85(m，4H)，1.65-1.56(m，5H)，1.45(brs，9H)，1.35-1.28(brs，12H)，1.13-0.99(m，14H)，0.94-0.82(m，9H)，0.66(s，3H)；ESI-MS：m/z 689.50(M+Na)+.
步骤4：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成：
在0℃于氮气氛下，向(1S，3R)-3-((苄氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(如WO 2011/007230 A2中所述的制备，5.31g，20.27mmol，1.5eq)在DMF(100ml)中的搅拌溶液添加EDCI(5.18g，27.02mmol，2eq)、HOBT(2.73g，20.27mmol，1.5eq)、DMAP(0.82g，6.75mmol，0.5eq)，并添加三乙胺(5.63ml，40.54mmol，3eq)，并将其搅拌约30分钟。然后添加叔丁基(1-(((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-2，3，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸酯(步骤3，9.0g，13.51mmol，1eq)。将反应混合物在室温下搅拌约14小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用冰冷水猝灭，然后通过布氏漏斗过滤，然后分离固体，然后将固体化合物溶解在DCM中并且用碳酸氢钠、水和盐水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗化合物。粗化合物通过使用DCM中的2％MeOH作为洗脱液的快速硅柱色谱(100至200硅胶)纯化。组合包含产物的馏分并在减压下浓缩以得到为灰白色固体的期望的产物(8g，产率：65.09％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 8.13(s，1H)，7.36-7.35(m，5H)，7.34(s，1H)，5.14，5.08(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.38-4.32(m，1H)，3.13-3.09(m，1H)，3.00-2.67(m，4H)，2.38-2.25(m，5H)，1.96-1.90(m，5H)，1.69-1.40(m，21H)，1.36(brs，9H)，1.15-1.03(m，14H)，0.92-0.81(m，13H)；ESI-MS：m/z 933.63(M+Na)+.
步骤5：1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-氨基环己烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成：
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤4，8.0g，8.79mmol，1.0eq)在DCM(80ml)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(16ml)。将反应混合物在室温下搅拌约3小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。将反应混合物缓慢地倒入冷碳酸氢钠溶液中，将pH调整至8.0然后通过硅藻土垫过滤，滤液用DCM(3×200ml)萃取。组合的有机层用水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以得到为灰白色固体的期望的产物(6.0g，产率：84.26％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 8.13(s，1H)，7.36-7.35(m，5H)，5.14，5.08(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.38-4.32(m，1H)，3.13-3.09(m，1H)，3.00-2.67(m，4H)，2.38-2.25(m，5H)，1.96-1.90(m，5H)，1.69-1.23(m，23H)，1.15-1.03(m，14H)，0.92-0.81(m，13H)；ESI-MS：m/z 833.55(M+Na)+.
中间物8：1-(4-氯苯基)环丙烷-1-羧酸的制备：
步骤1：1-(4-氯苯基)环丙烷-1-甲腈的合成：
在氮气氛下，将55％氢化钠(25.27g，1052.9mmol，5.3eq)和THF(200ml)的悬浮液加热至40℃并且在约30分钟内逐滴添加2-(4-氯苯基)乙腈(30.0g，198.67mmol，1.0eq)在THF(50ml)中的溶液。将混合物在40℃下搅拌约30分钟并且在约30分钟内逐滴添加1，2-二溴乙烷(74.3g，397.35mmol，2.0eq)在THF(50ml)中的溶液。反应混合物在40℃下搅拌约1小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。使反应混合物冷却至0℃，用冰水(250ml)猝灭并用乙酸乙酯(3×400ml)萃取。组合的有机提取物用盐水溶液(400ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以获得为半固体的期望的产物(30.0g)，其在没有进一步纯化的情况下如此用于下一个步骤。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，1.78-1.71(m，2H)，1.42-1.35(m，2H).
步骤2：1-(4-氯苯基)环丙烷-1-羧酸的合成：
将1-(4-氯苯基)环丙烷-1-甲腈(步骤1，30.0g，169.49mmol，1.0eq)、氢氧化钠(20.3g，508.47mmol，3.0eq)、二乙二醇(120ml)和水(35.4ml)的搅拌溶液回流约18小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。将反应混合物倒入水(1800ml)中并且用浓HCl(54ml)酸化至pH 4.0。所生成的晶体通过过滤来收集并且在真空下干燥以获得为浅棕色固体的期望的产物(30.0g，产率：90.3％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.40(brs，1H)，7.34(m，4H)，1.48-1.42(m，2H)，1.16-1.10(m，2H).
中间物9：2-(4-乙基哌嗪-1-基)醋酸的2，2，2-三氟乙酸盐的制备：
步骤1：2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯的合成：
在0℃下，向1-乙基哌嗪(5.0g，43.78mmol，1.0eq)在DCM(100ml)中的搅拌溶液添加Et3N(30.4ml，218.93mmol，5.0eq)，随后添加2-氯乙酸叔丁酯(9.41ml，65.68mmol，1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。将反应混合物用水(150ml)稀释并用DCM(3×150ml)萃取。组合的有机提取物用水(100ml)、盐水溶液(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发以获得为固体的期望的产物(9.0g，产率：90.09％)，其在没有进一步纯化的情况下如此用于下一个步骤。ESI-MS：m/z 229.09(M+H)+.
步骤2：2-(4-乙基哌嗪-1-基)醋酸的2，2，2-三氟乙酸盐的合成：
在0℃下，向2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(步骤1，9.0g，39.414mmol，1.0eq))在DCM(72ml)中的搅拌溶液添加TFA(18ml)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物在减压下蒸发以获得为固体的期望的产物(11.2g)，其在没有进一步纯化的情况下如此用于下一个步骤。ESI-MS：m/z 173.18(M-TFA+H)+.
中间物10：1-(羧基甲基)哌啶-1- 2，2，2-三氟乙酸酯的制备：
步骤1：2-(哌啶-1-基)乙酸叔丁酯的合成：
在0℃下，向哌啶(5.0g，58.71mmol，1.0eq)在DCM(75ml)中的搅拌溶液添加三乙胺(29.7g，293.55mmol，5.0eq)，随后添加2-氯乙酸叔丁酯(12.62ml，88.07mmol，1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用水(200ml)稀释并用DCM(3×100ml)萃取。组合的有机提取物用水(100ml)、盐水溶液(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以获得为固体的期望的产物(10.0g，产率：85.47％)，其在没有进一步纯化的情况下如此用于下一个步骤。
步骤2：1-(羧基甲基)哌啶-1-2，2，2-三氟乙酸酯的合成
在0℃下，向2-(哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(步骤1，10.0g，50.17mmol，1.0eq)在DCM(80ml)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(20ml)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物在减压下蒸发以获得为固体的期望的产物(12.9g)，其在没有进一步纯化的情况下如此用于下一个步骤。ESI-MS：m/z 144.03(M-TFA+H)+.
中间物11：2-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的制备：
步骤1：2-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
向6-甲基烟酸(1.23g，9.026mmol，1.5eq)在DMF(10ml)中的搅拌溶液添加HBTU(3.47g，9.026mmol，1.5eq)、DIPEA(4.12ml、24.070mmol、4.0eq)，随后添加3，4-二氨基苯甲酸甲酯(1.0g，6.017mmol，1.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌约5小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。组合的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物与醋酸(5ml)一起混合并且在60℃下加热过夜。在减压下移除醋酸并用10ml的5N氢氧化钠溶液处理剩余物。过滤所得的固体并用水洗涤，并且在真空下干燥以获得为灰白色固体的期望的产物(0.804g，产率：50％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 13.4(brs，1H)，9.24(d，J＝1.5Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，8.21(brs，1H)，7.87(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，，1H)，3.88(s，3H)，2.56(s，3H)；ESI-MS：m/z 267.93(M+H)+.
步骤2：2-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成：
向2-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(步骤1，0.8g，2.993mmol，1.0eq)在MeOH(8ml)和THF(8ml)中的搅拌溶液添加水性2.5N KOH溶液(8.98ml，22.447mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。有机相在减压下蒸发并用水(15ml)稀释，冷却至0℃，将pH用1N HCl调整至6.0并用20％MeOH：DCM(4×50ml)萃取。组合的有机提取物用水洗涤(2×50ml)，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以获得为灰白色固体的期望的产物(0.5g，产率：65.9％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 13.38(brs，1H)，12.78(brs，1H)，9.24(d，J＝1.5Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.25(brs，1H)，7.85(m，1H)，7.78-7.60(m，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，2.56(s，3H)；ESI-MS：m/z 253.85(M+H)+.
中间物12：2-(吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的制备：
步骤1：2-(吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成：
向吡嗪-2-羧酸(1.120g，9.026mmol，1.5eq)在DMF(10ml)中的搅拌溶液添加HBTU(3.42g，9.026mmol，1.5eq)，随后添加DIPEA(4.12ml，24.07mmol，4.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌约30分钟，然后添加3，4-二氨基苯甲酸甲酯(1.0g，6.017mmol，1.0eq)并且在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用冰冻水(50ml)稀释并且在室温下搅拌约15分钟。所形成的沉淀物通过过滤收集，用(50ml)水洗涤并且在真空下干燥以获得固体。所得的固体通过使用二氯甲烷梯度中的0％至7％甲醇的硅胶柱色谱纯化。组合包含期望的产物的馏分并在减压下浓缩以获得为灰白色固体的期望的产物(0.400g，产率：26.3％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 9.52(d，J＝1.2Hz，1H)，8.78-8.69(m，2H)，8.25(d，J＝0.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，3.87(s，3H)；ESI-MS：m/z 254.99(M+H)+.
步骤2：2-(吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成：
向2-(吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(步骤1，0.400g，1.573mmol，1.0eq)在MeOH(4ml)和THF(4ml)中的搅拌溶液添加水性2.5N KOH溶液(4.71ml，11.79mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。有机相在减压下蒸发，用水(5ml)稀释，冷却至0℃，将pH用1N HCl调整至6.0并用二氯甲烷(4×50ml)中的20％甲醇萃取。组合的有机提取物用水洗涤(2×50ml)，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以获得为灰白色固体的期望的产物(0.373g，产率：98％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 13.68(brs，1H)，12.72(brs，1H)，9.53(d，J＝1.2Hz，1H)，8.88-8.80(m，2H)，8.33-8.20(m，1H)，7.79-7.60(m，2H).
中间物13：4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸的制备：
步骤1：4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯的合成：
向4-溴苯甲酸甲酯(8.0g，37.20mmol，1.0eq)在DMF(150ml)中的搅拌溶液添加CS2CO3(24.24g，74.4mmol，2.0eq)和4-甲基-1H-咪唑(4.58g，55.8mmol，1.5eq)。反应混合物通过氮气鼓泡约20分钟，然后添加CuI(3.542g，18.6mmol，0.5eq)并且混合物再次通过氮气鼓泡约40分钟。将反应混合物在100℃下加热约72小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。使反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土过滤。滤液在减压下蒸发并且剩余物通过使用己烷中的40％EtOAc洗脱液的硅胶柱色谱纯化。组合包含期望的产物的馏分并在减压下浓缩以获得为灰白色固体的期望的产物(2.413g，产率：30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(s，1H)，3.94(s，3H)，2.30(s，3H)；ESI-MS：m/z 217.09(M+H)+.
步骤2：4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸酯的合成
向4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(步骤1，2.0g，9.248mmol，1.0eq)在甲醇(20ml)中的搅拌溶液添加1N NaOH(75ml，73.99mmol，8.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。使反应混合物冷却至0℃，将pH用1NHCl调整至7.0并在减压下蒸发以获得为白色固体的期望的产物(1.5g，产率：80.2％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 9.50(d，J＝1.5Hz，lH)，8.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.90(s，lH)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，2.47(s，3H)；ESI-MS：m/z 203.12(M+H)+.
中间物14：2-氨基噻唑-4-羧酸的制备：
在0℃下，向2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯(1.5g，8.71mmol，1.0eq)在乙醇(15ml)中的搅拌溶液添加1N NaOH溶液(69.68ml，69.68mmol，8.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物在减压下蒸发以获得为灰白色固体的期望的化合物(3.0g)。
中间物15：4-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)苯甲酸的制备：
步骤1：4-(2-乙酰肼-1-羰基)苯甲酸甲酯的合成
向4-(甲氧基羰基)苯甲酸(5.0g，27.74mmol，1.0eq)在DMF(50ml)中的搅拌溶液添加HBTU(15.7g，41.62mmol，1.5eq)，随后添加三乙胺(15.4ml，110.98mmol，4.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌约30分钟，然后添加乙酰肼(3.0g，41.62mmol，1.5eq)并且在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用水(500ml)稀释并用EtOAc(2×200ml)萃取。组合的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发以获得为无色液体的期望的化合物(5.0g，产率：76％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 10.5(s，1H)，9.97(s，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.73(s，3H)，
步骤2：4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
在0℃下，向4-(2-乙酰肼-1-羰基)苯甲酸甲酯(步骤1，5.0g，21.186mmol，1.0eq)在DCM(50ml)中的搅拌溶液添加三乙胺(14.77ml，105.82mmol，5.0eq)，随后添加对甲苯磺酰氯(6.0g，31.779mmol，1.5eq)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用DCM(200ml)稀释并用水(2×100ml)洗涤。组合的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。粗化合物(3.0g)在没有进一步纯化的情况下如此用作下一个步骤。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.17(d，J＝8.7Hz，2H)，8.09(d，J＝8.7Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.64(s，3H).
步骤3：4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-甲)苯甲酸的合成：
向4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)苯甲酸甲酯(步骤2，3.0g，13.761mmol，1.0eq)在MeOH(30ml)中的搅拌溶液添加水性1N NaOH溶液(110ml，110.097mmol，8.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用1NHCl中和并在减压下蒸发。向这个中添加化合物乙腈(100ml)并且在减压下浓缩以获得为白色固体的粗期望的产物(3.0g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 13.34(brs，1H)，8.12-8.10(m，4H)，2.61(s，3H)；ESI-MS：m/z 226.87(M+Na)+.
中间物16：4-(1，1-二氧代硫代吗啉代)苯甲酸的制备：
步骤1：4-(1，1-二氧代硫代吗啉代)苯甲酸甲酯的合成：
向4-溴代苯甲酸甲酯(1.5g，6.975mmol，1.0eq)在甲苯(30ml)中的搅拌溶液添加硫代吗啉1，1-二氧化物(1.13g，8.37mmol，1.2eq)和Cs2CO3(6.817g，20.92mmol，3.0eq)。反应混合物用氮气净化约10分钟。其次，添加乙酸钯(0.015g，0.069mmol，0.01eq)和BINAP(0.065g，0.104mmol，0.015eq)并且对反应混合物进行脱气约30分钟并且加热至100℃保持过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并且用乙酸乙酯(140ml)洗涤。分离有机层并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过使用己烷中90％乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化以获得为灰白色固体的期望的产物(1.2g，产率：63.8％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，3.92(t，J＝4.5Hz，4H)，3.78(s，3H)，3.14(t，J＝4.5Hz，4H)；ESI-MS：m/z 292.0(M+Na)+.
步骤2：4-(1，1-二氧代硫代吗啉代)苯甲酸的合成
向4-(1，1-二氧代硫代吗啉代)苯甲酸甲酯(步骤1，1.6g，5.947mmol，1.0eq)在MeOH(20ml)中的搅拌溶液添加水性1N NaOH溶液(47.5ml，47.5mmol，8.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用1N HCl(47.5ml)中和并在减压下蒸发。将粗固体与CH3CN(10ml)一起共蒸馏以获得为白色固体的期望的产物(2.0g)。
中间物17：4-((1，1-二氧代硫代吗啉代)甲基)苯甲酸的制备
步骤1：4-((1，1-二氧代硫代吗啉代)甲基)苯甲酸甲酯的合成：
向4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(4.0g，17.46mmol，1.0eq)在CH3CN(100ml)中的搅拌溶液添加Cs2CO3(17.0g，52.38mmol，3.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌约1小时，然后添加硫代吗啉1，1-二氧化物(2.36g，17.46mmol，1.0eq)并且加热回流过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并且用乙酸乙酯(100ml)洗涤。过滤物用水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发以获得为黄色油状物的期望的产物(4.0g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.75(s，2H)，3.16-3.09(m，4H)，2.92-2.85(m，4H)；ESI-MS：m/z 306.03(M+Na)+.
步骤2：4-((1，1-二氧代硫代吗啉代)甲基)苯甲酸的合成：
向4-((1，1-二氧代硫代吗啉代)甲基)苯甲酸甲酯(步骤1，1.0g，3.53mmol，1.0eq)在MeOH(10ml)和THF(10ml)中的搅拌溶液添加水性1N NaOH溶液(28.2ml，28.2mmol，8.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物用1N HCl(28ml)中和并在减压下蒸发以获得为白色固体的期望的产物(1.5g粗品)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝7.8Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.12-3.08(m，4H)，2.88-2.84(m，4H)；ESI-MS：m/z 268.06(M-H)-.
中间物18：1-(4-氯苯基)环丙烷-1-甲醛的制备：
步骤1：(1-(4-氯苯基)环丙基)甲醇的合成：
在0℃于氮气氛下，向1-(4-氯苯基)环丙烷-1-羧酸(中间物8，10g，51.02mmol，1.0eq)在THF(150ml)中的搅拌溶液添加硼烷二甲基硫化物(51ml，102.04mmol，2.0eq，THF中2.0M)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。使反应混合物冷却至0℃，用饱和水性氯化铵溶液(50ml)猝灭，然后用水(100ml)稀释并用EtOAc(3×200ml)萃取。组合的有机提取物用水(100ml)、盐水溶液(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发以获得无色油状物的期望的产物(8.0g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.36-7.27(m，4H)，3.65(s，2H)，0.86(m，4H).
步骤2：1-(4-氯苯基)环丙烷-1-甲醛的合成：
向(1-(4-氯苯基)环丙基)甲醇(步骤1，6.0g，32.84mmol，1.0eq)在DCM(60ml)中的搅拌溶液添加吡啶氯铬酸盐(21.23g，98.54mmol，3.0eq)和硅胶(21.23g)。将反应混合物在室温下搅拌约1小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤液用水(150ml)稀释并用DCM(3×50ml)萃取。组合的有机提取物用饱和碳酸氢钠溶液(2×30ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发以获得为油状物的期望的化合物(6.0g)，其在没有进一步纯化的情况下如此用于下一个步骤。
中间物19：5-异氰酸酯基-2-甲基吡啶的制备：
向6-甲基烟酸(1.0g，7.299mmol，1.0eq)在甲苯(15ml)中的搅拌溶液添加三乙胺(0.88g，8.759mmol，1.2eq)和DPPA(2.4g，8.759mmol，1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌约4小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物浓缩至干。剩余物通过使用二氯甲烷中2％甲醇作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化以获得为灰白色固体的期望的产物(0.75g，产率：77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 9.09(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，2.64(s，3H).
中间物20：2-异氰酸酯基-6-甲基吡啶的制备：
向6-甲基皮考啉酸(1.5g，10.937mmol，1.0eq)在甲苯(20ml)中的搅拌溶液添加三乙胺(1.328g，13.12mmol，1.2eq)和二苯基磷酸叠氮(3.61g，13.12mmol，1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望的产物。反应混合物在减压下蒸发以获得为油状物的期望的产物(0.6g)，其在没有进一步纯化的情况下如此用于下一个步骤。
中间物21：2-(二甲基氨基)-1-羟基乙烷-1-磺酸钠的制备：
将2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙-1-胺(15g，93.16mmol，1.0eq)在浓盐酸(15.5ml)和水(7.5ml)中的搅拌溶液在40℃下加热约3小时。逐滴添加溶解在水(27ml)中的焦亚硫酸钠(15.93g，83.84mmol，0.9eq)的溶液并且将混合物搅拌约1小时。然后将90ml的乙醇添加至反应混合物中并且在0℃下搅拌约2小时。过滤悬浮液并且用乙醇(20ml)洗涤，然后在40℃真空下干燥约30分钟以获得为白色固体的期望的产物(15g，产率：84％)。
中间物22：4-(羧基甲基)硫代吗啉-4- 1，1-二氧化物2，2，2-三氟乙酸酯的制备：
步骤1：2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙酸叔丁酯的合成
在0℃下，向硫代吗啉1，1-二氧化物(3.0g，17.48mmol)在DCM(30ml)中的搅拌溶液添加TEA(17ml，122.37mmol)和2-氯乙酸叔丁酯(3.8ml，26.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在完成反应之后(由TLC监控)，反应混合物用DCM稀释并用水、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥。溶剂在减压下蒸发并通过硅胶柱(DCM中的1％MeOH洗脱)纯化以获得为稠油状物的标题化合物(3.0g，产率：68.96％)。
H1NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.35(s，2H)，3.06(m，8H)，1.41(s，9H).
步骤2：4-(羧基甲基)硫代吗啉-4-1，1-二氧化物2，2，2-三氟乙酸酯的合成：
向2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙酸叔丁酯(步骤1，1.0g，4.01mmol)在DCM(10ml)中的搅拌溶液添加TFA(3ml)并且搅拌约2小时。在完成反应之后(由TLC监控)，反应混合物在减压下浓缩以获得为TFA盐的期望的化合物(1.2g，产率：100％)。在没有任何进一步纯化的情况下进行下一个反应。
实施例
实施例1：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-氯 苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a， 5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰 基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
步骤1：(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-氯苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基(1S，3R)-2，2-二甲基-3-(2-苯基乙酰氧基)环丁烷-1-羧酸酯的合成
向4-氯苯甲酸(0.304g，1.945mmol，1.5eq)在DMF(10ml)中的搅拌溶液中添加HBTU(0.737g，1.945mmol，1.5eq)，然后添加DIPEA(1.55ml，9.07mmol，7.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌约30分钟，然后添加1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(中间物1，1.0g，1.296mmol，1.0eq)并在相同温度下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将反应混合物用水(150ml)稀释并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(50ml)、盐水溶液(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。使用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到作为白色固体的期望产物(0.700g，产率：59.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37-7.31(m，5H)，7.09(brs，1H)，6.82(brs，1H)，5.14，5.08(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.43(dd，J＝11.4，4.8Hz，1H)，3.21-3.10(m，1H)，2.85-2.72(m，3H)，2.70-2.57(m，2H)，2.37-2.23(m，2H)，2.08-1.72(m，6H)，1.68(s，3H)，1.66(s，3H)，1.62-1.37(m，6H)，1.34(s，3H)，1.32-1.28(m，2H)，1.28-1.16(m，8H)，1.16-1.06(m，1H)，1.03(s，3H)，0.95(s，3H)，0.93(s，3H)，0.86(s，3H)，0.84(s，3H)，0.83(s，3H)，0.82-0.78(m，1H)；ESI-MS：m/z 931.5(M+Na)+.
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-氯苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
向(3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-氯苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基(1S，3R)-2，2-二甲基-3-(2-苯基乙酰氧基)环丁烷-1-羧酸酯(步骤1，0.700g，0.769mmol，1.0eq)在MeOH(15ml)和THF(15ml)中的搅拌溶液中添加2.5N KOH水溶液(2.15ml，5.383mmol，7.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将有机相减压蒸发，将反应混合物用水(15ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至5.0，并用DCM(3×75ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有产物的级分并减压浓缩以得到固体。向该固体中添加乙腈(10ml)并加热回流约30分钟。将混合物冷却至0℃，过滤固体，用正己烷(10ml)洗涤并真空干燥，得到作为白色固体的期望产物(0.4g，产率：63.43％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(s，1H)，6.77(s，1H)，4.46(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.22-3.11(m，1H)，2.86-2.76(m，3H)，2.71-2.53(m，2H)，2.38-2.25(m，2H)，2.10-2.0(m，1H)，1.98-1.73(m，5H)，1.69(s，3H)，1.68(s，3H)，1.65-1.40(m，6H)，1.37(s，3H)，1.34-1.30(m，2H)，1.28-1.18(m，8H)，1.16-0.99(m，1H)，1.06(s，3H)，1.04(s，3H)，0.94(s，3H)，0.88(s，3H)，0.86(s，3H)，0.85(s，3H)，0.84-0.78(m，1H)；ESI-MS：m/z 841.5(M+Na)+；HPLC：97.93％.
使用其合适的中间物，通过与上述实施例1的合成类似的方法(包括试剂和反应条件)制备以下实施例2-21。
实施例2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(1-(4- 氯苯基)环丙烷-1-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧 代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与1-(4-氯苯基)环丙烷-1-羧酸(中间物8)偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.59(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，5.46(brs，1H)，4.48(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.20-3.08(m，1H)，2.87-2.75(m，3H)，2.67-2.53(m，2H)，2.35-2.17(m，2H)，2.12-2.01(m，1H)，1.97-1.91(m，2H)，1.88-1.70(m，4H)，1.67-1.48(m，6H)，1.44-1.41(m，1H)，1.39(s，3H)，1.38(s，3H)，1.36(s，3H)，1.35-1.33(m，2H)，1.27-1.19(m，10H)，1.17(s，3H)，1.08(s，3H)，1.07-1.04(m，1H)，0.93(s，6H)，0.88(s，3H)，0.87(s，3H)，0.84-0.80(m，1H)；ESI-MS：m/z 881.3(M+Na)+；HPLC：97.2％.
实施例3：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-苯甲酰 氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7， 7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2，2- 二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与苯甲酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.77(d，J＝7.2Hz，2H)，7.50-7.40(m，3H)，6.64(brs，1H)，4.46(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.22-3.11(m，1H)，2.88-2.53(m，5H)，2.39-2.24(m，2H)，2.10-2.0(m，1H)，2.0-1.85(m，3H)，1.81-1.72(m，2H)，1.69(s，3H)，1.67(s，3H)，1.65-1.42(m，7H)，1.37(s，3H)，1.36-1.30(m，2H)，1.27-1.21(m，7H)，1.20-1.15(m，1H)，1.07(s，3H)，1.02(s，3H)，0.94(s，3H)，0.86(s，6H)，0.84(s，3H)，0.82-0.78(m，1H)；ESI-MS：m/z 807.53(M+Na)+；HPLC：95.3％.
实施例4：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(3，4- 二氯苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4， 5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与3，4-二氯苯甲酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(brs，1H)，6.85(brs，1H)，4.46(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.22-3.10(m，1H)，2.85-2.75(m，3H)，2.70-2.51(m，2H)，2.35-2.26(m，2H)，2.10-2.0(m，1H)，1.99-1.74(m，5H)，1.69(s，6H)，1.67-1.40(m，7H)，1.36(s，3H)，1.32(m，1H)，1.30-1.18(m，8H)，1.12-1.03(m，7H)，0.94(s，3H)，0.89(s，3H)，0.86(s，3H)，0.85(s，3H)，0.79(m，1H)；ESI-MS：m/z 875.38(M+Na)+；HPLC：98.06％.
实施例5：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a， 5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a， 5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰 基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与吡嗪-2-羧酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 9.39(d，J＝1.2Hz，1H)，8.80(d，J＝2.1Hz，1H)，8.56(d，J＝1.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.46(s，1H)，4.45(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.21-3.10(m，1H)，2.87-2.53(m，5H)，2.38-2.25(m，2H)，2.11-1.80(m，5H)，1.80-1.62(m，3H)，1.70(s，3H)，1.68(s，3H)，1.60-1.42(m，5H)，1.41-1.28(m，3H)，1.37(s，3H)，1.28-1.12(m，8H)，1.07(s，3H)，0.94(s，3H)，0.93(s，3H)，0.90-0.75(m，10H)；ESI-MS：m/z 809.39(M+Na)+；HPLC：97.0％.
实施例6：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(6-氨 基烟酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a， 5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰 基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与6-氨基烟酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.15(brs，1H)，8.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.79(d，J＝1.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.47(brs，2H)，6.40(d，J＝6.6Hz，1H)，4.38-4.32(m，1H)，3.13-3.03(m，1H)，2.85-2.73(m，3H)，2.43-2.26(m，4H)，2.07-2.03(m，1H)，1.92-1.80(m，3H)，1.78-1.64(m，2H)，1.62-1.43(m，4H)，1.39(s，3H)，1.38(s，3H)，1.35-1.17(m，4H)，1.26(s，3H)，1.15-1.10(m，6H)，1.07-0.94(m，3H)，0.91(s，3H)，0.88(s，3H)，0.85(s，3H)，0.82(s，3H)，0.81(s，3H)，0.80(s，3H)，0.84-0.77(m，1H)；ESI-MS：m/z 823.49(M+Na)+；HPLC：97.38％.
实施例7：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a， 5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a， 4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基) 氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与5-甲基吡嗪-2-羧酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 9.25(d，J＝0.9Hz，1H)，8.402(d，J＝0.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.54(s，1H)，4.46(dd，J＝8.4，3.3Hz，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.85-2.77(m，3H)，2.70-2.55(m，2H)，2.69(s，3H)，2.36-2.25(m，2H)，2.08-1.82(m，4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.69(s，3H)，1.66(s，3H)，1.65-1.57(m，2H)，1.55-1.40(m，4H)，1.37(s，3H)，1.36-1.25(m，3H)，1.25-1.17(m，7H)，1.17-1.02(m，1H)，1.07(s，3H)，0.97(s，3H)，0.92(s，3H)，0.90-0.82(m，9H)，0.81-0.78(m，1H)；ESI-MS：m/z 823.49(M+Na)+；HPLC：96.29％.
实施例8：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((S)- 1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五 甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊 二烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.13(brs，1H)，8.18(s，1H)，6.75(s，1H)，4.39-4.33(m，1H)，4.05-3.99(m，1H)，3.36(m，1H)，3.26(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.84-2.64(m，3H)，2.42-2.15(m，4H)，2.10-1.83(m，5H)，1.80-1.63(m，5H)，1.62-1.48(m，4H)，1.45-1.23(m，22H)，1.22-1.02(m，13H)，0.93-0.80(m，15H)；ESI-MS：m/z 900.53(M+Na)+；HPLC：98.3％.
实施例9：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-(4- 乙基哌嗪-1-基)乙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代- 3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] - 9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸的2，2，2-三氟乙酸盐(中间物9)偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)：δppm 7.17(s，1H)，4.50-4.42(m，1H)，3.26-3.22(m，2H)，3.20-3.08(m，10H)，3.0-2.90(m，2H)，2.86-2.75(m，2H)，2.66-2.53(m，2H)，2.36-2.20(m，2H)，2.10-1.86(m，3H)，1.85-1.66(m，2H)，1.57(s，3H)，1.54(s，3H)，1.50-1.34(m，16H)，1.28-1.18(m，11H)，1.13(s，3H)，1.05(s，3H)，1.0-0.80(m，10H)；ESI-MS：m/z 835.6(M+H)+；HPLC：95.03％.
实施例10：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3， 3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9- 基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与1-(羧基甲基)哌啶-1-2，2，2-三氟乙酸酯(中间物10)偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，吡啶-d5)：δppm 8.33(s，1H)，8.30(s，1H)，4.73(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.25-2.98(m，7H)，2.73-2.56(m，2H)，2.40-2.35(m，4H)，2.25-2.08(m，2H)，1.93-1.75(m，2H)，1.85(s，3H)，1.78(s，3H)，1.75-1.62(m，3H)，1.57(s，3H)，1.53-1.36(m，17H)，1.35-1.22(m，9H)，1.21-1.05(m，2H)，1.05-0.88(m，13H)，0.84-0.76(m，1H)；ESI-MS：m/z 806.5(M+H)+；HPLC：91.5％.
实施例11：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-氨 基-2-甲基丙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a， 4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基) 氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐的制备
步骤1：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-2-甲基丙酰氯基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
将中间物1与2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(中间物1-步骤9)偶联，然后水解，得到作为灰白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.18(s，1H)，6.39(s，1H)，4.87(s，1H)，4.47(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.22-3.12(m，1H)，2.96-2.74(m，3H)，2.67-2.48(m，3H)，2.20(d，J＝18.6Hz，1H)，2.11-1.90(m，4H)，1.83-1.51(m，9H)，1.50-1.28(m，23H)，1.28-1.20(m，8H)，1.15(s，3H)，1.07(s，3H)，0.99-0.83(m，16H).
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，７a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐的合成
向0℃的圆底烧瓶中的(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(步骤1，0.600g，0.692mmol，1.0eq)的搅拌溶液中添加1，4-二氧六环(5ml)中的3N HCl。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将反应混合物减压蒸发，残余物用正己烷(10ml)洗涤并真空干燥，得到固体。向该固体化合物中添加MTBE(10ml)并加热回流30分钟。将混合物冷却至0℃，过滤，将固体用MTBE洗涤并真空干燥，得到作为白色固体的期望产物(0.360g，产率：64.75％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 7.19(s，1H)，4.48-4.41(m，1H)，3.21(m，1H)，2.95-2.80(m，3H)，2.63(d，J＝18.6Hz，1H)，2.57-2.42(m，1H)，2.40-2.28(m，1H)，2.23-2.14(m，1H)，2.10-1.77(m，4H)，1.76-1.60(m，4H)，1.60-1.50(m，15H)，1.50-1.38(m，2H)，1.35(s，3H)，1.32-1.28(m，3H)，1.27-1.18(m，9H)，1.18-1.05(m，1H)，1.05-0.97(m，9H)，0.95-0.87(m，7H)；ESI-MS：m/z 788.51(M-HCl+Na)+；HPLC：93.5％，通过离子色谱的Cl-离子含量：5.2％
实施例12：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(1H- 苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代- 3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] - 9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(brs，1H)，7.84(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(brs，1H)，4.47-4.38(m，1H)，3.28-3.18(m，1H)，3.0-2.92(m，1H)，2.88-2.77(m，2H)，2.67(d，J＝18.6Hz，1H)，2.53-2.42(m，1H)，2.38-2.28(m，1H)，2.21(d，J＝18.6Hz，1H)，2.02-1.88(m，4H)，1.82-1.72(m，1H)，1.70-1.62(m，2H)，1.58(brs，6H)，1.56-1.40(m，4H)，1.38-1.27(m，8H)，1.27-1.10(m，7H)，1.01(s，3H)，0.96(s，3H)，0.92(s，3H)，0.90(s，3H)，0.90-0.78(m，7H)；ESI-MS：m/z 823.62(M-H)-；HPLC：96.3％.
实施例13：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰 氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八 氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与2-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(中间物11)偶联，然后水解，得到作为灰白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 13.2(brs，1H)，12.1(brs，1H)，9.23(d，J＝1.8Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，8.14(brs，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75-7.55(m，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.３4(brs，1H)，4.38-4.30(m，1H)，3.15-3.05(m，1H)，2.88-2.70(m，4H)，2.56(s，3H)，2.35-2.22(m，3H)，2.14-2.05(m，1H)，1.95-1.80(m，4H)，1.80-1.60(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.48(s，3H)，1.47(s，3H)，1.42-1.20(m，5H)，1.32(s，3H)，1.20-1.10(m，8H)，1.08-0.93(m，2H)，0.90(s，3H)，0.87(s，3H)，0.86(s，3H)，0.79(s，3H)，0.77(s，3H)，0.76(s，3H)；ESI-MS：m/z 939.03(M+Na)+；HPLC：97.12％.
实施例14：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2，4- 二甲基噻唑-5-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代- 3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] - 9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与2，4-二甲基噻唑-5-羧酸偶联，然后水解，得到作为灰白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.01(s，1H)，6.26(s，1H)，4.46(dd，J＝11.4，4.8Hz，1H)，3.19-3.10(m，1H)，2.88-2.75(m，3H)，2.67(s，3H)，2.64(s，3H)，2.63-2.56(m，2H)，2.40-2.26(m，2H)，2.12-1.82(m，5H)，1.82-1.50(m，8H)，1.65(s，3H)，1.64(s，3H)，1.49-1.30(m，2H)，1.37(s，3H)，1.28-1.18(m，7H)，1.07(m，7H)，0.94(s，3H)，0.89(s，3H)，0.86(s，3H)，0.85(s，3H)，0.99-0.78(m，1H)；ESI-MS：m/z 842.51(M+Na)+；HPLC：95.6％.
实施例15：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(2-(吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙 酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环 戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与2-(吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(中间物12)偶联，然后水解，得到作为灰白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 13.65(s，0.5H)，13.55(s，0.5H)，12.1(s，1H)，9.52(s，1H)，8.85-8.79(m，2H)，8.42(s，0.5H)，8.22-8.17(m，1H)，8.09(s，0.5H)，7.86-7.76(m，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38-4.30(m，1H)，3.14-3.06(m，1H)，2.87-2.72(m，3H)，2.35-2.22(m，3H)，2.14-2.05(m，2H)，1.95-1.72(m，4H)，1.70-1.55(m，3H)，1.48(s，3H)，1.46(s，3H)，1.44-1.30(m，5H)，1.28-1.20(m，3H)，1.26(s，3H)，1.16-1.10(m，6H)，1.05-0.95(m，1H)，0.90(s，3H)，0.86(m，6H)，0.82-0.75(m，10H)；ESI-MS：m/z 903.5(M+H)+；HPLC：96.6％.
实施例16：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧 代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸偶联，然后水解，得到作为灰白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.61(m，1H)，7.04(s，1H)，7.0(d，J＝6.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.20-3.08(m，1H)，2.88-2.52(m，5H)，2.43-2.22(m，2H)，2.10-2.0(m，1H)，1.98-1.82(m，4H)，1.82-1.40(m，14H)，1.37(s，3H)，1.36-1.18(m，9H)，1.07(s，3H)，1.05-1.0(m，1H)，0.95(s，3H)，0.92(s，3H)，0.89-0.83(m，9H)，0.78(m，1H)；ESI-MS：m/z 789.7(M+H)+；HPLC：93.5％.
实施例17：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 3a-(2-(3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧 代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与3-异丙基-1H-吡唑-5-羧酸偶联，然后水解，得到作为灰白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.79(s，1H)，7.14(s，1H)，6.58(s，1H)，4.46(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.18-3.10(m，1H)，3.10-2.90(m，1H)，2.90-2.75(m，3H)，2.75-2.52(m，2H)，2.40-2.20(m，2H)，2.10-2.0(m，1H)，2.0-1.85(m，4H)，1.78-1.69(m，2H)，1.65(s，3H)，1.60(s，3H)，158-1.40(m，6H)，1.37(s，3H)，1.32(s，3H)，1.29(s，3H)，1.27-1.20(m，9H)，1.17-1.10(m，1H)，1.07(s，3H)，0.99(s，3H)，0.92(s，3H)，0.88-0.77(m，10H)；ESI-MS：m/z817.7(M+H)+；HPLC：96.5％.
实施例18：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-吗啉代苯甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a， 4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基) 氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与4-吗啉代苯甲酸偶联，然后水解，得到作为灰白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，6.43(s，1H)，4.46(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.90-3.83(m，4H)，3.30-3.23(m，4H)，3.20-3.09(m，1H)，2.90-2.75(m，3H)，2.70-2.52(m，2H)，2.38-2.23(m，2H)，2.10-2.0(m，1H)，2.0-1.82(m，3H)，1.82-1.70(m，2H)，1.67(s，3H)，1.63(s，3H)，1.61-1.54(m，2H)，1.54-1.40(m，3H)，1.39-1.29(m，3H)，1.37(s，3H)，1.28-1.17(m，9H)，1.06(s，3H)，1.02(s，3H)，0.93(s，3H)，0.89-0.82(m，9H)，0.78(m，1H)；ESI-MS：m/z 892.76(M+Na)+；HPLC：98.1％.
实施例19：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(3，5- 二甲基异 唑-4-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧 代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与3，5-二甲基异唑-4-羧酸偶联，然后水解，得到作为灰白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 6.75(s，1H)，6.48(s，1H)，4.46(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.89-2.51(m，5H)，2.60(s，3H)，2.42(s，3H)，2.40-2.27(m，2H)，2.10-2.0(m，1H)，1.98-1.80(m，3H)，1.78-1.72(m，2H)，1.69(s，3H)，1.66(s，3H)，1.63-1.51(m，3H)，1.50-1.39(m，3H)，1.36(s，3H)，1.35-1.31(m，2H)，1.29-1.18(m，8H)，1.12(s，3H)，1.05(s，3H)，1.01(m，1H)，0.95(s，3H)，0.90(s，3H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H)，0.80(m，1H)；ESI-MS：m/z 804.52(M+H)+；HPLC：97.6％.
实施例20：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰氨基)丙酰氨 基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二 烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸(中间物13)偶联，然后水解，得到作为灰白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：5ppm 7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08-6.97(m，2H)，4.46(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.22-3.11(m，1H)，2.90-2.53(m，5H)，2.35-2.27(m，2H)，2.30(s，3H)，2.10-1.84(m，4H)，1.78-1.68(m，7H)，1.67-1.18(m，17H)，1.37(s，3H)，1.12-1.05(m，7H)，0.95(s，3H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H)，0.84(s，3H)，0.79(m，1H)；ESI-MS：m/z 865.72(M+H)+；HPLC：96.8％.
实施例21：(1S，3R)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-氯 苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a， 5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰 基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物2与4-氯苯甲酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.78(s，1H)，4.47(dd，J＝11.4，4.5Hz，1H)，3.23-3.10(m，1H)，2.86-2.76(m，3H)，2.72-2.50(m，2H)，2.40-2.25(m，2H)，2.13-2.04(m，1H)，2.04-1.82(m，4H)，1.80-1.66(m，7H)，1.64-1.45(m，6H)，1.44-141(m，1H)，1.40-1.31(m，2H)，1.36(s，3H)，1.30-120(m，7H)，1.20-1.09(m，1H)，1.04(s，6H)，0.95(s，3H)，0.88(s，3H)，0.857(s，3H)，0.851(s，3H)，0.79(m，1H)；ESI-MS：m/z 841.52(M+Na)+；HPLC：94.19％.
实施例22：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-氟 苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a， 5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰 基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
步骤1：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成
在氮气氛下于0℃向4-氟苯甲酸(0.54g，3.89mmol，1.5eq)在DMF(20ml)中的搅拌溶液中添加EDCI(0.99g，5.18mmol，2eq)、HOBT(0.52g，3.89mmol，1.5eq)、DMAP(0.15g，1.29mmol，0.5eq)，以及添加三乙胺(1.08ml，7.78mmol，3eq)并且搅拌30分钟。然后添加1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(中间物1，2.0g，2.59mmol，1eq)。将反应混合物在室温下搅拌约14小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将反应混合物用冰冷的水淬灭，通过布氏漏斗过滤。将固体分离，溶解在DCM中，用碳酸氢钠、水、盐水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗化合物。使用DCM中的2％MeOH作为洗脱剂，通过快速硅胶柱色谱(100-200硅胶)纯化所述粗化合物，得到作为灰白色固体的期望产物(1.5g，产率：65.21％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.16(s，1H)，7.94-7.98(m，2H)，7.35(m，5H)，7.27-7.34(m，3H)，5.15，5.10(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.32-4.36(t，1H)，3.07-3.10(t，1H)，2.75-2.88(m，4H)，2.39-2.43(m，1H)，2.27-2.30(m，2H)，2.04-2.09(m，1H)，1.84-1.90(m，3H)，1.48-1.75(m，6H)，1.41-1.42(m，6H)，1.23-1.32(m，9H)，1.11-1.13(m，5H)，0.90-1.05(m，3H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H)，0.83(s，3H)，0.79-0.80(m，9H)；ESI-MS：m/z 915.54(M+Na)+.
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤1，1.5g，0.541mmol，1.0eq)在MeOH(15ml)和THF(15ml)中的搅拌溶液中添加2.5N KOH水溶液(3.35ml，8.39mmol，5eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将有机相减压蒸发，将反应混合物用水(10ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至5.0，并用DCM(2×75ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到固体。将固体化合物溶解在MTBE(10ml)并且添加己烷(30ml)，然后形成沉淀，通过布氏漏斗过滤。将固体用MTBE：己烷(1∶3，10ml)洗涤并真空干燥，得到作为白色固体的期望产物(200mg，产率：15.38％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.14(s，1H)，8.16(s，1H)，7.94-7.98(m，2H)，7.27-7.34(m，3H)，4.32-4.36(t，1H)，3.07-3.10(t，1H)，2.75-2.88(m，4H)，2.39-2.43(m，1H)，2.27-2.30(m，2H)，2.04-2.09(m，1H)，1.84-1.90(m，3H)，1.48-1.75(m，6H)，1.41-1.42(m，6H)，1.23-1.32(m，9H)，1.11-1.13(m，5H)，0.90-1.05(m，3H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H)，0.83(s，3H)，0.79-0.80(m，9H)；ESI-MS：m/z 803.47(M+H)+；HPLC：92.89％.
使用其合适的中间物，通过与上述实施例22的合成类似的方法(包括试剂和反应条件)制备以下实施例23-50。
实施例23：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-甲基苯甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4， 5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与4-甲基苯甲酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.13(s，1H)，8.03(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，4.32-4.36(m，1H)，3.07-3.10(m，1H)，2.73-2.81(m，3H)，2.39-2.44(m，1H)，2.35(s，3H)，2.25-2.30(m，2H)，2.04-2.08(m，1H)，1.86-1.95(m，3H)，1.51-1.75(m，6H)，1.425(d，J＝8.0Hz，6H)，1.23-1.29(m，8H)，1.11-1.13(m，7H)，0.95-1.02(m，3H)，0.91(s，3H)，0.865(d，J＝8.0Hz，6H)，0.80-0.81(m，9H)；ESI-MS：m/z799.42(M+H)+；HPLC：91.77％.
实施例24：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(呋 喃-3-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5， 5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与呋喃-3-羧酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.15(s，1H)，8.215(d，J＝3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.715(d，J＝3Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.835(d，J＝3Hz，1H)，4.33-4.38(m，1H)，3.07-3.11(m，1H)，2.73-2.83(m，3H)，2.28-2.43(m，3H)，2.03-2.10(m，1H)，1.86-1.90(m，3H)，1.40-1.76(m，6H)，1.34-1.38(m，6H)，1.23-1.30(m，8H)，1.11-1.19(m，9H)，1.01(m，2H)，0.95(s，3H)，0.87-0.91(s，3H)，0.81-0.85(m，11H)；ESI-MS：m/z 797.42(M+Na)+；HPLC：92.55％.
实施例25：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3， 3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9- 基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与4-(三氟甲基)苯甲酸偶联，然后水解，得到作为灰白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δppm 12.13(s，1H)，8.39(s，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(s，1H)，4.31-4.36(t，1H)，3.07-3.11(t，1H)，2.72-2.82(m，3H)，2.27-2.31(m，3H)，2.05-2.11(m，2H)，1.76-1.89(m，5H)，1.56-1.63(m，4H)，1.43-1.44(m，9H)，1.26-1.30(m，8H)，1.11-1.13(m，6H)，0.98-1.03(m，3H)，0.85-0.90(m，6H)，0.76-0.80(m，9H)；ESI-MS：m/z 853.43(M+H)+.HPLC：97.60％.
实施例26：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(呋 喃-2-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5， 5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与呋喃-2-羧酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.13(s，1H)，7.83-7.91(m，2H)，7.45(s，1H)，7.08-7.10(m，1H)，6.61-6.63(m，1H)，4.33-4.38(m，1H)，3.07-3.11(m，1H)，2.73-2.83(m，3H)，2.28-2.43(m，3H)，2.03-2.10(m，1H)，1.86-1.90(m，3H)，1.40-1.76(m，6H)，1.34-1.38(m，6H)，1.23-1.30(m，8H)，1.11-1.19(m，9H)，1.01(m，2H)，0.95(s，3H)，0.87-0.91(s，3H)，0.81-0.85(m，11H)；ESI-MS：m/z 797.42(M+Na)+；HPLC：92.65％.
实施例27：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(1-苯基环戊烷-1-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代- 3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] - 9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与1-苯基环戊烷-1-羧酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm12.03(brs，1H)，7.20-7.36(m，6H)，6.48(s，1H)，4.33-4.38(m，1H)，3.07-3.09(m，1H)，2.70-2.82(m，3H)，2.28-2.31(m，2H)，1.50-2.03(m，16H)，1.27-1.36(m，15H)，1.03-1.10(m，14H)，0.81-0.96(m，16H)；ESI-MS：m/z 853.56(M+H)+；HPLC：98.50％.
实施例28：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(喹啉-2-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5， 5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基) 羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与喹啉-2-羧酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.13(s，1H)，8.98(s，1H)，8.59(d，J＝8.7Hz，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，8.119-8.092(m，2H)，7.90-7.85(m，1H)，7.75-7.70(m，2H)，4.37-4.32(t，1H)，3.12-3.07(m，2H)，2.85-2.73(m，3H)，2.40-2.12(m，5H)，1.92-1.79(m，5H)，1.60(m，9H)，1.31-1.26(m，6H)，1.17-1.10(m，8H)，0.91-0.88(m，11H)，0.81-0.79(m，10H)；ESI-MS：m/z 858.55(M+Na)+.HPLC：97.06％.
实施例29：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(3-甲基皮考啉酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a， 4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基) 氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸制备
将中间物1与3-甲基皮考啉酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.18(brs，1H)，8.66(s，1H)，8.47-8.45(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.51-7.45(m，2H)，4.37-4.32(m，1H)，3.12-3.07(m，2H)，2.84-2.73(m，4H)，2.53(brs，3H)，2.42(brs，1H)，2.34-2.23(m，2H)，2.15(brs，1H)，2.09(brs，1H)，1.92-1.83(m，3H)，1.52-1.49(m，8H)，1.36(m，4H)，1.26-1.23(m，3H)，1.14-1.10(m，9H)，1.03-1.00(m，2H)，0.90-0.89(m，9H)，0.81-0.79(m，10H)；ESI-MS：m/z 799.73(M十H)+；HPLC：99.31％.
实施例30：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(2-甲基呋喃-3-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3， 3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9- 基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与2-甲基呋喃-3-羧酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm12.14(brs，1H)，7.64(s，1H)，7.519(d，JAB＝1.5Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.915(d，JAB＝1.5Hz，1H)，4.38-4.33(m，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.88-2.67(m，5H)，2.48-2.46(m，4H)，2.40-2.15(m，4H)，2.09-2.03(m，1H)，1.92-1.58(m，10H)，1.40-1.36(m，6H)，1.28-1.17(m，5H)，1.16-1.10(m，8H)，1.06-0.97(m，3H)，0.95-0.80(m，15H)；ESI-MS：m/z 788.73(M+H)+；HPLC：99.08％.
实施例31：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(2-吗啉代烟酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4， 5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与2-吗啉代烟酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.09-12.06(brs，1H)，9.06(s，1H)，8.31-8.29(m，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.63(s，1H)，7.05-7.01(m，1H)，4.36(m，1H)，3.69(brs，4H)，3.13-3.07(m，6H)，2.79-2.72(m，4H)，2.40-2.12(m，6H)，1.96-1.78(m，5H)，1.61-1.55(m，11H)，1.39-1.26(m，10H)，1.15-1.04(m，12H)，0.91-0.81(m，9H)；ESI-MS：m/z 871.78(M+H)+；HPLC：93.74％.
实施例32：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(嘧啶-2-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5， 5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与嘧啶-2-羧酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.12(brs，1H)8.98-8.97(m，3H)，7.72-7.67(m，2H)，4.35(m，1H)，3.13-3.07(m，1H)，2.82-2.73(m，4H)，2.44-2.12(m，4H)，1.92-1.85(m，3H)，1.83-1.63(m，3H)，1.48(m，3H)，1.35-1.26(m，9H)，1.15-1.10(m，8H)，1.03-0.99(m，2H)，0.902-0.88(m，10H)，0.81-0.80(m，12H)；ESI-MS：m/z 787.62(M+H)+；HPLC：92.90％.
实施例33：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2，5- 二甲基呋喃-3-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代- 3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-H-环戊二烯并[a] -9- 基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与2，5-二甲基呋喃-3-羧酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm12.17(brs，1H)，7.51(s，1H)，7.27(s，1H)，6.49(s，1H)，4.38-4.32(m，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.87-2.73(m，3H)，2.44-2.38(m，4H)，2.31-2.22(m，5H)，2.09-2.03(m，1H)，1.92-1.83(m，3H)，1.75-1.58(m，5H)，1.38-1.37(m，9H)，1.30-1.26(m，5H)，1.13-1.10(m，9H)，1.02(m，2H)，0.95-0.81(m，18H)；ESI-MS：m/z 803.59(M+H)+；HPLC：95.83％.
实施例34：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2- (1，1-二氧代硫代吗啉代)乙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲 基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二 烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与4-(羧基甲基)硫代吗啉-4-1，1-二氧化物2，2，2-三氟乙酸酯(中间物22)偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.19(brs，1H)，7.15(s，1H)，6.73(brs，1H)，4.38-4.33(m，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.86-2.73(m，3H)，2.39-2.27(m，3H)，2.17-1.99(m，2H)，1.92-1.87(m，3H)，1.69-1.56(m，8H)，1.39-1.27(m，21H)，1.14-1.09(m，12H)，0.91-0.81(m，16H)；HPLC：94.66％.
实施例35：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(哌啶-4-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5， 5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐的制备
步骤1：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，1，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
将中间物1与1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.16(brs，1H)，7.14(s，1H)，6.09(s，1H)，4.47-4.42(m，1H)，4.11(brs，2H)，3.15(m，1H)，3.02-2.57(m，8H)，2.28-2.22(m，3H)，2.05-1.83(m，3H)，1.67-1.62(m，4H)，1.56-1.54(m，7H)，1.45-1.40(m，13H)，1.36-1.34(s，6H)，1.28-1.20(m，9H)，1.13(s，3H)，0.96-0.91(m，11H)，0.85(m，7H)；ESI-MS：m/z 892.53(M+H)+.
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(哌啶-4-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐的合成
向(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(步骤1，0.52g，0.58mmol，1.0eq)在MeOH(15ml)中的搅拌溶液中然后冷却至0℃并添加1，4-二氧六环.Hcl(10ml)，然后将反应混合物在室温下搅拌约14小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将有机相减压蒸发，得到固体化合物，将所述固体化合物在MTBE中搅拌约1小时，通过布氏漏斗过滤，然后将固体用正戊烷洗涤，然后通过布氏漏斗过滤固体化合物，得到作为白色固体的期望产物(210mg，产率：43.75％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.16(brs，1H)，8.91-8.88(m，1H)，8.43-8.37(m，1H)，7.88(s，1H)，7.24(s，1H)，4.38-4.33(m，1H)，3.26-a.22(m，2H)，3.07(s，2H)，2.85-2.83(m，3H)，2.39-2.31(m，2H)，2.06-1.58(m，14H)，1.48-1.32(m，14H)，1.27-1.10(m，16H)，1.07-0.81(m，15H)；ESI-MS：m/z 792.57(M+H)+；HPLC：91.08％，氯化物含量为4.2％.
实施例36：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((S)- 2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代- 3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] - 9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐的制备
步骤1：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
将中间物1与(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm12.09(brs，1H)，7.98-6.91(m，3H)，4.38-4.33(m，1H)，3.67-3.54(m，1H)，3.11-3.07(m，2H)，2.83-2.79(m，2H)，2.39-2.09(m，2H)，2.01-1.86(m，6H)，1.75-1.49(m，7H)，1.38-1.26(m，24H)，1.13-1.107(m，12H)，0.91-0.82(m，20H)；ESI-MS：m/z 880.48(M+H)+.
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐的合成
向(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(步骤1，0.52g，0.58mmol，1.0eq)在MeOH(15ml)中的搅拌溶液中然后冷却至0℃并添加1，4-二氧六环.Hcl(10ml)，然后将反应混合物在室温下搅拌约14小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将有机相减压蒸发以得到固体化合物，将所述固体化合物在MTBE中搅拌约1小时，通过布氏漏斗过滤，然后将固体用正戊烷洗涤，然后通过布氏漏斗过滤固体化合物，得到作为白色固体的期望产物(55mg，产率：14.86％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.08(brs，1H)，8.56-8.40(m，3H)，7.32-7.26(m，1H)，4.38-4.26(m，1H)，3.62(brs，1H)，3.17-3.07(m，2H)，2.82-2.73(m，3H)，2.39-2.03(m，5H)，1.92-1.86(m，3H)，1.77-1.65(m，7H)，1.46-1.34(m，12H)，1.26(s，4H)，1.13-1.06(m，12H)，0.90-0.81(m，19H)；ESI-MS：m/z 802.68(M+Na)+；HPLC：95.54％，氯化物含量4.65％.
实施例37：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氯 苯甲酰氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5， 5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物3与4-氯苯甲酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.14(s，1H)，8.85(s，1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，2H)，7.57(d，J＝6.0Hz，2H)，7.48(s，1H)，4.36-4.31(m，1H)，3.11-3.07(m，2H)，2.83-2.67(m，5H)，2.38-2.12(m，6H)，1.89-1.83(m，3H)，1.71-1.63(m，4H)，1.57-1.47(m，8H)，1.43-1.39(m，11H)，1.29-1.26(m，6H)，1.12-0.80(m，12H)；ESI-MS：m/z 817.45(M+H)+；HPLC：97.69％.
实施例38：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(6-甲基烟酰氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-2-氧代-3，3a，4， 5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物3与6-甲基烟酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.16(brs，1H)，8.95-8.86(m，2H)，8.14-8.11(m，1H)，7.50-7.36(m，2H)，4.37-4.31(m，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.83-2.76(m，2H)，2.45-2.07(m，6H)，1.89-1.83(m，2H)，1.71-1.47(m，9H)，1.44-1.26(m，20H)，1.29-1.07(m，4H)，1.03.-0.80(m，16H)；ESI-MS：m/z 820.44(M+H)+HPLC：96.39％.
实施例39：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氟 苯甲酰氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5， 5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物3与4-氟苯甲酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.14(s，1H)，8.81-8.00(s，1H)，7.98-7.96(m，2H)，7.49(s，1H)，7.36-7.30(m，2H)，4.36-4.31(m，1H)，3.17-3.07(m，2H)，2.83-2.76(m，2H)，2.45-2.12(m，5H)，1.89-1.83(m，2H)，1.73-1.57(m，9H)，1.47-1.43(m，11H)，1.26-1.12(m，9H)，1.10-1.03(m，5H)，1.00-0.90(m，12H)；ESI-MS：m/z 823.35(M+Na)+；HPLC：99.10％.
实施例40：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(4-甲基苯甲酰氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-2-氧代-3，3a， 4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基) 氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物3与4-甲基苯甲酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.03(brs，1H)，8.74(s，1H)，7.80(d，J＝6.0Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.28(d，J＝6.0Hz，2H)，4.36-4.31(m，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.82-2.73(m，3H)，2.45(m，1H)，2.39-2.12(m，8H)，1.92-1.83(m，2H)，1.71-1.40(m，9H)，1.26(m，8H)，1.12-1.10(m，9H)，1.02-1.00(m，4H)，0.90-0.87(m，5H)，0.84-0.80(m，10H)；ESI-MS：m/z819.16(M+Na)+；HPLC：98.11％.
实施例41：(1S，3R)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氯 苯甲酰氨基)环丙烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5， 5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物4与4-氯苯甲酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.14(s，1H)，8.85(s，1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，2H)，7.57(d，J＝6.0Hz，2H)，7.48(s，1H)，4.36-4.31(m，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.87-2.73(m，3H)，2.45-2.38(m，1H)，2.33-2.22(m，2H)，2.18-2.12(m，1H)，1.98-1.82(m，2H)，1.73-1.40(m，8H)，1.29-1.26(m，10H)，1.17-1.10(m，7H)，1.01-0.93(m，4H)，0.89(s，3H)0.84(s，3H)0.79(s，12H)；ESI-MS：m/z 817.50(M+H)+；HPLC：93.55％.
实施例42：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氯 苯甲酰氨基)环丁烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5， 5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物5与4-氯苯甲酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.14(brs，1H)，8.79(s，1H)，7.955(d，J＝9.0Hz，2H)，7.565(d，J＝9.0Hz，2H)，7.44(s，1H)，4.35-4.30(m，1H)，3.11-3.04(m，1H)，2.82-2.66(m，3H)，2.44-2.38(m，1H)，2.30-2.19(m，6H)，1.92-1.38(m，12H)，1.26(brs，8H)，1.15-1.10(m，7H)，0.98(s，3H)，0.90(s，3H)，0.83(s，3H)，0.79-0.77(m，6H)，0.72(s，3H)，0.58(s，3H)；ESI-MS：m/z 853.62(M+Na)+；HPLC：98.95％.
实施例43：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(6-甲基烟酰氨基)环丁烷-1-甲酰氨基)-2-氧代-3，3a，4， 5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物5与6-甲基烟酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.09(brs，1H)，8.98-8.83(m，2H)，8.17-8.13(m，1H)，7.46-7.36(m，2H)，4.35-4.30(m，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.94-2.68(m，4H)，2.59-2.56(m，2H)，2.44-2.13(m，6H)，1.89-1.76(m，13H)，1.26-1.23(m，8H)，1.15-1.11(m，7H)，0.97(m，3H)，0.90-0.71(m，15H)，0.58(s，3H)；ESI-MS：m/z 812.52(M+H)+；HPLC：94.64％.
实施例44：((1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3a-(1-(嘧啶-2-甲酰氨基)环丁烷-1-甲酰氨基)-3，3a，4， 5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物5与嘧啶-2-羧酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.12(brs，1H)，9.31(s，1H)，9.00-8.99(m，2H)，7.74-7.70(m，1H)，7.51(s，1H)，4.35-4.29(m，1H)，3.10-3.06(m，1H)，2.82-2.75(m，2H)，2.72-2.63(m，3H)，2.34-2.18(m，6H)，1.92-1.36(m，12H)，1.26-1.11(m，15H)，1.01-0.97(m，2H)，0.90(brs，3H)，0.82-0.68(m，12H)，0.42(brs，3H)；ESI-MS：m/z 799.79(M+H)+；HPLC：98.35％.
实施例45：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(2-吗啉代烟酰氨基)环丁烷-1-甲酰氨基)-2-氧代-3，3a， 4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基) 氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物5与2-吗啉代烟酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.15(brs，1H)，8.94(s，1H)，8.27-8.25(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.48(s，1H)，6.95-6.91(m，1H)，4.37-4.32(m，1H)，3.67(brs，4H)，3.25(bs，2H)，3.11-3.07(m，2H)，2.79-2.73(m，3H)，2.50(m，2H)，2.41-2.14(m，6H)，1.91-1.78(m，7H)，1.57-1.46(m，6H)，1.31-1.26(m，6H)，1.14-1.10(m，9H)，0.90-0.88(m，10H)，0.81-0.80(m，10H)；ESI-MS：m/z 905.84(M+Na)+；HPLC：97.06％.
实施例46：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氯 苯甲酰氨基)环戊烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5， 5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物6与4-氯苯甲酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.08(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43(s，1H)，4.36-4.30(m，1H)，3.10-3.07(m，1H)，2.79(m，3H)，2.38-2.23(m，3H)，2.16-2.08(m，3H)，1.95-1.82(m，4H)，1.76-1.57(m，8H)，1.43-1.39(m，2H)，1.26(brs，8H)，1.03-1.10(m，8H)，1.04-0.96(m，2H)，0.90(brs，3H)，0.83-0.76(m，12H)，0.69(brs，3H)；ESI-MS：m/z 845.21(M+H)+；HPLC：95.88％.
实施例47：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(6-甲基烟酰氨基)环戊烷-1-甲酰氨基)-2-氧代-3，3a，4， 5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物6与6-甲基烟酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.16(brs，1H)，8.95(s，1H)，8.34(s，1H)，8.15-8.11(m，1H)，7.43(s，1H)，7.37-7.34(m，1H)，4.36-4.31(m，1H)，3.11-3.06(m，1H)，2.79-2.76(m，1H)，2.39(m，1H)，2.16-2.07(m，4H)，1.95-1.43(m，16H)，1.39-1.25(m，11H)，1.14-1.12(m，7H)，1.04-0.99(m，2H)，0.96-0.86(m，18H)，0.84(brs，3H)；ESI-MS：m/z 848.44(M+Na)+；HPLC：99.78％.
实施例48：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氯 苯甲酰氨基)环己烷-1-甲酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5， 5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物7与4-氯苯甲酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.17(brs，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(s，1H)，4.37-4.31(m，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.82-2.76(m，3H)，2.31-2.06(m，6H)，1.89-1.71(m，8H)，1.63-1.39(s，10H)，1.31(m，10H)，1.26-1.10(m，9H)，1.01-0.90(m，2H)，0.85-0.80(m，14H)；ESI-MS：m/z 859.30(M+H)+；HPLC：98.57％.
实施例49：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(6-甲基烟酰氨基)环己烷-1-甲酰氨基)-2-氧代-3，3a，4， 5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物7与6-甲基烟酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.16(brs，1H)，8.926-8.920(m，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.93(s，1H)，7.37-7.31(m，2H)，4.37-4.31(m，1H)，3.07-2.75(brs，3H)，2.41-2.35(m，2H)，2.21-2.06(m，2H)，1.89-1.75(m，5H)，1.52(brs，10H)，1.42-1.26(m，8H)，1.13-1.10(m，10H)，1.06-0.96(m，4H)，0.90-0.79(m，22H)；ESI-MS：m/z 840.52(M+H)+；HPLC：99.89％.
实施例50：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(4-甲基苯甲酰氨基)环己烷-1-甲酰氨基)-2-氧代-3，3a， 4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] 9-基) 氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物7与4-甲基苯甲酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.18(brs，1H)，8.74(s，1H)，7.757(d，J＝13.2Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.291(d，J＝13.2，Hz，2H)，4.37-4.32(m，1H)，3.11-3.06(m，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.43-2.36(m，6H)，2.16-2.06(m，6H)，1.89-1.64(m，7H)，1.51(brs，9H)，1.32-1.26(m，10H)，1.13-1.11(m，8H)，1.06-1.02(m，4H)，0.90-0.86(m，14H)；ESI-MS：m/z839.46(M+H)+；HPLC：92.98％.
实施例51：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代- 3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] - 9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
步骤1：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成：
向4-(甲基磺酰基)苯甲酸(0.778g，3.889mmol，3.0eq)在DMF(10ml)中的搅拌溶液中添加HBTU(1.475g，3.889mmol，3.0eq)，然后添加三乙胺(1.08ml，7.776mmol，6.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌约30分钟，然后添加1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(中间物1，1.0g，1.296mmol，1.0eq)并在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将反应混合物用水(120ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(70ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。使用二氯甲烷中的0-2％甲醇梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到作为白色固体的期望产物(0.75g，产率：60.97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.0(d，J＝6.9Hz，2H)，7.96(d，J＝6.9Hz，2H)，7.34(m，5H)，7.18(s，1H)，6.70(s，1H)，5.15，5.09(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.45(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.22-3.11(m，1H)，3.06(s，3H)，2.84-2.72(m，3H)，2.70-2.60(m，2H)，2.38-2.26(m，2H)，2.09-1.98(m，1H)，1.97-1.83(m，3H)，1.72(brs，6H)，1.71-1.40(m，9H)，1.40-1.29(m，2H)，1.34(s，3H)，1.27-1.17(m，8H)，1.08(s，3H)，0.96(s，3H)，0.95(s，3H)，0.89(s，3H)，0.85(s，3H)，0.84(s，3H)，0.79(m，1H)；ESI-MS：m/z 976.15(M+Na)+.
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤1，0.750g，0.786mmol，1.0eq)在MeOH(7.5ml)和THF(7.5ml)中的搅拌溶液中添加2.5N KOH水溶液(2.36ml，5.89mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将有机相减压蒸发，将反应混合物用水(10ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至5.0，并用DCM(2×50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(30ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到固体。向该固体化合物中添加CH3CN∶EtOAc(4∶1，10ml)并加热回流约30分钟。将混合物冷却至0℃，过滤固体并真空干燥，得到作为白色固体的期望产物(0.275g，产率：40.48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(s，1H)，6.63(s，1H)，4.46(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.22-3.11(m，1H)，3.06(s，3H)，2.86-2.75(m，3H)，2.71-2.52(m，2H)，2.40-2.26(m，2H)，2.10-2.01(m，1H)，2.0-1.78(m，3H)，1.72(brs，6H)，1.69-1.40(m，9H)，1.40-1.32(m，2H)，1.37(s，3H)，1.26-1.20(m，8H)，1.08(s，3H)，1.06(s，3H)，0.96(s，3H)，0.89(s，3H)，0.86(s，3H)，0.85(s，3H)，0.79(m，1H)；ESI-MS：m/z 863.6(M+H)+；HPLC：97.9％.
使用其合适的中间物，通过与上述实施例51的合成类似的方法(包括试剂和反应条件)制备以下实施例52-58。
实施例52：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-((S)-哌啶-3-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a， 4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基) 氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐的制备
步骤1：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
将中间物1与(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 4.47(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.83-3.50(m，2H)，3.40-3.02(m，3H)，3.0-2.73(m，4H)，2.68-2.53(m，2H)，2.38-2.20(m，4H)，2.10-1.65(m，15H)，1.58-1.53(m，4H)，1.53(s，3H)，1.46(s，9H)，1.37(m，4H)，1.35-1.32(m，2H)，1.25-1.18(m，7H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H)，0.93(s，3H)，0.92(s，3H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H)，0.83(m，1H)；ESI-MS：m/z 914.71(M+Na)+.
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a， 5b，8，8，11a-五甲基-3a-（2-甲基-2-((S)-哌啶-3-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4， 5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐的合成
将(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(步骤1，0.500g，0.560mmol，1.0eq)和3NHCl在1，4-二氧六环(10ml)中溶液在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将反应混合物减压蒸发，添加MTBE(10ml)并加热回流约30分钟。将反应混合物冷却至0℃，过滤，将固体用MTBE(10ml)洗涤并真空干燥，得到作为白色固体的期望产物(0.220g，产率：47.4％)。
1H NMR(300MHz，CD30D)：δppm 8.02(s，1H)，7.15(s，1H)，4.32-4.23(m，1H)，3.07-2.85(m，6H)，2.80-2.55(m，4H)，2.50-2.21(m，3H)，2.21-1.93(m，2H)，1.93-1.76(m，4H)，1.76-1.58(m，5H)，1.58-1.40(m，4H)，1.40-1.36(m，2H)，1.36-1.21(m，11H)，1.17(s，3H)，1.15-1.10(m，1H)，1.08-1.0(m，9H)，0.96-0.89(m，1H)，0.87-0.78(m，7H)，0.72(brs，6H)；ESI-MS：m/z 792.58(M-HCl+H)+；HPLC：90.7％；通过离子色谱的氯化物含量：6.8％
实施例53：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2- (4-氯苯基)乙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3， 3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9- 基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与2-(4-氯苯基)乙酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(brs，1H)，5.84(brs，1H)，4.47(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.50(s，2H)，3.20-3.08(m，1H)，2.87-2.70(m，3H)，2.67-2.53(m，2H)，2.29-2.02(m，3H)，1.98-1.65(m，6H)，1.55-1.47(m，4H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H)，1.42-1.35(m，2H)，1.37(s，3H)，1.28-1.18(m，9H)，1.13-1.03(m，1H)，1.10(s，3H)，1.07(s，3H)，0.93(s，3H)，0.91(s，3H)，0.89-0.78(m，7H)；ESI-MS：m/z 855.6(M+Na)+；HPLC：89.2％+9％异构体
实施例54：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)丙酰氨基)-2- 氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并 [a] -9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸偶联，然后水解，得到作为灰白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 11.74(brs，1H)，9.02(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.27(s，1H)，7.66(m，1H)，7.16(dd，J＝6.9，4.2Hz，1H)，4.40(dd，J＝10.5，4.5Hz，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.97-2.83(m，1H)，2.81-2.70(m，2H)，2.62-2.58(m，2H)，2.42-2.12(m，2H)，2.07-1.87(m，4H)，1.80-1.50(m，6H)，1.66(s，3H)，1.62(s，3H)，1.47-1.31(m，4H)，1.34(s，3H)，1.23-1.15(m，8H)，1.05-0.97(m，1H)，1.02(s，3H)，0.99(s，3H)，0.92(s，3H)，0.88-0.78(m，10H)；ESI-MS：m/z 826.7(M+H)+；HPLC：91％.
实施例55：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-氨 基噻唑-4-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a， 4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基) 氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与2-氨基噻唑-4-羧酸(中间物14)偶联，然后水解，得到作为灰白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMS0-d6)：δppm 12.18(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.66(s，1H)，7.20(brs，2H)，7.13(s，1H)，4.40-4.32(m，1H)，3.18-3.07(m，1H)，2.85-2.72(m，3H)，2.40-2.22(m，3H)，2.13(d，J＝18.3Hz，1H)，2.0-1.82(m，3H)，1.80-1.61(m，3H)，1.60-1.44(m，2H)，1.52(brs，6H)，1.43-1.30(m，5H)，1.30-1.23(m，2H)，1.26(s，3H)，1.18-1.10(m，7H)，1.08-0.98(m，1H)，1.0(s，3H)，0.91(s，3H)，0.89(s，3H)，0.88-0.72(m，10H)；ESI-MS：m/z 829.54(M+Na)+；HPLC：91.3％.
实施例56：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-(5-甲基-1，3，4- 二唑--2-基)苯甲酰氨基) 丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H- 环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与4-(5-甲基-1，3，4-二唑--2-基)苯甲酸(中间物15)偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.92(s，1H)，4.46(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.22-3.10(m，1H)，2.88-2.70(m，4H)，2.65(s，3H)，2.61-2.52(m，1H)，2.38-2.27(m，2H)，2.10-1.83(m，5H)，1.80-1.67(m，1H)，1.72(s，3H)，1.71(s，3H)，1.65-1.42(m，7H)，1.40-1.31(m，2H)，1.36(s，3H)，1.28-1.20(m，7H)，1.08-1.04(m，7H)，0.95(s，3H)，0.90-0.78(m，10H)；ESI-MS：m/z 889.67(M+Na)+；HPLC：93.3％.
实施例57：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4- (1，1-二氧代硫代吗啉代)苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲 基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二 烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与4-(1，1-二氧代硫代吗啉代)苯甲酸(中间物16)偶联，然后水解，得到作为灰白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.10(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.40-4.30(m，1H)，3.90(m，4H)，3.09(m，5H)，2.87-2.70(m，3H)，2.48-2.18(m，4H)，2.06(d，J＝18.3Hz，1H)，1.98-1.80(m，3H)，1.80-1.48(m，6H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)，1.38-1.20(m，6H)，1.26(s，3H)，1.18-1.10(m，6H)，0.93-0.75(m，20H)；ESI-MS：m/z 940.72(M+Na)+；HPLC：92.4％.
实施例58：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4- ((1，1-二氧代硫代吗啉代)甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8， 11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢- 2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与4-((1，1-二氧代硫代吗啉代)甲基)苯甲酸(中间物17)偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 11.8(brs，1H)，8.13(s，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，7.36(s，1H)，4.38-4.31(m，1H)，3.73(s，2H)，3.11(m，5H)，2.92-2.70(m，7H)，2.48-2.18(m，3H)，2.12-1.98(m，2H)，1.96-1.80(m，3H)，1.80-1.51(m，5H)，1.50-1.38(m，1H)，1.43(s，3H)，1.41(s，3H)，1.38-1.24(m，4H)，1.26(s，3H)，1.20-1.06(m，8H)，1.05-0.96(m，2H)，0.90(s，3H)，0.86(m，6H)，0.79(m，9H)；ESI-MS：m/z 954.75(M+Na)+；HPLC：92.9％.
实施例59：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2- (二甲基氨基)乙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3， 3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9- 基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
步骤1：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成
向二甲基甘氨酸盐酸盐(0.543g，3.893mmol，3.0eq)在DMF(10ml)中的搅拌溶液中添加HATU(0.980g，2.59mmol，2.0eq)，然后添加DIPEA(1.34ml，7.78mmol，6.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌约30分钟，然后添加1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(中间物1，1.0g，1.297mmol，1.0eq)并在相同温度下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将反应混合物用水(150ml)稀释，并用DCM(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。使用DCM中的0-3％MeOH梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有产物的级分并减压浓缩，得到作为白色固体的期望产物(0.5g，产率：45.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.99(s，1H)，7.46(s，1H)，7.35(m，5H)，5.15，5.09(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.45(dd，J＝11.4，4.8Hz，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.97(s，2H)，2.87-2.73(m，3H)，2.70-2.60(m，2H)，2.33(s，6H)，2.30-2.22(m，2H)，2.08-1.99(m，2H)，1.98-1.83(m，2H)，1.80-1.72(m，2H)，1.60-1.53(m，2H)，1.56(s，3H)，1.51(s，3H)，1.49-1.38(m，4H)，1.38-1.30(m，2H)，1.34(s，3H)，1.27-1.18(m，8H)，1.13(s，3H)，1.10-0.98(m，1H)，0.96(s，3H)，0.93(s，3H)，0.92(s，3H)，0.85(s，3H)，0.84(s，3H)，0.78(m，1H)；ESI-MS：m/z 856.4(M+H)+.
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤1，0.5g，0.584mmol，1.0eq)在MeOH(10ml)和THF(10ml)中的搅拌溶液中添加2.5N KOH水溶液(1.85ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将有机相减压蒸发，将反应混合物用水(15ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl酸化至pH 5.0，并且用DCM(3×25ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用DCM中的0-10％MeOH梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有产物的级分并减压浓缩，得到固体。向该固体化合物中添加乙腈(15ml)，加热回流约30分钟。将混合物冷却至0℃，通过过滤收集形成的固体，用正己烷(10ml)洗涤并真空干燥，得到作为白色固体的期望产物(0.266g，产率：59.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.01(s，1H)，7.53(s，1H)，4.47(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.96(s，2H)，2.86-2.75(m，3H)，2.68-2.40(m，2H)，2.32(s，6H)，2.30-2.22(m，2H)，2.12-2.0(m，1H)，1.99-1.83(m，3H)，1.82-1.67(m，2H)，1.65-1.58(m，2H)，1.56(s，3H)，1.51(s，3H)，1.49-1.40(m，3H)，1.40-1.30(m，3H)，1.37(s，3H)，1.30-1.15(m，8H)，1.13(s，3H)，1.07(s，3H)，1.01(m，1H)，0.93(s，3H)，0.91(s，3H)，0.86(s，3H)，0.85(s，3H)，0.80(m，1H)；ESI-MS：m/z 766.49(M+H)+；HPLC：97.5％.
使用其合适的中间物，通过与上述实施例59的合成类似的方法(包括试剂和反应条件)制备以下实施例60-61。
实施例60：(，1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(6-甲基皮考啉酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a， 4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基) 氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与6-甲基皮考啉酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.13(brs，1H)，8.76(s，1H)，7.90-7.80(m，2H)，7.62(s，1H)，7.47(d，J＝6.9Hz，1H)，4.39-4.31(m，1H)，3.18-3.06(m，1H)，2.88-2.70(m，3H)，2.55(s，3H)，2.48-2.38(m，2H)，2.27-2.22(m，2H)，2.14(d，J＝18.3Hz，1H)，2.0-1.62(m，6H)，1.55(brs，6H)，1.62-1.50(m，3H)，1.50-1.38(m，2H)，1.38-1.20(m，2H)，1.33(s，3H)，1.20-0.99(m，9H)，0.98-0.80(m，19H)；ESI-MS：m/z 800.79(M+H)+；HPLC：96.27％.
实施例61：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(6-甲基烟酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5， 5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与6-甲基烟酸偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDC13)：δppm 8.90(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.26(d，1H)，6.98(brs，1H)，6.80(brs，1H)，4.48(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.23-3.12(m，1H)，2.88-2.70(m，4H)，2.64(s，3H)，2.63-2.57(m，1H)，2.38-2.27(m，2H)，2.13-2.02(m，1H)，2.01-1.76(m，5H)，1.71(brs，6H)，1.66-1.43(m，8H)，1.39(s，3H)，1.37-1.20(m，8H)，1.20-1.15(m，1H)，1.08(s，3H)，1.07(s，3H)，0.96(s，3H)，0.90(s，3H)，0.88(s，3H)，0.86(s，3H)，0.80(m，1H)；ESI-MS：m/z 800.6(M+H)+；HPLC：95.4％.
实施例62：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-新戊酰氨基丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b， 6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰 基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
步骤1：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-新戊酰氨基丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成
向0℃的1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(中间物1，0.800g，1.037mmol，1.0eq)在DMF(10ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.72ml，5.187mmol，5.0eq)，然后添加新戊酰氯(0.192ml，1.556mmol，1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将反应混合物用水(50ml)稀释，并用DCM(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物用0.5N HCl(10ml)、水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。使用DCM中的0-3％MeOH梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到作为白色固体的期望产物(0.800g，产率：90.19％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.35(m，5H)，5.97(s，1H)，5.15，5.09(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.45(dd，J＝11.4，4.8Hz，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.87-2.73(m，3H)，2.71-2.57(m，2H)，2.36-2.22(m，2H)，2.09-2.0(m，1H)，1.98-1.82(m，3H)，1.78-1.60(m，5H)，1.55(s，3H)，1.53(s，3H)，1.50-1.38(m，4H)，1.37-1.30(m，3H)，1.34(s，3H)，1.26-1.20(m，6H)，1.18(s，9H)，1.14(s，3H)，1.10-1.0(m，1H)，0.96(s，3H)，0.95-0.89(m，1H)，0.93(s，3H)，0.91(s，3H)，0.85(s，3H)，0.84(s，3H)，0.81-0.77(m，1H)；ESI-MS：m/z 855.56(M+H)+.
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-新戊酰氨基丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-新戊酰氨基丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤1，0.800g，0.935mmol，1.0eq)在MeOH(8ml)和THF(8ml)中的搅拌溶液中添加2.5N KOH水溶液(2.8ml，7.015mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将有机相减压蒸发，将反应混合物用水(10ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至5.0，并且用DCM(3×40ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(40ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用DCM中的0-4％MeOH梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到作为白色固体的期望产物(0.320g，产率：44.71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.36(s，1H)，5.97(s，1H)，4.47(dd，J＝8.7，3.3Hz，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.87-2.76(m，3H)，2.65-2.57(m，2H)，2.34-2.23(m，2H)，2.10-2.02(m，1H)，1.97-1.82(m，3H)，1.80-1.68(m，2H)，1.64-1.47(m，6H)，1.56(s，3H)，1.53(s，3H)，1.46-1.30(m，4H)，1.37(s，3H)，1.22(s，3H)，1.21(s，3H)，1.18(s，9H)，1.15(s，3H)，1.07(s，3H)，1.06-1.0(m，1H)，0.93(s，3H)，0.92(s，3H)，0.87(s，3H)，0.86(s，3H)，0.84-0.79(m，1H)；ESI-MS：m/z 765.63(M+H)+；HPLC：95.2％.
使用其合适的中间物，通过与上述实施例62的合成类似的方法(包括试剂和反应条件)制备以下实施例63-66。
实施例63：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(甲基磺酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a， 5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰 基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐的制备
步骤1：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(甲基磺酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
将中间物1与甲磺酰氯偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 6.50(s，1H)，4.96(s，1H)，4.46(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.22-3.10(m，1H)，3.07(s，3H)，2.87-2.75(m，3H)，2.69-2.53(m，2H)，2.35-2.24(m，2H)，2.11-2.0(m，1H)，1.97-1.82(m，3H)，1.79-1.65(m，2H)，1.65-1.53(m，2H)，1.60(s，3H)，1.58(s，3H)，1.52-1.43(m，3H)，1.42-1.30(m，3H)，1.37(s，3H)，1.29-1.18(m，8H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H)，1.03-0.97(m，1H)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H)，0.86(s，3H)，0.85(s，3H)，0.79(m，1H)；ESI-MS：m/z 759.51(M+H)+.
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a， 5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(甲基磺酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b， 6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰基)- 2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐的合成
向(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS）-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(甲基磺酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(步骤1，0.320g，0.421mmol，1.0eq)在MeOH(3.2ml)和水(0.15ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(0.0168g，0.421mmol，1.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌约2小时，然后减压蒸出90％甲醇。添加乙酸乙酯(5ml)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，将固体用乙酸乙酯(5ml)洗涤，然后真空干燥，得到作为灰白色固体的期望产物(0.185g，产率：56.19％)。
1H NMR(300MHz，CD30D)：δppm 4.47-4.40(m，1H)，3.28-3.20(m，1H)，3.03(s，3H)，2.98-2.92(m，1H)，2.72-2.43(m，4H)，2.36-2.17(m，2H)，2.12-1.85(m，5H)，1.83-1.76(m，1H)，1.73-1.55(m，4H)，1.51(s，3H)，1.55-1.38(m，3H)，1.49(s，3H)，1.38-1.26(m，2H)，1.33(s，3H)，1.24-1.05(m，8H)，1.03(s，3H)，1.0(s，3H)，0.96(s，3H)，0.95-0.85(m，10H)；ESI-MS：m/z 781.46(M+H)+；HPLC：97.84％；通过离子色谱的钠含量：3.7％
实施例64：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((乙 氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5， 5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与氯甲酸乙酯偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 5.48(s，1H)，4.50-4.40(m，1H)，3.23-3.12(m，1H)，2.88-2.76(m，2H)，2.67-2.32(m，4H)，2.11-1.92(m，3H)，1.80-1.50(m，11H)，1.50-1.31(m，15H)，1.30-1.18(m，8H)，1.12-0.98(m，1H)，1.07(s，3H)，1.03(s，3H)，0.99(s，3H)，0.89(s，3H)，0.86(s，3H)，0.85(s，3H)，0.79(m，1H)；ESI-MS：m/z 775.47(M+Na)+；HPLC：93.5％.
实施例65：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((4- 氯苯基)磺酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4， 5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与4-氯苯磺酰氯偶联，然后水解，得到作为灰白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，6.58(brs，1H)，5.40(s，1H)，4.47(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.22-3.10(m，1H)，2.88-2.75(m，3H)，2.67-2.53(m，2H)，2.40-2.26(m，2H)，2.11-2.0(m，1H)，2.0-1.82(m，3H)，1.80-1.68(m，3H)，1.68-1.48(m，6H)，1.47-1.30(m，11H)，1.27-1.20(m，7H)，1.15(s，3H)，1.07(s，3H)，0.97(s，3H)，1.05-0.98(m，1H)，0.97(s，3H)，0.95(s，3H)，0.87(s，3H)，0.86(s，3H)，0.83-0.80(m，1H)；ESI-MS：m/z 855.6(M+H)+；HPLC：99.6％.
实施例66：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(环己 烷甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a， 5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰 基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与环己烷碳酰氯偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm7.51(s，1H)，5.78(s，1H)，4.47(dd，J＝11.1，4.8Hz，1H)，3.20-3.09(m，1H)，2.87-2.77(m，3H)，2.65-2.53(m，2H)，2.32-2.20(m，2H)，2.12-2.0(m，2H)，2.0-1.90(m，2H)，1.88-1.75(m，5H)，1.75-1.65(m，4H)，1.56(s，3H)，1.52(s，3H)，1.55-1.50(m，1H)，1.50-1.40(m，4H)，1.40-1.37(m，2H)，1.37(s，3H)，1.36-1.28(m，4H)，1.27-1.18(m，9H)，1.14(s，3H)，1.07(m，4H)，0.93(s，3H)，0.91(s，3H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H)，0.80(m，1H)；ESI-MS：m/z 813.48(M+Na)+；HPLC：96.4％
实施例67：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a， 4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基) 氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
步骤1：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成
向1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(中间物1，1.0g，1.29mmol，1.0eq)在THF(10ml)中的搅拌溶液中添加甲吡啶醛(0.153g，1.42mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌约30分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.60g，2.83mmol，2.2eq)并在相同温度下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将反应混合物冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至7.0，用水(20ml)稀释，并且用CH2Cl2(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。使用DCM中的5％MeOH作为洗脱剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到作为白色固体的期望产物(0.5g，产率：44.7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 8.49(d，J＝4.2Hz，1H)，8.20(brs，1H)，7.75(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.43-7.31(m，6H)，7.25(dd，J＝6.9，5.1Hz，1H)，5.12，5.05(ABq，JAB＝12.6Hz，2H)，4.38-4.31(m，1H)，3.76-3.61(m，2H)，3.18-3.05(m，1H)，2.98-2.72(m，3H)，2.43-2.25(m，3H)，2.18(d，J＝18.3Hz，1H)，2.0-1.72(m，5H)，1.70-1.42(m，5H)，1.40-1.20(m，13H)，1.18-1.0(m，9H)，0.90(s，3H)，0.89(s，3H)，0.86-0.77(m，13H)；ESI-MS：m/z862.7(M+H)+.
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基2-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤1，0.5g，0.58mmol，1.0eq)在MeOH(10ml)、THF(10ml)和水(1.6ml)中的搅拌溶液中添加KOH(0.227g，4.06mmol，7.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌约16小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将有机相减压蒸发，将反应混合物用水(20ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至7.0，并且用DCM(2×25ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用DCM中的8％MeOH梯度作为洗脱剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到作为白色固体的期望产物(350mg，产率：78.1％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 8.49(d，J＝4.2Hz，1H)，8.20(brs，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29-7.22(m，1H)，4.38-4.31(m，1H)，3.75-3.62(m，2H)，3.16-3.06(m，1H)，2.83-2.72(m，3H)，2.42-2.14(m，5H)，1.95-1.70(m，5H)，1.69-1.31(m，8H)，1.29-1.21(m，9H)，1.17-1.02(m，9H)，0.94-0.88(m，9H)，0.86-0.76(m，10H)；ESI-MS：m/z 772.6(M+H)+；HPLC：94.9％.
使用其合适的中间物，通过与上述实施例67的合成类似的方法(包括试剂和反应条件)制备以下实施例68。
实施例68：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((4- 氯苄基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5， 5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基) 羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
将中间物1与4-氯苯甲醛偶联，然后水解，得到作为白色固体的期望产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.62(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，4.38(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，4.17-4.12(m，1H)，3.65，3.58(ABq，JAB＝13.5Hz，2H)，3.12-3.02(m，1H)，2.92-2.68(m，2H)，2.63-2.45(m，3H)，2.41-2.23(m，2H)，2.04-1.92(m，2H)，1.75-1.59(m，4H)，1.58-1.40(m，4H)，1.40-1.23(m，14H)，1.23-1.10(m，7H)，1.09-0.93(m，1H)，1.0(s，3H)，0.93-0.75(m，15H)，0.75-0.68(m，1H)；ESI-MS：m/z 805.4(M+H)+；HPLC：92.56％.
实施例69：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(((1- (4-氯苯基)环丙基)甲基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2- 氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并 [a] -9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
步骤1：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(((1-(4-氯苯基)环丙基)甲基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成
向0℃的1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(中间物1，1.0g，1.297mmol，1.0eq)在1，2-DCE(10ml)中的搅拌溶液中添加1-(4-氯苯基)环丙烷-1-甲醛(中间物18，0.468g，2.595mmol，2.0eq)，然后添加乙酸(0.116g，1.945mmol，1.5eq)。将反应混合物在0℃下搅拌约30分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.09g，5.18mmol，4.0eq)并在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，用水(30ml)稀释，并且用CH2Cl2(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(30ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用二氯甲烷的0-5％甲醇梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到作为白色固体的期望产物(600mg，产率：49.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.37-7.23(m，9H)，5.15，5.09(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.45(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.16-3.05(m，1H)，2.86-2.73(m，2H)，2.70-2.44(m，5H)，2.12-1.99(m，2H)，1.96-1.82(m，2H)，1.80-1.65(m，3H)，1.57-1.44(m，4H)，1.44-1.37(m，2H)，1.37-1.32(m，2H)，1.34(s，3H)，1.31-1.16(m，14H)，1.16-1.03(m，2H)，0.99(s，3H)，0.96(s，3H)，0.93-0.84(m，12H)，0.83-0.64(m，5H)；ESI-MS：m/z 935.52(M+H)+.
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(((1-(4-氯苯基)环丙基)甲基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(((1-(4-氯苯基)环丙基)甲基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤1，0.6g，0.641mmol，1.0eq)在MeOH(10ml)和THF(10ml)中的搅拌溶液中添加2.5N KOH水溶液(1.78ml，4.49mmol，7.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将有机相减压蒸发，将反应混合物用水(30ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至5.0，并且用DCM(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用二氯甲烷中的0-10％MeOH梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到固体。向该固体化合物中添加MTBE(5ml)和己烷(5ml)并且加热回流约20分钟。过滤混合物并且真空干燥，得到作为白色固体的期望产物(90mg，产率：16.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.36-7.20(m，4H)，4.47(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.18-3.05(m，1H)，2.88-2.76(m，2H)，2.68-2.60(m，1H)，2.60-2.52(m，2H)，2.50-2.44(m，2H)，2.13-2.0(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.77-1.63(m，3H)，1.63-1.41(m，6H)，1.38(s，3H)，1.37-1.29(m，3H)，1.26-1.10(m，14H)，1.08(s，3H)，1.05(m，1H)，1.0(s，3H)，0.93-0.84(m，12H)，0.83-0.73(m，4H)，0.72-0.65(m，1H)；ESI-MS：m/z 845.44(M+H)+；HPLC：91.5％.
实施例70：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(5-氯 皮考啉酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5， 5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基) 羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
步骤1：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(5-氯皮考啉酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成
向5-氯皮考啉酸(0.286g，1.815mmol，2.0eq)在DMF(7ml)中的搅拌溶液中添加HATU(1.034g，2.721mmol，3.0eq)，然后添加三乙胺(0.89ml，6.35mmol，7.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌约30分钟，然后添加1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(中间物1，0.700g，0.907mmol，1.0eq)并在60℃下加热过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将反应混合物用水(100ml)稀释，并且在室温下搅拌约30分钟。通过过滤收集形成的沉淀，用水(100ml)洗涤并且真空干燥，得到固体。使用二氯甲烷中的0-2％甲醇梯度，通过硅胶柱色谱纯化所得固体。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到作为白色固体的期望产物(0.800g，产率：96.85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.25(brs，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.56(brs，1H)，7.35(m，5H)，5.15，5.09(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.44(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.22-3.10(m，1H)，2.87-2.57(m，5H)，2.40-2.22(m，2H)，2.09-2.0(m，1H)，1.98-1.80(m，3H)，1.78-1.70(m，2H)，1.68(s，3H)，1.65(s，3H)，1.53-1.40(m，4H)，1.37-1.33(m，4H)，1.31-1.0(m，12H)，0.96(s，3H)，0.93(s，3H)，0.92(s，3H)，0.87-0.76(m，10H).
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(5-氯皮考啉酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(5-氯皮考啉酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤1，0.800g，0.878mmol，1.0eq)在MeOH(8ml)和THF(8ml)中的搅拌溶液中添加2.5NKOH水溶液(2.63ml，6.585mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将有机相减压蒸发，将反应混合物用水(10ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至5.0，并且用DCM(2×50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(30ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到固体。向该固体化合物中添加MTBE(10ml)并且加热回流约30分钟。将混合物冷却至0℃，过滤固体并且真空干燥，得到作为灰白色固体的期望产物(0.048g，产率：6.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(brs，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，4.46(dd，J＝11.4，4.8Hz，1H)，3.20-3.07(m，1H)，2.87-2.75(m，3H)，2.72-2.53(m，2H)，2.37-2.24(m，2H)，2.11-2.0(m，1H)，1.98-1.80(m，5H)，1.70-1.63(m，4H)，1.68(s，3H)，1.64(s，3H)，1.44-1.36(m，5H)，1.37(s，3H)，1.25-1.18(m，7H)，1.07(m，4H)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H)，0.89-0.82(m，10H)；ESI-MS：m/z 820.78(M+H)+；HPLC：90.8％.
实施例71：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)丙酰氨基)-2-氧代- 3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] - 9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
步骤1：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基2-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成
向1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(中间物1，0.800g，1.037mmol，1.0eq)在THF(20ml)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.73ml，4.148mmol，4.0eq)和5-异氰酸基-2-甲基吡啶(中间物19，0.139g，1.037mmol，1.0eq)。将反应混合物在60℃下加热约16小时。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将反应混合物用水(15ml)稀释，并且用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(25ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用二氯甲烷中的3％甲醇作为洗脱剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到作为白色固体的期望产物(560mg，产率：59.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.30(d，J＝1.8Hz，1H)，7.94(brs，1H)，7.86(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.35(m，5H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，5.96(s，1H)，5.15，5.09(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.43(dd，J＝10.8，4.2Hz，1H)，3.20-3.08(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.88-2.72(m，2H)，2.70-2.58(m，2H)，2.49(s，3H)，2.35-2.20(m，2H)，2.20-1.83(m，8H)，1.63-1.40(m，2H)，1.49(s，3H)，1.47(s，3H)，1.40-1.10(m，12H)，1.34(s，3H)，1.10-0.75(m，20H)；ESI MS：m/z 905.58(M+H)+.
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤1，0.700g，0.773mmol，1.0eq)在MeOH(14ml)和TH F(14ml)中的搅拌溶液中添加2.5N KOH水溶液(2.32ml，5.80mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将有机相减压蒸发，将反应混合物用水(20ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至5.0，并且用DCM(3×40ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(40ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用二氯甲烷中的0-6％甲醇梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到固体。向该固体化合物中添加乙腈(15ml)并且加热回流约30分钟。将混合物冷却至0℃，过滤并且真空干燥，得到作为白色固体的期望产物(310mg，产率：49.1％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.1(brs，1H)，8.72(s，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.34(m，1H)，3.09(m，1H)，2.88-2.72(m，3H)，2.45-2.20(m，4H)，2.43(s，3H)，2.10(d，J＝17.7Hz，1H)，2.0-1.80(m，3H)，1.80-1.50(m，4H)，1.50-1.40(m，2H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)，1.38-1.18(m，5H)，1.26(s，3H)，1.18-0.98(m，8H)，0.91(s，3H)，0.87(s，3H)，0.84(s，3H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)，0.75-0.63(m，1H)，0.72(s，3H)；ESI MS：m/z 815.45(M+H)+；HPLC：95.0％.
实施例72：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(3-(6-甲基吡啶-2-基)脲基)丙酰氨基)-2-氧代- 3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] - 9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的制备
步骤1：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(3-(6-甲基吡啶-2-基)脲基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成
向1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(中间物1，0.6g，0.778mmol，1.0eq)在THF(6ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.54ml，3.89mmol，5.0eq)和2-异氰酸基-6-甲基吡啶(中间物20，0.208g，1.556mmol，2.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将反应混合物减压蒸发，用水(15ml)稀释，并且用DCM(2×25ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(25ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用DCM中的0-5％MeOH梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到作为白色固体的期望产物(0.400g，产率：57.14％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 10.39(s，1H)，7.94(s，1H)，7.56-7.48(m，1H)，7.35(m，5H)，6.79(d，J＝7.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.1Hz，1H)，5.15，5.09(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.44(dd，J＝11.4，4.5Hz，1H)，3.20-3.08(m，1H)，2.90-2.58(m，5H)，2.46(s，3H)，2.35-2.23(m，2H)，2.09-1.98(m，1H)，1.97-1.86(m，3H)，1.80-1.67(m，2H)，1.64(s，3H)，1.61(s，3H)，1.55-1.10(m，17H)，1.34(s，3H)，1.08(s，3H)，0.96(s，3H)，0.92(s，3H)，0.86-0.80(m，10H)；ESI-MS：m/z 905.76(M+H)+.
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(3-(6-甲基吡啶-2-基)脲基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(3-(6-甲基吡啶-2-基)脲基)丙酰氨基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤1，0.4g，0.441mmol，1.0eq)在MeOH(4ml)和THF(4ml)中的搅拌溶液中添加2.5N KOH水溶液(1.23ml，3.093mmol，7.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将有机相减压蒸发，将反应混合物用水(10ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至5.0，并且用DCM(2×30ml)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用二氯甲烷中的0-6％甲醇梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到固体。向该固体化合物中添加乙腈(20ml)并且加热回流约30分钟。将混合物冷却至0℃，过滤固体，用乙腈(10ml)洗涤并且真空干燥，得到作为灰白色固体的期望产物(0.060g，产率：16％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 10.5(brs，1H)，9.12(s，1H)，8.06(s，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.2Hz，1H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，4.54-4.47(m，1H)，3.21-3.09(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.87-2.77(m，2H)，2.73-2.50(m，2H)，2.47(s，3H)，2.40-2.30(m，2H)，2.17-2.05(m，1H)，2.0-1.80(m，3H)，1.72-1.57(m，4H)，1.64(s，3H)，1.60(s，3H)，1.57-1.48(m，3H)，1.45-1.35(m，2H)，1.39(s，3H)，1.34-1.10(m，10H)，1.12(s，3H)，1.06(s，3H)，0.92(s，3H)，0.88(s，3H)，0.87-0.80(m，7H)；ESI-MS：m/z 815.70(M+H)+；HPLC：93.1％.
实施例73：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((2- (二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代- 3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] - 9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羰酸的制备
步骤1：1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯的合成
在氮气氛下于0℃向1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(中间物1，1.0g，1.298mmol，1.0eq)和2-(二甲基氨基)-1-羟基乙烷-1-磺酸钠(中间物21，1.241g，6.49mmol，5.0eq)在甲醇(10ml)中的搅拌溶液中添加TEA(1ml，7.139mmol，5.5eq)。将反应混合物在0℃下搅拌约30分钟，然后添加氰基硼氢化钠(0.163g，2.596mmol，2.0eq)并在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将反应混合物冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至7.0，并减压蒸发。将反应混合物用DCM(75ml)稀释，用水(30ml)和盐水溶液(20ml)洗涤。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。使用二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到作为白色固体的期望产物(0.3g，产率：27.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.65(brs，1H)，7.38-7.33(m，5H)，5.15，5.09(ABq，JAB＝12.3Hz，2H)，4.45(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.23-3.08(m，1H)，2.89-2.58(m，8H)，2.56-2.41(m，7H)，2.36-2.28(m，2H)，2.09-1.83(m，5H)，1.80-1.44(m，7H)，1.42-1.29(m，12H)，1.27-1.18(m，8H)，1.12(s，3H)，1.1-1.0(m，1H)，0.96(s，3H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H)，0.85(s，3H)，0.84(s，3H)，0.79(m，1H)；ESI-MS：m/z 862.7(M+H)+(100％).
步骤2：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸的合成
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(步骤1，0.3g，0.356mmol，1.0eq)在MeOH(5ml)和THF(5ml)中的搅拌溶液中添加2.5NKOH水溶液(1.0ml，2.492mmol，7.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将有机相减压蒸发，将反应混合物用水(15ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至5.0，并且用DCM(2×15ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到固体。向该固体化合物中添加乙腈(15ml)并且加热回流约30分钟。用布氏漏斗过滤混合物，用乙腈(10ml)洗涤并且真空干燥，得到作为白色固体的期望产物(60mg，产率：22.3％)。
1H NMR(300MHz，Pyridine-d5)：δppm 8.43(s，1H)，4.82(dd，J＝11.1，4.2Hz，1H)，3.44-3.33(m，1H)，3.22-3.04(m，5H)，2.80-2.68(m，2H)，2.66-2.57(m，2H)，2.57-2.47(m，3H)，2.29(s，6H)，2.22-1.90(m，5H)，1.90-1.70(m，3H)，1.65(s，3H)，1.61-1.50(m，18H)，1.48-1.39(m，5H)，1.30(s，3H)，1.27-1.18(m，1H)，1.09(s，3H)，1.06(s，3H)，1.03(s，3H)，0.98(s，3H)，0.94-0.88(m，1H)；ESI-MS：m/z 752.66(M+H)+；HPLC：95.77％.
实施例74：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基- 2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8， 9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲 基环丁烷-1-羧酸盐酸盐的制备
向1-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)3-苄基(1S，3R)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(中间物1，0.6g，0.778mmol，1.0eq)在MeOH(10ml)和THF(10ml)中的搅拌溶液中添加2.5N KOH水溶液(2.18ml，5.44mmol，7.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将有机相减压蒸发，将反应混合物用水(20ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至5，并且用DCM(3×15ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(15ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，然后用乙腈重结晶，得到固体。向该固体中添加二烷(5ml)中的2N HCl，并在室温下搅拌过夜。将混合物减压蒸发并用MTBE重结晶，得到作为白色固体的期望产物(0.44g，产率：80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.16(s，1H)，8.17-8.08(m，4H)，4.40-4.32(m，1H)，3.16-3.06(m，1H)，2.84-2.67(m，3H)，2.32-2.22(m，4H)，2.02-1.83(m，3H)，1.80-1.55(m，5H)，1.53(s，3H)，1.49(s，3H)，1.47-1.32(m，6H)，1.27(s，3H)，1.31-1.23(m，1H)，1.22-1.10(m，9H)，1.06(s，3H)，0.92(s，3H)，0.91(s，3H)，0.87(s，3H)，0.83(s，3H)，0.82(s，3H)；ESI-MS：m/z 681.5(M-HCl+H)+；HPLC：97.9％；通过离子色谱的氯化物含量：4.4％
实施例75：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((叔 丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4， 5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9-基)氧 基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羰酸的制备
向1-苄基3-((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)(1R，3S)-2，2-二甲基环丁烷-1，3-二羧酸酯(中间物1-步骤12，0.700g，0.803mmol，1.0eq)在MeOH(7ml)和THF(7ml)中的搅拌溶液中添加2.5N KOH水溶液(2.41ml，6.026mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将有机相减压蒸发，将反应混合物用水(10ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至5.0，并且用DCM(3×40ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(40ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。使用二氯甲烷中的0-4％甲醇梯度，将残余物通过硅胶柱色谱纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到作为白色固体的期望产物(0.245g，产率：39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 4.88(s，1H)，4.47(dd，J＝11.1，4.8Hz，1H)，3.20-3.09(m，1H)，2.90-2.70(m，3H)，2.67-2.50(m，2H)，2.40-2.22(m，2H)，2.10-2.0(m，1H)，1.98-1.85(m，3H)，1.80-1.66(m，4H)，1.65-1.55(m，3H)，1.49(s，3H)，1.47(s，3H)，1.42(s，9H)，1.40-1.35(m，4H)，1.35-1.27(m，3H)，1.26-1.18(m，7H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H)，1.0-0.98(m，1H)，0.93(s，3H)，0.92(s，3H)，0.87(s，3H)，0.86(s，3H)，0.83-0.78(m，1H)；ESI-MS：m/z 803.51(M+Na)+.
实施例76：(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基- 5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-((S)-吡咯烷-2-甲酰氨基)丙酰氨基)-2-氧代-3， 3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a] -9- 基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐的制备
将(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-甲基丙酰氨基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸(实施例8，0.400g，0.455mmol，1.0eq)和3N HCl在1，4-二氧六环(5ml)中溶液在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料被耗尽并且观察到期望产物。将混合物减压蒸发，残余物用正己烷(10ml)洗涤，添加MTBE(10ml)并加热回流约30分钟。将反应混合物冷却至0℃，过滤，用MTBE(10ml)洗涤固体并真空干燥，得到作为白色固体的期望产物(0.340g，产率：91.64％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 12.16(brs，1H)，9.65(brs，1H)，8.52(s，1H)，8.46(brs，1H)，7.32(s，1H)，4.39-4.33(m，1H)，4.24-4.17(m，1H)，3.22-3.06(m，3H)，2.82-2.73(m，3H)，2.45-2.23(m，4H)，2.10(d，J＝13.8Hz，1H)，1.98-1.64(m，9H)，1.62-1.47(m，4H)，1.46-1.41(m，1H)，1.43(s，3H)，1.40-1.32(m，3H)，1.37(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25-1.17(m，2H)，1.15-1.10(m，6H)，1.09-1.01(m，2H)，1.03(s，3H)，0.91(s，3H)，0.90(s，3H)，0.87(s，3H)，0.82(s，3H)，0.81(s，3H)；ESI-MS：m/z 778.46(M-HCl+H)+；HPLC：99.6％；通过离子色谱的氯化物含量：4.46％
生物活性
可以按照本领域普通技术人员已知的程序测试本文所述的化合物的抗病毒活性。例如，可以采用以下方案来测试化合物。这些方案是说明性的，并不限于本发明的范围。
实施例77：化合物对MT2细胞中HIV-1毒株92HT599的抗病毒活性的评估
用HIV-1毒株92HT599感染MT2细胞(10TCID 50/30000细胞)。将感染的细胞以每孔约30,000个细胞的浓度布板在96孔板中。将测试化合物以规定的形式添加到微板中，使得DMSO(载剂)的终浓度不超过1％。在CO2培养箱中孵育约96小时以进行病毒感染。在孵育期结束时，取得来自每个孔的等分试样用于p24估计。p24的定量是化合物抗病毒活性的指标。参照对照值(载剂对照)来计算抑制百分比。根据供应商详细说明的程序，使用Advancebiosciences试剂盒进行p24估计。
对于0％血清结合测定，其中“A”是指小于3nM的IC50值，“B”是指3.01-10nM范围内的IC50值，“C”是指大于10nM的IC50值。
对于40％血清结合测定，其中“A”是指小于50nM的IC50值，“B”是指50.01-200nM范围内的IC50值，“C”是指大于200nM的IC50值。IC50(nM)值列出在表1中。
表1
实施例78：化合物对MT4细胞中pNL4-3/WT和V7A毒株的抗病毒活性的评估
用HIV-1质粒(pNL4-3-WT和V7A)感染MT4细胞细胞(将细胞在37℃下用所需数量的HIV-1的TCID50孵育1.5小时)。感染后，将感染的细胞以每孔3×104个细胞的浓度布板在96孔板中。将测试化合物以规定的形式添加到测试板中，使得DMSO的终浓度不超过1％。在CO2培养箱中孵育约96小时以进行病毒感染。在孵育期结束时，取得来自每个孔的等分试样用于p24估计。根据供应商详细说明的程序，使用Advance biosciences试剂盒进行p24估计。
对于pNL4-3WT测定，IC50其中“A”是指小于5nM的IC50值，“B”是指5.01-10nM范围内的IC50值，“C”是指大于10nM的IC50值。
对于pNL4-3V7A测定，其中“A”是指小于10nM的IC50值，“B”是指10.01-50nM范围内的IC50值，“C”是指大于50nM的IC50值。IC50(nM)值列出在表2中。
表2
实施例79：化合物细胞毒性的评估(MTT测定)
在第1天，计算测定所需的细胞数，并以每孔200μl中3×104个细胞接种。称取化合物并将其溶于DMSO中以得到10mM储备液，将其进一步稀释至3mM和1mM。将来自这些储备液的药物添加到板中以得到100μM、30μM和10μM的终浓度。以一定方式将DMSO添加到对照中，使得溶剂的终浓度不大于1％。在5％CO2培养箱中于37℃孵育4天。在第4天，从每个孔中移出100μl培养基，而不干扰细胞。添加10μl MTT试剂，并在5％CO2培养箱中于37℃孵育4小时用于形成晶体。添加200μl 0.1N酸性异丙醇以溶解晶体，并在590nm处读板。值在下面的表3和表3A中提及。
表3
表3A
实施例80：化合物单剂量经口药代动力学研究的评估
以10ml/kg剂量体积在合适的载体(10％Solutol+20％PEG)中，将测试物以30mg/kg剂量施用给动物(大鼠/小鼠)。在浅乙醚麻醉下，以30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时和48小时的确定时间间隔从框后血管丛中收集血液样品(每个时间点约50μL)到微量离心管中，使用K3EDTA作为抗凝血剂。将样品以3500×g离心以分离血浆并储存在-80℃直到分析。按照样品制备中的描述处理小鼠血浆25μl。
在DMSO中制备测试化合物1mg/mL溶液的标准溶液，并在甲醇中进一步稀释。通过将2.5μl和合适的工作标准溶液添加到25μl小鼠血浆中以得到0.078、0.156、0.312、0.625、1.25、2.5、5、10、20和40μg/ml的终浓度，来制备用于LCMSMS分析的校准曲线样品。对于测试化合物，使用乙腈沉淀进行血浆提取。在用溶剂(缓冲液中的50％乙腈)重构后，通过LCMSMS分析样品以获得浓度，以计算PK参数。值列出在表4中。
表4
参考文献
1.Antiviral methods and protocols(Eds：D Kinchington and R.F.Schinazi)Humana Press Inc.，2000.
2.HIV protocols(Eds：N.L.Michael and J.H.Kim)Humana Press Inc，1999.
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4.HIV-1 p24 antigen capture assay，enzyme immunoassay for detection ofHuman immunodeficiency Virus Type 1(HIV-1)p24 in tissue culture media-Advanced bio science laboratories，Inc kit procedure.
尽管已经参考特定实施方案描述了本发明，但是应当理解，这些实施方案仅仅是本发明的原理和应用的说明。因此，应当理解，可以对说明性实施例进行许多修改，并且也可以设计其他设置，而不不脱离如上所述的本发明的精神和范围。
本申请中引用的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指明通过引用并入本文。

Claims (13)

1.式(1)的化合物、可药用盐、可药用溶剂合物、可药用水合物、互变异构体、立体异构体、酯前药，或其组合：
其中，
R1是被取代或未被取代的C1-C6烷基，
(其中Ra选自氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基或者被取代或未被取代的C3-C8环烷基)；
R2选自氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基；
R3和R4各自独立地选自被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的胺、被取代或未被取代的C3-C8环烷基，并且R3和R4与它们连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的C3-C8环烷基、环氧化物、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基，并且R5和R6与它们连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的C3-C8环烷基或者R5和R6一起表示氧代；
R7选自氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的C1-C6烷氧基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的C1-C6氨基烷基、被取代或未被取代的C3-C8环烷基、被取代或未被取代的C6-C12芳基、被取代或未被取代的杂环基、被取代或未被取代的杂芳基或者-S(O)2Rb；其中所述取代基独立地选自一个或更多个Rm；
Rm选自卤素、C1-C6烷基、卤代烷基、氨基、-C(O)ORc、被取代或未被取代的杂环基、被取代或未被取代的杂环基烷基、被取代或未被取代的杂芳基或者-S(O)2Rb；
Rb和Rc独立地选自被取代或未被取代的C1-C6烷基或者被取代或未被取代的C6-C12芳基；
‘n’是选自0、1或2的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是
3.根据权利要求1所述的化合物，其是式(1A)化合物：
其中，
R2、R5、R6、R7和‘n’与权利要求1中所限定的相同。
4.根据权利要求1所述的化合物，其是式(1B)化合物：
其中，
R2、R5、R6、R7和‘n’与权利要求1中所限定的相同；
X选自-O-、-CH2O-、-CH2N-或-(-CH2-)m；
‘m’是选自1、2、3或4的整数。
5.选自以下的化合物：
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-氯苯甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(1-(4-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-苯甲酰胺基-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(3，4-二氯苯甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(6-氨基烟酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a[-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)乙酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-氨基-2-甲基丙酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(2-(吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-3a-(2-(3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-吗啉代苯甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(3，5-二甲基异唑-4-甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1S，3R)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-氯苯甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-甲基苯甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(呋喃-3-甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)丙酰胺基)-2.氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(呋喃-2-甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(1-苯基环戊烷-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(喹啉-2-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(3-甲基皮考啉酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(2-甲基呋喃-3-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(2-吗啉代烟酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(嘧啶-2-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2，5-二甲基呋喃-3-甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(哌啶-4-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-((S)-哌啶-3-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-(4-氯苯基)乙酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-氨基噻唑-4-甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)苯甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-(1，1-二氧代硫代吗啉代)苯甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(4-((1，1-二氧代硫代吗啉代)甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(6-甲基皮考啉酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(6-甲基烟酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷.1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-新戊酰胺基丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(甲基磺酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸钠，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((乙氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(环己烷甲酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)氨基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(((1-(4-氯苯基)环丙基)甲基)氨基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-(5-氯代皮考啉酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-(3-(6-甲基吡啶-2-基)脲基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-氨基-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(2-甲基-2-((S)-吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐，或者还考虑化合物的可药用盐、溶剂合物，包括水合物和前药。
6.选自以下的化合物：
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氯苯甲酰胺基)环丁烷-1-甲酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(6-甲基烟酰胺基)环丁烷-1-甲酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氯苯甲酰胺基)环己烷-1-甲酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氯苯甲酰胺基)环戊烷-1-甲酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(6-甲基烟酰胺基)环己烷-1-甲酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(6-甲基烟酰胺基)环戊烷-1-甲酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(4-甲基苯甲酰胺基)环己烷-1-甲酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氯苯甲酰胺基)环丙烷-1-甲酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(6-甲基烟酰胺基)环丙烷-1-甲酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氟苯甲酰胺基)环丙烷-1-甲酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(4-甲基苯甲酰胺基)环丙烷-1-甲酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3a-(1-(嘧啶-2-甲酰胺基)环丁烷-1-甲酰胺基)-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1R，3S)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-3a-(1-(2-吗啉代烟酰胺基)环丁烷-1-甲酰胺基)-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，
(1S，3R)-3-((((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aS)-3a-(1-(4-氯苯甲酰胺基)环丙烷-1-甲酰胺基)-1-异丙基-5a，5b，8，8，11a-五甲基-2-氧代-3，3a，4，5，5a，5b，6，7，7a，8，9，10，11，11a，11b，12，13，13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2，2-二甲基环丁烷-1-羧酸，或者还考虑化合物的可药用盐、溶剂合物，包括水合物和前药。
7.药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物和至少一种可药用赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述可药用赋形剂是载体或稀释剂。
9.用于在对其有需要的对象中预防、改善或治疗病毒介导的疾病、障碍或综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述病毒介导的疾病、障碍或综合征是HIV感染、HBV感染、HCV感染、与AIDS遗传相关的逆转录病毒感染、呼吸障碍(包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS))、炎性疾病，或其组合。
11.在对其有需要的对象中治疗HIV的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物。
12.用于在对其有需要的对象中预防、改善或治疗病毒介导的疾病、障碍或综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用包含治疗有效量的所述化合物的根据权利要求11所述的药物组合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述病毒介导的疾病、障碍或综合征是HIV感染、HBV感染、HCV感染、与AIDS遗传相关的逆转录病毒感染、呼吸障碍(包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS))、炎性疾病，或其组合。
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