CN101977924A - 新的c-21-酮基羽扇烷衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的21-酮基三萜化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物：其中R1、X和Y如本文所定义。这些化合物显示显著的抗-HIV活性。因此，本发明还涉及预防或治疗HIV感染的方法，通过对有这种治疗需要的受试者给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物来进行。
Description
本申请涉及2008年1月3日提交的申请顺序号61/018,766和2008年3月26日提交的申请顺序号61/039,680，将这些文献的全部内容引入参考。
被人免疫缺陷病毒(HIV)感染可能导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，即一种不能治愈的和威胁生命的需要终生治疗的疾病。据估计，自1981年首次认识到该病以来HIV/AIDS疾病的大范围流行已经导致超过2500万以上的人死亡，并且根据UNAIDS的报告，据估计全世界有4000万人感染HIV，在2005年约250万人因AIDS失去了生命。目前没有用于HIV的有效疫苗。HIV主要感染T细胞、巨噬细胞和免疫系统的其他重要成员，导致细胞介导的免疫力逐步丧失，结果是HIV患者变得逐步易感大量机会致病菌感染和肿瘤，并且如果不进行治疗，则在感染后的10年内通常导致死亡。
病毒生命周期从HIVgp120表面蛋白与T-细胞存在的CD4受体结合开始。这一情况引起暴露gp120上另一结合位点并且导致与趋化因子共受体(CCR5和CXCR4)相互作用的构象变化。另一种来源于共受体结合的构象变化导致细胞和病毒膜融合和病毒体释放入细胞。在胞质中病毒基因组脱包被和释放后，病毒逆转录酶(RT)随后将RNA转化成双链DNA，然后通过HIV整合酶的作用整合入宿主基因组。然后前病毒DNA被宿主细胞系统转录和翻译以表达HIV RNA和HIV蛋白，然后定向于细胞膜，在那里它们装配和萌发成未成熟病毒体。在萌发过程中或之后，病毒蛋白酶即刻裂解Gag和Gag-Pol释放必需病毒蛋白和酶例如病毒壳体、核壳、逆转录酶、整合酶和间隔肽类SP1和SP2中的特异性位点。这一最后的步骤是生成功能性病毒酶并且也是形成成熟圆锥形HIV病毒壳体的关键。
已经研发了大量抗病毒药以干扰病毒复制的不同阶段。例如，可以用T-20或马拉韦罗(Maraviroc)阻断病毒进入，并且可以用核苷RT抑制剂(实例：拉米夫定、替诺福韦、齐多夫定、去羟肌苷、恩曲他滨、阿巴卡韦)或非核苷RT抑制剂(实例：奈韦拉平、依法韦伦和地拉韦啶)阻断后进入步骤例如逆转录。可以用雷特格韦阻断整合并且可以用蛋白酶抑制剂例如沙奎那韦、茚地那韦、安普那韦、地瑞拉韦、洛匹那韦、阿扎那韦和奈非那韦抑制HIV蛋白水解活性。其他实验药物例如维立韦罗(CCR5)、Elvitegravir(整合酶)、依曲韦林(RT)、阿立他滨(Apricitabine)(RT)、Bevirimat(成熟)目前处于研究中。抗逆转录病毒药的组合的应用特别有效地将复制阻断至不能检测到的水平并且已经导致HIV/AIDS患者的健康和寿命显著改善。然而，长期疗法后耐药病毒的出现是主要的忧虑并且仍然存在对其他药物的巨大需求，这些药物可为面对这些问题的这些患者提供额外的选择。
已经证实三萜系化合物衍生物具有抗病毒特性。例如，经证实模绕酮酸(D.Yu等人J.Med.Chem.2006、49、5462-5469)、齐墩果酸(H.Assefa等人Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1889-1894)、platanicacid(T.Fujioka等人J.Nat.Prod.1994、57、243-247)、桦木酮酸(O.B.F1ekhter等人Russ.J.Bioorg.Chem.2004，30，80-88)和桦木酸(I.-C.Sun等人Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，1267-1272)衍生物具有抗-HIV-1活性。已经描述了来源于天然产物前体例如桦木醇的修饰的前体三萜类，例如参考文献中所示的21-酮基衍生物(M.Urban等人J.Nat.Prod.2007、70、526-532；M.Urban等人Synthesis 2006，23，3979-3986；J.Sarek等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，4196-4200；J.Sarek等人J.Med.Chem.2003、46，5402-5414；M.Hajduch，J.Sarek WO 2001/090046)。然而，不存在涉及它们抗-HIV特性的数据或涉及的是它们在治疗非HIV/AI DS疾病中的应用。此外，这些化合物的细胞毒性不适合于治疗慢性疾病例如HIV/AIDS。
本发明涉及21-酮基三萜类和这些新修饰的三萜系化合物衍生物具有显著抗-HIV活性的发现。
本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R1是H、羟基保护基或
A是C1-8烷基、C2-8烯基或-(CH2)1-2O(CH2)1-2-；
Y是C＝O或C-Ry1Ry2；
Ry1和Ry2各自独立地是H或-CH3；
X是
R2是H、未被取代或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代或被R10取代一次或多次的C2-12烯基或未被取代或被R10取代一次或多次的C2-12炔基；
R3是H、未被取代或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未被取代或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的3-12元杂环或未被取代或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R2和R3还可以一起形成未被取代或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基或未被取代或被R12取代一次或多次的3-12元杂环；
R10是卤素、氧代、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)H、-N(C1-4烷基)C(O)H、-N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、-NHC(O)C1-4烷基、-NHC(O)OC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)OC1-4烷基、-NHC(O)NH2、、-N(C1-4烷基)C(O)NH2、-NHC(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、-OC(O)C1-4烷基、-OC(O)NH(C1-4烷基)、-OC(O)N(C1-4烷基)2、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、-C(NOC1-4烷基)C1-4烷基、-C(NOC1-4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3H、-S(O)0-3C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、-P(O)(OH)2、-P(O)(OC1-4烷基)OH、-P(O)(OC1-4烷基)2、脒基或胍基；
R11是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)H、-N(C1-4烷基)C(O)H、-N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、-NHC(O)C1-4烷基、-NHC(O)OC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)OC1-4烷基、-NHC(O)NH2、、-N(C1-4烷基)C(O)NH2、-NHC(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、-OC(O)C1-4烷基、-OC(O)NH(C1-4烷基)、-OC(O)N(C1-4烷基)2、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、-C(NOC1-4烷基)C1-4烷基、-C(NOC1-4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3H、-S(O)0-3C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、-P(O)(OH)2、-P(O)(OC1-4烷基)OH、-P(O)(OC1-4烷基)2、脒基或胍基；且
R12是卤素、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)H、-N(C1-4烷基)C(O)H、-N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、-NHC(O)C1-4烷基、-NHC(O)OC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)OC1-4烷基、-NHC(O)NH2、、-N(C1-4烷基)C(O)NH2、-NHC(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、-OC(O)C1-4烷基、-OC(O)NH(C1-4烷基)、-OC(O)N(C1-4烷基)2、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、-C(NOC1-4烷基)C1-4烷基、-C(NOC1-4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3H、-S(O)0-3C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、-P(O)(OH)2、-P(O)(OC1-4烷基)OH、-P(O)(OC1-4烷基)2、脒基或胍基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物由式(I)表示，其中下列实施方案可以单独或以组合方式存在：
Y是C＝O。
Y是C-Ry1Ry2且Ry1和Ry2是-CH3。
Y是C-Ry1Ry2且Ry1和Ry2是H。
Y是-CH2。
R1是：
R1是琥珀酸单酰基、戊二酸单酰基、3′-甲基戊二酸单酰基、3′-甲基琥珀酸单酰基、3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基、3′，3′-二甲基戊二酸单酰基、2′，2′-二甲基丙二酸单酰基、2′，3′-二羟基琥珀酸单酰基、2′，3′-二甲基琥珀酸单酰基、2′，2′，3′，3′-四甲基琥珀酸单酰基、2′-甲基琥珀酸单酰基或2′，2′-二甲基琥珀酸单酰基。
R1是琥珀酸单酰基、戊二酸单酰基、3′-甲基戊二酸单酰基、3′-甲基琥珀酸单酰基、3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基、3′，3′-二甲基戊二酸单酰基、2′，2′-二甲基丙二酸单酰基、2′，3′-二羟基琥珀酸单酰基、2′，2′，3′，3′-四甲基琥珀酸单酰基或2′，2′-二甲基琥珀酸单酰基。
R1是3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基。
在另一个实施方案中，R1是H或羟基保护基。
在另一个实施方案中，R1是H。
R2是H或未被取代或被R10取代一次或多次的C1-12烷基。
R2是H或未被取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基。
R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。
R2是甲基。
R2是H。
R2和R3一起形成未被取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基或未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元杂环。
R2和R3一起形成未被取代或被R11取代一次或多次的哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
R2和R3一起形成未被取代或被R11取代一次或多次的二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
R3是未被取代或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的C6芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的C7-9芳烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的7-8元杂芳烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元杂环或未被取代或被R12取代一次或多次的7-8元杂环-烷基。
R3是未被取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的苯基、未被取代或被R11取代一次或多次的苄基、未被取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的7-8元杂芳烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元杂环或未被取代或被R12取代一次或多次的7-8元杂环-烷基。
R3是未被取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的苄基、未被取代或被R11取代一次或多次的7-8元杂芳烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元杂环或未被取代或被R12取代一次或多次的7-8元杂环-烷基。
R3是未被取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的苄基、未被取代或被R11取代一次或多次的7-8元杂芳烷基或未被取代或被R12取代一次或多次的7-8元杂环-烷基。
R3是未被取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的苄基或未被取代或被R12取代一次或多次的7-8元杂环-烷基。
R3是未被取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基。
R3是未被取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基。
R3是未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元杂环。
R3是未被取代或被R12取代一次或多次的7-8元杂环-烷基。
R3是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基(CH2)-。
R3是未被取代或被R11取代一次或多次的苄基。
R3是苄基。
R3是未被取代或被R11取代一次或多次的吡啶基(CH2)-。
R3是吡啶基(CH2)-。
R3是乙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环戊基(CH2)-、环己基、环己基(CH2)-、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基(CH2)-、哌啶基(piperidynyl)、哌嗪基、噻吩基、吗啉代、
二唑、嘧啶基、吡喃基、吡嗪基、噻唑和吡唑，它们未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、COC1-4烷基、COOH、COOC1-4烷基、氰基、NH2、硝基、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2。
R3是未被取代或被R12取代一次或多次的哌啶基。
R3是哌啶基。
R3是未被取代或被R11取代一次或多次的嘧啶基。
R3是嘧啶基。
R3是未被取代或被R11取代一次或多次的吡啶基。
R3是吡啶。
R3是未被取代或被R11取代一次或多次的吡唑。
R3是甲基吡唑。
R3是哌嗪基(pyperazinyl)。
R3是未被取代或被R11取代一次或多次的苯基。
R3是氟苯基。
R3是苯基。
R3是未被取代或被R10取代一次或多次的环己基(CH2)-。
R3是未被取代或被卤素取代一次或多次的环己基(CH2)-。
R10是卤素、氧代、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-N(C2-4烷基)CONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CON(C1-4烷基)2、-NHCON(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)C1-4烷基、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、-C(NOC1-4烷基)C1-4烷基、-C(NOC1-4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)S2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、-P(O)(OH)2或P(O)(OC1-4烷基)2。
R10是卤素、氧代、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CON(C1-4烷基)2、-NHCON(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)S2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基或-P(O)(OH)2。
R10是卤素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、亚硝基、叠氮基或氰基；
R10是卤素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、叠氮基或氰基；
R10是卤素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基。
R10是卤素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基或氰基。
R11是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CON(C1-4烷基)2、-NHCON(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)C1-4烷基、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、-C(NOC1-4烷基)C1-4烷基、-C(NOC1-4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、-P(O)(OH)2或P(O)(OC1-4烷基)2；和
R11是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4、烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CON(C1-4烷基)2、-NHCON(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基或-P(O)(OH)2。
R11是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、亚硝基、叠氮基或氰基。
R11是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-v烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基或C1-6烷氧基、硝基、叠氮基或氰基。
R11是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基或C1-6烷氧基。
R11是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基或C1-6烷氧基。
R12是卤素、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)C C1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CON(C1-4烷基)2、-NHCON(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、-C(NOC1-4烷基)C1-4烷基、-C(NOC1-4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、-P(O)(OH)2或P(O)(OC1-4烷基)2。
R12是卤素、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4、烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CON(C1-4烷基)2、-NHCON(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基或-P(O)(OH)2。
R12是卤素、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、亚硝基、叠氮基或氰基。
R12是卤素、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、叠氮基或氰基。
R12是卤素、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基或C1-6烷氧基。
R12是卤素、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基或C1-6烷氧基。
本领域技术人员会理解本发明的化合物可以作为立体异构体存在，例如旋光(+和-)、几何(顺式和反式)和构象异构体(直立和平伏)。所有这些立体异构体均包括在本发明范围内。
本领域技术人员会理解本发明的化合物可以包含手性中心。本发明式(I)的化合物由此可以以两种不同旋光异构体(即(+)或(-)对映异构体)的形式存在。所有这些对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)均包括在本发明范围内。可以通过本领域众所周知的方法例如手性HPLC、酶法拆分和手性助剂得到单一旋光异构体或对映异构体。
在一个实施方案中，提供了不含相应对映异构体的单一对映异构体形式的本发明化合物，所述单一对映异构体为至少95％、至少97％和至少99％。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为不含相应(-)对映异构体的(+)对映异构体形式，其中所述(+)对映异构体为至少95％。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为不含相应(-)对映异构体的(+)对映异构体形式，其中所述(+)对映异构体为至少97％。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为不含相应(-)对映异构体的(+)对映异构体形式，其中所述(+)对映异构体为至少99％。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为不含相应(+)对映异构体的(-)对映异构体形式，其中所述(-)对映异构体为至少95％。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为不含相应(+)对映异构体的(-)对映异构体形式，其中所述(-)对映异构体为至少97％。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为不含相应(+)对映异构体的(-)对映异构体形式，其中所述(-)对映异构体为至少99％。
还提供了本发明化合物的药学上可接受的盐。所谓术语化合物的药学上可接受的盐意指衍生自药学上可接受的无机和有机酸和碱的那些盐。适合的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其他自身并非药学上可接受的酸例如草酸可以用作得到本发明化合物及其药学上可接受酸加成盐的中间体。还包括衍生自氨基酸(例如L-精氨酸、L-赖氨酸)的盐。
衍生自适合碱的盐包括碱金属(例如钠、锂、钾)、碱土金属(例如钙、镁)、铵、NR4 +(其中R是C1-4烷基)盐、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇。下文涉及的本发明化合物包括该化合物及其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐。
在本发明的一个实施方案中，药学上可接受的盐是锂盐。
在本发明的一个实施方案中，药学上可接受的盐是钾盐。
在本发明的一个实施方案中，药学上可接受的盐是氨丁三醇盐。
在本发明的一个实施方案中，药学上可接受的盐是L-精氨酸盐。
在本发明的一个实施方案中，药学上可接受的盐是葡甲胺盐。
本领域技术人员会理解本发明的化合物可以以不同多晶型物形式存在。正如本领域公知的，多晶型现象是化合物作为一种以上不同结晶或“多晶型”种类结晶的能力。多晶型物是具有至少两种不同排列的固体结晶相或固态的该化合物分子的多晶型。任意指定化合物的多晶型由同一化学式或组成定义并且在化学结构上作为两种不同化学化合物的晶体结构是不同的。
本领域技术人员还会理解本发明的化合物可以以不同溶剂合物形式例如水合物形式存在。在结晶过程中溶剂分子被掺入化合物分子的晶格结构时，也可以形成本发明化合物的溶剂合物。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。将本文给出的所有公开文献、专利申请、专利和其他参考文献完整地引入本文参考。就有相反的情况而言，由本说明书包括定义加以控制。此外，材料、方法和实施例仅是示例性的并且并不指定起限定作用。
术语“烷基”表示直链、支链或环状烃结构部分。术语“烯基”和“炔基”表示在链中分别具有一个或多个双键或三键的直链、支链或环状烃结构部分。烷基、烯基和炔基的实例包括、但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、新己基、烯丙基、乙烯基(vinyl)、乙炔基、乙烯基(ethylenyl)、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、己三烯基、庚烯基、庚二烯基、庚三烯基、辛烯基、辛二烯基、辛三烯基、辛四烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己烯基、环己二烯基和环己基。如果适合，“烷基”、“烯基”和“炔基”可以任选地被取代，例如就卤代烷基而言，其中一个或多个氢原子被卤素替代，例如烷基卤。卤代烷基的实例包括、但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基、三氯乙基、二氯乙基、氯乙基、氯氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟乙基。除卤素以外，如果适合，烷基、烯基或炔基还可以任选地被如下基团取代，例如氧代、-NRdRe、-CONRdRe、＝NO-Re、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、-N(Rd)C(＝NRe)-NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、-N(Rh)CONRiRj、-S(O)0-2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc、-CRaN＝OR6、-OCONReRf和/或-NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地是H、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
术语“环烷基”和“环烯基”分别表示环烃烷基或烯基并且意指包括单环(例如环己基)、螺(例如螺[2.3]己烷基)、稠合(例如二环[4.4.0]癸烷基)和桥连(例如二环[2.2.1]庚烷基)烃结构部分。如果适合，“环烷基”和“环烯基”还可以任选如“烷基”和“烯基”定义中所定义的被取代。
术语“烷氧基”、“烯氧基”和“炔氧基”分别表示烷基、烯基或炔基结构部分，其通过氧原子与相邻原子共价键合。如烷基、烯基和炔基，如果适合，烷氧基、烯氧基和炔氧基还可以任选地被取代。实例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、三氟甲氧基和新己氧基。烷氧基、烯氧基和炔氧基可以任选地被如下基团取代，例如卤素、氧代、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(Rh)CONRiRj、S(O)0-2Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、＝NO-Re、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO 2NRbRc、-CRaN＝ORb、-OCONReRf和/或-NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地是H、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
术语“芳基”表示包含至少一个苯型环(即可以是单环或多环)并且如果适合可以任选地被一个或多个取代基取代的碳环结构部分。实例包括、但不限于苯基、甲苯基、二甲基苯基、氨基苯基、苯胺基、萘基、蒽基、菲基或联苯基。芳基可以任选地被如下基团取代，例如卤素、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、-S(O)0-2Ra、任选取代的5-12元杂芳基、任选取代的6-18元杂芳烷基、任选取代的3-12元杂环、任选取代的4-18元杂环-烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc、-CRaN＝ORb、-OCONReRf和/或-NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地是H、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
术语“芳氧基”表示被氧取代的芳基结构部分，其中它与所取代的分子的连接点在氧上。如果适合，芳氧基还可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如为卤素、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羟基、硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、S(O)0-2Ra、任选取代的5-12元杂芳基、任选取代的6-18元杂芳烷基、任选取代的3-12元杂环、任选取代的4-18元杂环-烷基、C(O)Ra、C(O)ORa、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb、-OCONReRf或-NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地是H、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
术语“芳烷基”表示通过烷基、烯基或炔基与相邻原子连接的芳基。如芳基，如果适合，芳烷基还可以任选地被取代。实例包括、但不限于苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基和萘基甲基。如果适合，芳烷基可以任选地被如下基团取代，例如卤素、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、-S(O)0-2Ra、任选取代的5-12元杂芳基、任选取代的6-18元杂芳烷基、任选取代的3-12元杂环、任选取代的4-18元杂环-烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc、-CRaN＝ORb、-OCONReRf和/或-NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地是H、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
术语“杂环”表示任选取代的、非芳族的、饱和或部分饱和的，其中所述环状结构部分被至少一个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子打断。应理解在3-12元杂环结构部分上，3-12元表示存在于杂环结构部分上的环原子总数。杂环可以是单环或多环。实例包括、但不限于氮杂环丁烷基、二氧戊环基、吗啉基、吗啉代、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶子基、环戊并吡唑基(cyclopentapyrazolyl)、环戊并
嗪基(cyclopentaoxazinyl)、环戊并呋喃基(cyclopentafuranyl)、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃基二氧化物(dioxyde)、噻唑啉基、
唑啉基、吡喃基、噻喃基、氮杂环丙烷基、氮杂环庚三烯基、二氧杂氮杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、氧杂环丙烷基(oxyranyl)、
嗪基、吡咯烷基、噻喃基、硫戊环、吡唑烷基、二
烷基和咪唑烷基。如果适合，杂环基可以任选地被如下基团取代，例如卤素、氧代、-NRdRe、-CONRdRe、＝NO-Re、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、-S(O)0-2Ra、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C7-10芳基烷基、C6-10芳基-C1-10烷氧基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc、-CRaN＝ORb、-OCONReRf和/或-NRaCOORb，，其中Ra-Rj各自独立地是H、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
术语“杂环-烷基”表示通过烷基、烯基或炔基与相邻原子连接的任选取代的杂环基。应理解在5-18元杂环-烷基结构部分上，5-18元表示存在于杂环结构部分上的环原子和存在于烷基、烯基或炔基上的碳原子的总数。例如，下列基团包括在7元杂环-烷基内(*表示连接点)：
如果适合，杂环-烷基可以任选地被如下基团取代，例如卤素、氧代、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、-S(O)0-2Ra、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C7-10芳基烷基、C6-10芳基-C1-10烷氧基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、＝NO-Re、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc、-CRaN＝ORb、-OCONReRf和/或-NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地是H、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
术语“杂芳基”表示任选取代的芳族环状结构部分，其中所述环状结构部分被至少一个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子打断。应理解在5-12元杂芳基结构部分上，5-12元表示存在于杂芳基结构部分上的环原子总数。杂芳基可以是单环或多环。实例包括、但不限于二噻二嗪基、呋喃基、异
唑基、异噻唑基、咪唑基、
二唑基、二唑、
三唑、
唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻三唑基、四唑基、噻二唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四嗪基、噻二嗪基、三嗪基、噻嗪基、呋喃并异唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并异噻唑基、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、吡咯并吡咯基、噻吩并噻吩基、噻二唑并嘧啶基、噻唑并噻嗪基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、
唑并嘧啶基、唑并吡啶基、苯并
唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并氧硫杂环戊二烯基(benzoxathiolyl)、苯并间二氧杂环戊二烯基、苯并二硫杂环戊二烯基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻吩基、苯并
嗪基、苯并噻嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、吡啶并哒嗪基和吡啶并嘧啶基。如果适合，杂环-烷基可以任选地被如下基团取代，例如卤素、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、-S(O)0-2Ra、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C7-10芳基烷基、C6-10芳基-C1-10烷氧基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc、-CRaN＝ORb、-OCONReRf和/或-NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地是H、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
术语“杂芳烷基”表示通过烷基、烯基或炔基与相邻原子连接的任选取代的杂芳基。如果适合，杂芳烷基可以任选地被如下基团取代，例如卤素、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、-S(O)0-2Ra、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C7-10芳基烷基、C6-10芳基-C1-10烷氧基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc、-CRaN＝ORb、-OCONReRf和/或-NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地是H、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。应理解在6-18元杂芳烷基结构部分上，6-18元表示存在于杂芳基结构部分上的环原子和存在于烷基、烯基或炔基上的碳原子的总数。例如，下列基团包括在7元杂芳烷基内(*表示连接点)：
“卤原子”具体是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“氧代”表示＝O。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-CONRdRe通过酰胺碳连接。实线和虚线组合表示的键即
可以是单键或双键。
术语“胍基”表示-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg，其中Rd、Re、Rf和Rg各自独立地选自H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C6-12芳基和C7-12芳烷基或Rf和Rg与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-10元杂环或任选取代的5-12元杂芳基。
术语“脒基”表示-C(＝NRd)NReRf，其中Rd、Re和Rf各自独立地选自H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C6-12芳基和C7-12芳烷基或Re和Rf与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-10元杂环或任选取代的5-12元杂芳基。
术语“羟基保护基”是有机化学领域众所周知的。这种保护基可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis”第2版，Wiley-interscience出版中找到。羟基保护基的实例包括、但不限于苄基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基和异丙氧羰基。
如果存在硫原子，则硫原子可以处于不同氧化水平，即S、SO或SO2。所有这些氧化水平均属于本发明的范围。
术语“独立地”意指每种情况下取代基可以是相同或不同的定义。
在另一个方面中，提供了预防或治疗HIV感染的方法，所述方法包括对有这种治疗需要的受试者给予治疗有效量的本发明式(I)的化合物或组合物。
在另一个方面中，提供了延缓AIDS发作或治疗AIDS的方法，所述方法包括对有这种治疗需要的受试者给予治疗有效量的本发明式(I)的化合物或组合物。
在另一个方面中，提供了阻断受试者HIV细胞进入或预防或治疗HI V感染的方法，所述方法包括对有这种治疗需要的受试者给予包含至少一种式(I)的化合物和至少一种外的治疗剂的药物组合。
在另一个方面中，提供了延缓受试者AIDS发作或治疗AIDS的方法，所述方法包括对有这种治疗需要的受试者给予至少一种式(I)的化合物和至少一种外的治疗剂的药物组合。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合可以包含至少一种外的治疗剂，其为抗病毒药。
在一个实施方案中，本发明的药物组合可以包含至少一种另外的抗病毒药，其选自核苷和核苷酸类似物逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、粘附(attachment)和融合抑制剂、整合酶抑制剂和成熟抑制剂。
在一个实施方案中，本发明的药物组合可以包含至少一种另外的抗病毒药，为核苷和核苷酸类似物逆转录酶抑制剂，其选自3TC(拉米夫定，
)、AZT(齐多夫定，
)、恩曲他滨(以前称作FTC)、d4T(2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢-胸苷，司他夫定和
)，替诺福韦(
2′，3′-双脱氧肌苷(dd1，去羟肌苷，
)、2′，3′-双脱氧胞苷(ddC，扎西他滨，)、
(AZT/3TC或齐多夫定/拉米夫定药物组合)、
(AZT/3TC/阿巴卡韦或齐多夫定/拉米夫定/阿巴卡韦药物组合)、阿巴卡韦
(阿巴卡韦和拉米夫定)、(替诺福韦和恩曲他滨)、SPD-754(阿立他滨)、艾夫他滨(ACH-126，443，(β-L-Fd4C)、阿洛夫定(MIV-310)、DAPD(氨多索韦)、Racivir、phosphazid、stampidine、CMX-157、PPI-801/802(以前称作MIV-410)、MIV-210、福齐夫定替酯、KP-1461、磷夫定酯(Fosalvudine)(HDP 99.0003)、9-[(2-羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]鸟嘌呤和2-氨基-9-[(2-羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]腺嘌呤。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合可以包含至少一种另外的抗病毒药，为非核苷逆转录酶抑制剂，其选自奈韦拉平(
NVP、BI-RG-587)、地拉韦啶(
DLV)、依法韦伦(DMP 266、
)、(+)-胡桐素A(Calanolide A)、卡普韦林(AG1549，以前称作S-1153)、DPC083、MIV-150、TMC120、Intelence(
TMC125)、TMC-278或BHAP(地拉韦啶)、胡桐素类(calanolides)、GW695634、RDEA806、RDEA427、RDEA640、UK-453061、BILR355、VRX840773和L-697，661(2-吡啶酮3苯并唑MeNH衍生物)。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合可以包含至少一种另外的抗病毒药，为蛋白酶抑制剂，其选自奈非那韦(
NFV)、安普那韦(141W94，
)、茚地那韦(MK-639，IDV，)、沙奎那韦(
SQV)、利托那韦(
RTV)、洛匹那韦(ABT-378，
阿扎那韦(
BMS232632)、莫折那韦(mozenavir)(DMP-450)、呋山那韦(GW433908)、RO033-4649、替拉那韦(
PNU-140690)、地瑞拉韦(TMC114)、SPI-256、布瑞那韦(GW640385)、P-1946、MK-8122(以前称作PPL-100)和VX-385。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合可以包含至少一种另外的抗病毒药，为粘附和融合抑制剂，其选自T-20(恩夫韦地，
)、T-1249、TRI-999、TRI-1144、先灵C(Schering C)(SCH-C)、维立韦罗(先灵D(Schering D)，SCH-D)、FP21399、PRO-140、PRO 542、PRO452、TNX-355、阿拉韦罗(GW873140，AK602)、TBR-220(以前称作TAK-220)、TBR-652(以前称作TAK-652)、PF-232798、马拉韦罗(
UK-427，857)或可溶性CD4、CD4片段、CD4-杂合分子、BMS-806、BMS-488043、AMD3100、AMD070、AMD887、INCB9471、INCB15050、KRH-2731、KRH-3140、SJ-3366、SP-01A、西夫韦肽(sifuvirtide)和KRH-3955。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合可以包含至少一种另外的抗病毒药，为整合酶抑制剂，其选自S-1360、L-870，810、elvitegravir(GS9137、JKT 303)、GS9137、L-870，812、雷特格韦(
MK-0518)、MK-2048、GSK1349572和C-2507。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合可以包含至少一种另外的抗病毒药，为成熟抑制剂，其选自Vivecon(MPC-9055)和BevirimatPA-457。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合可以包含至少一种另外的抗病毒药，为锌指抑制剂且是偶氮二甲酰胺(ADA)。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合可以包含至少一种另外的抗病毒药，为反义药物且是HGTV43。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合可以包含至少一种另外的抗病毒药，为免疫调节剂、免疫刺激剂或细胞因子，其选自白介素-2(IL-2，阿地白介素(Aldesleukin)，普留净(Proleukin))、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、红细胞生成素、细胞因子混合注射剂(Multikine)、阿普林津(Ampligen)、胸腺调节素、胸腺喷丁、膦甲酸、HE2000、Reticulose、莫拉丁酯、白藜芦醇、HRG214、HIV-1免疫原(Remune)、WF10和EP HIV-1090。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合可以包含至少一种另外的抗病毒药，其选自：2′，3′-双脱氧腺苷、3′-脱氧胸苷、2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胞苷和利巴韦林；无环核苷例如阿昔洛韦和更昔洛韦；干扰素例如α-、β-和γ-干扰素；葡糖醛酸酯结合抑制剂例如丙磺舒；和TIBO药物、HEPT、(VGX-410)和TSAO衍生物。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合可以包含细胞色素P450抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合可以包含细胞色素P450抑制剂，所述细胞色素P450抑制剂选自阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、安普那韦、红霉素、氟康唑、呋山那韦、西柚汁、氟伏沙明、氟西汀、大环内酯类抗生素、含曲林磺胺苯吡唑、醋竹桃霉素、环孢菌素、氯美噻唑、阿扎那韦、米贝拉地尔、维生素E、香柠檬素或双羟基香柠檬素或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合可以包含细胞色素P450抑制剂，所述细胞色素P450抑制剂是利托那韦或其药学上可接受的盐。
可以便利地将上述涉及的药物组合制成药物制剂形式应用且由此本发明的另一个方面包括包含如上述所定义的药物组合与其药学上可接受载体的药物制剂。
可以依次或同时以单独或合并药物制剂的形式给予这种药物组合的各成分。
可以依次或同时以单独或合并药物制剂的形式给予这种药物组合的各成分。
在另一个实施方案中，依次给予式(I)的化合物和至少一种外的治疗剂。
在另一个实施方案中，同时给予式(I)的化合物和至少一种外的治疗剂。
因此，本发明的另一个实施方案是用于给予药物组合的试剂盒，该试剂盒包括：用于贮存式I化合物的第一种容器装置，所述化合物是药物制剂形式，其还包含药学上可接受的载体；和用于贮存至少一种外的治疗剂的第二种容器装置，所述另一种治疗剂是药物制剂形式，其还包含药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，本发明还提供了药物组合物，其包含至少一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的水合物或其药学上可接受的溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
术语“宿主”或“患者”或“受试者”意指男性或女性的人，例如儿童、青少年或成人。
可以理解用于治疗所需的本发明化合物用量不仅根据所选择的具体化合物而改变，而且根据给药途径、需要治疗的疾病性质、患者年龄和病情的不同而改变，且最终由巡诊医生决定。然而，一般而言，适合的剂量在约0.1-约750mg/kg体重/天的范围，例如0.5-60mg/kg/天，或例如1-20mg/kg/天。
可以便利地将期望的剂量以单剂量提供或作为分次剂量在适当的间隔给予，例如每天两次、三次、四次或四次以上剂量。
便利地以单位剂型给予化合物，例如包含10-1500mg、便利地20-1000mg、最便利地50-700mg活性成分/单位剂型。
理想的是，应给予活性成分以达到约1-约75μM、约2-50μM、约3-约30μM的活性化合物的血浆浓度峰值。例如，可以通过静脉内注射0.1-5％的任选在盐水中的活性成分溶液或通过作为包含约1-约500mg活性成分的大丸剂口服给药达到这一目的。可以通过连续输注以提供约0.01-约5.0mg/kg/小时或通过间歇输注包含约0.4-约15mg/kg活性成分的输注液维持期望的血中浓度。
当将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与抗相同病毒的第二种治疗剂联用时，每种化合物的剂量可以与单独使用该化合物时的剂量相同或不同。适合的剂量易于被本领域技术人员所理解。
尽管在用于疗法时能够作为原料给予本发明的化合物，但是优选作为药物组合物提供活性成分。本发明由此还提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体和任选其他治疗和/或预防成分。载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂的其他成分相容并且对其接受者而言无害。
药物组合物包括适合于口服、直肠、鼻、局部(包括口含和舌下)、透皮、阴道或胃肠外(包括肌内、皮下和静脉内)给药的那些药物组合物或适合于通过吸入或吹入给药的形式。如果适合，可以将制剂便利地制成分散剂量单位并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制备。使用方法均包括将活性化合物与液体载体或细粉固体载体或它们两者混合、然后如果必要使产物成形为期望的制剂的步骤。
可以将适合于口服给药的药物组合物便利地制成分散单位例如包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；溶液、混悬液或乳剂。还可以将活性成分制成大丸剂、药糖剂或糊剂。用于口服给药的片剂和胶囊可以包含常用赋形剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。可以根据本领域众所周知的方法给片剂包衣。口服液体制剂可以是例如水或油混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式或可以制成在使用前用水或其他适合的媒介物溶解的干品形式。这种液体制剂可以包含常用添加剂，例如助悬剂、乳化剂、非水媒介物(可以包括食用油)或防腐剂。
还可以将本发明的化合物配制成胃肠外给药的形式(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)并且可以制成在安瓿、预装注射器、小体积输液或具有附加的防腐剂的多剂量容器中的单位剂型。组合物可以采用如在油或水媒介物中的混悬液、溶液或乳剂的那些形式并且可以包含配制试剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是通过无菌分离无菌固体或通过从溶液冻干、在使用前用适合媒介物例如无菌无热原水溶解的粉末形式。
为了对表皮局部给药，可以将本发明的化合物配制成软膏剂、霜剂或洗剂或透皮贴剂。这种透皮贴剂可以包含渗透促进剂例如沉香醇、香芹酚、麝香草酚、柠檬醛、薄荷醇和t-茴香脑。例如，可以用添加了适合增稠剂和/或凝胶剂的水或油基质配制软膏剂和霜剂。可以使用水或油基质配制洗剂并且一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适合于在口腔中局部给药的组合物包括：包含在矫味基质、通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包含在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包含在适合液体载体中的活性成分的漱口剂。
将适合于直肠给药(例如其中载体是固体)制成单位剂量栓剂。适合的载体包括可可脂和其他本领域常用的材料，并且可以便利地通过将活性化合物与软化或熔化载体混合、然后在塑模中冷却和成形形成栓剂。
可以将适合于阴道给药的组合物制成阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂，其包含活性成分与本领域公知适合的那些载体。
为了剂型鼻内给药，可以将本发明的化合物作为液体喷雾剂或可分散粉末或一滴剂形式使用。可以用水或非水基质配制滴剂，其还包含一种或多种分散剂、增溶剂或助悬剂。便利地从加压药包中递送液体喷雾剂。
为了通过吸入给药，便利地从吹入器、喷雾器或加压药包或递送喷雾剂便利装置中递送本发明的化合物。加压药包可以包含适合的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。就加压喷雾剂而言，可以通过安装递送经过计量的量的阀门测定剂量单位。
或者，为了通过吸入或吹入给药，本发明的化合物可以采用干粉组合物的形式，例如化合物和适合粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物的形式。可以经粉末组合物制成单位剂型，例如胶囊或药筒，例如明胶或泡罩包，可以借助于吸入器或吹入器从其中给药。
如果需要，可以使用适合于实活性成分缓释的上述制剂。
本发明的化合物包括：
及其药学上可接受的盐。
在标准条件下进行分析型HPLC，就方法A、B、C、D和E而言，使用Phenomenex Gemini C18柱、250x4.6mm、3μm、110埃。使用线性梯度、以1mL/min的流速、如下表所述在40分钟内进行洗脱(溶剂A是0.01％TFA的H2O溶液；溶剂B是0.01％TFA的CH3CN溶液)：
| 方法 | A | B | C | D | E |
| 溶剂B | 50-90％ | 60-100％ | 30-70％ | 20-60％ | 40-80％ |
在标准条件下进行分析型HPLC，就方法F而言，使用WatersSymmetry C18柱、50x4.6mm、3.5μm，就方法G和H而言，使用Varian Pursuit C18柱，50x4.6mm，3.5μm。使用线性梯度、以1mL/min的流速、如下表所述在20分钟内进行洗脱(溶剂A是0.01％TFA的H2O溶液；溶剂B是0.01％TFA的CH3CN溶液)：
| 方法 | F | G | H |
| 溶剂B | 50-95％ | 40-85％ | 50-95％ |
就方法a和b而言，在标准条件下、使用Symmetry Shield RP18柱、2.1X50mm、3.5μm进行分析型LC/MS。使线性梯度、以0.5mL/min的流速、如下表所述在20分钟内进行洗脱(溶剂A是0.01％TFA的H2O溶液；溶剂B是0.01％TFA的CH3CN溶液)：
| 方法 | a | b |
| 溶剂B | 5-85％ | 40-95％ |
如下可以使用下列缩写：
br 宽的
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 氯甲烷
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 甲基甲酰胺
eq. 当量
HCl 盐酸
NaOH 氢氧化钠
ND 未测定
PCC 氯铬酸吡啶
盐
Sep t. 七重的
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
二乙酸羽扇-20(29)-烯-3β，28-二基酯2
向桦木醇1(100g，0.225mo l)在120ml无水吡啶中的混合物中加入DMAP(2.68g，0.022mol)和48mL(0.495mol)乙酐。将该反应混合物在室温搅拌5小时，用冰水稀释。然后用DCM(3x200mL)萃取该混合物，用1NHCl水溶液(3x200mL)、盐水回洗合并的有机层，用硫酸钠干燥。将淡黄色固体用甲醇(400mL)溶解、过滤，用甲醇(2x400mL)冲洗，得到标题化合物2(102.35g，86.3％)，为无色固体。
二乙酸羽扇-18-烯-3β，28-二基酯3
将90mL HBr的乙酸溶液(33％)加入到预先在90℃加热的2(45.03g，85.48mmo l)在90mL甲苯、90mL乙酐和90mL乙酸中的混合物中。搅拌该反应混合物，在该温度加热4小时。冷却后，加入46g乙酸钠，将该混合物蒸发至干。使淡棕色残余物从甲醇(50mL)中再蒸发，将残余物与甲醇一起研磨，过滤，用甲醇洗涤，得到42.35g浅棕色固体。在乙酸乙酯(0.5L)中重结晶和用冰冷却0.5小时后，分离标题化合物3(25.78g，60.4％)，为无色固体。
二乙酸21-氧代-羽扇-18-烯-3β，28-二基酯4
将3(22g，41.76mmol)、乙酸钠(19.5g，238mmol)和二水合重铬酸钠(14.9g，50.1mmol)在280mL无水甲苯、350mL乙酸和76mL乙酐中的混合物在60℃搅拌过夜。冷却后，加入水(500mL)和乙酸乙酯(350mL)，分离各层。依次用水(500mL)、饱和碳酸钠溶液(3x250mL)、水(500mL)和盐水(3x200mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将树胶状黄色固体与甲醇一起研磨，过滤，得到标题化合物4(21.41g，94.8％)，为无色固体。
乙酸28-羟基-21-氧代羽扇-18-烯-3β-基酯5
将化合物4(12.07g，22.3mmol)和氢氧化钾(1.49g，26.76mmol)在1∶1甲苯和乙醇混合物(0.72L)中的溶液在室温剧烈搅拌1小时。用1N HCl水溶液(27mL)中和该反应混合物，蒸发至干。将固体用水和最小量的丙酮溶解，然后过滤。用水洗涤沉淀，干燥，得到标题化合物5(10.24g，92％)，为无色固体。
3β-乙酰氧基-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸6(参见WO2003/045971)
将化合物5(10.24g，20.5mmol)在乙酸乙酯(720mL)中的混悬液加入到水合氧化钌(IV)(272mg，2.05mmol)和高碘酸钠(26.3g，123mmol)在水(650mL)和TFA(11mL)中的混合物中。将双相混合物在室温剧烈搅拌过夜。加入乙醇(100mL)，通过短硅胶柱过滤分离的有机层。加入水(400mL)，用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。将黄色固体用乙醚溶解，过滤，用乙醚洗涤，得到标题化合物6(4.96g，47.2％)，为无色固体。
一般方法：
步骤1：向化合物6在DCM中的溶液中加入草酰氯的溶液(2eq.)和几滴DMF。将该反应混合物在室温搅拌1-2小时，真空蒸发，得到酰氯，作为粗品使用。
步骤2：向酰氯在DCM中的混合物中加入胺R2NHR3(1.1-3eq.)和碱例如三乙基胺或二异丙基胺(1.1-3eq.)。将该反应在室温搅拌至反应完成(在150℃、在DCE中微波20分钟用于具有低反应性的胺类)。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物，得到酰胺7。
步骤3：在溶剂例如甲醇、THF或二
烷中，使用无机碱例如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液(10-20eq.)、在20-60℃的温度对酰胺7进行脱保护，得到醇8。
步骤4：向在吡啶中的醇8中加入环酐和DMAP(3-10当量)。将该反应混合物在90-140℃的温度加热至反应完成，在标准酸水后处理并且通过硅胶快速色谱法纯化后得到酸9。
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-苯甲酰胺9-1
步骤1：向化合物6(500mg，0.975mmol)在5mL无水DCM中的溶液中加入草酰氯的溶液(2M的DCM溶液，0.975mL，1.95mmol)和2滴DMF。将该反应混合物在室温搅拌1小时，真空蒸发，得到3β-乙酰氧基-21-氧代羽扇-18-烯-28-酰氯，为橙色固体，作为粗物质使用。
步骤2：向上述制备的3β-乙酰氧基-21-氧代羽扇-18-烯-28-酰氯在5mL无水DCM中的溶液中加入三乙基胺(150μL，1.073mmol)和苄基胺(112μL，1.024mmol)。将该反应混合物在室温搅拌至反应完成，用DCM稀释，用HC1 1N洗涤，用硫酸钠干燥。通过硅胶快速色谱法(Biotage)(乙酸乙酯/己烷0-50％)纯化粗产物，得到3β-乙酰氧基-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-苄基酰胺7-1(574mg，98％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.34-7.21(m，5H)，5.61(m，1H)，4.59(dxd，1H)，4.46(dxd，1H)，4.19(dxd，1H)，3.20(sept.，1H)，2.65-2.54(m，2H)，2.46(d，1H)，2.17(d，1H)，2.03(s，3H)，1.88-0.82(m，16H)，1.20(d，3H)，1.18(d，3H)，0.90(br s，6H)，0.88(s，3H)，0.84(s，3H)，0.83(s，3H)，0.77(m，1H)。
步骤3：向3β-乙酰氧基-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-苄基酰胺(574mg，0.953mmol)在4∶1的二烷/水混合物(25ml)中的溶液中加入4N NaOH水溶液(2.38mL)。将该混合物在50℃搅拌4小时，然后加入HCl 4N(2.38mL)，真空蒸发二烷。用乙酸乙酯(3x)萃取剩余的水溶液，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法(Biotage)(乙酸乙酯/己烷0-80％)纯化粗物质，以分离3β-羟基-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-苄基酰胺8-1(307mg，58％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.34-7.21(m，5H)，5.62(m，1H)，4.59(dxd，1H)，4.20(dxd，1H)，3.19(sept.，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.46(d，1H)，2.16(d，1H)，1.88-0.82(m，16H)，1.20(d，3H)，1.17(d，3H)，0.95(s，3H)，0.90(s，3H)，0.88(s，3H)，0.85(s，3H)，0.75(s，3H)，0.67(m，1H)。
步骤4：向3β-羟基-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-苄基酰胺(110mg，0.196mmol)在3mL吡啶中的溶液中加入2，2-二甲基琥珀酸酐(75.3mg，0.588mmol)和DMAP(28.6mg，0.235mmol)。将该反应混合物在回流状态下搅拌过夜。然后每隔3小时加入两次75.3mg 2，2-二甲基琥珀酸酐以使反应完成。真空蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯(50mL)和HCl 1N(10mL)溶解。用水(2x30mL)、盐水(30mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥。通过硅胶快速色谱法(Biotage)(乙酸乙酯/己烷0-50％)纯化粗物质，得到标题化合物9-1(118.6mg，88％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]7.34-7.21(m，5H)，5.61(dxd，1H)，4.59(dxd，1H)，4.50(dxd，1H)，4.20(dxd，1H)，3.19(sep t.，1H)，2.67(d，1H)，2.65-2.54(m，2H)，2.56(d，1H)，2.45(d，1H)，2.17(1H)，1.85-0.74(m，18H)，1.3(s，3H)，1.29(s，3H)，1.2(d，3H)，1.18(d，3H)，0.89(brs，6H)，0.86(s，3H)，0.82(s，3H)，0.8(s，3H)。
LC/MS：m/z＝688.68(M+H+)。
可以如一般合成路线3或4所述制备其中Y是C(O)的本发明的化合物。
一般方法：
将二氧化硒(4-6eq.)加入到上述化合物9溶于二
烷、乙酸和乙酐中的溶液中。将该反应混合物回流过夜，然后冷却至室温，通过C盐过滤。将残余物溶于DCM，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干。通过硅胶快速色谱法纯化粗物质，得到化合物10。
一般方法：
步骤1：将二氧化硒(4-6eq.)加入到上述化合物7溶于二
烷、乙酸和乙酐中的溶液中。将该反应混合物回流过夜，然后冷却至室温，通过C盐过滤。将残余物溶于DCM，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干。通过硅胶快速色谱法纯化粗物质，得到化合物11。
步骤2：在溶剂例如甲醇、THF或二烷中，使用无机碱例如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液(10-20eq.)、在20-60℃的温度对酯11进行脱保护，得到醇12。
步骤3：向在吡啶中的醇12中加入环酐(5-10eq.)和DMAP(1.1-2eq.)。将该反应混合物在90-140℃的温度加热至反应完成，在标准酸水后处理并且通过硅胶快速色谱法纯化后得到酸10。
表1、2和3的化合物示例了可以使用合成路线2所述方法合成的一些本发明化合物。使用上述标准分析型HPLC或LC/MS测定每一化合物的保留时间(tR)。
表1
表2
表3
HIV复制活性
HIV-1在含有和不含30％人血清的MT2细胞系中的复制：以0.5的感染复数(MOI)将细胞感染3h，然后用完全培养基洗涤两次以除去残留的病毒。然后将细胞以0.5x106/ml重新混悬于完全培养基(RPMI、10％FBS、1％丙酮酸钠)并且接种入96-孔培养板(6.25x104/孔)。将细胞在有或没有以顺序稀释的不同浓度测试化合物的存在下在37℃培养3天。用补充或未补充30％人血清的完全培养基顺序稀释测试化合物。3天后，用包含或不含30％人血清的120μL新鲜稀释的测试化合物替代100μL含有细胞的培养基。在感染后5天，根据收集的上清液中存在的病毒RT活性确定HIV-1复制水平。使用GRAPHPAD PRISM软件测定病毒复制的IC50和IC90值。
根据HIV复制活性测定法MT-2(HIVIIIB)测试的化合物的IC50如表4(无HS)和表5(含有30％HS)所示。
表4
表5
当将所述化合物测试一次以上时，提供了平均值IC50。
MT2(HIVIIIB)IC50
+ ＞ 1000nM
++ 200-999nM
+++ ＜ 199nM
通过标准密度梯度离心从健康供体血液中分离PBMCs，以1.5X106细胞/ml的细胞密度重新混悬于包含2μg/mL植物凝集素(PHA)的培养基中，然后在37℃、在加湿5％CO2气氛中孵育3天。将PHA-刺激的PBMCs调整至5x106/mL的浓度，然后在37℃、在加湿5％CO2气氛中以5.0的MOI感染HI V-1IIIB3小时，然后洗涤以除去任何残留的病毒。然后将细胞以50个单位/mL(2X)的浓度重新混悬于补充了白介素-2(IL-2)的培养基，在没有或有不同浓度测试化合物的存在下以0.2X106细胞/孔的密度接种入96-孔培养板。然后将感染的细胞在37℃、在加湿5％CO2气氛中、在没有或有包含顺序稀释的测试化合物的30％人血清的存在下培养4天，然后用补充了人血清(如果必要)的新鲜培养基替代培养的培养基上清液等分部分。在感染后第6天时，通过使用GRAPHPAD PRISM软件测定收集的上清液中逆转录酶活性确定病毒复制的IC50和IC90值。
通过用一般或具体描述的反应剂和/或操作条件替代上述实施例中使用的那些反应剂和/或操作条件重复上述实施例。
尽管在生产和具体化合物方面示例了本发明，但是显而易见可以在不脱离本发明精神或范围的情况下对本发明进行改变和变型。
Claims (72)
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是
A是C1-8烷基、C2-8烯基或-(CH2)1-2O(CH2)1-2-；
Y是C＝O或C-Ry1Ry2；
Ry1和Ry2各自独立地是H或-CH3；
X是
R2是H、未被取代或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代或被R10取代一次或多次的C2-12烯基或未被取代或被R10取代一次或多次的C2-10炔基；
R3是H、未被取代或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未被取代或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的3-12元杂环或未被取代或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R2和R3还可以一起形成未被取代或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基或未被取代或被R12取代一次或多次的3-12元杂环；
R10是卤素、氧代、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)H、-N(C1-4烷基)C(O)H、-N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、-NHC(O)C1-4烷基、-NHC(O)OC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)OC1-4烷基、-NHC(O)NH2、、-N(C1-4烷基)C(O)NH2、-NHC(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、-OC(O)C1-4烷基、-OC(O)NH(C1-4烷基)、-OC(O)N(C1-4烷基)2、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、-C(NOC1-4烷基)C1-4烷基、-C(NOC1-4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3H、-S(O)0-3C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、-P(O)(OH)2、-P(O)(OC1-4烷基)OH、-P(O)(OC1-4烷基)2、脒基或胍基；
R11是卤素、C1-4烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)H、-N(C1-4烷基)C(O)H、-N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、-NHC(O)C1-4烷基、-NHC(O)OC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)OC1-4烷基、-NHC(O)NH2、、-N(C1-4烷基)C(O)NH2、-NHC(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、-OC(O)C1-4烷基、-OC(O)NH(C1-4烷基)、-OC(O)N(C1-4烷基)2、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、-C(NOC1-4烷基)C1-4烷基、-C(NOC1-4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3H、-S(O)0-3C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、-P(O)(OH)2、-P(O)(OC1-4烷基)OH、-P(O)(OC1-4烷基)2、脒基或胍基；且
R12是卤素、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)H、-N(C1-4烷基)C(O)H、-N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、-NHC(O)C1-4烷基、-NHC(O)OC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)OC1-4烷基、-NHC(O)NH2、、-N(C1-4烷基)C(O)NH2、-NHC(O)NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)N1-4C1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、-OC(O)C1-4烷基、-OC(O)NH(C1-4烷基)、-OC(O)N(C1-4烷基)2、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、-C(NOC1-4烷基)C1-4烷基、-C(NOC1-4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3H、-S(O)0-3C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、-P(O)(OH)2、-P(O)(OC1-4烷基)OH、-P(O)(OC1-4烷基)2、脒基或胍基。
2.权利要求1的化合物，其中Y是C＝O。
3.权利要求1的化合物，其中Y是C-Ry1Ry2且Ry1和Ry2是-CH3。
4.权利要求1的化合物，其中Y是C-Ry1Ry2且Ry1和Ry2是H。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1是琥珀酸单酰基、戊二酸单酰基、3′-甲基戊二酸单酰基、3′-甲基琥珀酸单酰基、3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基、3′，3′-二甲基戊二酸单酰基、2′，2′-二甲基丙二酸单酰基、2′，3′-二羟基琥珀酸单酰基、2′，3′-二甲基琥珀酸单酰基、2′，2′，3′，3′-四甲基琥珀酸单酰基、2′-甲基琥珀酸单酰基或2′，2′-二甲基琥珀酸单酰基。
6.权利要求5的化合物，其中R1是3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R2是H或未被取代或被R10取代一次或多次的C1-12烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R2是H或未被取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基。
9.权利要求7的化合物，其中R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
10.权利要求7的化合物，其中R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。
11.权利要求7的化合物，其中R2是甲基。
12.权利要求7的化合物，其中R2是H。
13.权利要求1-6任一项的化合物，其中R2和R3一起形成未被取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基或未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元杂环。
14.权利要求13的化合物，其中R2和R3一起形成未被取代或被R11取代一次或多次的哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
15.权利要求1-6任一项的化合物，其中R2和R3一起形成未被取代或被R11取代一次或多次的二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
16.权利要求1-12任一项的化合物，其中R3是未被取代或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未被取代或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的3-12元杂环或未被取代或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基。
17.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的C6芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的C7-9芳烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的7-8元杂芳烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元杂环或未被取代或被R12取代一次或多次的7-8元杂环-烷基。
18.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的苯基、未被取代或被R11取代一次或多次的苄基、未被取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的7-8元杂芳烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元杂环或未被取代或被R12取代一次或多次的7-8元杂环-烷基。
19.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的苄基、未被取代或被R11取代一次或多次的7-8元杂芳烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元杂环或未被取代或被R12取代一次或多次的7-8元杂环-烷基。
20.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的苄基、未被取代或被R11取代一次或多次的7-8元杂芳烷基或未被取代或被R12取代一次或多次的7-8元杂环-烷基。
21.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的苄基或未被取代或被R12取代一次或多次的7-8元杂环-烷基。
22.权利要求16的化合物，其中R3是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基甲基。
23.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代一次或多次的苄基。
24.权利要求16的化合物，其中R3是苄基。
25.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代一次或多次的吡啶基(CH2)-。
26.权利要求16的化合物，其中R3是吡啶基(CH2)-。
27.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R12取代一次或多次的哌啶基。
28.权利要求16的化合物，其中R3是哌啶基。
29.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代一次或多次的嘧啶基。
30.权利要求16的化合物，其中R3是嘧啶基。
31.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代一次或多次的吡啶基。
32.权利要求16的化合物，其中R3是吡啶。
33.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代一次或多次的吡唑。
34.权利要求16的化合物，其中R3是甲基吡唑。
35.权利要求16的化合物，其中R3是哌嗪基(pyperazinyl)。
36.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代一次或多次的苯基。
37.权利要求16的化合物，其中R3是氟苯基。
38.权利要求16的化合物，其中R3是苯基。
39.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R10取代一次或多次的环己基(CH2)-。
40.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被卤素取代一次或多次的环己基(CH2)-。
41.权利要求1-40任一项的化合物，其中：
R10是卤素、氧代、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CON(C1-4烷基)2、-NHCON(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、-C(NOC1-4烷基)C1-4烷基、-C(NOC1-4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、-P(O)(OH)2或P(O)(OC1-4烷基)2；
R11是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CON(C1-4烷基)2、-NHCON(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、-C(NOC1-4烷基)C1-4烷基、-C(NOC1-4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、-P(O)(O)2或P(O)(OC1-4烷基)2；且
R12是卤素、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-Nh(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CON(C1-4烷基)2、-NHCON(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、-C(NOC1-4烷基)C1-4烷基、-C(NOC1-4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)S2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、-P(O)(OH)2或-P(O)(OC1-4烷基)2。
42.权利要求41的化合物，其中：
R10是卤素、氧代、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CON(C1-4烷基)2、-NHCON(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基或-P(O)(OH)2；
R11是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CON(C1-4烷基)2、-NHCON(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基或-P(O)(OH)2；且
R12是卤素、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CONHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)CON(C1-4烷基)2、-NHCON(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、-C(NOH)C1-4烷基、-C(NOH)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基和-P(O)(OH)2。
43.权利要求41的化合物，其中：
R10是卤素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、叠氮基或氰基；
R11是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、叠氮基或氰基；且
R12是卤素、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、叠氮基或氰基。
44.权利要求41的化合物，其中：
R10是卤素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基；
R11是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基或C1-6烷氧基；且
R12是卤素、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-NHCOOC1-4烷基、-NHCONHC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基或C1-6烷氧基。
45.权利要求41的化合物，其中：
R10是卤素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基或氰基。
R11是卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基或C1-6烷氧基。
R12是卤素、氧代、C1-4烷基、卤代C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羟基或C1-6烷氧基。
46.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-苄基酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-甲基酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-异丙基酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-环己基酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-环己基甲基酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-哌啶基乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吗啉基乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-乙酰基哌嗪基)乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-甲基哌嗪基)乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-苯甲酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-甲基-N-苄基酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-2-氯-苄基酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-3-氯-苄基酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-氯-苄基酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-甲氧基-苄基酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡啶-2-基甲基酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡啶-3-基甲基酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡啶-4-基甲基酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2-乙酰基氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2-乙酰基氨基-乙基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-[2-(3-异丙基-脲基)-乙基]-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2-乙酰基氨基-乙基)-氨基甲酸甲基酯；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡啶-2-基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡啶-3-基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-1-乙酰基-哌嗪-4-甲酸叔丁基酯；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-哌嗪基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-1-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-1-乙酰基氨基-哌啶-4-甲酸叔丁基酯；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基哌啶)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基-N-1-乙酰基-哌啶)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(叔丁基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(8-氨基-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-苯甲酰胺)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-哌嗪-2-酮乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-嘧啶-2-基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-N′-异丙基脲基-1-哌嗪)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-1-乙酰基-哌嗪-4-甲酸甲基酯；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基甲酸叔丁基-酯-1-哌啶)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基-1-哌啶)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-乙酰基氨基-1-哌啶)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-[(4-氨基-N′-异丙基脲基)-1-哌啶]-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基甲酸甲基酯-1-哌啶)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-(1-甲基-哌嗪-2-酮)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-2-甲基-苯-1-基乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-3-甲基-苯-1-基乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-甲基-苯-1-基乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-8-乙酰基氨基-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-嘧啶-5-基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡啶-4-基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-5-氨基-1-甲基-1H-吡唑乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-甲基-嘧啶-5-基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-甲基-嘧啶-2-基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-氨基-1-甲基-1H-吡唑乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4，6-二甲基-嘧啶-2-基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡嗪-2-基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-喹啉-3-基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(5-甲基-[1，3，4]
二唑-2-基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-异喹啉-4-基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-嘧啶-4-基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-2-三氟甲基-苯-1-基乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基甲酸乙基酯-1-哌啶)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基甲酸异丙基酯-1-哌啶)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-环丙基甲基乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-氮杂环丁烷-1乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-三氟-嘧啶-2-基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(1-环丙基-1-甲基-乙基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-叔丁基-N-甲基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(R)-2-乙酰基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(S)-2-乙酰基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-((S)-1-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4，4-二氟-环己基)乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-2-氯-苯-1-基乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-2-异丙基-苯-1-基乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-氟-苯-1-基乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-喹唑啉-2-基乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(1-甲基-1H-四唑-3-基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(5-甲基-异
唑-3-基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4，4-二氟-环己基甲基)-乙酰胺
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4，4-二氟-哌啶乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-8-乙酰基氨基-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-乙酰胺；
及其药学上可接受的盐。
47.权利要求27的化合物，其中该化合物选自：
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-哌嗪基-乙酰胺盐酸盐；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基哌啶)-乙酰胺盐酸盐；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺盐酸盐；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-乙酰胺盐酸盐；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-甲基-嘧啶-5-基-乙酰胺盐酸盐；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-甲基-嘧啶-2-基-乙酰胺盐酸盐；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-乙酰胺盐酸盐；和
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4，6-二甲基-嘧啶-2-基-乙酰胺盐酸盐。
48.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-苄基酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-哌啶基乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-苯甲酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-1-乙酰基氨基-哌啶-4-甲酸叔丁基酯；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(8-氨基-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-苯甲酰胺)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-嘧啶-2-基-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-1-乙酰基-哌嗪-4-甲酸甲基酯；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-2-甲基-苯-1-基乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4，4-二氟-环己基甲基)-乙酰胺；
3β-O-(3′，3′-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4，4-二氟-哌啶乙酰胺；
及其药学上可接受的盐。
49.化合物，选自：
及其药学上可接受的盐。
50.化合物，选自：
及其药学上可接受的盐。
51.权利要求1-50任一项的化合物，其中该化合物是药学上可接受的盐形式，选自盐酸盐、钠盐、锂盐、钾盐、氨丁三醇盐、葡甲胺和L-精氨酸盐。
52.权利要求1-51任一项的化合物，其中该化合物是(+)对映异构体或(-)对映异构体或其混合物形式。
53.药物组合，包含权利要求1-52任一项的化合物和至少一种另外的抗病毒药。
54.权利要求53的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、粘附和融合抑制剂、整合酶抑制剂或成熟抑制剂。
55.权利要求54的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是核苷逆转录酶抑制剂，其选自3TC(拉米夫定，
)、AZT(齐多夫定，)、恩曲他滨(
以前称作FTC)、d4T(2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢-胸苷，司他夫定和)、替诺福韦
2′，3′-双脱氧肌苷(dd1，去羟肌苷，
)、2′，3′-双脱氧胞苷(ddC，扎西他滨，
)、
(AZT/3TC或齐多夫定/拉米夫定药物组合)、
(AZT/3TC/阿巴卡韦或齐多夫定/拉米夫定/阿巴卡韦药物组合)、阿巴卡韦(1592U89，
)、
(阿巴卡韦和拉米夫定)、
(替诺福韦和恩曲他滨)、SPD-754(阿立他滨)、艾夫他滨(ACH-126，443，(β-L-Fd4C)、阿洛夫定(MI V-310)、DAPD(氨多索韦)、Racivir、phosphazid、stampidine、CMX-157、PPI-801/802(以前称作MIV-410)、MIV-210、福齐夫定替酯、KP-1461、磷夫定酯(HDP 99.0003)、9-[(2-羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]鸟嘌呤和2-氨基-9-[(2-羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]腺嘌呤。
56.权利要求54的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是非核苷逆转录酶抑制剂，其选自奈韦拉平(
NVP、BI-RG-587)、地拉韦啶(
DLV)、依法韦伦(DMP 266、
)、(+)-胡桐素A、卡普韦林(AG1549，以前称作S-1153)、DPC 083、MIV-150、TMC120、Intelence(
TMC125)、TMC-278或BHAP(地拉韦啶)、胡桐素类、GW695634、RDEA806、RDEA427、RDEA640、UK-453061、BILR355、VRX 840773和L-697，661(2-吡啶酮3苯并唑MeNH衍生物)。
57.权利要求54的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是蛋白酶抑制剂，其选自奈非那韦(
NFV)、安普那韦(141W94，)、茚地那韦(MK-639，IDV，
)、沙奎那韦(
SQV)、利托那韦(RTV)、洛匹那韦(ABT-378，
)、阿扎那韦(
BMS232632)、莫折那韦(DMP-450)、呋山那韦(GW433908)、RO033-4649、替拉那韦(
PNU-140690)、地瑞拉韦(
TMC114)、SPI-256、布瑞那韦(GW640385)、P-1946、MK-8122(以前称作PPL-100)和VX-385。
58.权利要求54的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是粘附和融合抑制剂，其选自T-20(恩夫韦地，
)、T-1249、TRI-999、TRI-1144、先灵C(SCH-C)、维立韦罗(先灵D，SCH-D)、FP21399、PRO-140、PRO 542、PRO 452、TNX-355、阿拉韦罗(GW873140，AK602)、TBR-220(以前称作TAK-220)、TBR-652(以前称作TAK-652)、PF-232798、马拉韦罗(
UK-427，857)或可溶性CD4、CD4片段、CD4-杂合分子、BMS-806、BMS-488043、AMD3100、AMD070、AMD887、INCB9471、INCB15050、KRH-2731、KRH-3140、SJ-3366、SP-01A、西夫韦肽和KRH-3955。
59.权利要求54的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是整合酶抑制剂，其选自S-1360、L-870，810、elvitegravir(GS9137、JKT 303)、GS9137、L-870，812、雷特格韦(MK-0518)、MK-2048、GSK1349572和C-2507。
60.权利要求54的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是成熟抑制剂，其选自Vivecon(MPC-9055)和Bevirimat PA-457。
61.权利要求53的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是锌指抑制剂且是偶氮二甲酰胺(ADA)。
62.权利要求53的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是反义药物且是HGTV43。
63.权利要求53的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是免疫调节剂、免疫刺激剂或细胞因子，其选自白介素-2(IL-2，阿地白介素，普留净)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、红细胞生成素、细胞因子混合注射剂、阿普林津、胸腺调节素、胸腺喷丁、膦甲酸、HE2000、Reticulose、莫拉丁酯、白藜芦醇、HRG214、HIV-1免疫原(Remune)、WF10和EP HIV-1090。
64.权利要求53的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药选自：2′，3′-双脱氧腺苷、3′-脱氧胸苷、2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胞苷和利巴韦林；无环核苷例如阿昔洛韦和更昔洛韦；干扰素例如α-、β-和γ-干扰素；葡糖醛酸酯结合抑制剂例如丙磺舒；和TI BO药物、HEPT、(VGX-410)和TSAO衍生物。
65.药物组合，包含权利要求1-52任一项的化合物和细胞色素P450抑制剂。
66.权利要求65的药物组合，其中所述细胞色素P450抑制剂是阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、安普那韦、红霉素、氟康唑、呋山那韦、西柚汁、氟伏沙明、氟西汀、大环内酯类抗生素、舍曲林磺胺苯吡唑、醋竹桃霉素、环孢菌素、氯美噻唑、阿扎那韦、米贝拉地尔、维生素E、香柠檬素或双羟基香柠檬素或其药学上可接受的盐。
67.权利要求65的药物组合，其中所述细胞色素P450抑制剂是利托那韦或其药学上可接受的盐。
68.权利要求53-67任一项的药物组合，其中依次给予这种药物组合的各成分。
69.权利要求53-67任一项的药物组合，其中同时给予这种药物组合的各成分。
70.权利要求53-67任一项的药物组合，其中该药物组合还包含一种或多种药学上可接受的载体。
71.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-52任一项的化合物与一种或多种药学上可接受的载体。
72.预防或治疗受试者HIV感染的方法，所述方法包括对有这种治疗需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1-52任一项的化合物。
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110216 |
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