PT2576586E - Amidas c-28 de derivados de ácido betulínico c-3 modificadas como inibidores de maturação de hiv - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
AMIDAS C-28 DE DERIVADOS DE ÁCIDO BETULINICO C-3 MODIFICADAS COMO INIBIDORES DE MATURAÇÃO DE HIV
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos novos úteis contra HIV, e mais particularmente, a compostos derivados de ácido betulinico e outros compostos estruturalmente relacionados que são úteis como inibidores de maturação de HIV e a composições farmacêuticas que contêm os mesmos, bem como a métodos para a sua preparação e utilização. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A infeção pelo HIV-1 (virus da imunodeficiência humana -1) permanece um grande problema médico, com uma estimativa no final de 2007 de 45 milhões de pessoas infetadas em todo o mundo. O número de casos de HIV e SIDA (sindrome da imunodeficiência adquirida) aumentou rapidamente. Em 2005, foram reportadas aproximadamente 5,0 milhões de novas infeções e 3,1 milhões de pessoas morreram de SIDA. Fármacos atualmente disponíveis para o tratamento de HIV incluem nucleosídeo reverso, inibidores de transcriptase (RT) ou combinações de pastilha única aprovada: zidovudina (ou AZT ou Retrovir®), didanosina (ou Videx®), estavudina (ou Zerit®), lamivudina (ou 3TC ou Epivir®), zalcitabina (ou DDC ou Hivid®), succinato de abacavir (ou Ziagen®), Sal de fumarato de disoproxilo Tenofovir (ou Viread®), emtricitabina (ou FTC - Emtriva®), Combivir® (contém -3TC mais AZT) , Trizivir® (contém abacavir, lamivudina e zidovudina) , Epzicom® (contém abacavir e lamivudina) , Truvada® (contém Viread® e Emtriva®); inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeos: nevirapina (ou
Viramune®), delavirdina (ou Rescriptor®) e efavirenz (ou Sustiva®), Atripla® (Truvada® + Sustiva®) e etravirina e inibidores de protease péptido-miméticos ou formulações aprovadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir e Ritonavir), darunavir, atazanavir (Reyataz®) e tipranavir (Aptivus®) e inibidores de integrase, tais como raltegravir (Isentress®) e inibidores de entrada, tais como enfuvirtida (T-20) (Fuzeon®) e maraviroc (Selzentry®).
Cada um destes fármacos apenas pode impedir de forma passageira a replicação virai se utilizado sozinho. Contudo, quando utilizado em combinação, estes fármacos têm um efeito profundo na progressão da virémia e doença. De facto, reduções significativas nas taxas de mortalidade entre pacientes com SIDA foram recentemente documentados como uma consequência da aplicação estendida de terapêutica de combinação. Contudo, apesar destes resultados impressionantes, 30 a 50% dos pacientes pode, em última análise, falhar nas terapêuticas de fármacos de combinação. Potência de fármaco insuficiente, falta de concordância, penetração no tecido restrita e limitações especificas do fármaco dentro de certos tipos de células (por exemplo, a maioria dos análogos de nucleosideos não pode ser fosforilada nas células em repouso) podem ser responsáveis pela supressão incompleta de vírus sensíveis. Além disso, a elevada taxa de replicação e turnover rápido de HIV-1 combinada com a incorporação frequente de mutações, conduz ao aparecimento de variantes resistentes a fármaco e falhas no tratamento quando estão presents concentrações de fármaco sub-ótimas. Portanto, são precisos novos agentes anti-HIV que exibem padrões de resistência distintos e farmacocinética favorável, bem como perfis de segurança, para providenciar mais opções de tratamento. Inibidores de fusão de HIV melhorados e antagonistas co-recetores de entrada de HIV são dois exemplos de novas classes de agentes anti-HIV que ainda estão a ser estudados por um número de investigadores.
Inibidores de anexação de HIV são uma subclasse adicional de compostos antivirais que se ligam à glicoproteina de superfície do HIV gpl20 e interferem com a interação entre a proteína de superfície gpl20 e o recetor de célula hospedeira CD4. Assim, eles previnem o HIV de anexar-se à célula T CD4 humana e bloqueiam a replicação de HIV no primeiro estádio do ciclo de vida do HIV. As propriedades dos inibidores de anexação de HIV foram melhoradas num esforço de obter compostos com utilidade e eficácia maximizadas como agentes antivirais. Em particular, os documentos US 7 354 924 e US 2005/0209246 são ilustrativos de inibidores de anexação de HIV.
Outra classe emergente de compostos de tratamento de HIV são chamados inibidores de maturação de HIV. A maturação é a última de tantas quantas 10 ou mais etapas na replicação de HIV ou do ciclo de vida de HIV, no qual o HIV se torna infecioso como consequência de vários eventos de clivagem mediados por protease HIV na proteína gag que, em última análise, resulta na libertação da proteína da cápside (CA). Inibidores de maturação previnem a cápside de HIV de montar e madurar de forma apropriada, de formar um revestimento externo protetor ou de emergir de células humanas. Em vez disso, são produzidos vírus não infeciosos, prevenindo ciclos subsequentes de infeção pelo HIV.
Mostrou-se agora que certos derivados de ácido betulínico exibem atividade anti-HIV potente como inibidores de maturação de HIV. Por exemplo, o documento US 7 365 221 revela derivados de betulina monoacilada e dihidrobetulina e sua utilização como agentes anti-HIV. Conforme discutido na referência '221, a esterificação de ácido betulínico (1) com certos grupos acilo substituídos, tais como grupos 3',3'-dimetilglutarilo e 3',3'~ dimetilsuccinilo produziu derivados com atividade potenciada (Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996)). Derivados de ácido betulínico e dihidroácido betulínico acilados que são agentes anti-HIV potentes também são descritos na Patente U.S. N.° 5 679 828. Esterificação do carbono 3 de betulina com ácido succinico também produziu um composto capaz de inibir a atividade de HIV-1 (Pokrovskii, A. G., et al. , Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. "Vector" 9:485-491 (2001)).
Outras referências à utilização de tratar infeção pelo HIV com compostos derivados de ácido betulinico incluem os documentos US 2005/0239748 e US 2008/0207573.
Derivados de amida C28 anti-HIV de ácido betulinico são conhecidos do documento WO-A-2008/097341.
Um composto de maturação de HIV que esteve no desenvolvimento foi identificado como Bevirimat ou PA-457, com a fórmula química de C36H5606 e o nome IUPAC de ácido J-(3-carboxi-3-metil-butanoiloxi)lup-20(29)-en-28-óico.
Também é feita referência aqui ao pedido temporário por Bristol-Myers Squibb intitulado " AMIDAS C-28 DE DERIVADOS DE ÁCIDO BETULINICO C-3 MODIFICADAS COMO INIBIDORES DE MATURAÇÃO DE HIV," submetido a 4 de junho de 2010 e atribuído o número de série U.S. 61/351 338, publicado como o documento WO-A-2011/153315
O que é agora necessário na arte são novos compostos que são úteis como inibidores de maturação de HIV, bem como novas composições farmacêuticas que contêm estes compostos. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção providencia compostos de fórmulas I, II, e III abaixo, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, suas formulações farmacêuticas e sua utilização em pacientes que padecem de ou suscetíveis a um vírus, tal como HIV. Os compostos de fórmulas I - III são agentes antivirais eficazes, particularmente como inibidores de HIV. Eles são úteis para o tratamento de HIV e SIDA.
Uma modalidade da presente invenção é dirigido a um composto, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que é selecionado do grupo de:
um composto de fórmula I
um composto de fórmula II
um composto de fórmula III
em que R. é isopropenilo ou isopropilo; J e E são -H ou -CH3; E está ausente quando a ligação dupla está presente; X é um anel fenilo ou heteroarilo substituído com A, em que A é pelo menos um membro selecionado do grupo de -H, -halo, -alquilo, -alcoxi, -COOR2 e -hidroxilo em que R2 é -H -C1-6 alquilo ou -Ci-6 alquilo substituído; Y é selecionado do grupo de -COOR2, -C (0) NR2S02R3, C (0) NR2S02NR2R2, -S02NR2R2, -NR2S02R2, —Ch-6 cicloalquil-COOR2, —C1-6 alquenil-C00R2, -Ci-6alquinil-COOR2, -Ci-6alquil-COOR2, -NHC (0) (CH2) n-C00R2, -S02NR2C (0) R2, -tetrazol, B (OH) 2 e -CONHOH, em que n=l-6 e em que R3 é Ci-6 alquilo; e Z é -CONR4R5; R4 é selecionado do grupo de H, Ci_6 alquilo, e Ci_6alquil-OH; R5 é selecionado do grupo de H, Ci-6alquilo, alquilo substituído, Ci-6 alquil-R6, C2-6 alquil-R7, S02R8, SO2NR9R10; R6 é selecionado de fenilo, fenilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, S02Rn, S02NRi2R13, Ci-6 cicloalquilo, Ci-6 cicloalquilo substituído, S03H, COOR14, C (0) NR15R16; R7 e selecionado de OR27, N+ (0 ) R23R29, NR28 (COR22) e NR22R23; ou R4 e R5 são tomados em conjunto para formar um ciclo selecionado do grupo de:
R22 e R23 são selecionados do grupo de H, Ci_6 alquilo, alquilo substituído, Ci-6 alquil-R32, C2-6 alquil-R33, S02R8, S02NRgRl0; R32 é selecionado de fenilo, fenilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, S02Rn; S02NRi2R13, Ci-6 cicloalquilo, Ci_6 cicloalquilo substituído, S03H, COOR14, C (0) NR15Ri6, R33 é selecionado do grupo de OR27, N+(0_) Ri8Rig, NR20 (C0R2i) e NRgRio, ou R22 e R23 são tomados em conjunto para formar um ciclo selecionado do grupo de:
R8, R9í RlCU Rllf Rl2? Rl3? Rl4? Rl5f Rl6r Rl7? Ri8? Rl9? R2CU R21? R27, R29, R30 e R3i são cada independentemente_selecionados do grupo de H, Ci-6 alquilo, alquilo substituído, Ci-6 cicloalquilo e Ci_6 cicloalquilo substituído; R2 4 , R2 6 e R28 são selecionados do grupo de H, alquilo, alquilo substituído, COOR2g, COONR30R3i; e R25 é selecionado do grupo de alquilo, alquilo substituído, COOR29, COONR30R31.
Numa modalidade adicional, são providenciados compostos para tratar mamíferos infetados com um vírus, especialmente em que dito vírus é HIV, compreendendo administrar a dito mamífero uma quantidade eficaz antiviral de um composto que é selecionado do grupo de compostos de fórmulas I, II, III anteriores, e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Opcionalmente, o composto de fórmulas I, II e/ou III pode ser administrado em combinação com uma quantidade eficaz antiviral de outro agente de tratamento de SIDA selecionado do grupo que consiste em: (a) um agente antiviral SIDA; (b) um agente anti-infecioso; (c) um imunomodulador; e (d) outros inibidores de entrada de HIV.
Outra modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz antiviral de um composto que é selecionado do grupo de compostos de fórmulas I, II, e III, e um ou mais veículos, excipientes e diluentes farmaceuticamente aceitáveis; e opcionalmente em combinação com uma quantidade eficaz antiviral de outro agente de tratamento de SIDA selecionado do grupo que consiste em: (a) um agente antiviral SIDA; (b) um agente anti-infecioso; (c) um imunomodulador; e (d) outros inibidores de entrada de HIV.
Noutra modalidade da invenção é providenciado um ou mais métodos para fazer os compostos de fórmulas I, II e III. A presente invenção é dirigida a estes, bem como outros fins importantes, doravante descritos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES
Os termos "C-3" e "C-28" referem-se a certas posições de um núcleo triterpeno como numerado de acordo com as regras IUPAC (posições representadas abaixo em relação a um triterpeno: betulina ilustrativo):
A mesma numeração é mantida ao referir-se às séries de composto em esquemas e descrições gerais de métodos.
Definições A menos que de outra forma especificamente apresentado noutro lugar no pedido, um ou mais dos seguintes termos pode ser utilizado aqui e terá os seguintes significados: "H" refere-se a hidrogénio, incluindo os seus isótopos, tal como deutério. 0 termo "Ci-6 alquilo" conforme utilizado aqui e nas reivindicações (a menos que especificado de outra forma) significa grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo e afins. "C1-C4 fluoroalquilo" refere-se um C1-C4 alquilo F-substituído em que pelo menos um átomo H é substituído com átomo F e cada átomo H pode ser independentemente substituído pelo átomo F; "Halogénio" refere-se a cloro, bromo, iodo ou flúor.
Um grupo "arilo" ou "Ar" refere-se a todos os grupos monocíclicos de carbono ou policíclicos de anel fundido (isto é, anéis que partilham pares adjacentes de átomos de carbono) com um sistema pi-eletrão completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos arilo são fenilo, naftalenilo e antracenilo. 0 grupo arilo pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído o(s) grupo (s) substituído (s) é preferencialmente um ou mais selecionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroarilooxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroarilooxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halogénio, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino e -NRxRy, em que Rx e Ry são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi, sulfonilo, trihalometilo e um anel heteroalicíclico com cinco ou seis membros, combinado.
Conforme utilizado aqui, um grupo "heteroarilo" refere-se a um grupo anel monociclico ou fundido (isto é, anéis que partilham um par adjacente de átomos) tendo no(s) anel (éis) um ou mais átomos selecionado do grupo que consiste em nitrogénio, oxigénio e enxofre e, além disso, com um sistema pi-eletrão completamente conjugado. A menos que indicado de outra forma, o grupo heteroarilo pode ser anexado ou a um átomo de carbono ou nitrogénio dentro do grupo heteroarilo. Deveria ser notado que o termo heteroarilo pretende-se que abranja um N-óxido do heteroarilo parental se tal N-óxido é exequível quimicamente como é conhecido na arte. Exemplos, sem limitação, de grupos heteroarilo são furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo. diazinilo, pirazina, triazinilo, tetrazinilo e tetrazolilo. Quando substituído o(s) grupo(s) substituido(s) é preferencialmente um ou mais selecionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroarilooxi, heteroalicicloxi, tioalcoxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroarilooxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halogénio, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino e -NRxRy, em que Rx e Ry são conforme definidos anteriormente.
Conforme utilizado aqui, um grupo "heteroalicíclico" refere-se a um grupo anel monocíclico ou fundido tendo no(s) anel(éis) um ou mais átomos selecionado do grupo que consiste em nitrogénio, oxigénio e enxofre. Os anéis são selecionados daqueles que providenciam arranjos estáveis de ligações e não se pretende que abrangem sistemas que não existiriam. Os anéis também podem ter uma ou mais ligações duplas. Contudo, os anéis não têm um sistema pi-eletrão completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos heteroalicíclico são azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-l-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo e tetrahidropiranilo. Quando substituído o(s) grupo(s) substituído(s) é preferencialmente um ou mais selecionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroarilooxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroarilooxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halogénio, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, 0-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanossulfonamido, trihalometanossulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino e -NRxRy, em que Rx e Ry são conforme definidos anteriormente.
Um grupo "alquilo" refere-se a um hidrocarbono alifático saturado incluindo grupos de cadeia linear e cadeia ramificada. Preferencialmente, o grupo alquilo tem 1 a 20 átomos de carbono (sempre que um intervalo numérico; por exemplo, "1-20", é indicado aqui, significa que o grupo, neste caso o grupo alquilo pode conter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. até e incluindo 20 átomos de carbono). Mais preferencialmente, é um alquilo de tamanho mediano com 1 a 10 átomos de carbono. Mais preferencialmente, é um alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono. O grupo alquilo pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo (s) substituinte(s) é preferencialmente um ou mais individualmente selecionado de trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroarilooxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroarilooxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, 0-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanossulfonamido, trihalometanossulfonilo, e um anel heteroalicíclico com cinco ou seis membros, combinado.
Um grupo "cicloalquilo" refere-se a um grupo monocíclico todo de carbono ou anel fundido (isto é, anéis que partilham um par adjacente de átomos de carbono) em que um ou mais anéis não tem um sistema pi-eletrão completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos cicloalquilo são ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, ciclohepteno e adamantano. Um grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é preferencialmente um ou mais individualmente selecionado de alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroarilooxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroarilooxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, 0- tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, 0-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanossulfonamido, trihalometanossulfonilo, sililo, amidino, guanidino, ureido, fosfonilo, amino e -NRxRy com Rx e Ry conforme definidos anteriormente.
Um grupo "alquenilo" refere-se a um grupo alquilo, conforme definido aqui, com pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.
Um grupo "alquinilo" refere-se a um grupo alquilo, conforme definido aqui, com pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.
Um grupo "hidroxi" refere-se a um grupo -OH.
Um grupo "alcoxi" refere-se a ambos um grupo -0- alquilo e um -O-cicloalquilo, conforme definido aqui.
Um grupo "ariloxi" refere-se a ambos um grupo -0-arilo e um -O-heteroarilo, conforme definido aqui.
Um grupo "heteroarilooxi" refere-se a um grupo heteroarilo-O- com heteroarilo conforme definido aqui.
Um grupo "heteroalicicloxi" refere-se a um grupo heteroalicíclico-0- com heteroalicíclico conforme definido aqui .
Um grupo "tiohidroxi" refere-se a um grupo -SH.
Um grupo "tioalcoxi" refere-se a ambos um grupo S- alquilo e um -S-cicloalquilo, conforme definido aqui.
Um grupo "tioariloxi" refere-se a ambos um grupo -S-arilo e um -S-heteroarilo, conforme definido aqui.
Um grupo "tioheteroarilooxi" refere-se a um grupo heteroarilo-S- com heteroarilo conforme definido aqui.
Um grupo "tioheteroalicicloxi" refere-se a um grupo heteroalicíclico-S- com heteroalicíclico conforme definido aqui .
Um grupo "carbonilo" refere-se a um grupo -C(=0)-R", onde R" é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (ligado através de um anel carbono) e heteroalicíclico (ligado através de um anel carbono), como cada é definido aqui.
Um grupo "aldeído" refere-se a um grupo carbonilo onde R" é hidrogénio.
Um grupo "tiocarbonilo" refere-se a um grupo -C(=S)-R", com R" conforme definido aqui.
Um grupo "ceto" refere-se a um grupo -CC (=0)C- em que o carbono num ou em ambos os lados do C=0 pode ser alquilo, cicloalquilo, arilo ou um carbono de um grupo heteroarilo ou heteroalicíclico.
Um grupo "trihalometanocarbonilo" refere-se a um grupo Z3CC (=0)- sendo dito Z um halogénio.
Um grupo "C-carboxi" refere-se a grupos -C(=0)0-R", com R" conforme definido aqui.
Um grupo "0-carboxi" refere-se a um grupo R"C(-0)0-, com R" conforme definido aqui.
Um grupo "ácido carboxílico" refere-se a um grupo C-carboxi no qual R" é hidrogénio.
Um grupo "trihalometilo" refere-se a um grupo -CZ3, em que Z é um grupo halogénio conforme definido aqui.
Um grupo "trihalometanossulfonilo" refere-se a grupos Z3CS(=0)2_ com Z conforme definido anteriormente.
Um grupo "trihalometanossulfonamido" refere-se a um grupo Z3CS (=0) 2NRX- com Z conforme definido anteriormente e sendo Rx H ou (Ci-6) alquilo.
Um grupo "sulfinilo" refere-se a um grupo -S(=0)-R", sendo R" (Ci_6) alquilo .
Um grupo "sulfonilo" refere-se a um grupo -S(=0)2R" sendo R" (Ci_6) alquilo .
Um grupo "S-sulfonamido" refere-se a um -S(=0) 2NRxRy, com Rx e RY sendo independentemente H ou (Ci-6) alquilo.
Um grupo "N-Sulfonamido" refere-se a um grupo R"S (=0) 2NRx-, sendo Rx H ou (Ci-6) alquilo.
Um grupo "O-carbamilo" refere-se a um grupo 0C(=0)NRxRy, sendo Rx e RY independentemente H ou (Ci- 6) alquilo.
Um grupo "N-carbamilo" refere-se a um grupo
Rx0C(=0)NRy, sendo Rx e Ry independentemente H ou (C1- ε) alquilo.
Um grupo "O-tiocarbamil" refere-se a um grupo 0C( = S)NRxRy, sendo Rx e Ry independentemente H ou (Ci_ e) alquilo.
Um grupo "N-tiocarbamil" refere-se a um grupo
Rx0C ( = S) NRy-, sendo Rx e Ry independentemente H ou (Ci-e) alquilo .
Um grupo "amino" refere-se a um grupo -NH2.
Um grupo "C-amido" refere-se a um grupo -C(=0)NRxRy, sendo, Rx e Ry independentemente H ou (Ci-6) alquilo.
Um grupo "C-tioamido" refere-se a um grupo C( = S)NRxRy, sendo Rx e Ry independentemente H ou (C2-6)alquilo.
Um grupo "N-amido" refere-se a um grupo RxC(=0)NRy-, sendo Rx e Ry independentemente H ou (Ci_g) alquilo.
Um grupo "ureido" refere-se a um grupo -NRXC (=0) NRyRy2, sendo Rx, Ry, e Ry2 independentemente H ou (Ci-6) alquilo.
Um grupo "guanidino" refere-se a um grupo - RXNC (=N) NRyRy2, sendo Rx, Ry, e Ry2 independentemente H ou (Ci_6) alquilo .
Um grupo "amidino" refere-se a um grupo RxRyNC(=N)-, sendo Rx e Ry independentemente H ou (C2-6) alquilo.
Um grupo "ciano" refere-se a um grupo -CN.
Um grupo "sililo" refere-se a um -Si(R")3, sendo R" (Ci_6) alquilo ou fenilo.
Um grupo "fosfonilo" refere-se a um P (=0) (0RX) 2 sendo Rx (Ci-6) alquilo .
Um grupo "hidrazino" refere-se a um grupo -NRxNRyRy2, sendo Rx, Ry, e Ry2 independentemente H ou (Ci-6) alquilo.
Um grupo "N-lactamo cíclico de anel com 4, 5 ou 6 membros" refere-se a
Quaisquer dois grupos R adjacentes podem combinar para formar um anel arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterocíclico adicional fundido com o anel inicialmente portador daqueles grupos R. É conhecido na arte que átomos de nitrogénio em sistemas heteroarilo podem "participar numa ligação dupla de anel heteroarilo", e isto refere-se à forma das ligações duplas nas duas estruturas tautoméricas que compreendem grupos heteroarilo de anel com cinco membros. Isto dita se os nitrogénios podem ser substituídos, tanto quanto compreendido pelos químicos na arte. A revelação e reivindicações da presente revelação baseiam-se nos princípios gerais conhecidos da ligação química. Está entendido que as reivindicações não abrangem estruturas conhecidas por serem instáveis ou incapazes de existir com base na literatura.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos revelados aqui estão dentro do âmbito da invenção. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável", conforme utilizado aqui, e nas reivindicações pretende-se que inclua sais de adição de bases não tóxicos. Sais adequados incluem aqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como, sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico e afins. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável", conforme utilizado aqui, também se pretende que inclua sais de grupos acidicos, tais como um carboxilato, com tais contra-iões como amónio, sais de metal alcalino, particularmente sódio ou potássio, sais de metal alcalino-terrosos, particularmente cálcio ou magnésio e sais com bases orgânicas adequadas, tais como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina e afins) ou com alquilaminas inferiores substituídas (por exemplo, alquilaminas substituídas com hidroxilo, tais como dietanolamina, trietanolamina ou tris(hidroximetil)-aminometano) , ou com bases, tais como piperidina ou morfolina.
Conforme apresentado anteriormente, a invenção está dirigida a um composto, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que é selecionado do grupo de: um composto de fórmula I
um composto de fórmula II
um composto de fórmula III
em que Ri é isopropenilo ou isopropilo; J e E são -H ou -CH3; E está ausente quando a ligação dupla está presente; X é um anel fenilo ou heteroarilo substituído com A, em que A é pelo menos um membro selecionado do grupo de -H, -halo, -alquilo, -alcoxi, -COOR2 e -hidroxilo em que R2 é -H -C1-6 alquilo, ou -Ci-6alquilo substituído; Y é selecionado do grupo de -COOR2, -C (0) NR2SO2R3, C (0) NR2SO2NR2R2, -SO2NR2R2, -NR2SO2R2, —Ch-s cicloalquil-COOR2, -C1-6 alkenil-C00R2, -Ci-6alquinil-COOR2, -Ci-6alquil-COOR2, -NHC (0) (CH2) n-C00R2, -SO2NR2C (0) R2, -tetrazol, B (OH) 2 e -CONHOH em que n=l-6 e em que R3 é C1-6 alquilo; e Z é -CONR4R5; R4 é selecionado do grupo de H, Ci-6alquilo, e Ci-6alquil-OH; R5 é selecionado do grupo de H, Ci-6alquilo, alquilo substituído, Ci-6alquil-R6, C2-6alquil-R7, SC^Rs/· SO2NR9Ri0; R6 é selecionado de fenilo, fenilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, S02Rn, SO2NR12R13, Ci-6 cicloalquilo, substituído Ci-6cicloalquilo, S03H, COOR14, C (0) NR15Ri6; R7 é selecionado de OR77, N+ (0_) Ri8Rig, NR2o (COR21) e NR22R23; ou R4 e R5 são tomados em conjunto para formar um ciclo selecionado do grupo de:
R22 e R23 são selecionados do grupo de H, Ci-6alquilo, alquilo substituído, Ci-6alquil-R32, C2-6alquil-R33, S02R8, S02NRgRl0; R32 é selecionado de fenilo, fenilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, S02Rn, S02NRi2Ri3, C3-6cicloalquilo, Ci-6cicloalquilo substituído, S03H, COOR14, C (0) NR15Ri6; R33 é selecionado de OR17, N+ (0_) Ri8Rig, NR20 (C0R2i) e NRgR10; or R22 e R23 são tomados em conjunto para formar um ciclo selecionado do grupo de:
Rs, Rg, Rio? Rn, Rl2 r Rl3? Rl4? Rl5? Rl6? Rl7? Rl8? Rl9? R2 0 ? R2I? R27, R29r R30 e R3i são cada independentemente_selecionados do grupo de H, Ci-6 alquilo, alquilo substituído, Ci-6 cicloalquilo e Ci_6 cicloalquilo substituído; R24, R26 e R28 são selecionados do grupo de H, alquilo, alquilo substituído, -C00R2g,-COONR30R3i; e R25 é selecionado do grupo de alquilo, alquilo substituído, -C00R2g, -COONR30R3i.
Compostos mais preferidos incluem aqueles que são abrangidos pela Fórmula I. Destes, aqueles em que X é um anel fenilo são ainda mais preferidos. Ainda mais preferidos são compostos de fórmula I em que X é um anel fenilo e Y está na posição para.
Também são preferidos compostos de fórmula I em que A é pelo menos um membro selecionado do grupo de -H, -OH, -halo, -Ci-3 alquilo, e -Ci-3 alcoxi, em que -halo é selecionado do grupo de -Cl, -F e -Br, sendo -F mais preferido.
Também são preferidos compostos de fórmula I em que Y é -COOH.
Noutra modalidade preferida, é providenciado um composto de fórmula Ia a seguir em que X é um anel fenilo e Y é -COOH na posição para:
Nesta modalidade, também é preferido que A seja pelo menos um membro selecionado do grupo de -H, -halo, -OH, -Ci_3 alquilo e -C1-3 alcoxi. É particularmente preferido que A seja pelo menos um membro selecionado do grupo de -H, fluoro, -cloro, -OH, -metilo e - metoxi.
Outros compostos abrangidos pela Fórmula I que são preferidos como parte da invenção incluem
Dos precedentes, os compostos seguintes são particularmente preferidos:
Também preferidos como parte da invenção são os compostos de fórmula I em que X é anel heteroarilo com 5 ou 6 membros. Em particular, são particularmente preferidos os compostos de fórmula I em que X é um anel heteroarilo com 5 membros com a seguinte estrutura:
em que cada de U, V e W é selecionado do grupo que consiste em C, N, 0 e S, com a condição de que pelo menos um de U, V e W é outro que não C. Destes, os compostos em que X é selecionado do grupo de grupos tiofeno, pirazol, isoxaxol e oxadiazol são particularmente preferidos, sendo tiofeno ainda mais preferido.
Também são preferidos os compostos de fórmula I em que X é um anel heteroarilo com 6 membros selecionado do grupo de anéis piridilo e pirimidina.
Outros compostos preferidos da invenção incluem aqueles que são abrangidos pela Fórmula II conforme apresentados anteriormente. Destes, são particularmente preferidos os compostos em que X é um grupo fenilo e Y é -COOH na posição para (e em que A é conforme apresentado previamente) de acordo com a Fórmula lia a seguir:
Exemplos preferidos dos compostos de fórmula lia incluem os seguintes: e
Além disso, exemplos preferidos dos compostos de fórmula III incluem os seguintes:
e
Os compostos da presente invenção, de acordo com todas as várias modalidades descritas anteriormente, podem ser administrados oralmente, por via parentérica (incluindo injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intrasternal ou técnicas de infusão), por vaporizador de inalação, ou retalmente e por outro meio, em formulações de unidade de dosagem contendo veículos, excipientes e diluentes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos disponíveis ao artesão habilitado. Um ou mais adjuvantes também podem ser incluídos.
Assim, de acordo com a presente invenção, são providenciados ainda compostos para utilização num método de tratamento, e uma composição farmacêutica, para tratar infeções virais, tais como infeção pelo HIV e SIDA. 0 tratamento envolve administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma composição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz antiviral de um ou mais dos compostos de fórmulas I, II e/ou III, juntamente com um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Conforme utilizado aqui, o termo "quantidade eficaz antiviral" significa a quantidade total de cada componente ativo da composição e método que é suficiente para mostrar um beneficio significativo ao paciente, isto é, inibir, melhorar ou curar as condições agudas caracterizadas pela inibição da infeção pelo HIV. Quando aplicado a um ingrediente ativo individual, administrado sozinho, o termo refere-se aquele ingrediente sozinho. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se a quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito terapêutico, seja administrado em combinação, em série ou simultaneamente. Os termos "tratar, tratando, tratamento", conforme utilizados aqui e nas reivindicações, significam prevenir, melhorar ou curar doenças associadas com infeção pelo HIV.
As composições farmacêuticas da invenção podem estar na forma de suspensões ou comprimidos administráveis oralmente; bem como vaporizadores nasais, preparações injetáveis estéreis, por exemplo, como suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis ou supositórios. Podem ser utilizados nas composições farmacêuticas veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis e são aqueles utilizados na arte de preparações farmacêuticas.
Quando administradas oralmente como uma suspensão, estas composições são preparadas de acordo com técnicas tipicamente conhecidas na arte da formulação farmacêutica e podem conter celulose microcristalina para partilhar ácido algínico ou alginato de sódio, volumoso, como um agente de suspensão, metilcelulose como um potenciador da viscosidade e agentes adoçantes/aromatizantes conhecidos na arte. Como comprimidos de libertação imediata, estas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato dicálcico, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, ligantes, estensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes conhecidos na arte.
As soluções ou suspensões injetáveis podem ser formuladas de acordo com arte conhecida, utilizando diluents ou solventes aceitáveis parentericamente, não tóxicos, adequados tais como manitol, 1,3-butanediol, água, solução de Ringer ou solução de cloreto de sódio isotónica, ou agentes dispersantes ou humidificantes e de suspensão adequados, tais como óleos estéreis, insossos, fixos incluindo mono ou diglicerideos sintéticos e ácidos gordos, incluindo ácido oleico.
Os compostos apresentados aqui podem ser administrados oralmente a humanos num intervalo de dosagem de cerca de 1 a 100 mg/kg peso corporal em doses divididas, normalmente ao longo de um período estendido, tais como dias, semanas, meses ou mesmo anos. Um intervalo de dosagem preferido é cerca de 1 a 10 mg/kg peso corporal oralmente em doses divididas. Outro intervalo de dosagem preferido é cerca de 1 a 20 mg/kg peso corporal em doses divididas. Será entendido, contudo, que o nível de dose e frequência de dosagem específicos para qualquer paciente particular pode ser variado e dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregue, da estabilidade metabólica e duração da ação daquele composto, da idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, da severidade da condição patológica particular e do hospedeiro sujeito à terapêutica.
Também são contempladas aqui combinações dos compostos de fórmulas I, II e /or III apresentadas aqui, juntamente com um ou mais outros agentes úteis no tratamento de SIDA.
Por exemplo, os compostos desta revelação podem ser administrados eficazmente, seja em períodos de pré-exposição e/ou pós-exposição, em combinação com quantidades eficazes de antivirais, imunomoduladores, anti-infeciosos ou vacinas de SIDA, tais como aqueles no quadro não limitante seguinte:
ANTIVIRAIS
Nome do fármaco Fabricante Indicação 097 Hoechst/Bayer Infeção pelo HIV, SIDA, ARC (inibidor da transcriptase reversa (RT) não nucleosideo)
Amprenavir 141 W94 Glaxo Wellcome Infeção pelo HIV, GW 141 SIDA, ARC (inibidor da protease)
Abacavir (1592U89) Glaxo Wellcome Infeção pelo HIV, GW 1592 SIDA, ARC (Inibidor da RT)
Acemannan Carrington Labs ARC (Irving, TX)
Infeção pelo HIV,
Aciclovir Burroughs Wellcome SIDA, ARC
Infeção pelo HIV,
AD-439 Tanox Biosystems SIDA, ARC
Infeção pelo HIV,
AD-519 Tanox Biosystems SIDA, ARC
Adefovir dipivoxil Gilead Sciences Infeção pelo HIV
AL-721 Ethigen (Los ARC, PGL HIV
Angeles, CA) positivo, SIDA
Interferão alfa Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi, HIV em combinação com Retrovir
Ansamicina LM 427 Laboratórios Adria ARC (Dublin, OH)
Erbamont (Stamford, CT)
Anticorpo que SIDA, ARC
neutraliza pH lábil de Advanced Biotherapy interferão alfa Concepts aberrante (Rockville, MD) AR177 Aronex Pharm Infeção pelo HIV,
SIDA, ARC
Instituto Nacional Doenças associadas
Beta-fluoro-ddA do Cancro com SIDA BMS-234475 (CGP- Infeção pelo HIV, 61755) Bristol-Myers SIDA, ARC (inibidor
Squibb/ Novartis da protease) CI-1012 Warner-Lambert Infeção pelo HIV-1
Cidofovir Gilead Science Retinite CMV, herpes, papillomavirus
Curdlan sulfate AJI Pharma USA Infeção pelo HIV
Imunoglobulina do Medlmmune Retinite CMV citomegalovirus
Syntex CMV ameaçadora da
Cytovene visão periférica
Ganciclovir Retinite CMV
Darunavir Tibotec- J & J Infeção pelo HIV, SIDA, ARC (inibidor da protease)
Delaviridina Pharmacia-Upjohn Infeção pelo HIV, SIDA, ARC (Inibidor da RT)
Sulfato de Ueno Fine Chem. SIDA, ARC, HIV dextrano Ind. Ltd. (Osaka, positivo
Japão) assintomático ddC Infeção pelo HIV,
Dideoxicitidina Hoffman-La Roche SIDA, ARC ddl Dideoxiinosina Bristol-Myers Infeção pelo HIV,
Squibb SIDA, ARC;
combinação com AZT/d4T DMP-450 AVID (Camden, NJ) Infeção pelo HIV, SIDA, ARC (inibidor da protease)
Efavirenz (DMP Bristol Myers Infeção pelo HIV, 266, Sustiva®) (- Squibb SIDA, ARC (Inibidor )6-Cloro- 4 — (S) — da RT não ciclopropiletinil- nucleosideo) 4(S)-trifluoro-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
STOCRINE
ELIO Elan Corp, PLC Infeção pelo HIV (Gainesville, GA)
Etravirina Tibotec/ J & J Infeção pelo HIV, SIDA, ARC (Inibidor da transcriptase reversa não nucleosideo)
Famciclovir Smith Kline herpes zodster, herpes simples GS 840 Gilead Infeção pelo HIV, SIDA, ARC (Inibidor da transcriptase reversa) HBY097 Hoechst Marion Infeção pelo HIV,
Roussel SIDA, ARC (Inibidor da transcriptase reversa não nucleosideo)
Infeção pelo HIV,
Hipericina VIMRx Pharm. SIDA, ARC
Interferão Beta SIDA, Sarcoma de
Humano Triton Biosciences Kaposi, ARC
Recombinante (Almeda, CA)
Interferão alfa-n3 Interferon Sciences ARC, SIDA
Indinavir Merck Infeção pelo HIV,
SIDA, ARC, HIV positivo assintomático, também em combinação com AZT/ddI/ddC
ISIS
ISIS 2922 Pharmaceuticals Retinite CMV
Instituto Nacional Doenças associadas KNI-272 do Cancro com HIV
Lamivudina, 3TC Glaxo Wellcome Infeção pelo HIV,
SIDA, ARC (Inibidor da transcriptase reversa); também com AZT
Lobucavir Bristol-Myers Infeção pelo CMV
Squibb
Nelfinavir Agouron Infeção pelo HIV,
Pharmaceuticals SIDA, ARC (inibidor da protease)
Nevirapina Boeheringer Infeção pelo HIV,
Ingleheim SIDA, ARC (Inibidor da RT)
Novapren Novaferon Labs, Inibidor de HIV
Inc. (Akron, OH)
Sequência SIDA
Octapeptidica T Peninsula Labs péptido (Belmont, CA) fosfonoformato Astra Pharm. Retinite CMV, trissódico Products, Inc. Infeção pelo HIV,
outras infeções pelo CMV PNU-140690 Pharmacia Upjohn Infeção pelo HIV, SIDA, ARC (inibidor da protease)
Infeção pelo HIV,
Probucol Vyrex SIDA RBC-CD4 Sheffield Med. Tech Infeção pelo HIV,
(Houston, TX) SIDA, ARC
Ritonavir Abbott Infeção pelo HIV, SIDA, ARC (inibidor da protease)
Saquinavir Hoffmann-LaRoche Infeção pelo HIV, SIDA, ARC (inibidor da protease)
Estavudina; d4T
Didehidrodeoxi- Bristol-Myers Infeção pelo HIV,
Timidina Squibb SIDA, ARC
Tipranavir Boehringer Infeção pelo HIV,
Ingelheim SIDA, ARC (inibidor da protease)
Valaciclovir Glaxo Wellcome infeções HSV
genitais & CMV
Virazol Ribavirina HIV positivo
Viratek/ICN (Costa assintomático, LAS, Mesa, CA) ARC
Infeção pelo HIV,
VX-478 Vertex SIDA, ARC
Zalcitabina Hoffmann-LaRoche Infeção pelo HIV,
SIDA, ARC, com AZT
Zidovudina; AZT Glaxo Wellcome Infeção pelo HIV, SIDA, ARC, Sarcoma de Kaposi, em combinação com outras terapêuticas
Tenofovir Gilead Infeção pelo HIV, disoproxilo, sal SIDA, (inibidor da de fumarato transcriptase (Viread®) reversa)
Emtriva® Gilead Infeção pelo HIV, (Emtricitabina) SIDA, (inibidor da (FTC) transcriptase reversa)
Combivir® GSK Infeção pelo HIV, SIDA, (inibidor da transcriptase reversa)
Succinato de GSK Infeção pelo HIV, abacavir (ou SIDA, (inibidor da
Ziagen®) transcriptase reversa)
Reyataz® (ou Bristol-Myers Infeção pelo HIV atazanavir) Squibb SIDA, inibidor da protease
Fuzeon® Roche / Trimeris Infeção pelo HIV (Enfuvirtida ou T- SIDA, inibidor de 20) fusão virai
Lexiva® (ou GSK/Vertex Infeção pelo HIV
Fosamprenavir SIDA, inibidor virai cálcio) da protease
Selzentry Pfizer Infeção pelo HIV
Maraviroc; (UK SIDA, (antagonista 427857) CCR5, em desenvolvimento)
Trizivir® GSK Infeção pelo HIV SIDA, (combinação de três fármacos)
Sch-417690 Schering-Plough Infeção pelo HIV (vicriviroc) SIDA, (antagonista CCR5, em desenvolvimento)
TAK-652 Takeda Infeção pelo HIV SIDA, (antagonista CCR5, em desenvolvimento)
GSK 873140 (ONO- GSK/ONO Infeção pelo HIV 4128) SIDA, (antagonista CCR5, em desenvolvimento)
Inibidor de Merck Infeção pelo HIV
Integrase MK-0518 SIDA
Raltegravir
Truvada® Gilead Combinação de sal de fumarato de disoproxilo Tenofovir (Viread®) e Emtriva® (Emtricitabina)
Inibidor de Gilead/Japan
Integrase Tobacco Infeção pelo HIV GS917/JTK-303 SIDA em
Elvitegravir desenvolvimento
Combinação tripla de fármacos Gilead/Bristol- Combinação de
Atripla® Myers Tenofovir
Squibb sal de fumarato de disoproxilo (Viread®) , Emtriva® (Emtricitabina), e Sustiva® (Efavirenz)
4'-etinil-d4T Bristol-Myers Infeção pelo HIV
Squibb SIDA em desenvolvimento
Conjugado lipídico Chimerix Infeção pelo HIV
CMX-157 de SIDA tenofovir nucleotideo inibidor de
Integrase Infeção pelo HIV
GSK134 9572 GSK SIDA
IMUNOMODULADORES
Nome do fármaco Fabricante Indicação
AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA
Pharmacia
Bropirimina Upjohn SIDA avançada
Acemannan Carrington SIDA, ARC
Labs, Inc. (Irving, TX)
Wyeth Lederle SIDA, Sarcoma de CL246,738 Labs Kaposi FP-21399 Fuki Bloqueia a fusão
ImmunoPharm de HIV com células CD4+
Interferão Gama Genentech ARC, em combinação com TNF (fator de necrose tumoral)
Fator estimulante de Instituto
colónia de granulócitos genético macrófagos Sandoz SIDA
Fator estimulante de Hoechst- SIDA colónia de granulócitos Roussel macrófagos Immunex
Fator estimulante de colónia de granulócitos Schering- SIDA, combinação
macrófagos Plough com AZT
Imunoestimulante da Rorer HIV Seropositivo
partícula núcleo do HIV SIDA, em combinação com
IL-2 Interleucina-2 Cetus AZT
Hoffman- SIDA, ARC, HIV, IL-2 Interleucina-2 LaRoche em
Immunex combinação com
AZT IL-2 Interleucina-2 Chiron SIDA, aumento (aldeslucina) nas contagens de células CD4
Imunoglobulina Intravenosa Cutter SIDA pediátrica, (humana) Biological em combinação (Berkeley, CA) com AZT Imreg (New SIDA, Sarcoma de IMREG-1 Orleans, Kaposi, ARC,
LA) PGL
Imreg (New SIDA, Sarcoma de
IMREG-2 Orleans, LA) Kaposi, ARC,PGL
Imutiol Dietil Ditio Instituto
Carbamato Merieux SIDA, ARC
Sarcoma de
Schering Kaposi com AZT,
Interferão alfa-2 Plough SIDA
Metionina-Encefalina TNI SIDA, ARC
Pharmaceutical (Chicago, IL)
Ciba-Geigy Sarcoma de MTP-PE Muramil-Tripéptido Corp. Kaposi
Fator estimulante da Amgen SIDA, em combinação
colónia de granulócitos com AZT
Remune Immune imunoterapêutico
Response Corp.
rCD4 CD4 humana solúvel Genentech SIDA, ARC
Recombinante
Híbridos rCD4-IgG SIDA, ARC CD4 humana solúvel
Recombinante Biogen SIDA, ARC
Interferão Alfa-2a Hoffman-La Sarcoma de
Roche Kaposi SIDA,
ARC, em combinação com AZT
T4 solúvel SK&F106528 Smith Kline Infeção pelo HIV
Timopentina Instituto de Infeção pelo HIV
Investigação imunobiológica (Annandale, NJ)
Fator de necrose tumoral; Genentech ARC, em TNF combinação com interferão gama
ΑΝΤΙ-INFECIOSOS
Nome do fármaco Fabricante Indicação
Clindamicina com Pharmacia Upjohn
Primaquina PCP
Fluconazol Pfizer Meningite por
Cryptococcus, candidíase pastilha Nastatina Squibb Corp. Prevenção de pastilha candidíase oral
Ornidil Eflornitina Merrell Dow PCP
Isetionato de LyphoMed (Rosemont, Tratamento de PCP
Pentamidina (IM & IV) IL)
Trimetoprimo Antibacteriano
Trimetoprimo/sulfa Antibacteriano
Piritrexim Burroughs Wellcome Tratamento de PCP
Isetionato de Pentamidina para
inalação Fisons Corporation Profilaxia de PCP espiramicina Rhone-Poulenc
Diarrhea Janssen- Histoplasmose
Pharm. Criptosporidial;
Meningite por
Intraconazol-R51211 Cryptococcus
PCP
Trimetrexato Warner-Lambert
Daunorrubicina NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi
Anemia severa associada com
Eritropoietina Humana Terapêutica de
Recombinante Ortho Pharm. Corp. AZT
Hormona de desperdício crescimento humana Serono relacionado com
Recombinante SIDA,
Caquéxia Tratamento de
Bristol-Myers anorexia
Acetato de Megestrol Squibb associada com SIDA desperdício relacionado com
Testosterona Alza, Smith Kline SIDA, diarreia e má absorção
Nutrição entérica Norwich Eaton Relacionada com
Total Pharmaceuticals SIDA
Além disso, os compostos da revelação aqui apresentados podem ser utilizados em combinação com inibidores de entrada de HIV. Exemplos de tais inibidores de entrada de HIV são discutidos em DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), páginas 1355-1362; CELL, Volume 9, páginas 243-246, 29 de outubro de 1999; e DRUG DISCOVERY TODAY,
Volume 5, N.° 5, maio de 2000, páginas 183-194 e Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461. Especificamente, os compostos podem ser utilizados em combinação com inibidores de anexação, inibidores de fusão e antagonistas do recetor da quimiocina dirigidos ao co-recetor CCR5 ou CXCR4. Os inibidores de anexação de HIV também são apresentados nos documentos US 7 354 924 e US 2005/0209246.
Será entendido que o âmbito das combinações dos compostos deste pedido com antivirais de SIDA, imunomoduladores, anti-infeciosos, inibidores de entrada de HIV ou vacinas não está limitado à lista no quadro anterior, mas inclui, em princípio, qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil para o tratamento de SIDA.
Combinações preferidas são tratamentos simultâneos ou alternantes com um composto da presente revelação e um inibidor da protease de HIV e/ou um inibidor de HIV da transcriptase reversa não nucleosideo. Um quarto componente opcional na combinação é um inibidor nucleosideo da transcriptase reversa de HIV, tal como AZT, 3TC, ddC ou ddl. Um inibidor da protease de HIV preferido é Reyataz® (ingrediente ativo Atazanavir). Tipicamente, uma dose de 300 a 600mg é administrada uma vez por dia. Esta pode ser co-administrada com uma dose baixa de Ritonavir (50 a 500 mgs). Outro inibidor da protease de HIV preferido é
Kaletra®. Outro inibidor da protease de HIV útil é indinavir, que é o sal sulfato de etanolato de N-(2(R)- hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-Ν' -(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentaneamida e é sintetizado de acordo com o documento U.S. 5 413 999. Indinavir é geralmente administrado a uma dosagem de 800 mg três vezes ao dia.
Outros inibidores de proteases preferidos são nelfinavir e ritonavir. Outro inibidor da protease de HIV preferido é saquinavir que é administered numa dosagem de 600 ou 1200 mg tid. Inibidores de HIV da transcriptase reversa não nucleosideo preferidos incluem efavirenz. Estas combinações podem ter efeitos inesperados na limitação da velocidade e grau de infeção do HIV. Combinações preferidas incluem aquelas com os seguintes (1) indinavir com efavirenz, e, opcionalmente, AZT e/ou 3TC e/ou ddl e/ou ddC; (2) indinavir, e qualquer um de AZT e/ou ddl e/ou ddC e/ou 3TC, em particular, indinavir e AZT e 3TC; (3) estavudina e 3TC e/ou zidovudina; (4) sal de fumarato de disoproxilo Tenofovir e emtricitabina.
Em tais combinações, o composto da presente invenção e outros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunto. Além disso, a administração de um elemento pode ser anterior a, coincidente com ou subsequente à administração do outro agente(s). QUÍMICA GERAL (MÉTODOS DE SÍNTESE) A presente invenção compreende compostos de fórmulas I, II, e III, suas formulações farmacêuticas, e sua utilização em pacientes que padecem de ou são suscetíveis de infeção pelo HIV. Os compostos de fórmulas I, II, e III também incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Procedimentos gerais para construir compostos de fórmulas I, II, e III e intermediários úteis para a sua síntese são descritos nos esquemas seguintes (depois das Abreviaturas) .
Abreviaturas
Uma ou mais das seguintes abreviaturas, a maioria das quais são abreviaturas convencionais bem conhecidas daqueles habilitados na arte, podem ser utilizadas ao longo da descrição da revelação e dos exemplos: h = hora (s) min = minuto(s) rt = temperatura ambiente mol = mole(s) mmol = milimole(s) g = grama (s) mg = miligrama(s) mL = mililitro(s) TFA = ácido trifluoroacético DCE = 1,2-Dicloroetano THF = tetrahidrofurano DIEA = N,N-diisopropiloetilamina DMAP = 4-dimetilaminopiridina DMF = W,W-dimetilformamida EDC = cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etildiimida KHMDS = hexametildisilazida de potássio TMS = trimetilsililo DCM = diclorometano
MeOH = metanol
EtOAc = acetato de etilo DME = dimetoxietano TLC = cromatografia de camada fina DMSO = dimetilsulfóxido PCC = clorocromato de piridínio ATM = atmosfera(s) HOAc = ácido acídico S0C12 = tionilcloreto TBAF = fluoreto de tetrabutilamónio TBDPSCI = terfbutildifenilclorossilano TBTU = tetrafluoroborato de o-benzotriazol-l-il- N,N,Ν',Ν'-tetrametilurónio Hex = hexano(s)
Equiv. = equivalentes
Rb = fundo redondo = cromatografia líquida de alto desempenho Prep HPLCpreparativa
Preparação de Compostos de fórmulas I, II e III Esquemas de Química Geral:
Preparação de Compostos de fórmulas I, II e III Esquemas de Química Geral:
Compostos de fórmulas I, II e III podem ser preparados a partir de ácido betulínico e betulina comercialmente disponíveis (Aldrich, outros) por química descrita nos esquemas seguintes.
Esquemas de reação gerais são apresentados como se segue:
Os Esquemas A a E podem ser utilizados para a preparação de compostos de fórmula I:
A síntese inicia-se com a introdução de um grupo protetor de ácido carboxílico adequado. Oxidação do álcool C-3 utilizando reagentes de oxidação convencionais suporta a cetona C-3 que é convertida no triflato por métodos disponíveis aos habilitados na arte. A cetona pode ser sujeita a acoplamento de Suzuki convencional com ácidos borónicos; também pode ser utilizado o acoplamento de Stille utilizando reagentes tin. Desproteção seletiva do ácido carboxílico na posição C-28 permitiu a preparação do cloreto ácido correspondente que pode ser reagido com aminas para suportar a amida desejada. Por vezes, as aminas podem transportar um grupo protetor que pode ser desprotegido sequencial ou simultaneamente com a desproteção do ácido carboxílico.
Em alternativa, as amidas C-28 podem ser preparadas a partir do intermediário ácido C-28 conforme mostrado no Esquema B:
Oxidação de betulina com oxidants, tais como reagente de Jones, pode suportar ácido betulónico que pode ser adicionalmente convertido no cloreto ácido correspondente.
Tratamento com amina suporta a amida C-28 correspondente. Conversão da cetona C-3 no triflato seguida de acoplamento de Suzuki e desproteção, conforme descrito anteriormente, suporta o composto desejado.
Compostos de fórmula II podem ser preparados conforme mostrado nos Esquemas F-G:
Em alternativa, compostos de fórmula II podem ser preparados a partir do ácido betulínico por hidrogenação da ligação dupla, seguido de proteção do ácido carboxílico com um grupo protetor adequado. Depois oxidação do grupo hidroxilo para cetona e formação do triflato seguida de paládio promoveu o acoplamento cruzado, tal como o acoplamento de Suzuki ou de Stille providencia o intermediário éster benzóico. A desproteção seletiva do éster na posição C-28 suporta o ácido carboxílico correspondente que é convertido para o cloreto ácido e reagido com a amina desejada para providenciar a amida C-28. A desproteção do éster benzóico providencia o composto final.
Algumas das amidas podem ser adicionalmente modificadas conforme exemplificado nos esquemas seguintes:
Uma amina na cadeia lateral da amida pode ser derivada com um reagente alquilante que contém um éster carboxilico ou por adição de Michal a e éster carboxilico α,β-insaturado seguido de desproteção dos dois ésteres carboxilicos..
Amidas contendo aminas podem ser alquiladas com um haleto de alquilo, conforme mostrado anteriormente. A desproteção dos ésteres carboxilicos suporta os compostos finais.
Amidas contendo aminas também podem ser derivadas utilizando um aceitador Michael, conforme mostrado anteriormente. A desproteção dos ésteres carboxilicos suporta os compostos finais.
Um composto com um grupo amina pode ser acilado com e cloreto ácido ou por tratamento com um ácido carboxilico e o reagente de acoplamento apropriado na presença de uma base para providenciar uma amida. 0 desmascarar do ácido carboxilico suporta os compostos finais.
A preparação de amidas com uma amida carboxílica pendent pode ser feita conforme mostrado anteriormente. 0 cloreto ácido C-28 pode ser tratado com uma amina que contém um éster carboxilico. A desproteção seletiva deste éster carboxilico seguida de acoplamento de amida convencional e desproteção do ácido benzóico suporta os compostos finais.
Um composto com um grupo hidroxilo pode ser acilado com um cloreto ácido ou por tratamento com um ácido carboxílico e reagente de acoplamento na presença de uma base para providenciar um éster. 0 desmascarar dos ácidos carboxílicos terminais suporta os compostos finais. Amidas contendo uma amina podem ser convertidas no N-óxido correspondente em condições de oxidação convencionais.
Os mesmos métodos sintéticos podem ser aplicados para preparar compostos de fórmula III utilizando ácido ursólico, ácido oleanóico ou ácido morónico (a oxidação não é necessária neste caso, uma vez que a cetona C-3 já está presente) como material de partida em vez de ácido betulínico ou betulina conforme mostrado, por exemplo, no esquema seguinte:
Exemplos
Os exemplos seguintes ilustram sínteses típicas dos compostos de fórmulas I, II e III conforme descritos em geral anteriormente. Estes exemplos são apenas ilustrativos e não se pretende que limitem a revelação de nenhuma maneira. Os reagentes e materiais de partida estão disponíveis prontamente a alguém com habilitação comum na arte.
Química
Procedimentos típicos e caracterização dos Exemplos selecionados:
A menos que indicado de outra forma, solventes e reagentes foram utilizados diretamente conforme obtidos a partir de fontes comerciais e foram realizadas reações sob uma atmosfera de nitrogénio. Foi conduzida cromatografia em flash em gel de sílica 60 (tamanho de partícula 0,040-0,063; fornecido por EM Science). Os espetros NMR foram registados em Bruker DRX-500f a 500 MHz (ou Bruker AV 400 MHz, Bruker DPX-300B ou Varian Gemini 300 a 300 MHz conforme indicado). As alterações químicas foram reportadas em ppm na escala relativa 8 para õTMS = 0. As referências internas seguintes foram utilizadas para os protões residuais nos solventes seguintes: CDC13 (δΗ 7,26), CD3OD (Õh 3,30), acético-d4 (ácido acético d4) (δΗ 11,6, 2,07), DMSOmix ou DMSO- D6_CDC13 ( (H 2,50 e 8,25) (razão 75%:25%), e DMSO-D6 (δΗ 2,50). Foram empregues acrónimos padrão para descrever os padrões de multiplicidade: s (singleto), br. s (singleto amplo), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto) , b (amplo), app (aparente) . A constante de acoplamento (J) está em Hertz. Todos os dados de cromatografia liquida (LC) foram registados num cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS utilizando um detetor SPD-10AV UV-Vis com dados de Espetrometria de massa (MS) determinados utilizando uma Plataforma Micromassa para LC em modo eletrovaporizador.
Métodos LC/MS Método 1 %B Início = 0, %B Final = 100 ao longo de gradiente de 2 minutos Taxa de fluxo = 4 mL / Min
Solvente A = 95% Água/ 5% Metanol/ 10 mM Acetato de amónio Solvente B = 5% Água/ 95% Metanol/ 10 mM
Acetato de amónio Coluna = PHENOMENEX- LUNA 3,0 x 50 mm Método 2 %B Inicio = 0, % B Final = 100 ao longo de gradiente
de 2 minutos Taxa de fluxo = 1 mL / Min Solvente A = 90% Água/ 10% Acetonitrilo/ 0,1% TFA
Solvente B = 10% Água/ 90% Acetonitrilo/ 0,1% TFA
Coluna = PHENOMENEX- LUNA 2,0 x 30 mm C18, 3u Método 3 %B Início = 0, % B Final = 100 ao longo de gradiente
de 2 minutos Taxa de fluxo = 4 mL / Min Solvente A = 95% Água/ 5% metanol/ 10 mM Acetato de amónio Solvente B = 5% Água/ 95% metanol/ 10 mM
Acetato de amónio Coluna = Xbridge 4,6 x 50 mm 5u C18 Método 4 %B Início = 0, % B Final = 100 ao longo de gradiente
de 2 minutos Taxa de fluxo =0,8 mL / Min Solvente A = 95% Água/ 5% metanol/ 10 mM Acetato de amónio Solvente B = 5% Água/ 95% metanol/ 10 mM
Acetato de amónio Coluna = Xbridge 2,1 x 50 mm 3,5 um C18 Método 5 %B Início = 15, % B Final = 100 ao longo de gradiente de 2 minutos, mantido a 100% durante 3 minutos Taxa de fluxo = 1 mL / Min
Solvente A = 95% Água/ 5% Acetonitrilo/ 10 mM Acetato de amónio
Solvente B = 5% Água/ 95% Acetonitrilo/ 10 mM Acetato de amónio
Coluna = PHENOMENEX- LUNA 2,0 x 30 mm C18, 3u
Preparação de compostos:
Preparação de (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,llaR,llbR,13aR,13bR)-benzil 9-hidroxi-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)icosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato. Intermediário 1
A uma suspensão de ácido betulinico (12 g, 26,3 mmol) e carbonato de potássio (7,26 g, 52,6 mmol) em DMF (150 mL) foi adicionado brometo de benzilo (3,28 mL, 27,6 mmol). A mistura foi aquecida até 60 °C durante 3,5 h e foi arrefecida até à rt. Os sólidos começaram a precipitar no momento do arrefecimento. A mistura foi diluída com 200 mL de água e os sólidos que se formaram foram recolhidos por filtração para originar (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,llaR,llbR, 13aR,13bR)-benzil 9-hidroxi-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1- (prop-l-en-2-il)icosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato (13,92 g, 25,5 mmol, 97 % rendimento) como um sólido branco. NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,39-7,28 (m, 5 Η), 5,16-5,06 (m, 2 Η), 4,71 (d, J=l,83 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 3,17 (ddd, J=ll,44, 5,65, 5,49 Hz, 1 H), 3,01 (td, J=10,99, 4,88 Hz, 1 H), 2,27 (ddd, J=12,36, 3,20, 3,05 Hz, 1 H) , 2,21-2,13 (m, 1 H) , 1,93 - 1,81 (m, 2 H) , 1,67 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,93 (s, 3 H) , 1,71 - 0,82 (m, 20 H), 0,79 (s, 3 H), 0,75 (s, 3 H), 0,74 (s, 3 H) . Preparação de (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaR,llbR,13aR,13bR)-benzil 5a,5b,8,8,lla-pentametil-9-oxo-l-(prop-l-en-2- il)icosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato. Intermediário 2
A uma solução de (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR,9S,llaR,llbR,13aR,13bR)-benzil 9-
hidroxi-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)icosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato (7,1 g, 12,98 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado PCC (4,20 g, 19,48 mmol). Após agitação durante cinco minutos, a mistura mudou de cor para carmim escuro. A mistura foi ainda agitada durante 5,5 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e gel de sílica que foi lavada com diclorometano e depois uma mistura 1:1 de acetato de etilo: hexanos. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para originar (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaR,llbR,13aR,13bR)-benzil 5a,5b,8,8,lla-pentametil-9-oxo-l-(prop-l-en-2-il)icosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato (6,92 g, 12,7 mmol, 98 % rendimento) como uma espuma branca. 2Η NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO~d) 8 ppm 7,38 - 7,28 (m, 5 H) , 5,17 - 5,06 (m, 2 H), 4,72 (d, J=l,83 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H) , 3,01 (td, J=10, 99, 4, 88 Hz, 1 H) , 2,51 - 2,43 (m, 1 H) , 2,42 - 2,34 (m, 1 H) , 2,28 (dt, J=12,59, 3,17 Hz, 1 H) , 2,21 (td, J=12,28, 3,51 Hz, 1 H) , 1, 94 - 1,82 (m, 3 H) , 1,67 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 1,73 - 0,95 (m, 17 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,89 (s, 3 H) , 0,78 (s, 3 H) .
Preparação de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,llaR,llbR,13aR,13bR)-benzil 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 9- (trifluorometilsulfoniloxi) - 2,3,3a, 4,5,5a, 5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] criseno-3a-carboxilato.
Intermediário 3
A uma solução de(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,llaR,13aR,13bR)-benzil 5a,5b,8,8,lla-pentametil-9-oxo-l-(prop-l-en-2- il)icosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato (6,9 g, 12,67 mmol) e 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (9,05 g, 25,3 mmol) em THF (200 mL) a -78 °C foi adicionado KHMDS (50,7 mL, 25,3 mmol) lentamente. A mistura da reação foi agitada durante 1 hora a -78 °C. TLC indicou que o material de partida foi consumido e o produto desejado foi formado. A mistura da reação foi extinta com salmoura, extraída com éter dietilico. Os extratos foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno e purificado por biotage 2-10% tolueno/hexanos e 5-10% acetato de etilo/hexanos para providenciar o composto título como um sólido branco (5,0 g, 58%). 2Η NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO~d) δ ppm 0,77 (s, 3 Η), 0,88 (s, 3 Η), 0,91 - - 1,77 (m, 17 Η), 0,94 (s, 3 Η), 1,00 (s, 3 Η), 1,10 (s, 3 Η), 1,67 (s, 3 Η), 1,81 - 1,96 (m, 2 Η), 2,14 (dd, J=17,09, 6,71 Hz, 1 H) , 2,22 (td, J=12,21, 3,36 Hz, 1 H) , 2,25 - 2,31 (m, 1 H) , 3,02 (td, J=10,99, 4,58 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,72 (d, J=l,53 Hz, 1 H) , 5,05 - 5,12 (m, 1 H) , 5,13 - 5,18 (m, 1 H) , 5,54 (dd, J=6,71, 1,53 Hz, 1 H), 7,29 - 7,41 (m, 5 H).
Procedimento para o acoplamento de Suzuki.
Preparação de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-benzil 9-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] criseno-3a-carboxilato.
Intermediário 4
A um frasco de fundo redondo contendo uma solução de (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaR,llbR,13bR)-benzil 5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-9-(trifluorometilsulfoniloxi)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato (6,21 g, 9,18 mmol) em dioxano (25 mL) foi adicionado 2-propanol (25 mL) e água (15mL) seguido de carbonato de sódio monohidrato (3,42 g, 27,5 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenil borónico (2,478 g, 13,77 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,318 g, 0,275 mmol). O frasco foi anexo a um condensador de refluxo, foi descarregado com N2 e foi aquecido até ao refluxo durante a noite. Após aquecimento da mistura durante 14,5 h, foi arrefecida até à rt e foi diluída com água (75 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 75 mL) e lavada com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCg, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi adsorvido para gel de sílica e foi purificado por Cromatografia flash Biotage utilizando um gradiente 0-20% acetato de etilo em hexanos. As frações contendo o produto esperado foi combinada e concentrada sob pressão reduzida para originar o produto esperado, (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR 13bR)-benzil 9 —(4 — (metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato (4,16 g, 6,28 mmol), 68,4 % rendimento), como uma espuma branca. ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO~d) δ ppm 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,40 - 7,29 (m, 5 H) , 7,19 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,28 (dd, J=6,10, 1,83 Hz, 1 H), 5,19 - 5,07 (m, 2 H), 4,73 (d, J=1, 83 Hz, 1 H) , 4,60 (s, 1 H) , 3,90 (s, 3 H) , 3,04 (td, J=10,91,4,73 Hz, 1 H) , 2,20 - 2,32 (m, 2 H) , 2,09 (dd, J=17,24, 6,26 Hz, 1 H) , 1,95 - 1, 82 (m, 2 H) , 1,69 (s, 3 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,91 (s, 3 H) , 1,75 - 0, 87 (m, 17 H) , 0,82 (s, 3 H) . (1 R, 3aS,5aR,5bR,7aR, 1laS,1lbR,13aR, 13bR)-tert- butildimetilsilil 9-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] criseno-3a-carboxilato.
Intermediário 5
A uma solução de (IR, 3aS, 5aR, 5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-benzil 9- (4- (metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro- lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato (3,82 g, 5,76 mmol) em dicloroetano (100 mL) foi adicionado trietilamina (1,285 mL, 9,22 mmol), tert-butildimetilsilano (1,912 mL, 11,52 mmol) e acetato de paládio(II) (0,647 g, 2,88 mmol). A mistura foi descarregada com N2 e foi aquecida até 60 °C. Após 2 h, a reação foi arrefecida até à rt, foi filtrada através de uma almofada de celite e gel de sílica para remover os sólidos que foram lavados com 25% EtOAc em hexanos. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e foi tratado com 20 mL de ácido acético, 10 mL de THF e 3 mL de água. Após agitação durante lh os sólidos que se formaram foram recolhidos por filtração e foram lavados com água para originar (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR, 13aR, 13bR)-tert- but ildimet ilsilil 9-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] criseno-3a-carboxilato (3,62 g, 5,27 mmol, 91 % rendimento) como um sólido branco. NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO~d) δ ppm 7,94 (d, J=8,2 8 Hz, 2 H) , 7,21 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 5,30 (dd, J=6,15, 1,63 Hz, 1 H), 4,75 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 4,62 (s, 1 H), 3,92 (s, 4 H), 3,08 (td, J=10, 92, 4,27 Hz, 1 H) , 2,35 - 2,22 (m, 2 H) , 2,17 - 2,06 (m, 1 Η), 2,02-1, 84 (m, 2 Η), 1,71 (s, 3 Η), 1,01 (s, 6 Η), 0,99 (br. s., 3 H) , 0,98 (s, 9 H) , 0,94 (s, 6 H) , 1,78 - 0, 90 (m, 16 H) , 0,32 - 0,28 (m, 6 H) . Preparação de ácido (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] criseno-3a-carboxilico.
Intermediário 6
A uma solução de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR, 13aR,13bR)-tertbutildimetilsilil 9-(4- (metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il) -
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato (3,12g, 4,54 mmol) em dioxano (25 mL) foi adicionado TBAF (75% peso em água) (2,375 g, 6,81 mmol) . A mistura foi agitada à rt durante 4h depois foi diluída com IN HC1 (25 mL) e água (5 mL) e extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SC>4, filtradas e parcialmente concentradas sob pressão reduzida a cerca de 10 mL volume. À mistura parcialmente concentrada foi adicionado IN HC1 (50 mL) . Os sólidos que se formaram foram recolhidos por filtração e foram lavados com água. O produto esperado, ácido (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR, 13aR,13bR)-9- (4- (metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil- 1- (prop-1- en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilico (2,58 g, 4,50 mmol, 99 % rendimento), foi isolado como um sólido branco. LCMS: m/e 571,47 (M-H)-, 3,60 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,80 (br. s., 1 H), 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,18 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,32 - 5,26 (m, 1 H) , 4,75 (s, 1 H) , 4,62 (br. s., 1 H) , 3,90 (s, 3 H) , 3, 07 - 2, 99 (m, 1 H) , 2,33 - 2,21 (m, 2 H) , 2,10 (dd, J=17, 09, 6,10 Hz, 1 H) , 2,06 - 1, 94 (m, 2 H) , 1,70 (s, 3 H) , 1,01 (br. s., 3 H) , 1,00 (br. s., 3 H) , 0,98 (s, 3 H) , 0,91 (s, 6 H) , 1,79 - 0, 89 (m, 17 H) .
Procedimento geral para formação de amida C-28
Etapa 1:
Preparação de metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(clorocarbonil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 7.
A um frasco que contém ácido (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13bR)-9-(4- (metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilico (escala 0,1 - 4,2 mmol) foi adicionado cloreto de oxalilo (2M em diclorometano) (10 - 50 equiv.) . A solução foi agitada à rt durante 2-5 h e foi desguarnecida de solvente. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano e concentrado duas vezes mais, depois foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte. 3Η NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,92 (d, J=8,55 Hz, 2 H) , 7,19 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,26 - 5,30 (m, 1 H) , 4,73 (d, J=l,53 Hz, 1 H) , 4,62 - 4,64 (m, 1 H) , 3,90 (s, 3 H) , 2,81 (td, J=ll,14, 4,58 Hz, 1 H) , 2,47 (ddd, J=13,58, 3,20, 3, 05 Hz, 1 H) , 2,19 - 2,28 (m, 2 H) , 2,10 (dd, J=17,09, 6,41 Hz, 1 H) , 1,85 - 1, 99 (m, 1 H) , 1,68 (s, 3 H) , 1,00 (s, 6 H) , 0,98 (s, 3 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0, 84 - 1,83 (m, 17 H) . 13C NMR (126 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 8 ppm 177,49, 167,35, 149,46, 148,81, 146.39, 130,17 (s, 2 C), 128,61 (s, 2 C), 128,03, 124,12, 110.40, 68,00, 52,99, 52,11,49,78, 49,67, 46,11,42,54, 41,86, 40,70, 38,00, 37,60, 36,39, 36,31,33,64, 32,3, 29, 98, 29,72,29,54, 25, 60, 21,37, 21,13, 19, 86, 19,48, 16,59, 15,71,14,89.
Etapa 2: A uma solução do cloreto ácido em dicloroetano ou diclorometano (0,02-0,15 M) foi adicionada base de Hunig (3-5 equiv.), a amina (1,1-2,6 equiv.) e DMAP (0,03-0,1 equiv.) . A mistura foi agitada à rt durante 2-72 h. A mistura da reação foi diluída com IN HC1 ou água e foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca com Na2S04, o agente secante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Cromatografia flash Biotage ou foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Nota: As mesmas condições de reação podem ser utilizadas sem DMAP para formar as amidas correspondentes com sucesso.
Procedimentos gerais para hidrólise do éster benzóico utilizando NaOH ou Li0HH20 A amida C-28 formada anteriormente foi dissolvida em 1,4-dioxano e ou IN aquoso ou 10 N NaOH foi adicionado à mistura e foi aquecida até 50-85 °C. Após aquecimento durante 2-24 h, a mistura foi arrefecida até à rt. A mistura crua ou foi purificada por HPLC preparativa ou foi tornada acídica por adição gota a gota de IN HCL e o produto final foi cristalizado a partir de dioxano/água ou dioxano/metanol/água.
Em alternativa, a desproteção pode ser realizada conforme se segue: a amida C-28 foramada anteriormente foi dissolvida em 1,4-dioxano. À solução foi adicionada água (4:1 dioxano: água ou 5:1 dioxano: água) seguido de Li0HH20 (5-12 equiv.) . A mistura foi aquecida até 50-85 °C. Após aquecimento durante 2-24 h, a mistura foi arrefecida até à rt. A mistura crua ou foi purificada por HPLC preparativa ou foi tornada acídica por adição gota a gota de IN HCL e o produto final foi cristalizado a partir de dioxano/água ou dioxano/metanol/água.
Preparação de metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(clorocarbonil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) -2-fluorobenzoato. Intermediário 7a
0 composto título foi preparado a partir de (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaR,llbR,13aR,13bR)-benzil 5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-9-(trifluorometilsulfoniloxi)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato (Intermediário 3) seguindo os procedimentos anteriormente descritos para o acoplamento de Suzuki (conforme descrito para o intermediário 4, mas utilizando ácido 3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil borónico como o reagente); desproteção do ácido C-28 (conforme descrito para intermediário 5 e 6) e conversão em cloreto ácido (conforme descrito para intermediário 7) . 0 material crú foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: m/e 605,39 (M-Cl+OMe+ H)+, 4,12 min (método 1).
Exemplo 1
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a, 5b, 8,8, lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il)- 3a-(2-(piridin-2- il)etilcarbamoil)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 2-(2-Aminoetil)piridina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (13 mg, 14 %) . LCMS: m/e 661,7 (Μ—H)-, 2,16 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,59 - 8,50 (m, 1 H) , 8,02 - 7, 95 (m, 2 H) , 7, 69 - 7, 64 (m, 1 H) , 7,24 - 7,17 (m, 3 H) , 6,77-6,71 (m, 1 H) , 5,28 (d, J=6,10 Hz, 1 H) , 4,73 (br. s., 1 H) , 4,58 (br. s., 1 H) , 3,73 - 3, 66 (m, 2 H) , 3,12 - 3,03 (m, 3 H), 2,42 (t, J=12,21 Hz, 1 H), 2,08 (dd, J=16,94, 5,65 Hz, 1 H) , 1,97 (d, J=13,73 Hz, 1 H) , 1, 89 - 1,78 (m, 1 H) , 1,67 (s, 3 H) , 1,73 - 0, 95 (m, 19 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,93 (s, 3 H) , 0,92 (br. s., 6 H) , 0,89 (s, 3 H) .
Exemplo 2
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 3a-(piridin-2- ilmetilcarbamoil)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 2- (Aminometil)piridina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido esbranquiçado (38 mg, 41 %) . LCMS: m/e 647, 6 (M-H) ”, 2,13 min (método 1). NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,54 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 7,99 (d, J=7, 93 Hz, 2 H) , 7,69 (td, J=7, 63, 1,53 Hz, 1 H) , 7,38 (d, J=7, 93 Hz, 1 H) , 7,24 - 7,20 (m, 3 H) , 7, 09 - 7,03 (m, 1 H) , 5,29 (d, J=5,4 9 Hz, 1 H) , 4,74 (s, 1 H) , 4,62 - 4,54 (m, 2 H) , 4,54 - 4,47 (m, 1 H) , 3,16 (td, J=10, 99, 4,58 Hz, 1 H) , 2,49 - 2,42 (m, 1 H) , 2,13 - 2,05 (m, 2 H) , 2,00 - 1,80 (m, 3 H) , 1,69 (s, 3 H) , 0,98 (s, 3 H) , 1,75 - 0,95 (m, 16 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0, 82 (s, 3 H) .
Exemplo 3
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 3a-(2-(piridin-3- il)etilcarbamoil)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 3 — (2 — aminoetil)piridina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido esbranquiçado (70 mg, 74 %) . LCMS: m/e 661,7 (M-H)-, 2,12 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz,
MeOD) δ ppm 8,45 (br. s., 1 H) , 8,41 (d, J=4,27 Hz, 1 H) , 7,93 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 7,80 (d, J=7,93 Hz, 1 H) , 7,41 (dd, J=7,48, 5,04 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 5,33 - 5,29 (m, 1 H), 4,72 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 4,60 (br. s., 1 H) , 3,57 - 3,40 (m, 2 H) , 3,10 - 3,02 (m, 1 H) , 2,94 - 2,84 (m, 2 H), 2,68 - 2,58 (m, 1 H), 2,17 (dd, J=17,24, 6,56 Hz, 1 H) , 2,06 (d, J=13,43 Hz, 1 H) , 1,70 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H) , 1, 80 - 0, 95 (m, 19 H) , 1,03 (s, 3 H) , 0,98 (s, 3 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,96 (s, 3 H) .
Exemplo 4
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(4-metoxifenetilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a, 4,5,5a, 5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 2 — (4 — metoxifenil)etilamina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (36 mg, 49 %) . LCMS: m/e 690,7 (M-H)-, 2,19 min (método 1). ΤΗ NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,01 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 7,24 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 7,15 (d, J=8,78 Hz, 2 H) , 6, 89 - 6, 84 (m, 2 H), 5,58 (t, J=5,65 Hz, 1 H), 5,34 - 5,29 (m, 1 H), 4,75 (d, J=1,7 6 Hz, 1 H) , 4,61 (s, 1 H) , 3,81 (s, 3 H) , 3,63 - 3,42 (m, 2 H) , 3,07 (td, J=ll,04, 3,51 Hz, 1 H) , 2,85 - 2,71 (m, 2 Η), 2,46 (td, J=12,17, 3,26 Hz, 1 H) , 2,17 - 2,08 (m, 1 H), 2,01 - 1,82 (m, 2 H), 1,70 (s, 3 H), 1,75 - 0,98 (m, 18 H) , 0,99 (s, 6 H) , 0,98 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) .
Exemplo 5
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 3a-(1-(piridin-2- il)ciclopropilcarbamoil)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 1-(piridin-2-il)ciclopropanamina, 2 HC1 como a amina reagente. O produto foi isolado como uma película branca (10 mg, 12 %) . LCMS: m/e 673,7 (M-H)~, 2,11 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,47 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 7,99 (d, J=7,93 Hz, 2 H), 7,66 - 7,59 (m, 1 H), 7,43 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=7,93 Hz, 2 H), 7,11 (dd, J=7,32, 4,88 Hz, 1 H) , 6,83 (s, 1 H) , 5,28 (br. s., 1 H) , 4,71 (s, 1 H) , 4,58 (s, 1 H) , 3,16 (td, J=10,83, 3, 97 Hz, 1 H) , 2,49 (t, J= 12,0 5 Hz, 1 H) , 2,13 - 1,98 (m, 2 H) , 1, 97 - 1, 85 (m, 1 H) , 1,82 (dd, J=11,75, 7,78 Hz, 1 H) , 1,67 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) , 1,74 - 0, 87 (m, 21 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,93 (s, 3 H) , 0, 92 (s, 3 H) , 0,91 (s, 3 H) .
Exemplo 6
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]
crisen-9-il)benzdico. 0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando ciclopropanossulfonamida como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (25 mg, 21 %). LCMS: m/e 660, 6 (M-H)-, 2,04 min (método 1) . ΤΗ NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,99 (d, J=7,53 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J=8, 03 Hz, 2 H) , 7,01 (br. s., 1 H) , 5,31 (s, 1 H) , 4,76 (s, 1 H) , 4,64 (s, 1 H) , 3,18 - 3,00 (m, 2 H) , 2,51 (t, J=10, 92 Hz, 1 H) , 2,18 - 2,06 (m, 2 H) , 2,04 - 1, 82 (m, 3 H) , 1,70 (s, 3 H) , 1,03 (s, 3 H) , 1,02 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) , 0,94 (s, 6 H) , 1, 80 - 0, 87 (m, 20 H) .
Exemplo 7
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(N, N-dimetilsulfamoilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1- (prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro- lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando N,N-Dimetilsulfamida como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (12 mg, 10 %) . LCMS: m/e 663,5 (Μ—H)-, 2,08 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 8 ppm 7,99 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J= 8,2 4 Hz, 1 H) , 5,30 (d, J=4,27 Hz, 1 H) , 4,74 (s, 1 H) , 4,62 (s, 1 H) , 3,05 (td, J=10, 99, 4,27 Hz, 1 H) , 2,98 (s, 6 H) , 2,48 (td, J=12,13, 3,20 Hz, 1 H) , 2,11 (dd, J=17,24, 6,26 Hz, 1H) , 2,00 - 1, 90 (m, 2 H) , 1,84 (dd, J=12,21, 7,63 Hz, 1 H) , 1,68 (s, 3 H) , 1,76 - 0, 95 (m, 18 H) , 1,03 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0,98 (s, 3 H) , 0,93 (s, 6 H) .
Exemplo 8
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(metilsulfonilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando metanossulfonamida como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (22 mg, 19 %) . LCMS: m/e 634,4 (M-H)”, 2,01 min (método 1). NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO~d) δ ppm 7,97 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,21 (d, J= 8,55 Hz, 2 H) , 5,31 - 5,27 (m; 1 H) , 4,74 (s, 1 H) , 4,62 (s, 1 H) , 3,32 (s, 3 H) , 3,07 (td, J=10, 99, 4,58 Hz, 1 H) , 2,45 (td, J=12,44, 3,20 Hz, 1 H) , 1, 99 - 1, 87 (m, 2 H) , 1,83 (dd, J=12,51,7,63 Hz, 1 H) , 1,68 (s, 3 H) , 1,75 - 0,95 (m, 18 H) , 1,01 (s, 6 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,93 (s, 3 H) , 0, 92 (s, 3 H) .
Exemplo 9
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((R) -2-(hidroximetil)pirrolidina-l-carbonil)- 5a,5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro- lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando D(-)Prolinol como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (22 mg, 27 %) . LCMS: m/e 640, 6 (M-H)-, 2,18 min (método 1). ΧΗ NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,99 (d, J=8,53 Hz, 2 H),7,24 (d, J=8,53 Hz, 2 H) , 5,34 - 5, 30 (m, 1 H) , 4,75 (d, J=2,01 Hz, 1 H) , 4,61 (s, 1 H) , 4,40 - 4,33 (m, 1 Η), 3,89 - 3,81 (m, 1 Η), 3, 69 - 3, 63 (m, 1 Η), 3,60 - 3,54 (m, 1 Η), 3,35 (ddd, J=10,73, 8,34, 6,27 Hz, 1 H) , 3, 06 - 2, 93 (m, 2 H) , 1,71 (s, 3 H) , 2,14 - 0,95 (m, 25 H) , 1,03 (s, 3 H) , 1,01 (s, 6 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) . Exemplo 10
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(4-metilpiperazina- 1-carbonil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il) benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 1-metil piperazina como a amina reagente. O produto foi isolado como uma película branca (8 mg, 10 %). LCMS: m/e 639,7 (M- H) -, 2,22 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,98 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,29 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,73 (s, 1 H) , 4,60 (s, 1 H) , 4,52 (br. s., 4 H) , 3, 68 - 3,58 (m, 2 H) , 3,38 (br. s., 4 H) , 2, 99 - 2, 90 (m, 1 H) , 2,85 (s, 3 H) , 2,86 - 2,78 (m, 1 H), 2,73 - 2,57 (m, 2 H), 2,11 (dd, J=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 1,98 (d, J=13, 43 Hz, 1 H) , 1,69 (s, 3 H) , 1, 88 - 0, 95 (m, 15 H) , 0,99 (s, 3 H) , 0,97 (s, 6 H) , 0,93 (s, 3 H) , 0,92 (br. s., 3 H) . Nota: picos de piperazina são amplificados para a linha de base Exemplo 11
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR, 13bR) -3a-(3- (dietilcarbamoil)piperidina-1-carbonil) - 5a, 5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2,3,3a, 4,5,5a, 5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro- lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando N,N-dietilnipecotamida como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (42 mg, 46 %) . LCMS: m/e 723,7 (M-H)”, 2,21 min (método 1). NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,01 - 7,95 (m, 2 H), 7,24 - 7,24 (m, 2 H) , 5,30 (d, J=4,2 7 Hz, 1 H) , 4,58 (s, 1 H) , 4,76 - 4,71 (m, 1 H) , 1,72 - 1, 66 (m, 3 H) , 3,59 - 0, 95 (m, 42 H) , 1,02 - 0,99 (m, 3 H) , 0, 99-0, 95 (m, 6 H) , 0, 95 - 0, 90 (m, 6 H. Exemplo 12
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(2-morfolinoetil-carbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il) benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando N-(2-aminoetil)morfolina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (13,7 mg, 16 %) . LCMS: m/e 669,7 (M-H)”, 2,14 min (método 1). NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 8 ppm 12,70 (br. s., 1 H) , 7,97 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,24 - 7,18 (m, 3 H) , 5,29 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 4,73 (s, 1 H) , 4,59 (s, 1 H) , 3,99 (br. s., 4 H) , 3,80 -3,72 (m, 1 H) , 3,70 - 3,61 (m, 1 H) , 3,56 (t, J=ll,44 Hz, 2 H) , 3,23 (t, J=5, 19 Hz, 2 H) , 3,08 (td, J=10,76, 4,12 Hz, 1 H) , 2, 96 - 2,87 (m, 2 H) , 2,48 - 2,39 (m, 1 H) , 2,09 (dd, J=17,24, 6,26 Hz, 1 H), 2,01 (d, J=13,73 Hz, 1 H), 0,98 (s, 3 H) , 1,68 (s, 3 H) , 1, 89 - 0, 95 (m, 19 H) , 0,95 (s, 6 H) , 0, 92 (s, 6 H) .
Exemplo 13
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(4-(2-hidroxietil)piperazina-l-carbonil)- 5a,5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro- lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico, TFA.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 1-(2-hidroxietil)piperazina como a amina reagente. O produto foi isolado como uma película branca (2,6 mg, 2,6 %). LCMS: m/e 669, 6 (M-H)', 2,13 min (método 1). ΤΗ NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,93 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 7,23 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 5,31 (d, J=6,2 7 Hz, 1 H) , 4,72 (s, 1 H) , 4,62 (s, 1 H) , 3, 92 - 3, 87 (m, 1 H) , 3,52 - 3,10 (m, 10 H) , 3,01 - 2,83 (m, 2 H) , 2,23 - 2,11 (m, 1 H) , 2,07 - 1, 97 (m, 1 H) , 1,72 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,04 (s, 3 H) , 1,91 - 0,95 (m, 20 H) , 1,03 (s, 3 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) .
Exemplo 14
Preparação de ácido 4-( (IR,3aS,5aR,5bR, 7aR, llaS,ll bR, 13aR, 13bR)-3a-(4-metoxifenilcarbamoil)-5a,5b,8,8,lla-pen- tametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando p-anisidina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido bronzeado (40 mg, 47 %) . LCMS: m/e 662, 6 (M-H) ”, 2,15 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 8 ppm 7,98 (d, J=8,55 Hz, 2 H), 7,40 - 7,34 (m, 2 H), 7,22 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,15 (s, 1 H) , 6, 90 - 6, 84 (m, 2 H) , 5,31 - 5,28 (m, 1 H) , 4,76 (d, J=1, 83 Hz, 1 H) , 4,61 (s, 1 H) , 3,79 (s, 3 H) , 3,21 (td, J=11, 0 6, 4,43 Hz, 1 H) , 2,67 - 2,58 (m, 1 H) , 2,16 - 1,97 (m, 3 H) , 1,89 (dd, 1 H) , 1,76 (d, J=10,99 Hz, 1 H) , 1,71 (s, 3 H) , 1,03 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 1,72 -0,95 (m, 16 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,92 (s, 6 H) .
Exemplo 15
Preparação de ácido 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)-3a-(4-metoxibenzilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 4-aminometil-anisol como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido esbranquiçado (31 mg, 36 %). LCMS: m/e 676,6 (M-H)-, 2,16 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,99 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,24 - 7,19 (m, 4 H) , 6,86 (d, J=8,55 Hz, 2 H), 5,80 (t, J=5,65 Hz, 1 H), 5,30 (d, J=4,58
Hz, 1 H) , 4,75 (s, 1 H) , 4,60 (s, 1 H) , 4,44 (dd, J=14,34, 5,80 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J=14,34, 5,49 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,20 (td, J=10,99, 4,27 Hz, 1 H), 2,59 - 2,51 (m, 1 H), 2,11 (dd, J=17,24, 6,26 Hz, 1 H) , 2,04 - 1, 94 (m, 1 H) , 1,90 (d, J=13,12 Hz, 1 H) , 1,78 - 1,72 (m, 2 H) , 1,69 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) , 1,71 - 0,95 (m, 16 H) , 0,98 (s, 6 H) , 0, 94 (s, 3 H) , 0, 92 (s, 3 H) .
Exemplo 16
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1- (prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro- lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para o procedimento geral para formação de amida C-28 e hidrólise utilizando N,N-dimetiletilenediamina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (200 mg, 66%) . LCMS: m/e 627, 6 (Μ—H)-, 2,20 min (método 1) . ΤΗ NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 12,52 (br. s., 1 H) , 8,00 (d, J=8,03
Hz, 2 H) , 7,40 (t, J=4, 64 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 5,31 (d, J=4,52 Hz, 1 H) , 4,75 (d, J=l,51 Hz, 1 H) , 4,61 (s, 1 H) , 3,79 - 3,61 (m, 2 H) , 3,30 - 3,20 (m, 2 H) , 3,12 (td, J=10,7 9, 4,02 Hz, 1 H) , 2,88 (s, 6 H) , 2,51 -2,42 (m, 1 H) , 2,16 - 2,03 (m, 2 H) , 1,00 (s, 3 H) , 1,70 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) , 1, 95 - 0, 95 (m, 19 H) , 0,98 (s, 3 H) , 0,94 (s, 6 H) .
Exemplo 17
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-hidroxietilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando etanolamina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (12 mg, 16 %) . LCMS: m/e 600, 6 (M-H)-, 2,06 min (método 1). NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,99 (d, J= 8,24 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 6,07 (t, J=5,65
Hz, 1 H) , 5,33 - 5,25 (m, 1 H) , 4,75 (s, 1 H) , 4,60 (s, 1 H) , 3,74 (t, J=4,88 Hz, 2 H), 3,55 - 3,46 (m, 1 H), 3,43 - 3,35 (m, 1 H) , 3,12 (td, J=10, 99, 3, 97 Hz, 1 H) , 2,52 - 2,45 (m, 1 H) , 2,10 (dd, J=17,24, 6,26 Hz, 1 H) , 2,03 - 1,92 (m, 2 H) , 1,69 (s, 3 H) , 1,00 (s, 6 H) , 1,82 - 0,95 (m, 18 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,92 (s, 6 H) .
Exemplo 18
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(benzil(metil)carbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzóico.
O composto titulo foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando N- metilbenzilamina como a amina reagente. O produto foi isolado como uma película branca (15 mg, 18 %) . LCMS: m/e 660, 6 (M-H)-, 2,28 min (método 1) . 1H NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 8 ppm 7,9 9 (d, J=8,55 Hz, 2 H) , 7,33 (t, 0=1,32 Hz, 2 H) , 7,29 - 7,20 (m, 5 H) , 5,32 - 5,28 (m, 1 Η), 4,76 (d, J=2,14 Hz, 1 Η), 4,72 (d, J=14,34 Hz, 1 H) , 4,60 (s, 1 H) , 4,47 (br. s., 1 H) , 3,09 (td, J=ll,06, 3,51 Hz, 1 H) , 3, 05 - 2,88 (m, 3 H) , 2,32 - 2,18 (m, 1 H) , 2,16 - 2,03 (m, 2 H) , 1,71 (s, 3 H) , 1,04 (s, 3 H) , 0,99 (s, 6 H) , 1,82 - 0, 95 (m, 19 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,93 (s, 3 H) .
Exemplo 19
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(piperidina-l-carbonil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando piperidina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (23 mg, 2 9 %) . 2Η NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,99 (d, J=8, 03 Hz, 2 H) , 7,24 (d, J=8,03 Hz, 2 H) , 5,32 (d, J=3, 01 Hz, 1 H) , 4,75 (s, 1 H) , 4,60 (s, 1 H) , 3,66 - 3,46 (m, 4 H) , 3,09 - 2, 93 (m, 2 H) , 1,71 (s, 3 H) , 2,20 - 0,95 (m, 27 H) , 1,03 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) .
Exemplo 20
Preparação de metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-3a-(2-(piridin-2-il)etilcarbamoil)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 utilizando 2-(2-aminoetil)piridina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (44 mg, 25%). LCMS: m/e 677, 63 (M+H)+, 2,71 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,52 (d, J=3, 97 Hz, 1 H) , 7,91 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,62 (td, J=7, 63, 1,83 Hz, 1 H) , 7,21 - 7,12 (m, 5 H) , 6,73 (t, J=5,34 Hz, 1 H) , 5,26 (dd, J=6,26, 1, 68 Hz, 1 H) , 4,73 (d, J=1, 83 Hz, 1 H) , 4,58 (s, 1 H) , 3,89 (s, 3 H) , 3,67 (q, J=6, 0 0 Hz, 2 H) , 3,10 (td, J=ll,14, 3,97 Hz, 1 H) , 3,03 - 2,97 (m, 2 H) , 2,41 (td, J=12,21,3,36 Hz, 1 H) , 2,07 (dd, J=17,40, 6,41 Hz, 1 H) , 2,00 - 1, 94 (m, 1 H) , 1,94 - 1,84 (m, 1 H) , 1,67 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) , 1,74 - 0, 92 (m, 17 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,89 (s, 6 H) , 0,88 (s, 3 H) .
Exemplo 21
Preparação de metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(4-hidroxipiperidina-l-carbonil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,ll,lla,llb,12,13,13a,13b-octadecahidro- lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 4- hidroxipiperidina como a amina reagente. LCMS: m/e 656,6 (M+H)+, 3,10 min (método 2). NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 7,92 (d, J=8,55 Hz, 2 H) , 7,19 (d, J=8,55 Hz, 2 H) , 5,28 (dd, J=6,2 6, 1, 68 Hz, 1 H) , 4,73 (d, J=2,14 Hz, 1 H) , 4,58 (s, 1 H) , 3,90 (s, 3 H) , 4,19 - 3,88 (m, 2 H) , 3,22 - 3,01 (m, 2 H) , 3,01 (td, J=10, 99, 3,36 Hz, 1 H) , 2, 97 - 2, 90 (m, 1 H) , 2,15 - 2,06 (m, 2 H) , 1,69 (s, 3 H) , 2,01 - 0,95 (m, 25 H) , 0,99 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,91 (s, 3 H) .
Exemplo 22
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(4-hidroxipiperidina-l-carbonil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 4-hidroxipiperidina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (7,7 mg, 9,4 %) . LCMS: m/e 642, 6 (M+H) +, 2,46 min (método 2). NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,00 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 7,24 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 5,32 (d, J=4,77 Hz, 1 H) , 4,75 (d, J=l,51 Hz, 1 H) , 4,60 (s, 1 H) , 4,21 - 3,89 (m, 3 H) , 3,25 - 2,90 (m, 4 H) , 1,71 (s, 3 H) , 2,17 - 0,95 (m, 26 H) , 1,02 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) .
Exemplo 23
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-((2-hidroxietil) (metil)carbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 2- metilaminoetanol como a amina reagente. O produto foi isolado como uma película branca (6,1 mg, 7,8 %). LCMS: m/e 616,6 (M+H)+, 2,50 min (método 2) . ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,98 (d, J=7,63 Hz, 2 H) , 7,21 (d, J=7,93 Hz, 2 H), 5,31 - 5,27 (m, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 4,59 (s, 1 H) , 3,81 (t, J=4,7 3 Hz, 2 H) , 3,58 - 3,53 (m, 2 H) , 3,15 (s, 3 Η), 3,01 - 2,93 (m, 1 Η), 2,88 (t, J=10,83 Hz, 1 H), 2,29 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,16 - 2,03 (m, 3 H), 1,94- 1,81 (m, 1 H) , 1,69 (s, 3 H) , 1,78 - 0,95 (m, 16 H) , 1,00 (s, 6 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,92 (s, 6 H) .
Exemplo 24
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-(metil(2-(piridin-2-il)etil)carbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,la,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 2-(2-metilaminoetil)piridina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (22 mg, 25 %). LCMS: m/e 675,7 (Μ—H) -, 2,23 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO~d6) δ ppm 8,49 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 7,83 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,71 (td, J=7,63, 1,53 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=7,02, 5,19 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=7,93 Hz, 2 H), 5.23 (d, J=4, 88 Hz, 1 H) , 4,67 (s, 1 H) , 4,55 (s, 1 H) , 3, 69 - 3, 60 (m, 1 H) , 3, 02 - 2,84 (m, 7 H) , 2,19 (d, J=12,82 Hz, 1 H) , 2,07 (dd, J=17,55, 6,56 Hz, 1 H) , 2,01 - 1,93 (m, 1 H) , 1,65 (s, 3 H) , 1,72 - 0,95 (m, 19 H) , 0,95 (s, 6 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,88 (s, 6 H) .
Exemplo 25
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(2-carboxietilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a, 4,5,5a, 5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando beta-alanina, cloridrato éster de etilo como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (102 mg, 73%). LCMS: m/e 628, 6 (M-H)~, 1,96 min (método 1) . 1H NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,97 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,20 (d, J= 8,24 Hz, 2 H) , 6,27 (t, J=6,10 Hz, 1 H) , 5,24 (d, J=4,58
Hz, 1 H) , 4,75 (d, J=1,53 Hz, 1 H) , 4,60 (s, 1 H) , 3,63 - 3,47 (m, 2 H) , 3,08 (td, 1 H) , 2,71 - 2,59 (m, 2 H) , 2,39 (td, J=12,21,3,36 Hz, 1 H) , 2,061, 90 (m, 3 H) , 1,69 (s, 3 H) , 0,98 (s, 3 H) , 1,79 - 0, 95 (m, 18 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,88 (br. s . , 9 H) .
Exemplo 26
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(metilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a
formação de amida C-28 e hidrólise utilizando metilamina (2M em THF, 10 equiv. utilizados) como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (92 mg, 77 %) . LCMS: m/e 570, 6 (M-H)-, 2,22 min (método 3) . ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12,88 (br. s., 1 H) , 7,86 (d, J=8,24
Hz, 2 H) , 7,49 (q, J=4,27 Hz, 1 H) , 7,21 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,24 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J=2,14 Hz, 1 H) , 4,55 (s, 1 H) , 3,04 (td, J=10,76, 4,43 Hz, 1 H) , 2,66 - 2,59 (m, 1 H) , 2,56 (d, J=4,58 Hz, 3 H) , 2,13 - 2,04 (m, 2 H) , 1,64 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) , 1,80 - 0,93 (m, 19 H) , 0,91 (s, 3 H) , 0,88 (s, 6 H) .
Exemplo 27
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 3- (Dimetilamino)propilamina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (65 mg, 51 %). LCMS: m/e 641,7 (M-H) ”, 2,22 min (método 3). NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,86 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,80 (t, J=5,80 Hz, 1 H) , 7,21 (d, J=7, 93 Hz, 2 H) , 5,24 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J=l, 83 Hz, 1 H) , 4,56 (s, 1 H) , 3,14 - 3,07 (m, 2 H) , 3,03 (td, J=10,7 6, 4,43 Hz, 1 H) , 2,95 (t, J=7,48 Hz, 2 H) , 2,72 (s, 6 H) , 2, 66 - 2,57 (m, 1 H) , 2,13 (d, J=13,12 Hz, 1 H) , 2,07 (dd, J=17,55, 6,56 Hz, 1 H) , 1,65 (s, 3 H) , 1,83 -0,95 (m, 21 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,88 (s, 6 H) .
Exemplo 28
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 3a-(piridin-4- ilmetilcarbamoil)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 4- picolilamina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (14 mg, 11 %). LCMS: m/e 647,7 (M-H)- , 2,21 min (método 3) . ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO~de) δ ppm 8,4 9 (d, J=5, 8 0 Hz, 2 H) , 8,30 (t, J=5,95 Hz, 1 H) , 7,84 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,23 (d, J=5,80 Hz, 2 H), 7,17 (d, J=7,93 Hz, 2 H) , 5,23 (d, J=4,5 8 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J=l,83 Hz, 1 H) , 4,55 (s, 1 H) , 4,31 - 4,25 (m, 1 H) , 4,23 - 4,18 (m, 1 H) , 3,01 (td, J=10, 99, 4,58 Hz, 1 H) , 2,60 - 2,53 (m, 1 H) , 2,22 (d, J=13,73 Hz, 1 H) , 2,06 (dd, J=17,24, 6, 26 Hz, 1 H) , 1,87 (dd, J=12,05, 7,78 Hz, 1 H) , 1,65 (s, 3 H) , 1,77 -0,95 (m, 18 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,93 (s, 3 H) , 0,88 (s, 6 H) , 0,83 (s, 3 H) .
Exemplo 29
Preparação de ácido 4- ((IR, 3aS, 5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 3a-(piridin-3- ilmetilcarbamoil)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 3-(aminometil)piridina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido esbranquiçado (25 mg, 18 %) . LCMS: m/e 647, 6 (M-H)-, 2,21 min (método 3) . 2Η NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm 8,48 (d, J=l,83 Hz, 1 H) , 8,43 (dd, J=4,58, 1,53 Hz, 1 H) , 8,26 (t, J=5,95 Hz, 1 H) , 7,84 (d, J=8,24
Hz, 2 H), 7,64 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J=7,78, 4,73
Hz, 1 H) , 7,18 (d, J=8,24 MHz, 2 H) , 5,23 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J=1, 83 Hz, 1 H) , 4,55 (s, 1 H) , 4,31 (dd, J= 15,11, 5,95 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J=14, 95, 5, 80 Hz, 1 H) , 3,03 (td, J=10,91,4,12 Hz, 1 H) , 2, 60 - 2,53 (m, 1 H) , 2,18 (d, J=13,4 3 Hz, 1 H) , 2,06 (dd, J=17,24, 6,56 Hz, 1 H) , 1,81 (dd, J=11, 9 0, 7, 63 Hz, 1 H) , 1,64 (s, 3 H) , 1,74 -0,95 (m, 18 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,93 (s, 3 H) , 0,88 (s, 6 H) , 0,79 (s, 3 H) .
Exemplo 30
Preparação de ácido 4-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR, llaS,ll bR, 13aR, 13bR) -3a-(2-acetamidoetilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando Pl acet iletileno diamina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (43 mg, 34 %) . LCMS: m/e 641,7 (Μ—H)-, 2,19 min (método 3) . ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO~d) δ ppm 7,84 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,60 (br. s., 1 H) , 7,19 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,23 (d, J=5,19 Hz, 1 H) , 4,66 (s, 1 H) , 4,54 (s, 1 H) , 3,16 - 2,97 (m, 5 H) , 2, 65 - 2,55 (m, 1 H) , 2,13 - 2,03 (m, 2 H) , 1,79 (s, 3 H) , 1,64 (s, 3 H) , 1,82 - 0, 95 (m, 19 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,91 (s, 3 H) , 0,88 (s, 6 H) .
Exemplo 31
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,lias,llbR,13aR,13bR)-3a-((2-(dimetilamino)etil)(metil)carbamoil)- 5a,5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando Ν,Ν,Ν'-trimetiletilenediamina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (58 mg, 48 %) . LCMS: m/e 641,7 (M-H) ”, 2,31 min (método 3). ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO~d6) δ ppm 7,86 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=8,55 Hz, 2 H) , 5,24 (d, J=4,5 8 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J=l,83 Hz, 1 H) , 4,56 (s, 1 H) , 3, 68 - 3,45 (m, 2 H) , 2,94 - 2,81 (m, 2 H) , 3,08 (br. s., 5 H), 2,73 (br. s., 6 H), 2,23 (br. s., 1 H), 2,13 - 1,98 (m, 2 H) , 1,66 (s, 3 H) , 1, 73 - 0, 95 (m, 18 H) , 0,97 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,88 (s, 6 H). Exemplo 32
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-(3-morfolinopropil-carbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando N-(3-aminopropil)morfolina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (94 mg, 93 %) . LCMS: m/e 683, 8 (M-H) ”, 2,25 min (método 3). NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,86 (br. s., 1 H), 7,86 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,79 (br. s., 1 H) , 7,22 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,24 (d, J=4,58
Hz, 1 H) , 4,67 (d, J=1, 83 Hz, 1 H) , 4,55 (s, 1 H) , 4,05 - 3,92 (m, 2 H) , 3,78 - 3, 67 (m, 2 H) , 3,62 (br. s., 1 H) , 3,17 - 2,95 (m, 6 H) , 2, 68 - 2,58 (m, 1 H) , 2,31 (br. s., 1 H) , 2,19 - 2,02 (m, 2 H) , 1,65 (s, 3 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) , 1, 86 - 0, 95 (m, 22 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,89 (s, 6 H) .
Exemplo 33
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(2-(piperidin-l-il)etilcarbamoil)-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando N-(2-aminoetil)piperidina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (100 mg, 75 %) . LCMS: m/e 667,7 (M-H)-, 2,29 min (método 3). TH NMR (500 MHz, Pyr) 8 ppm 8,47 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,81 (br. s., 1 H) , 7,41 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 5,40 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 4,98 (d, J=2,44
Hz, 1 H), 4,81 (br. s., 1 H), 3,73 - 3,56 (m, 3 H), 3,13 - 3,05 (m, 1 H) , 2,58 (t, J=6,26 Hz, 2 H) , 2,48 - 2,35 (m, 4 H), 2,25 (t, J=8,39 Hz, 1 H), 2,17 - 2,06 (m, 2 H), 2,03 - 1,95 (m, 1 H) , 1,82 (s, 3 H) , 1,20 (s, 3 H) , 1,85 - 0,95 (m, 23 H) , 1,10 (s, 3 H) , 1,02 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0, 99 (s, 3 H) .
Exemplo 34
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-amino-2-oxoetilcarbamoil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando cloridrato de glicinamida como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (29 mg, 33 %). LCMS: m/e 613,6 (M-H)- , 2,16 min (método 3). ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,97 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,21 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 6,31 (t, J=5,34 Hz, 1 H) , 6,11 (br. s., 1 H) , 5,64 (br. s., 1 H), 5,31 - 5,27 (m, 1 H), 4,75 (d, J=l,83 Hz, 1 H), 4,61 (s, 1 H) , 4,00 (dd, J=16,17, 5,19 Hz, 1 H) , 3,89 (dd, J=16,17, 5,19 Hz, 1 H) , 3,11 (td, J=ll, 06, 4,73 Hz, 1 H) , 2,46 (td, J=12,13, 3,51 Hz, 1 H), 2,10 (dd, J=17,24, 6,56
Hz, ,1 H) , 2, 04 - 1, 87 (m, 2 H) , 1,81 (dd, J=12,05, 7,78
Hz, 1 H) , 1,69 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 1,76 - 0, 95 (m, 17 Η), 0,97 (s, 3 Η), 0,95 (s, 3 Η), 0,92 (s, 3 Η), 0,91 (s, 3 Η) .
Exemplo 35
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(2-(dimetilamino)-2-(piridin-3-il)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a, 4,5,5a, 5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando (2-Amino-l-(3-piridil)etil)dimetilamina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (80 mg, 78 %) . LCMS: m/e 704,7 (M-H)~, 2,23 min (método 3).
Exemplo 36
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etilamina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (56 mg, 56 %). LCMS: m/e 682,7 (M-H)-, 2,25 min (método 3) . ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm 7,88 (br. s., 1 H) , 7,86 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J=7, 93 Hz, 2 H) , 5,24 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 4,68 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,02 - 2,32 (m, 17 H), 2,15 (d, J=12,51 Hz, 1 H) , 2,08 (dd, J=17,09, 6,10 Hz, 1 H) , 1,65 (s, 3 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) , 1,88 - 0,94 (m, 19 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,89 (s, 6 H) .
Exemplo 37
Preparação de ácido 4-(( IR, 3aS,5aR,5bR, 7aR, llas,llbR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1- il)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 4-N-(2-aminoetil)-1-N-Boc-piperazina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (69 mg, 56 %) . LCMS: m/e 768, 8 (M-H) ”, 2,32 min (método 3). NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12,8 6 (br. s., 1 H) , 7,96 (br. s., 1 H) , 7,86 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,24 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,67 (s, 1 H) , 4,56 (s, 1 H) , 4,00 (br. s., 2 H) , 3,53 - 3,40 (m, 4 H) , 3,32 - 2, 96 (m, 6 H) , 2, 67 - 2,53 (m, 1 H) , 2,18 - 2,03 (m, 2 H) , 1,65 (s, 3 H) , 1,42 (s, 9 H) , 0,96 (s, 3 H) , 1, 84 - 0, 95 (m, 20 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,88 (s, 6 H) .
Exemplo 38
Preparação de ácido 4- ( (IR, 3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-amino-2-metilpropilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a, 4,5,5a, 5b,6,7,7a,8,11,111a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 1,2-diamino-2-metilpropano como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (66 mg, 68 %). LCMS: m/e 627,7 (M-H)- , 2,19 min (método 3) . ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,76 (t, J=6,41 Hz, 1 H) , 7,30 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,78 (d, J=1, 83 Hz, 1 Η), 4,65 (s, 1 Η), 3,66 (dd, J=14,95, 6,10
Hz, 1 H) , 3,58 (dd, J=14, 65, 5,49 Hz, 1 H) , 3,15 (td, J=10, 91,4, 12 Hz, 1 H) , 2,63 (td, J=12,36, 3,36 Hz, 1 H) , 2,29 (d, J=13,73 Hz, 1 H) , 1,74 (s, 3 H) , 1,44 (s, 3 H) , 1,42 (s, 3 H) , 1,09 (s, 3 H) , 2,23 - 0,95 (m, 20 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 39
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((1-etilpirrolidin-2-il)metilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a, 4,5,5a, 5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando l-etil-2-amino metileno pirrolidina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (35 mg, 34 %). LCMS: m/e 667,7 (Μ—H)-, 2,27 min (método 3) . 2Η NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,18 (br. s., 1 H) , 8,06 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,33 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,40 (d, J=4,5 Hz, 1 H) , 4,81 (s, 1 H) , 4,68 (s, 1 H) , 4, 06 - 3, 67 (m, 4 H) , 3,58 - 3,43 (m, 1 H) , 3,26 - 3,12 (m, 3 H) , 2, 65 - 2,55 (m, 1 H) , 2,41 (d, J=13, 12 Hz, 1 H) , 1,77 (s, 3 H) , 1,12 (s, 3 H) , 1,09 (s, 3 H) , 1,08 (s, 3 H) , 2,34 - 0, 95 (m, 27 H) , 1,03 (s, 3 H) , 1,02 (s, 3 H) .
Exemplo 40
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((1H-benzo[d]imidazol-2-il) metilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para o procedimento geral para formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 2-aminometilbenzimidazol, HC1 como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido bronzeado (32 mg, 46 %). LCMS: m/e 686,7 (M-H)~, 2,27 min (método 3) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,83 (br. s., 1 H) , 8,49 (t, J=4,52
Hz, 1 H) , 7,87 (d, J=8,2 8 Hz, 2 H) , 7,72 - 7,65 (m, 2 H) , 7,42 - 7,35 (m, 2 H), 7,22 (ddd, 2 H), 5,24 (d, J=4,77 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J=2,01 Hz, 1 H) , 4,55 (br. s., 2 H) , 4,53 (s, 1 H) , 3,00 (td, J=10,7 9, 4,27 Hz, 1 H) , 2,51 - 2,43 (m, 1 H), 2,26 (d, J=12,80 Hz, 1 H), 2,06 (dd, J=16,81,6,27 Hz, 1 H) , 1,95 (dd, J=11,42, 7,91 Hz, 1 H) , 1,65 (s, 3 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,88 (s, 9 H) , 1,81 - 0,83 (m, 18 H) , 0,68 (s, 3 H) .
Exemplo 41
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 3a-(tiazol-2- ilmetilcarbamoil)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando cloridrato de 2-aminometiltiazol como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (55 mg, 85 %) . LCMS: m/e 653, 6 (M-H) ”, 2,23 min (método 3). ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 8,53 (t, J=5, 90 Hz, 1 H) , 7,87 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 7,71 (d, J=3,26 Hz, 1 H) , 7,62 (d, J=3,26 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J=8,2 8 Hz, 2 H) , 5,26 (d, J=4,52 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J=2,2 6 Hz, 1 H) , 4, 63 - 4,45(m, 3 H) , 3,00 - 3, 09 (m, 1 H) , 2,70 - 2,59 (m, 1 H), 2,21 (d, J=12,80 Hz, 1 H) , 2,09 (dd, J= 17,4 4, 6,15 Hz, 1 H) , 1,67 (s, 3 H) , 0,98 (s, 3 H) , 1,94 - 0,95 (m, 20 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,90 (s, 6 H) .
Exemplo 42
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 3a-(tiofen-2- ilmetilcarbamoil)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 2-
Tiofenometilamina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (44 mg, 66 %) . LCMS: m/e 652,7 (M-H) ”, 2,24 min (método 3). ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 12,81 (br. s., 1 H) , 8,25 (t, J=5, 90 Hz, 1 H) , 7,87 (d, J=8,2 8 Hz, 2 H) , 7,37 (dd, J=4,39, 1, 88 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 6, 97 - 6, 92 (m, 2 H) , 5,26 (d, J=4,52
Hz, 1 H) , 4,69 (d, J=2,2 6 Hz, 1 H) , 4,57 (s, 1 H) , 4,48 (dd, J=15,31, 5,77 Hz, 1 H), 4,37 (dd, J=15,06, 6,02 Hz, 1 H) , 3,11 - 3,01 (m, 1 H) , 2,71 - 2,61 (m, 1 H) , 2,16 (d, J=12,8 0 Hz, 1 H) , 2,09 (dd, J=17,19, 6,15 Hz, 1 H) , 1,67 (s, 3 H) , 1, 88 - 0, 94 (m, 19 H) , 0,97 (s, 6 H) , 0,91 (s, 3 H) , 0,90 (s, 6 H) .
Exemplo 43
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((lH-imidazol-2-il) metilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando dicloridrato de 2-aminometil-lH-imidazol como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (35 mg, 52 %) . LCMS: m/e 636,7 (M-H) ”, 2,23 min (método 3). NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 8,33 (t, J=5,14 Hz, 1 H) , 7,87 (d, J=8,2 8 Hz, 2 H) , 7,37 (s, 2 H) , 7,23 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 5,25 (d, J=4,52 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J=2,26 Hz, 1 H) , 4,57 (s, 1 H) , 4,41 - 4,30 (m, 2 H) , 3,01 (td, J=10,98, 5,14 Hz, 1 H) , 2,54 - 2,44 (m, 1 H) , 2,23 - 2,16 (m, 1 H) , 2,08 (dd, J=17, 94, 6, 65 Hz, 1 H) , 1,91 - 1,83 (m, 1 H) , 1,65 (s, 3 H) , 1,77 - 0, 95 (m, 19 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,90 (s, 6 H) , 0,77 (s, 3 H) .
Exemplo 44
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR, 13bR) -5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(1-(5-metil-4H- 1,2,4-triazol-3- il)etilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os
procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando l-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etanamina, 2 HC1 como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (24 mg, 35 %) . LCMS: m/e 665,7 (M-H)-, 2,20 min (método 3) . TH NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 13,29 (br. s., 1 H) , 12,85 (br. s., 1 H) , 7,86 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,63 (br. s., 1 H) , 7,22 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,24 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,98 (br. s., 1 H) , 4,66 (d, J=2,14 Hz, 1 H) , 4,54 (s, 1 H) , 3,00 (td, J=10, 83, 4,58 Hz, 1 H) , 2,67 - 2, 67 (m, 1 H) , 2,34 - 2,20 (m, 4 H) , 2,08 (dd, J=17,24, 6,26 Hz, 1 H) , 1,91 (dd, J=11,29, 7, 93 Hz, 1 H) , 1,64 (s, 3 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) , 1, 80 - 0, 93 (m, 21 H) , 0,93 (s, 3 H) , 0,89 (s, 6 H) .
Exemplo 45
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(benzo[d]tiazol-2-ilmetilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando cloridrato de 1,3-Benzotiazol-2-ilmetilamina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (55 mg, 85 %) . LCMS: m/e 703,7 (M-H)~, 2,28 min (método 3) . ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12,83 (br. s., 1 H) , 8,64 (t, J=5,90 Hz, 1 H) , 8,09 (d, J=7,53 Hz, 1 H) , 7,95 (d, J=7,53 Hz, 1 H) , 7,87 (d, J=8,28 Hz, 2 H), 7,54 - 7,49 (m, 1 H), 1,46 - 7,40 (m, 1 H) , 7,23 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 5,26 (d, J=4,77 Hz, 1 H) , 4,69 (d, J=2,01 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J=6, 02 Hz, 2 H) , 4,57 (s, 1 H) , 3,04 (td, J=10,98, 4,14 Hz, 1 H) , 2,69 - 2,59 (m, 1 H) , 2,30 - 2,22 (m, 1 H) , 2,09 (dd, J=17,19, 6,40 Hz, 1 Η), 2,00 - 1,91 (m, 1 Η), 1,91 - 1,78 (m, 1 Η), 1,68 (s, 3 Η), 0,99 (s, 3 Η), 1,74 - 0,95 (m, 17 Η), 0,94 (s, 3 Η), 0,92 (s, 3 Η), 0,90 (s, 6 Η).
Exemplo 46
Preparação de ácido 4-(( 1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, llaS,llbR,13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-3a-(2-(2- oxopirrolidin-l-il)etilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 1-(2-aminoetil)pirrolidin-2-ona como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (52 mg, 45 %). LCMS: m/e 667,5 (M-H)-, 2,19 min (método 3) . NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,98 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J= 8,24 Hz, 2 H) , 6,30 - 6,26 (m, 1 H) , 5,29 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 4,74 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 3,54 - 3,41 (m, 6 H) , 3,14 (td, J=ll,06, 4,12 Hz, 1 H) , 2,51 - 2,43 (m, 1 H) , 2,41 (t, J=8, 0 9 Hz, 2 H) , 2,02 - 2,14 (m, 3 H) , 1,99 - 1,85 (m, 2 H) , 1,68 (s, 3 H) , 1,77 - 0, 95 (m, 18 H) , 0,98 (s, 6 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,92 (s, 6 H) .
Exemplo 47
Preparação de ácido 2- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil- 1- (prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamido)-5- metiltiazol-4-carboxílico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico etil éster como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (14 mg, 16 %). LCMS: m/e 697,4 (M-H)-, 2,41 min (método 4). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético~d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,29 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 4,84 (s, 1 H) , 4,68 (s, 1 H) , 3,11 - 3,19 (m, 1 H) , 2,78 - 2,86 (m, 1 H) , 2,60 (s, 3 H) , 2,41 (d, J=13,73 Hz, 1 H) , 1,77 (s, 3 H) , 1,11 (s, 3 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,04 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0,98 (s, 3 H) , 0, 86 - 2,28 (m, 20 H) .
Exemplo 48
Preparação de ácido 4-( ( 1 R, 3aS,5aR,5bR, 7aR, llaS,llbR,13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-3a-(5- metiltiazol-2-il-carbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando ácido 2- amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico etil éster como a amina reagente. No momento da hidrólise do tiazol carboxilato, ocorreu descarboxilação como um produto secundário menor. 0 produto foi isolado como um sólido branco (4,3 mg, 4,7 %). LCMS: m/e 653,4 (M-H)-, 2,68 min (método 4) . ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,99 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,21 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 6,52 (s, 1 H) , 5,30 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,62 (s, 1 H) , 3,10 - 3,18 (m, 1 H) , 2,58 - 2, 69 (m, 1 H), 2,45 (d, J=13,73 Hz, 1 H) , 2,39 (s, 3 H) , 1,71 (s, 3 H) , 1,02 (s, 3 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,90 (s, 3 H) , 0,80 - 2,17 (m, 20 H) .
Preparação de ácido 3- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamido)propanóico. Intermediário 8.
0 composto titulo foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para o procedimento geral para formação de amida C-28 utilizando beta-alanina, cloridrato éster de etilo como a amina reagente. 0 etil éster resultante foi hidrolisado utilizando 4 equiv. de IN NaOH e 1,4-dioxano como o solvente à rt. Após l,5h a mistura foi acidificada com IN HC1 e foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Cromatografia flash Biotage (0-50 % acetato de etilo em hexanos com 0,1 % ácido acético adicionado) para originar o produto título como um sólido branco (330 mg, 61 %) . LCMS: m/e 642,4 (M-H) “, 2,89 min (método 4). ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,18 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 6,18 (t, J=5,80 Hz, 1 H) , 5,26 - 5,29 (m, 1 H) , 4,74 (d, J=l,83 Hz, 1 H) , 4,60 (s, 1 H) , 3,90 (s, 3 H) , 3,53 - 3,61 (m, 1 H) , 3,44 - 3,52 (m, 1 H) , 3,11 (td, J=ll,06, 4,12 Hz, 1 H) , 2,64 (t, J=5,4 9 Hz, 2 H) , 2,43 - 2,50 (m, 1 H) , 2,09 (dd, J=17,40, 6,10 Hz, 1 H) , 1, 88 - 1, 98 (m, 2 H) , 1,69 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) , 0,98 (s, 3 H) , 0, 97 1,77 (m, 18 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,91 (s, 6 H) .
Exemplo 49
Preparação de ácido 1— (3 — ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR, 13bR) -9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil- 1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamido)propanoil)piperidina-4-carboxílico.
A uma solução de ácido 3- ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop- l-en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamido) propanóico (0,06 g, 0,093 mmol) em DCE (2 mL) foi adicionado DIEA (0,049 mL, 0,280 mmol), O-benzotriazol-1-il-N,N,Ν' , Ν'-tetra-metilurónio tetrafluoroborato (0, 048 g, 0,149 mmol) e isonipecotato de metilo (0,019 mL, 0,140 mmol) . A mistura foi agitada à rt durante 15,75 h, depois foi diluída com 7 mL de água e foi extraída com diclorometano (3x7 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SC>4, o agente secante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Cromatografia flash Biotage utilizando um gradientr 0-75% acetato de etilo em hexanos. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida. O produto esperado, metil 1 — (3 — ((IR, 3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9- (4-(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil- 1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)propanoil)piperidina-4-carboxilato (0,058 g, 0,075 mmol, 81 % rendimento), foi isolado como uma espuma branca. LCMS: m/e 767,5 (M-H)-, 3,46 min (método 4). A uma solução de metil 1—(3 — ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)propanoil)piperidina-4-carboxilato (0,058 g, 0,075 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado NaOH (IN) (0,377 mL, 0,377 mmol) . A mistura foi aquecida até 85 °C durante 15 h depois foi arrefecida até à rt. A mistura foi diluída com 5 mL de IN HC1 e foi extraída com diclorometano (4x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SC>4, o agente secante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Cromatografia flash Biotage utilizando um gradiente 0-10% MeOH em diclorometano com 0,1% HOAc adicionado à mistura. O composto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para originar o composto título (41,5 mg, 0,056 mmol, 74,3 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: m/e 739,4 (M-H)~, 2,37 min (método 4) . 1H NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J= 8,2 4 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=6,10 Hz, 1 H) , 4,79 (s, 1 H) , 4,64 (s, 1 H) , 4,43 - 4,53 (m, 1 H) , 3, 95 - 4,02 (m, 1 H) , 3, 46 - 3,70 (m, 2 H) , 3,18-3,27 (m, 1 H) , 3,13 (qd, J=11,0 4, 4,12 Hz, 1 H) , 2, 65 - 2, 97 (m, 4 H) , 2,47 - 2,57 (m, 1 H) , 1,74 (s, 3 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,03 - 2,24 (m, 25 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 50
Preparação de ácido 2- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil- 1- (prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamido)tiazol-5-carboxílico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando metil 2-aminotiazol-5-carboxilato como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (14 mg, 10,7 %) . LCMS: m/e 683,3 (M-H)~, 2,36 min (método 4) . ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,18 (s, 1 H) , 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J= 8,24 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,84 (s, 1 H) , 4,69 (s, 1 H) , 3,16 (td, J=10, 99, 4,58 Hz, 1 H) , 2,79 - 2,86 (m, 1 H) , 2,39 - 2,45 (m, 1 H) , 1,77 (s, 3 H) , 1,11 (s, 3 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,04 (s, 3 H) , 1,02-2,25 (m, 20 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0,98 (s, 3 H) .
Exemplo 51
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando ácido 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico etil éster como a amina reagente. No momento de hidrólise do tiadiazol carboxilato, ocorreu descarboxilação como um produto secundário menor. 0 produto foi isolado como um sólido branco (9 mg, 9,9 %) . LCMS: m/e 640,3 (M-H)-, 2,53 min (método 4) . ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 11,84 (br. s., 1 H), 8,81 (s, 1 H) , 8,00 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,21 (d, J=7, 93 Hz, 2 H) , 5,30 (d, J=4,5 8 Hz, 1 H) , 4,79 (s, 1 H) , 4,64 (s, 1 H) , 3,07 - 3,15 (m, 1 H) , 2,57 - 2, 65 (m, 1 H) , 2,46 (d, J=13,7 3 Hz, 1 H), 2,07 - 2,16 (m, 2 H), 1,72 (s, 3 H) , 1,03 (s, 3 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0, 95 - 1, 93 (m, 18 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0, 92 (s, 3 H) , 0,90 (s, 3 H) .
Preparação de metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(3-(tert-butoxicarbonil(metil)amino)propilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 9.
A um frasco que contém ácido (IR, 3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(Prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilico (0,1 g, 0,175 mmol) foi adicionado cloreto de oxalilo (2M em DCM) (3 mL, 6,00 mmol). A mistura borbulhou vigorosamente durante vários minutos, depois o borbulhar cessou e a solução clara foi agitada à rt durante 3h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e concentrado duas vezes mais. O produto crú foi diluído com DCE (2 mL) e Base de Hunig (0,152 mL, 0,873 mmol) e ácido N-(3-aminopropil)-N-metilcarbâmico tert-butil éster (0,061 g, 0,324 mmol) foram adicionados à mistura. Após agitação da mistura durante 19h à rt, a mistura foi diluída com 10 mL de água e foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SC>4. O agente secante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Cromatografia flash
Biotage utilizando um gradiente 0-5% MeOH em DCM. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para originar metil 4-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(3-(tert-butoxicarbonil(metil)amino)propilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (122 mg, 0,164 mmol, 94 % rendimento) como uma espuma branca. LCMS: m/e 741,6 (M-H)~, 3,41 min (método 3) . ΤΗ NMR (500 MHz, CHLO- ROFORM-d) δ ppm 7,90 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,17 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 6,89 (br. s., 1 H) , 5,26 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 4,74 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 4,57 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,40 - 3, 04 (m, 5 H) , 2,81 (s, 3 H) , 2,51 (t, J=10,83 Hz, 1 H) , 2,19 - 2,04 (m, 2 H) , 1, 99 - 1, 87 (m, 1 H) , 1,68 (s, 3 H) , 1,45 (s, 9 H) , 0,98 (s, 3 H) , 1,52 - 0, 95 (m, 20 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,90 (s, 6 H) .
Preparação de metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-(3-(metilamino)propilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 10.
Um frasco de vidro contendo metil 4-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(3-(tert-butoxicarbonil(metil)amino)propilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (122 mg, 0,164 mmol) foi diluído com HC1 (4M em dioxano) (3 mL, 12,00 mmol) . A mistura foi agitada à rt. Após l,5h de agitação à rt, LC/MS indicou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto crú foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: m/e 641,5 (M-H)-, 2,73 min (método 3). Preparação de metil 4- ((IR, 3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-(3-(N-metilacetamido)propilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 11.
A uma solução de metil 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil- 3a-(3-(metilamino)propilcarbamoil)-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato, HC1 (111 mg, 0,164 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada Base de Hunig (0,058 mL, 0,330 mmol) e anidrido acético (0,023 mL, 0,247 mmol). A mistura foi agitada à rt durante 3h depois foi diluída com 7 mL de água e foi extraída com diclorometano (3x7 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SC>4. O agente secante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para originar o produto crú como uma espuma amarelo clara. 0 produto crú foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: m/e 683,5 (M-H)-, 2,87 min (método 3).
Exemplo 52
Preparação de ácido 4-( ( 1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8,8, 1 la-pentametil-3a- (3- (ti met ilacetamido) propilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a;5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) benzóico.
0 composto titulo foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para o procedimento geral para hidrólise do éster benzóico utilizando NaOH. 0 produto foi isolado como um sólido branco (62 mg, 56%). LCMS: m/e 669,4 (M-H) ”, 2,24 min (método 3). NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 7,98 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J=8,55 Hz, 2 H) , 6,93 (t, J=6,2 6 Hz, 1 H) , 5,29 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,74 (d, J=2,14 Hz, 1 H) , 4,58 (s, 1 H) , 3, 64 - 3,56 (m, 1 H) , 3,36 - 3,25 (m, 2 H) , 3,20 (td, J=l, 06, 4,43 Hz, 1 H) , 2,99 (s, 3 H) , 3,05 - 2, 96 (m, 1 H) , 2,58 - 2,50 (m, 1 H) , 2,13 (s, 3 H) , 1,69 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) , 0,98 (s, 3 H) , 2,16 - 0,95 (m, 23 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,92 (s, 6 H) .
Preparação de N-(3-aminopropil)acetamida, TFA
A uma solução de tert-butil 3-aminopropilcarbamato (0,1 g, 0,574 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado anidrido acético (0,060 mL, 0,631 mmol). A mistura foi agitada à rt durante l,5h e foi concentrada sob pressão reduzida para originar o produto acilado como uma película incolor, clara. A película foi dissolvida em diclorometano (5 mL) e TFA (0,2 mL, 2,60 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à rt durante 2h e uns 0,5 mL adicionais de TFA foi adicionado. A mistura foi agitada durante 3h tdepoishen foi concentrada sob pressão reduzida para originar o produto título (0,132g, 100%). O produto crú foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. ΤΗ NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3,29 (t, J=6,71 Hz, 2 H), 2,96 (t, J=7,17
Hz, 2 H), 1,99 (s, 3 H), 1,85 (quin, 2 H).
Exemplo 53
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(3-acetamidopropilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzóico.
O composto titulo foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando N-(3-aminopropil)acetamida, TFA como a amina reagente (4,08 equiv. de amina utilizada, 8.2 equiv. de Base de Hunig utilizada). O produto foi isolado como um sólido branco (77 mg, 90 %). LCMS: m/e 655,6 (M-H)~, 2,24 min (método 3). ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO~d) δ ppm 7,98 (d, J=7,93 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J=7, 93 Hz, 2 H) , 6,30 (t, J=6,26 Hz, 1 H) , 6,24 (t, J=6,41 Hz, 1 H) , 5,29 (d, J=5,80 Hz, 1 H) , 4,75 (s, 1 Η), 4,60 (s, 1 Η), 3,44 - 3,33 (m, 2 Η), 3,25 - 3,10 (m, 3 Η), 2,58 - 2,50 (m, 1 Η), 2,11 (dd, J=17,40, 6,41 Hz, 1 H) , 2,04 (s, 3 H) , 1,69 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0,98 (s, 3 H) , 2,06 - 0, 95 (m, 22 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,92 (s, 6 H) .
Preparação de ácido (IS,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,llaS,llbR,13aR,13bR)-l-isopropilo-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico. Intermediário 12.
A uma solução de (1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,1 laS,llbR,13aR,13bR)-benzil 9-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato (0,2 g, 0,302 mmol) em etanol (5 mL) , 1,4-dioxano (7 mL) , e ácido acético (0,5 mL, 8,73 mmol) foi adicionado Pd/C (10% por peso,) (0,1 g, 0,094 mmol). A mistura foi descarregada com N2 e foi colocada num agitador Parr sob 30 psi H2. Após 2 h, a reação foi verificada por ΤΗ NMR. O grupo benzilo tinha sido removido, mas o alqueno ainda permanecia. A mistura foi denovo descarregada com N2. Uns 50 mg adicionais de 10% Pd/C foi adicionado e a mistura foi pressurizada a 40 psi H2. Após agitação a mistura durante a noite, a reação foi removida do agitador Parr e o catalisador paládio foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para originar o produto esperado, ácido (IS,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,llaS,llbR,13aR,13bR)-l-isopropilo-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)-4a,5b,8,8,11a- pentametilicosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico (0,174 g, 100% rendimento), como um sólido branco. ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,91 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J=8,55 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 2,39 (dd, J=13,12, 3,05 Hz, 1 H) , 2,19 - 2,29 (m, 3 H) , 2,01 - 2,13 (m, 1 H) , 0,99 (s, 3 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,86 (d, J= 6,71 Hz, 3 H) , 0,79 - 1, 92 (m, 22 H) , 0,76 (d, J=6,71 Hz, 3 H) , 0,75 (s, 3 H) , 0,68 (s, 3 H) .
Preparação de metil 4- ( (IS,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(clorocarbonil)-1-isopropilo- 5a,5b,8,8,11a- pentametilicosahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 13.
A um frasco que contém ácido (IS,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,llaS,llbR,13aR,13bR)-l-isopropilo-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,11a- pentametilicosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico (0,154 g, 0,267 mmol) foi adicionado cloreto de oxalilo (2M em diclorometano) (5 mL, 10,00 mmol). A solução foi agitada à rt durante 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e foi dissolvida em diclorometano e concentrada duas vezes mais. O produto crú foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Preparação de metil 4- ( (IS,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,llaS,llbR,13aR,13bR)-1-isopropilo-5a,5b,8,8,1la-pentametil-3a-(2-(piridin-2-il)etilcarbamoil)icosahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 14.
A um frasco que contém metil 4- ((IS,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(clorocarbonil)-l-isopropil-5a,5b,8,8,11a- pentametilicosahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (77 mg, 0,13 mmol) em DCE (2 mL) foi adicionado base de Hunig (0,068 mL, 0,390 mmol), DMAP (1 mg, 8,19 ymol) e 2-(2-Aminoetil)piridina (0,031 mL, 0,260 mmol). A mistura foi agitada durante 2,5 horas à rt. A reação foi diluída com 5 mL de água e foi extraída com diclorometano (3x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SC>4. 0 agente secante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por Cromatografia flash Biotage utilizando um gradiente 0-75% acetato de etilo em hexanos. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas. O produto esperado, metil 4- ((IS,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,llaS,llbR,13aR,13bR)- 1-isopropilo-5a,5b,8,8,1la-pentametil-3a-(2-(piridin-2-il)etilcarbamoil)icosahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (0,062g, 0,091 mmol, 70,0 % rendimento), foi isolado como uma espuma branca. LCMS: m/e 679,7 (M-H)~, 3,09 min (método 3).
Exemplo 54
Preparação de ácido 4-( (IS,3aS,5aR,5bR,7aS,9S, llaS, 11 bR, 13aR, 13bR)-l-isopropilo-5a,5b,8,8,1la-pentametil-3a-(2- (piridin-2-il)etilcarbamoil)icosahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico .
O composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para o procedimento geral para a hidrólise do ácido benzóico utilizando hidróxido de sódio. O produto foi isolado como um amarelo claro (48 mg, 73 %) . LCMS: m/e 667, 6 (M-H)~, 2,32 min (método 3) . NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12,77 (br. s., 1 H) , 8,78 (br. s., 1 H) , 8,33 (br. s., 1 H) , 7,82 (d, J=7,93 Hz, 2 H) , 7,66 - 7,81 (m, 3 H), 7,31 (d, J=7,93 Hz, 2 H), 3,47 - 3,56 (m, 2 H) , 3, 05 - 3,20 (m, 2 H) , 2,37 - 2,46 (m, 1 H) , 1,98 - 2,23 (m, 3 Η), 1, 64 - 1,79 (m, 2 Η), 0,57 - 1, 63 (m, 42 Η). Preparação de metil 4- ((IS,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-l-isopropilo-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 15.
A um frasco que contém metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(clorocarbonil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro- lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (77 mg, 0,13 mmol) em DCE (2 mL) foi adicionado Base de Hunig (0, 0 68 mL, 0,390 mmol) , DMAP (1 mg, 8,19 pmol) e N,N-dimetiletilenediamina (0,029 mL, 0,260 mmol). A mistura foi agitada durante duas horas à rt. A reação foi extinta com 5 mL de água e foi extraída com diclorometano (3x5 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2S04. O agente secante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e foi purificado por Cromatografia flash Biotage utilizando um gradiente 0-10% MeOH em diclorometano. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para originar metil 4- ((IS,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-l-isopropilo-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato como uma espuma branca (37mg, 44 % rendimento) . LCMS: m/e 647,7 (M+H)+, 3,09 min (método 3).
Exemplo 55
Preparação de ácido 4- ( (IS,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,lias,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-l-isopropil-5a,5b,8,8, 11a-pentametilicosahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto titulo foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para o procedimento geral para a hidrólise do éster do ácido benzóico utilizando hidróxido de sódio. O produto foi isolado como uma película branca (3 mg, 8 %) . LCMS: m/e 631,7 (M-H)~, 2,31 min (método 3) . ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO~d) δ ppm 7,94 (d, J=7,94 Hz, 2 H) , 7,21 (d, J=7, 93 Hz, 2 H) , 7,02 (br. s., 1 H) , 3,40 -3,62 (m, 2 H) , 2,73 - 2,85 (m, 2 H) , 2,54 (s, 6 H) , 0,65 -2,73 (m, 48 H).
Exemplo 56
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-((S) -carboxi(fenil)metilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando (S)-metil 2-amino-2-fenilacetato como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (23 mg, 40%) . LCMS: m/e 692, 60 (M+H)+; 2,06 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,78 (d, J=7,93 Hz, 2 H) , 7,59 (d, J=5,19 Hz, 1 H) , 7,29 (d, J=7,32 Hz, 2 H) , 7,20 (t, J=7,48 Hz, 2 H) , 7,15 - 7,04 (m, 3 H) , 5,19 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 4,63 (d, J=5,19 Hz, 1 H) , 4,54 (s, 1 H) , 3,13 - 3,02 (m, 1 H) , 2,31 (d, J=12,82 Hz, 1 H) , 2,18-1,98 (m, 2 H) , 1,64 (s, 3 H) , 1,86 1,01 (m, 19 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,88 (s, 3 H) , 0,87 (s, 6 H) , 0,66 (s, 3 H) .
Exemplo 57
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-((S) -1-carboxietilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando (S)-metil 2-aminopropanoato como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (33 mg, 55%) . LCMS: m/e 630,50 (M+H)+, 2,01 min (método 1). NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,82 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,45 (d, J=6,10 Hz, 1 H) , 7,14 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,22 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J=1, 83 Hz, 1H) , 4,55 (s, 1H) , 3, 80 - 3,76 (m, 1 H) , 3, 08 - 2, 94 (m, 1H) , 2,59 - 2,49 (m, 1 H) , 2,19 - 1,99 (m, 2 H) , 1,65 (s, 3 H) , 1,18 (d, J=7,02 Hz, 3 H) , 1,81- 0,96 (m, 19 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,90 (s, 3 H) , 0,88 (s, 6 H) .
Exemplo 58
Preparação de ácido 4-( ( IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)-3a-((S)-l-carboxi-2-feniletilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,1la-peritametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando (S)-metil 2-amino-3-fenilpropanoato como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (28 mg, 46%) . LCMS: m/e 706, 60 (M+H)+, 2,13 min (método 1). TH NMR (500 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 7,82 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,28 - 7, 08 (m, 8 H) , 5,22 (d, J=4,5 8 Hz, 1 H) , 4,64 (d, J=2,14 Hz, 1 H) , 4,52 (s, 1 Η), 4,21 4,08 (m, 2 Η), 3,09 (dd, J=13,12, 4,88 Hz, 1 H), 2,98 (dd, J=13,12, 7,02 Hz, 1 H), 2,57 - 2,52 (m, 1 H), 2,13 - 1,97 (m 2 H) , 1,61 (s, 3 H) , 1,72 - 0, 96 (m, 19 H) , 0,93 (s, 6 H) , 0,88 (s, 3 H) , 0,88 (s, 6 H) .
Exemplo 59
Preparação de ácido 4-( (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)-3a-((S)-l-carboxi-3-metilbutilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro- lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando (S)-metil 2-amino-4-metilpentanoato como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (24 mg, 40%) . LCMS: m/e 672,58 (M+H)+, 2,08 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,82 (d, J=7,93 Hz, 2 H) , 7,49 (d, J=7,32 Hz, 1 H) , 7,15 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,23 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J=2,44 Hz, 1 H) , 4,55 (s, 1 H) , 4,19 - 4,04 (m, 1 H) , 3, 03-2, 96 (m, 1 H) , 2, 63 - 2,53 (m, 1 H) , 2,23 (d, J=12,82 Hz, 1 H) , 2,06 (dd, J=17,40, 6,71 Hz, 1 H) , 1,65 (s, 3 H) , 1, 86 - 0, 96 (m, 22 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,93 (s, 3 H) , 0,90 (s, 3 H) , 0,88 (s, 6 H) , 0,86 (d, J=6,41 Hz, 3 H) , 0, 84 (d, J=6,41 Hz, 3 H) .
Exemplo 60
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,lias,llbR,13aR,13bR)-3a-(4-clorobenzilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1- en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzdico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando (4-clorofenil)metanamina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (44 mg, 71%) . LCMS: m/e 682,53 (M+H)+, 2,22 min (método 1). ΤΗ NMR (5,00 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,22 (t, J=6,26 Hz, 1 H) , 7,85 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,42 - 7,33 (m, 2 H) , 7,27 (d, J=8,55 Hz, 2 H) , 7,20 (d, J=7, 93 Hz, 2 H) , 5,24 (d, J=4,58 Hz, 1H) , 4,67 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,32 - 4,23 (m, 1 H), 4,21 - 4,13 (m, 1 H) , 3,03 (td, J=10, 99, 3, 97 Hz, 1 H) , 2,56 (d, J=19,84 Hz, 1 H), 2,24 - 2,15 (m, 1 H), 2,07 (dd, J=17,85, 6,87 Hz, 1 H) , 1,64 (s, 3 H) , 1, 88 - 0, 97 (m, 19 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,89 (s, 6 H) , 0,83 (s, 3 H) .
Exemplo 61
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-((S) -1-carboxi-2-metilpropilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para o procedimento geral para formação de amida C-28 e hidrólise utilizando (S)-metil 2-amino-3-metilbutanoato como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (30 mg, 50%) . LCMS: m/e 658,56 (M+H)+, 2,04 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,85 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,41 (d, J=8,24 Hz, 1 H) , 7,21 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,24 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J=2,14 Hz, 1 H) , 4,54 (s, 1 H) , 4,06 (t, J=7,17
Hz, 1 H) , 3, 06 - 2, 94 (m, 1 H) , 2, 69 - 2,56 (m, 1 H) , 2,27 (br. s., 1 H) , 2,17 - 2,02 (m, 2 H) , 1, 98 - 1, 89 (m, 1 H) , 1,65 (s, 3 H) , 1,77 - 1,59 (m, 3 H) , 1,50 (t, J=ll,14 Hz, 10 H) , 1,30 - 0, 97 (m, 5 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,92 - 0,85 (m, 15 H).
Exemplo 62
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(carboximetilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a, 4,5,5a, 5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando metil 2-aminoacetato como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (10 mg, 17%). LCMS: m/e 616,48 (M+H) +, 2,01 min (método 1). NMR (500 MHz, DATSO~d6) δ ppm 7,78 (d, J=7,93 Hz, 2 H), 7,17 (br. s., 1 H) , 7,08 (d, J=7,32 Hz, 2 H) , 5,21 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,67 (s, 1 H) , 4,55 (s, 1 H) , 3, 49 - 3,40 (m, 2 H) , 3,05 (t, J=10,38 Hz, 1 H) , 2,58 - 2,53 (m, 1 H) , 2,16 - 1,98 (m, 2 H) , 1,64 (s, 3 H) , 1, 84 - 0, 97 (m, 19 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,91 (s, 3 H), 0,88 (d, J=2,75 Hz, 6 H).
Exemplo 63
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((S)-1-carboxi-3-(metiltio)propilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando (S)-metil 2-amino-4-(metiltio)butanoato como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (33 mg, 54%) . LCMS: m/e 690,56 (M+H)+, 2,04 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO~d6) δ ppm 7,82 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,33 (d, J=5,80 Hz, 1 H) , 7,15 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,22 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 4,67 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 3,92 (d, J=5,4 9 Hz, 1 H) , 3,11 - 2,98 (m, 1 H) , 2,61 - 2,53 (m, 1 H) , 2,42 (t, J=7,7 8 Hz, 2 H) , 2,13 - 2,04 (m, 2 H) , 2,01 (s, 3 H) , 1,65 (s, 3 H) , 2,00 - 0, 98 (m, 21 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,88 (s, 6 H) .
Exemplo 64
Preparação de ácido 4-(( IR, 3 aS, SaR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)-3a-(3-amino-2-hidroxipropilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 1,3- diaminopropan-2-ol como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (31 mg, 50%) . LCMS: m/e 631,56 (M+H)+, 2,11 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,72 (d, J=7,93 Hz, 2 H) , 7,60 (d, J=5,19 Hz, 1 H) , 6,95 (d, J=7, 94 Hz, 2 H) , 5,18 (d, J=5,19 Hz, 1 H) , 4,67 (br. s., 1 H) , 4,55 (br. s., 1 H) , 3,44 - 3, 38 (m, 1 H) , 3,21 - 2,88 (m, 4 H) , 2, 69-2,58 (m, 1 H) , 2,45 - 2,35 (m, 1 H) , 2,14 (d, J=13,73 Hz, 1 H) , 2,05 (dd, J=16,48, 6,10 Hz, 1 H) , 1,64 (s, 3 H) , 1,85 - 0, 98 (m, 19 H) , 0,95 (s, 6 H) , 0,92 (d, J=4,88 Hz, 3 H) , 0,88 (s, 3 H) , 0,87 (s, 3 H) .
Exemplo 65
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-((S) -1-carboxi-2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8, 11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzdico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando ácido (S)— 2 — amino-3-(dimetilamino)propanóico como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (15 mg, 24%) . LCMS: m/e 673,60 (M+H)+, 2,04 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO- de) δ ppm 7,83 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,41 - 7,28 (m, 1 H) , 7,18 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 5,23 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 4,67 (s, 1 H) , 4,55 (s, 1 H) , 4,21 - 4,11 (m, 1 H) , 3,10 - 2,99 (m, 1 H) , 2,89 - 2, 69 (m, 2 H) , 2,55 - 2,52 (m, 1 H) , 2,44 (s, 6 H) , 2,15 - 2,03 (m, 2 H) , 1,65 (s, 3 H) , 1, 90 - 1,02 (m, 19 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,94(s, 3 H) , 0,93 (s, 3 H), 0,88 (s, 6 H).
Exemplo 66
Procedimentos para a preparação de ácido 5- ((IR, 3aS, 5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a- (2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)tiofeno-2-carboxílico.
Preparação de (1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR)-N-(2-(dimetilamino)etil)-5a,5b,8,8,1 la-pentametil- 9-oxo-l-(prop-l-en-2-il)icosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamida. Intermediário 16.
A uma mistura de NI,Nl-dimetiletano-1,2-diamina (74,5 mg, 0,845 mmol), Base de Hunig (0,369 mL, 2,114 mmol) e DMAP (5,16 mg, 0,042 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado cloreto de (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaR,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-l-(prop-l-en-2-il)icosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carbonilo (200 mg, 0,423 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 16 h. LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol e a solução clara foi purificada por HPLC preparativa para providenciar o composto título como um óleo incolor (150 mg, 68%). LCMS: m/e 525,56 (M+H)+, 2,27 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 6,89 (t, J=5, 04 Hz, 1 H) , 4,72 (d, J=2,14 Hz, 1 H) , 4,58 (s, 1 H) , 3,59 - 3,34 (m, 2 H) , 3,12 (td, J=ll,06, 4,12 Hz, 1 H) , 2,67 (t, J=5,80 Hz, 2 H), 2,53 - 2,43 (m, 2 H), 2,41 (s, 6 H) , 2,40 - 2,32 (m, 1 H) , 2,07 - 2,03 (m, 1 H) , 1,97 - 1,84 (m, 2 H) , 1,78 (dd, J=ll, 60, 7, 93 Hz, 1 H) , 1,71 (dd, J=13,12, 2,44 Hz, 1 H), 1,67 (s, , 3 H), 1,62 - 1,22 (m, 14 H) , 1,21 - 1,11 (m, 1 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 1, 04 - 0, 97 (m, 1 H) , 0,97 (s, 6 H) , 0,91 (s, 3 H) . Preparação de metil 5- ( (1R,3aS,5aR,5bR,7aRllaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)tiofeno-2-carboxilato. Intermediário 17.
A (1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aR, 13aR, 13bR)-N-(2- (dimetilamino)etil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-9-oxo-l-(prop-l-en-2-il)icosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamida (150 mg, 0,286 mmol) em THF (5 mL) a -78 °C foi adicionado KHMDS (1,143 mL, 0,572 mmol), a mistura da reação foi agitada durante 15 minutos a -78 °C. depois 1,1,1- trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (112 mg, 0,314 mmol) em THF (15ml) e tolueno (5 ml) foi adicionado lentamente durante 20 minutos a -78 °C. A mistura da reação foi agitada durante 2 horas a -78 °C. TLC indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi extinta com água, extraída com acetato de etilo (3x5 mL), os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o crú (1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaR,13aR, 13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il trifluorometanossulfonato 100 mg como um óleo vermelho pálido.
Uma mistura de (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaR,13aR, 13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il trifluorometanossulfonato (100 mg, 0,152 mmol), ácido 5-(metoxicarbonil)tiofen-2-il borónico (36 mg, 0,228 mmol), tetraguis(trifenilfosfina)paládio(0) (5,2 mg, 0,0045 mmol) e carbonato de sódio (48 mg, 0,456 mmol) em água (1 mL) e DME (1 mL) foi aquecida até 90 °C durante 2 horas. A mistura da reação foi extinta com água destilada, extraída com acetato de etilo (3x5 mL), os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o produto desejado como um óleo castanho (60 mg, 32%) . LCMS: m/e 647,63 (M-H)-, 2,67 min (método 1).
Preparação de ácido 5- ((IR, 3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a- (2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(Prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)tiofeno-2-carboxílico.
Uma mistura de metil 5-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)tiofeno-2-carboxilato (60 mg, 0,092 mmol) e hidróxido de sódio (0,028 mL, 0,277 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida até 70 °C durante 3 horas. LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa para originar o composto titulo como um sólido branco (6,4 mg, 10%). LCMS: m/e 635,35 (M+H)+, 2,18 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm 7,49 (t, J=5,65 Hz, 1 H), 7,37 (br. s., 1 H), 6,86 (d, J=3,66 Hz, 1 H) , 5,72 (d, J=4, 88 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J=2,44 Hz, 1 H) , 4,55 (s, 1 H) , 3,21 (td, J=13,20, 6,56 Hz, 1 H) , 3,08 -2,98 (m, 2 H) , 2,61 - 2,53 (m, 1 H) , 2,26 (td, J=6,79, 2,29 Hz, 2 H) , 2,15 (s, 6 H) , 2,15 - 2,06 (m, 2 H) , 1,64 (s, 3 H) , 1,82 - 1, 04 (m, 19 H) , 1,03 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,91 (s, 3 H) , 0,87 (s, 3 H) .
Preparação de (1 R,3aS,5aR,5bR,7aRllaR, 13aR, 13bR)- 5a,5b,8,8,lla-pentametil-9-oxo-l-(prop-l-en-2-il)-N-(2-(piridin-2-il)etil)icosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamida. Intermediário 18.
0 composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaR,llbR,13aR,13bR)-N-(2-(dimetilamino)etil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-9-oxo-l-(prop-l-en-2-il)icosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamida utilizando NI ,Nl-diisopropiloetano-1,2-diamina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (150 mg, 64%) . LCMS: m/e 559,25 (M+H)+, 2,25 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO~d) δ ppm 8,51 (d, J=3,97
Hz, 1 H) , 7,62 (td, J=7, 63, 1,83 Hz, 1 H) , 7,22 - 7,10 (m, 2 H) , 6,71 (t, J=5,34 Hz, 1 H) , 4,72 (d, J=2,14 Hz, 1 H) , 4,58 (s, 1 H) , 3, 80 - 3,58 (m, 2 H) , 3,08 (td, J=ll,14, 3,97 Hz, 1 H) , 3,03 - 2, 92 (m, 2 H) , 2,58 - 2,29 (m, 4 H) , 1,96 (dt, J=13,35, 3, 09 Hz, 1 H) , 1, 92 - 1,82 (m, 2 H) , 1,70 - 1, 65 (m, 2 H) , 1,66 (s, 3H) , 1,56 (t, J=ll,44 Hz, 1 H) , 1,50 - 14 (m, 13 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 1,04 - 0,95 (m, 1 H) , 0,93 (s, 3 H) , 0,88 (s, 3 H) , 0,86 (s, 3 H) .
Exemplo 67
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(2-(diisopropiloamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando N1,N1-diisopropiloetano-1,2-diamina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (19 mg, 31%) . LCMS: m/e 685,39 (M+H)+, 2,22 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,95 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,63 (br. s., 1 H) , 7,16 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,28 (d, J=4,58
Hz, 1 H) , 4,74 (s, 1 H) , 4,58 (s, 1 H) , 3, 65 - 3,43 (m, 2 H) , 3,43 - 3,32 (m, 2 H) , 3,21 - 3,08 (m, 1 H) , 3,01 - 2,78 (m, 2 H) , 2,48 (td, J=12,13, 3,51 Hz, 1 H) , 1,25 (t, J=5, 95
Hz, 12 H) , 2,30 - 0, 99 (m, 21 H) , 0,98 (s, 3 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,91 (s, 6 H) .
Exemplo 68
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-((S) -1-(dimetilamino)propan-2-ilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando (S)-N1,N1- dimetilpropano-1,2-diamina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (39 mg, 76%) . LCMS: m/e 643,58 (M+H)+, 2,25 min (método 1) . NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO- D) δ ppm 7,93 (d, J=7,94 Hz, 2 H) , 7,18 (d, J= 8,24 Hz, 2 H) , 5,29 (d, J=5,19 Hz, 1 H) , 4,72 (d, J=10,07
Hz, 1 H) , 4,56 (br. s. 1 H) , 4,38 - 4,04 (m, 1 H) , 3,30- 3.02 (m, 1 H) , 2,77 - 2,30 (m, , 8 H) , 1,65 (s, 3 H) , 2,23 - 1.03 (m, 25 H) , 0,99 (d, J=3, 97 Hz, 3 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,94 (d, J=3,97 Hz 3 H), 0,92 (s, 6 H).
Exemplo 69
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-metoxietilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto titulo foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 2-metoxietanamina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (31 mg, 50%) . LCMS: m/e 616,47 (M+H)+, 2,18 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 8 ppm 7,98 (d, J=7,93 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 5,98 (t, J=5,49 Hz, 1 H), 5,29 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,75 (d, J=1, 83 Hz, 1 H) , 4,59 (s, 1 H) , 3,57 -3,37 (m, 4 H) , 3,36 (s, 3 H) , 3,14 (td, J=ll,06, 4,12 Hz, 1 H), 2,56 - 2,41 (m, 1 H), 2,10 (dd, J=17,24, 6,56 Hz, 1 H), 1,96 (d, J=10,38 Hz, 1 H) , 1,68 (s, 3 H) , 1,82 - 1,01 (m, 19 H) , 1,00 (s, 6 H), 0,97 (s, 3 H) , 0,92 (d, J=l,83 Hz, 6 Η) .
Exemplo 70
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(2-(dietilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,ll,lla,llb,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta Talcrisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando N1,N1-dietiletano-1,2-diamina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (30 mg, 49%) . LCMS: m/e 657,51 (M+H)+, 2,27 min (método 1) . NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,93 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,48 (br. s., 1 H) , 7,15 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 5,29 (d, J=5,19 Hz, 1 H) , 4,73 (s, 1 H) , 4,58 (s, 1 H) , 3, 69 - 3,48 (m, 2 H) , 3,19 - 3,08 (m, 1 H) , 3, 02 - 2,89 (m, 6 H) , 2,52 - 2,40 (m, 1 H) , 1,67 (s, 3 H) , 1,28 - 1,22 (m, 6 H) , 2,18 - 0,99 (m, 21 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,95 (s, 6 H) , 0,91 (s, 6 H) .
Exemplo 71
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(2,3-dihidroxipropilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28, e hidrólise utilizando 3- aminopropano-1,2-diol como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (33 mg, 55%) . LCMS: m/e 632,44 (M+H)+, 2,08 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,97 (d, J=7,94 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J= 8,24 Hz, 2 H) , 6,03 (t, J=5,95 Hz, 1 H) , 5,29 (d, J=5,49
Hz, 1 H) , 4,75 (s, 1 H) , 4,61 (s, 1 H) , 3,81 - 3,73 (m, 1 H) , 3,62 - 3,51 (m, 2 H) , 3,52 - 3,35 (m, 2 H) , 3,19 - 3,03 (m, 1 H), 2,58 - 2,40 (m, 1 H), 2,11 (dd, J=17,09, 6,71 Hz, 1 H) , 2,02 - 1, 89 (m, 1 H) , 1,69 (s, 3 H) , 1,82 - 1, 02 (m, 19 H) , 1,01 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0,98 (s, 3 H) , 0,92 (s, 6 H) .
Exemplo 72
Preparação de ácido 4-( ( IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(etil(2-hidroxietil)amino)etilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 2-((2-aminoetil)(etil)amino)etanol como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (37 mg, 72%) . LCMS: m/e 673,56 (M+H)+, 2,15 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,55 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,78 (d, J=1, 83 Hz, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 4,06 (t, J=5,04 Hz, 2 H) , 3, 88 - 3, 64 (m, 2 H) , 3,55 - 3,35 (m, 6 H) , 3,14 (t, J=11,29 Hz, 1 H) , 2, 62 - 2,47 (m, 1 H) , 2,29 - 2,14 (m, 2 H) , 1,39 (t, J=7, 17 Hz, 3 H) , 2,13 - 1,09 (m, 19 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 73
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(2-((2-hidroxietil) (metil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8, 11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto titulo foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 2-((2-aminoetil)(metil)amino)etanol como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (30 mg, 56%) . LCMS: m/e 659,48 (M+H)+, 2,15 min (método 1). TH NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,27 Hz, 1 H) , 4,78 (d, J= 1,22 Hz, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 4,05 (t, J=5,04 Hz, 2 H) , 3, 89 - 3, 68 (m, 2 H) , 3, 60 - 3,38 (m, 4 H) , 3,22 - 3,10 (m, 1 Η), 3,04 (s, 3 Η), 2,54 (td, J=12,21, 3,36 Hz, 1 H) , 2,28-2,20 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 H) , 2,11 - 1,09 (m, 19 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0, 99 (s, 3 H) .
Exemplo 74
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR, 13bR) -3a-(2-(2-hidroxietilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 2 — (2 — aminoetilamino)etanol como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (32 mg, 56%) . LCMS: m/e 645,54 (M+H)+, 2,13 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, ácido acético-d4) 8 ppm 8,03 (d, J=8,54 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24
Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,5 8 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 4,10 - 3,92 (m, 2 H) , 3, 84 - 3, 60 (m, 2 H) , 3,46 -3,28 (m, 4 H) , 3,24-2, 95 (m, 1 H) , 2,56 (td, J=12,13, 3,20 Hz, 1 H), 1,74 (s, 3 H), 2,28 - 1,19 (m, 21 H), 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 75
Procedimentos para a preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,11 bR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil- 3a-(2-(N-metilacetamido)etilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzdico.
Preparação de metil 4- ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(tert-butoxicarbonil(metil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8, 11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 19
A uma mistura de tert-butil 2- aminoetil(metil)carbamato (17,68 mg, 0,101 mmol), Base de Hunig (0,053 mL, 0,304 mmol) e DMAP (1,240 mg, 10,15 pmol) em DCM (1 mL) foi adicionado metil 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(clorocarbonil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11, 11 a, 11 b, 12,13,13a, 13b-octadecahidro-l H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (60 mg, 0,101 mmol) em DCM (1 mL) . A mistura da reação foi agitada durante 1 hora. LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi extinta com água destilada, extraída com DCM (3x3 mL) . Todos os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o produto desejado como sólido branco (65 mg, 88%). LCMS: m/e 729,61 (M+H)+, 2,72 min (método 1).
Preparação de metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-(2-(metilami- no)etilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,lia,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 20.
Uma mistura de metil 4-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR, llaS,ll bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(tert-butoxicarbonil(metil)ami no) etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11, 11 a, 11 b, 12,13,13a, 13b- octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (65 mg, 0,089 mmol) e 4N HC1 (0,111 mL, 0,446 mmol) em DCM (1 mL) foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida para providenciar o produto desejado como sólido branco (45 mg, 80%). LCMS: m/e 629,52 (M+H)+, 2,65 min (método 1).
Preparação de ácido 4-( ( 1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-3a-(2-(N-metilacetami- do)etilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b- octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando metil 4-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbr,13aR,13bR)-5a,5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(2-(metilamino)etilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il) -2,3,3a, 4,5, 5a,5b,6,7,7a,8,11,a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato como a amina reagente e cloreto de acetilo como o reagente cloreto ácido. 0 produto foi isolado como um sólido branco (35 mg, 75%). LCMS: m/e 657,53 (M+H)+, 2,13 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,27 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,64 (br. s., 1 H) , 3,72 - 3,41 (m, 4 H) , 3,20- 3,15 (m, 1 H) , 3,14 (s, 3 H) , 2, 68 - 2,48 (m, 1 H) , 2,18 (s, 3 H) , 1,73 (s, 3 H) , 2,26 - 1,17 (m, 21 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,66 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 76
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(bis(2-hidroxietil)amino)etilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 2,2'-(2-aminoetilazanediil)dietanol como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (14 mg, 28%) . LCMS: m/e 689,56 (M+H)+, 2,11 min (método 1). NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 5,50-5,29 (m, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 4,11 (t, J=4,58 Hz, 4 H) , 3, 95 - 3,72 (m, 2 H) , 3,62 (d, J=4,58 Hz, 6 H) , 3,25 - 3, 06 (m, 1 H) , 2,54 (td, J=12,59, 2, 90 Hz, 1 H) , 1,74 (s, 3 H) , 2,34 - 1,21 (m, 21 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0, 99 (s, 3 H) .
Exemplo 77
Procedimentos para a preparação de ácido 4-( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((2-(dimetilamino)etil)(2-hidroxietil)carbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
Preparação de 2-hidroxietil 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((2-(dimetilamino)etil) (2-hidroxietil)carbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(Prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 21.
A uma mistura de metil 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcar- bamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,3b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (30 mg, 0, 047 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado 60% hidreto de sódio (3,73 mg, 0,093 mmol) sob atmosfera de nitrogénio. A mistura da reação foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. (2-bromoetoxi) (tert- butil)dimetilsilano (13,39 mg, 0,056 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogénio à temperatura ambiente. A mistura da reação foi aquecida até 78 °C durante 18 horas. A mistura da reação foi extinta com água, extraída com DCM (3x4 mL) , os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob reduzida para providenciar o intermediário desejado como óleo incolor. A este intermediário em DCM (1 mL) foi adicionado TBAF (16,46 mg, 0,047 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 20 minutos. LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida para providenciar o composto título como sólido branco (6 mg, 33%) . LCMS: m/e 717,64 (M+H)+, 2,27 min (método 1) .
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((2-(dimetilamino)etil) (2-hidroxietil)carbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
Uma mistura de 2-hidroxietil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((2-(dimetilamino)etil)(2-hidroxietil)carbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11, 11 a, 11 b, 12,13,13a, 13b- octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (6 mg, 8,37 pmol) e hidróxido de sódio (0,042 mL, 0,042 mmol) em dioxano (1 mL) foi aquecida até 78 °C durante 3 horas. A solução foi diluída com água e filtrada. A solução clara foi purificada por HPLC preparativa para providenciar o composto título como um sólido branco (5 mg, 84%) . LCMS: m/e 673,58 (M+H)+, 2,08 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,55 Hz, 2 H), 5,43 - 5,31 (m, 1 H), 4,78 (d, J=l,53 Hz, 1 H) , 4,66 (s, 1 H) , 4,26 - 4,13 (m, 2 H) , 3, 90 - 3, 78 (m, 2 H) , 3,75 - 3, 63 (m, 4 H) , 3,30 (s, 6 H) , 3,20 - 3, 07 (m, 1 H) , 2, 60 - 2,45 (m, 1 H) , 1,74 (s, 3 H) , 2,26 - 1,22 (m, 21 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0, 99 (s, 3 H) .
Exemplo 78
Procedimentos para a preparação de ácido 4- ( (IS,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-l-isopropilo-5a,5b,8,8,11a-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
Preparação de metil 4- ((IS,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-l-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 22.
Uma mistura de metil 4-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (27 mg, 0,042 mmol) e Pd/C (14,30 mg, 0,013 mmol) em ácido acético (4 mL) e MeOH (4 mL) foi reagida no agitador Parr durante 18 horas sob 40 psi. A mistura da reação foi filtrada através de celite para remover Pd/C. Os filtrados foram
concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol e depois purificado por HPLC preparativa para providenciar o composto título como um sólido branco (6 mg, 22%). LCMS: m/e 645,62 (M+H)+, 2,87 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 7,98 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7.27 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 3,94 (s, 3H) , 3,74 (t, J=5, 95 Hz, 2 H) , 3,43 - 3,32 (m, 2 H) , 2,95 (s, 6 H) , 2,59-2,48 (m, 1 H) , 2,42 - 2,31 (m, 1 H) , 2.28 - 1,10 (m, 22 H) , 1,07 (d, J=3,97 Hz, 6 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) , 0,91 (d, J=6,71 Hz, 3 H) , 0, 82 (d, J=6,71 Hz, 3 H) .
Preparação de ácido 4- ( (IS,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-l-isopropilo-5a;5b,8,8,11a-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
Uma mistura de metil 4-( (IS,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)- 1- isopropilo-5a,5b,8,8,lla-pentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (6 mg, 9,30 pmol) e hidróxido de sódio (0,037 mL, 0,037 mmol) em dioxano (1 mL) foi aquecida durante 3 horas a 78 °C: A mistura da reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa para providenciar o composto titulo como um sólido branco (2,2 mg, 36%). LCMS: m/e 631,59 (M+H)+, 2,29 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,38 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 3,74 (t, J=6,10 Hz, 2 H) , 3,46 - 3,33 (m, 2 H) , 2,96 (s, 6 H) , 2, 63 - 2,47 (m, 1 H) , 2,44 - 2,27 (m, 1 H) , 2,25 - 1,15 (m, 22 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0,91 (d, J= 6,71 Hz, 3 H) , 0,82 (d, J=6,71 Hz, 3 H) .
Exemplo 79
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-carboxi-2-hidroxietilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando metil 3-amino-2-hidroxipropanoato como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (22 mg, 40%) . LCMS: m/e 646,34 (M+H)+, 2,04 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,64 (s, 1 H) , 4,55 - 4,45 (m, 1 H) , 3,81 - 3,68 (m, 2 H) , 3,22 - 3,06 (m, 1 H) , 2,71 - 2,53 (m, 1 H) , 2,26 - 2,13 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 H) , 2,03 - 1,18 (m, 19 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 80
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-((carboximetil)(metil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b- octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando etil 2-((2-aminoetil)(metil)amino)acetato como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (40 mg, 83%) . LCMS: m/e 673,38 (M+H)+, 2,08 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético~d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,30 (d, J=8,55 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 4,03 (s, 2 H) , 3, 88 - 3, 65 (m, 2 H) , 3,49 (t, J=5,80 Hz, 2 H) , 3,19 - 3,12 (m, 1 H) , 3,11 (s, 3 H) , 2, 63 - 2,48 (m, 1 H) , 1,74 (s, 3 H) , 2,29 - 1,18 (m, 21 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 81
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(2-(carboximetilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto titulo foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando metil 2-(2-aminoetilamino)acetato como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (26 mg, 64%). LCMS: m/e 659,38 (M+H)+, 2,08 min (método 1). 2Η NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,5 8 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3,98 (d, J=2,75 Hz, 2 H) , 3, 84 - 3,72 (m, 1 H) , 3,66 (ddd, J=14,80, 5,49, 5,34 Hz, 1 H), 3,40 (t, J=5,65 Hz, 2 Η), 3,13 (td, J=10,99, 3,97 Hz, 1 H), 2,70 - 2,47 (m, 1 H), 2,25 - 2,13 (m, 2 H), 1,75 (s, 3 H), 2,02 - 1,17 (m, 19 H), 1,09 (s, 3 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0, 99 (s, 3 H) .
Exemplo 82
Preparação de 4-( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-3a-(2-sulfonatoetilcarbamoil) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoate de sódio .
A uma solução de ácido 2-aminoetanossulfónico (19,05 mg, 0,152 mmol) e trietilamina (0,141 mL, 1,015 mmol) em água (1 mL) foi adicionado metil 4- ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(clorocarbonil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2- il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (80492— 081) (30 mg, 0,051 mmol) e trietilamina (0,141 mL, 1,015 mmol) em dioxano (1 mL) . A mistura da reação foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. LCMS indicou a formação do intermediário desejado. À mistura da reação foi depois adicionado IN hidróxido de sódio (0,099 mL, 0,099 mmol) e aquecida até 78 °C durante 3 horas até LCMS indicar o consumo do material de partida. A mistura da reação foi filtrada e a solução clara foi purificada por HPLC preparativa para providenciar o composto titulo como um sólido branco (15 mg, 49%). LCMS: m/e 666,32 (M+H)+, 2,04 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,90 (d, J=7,93 Hz, 2 H), 7,69 (t, J=5,34 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=8,24
Hz, 2 H) , 5,30 (d, J=5,19 Hz, 1 H) , 4,75 (s, 1 H) , 4,61 (s, 1 H) , 3,79 - 3,55 (m, 2 H) , 3,19 - 3,08 (m, 1 H) , 3,05 -2,91 (m, 2 H) , 2,59 (t, J=13,73 Hz, 1 H) , 2,22 - 2, 09 (m, 2 H) , 1,72 (s, 3 H) , 1,96 - 1,15 (m, 19 H) , 1,06 (s, 6 H) , 1,05 (s, 3 H) , 0,98 (s, 3 H) , 0,96 (s, 3 H) .
Exemplo 83
Procedimentos para a preparação de ácido 4- ( (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-( (carboximetil) (etil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzbico.
Preparação de metil 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, llaS,llbR,13aR, 13bR)-3a-(2-(2-metoxi-2-oxoetilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) -2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 23.
A uma solução de metil 2-(2-aminoetilamino)acetato (33,5 mg, 0,254 mmol) , Base de Hunig (0, 089 mL) , 0,507 mmol) e DMAP (20, 66 mg, 0,169 mmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionado metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(clorocarbonil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,lia,11b,12,13,13a,13b- octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (100 mg, 0,169 mmol) em DCM (1,5 mL) . A mistura da reação foi agitada a 20 °C durante três horas. LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi extinta com água destilada, extraída com DCM (3 x 4mL) . Todos os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o composto título como um sólido branco (90 mg, 76%). LCMS: m/e 713,45 (M-H)~, 2,75 min (método 1). Preparação de ácido 4-( (R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)-3a-(2-((carboximetil)(etil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
Uma mistura de metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-metoxi-2-oxoetilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,112,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (50 mg, 0,071 mmol), iodoetano (0,047 mL, 0,571 mmol) e carbonato de potássio (19,72 mg, 0,143 mmol)) em acetonitrilo (2,0 mL) e dioxano (2,0 mL) foi aquecida durante 8 horas. LCMS indicou a formação do produto desejado e consumo do material de partida. A mistura da reação foi extinta com água destilada, extraída com DCM (3x3 mL) . Todos os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o intermediário crú metil 4- ((R,3aS,5aR,5bR,7aR, llaS,llbR,13aR,13bR)-3a- (2-(etil (2-metoxi-2-oxoetil) amino)etilcarbamoil)-5a,5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11, 11 a, 11 b, 12,13,13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. A este intermediário em dioxano (1 mL) foi adicionado IN hidróxido de sódio (0,224 mL, 0,224 mmol) . A mistura da reação foi aquecida até 78 °C durante 3 horas até LCMS indicar o consumo do material de partida. A mistura da reação foi filtrada e a solução clara foi purificada por HPLC preparativa para providenciar o composto título como um sólido branco (29 mg, 59%). LCMS: m/e 687,40 (M+H)+, 2,11 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 4,02 (s, 2 H) , 3, 85 - 3, 63 (m, 2 H) , 3,58 - 3,37 (m, 4 H) , 3,22 - 3,01 (m, 1 H) , 2, 69 - 2,43 (m, 1 H) , 1,73 (s, 3 H) , 2,30 -1,20 (m, 24 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,07 (s,, 3 H) , 1,06 (s,, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 84
Preparação de ácido 4-( (IR,3aS,5aR,5bR, 7aR, llaS, 11 bR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-3a- (vinilcarbamoil)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando cloreto de 2-cloroetanamínio como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (9 mg, 58%). LCMS: m/e 584,30 (M+H)+, 2,37 min (método 1). ΤΗ NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 7,98 (br, s., 2 H) , 7,26 - 7,20 (m, 2 H) , 5,31 (d, J=4,52 Hz, 1 H) , 4,78 (br, s., 1 H) , 4,62 (br, s., 1 H) , 4,18 (t J=10, 67 Hz, 1 H) , 3,91 (t, J=9,16 Hz, 2 H) , 3,18 - 2,98 (m, 1 H) , 2,61 - 1,10 (m, 25 H) , 1,01 (s., 3 H) , 1,00 (s., 3 H) , 0,98 (s., 3 H) , 0,94 (s., 6 H) .
Exemplo 85
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propil)carbamoil)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,lla-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 4-(3-aminopropil)tiomorfolina 1,1-dióxido como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (27 mg, 65%) . LCMS: m/e 733.44 (M+H)+, 2.11 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) 8 ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3,85 (br. s., 4 H) , 3,60 (br. s., 4 H) , 3, 49 - 3,33 (m, 2 H) , 3,33 - 3,25 (m, 2 H) , 3,15 (td, J=11,06, 4,73 Hz, 1 H), 2,66-2,54 (m, 1 H), 2,26 - 2,13 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 H) , 2,03 - 1, 09 (m, 21 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 86
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(3-(1H-imidazol-l-il)propilcarbamoil)-5,a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 3-(lH-imidazol-l-il)propan-l-amina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (7 mg, 23%) . LCMS: m/e 666,39 (M+H)+, 2,15 min (método 1). NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 9, 05 - 8, 94 (m, 1 H) , 8,03 (d, J= 8,24 Hz, 2 H) , 7,59 (d, J=14,65 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 5,37 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 4,36 (t, J=6, 87 Hz, 2 H) , 3,47 - 3,31 (m, 2 H) , 3,17 (td, J=11,06, 4,12 Hz, 1 H) , 2, 69 - 2,54 (m, 1 H) , 2,30-2,13 (m, 4 H) , 1,75 (s, 3 H) , 2,03 - 1,07 (m, 19 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 87
Preparação de ácido 4-( (IR, 3aS,5aR,5bR,7aR, llaS,llbR,13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-3a-(3-(2-oxopirrolidin-l-il)propilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto titulo foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 1 — (3 — aminopropil)pirrolidin-2-ona como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (17 mg, 47%) . LCMS: m/e 683,42 (M+H)+, 2,18 min (método 1). 2Η NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 Η), 4,64 (s, 1 Η), 3, 62 - 3,42 (m, 3 Η), 3,42 - 3,29 (m, 2 Η), 3,27 - 3,13 (m, 2 Η), 2, 66-2,58 (m, 1 Η), 2,56 (t, J=8,09 Hz, 2 Η), 2,26 - 2,15 (m, 2 Η), 1,74 (s, 3 Η), 2,15 - 1,09 (m, 23 Η), 1,09 (s, 3 Η), 1,06 (s, 3 Η), 1,06 (s, 3 Η) , 1,01 (s, 3 Η) , 0,99 (s, 3 Η) .
Exemplo 88
Procedimentos para a preparação de ácido 2,2'-(2-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamido)etilazanediil)diacético.
Preparação de dimetil 2,2'-(2- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamido)etilazanediil)diacetato. Intermediário 24.
A uma solução de metil 4- ((IR, 3aS, 5aR, 5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a- (2-aminoetilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro- lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (20 mg, 0,033 mmol) em acetonitrilo (1 mL) e dioxano (1 mL) foi adicionado metil 2-bromoacetato (14,93 mg, 0,098 mmol) e carbonato de potássio (22,48 mg, 0,163 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 78 °C durante 3 horas. LCMS indicou a formação do produto desejado e consumo do material de partida. A mistura da reação foi extinta com água destilada, extraída com DCM (3x3 mL) . Todos os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o produto desejado (17 mg, 69%) como sólido branco. LCMS: m/e 759,7 (M+H)+, 2,88 min (método 1).
Preparação de ácido 2,2'-(2- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamido)etilazanediil)diacético.
Uma mistura de dimetil 2,2'-(2- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)etilazanediil)diacetato (17 mg, 0,022 mmol) e 1 N hidróxido de sódio (0,112 mL, 0,112 mmol) em dioxano (0,5 mL) foi aquecida até 78 °C durante 3 horas. LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi filtrada e a solução clara foi purificada por HPLC preparativa para providenciar o composto titulo (10 mg, 59%) como sólido branco. LCMS: m/e 717,35 (M+H)+, 1,97 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-dj) δ ppm 8,03 (d, J=7, 93 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4, 8 8 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,64 (s, 1 H) , 4,35 - 4,14 (m, 4 H) , 3,94 - 3,81 (m, 1 H) , 3,71 - 3,61 (m, 1 H) , 3,60 - 3,49 (m, 2 H) , 3,18 - 3,06 (m, 1 H) , 2,53 (td, J=12,13, 3,51 Hz, 1 H), 2,24 - 2,13 (m, 2 H), 1,75 (s, 3 H), 2,10 - 1,09 (m, 19 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 89
Procedimentos para a preparação de ácido 4- ( ( IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)-3a-(2-( (2- carboxietil) (etil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
Preparação de metil 4-( ( IR,3aS,5aR,5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(3-metoxi-3- oxopropilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 25.
A uma solução de metil 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-aminoetilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en- 2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro- lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (60 mg, 0,098 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado acrilato de metilo (25,2 mg, 0,293 mmol), a mistura da reação foi agitada a 20 °C durante 3 horas. LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi extinta com água destilada, extraída com DCM (3 x 3mL) . Todos os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o produto desejado como sólido branco (60 mg, 88%). LCMS: m/e 701,46 (M+H)+, 2,58 min (método 1).
Preparação de metil 4-( ( 1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, lls,llbR, 13aR,13bR)-3a-(2-(etil(3-metoxi-3- oxopropil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 26.
Uma mistura de metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(3-metoxi-3-oxopropilami- no)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1- (prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a, 8, 11, 11 a, 11 b, 12,13,13a, 13b- octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (20 mg, 0,029 mmol), iodoetano (0,019 mL, 0,228 mmol) e carbonato de potássio (7,89 mg, 0,057 mmol) em acetonitrilo (2 mL) e dioxano (2 mL) foi levado a refluxo durante 8 horas. LCMS indicou a formação do produto desejado e consumo do material de partida. A mistura da reação foi extinta com água destilada, extraída com DCM (3 x 3mL) . Todos os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o composto titulo como sólido branco (16 mg, 77%). LCMS: m/e 729,45 (M+H)+, 2,76 min (método 1). Preparação de ácido 4-( ( IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)-3a-(2-( (2- carboxietil) (etil) amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto titulo foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para ácido 2,2'-(2- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,3aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en- 2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)etilazanediil)diacético (exemplo 88). 0 produto foi isolado como um sólido branco (8,7 mg, 54%). LCMS: m/e 701,41 (M+H)+, 2,06 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-dJ 8 ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,30 (d, J=8,55
Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,5 8 Hz, 1 H) , 4,78 (d, J=l,22 Hz, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3, 90 - 3, 69 (m, 2 H) , 3,53 (t, J=7,02 Hz, 2 H), 3,49 - 3,31 (m, 4 H), 3,13 (td, J=10,76, 4,43 Hz, 1 H) , 2,96 (t, J=6, 87 Hz, 2 H) , 2, 64 - 2,48 (m, 1 H) , 2,24 - 2,14 (m, 2 H) , 1,75 (s, 3 H) , 1,40 (t, J=7,17 Hz, 3 H) , 2,05 - 1, 09 (m, 19 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H).
Exemplo 90
Procedimentos para a preparação de ácido 3,3' — (2 — ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4- carboxifenil) - 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a, 4,5,5a, 5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamido)etilazanediil)dipropandico.
Preparação de dimetil 3,3'-(2- ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)etilazanediil)dipropanoato. Intermediário 27.
Uma mistura de metil 4- ((IR, 3aS, 5aR, 5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a- (2-aminoetilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro- lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (20 mg, 0,033 mmol) e acrilato de metilo (8,40 mg, 0,098 mmol) em metanol (1 mL) foi agitada a 20 °C durante 3 horas. LCMS indicou a mono-substituição. Acrilato de metilo (8,40 mg, 0,098 mmol) foi adicionado à mistura da reação de novo. A mistura da reação foi agitada durante 16 hours. A mistura da reação foi extinta com água destilada, extraída com DCM (3 x 3mL). Todos os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o composto título como um sólido branco (25 mg, 98%) . LCMS: m/e 787,48 (M+H)+, 2,67 min (método 1).
Preparação de ácido 3,3'-(2- ( (IR, 3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,lia,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamido)etilazanediil)dipropanóico.
O composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para ácido 2,2'-(2- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1- en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)etilazanediil)diacético (exemplo 88). O produto foi isolado como um sólido branco (16 mg, 64%) . LCMS: m/e 745,39 (M+H)+, 1,97 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético~d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,5 8 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3, 89 - 3,75 (m, 2 H) , 3,59 (t, J=6,56 Hz, 4 H) , 3,54 - 3,41 (m, 2 H) , 3,19 - 3,07 (m, 1 H) , 3,00 (t, J=6,56 Hz, 4 H) , 2, 62 - 2,49 (m, 1 H) , 2,24 - 2,14 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 Η), 2,03 - 1, 09 (m, 19 Η), 1,08 (s, 3 Η), 1,06 (s, 3 Η), 1,06 (s, 3 Η), 1,01 (s, 3 Η), 0,99 (s, 3 Η).
Exemplo 91
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-carboxietilamino)etilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil- 1- (prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para ácido 2,2'-(2- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1- en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)etilazanediil)diacético (exemplo 88). O produto foi isolado como um sólido branco (5,5 mg, 54%). LCMS: m/e 673,38 (M+H)+, 2,08 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24
Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,5 8 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3, 83 - 3,59 (m, 2 H) , 3,44 (t, J=6,41 Hz, 2 H) , 3,37 (t, J=5, 80 Hz, 2 H) , 3,14 (td, J=10,83, 4,27 Hz, 1 H) , 2,93 (t, J=6,41 Hz, 2 H) , 2,56 (td, J=12,51,2,75 Hz, 1 H) , 2,26-2,14 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 H) , 2,06 - 1, 09 (m, 19 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 92
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-3a-(2-(2-sulfoetilamino)etilcarbamoil)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para ácido 2,2'-(2- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1- en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)etilazanediil)diacético (exemplo 88). utilizando ácido 2-bromoetanossulfónico como reagente alquilante. 0 produto foi isolado como um sólido branco (3 mg, 39%). LCMS: m/e 709,37 (M+H)+, 2,04 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-dJ 8 ppm 8,03 (d, J=8,54 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=6,10 Hz, 1 H) , 4,79 (s, 1 H) , 4,66 (s, 1 H) , 3, 93 - 3,75 (m, 2 H) , 3,74-3,62 (m, 2 H) , 3, 50 - 3,44 (m, 2 H) , 3,42 (t, J=5,80 Hz, 2 H) , 3,20 - 3, 06 (m, 1 H) , 2, 66-2,47 (m, 1 H) , 1,75 (s, 3 H) , 2,31 - 1,10 (m, 21 H) , 1,09 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 93
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-carboxietil)(propil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzdico.
0 composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para a preparação de ácido 4-( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,3bR)-3a-(2-((2-carboxietil)(etil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) benzóico (exemplo 89) . utilizando 1-iodopropana como reagente alquilante. 0 produto foi isolado como um sólido branco (10 mg, 49%). LCMS: m/e 715,50 (M+H)+, 2,08 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-dJ δ ppm 8,03 (d, 0=1,93 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3, 88 - 3, 72 (m, 2 H) , 3,55 (t, J=7,02 Hz, 2 H), 3,44 (q, J=6,51 Hz, 2 H), 3,32 - 3,21 (m, 2 H) , 3,13 (td, J=ll,22, 3,51 Hz, 1 H) , 2,97 (t, J=6,71
Hz, 2 H) , 2,55 (td, J=12,13, 3,81 Hz, 1 H) , 2,25 - 2,13 (m, 2 H) , 1,75 (s, 3 H) , 2,04 - 1,10 (m, 21 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,03 (t, J=5 Hz, 2 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0, 99 (s, 3 H) .
Exemplo 94
Procedimentos para a preparação de ácido 4-( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-((carboximetil) (propil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
Preparação de metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-metoxi-2-oxoetil)(propil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 28.
Uma mistura
de metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-metoxi-2-oxoetilami- no)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a, 8, 11, 11 a, 11 b, 12,13,13a, 13b- octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (28 mg, 0,041 mmol), 1-iodopropano (55,4 mg, 0,326 mmol) e carbonato de potássio (11,27 mg, 0,082 mmol) em acetonitrilo (2 mL) e dioxano (2,000 mL) foi aquecida durante 8 horas. LCMS indicou a formação do produto desejado e consumo do material de partida. A mistura da reação foi extinta com água destilada, extraída com DCM (3 x 3 mL) . Todos os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o produto desejado como um sólido branco (20 mg, 67%). LCMS: m/e 729,47 (M+H)+, 2,96 min (método 1) .
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-((carboximetil) (propil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto titulo foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para ácido 2,2'-(2- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1- en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)etilazanediil)diacético (exemplo 88). O produto foi isolado como um sólido branco (14 mg, 68%) . LCMS: m/e 701,50 (M+H)+, 2,08 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=5,4 9 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 4,04 (s, 2 H) , 3, 86 - 3, 64 (m, 2 H) , 3,58 - 3, 46 (m, 2 H) , 3,34 (dd, J=10, 68, 6,71 Hz, 2 H) , 3,22 - 3, 04 (m, 1 H) , 2, 67 - 2,45 (m, 1 H) , 2,26 - 2,13 (m, 2 H) , 1,75 (s, 3 H) , 2,03-1,11 (m, 21 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,04 (t, J=5 Hz, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 95
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13aR) -3a-(2-((carboximetil) (isopropilo)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,lia,11b, 12,13,13a, 13b- octadecahidro-lH-ciclopenta[a]
crisen-9-il)benzóico. 0 composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para a preparação de ácido 4-( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-((carboximetil) (propil)amino)etilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,1la-pentamet il-1- (prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico (exemplo 94) utilizando 2-iodopropano como reagente alquilante. 0 produto foi isolado como um sólido branco (16 mg, 65%) . LCMS: m/e 701,63 (M+H)+, 2,06 min (método 1). 1H NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=7,93 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=7, 93 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 4, 06 - 3, 85 (m, 3 H) , 3, 82 - 3, 62 (m, 2 H) , 3,56 - 3,33 (m, 2 H) , 3,13 (td, J=10,91,4,12 Hz, 1 H) , 2, 66 - 2,48 (m, 1 H) , 2,25 - 2,13 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 H) , 1,41 (d, J=6,41 Hz, 6 H) , 2,04 - 1,10 (m, 19 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 96
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(2-((2- carboxietil) (isopropilo)amino)etilcarbamoil)-5a,5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzdico.
0 composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para a preparação de ácido 4-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-carboxietil)(etil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico (exemplo 89) utilizando 2-iodopropano como reagente alquilante. 0 produto foi isolado como um sólido branco (12 mg, 66%) . LCMS: m/e 715,62 (M+H)+, 2,08 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=7,93 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 4, 00 - 3, 85 (m, 1 H) , 3, 85 - 3, 65 (m, 2 H) , 3,55 - 3,32 (m, 4 H) , 3,23 - 3, 08 (m, 1 H) , 3,01 - 2,87 (m, 2 H), 2,64 - 2,47 (m, 1 H), 2,27 - 2,14 (m, 2 H), 1,75 (s, 3 H) , 1,41 (d, J=4, 8 8 Hz, 6 H) , 2,04 - 1,10 (m, 19 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0, 99 (s, 3 H) .
Exemplo 97
Procedimentos para a preparação de óxido de 2-((IS, 3aS, 5aR, 5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9- (4-carboxifenil)-l-isopropilo-5a,5b,8,8,lla-pentametil-2,3,3a, 4,5,5a, 5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] criseno-3a-carboxamido)-N,N- dimetiletanamina.
Preparação de ácido (IS,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,llaR, 11 bR, 13aR,13bR)-9-hidroxi-l-isopropilo-5a,5b,8,8, 11a-pentametilicosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico. Intermediário 29.
Uma mistura de ácido (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,llaR,llbR,13aR,13bR)-9-hidroxi-5a,5b,8,8,1la-pentametil- 1- (prop-l-en-2-il)icosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico (4 g, 8,76 mmol) e 10% Pd/C (1,398 g, 1,314 mmol) em acetato de etilo (80 mL) e MeOH (30 mL) foi ligado a agitador Parr e agitado durante 18 h sob 45 psi à temperatura ambiente. LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi filtrada através de celite e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para originar o composto título como sólido branco (3 g, 75%). LCMS: m/e 457,27 (Μ Η)-, 2,40 min (método 1) .
Preparação de (IS,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,llaR,llbR,13aR,13bR)-benzil 9-hidroxi-l-isopropilo-5a,5b,8,8,lla-pen- tametilicosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato. Intermediário 30.
A uma solução de ácido (IS,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,llaR,llbR,13aR,13bR)-9-hidroxi-l-isopropilo-5a,5b,8,8,1la-pentametilicosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico (3 g, 6,54 mmol) e carbonato de potássio (1,808 g, 13,08 mmol) em DMF (60mL) foi adicionado (bromometil)benzeno (0,816 mL, 6,87 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 60 °C durante 3 h. LCMS indicou que o material de partida foi consumido. A mistura da reação foi extinta com 60 ml água, foi observado um precipitado branco. O sólido branco foi recolhido através de filtração e lavado com água destilada. O sólido foi seco no ar para providenciar o composto titulo como sólido branco (3,3 g, 92%). NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,42 - 7,28 (m, 5 H) , 5,27 - 5,01 (m, 2 H) , 3,18 (dt, J= 11,22, 5,53 Hz, 1 H) , 2,40 - 2, 09 (m, 3 H) , 1,91 - 1,73 (m, 2 H) , 1,72 - 0,78 (m, 21 H) , 0,95 (s, 3 H) , 0,91 (s, 3 H) , 0,84 (d, J=7,02 Hz, 3 H) , 0,80 (s, 3 H) , 0,75 (s, 3 H) , 0,73 (s, 3 H), 0,73 (d, J=6,71 Hz, 3 H).
Preparação de (IS,3aS,5aR,5bR,7aR, llaR, llbR, 13aR, 13bR)-benzil l-isopropilo-5a,5b,8,8,lla-pentametil-9- oxoicosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato. Intermediário 31.
A uma solução de (IS, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR,9S,llaR,llbR,13aR,13bR)-benzil 9- hidroxi-l-isopropilo-5a,5b,8,8,1la-pentametilicosahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato (3,3 g, 6,01 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado PCC (3,89 g, 18,04 mmol) . A mistura da reação foi agitada durante 4 hours. TLC indicou que o material de partida foi consumido e foi formado o produto desejado. A mistura da reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por biotage com 0- 10% acetato de etilo/hexano para providenciar o composto título como sólido branco (3, 05, 93%) . LCMS: m/e 547,25 (M+H)+, 2,77 min (método 1). 1H NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,41 - 7,28 (m, 5 H) , 5,10 (q, J=12,41 Hz, 2 H) , 2,57 - 2,34 (m, 2 H) , 2,31 - 2,16 (m, 3 H) , 1, 98 - 1, 86 (m, 1 H) , 1,85-1,73 (m, 2 H) , 1,73 - 1,61 (m, 1 H) , 1,54 - 1,07 (m, 17 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,90 (s, 3 H) , 0,84 (d, J=7,02 Hz, 3 H) , 0,76 (s, 3 H) , 0,73 (d, 3 H) .
Preparação de (IS, 3aS, 5aR,5bR,7aR, llaR, 13aR, 13bR)-benzil 1- isopropilo-5a,5b,8,8,lla-pentametil-9-(trifluorometilsulfoniloxi)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato. Intermediário 32.
A (IS,3aS,5aR,5bR,7aR,llaR,13aR,13bR)-benzil 1- isopropilo-5a,5b,8,8,lla-pentametil-9-oxoicosahidro-lH- ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato (3,05g, 5,58 mmol) em THF (100 mL) a -78 °C foi adicionado KHMDS (22,31 mL, 11,16 mmol), a mistura da reação foi agitada durante 15 minutos a -78 °C. depois 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (2,192 g, 6,14 mmol) em THF (15mL) e tolueno (5mL) foi adicionado lentamente durante 20 minutos a -78 °C. A mistura da reação foi agitada durante 2 horas àquela temperatura. TLC indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi extinta com água (100 mL), extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Os extratos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por biotage com 0-6% acetato de etilo/hexanos para providenciar o composto título como um sólido branco (3,5 g, 92%). ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,42 - 7,28 (m, 5 H), 5,55 (dd, J=6,71,2,14 Hz, 1 H), 5,19-5,03 (m, 2 H) , 2,32 - 2,11 (m, 4 H) , 1, 87 - 1, 62 (m, 4 H) , 1,11 (s, 3 H) , 1,53 - 1, 06 (m, 16 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,88 (s, 3 H) , 0,84 (d, J=6,71 Hz, 3 H) , 0,75 (s, 3 H), 0,74 (d, J=6,71 Hz, 3 H).
Preparação de (IS, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)- benzil l-isopropilo-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,lla-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato. Intermediário 33.
Uma mistura de (IS,3aS,5aR,5bR,7aR,llaR,llbR,13aR,13bR)-benzil 1- isopropilo-5a,5b,8,8,lla-pentametil- 9- (trifluorometilsulfoniloxi) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] criseno-3a-carboxilato (3,5 g, 5,16 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (1,206 g, 6,70 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,179 g, 0,155 mmol) e carbonato de sódio (1, 639 g, 15,47 mmol) em dioxano (20 mL) e água (20 mL) foi aquecido até 90 °C durante 2 h. TLC indicou que 0 material de partida foi consumido e que estava presente uma nova mancha. A mistura da reação foi purificada por biotage com 0-10% acetato de etilo/hexanos para providenciar o composto titulo como sólido branco (3,05 g, 89%). ΤΗ NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,92 (d, J=8,24
Hz, 2 H) , 7,48 - 7,28 (m, 5 H) , 7,19 (d, J=7,93 Hz, 2 H) , 5,28 (dd, J=6,26, 1, 68 Hz, 1 H) , 5,19 - 5,00 (m, 2 H) , 3,90 (s, 3 H), 2,38 - 2,20 (m, 3 H), 2,11 (dd, J=17,09, 6,41 Hz, 1 H) , 1, 89 - 1,75 (m, 2 H) , 1,72 - 1,61 (m, 2 H) , 153 - 1,07 (m, 16 H) , 0,95 (s, 6 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0,90 (s, 3 H) , 0,85 (d, J= 6,71 Hz, 3 H) , 0,80 (s, 3 H) , 0,75 (d, 3 H) .
Preparação de ácido (IS, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)-l-isopropilo-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,lla-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico. Intermediário 34.
Uma mistura de (IS,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-benzil 1- isopropilo-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] criseno-3a-carboxilato (220 mg, 0,331 mmol), tert-butildimetilsilano (77 mg, 0,662 mmol), TEA (0,074 mL, 0,529 mmol) e acetato de paládio (II) (18,57 mg, 0,083 mmol) em DCM (2 mL) foi aquecida até 60 °C durante 3 h. TLC indicou que o material de partida foi consumido. A mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de celite. Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para providenciar o intermediário. A este intermediário em dioxano (2 mL) foi adicionado TBAF (346 mg, 0,993 mmol), a mistura da reação foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi extinta com água destilada (5 mL) , extraída com DCM (3 x 8mL) . Todos os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o produto desejado como um sólido amarelo pálido (150 mg, 79%) . LCMS: m/e 575,35 (M+H)+, 2,84 min (método 1).
Preparação de metil 4-(IS, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-1-iso- propil- 5a,5b,8,8,lla-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 35.
Uma mistura de ácido (IS,3aS,5aR,bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-l-isopropilo-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,lla-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] criseno-3a-carboxílico (150 mg, 0,261 mmol) e dicloreto de oxalilo (0,783 mL, 1,566 mmol) em DCM (4 mL) foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi concentrado sob pressão reduzida para providenciar o intermediário cloreto ácido como um sólido amarelo. A uma mistura de Ni,Nl-dimetiletano-1,2-diamina (46,0 mg, 0,522 mmol) e Base de Hunig (0,228 mL, 1,305 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado o cloreto ácido em DCM (4 mL) , a mistura da reação foi agitada durante 2 h a 20 °C. LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi extinta com água destilada (3 mL) , extraída com DCM (3x3 mL) . Todos os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o composto título como um sólido amarelo pálido (140 mg, 83%) . LCMS: m/e 645,51 (M+H)+, 3,00 min (método 1).
Preparação de óxido de 2- ((IS,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-l-isopropilo-5a,5b,8,8,lla-pentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,lia,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamido)-N,N-dimetiletanamina. Intermediário 36.
A uma mistura de metil 4- ( (IS,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-l-isopropilo-5a,5b,8,8,11a-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,lia,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (20 mg, 0,031 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado ácido 3-
clorobenzoperoxóico (13,90 mg, 0,062 mmol) a -78 °C. A mistura da reação foi agitada durante 3 horas. LCMS indicou a formação do produto desejado e consumo do material de partida. A mistura da reação foi extinta com água destilada, extraída com DCM (3x2 mL) . Todos os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o composto título como um óleo amarelo (10 mg, 49%) . LCMS: m/e 661,49 (M+H)+, 2,79 min (método 1).
Preparação de óxido de 2- ( (IS,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-l-isopropilo-5a,5b,8,8,lla-pentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamido)-N,N-dimetiletanamina.
O composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para ácido 2,2'-(2- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1- en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)etilazanediil)diacético (exemplo 88). O produto foi isolado como um sólido branco (7 mg, 68%) . LCMS: m/e 647,45 (M+H)+, 2,22 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-dJ δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24
Hz, 2 H) , 5,38 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4, 08 - 3,83 (m, 4 H) , 3,59 (s, 6 H) , 2,61 - 2,47 (m, 1 H) , 2,41 - 2,30 (m, 1 H) , 2,27 - 2,16 (m, 2 H) , 1, 90 - 1, 67 (m, 4 H) , 1, 67 - 1,38 (m, 12 Η), 1,36 - 1,17 (m, 4 Η), 1,08 (s, 3 Η), 1,07 (s, 3 Η), 1,05 (s, 3 Η), 1,01 (s, 3 Η), 1,00 (s, 3 Η), 0,91 (d, J=6,71 Hz, 3 Η), 0,82 (d, J=6,71 Hz, 3 H).
Exemplo 98
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(3-aminopropilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando propano-1,3-diamina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (1,2 mg, 15%) . LCMS: m/e 615,42 (M+H)+, 2,15 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) õppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,55 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,79 (d, J=l,83 Hz, 1 H) , 4,65 (s, 1 H), 3,58 - 3,33 (m, 2 H), 3,25 - 3,03 (m, 3 H), 2,72 - 2,50 (m, 1 H), 2,25 - 2,13 (m, 2 H), 1,75 (s, 3 H), 2,04 - 1,09 (m, 21 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 99
Preparação de ácido 4- ( (IR, 3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(3-((2-carboxietil)(etil)amino)propilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para a preparação de ácido 4-( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-carboxietil)(etil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) benzóico (exemplo 89) utilizando metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(3-(3-metoxi- 3-oxopropilamino)propilcarbamoil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11, 11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato como amina e iodoetano como reagente alquilante. 0 produto foi isolado como um sólido branco (3 mg, 30%). LCMS: m/e 715,49 (M+H)+, 2,11 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=5,19 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3,50 (t, J=7,17 Hz, 2 H) , 3, 46 - 3,40 (m, 2 H) , 3,39 - 3,31 (m, 2 H) , 3,27 (t, J=7,63
Hz, 2 H) , 3,21 - 3,08 (m, 1 H) , 2,97 (t, J=7,02 Hz, 2 H) , 2, 67 - 2,54 (m, 1 H) , 2,25 - 2,17 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 H) , 1,39 (t, J=7, 17 Hz, 3 H) , 2,05 - 1,10 (m, 21 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 6 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 100
Preparação de ácido 3,3'-(3- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamido)propilazanediil)dipropandico.
0 composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para ácido 3,3' — (2 — ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1- en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)etilazanediil)dipropanóico (exemplo 90) utilizando metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)- 3a-(3-(3-metoxi-3-oxopropilamino)propilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a, 8,11,11a, 11 b, 12,13,13a, 13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9- il)benzoato como amina. O produto foi isolado como um sólido branco (4 mg, 40%) . LCMS: m/e 759, 62 (M+H)+, 2,01 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,31 -5,43 (m, 1 H) , 4,78 (d, J=l,53 Hz, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3,55 (t, J=6,71 Hz, 4 H) , 3,48 - 3,39 (m, 2 H) , 3,34 (t, J=7, 93 Hz, 2 H) , 3,15 (td, J=10,83, 4,58 Hz, 1 H) , 3,00 (t, J= 6,71 Hz, 4 H) , 2,59 (td, J=ll, 90, 3, 66 Hz, 1 H) , 1,74 (s, 3 H) , 2,23 - 1, 09 (m, 23 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 6 H) , 1, 01 (s, 3 H) , 0, 99 (s, 3 H) .
Exemplo 101
Procedimento para a preparação de ácido 4- ( ( IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)-3a-(3-((3- carboxipropil)(etil)amino)propilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
Preparação de metil 4-( ( IR,3aS,5aR,5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(4-metoxi-4- oxobutilamino)propilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 37.
Uma mistura de metil 4- ((IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a- (3-aminopropilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1- (prop-1- en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro- lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (30 mg, 0,048 mmol), metil 4-bromobutanoato (25,9 mg, 0,143 mmol) e carbonato de potássio (19,78 mg, 0,143 mmol) em dioxano (1 mL) e acetonitrilo (1 mL) foi aquecida até 78 °C durante 3 horas. LCMS indicou a formação do produto desejado, a mistura da reação foi filtrada e a solução clara foi purificada por HPLC preparativa para originar o composto titulo como um sólido branco (10 mg, 29%). LCMS: m/e 729,48 (M+H)+, 2,62 min (método 1).
Preparação de metil 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(3-(etil(4-metoxi-4-oxobutil) amino)propilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 38.
Uma mistura de metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(3-(4-metoxi- 4-oxobutilamino)propilcarbamoil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1- (prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a, 8, 11, 11 a, 11 b, 12,13,13a, 13b- octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (10 mg, 0,014 mmol) e carbonato de potássio (5,69 mg, 0,041 mmol) em dioxano (1 mL) e acetonitrilo (1, 000 mL) foi aquecida até 78 °C durante 3 horas, LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi extinta com água destilada (2 mL) , extraída com DCM (3 x 2mL) . Todos os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o composto título como um óleo incolor (10 mg, 96%). LCMS: m/e 757,50 (M+H)+, 2,73 min (método 1).
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(3-((3-carboxipropil)(etil)amino)propilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto titulo foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para ácido 2,2'-(2- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1- en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)etilazanediil)diacético (exemplo 88). 0 produto foi isolado como um sólido branco (3 mg, 30%) . LCMS: m/e 730,31 (M+H)+, 2,08 min (método 1). NMR (500 MHz, Ácido acético-dJ δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=7,93
Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3,56 - 3,37 (m, 4 H) , 3,36 - 3,31 (m, 1 H) , 3,29 -3,21 (m, 2 H), 3,20 - 3,07 (m, 2 H), 2,74 - 2,48 (m, 3 H), 1,74 (s, 3 H) , 2,33 - 1,10 (m, 28 H) , 1,09 (s, 3 H) , 1,06 (s, 6 H) , 1,01 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 102
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(3-((carboximetil)(etil)amino)propilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para a preparação de ácido 4-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-((carboximetil) (propil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico (exemplo 94) utilizando metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-metoxi-2-oxoetilamino)propilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato como material de partida. 0 produto foi isolado como um sólido branco (11 mg, 39%) . LCMS: m/e 701, 04 (M+H)+, 2,04 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-dJ 8 ppm 8,03 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4, 8 8 Hz, 1 H) , 4,78 (br. s., 1 H) , 4,65 (br. s., 1 H) , 4, 05 - 3, 92 (m, 2 H) , 3,45 (s, 2 H) , 3,42 - 3,35 (m, 2 H) , 3,35 - 3,21 (m, 2 H) , 3,16 (td, J=10, 99, 3, 97 Hz, 1 H) , 2, 67 - 2,55 (m, 1 H) , 2,25 - 2,13 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 H) , 1,39 (t, J=7,32 Hz, 3 H) , 2,05 - 1,13 (m, 22 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 103
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-((3-carboxipropil)(etil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto titulo foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para ácido 4- ((IR, 3aS, 5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(3- ( (3-carboxipropil)(etil)amino)propilcarbamoil)- 5a,5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico (exemplo 101) utilizando metil 4-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2- aminoetilcarbamoil)-5a,5b,8,8,la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) -2,3,3a, 4,5, 5a, 5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato como
amina. 0 produto foi isolado como um sólido branco (3 mg, 25%). LCMS: m/e 715,45 (M+H)+, 2,06 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-dj) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3, 88 - 3, 68 (m, 2 H) , 3,49 - 3,34 (m, 4 H) , 3,34-3, 27 (m, 2 H) , 3,19 - 3,06 (m, 1 H) , 2,67 - 2,49 (m, 3 H) , 2,23 - 2,15 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 H) , 1,38 (t, J=7,17 Hz, 3 H) , 2,04 - 1, 09 (m, 21 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) . Exemplo 104
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para o acoplamento de Suzuki utilizando ácido 3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil borónico como ácido borónico, a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (30 mg, 71%) . LCMS: m/e 647,54 (M+H)+, 2,26 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-dJ δ ppm 7,96 (t, J=7,93 Hz, 1 H), 7,08 (d, J=8,24
Hz, 1 H) , 7,02 (d, J=ll,90 Hz, 1 H) , 5,42 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 4,78 (d, J=1,53 Hz, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3,75 (t, J=5, 95 Hz, 2 H) , 3,44 - 3,33 (m, 2 H) , 3,14 (td, J=10, 91,4,12 Hz, 1 H) , 2,95 (s, 6 H) , 2,54 (td, J=12,28, 2,90 Hz, 1 H), 2,25 - 2,15 (m, 2 H), 1,73 (s, 3 H), 2,01 -1,09 (m, 19 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,04 (s, 6 H) , 1,02 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) .
Exemplo 105
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propil)carbamoil)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,lla-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) -2-fluorobenzóico.
O composto titulo foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para o acoplamento de Suzuki utilizando ácido 3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico como ácido borónico, a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 4-(3-aminopropil)tiomorfolina 1,1-dióxido como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (15 mg, 36%) . LCMS: m/e 751,46 (M+H)+, 2,27 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-dJ 8 ppm 7,96 (t, J=7,93 Hz, 1 H) , 7,08 (dd, J=8,09, 1,37 Hz, 1 H), 7,03 (d, J=ll,60 Hz, 1 H), 5,42 (d, J=4,5 8 Hz, 1 H) , 4,78 (d, J=l,53 Hz, 1 H) , 4,65 (s, 1 Η), 3,85 (br. s., 4 Η), 3,59 (br. s., 4 H) , 3,50 - 3, 32 (m, 2 H) , 3,32 - 3,24 (m, 2 H) , 3,15 (td, J=10, 99, 3, 97 Hz, 1 H) , 2,60 (td, J=12,21,3,05 Hz, 1 H) , 2,25 - 2,12 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 H) , 2,05 - 1,10 (m, 21 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,02 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) .
Exemplo 106
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1— dióxido-4-tiomorfolinil)etil)carbamoil)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,lla-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta Γa1crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando N-(2-aminoetil) tiomorfolina 1,1-dióxido como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (39 mg, 69%) . LCMS: m/e 720,18 (M+H)+, 2,15 min (método 1). 2Η NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3,83 (br. s., 4 H) , 3,81 - 3,67 (m, 2 H) , 3,56 (br. s., 4 H) , 3,46 - 3,31 (m, 2 H) , 3,14 (td, J=10, 91,4, 12 Hz, 1 H) , 2, 60 - 2,48 (m, 1 H) , 2,26 - 2,11 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 H) , 2,03 - 1, 09 (m, 19 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,04 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 107
Procedimentos para a preparação de ácido 4- (( 1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)-3a-(2- (benzil(carboximetil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a, 4,5,5a, 5b,6,7,7a,8,11,lia,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
Preparação de metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(benzil(2-metoxi-2-oxoetil) amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 39.
Uma mistura de metil 4- ((IR, 3aS, 5aR, 5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a- (2-(benzilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1- (prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (50 mg, 0,071 mmol), metil 2-bromoacetato (32,5 mg, 0,213 mmol) e carbonato de potássio (29,4 mg, 0,213 mmol) em dioxano (1 mL) e acetonitrilo (1 mL) foi aquecida até 78 °C durante 3 horas. LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi extinta com água destilada, extraída com DCM (3 x 4mL) . Todos os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o composto título como um sólido branco (45 mg, 82%) . LCMS: m/e 777,48 (M+H)+, 3,12 min (método 1).
Preparação de ácido 4- ((IR, 3aS, 5aR, 5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(benzil(carboximetil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) benzóico.
O composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para ácido 2,2'-(2- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1- en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)etilazanediil)diacético (exemplo 88). O produto foi isolado como um sólido branco (23 mg, 50%) . LCMS: m/e 749,44 (M+H)+, 2,13 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-dJ δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,69 - 7,61 (m, 2 H) , 7,56 - 7,47 (m, 3 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4,5 8 Hz, 1 H) , 4,79 (d, J=l,53 Hz, 1 H) , 4,66 (s, 1 H) , 4, 64 - 4,54 (m, 2 H) , 4,03 (s, 2 H) , 3, 90 - 3,79 (m, 1 H) , 3,71 (ddd, J= 14,42, 6, 03, 5, 80 Hz, 1 H) , 3,59 - 3,40 (m, 2 H), 3,11 (td, J=10,91,4, 12 Hz, 1 H), 2,61 - 2,47 (m, 1 H), 2,25 - 2,12 (m, 2 H), 1,74 (s, H), 2,03 - 1,08 (m, 19 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 108
Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-3a-(2-(3-oxopiperazin- 1-il)etilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 4-(2-aminoetil)piperazin-2-ona como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (18 mg, 44%) . LCMS: m/e 684,54 (M+H)+, 2,13 min (método 1). 1H NMR (500 MHz, Ácido acético-dJ δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24
Hz, 2 H) , 5,37 (d, J=4, 8 8 Hz, 1 H) , 4,78 (d, J=l,53 Hz, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 4,06 (s, 2 H) , 3, 87 - 3,76 (m, 2 H) , 3,73 (d, J=5, 19 Hz, 2 H) , 3,62 (d, J=4,88 Hz, 2 H) , 3,46 (d, J=5, 19 Hz, 2 H) , 3,14 (td, J=10,91, 4,12 Hz, 1 H) , 2,69 - 2,41 (m, 1 H), 2,28 - 2,12 (m, 2 H), 1,74 (s, 3 H), 2,03 - 1,10 (m, 19 Η), 1,08 (s, 3 Η), 1,06 (s, 3 Η), 1,05 (s, 3 Η) , 1,01 (s, 3 Η) , 0,99 (s, 3 Η) .
Exemplo 109
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propil)carbamoil)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,lla-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)-3-fluorobenzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para o acoplamento de Suzuki utilizando 2-fluoro-4- (metoxicarbonil)fenilácido borónico como ácido borónico, a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 4-(3-aminopropil)tiomorfolina 1,1-dióxido como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (12 mg, 33%) . LCMS: m/e 751,39 (M+H)+, 2,08 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-dj) δ ppm 7,85 (dd, J=7, 93, 1,22 Hz, 1 H) , 7,77 (dd, J=9,61, 1,37 Hz, 1 H), 7,28 (t, J=7,63 Hz, 1 H) , 5,43 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3,85 (br. s., 4 H) , 3,59 (br. s., 4 H) , 3,50 - 3, 40 (m, 1 H) , 3,40 - 3,32 (m, 1 H), 3,29 (ddd, J=12,21,3,51,3,20 Hz, 2 H) , 3,15 (td, J=10,91,4,12 Hz, 1 H) , 2, 69 - 2,54 (m, 1 H), 2,25 - 2,13 (m, 2 H), 1,74 (s, 3 H), 2,04 - 1,10 (m, 21 H) , 1,08 (s, 6 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0,96 (s, 3 H) .
Exemplo 110
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(2-(fenilamino)etilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando Nl-feniletano-1,2-diamina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (1,1 mg, 11%) . LCMS: m/e 677.5 (M+H)+, 2,43 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,45 (t, J=7,93 Hz, 2 H) , 7,34 (d, J=7, 63 Hz, 2 H) , 7,32 - 7,24 (m, 3 H) , 5,36 (d, J=4, 8 8 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,64 (s, 1 H) , 3, 75 - 3, 65 (m, 2 H) , 3,57 (t, J=5,49 Hz, 2 H) , 3,23 - 3,10 (m, 1 H) , 2,56 (td, J=ll, 90, 3, 66 Hz, 1 H) , 2,24 - 2,13 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 H) , 2,09 - 1, 09 (m, 19 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1.05 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0,98 (s, 3 H) .
Exemplo 111
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-((carboximetil)(fenil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para a preparação de ácido 4-( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(benzil(carboximetil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a, 4,5,5a, 5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) benzóico
(exemplo 89) utilizando Nl-feniletano-1,2-diamina como amina. 0 produto foi isolado como um sólido branco (0,9 mg, 9%) . LCMS: m/e 735,5 (M+H)+, 1,80 min (método 1) . NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,26 - 7,19 (m, 2 H) , 6,86 - 6,70 (m, 3 H), 5,37 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 4,77 (s, 1 H) , 4,63 (s, 1 H) , 4,22 (s, 2 H) , 3, 82 - 3,43 (m, 4 H) , 3,21 - 3,07 (m, 1 H) , 2, 69 - 2,53 (m, 1 H) , 2,23 - 2,13 (m, 2 H) , 1,73 (s, 3 H) , 2,05 - 1, 07 (m, 19 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,04 (s, 3 H) , 1,02 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 112
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propil)carbamoil)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,lla-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)ftálico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para o acoplamento de Suzuki utilizando ácido 3,4-bis(metoxicarbonil)fenilbororico como ácido borónico, a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 4-(3-aminopropil)tiomorfolina 1,1-dióxido como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (13 mg, 52%) . LCMS: m/e 777,43 (M+H)+, 2,34 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 7,83 (d, J=7,93 Hz, 1 H) , 7,61 (d, J=l,83 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=7,78, 1,68 Hz, 1 H), 5,48 - 5,35 (m, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3,87 (br. s., 4 H) , 3,62 (br. s., 4 H) , 3,52 - 3, 43 (m, 2 H) , 3,31 (d, J=3,97 Hz, 2 H), 3,15 (td, J=10,68, 4,88 Hz, 1 H), 2,70 - 2,49 (m, 1 H), 2,23 - 2,13 (m, 2 H), 1,74 (s, 3 H), 2,03-1,10 (m, 21 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,02 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) .
Exemplo 113
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)ftálico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para o acoplamento de Suzuki utilizando ácido 3,4-bis(metoxicarbonil)fenilborónico como ácido borónico, seguido da formação de amida C-28 e hidrólise utilizando NI,Nl-dimetiletano-1,2-diamina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (2,6 mg, 8%) . LCMS: m/e 673,37 (M+H)+, 2,39 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 7,84 (d, J=7,93 Hz, 1 H) , 7,61 (d, J=1,22 Hz, 1 H), 7,49 - 7,39 (m, 1 H), 5,42 (d, J=4,88
Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 3,75 (t, J=5,80 Hz, 2 H) , 3,49 - 3,33 (m, 2 H) , 3,22 - 3, 07 (m, 1 H) , 2,96 (s, 6 H) , 2, 64 - 2,45 (m, 1 H) , 2,29 - 2,13 (m, 2 H) , 1,73 (s, 3 H) , 2,03 - 1,10 (m, 19 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,02 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) .
Exemplo 114
Preparação de ácido 4- (2- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil- 1- (prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamido)etilamino) benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando etil 4-(2-aminoetilamino)benzoato como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (3,6 mg, 45%). LCMS: m/e 721,42 (M+H)+, 2,37 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,90 (d, J=8,85
Hz, 2 H) , 7,29 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 6,68 (d, J=8,85 Hz, 2 H) , 5,35 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,78 (d, J=l,53 Hz, 1 H) , 4,64 (s, 1 H) , 3,71 (dt, J=13,73, 6,10 Hz, 1 H) , 3,57 - 3,46 (m, 1 H) , 3, 44 - 3,35 (m, 2 H) , 3,16 (td, J=10,91,4,12
Hz, 1 H), 2,63 - 2,50 (m, 1 H), 2,24 - 2,13 (m, 2 H), 1,72 (s, 3 H) , 2,05 - 1,05 (m, 19 H) , 1,04 (s, 3 H) , 1,02 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,90 (s, 3 H) .
Exemplo 115
Procedimentos para a preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-(3-carboxipropanoiloxi)etil)(metil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
Preparação de 2- ( (2- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-butoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] criseno-3a- carboxamido)etil)(metil)amino)etil tert-butil succinato. Intermediário 40.
Uma mistura de tert-butil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-hidroxietil) (metil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8, 11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11, 11 a, 11 b, 12,13,13a, 13b- octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (40 mg, 0,056 mmol), tert-butil metil succinato (21,06 mg, 0,112 mmol), Base de Hunig (0,049 mL, 0,280 mmol) e EDC (21,45 mg, 0,112 mmol) em diclorometano (1 mL) foi agitada a 20 °C durante 12 horas. LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi extinta com água destilada, extraída com DCM (3 x 4mL) . Todos os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para providenciar o crú incluindo o composto título como um sólido branco (40 mg, 82%). LCMS: m/e 871,43 (M+H)+, 3,93 min (método 1). Preparação de ácido 4-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR, 13aR, 13bR)-3a-(2-((2-(3- carboxipropanoiloxi)etil)(metil)amino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) benzóico.
A uma solução de 2-((2-(( IR,3aS,5aR,5bR,7aR, HaS,llbR, 13aR, 13bR)-9-(4-(tert-butoxicarbonil) fenil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)etil)(metil)amino)etil tert-butil succinato (40 mg, 0, 046 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado 4N HC1 (0,115 mL, 0,459 mmol). A mistura da reação foi agitada a 20 °C durante 3 horas. LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura da reação foi neutralizada com IN NaOH e depois filtrada. A solução clara foi purificada por HPLC preparativa para providenciar o produto desejado como óleo incolor (7:2 mg, 20%) . LCMS: m/e 759,34 (M+H)+, 2,37 min (método 1) . ΤΗ NMR (400 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 7,99 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 7,26 (d, J=8,53 Hz, 2 H) , 5,33 (d, J=4,7 7 Hz, 1 H) , 4,74 (s, 1 H) , 4,61 (s, 1 H) , 4,56 - 4,44 (m, 2 H) , 3, 90 - 3, 65 (m, 2 H) , 3, 62 - 3,52 (m, 2 H) , 3,50 - 3,38 (m, 2 H) , 3,19 - 3,05 (m, 1 H) , 3,01 (s, 3 H) , 2,72 (s, 4 H) , 2,58 - 2,42 (m, 1 H) , 2,26 - 2,11 (m, 2 H) , 1,69 (s, 3 H) , 1, 96 - 1, 07 (m, 19 H) , 1,04 (s, 3 H) , 1,02 (s, 3 H) , 1,02 (s, 3 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,95 (s, 3 H) .
Exemplo 116
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1— dióxido-4-tiomorfolinil)etil)carbamoil)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,lla-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) -2-fluorobenzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para o acoplamento de Suzuki utilizando ácido 3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico como ácido borónico, a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando N-(2-aminoetil) tiomorfolina 1,1-dióxido como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (23 mg, 56%) . LCMS: m/e 737,36 (M+H)+, 2,37 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 7,96 (t, J=7,93 Hz, 1 H) , 7,08 (dd, J=8,09, 1,37 Hz, 1 H), 7,02 (d, J=ll,90 Hz, 1 H), 5,42 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,78 (d, J=l,53 Hz, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3,83 (br. s., 4 H) , 3, 80 - 3, 67 (m, 2 H) , 3,57 (br. s., 4 H) , 3,43 - 3,34 (m, 2 H) , 3,14 (td, J=10,76, 4,43 Hz, 1 Η), 2, 62 - 2,46 (m, 1 Η), 2,26 - 2,12 (m, 2 Η), 1,74 (s, 3 Η), 2,02 - 1:09 (m, 19 Η), 1,08 (s, 3 Η), 1,05 (s, 3 Η), 1,04 (s, 3 Η), 1,02 (s, 3 Η), 1,00 (s, 3 Η).
Exemplo 117
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-difluoropiperidin-l-il)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) -2-fluorobenzóico.
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para o acoplamento de Suzuki utilizando ácido 3-fluoro-4- (metoxicarbonil)fenilborónico como ácido borónico, seguido da formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 2-(4,4-difluoropiperidin-l-il)etanamina como a amina reagente. O produto foi isolado como um sólido branco (10 mg, 24%) . LCMS: m/e 723,39 (M+H)+, 2,46 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 7,96 (t, J=7,78 Hz, 1 H) , 7,08 (dd, J=8,09, 1,37 Hz, 1 H), 7,02 (d, J=ll,60 Hz, 1 H), 5,50 - 5,32 (m, 1 H) , 4,77 (d, J=l,83 Hz, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3, 90 - 3, 69 (m, 2 H) , 3,55 (br. s., 4 H) , 3,47 - 3,36 (m, 2 H) , 3,13 (td, J=10,91,4,12 Hz, 1 H) , 2,59 - 2,48 (m, 1 H) , 2,42 (br. s., 4 H) , 2,25 - 2,13 (m, 2 H) , 1,73 (s, 3 H) , 2, 05-1, 08 (m, 19 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,04 (s, 3 H) , 1,02 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) .
Exemplo 118
Preparação de ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-difluoropiperidin-l-il)etilcarbamoil)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro- lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando 2-(4,4-difluoropiperidin-l-il)etanamina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (40 mg, 78%) . LCMS: m/e 705,42 (M+H)+, 2,53 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 5,43 - 5,30 (m, 1 H), 4,77 (d, J=l,83
Hz, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 3,78 (dt, J=16,17, 6,26 Hz, 2 H), 3,55 (br. s., 4 H) , 3,47 - 3,35 (m, 2 H) , 3,13 (td, J=10,76, 4,12 Hz, 1 H), 2,61 - 2,48 (m, 1 H), 2,42 (br. s., 4 H) , 2,26 - 2,12 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 H) , 2,00 - 1, 09 (m, 19 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,04 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0, 99 (s, 3 H) .
Exemplo 119
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-(2-(4,4-difluoropiperidin-l-il)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) -3- fluorobenzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para o acoplamento de Suzuki utilizando ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico como ácido borónico, a formação de amida C-28 utilizando 2-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)etanamina como a amina reagente e hidrólise. 0 produto foi isolado como um sólido branco (21 mg, 51%) . LCMS: m/e 723,43 (M+H)+, 2,48 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) 8 ppm 7,85 (dd, J=7, 93, 1,53 Hz, 1 H) , 7,77 (dd, J=9,77, 1,53 Hz, 1 H) , 7,28 (t, J=7,48 Hz, 1 H) , 5,43 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,78 (d, J=l,53 Hz, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3,91 - 3,68 (m, 2 H) , 3,54 (br. s., 4 H) , 3, 48 - 3,35 (m, 2 H) , 3,14 (td, J=10,91,4,12 Hz, 1 H) , 2,53 (td, J=12,21, 3,05 Hz, 1 H) , 2,48 - 2,35 (m, 4 H) , 2,24 - 2,12 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 H) , 2,01 - 1,10 (m, 19 H) , 1,08 (s, 6 H) , 1,04 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0,96 (s, 3 H) .
Exemplo 120
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)carbamoil)-1-isopropenil-5 a,5b,8,8,1la-pentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)-3-fluorobenzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para o acoplamento de Suzuki utilizando ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico como ácido borónico, a formação de amida C-28 utilizando N-(2-aminoetil) tiomorfolina 1,1-dióxido como a amina reagente e hidrólise. 0 produto foi isolado como um sólido branco (22 mg, 47%) . LCMS: m/e 737,34 (M+H)+, 2,37 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético~d4) δ ppm 7,85 (dd, 0=1,18, 1,37 Hz, 1 H) , 7, 80 - 7,73 (m, 1 H) , 7,28 (t, J=7,48 Hz, 1 H) , 5,43 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3,83 (br. s., 4 H) , 3,80 - 3, 66 (m, 2 H) , 3,56 (br. s., 4 H) , 3, 47 - 3,33 (m, 2 H) , 3,14 (td, J=10,83, 4:27 Hz, 1 H) , 2, 63 - 2,48 (m, 1 H) , 2,30 - 2,13 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 H) , 2,03 - 1,11 (m, 19 H) , 1,08 (s, 6 H) , 1,04 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0, 96 (s, 3 H) .
Exemplo 121
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -3a-((2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)carbamoil)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,lla-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) -2, 6-difluorobenzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para o acoplamento de Suzuki utilizando ácido 3,5-difluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico como ácido borónico, a formação de amida C-28 utilizando N-(2-aminoetil) tiomorfolina 1,1-dióxido como a amina reagente e hidrólise. 0 produto foi isolado como um sólido branco (22 mg, 53%) . LCMS: m/e 755,40 (M+H)+, 2,32 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 6,87 (d, J=9,16 Hz, 2 H) , 5,57 - 5,35 (m, 1 H) , 4,77 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3,84 (br. s., 4 H), 3,80 - 3,65 (m, 2 H), 3,57 (br. s., 4 H), 3,46 - 3,33 (m, 2 H) , 3,22 - 3, 04 (m, 1 H) , 2,54 (td, J=12,36, 3,36 Hz, 1 H), 2,25 - 2,11 (m, 2 H), 1,73 (s, 3 H), 2,00 -1,10 (m, 19 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,04 (s, 3 H) , 1,03 (s, 3 H) , 1,03 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) .
Exemplo 122
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) -2, 6-difluorobenzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para o acoplamento de Suzuki utilizando ácido 3,5-difluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico como ácido borónico, a formação de amida C-28 utilizando N1,N1- dimetiletano-1,2-diamina como a amina reagente e hidrólise. 0 produto foi isolado como um sólido branco (6 mg, 17%). LCMS: m/e 665,42 (M+H)+, 2,39 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) 8 ppm 6,87 (d, J=9,46 Hz, 2 H) , 5,45 (d, J=4,58
Hz, 1 H) , 4,78 (d, J=1, 83 Hz, 1 H) , 4,64 (s, 1 H) , 3,82 - 3,69 (m, 2 H) , 3,50 - 3,34 (m, 2 H) , 3,22 - 3, 08 (m, 1 H) , 2,96 (s, 6 H) , 2,54 (td, J=12,21,3,36 Hz, 1 H) , 2,26 - 2,15 (m, 2 H) , 1,73 (s, 3 H) , 2,02 - 1, 09 (m, 19 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,04 (s, 3 H) , 1,03 (s, 3 H) , 1,03 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) .
Exemplo 123
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propil)carbamoil)-1-isopropemil-5a,5b,8,8,lla-pentametil- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il) -2, 6-difluorobenzóico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para o acoplamento de Suzuki utilizando ácido 3,5-difluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico como ácido borónico, a formação de amida C-28 utilizando 4-(3-amino-propil)tiomorfolina 1,1-dióxido como a amina reagente e hidrólise. 0 produto foi isolado como um sólido branco (13 mg, 31%). LCMS: m/e 769,46 (M+H)+, 2,34 min (método 1). ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 6,87 (d, J=9,46 Hz, 2 H) , 5,45 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,78 (d, J=l,83 Hz, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3,85 (br. s., 4 H) , 3,57 (br. s., 4 H) , 3,50 - 3,33 (m, 2 H) , 3,29 (dd, J=9,00, 4,12 Hz, 2 H) , 3,15 (td, J= 10, 9 9, 4,27 Hz, 1 H) , 2,60 (td, J=12,28, 3,20 Hz, 1 H) , 2,29 - 2,12 (m, 2 H) , 1,74 (s, 3 H) , 2,04 - 1, 09 (m, 21 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,04 (s, 3 H) , 1,03 (s, 3 H) , 1, 00 (s, 3 H) .
Exemplo 124
Preparação de ácido 4- ((IS,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-carboxietilcarbamoil)-l-isopropilo-5a,5b,8,8, 11a-pentametilicosahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
Preparação de 2-(trimetilsilil)etil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-(3-oxo-3-(2- (trimetilsilil)etoxi)propilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 41.
Uma mistura de ácido 4- ((IR, 3aS, 5aR, 5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a- (2-carboxietilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzóico (35 mg, 0,056 mmol) e (Z)-2-(trimetilsilil)etil N,N'- diisopropilocarbamimidato (27,2 mg, 0,111 mmol) foi trazido a refluxo em THF (1 mL) durante 4h. Depois a mistura foi colocada à temperatura ambiente durante 16h. TLC não mostrou material de partida e um novo produto menos polar Rf=0,4 em 10%Ac0Et/Hex. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e purificado em gel de sílica (0-10% AcOEt/Hex) para suportar 2- (trimetilsilil)etil 4-( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR, llaS,ll bR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-3a-(3-oxo-3-(2- (trimetilsilil)etoxi)propilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro- lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (43mg, 0,049 mmol, 89 % rendimento) como um sólido branco. NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,93 (d, J=8,2 8 Hz, 2 H) , 7,20 (d, J=8, 03 Hz, 2 H) , 6,24 (t, J=6, 02 Hz, 1 H) , 5,30 (d, J=4,7 7 Hz, 1 H) , 4,76 (d, J=l,51 Hz, 1 H) , 4,61 (s, 1 H) , 4,49 - 4,37 (m, 2 H) , 4,28 - 4,17 (m, 2 H) , 3,65 - 3,52 (m, 1 H) , 3,52 - 3,39 (m, 1 H) , 3,15 (td, J=10,85, 3, 64 Hz, 1 H) , 2, 63 - 2,43 (m, 3 H), 2,11 (dd, J=17,19, 6,40 Hz, 1 H) , 2,02 - 1, 90 (m, 2 H) , 1, 80 - 1, 04 (m, 22 H) , 1,70 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 0,98 (s, 3 H) , 0,93 (s, 6 H) , 0,10 (s, 9 H) , 0,06 (s, 9 H) .
Preparação de 2-(trimetilsilil)etil 4- ((IS,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,llaS,llbR, 13aR, 13bR)-1- isopropilo-5a,5b,8,8,1la-pentametil-3a-(3-oxo-3-(2-(trimetilsilil)etoxi)propilcarbamoil)icosahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 42.
2-(trimetilsilil)etil 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,1la- pentametil-3 a-(3- oxo-3-(2- (trimetilsilil)etoxi)propilcarbamoil)-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11, 11 a, 11 b, 12,13,13a, 13b- octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (15 mg, 0,018 mmol) foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo e metanol (2 ml, 1:1) e tratado com paládio (10% em carbono, 1 mg, 9,40 pmol) e um balão com hidrogénio. A mistura foi agitada à rt durante 3 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e filtrado através de uma almofada fina de celite. O solvente foi removido em vácuo e o crú foi purificado em gel de sílica para suportar 2-(trimetilsilil)etil 4-( (IS,3aS,5aR,5bR,7aS,llaS,llbR,13aR,13bR)-1-isopropilo-5a,5b,8,8,1la-pentametil-3a-(3-oxo-3-(2-(trimetilsilil)etoxi)propilcarbamoil)icosahidro-lH-ciclopenta [a] crisen-9-il) (12 mg, 80%) como um óleo claro. ΤΗ NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO~d) δ ppm 7,92 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 7,23 (d, J=8,53 Hz, 2 H) , 6,22 (t, J=6,15 Hz, 1 H) , 4,50 - 4,36 (m, 2 H) , 4,24 - 4,16 (m, 2 H) , 3,51 (td, J=11,48, 6,40 Hz, 2 H) , 2,59 - 2,49 (m, 2 H) , 2,40 (dd, J=12, 92, 2,89 Hz, 2 H) , 2,35 - 2,24 (m; 1 H) , 2,18 - 2,04 (m, 1 H) , 2,03 - 1, 95 (m, 1 H) , 1,89 - 0,91 (m, 26H), 0,99 (s, 3 H), 0,96 (s, 6 H), 0,88 (d, J=7,03 Hz, 3 H), 0,77 (d, J=7, 03 Hz, 3 H) , 0,76 (s, 3 H) , 0,70 (s, 3 H) , 0,09 (s, 9 H) , 0,06 (s, 9 H) .
Preparação de ácido 4- ( (IS,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,llaS,llbR,13aR, 13bR) -3a-(2-carboxietilcarbamoil)-l-isopropilo-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
2- (trimetilsilil)etil4- ((IS,3aS,5aR,5bR,7aS,llaS,llbR,13aR,13bR)-1-isopropilo-5a,5b,8,8,1la-pentametil-3a-(3-oxo-3-(2-(trimetilsilil)etoxi)propilcarbamoil)icosahidro-lH-cidopenta[a]crisen-9-il)benzoato (14mg, 0,017 mmol) foi dissolvido em THF (Volume: 0.5 mL) e tratado com TBAF (0,5 mL, 0,500 mmol). A mistura foi agitada à rt durante 1 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DMF e purificado utilizando HPLC preparativa de fase reversa para suportar ácido 4- ( (IS,3aS,5aR,5bR,7aS,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2-carboxietilcarbamoil)-l-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico (6 mg, 8,99 pmol, 53,6 % rendimento) como um sólido branco. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 7,82 (d, J=8,2 8 Hz, 2 H) , 7,56 (t, J=5,52 Hz, 1 H) , 7,29 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 3,37 - 3,11 (m, 2 H) , 2, 65 - 2,56 (m, 1 H) , 2,47 - 2,39 (m, 1 H) , 2,39 - 2,31 (m, 2 H) , 2,28 - 2,18 (m, 1 H) , 2,18 - 2,08 (m, 2 H) , 1, 84 - 0, 97 (m, 22 H) , 0,94 (s, 6 H) , 0,91 (s, 3 H) , 0,83 (d, J=6,78 Hz, 3 H) , 0,74 (d, J=6,78 Hz, 3 H) , 0,72 (s, 3 H) , 0,67 (s, 3 H) .
Exemplo 125
Preparação de ácido 4- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(2- aminoetilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzdico.
0 composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos anteriormente para a formação de amida C-28 e hidrólise utilizando etano-1,2-diamina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (40 mg, 63%) . LCMS: m/e 601,41 (M+H)+, 2,18 min (método 1) . ΤΗ NMR (500 MHz, Ácido acético-d4) δ ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 5, 47 - 5,29 (m, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 3,80 - 3,54 (m, 2 H) , 3,27 (td, J=5, 87, 2,29 Hz, 2 H) , 3,21 - 3,10 (m, 1 H), 2,70 - 2,51 (m, 1 H), 2,27 - 2,15 (m, 2 H), 1,74 (s, 3 H) , 2,12 - 1,09 (m, 19 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,07 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 126
Preparação de ácido 4-( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR, llaS, llbR, 13aR, 13bR)-3a-(furan-3-ilmetilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzóico.
0 composto título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para o procedimento geral para formação de amida C-28 e hidrólise utilizando furan-3-ilmetanamina como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido bronzeado (38 mg, 67 %). LCMS: m/e 636,5 (ΜΗ)', 2,52 min (método 4). NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,98 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,37 - 7,39 (m, 2 H) , 7,22 (d, J=8,2 4 Hz, 2 H) , 6,36 (s, 1 H) , 5,76 (t, J=5,65 Hz, 1 H) , 5,29 (d, J=4,58 Hz, 1 H) , 4,75 (d, J=l,83 Hz, 1 H) , 4,60 (s, 1 H), 4,35 (dd, J=14, 95, 5, 80 Hz, 1 H) , 4,20 (dd, J=14, 80, 5,34 Hz, 1 H) , 3,17 (td, J=ll, 06, 4,43 Hz, 1 H) , 2,49 - 2,56 (m, 1 H) , 1,69 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) , 0,97 (s, 3 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,95-2,14 (m, 21 H) , 0,93 (s, 3 H) , 0, 92 (s, 3 H) .
Exemplo 127
Preparação de ácido 1— (3 — ( (IR, 3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR) -9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil- 1- (prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxamido)propanoil)pirrolidina-2-carboxílico.
A uma solução de ácido 3- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)propanóico (intermediário 8) (0,06 g, 0,093 mmol) em DCE (2 mL) foi adicionado DIEA (0, 049 mL, 0,280 mmol), O-Benzotriazol-l-il-N,N,Ν' , Ν'-tetra-metilurónio tetrafluoroborato (0,045 g, 0,140 mmol) e metil pirrolidina-2-carboxilato (0,014 g, 0,112 mmol). A mistura foi agitada à rt durante 15,5h, depois foi diluída com 7 mL de água e foi extraída com diclorometano (3x7 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2S04. O agente secante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Cromatografia flash Biotage utilizando um gradiente 0-75% EtOAc em hexanos. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para originar metil 1 — (3 — ((IR, 3aS, 5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9- (4-(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil- 1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)propanoil)pirrolidina-2-carboxilato (63 mg, 0,083 mmol, 90 % rendimento) como uma espuma branca. LCMS: m/e 753,5 (M-H) “, 3,09 min (método 4) . A uma solução de metil 1—(3 — ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)propanoil)pirrolidina-2-carboxilato (63 mg, 0,083 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado NaOH (IN) (0,417 mL, 0,417 mmol) . A mistura foi aquecida até 85 °C durante 15h, depois arrefecida até à rt e foi diluída com 5 mL de IN HC1 e foi extraída com diclorometano (4x5 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2S04, o agente secante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Cromatografia flash Biotage utilizando um gradiente 0-10% MeOH em DCM com 0,1% HOAc depois por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para originar ácido 1—(3 — (( IR,3aS,5aR,5bR,7aR, llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4- carboxifenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-11- (prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a- carboxamido)propanoil)pirrolidina-2-carboxílico (27,3 mg, 0,038 mmol, 45,0 % rendimento) como um sólido branco. LCMS: m/e 726,4 (M-H)-, 2,36 min (método 4) . ΤΗ NMR (500 MHz, acético) 8 ppm 8,03 (d, J=8,24 Hz, 2 H) , 7,30 (d, J=8,24
Hz, 2 H), 5,37 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H) , 4,64 (s, 1 H) , 4,57 (dd, J=8,70, 3,51 Hz, 1 H) , 3,52 - 3,75 (m, 4 H) , 3, 09 - 3,20 (m, J=18,43, 11, 08, 11, 08, 4,27 Hz, 1 H) , 2, 68-2,82 (m, 2 H) , 2,58 (td, J=12,36, 3, 05 Hz, 1 H) , 1,73 (s, 3 H) , 1,07 (s, 6 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,03 - 2,53 (m, 25 H) , 1,01 (s, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) .
Exemplo 128
Preparação de ácido 1- ( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil- 1- (prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
O composto titulo foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para o procedimento geral para formação de amida C-28 e hidrólise utilizando metil pirrolidina-2-carboxilato como a amina reagente. 0 produto foi isolado como um sólido branco (19 mg, 23 %). LCMS: m/e 654,4 (Μ—H)-, 2,47 min (método 4).
Preparação de metil 4- ((IR, 3aS, 5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(isopentilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato. Intermediário 43
A uma solução de ácido (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,ll,lla,llb,12,13,13a,13b- octadecahidro- lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico (358,0 mg, 0,625 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado W, W-diisopropiloamina (0,327 mL, 1,875 mmol), isoamilamina (0,110 mL, 0,937 mmol) e HATU (356 mg, 0, 937 mmol) . A mistura da reação foi agitada a 25 °C. Após 16 h, a mistura da reação foi diluída com EtOAc (50 mL) , lavada com IN HC1 (5 mL) , 5% N3HCO3, salmura, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para um produto espuma. O resíduo foi absorvido para 4 g de gel de sílica, carregado para uma coluna de gel de sílica (40 g cartucho) e eluído com 0%B para 50%B durante 240 mL depois 50%B (solvente: A = hexanos, B = 5:1 hex:EtOAc) para suportar o composto título como um sólido branco (229 mg, 0,342 mmol, 54,8 % rendimento). LCMS: m/e 642,6 (M-H)+, 3,24 min (método 5); 3Η NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,9 (2 H, m, J=8,2 Hz), 7,2 (2 H, m, J=8,5 Hz), 5,6 (1 H, t, J=5, 6 Hz), 5,3 (1 H, dd, J=6,3, 2,0 Hz), 4,8 (1 H, d, J=2,1 Hz), 4,6 - 4,6 (1 H, m) , 3,9 (3 H, s), 3,3 - 3,4 (1 H, m) , 3,2 - 3,3 (2 H, m) , 2,5 - 2,6 (1 H, m) , 2,1 (1 H, dd, J=17, 1, 6,4 Hz), 2,0 - 2,1 (1 H, m) , 1,9 - 2,0 (1 H, m) , 1,8 (2 H, dd, J=ll,7, 7,5 Hz), 1,7 (3 H, s) , 1,6 - 1,7 (2 H, m) , 1,6 (1 H, s) , 1,6 (1 H, dd, J=13,3, 2,6 Hz), 1,4 - 1,5 (11 H, m) , 1,2 - 1,3 (2 H, m) , 1,1 (1 H, dd, J=12,5, 4,6 Hz), 1,0 (6 H, s) , 1,0 (3 H, s), 1,0 (3 H, s), 0,9 (3 H, s) , 0,9 (6 H, d, J=2,4 Hz); 13C NMR (CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 14,4, 15,6, 16,2, 19,3, 19,5, 20,7, 21,1,22,2, 22,3, 25.5, 25,7, 29, 2, 30, 6, 33,4, 33, 6, 36, 0, 37,2, 37,7, 38,2, 38.5, 40,3, 41,5, 42,2, 46,5, 49,3, 49, 9, 51,7, 52, 6, 55,4, 65, 6, 109, 0, 123, 9, 127, 6, 128,2, 129, 8, 145, 9, 148,5, 150,8, 167,0, 175,6.
Exemplo 129
Preparação de ácido 4-( (IR,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, llbR, 13aR, 13bR)-3a-(isopentilcarbamoil)-5a,5b,8,8,11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico.
A uma solução de metil 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(isopentilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato (0,204g, 0,318 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado uma solução de hidróxido de lítio monohidrato (0,040 g, 0,953 mmol) em H20 (1,000 mL). A pasta fluida branca resultante foi agitada à rt durante a noite. Após 15 h, TLC mostrou que saiu material de partida significativo assim a reação foi aquecida até 75 °C durante 3 h. A reação foi tratada com IN HC1 (1 mL) e concentrada até à secura. Material foi absorvido num gel de sílica, carregado para uma coluna de gel de sílica (12 g cartucho) e foi eluído com 0%B a 100%B para 180 mL e mantido a 100% B para 600 mL (Solventes: A = 100% DCM, B = 90:10 DCM :MeOH) . Obtido ácido 4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-(isopentilcarbamoil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzóico (182 mg, 0,281 mmol, 88 % rendimento) como sólido branco. LCMS: m/e 628, 6 (M-H)+, 2,45 min (método 5); 3Η NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO~d) δ ppm 8,0 (2 H, d, J=8,2 Hz), 7,3 (2 H, d, J=8,5 Hz), 5,6 (1 H, t, J=5, 6 Hz), 5,3 (1 H, dd, J=6,l, 1,8 Hz), 4,8 (1 H, d, J=2,1 Hz), 4,6 - 4,6 (1 H, m) , 3,3 - 3,4 (1 H, m) , 3,2 - 3,3 (2 H, m) , 2,5 - 2,6 (1 H, m) , 2,1 (1 H, dd, J=17,4, 6,4 Hz), 1,9 - 2,1 (2 H, m) , 1,7 - 1,8 (2 H, m) , 1,7 (3 H, s), 1,6 - 1,7 (3 H, m) , 1,3 - 1,6 (11 H, m) , 1,2 - 1,3 (2 H, m) , 1,0 (6 H, s) , 1,0 (3 H, s) , 1,0 (6 H, s) , 0,9 - 1,0 (6 H, m) 13C NMR (CLOROFÓRMIO- d) δ ppm 14,4, 15, 6, 16,2, 19,3, 19,5, 20, 8, 21,1,22,2, 22,3, 25,5, 25,7, 29,2, 30,7, 33,4, 33,6, 36,0, 37,2, 37,7, 38,2, 38,5, 40,4, 41,5, 42,2, 46,5, 49,3, 49, 9, 52, 6, 55,4, 77,3, 109, 0, 124,0, 126,7, 128, 9, 129, 9, 145, 9, 149,4, 150,8, 171, 1, 175,7.
Exemplo 130
Preparação de ácido (4-(( IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dióxidotiomorfolino)etil)carbamoil)-5a, 5b, 8,8, 11a- pentametil-1-(prop-l-en-2-il) - 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)fenil)bordnico,
TFA
Etapa 1: A uma solução de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,llaR,llbR,13aR,13bR)-benzil 5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-9-( ((trifluorometil)sulfonil)oxi)- 2,3,3a, 4,5,5a, 5b,6,7,7a,8,11,11a,lib,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato (3,0 g, 4,43 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado ácido 1,4-benzenediborónico (1,469 g, 8,86 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,259 g, 0,222 mmol). A mistura amarela resultante foi purgada com N2. Depois, uma solução de carbonato de sódio (2,82 g, 26,6 mmol) em H20 (25, 00 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi aquecida até refluxo a 90 °C. Após 6 h, a mistura da reação foi arrefecida até à rt, diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com H20 (50 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi filtrada através de almofada de celite, lavada com salmoura, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para suportar um sólido castanho claro. O material crú foi absorvido para um gel de sílica (20 g), carregado para uma coluna de gel de sílica e eluida com 3:1 hexanos:EtOAc para originar ácido (4-(( IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((benziloxi)carbonil)-5a,5b, 8,8,11a- pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,lia,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)fenil)borónico (983 mg, 34,2 %) como um sólido branco. 3Η NMR (500MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,18 - 8,14 (m, 2H) , 7,43 - 7,38 (m, 4H) , 7,38-7,35 (m, 1H) , 7,31 - 7,29 (m, 1H) , 5,37 - 5,34 (m, 1H) , 5,17 (t, J=1, 0 Hz, 2H) , 4,77 (d, J=l,5 Hz, 1H) , 4,64 (s, 1H) , 3,08 (td, J=10, 8, 4,7 Hz, 1H) , 2,35 - 2,30 (m, 1H), 2,30-2,25 (m, 1H), 2,15 (dd, J=17,1,6,1 Hz, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 2H) , 1,73 (s, 3H) , 1,69 (d, J=3,7 Hz, 1H) , 1,67 - 1,64 (m, 1H) , 1,56 - 1,37 (m, 10H) , 1,37 - 1,23 (m, 3H) , 1,19 (d, J= 13,1 Hz, 1H) , 1,07 (dd, J=13,l,4,3 Hz, 1H) , 1,02 (s, 6H) , 0,99 (br. s., 3H) , 0,99 (br. s., 3H) , 0,96 - 0,93 (m, 1H) , 0,87 (s, 3H) . 13C NMR (126MHz, CLOROFÓRMIO-d) 8 175,8, 150,6, 148,41 - 148,39 (m, 1C), 148,3, 146,8, 136.5, 134,6, 129,7, 128,5, 128,2, 128,1, 123,7, 109,6, 65,7, 56, 6, 52, 9, 49, 6, 49,4, 46, 9, 42,4, 41, 8, 40,5, 38,4, 37.5, 37,0, 36,3, 33, 6, 32, 1,30, 6, 29, 6, 29,5, 25,7, 21,3, 21,1, 19,8, 19,4, 16,5, 15,6, 14,7.
Etapa 2: Uma solução -78 °C de ácido (4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((benziloxi)carbonil)-5a,5b,8,8,1la-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)- 2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)fenil)borónico (0,200 g, 0,308 mmol) em DCM (3 mL) foi purgado com N2 (g) . Solução de tribrometo de boro (solução 1M em DCM) (1,079 mL, 1,079 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura da reação amarela resultante foi agitada a -78 °C durante 1 h. O banho frio foi removido e H20 (5 mL) foi adicionado para extinguir a reação. A pasta branca resultante foi filtrada e lavada com H20. O material crú foi dissolvido em THF e DCM carregado para uma coluna de gel de sílica e eluído com 1:1 hexanos:EtOAc para originar 93 mg material crú que foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa para originar ácido (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-boronofenil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,lia,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico (45,2 mg, 24,15 %) como um sólido branco.. ΤΗ NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (br. s., 1H) , 7,97 (br. s., 2H) , 7,68 (d, J=7,9 Hz, 2H) , 7,04 (d, J=7, 9 Hz, 2H) , 5,18 (d, J=4,6 Hz, 1H) , 4,70 (s, 1H) , 4,57 (s, 1H) , 3, 02 - 2,90 (m, 1H) , 2,33 - 2,23 (m, 1H), 2,12 (d, J=6,4 Hz, 1H), 2,05 (dd, J=17,2, 6,3 Hz, 1H) , 1,80 (d, J=7,3 Hz, 2H) , 1, 69 - 1, 66 (m, 1H) , 1,65 (s, 3H), 1,56 (t, J=11,3 Hz, 1H), 1,50 (br. s., 1H) , 1,45 -1,36 (m, 8H) , 1,33 - 1,28 (m, 1H), 1,23 (br. s., 1H) , 1,21 - 1,12 (m, 3H) , 1,02 - 0, 98 (m, 1H) , 0,97 (s, 3H) , 0,93 (s, 6H), 0,87 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
Etapa 3: A uma solução de ácido (IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-9-(4-boronofenil)-5a,5b,8,8,lla-pentametil-1-(prop-l-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a] criseno-3a-carboxílico (104 mg, 0,186 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado W,W- diisopropiloetilamina (0,162 mL, 0,931 mmol), 4-(2-
aminoetil)tiomorfolina 1,1-dióxido (46,5 mg, 0,261 mmol) e hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourónio (V) (106 mg, 0,279 mmol). A mistura cremosa resultante foi agitada à rt. Após duas semanas, a reação foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para originar ácido (4- ((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dióxidotiomorfolino)etil)carbamoil)- 5a,5b,8,8,lla- pentametil-1- (prop-l-en-2-il)- 2,3,3a, 4,5,5a, 5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-lH-ciclopenta[a]crisen-9-il)fenil)borónico, TFA (33 mg, 19,15 %) . ΤΗ NMR (500MHz, DMSO~d6) δ 7,74 (br. s., 1H) , 7,68 (d, J=7, 9 Hz, 2H) , 7,04 (d, J=7,9 Hz, 2H) , 5,18 (d, J=4, 9 Hz, 1H) , 4,66 (s, 1H) , 4,55 (br. s., 1H) , 3, 62 - 3,57 (m, 1H) , 3,39 - 3,23 (m, 9H) , 3,02 (td, J=10,5, 4,4 Hz, 1H), 2,88 (br. s., 2H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,13 - 2,01 (m, 2H) , 1,76 (dt, J=6,8, 3,2 Hz, 3H) , 1,67 (br. s., 1H) , 1,64 (s, 3H) , 1,52 - 1,43 (m, 3H) , 1,42 - 1,33 (m, 6H) , 1,33 - -1,15 (m, 5H) , 1,09 (d, J=12,8 Hz, 1H) , 1,04 (s, 1H) , 0,95 (s, 3H) , 0,94 (s, 3H) , 0,92 (s, 3H) , 0,87 (br. s., 3H), 0,86 (br. s., 3H).
Preparação de compostos de formula III.
Conforme apresentado previamente, compostos de formula III podem ser preparados conforme descrito para os compostos de fórmulas I e II, utilizando ácido ursólico, ácido oleanólico e ácido morónico como material de partida em vez de ácido betulinico para originar os produtos finais modificados no anel E correspondentes. O esquema seguinte é uma versão mais especifica do esquema 7 para preparação de compostos de fórmula III apresentados anteriormente.
Preparação de intermediários AI e B 1. (IS, 2R,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bS)-benzi1 10- hidroxi-1,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahidropiceno-4a-carboxilato. Intermediário AI.
Utilizando ácido ursólico como o material de partida, o composto titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de intermediário 1, (sólido branco, 98%). ΤΗ NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,79 (s, 3 H) , 0,86 (d, J=6,53 Hz, 3 H) , 0,90 (s, 3 H) , 0, 93 - 0, 96 (m, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,23 - 1,42 (m, 7 H) , 1,42 - 1,53 (m, 4 H) , 1,59 - 1, 92 (m, 10 H) , 1, 96 - 2,08 (m, 1 H) , 2,23 - 2,31 (m, 1 H) , 3,22 (dt, J=ll, 04, 5,52 Hz, 1 H) , 4,96 - 5,14 (m, 2 H) , 5,25 (t, J=3,64 Hz, 1 H), 7,35 (s, 5 H). (4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bS)-benzil 10-hidroxi- 2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahidropiceno-4a-carboxilato. Intermediário BI.
O composto titulo foi obtido seguindo o procedimento descrito anteriormente para intermediário 1 utilizando ácido oleanóico como o material de partida, (sólido branco, 94%). ΤΗ NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,62 (s, 3 H) , 0,70 - 0,74 (m, 1 H) , 0,78 (s, 3 H) , 0,89 (s, 3 H) , 0,91 (s, 3 Η), 0,93 (s, 3 Η), 0,99 (s, 3 Η), 1,02 - 1, 08 (m, 1 Η), 1,13 (s, 3 Η), 1,16 - 1,30 (m, 4 Η), 1,30 - 1,37 (m, 2 Η), 1,37 - 1,48 (m, 2 Η), 1,51 - 1,53 (m, 1 Η), 1,60 - 1,63 (m, 2 Η), 1, 64 - 1, 66 (m, 1 Η), 1,67- 1,71 (m, 1 Η), 1,71 - 1,77 (m, 1 Η), 1,86 (dd, J=8,78, 3,51 Hz, 2 H) , 1,92 - 2,05 (m, 1 H) , 2,86 - 2, 97 (m, 1 H) , 3,16 - 3,28 (m, 1 H) , 5,01 - 5,16 (m, 2 H) , 5,30 (t, J=3,51 Hz, 1 H) , 7,35 (s, 5 H) .
Preparação de intermediários A2 e B2. Oxidação de Swern. (lS,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-benzi1 1,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10-oxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahidropiceno-4a-carboxilato. Intermediário A2.
A uma solução de cloreto de oxalilo (2,57 mL, 5,14 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a -78°C sob nitrogénio foi adicionada gota a gota uma solução de DMSO (0,46 mL 6,4 mmol) em cloreto de metileno (5 mL). A mistura foi permitida aquecer a -50°C. A isto foi adicionada uma solução do (IS,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bS)-benzil 10-hidroxi-l,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahidropiceno-4a-carboxilato (intermediário Al) (2,34 gm, 4,28 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) formando uma suspensão leitosa branca. A mistura foi agitada por mais 15 minutos a -50°C após a adição, foi depois tratada com trietilamina (1,79 mL, 12,84 mmol) e a mistura da reação foi lentamente aquecida até à RT. Foi diluída com cloreto de metileno (100 mL), lavada com água (2 x 100 mL), seguido de salmoura (50 mL) . A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para um xarope. Este material crú foi dividido sobre uma coluna de gel de sílica, eluido com 9:1, solvente hexanos:acetato de etilo para originar o composto título como um sólido pálido (2,22 g, 95%). NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 8 ppm 0. 69 (s, 3 H) , 0,87 (d, J=6,53 Hz, 3 H) , 0, 93 - 0, 97 (m, 3 H) , 1,03 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,09 (s, 6 H) , 1,26 - 1,40 (m, 4 H), 1,40 - 1,54 (m, 5 H), 1,59 (d, J=9,03 Hz, 2 H) , 1,70 (br. s., 2 H) , 1,93 (dd, J=9,54, 3,26 Hz, 4 H) , 1, 97 - 2,08 (m, 2 H), 2,29 (d, J=ll,04 Hz, 1 H) , 2,38 (ddd, J=15, 94, 6, 90, 3,76 Hz, 1 H) , 2,49 - 2,61 (m, 1 H) , 4,97 - 5,03 (m, 1 H) , 5,10 - 5,15 (m, 1 H) , 5,27 (t, J=3,51 Hz, 1 H) , 7,31-7,39 (m, 5 H) . (4aS, 6aS,6bR,8aR, 12aR, 12bR, 14bS)-benzil 2,2, 6a, 6b,9,9,12a-heptametil-10-oxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahidropiceno-4a-carboxilato. Intermediário B2.
O composto título foi obtido através de oxidação de Swern conforme descrito anteriormente utilizando intermediário AI como material de partida, (sólido pálido, 94%). ΤΗ NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO~d) δ ppm 0,66 (s, 3 H) , 0. 91 (s, 3 H) , 0,93 (s, 3 H) , 1,03 (s, 3 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,09 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,17 - 1,24 (m, 2 H), 1,25 - 1,50 (m, 8 H) , 1,57 - 1,78 (m, 6 H) , 1,84 - 1, 94 (m, 3 H) , 1, 95 - 2,05 (m, 1 H) , 2,37 (ddd, J=15, 81, 6,78, 3,76 Hz, 1 H) , 2,50 - 2, 60 (m, 1 H) , 2,93 (dd, J=13, 93, 3, 89 Hz, 1 H) , 5, 04 - 5, 09 (m, 1 H) , 5,09 - 5,14 (m, 1 H) , 5,32 (t, J=3,64
Hz, 1 H), 7,35 - 7,37 (m, 5 H).
Preparação de intermediários A3 e B3. (lS,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-benzi1 1,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10-(trifluorometilsulfoniloxi)- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a, 12b,13,14b- OCt adecahidrnni n.pn n — 4 a —r.a rhny i 1 at- n . Tntprmprii ário A3.
0 composto título foi preparado utilizando o procedimento descrito previamente para a preparação de intermediário 3, utilizando intermediário cetona A2 como material de partida (45%). ΤΗ NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,67 (s, 3 H) , 0,87 (d, J=6,53 Hz, 3 H) , 0,93 - 0,97 (m, 3 H) , 0,99 (s, 3 H) , 1,04 (s, 3 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,14 (s, 3 H), 1,17 - 1,21 (m, 1 H), 1,21 - 1,47 (m, 5 H), 1,50 (dd, J=13, 05, 3,26 Hz, 2 H), 1,56 (s, 3 H) , 1,58 - 1, 78 (m, 3 H) , 1,78 - 1, 97 (m, 3 H) , 1, 97 - 2,07 (m, 2 H) , 2,15 (dd, J=17,07, 6,78 Hz, 1 H), 2,30 (d, J=ll,54 Hz, 1 H), 4,97 - 5,02 (m, 1 H) , 5,10 - 5,15 (m, 1 H) , 5,27 (t, J=3,51 Hz, 1
H) , 5,59 (dd, J=6,7 8, 2,01 Hz, 1 H) , 7,35 (s, 5 H) ; 19F NMR (376,46 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm -74,83. (4aS,6aS, 6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-benzil 2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10-(trifluorometilsulfoniloxi)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-octadecahidrooiceno-4a-carboxilato. Intermediário B3.
O composto titulo foi preparado utilizando o procedimento descrito previamente para a preparação de intermediário 3, utilizando intermediário cetona B2 como material de partida (29%). ΤΗ NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,65 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 Η), 1,04 (s, 3 Η), 1,05 - 1,12 (m, 1 Η), 1,14 (s, 6 Η), 1,16 - 1,28 (m, 3 Η), 1,28 - 1,42 (m, 2 Η), 1,42 - 1,54 (m, 2 Η), 1,57 - 1, 65 (m, 2 Η), 1,68 (d, J=14,56 Hz, 2 Η), 1,73 (d, J=4,52 Hz, 1 Η), 1,78 - 1, 84 (m, 2 Η), 1,86 (dd, J=5, 90, 4,14 Hz, 1 H) , 1, 90 - 1, 97 (m, 1 H) , 1,98 - 2,04 (m, 1 H) , 2,12 (dd, J=17, 07, 6,78 Hz, 1 H) , 2,93 (dd, J=13, 93, 4,14 Hz, 1 H) , 5,03 - 5,14 (m, 3 H) , 5,33 (t, J=3,51 Hz, 1H) , 5,58 (dd, J=6,78, 2,01 Hz, 1 H) , 7,34 - 7.38 (m, 5 H) ; 19F NMR (376, 46 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm - 74,84.
Preparação de intermediários A4 e B4. (IS,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-benzi1 10-(4- (metoxicarbonil)fenil)-1,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-octadecahidropiceno-4a-carboxilato. Intermediário A4.
O composto titulo foi preparado através do intermediário triflato A3 utilizando o procedimento de acoplamento Suzuki descrito previamente para a preparação de intermediário 4, (68%). 9H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,73 (s, 3 H) , 0,88 (d, J=6,53 Hz, 3 H) , 0,93 - 0,97 (m, 9 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,12 (s, 3 H) , 1,14 - 1,19 (m, 1 H), 1,25 (d, J=12,30 Hz, 2 H), 1,31 - 1,45 (m, 4 H), 1,45 - 1,54 (m, 2 H) , 1,57 - 1, 62 (m, 1 H) , 1,65 (dd, J=13,05, 4,02 Hz, 1 H) , 1, 68 - 1,79 (m, 3 H) , 1, 80 - 1, 87 (m, 1 H) , 1,91 - 1,98 (m, 2 H) , 2,02 (dd, J=12,92, 4, 64 Hz, 1 H) , 2,10 (dd, J=17, 07, 6,27 Hz, 1 H) , 2,31 (d, J=ll,04 Hz, 1 H) , 3,92 (s, 3 H) , 4, 98 - 5, 03 (m, 1 H) , 5,11 - 5,15 (m, 1 H) , 5,29 - 5,34 (m, 2 H) , 7,21 (d, J=8,53 Hz, 2 H) , 7,31 - 7.39 (m, 5 H) , 7,94 (d, J=8,28 Hz, 2 H) . (4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-benzil 10- (4- (metoxicarbonil)fenil)-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-octadecahidropiceno-4a-carboxilato. Intermediário B4.
O composto titulo foi preparado através do intermediário triflato B3 utilizando o procedimento de acoplamento Suzuki descrito previamente para a preparação de intermediário 4, (65%). ΤΗ NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,70 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,95 (s, 9 H), 1,04 (s, 3 H) , 1,08 - 1,15 (m, 1 H) , 1,17 (s, 3 H) , 1,19 - 1,25 (m, 2 H) , 1,27 (br. s., 2 H) , 1,30 - 1,38 (m, 2 H) , 1,40 (dd, J=8, 03, 3,51 Hz, 1 H) , 1,43 - 1,54 (m, 2 H) , 1,58 - 1,68 (m, 3 H) , 1, 68 - 1,78 (m, 3 H) , 1,90 (dd, J=6,15, 3,89 Hz, 1 H) , 1, 92 - 2,03 (m, 2 H) , 2,07 (dd, J=17, 07, 6, 27 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J=13, 80, 4,02 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H) , 5,04 -5,15 (m, 2 H) , 5,31 (dd, J=6,15, 1,88 Hz, 1 H) , 5,36 (t, J=3,39 Hz, 1 H) , 7,21 (d, J=8,53 Hz, 2 H) , 7,33 - 7,38 (m, 5 H), 7,94 (d, J=8,28 Hz, 2 H).
Preparação de intermediários A5 e B5. (lS,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-tert- butildimetilsilil 10-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 1,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-octadecahidropiceno-4a-carboxilato. Intermediário A5.
Hidrosililação catalisada por paládio do intermediário benzil ésteres A4 conforme descrito na preparação de
intermediário 5 suportou o composto título (57%). ΤΗ NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,24 (s, 3 H) , 0,25 (s, 3 H) , 0, 87 - 0, 90 (m, 6 H) , 0, 93 - 0, 98 (m, 18 H) , 1,09 (s, 3 H) , 1,12 (s, 3 H) , 1,16 - 1,51 (m, 6 H) , 1,52 - 1,59 (m, 7 H) , 1,59-1, 88 (m, 4 H) , 1, 88 - 2,07 (m, 3 H) , 2,11 (dd, J=17,07, 6,27 Hz, 1 H), 2,22 (d, J=10,29 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H) , 5,30 - 5,34 (m, 2 H) , 7,22 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 7,94 (d, J=8,28 Hz, 2 H) ; (4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-tert-butildimetilsilil 10-(4- (metoxicarbonil)fenil)-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-octadecahidropiceno-4a-carboxilato. Intermediário 17 B5.
Hidrosililação catalisada por paládio do intermediário benzil ésteres B4 conforme descrito na preparação do
intermediário 5 suportou o composto título (54%). ΤΗ NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,25 (s, 3 H) , 0,26 (s, 3 H) , 0,87 (s, 3 H) , 0,92 (s, 3 H) , 0, 93 - 0, 97 (m, 18 H) , 1,07 (s, 3 H), 1,12 - 1,17 (m, 2 H), 1,18 (s, 4 H), 1,21 - 1,30 (m, 3 H) , 1,30 - 1,53 (m, 5 H) , 1,62 - 1, 80 (m, 5 H) , 1.82 - 1, 95 (m, 1 Η), 1,95 - 2,03 (m, 2 Η), 2,07 (dd, J=17, 07, 6,27 Hz, 1 H) , 2,88 (dd, J=13, 93, 4, 64 Hz, 1 H) , 3,92 (s, 3 H) , 5,31 (dd, J=6,27, 1,76 Hz, 1 H) , 5,35 (t, J=3,51 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=8,53 Hz, 2 H), 7,94 (d, J=8,28
Hz, 2 H) .
Preparação de intermediários A6 e B6. ácido (IS, 2R, 4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR, 4bS)-10-(4- (metoxicarbonil)fenil)-1,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-octadecahidropiceno-4a-carboxi
lico. Intermediário A6. O composto titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito para a preparação de intermediário 6 utilizando intermediário A5 como material de partida, (98%). ΤΗ NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO~d) δ ppm 0,87 (s, 3 H), 0,89 (d, J=6,53 Hz, 3 H) , 0,93 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,98 (s, 3 H) , 1,03 (t, J=7,28 Hz, 2 H) , 1,08 - 1,11 (m, 3 H) , 1,13 (s, 3 H) , 1,19 (s, 2 H) , 1,22 - 1.82 (m, 10 H) , 1, 84 - 2,06 (m, 2 H) , 2,06 - 2,15 (m, 1 H) , 2,23 (d, J=11, 04 Hz, 1 H) , 3,32 - 3,51 (m, 1 H) , 3,92 (s, 3 H), 5,32 (dd, J=5,90, 1,63 Hz, 2 H), 7,20 (d, J=8,28 Hz, 2 H), 7,94 (d, J=8,28 Hz, 2 H). ácido (4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4- (metoxicarbonil)fenil)-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-octadecahidropiceno-4a-carboxílico. Intermediário B6.
0 composto título foi preparado seguindo o procedimento descrito para a preparação de intermediário 6 utilizando intermediário B5 como material de partida, (95%). NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,85 (s, 3 H), 0,91 - 0,97 (m, 12 H) , 1,03 (t, J=7,28 Hz, 2 H) , 1,08 (s, 3 H) , 1,12 - 1,16 (m, 1 H) , 1,18 (s, 3 H) , 1,21 (d, J=4,52 Hz, 2 H) , 1,26 (br. s., 2 H) , 1,28 (br. s., 1 H) , 1,32 - 1,43 (m, 2 H) , 1,43 - 1,53 (m, 2 H) , 1,53 - 1,61 (m, 2 H) , 1,63 (d, J=4,27 Hz, 1 H), 1,71 (d, J=6,02 Hz, 1 H), 1,74 - 1,82 (m, 2 H) , 1, 82 - 1, 96 (m, 2 H) , 2,01 (dd, J=7,91, 3,64
Hz, 1 H), 2,03 - 2,13 (m, 1 H), 2,87 (dd, J=13,68, 3,89 Hz, 1 H) , 3,33 - 3,46 (m, 1 H) , 3,92 (s, 3 H) , 5,31 (dd, J= 6, 15, 1,63 Hz, 1 H) , 5,36 (t, J=3,39 Hz, 1 H) , 7,20 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 7,94 (d, J=8,53 Hz, 2 H) .
Preparação de Exemplos Al-2 e Bl-2.
Exemplos Al-2 e Bl-2 foram preparados em conformidade com o procedimento geral previamente descrito para formação de C-28 amida utilizando ou os intermediários A6 e B6 como materiais de partida; seguido pelo procedimento geral para hidrólise do ácido benzóico utilizando NaOH.
Exemplo AI
Preparação de ácido 4- ( (4aR, 6aR, 6bS, 8aS, HR, 12S, 12aS, 14aR, 14bS) -8a- (2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-4,4,6a,6b,11,12,14b-heptametil- 1,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-octadecahidropicen-3-il)benzóico.
O composto título foi preparado conforme descrito anteriormente utilizando A6 intermediário como material de partida e N1,N1- dimetiletano-1,2-diamina como a amina reagente. ΤΗ NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,90 (s, 3 H) , 0,94 (d, J=6,53 Hz, 3 H) , 0,96 - 1,01 (m, 10 H) , 1,13 (s, 3 H) , 1,18 (s, 3 H) , 1,32 (dd, J=ll, 42, 1, 88 hz, 1 H) , 1,35 -1,47 (m, 2 H) , 1,47-1, 66 (m, 6 H) , 1, 66 - 1,75 (m, 3 H) , 1,75 - 1, 89 (m, 2 Η), 1, 94 - 2,09 (m, 2 Η), 2,09 - 2,25 (m, 3 Η), 2,94 (s, 6 Η), 3,17 - 3,24 (m, 2 Η), 3,39 - 3, 50 (m, 1 Η), 3,50 - 3, 65 (m, 1 Η), 5,33 (dd, J=6,27, 1,76 Hz, 1 H) , 5,40 (t, J=3,3 9 Hz, 1 H) , 7,24 (d, J=8,53 Hz, 2 H) , 7,72 (t, J=5,65 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=8,53 Hz, 2 H).
Exemplo B1
Preparação de ácido 4-((4aR,6aR,6bS,8aS, 12aS, 14aR, 14bS)-8a-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)-4,4,6a,6b, 11,11,14b- heptametil- 1,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-octadecahidropicen-3-il)benzbico.
O composto título foi preparado conforme descrito anteriormente utilizando B6 intermediário como material de partida e NI,Nl-dimetiletano-1,2-diamina como a amina reagente. ΤΗ NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,88 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,97 (br. s., 3 H) , 0,98 (s, 6 H) , 1,12 (s, 4 H) , 1,23 (s, 4 H) , 1,33 (d, J=ll,04 Hz, 1 H) , 1,36 - 1,49 (m, 2 H) , 1,49 - 1,58 (m, 2 H) , 1,58 - 1, 67 (m, 4 H) , 1,68 (d, J=4,02 Hz, 1 H), 1,70 - 1,78 (m, 2 H), 1,78 - 1,90 (m, 2 H), 1, 90 - 2,27 (m, 4 H) , 2,84 (dd, J=13,30, 3,51 Hz, 1 H) , 2,95 (s, 6 H) , 3,22 (t, J=6,27 Hz, 2 H) , 3,39 - 3,66 (m, 2 H) , 5,33 (dd, J=6,15, 1,63 Hz, 1 H) , 5,41 (t, J=3,39
Hz, 1 H) , 7,24 (d, J=8,2 8 Hz, 2 H) , 7,81 (t, J=5,40 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=8,28 Hz, 2 H).
Exemplo A2
Preparação de ácido 4-( (4aR, 6aR, 6bS, 8aS, HR, 12S, 12aS,14aR,14bS)-8a-((3-(1,l-dióxido-4-tiomorfolinil)propil)carbamoil)-4,4,6a,6b,11,12,14b-heptametil- 1,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-octadecahidro-3-picenil) benzdico.
O composto título foi preparado conforme descrito anteriormente utilizando A6 intermediário como material de partida e 4-(3- aminopropil)tiomorfolina 1,1-dióxido como a amina reagente. ΤΗ NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,87 -0,90 (m, 3 H) , 0,95 (d, J=5,02 Hz, 3 H) , 0,97 - 1,01 (m, 6 H) , 1,11 - 1,15 (m, 3 H) , 1,19 (s, 3 H) , 1,23 (s, 3 H) , 1,27 - 1,47 (m, 4 H) , 1,47 - 1, 86 (m, 10 H) , 1,86 - 1,97 (m, 3 H) , 1, 97 - 2,24 (m, 5 H) , 2,76 - 2,91 (m, 1 H) , 3,00 - 3,16 (m, 2 H) , 3,16 - 3,26 (m, 1 H) , 3,48 (d, J=5,02 Hz, 4 H) , 3,64 (d, J=2,01 Hz, 4 H) , 5,33 (d, J=4,27 Hz, 1 H) , 5, 37 - 5,50 (m, 1 H) , 7,24 (d, J=8,03 Hz, 2 H) , 7,93 (d, J=8,28 Hz, 2 H).
Exemplo B2
Preparação de ácido 4-((4aR,6aR,6bS,8aS,12aS,14aR,14bS)-8a-((3-(1,l-dióxido-4-tiomorfolinil)propil)carbamoil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil- 1,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-octadecahidro-3-picenil) benzóico.
O composto título foi preparado conforme descrito anteriormente utilizando B6 intermediário como material de partida e 4-(3-aminopropil)tiomorfolina 1,1-dióxido como a amina reagente. ΤΗ NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,88 (s, 3 H) , 0,94 (s, 3 H) , 0,98 (s, 9 H) , 1,12 (s, 3 H) , 1,15 -1,22 (m, 2 H) , 1,23 (s, 4 H) , 1,32 (d, J=ll,04 Hz, 1 H) , 1,36 - 1,36 (m, 1 H) , 1,36 - 1,52 (m, 3 H) , 1,52 - 1, 70 (m, 7 H) , 1,70 - 1, 86 (m, 3 H) , 1, 86 - 2,20 (m, 7 H) , 2,84 (dd, J= 12, 92, 3,14 Hz, 1 H) , 3,05 - 3,17 (m, 2 H) , 3,17 - 3,28 (m, 1 H) , 3,48 (d, J=4,27 Hz, 4 H) , 3,64 (br. s., 4 H) , 5,33 (dd, J=6,15, 1,63 Hz, 1 H), 5,43 (t, J=3,39 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,28 Hz, 2 H) , 7,93 (d, J=8,28 Hz, 2 H) .
Dados de biologia para os Exemplos • "μΜ" significa micromolar; • "mL" significa mililitro; • "μΐ" significa microlitro; • "mg" significa miligrama; • "pg" significa micrograma;
Os materiais e procedimentos experimentais utilizados para obter os resultados reportados nos Quadros 1-2 são descritos a seguir.
Ensaio de cultura de células de HIV - Células MT-2 e células 293T foram obtidas a partir do Programa de Reagentes de Referência e Pesquisa da SIDA do NIH. Células MT-2 for a propagadas em meios RPMI 1640 suplementados com 10% soro bovino fetal inativado por calor, 100 pg/ml penicilina G e até 100 unidades/ml estreptomicina. As células 293T foram propagadas em meios DMEM suplementados com 10% soro bovino fetal inativado por calor (FBS), 100 unidades/ml penicilina G e 100 gg/ml estreptomicina. O clone ADN proviral de NL4_3 foi obtido do Programa de
Reagentes de Referência e Pesquisa da SIDA do NIH. Um vírus recombinante NL4_3, no qual uma secção do gene nef do NL4-3 foi substituído com o gene luciferase de Renilla, foi utilizado como um vírus referência. Além disso, o resíduo Gag P373 foi convertido em P373S. Em suma, o vírus recombinante foi preparado por transfeção do clone proviral alterado de NL4-3. As transfeções foram realizadas em células 293T utilizando LipofectAMINE PLUS da Invitrogen (Carlsbad, CA), de acordo com as instruções do fabricante. 0 vírus foi titulado em células MT-2 utilizando a atividade da enzima luciferase como um marcador. Luciferase foi quantificada utilizando o kit Luciferase Dual da Promega (Madison, WI), com modificações ao protocolo do fabricante. A solução de lise passiva diluída foi pré-misturada com o reagente do ensaio da Luciferase ressuspenso e o substrato Stop & Glo ressuspenso (razão 2:1:1). Cinquenta (50) pL da mistura foi adicionado a cada poço aspirado em placas de ensaio e a atividade da luciferase foi medida imediatamente numa Wallac TriLux (Perkin-Elmer). Atividades antivirais de inibidores em relação ao vírus recombinante foram quantificadas medindo a atividade da luciferase em células infetadas durante 4-5 dias com recombinantes NLRluc na presença de diluições em série do inibidor. Os dados EC50s para os compostos são mostrados no Quadro 2. O Quadro 1 é a chave para os dados no Quadro 2.
Resultados
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 7354924 A [0004] • US 20050209246 A [0004] [0092] • US 7365221 B [0006] • US 5679828 A [0006] • US 20050239748 A [0007] • US 20080207573 A [0007] • WO 2008097341 A [0008] • US 61351338 B [0010] • W02011153315A[0010] • US 7354924 B [0092] • US5413999A[0094]
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Lisboa, 30 de Setembro e 2015
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um composto, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que é selecionado do grupo de: um composto de fórmula Ium composto de fórmula IIum composto de fórmula IIIem que Ri é isopropenilo ou isopropilo; J e E são -H ou -CH3; E está ausente quando a ligação dupla está presente; X é um anel fenilo ou heteroarilo substituído com A, em que A é pelo menos um membro selecionado do grupo de -H, -halo, -alquilo, -alcoxi, -COOR2 e -hidroxilo em que R2 é -H -C1-6 alquilo ou -C1-6 alquilo substituído; Y é selecionado do grupo de -COOR2, -C (0) NR2S02R3, -C (0) NR2SO2NR2R2, -S02NR2R2, -NR2SO2R2/· —C1-6 cicloalquil-C00R2, -Ci_6 alcenil-C00R2, -Ci_6 alquinil-C00R2, -Ci_6 alquil-C00R2, -NHC (0) (CH2) n-C00R2, S02NR2C (0) R2, -tetrazol, B (OH) 2 e -CONHOH em que n=l-6 e em que R3 é C4-6 alquilo; e Z é -CONR4R5; R4 é selecionado do grupo de H, C4-6 alquilo e C4-6 alquil-OH; R5 é selecionado do grupo de H, C4-6 alquilo, alquilo substituído, Ci-6 alquil-R6, C2-6 alquil-R7, S02Rg, SO2NRgR10; R6 é selecionado de fenilo, fenilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, S02Rn, S02NR12R13, C4-6 cicloalquilo, Ci-6 cicloalquilo substituído, S03H, COOR44, C (0)NR15Ri6; R7 é selecionado de OR47, N+(0_) Ri8Rig, NR20 (COR24) e NR22R23; ou R4 e R5 são tomados em conjunto para formar um ciclo selecionado do grupo de:R22 e R23 são selecionados do grupo de H, Ci-6 alquilo, alquilo substituído, C4-6 alquil-R32, C2-6 alquil-R33 S02R8, S02NRgRl0; R32 é selecionado de fenilo, fenilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, S02Rn, S02NR12Ri3 C4_ 6cicloalquilo, Ci-6cicloalquilo substituído, S03H, COOR44, C(0)NR15Ri6, R33 é selecionado de OR47, N+ (0_) Ri8Rig, NR20 (COR24) e NRgRi0; ou R22 e R23 são tomados em conjunto para formar um ciclo selecionado do grupo de:5 R8, Rg, RlOr Rllf Rl2' Rl3' Rl4r Rl5r Rl6r Rl7r Rl8r Rl9r ^20λ ^21λ R27, R29, R3 0 e R31 são cada independentemente_selecionados do grupo de H, C1-6 alquilo, alquilo substituído, C1-6 cicloalquilo e Ci-6cicloalquilo substituído; R2 4, R26 e R2 8 são selecionados do grupo de H, alquilo, alquilo substituído, COOR29, COONR30R3i; e R25 é selecionado do grupo de alquilo, alquilo substituído, COOR29, COONR30R3i. 2. 0 composto conforme reivindicado na reivindicação 1, em que dito composto tem a Fórmula I. 3. 0 composto conforme reivindicado na reivindicação 1, em que dito composto tem a Fórmula II. 4. 0 composto conforme reivindicado na reivindicação 2, em que X é um anel fenilo e Y está na posição para. 5. 0 composto conforme reivindicado na reivindicação 4, em que X é um anel fenilo substituído; preferencialmente dito anel fenilo é substituído com A e A é pelo menos um membro selecionado do grupo de -H, -OH e -F e Y é preferencialmente -COOH. 6. 0 composto conforme reivindicado na reivindicação 4, em que X é um anel fenilo e Y é -COOH na posição para de acordo com a Fórmula Ia:preferencialmente em que A é pelo menos um membro selecionado do grupo de -H, -OH e -F; e mais preferencialmente em que A é -H ou -F.
- 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1 incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que é selecionado do grupo que consiste em:e
- 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que é selecionado do grupo que consiste em: e9. 0 composto conforme reivindicado na reivindicação 5, em que X é um anel heteroarilo com 5 membros com a seguinte estrutura:em que cada de U, V e W é selecionado do grupo que consiste em C, N, 0 e S, com a condição de que pelo menos um de U, V e W é outro que não C; preferencialmente em que X é selecionado do grupo de grupos tiofeno, pirazol, isoxazol, e oxadiazol; mais preferencialmente em que X é tiofeno.
- 10. O composto conforme reivindicado na reivindicação 3, em que X é um grupo fenilo e Y é -COOH na posição para de acordo com a Fórmula lia a seguir:em que A é pelo menos um membro selecionado do grupo de -H, -halo, -OH, —Ci-3 alquilo e -Ci_3 alcoxi, e em que -halo é selecionado do grupo de -fluoro e -cloro.
- 11. O composto conforme reivindicado na reivindicação 1, em que dito composto tem a Fórmula III.
- 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que é selecionado do grupo que consiste em: e
- 13. Uma composição farmacêutica que compreende um ou mais dos compostos conforme reivindicados em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, juntamente com um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis; preferencialmente uma composição farmacêutica útil para tratar infeção por HIV, que compreende adicionalmente uma quantidade eficaz antiviral de um agente de tratamento de SIDA selecionado do grupo que consiste em: (a) um agente antiviral SIDA; (b) um agente anti-infecioso; (c) um imunomodulador; e (d) outro inibidor da entrada do HIV.
- 14. Um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, para utilização em terapêutica; preferencialmente para utilização no tratamento de um mamífero infetado com o vírus HIV.
- 15. Um composto intermediário que é selecionado do grupo de:Lisboa, 30 de Setembro e 2015
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