CN113727989B - 作为hiv抑制剂的新型三萜衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的新型三萜衍生物；及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和环如本文所定义。本发明还涉及用于治疗性治疗病毒性疾病，特别是HIV介导的疾病的新型三萜衍生物、相关化合物和药物组合物。
Description
本申请要求2019年2月11日提交的印度临时申请号201941005217的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗病毒疾病，特别是HIV介导的疾病的新型三萜衍生物和相关化合物、组合物。
背景技术
人免疫缺陷病毒(HIV)被确定为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体已经20多年(Science 1983,220,868-871；N.Eng.J.Med.1984,311,1292-1297)。AIDS的特征在于免疫系统的破坏，特别是CD4+T细胞的破坏。HIV是一种逆转录病毒，并且HIV生命周期包括几个关键步骤，从病毒附着到宿主细胞膜开始，并以从细胞中释放后代病毒结束。
从Syzygium clavifolium和几种其他植物物种分离出的天然化合物桦木酸(betulinic acid)被发现具有抗HIV活性。几个研究组进行化学修饰，以试图通过制备桦木酸的半合成类似物来鉴定有效抗HIV剂，这导致了作为具有新作用机制的化合物的贝韦立马(bevirimat)的发现(J.Nat.Prod.1994,57(2)：243-7；J.Med.Chem.1996,39(5),1016)。进一步研究表明，贝韦立马通过破坏Gag处理而起作用(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100(23)：13555-60；Antimicrob.Agents.Chemother.2001,45(4),1225-30；J.Virol.2004,78(2)：922-9；J.Biol.Chem.2005,280(51)：42149-55；J.Virol.2006,80(12)：5716-22)并成为具有针对HIV-1的有效活性的首个(first-in-class)成熟抑制剂。对贝韦立马进行了二期临床试验，尽管以临床上最佳血浆浓度，但并非所有给予贝韦立马的患者均具有稳健的病毒载量降低。据报道，无应答患者比应答者在衣壳SP-1切割位点附近具有更频繁的基线Gag多态性。(HIV gag polymorphism determines treatment response tobevirimat.XVII international HIV drug resistance work shop，2008年6月10日至14日，Sitges，西班牙)。
受到这些发展的鼓舞，药物化学家开始深入探索桦木酸衍生物和相关化合物的治疗活性。例如，WO2017/149518公开了C-3新型三萜与C-17胺衍生物作为hiv抑制剂；WO2014/105926公开了作为HIV抑制剂的新型桦木酸脯氨酸衍生物；WO2014/130810描述了用于治疗HIV的C3烷基和烯基修饰的桦木酸衍生物的制备；WO2014/123889描述了用作HIV成熟抑制剂的三萜衍生物的制备；WO2013/160810公开了作为HIV抑制剂的新型桦木酸衍生物；WO2013/169578描述了具有HIV成熟抑制活性的三萜类C-17双环胺及其制备；WO2013/123019描述了具有HIV成熟抑制活性的C-3环烯基三萜；WO2013/043778描述了具有抗病毒活性的新型桦木酸衍生物；WO2013/035943描述了具有抗衰老活性的桦木酸及其衍生物；WO2012/106190描述了具有HIV成熟抑制活性的C17和C3修饰的三萜类化合物的制备；CN102399254描述了新型的五环三萜衍生物、其制备方法和用于预防和治疗糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病和肿瘤的应用。WO2011/007230描述了羽扇豆醇型三萜衍生物作为抗病毒剂的制备；WO2010/032123描述了用于药物用途的三萜类化合物的制备；Journal ofMedicinal Chemistry(2010),53(1),178-190描述了桦木酸，一种新型选择性TGR5激动剂及其合成衍生物的构效关系研究：对糖尿病的潜在影响；WO2009/100532描述了用于治疗HIV感染的17β-羽扇豆烷衍生物的制备；CN 101367861描述了2-羟基-3-脱氧-五环三萜化合物及其衍生物的制备方法和应用；WO2008/138200描述了作为表现出神经保护和记忆增强活性的NMDA和MC受体拮抗剂的羽扇豆烷衍生物的制备；WO2008/127364描述了用于抗病毒和抗癌药物组合物的桦木酸衍生物的制备。
一些另外的参考文献公开了桦木酸相关化合物。例如，WO2006/053255描述了用于抑制病毒感染传播的药物组合物中的白桦脂醇衍生物的制备；WO2004/089357描述了三萜和精油的抗真菌制剂；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2003),13(20),3549-3552描述了具有抗病毒活性的羽扇豆烷三萜及其衍生物；Russian Journal ofBioorganic Chemistry(2003),29(6),594-600描述了桦木酸及其衍生物的脲苷和氨基甲酸酯的合成和抗病毒活性；Journal of Medicinal Chemistry(1996),39(5),1056-68描述了桦木酸衍生物：一类具有新作用方式的新型人类免疫缺陷病毒1型特异性抑制剂；Oxidation Communications(1987),10(3-4),305-12描述了氧化脱羧.II.乙酰桦木酸的氧化脱羧。
鉴于AIDS的世界流行水平的事实，对于通过发现具有新结构和/或作用机制的新化合物以用于治疗HIV感染患者、由HIV介导的疾病状况和/或障碍的新型有效药物仍存在迫切的需求。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物
其中，
R1选自
R2选自C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C3-C8环烷基；其中所述任选的取代基为C1-C6烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4选自任选取代的C1-C6烷基或-C(O)ORa；其中所述任选的取代基选自卤素、羟基、烷氧基、-OC(O)CH2烷氧基、-OSi(Ra)3、-N(Ra)(Rb)、-S(Ra)或–O-CH2-P(O)(ORa)2；
环为/>
Ra为氢或C1-C6烷基；且
Rb选自氢、烷基、-C(O)烷氧基或-S(O)2烷基，或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的立体异构体、前药或其组合。
根据一个实施方案，本文提供了一种式(I)化合物，其中R1为
根据另一个实施方案，本文提供了一种式(I)化合物，其中R1为
根据又一实施方案，本文提供了一种式(I)化合物，其中R2为异丙烯基(isopropylene)。
根据又一实施方案，本文提供了一种式(I)化合物，其中R2为甲基环丙基。
根据又一实施方案，本文提供了一种式(I)化合物，其中R3为氢。
根据又一实施方案，本文提供了一种式(I)化合物，其中R3为甲基。
根据又一实施方案，本文提供了一种式(I)化合物，其中R4为甲基、异丙基、-C(O)OH、羟基乙基、羟基甲基、氟甲基、氟乙基、/>
根据又一实施方案，本文提供了一种式(I)化合物，其中环为/>
根据又一实施方案，本文提供了一种式(I)化合物，其中环为/>
因此，本发明的另一方面提供式(IA)化合物：
其中，
R2、R3、R4和环与式(I)中定义相同；或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的立体异构体、前药或其组合。
根据一个实施方案，本文提供了一种式(IA)化合物，其中R2为异丙烯基。
根据另一个实施方案，本文提供了式(IA)的化合物，其中R2为甲基环丙基。
根据又一实施方案提供了式(IA)的化合物，其中R3为氢。
根据又一实施方案提供了式(IA)的化合物，其中R3为甲基。
根据又一实施方案，本文提供了式(IA)的化合物，其中R4为甲基、异丙基、-C(O)OH、羟基乙基、羟基甲基、氟甲基、氟乙基、/>
根据又一实施方案，本文提供了式(IA)的化合物，其中环为/>
根据又一实施方案，本文提供了式(IA)的化合物，其中环为/>
因此，本发明的又一方面提供了式(IB)的化合物：
其中，
R2、R3和R4与式(I)中定义相同；或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的立体异构体、前药或其组合。
根据一个实施方案，本文提供了式(IB)的化合物，其中R2为异丙烯基。
根据另一个实施方案，本文提供了式(IB)的化合物，其中R2为甲基环丙基。
根据又一实施方案提供了式(IB)的化合物，其中R3为氢。
根据又一实施方案提供了式(IB)的化合物，其中R3为甲基。
根据又一实施方案，本文提供了式(IB)的化合物，其中R4为甲基、异丙基、-C(O)OH、羟基乙基、羟基甲基、氟甲基、氟乙基、/>
以下是代表性化合物，其仅用于说明性质，并不旨在限制本发明的范围(命名法已从ChemBioDraw Ultra 13.0版本生成)：
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-甲基丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-甲基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
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(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-甲基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2S,3S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-羟基-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-羧基-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((12R,13R)-13-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((15R,16R)-16-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-15-甲基-13-氧代-2,5,8,11,14-五氧杂十七烷-17-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((12R,13R)-13-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，或
还考虑了化合物的药学上可接受的盐和前药。
本发明还提供药物组合物，其包含本文所述的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的媒介物或稀释剂)。具体地，药物组合物包含治疗有效量的本文所述的至少一种化合物。存在于组合物中的化合物可以与药学上可接受的赋形剂(例如载体或稀释剂)缔合，或可以通过载体稀释，或者包封在载体中，所述载体可以是胶囊、囊剂或其他容器的形式。
本文所述的化合物和药物组合物用于治疗由病毒感染介导的疾病、病症和/或障碍。
本发明进一步提供了在有需要的受试者中治疗由病毒感染介导的疾病、病症和/或障碍的方法，其通过向受试者施用治愈所述感染的治疗有效量的本文所述的一种或多种化合物，特别是药物组合物形式。
本文还提供了用于制备本文所述的化合物的方法。
本发明提供用于在有需要的受试者中预防、改善或治疗HIV介导的疾病、障碍或综合征的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。本发明进一步提供了一种方法，其中HIV介导的疾病、障碍或综合征是例如AIDS、AIDS相关综合征或由症状如持续性全身性淋巴结病、发烧和体重减轻等为特征的综合征或与AIDS遗传相关的逆转录病毒感染。
本发明的化合物的抗HIV抑制潜力可以通过本领域已知的任何一种或多种方法学来证明，例如通过使用Mossman T，December 1983，Journal of immunological methods，65(1-2)，55-63和SPC Cole，cancer chemotherapy and Pharmacology，1986，17，259-263中所述的测定来证明。
发明详述
本发明提供了可用作抗病毒剂特别是抗HIV化合物的新型三萜衍生物和相关化合物，以及这些化合物及其药学上可接受的盐的合成方法，连同药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其可用于治疗由病毒感染介导的疾病、病症和/或障碍。
以下定义适用于本文中使用的术语：
术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其不含不饱和键，具有一至八个碳原子，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“烯基”是指可以是直链或支链的烃链，包含指定数量的碳原子且具有至少一个-C＝C-，例如，C2-C6烯基可以在其中具有2至6个(含)-C＝C-原子。C2-C6烯基的实例包括但不限于乙烯、丙-1-烯、丁-1-烯、丁-2-烯、戊-1-烯、戊-2-烯、己-1-烯、己-2-烯等。
术语“烷氧基”是指由碳原子和氢原子组成的具有氧基团的直链或支链的烃链，其含有饱和或不饱和键，具有一至八个碳原子，并且其通过单键经由氧原子连接至分子的其余部分。烷氧基基团中的一个氢原子可以进一步用一个或多个烷氧基基团取代，以进一步增加烷氧基链的长度。例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)、
术语“环烷基”表示具有3至约12个碳原子的非芳香族单环或多环环体系，例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基的实例包括但不限于全氢萘基、金刚烷基和降冰片基、桥连环基和螺二环基，例如螺(4,4)壬-2-基。
术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”是指-OH。
术语“任选取代的”是指给定结构中的一个或多个氢基被以下指定取代基的基团替代，包括但不限于：羟基、卤素、羧基、氰基(CN)、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷基、甲基磺酰基、卤代烷基、烷氧基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、-C(O)O-烷基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、烷硫基、芳硫基、芳氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷氨基、芳基氨基、酰基、羧酸、磺酸、磺酰基、膦酸和脂肪族基。应当理解，该取代基可以进一步被取代。
术语“前药”表示化合物的衍生物，当向温血动物例如人施用时，该衍生物转化为所述化合物(药物)。本发明的化合物的酶促和/或化学水解断裂以这种方式发生：已证实的药物形式(母体羧酸药物)被释放，并且所述一个部分或多个部分分离保持无毒或被代谢，使得产生无毒代谢产物。例如，羧酸基团可以例如用甲基或乙基酯化，以生成酯。当向受试者施用酯时，酯被酶促或非酶促、还原、氧化或水解地裂解以暴露阴离子基团。阴离子基团可以被一些部分(例如酰氧甲基酯)酯化，其被裂解以显示中间化合物，所述中间化合物随后分解以产生活性化合物。关于前药使用的讨论由T.Higuchi和W.Stella，″Pro-drugs asNovel Delivery Systems，″the A.C.S.SymposiumSeries的第14卷，和在BioreversibleCarriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987中提供。
术语状态、疾病、障碍或病症的“治疗(treating或treatment)”包括：
(1)预防或延迟可能患有或容易患有状态、疾病、障碍或病症的受试者中发展的状态、疾病、障碍或病症的临床症状的出现，但所述受试者尚未经历或显示状态、疾病、障碍或病症的临床或亚临床症状；
(2)抑制状态、疾病、障碍或病症，即阻止或降低状态、疾病、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或
(3)缓解状态、疾病、障碍或病症，即引起状态、疾病、障碍或病症或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。
对接受治疗的受试者的益处对于受试者或医师而言是统计学上显著的或至少是可察觉的。
术语“受试者”包括哺乳动物(特别是人)和其他动物，例如家养动物(例如家庭宠物，包括猫和狗)和非家养动物(例如野生动物)。
“治疗有效量”是指当向受试者施用用于治疗状态、疾病、障碍或病症时足以实现这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、状态、疾病、障碍或病症及其严重性以及接受治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和响应性变化。
本发明的化合物可以形成盐。形成本发明一部分的药学上可接受的盐的非限制性实例包括衍生自无机碱的盐、有机碱的盐、手性碱的盐、天然氨基酸的盐和非天然氨基酸的盐。本发明的某些化合物能够以立体异构形式(例如，非对映异构体、对映异构体、外消旋体及其组合)存在。关于由式(I)描述的全部化合物，本发明扩展到这些立体异构形式及其混合物。在现有技术教导合成或分离特定立体异构体的程度上，本发明的不同立体异构形式可以通过本领域已知的方法彼此分离，或者给定异构体可以通过立体专一性或不对称合成获得。还考虑了本文所述化合物的互变异构形式和混合物。
药物组合物
本发明提供的药物组合物包括本文所述的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的载体或稀释剂)。具体地，考虑的药物组合物包含足以治疗受试者中的病毒感染的量的本文所述化合物。
考虑的受试者包括例如活细胞和哺乳动物，包括人。本发明的化合物可以与药学上可接受的赋形剂(例如载体或稀释剂)联合或被载体稀释或者包封在载体中，所述载体可以是胶囊、囊剂或其它容器形式。
合适的载体的实例包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土(terra alba)、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸酯以及聚氧化乙烯。
载体或稀释剂可以包含单独的或与蜡混合的持续释放材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的辅助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂或前述的任意组合。可以配制本发明的药物组合物以通过使用本领域已知的方法在向受试者施用之后提供快速、持续或延迟释放的活性成分。
本文所述的药物组合物可以例如如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003(Lippincott Williams&Wilkins)中所述的进行制备。例如，活性化合物可与载体混合，或由载体稀释，或封闭在载体中，所述载体可以是安瓿、胶囊或囊剂的形式。当载体用作稀释剂时，其可以是充当活性化合物的媒介物、赋形剂或培养基的固体、半固体或液体材料。
药物组合物可以是常规形式，例如胶囊、片剂、溶液、悬浮液、注射剂或用于局部应用的产品。此外，可以配制本发明的药物组合物以提供所需的释放特征。
施用途径可以是有效地将活性化合物运输到适当或期望的作用部位的任何途径。适合的施用途径包括但不限于经口、经鼻、经肺、经颊、皮下、皮内、经皮、肠胃外、直肠、贮库(depot)、皮下注射、静脉注射、尿道内、肌内、鼻内、眼用(如用眼用溶液)或外用(如用外用软膏)。经口途径特别合适。
固体经口制剂包括但不限于片剂、胶囊(软或硬明胶)、糖衣药丸(含有粉末或丸状形式的活性成分)、糖锭(troche)和锭剂(lozenge)。具有滑石的片剂、糖锭或胶囊和/或碳水化合物载体或粘合剂等特别适用于经口应用。片剂、糖衣药丸或胶囊的示例性载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。糖浆或酏剂可用于可以使用甜味媒介物的情况。
典型片剂可以通过常规压片技术制备。
液体制剂包括但不限于糖浆、乳剂、软明胶和无菌可注射液体，例如水性或非水性液体悬浮液或溶液。
对于胃肠外应用，特别合适的是可注射溶液或悬浮液，特别是具有溶解在多羟基化蓖麻油中的活性化合物的水性溶液。
筛选方法
本发明的化合物的抗病毒HIV活性和细胞毒性可以通过以下文献中公开的方法并行进行测量。
可以通过使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑(MTT)染色测量细胞的增殖来分析化合物的细胞毒性效果。细胞(5×103个细胞/孔)将在存在或不存在化合物的情况下在96孔板中孵育。处理结束时，每孔中将添加20μl的MTT(5mg/ml于PBS中)，并且在37℃孵育另外4小时。紫蓝色MTT甲瓒沉淀物将溶解在含10％SDS、5％异丁醇和10mmol/LHCl的三联试剂中。通过测量微量滴定板上570nm处的光密度评估线粒体的活性(反映细胞生长和存活率)。
化合物对Sup-T1细胞中的HIV复制的作用可以通过Roda Rani等，2006(Archivesof Biochemistry and Biophysics，第456卷，第1期，2006年12月1日，第79至92页)公开的方法确定。
简言之，将具有100％细胞活力的1×106个Sup-T1细胞接种在RPMI 1640，0.1％FBS的四个12孔板中。将提高浓度的Epap-1肽添加到细胞中，并将在各自等于每毫升2ng的p24的病毒的最终浓度下被感染HIV193IN101。感染的细胞将在37℃和5％CO2孵育箱中孵育2小时。2小时之后，细胞将以350g沉淀10分钟，上清液将被丢弃，并且细胞将用含10％FBS的RPMI1640保持。将细胞重悬于具有提高浓度的Epap-1肽的相同培养基中，并且将孵育96小时。细胞将每24小时用肽补充。将在96小时之后收集上清液，并使用P24抗原捕获测定试剂盒(SAIC Fredrick)分析。在不存在Epap-1的情况下的感染将被认为0％抑制。叠氮胸苷(AZT)将作为阳性对照。
化合物对病毒进入的作用和所进入的病毒的定量可以通过以下公开的方法在GFP表达方面进行：Cecilia等的J.Virol.72，6988(1998)，和Analytical Biochemistry第360卷，第2期，2007年1月15日，第315至317页(Dyavar S.Ravi和Debashis Mitra)。
简言之，在实验前1天将细胞接种到24孔板的孔中。细胞将用Tat-报告子转染。病毒接种物将在测定培养基(DMEM，10％FCS，谷氨酰胺和抗生素)中调整至1,000-4,000TCID50/ml，将50μl等分试样与化合物(50μl)的系列稀释液一起在37℃孵育1小时。将在适当的时间量化报告子表达，计算的抑制剂量是指这种预孵育混合物中这些药物的浓度。
用于筛选抗病毒HIV活性的其他相关参考文献是：Averett,D.R.1989.Anti-HIVcompound assessment by two novel high capacity assays.J.Virol. Methods 23：263-276；Schwartz,O.,等人1998；A rapid and simple colorimeric test for thestudy of anti HIV agents.AIDS Res.and Human Retroviruses,4(6)：441-447；Daluge,S.M.,等人1994.5-Chloro-2',3'-deoxy-3'fluorouridine(935U83),a selective antihuman immunodeficiency virus agent with an improved metabolic andtoxicological profile；Antimicro.Agents and Chemotherapy,38(7)：1590-1603；H.Mitsuya and S.Border,Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathiceffect of human T-lymphotropic virus type lymphadenopathy-associated virus(HLTV-111/LAV)by 2,3'-dideoxynucleosides,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,83,1911-15(1986)；Pennington等人,Peptides 1990；Meek T.D等人,Inhibition of HIV-1proteasein infected T-limphocytes by synthetic peptide analogues,Nature,343,p90(1990)；Weislow等人,J.Natl.Cancer Inst.81,577-586,1989；T.Mimoto et al.,J.Med.Chern.,42,1789-1802,1999；Uckun et al 1998,Antimicrobial Agents andChemotherapy 42：383；for P24 antigen assay Erice等人,1993,Antimicrob.Ag.Chemotherapy 37：385-383；Koyanagi等人,Int.J.Cancer,36,445-451,1985；Balzarini等人AIDS(1991),5,21-28；Connor等人,Journal ofvirology,1996,70,5306-5311；Popik等人,Journal of virology,2002,76,4709-4722；Harrigton等人,Journal of Virology Methods,2000,88,111-115；Roos等人,Virology 2000,273,307-315；Fedyuk N.V.et al；Problems of Virology 1992,(3)P135；Mosmann T,December1983,Journal of immunological methods,65(1-2),55-63；SPC Cole,cancerchemotherapy and Pharmacology,1986,17,259-263,Antiviral methods and protocols(Eds：D Kinchington and R.F.Schinazi)Humana Press Inc.,2000,HIV protocols(Eds：N.L.Michael and J.H.Kim)Humana Press Inc,1999,DAIDS Virology manual from HIVlaboratories,Publication NIH-97-3838,1997,4.HIV-1p24 antigen capture assay,enzyme immunoassay for detection of Human immunodeficiency Virus Type 1(HIV-1)p24 in tissue culture media-Advanced bio science laboratories,Inc kitprocedure。
治疗的方法
本发明提供了用于治疗由病毒感染介导的疾病、病症和/或障碍的化合物及其药物制剂。说明了治疗效果与抗病毒之间的关系。例如，PCT公开号WO 01//07646、WO 01/65957或WO 03/037908；美国公开号US 4,598,095或US 2002/0068757；EP公开号EP0989862或EP 0724650；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,16,(6),1712-1715,2006；以及其引用的参考文献，出于所述目的，所有这些都通过引用整体并入本文。
本发明进一步提供了通过向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物在有需要的受试者中治疗由病毒感染介导的疾病、病症和/或障碍的方法。
由病毒感染介导的疾病、病症和/或障碍被认为包括但不限于HIV感染、HBV感染、HCV感染、与HIV遗传相关的逆转录病毒感染、AIDS、炎性疾病、呼吸障碍(包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、鼻炎和慢性鼻窦炎)、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化、类风湿关节炎、移植排斥反应(特别地但不限于肾和肺同种异体移植物)、子宫内膜异位症、I型糖尿病、肾脏疾病、慢性胰腺炎、炎症性肺病、慢性心力衰竭和细菌感染(特别地但不限于结核)。
本发明的化合物在适当地与可用的药物组合使用时，可以获得比预防或治疗上述疾病的叠加效果更有利的效果。此外，与单独施用任一药物相比，可以降低施用剂量，或者可以避免或降低除了抗病毒药物以外的其他共同施用药物的不良效果。
制备的方法
本文所述的化合物可以通过本领域已知的技术制备。此外，本文所述的化合物可以按照如下方案中描述的反应顺序制备。进一步地，在以下方案中，当提及特定碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等时，应理解也可以使用本领域已知的其他碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等，并且因此包括在本发明中。反应条件的变化，例如本领域已知的可以使用的反应的温度和/或持续时间也在本发明的范围内。除非另有指出，否则这些方案中的化合物的所有立体异构体也包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可以由天然存在的桦木酸合成。合成类似物所需的关键中间体可商购，或者可以通过文献中公开的方法制备。例如，本发明中的关键中间体通过修改Journal of organic chemistry 2010,75,1285-1288；Journal of organic chemistry2000,65,3934-3940；Tetrahedron：asymmetry 2008,19,302-308；或Tetrahedron：asymmetry 2003,14,217-223中公开的过程制备。
本发明的另一个实施方案提供了制备通式(I)化合物的方法，所述通式(I)化合物在以下概括性方案中阐述。本领域技术人员将认识到，可以采用以下概括性方案来制备根据本发明的通式(I)化合物和药学上可接受的盐。其中，除非另有说明，所有符号/变量如前文所定义。
一般合成过程：
方案-1：
式(I)的化合物(其中，R1、R3和R4与上述定义相同；P1和P2是保护基团，例如乙酰基、苄基等)可以如方案1中所述制备。式(i)的C-3羟基化合物可在回流条件下用如乙酸酐与乙酸等试剂(或)在碱性条件下用乙酸酐用如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺等试剂和催化剂如4-二甲基氨基吡啶在回流条件下在溶剂如THF等中保护。式(ii)的C-28酸化合物可以通过在回流条件下使用试剂如苄基溴和碱如碳酸钾或碳酸钠在溶剂如乙腈或THF中转化为式(iii)的酯化合物。式(iii)的C-3乙酰基和C-28酯化合物可以在环丙烷化剂如二乙基锌或二甲基锌与二碘甲烷的存在下在溶剂如二氯甲烷或甲苯等中转化为式(iv)的C-20环丙基化合物。式(iv)的C-28酯化合物可以通过使用(i)催化剂如Pd/C在溶剂如乙酸乙酯和甲醇等中在氢气压下(或)(ii)催化剂如Pd/C和试剂如甲酸铵在溶剂如乙醇和THF中脱保护为式(v)的C-28酸化合物。式(v)的C-28酸化合物可以在试剂如叠氮磷酸二苯酯(DPPA)等存在下，在碱如三乙胺(TEA)或N,N-二异丙基乙胺等在溶剂如甲苯或1,4-二噁烷等中转化为式(vi)的C-17异氰酸基化合物。式(vi)的C-17异氰酸基化合物可在试剂如浓HCl等的存在下在如1,4-二噁烷等溶剂中转化为式(vii)的C-17胺盐酸盐化合物。式(vii)的C-17胺盐酸盐化合物可以在诸如二碳酸二叔丁酯[(Βοc)2O]等试剂的存在下，在碱如碳酸氢钠(NaHCO3)或碳酸钠等的存在下，在溶剂如1,4-二噁烷：H2O等中转化为式(viii)的C-17胺保护的化合物。式(viii)的C-3羟基化合物可以用试剂例如EDC.HCl等和催化剂例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等一起，在溶剂如二氯甲烷(DCM)或THF等中与式(ix)的化合物偶联得到式(x)的C-3酯化合物。式(x)的C-17胺保护化合物可以在试剂如1,4-二噁烷中的4N HCl等的存在下，在溶剂如1,4-二噁烷等中转化为式(xi)的C-17胺化合物。式(xi)的C-17胺化合物可以在如三氟甲磺酸酐、2,6-二甲基吡啶和碱如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺等试剂存在下在溶剂如二氯甲烷等中，在原位条件下与式(xii)的羟基化合物偶联得到相应的式(xiii)的C-17取代的胺化合物。式(xiii)的C-3保护化合物可以在试剂如KOH或NaOH的存在下，在溶剂如甲醇、THF、H2O等的组合中脱保护以得到式(I)的本发明相应的酸化合物。
方案-2：
式(I)的化合物(其中，R1、R3和R4与上述定义相同；P1和P2是保护基团，例如乙酰基、苄基等)可以如方案2中所述制备。式(i)的C-3羟基化合物可在回流条件下用如乙酸酐与乙酸等试剂(或)在碱性条件下用乙酸酐用如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺等试剂和催化剂如4-二甲基氨基吡啶在回流条件下在溶剂如THF等中保护。式(ii)的C-28酸化合物可以在试剂如叠氮磷酸二苯酯(DPPA)等存在下，在碱如三乙胺(TEA)或N,N-二异丙基乙胺等在溶剂如甲苯或1,4-二噁烷等中转化为式(iii)的C-17异氰酸基化合物。式(iii)的C-17异氰酸基化合物可在试剂如浓HCl等的存在下在如1,4-二噁烷等溶剂中转化为式(iv)的C-17胺盐酸盐化合物。式(iv)的C-17胺盐酸盐化合物可以在诸如二碳酸二叔丁酯[(Βοc)2O]等试剂的存在下，在碱如碳酸氢钠(NaHCO3)或碳酸钠等的存在下，在溶剂如1,4-二噁烷：H2O等中转化为式(v)的C-17胺保护的化合物。式(v)的C-3羟基化合物可以用试剂例如EDC.HCl等和催化剂例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等，在溶剂如二氯甲烷(DCM)或THF等中与式(vi)的化合物偶联得到式(vii)的C-3酯化合物。式(vii)的C-17胺保护的化合物可以在试剂如1,4-二噁烷中的4N HCl等的存在下，在溶剂如1,4-二噁烷等中转化为式(viii)的C-17胺化合物。式(xiii)的C-17胺化合物可以在试剂如三氟甲磺酸酐、2,6-二甲基吡啶和碱如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺等存在下在溶剂如二氯甲烷等中，在原位条件下与式(ix)的羟基化合物偶联得到相应的式(x)的C-17取代的胺化合物。式(x)的C-3保护化合物可以在试剂如KOH或NaOH的存在下，在溶剂如甲醇、THF、H2O等的组合中脱保护以得到式(I)的本发明相应的酸化合物。
方案-3：
式(xiv)的C-17胺化合物可以在试剂如三氟甲磺酸酐、2,6-二甲基吡啶和碱如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺等存在下在溶剂如二氯甲烷等中，在原位条件下与式(xv)的羟基化合物偶联得到相应的式(xvi)的C-17取代的胺化合物。式(xvi)的C-3保护化合物可以在试剂如KOH或NaOH的存在下，在溶剂如甲醇、THF、H2O等的组合中脱保护以得到式(xvii)的相应的酸化合物。式(xvii)化合物中的甲硅烷基醚基团可以用试剂如在THF中的TBAF等和在溶剂如THF等中脱保护以得到式(I)的本发明相应的酸化合物。
在进一步的方面，本发明的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，本发明还包括同位素标记的本发明变体，其与本文所述的那些相同，除了化合物的一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子的主要原子质量或质量数的原子替代。指定的任何特定原子或元素的所有同位素均涵盖在本发明化合物及其用途的范围内。可并入本发明化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H("D")、3H、nC、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36C1、123I和125I。具体的同位素是-CD3或-C(D2)-。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过以下类似于下文方案和/或实施例中公开的那些过程，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
缩略语：整个说明书中使用的缩略语可在下文中以其特定含义概括如下：1H NMR(质子核磁共振)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫兹)；DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)；δ(delta)；ppm(百万分率)；s(单峰)；d(双峰)；dd(双重双峰)；t(三重峰)；m(多重峰)；J(耦合常数)；JAB(耦合常数)；ABq(AB四重峰)；brs(宽单峰)；ml(毫升)；℃(摄氏度)；mol(摩尔)；mmol(毫摩尔)；N(当量溶液)；g(克)；pH(氢离子活度)；Pd/C(活性炭载钯)；eq(当量)；psi(磅每平方英寸)；ESI-MS(电喷雾电离质谱)；ES-MS(电喷雾质谱)；m/z(质荷比)；M-H-(母质谱峰减去氢-)；M+Na+(母质谱峰加钠+)；M+H+(母质谱峰加氢+)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；THF(四氢呋喃)；Na2SO4(硫酸钠)；HCl(盐酸)；TLC(薄层色谱)；％(百分比)；TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)；KBr(溴化钾)；DIBAL-H(二异丁基氢化铝)；DAST(二乙氨基三氟化硫)；TBAF(四正丁基氟化铵)；NaOH(氢氧化钠)；KOH(氢氧化钾)；EDC.HCl(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)；MTBE(甲基叔丁基醚)；HBTU(N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐)；h(或)hrs(小时)；H(氢)；APCI-MS(大气压化学电离质谱)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)；TBDMSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)。
实验
本发明通过以下实施例进一步说明，其不以任何方式解释为对本公开内容的范围施加限制，而是仅仅是说明性的。相反，应当清楚地理解，可以采用各种其他实施例、修改和其等同方案，在阅读本文的描述之后，在不背离本发明的精神的情况下，这些实施例、修改和等同方案可以暗示本领域的普通技术人员。因此，技术人员将了解如何通过多样化地改变以下实施例、取代基、试剂或条件来进一步实施所公开的实验和实施例。
中间体
中间体1：制备(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,
7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十
氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)·3-苄基酯：
步骤1：合成(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-乙酰氧基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-甲酸：
向RB烧瓶中的桦木酸(200g，0.438mol，1.0eq)中加入乙酸(1600ml)和乙酸酐(173g，1.696mol，3.87eq)。将反应混合物搅拌并加热至130-140℃约4小时。通过TLC监测反应进程，表明原料已完成。在真空下蒸馏出大约1100ml乙酸。将烧瓶冷却至室温，缓慢加入甲醇(1400ml)并在室温搅拌12-16小时。过滤固体，用甲醇(200ml)洗涤并真空干燥(50-55℃)，得到白色固体状标题化合物(182g，83.32％产率)。
步骤2：合成(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-乙酰氧基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苄酯：
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-乙酰氧基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(步骤1，180g，0.361mol，1.0eq)在乙腈(1800ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(99.75g，0.721mol，2.0eq)。将反应混合物在室温搅拌，在30分钟内逐滴加入溴化苄(42.5ml，0.361mol，1.0eq)。搅拌反应混合物并加热回流约6小时。通过TLC监测反应进程，表明原料已完成。将反应混合物冷却至室温，加入水(2700ml)并搅拌2小时。加入乙酸乙酯(2700ml)并搅拌30分钟。分离有机层，水层再次用乙酸乙酯(2x900ml)萃取两次。合并的有机层用水(1800ml)和盐水溶液(1800ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过用甲醇(720ml)处理来纯化粗品化合物，搅拌并加热至60-65℃保持30分钟。将反应混合物冷却至室温并搅拌2小时。过滤混合物，用甲醇(180ml)洗涤并真空干燥(55-60℃)，得到固体状标题化合物(180g，84.7％产率)。
步骤3：合成(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-乙酰氧基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苄酯
在-25至-35℃和氮气氛下向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-乙酰氧基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苄酯(步骤2，120g，0.204mol，1.0eq)在DCM(1200ml)中的搅拌溶液中加入二乙基锌(75.61g，408ml，0.612mol，3.0eq，1.5M于甲苯中)。将反应混合物在-25至-35℃搅拌1小时。在-25至-35℃在约45分钟内缓慢滴加二碘甲烷(81.5ml，1.02mol，5.0eq)。将反应混合物在-25至-35℃搅拌约3小时。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌约14小时。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。将反应混合物冷却至0-5℃，用饱和氯化铵溶液(600ml)淬灭，缓慢加入1N HCl(240ml)以调节pH(3至4)并搅拌30分钟。分离有机层，水层用DCM(600ml)萃取。合并的有机层用10％碳酸氢钠溶液、水(1800ml)和盐水溶液(1800ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向得到的固体中加入二异丙基醚(360ml)，在室温搅拌3小时。过滤固体，用二异丙基醚(120ml)洗涤并真空(55-60℃)干燥，得到白色固体状标题化合物(100g，81.4％收率)。
步骤4：合成(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-乙酰氧基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-甲酸：
将溶于甲醇(200ml)的(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-乙酰氧基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苄酯(步骤3，35g，58.13mmol，1.0eq)添加到10％Pd/C(15g，50％湿)在乙酸乙酯(350ml)中的悬浮液中。将反应混合物在帕尔振动器装置(parr shaker apparatus)中于50psi压力氢化3小时。TLC指示原料的消耗。通过硅藻土垫过滤反应混合物，减压蒸发滤液，得到固体状标题化合物(30g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.51-4.46(m,1H),2.25-2.21(m,1H),2.13-0.78(m,24H),2.04(s,3H),0.98(s,3H),0.91(s,6H),0.86(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.38-0.34(m,2H),0.27-0.24(m,2H)；ESI-MS：m/z 511.45(M-H)-。
步骤5：合成(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基乙酸酯：
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-乙酰氧基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(步骤4，20g，39.00mmol，1.0eq)在甲苯(200ml)中的搅拌溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(22.36ml，97.50mmol，2.5eq)和三乙胺(13.70ml，97.50mmol，2.5eq)。反应混合物回流1小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，用水(250ml)稀释并用DCM(2x200ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物与甲醇(100ml)一起研磨，过滤并真空干燥以获得呈灰白色固体状的标题化合物(19g，95.5％产率)。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.45(m,1H),2.04(s,3H),2.03-0.78(m,25H),1.04(s,3H),0.94(s,3H),0.91(s,3H),0.88(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.38-0.26(m,4H)。
步骤6：合成(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-醇盐酸盐：
在0℃向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基乙酸酯(步骤5，19g，37.27mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(190ml)中的搅拌溶液中加入浓HCl(57ml)。将反应混合物在50-60℃搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物并与乙腈(100ml)共蒸馏以获得呈固体状的标题化合物(20g)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。ES-MS：m/z 442.20(M+H)+。
步骤7：合成((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-基)氨基甲酸叔丁酯：/>
在0℃向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-醇盐酸盐(步骤6，20g，41.823mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(200ml)中的搅拌溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和二碳酸二叔丁酯(14.41ml，62.734mmol，1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，用水稀释并用DCM(2x200ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，以在己烷中的10％乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物(9g，两步收率44.57％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 3.23-3.16(m,1H),2.54-2.51(m,1H),2.42-2.25(m,2H),2.0-1.80(m,2H),1.73-0.67(m,20H),1.42(s,9H),1.01(s,3H),0.97(s,6H),0.91(s,3H),0.85(s,3H),0.77(s,3H),0.40-0.25(m,4H)；ES-MS：m/z 564.17(M+Na)+。
步骤8：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
在0℃向((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤7,9g，16.609mmol，1.0eq)在二氯甲烷(90ml)中的搅拌溶液中加入(1S,3R)-3-((苄基氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸(根据WO2011/007230A2中描述的过程制备，8.71g，33.21mmol，2.0eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)(9.55g，49.82mmol，3.0eq)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.81g，6.643mmol，0.4eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用水(100ml)稀释并用二氯甲烷(2x100ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物经硅胶柱色谱纯化，以10％乙酸乙酯：己烷为洗脱液，得到标题化合物(11g，84.29％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.34(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.44(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),4.17(s,1H),2.84-2.73(m,2H),2.69-2.58(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.42-2.23(m,2H),2.07-1.81(m,3H),1.72-0.76(m,20H),1.42(s,9H),1.34(s,3H),1.0(s,3H),0.96(s,6H),0.91(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.85(s,3H),0.40-0.25(m,4H)；ES-MS：m/z 786.47(M+H)+。
步骤9：合成(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯：
向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤8,11g，13.99mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(11ml)中的搅拌溶液中加入于1,4-二噁烷(33ml)中的4N HCl。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，残余物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷(3x100ml)萃取。合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(9g，93.84％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.34(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.45(m,1H),2.81-2.73(m,2H),2.65-2.62(m,1H),2.08-1.88(m,3H),1.74-0.78(m,23H),1.34(s,3H),1.03(s,3H),0.96(s,6H),0.91(s,3H),0.87(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.37-0.22(m,4H)；ES-MS：m/z 686.45(M+H)+。
中间体2：制备(2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯：
步骤1：合成(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯：
向2-氨基-2-甲基丙-1-醇(10g，112.17mmol，1.0eq)在二氯甲烷(120ml)和甲醇(100ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.57ml，11.217mmol，0.1eq)和二碳酸二叔丁酯(30.92ml，134.60mmol，1.2eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，加入水(100ml)并用DCM(2x50ml)萃取化合物。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用正己烷研磨，过滤固体并真空干燥以获得标题化合物(14.0g，66％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.66(s,1H),4.04(s,1H),3.58(d,J＝6.3Hz,2H),1.43(s,9H),1.25(s,6H)；ES-MS：m/z 189.80(M+H)+。
步骤2：合成(2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯：
向(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤1，4g，21.134mmol，1.0eq)在二氯甲烷(50ml)中的搅拌溶液中加入TEMPO(0.098g，0.634mmol，0.03eq)、KBr(0.251g，2.1134mmol，0.1eq)、碳酸氢钠(10.82g，128.91mmol，6.1eq)、10％NaOCl(26ml)，然后加入水(1.05ml)。将反应混合物在室温搅拌约30分钟。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用二氯甲烷(2x50ml)稀释并用水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(7.0g)，为无色液体。所得化合物无需进一步纯化即可直接用于下一步；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 9.43(s,1H),4.98(s,1H),1.44(s,9H),1.33(s,6H)；ES-MS：m/z 187.78(M+H)+。
中间体3：制备(S)-4-(1-氯丙烷-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
步骤1：合成(S)-4-(1-羟基丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
向(S)-2-氨基丙-1-醇(1.0g，13.31mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(5ml)和乙醇(5ml)的搅拌的溶液中加入二乙烯基砜(2.67ml，26.62mmol，2.0eq)和三乙胺(5.61ml，39.93mmol，3.0eq)。将反应混合物加热至85℃约3小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。将反应混合物减压蒸发，粗品化合物经硅胶柱色谱纯化，以5％甲醇/DCM为洗脱液，得到标题化合物(2.0g，80％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 3.51-3.34(m,2H),3.22-3.16(m,2H),3.13-3.06(m,4H),3.03-2.90(m,3H),2.60(s,1H),0.97(d,J＝6.9Hz,3H)；ES-MS：m/z 193.97(M+H)+。
步骤2：合成(S)-4-(1-氯丙烷-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
向(S)-4-(1-羟基丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(步骤1，1.3g，6.72mmol，1.0eq)在1,2-二氯乙烷(13ml)中的搅拌溶液中加入亚硫酰氯(1.47ml，20.18mmol，3.0eq)。将反应混合物加热回流约3小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，用二氯甲烷(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物经硅胶柱色谱纯化，以3％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到标题化合物(0.925g，64.91％产率)，为无色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.06-3.99(m,1H),3.12-3.05(m,8H),2.84-2.77(m,1H),2.72-2.66(m,1H),1.51(d,J＝6.6Hz,3H)；ES-MS：m/z212.34(M+H)+。
中间体4：制备(R)-4-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
向(R)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(3g，29.069mmol，1.0eq)在乙醇(10ml)和1,4-二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(12.25ml，87.207mmol，3.0eq)，然后加入二乙烯基砜(6.869g，58.139mmol，2.0eq)。反应混合物回流约3小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物。粗品化合物经硅胶柱色谱纯化，以2％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到标题化合物(3.6g，55.9％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 3.69(m,1H),3.46-3.39(m,1H),3.32-3.14(m,4H),3.05-3.03(m,4H),2.45-2.38(m,1H),1.85-1.73(m,1H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H)。
中间体5：制备(R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丙酸甲酯：
向D-丝氨酸甲酯盐酸盐(4.0g，25.70mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(20ml)和乙醇(20ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(14.34ml，102.8mmol，4.0eq)，然后加入二乙烯基砜(5.15ml，51.4mmol，2.0eq)。将反应混合物加热至85℃保持3小时。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱使用5-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到标题化合物(5.8g，95％产率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 3.90-3.84(m,1H),3.81-3.73(m,1H),3.76(s,3H),3.54(dd,J＝8.1,6.0Hz,1H),3.40-3.30(m,2H),3.17-3.13(m,1H),3.09-3.06(m,5H),2.48(s,1H)。
中间体6：制备(R)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丙-2-基)硫代
吗啉1,1-二氧化物：
步骤1：合成(S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丙酸甲酯：
向L-丝氨酸甲酯盐酸盐(4g，25.707mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(40ml)和乙醇(40ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(14.3ml，102.828mmol，4.0eq)和二乙烯基砜(6g，51.414mmol，2.0eq)。将反应混合物在85℃搅拌约3小时。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱法使用40-80％乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗品化合物以获得标题化合物(5g，81.96％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 3.91-3.83(m,1H),3.81-3.73(m,1H),3.76(s,3H),3.54(dd,J＝8.1,6.0Hz,1H),3.40-3.31(m,2H),3.19-3.02(m,6H),2.42(s,1H)；ES-MS：m/z 238.04(M+H)+。
步骤2：合成(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙酸甲酯：
在0℃向(S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丙酸甲酯(步骤1，2.5g，10.536mmol，1.0eq)在DCM(37.5ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(4.4ml，31.609mmol，3.0eq)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.064g，0.525mmol，0.05eq)，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.5g，16.858mmol，1.6eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物并分离水层。有机层用饱和氯化铵溶液、5％碳酸氢钠溶液、水和盐水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱使用0-40％乙酸乙酯/己烷梯度纯化残余物以获得标题化合物(3g，81％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 3.93-3.90(m,2H),3.72(s,3H),3.53-3.49(m,1H),3.29-3.24(m,4H),3.08-3.02(m,4H),0.87(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤3：合成(R)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
在0℃向(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙酸甲酯(步骤2，3.5g，9.956mmol，1.0eq)在甲醇(70ml)中的搅拌溶液中分批加入硼氢化钠(7.53g，199.129mmol，20eq)。将反应混合物在室温搅拌约2小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用1N HCl中和，减压蒸发有机相，水层用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水溶液(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(3g，93.7％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 3.73-3.68(m,1H),3.67-3.57(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.46-3.33(m,2H),3.18-3.01(m,7H),2.99-2.89(m,1H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)；ES-MS：m/z 323.64(M+H)+。
中间体7：制备(S)-4-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
向(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(2.0g，19.398mmol，1.0eq)在乙醇(10ml)和1,4-二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中加入二乙烯基砜(3.89ml，38.797mmol，2.0eq)和三乙胺(8.178ml，58.19mmol，3.0eq)。将反应混合物加热回流约5小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物。残余物经硅胶柱色谱纯化，以2％甲醇/DCM为洗脱液，得到标题化合物(4.0g，95.2％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm3.74-3.68(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3.32-3.14(m,4H),3.05-3.02(m,4H),2.47-2.36(m,2H),1.83-1.75(m,1H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H)；ES-MS：m/z 221.85(M+H)+。
中间体8：制备4-((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丁-2-基)
硫代吗啉1,1-二氧化物：
步骤1：合成L-苏氨酸甲酯：
在0℃向L-苏氨酸(10g，83.94mmol，1.0eq)在甲醇(100ml)中的搅拌溶液中加入亚硫酰氯(18.38ml，251.84mmol，3.0eq)。将反应混合物加热回流约3小时。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)和三乙胺(35.39ml，251.84mmol，3.0eq)，形成沉淀。过滤收集形成的沉淀物，减压蒸发滤液，得到油状标题化合物(8g)。所得化合物无需进一步纯化即可直接用于下一步。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δppm 4.62(s,1H),3.85-3.82(m,1H),3.61(s,3H),3.16(d,J＝3.9Hz,1H),1.08(d,J＝6.3Hz,3H)；ES-MS：m/z134.07(M+H)+。
步骤2：合成(2S,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁酸甲酯：
向L-苏氨酸甲酯(步骤1，2.5g，18.77mmol，1.0eq)在乙醇(25ml)和1,4-二噁烷(25ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(7.91ml，56.31mmol，3.0eq)和二乙烯基砜(5.61ml，37.55mmol，2.0eq)。将反应混合物加热回流约3小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物。残余物经硅胶柱色谱纯化，以2％甲醇/DCM为洗脱液，得到标题化合物(4g，85.1％产率)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.13-3.96(m,1H),3.76(s,3H),3.42-2.90(m,9H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H)；ES-MS：m/z 252.26(M+H)+。
步骤3：合成(2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁酸甲酯：
向(2S,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁酸甲酯(步骤2，1.5g，5.976mmol，1.0eq)在DCM(15ml)和DMF(10ml)中的搅拌溶液中加入咪唑(0.813g，11.952mmol，2.0eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.35g，8.964mmol，1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用水(20ml)稀释并用DCM(2x30ml)萃取。分离合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物经硅胶柱色谱纯化，以1％甲醇/DCM为洗脱液，得到标题化合物(0.6g，27.52％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.39(m,1H),3.73(s,3H),3.64-3.56(m,2H),3.30-3.24(m,3H),3.06-3.03(m,4H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),0.86(s,9H),0.08(s,3H),0.04(s,3H)；ES-MS：m/z 388.10(M+Na)+。
步骤4：合成4-((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
在-78℃向(2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁酸甲酯(步骤3，0.6g，1.641mmol，1.0eq)在DCM(12ml)中的搅拌溶液中加入DIBAL-H(6.5ml，9.847mmol，6.0eq，1.5M于甲苯中)。反应混合物在相同温度下搅拌约4小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，以2％甲醇/DCM为洗脱液，得到标题化合物(0.442g，79.92％产率)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.11-4.03(m,1H),3.71-3.64(m,2H),3.55-3.39(m,4H),3.19-3.08(m,4H),2.81-2.74(m,1H),2.49(s,1H),1.30(d,J＝6.0Hz,3H),1.0(s,9H),0.20(s,6H)；ESI-MS：m/z 360.05(M+Na)+。
中间体9：制备(S)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丙-2-基)硫代
吗啉1,1-二氧化物：
步骤1：合成(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙酸甲酯：
在0℃向(R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丙酸甲酯(中间体5，4.4g，18.54mmol，1.0eq)在DCM(45ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(7.7ml，55.63mmol，3.0eq)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.113g，0.92mmol，0.05eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(4.4g，29.67mmol，1.6eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用DCM(150ml)稀释，用水(100ml)和盐水溶液(100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-40％乙酸乙酯/己烷梯度，得到标题化合物(5g，77％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 3.93-3.90(m,2H),3.72(s,3H),3.51(t,J＝5.7Hz,1H),3.26-3.24(m,4H),3.06-3.02(m,4H),0.87(s,9H),0.05(s,6H)；ES-MS：m/z 352.55(M+H)+。
步骤2：合成(S)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
在0℃向(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙酸甲酯(步骤1，5g，14.223mmol，1.0eq)在甲醇(100ml)中的搅拌溶液中分批加入硼氢化钠(10.76g，284.47mmol，20.0eq)。将反应混合物在室温搅拌约2小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。将反应混合物冷却至0℃，用1N HCl中和并在减压下蒸发有机相。水层用乙酸乙酯(2x150ml)萃取。合并的有机层用水(150ml)和盐水溶液(150ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(4g，87％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm3.75-3.62(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.54-3.46(m,1H),3.42-3.33(m,2H),3.17-3.10(m,2H),3.10-3.02(m,5H),3.0-2.90(m,1H),2.50(s,1H),0.90(s,9H),0.06(s,6H)；ES-MS：m/z324.56(M+H)+。
中间体10：制备(S)-4-(1-氟-3-羟基丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
步骤1：合成(S)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
在0℃向(R)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体6，7.5g，23.291mmol，1.0eq)在DCM(150ml)中的搅拌溶液中加入DAST(3ml，23.291mmol，1.0eq)。将反应混合物在室温搅拌约1小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用饱和碳酸钠溶液淬灭并用DCM萃取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-20％乙酸乙酯/己烷梯度，得到标题化合物(1.8g，23.8％产率)，为无色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.67-4.64(m,1H),4.51-4.49(m,1H),3.79-3.71(m,2H),3.25-3.22(m,3H),3.14-2.87(m,6H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)；ES-MS：m/z 326.46(M+H)+。
步骤2：合成(S)-4-(1-氟-3-羟基丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
在0℃向(S)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(步骤1，1.8g，5.538mmol，1.0eq)在THF(36ml)中的搅拌溶液中加入1.0M TBAF在THF(6.64ml，6.646mmol，1.2eq)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌约4小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-4％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(0.950g，81.9％产率)，为无色液体。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δppm4.65-4.63(m,1H),4.49-4.47(m,1H),3.66-3.64(m,2H),3.39-3.30(m,2H),3.21-3.12(m,3H),3.11-3.05(m,4H),2.20(s,1H)；ES-MS：m/z 212.34(M+H)+。
中间体11：制备(R)-4-(1-氟-3-羟基丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
步骤1：合成(R)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
在0℃向(S)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体9，6g，18.633mmol，1.0eq)在DCM(120ml)中的搅拌溶液中加入DAST(1.83ml，18.633mmol，1.0eq)。将反应混合物在0℃搅拌约1小时，变为室温并搅拌约1小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。将反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸钠溶液淬灭并用DCM(100ml)萃取。有机层用水、盐水溶液(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-20％乙酸乙酯/己烷梯度，得到标题化合物(1.3g，21.5％产率)，为无色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.67-4.64(m,1H),4.51-4.49(m,1H),3.75(dd,J＝6.0,1.2Hz,2H),3.25-3.22(m,4H),3.04-2.90(m,5H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)；ES-MS：m/z 326.53(M+H)+。
步骤2：合成(R)-4-(1-氟-3-羟基丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
在0℃向(R)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(步骤1，1.3g，4.0mmol，1.0eq)在THF(26ml)中的搅拌溶液中加入TBAF(4.8ml，4.80mmol，1.2eq，1.0M于THF中)。将反应混合物在室温搅拌约4小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用DCM(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-3％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(0.650g，77％产率)，为无色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.65-4.63(m,1H),4.49-4.47(m,1H),3.66-3.64(m,2H),3.39-3.30(m,2H),3.22-3.12(m,3H),3.11-3.03(m,4H),2.19(s,1H)；ES-MS：m/z 212.34(M+H)+。
中间体12：制备(S)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-醇：
步骤1：合成4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g，26.84mmol，1.0eq)和DCM(100ml)的混合物冷却至-25℃，缓慢滴加三乙胺(3.25g，32.21mmol，1.2eq)，然后缓慢滴加异丙基磺酰氯(4.4g，30.87mmol，1.15eq)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。将反应混合物冷却至0℃，用1N HCl溶液中和并用DCM(3x400ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(100ml)经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(6.9g，87.92％产率)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 3.48-3.46(m,4H),3.33-3.30(m,4H),3.23-3.14(m,1H),1.46(s,9H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H)；ES-MS：m/z 315.45(M+Na)+。
步骤2：合成1-(异丙基磺酰基)哌嗪：
在0℃向4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤1，6.9g，23.60mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(30ml)中的搅拌溶液中加入4N HCl/1,4-二噁烷(30ml)。将反应混合物在室温搅拌约3小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠溶液并用DCM(3x400ml)萃取。合并的有机层用水(150ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到标题化合物(2.8g，62.2％产率)，为黄色半固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 3.35-3.32(m,4H),3.23-3.14(m,1H),2.92-2.89(m,4H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H)；ES-MS：m/z 193.42(M+H)+。
步骤3：合成(S)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯：
在-78℃向(R)-2-羟基丙酸甲酯(1.461g，14.042mmol，1.5eq)在DCM(40ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(2.67ml，15.915mmol，1.7eq)。反应混合物在-78℃搅拌约45分钟，此时加入2,6-二甲基吡啶(1.85ml，15.915mmol，1.7eq)，在相同温度搅拌约45分钟。在-78℃向反应混合物加入1-(异丙基磺酰基)哌嗪(步骤2，1.8g，9.361mmol，1.0eq)在DCM(10ml)中的溶液，然后加入三乙胺(3.9ml，28.085mmol，3.0eq)。使反应混合物在0℃搅拌约1小时并在室温搅拌约3小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。将反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用DCM(3x250ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1.8g，69.2％产率)，为淡黄色油。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 3.71(s,3H),3.43-3.31(m,5H),3.23-3.14(m,1H),2.71-2.59(m,4H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H)；ES-MS：m/z 279.40(M+H)+。
步骤4：合成(S)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-醇：
在0℃向(S)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯(步骤3，1.8g，6.466mmol，1.0eq)在甲醇(100ml)中的搅拌溶液中分批加入硼氢化钠(6.11g，161.65mmol，25.0eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。将反应混合物冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至6.0并在减压下蒸发。将反应混合物冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠溶液并用DCM(3x250ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1.0g，61.8％产率)，为液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 3.55-3.39(m,6H),3.24-3.13(m,1H),3.01-2.90(m,1H),2.87-2.78(m,2H),2.65-2.57(m,2H),1.35(d,J＝6.6Hz,6H),0.99(d,J＝6.9Hz,3H)；ES-MS：m/z 251.58(M+H)+。
中间体13：制备4-((2R,3S)-3-氟-1-羟基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
步骤1：合成(2R,3S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丁酸甲酯：
在0℃向(2S,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁酸甲酯(中间体8-步骤2，15g，59.76mmol，1.0eq)在DCM(150ml)中的搅拌溶液中加入DAST(8.68ml，65.73mmol，1.1eq)。将反应混合物在相同温度搅拌约30分钟并在室温下搅拌约1小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。将反应混合物冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠溶液并用DCM(2x200ml)萃取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物经硅胶柱色谱纯化，以1％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到标题化合物(8g，52.94％产率)，为液体。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δppm 5.22-5.13(m,0.5H),5.06-4.98(m,0.5H),3.77(s,3H),3.44-3.22(m,5H),3.10-2.96(m,4H),1.45(d,J＝6.3Hz,1.5H),1.37(d,J＝6.3Hz,1.5H)；ES-MS：m/z 254.46(M+H)+。
步骤2：合成4-((2R,3S)-3-氟-1-羟基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
在0℃向搅拌的氢化铝锂(3.59g，94.86mmol，3.0eq)在THF(160ml)中的悬浮液中加入(2R,3S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丁酸甲酯(步骤1，8g，31.62mmol，1.0eq)。将反应混合物在0℃搅拌约1小时，然后在室温搅拌约2小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。将反应混合物冷却至0℃，用水(3.59ml)、10％NaOH溶液(3.59ml)和之后的水(10.59ml)缓慢淬灭并搅拌约2小时。过滤形成的沉淀并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-2％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(1g，14.06％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.57-4.51(m,0.5H),4.40-4.33(m,0.5H),3.94-3.83(m,2H),3.30-3.22(m,3H),3.18-3.0(m,6H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H)；ES-MS：m/z 226.48(M+H)+。
中间体14：制备4-((2S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丁-2-基)
硫代吗啉1,1-二氧化物：
步骤1：合成(2R,3S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁酸甲酯：
向D-苏氨酸甲酯盐酸盐(13g，76.65mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(78ml)和乙醇(78ml)中的搅拌溶液中加入二乙烯基砜(19.18ml，191.62mmol，2.5eq)，然后加入三乙胺(53.4ml，383.25mmol，5.0eq)。将反应混合物加热回流约6小时。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-6％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(10g，51.9％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.0-3.96(m,1H),3.76(s,3H),3.40-3.33(m,2H),3.18-2.99(m,7H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H)；ES-MS：m/z 252.45(M+H)+。
步骤2：合成(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁酸甲酯：
在0℃向(2R,3S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁酸甲酯(步骤1，5.0g，19.89mmol，1.0eq)在DCM(40ml)和DMF(20ml)中的搅拌溶液中加入咪唑(2.7g，39.78mmol，2.0eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.29g，21.88mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌约72小时。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，用水(200ml)稀释并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(2x200ml)，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(4.5g，61.89％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.41-4.37(m,1H),3.69(s,3H),3.62-3.52(m,2H),3.29-3.20(m,3H),3.11-2.99(m,4H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H),0.82(s,9H),0.04(s,3H),0.01(s,3H)；ES-MS：m/z 366.50(M+H)+。
步骤3：合成4-((2S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
在-78℃向(2R,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁酸甲酯(步骤2，2.8g，7.65mmol，1.0eq)在DCM(56ml)中的搅拌溶液中缓慢添加DIBAL-H(15.3ml，22.97mmol，3.0eq，1.5M于甲苯中)。将反应混合物在-78℃搅拌约30分钟，并在室温搅拌约1小时。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用氯化铵水溶液淬灭并用DCM(3x80ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(80ml)，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-3％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(1.8g，69.7％产率)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.02-3.92(m,1H),3.57-3.48(m,2H),3.44-3.32(m,3H),3.14-3.0(m,6H),2.43(s,1H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H),0.88(s,9H),0.1(s,6H)；ES-MS：m/z 338.57(M+H)+。
中间体15：制备(2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-(异丙基磺酰
基)哌嗪-1-基)丁-1-醇：
步骤1：合成O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-L-苏氨酸甲酯：
在0℃向L-苏氨酸甲酯盐酸盐(21.5g，126.76mmol，1.0q)在DCM(400ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(124.7ml，887.32mmol，7.0eq)、4-(二甲基氨基)吡啶(1.54g，12.676mmol，0.1eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(38.21g，253.53mmol，2.0eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用水(200ml)稀释并用DCM(2x200ml)萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-1％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(20g，63.77％产率)，为无色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.34-4.27(m,1H),3.72(s,3H),3.29(d,J＝2.7Hz,1H),1.62(brs,2H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),0.86(s,9H),0.04(s,6H)；ES-MS：m/z 248.37(M+H)+。
步骤2：合成(2S,3R)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁酸甲酯：
向O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-L-苏氨酸甲酯(步骤1，20g，80.83mmol，1.0eq)和N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙-1-胺盐酸盐(如E.J.M.C,2014,75,pp：11-20中所述制备)(32.56g，121.24mmol，1.5eq)在甲醇(20ml)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(100ml)。将反应混合物在90-100℃加热过夜。减压蒸发反应混合物，用水(200ml)稀释并用DCM(2x200ml)萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用2％甲醇/二氯甲烷洗脱液，得到标题化合物(18g，54.86％产率)，为无色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.32-7.30(m,5H),4.23-4.14(m,1H),3.67(s,3H),3.49(s,2H),3.07(d,J＝6.6Hz,1H),2.83-2.76(m,2H),2.64-2.58(m,2H),2.45(m,4H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H),0.85(s,9H),0.04(s,6H)；APCI-MS：m/z 407.3(M+H)+。
步骤3：合成(2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(哌嗪-1-基)丁酸甲酯：
向10％Pd/C(9g，50％湿)在甲醇(360ml)中的搅拌悬浮液中加入(2S,3R)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁酸甲酯(步骤2，18g，44.33mmol，1.0eq)和甲酸铵(55.90g，886.6mmol，20eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。滤液减压蒸发，DCM稀释，水洗，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(12g，85.7％产率)，将其原样用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.36-4.30(m,1H),3.71(s,3H),3.37-3.29(m,2H),3.23-3.11(m,5H),3.05-2.97(m,2H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H),0.83(s,9H),0.04(s,6H)；APCI-MS：m/z 317.3(M+H)+。
步骤4：合成(2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯：
在0℃向(2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(哌嗪-1-基)丁酸甲酯(步骤3，12.0g，37.97mmol，1.0eq)在DCM(180ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(21.18ml，151.88mmol，4.0eq)，然后加入异丙基磺酰氯(8.12g，56.96mmol，1.5eq)。将反应混合物变为室温并搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用水(100ml)稀释并用DCM(3x100ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(100ml)，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-3％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(8.0g，50％产率)，为液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.30-4.26(m,1H),3.69(s,3H),3.34-3.31(m,4H),3.20-3.12(m,2H),3.03-2.96(m,2H),2.77-2.70(m,2H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H),0.85(s,9H),0.05(s,3H),0.02(s,3H)；ES-MS：m/z423.1(M+H)+。
步骤5：合成(2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁-1-醇：
在-78℃向(2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯(步骤4，5.0g，11.82mmol，1.0eq)在DCM(75ml)中的搅拌溶液中加入DIBAL-H(19.7ml，29.57mmol，2.5eq，1.5M于甲苯中)。将反应混合物在-78℃搅拌约4小时。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并搅拌约10分钟。过滤混合物并用DCM(3x100ml)萃取滤液。合并的有机层用水洗涤(100ml)，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-3％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(3.7g，80％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 3.99-3.95(m,1H),3.54-3.26(m,6H),3.22-3.13(m,1H),3.04-2.96(m,2H),2.82-2.75(m,2H),2.63-2.56(m,1H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H),0.89(s,9H),0.086(s,3H),0.081(s,3H)；ES-MS：m/z 395.46(M+H)+。
中间体16：制备(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,
7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十
氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)·3-苄基酯：
步骤1：合成(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基乙酸酯：
在0℃向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-乙酰氧基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(中间体1-步骤1，26g，52.13mmol，1.0eq)在甲苯中的搅拌溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(28.684g，104.26mmol，2.0eq)和三乙胺(15.82g，156.39mmol，3.0eq)。将反应混合物加热至80℃持续1.5小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，用水(500ml)稀释并用DCM(3x500ml)萃取。合并的有机层用水(200ml)和盐水溶液(200ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗品化合物用甲醇(78ml)处理，在室温搅拌15分钟，过滤并真空干燥，获得标题化合物(23g，89.1％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm4.74(d,J＝1.5Hz,1H),4.63(t,J＝1.5Hz,1H),4.45(m,1H),2.57-2.50(m,1H),2.15-2.02(m,1H),2.04(s,3H),1.88-0.77(m,23H),1.68(s,3H),1.05(s,3H),0.93(s,3H),0.86(s,3H),0.84(s,3H),0.84(s,3H)。
步骤2：合成(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-醇盐酸盐：
在0℃向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基乙酸酯(步骤1，23g，46.394mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(230ml)中的搅拌溶液中加入浓盐酸(69ml)。将反应混合物在60℃加热过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。在减压下浓缩反应混合物。所得化合物用庚烷(69ml)处理，搅拌15分钟，过滤固体并真空干燥以获得标题化合物(20g，93％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.67(s,3H),4.72(s,1H),4.62(s,1H),3.09-2.94(m,1H),2.60(m,1H),2.11-1.99(m,1H),1.91-1.79(m,2H),1.76-0.62(m,21H),1.66(s,3H),1.03(s,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H),0.78(s,3H),0.65(s,3H)。
步骤3：合成((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-基)氨基甲酸叔丁酯：
在0℃向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-醇盐酸盐(步骤2，20g，43.087mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(200ml)中的搅拌溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液(200ml)和二碳酸二叔丁酯(14.1g，64.631mmol，1.5eq)。反应混合物在室温搅拌6小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用水(400ml)稀释并用DCM(3x500ml)萃取。合并的有机层用水(400ml)和盐水溶液(200ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱使用0-3％乙酸乙酯/己烷梯度纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到标题化合物(16g，70.48％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.732(d,J＝1.5Hz,1H),4.628(d,J＝1.5Hz,1H),4.33(s,1H),3.22-3.17(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.06-1.92(m,1H),1.70(s,3H),1.66-0.69(m,21H),1.46(s,9H),1.03(s,3H),0.99(s,3H),0.97(s,3H),0.85(s,3H),0.78(s,3H)；ESI-MS：m/z550.45(M+Na)+。
步骤4：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
在0℃向((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤3，16g，30.312mmol，1.0eq)在DCM(240ml)中的搅拌溶液中加入(1S,3R)-3-((苄基氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸(如WO2011/007230A2中所述制备，11.92g，45.469mmol，1.5eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)(14.52g，75.781mmol，2.5eq)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.11g，9.093mmol，0.3eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用水(500ml)稀释并用DCM(3x500ml)萃取。合并的有机层用水(200ml)和盐水溶液(100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱使用0-3％乙酸乙酯/己烷梯度纯化。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到标题化合物(16g，68.37％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.36-7.32(m,5H),5.14,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.70(s,1H),4.60(s,1H),4.43(dd,J＝11.4,4.5Hz,1H),4.30(s,1H),2.84-2.51(m,4H),2.48-2.31(m,2H),2.07-0.76(m,23H),1.68(s,3H),1.43(s,9H),1.34(s,3H),1.01(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H),0.85(s,6H),0.84(s,3H)；ESI-MS：m/z 794.55(M+Na)+。
步骤5：合成(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]9-基)·3-苄基酯：/>
在0℃向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤4，11.0g，14.24mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(55ml)中的搅拌溶液中加入1,4-二噁烷(55ml)中的4N HCl。将反应混合物变为室温并搅拌约3小时。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，用水(50ml)稀释，用碳酸氢钠水溶液碱化并用DCM(3x100ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(100ml)，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物用己烷(50ml)处理，搅拌，过滤并真空干燥以获得标题化合物(7.0g，73.1％产率)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm7.36-7.32(m,5H),5.14,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.72(s,1H),4.59(s,1H),4.43(dd,J＝11.4,4.5Hz,1H),2.84-2.48(m,4H),2.07-1.98(m,2H),1.68(s,3H),1.63-0.76(m,23H),1.34(s,3H),1.04(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H),0.85(s,6H),0.83(s,3H)；ES-MS：m/z672.49(M+H)+。
中间体17：制备2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸：
步骤1：合成2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸乙酯：
在0℃向氢化钠(6.6g，275.98mmol，3.0eq)在THF(140ml)中的搅拌溶液中加入2-甲氧基乙-1-醇(7.0g，91.996mmol，1.0eq)。将反应混合物在0℃搅拌约30分钟。向反应混合物中加入溴乙酸乙酯(19.97g，119.59mmol，1.3eq)和碘化钾(3.054g，18.399mmol，0.2eq)，并在室温搅拌约2小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化钠溶液淬灭并用DCM(3x350ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(150ml)，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(10g，67％产率)，为油状，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：合成2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸：
在0℃向2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸乙酯(步骤1，10g，61.656mmol，1.0eq)在甲醇(100ml)和THF(100ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(184.96ml，462.42mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，冷却至0℃，用1N HCl将pH值调节至2.0并减压蒸发。所得固体与DCM(4x150ml)一起搅拌，过滤并减压蒸发滤液以获得标题化合物(5.0g，60.97％产率)，为油状。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.19(s,2H),3.77-3.74(m,2H),3.64-3.59(m,2H),3.42(s,3H)；ES-MS：m/z 135.17(M+H)+。
中间体18：制备4-((12R,13R)-14-羟基-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-13-
基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
步骤1：合成甲磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基酯：
在0℃向2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(3.29g，20.03mmol，1.0eq)在DCM(40ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(8.4ml，60.09mmol，3.0eq)，然后加入甲磺酰氯(2.01ml，26.04mmol，1.3eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。向反应混合物中加入水并用DCM(2x30ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得呈液体状的标题化合物(4.3g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.40-4.36(m,2H),3.78-3.75(m,2H),3.70-3.61(m,6H),3.56-3.52(m,2H),3.37(s,3H),3.07(s,3H)；ES-MS：m/z 243.37(M+H)+。
步骤2：合成4-((2R,3R)-1,3-二羟基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
在0℃向(2S,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁酸甲酯(中间体8-步骤2，15g，59.713mmol，1.0eq)在甲醇(300ml)中的搅拌溶液中分批加入硼氢化钠(22.5g，597.13mmol，10.0eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用4N HCl/1,4-二噁烷(120ml)中和并减压浓缩。将残余物与DCM一起搅拌，过滤并在减压下蒸发滤液。粗产物经硅胶柱色谱纯化，使用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(6.5g，48.8％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δppm 4.38(t,J＝4.8Hz,1H),4.26(d,J＝3.0Hz,1H),4.09-4.04(m,1H),3.61-3.44(m,2H),3.25-3.16(m,2H),3.08-3.02(m,6H),2.40-2.33(m,1H),1.04(d,J＝6.0Hz,3H)；ES-MS：m/z 224.16(M+H)+。
步骤3：合成4-((2R,3R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
在0℃向4-((2R,3R)-1,3-二羟基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(步骤2，4.5g，20.153mmol，1.0eq)在DCM(90ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(14ml，100.76mmol，5.0eq)、DMAP(0.492g，4.030mmol，0.2eq)和TBDMSCl(7.59g，50.383mmol，2.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用DCM(200ml)稀释，用水(200ml)和盐水溶液(250ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，使用0-60％乙酸乙酯/己烷梯度，得到标题化合物(4g，58.8％产率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 3.80(dd,J＝11.1,3.0Hz,1H),3.72-3.61(m,2H),3.52-3.39(m,3H),3.12-3.02(m,6H),2.50-2.43(m,1H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H),0.89(s,9H),0.07(s,6H)；ES-MS：m/z 338.32(M+H)+。
步骤4：合成4-((12R,13R)-12,16,16,17,17-五甲基-2,5,8,11,15-五氧杂-16-硅杂十八烷-13-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
在0℃向氢化钠(1.77g，74.05mmol，5.0eq)在THF(50ml)中的悬浮液中加入4-((2R,3R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(步骤3，5g，14.81mmol，1.0eq)。将反应混合物在40-50℃搅拌约30分钟。将甲磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基酯(步骤1，4.3g，17.77mmol，1.2eq)和碘化钾(0.245g，1.48mmol，0.1eq)加入到反应混合物中并在50-60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水淬灭并用DCM(2x50ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物经硅胶柱色谱使用0-40％乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到标题化合物(2.0g，27.93％产率)，为无色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.0-3.93(m,1H),3.84-3.70(m,2H),3.68-3.63(m,10H),3.62-3.50(m,4H),3.38(s,3H),3.14-2.95(m,6H),2.66-2.61(m,1H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H),0.89(s,9H),0.07(s,3H),0.05(s,3H)；ES-MS：m/z 484.65(M+H)+。
步骤5：合成4-((12R,13R)-14-羟基-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-13-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
向4-((12R,13R)-12,16,16,17,17-五甲基-2,5,8,11,15-五氧杂-16-硅杂十八-13-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(步骤4，2.0g，4.134mmol，1.0eq)在THF(20ml)中的搅拌溶液中加入TBAF(8.26ml，8.269mmol，2.0eq，1.0M于THF中)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用DCM(100ml)稀释并用水(100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，使用0-9％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(0.8g，52.6％产率)，为无色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm3.67-3.59(m,9H),3.58-3.53(m,4H),3.47-3.41(m,2H),3.38(s,3H),3.35-3.20(m,2H),3.13-3.0(m,6H),2.63-2.56(m,1H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H)；ES-MS：m/z 370.20(M+H)+。
中间体19：制备2,5,8,11-四氧杂十三-13-酸：
步骤1：合成2,5,8,11-四氧杂十三-13-酸乙酯：
在0℃向搅拌的氢化钠(3.65g，152.25mmol，5.0eq)在THF(125ml)中的悬浮液中加入2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(5.0g，30.45mmol，1.0eq)和四丁基碘化铵(2.24g，6.09mmol，0.2eq)。反应混合物在0℃搅拌约30分钟，加入2-溴乙酸乙酯(6.611g，39.58mmol，1.3eq)，0℃搅拌约1小时并室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。将反应混合物冷却至0℃，用冰淬灭并用DCM(3x250ml)萃取。合并的有机层用水(150ml)和盐水溶液(150ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到固体状的标题化合物(6g，78.74％产率)，将其原样用于下一步而无需进一步纯化。
步骤2：合成2,5,8,11-四氧杂十三-13-酸：
在0℃向2,5,8,11-四氧杂十三-13-酸乙酯(步骤1，6.0g，23.97mmol，1.0eq)在甲醇(60ml)和THF(60ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(71.85ml，179.79mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，加入水(50ml)，冷却至0℃，用1N HCl酸化至pH 2.0并用DCM(3x250ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(100ml)，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物(5.3g)原样用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm4.17(s,2H),3.75-3.57(m,12H),3.39(s,3H)；ES-MS：m/z 223.63(M+H)+。
实施例
实施例1：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-
3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-甲基丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基
环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
向(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体1，4g，5.83mmol，1.0eq)在1,2-二氯乙烷(40ml)中的搅拌溶液中加入(2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体2，3.27g，17.49mmol，3.0eq)和四异丙醇钛(3.4ml，11.66mmol，2.0eq)。将反应混合物在室温搅拌约1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.7g，17.49mmol，3.0eq)并在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。将饱和碳酸氢钠溶液加入到反应混合物中，分离有机层并用二氯甲烷(2x40ml)萃取水层。合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物经硅胶柱色谱纯化，以1％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到标题化合物(4g，80％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.34(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.45(m,1H),2.90-2.46(m,3H),2.40-2.30(m,2H),2.10-2.0(m,2H),1.97-1.13(m,32H),1.42(s,9H),1.03-0.76(m,22H),0.40-0.20(m,4H)；ESI-MS：m/z 857.75(M+H)+。
步骤2：合成(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氨基-2-甲基丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯：
在0℃向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，4g，4.66mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中加入4N HCl/1,4-二噁烷(30ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液溶液碱化并用二氯甲烷(2x40ml)萃取。有机层用水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(3g，85.2％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.34(m,5H),5.14,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.45(m,1H),2.84-2.61(m,3H),2.27-2.13(m,2H),2.07-1.17(m,34H),1.13-0.78(m,22H),0.36-0.22(m,4H)；ESI-MS：m/z 757.50(M+H)+。
步骤3：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-甲基丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]9-基)酯：
向(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氨基-2-甲基丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(步骤2，0.4g，0.52mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(4ml)和乙醇(4ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.21ml，1.56mmol，3.0eq)，然后加入二乙烯基砜(0.12g，1.056mmol，2.0eq)。将反应混合物加热至85℃约3小时。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(100ml)，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用20-40％乙酸乙酯/己烷梯度，得到标题化合物(0.4g，88.8％产率)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.35(m,5H),5.14,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.49-4.40(m,1H),3.05(m,8H),2.86-2.73(m,2H),2.71-2.60(m,1H),2.50-2.28(m,2H),2.10-1.13(m,34H),1.08-0.78(m,22H),0.42-0.22(m,4H)。
步骤4：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-甲基丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁-1-甲酸：
向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-甲基丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤3，0.4g，0.456mmol，1.0eq)在THF(4ml)和甲醇(4ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(1.35ml，3.427mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物并用水(5ml)稀释。将反应混合物冷却至0℃，用1N HCl将pH值调节至5并用二氯甲烷(3x30ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)和盐水溶液(10ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用30至45％乙酸乙酯/己烷梯度，得到标题化合物(0.15g，41.8％产率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm4.46(dd,J＝10.8,4.8Hz,1H),3.10-2.92(m,8H),2.86-2.74(m,2H),2.65-2.53(m,1H),2.39-2.28(m,2H),2.10-2.0(m,2H),1.98-1.05(m,32H),1.03-0.78(m,22H),0.40-0.20(m,4H)。ESI-MS：m/z 785.65(M+H)+。
实施例2：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-
3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环
丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]9-基)酯：
向(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体1，1g，1.457mmol，1.0eq)在乙腈(20ml)中的搅拌溶液中加入(S)-4-(1-氯丙烷-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体3，0.925g，4.372mmol，3.0eq)、磷酸三钾(1.36g，6.4108mmol，4.4eq)和碘化钾(0.653g，3.934mmol，2.7eq)。将反应混合物加热至回流过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙腈(25ml)洗涤。滤液在减压下蒸发，残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到标题化合物(0.35g，27.88％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.35(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.44(dd,J＝10.5,4.8Hz,1H),3.32(m,1H),3.12-3.06(m,8H),2.88-2.72(m,2H),2.70-2.52(m,2H),2.50-2.48(m,1H),2.18-2.0(m,3H),1.92-1.17(m,25H),1.17-0.78(m,25H),0.68(m,1H),0.50-0.36(m,2H),0.28(m,1H)；ES-MS：m/z 861.79(M+H)+。
步骤2：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
在0℃向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，0.35g，0.406mmol，1.0eq)在THF(3.5ml)和甲醇(3.5ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(1.22ml，3.047mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，用水(10ml)稀释，冷却至0℃，并用1N HCl将pH调节至5.0。水层用二氯甲烷(2x20ml)萃取。合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱使用0-5％甲醇/DCM梯度纯化。通过MTBE(10ml)重结晶进一步纯化所得化合物以获得标题化合物(0.1g，32％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.46(m,1H),3.30-2.90(m,9H),2.88-2.72(m,2H),2.68-2.50(m,2H),2.28-2.0(m,3H),2.0-1.17(m,26H),1.14-0.78(m,25H),0.62-0.52(m,1H),0.50-0.36(m,2H),0.32-0.25(m,1H)；ES-MS：m/z 771.87(M+H)+。
实施例3：制备(1R，3S)-3-((((1R，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，11aR，11bR，13aR，13bR)-
3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-甲基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-
甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲
酸：
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-甲基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
在0℃向(R)-4-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体4，0.241g，1.093mmol，1.25eq)在二氯甲烷(12ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.20ml，1.224mmol，1.4eq)。反应混合物在相同温度搅拌约10分钟。加入2,6-二甲基吡啶(0.145ml，1.25mmol，1.43eq)并在0℃搅拌10分钟。向反应混合物中加入(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体1，0.6g，0.874mmol，1.0)，然后加入三乙胺(0.175ml，1.25mmol，1.43eq)并在0℃搅拌约1小时。移除冷却浴并在室温搅拌约4小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用二氯甲烷(2x20ml)稀释，有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到标题化合物(0.3g，38.96％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm7.35(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.45(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),3.22-3.06(m,6H),3.02-2.94(m,2H),2.88-2.58(m,3H),2.52-2.18(m,3H),2.10-1.90(m,2H),1.88-1.10(m,27H),1.06-0.78(m,28H),0.40-0.20(m,4H)；ES-MS：m/z 889.81(M+H)+。
步骤2：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-甲基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁-1-甲酸：/>
向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-甲基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，0.3g，0.337mmol，1.0eq)在甲醇(3ml)和THF(3ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(1.01ml，2.527mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，冷却至0℃，用1N HCl酸化至pH 5.0，并用二氯甲烷(2x30ml)萃取。合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到标题化合物(0.100g，37.3％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.45(m,1H),3.25-2.95(m,8H),2.80-2.70(m,3H),2.62-2.42(m,2H),2.38-2.20(m,1H),2.20-1.20(m,29H),1.18-0.78(m,28H),0.42-0.20(m,4H)；ES-MS：m/z 799.89(M+H)+。
实施例4：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-
3a-(((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙基)氨基)-
5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)氧基)羰
基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
在0℃向(R)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体6，0.742g，2.186mmol，1.5eq)在DCM(20ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.39ml，2.332mmol，1.6eq)。反应混合物在0℃搅拌约10分钟，然后加入2,6-二甲基吡啶(0.21ml，2.332mmol，1.6eq)，在0℃搅拌约10分钟。在0℃依次加入(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体1，1g，1.457mmol，1.0eq)和三乙胺(0.32ml，2.332mmol，1.6eq)并在相同温度搅拌约1小时。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用DCM(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-15％乙酸乙酯/己烷梯度，得到标题化合物(1g，69.4％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.34(m,5H),5.14,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.44(dd,J＝11.1,4.8Hz,1H),3.71-3.65(m,2H),3.40-3.20(m,3H),3.19-2.98(m,8H),2.85-2.57(m,3H),2.46-2.40(m,2H),2.08-2.0(m,1H),1.95-0.70(m,26H),1.34(s,3H),1.05(s,3H),0.96(s,3H),0.898(s,6H),0.891(s,6H),0.84(s,9H),0.36-0.21(m,4H),0.07(s,3H),0.05(s,3H)；ESI-MS：m/z 992.16(M+H)+。
步骤2：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，1g，1.008mmol，1.0eq)在甲醇(10ml)和THF(10ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(3ml，7.56mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，冷却至0℃，用1N HCl将pH值调节至5.0，并用DCM(2x100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)和盐水溶液(100ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0至6％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(0.350g，38.5％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.53-4.45(m,1H),3.76-3.62(m,2H),3.40-3.23(m,3H),3.20-2.93(m,8H),2.80-2.52(m,5H),2.02-0.78(m,24H),1.35(s,3H),1.05(s,3H),1.0(s,3H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.87(s,3H),0.85(s,3H),0.83(s,9H),0.40-0.24(m,4H),0.05(s,3H),0.04(s,3H)；ESI-MS：m/z 901.91(M+H)+。
实施例5：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)- 3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1- 甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：/>
在0℃向(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸(实施例4，0.500g，0.554mmol，1.0eq)在THF(15ml)中的搅拌溶液中加入TBAF(0.66ml，0.6659mmol，1.2eq，1.0M于THF中)。将反应混合物在室温搅拌约4小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物。将残余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用水(2x100ml)和盐水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(0.110g，25.2％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δppm 4.35(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.44-3.38(m,1H),3.20-3.10(m,2H),3.09-2.92(m,6H),2.82-2.70(m,3H),2.35-2.22(m,4H),1.98-0.78(m,25H),1.33(s,3H),1.02(s,3H),0.95(s,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H),0.83(s,6H),0.82(s,3H),0.35-0.20(m,4H)；ESI-MS：m/z 787.55(M+H)+。
实施例6：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-
3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-甲基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-
甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-甲基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
在0℃向(S)-4-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体7，0.290g，1.311mmol，1.5eq)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.234ml，1.399mmol，1.6eq)。将反应混合物在0℃搅拌约10分钟。加入2,6-二甲基吡啶(0.161ml，1.399mmol，1.6eq)并在0℃搅拌10分钟。在0℃依次加入(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体1，0.6g，0.8745mmol，1.0eq)和三乙胺(0.36ml，2.623mmol，3.0eq)并在室温搅拌约4小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用DCM(2x20ml)萃取。合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用2％甲醇/DCM作为洗脱液，得到标题化合物(0.4g，51.48％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.36-7.31(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.44(dd,J＝11.1,4.8Hz,1H),3.15-3.13(m,4H),3.03-2.98(m,4H),2.84-2.73(m,2H),2.70-2.59(m,1H),2.50-2.37(m,2H),2.32-2.24(m,1H),2.14-0.77(m,33H),1.34(s,3H),1.04(s,3H),0.96(s,6H),0.91(s,3H),0.87(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.39-0.20(m,4H)；ESI-MS：m/z 889.65(M+H)+。
步骤2：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-甲基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁-1-甲酸：
向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-甲基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，0.4g，0.449mmol，1.0eq)在甲醇(4ml)和THF(4ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(1.35ml，3.373mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至5.0并用DCM(2x25ml)萃取。合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％甲醇/DCM作为洗脱液，得到标题化合物(0.120g，33.5％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δppm 4.44(m,1H),3.06-2.95(m,8H),2.84-2.71(m,3H),2.45-2.24(m,5H),1.95-0.78(m,31H),1.26(s,3H),1.02(s,3H),0.95(s,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H),0.86(s,6H),0.83(s,3H),0.38-0.18(m,4H)；ESI-MS：m/z 799.60(M+H)+。
实施例7：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)- 3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基- 1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1- 甲酸：/>
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
在0℃向4-((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体8，0.442g，1.311mmol，1.5eq)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.234ml，1.399mmol，1.6eq)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟。加入2,6-二甲基吡啶(0.166ml，1.399mmol，1.6eq)，0℃搅拌约10分钟。在0℃依次加入(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体1，0.6g，0.8745mmol，1.0eq)和三乙胺(0.36ml，2.623mmol，3.0eq)并在相同温度搅拌约1小时。将反应混合物变为室温并搅拌约4小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用DCM(2x30ml)萃取。合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到标题化合物(0.4g，45.5％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.36-7.33(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.44(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),4.0-3.97(m,1H),3.46-3.35(m,2H),3.28-3.20(m,2H),2.98(m,4H),2.84-2.72(m,2H),2.70-2.60(m,1H),2.60-2.50(m,2H),2.42(m,2H),2.15-0.78(m,28H),1.34(s,3H),1.04(s,3H),0.96(s,6H),0.91(s,3H),0.87(brs,12H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.38-0.20(m,4H),0.06(s,3H),0.05(s,3H)；ESI-MS：m/z 1005.85(M+H)+。
步骤2：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：/>
向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，0.4g，0.3977mmol，1.0eq)在甲醇(5ml)和THF(5ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(1.19ml，2.983mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至5.0，并用DCM(2x20ml)萃取。合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用3％甲醇/DCM作为洗脱液，得到标题化合物(0.3g，82.41％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.56-4.50(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.43-3.29(m,4H),3.17-3.03(m,2H),3.0-2.82(m,3H),2.78-2.63(m,2H),2.60-2.47(m,3H),2.02-0.78(m,29H),1.33(s,3H),1.03(s,3H),0.99(s,3H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.87(s,9H),0.85(s,3H),0.40-0.22(m,4H),0.06(s,3H),0.04(s,3H)；ES-MS：m/z 915.60(M+H)+。
步骤3：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
在0℃向(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸(步骤2，0.3g，0.327mmol，1.0eq)在THF(6ml)中的搅拌溶液中加入四正丁基氟化铵(10ml，10.0mmol，31.0eq，1.0M于THF中)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用水(20ml)稀释并用DCM(2x20ml)萃取。合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％甲醇/DCM作为洗脱液，得到标题化合物(65mg，24.8％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm4.48-4.45(m,1H),3.75(m,1H),3.33(m,2H),3.20-3.05(m,6H),2.82-2.74(m,2H),2.63-2.53(m,5H),2.10-2.0(m,2H),1.97-0.78(m,26H),1.33(s,3H),1.07(s,6H),0.98(s,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H),0.86(s,6H),0.42-0.20(m,4H)；ES-MS：m/z 802.2(M+H)+。
实施例8：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-
3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-
甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
在0℃向(S)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体9，0.844g，2.623mmol，1.5eq)在DCM(24ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.47ml，2.798mmol，1.6eq)。将反应混合物在0℃搅拌约10分钟。加入2,6-二甲基吡啶(0.32ml，2.798mmol，1.6eq)，在0℃搅拌约10分钟。在0℃依次加入(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体1，1.2g，1.749mmol，1.0eq)和三乙胺(0.39ml，2.798mmol，1.6eq)并在相同温度搅拌约1小时。将反应混合物变为室温并搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用DCM(150ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-15％乙酸乙酯/己烷梯度，得到标题化合物(1g，57.8％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.36-7.33(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.44(dd,J＝11.1,4.8Hz,1H),3.71-3.67(m,2H),3.30-3.22(m,2H),3.18-3.06(m,2H),3.05-2.90(m,5H),2.83-2.72(m,3H),2.70-2.59(m,2H),2.46-2.32(m,2H),2.10-1.20(m,26H),1.0-0.78(m,31H),0.39-0.23(m,4H),0.05(s,6H)；ES-MS：m/z 992.09(M+H)+。
步骤2：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：/>
向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，1.0g，1.008mmol，1.0eq)在甲醇(12ml)和THF(12ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(3.0ml，7.564mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至5.0，并用DCM(2x100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)和盐水溶液(100ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-6％甲醇/DCM作为洗脱液，得到标题化合物(0.4g，44.4％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.45(m,1H),3.69-3.65(m,2H),3.30(m,2H),3.10-2.96(m,7H),2.80-2.72(m,3H),2.60-2.50(m,2H),2.10-0.78(m,38H),1.36(s,3H),0.91(s,3H),0.88(s,9H),0.86(s,6H),0.35-0.27(m,4H),0.05(s,6H)；ES-MS：m/z 902.18(M+H)+。
步骤3：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
在0℃向(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸(步骤2，0.4g，0.444mmol，1.0eq)在THF(10ml)中的搅拌溶液中加入TBAF(0.532ml，0.532mmol，1.2eq，1.0M于THF中)。将反应混合物在室温搅拌约4小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，用水稀释并用DCM萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-10％甲醇/DCM梯度，得到标题化合物(90mg，25.7％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δppm4.40-4.32(m,1H),3.62-3.58(m,1H),3.50-3.45(m,1H),3.10-2.92(m,8H),2.82-2.70(m,3H),2.38-2.23(m,5H),1.92-0.78(m,24H),1.26(s,3H),0.99(s,3H),0.94(s,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H),0.83(s,6H),0.81(s,3H),0.33-0.22(m,4H)；ESI-MS：m/z 788.27(M+H)+。
实施例9：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-
3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲
基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]9-基)酯：
在0℃向(S)-4-(1-氟-3-羟基丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体10，0.922g，4.372mmol，3.0eq)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.78ml，4.664mmol，3.2eq)。将反应混合物在0℃搅拌约10分钟。加入2,6-二甲基吡啶(0.54ml，4.664mmol，3.2eq)，在0℃搅拌约10分钟。在0℃依次加入(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体1，1.0g，1.457mmol，1.0eq)和三乙胺(0.65ml，4.664mmol，3.2eq)并在相同温度搅拌约1小时。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用DCM(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水溶液(100ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-20％乙酸乙酯/己烷梯度，得到标题化合物(0.300g，23.4％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.36-7.33(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.67(d,J＝4.5Hz,1H),4.51(d,J＝4.8Hz,1H),4.44(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),3.28-3.14(m,4H),3.11-3.07(m,1H),3.05-2.98(m,4H),2.85-2.73(m,3H),2.69-2.62(m,1H),2.53-2.47(m,3H),2.08-0.78(m,24H),1.34(s,3H),1.0(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H),0.91(s,3H),0.86(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.40-0.20(m,4H)；ES-MS：m/z 880.01(M+H)+。
步骤2：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
/>
向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，0.300g，0.341mmol，1.0eq)在甲醇(3ml)和THF(3ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(1ml，2.559mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至4.0，并用DCM(2x100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱使用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化。通过用DCM：己烷(1：9比例)处理进一步纯化所得化合物，过滤固体并真空干燥以获得标题化合物(0.090g，33.4％产率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.67(d,J＝4.5Hz,1H),4.51(d,J＝4.5Hz,1H),4.46(dd,J＝11.1,4.2Hz,1H),3.23-3.0(m,9H),2.84-2.75(m,3H),2.64-2.56(m,4H),2.09-0.78(m,24H),1.37(s,3H),1.07(s,3H),1.01(s,3H),0.96(s,3H),0.91(s,3H),0.87(s,6H),0.85(s,3H),0.38-0.29(m,4H)；ES-MS：m/z 790.02(M+H)+。
实施例10：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,
13bR)-3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-
1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-
甲酸：
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]9-基)酯：
在0℃向(R)-4-(1-氟-3-羟基丙-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体11，0.645g，3.061mmol，3.0eq)在DCM(14ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.548ml，3.265mmol，3.2eq)。在0℃搅拌10分钟后，加入2,6-二甲基吡啶(0.38ml，3.265mmol，3.2eq)并在相同温度搅拌约10分钟。将(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体1，0.700g，1.020mmol，1.0eq)和三乙胺(0.45ml，3.265mmol，3.2eq)加入反应混合物并在0℃搅拌约1小时。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用DCM(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)、水和盐水溶液(100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-20％乙酸乙酯/己烷梯度，得到标题化合物(0.200g，22.2％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.36-7.35(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.64-4.62(m,1H),4.48-4.36(m,2H),3.27-3.22(m,2H),3.18-3.02(m,7H),2.85-2.72(m,3H),2.59-2.50(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.10-0.78(m,26H),1.34(s,3H),1.04(s,3H),0.97(s,6H),0.91(s,3H),0.86(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.40-0.20(m,4H)；ES-MS：m/z 880.01(M+H)+。
步骤2：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，0.200g，0.227mmol，1.0eq)在甲醇(2ml)和THF(2ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(0.68ml，1.706mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至4.0，并用DCM(2x100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱使用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化。通过用DCM：己烷(1：9比例)处理进一步纯化所得化合物，过滤形成的沉淀物并真空干燥以获得标题化合物(0.080g，44.6％产率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.64-4.40(m,3H),3.30-2.98(m,9H),2.80-2.50(m,5H),2.20-0.78(m,26H),1.35(s,3H),1.05(s,3H),1.01(s,3H),0.92(s,9H),0.88(s,3H),0.87(s,3H),0.40-0.20(m,4H)；ES-MS：m/z 790.02(M+H)+。
实施例11：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,
13bR)-3a-(((S)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-
1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-
甲酸：
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
在0℃向(S)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-醇(中间体12，0.547g，2.186mmol，1.5eq)在DCM(30ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.41ml，2.478mmol，1.7eq)。在0℃搅拌10分钟后，加入2,6-二甲基吡啶(0.28ml，2.478mmol，1.7eq)并在0℃搅拌约10分钟。向反应混合物加入溶于DCM(10ml)的(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体1，1.0g，1.457mmol，1.0eq)，然后加入三乙胺(0.6ml，4.372mmol，3.0eq)并在0℃搅拌约1小时。将反应混合物在室温搅拌约4小时。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用水(150ml)稀释并用DCM(3x200ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)和盐水溶液(100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用2％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含有预期产物的级分并减压浓缩，得到标题化合物(0.350g，26.3％产率)，为黄色半固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.35(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.44(dd,J＝11.1,4.8Hz,1H),3.48-3.31(m,4H),3.23-3.18(m,1H),2.92-2.43(m,10H),2.10-0.78(m,35H),1.34(s,3H),1.10(s,3H),1.0(s,3H),0.96(s,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.40-0.20(m,4H)；ES-MS：m/z 919.03(M+H)+。
步骤2：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
在0℃向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，0.350g，0.381mmol，1.0eq)在甲醇(3.5ml)和THF(3.5ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(1.14ml，2.858mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至4.0并用DCM(3x150ml)萃取。用水(150ml)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用6％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩。将所得化合物溶解在DCM(2ml)中，用己烷(10ml)处理，在室温搅拌约15分钟。过滤收集形成的沉淀并真空干燥，得到标题化合物(70mg，22.2％产率)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.47(m,1H),3.50-3.30(m,4H),3.25-3.15(m,1H),2.93(m,1H),2.83-2.73(m,2H),2.68-2.50(m,7H),2.10-0.78(m,35H),1.34(s,3H),1.17(s,3H),1.07(s,3H),1.03(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,3H),0.86(s,6H),0.52-0.22(m,4H)；ES-MS：m/z829.01(M+H)+。
实施例12：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,
13bR)-3a-(((2R,3S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲
基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁
烷-1-甲酸：
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
在0℃向4-((2R,3S)-3-氟-1-羟基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体13，0.590g，2.623mmol，2.0eq)在DCM(20ml)中的搅拌溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.45ml，3.933mmol，3.0eq)。将反应混合物在0℃搅拌约10分钟，然后加入三氟甲磺酸酐(0.567ml，3.277mmol，2.5eq)并在相同温度搅拌约15分钟。将(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体1，0.9g，1.311mmol，1.0eq)和三乙胺(0.55ml，3.933mmol，3.0eq)加入反应混合物并在0℃搅拌约4小时。将反应混合物在室温搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠溶液加入反应混合物并用DCM(2x30ml)萃取。合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到标题化合物(0.3g，25.64％产率)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.36-7.34(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.44(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),4.50-4.48(m,0.5H),4.33-4.31(m,0.5H),3.22-3.13(m,2H),3.10-3.0(m,7H),2.85-2.58(m,4H),2.55-2.43(m,1H),2.08-0.78(m,29H),1.34(s,3H),0.99(s,3H),0.96(s,6H),0.90(s,3H),0.85(s,6H),0.84(s,3H),0.40-0.20(m,4H)；ES-MS：m/z 893.91(M+H)+。
步骤2：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，0.3g，0.335mmol，1.0eq)在甲醇(3ml)和THF(3ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(1.0ml，2.518mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。蒸发反应混合物，冷却至0℃，用1N HCl将pH调节至5.0并用DCM(2x25ml)萃取。合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到标题化合物(0.13g，48.32％产率)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.49-4.32(m,2H),3.21-3.04(m,9H),2.85-2.70(m,3H),2.64-2.48(m,2H),2.10-0.78(m,29H),1.33(s,3H),1.0(s,3H),0.96(s,3H),0.91(s,3H),0.86(s,9H),0.85(s,3H),0.40-0.22(m,4H)；ES-MS：m/z 803.82(M+H)+。
实施例13：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,
13bR)-3a-(((2S,3S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五
甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环
丁烷-1-甲酸：
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：/>
在0℃向4-((2S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体14，0.787g，2.33mmol，2.0eq)在DCM(16ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.31ml，1.86mmol，1.6eq)。将反应混合物在0℃搅拌约10分钟。接着，在反应混合物中加入2,6-二甲基吡啶(0.21ml，1.86mmol，1.6eq)，搅拌约10分钟。向反应混合物加入(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体1，0.800g，1.166mmol，1.0eq)，然后加入三乙胺(0.48ml，3.498mmol，3.0eq)并在0℃搅拌约1小时。将反应混合物变为室温并搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭并用DCM(3x100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用20-30％乙酸乙酯/己烷梯度，得到标题化合物(0.400g，34％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.36-7.30(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.45(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),3.95-3.92(m,1H),3.44-3.39(m,2H),3.21-3.11(m,2H),3.03-2.93(m,5H),2.84-2.73(m,2H),2.69-2.62(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.47-2.35(m,2H),2.08-0.78(m,30H),1.34(s,3H),1.0(s,3H),0.96(s,3H),0.96(s,3H),0.91(s,3H),0.87(s,9H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.36-0.23(m,4H),0.05(s,3H),0.04(s,3H)；ES-MS：m/z 1005.97(M+H)+。
步骤2：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，0.400g，0.397mmol，1.0eq)在甲醇(4ml)和THF(4ml)中的搅拌溶液中加入1.5N KOH水溶液(1.9ml，2.98mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌约5小时。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，冷却至0℃，用1N HCl酸化至pH 4.0并用DCM(3x50ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(50ml)，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-6％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(0.200g，55％产率)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.49-4.44(m,1H),4.0-3.92(m,1H),3.40-3.22(m,4H),3.04-2.90(m,5H),2.80-2.70(m,3H),2.60-2.50(m,3H),2.32(m,1H),2.10-0.78(m,36H),1.33(s,3H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.97(s,3H),0.95(s,3H),0.91(s,3H),0.89(s,6H),0.40-0.20(m,4H),0.04(s,3H),0.03(s,3H)；ES-MS：m/z 915.74(M+H)+。
步骤3：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2S,3S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
在0℃向(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2S,3S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸(步骤2，0.200g，0.218mmol，1.0eq)在THF(2ml)中的搅拌溶液中加入TBAF(0.654ml，0.654mmol，3.0eq，1.0M于THF中)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC显示原料未完成，在0℃再次加入TBAF(1.526ml，1.526mmol，7.0eq)，调至室温并在室温搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用水(50ml)稀释并用DCM(3x30ml)萃取。合并的有机层用水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过硅胶柱色谱使用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化。通过用乙酸乙酯(1ml)和己烷(10ml)处理进一步纯化所得化合物，在室温搅拌约10分钟，过滤并真空干燥以获得标题化合物(0.080g，45.7％产率)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.46(dd,J＝11.7,4.8 Hz,1H),3.80(m,1H),3.42-3.32(m,2H),3.18-3.0(m,7H),2.80-2.50(m,7H),2.08-0.78(m,27H),1.36(s,3H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),0.98(s,3H),0.91(s,3H),0.88(s,3H),0.85(s,6H),0.35-0.20(m,4H)；ES-MS：m/z 801.73(M+H)+。
实施例14：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,
13bR)-3a-(((2R,3R)-3-羟基-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,
11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲
基环丁烷-1-甲酸：
/>
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
在0℃向(2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁-1-醇(中间体15，3.21g，8.16mmol，1.6eq)在DCM(50ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.45ml，8.67mmol，1.7eq)。将反应混合物在0℃搅拌约10分钟。加入2,6-二甲基吡啶(0.65ml，8.67mmol，1.7eq)并在0℃搅拌15分钟。将(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体1，3.5g，5.10mmol，1.0eq)和三乙胺(2.13ml，15.3mmol，3.0eq)加入反应混合物并在0℃搅拌约1小时。将反应混合物变为室温并搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用水(100ml)稀释，用碳酸氢钠水溶液碱化并用DCM(3x100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-2％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(2.0g，36.9％产率)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.35(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.6Hz,2H),4.44(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),4.01-3.98(m,1H),3.30-3.15(m,5H),2.90-2.32(m,10H),2.08-1.48(m,13H),1.47-1.13(m,24H),1.07-0.78(m,31H),0.38-0.18(m,4H),0.04(s,3H),0.03(s,3H)；ES-MS：m/z1063.68(M+H)+。
步骤2：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-羟基-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
在0℃向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，2.0g，1.88mmol，1.0eq)在THF(20ml)中的搅拌溶液中加入TBAF(7.52ml，7.52mmol，4.0eq，1.0M于THF中)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用水(100ml)稀释并用DCM(3x100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-4％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(0.500g，28％产率)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm7.36-7.31(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.44(dd,J＝10.8,4.5Hz,1H),3.67-3.56(m,1H),3.42-3.33(m,4H),3.25-3.13(m,1H),2.95-2.57(m,9H),2.43-1.90(m,6H),1.88-1.18(m,32H),1.03-0.78(m,22H),0.25-0.24(m,4H)；ES-MS：m/z 948.93(M+H)+。
步骤3：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-羟基-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
在0℃向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-羟基-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤2，0.500g，0.527mmol，1.0eq)在THF(5ml)和甲醇(5ml)中的搅拌溶液中加入1.5N KOH水溶液(2.63ml，3.954mmol，7.5eq)。将反应混合物变为室温并搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物。残余物用水(20ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl酸化至pH 4.0并用DCM(3x50ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(50ml)，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱使用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度纯化。所得化合物用DCM(5ml)和己烷(40ml)处理，在室温搅拌约15分钟并滗析溶剂。再次加入DCM(5ml)和己烷(20ml)，室温搅拌约15分钟，过滤形成的沉淀并真空干燥2小时，得到标题化合物(0.180g，40％产率)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.46(dd,J＝11.7,4.8Hz,1H),3.75(m,1H),3.35(m,4H),3.23-3.14(m,1H),2.92-2.88(m,2H),2.79-2.74(m,4H),2.61-2.51(m,4H),2.10-1.2(m,35H),1.10-0.78(m,24H),0.34-0.25(m,4H)；ES-MS：m/z858.82(M+H)+。
实施例15：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR, 13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五 甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a] -9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环 丁烷-1-甲酸：/>
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
在0℃向4-((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体8，4.14g，12.27mmol，1.5eq)在DCM(80ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(2.33ml，13.9mmol，1.7eq)并搅拌约10分钟。向反应混合物中加入2,6-二甲基吡啶(1.6ml，13.9mmol，1.7eq)并在0℃搅拌约15分钟。将(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体16，5.5g，8.18mmol，1.0eq)和三乙胺(3.42ml，24.54mmol，3.0eq)加入到反应混合物中，在0℃搅拌约1小时，并在室温搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。将碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中并用DCM(3x100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(4.0g，49.3％产率)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.36-7.30(m,5H),5.14,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.69(s,1H),4.58(s,1H),4.43(dd,J＝11.7,4.5Hz,1H),4.03-3.98(m,1H),3.47-3.37(m,2H),3.30-3.18(m,2H),3.10-2.94(m,5H),2.85-2.40(m,7H),2.07-1.98(m,2H),1.93-0.75(m,25H),1.68(s,3H),1.33(s,3H),1.05(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H),0.88(s,9H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.83(s,3H),0.07(s,6H)；ES-MS：m/z 991.93(M+H)+。
步骤2：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
/>
在0℃向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，4.0g，4.034mmol，1.0eq)在THF(60ml)中的搅拌溶液中加入TBAF(20.17ml，20.17mmol，5.0eq，1.0M于THF中)。将反应混合物变为室温并搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用水(50ml)稀释并用DCM(3x50ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(2x50ml)，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-5％甲醇/DCM梯度，得到标题化合物(2.0g，56.6％产率)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.35(m,5H),5.14,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.69(s,1H),4.60(s,1H),4.45-4.40(m,1H),3.72(m,1H),3.45-3.35(m,2H),3.13-3.03(m,7H),2.85-2.73(m,2H),2.70-2.58(m,2H),2.57-2.42(m,3H),2.07-1.98(m,2H),1.90-0.75(m,25H),1.68(s,3H),1.34(s,3H),1.05(s,3H),0.96(s,6H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.83(s,3H)；ES-MS：m/z 877.84(M+H)+。
步骤3：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
在0℃向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤2，2.0g，2.279mmol，1.0eq)在THF(12 ml)和甲醇(12ml)中的搅拌溶液中加入1.5NKOH水溶液(12ml，17.09mmol，7.5eq)。将反应混合物变为室温并搅拌约4小时。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，用水(20ml)稀释，用1N HCl酸化至pH4.0并用DCM(3x50ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(20ml)，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱使用4-8％甲醇/DCM梯度纯化。所得化合物通过用氯仿(5ml)和己烷(20ml)处理进一步纯化，搅拌约10分钟并滗析。这个过程重复了两次，最后过滤并真空干燥以获得标题化合物(0.800g，44.6％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm4.69(s,1H),4.60(s,1H),4.50-4.45(m,1H),3.83-3.74(m,1H),3.40-3.07(m,9H),2.80-2.49(m,7H),2.07-0.77(m,27H),1.68(s,3H),1.36(s,3H),1.10(s,3H),1.06(s,3H),0.97(s,3H),0.89(s,3H),0.85(s,6H)；ES-MS：m/z 787.60(M+H)+。
实施例16：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,
13bR)-3a-(((R)-2-羧基-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲
基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁
烷-1-甲酸：
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]9-基)酯：
在0℃向(R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丙酸甲酯(中间体5，0.34g，1.457mmol，1.25eq)在二氯甲烷(16ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.27ml，1.632mmol，1.4eq)。反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入2,6-二甲基吡啶(0.19ml，1.667mmol，1.43eq)并在相同温度搅拌10分钟。将(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体1，0.8g，1.166mmol，1.0eq)，然后是三乙胺(0.23ml，1.667mmol，1.43eq)加入反应混合物并在0℃搅拌约1小时。将反应混合物变为室温并搅拌约4小时。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷(3x50ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-3％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(0.680g，64.7％产率)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.35(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.44(dd,J＝11.1,4.5Hz1H),3.70(s,3H),3.42-3.35(m,1H),3.35-3.25(m,1H),3.15-2.94(m,7H),2.85-2.57(m,5H),2.08-1.0(m,28H),1.0-0.78(m,22H),0.38-0.20(m,4H)。
步骤2：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
/>
向10％Pd/C(500mg)在乙酸乙酯(7ml)和甲醇(7ml)中的悬浮液中加入(1R,3S)-2,2-二甲基环丁-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，0.35g，0.386mmol，1.0eq)和甲酸铵(0.121g，1.933mmol，5.0eq)。将反应混合物在室温搅拌约1小时。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用5％甲醇/DCM(100ml)洗涤。滤液在减压下蒸发，残余物通过硅胶柱色谱使用5至10％甲醇/DCM与一滴乙酸梯度纯化。所得固体用乙酸乙酯(2ml)和己烷(8mL)处理并在室温搅拌20分钟。过滤收集形成的沉淀并真空干燥，得到标题化合物(40mg，12.69％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.47-4.45(m,1H),3.70(s,3H),3.42-3.35(m,1H),3.28(m,1H),3.15-3.02(m,4H),2.98(m,3H),2.85-2.75(m,2H),2.65-2.52(m,3H),2.10-1.18(m,25H),1.10-0.78(m,25H),0.40-0.20(m,4H)；ES-MS：m/z 815.88(M+H)+。
步骤-3：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-羧基-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(0.3g，0.33mmol，1.0eq)在甲醇(3ml)和THF(3ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(1.0ml，2.48mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，用水(10ml)稀释，冷却至0℃，用1N HCl酸化至pH 2.0并用DCM(3x25ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用一滴乙酸酸/10％甲醇/DCM作为洗脱液。所得化合物通过用乙酸乙酯(20ml)处理进一步纯化，加热回流约30分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤固体，用乙酸乙酯(5ml)洗涤并真空干燥得到标题化合物(50mg，18.8％产率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δppm 4.38-4.32(m,1H),3.08-2.93(m,8H),2.82-2.68(m,4H),2.37-2.23(m,2H),2.0-0.78(m,26H),1.27(s,3H),1.05(s,3H),0.95(s,3H),0.91(s,6H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.83(s,3H),0.4-0.18(m,4H)；ESI-MS：m/z 823.55(M+Na)+。
实施例17：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR, 13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基)丁 基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a] -9-基) 氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：/>
向(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸(实施例8,0.400g，0.499mmol，1.0eq)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中加入DMAP(0.030g，0.24mmol，0.5eq)、EDC.HCl(0.430g，2.24mmol，4.5eq)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(中间体17，0.167g，1.24mmol，2.5eq，步骤-2)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用水(10ml)稀释并用DCM(3x20ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(20ml)，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱使用0-4％甲醇/二氯甲烷梯度纯化。通过用氯仿(2ml)和己烷(8ml)处理进一步纯化所得化合物，在室温搅拌约30分钟，过滤并真空干燥以获得标题化合物(0.100g，21.8％产率)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 5.15-5.09(m,1H),4.48(m,1H),4.16(s,2H),3.73-3.71(m,2H),3.62-3.58(m,2H),3.38(s,3H),3.27-3.19(m,4H),3.0-2.95(m,5H),2.85-2.73(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.08-2.0(m,2H),1.90-0.78(m,27H),1.36(s,3H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.90(s,3H),0.87(s,3H),0.87(s,3H),0.38-0.25(m,4H)；ES-MS：m/z 917.95(M+H)+。
实施例18：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,
13bR)-3a-(((12R,13R)-13-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-
14-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-
9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
步骤1：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((12R,13R)-13-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
在0℃向4-((12R,13R)-14-羟基-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-13-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体18，0.775g，2.099mmol，1.6eq)在DCM(20ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.39ml，2.361mmol，1.8eq)。在0℃搅拌10分钟后，加入2,6-二甲基吡啶(0.3ml，2.623mmol，2.0eq)并在相同温度搅拌约10分钟。将(1S,3R)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)·3-苄基酯(中间体1，0.900g，1.311mmol，1.0eq)和三乙胺(0.5ml，3.935mmol，3.0eq)加入反应混合物并在0℃搅拌约1小时。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。将反应混合物用DCM(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)、水和盐水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，使用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(1.0g，73.5％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.35(m,5H),5.15,5.09(ABq,JAB＝12.6Hz,2H),4.44(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),3.67-3.65(m,4H),3.64-3.61(m,6H),3.60-3.58(m,1H),3.57-3.52(m,3H),3.45-3.40(m,1H),3.38(s,3H),3.36-3.27(m,1H),3.23-3.10(m,1H),3.09-3.06(m,1H),3.05-2.92(m,6H),2.83-2.64(m,3H),2.60-2.54(m,3H),2.10-0.78(m,27H),1.34(s,3H),1.03(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H),0.86(s,3H),0.85(s,3H),0.40-0.19(m,4H)；ES-MS：m/z1038.95(M+H)+。
步骤2：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((12R,13R)-13-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
在0℃向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((12R,13R)-13-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，1.0g，0.963mmol，1.0eq)在THF(10ml)和甲醇(10ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(2.89ml，7.229mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，冷却至0℃，用1NHCl酸化至pH 4.0，并用DCM(2x100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，使用0-7％甲醇/DCM梯度，得到标题化合物(0.050g，5.47％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.46(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),3.65-3.50(m,14H),3.42-3.32(m,5H),3.18-3.10(m,2H),3.05-2.95(m,6H),2.82-2.72(m,3H),2.70-2.50(m,3H),2.08-0.76(m,27H),1.36(s,3H),1.07(s,3H),1.02(s,3H),0.96(s,3H),0.91(s,3H),0.88(s,3H),0.86(s,3H),0.86(s,3H),0.40-0.20(m,4H)；ES-MS：m/z 947.99(M+H)+。
实施例19：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,
13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基)丁
基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)
氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
向(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸(实施例-15,0.650g，0.825mmol，1.0eq)在DCM(13ml)中的搅拌溶液中加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(中间体17，0.276g，2.06mmol，2.5eq)、DMAP(0.050g，0.41mmol，0.5eq)和EDC.HCl(0.711g，3.71mmol，4.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用水(50ml)稀释并用DCM(3x50ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(50ml)，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱使用0-6％甲醇/二氯甲烷梯度纯化。通过用乙酸乙酯(5ml)和己烷(50ml)处理进一步纯化所得化合物，在室温搅拌约30分钟，过滤并真空干燥以获得标题化合物(0.480g，64％产率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 5.14-5.09(m,1H),4.68(s,1H),4.59(s,1H),4.53-4.48(m,1H),4.17(s,2H),3.75-3.68(m,2H),3.62-3.57(m,2H),3.38(s,3H),3.33-2.85(m,9H),2.81-2.40(m,5H),2.05-0.77(m,26H),1.68(s,3H),1.38(s,3H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H),1.12(s,3H),1.06(s,3H),0.97(s,3H),0.90(s,3H),0.86(s,3H),0.85(s,3H)；ES-MS：m/z 904.04(M+H)+。
实施例20：制备4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-
(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-
(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸：
步骤1：合成乙酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基酯：
/>
在0℃向((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-基)氨基甲酸叔丁酯(如WO 2017/149518 A2中所述制备，12g，22.734mmol，1.0eq)在THF(120ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(9.5ml，68.203mmol，3.0eq)、DMAP(0.333g，2.728mmol，0.12eq)和醋酸酐(3ml，31.828mmol，1.4eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释并用水(2x200ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物用正己烷(100ml)处理，在室温搅拌约1小时，过滤并真空干燥以获得标题化合物(12g，93％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.71(s,1H),4.60(s,1H),4.47(dd,J＝9.9,4.5Hz,1H),4.34(s,1H),2.58-2.30(m,3H),2.05(s,3H),2.02-0.77(m,22H),1.68(s,3H),1.44(s,9H),1.01(s,3H),0.95(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.83(s,3H)；ES-MS：m/z 570.39(M+H)+。
步骤2：合成乙酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基酯：
向乙酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基酯(步骤1，12g，21.057mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(24ml)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷(24ml)中的4N HCl。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。将反应混合物减压浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。过滤所得固体并用水洗涤。将固体溶解在DCM中，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过用正己烷(100ml)研磨进一步纯化固体，过滤，用己烷洗涤并真空干燥以获得标题化合物(7g，70.7％产率)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.71(s,1H),4.59(s,1H),4.47(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),2.57-2.48(m,1H),2.04(s,3H),1.68(s,3H),1.66-0.77(m,24H),1.04(s,3H),0.95(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.83(s,3H)；ES-MS：m/z 470.44(M+H)+。
步骤3：合成乙酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基酯：
在0℃向4-((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体-8,8.5g，25.326mmol，1.7eq)在DCM(70ml)中的搅拌溶液中加入2,6-二甲基吡啶(3.8ml，32.775mmol，2.2eq)。在0℃搅拌10分钟后，加入三氟甲磺酸酐(5ml，29.795mmol，2.0eq)并在0℃搅拌约20分钟。将乙酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基酯(步骤2，7g，14.897mmol，1.0eq)和三乙胺(7.27ml，52.142mmol，3.5eq)加入反应混合物中并在0℃搅拌约1小时。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用DCM(200ml)稀释，用饱和碳酸钠溶液(100ml)和水(100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱使用0-10％乙酸乙酯/己烷梯度纯化。所得化合物通过用正己烷处理进一步纯化，过滤并真空干燥以获得标题化合物(7.0g，59％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.68(s,1H),4.58(s,1H),4.49-4.44(m,1H),4.08-4.0(m,1H),3.44-3.39(m,2H),3.28-3.22(m,2H),3.06-3.01(m,4H),2.60-2.40(m,4H),2.04(s,3H),1.93-0.76(m,27H),1.68(s,3H),1.04(s,3H),0.94(s,3H),0.87(s,9H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.83(s,3H),0.07(s,6H)；ES-MS：m/z 789.67(M+H)+。
步骤4：合成4-((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-基)氨基)丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：
向乙酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基酯(步骤3，7.0g，8.868mmol，1.0eq)在甲醇(70ml)和THF(70ml)中的搅拌溶液中加入1N KOH水溶液(53.2ml，53.212mmol，6.0eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。减压浓缩反应混合物，加入DCM(400ml)并用水(200ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，使用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度，得到标题化合物(6.0g，91％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.69(s,1H),4.58(s,1H),4.04-3.99(m,1H),3.44-3.39(m,2H),3.28-3.16(m,3H),3.07-2.96(m,4H),2.61-2.40(m,4H),1.97-0.66(m,27H),1.68(s,3H),1.04(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H),0.87(s,9H),0.82(s,3H),0.75(s,3H),0.07(s,6H)；ES-MS：m/z 747.74(M+H)+。
步骤5：合成2,2-二甲基琥珀酸1-(叔丁基)·4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：/>
向4-((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-基)氨基)丁-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(步骤4，1g，1.338mmol，1.0eq)在DCM(20ml)中的搅拌溶液中加入EDC.HCl(0.897g，4.683mmol，3.5eq)、DMAP(0.081g，0.669mmol，0.5eq)和4-(叔丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(如WO 2013/020245中所述制备，0.676g，3.345mmol，2.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用DCM(100ml)稀释并用水(100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，使用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度，得到标题化合物(1g，80.2％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.68(s,1H),4.58(s,1H),4.48(dd,J＝10.5,6.0Hz,1H),4.02-3.99(m,1H),3.47-3.39(m,2H),3.27-3.22(m,2H),3.0(m,4H),2.62-2.40(m,4H),2.53(s,2H),1.97-0.75(m,33H),1.68(s,3H),1.43(s,9H),1.04(s,3H),0.94(s,3H),0.87(s,9H),0.84(s,6H),0.82(s,3H),0.07(s,6H)；ES-MS：m/z 932.06(M+H)+。
步骤6：合成2,2-二甲基琥珀酸1-(叔丁基)·4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
向2,2-二甲基琥珀酸1-(叔丁基)·4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤1，1g，1.073mmol，1.0eq)在THF(10ml)中的搅拌溶液中加入TBAF(4.29ml，4.294mmol，4.0eq，1.0M于THF中)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并用水(100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，使用0-4％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(0.800g，91.2％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.68(s,1H),4.59(s,1H),4.48(dd,J＝10.2,6.0Hz,1H),3.73-3.68(m,1H),3.42-3.37(m,2H),3.18-3.05(m,6H),2.65-2.45(m,6H),1.96-0.76(m,24H),1.68(s,3H),1.43(s,9H),1.26(d,J＝6.0Hz,3H),1.23(s,3H),1.22(s,3H),1.04(s,3H),0.94(s,3H),0.84(s,6H),0.82(s,3H)；ES-MS：m/z 818.12(M+H)+。
步骤7：合成4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸：
向2,2-二甲基琥珀酸1-(叔丁基)·4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤2，0.800g，0.978mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(2ml)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷(2ml)中的4NHCl。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。在减压下浓缩反应混合物。将粗品化合物溶解在DCM(100ml)中并用水(100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱使用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化。通过用DCM：己烷(1：5，10ml)重结晶进一步纯化所得化合物。将混合物冷却、过滤、用己烷洗涤并真空干燥以得到标题化合物(0.500g，67％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.69(s,1H),4.59(s,1H),4.49-4.44(m,1H),3.73(m,1H),3.42-3.37(m,2H),3.20-3.05(m,6H),2.70-2.48(m,6H),1.95-0.75(m,33H),1.67(s,3H),1.05(s,3H),0.96(s,3H),0.84(s,3H),0.83(s,3H),0.80(s,3H)；ES-MS：m/z 762.0(M+H)+。
实施例21：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,
13bR)-3a-(((15R,16R)-16-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-15-甲基-13-氧代-2,5,8,11,14-五
氧杂十七烷-17-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二
烯并[a]
-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
向(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸(实施例15,0.350g，0.444mmol，1.0eq)在DCM(5ml)中的搅拌溶液中加入EDC.HCl(0.383g，2.000mmol，4.5eq)、DMAP(0.027g，0.222mmol，0.5eq)和2,5,8,11-四氧杂十三-13-酸(0.247g，1.111mmol，2.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用DCM(100ml)稀释，用1N HCl(50ml)和水(100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱使用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化。通过用1：8(MTBE：己烷；18ml)处理进一步纯化所得化合物，过滤，用正己烷洗涤并真空干燥以获得标题化合物(60mg，13.6％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm5.13-5.08(m,1H),4.68(s,1H),4.59(s,1H),4.53-4.48(m,1H),4.23-4.17(m,2H),3.78-3.63(m,10H),3.57-3.54(m,2H),3.38(s,3H),3.30-2.86(m,8H),2.82-2.73(m,2H),2.63-2.32(m,6H),2.10-0.78(m,27H),1.68(s,3H),1.38(s,3H),1.11(s,3H),1.06(s,3H),0.97(s,3H),0.89(s,3H),0.86(s,3H),0.85(s,3H)。
实施例22：制备(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,
13bR)-3a-(((12R,13R)-13-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-
14-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]
-9-
基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
步骤1：合成乙酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((12R,13R)-13-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基酯：
在0℃向4-((12R,13R)-14-羟基-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-13-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(中间体18,0.849g，2.298mmol，1.8eq)在DCM(20ml)中的搅拌溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.32ml，2.79mmol，2.2eq)。将反应混合物在相同温度搅拌约10分钟，加入三氟甲磺酸酐(0.43ml，2.54mmol，2.0eq)并在0℃搅拌约15分钟。将乙酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基酯(实施例20-步骤2,0.600g，1.277mmol，1.0eq)和三乙胺(0.56ml，4.06mmol，3.5eq)加入反应混合物中，在0℃搅拌1小时并在室温搅拌过夜。TLC指示原料已消耗且观察到期望的产物。反应混合物用碳酸氢钠水溶液碱化并用DCM(3x50ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(30ml)，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将具有相同实验过程的另一批500mg合并并通过硅胶柱色谱纯化，使用40-50％乙酸乙酯/己烷梯度，得到标题化合物(1.0g，95.33％产率)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.69(s,1H),4.59(s,1H),4.49-4.44(m,1H),3.66-3.53(m,13H),3.45-3.35(m,2H),3.38(s,3H),3.07-2.97(m,6H),2.04(s,3H),1.90-0.77(m,31H),1.68(s,3H),1.05(s,3H),0.95(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.83(s,3H)。
步骤2：合成4-((12R,13R)-14-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]3a-基)氨基)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-13-基)硫代吗啉1,1-二氧化物：/>
向乙酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((12R,13R)-13-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基酯(步骤1，1.0g，1.217mmol，1.0eq)在甲醇(10ml)和THF(10ml)中的搅拌溶液中加入2.5N KOH水溶液(3.57ml，9.13mmol，7.5eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，用水(40ml)稀释并用1N HCl溶液中和并用DCM(3x50ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(30ml)，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-3％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(0.500g，52.74％产率)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.69(s,1H),4.58(s,1H),3.66-3.53(m,14H),3.38(s,3H),3.30-3.0(m,8H),2.58-2.56(m,1H),2.41(m,1H),2.0-0.75(m,44H),1.67(s,3H)。
步骤3：合成(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((12R,13R)-13-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯：
向4-((12R,13R)-14-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-3aH-环戊二烯并[a]-3a-基)氨基)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-13-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(步骤2，0.500g，0.641mmol，1.0eq)在DCM(20ml)中的搅拌溶液中加入(1S,3R)-3-((苄基氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸(根据WO2011/007230A2中描述的过程制备，0.505g，1.925mmol，3.0eq)，然后加入EDC.HCl(0.733g，3.846mmol，6.0eq)和DMAP(0.070g，0.577mmol，0.9eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。反应混合物用水(30ml)稀释并用DCM(3x30ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(30ml)，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-3％甲醇/二氯甲烷梯度，得到标题化合物(0.060g，22.8％产率)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 7.34(m,5H),5.14,5.09(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),4.69(s,1H),4.58(s,1H),4.46-4.40(m,1H),4.06-4.0(m,1H),3.78-3.52(m,13H),3.37(s,5H),3.07-2.97(m,6H),2.84-2.52(m,5H),2.42-2.38(m,1H),2.08-0.77(m,31H),1.68(s,3H),1.33(s,3H),1.04(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H),0.84(s,3H),0.83(s,3H)。
步骤4：合成(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((12R,13R)-13-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸：
向(1R,3S)-2,2-二甲基环丁烷-1,3-二甲酸1-苄基·3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((12R,13R)-13-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(步骤3，0.200g，0.195mmol，1.0eq)在THF(2ml)和甲醇(2ml)中的搅拌溶液中加入1.5N KOH水溶液(0.97ml，1.46mmol，7.5eq)。反应混合物在室温搅拌2天。TLC表明原料已完成并观察到期望的产物。减压蒸发反应混合物，用水(10ml)稀释，用1NHCl酸化至pH 4至5并用DCM(3x50ml)萃取。合并的有机层用水洗涤(30ml)，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品化合物通过硅胶柱色谱使用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度纯化。所得化合物用乙酸乙酯(2 ml)和己烷(8 ml)处理，室温搅拌20分钟，滗析出溶剂，重复该过程两次，最后过滤，用己烷(2ml)洗涤并真空干燥以得到标题化合物(0.060g，32.96％产率)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δppm 4.68(s,1H),4.59(s,1H),4.54(m,1H),3.80-3.52(m,12H),3.37(s,3H),3.27-2.32(m,16H),2.03-0.77(m,25H),1.68(s,3H),1.38(s,3H),1.18(s,3H),1.06(s,3H),0.98(s,3H),0.92(s,3H),0.87(s,6H),0.83(s,3H)；ES-MS：m/z933.94(M+H)+。
生物活性
可以按照本领域普通技术人员已知的过程测试本文所述的化合物的抗病毒活性。例如，可以采用以下方案来测试化合物。这些方案是说明性的，并不限于本发明的范围。
实施例23：化合物对MT2细胞中HIV-1毒株92HT599的抗病毒活性的评估：
用HIV-1毒株92HT599感染MT2细胞(10TCID 50/30000细胞)。将感染的细胞以每孔约30,000个细胞的浓度布板在96孔板中。将测试化合物以规定的形式添加到微板中，使得DMSO(媒介物)的终浓度不超过1％。在CO2培养箱中孵育约96小时以进行病毒感染。在孵育期结束时，取得来自每个孔的等分试样用于p24评估。p24的定量是化合物抗病毒活性的指标。参照对照值(媒介物对照)来计算抑制百分比。根据供应商详细说明的过程，使用Advance biosciences试剂盒进行p24评估。
对于血清结合测定，其中“A”指IC50值小于10nM，“B”指IC50值在10.01-20nM范围内，且“C”指IC50值大于20nM。IC50(nM)值列于下表1中。
表1：
实施例24：化合物对MT4细胞中pNL4-3/WT和V7A毒株的抗病毒活性的评估：
用HIV-1质粒(pNL4-3-WT和V7A)转染MT4细胞(将细胞在37℃用所需数量的HIV-1的TCID50孵育1.5小时)。感染后，将感染的细胞以每孔3×104个细胞的浓度布板在96孔板中。将测试化合物以规定的形式添加到测试板中，使得DMSO的终浓度不超过1％。在CO2培养箱中孵育4天以进行病毒感染。在孵育期结束时，取得来自每个孔的等分试样用于p24评估。根据供应商详细说明的过程，使用Advance biosciences试剂盒进行p24评估。
对于pNL4-3 WT测定，所选化合物表现出IC50，其中“A”是指小于10nM的IC50值，“B”是指10.01-50nM范围内的IC50值，且“C”是指IC50值大于50nM；
对于pNL4-3 V7A测定，所选化合物表现出IC50，其中“A”是指小于1-50nM的IC50值，“B”是指50.01-100nM范围内的IC50值，且“C”是指IC50值大于100nM。IC50(nM)值列于表2中。
表2
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尽管已经参考特定实施方案描述了本发明，但是应当理解，这些实施方案仅仅是本发明的原理和应用的说明。因此，应当理解，可以对说明性实施例进行许多修改，并且也可以设计其他设置，而不脱离如上所述的本发明的精神和范围。
本申请中引用的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指明通过引用并入本文。
Claims (13)
1.式(I)的化合物：
其中，
R1选自
R2选自C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C3-C8环烷基；其中所述任选的取代基为C1-C6烷基；
R3为氢；
R4选自任选取代的C1-C6烷基或-C(O)ORa；其中C1-C6烷基为乙基且所述任选的取代基选自卤素、羟基、烷氧基或-OC(O)CH2烷氧基；
其中所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)、
环为/>且
Ra为氢或C1-C6烷基，或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的立体异构体或其组合。
2.根据权利要求1的化合物，其是式(IA)的化合物：
其中，
R2为
R3为氢；
R4选自任选取代的C1-C6烷基或-C(O)ORa；其中C1-C6烷基为乙基且所述任选的取代基选自卤素、羟基、烷氧基或-OC(O)CH2烷氧基；
其中所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)、
环为/>
Ra为氢或C1-C6烷基，或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的立体异构体或其组合。
3.根据权利要求1的化合物，其是式(IB)的化合物：
其中，
R3为氢；
R4选自任选取代的C1-C6烷基或-C(O)ORa；其中C1-C6烷基为乙基且所述任选的取代基选自卤素、羟基、烷氧基或-OC(O)CH2烷氧基；
其中所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)、且
Ra为氢或C1-C6烷基，或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的立体异构体或其组合。
4.根据权利要求1的化合物，其选自：
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-氟丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2S,3S)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-3-羟基-2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-羧基-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((12R,13R)-13-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基环丙基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基)丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，
4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2R,3R)-2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-3-羟基丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸，
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((15R,16R)-16-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-15-甲基-13-氧代-2,5,8,11,14-五氧杂十七烷-17-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，和
(1R,3S)-3-((((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(((12R,13R)-13-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-12-甲基-2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)羰基)-2,2-二甲基环丁烷-1-甲酸，或
其药学上可接受的盐、药学上可接受的立体异构体或其组合。
5.药物组合物，其包含根据权利要求1-4中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂为载体或稀释剂。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于预防、改善或治疗病毒介导的疾病、障碍或综合征的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述病毒介导的疾病、障碍或综合征是HIV感染、HBV感染、HCV感染、与AIDS遗传相关的逆转录病毒感染、呼吸障碍、炎性疾病或它们的组合。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述病毒介导的疾病、障碍或综合征是成人呼吸窘迫综合征。
10.根据权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗HIV的药物中的用途。
11.根据权利要求5-6任一项的药物组合物在制备用于预防、改善或治疗病毒介导的疾病、障碍或综合征的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述病毒介导的疾病、障碍或综合征是HIV感染、HBV感染、HCV感染、与AIDS遗传相关的逆转录病毒感染、呼吸障碍、炎性疾病或它们的组合。
13.根据权利要求11所述的用途，其中所述病毒介导的疾病、障碍或综合征是成人呼吸窘迫综合征。
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