JPS5813552A - Ｎ−置換α−アミノ酸、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
Ｎ−置換α−アミノ酸、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアテローム性動脈硬化症の処置に潜在的に有用
な種類のＮ−置換α−７ンノ酸類に関する。
な種類のＮ−置換α−７ンノ酸類に関する。
本発明はまたそのよう表化合物およ、びそれらを含む薬
剤組成物の製造方法に関する。
剤組成物の製造方法に関する。
Ｎ−置換α−了きノ酸、特＆ＣＮ−−ａンジルーα−ア
イノＩ１．はベゾチド合成に使用するための保護された
誘導体として広く使われた；しかし、生物への影響に関
しては比較的少ない単純アミノ酸公知である。
イノＩ１．はベゾチド合成に使用するための保護された
誘導体として広く使われた；しかし、生物への影響に関
しては比較的少ない単純アミノ酸公知である。
ＯＨ雪−Ｒ
Ｒ” −ＮＨ−ＯＨ−００ｍＨ（１）
（式中８がフェニルのときけＲ’＃ｉ）ンジル、４−ク
ロ四ベンジル、２−ヒドロキシベンジル、ａ−〇１・Ｈ
，ＯＨ鵞−１β−０１・１１テＯＨ，−、およびシクロ
０・）Ｉｔｔ−であり、そしてａが水素であ１ときＦｉ
Ｒ”Ｆｉ）ンジルシよび４−クロロベンジルである）。
ロ四ベンジル、２−ヒドロキシベンジル、ａ−〇１・Ｈ
，ＯＨ鵞−１β−０１・１１テＯＨ，−、およびシクロ
０・）Ｉｔｔ−であり、そしてａが水素であ１ときＦｉ
Ｒ”Ｆｉ）ンジルシよび４−クロロベンジルである）。
杭■活性および中枢神経系、循環系および筋肉表された
ところでは何れの化合物も大した活性を示さなかった。
ところでは何れの化合物も大した活性を示さなかった。
出願人の欧州特許出願第００３１６５３号は式（…）の
化合物を開示する： １ ■ Ｒ１−ＯＨ，−ＮＨ−ＯＨ−００，Ｈ（１）α （式中８竃は任意置換のアリール、アルアルキル。
化合物を開示する： １ ■ Ｒ１−ＯＨ，−ＮＨ−ＯＨ−００，Ｈ（１）α （式中８竃は任意置換のアリール、アルアルキル。
芳香族複素環式または芳香族複素環式アルキル基を表わ
し、モしてＢ！は任意ＫＯ，−ｓアルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはメチレンジオキ
シで置換した７エエル基を表わす）。
し、モしてＢ！は任意ＫＯ，−ｓアルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはメチレンジオキ
シで置換した７エエル基を表わす）。
これらの化合物は血流中のリボ蛋白質のより適した組成
を促進する。即ちそれらは特に過アルファリ？蛋白質性
であり〔即ち高１１１ｆのりＩ蛋白質（ＨＤＬ）の血液
水準−，０，高める〕、そして多少低ペータリイ蛋白質
性作用番伴う〔即ち低＃度のす１蛋白質（ＬＤＬ）およ
び／ｉたは′極めて低Ｓ！度のリゾ蛋白質（ＶＬＤＬ）
の血液水準を低下させる〕ま７ｊｉｉ双方の効果を発揮
する。
を促進する。即ちそれらは特に過アルファリ？蛋白質性
であり〔即ち高１１１ｆのりＩ蛋白質（ＨＤＬ）の血液
水準−，０，高める〕、そして多少低ペータリイ蛋白質
性作用番伴う〔即ち低＃度のす１蛋白質（ＬＤＬ）およ
び／ｉたは′極めて低Ｓ！度のリゾ蛋白質（ＶＬＤＬ）
の血液水準を低下させる〕ま７ｊｉｉ双方の効果を発揮
する。
出願人郷は今日構造上は式（Ｉｆ）のものと異なるが式
（璽）の化合物と同様の性質を有するそれ以上の種類の
Ｎ−Ｉ換７２ノ酸を発見した。
（璽）の化合物と同様の性質を有するそれ以上の種類の
Ｎ−Ｉ換７２ノ酸を発見した。
従って１本発明は式（厘）のα−アミノ酸誘導体または
それらの薬学的に受容できる塩、エステル。
それらの薬学的に受容できる塩、エステル。
アζドまたはピオプ１１カーサ−を提供する：ｌ
雪
Ｚ−ＯＨ，−ＮＨ−ＯＨ−００，Ｈ（厘）（式中Ｒ１は
任意に置換されるアリール、アラルキル、芳香族複素環
式または芳香族複素環式アルキル基であり、そして ｚ＃ｉす７チル基であり。
任意に置換されるアリール、アラルキル、芳香族複素環
式または芳香族複素環式アルキル基であり、そして ｚ＃ｉす７チル基であり。
場合によってＩｄＯｔ−アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シｔｘはトリフルオロメチルから選ばれる一つまたは一
つ以上の基で置換され。
シｔｘはトリフルオロメチルから選ばれる一つまたは一
つ以上の基で置換され。
またけ２は１個または１ｍ以上の窒素、酸素または硫黄
原子を含む５または６員複素環式基であって、ヘテロ原
子の少なくとｔｔ＠はメチレン基と同一の炭素原子と結
合しており、そして場合によっテｅ’１０ｔ−・アルキ
ル、）１０ゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル
によって置換され、そしてＲ１がベンジルのときはｚ＃
′ｉナフチル基であり１式（ＩＩ）の化合物はＤＬ−形
ではない）。
原子を含む５または６員複素環式基であって、ヘテロ原
子の少なくとｔｔ＠はメチレン基と同一の炭素原子と結
合しており、そして場合によっテｅ’１０ｔ−・アルキ
ル、）１０ゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル
によって置換され、そしてＲ１がベンジルのときはｚ＃
′ｉナフチル基であり１式（ＩＩ）の化合物はＤＬ−形
ではない）。
ＺＫ対する好ましい複素環式基はピリジニル。
チオ７ヱニル、フラニル、ピリミジニル、インチアゾリ
ル、インキサゾリル、ピラジニル、チアゾリルおよびオ
キサシリルである。
ル、インキサゾリル、ピラジニル、チアゾリルおよびオ
キサシリルである。
好ましくはｆＬｌは場合によっては水素、低級アルキル
ｔｘはヒドロキシ゛ルによって置換される、フェニルま
たはベンジル、ｔたは１個または１−以上の窒素、酸素
または硫黄原子を含みそして場合によっては低級アルキ
レンによって置換される５員または６員複素環式基、ま
たは１個または１個以上の窒素、ｌ素または硫黄原子を
含む二環式芳香族複素環式基を表わす。
ｔｘはヒドロキシ゛ルによって置換される、フェニルま
たはベンジル、ｔたは１個または１−以上の窒素、酸素
または硫黄原子を含みそして場合によっては低級アルキ
レンによって置換される５員または６員複素環式基、ま
たは１個または１個以上の窒素、ｌ素または硫黄原子を
含む二環式芳香族複素環式基を表わす。
式（ＩＩ）の化合物は少なくとも１個の不整炭素原子（
αの記号を付す）を含み従って２つの光学的活性形、即
ちＤ−形とＬ−形ｉ几は光学的不活性ラ竜２化合物が存
在するであろう、従って本発明の範囲内に含まれるもの
け実質的に純粋表光学的異性体、クセ２化合物およびそ
れらの混合物である。
αの記号を付す）を含み従って２つの光学的活性形、即
ちＤ−形とＬ−形ｉ几は光学的不活性ラ竜２化合物が存
在するであろう、従って本発明の範囲内に含まれるもの
け実質的に純粋表光学的異性体、クセ２化合物およびそ
れらの混合物である。
好ましくは化合物（■）は実質的に純粋ＫＬ−形である
。
。
上に使用した「薬学的に受容できるビオシリカ−賃−」
の術語は若干の説明が必要である。薬化学においては薬
品のある糧の望ましくない物理的ｔたは化学的性質に打
ち勝つために１薬品ｔそのようなＩＩましくない性質に
煩わされず、しかもそれを動物または人間に投与した際
には兄の薬品に戻るような化学誘導体に転化することは
、もちろん一般に行われることである。９１えば、もし
も薬品が経口的に動物または患者に与えられた場合に良
く吸収されない場合には、゛吸収がよくそして血清ｔた
は組織中で元の薬品、に再転化される化学誘導体に薬品
を転化させることができる。例えば、もしも薬品が溶液
中で不安定ならば、安定であって溶液中で投与でき、し
かも身体内で再転化して元の薬を与えることができるそ
の薬品の化学誘導体をつくることが可能である。
の術語は若干の説明が必要である。薬化学においては薬
品のある糧の望ましくない物理的ｔたは化学的性質に打
ち勝つために１薬品ｔそのようなＩＩましくない性質に
煩わされず、しかもそれを動物または人間に投与した際
には兄の薬品に戻るような化学誘導体に転化することは
、もちろん一般に行われることである。９１えば、もし
も薬品が経口的に動物または患者に与えられた場合に良
く吸収されない場合には、゛吸収がよくそして血清ｔた
は組織中で元の薬品、に再転化される化学誘導体に薬品
を転化させることができる。例えば、もしも薬品が溶液
中で不安定ならば、安定であって溶液中で投与でき、し
かも身体内で再転化して元の薬を与えることができるそ
の薬品の化学誘導体をつくることが可能である。
薬化学者は単に一時的のものでありそして勤−または患
者に投与したときに元に戻らせうる化学的変性によって
薬品中の固有欠陥に打ち勝つ可能性をよく知っている。
者に投与したときに元に戻らせうる化学的変性によって
薬品中の固有欠陥に打ち勝つ可能性をよく知っている。
本明細書の目的に対して薬品の「薬学的に受容できるｆ
ｔプリカーサ−１」の術語は薬品とは異なる構造式を有
するｋもかかわらず、動物または人間に投与されたとき
ｋは患者の体内で薬品に転化される化合物を意味する。
ｔプリカーサ−１」の術語は薬品とは異なる構造式を有
するｋもかかわらず、動物または人間に投与されたとき
ｋは患者の体内で薬品に転化される化合物を意味する。
好適な薬学的に受容できるビオシリカーサ−には生体内
で加水分解しうるエステル基を含む。
で加水分解しうるエステル基を含む。
体内で容易に加水分解して元の酸を生じる群の例にはア
セトキシメチル、ビ／マロイロキシメチル。
セトキシメチル、ビ／マロイロキシメチル。
α−丁セトキシエチル、α−アセトキシベンジルおよび
α−ビ／マロイロキシエチル基のようなアシロキシアル
キル基閂エトキシカル嘘？ニロキシメチルおよびα−エ
トキシカルぎニロキシエチルのようなアルコキシカル−
ニロキシアルキル基ニジメチｋｌｉツメチル、ジメテル
ア建ノーエチル、シエチルテｉツメチルｔたはジエチル
ア２ノエチルのようなリアルキルア２ノアルキル基；お
よびフタダジルのようなラクトン基を含む。
α−ビ／マロイロキシエチル基のようなアシロキシアル
キル基閂エトキシカル嘘？ニロキシメチルおよびα−エ
トキシカルぎニロキシエチルのようなアルコキシカル−
ニロキシアルキル基ニジメチｋｌｉツメチル、ジメテル
ア建ノーエチル、シエチルテｉツメチルｔたはジエチル
ア２ノエチルのようなリアルキルア２ノアルキル基；お
よびフタダジルのようなラクトン基を含む。
化合物（■）の好適なカルーン酸塩にはリチウム、ナト
リクムおよび力ηラムのようなアルカリ金属塩、２す９
ム、カルシウム、アル２ニウムのようなその他の金属塩
またはテンモニクムまたは置換アンモニウム塩を含む。
リクムおよび力ηラムのようなアルカリ金属塩、２す９
ム、カルシウム、アル２ニウムのようなその他の金属塩
またはテンモニクムまたは置換アンモニウム塩を含む。
化合物（厘）の好適な酸付加塩には硫酸塩、硝酸塩、燐
酸塩のような無機塩、塩化水素酸塩、臭化水嵩酸＃１お
よび沃化水素酸塩のような＾ロゲン化水素酸塩、ｓＰよ
び酢酸塩、しゆう酸塩、酒石酸塩。
酸塩のような無機塩、塩化水素酸塩、臭化水嵩酸＃１お
よび沃化水素酸塩のような＾ロゲン化水素酸塩、ｓＰよ
び酢酸塩、しゆう酸塩、酒石酸塩。
マレイン酸１１．くえん酸塩、こはく酸塩、安息香酸塩
、テスコルピシ酸塩、メタンスルホン酸塩。
、テスコルピシ酸塩、メタンスルホン酸塩。
シヨヒノぐラートルエンスルホン酸塩のような有機酸付
加塩を含む。
加塩を含む。
式（厘）の化合物の好ましいエステルは低級アル争ルエ
ステル、特にメチルエステルである。
ステル、特にメチルエステルである。
本発明の化合物社弐〇Ｖ）の丁ンノ化合物：Ｈ＝Ｎ−□
Ｈ−００１Ｒｘ（ｆＶ） （式中Ｒ１は式（■）Ｋ関して定義した通りであ−そし
てその中の反応性基はいずれも保■される。そしてＲｘ
は水嵩またはカルゼキシプロッキング基である。）を式
（Ｖ）のカル−ニル化合物：Ｚ −ＯＨＯ（Ｖ） （式中ｚ＃ｉ式（１） Ｋ関して定義した通りでありそ
して反応性基は保護される）と反応させ続いて生じたシ
クフ壇基を好適な水素化物還元剤％または触媒の存在下
の水素によって還元する：そしてその後もしも必要なら
ば下記の一つまたは一つ以上の段階を実施することｋよ
ってりくることができる： Ｉ）カル−キシル−ブロッキング基Ｒｘがあれば仁れを
除去する； −） ａｔｔたは２上に保護基があればこれを除くニ
ー）生成物を薬学的に受容できる塩、エステル。
Ｈ−００１Ｒｘ（ｆＶ） （式中Ｒ１は式（■）Ｋ関して定義した通りであ−そし
てその中の反応性基はいずれも保■される。そしてＲｘ
は水嵩またはカルゼキシプロッキング基である。）を式
（Ｖ）のカル−ニル化合物：Ｚ −ＯＨＯ（Ｖ） （式中ｚ＃ｉ式（１） Ｋ関して定義した通りでありそ
して反応性基は保護される）と反応させ続いて生じたシ
クフ壇基を好適な水素化物還元剤％または触媒の存在下
の水素によって還元する：そしてその後もしも必要なら
ば下記の一つまたは一つ以上の段階を実施することｋよ
ってりくることができる： Ｉ）カル−キシル−ブロッキング基Ｒｘがあれば仁れを
除去する； −） ａｔｔたは２上に保護基があればこれを除くニ
ー）生成物を薬学的に受容できる塩、エステル。
アしｒｔたは薬学的に受容できるピオゾリヵ一サーに転
化する。
化する。
式（１）中の−００，ＢＸ基に対する好適なカル−キシ
ル−ブロッキング誘導体にけカルーン酸の塩およびエス
テル誘導体を含む、Ｉｌ導体は好ましくは反応の俵の段
階において容易に切１することができるものである。好
適な塩にはトＩｌ−低級アルキルア２ン、Ｎ−エチルピ
ペリジン、２．６−ルナジン、♂リジン、Ｎ−メチルピ
ロリジン、ジメチルピペラジンとのもののような第三ア
ンン塩を含む。
ル−ブロッキング誘導体にけカルーン酸の塩およびエス
テル誘導体を含む、Ｉｌ導体は好ましくは反応の俵の段
階において容易に切１することができるものである。好
適な塩にはトＩｌ−低級アルキルア２ン、Ｎ−エチルピ
ペリジン、２．６−ルナジン、♂リジン、Ｎ−メチルピ
ロリジン、ジメチルピペラジンとのもののような第三ア
ンン塩を含む。
に対するそのような基ＫＦｉメチル、エチル、ベンジル
、ノぐラーメトキシベンジル、２，４．６−）リメテル
ベンジル、３．５−ジー１−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンジル、ペンシリメチル、ノ臂う−エトーペンジル、４
−ピリジル／千ル、２，２゜１１ ２−トリタロロエチル、２，２．２−）リブロ毫エテル
、１−ブチル、１−アンル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、了ダマンチル、２−ペンシ諺キシフェニ
ル、４−メチルチオフェニル、テトラヒトｑフルー２−
イル、テトラヒドロピラン−２−イル、（ンタクローク
二二ル、）ぐラートルエンヌルホニルエチル、メトキシ
メチル、シリル、スタンニルまたは上記のような含燐基
、または上記のよう壜生体内で加水分解しうる基を含む
。
、ノぐラーメトキシベンジル、２，４．６−）リメテル
ベンジル、３．５−ジー１−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンジル、ペンシリメチル、ノ臂う−エトーペンジル、４
−ピリジル／千ル、２，２゜１１ ２−トリタロロエチル、２，２．２−）リブロ毫エテル
、１−ブチル、１−アンル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、了ダマンチル、２−ペンシ諺キシフェニ
ル、４−メチルチオフェニル、テトラヒトｑフルー２−
イル、テトラヒドロピラン−２−イル、（ンタクローク
二二ル、）ぐラートルエンヌルホニルエチル、メトキシ
メチル、シリル、スタンニルまたは上記のような含燐基
、または上記のよう壜生体内で加水分解しうる基を含む
。
カルーキシル暮轄個々のＲゞ基に適した通例の方法１例
えば、酸および塩基で触媒する加水分解。
えば、酸および塩基で触媒する加水分解。
または酵素触１１による加水分解、または水素添加によ
って上記エステルの何れからでも再生することができる
。
って上記エステルの何れからでも再生することができる
。
シック塩基の生成は有機溶剤また韓舒剤混合物中て行い
そして、シック塩基の安定性に応じて。
そして、シック塩基の安定性に応じて。
還元ｓＩＫこれを単離しそして精製しまたＦ１部分的び
生じるシック塩基の溶解Ｗシよび反応性によって影響さ
れるであろう一反応は一般に炭化水素またはエーテル性
溶剤中で穏やかな温［ＫｓＰいて即 ゛ち型温以上
において１便宜上溶剤の環流温ｆを遥んで行われる。
生じるシック塩基の溶解Ｗシよび反応性によって影響さ
れるであろう一反応は一般に炭化水素またはエーテル性
溶剤中で穏やかな温［ＫｓＰいて即 ゛ち型温以上
において１便宜上溶剤の環流温ｆを遥んで行われる。
反応の進行が許容される時間は使用する個々の出発物質
によって決まる０反応の道行社薄層クロマトグラフのよ
うな通例の方法によって追跡しそして反応混合物中に最
適量の生成物が存在すゐときに停止させる。
によって決まる０反応の道行社薄層クロマトグラフのよ
うな通例の方法によって追跡しそして反応混合物中に最
適量の生成物が存在すゐときに停止させる。
シック塩基の還元に好適な水素化物還元剤に嬬水素化は
う素ナトリウムおよびＲ９ン−トリメチルア建ン錯体を
含む、好適な反応溶剤および反応１件はＨｌＯ，へウス
「最近の合成反応Ｊ ＊ ２ ｊｉｉ ｓ第２章中で検
討されている。
う素ナトリウムおよびＲ９ン−トリメチルア建ン錯体を
含む、好適な反応溶剤および反応１件はＨｌＯ，へウス
「最近の合成反応Ｊ ＊ ２ ｊｉｉ ｓ第２章中で検
討されている。
シッフ塩基の接触水添に使用する丸めの好適な触媒Ｋａ
酸化白金およびラネーニッケルを含む。
酸化白金およびラネーニッケルを含む。
シッフ塩基が不安定でるるかまたはシッフ塩基の早−が
望ましくない場合に線式（Ｉｖ） Ｃ）アミノ化合物お
よび式（Ｖ）のカル／ニル化合物は有機溶剤中Ｋｊｌ解
しま九Ｆｉ懸濁嘔せ、混合し、そして水素化物還元剤に
よってその場で還元させる。好適な水素化物還元剤に扛
シアノ水素化はう素ナトリウムを含みこれ社好ましく株
アルコール、％にメタノールのような中性溶剤中で使用
する。
望ましくない場合に線式（Ｉｖ） Ｃ）アミノ化合物お
よび式（Ｖ）のカル／ニル化合物は有機溶剤中Ｋｊｌ解
しま九Ｆｉ懸濁嘔せ、混合し、そして水素化物還元剤に
よってその場で還元させる。好適な水素化物還元剤に扛
シアノ水素化はう素ナトリウムを含みこれ社好ましく株
アルコール、％にメタノールのような中性溶剤中で使用
する。
本発明の化合物は式（Ｖｌ）の化合物：Ｒ１−００−０
０，ＩＬ貫 （■）（式中
Ｂｌは式（１） Ｋ関して定義した通９でＴｏｅそして
ＢＸは式（ｍＶ） Ｋ関して定義した通９である）を式
（Ｖｌ） Ｏ化合１二 ＮＨ冨−ＯＨ露−２（纏） （式中２は式（１） Ｋ関して定義した通りである）と
反応させ続いて付加物を還元することによってもつくる
ことができる。
０，ＩＬ貫 （■）（式中
Ｂｌは式（１） Ｋ関して定義した通９でＴｏｅそして
ＢＸは式（ｍＶ） Ｋ関して定義した通９である）を式
（Ｖｌ） Ｏ化合１二 ＮＨ冨−ＯＨ露−２（纏） （式中２は式（１） Ｋ関して定義した通りである）と
反応させ続いて付加物を還元することによってもつくる
ことができる。
本発明の化合物＠ ′）＜４７ｔめのその他の方法は上
記で定義したような式（ｍＶ）のアミノ化合物と式（至
）の化合物： Ｚ−Ｘ （■）（式中２は式（
■）Ｋ関して定義した通りであ０゜そして反応性基があ
れば保瞳することができる。
記で定義したような式（ｍＶ）のアミノ化合物と式（至
）の化合物： Ｚ−Ｘ （■）（式中２は式（
■）Ｋ関して定義した通りであ０゜そして反応性基があ
れば保瞳することができる。
そ□してｘ＃ｉハロゲン化物である）；との反応を含み
そしてその發必要の場合に＃ｉ前述のように…−（−〇
段階１＊施する。好ましくはＸは塩化物、臭化−または
沃化物である。
そしてその發必要の場合に＃ｉ前述のように…−（−〇
段階１＊施する。好ましくはＸは塩化物、臭化−または
沃化物である。
本発明の化合物はまた式（Ｋ）のＮ−アシル化合物。
（式中Ｒ’ｊ＞ｊヒＺＦｉ式（ＩＩ） Ｋ関シテ定義Ｌ
１通りテアリ ＢＸは水嵩またはカルがキシルーブロッ
Φンダ剤である）を水素化物還元剤によって還元し。
１通りテアリ ＢＸは水嵩またはカルがキシルーブロッ
Φンダ剤である）を水素化物還元剤によって還元し。
そしてそのＬもしも必要ならば、＃述の（１） −（−
）段階の一つまたは一つ以上を実施することＫよってつ
くることができる。
）段階の一つまたは一つ以上を実施することＫよってつ
くることができる。
好適な水素化物遷元剤ＫＪｄｙｌランジメチルヌルフイ
ｒ錯体を含みこれはテトラヒドロフランのようなエーテ
ル性溶剤中で都合よく使用される。
ｒ錯体を含みこれはテトラヒドロフランのようなエーテ
ル性溶剤中で都合よく使用される。
式（Ｎ）ＯＮ−アシルクセ物＃１ｌＩＪ配で定義した式
（Ｍ）のアミノ化合物（式中アき）基はアシル化が起き
ることを可能にする基に１って任意に置換され、そして
Ｒｘ＃ｉ水素または力、ルぜキシル−ブロク命シダ基で
ある）を式（Ｘ ）、、、、壬−ｚ −００，Ｈ（Ｘ） （式中ｚＦｉ式（ＩＮ） Ｋ関して上に定義した通りで
あによってつくることができる。
（Ｍ）のアミノ化合物（式中アき）基はアシル化が起き
ることを可能にする基に１って任意に置換され、そして
Ｒｘ＃ｉ水素または力、ルぜキシル−ブロク命シダ基で
ある）を式（Ｘ ）、、、、壬−ｚ −００，Ｈ（Ｘ） （式中ｚＦｉ式（ＩＮ） Ｋ関して上に定義した通りで
あによってつくることができる。
アシル化が起こることを可能になしそして場合によって
は式（Ｘ）の出発物質のア２ノ基上に存在する好適な基
にはＮ−シリル、Ｎ−スタニルおよびＮ−第二燐基１例
えばトリメチルシリルのようなトリアルキルシリル基ｉ
ｔむ。
は式（Ｘ）の出発物質のア２ノ基上に存在する好適な基
にはＮ−シリル、Ｎ−スタニルおよびＮ−第二燐基１例
えばトリメチルシリルのようなトリアルキルシリル基ｉ
ｔむ。
酸（Ｘ）の反応性Ｎ−アシル化誘導体は上のニーに使わ
れる０反応性誘導体の選択は、もちろん。
れる０反応性誘導体の選択は、もちろん。
酸Ｏ置換基の化学的性質によって影響されるであろう。
好適なＮ−アシル化誘導体には酸ハロゲン化物。
好ましくは酸塩化物または臭化物を含む、ｌｌ！ハロゲ
ン化物によるアシル化はアシル化反応において遊離した
へロゲン化水素と結合する例えば、第三アセン（トリ！
≠ルアミンまたはジメチルアニｑンのような）、無機塩
基（炭酸カルシウムまたは炭酸水嵩ナトリニア″′１．
ムのような）ｔたはオキシランの存在において達成する
ことができる。オキシランは好壕しくは酸化エチレンｔ
たは酸化プロピレンのような（Ｏｒ−ｓ） −１＊ ２
−フルキレンオキシドである。
ン化物によるアシル化はアシル化反応において遊離した
へロゲン化水素と結合する例えば、第三アセン（トリ！
≠ルアミンまたはジメチルアニｑンのような）、無機塩
基（炭酸カルシウムまたは炭酸水嵩ナトリニア″′１．
ムのような）ｔたはオキシランの存在において達成する
ことができる。オキシランは好壕しくは酸化エチレンｔ
たは酸化プロピレンのような（Ｏｒ−ｓ） −１＊ ２
−フルキレンオキシドである。
酸ハロゲン化物は酸（Ｘ）またはその＃１を五塩化燐％
塩化チオニルｔた環化オキツリルのようがハロゲン化（
例えば塩素化または臭素化）剤と反応させる仁とＫよっ
てつくることができる。
塩化チオニルｔた環化オキツリルのようがハロゲン化（
例えば塩素化または臭素化）剤と反応させる仁とＫよっ
てつくることができる。
別法として、酸（Ｘ）のＮ−アシル化誘導体は対称的ま
たは混合無水物が可能である。好適な混合無水物はアル
コキシ蟻酸無水物である。
たは混合無水物が可能である。好適な混合無水物はアル
コキシ蟻酸無水物である。
酸（Ｘ）の別法ＯＮ−アシル化誘導体は酸アジ、ド。
ｔた＃ｉ２−メルカゾトピリジン、シアノメタノール、
／臂う−ニトロフェノール、２．４−１ニトロフェノ一
シ、チオフェノール、ペンタクロロフェ／−ｋｔｂハロ
フェノール、モノメトキシフエ／−ｋｔたは８−ヒドロ
キシキノリンとのエステルのような活性化エステル：ｔ
たＩｆｉＮ−アシルサッカリンまたはＮ−アシルフタル
イミドのようなアミドｔたＦｉ酸（Ｘ）とオキシムとの
反応によってつくられるアルキリデンイミノエステルで
ある。
／臂う−ニトロフェノール、２．４−１ニトロフェノ一
シ、チオフェノール、ペンタクロロフェ／−ｋｔｂハロ
フェノール、モノメトキシフエ／−ｋｔたは８−ヒドロ
キシキノリンとのエステルのような活性化エステル：ｔ
たＩｆｉＮ−アシルサッカリンまたはＮ−アシルフタル
イミドのようなアミドｔたＦｉ酸（Ｘ）とオキシムとの
反応によってつくられるアルキリデンイミノエステルで
ある。
ＩＩ （Ｘ）のその他の反応性Ｎ−アシル化誘導体には
カル−ジイミドのような縮合剤と現場ての反応によって
形成される反応性中間物１例えばＮ、Ｎ−ジエチル−、
ジプロピル−またはジインプロピルカル２ジイミド、ま
たはＮ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカル−ジイミドを
含む、縮合反応は好ましくは有機反応媒質、１ｊ１えば
塩化メチレン、ジメチルホルムアきド、アセトニトリル
、アルコール、ベンゼン、ジオキナンまたはテトラヒド
ロ７ラン中で行われる６、 本発明の化合物を医薬品として使用するためＫ。
カル−ジイミドのような縮合剤と現場ての反応によって
形成される反応性中間物１例えばＮ、Ｎ−ジエチル−、
ジプロピル−またはジインプロピルカル２ジイミド、ま
たはＮ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカル−ジイミドを
含む、縮合反応は好ましくは有機反応媒質、１ｊ１えば
塩化メチレン、ジメチルホルムアきド、アセトニトリル
、アルコール、ベンゼン、ジオキナンまたはテトラヒド
ロ７ラン中で行われる６、 本発明の化合物を医薬品として使用するためＫ。
これらは種々の調剤形ｌｌにおいて薬剤組成物として提
供される。
供される。
本発明は、従って薬剤組成物をも含みこれは薬学的に受
容できる担体または賦形剤を式（ｌｉｔ）の化合物ｔた
はそれの薬学的に受容できる塩、エステルまたは一オプ
リカーサーと共に含む。
容できる担体または賦形剤を式（ｌｉｔ）の化合物ｔた
はそれの薬学的に受容できる塩、エステルまたは一オプ
リカーサーと共に含む。
組成物は経口投与が好ましいが何れの経路による投与に
対しても処方できる０組成物は経口ｔたは殺１した注射
溶液または懸濁物のような錠剤。
対しても処方できる０組成物は経口ｔたは殺１した注射
溶液または懸濁物のような錠剤。
カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジｔたは液体負剤Ｏ形で
あろう。
あろう。
経口投与に対する単位投与提供形１は錠剤およびカプセ
ルであろうそして結合剤１例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ぜラチン、ソルビトール、トラガントツムまた＃ｉ
ポリビニルピロリドンのような通例の賦形剤；充填剤１
例え鴫乳糖、砂糖、とうもろこし殿粉、燐酸カルシウム
、ソルビトールまたはグリシン：錠剤化用滑剤、ｆｌえ
ばステアリン酸マグネシウム；錠剤分解物質１例えば殿
粉またはダリコール酸殿粉ナトリウムまたはラクＩＩル
硫酸ナトリ９ムのような薬学的に受容できる湿潤剤を含
むことができる。錠剤は通常の製薬慣行において聞知の
方法に従って被覆することができる。
ルであろうそして結合剤１例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ぜラチン、ソルビトール、トラガントツムまた＃ｉ
ポリビニルピロリドンのような通例の賦形剤；充填剤１
例え鴫乳糖、砂糖、とうもろこし殿粉、燐酸カルシウム
、ソルビトールまたはグリシン：錠剤化用滑剤、ｆｌえ
ばステアリン酸マグネシウム；錠剤分解物質１例えば殿
粉またはダリコール酸殿粉ナトリウムまたはラクＩＩル
硫酸ナトリ９ムのような薬学的に受容できる湿潤剤を含
むことができる。錠剤は通常の製薬慣行において聞知の
方法に従って被覆することができる。
経口液体製剤は１例えば、水性または油性懸濁物。
溶液、乳剤、シラツゾまたはエリキシル剤Ｏ形であるか
、ｔたけ水ｔたはその他の好適な賦形剤によって使用＃
に再構放するため１１の乾燥製品として提供することが
できる。その□ような液体製剤は懸濁ｍ、＊えはソルビ
トール、シロップ、メチルセルロース、セラチン、ヒド
ロキクエチルセルローヌ、カル−キシメチルセルロース
、ステアリン酸アル２二９ムゲルま友は水添した食用油
；乳化剤。
、ｔたけ水ｔたはその他の好適な賦形剤によって使用＃
に再構放するため１１の乾燥製品として提供することが
できる。その□ような液体製剤は懸濁ｍ、＊えはソルビ
トール、シロップ、メチルセルロース、セラチン、ヒド
ロキクエチルセルローヌ、カル−キシメチルセルロース
、ステアリン酸アル２二９ムゲルま友は水添した食用油
；乳化剤。
例えばレシチン、モノオレイン酸ンル♂タン、またはア
ラビアタム：非−水性賦形剤（これは食用油を含むであ
ろう）、飼えばアーモンド油１分留ヤシ油、グリセリン
、プロピレングリコールのような油状エステル、または
エチルアルコール；紡腐剤、Ｎえげノぐラーヒドロキシ
安息香酸メチルまたはゾ■ピルまたはソルビン酸、およ
び、もしも望むならば１通例の香味剤または着色剤のよ
うな通例の添加剤を含むことができる。
ラビアタム：非−水性賦形剤（これは食用油を含むであ
ろう）、飼えばアーモンド油１分留ヤシ油、グリセリン
、プロピレングリコールのような油状エステル、または
エチルアルコール；紡腐剤、Ｎえげノぐラーヒドロキシ
安息香酸メチルまたはゾ■ピルまたはソルビン酸、およ
び、もしも望むならば１通例の香味剤または着色剤のよ
うな通例の添加剤を含むことができる。
非経口的投与に対しては、化合物および殺１した賦形剤
を使用し、そして使用する濃度に応じて賦形剤中に＠濁
させまたは溶解して液体単位投与形ｌＩＫつくる。溶液
の−製においては化合物を水に溶かしそして濾し好適表
小瓶またはアンプル中に充たすｓＩＫ殺■し一１″ｉ′
ニジて封じる。都合が工いのは。
を使用し、そして使用する濃度に応じて賦形剤中に＠濁
させまたは溶解して液体単位投与形ｌＩＫつくる。溶液
の−製においては化合物を水に溶かしそして濾し好適表
小瓶またはアンプル中に充たすｓＩＫ殺■し一１″ｉ′
ニジて封じる。都合が工いのは。
局部麻酔ｌＫ、防腐剤；□よび緩衡剤のような補助薬が
賦形剤中に溶解できる仁とセある。安定性を高めるため
には、ｍ放物は小瓶に充たしそして真空下で水を除去し
たｉｌＫ凍結させることができる。
賦形剤中に溶解できる仁とセある。安定性を高めるため
には、ｍ放物は小瓶に充たしそして真空下で水を除去し
たｉｌＫ凍結させることができる。
無ＩＩＩＩ濁物は実質的に同一の方法によってつくるが
、但し化合物は賦形剤中に溶解する代ｆｉｌｌ！濁さ嫂
そして殺■は濾過によっては達成できない点がＩ！！な
る。化合物は無■賦形剤中Ｋｓ濁させる前に酸化エチレ
ンに暴露することＫより殺■できる。
、但し化合物は賦形剤中に溶解する代ｆｉｌｌ！濁さ嫂
そして殺■は濾過によっては達成できない点がＩ！！な
る。化合物は無■賦形剤中Ｋｓ濁させる前に酸化エチレ
ンに暴露することＫより殺■できる。
化合物の均一分子＆を助長するために組成物中に界面活
性剤または湿潤剤を含めると好都合である。
性剤または湿潤剤を含めると好都合である。
組成物は投与方法に応じて重量で０．ＩＮから９９Ｘま
で、好ましくＦｉｌ ＯＸから６０％までの活性物質を
含むことができる。成人の治療のために使用する投与量
は、もちろん、個々の活性成分の投与一応答特性によっ
て決まるが普通は日ｔｓｏｑから５ｔまでであろう。
で、好ましくＦｉｌ ＯＸから６０％までの活性物質を
含むことができる。成人の治療のために使用する投与量
は、もちろん、個々の活性成分の投与一応答特性によっ
て決まるが普通は日ｔｓｏｑから５ｔまでであろう。
以下の実施例は本発明の化合物の製造を説明する。
実施例１
メタノール（２００ｍ）中のＤＬ−（４−クロロフェニ
ル）アラニン（９，ｓｓｒ、ｏ、ｏｓ等モルおよび５−
（クロロチオフェン−２−カルゼキシアルデヒＦ（７，
５ｆ、０．０５１モル）の混合物にナトリ９ムシアノー
ロヒドリド（約６．３ Ｆ 、 ０．１モル）を少しず
つ、富１１においてかきまぜながら５分間かけて加えた
０反応混合物を１ｌｌｉにおいて一晩かきまぜそして沈
殿物を集めそして水洗し１次にメタノールで洗った。生
成物を反復粉砕によって、最初に沸騰水で、次いで沸騰
メタノールによって精製し、そして最後に真空中で乾か
した。
ル）アラニン（９，ｓｓｒ、ｏ、ｏｓ等モルおよび５−
（クロロチオフェン−２−カルゼキシアルデヒＦ（７，
５ｆ、０．０５１モル）の混合物にナトリ９ムシアノー
ロヒドリド（約６．３ Ｆ 、 ０．１モル）を少しず
つ、富１１においてかきまぜながら５分間かけて加えた
０反応混合物を１ｌｌｉにおいて一晩かきまぜそして沈
殿物を集めそして水洗し１次にメタノールで洗った。生
成物を反復粉砕によって、最初に沸騰水で、次いで沸騰
メタノールによって精製し、そして最後に真空中で乾か
した。
Ｎ−（２−（５−クロロ）−チェニルコメタル−ＤＬ−
（４−／ロロフェニル）アラエンカ、 融点２２０１２
１ｃｏ無色粉末（３，９ｆ、２４ｇ）として得られた。
（４−／ロロフェニル）アラエンカ、 融点２２０１２
１ｃｏ無色粉末（３，９ｆ、２４ｇ）として得られた。
実−値：０５１．２５；Ｈ３，７７；Ｈ４，２６１９，
３４； Ｏｊ−２１，５７Ｎ ０ｕＨ１ｓＯＬｓＮＣ
ｈ８計算値；０５０．９１ ；Ｈ３，９７；Ｈ４，２４
；８９・７０；０ｊ２１．４７＊ ＩＩＪ （ＫＢｒ ｄｉｓｃ ニジｍａｘ Ｉ ６１０
−’ＮＭｆＬ （ＯＦ ｓ ＯＯ嘗Ｄ ｅ ９０ Ｍ
Ｈｚ ） ： ’ ３−５０ （２Ｈ−ｍ） ；４、Ｂ
ＯＣ８Ｈ，ｍ）ニア２０Ｃ６Ｈ，ｍ）−実施例２．３お
よび６の化合物はｖＩ４施例１ｋ記載する方法を使用し
てつくった。
３４； Ｏｊ−２１，５７Ｎ ０ｕＨ１ｓＯＬｓＮＣ
ｈ８計算値；０５０．９１ ；Ｈ３，９７；Ｈ４，２４
；８９・７０；０ｊ２１．４７＊ ＩＩＪ （ＫＢｒ ｄｉｓｃ ニジｍａｘ Ｉ ６１０
−’ＮＭｆＬ （ＯＦ ｓ ＯＯ嘗Ｄ ｅ ９０ Ｍ
Ｈｚ ） ： ’ ３−５０ （２Ｈ−ｍ） ；４、Ｂ
ＯＣ８Ｈ，ｍ）ニア２０Ｃ６Ｈ，ｍ）−実施例２．３お
よび６の化合物はｖＩ４施例１ｋ記載する方法を使用し
てつくった。
冥施例２
′ｉ諷
収率：２７Ｘ、ｉ１１色粉シ、ｓ点２２Ｂ−２２９℃。
１！Ｉｌ 値 ：０６０．４５；Ｈ４，９４；Ｈ５，０
３； Ｏｉｌ ２、ｆ５１ Ｋ、０ｉａＨｓａＯｊＮ
Ｏｓ計算ＩＩ： ｏｓｏ、ｔ １ ；）１５．０４ ；
Ｈ５，００：ｏ１１２．６７Ｘ ＩＩＬ （ＩＬＢｒ ｄｉｓｃ） ニジｍａｘ １６
１０ ｃｍ−１ＨＭＲ（ＯＰｓＯＯ黛Ｄｅ９０ ＭＨｚ
） ： Ｊ３．５０ （２Ｈ、ｔｎ ）−４，５６（３
Ｈ，ｍ）、６．５６ （２Ｈ，ｍ）、７．３５（５Ｈ，
ｆｆ１）・ 実施１ＦＩ３ 収率：２４％、無色粉末、融点２０２−２０２．５℃、
エタノールから：〔α〕、ｔ＝約＋１０°６ＮＨＯＬ
；酢酸←）、ｌ；１）中で。
３； Ｏｉｌ ２、ｆ５１ Ｋ、０ｉａＨｓａＯｊＮ
Ｏｓ計算ＩＩ： ｏｓｏ、ｔ １ ；）１５．０４ ；
Ｈ５，００：ｏ１１２．６７Ｘ ＩＩＬ （ＩＬＢｒ ｄｉｓｃ） ニジｍａｘ １６
１０ ｃｍ−１ＨＭＲ（ＯＰｓＯＯ黛Ｄｅ９０ ＭＨｚ
） ： Ｊ３．５０ （２Ｈ、ｔｎ ）−４，５６（３
Ｈ，ｍ）、６．５６ （２Ｈ，ｍ）、７．３５（５Ｈ，
ｆｆ１）・ 実施１ＦＩ３ 収率：２４％、無色粉末、融点２０２−２０２．５℃、
エタノールから：〔α〕、ｔ＝約＋１０°６ＮＨＯＬ
；酢酸←）、ｌ；１）中で。
１！１ｍ１１１：０７８二゛・１ ０ ； Ｈ６，
６３； Ｈ４，５５％。
６３； Ｈ４，５５％。
０鵞・［１會Ｎｏ。
計算値：０７８．６６；Ｈ６，２７；Ｈ４，５９Ｘ。
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｌｓｃ ） ニジｍａｘ １５８５
ｃｍ−１。
ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ＯＦＩ ００１ Ｄ 、 ９０ ＭＨｇ ）
”δ３−４０ （２Ｈ＊ ２ ｘｄｄ）、４．５０
（ＩＨ，ｑ）、４．７８（ＩＨ，ｄ。
”δ３−４０ （２Ｈ＊ ２ ｘｄｄ）、４．５０
（ＩＨ，ｑ）、４．７８（ＩＨ，ｄ。
７客１３ Ｍｍ）、５．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈ
１）。
１）。
６−９０−８−２０ （１２Ｈ＃ ｍ ） 。
実施ガ４
０フエニル）アラ二ンノ調製
メタノール（２００ｍｇ）中のＤＬ−（４−クロロ７エ
ニル）アラニン（ｌｏｔ、ｏ、０５モル）と２−ビＩＪ
ジンカルｉキサルデしド（１０，ｌＩｆ。
ニル）アラニン（ｌｏｔ、ｏ、０５モル）と２−ビＩＪ
ジンカルｉキサルデしド（１０，ｌＩｆ。
０．１モル）の温会物に、型温ＫｔｌＰ−てかきまぜな
がら、Ｓ分間にわたってナトリクムシγノーロヒ反応混
合物１１！ＩＩＩにおいて４日間かきまぜ、濾過し、そ
して濾液を希塩酸によって慎重Ｋ”ｐＨ５Ｋｊ性化した
。生じた沈殿物を集め、沸騰水で砕き、続いて沸騰させ
セしてＮ−（２−ビ峙ジル）メチル−ＤＬ−（４−クロ
ロ２エニル）アラニンを無色粉末表し゛で生じ、融点は
２１１−２１２℃であった。
がら、Ｓ分間にわたってナトリクムシγノーロヒ反応混
合物１１！ＩＩＩにおいて４日間かきまぜ、濾過し、そ
して濾液を希塩酸によって慎重Ｋ”ｐＨ５Ｋｊ性化した
。生じた沈殿物を集め、沸騰水で砕き、続いて沸騰させ
セしてＮ−（２−ビ峙ジル）メチル−ＤＬ−（４−クロ
ロ２エニル）アラニンを無色粉末表し゛で生じ、融点は
２１１−２１２℃であった。
□実測値；０６１％、４Ｊ５；）ｉ５．４１ ：Ｈ９，
７６；０１１２．３７Ｘ、Ｏ□ＨｔｓＯＪ！ＮＩ０，１
１計算値：０６１．９６；Ｈ５，２０；Ｈ９，６４；Ｏ
ｊ！１２．１９Ｎ。
７６；０１１２．３７Ｘ、Ｏ□ＨｔｓＯＪ！ＮＩ０，１
１計算値：０６１．９６；Ｈ５，２０；Ｈ９，６４；Ｏ
ｊ！１２．１９Ｎ。
ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｃ ） ニジｍａｔ １６１ ｏ
＝。
＝。
Ｎ’ＭＲ（ＯＰｓ’００＊Ｄ ｅ ９０ 覇ｇ ） ：
’ Ｌ ５５ （２Ｈ−ｔｎ）−４，８０（ＩＨ，ｔ
）、５．１０（２Ｈ，Ｉ）、？、３０（４８，ｍ）、８
．２７（２Ｈ，ｍ）、８．８０（２ＨＩ Ｉｎ） ” 実施１１５ Ｎ−（２−ナフチル）メチル−Ｌ−フェニル丁ラニン この化合物は実施例１に対して記載したよう和して調製
したが１反応媒質としてはメタノール−水（２：１）ｔ
−用いた。
’ Ｌ ５５ （２Ｈ−ｔｎ）−４，８０（ＩＨ，ｔ
）、５．１０（２Ｈ，Ｉ）、？、３０（４８，ｍ）、８
．２７（２Ｈ，ｍ）、８．８０（２ＨＩ Ｉｎ） ” 実施１１５ Ｎ−（２−ナフチル）メチル−Ｌ−フェニル丁ラニン この化合物は実施例１に対して記載したよう和して調製
したが１反応媒質としてはメタノール−水（２：１）ｔ
−用いた。
収率：’４０％、ｉ１１色粉末、融点２１０−２１１℃
。
。
（分解）； （ｌ謬’−２２，１°６ＮＨＯｊ−６１１
！（Ｉ＝１）中で。
！（Ｉ＝１）中で。
（！ｌ！霧値： ０．７８．３３ 、 Ｈ，６，３９、
Ｎ、４．６０ ！０１・Ｈｌ・Ｎｏ。
Ｎ、４．６０ ！０１・Ｈｌ・Ｎｏ。
計算値： Ｏ＊７８．６６ ； Ｈ，６，２７ｔ Ｎ、
４．５９ Ｘ）ｗｖｎａｘ （ＫＢｒ ｄｉｓｃ） １
６２０ ｃｍ−’”Ｈｅａｒ （ＯＰ３００１Ｄ）ａ３−４０ （２Ｈ，ｍ、） 、
４．５０ （３Ｈ。
４．５９ Ｘ）ｗｖｎａｘ （ＫＢｒ ｄｉｓｃ） １
６２０ ｃｍ−’”Ｈｅａｒ （ＯＰ３００１Ｄ）ａ３−４０ （２Ｈ，ｍ、） 、
４．５０ （３Ｈ。
ｍ）、７−０−８．０（１２Ｈ，ｍ）。
実施例６
Ｎ−（２−７１Ｊル）メチル−も−フェニルアラニン収
率：３８％、無色粉末、融点２２８−２３０℃。
率：３８％、無色粉末、融点２２８−２３０℃。
〔ｌ” −３６，２°６ＮＨＯｔ−６１！（１： １
）中テ。
）中テ。
（実測値： ０，６８．５０ ； Ｈ，５，７５： Ｎ
、５．３５ Ｎ０１４ＨＩＩＮＯ８ 計算値： ０，６８．５５ ： Ｈ，６，１６： Ｎ、
５．７１ Ｘ）νｗａｘ、 （ＫＢｒ ｄｉｓｃ） １
６１０ ｃｍ−”’Ｈｔ＊ｍｒ （ＯＦｌｏｏＩＤ） Ｊ３．４５（２Ｈ，ｍ）、４．５０（３Ｈ，ａｚ）。
、５．３５ Ｎ０１４ＨＩＩＮＯ８ 計算値： ０，６８．５５ ： Ｈ，６，１６： Ｎ、
５．７１ Ｘ）νｗａｘ、 （ＫＢｒ ｄｉｓｃ） １
６１０ ｃｍ−”’Ｈｔ＊ｍｒ （ＯＦｌｏｏＩＤ） Ｊ３．４５（２Ｈ，ｍ）、４．５０（３Ｈ，ａｚ）。
６．５０ （２Ｈ、ｂｒ、ｄｄ）、７．０−７．７ （
６Ｈｔ−）”生物学的データ 上記実施例の化合物を生体内の血清脂質に対す′１゜ るそれらの効果にづ寸て食餌によって過脂血症にした鼠
を使用して試−した。
６Ｈｔ−）”生物学的データ 上記実施例の化合物を生体内の血清脂質に対す′１゜ るそれらの効果にづ寸て食餌によって過脂血症にした鼠
を使用して試−した。
＊
（庶糖およびコレステロールに富む半合成食餌）。
報告書
雄の８ｐｒａｑｕｅ−Ｄａｙｌ ＠ｙ鼠Ｔｈ ８Ｏ−１
００ｔを５−７日間給餌した後に任意に選んで８詳に分
は丸麿 粉末食餌の０．ｌＸ１ｌ＆で（別記しない限０）化合物
を鼠に食ぺさせた（即ちおよそ１００ｑ／Ｋｌ／日）、
対照群には食餌のみを与えた。！ｌ！験の終に（即ち７
日のｉｋ）鼠を殺しそしてそれらの個々の全麿清コレス
テロールおよびトリグリセリＦｔ−Ｔｅ＋ｃｈｎｉｃｏ
ｍ自動分析ｉＩｔ用いてｌｌＦ／１０Ｇ−で測定シタ、
へ／＃ｌンー塩化マンガンによる沈殿によって血清から
得た高鏝度り？蛋白質（ＨＤＬ）−コレステロール留分
が各群の４合体試料で得られ九結果は下記の第１表中に
示される。
００ｔを５−７日間給餌した後に任意に選んで８詳に分
は丸麿 粉末食餌の０．ｌＸ１ｌ＆で（別記しない限０）化合物
を鼠に食ぺさせた（即ちおよそ１００ｑ／Ｋｌ／日）、
対照群には食餌のみを与えた。！ｌ！験の終に（即ち７
日のｉｋ）鼠を殺しそしてそれらの個々の全麿清コレス
テロールおよびトリグリセリＦｔ−Ｔｅ＋ｃｈｎｉｃｏ
ｍ自動分析ｉＩｔ用いてｌｌＦ／１０Ｇ−で測定シタ、
へ／＃ｌンー塩化マンガンによる沈殿によって血清から
得た高鏝度り？蛋白質（ＨＤＬ）−コレステロール留分
が各群の４合体試料で得られ九結果は下記の第１表中に
示される。
第１１１
十対照値と比べて０紘よシ低く←）はよ〕高いを示す。
０統計上着しい結果である（Ｐ（０，０５）。
代理人 弁理士 秋 沢 政 光
他１名
（？ｗ Ｉ’ｌ）
昭和夕２年？月二り日特許庁 茶室 殿 １、事件の表示 ｑ斗願昭タフ−第１０３にｒｆ 号 事件との関係 出 屡！Ｘ
昭和夕２年？月二り日特許庁 茶室 殿 １、事件の表示 ｑ斗願昭タフ−第１０３にｒｆ 号 事件との関係 出 屡！Ｘ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （ｌ）０式（ＩＩ） ： Ｒ＆ Ｚ −ＯＲ茸−ＭＷ −ＯＲ−００ｓ Ｈ（ＩＭ）（式
中Ｒ１は任意に置換される丁リール、アルアルキル、芳
香族複素環式または芳香族複素環式アルキル基であり、
そして ２はす２チル基であり。 場合によっては０１−・アルキル、ハロゲン、ヒドロ命
シ會たは）琴フルオ霧メチルから選ばれる一つまたは一
つ以上の基で置−され。 ｔたけ地は１１１または１ｍ以上の窺素、酸素またけ硫
黄原子を含む５または６員複素環式基であって、ヘテロ
成子の少なくとも１個−メチレン基と同一〇炭素原子と
結合しており、そして−会によっては０１−・アルキル
、スロゲン、ヒドロキシまたは）リフルオロメチルによ
って置換され、そしてＲ１がベンジルのときは２はナフ
チル基であり１式（１１）の化合物はＤＬ−形ではない
）の化合物、薬学的に受容できるそれらの塩、エステル
、アζドまたはビオシリカーサ−０（２）、 Ｒ１が
場合によってはハロゲン、低級アルキルまたはヒドロキ
シルによって置換されるフェニルまたはベンジル、また
は１１１またはｌ＠以上Ｏ窒素、酸素または硫黄原子を
含みそして場合によっては低級アルキレンによって置換
される５員または６員複素環式基、ｔたはＩＩたは１個
以上の窒素、酸素または硫黄原子を含む＝環式芳香族１
嵩環式基を表わす特許請求の範囲第（１）１［Ｋ記載の
化合物。 （３）、 Ｚがピリジニル、チオフェニル、フラニル
、ビシ電ジニル１インチアゾリル、イソキサゾリル。 ピラジニル、チアクリル、オキサシリルまたはナフチル
基である特許請求の範囲第（１）または（２）項に記載
の化合物。 （４）、 Ｋｌが場合によってはハロゲン原子で置換
され今ベンジル基である特許請求の範囲第（１）から（
３）項までの何れかのＸＪＫ記載の化合物、（ｂ）、場
合によっては活性Ｌ−形である特許請求の範囲第（１）
から（４）項までの何れかの項に記載の化合物。 （１１）、 Ｎ −（２−（５−クロロ）チェニル〕
メチフェニル）アラニンｍＮ−（ｔ−ｆ″フチルメチル
−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−（２−ピリジル）メチル
−ＤＬ−（４−クロロフェニル）アラニン。 Ｎ−（２−ナフチル）メチル−Ｌ−（フェニルアラニン
％Ｎ−（２−フリル）メチル−Ｌ−フェニルアラニンか
ら選ばれる特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物。 （７）、ａ） 式（＊）のアミノ化合物：Ｒ１” １、、．１１ Ｈ舅Ｎ −ＯＨ−００，−Ｂご （ＩＶ）（式
中Ｂｔ＃ｉ特許請求の範白第（１）項の式（１） Ｋ関
して定義した通りであり、そしてその中の反応性基があ
れば保護することができ、そしてＲ８は水素またはカル
ぜキシブロッキング基である）を式（ｖ）のカル２ニル
化合物： Ｚ −ＯＨＯ（Ｖ） （式中２、特許請求の範囲第（１）項の式（［１） Ｋ
関して定義した通りであり、そして反応性基があれば保
護することができる）と反応させ、続いて生じたシッフ
塩基を好適な水素化物還元剤、または触媒の存在におけ
る水素によって還元し；そしてその後、もしも必要なら
ばＴｅの一つまたは一つ以上の段階を実施する： ｌ）カル−キシル−ブロッキング基ＢＸがあレハコれを
除く； わ Ｂｔｔたは２上に保鏝基があればこれを除く；、１
） 生成物を薬学的に受容できる塩、エステル。 アｔ ｒｔたは薬学的に受容できるビオブリカー暑 サーに転化す暮。 、１ｊ。 または 、 ｂ）式（Ｍ）の化合物： ａｌ−ｏｏ −００１Ｒ” （■）（式中Ｒ
亀は特許請求の範囲第（１）項の式（厘）Ｋ関して定義
した通９であり、そしてＢＸ＃ｉ上記の式（ＩＶ）Ｋ関
して定義した通りである）を式（Ｖｌ）の化合物二ＮＨ
，−ＯＨＭ −Ｚ （ＭＤ（式中ｚ＃ｉ特
許請求の範囲第（１）項の式（１） Ｋ関して定義した
通りである）と反応させ：続いて付加物を還元する。 または Ｃ）上に定義した式＜Ｗ＞のアミノ化合物を式（■）の
化合物： Ｚ−Ｘ （■） （式中ｚ＃ｉ特許請求の範囲第（１）項の式（厘）Ｋ関
して定義した過ゆであり、そして反応性基があれば保−
してよく、そしてＸＦｉハロゲン化物である）と反応さ
せ；そしてその後必要がある場合ＫＦｉ上Ｃ上載記載よ
うＫ（１）から（１１０１での段階を実施する。 ｔたは ｄ）式（Ｋ）のＮ−アシル化合物： Ｚ−０−ＮＨ−ＯＨ−００，Ｒｘ（Ｎ）（式中２および
ＢｔＶｉ特許請求の範囲第（１）項の式（ＩＩ） Ｋ関
して定義した通Ｏであり、そしてＨＸ ｔｉ 式（ＩＶ
） Ｋ関して定義した通りである）を好適な水素化物還
元剤によって処理し、そしてその後、必要がある場合に
は上に記載したようＫ １１）から（−）までの段階を
実施する。 ことを含む特許請求の範囲第（１）項中和定義する式（
曹）の化合物をつくる方法。 （８）、特許請求の範囲第（１）から（６）項までの何
れかの項に記載の化合物％または特許請求の範１２１ｇ
第（７）項の方法によってつくった場合には薬学的に受
容できる担体寸たけ賦形剤を合わせて含む薬剤組成物や （９）、投薬量単位の形におはる特許請求の範囲第（８
）項にｅ＊の薬剤組成物。 員０人間ｔたけ人間外動物におけるアテローム性動脈硬
化症の処置に使用するための特許請求の範＠Ｉ鎮（１）
項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8118607 | 1981-06-17 | ||
| GB18607 | 1981-06-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5813552A true JPS5813552A (ja) | 1983-01-26 |
Family
ID=10522566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57103655A Pending JPS5813552A (ja) | 1981-06-17 | 1982-06-16 | Ｎ−置換α−アミノ酸、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0067641A3 (ja) |
| JP (1) | JPS5813552A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3908547A1 (de) * | 1989-03-16 | 1990-09-20 | Cassella Ag | Thienylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel und deren herstellung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3489746A (en) * | 1967-09-05 | 1970-01-13 | Bristol Myers Co | Derivatives of alpha-aminobenzylpenicillin |
| US3919291A (en) * | 1969-09-06 | 1975-11-11 | Ajinomoto Kk | N-ethylcarbaminomethylisoleucine |
| US3850968A (en) * | 1969-09-06 | 1974-11-26 | Ajinomoto Kk | N-furfurylphenylalanine |
| US3974169A (en) * | 1975-05-12 | 1976-08-10 | Morton-Norwich Products, Inc. | α-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]phenylacetic acid dihydrochloride Hemihydrate |
| EP0031653A1 (en) * | 1979-12-19 | 1981-07-08 | Beecham Group Plc | N-Substituted alpha-amino acids, processes for making them and pharmaceutical compositions containing them |
-
1982
- 1982-06-08 EP EP82302929A patent/EP0067641A3/en not_active Withdrawn
- 1982-06-16 JP JP57103655A patent/JPS5813552A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0067641A3 (en) | 1983-03-09 |
| EP0067641A2 (en) | 1982-12-22 |
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