KR20080038369A - 카스파제 억제제 프로드럭 - Google Patents

카스파제 억제제 프로드럭 Download PDF

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스티븐 듀런트
쟝-다미엥 샤리에르
존 스터들리
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 특정 조건하에 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 푸로[3,2-d]옥사졸린-5-온 잔기로 이루어진 카스파제 억제제의 프로드럭, 특히 카스파제 억제제에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008014425929-PCT00049
본 발명은 또한 이러한 카스파제 억제제 프로드럭의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 당해 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물 및 염증성 또는 퇴행성 상태에 관한 질환을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
푸로[3,2-d]옥사졸린-5-온, 카스파제 억제제, 염증성 질환, 퇴행성 질환, 프로드럭.

Description

카스파제 억제제 프로드럭{Caspase inhibitor prodrugs}
본 발명은 특정 조건하에 생물학적 활성 화합물, 특히 카스파제 억제제로 전환되고 화학식 I로 나타내는(여기서, R1 및 R2는 아래에 정의한 바와 같다), 푸로[3,2-d]옥사졸린-5-온 잔기로 이루어진 카스파제 억제제의 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 카스파제 억제제 프로드럭의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 당해 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물 및 염증성 또는 퇴행성 상태에 관련된 질환을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
카스파제는 세포사멸 및 세포 분해에 대한 신호 통로에서의 주요 매개체인 시스테인 프로테아제 효소의 일족이다. 세포사멸 증가와 관련된 다양한 포유동물 질환 상태를 치료하는 데 있어서의 카스파제 억제제의 유용성은 펩티드 카스파제 억제제를 사용하여 실증된 바 있다. 이러한 억제제는 경색부 크기를 감소시키고 심근 경색 후의 심근세포(cardiomyocyte) 사멸을 억제하고, 환부 용적 및 발작으로 인한 신경계 결함을 감소시키고, 외상후 세포사멸 및 외상 뇌 손상에서의 신경 결함을 감소시키고, 전격 간 파괴를 치료하고, 내독소 쇼크 후의 생존률을 개선시키는 데 유용하다.
프로드럭의 용도는 공지된 약제에 대한 증가된 생체이용률 또는 증가된 부위 특수성 등의 목적하는 특성을 부여하는 것이다. 따라서, 카스파제 억제제의 프로드럭이 요구된다.
발명의 요약
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 카스파제 억제제의 프로드럭으로서 유효하다. 특정한 양태에서, 이러한 프로드럭은 특정 조건하에 생물학적 활성 화합물, 특히 카스파제 억제제로 전환되는 푸로[3,2-d]옥사졸린-5-온 잔기로 이루어진다. 당해 프로드럭은 화학식 I(여기서, R1 및 R2는 아래에 정의한 바와 같다)로 나타내거나 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112008014425929-PCT00001
당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 심근경색, 발작, 외상 뇌 손상, 전격 간 파괴, 내독소 쇼크, 패혈증, 패혈증 쇼크, 만성 간염 및 췌장염을 포함하는, 세포 사멸 증가와 관련된 포유동물 의 다양한 질환 상태를 치료하는 데 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
Figure 112008014425929-PCT00002
위의 화학식 I에서,
R1은 H, R4, 할로알킬, CHN2, CH2Cl, CH2F, -CH2OPO(R4)2, -CH2OPO(OR4)2 또는 -C1-2알킬-R3-R4이고,
R2는 카스파제 억제제의 P4-P3-P2, P3-P2 또는 P2 잔기이고,
R3은 -O-, -NH-, -NR4-, -S- 또는 -O(C=O)-이고,
R4는 C1 -12 지방족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10지환족, -(C1 - 6알킬)-C6 - 10아릴, -(C1 - 6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(C1 - 6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴) 또는 -(C1 - 6알킬)-C3 -10지환족(여기서, R4 그룹은 0 내지 5개의 J 및 0 내지 2개의 J2로 임의로 치환된다)이거나, 2개의 R4 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께, 0 내지 5개의 J 및 0 내지 2개의 J2로 임의로 치환된 3 내지 8원 일환식 또는 8 내지 12원 이환식 환을 형성하고,
J는 할로겐, -OR', -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)N(R')2, -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NR')N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고,
J2는 =NR', =N(OR'), =O 또는 =S이고,
R'은 H, C1 -12 지방족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3 - 10지환족, -(C1 - 6알킬)-C6 - 10아릴, -(C1 - 6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(C1 - 6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴) 또는 -(C1 - 6알킬)-C3 - 10지환족이고,
R'은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, CF3, 할로겐, NO2, OCF3, CN, OH, O(C1 - 6알킬), NH2, N(C1 - 6알킬), N(C1 - 6알킬)2, C(=O)CH3, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 1회 차단된 C1 - 6알킬로 임의로 0 내지 5회 치환(여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 치환되지 않는다)되며,
달리 지시하지 않는 한, 적합한 원자가를 갖는 어떠한 그룹이라도 0 내지 5개의 J 및 0 내지 2개의 J2로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특정한 원자수 범위는 그 속의 어떠한 정수라도 포함한다. 예를 들면, 1 내지 4개의 원자를 갖는 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 지방족 그룹은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 부분적으로 포화된 직쇄, 측쇄 또는 환형 탄화수소 그룹이다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 탄소수가 1 내지 12이다. 이해하고 있는 바와 같이, 알케닐 및/또는 알키닐 지방족 그룹의 최소 탄소수는 2이다. 바람직한 지방족 그룹은 알킬 그룹(바람직하게는 탄소수 1 내지 6)이다.
"사이클로알킬", "사이클로알케닐" 및 "지환족" 그룹은 탄소수가 3 내지 10이고 일환식 또는 이환식이고 완전히 포화 또는 부분 불포화되고 선형의 융합되거나 가교되거나 스피로사이클릭이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "방향족 그룹" 또는 "아릴"은 하나 이상의 방향족(즉, 완전히 불포화된) 환을 함유하는 6원 내지 14원 환 시스템을 말한다. 방향족 환의 예로는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 벤즈이미다졸 및 벤조디옥산이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 환이 헤테로방향족(O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 완전히 불포화된 환, 예를 들면, 피리딜, 티오펜 또는 티아졸)인, 5원 내지 14원이고 독립적으로 N, NR', O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 환 시스템을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클"은 어떠한 환도 방향족이 아닌, 3원 내지 10원이고 독립적으로 N, NR', O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 환 시스템(예: 피페리딘 및 모르폴린)이다.
헤테로아릴 환의 추가의 예로는, 이들로 제한하려는 것이 아니지만, 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예: 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예: 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예: 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예: 2-인돌릴), 피라졸릴(예: 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예: 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예: 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)이 포함된다.
헤테로사이클 환의 추가의 예로는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온이 포함된다.
어떤 양태에서는, 알킬 또는 지방족 쇄가 또 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 차단될 수 있다. 이는 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 대체됨을 의미한다. 이러한 원자 또는 그룹의 예로는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, -NR'-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -C(=N-CN), -NR'CO-, -NR'C(O)O-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, -NR'C(O)NR-, -OC(O)NR'-, -NR'SO2NR-, -SO- 또는 -SO2-가 포함된다(여기서, R'은 본원에서 정의한 바와 같다). 달리 명시되지 않는 한, 임의로 대체하면 화학적으로 안정한 화합물이 형성된다. 임의의 차단은 쇄 내부에서, 그리고 쇄 말단에서, 즉 부가점에서 및/또는 말단에서 모두 발생할 수 있다. 2개의 임의 대체는 또한 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 한, 쇄 내부에서 각각에 인접할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 대체 또는 차단이 말단에서 발생하는 경우, 대체 원자는 말단에서 H에 결합된다. 예를 들면, -CH2CH2CH3이 -O-로 임의로 차단되는 경우, 수득한 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "보호 그룹"은 다관능성 화합물에서의 하나 이상의 목적하는 반응성 부위를 임시로 차단하는 데 사용되는 제제를 말한다. 특정 양태에서, 보호 그룹은 다음 특성들 중의 하나 이상, 바람직하게는 전부를 갖는다: a) 선택적으로 우수한 수율로 반응하여 하나 이상의 다른 반응성 부위에서 발생하는 반응에 안정한 보호 기재를 생성하고, b) 재생된 관능 그룹을 공격하지 않는 제제에 의해 선택적으로 우수한 수율로 제거 가능함. 예시적인 보호 그룹은 문헌[참조: Greene, T.W., Wuts, P. G in "protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상세히 기재되어 있으며, 문헌의 전체 내용은 본원에서 참조로 인용된다. 본원에서 사용된 용어 "질소 보호 그룹"은 다관능성 화합물에서 하나 이상의 목적하는 질소 반응성 부위를 일시적으로 차단시키는 데 사용되는 제제를 말한다. 바람직한 질소 보호 그룹은 또한 위에서 예시한 특성을 갖고, 특정한 예시적 질소 보호 그룹은 또한 문헌[참조: Greene, T.W., Wuts, P. G in "protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, Chapter 7, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상세히 기재되어 있으며, 당해 문헌의 전체 내용은 본원에서 참조로 인용된다.
위의 지방족, 아릴, 지환족, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 적합한 치환체(바람직하게는 5개 이하, 보다 바람직하게는 3개 이하, 보다더 바람직하게는 0 또는 1개)로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, "임의로 치환된"은 "치환되거나 치환되지 않은"이라는 어구와 상호 교환 가능하게 사용된다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행되든 선행되지 않든, 명시된 치환체의 라디칼로 제시된 구조의 수소 라디칼이 대체됨을 말한다. 달리 언급하지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있으며, 어떠한 제시된 구조의 하나 이상의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에 의해 계획된 치환체의 조합은 바람직하게는 안정성 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물을 형성시키는 것이다. 본원에서 사용된 용어 "안정성"은 화합물의 생성, 검출, 바람직하게는 이의 회수, 정제 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 용도를 감안한 조건하에 처리하는 경우, 실질적으로 변화하지 않는 화합물을 말한다. 어떤 양태에서는, 안정성 화합물 또는 화학적 실행 가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 습기 또는 기타 화학적 반응성 조건의 부재하에 1주 이상 동안 유지시키는 경우, 실질적으로 변화되지 않는 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 지방족, 아릴, 지환족, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴에 대한 바람직한 치환체는 할로겐, -OR', -NO2, -CF3, -OCF3, -R', 옥소, -OR', -O-벤질, -O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -C(O)R', -COOR' 및 -CON(R')2[여기서, R'은 본원에서 정의된 바와 같다(바람직하게는 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐이고, C1 - 6알킬이 가장 바람직하다)]로부터 선택된다. 이러한 정의는 과불소화 알킬 그룹을 포함함을 이해하여야 한다.
본 발명의 특정 양태에서, 질소원자에 대한 바람직한 치환체는 -R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -C(=NR7)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 및 -P(O)(H)(OR7)(여기서, R7은 본원에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 질소 치환체는 H, -R7, COR7, S(O)2R7 또는 CO2R7이다. 다른 양태에서, 질소 치환체는 -R7 또는 -C(O)R7이다.
본 발명의 특정 화합물은 호변이성체 형태 또는 수화 형태로 존재할 수 있고, 화합물의 이러한 모든 형태는 본 발명의 영역 내에 있음은 당업자에게 명백하다. 달리 기술하지 않는 한, 본원에 기재된 구조는 구조의 모든 입체이성체 형태, 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 형태를 포함하는 것으로도 의미된다. 그러므로, 본 화합물의 단일 입체화학 이성체 및 거울상이성체 및 부분입체이성체 혼합물은 본 발명의 영역 내에 있다.
달리 지시하지 않는 한, 본원에 기재된 구조는 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로도 의미된다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체 또는 13C- 또는 17C 농축 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외한 당해 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 영역 내에 있다.
본 발명의 화합물은 유사한 화합물에 대하여 당업자에게 공지된 일반적인 합성방법을 포함한 어떠한 방법으로도 수득할 수 있다. 예시를 위하여, 본 발명의 화합물의 다음 합성 반응식이 제공된다.
다음의 약어가 사용된다:
TFAA - 트리플루오로아세트산 무수물
EDC - 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)-카보디이미드
DCM - 디클로로메탄
1HNMR - 양성자 핵 자기 공명
19FNMR - 불소 핵 자기 공명
13C NMR - 탄소 핵 자기 공명
LCMS - 액체 크로마토그래피/ 질량 분광법
Figure 112008014425929-PCT00003
반응식 I은 화학식 I의 화합물의 형성을 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 카복실산 활성제 및 적합한 용매, 예를 들면, DCM(디클로로메탄)을 사용하여 화학식 II의 화합물을 처리함으로써 제조할 수 있다. 카복실산 활성제의 예로는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, TFAA, 아세트산 무수물, EDC 및 카복실산 무수물이 포함된다. TFAA가 카복실산을 활성화시키는 데 사용되는 어떠한 시약으로 대체될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 또한, DCM이 기타 적합한 유기 용매로 대체될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
숙련자에 의해 실현되는 바와 같이, 특정한 공정 단계가 개별적인 단계에서 또는 반응계 내에서 달성될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 공정이 탈보호 및 후속적인 아민의 반응을 수반하는 경우, 이들 단계는 단계적으로 또는 1단계 공정으로 달성될 수 있다.
키랄 아스파르트산 잔사, 예를 들면, 화학식 II의 특정 화합물은 반응식 I에 기재된 조건으로 처리하는 경우, 거울상이성체적으로 순수한 생성물을 형성한다. 라세미체 아스파르트산 잔사, 예를 들면, 화학식 II의 특정한 기타 화합물은 syn 이성체의 혼합물을 형성한다.
특정한 양태에서, 위의 공정들은 본원에(예: 반응식, 실시예 및 첨부한 설명에) 기재된 바와 같다.
하나의 양태에서 화학식 II의 화합물을 카복실산 활성제 및 적합한 용매로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112008014425929-PCT00004
Figure 112008014425929-PCT00005
위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
R1 및 R2는 본원에서 정의한 바와 같다.
어떤 양태에서는, 카복실산 활성제는 TFAA, 아세트산 무수물 및 EDC로부터 선택된다. 어떤 양태에서는, 카복실산 활성제는 TFAA이다.
본 발명의 조성물에 이용되는 화합물 및 방법은 또한 적합한 관능기를 부가하여 개질시켜 선택적 생물학적 특성을 강화시킬 수도 있다. 이러한 개질은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 제시된 생물학적 시스템(예: 혈액, 림프계, 중추 신경계) 속으로의 생물학적 투과를 증가시키고, 경구 이용률을 증가시키고, 용해도를 증가시켜 주사에 의해 투여되도록 하고, 대사를 변경하고, 배설 속도를 변경하는 것을 포함한다.
예를 들면, 본 발명의 화합물의 카복실산 그룹은 예를 들면, 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 바람직한 에스테르는
C6 - 10아릴, CF3, Cl, F, OMe, OEt, OCF3, CN 또는 NMe2로 임의로 치환된 C1 -6 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐,
1 또는 2개의 탄소원자가 -O- 또는 -NR9-로 임의로 대체된 C1 -6 사이클로알킬로부터 유도된 것이다.
카보닐 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 예를 들면, 아세탈, 케탈, 옥심(=NOR9), 하이드라진(=NN(R9)2), 티오아세탈 또는 티오케탈로서 유사하게 유도체화될 수 있다.
아민의 적합한 유도체는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 또한 본 발명의 영역 내에 포함된다.
특정한 위의 유도체는 당업자에게 공지된 보호 그룹을 포함한다[예를 들면, 다음 참조: T.W. Greene & P.G.M Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)]. 당업자에게 인지되는 바와 같이, 이러한 보호 그룹은 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 세포사멸, IL-1β의 방출 또는 카스파제 활성을 직접 방지하는 이의 능력에 대하여 검정될 수 있다. 각각의 활성에 대한 검정은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 그러나, 당업자에게 인지되는 바와 같이, 본 발명의 프로드럭 화합물은 프로드럭 잔기가 절단(cleaving)되는 검정에서만, 통상적으로 생체내 검정에서 활성이어야 한다.
본 발명의 화합물은 제WO 99/47545호 및 제WO 2004/106304호에 기재된 것 등의 검정에서 시험되어야 하며, 당해 문헌의 내용은 본원에서 참조로 인용된다.
R2의 일부는 P2, P3 또는 P4 잔기 또는 부위로서 당해 기술분야에서 구체적으로 언급된다. 이러한 Px 용어들은 특정한 카스파제 치환체의 아스파르틸 절단 부위 다음의 아미노산 서열에 관련된 것이다. P1은 카스파제 포함된 절단이 천연 치환체에서 발생하는 치환체의 아스파르틸 잔사를 말한다. 신규한 비펩티드 카스파제 억제제의 디자인에서, Px 지정은 종종 아미노산 서열의 어느 일부가 비펩티드 잔기로 대체되었는지 나타내기 위하여 보유된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "P4-P3-P2", "P3-P2" 또는 "P2" 잔기는 위에서 기재한 아미노산 서열 또는 카스파제 치환체가 되기 위하여 이러한 서열을 대체하는 것으로 공지된 화학적 잔기를 말한다.
비펩티드성인 P4-P3-P2, P3-P2 또는 P2 잔기의 예는 US 제5,919,790호(Allen et al.); US 제5,874,424호(Batchelor et al.); US 제5,847,135호(Bemis et al.); US 제5,843,904호(Bemis et al.); US 제5,756,466호(Bemis et al.); US 제5,716,929호(Bemis et al.); US 제5,656,627호(Bemis et al.); 제WO 99/36426호(Warner-Lambert); 문헌[참조: Dolle et al., J. Med . Chem., 40, 1941 (1997)]; 제WO 98/10778호(Idun); 제WO 98/11109호(Idun); 제WO 98/11129호(Idun) 및 제WO 98/16502호(Warner Lambert)에 기재되어 있으며, 이들 문헌 모두는 참조로 인용된다.
본 발명의 양태에 따라, 카스파제 억제제의 P4-P3-P2, P3-P2 또는 P2 잔기는 C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 표 1에 나타낸 구조들 중의 하나로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
표 1. P 4 - P 3 - P 2 -, P 3 - P 2 또는 P 2 그룹
Figure 112008014425929-PCT00006
Figure 112008014425929-PCT00007
Figure 112008014425929-PCT00008
Figure 112008014425929-PCT00009
Figure 112008014425929-PCT00010
Figure 112008014425929-PCT00011
Figure 112008014425929-PCT00012
Figure 112008014425929-PCT00013
Figure 112008014425929-PCT00014
Figure 112008014425929-PCT00015
Figure 112008014425929-PCT00016
위의 화학식에서,
n은 0 내지 3이고,
P3 및 P4는 각각 독립적으로 -(T)p-R이고,
T는 -CO-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)O-, C(O)NR7-, C(O)NR7NR7-, -C(O)C(O)NR7-, -SO2NR7- 또는 -SO2-이고,
p는 0 또는 1이고,
R은 H, C1 -12 지방족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10지환족, -(C1 - 6알킬)-C6 - 10아릴, -(C1 - 6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(C1 - 6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), -(C1 - 6알킬)-벤조(C3 - 10사이클로알킬) 또는 -(C1 - 6알킬)-C3 - 10지환족이고,
AA, AA2 및 AA3은 각각 독립적으로 아미노산 측쇄이고,
X는 -N-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CHF-, -CF2-, -C(R11)2-, -C=O- 또는 -C=NOR11-이고,
X2-X1은 -N(R11)-C(R11)-, -C(R11)2-C(R11)-, -C(R11)2-N-, -N=C-, -C(R11)=N-, -C(R11)=C-, -C(=O)-N- 또는 -C(=O)-C(R11)-이고,
A2는 O, S 또는 H2이고,
Y는 N 또는 CR8이고,
Ar은 임의로 치환된 C6 -10 아릴 또는 임의로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고,
L은 R7, (CH2)nR7, COR7, CO2R7, SO2R7, CON(R7)2 또는 SO2N(R7)2이고,
G1 및 G3은 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고,
G2는 원자가 결합, O, S, N 또는 C이고,
환 W는 0 내지 2개의 이중 결합을 함유하고 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 환으로 임의로 융합되고,
환 A는 포화 또는 불포화되고 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는, 3원 내지 8원 일환식, 8원 내지 12원 이환식 또는 10원 내지 14 원 삼환식 헤테로사이클릴이고,
환 B는 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 5-7원 헤테로사이클릴이고,
환 C는 융합 C6 -10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 환이고,
환 D는 포화 또는 불포화되고 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 일환식, 8원 내지 12원 이환식 또는 10원 내지 14원 삼환식 헤테로사이클릴이고,
환 Z는 6원 아릴, 5-7원 헤테로아릴, C3 -7 지환족 또는 5-7원 헤테로사이클릴이고,
R5는 H, 할로, CN, C1 - 12알킬, NH2, -NH(C1 - 12알킬), -NH(C1 - 12알킬)2, OH, -O(C1 -12알킬), -O-(페닐), C1 -12 할로알킬, -O(C1 - 12할로알킬), C6 - 10아릴, -(C1 - 6알킬)-C6 - 10아릴, -C(O)(C1 - 12알킬), -C(O)OH, -C(O)O(C1- 12알킬), -NHC(O)(C1 - 12알킬), -N(C1 -12알킬)C(O)(C1 - 12알킬), SO2NH2, -S(O)2(C1- 12알킬) 또는 -S(O)2O(C1 - 12알킬)이고,
R6은 H, R7 또는 (C1 -12 알킬)-(C=O)R7이고,
R7은 H, C1 -12 지방족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3 - 10지환족, -(C1 - 6알킬)-C6 - 10아릴, -(C1 - 6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(C1 -6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), -(C1 - 6알킬)-벤조(C3 - 10사이 클로알킬) 또는 -(C1 - 6알킬)-C3 - 10지환족이거나,
R6과 R7은 이들이 결합된 원자(들)와 함께 포화되거나 불포화되고 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 일환식, 8원 내지 12원 이환식 또는 10원 내지 14원 삼환식 환을 형성하고,
R8은 H, CF3, 할로겐, NO2, OCF3, CN, OR7 또는 R7이고,
R9는 H, CF3, 할로겐, OCF3, SR11, CN, C6 - 10아릴, C5 -10 헤테로아릴, -O-(페닐) 또는 -S-(페닐)이고,
R10은 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자로 임의로 차단된 C1 -6 알킬이고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이거나,
R11과 R12는 이들이 결합된 원자들과 함께, O, N 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 환을 형성하고,
R13은 H, C1 -6 지방족, F2, CN, C6 - 10아릴이거나, Ar에 결합되어 Ar에 융합된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 불포화 또는 부분 포화 5원 또는 6원 환을 형성하고,
R14는 R, OR7 또는 N(R7)2이고,
R15는 R7, NR7, OR7 또는 2-t-부틸페닐이고,
R16은 H, R7, -(C1 - 6알킬)-NR6R7, -(C1 - 6알킬)-OR7, -(C1 - 6알킬)-NHCOR7, -(C1 - 6알킬)-NC(=NH)NH2, -(C1 - 6알킬)-NHCO2R7, -(C1 - 6알킬)-SR7, -(C1 - 6알킬)-OR7, -(C1 - 6알킬)-사이클로알킬이거나, 2개의 R16은 함께 3원 내지 6원 카보사이클을 형성하고,
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1 - 6지방족, C6 - 14아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이거나, R17과 R18은 이들이 결합된 원자(들)와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고,
R19는 C6 - 10아릴, -(C1 - 6알킬)-C6 - 10아릴, C3 - 10사이클로알킬 또는 벤조 융합된 C3 -10사이클로알킬이거나,
R19와 AA2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 환 A를 형성한다.
본 발명의 다른 양태에서, R1은 H, R4, 할로알킬, CHN2, CH2Cl, CH2F, -CH2OR4, -CH2SR4, -CH2O(C=O)R4, -CH2OPO(R4)2, -CH2OPO(OR4)2, CH2NHR4 및 CH2N(R4)2로 부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1은 H, C1 - 6알킬,
Figure 112008014425929-PCT00017
로부터 선택된다.
다른 양태에서, R1은 -CH2O-2,3,5,6-테트라플루오로페닐 , -CH2O-트리플루오로페닐, CH2F 및 -CH2O-테트라플루오로페닐로부터 선택된다.
하나의 양태에서, R1은
Figure 112008014425929-PCT00018
이다.
또 다른 양태에서, R1은
Figure 112008014425929-PCT00019
이다.
어떤 양태에서는, p는 0이다. 다른 양태에서는, p는 1이다.
본 발명의 어떤 양태에서는, T는 -CO-, -CONH-, -C(O)O-, -C(O)C(O)- 또는 -SO2-이다. 어떤 양태에서는, T는 -CO- 또는 -SO2-이다. 어떤 양태에서는, T는 -CO-이다.
어떤 양태에서는, R은 H, C1 -12 지방족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 C3-10 헤테로사이클릴이다. 어떤 양태에서는, R은 C6 -10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 어떤 양태에서는, R은 나프틸, 페닐 또는 이소퀴놀릴이다.
본 발명의 특정 양태에서는, T는 -CO-이고, R은 C6 -10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이다.
어떤 양태에서는, T는 -CO-이고, R은 3 및 5위치에서 할로 또는 C1 - 3알킬로 임의로 치환되고 4위치에서 NH2, -NC(O)CH3, OH 또는 OCH3으로 임의로 치환된 페닐이다.
어떤 양태에서는, AA, AA2 및 AA3은 각각 독립적으로 카스파제의 S2 아단위에 맞출 수 있는 그룹이다. 어떤 양태에서는, AA, AA2 및 AA3은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 10지방족이다. 어떤 양태에서는, AA, AA2 및 AA3은 각각 독립적으로 C1 -7 알킬이다. 어떤 양태에서는, C1 -7 알킬은 할로, OH, SMe, -C(=O)OH 또는 페닐로 임의로 치환된다.
어떤 양태에서는, A2는 O 또는 S이다. 어떤 양태에서는, A2는 O이다. 기타 양태에서는, A2는 S이다.
또 다른 양태에 따라, 환 A는
Figure 112008014425929-PCT00020
및
Figure 112008014425929-PCT00021
(여기서, n은 0 내지 3이다)로부터 선택된다.
어떤 양태에서는, 환 A는 J로 0 내지 3회, J2로 0 내지 1회 치환된다.
어떤 양태에서는, 환 A는 =O, 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 치환된다.
하나의 양태에 따라, R6과 R7은 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 인다졸, 푸린, 디하이드로피리미딘, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 티아졸, 피롤, 피롤리돈, 피롤린, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피라진, 피페라진, 카바졸, 페노티아진, 페녹사진, 페난트리딘, 디하이드로페난트리딘, 아크리딘, 디하이드로아크리딘, 퀴놀리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 신놀린, 디하이드로신놀린, 페나진, 디하이드로페나진, 퀴녹살린, 디하이드로퀴녹살린, 프탈라진, 1,8-나프티리딘, 디하이드로나프티리딘, 테트라하이드로나프티리딘, 프테리딘, 퀴누클리딘, β-카볼린, 피리도[7,3-b]인돌, 2,3,9-트리아자플루오렌, 9-티아-2,10-디아자안트라센, 3,6,9-트리아자플루오렌 및 티에노-[3,2-b]피롤로부터 선택된 환을 형성한다.
또 다른 양태에 따라, R6과 R7은 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께,
Figure 112008014425929-PCT00022
로부터 선택된 환을 형성한다.
어떤 양태에서는, R6, R7 및 이들이 결합된 원자 또는 원자들에 의해 형성된 환은 J로 0 내지 3회, J2로 0 내지 1회 치환된다.
어떤 양태에서는, R9는 H, CF3, 할로겐, OCF3, SR11, CN, C6 - 10아릴, C5 -10 헤테로아릴, -O-(페닐) 또는 -S-(페닐)[여기서, 페닐 그룹은 J 그룹(J는 할로, 할로, CH3, CF3, CN, OCH3, OCF3 또는 N(R')2이다)으로 1 내지 3회 치환된다]이다.
어떤 양태에서는, Ar은 C6 - 10아릴 그룹이다. 어떤 양태에서는, Ar은 페닐 환이다. 어떤 양태에서는, Ar은 J로 0 내지 3회, J2로 0 내지 1회 임의로 치환된다. 어떤 양태에서는, Ar은 할로, CH3, CF3, CN, OCH3, OCF3 및 NR11R12로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다.
하나의 양태에 따르면, Z는
Figure 112008014425929-PCT00023
이다.
어떤 양태에서는, Z는 J로 0 내지 3회, J2로 0 내지 1회 치환된다.
어떤 양태에서는, G1, G2 및 G3은 C이다. 어떤 양태에서는, 환 W는 2개의 이중 결합을 함유하고, 피리돈 환을 형성한다.
어떤 양태에서는, 변수가 표 2의 화합물에 기재된 바와 같다.
어떤 양태에서는, 카스파제 억제제 프로드럭이 표 2에 기재된 것으로부터 선택된다.
표 2
Figure 112008014425929-PCT00024
Figure 112008014425929-PCT00025
Figure 112008014425929-PCT00026
위의 구조는 화합물의 단지 하나의 가능한 입체이성체만을 나타내지만, 본 발명은 각각의 화합물의 모든 가능한 syn 입체이성체를 포함한다. 예로써, 아래 왼쪽에 나타낸 화합물 I-2는, 하나의 syn 입체이성체를 나타낸다. 오른쪽에 나타낸 다른 syn 이성체 또한 본 발명의 일부이다.
Figure 112008014425929-PCT00027
특정 양태에서, 화합물 I-1 및 I-2를 포함하는 본 발명의 화합물은 2개의 syn 이성체의 혼합물이다.
기타 양태에서, 화합물 I-3, I-4 및 I-5를 포함하는 본 발명의 화합물은 위의 표에 나타낸 구조의 형태를 갖는 거울상이성체로 순수한 syn 이성체이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은
본원에서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(a) 및
약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클(b)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 당해 조성물에 이용되는 경우, 염은 바람직하네느 무기산 또는 유기산 및 염기로부터 유도된다. 이러한 산 염 중에는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포 설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기염으로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예를 들면, 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 리신과의 염 등이 포함된다.
또한, 염기성 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등의 제제로 4급화될 수 있 다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 이로써 수득된다.
당해 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
바람직한 양태에 따라, 본 발명의 조성물은 포유동물, 바람직하게는 사람에 대한 약제학적 투여를 위하여 제형화한다.
본 발명의 이러한 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장내, 비내, 구강내, 질내 또는 이식 저장소를 통하여 투여할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활막내, 복장내, 경막내, 간내, 환부내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구 또는 정맥내 투여된다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들면, 1,3- 부탄디올 중의 용액으로서, 비독성 비경구 허용성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 어떠한 블랜드 비휘발유라도 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 천연유, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 형태와 같은, 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사가능물질의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수도 있다. 기타 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, 트윈스(Tweens), 스판스(Spans) 및 약제학적으로 허용되는 고형, 액상 또는 기타 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 기타 유화제 또는 생체이용률 강화제가 또한 제형을 목적으로 사용될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 어떠한 허용되는 경구 투여 형태로라도 경구 투여할 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 또는 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘을 또한 통상적으로 가한다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용에 필요한 경우, 활 성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합한다. 필요한 경우, 특정 감미료, 풍미제 또는 착색제를 또한 가할 수 있다.
또 다른 방법으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 이는 제제를 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서 액체이므로 직장 내에서 용융하여 약제를 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 특히 처리 표적이 눈, 피부 또는 기타 하부 장관의 질환을 포함하는, 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 장기를 포함하는 경우, 국소 투여될 수도 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 영역 또는 장기 각각에 대하여 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 수행할 수 있다. 국소 경피성 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용에 대하여, 약제학적 조성물을 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 광유, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 또 다른 방법으로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화할 수 있다. 적합한 담체는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
안과용 용도에 대하여, 약제학적 조성물은 벤질알코늄 클로라이드 등의 보존제의 존재 또는 부재하에 등장성, pH 조절된 멸균 염수 중의 미소화 현탁액으로서, 또는, 바람직하게는, 등장성, pH 조절된 멸균 염수 중의 용액으로서 제형화할 수 있다. 또 다른 방법으로, 안과용 용도에 대하여, 약제학적 조성물은 페트롤라툼 등의 연고로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 비용 에어로졸 또는 흡입제에 의해 투여할 수도 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 기술분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조하고, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 강화시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.
위에서 기재한 화합물 및 조성물은 IL-1 매개 질환, 세포사멸 매개 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 자가염증성 질환, 파괴성 골 장애, 증식 장애, 감염 질환(예: 박테리아 감염, 바람직하게는 눈 감염), 퇴행성 질환, 세포사와 관련된 질환, 과도한 음주 질환, 바이러스 매개 질환, 망막 장애, 포도막염, 염증성 복막염, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 류머티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그래이브스 병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중성백혈구감소증, 저혈소판증, 만성 활성 간염, 중증 근육무력증, 염증성 장 질환, 크론 병, 건선, 아토피 피부염, 흉터형성, 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부, 화상 후의 장기 세포사멸, 골다공증, 백혈병 및 관련 장애, 골수형성이상 증후군, 다발 골수종 관련 골 장애, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이 흑색종, 카포시 육종, 다발 골수종, 출혈 쇼크, 패혈증, 패혈 쇼크, 화상, 세균성 이질, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 케네디 병, 프리온 질환, 뇌 허혈, 간질, 발작, 심근 허혈, 급성 및 만성 심장병, 심근 경색증, 울혈 심장 기능상실, 죽상경화증, 심장 동맥 우회술, 척수성 근 위축증, 근 위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모, 발작으로 인한 신경계 손상, 궤양성 대장염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열병, 뎅기열, 일본 뇌염, 다양한 간 질환 형태, 신장 질환, 다낭 신장 질환, 헬리코박터 파일로리 관련 위 및 십이지장 궤양 질환, HIV 감염, 결핵, 수막염, 독성 표피 괴사용해, 천포창 및 자가염증성 질환(때로는 자가염증성 열 증후군이라고도 함) 및 관련 증후군, 예를 들면, 먹클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한냉 담마진(FCU), 가족성 지중해열(FMF), 신생아 다기관 염증성 질환(NOMID)으로 공지된, 만성 유아 신경 피부관절 증후군(CINCAS), TNFR1 관련 주기성 증후군(TRAPS) 및 과IgD 주기성 열 증후군(HIDS)에 관한 치료 적용에 특히 유용하다. 화합물 및 조성물은 또한 심장 동맥 우회술과 관련된 합병증 치료에 유용하다. 화합물 및 조성물은 또한 IGIF 또는 IFN-γ 생성의 감소에 유용하다. 화합물 및 조성물은 또한 암 치료로서의 면역요법에 유용하다. 질환 치료는 질환의 중증도를 완화시키고, 질환을 치료하고, 질환을 안정하게 또는 제어하에 유지시킴을 포함한다는 것을 이해한다.
화합물 및 조성물은 또한 세포 보존 방법에 사용될 수도 있다. 당해 방법은 장기, 특히 이식용 장기 또는 혈액 제제에 유용할 것이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명의 조성물은 또 다른 치료제(즉, 하나 이상의 추가의 제제)를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 제제는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 혈전 용해제, 예를 들면, 조직 플라스미노겐 활성제 및 스트렙토키나제를 포함한다. 추가의 제제가 사용되는 경우, 추가의 제제는 개별적인 투여 형태로서 또는 본 발명의 화합물 또는 조성물과의 단일 투여 형태의 일부로서 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 화합물의 양은 당해 기술분야에 공지된 어떠한 검정법으로라도 측정하여, 질환의 중증도 또는 카스파제 활성도 및/또는 세포 사멸도를 감지할 정도로 감소시키기에 충분하여야 한다.
1일당 활성 성분 화합물 약 0.01 내지 약 50 또는 약 100㎎/㎏, 바람직하게는 0.5 내지 약 75㎎/㎏, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 25 또는 약 50㎎/㎏이 단일요법에서 유용하다.
통상적으로, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 1일당 약 1 내지 약 5회, 또는 연속 주입으로서 투여한다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용할 수 있다. 담체 물질과 배합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 형태에 따라 변화한다. 통상적인 제제는 활성 화합물을 약 5 내지 약 95%(w/w) 함유한다. 바람직하게는, 이러한 제제는 활성 화합물을 약 20 내지 약 80% 함유한다.
본 발명의 조성물이 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제 또는 에 방제의 배합물을 포함하는 경우, 화합물과 추가의 제제는 단일요법으로 통상적으로 투여되는 용량의 약 10 내지 약 100%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 80%의 투여 수준으로 존재하여야 한다.
환자의 상태 개선시, 필요한 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지 용량이 투여될 수 있다. 후속적으로, 투여 용량 또는 빈도수, 또는 이들 모두를 증상의 함수로서 증상이 목적하는 수준으로 경감되어 치료가 중단될 때 개선된 상태를 유지하는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 질환 증상의 재발에 대한 장기간 기본에 대한 간헐적 치료를 요할 수 있다.
숙련가라면 이해하겠지만, 위에서 기재한 것보다 적거나 많은 양이 필요할 수도 있다. 어떠한 특정 환자에 대한 특정 용량 및 처리 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 복합 약제, 특정 질환의 중증도 및 경과, 치료되는 질환에 대한 환자의 성향 및 치료하는 전문의의 판단을 포함하는, 다양한 인자에 좌우된다. 활성 성분의 양은 또한 존재하는 경우, 조성물 내의 특정 화합물 및 기타의 치료제에 좌우된다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 위에서 언급한 질환들 중의 하나의 질환 환자에게 위에서 기재한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자, 바람직하게는 포유동물의 치료방법을 제공한다. 당해 양태에서, 환자가 또한 또 다른 치료제 또는 카스파제 억제제를 투여받는 경우, 본 발명의 화합물과 함께 단일 투여 형태로 또는 개별적인 투여 형태로서 전달될 수 있다. 개별적인 투여 형태로서 투여되는 경우, 기타의 카스파제 억제제 또는 제제는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하기 전, 투여와 동시 또는 투여 후에 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이식용 의료 장치, 예를 들면, 보철물, 인공 판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 피복하기 위한 조성물로 혼입시킬 수도 있다. 따라서, 본 발명은, 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물과 당해 이식용 장치를 피복하기에 적합한 담체를 포함하는 이식용 장치 피복용 조성물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 당해 이식용 장치 피복에 적합한 담체를 포함하는 조성물로 피복된 이식용 장치를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플의 카스파제 활성 억제에 관한 것이다. 본원에서 사용된 용어 "생물학적 샘플"은, 제한하려는 것은 아니지만, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득한 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플의 카스파제 활성 억제는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예로는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 수혈, 장기 이식, 생물학적 검사물 저장 및 생물학적 검정을 포함한다.
본 발명의 화합물은 장기 이식에 필요할 수 있는 것과 같은, 세포 보존 방법 또는 혈액 제제 보존 방법에 유용하다. 카스파제 억제제에 대한 유사한 용도는 보고된 바 있다[참조: Schierle et al., Nature Medicine, 5, 97 (1999)]. 당해 방 법은 카스파제 억제제를 포함하는 용액으로 보존되는 세포 또는 조직의 치료를 수반한다. 카스파제 억제제의 필요량은 주어진 세포 유형 및 세포를 세포 사멸로부터 보존하는 데 필요한 시간 길이에 대한 억제제의 효과에 좌우된다.
이론으로 제약하려는 것은 아니지만, 출원인의 사이클릭 아세탈 화합물은 프로드럭인 것으로 여겨진다. 즉, 푸로[3,2-d]옥사졸린-5-온이 생체내 또는 적합한 조건하에(즉, 혈장내) 절단되어 활성 화합물인 아스파르트산 유도체를 제공한다.
본 발명을 보다 완전히 이해하기 위하여 다음 제조 및 시험예를 기술한다. 이들 예는 단지 예시를 위한 것이고 본 발명의 영역을 어떠한 식으로든 제한하는 것으로 해석하지 않아야 한다.
실시예 1
(S)-카바졸-9-카복실산 1-(3a-플루오로메틸-5-옥소-3a,5,6,6a-테트라하이드로-푸로[3,2-d]옥사졸-2-일)-2-메틸-프로필 에스테르(I-1)
방법 A:
트리플루오로아세트산 무수물(128㎕, 0.907mmol, 2.0당량)을 주위 온도에서 질소 대기하에 무수 디클로로메탄(2㎖) 중의 (S)-카바졸-9-카복실산 1-(1-카복시메틸-3-플루오로-2-옥소-프로필카바모일)-2-메틸-프로필 에스테르(200mg, 0.752mmol, 1.0당량) 용액에 가하였다. 1시간 후, 반응물을 무수 디클로로메탄(10㎖) 및 트리스-(2-아미노에틸) 아민 폴리스티렌 수지(0.907g, 3.07mmol, 6.8당량)로 희석시키고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 석유 에테르와 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(170mg, 73%); 1H NMR (700 MHz, CDCl3) d 1.16-1.27 (6H, m), 2.79-2.55 (1H, m), 2.90 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 7.67-7.92 (3H, m), 5.61 (1H, dd), 7.72 (1H, t), 7.52 (1H, t), 8.02 (1H, d), 8.37 (1H, d); M+H 725.5.
실시예 2
3a-플루오로메틸-2-나프탈렌-1-일-6,6a-디하이드로-3aH-푸로[3,2-d]옥사졸-5-온(I-2)
방법 A에 따라 5-플루오로-3-[(나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-7-옥소-펜탄산으로부터 제조하였다(270mg, 93%); 백색 고체; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 3.10 (1H, d), 3.20 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 5.18 (1H, d), 7.53-7.60 (2H, m), 7.67 (1H, t), 7.93 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.17 (1H, d), 9.17 (1H, d); 13C NMR (101 MHz, CDCl3, 양성자 디커플링됨) d 35.7, 69.9, 80.7, 82.2, 125.0, 126.3, 126.9, 128.7, 129.2, 130.7, 131.3, 137.0, 137.1, 173.0; 19F NMR (376 MHz, CDCl3, 양성자 디커플링됨) δ -232.5; M+H 286.7.
실시예 3
(S,S,S)-7-클로로-2-{1-[5-옥소-3a-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시메틸)-3a,5,6,6a-테트라하이드로-푸로[3,2-d]옥사졸-2-일]-프로필}-2H-이소퀴놀린-1-온(I-3)
방법 A에 따라 (S)-3-[2-(7-클로로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티릴아미노]-7-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산으로부터 제조하였다(122mg, 63%); 백색 고체; IR (고체) 1795, 1659, 1616, 1586, 1509, 1785, 1093, 939, 827 cm-1; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) d 0.98 (3H, t), 1.99-2.05 (1H, m), 2.25-2.30 (1H, m), 2.92 (1H, d), 3.15 (1H, dd), 7.59 (2H, dd), 7.99 (1H, d), 5.92-5.95 (1H, m), 6.66 (1H, d), 6.87-6.89 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 8.72 (1H, brd d); 13C NMR (101 MHz, CDCl3, 양성자 디커플링됨) d 9.3, 23.6, 33.6, 51.8, 67.7, 72.0, 100.0 (t), 105.7, 111.7, 126.0, 126.7, 126.8, 127.0, 132.28, 132.7, 139.5 (dd), 175.3 (dd), 160.2, 163.9, 171.1; 19F NMR (376 MHz, CDCl3, 양성자 디커플링됨) d -170.21 (q), -170.37 (q), -158.10 (q), -158.60 (q); M+H 525.2, M-H 523.2.
실시예 4
(S,S,S)-(2-옥소-1-{1-[5-옥소-3a-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시메틸)- 3a,5,6,6a-테트라하이드로-푸로[3,2-d]옥사졸-2-일]-프로필}-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스테르(I-4)
방법 A에 따라 (S,S)-3-[2-(3-메톡시카보닐아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-7-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산으로부터 제조하였다(38mg, 80%); 백색 고체; IR (고체) 1803, 1726, 1677, 1603, 1516, 1790, 1209, 1091, 937 cm-1; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ.0.96 (3H, t), 1.97-2.03 (1H, m), 2.22-2.03 (1H, m), 2.90 (1H, dd), 3.17 (1H, dd), 3.80 (3H, s), 7.59 (2H, dd), 7.97 (1H, d), 5.79-5.82 (1H, m), 6.31 (1H, t), 6.83-6.91 (2H, m), 7.79 (1H, brd s), 8.02 (1H, brd d); 13C NMR (101 MHz, CDCl3, 양성자 디커플링됨) δ.10.7, 27.9, 37.7, 52.8, 57.3, 68.6, 73.3, 101.3 (t), 107.7, 112.6, 120.1, 125.7, 129.9, 157.7, 157.5, 167.7, 172.2; 19F NMR (376 MHz, CDCl3, 양성자 디커플링됨) δ.-138.95 (q), -157.33 (a); MHz 517.7, M-H 512.3
실시예 5
(S,S,S)-N-(2-3급 부틸-페닐)-N'-{1-[5-옥소-3a-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시메틸)-3a,5,6,6a-테트라하이드로-푸로[3,2-d]옥사졸-2-일]-에틸}-옥살아미드(I-5)
방법 A에 따라 (S,S)-3-{2-[(2-3급 부틸-페닐아미노옥살릴)-아미노]-프로피 오닐아미노}-7-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산으로부터 제조하였다(159mg, 65%); 백색 고체; IR (고체) 1808, 1675, 1518, 1793, 1779, 1100, 971, 760 cm-1; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) d 1.77 (9H, s), 1.58 (3H, d), 2.90 (1H, brd dd), 3.12-3.19 (1H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 7.80-7.86 (1H, m), 7.98 (1H, t), 6.87-6.93 (1H, m), 7.20 (1H, t), 7.28-7.32 (1H, m), 7.75 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.06 (1H, brd s), 9.57 (1H, brd d); 13C NMR (101 MHz, CDCl3, 양성자 디커플링됨) δ.18.6, 18.7, 31.0, 37.7, 37.8, 77.7, 77.5, 68.3, 68.5, 73.2, 73.7, 101.3, 101.6, 113.1, 127.3, 126.5, 127.1, 127.7, 137.7, 160.3; 19F NMR (376 MHz, CDCl3, 양성자 디커플링됨) δ.-138.90 (dq), -157.22 (dq); M+H 552.5, M-H 550.7.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112008014425929-PCT00028
    위의 화학식 I에서,
    R1은 H, R4, 할로알킬, CHN2, CH2Cl, CH2F, -CH2OPO(R4)2, -CH2OPO(OR4)2 또는 -C1-2알킬-R3-R4이고,
    R2는 카스파제 억제제의 P4-P3-P2, P3-P2 또는 P2 잔기이고,
    R3은 -O-, -NH-, -NR4-, -S- 또는 -O(C=O)-이고,
    R4는 C1 -12 지방족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10지환족, -(C1 - 6알킬)-C6 - 10아릴, -(C1 - 6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(C1 - 6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴) 또는 -(C1 - 6알킬)-C3 -10지환족(여기서, R4 그룹은 0 내지 5개의 J 및 0 내지 2개의 J2로 임의로 치환된다)이거나, 2개 의 R4 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께, 0 내지 5개의 J 및 0 내지 2개의 J2로 임의로 치환된 3 내지 8원 일환식 또는 8 내지 12원 이환식 환을 형성하고,
    J는 할로겐, -OR', -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)N(R')2, -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NR')N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2 또는 -P(O)(H)(OR')이고,
    J2는 =NR', =N(OR'), =O 또는 =S이고,
    R'은 H, C1 -12 지방족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3 - 10지환족, -(C1 - 6알킬)-C6 - 10아릴, -(C1 - 6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(C1 - 6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴) 또는 -(C1 - 6알킬)-C3 - 10지환족이고,
    R'은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, CF3, 할로겐, NO2, OCF3, CN, OH, O(C1 - 6알 킬), NH2, N(C1 - 6알킬), N(C1 - 6알킬)2, C(=O)CH3, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 1회 차단된 C1 - 6알킬로 임의로 0 내지 5회 치환(여기서, 각각의 C1 - 6알킬은 치환되지 않는다)되며,
    달리 지시하지 않는 한, 적합한 원자가를 갖는 어떠한 그룹이라도 0 내지 5개의 J 및 0 내지 2개의 J2로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 카스파제 억제제의 P4-P3-P2, P3-P2 또는 P2 잔기가 C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 다음 구조 중의 하나로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인, 화학식 I의 화합물.
    Figure 112008014425929-PCT00029
    Figure 112008014425929-PCT00030
    Figure 112008014425929-PCT00031
    Figure 112008014425929-PCT00032
    Figure 112008014425929-PCT00033
    Figure 112008014425929-PCT00034
    Figure 112008014425929-PCT00035
    Figure 112008014425929-PCT00036
    Figure 112008014425929-PCT00037
    Figure 112008014425929-PCT00038
    Figure 112008014425929-PCT00039
    위의 화학식에서,
    n은 0 내지 3이고,
    P3 및 P4는 각각 독립적으로 -(T)p-R이고,
    T는 -CO-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)O-, C(O)NR7-, C(O)NR7NR7-, -C(O)C(O)NR7-, -SO2NR7- 또는 -SO2-이고,
    p는 0 또는 1이고,
    R은 H, C1 -12 지방족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10지환족, -(C1 - 6알킬)-C6 - 10아릴, -(C1 - 6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(C1 - 6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), -(C1 - 6알킬)-벤조(C3 - 10사이클로알킬) 또는 -(C1 - 6알킬)-C3 - 10지환족이고,
    AA, AA2 및 AA3은 각각 독립적으로 아미노산 측쇄이고,
    X는 -N-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CHF-, -CF2-, -C(R11)2-, -C=O- 또는 -C=NOR11-이고,
    X2-X1은 -N(R11)-C(R11)-, -C(R11)2-C(R11)-, -C(R11)2-N-, -N=C-, -C(R11)=N-, -C(R11)=C-, -C(=O)-N- 또는 -C(=O)-C(R11)-이고,
    A2는 O, S 또는 H2이고,
    Y는 N 또는 CR8이고,
    Ar은 임의로 치환된 C6 -10 아릴 또는 임의로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고,
    L은 R7, (CH2)nR7, COR7, CO2R7, SO2R7, CON(R7)2 또는 SO2N(R7)2이고,
    G1 및 G3은 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고,
    G2는 원자가 결합, O, S, N 또는 C이고,
    환 W는 0 내지 2개의 이중 결합을 함유하고 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 환으로 임의로 융합되고,
    환 A는 포화 또는 불포화되고 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는, 3원 내지 8원 일환식, 8원 내지 12원 이환식 또는 10원 내지 14원 삼환식 헤테로사이클릴이고,
    환 B는 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 5-7원 헤테로사이클릴이고,
    환 C는 융합 C6 -10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 환이고,
    환 D는 포화 또는 불포화되고 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 일환식, 8원 내지 12원 이환식 또는 10원 내지 14원 삼환식 헤테로사이클릴이고,
    환 Z는 6원 아릴, 5-7원 헤테로아릴, C3 -7 지환족 또는 5-7원 헤테로사이클릴이고,
    R5는 H, 할로, CN, C1 - 12알킬, NH2, -NH(C1 - 12알킬), -NH(C1 - 12알킬)2, OH, -O(C1 -12알킬), -O-(페닐), C1 -12 할로알킬, -O(C1 - 12할로알킬), C6 - 10아릴, -(C1 - 6알킬)-C6 - 10아릴, -C(O)(C1 - 12알킬), -C(O)OH, -C(O)O(C1- 12알킬), -NHC(O)(C1 - 12알킬), -N(C1 - 12알킬)C(O)(C1 - 12알킬), SO2NH2, -S(O)2(C1- 12알킬) 또는 -S(O)2O(C1 - 12알킬)이고,
    R6은 H, R7 또는 (C1 -12 알킬)-(C=O)R7이고,
    R7은 H, C1 -12 지방족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3 - 10지환족, -(C1 - 6알킬)-C6 - 10아릴, -(C1 - 6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(C1 - 6알킬)-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), -(C1 - 6알킬)-벤조(C3 - 10사이클로알킬) 또는 -(C1 - 6알킬)-C3 - 10지환족이거나,
    R6과 R7은 이들이 결합된 원자(들)와 함께 포화되거나 불포화되고 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 일환식, 8원 내 지 12원 이환식 또는 10원 내지 14원 삼환식 환을 형성하고,
    R8은 H, CF3, 할로겐, NO2, OCF3, CN, OR7 또는 R7이고,
    R9는 H, CF3, 할로겐, OCF3, SR11, CN, C6 - 10아릴, C5 -10 헤테로아릴, -O-(페닐) 또는 -S-(페닐)이고,
    R10은 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자로 임의로 차단된 C1 -6 알킬이고,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이거나,
    R11과 R12는 이들이 결합된 원자들과 함께, O, N 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 환을 형성하고,
    R13은 H, C1 -6 지방족, F2, CN, C6 - 10아릴이거나, Ar에 결합되어 Ar에 융합된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 불포화 또는 부분 포화 5원 또는 6원 환을 형성하고,
    R14는 R, OR7 또는 N(R7)2이고,
    R15는 R7, NR7, OR7 또는 2-t-부틸페닐이고,
    R16은 H, R7, -(C1 - 6알킬)-NR6R7, -(C1 - 6알킬)-OR7, -(C1 - 6알킬)-NHCOR7, -(C1 - 6알킬)-NC(=NH)NH2, -(C1 - 6알킬)-NHCO2R7, -(C1 - 6알킬)-SR7, -(C1 - 6알킬)-OR7, -(C1 - 6알킬)-사이클로알킬이거나, 2개의 R16은 함께 3원 내지 6원 카보사이클을 형성하고,
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1 - 6지방족, C6 - 14아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이거나, R17과 R18은 이들이 결합된 원자(들)와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고,
    R19는 C6 - 10아릴, -(C1 - 6알킬)-C6 - 10아릴, C3 - 10사이클로알킬 또는 벤조 융합된 C3 -10사이클로알킬이거나,
    R19와 AA2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 환 A를 형성한다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 H, R7, 할로알킬, CHN2, CH2Cl, CH2F, -CH2OR4, -CH2SR4, -CH2O(C=O)R4, -CH2OPO(R4)2, -CH2OPO(OR4)2, CH2NHR4 및 CH2N(R4)2로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 H, C1 - 6알킬,
    Figure 112008014425929-PCT00040
    로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure 112008014425929-PCT00041
    인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure 112008014425929-PCT00042
    인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제2항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    T가 -CO- 또는 -SO2-이고,
    R이 H, C1 -12 지방족, C6 - 10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 C3 -10 헤테로 사이클릴인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, T가 -CO-이고, R이 임의로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제2항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, AA, AA2 및 AA3이 각각 독립적으로 C1 -7 알킬인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제9항에 있어서, C1 -7 알킬이 할로, OH, SMe, -C(=O)OH 또는 페닐로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  11. 제2항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, A2가 O인, 화학식 I의 화합물.
  12. 제2항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, G1, G2 및 G3이 C이고, 환 W가 피리돈 환인, 화학식 I의 화합물.
  13. 제2항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 환 A가
    Figure 112008014425929-PCT00043
    또는
    Figure 112008014425929-PCT00044
    (여기서, n은 0 내지 3이다)인, 화학식 I의 화합물.
  14. 제2항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가
    Figure 112008014425929-PCT00045
    로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인, 화학식 I의 화합물.
  15. 제2항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R6과 R7이 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 인다졸, 푸린, 디하이드로피리미딘, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 티아졸, 피롤, 피롤리돈, 피롤린, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르 폴린, 피라진, 피페라진, 카바졸, 페노티아진, 페녹사진, 페난트리딘, 디하이드로페난트리딘, 아크리딘, 디하이드로아크리딘, 퀴놀리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 신놀린, 디하이드로신놀린, 페나진, 디하이드로페나진, 퀴녹살린, 디하이드로퀴녹살린, 프탈라진, 1,8-나프티리딘, 디하이드로나프티리딘, 테트라하이드로나프티리딘, 프테리딘, 퀴누클리딘, β-카볼린, 피리도[7,3-b]인돌, 2,3,9-트리아자플루오렌, 9-티아-2,10-디아자안트라센, 3,6,9-트리아자플루오렌 및 티에노-[3,2-b]피롤로부터 선택된 환을 형성하는, 화학식 I의 화합물.
  16. 제2항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R6과 R7이, 이들이 결합된 탄소원자 또는 원자들과 함께,
    Figure 112008014425929-PCT00046
    로부터 선택된 환을 형성하는, 화학식 I의 화합물.
  17. 제2항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 할로, CH3, CF3, CN, OCH3, OCF3 및 NR11R12로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환인, 화학식 I의 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 표 2의 화합물로부터 선택된, 화학식 I의 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물(a) 및
    약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클(b)을 포함하는 약제학적 조성물.
  20. IL-1 매개 질환, 세포사멸 매개 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 자가염증성 질환, 파괴성 골 장애, 증식 장애, 감염 질환, 퇴행성 질환, 세포사와 관련된 질환, 과도한 음주 질환, 바이러스 매개 질환, 망막 장애, 포도막염, 염증성 복막염, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 류머티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그래이브스 병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중성백혈구감소증, 저혈소판증, 만성 활성 간염, 중증 근육무력증, 염증성 장 질환, 크론 병, 건선, 아토피 피부염, 흉터형성, 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부, 화상 후의 장기 세포사멸, 골다공증, 백혈병 및 관련 장애, 골수형성이상 증후군, 다발 골수종 관련 골 장애, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이 흑색종, 카포시 육종, 다발 골수종, 출혈 쇼크, 패혈증, 패혈 쇼크, 화상, 세균성 이질, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 케네디 병, 프리온 질환, 뇌 허혈, 간질, 발작, 심근 허혈, 급성 및 만성 심장병, 심근 경색증, 울혈 심장 기능상실, 죽상경화증, 심장 동맥 우회술, 척수성 근 위축증, 근 위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모, 발작 으로 인한 신경계 손상, 궤양성 대장염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열병, 뎅기열, 일본 뇌염, 다양한 간 질환 형태, 신장 질환, 다낭 신장 질환, 헬리코박터 파일로리 관련 위 및 십이지장 궤양 질환, HIV 감염, 결핵, 수막염, 독성 표피 괴사용해, 천포창, 먹클-웰스 증후군, 가족성 한냉 담마진, 가족성 지중해열, 만성 유아 신경 피부관절 증후군 및 혈관 증후군, 신생아 다기관 염증성 질환, TFR1 관련 주기성 증후군 또는 과IgD 주기성 열 증후군(HIDS) 환자에게 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제19항에 따르는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, IL-1 매개 질환, 세포사멸 매개 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 자가염증성 질환, 파괴성 골 장애, 증식 장애, 감염 질환, 퇴행성 질환, 세포사와 관련된 질환, 과도한 음주 질환, 바이러스 매개 질환, 망막 장애, 포도막염, 염증성 복막염, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 류머티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그래이브스 병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중성백혈구감소증, 저혈소판증, 만성 활성 간염, 중증 근육무력증, 염증성 장 질환, 크론 병, 건선, 아토피 피부염, 흉터형성, 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부, 화상 후의 장기 세포사멸, 골다공증, 백혈병 및 관련 장애, 골수형성이상 증후군, 다발 골수종 관련 골 장애, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이 흑색종, 카포시 육종, 다발 골수종, 출혈 쇼크, 패혈증, 패혈 쇼크, 화상, 세균성 이질, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 케네디 병, 프리온 질환, 뇌 허혈, 간질, 발작, 심근 허혈, 급성 및 만성 심장병, 심근 경색증, 울혈 심장 기능상실, 죽 상경화증, 심장 동맥 우회술, 척수성 근 위축증, 근 위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모, 발작으로 인한 신경계 손상, 궤양성 대장염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열병, 뎅기열, 일본 뇌염, 다양한 간 질환 형태, 신장 질환, 다낭 신장 질환, 헬리코박터 파일로리 관련 위 및 십이지장 궤양 질환, HIV 감염, 결핵, 수막염, 독성 표피 괴사용해, 천포창, 먹클-웰스 증후군, 가족성 한냉 담마진, 가족성 지중해열, 만성 유아 신경 피부관절 증후군 및 혈관 증후군, 신생아 다기관 염증성 질환, TFR1 관련 주기성 증후군 또는 과IgD 주기성 열 증후군(HIDS)의 치료방법.
  21. 카스파제 매개 기능 환자에게 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제19항에 따르는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 카스파제 매개 기능 억제방법.
  22. IGIF 또는 IFN-γ 생성 환자에게 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제19항에 따르는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, IGIF 또는 IFN-γ 생성의 감소방법.
  23. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 조성물에 세포를 침지시키는 단계를 포함하는, 세포의 보존방법.
  24. 제23항에 있어서, 세포가
    이식용 장기(a) 또는
    혈액 제제(b) 속에 존재하는, 세포의 보존방법.
  25. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 한 성분으로서 포함하는 면역요법을 사용하는 암의 치료방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물이 추가의 치료제를 포함하는 방법.
  27. 화학식 II의 화합물을 카복실산 활성제 및 적합한 용매로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112008014425929-PCT00047
    화학식 II
    Figure 112008014425929-PCT00048
    위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
    R1 및 R2는 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  28. 제27항에 있어서, 카복실산 활성제가 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA)인, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
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