KR20020025959A - 카스파제 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

카스파제 억제제 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20020025959A
KR20020025959A KR1020027000995A KR20027000995A KR20020025959A KR 20020025959 A KR20020025959 A KR 20020025959A KR 1020027000995 A KR1020027000995 A KR 1020027000995A KR 20027000995 A KR20027000995 A KR 20027000995A KR 20020025959 A KR20020025959 A KR 20020025959A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
disease
optionally substituted
compound
compounds
ring
Prior art date
Application number
KR1020027000995A
Other languages
English (en)
Inventor
골렉줄리안
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20020025959A publication Critical patent/KR20020025959A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 카스파제 억제제를 제공한다. 당해 화합물은 포유류에서 카스파제 매개된 질환을 치료하는 데 유용하다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A 환은 임의로 치환된 피페리딘, 테트라하이드로퀴놀린 또는 테트라하이드로이소퀴놀린 환이고,
R1은 수소, CHN2, R 또는 -CH2Y이며,
R은 지방족 그룹, 아릴 그룹, 아르알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
Y는 전기음전성 이탈 그룹이며,
R2는 CO2H, CH2CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 등입체성계이고,
Ar은 임의로 치환된 아릴 그룹이며,
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, F2, CN 또는 아릴이거나, Ar에 결합되어 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 불포화되거나 부분 포화된 5원 또는 6원 융합 환을 형성한다.

Description

카스파제 억제제 및 이의 용도 {Caspase inhibitors and uses thereof}
본원은 2000년 5월 23일자로 출원된 미국 가특허원 제60/206,362호와 2000년 7월 10일자로 출원된 미국 가특허원 제60/217,006호의 이익을 청구한다.
발명의 기술분야
본 발명은 약제화학 분야에 포함되는 것으로, 세포 아포프토시스(apoptosis) 및 염증을 매개하는 카스파제를 억제하는 신규한 화합물 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하여 카스파제 활성이 관여하는 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
발명의 기술분야
아포프토시스, 즉 프로그래밍된 세포사는 유기체가 원치않는 세포를 제거하는 주요한 메카니즘이다. 아포프토시스의 비정상적인 조절, 즉 과도한 아포프토시스 또는 아포프토시스 기능부전은 암, 급성 염증 장애 및 자가면역 장애, 허혈성 질환 및 몇몇 신경퇴행성 장애와 같은 다수의 질환과 관련된다[참조; Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis et al., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663].
카스파제는 아포프토시스와 세포 분열의 시그널링(signaling) 경로에서 중요한 매개체인 시스테인 프로테아제 효소의 일원이다[참조; Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103]. 이러한 시그널링 경로는 세포 유형 및 자극에 따라 달라지지만, 모든 아포프토시스 경로는 주요 단백질의 단백질 분해를 야기시키는 통상의 효과기(effector) 경로에 집중되는 것으로 보인다. 카스파제는 시그널링 경로의 효과기 단계와 이의 개시에서의 업스트림(upstream) 둘 다에 관련된다. 개시에 관련되는 업스트림 카스파제는 활성화되어, 아포프토시스의 후반기에 관련되는 다른 카스파제를 활성화시킨다.
최초 동정된 카스파제인 카스파제-1은 인터루킨 전환효소, 즉 "ICE"로서도 공지되어 있다. 카스파제-1은 Asp-116과 Ala-117 사이의 인터루킨-1β("pIL-1β")의 특수한 개열에 의해 전구체 pIL-1β를 프로-염증성 활성 형태로 전환시킨다. 카스파제-1 이외에 11개의 다른 공지된 사람 카스파제도 있으며, 이들은 모두 아스파르틸 잔기에서 특수하게 개열된다. 이들은 또한 개열 위치의 N-말단 측쇄 상에 4개 이상의 아미노산 잔기를 엄격하게 필요로 하는 것으로 관찰되었다.
카스파제는 바람직하거나 주로 인지되어 있는 아미노산 서열에 따라 3가지 그룹으로 분류된다. 카스파제 1, 4 및 5를 포함하는 카스파제 그룹은 개열 부위의 N-말단 측쇄 상의 4위치에 소수성 방향족 아미노산을 선호하는 것으로 나타났다. 카스파제 2, 3 및 7을 포함하는 또 다른 그룹은 개열 부위의 N-말단 측쇄 상의 1위치와 4위치 둘 다에서 아스파르틸 잔기, 바람직하게는 Asp-Glu-X-Asp 서열을 인지한다. 카스파제 6, 8, 9 및 10을 포함하는 제3 그룹은 주요 인지 서열에 다수의 아미노산을 허용하지만, 4위치에 발린 및 루신과 같은 분지화된 지방족 측쇄를 갖는 잔기를 선호하는 것으로 보인다.
카스파제는 또한 이들의 인지 기능에 따라 분류된다. 제1 아과(subfamily)는 카스파제-1(ICE), 4 및 5로 이루어진다. 이들 카스파제는 프로-염증성 사이토킨 프로세싱에 관련되므로 염증에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 이러한 종류 중에 가장 연구가 많이 이루어진 효소인 카스파제-1은 단백질 분해성 개열에 의해 IL-1β를 활성화시킨다. 따라서, 이들 효소는 염증 반응에 있어서 중요한 역할을 한다. 카스파제-1은 또한 항원 제시(antigen presentation), T-세포 활성 및 세포 유착을 조정하는 주요 면역조절제인 인터페론 감마의 생성을 자극하는 주요 인자(IGIF 또는 IL-18)를 유도하는 인터페론 감마의 프로세싱에도 관련된다.
나머지 카스파제가 제2 아과와 제3 아과를 구성한다. 이들 효소는 아포프토시스를 야기시키는 세포내 시그널링 경로에 있어서 매우 중요하다. 한가지 아과는 플라스마 막으로부터의 시그널의 변환을 포함하여 세포소멸 경로에서 개시 단계에 관련되는 효소로 이루어진다. 이러한 아과의 구성원으로는 카스파제-2, 8, 9 및 10이 포함된다. 효과기 카스파제 3, 6, 및 7로 이루어진 다른 아과는 전신 쇠약 및 아포프토시스에 의한 세포사를 야기시키는 최종 다운스트림(downstream) 개열 단계에 관련된다. 업스트림 시그널 변환에 관여하는 카스파제는 다운스트림 카스파제를 활성화시켜 DNA 치유 메카니즘을 무력하게 하고 DNA를 분해시키며 세포 골격을 파괴하여 최종적으로 세포를 분해시킨다.
카스파제에 의해 주로 인지되는 4개의 아미노산 서열에 대한 지식을 사용하여 카스파제 억제제를 고안하였다. CH3CO-[P4]-[P3]-[P2]-CH(R)CH2CO2H의 구조(여기서, P2 내지 P4는 최적 아미노산 인지 서열을 나타내고, R은 카스파제 시스테인 설프하이드릴에 결합 가능한 알데히드, 니트릴 또는 케톤이다)를 갖는 가역성 테트라펩타이드 억제제를 제조하였다[참조; Rano and Thornberry, Chem. Biol. 4, 149-155(1997); Mjalli et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 2689-2692(1993); Nicholson et al., Nature 376, 37-43(1995)]. 유사한 테트라펩타이드 인지 서열을 기본으로 하는 비가역성 억제제가 제조되었으며, 여기서 R은 아실옥시메틸케톤 -COCH2OCOR'이다. R'의 예로는 임의로 치환된 페닐, 예를 들면, 2,6-디클로로벤조일옥시이고, R은 COCH2X(여기서, X는 F 또는 Cl과 같은 이탈 그룹이다)이다[참조; Thornberry et al., Biochemistry 33, 3934(1994); Dolle et al., J. Med. Chem. 37, 563-564(1994)].
세포 아포프토시스의 증가와 관련된 각종 포유류 질환 상태를 치료하기 위한 카스파제 억제제의 효능이 펩타이드성 카스파제 억제제를 사용하여 입증되었다. 예를 들면, 설치류 모델에서 카스파제 억제제가 심근경색 후의 경색 크기를 감소시키고 심근세포 아포프토시스를 억제하며, 발작으로부터 야기되는 장애 용적과 신경학적 결손을 줄여주고, 외상성 뇌손상에서 외상후 아포프토시스와 신경성 결손을 감소시키며, 전격성 간 파괴를 치료하는데 효과적이고, 내독소 쇼크 후의 생존률을 향상시키는 것으로 나타났다[참조; Yaoita et al., Circulation, 97, 276(1998); Endres et al., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 18, 238(1998); Cheng etal., J. Clin. Invest., 101, 1992(1998); Yakovlev et al., J. Neuroscience, 17, 7415(1997); Rodriquez et al., J. Exp. Med., 184, 2067(1996); Grobmyer et al., Mol. Med., 5, 585(1999)].
일반적으로, 상기한 펩타이드성 억제제는 일부 카스파제 효소에 대해 매우 효능이 있다. 그러나, 이러한 효능이 항상 아포프토시스의 세포 모델에 반영되는 것은 아니다. 또한, 펩타이드 억제제는 통상적으로 불량한 경구 흡수, 불량한 안정성 및 급속한 대사와 같은 바람직하지 못한 약리학적 특성을 특징으로 한다[참조; Plattner and Norbeck, in Drug Discovery Technologies, Clark and Moos, Eds.(Ellis Horwood, Chichester, England, 1990)].
테트라펩타이드성 및 트리펩타이드성 카스파제 억제제의 바람직하지 못한 약리학적 특성이 카스파제의 천연 및 비천연 아미노산 디펩타이드성 억제제의 개발을 야기시켰다.
제WO 91/15577호와 제WO 93/05071호에는 화학식 Z-Q2-Asp-Q1의 펩타이드 ICE 억제제[여기서, Z는 N-말단 보호 그룹이고, Q2는 0 내지 4개의 아미노산이며, Q1은 전기음전성(electronegative) 이탈 그룹이다]가 기재되어 있다. 그러나, 제WO 91/15577호에는 단지 이들 화합물이 카스파제-1에 대해 활성을 나타내는 것으로 보고되고 있지만 다른 카스파제에 대한 활성에 대해서는 보고되어 있지 않다.
제WO 99/18781호에는 화학식의 디펩타이드 카스파제 억제제[여기서, R1은 N-말단 보호 그룹이고, AA는 천연 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이며, R2는 H 또는 CH2R4(여기서, R4는 전기음전성 이탈 그룹이다)이고, R3은 알킬 또는 H이다]가 기재되어 있다.
제WO 99/47154호에는 화학식의 디펩타이드 카스파제 억제제(여기서, R1은 N-말단 보호 그룹이고, AA는 비천연 α-아미노산 또는 β-아미노산 잔기이며, R2는 임의로 치환된 알킬 또는 H이다)가 기재되어 있다.
제WO 00/61542호에는 화학식의 디펩타이드 아포프토시스 억제제[여기서, R1은 임의로 치환된 알킬 또는 수소 그룹이고, R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며, Y는 천연 또는 비천연 아미노산 잔기이고, R3은 알킬, 포화된 카보사이클릭, 부분 포화된 카보사이클릭, 아릴, 포화된 헤테로사이클릭, 부분 포화된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹(여기서, 이들 그룹은 임의로 치환된다)이며, X는 O, S, NR4또는 (CR4R5)n(여기서, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, n은 0, 1, 2 또는 3이다)이거나, X가 NR4인 경우, R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 포화된 헤테로사이클릭, 부분 포화된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹(여기서, 이들 그룹은임의로 포화된다)을 형성하거나, X가 CR4R5인 경우, R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 포화된 카보사이클릭, 부분 포화된 카보사이클릭, 아릴, 포화된 헤테로사이클릭, 부분 포화된 헤테로사이클릭 또는 산소 함유 헤테로아릴 그룹(여기서, 이들 그룹은 임의로 치환된다)을 형성하며, 단 X가 O인 경우, R3은 치환되지 않은 벤질 또는 t-부틸이 아니고, X가 CH2인 경우, R3은 H가 아니다]가 기재되어 있다.
다수의 카스파제 억제제가 보고되었지만, 이들이 치료학적으로 유용한 적합한 약리학적 특성을 갖는지의 여부에 대해서는 불명확하다. 따라서, 생체내에서 아포프토시스를 효과적으로 억제하는 효능있고 안정하며 막을 통과하는 소분자 카스파제 억제제가 계속적으로 요구되고 있다. 이러한 화합물은 카스파제 효소가 작용하는 상기한 질환을 치료하는 데 매우 유용할 것이다.
발명의 요지
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적 조성물이 카스파제 및 세포 아포프토시스의 억제제로서 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 화학식 I을 나타낸다.
위의 화학식 I에서,
A 환은 임의로 치환된 피페리딘, 테트라하이드로퀴놀린 또는 테트라하이드로이소퀴놀린 환이고,
R1은 수소, CHN2, R 또는 -CH2Y이며,
R은 지방족 그룹, 아릴 그룹, 아르알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
Y는 전기음전성 이탈 그룹이며,
R2는 CO2H, CH2CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 등입체성계(isostere)이고,
Ar은 임의로 치환된 아릴 그룹이며,
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, F2, CN 또는 아릴이거나, Ar에 결합되어 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 불포화되거나 부분 포화된 5원 또는 6원 융합 환을 형성한다.
본 발명의 화합물은 아포프토시스 세포 모델에서 우수한 효능을 가지며 광범위한 카스파제 표적 전반에 걸쳐 강력한 억제 특성을 나타낸다. 또한, 이들 화합물은 이들의 효능으로 인해 개선된 세포 투과성과 약력학적 특성을 나타내며 카스파제가 관여하는 질환에 대해 개선된 효능을 나타내는 것으로 기대된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 카스파제 억제제로서 특히 효과적인 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 제공한다. 본 발명은 또한 포유류에서 카스파제 매개된 질환을 치료하기 위해 당해 화합물을 사용하는 방법을 제공하기도 한다. 화합물은 화학식 I을 갖는다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A 환은 임의로 치환된 피페리딘, 테트라하이드로퀴놀린 또는 테트라하이드로이소퀴놀린 환이고,
R1은 수소, CHN2, R 또는 -CH2Y이며,
R은 지방족 그룹, 아릴 그룹, 아르알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
Y는 전기음전성 이탈 그룹이며,
R2는 CO2H, CH2CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 등입체성계이고,
Ar은 임의로 치환된 아릴 그룹이며,
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, F2, CN 또는 아릴이거나, Ar에 결합되어0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 불포화되거나 부분 포화된 5원 또는 6원 융합 환을 형성한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한 다음의 정의가 적용된다. 본원에서 사용되는 "지방족"이라는 용어는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 직쇄 또는 측쇄 C1-C12탄화수소를 의미한다. 지방족 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹 및 이의 조합, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다. "지방족"이라는 용어는 "카보사이클릭" 그룹을 포함한다. 단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 탄소수가 1 내지 12인 직쇄 및 측쇄 둘 다를 나타낸다. 알킬이라는 용어가 아르알킬 또는 헤테로아르알킬에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 경우, 알킬 부분의 탄소수는 바람직하게는 1 내지 6이다.
"할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. "헤테로원자"라는 용어는 질소, 산소 또는 황을 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 그룹 및 5 내지 14개의 원자를 갖는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로방향족 그룹을 나타낸다. 이러한 그룹으로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로푸라닐, 프탈리미디닐, 테트라졸릴 및 크로마닐이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릭 그룹"이라는 용어는 하나 이상의 헤테로원자와 3 내지 8개의 환 크기를 갖는 포화 및 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 이러한 그룹으로는 아지라닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 트리티아닐, 퀴누클리디닐, 옥세파닐 및 티에파닐이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
"카보사이클릭 그룹"이라는 용어는 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹에 융합될 수 있는 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 환 시스템을 나타낸다. 예로는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 인다닐 및 테트라하이드로나프틸 등이 포함될 수 있다.
지방족, 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 적당한 치환체의 예로는 할로겐, -R, -OR, -OH, -SH, -SR, 보호된 OH(예를 들면, 아실옥시), 페닐(Ph), 치환된 Ph, -OPh, 치환된 -OPh, -NO2, -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -MHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(O)2R, -SONH2, -S(O)R, -SO2NHR, -NHS(O)2R, =O, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R 또는 =NR(여기서, R은 지방족 그룹 또는 치환된 지방족 그룹이다)이 포함된다.
헤테로사이클릭 환 상의 치환 가능한 질소가 임의로 치환될 수 있다. 질소 상의 적당한 치환체로는 R, COR, S(O)2R 및 CO2R(여기서, R은 지방족 그룹 또는 치환된 지방족 그룹이다)이 포함된다.
질소 및 황은 산화된 형태로 존재할 수 있으며, 질소는 4급화된 형태로 존재할 수 있다.
"전기음전성 이탈 그룹"이라는 용어는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 정의를 나타낸다[참조; March,Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992]. 전기음전성 이탈 그룹의 예로는 할로겐(예를 들면, F, Cl, Br, I), 아릴- 및 알킬-설포닐옥시 그룹, 트리플루오로메탄설포닐옥시, OR, SR, -OC=O(R), -OPO(R4)(R5)(여기서, R은 지방족 그룹, 아릴 그룹, 아르알킬 그룹, 카보사이클릭 그룹, 알킬 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클릭 그룹이거나 알킬 헤테로사이클릭 그룹이고, R4와 R5는 독립적으로 R 또는 OR로부터 선택된다)가 포함된다.
R2그룹이 에스테르 또는 아미노 형태로 존재할 경우, 본 발명의 화합물은 활성 카스파제 억제제인 상응하는 카복실산으로 대사적으로 개열된다. 이들이 대사적으로 개열되기 때문에, 에스테르 또는 아미드 그룹의 명확한 특성은 본 발명의 실시에 있어 중요하지 않다. R2그룹의 구조는 비교적 간단한 디에틸 아미드에서부터 스테로이드형 에스테르에 이르기까지 다양할 수 있다. R2카복실산의 에스테르의 예로는 C1-6알킬 또는 C3-10사이클로알킬과 같은 C1-12지방족, 페닐과 같은 알릴, 벤질 또는 펜에틸과 같은 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 적합한 R2헤테로사이클릴 환의 예로는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환, 예를 들면, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
R2카복실산의 아미드는 1급, 2급 또는 3급일 수 있다. 아미드 질소상의 적당한 치환체로는 R2에스테르 알콜 부분에서 상기한 지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 또란, 그외의 프로드럭(prodrug)이 본 발명의 범위 내에 포함된다[참조; Bradley D. Anderson, "Prodrugs for Improved CNS Delivery" in Advanced Drug Delivery Reviews(1996), 19, 171-202].
카복실산 및 에스테르의 등입체성계 또는 생물학적 등입체성계(bioisostere)는 모 카복실산 또는 모 에스테르와 유사한 생물학적 특성을 갖는 신규한 화합물을 만들어내는 원자 또는 원자 그룹의 교환에 의해 생성된다. 생물학적 등입체성계적 치환은 물리화학적으로 또는 위상학적으로 배치될 수 있다. 카복실산의 등입체성계 치환의 예로는 CONHSO2(알킬), 예를 들면, CONHSO2Me가 있다.
R2가 CO2H 또는 CH2CO2H인 본 발명의 화합물, 각각 γ-케토산 또는 δ-케토산은 개환 형태(a) 또는 폐환된 헤미케탈 형태(b)(γ-케토산의 경우, y는 1이고, δ-케토산의 경우, y는 2이다)로서 용액 중에 존재할 수 있다. 본원에서 이성체 형태에 대한 표현은 그밖의 이성체들도 포함한다.
또한, 본 발명의 몇몇 화합물들은 토토머(tautomer) 형태 또는 수화된 형태로 존재할 수도 있다는 것은 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이며, 이러한 모든 형태의 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 당해 구조의 모든 입체화학적 형태, 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R배위 및 S배위도 포함한다. 따라서, 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 본 발명의 에난티오머 혼합물 및 부분입체이성체 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소-풍부 원자가 존재하는 점에서만 상이한 화합물도 포함한다. 예를 들면, 수소가 이중 수소 또는 삼중 수소로 대체되거나 탄소가13C-풍부 탄소 또는14C-풍부 탄소로 대체된 것을 제외하고는 상기한 구조와 동일한 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
제WO 91/15557호, 제WO 99/47154호 및 제WO 00/61542호에 총체적으로 상세하게 기재되어 있는 다수의 디펩타이드성 ICE/카스파제 억제제를 후술하는 효소적 분석 및 세포-기본 분석에 의해 카스파제에 대한 활성을 시험한다. 신규한 화학식 I의 화합물은 놀랍게도 상기한 억제제에 비해 보다 우수한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
A 환이 임의로 치환된 피페리딘 환인 본 발명의 화합물은 화학식 Ia를 나타낸다.
A 환이 임의로 치환된 테트라하이드로퀴놀린 환인 본 발명의 화합물은 화학식 Ib를 나타낸다.
A 환이 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 환인 본 발명의 화합물은 화학식 Ic를 나타낸다.
A 환은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 적당한 A 환 치환체의 예로는 할로겐, -R, -OR, -OH, -SR, 보호된 OH(예를 들면, 아실옥시), 페닐(Ph), 치환된 Ph, -OPh, 치환된 -OPh, -NO2, -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(O)2R, -SONH2, -S(O)R, -SO2NHR, -NHS(O)2R, =O, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R 또는 =NR(여기서, R은 지방족 그룹 또는 치환된 지방족 그룹이다)이 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음의 구조 중의 하나 이상, 바람직하게는 다음의 구조를 모두 갖는 화학식 I의 화합물이다:
(a) R1이 할로메틸 그룹, 바람직하게는 CH2F이고,
(b) R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 등입체성계이며,
(c) R3이 수소, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬, 보다 바람직하게는 CF3또는 C2F5이고,
(d) Ar이 임의로 치환된 아릴, 보다 바람직하게는 임의로 치환된 페닐이다.
구체적인 화합물의 예를 다음의 표 1에 도시한다.
본 발명의 화합물은 하기 일반적인 반응식 및 하기 제조 실시예에 예시된 바와 같이, 일반적으로 유사한 화합물에 대하여 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된방법으로 제조할 수 있다.
상세한 설명 : (a) TFA 또는 KOH/MeOH; (b) EDC/DMAP/HOBt; (c) 데쓰-마르틴(Dess-Martin) 페리오디난; (d) TFA/DCM
상기 반응식 1에서, 출발 물질인 카바메이트 에스테르(2)(여기서, R은 모든 적합한 유기 라디칼이다)은 상응하는 알콜인 ArCH(OH)-R3및 피페리딘-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실산의 상응하는 에스테르 간의 카바모일화 반응에 의해 용이하게 수득된다. 이러한 카바메이트 형성 반응에서는 일반적으로 포스포겐 또는 이의 등가물이 사용되며, 이는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다(즉, 아민으로부터의 중간체 카바모일 클로라이드의 형성에 이은 알콜과의 반응; 또는 알콜로부터의 중간체 클로로포르메이트의 형성에 이은 아민과의 반응; 또는 알콜로부터의 중간체 클로로포르메이트의 형성에 이은 아민과의 반응).카바메이트 에스테르(2)는 염기를 사용하거나, 에스테르가 t-부틸인 경우, 트리플루오로아세트산을 사용하여 가수분해시킨다. 이어서, 산(3)을 아미노 알콜(4)과 커플링(coupling)시킨다. R1과 R2의 성질에 따라, 아미노 알콜 대신에 아미노 케톤을 사용할 수 있으며, 이 경우에는 후속적인 산화 단계가 필요치 않다. R1이 CH2F인 플루오로메틸 케톤의 경우, 아미노 알콜(4)을 문헌[참조; Revesz et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9693]의 방법에 따라 수득할 수 있다. 최종적으로 화학물(5) 중의 하이드록실을 산화시키고 화합물을 R2의 성질에 따라 적절하게 처리한다. 예를 들면, 생성물(I)에서 R2가 카복실산이어야 한다면, 아미노 알콜(4) 중의 R2가 에스테르인 것이 바람직하며, 반응식의 최종 단계는 산 또는 염기-촉매된 탈보호 반응이다.
본 발명의 화합물은 카스파제를 억제시키기 위해 고안된 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물에 대해 카스파제 활성, 아포프토시스 및 직접적인 IL-1β 방출을 억제하는 이들의 효능을 분석할 수 있다. 각각의 활성에 대한 분석법은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 아래 시험 부분에서 상세하게 설명된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기한 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 이러한 조성물에 사용되는경우, 염은 무기 산 또는 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것이 바람직하다. 이러한 산으로부터 유도되는 염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기로부터 유도되는 염에는 암모늄염, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들면, 칼슘염 및 마그네슘염), 유기 염기와의 염(예를 들면, 디사이클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민) 및 아미노산(예를 들면, 아르기닌, 리신 등)과의 염이 포함된다.
또한, 염기성 질소 함유 그룹을 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아르알킬 할라이드, 예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제로 4급화시킬 수 있다. 이로써 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 화합물을 적당한 작용기를 부가하여 개질시켜 선택적인 생물학적 특성을 향상시킬 수 있다. 이러한 개질에 대해서는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 제공된 생물학적 시스템(예를 들면, 혈액, 림프계 및 중추신경계)으로의 생물학적 투과를 증가시키고 경구 이용효율을 증대시키며 주사투여할 수 있도록 용해성을 증가시키고 대사를 변경시키며 배설 속도를 변경시키는 것이 포함된다.
이러한 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들면, 사람 혈청 알부민), 완충 물질, 예를 들면, 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 에틸렌 글리콜 및 라놀린)이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 포유류, 바람직하게는 사람에게 약제학적 투여하기 위해 제형화된다.
이러한 본 발명의 약제학적 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 분무에 의해, 국소적으로, 직장내, 비강내, 협측으로, 질내 또는 이식 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 "비경구"라는 용어는 피하, 경피내, 정맥내,근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 초내, 간내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 조성물을 경구투여하거나 정맥내 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 살균 주사용 제제는 수성 또는 유성 현탁제일 수 있다. 이러한 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들면, 트윈(Tween) 80) 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 살균 주사용 제제는 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 살균 주사용 액제 또는 현탁제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 액제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클(vehicle) 및 용매 중에는 물, 링거(Ringer) 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 살균성 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 약제학적으로 허용되는 천연 오일(예: 올리브유 또는 피마자유), 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버젼으로 주사용 제제에 유용하다. 이들 오일 액제 또는 현탁제는 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈 또는 유액 및 현탁액을 포함한 약제학적으로 허용되는 투여형을 제형화하는 데 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 기타의 계면활성제, 예를 들면, 트윈, 스판(Span) 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 그밖의 투여형을 제조하는 데 통상적으로 사용되는 그외의 유화제 또는 생체내 이용효율 향상제가 또한 제형화 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐제, 정제 및 수성 현탁제 및 액제를 포함하지만 이에 국한되지 않는 경구적으로 허용되는 투여형으로 경구투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트도 통상적으로 첨가된다. 캡슐제 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제에는 락토스 및 무수 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁제 경구 용도로 필요한 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 경우에 따라, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장내에서 용융되어 활성 성분을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 안과 질환, 피부 질환 또는 하부 장관 질환을 포함하여, 특히 치료하고자 하는 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우에는 국소투여할 수도 있다. 이러한 각각의 부위 또는 기관에 대하여 적합한 국소 제형이 용이하게 제조된다.
직장 좌제 제형 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장관에 국소적으로 적용할 수 있다. 국소적으로 투여된 경피 패취를 사용할 수도 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적 조성물을 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 연고제로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 또는, 약제학적 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 로션제 또는 크림제로 제형화시킬 수 있다. 적합한 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
안과 용도를 위해, 약제학적 조성물을 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제의 존재 또는 부재하에 등장성의 pH 조절된 살균 염수 중의 미분된 현탁제, 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 살균 염수 중의 현탁제로서 제형화시킬 수 있다. 또는, 안과 용도를 위해 약제학적 조성물을 바셀린과 같은 연고제로 제형화시킬 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강용 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수도 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 생체내 이용효율을 증대시키는 흡수 촉진제, 플루오르화탄소 및/또는 당해 분야에 공지되어 있는 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 액제로서 제조할 수 있다.
상기한 조성물은 IL-1 매개된 질환, 아포프토시스 매개된 질환, 염증 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식 장애, 감염 질환, 퇴행성 질환, 세포사와 관련된 질환, 알콜 과다 섭취 질환, 바이러스성 매개 질환, 포도막염, 염증성 복막염, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그레이브스(Grave's) 병, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 염증성 장 질환, 크론(crohn)병, 건선, 아토피 피부염, 반흔(scarring), 이식편 대 숙주 질환, 기관 이식 거부, 골다공증, 백혈병 및 관련 질환, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종 관련 골 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시(Kaposi) 육종, 다발성 골수종, 출혈성 쇼크, 패혈증, 패혈성 쇼크, 화상, 이질, 알쯔하이머(Alzheimer)병, 파킨슨(Parkinson)병, 헌팅턴(Huntington)병, 케네디(Kennedy)병, 프리온 질환, 대뇌 허혈, 간질, 심근 허혈, 급성 심장 질환 및 만성 심장 질환, 심근 경색, 울혈성 심부전, 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 회로 조성술, 척수 근위축증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 발작으로 인한 신경 손상, 궤양성 대장염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열, 뎅그(dengue) 열 또는 일본 뇌염, 알콜성 간염을 포함한 다양한 형태의 간 질환, 신질환, 폴리엡틱(polyaptic) 신장 질환, H. 유문 관련 위 궤양 질환 및 십이지장 궤양 질환, HIV 감염, 결핵 및 뇌막염과 관련한 치료학적 용도에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 관상 동맥 회로 조성술과 관련된 합병증을 치료하는 데 유용하고 각종 형태의 암 치료용 면역요법의 성분으로도 유용하다.
상기한 조성물에 존재하는 화합물의 양은 실시예에 기재된 분석법으로 측정하여 질환의 중증도 또는 카스파제 활성 및/또는 세포 아포프토시스를 검지 가능한 정도로 감소시키기에 충분해야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 기관 이식 또는 혈액 산물을 보존하는 데 필요한 등의 세포 보존법에서도 유용하다. 카스파제 억제제에 대한 유사한 사용이 문헌[참조; Schierle et al.,Nature Medicine, 1999, 5, 97]에 보고된 바 있다. 당해 방법은 카스파제 억제제를 포함하는 용액으로 보존하여 세포 또는 조직을 치료함을 포함한다. 카스파제 억제제의 필요량은 주어진 세포 유형에 대한 억제제의 효능 및 아포프토시스에 의한 세포사로부터 세포를 보존하는 데 필요한 시간 길이에 따라 좌우된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 또 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 제제로는 조직 혈전융해제, 예를 들면, 기관 플라스미노겐 활성제 및 스트렙토키나제가 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 제2 제제가 사용될 경우, 이를 단독 투여형으로서 투여하거나 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는 단독 투여형의 일부로서 투여할 수 있다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 섭생은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 배설 속도, 약제 혼합물, 치료 담당의의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 경중도를 포함하는 다양한 인자들에 따라 좌우될 것이다. 활성 성분의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물 및 존재할 경우 그외의 치료제에 따라서도 좌우될 것이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 상기한 약제학적으로 허용되는 조성물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하여 상기한 질환 중의 어느 하나를 갖는 포유류를 치료하는 방법을 제공한다. 당해 양태에서 환자가 또 다른 치료제 또는 카스파제 억제제를 투여받을 경우, 이는 단일 투여형 중에 본 발명의 화합물을 함께 함유되거나 단일 투여형으로서 함유될 것이다. 단독 투여형으로서 투여될 경우, 다른 카스파제 억제제 또는 약제를 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하기 전, 투여와 동시에 또는 투여한 후에 투여할 수 있다.
본 발명을 보다 완전하게 이해하기 위해, 다음의 제조 실시예와 시험 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 간주해서는 안된다.
합성 실시예
[3S/R, (2S)]-3-(1-벤질옥시카보닐-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예1)
방법 A :
(S)-피페리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르
0℃에서 디클로로메탄(DCM)(35㎖) 중의 (S)-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(5.0g, 27.8mmol)의 교반 현탁액에 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(10.1㎖, 58.4mmol)을 가한 다음, N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드(7.63g, 30.6mmol)를 가한다. 이들 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜 밤새 교반한다. 잔류물을 DCM으로 희석시켜 1.0M HCl로 세척한다. 유기 층을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고 여과하여 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(7.72g, 100%)로서 수득한다.
방법 B :
(S)-피페리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르
0℃에서 MeOH(75㎖)와 물(38㎖) 중의 (S)-피페리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르(8.0g, 28.8mmol)의 교반 용액에 분말상 KOH(1.78g,31.7mmol)를 가한다. 이들 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, MeOH를 진공하에서 제거한다. 잔류물을 물로 희석시켜 DCM으로 세척한다. 수성 층을 1.0M HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일(7.6g, 100%)로서 수득한다.
방법 C :
[3S/R, (2S)]-3-(1-벤질옥시카보닐-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급 부틸 에스테르
(S)-피페리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르(606mg, 2.30mmol), 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급 부틸 에스테르(500mg, 2.42mmol), HOBT(344mg, 2.53mmol), DMAP(323mg, 2.65mmol) 및 무수 THF(17㎖)의 교반 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, EDC(485mg, 2.53mmol)를 가한다. 이들 혼합물을 16시간동안 실온으로 가온시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(석유 스피리트 중의 5% 에틸 아세테이트-석유 스피리트 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(871mg, 84%)을 수득한다.
방법 D :
[3S/R, (2S)]-3-(1-벤질옥시카보닐-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산 3급 부틸 에스테르
무수 디클로로메탄(DCM)(40㎖) 중의 [3S/R, (2S)]-3-(1-벤질옥시카보닐-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급 부틸 에스테르(871mg, 1.93mmol)의 교반 용액을 0℃에서 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(980mg, 2.31mmol)으로 처리한다. 이들 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 에틸 아세테이트로 희석시키고 수성 NaHSO4와 수성 Na2S2O3의 1:1 혼합물로 세척한다. 유기 층을 수거하고 건조(MgSO4)시켜 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(738mg, 85%)로서 수득한다.
방법 E :
[3S/R, (2S)]-3-(1-벤질옥시카보닐-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예1)
트리플루오로아세트산(TFA)(12㎖)을 무수 DCM(38㎖) 중의 [3S/R, (2S)]-3-(1-벤질옥시카보닐-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산 3급 부틸 에스테르(698mg, 1.55mmol)의 교반된 빙냉 용액에 가한다. 이들 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 무수 DCM에 용해시킨다. 과량의 TFA를 제거하기 위해 이러한 공정을 수회 반복수행한다. 검을 물/아세토니트릴 농도 구배의 HPLC로부터 2회 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 포말(481mg, 79%)을 수득한다.
C19H24FN2O6(MH+)에 대한
계산치: 395.1618
실측치: 395.1625
[3S/R, (2S)]-3-(1-(2-클로로벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오 로-4-옥소-펜탄산(실시예 2)
방법 F :
(S)-1-(2-클로로벤질옥시카보닐)-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
빙욕에서 냉각시킨 무수 DCM(10㎖) 중에서 (S)-피페콜산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(500mg, 2.79mmol)를 진탕 교반시킨 용액에 Et3N(705mg, 6.96mmol)을 적가한 다음, 2-클로로벤질 클로로포르메이트[문헌(참조; J. Med. Chem., 1998, 41, 1315-1343)에 기재된 방법을 사용하여 2-클로로벤질 알콜로부터 제조함](857mg, 4.18mmol)를 적가한다. 생성된 현탁액을 0℃에서 0.75시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시켜 1.0M HCl(30㎖)에 붓는다. 유기 층을 분리하여 1.0M HCl(20㎖), 수성 NaHCO3(20㎖) 및 염수(20㎖)로 차례로 세척한다. 이어서, 유기 층을 건조(NaSO4)시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 무색 오일을 수득한다. 오일을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 점성 오일(824mg, 95%)로서 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(2-클로로벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예 2)
이들 화합물을 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 (S)-1-(2-클로로벤질옥시카보닐)-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조한다(최종 단계 161mg, 70%).
[3S/R, (2S)]-3-(1-벤질옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐-2-카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예 3)
이들 화합물을 방법 C 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 (S)-1-벤질옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-카복실산(미국 특허 제4,461,896호)으로부터 제조한다(142mg, 100%).
[3S/R, (2S)]-5-플루오로-4-옥소-3-(1-(2-트리플루오로메틸벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-펜탄산(실시예 4)
이들 화합물을 방법 F 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 2-트리플루오로메틸벤질 알콜로부터 제조하여 회백색 고체(최종 단계 150mg,79%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(3-클로로벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오 로-4-옥소-펜탄산(실시예 5)
이들 화합물을 방법 F 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 3-클로로벤질 알콜로부터 제조하여 회백색 고체(최종 단계 99mg, 54%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-5-플루오로-4-옥소-3-(1-(3-트리플루오로메틸벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-펜탄산(실시예 6)
이들 화합물을 방법 F 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 3-트리플루오로메틸벤질 알콜로부터 제조하여 회백색 고체(최종 단계 142mg,64%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(3,4-디클로로벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예 7)
이들 화합물을 방법 F 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 3,4-디클로로벤질 알콜로부터 제조하여 회백색 고체(최종 단계 167mg, 70%)를수득한다.
[3S/R, (2S)]-5-플루오로-3-(1-(3-메톡시벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도) -4-옥소-펜탄산(실시예 8)
이들 화합물을 방법 F 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 3-메톡시벤질 알콜로부터 제조하여 회백색 고체(최종 단계 112mg, 58%)를 수득한다.
[3S/R, (2S, α-R)]-5-플루오로-3-(1-(α-트리플루오로메틸벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-4-옥소-펜탄산(실시예 9)
이들 화합물을 방법 F 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 (R)-(-)-α-(트리플루오로메틸)-벤질 알콜로부터 제조하여 회백색 고체(최종 단계 11mg, 54%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-5-플루오로-4-옥소-3-(1-(2-피리디닐메톡시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-펜탄산(실시예 10)
방법 G :
(S)-1-(2-피리디닐메톡시카보닐)-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
질소 대기하에 0℃에서 2-피리딜카비놀(209㎕, 2.17mmol)과 무수 THF(10㎖)의 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산액, 87mg, 2.17mmol)를 가하여 이들 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 이들 혼합물을 0℃에서 (S)-1-(클로로카보닐)-2-피페리딘카복실산 메틸 에스테르(유럽 특허공보 제75737호)(425mg, 2.06mmol)와 무수 THF(10㎖)의 용액에 적가한다. 이들 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 1.5시간 동안 교반한 다음, 수성 KHSO3(25㎖)에 붓고 EtOAc(2×50㎖)로 추출한다. 합한 유기 상을 수성 NaHCO3로 세척한 다음, 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 여과하여 진공에서 농축시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(340mg, 59%)로서 수득한다.
[3S/R, (2S)]-5-플루오로-4-옥소-3-(1-(2-피리디닐메톡시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-펜탄산(실시예 10)
이들 화합물을 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 (S)-1-(2-피리디닐메톡시카보닐)-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조하여 투명한 유리(최종 단계 67mg, 100%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-5-플루오로-4-옥소-3-(1-(3-티에닐메톡시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-펜탄산(실시예 11)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 3-티오펜메탄올로부터 제조하여 제조용 HPLC로 처리한 후에 백색 고체(최종 단계 27mg, 39%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(3-브로모벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오 로-4-옥소-펜탄산(실시예 12)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 3-브로모벤질 알콜로부터 제조하여 백색 고체(최종 단계 119mg, 58%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(2,4-디클로로벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예 13)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 2,4-디클로로벤질 알콜로부터 제조하여 백색 고체(최종 단계 80mg, 64%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(3,5-디클로로벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예 14)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 3,5-디클로로벤질 알콜로부터 제조하여 백색 고체(최종 단계 95mg, 52%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예 15)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질 알콜로부터 제조하여 백색 고체(최종 단계 59mg, 49%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(4-클로로벤질옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐-2-카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예 16)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 4-클로로벤질 알콜 및 (S)-1-(클로로카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르[유럽 특허공보 제75737호에서 (S)-1-(클로로카보닐)-2-피페리딘카복실산 메틸 에스테르를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조함]로부터 제조하여 역상 HPLC로 처리한 후, 백색 고체(57.4mg, 21%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(3,4-디클로로벤질옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐-2-카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예 17)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 3,4-디클로로벤질 알콜 및 (S)-1-(클로로카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르[유럽 특허공보 제75737호에서 (S)-1-(클로로카보닐)-2-피페리딘카복실산 메틸 에스테르를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조함]로부터 제조하여 역상 HPLC로 처리한 후, 백색 고체(131.5mg, 35%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(3-트리플루오로메틸벤질옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐-2-카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예 18)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 3-트리플루오로메틸벤질 알콜 및 (S)-1-(클로로카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르[유럽 특허공보 제75737호에서 (S)-1-(클로로카보닐)-2-피페리딘카복실산 메틸 에스테르를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한과정을 사용하여 제조함]로부터 제조하여 역상 HPLC로 처리한 후 백색 포말(69.2mg, 30%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-5-플루오로-3-(1-(3-메틸설포닐벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-4-옥소-펜탄산(실시예 19)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 3-메틸설포닐벤질 알콜로부터 제조하여 회백색 고체(최종 단계 51.7mg, 41%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-5-플루오로-4-옥소-3-(1-(3-페닐벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-펜탄산(실시예 20)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 3-페닐벤질 알콜로부터 제조하여 백색 분말(최종 단계 105.3mg, 46%)을 수득한다.
[3S/R,(2S)]-5-플루오로-3-(1-(3-니트로벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-4-옥소-펜탄산(실시예 21)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 3-니트로벤질 알콜로부터 제조하여 회백색 고체(최종 단계 35.6mg, 58%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-5-플루오로-3-(1-(2,3-디클로로벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-4-옥소-펜탄산(실시예 22)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 2,3-디클로로벤질 알콜로부터 제조하여 회백색 고체(최종 단계 161.2mg, 83%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-5-플루오로-3-(1-(2,5-디클로로벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-4-옥소-펜탄산(실시예 23)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 2,5-디클로로벤질 알콜로부터 제조하여 담황색 고체(최종 단계 114.6mg, 71%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-5-플루오로-4-옥소-3-(1-(2-페녹시벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-펜탄산(실시예 24)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 3-페녹시벤질 알콜로부터 제조하여 역상 HPLC로 처리한 후, 백색 분말(최종단계 20.0mg, 35%)을 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(2-클로로벤질옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐-2-카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예 25)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 2-클로로벤질 알콜 및 (S)-1-(클로로카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르[유럽 특허공보 제75737호에서 (S)-1-(클로로카보닐)-2-피페리딘카복실산 메틸 에스테르를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조함]로부터 제조하면 무색 고체(최종 단계 64mg, 99.3%)가 잔류한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(3-클로로벤질옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐-2-카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예 26)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 3-클로로벤질 알콜 및 (S)-1-(클로로카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르[유럽 특허공보 제75737호에서 (S)-1-(클로로카보닐)-2-피페리딘카복실산 메틸 에스테르를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조함]로부터 제조하여 무색 고체(최종 단계 124mg, 99.3%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(2-트리플루오로 메틸벤질옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐-2-카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예 27)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 2-트리플루오로메틸벤질 알콜 및 (S)-1-(클로로카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르[유럽 특허공보 제75737호에서 (S)-1-(클로로카보닐)-2-피페리딘카복실산 메틸 에스테르를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조함]로부터 제조하여 무색 고체(최종 단계 101mg, 95.1%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(2-클로로벤질옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐-2-카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예 28)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 2-클로로벤질 알콜 및 (S)-1-(클로로카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스테르[유럽 특허공보 제75737호에서 (S)-1-(클로로카보닐)-2-피페리딘카복실산 메틸 에스테르를 합성하기 위해 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조함]로부터 제조하여 역상 HPLC로 처리한 후, 백색 포말(최종 단계57.9mg, 98%)을 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(벤질옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐-2-카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예 29)
이들 화합물을 방법 C 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 (S)-1-(벤질옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-카복실산[참조; J. Med. Chem., 1991, 3350]으로부터 표제 화합물을 황색 검(최종 단계 153mg, 100%)으로서수득한다.
[3S/R, (2S)]-5-플루오로-3-(1-(3-아세트아미도벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-4-옥소-펜탄산(실시예 30)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 N-(3-하이드록시메틸페닐)아세트아미드로부터 제조하여 백색 고체(26.9mg, 최종 단계 99.2%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-5-플루오로-3-(1-(3-메탄설폰아미도)벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-4-옥소-펜탄산(실시예 31)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 N-(3-하이드록시 메틸페닐)메탄설폰아미드로부터 제조하여 백색 고체(최종 단계 35.2mg, 98.7%)를 수득한다.
[3S/R, (2S)]-5-플루오로-4-옥소-3-(1-(3-클로로-2-티에닐메톡시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-펜탄산(실시예 32)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용\하여 3-클로로-2-티오펜메탄올로부터 제조하여 옅은 크림색 고체(최종 단계 4.4mg, 98.7%)를 수득한다.
2-(1-카복시메틸-3-플루오로-2-옥소-프로필카바모일)-피페리딘-1-카복실산 2,2,2-트리플루오로-1-나프탈렌-1-일 에틸 에스테르(실시예 33)
이들 화합물을 방법 F 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 (R)-(-)-α-(트리플루오로메틸)나프틸 알콜[문헌(참조; Tetrahedron, 1993, 49(9), 1725-1738)에 따라 제조함]로부터 제조하여 백색 고체(최종 단계 176.2mg,98.1%)를 수득한다.
[3S/R, (2S,α-R)]-5-플루오로-3-(1-(α-트리플루오로메틸(3-클로로 벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-4-옥소-펜탄산(실시예 34)
이들 화합물을 방법 F 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 (R)-(-)-α-(트리플루오로메틸)-3-클로로벤질 알콜[문헌(참조; Tetrahedron, 1993, 49(9), 1725-1738)에 따라 제조함]로부터 제조하여 백색 고체(101mg, 99%)를수득한다.
[3S/R, (2S,α-R)]-5-플루오로-3-(1-(α-펜타플루오로메틸(벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-4-옥소-펜탄산(실시예 35)
이들 화합물을 방법 F 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 (R)-(-)-α-(펜타플루오로메틸)벤질 알콜[문헌(참조; Tetrahedron, 1993, 49(9), 1725-1738)에 따라 제조함]로부터 제조하여 백색 고체(59.7mg, 99.2%)를 수득한다.
[3S/R, (2S,α-R)]-5-플루오로-3-(1-(α-트리플루오로메틸벤질옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐-2-카복스아미도)-4-옥소-펜탄산(실시예 36)
이들 화합물을 방법 F 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 (R)-(-)-α-(트리플루오로메틸)벤질 알콜로부터 제조하여 무색 고체(330mg,98.8%)를 수득한다.
[3S/R, (2S,α-R)]-5-플루오로-3-(1-(α-트리플루오로메틸-(3-클로로 벤질옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐-2-카복스아미도)-4-옥소-펜탄산(실시예 37)
이들 화합물을 방법 F 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 (R)-(-)-α-(트리플루오로메틸)-3-클로로벤질 알콜[문헌(참조; Tetrahedron, 1993, 49(9), 1725-1738)에 따라 제조함]로부터 제조하여 무색 고체(323mg, 99.1%)를 수득한다.
2-(1-카바모일메틸-3-플루오로-2-옥소-프로필카바모일)-피페리딘-1-카복실산 3,4-디클로로-벤질 에스테르(실시예 38)
이들 화합물은 [3S/R, (2S)]-3-(1-(3,4-디클로로벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산으로부터 제조한다.
방법 H
화합물(38)
0℃에서 테트라하이드로푸란(THF)(2㎖) 중의 [3S/R, (2S)]-3-(1-(3,4-디클로로벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(0.2g, 0.43mmol)의 교반 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 가한다. THF 중의 디옥산 중의 암모니아 용액(1.29mmol)을 상기 반응 혼합물에 가한 다음, 주위 온도로 가온하고 이들 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 이들 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(mg)으로서 수득한다.
2-(1-에틸카바모일메틸-3-플루오로-2-옥소-프로필카바모일)-피페리딘-1-카복실산 3,4-디클로로-벤질 에스테르(실시예 39)
이들 화합물을 방법 H에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조하여 무색검(mg)을 수득한다.
2-(1-디에틸카바모일메틸-3-플루오로-2-옥소-프로필카바모일)-피페리딘-1-카복실산 3,4-디클로로-벤질 에스테르(실시예 40)
이들 화합물을 방법 H에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조하여 무색 검(mg)을 수득한다.
2-{1-[(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-메틸]-3-플루오로-2-옥소-프로필카바모일}-피페리딘-1-카복실산 3,4-디클로로-벤질 에스테르(실시예 41)
이들 화합물을 방법 H에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조하여 무색 검(mg)을 수득한다.
2-{3-플루오로-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-2-옥소-프로필카바모일}-피페리딘-1-카복실산 3,4-디클로로-벤질 에스테르(실시예 42)
이들 화합물을 방법 H에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조하여 무색 검(mg)을 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(3,4-디클로로벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜타노에이트, N-(4-하이드록시-2-이소프로필 디설파닐-1-메틸-부텐)-N-메틸포름아미드 에스테르(실시예 43)
이들 화합물을 방법 H에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 [3S/R, (2S)]-3-(1-(3,4-디클로로벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산 및 N-(4-하이드록시-2-이소프로필 디설파닐-1-메틸-부텐) N-메틸포름아미드[참조; Int. J. Pharmaceutics, (1995),116, 51]로부터 제조하여 무색 검(159mg, 53%)을 수득한다.
[3S/R, (2S)]-3-(1-(5-클로로-2-플루오로벤질옥시카보닐)-2-피페리딘카복스아미도)-5-플루오로-4-옥소-펜탄산(실시예 44)
이들 화합물을 방법 G 및 방법 B 내지 E에 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 5-클로로-2-플루오로벤질 알콜로부터 제조하여 백색 포말(최종 단계 7.5mg, 99%)을 수득한다.
효소 검정
카스파제 억제도의 검정은 정제된 재조합 사람 카스파제-1, 카스파제-3 또는 카스파제-8에 의한 형광발생성 기질의 개열을 기초로 한다. 검정은 각 효소에 특이적인 기질을 사용하여 필수적으로 문헌[참조; Garcia-Calvo et al. (J. Biol.Chem. 273 (1998), 32608-32613)]에 보고된 바와 동일하게 수행한다. 카스파제-1에 대한 기질은 아세틸-Tyr-Val-Ala-Asp-아미노-4-메틸쿠마린이다. 카스파제-3 및 카스파제-8에 대한 기질은 아세틸-Asp-Glu-Val-Asp-아미노-4-메틸쿠마린이다.
특정 억제제 농도에서 효소 불활성화의 관측된 속도(Kobs)는, 비선형 최소제곱 검정 컴퓨터 프로그램(PRISM 2.0; GraphPad software)을 사용하여 문헌[참조; Thornberry et al., (Biochemistry 33 (1994), 3943-3939)]으로부터 유도된 방정식에 데이타를 직접 피팅시킴으로써 추정한다. 2차 속도 상수(Kinact)를 수득하기 위해, Kobs값을 각각의 억제제 농도에 대해 플롯팅시키고 이어서, 컴퓨터에 의해 선형 회귀법으로 Kinact을 계산한다.
표 2는 본 발명의 실시예 3 및 실시예 34의 화합물과 Cbz-Pro-Asp-fmk(제WO 91/15557호), Cbz-Thz-Asp-fmk(제WO 99/477154호) 및 4-ClCbz-Val-Asp-fmk(제WO 00/61542호)를 비교하여 나타낸다.
C-1, C-3 및 C-8 활성
번호 Kinact(×1000M-1s-1)
C-1 C-3 C-8
실시예 3 318 239.5 122
실시예 34 518 181 839
Cbz-Pro-Asp-fmk 7.5 41.5 15.5
Cbz-Thz-Asp-fmk 227.5 12.5 12
4-ClCbz-Val-Asp-fmk 69 50.5 175
표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 3과 실시예 34의 화합물은 시험한 카스파제 범위 전반에 걸쳐 Cbz-Pro-Asp-fmk, Cbz-Thz-Asp-fmk 및 4-ClCbz-Val-Asp-fmk보다 우수한 활성을 나타낸다.
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 혼합 집단으로부터의 IL-1β 분비 억제도
카스파제-1에 의한 pre-IL-1β의 프로세싱을 각종 세포 공급원을 사용하는 세포 배양액 속에서 측정한다. 건강한 기증자로부터 입수한 사람 PBMC는, 여러 종류의 생리학적 자극물질에 대한 반응으로 광범위한 인터루킨과 사이토킨을 생성하는 림프구와 단핵세포의 혼합 집단을 제공한다.
시험 과정
시험 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO, Sigma #D-2650)에 용해시켜 100mM 스톡 용액을 수득한다. 이를 10% 열 불활성화된 FCS(Gibco BRL #10099-141), 2mM L-글루타민(제조원; Sigma, #G-7513), 100U 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신(제조원; Sigma, #P-7539)를 함유하는 RPMI로 이루어진 완전 배지에서 희석시킨다. 시험 화합물의 최종 농도 범위는 8회 희석 단계를 걸쳐 10μM 내지 6nM이다. 시험 화합물의 최고 농도는 검정시 0.1% DMSO에 상응한다.
사람 PBMS를 혈액 은행으로부터 입수한 버피 코트(Buffy Coat)로부터 피콜-페이크 림프구 분리 배지(Ficoll-Paque leukocyte separation medium, 제조원; Amersham, #17-1440-02)에서 원심분리를 사용하여 단리시켜, 살균 96웰 평저 플레이트(제조원; Nunc)에서 세포 검정을 수행한다. 각각의 웰은 50ng/㎖의 최종 농도에서 세포 현탁액 100㎕, 1×105세포, 화합물 희석액 50㎕, LPS(Sigma #L-3012) 50㎕를 함유한다. 대조군은 LPS 자극을 받거나 받지 않은 세포와, 화합물과 동일한 방법으로 희석시킨 일련의 DMSO 희석액으로 이루어진다. 플레이트를 5% CO2& 95% 습도 대기에서 37℃에서 16 내지 18시간 동안 항온처리한다.
16 내지 18시간 후, 플레이트를 18℃에서 15분 동안 100×g로 원심분리하여 상청액을 수거하고, 이에 대해 IL-1β 함량을 검정한다. 콴티킨 키트(Quantikine kit; 제조원; R&D Systems)를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 상청액 중의 성숙된 IL-1β 농도를 측정한다. 양성 대조 웰에서의 PBMC의 경우 성숙한 IL-1β의 농도가 약 600 내지 1500pg/㎖인 것으로 관찰된다.
화합물의 억제능은 IC50으로 나타낼 수 있는데, 이는 양성 대조군과 비교하여 성숙한 IL-1β의 50%가 상청액에서 검지되는 억제제의 농도를 나타낸다. 표 3은 실시예 3과 실시예 5의 화합물 및 공지된 Cbz-Pro-Asp-fmk와 Cbz-Thz-Asp-fmk에 대한 PBMC로부터의 IL-1β 분비의 억제도를 보여준다.
PBMC로부터의 IL-1β 분비 억제도
번호 IC50(nM)
실시예 3 1150
실시예 5 500
Cbz-Pro-Asp-fmk >10000
Cbz-Thz-Asp-fmk 2308
표 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 3과 실시예 5의 화합물은 Cbz-Pro-Asp-fmk와 Cbz-Thz-Asp-fmk보다 PBMC로부터의 IL-1 분비를 훨씬 더 억제시킨다.
피질 신경원에서의 저산소증-유도된 아포프토시스 검정
카스파제는 다수의 신경 장애에서 신경원 세포 손상에 상당히 기여하는 것으로 보고된 바 있다[참조; Drug News Persp., (2000), 13(1), 5-11]. 아포프토시스는 성장 인자 중단 및 저산소증에 의해 유도될 수 있다. 당해 검정에서는 아포프토시스를 예방하는 카스파제 억제제의 효능을 나타내는 DNA 분절도를 측정한다.
시험 과정
피질 신경원을 로저스 등의 방법[참조; Rogers et al., 1997, Brain Res Bulletin 44:131]을 개질시킨 방법에 의해 위스터종 랫트 태아로부터 적출한다. 대뇌 피질을 15 내지 20마리의 위스터종 랫트 태아로부터 무균 상태로 분리한다. 대뇌 피질을 잘게 잘라 파파인으로 소화시켜 세포 현탁액을 제조한다. 세포를 오보뮤코이드 효소 억제제와 DNaseI으로 세척하여 10% 열-불활성화된 태아 송아지 혈청, L-글루타민, 페닐실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 고농도 글루로즈 DMEM 중에서 폴리-D 리신 피복된 플레이트에 플레이팅시킨다. 신경원의 수율은 태아당 107이고, 이를 트리판 블루 배제법(Trypan blue exclusion)으로 평가하면 80 내지 90%이다.
세포를 96-웰 플레이트에 1×106세포/㎠로 접종하여, 저산소증 실험 전에 표준 대기에서 37℃에서 48시간 동안 완전 배지(10% 열-불활성화된 태아 송아지 혈청, L-글루타민, 페닐실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 고농도 글루로즈 DMEM)에서 배양한다. 저산소증은 상기한 바와 같이 수행한다[참조; Tamatani et al., 1998, Molecular Brain Research, 58:27]. 정상 세포 배지를 저산소 배지로 교체하여 세포를 95% N2/5% CO2대기에서 42시간 동안 항온처리한다. 화합물을 시험하기 위해, 화합물을 100mM로 DMSO에 용해시킨 다음, 배지에서 희석시키고 저산소증 단계 초기에 배양액에 가한다. ELISA 검정을 사용하여 아포프토시스를 측정하여 DNA 분절을 검지한다(Roche). 대조군은 혈청 함유 배지에서 호기성 상태로 배양시킨 세포를 포함한다. 표 4는 피질 신경원에서의 저산소증-유도된 아포프토시스 검정에 있어서 실시예 34와 실시예 23의 화합물과 공지된 Cbz-Pro-Asp-fmk, Cbz-Thz-Asp-fmk 및 4-ClCbz-Val-Asp-fmk의 활성을 보여준다.
피질 신경원에서의 저산소증-유도된 아포프토시스 검정에서의 활성
번호 IC50(nM)
실시예 34 463
실시예 23 336
Cbz-Pro-Asp-fmk 2776
Cbz-Thz-Asp-fmk 1563
4-ClCbz-Val-Asp-fmk 1983
표 4의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 34와 실시예 23의 화합물은 피질 신경원에서의 저산소증-유도된 아포프토시스 검정에서 Cbz-Pro-Asp-fmk, Cbz-Thz-Asp-fmk 및 4-ClCbz-Val-Asp-fmk보다 훨씬 더 강력하다.
본 발명가들이 본 발명의 다수의 양태를 기재하기는 했지만, 본 발명의 기본적인 구성을 변경하여 본 발명의 생성물 및 방법을 활용하는 다른 양태를 제공할 수 있음은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예로 나타낸 구체적인 양태 보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 것으로 인지될 것이다

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    A 환은 임의로 치환된 피페리딘, 테트라하이드로퀴놀린 또는 테트라하이드로이소퀴놀린 환이고,
    R1은 수소, CHN2, R 또는 -CH2Y이며,
    R은 지방족 그룹, 아릴 그룹, 아르알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    Y는 전기음전성(electronegative) 이탈 그룹이며,
    R2는 CO2H, CH2CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 등입체성계(isostere)이고,
    Ar은 임의로 치환된 아릴 그룹이며,
    R3은 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, F2, CN 또는 아릴이거나, Ar에 결합되어 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 불포화되거나 부분 포화된 5원 또는 6원 융합 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) R1이 CH2F이거나,
    (b) R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 등입체성계이거나,
    (c) R3이 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이거나,
    (d) Ar이 임의로 치환된 아릴이거나, 이들 네 가지 중 둘 이상에 의한 구조를 갖는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    (a) R1이 CH2F이고,
    (b) R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 등입체성계이며,
    (c) R3이 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고,
    (d) Ar이 임의로 치환된 아릴인 구조를 갖는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, A 환이 피페리딘 환인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, A 환이 테트라하이드로퀴놀린 환인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, A 환이 테트라하이드로이소퀴놀린 환인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 표 1에 열거된 화합물들로부터 선택되는 화합물.
  8. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 카스파제 억제제를 사용하는 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여함을 포함하여, 포유류에게서 카스파제 억제제 치료에 의해 경감되는 용태 또는 질환 상태를 치료하는 방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    A 환은 임의로 치환된 피페리딘, 테트라하이드로퀴놀린 또는 테트라하이드로이소퀴놀린 환이고,
    R1은 수소, CHN2, R 또는 -CH2Y이며,
    R은 지방족 그룹, 아릴 그룹, 아르알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹 및 헤테로사이클릴알킬 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    Y는 전기음전성 이탈 그룹이며,
    R2는 CO2H, CH2CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 등입체성계이고,
    Ar은 임의로 치환된 아릴 그룹이며,
    R3은 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬, F2, CN 또는 아릴이거나, Ar에 결합되어 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 불포화되거나 부분 포화된 5원 또는 6원 융합 환을 형성한다.
  9. 제8항에 있어서, 화합물이
    (a) R1이 CH2F이거나,
    (b) R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 등입체성계이거나,
    (c) R3이 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이거나,
    (d) Ar이 임의로 치환된 아릴이거나, 이들 네 가지 중 둘 이상에 의한 구조를 갖는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 화합물이
    (a) R1이 CH2F이고,
    (b) R2가 CO2H 또는 이의 에스테르, 아미드 또는 등입체성계이며,
    (c) R3이 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고,
    (d) Ar이 임의로 치환된 아릴인 구조를 갖는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 화합물이 표 1에 열거된 화합물들로부터 선택되는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 질환이 IL-1 매개된 질환, 아포프토시스 매개된 질환, 염증 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식 장애, 감염 질환, 퇴행성 질환, 세포사와 관련된 질환, 알콜 과다 섭취 질환, 바이러스 매개 질환, 포도막염, 염증성 복막염, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그레이브스 병, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 아토피 피부염, 반흔, 이식편 대 숙주 질환, 기관 이식 거부, 골다공증, 백혈병 및 관련 질환, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종 관련 골 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 출혈성 쇼크, 패혈증, 패혈성 쇼크, 화상, 이질, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 케네디병, 프리온 질환, 대뇌 허혈, 간질, 심근 허혈, 급성 신장 질환 및 만성 심장 질환, 심근 경색, 울혈성 심부전, 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 회로 조성술, 척수 근위축증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 발작으로 인한 신경 손상, 궤양성 대장염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열, 뎅그열 또는 일본 뇌염, 알콜성 간염을 포함한 다양한 형태의 간 질환, 신질환, 폴리엡틱 신장 질환, H. 유문 관련 위 궤양 질환 및 십이지장 궤양 질환, HIV 감염, 결핵 및 뇌막염으로부터 선택되는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 화합물이 관상 동맥 회로 조성술과 관련된 합병증을 치료하는 데 사용되는 방법.
  14. 제8항에 있어서, 화합물이, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체의 용액 중에 세포를 입욕(bathing)시키는 단계를 포함하여, 세포를 보존하는 데 사용되는 방법.
  15. 제8항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 기관 이식 또는 혈액 산물 보존에 사용되는 방법.
  16. 제8항에 있어서, 화합물이 암 치료용 면역요법의 성분으로서 사용되는 방법.
  17. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
KR1020027000995A 2000-05-23 2001-05-23 카스파제 억제제 및 이의 용도 KR20020025959A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20636200P 2000-05-23 2000-05-23
US60/206,362 2000-05-23
US21700600P 2000-07-10 2000-07-10
US60/217,006 2000-07-10
PCT/US2001/017075 WO2001090070A2 (en) 2000-05-23 2001-05-23 Caspase inhibitors and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020025959A true KR20020025959A (ko) 2002-04-04

Family

ID=26901274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027000995A KR20020025959A (ko) 2000-05-23 2001-05-23 카스파제 억제제 및 이의 용도

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7053057B2 (ko)
EP (1) EP1283827A2 (ko)
JP (1) JP2003534325A (ko)
KR (1) KR20020025959A (ko)
AP (1) AP2002002407A0 (ko)
AR (1) AR028619A1 (ko)
AU (1) AU2001265008A1 (ko)
CA (1) CA2380935A1 (ko)
MX (1) MXPA02000823A (ko)
NO (1) NO20020343L (ko)
NZ (1) NZ516918A (ko)
PE (1) PE20020058A1 (ko)
PL (1) PL357713A1 (ko)
SK (1) SK1192002A3 (ko)
TR (1) TR200200767T1 (ko)
WO (1) WO2001090070A2 (ko)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020005665A (ko) 1999-04-09 2002-01-17 추후보정 카스파제 저해제 및 그것의 용도
DK1163208T3 (da) 1999-08-06 2004-08-16 Vertex Pharma Caspaseinhibitorer og anvendelser deraf
MXPA02002038A (es) 1999-08-27 2002-10-31 Cytovia Inc Acidos alfa-hidroxi substituidores inhibidores de la caspasa y uso de los mismos.
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
US6878743B2 (en) 2001-09-18 2005-04-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
WO2003068242A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
EP1499898A2 (en) 2002-04-19 2005-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of tnf-alpha
WO2004032750A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-22 Becton Dickinson And Company Sample collection system with caspase inhibitor
WO2004103389A2 (en) * 2003-05-22 2004-12-02 Theraptosis Sa Means for preventing and treating cellular death and their biological applications
AU2003902704A0 (en) * 2003-05-29 2003-06-19 Crc For Waste Management And Pollution Control Limited Of Unsw Process for producing a nanoscale zero-valent metal
BRPI0508102A (pt) * 2004-02-27 2007-07-17 Vertex Pharma inibidores de caspase e usos dos mesmos
PT2399916E (pt) * 2004-03-12 2015-03-17 Vertex Pharma Processo e intermediários para a preparação de inibidores de caspase de acetal de ácido aspártico
AR048927A1 (es) * 2004-04-07 2006-06-14 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como inhibidores de proteinas de apoptosis (iap); composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa
CA2564177A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-10 Theraptosis S.A. Caspase-2 inhibitors and their biological applications
US20060128696A1 (en) * 2004-05-15 2006-06-15 Annamaria Vezzani Treating seizures using ice inhibitors
US7531570B2 (en) * 2004-05-27 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of diseases using ICE inhibitors
EP1802292A4 (en) 2004-09-17 2008-02-13 Biomas Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TRIGGERING HAIR GROWTH
NZ566022A (en) * 2005-07-28 2011-04-29 Vertex Pharma Caspase inhibitor prodrugs
PE20110218A1 (es) 2006-08-02 2011-04-01 Novartis Ag DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS
EP2054076A2 (en) * 2006-08-21 2009-05-06 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
BRPI0719221A2 (pt) 2006-10-12 2014-03-18 Novartis Ag Derivados de pirrolidina como inibidores de iap
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
US8828950B2 (en) * 2007-05-01 2014-09-09 Cedars-Sinai Medical Center Caspase inhibitors in the treatment of infection-associated preterm delivery
JP2011524340A (ja) 2008-05-21 2011-09-01 ニュー・ワールド・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド 選択的カスパーゼ阻害剤およびその使用
WO2010133000A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 New World Laboratories Inc. Selective caspase inhibitors and uses thereof
WO2012061786A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Brandeis University Ice cleaved alpha-synuclein a biomarker
US9428845B1 (en) 2010-12-28 2016-08-30 Warp Drive Bio, Inc. Identifying new therapeutic agents
US9944674B2 (en) 2011-04-15 2018-04-17 Genesis Technologies Limited Selective cysteine protease inhibitors and uses thereof
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
MX2016014731A (es) 2014-05-12 2017-05-04 Conatus Pharmaceuticals Inc Tratamiento de las complicaciones de la enfermedad cronica del higado con enfermedades de caspasa.
EP3247378B8 (en) 2015-01-09 2023-08-23 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic compounds that participate in cooperative binding and medical uses thereof
JP7411326B2 (ja) * 2015-10-01 2024-01-11 ワープ ドライブ バイオ インコーポレイテッド タンパク質－タンパク質インターフェースを分析するための方法および試薬
WO2017079566A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Caspase inhibitors for use in the treatment of liver cancer
WO2017117478A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Conatus Pharmaceuticals Inc. Methods of using caspase inhibitors in treatment of liver disease
ES2921056T3 (es) 2016-04-12 2022-08-17 Warp Drive Bio Inc Composiciones y métodos para la producción de compuestos
CN105853408B (zh) * 2016-04-15 2018-12-04 浙江大学 苯酰胺衍生物在制备Caspase-1抑制剂中的应用
EP3456711A4 (en) 2016-05-11 2019-10-16 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. CASPASE INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION, USE AND THERAPEUTIC METHOD THEREFOR
RU2019113150A (ru) 2016-10-05 2020-11-06 Новартис Аг Комбинация композиций, содержащих агонисты fxr, предназначенная для лечения или предупреждения фиброзирующего, цирротического заболевания или нарушения
CA3042231A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Ginkgo Bioworks, Inc. Compositions and methods for the production of compounds
WO2018133870A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 作为Caspase抑制剂的联环化合物
CN109748843B (zh) * 2017-11-06 2022-11-11 正大天晴药业集团股份有限公司 Caspase抑制剂及其药物组合物、用途和治疗方法
EP4055028A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020379731A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
WO2022123062A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Blocking caspase and/or fasl for preventing fatal outcome in covid-19 patients

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991015577A1 (en) * 1990-04-04 1991-10-17 Black, Roy, A. INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE
AU7714594A (en) * 1993-08-13 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
US6136834A (en) * 1995-12-27 2000-10-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds and pharmaceutical agents containing such derivative
EA200000409A1 (ru) * 1997-10-10 2000-10-30 Сайтовиэ, Инк. Соединение, фармацевтическая композиция, способ ингибирования гибели клетки в одной клетке или ткани, способ лечения или снижения клеточной смерти, способ лечения или профилактики поликистозного заболевания почек или анемии/эритропоэза у животных, способ защиты органа или ткани млекопитающего от гибели клеток, способ снижения или профилактики гибели клеток в органе или ткани донора после их трансплантации, способ снижения или предотвращения гибели спермы или яйцеклеток
CN1297354A (zh) 1998-03-16 2001-05-30 西托维亚公司 二肽卡斯帕酶抑制剂及其用途
US6045990A (en) * 1998-07-09 2000-04-04 Baust; John M. Inclusion of apoptotic regulators in solutions for cell storage at low temperature

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001265008A1 (en) 2001-12-03
WO2001090070A2 (en) 2001-11-29
AR028619A1 (es) 2003-05-14
NO20020343L (no) 2002-03-21
JP2003534325A (ja) 2003-11-18
US20020061853A1 (en) 2002-05-23
NO20020343D0 (no) 2002-01-22
AP2002002407A0 (en) 2002-03-31
PL357713A1 (en) 2004-07-26
PE20020058A1 (es) 2002-01-31
EP1283827A2 (en) 2003-02-19
CA2380935A1 (en) 2001-11-29
NZ516918A (en) 2004-06-25
TR200200767T1 (tr) 2002-09-23
MXPA02000823A (es) 2002-07-30
WO2001090070A3 (en) 2002-04-11
SK1192002A3 (en) 2002-09-10
US7053057B2 (en) 2006-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20020025959A (ko) 카스파제 억제제 및 이의 용도
US7074782B2 (en) Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
US7442790B2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
JP4676676B2 (ja) カスパーゼ阻害剤としての複素環ジカルバミド
US7829561B2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
US6800619B2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
US6632962B2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
AU2001249619A1 (en) Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
AU2001275279A1 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
KR20050013260A (ko) 카스파제 억제제 및 이의 용도
EP1923386A2 (en) Carbamate caspase inhibitors and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application