SK1192002A3 - Caspase inhibitors and uses thereof - Google Patents

Caspase inhibitors and uses thereof Download PDF

Info

Publication number
SK1192002A3
SK1192002A3 SK119-2002A SK1192002A SK1192002A3 SK 1192002 A3 SK1192002 A3 SK 1192002A3 SK 1192002 A SK1192002 A SK 1192002A SK 1192002 A3 SK1192002 A3 SK 1192002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
optionally substituted
nmr
mhz
dmso
Prior art date
Application number
SK119-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Julian Golec
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of SK1192002A3 publication Critical patent/SK1192002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Surgery (AREA)

Description

Inhibítory kaspázy a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález nárokuje výhody US provizórnej patentovej prihlášky č. 60/206 362 zo dňa 23.05.2000 a US provizórnej patentovej prihlášky č. 60/217 006 zo dňa 10.06.2000.
Vynález je z oblasti medicinálnej chémie a týka sa nových zlúčenín a ich farmaceutických prostriedkov, ktoré inhibujú kaspázu, ktorá sprostredkováva apoptózu buniek a zápaly. Vynález sa týka tiež spôsobov použitia zlúčenín a farmaceutických prostriedkov podlá vynálezu na liečenie ochorení, v ktorých sa zúčastňuje aktivita kaspázy.
Doterajší stav techniky
Apoptóza, alebo programované hynutie buniek, je hlavným mechanizmom, akým sa organizmy zbavujú nežiaducich buniek. Deregulácia apoptózy, či už nadbytočná apoptóza alebo jej zlyhanie sa zúčastňuje v rade ochorení, ako je rakovina, akútne zápalové a autoimúnne poruchy, ischemické ochorenia a určité neurodegenerativne poruchy (pozri všeobecne Science, 1998, 281, 1283-1312, Ellis a koľ., Ann. Rev, Celí. Biol., 1991, 7, 663).
Kaspázy sú rodinou enzýmov - cysteínových proteáz, ktoré sú kľúčovými mediátormi pri signalizácii metabolických dráh pre apoptózu a bunkovú demontáž (Thornberry, Chem., Biol., 1998, R97-R103). Tieto signalizačné dráhy sú rôzne v závislosti od typu buniek a od stimulu, ale sa ukazuje, že všetky metabolické dráhy pre apoptózu sa zbiehajú v bežnej dráhe efektora vedúcej k proteolýze kľúčových proteínov. Kaspázy sa zúčastňujú ako fázy efektora signalizačnej dráhy, tak ďalej vrchnej kaskádovej časti pri iniciácii. Vrchné kaspázy zúčastňujúce sa iniciácie sa zaktivujú a postupne potom aktivujú iné kaspázy, ktoré sa zúčastňujú ďalších fáz apoptózy.
Kaspáza-1, prvá identifikovaná kaspáza, je známa tiež ako interleukin konvertujúci enzým „ICE. Kaspáza-1 premieňa prekurzor interleukin-ΐβ („pIL-Ιβ) na protizápalovo aktívnu formu špecifickým štiepením pIL-Ιβ medzi Aspll6 a Ala-117. Okrem kaspázy-1 je tiež známych jedenásť iných ľudských kaspáz, všetky štiepia špecificky na aspartylových zvyškoch. Tiež sa zistilo, že majú striktné požiadavky na aspoň štyri zvyšky aminokyselín na //-terminálnej strane miesta štiepenia.
Kaspázy sa klasifikovali do troch skupín v závislosti od sekvencie aminokyselín, ktorá je preferenčne alebo primárne rozpoznateľná. Skupina kaspáz, ktorá zahŕňa kaspázy 1, 4 a 5 preferuje hydrofóbne aromatické aminokyseliny v polohe 4 na N-terminálnej strane štiepiaceho miesta. Iná skupina, ktorá zahŕňa kaspázy 2, 3 a 7 rozoznáva aspartylové zvyšky, ako v pozícii 1, tak v pozícii 4 N-terminálnej strany štiepiaceho miesta a výhodne sekvenciu Asp-Glu-X-Asp. Tretia skupina, ktorá zahŕňa kaspázy 6, 8, 9 a 10, toleruje mnohé aminokyseliny v primárnej sekvencií rozpoznania, ale zdá sa, že preferuje zvyšky s rozvetvenými, alifatickými bočnými reťazcami v polohe 4, ako sú u valínu a leucínu.
Kaspázy je možné tiež rozdeľovať podlá ich vnímanej funkcie. Prvá podskupina pozostáva z kaspázy-1 (ICE), 4 a 5. Tieto kaspázy sa zúčastnia pre-zápalových cytokinínových procesov a hrajú tak dôležitú úlohu pri zápaloch. Kaspáza-1, ktorá je najštudovateľnejšim enzýmom tejto skupiny, aktivuje IL-Ιβ prekurzor proteolytickým štiepením. Tento enzým preto hrá kľúčovú úlohu u zápalových reakcií. Kaspáza-1 sa tiež zúčastňuje spracovania interferón γ indukujúceho faktora (IGIF alebo IL-18), ktorý stimuluje produkciu interferónu γ, ktorý je kľúčovým imunoregulátorom a ktorý moduluje prezentáciu antigénu, aktiváciu T-buniek a bunkovú adhéziu.
Zvyšné kaspázy tvoria druhú a tretiu podskupinu. Tieto enzýmy majú centrálnu dôležitosť vo vnútrobunkových signalizačných cestách vedúcich k apoptóze. Jedna podskupina pozostáva z enzýmov, ktoré sa zúčastňujú počiatočných štádií apoptickej dráhy, vrátane transdukcie signálov z plazmovej membrány. Členy tejto podskupiny sú kaspázy-2, 8, 9 a 10. Druhá podskupina pozostáva z efektorových kaspáz 3, 6 a 7, ktoré sa zúčastňujú výsledného spodného štiepenia a ktoré vedú k systematickému zrúteniu a úhynu buniek apoptózou. Kaspázy, ktoré sa angažujú vo vrchnej časti signálnej transdukcie, aktivujú spodné kaspázy, ktoré potom vyradia DNA opravné mechanizmy, štiepia DNA, demontujú cytoskelet bunky a nakoniec štiepia bunku.
Znalosť štyroch sekvencii aminokyselín, ktoré sú primárne rozpoznateľné kaspázami sa použila pri návrhoch inhibítorov kaspáz. Pripravili sa reverzibilné tetrapeptidové inhibítory, so štruktúrou CH3CO- [ P4 ] - [ P3 ] - [P2 ] -CH (Ä) CH2CO2H, kde P2 až P4 reprezentujú optimálnu rozpoznávajúcu sekvenciu aminokyselín a R je aldehydová skupina, nitrilová skupina alebo ketoskupina, ktoré sú schopné väzby na cysteínovú sulfhydrylovú skupinu kaspázy. Ráno a Thornberry, Chem. Biol. 4, 149-155 (1997), Mjalli a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 2689-2692 (1993), Nicholson a kol., Náture 376, 37-43 (1995). Pripravili sa tiež ireverzibilné inhibítory na báze analógov tetrapeptidovej rozpoznávajúcej sekvencie, kde R je acyloxymetylketónová skupina -COCH2OCOR'. Subscizuent R' môže byť napríklad substituovaná fenylová skupina, ako je 2,6-dichlórbenzoyloxy skupina a kde R je skupina -COCH2X, kde X je odstupujúca skupina, ako je atóm fluóru alebo atóm chlóru. Thornberry a kol., Biochemistry 33, 3934 (1994), Dolle a kol., J. Med. Chem. 37, 563-564 (1994).
Využiteľnosť inhibítorov kaspázy na liečenie radu chorobných stavov cicavcov spojených so zvýšenou bunkovou apoptózou sa preukázala pri použití peptidických inhibítorov kaspázy. Napríklad, u modelu hlodavcov sa našlo, že inhibítory kaspázy redukujú veľkosť infarktu a inhibujú kardiomyocytovú apoptózu po infarkte myokardu, redukujú objem poškodenia a neurologický deficit následkom mŕtvice, znižujú poúrazovú apoptózu a neurologický deficit pri traumatických poraneniach mozgu, ďalej sú účinné pri liečení prudkých deštrukcii pečene a zlepšujú prežitie po endotoxickom šoku. Yaoita a kol., Circulation, 97, 276, (1998;, Endres a kol., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 18, 238, (1998), Cheng a kol., J. Clin. Invest., 101, 1992 (1998), Yakovlev a kol., J. Neuroscience, 17, 7415 (1997), Rodriguez a kol., J. Exp. Med., 184, 2067 (1996), Grobmyer a kol., Mol. Med., 5, 585, (1999).
Všeobecne, peptidické inhibítory opísané skôr sú velmi účinné na kaspázové enzýmy. Avšak ich účinnosť sa vždy neodráža v bunkových modeloch apoptózy. Naviac peptidické inhibítory sa charakterizujú nežiaducimi farmakologickými vlastnosťami, ako je zlá orálna absorpcia, zlá stabilita a rýchly metabolizmus. Plattner a Norbeck, Drug Discovery Technologies, Clark a Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990).
Nedostatočné farmakologické vlastnosti tetrapeptidických a tripeptidických inhibítorov kaspáz viedli k vývoju prírodných a neprírodných aminokyselinových dipeptidických inhibítorov kaspáz .
WO 91/15577 a WO 93/05071 nárokujú peptidické ICE inhibítory všeobecného vzorca :
Z-Q2-Asp-Q1 kde Z je N-terminálna ochranná skupina, Q2 je zvyšok C až 4 aminokyselín a Q1 je elektronegatívna odstupujúca skupina. Avšak, WO 91/15577 iba uvádzajú aktivitu týchto zlúčenín na kaspázu-1 a neuvádzajú žiadnu aktivitu na ostatné kaspázy.
WO 99/18781 nárokuje dipeptidické inhibítory kaspázy všeobecného vzorca
R
O v ktorom R1 je N-terminálna ochranná skupina, AA je zvyšok prírodnej ct-aminokyseliny alebo β-aminokyseliny, R2 je atóm vodíka alebo skupina CH2R4, kde R4 je elektronegatívna odstupujúca skupina a R3 je alkylová skupina alebo atóm vodíka.
WO 99/47154 nárokuje dipeptidické inhibítory kaspázy všeobecného vzorca
v ktorom R' je N-terminálna ochranná skupina, AA je zvyšok neprírodnej α-aminokyseliny alebo β-aminokyseliny a R2 je prípadne substituovaná alkylová skupina alebo atóm vodíka.
WO 00/61542 nárokuje dipeptidické inhibítory apoptózy všeobecného vzorca
v ktorom R1 je prípadne substituovaná alkylová skupina alebo atóm vodíka, R2 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná alkylová skupina, Y je zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny a R' je alkylová skupina, nasýtená karbocyklická skupina, čiastočne nasýtená karbocyklická skupina, arylová skupina, nasýtená heterocyklická skupina, čiastočne nasýtená heterocyklická skupina alebo heteroarylová skupina, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované, X je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NR4 alebo skupina (CR4R5)n, kde R4 a R5 sú v každom prípade od seba nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu a cykloalkylovú skupinu a n je 0, 1, 2 alebo 3, alebo X je skupina NR4 a R3 a R4 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtenú heterocykllckú skupinu, čiastočne nasýtenú heterocyklickú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú pripadne substituované, alebo X je skupina CR4R5 a R3 a R4 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtenú karbocyklickú skupinu, čiastočne nasýtenú karbocyklickú skupinu, arylovú skupinu, nasýtenú heterocyklickú skupinu, čiastočne nasýtenú heterocyklickú skupinu alebo kyslík obsahujúci heteroarylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované, s tou výhradou, že v prípade, keď X je atóm kyslíka potom R3 nie je nesubstituovaná benzylová skupina alebo terc-butylová skupina a ak X je CH2, potom R3 nie je atóm vodíka.
Zatiaľ čo viacero inhibítorov kaspáz bolo publikovaných, nie je jasné, či majú príslušné farmakologické vlastnosti, aby mohli byť terapeuticky použiteľné. Preto sú stále žiaduce nízkomolekulárne inhibítory kaspáz, ktoré by boli účinné, stabilné a penetrovateľné membránami a tak použiteľné pri inhibícii apoptózy in vivo. Také zlúčeniny by boli extrémne užitočné pri liečení skôr uvedených ochorení v ktorých enzýmy kaspázy hrajú úlohu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ktoré sú účinné najmä ako inhibítory kas-
páz a bunkovej apoptózy. Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca I
ΎΥχΤ -R2 d)
. .R1
Y
H 0
v ktorom
A je prípadne substituovaný piperidínový kruh, tetrahydrochinolínový kruh alebo tetrahydroizochinolinový kruh,
R1 je atóm vodíka, skupina -CHN?, R alebo -CH2Y,
R je prípadne substituovaná skupina vybraná z alifatickej skupiny, arylovej skupiny, arylalkylovej skupiny alebo heterocyklylalkylovej skupiny,
Y je elektronegatívna odstupujúca skupina,
R2 je skupina CO2H alebo CH2CO2H alebo ich estery, amidy alebo izostéry,
Ar je prípadne substituovaná arylová skupina, a
R3 je atóm vodíká, prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm fluóru, kyanoskupina, arylová skupina alebo substituent R3 je pripojený na skupinu Ar a tvorí tak nenasýtený alebo čiastočne nasýtený päť alebo šesťčlenný kondenzovaný kruh s 0 až 2 heteroatómami.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú účinné inhibičné vlastnosti na rad cieľových kaspáz a dobrý účinok na bunkové modely apoptózy. Naviac tieto zlúčeniny majú zlepšenú penetráciu bunkami a zlepšené farmakokinetické vlastnosti a tým vyššiu účinnosť proti ochoreniam pri ktorých sa kaspázy zúčastňujú.
Podstatou vynálezu sú nové zlúčeniny a ich farmaceutický použiteľné deriváty, ktoré sú účinné najmä ako inhibítory kaspáz. Vynález sa týka tiež metód na použitie týchto zlúčenín na liečenie ochorení sprostredkovaných kaspázami u cicavcov. Tieto zlúčeniny majú všeobecný vzorec I
v ktorom
A je prípadne substituovaný piperidínový kruh, tetrahydrochinolínový kruh alebo tetrahydroizochinolínový kruh,
R1 je atóm vodíka, skupina -CHN2, R alebo -CH2Y,
R je prípadne substituovaná skupina vybraná z alifatickej skupiny, arylovej skupiny, arylalkylovej skupiny alebo heterocyklylalkylovej skupiny,
Y je elektronegatívna odstupujúca skupina,
R2 je skupina CO2H alebo CH2CO2H alebo ich estery, amidy alebo izostéry,
Ar je prípadne substituovaná arylová skupina, a
R3 je atóm vodíka, prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm fluóru, kyanoskupina, arylová skupina alebo R3 je pripojený na skupinu Ar a tvorí tak nenasýtený alebo čiastočne nasýtený päť alebo šesťčlenný kondenzovaný kruh s 0 až 2 heteroatómami.
Ak nie je uvedené inak, používajú sa ďalej nasledujúce definície. Výraz „alifatický, ako sa tu používa, znamená nerozvetvený alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorý je úplne nasýtený alebo ktorý obsahuje jednu alebo viac jednotiek nenasýtenosti. Alifatické skupiny zahŕňajú substituované alebo nesubstituované lineárne, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny, alkenylové skupiny alebo alkinylové skupiny a ich hybridy, ako je (cykloalkyl)alkylová skupina, (cykloalkenyl)alkylová skupina alebo (cykloalkyl)alkenylová skupina. Výraz „alifatický zahŕňa „karbocyklické skupiny. Výraz „alkyl použitý samostatne alebo ako časť väčšej časti molekuly znamená, ako nerozvetvené, tak rozvetvené reťazce obsahujúce jeden až dvanásť atómov uhlíka. Ak sa výraz alkyl použije ako časť väčšej časti molekuly, ako je v aralkylovej skupine alebo heteroaralkylovej skupine, potom alkylová časť výhodne obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka.
Výraz „halogén znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu. Výraz „heteroatóm znamená atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry.
Výraz „aryl znamená monocyklické alebo polycyklické aromatické skupiny a monocyklické alebo polycyklické heteroaromatické skupiny obsahujúce jeden alebo viac heteroatómov, a ktoré majú päť až štrnásť atómov. Tieto skupiny zahŕňajú, avšak bez obmedzenia fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, antrylovú skupinu, furanylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, oxa9 zolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, oxadiazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, triazinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu izoindolylovú skupinu, indolinvlovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, indazolylovú skupinu, benzimidazoiylovú skupinu, benztiazolylovú skupinu, purinylovú skupinu, chinolizinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, cinolinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, 1,8-naftyridinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, akridinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenotiazinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, ftalimidinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu a chromanolylovú skupinu.
Výraz „heterocyklická skupina znamená nasýtený a nenasýtený monocyklický alebo polycyklický kruhový systém obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov a veľkosť kruhov od troch do ôsmich. Tieto skupiny zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, aziranylovú skupinu, oxiranylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, dioxolanylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, dioxanylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, ditianylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, tritianylovú skupinu, quinuklidinylovú skupinu, oxepar.vlovú skupinu a tiepanylovú skupinu.
Výraz „karbocyklická skupina znamená nasýtený monocyklický alebo polycyklický uhlikatý kruhový systém, ktorý môže byť kondenzovaný na arylovú alebo heterocyklickú skupinu. Ako príklady je možné uviesť cyklohexylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, indanylovú skupinu, tetrahydronaftylovú skupinu a podobne.
Alifatická, arylová, alebo heterocyklické skupina môže obsahovať jeden alebo viac substituentov. Príklady vhodných substituentov zahŕňajú atómy halogénu, skupiny -R, -OR, -OH, -SH, -SR, chránené -OH (ako je acyloxyskupina) , fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, fenoxyskupina, substituovaná fenyloxyskupina, skupiny -NO2, -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR, -CONHR, -CON (R) 2/ -S(O)2R, -SONH2, -S (O) R, -SO2NHR, -NHS(O)2R, =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R, alebo =NR, kde R je alifatická skupina alebo substituovaná alifatická skupina.
Substituovatelný atóm dusíka v heterocyklickom kruhu môže byť pripadne substituovaný. Vhodnými substituentami na dusíkovom atóme sú skupiny R, COR, S(O)2R a CO2R, kde R je alifatická skupina alebo substituovaná alifatická skupina.
Atóm dusíka a atóm síry sa môžu tiež vyskytovať v ich oxidovanej forme. Atóm dusíka sa môže tiež vyskytovať v kvarternizovanej forme.
Výraz „elektronegatívna odstupujúca skupina zodpovedá definícii odborníkom v odbore bežne známej (pozri March, Advanced Organic Chemistry, 4ch Edition, John Wiley & Sons, 1992) . Príklady elektronegatívnych odstupujúcich skupín sú atómy halogénu, ako je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, arylsulfonyloxyskupiny a alkylsulfonyloxyskupiny, trifluórmetánsulfonyloxyskupina, skupiny -OR, -SR, -OC=O(R), -OPO (R4) (R~) , kde R je alifatická skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, karbocyklická skupina, alkylkarbocyklická skupina, heterocyklická skupina alebo alkylheterocyklická skupina a R4 a R5 sú od seba nezávisle vybrané zo substituentov -R alebo -OR.
Ak skupina R2 je vo forme esteru alebo amidu, potom zlúčeniny sa podrobia metabolickému štiepeniu na zodpovedajúce karboxylové kyseliny, ktoré sú potom aktívnymi inhibítormi kaspáz.
Vzhľadom na metabolické štiepenie, presný typ esterovej alebo amidickej skupiny nie je kritický pre fungovanie tohto vynálezu.
Štruktúra skupiny R2 sa môže pohybovať od relatívne jednoduchého dietylamidu až do štruktúry steroidného esteru. Príklady esterov R2 karboxylových kyselín sú, avšak bez obmedzenia, alifatické estery s 1 až 12 atómami uhlíka, ako je alkylester s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylester s 3 až 10 atómami uhlíka, arylestery, ako je fenylester, aralkylestery, ako je benzylester alebo fenyletylester, heterocyklylester alebo heterocyklylalkylester. Príklady vhodných R2 heter.. . . . kruhov sú, avšak bez obmedzenia, 5 až 6 členné heterocyklické kruhy s jedným alebo dvomi heteroatómami, ako je piperidinylová skupina, piperazinylová skupina alebo morfolinylová skupina.
Amidy R2 karboxylových kyselín môžu byť primárne, sekundárne alebo terciárne. Vhodnými substituentami na amidickom atóme dusíka sú, avšak bez obmedzenia, jedna alebo viac skupín nezávisle od seba vybraných z alifatických skupín, aralkylových skupín, heterocyklylových skupín alebo heterocyklylalkýlových skupín, opísaných skôr pre R2 esterové alkoholy. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú podobne aj iné profarmaká. Pozri Bradley D. Anderson, „Prodrugs for Improved CNS Delivery v Advanced Drug Derivery Reviews (1996), 19, 171-202.
Izostéry alebo bioizostéry karboxylových kyselín a ich esterov vznikajú výmenou jedného atómu alebo skupiny atómov, pričom vzniká nová zlúčenina s podobnými biologickými vlastnosťami ako má materská karboxylová kyselina alebo ester. Bioizosterická výmena môže byť založená na chemickofyzikálnom alebo topologickom podklade. Príkladom izosterickej výmeny pre karboxylovú skupinu je skupina -CONHSO2(alkyl) , ako je skupina -CONHSO2CH3.
Zlúčeniny podlá vynálezu, kde R2 sú skupina -CO2H alebo skupina -CH2CO2H, γ-ketokyseliny alebo δ-ketokyseliny prípadne môžu existovať v roztoku buď v otvorenej forme (a) alebo v cyklizovanej poloketalovej forme (b) (y=l pre γ-ketokyseliny, y=2 pre δ-ketokyseliny) . Zobrazenie tu uvedenej izomérnej formy znamená, že zahŕňa tiež druhú.
(a) (b)
Taktiež je odborníkom v odbore známe, že určité zlúčeniny môžu existovať v tautomérnych formách alebo v hydrátovaných formách a všetky tieto formy spadajú do rozsahu vynálezu. Ak nie je uvedené inak, štruktúry tu zobrazené tiež znamenajú, že zahŕňajú všetky stereochemické formy štruktúry, to je R a S konfigurácia pre každé z asymetrických centier. Preto jeden zo stereochemických izomérov, ako aj enantiomérne a diastereomérne zmesi týchto zlúčenín spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Ak nie je uvedené inak, znamená, že štruktúry tu zobrazené tiež zahŕňajú zlúčeniny, ktoré sa odlišujú prítomnosťou jedného alebo viacerých izotopicky obohatených atómov. Napríklad, zlúčeniny, ktoré majú uvedenú štruktúru, okrem toho, že majú nahradený atóm vodíka za deutérium alebo trítium, alebo nahradený atóm uhlíka za 13C- alebo L4C- obohatený atóm uhlíka, spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Rad inhibítorov na báze dipeptidických ICE/kaspáz, ktoré sú genericky a špecificky opísané vo WO 91/15557, WO 99/47154 a WO 00/61542 sa testoval na aktivity proti kaspázam v enzymatickom teste a v teste na báze buniek, opísaných ďalej. Zistilo sa, že nové zlúčeniny majú neočakávane lepšiu aktivitu v porovnaní so skôr opísanými inhibítormi.
Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých kruh A je prípadne substituovaný piperidínový kruh, sú reprezentované všeobecným vzorcom la:
(la)
Zlúčeniny podía vynálezu, v ktorých kruh A je prípadne substituovaný tetrahydrochinolinový kruh, sú reprezentované všeobecným vzorcom Ib:
(Ib)
Zlúčeniny podía vynálezu, v ktorých kruh A je prípadne substituovaný tetrahydroizochinolínový kruh, sú reprezentované všeobecným vzorcom Ic:
Kruh A môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný. Príklady vhodných substituentov na kruhu A zahŕňajú jeden alebo viac substituentov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej atómy halogénu, -R, -OR, -OH, -SR, chránenú hydroxylovú skupinu (ako je acyloxyskupina), . fenylovú skupinu, substituovanú fenylovú skupinu, -O-fenylovú skupinu, substituovanú -O-fenylovú skupinu, skupiny -NO2, -CN, -NH2, -NHR, -n (R) 2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR, -CONHR, -CON(R)2, -S(O)2R,
-SONH2, -S(O)R, -SO2NHR, -NHS(O)2R, =0, = S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R alebo =NR, kde R je alifatická skupina alebo substituovaná alifatická skupina.
Výhodnými zlúčeninami podlá predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú jeden alebo viac z nasledujúcich rysov, výhodne všetky nasledujúce rysy:
(a) R1 je halogénmetylová skupina, výhodne fluórmetylová skupina, (b) Rz je karboxylová skupina, alebo jej estery, amidy alebo izostéry, (c) R3 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne trifluórmetylová skupina alebo pentafluóretylová skupina, (d) Ar je prípadne substituovaná arylová skupina, výhodne prípadne substituovaná fenylová skupina.
Príklady špecifických zlúčenín sú uvedené v nasledujúcej Tabuľke 1.
Tabuľka 1
Príklad 1
N Tf
H 0
Príklad 2
Príklad 3
Príklad 4
Príklad 5
Príklad 6
Príklad 7
Príklad 8
Príklad 9
Príklad 11
Príklad 12
Príklad 13
Príklad 14
Príklad 15
Príklad 16
Príklad 17
O
Príklad 18
Príklad 19
Príklad 20
Príklad 21
Príklad 22
Príklad 23
Príklad 24
Príklad 25
Príklad 26
Príklad 27
Príklad 28
Príklad 29
Príklad 30
Príklad 31
Príklad 32
Príklad 33
Príklad 34
Príklad 35
Príklad 36
Príklad 37
Príklad 38
Príklad 39
Príklad 40
Príklad 43
Príklad 44
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu všeobecne pripraviť metódami, ktoré sú známe odborníkom v odbore, a ktoré sú znázornené vo všeobecnej schéme I ďalej a v príkladoch uskutočnenia, ktoré budú nasledovať.
Schéma I
Detaily: (a) TFA alebo KOH/MeOH, (b) EDC/DMAP/HOBt, (c) Dess-Martin periodinan, (d) TFA-DCM.
V schéme I, sa východiskový ester karbamátu 2 (R je akýkoľvek vhodný organický zvyšok) ľahko získa karbamoylačnou reakciou medzi zodpovedajúcim alkoholom ArCH(OH)-R3 a zodpovedajúcim esterom piperidín-2-karboxylovej kyseliny, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-karboxylovej kyseliny alebo 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-karboxylovej kyseliny. Tieto reakcie vytvárajúce karbamáty sa všeobecne uskutočňujú s použitím fosgénu alebo jeho ekvivalentu a sú známe odborníkom v odbore (to je vytvorením medziproduktu karbamoylchloridu z amínu a potom reakciou s alkoholom, alebo vytvorením medziproduktu chloroformátu z alkoholu a potom reakciou s amínom). Ester karbamátu 2 sa hydrolyzuje použitím zásady alebo v prípade terc-butylesteru použitím trifluóroctovej kyseliny. Kyselina 3 sa potom kopuluje s aminoalkoholom 4. V závislosti od typu substituentov R1 a R2 sa môže použiť aminoketón namiesto aminoalkoholu, čo umožní vyhnúť sa oxidačnému stupňu. V prípade fluórmetylketónu, kde R1 je -CH2F sa aminoalkohol 4 môže pripraviť podlá metódy Revesz a kol., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9693. Nakoniec sa hydroxylová skupina v zlúčenine 5 oxiduje a zlúčenina sa spracuje vhodným spôsobom závisiacim od typu substituenta R2. Napríklad, ak produkt I vyžaduje aby R2 bola karboxylová skupina, potom R2 v zlúčenine 4 je výhodne esterom a vo výslednom stupni sa odstráni ochranná skupina kyslo alebo zásadito katalvzovanou hydrolýzou.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú určené na to, aby inhibovali kaspázy. Preto zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu testovať na ich schopnosť inhibovať aktivitu kaspáz, apoptózu, a priamo uvoľňovať IL-Ιβ. Testy pre tieto aktivity sú v odbore známe a sú detailnejšie opísané v časti testov.
Podľa ďalšieho rysu vynález zahŕňa prostriedky obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický použiteľnú soľ, ako sú opísané skôr a farmaceutický prijateľné nosiče.
Ak sa farmaceutický použiteľné soli zlúčenín podľa vynálezu využívajú v týchto prostriedkoch, potom tieto soli sú odvodené výhodne od anorganických alebo organických kyselín
Patria sem soli s kyselinami ako sú: acetáty, adipáty, aspartáty, benzoáty, benzénsulfonáty, hydrogensulfáty, a zásad.
algináty, butyráty, citráty, gáfraty, gáforsulfonáty, cyklopentánpropionáty, diglu konáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyetánsulfonáty, laktáty, maleáty, metánsulfonáty, 2-naftalénsulfonáty, nikotiná ty, oxaláty, pamoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, tiokyanáty, tosyláty a undekanoáty. Zásadité soli zahŕňajú amónne soli, soli s alkalickými kovmi, ako sú sodné soli a draselné soli, soli s kovmi alkalických zemín, ako sú vápenaté soli a horečnaté soli, soli s organickými zásadami, ako sú dicyklohexylamóniové soli, soli s N-metyl-D-glukamínom a soli s aminokyselinami, ako je arginín, lyzín a podobne.
Také zásadité, dusík obsahujúce skupiny sa môžu kvarternizovať s látkami, ako sú nižšie alkylhalogenidy, ako sú metylchlorid, metylbromid a metyljodid, etylchlorid, etylbromid a etyljodid, propvlchlorid, propylbromid a propyljodid, butylchlorid, butylbromid a butyljodid, dialkylsulfáty, ako sú dimetylsulfáty, dietylsulfáty, dibutylsulfáty a diamylsulfáty, alkylhalogenidy s dlhým reťazcom, ako sú decylchloridy, decylbromidy a decyljodidy, laurylchloridy, laurylbromidy a lauryljodidy, myristylchloridy, myristylbromidy a myristyljodidy a stearylchloridy, stearylbromidy a stearyljodidy, arylalkylhalogenidy, ako sú benzylbromidy a fenyletylbromid a iné. Získajú sa tak vo vode alebo v oleji rozpustné alebo dispergovatelné produkty.
Zlúčeniny použiteľné v prostriedkoch a spôsoboch podľa tohto vynálezu sa môžu, v závislosti od prítomných funkčných skupín, modifikovať tak, aby sa zvýšili ich selektívne biologické vlastnosti. Tieto modifikácie sú známe v odbore a zahŕňajú tie, ktoré zvyšujú biologickú penetráciu do daného biologického systému (napr. krvi, lymfatického systému, centrálneho nervového systému), zvyšujú orálnu dostupnosť, zvyšujú rozpustnosť tak, aby bola možná injekčná aplikácia, upravujú metabolizmus a upravujú rýchlosť vylučovania.
Farmaceutický použiteľné nosiče, ktoré sa môžu použiť v týchto prostriedkoch zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, iónomeniče, kysličník hlinitý, stearát hlinitý, lecitín, sérové proteíny, ako je ľudský sérový albumín, pufry, ako sú fosfáty, glycín, sorbová kyselina, sorbát draselný, čiastočné zmesi glyceridov nasýtených mastných kyselín, voda, soli a elektrolyty, ako sú protamín sulfát, dinátrium hydrogenfosfát, hydrogenfosfát draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidný silikagél, silikát horečnatý, polyvinylpyrolidón, látky na báze celulózy, polyetylénglykol, sódium karboxymetylcelulóza, polyakryláty, vosky, blokové polyméry polyetylénpolyoxypropylén, polyetylénglykol a lanolin.
Podlá výhodnej formy uskutočnenia sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu formulujú pre farmaceutickú aplikáciu pre cicavce, výhodne pre ľudí.
Tieto farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu aplikovať orálne, parenterálne, ako inhalačné spreje topicky, rektálne, nazálne, bukálne, vaginálne alebo vo forme implantovaného rezervoára. Výraz „parenterálne, ako je tu použitý, zahŕňa podkožné, intravenózne, intramuskulárne, intraartikulárne, intrasynoviálne, intrasternálne, intratekálne, intrahepatálne, intralezionálne a intrakraniálne injekčné alebo infúzne techniky. Výhodne sa prostriedky aplikujú orálne alebo intravenózne.
Sterilné injikovateľné formy prostriedkov podľa vynálezu môžu byť vodné alebo olejovité suspenzie. Tieto suspenzie sa môžu formulovať technikami bežne známymi odborníkom v odbore s použitím vhodných dispergačných alebo zmáčacích látok a suspendačných látok. Sterilnými injikovateľnými preparátmi mcžu tiež byť sterilné injikovateľné roztoky alebo suspenzie v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad v roztoku 1,3-butándiole. Medzi použiteľné nosiče a rozpúšťadlá patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Naviac sa môžu ako rozpúšťadlá alebo suspenzné médiá výhodne použiť sterilné stále oleje. Pre tieto účely je možné použiť akúkoľvek zmes stálych olejov, vrátane syntetických monoalebo diglyceridov. Pri príprave injikovateľných prostriedkov sa môžu použiť mastné kyseliny, ako je kyselina olejová a jej glyceridy, ako sú prírodné farmaceutický prijateľné oleje, ako je olivový olej alebo ricínový olej, najmä v ich polyoxyetylovaných verziách. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať alkoholy s dlhým reťazcom ako riedidlo alebo dispergačné činidlo, ako sú karboxymetylcelulóza alebo podobné dispergačné činidlá, ktoré sa bežne používajú pri formulácii farmaceutický použitelných dávkových foriem, vrátane emulzii a suspenzii. Na prípravu formulácií sa tiež môžu použiť iné bežné povrchovo aktívne látky, ako sú tweeny a iné emulgačné činidlá alebo látky, ktoré zvyšujú biologickú dostupnosť a ktoré sa bežne využívajú pri príprave farmaceutický použitelných pevných, kvapalných alebo iných dávkových foriem pre účely ich formulácie.
Farmaceutické prostriedky podlá vynálezu sa môžu aplikovať orálne v akejkoľvek orálne vhodnej dávkovej forme, vrátane, ale bez obmedzenia, kapsúl, tabliet, vodných suspenzií alebo roztokov. V prípade tabliet na orálne použitie sa ako nosiče bežne pridávajú laktóza a kukuričný škrob. Normálne sa tiež pridávajú mazadlá, ako je stearát horečnatý. Na orálne aplikácie vo forme kapsúl sa ako riedidlá používajú laktóza a sušený kukuričný škrob. Ak je potrebné pripraviť na orálnu aplikáciu vodnú suspenziu, potom sa v nej aktívna látka zmieša s emulgačným alebo suspendačným činidlom. V prípade potreby sa ešte môžu použiť určité sladidlá, aromatické látky alebo farbivá.
Alternatívne sa farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu aplikovať vo forme čapíkov na rektálnu aplikáciu. Tieto sa môžu pripraviť zmiešaním účinnej látky s vhodnou neiritujúcou prísadou, ktorá je pevná pri teplote miestnosti, ale kvapalná pri teplote konečníka a preto pri topení v konečníku uvoľňuje účinnú látku. Tieto materiály zahŕňajú kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu tiež aplikovať topicky, najmä ak cieľ liečenia zahŕňa oblasti alebo orgány ľahko dostupné na topickú aplikáciu, vrátane ochorení očí, kože a spodného črevného traktu. Vhodné topické formulácie sa ľahko pripravia na liečenie každej z týchto oblastí alebo orgánov .
Topická aplikácia pre spodný črevný trakt sa uskutočňuje použitím rektálnych čapíkov (pozri skôr) alebo črevných nálevov.
Ďalej sa môžu tiež použiť topické transdermálne náplaste.
Na topické aplikácie sa farmaceutické prostriedky môžu formulovať vo vhodných mastiach obsahujúcich aktívnu látku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo viacerých z nosičov. Nosiče na topickú aplikáciu zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, minerálne oleje, kvapalný parafín, biely parafín, propylénglykol, polyoxyetylén, polyoxypropylén, emulgačný vosk a vodu. Alternatívne, farmaceutické prostriedky sa môžu formulovať ako vhodné tekuté liekové formy alebo krémy, ktoré obsahujú aktívnu látku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo viacerých z farmaceutický vhodných nosičov. Vhodnými nosičmi sú, avšak bez obmedzenia, minerálne oleje, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetylarylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Na očné použitie sa farmaceutické prostriedky môžu formulovať ako mikromleté suspenzie v izotonickom, sterilnom soľnom roztoku s upraveným pH alebo výhodne ako roztoky v izotonickom, sterilnom soľnom roztoku s upraveným pH, buď s, alebo bez konzervačného prostriedku, ako je benzylalkónium chlorid. Alternatívne, na očné použitie sa farmaceutické prostriedky môžu formulovať ako masti parafínového základu.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu tiež aplikovať ako nosné aerosóly alebo inhalátory. Tieto prostriedky sa pripravujú odborníkom v odbore bežne známym spôsobom a môžu sa pripravovať ako soľné roztoky s použitím vhodných konzervačných prostriedkov ako je benzylalkohol a podobné konzervačné prostriedky, absorpčných promótorov na zvýšenie biodostupnosti, fluorovaných uhľovodíkov a/alebo iných bežných solubilizačných alebo dispergujúcich látok.
Opísané farmaceutické prostriedky sú vhodné najmä pri terapeutických aplikáciách na ochorenia vybrané z ochorení sprostredkovávaných IL-1, ochorení sprostredkovaných apoptózou, zápalových ochorení, autoimúnnych chorôb, deštruktívnych porúch kosti, proliferativnych porúch, infekčných ochorení, degeneratívnych ochorení, ochorení spojených s úhynom ochorení spojených s nadbytočnou konzumáciou alkoholu, buniek, ochorení spôsobených vírusmi, ochorení ako je uveitída, peritonitída, respiračnej i zápalová , osteoartritída, pankreatitída, astma, úzkosti u dospelých, glomerulonefritída, reumatická syndróm artritída, systémový lupus erythematosus, sklerodermia, chronická tyroiditída,
Graveove ochorenie, autoimúnna gastritída, diabetes, autoimúnna hemolytická anémia, autoimúnna neutropénia, trombocytopénia, chronická aktívna hepatitída, ťažká myasténia, zápalové ochorenie čriev,
Crohnovo ochorenie, psoriáza, atopická dermatitída, zjazvenie, ochorenie spôsobené odmietnutím štepu hostiteľom, odmietanie transplantovaného a príbuzné orgánu, myelodysplastický osteoporóza, leukémia poruchy, syndróm, poruchy kostí súvisiace s mnohonásobným myelómom, akútna myelogénna leukémia, chronická myelogénna leukémia, mnohonásobný myelóm, metastatický melanóm, Kaposiho sarkóm, hemoragický šok, sepsa, septický šok, popáleniny, Shigellosis, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, Kennedyho choroba, priónová choroba, mozgová ischémia, epilepsia, ischémia myokardu, akútne a chronické ochorenia srdca, infarkt myokardu, kongestívne zlyhanie srdca, ateroskleróza, premostenie koronárnej artérie štepom, spinálna svalová atrofia, amyotrofická laterálna skleróza, skleróza multiplex, encefalitída súvisiaca s HIV, starnutie, holohlavosť, neurologické poškodenie následkom mŕtvice, ulcerózna kolitída, traumatické poškodenie mozgu, poškodenie miechy, hepatitída-B, hepatitída-C, hepatitída-G, žltá horúčka, horúčkovité ochorenie dengue, alebo japonská encefalitída, ochorenia pečene rôznych foriem, vrátane alkoholickej hepatitídy, renálne ochorenia, polyaptické ochorenia obličiek, žalúdočné a dvanástnikové vredové ochorenia spojené s H. pylori, HIV infekcia, tuberkulóza a meningitída. Zlúčeniny a prostriedky podľa vynálezu sú tiež použiteľné pri liečení komplikácií spojených s premostením koronárnych artérií použitím štepov a ako zložka imunoterapie pri liečení rôznych foriem rakoviny.
Množstvo zlúčeniny obsiahnuté v skôr opísaných prostriedkoch by malo byť dostatočné aby spôsobilo zistitelný pokles vážnosti ochorenia alebo v zmene aktivity kaspázy a/alebo bunkovej apoptózy, ako je možné merať akýmkoľvek z testov opísaných v príkladoch .
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež použiteľné v metódach pre konzerváciu buniek, aké môžu byť potrebné pri transplantáciách orgánov alebo pri konzervácii krvných produktov. Podobné použitie pre inhibítory kaspáz je opísané (Schierle a kol·., Náture Medicíne, 1999, 5, 97). Metóda sa týka ošetrenia buniek alebo tkanív, ktoré sa majú konzervovať roztokom inhibítora kaspáz. Potrebné množstvo inhibítora kaspáz závisí od účinnosti inhibítora pre daný typ buniek a časového rozsahu, ktorý je potrebný na konzerváciu buniek pred apoptotickým úhynom buniek.
Podľa ďalšej konkrétnej formy môžu prostriedky podľa vynálezu obsahovať ešte inú terapeutickú látku. Tieto látky zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, trombolytické látky, ako sú aktivátory plazminogénu a streptokinázu. Ak sa používa druhá účinná látka, potom sa táto môže používať v oddelenej dávkovej forme alebo ako časť jednej dávkovej formy so zlúčeninou podľa vynálezu.
Rozumie sa, že špecifické dávky a liečebný režim pre ktoréhokoľvek pacienta závisia od radu faktorov, vrátane aktivity použitých špecifických zlúčenín, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravia, pohlavia, diéty, času aplikácie, rýchlosti exkrécie, kombinácii liekov a od rozhodnutia lekára a od vážnosti ochorenia ktoré je liečené. Množstvo aktívnych látok tiež závisí od určitých zlúčenín a iných terapeutických látok pripadne prítomných v zmesiach.
Vo výhodnej konkrétnej forme sa vynález týka spôsobu pre liečenie cicavcov trpiacich jedným zo skôr uvedených ochorení, ktorý sa vyznačuje tým, že sa týmto cicavcom aplikuje farmaceu ticky použiteľný prostriedok opísaný skôr. Ak sa v tejto konkrétnej forme pacientom podáva tiež iné terapeutické činidlo alebo iný inhibítor kaspázy, potom sa môžu podávať so zlúčeninou podľa vynálezu v jednej dávke alebo ako oddelené dávkové formy.
Ak sa podávajú účinné látky v oddelených dávkových formách, potom sa iný inhibítor kaspáz alebo iná účinná látka môže podávať pred, v rovnakom čase alebo po aplikácii farmaceutický použiteľného prostriedku obsahujúceho zlúčeniny podľa vynálezu.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich preparatívnych príkladoch a príkladoch uskutočnenia testov. Tieto príklady sú uvedené len na ilustráciu a nie sú formulované tak, aby vynález akýmkoľvek spôsobom obmedzovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 [3S/R, (2S)]-3-(l-Benzyloxykarbonyl-2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Metóda A:
1-Benzylester, 2-metylester (S)-piperidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny
K miešanej suspenzii hydrochloridu metylesteru (S)-piperi30 dín-2-karboxylovej kyseliny (5,0 g, 27,8 mmol) v dichlórmetáne (DCM) (35 ml) sa pri 0°C pridá diizopropyletylamín (DIPEA) (10,1 ml, 58,4 mmol) nasledovaný N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcínimidom (7,63 g, 30,6 mmol). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša cez noc. Odparok sa zriedi dichlórmetánom a premyje 1,0 M kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Odparok sa čistí flash chromatografiou (20% etylacetátu v hexáne) a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (7,72 g, 100%):
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,19-1,88 (5H, m), 2,15-2,28 (1H, m),
2,91-3,12 (1H, m), 3,70-3,73 (3H, 2s), 4,00-4,07 (1H, m), 4,82-4,87 (1H, m), 5,03-5,21 (2H, m), 7,24-7,39 (5H, m), 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ: 22,0, 22,1 (CHJ , 26, 0, 26,1 (CH2) ,
28,1 (CHJ, 43, 4 , 43,5 (CH2) , 53,1 (CH3) , 56,2, 56,5 (CH), 68,8, 68,9 (CH2) , 129,2 (CH), 129,5 (CH), 129,9 (CH), 138,4 (C), 167,0 (CO), 173,7 (CO).
Metóda B:
1-Benzylester (S) -piperidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku 1-benzylester 2-metylesteru (S)-piperidín-1,2-dikarboxylovej kyseliny (8,0 g, 28,8 mmol) v metanole (75 ml) a vody (38 ml) sa pri 0°C pridá práškovaný hydroxid draselný KOH (1,78 g, 31,7 mmol). Reakčná zmes sa nechá miešať 16 hodín pri teplote miestnosti, potom sa metanol odparí vo vákuu. Odparok sa zriedi vodou a premyje dichlórmetánom. Vodná fáza sa okyslí 1,0 M kyselinou chlorovodíkovou a trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a zahustia vo vákuu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlo žltého oleja (7,6 g, 100%):
NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,36-1,61 (2H, m), 1,70-1, 85 (3H, m)·,
2,28-2,40 (1H, m), 3,05-3,26 (1H, m), 4,06-4,14 (1H, m), 4,89-5,26 (4H, m), 7,37-7,48 (5H, m), 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ: 20,5, 20,6 (CH2) , 24,6, 24,7 (CH2) ,
26.6 (CH2), 41,8, 41,9 (CH2) , 54,5, 54,7 (CH), 67,2, 67, 3. (CH2) ,
127.6 (CH), 127,9 (CH), 128,4 (CH), 136,9 (C), 173,4 (CO).
Metóda C
Terc-butylester [3S/R, (2S) ]-3-(l-benzyloxykarbonyl-2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-hydroxy-pentánovej kyseliny
Miešaná zmes 1-benzylesteru (S)-piperidin-1,2-dikarboxylovej kyseliny (606 mg, 2,30 mmol), terc-butylesteru 3-amino-5~fluór-4-hydroxy-pentánovej kyseliny (500 mg, 2,42 mmol), HOBT (344 mg, 2,53 mmol), DMAP (323 mg, 2,65 mmol) a bezvodého THF (17 ml) sa ochladí na 0°C a potom sa pridá EDC (485 mg, 2,53 mmol). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a po 16 hodinách sa zahustí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí flash chromatografiou (5% etylacetátu v petroléteri - 50% etylacetátu v petroléteri) . Získa sa tak zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebného oleja (871 mg, 84%):
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 (9H, s), 1,50-3,09 (9H, m), 3,87-5,18 (9H, m), 6,72-7,04 (1H, m), 7,22-7,37 (5H, m), 19F NMR (376 MHz, CDC13)3: -229,1, -229,3, -230,0, -230,3, -230,5.
Metóda D
Terc-butylester [3S/R,(2S)]-3-(l-benzyloxykarbonyl-2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Miešaný roztok terc-butylesteru [3S/Ä,(2S)]-3-(l-benzyloxykarbonyl-2-piperidinkarboxamido)-5-fluór-4-hydroxypentánovej kyseliny (871 mg, 1,93 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (DCM) (40 ml) sa zmieša pri teplote 0°C s 1,1,1-triacetoxy-l,1-dihydro-1,2-bezjodoxol-3 (1H)-onom (980 mg, 2,31 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín, potom sa zriedi etylacetátom a premyje vodnou zmesou 1:1 hydrogensíranu sodného a tiosiričitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a zahustí. Odparok sa čistí flash chromatografiou (40% etylacetátu v hexáne) a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebného oleja (738 mg, 85%):
NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 1,39-1, 74 (5H, m), 2,25-2,36 (1H, m), 2,70-3,06 (3H, m), 4,09-4,12 (1H, m), 4,80-5,19 (6H, m), 7,01-7,15 (1H, m), 7,28-7,37 (5H, m), 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 20,7 (CH2) , 25, 1-26,0 (CH2) , 28,3(CH), 68,1, 68,2 (CH2), 82,7 (C), 84,5, 84, 6 (CH2F), 128,3 (CH), 128,6 (CH), 129,0 (CH), 136,7 (C), 170,3, 170,4 (CO), 171,5 (CO),
202,0 (CO), ľ'F NMR (376 MHz, CDC13) δ: -231,6, -231,9, -232,2.
Metóda E [3S/R, (2S)]-3-(1-Benzyloxykarbony1-2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina (Príklad 1)
Kyselina trifluóroctová (TFA) (12 ml) sa pridá k miešanému, ľadom ochladenému roztoku terc-butylesteru [3S/R, (2S)]-3-(1-benzyloxykarbonyl-2-piperidinkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánovej kyseliny (698 mg, 1,55 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (38 ml). Reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny pri 0°C a potom 0,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku a odparok sa potom rozpustí v bezvodom dichlórmetáne. Tento pro ces sa niekoľkokrát opakuje, aby sa odstránili zvyšky trifluór octovej kyseliny. Získaný gumovitý produkt sa lyofilizuje dva krát zo zmesi vody a acetonitrilu (čistota pre HPLC) a získa sa produkt uvedený v nadpise vo forme peny (481 mg, 79%) :
IČ (v pevnej fáze): 1736, 1665, 1517, 1436, 1255, 1174, 1041,
931 cm-1, XH NMR (400 MHz, de-DMSO) δ: 1,12-1,40 (2H, m),
1,45-1,68 (3H,
m), 2,05 (1H, m), 2,61-2,63 (1H, m),
2,70-2,87 (1H, m),
2,98-3,21 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,28-4,75 (3H, m),
4,91-5,30 (3H,
m), 7,25-7,42 (5H, m), 7,80-8,59 (1H, brm), 12,5 (1H, brs), 13C NMR (100 MHz, de-DMSO) Ô: 20,0 (CH?) , 24,6 (CH2) , 27,3 (CH2) ,
34,7 (CH2), 42,1 (CH2), 52, 1, 52,4 (CH), 54,5 (CH), 66,7 (CH2) ,
84,2 (CH2F), 127,8 (ArCH), 128,1 (ArCH), 127,8 (ArCH), 131,1 (ArC), 171,4 (CO), 172,0 (CO), 172,1 (CO), 202,8 (CO), 1SF NMR (376 MHz, de-DMSO) δ: -226,6, -226,8, -226, 9 -232,4, -232,6, -232,7,
MS (FAB +ve, HR) vypočítané pre C19H24FN2O6 (MH+) 395,1618; nájde né 395,1625.
Príklad 2 [3S/R, (2S)]-3-(1-(2-Chlórbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Metóda F:
Metylester (S)-1-(2-chlórbenzyloxykarbonyl)-piperidín-2-karboxylovej kyseliny
° Ch^OMe
K intenzívne miešanému roztoku hydrochloridu metylesteru
(S)-pipekolínovej kyseliny (500 mg, 2,79 mmol) v bezvodom di-
chlórmetáne (10 ml) ochladenému v kúpeli s ľadom sa prikvapká trietylamin (705 mg, 6,96 mmol) a potom 2-chlórbenzyl chloroformiát (pripravený z 2-chlorobenzylalkoholu použitím metódy opísanej v J. Med. Chem. , 1998, 41, 1315-1343) (857 mg, 4,18 mmol). Vzniknutá suspenzia sa mieša pri 0°C ďalších 45 minút, zriedi sa etylacetátom (30 ml) a naleje do 1,0 M kyseliny chlorovodíkovej (30 ml). Organická fáza sa oddelí a postupne premyje 1,0 M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) , vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a roztokom chloridu sodného (20 ml). Organická fáza sa potom vysuší síranom sodným, prefiltruje, zahustí za zníženého tlaku a získa sa bezfarebný olej. Olej sa čistí chromatografiou na kolóne (15% etylacetátu v hexáne) . Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebného viskózneho oleja (82 4 mg, 95%) :
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (1H, m), 1,6-1,8 (3H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,9-3,2 (1H, m), 3,7-3,8 (3H, m),
4,0-4,2 (1Η, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,2-7,3 (2H,
m), 7,3-7,5 (2H, m).
Príklad 2 [3S/R, (2S)]-3-(1-(2-Chlórbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina 'uvedená v nadpise sa pripraví z metylesteru (S)-1-(2-chlórbenzyloxykarbonyl)-piperidín-2-karboxylovej kyse-
liny postupmi analogickými v metódach B - E (161 g, 70%,
posledný stupeň)
IČ (pevná fáza): 1668, 1789 cm’1,
ľH NMR (400 MHz, de-DMSO) δ: i, í- 1,8 (5H, m) , 2,0 -2,2 (1H, m),
2,4-2,9 (2H, m), 3,0-3,5 (1H, m) , 3,8 -4,0 (1H, m) , 4,2, 4,8 (3H,
m), 5,0-5,4 (3H, m), 7,3-7,6 (4H, m) , 7,8- -8,7 (1H, m) , 12,0-13,0
(1H, brs),
13C NMR (100 MHz, de-DMSO) δ: 20,50, 20,77, 25,01, 25,14, 27,80,
28, 18 (CH2), 33, 40, 35,20 (CH2) , 42,71 (CH2) , 47, 89, 48,05,
52, 65, 52,91, 53,35, 54,82, 55,05 (2 x CH), 64,66, 64,77 (CH2) ,
81, 94, 82,04, 83,70, 83, 80, 85, 60 (CH2) , 128,21, 130,11, 130,18,
130 ,40, 130,61 (ArCH), 133,08, 134,93, 134,95 (ArC), 155,72,
156 , 40, 171,72, 172,20, 172,39, 172,58, 172,65, 173,83, 203,14,
203 ,29 (CO) ,
19F NMR (376 MHz, dg-DMSO) Ô: -226,6, -226,8,
-226,9
-230,2,
-230,4, -232,4, -232,6, -232,6,
MS (nízka rozlišovacia schopnosť) ES+ 429,4, ES- 427,5.
Príklad 3 [3S/R, (2S)]-3-(1-Benzyloxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinyl-2-karboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví zo (S)-1-benzyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-karboxylovej kyseliny (US 4 461 896) s použitím postupov opísaných v metódach C - E (142 mg, 100%):
IČ (pevná fáza): 2981, 1684, 1653, 1053, 1018 cm'1, 1522, 1492, 1394, 1323, 1207,
XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,71 (1H, m) , 2, 29 (1H, m), 2,31-
-2,88 (4H, m) , 4,00-5,30 (6H, m), 6,97 (1H, m) , 7,12 (2H, m),
7,38 (5H, m), 7,69 (1H, m), 8,25 + 8,62 + 8,72 (1H, 3xm) , 13C NMR (100
MHz, d6-DMSO)
28,76,
28,95 (CH2),
35, 13, 35,34
58,31,
58,35 (CH),
4, 73 (FCH2,
J=177Hz ), 124,34, 126,96,
128,27,
128,39, 128,45, 128,49,
128,55, 128,78,
132,19,
132,41
172,73 (C=0),
203,00, 203,15, 203,29 (FCH2C=O), 19F NMR (376 MHz, dg-DMSO) δ: -226,59 (t,
J 45Hz)
-232,76 (t, J 45Hz) .
Príklad [3S/R,(2S)]-5-Fluór-4-oxo-3-(1-(2-trifluórmetylbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-trifluórmetyl-
benzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach F a B -
E. Získa sa tak takmer biela pevná látka (150 mg, 79% v po-
slednom stupni):
IČ (v pevnom stave) : 1672, 1737, 17867 cm'1,
XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,1-1,4 (2H, m), 1,5-1,7 (3H, m),
2,0-2,2 (1Η, m), 2,5-2,6 (1H, m), 2,7-3,0 (1H, m), 3,0-3,4(1H,
m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,3-4,8 (2,7H, m), 5,0-5,4 (3,3H, m),7,5-7,9 (4H, m), 7,9-8,6 (1H, m), 13C NMR (100 MHz, dg-DMSO) δ: 19,98, 20,23, 24,50, 27,27,27,62
(CH2) , 32,96, 34,65 (CHľ) , 42,12 (CH2) , 47,45, 47,60, 52, 15,
52,41, 52,89, 54,52 (2xCH) , 63, 11, 63,48 (CH?), , 81,48, 81, 57,
83,32, 85,05 (CH2F), 120,53, 123,35, 125,97 (ArC), 12 6, 35,
128,94, 130,13, 133,18 (ArCH) , 135,07 (ArC), 171,56, 172, 02,
172,07, 173,26, 174,14, 202,70 (CO) ,
19ľ NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -59,3, -226,7, -226,8, -226 , 9,
-230,2, -230,5, -232,5, -232,6, -232,7, -232,7.
Príklad 5 [3S/R, (2S)]-3-(1-(3-Chlórbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-chlórbenzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach F a B - E. Získa sa produkt vo forme takmer bielej pevnej látky (99 mg, 54% v poslednom stupni).
IČ (v pevnej fáze ): 1672, 1788 cm’1,
XH NMR (400 MHz, dg-DMSO) 8: 1,1-1,4 (2H, m) , 1,5-1,7 (3H, m) ,
2,0-2,2 (1H, m) , 2,4-2,6 (1H, m), 2,6-2,9 (1H, m) , 3,0-3, 3 (1H,
m) , 3,8-4,0 (1H, m) , 4, 2-4,8 (2,7H, m) , 5, 0-5,3 (3,3H, m) ,
7,2-7,5 (4H, m), 7,5-8,7 (1H, m),
13C NMR (100 MHz, dg-DMSO) δ: 19, 99, 20, 24, 24,57 , 27,09, 27,27,
27,63 (CH2), 32, 96, 34,72 34,8 6 (CH2), 42,14 (CH2) , 47,45, 47,61,
52,20, 52,40, 52,87, 54,53 ( 2xCH), 65 ,79 (CH2), 81,51, 81,56,
83,28, 85,06 (CH2F) , 126,99, 127,50, 128,05, 130,65 (ArCH),
133,40, 139,72, 139,75 (ArC) , 171,26, 171,80, 172,03, 172,08,
173,27, 174,14, 202,58, 202,72 (CO) ,
19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: : -226,6, -226,8, -226, 9 -230,2,
-230,3, -232,4, -232,5, -232,6.
Príklad 6 [35/R, (2S) ]-5-Fluór-4-oxo-3-(1-(3-trifluórmetylbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-trifluórmetylbenzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach F a B E. Získa sa tak takmer biela pevná látka (142 mg, 64% v poslednom stupni):
IČ (v pevnom stave) : 1670, 1788 cm’1, XH NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ: 1,1-1,7 (5H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,5-2,9 (2H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,2-4,8 (3H, m), 4,9-5,3 (3H, m), 7,5-7,8 (4H, m), 7,8-8,6 (1H, m),
13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 20,02, 20,28, 24,63, 27,10, 27,28,
27,66 (CH2), 32,86, 34,69 (CH2), 42,19 (CH2) , 47,40, 47,57,
52,19, 2,40, 54,58 (2xCH), 65,29, 65,89 (CH2Ar) , 83,30, 85,02
(CH2F), 124,20, 124,89, 129,91, 131,80 (4xArCH), 138,71, 138,74
(2xArC) , 171,91, 172,09, 172,13, 173,33 (CO),
19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -61,5, -226,7, - •226,9 -226,9,
-232,6, -232,5, -232,6, -232,7,
MS (nízke rozlíšenie) ES+ 461,3, ES- 463,2.
Príklad 7 [3S/R,(2S)1-3-(1-(3,4-Dichlórbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3,4-dichlórbenzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach F a B - E a získa sa takmer biela pevná látka (167 mg, 70% v poslednom stupni):
IČ (v pevnej fáze) : 1671, 1785 cm'1, ‘H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,1-1,8 (5H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,5-2,9 (2H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,2-4,8 (2,5H, m), 5,0-5,4 (3,5H, m), 7,2-7,4 (1H, m), 7,5-7,7 (2H, m), 7,7-8,6 (1H, m), 13C NMR (100 MHz, d5-DMSO) δ: 19,99, 24,45, 24,61, 27,26, 27,61 (3xCH2), 32,88, 34,68 (CH2) , 42,71 (CH2) , 47,42, 47,57, 52,20,
52,40, 54,52 (2xCH), 65,12, 65,27 (CH2Ar) , 81,53, 83,30, 85,08
(CH2F), 127,87, 128,03, 129,59, 129,76 (ArCH), 130,64 (ArC),
131,01 (ArCH), 131,37, 138,39, 138,42 (ArC), 171,88, 172,07,
172,12, 173,32, 202,78 (CO),
15F NMR (376 MHz , dg-DMSO) Ô: - 226, 6, -226,8, -226,9 -230,2,
-230,3, -232,4, -232,6, -232,6.
Príklad 8 [3S/R, (2S)J-5-Fluór-3-(1-(3-metoxybenzyloxykarbonyl)-2-piperidinkarboxamido)-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-metoxybenzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach F a B - E a získa sa takmer biela pevná látka (112 mg, 58% v poslednom scupni) :
IČ (v pevnom stave): 1670, 1738, 1785 cm’1,
NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,1-1,7 (5H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,5-3,0 (2H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,8-4,0 (1H, m),
4,3-4,8 (2,5H, m), 5,0-5,4 (3,5H, m), 6,8-7,0 (3H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 7,7-8,6 (1H, m), 13C NMR (100 MHz, de-DMSO) δ: 20,01,
20,29, 24,51,
24,64,
27,31 (3xCH2)
47,40,
52,17,
52,37,
54,50 (2xCH), 55,36 (OCH3) , 66,51 (CH?Ar)
81,42,
81,52,
83,28,
85,09 (CH2F), 113,15, 113,51,
119,61,
119,74,
129,88
172,14,
173,33, 202,65, 202,80 (CO) , 1?F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ:
-226,7,
-226,8,
-226,9
-230,2,
-230,4,
-230,4, -232,4, -232,6,
-232,6.
(ArCH) t
138,71, 138,78, 156,71, 159,62 (ArC),
171,96,
172,08,
Príklad 9 [3 S/R r (2S,α-R)]-5-Fluór-3-(1- (α-trifluórmetylbenzyloxykarbonyl) -2-piperidínkarboxamido)-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví (/?) — ( — )-a-(trifluórmetyl)benzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach F a B - E a získa sa takmer biela pevná látka (11 mg, 54% v poslednom stupni):
ľH NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ: 1,1-1,8 (5H, m), 1,9-2,2 (1H, m),
2,3-3,0 (2H, m), 3,0-3,5 (1H, m), 3,8-4,2 (1H, m), 4,3-4,9 (2,5H, m), 5,0-5,3 (1,5H, m), 6,2-6,4 (1H, m), 7,4-7,6 (5H, m), 7,8-8,7 (1H, m), 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -75,7, -232,1, -232,5 -232,6,
-232,7 .
Príklad 10 [3S/R,(2S)]-5-Fluór-4-oxo-3-(1-(2-metoxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-pentánová kyselina
Metóda G
Metylester (S)-1-(2-pyridylmetoxykarbonyl)-piperidín-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku 2-pyridylkarbinolu (209 μΐ, 2,17 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne THF (10 ml) sa pri teplote 0°C a v atmosfére dusíka, pridá NaH (60% disperzia v minerálnom oleji 87 mg, 2,17 mmol), a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0°C. Táto zmes sa potom prikvapká pri teplote 0°C k roztoku metylesteru (S)-1-(chlórkarbonyl)-2-piperidínkarboxylovej kyseliny (EP 75737) (425 mg, 2,06 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) . Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny a nechá sa pritom zohriať na teplotu miestnosti a potom sa naleje do vodného roztoku hydrogensiričitanu draselného (25 ml) a extrahuje sa etyl acetátom (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografiou na kolóne (30% etylacetát v hexáne) a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebného oleja (340 mg, 59%) :
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,3-1,8 (5H, m), 2,3 (1H, bs), 3,0 (0,5H, t, J=12,0 Hz), 3,1 (0,5H, t, J=12,0 Hz), 3,9 (3H, s), 4,2 (1H, m), 5,0 (1H, m), 5,3 (2H, dd, J=14,0 Hz), 7,2-7,4 (2H, m),
7,7 (1H, m), 8,6 (1H, m).
Príklad 10 [3S/R, (2S)]-5-Fluór-4-oxo-3-(1-(2-pyridylmetoxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-pentánová kyselina
O
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z metylesteru (S)—1—
-(2-pyridylmetoxykarbonyl)-piperidín-2-karboxylovéj kyseliny postupmi opísanými v metódach
B - E a získa sa produkt vo forme priehľadného skla (67 mg,
100% v poslednom stupni):
ľH NMR (400 MHz, d5-DMSO) δ:
m) ,
1,23-1,61
3,95 (1H,
(5H, m) , 2, 59 (1H, m) ,
m) , 4,29 -4,75 (3H, m) ,
7,94-8,59 (3H, m) , 12,5
13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ:
23, 13 (CH) ,
53,08 (CH), 64,85,
65,10 (CH2),
81,85 (d, J=178 Hz, CH2F) ,
120,63
137,55
146,61
157,28 (C), 170,56,
170,63
171,81 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -75,21,
-226,66, -226,70 -226,83,
-226,87,
-230,37, -232,38,
-232,57, -232,62, -232,64.
Príklad [3S/R, (2S)]-5-Fluór-4-oxo-3-(1-(3-tienylmetoxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-tiofénmetanolu s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E. Po čistení preparatívnou HPLC sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky (27 mg, 39% v poslednom stupni):
IČ: 3339, 2952, 1786, 1735, 1663 cm’1,
XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,22-1,32 (2H, m) , 1,41-1,57 (3H,
m) , 2, 67 (1H, m), 2,71 (1H, m) , 3,08 (1H, m) , 3,87 (1H, m) ,
4, 64-5,53 (5H, m) , 7,08 (1H, m) , 7,45- 7,52 (2H, m) , 8,44 (1H,
m) , 12,50 (1H, bs),
13C NMR (100 MHz, dg-DMSO) δ: 18,48, 18,58 (CH2) , 23,11 (CH2),
25,87 (CH2), 38,98 (CH2) , 52, 71 (CH), 52,94 (CH) , 60,87, 60,90,
(CH2) , 122,22 (CH), 122,73 (CH) , 126,07, 126, 32 (CH) , 136,50 (C),
170,23 (CO) , nenašli sa žiadne signály pre AspCH 2, CH2E alebo
ketón CO, vzhľadom na rozšírenie týchto signálov, 19F NMR (376 MHz, dg-DMSO) δ: -226,62, -226,85, -226,90, -230,28, -232,37, -232,58, -232,69.
Príklad 12 [3S/R,(2S)]-3-(1-(3-Brómbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-brómbenzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E a získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (119 mg, 58% v poslednom stupni):
IČ (v pevnej fáze): 1670, 1738, 1785 cm1, XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,1-1,7 (5H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,4-2,9 (2H, m), 2,9-3,3 (1H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,2-4,8 (2,6H, m), 5,0-5,4 (3,4H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,4-7,6 (2H, m),
7,7-8,7 (1H, m), 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 19, 98, 20,26, 24,61, 27,09, 27,29,
27, 66 (CH2), 32, 90, 34,71 (CH), 42,17 (CH2) , 47,40, 47,57, 52, 19, 52,38, 54,32, 54,52 (2xCH), 65,80 (CH2Ar), 81,54, 83,30, 85,10 (CH2F), 121,96 (ArC), 126,54,
126,76, 130,28,
130,44,
130,98 (ArCH), 139,97, 140,00 (ArC),
156,05,
171,75,
172,08,
173,32,
202,78 (CO), 19F NMR (376 MHz, dg-DMSO) δ: -226, 6, -226, 8, -226, 9 -230,1
-230,2, -230,3, -232,4, -232,5, -232,5, -232,6.
Príklad 13 [3S/R, (2S) j-3- (1-(2,4-Dichlórbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2,4-dichlórbenzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E a získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (80 mg, 64% v poslednom stupni):
IČ (v pevnej fáze) : 1671, 1739, 1782 cm’1, XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,1-1,8 (5H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,5-2,9 (2H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,2-4,8 (2,6H, m), 5,0-5,4 (3,4H, m), 7,4-7,6 (2H, m), 7,6-7,7 (1H, m),
7,7-8,6 (1H, m), 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 22,45, 26,96, 27,10, 29,75, 30,12 (CH2), 35,39, 37,15 (CH2) , 44,70 (CH2) , 49, 89, 50,07, 54, 63, 54,89, 57,03 (2xCH), 66,10, 66,24 (CH2Ar), 84,02, 85,62, 87,61 (CH2F), 130,35, 131,71, 133,77 (ArCH), 136,15, 136,18, 136,26 (ArC), 174,07, 174,14, 174,34, 174,56, 174,62, 175,81, 205,13 (CO) , 15F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -226,7, -226,8, -226,9, -227,2, 230,2, -230,3, -230,4, -232,4, -232,6, -232,6, -232,6.
Príklad 14 [3S/R,(2S)]-3-(1-(3,5-Dichlórbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3,5-dichlórbenzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E a získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (95 mg, 52% v poslednom stupni):
IČ (v pevnej fáze) : 1670, 1737, 1783 cm'1, ľH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,1-1,8 (5H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,4-2,9 (2H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,3-4,8 (2,6H, m), 4,9-5,4 (3,4H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,5-7,6 (1H, m),
7,7-8,6 (1H, m), 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ, 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -226,6, -226,8, -226,9 -230,0, -230,2, -230,2, -230,2, -232,5, -232,5,
-232,5, -232,6.
Príklad 15 [3S/R, (2S)J—3— (1— (2,4-Bis-(trifluórmetyl)benzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2,4-bi s-(trifluórmetyl )benzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E a získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (59 mg, 49% v poslednom stupni):
IČ (v pevnej fáze): 1655, 1684, 1735, 1772 cm'1, ľH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,1-1,8 (5H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,5-3,0 (2H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,2-4,8 (2,7H, m), 5,0-5,5 (3,3H, m), 7,7-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m), 8,2-8,6 (1H, m), 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ, 19F NMR (376 MHz, de-DMSO) δ: -59,88, -59,91, -61,80 -61,81, -61,84, -226,7, -226,8, -226,8, -226,9,
-230,2, -230,5, -232,5, -232,7, -232,7, -232,7.
Príklad 16 [3S/R, (2S)]-3-(1-(4-Chlórbenzyloxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl-2-karboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví zo 4-chlórbenzylalkoholu a metylesteru (S)-1-(chlórkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-karboxylovej kyseliny [pripraveného s použitím postupu opísaného pre syntézu metylesteru (S)-1-(chlórkarbonyl)-2-piperidínkarboxylovej kyseliny v EP 75737] a s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E. Po HPLC chromatografii na obrátených fázach sa získa biela pevná látka (57,4 mg, 21%) :
IČ (v pevnej fáze): 1794, 1694, 1522, 1384, 1317, 1203, 1045 cm-1 XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,59-1,78 (1H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,40-2,82 (4H, m), 4,10-5,28 (6H, m), 6,90-7,20 (3H, m), 7,31-7,48 (4H, m), 7,60-7,77 (1H, m), 8,20-8,70 (1H, m), 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 25, 53, 28,01, 34,80, 52,03, 57,85,
66,63, 83,12, 84,90, 126,41, 126,45, 127,86, 128,77, 129,85,
129,93, 132,93, 135,58, 137,22, 172,01, 172,07, 172,20, 202,63,
202,77, 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -226,66, -226,93, -232,77 (bm) ,
-232,91 (bm),
MS (nízke rozlíšenie) ES+ 477,131, ES- 475,20.
Príklad 17 [3S/R, (2S)]-3-(1-(3,4-Dichlórbenzyloxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl-2-karboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3,4-dichlórbenzylalkoholu a metylesteru (S)-1-(chlórkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro chinolin-2-karboxylovej kyseliny [pripraveného s použitím postupu opísaného pre syntézu metylesteru (S)-1-(chlórkarbonyl)-2-piperidínkarboxylovej kyseliny v EP 75737] a s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E. Po HPLC chromatografii na obrátených fázach sa získa biela pevná látka (131,5 mg, 35%)
IČ (v pevnej fáze): 1693, 1527, 1374, 1331, 1198, 1055, 102 6 cm 1
3Η NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,58-1,79 (1H, m), 2,19- •2,39 (1H,
m), 2,40-2,83 (4H, m), 4,00- 5,25 (6H, m) , 6,92 -7,02 (1H, m) ,
7,05-7,21 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,55-7,78 (3H, m), 8,21-
13C NMR (100 MHz, dg-DMSO) δ:
24,11, 24,21, 26,58,
26,78,
26, 96,
31,68,
33,18, 33, 37, 50,63,
50,92, 56,41, 56,49,
56,74,
64,30,
64,52,
122,45,
124,96,
125,01,
126,37,
126,44,
126,69,
126,76,
128,52,
129,50,
129,45,
129,99,
130,32,
135,74,
135,92,
136,29,
136,23,
152,81,
170,62,
170,65,
170,69,
170,79,
171,60,
201,19,
201,33, 1SF NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -226,75, -227,01, -232,90 (bm) .
Príklad 18 [3S/R, (2S)]-3- (1-(3-Trifluórmetylbenzyloxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl-2-karboxamido) - 5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
CF;
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví zo 3-trifluórmetylbenzylalkoholu a metylesteru (S)-1-(chlórkarbonyl)-1,2,3, 4-tetrahydrochinolín-2-karboxylovej kyseliny [pripraveného s použitím postupu opísaného pre syntézu metylesteru (S)-1-(chlórkarbonyl) -2-piperidínkarboxylovej kyseliny v EP 75737] a s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E. Po HPLC chromatografii na obrátených fázach sa získa produkt vo forme bielej peny (69,2 mg, 30%):
IČ (v pevnej fáze): 1689, 1527, 1393, 1327, 1203, 1165, 1122 cm'1 XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,60-1,79 (1H, m), 2,20-2, 39 (1H,
m), 2,40-2,80 (4H, m), 4,10-5,37 (6H, m), 6,92-7,19 (3H, m),
7,51-7,76 (4H, m), .8,19-8,74 (1H, m), 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 25,52, 25, 63, 27,99, 28,20, 34,55, 34,77, 52,30, 57,84, 57,90, 66,61, 83,05, 83,27, 84,83, 85,04, 123,90, 124,31, 124,35, 124,91, 126,36, 127,75, 129,69, 131,81,
131,88, 137,17, 138,02, 138,06, 154,33, 172,02, 172,06, 172,18,
202,61, 202,75, 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -226, 84, -227,08, -232,94 (bm) .
Príklad 19 [3S/R,(2S)]-5-Fluór-3-(1-(3-metylsulfonylbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina benzylalkoholu
E a získa sa (51,7 mg, 41% v
SO. Ma
uvedená v nadpise sa pripraví z 3-metylsulfonyls použitím postupov opísaných v metódach G a B produkt vo forme takmer bielej pevnej látky poslednom stupni):
IČ (v pevnom stave): 1676, 1733, 1787 3H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,1-1,7 (2,6H, 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 19,99,
24,61,
27,26,
27,65,
29,36 (CH2) ,
32,86, 34,69 (CH2) ,
47,41,
47,59,
52,39,
54,50 (2xCH), 65,73 (CH2) , 81,53,
83,30,
85, 10 (CH2) ,
125,84,
126,64, 129,99, 132,69 (ArCH), 138,89,
141,31
171,68, 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -226,6, -226,8, -230,2,
-232,4,
-232,4,
-232,5, -232,6.
Príklad [3S/R,(2S)]-5-Fluór-4-oxo-3-(1-(3-fenylbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-fenylbenzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E a získa sa produkt vo forme takmer bielej pevnej látky (105,3 mg, 46% v poslednom stupni):
IČ (v pevnom stave): 1671, 1739 cm \ ΤΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,1-1,7 (5H, m) ,
2,0-2,2 (1H, m),
2,5-2,8 (2H, m), 3,0-3,3 (1H, m),
3,9-4,0 (1H, m),
4,2-4,8 (2,5H,
m), 5,0-5,4 (3,5H, m), 7,2-7,7 (9H, m),
7,8-8,7 (1H, 13C NMR (100 MHz, dg-DMSO) δ: 20,53,
25,14, 27,63, 27,83 (CH2) ,
33,32,
35,23 (CH2), 42,68 (CH2), 47,90,
48,07, 52,70,
52,89,
55,06 (2xCH), 67,20 (CH2),
83,80, 85, 61 (CH2) ,
126,69,
127,04,
127,37,
127,60, 128,43, 129,82, 129,95,
131,51 (ArCH),
138,39,
138,41,
140,76, 141,18 (ArC), 172,34, 172,47,
172,59,
172,64,
203,26 (CO) , 19F NMR (376MHz, dg-DMSO) δ: -226,7, -226,8,
-230,2,
-230,3,
-232,3,
-232,5, -232,5, -232,6.
Príklad [3S/R,(2S)]-5-Fluór-3-(1-(3-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-piperidinkarboxamido)-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-nitrobenzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E a získa sa produkt vo forme takmer bielej pevnej látky (35,6 mg, 58% v poslednom stupni) :
IČ (v pevnom stave) : 1671, 1739, 1786 cm'1, ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,1-1,7 (5H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,5-2,9 (2H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,2-4,8 (2,5H, m), 5,0-5,4 (3,5H, m), 7,6-7,9 (2H, m), 8,1-8,3 (2H, m), 8,48.6 (1H, m), 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 19,97, 24,46, 27,25, 27,63 (CH2) ,
34,62 (CH2), 42,20 (CH2) , 47,42, 52,16, 52,40, 52,51, 54,55 (2xCH), 65, 47 (CH2) , 83,29, 85,09 (CH2) , 122,26, 122,30, 122,33, 123,06, 130,40, 134,29 (ArCH), 139,51, 139,55, 148,12 (ArC),
172,07 (CO), 19F NMR (376 MHz, ds-DMSO) δ: -226,7, -226,8, -226,9, -230,2,
-230,3, -232,4, -232,6, -232,6, -232,6.
Príklad 22 [3S/R, (2S) ]-5-Fluór-3-(1-(2,3-dichlórbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2,3-dichlórbenzyl alkoholu s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E a získa sa produkt vo forme takmer bielej pevnej látky (161,72 mg, 83% v poslednom stupni):
IČ (v pevnom stave) : 1670, 1716, 1739, 1781 cm’1, XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,1-1,8 (5H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,5-2,9 (2H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,2-4,8 (2,5.H, m), 5,0-5,4 (3,5H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,8-8,7 (1H, m), 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 20,48, 24,97, 25,14, 27,84, 28,18 (CH2), 33, 41, 35,20 (CH2) , 47,90, 48,07 , 52,66, 52,90, 54,86, 55,07 (2xCH), 64,69, 65,04 (CH2) , 82,04 , 83,83, 85,62 (CH2) ,
128,39,
128,69, 129,19, 130,87 (ArCH),
132,67,
137,66,
137,69,
137,73,
155,58, 156,29 (ArC),
172,17,
172,36,
172,57,
172,63,
173,82,
203,28 (CO), 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ:
-226,7,
-226,8,
-226,9,
-230,2,
-230,3,
-230,4, -232,4, -232,5,
-232,6,
-232,6,
-232,7.
Príklad 23 [3S/R,(2S)]-5-Fluór-3-(1-(2,5-dichlórbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2,5-dichlórbenzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E a získa sa produkt vo forme svetlo žltej pevnej látky (114,6 mg, 71% v poslednom stupni):
IČ (v pevnom stave): 1670, 1739, 1782 XH NMR (400 MHz, d6~DMSO) δ: 1,1-1,8 cm'1,
2,0-2,2 (1H, m),
2,4-2,9 (2H, m), 3,0-3,4 (1H, m),
7,3-7,6
7,7-8,7 (1H, m), 13C NMR (100 MHz, dg-DMSO) δ:
20,48,
20,77,
24,97,
25,12,
27,61,
27,83,
29,89
33,42,
33,50,
35,21
42,73
47,92,
48,11,
52,71,
52,67,
53,34,
54,88,
55,01,
55, 13
64,15,
64,30
82,06,
129,83,
130,05,
130,38, 131,80, 131,92 (ArCH), 132,78, 137,16,
137,19 (ArC),
171,65, 172,15, 174,35,
172,59, 173,83, 203,29 (CO) 19F NMR (376 MHz, dg-DMSO) δ:
-226,7, -226,8, -226,9,
-230,1,
-230,3,
-232,4, -232,5, -232,5,
-232,6.
Príklad [3S/R, (2S)]-5-Fluór-4-oxo-3~(1-(2-fenoxybenzyloxykarbonyl)-2-piperidinkarboxamido)-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-fenoxybenzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E. Po čistení HPLC na reverznej fáze sa získa produkt vo forme bieleho prášku (20,0 mg, 35% v poslednom stupni):
XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,19-1,52 (5H, m), 2,06 (1H, t),
2,56 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,99 (1H, m), 3,73 (1H, m), 4,29-5,20 (6H, m), 7,10-7,48 (9H, m), 8,10-8,50 (1H, 2xd, J=8,0 Hz), 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 20,01, 21,52 (CH2) , 24,57 (CH2) , 27,22, 27,60 (CH2), 34, 70 (CH2) , 41,98 (CH2) , 52, 16, 53, 38 (CH), 54,51, 56, 05 (CH), 62,32 (CH2) , 83, 30 (d, J=178 Hz, CH2) , 114,25 (C), 117,13 (C), 118,06 (CH), 119,38, 119,63 (CH), 123,51 (CH), 124,38 (CH), 128,24, 128,27 (C), 129,94, 130,15, 130,35 (CH),
171,63, 171,89 (CO), 172,07, 172,13 (CO), 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -226,67, -226,80, -232,43, -232,57, -232,63.
Príklad 25 [3S/R, (2 S)]-3-(1-(2-Chlórbenzyloxykarbonyl)-1,2, 3, 4-tetrahydrochinolinyl-2-karboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-chlórbenzylalkoholu a metylesteru (S)-1-(chlórkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochi55 nolín-2-karboxylovej kyseliny [pripraveného s použitím postupu opísaného pre syntézu metylesteru (S)-1-(chlórkarbonyl)-2-piperidínkarboxylovej kyseliny v EP 75737] a s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E. Po čistení HPLC na obrátených fázach sa získa produkt vo forme bezfarebnej pevnej látky (64 mg, 99,3% v poslednom stupni):
IČ (v pevnej fáze): 1789,2, 1694,6, 1527,6, 1493,0, 1392,2,
1324,1, 1282,5, 1235,7, 1207,9, 1172,1, 1121,6, 1048,5, 757,3, XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,75 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,44-2,88 (4H, m), 4,15-5,35 (6H, m), 7,00 (1H, m), 7,17 (2H, m),
7,39 (2H, m), 7,49 (2H, m), 7,70 (1H, m), 8,28 + 8, 68 (1H, 2xm) , 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 24,00, 24,13, 26, 47, 26,71, 26,89,
33,12, 33,31 (CHZ) , 45,84, 50,82, 56,56 (CH), 63,12, 63,24, 63,36 (CH2), 82,59 (d, J=177, CH2F), 122,19, 122,68, · 125,00, 128,76, 128,86 (CH), 130,22, 131,13, 132,35, 132,38, 135,64, 135,83 (C), 152,70, 170,40, 170,43, 170,55, 170,59 (C=O), 200,97, 202,10, 201,24 (ECH2C=O), 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -226,63 (t, J=45) , -226,92 (t,
J=45), -230,52 (t, J=45), -232,84 (m).
Príklad 26 [3S/R, (2 S)]-3-(1-(3-Chlórbenzyloxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl-2-karboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-chlórbenzylalkoholu a metylesteru (S)-1-(chlórkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-karboxylovej kyseliny [pripraveného s použitím postupu opísaného pre syntézu metylesteru (S)-1-(chlórkarbonyl)-2-pipe56 ridínkarboxylovej kyseliny opísaných v metódach G a B v EP 75737] a s použitím postupov E. Získa sa produkt vo forme bezfarebnej pevnej látky (124 mg,
99,3% v poslednom stupni):
1576,7, 1530,4, 1492,9,
1388,3,
1328,7, 1209,4, 1171,1, 1121,3,
1052,5, 938,5, 768,0, TH NMR (400 MHz, de-DMSO) δ: 1,70 (1H,
m) , 2,33 (1H, m), 2,407,18 (2H, m) , 13C NMR (100 MHz, dg-DMSO) δ:
25,55, 25,67, 25,76,
28,02,
28,24,
28,33,
33,04, 33,10, 34,63,
34,82 (CH2) , 47,35,
52,06,
52,30,
57,82, (d,
J=177,CH2F) ,
123,90,
124,14,
126,40,
126,45,
126, 53,
127,63,
127,67,
127,73,
127,79,
128,23,
130,67
133,41,
137,19,
139, 05,
139,10
154,31,
172,03,
172,07,
172,13,
173,06,
173,20
202,63,
202,76 (FCH2C=O) 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -226,62
Príklad 27 [3S/R, (2 S)]-3-(1-(2-Trifluórmetylbenzyloxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl-2-karboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-trifluórmetylbenzylalkoholu a metylesteru (S)-1-(chlórkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylovej kyseliny [pripraveného s použitím postupu opísaného pre syntézu metylesteru (S)-1-(chlórkarbonyl)-2-piperidínkarboxylovej kyseliny v EP 75737] a s použitím pos57 tupov opísaných v metódach G a B - E sa získa produkt vo forme bezfarebnej pevnej látky (101 mg, 95,1% v poslednom stupni):
IČ (v pevnej fáze): 3308, 1694,4, 1527,1, 1493,3, 1456,7,
1398,4, 1314,9, 1209,7, 1168,5, 1118,3, 1052,8, 1039,1, 7 68,0 cm-1, ľH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,99-3,20 (5H, m), 3,35-5,20 (5,5H, m), 5,30-5,50 (1,5H, m), 6,95-7,35 (6H, m), 7,44-7,78 (3H, m), 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 25,63, 27,96, 34,80 (CH2) , 51,98,
57,81 (CH), 63,70 (CH2) , 84,08 (d, CH2F,
124,58
J=272) ,
123,99,
126,29, 126,41, 126,46,
127,94,
128,99,
129,02,
130,14
154,13,
171,88,
172,07,
172,12,
202,46,
202,59, 19F NMR (376 MHz, CDC13)
-231,64
J=4 8) .
Príklad 28 [3S/R, (2S)]-3-(1-(2-Chlórbenzyloxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl-2-karboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-chlórbenzylalkoholu a metylesteru (S)-1-(chlórkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-karboxylovej kyseliny [pripraveného s použitím postupu opísaného pre syntézu metylesteru (S)-1-(chlórkarbonyl)-2-piperidínkarboxylovej kyseliny v EP 75737] a s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E. Po HPLC čistení sa získa produkt vo forme bielej peny (57,9 mg, 98% v poslednom stupni):
IČ (v pevnej fáze) : 1793, 1680, 1516, 1404, 1337, 1209, 1122,
1055, XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 2,20-2,80 (2H, m, Asp) , 3,00-3,21 (2H, m, CHCH2), 3, 84-5,30 (8H, m, NCH2, OCH2, CH2F, 2xHa), 7,08-7,60 (8H, m, ArH) , 8,08-8,63 (1H, m, NH), 13C NMR (100 MHz, dg-DMSO) δ: 30,40, 30,70, 30,85, 33,10, 33,23 (CH2, CHCH2, AspCH2), 43,59, 43,71 (CH2, NCH2) , 51,02, 53,17,
53,50, 53,60 (CH, Has), 62,83, 62,91, 63,05 (CH2, OCH2), 81,18,
81, 39, 82, 96 (CH2, CH2F) , 125,86, 126,28, 126,46, 126,66, 128,12, 128,33, 128,67 (CH, ArCH), 131,65, 131,89, 132,02, 132,45,
132,90 (C, ArC), 170,29, 170,60 (C, C=O), 200,81, 200,93 (C, C=O) , 19F NMR (376 MHz, dg-DMSO) δ: -226,80, -226, 96, -227, 04, -232,81, -233,10, 233,29, -233,41.
Príklad 29 [3S/R, (2S) ]-3- (1-(Benzyloxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl-2-karboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví zo (S)-1-(benzyloxykarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-karboxylovej kyseliny [J. Med. Chem., (1991), 3350] s použitím postupov opísaných v metódach C - E. Získa sa tak produkt vo forme žltej gumy (153 mg, 100% v poslednom stupni):
IČ (v pevnej fáze) : 1736, 1360, 1231, 1217 cm’1, ľH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 2,24-2,40 (1H, m), 2, 57-2,69 (1H,
m), 3,05-3,17 (2H, m), 4,14-4,84 (6H, m), 5,07-5,21 (2H, m),
7,20-7,44 (9H, m), 8,49-8,56 (1H, m), 12,41 (1H, br s), 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -226,7, -226,969, -227,0, -233,0,
-233,0, -233,2, -233,3.
Príklad 30 [3S/R,(2S)]-5-Fluór-3-(1-(3-acetamidobenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N-(3-hydroxymetylfenyl)acetamidu s použitím postupov opísaných v metódach G a B E a získa sa biela pevná látka (26,9 mg, 99,2% v poslednom stupni) :
IČ (v pevnej fáze): 1666,3, 1786, 9 cm'1, XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,1-1,8 (5H, m, pip) , 1,9-2,2 (4H, m, Ac, pip), -2,4-2,9 (2H, m, Asp), 3,0-3,6 (1H, m, pip), 3,8-4,0 (1H, m, pip), 4,2-5,5 (6H, m, Asp, pip, -CH2, -CH2-F) , 6,9-7,1 (1H, m, Ar) , 7,2-7,3 (1H, m, Ar) , 7,47.6 (2H, m, Ar) , 7,8-8,7 (1H, m, NH), 9,9-10,1 (1H, br s, NH).
13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 20,02 (CH2, pip), 24,35 (CH3, Ac) ,
24,65, 27,33, 42,11 (CH2, pip), 54,27, 54,52 (CH, Asp, pip),
66,70 (CH2, -CH2-Ar), 118, 18, 118,74, 122,34, 129, 10 (CH, Ar) ,
137,62, 139,79 (C, Ar), 168,71 (C, C=O) , 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -226,7, -232,5.
Príklad 31 [3S/R, (2 S)]-5-Fluór-3-(1-(3-metánsulfónamido)-benzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z N-(3-hydroxymetylfenyl)metánsulfónamidu s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E a získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (35,2 mg, 98,7% v poslednom stupni):
IČ (v pevnej fáze): 1668,0, 1738,4 cm-1, XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,1-1,7 (5H, m, pip) , 2,0-2,2 (1H, m, pip), 2,5-2,9 (2H, m, Asp), 2,9-3,5 (4H, m, pip, -SO2Me),
3,8-4,0 (1H, m, pip), 4,5-5,5 (6H, m, Asp, pip, -CH2, -CH2-F) ,
7,0-7,4 (4H, m, Ar), 8,0-8,8 (1H, br s, NH) , 9,6-10,0 (1H, br s, NH) , 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 20,03, 20,14, 24,66, 27,17, 27,32 (CH2, pip), 39, 60 (CH3, -SO2Me), 42,11 (CH2, pip), 54,28, 54,46 (CH, Asp, pip), 66,34 (CH2, -CH2-Ar), 118,44, 119,14, 122,81, 129,74 (CH, Ar), 138,48, 138,92 (C, Ar), 171,56 (C, C=O) , 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -232,5.
Príklad 32 [3S/R, (2S)]-5-Fluór-4-oxo-3-(1-(3-chlór-2-tienylmetoxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-chlór-2-tiofénmetanolu s použitím postupov opísaných v metódach G a B - E a získa sa produkt vo forme svetlo krémovo sfarbenej pevnej látky (4,4 mg, 98,7% v poslednom stupni):
IČ (Nicolet Avantar, 360 Omni Sampler, cm'1) : 3316, 2951, 1677, XH NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ: 1,21-1,75 (5H, m, CH2pip), 2,07 (1H, m, CH2pip), 2,67 (1H, m, CH2pip) , 2,82-3,13 (2H, m, CH2Asp) , 3,86 (1H, m, CH2) , 4,57-5,26 (6H, m), 7,07 (1H, s, CHtiofén) , 7,69 (1H, s, CHtiofén), 8,44 (1H, d, J=7, NH) , 13C NMR (100 MHz, dg-DMSO) δ: 19,92 (CH2) , 24,46 (CH2) , 27,22, (CH2), 34,67 (CH2) , 39,13 (CH2) , 42,15 (CH2) , 52, 16, 52,43 (CH, aCH), 54,53 (CH, a-CH), 59,01 (CH2) , 83,25 (d, J=178, CH2F) ,
124,27 (C), 127,65 (CH), 131,75 (C), 171,56, 171,81 (C, CO),
172,07, 172,14 (C, CO), 19F NMR (376 MHz, dg-DMSO) δ: -226,90, -232,39, -232,62, -232,69.
Príklad 33
2,2,2-trifluór-l-naftalen-1-y1-etylester 2-(l-karboxymetyl-3-fluór-2-oxo-propylkarbamoyl)-piperidin-1-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z (R)-(-)-a-(trifluórmetyl)naftylalkoholu (pripraveného podlá Tetrahedron, 1993, 49 (9), 1725-1738) a s použitím postupov opísaných v metódach F a B - E a získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (176,2 mg, 98,1% v poslednom stupni):
IČ (v pevnej fáze) : 1712,7, 1785,8 cm'1, 3H NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ: 1,1-1,9 (5H, m, píp) , 1,9-2,3 (1H, m, píp), 2,5-2,9 (2H, m, Asp), 3,0-3,6 (1H, m, píp), 4,1-4,2 (1H, m, pip), 4,3-5,3 (4H, m, Asp, pip, -CH2-F) , 7,0-7,1 (1H, m,
Ar-CH-), 7,5-8,4 (7H, m, Ar) , 8,4-8,8 (1H, m, NH) , 13C NMR (100 MHz, dg-DMSO) δ: 20,31, 24,86, 25, 16, 27,97, 28,25 (CHľ, pip), 35,22 (CH2, Asp), 43,04 (CH2, pip), 52,68, 52,87 (CH,
Asp), 55,02, 55,21 (CH, pip), 69,27, 69,57, 69,92 (C, CF3) ,
83,88, 83,96, 85, 65, 85,74 (CH2, -CH2-F) , 123,35 (C, Ar), 124,01,
124,18, 126,09, 126,24, 126,79, 126,97, 127,09, 127,28, 127,95
(CH, Ar), 128,44, 128,55, 128 , 94 (C, Ar) , 129,59, 130,94,
131,01, 131,12 (C, Ar), 131,44, 131,52, 133,93, 134,06 (C, Ar),
153,71, 154,40, 171,73, 171,87, 171,96, 172,54, 203,20, 203,34
(C, C=O ) ,
19F NMR (376 MHz, dg-DMSO) δ: -74,5, -74 ,6, -74, 6, -74,6 -74,6,
-74,8, -74, 9, -75,3, -226,5, - 226,6, -226,8, -227,0, -230,0,
-230,1, -230,2, -232,1, -232,5, - 232,5, - 232,6.
Príklad 34 [3S/R, (2Sfa-R)]-5-Fluór-3-(1-(a-trifluórmetyl-(3-chlórbenzyloxykarbonyl)-2-piperidinkarboxamido)-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z (R)-(-)-a-(trifluórmetyl)-3-chlórbenzylalkoholu (pripraveného postupom opísa-
ným v Tetrahedron, 1993, 49 (9) , 1725-1738) s použitím postupov
opísaných v metódach F a B - E a získa sa produkt vo forme
bielej pevnej látky (101 mg, 99% v poslednom stupni):
IČ (v pevnom stave) 1716,1, 1782,8 __-i cm ,
NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ: 1,1-1 ,8 (5H, m, pip), 1,9-2,3 (1H,
ní, pip) , 2,4-2,9 (2H, m, Asp), 3,0-3,5 (1H, m, pip) , 3,8-4,1 (1H, m, pip), 4,3-5,3 (4H, m, Asp, pip, -CH2-F) , 6,3-6,5 (1H, m, Ar-CH-), 7,3-7,7 (4H, m, Ar) , 7,7-8,8 (1H, m, NH), 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 18,25, 18,34, 22,79, 23,08, 25,98,
26,06, 26,22 (CH2, pip), 33,20, 33,26 (CH2, Asp), 41,03 (CH2, pip), 45,90, 46,03, 46,29, 50,65, 50,76, 50,92 (CH, Asp), 53,07,
53,12, 53,21, 53,27, 53,44, 53,50 (CH, pip), 69,87, 69,96,
70,19, 70,52 (CH, CF3), 81,49, 81,85, 83,63 (CH2, -CH2F) , 117,94,
120,74, 123,53 (C, Ar), 125,09 , 125,27, 126,35, 126,57, 128,51,
128,57, 128,68, 129,28, 129,33, 129,66 (CH, Ar), 132,08, 132,18,
132,64, 132,72, 133,01 (C, Ar) , 151,54, 151,60, 151,68, 151,93,
152,30, 169,51, 169,72, 169,99 , 170,05, 170,17, 170,49, 170,54,
170,61, 171,76, 201,02, 201,16, 201,30 (C, C=O),
19F NMR (376 MHz , dg-DMSO) δ: - 75,4, -75,4, -75,5 , -75,6, -75,7,
-75,7, -75,7, -75,8, -75,8, -226,6, -226,7, -226,8, -227,0,
-230,0, -230,0, -230,1, -232,2, -232,5, -232,6.
Príklad 35
[3S/R, (2S,a-R)]-5-Fluór-3-(1-(α-pentafluórmetyl-(benzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z (R)-(-)-a-(pentafluórmetyl)-benzylalkoholu (pripraveného podľa Tetrahedron, 1993, 49 (9), 1725-1738) s použitím postupov opísaných v metódach F a B - E a získa sa produkt vo forme bielej pevnej látky (59,7 mg, 99,2% v poslednom stupni):
IČ (v pevnom stave): 1721,1, 1736,7 cm'1,
NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,1-1,8 (5H, m, pip), 1,9-2,3 (1H, m, pip), 2,5-2,9 (2H, m, Asp), 3,0-3,5 (1H, m, pip), 3,7-4,2 (1H, m, pip), 4,3-5,3 (4H, m, Asp, pip, -CH2-F) , 6,2-6,4 (1H, m, Ar-CH-), 7,3-7,6 (5H, m, Ar), 7,7-8,8 (1H, m, NH) , 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 18, 14, 18,39, 22,88, 22,99, 26, 05,
26,19 (CH2, pip), 33,11, 33,22 (CH2, Asp), 40, 91, 40, 95 (CH2, pip), 45,85, 46,08, 46,22, 50,57, 50,64, 50,91, 50,98 (CH, Asp),
52,97, 53,13, 53,31 (CH, pip), 69,30, 69,39, 69,51, 69,60,
69,70,
69,90,
70,26 (CH,
C2F5) , 79,77, 80,13, 81,52,
81,90,
83,59,
83,72 (CH2, ch2-f) , 126,96, 127,08,
127,27,
127,30,
127,54,
128,62,
128,72 (CH,
Ar), 129,56, 129,86
151,26,
151,35,
151,61,
152,26,
169,52, 169,65, 169,81,
170,17,
170,22,
170,52,
170,63,
171,66, 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) δ: -81,1, -81,2, -81,2, -81,2,
-81,3,
-81,3,
-126,6,
-127,0 až -127,4, -226,6, -226,8, -226,9, -227,0,
-230,0,
-230,2, -230,4, -232,0, -232,6, -232,8.
Príklad [3S/R, (2S, α-R) ]-5-Fluór-3-(1-(a-trifluórmetylbenzyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl-2-karboxamido)-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z (R)-(-)-a-(trifluórmetyl)benzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach F a B - E a získa sa produkt vo forme bezfarebnej pevnej látky (330 mg, 98,8% v poslednom stupni):
IČ (v pevnej fáze): 3708,0, 3680,6, 2865,2, 1705,6, 1493,9,
1346,0, 1262,7, 182,4, 1132,5, 1054,7, 1033,0, 1013,0, 703,8 cm-1
NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 2,28-2,85 (5H, m), 4,05-5,20 (5H,
m), 6,45 (1H, m), 6, 95-7, 32 (3H, m), 7,38-7,75 (6H, m), 8,30-8,85 (1H, m), 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 25, 66, 28,69, 34,93 (CH2) , 47 , 44 ,
51,84, 58,07, 72,77 (q, CHCF3, J=120) , 84,18 (d, CH2F, J=176) , 122,38, 125,17 (C), 126,55, 126,61, 127,89, 128,01, 128,07, 130,14 (CH), 136,68 (C), 171,34, 171,67, 172,01, 173,02, 202,55,
202,67, 202,97 (C=O),
19F NMR (376 MHz, dg-DMSO) δ: -74,21 (s), -226,62 (t, J=48),
-226,99 (t, J=48), -232,67 (br m).
Príklad 37
[3S/R, (2S, a—J?) ] -5-Fluór-3- (1- (a-trif luórmetyl- (3-chlórbenzyloxykarbonyl-1, 2,3,4-tetrahydrochinolinyl-2-karboxamido)-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z (R)-(-)-a-(trifluórmetyl)-3-chlórbenzylalkoholu s použitím postupov uvedených v metódach F a B - E a získa sa produkt vo forme bezfarebnej
pevnej látky (323 mg, 99,1% v poslednom stupni):
IČ (v pevnej fáze): 3710,2, 3680,7, 2981,2, 2865,1, 1716,3,
1493,6 , 1455,1, 1346,2, 1258, 1, 1185,7, 1135,3, 1054,8, 1033,0,
1012,9 cm’1,
ςΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 2,20-2,83 (5H, m), 3,65-5,22 (5H,
m) , 5, 50 (1H, m), 6,90-7,30 (3H, m), 7,35-7,75 (5H, m), 8,25-
-8,90 (1H, m),
13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 25,64, 28,33, 33,26, 34,93 (CH2) ,
72,23 (q, CHCF3, J=120), 84, 14 (d, CH2F, J=176) , 122,15, 124,94
(C), 126,56, 126,62, 126,66, 127,93, 127,99, 130,18, 131,00 (CH), 133,64, 133,92 (C), 171,34, 171,68, 172,00, 173,13,
202,47, 202,62, 202,67, 202,97 (C=O), 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ: -75,24 (s, CF3) , -226,66 (t, J=48),
-227,00 (t, J=48), -232,39 (br m) .
Príklad 38
3, 4-Dichlórbenzylester 2-(l-karbamoylmetyl-3-fluór-2-oxo-propylkarbamoyl)-piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z [3S/R, (2S)]-3-(1-(3,4-dichlórbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánovej kyseliny.
Metóda H
Zlúčenina 38
K miešanému roztoku [3S/R, (2S) ]-3-(1-(3,4-dichlórbenzyloxykarbonyl) -2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánovej kyseliny (0,2 g, 0,43 mmol) v tetrahydrofuráne (THF) (2 ml) sa pri teplote 0°C pridá hydrochlorid N- (3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu. K reakčnej zmesi sa pridá roztok amoniaku v dioxáne v THF (1,29 mmol), reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a roztok sa mieša pri tejto teplote cez noc. Po zahustení vo vákuu sa odparok čistí flash chromatografiou a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej gumy (mg) :
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,3-1,8 (5H, m, pip) , 2,1-2,5 (2H, m, Asp-CH2, pip), 2,6-3,2 (2H, m, Asp-CH2, pip), 3,9-5,0 (5H, m,
Asp-CH, pip-CH, -CH2-F, NH), 5,0-5,2 (2H, m, -CH2-Ar) , 5,3 (0,5H, m, NH), 6,6 (0,4H, br s, NH) , 6,8-7,1 (1H, m, NH) , 7,2 (1H, m, Ar) , 7,5 (2H, m, Ar) , 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ: -225,0, -225,8, -227,6, -227,9.
Príklad 39
3,4-Dichlórbenzylester 2-(l-etylkarbamoylmetyl-3-fluór-2-oxopropylkarbamoyl)-piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupmi opísanými v metóde H a získa sa produkt vo forme bezfarebnej gumy (mg) :
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,2 (3H, m, Et) , 1,3-1,8 (5H, m, pip) ,
2,1-2,5 (2H, m, , Asp-CH2, pip), 2,6-3,1 (2H, m, Asp-CH2, pip
3,1-3,5 (2H, m, Et), 3,9-4,9 (5H, m, Asp-CH, pip-CH, -CH2-F, NH
5,0-5,2 (2H, m, -CH2-Ar), 6,3-6,7 (1H, m, NH), 7,2 (1H, m, Ar
7,4-7,5 (2H, m, Ar) ,
19F NMR (376 MHz , CDCI3) δ: -223,4, -226,6, -226,7.
Príklad 40
3,4-Dichlórbenzylester 2-(l-dietylkarbamoylmetyl-3-fluór-2-οχο-
-propylkarbamoyl)-piperidín-l-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podľa postupov opísaných v metódach H a získa sa produkt vo forme bezfarebnej gumy (mg) :
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,0-1,3 (6H, m, Et), 1,3-1,8 (5H, m, pip), 2,2-2,3 (1H, m, pip), 2,7-3,2 (2H, m, Asp CH2) , 3,2-3,4 (4H, m, Et), 4,0-4,3 (1H, m, pip), 4,7-5,4 (6H, m, -CH,-F,
Asp-CH, pip-CH, -CH2-Ar) , 7,2 (1H, m, Ar), 7,3-7,5 (2H, m, Ar) , 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ: -232,3, -232,5, -232,9.
Príklad 41
3, 4-Dichlórbenzylester 2-(1-[(2-dimetylaminoetylkarbamoyl)-metyl] -3-fluór-2-oxo-propylkarbamoyl}-piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupmi opísanými v metódach H a získa sa produkt vo forme bezfarebnej gumy (mg):
3H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,3-1,8 (5H, m, pip) , 2,1-2,4 (9H, m,
-CH2-CH2-N(Me)2) , 2,6 (1H, m, -CH2-CH2-N (Me) 2) , 2,7-3,1 (3H, m,
Asp-CH2, pip), 4,0-4,4 (4H, m, -CH2-F, Asp CH pip), 4,6-4,7 (1H,
m, pip- CH) , 4,8-4,9 (1H, br s, NH) , 5,0-5,2 (2H, m, -CH--Ar),
6,6-6,7 (1H, m, NH), 7,2 (1H, m, Ar), 7,5 (2H, m, Ar),
19F NMR (376 MHz, CDCI3) δ: -222,4 .
Príklad 42
3,4-Dichlórbenzylester 2-{3-fluór-1-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-
-2-oxoetyl]-2-oxopropylkarbamoyl}-piperidín-1-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupmi opísanými v metódach H a získa sa produkt vo forme bezfarebnej gumy (mg):
ľH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,3-1,9 (5H, m, pip), 2,2-2,5 (8H, m, pip), 2,7-3,2 (2H, m, Asp-CH2) , 3,2-3,3 (1H, m, pip), 3,4-3,6 (3H, m, pip), 3,6-3,7 (1H, m, pip), 4,0-4,3 (1H, m, pip), 4,7-5,4 (6H, m, Asp-CH, pip-CH, -CH2-Ar, -CH2-F) , 7,2 (1H, m, Ar) ,
7,5 (2Η, m, Ar), 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ: -233,5, -233,6, -234,0.
Príklad 43
N-(4-Hydroxy-2-izopropyldisulfanyl-l-metylbutén)-N-metylformamid ester [3S/R, (.2.S} ] -3- (3, 4-dichlórbenzyloxykarbonyl) -2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupmi uvedenými v metódach H [3S/R,(2S)]-3-(1-(3,4-dichlórbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánovej kyseliny a N-(4-hydroxy-2-izopropyldisulfanyl-l-metylbutén)-N-metylformamidu (Int. J. Pharmaceutics, (1995), 116,51) a získa sa produkt vo forme bezfarebnej gumy (159 mg, 53%):
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,1-1,8 (11H, m, pip, iPr) , 1,8-2,1 (3H, m, N-Me), 2,2-2,3 (1H, m, pip), 2,7-3,3 (9H, m, iPr,
-O-CH2-CH2-, Asp-CH2, pip), 4,0-4,3 (3H, m, pip, -O-CH2-CH2~) ,
4,7-5,2 (6H, m, -CH2-Ar, CH2-F, pip, Asp), 6,9-7,1 (1H, m, NH) ,
7,2-7,3 (1H, m, Ar) , 7,4-7,5 (2H, m, Ar) , 7,9-8,0 (1H, br s,
CHO) , 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ: -231,6, -231,7, -231,9.
Príklad 44 [3S/R, (2S)]-3-(1-(5-Chlór-2-fluórbenzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxamido)-5-fluór-4-oxo-pentánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 5-chlór-2-fluórbenzylalkoholu s použitím postupov opísaných v metódach G a B E a získa sa produkt vo forme bielej peny (7,5 mg, 99% v poslednom stupni):
IČ (v pevnej fáze): 1788, 1670, 1491, 1424, 1404, 1250, 1178 cm-1
H NMR (400 MHz, d6-DMSO + TFA) δ: 1,06-1,77 (5H, m),
1,95-2,20
m), 4,95-5,35 (3,5H, m), 7,18-7,35 (1H, m) i3C NMR (100 MHz, dg-DMSO) δ:
19,94,
20,22,
24,43,
24,56,
27,08,
27,28,
27,65,
28,82, 32,87,
34,69,
42,16,
47,38,
47,52,
52,16,
52,38,
54,44,
54,52, 60,37,
60,55,
81,44,
81,51,
83,20,
83,26,
85,03,
103,94,
104,13,
117,47,
117,59,
117,70,
117,78,
126,18,
126,34,
128,57,
128,60,
129, 99,
130,22,
155,19,
155,84,
158,01,
158,14,
158,52,
158,89,
160,47,
171,14,
171,68,
171,85,
172,08,
172,13,
173,31,
202,55,
202,68, 19F NMR dg-DMSO + TFA) δ: -120,74, -120,85,
-120,89,
-120,96,
-121,02,
-226,68 (t) ,
-226,95
-230,17
-232,51
-232,58 (t),
-232,61
-232,64
Enzymatické testy
Testy inhibície kaspázy sú založené na štiepení fluorogénneho substrátu rekombinantom vyčistených ľudských kaspáz
-1, -3 alebo -8. Testy sa v podstate uskutočňujú podľa postupov opisaných v práci Garcia Calvo a kol. (J. Biol. Chem. 273 (1998),
32608-32613), s použitím substrátov špecifických pre každý en71 zým. Substrátom pre kaspázu-1 je acetyl-Tyr-Val-Ala-Asp-amino-4-metylkumarin. Substrátom pre kaspázy-3 a -8 je acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-amino-4-metylkumarín .
Pozorovaná rýchlosť enzýmovej inaktivizácie pri konkrétnych inhibičných koncentráciách, kObs, sa vypočítava priamym vložením dát do rovnice odvodenej v práci Thornberry a kol., (Biochemistry 33 (1994), 3943-3939) s použitím počítačového programu nelineárnej metódy najmenších štvorcov (PRISM 2.0; GraphPad software) . Na získanie konštánt druhého rádu, kinact, sa hodnoty kobs vynesú proti ich zodpovedajúcim koncentráciám inhibítora a kinact hodnoty sa následne vypočítajú z lineárnej regresie.
Tabulka 2 uvádza porovnanie zlúčenín podlá príkladov 3 až 34 podlá vynálezu a zlúčenín podlá známeho stavu techniky, Cbz-Pro-Asp-fmk (WO 91/15557), Cbz-Thz-Asp-fmk (WO 99/477154) a 4ClCbz-Val-Asp-fmk (WO 00/61542):
Cbz-Pro-Asp-fmk
Cbz-Thz-Asp-fmk
Tabuľka 2
Aktivita na C-l, C-3 a C-8
Kinact (x 1000M1s’i
Pr. C-l C-3 C-8
Príklad 3 318 239,5 122
Príklad 34 518 181 839
Cbz-Pro-Asp-fmk 7,5 41,5 15, 5
Cbz-Thz-Asp-fmk 227,5 12,5 12
4-ClCbz-Val-Asp-fmk 69 50,5 175
Ako je zrejmé z výsledkov uvedených v tabuľke 2, majú zlúčeniny podľa príkladu 3 a príkladu 34 lepšiu aktivitu ako zlúčeniny Cbz-Pro-Asp-fmk, Cbz-Thz-Asp-fmk a 4-ClCbz-Val-Asp u všetkých testovaných kaspáz.
Inhibícia IL-Ιβ sekrécie zo zmiešanej populácie periférnych krvných mononukleárnych buniek [Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC)].
Spracovanie pre IL-10 kaspázou-1 je možné merať v bunkovej kultúre s použitím bunkových kultúr z rôznych zdrojov. Ľudské PBMC získané od zdravých jedincov poskytli zmiešanú populáciu lymfocytov a mononukleárnych buniek takto produkujú spektrum interleukínov a cytokínov ako reakciu na veľa rôznych fyziologických stimulátorov.
Experimentálny postup
Testovaná zlúčenina sa rozpustí v dimetylsulfoxide (DMSO, Sigma # D-2650) a pripraví sa zásobný roztok koncentrácie 100 mM. Ten sa zriedi v kompletnom médiu pozostávajúcom z RPMI obsahujúceho 10% teplom deaktivovaných ECS (Gibco BRL # 10099-141), 2 mM L-glutamínu (Sigma, # G-7513) , 100U penicilínu a 100 μρ/πιΐ streptomycínu (Sigma, # P-7539). Výsledný koncentračný rozsah testovanej zlúčeniny je od 100 μΜ dole až do 6 nM cez osem riediacich stupňov. Najvyššia koncentrácia testovanej zlúčeniny je ekvivalentná 0,1% DMSO v teste.
Ľudské PBMC sa izolujú z povlaku vytvoreného zo zrazeniny leukocytov, získaného z krvnej banky centrifugáciou na
Ficoll-Paque leukocytovom separačnom médiu (Amersham, # 17-1440-02) a bunkový test sa uskutočňuje v sterilnej 96 jamkovej doske s plochým dnom (Nunc). Každá jamka obsahuje 100 μΐ bunkovej sus73 penzie, 1 x 105 buniek, 50 μΐ zriedenej zlúčeniny a 50 μΐ LPS (Sigma, # L-3012) vo výslednej koncentrácii 50 ng/ml. Kontroly obsahujú bunky +/- LPS stimulácie a série zriedení DMSO zriedených rovnakým spôsobom ako testovaná zlúčenina. Dosky sa inkubujú 16-18 hodín pri 37°C v 5% CO? a v atmosfére 95% vlhkosti.
Po 16-18 hodinách sa supernatant, získaný po centrifugácii dosiek pri 100 x g pri 18°C počas 15 minút, testuje na obsah IL-Ιβ. Meranie IL-Ιβ v supernatante sa uskutočňuje s použitím Quantikine súpravy (R & D Systems) podľa inštrukcií výrobcu. Hladiny IL-Ιβ asi 600-1500 pg/ml sa namerali pre PBMC v pozitívnych kontrolných jamkách.
Inhibičný účinok zlúčenín je možné vyjadriť hodnotou IC50, to je ako koncentráciu inhibítora pri ktorej sa v supernatante zistí 50% zrelých IL-Ιβ v porovnaní s pozitívnymi kontrolami. Tabuľka 3 uvádza inhibíciu sekrécie IL-Ιβ z PBMC pre zlúčeniny z príkladu 3 a príkladu 5 a známych zlúčenín Cbz-Pro-Asp-fmk a Cbz-Thz-Asp-fmk.
Tabuľka 3
Inhibícia IL-Ιβ sekrécie z PBMC
Pr. IC50 (nM)
Príklad 3 1150
Príklad 5 500
Cbz-Pro-Asp-fmk >10000
Cbz-Thz-Asp-fmk 2308
Ako je zrejmé z výsledkov uvedených v tabuľke 3, zlúčeniny podľa príkladov 3 a 5 vykazujú ďaleko lepšiu inhibíciu sekrécie IL-Ιβ z PBMC ako vykazujú Cbz-Pro-Asp-fmk alebo Cbz-Thz-Asp-fmk.
Hypoxiou indukovaná apoptóza kortikálnym neurónovým testom
Zistilo sa, že kaspázy signifikantné prispievajú k poškode niu neurónových buniek pri rade neurologických porúch (Drug News Persp., (2000), 13 (1), 5-11). Apoptóza sa môže indukovať odstránením rastového faktora a hypoxiou. V tomto teste sa meria rozsah DNA fragmentácie indukujúci účinok inhibítorov kaspáz pre prevenciu apoptózy.
Experimentálny postup
Kortikálne neuróny sa oddelia z embrií Wistar krýs(E17) modifikovaným postupom opísaným v Rogers a kol, 1997, Brain Res Bulletin 44: 131. Mozgová kôra sa aseptický izoluje z 15-20 embrií Wistar krýs. Bunková suspenzia sa pripraví z rozsekanej mozgovej kôry a štiepi sa papaínom. Bunky sa premyjú inhibítorom ovomukoidného enzýmu a deoxyribonukleázou I a nanesú na dosky pokryté Poly-D lyzínom vo vysokej g.lukózovej DMEM obsahujúcej 10% teplom inaktivovaného plodového dobytčieho séra, L-glutamín, penicilín a streptomycín. Výťažok neurónov bol 107 per embryo a 80-90% bolo životaschopných podlá testu exklúzie Trypánovej modrej. Bunky sa naočkujú v množstve 1 x 106 buniek na cm2 do 96 jamkových dosiek a pred začatím pokusov hypoxie sa kultivujú v kompletnom médiu (vo vysokej glukózovej DMEM obsahujúcej 10% teplom inaktivovaného plodového dobytčieho séra, L-glutamín, penicilín a streptomycín) pri teplote 37°C v normálnej atmosfére počas 48 hodín. Hypoxia sa uskutočňuje postupom opísaným v práci (Tamatani a kol., 1998, Molecular Brain Research, 58: 27). Normálne bunkové médium sa nahradilo hypoxickým médiom a bunky sa inkubovali v atmosfére 95% N2/5% CO2 počas 42 hodín. Pre testovanie zlúčenín sa tieto rozpustia v DMSO v koncentrácii 100 mM a potom sa zriedia v médiu a na začiatku hypoxickej periódy sa pridajú ku kultúre. Apoptóza sa meria s použitím ELISA testu a deteguje sa DNA fragmentácia (Roche). Kontroly zahŕňajú kultúry buniek za aeróbnych podmienok v médiu, ktoré obsahuje sérum. Tabuľka 4 udáva aktivity zlúčenín podlá príkladu 34 a príkladu 23 a známych zlúčenín Cbz-Pro-Asp-fmk, Cbz-Thz-Asp-fmk a 4-ClCbz-Val-Asp-fmk pri teste hypoxiou indukovanej apoptózy kortikálnych neurónov.
Tabuľka 4
Aktivita v teste apoptózy kortikálnych neurónov vyvolanej hypoxiou
Pr. IC5o (nM)
Príklad 34 463
Príklad 23 336
Cbz-Pro-Asp-fmk 2776
Cbz-Thz-Asp-fmk 1563
4-CICbz-Val-Asp-fmk 1983
Ako je zrejmé z výsledkov v tabuľke 4, zlúčeniny podľa príkladov 34 a 23 sú ďaleko účinnejšie ako Cbz-Pro-Asp-fmk, Cbz-Thz-Asp-fmk a 4-CICbz-Val-Asp-fmk pri teste apoptózy kortikálnych neurónov vyvolanej hypoxiou.
Zatiaľ čo sa opísal rad konkrétnych foriem tohto vynálezu, je zrejmé, že základné príklady sa môžu meniť a poskytnúť tak iné uskutočnenia, ktoré používajú zlúčeniny a metódy podľa tohto vynálezu. Rozumie sa teda, že rozsah vynálezu je definovaný skôr nasledujúcimi nárokmi, ako špecifickými konkrétnymi formami, ktoré sú reprezentované príkladmi.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
    A je prípadne substituovaný piperidínový kruh, tetrahydrochinolínový kruh alebo tetrahydroizochinolínový kruh,
    R1 je atóm vodíka, skupina -CHN2, R alebo -CH2Y,
    R je prípadne substituovaná skupina vybraná z alifatickej skupiny, arylovej skupiny, arylalkylovej skupiny, heterocyklickej skupiny alebo heterocyklylalkylovej skupiny,
    Y je elektronegatívna odstupujúca skupina,
    R2 je skupina CO2H alebo CH2CO2H alebo ich estery, amidy alebo izostéry,
    Ar je prípadne substituovaná arylová skupina, a
    R3 je atóm vodíka, prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, atómy fluóru, kyanoskupina, arylová skupina alebo substituent R3 je pripojený na skupinu Ar a tvorí tak nenasýtený alebo čiastočne nasýtený päť alebo šesťčlenný kondenzovaný kruh s 0 až 2 heteroatómami.
  2. 2. Zlúčeniny podlá nároku 1 obsahujúce jeden alebo viac z nasledujúcich znakov (a) R1 je skupina CH2F, (b) R2 je skupina CO2H alebo jej estery, amidy alebo izostéry, (c) R3 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, (d) Ar je pripadne substituovaná arylová skupina.
  3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 2, obsahujúce nasledujúce znaky (a) R1 je skupina CH2F, (b) R2 je skupina CO2H alebo jej estery, amidy alebo izostéry, (c) R3 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, (d) Ar je prípadne substituovaná arylová skupina.
  4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 3, v ktorom kruh A je piperidínový kruh.
  5. 5. Zlúčeniny podľa nároku 3, v ktorom kruh A je tetrahydrochinolínový kruh..
  6. 6. Zlúčeniny podľa nároku 3, v ktorom kruh A je tetrahydroizochinolínový kruh.
  7. 7. Zlúčenina podlá nároku 1, v ktorom je táto zlúčenina vybraná zo zlúčenín uvedených v tabuľke 1.
  8. 8. Spôsob liečenia stavov alebo ochorení u cicavcov, ktoré sú zmierňované ošetrením inhibítorom kaspáz, vyznačuj ú c i sa t ý m, že sa cicavcom potrebujúcim toto liečenie podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom je prípadne substituovaný piperidínový kruh, tetrahydrochi78 nolínový kruh alebo tetrahydroizochinolinový kruh,
    R1 je atóm vodíka, skupina -CHN2, R alebo -CH2Y,
    R je pripadne substituovaná skupina vybraná z alifatickej skupiny, arylovej skupiny, arylalkylovej skupiny, heterocyklickej skupiny alebo heterocyklylalkylovej skupiny,
    Y je elektronegatívna odstupujúca skupina,
    R2 je skupina CO2H alebo CH2CO2H alebo ich estery, amidy alebo izostéry,
    Ar je prípadne substituovaná arylová skupina, a
    R~ je atóm vodíka, prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, atómy fluóru, kyanoskupina, arylová skupina alebo R3 je pripojený na skupinu Ar a tvorí tak nenasýtený alebo čiastočne nasýtený päť alebo šesťčlenný kondenzovaný kruh s 0 až 2 heteroatómami.
  9. 9. Spôsob podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina obsahuje jeden alebo viac z nasledujúcich znakov (a) R1 je skupina CH2F, (b) R2 je CO2H alebo jej estery, amidy alebo izostéry, (c) R3 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, (d) Ar je prípadne substituovaná arylová skupina.
  10. 10. Spôsob podlá nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina obsahuje nasledujúce znaky (a) R* je skupina CH2F, (b) R2 je CO2H alebo jej estery, amidy alebo izostéry, (c) R3 je atóm vodíka, skupina CF3 alebo skupina C2Fs, (d) Ar je prípadne substituovaná arylová skupina.
  11. 11. Spôsob podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je vybraná zo zlúčenín uvedených v tabuľke 1.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že ochorenia sú vybrané z ochorení sprostredkovávaných IL-1, z ochorení sprostredkovaných apoptózou, zápalových ochorení, autoimúnnych ochorení, deštruktívnych porúch kostí, proliferatívnych porúch, infekčných ochorení, degeneratívnych ochorení, ochorení spojených s úhynom buniek, ochorení spojených s nadbytočnou konzumáciou alkoholu, ochorení spôsobených vírusmi, ochorení ako je uveitída, zápalová peritonitída, osteoartritída, pankreatitída, astma, syndróm respiračnej úzkosti u dospelých, glomerulonefritída, reumatická artritída, systémový lupus erythematosus, sklerodermia, chronická tyroiditída, Graveove ochorenie, autoimúnna gastritída, diabetes, autoimúnna hemolytická anémia, autoimúnna neutropénia, trombocytopénia, chronická aktívna hepatitída, ťažká myasténia, zápalové ochorenie čriev, Crohnova choroba, psoriáza, atopická dermatitída, zjazvenie, ochorenie spôsobené odmietnutím štepu hostiteľom, odmietanie transplantovaného orgánu, osteoporóza, leukémia a príbuzné poruchy, myelodysplastický syndróm, poruchy kostí súvisiace s mnohonásobným myelómom, akútna myeloická leukémia, chronická myeloická leukémia, metastatický melanóm, Kaposiho sarkóm, mnohonásobný myelóm, hemoragický šok, sepsa, septický šok, popáleniny, Shigellosis, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, Kennedyho choroba, priónová choroba, mozgová ischémia, epilepsia, ischémia myokardu, akútne a chronické ochorenia srdca, infarkt myokardu, kongestívne zlyhanie srdca, ateroskleróza, transplantácia koronárnej tepny bypassom, spinálna svalová atrofia, amyotrofická laterálna skleróza, skleróza multiplex, encefalitída súvisiaca s HIV, starnutie, holohlavosť, neurologické poškodenie následkom mŕtvi ce, ulcerózna kolitída, traumatické poškodenie mozgu, poškodenie miechy, hepatitída-3, hepatitída-C, hepatitída-G, žltá horúčka, horúčkovité ochorenie dengue, alebo japonská encefalitída, ochorenia pečene rôznych foriem, vrátane alkoholickej hepatitídy, renálne ochorenia, polyaptické ochorenia obličiek, žalúdočné a dvanástnikové vredové ochorenia spojené s H. pylori, HIV infekcia, tuberkulóza a meningitida.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina sa použije na liečenie komplikácii spojených s transplantáciami koronárnej tepny bypassom.
  14. 14. Spôsob podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina sa použije na konzervovanie buniek, pričom táto metóda zahŕňa premytie buniek v roztoku zlúčeniny alebo jej farmaceutický použiteľného derivátu.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina alebo jej farmaceutický použiteľný derivát sa použije na transplantácie orgánov alebo na konzerváciu krvných produktov .
  16. 16. Spôsob podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina sa použije ako zložka imunoterapie na liečenie rakoviny.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok,v yznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nárokov 1 až 7 a farmaceutický použiteľný nosič.
SK119-2002A 2000-05-23 2001-05-23 Caspase inhibitors and uses thereof SK1192002A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20636200P 2000-05-23 2000-05-23
US21700600P 2000-07-10 2000-07-10
PCT/US2001/017075 WO2001090070A2 (en) 2000-05-23 2001-05-23 Caspase inhibitors and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1192002A3 true SK1192002A3 (en) 2002-09-10

Family

ID=26901274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK119-2002A SK1192002A3 (en) 2000-05-23 2001-05-23 Caspase inhibitors and uses thereof

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7053057B2 (sk)
EP (1) EP1283827A2 (sk)
JP (1) JP2003534325A (sk)
KR (1) KR20020025959A (sk)
AP (1) AP2002002407A0 (sk)
AR (1) AR028619A1 (sk)
AU (1) AU2001265008A1 (sk)
CA (1) CA2380935A1 (sk)
MX (1) MXPA02000823A (sk)
NO (1) NO20020343L (sk)
NZ (1) NZ516918A (sk)
PE (1) PE20020058A1 (sk)
PL (1) PL357713A1 (sk)
SK (1) SK1192002A3 (sk)
TR (1) TR200200767T1 (sk)
WO (1) WO2001090070A2 (sk)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002541237A (ja) 1999-04-09 2002-12-03 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼインヒビターおよびその使用
AU6894800A (en) 1999-08-06 2001-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
US6495522B1 (en) 1999-08-27 2002-12-17 Cytovia, Inc. Substituted alpha-hydroxy acid caspase inhibitors and the use thereof
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
US6878743B2 (en) 2001-09-18 2005-04-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
WO2003068242A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
WO2003088917A2 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of tnf-alpha
US20060212020A1 (en) * 2002-10-10 2006-09-21 Lynne Rainen Sample collection system with caspase inhibitor
US20060241034A1 (en) * 2003-05-22 2006-10-26 David Chauvier Means for preventing and treating cellular death and their biological applications
AU2003902704A0 (en) * 2003-05-29 2003-06-19 Crc For Waste Management And Pollution Control Limited Of Unsw Process for producing a nanoscale zero-valent metal
EP2270004A1 (en) 2004-02-27 2011-01-05 Vertex Pharmceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
JP4898658B2 (ja) 2004-03-12 2012-03-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アスパラギン酸アセタールカスパーゼ阻害剤の製造のための方法および中間体
ME02125B (me) * 2004-04-07 2013-04-30 Novartis Ag Inhibitori protein apoptoze (iap)
JP5053836B2 (ja) * 2004-04-30 2012-10-24 テラプトシス エス アー カスパーゼ−２阻害剤およびそれらの生物学的適用
CA2566362C (en) * 2004-05-15 2013-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating seizures using ice inhibitors
CN1980658A (zh) 2004-05-27 2007-06-13 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗自身炎性疾病的ice抑制剂
US7709524B2 (en) 2004-09-17 2010-05-04 Biomas Ltd. Use of tellurium compounds for inhibition of interleukin-converting enzyme
NZ566022A (en) * 2005-07-28 2011-04-29 Vertex Pharma Caspase inhibitor prodrugs
PE20110218A1 (es) 2006-08-02 2011-04-01 Novartis Ag DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS
JP2010510171A (ja) * 2006-08-21 2010-04-02 ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション ウイルス感染症の治療のための併用療法
RU2009117701A (ru) 2006-10-12 2010-11-20 Новартис АГ (CH) Производные пирролидина в качестве ингибиторов iap
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
WO2008137567A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-13 Cedars-Sinai Medical Center Caspase inhibitors in the treatment of infection-associated preterm delivery
DK2288615T3 (en) 2008-05-21 2017-09-04 Genesis Tech Ltd SELECTIVE CASPASE INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF
US9045524B2 (en) 2009-05-21 2015-06-02 Novagenesis Foundation Selective caspase inhibitors and uses thereof
WO2012061786A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Brandeis University Ice cleaved alpha-synuclein a biomarker
US9428845B1 (en) 2010-12-28 2016-08-30 Warp Drive Bio, Inc. Identifying new therapeutic agents
ES2665301T3 (es) 2011-04-15 2018-04-25 Genesis Technologies Limited Inhibidores selectivos de cisteína proreasa y usos de los mismos
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
RU2016148364A (ru) 2014-05-12 2018-06-13 Конатус Фармасьютикалз, Инк. Лечение осложнений хронического заболевания печени
EP3247378B8 (en) 2015-01-09 2023-08-23 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic compounds that participate in cooperative binding and medical uses thereof
EP3355930A4 (en) 2015-10-01 2019-03-06 Warp Drive Bio, Inc. METHOD AND REAGENTS FOR THE ANALYSIS OF PROTEIN-PROTEIN INTERFACES
WO2017079566A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Caspase inhibitors for use in the treatment of liver cancer
CN108697663A (zh) 2015-12-31 2018-10-23 科内图斯医药公司 在肝病治疗中使用胱天蛋白酶抑制剂的方法
JP7187318B2 (ja) 2016-04-12 2022-12-12 ギンゴー バイオワークス， インコーポレイテッド 組換え異種ｌａｌを発現する宿主細胞、及び化合物の生産のための方法
CN105853408B (zh) * 2016-04-15 2018-12-04 浙江大学 苯酰胺衍生物在制备Caspase-1抑制剂中的应用
US10981860B2 (en) 2016-05-11 2021-04-20 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Caspase inhibitor and pharmaceutical composition, use and therapeutic method thereof
CA3039283A1 (en) 2016-10-05 2018-04-12 Novartis Ag Combination compositions comprising fxr agonists for treating or preventing a fibrotic,cirrhotic disease or disorder
KR20190099396A (ko) 2016-10-28 2019-08-27 징코 바이오웍스, 인크. 화합물의 생산을 위한 조성물 및 방법
CN110177774B (zh) * 2017-01-23 2021-05-07 正大天晴药业集团股份有限公司 作为Caspase抑制剂的联环化合物
CN109748843B (zh) * 2017-11-06 2022-11-11 正大天晴药业集团股份有限公司 Caspase抑制剂及其药物组合物、用途和治疗方法
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
WO2022123062A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Blocking caspase and/or fasl for preventing fatal outcome in covid-19 patients

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7775991A (en) * 1990-04-04 1991-10-30 Immunex Corporation Interleukin 1beta protease
WO1995005192A1 (en) * 1993-08-13 1995-02-23 Merck & Co., Inc. SUBSTITUTED KETONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
US6136834A (en) * 1995-12-27 2000-10-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds and pharmaceutical agents containing such derivative
KR100580333B1 (ko) 1997-10-10 2006-05-16 시토비아 인크. 디펩티드 고사 억제제 및 그의 용도
CA2323439A1 (en) * 1998-03-16 1999-09-23 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
US6045990A (en) * 1998-07-09 2000-04-04 Baust; John M. Inclusion of apoptotic regulators in solutions for cell storage at low temperature

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001265008A1 (en) 2001-12-03
KR20020025959A (ko) 2002-04-04
CA2380935A1 (en) 2001-11-29
TR200200767T1 (tr) 2002-09-23
WO2001090070A2 (en) 2001-11-29
US20020061853A1 (en) 2002-05-23
WO2001090070A3 (en) 2002-04-11
EP1283827A2 (en) 2003-02-19
AP2002002407A0 (en) 2002-03-31
PE20020058A1 (es) 2002-01-31
MXPA02000823A (es) 2002-07-30
NO20020343L (no) 2002-03-21
JP2003534325A (ja) 2003-11-18
PL357713A1 (en) 2004-07-26
US7053057B2 (en) 2006-05-30
NO20020343D0 (no) 2002-01-22
NZ516918A (en) 2004-06-25
AR028619A1 (es) 2003-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1192002A3 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
AU2001249619B2 (en) Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
US7807659B2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
AU741173B2 (en) Substituted N-((aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl) propyl amides
AU2001249619A1 (en) Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
WO2006001463A1 (ja) Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
JP4428926B2 (ja) カスパーゼインヒビターおよびそれらの使用
EP1317454A2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
CZ20004425A3 (en) Compounds inhibiting cell adhesion and pharmaceutical preparation in which they are comprised
WO1996034856A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
DE69923444T2 (de) Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung
JP2006117568A (ja) チオフェン環を有する新規アミド誘導体及びその医薬としての用途
JP2003535088A (ja) ２，７−ナフチリジン誘導体
EP1923386A2 (en) Carbamate caspase inhibitors and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure