KR20190099396A - 화합물의 생산을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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브라이언 알. 보우맨
그레고리 엘. 버딘
매튜 에드워드 소와
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징코 바이오웍스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 관심 화합물의 생산에 유용한 단백질, 핵산, 벡터 및 숙주 분자, 및 그의 사용 방법을 제공한다.

Description

화합물의 생산을 위한 조성물 및 방법
폴리케티드 천연 생성물은 다른 조정 효소와 함께 폴리케티드 신타제 (PKS), 예를 들어, 유형 I 폴리케티드 신타제에 의해 생합성적으로 생산된다. 폴리케티드 신타제 (PKS)는 대형, 다중-도메인 단백질의 패밀리이며, 그의 촉매 기능은 폴리케티드를 생산하기 위해 모듈로 조직화된다. 폴리케티드 신타제 클러스터의 기본 기능적 단위는 모듈이며, 이는 예를 들어 말로닐-CoA로부터 유래된 2-탄소 연장기 단위를 코딩한다. 폴리케티드 신타제에 일반적으로 존재하는 모듈은 i) 로딩 모듈; ii) 연장 모듈; 및 iii) 방출 모듈을 포함한다. 모듈 내에서, 폴리케티드 쇄 연장 및 신장에 필요한 최소 도메인 아키텍처는 케토신타제 (KS), 아실-트랜스퍼라제 (AT) 및 ACP (아실-담체 단백질) 도메인을 포함하고, 각각의 모듈의 특이적 화학은 AT 도메인에 의해 및 β-케톤 프로세싱 도메인: 케토리덕타제 (KR), 데히드라타제 (DH), 및 에노일리덕타제 (ER) 도메인의 존재에 의해 코딩된다. 폴리케티드 신타제 생합성은 2가지 주요 메카니즘: 폴리케티드 신타제 연장 모듈에 의한 폴리케티드 쇄 신장 및 모듈 사이의 폴리케티드 중간체의 전위에 의해 진행된다. 생산적 쇄 신장은 모듈 내 및 모듈 사이 둘 다에서의 수많은 촉매 도메인의 협동 기능에 좌우된다.
조합 생합성은 신규 약물 후보를 생산하기 위해 폴리케티드 신타제 (PKS) 유전자 클러스터를 조작하는데 사용되어 온 일반적 전략이다 (Weissman and Leadlay, Nature Reviews Microbiology, 2005). 지금까지, 이들 전략은 모듈 내에서 PKS 도메인 결실 및/또는 도메인 스와프를 조작하는 것 또는 전체 모듈을 또 다른 클러스터로부터 스와핑하여 키메라 클러스터를 생산하는 것에 의존해왔다. 이러한 접근법의 문제점은 대대적인 도메인 대체, 삽입, 또는 결실을 통한 폴리케티드 메가신타제의 단백질 조작이 PKS의 "조립 라인" 아키텍처를 교란시켜, 합성되는 폴리케티드의 양을 대폭 감소시킬 수 있다는 것이다.
본 개시내용은 진화에 의해 도메인 활성이 턴 "온" 또는 "오프"되는 메카니즘을 모방하거나 또는 가속화함으로써 화합물 생산의 유의한 손실 없이 폴리케티드의 조합 생합성을 용이하게 하는데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다 (도 1).
보다 구체적으로, 본 개시내용은 효소적 활성, 즉, 케토리덕타제 (KR), 데히드라타제 (DH) 및 에노일리덕타제 (ER) 도메인을 제어하는 β-케톤 프로세싱 도메인에서의 짧은 단백질 서열을 사용함으로써 도메인-수준 PKS 조작을 위한 조성물 및 방법을 제공한다 (도 2a 및 2b). 추정 데드 도메인 서열은 도메인 활성을 불활성화시키고 클러스터에 의해 코딩된 폴리케티드의 화학 구조를 변경하기 위해 라이브 도메인 상에 그라프팅된다. 이어서, 스트렙토미세스(Streptomyces) 발현 숙주에서의 변형된 클러스터의 이종 발현은 신규 화합물을 생산하는데 사용될 수 있다. 접근법은 추가로 조작된 분자의 조합 라이브러리를 생성하기 위해 1개의 클러스터 내로의 다중 도메인-수준 조작 작업을 수행함으로써 사용될 수 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 개시내용은 조작된 폴리케티드 신타제를 제공하며, 여기서 폴리케티드 신타제는 비변형 도메인을 포함한 참조 폴리케티드 신타제에 비해 변경된 효소적 활성을 갖는 1개 이상의 변형된 도메인을 포함하고, 여기서 조작된 폴리케티드 신타제는 조작된 폴리케티드 신타제에 의해 화합물을 발현하게 하는데 적합한 조건 하에 발현되는 경우에 폴리케티드를 생산할 수 있다.
일부 실시양태에서, 조작된 폴리케티드 신타제는 변경된 효소적 활성을 갖는 2개 이상의 변형된 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 변형된 도메인은 감소된 효소적 활성을 갖는다 (예를 들어, 적어도 1개의 변형된 도메인은 기능적으로 불활성임).
일부 실시양태에서, 변형된 도메인은 β-케톤 프로세싱 도메인 (예를 들어, 케토리덕타제, 데히드라타제 또는 에노일리덕타제)이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
(a) 제1 폴리케티드 신타제의 도메인의 보존된 영역을 포함하는 제1 도메인; 및
(b) 제2 폴리케티드 신타제의 도메인의 보존된 영역을 포함하는 제2 도메인
을 포함하는 폴리케티드 신타제를 제공한다.
일부 실시양태에서, 제1 도메인 및 제2 도메인 중 적어도 1개는 β-케톤 프로세싱 도메인 (예를 들어, 케토리덕타제, 데히드라타제 또는 에노일리덕타제)이다. 일부 실시양태에서, 제1 도메인 및 제2 도메인은 둘 다 β-케톤 프로세싱 도메인이다.
일부 실시양태에서, 제1 도메인 및 제2 도메인 중 적어도 1개는 기능적 불활성 도메인이다. 일부 실시양태에서, 제1 도메인 및 제2 도메인은 둘 다 기능적 불활성 도메인이다.
일부 실시양태에서, 폴리케티드 신타제는 (c) 제3 폴리케티드 신타제의 도메인 (예를 들어, 기능적 불활성 도메인)의 보존된 영역 또는 제2 폴리케티드 신타제의 제2 도메인의 보존된 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리케티드 신타제는 (d) 제4 폴리케티드 신타제의 도메인 (예를 들어, 기능적 불활성 도메인)의 보존된 영역, 제3 폴리케티드 신타제의 제2 도메인의 보존된 영역, 또는 제2 폴리케티드 신타제의 제3 도메인의 보존된 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 기능적 불활성 도메인은 서열식별번호: 1-9 중 어느 하나의 보존된 영역의 아미노산 서열을 포함한다.
상기 폴리케티드 신타제 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, β-케톤 프로세싱 도메인은 서열식별번호: 1-9 중 어느 하나의 보존된 영역에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 부분을 포함한다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
상기 폴리케티드 신타제 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, β-케톤 프로세싱 도메인은 케토리덕타제이고, 여기서 케토리덕타제는 (a) 보존된 YAAAN 촉매 모티프에서의 티로신에 상응하는 위치에 티로신 이외의 아미노산을 포함하고, 서열식별번호: 1에서의 보존된 αFG 헬릭스를 포함하지 않거나; (b) 서열식별번호: 2에서의 S9-pksA ORF의 알라닌 6632에 상응하는 위치에 글루탐산 잔기를 포함하거나 (S9에서의 변화); 또는 (c) 서열식별번호: 3의 WT S12-pksB ORF의 아미노산 3386 내지 3516에 상응하는 아미노산을 포함하지 않는다.
상기 폴리케티드 신타제 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, β-케톤 프로세싱 도메인은 데히드라타제이고, 여기서 데히드라타제는 (a) 서열식별번호: 4의 보존된 HXXXGXXXXP 모티프 내 S679-pksB ORF의 pksB 내 위치 4288에서의 글리신에 상응하는 위치에 아스파르트산을 포함하거나; (b) 서열식별번호: 5에서의 S12-pksB ORF 내 위치 3066 내지 3070에 상응하는 위치에서의 보존된 LPFXW 모티프 내 치환을 포함하거나; (c) 서열식별번호: 6의 S679-pksA ORF의 Pro 6844와 Trp 6874 사이에 결실을 포함하거나; 또는 (d) 서열식별번호: 7의 A, B, C 및 D에 상응하는 위치에서의 치환 또는 결실을 포함한다.
상기 폴리케티드 신타제 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, β-케톤 프로세싱 도메인은 에노일리덕타제이고, 여기서 에노일리덕타제는 서열식별번호: 8에서의 S12-pksB ORF의 위치 1546에 상응하는 위치에 리신 및/또는 서열식별번호: 8 또는 9에서의 S12-pksB의 위치 1568에 상응하는 위치에 아스파르트산을 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 키메라 폴리케티드 신타제를 제공하며, 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 도메인은 서열식별번호: 10 또는 11의 서열을 갖는 폴리케티드 신타제와 비교하여 변형되었고, 이러한 변형은 변경된 효소적 활성을 유발한다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 키메라 폴리케티드 신타제를 제공하며, 여기서 적어도 1개의 케토리덕타제 도메인은 (a) 보존된 YAAAN 촉매 모티프 내 티로신에 상응하는 위치에 티로신 이외의 아미노산을 포함하고, 서열식별번호: 1에서의 보존된 αFG 헬릭스를 포함하지 않거나; (b) 서열식별번호: 2에서의 S9-pksA ORF의 알라닌 6632에 상응하는 위치에 글루탐산 잔기를 포함하거나; 또는 (c) 서열식별번호: 3의 WT S12-pksB ORF의 아미노산 3386 내지 3516에 상응하는 아미노산을 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 키메라 폴리케티드 신타제를 제공하며, 여기서 적어도 1개의 데히드라타제 도메인은 (a) 서열식별번호: 4의 보존된 HXXXGXXXXP 모티프 내 S679-pksB ORF의 pksB 내 위치 4288에서의 글리신에 상응하는 위치에 아스파르트산을 포함하거나; (b) 서열식별번호: 5에서의 S12-pksB ORF 내 위치 3066 내지 3070에 상응하는 위치에서의 보존된 LPFXW 모티프 내 치환을 포함하거나; (c) 서열식별번호: 6의 S679-pksA ORF의 Pro 6844와 Trp 6874 사이의 위치에 상응하는 결실을 포함하거나; 또는 (d) 서열식별번호: 7의 A, B, C 및 D에 상응하는 위치에서의 치환 또는 결실을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 키메라 폴리케티드 신타제를 제공하며, 여기서 적어도 1개의 에노일리덕타제 도메인은 서열식별번호: 8에서의 S12-pksB ORF의 위치 1546에 상응하는 위치에 리신 및/또는 서열식별번호: 8 또는 9에서의 S12-pksB의 위치 1568에 상응하는 위치에 아스파르트산을 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 서열식별번호: 12, 13 또는 14; (b) 서열식별번호: 15, 16 또는 17; (c) 서열식별번호: 18, 19 또는 20; (d) 서열식별번호: 21, 22 또는 23; (e) 서열식별번호: 24, 25, 26 또는 27; (f) 서열식별번호: 28, 29, 30 또는 31; (g) 서열식별번호: 32, 33, 34 또는 35; 또는 (h) 서열식별번호: 36 또는 37의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 도메인을 포함하는 키메라 폴리케티드 신타제를 제공한다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 에노일 리덕타제 도메인은 서열식별번호: 35-36 중 어느 하나에 대해 적어도 70% (예를 들어, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 핵산에 의해 코딩된다.
Figure pct00015
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 상기 폴리케티드 신타제 중 임의의 것을 코딩하는 핵산을 제공한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 핵산은 LAL을 추가로 코딩하며, 여기서 LAL은 서열식별번호: 38의 아미노산 서열에 대해 적어도 70% (예를 들어, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAL은 서열식별번호: 38의 서열을 갖는 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAL은 서열식별번호: 38의 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 핵산은 적어도 1개의 오픈 리딩 프레임 내 TTA 억제 코돈이 결여되어 있다.
Figure pct00016
Figure pct00017
일부 실시양태에서, 핵산은 LAL 결합 부위, 예를 들어, 서열식별번호: 39의 서열 (CTAGGGGGTTGC)에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%) 동일성을 갖는 LAL 결합 부위를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, LAL 결합 부위는 서열식별번호: 39의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAL 결합 부위는 서열식별번호: 39의 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, LAL 결합 부위는 서열식별번호: 40의 서열 (GGGGGT)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 핵산은 LAL 결합 부위에 대한 LAL의 결합이 오픈 리딩 프레임의 발현을 촉진하도록 배치된 오픈 리딩 프레임을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 오픈 리딩 프레임은 화합물-생산 단백질 (예를 들어, 폴리케티드 신타제)을 코딩한다.
일부 실시양태에서, 핵산은 비리보솜 펩티드 신타제를 추가로 코딩한다. 일부 실시양태에서, 핵산은 제1 P450 효소를 추가로 코딩한다. 일부 실시양태에서, 핵산은 제2 P450 효소를 추가로 코딩한다.
일부 실시양태에서, 발현 벡터는 상기 핵산 중 임의의 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 인공 염색체 (예를 들어, 박테리아 인공 염색체)이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 상기 벡터 또는 폴리케티드 신타제 중 임의의 것을 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 일부 실시양태에서, 폴리케티드 신타제는 숙주 세포에 대해 이종이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 숙주 세포 (예를 들어, 자연적으로 LAL 및/또는 LAL 결합 부위가 결여되어 있는 숙주 세포)는 재조합 LAL (예를 들어, 이종 LAL)을 발현하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, LAL은 구성적으로 활성이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 핵산 내 LAL 결합 부위의 삽입에 의해 조작된다. 일부 실시양태에서, LAL 결합 부위에 대한 재조합 LAL의 결합은 핵산 (예를 들어, 화합물-생산 단백질 예컨대 폴리케티드 신타제를 코딩하는 핵산)의 전사를 촉진한다. 일부 실시양태에서, LAL 결합 부위는 LAL에 대해 이종이다. 일부 실시양태에서, LAL 결합 부위는 LAL에 대해 내인성이다. 일부 실시양태에서, LAL 결합 부위는 서열 GGGGGT (서열식별번호: 40)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 이종 LAL 결합 부위에 대한 LAL의 결합이 오픈 리딩 프레임의 발현을 촉진하도록 오픈 리딩 프레임에 작동가능하게 연결된 이종 LAL 결합 부위를 포함하는 핵산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이종 LAL 결합 부위는 합성 LAL 결합 부위이다. 일부 실시양태에서, 이종 LAL 결합 부위는 오픈 리딩 프레임에 작동가능하게 연결된 이종 LAL 결합 부위보다 더 많은 발현을 촉진한다. 일부 실시양태에서, 이종 LAL 결합 부위는 C1-T2-A3-G4-G5-G6-G7-G8-T9-T10-G11-C12 (서열식별번호: 39)의 적어도 8개의 인접 뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 G4, G5, G6, G7, G8, T9, 및 T10의 임의의 3개의 뉴클레오티드 (예를 들어, G4, G7, 및 T9; G5, G8, 및 T10; 또는 G6, G7, 및 G8) 이외의 뉴클레오티드는 아무것도 임의의 다른 뉴클레오티드에 의해 대체되지 않거나 또는 최대 6개의 뉴클레오티드가 임의의 다른 뉴클레오티드에 의해 대체된다.
일부 실시양태에서, 재조합 LAL은 서열식별번호: 38의 서열에 대해 적어도 70% (예를 들어, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 LAL은 서열식별번호: 38의 서열을 갖는 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 LAL은 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 박테리아 (예를 들어, 악티노박테리아 예컨대 스트렙토미세스 암보파시엔스(Streptomyces ambofaciens), 스트렙토미세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus) 또는 스트렙토미세스 말라이옌시스(Streptomyces malayensis))이다. 일부 실시양태에서, 악티노박테리아는 S1391, S1496 또는 S2441이다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 화합물-생산 단백질 (예를 들어, 폴리케티드 신타제)의 발현을 증진시키도록 변형되었다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 (i) 화합물-생산 단백질 (예를 들어, 폴리케티드 신타제)을 발현하는 내인성 유전자 클러스터의 결실; (ii) 화합물-생산 단백질 (예를 들어, 폴리케티드 신타제)을 발현하는 이종 유전자 클러스터의 삽입; (iii) 항생제 챌린지에 대한 숙주 세포의 노출; 및/또는 (iv) 상동 프로모터와 비교하여 화합물 발현을 적어도 2배 증가시키는 이종 프로모터의 도입에 의해 화합물-생산 단백질 (예를 들어, 폴리케티드 신타제)의 발현을 증진시키도록 변형되었다. 폴리케티드의 발현을 증진시키는 추가의 방법은 배지 조건을 성장에 최적화시키는 것이다. 이는 배지의 특정한 화학적 및 영양적 조성물, 발효가 액체 또는 고체 배지에서 수행되는지 여부, 발효의 시간 경과, 및 발효 구동의 부피/규모를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 상기 숙주 세포 중 임의의 것을 적합한 조건 하에 배양하는 단계를 포함하는, 폴리케티드를 생산하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 상기 폴리케티드 신타제 중 임의의 것을 발현하도록 조작된 숙주 세포를 폴리케티드 신타제가 폴리케티드를 생산하는데 적합한 조건 하에 배양하는 단계를 포함하는, 폴리케티드를 생산하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 모 폴리케티드 신타제를 코딩하는 모 핵산 서열을 제공하는 단계; 및 (b) 모 핵산 서열의 적어도 1개의 코돈을 변형시키는 단계이며, 여기서 코돈은 모 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 도메인의 보존된 모티프 내의 잔기를 명시하고, 변형은 적어도 1개의 도메인의 효소적 또는 조절 활성을 변경시키는 것인 (예를 들어, 변경은 도메인을 불활성시킴) 단계를 포함하는, 폴리케티드 신타제의 활성을 조정하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 모 폴리케티드 신타제를 코딩하는 모 핵산을 제공하는 단계; (b) 모 핵산의 적어도 1개의 코돈 (예를 들어, β-케톤 프로세싱 도메인을 코딩하는 핵산의 부분 내의 코돈)을 변형시켜 화합물을 생산할 수 있는 변형된 폴리케티드 신타제를 코딩하는 변형된 핵산을 생성하는 단계이며, 여기서 코돈은 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 도메인의 보존된 도메인 내의 잔기를 명시하고, 변형은 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 도메인의 효소적 활성을 변경시키는 것인 단계; (c) 변형된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 단계; 및 (d) 변형된 폴리케티드 신타제에 의해 화합물을 발현하게 하는데 적합한 조건 하에 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하며, 이에 의해 화합물을 생산하는 것인, 화합물을 생산하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 화합물을 생산할 수 있는 모 폴리케티드 신타제를 제공하는 단계; (b) 모 폴리케티드 신타제의 아미노산 서열을 결정하는 단계; (c) 모 폴리케티드 신타제를 코딩하는 모 핵산을 제공하는 단계; (d) 모 핵산의 적어도 1개의 코돈을 변형시켜 화합물을 생산할 수 있는 변형된 폴리케티드 신타제를 코딩하는 변형된 핵산 서열을 생성하는 단계이며, 여기서 코돈은 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 도메인 (예를 들어, β-케톤 프로세싱 도메인)의 보존된 도메인 내의 잔기를 명시하고, 변형은 적어도 1개의 도메인의 효소적 활성을 변경시키는 것인 (예를 들어, 활성을 감소시킴) 단계; (e) 변형된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 단계; (f) 변형된 폴리케티드 신타제에 의해 화합물을 발현하게 하는데 적합한 조건 하에 숙주 세포를 배양하는 단계; 및 (g) 변형된 폴리케티드 신타제에 의해 생산된 화합물을 회수하는 단계를 포함하며, 이에 의해 화합물을 생산하는 것인, 화합물을 생산하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 모 폴리케티드 신타제의 구조를 결정하는 단계; (b) 모 폴리케티드 신타제를 코딩하는 모 핵산을 생산하는 단계; (c) 핵산을 변형시켜 변형된 폴리케티드 신타제를 코딩하는 변형된 핵산을 생산하는 단계이며, 여기서 변형된 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 도메인 (예를 들어, β-케톤 프로세싱 도메인)은 모 폴리케티드 신타제와 비교하여 변경된 효소적 활성 (예를 들어, 감소된 효소적 활성)을 갖는 것인 단계; (d) 변형된 핵산 서열을 숙주 세포에 도입하는 단계; 및 (e) 변형된 폴리케티드 신타제에 의해 화합물을 발현하게 하는데 적합한 조건 하에 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하며, 이에 의해 화합물을 생산하는 것인, 화합물을 생산하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 모 폴리케티드 신타제를 코딩하는 모 핵산 서열을 제공하는 단계; (b) 모 핵산 서열의 적어도 1개의 코돈을 변형시켜 화합물을 생산할 수 있는 제1 변형된 폴리케티드 신타제를 코딩하는 제1 변형된 핵산을 생성하는 단계; (c) 모 핵산의 적어도 1개의 코돈을 변형시켜 화합물을 생산할 수 있는 제2 변형된 폴리케티드 신타제를 코딩하는 제2 변형된 핵산을 생성하는 단계이며, 여기서 제1 및 제2 변형된 핵산은 상이한 것인 단계; (d) 제1 및 제2 변형된 핵산 서열을 1개 이상의 숙주 세포에 도입하는 단계; 및 (e) 제1 및 제2 변형된 폴리케티드 신타제에 의해 화합물을 발현하게 하는데 적합한 조건 하에 1개 이상의 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하며, 이에 의해 화합물의 라이브러리를 생산하는 것인, 화합물의 라이브러리를 생산하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 상기 방법 중 임의의 것에 의해 생산된 화합물을 제공한다.
정의
본원에 사용된 용어 "도메인의 보존된 영역"은 활성인 모든 동일한 유형의 도메인에서 실질적으로 동일한 폴리케티드 신타제의 도메인의 부분을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조작된 폴리케티드 신타제"는 그의 설계 및/또는 생산이 인간의 수작업을 수반한, 비-천연 폴리케티드 신타제를 기재하는데 사용된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, "조작된" 폴리케티드 신타제는 폴리케티드 신타제를 코딩하는 비-천연 폴리뉴클레오티드의 생산에 의해 제조된다.
"함유하도록 조작된" 및/또는 "발현하도록 조작된" 세포는 세포에서 자연 발생하지 않는 단백질을 함유하도록 및/또는 발현하도록 변형된 세포를 지칭한다. 세포는, 예를 들어, 핵산을 포함하는 벡터의 도입에 의해 단백질을 코딩하는 핵산을 도입함으로써 단백질을 함유하도록 조작될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "기능적으로 불활성인"은 활성을 갖지 않거나, 또는 검출점 미만의 활성을 갖는 폴리케티드 신타제의 도메인을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "소분자를 생산하는 유전자 클러스터"는 1종 이상의 화합물-생산 단백질을 코딩하는 유전자의 클러스터를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "이종"은 자연에 존재하지 않는 2종 이상의 단백질, 핵산, 화합물 및/또는 세포 사이의 관계를 지칭한다. 예를 들어, 서열식별번호: 38의 서열을 갖는 LAL은 S18 스트렙토미세스 균주에서 자연 발생하고, 따라서 그러한 균주에 대해 동종이며, 따라서 S12 스트렙토미세스 균주에 대해서는 이종일 것이다.
본원에 사용된 용어 "동종"은 자연적으로 존재하는 2종 이상의 단백질, 핵산, 화합물 및/또는 세포 사이의 관계를 지칭한다. 예를 들어, 서열식별번호: 38의 서열을 갖는 LAL은 S18 스트렙토미세스 균주에서 자연 발생하고, 따라서 그러한 균주에 대해 동종이다.
본원에 사용된 용어 "변형된 도메인"은 적어도 1개의 아미노산 잔기가 참조 서열로부터 변경된 폴리케티드 신타제의 도메인을 지칭한다.
"폴리케티드 신타제"는 폴리케티드를 생산할 수 있는 다중-도메인 효소의 패밀리에 속하는 효소를 지칭한다. 폴리케티드 신타제는 박테리아, 진균, 식물 또는 동물에서 자연적으로 발현될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "재조합"은 합성 방법을 사용하여 생산된 단백질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "참조 폴리케티드 신타제"는 변형된 도메인의 서열을 제외하고, 조작된 폴리케티드 신타제의 서열에 대해 적어도 80% 동일성 (예를 들어, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 99% 동일성, 또는 100% 동일성)을 갖는 서열을 갖는 폴리케티드 신타제를 지칭한다.
도 1은 폴리케티드 신타제에 의한 폴리케티드의 생합성을 예시하는 이미지이다.
도 2a 및 2b는 폴리케티드 신타제의 도메인에 의한 말로닐 β-케톤의 변형을 예시하는 이미지이다.
도 3은 폴리케티드의 생합성을 예시하는 이미지이다.
도 4a 및 4b는 폴리케티드 신타제에서 불활성 도메인을 생성하는 돌연변이를 예시하는 서열 정렬이다.
도 5a는 케토리덕타제 도메인의 비활성화를 예시하는 이미지이다.
도 5b 및 5c는 변형된 폴리케티드 신타제에 의한 화합물의 생성을 예시하는 이미지이다.
도 6a-6c는 변형된 폴리케티드 신타제에 의한 화합물의 생성을 예시하는 이미지이다.
도 7A는 변형된 폴리케티드 신타제에 의해 생성된 화합물의 이미지이다.
도 7B는 변형된 폴리케티드 신타제에 의한 화합물의 생성을 예시하는 그래프이다.
도 7C는 CEP250에 대한 화합물의 결합을 예시하는 이미지이다.
도 7D는 CEP250에 대한 화합물의 결합을 예시하는 그래프이다.
도 8a는 조 추출물에서 화합물을 검정하는데 사용된 표적-ID 방법을 예시하는 이미지이다.
도 8b는 CEP250 및 CBY1에 대한 화합물의 결합을 예시하는 이미지이다.
도 9a는 폴리케티드 신타제에서의 케토리덕타제 도메인의 비활성화를 예시하는 이미지이다.
도 9b는 폴리케티드 신타제에서의 케토리덕타제 도메인의 비활성화에 의한 고리 확장된 화합물의 생성을 예시하는 이미지이다.
본 발명자들은 비활성화된 β-케톤 프로세싱 도메인, 즉, 케토리덕타제 (KR), 데히드라타제 (DH) 및 에노일리덕타제 (ER) 도메인을 생성하는 폴리케티드 신타제에서의 짧은 단백질 서열이, 도메인 활성을 비활성화시키고 폴리케티드 신타제에 의해 생산된 폴리케티드의 화학 구조를 변경하기 위해 또 다른 폴리케티드 신타제에서 라이브 도메인 상에 그라프팅될 수 있다는 것을 발견하였다.
화합물
본 발명의 방법에 의해 생산될 수 있는 화합물은 폴리케티드 및 폴리케티드 마크롤리드 항생제 예컨대 에리트로마이신; 하이브리드 폴리케티드/비-리보솜 펩티드 예컨대 라파마이신 및 FK506; 탄수화물 포함 아미노글리코시드 항생제 예컨대 겐타미신, 카나마이신, 네오마이신, 토브라마이신; 벤조푸라노이드; 벤조피라노이드; 플라보노이드; 당펩티드 포함 반코마이신; 리포펩티드 포함 답토마이신; 탄닌; 리그난; 폴리시클릭 방향족 천연 생성물, 테르페노이드, 스테로이드, 스테롤, 옥사졸리디논 포함 리네졸리드; 아미노산, 펩티드 및 펩티드 항생제 예컨대 폴리믹신, 비-리보솜 펩티드, β-락탐 항생제, 예컨대 카르바페넴, 세팔로스포린, 및 페니실린; 퓨린, 프테리딘, 폴리피롤, 테트라시클린, 퀴놀론 및 플루오로퀴놀론; 및 술폰아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
단백질
폴리케티드 신타제
폴리케티드 신타제 (PKS)는 폴리케티드를 생산하는 다중-도메인 효소의 패밀리이다. 유형 I 폴리케티드 신타제는 모듈로 조직화된 여러 도메인을 포함하는 대형의, 모듈 단백질이다. 폴리케티드 신타제에 일반적으로 존재하는 모듈은 i) 로딩 모듈; ii) 연장 모듈; 및 iii) 최종 폴리케티드가 선형인지 시클릭인지에 따라 좌우되는 방출 및/또는 고리화 모듈을 포함한다. 모듈에서 일반적으로 발견되는 도메인은 아실트랜스퍼라제, 아실 담체 단백질, 케토-신타제, 케토리덕타제, 데히드라타제, 에노일리덕타제, 메틸트랜스퍼라제, 술프히드롤라제, 및 티오에스테라제이다.
폴리케티드 쇄 및 출발물 기는 일반적으로 티오에스테르 연결을 통해 케토신타제 도메인 (폴리케티드 쇄) 및 아실트랜스퍼라제 도메인 (로딩 기 및 말로닐 연장기 단위) 내의 활성 부위 시스테인의 티올 기에 결합된다. 아실 담체 단백질 (ACP)에 대한 결합은 포스포판테테이닐 기의 티올에 의해 매개되고, 이는 ACP의 세린 히드록실에 결합되어, 성장하는 폴리케티드 쇄에 티오에스테르 연결을 형성한다. 성장하는 폴리케티드 쇄는 트랜스-아실화에 의해 1개의 티올 기에서 또 다른 것으로 넘겨지고, 합성 후 가수분해 또는 고리화에 의해 방출된다.
폴리케티드의 합성은 로딩 모듈의 아실트랜스퍼라제에 의해 촉매되는 PKS의 아실 담체 단백질 도메인 상에 로딩되는 출발물 단위에 의해 시작된다. 연장기 단위, 예를 들어, 말로닐-CoA는 또 다른 아실트랜스퍼라제 도메인에 의해 촉매되는 현재의 모듈의 아실 담체 단백질 도메인 상에 로딩된다. 이어서 폴리케티드 쇄는 모듈 n의 아실 담체 단백질 도메인으로부터 n+1 모듈의 케토신타제 도메인으로 전해진 후 후속 연장기 모듈에 의해 신장된다. 연장기 단위에 결합된 아실 담체 단백질은 케토신타제 도메인에 결합된 폴리케티드 쇄와 함께 CO2를 배출하면서 반응하여 아실 담체 단백질에 결합된 연장된 폴리케티드 쇄를 생산한다. 이어서 각각의 부가된 연장기 단위는 β-케토프로세싱 도메인, 즉, 케토리덕타제 (신장 기의 카르보닐을 히드록시로 환원시킴), 데히드라타제 (H2O를 배출하여 알켄을 생산함), 및 에노일리덕타제 (알켄을 환원시켜 포화 탄화수소를 생산함)에 의해 변형될 수 있다. 폴리케티드의 합성이 완성되면, 방출 모듈의 티오에스테라제 도메인은 마지막 연장 모듈의 아실 담체 단백질로부터 완성된 폴리케티드 쇄를 가수분해한다. 이어서 PKS로부터 방출된 화합물은 다른 단백질, 예를 들어, 비리보솜 펩티드 신타제에 의해 추가로 변형될 수 있다. PKS에 의한 폴리케티드의 합성의 예는 도 3에 예시된다. 일부 경우에 (예를 들어, 라파마이신 및 화합물 1을 코딩하는 클러스터인 X1), 생합성 클러스터는 폴리케티드 메가신타제 및 비-리보솜 펩티드 신타제 (NRPS)를 보유한다. 이러한 하이브리드 아키텍처는 하이브리드 PKS/NRPS로 지칭된다. 라파마이신 및 화합물 1의 경우에, NRPS 모듈은 분자의 FKBP12-결합 영역에 피페콜레이트 모이어티를 삽입한다 (도 3).
β-케톤 프로세싱 도메인
β-케톤 프로세싱 도메인은 폴리케티드의 합성 동안 부가된 신장 기의 변형을 발생시키는 PKS 내의 도메인이다. 각각의 β-케톤 프로세싱 도메인은 신장 기의 산화 상태를 변화시킬 수 있다. β-케톤 프로세싱 도메인은 케토리덕타제 (신장 기의 카르보닐을 히드록시로 환원시킴), 데히드라타제 (H2O를 배출하여 알켄을 생산함), 및 에노일리덕타제 (알켄을 환원시켜 포화 탄화수소를 생산함)을 포함한다.
비-기능적 도메인
β-케톤 변형 도메인의 포괄적 분석은 폴리케티드의 최종 구조에 영향을 미치지 않는 비-기능적 β-케톤 변형 도메인의 존재를 나타냈다. 이들 도메인은 "데드"인 것과 같다 (도 3). 기능적으로 관련된 도메인의 결정 구조를 주형으로서 사용하여 상동성 모델링과 조합한 단백질 서열 정렬은 이들 비-기능적 도메인이 주요 촉매 및 기질 결합 모티프에서 이들을 불활성이게 하는 돌연변이를 갖는다는 것을 밝혀냈다 (도 4a 및 4b). 그럼에도 불구하고, 이들 "데드" 도메인은 진화를 통해 유전자 클러스터에서 유지되며, 이는 이들이 대신에 구조적 역할을 한다는 것, 즉, 효율적인 조립-라인 폴리케티드 합성을 위한 모듈에서의 촉매 도메인의 적절한 공간 조직을 유지한다는 것을 시사한다. 도메인 활성은 진화에 의해 선택적으로 턴 "오프"되어, 진화된 분자의 천연 산물 화학 구조, 단백질 표적 결속, 및 생리화학적 특성을 변형시켰을 수 있다.
케토리덕타제 도메인-수준 조작을 위해, 3개의 KR 데드 도메인이 분석되었다: S9로부터의 KR3, KR6-S303, 및 KR3-S399. S9로부터의 KR3은 보존된 촉매 YAAAN 모티프 근처의 단일 Ala → Glu 치환을 포함한다. 이론에 얽매이지는 않지만, 상동성 모델링 (PDB 2FRO 사용)은 이 위치에서의 글루탐산이 근처 아르기닌과 함께 염 가교를 형성할 수 있고, 생성된 염 가교가 기질 캡핑 영역 (αFG)의 이동성을 차단하고 폴리케티드 기질에 대한 케토리덕타제 활성 부위의 접근을 막을 것이라는 것을 시사하였다. S303 및 S399 데드 KR6 도메인은 보다 현저한 병변을 포함한다. S303에서, 촉매 Tyr은 Phe에 의해 대체되고, αFG 헬릭스는 결실되었다. S399에서, 촉매 및 기질 결합 잔기를 포괄하는 보다 큰 150개 잔기 결실이 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 케토리덕타제 도메인은 서열식별번호: 12-23 중 어느 하나에 대해 적어도 70% (예를 들어, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 핵산에 의해 코딩된다.
데히드라타제 도메인-수준 조작을 위해, 4개의 "데드" DH 도메인이 분석되었다: S679-DH7, S12-DH6, S12-DH7, S679-DH4, 및 S12-DH2. DH 도메인의 필수 활성 부위 잔기는 4개의 주요 보존된 모티프에 걸쳐 분포된다: HXXXGXXXXP, GYXYGPXF, DXXX(Q/H) 및 LPFXW. S679-DH7은 폴리케티드 기질을 탈양성자화시켜 탈수 반응을 개시하는 His 잔기를 함유하는 HXXXGXXXXP 모티프에서 단일 Gly → Asp 치환을 갖는다. S12-DH6 및 S12-DH7은 LPFXW 모티프에서 치환을 갖는다. S679-DH4는 유의한 내부 결실을 함유하고, S12-DH2는 DH 활성 부위를 포함하는 모든 4개의 주요 모티프에서 돌연변이를 보유한다. 하이브리드 PKS/NRPS 클러스터 예컨대 라파마이신은 마크로고리화를 위해 히드록실을 필요로 하고, 따라서 S12-DH2 "데드" DH 도메인은 고리화 및 생물학적 활성을 위해 불활성으로 유지되어야 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 데히드라타제 도메인은 서열식별번호: 24-35 중 어느 하나에 대해 적어도 70% (예를 들어, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 핵산에 의해 코딩된다.
에노일-리덕타제 도메인 수준 조작을 위해, S12 및 S61로부터의 2개의 ER 도메인이 분석되었다. 데드 ER 도메인 둘 다는 각각의 클러스터의 로딩 모듈에 위치하고, 따라서 출발 단위의 화학과 회합되고 말로닐-유도된 폴리케티드 쇄에는 회합되지 않는다. 데드 도메인 둘 다에서, 불변 Lys-Arg 이분자는 치환 또는 결실된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 에노일 리덕타제 도메인은 서열식별번호: 36 또는 37에 대해 적어도 70% (예를 들어, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 핵산에 의해 코딩된다.
LAL
LAL은 3개의 도메인, 뉴클레오티드-결합 도메인, 유도인자-결합 도메인, 및 DNA-결합 도메인을 포함한다. LAL을 포함하는 조절 단백질의 구조적 부류를 정의하는 특징은 AAA+ ATPase 도메인의 존재이다. 뉴클레오티드 가수분해는 단백질 및/또는 다량체화에서의 대형 입체형태적 변화와 커플링되고, 뉴클레오티드 결합 및 가수분해는 LAL의 활성 (예를 들어, LAL의 활성의 지속기간)을 제어하는 "분자 타이머"를 나타낸다. LAL은 유도인자 결합 부위에의 소분자 리간드의 결합에 의해 활성화된다. 대부분의 경우에 LAL의 알로스테릭 유도인자는 공지되어 있지 않다. 관련 단백질 MalT의 경우에, 알로스테릭 유도인자는 말토트리오스이다. LAL 단백질에 대한 가능한 유도인자는 화합물 (예를 들어, 폴리케티드) 생합성을 촉발하는 환경에서 발견되는 소분자를 포함한다. LAL의 조절은 외부 환경 자극의 존재 하에 화합물 (예를 들어, 폴리케티드) 생산의 활성화를 발생시키는 화합물-생산 단백질 (예를 들어, 폴리케티드 신타제)의 생산을 제어한다. 따라서, 균주 내에 존재하는 동안에는 (i) LAL이 활성화되어 있지 않거나, (ii) 균주가 컨센서스와 상이한 LAL 결합 부위를 갖거나, (iii) 균주에 LAL 조절인자가 결여되어 있거나, 또는 (iv) 실험실 조건 하에 LAL 조절인자가 불량하게 발현될 수 있거나 발현되지 않을 수 있기 때문에 화합물을 생산하지 않는, 소분자를 생산하는 유전자 클러스터 (예를 들어, PKS 유전자 클러스터)가 존재한다. 공지된 PKS LAL 중 LAL의 DNA 결합 영역은 고도로 보존되어 있기 때문에, 공지된 LAL은 자연적으로 조절되는 것 이외의 다른 PKS 유전자 클러스터를 활성화하기 위해 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, LAL은 융합 단백질이다.
일부 실시양태에서, LAL은 비-LAL DNA-결합 도메인을 포함하여, 그에 의해 LAL 뉴클레오티드-결합 도메인 및 비-LAL DNA-결합 도메인을 포함하는 융합 단백질을 형성하도록 변형될 수 있다. 특정 실시양태에서, 비-LAL DNA-결합 도메인은, DNA-결합 도메인의 프로모터의 단백질-결합 부위에의 결합이 관심 유전자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물-생산 단백질을 코딩하는 유전자)의 발현을 촉진하도록 위치하는 단백질-결합 부위를 포함하는 프로모터에 결합할 수 있다. 비-LAL DNA 결합 도메인은 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 DNA 결합 도메인을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 비-LAL DNA 결합 도메인은 전사 인자 DNA 결합 도메인이다. 비-LAL DNA 결합 도메인의 예는, 제한 없이, 염기성 헬릭스-루프-헬릭스 (bHLH) 도메인, 류신 지퍼 도메인 (예를 들어, 염기성 류신 지퍼 도메인), GCC 박스 도메인, 헬릭스-턴-헬릭스 도메인, 호메오도메인, srf-유사 도메인, 쌍형성된 박스 도메인, 윙드 헬릭스 도메인, 아연 핑거 도메인, HMG-박스 도메인, Wor3 도메인, OB-폴드 도메인, 이뮤노글로불린 도메인, B3 도메인, TAL 이펙터 도메인, Cas9 DNA 결합 도메인, GAL4 DNA 결합 도메인, 및 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 다른 DNA 결합 도메인을 포함한다. 일부 경우에, 프로모터는 관심 유전자의 상류에 위치하여, 융합 단백질이 프로모터에 결합하여 관심 유전자의 발현을 유도하거나 억제하게 할 수 있다. 특정 경우에, 프로모터는 관심 유전자를 함유하는 핵산 (예를 들어, 염색체, 플라스미드, 포스미드, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 핵산 구축물)에 도입된 이종 프로모터이다. 다른 경우에, 프로모터는 관심 유전자 상류에 위치하는 기존의 프로모터이다. 프로모터 내의 단백질-결합 부위는, 예를 들어, 비-LAL 단백질-결합 부위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질-결합 부위는 비-LAL DNA 결합 도메인에 결합하여, 그에 의해 동족 DNA 결합 도메인/ 단백질-결합 부위 쌍을 형성한다.
일부 실시양태에서, LAL은 서열식별번호: 41-62 중 어느 하나에 대해 적어도 70% (예를 들어, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 핵산에 의해 코딩되거나 또는 서열식별번호: 63-73 중 어느 하나에 대해 적어도 70% (예를 들어, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는다.
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LAL 결합 부위
일부 실시양태에서, 유전자 클러스터 (예를 들어, PKS 유전자 클러스터)는 1개 이상의 LAL 결합 부위를 포함하는 1개 이상의 프로모터를 포함한다. LAL 결합 부위는 폴리뉴클레오티드 컨센서스 LAL 결합 부위 서열 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 것)을 포함할 수 있다. 일부 경우에, LAL 결합 부위는 코어 AGGGGG (서열식별번호: 74) 모티프를 포함한다. 특정 경우에, LAL 결합 부위는 서열식별번호: 39에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 상동성을 갖는 서열을 포함한다. LAL 결합 부위는 컨센서스 또는 최적화된 LAL 결합 부위의 서열과 매치되도록 회복된 돌연변이 부위를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, LAL 결합 부위는 합성 LAL 결합 부위이다. 일부 실시양태에서, 합성 LAL 결합 부위는 (a) 적어도 8개의 뉴클레오티드를 포함하는 복수의 합성 핵산을 제공하는 단계; (b) 적어도 8개의 뉴클레오티드를 포함하는 복수의 뉴클레오티드 중 1개 이상을 1개 이상의 LAL과 접촉시키는 단계; (c) 단계 (a)의 핵산과 단계 (b)의 LAL 사이의 결합 친화도를 결정하는 단계에 의해 확인될 수 있으며, 여기서 합성 핵산은 합성 핵산과 LAL 사이의 친화도가 X보다 더 큰 경우에 합성 LAL 결합 부위로서 확인된다. 이어서 확인된 합성 LAL 결합 부위는 숙주 세포 내로 화합물-생산 클러스터 (예를 들어, PKS 클러스터)에 도입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 천연 쌍과 비교하여 증가된 발현을 갖는 LAL 결합 부위 및 이종 LAL 또는 이종 LAL 결합 부위 및 LAL의 쌍은 (a) 1개 이상의 LAL 결합 부위를 제공하는 단계; (b) LAL 결합 부위 중 1개 이상을 1개 이상의 LAL과 접촉시키는 단계; (c) LAL 결합 부위와 LAL 사이의 결합 친화도를 결정하는 단계에 의해 확인될 수 있으며, 여기서 증가된 발현을 갖는 쌍은 LAL 결합 부위와 LAL 사이의 친화도가 LAL 결합 부위와 그의 동종 LAL 및/또는 그의 동종 LAL 결합 부위에서의 LAL 사이의 친화도보다 더 큰 경우에 확인된다. 일부 실시양태에서, LAL 결합 부위와 LAL 사이의 결합 친화도는 LAL 및 LAL 결합 부위 둘 다를 포함하는 세포에 의한 단백질 또는 화합물의 발현을 결정함으로써 결정된다.
구성적으로 활성인 LAL
일부 실시양태에서, 재조합 LAL은 구성적으로 활성인 LAL이다. 예를 들어, LAL의 아미노산 서열은 변경된 LAL에 대한 유도제 화합물의 존재를 필요로 하지 않아 그의 동족 결합 부위에 결속하고 화합물 생산 단백질 (예를 들어, 폴리케티드 신타제)의 전사를 활성화시키는 방식으로 변형되었다. 구성적으로 활성인 LAL을 숙주 세포에 도입하는 것은 화합물-생산 단백질 (예를 들어, 폴리케티드 신타제)의 증가된 발현, 및 차례로, 상응하는 화합물 (예를 들어, 폴리케티드)의 증가된 생산을 유발할 가능성이 있을 것이다.
단방향성 LAL 조작
FkPhD 유전자 클러스터는 LAL 결합 부위인 것으로 추정되는 보존된 (단일 또는 다중으로, 및 서로 역전되고/거나 직접 반복되는) GGGGGT (서열식별번호: 40) 모티프를 보유하는 다중 양방향성 프로모터-오퍼레이터에 의해 구동되는 멀티시스트론 구조로 배열된다. 양방향성 LAL 프로모터는 대향하는 프로모터 중 하나를 전략적으로 결실시키지만 탠덤 LAL 결합 부위는 유지시킴으로써 단방향성 LAL (UniLAL)로 전환될 수 있다 (MalT에 대해 입증된 바와 같이, 천연 프로모터 내 LAL의 결합이 협동적인 경우). 기능적으로 이것은 (-35 및 -10 프로모터 서열을 함유할 가능성이 있는) 안티센스 가닥 상에 존재하는 보존된 GGGGGT (서열식별번호: 40) 모티프의 3' 모든 서열을 제거하지만 센스 가닥 상의 전체 서열은 무손상 상태로 남겨두는 것에 의해 달성된다. 이러한 결실의 결과로서, 전사는 단지 한 방향으로만 활성화될 것이다. 이러한 피드-포워드 회로 구조의 이점은 스트렙토미세스 영양 및 발효 성장 조건의 복잡한 생활 주기 동안 LAL 발현을 조정하고/하거나 최대화하는 것일 것이다.
숙주 세포
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 박테리아, 예컨대 악티노박테리아이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 스트렙토미세스 균주이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 스트렙토미세스 아눌라투스(Streptomyces anulatus), 스트렙토미세스 안티비오티쿠스(Streptomyces antibioticus), 스트렙토미세스 코엘리콜로르(Streptomyces coelicolor), 스트렙토미세스 퓨세티우스(Streptomyces peucetius), 스트렙토미세스 종 ATCC 700974, 스트렙토미세스 카누스(Streptomyces canus), 스트렙토미세스 노도수스(Streptomyces nodosus), 스트렙토미세스 (다중 종), 스트렙토알로테이쿠스 힌두스타누스(Streptoalloteicus hindustanus), 스트렙토미세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus), 스트렙토미세스 아베르미틸리스(Streptomyces avermitilis), 스트렙토미세스 비리도크로모게네스(Streptomyces viridochromogenes), 스트렙토미세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus), 스트렙토미세스 카르투르엔시스(Streptomyces chartruensis), 스트렙토미세스 (다중 종), 사카로트릭스 무타빌리스(Saccharothrix mutabilis), 스트렙토미세스 할스테디이(Streptomyces halstedii), 스트렙토미세스 클라불리게루스(Streptomyces clavuligerus), 스트렙토미세스 베네주엘라에(Streptomyces venezuelae), 스트렙토미세스 로세오크로모게네스(Strteptomyces roseochromogenes), 아미콜라톱시스 오리엔탈리스(Amycolatopsis orientalis), 스트렙토미세스 클라불리게루스(Streptomyces clavuligerus), 스트렙토미세스 리시리엔시스(Streptomyces rishiriensis), 스트렙토미세스 라벤둘라에(Streptomyces lavendulae), 스트렙토미세스 로세오스포루스(Streptomyces roseosporus), 노노무라에아(Nonomuraea) 종, 스트렙토미세스 퓨세티우스(Streptomyces peucetius), 사카로폴리스포라 에리트라에아(Saccharopolyspora erythraea), 스트렙토미세스 필리피넨시스(Streptomyces filipinensis), 스트렙토미세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus), 미크로모노스포라 푸르푸레아(Micromonospora purpurea), 스트렙토미세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus), 스트렙토미세스 나르보넨시스(Streptomyces narbonensis), 스트렙토미세스 카나미세티쿠스(Streptomyces kanamyceticus), 스트렙토미세스 콜린누스(Streptomyces collinus), 스트렙토미세스 라살리엔시스(Streptomyces lasaliensis), 스트렙토미세스 린콜넨시스(Streptomyces lincolnensis), 닥틸로스포란기움 아우란티아쿰(Dactosporangium aurantiacum), 스트렙토미세스 톡시트리시니(Streptomyces toxitricini), 스트렙토미세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus), 스트렙토미세스 플리카투스(Streptomyces plicatus), 스트렙토미세스 라벤둘라에(Streptomyces lavendulae), 스트렙토미세스 가나엔시스(Streptomyces ghanaensis), 스트렙토미세스 신나모넨시스(Streptomyces cinnamonensis), 스트렙토미세스 아우레오파시엔스(Streptomyces aureofaciens), 스트렙토미세스 나탈렌시스(Streptomyces natalensis), 스트렙토미세스 카타노오겐시스(Streptomyces chattanoogensis) L10, 스트렙토미세스 리디쿠스(Streptomyces lydicus) A02, 스트렙토미세스 프라디아에(Streptomyces fradiae), 스트렙토미세스 암보파시엔스(Streptomyces ambofaciens), 스트렙토미세스 텐다에(Streptomyces tendae), 스트렙토미세스 노우르세이(Streptomyces noursei), 스트렙토미세스 아베르미틸리스(Streptomyces avermitilis), 스트렙토미세스 리모수스(Streptomyces rimosus), 스트렙토미세스 웨드모렌시스(Streptomyces wedmorensis), 스트렙토미세스 카카오이(Streptomyces cacaoi), 스트렙토미세스 프리스티나에스피랄리스(Streptomyces pristinaespiralis), 스트렙토미세스 프리스티나에스피랄리스(Streptomyces pristinaespiralis), 악티노플라네스(Actinoplanes) 종 ATCC 33076, 스트렙토미세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus), 레케발리에리아 아에로콜로네게네스(Lechevalieria aerocolonegenes), 아미콜라톱시스 메디테라네이(Amycolatopsis mediterranei), 아미콜라톱시스 루리다(Amycolatopsis lurida), 스트렙토미세스 알부스(Streptomyces albus), 스트렙토미세스 그리세올루스(Streptomyces griseolus), 스트렙토미세스 스펙타빌리스(Streptomyces spectabilis), 사카로폴리스포라 스피노사(Saccharopolyspora spinosa), 스트렙토미세스 암보파시엔스(Streptomyces ambofaciens), 스트렙토미세스 스타우로스포레우스(Streptomyces staurosporeus), 스트렙토미세스 그리세우스(Streptomyces griseus), 스트렙토미세스 (다중 종), 스트렙토미세스 아크로모게네스(Streptomyces acromogenes), 스트렙토미세스 추쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis), 악티노플라네스 테이코미세티쿠스(Actinoplanes teichomyceticus), 스트렙토미세스 글라우세센스(Streptomyces glaucescens), 스트렙토미세스 리모수스(Streptomyces rimosus), 스트렙토미세스 카틀레야(Streptomyces cattleya), 스트렙토미세스 아주레우스(Streptomyces azureus), 스트렙토알로테이쿠스 힌두스타누스(Streptoalloteicus hindustanus), 스트렙토미세스 카르트레우시스(Streptomyces chartreusis), 스트렙토미세스 프라디아에(Streptomyces fradiae), 스트렙토미세스 코엘리콜로르(Streptomyces coelicolor), 스트렙토미세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus), 스트렙토미세스 종 11861, 스트렙토미세스 비르기니아에(Streptomyces virginiae), 아미콜라톱시스 자포니쿰(Amycolatopsis japonicum), 아미콜라톱시스 발히미시니(Amycolatopsis balhimycini), 스트렙토미세스 알부스(Streptomyces albus) J1074, 스트렙토미세스 코엘리콜로르(Streptomyces coelicolor) M1146, 스트렙토미세스 리비단스(Streptomyces lividans), 스트렙토미세스 인카르나테스(Streptomyces incarnates), 스트렙토미세스 비올라세오루베르(Streptomyces violaceoruber), 또는 스트렙토미세스 그리세오푸스쿠스(Streptomyces griseofuscus)이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 에스케리키아 균주, 예컨대 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 바실루스 균주, 예컨대 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis)이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 슈도모나스 균주, 예컨대 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putitda)이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 믹소코쿠스 균주, 예컨대 믹소코쿠스 크산투스(Myxococcus xanthus)이다.
방법
본 발명의 단백질, 핵산, 벡터 및 숙주 세포는 화합물 (예를 들어, 폴리케티드)의 생산에 사용될 수 있다. 이종 도메인의 단백질에의 도입은 단백질에 의해 생산되는 폴리케티드의 화학 구조의 변경을 가능하게 한다.
이종 도메인의 도입
β-케톤 프로세싱 도메인의 활성은 다른 폴리케티드 신타제로부터의 도메인의 서열을 도입함으로써 변경될 수 있다. 다중 이종 서열은 발현되는 폴리케티드의 양을 대폭 감소시키지 않으면서 특정 도메인의 활성을 변경하는 그의 능력에 대해 시험될 수 있다. 폴리케티드 신타제의 새로운 변형체는 엄격한 품질 관리 (관심 영역의 생어 서열분석, 클러스트 완전성을 확인하기 위한 PCR-기반 "타일링", 및 전체 BAC를 서열분석하기 위한 일루미나 서열분석)에 적용될 수 있다. 이어서, BAC는 2개의 최적화된 스트렙토미세스 생산자 균주에 접합될 수 있고, 고체상 추출된 (SPE) 샘플은 생산된 화합물을 확인하기 위해 정제된 FKBP12 단백질을 사용한 하향식 질량 분광측정법에 적용될 수 있다.
키메라 폴리케티드 신타제로부터 화합물을 생성하기 위한 작업흐름의 대표적인 예는 상동성-기반 클로닝을 사용하여 1개의 폴리케티드 신타제의 도메인, 예를 들어, 케토리덕타제 도메인으로부터의 짧은 펩티드 서열을 또 다른 폴리케티드 신타제 상에 그라프팅하는 것을 포함한다. 예를 들어, 1개의 케토리덕타제의 촉매 Tyr은 Phe로 대체될 수 있고, 활성 부위 αFG 루프는 또한 결실되어 도메인을 불활성화시킬 수 있다. 이어서, 생성된 클론은 스트렙토미세스 발현 숙주 내로 접합되고, 발효될 수 있다. 이어서, 화합물은 비분획화된 SPE 샘플의 비교 LC-TOF 분석을 사용하여 확인될 수 있다. 하향식 질량 분광측정법 분석은 또한 정제된 천연 FKBP12 및 변형된 폴리케티드 신타제로부터의 화합물을 비변형된 폴리케티드 신타제로부터의 화합물과 함께 공동-주입함으로써 수행될 수 있다. 이 분석은 도메인의 활성에서의 변화와 일치하는 2종의 화합물 사이의 질량 차이, 예를 들어, 불활성화된 케토리덕타제 도메인에 대한 2의 차이를 나타낼 수 있다.
다중 구조적 변화를 갖는 화합물은 KR, DH 또는 ER 단일 변형체의 조합을 사용하여 생성될 수 있다.
조작된 폴리케티드 신타제의 라이브러리의 생산
조합 도메인 수준 조작은 단일 단백질 백본 상의 다중 도메인-수준 변형체를 조합함으로써 수행될 수 있고, 이에 따라 약물 개발을 위한 다양한 PKS/NRPS 분자의 라이브러리-규모 구축이 가능하게 된다.
대안적으로, 멀티플렉스 병행 조작 (예를 들어, 부위-지정 돌연변이유발에 의함)은 약물 개발을 위한 조작된 PKS/NRPS 분자의 라이브러리를 생산하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 모 폴리케티드 신타제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 부위-지정 돌연변이유발은 복수의 조작된 폴리케티드 신타제를 코딩하는 복수의 폴리뉴클레오티드를 병행하여 생성하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수의 조작된 폴리케티드 신타제 각각은 모 폴리케티드 신타제에 비해 적어도 1개의 코돈 변형을 포함한다 (예를 들어, 모 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 도메인의 보존된 모티프 내 잔기를 명시하는 코돈).
단일-분자 긴-판독물 서열분석에 의한 조작된 PKS 라이브러리의 특징화
본 발명의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 의해 생산된 조작된 폴리케티드 신타제 또는 비-리보솜 펩티드 신타제의 라이브러리를 특징화하는데 단일-분자 긴-판독물 서열분석 기술 (예를 들어, 나노포어 서열분석 또는 SMRT 서열분석)이 사용될 수 있다. 특히, 단일-분자 긴-판독물 서열분석 (예를 들어, 나노포어 서열분석 또는 SMRT 서열분석)은 조작된 폴리케티드 신타제 또는 비-리보솜 펩티드 신타제의 조합 또는 멀티플렉스 라이브러리 (예를 들어, 병행 조작에 의해 생성된 멀티플렉스 라이브러리)를 특징화 (예를 들어, 디컨볼루션)하는데 사용될 수 있다. 단일-분자 긴-판독물 서열분석은 조합 라이브러리 내로 혼입된 모듈 또는 모듈들의 확인을 가능하게 한다. 이는 추가로, 생성되는 복수의 조작된 폴리케티드 신타제 또는 비-리보솜 펩티드 신타제의 화학을 예측 가능하게 한다. 따라서 예측된 효소 화학은 조작된 폴리케티드 신타제 또는 비-리보솜 펩티드 신타제에 의해 생산되는 화합물과 연결될 수 있다. 생성된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 화학적 분석 방법 (예를 들어, 질량 분광측정법 또는 고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 확인될 수 있다. 또한, 예측된 효소 화학은 생성되는 화합물의 기능 (예를 들어, 표적 단백질에의 결합 또는 표현형, 예컨대 세포 기반 표현형의 유도)과 연결될 수 있다. 따라서, 유전자 코딩된 분자의 긴-판독물 서열분석은 유전자형-표현형 연관을 가능하게 할 수 있다.
단일-분자 긴-판독물 서열분석 기술은 생체중합체 (예를 들어, 폴리뉴클레오티드 예컨대 DNA 또는 RNA)의 단일 분자의 서열분석을 가능하게 하고, 2 킬로염기 초과 (예를 들어, 5 킬로염기 초과, 10 킬로염기 초과, 20 킬로염기 초과, 50 킬로염기 초과, 또는 100 킬로염기 초과)의 판독물 길이의 서열분석을 가능하게 하는 임의의 서열분석 기술을 포함하는 것으로 생각될 수 있다. 단일-분자 긴-판독물 서열분석 기술은 DNA 또는 RNA의 다중 단일 분자의 병행 서열분석을 가능하게 할 수 있다. 단일-분자 긴-판독물 서열분석 기술은 서열분석되는 DNA 또는 RNA의 각각의 분자의 개별 구획화에 의존하는 서열분석 기술을 포함할 수 있다.
나노포어 서열분석은 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 조작된 폴리케티드 신타제 또는 비-리보솜 펩티드 신타제의 라이브러리를 특징화하는데 사용될 수 있는 예시적인 단일-분자 긴-판독물 서열분석 기술이다. 나노포어 서열분석은 생체중합체 (예를 들어, 폴리뉴클레오티드 예컨대 DNA 또는 RNA)의 단일 분자의 긴-판독물 서열분석을 가능하게 한다. 나노포어 서열분석은 전기 저항성 중합체 막에 세팅된 단백질 나노포어에 의존한다. 이온 전류는 이러한 막을 가로질러 전압을 세팅함으로써 나노포어를 통과한다. 분석물 (예를 들어, 생체중합체 예컨대 DNA 또는 RNA)이 포어 또는 그의 개구 근처를 통과하면, 이러한 사건은 전류의 특징적인 교란을 생성한다. 나노포어 표면을 가로지르는 전류 밀도의 크기는 나노포어를 점유하는 DNA 또는 RNA (예를 들어, 특정 염기)의 조성에 좌우된다. 따라서, 전류의 측정은 해당 분자의 서열의 확인을 가능하게 한다.
단일 분자 실시간 (SMRT) 서열분석 (PacBio)은 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 조작된 폴리케티드 신타제 또는 비-리보솜 펩티드 신타제의 라이브러리를 특징화하는데 사용될 수 있는 예시적인 단일-분자 긴-판독물 서열분석 기술이다. SMRT는 병렬화된 단일 분자 DNA 서열분석 방법이다. SMRT는 제로-모드 도파관 (ZMW)을 사용한다. 단일 DNA 폴리머라제 효소는 주형으로서 단일 분자의 DNA와 함께 ZMW의 하부에 고정된다. ZMW는 DNA 폴리머라제에 의해 혼입되는 DNA의 단일 뉴클레오티드만을 관찰하도록 충분히 작은, 조명된 관찰 부피를 생성하는 구조이다. 4개의 DNA 염기 각각은 4종의 상이한 형광 염료 중 1종에 부착된다. 뉴클레오티드가 DNA 폴리머라제에 의해 혼입되는 경우에, 형광 태그는 절단되어 그의 형광을 더 이상 관찰할 수 없는 ZMW의 관찰 구역 밖으로 확산된다. 검출기는 뉴클레오티드 혼입의 형광 신호를 검출하고, 염료의 상응하는 형광에 따라 염기 호출이 만들어진다.
실시예
실시예 1. 케토리덕타제 도메인의 불활성화
S303-KR6으로부터의 짧은 펩티드 서열을 상동성-기반 클로닝을 사용하여 X1-KR6 상에 그라프팅시켰다. 촉매 Tyr은 Phe (적색으로 나타남)로 대체되고 활성 부위 αFG 루프 (청색으로 나타남)는 또한 결실된다 (도 5a). 생성된 클론을 스트렙토미세스 발현 숙주 내로 접합시키고, 발효시켰다. 화합물 1 및 C16-케토-화합물 1의 미분획화된 SPE 샘플의 비교 LC-TOF 분석은 새로운 화합물이 608.35의 바람직한 M+H 질량을 가졌다는 것을 나타냈다 (도 5b). 본 발명자들은 이어서 정제된 천연 FKBP12 및 화합물 1 또는 C16-케토-화합물 1을 공동-주입함으로써 하향식 질량 분광측정법 분석을 수행하였다. 이 분석은 다시 C16에서의 히드록실의 케톤으로의 전환과 일치하게 2의 질량 차이를 나타냈다 (도 5c). C16-케토-화합물 1을 대규모로 재발효시키고, 균질하게 정제하고, 구조를 NMR 분광분석법에 의해 확인하였다.
실시예 2. 데히드라타제 및 에노일 리덕타제 도메인의 불활성화
실시예 1로부터의 프로토콜을 사용하여, 화합물 1을 생산하는 PKS에서의 DH 및 ER 도메인을 도 6a에 제시된 바와 같이 성공적으로 비활성화시켰다.
실시예 3. 다중 도메인의 동시 불활성화
실시예 1로부터의 프로토콜을 사용하여, 2개의 도메인을 도 6b에 제시된 바와 같이 동시에 비활성화시켰다.
추가로, 모듈 6의 KR 도메인을 불활성화시킴으로써 생성된 C16-케토-화합물 1 화합물인 E-06 (KR6*) 및 모듈 4의 DH 도메인을 불활성화시킴으로써 생성된 히드록시-화합물 1 유사체인 E36 (DH4*)의 발현 프로파일을 비교하였다. 검증된 KR 및 DH 변형을 단일 구축물 상에서 조합한 경우에, 생성된 조합 화합물 E-74(KR6*-DH4*)는 하향식 검정에 의해 검출 시 625.36의 예상 화합물 질량을 우수한 수율로 생성하였다 (도 6c).
실시예 4. 불변 영역의 조작
라파마이신/FK506 "불변 영역"은 FKBP12에 결합하는 마크롤리드 고리의 보존된 부분이다. 화합물 1을 생산하는 PKS에서의 DH8을 LPFXW 모티프를 돌연변이시킴으로써 불활성화시켜 불변 영역의 피란 고리에서 히드록실을 갖는 화합물 2를 생성하였다 (도 7A). 하향식 검정에 의해 611.38의 예상 질량 (도 7B)을 관찰하였으며, 이는 화합물 2가 FKBP12 결합 친화도를 보유하였음을 확인시켜 주었다. FKBP12: 화합물 2:CEP250 복합체의 구조 (도 7C)를 결정화에 의해 해석하였다. 구조는 (1) FKBP12:CEP250 계면이 피란 고리 상의 히드록실의 첨가를 제공한다는 것, (2) 새로 장착된 -OH 기의 입체화학, 및, 예상한 대로, (3) CEP250 결합이 또한 유지된다는 것을 확인시켜 주었다. 화합물 2에 대한 FKBP12-의존성 CEP250 결합은, TR-FRET에 의해 측정 시, 화합물 2와 비교하여 증가되었다 (도 7D).
상기 데이터는 생물학적 기능 (즉, 표적 단백질 결합)을 보유하는 PKS 천연 산물의 화학적-신규 유도체를 생성하기 위한 도메인-수준 조작의 유용성을 확립한다.
실시예 5. 조합 도메인 조작
조 추출물에서 화합물의 단백질 표적의 확인을 가능하게 하는, FKBP12 친화성 풍부화 및 트립신 펩티드의 LC-MS/MS 서열분석에 기초한 최적화된 표적-ID 검정이 진행되었다 (도 8a). 표적 ID 분석은 화합물 1이 CEP250 및 CBY1 Ain 293T 용해물 둘 다에 결합한 반면, 화합물 1의 조합 화합물 유도체인 화합물 3은 CBY1에 선택적으로 결합하고 CEP250에는 그렇지 않다는 것을 확인시켜 주었다. 질량 분광측정법-기반 표적-ID 결과는 TR-FRET 데이터로 검증되었다. TR-FRET 검정은 CBY1이 화합물 1에 결합한다는 것을 확인시켜 주었다 (도 8b). 데이터는 또한 화합물 3이 CBY1에 특이적이고 더 이상 CEP250과 결속될 수 없다는 것을 확인시켜 주었다. 게다가, 화합물 2 (도 7A)는 CEP250에 특이적이고 CBY1에는 그렇지 않다. 화합물 3의 구조는 NMR에 의해 확인되었으며, 이는 상기 기재된 도메인-수준 조작 접근법을 통한 KR6, DH4 및 ER5 도메인의 성공적인 불활성화를 나타냈다. 화합물 2는 또한 불변 영역에서 제3 카르보닐이 결여되어 있었으며, 이는 화합물 1 생합성의 최종 조정 단계인 CypB가 화합물 2를 생산 기질로서 사용할 수 없었다는 것을 시사한다.
상기 데이터는 도메인-수준 조작이 "재프로그램화된" 또는 변경된 표적 결합을 갖는 화합물을 생성하고, 따라서 도메인 조작이 새로운 잠재적 생물학적 기능을 갖는 분자를 생성하는데 사용될 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 6. 케토리덕타제 비활성화로부터 유발된 고리 확장
화합물 1을 생산하는 PKS의 모듈 3-6에서의 각각의 KR 도메인을 체계적으로 비활성화시켰다. 6개의 서열을 KR 도메인을 불활성화시키는 그의 능력에 대해 시험하였다 (도 9a). 예상외로, 정제되고 구조가 NMR에 의해 결정된 화합물인 화합물 4에서 +44 질량이 관찰되었다. 구조는 KR5의 불활성화에 의한 케토의 장착보다는, PKS 쇄 연장을 통한 말로닐 혼입의 추가의 라운드에 상응하게 화합물 4의 고리 크기가 2개 탄소만큼 확장되었다는 것을 나타냈다 (도 9b). 화합물 4를 생성한 화합물 1을 생산하는 PKS에서의 도메인-수준 화합물 변형체는 보존된 촉매 YAAAN 모티프 근처의 KR5에서의 단일 Ala → Glu 치환이었다. 이 돌연변이는 케토리덕타제 활성 부위의 접근을 막을 수 있고, 그렇게 함으로써, 폴리케티드 신장의 후속 사이클에서 모듈내 도메인-도메인 핸드오프와 모듈간 전달 사이의 동역학적 균형을 변경할 수 있다. 이 모델은 KR5 돌연변이의 결과로서 모듈 반복이 선호되어 추가의 말로닐 혼입 사건 및 확장된 고리 크기를 유발할 것으로 예측한다.
다른 실시예
본 개시내용이 그의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기 설명은 첨부된 청구범위의 범주에 의해 규정되는 본 개시내용의 범주를 예시하도록 의도된 것이며, 이를 제한하도록 의도된 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 다른 측면, 이점 및 변경은 하기 청구범위의 범주 내에 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 본 발명에 따른 특정 실시양태에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 또는 단지 상용 실험을 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 본 발명의 범주는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되는 것이 아니라, 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다.
청구범위에서, 단수 용어는 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원들 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 군 구성원 중 하나, 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 경우에 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확하게 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 실시양태를 포함한다.
또한, 용어 "포함하는"은 개방형이도록 의도되며, 추가의 요소 또는 단계를 허용하지만 그를 필요로 하지는 않는다는 것에 유의한다. 용어 "포함하는"이 본원에 사용되는 경우에, 용어 "로 이루어진"은 그에 따라 또한 포괄되고 개시된다.
범위가 주어진 경우, 종점이 포함된다. 게다가, 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값은 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 본 발명의 다양한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위범위를 그 범위의 하한치의 단위의 1/10까지 가정할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 선행 기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구범위 중 어느 하나 이상으로부터 명백하게 배제될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 배제가 본원에서 명시적으로 기재되지 않는 경우에도 배제될 수 있다. 본 발명의 조성물의 임의의 특정한 실시양태 (예를 들어, 임의의 폴리뉴클레오티드 또는 그에 의해 코딩되는 단백질; 임의의 생산 방법; 임의의 사용 방법)는 선행 기술의 존재와 관련되어 있든지 아니든지 간에, 임의의 이유로 어느 하나 이상의 청구범위로부터 배제될 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> WARP DRIVE BIO, INC. <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS <130> 50869-015WO2 <140> PCT/US17/58805 <141> 2017-10-27 <150> US 62/414,435 <151> 2016-10-28 <160> 96 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 327 <212> PRT <213> Streptomyces hygroscopicus S303 <400> 1 Asp Pro Asp Gly Thr Val Leu Ile Thr Gly Gly Ser Gly Val Arg Ala 1 5 10 15 Gly Ala Leu Ala Arg His Leu Val Thr Glu Arg Gly Val Arg His Leu 20 25 30 Leu Leu Leu Ser Arg Thr Thr Ala Asp Glu Glu Leu Leu Asn Glu Leu 35 40 45 Gly Glu Leu Gly Ala Arg Val Asp Thr Ala Ile Cys Asp Val Ser Asp 50 55 60 Arg Ala Arg Leu Ala Gln Val Leu Ala Gly Val Ser Pro Glu His Pro 65 70 75 80 Leu Thr Ala Val Ile His Thr Ala Gly Ala Leu Asp Asp Asp Val Val 85 90 95 Glu Ser Leu Thr Ala Gln Arg Leu Asp Thr Val Leu Arg Pro Lys Ala 100 105 110 Asp Gly Ala Trp His Leu His Glu Leu Thr Arg Asp Thr Asp Leu Ala 115 120 125 Ala Phe Val Met Tyr Ser Ser Ala Ala Gly Val Met Gly Asn Pro Gly 130 135 140 Gln Gly Asn Phe Ala Ala Ala Thr Ala Phe Leu Asp Ala Leu Ala Glu 145 150 155 160 Gln Arg Arg Ala Glu Gly Leu Pro Ala Leu Ala Leu Ala Trp Gly Ser 165 170 175 Ser Glu Glu Thr Gly Gly Leu Thr Gly Leu Arg Ala Ile Ser Ala Glu 180 185 190 His Gly Met Arg Leu Phe Asp Ser Ala Ser His Arg Arg Glu Pro Leu 195 200 205 Leu Val Ala Ala Ser Met Asp Pro Val Leu Ala Ala Glu Val Pro Ala 210 215 220 Leu Leu Arg Ser Leu Arg Arg Pro Ile Ala Arg Arg Ala Ala Ser Ala 225 230 235 240 Asp Gly Val Gln Trp Leu Ala Gly Leu Ala Pro Glu Glu Arg Ala Lys 245 250 255 Ala Leu Leu Lys Val Val Cys Asp Thr Ala Ala Thr Val Leu Gly His 260 265 270 Ala Asp Ala Arg Thr Ile Pro Leu Thr Gly Ala Phe Lys Asp Leu Gly 275 280 285 Val Asp Ser Leu Thr Ala Val Glu Leu Arg Asn Ser Leu Thr Lys Ala 290 295 300 Thr Gly Leu Arg Leu Pro Ala Thr Leu Val Phe Asp Tyr Pro Thr Pro 305 310 315 320 Thr Ala Leu Ala Val Arg Leu 325 <210> 2 <211> 342 <212> PRT <213> Streptomyces rapamycinicus NRRL 5491 <400> 2 Asp Pro Asp Gly Thr Ile Leu Ile Thr Gly Gly Ser Gly Val Leu Ala 1 5 10 15 Gly Ile Leu Ala Arg His Leu Ala Ala Glu His Gly Ala Arg His Leu 20 25 30 Leu Leu Leu Ser Arg Thr Ala Pro Asp Glu Ala Leu Ile Lys Glu Leu 35 40 45 Ala Glu Leu Gly Ala Arg Val Glu Thr Ala Ala Cys Asp Val Ser Asp 50 55 60 Arg Ala Gly Leu Ala Arg Val Leu Ala Gly Val Ser Pro Glu His Pro 65 70 75 80 Leu Thr Ala Val Ile His Thr Ala Gly Ala Leu Asp Asp Gly Val Val 85 90 95 Glu Ser Leu Thr Thr Gln Gln Leu Asp Thr Val Leu Arg Pro Lys Ala 100 105 110 Asp Gly Ala Trp His Leu His Glu Leu Thr Arg Asp Ala Asp Leu Ala 115 120 125 Ala Phe Val Val Tyr Ser Ser Ala Ala Ala Val Leu Gly Asn Glu Gly 130 135 140 Gln Gly Asn Tyr Ala Ala Ala Asn Ala Phe Leu Asp Ala Leu Ala Glu 145 150 155 160 Gln Arg Arg Thr Gln Gly Leu Pro Ala Leu Ala Leu Ala Trp Gly Pro 165 170 175 Trp Glu Tyr Thr Gly Asp Leu Thr Ala Gln Leu Thr Gly Thr Asp Gln 180 185 190 Asp Arg Ile Arg Cys Ser Gly Met Arg Thr Ile Thr Ala Glu Asp Gly 195 200 205 Met Arg Leu Phe Asp Thr Ala Ser His His Gly Glu Pro Leu Leu Val 210 215 220 Pro Ala Val Leu Asp Pro Thr Arg Asp Gly Glu Val Pro Ala Leu Leu 225 230 235 240 Arg Ser Leu Arg Arg Pro Ile Ala Arg Arg Ala Ala Ser Ala Asp Gly 245 250 255 Gly Val Gln Trp Leu Ala Ala Leu Ala Pro Ala Glu Arg Glu Lys Ala 260 265 270 Leu Leu Lys Leu Val Cys Asp Ser Ala Ala Met Val Leu Gly His Ala 275 280 285 Asp Ala Arg Ser Ile Pro Ala Ala Gly Ala Phe Lys Asp Leu Gly Val 290 295 300 Asp Ser Leu Met Ala Val Glu Leu Arg Asn Gly Leu Val Lys Ala Thr 305 310 315 320 Gly Leu Arg Leu Pro Ala Thr Leu Val Phe Asp Tyr Pro Thr Pro Thr 325 330 335 Val Leu Ala Ala Arg Leu 340 <210> 3 <211> 202 <212> PRT <213> Actinoplanes sp. 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S679 <400> 4 His Pro Phe Leu Gly Ala Ala Leu Pro Ala Pro Asp Gly Asp Ser Leu 1 5 10 15 Thr Leu Thr Gly Arg Ile Thr Leu Asp Ala His Pro Trp Leu Ala Asp 20 25 30 His Ile Ile Arg Asp Thr Leu Ile Leu Pro Gly Ala Ala Phe Ala Glu 35 40 45 Cys Val Leu Arg Ala Gly Arg Glu Val Gly Cys Asp Leu Leu Glu Glu 50 55 60 Leu Val Ile Glu Ala Pro Leu Val Leu Pro Ala Thr Gly Gly Val Ala 65 70 75 80 Val Arg Ile Ala Val Gly Glu Pro Asp Asp Ala Gly Arg Arg Thr Phe 85 90 95 Asp Leu Tyr Ala Arg Pro Asp Ala Ala Pro Gly Trp Asn Arg His Ala 100 105 110 Gly Gly Thr Leu Lys Pro Gly Asp Ala Leu Pro Ala Thr Glu Ala Ala 115 120 125 Thr Glu Thr Val Ala Trp Pro Pro Ala Asp Ala Glu Pro Val Asp Val 130 135 140 Asp Asp Leu Tyr Asp Arg Leu Ala Ala Ala Gly Tyr Ala Tyr Gly Pro 145 150 155 160 Ala Phe Gln Ser Val His Ala Ala Trp Arg Thr Pro Asp Ala Ile Trp 165 170 175 Ala Glu Val Val Leu Asp Gly Glu Pro Ala Gly Phe Gly Leu His Pro 180 185 190 Ala Leu Leu Asp Gly Ala Leu Gln Leu Ser Ala Leu Ala Ala Thr Gly 195 200 205 Gly Asp Val Ala Gln Leu Pro Phe Ala Trp His Asp Val Arg Leu Pro 210 215 220 Gly His Gly Ala Asp Arg Leu Arg Val Arg Leu 225 230 235 <210> 5 <211> 271 <212> PRT <213> Streptomyces malaysiensis DSM4137 <400> 5 His Pro Leu Leu Gly Ala Ile Val Ala Val Pro Gln Ser Gly Gly Val 1 5 10 15 Ala Met Thr Ser Arg Leu Ser Pro Arg Asn His Pro Trp Leu Ala Glu 20 25 30 His Thr Leu Gly Gly Val Pro Thr Val Pro Thr Ser Val Leu Val Glu 35 40 45 Leu Ala Val Arg Ala Gly Asp Glu Val Gly Cys Gly Val Val Glu Glu 50 55 60 Leu Thr Val Asp Ala Pro Leu Leu Leu Pro Glu Arg Gly Gly Val Arg 65 70 75 80 Val Gln Val Ile Val Gly Ala Thr Asp Ala Asn Gly Gln Arg Gly Leu 85 90 95 Asp Ile Phe Ser Ala Pro Glu Asp Thr Gly Gln Glu Ala Trp Thr Arg 100 105 110 His Ala Thr Gly Thr Leu Ala Pro Gly Gly Asp Ile Ala Ala Asp Val 115 120 125 Asp Leu Ser Ala Trp Pro Pro Ala Asn Ala Gln Pro Val Asp Val Thr 130 135 140 Asp Gly Tyr Asp Leu Leu Glu Arg Ala Gly Tyr Gly Tyr Gly Pro Ala 145 150 155 160 Phe Gln Gly Val Arg Ala Ile Trp Arg Arg Gly Glu Glu Leu Phe Ala 165 170 175 Glu Val Ala Leu Glu Pro Glu Leu Thr Asp Thr Ala Ala Arg Phe Gly 180 185 190 Leu His Pro Ala Leu Leu Asp Ala Ala Trp His Pro Glu Leu Arg Asp 195 200 205 Glu Val Ala Glu Thr Ser Pro Asp Gly Arg Arg Trp Trp Ser Gln Pro 210 215 220 Ser Arg Trp Ala Gly Leu Arg Leu His Thr Ala Gly Ala Thr Val Leu 225 230 235 240 Arg Val Arg Leu Ala Pro Val Asp Ala Asp Ser Met Ser Leu Gln Ala 245 250 255 Ala Asp Glu Thr Gly Asp Pro Val Leu Thr Val Asp Ser Leu Ser 260 265 270 <210> 6 <211> 185 <212> PRT <213> Micromonospora sp. 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<213> Streptomyces malaysiensis DSM4137 <400> 15 cgcgaccggg atctggcggc gttcgtcatg tactcctccg ccgcgggcct catgggcagc 60 gagggacagg gcaactacgc ggcagccaac gccttcctgg acgcgctcgc ggtagagcgt 120 cgt 123 <210> 16 <211> 193 <212> DNA <213> Streptomyces malaysiensis DSM4137 <400> 16 tcatgtactc ctccgccgcg ggcctcatgg gcagccccgg acagggcaac ttcgcggcag 60 ccaacgcctt cctggacgcg ctcgcggtag agcgtcgtgc ggagggtttg cccgcgctct 120 cgctggcgtg gggtttctgg gaggaaacga ccggcctggg gggattgcag accatcaccg 180 ccgagcgcgg cat 193 <210> 17 <211> 120 <212> DNA <213> Streptomyces malaysiensis NRRL B-24313 <400> 17 gtgccgtccc tgacggcggt gatccacacc gcgggagtcc tcgacgacgg ggtgatggaa 60 ttgcttgccg caccgatggc cccggtccgg gacggcgagg ttcccgccct gctgcggtcg 120 <210> 18 <211> 123 <212> DNA <213> Streptomyces malaysiensis NRRL B-24313 <400> 18 gcggcggtgt acggccagag cgtccaggaa cgcgttggcc gcagcgtagt taccttgtcc 60 ctcagcgccc aggacgccgg cggcggacga gtacacgatg aatgcggcca agtccctgtc 120 gcg 123 <210> 19 <211> 193 <212> DNA <213> Streptomyces malaysiensis NRRL B-24313 <400> 19 atcccgtacg cggcgctgat ggcacgctgg ccgctcaggc cgctcgcgtc ctcccacagt 60 ccccaggcca gggacaaacc aggcaaaccc tcaaggcggc ggtgtacggc cagagcgtcc 120 aggaacgcgt tggccgcagc gaagttacct tgtccggcag cgcccaggac gccggcggcg 180 gacgagtaca cga 193 <210> 20 <211> 120 <212> DNA <213> Streptomyces malaysiensis DSM4137 <400> 20 tgaccgcagg atcgcgggga cgtccccgtc ctggatcggg ctgatcggcg cggcgagcag 60 ttccacgaca ccgtcgtcga gggcgccggc ggtgtggatc accgcggtca ggtcgacgcc 120 <210> 21 <211> 123 <212> DNA <213> Streptomyces malaysiensis DSM4137 <400> 21 gtgccgcctg gccatcaggc cgtcgaggta ggcgttcgcg gccgcgtaac cgccggagcc 60 ctcgcccagg aacaccgcgg agatggagga gtaggtgacg aacgccgcca ggtcggggag 120 caa 123 <210> 22 <211> 193 <212> DNA <213> Streptomyces malaysiensis DSM4137 <400> 22 atgccctcgg ccggggtgaa cgacagcacg ccgcccatgc cgccaccgtc ggcttcctgg 60 tcccacaggc cccacgccag ggacaggccg ggcagccctt cggcgtgccg cctggccatc 120 aggccgtcga ggtaggcgtt cgcggccgcg aaaccgccgg agcccgcgcc caggaacacc 180 gcggagatgg agg 193 <210> 23 <211> 120 <212> DNA <213> Streptomyces malaysiensis DSM4137 <400> 23 gagcaccacc cgaccgcggt cgtgcatgcg gctggcgtgt ccgacgacgg cgtgatcggc 60 gtggtgccgg tccggctcga cctgcccgcc ctccgcgccg aagcggtcgc cgagggccgc 120 <210> 24 <211> 177 <212> DNA <213> Streptomyces malaysiensis NRRL B-24313 <400> 24 gaggcgcggg aagcagacca gttcctggtg caccccgccc tgctggacgc ggcctggcat 60 ccggagctgc gcgacgaagt ggccgagacg agcccggacg gccggcgctg gtggtcgcaa 120 ccgtcgcgat ggaaccagat cgagttccac gcgaccggcg cggcgatact gcgcgtc 177 <210> 25 <211> 135 <212> DNA <213> Streptomyces violaceusniger S1524 <400> 25 gaggcgcggg aagcagacca gttcctggtg caccccgccc tgctgaccac cgccctcacc 60 ctcaccggcg acgaggcacc cgccatctgg aaccagatcg agttccacgc gaccggcgcg 120 gcgatactgc gcgtc 135 <210> 26 <211> 177 <212> DNA <213> Streptomyces malaysiensis DSM4137 <400> 26 gtcacggcca cgatcagccc cgccggccct gccgtctcgc tgccggcctt cgcgggtggc 60 gaacccctgc acatcgcgga cggcaccccg gccggcttcc tcctgcatcc ggacgcgaca 120 ccggccgccg 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<400> 29 cagacgctgg aggcggcccg gtttacggtg catcccgcgc tgctgaccac cgccctcacc 60 ctcaccggcg acgaggcacc cgccatctgg ggtcaggttc agttccatac gaccggcgcg 120 gcgacgctgc gggtc 135 <210> 30 <211> 177 <212> DNA <213> Streptomyces malaysiensis DSM4137 <400> 30 gtcacggcca cgatcagccc gtccggtccg atcgtctcgc cgccggcctt cgcgggtggc 60 gaacccctgc acatcgcgga cggcaccccg gccggcttcc tcctgcatcc ggacgcgaca 120 ccggccgccg actggggtca ggttcagttc catacgaccg gcgcggcgac gctgcgg 177 <210> 31 <211> 432 <212> DNA <213> Streptomyces malaysiensis DSM4137 <400> 31 ctggacaccg tcgtggcgtt gccgggcgcg gacggtgtgg tgctgaccgg caggatctcg 60 cgtcaggacg gtccggttct gtccgttgcg gctttcgttg aaatggcgtt cgcggctgct 120 ggtggtcgcc cgatccgtga actgtctgtt gacgcgctgc tgtacatccc ggacgacggc 180 accgcggaac tgcagacctg ggtctctgaa caccgtctga ccatccacgc acgttaccgt 240 gacaccgaac cgtggacccg tctggcgacc gccgctctgg acaccaccgc gcctgcgacg 300 acccacaccc cgcaccctgg tctgatcacc acggcgctga ccctgaccgg tgacgaagca 360 ccggcgatct ggggtcaggt tcagttccat acgaccggcg 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2745 <210> 52 <211> 2745 <212> DNA <213> Streptomyces hygroscopicus <400> 52 atgcctgccg tggagagcta tgaactggac gcccgcgatg acgagctcag aagactggag 60 gaggcggtag gccaggcggg caacggccgg ggtgtggtgg tcaccatcac cgggccgatc 120 gcctgcggca agaccgaact gctcgacgcg gccgccgcga agagcgacgc catcacactg 180 cgtgcggtct gctccgagga ggaacgggcc ctcccgtacg ccctgatcgg gcagctcatc 240 gacaacccgg cggtcgcctc ccagctgccg gatccggtct ccatggccct cccgggcgag 300 cacctgtcgc cggaggccga gaaccggctg cgcggcgacc tcacccgtac cctgctggcg 360 ctcgccgccg aacggccggt gctgatcggc atcgacgaca tgcaccacgc cgacaccgcc 420 tctttgaact gcctgctcca cctggcccgg agggtcggcc cggcccggat cgccatggtc 480 ctcaccgagc tgcgccggct caccccggcc cactcccagt tccacgccga gctgctcagc 540 ctggggcacc accgcgagat cgcgctgcgc ccgctcggcc cgaagcacat cgccgagctg 600 gcccgcgccg gcctcggtcc cgatgtcgac gaggacgtgc tcacggggtt gtaccgggcg 660 accggcggca acctgaacct cggccacgga ctgatcaagg atgtgcggga ggcctgggcg 720 acgggcggga cgggcatcaa cgcgggccgc gcgtaccggc tggcgtacct cggttccctc 780 taccgctgcg 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NRRL F-4729 <400> 60 atgtatagcg gtacctgccg tgaaggatac gaactcgtcg cacgcgagga cgaactcggc 60 attctacaga ggtctctgga acaagcgagc agcggccagg gcgtcgtggt caccgtcacc 120 ggcccaatcg cctgcggcaa gacagaactg cttgacgcgg ctgccgcgaa ggctgaggcc 180 atcattctgc gcgcggtctg cgcgcccgaa gagcgggcta tgccgtacgc catgatcggg 240 cagctcatcg acgacccggc gctcgcgcat cgggcgccgg ggctggctga tcggatagcc 300 cagggcgggc agctgtcgct gagggccgag aaccgactgc gcagggatct cacccgtgcc 360 ctgctggcgc ttgccgtgca ccggcctgtg ctgatcggcg tcgatgatgt gcatcacgcc 420 gacaccgcct ctttgaactg tctgctgcat ttggcgcgcc gggtccgtcc ggcccggata 480 tccatgatct tcaccgagtt gcgcagcctc acccctactc agtcacgatt caaggcggag 540 ctgctcagcc tgccgtacca ccacgagatc gcgctgcgtc cattcggacc ggagcaatcg 600 gcggagctgg ctcgcgccgc cttcggcccg ggcctcgccg aggatgtgct cgcggggttg 660 tataaaacga ccaggggcaa tctgagtctc agccgtggac tgatcagcga tgtgcgggag 720 gccctggcca acggagagag cgctttcgag gcgggccgcg cgttccggct ggcgtacctc 780 agctcgctct accgctgtgg cccggtcgcg ctgcgggtcg cccgagtggc tgccgtgctg 840 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malaysiensis <220> <221> MISC_FEATURE <222> (46)..(46) <223> Xaa is Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (64)..(64) <223> Xaa is Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (81)..(81) <223> Xaa is Ser <400> 89 Ala Leu Ala Glu Leu His Val Gln Gly Val Pro Ile Asp Trp Ser Ser 1 5 10 15 Ile Leu Gly Ala Asn Pro Ala Arg Val Leu Asp Leu Pro Thr Tyr Ala 20 25 30 Phe Gln His Glu Arg Tyr Trp Met Val Ser Thr Gly Arg Xaa Gly Gly 35 40 45 Glu Gly His Pro Leu Leu Gly Trp Gly Val Pro Val Ala Glu Ala Xaa 50 55 60 Gly Arg Leu Tyr Thr Gly Arg Val Ala Arg Gln Asp Gly Pro Val Leu 65 70 75 80 Xaa Val Ala Ala Phe Val Glu Met Ala Phe Ala Ala Ala Gly Gly Arg 85 90 95 Pro Ile Arg Glu Leu Ser Val Asp Ala Leu Leu Tyr Ile Pro Asp Asp 100 105 110 Gly Thr Ala Glu Leu Gln Thr Trp Val Ser Glu His Arg Leu Thr Ile 115 120 125 His Ala Arg Tyr Arg Asp Thr Glu Pro Trp Thr Arg Leu Ala Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Asp Thr Thr Ala Pro Ala Thr Thr His Thr Pro His Pro Gly 145 150 155 160 Leu Ile Thr Thr Ala Leu Thr Leu Thr Gly Asp Glu Ala Pro Ala Ile 165 170 175 Trp His Asp Leu Thr Leu His Thr Ser Asn Ala Thr Glu Leu His Thr 180 185 190 His Ile Thr Pro Gly Asp Asp Gly Thr Leu Thr Ile Thr Ala Thr Asp 195 200 205 Ala Thr Gly Gln Pro Val Leu Thr Ala His Ala Ala Thr Pro Thr Thr 210 215 220 Ile Pro Val His Thr Pro Thr Thr Pro Ala Asp Asp Leu Leu Thr Leu 225 230 235 240 Thr Trp Thr Gln Ile Pro Thr Pro Gly Pro Gly Asp Pro Thr Asp Ile 245 250 255 Ala Val Cys Thr Ala Leu Pro Asp Pro Asp Gly Asp Pro Leu Ala Gln 260 265 270 Thr Arg Thr Leu Thr Ala Gln Val Leu Gln Ser Ile Gln 275 280 285 <210> 90 <211> 332 <212> PRT <213> Streptomyces malaysiensis <400> 90 Met His Val Gln Gly Val Gly Val Asp Trp Pro Ala Ile Leu Gly Thr 1 5 10 15 Thr Thr Gly Arg Val Leu Asp Leu Pro Thr Tyr Ala Phe Gln His Glu 20 25 30 Arg Tyr Trp Met Ala Asn Ala Asp Glu Gly His Pro Leu Leu Gly Lys 35 40 45 Val Glu His Pro Leu Leu Gly Ser Val Met Ala Leu Pro Asn Ser Asp 50 55 60 Gly Val Val Leu Thr Gly Arg Ile Ser Leu Ala Thr His Ala Trp Leu 65 70 75 80 Ala Asp His Val Val Arg Gly Thr Val Leu Leu Pro Gly Thr Gly Phe 85 90 95 Val Glu Met Val Ala Arg Ala Ala Ala Glu Val Gly Cys Gly Val Ile 100 105 110 Asp Glu Leu Leu Ile Glu Ala Pro Leu Leu Leu Pro Glu His Gly Gly 115 120 125 Val His Leu Ser Val Ser Val Gly Glu Ala Asp Gly Ala Gly Arg Arg 130 135 140 Pro Val Thr Val Phe Ala Gln Ala Asp Asp Ala Glu Val Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Val Thr Ala Thr Ile Ser Pro Ala Gly Pro Ala Val Ser Leu Pro 165 170 175 Glu Leu Glu Val Trp Pro Pro Val Gln Ala Glu Pro Val Asp Val Ser 180 185 190 Thr Phe Tyr Glu Arg Leu Ala Arg Ala Asp Trp Gln Trp Gly Pro Ala 195 200 205 Phe Gln Gly Leu Arg Ala Ala Trp Arg Asp Gly Asp Thr Ile Tyr Ala 210 215 220 Glu Ile Val Leu Ala Asp Glu Glu Ala Arg Glu Ala Asp Gln Phe Leu 225 230 235 240 Val His Pro Ala Leu Leu Asp Ala Ala Leu Gln Thr Ser Val Leu Lys 245 250 255 Thr Pro Asp Asp Leu Arg Leu Pro Phe Ser Trp Asn Gln Ile Glu Phe 260 265 270 His Ala Thr Gly Ala Ala Ile Leu Arg Val Ala Val Thr Pro Val Ala 275 280 285 Asp Arg Trp Ile Val His Ala Ala Asp Ser Thr Gly Arg Pro Val Ala 290 295 300 Thr Ile Gly Ala Leu Val Ser Arg Pro Val Thr Ala Glu Thr Leu Gly 305 310 315 320 Ser Asn Thr Asp Asp Leu Phe Ala Leu Thr Trp Thr 325 330 <210> 91 <211> 332 <212> PRT <213> Streptomyces malaysiensis <400> 91 Ala Leu Ala Glu Leu His Val Gln Gly Val Pro Ile Asp Trp Pro Ala 1 5 10 15 Val Leu Gly Thr Thr Thr Gly Arg Val Leu Asp Leu Pro Thr Tyr Ala 20 25 30 Phe Gln His Gln Arg Tyr Trp Ala Ala Ser Thr Asp Arg Pro Ala Gly 35 40 45 Asp Gly His Pro Leu Leu Asp Thr Val Val Ala Leu Pro Gly Ala Asp 50 55 60 Gly Val Val Leu Thr Gly Arg Ile Ser Leu Ala Thr His Ala Trp Leu 65 70 75 80 Ala Asp His Ala Val Arg Gly Thr Val Leu Leu Pro Gly Thr Gly Phe 85 90 95 Val Glu Met Val Ala Arg Ala Ala Ala Glu Val Gly Cys Ala Val Val 100 105 110 Asp Glu Leu Val Ile Glu Ala Pro Leu Leu Leu Pro Ala Ser Gly Gly 115 120 125 Val Gln Leu Ser Val Ser Val Gly Glu Ala Asp Asp Ala Gly His Arg 130 135 140 Pro Val Thr Val His Ser Gln Ala Asp Glu Thr Glu Ala Trp Val Arg 145 150 155 160 His Val Thr Ala Thr Ile Ser Pro Ser Gly Pro Ile Val Ser Pro Pro 165 170 175 Glu Phe Glu Val Trp Pro Pro Ala Gln Ala Glu Pro Val Glu Val Ala 180 185 190 Arg Phe Tyr Asp Glu Leu Ala Ala Ala Gly Tyr Glu Tyr Gly Ala Ala 195 200 205 Phe Gln Gly Leu Arg Ala Ala Trp Arg Ala Gly Glu Thr Ile Tyr Ala 210 215 220 Glu Val Val Leu Ala Glu Asp Gln Thr Leu Glu Ala Ala Arg Phe Thr 225 230 235 240 Val His Pro Ala Leu Leu Asp Ala Ala Leu Gln Ala Asn Ile Leu Asn 245 250 255 Ala Ser Gly Asp Leu Arg Leu Pro Phe Ser Trp Gly Gln Val Gln Phe 260 265 270 His Thr Thr Gly Ala Ala Thr Leu Arg Val Ala Val Thr Pro Val Ala 275 280 285 Asp Gly Trp Thr Ile Gln Ala Thr Asp Asp Ala Gly Arg Pro Val Ala 290 295 300 Thr Val Gly Ser Val Val Ala Arg Pro Val Ala Gly Leu Gly Ala Thr 305 310 315 320 Ala Glu Asp Leu Phe Ala Leu Thr Trp Asn Glu Ile 325 330 <210> 92 <211> 329 <212> PRT <213> Streptomyces malaysiensis <400> 92 Ala Phe Ala Glu Ala His Val His Gly Ala Thr Ile Asp Trp Pro Thr 1 5 10 15 Val Leu Asp Thr Thr Thr Thr Pro Val Leu Asp Leu Pro Thr Tyr Pro 20 25 30 Phe Gln Arg Gln Arg Tyr Trp Ala Thr Ser Asn Gly Arg Ser Thr Gly 35 40 45 Gln Gly His Pro Leu Leu Glu Thr Val Val Ala Leu Pro Gly Thr Asp 50 55 60 Gly Val Ala Leu Thr Gly Arg Ile Ser Leu Ala Thr His Pro Trp Leu 65 70 75 80 Thr Asp His Thr Val Arg Gly Thr Val Leu Leu Pro Gly Thr Ala Phe 85 90 95 Val Glu Leu Val Thr Arg Ala Ala Thr Glu Val Asn Cys Gln Ile Ile 100 105 110 Asp Glu Leu Ile Ile Glu Ala Pro Leu Pro Leu Pro Gln Thr Asp Gly 115 120 125 Val Gln Leu Ser Val Thr Val Gly Glu Ala Asp Glu Ala Gly His Arg 130 135 140 Pro Val Thr Val Tyr Ser Gln Thr Asp Glu Ser Asp Asp Trp Ile Gln 145 150 155 160 His Val Thr Ala Thr Ile Gly Pro Gly Ala Ser Leu Pro Glu Thr Ala 165 170 175 Ala Trp Pro Pro Ala His Ala Glu Pro Val Asn Val Thr Gly Leu Tyr 180 185 190 Asp Asn Leu Ala Ala Ala Gly Tyr Glu Tyr Gly Pro Ala Phe Gln Gly 195 200 205 Leu Gln Ala Ala Trp Arg Ala Gly Asp Thr Val Tyr Ala Glu Val Thr 210 215 220 Leu Ala Glu Glu Gln Ala Gln Glu Thr Ala Arg Phe Thr Met His Pro 225 230 235 240 Ala Leu Leu Asp Ala Ala Leu His Thr Ile Ala Leu His Asp Thr Gly 245 250 255 Asp Leu His Leu Pro Phe Ser Trp Thr Arg Val Gln Phe His Gly Thr 260 265 270 Gly Ala Ala Thr Leu Arg Val Ala Val Thr Pro Ala Ala Asp Gly Trp 275 280 285 Asn Ile Arg Ala Thr Asp Asp Thr Gly Arg Ala Val Ala Thr Ile Gly 290 295 300 Ser Leu Val Thr Arg Pro Met Ala Ala Glu Thr Thr Asp Asp Leu Leu 305 310 315 320 Ala Leu Thr Trp Thr Glu Ile Pro Ala 325 <210> 93 <211> 324 <212> PRT <213> Streptomyces malaysiensis <400> 93 Pro Ala Gly Ala Val Arg Gly Trp Val Asp Leu Pro Thr Tyr Ala Phe 1 5 10 15 Asp His Gln Arg Tyr Trp Leu Glu Asn Arg Val Ala Thr Asp Ala Ala 20 25 30 Ala Leu Gly Leu Ala Gly Ala Asp His Pro Leu Leu Gly Ala Ile Val 35 40 45 Ala Val Pro Gln Ser Gly Gly Val Ala Met Thr Ser Arg Leu Ser Pro 50 55 60 Arg Asn His Pro Trp Leu Ala Glu His Thr Leu Gly Gly Val Pro Thr 65 70 75 80 Val Pro Thr Ser Val Leu Val Glu Leu Ala Val Arg Ala Gly Asp Glu 85 90 95 Val Gly Cys Gly Val Val Glu Glu Leu Thr Val Asp Ala Pro Leu Leu 100 105 110 Leu Pro Glu Arg Gly Gly Val Arg Val Gln Val Ile Val Gly Ala Thr 115 120 125 Asp Ala Asn Gly Gln Arg Gly Leu Asp Ile Phe Ser Ala Pro Glu Asp 130 135 140 Thr Gly Gln Glu Ala Trp Thr Arg His Ala Thr Gly Thr Leu Ala Pro 145 150 155 160 Gly Gly Asp Ile Ala Ala Asp Val Asp Leu Ser Ala Trp Pro Pro Ala 165 170 175 Asn Ala Gln Pro Val Asp Val Thr Asp Gly Tyr Asp Leu Leu Glu Arg 180 185 190 Ala Gly Tyr Gly Tyr Gly Pro Ala Phe Gln Gly Val Arg Ala Ile Trp 195 200 205 Arg Arg Gly Glu Glu Leu Phe Ala Glu Val Ala Leu Glu Pro Glu Leu 210 215 220 Thr Asp Thr Ala Ala Arg Phe Gly Leu His Pro Ala Leu Leu Asp Ala 225 230 235 240 Ala Trp His Pro Glu Leu Arg Asp Glu Val Ala Glu Thr Ser Pro Asp 245 250 255 Gly Arg Arg Trp Trp Ser Gln Pro Ser Arg Trp Ala Gly Leu Arg Leu 260 265 270 His Thr Ala Gly Ala Thr Val Leu Arg Val Arg Leu Ala Pro Val Asp 275 280 285 Ala Asp Ser Met Ser Leu Gln Ala Ala Asp Glu Thr Gly Asp Pro Val 290 295 300 Leu Thr Val Asp Ser Leu Ser Leu Cys Ala Val Ser Ala Asp Gln Leu 305 310 315 320 Thr Thr Ala Glu <210> 94 <211> 329 <212> PRT <213> Streptomyces malaysiensis <400> 94 Ala Phe Ala Glu Ala His Val His Gly Ala Thr Ile Asp Trp Pro Thr 1 5 10 15 Val Leu Asp Thr Thr Thr Thr Pro Val Leu Asp Leu Pro Thr Tyr Pro 20 25 30 Phe Gln Arg Gln Arg Tyr Trp Ala Thr Ser Asn Gly Arg Pro Thr Ser 35 40 45 Gln Gly His Pro Leu Leu Glu Thr Val Val Ala Leu Pro Gly Thr His 50 55 60 Gly Val Ala Leu Thr Gly Arg Ile Ser Leu Ala Thr His Pro Trp Leu 65 70 75 80 Thr Asp His Thr Val Arg Gly Thr Val Leu Leu Pro Gly Thr Ala Phe 85 90 95 Val Glu Leu Val Thr His Ala Ala Thr Glu Val Asn Cys Gln Val Ile 100 105 110 Asp Glu Leu Ile Ile Glu Ala Pro Leu Pro Leu Pro Gln Asn Gly Gly 115 120 125 Val Gln Leu Ser Val Thr Val Gly Glu Ala Asp Glu Ala Gly His Arg 130 135 140 Pro Val Thr Val Tyr Ser Gln Thr Asp Glu Ser Asp Asp Trp Val Gln 145 150 155 160 His Val Thr Ala Thr Ile Ala Pro Gly Val Ser Ser Ser Glu Ser Ala 165 170 175 Ala Trp Pro Pro Ala Gln Ala Glu Pro 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Arg Arg Gly Gly Val Leu 50 55 <210> 96 <211> 40 <212> PRT <213> Streptomyces violaceusniger <400> 96 Phe Ala Ala Ala Thr Ala Phe Leu Asp Ala Leu Ala Glu Gln Arg Arg 1 5 10 15 Ala Glu Gly Leu Pro Ala Leu Ala Leu Ala Trp Gly Ser Ser Glu Glu 20 25 30 Thr Gly Gly Leu Thr Gly Leu Arg 35 40

Claims (66)

  1. 비변형 도메인을 포함하는 참조 폴리케티드에 비해 변경된 효소적 활성을 갖는 1개 이상의 변형된 도메인을 포함하는 조작된 폴리케티드 신타제이며, 여기서 조작된 폴리케티드 신타제는 조작된 폴리케티드 신타제에 의해 화합물을 발현하게 하는데 적합한 조건 하에 발현되는 경우에 폴리케티드를 생산할 수 있는 것인, 조작된 폴리케티드 신타제.
  2. 제1항에 있어서, 변경된 효소적 활성을 갖는 2개 이상의 변형된 도메인을 포함하는 조작된 폴리케티드 신타제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 1개의 변형된 도메인이 감소된 효소적 활성을 갖는 것인 조작된 폴리케티드 신타제.
  4. 제3항에 있어서, 적어도 1개의 변형된 도메인이 기능적으로 불활성인 조작된 폴리케티드 신타제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 도메인이 β-케톤 프로세싱 도메인인 조작된 폴리케티드 신타제.
  6. 제5항에 있어서, β-케톤 프로세싱 도메인이 케토리덕타제, 데히드라타제 또는 에노일리덕타제인 조작된 폴리케티드 신타제.
  7. 제6항에 있어서, β-케톤 프로세싱 도메인이 서열식별번호: 1-9 중 어느 하나의 보존된 영역에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 부분을 포함하는 것인 조작된 폴리케티드 신타제.
  8. 제6항에 있어서, β-케톤 프로세싱 도메인이 케토리덕타제이고, 여기서 케토리덕타제는 (a) 보존된 YAAAN 촉매 모티프 내 티로신에 상응하는 위치에 티로신 이외의 아미노산을 포함하고, 서열식별번호: 1에서의 보존된 αFG 헬릭스를 포함하지 않거나; (b) 서열식별번호: 2에서의 S9-pksA ORF의 알라닌 6632에 상응하는 위치에 글루탐산 잔기를 포함하거나 (S9에서의 변화); 또는 (c) 서열식별번호: 3의 WT S12-pksB ORF의 아미노산 3386 내지 3516에 상응하는 아미노산을 포함하지 않는 것인 조작된 폴리케티드 신타제.
  9. 제6항에 있어서, β-케톤 프로세싱 도메인이 데히드라타제이고, 여기서 데히드라타제는 (a) 서열식별번호: 4의 보존된 HXXXGXXXXP 모티프 내 S679-pksB ORF의 pksB 내 위치 4288에서의 글리신에 상응하는 위치에 아스파르트산을 포함하거나; (b) 서열식별번호: 5에서의 S12-pksB ORF 내 위치 3066 내지 3070에 상응하는 위치에서의 보존된 LPFXW 모티프 내 치환을 포함하거나; (c) 서열식별번호: 6의 S679-pksA ORF의 Pro 6844와 Trp 6874 사이에 결실을 포함하거나; 또는 (d) 서열식별번호: 7의 A, B, C 및 D에 상응하는 위치에서의 치환 또는 결실을 포함하는 것인 조작된 폴리케티드 신타제.
  10. 제6항에 있어서, β-케톤 프로세싱 도메인이 에노일리덕타제이고, 여기서 에노일리덕타제는 서열식별번호: 8에서의 S12-pksB ORF의 위치 1546에 상응하는 위치에 리신 및/또는 서열식별번호: 8 또는 서열식별번호: 9에서의 S12-pksB의 위치 1568에 상응하는 위치에 아스파르트산을 포함하지 않는 것인 조작된 폴리케티드 신타제.
  11. (a) 제1 폴리케티드 신타제의 도메인의 보존된 영역을 포함하는 제1 도메인; 및
    (b) 제2 폴리케티드 신타제의 도메인의 보존된 영역을 포함하는 제2 도메인
    을 포함하는 폴리케티드 신타제.
  12. 제11항에 있어서, 제1 도메인 및 제2 도메인 중 적어도 하나가 β-케톤 프로세싱 도메인인 폴리케티드 신타제.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 제1 도메인 및 제2 도메인이 둘 다 β-케톤 프로세싱 도메인인 폴리케티드 신타제.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, β-케톤 프로세싱 도메인이 케토리덕타제, 데히드라타제 또는 에노일리덕타제인 폴리케티드 신타제.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인 및 제2 도메인 중 적어도 하나가 기능적 불활성 도메인인 폴리케티드 신타제.
  16. 제15항에 있어서, 제1 도메인 및 제2 도메인이 둘 다 기능적 불활성 도메인인 폴리케티드 신타제.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, (c) 제3 폴리케티드 신타제의 도메인의 보존된 영역 또는 제2 폴리케티드 신타제의 제2 도메인의 보존된 영역을 포함하는 폴리케티드 신타제.
  18. 제17항에 있어서, 제3 도메인이 기능적 불활성 도메인인 폴리케티드 신타제.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, (d) 제4 폴리케티드 신타제의 도메인의 보존된 영역, 제3 폴리케티드 신타제의 제2 도메인의 보존된 영역, 또는 제2 폴리케티드 신타제의 제3 도메인의 보존된 영역을 포함하는 폴리케티드 신타제.
  20. 제19항에 있어서, 제4 도메인이 기능적으로 불활성인 폴리케티드 신타제.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 기능적 불활성 도메인이 서열식별번호: 1-9 중 어느 하나의 보존된 영역의 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리케티드 신타제.
  22. 키메라 폴리케티드 신타제이며, 그의 적어도 1개의 도메인이 서열식별번호: 10 또는 11의 서열을 갖는 폴리케티드 신타제와 비교하여 변형되었고, 이러한 변형이 변경된 효소적 활성을 유발하는 것인, 키메라 폴리케티드 신타제.
  23. 적어도 1개의 케토리덕타제 도메인이 (a) 보존된 YAAAN 촉매 모티프 내 티로신에 상응하는 위치에 티로신 이외의 아미노산을 포함하고, 서열식별번호: 1에서의 보존된 αFG 헬릭스를 포함하지 않거나; (b) 서열식별번호: 2에서의 S9-pksA ORF의 알라닌 6632에 상응하는 위치에 글루탐산 잔기를 포함하거나; 또는 (c) 서열식별번호: 3의 WT S12-pksB ORF의 아미노산 3386 내지 3516에 상응하는 아미노산을 포함하지 않는 것인, 키메라 폴리케티드 신타제.
  24. 적어도 1개의 데히드라타제 도메인이 (a) 서열식별번호: 4의 보존된 HXXXGXXXXP 모티프 내 S679-pksB ORF의 pksB 내 위치 4288에서의 글리신에 상응하는 위치에 아스파르트산을 포함하거나; (b) 서열식별번호: 5에서의 S12-pksB ORF 내 위치 3066 내지 3070에 상응하는 위치에서의 보존된 LPFXW 모티프 내 치환을 포함하거나; (c) 서열식별번호: 6의 S679-pksA ORF의 Pro 6844와 Trp 6874 사이의 위치에 상응하는 결실을 포함하거나; 또는 (d) 서열식별번호: 7의 A, B, C 및 D에 상응하는 위치에서의 치환 또는 결실을 포함하는 것인, 키메라 폴리케티드 신타제.
  25. 적어도 1개의 에노일리덕타제 도메인이 서열식별번호: 8에서의 S12-pksB ORF의 위치 1546에 상응하는 위치에 리신 및/또는 서열식별번호: 8 또는 9에서의 S12-pksB의 위치 1568에 상응하는 위치에 아스파르트산을 포함하지 않는 것인, 키메라 폴리케티드 신타제.
  26. (a) 서열식별번호: 7, 8 또는 9; (b) 서열식별번호: 10, 11 또는 12; (c) 서열식별번호: 13, 14 또는 15; (d) 서열식별번호: 16, 17 또는 18; (e) 서열식별번호: 19, 20, 21 또는 22; (f) 서열식별번호: 23, 24, 25 또는 26; (g) 서열식별번호: 27, 28, 29 또는 30; 또는 (h) 서열식별번호: 31 또는 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 도메인을 포함하는 키메라 폴리케티드 신타제.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 폴리케티드 신타제를 코딩하는 핵산.
  28. 제27항에 있어서, 핵산이 LAL을 추가로 코딩하고, LAL을 코딩하는 서열이 폴리케티드 신타제를 코딩하는 서열에 작동가능하게 연결되는 것인 핵산.
  29. 제28항에 있어서, LAL이 이종 LAL인 핵산.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, LAL이 서열식별번호: 38에 대해 적어도 80% 동일성을 갖는 부분을 포함하는 것인 핵산.
  31. 제30항에 있어서, LAL이 서열식별번호: 38의 서열을 갖는 부분을 포함하는 것인 핵산.
  32. 제31항에 있어서, LAL이 서열식별번호: 38의 서열을 갖는 것인 핵산.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, LAL을 코딩하는 핵산이 오픈 리딩 프레임 내 TTA 억제 코돈이 결여되어 있는 것인 핵산.
  34. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산이 LAL 결합 부위를 추가로 포함하고, LAL 결합 부위를 코딩하는 서열이 폴리케티드 신타제를 코딩하는 서열에 작동가능하게 연결되는 것인 핵산.
  35. 제34항에 있어서, LAL 결합 부위가 서열식별번호: 39의 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 부분을 포함하는 것인 핵산.
  36. 제35항에 있어서, LAL 결합 부위가 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 부분을 포함하는 것인 핵산.
  37. 제36항에 있어서, LAL 결합 부위가 서열식별번호: 39의 서열을 갖는 것인 핵산.
  38. 제34항에 있어서, LAL 결합 부위가 서열 GGGGGT (서열식별번호: 40)를 갖는 것인 핵산.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, LAL 결합 부위에 대한 LAL의 결합이 폴리케티드 신타제의 발현을 촉진하는 것인 핵산.
  40. 제27항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 비리보솜 펩티드 신타제를 추가로 코딩하는 핵산.
  41. 제27항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 P450 효소를 추가로 코딩하는 핵산.
  42. 제41항에 있어서, 제2 P450 효소를 추가로 코딩하는 핵산.
  43. 제27항 내지 제42항 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
  44. 제43항에 있어서, 인공 염색체인 발현 벡터.
  45. 제44항에 있어서, 인공 염색체가 박테리아 인공 염색체인 발현 벡터.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  47. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 폴리케티드 신타제를 포함하는 숙주 세포이며, 여기서 폴리케티드는 숙주 세포에 대해 이종인, 숙주 세포.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 자연적으로 LAL이 결여되어 있는 숙주 세포.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 자연적으로 LAL 결합 부위가 결여되어 있는 숙주 세포.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, LAL 결합 부위에 결합할 수 있고 폴리케티드 신타제의 발현을 조절할 수 있는 LAL을 포함하는 숙주 세포.
  51. 제50항에 있어서, LAL이 이종인 숙주 세포.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, LAL이 서열식별번호: 38의 서열에 대해 적어도 80% 동일성을 갖는 부분을 포함하는 것인 숙주 세포.
  53. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아인 숙주 세포.
  54. 제53항에 있어서, 박테리아가 악티노박테리아인 숙주 세포.
  55. 제54항에 있어서, 악티노박테리아가 스트렙토미세스 암보파시엔스(Streptomyces ambofaciens), 스트렙토미세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus) 또는 스트렙토미세스 말라이옌시스(Streptomyces malayensis)인 숙주 세포.
  56. 제55항에 있어서, 악티노박테리아가 S1391, S1496 또는 S2441인 숙주 세포.
  57. 제46항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리케티드 신타제의 발현을 증진시키도록 변형된 숙주 세포.
  58. 제57항에 있어서, (i) 화합물-생산 단백질을 발현하는 내인성 유전자 클러스터의 결실; (ii) 화합물-생산 단백질을 발현하는 이종 유전자 클러스터의 삽입; (iii) 항생제 챌린지에 대한 숙주 세포의 노출; 및/또는 (iv) 동종 프로모터와 비교하여 화합물 발현을 적어도 2배 증가시키는 이종 프로모터의 도입에 의해 화합물-생산 단백질의 발현을 증진시키도록 변형된 숙주 세포.
  59. 제46항 내지 제58항 중 어느 한 항의 숙주 세포를 적합한 조건 하에 배양하는 것을 포함하는, 폴리케티드를 생산하는 방법.
  60. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 폴리케티드 신타제를 발현하도록 조작된 숙주 세포를 폴리케티드 신타제가 폴리케티드를 생산하는데 적합한 조건 하에 배양하는 것을 포함하는, 폴리케티드를 생산하는 방법.
  61. (a) 모 폴리케티드 신타제를 코딩하는 모 핵산 서열을 제공하는 단계; 및
    (b) 모 핵산 서열의 적어도 1개의 코돈을 변형시키는 단계이며, 여기서 코돈은 모 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 도메인의 보존된 모티프 내의 잔기를 명시하고, 변형은 적어도 1개의 도메인의 효소적 또는 조절 활성을 변경시키는 것인 단계
    를 포함하는, 폴리케티드 신타제의 활성을 조정하는 방법.
  62. (a) 모 폴리케티드 신타제를 코딩하는 모 핵산을 제공하는 단계;
    (b) 모 핵산의 적어도 1개의 코돈을 변형시켜 화합물을 생산할 수 있는 변형된 폴리케티드 신타제를 코딩하는 변형된 핵산을 생성하는 단계이며, 여기서 코돈은 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 도메인의 보존된 도메인 내의 잔기를 명시하고, 변형은 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 도메인의 효소적 활성을 변경시키는 것인 단계;
    (c) 변형된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 단계; 및
    (d) 변형된 폴리케티드 신타제에 의해 화합물을 발현하게 하는데 적합한 조건 하에 숙주 세포를 배양하는 단계
    를 포함하며, 이에 의해 화합물을 생산하는 것인, 화합물을 생산하는 방법.
  63. (a) 화합물을 생산할 수 있는 모 폴리케티드 신타제를 제공하는 단계;
    (b) 모 폴리케티드 신타제의 아미노산 서열을 결정하는 단계;
    (c) 모 폴리케티드 신타제를 코딩하는 모 핵산을 제공하는 단계;
    (d) 모 핵산의 적어도 1개의 코돈을 변형시켜 화합물을 생산할 수 있는 변형된 폴리케티드 신타제를 코딩하는 변형된 핵산 서열을 생성하는 단계이며, 여기서 코돈은 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 도메인의 보존된 도메인 내의 잔기를 명시하고, 변형은 적어도 1개의 도메인의 효소적 활성을 변경시키는 것인 단계;
    (e) 변형된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 단계;
    (f) 변형된 폴리케티드 신타제에 의해 화합물을 발현하게 하는데 적합한 조건 하에 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
    (g) 변형된 폴리케티드 신타제에 의해 생산된 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하며, 이에 의해 화합물을 생산하는 것인, 화합물을 생산하는 방법.
  64. (a) 모 폴리케티드 신타제의 구조를 결정하는 단계;
    (b) 모 폴리케티드 신타제를 코딩하는 모 핵산을 생산하는 단계;
    (c) 핵산을 변형시켜 변형된 폴리케티드 신타제를 코딩하는 변형된 핵산을 생산하는 단계이며, 여기서 변형된 폴리케티드 신타제의 적어도 1개의 도메인은 모 폴리케티드 신타제와 비교하여 변경된 효소적 활성을 갖는 것인 단계;
    (d) 변형된 핵산 서열을 숙주 세포에 도입하는 단계; 및
    (e) 변형된 폴리케티드 신타제에 의해 화합물을 발현하게 하는데 적합한 조건 하에 숙주 세포를 배양하는 단계
    를 포함하며, 이에 의해 화합물을 생산하는 것인, 화합물을 생산하는 방법.
  65. (a) 모 폴리케티드 신타제를 코딩하는 모 핵산 서열을 제공하는 단계;
    (b) 모 핵산 서열의 적어도 1개의 코돈을 변형시켜 화합물을 생산할 수 있는 제1 변형된 폴리케티드 신타제를 코딩하는 제1 변형된 핵산을 생성하는 단계;
    (c) 모 핵산의 적어도 1개의 코돈을 변형시켜 화합물을 생산할 수 있는 제2 변형된 폴리케티드 신타제를 코딩하는 제2 변형된 핵산을 생성하는 단계이며, 여기서 제1 및 제2 변형된 핵산은 상이한 것인 단계;
    (d) 제1 및 제2 변형된 핵산 서열을 1개 이상의 숙주 세포에 도입하는 단계; 및
    (e) 제1 및 제2 변형된 폴리케티드 신타제에 의해 화합물을 발현하게 하는데 적합한 조건 하에 1개 이상의 숙주 세포를 배양하는 단계
    를 포함하며, 이에 의해 화합물의 라이브러리를 생산하는 것인, 화합물의 라이브러리를 생산하는 방법.
  66. 제59항 내지 제65항 중 어느 한 항의 방법에 의해 생산된 화합물.
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