KR20050013260A

KR20050013260A - 카스파제 억제제 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20050013260A
Application number: KR10-2004-7021300A
Authority: KR
Inventors: 네흐텔로날드; 모티모어마이클; 스터들리존; 밀란데이비드
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2002-06-28
Filing date: 2003-06-27
Publication date: 2005-02-03
Also published as: EP1539701A1; MXPA05000069A; IL165986A0; US20090281128A1; PL374598A1; TW200404783A; JP4616643B2; RU2005102094A; CA2493646A1; CN100503572C; AR040350A1; WO2004002961A1; JP2010143942A; JP2005533825A; BR0312232A; AU2003248758A1; CN1675184A; PE20040728A1; US8129381B2; US20040072850A1

Abstract

본 발명은 카스파제의 억제제로서 유용한 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

화학식 I

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물; 화학식 I의 화합물의 제조방법; 및 각종 질병, 질환 또는 장애를 치료하는데 화학식 I의 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

카스파제 억제제 및 이의 용도{Caspase inhibitors and uses thereof}

관련 출원

본 출원은 미국 가특허원 제60/392,592호(2002년 6월 28일자 출원) 및 미국 가특허원 제60/435,073호(2002년 12월 20일자 출원)의 이익을 주장하며, 이들 전문은 본원에 참조 문헌으로서 인용되어 있다.

세포 소멸, 또는 계획된 세포 사멸(cell death)은 유기체가 원하지 않는 세포를 제거시킬 수 있는 주요 기전이다. 과도한 세포 소멸이나 세포 소멸을 전혀 진행하지 못하는, 세포 소멸의 탈제어 현상이 수 많은 질환, 예를 들면, 암, 급성염증성 및 자가면역 장애, 허혈성 질환 및 특정의 신경변성 장애에 밀접한 영향을 끼친 것으로 보고된 바 있다[참조: Science, 281, 1283-1312 (1998); Ellis et al., Ann. Rev. Cell. BIOL., 7, 663 (1991)].

카스파제는 세포 소멸과 세포 분해에 대한 시그널링 경로에 있어 주요 매개인자인 시스테인 프로테아제 효소 계열이다[참조: Thornberry, Chem. Biol., 5, R97-R103 (1998)]. 이들 시그널링 경로는 세포 유형과 자극에 따라서 다양하긴 하지만, 모든 세포 소멸 경로는 주요 단백질의 단백질 분해를 유발시키는 공통의 효과기(effector) 경로에 집중되는 것으로 여겨진다. 카스파제는 시그널링 경로의 효과기 상과 이의 개시에 있어서의 추가의 상단부 모두에 관여한다. 개시 사건에 관여하는 상단부 카스파제는 활성화되어, 결국 세포 소멸 후기 상에 관여하는 기타 카스파제를 활성화시킨다.

최초로 동정된 카스파제인 카스파제-1은 인터루킨 전환 효소 또는 "ICE"로서 공지되기도 한다. 카스파제-1은 전구체 인터루킨-1β("pIL-1β")의 Asp-116과 Ala-117 사이를 특이적으로 절단함으로써 pIL-1β를 프로-염증성 활성 형태로 전환시킨다. 카스파제-1 이외에도, 기타 공지된 11개의 사람 카스파제가 있으며, 이들 모두는 아스파르틸 잔사에서 특이적으로 절단된다. 이들은 또한, 절단 부위의 N-말단측 상에 4개 이상의 아미노산 잔사가 존재해야만 하는 엄격한 요구 조건을 지니는 것으로 관찰된다.

카스파제는 우선적으로 인식되거나 또는 일차적으로 인식되는 아미노산 서열에 따라서 3가지 그룹으로 분류되었다. 카스파제 1, 4, 5 및 13을 포함한 카스파제 그룹은 절단 부위의 N-말단측 상의 위치 4에 소수성 방향족 아미노산을 선호하는 것으로 밝혀졌다. 카스파제 2, 3 및 7을 포함한 또 다른 그룹은 절단 부위의 N-말단측 상의 위치 1과 4 모두에서 아스파르틸 잔사, 바람직하게는 Asp-Glu-X-Asp 서열을 인식한다. 카스파제 6, 8, 9 및 10을 포함한 세 번째 그룹은 일차 인식 서열 내에 많은 아미노산을 허용하지만, 위치 4에 분지된 지방족 측쇄를 갖는 잔사, 예를 들면, 발린 및 루이신을 선호하는 것으로 보인다.

카스파제는 또한, 이들의 지각 기능에 따라서 분류되었다. 첫 번째 서브-계열은 카스파제-1(ICE), 4, 5 및 13으로 이루어진다. 이들 카스파제는 프로-염증성 사이토킨 프로세싱에 관여하므로, 염증에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 부류 중에서 가장 많이 연구되어 온 효소인 카스파제-1은 단백질 분해적 절단시킴으로써 IL-1β 전구체를 활성화시킨다. 따라서, 이러한 효소는 염증 반응에 있어 중요한 역할을 한다. 카스파제-1은 또한, 항원 제시, T-세포 활성화 및 세포 부착을 조정하는 주요 면역조절인자인 인터페론 감마의 생성을 자극하는 인터페론-γ 유도성 인자(IGIF)의 프로세싱에 관여하기도 한다.

나머지 카스파제는 두 번째 및 세 번째 서브-계열을 구성한다. 이들 효소는 세포 소멸을 유발시키는 세포내 시그널링 경로에 있어 상당히 중요하다. 하나의 서브-계열은 시그널을 혈장 막으로부터 전달하는 것을 포함한, 세포 소멸성 경로에 있어 개시 사건에 관여하는 효소들로 이루어진다. 이러한 서브-계열의 구성원에는 카스파제-2, 8, 9 및 10이 포함된다. 효과기 카스파제 3, 6 및 7로 구성된 기타 서브-계열은 세포 소멸에 의한 세포 사멸과 계통적 붕괴를 가져다 주는 최종 하단부 절단 사건에 관여한다. 상단부 시그널 전달과 관련된 카스파제는 하단부 카스파제를 활성화시킨 다음, DNA 수복 기전을 손상시키고, DNA를 부수며, 세포의 세포골격을 파괴시킨 후, 최종적으로 세포를 산산히 부순다.

카스파제에 의해 일차적으로 인식된 4개의 아미노산 서열에 관한 지식을 이용하여 카스파제 억제제를 고안하였다. 구조식 CH₃CO-[P4]-[P3]-[P2]-CH(R)CH₂CO₂H(여기서, P2 내지 P4는 최적의 아미노산 인식 서열을 나타내고, R은 카스파제 시스테인 설프하이드릴과 결합할 수 있는 알데히드, 니트릴 또는 케톤이다)을 갖는 가역적 테트라펩티드 억제제가 제조되었다[참조: Rano and Thornberry, Chem. Biol. 4, 149-155 (1997); Mjalli, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 2689-2692 (1993); Nicholson et al., Nature 376, 37-43 (1995)]. 상기와 유사한 테트라펩티드 인식 서열[여기서, R은 아실옥시메틸케톤 -COCH₂OCOR'(여기서, R'는 임의로 치환된 페닐, 예를 들면, 2,6-디클로로벤조일옥시로써 예시된다)이고, R은 COCH₂X(여기서, X는 이탈 그룹, 예를 들면, F 또는 Cl이다)이다]에 기초한 비가역적 억제제가 제조되었다[참조: Thornberry et al., Biochemistry 33, 3934 (1994); Dolle et al., J Med. Chem. 37, 563-564 (1994)].

세포성 세포 소멸 증가와 연관된 각종 포유류 질병 상태를 치료하기 위해 카스파제 억제제를 활용하는 것은 펩티드성 카스파제 억제제를 사용하여 입증하였다. 예를 들면, 설치류 모델에서는 카스파제 억제제가 심근경색 후 심근세포 세포 소멸을 억제시키고 경색 크기를 감소시키며, 발작으로부터 비롯된 신경 결함과 병변 용적을 감소시키며, 외상성 뇌 손상에 있어서 외상 후 세포 소멸과 신경 결함을 저하시키고, 전격 간 파괴를 치료하는데 유효하며, 내독성 쇼크 후의 생존율을 향상시키는 것으로 밝혀졌다[참조: Yaoita et al., Circulation, 97, 276 (1998); Endres et al., J Cerebral Blood Flow and Metabolism, 18, 238, (1998); Cheng et al., J. Clin. Invest., 101, 1992 (1998); Yakovlev et al., J Neuroscience, 17, 7415 (1997); Rodriquez et al., J. Exp. Med., 184, 2067 (1996); Grobmyer et al., Mol. Med., 5, 585 (1999)].

일반적으로, 상기 언급된 펩티드성 억제제는 몇몇 카스파제 효소에 대해 매우 강력한 효능이 있다. 그러나, 이러한 효능이 세포 소멸의 세포성 모델에 항상 반영되는 것은 아니다. 또한, 펩티드 억제제는 전형적으로, 경구 흡수율이 떨어지고, 안정성이 낮으며 신속하게 대사되는 등의 바람직하지 못한 약리학적 성질을 특징적으로 나타낸다[참조: Plattner and Norbeck, in Drug Discovery Technologies, Clark and Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990)].

펩티드성 카스파제 억제제의 약리학적 특성을 개선시킬 필요가 있다는 사실을 인식하였기 때문에, 펩티드-유사체 억제제가 보고되었다. 이들 중에서, P3 아미노산을 3-아미노피리딘-2-온 및 5-아미노피리미딘-4-온의 유도체로 대체시킨, 화합물(여기서, R₁내지 R₄및 X는 각종 그룹이다)를 포함한 억제제가 훨씬 더 많은 주목을 받았다[참조: US Patent 5,756,466 (Bemiset al.); Dolle et al. J. Med. Chem. 39, 2438, (1996); Golec et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 2181, (1997); Semple et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 7, 1337, (1997)].

펩티드성 억제제의 내재된 문제점으로 인해, 생체 내에서 세포 소멸의 효과적인 억제를 제공해주는, 강력하고, 안정적이며 막을 통과하는 작은 분자의 비-펩티드 카스파제 억제제에 대한 필요성이 대두되고 있다. 이러한 화합물은 카스파제 효소가 일정 역할을 하는 상기 언급된 질환을 치료하는데 극도로 유용할 것이다. 국제 공개특허공보 제WO01/42216호에는 카스파제 억제제 및 이의 용도가 기재되어 있다. 본 발명은 국제 공개특허공보 제WO01/42216호의 명세 내용에 대한 선택 발명을 제공해준다.

발명의 요약

본 발명은 다음 화학식 I의 화합물을 제공한다.

위의 화학식 I에서,

X는 CH 또는 N이고,

Y는 할로, 트리플루오로페녹시 또는 테트라플루오로페녹시이며,

R²는 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이고,

R³은 수소, 할로, OCF₃, CN 또는 CF₃이며,

R⁴는 수소, 할로, OCF₃, SR, CN, CF₃, Ar 또는 T-Ar{여기서, T는 O 또는 S이고, R은 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이며, Ar은 할로, CH₃, CF₃, CN, OMe, OCF₃및 NR⁵R⁶[여기서, R⁵및 R⁶은, 각각 독립적으로, H 또는 C_1-6알킬이거나, R⁵와 R⁶은 함께, O, S, NH 및 N(C_1-6알킬)로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 환을 형성한다]으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환이다}이고,

단 Y가 할로인 경우, R³과 R⁴는 둘 다 동시에 수소가 아니다.

또한, 본 발명은 약제학적 조성물, 및 카스파제-매개된 질환을 치료하기 위해 이러한 약제학적 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명은 의약 화학 분야에 속하는 것으로서, 세포 소멸(apoptosis)과 염증을 매개하는 카스파제(caspase)를 억제하는 화합물 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 카스파제 활성에 밀접한 영향을 받는 질환을 치료하기 위해 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 다음 화학식 I의 화합물을 제공한다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

X는 CH 또는 N이고,

R²는 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이고,

R³은 수소, 할로, OCF₃, CN 또는 CF₃이며,

R⁴는 수소, 할로, OCF₃, SR, CN, CF₃, Ar 또는 T-Ar{여기서, T는 O 또는 S이고, R은 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이며, Ar은 할로, CH₃, CF₃, CN, OMe, OCF₃및 NR⁵R⁶[여기서, R⁵및 R⁶은, 각각 독립적으로, H 또는 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이거나, R⁵와 R⁶은 함께, O, S, NH 및 N(C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬)로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 환을 형성한다]으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환이다}이고,

화학식 I의 또 다른 양태에서는, R⁴가 수소, 할로, OCF₃, CN, CF₃또는 T-Ar이고, T, Ar 및 기타 변수가 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물은 PCT 공개특허공보 제WO 01/42216호(이의 전문이 본원에 참조문헌으로서 삽입되어 있다)에 대한 선택 발명을 나타낸다. 구체적으로 언급하면, 본 발명의 화합물은 세포 소멸을 억제시키고/시키거나 활성화된 세포로부터의 IL-1β 방출을 억제시키는 놀랍고도 예상치 못한 능력을 지니고 있다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 I 중의 R²가 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.

보다 바람직한 양태에 따르면, 화학식 I 중의 R²가 에틸이다.

보다 더 바람직한 양태에 따르면, 화학식 I 중의 R²가 (S)-에틸이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 I 중의 R³이 수소이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 I 중의 Y가 F, 트리플루오로페녹시 또는 테트라플루오로페녹시이다.

또 다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 다음 화학식 IA의 화합물을 제공한다.

위의 화학식 IA에서,

R²는 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고,

R³및 R⁴는, 각각 독립적으로, 수소, 할로, OCF₃, CN, CF₃, 또는 Ar{여기서, Ar은 할로, CH₃, CF₃, CN, OMe, OCF₃및 NR⁵R⁶[여기서, R⁵및 R⁶은, 각각 독립적으로, H 또는 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이거나, R⁵와 R⁶은 함께, O, S, NH 및 N(C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬)로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 환을 형성한다]으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환이다}이며, 단 R³과 R⁴는 둘 다 동시에 수소가 아니다.

화학식 IA의 또 다른 양태에 따르면, R³및 R⁴가 각각 독립적으로, 수소, 할로, OCF₃, CN 또는 CF₃이며, 단 R³과 R⁴는 둘 다 동시에 수소가 아니며, R²가 상기 화학식 IA에 대해 정의된 바와 같다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 IA의 화합물 중의 R²가 에틸이다.

보다 바람직한 양태에 따르면, 화학식 IA의 화합물 중의 R²가 (S)-에틸이다.

또 다른 바람직한 양태에 따르면, 화학식 IA의 화합물 중의 R²가 이소프로필이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 IA의 화합물 중의 R³이 수소이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 IA의 화합물 중의 R⁴가 F, Cl, CN, Ar 또는 CF₃이다.

보다 바람직한 양태에 따르면, 화학식 IA의 화합물 중의 R⁴가 Cl이다.

또 다른 보다 바람직한 양태에 따르면, 화학식 IA의 화합물 중의 R⁴가 CF₃이다.

또 다른 바람직한 양태에 따르면, 화학식 IA의 화합물 중의 R³이 수소이고, R⁴가 F, Cl, CN, Ar 또는 CF₃이다.

또 다른 바람직한 양태에 따르면, 화학식 IA의 화합물 중의 R³이 수소이고, R⁴가 Cl이다.

또 다른 바람직한 양태에 따르면, 화학식 IA의 화합물 중의 R³이 수소이고, R⁴가 CF₃이다.

또 다른 바람직한 양태에 따르면, 화학식 IA의 화합물 중의 R³이 수소이고, R⁴가 Ar이다.

또 다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 다음 화학식 IB의 화합물을 제공한다.

위의 화학식 IB에서,

X는 CH 또는 N이고,

R²는 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며,

R³및 R⁴는, 각각 독립적으로, 수소, 할로, OCF₃, CN 또는 CF₃이고,

Ar²는 트리플루오로페닐 또는 테트라플루오로페닐이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 IB의 화합물 중의 Ar²가 2,3,5,6-테트라플루오로페닐이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 IB의 화합물 중의 R²가 에틸이다.

보다 바람직한 양태에 따르면, 화학식 IB의 화합물 중의 R²가 (S)-에틸이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 IB의 화합물 중의 X가 CH이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 IB의 화합물 중의 R³이 수소이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 IB의 화합물 중의 R⁴가 F, Cl 또는 CF₃이다.

보다 바람직한 양태에 따르면, 화학식 IB의 화합물 중의 R⁴가 Cl이다.

또 다른 보다 바람직한 양태에 따르면, 화학식 IB의 화합물 중의 R⁴가 CF₃이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 IB의 화합물 중의 R³이 수소이고, R⁴가 F, Cl 또는 CF₃이다.

또 다른 바람직한 양태에 따르면, 화학식 IB의 화합물 중의 Ar²이 2,3,5,6-테트라플루오로페닐이고, R³이 수소이며, R⁴가 Cl이다.

또 다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 다음 화학식 IC의 화합물을 제공한다.

위의 화학식 IC에서,

R²는 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고,

R³은 수소, 할로, OCF₃, CN 또는 CF₃이며,

R⁴는 할로, OCF₃, CN, CF₃, SR 또는 T-Ar{여기서, T는 O 또는 S이고, R은 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이며, Ar은 할로, CH₃, CF₃, CN, OMe, OCF₃및 NR⁵R⁶[여기서, R⁵및 R⁶은, 각각 독립적으로, H 또는 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이거나, R⁵와 R⁶은 함께, O, S, NH 및 N(C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬)로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 환을 형성한다]으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환이다}이다.

화학식 IC의 화합물의 바람직한 양태에 따르면, R⁴가 T-Ar이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 IC의 화합물 중의 R²가 에틸이다.

보다 바람직한 양태에 따르면, 화학식 IC의 화합물 중의 R²가 (S)-에틸이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 IC의 화합물 중의 R³이 수소이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 IC의 화합물 중의 R⁴가 F, Cl,CN 또는 CF₃이다.

보다 바람직한 양태에 따르면, 화학식 IC의 화합물 중의 R⁴가 Cl이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 IC의 화합물 중의 T가 O이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 IC의 화합물 중의 Ar이 존재하는 경우, 이는 CF₃또는 할로(바람직하게는, 할로가 클로로 또는 플루오로이다)에 의해 임의로 치환된다.

본원에 사용된 바와 같은 "C_1-6"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자(또는 이에 대해 치환된 임의의 헤테로 원자)가 존재한다는 것을 지시한다.

보다 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 다음 표 1로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또 다른 양태에 따르면, 본 발명은

상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(a)과 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클(b)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은

화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물(a)과 약제학적으로 허용되는담체, 애쥬번트 또는 비히클(b)을 포함한다.

보다 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 표 1로부터 선택된 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 개방 형태 1 또는 폐환된 헤미케탈 형태 2로서 용액 속에 존재할 수 있다. 본원에서 어느 하나의 이성체성 형태의 표시는 다른 하나를 포함하는 것을 의미한다.

당해 기술분야의 숙련가에게는 본 발명의 특정 화합물이 호변이성체성 형태 또는 수화된 형태로 존재할 수 있다는 것이 명백할 것이며, 이러한 본 발명의 화합물 형태 모두는 본 발명의 범위 내에 속한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 제시된 구조는 이러한 구조의 모든 입체화학적 형태, 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 에난티오머성 및 부분입체이성체성 혼합물이 본 발명의 범위 내에 속한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 제시된 구조는 또한, 하나 이상의 동위원소적으로 강화된 원자가 존재한다는 점에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 수소가 이중 수소 또는 삼중 수소로 대체되거나 또는 탄소가¹³C- 또는¹⁴C-강화된 탄소로 대체되는 경우를 제외한 본 발명의 구조를갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.

본 발명의 화합물은 일반적으로, 유사한 화합물에 대해 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 합성 경로는 국제 공개특허공보 제WO01/42216호에 총칭적으로 기재되어 있다. 예시를 목적으로, 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 반응식 I 내지 IV이 다음에 제공된다.

시약:(a) EDC/DMAP/HOBt/THF; (b) 데스-마틴 퍼요오디난; (c) TFA/DCM.

상기 반응식 I에서는, 다음 약어가 사용된다. EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드이고, HOBt는 1-하이드록시벤조트리아졸이며, THF는 테트라하이드로푸란이고, TFA는 트리플루오로아세트산이며, DCM은 디클로로메탄이고, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이다. 산 A를 아미노 알코올 B와 커플링시켜 아미드 C를 수득한다. 화합물 C 중의 하이드록시 그룹을 산화시켜 케톤을 수득한 다음, 3급 부틸 에스테르를 산 가수분해시켜 I'을 자유 산으로 수득한다.

CH₂Y가 CH₂F인 플루오로메틸 케톤의 경우에는, 아미노 알코올 B를 문헌[참조: Revesz et al. , Tetrahedron Lett. 35, 9693 (1994)]의 방법에 따라서 수득할 수 있다. CH₂Y 중의 Y가 2,3,5,6-테트라플루오로페녹시, 2,4,6-트리플루오로페녹시 또는 2,3,6-트리플루오로페녹시인 플루오로-치환된 페녹시 케톤의 경우에는, 아미노 알코올 B를 문헌[참조: Semple et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 7, 1337 (1997)]의 방법과 유사한 방법에 의해 수득할 수 있다(반응식 II).

시약:(a) KF/DMF/Ar²OH; (b) NaBH₄/THF; (c) H₂/Pd/C/MeOH.

상기 반응식 II에서는, 다음 약어가 사용된다. KF는 불화칼륨이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이며, Ar²OH는 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 2,4,6-트리플루오로페놀 또는 2,3,6-트리플루오로페놀이고, THF는 테트라하이드로푸란이며, MeOH는 메탄올이다. 시판용 브로모케톤 D를 적당히 치환된 플루오로페놀 및 불화칼륨과 반응시켜 페녹시 케톤 E를 수득한다. 이어서, 이러한 케톤을, 수소화붕소 나트륨을 사용하여 환원시켜 알코올 F를 수득하고, 이를 촉매로서 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소화시켜 아미노 알코올 B'(Ar²= 플루오로-치환된 페닐)를 수득한다.

시약:(a) 가열; (b) 진한 HCl/IPA; (c) TFA/DCM.

상기 반응식 III에서는, 다음 약어가 사용된다. IPA는 이소프로필 알코올이고, TFA는 트리플루오로아세트산이며 DCM은 디클로로메탄이다. 반응식 III에 제시된 합성 순서를 이용하여, 이소퀴놀린-1-온 산 유도체(화학식 I에서, X는 C이다)를 키랄 형태로 제조할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 문헌[참조: Narasimhan et al., Synthesis, 797 (1975) and Margaretha et al., Tetrahedron 56, 6763 (2000)]과 유사한 방법에 의해 출발 이소쿠마린 G를 제조한다. 이소쿠마린 G를 먼저, 시판용 (S)-2-아미노부티르산, 3급-부틸 에스테르와 함께 가열한다. 이로써 생성된 화합물을 이소프로판올 중의 진한 염산과 반응시켜 이소퀴놀린-1-온 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호시켜 산 H를 제공한다. 이어서, 상기 산을 아미노 알코올 B(반응식 I)와 커플링시킨다.

시약:(a) LiOH/THF/H₂O; (b) (S)-2-아미노부티르산, 3급-부틸 에스테르/EDC/HOBt/DMAP/THF; (c) SnCl₂/MeOH; (d) 트리메틸오르토포르메이트/AcOH/환류; (e) TFA/DCM; (f) R⁴-TH/K₂CO₃/DMF.

상기 반응식 IV에서는, 다음 약어가 사용된다. AcOH는 아세트산이고, R⁴-TH는 2-클로로페놀, 3-클로로페놀, 3-플루오로페놀 또는 2,4-디클로로페놀 또는 티오페놀 또는 3-플루오로티오페놀일 수 있다. 문헌[참조: Makino et al., Synlett, 11, 1670 (2000)]과 유사한 방법을 사용하여, (4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일) 산 유도체 A(X=N)을 키랄 형태로 제조한다. 수산화리튬을 사용하여 시판용 5-클로로-2-니트로벤조산 메틸 에스테르 J를 가수분해 시켜 산을 수득하고, 이로써 생성된 산을 시판용 (S)-2-아미노부티르산 3급-부틸 에스테르와 커플링시켜 아미드 K를 수득한다. 염화주석(II)를 사용하여 상기 니트로 그룹을 환원시킨 다음, 트리메틸오르토포르메이트와 산 촉매된 사이클로-축합 반응시켜 퀴나졸린을 제공하고, 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호시켜 4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일 산 L을 수득한다. 이어서, 상기 산을 아미노 알코올 B(반응식 I)와 커플링시킨다. 또 다른 한편, 5-클로로-2-니트로벤조산 메틸 에스테르 J를 DMF 중의 탄산칼륨과 함께 가열함으로써, 적합하게 치환된 페놀 또는 티오페놀과 반응시켜 상응하는 6-페녹시(Y=O) 또는 6-페닐설파닐(Y=S) 유도체를 수득할 수 있다. 수산화리튬으로 처리하여 산 M을 수득하고, 이를 추가로 가공 처리하여(반응식 IV, 단계 b-e) 4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일 산 N을 수득한 다음, 이를 전술된 바와 같은 아미노 알코올과 커플링시킨다. 2-니트로벤조산을 또한 유사한 방식으로 가공 처리하여, 치환되지 않은 4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일 산을 제공할 수 있다.

따라서, 본 발명의 한 국면은

화학식 II의 산 또는 산 유도체를 화학식 B의 아미노 알코올과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계; 및

중간체 III을 화합물 I로 전환시키는 단계

를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 일반적인 제조방법에 관한 것이다.

위의 화학식 II, 화학식 B 및 화학식 III에서,

R⁷은 적합한 보호 그룹이고,

Y, X, R², R³및 R⁴는 본원 양태들 중의 어느 하나에 기재된 바와 같다.

적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis" Third Ed. Greene, T. W. and Wuts, P. G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999; 이의 전문이 본원에 참조문헌으로서 삽입되어 있다]. 바람직하게는, R⁷이 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이다. 보다 바람직하게는, R⁷이 t-부틸이다.

화학식 II의 화합물과 화학식 B의 화합물은 아미노 화합물과 산 화합물을 커플링시키기 위한 어떠한 조건 하에서도 반응시킬 수 있다. 이러한 조건은 당해 기술분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있다. 바람직한 커플링 조건은 본원의 반응식과 실시예에 기재된 것이다.

화학식 III의 화합물은 하이드록시 그룹을 카보닐 그룹으로 전환시키고 보호된 산을 자유 산으로 전환시키기 위한 모든 조건 하에서 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 조건은 당해 기술분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있다. 하이드록실 그룹으로부터 카보닐 그룹을 제조하는데 바람직한 조건은 본원 반응식과 실시예에 기재된 산화 조건이다. R⁷이 t-부틸인 보호된 산을 탈보호시키는데 바람직한 조건은 본원 반응식과 실시예에 기재된 가수분해 조건이다.

상기 방법은 본 발명의 키랄 화합물(여기서, R²치환체를 보유하는 탄소는 입체화학적으로 강화된다)을 제조하는데 특히 유용하다. 다음에 예시되는 바와 같이(예를 들면, 실시예 1 내지 22 참조), 화학식 II의 중간체 산 또는 산 유도체를 키랄 형태로 수득할 수 있다. 이는 X가 질소인 퀴나졸린-4-온(예를 들면, 실시예 5-8, 12-18, 20 및 22 참조) 및 X가 CH인 이소퀴놀린-1-온(예를 들면, 실시예 1-4, 9-11, 19 및 21 참조)에 대해 본원에 예시되어 있다. II와 B를 커플링시켜 III을 제공하는 것은 적합한 어떠한 방법에 따라서도 수행할 수 있다. III을 전환시켜 I을 제공하는 것은 본원에 기재된 바와 같이 또는 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙한 기타 방법에 따라서 수행할 수 있다.

II의 특정의 키랄 중간체는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 유용하다. 바람직한 중간체는 다음 화학식 IIA의 화합물로 제시된다.

위의 화학식 IIA에서,

X, R², R³및 R⁴는 본원 양태들 중의 어느 하나에 기재된 바와 같다.

화학식 II 및 IIA의 화합물에 대한 보다 바람직한 양태에 따르면, R²가 에틸 또는 이소프로필이다.

본 발명의 화합물을 대상으로 하여, 세포 소멸, IL-1β의 방출 또는 카파타제 활성을 직접적으로 억제시키는 이들의 능력에 대해 검정할 수 있다. 각각의 활성에 대한 검정은 당해 분야에 공지되어 있고, 다음 실시예 23 내지 25에 보다 상세히 기재되어 있다.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 이들 조성물에 활용되는 경우에는, 이들 염이 바람직하게는, 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도된다. 이러한 산 염의 예에는 다음이 포함된다. 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트. 염기 염에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예를 들면, 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민 및 아미노산(예를 들면, 아르기닌, 리신 등)과의 염이 포함된다.

또한, 염기성 질소 함유 그룹을 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아르알킬 할라이드, 예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제로 4급화시킬 수 있다. 이로써 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.

본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은, 적당한 작용기를 부가하여 변형시킴으로써 선택적인 생물학적 특성을 증강시킬 수 있다. 이러한 변형에 대해서는 당해 분야에 공지되어 있으며, 소정의 생물학적 시스템(예를 들면, 혈액, 림프계 및 중추신경계)으로의 생물학적 투과를 증가시키고, 경구 이용 효율을 증대시키며, 주사 투여할 수 있도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변경시키며 배출율을 변경시키는 것이 포함된다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소 이나트륨, 인산수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 포유류, 바람직하게는 사람에게 약제학적 투여하도록 제형화시킨다.

이러한 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국부, 직장, 비내, 볼내, 질내 또는 이식된 저장기를 통하여 투여할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"에는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 포막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 바람직하게는, 당해 조성물을 경구 또는 정맥내 투여한다.

본 발명의 조성물의 멸균성 주입 가능한 형태는 수성 또는 유지성 현탁제일수 있다. 이들 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라서 제형화할 수 있다. 이러한 멸균성의 주사 가능한 제제는 또한, 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균성의 주사 가능한 용제 또는 현탁제일 수 있는데, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용제일 수 있다. 이용될 수 있는, 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성의 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한 모든 블랜드 고정유를 이용할 수도 있다. 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 특히 이의 폴리옥시에틸화 변형물로서의 상기 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유와 같이, 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사용 제제에 유용하다. 이들 오일 용제 또는 현탁제는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈, 또는 에멀션 및 현탁제를 포함한 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 통상 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수도 있다. 기타 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, 트윈, 스판, 및 약제학적으로 허용되는 고형, 액상 또는 기타 투여 형태의 제조에 통상 사용되는 기타 유화제 또는 생체내 이용 효율 증강제가 또한 제형화에 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 캅셀제, 정제, 수성 현탁제 또는 용제를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 경구적으로 허용되는 어떠한 투여 형태로도 경구 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토즈 및 옥수수 전분이 있다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트가 전형적으로 부가되기도 한다. 캅셀제 형태로 경구 투여하는 경우에 유용한 희석제로는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분이 있다. 수성 현탁제가 경구용으로 요구되는 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 조합한다. 경우에 따라, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제를 가할 수도 있다.

또 다른 한편, 본 발명의 약제학적 조성물을 직장 투여용 좌제 형태로 투여할 수 있다. 이들은, 실온에서는 고형이지만 직장 온도에서는 액상이므로 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는데 적합한 비-자극성 부형제를 해당 제제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은, 특히 치료하고자 하는 표적이 눈, 피부 또는 하부 장기 질환을 포함한, 국부 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 부위 또는 기관인 경우에 국부 투여할 수도 있다. 적합한 국부 투여용 제형은 이들 부위 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조할 수 있다.

하부 장기에 대한 국부 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장용 제형으로 수행할 수 있다. 국부-경피용 패치를 사용할 수도 있다.

국부 적용하는 경우, 당해 약제학적 조성물을, 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물을 국부 투여하는데 적합한 담체에는 광유, 액상 바셀린, 화이트 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 한편, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화시킬 수 있다. 적합한 담체에는 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

안과용으로 사용하는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 벤질알코늄 클로라이드 등의 방부제를 함유하거나 함유하지 않는, 등장성의 pH 조정된 멸균성 식염수 중의 미분된 현탁제로서 제형화되거나, 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조정된 멸균성 식염수 중의 용제로서 제형화시킬 수 있다. 또 다른 한편, 안과용인 경우, 약제학적 조성물을 바셀린 등의 연고로 제형화시킬 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수도 있다. 이러한 조성물은 약제 제형화 분야에 널리 공지된 기술에 따라서 제조하며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 방부제, 생체내 이용 효율을 증강시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여 식염수 중의 용제로서 제조할 수 있다.

상기한 조성물은 IL-1 매개된 질환, 세포 소멸 매개된 질환, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 퇴행성 질환, 세포 사멸과 연관된 질환, 식이 알코올 과다 섭취 질환, 바이러스 매개 질환, 망막 장애, 포도막염, 염증성 복막염, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 피부경화증, 만성 갑상선염,그레이브병, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 염증성 장질환, 크론병, 건선, 아토피성 피부염, 반흔(scarring), 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부, 화상 후의 기관 세포 소멸, 골다공증, 백혈병 및 이와 관련된 장애, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종 관련 골 장애, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 출혈성 쇼크, 패혈증, 패혈성 쇼크, 화상, 세균성 이질, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 케네디병, 프리온 질환, 대뇌 허혈, 간질, 심근 허혈, 급성 및 만성 심장질환, 심근경색, 울혈성 심부전증, 아테롬성 동맥 경화증, 관상동맥 우회로 이식술, 척수 근위축증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 발작으로 인한 신경 손상, 궤양성 대장염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열, 뎅기열 또는 일본 뇌염, 각종 형태의 간질환, 신장질환, 다낭성 신장질환, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 위궤양 및 십이지장궤양 질환, HIV 감염, 결핵, 각종 형태의 암을 치료하기 위한 면역요법, 기관 부전증 및 수막염과 관련된 치료학적 적용에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 관상동맥 우회로 이식술과 연관된 합병증을 치료하는데 유용하다. 상기한 조성물에 존재하는 화합물의 양은 당해 분야에 공지된 검정법으로 측정된 바와 같이, 질환의 중증도 또는 카스파제 활성 및/또는 세포 소멸을 탐지 가능한 수준으로 감소시키기에 충분해야 한다.

또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 또 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 제제에는 혈전융해제, 예를 들면, 조직 플라스미노겐 활성화제 및 스트렙토키나제가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 제2 제제가 사용되는 경우에는, 이를 별개의 투여 형태로서 투여하거나 본 발명의 화합물 또는 조성물과 함께 단일 투여 형태의 일부로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물과 부가 제제는 단일요법 섭생으로 통상 투여되는 투여량의 10 내지 100%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 80% 수준으로 존재해야 한다.

특정한 모든 환자에 대한 특이적 투여량 및 치료 섭생은 이용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출률, 약물 조합, 및 담당의의 판단 및 치료받는 특정한 질환의 중증도를 포함한 각종 요인들에 따라서 결정될 것이다. 활성 성분의 양은 또한, 조성물 내의 특정한 화합물과, 존재하는 경우 기타 치료제에 따라서 결정될 것이다.

특정 양태에서는, 목적하는 치료학적 효과를 획득하기 위해, 본 발명의 화합물을 대상체의 체중 kg당 1일 약 0.01 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 25mg/kg의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.

바람직한 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 약제학적으로 허용되는 조성물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기한 질환들 중의 어느 하나를 지닌 포유류를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 양태에서 환자에게 또 다른 치료제 또는 카스파제 억제제를 투여할 경우에는, 이를 본 발명의 화합물을 함께 단일 투여 형태로 전달하거나 별개의 투여 형태로서 전달할 수 있다. 별개의 투여 형태로서 투여하는 경우에는, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을투여하기 전, 투여와 동시에 또는 투여한 후에, 기타 카스파제 억제제 또는 제제를 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 이식성(implantable) 의료 장치, 예를 들면, 인공 삽입물(prosthesis), 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 피복시키기 위한 조성물 내로 혼입시킬 수도 있다. 따라서, 또 다른 국면에 있어서의 본 발명은 상기 언급된 바와 같고 본원에서 부류 및 아부류로 기재된 본 발명의 화합물과, 이식성 장치를 피복하는데 적합한 담체를 포함하는, 이식성 장치를 피복하기 위한 조성물을 포함한다. 또 다른 국면에서의 본 발명은 상기 일반적으로 언급된 바와 같고 본원에서 부류 및 아부류로 기재된 본 발명의 화합물과, 이식성 장치를 피복하는데 적합한 담체를 포함하는 조성물로 피복시킨 이식성 장치를 포함한다.

본 발명의 또 다른 국면은 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계, 또는 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플 또는 환자 중의 카스파제 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "생물학적 샘플"에는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유류로부터 수득된 생검 재료 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 배설물, 정액, 눈물 또는 기타 체액, 또는 이의 추출물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

생물학적 샘플 중의 카스파제 활성을 억제하는 것은 당해 기술분야의 숙련가에 공지되어 있는 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예로는 혈액 수혈, 기관-이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 검정이 있지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물은 기관 이식 또는 혈액 생성물 보존에 필요할 수 있는 바와 같이, 세포를 보존하는 방법에서도 유용하다. 카스파제 억제제에 대한 유사한 용도가 문헌[참조; Schierle et al., Nature Medicine, 5, 97 (1999)]에 보고된 바 있다. 이러한 방법은 보존시키고자 하는 세포 또는 조직을, 카스파제 억제제를 포함하는 용액으로 처리하는 것을 포함한다. 카스파제 억제제의 필요량은 소정의 세포 유형에 대한 억제제의 효능과, 세포 소멸성 세포 사멸로부터 세포를 보존하는데 요구되는 시간 길이에 따라 좌우될 것이다.

본 발명을 보다 완전하게 이해하기 위해, 다음의 제조 실시예와 시험 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 간주해서는 안된다.

실시예 1

(S)-3-[2-(7-클로로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티릴아미노]-5-플루오로-4-옥소-펜탄산

방법 A:

5-클로로-2-(2-메톡시비닐)-벤조산

디에틸 에테르(200ml)와 3급-부탄올(50ml)의 혼합물 중의 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드(39g)의 냉각된(0℃) 슬러리에 칼륨 3급-부톡사이드(12.8g)를 적가한다. 이로써 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 디에틸 에테르(50ml) 중의 2-포밀-5-클로로벤조산[문헌(J. Org. Chem. 61, 3402 (1996)에 기재된 바와 같이 제조됨](10g)의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 이로써 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 주위 온도로 가온시키고, 90분 더 교반시킨다. 혼합물을 물(200ml)로 희석시키고, 유기 상을 제거한다. 수성 상을 1M HCl로 pH 1이 되도록 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다(3 ×50ml). 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며(황산마그네슘), 여과시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)함으로써 정제하여 부제 화합물을 황색 고체(9.13g, 80%)로 수득한다.

방법 B:

7-클로로-이소크로멘-1-온

진한 황산(15ml)을 0℃에서 5-클로로-2(2-메톡시비닐)-벤조산(4.43g)에 가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, 얼음/물로 희석시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 ×15ml), 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 용액을 건조시키며(황산마그네슘), 여과시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(0 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산)함으로써 정제하여 부제 화합물을 백색 고체(3.04g, 81%)로 수득한다.

방법 C:

(S)-2-[3-(1-3급-부톡시카보닐-프로필아미노)-7-클로로-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-부티르산 3급-부틸 에스테르

7-클로로-이소크로멘-1-온(10g)과 (S)-2-아미노부티르산, 3급-부틸 에스테르(22g)의 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 가열한다. 이어서, 상기 혼합물을 냉각시키고, 섬광 크로마토그래피(5 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)함으로써 정제하여 부제 화합물을 황색 오일(17.1g, 64%)로 수득한다.

방법 D:

(S)-2-(7-클로로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티르산, 3급-부틸 에스테르

0℃에서 이소프로판올(180ml) 중의 2-[3-(1-3급-부톡시카보닐-프로필아미노)-7-클로로-1-옥소-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-부티르산 3급-부틸 에스테르(8.58g)의 교반된 용액에 진한 염산(20ml)을 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(500ml) 및 물(150ml)로 희석시킨다. 유기 상을 분리시키고, 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 건조시키며(황산마그네슘), 여과시킨 다음 농축시킨다. 부제 생성물을 황색 고체(5.57g, 97%)로 수득한다.

방법 E:

(S)-2-(7-클로로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티르산

디클로로메탄(14ml) 중의 (S)-2-(7-클로로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티르산, 3급-부틸 에스테르(322mg)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(3.5ml)을 가하고, 이로써 생성된 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 재용해시킨다. 이 공정을 수 회 반복하여 과량의 트리플루오로아세트산을 제거한다. 생성된 고체를 디에틸 에테르에 슬러리화하고, 여과시킨 다음, 디에틸 에테르로 더 세척한다. 이어서, 고체를 진공 하에 건조시켜 일정한 중량이 되도록 한다. 이로써 부제 생성물을 백색 고체(236mg, 89%)로 수득한다.

방법 F:

(S)-3-[2-(7-클로로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티릴아미노]-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르

(S)-2-(7-클로로-l-옥소-lH-이소퀴놀린-2-일)-부티르산(15g), 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르[문헌(Tetrahedron Lett. 35, 9693 (1994)에 기재된 바와 같이 제조됨](12.9g), HOBt(8.4g), DMAP(7.2g) 및 THF(450ml)의 교반된 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, EDC(11.9g)를 가한다. 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온시킨 다음, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(30 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산)함으로써 정제하여 부제 화합물을 백색 발포체(24.6g, 96%)로 수득한다.

방법 G:

(S)-3-[2-(7-클로로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티릴아미노]-5-플루오로-4-옥소-펜탄산 3급-부틸 에스테르

무수 DCM(1.2L) 중의 3-[2-(7-클로로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티릴아미노]-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르(47.8g)의 교반된 용액을 0℃에서 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(53.5g)으로 처리한다. 이로써 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 유지시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨과 포화 수성 나트륨 티오설페이트의 1:1 혼합물에 따라 붓는다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(황산마그네슘), 여과시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(20 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)함으로써 정제하여 부제 화합물을 백색 고체(41.9g, 88%)로 수득한다.

방법 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 상기 화합물을 제조한다. 이 생성물을 백색 고체(98%)로서 분리한다.

실시예 2

(S)-3-[2-(7-트리플루오로메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티릴아미노]-5-플루오로-4-옥소-펜탄산

방법 A 내지 G에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 상기 화합물을 제조한다[2-포밀-5-트리플루오로메틸벤조산은 문헌(J. Org. Chem. 61, 3402 (1996))에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 제조한다]. 생성물을 백색 고체(93% 최종 단계)로서 분리한다.

실시예 3

(S)-3-[2-(6-클로로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티릴아미노]-5-플루오로-4-옥소-펜탄산

방법 H:

4-클로로-N-메틸-벤즈아미드

디클로로메탄(10ml) 중의 4-클로로벤조일 클로라이드(4.50g)의 0℃ 용액에 에탄올 중의 메틸아민의 8M 용액을 적가한다. 이 용액을 16시간 동안 교반시킨 다음, 증발 건조시킨다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액(10ml)으로 희석시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하며(3 ×20ml), 유기물을 염수(10ml)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 농축시켜 부제 화합물을 백색 고체(4.33g; 97%)로 수득한다.

방법 I:

2-포밀-4-클로로-N-메틸벤즈아미드

THF(30ml) 중의 4-클로로-N-메틸-벤즈아미드(3.1g)의 용액에 n-부틸 리튬(2.5M 헥산 용액 30.1ml)를 가하고, 이 용액을 45분 동안 환류시킨다. 이어서, 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, N-메틸포름아닐리드(9.27ml)를 2분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 이 용액을 2시간 동안 환류시킨 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 물(80ml)을 가하며, 2M HCl를 사용하여 용액을 산성화시켜 pH 1이 되도록 한다. 이어서, 이 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고(3 ×50ml), 염수(20ml)로 세척하며, 건조시키고(MgSO₄) 진공 하에 농축시킨다. 생성된 갈색 오일을 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 부제 생성물을 담황색 고체(2.13g; 59%)로 수득한다.

방법 J:

2-포밀-4-클로로벤조산

2-포밀-4-클로로-N-메틸벤즈아미드(3.19g)과 10M 염산(30ml)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 염기성화한다. 이어서, 이 용액을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 2M 염산을 사용하여 산성화한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 여과 및 농축시킨다. 이로써 2-포밀-4-클로로벤조산을 황색 고체(2.22g, 75%)로 수득한다.

방법 A 내지 G에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여, 2-포밀-4-클로로벤조산(방법 H 내지 J에 기재된 바와 같이 제조됨)으로부터 상기 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 조제적 HPLC에 의해 분리하고, 이를 백색 고체로 수득한다.

실시예 4

(S)-3-[2-(6-트리플루오로메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티릴아미노]-5-플루오로-4-옥소-펜탄산

방법 A 내지 G에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여, 2-포밀-4-트리플루오로메틸벤조산(방법 H 내지 J에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 4-트리플루오로메틸벤조산으로부터 제조됨)으로부터 상기 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체(95%, 마지막 단계)로서 분리한다.

실시예 5

(S,S)-3-[2-(6-클로로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)펜탄산

방법 K:

(S)-2-(5-클로로-2-니트로-벤조일아미노)-부티르산-3급-부틸 에스테르

0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(100ml) 중의 5-클로로-2-니트로-벤조산(4.68g)의 교반된 용액에 (S)-2-아미노-부티르산-3급-부틸 에스테르 염산 염(5g), HOBt(3.45g), DMAP(2.98g), EDC(4.88g) 및 디이소프로필에틸아민(3.30g)을 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반시킨 후, 감압 하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 EtOAc(100ml)와 포화 중탄산나트륨 용액(100ml)으로 분별시키고, 유기 층을 분리시키며, 1M 염산 및 포화 염수 용액으로 추가로 세척하고, 건조시키며(MgSO₄), 여과 및 농축시켜 부제 화합물을 담황색 오일(6.82g, 68% 수율)로 수득한다.

방법 L:

(S)-2-(2-아미노-5-클로로-벤조일아미노)-부티르산-3급-부틸 에스테르

주위 온도에서 에탄올(250ml) 중의 (S)-2-(5-클로로-2-니트로-벤조일아미노)-부티르산-3급-부틸 에스테르(5.72g)의 교반된 용액에 염화주석(II) 비스-하이드레이트(18.8g)를 가한다. 혼합물을 주위 온도 하에서 16시간 동안 교반시킨다. 용적을 감압 하에 대략 50ml가 되도록 감소시키고, 형성된 침전물이 재용해될 때까지 반응 혼합물을 1M NaOH로 희석시킨다(400ml). 수성물을 디에틸 에테르로 추출한다(3 ×100ml). 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하며, 건조시키며(MgSO₄), 농축시켜 부제 화합물을 황색 고체(4.60g, 88% 수율)로 수득한다.

방법 M:

(S)-2-(6-클로로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티르산-3급-부틸 에스테르

2-(2-아미노-5-클로로-벤조일아미노)-부티르산-3급-부틸에스테르(2.82g)를 트리메틸오르토포르메이트(50ml)에 용해시킨다. 아세트산(10ml)을 가하고, 반응혼합물을 48시간 동안 환류시킨다. 이 후, 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액으로 분별시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하며, 건조시키고(MgSO₄) 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 이를 섬광 크로마토그래피(20% EtOAc:석유)함으로써 정제하여 부제 화합물을 오일(1.23g, 42% 수율)로 수득한다.

2-(6-클로로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티르산

방법 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 상기 화합물을 제조한다. 부제 화합물을 회색 고체로 수득한다.

방법 N:

(S)-3-벤질옥시카보닐아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르

불화칼륨(2.8g)을 질소 하의 실온에서 무수 DMF(250ml) 중의 (S)-3-벤질옥시카보닐아미노-5-브로모-4-옥소-펜탄산 3급-부틸 에스테르(18.6g) 및 2,3,5,6-테트라플루오로페놀(9.3g)의 교반된 용액에 적가한다. 이어서, 이 혼합물을 18시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트와 물로 급냉시킨다. 유기 층을 제거하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하며, 건조시키고(황산마그네슘) 농축시켜 부제 생성물을 회색 고체(21.1g, 96%)로 수득한다.

방법 O:

(3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르

NaBH₄(1.65g)을 질소 하의 -20℃에서 무수 THF(220ml) 중의 3-벤질옥시카보닐아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르)(21.1g)의 교반된 용액에 적가한다. 이 온도에서 3시간 동안 교반시킨 후, 포화 염화암모늄 용액을 부가함으로써 반응물을 급냉시키고 DCM으로 희석시킨다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 DCM으로 재추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며(황산마그네슘) 농축시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(10 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)함으로써 정제한다. 부제 화합물을 백색 고체(14.6g, 73%)로 수득한다.

방법 P:

(3S)-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르

탄소상 10% Pd(2.92g)를, 질소 하에 탈기시킨 바 있는(5x) 무수 MeOH(350ml) 중의 3-벤질옥시카보닐아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르(14.6g)의 용액에 적가한다. 반응물을 질소 하에(5x) 및 수소 하에(5x) 추가로 탈기시키고, 실온에서 20분 동안 교반시킨다. 팔라듐 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시켜 부제 화합물을 백색 고체(9.5g, 90%)로 수득한다.

(S,S)-3-[2-(6-클로로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)펜탄산

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 상기 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체(TFA 염)(94%, 마지막 단계)로 수득한다.

실시예 6

(S,S)-4-옥소-3-[2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)펜탄산

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하고, 2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티르산(방법 K-M 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 2-니트로벤조산으로부터 합성됨) 및 (3S)-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르(방법 N 내지 P에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 상기 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체(TFA 염)(85%,마지막 단계)로 수득한다.

실시예 7

(S,S)-4-옥소-3-[2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-5-(2,4,6-트리플루오로-페녹시)펜탄산

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하고, 2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티르산(방법 K-M 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 2-니트로벤조산으로부터 합성됨) 및 (3S)-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,4,6-트리플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르(방법 N 내지 P에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 2,4,6-트리플루오로페놀로부터 제조됨)를 사용하여 상기 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체(TFA 염)(71%, 마지막 단계)로 수득한다.

실시예 8

(S,S)-4-옥소-3-[2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-5-(2,5,6-트리플루오로-페녹시)펜탄산

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하고, 2-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티르산(방법 K-M 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 2-니트로벤조산으로부터 합성됨) 및 (3S)-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,6-트리플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르(방법 N 내지 P에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 2,3,6-트리플루오로페놀로부터 제조됨)를 사용하여 상기 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체(TFA 염)(87%, 마지막 단계)로 수득한다.

실시예 9

(S,S)-3-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하고, (S)-2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티르산(방법 A 내지 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 2-포밀벤조산으로부터 제조됨) 및 (3S)-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르(방법 N 내지 P에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 상기 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 조제적 HPLC에 의해 분리시킨다.

실시예 10

(S,S)-3-[2-(7-클로로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하고, (S)-2-(7-클로로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티르산(방법 A 내지 E에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (3S)-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르(방법 N 내지 P에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 상기 화합물을 제조한다. 생성물을 백색 고체(94%, 마지막 단계)로서 분리한다.

실시예 11

(S,S)-3-[2-(6,7-디클로로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산

방법 Q:

5,6-디클로로-3H-이소벤조푸란-1-온

NaBH₄(5.2g)을 질소 하의 0℃에서 무수 DMF(100ml) 중의 4,5-디클로로프탈산 무수물(20g)의 교반된 용액에 1시간에 걸쳐 작은 분획으로 나누어 가한다. 반응물을 실온으로 2시간 더 가온시키고, 얼음/1M HCl에 따라 붓는다. 생성된 백색 침전물(4,5-디클로로-2-하이드록시메틸-벤조산)을 여과시켜 수집하고, 진공 하에 건조시킨다. 침전물을 촉매적 p-톨루엔설폰산과 함께 톨루엔(200ml)에 현탁시키고 딘-스타크(Dean-Stark) 조건(가열시 침전물이 용해된다) 하에 18시간 동안 환류 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 백색 침전물을 여과시켜 수집하여 부제 화합물을 백색 고체(14.0g, 75%)로 수득한다.

방법 R:

3-브로모-5,6-디클로로-3H-이소벤조푸란-1-온

클로로포름(30ml) 중의 5,6-디클로로-3H-이소벤조푸란-1-온(1.45g), N-브로모석신아미드(1.27g) 및 촉매적 벤조일 퍼옥사이드의 현탁액을 1시간 동안 환류 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키며(황산마그네슘), 여과 및 농축시켜 부제 화합물을 백색 고체(1.82g, 91%)로 수득한다.

방법 S:

4,5-디클로로-2-포밀-벤조산

5% 수성 HCl(10ml) 및 80% 수성 디옥산(25ml) 중의 3-브로모-5,6-디클로로-3H-이소벤조푸란-1-온(2.0g)의 현탁액을 2시간 동안 환류 가열한다. 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 건조시키며(황산마그네슘) 농축시킨다. 이로써 생성된 황색 고체를 DCM/헥산으로부터 재결정화하여 부제 화합물을 백색 고체(1.13g, 73%)로 수득한다.

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하고, (S)-2-(6,7-디클로로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티르산(방법 A 내지 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 4,5-디클로로-2-포밀-벤조산[방법 Q 내지 S에 기재된 바와 같이 제조됨]으로부터 합성됨) 및 (3S)-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르(방법 N 내지 P에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 상기 화합물을 제조한다. 생성물을 백색 고체(94%, 마지막 단계)로서 분리한다.

실시예 12

3-[(2S)-2-[6-(2-클로로-페녹시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-5-플루오로-4-옥소-펜탄산

방법 T:

2-니트로-5-(2-클로로페녹시)메틸 벤조에이트

디메틸포름아미드(15ml) 중의 5-클로로-2-니트로벤조산 메틸 에스테르(1g, 4.6mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(0.96g) 및 2-클로로페놀(0.66g)을 가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 이 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)에 따라 붓고, 물(50ml), 염수(50ml)로 세척하며, 건조시키고(MgSO₄) 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(1:9 에틸 아세테이트: 석유 에테르)함으로써 정제하여 부제 화합물을 황색 오일(1.22g, 85% 수율)로 수득한다.

방법 U:

2-니트로-5-(2-클로로페녹시)벤조산

THF(8ml) 중의 2-니트로-5-(2-클로로페녹시)메틸 벤조에이트(1.22g)의 교반된 용액에 수(2ml) 중의 수산화리튬(0.333g)을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 이 후, 반응 혼합물을 수성 1M HCl로 산성화한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다(2 ×50ml). 유기물을 합하고 포화 염수 용액으로 세척한 다음 건조시킨다(MgSO₄). 용매를 진공 하에 제거하여 부제 화합물을 회색 고체(0.63g, 54% 수율)로 수득한다.

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여, 2-(6-[2-클로로페녹시]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티르산(방법 T-U, K-M 및 E에 기재된 바와 같이 2-클로로페놀 및 5-클로로-2-니트로벤조산 메틸 에스테르로부터 합성됨)으로부터 상기 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체(TFA 염)(82%, 마지막 단계)로수득한다.

실시예 13

3-[(2S)-2-[6-(3-클로로페녹시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-5-플루오로-4-옥소-펜탄산

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여, 2-(6-[3-클로로페녹시]-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티르산(방법 T-U, K-M 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 3-클로로페놀 및 5-클로로-2-니트로벤조산 메틸 에스테르로부터 합성됨)으로부터 상기 화합물을 제조한다. 생성물을 백색 고체(TFA 염)(85%, 마지막 단계)로 수득한다.

실시예 14

5-플루오로-3-{(2S)-2-[6-(3-플루오로페녹시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여, 2-[6-(3-플루오로페녹시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티르산(방법 T-U, K-M 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 3-플루오로페놀 및 5-클로로-2-니트로벤조산 메틸 에스테르로부터 합성됨)으로부터 상기 화합물을 제조한다. 생성물을 백색 고체(TFA 염)(95%,마지막 단계)로 수득한다.

실시예 15

3-{(2S)-2-[6-(2,4-디클로로페녹시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-부티릴아미노}-5-플루오로-4-옥소-펜탄산

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여, 2-[6-(2,4-디클로로페녹시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-부티르산(방법 U, K-M 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 2-니트로-5-2,4-디클로로페녹시벤조산 메틸 에스테르로부터 합성됨)으로부터 상기 화합물을 제조한다. 생성물을 백색 고체(TFA 염)(96%, 마지막단계)로 수득한다.

실시예 16

5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-(4-옥소-6-페닐설파닐-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-펜탄산

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여, (S)-2-(4-옥소-6-페닐설파닐-4H-퀴나졸린-3-일)-부티르산(방법 T-U, K-M 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 티오페놀 및 5-클로로-2-니트로벤조산 메틸 에스테르로부터 합성됨)으로부터 상기 화합물을 제조한다. 생성물을 백색 고체(TFA 염)(81%, 마지막단계)로 수득한다.

실시예 17

5-플루오로-3-{(2S)-2-[6-(3-플루오로-페닐설파닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여, (S)-2-[6-(3-플루오로-페닐설파닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-부티르산(방법 T-U, K-M 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 3-플루오로티오페놀 및 5-클로로-2-니트로벤조산 메틸 에스테르로부터 합성됨)으로부터 상기 화합물을 제조한다. 생성물을 백색 고체(TFA 염)(95%, 마지막 단계)로 수득한다.

실시예 18

(S)-3-[2-(7-클로로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-메틸부티릴아미노]-5-플루오로-4-옥소-펜탄산

방법 A-G에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 상기 화합물을 제조한다(S-발린 3급-부틸 에스테르를 방법 C에 사용한다). 생성물을 백색 고체(91%, 마지막단계)로 수득한다.

실시예 19

(S,S)-3-[2-(7-트리플루오로메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하고, (S)-2-(7-트리플루오로메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티르산(방법 A-E에 기재된 바와 같이 제조됨; 실시예 2 참조) 및 (3S)-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르(방법 N-P에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여상기 화합물을 제조한다. 생성물을 백색 고체(90%, 마지막 단계)로 수득한다.

실시예 20

(S,S)-3-[2-(7-트리플루오로메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산

방법 V:

(S)-2-(2-벤질아미노-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-부티르산 3급-부틸 에스테르

N-메틸모르폴린(40ml) 중의 (S)-2-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-부티르산 3급-부틸 에스테르(방법 F에 기재된 바와 유사한 과정으로 (S)-2-아미노부티르산, 3급 부틸 에스테르 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸벤조산으로부터 제조됨)(3g), 및 벤질아민(1.1ml)의 용액에 탄산칼륨(1.6g), 구리(30mg) 및 브롬화구리(I)(15mg)를 가한다. 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 희석시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용액을 건조시키며(황산마그네슘), 여과 및 농축시킨다. 잔사를 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제한다. 부제 생성물을 백색 고체(950mg, 27%)로 수득한다.

(S)-2-(6-트리플루오로메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티르산

방법 P, M 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여, (S)-2-(2-벤질아미노-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-부티르산 3급 부틸 에스테르로부터 상기 화합물을 제조한다. 부제 화합물을 백색 고체로 수득한다.

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여, 2-(6-트리플루오로메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-부티르산 및 (3S)-3-아미노-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르(방법 N-P에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 상기 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체(TFA 염)(90%, 마지막 단계)로 수득한다.

실시예 21

(S)-3-[2-(7-페닐-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티릴아미노]-5-플루오로-4-옥소-펜탄산

방법 W:

(S)-2-(7-페닐-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티르산

THF(2ml) 중의 (S)-2-(7-클로로-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티르산(방법 A-E에 기재된 바와 같이 제조됨)(200mg) 및 페닐 보론산(276mg)의 용액에 팔라듐(II) 아세테이트(1.7mg), 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐(4.5mg) 및 불화칼륨(262mg)을 가한다. 생성된 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고 1M HCl(5ml) 및 에틸 아세테이트(15ml)로 희석시킨다. 유기 상을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트로 추출한다(2 ×15ml). 합한 유기물을 건조시키고(황산마그네슘), 여과 및 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 플러그를 통하여 여과시킨 다음, 에틸 아세테이트 중의 1% 아세트산으로 용출시키면서 라디칼 크로마토그래피함으로써 추가로 정제한다. 이로써 부제 생성물을 갈색 고체(153mg, 66%)로 수득한다.

방법 F, G 및 E에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여, (S)-2-(7-페닐-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-부티르산으로부터 상기 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체(58% 마지막 단계)로 수득한다.

실시예 22

5-플루오로-4-옥소-3-[(2S)-2-(4-옥소-6-프로필설파닐-4H-퀴나졸린-3-일)-부티릴아미노]-펜탄산

(S)-2-(4-옥소-6-프로필설파닐-4H-퀴나졸린-3-일)-부티르산, 3급-부틸 에스테르

방법 T-U 및 K-M에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여, 5-클로로-2-니트로벤조산 메틸 에스테르 및 프로판디올로부터 상기 화합물을 제조한다. 부제 화합물을 고체로 수득한다.

방법 F에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여, (S)-2-(4-옥소-6-프로필설파닐-4H-퀴나졸린-3-일)-부티르산(TFA/DCM을 사용하여 3급 부틸 에스테르로부터 합성됨)로부터 상기 화합물을 제조한다. 생성된 알코올을, 방법 E에 기재된 바와 같이 탈보호된 3급-부틸 에스테르 및 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트(VII)/N-메틸모르폴린-N-옥사이드[참조: Synthesis, 639 (1994)]를 사용하여 산화시킨다. 표제화합물을 백색 고체(90% 마지막 단계)(TFA 염)로 수득한다.

실시예 23

효소 검정

카스파제 억제에 대한 검정은 정제된 재조합 사람 카스파제-1, 카스파제-3, 카스파제-7 또는 카스파제-8에 의한 형광발생성 기질의 절단에 근거한다. 검정은 각 효소에 특이적인 기질을 사용하여, 문헌[참조; Garcia-Calvo et al. J. Biol. Chem. 273, 32608-32613 (1998)]에 보고된 바와 본질적으로 동일한 방식으로 수행한다. 카스파제-1에 대한 기질은 아세틸-Tyr-Val-Ala-Asp-아미노-4-메틸쿠마린이고, 카스파제-3, -7 및 -8에 대한 기질은 아세틸-Asp-Glu-Val-Asp-아미노-4-메틸쿠마린이다[참조; Garcia-Calvo et al. J. Biol. Chem. 273, 32608-32613 (1998)].

특정 억제제 농도에서 관측된 효소 불활성화 속도(k_obs)는, 비선형 최소제곱 분석 컴퓨터 프로그램(PRISM 2.0; GraphPad software)을 사용하여 문헌[참조; Thornberry et al., Biochemistry 33, 3943-3939 (1994)]으로부터 유도된 방정식에 데이터를 직접 피팅시킴으로써 산정한다. 2차 속도 상수(k_inact)를 수득하기 위해,k_obs값을 이들 각각의 억제제 농도에 대해 플롯팅한 다음, 전산화 선형 회귀법으로 k_inact값을 계산한다.

표 2에는 상기 방법으로 결정된 바와 같은, 본 발명의 선택된 화합물에 대한 카스파제-1, -3 및 -8 활성 억제가 제시되어 있다. k_inact(M^-1s^-1)가 >500000인 화합물이 "A"로서 열거되어 있다. k_inact(M^-1s^-1)가 100000 내지 500000인 화합물은 "B"로서 열거되어 있다. k_inact(M^-1s^-1)가 <100000인 화합물은 "C"로서 열거되어 있다.

실시예 24

전혈로부터의 IL-1β 분비 억제

건강한 공여자로부터 사람 혈액을 신선하게 채집하고 PBS에서 1:2로 희석시킨다. 희석된 혈액 500㎕에, RPMI 매질 중의 예비희석된 시험 화합물 50ml와 10mlLPS(판 상의 5ng/ml 최종 농도)를 가한다(LPS, Serotype 0111:B4, Sigma L3012). 18시간 동안 자극시킨 후, 상등액을 수집하고 적당한 ELISA 키트(R&D systems)를 사용하여 IL-1β 수준에 대해 검정한다.

표 3에는 상기 방법으로 결정된 바와 같은, 본 발명의 선택된 화합물에 대한, 사람 전혈로부터의 IL-1β 분비 억제가 제시되어 있다. IC₅₀이 >10μM인 화합물이 "A"로서 열거되어 있다. IC₅₀이 1 내지 10μM인 화합물은 "B"로서 열거되어 있다. IC₅₀이 <1μM인 화합물은 "C"로서 열거되어 있다.

실시예 25

랫트 피질 신경원의 저산소증-유도된 세포 소멸

피질 신경원을 문헌[참조; Rogers et al., Brain Res Bulletin 44:131 (1998)]의 과정을 개질시킨 방법에 의해 위스터종 랫트 배아(E17)로부터 적출한다. 간략하게 언급하면, 대뇌 피질을 15 내지 20개의 위스터종 랫트 배아로부터 무균 상태로 분리한다. 대뇌 피질을 잘게 잘라 파파인으로 분해시킴으로써 세포 현탁액을 제조한다. 세포를 오보뮤코이드 효소 억제제와 DNaseI으로 세척하고, 이를 10%열-불활성화 태아 송아지 혈청, L-글루타민, 페닐실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 고농도 글루로즈 DMEM 중에서 폴리-D 리신 피복된 판 위로 도말한다. 신경원의 수율은 배아당 10⁷개이고, 이들을 트리판 블루 배제법(Trypan blue exclusion)으로 평가하면 80 내지 90%가 살아있다.

저산소증 실험에 앞서 48시간 동안 표준 대기하 37℃에서 상기 신경원을 완전 배지에서 배양한다. 저산소증의 경우에는, 정상 세포 배지를 산소-고갈된 혈청-무함유 배지로 대체시킨다. 세포를 95% N₂/5% CO₂대기 하에 여러 시간 동안 항온 배양한다. 화합물을 100mM로 DMSO에 용해시킨 다음, 배지에서 희석시키고, 시간=0(초기)에서부터 상기 배양액에 가한다. DNA 분절을 탐지하는 세포 사멸 탐지용 ELISA 키트(Roche)를 사용하여 세포 소멸 수준을 측정한다. 판은 405nm에서 판독한다. 대조군은 혈청 함유 배지(+ 혈청)에서 호기성 상태로 배양시킨 세포, 및 혈청-고갈된 배지(- 혈청)에서 호기성 상태로 배양시킨 세포를 포함한다.

표 4에는 랫트 피질 신경원의 저산소증-유도된 세포 소멸에 있어서 본 발명의 선택된 화합물의 활성 결과가 제시되어 있다. IC₅₀이 >0.5μM인 화합물이 "A"로서 열거되어 있다. IC₅₀이 0.1 내지 0.5μM인 화합물은 "B"로서 열거되어 있다. IC₅₀이 <0.1μM인 화합물은 "C"로서 열거되어 있다.

본 발명자들이 지금까지 본 발명의 수 많은 양태들을 제시하였지만, 본 발명의 기본 구성을 변형시켜 본 발명의 화합물 및 방법을 활용하는 기타 양태를 제공할 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로써 제시된 구체적인 양태에 의해 규정되는 것이 아니라 첨부된 청구의 범위에 의해 규정되어야 함을 인지해야 할 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

X는 CH 또는 N이고,

Y는 할로, 트리플루오로페녹시 또는 테트라플루오로페녹시이며,

R²는 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이고,

R³은 수소, 할로, OCF₃, CN 또는 CF₃이며,

R⁴는 수소, 할로, OCF₃, SR, CN, CF₃, Ar 또는 T-Ar{여기서, T는 O 또는 S이고, R은 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이며, Ar은 할로, CH₃, CF₃, CN, OMe, OCF₃및 NR⁵R⁶[여기서, R⁵및 R⁶은, 각각 독립적으로, H 또는 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이거나, R⁵와 R⁶은 함께, O, S, NH 및 N(C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬)로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 환을 형성한다]으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환이다}이고,

단 Y가 할로인 경우, R³과 R⁴는 둘 다 동시에 수소가 아니다.
제1항에 있어서, R²가 에틸, n-프로필 또는 이소프로필인, 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 F, 트리플루오로페녹시 또는 테트라플루오로페녹시인, 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 IA의 화합물.

화학식 IA

위의 화학식 IA에서,

R²는 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고,

R³및 R⁴는, 각각 독립적으로, 수소, 할로, OCF₃, CN, CF₃, 또는 Ar이며, 단R³과 R⁴는 둘 다 동시에 수소가 아니다.
제4항에 있어서, R²가 에틸인, 화학식 IA의 화합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, R³이 수소인, 화학식 IA의 화합물.
제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R³이 H이고 R⁴가 F, Cl, CN, Ar 또는 CF₃인, 화학식 IA의 화합물.
제4항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R⁴가 Cl 또는 CF₃인, 화학식 IA의 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 IB의 화합물.

화학식 IB

위의 화학식 IB에서,

X는 CH 또는 N이고,

R²는 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며,

R³및 R⁴는, 각각 독립적으로, 수소, 할로, OCF₃, CN 또는 CF₃이고,

Ar²는 트리플루오로페닐 또는 테트라플루오로페닐이다.
제9항에 있어서, Ar²가 2,3,5,6-테트라플루오로페닐인, 화학식 IB의 화합물.
제9항 또는 제10항에 있어서, R²가 에틸인, 화학식 IB의 화합물.
제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 CH인, 화학식 IB의 화합물.
제9항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R³이 H이고 R⁴가 F, Cl 또는 CF₃인, 화학식 IB의 화합물.
제12항 또는 제13항에 있어서, R⁴가 Cl 또는 CF₃인, 화학식 IB의 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 IC의 화합물.

화학식 IC

위의 화학식 IC에서,

R²는 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고,

R³은 수소, 할로, OCF₃, CN 또는 CF₃이며,

R⁴는 할로, OCF₃, CN, CF₃, SR 또는 T-Ar{여기서, T는 O 또는 S이고, R은 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이며, Ar은 할로, CH₃, CF₃, CN, OMe, OCF₃및 NR⁵R⁶[여기서, R⁵및 R⁶은, 각각 독립적으로, H 또는 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이거나, R⁵와 R⁶은 함께, O, S, NH 및 N(C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬)로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 환을 형성한다]으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환이다}이다.
제15항에 있어서, R²가 에틸인, 화학식 IC의 화합물.
제15항 또는 제16항에 있어서, R³이 수소인, 화학식 IC의 화합물.
제15항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, T가 O인, 화학식 IC의 화합물.
제15항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R⁴가 T-Ar인, 화학식 IC의 화합물.
제1항에 있어서, 다음 화학식 1 내지 22의 화합물로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물(a)과 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클(b)을 포함하는 약제학적 조성물.
제21항에 따르는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, IL-1 매개된 질환, 세포 소멸 매개된 질환, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 퇴행성 질환, 세포 사멸과 연관된 질환, 식이 알코올 과다 섭취 질환, 바이러스 매개 질환, 망막 장애, 포도막염, 염증성 복막염, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그레이브병, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 염증성 장질환, 크론병, 건선, 아토피성 피부염, 반흔(scarring), 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부, 화상 후의 기관 세포 소멸, 골다공증, 백혈병 및 이와 관련된 장애, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종 관련 골 장애, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 출혈성 쇼크, 패혈증, 패혈성 쇼크, 화상, 세균성 이질, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 케네디병, 프리온 질환, 대뇌 허혈, 간질, 심근 허혈, 급성 및 만성 심장질환, 심근경색, 울혈성 심부전증, 아테롬성 동맥 경화증, 관상동맥 우회로 이식술, 척수 근위축증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 발작으로 인한 신경 손상, 궤양성 대장염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열, 뎅기열 또는 일본 뇌염, 각종 형태의 간질환, 신장질환, 다낭성 신장질환, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 위궤양 및 십이지장궤양 질환, HIV 감염, 결핵, 수막염, 기관 부전증으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법, 관상동맥 우회로 이식술과 연관된 합병증을 치료하는 방법 및 각종 형태의 암을 치료하기 위해 면역요법으로 치료하는 방법.
제22항에 있어서, 세포 소멸 매개된 질환, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 퇴행성 질환, 세포 사멸과 연관된 질환, 식이 알코올 과다 섭취 질환, 바이러스 매개 질환, 염증성 복막염, 골관절염, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 만성 활동성 간염, 반흔, 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부, 화상 후의 기관 세포 소멸, 골다공증, 백혈병 및 이와 관련된 장애, 골수이형성 증후군, 전이성 흑색종, 출혈성 쇼크, 패혈증, 패혈성 쇼크, 화상, 세균성 이질, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 케네디병, 프리온 질환, 대뇌 허혈, 간질, 심근 허혈, 급성 및 만성 심장질환, 심근경색, 울혈성 심부전증, 아테롬성 동맥 경화증, 관상동맥 우회로 이식술, 척수 근위축증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 발작으로 인한 신경 손상, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 각종 형태의 간질환, 신장질환, 다낭성 신장질환, 헬리코박터 파일로리 관련 위궤양 및 십이지장궤양 질환, HIV 감염, 결핵, 수막염으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법, 관상동맥 우회로 이식술과 연관된 합병증을 치료하는 방법 및 각종 형태의 암을 치료하기 위해 면역요법으로 치료하는 방법.
제23항에 있어서, 질환이 관상동맥 우회로 이식술과 연관된 합병증인 치료방법.
제21항에 따르는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 카스파제-매개된 기능의 억제방법.
제21항에 따르는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 IGIF 또는 IFN-γ생성의 저감방법.
제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 용액 속에 세포를 입욕(bathing)시키는 단계를 포함하는, 세포의 보존방법.
제27항에 있어서, 세포가 이식하고자 하는 기관(a) 또는 혈액 생성물(b)에 존재하는, 세포의 보존방법.
제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 구성 성분으로서 포함하는 면역요법을 사용하여 암을 치료하는 방법.
제22항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물, 용액 또는 면역요법이 부가의 치료제를 포함하는, 방법.
화학식 II의 산 또는 산 유도체를 화학식 B의 아미노 알코올과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계 및 중간체인 화학식 III의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.

화학식 I

화학식 II

화학식 B

화학식 III

위의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 B 및 화학식 III에서,

X는 CH 또는 N이고,

Y는 할로, 트리플루오로페녹시 또는 테트라플루오로페녹시이며,

R²는 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이고,

R³은 수소, 할로, OCF₃, CN 또는 CF₃이며,

R⁴는 수소, 할로, OCF₃, SR, CN, CF₃, Ar 또는 T-Ar{여기서, T는 O 또는 S이고, R은 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이며, Ar은 할로, CH₃, CF₃, CN, OMe, OCF₃및 NR⁵R⁶[여기서, R⁵및 R⁶은, 각각 독립적으로, H 또는 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이거나, R⁵와 R⁶은 함께, O, S, NH 및 N(C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬)로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 환을 형성한다]으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환이다}이고,

R⁷은 적합한 보호 그룹이며,

단 Y가 할로인 경우, R³과 R⁴는 둘 다 동시에 수소가 아니다.
화학식 IIA의 화합물.

화학식 IIA

위의 화학식 IIA에서,

X는 CH 또는 N이고,

R²는 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이며,

R³은 수소, 할로, OCF₃, CN 또는 CF₃이고,

R⁴는 수소, 할로, OCF₃, SR, CN, CF₃, Ar 또는 T-Ar{여기서, T는 O 또는 S이고, R은 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이며, Ar은 할로, CH₃, CF₃, CN, OMe, OCF₃및 NR⁵R⁶[여기서, R⁵및 R⁶은, 각각 독립적으로, H 또는 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬이거나, R⁵와 R⁶은 함께, O, S, NH 및 N(C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬)로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 환을 형성한다]으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환이다}이다.
제32항에 있어서, R²가 에틸 또는 이소프로필인, 화학식 IIA의 화합물.