PT1725548E - Processo e intermediários para a preparação de inibidores de caspase de acetal de ácido aspártico - Google Patents

Processo e intermediários para a preparação de inibidores de caspase de acetal de ácido aspártico Download PDF

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PT1725548E
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Philip L Nyce
Gerald J Tanoury
Minzhang Chen
Martin Trudeau
David J Guerin
John R Snoonian
Andrew D Jones
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Vertex Pharma
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Description

DESCRIÇÃO
PROCESSO E INTERMEDIÁRIOS PARA A PREPARAÇÃO DE INIBIDORES DE CASPASE DE ACETAL DE ÁCIDO ASPÁRTICO A presente invenção refere-se a intermediários para preparar inibidores de caspase.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As caspases são uma família de enzimas proteases de cisteína que são mediadoras chave nas vias de sinalização para apoptose e separação celular (Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103). A apoptose, ou morte celular programada, é um mecanismo principal pelo qual os organismos eliminam células indesejáveis. A desregulação da apoptose, a apoptose excessiva ou a falha dela, foi implicada numa variedade de doenças tais como cancro, distúrbios autoimunes e inflamatórios agudos, e certos distúrbios neurodegenerativos (veja-se, em geral, Science, 1998, 281, 1283 - 1312; Ellis et al., Ann. Rev. Cell.
Biol., 1991, 7, 663). Caspase-1, a primeira caspase identificada, também é conhecida como a enzima conversora de interleucina-ΐβ ou "ICE". A caspase-1 converte a interleucina- ip precursora (pi L-ΐβ) na forma pró- inflamatória ativa por meio da clivagem específica da pit-Ιβ entre o Asp-116 e a Ala-117. Além da caspase-1, também existem outras onze caspases humanas conhecidas, as quais foram classificadas em famílias com base na sua função biológica.
Muitas vias sintéticas atualmente descritas para produzir inibidores de caspase necessitam de materiais de partida caros, separação cromatográfica de diastereoisómeros e/ou etapas sintéticas desvantajosas.
Seria desejável ter uma via sintética para os inibidores de caspase, ou seus pró-fármacos, que seja acessível para a síntese em larga escala e que supere as deficiências anteriormente mencionadas ou, de outra forma, melhore os métodos atuais. 0 documento WO 01/81330 A descreve um método para preparar compostos que são úteis como pró-fármacos inibidores de caspase de fórmula (I), em que R1 é um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de um grupo alifático, grupo aralquilo, grupo heterociclilalquilo ou grupo arilo, e R2 é preferivelmente uma fração P2-P4 de um inibidor de caspase. Intermediários chave incluem as azidolactonas (III) e (VIII)
WALLACE, D. J,, et al. descrevem a amidação catalisada por paládio de triflatos de enol. JIANG, L,, et al. descrevem o acoplamento de amidas e carbamatos com haletos de vinilo catalisado por cobre. FERINGA BEN L, et al. descrevem adições 1,4 assimétricas a 5-alcoxi-2(5H)furanonas. O documento WO 99/47545 A descreve compostos que são inibidores de caspase, em particular inibidores da enzima de conversão ("ICE") de interleuquina-1 beta e composições farmacêuticas que compreendem estes compostos. Os compostos e composições farmacêuticas são adequados para inibir a atividade da caspase e consequentemente, podem ser vantajosamente utilizados como agentes contra doenças mediadas por interleuquina-1 ("IL-1"), apoptose, fator de indução do interferão gama (IGIF) ou pelo interferão gama ("IFN-gama"), incluindo doenças inflamatórias, doenças autoimunes, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, doenças infeciosas e doenças degenerativas. Este documento também se refere a métodos de preparação dos compostos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção está direcionada a um composto de fórmula I:
Noutro aspeto, a invenção está direcionada a um composto de fórmula I-A/C:
Noutro aspeto, a invenção está direcionada a um composto de fórmula:
Noutro aspeto, a invenção está direcionada a um composto de fórmula IA:
Noutro aspeto, a invenção apresenta um processo para a preparação de um composto de fórmula I:
Noutro aspeto, a invenção apresenta um processo para a preparação de um composto de fórmula IV:
Os processos e compostos descritos no presente documento são úteis para a produção de derivados modificados do ácido aspártico, tais como frações aldeidicas do ácido aspártico. Os derivados do ácido aspártico são úteis para preparar inibidores de caspase e/ou seus pró-fármacos.
Adicionalmente, é descrito um processo para preparar um composto de fórmula GIA ou GIB:
que compreende as etapas de: (a) fazer reagir um composto de fórmula GIIA ou GIIB:
e um composto de fórmula GUI:
na presença de um catalisador de paládio, um ligando de paládio, e uma base num solvente, incluindo opcionalmente um catalisador de transferência de fases e, opcionalmente, incluindo água; em que: X é um grupo abandonante;
Ra é H, um alquilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, -CN, -C (0)-Oalquilo ou halogénio; R3 é uma fração orgânica; R2 é um alquilo opcionalmente substituído, heterocíclico, arilalquilo ou arilo; e R4 é um alifático opcionalmente substituído, um heterocíclico ou um aromático; ou R2 e R4, juntos com os grupos aos quais são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros o qual é opcionalmente substituído. Formas de realização deste aspeto podem incluir a utilização de um catalisador de transferência de fases.
Outros aspetos da invenção são apresentados no presente documento.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO I. DEFINIÇÕES
Conforme utilizado no presente documento, a base usada juntamente com o catalisador de paládio e o ligando de paládio refere-se a uma "base inorgânica" ou a uma "base orgânica".
Conforme utilizado no presente documento, "bases inorgânicas" que podem ser usadas num processo da presente invenção incluem, mas não estão limitadas, a um sal de carbonato, a um sal de bicarbonato, e/ou a um sal de fosfato (e suas misturas). Em algumas formas de realização da presente invenção, a base inorgânica pode ser um sal de carbonato com a fórmula MCO3, em que M é um contra-catião apropriado. Exemplos de sais de carbonato incluem, mas não se limitam a, K2C03, K2P04, Na2C03, Li2C03, Rb2C03 e Cs2C03. Em algumas formas de realização especificas, a base inorgânica e K2C03 ou Cs2C03.
Conforme utilizado no presente documento, "bases orgânicas" que podem ser usadas num processo da presente invenção inclui bases orgânicas terciárias que incluem, mas não se limitam a, trialquilaminas, por exemplo, dietilisopropilamina, trietilamina, N-metilmorfolina e semelhantes, e heteroarilaminas, por exemplo, piridina, quinolina e semelhantes.
Conforme utilizado no presente documento, "catalisadores de paládio" que podem ser usados num processo da presente invenção incluem, mas não se limitam a, sais de paládio II, tais como Pd(OAc)2 e Pd2dba3.
Conforme utilizado no presente documento, "ligando de paládio" e "ligando de paládio II" refere-se a um ligando que é capaz de formar um complexo com o catalisador de paládio. Ligandos de paládio incluem, mas não se limitam a, fosfina, bisfosfina, XantPhos, bis(difenilfosfino)ferroceno e DPEPhos (veja-se catálogo da Aldrich). Veja-se também o documento WO 95/30680 e documento US 5.817.848. "Solventes" para utilização na presente invenção inclui, mas não se limita a, tolueno, dioxano e THF, e suas misturas. O termo "grupo abandonante" refere-se a uma fração a qual é substituída por R3CONH2. Grupos específicos incluem, mas não se limitam a, cloro, bromo, iodo, pseudo-halogénios, triflato, tosilato, mesilato e nosilato. O termo "fração orgânica", conforme usado na definição da variável R3, refere-se a qualquer fração química, contanto que a fração não contenha uma fração que poderia interferir com os catalisadores de paládio. Tais frações interferentes podem ser bem conhecidas para os peritos na especialidade e incluem, por exemplo, um grupo sulfidrilo livre. Um grupo tal como um sulfito ou um tiol não deve, portanto, estar presente na fração orgânica R3. Além disso, a fração orgânica R3 não deve conter um grupo amina, tal como uma amina primária ou secundária que possa ser mais reativa do que a amida de fórmula (GIIA ou GIIB) . R3 pode conter aminas primárias e secundárias que são capeadas com grupos protetores que reduzem a interação entre a amina protegida e os catalisadores de paládio.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "catalisador de transferência de fases" significa um composto o qual é capaz de transferir um anião solúvel em água para dentro de uma fase orgânica. Catalisadores de transferência de fases incluem sais de tetralquilamónio, sais de fosfónio e éteres de coroa. Exemplos de catalisadores de transferência de fases incluem, mas não se limitam a, sais de amónio tetrassubstituidos e aminas trissubstituidas, as quais podem formar sais de amónio tetrassubstituidos in situ. Sais de amónio tetrassubstituidos incluem, mas não se limitam a, sais de tetrabutilamónio, benziltrimetilamónio, tetraetilamónio, cetiltrimetilamónio, nos quais o contra-ião pode ser sais de bromo, cloro ou iodo. Em alguns exemplos, o catalisador de transferência de fases é brometo de cetiltrimetilamónio. Aminas trissubstituidas incluem, mas não estão limitadas, a trietilamina, tributilamina, benzildietilamina e di isopropiletilamina.
Conforme utilizado no presente documento, os termos "lactona" e "furanona" podem ser usados de modo intercambiável conforme será entendido por um perito na especialidade.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "alifático" significa hidrocarbonetos C1-C12 de cadeia linear, ramificados ou cíclicos, os quais são completamente saturados ou que contenham uma ou mais unidades de insaturação. Por exemplo, grupos alifáticos adequados incluem grupos alquilo, alquenilo ou alquinilo lineares, ramificados ou cíclicos, substituídos ou não substituídos, e seus híbridos, tais como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo ou (cicloalquil)alquenilo. 0 termo "alquilo" e "alcoxi" usado em separado ou como parte de uma fração maior refere-se tanto a cadeias lineares quanto ramificadas, contendo de um a doze átomos de carbono. Os termos "alquenilo" e "alquinilo", usados sozinhos ou como parte de uma fração maior, devem incluir tanto cadeias lineares quanto ramificadas contendo de dois a doze átomos de carbono.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "arilo", usado em separado ou como parte de uma fração maior, como em "aralquilo", refere-se a grupos de anéis aromáticos com de cinco a catorze membros, tais como fenilo, benzilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo e 2-antracilo, e grupos aromáticos heterociclicos ou grupos heteroarilo, tais como 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, um 1,3,4-oxadiazolilo, um 1,2,4-oxadiazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiadiazolilo, 5-tiadiazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo ou 3-tienilo. 0 termo "anel arilo" também se refere a anéis que são opcionalmente substituídos. Grupos arilo também incluem sistemas de anéis aromáticos policíclicos fusionados, nos quais um anel aromático carbocíclico ou anel heteroarilo é fusionado com um ou mais outros anéis. Exemplos incluem tetrahidronaftilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, isoindolilo, acridinilo, benzoisoxazolilo e semelhantes. Também incluído dentro do âmbito do termo "arilo", conforme utilizado no presente documento, está um grupo no qual um ou mais anéis aromáticos carbocí clicos e/ou anéis heteroarilo estão fusionados a um anel heterocíclico não aromático ou cicloalquilo, por exemplo, indanilo ou tetrahidrobenzopiranilo. 0 termo "anel aromático" ou "grupo aromático" refere-se a grupos arilo. 0 termo "heterocíclico" refere-se a sistemas de anéis monocíclicos ou policíclicos saturados e parcialmente insaturados, contendo um ou mais heteroátomos e um tamanho de anel de três a oito, tal como piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo e semelhantes.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "sistema de anel fusionado bicíclico" ou "sistema de anel bicíclico" refere-se a dois anéis os quais partilham dois átomos. Qualquer anel pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Cada anel pode conter também de 1 a 3 heteroátomos. Exemplos de sistemas de anéis bicíclicos fusionados incluem, mas não estão limitados, aos compostos g, j, k, 1 e m mostrados no Quadro 1, e aos compostos g-1 e j — 1, 1-1, 1-2, k-1, m-1 e m-2 mostrados no Quadro 2.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "sistema de anel tricíclico fusionado" ou "sistema de anel tricíclico" refere-se a um sistema de anel bicíclico no qual um terceiro anel está fusionado com o sistema de anel bicíclico, de forma que o terceiro anel partilha pelo menos dois átomos com o sistema de anel bicíclico. Em algumas formas de realização, todos os três anéis partilham pelo menos um átomo em comum. Qualquer um dos anéis no sistema de anel tricíclico pode ser saturado, praticamente insaturado ou aromático. Cada um dos anéis pode incluir de 1 a 3 heteroátomos. Exemplos de sistemas de anéis tricíclicos incluem, mas não estão limitados, aos compostos e e q mostrados no Quadro 1, e aos compostos e-1 e q-1 mostrados no Quadro 2.
Conforme utilizado no presente documento, a frase "opcionalmente substituído" seguida por uma fração química (por exemplo, um alifático opcionalmente substituído) significa que a fração química pode ser substituída com um ou mais (por exemplo, 1 a 4) substituintes. Em algumas formas de realização, grupos alifáticos, grupos alquilo, grupos arilo, grupos heterocíclicos, grupos carbocíclicos e sistemas de anéis bicíclicos ou tricíclicos contêm um ou mais substituintes. Os substituintes são selecionados a partir daqueles que serão estáveis sob as condições reacionais do presente processo, conforme seria geralmente conhecido para os peritos na especialidade. Exemplos de substituintes incluem halogénio, -Qi, -OQi, -OH, OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph) , Ph substituído, -OPh, -OPh substituído, -N02, -CN, -NHQlf -N(Q2)2, -NHCOQi, -NHCONHQ!, -NQiCONHQ!, -NHCONÍQ^, -NQ2CON (Qi) 2, -NQ^OQi, -NHCO2Q1, -NQiCOzQi, -C02Qi, -COQ2, -CONHQlf -CON(Qi)2, -S(0)2Qi, -SONH2, -S(0)Q2, -SOzNHQí, S02N(Qi)2r -NHS (0) 2Qi, -NQiS(0)2Q!, =0, =S, =NNHQi, =NN(Q2)2, =N-0Q2, =NNHC0Q!, =NNQ1C0Q1, =NNHC02Q!, =NNQ1C02Q1, =NNHS02Q!, =NNQ1S02Q1, ou =NQi, onde Q2 é um grupo alifático, arilo ou aralquilo, e cada um de Q2, do fenilo substituído e do -OPh substituído pode ser substituído com 1 a 4 halogénios, -Q3, -0Q3, -OH, OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), -OPh, -N02, -CN, -NHQ3, -N(03)2, -NHCOQ3, -NHCONHQ3, -NQ3CONHQ3, NHCON(Q3)2, -NQ3CON(Q3)2, -NQ3COQ3, -nhco2q3, -nq3co2q3, -CO2Q3, -COQ3, -CONHQ3, -C0N(Q3)2, -s(0)2Q3, -sonh2, -S(0)Q3, -so2nhq3, -so2N(Q3)2, -nhs(0)2q3, -NQ!S(0)2Q3, =0, =s, =nnhq3, =NN(Q3)2, =n-oq3, =nnhcoq3, =nnq3coq3, =nnhco2q3, =nnq3co2q3, =NNHS02Q3, =NNQ3S02Q3f ou =NQ3, onde Q3 é alifático ou arilo.
Conforme utilizado no presente documento, átomos de azoto num anel heterocíclico podem ser opcionalmente substituídos. Substituintes adequados no átomo de azoto incluem Q2, COQ2, S(0)2Q2 e C02Q2, onde Q2 é um grupo alifático ou um grupo alifático substituído. A não ser que seja estabelecido de outra forma, as estruturas representadas no presente documento também pretendem incluir todas as formas estereoquímicas da estrutura; isto é, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Consequentemente, isómeros estereoquímicos individuais, assim como misturas enantioméricas e diastereoisoméricas dos presentes compostos estão dentro do âmbito da invenção. 0 termo "substancialmente puro" refere-se à pureza estereoquímica de um composto que é maior do que 90 %. Em algumas formas de realização, a pureza estereoquímica de um composto é maior do que 95 %. E em ainda outras, a pureza estereoquímica de um composto é 99 % ou superior. O termo "cristalização seletiva" significa a cristalização de um isómero substancialmente puro a partir de um solvente que contém a mistura dos isómeros. O termo "cristalização dinâmica" significa a cristalização de um isómero substancialmente puro a partir de um solvente que contém a mistura dos isómeros sob condições as quais causam a isomerização da mistura de isómeros para um isómero o qual cristaliza seletivamente. Por exemplo, no caso de conversão dos enantiómeros, a isomerização do enantiómero mais solúvel para o isómero menos solúvel resulta na cristalização do isómero menos solúvel, uma vez que o equilíbrio entre os isómeros é impulsionado pela cristalização em direção ao enantiómero menos solúvel. Um exemplo específico de cristalização dinâmica pode incluir a epimerização de um carbono anomérico num solvente sob condições as quais cristalizam seletivamente um enantiómero substancialmente puro. A não ser que seja estabelecido de outra forma, as estruturas descritas no presente documento também pretendem incluir compostos os quais diferem somente na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos com as presentes estruturas, exceto para a substituição de um hidrogénio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um átomo de carbono enriquecido 13C ou um 14C estão dentro do âmbito da presente invenção. Vários "grupos protetores", "grupos de capeamento" ou "grupos de capeamento de amina" podem ser usados nos métodos da presente invenção (veja-se, por exemplo, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edição, John Wiley & Sons, Inc. (1999) e as edições anteriores e posteriores deste livro). Exemplos de grupos de capeamento de amina ou grupos protetores incluem, mas não se limitam a, -R7, -C(0)R7, -C(0)0R7, -SOR7, -S02R7, -SO3R7, -S02N(R7)2, -C(0)C(0)R7, -C (0) C (0) OR7, -C (0) CH2C (0) R7, -C(0)N(R7)2, - (CH2) o-2NHC (0)R7, -C(=NH)N(R7)2, -C(0)N(0R7)R7, -C(=NOR7)R7, -P(0)(R7)2 e -P (0) (OR7) 2; em que R7 é hidrogénio, um grupo alifático opcionalmente substituído, um grupo arilo opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído. Preferivelmente, R7 é (C1-C12)-alifático, (C3-C10)-cicloalifático, (C3-C10)-cicloalifático]-(C1-C12)-alifático, (C6-C10)-arilo, (C6- C10)-aril-(C1-C12)alifático, (C3-C10)-heterociclilo, (C 6 — CIO)-heterociclil-(C1-C12)alifático, (C5-C10)-heteroarilo ou (C5-C10)-heteroaril-(C1-C12)-alifático.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "ácido de Lewis" refere-se à fração capaz de partilhar ou aceitar um par de eletrões. Exemplos de ácidos de Lewis incluem, mas não se limitam a, BF3-eteratos e haletos de metais, alcóxidos e haleto/alcóxidos misturados (por exemplo, Ai(Oalquil) 2C1, Ai(Oalquil)Cl2) . Os metais podem ser alumínio, titânio, zircónio, magnésio, cobre, zinco, ferro, estanho, boro, itérbio, lantânio e samário. EDC é 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. HOBt é 1-hidroxibenzotriazol. THF é tetrahidrofurano. TFA é ácido trif luoroacético. DCM é diclorometano. DMAP é 4-dimetilaminopiridina. DIPEA é diisopropiletilamina. DMF é dimetilformamida. TFA é ácido trifluoroacético. CBZ é benziloxicarbonilo. RMN ΤΗ é ressonância magnética nuclear. TLC é cromatografia em camada fina.
II. PROCESSOS
Os processos e compostos descritos no presente documento são úteis para produzir inibidores de caspase e/ou seus pró-fármacos que contêm derivados modificados do ácido aspártico, tais como frações aldeidicas do ácido aspártico. Uma fração aldeidica do ácido aspártico existe em equilíbrio com sua forma hemiacetal cíclica conforme apresentado a seguir:
onde W 2 representa o resto da molécula inibidora da caspase. Pró-fármacos de disponibilidade oral dos inibidores de caspase estão a ser desenvolvidos baseando-se no hemiacetal cíclico. Por exemplo, o inibidor ICE 2, incluindo o hemiacetal cíclico, é um pró-fármaco a ser desenvolvido como um tratamento para a artrite reumatoide (veja-se Patente US 5.716.929).
0 procedimento sintético geral mostrado no Esquema 1 é útil para gerar uma ampla variedade de espécies químicas, as quais podem ser usadas na produção de compostos farmacêuticos.
0 processo mostrado no Esquema 1 inclui a reação de um composto de fórmula GII com a amida GUI na presença de um catalisador de paládio, um ligando de paládio e uma base num solvente incluindo opcionalmente um catalisador de transferência de fases e, opcionalmente, incluindo água para produzir o composto amidocarbonilo GI.
As frações X, Ra, R2, R3 e R4 são definidas acima. Conforme desenhado, GII refere-se a compostos nos quais X pode ser cis ou trans em relação a Ra, o qual fornece ambos os compostos cis e trans de GI, por exemplo, R2 pode ser cis ou trans em relação a Ra. 0 processo pode ser usado para preparar um composto de fórmula XIV, quando as frações R2 e R4 mostradas no Esquema 1 formam um anel heterocíclico substituído:
em que R3 e Ra são definidos acima e R5 é um alifático opcionalmente substituído, um aralquilo opcionalmente substituído, um heterociclilalquilo opcionalmente substituído ou um arilo opcionalmente substituído. Especificamente, o composto XIV pode ser produzido por meio da reação de um composto de fórmula XV:
XV; e um composto de fórmula XIII:
na presença de um catalisador de paládio, um ligando de paládio II, uma base, um solvente e, opcionalmente, um catalisador de transferência de fases; em que X, R3 e R5 são definidos acima.
Na execução da reação mostrada no Esquema 1, os reagentes podem ser usados em qualquer quantidade molar, a qual fornece o produto desejado. A razão das quantidades molares de sal de paládio II em relação ao ligando de paládio pode estar entre 1:1 até cerca de 1:5. A razão das quantidades molares de sal de paládio II em relação ao reagente GUI pode estar entre cerca de 1:200 até cerca de 1:1, entre cerca de 1:100 até cerca de 1:25, ou entre cerca de 1:50 até cerca de 1:10. A razão da quantidade molar de base em relação ao GUI está entre cerca de 1:2 até cerca de 10:1. Os dois reagentes, GII e GUI, e a base, podem ser usados em aproximadamente quantidades molares iguais. Em algumas formas de realização, a razão de GII e de GUI pode estar entre cerca de 1:3 até cerca de 3:1. A reação no Esquema I pode ser levada a cabo numa temperatura entre 25 °C e 120 °C, por exemplo, cerca de 50 °C, em qualquer solvente que não interfira de forma adversa com o catalisador de paládio, com o ligando de paládio e com os reagentes. Exemplos de solventes adequados são descritos no presente documento e podem incluir tolueno, dioxano, THF e suas misturas. 0 solvente pode incluir água.
Depois de obter o composto XIV, o composto de fórmula XVI:
pode ser obtido pela redução da dupla ligação do anel de furanona. A redução da dupla ligação do anel de furanona pode ser conseguida com um agente redutor hidreto, especialmente um borohidreto. Exemplos de tais borohidretos incluem borohidreto de sódio ou de litio, triacetoxiborohidreto de sódio ou de litio, cianoborohidreto de sódio ou de litio, cianoborohidreto de tetrabutilamónio, trialquilborohidreto de sódio ou de litio, preferivelmente cianoborohidreto de sódio. Tipicamente, a mistura de reação é ajustada para que seja suavemente ácida, preferivelmente num pH entre 3,0 e 6,0 com ácidos tais como HC1, HBr, ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, BF3.OEt2, tricloreto de alumínio, cloreto de zinco ou tetracloreto de titânio. Opcionalmente, a reação pode ser tamponada com 1,0 - 5,0 equivalentes de acetato de sódio. Opcionalmente, a reação pode ser catalisada pela adição de CoCl2 1 a 5 % / semicorrina, ZnCl2 ou 1 a 2 equivalentes de clorotrimetilsilano. Agentes redutores de hidreto quirais são conhecidos, tais como Hidreto de R- ou S-Alpine® (B-isopinocanfenil-9-borabiciclo[3.3.1]nonil hidreto de litio) para produzir redução assimétrica. A redução da dupla ligação do anel em, por exemplo, XIV, pode também ser conseguida por hidrogenação. Isso é útil quando R5 é estável para as condições de hidrogenação, tais como quando R5 é alquilo. Condições de hidrogenação típicas incluem gás hidrogénio numa pressão no intervalo de cerca de um até 100 atmosferas, geralmente entre cerca de 1 até cerca de 20, ou cerca de 1 até cerca de 10 atmosferas, e um catalisador presente no intervalo de cerca de 0,01 até 0,5 equivalente por equivalente de XIV (por exemplo). Catalisadores adequados incluem Pd/C, Pd(OH)2, PdO, Pt/C, Pt02, preferivelmente Pt/C ou Pd/C. Solventes adequados incluem acetato de etilo, álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno, éteres, tais como THF, DME, dioxano, preferivelmente etanol ou THF. Quando R5 é alquilo ou aralquilo, tal como benzilo, um catalisador de ródio (I) ou rutênio (II) é preferido para redução estereosseletiva. Tal catalisador é formado por meio da reação do metal como um de seus vários complexos com formas quirais de ligandos, tais como metil- ou etil-DuPHOS (1,l-bis-2,5-dialquilfosfolano)benzeno, DIOP (2,3-0-isopropilideno-2,3-diidroxi-1,4-bis(difenilfosfino)butano), BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil), CHIRAPHOS (bis(difenilfosfino)butano), BPPM (N-t-butoxicarbonil-2-(difenilfosfino)metil-4-(difenilfosfino)pirrolidina), BPPFA (N,N-dimetil-1-[1',2- bis(difenilfosfino)ferrocenil]etilamina), DEGPHOS (N-benzil-3,4-bis(difenilfosfino)pirrolidina), ou alquil-BPE (bisfosfolanoetano). Muitos outros ligandos adequados são conhecidos na técnica. Catalisadores preferidos são 1,2-bis(2,5-dialquilfosfolano)benzeno(cicloctadieno) ródio (I) trifluorometanossulfonato, onde alquilo é um grupo de cadeia linear ou alquilo ramificado de 1 a 8 carbonos, opcionalmente substituído com um hidrocarboneto aromático, tal como fenilo. A utilização do isómero (R,R) destes ligandos levará à configuração (S) do carbono α-amino no produto e a utilização do isómero (S,S) levará à configuração (R) . Solventes adequados incluem acetato de etilo, álcoois, tais como metanol, etanol ou isopropanol, hidrocarbonetos
aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno, éteres, tais como THF, DME ou dioxano. Solventes preferidos são tolueno ou metanol. A concentração reacional de XIV estará tipicamente no intervalo de cerca de 0,01 M até 1,0 M, preferivelmente cerca de 0,1 M até 1,0 Μ. A temperatura reacional está, geralmente, no intervalo de cerca de 0 °C até cerca de 60 °C, preferivelmente entre cerca de 20 °C até cerca de 40 °C. (Para a utilização de catalisadores de ródio veja-se: G. Zhu, Z. Chen, X. Zhang; J. Org. Chem. (1999) 64, 6907 a 6910; M. J. Burk, J. G. Allen, W. F.
Kiesman; J. Amer. Chem. Soc. , (1998), 120, 657 a 663; M. J.
Burk, J. E. Feaster, W. A. Nugent, R. L. Harlow; J. Amer. Chem. Soc., (1993), 115, 10125 a 10138; Para a utilização de catalisadores de rutênio veja-se: J. M. Brown, M. Rose, F. I. Knight, A. Wienand; Red Trav Chim Pays-Bas, (1995), 114, 242 a 251; M. Saburi, M. Ohnuki, M. Ogasawara, T.
Takahashi, Y. Uchida; Tetrahedron Lett. (1992), 33, 5783 a 5786; U. Matteoli, V. Beghetto, A. Scrivanti; J Molecular Catalysis A: Chemical 140 (1999) 131 a 137) .
Quando a fração R3 inclui um carbono quiral ligado ao carbonilo da amida, GUI pode ter a estereoquimica apresentada em
como, por exemplo, na estrutura GIV'
A reação de GIV produz o composto de fórmula
Os estereoisómeros de GV podem ser purificados por cristalização seletiva, cristalização dinâmica ou cromatografia.
Conforme descrito no presente documento, R3 é uma fração orgânica. Especificamente, será entendido que o grupo R3 pode ser selecionado de qualquer fração orgânica que seja estável às condições da reação de acoplamento apresentada no Esquema I, tais como aquelas condições descritas no presente documento. 0 processo geral mostrado no Esquema 1 pode ser útil para produzir inibidores de caspase, tais como pró-fármacos dos inibidores de caspase, por exemplo, inibidores ICE e seus intermediários. Nestes exemplos, R3 é preferivelmente qualquer fração que, tomada como um todo com o resto da molécula, fornece um inibidor como esse. Tipicamente, para inibidores de caspase, a fração R3 é especificamente dita na técnica como uma fração ou local P2, P3, P4 ou uma combinação destes. Exemplos de frações P2, P3 e P4 estão descritas em mais detalhe a seguir.
Os termos de fração Px referem-se à sequência de aminoácidos próxima do local de clivagem aspartilo de um substrato de caspase particular. Pi refere-se ao resíduo aspartilo do substrato, onde a clivagem induzida por caspase ocorre no substrato natural. No projeto de novos inibidores de caspase não peptídicos, a designação Px é geralmente retida para mostrar qual fração da sequência de aminoácidos foi substituída pela fração não peptídica. Conforme utilizado no presente documento, o termo fração "P2-P4" refere-se ou à sequência de aminoácidos descrita acima ou à fração química conhecida por substituir tal sequência com o propósito de ser um substrato da caspase, e particularmente um substrato ICE.
Exemplos de frações P2-P4 que são não peptídicas estão descritos no documento US 5.919.790 (Allen et ai.); documento US 5.874.424 (Batchelor et al.); documento US 5.847.135 (Bemis et al.); documento US 5.843.904 (Bemis et al.); documento US 5.756.466 (Bemis et al.); documento US 5.716.929 (Bemis et al.); documento US 5.656.627 (Bemis et al.); documento WO 99/36426 (Warner-Lambert); Dolle et al., J. Med. Chem. , 40, 1941 (1997); documento WO 98/10778 (Idun); documento WO 98/11109 (Idun); documento WO 98/11129 (Idun) e documento WO 98/16502 (Warner Lambert), todos os quais são incorporados como referência.
Conforme poderia ser reconhecido pelos peritos na especialidade, uma fração P não é necessariamente um resíduo de aminoácido. Por exemplo, um grupo P4 poderia ser dito como um grupo de capeamento amino (por exemplo, fenil-C (O)-) . Tais grupos P4 são exemplificados no presente documento.
Adicionalmente, é descrito um processo para preparar um composto de fórmula XVI;
em que R3 é uma fração P4-P3-P2 de um inibidor de caspase ou uma parte desta. Cada grupo P2, P3 e P4 pode ser incorporado no XVI quer individualmente ou juntamente. Por exemplo, se R3 é um grupo diferente de um grupo P2 (por exemplo, um protetor), o grupo R3C=0 pode ser removido para produzir um composto com um grupo amino livre. Aquele grupo amino e uma fração P2 apropriada podem ser acoplados sob, por exemplo, condições de acoplamento padrões para produzir um composto em que R3 é uma fração P2 de um inibidor de caspase. Um grupo P3 e um P4 podem ser adicionados juntamente ou individualmente de um modo semelhante. Por exemplo, se a fração P2 está protegida, o grupo protetor pode ser removido e uma fração P3 ou P4-P3 (opcionalmente protegida) pode ser incorporada. Se um grupo de capeamento diferente de um grupo protetor típico for desejado em qualquer um dos resíduos terminais P2, P3 ou P4, tal grupo pode ser adicionado do modo rotineiro por métodos conhecidos pelos peritos na especialidade.
Adicionalmente, é descrito um processo em que R3 é uma fração P2 de um inibidor de caspase.
Adicionalmente, é descrito um processo em que R3 é uma fração P3-P2 de um inibidor de caspase.
Adicionalmente, é descrito um processo em que R3 é uma fração P4-P3-P2 de um inibidor de caspase.
Adicionalmente, é descrito um processo em que R3 é uma fração P4-P3-P2 de um inibidor de caspase, e em que a dita fração é um dos grupos listados no Quadro 1 a seguir; ou em que a dita fração é um dos grupos listados no Quadro 2 a seguir. R3 é uma fração P4-P3-P2, em que a sua fração P4 é selecionada de R-CO, R0C=0, RNHC=0, RC(0)C=0 ou RS02 e R é um dos grupos listados no Quadro 3. R3 também pode ser uma fração P4-P3-P2 selecionada de um dos grupos listados no Quadro 4. R5 pode ser alternativamente um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo alifático, grupo aralquilo, grupo heterociclilalquilo e um grupo arilo. R5 também pode ser metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, pentilo, hexilo, 4-metilpentilo, 2-metilpropilo, ciclopentilo, cicloexilo, ciclopentilmetilo, cicloexilmetilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, (d)-mentilo, (l)-mentilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, 1-indanilo, 2-indanilo, bornilo, 3-tetrahidrofuranilo, benzilo, α-metilbenzilo, 4-clorobenzilo, 4-fluorobenzilo, 4-metilbenzilo, 4-(2-propil)benzilo ou 4- trifluorometilbenzilo. R5 pode ser etilo ou um benzilo opcionalmente substituído; ou R5 pode ser etilo ou benzilo. X pode ser preferivelmente Br.
Numa forma de realização específica, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula I: que compreende:
(a) a reação de um composto de fórmula II:
e um composto de fórmula III:
na presença de um catalisador de paládio, um ligando de paládio, uma base, opcionalmente um catalisador de transferência de fases e um solvente para produzir um composto de fórmula I.
De acordo com outra forma de realização, a presente invenção proporciona um processo para preparar um composto de fórmula IV:
que compreende a redução e desproteção de um composto de fórmula I;
para produzir um composto de fórmula V:
fazer reagir o composto de fórmula V com cbz-terc-leucina, sob condições de acoplamento apropriadas, para produzir um composto de fórmula VI:
fazer reagir o composto de fórmula VI sob condições para remover o grupo cbz; condições apropriadas poderiam ser aquelas que proporcionam uma amina (ou um sal de amina) (isto é, sob condições para a desproteção da amina cbz-protegida da terc-leucina, tal como, por exemplo, H2, Pd/C, ácido de citrato ((C02H)2)); depois da desproteção, a amina resultante reage com 4-amino-3-clorobenzoico, ou seu derivado que seja adequado para se acoplar com uma amina (por exemplo, cloreto de 4-amino-3-clorobenzoilo), sob condições de acoplamento apropriadas, para produzir o composto de fórmula IV.
De acordo com outra forma de realização, a invenção proporciona um processo para preparar um composto de fórmula IV:
que compreende fazer reagir um composto de fórmula I:
sob condições de desproteção, isto é, sob condições apropriadas para remover o grupo cbz do resíduo de prolina, para produzir um composto de fórmula VII:
fazer reagir o composto de fórmula VII com cbz-terc-leucina, sob condições de acoplamento apropriadas, para produzir um composto de fórmula VIII:
reduzir e desproteger o composto de fórmula VIII para produzir um composto de fórmula IX:
e fazer reagir um composto de fórmula IX e ácido 4-amino-3-clorobenzoico, ou um derivado do mesmo, que é adequado para o acoplamento a uma amina (por exemplo, o éster 4, 6-dimetoxi-2-hidroxipirazina do ácido 4-amino-3- clorobenzoico), sob condições de acoplamento apropriadas, para produzir o composto de fórmula IV. A presente invenção também proporciona um composto de fórmula X, em que o composto é preparado de acordo com os métodos no presente documento: em que:
R5 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo alifático, grupo aralquilo, grupo heterociclilalquilo ou grupo arilo; e R6 é H ou um grupo de capeamento de amina.
Os processos descritos no presente documento são úteis para produzir um composto de fórmula I:
0 processo pode também ser usado para produzir diastereoisómeros substancialmente puros do composto I mostrado como as fórmulas IA, IB, IC e ID.
0 Esquema I pode também produzir uma mistura de diastereoisómeros IA e IC:
De acordo com outra forma de realização, a presente invenção proporciona um processo para preparar um composto de fórmula IA:
que compreende a etapa de cristalização seletiva de um composto de fórmula:
a partir de tolueno.
Essa etapa de cristalização seletiva compreende a combinação do composto de fórmula IA/C (isto é, uma mistura de IA e IC) e tolueno (ou à temperatura ambiente ou acima) e o aquecimento da combinação, com aqitação, para dissolver o composto de fórmula IA/C e o arrefecimento da combinação com agitação. No arrefecimento, o composto de fórmula IA é obtido como um sólido cristalino (mistura de cerca de 96:4 até cerca de 97:3).
Ainda de acordo com outra forma de realização, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula IA:
que compreende a etapa de cristalização dinâmica de um composto de fórmula:
sob a presença de um ácido de Lewis e um solvente, incluindo opcionalmente um ácido prótico. Em certas formas de realização, a cristalização dinâmica é efetuada com Al(Oalquil)3 em tolueno. Noutras formas de realização, a cristalização dinâmica é efetuada com um ácido de Lewis num solvente que contém um ácido prótico, tal como HC1, HBr, ácido triflico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou suas combinações.
Ainda noutras formas de realização, os isómeros IA e IC podem ser purificados e isolados por métodos cromatográficos conhecidos.
Em qualquer das formas de realização da presente invenção que envolva um composto de fórmula I, uma forma de I é representada pela estrutura:
Em qualquer das formas de realização da presente invenção que envolva um composto de fórmula II, uma forma de II é representado pela estrutura:
Em qualquer das formas de realização da presente invenção que envolva um composto de fórmula III, uma forma de III é representada pela estrutura:
Em qualquer das formas de realização da presente invenção que envolva um composto de fórmula IV, uma forma de IV é representada pela estrutura:
Em qualquer das formas de realização da presente invenção que envolva um composto de fórmula V, uma forma de V é representada pela estrutura:
Em qualquer das formas de realização da presente invenção que envolva um composto de fórmula VI, uma forma de VI é representada pela estrutura:
Em qualquer das formas de realização da presente invenção que envolva um composto de fórmula VII, uma forma de VII é representada pela estrutura:
Em qualquer das formas de realização da presente invenção que envolva um composto de fórmula VIII, uma forma de VIII é representada pela estrutura:
Em qualquer das formas de realização da presente invenção que envolva um composto de fórmula IX, uma forma de XI é representada pela estrutura:
São proporcionados também os compostos de fórmula XA, XB, XC ou XD, em que o composto é preparado de acordo com os métodos no presente documento:
em que: R5 é alquilo, aralquilo ou alifático opcionalmente substituído; e R6 é H ou um grupo de capeamento de amina.
Numa forma de realização, R5 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo alifático, um grupo aralquilo, um grupo heterociclilalquilo e um grupo arilo.
Noutra forma de realização, R5 é metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, pentilo, hexilo, 4-metilpentilo, 2-metilpropilo, ciclopentilo, cicloexilo, ciclopentilmetilo, cicloexilmetilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, (d)-mentilo, (l)-mentilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, 1-indanilo, 2-indanilo, bornilo, 3-tetrahidrofuranilo, benzilo, a-metilbenzilo, 4- clorobenzilo, 4-fluorobenzilo, 4-metilbenzilo, 4-(2-propil)benzilo ou 4-trifluorometilbenzilo.
Noutra forma de realização, R5 é etilo ou um benzilo opcionalmente substituído.
Ainda noutra forma de realização, R5 é etilo ou benzilo.
Numa forma de realização da presente invenção, R6 é um grupo de capeamento de amina e o grupo de capeamento de amina é -C(0)R7 ou -C(0)0R7, e o R7 é arilo (C6-C10) ou arilo (C6-C10)-alifático (C1-C12), em que o arilo é opcionalmente substituído. Numa forma dessa forma de realização, -C(0)0R7, em que R7 é benzilo opcionalmente substituído, preferivelmente benzilo.
Quaisquer aminas obtidas conforme descrito no presente documento podem ser usadas com ou sem isolamento da mistura de reação. 0 pró-fármaco do inibidor de caspase desejado pode ser derivado de, por exemplo, V, VII ou da amina livre de XIV (ou conforme descrito ou na forma reduzida) pela ligação da fração P2, P2-P3 ou P2-P3-P4 apropriada. Um acoplamento de uma amina com tal fração pode ser executado usando o ácido carboxílico correspondente, ou seu equivalente reativo, sob condições de formação de ligação amida padrões ou de acoplamento. Uma reação de acoplamento típica inclui um solvente adequado, a amina numa concentração no intervalo de cerca de 0,01 até 10 M, preferivelmente cerca de 0,1 até 1,0 Μ, o ácido carboxílico necessário, uma base e um reagente de acoplamento de péptido.
Se uma amina for usada sem isolamento, o acoplamento pode ser executado in situ no solvente da mistura de reação usada na preparação da amina, ou num solvente diferente. A essa mistura de reação, o ácido carboxílico necessário pode ser adicionado e a reação mantida numa temperatura no intervalo de cerca de 0 °C até 100 °C, preferivelmente entre cerca de 20 °C até cerca de 40 °C. A base e o reagente de acoplamento de péptido são, em seguida, adicionados à mistura, a qual é mantida numa temperatura no intervalo de cerca de 0 °C até cerca de 60 °C, preferivelmente entre cerca de 20 °C até cerca de 40 °C. A base é tipicamente uma base de amina terciária, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, DBU, DBN, N-metilimidazol, preferivelmente trietilamina ou
diisopropiletilamina. A quantidade de base usada é geralmente de até 20 equivalentes por equivalente da amina (por exemplo, IV) , preferivelmente pelo menos cerca de 3 equivalentes de base. Exemplos de reagentes de acoplamento de péptido incluem DCC (dicicloexilcarbodiimida), DIC
(diisopropilcarbodiimida), di-p-toluoilcarbodiimida, BDP (dietilfosfato-l-cicloexil-3-(2-morfoliniletil)carbodiimida 1-benzotriazol), EDC (cloridrato de 1—(3 — dimetilaminopropil-3-etil-carbodiimida), fluoreto cianúrico, cloreto cianúrico, TFFH (hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio), DPPA (difenilfosforazidato), BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfónio), HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurónio) , TBTU (tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,Ν',N'- tetrametilurónio), TSTU (tetrafluoroborato de O-(N- succinimidil)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurónio), HATU (N-óxido de hexafluorofosfato de N-[ (dimetilamino)-1-H-l, 2,3- triazolo[4,5,6]-piridin-l-ilmetileno]-N-metilmetanamínio), BOP-C1 (cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico), PyBOP (tetrafluorofosfato de 1-H-l,2,3-benzotriazol-l-iloxi)- tris(pirrolidino)fosfónio, BrOP (hexafluorofosfato de bromotris(dimetilamino)fosfónio), DEPBT (3-
(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona) PyBrOP
(hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfónio) . EDC, HOAT, BOP-C1 e PyBrOP são reagentes de acoplamento de péptido preferidos. A quantidade de reagente de acoplamento de péptido está no intervalo de cerca de 1,0 até cerca de 10,0 equivalentes. Reagentes opcionais que podem ser usados na reação formadora de ligação amida incluem DMAP (4-dimetilaminopiridina) ou reagentes éster ativos, tais como HOBT (1-hidroxibenzotriazol), HOAT (hidroxiazabenzotriazol), HOSu (hidroxisuccinimida), HONB (endo-N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxamida), em quantidades no intervalo de cerca de 1,0 até cerca 10,0 equivalentes.
Alternativamente, pode-se tratar uma amina com um equivalente reativo do ácido carboxilico R3COOH, tal como P2-, P3-P2- ou P4-P3-P2-C (=0) X1, onde C(=0)X1 é um grupo que é mais reativo do que COOH na reação de acoplamento. Exemplos de grupos -C(=0)X1 inclui grupos onde X1 é Cl, F, 0C(=0)R (R = alifático ou aril), SH, SR, SAr ou SeAR.
Conhece-se um número de grupos químicos que podem ser usados como a fração P3-P2 do ICE ou do pró-fármaco inibidor de caspase. Exemplos de tais grupos P3-P2 são mostrados no Quadro 1 como parte de uma fração P4-P3-P2.
onde n é de zero a três; AA refere-se a uma cadeia lateral de aminoácido; X é N, 0, S, SO, S02, CHF, CF2, C(R3)2, C=0 ou C=N0R; A2 é 0, S ou H2; Y é N ou CH; R é hidrogénio, grupo alquilo C2-i2, grupo arilo ou grupo heteroarilo, os grupos R sendo opcionalmente substituídos com um ou mais halogénios; R3 é um alquilo com de um a seis carbonos; R4 é R-CO, R0C=0, RNHC=0, RC(0)C=0 ou RS02; e R5 é hidrogénio, halogénio, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, fenilo, fenoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoxilo, a1qui1carbonilamino, alquilcarbonilalquilamino, alquilamino, dialquilamino, aminossulfonilo ou ciano; e R6 e R7 são independentemente selecionados de R3, arilo, heteroarilo, (alquilo Ci_i2) arilo, benzocicloalquilo (Ci_i2) ou (alquilo Ci_i2) heteroarilo .
Grupos P4-P3-P2 preferidos são mostrados no Quadro 2.
onde R6 é um benzilo opcionalmente substituído conforme descrito a seguir ou 2-indanilo, e a fração P4 é representada por R-T-, em que R-T- é R-CO, R0C=0, RNHC=0, RC(0)C=0 ou RS02.
Grupos R preferidos de P4 são mostrados no Quadro 3.
Em formas de realização específicas, R-T- é R-CO, onde R é 1-naftilo, 2-naftilo, 1-isoquinolilo ou
onde as posições 3 e 5 de R são independentemente e opcionalmente substituídas por halogénio, preferivelmente cloro, ou alquilo C1-3, e a posição 4 é opcionalmente substituída por amino, acetamido, hidroxilo ou metoxi.
Os grupos P4-P3-P2 mais preferidos são mostrados no Quadro 4.
onde R é, com referência ao Quadro 3, um dos seguintes grupos: 100, 105, 107, 108, 114, 117, 119, 126, 136, 139, 140 e 141.
Na ligação da fração P4-P3-P2, ou parte da mesma, a fração pode ser ligada numa peça como ou subunidades da fração podem ser adicionadas de uma forma sequencial conforme descrito acima. Por exemplo, prolina Cbz-protegida pode ser acoplada ao XV (ou se R5 é etilo com II):
Depois da remoção do grupo Cbz, uma fração P3 ou P3-P4 pode ser ligada por alquilação ou acilação do azoto da prolina.
Em certas formas de realização, métodos do presente processo procedem através da butenolactona XV, onde X é cloro, bromo ou iodo:
Uma butenolactona inicial preferida é a bromofuranona XV (em que X = Br) , a qual pode ser obtida de acordo com Escobar et ai., An. Quim. 1971, 67, 43. Alternativamente, outros reagentes de fórmula GIIA e GIIB podem estar comercialmente disponíveis ou ser produzidos a partir de métodos conhecidos. Veja-se, por exemplo, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group
Preparations", 2a edição, por Richard C. Larock, páginas 638, 659, 661, 724.
Também dentro do âmbito da presente invenção, outra forma de realização da reação de acoplamento de uma amina procede por acilação do anião da amina usando um equivalente reativo do ácido carboxílico, tal como P2-, P2~ P3— ou P2-P3-P4-C (=0) X, onde C(=0)X é conforme descrito acima. 0 anião da amina é primeiramente gerado pelo tratamento da amina num solvente com qualquer base adequada. Exemplos de solventes que podem ser usados incluem éteres, tais como THF, DME, dioxano, éter dietílico, éter metil-terc-butílico; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, tetracloreto de carbono, dicloroetano; ou outros solventes orgânicos, tal como acetonitrilo. Solventes preferidos incluem THF, DME, tolueno ou diclorometano. Bases adequadas para gerar o anião incluem bases orgânicas tais como hidreto de metal alcalino, um terc-butóxido de metal alcalino, um alquilo ou um aril-litio, tal como metil-, butil- ou fenil-litio; uma amida de metal alcalino, tal como bis(trimetilsilil)amida de litio, sódio ou potássio, diisopropilamida ou tetrametilpiperidina. Bases preferidas incluem bis (trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de litio ou tetrametilpiperidina de litio. 0 anião da amina é tratado com o equivalente de ácido carboxilico numa temperatura reacional que pode estar no intervalo de cerca de -78 °C até 120 °C, preferivelmente entre cerca de 0 °C até 60 °C.
Condições de redução para reduzir a dupla ligação no anel de furanona podem também ser usadas como condições de desproteção. Por exemplo, quando R3 (em XIV) ou R6 (em X) é cbz, condições podem ser usadas para reduzir a dupla ligação e, também, para remover o grupo cbz.
Os métodos no presente documento descrevem uma sequência na qual a butenolactona é primeiramente acoplada com uma fração Px ou Px-y de caspase e, em seguida, a dupla ligação do anel é reduzida. Alternativamente, a redução e acoplamento podem ser efetuados na ordem reversa.
Ainda noutra forma de realização, a presente invenção proporciona um processo para preparar um composto de fórmula XVI:
em que R3 é uma fração P4-P3-P2 de um inibidor de caspase, o P4-P3-P2 é c-1 do Quadro 2, o P4 é 108 do Quadro 3, R5 é conforme no presente documento definido (por exemplo, etilo) e o processo é de acordo com os métodos no presente documento. A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula IVA:
que compreende a cristalização seletiva de um composto de fórmula:
a partir de tolueno.
Alternativamente, um processo para preparar um composto de fórmula IVA:
compreende a cristalização dinâmica de um composto de fórmula:
por meio do contato da mistura de IA/C com um ácido de Lewis num solvente, opcionalmente incluindo um ácido prótico. A presente invenção também proporciona um processo para preparar um composto de fórmula IVA:
que compreende fazer reagir um composto de fórmula II:
e um composto de fórmula III:
na presença de um catalisador de paládio, um ligando de paládio e uma base num solvente, incluindo opcionalmente um catalisador de transferência de fases. São proporcionados também métodos de preparação do composto aldeidico correspondente (de, por exemplo, XVI) por meio desses processos. Por exemplo, o composto IV preparado de acordo com a presente invenção pode ser convertido no composto aldeidico correspondente, isto é, por meio da conversão da furanona num aldeído.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona um processo para preparar um composto de fórmula XVI:
em que R3 é uma fração P4-P3-P2 de um inibidor de caspase, o P4-P3-P2 é d-1 do Quadro 2, P4 é 141 do Quadro 3, R5 é conforme no presente documento definido (por exemplo, etilo) , e o processo está de acordo com os métodos no presente documento.
Consequentemente, esse composto (veja-se o composto 412f e/ou o composto correspondente 412 conforme divulgado no documento WO 97/22619, o qual é incorporado no presente documento por referência) é preparado por meio da reação de um composto de fórmula II:
e um composto de amida apropriado, na presença de um catalisador de paládio, um ligando de paládio, uma base, opcionalmente um catalisador de transferência de fases e um solvente apropriado. Um composto de amida apropriado poderia ser derivado a partir do grupo P4-P3-P2 d-la no Quadro 4, isto é, um composto:
em que R é ou H ou um isoquinolinoilo (isto é, o grupo P4 141 no Quadro 3, em que há um ligando carbonilo entre o composto e o grupo isoquinolinoilo.
Adicionalmente, é descrito um processo para preparar um composto beta-amidocarbonilo de fórmula XXX:
que compreende as etapas de: a) fazer reagir um composto de fórmula XII:
com um composto de fórmula XIII:
na presença de um catalisador de paládio, um ligando de paládio, uma base, num solvente, opcionalmente um catalisador de transferência de fases, para produzir um composto de fórmula XXXI:
em que: X é um grupo abandonante;
Cada Ra é H, um alquilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)-Oalquilo ou halogénio;
Cada R2 é, independentemente, um grupo alifático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído e um grupo arilo opcionalmente substituído;
Cada R4 é, independentemente, um alifático opcionalmente substituído, um heterociclo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, ou R2 e R4, juntamente com os grupos aos quais são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros opcionalmente substituído;
Cada R3 é um alifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um grupo protetor, P2-, P3-P2- ou P4-P3-P2-;
P2- é / P3-P2 é
P4-P3-P2 é P4 0 R- T; T é -C(0)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)C(0)- ou -S02-;
Cada R é, independentemente, um alifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou P2;
Cada R5 é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um fenilo opcionalmente substituído;
Cada Rg é, independentemente, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído, um fenilo opcionalmente substituído, ou R5 e R6, tomados juntos com os átomos aos quais são ligados, formam um heterociclo monocíclico opcionalmente substituído de 5 a 7 membros, ou um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, de 6 a 12 membros, no qual cada anel heterocíclico contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de -0-, -S- ou -NR50-;
Cada R7 é independentemente H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um fenilo opcionalmente substituído, ou R7 e R-6, juntamente com os átomos aos quais são ligados, formam um heterociclo monocíclico opcionalmente substituído de 5 a 7 membros ou arilo (veja-se, por exemplo, compostos f, h, i, n e o mostrados no Quadro 1 e os compostos o-l, o-2 e o-3 mostrados no Quadro 2), ou um sistema de anel fusionado bicíclico opcionalmente substituído, de 6 a 12 membros, no qual cada um dos anéis fusionados contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de -0-, -S-, ou -NR50- (veja-se, por exemplo, os compostos g e j mostrados no Quadro 1, e os compostos g-1 e j-1 mostrados no Quadro 2), ou quando R5 e R6, juntos com os átomos aos quais são ligados formam um anel, R7 e o sistema de anel formado por R5 e R6 formam um sistema de anel fusionado bicíclico opcionalmente substituído, com de 8 a 14 membros (veja-se, por exemplo, os compostos g, k, 1 e m, mostrados no Quadro 1, e os compostos d-1, d-2, k-1, 1-1, 1-2, m-1 e m-2 mostrados no Quadro 2), em que o sistema de anel fusionado bicíclico é, opcionalmente, adicionalmente fusionado com um fenilo opcionalmente substituído para formar um sistema de anel fusionado tricíclico de 10 a 16 membros opcionalmente substituído (veja-se, por exemplo, os compostos e e q mostrados no Quadro 1, e os compostos e-1 e q-1 mostrados no Quadro 2);
Cada R8 é independentemente H ou um grupo protetor; e
Cada R50 é independentemente H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um fenilo opcionalmente substituído; e m é de 0 a 2. R3 pode ser uma fração orgânica. A variável R em P4 pode ser um alifático, arilo ou heteroarilo, cada um opcionalmente substituído com de 1 a 3 alifáticos, halogénios, grupos alcoxi, -CN, -N02, -N(R50)2, -SOmN (R50) 2, -NC(O)R50, -SOmR50 ou heterocicloalquilo. 0 processo compreende ainda a redução do composto de fórmula XXXI para produzir um composto de fórmula XXX. P2- pode ter a estrutura
na qual o anel A é de 5 a 7 membros, heterociclo monociclico opcionalmente substituído, ou um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, de 6 a 12 membros, no qual cada anel heterocíclico contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de -0-, -S- ou -NR50-, Rso é H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um fenilo opcionalmente substituído. 0 anel A pode ter a estrutura:
P2— tem a estrutura
0 anel A pode ter a estrutura
P2— pode ter a estrutura
0 processo para produzir um composto de fórmula
pode compreender: a) fazer reagir um composto de fórmula:
> com um composto de fórmula:
* na presença de um catalisador de paládio, um ligando de paládio, uma base, opcionalmente um catalisador de transferência de fases e um solvente, para produzir um composto de fórmula
í em que: X é um grupo abandonante tal como Br;
Cada Ra é H, um alquilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)-Oalquilo ou halogénio;
Cada R2 é, independentemente, um grupo alifático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído e um grupo arilo opcionalmente substituído;
Cada R4 é, independentemente, um alifático opcionalmente substituído, um heterocíclico opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, ou R2 e R1, juntamente com os grupos aos quais são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros opcionalmente substituído; P2 é
T é -C(0)-, -0-C(0)-, -NHC(O)-, -C(0)C(0)- ou -S02-; Cada R é, independentemente, um alifático, ou arilo, cada um opcionalmente substituído com de 1 a 3 alifáticos, halogénios, grupos alcoxi, -CN, -N02, N (R50) 2, -SOmN (R50) 2, -NC(O)R50, -SOmRso ou heterocícloalquilo;
Cada R5 é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um fenilo opcionalmente substituído;
Cada R6 é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído, um fenilo opcionalmente substituído, ou R5 e R6, tomados juntos com os átomos aos quais são ligados, formam um heterociclo monocíclico opcionalmente substituído de 5 a 7 membros, ou um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, de 6 a 12 membros, no qual cada anel heterocíclico contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de -0-, -S- ou -NR7-;
Cada R7 é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um fenilo opcionalmente substituído; R8 é H ou um grupo protetor; e Um composto de fórmula
* no qual R9 pode ser Ci-C5 alquilo, reage com
para produzir o composto
0 processo pode ainda compreender a etapa de colocar em contato uma mistura racémica de compostos de fórmula
f no qual R8 é um grupo protetor, com um ácido de Lewis, opcionalmente na presença de um ácido prótico, num solvente orgânico, para produzir compostos com a estrutura
A resolução das alcoxifuranonas pode ser conseguida pela recristalização seletiva a partir de um solvente orgânico. 0 processo pode incluir a redução da dupla ligação em XXXI. Por exemplo, o composto de fórmula
ou é reduzido sob as condições descritas no presente documento para produzir um composto de fórmula
Depois da produção deste composto, as frações P3- e P4- podem ser acopladas ao composto conforme descrito acima. 0 processo para a produção de um composto de fórmula
pode compreender: (a) a redução do composto de fórmula
para produzir um composto de fórmula
em que
Cada Ra é H, um alquilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, -CN, -C(0)-Oalquilo ou halogénio;
Cada R2 é, independentemente, um grupo alifático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído e um grupo arilo opcionalmente substituído;
Cada R4 é, independentemente, um alifático opcionalmente substituído, um heterociclo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, ou R2 e R1, juntamente com os grupos aos quais são ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros opcionalmente substituído; P2 é
ί Τ é -C(0), -Ο-c (0)-, -NHC (0)-, -0(0)0(0)- ou -S02-;
Cada R é, independentemente, um alifático, ou arilo, cada um opcionalmente substituído com de 1 a 3 alifáticos, halogénios, grupos alcoxi, -CN, -N02, -N(R50)2, SOmN (R50) 2, -NC(O)R50f -SOmR5o ou heterocicloalquilo;
Cada R5 é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um fenilo opcionalmente substituído;
Cada R6 é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído, um fenilo opcionalmente substituído, ou R5 e R6, tomados juntos com os átomos aos quais são ligados, formam um heterociclo monocíclico opcionalmente substituído de 5 a 7 membros, ou um heterociclo biciclico opcionalmente substituído, de 6 a 12 membros, no qual cada anel heterocíclico contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de -0-, -S- ou -NR50-;
Cada R50 é independentemente H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um fenilo opcionalmente substituído; e R8 é um grupo protetor; e m é de 0 a 2.
Um processo para a produção de um composto de fórmula
compreende: a) o contato de uma mistura racémica de compostos representados pela fórmula
com um ácido de Lewis num solvente orgânico, incluindo opcionalmente um ácido prótico, em que 0 anel A é de 5 a 7 membros, heterociclo monocíclico opcionalmente substituído, ou um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, de 6 a 12 membros, no qual cada anel heterocíclico contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de -0-, -S- ou -NR50-; Cada R9 é um alquilo C1-C5;
Cada R10 é H, um grupo protetor, P3- ou P4-P3;
P3 é P4 é R—T} T é -C(0)-, -0-C(0)-, -NHC(O)-, -C(0)C(0)- ou -S02-; e Cada R é, independentemente, um alifático, arilo ou um heteroarilo, cada um opcionalmente substituído com de 1 a 3 alifáticos, halogénios, grupos alcoxi, -N(R50)2, -S0mN (R50) 2, -NC (0) R50, -SOmR50 ou heterocicloalquilo .
Cada R7 é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um fenilo opcionalmente substituído, ou R7 e o anel A formam um sistema de anel fusionado bicíclico opcionalmente substituído, de 8 a 14 membros, em que o sistema de anel fusionado bicíclico é opcionalmente ainda fusionado com um fenilo opcionalmente substituído para formar um sistema de anel fusionado tricíclico, de 10 a 16 membros, opcionalmente substituído;
Cada R50 é independentemente H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um fenilo opcionalmente substituído; R8 é um grupo protetor; e m é de 0 a 2.
Alternativamente, a resolução de
pode ser conseguida por meio de cromatograf ia ou cristalização seletiva a partir de um solvente orgânico.
Um processo para a produção de um composto de fórmula compreende:
a) a redução de um composto de fórmula
em que
Cada R10 é H, um grupo protetor, P3- ou P4-P3-; P3- é P4-P3- é
P 4 e R-T} T é -C(0)-, -0-C(0)-, -NHC(O)-, -C(0)C(0)- ou -S02-;
Cada R é, independentemente, um alifático, arilo ou heteroarilo, cada um opcionalmente substituído com de 1 a 3 alifáticos, halogénios, grupos alcoxi, -CN, NO2, -N (R50) 2r -SOmN (R50) 2r -NC(0)Rso, -SOmRso ou heterocicloalquilo;
Cada R7 é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um fenilo opcionalmente substituído, ou R7 e o anel A formam um sistema de anel fusionado bicíclico opcionalmente substituído, de 8 a 14 membros, em que o sistema de anel fusionado bicíclico é opcionalmente ainda fusionado com um fenilo opcionalmente substituído para formar um sistema de anel fusionado tricíclico, de 10 a 16 membros, opcionalmente substituído;
Cada R50 é independentemente H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um fenilo opcionalmente substituído;
Rs é um grupo protetor; e m é de 0 a 2.
Os processos descritos no presente documento podem ser usados para produzir derivados de ácido aspártico, tais como frações aldeídicas de ácido aspártico. Por exemplo, os processos descritos no presente documento podem ser usados para produzir compostos que contêm as frações P4-P3-P2 apresentadas nos Quadros 1, 2, 3 e 4 apresentadas acima, e
os compostos específicos nos Quadros 5 e 6 a seguir. Adicionalmente, os processos descritos no presente documento podem ser usados para produzir compostos conhecidos. Especificamente, os processos são úteis para preparar compostos divulgados no documento WO 95/35308, documento WO 99/47545, documento WO 04/058718, documento WO 04/002961, documento WO 04/106304, documento WO 03/088917, documento WO 03/068242, documento WO 03/042169, documento WO 98/16505, documento WO 93/09135, documento WO 00/55114, documento WO 00/55127, documento WO 00/61542, documento WO 01/05772, documento WO 01/10383, documento WO 01/16093, documento WO 01/42216, documento WO 01/72707, documento WO 01/90070, documento WO 01/94351, documento WO 02/094263, documento WO 01/81331, documento WO 02/42278, documento WO 03/106460, documento WO 03/103677, documento WO 03/104231, documento US 6.184.210, documento US 6.184.244, documento US 6.187.771, documento US 6.197.750, documento US
6.242.422, documento US 6.235.899, do encontro da American Chemical Society (ACS) em Abril de 2001 em San Diego, Califórnia, EUA, documento WO 02/22611, documento US2002/0058630, documento WO 02/085899, documento WO 95/35308, documento US 5.716.929, documento WO 97/22619, documento US 6.204.261, documento WO 99/47545, documento WO 01/90063, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2(6), 613, e documento WO 99/03852, todas as quais, conforme no presente documento estabelecido, são no presente documento incorporadas por referência. Compostos preferidos para utilização de acordo com a presente invenção são descritos no documento WO 04/058718, documento WO 04/002961, documento WO 95/35308, documento US 5.716.929, documento WO 97/22619, documento US 6.204.261, documento WO 99/47545 e documento WO 01/90063.
Para que a presente invenção seja mais completamente entendida, são apresentados os seguintes exemplos preparativos. Estes exemplos destinam-se ao propósito de ilustração apenas e não devem ser entendidos como limitantes do âmbito da invenção em qualquer forma.
Exemplos
As abreviaturas utilizadas no presente documento são conhecidas pelos peritos na especialidade. 0 Esquema 1 mostra as sínteses que estão exemplificadas a seguir. Esquema 2. Exemplos Sintéticos
Preparação de 4-bromo-5-etoxi-5H-furan-2-ona
Este procedimento pode ser executado de uma maneira semelhante à descrita por C. Escobar, et ai., Ann. Quim. (1971), 67, 43 - 57). A uma solução de 5-etoxi-5H-furan-2- ona (II, R1 = Et) (10,0 g, 78,0 mmol) em tetracloreto de carbono (50 ml) a 0 °C é adicionado durante 0,5 h uma solução de bromo (4,05 ml, 78,2 mmol) em tetracloreto de carbono (25 ml). A reação é agitada durante 1 h a 0 °C, em seguida durante 2 h à temperatura ambiente. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi destilado num curso curto com bomba de vácuo (cerca de 0,5 mm). A fração colhida a 100 °C - 120 °C produziu 4-bromo-5-etoxi-5H-furan-2-ona (13,2 g, 82 % de rendimento) como um óleo amarelo. RMN ΤΗ (500 MHz, CDC13) δ 6,24 (s, 1H), 5,63 (s, 1H) , 3,71 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
Acoplamento de CBZ-Pro-NH2 e bromoetoxifuranona catalisado com Pd A um balão de fundo redondo de 1 1, CBZ-Pro-NH2 (20 g, 80.4 mmol) , Pd(OAc)2 (0,36 g, 1,6 mmol) , XANTPHOS (1,4 g, 2.4 mmol) foram carregados. O sistema foi purgado com gás azoto durante 10 minutos. Tolueno foi adicionado (200 ml) e a reação foi agitada com aquecimento até 50 °C. Depois de alcançar 50 °C, a reação foi agitada durante 30 minutos. A mistura mudou de uma suspensão amarela para uma solução vermelho-tijolo conforme o complexo com a amida dissolvida e o complexo (XANTPHOS)Pd(OAc)2 foi formado. Uma solução de K2C03 (26,6 g, 192 mmol) em água (200 ml) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até 50 °C. A uma proveta, bromoetoxifuranona (18,3 g, 88,4 mmol) e tolueno (30 ml) foram carregados. A reação é agitada até que seja formada uma solução (leve aquecimento pode ser necessário pelo facto da dissolução ser endotérmica). A solução do brometo é adicionada lentamente à solução de catalisador/amida a 50 °C durante 3 - 3,5 h. Depois de completada a adição, a agitação da mistura de reação continuou a 50 °C durante 4 horas. Enquanto ainda a 50 °C, as fases foram separadas e a fase aquosa foi descartada. A fase orgânica foi lavada com água (100 ml) a 50 °C. As fases foram separadas e a fase aquosa foi descartada. A fase orgânica foi concentrada até ½ do volume e arrefecida até a temperatura ambiente. Cristais foram adicionados (50 mg) se a cristalização não tiver sido iniciada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h (durante a noite), arrefecida até 0 °C e agitada durante 3 - 5 h. O sólido foi filtrado e enxaguado com tolueno gelado. O sólido foi seco in vacuo a 40 - 50 °C para produzir um sólido branco cristalino (10,8 g, 36 % de rendimento).
Numa síntese alternativa, um balão foi carregado com Pd2 (dba) 3 (4,18 g, 4,6 mmol) , Xantphos (7,90 g, 13,7 mmol) , CBZ-prolina amida (50 g, 201 mmol), Cs2C03 (65,5 g, 201 mmol) e tolueno (770 ml) . A mistura foi agitada a 35 °C durante 30 minutos para produzir uma mistura castanha/amarela.
Bromoetoxifuranona (41,7 g, 201 mmol) como uma solução em 30 ml de tolueno foi adicionado à mistura castanha/amarela. A solução foi aquecida até 80 °C. Depois de 15 minutos, a análise por meio de HPLC mostrou 90 % de reação completa (comparando CBZ-prolina amida e o produto), e não permaneceu nenhuma bromoetoxifuranona. Outros 4,1 g de bromoetoxifuranona foram adicionados à mistura de reação a 85 °C. Depois de agitar durante 30 min, a análise de HPLC mostrou 97 % da reação completa. Outros 2,8 g de bromoetoxifuranona foram adicionados. Depois de agitar durante 45 min, análise por meio de HPLC não mostrou CBZ-prolina amida restante. A mistura foi arrefecida a 20 - 25 °C, e água (200 ml) foi adicionada, seguida por hidrogenossulfato de sódio aquoso saturado (400 ml). Foi observada evolução de gás. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com hidrogenossulfato de sódio aquoso saturado, em seguida com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada, e o solvente foi removido in vacuo. O material bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia flash (1:1
EtOAc:hexanos, em seguida 3:1 de EtOAc:hexanos) para produzir 55,7 g (74 % de rendimento) do produto desejado como um óleo castanho claro. RMN ΤΗ (d6-DMSO) : δ 10,20 (s, 0,5 H) ; 10,00 (s, 0,5 H) ; 7,55 (s 1, 5H) ; 6,35 (s, 1H) ; 5,85 (s, 0,5 H) ; 5,70 (s, 0,5 H) ; 5,30 (m, 2H) ; 4,60 (s 1, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ; 3,85 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,05 (m, 4H); 1,40 (m,
3H) .
Exemplo 2 A um balão foi carregado o produto bruto produzido conforme descrito acima (37,36 g, 0,1 mol) e tolueno (187 ml). A mistura foi agitada para produzir uma solução bege/castanha. Cristais do composto 2 (226 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, a 0 - 5 °C durante 8 horas, em seguida à temperatura ambiente por outros 7 dias. A solução foi arrefecida novamente até 0 - 5 °C e agitada durante 3
horas, filtrada, e o sólido foi enxaguado com tolueno. O sólido foi seco no ar para produzir 5,61 g (15 % de rendimento) do composto do titulo como uma mistura 97:3 de anómeros. RMN ΤΗ (de-DMSO): δ 7,35 - 7,25 (m, 5H); 5,75 (d, 1H); 5,70 (d, 1H) ; 5,1 - 4,9 (m, 2H) ; 4,35 (m, 1H) ; 3,70 (m, 1H) ; 3,60 (m, 1H) ; 3,40 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1H) ; 1,80 (m, 2H) ; 1,20 (t, 1,5 H) ; 1,10 (t, 1,5H).
Exemplo 3
A um balão foi carregado o composto descrito no Exemplo 2 (5,00 g, 13,3 mmol), Pd(OH)2 a 20 % / C (1,00 g, 50 % de humidade), acetato de isopropilo (30 ml) e DMF (10 ml) . A mistura foi hidrogenada sob 50 psig H2 a 0 - 5 °C durante 5 horas, em seguida à temperatura ambiente durante 21 h. A análise por meio de HPLC mostrou a reação como estando 97 % completa. A mistura foi filtrada através de celite e os sólidos foram enxaguados com uma solução 3:1 de acetato de isopropilo:DMF para produzir o composto desprotegido do exemplo 2.
Ao sal de Cbz-t-leu-OH diciclohexilamina foi adicionado acetato de isopropilo (30 ml) e H2SO4 a 1,0 M (30 ml). A mistura foi agitada até que fossem obtidas duas fases límpidas. A fase aquosa foi descartada e a fase orgânica foi lavada com água (30 ml) . A fase orgânica foi colhida. À fase orgânica foi adicionada DMF (10 ml), em seguida hidroxibenzotriazol (2,2 g, mmol). EDC (2,8 g) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. A esta mistura foi adicionada a solução de hidrogenação acima. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8,5 h. Água (100 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 1 h. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com NaHS04 a 0,5 M aquoso, cloreto de sódio aquoso saturado e água. A solução foi concentrada até a secura para produzir 4,04 g (62 % de rendimento) do composto do título.
Alternativamente, um reator de pressão Parr de 2 litros foi carregado com 100,0 g (0,267 mol) de um composto descrito no Exemplo 2, e 10,0 g de Pd/C a 10 % (50 % de humidade). 0 reator foi purgado com azoto durante 10 minutos. 800,0 ml de acetato de etilo, seguido por 19,5 ml de ácido trifluoroacético foram, então, adicionados. O reator foi em seguida fechado, pressurizado até 60 psi (-413,68 kPa) com hidrogénio, seguido por ventilação. Este ciclo foi repetido duas vezes. A reação foi agitada durante 2 horas sob hidrogénio (60 psi (-413,68 kPa)). O catalisador de paládio foi filtrado através de uma almofada de celite, e o filtrado foi mantido a 4 °C até ser necessário para a etapa de acoplamento subsequente. A um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras, de 3 litros, equipado com agitador mecânico e um termo acoplador foi carregado 43,3 g de 1-hidroxibenzotriazol (anidro, 0,320 mol). A esse balão foi adicionada uma solução de Cbz-t-leucina (70,8 g em 430 ml de EtOAc) . DMF (190 ml foi carregada a essa suspensão, e uma solução amarelo clara límpida foi obtida. A essa solução foi carregado cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC, 56,3 g, 0,294 mol) . Formou-se uma suspensão fina e foi agitada durante 2 horas a 22 °C. A esta suspensão foi carregada a solução do composto desprotegido do exemplo 2 (sal de TFA). Trietilamina (112 ml, 0,801 mol) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos, e a suspensão resultante foi agitada a 22 °C durante 2 horas. Água (400 ml) foi adicionada, e a mistura bifásica foi agitada durante 12 horas a 22 °C. Esta mistura bifásica foi, em seguida, transferida para um funil de separação de 4 litros, e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada com 400 ml de solução de bicarbonato de sódio saturada, seguido por água (2 x 400 ml) . O acetato de etilo foi destilado sob vácuo até um volume final de aproximadamente 400 ml. A essa solução bruta foram carregados 200 ml de heptano, semeando-se em seguida com 1,0 g do composto do exemplo 3. A suspensão turva foi, em seguida, arrefecida até 5 °C, o que resultou na formação de uma suspensão espessa. Heptano adicional foi carregado (400 ml) sobre um período de três horas, enquanto mantendo o lote a 5 °C. Os sólidos foram isolados por filtração a vácuo, enxaguando o bolo do filtro com uma mistura 2:3 de EtOAc/heptano (2 x 100 ml). Os sólidos foram secos durante 12 horas num forno a vácuo a 22 °C, com um escorrimento de azoto (80 % de rendimento para 2 etapas). RMN 1H (CDC13) δ 7,5 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,4 - 7,3 (m, 5H) ; 5,5 (sobreposição d, m, 2H, J = 5,3 Hz); 5,1 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 5,1 (d, 1H, J = 12,2 Hz); 4,7 - 4,6 (m, 2H) ; 4,4 (d, 1H, J = 9,7 Hz); 3,9 (m, 1H) ; 3,8 (q, 1H, J = 8.4 Hz); 3,7 - 3,6 (m, 2H); 2,8 (dd, 1H, J = 17,2, 8,4 Hz); 2.4 - 2,3 (sobreposição m, dd, 2H, J = 17,2, 10,4 Hz); 2,1 (m, 1H) ; 2,0 (m, 1H) ; 1,9 (m, 1H) ; 1,3 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,0 (s, 9H) .
Exemplo 4: Esquema 3 e exemplos sintéticos Esquema 3
O composto descrito no Exemplo 3 pode ser ainda modificado pela remoção do grupo protetor e do acoplamento de frações adicionais à Leucina amina.
Exemplo 5: Esquema 4 e procedimentos alternativos Esquema 4
A um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras, de 1 litro, equipado com agitação mecânica e com uma entrada de azoto foram carregados 50,0 g do composto do exemplo 2 (0,134 mol) e 10,0 g de Pd/C a 10 % (50 % de humidade). O recipiente foi purgado com azoto durante 10 minutos. Ácido fórmico (500 ml) foi adicionado, e a suspensão foi agitada sob azoto durante 16 horas a 22 °C. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e ao filtrado foram adicionados 20,6 ml de ácido trifluoroacético. O ácido fórmico foi destilado sob vácuo, e o ácido fórmico restante foi removido por destilação azeotrópica com tolueno. O óleo bruto obtido foi dissolvido em 150 ml de acetato de etilo, e éter metil-terc-butílico (100 ml) foi carregado gota a gota durante 2 horas para cristalizar o sal trifluoroacetato. A suspensão foi arrefecida até 5 °C, e os sólidos foram colhidos por filtração a vácuo, enxaguando com uma solução 3:2 de EtOAc/MTBE (2 x 50 ml) para fornecer o produto desejado como um sal de TFA com 55 % de rendimento. RMN ΧΗ (d5-DMSO) δ 11,6 (s 1, 1H) ; 9,1 (s 1, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,05 (s, 1H) ; 4,5 (m, 1H) ; 3,75 (m, 2H) ; 3,3 (m, 2H) ; 2,35 (m, 1H) ; 1,95 (m, 3H) ; 1,2 (t, 3H, J = 6,7 Hz).
A um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras, de 1 litro, equipado com agitação mecânica, funil de adição e com uma entrada de azoto foi carregada uma solução de Z-terc-leucina (20,6 g, 0,0776 mol) em diclorometano (250 ml). 1-hidroxibenzotriazol anidro (10,5 g, 0,0776 mol) foi adicionado a essa solução, seguido por 14,9 g de l—[3 — (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC, 0,0766 mol). Uma solução homogénea foi conseguida e foi agitada durante 2 horas a 22 °C. A essa reação foi carregado 25,0 g de análogo de prolina desprotegida (sal de TFA, 0,0706 mol), seguido por 4-metilmorfolina (15,5 ml, 0,141 mol) . A solução foi agitada durante 3 horas a 22 °C. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação, e lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (100 ml), seguido por uma solução de ácido cítrico 10 % aquosa (100 ml) . A camada orgânica foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel (50 % de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado com 60 % de rendimento. RMN ΤΗ (ds-DMSO) δ 11,0 (s, 1H) ; 7,35 (m, 5H) ; 7,25 (d, 1H) ; 6,0 (s 1, 2H) ; 5,1 (d(ab), 1H) ; 5,0 (d(ab), 1H) ; 4,5 (s 1, 1H) ; 4,2 (d, 1H) ; 3,8 (m, 3H) ; 3,65 (m, 1H) ; 2,15 (m, 1H) ; 1,9 (m, 2H) ; 1,8 (m, 1H) ; 1,2 (t, 3H) ; 1,0 (s, 9H) .
Esquema 6 e Exemplos Sintéticos Esquema 5
ETAPA 1:
21,7 ml de água foram adicionados a uma mistura de 100,0 g de CBZ-prolinamida, 0,92 g de acetato de paládio, 3,47 g de Xantphos, 111,2 g de carbonato de potássio e 2,93 g de brometo de cetiltrimetilamónio em tolueno (1.000 ml), mantendo a temperatura a T = 20 - 25 °C. Todos os carregamentos e adições ao recipiente foram feitos sob azoto para evitar/limitar a oxidação do catalisador de paládio. A reação foi, em seguida, aquecida até T = 50 - 55 °C e agitada por cerca de 2 horas. Separadamente, bromoetoxifuranona (91,5 g) e tolueno (100 ml) foram carregados num balão separado e agitado a 20 - 25 °C até ocorrer a completa dissolução. A solução de bromoetoxifuranona foi, em seguida, adicionada à mistura de reação inicial durante 3-3,5 horas a 50 - 55 °C e, em seguida, agitada até que a reação fosse completa num rendimento quantitativo em cerca de 1 hora. A mistura de reação foi filtrada a T = 50 - 55 °C e os sólidos foram enxaguados com tolueno (500 ml). O filtrado foi lavado com água (500 ml) . A fase aquosa foi descartada e a fase orgânica foi concentrada até aproximadamente 500 ml a < 50 °C sob vácuo. A solução foi arrefecida até 5 °C - 10 °C e 9,8 g de trietóxido de alumínio foram adicionados.
Num balão separado, 11,3 ml de cloreto de acetilo foram adicionados a uma solução feita de 100 ml de tolueno e 9,7 ml de etanol, mantendo a temperatura a T = 5 - 10 °C (geração in situ de HC1 anidro) , em seguida a mistura foi agitada a T = 5 - 10 °C por cerca de 1 hora. A solução de tolueno / etanol / HC1 foi, em seguida, adicionada à mistura de reação anterior durante 15 minutos a T = 5 - 10 °C, em seguida semeada com o produto e agitada a T = 5 - 10 °C durante 12 horas, a T = 20 - 25 °C durante 48 horas, a T = 5 - 10 °C durante 12 horas. O produto foi filtrado a T = 5 - 10 °C e lavado com 100 ml de tolueno. O material húmido foi dissolvido a 70 °C - 75 °C) em 1.500 ml de tolueno e a solução foi filtrada a 75 °C através de Dicalite (agente auxiliar de filtração). Os sólidos foram enxaguados com 100 ml de tolueno. A solução orgânica foi concentrada a vácuo até 500 ml. A suspensão resultante foi arrefecida até 20 -25 °C durante 1 hora, agitada durante 3-4 horas, filtrada e o produto foi enxaguado com 100 ml de tolueno. O produto foi seco sob vácuo a 35 - 40 °C. ETAPA 2: A furanona da Etapa 1 (100 g) foi carregada numa autoclave de aço inoxidável (3 1) juntamente com 20 g de paládio 5 % em carvão vegetal (aproximadamente 50 % de humidade), seguido por 800 ml de acetato de etilo de 19,5 ml de ácido trifluoroacético. A autoclave foi pressurizada com hidrogénio (4 bar) e a temperatura foi ajustada à T = 20 - 25 °C. A hidrogenólise correu durante 2-3 horas, repressurizando periodicamente até 4 bar conforme o consumo de hidrogénio procedeu, até que o consumo de hidrogénio cessou. O catalisador foi retirado por filtração e lavado duas vezes com 100 ml de acetato de etilo para produzir uma solução do composto de prolina desprotegido.
Separadamente, uma solução de ácido sulfúrico (14,6 ml) em água (330 ml) foi adicionada à uma mistura de 119,2 g de sal de Cbz-t-leucina diciclohexilamina e 430 ml de acetato de etilo. A solução resultante foi agitada à T = 20 - 25 °C durante 30 minutos. A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com 500 ml de água e adicionada à 43,3 g de hidroxibenzotriazol. DMF (190 ml) foi adicionada a esta mistura seguida de 56,3 g de EDC, o qual produziu uma mistura de reação turva a partir da solução amarelada límpida. A reação foi agitada à T = 20 - 25 °C durante 30 -60 minutos. A solução do composto de prolina desprotegida da autoclave foi carregada para a mistura de reação, 81,1 g de trietilamina foi, em seguida, adicionado gota a gota (durante 20 - 30 minutos) e a mistura turva resultante foi agitada à T = 20 - 25 °C durante 1,5-2 horas. 400 ml de água foram adicionados e a reação agitada à 20 - 25 °C durante 12 horas. A camada orgânica foi separada e lavada com 400 ml de uma solução de bicarbonato de sódio aquosa (7,5 %) e duas vezes com 400 ml de água. Estas lavagens com água foram efetuadas a 45 - 50 °C. A fase orgânica foi concentrada até um volume de 400 ml a 40 - 45 °C. 300 ml de acetato de etilo foram adicionados e a mistura foi concentrada até 350 ml para remover a água residual. A solução foi arrefecida até 20 - 25 0 e 200 ml de N-heptano foram adicionados durante 1 hora a 20 - 25 °C, e a mistura foi semeada com o composto apresentado no Exemplo 3 acima e agitada a T = 20 - 25 °C durante 1 hora. A suspensão resultante foi arrefecida a T = 5 - 10 °C e agitada por uma hora adicional na mesma temperatura. 400 ml de N-heptano foram adicionados durante 2-3 horas a T = 5 - 10 °C, a suspensão foi filtrada e enxaguada duas vezes com acetato de etilo/N-heptano (40 ml, 60 ml, respetivamente) . Os cristais foram secos sob vácuo a T = 35 - 40 °C por, pelo menos, 8 horas. ETAPA 3:
O produto da etapa 2 (100 g), paládio a 5 % em carvão vegetal (humidade aproximadamente a 50 %, 20 g) 100 ml de DMF, 600 ml de acetato de etilo e 43,1 g de ácido cítrico monoidratado foram carregados numa autoclave de aço inoxidável (3 L). A autoclave de aço inoxidável foi pressurizada com hidrogénio (4 bar) e a temperatura foi ajustada para -2 até +2 °C. A reação correu durante 2-3 horas, repressurizando periodicamente até 4 bar conforme o prosseguimento do consumo de hidrogénio. O catalisador foi retirado por filtração e lavado com uma mistura de 85 ml de acetato de etilo e 15 ml de DMF.
Separadamente, 23,5 g de N-metilmorfolina é adicionada para uma mistura de 33, 1 g de ácido 4-aminoclorobenzoico, 34,4 g de 2-cloro-4, 6-dimetoxitriazina (DMT-C1) em 300 ml de acetato de etilo em 20 - 30 minutos à temperatura ambiente durante 2-3 horas a 23 - 27 °C para obter o éster ativo DMT do ácido 4-amino-3-clorobenzoico. A mistura é arrefecida até 0 0 até +5 °C e 300 ml de água purificada são adicionados à solução, mantendo a temperatura no mesmo intervalo. A solução do produto de t-leucina desprotegido como sal de citrato é adicionada a 0 °C até +5 °C durante 30 - 60 minutos, a mistura de reação é em seguida levada até o pH 6,5 - 7,5 pela adição de hidróxido de sódio a 30 % (quantidade aproximada: 71 ml), e agitada 6-7 horas à 20 °C até 25 °C. Depois do fim da reação, as fases são separadas e a camada orgânica adicionada à solução de bissulfato de sódio (15 g de bissulfato de sódio em 235 ml de água) e agitadas durante 3 horas a 20 °C até 25 °C. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada quatro vezes com água (150 ml cada), duas vezes com solução de bicarbonato de sódio (total: 20 g de bicarbonato de sódio em 400 ml de água) e uma vez com 150 ml de água. À solução é adicionado 10 g de carvão vegetal ativado e 10 g de Dicalite e filtrada, e os sólidos lavados com 100 ml de acetato de etilo. O filtrado foi destilado sob vácuo até um volume de 200 ml a < 40 °C, quando a mistura resultante cristalizou. Acetato de etilo (150 ml) foi adicionado até um volume total de 350 ml. N-heptano (300 ml) foi adicionado durante 2 horas e, após agitar a suspensão durante 3 horas a 20 °C até 25 °C, o sólido foi filtrado, lavado com acetato de etilo / N-heptano (100 ml, 1:1) e seca a 60 °C sob vácuo.
Embora tenha sido descrito um número de formas de realização da presente invenção, é aparente que os presentes exemplos básicos podem ser alterados para proporcionar outras formas de realização as quais utilizam os compostos e métodos da presente invenção. Desta forma, será apreciado que o âmbito da presente invenção deve ser definido pelas reivindicações anexas em vez de pelas formas de realização especificas, as quais foram representadas por meio de exemplo.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
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Lisboa, 30 de Março de 2015

Claims (24)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula I:
  2. 2. Um composto da reivindicação 1 de fórmula I-A/C:
  3. 3. Um composto de reivindicação 1 de fórmula:
  4. 4. Um composto da reivindicação 1 de fórmula I:
  5. 5. Um processo para a preparação de um composto da reivindicação 4 de fórmula IA:
    que compreende a purificação de um composto de fórmula:
    em que a etapa de purificação inclui, submeter a cromatografia, cristalizar seletivamente ou cristalizar dinamicamente a mistura.
  6. 6. 0 processo da reivindicação 5, em que a etapa de purificação da mistura compreende a separação dos isómeros através de cromatografia.
  7. 7. 0 processo da reivindicação 5, em que a etapa de purificação da mistura compreende cristalizar seletivamente a mistura com um solvente orgânico.
  8. 8. 0 processo da reivindicação 7 em que o solvente é tolueno.
  9. 9. 0 processo da reivindicação 5, em que a etapa de purificação compreende cristalização dinâmica que compreende colocar em contato a mistura com um ácido de Lewis e um solvente incluindo opcionalmente um ácido prótico.
  10. 10. O processo da reivindicação 9, em que a etapa de purificação compreende colocar em contato a mistura com Al(Oalquil)3 num solvente sob condições ácidas.
  11. 11. O processo da reivindicação 10, em que a mistura é colocada em contato com Al(OEt)3 em tolueno na presença de HC1.
  12. 12. Um processo para a preparação de um composto de fórmula I:
    que compreende: a) fazer reagir um composto de fórmula II: II;
    e um composto de fórmula III:
    na presença de um catalisador de paládio, um ligante de paládio e uma base num solvente incluindo opcionalmente um catalisador de transferência de fase para proporcionar o composto de fórmula I.
  13. 13. 0 processo de acordo com a reivindicação 12, em que o catalisador de paládio é Pd(OAc)2 ou Pd2dba3.
  14. 14. 0 processo de acordo com a reivindicação 13, em que o ligando de paládio é fosfina, bifosfina, XantPhos, DPEPhos ou bis(difenilfosfino)ferroceno.
  15. 15. 0 processo da reivindicação 14, em que o ligante de paládio é XantPhos.
  16. 16. 0 processo da reivindicação 12, em que o solvente é tolueno, dioxano ou THF, seja isoladamente ou em combinação.
  17. 17. 0 processo da reivindicação 12, em que a base é K2C03 ou Cs2C03.
  18. 18. 0 processo da reivindicação 12, em que o solvente inclui um catalisador de transferência de fase.
  19. 19. Um processo para a preparação de um composto de fórmula IV:
    que compreende a redução e desproteção de um composto de fórmula I:
    para proporcionar um composto de fórmula V:
    e a reação do composto de fórmula V com cbz-terc-leucina, sob condições de acoplamento, para proporcionar um composto de fórmula VI:
    a fazer reagir o composto de fórmula VII sob condições de desproteção para proporcionar uma amina e a reação da amina e ácido 4-amino-clorobenzoico para proporcionar o composto de fórmula IV.
  20. 20. O processo da reivindicação 19, em que o composto de fórmula IV é representado pela
    estrutura: o composto de fórmula I é representado pela estrutura:
    o composto de fórmula V é representado pela estrutura:
    e/ou o composto de fórmula VI é representado pela estrutura:
  21. 21. Um processo para a preparação de um composto de fórmula IV:
    que compreende fazer reagir um composto de fórmula I:
    sob condições de desproteção para proporcionar um composto de fórmula VII:
    fazer reagir o composto de fórmula VII com cbz-terc-leucina, sob condições de acoplamento, para proporcionar um composto de fórmula VIII:
    a redução e desproteção do composto de fórmula VIII para proporcionar um composto de fórmula IX:
    e fazer reagir um composto de fórmula IX e ácido 4-amino-3-clorobenzoico, ou um derivado do mesmo adequado para acoplamento a uma amina sob condições de acoplamento, para proporcionar o composto de fórmula IV.
  22. 22. 0 processo da reivindicação 21, em que o composto de fórmula IV é representado pela estrutura:
    o composto de fórmula I é representado pela estrutura:
    o composto de fórmula VII é representado pela estrutura:
    o composto de fórmula VIII é representado pela estrutura:
    e/ou o composto de fórmula IX é representado pela estrutura:
  23. 23. 0 processo da reivindicação 22, em que o composto:
    é obtido através da purificação de um composto de fórmula:
    em que a etapa de purificação inclui submeter a cromatografia, cristalizar seletivamente, ou cristalizar dinamicamente a mistura.
  24. 24. 0 processo da reivindicação 21 que compreende adicionalmente: fazer reagir um composto de fórmula II:
    ιΐ; e um composto de fórmula III:
    III; na presença de um catalisador de paládio, um ligando de paládio, uma base, opcionalmente um catalisador de transferência de fase, opcionalmente água e um solvente. Lisboa, 30 de Março de 2015
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