ES2279879T3 - Inhibidores biciclicos puente de la serina proteasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en la que: A, junto con X y los átomos a los que X está unido, es un anillo aromático o no aromático de 4 a 7 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, SO o SO2; en la que dicho anillo esta opcionalmente condensado a un arilo(C6-C10), heteroarilo(C5-C10), cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo(C3-C10); en la que A tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J; X es -[CH2]o-, -[CJ''J'']o-, -[CH2]m-O-, -[CH2]m-S(O)2-, -[CH2]m-SO-, -[CH2]m-S-, -[CR20R20]m-NR21-, o -[CR20R20]m-NJ''''-, en la que: R21 es hidrógeno o -C(O)-O-R22; o es 1 ó 2; R22 es alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), o alquinilo(C2-C6); m es 0 ó 1; J es halógeno, -OR'', -NO2, -CF3, -OCF3, -R'', oxo, -OR'', -O-bencilo, -O-fenilo, 1, 2-metilendioxilo, -N(R'')2, -SR'', -SOR'', -SO2R'', -C(O)R'', -COOR'', o -CON(R'')2; J'' es halógeno, -OR'', -NO2, -CF3, -OCF3, -R'', -OR'', -O-bencilo, -O-fenilo, 1, 2-metilendioxilo, -N(R'')2, -SR'', -SOR'', -SO2R'', -C(O)R'', -COOR'',o -CON(R'')2; J" es -OR'', -CF3, -OCF3, -R'', oxo, -OR'', -O-bencilo, -O-fenilo, 1, 2-metilendioxilo, -N(R'')2, -SR'', -SOR'', -SO2R'', -C(O)R'', -COOR'', o -CON(R'')2, en el que cada R'' es independientemente: hidrógeno, grupo alifático(C1-C12), cicloalquilo o cicloalquenilo(C3-C10).
Description
Inhibidores bicíclicos puente de la serina
proteasa.
La presente invención se refiere a compuestos
peptidomiméticos que inhiben la actividad de la serina proteasa,
particularmente la actividad de la proteasa NS3-NS4A
del virus de la hepatitis C. Como tales, actúan interfiriendo con
el ciclo vital del virus de la hepatitis C y son también útiles como
agentes antivirales. Los compuestos de esta invención se
caracterizan por un resto bicíclico unido por puente en la posición
P2. La invención se refiere además a composiciones que comprenden
estos compuestos o bien para uso ex vivo o bien para su
administración a un paciente que padece una infección por VHC. La
invención también se refiere a procedimientos para la fabricación
de medicamentos para tratar
una infección por VHC en un paciente mediante una composición que comprende un compuesto de esta invención.
una infección por VHC en un paciente mediante una composición que comprende un compuesto de esta invención.
La infección por el virus de la hepatitis C
("VHC") es un problema médico humano de peso. El VHC se
reconoce como el agente causante para la mayoría de los casos de
hepatitis de tipo no A y de tipo no B, con una seroprevalencia
humana estimada del 3% globalmente [A. Alberti et al.,
"Natural History of Hepatitis C", J. Hepatology, 31.,
(Apéndice 1), páginas 17-24 (1999)]. Casi cuatro
millones de individuos pueden estar infectados solamente en los
Estados Unidos [M..J. Alter et al., "The Epidemiology of
Viral Hepatitis in the United States", Gastroenterol. Clin.
North Am., 23, páginas 437-455 (1994); M. J. Alter
"Hepatitis C Virus Infection in the United States", J.
Hepatology, 31., (Apéndice 1), páginas 88-91
(1999)].
Tras la primera exposición al VHC sólo
aproximadamente el 20% de los individuos infectados desarrollan
hepatitis clínica aguda mientras otros parecen resolver la
infección espontáneamente. En casi el 70% de los ejemplos, sin
embargo, el virus establece una infección crónica que persiste
durante décadas [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic
Hepatitis", FEMS Microbiology Reviews, 14, páginas
201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance
y Control of Hepatitis C", J. Viral Hepatitis, 6, páginas
35-47 (1999)]. Esto normalmente da como resultado
una inflamación del hígado recurrente y que empeora progresivamente,
que a menudo lleva a estados de enfermedad más severos tales como
cirrosis o carcinoma hepatocelular [M.C. Kew, "Hepatitis C y
Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14,
páginas 211-220 (1994); I. Saito et al.,
"Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development
of Hepatocellular Carcinoma", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87,
páginas 6547-6549 (1990)]. Desafortunadamente, no
hay tratamientos ampliamente eficaces para debilitar la evolución
del VHC crónico.
El genoma del VHC codifica para una poliproteína
de 3010-3033 aminoácidos [Q.-L. Choo, et al.,
"Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus."
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, páginas 2451-2455
(1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human
Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with
Non-A, Non-B Hepatitis", Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 87, páginas 9524-9528 (1990);
A. Takamizawa et al., "Structure y Organization of the
Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers", J.
Virol., 65, páginas 1105-1113 (1991)]. Se supone
que las proteínas no estructurales (NE) del VHC proporcionan la
maquinaria catalítica esencial para la replicación vírica. Las
proteínas NS ("nonestructural") se derivan mediante escisión
proteolítica de la poliproteína [R. Bartenschlager et al.,
"Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a
Serine-Type Proteinase Required fo Cleavage at the
NS3/4 y NS4/5 Junctions", J. Virol., 67, páginas
3835-3844 (1993); A.Grakoui et al.,
"Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded
Serine Proteinase: Determination of
Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage
Sites", J. Virol., 67, páginas 2832-2843 (1993);
A. Grakoui et al., "Expression y Identification of
Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products", J. Virol., 67,
páginas 1385-1395 (1993); L. Tomei et al.,
"NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C
virus polyprotein", J. Virol., 67, páginas
4017-4026 (1993)].
La proteína 3 NS (NS3) del VHC contiene una
actividad de la serina proteasa que ayuda a procesar la mayoría de
las enzimas víricas, y por tanto se considera esencial para la
replicación e infectividad vírica. Se sabe que las mutaciones en la
proteasa NS3 del virus de la fiebre amarilla disminuye la
infectividad vírica [Chambers, T.J. et al., "Evidence that
the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3
From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for
Site-Specific Cleavages inthe Viral Polyprotein",
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, páginas 8898-8902
(1990)]. Se ha demostrado que los primeros 181 aminoácidos de NS3
(residuos 1027 a 1207 de la poliproteína vírica) contienen el
dominio de la serina proteasa de NS3 que procesa los cuatro sitios
en el sentido 3´ de la poliproteína del VHC [C. Lin et al.,
"Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase:
Trans-Cleavage Requirements y Processing
Kinetics", J. Virol., 68, páginas 8147-8157
(1994)].
La serina proteasa NS3 del VHC y su cofactor
asociado, NS4A, ayuda a procesar todas las enzimas víricas, y por
tanto se considera esencial para la replicación vírica. Este
procesamiento parece ser análogo al que lleva a cabo la aspartil
proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, que también se
asocia a los inhibidores de la proteasa del VIH que procesan
enzimas víricas, que inhiben el procesamiento de la proteína vírica
y son agentes antivirales potentes en el hombre, indicando que la
interrupción de esta fase del ciclo vital vírico da como resultado
agentes terapéuticamente activos. Por consiguiente es una diana
atractiva para el descubrimiento de fármacos.
Varios posibles inhibidores de la proteasa de
VHC, se han descrito en la técnica anterior [publicaciones PCT
números WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO
99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679 y WO 97/43310,
patente de los Estados Unidos 5.990.276, M.
Llinas-Brunet et al., Bioog. Med. Chem.
Lett., 8, páginas 1713-18(1998); W. Han
et al., Bioog. Med. Chem. Lett., 10, 711-13
(2000); R. Dunsdon et al., Bioog. Med. Chem. Lett., 10,
páginas 1571-79 (2000); M.
Llinas-Brunet et al., Bioog. Med. Chem.
Lett., 10, páginas 2267-70 (2000); y S. LaPlante
et al., Bioog. Med. Chem. Lett., 10, páginas
2271-74 (2000)]. Desafortunadamente, no hay
inhibidores de la serina proteasa disponibles actualmente como
agentes anti-VHC.
Además, la interpretación actual del VHC no ha
llevado a otros agentes anti-VHC o tratamientos
satisfactorios. El único tratamiento establecido para determinar la
enfermedad por VHC es el tratamiento con interferón. Sin embargo,
los interferones tienen efectos secundarios significativos [M. A.
Wlaker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current
Approaches y Progress", DDT, 4, páginas
518-29(1999); D. Moadpour et al.,
"Current y Evolving Therapies fo Hepatitis C", Eur. J.
Gastroenterol. Hepatol., 11, páginas 1199-1202
(1999); H. L. A .Janssen et al. "Suicide Associated with
Alfa-Interferon Therapy fo Chronic Viral
Hepatitis", J. Hepatol., 21, páginas 241-243
(1994); P.F. Renault et al., "Side Effects of Alpha
Interferon", Seminars in Liver Desease, 9, páginas
273-277. (1989)] e inducen una remisión de larga
duración solamente en una fracción (\sim 25%) de los casos [O.
Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus
Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, páginas
279-288 (1994)]. Además, las perspectivas para
obtener vacunas anti-VHC eficaces siguen siendo
inciertas.
Por tanto, existe una necesidad de obtener
terapias anti-VHC más eficaces. Tales inhibidores
tendrían potencial terapéutico como inhibidores de la proteasa,
particularmente como inhibidores de la serina proteasa, y más
particularmente como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC.
Específicamente, tales compuestos pueden ser útiles como agentes
antivirales, particularmente como agentes
anti-VHC.
Ya se han descrito en el documento
US-A-4.720.484 derivados
tetrapeptídicos que presentan propiedades de inmunomodulación.
La presente invención soluciona el problema
expuesto anteriormente proporcionando un compuesto de fórmula I:
en la
que:
A, junto con X y los átomos a los que X está
unido, es un anillo aromático o no aromático de 4 a 7 miembros que
tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N,
NH, O, SO, o SO_{2}; en la que dicho anillo está opcionalmente
condensado a un arilo(C6-C10),
heteroarilo(C5-C10),
cicloalquilo(C3-C10) o
heterociclilo(C3-C10); en la que A tiene
hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J;
X es -[CH_{2}]_{o}-, -[CJ'J']_{o}-,
-[CH_{2}]_{m}-O-,
-[CH_{2}]_{m}-S(O)_{2}-,
-[CH_{2}]_{m}-SO-,
-[CH_{2}]_{m}-S-,
-[CR_{20}R_{20}]_{m}-NR_{21}-,
o-[CR_{20}
R_{20}]_{m}-NJ''-, en la que:
R_{20}]_{m}-NJ''-, en la que:
R_{21} es hidrógeno o
-C(O)-O-R_{22};
o es 1 ó 2;
R_{22} es
alquilo(C1-C6),
alquenilo(C2-C6), o
alquinilo(C2-C6);
m es 0 ó 1;
J es halógeno, -OR', -NO_{2}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -R', oxo, -OR', -O-bencilo,
-O-fenilo, 1,2-metilendioxilo,
-N(R')_{2}, -SR', -SOR', -SO_{2}R',
-C(O)R', -COOR', o -CON(R')_{2};
J' es halógeno, -OR', -NO_{2}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -R', -OR', -O-bencilo,
-O-fenilo, 1,2-metilendioxilo,
-N(R')_{2}, -SR', -SOR', -SO_{2}R',
-C(O)R', -COOR', o -CON(R')_{2};
J'' es -OR', -CF_{3}, -OCF_{3}, -R', oxo,
-OR', -O-bencilo, -O-fenilo,
1,2-metilendioxilo, -N(R')_{2}, -SR',
-SOR', -SO_{2}R', -C(O)R', -COOR', o
-CON(R')_{2}, en la que cada R' es independientemente:
hidrógeno,
grupo
alifático(C1-C12),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)],
arilo(C6-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-arilo(C6-C10),
heterociclilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-heterociclilo(C6-C10),
heteroarilo(C5-C10),
o
alifático(C1-C12)-heteroarilo(C5-C10);
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} y R_{3} son independientemente:
grupo
alifático(C1-C12),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)],
arilo(C6-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-arilo
(C6-C10),
heterociclilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-heterociclilo(C6-C10),
heteroarilo(C5-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-heteroarilo(C5-C10),
en la que cada uno de R_{1} y R_{3} está
opcional e independientemente sustituido con hasta 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de J;
en la que hasta 3 átomos de carbono alifático en
R_{1} y R_{3} pueden sustituirse por un heteroátomo seleccionado
de O, NH, S, SO, y SO_{2} en una disposición químicamente
estable;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} y R_{4} son independientemente
hidrógeno,
grupo
alifático(C1-C12),
grupo
alifático(C1-C12)-cicloalquilo(C3-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-arilo(C6-C10),
\newpage
en la que cada uno de R_{2} y R_{4} está
opcional e independientemente sustituido con hasta 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de J;
en la que hasta dos átomos de carbono alifático
en R_{2} y R_{4} pueden sustituirse por un heteroátomo
seleccionado de O, NH, S, SO, y SO_{2};
R_{5} es grupo
alifático(C1-C12), en el que cualquier
hidrógeno está opcionalmente sustituido con halógeno, y en el que
cualquier átomo de hidrógeno o halógeno unido a cualquier átomo de
carbono terminal de R_{5} está opcionalmente sustituido con
sulfhidrilo o hidroxilo;
W es:
en el que cada R_{6} es
independientemente:
hidrógeno,
grupo
alifático(C1-C12),
arilo(C6-C10),
arilo(C6-C10)-grupo
alifático(C1-C12),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)],
heterociclilo(C3-C10),
heterociclilo(C3-C10)-grupo
alifático(C1-C12),
heteroarilo(C5-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-heteroarilo(C5-C10),
o
dos grupos R_{6}, que están unidos al mismo
átomo de nitrógeno, forman junto con ese átomo de nitrógeno, un
anillo heterocíclico(C3-C10);
en la que R_{6} está opcionalmente sustituido
con hasta 3 sustituyentes J o con un grupo que retira electrones
adecuado;
V es -C(O)N(R_{8})-,
-S(O)N(R_{8})-,
-S(O)_{2}N(R_{8})-, un enlace,
-CH(R_{8})-, -N(R_{8})-, -O-,
-O-CH(R_{8})-, -S-,
-S-CH(R_{8}), -C(O)-,
-C(O)-O-, -C(O)-S-,
C(O)-CHR_{8}-, -S(O)-,
-S(O)-CH(R_{8}),
-S(O)-N(R_{8})-CHR_{8},
-S(O)_{2}-,
-S-(O)_{2}-CH(R_{8})-, o
-S(O)_{2}-N(R_{8})-CHR_{8};
en el que R_{8} es hidrógeno o grupo
alifático(C1-C12);
\vskip1.000000\baselineskip
T es:
arilo(C6-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-arilo(C6-C10),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)],
heterociclilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-heterociclilo(C3-C10),
heteroarilo(C5-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-heteroarilo(C5-C10);
o
\vskip1.000000\baselineskip
T es:
\vskip1.000000\baselineskip
o
en la
que:
R_{10} es:
hidrógeno,
grupo
alifático(C1-C12),
arilo(C6-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-arilo(C6-C10),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)],
heterociclilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-heterociclilo(C3-C10),
heteroarilo(C5-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-heteroarilo(C5-C10),
en la que cada T está opcionalmente sustituida
con hasta 3 sustituyentes J;
K es un enlace, grupo
alifático(C1-C12), -O-, -S-, -NR_{9}-,
-C(O)-, o -C(O)-NR_{9}-, en el que
R_{9} es hidrógeno o grupo
alifático(C1-C12);
n es 1-3; y
cada R_{20} es independientemente hidrógeno,
grupo alifático(C1-C6) o -O-(grupo
alifático(C1-C6)); o cada R_{20} se toma
junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar
un cicloalquilo(C3-C6).
La invención también se refiere a composiciones
que comprenden los compuestos anteriores y el uso de los mismos.
Tales composiciones pueden ser útiles para tratar previamente
dispositivos invasivos que van a insertarse en un paciente, para
tratar productos biológicos, tales como sangre, antes de la
administración al paciente, y para la administración directa a un
paciente. En cada caso la composición se usará para inhibir la
replicación del VHC y para disminuir el riesgo de padecer o la
severidad de la infección por VHC.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula (I):
en la
que:
A, junto con X y los átomos a los que X está
unido, es un anillo aromático o no aromático de 4 a 7 miembros que
tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N,
NH, O, SO, o SO_{2}; en la que dicho anillo está opcionalmente
condensado a un arilo(C6-C10),
heteroarilo(C5-C10),
cicloalquilo(C3-C10) o
heterociclilo(C3-C10); en la que A tiene
hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J;
X es -[CH_{2}]_{o}-, -[CJ'
J']_{o}-, -[CH_{2}]_{m}-O-,
-[CH_{2}]_{m}-S(O)_{2}-,
-[CH_{2}]_{m}-SO-,
-[CH_{2}]_{m}-S-,
-[CR_{20}R_{20}]_{m}-NR_{21}-, o
-[CR_{20}
R_{20}]_{m}-NJ''-, en la que:
R_{20}]_{m}-NJ''-, en la que:
R_{21} es hidrógeno o
-C(O)-O-R_{22};
o es 1 ó 2;
R_{22} es
alquilo(C1-C6),
alquenilo(C2-C6), o
alquinilo(C2-C6);
m es 0 ó 1;
J es halógeno, -OR', -NO_{2}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -R', oxo, -OR', -O-bencilo,
-O-fenilo, 1,2-metilendioxilo,
-N(R')_{2}, -SR', -SOR', -SO_{2}R',
-C(O)R', -COOR', o -CON(R')_{2};
J' es halógeno, -OR', -NO_{2}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -R', -OR', -O-bencilo,
-O-fenilo, 1,2-metilendioxilo,
-N(R')_{2}, -SR', -SOR', -SO_{2}R',
-C(O)R', -COOR', o -CON(R')_{2};
J'' es -OR', -CF_{3}, -OCF_{3}, -R', oxo,
-OR', -O-bencilo, -O-fenilo,
1,2-metilendioxilo, -N(R')_{2}, -SR',
-SOR', -SO_{2}R', -C(O)R', -COOR', o
-CON(R')_{2}, en la que cada R' es independientemente:
hidrógeno,
grupo
alifático(C1-C12),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)],
arilo (C6-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-arilo(C6-C10),
heterociclilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-heterociclilo(C6-C10),
heteroarilo(C5-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-heteroarilo(C5-C10);
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} y R_{3} son independientemente:
grupo
alifático(C1-C12),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)],
arilo(C6-C10),
grupo alifático(C1-C12)
-arilo(C6-C10),
heterociclilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-heterociclilo(C6-C10),
heteroarilo(C5-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-heteroarilo(C5-C10),
en la que cada uno de R_{1} y R_{3} está
opcional e independientemente sustituido con hasta 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de J;
en la que hasta 3 átomos de carbono alifático en
R_{1} y R_{3} pueden sustituirse por un heteroátomo seleccionado
de O, NH, S, SO, y SO_{2} en una disposición químicamente
estable;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} y R_{4} son independientemente
hidrógeno,
grupo
alifático(C1-C12),
grupo
alifático(C1-C12)-cicloalquilo(C3-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-arilo(C6-C10),
en la que cada uno de R_{2} y R_{4} está
opcional e independientemente sustituido con hasta 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de J;
en la que hasta dos átomos de carbono alifático
en R_{2} y R_{4} pueden sustituirse por un heteroátomo
seleccionado de O, NH, S, SO, y SO_{2};
R_{5} es grupo
alifático(C1-C12), en el que cualquier
hidrógeno está opcionalmente sustituido con halógeno, y en la que
cualquier átomo de hidrógeno o halógeno unido a cualquier átomo de
carbono terminal de R_{5} está opcionalmente sustituido con
sulfhidrilo o hidroxilo;
W es:
en el que cada R_{6} es
independientemente:
hidrógeno,
grupo
alifático(C1-C12),
arilo(C6-C10),
arilo(C6-C10)-grupo
alifático(C1-C12),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)],
heterociclilo(C3-C10),
heterociclilo(C3-C10)-grupo
alifático(C1-C12),
heteroarilo(C5-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-heteroarilo(C5-C10),
o
dos grupos R_{6}, que están unidos al mismo
átomo de nitrógeno, forman junto con ese átomo de nitrógeno, un
anillo heterocíclico (C3-C10);
en la que R_{6} está opcionalmente sustituido
con hasta 3 sustituyentes J o con un grupo que retira electrones
adecuado;
V es -C(O)N(R_{8})-,
-S(O)N(R_{8})-,
-S(O)_{2}N(R_{8})-, un enlace,
-CH(R_{8})-, -N(R_{8})-, -O-,
-O-CH(R_{8})-, -S-,
-S-CH(R_{8}), -C(O)-, -C (O) -O-, -C
(O) -S-, -C(O)-CHR_{8}-, -S(O)-,
-S(O)-CH(R_{8}),
-S(O)-N(R_{8})-CHR_{8},
-S(O)_{2}-,
-S-(O)_{2}-CH(R_{8})-, o
-S(O)_{2}-N(R_{8})-CHR_{8};
en el que R_{8} es hidrógeno o grupo
alifático(C1-C12);
\vskip1.000000\baselineskip
T es:
arilo(C6-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-arilo(C6-C10),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)],
heterociclilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-heterociclilo(C3-C10),
heteroarilo(C5-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-heteroarilo(C5-C10);
o
\vskip1.000000\baselineskip
T es:
\vskip1.000000\baselineskip
o
en la
que:
R_{10} es:
hidrógeno,
grupo
alifático(C1-C12),
arilo(C6-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-arilo(C6-C10),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)],
heterociclilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-heterociclilo(C3-C10),
heteroarilo(C5-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-heteroarilo(C5-C10),
en la que cada T está opcionalmente sustituida
con hasta 3 sustituyentes J;
K es un enlace, grupo
alifático(C1-C12), -O-, -S-, -NR_{9}-,
-C(O)-, o -C(O)-NR_{9}-, en el que
R_{9} es hidrógeno o grupo
alifático(C1-C12);
n es 1-3; y
cada R_{20} es independientemente hidrógeno,
grupo alifático(C1-C6) o -O-(grupo
alifático(C1-C6)); o cada R_{20} se toma
junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar
un cicloalquilo(C3-C6).
El término "arilo" tal como se usa en el
presente documento significa un sistema de anillo aromático
carbocíclico monocíclico o bicíclico. Fenilo es un ejemplo de un
sistema de anillo aromático monocíclico. Sistemas de anillo
aromático bicíclico incluyen sistemas en los que ambos anillos son
aromáticos, por ejemplo, naftilo, y sistemas en los que sólo uno de
los dos anillos es aromático, por ejemplo, tetralina.
El enlace "- - -" se refiere a
un enlace presente opcionalmente.
El término "heterociclilo" tal como se usa
en el presente documento significa un sistema de anillo no aromático
monocíclico o bicíclico que tiene hasta 4, y preferiblemente de 1 a
3, heteroátomos o grupos de heteroátomos en cada anillo
seleccionados de O, N, NH, S, SO, o SO_{2} en una disposición
químicamente estable. En una realización de sistema de anillo no
aromático bicíclico de "heterociclilo" uno o ambos anillos
pueden contener dichos heteroátomos o grupos de heteroátomos.
Anillos heterocíclicos incluyen
3-1H-bencimidazol-2-ona,
3-(1-alquil)-bencimidazol-2-ona,
2-tetrahidrofuranilo,
3-tetrahidrofuranilo,
2-tetrahidrotiofenilo,
3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino,
3-morfolino, 4-morfolino,
2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino,
4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo,
2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo,
1-tetrahidropiperazinilo,
2-tetrahidropiperazinilo,
3-tetrahidropiperazinilo,
1-piperidinilo, 2-piperidinilo,
3-piperidinilo, 1-pirazolinilo,
3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo,
5-pirazolinilo, 1-piperidinilo,
2-piperidinilo, 3-piperidinilo,
4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo,
3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo,
1-imidazolidinilo,
2-imidazolidinilo,
4-imidazolidinilo,
5-imidazolidinilo, indolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, y
benzoditiano.
El término "heteroarilo" tal como se usa en
el presente documento significa un sistema de anillo aromático
monocíclico o bicíclico que tiene hasta 4, y preferiblemente de 1 a
3, heteroátomos o grupos de heteroátomos en cada anillo
seleccionados de O, N, NH o S en una disposición químicamente
estable. En una realización de sistema de anillo aromático
bicíclico de este tipo de "heteroarilo":
- uno o ambos anillos pueden ser aromáticos;
y
- uno o ambos anillos pueden contener dichos
heteroátomos o grupos de heteroátomos.
Los anillos de heteroarilo incluyen
2-furanilo, 3-furanilo,
N-imidazolilo, 2-imidazolilo,
4-imidazolilo, 5-imidazolilo,
bencimidazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-oxazolilo, 4-oxazolilo,
5-oxazolilo, N-pirrolilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
piridazinilo (por ejemplo, 3-piridaczinilo),
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo,
5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo,
2-triazolilo y 5-triazolilo),
2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo,
benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo),
pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo),
isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo,
1,3,5-triazinilo, quinolinilo (por ejemplo,
2-quinolinilo, 3-quinolinilo,
4-quinolinilo), e isoquinolinilo (por ejemplo,
1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo,
o 4-isoquinolinilo).
Cada arilo anterior, heterociclilo o heteroarilo
anterior puede contener hasta 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, -OR', -NO_{2}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -R', oxo, -OR', -O-bencilo,
-O-fenilo, 1,2-metilendioxilo,
-N(R')_{2}, -C(O)R', -COOR' o
-CON(R')_{2}, en el que R' se selecciona independientemente
de H, alquilo-(C1-C6), alquenilo o alquinilo
-(C2-C6).
El término "grupo alifático" tal como se
usa en el presente documento significa un alquilo, alquenilo o
alquinilo de cadena lineal o ramificada. Se entiende que
realizaciones de alquenilo o alquinilo necesitan al menos dos
átomos de carbono en la cadena alifática.
El término "cicloalquilo o cicloalquenilo"
se refiere a un sistema de anillo carbocíclico monocíclico o
bicíclico unido por puente o condensado que no es aromático. Los
anillos de cicloalquenilo tienen una o más unidades de
insaturación. Los grupos de cicloalquilo preferidos incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, norbornilo, adamantilo
y decalinilo.
La frase "disposición químicamente estable"
tal como se usa en el presente documento se refiere a una estructura
de compuesto que hace que el compuesto sea suficientemente estable
para permitir la fabricación y la administración a un mamífero
mediante procedimientos conocidos en la técnica. Normalmente, tales
compuestos son estables a una temperatura de 40ºC o inferior, en
ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas,
durante al menos una semana.
Según una realización preferida, el anillo A
junto con X y los átomos a los que X está unido, tiene hasta 3
heteroátomos seleccionados independientemente de N, NH, O, SO, y
SO_{2}.
Según una realización preferida, el anillo A
junto con X y los átomos a los que X está unido, es un anillo
aromático o no aromático carbocíclico de 3 a 6 miembros. Más
preferiblemente, el anillo A, junto con X y los átomos a los que X
está unido, es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo
o fenilo. Incluso más preferiblemente, el anillo A, junto con X y
los átomos a los que X está unido, es ciclohexilo o ciclopentilo.
Lo más preferiblemente, el anillo A, junto con X y los átomos a los
que X está unido, es ciclohexilo.
Según otra realización preferida, el anillo A
junto con X y los átomos a los que X está unido, es un anillo
heterocíclico de 3 a 6 miembros. Más preferiblemente, el anillo A,
junto con X y los átomos a los que X está unido, es un anillo
heterocíclico de 5 a 6 miembros.
Según otra realización preferida, el anillo A
junto con X y los átomos a los que X está unido, es un anillo
heteroarílico de 5 a 6 miembros.
Según todavía otra realización preferida, el
anillo A junto con X y los átomos a los que X está unido, está
condensado a un arilo(C6-C10),
heteroarilo(C5-C10),
cicloalquilo(C3-C10) o
heterociclilo(C3-C10). Preferiblemente, el
anillo A junto con X y los átomos a los que X está unido, está
condensado a ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo o piridilo.
Según una realización preferida, los compuestos
de la presente invención tienen la fórmula (IA):
en la que T, V, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{20}, X, W, y m son tal como se
definen en el presente
documento.
Según otra realización preferida, los compuestos
de la presente invención tienen la fórmula (IB):
en la que T, V, R_{1}, R_{3},
R_{5}, R_{20}, X, W y m son tal como se definen en el presente
documento.
Según una realización preferida, V es -NH-.
Según otra realización preferida, V es
-C(O)-.
Según otra realización preferida, R_{5} es
alquiloC2-C3 sustituido con 1-3
cloro o flúor.
Según todavía otra realización preferida T o
R^{6} es un heterociclilo o heteroarilo, que tiene opcionalmente
hasta 3 sustituyentes como se definió anteriormente.
Según todavía otra realización preferida, T es
un heteroarilo(C5-C10).
Según todavía otra realización preferida, T se
selecciona de
3-1H-bencimidazol-2-ona,
3-(1-alquil)-bencimidazol-2-ona,
2-tetrahidrofuranilo,
3-tetrahidrofuranilo, pirazolinilo,
1,3-dihidro-imidazol-2-ona,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
5-imidazolilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo,
5-pirimidinilo, 5-tetrazolilo,
pirazolilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo.
Incluso más preferiblemente, T o R^{7} es
3-1H-bencimidazol-2-ona,
3-(1-alquil)-bencimidazol-2-ona,
2-pirazolinilo,
1,3-dihidro-imidazol-2-ona,
2-imidazolilo, 2-pirrolilo,
2-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
5-tetrazolilo o pirazinilo.
Lo más preferido es cuando T o R^{7} se
selecciona de:
Los sustituyentes preferidos en T o R^{7} en
las realizaciones anteriores son halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3},
oxo, -COOR' o -CON(R')_{2}, en los que R' es tal como se
definió anteriormente.
En otra realización preferida de la presente
invención, R^{1} es
-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{3},
-C(CH_{3})_{3},
-CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3}
o ciclohexilo. Lo más preferiblemente R^{1} es ciclohexilo.
Según otra realización preferida, R_{3} se
selecciona de -C(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3}
o ciclohexilo. Más preferiblemente, R_{3} se selecciona de
-C(CH_{3})_{3}, o
-CH(CH_{3})_{2}.
Según todavía otra realización preferida, cada
R_{2} se selecciona independientemente de -CH_{3} o hidrógeno.
Incluso más preferido es cuando R_{2} es hidrógeno. Según otra
realización preferida, R_{5} es -CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}F,
-CH_{2}CH_{2}CHF_{2}, o -CH_{2}CH_{2}CF_{3}. Más
preferido es cuando R_{5} es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3} o
-CH_{2}CH_{2}CHF_{2}. Lo más preferiblemente R_{5} es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
Según otra realización preferida, R_{5}
es-CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}F, -CH_{2}CHF_{2}, o -CH_{2}CF_{3}. Más
preferido es cuando R_{5} es -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, o
-CH_{2}CHF_{2}. Lo más preferiblemente R_{5} es
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
Según una realización preferida, W es
-C(O)-C(O)-R_{6}.
Preferiblemente, R_{6} es isopropilo.
Según otra realización preferida, W es -C (O) -C
(O) -OR_{6}. Preferiblemente, R_{6} es hidrógeno, grupo
alifático(C1-C12),
arilo(C6-C10), cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10),
heterociclilo(C3-C10) o
heteroarilo(C5-C10). Más preferiblemente,
R_{6} es H o metilo.
Según otra realización preferida, W es
-C(O)-C(O)-N(R_{6})_{2}.
Preferiblemente, R_{6} es hidrógeno, cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10), o
heterociclilo(C3-C10).
En otra realización preferida de fórmula I es en
la que W es
C(O)-C(O)-N(R_{6})_{2},
la parte NR_{6}R_{6} del resto W es
-NH-cicloalquilo(C3-C6),
-NH-CH(CH_{3})-arilo(C6-C10)
o
-NH-CH(CH_{3})-heterociclilo(C3-C10),
o
-NH-CH(CH_{3})-heteroarilo(C5-C10),
en la que dicho arilo, heterociclilo, o heteroarilo está
opcionalmente sustituido con halógeno.
Alternativamente, la parte NR_{6}R_{6} es
-NH-cicloalquilo(C3-C6),
-NH-CH(CH_{3})-arilo(C6-C10),
o
-NH-CH(CH_{3})-heteroarilo(C5-C10),
en la que dicho arilo o dicho heterociclilo está opcionalmente
sustituido con halógeno; o NR_{6}R_{6} es
-NH-cicloalquilo(C3-C6),
-NH-CH(CH_{3})-arilo(C6-C10),
o
-NH-CH(CH_{3})-heterociclilo(C3-C10),
en la que dicho arilo o dicho heterociclilo está opcionalmente
sustituido con halógeno.
En otra realización preferida de fórmula I,
NR_{6}R_{6} en W es:
Más preferiblemente, NR_{6}R_{6} es :
\vskip1.000000\baselineskip
Incluso más preferiblemente, NR_{6}R_{6}
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Lo más preferiblemente, NR_{6}R_{6} es:
En una realización preferida de la presente
invención, X es -[CH_{2}]_{o}-, -[CJ'J']_{o}-,
-[CH_{2}]_{m}-O-,
-[CH_{2}]_{m}-S(O)_{2}-,
-[CH_{2}]m-SO-, -[CR_{20}R_{20}]_{m}-NR_{21}-, o -[CR_{20}R_{20}]_{m}-NJ''-,
-[CH_{2}]m-SO-, -[CR_{20}R_{20}]_{m}-NR_{21}-, o -[CR_{20}R_{20}]_{m}-NJ''-,
En una realización más preferida de la presente
invención, X es -CR_{20}R_{20}-; -O-; -S(O)_{2};
o NR_{21}.
Realizaciones preferidas de R_{20} se
seleccionan de hidrógeno, grupo alifáticoC1-C6 y
-O-(grupo alifático-C1-C6); o cada
R_{20} se toma junto con los átomos de carbono a los que están
unidos para formar un cicloalquilo(C3-C6).
Preferiblemente, estos grupo alifáticos son grupos alquilo.
Las realizaciones preferidas de R_{21} se
seleccionan de hidrógeno y
-C(O)-O-R_{22}.
En todavía otra realización preferida m en X es
0.
En todavía otra realización preferida, X es
-CH_{2}-, -O-, -SO_{2}- o -NR_{21}-, en la que R_{21} es
hidrógeno.
Más preferiblemente, X es -CH_{2}-.
Incluso más preferido es cuando el resto
bicíclico unido por puente está completamente saturado.
Según otra realización preferida de esta
invención, T contiene al menos un resto donador de enlace de
hidrógeno seleccionado de -NH_{2}, -NH-, -OH, y -SH.
\newpage
En una realización preferida, T es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
T está opcionalmente sustituida con hasta 3
sustituyentes J, en la que J es tal como se define en la
reivindicación 1;
Z es independientemente O, S, NR_{10}, o
C(R_{1}O)_{2};
n es independientemente 1 ó 2; y
\overline{\text{- - - -}} es
independientemente un enlace simple o un enlace doble.
En otra realización preferida, T es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es tal como se definió
anteriormente.
Más preferiblemente T es
Según otra realización preferida, T es:
arilo(C6-C10),
arilo(C6-C10)-grupo
alifático(C1-C12),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10),
[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)]-grupo
alifático(C1-C12),
heterociclilo(C3-C10),
heterociclilo(C3-C10)-grupo
alifático(C1-C12),
heteroarilo(C5-C10),
o
heteroarilo(C5-C10)-grupo
alifático(C1-C12),
en la que cada T se sustituye de manera opcional
con hasta 3 sustituyentes J.
Según todavía otra realización preferida de esta
invención, T:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
en la
que:
R_{10} es:
hidrógeno,
grupo
alifático(C1-C12),
arilo(C6-C10),
arilo(C6-C10)-grupo
alifático(C1-C12),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10),
[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)]-grupo
alifático(C1-C12),
heterociclilo(C3-C10),
heterociclilo(C3-C10)-grupo
alifático(C1-C12),
heteroarilo(C5-C10),
o
heteroarilo
(C5-C10)-grupo alifático
(C1-C12),
en la que cada T está opcionalmente sustituida
con hasta 3 sustituyentes J;
K es un enlace, -O-, -S-, -NR_{9}-, -C (O) -,
o -C(O)-NR_{9}-, en el que R_{9} es
hidrógeno o grupo alifáticoC1-C12; y
n es 1-3.
Más preferiblemente, T es:
\vskip1.000000\baselineskip
En todavía otra realización preferida, R_{1}
es:
Más preferiblemente, R_{1} es:
En todavía otra realización preferida, R_{3}
es:
Más preferiblemente, R_{3} es:
En todavía otra realización preferida, R_{5}
es:
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, R_{5} es:
En todavía otra realización preferida, R_{2} y
R_{3} son cada uno independientemente H, metilo, etilo, o
propilo.
Más preferiblemente, R_{2} y R_{4} son cada
uno H.
Según una realización preferida, V es
-C(O)-NR_{8}-. Más preferiblemente, V es
-C(O)-NH-.
Más preferiblemente, el compuesto de esta
invención tiene la estructura y estequiometría representada a
continuación en la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} y R_{6}
representan las realizaciones más preferidas expuestas
anteriormente.
Cualquiera de las realizaciones preferidas
mencionadas anteriormente puede combinarse para producir una
realización preferida de esta invención.
Los compuestos de esta invención pueden
sintetizarse mediante esquemas químicos convencionales bien
conocidos en la técnica. Tales esquemas se exponen a continuación,
pero otros esquemas equivalentes, que serán fácilmente aparentes
para los químicos orgánicos expertos habituales, pueden usarse
alternativamente para sintetizar varias partes de la molécula. Por
ejemplo, compuestos de fórmula I, en la que W es
C(O)OH o C(O)C(O)R_{6}
pueden prepararse según los procedimientos representados en los
esquemas 11 y/o 12. Se exponen esquemas de síntesis más específicos
para obtener los compuestos individuales dentro de la invención del
solicitante en los ejemplos.
\newpage
Esquema
1
Síntesis del ácido
azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico
cuando o= 1, m= 0, cada R_{20}= H, y R_{3}=
t-Bu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Síntesis del ácido
azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico
cuando o= 1, m= 0, cada R_{20}=
OMe
\newpage
Esquema
3
Síntesis del ácido
azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico
cuando o= 1, m= 0, y un R_{20}= NH_{2} y el otro R_{20}=
OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Síntesis del ácido
azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico
cuando o= 1, m= 0, y un R_{20}= Me y el otro R_{20}=
OH
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
5
Síntesis del ácido
azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico
cuando o= 1, m= 0, y un R_{20}= Me y el otro R_{20}=
H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
Síntesis del ácido
azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico
cuando o= 2, m= 0, cada R_{20}= H, y R_{3}=
t-Bu
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
7
Síntesis del ácido
azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico
cuando o= 1, m= 0, cada R_{20}=
H
\newpage
Esquema
8
Síntesis de estructuras cuando X
es
0
Esquema
9
Síntesis de estructuras cuando X
es NR_{21} o
NJ
en el que R3'' es R_{21} o
J''.
Esquema
10
Síntesis de Estructuras cuando X
es SO o
SO_{2}
\newpage
Esquema
11
Síntesis de compuestos de
fórmula I cuando W es
C(O)C(O)N(R_{6})_{2}-
Procedimiento
A
\vskip1.000000\baselineskip
en el que RC(O)NH-
corresponde a
T-V-.
\newpage
Esquema
12
Síntesis de compuestos de
fórmula I cuando W es
C(O)C(O)N(R_{6})_{2}-
Procedimiento
B
\vskip1.000000\baselineskip
en el que RC(O)NH-
corresponde a
T-V-.
\newpage
Esquema
13
Síntesis de compuestos de
fórmula I cuando W es
C(O)C(O)R_{6}-
Procedimiento
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que RC(O)NH-
corresponde a
T-V-.
\newpage
Esquema
14
Síntesis de compuestos de
fórmula I cuando W es
C(O)C(O)R_{6}-
Procedimiento
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que RC(O)NH-
corresponde a
T-V-.
Tal como se expone anteriormente, los compuestos
de esta invención pueden inhibir la actividad de la proteasa
NS3-NS4A de VHC. Con el fin de cuantificar la
actividad de los compuestos de esta invención, se incubaron las
células que contienen replicón de VHC con los compuestos de esta
invención y se llevó a cabo un ensayo de PCR de Taqman en tiempo
real para determinar el porcentaje de inhibición del nivel de ARN de
VHC y se calculó el CI50 a partir del mismo. Se muestran los
resultados en la tabla 1:
Otra realización de esta invención proporciona
una composición que comprende un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para
disminuir la carga vírica en una muestra o en un paciente, en el
que dicho virus codifica para una serina proteasa necesaria para el
ciclo vital del virus y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Si se utilizan sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de esta invención en estas
composiciones, aquellas sales se derivan preferiblemente de bases y
ácidos orgánicos o inorgánicos. Entre tales sales ácidas se
incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato,
benzoato, sulfonato de benceno, bisulfato, butirato, citrato,
camforato, camforsulfonato, propionato de ciclopentano, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato,
pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undecanoato. Las sales de base incluyen sales de amonio, sales de
metales alcalinos, tales como sales de sodio y potasio, sales de
metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio,
sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etc.
También, pueden cuaternizarse los grupos que
contienen nitrógeno básico con tales agentes como haluros de
alquilo inferior, tales como yoduros, bromuros y cloruros de metilo,
etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos
de dimetilo, de dietilo, de dibutilo y de diamilo, haluros de cadena
larga tales como yoduros, bromuros y cloruros de decilo, laurilo,
miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, tales como bromuros de
bencilo y fenetilo y otros. Pueden obtenerse de esta manera
productos dispersables o solubles en aceite o agua.
También pueden modificarse los compuestos
utilizados en las composiciones y procedimientos de esta invención
agregando funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades
biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en la
técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en
un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático,
sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral,
aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante
inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de
excreción.
Vehículos farmacéuticamente aceptables que
pueden usarse en estas composiciones, incluyen, pero no se limitan
a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio,
lecitina, proteínas séricas, tales como la albúmina sérica humana,
sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico,
sorbato de potasio, mezclas glicéricas parciales de ácidos grasos
vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato
de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de
potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal,
trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en
celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio,
poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de
polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y
lanolina.
Según una realización preferida, las
composiciones de esta invención se formulan para la administración
farmacéutica a un mamífero, preferiblemente un ser humano.
Tales composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral,
mediante inhalación de pulverización, por vía tópica, por vía
rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o por vía de
un reservorio implantado. El término "por vía parenteral" tal
como se usa en el presente documento incluye técnicas de inyección
o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular,
intrasinovial, intrasternal, intratecal, intrahepática,
intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se
administran por vía oral o por vía intravenosa.
Las formas inyectables estériles de las
composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u
oleaginosa. Pueden formularse estas suspensiones según técnicas
conocidas en la técnica usando agentes humectantes o dispersantes y
agentes de suspensión. La preparación estéril inyectable también
puede ser una disolución inyectable estéril o una suspensión en un
disolvente o diluyente parenteralmente aceptable, no tóxico, por
ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre
los disolventes y vehículos aceptables que pueden usarse están
agua, disolución de Ringer y disolución de cloruro de sodio
isotónico. Además se emplean convencionalmente aceites fijos
estériles como un disolvente o como medio de suspensión. Con este
fin, puede emplearse cualquier aceite fijado suave incluyendo mono
o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido
oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de
inyectables, dado que son aceites farmacéuticamente aceptables,
tales como el aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en
sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones
oleicas también pueden contener un dispersante o diluyente de
alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o similares
agentes de dispersión que se usan comúnmente en la formulación de
formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo
emulsiones y suspensiones. También pueden usarse para los fines de
formulación otros tensioactivos comúnmente usados, tales como
Tweens, Spans y otros agentes de emulsión o potenciadores de la
biodisponibilidad que se usan en la fabricación de sólidos,
líquidos u otras formas de dosificación farmacéuticamente
aceptables.
Pueden administrarse las composiciones
farmacéuticas de esta invención en cualquier forma farmacéutica
aceptable por vía oral incluyendo, pero no limitando a, cápsulas,
comprimidos, disoluciones o suspensiones acuosas. En el caso de
comprimidos para uso oral, los vehículos que normalmente se usan
incluyen lactosa y almidón de maíz. También es habitual añadir
agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio. Para la
administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles
incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se necesitan
suspensiones acuosas para uso oral, se combina el principio activo
con agentes de emulsión y de suspensión. Si se desea, también se
pueden añadir edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Alternativamente, pueden administrarse las
composiciones farmacéuticas de esta invención en la forma de
supositorios para administración por vía rectal. Estos pueden
prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante
adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a
temperatura rectal y por tanto se fundirá en el recto para liberar
el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de
abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente
cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos
fácilmente accesibles mediante aplicación por vía tópica,
incluyendo enfermedades del ojo, la piel o la parte posterior del
tracto intestinal. Se preparan fácilmente las formulaciones tópicas
adecuadas para cada una de estas áreas u órganos.
Puede realizarse la aplicación por vía tópica
para la parte posterior del tracto intestinal en una formulación de
supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de
enema adecuada. También pueden usarse parches transdérmicos por vía
tópica.
Para aplicaciones por vía tópica, pueden
formularse las composiciones farmacéuticas en un ungüento adecuado
que contiene el principio activo suspendido o disuelto en uno o más
vehículos. Los vehículos para la administración por vía tópica de
los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a,
aceite mineral, vaselina, vaselina blanca, propilenglicol,
polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulgente y
agua. Alternativamente, pueden formularse las composiciones
farmacéuticas en una loción o crema adecuada que contiene los
principios activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen,
pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano,
polisorbato 60, ceras de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftalmológico, pueden formularse las
composiciones farmacéuticas como suspensiones micronizadas en
solución salina estéril de pH ajustado, isotónica, o preferiblemente
como disoluciones en solución salina estéril de pH ajustado,
isotónica, con o sin un conservante tal como cloruro de
bencilalconio. Alternativamente, para usos oftalmológicos, pueden
formularse las composiciones farmacéuticas en un ungüento tal como
vaselina.
También pueden administrarse las composiciones
farmacéuticas de esta invención mediante inhalación o aerosol
nasal. Tales composiciones se preparan según técnicas bien conocidas
en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse como
disoluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros
conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar
la biodisponibilidad, fluorocarburos, y/o otros agentes de
solubilización o de dispersión.
Las más preferidas son las composiciones
farmacéuticas formuladas para la administración oral.
En una realización relacionada, las
composiciones de esta invención comprenden adicionalmente otro
agente antiviral, preferiblemente un agente
anti-VHC. Tales agentes antivirales incluyen, pero
no se limitan a, agentes de inmunomodulación, tales como \alpha-,
\beta- y \gamma-interferones y compuestos de
interferón-\alpha derivados pegilados; otros
agentes antivirales tales como ribavirina y amantadina; otros
inhibidores de las proteasas de la hepatitis C (inhibidores
NS2-NS3 e inhibidores NS3-NS4A);
inhibidores de otras dianas en el ciclo vital de VHC, incluyendo
inhibidores de helicasa y polimerasa; inhibidores de entrada de
ribosoma interna; inhibidores víricos de amplio espectro, tales
como inhibidores de IMPDH (por ejemplo, VX-497 y
otros inhibidores de IMPDH descritos en la patente de los EE.UU.
número 5.807.876, ácido micofenólico y derivados de los mismos); o
combinaciones de cualquiera de los anteriores.
Con la mejora del estado de un paciente, puede
administrarse, si es necesario, una dosis de mantenimiento de un
compuesto, composición o combinación de esta invención.
Posteriormente puede reducirse la dosificación o frecuencia de
administración, o ambas, en función de los síntomas, hasta un nivel
en el que el estado mejorado se mantiene cuando los síntomas han
mejorado hasta el nivel deseado, el tratamiento debe cesar. Sin
embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente a
largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas de la
enfermedad.
También debe entenderse que a una dosificación
específica y régimen de tratamiento para cualquier paciente
particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la
actividad del compuesto específico usado, la edad, peso corporal,
salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de
excreción, combinación de fármaco, y el juicio del medico que trata
y la gravedad de la enfermedad particular que está siendo tratada.
La cantidad de principios activos también dependerá del compuesto
particular descrito y de la presencia o ausencia y de la naturaleza
del agente antiviral adicional en la composición.
Según otra realización, la invención proporciona
un procedimiento para la fabricación de un medicamento para tratar
un paciente infectado con un virus caracterizado por una serina
proteasa codificada viralmente que es necesaria para el ciclo vital
del virus, administrando a dicho paciente una composición
farmacéuticamente aceptable de esta invención. Preferiblemente, se
usan los procedimientos de esta invención para tratar un paciente
que sufre una infección por VHC. Tal tratamiento puede erradicar
completamente la infección viral o la gravedad de la misma. Más
preferiblemente, el paciente es un ser humano.
En una realización alternativa, los
procedimientos de esta invención comprenden adicionalmente la etapa
de administrar a dicho paciente un agente antiviral,
preferiblemente un agente anti-VHC. Tales agentes
antivirales incluyen, pero no se limitan a, agentes de
inmunomodulación, tales como \alpha-, \beta- y
\gamma-interferones y compuestos de
interferón-\alpha derivados pegilados; otros
agentes antivirales, tales como ribavirina y amantadina; otros
inhibidores de la proteasa de la hepatitis C (inhibidores
NS2-NS3 e inhibidores NS3-NS4A);
inhibidores de otras dianas en el ciclo vital del VHC, incluyendo
inhibidores de helicasa y polimerasa; inhibidores de entrada de
ribosoma interna; inhibidores virales de amplio espectro, tales como
inhibidores de IMPDH (por ejemplo, VX-497 y otros
inhibidores de IMPDH descritos en la patente de los EE.UU. número
5.807.876, ácido micofenólico y derivados de los mismos); o
combinaciones de cualquiera de los anteriores.
Puede administrarse tal agente adicional a dicho
paciente como parte de una forma de dosificación única que
comprende tanto un compuesto de esta invención como un agente
antiviral adicional. Alternativamente, puede administrarse el
agente adicional separadamente del compuesto de esta invención, como
parte de una forma de dosificación múltiple, en la que dicho agente
adicional se administra antes de, junto con o tras una composición
que comprende un compuesto de esta invención.
En todavía otra realización, la presente
invención proporciona un procedimiento para tratar previamente una
sustancia biológica pretendida para la administración a un paciente
que comprende la etapa de poner en contacto dicha sustancia
biológica con una composición farmacéuticamente aceptable que
comprende un compuesto de esta invención. Tales sustancias
biológicas incluyen, pero no se limitan a, sangre y componentes de
la misma tales como plasma, plaquetas, subpoblaciones de células
sanguíneas y similares; órganos tales como riñón, hígado, corazón,
pulmón, etc.; esperma y óvulos; médula y componentes de la misma y
otros fluidos que deben infundirse en un paciente tales como
solución salina, dextrosa, etc.
Según otra realización la invención proporciona
procedimientos para tratar materiales que pueden potencialmente
ponerse en contacto con un virus caracterizado mediante una serina
proteasa codificada viralmente necesaria para su ciclo vital. Este
procedimiento comprende la etapa de poner en contacto dicho material
con un compuesto según la invención. Tales materiales incluyen,
pero no se limitan a, instrumentos y prendas quirúrgicas;
instrumentos y prendas de laboratorio; aparatos y materiales de
recolección de sangre; y dispositivos invasivos, tales como
dispositivos de anastomosis, endoprótesis vasculares, etc.
En otra realización, pueden usarse los
compuestos de esta invención como herramientas de laboratorio para
ayudar en el aislamiento de serina proteasa codificada viralmente.
Este procedimiento comprende las etapas de proporcionar un
compuesto de esta invención unido a un soporte sólido; poner en
contacto dicho soporte sólido con una muestra que contiene serina
proteasa viral en condiciones que provocan que dicha proteasa se
una a dicho soporte sólido; y eluir dicha serina proteasa de dicho
soporte sólido. Preferiblemente, la serina proteasa viral aislada
mediante este procedimiento es proteasa NS3-NS4A de
VHC.
Se exponen los siguientes ejemplos, con el fin
de que esta invención se entienda mejor. Estos ejemplos son con el
fin de ilustrar pero no deben considerarse como limitantes del
alcance de la invención de ninguna manera.
Se añadió (R)-metilbencilamina
(15 ml; 0,118 mol; 1,05 eq) a una disolución a 0ºC con agitación de
por ejemplo, glioxilato de etilo al 50% en tolueno (23 ml; 0,112
mol; 1,0 eq) en 600 ml de DCM anhídrido que contiene 27 g de tamiz
molecular 4A. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h,
luego se enfrió hasta -78ºC. Se añadieron secuencialmente los 3
siguientes reactivos con 5 min. entre cada adición: ATF (9,08 ml;
0,118 mmol; 1,05 eq), eterato de trifluoruro de boro (14,93 ml;
0,118 mol; 1,05 eq) y, por ejemplo, ciclopentadieno (16,37 ml;
0,146 mol; 1,3 eq). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 5
h antes de dejar que se calentase hasta TA. Se separaron los
tamices moleculares y la mezcla de reacción se lavó cuidadosamente
con el hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (250 ml),
salmuera (250 ml), y se secó con sulfato de magnesio. La
concentración y purificación mediante cromatografía de resolución
rápida (Hexanos: EtOAc:TEA (89:10:1) proporcionó (por orden de
elución) 2,3 g (7,0%) de endoisómero minoritario y 23,5 g (78%) de
exoisómero 1 mayoritario. Se caracterizó el compuesto usando
RMN.
Se disolvió el aducto aza de
Diels-Alder 1 (23,5 g; 0,086 mol) en 200 ml de
etanol absoluto, y, se añadió, por ejemplo, Pd-C al
10% (600 mg). Se agitó la mezcla a TA bajo corriente de hidrógeno
(379211,6 Pa) durante 16 h. La filtración a través de una
almohadilla de celite (o una combinación de filtros de
nylon/carbono) y la concentración rindieron 14,2 g de 2 (97%) como
un aceite amarillo pálido que se usó directamente para la siguiente
etapa. Se caracterizó el compuesto usando RMN.
Se añadió al aminoéster 2 (3,45 g; 0,0204 mol;
1,0 eq) una mezcla de, por ejemplo, NaOH 1N (71 ml; 0,143 mol; 3,5
eq) y 71 ml de agua y se agitó a TA durante 4 h (monitorización CCF
con una mezcla de EtOAc y TEA al 5%). Se añadieron, cuando la
saponificación se completó, 100 ml de acetona y se bajó la
temperatura hasta 0ºC. Se añadió lentamente cloroformato de bencilo
(3,5 ml; 0,0244 mol; 1,2 eq) en 40 ml de acetona y se dejó la
mezcla de reacción con agitación a TA durante 16 h manteniendo del
pH hasta aproximadamente 9 a 10 con NaOH 1N. Se eliminó la acetona
y se añadieron 200 ml de agua. Se lavó la fase acuosa con éter (3X
200 ml) y se acidificó la fase acuosa hasta un pH
2-3 con HCl 2N. La extracción del producto con (3X
250 ml) de EtOAc, el secado (Na_{2}SO_{4}) y la concentración
al vacío proporcionó 3,85g (70%) de aminoácido 3. Se usó el
compuesto directamente para la siguiente etapa. Se caracterizó el
compuesto usando RMN.
Se añadieron 140 \mul de ácido sulfúrico
concentrado, en un tubo sellado, a una disolución de ácido 3 (3,86g;
0,014 mol) en 30 ml de DCM. Se llevó la disolución hasta -20ºC y
se saturó con isobutileno, provocando un aumento de volumen de 14
ml. Tras 70 h a TA, se eliminó el tapón para liberar la presión y se
añadió la disolución a 25 ml de agua que contenía suficiente
carbonato de sodio como para neutralizar todo el ácido. Se usó
directamente el compuesto 4 para la siguiente etapa sin
purificación adicional. Se caracterizó el compuesto usando RMN.
La eliminación del grupo Cbz con hidrogenación
bajo 101,325 Pa de hidrógeno usando Pd-C al 10% en
etanol dio, tras 5 h, el producto aminoéster deseado en un
rendimiento cuantitativo. Se acopló el compuesto crudo con
terc-butilglicina mostrado en la siguiente
etapa.
Se añadió a una disolución de
Cbz-terc-butilglicina (3,33 g;
0,0126 mol; 1,0 eq) en 20 ml de DCM a 0ºC, por ejemplo, EDC (2,89
g; 0,015 mol; 1,2 eq), HOBt (2,5 g; 0,0163 mol; 1,3 eq) y DIEA
(6,57 ml; 0,038 mol; 3,0 eq). Se agitó la mezcla resultante a 0ºC
durante 15 min. tras los que, se añadió lentamente el anterior
aminoéster en 10 ml de DCM. Se agitó la mezcla de reacción
resultante a TA durante 16 h. Se concentró a un residuo que se
redisolvió en EtOAC. Lavados sucesivos con HCl 0,5N, NaHCO_{3}
acuoso saturado y salmuera dieron, después de secar
(Na_{2}SO_{4}) y concentrar al vacío el producto deseado que se
sometió a cromatografía de resolución rápida (EtOAc al 20%/hexanos
al 80%) para proporcionar 5 puro. Se caracterizó el compuesto usando
RMN. Se realizó el resto de la síntesis usando acoplamiento
habitual de aminoácidos, de los que se informó en una patente
anterior.
Se logró la preparación del
azabiciclo[2.2.2]oct-5-eno
usando el mismo procedimiento experimental que anteriormente con el
cambio en el procedimiento de que se usó
1,3-ciclohexadieno en lugar de ciclopentadieno. Se
realizó el resto de la síntesis usando acoplamiento de aminoácidos
que se han informado.
Se mantuvieron células que contenían el replicón
del virus de la hepatitis C virus (VHC) en DMEM que contenía suero
bovino fetal (SBF) al 10%, 0,25 mg por ml de G418, con complementos
adecuados (medio A).
El día 1, se trató una monocapa de células con
replicón con una mezcla de tripsina:EDTA, se removió y luego se
diluyó, a saber, con medio A hasta una concentración final de
100.000 células por ml. Se colocaron en placas 10.000 células en
100 \mul en cada pocillo de la placa de cultivo tisular de 96
pocillos y se cultivaron durante la noche en un incubador de
cultivo tisular a 37ºC.
El día 2, se diluyeron en serie los compuestos
(en DMSO al 100%) en DMEM que contenía SBF al 2%, DMSO al 0,5%,
con los complementos adecuados (medio B). Se mantuvo la
concentración final de DMSO al 0,5% a lo largo de las series de
dilución.
Se eliminó la monocapa de células con replicón,
y luego se añadió el medio B que contenía varias concentraciones de
compuestos. Se añadió medio B sin ningún compuesto a otros pocillos
como compuestos de no control.
Se incubaron las células con compuesto o DMSO al
0,5% en medio B durante 48 horas en un incubador de cultivo tisular
a 37ºC.
Al final del periodo de incubación de 48 horas,
se eliminó el medio y se lavó con PBS la monocapa de células con
replicón y se almacenó a -80ºC antes de la extracción de ARN.
Se descongelaron las placas de cultivo con
monocapas de células con replicón y se añadió una cantidad fija de
otro ARN de virus, tal como el virus de la diarrea bobina viral
(BVDV) en cada pocillo. Se añadieron inmediatamente reactivos de
extracción de ARN (tales como reactivos de kits RNeasy) a las
células para evitar la degradación de ARN. Se extrajo el ARN total
según las instrucciones del fabricante con modificaciones para
mejorar la eficacia y consistencia de extracción. Finalmente, se
eluyó el ARN total, incluyendo replicón de ARN de VHC, y se guardó
a -80ºC hasta un procesamiento adicional.
Se organizó un ensayo de cuantificación
RCP-TR en tiempo real de Taqman con dos conjuntos de
cebadores y sonda. Uno era para VHC y el otro era para BVDV. Se
añadieron extractantes de ARN total de células con replicón tratado
de VHC a las reacciones RCP para la cuantificación tanto de ARN de
BVDV como de VHC en el mismo pocillo RCP. Se señaló y rechazó el
fallo experimental basándose en el nivel de ARN de BVDV en cada
pocillo. Se calculó el nivel de ARN de VHC en cada pocillo según
una curva patrón que se ejecuta en la misma placa RCP. Se calculó
el porcentaje de inhibición o disminución del nivel de ARN de VHC
debido al tratamiento del compuesto usando el DMSO o compuesto de
no control como 0% de inhibición. Se calculó la CI50 (concentración
a la que se observa
un 50% de inhibición del nivel de ARN de VHC) a partir de la curva de titulación de cualquier compuesto dado.
un 50% de inhibición del nivel de ARN de VHC) a partir de la curva de titulación de cualquier compuesto dado.
Se muestran en la tabla 1 anterior, los valores
CI50 de la actividad inhibidora de algunos de los compuestos de la
presente invención.
Se realizaron las determinaciones de Ki tal como
sigue. Se resumen en la tabla 1 anterior, los valores de Ki de
algunos compuestos de la presente invención.
Se preparó una disolución madre de
NH_{2}-Glu-Asp-Val-Val-(alfa)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
de 5AB 20 mM en DMSO con DTT 0,2M. Ésta se almacenó en alícuotas a
-20ºC.
Tampón: HEPES 50 mM, pH 7,8; glicerol al 20%;
NaCl 100 mM; el volumen del ensayo total fue 200 \mul.
Se combinó el tampón con KK4A, DTT y tNS3; se
distribuyeron 177 \mul de esta disolución en cada pocillo de la
placa de 96 pocillos y se incubaron a 30ºC durante
\sim5-10 min.
Se añadieron 3 \mul de concentración adecuada
de compuesto de prueba disuelto en DMSO (DMSO sólo para control) a
cada pocillo y se incubó a 30ºC durante 15 min.
Se inició la reacción mediante la adición de 20
\mul de sustrato 5AB 200 \muM (concentración de 20 \muM es
equivalente o ligeramente menor que la Km para 5AB) y se incubó
durante 20 min a 30ºC. Se terminó la reacción mediante la adición
de 50 \mul de ATF al 10%. Se transfirieron alícuotas de 200 \mul
a viales de HPLC. Se aisló el producto SMSY a partir del sustrato y
KK4A mediante el procedimiento que sigue.
Instrumentación:
Hewlett Packard 1100
Desgasificador G1322A
Bomba binaria G1312A
Automuestreador G1313A
Cámara de columna termostatizada G1316A
Detector de serie de diodos G1315A
Columna: Phenomenex Jupiter; 5 micras C18; 300
angstroms; 150x2 mm; P/O
00F-4053-B0
Termostato de columna: 40ºC
Volumen de inyección: 100 \muL
Disolvente A = Agua de calidad HPLC + ATF al
0,1%
Disolvente B = Acetonitrilo de calidad HPLC +
ATF al 0,1%
Tiempo de parada: 17 min
Tiempo post ejecución: 10 min.
Claims (46)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
A, junto con X y los átomos a los que X está
unido, es un anillo aromático o no aromático de 4 a 7 miembros que
tiene hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N,
NH, O, SO o SO_{2}; en la que dicho anillo esta opcionalmente
condensado a un arilo(C6-C10),
heteroarilo(C5-C10), cicloalquilo
(C3-C10) o
heterociclilo(C3-C10); en la que A tiene
hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de J;
X es -[CH_{2}]_{o}-, -[CJ'J']_{o}-,
-[CH_{2}]_{m}-O-,
-[CH_{2}]_{m}-S(O)_{2}-,
-[CH_{2}]_{m}-SO-,
-[CH_{2}]_{m}-S-,
-[CR_{20}R_{20}]_{m}-NR_{21}-, o
-[CR_{20}
R_{20}]_{m}-NJ''-, en la que:
R_{20}]_{m}-NJ''-, en la que:
R_{21} es hidrógeno o
-C(O)-O-R_{22};
o es 1 ó 2;
R_{22} es
alquilo(C1-C6),
alquenilo(C2-C6), o
alquinilo(C2-C6);
m es 0 ó 1;
J es halógeno, -OR', -NO_{2}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -R', oxo, -OR', -O-bencilo,
-O-fenilo, 1,2-metilendioxilo,
-N(R')_{2}, -SR', -SOR', -SO_{2}R',
-C(O)R', -COOR', o -CON(R')_{2};
J' es halógeno, -OR', -NO_{2}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -R', -OR', -O-bencilo,
-O-fenilo, 1,2-metilendioxilo,
-N(R')_{2}, -SR', -SOR', -SO_{2}R',
-C(O)R', -COOR', o -CON(R')_{2};
J'' es -OR', -CF_{3}, -OCF_{3}, -R', oxo,
-OR', -O-bencilo, -O-fenilo,
1,2-metilendioxilo, -N(R')_{2}, -SR',
-SOR', -SO_{2}R', -C(O)R', -COOR', o
-CON(R')_{2}, en el que cada R' es independientemente:
hidrógeno,
grupo
alifático(C1-C12),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)],
arilo(C6-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-arilo(C6-C10),
heterociclilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-heterociclilo(C6-C10),
heteroarilo(C5-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-heteroarilo(C5-C10);
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} y R_{3} son independientemente:
grupo
alifático(C1-C12),
cicloalquilo o
cilcoalquenilo(C3-C10),
grupo alifático
(C1-C12)-[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)],
arilo(C6-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-arilo(C6-C10),
heterociclilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-heterociclilo(C6-C10),
heteroarilo(C5-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-heteroarilo(C5-C10),
en la que cada uno de R_{1} y R_{3} está
opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3
sustituyentes seleccionados independientemente de J;
en la que hasta 3 átomos de carbono alifático en
R_{1} y R_{3} pueden sustituirse por un heteroátomo seleccionado
de O, NH, S, SO, y SO_{2} en una disposición químicamente
estable;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} y R_{4} son independientemente
hidrógeno,
grupo
alifático(C1-C12),
grupo
alifático(C1-C12)-cicloalquilo(C3-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-arilo(C6-C10),
en la que cada uno de R_{2} y R_{4} está
opcionalmente e independientemente sustituido con hasta 3
sustituyentes seleccionados independientemente de J;
en la que hasta dos átomos de carbono alifático
en R_{2} y R_{4} pueden sustituirse por un heteroátomo
seleccionado de O, NH, S, SO, y SO_{2};
R_{5} es un grupo
alifático(C1-C12), en el que cualquier
hidrógeno está opcionalmente sustituido con halógeno, y en el que
cualquier átomo de hidrógeno o halógeno unido a cualquier átomo de
carbono terminal de R_{5} está opcionalmente sustituido con
sulfhidrilo o hidroxilo;
W es:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en el que cada R_{6} es
independientemente:
hidrógeno,
grupo
alifático(C1-C12),
arilo(C6-C10),
arilo(C6-C10)-grupo
alifático(C1-C12),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)
grupo
alifático(C1-C12)-[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)],
heterociclilo(C3-C10),
heterociclilo(C3-C10)-grupo
alifático(C1-C12),
heteroarilo(C5-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-heteroarilo(C5-C10),
o
dos grupos R_{6}, que están unidos al mismo
átomo de nitrógeno, forman junto con ese átomo de nitrógeno, un
anillo heterocíclico(C3-C10);
en el que R_{6} está opcionalmente sustituido
con hasta 3 sustituyentes J o con un grupo que retira electrones
adecuado;
V es -C(O)N(R_{8})-,
-S(O)N(R_{8})-,
-S(O)_{2}N(R_{8})-, un enlace,
-CH(R_{8})-, -N(R_{8})-, -O-,
-O-CH(R_{8})-, -S-,
-S-CH(R_{8}), -C(O)-,
-C(O)-O-, -C(O)-S-,
-C(O)-CHR_{8}-, -S(O)-,
-S(O)-CH(R_{8}),
-S(O)-N(R_{8})-CHR_{8},
-S(O)_{2}-,
-S-(O)_{2}-CH(R_{8})-, o
-S(O)_{2}-N(R_{8})-CHR_{8};
en la que R_{8} es hidrógeno o grupo
alifático(C1-C12);
\vskip1.000000\baselineskip
T es:
arilo(C6-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-arilo(C6-C10),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)
grupo
alifático(C1-C12)-[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)],
heterociclilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-heterociclilo(C3-C10),
heteroarilo(C5-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-heteroarilo(C5-C10),
o
\vskip1.000000\baselineskip
T es:
en el
que
R_{10} es:
hidrógeno,
grupo
alifático(C1-C12),
arilo(C6-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-arilo(C6-C10),
cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)
grupo
alifático(C1-C12)-[cicloalquilo o
cicloalquenilo(C3-C10)],
heterociclilo(C3-C10),
grupo
alifático(C1-C12)-heterociclilo(C3-C10),
heteroarilo(C5-C10),
o
grupo
alifático(C1-C12)-heteroarilo(C5-C10),
en la que cada T está opcionalmente sustituido
con hasta 3 sustituyentes J;
K es un enlace, grupo
alifático(C1-C12), -O-, -S-, -NR_{9}-,
-C(O)-, o -C(O)-NR_{9}-, en el que
R_{9} es hidrógeno o grupo
alifático(C1-C12);
n es 1-3; y
cada R_{20} es independientemente hidrógeno,
grupo alifático(C1-C6) o -O-(grupo
alifático(C1-C6)); o cada R_{20} se toma
junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar
un cicloalquilo(C3-C6).
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto de fórmula (I):
en la que las variables son tal
como se definieron
anteriormente.
3. Compuesto según la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el que:
X es -[CH_{2}]_{o}-,
-[CH_{2}]_{m}-O-,
-[CH_{2}]_{m}-S(O)_{2}, o
-[CR_{20}R_{20}]_{m}-NR_{21}; en la
que:
R_{21} es hidrógeno o
-C(O)-O-R_{22};
o es 1 ó 2;
R_{22} es
alquilo(C1-C6),
alquenilo(C2-C6), o
alquinilo(C2-C6);
m es 0 ó 1;
R_{5} es alquilo(C2-C7)
opcionalmente sustituido con halógeno;
cada R_{20} es independientemente hidrógeno,
alquilo(C1-C6) o
-O-(alquilo(C1-C6)); o cada R_{20} se toma
junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar
un cicloalquilo(C3-C6);
R_{3} y R_{1} son independientemente
alquilo(C1-C10),
cicloalquilo(C3-C7), o
-(alquilo(C1-C6)-(cicloalquilo(C3-C7));
V es un enlace, -CH(R_{8})-,
-N(R_{8})-, -O-, -O-CH(R_{8}),
-S-, -S-CH(R_{8}), -C(O)-,
-C(O)-O-, -C(O)-S-,
-C(O)-CHR_{8}-,
-C(O)N(R_{8})-, -S(O)-,
-S(O)-CH(R_{8})-,
-S(O)N(R_{8})-,
-S(O)-N(R_{8})-CHR_{8},
-S(O)_{2},
-S-(O)2-CH(R_{8})-,
-S(O)_{2}N(R_{8})-, o
-S(O)_{2}-N(R_{8})-CHR_{8};
en la que R_{8} es hidrógeno o
alquilo(C1-C3);
T es arilo(C6-C10),
heteroarilo(C5-C10),
cicloalquilo(C3-C6),
heterociclilo(C3-C10),
alquilo(C1-C6)-arilo(C6-C10),
alquilo(C1-C6)-heteroarilo(C5-C10),
alquilo(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C6),
alquilo(C1-C6)-heterociclilo(C3-
C10), alquenilo(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquenilo(C2-C6)-heteroarilo(C5-C10), alquenilo(C2-C6)-cicloalquilo(C3-
C6), alquenilo(C2-C6)-heterociclilo(C3-C10),
C10), alquenilo(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquenilo(C2-C6)-heteroarilo(C5-C10), alquenilo(C2-C6)-cicloalquilo(C3-
C6), alquenilo(C2-C6)-heterociclilo(C3-C10),
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R_{10} es
alquilo(C1-C4); y
W es o
-C(O)-C(O)-R_{6}, en
la que:
R_{6} es
alquilo(C1-C6),
arilo(C6-C10),
cicloalquilo(C3-C6),
heteroarilo(C5-C10),
heterociclilo(C3-C10), o
W es
-C(O)-C(O)NR_{6}R_{6}, en
la que:
NR_{6}R_{6} es
-NH-(alquilo(C1-C6)),
-NH-(cicloalquilo(C3-C6)),
-NH-CH(CH_{3})-arilo,
-NH-CH(CH_{3})-heteroarilo(C5-C10)
o
-NH-CH(CH_{3})-heterociclilo(C3-C10),
en el que dicho arilo, heteroarilo o heterociclilo está
opcionalmente sustituido con un grupo que retira electrones
adecuado.
4. Compuesto según la reivindicación
3, en el que V es -NH-.
5. Compuesto según la reivindicación
3, en el que V es -C(O)-.
6. Compuesto según la reivindicación
3, en el que T es un heteroarilo(C5-C10).
7. Compuesto según la reivindicación
6, en el que T es:
8. Compuesto según la reivindicación
3, en el que R_{1} es
-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{3},
-C(CH_{3})_{3},
-CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},o
ciclohexilo.
9. Compuesto según la reivindicación
8, en el que R_{1} es ciclohexilo.
10. Compuesto según la reivindicación 3,
en el que R_{3} es -C(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},
o ciclohexilo.
11. Compuesto según la reivindicación 10,
en el que R_{3} es -C(CH_{3})_{3} o
-CH(CH_{3})_{2}.
12. Compuesto según la reivindicación 3,
en el que cada R_{20} es independientemente -CH_{3} o
hidrógeno.
13. Compuesto según la reivindicación 12,
en el que cada R_{20} es hidrógeno.
14. Compuesto según la reivindicación 3,
en el que R_{5} es -CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}F,
-CH_{2}CH_{2}CHF_{2}, o -CH_{2}CH_{2}CF_{3}.
-CH_{2}CH_{2}CHF_{2}, o -CH_{2}CH_{2}CF_{3}.
15. Compuesto según la reivindicación 14,
en el que R_{5} es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3} o
-CH_{2}CH_{2}CHF_{2}-.
16. Compuesto según la reivindicación 15,
en el que R_{5} es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
17. Compuesto según la reivindicación 3,
en el que W es
C(O)-C(O)-R_{6}.
18. Compuesto según la reivindicación 3,
en el que W es
C(O)-C(O)NR_{6}R_{6} y
NR_{6}R_{6} es
-NH-cicloalquilo(C3-C6),
-NH-CH(CH3)-arilo(C6-C10),
-NH-CH(CH3)-heterociclilo(C3-C10),
o
-NH-CH(CH3)-heteroarilo(C5-C10),
en el que dicho arilo, heterociclilo, o heteroarilo está
opcionalmente sustituido con halógeno.
19. Compuesto según la reivindicación 18,
en el que NR_{6}R_{6} es:
20. Compuesto según la reivindicación 19,
en el que NR_{6}R_{6} es:
21. Compuesto según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que T contiene al menos un resto donador
de enlace de hidrógeno seleccionado de -NH_{2}, -NH-, -OH, y
-SH.
22. Compuesto según la reivindicación 21,
en el que T es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
T está opcionalmente sustituido con hasta 3
sustituyentes J, en el que J es tal como se define en la
reivindicación 1;
Z es independientemente O, S, NR_{10}, o
C(R_{10})_{2};
n es independientemente 1 ó 2; y
\overline{\text{- - - -}} es
independientemente un enlace simple o un enlace doble.
23. Compuesto según la reivindicación 22,
en el que T es:
24. Compuesto según la reivindicación 23,
en el que T es
25. Compuesto según la reivindicación 21,
en el que T es:
\vskip1.000000\baselineskip
26. Compuesto según la reivindicación 25,
en el que T es:
27. Compuesto según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que R_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
28. Compuesto según la reivindicación 27,
en el que R_{1} es:
29. Compuesto según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que R_{3} es:
30. Compuesto según la reivindicación 29,
en el R_{3} es:
31. Compuesto según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que R_{5} es:
32. Compuesto según la reivindicación 31,
en el que R_{5} es:
33. Compuesto según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que R_{2} y R_{4} son cada uno
independientemente H, metilo, etilo o propilo.
34. Compuesto según la reivindicación 33,
en el que R_{2} y R_{4} son cada uno H.
35. Compuesto según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que X es -[CH_{2}]_{o}-,
-[CJ'J']_{o}-, -[CH_{2}]_{m}-O-,
-[CH_{2}]_{m}-S(O)_{2}-,
-[CH_{2}]_{m}-SO-,
-[CR_{20}R_{20}]_{m}-NR_{21}-, o
-[CR_{20}R_{20}]_{m}-NJ''-.
36. Composición que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-35 o una sal, derivado o profármaco
farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para
inhibir una serina proteasa; y un excipiente, adyuvante o
vehículo.
37. Composición según la reivindicación
36, en la que dicha composición se formula para la administración a
un paciente.
38. Composición según la reivindicación
37, en la que dicha composición comprende un agente adicional
seleccionado de un agente de inmunomodulación; un agente antiviral;
un segundo inhibidor de la proteasa del VHC; un inhibidor de otra
diana en el ciclo vital del VHC; o combinaciones de los mismos.
39. Composición según la reivindicación
38, en la que dicho agente de inmunomodulación es \alpha-,
\beta-, o \gamma-interferón; el agente antiviral
es ribavarina o amantadina; o el inhibidor de otra diana es el
ciclo vital del VHC es un inhibidor de la helicasa, polimerasa o
metaloproteasa del VHC.
40. Procedimiento de inhibición in
vitro de la actividad de una serina proteasa que comprende la
etapa de poner en contacto dicha serina proteasa con un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones
1-35.
41. Procedimiento según la reivindicación
40, en el que dicha proteasa es una proteasa NS3 del VHC.
42. Procedimiento para la preparación de
un medicamento para tratar una infección por VHC en un paciente que
comprende usar una composición según la reivindicación 37 o la
reivindicación 38.
43. Procedimiento según la reivindicación
42, que comprende el uso adicional de un agente adicional
seleccionado de un agente de inmunomodulación; un agente antiviral;
un segundo inhibidor de la proteasa del VHC; un inhibidor de otra
diana en el ciclo vital del VHC; o combinaciones de los mismos; en
el que dicho agente adicional se administra a dicho paciente como
parte de dicha composición según la reivindicación 37 o como una
forma farmacéutica separada.
44. Procedimiento según la reivindicación
43, en el que dicho agente de inmunomodulación es \alpha-,
\beta-, o \gamma-interferón; dicho agente
antiviral es ribavarina o amantadina; o dicho inhibidor de otra
diana en el ciclo vital del VHC es un inhibidor de la helicasa,
polimerasa o metaloproteasa del VHC.
45. Procedimiento de eliminación o
reducción de la contaminación por VHC de una muestra biológica o
equipo de laboratorio o médico, que comprende la etapa de poner en
contacto dicha muestra biológica o equipo de laboratorio o médico
con una composición según la reivindicación 36.
46. Procedimiento según la reivindicación
45, en el que dicha muestra o equipo se selecciona de sangre,
fluidos corporales distintos de sangre, tejidos biológicos, un
instrumento quirúrgico, una prenda quirúrgica, un instrumento de
laboratorio, una prenda de laboratorio, un aparato de recogida de
sangre u otros fluidos corporales; un material de almacenamiento de
sangre u otros fluidos corporales.
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|---|---|---|---|
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