JP2005522409A

JP2005522409A - 架橋二環式セリンプロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2005522409A
Application number: JP2003512260A
Authority: JP
Inventors: リュック・ファルメ; ヤーノシュ・ピトリク; ロバート・パーニ; ローレンス・コートニー; ジョン・バン・ドリー
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-07-11
Filing date: 2002-07-11
Publication date: 2005-07-28
Anticipated expiration: 2022-07-11
Also published as: US6909000B2; EP1404704A1; KR20040018445A; IL159087A0; MXPA04000293A; EP1404704B9; JP4455056B2; WO2003006490A1; CN100402549C; IL159087A; US20030119752A1; NZ530000A; KR100926244B1; NO20040127L; ATE349463T1; CA2449504A1; CN1525979A; ES2279879T3; HK1065322A1; EP1404704B1

Abstract

本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害するペプチド模倣化合物に関する。それ自体、それらはＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨害することにより作用し、抗ウイルス剤としても有用である。本発明の化合物は、Ｐ２位における架橋二環式部分を有する。本発明はさらに、エクスビボ使用のための、またはＨＣＶ感染に罹患している患者に投与するための、これらの化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することによる、患者のＨＣＶ感染の処置方法にも関連する。

Description

発明の詳細な説明

発明の技術分野
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害するペプチド模倣化合物に関する。それ自体、それらはＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨害することにより作用し、抗ウイルス剤としても有用である。本発明の化合物は、Ｐ２位における架橋二環式部分を特徴とする。本発明はさらに、エクスビボ使用のための、またはＨＣＶ感染に罹患している患者に投与するための、これらの化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することによる、患者のＨＣＶ感染の処置方法にも関連する。

発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）による感染は、やむにやまれぬ人類の医学的問題である。ＨＣＶは、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の殆どの症例の原因物質であると認識されており、全世界でヒト血清罹患率３％と推定されている [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]。合衆国単独で、４百万人近くの個人が感染しているかもしれない [M..J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。

ＨＣＶに初めて曝されたとき、約２０％の感染個体のみが急性の臨床的肝炎を発症し、一方他の個体は自然に感染を消散させるように見える。しかしながら、ほぼ７０％の例において、ウイルスは、何十年も持続する慢性感染を確立する [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]。これは、通常再発に至り、肝臓の炎症を累進的に悪化させ、しばしば硬変や肝細胞性腫瘍などのより重篤な疾患状態を導く [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]。不幸なことに、慢性ＨＣＶの衰弱性の進行に広く有効な処置はない。

ＨＣＶゲノムは、３０１０−３０３３アミノ酸のポリタンパク質をコードする [Q.-L. Choo, et. al., "Genetic Organization and Diversity of the Ｃ型肝炎ウイルス." Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et. al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]。ＨＣＶの非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルス複製に必須の触媒機構を提供すると考えられる。ＮＳタンパク質は、ポリタンパク質のタンパク質分解切断によりもたらされる [R. Bartenschlager et. al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions," J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., "Characterization of the Hepatitis C Virus -Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites," J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products," J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., "NS3 is a serin protease required for processing of Hepatitis C Virus polyprotein", J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]。

ＨＣＶのＮＳタンパク質３（ＮＳ３）は、ウイルス酵素の大部分の加工を補助するセリンプロテアーゼ活性を含有し、従ってウイルスの複製および感染性に必須であると考えられる。黄熱病ウイルスのＮＳ３プロテアーゼの変異がウイルスの感染性を低下させることが知られている [Chambers, T.J. et. al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸 (ウイルスポリタンパク質の残基１０２７−１２０７）は、ＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含有し、それはＨＣＶポリタンパク質の４個全ての下流の部位を加工すると示された [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]。

ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼとその関連補因子ＮＳ４Ａは、全ウイルス酵素の加工を補助し、従って、ウイルスの複製に必須であると考えられる。この加工は、ヒト免疫不全ウイルスのアスパルチルプロテアーゼにより実行されるのと類似であると思われる。これもウイルス酵素の加工に関与し、ウイルスタンパク質の加工を阻害するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ヒトの強力な抗ウイルス剤である。このことは、ウイルス生活環のこの期を妨害することは、治療的に活性な物質に帰着することを示す。結果的に、それは薬剤の発見のための魅力的な標的である。

いくつかの可能性のあるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、先行技術で記載されてきた[PCT公開番号 WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679 および WO 97/43310, 米国特許第5,990,276号, M. Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, pp. 1713-18 (1998); W. Han et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 711-13 (2000); R. Dunsdon et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 1571-79 (2000); M. Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 2267-70 (2000); および S. LaPlante et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp. 2271-74 (2000)]。不幸なことに、抗ＨＣＶ剤として現在利用可能なセリンプロテアーゼ阻害剤は存在しない。

さらに、ＨＣＶに関する現在の知見は、他の満足のいく抗ＨＣＶ剤または処置を導いてこなかった。唯一の確立されたＨＣＶ疾患の治療法は、インターフェロン処置である。しかしながら、インターフェロンには重大な副作用があり [M. A. Wlaker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A .Janssen et al. "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P.F. Renault et al., "Side Effects of Alpha Interferon," Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)]、そしてほんの一部の症例でしか（〜２５％）長期の緩解を誘導しない [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection" , FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。その上、効果的な抗ＨＣＶワクチンに対する見通しは不確実である。

従って、より効果的な抗ＨＣＶ治療に対する要望がある。かかる阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤、ことさらにＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として、治療可能性を有する。特に、かかる化合物は、抗ウイルス剤、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。

発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物を提供することにより、上記の問題を解決する：

（Ｉ）
式中、
Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ_２から独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する４ないし７員の芳香または非芳香環であり；該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに場合により縮合し；Ａは、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有し；
Ｘは、−［ＣＨ_２］_ｏ−、−［ＣＪ'Ｊ'］_ｏ−、−［ＣＨ_２］_ｍ−Ｏ−、−［ＣＨ_２］_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２−、−［ＣＨ_２］_ｍ−ＳＯ−、−［ＣＨ_２］_ｍ−Ｓ−、−［ＣＲ_２０Ｒ_２０］_ｍ−ＮＲ_２１−または−［ＣＲ_２０Ｒ_２０］_ｍ−ＮＪ''−であり：
Ｒ_２１は水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_２２であり；
ｏは１または２であり；
Ｒ_２２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
ｍは０または１であり；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）_２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ_２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２であり；
Ｊ'は、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ'、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）_２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ_２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２であり；
Ｊ''は、−ＯＲ'、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）_２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ_２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２であり、各Ｒ'は、独立して、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｒ_１およびＲ_３は、独立して、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
Ｒ_１およびＲ_３の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基により独立して場合により置換され；
Ｒ_１およびＲ_３中の３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置換され得；
Ｒ_２およびＲ_４は、独立して、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、
Ｒ_２およびＲ_４の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基により独立して場合により置換され；
Ｒ_２およびＲ_４中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択されるヘテロ原子により置換され得；
Ｒ_５は−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり、任意の水素は、場合によりハロゲンで置換され、Ｒ_５の任意の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシにより場合により置換され；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；

であり；
各Ｒ_６は、独立して、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであるか、または、
同じ窒素原子に結合する２個のＲ_６基は、その窒素原子と共に−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_６は、３個までのＪ置換基または適する電子求引基で場合により置換され；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）−、結合、−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ_８）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ_８−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_８）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨＲ_８、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ−（Ｏ）_２−ＣＨ（Ｒ_８）−または−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨＲ_８であり；
Ｒ_８は水素または−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり；
Ｔは、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであるか；または、
Ｔは、

であり、
Ｒ_１０は、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
各Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換され；
Ｋは、結合、−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_９−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９−であり、Ｒ_９は水素または−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり；
ｎは１−３であり；そして
各Ｒ_２０は、独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族または−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）であるか；または、各Ｒ_２０は、それらが結合する炭素原子と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成する。

本発明はまた、上記の化合物を含む組成物およびその使用に関する。かかる組成物は、患者に挿入される侵入的装置を予処理するのに、血液などの生物製剤を患者への投与に先立ち処理するのに、そして患者への直接的投与に有用であり得る。各々の場合において、組成物はＨＣＶ複製を阻害し、ＨＣＶ感染のリスクまたは重篤度を減じるために使用される。

発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）

であり、
Ｒ_１０は、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
各Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換され；
Ｋは、結合、−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_９−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９−であり、Ｒ_９は水素または−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり；
ｎは１−３であり；そして
各Ｒ_２０は、独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族または−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）であるか；または、各Ｒ_２０は、それらが結合する炭素原子と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成する、
の化合物を提供する。

定義
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、単環式または二環式の炭素環式芳香環系を意味する。フェニルは、単環式芳香環系の一例である。二環式芳香環系には、両環が芳香族である系（例えば、ナフチル）および２環の一方のみが芳香族である系（例えば、テトラリン）が含まれる。
結合「−−−」は、場合により存在する結合を意味する。

本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択される、４個まで、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を、化学的に安定な配置で各環中に有する、単環式または二環式の非芳香環系を意味する。「ヘテロシクリル」の二環式非芳香環系の実施態様では、一方または両方の環がヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得る。

ヘテロシクリルの環には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオランおよびベンゾジチアンが含まれる。

本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＳから選択される、４個までの、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を、化学的に安定な配置で各環中に有する、単環式または二環式の芳香環系を意味する。このような「ヘテロアリール」の二環式芳香族環系の実施態様では、
−一方または両方の環が芳香族であり得；そして
−一方または両方の環が該ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得る。

ヘテロアリール環には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が含まれる。

上記のアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２（式中、Ｒ'は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたはアルキニルから独立して選択される）から独立して選択される３個までの置換基を含有し得る。

本明細書で使用するとき、用語「脂肪族」は、直鎖または分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。アルケニルまたはアルキニルの実施態様は、脂肪族鎖中に少なくとも２個の炭素原子を必要とすることが理解される。

「シクロアルキルまたはシクロアルケニル」は、単環式または縮合もしくは架橋した二環式の、芳香族ではない炭素環式環系を表す。シクロアルケニル環は、１個またはそれ以上の不飽和ユニットを有する。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、アダマンチルおよびデカリン−イルが含まれる。

本明細書で使用するとき、語句「化学的に安定な配置」は、化合物を、当分野で既知の方法による製造および哺乳動物への投与を可能にするのに十分なほど安定にする化合物構造を表す。典型的には、かかる化合物は、水分または他の化学的反応条件の非存在下、４０℃またはそれ以下の温度で、少なくとも１週間安定である。

好ましい実施態様によると、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ_２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する。

好ましい実施態様によると、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、３−６員の炭素環式非芳香または芳香環である。より好ましくは、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。さらにより好ましくは、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである。最も好ましくは、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、シクロヘキシルである。

他の好ましい実施態様によると、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、３−６員のヘテロ環式環である。より好ましくは、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、５−６員のヘテロ環式環である。

他の好ましい実施態様によると、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、５−６員のヘテロアリール環である。

なお他の好ましい実施態様によると、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリルに縮合する。好ましくは、環Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジルに縮合する。

好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、式（ＩＡ）を有する：

式中、Ｔ、Ｖ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２０、Ｘ、Ｗおよびｍは、本明細書で定義した通りである。

他の好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、式（ＩＢ）を有する：

式中、Ｔ、Ｖ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_２０、Ｘ、Ｗおよびｍは、本明細書で定義した通りである。

好ましい実施態様によると、Ｖは−ＮＨ−である。
他の好ましい実施態様によると、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−である。
他の好ましい実施態様によると、Ｒ_５は、１−３個の塩素またはフッ素で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルである。
なお他の好ましい実施態様によると、ＴまたはＲ^６は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、場合により上記で定義した３個までの置換基を有する。
なお他の好ましい実施態様によると、Ｔは−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールである。

なお他の好ましい実施態様によると、Ｔは、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、ピラゾリニル、１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、５−テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択される。

さらにより好ましくは、ＴまたはＲ^７は、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、ピラゾリニル、１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、２−イミダゾリル、２−ピロリル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、５−テトラゾリルまたはピラジニルである。

最も好ましいのは、ＴまたはＲ^７が、

から選択される場合である。

上記実施態様において、ＴまたはＲ^７の好ましい置換基は、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、オキソ、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２（式中、Ｒ'は上記定義の通りである。）である。

本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３またはシクロヘキシルである。最も好ましくは、Ｒ^１はシクロヘキシルである。

他の好ましい実施態様によると、Ｒ_３は、−Ｃ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３またはシクロヘキシルである。最も好ましくは、Ｒ_３は、−Ｃ（ＣＨ_３）_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２から選択される。

なお他の好ましい実施態様によると、各Ｒ_２は、−ＣＨ_３または水素から独立して選択される。さらにより好ましいのは、Ｒ_２が水素である場合である。

他の好ましい実施態様によると、Ｒ_５は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＦ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３である。より好ましいのは、Ｒ_５が−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＦ_２である場合である。最も好ましくは、Ｒ_５は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。

他の好ましい実施態様によると、Ｒ_５は、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２または−ＣＨ_２ＣＦ_３である。より好ましいのは、Ｒ_５が−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨＦ_２である場合である。最も好ましくは、Ｒ_５は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。

好ましい実施態様によると、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_６である。好ましくは、Ｒ_６はイソプロピルである。
他の好ましい実施態様によると、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_６である。好ましくは、Ｒ_６は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリルまたは（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ_６はＨまたはメチルである。

他の好ましい実施態様によると、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６）_２である。好ましくは、Ｒ_６は、水素、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリルである。

式Ｉの他の好ましい実施態様では、ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６）_２である場合、Ｗ部分のＮＲ_６Ｒ_６部は、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、該アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合によりハロゲンで置換される。

あるいは、ＮＲ_６Ｒ_６部は−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、該アリールまたは該ヘテロシクリルは、場合によりハロゲンで置換される；または、ＮＲ_６Ｒ_６は−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、該アリールまたは該ヘテロシクリルは、場合によりハロゲンで置換される。

式Ｉの他の好ましい実施態様では、Ｗ中のＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

より好ましくは、ＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

さらにより好ましくは、ＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

最も好ましくは、ＮＲ_６Ｒ_６は、

である。

本発明の好ましい実施態様では、Ｘは−［ＣＨ_２］_ｏ−、−［ＣＪ'Ｊ'］_ｏ−、−［ＣＨ_２］_ｍ−Ｏ−、−［ＣＨ_２］_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２−、−［ＣＨ_２］_ｍ−ＳＯ−、−［ＣＲ_２０Ｒ_２０］_ｍ−ＮＲ_２１−または−［ＣＲ_２０Ｒ_２０］_ｍ−ＮＪ''−である。

本発明のより好ましい実施態様では、Ｘは−ＣＲ_２０Ｒ_２０−；−Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）_２；またはＮＲ_２１である。
Ｒ_２０の好ましい実施態様は、水素、−Ｃ_１−Ｃ_６−脂肪族および−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６−脂肪族）から選択されるか；または、各Ｒ_２０はそれらが結合する炭素原子と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成する。好ましくは、これらの脂肪族基はアルキル基である。

Ｒ_２１の好ましい実施態様は、水素および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_２２から選択される。
なお他の好ましい実施態様では、Ｘ中のｍは０である。
なお他の好ましい実施態様では、Ｘは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ_２１−であり、Ｒ_２１は水素である。
より好ましくは、Ｘは−ＣＨ_２−である。
さらにより好ましいのは、架橋二環式部分が十分に飽和している場合である。

本発明の他の好ましい実施態様によると、Ｔは、−ＮＨ_２、−ＮＨ−、−ＯＨおよび−ＳＨから選択される少なくとも１個の水素結合供与部分を含有する。

好ましい実施態様では、Ｔは、

式中、Ｔは３個までのＪ置換基で場合により置換され（Ｊは請求項１で定義した通りである）；
Ｚは、独立してＯ、Ｓ、ＮＲ_１０またはＣ（Ｒ_１０）_２であり；
ｎは、独立して１または２であり；そして

は、独立して単結合または二重結合である、
である。

他の好ましい実施態様では、Ｔは、

式中、Ｚは上記定義の通りである、
である。

より好ましくは、Ｔは、

である。

他の好ましい実施態様によると、Ｔは、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、
各Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換される。

本発明のなお他の好ましい実施態様によると、Ｔは、

であり、

式中、Ｒ_１０は、
水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは
（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族であり、
各Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換され；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_９−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９−であり、Ｒ_９は水素またはＣ１−Ｃ１２脂肪族であり；そして
ｎは１−３である。

より好ましくは、Ｔは、

である。

なお他の好ましい実施態様では、Ｒ_１は、

である。

より好ましくは、Ｒ_１は、

である。

なお他の好ましい実施態様では、Ｒ_３は、

である。

より好ましくは、Ｒ_３は、

である。

なお他の好ましい実施態様では、Ｒ_５は、

である。

より好ましくは、Ｒ_５は、

である。

なお他の好ましい実施態様では、Ｒ_２およびＲ_４は、各々独立してＨ、メチル、エチルまたはプロピルである。
より好ましくは、Ｒ_２およびＲ_４は、各々Ｈである。
好ましい実施態様によると、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_８−である。より好ましくは、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。

より好ましくは、本発明の化合物は、下記式ＩＩに記す構造および空間的配置を有する：

式中、Ｒ_３およびＲ_６は、上記の最も好ましい実施態様を表す。

上記引用された好ましい実施態様はいずれも、組合せて本発明の好ましい実施態様を産生し得る。

本発明の化合物は、当分野で周知の標準的な化学スキームにより合成し得る。かかるスキームを以下に記載するが、有機化学の当業者に容易に明らかである他の等価のスキームも、分子の様々な部分を合成するために代わりに使用し得る。例えば、ＷがＣ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ））Ｒ_６である式Ｉの化合物は、スキーム１１および／または１２に記す方法に従って調製し得る。出願人の発明内の個々の化合物のための、より特別な合成スキームを、実施例に記載する。

スキーム１
アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸の合成
ｏ＝１、ｍ＝０、各Ｒ_２０＝Ｈ、およびＲ_３＝ｔ−Ｂｕの場合

スキーム２
アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸の合成
ｏ＝１、ｍ＝０、および各Ｒ_２０＝ＯＭｅの場合

スキーム３
アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸の合成
ｏ＝１、ｍ＝０、並びに１個のＲ_２０＝ＮＨ_２および他のＲ_２０＝ＯＨの場合

スキーム４
アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸の合成
ｏ＝１、ｍ＝０、並びに１個のＲ_２０＝Ｍｅおよび他のＲ_２０＝ＯＨの場合

スキーム５
アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸の合成
ｏ＝１、ｍ＝０、並びに１個のＲ_２０＝Ｍｅおよび他のＲ_２０＝Ｈの場合

スキーム６
アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボン酸の合成
ｏ＝２、ｍ＝０、各Ｒ_２０＝ＨおよびＲ_３＝ｔ−Ｂｕの場合

スキーム７
アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸の合成
ｏ＝１、ｍ＝０および各Ｒ_２０＝Ｈの場合

スキーム８
Ｘが０である場合の骨格の合成

スキーム９
ＸがＮＲ_２１またはＮＪである場合の骨格の合成

図中、Ｒ''はＲ_２１またはＪ''である。

スキーム１０
ＸがＳＯまたはＳＯ_２である場合の骨格の合成

スキーム１１
ＷがＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２−である場合の式Ｉの化合物の合成
方法Ａ

図中、ＲＣ（Ｏ）ＮＨ−はＴ−Ｖ−に対応する。

スキーム１２
ＷがＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２−である場合の式Ｉの化合物の合成
方法Ｂ

図中、ＲＣ（Ｏ）ＮＨ−はＴ−Ｖ−に対応する。

スキーム１３
ＷがＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_６−である場合の式Ｉの化合物の合成
方法Ａ

図中、ＲＣ（Ｏ）ＮＨ−はＴ−Ｖ−に対応する。

スキーム１４
ＷがＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_６−である場合の式Ｉの化合物の合成
方法Ｂ

図中、ＲＣ（Ｏ）ＮＨ−はＴ−Ｖ−に対応する。

上記のように、本発明の化合物は、ＨＣＶのＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する能力を有する。本発明の化合物の活性を定量するために、ＨＣＶレプリコンを含有する細胞を本発明の化合物と共にインキュベートし、Taqman Real Time PCR アッセイを実行して、ＨＣＶのＲＮＡレベルの阻害割合を判定し、そこからＩＣ５０を算出した。結果を下記表１に示す：

表１

本発明の他の実施態様は、サンプルまたは患者のウイルス負荷（該ウイルスは、ウイルスの生活環に必要なセリンプロテアーゼをコードする）を低減させるのに有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体を含む組成物を提供する。

これらの組成物において本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩を利用する場合、これらの塩は、好ましくは無機または有機酸および塩基に由来するものである。以下のものがかかる酸塩に含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタン−プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が含まれる。

また、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物、ヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩などのジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物、ヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチル臭化物などのアラルキルハロゲン化物のような物質で、塩基性窒素含有基を４級化し得る。かくして水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。

本発明の組成物および方法において利用される化合物はまた、選択的生物学的特性を高めるために、適切な機能性を追加することにより改変し得る。かかる改変は当分野で既知であり、所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への浸透を増大させるもの、経口利用可能性を増大させるもの、注射による投与を可能とするために溶解性を増大させるもの、代謝を変化させるものおよび排出速度を変化させるものを含む。

これらの組成物で使用され得る、医薬的に許容し得る担体には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩などの塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダル・シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

好ましい実施態様によると、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの医薬的投与のために製剤される。

かかる本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口内的に、経膣的にまたは移植貯蔵器を介して、投与され得る。本明細書で使用するとき、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は経口または静脈投与される。

本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野で既知の技法に従って製剤し得る。滅菌注射可能調合剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能液剤または懸濁剤（例えば、１,３−ブタノール中の液剤）でもあり得る。採用され得る許容し得る媒体および溶媒には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒質として従来採用される。このために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含むいかなる低刺激性の固定油も採用し得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射可能物の調製に有用であり、オリーブ油またはひまし油などの天然の医薬的に許容し得る油も（特にそれらのポリオキシエチル化変形において）同様である。これらの油性液剤または懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤、または乳剤および懸濁剤を含む医薬的に許容し得る投与形態の製剤において一般的に使用される同様の分散性物質も含有し得る。医薬的に許容し得る固体、液体または他の投与形態の製造において一般的に使用される、Tween類、Span類などの他の一般的に使用される界面活性剤および他の乳化剤または生体利用能増強剤も、製剤化のために使用され得る。

本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むがこれらに限定されるわけではない、いかなる経口的に許容し得る投与形態においても経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル剤形態における経口投与用の有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用に水性懸濁剤が要求される場合、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と合わせる。所望により、ある種の甘味料、着香料または着色料も添加し得る。

あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤形態で投与し得る。これらは、適する非刺激性賦形剤と剤を混合することにより調製される。賦形剤は、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する。かかる材料には、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。

本発明の医薬製剤はまた、特に処置標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含む局所適用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与できる。適する局所製剤は、これらの各領域または器官用に、容易に調製される。

下部腸管の局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適する浣腸製剤で行われる。局所的経皮パッチも使用され得る。

局所適用のために、医薬組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁または溶解された有効成分を含有する、適する軟膏に製剤し得る。本発明の化合物の局所投与用担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるが、これらに限定されるわけではない。あるいは、医薬組成物は、１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体に懸濁または溶解された有効成分を含有する適するローション剤またはクリーム剤に製剤し得る。適する担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

眼用の使用には、医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料と共に、またはそれを含まずに、等張、ｐＨ調整滅菌塩水中で微粉化懸濁剤として、または、好ましくは、等張、ｐＨ調整滅菌塩水中で液剤として製剤し得る。あるいは、眼用の使用には、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏中で製剤し得る。

本発明の医薬組成物は、鼻用のエーロゾル剤または吸入剤としても投与し得る。かかる組成物は、医薬製剤の分野で周知の技法に従って調製でき、ベンジルアルコールまたは他の適する保存料、生体利用能を高めるための吸収促進剤、過フッ化炭化水素および／または他の常套の可溶化剤または分散剤を採用し、塩水中の液剤として調製できる。
最も好ましいのは、経口投与用に製剤された医薬組成物である。

関連する実施態様では、本発明の組成物は、他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を付加的に含む。かかる抗ウイルス剤には、α−、β−およびγ−インターフェロン、並びにペグ化誘導インターフェロン−α化合物などの免疫調整剤；リバビリンおよびアマンタジンなどの他の抗ウイルス剤；他の肝炎Ｃプロテアーゼの阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶ生活環中の他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；ＩＭＰＤＨ阻害剤などの、広いスペクトルのウイルス阻害剤（例えば、米国特許第５,８０７,８７６号に開示のＶＸ−４９７および他のＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸およびその誘導体）；または上記の任意の組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

患者の状態の改善に際し、必要であれば、維持用量の本発明の化合物、組成物または組合せを投与し得る。その後、症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルまで、投与の用量もしくは頻度または両方を減らし得る。症状が所望のレベルまで緩和されたとき、処置を終えるべきである。しかしながら、患者は、いかなる疾患症状の再発の際にも、断続する長期ベースの処置を必要とし得る。

いかなる特定の患者のためにも、特別な投与および処置方法は、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康、性別、食餌、投与時間、排出速度、薬剤の組合せ、処置する医師の判断および処置される特定の症状の重篤度などの様々な因子に依存することも理解されるべきである。有効成分の量は、特定の記載される化合物および組成物中の付加的抗ウイルス剤の有無および性質にも依存する。

他の実施態様によると、本発明は、ウイルスの生活環に必要な、ウイルスにコードされるセリンプロテアーゼを特徴とするウイルスに感染した患者を処置する方法を提供する。その方法は、本発明の医薬的に許容し得る組成物を患者に投与することによる。好ましくは、本発明の方法は、ＨＣＶ感染に罹患している患者を処置するために使用される。かかる処置は、ウイルス感染を完全に根絶するか、またはその重篤度を低減させる。より好ましくは、患者はヒトである。

別の実施態様では、本発明の方法は、該患者に抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与する段階を付加的に含む。かかる抗ウイルス剤には、α−、β−およびγ−インターフェロン、並びにペグ化誘導インターフェロン−α化合物などの免疫調整剤；リバビリンおよびアマンタジンなどの他の抗ウイルス剤；肝炎Ｃプロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶ生活環中の他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；ＩＭＰＤＨ阻害剤などの、広いスペクトルのウイルス阻害剤（例えば、米国特許第５,８０７,８７６号に開示のＶＸ−４９７および他のＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸およびその誘導体）；または上記の任意の組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。

かかる付加的な剤は、本発明の化合物および付加的抗ウイルス剤の両方を含む単一の投与形態の一部として該患者に投与し得る。あるいは、付加的な剤は、複数の投与形態の一部として本発明の化合物から分離して投与し得、この場合、該付加的な剤は、本発明の化合物を含む組成物に先立ち、それと共に、またはそれに続いて投与する。

なお別の実施態様では、本発明は、患者に投与することを企図している生物製剤物質を予処理する方法を提供する。その方法は、該生物製剤物質を、本発明の化合物を含む医薬的に許容し得る組成物と接触させる段階を含む。かかる生物製剤物質には、血液および血漿、血小板、血液細胞の亜群などの血液成分；腎臓、肝臓、心臓、肺などの器官；精子および卵；骨髄およびその成分、および塩水、デキストロースなどの患者に注入される他の流体が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

他の実施態様によると、本発明は、ウイルスの生活環に必要な、ウイルスにコードされるセリンプロテアーゼを特徴とするウイルスと接触するようになる可能性のある用具を処理する方法を提供する。この方法は、該用具を本発明による化合物と接触させる段階を含む。かかる用具には、手術器具および衣服；実験器具および衣服；血液採集装置および用具；およびシャント、ステントなどの侵入装置が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

他の実施態様では、本発明の化合物は、ウイルスにコードされるセリンプロテアーゼの単離を助ける実験道具として使用される。この方法は、固体支持体に付着した本発明の化合物を提供する段階、該固体支持体を、ウイルスのセリンプロテアーゼを含有するサンプルと、該プロテアーゼを該固体支持体に結合させる条件下で接触させる段階；該セリンプロテアーゼを固体支持体から抽出する段階を含む。好ましくは、この方法で単離されるウイルスのセリンプロテアーゼは、ＨＣＶのＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼである。

本発明がより詳細に理解されるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示説明のみのためであり、いかようにも本発明の範囲を限定するように構成されていない。

実施例１
エチル（１Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸塩（１）（ｎ＝ｏ、ｍ＝０；各Ｒ_２０＝Ｈの実施例）スキーム１参照
（Ｒ）−メチルベンジルアミン（１５ｍＬ；.１１８ｍｏｌ；１.０５当量）を、例えば、２７ｇの４Ａ分子篩を含有する６００ｍＬの無水ＤＣＭ中で、トルエン中エチルグリオキシル酸塩５０％（２３ｍＬ；.１１２ｍｏｌ；１.０当量）の０℃の攪拌溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、それを−７８℃に下げた。以下の３試薬を連続的に５分間隔で添加した：ＴＦＡ（９.０８ｍＬ；.１１８ｍｍｏｌ；１.０５当量）、三フッ化エーテル酸ホウ素（１４.９３ｍＬ；.１１８ｍｏｌ；１.０５当量）および、例えば、シクロペンタジエン（１６.３７ｍＬ；.１４６ｍｏｌ；１.３当量）。室温に温める前に、反応混合物を−７８℃で５時間攪拌した。分子篩を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で反応混合物を注意深く洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる濃縮および精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＴＥＡ（８９：１０：１））により、（抽出の順に）２.３ｇ（７.％）の少量のエンド−異性体および２３.５ｇ（７８％）の多量のエキソ−異性体１を得た。ＮＭＲを使用して化合物の特性を調べた。

実施例２
エチル（１Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸塩（２）（ｏ＝１、ｍ＝０；各Ｒ_２０＝Ｈの実施例）
アザ・ディールス・アルダー付加物１（２３.５ｇ；０.０８６ｍｏｌ）を、２００ｍＬの無水エタノールに溶解し、例えば、Ｐｄ−Ｃ１０％（６００ｍｇ）を添加した。混合物を室温、水素（５５ｐｓｉ）下で１６時間攪拌した。セライトのパッド（またはナイロン／炭素フィルターの組合せ）を通して濾過し、濃縮して、１４.２ｇの２（９７％）を淡黄色油として得た。それを次の段階に直接使用した。ＮＭＲを使用して化合物の特性を調べた。

実施例３
（１Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−２−ベンゾイルアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸３（ｏ＝１、ｍ＝０、各Ｒ_２０＝Ｈの実施例）
アミノエステル２（３.４５ｇ；０.０２０４ｍｏｌ；１.０当量）を、例えば、１ＮのＮａＯＨ（７１ｍＬ；.１４３ｍｏｌ；３.５当量）および７１ｍＬの水の混合物に添加し、室温で４時間攪拌した（ＥｔＯＡｃおよび５％ＴＥＡの混合物によるＴＬＣモニタリンング）。鹸化が完了したとき、１００ｍＬのアセトンを添加し、温度を０℃に下げた。４０ｍＬのアセトン中のクロロ蟻酸ベンジル（３.５ｍＬ；０.０２４４ｍｏｌ；１.２当量）をゆっくりと添加し、１ＮのＮａＯＨでｐＨをほぼ９ないし１０に維持しながら反応混合物を室温で１６時間攪拌した。アセトンを除去し、２００ｍＬの水を添加した。水相をエーテル（３Ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、水相を２ＮのＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化した。（３Ｘ２５０ｍＬ）のＥｔＯＡｃによる生成物の抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および真空における濃縮により、３.８５ｇ（７０％）のアミノ酸３を得た。化合物を次の段階に直接使用した。ＮＭＲを使用して化合物の特性を調べた。

実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−２−ベンゾイルアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸塩（４）（ｏ＝１、ｍ＝０、各Ｒ_２０＝Ｈの実施例）
密封管中で、３０ｍＬのＤＣＭ中の酸３（３.８６ｇ；０.０１４ｍｏｌ）溶液に、１４０μＬの濃硫酸を添加した。溶液を−２０℃にし、イソブチレンで飽和し、容量を１４ｍＬに増大させた。室温で７０時間の後、蓋を取除いて圧力を開放し、全ての酸を中和するに十分な炭酸ナトリウムを含有する２５ｍＬの水に溶液を添加した。さらなる精製をせずに、化合物４を次の段階に直接使用した。ＮＭＲを使用して化合物の特性を調べた。エタノール中のＰｄ−Ｃ１０％を使用して、１気圧水素下での水素化により、Ｃｂｚ基を除去し、５時間後、所望のアミノエステル中間体を定量的収量で得た。粗化合物を、次の段階に示すｔｅｒｔ−ブチルグリシンとカップリングした。

実施例５
生成物５へのｔｅｒｔ−ブチルグリシンカップリング（０＝１、ｍ＝０、各Ｒ_２０＝Ｈ、Ｒ_３＝ｔ−Ｂｕの実施例）
２０ｍＬのＤＣＭ中のＣｂｚ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（３.３３ｇ；０.０１２６ｍｏｌ；１.０当量）溶液に、例えば、ＥＤＣ（２.８９ｇ；０.０１５ｍｏｌ；１.２当量）、ＨＯＢｔ（２.５ｇ；０.０１６３ｍｏｌ；１.３当量）およびＤＩＥＡ（６.５７ｍＬ；０.０３８ｍｏｌ；３.０当量）を０℃で添加した。生じた混合物を０℃で１５分間攪拌した。その後、上記のアミノエステルを１０ｍＬのＤＣＭにゆっくりと添加した。生じた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。残渣に濃縮し、それをＥｔＯＡＣに再溶解した。続く０.５ＮのＨＣＬ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインによる洗浄により、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および真空における濃縮の後、所望の生成物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）に付し、純粋な５を得た。ＮＭＲを使用して化合物の特性を調べた。合成の残りは、以前の特許で報告された標準的なアミノ酸カップリングを使用して実行した。

実施例６
エチル（１Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−アザビシクロ［２.２.２］オクト−５−エン−３−カルボン酸塩（１）（ｏ＝１、ｍ＝０；各Ｒ_２０＝Ｈの実施例）スキーム２参照
アザビシクロ［２.２.２］オクト−５−エンの調製は、シクロペンタジエンの代わりに１,３−シクロヘキサジエンを使用する手法の変更を伴って、上記と同じ実験法を使用して達成した。合成の残りは、以前に報告された標準的なアミノ酸カップリングを使用して実行した。

実施例７
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）レプリコンを含有する細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０.２５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を適切な添加物と共に含有するＤＭＥＭ（培地Ａ）中で維持した。

１日目に、レプリコン細胞単層をトリプシン：ＥＤＴＡ混合物で処理し、取出し、培地Ａで終濃度１００,０００細胞／ｍｌに希釈した。１００μｌ中の１０,０００個の細胞を９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに入れ、組織培養インキュベーター中、３７℃で一夜培養した。

２日目に、化合物（１００％ＤＭＳＯ中）を、２％ＦＢＳ、０.５％ＤＭＳＯを適切な添加物と共に含有するＤＭＥＭ（培地Ｂ）に連続的に希釈した。ＤＭＳＯの最終濃度は、希釈系列中で０.５％に維持した。

レプリコン細胞単層上の培地を除去し、様々な濃度の化合物を含有する培地Ｂを添加した。化合物なしの対照として、いかなる化合物も有さない培地Ｂを他のウェルに添加した。
培地Ｂ中の化合物または０.５％ＤＭＳＯと共に細胞を４８時間、組織培養インキュベーター中３７℃でインキュベートした。
４８時間のインキュベーションの終わりに、培地を除去し、レプリコン細胞単層をＰＢＳで一度洗浄し、ＲＮＡ抽出の前に−８０℃で貯蔵した。

処理したレプリコン細胞単層を有する培養プレートを解凍し、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）などの他のＲＮＡウイルスの固定量を、各ウェル中の細胞に添加した。ＲＮＡ抽出試薬（RNeasy キットの試薬など）を、ＲＮＡの分解を避けるために直ちに細胞に添加した。抽出の効率と堅実さを改善するために改変して、製造者の指示に従って総ＲＮＡを抽出した。最終的に、ＨＣＶレプリコンＲＮＡを含む総細胞ＲＮＡを抽出し、さらに加工するまで−８０℃で貯蔵した。

Taqman real-time RT-PCR 定量アッセイを２組の特別なプライマーとプローブを用いて組立てた。一方はＨＣＶ用であり、他方はＢＶＤＶ用であった。処理したＨＣＶレプリコン細胞からの総ＲＮＡ抽出物をＰＣＲ反応に添加し、同じＰＣＲウェル中でＨＣＶとＢＶＤＶの両方を定量した。実験の失敗は、各ウェル中のＢＶＤＶのＲＮＡレベルに基づいて合図され、却下された。各ウェル中のＨＣＶのＲＮＡレベルを同じＰＣＲプレートで実施した標準曲線に従って算出した。化合物処理によるＨＣＶのＲＮＡレベルの阻害または減少の割合を、ＤＭＳＯまたは化合物なしの対照を０％阻害として使用して算出した。ＩＣ５０（ＨＣＶのＲＮＡレベルの５０％阻害が観察される濃度）を、任意所定の化合物の力価曲線から算出した。
本発明の化合物のいくつかのＩＣ５０値阻害活性を上記表１に示す。

実施例８
Ｋｉ測定を以下のように実施した。いくつかの本発明の化合物のＫｉ値を、上記表１に引用する。
５ＡＢ基質と生成物基質の分離のためのＨＰＬＣマイクロボア法
NH₂−Glu−Asp−Val−Val−(アルファ)Abu−Cys−Ser−Met−Ser−Tyr−COOH
２０ｍＭの５ＡＢ原液を０.２ＭのＤＴＴを含むＤＭＳＯ中で作成した。これを分注して−２０℃で貯蔵した。
緩衝液：５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.８；２０％グリセロール；１００ｍＭＮａＣｌ
総アッセイ容量は２００μＬであった。

緩衝液をＫＫ４Ａ、ＤＴＴおよびｔＮＳ３と合わせた；この溶液の１７７μＬを９６ウェルプレートのウェルに各々分配し、３０℃で５−１０分インキュベートした。ＤＭＳＯに溶解した適する濃度の試験化合物３μＬ（ＤＭＳＯのみを対照用に）を、各ウェルに添加し、３０℃で１５分間インキュベートした。２０μＬの２００μＭ５ＡＢ基質を添加して反応を開始し（２０μＭの濃度は、５ＡＢのＫｍと等価またはわずかに低い）、３０℃で２０分間インキュベートした。反応を５０μＬの１０％ＴＦＡで停止させ、２００μＬの分注物をＨＰＬＣバイアルに移した。ＳＭＳＹ生成物を、以下の方法により基質とＫＫ４Ａから単離した。

マイクロボア分離法
器具：
Hewlett Packard １１００
デガッサーＧ１３２２Ａ
バイナリーポンプＧ１３１２Ａ
オートサンプラーＧ１３１３Ａ
カラム恒温槽Ｇ１３１６Ａ
ダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ａ
カラム：Phenomenex Jupiter；５ミクロンＣ１８；３００オングストローム；
１５０ｘ２ｍｍ；Ｐ／Ｏ００Ｆ−４０５３−Ｂ０
カラムサーモスタット：４０℃
注入容量：１００μＬ
溶媒Ａ＝ＨＰＬＣ等級水＋０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝ＨＰＬＣ等級アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ

停止時間：１７分
実行後の時間：１０分

Claims

式（Ｉ）

（Ｉ）
式中、
Ａは、ＸおよびＸが結合する原子と共に、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ_２から独立して選択される４個までのヘテロ原子を有する４ないし７員の芳香または非芳香環であり；該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに場合により縮合し；Ａは、Ｊから独立して選択される３個までの置換基を有し；
Ｘは、−［ＣＨ_２］_ｏ−、−［ＣＪ'Ｊ'］_ｏ−、−［ＣＨ_２］_ｍ−Ｏ−、−［ＣＨ_２］_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２−、−［ＣＨ_２］_ｍ−ＳＯ−、−［ＣＨ_２］_ｍ−Ｓ−、−［ＣＲ_２０Ｒ_２０］_ｍ−ＮＲ_２１−または−［ＣＲ_２０Ｒ_２０］_ｍ−ＮＪ''−であり：
Ｒ_２１は水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_２２であり；
ｏは１または２であり；
Ｒ_２２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
ｍは０または１であり；
Ｊは、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）_２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ_２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２であり；
Ｊ'は、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ'、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）_２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ_２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２であり；
Ｊ''は、−ＯＲ'、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ'、オキソ、−ＯＲ'、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１,２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ'）_２、−ＳＲ'、−ＳＯＲ'、−ＳＯ_２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯＯＲ'または−ＣＯＮ（Ｒ'）_２であり、各Ｒ'は、独立して、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｒ_１およびＲ_３は、独立して、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
Ｒ_１およびＲ_３の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基により独立して場合により置換され；
Ｒ_１およびＲ_３中の３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択されるヘテロ原子により化学的に安定な配置で置換され得；
Ｒ_２およびＲ_４は、独立して、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、
Ｒ_２およびＲ_４の各々は、Ｊから独立して選択される３個までの置換基により独立して場合により置換され；
Ｒ_２およびＲ_４中の２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択されるヘテロ原子により置換され得；
Ｒ_５は−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり、任意の水素は、場合によりハロゲンで置換され、Ｒ_５の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、スルフヒドリルまたはヒドロキシにより場合により置換され；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；

であり；
各Ｒ_６は、独立して、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであるか、または、
同じ窒素原子に結合する２個のＲ_６基は、その窒素原子と共に−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_６は、３個までのＪ置換基または適する電子求引基で場合により置換され；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）−、結合、−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ_８）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ_８−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_８）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨＲ_８、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ−（Ｏ）_２−ＣＨ（Ｒ_８）−または−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨＲ_８であり；
Ｒ_８は水素または−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり；
Ｔは、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであるか；または、
Ｔは、

であり、
Ｒ_１０は、
水素、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、
−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、
−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］、
−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、
−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、または
−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
各Ｔは、３個までのＪ置換基で場合により置換され；
Ｋは、結合、−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_９−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９−であり、Ｒ_９は水素または−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族であり；
ｎは１−３であり；そして
各Ｒ_２０は、独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族または−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）であるか；または、各Ｒ_２０は、それらが結合する炭素原子と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成する、
の化合物。
式（Ｉ）の化合物が、

（ＩＡ）
であり、変化するものは、上記定義の通りである、
請求項１に記載の化合物。
Ｘが、−［ＣＨ_２］_ｏ−、−［ＣＨ_２］_ｍ−Ｏ−、−［ＣＨ_２］_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２または−［ＣＲ_２０Ｒ_２０］_ｍ−ＮＲ_２１であり；
Ｒ_２１が水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_２２であり；
ｏが１または２であり；
Ｒ_２２が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
ｍが０または１であり；
Ｒ_５が場合によりハロゲンで置換される−（Ｃ２−Ｃ７）アルキルであり；
各Ｒ_２０は、独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であるか；または、各Ｒ_２０は、それらが結合する炭素原子と共に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；
Ｒ_３およびＲ_１が、独立して、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル）であり；
Ｖが、結合、−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ_８）、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ_８）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ_８−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨＲ_８、−Ｓ（Ｏ）_２、−Ｓ−（Ｏ）_２−ＣＨ（Ｒ_８）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）−または−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−ＣＨＲ_８であり；
Ｒ_８が水素または−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｔが、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリル、

であり：
Ｒ_１０が−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_６であり：
Ｒ_６が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルであるか、または
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_６であり：
ＮＲ_６Ｒ_６が−ＮＨ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−アリール、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、適する電子求引基で場合により置換される、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｖが−ＮＨ−である、請求項３に記載の化合物。
Ｖが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３に記載の化合物。
Ｔが−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
Ｔが

である、請求項６に記載の化合物。
Ｒ_１が、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３、またはシクロヘキシルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ_１がシクロヘキシルである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ_３が、−Ｃ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３またはシクロヘキシルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ_３が−Ｃ（ＣＨ_３）_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項１０に記載の化合物。
各Ｒ_２０が、独立して−ＣＨ_３または水素である、請求項３に記載の化合物。
各Ｒ_２０が水素である、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ_５が、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＦ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３である、請求項３に記載の化合物。
Ｒ_５が−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＦ_２である、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ_５が−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１５に記載の化合物。
ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_６である、請求項３に記載の化合物。
ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_６であり、ＮＲ_６Ｒ_６が−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、該アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、場合によりハロゲンで置換される、請求項３に記載の化合物。
ＮＲ_６Ｒ_６が、

である、請求項１８に記載の化合物。
ＮＲ_６Ｒ_６が、

である、請求項１９に記載の化合物。
Ｔが、−ＮＨ_２、−ＮＨ−、−ＯＨおよび−ＳＨから選択される少なくとも１個の水素結合供与部分を含有する、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｔが、

であり、
Ｔは３個までのＪ置換基で場合により置換され、Ｊは請求項１で定義した通りであり；
Ｚは独立してＯ、Ｓ、ＮＲ_１０またはＣ（Ｒ_１０）_２であり；
ｎは独立して１または２であり；そして

は、独立して単結合または二重結合である、
請求項２１に記載の化合物。
Ｔが、

である、請求項２２に記載の化合物。
Ｔが、

である、請求項２３に記載の化合物。
Ｔが、

である、請求項２１に記載の化合物。
Ｔが、

である、請求項２５に記載の化合物。
Ｒ_１が

である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｒ_１が

である、請求項２７に記載の化合物。
Ｒ_３が

である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｒ_３が

である、請求項２９に記載の化合物。
Ｒ_５が

である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｒ_５が

である、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_４が、各々独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_４が各々Ｈである、請求項３３に記載の化合物。
Ｘが、−［ＣＨ_２］_ｏ−、−［ＣＪ'Ｊ'］_ｏ−、−［ＣＨ_２］_ｍ−Ｏ−、−［ＣＨ_２］_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２−、−［ＣＨ_２］_ｍ−ＳＯ−、−［ＣＲ_２０Ｒ_２０］_ｍ−ＮＲ_２１−または−［ＣＲ_２０Ｒ_２０］_ｍ−ＮＪ''−である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の、請求項１ないし請求項３５のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、誘導体またはプロドラッグ；および許容し得る担体、アジュバントまたは媒体を含む組成物。
該組成物が患者への投与用に製剤される、請求項３６に記載の組成物。
免疫調整剤；抗ウイルス剤；第二のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；またはこれらの組合せから選択される付加的な剤を含む、請求項３７に記載の組成物。
該免疫調整剤がα−、β−またはγ−インターフェロンであるか；抗ウイルス剤がリバビリンまたはアマンタジンであるか；またはＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤がＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項３８に記載の組成物。
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼを請求項１ないし請求項３５のいずれかに記載の化合物と接触させる段階を含む方法。
該プロテアーゼがＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼである、請求項４０に記載の方法。
患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、該患者に請求項３７または請求項３８に記載の組成物を投与する段階を含む方法。
免疫調整剤；抗ウイルス剤；第二のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；またはこれらの組合せから選択される付加的な剤を該患者に投与する付加的段階を含み、該付加的な剤は該患者に請求項３７に記載の該組成物の一部として、または分離した投与形態として投与される、請求項４２に記載の方法。
該免疫調整剤がα−、β−またはγ−インターフェロンであるか；抗ウイルス剤がリバビリンまたはアマンタジンであるか；またはＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤がＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項４３に記載の方法。
生物製剤サンプルまたは医療もしくは実験設備のＨＣＶ汚染を除去または低減する方法であって、該生物製剤サンプルまたは医療もしくは実験設備を請求項３６に記載の組成物と接触させる段階を含む方法。
該サンプルまたは設備が、血液、血液以外の体液、生物製剤組織、手術器具、手術服、実験器具、実験服、血液または他の体液の採集装置、血液または他の体液の貯蔵用具から選択される、請求項４５に記載の方法。