JP2007519716A - Hcvns−3セリンプロテアーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、C(=O)OR1、C(=O)NHSO2R2、C(=O)NHR3またはCR4R4'である;
ここで、R1は、水素、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R2は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R3は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、−OC1−C6アルキル、−OC0−C3アルキルカルボシクリル、−OC0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R4は、ハロ、アミノまたはOH;またはR4およびR4'は一緒になって、=Oである;
R4'は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
ここで、R2、R3およびR4'はそれぞれ必要に応じて、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2C(=O)−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)OrbおよびY−NRaC(=O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換される;
Yは独立して、結合またはC1−C3アルキレンである;
Raは独立して、HまたはC1−C3アルキルである;
Rbは独立して、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリルまたはC0−C3アルキルヘテロシクリルである;
pは独立して、1または2である;
Mは、CR7R7'またはNRuである;
R7は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、1−3個のハロ原子またはアミノ、−SHまたはC0−C3アルキルシクロアルキル基で置換される;またはR7は、Jである;
R7'は、HまたはR7と一緒になって、必要に応じて、R7'aで置換されるC3−C6シクロアルキル環を形成する;
ここで、R7'aは、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、C2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、ハロで置換されてもよい;またはR7'aは、Jでありうる;
q'は、0または1およびkは、0−3である;
Rzは、Hまたは星印の炭素と一緒になって、オレフィン結合を形成する;
Rqは、HまたはC1−C6アルキルである;
Wは、−CH2−、−O−、−OC(=O)H−、−OC(=O)−、−S−、−NH−、−NRa、−NHSO2−、−NHC(=O)NH−または−NHC(=O)−、−NHC(=S)NH−または結合である;
R8は、環のいずれかは、4−7個の環原子を有し、環のいずれかは、S、OおよびNから選ばれる0−4個のヘテロ原子を有する1または2個の飽和、部分不飽和または不飽和環を含む環系であり、環系は必要に応じて、C1−C3アルキル基によってWから間隔をあける;またはR8は、C1−C6アルキルである;R8基のいずれかは必要に応じて、R9でモノ、ジまたはトリ置換されうる;
ここで、R9は独立して、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORbおよびY−NRaC(=O)ORbから選ばれる;
ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は必要に応じて、R10で置換される;
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、スルホニル(C1−C3アルキル)スルホニル、NO2、OH、SH、ハロ、ハロアルキル、カルボキシル、アミドである;
Rxは、HまたはC1−C5アルキルである;またはRxは、Jである;
Tは、−CHR11−または−NRd−である;ここで、Rdは、H、C1−C3アルキルであるか、またはRdは、Jである;
R11は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORb、Y−NRaC(=O)ORbで置換されうる;またはR11は、Jである;
Jは存在すれば、R7/R7'シクロアルキルから、またはR7が結合する炭素原子から、Rj、Rx、RyまたはR11の1つへ伸びて、マクロ環を形成する、単一の3−10員の飽和または部分不飽和アルキレン鎖であり、鎖は必要に応じて、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる1−3個のヘテロ原子によって中断され、ここで、鎖中の0−3個の炭素原子は必要に応じて、R14で置換される;
ここで、R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはC(=O)R13である;
R13は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R14は独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびC1−C6チオアルキルから選ばれる;
mは、0または1である;nは、0または1である;
Uは、=Oまたは存在しない;
R15は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHS(=O)pRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORb、Y−NRaC(=O)ORbで置換されうる;
Gは、−O−、−NRy−、−NRjNRj−:ここで、一方のRjは、Hであり、他方は、H、C1−C5アルキルまたはJである;
Ryは、H、C1−C3アルキルである;またはRyは、Jである;
一方のRjはHであり、他方のRjは水素またはJである;
R16は、H;またはC1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORb、Y−NRaC(=O)ORbで置換されうる]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを提供する。
本発明化合物および組成物は、ヒトにおけるHCV感染の医療的治療または予防方法において有用性をもつ。したがって、本発明のさらなる態様は、ヒトまたは動物におけるフラビウイルス感染の予防または治療のための医薬の製造などの療法における上記化合物の使用である。フラビウイルスの例として、BVDV、デング、特にHCVが挙げられる。
式VIにおいてMがCR7R7'である好ましい具体例として、式VIA:
の部分構造の1つを有する。
本発明化合物は、前述のように直線分子を含む。R7およびR7'が一緒になってスピロシクロプロピルなどのスピロシクロアルキル基を形成する態様において、本発明化合物は、マクロ環として配置されてもよく、ここで、連結基Jは、式VIのRj、Rx、Ry、RdまたはR11の1つの間で伸長する。別例として、マクロ環Jは、R7に隣接する炭素からRj、Rx、Ry、RdまたはRuの1つへ伸長する。
P3およびP4官能基の両方を含む、すなわち、mが0であり、nが1である式VIに含まれるマクロ環式構造のさらなる好ましい具体例として、下記式VIha−VIhcの化合物が挙げられる。
典型的には、リンカー構造は飽和している。別の具体例として、Jは1−3個、好ましくは1個の二重結合を含み、典型的には、もし存在すればシクロアルキルR7官能基から1個の炭素の間隔をあける。
したがって、Jの代表例として、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンが挙げられ、そのいずれかは、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、オキソ、チオまたはC1−C6チオアルキルで置換される;ペンテン−3−イル、ヘキセン−4−イル、ヘプテン−5−イル(ここで、3、4または5は、3と4、4と5などの炭素の間の二重結合を意味する。
R7およびR7'の別の好ましい立体配置は、R7'がHであり、R7が、C3−C7シクロアルキルまたはC1−C3アルキルC3−C7シクロアルキルである配置である。
R7およびR7'のさらなる好ましい立体配置は、R7'がHおよびR7がJである配置である。
別の具体例において、置換基は、前述したJリンカーである。スピロ−シクロプロピル環のための一般に好ましい立体化学を下記に定義する。
特に好ましい置換基として、エチル、ビニル、シクロプロピル(すなわち、R7/R7'の「スピロ」シクロアルキル環に対するスピロ−シクロプロピル置換基)、1−または2−ブロモエチル、1−または2−フルオロエチル、2−ブロモビニルまたは2−フルオロエチルとしてのR7'aが挙げられる。
したがって、都合のよいR4'基として、メチル、エチル、プロピル、エテニルおよび−CHCHCH3などのC1−C6アルキルが挙げられる。別の好ましいR4'基として、必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、チアゾリルまたはベンズイミダゾリルまたはC1−C3アルキルアリールまたはC1−C3アルキルヘテロアリール(ここで、アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、エテニルおよび−CHCHCH3である)などのアリールまたはヘテロアリールが挙げられる。好ましいアリール部分として、必要に応じて置換されたフェニル、ベンゾチアゾールおよびベンズイミダゾールが挙げられる。
Aの別の具体例は、C(=O)NHR3(ここで、R3は、必要に応じて置換された C0−C3アルキルアリール、C0−C3アルキルヘテロアリール、OC0−C3アルキルアリールまたはOC0−C3アルキルヘテロアリールである)である。適当な置換基は後記の定義において記載される。
Aの別の好ましい立体配置は、C(=O)OR1であり、特にR1がメチル、エチルまたはtert−ブチルなどのC1−C6アルキルであるのが好ましく、水素が最も好ましい。
Aの特に好ましい立体配置は、C(=O)NHSO2R2であり、R2が、必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、好ましくはメチルまたは必要に応じて置換されたC3−C7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルまたは必要に応じて置換されたC0−C6アルキルアリール、好ましくは必要に応じて置換されたフェニルであるのが特に好ましい。適当な置換基は後記の定義において記載される。
ここで、R9は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはアミド(たとえば、必要に応じてC1−C6アルキルでモノ−またはジ−置換されたアミノまたはアミド)、C0−C3アルキルアリール、C0−C3アルキルヘテロアリールまたはカルボキシル(ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、R10で必要に応じて置換される);
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ(C1−C6アルキルでモノ−またはジ−置換されたアミノなど)、アミド(C1−C3アルキルアミドなど)、スルホニルC1−C3アルキル、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルまたはヘテロアリールである。
好ましいR9として、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ(ジ−(C1−C3)アルキルアミノなど)、アミド(−NHC(O)C1−C6アルキルまたはC(=O)NHC1−C6アルキルなど)、アリールまたはヘテロアリール(アリールまたはヘテロアリールは、R10で必要に応じて置換される)が挙げられる;
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ(モノ−またはジ−C1−C3アルキルアミノなど)、アミド(−NHC(O)C1−C3アルキルまたはC(=O)NHC1−C6アルキルなど)、ハロ、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールである。
特に好ましいR10として、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、クロロ、アミノ、アミド(たとえば、−NHC(O)C1−C3アルキルまたはC(=O)NHC1−C6アルキルなど)またはC1−C3アルキルチアゾールが挙げられる。
R8の好ましい具体例として、そのいずれかは、非置換であるか、またはR9でモノまたはジ置換された、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチルまたはキノリニルが挙げられ、特に非置換であるか、またはR9でモノまたはジ置換された1−ナフチルメチルまたはキノリニルが好ましい。
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アミド、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである;および
R9bは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルである]
である。
から選ばれるのが都合がよい。
である。
である。
上記具体例において、R9bがC1−C6−アルコキシであるのが都合がよく、メトキシであるのが好ましい。
で示される。特に好ましいエーテル置換基は、7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシである。
Wが結合である場合のR8の代表例として、必要に応じて置換されてもよい以下の芳香族基が挙げられる:1H−ピロール、1H−イミダゾール、1H−ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、キノリン、シンノリン、1H−ピロロ[2,3]−b]ピリジン、1H−インドール、1H−ベンゾイミダゾール、1H−インダゾール、7H−プリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1、3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、1、3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−チオン、2、3−ジヒドロ−1H−インドール、1,3−ジヒドロインドール−2−オン、1H−インドール−2,3−ジオン、1、3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、1H、1H−ピロロ[2、3−c]ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[d]イソキサゾール、ベンゾ[d]イソチアゾール、1H−キノリン−2−オン、1H−キノリン−4−オン、1H−キナゾリン−4−オン、9H−カルバゾール、1H−キナゾリン−2−オン。
に示すように置換される。
置換テトラゾールの代表例は、WO2004/072243の表1に記載されており、構造は、直後またはWO2004/113665に記載される。
に示すように置換される。
置換トリアゾールの代表例は、WO2004/072243の表2に記載されており、構造は、直後またはWO2004/113665に記載される。
のように置換される。
置換ピリダジノンの代表例は、WO2004/072243の表3に記載されており、構造は、直後またはWO2004/113665に記載される。
R11'は、C1−C6アルキル、好ましくはL−バリル、L−ロイシル、L−イソロイシル、L−t−ロイシルの側鎖などのC3−C5分枝アルキルである;またはシクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルなどのC0−C2アルキルC3−C7シクロアルキルである;
R16aは、−Rba、−S(=O)pRba、−C(=O)Rbaである;
Rbaは、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリルである]
が挙げられる。
別例として、部分構造Iiの化合物を、適当なR7基とRx、RyまたはR11'の1つと間でマクロ環化してもよい。
が挙げられる。kが1およびq'が0である化合物との関連において式VIia−VIidの部分構造を説明したが、式VIiのこのような立体配置が、qおよびkの他の値にも適用されることは明らかであろう。同様に、式VIicおよびVIidの部分構造は、ロイシンに対応するR11基を示すが、これらの立体配置が、他のR11基、特に、たとえばt−ブチルアラニン/t−ロイシンなどの天然または非天然のL−アミノ酸の側鎖に類似する基に適用可能であることは明らかであろう。
好ましいG基として、−NRy−、特に、Ryがメチル、好ましくはHまたはヒドラジンである−NRy−が挙げられる。
で示される化合物が挙げられる。部分構造VIjcおよびVIjdの化合物は、示すように(両方のRxおよびRdがH)直線分子であることができ、または好ましくは示されるRxまたはRd基の一方は、Jを介して適当なR7基に対してマクロ環を形成することができる。
式VIja−VIjdはP2骨格として5員の炭素環式環が示されるが、本発明のこの態様が、q'およびkの他の立体配置に等しく適合されることは明らかである。Rx、Rdに含まれる好ましい具体例は、RqおよびRzがHである化合物または、Rzがオレフィン結合であり、RqがC1−C3アルキルである化合物である。
部分構造VIjeは、示すように直線分子であることができ、または好ましくはRxは、Jを介して適当なR7基に対してマクロ環を形成することができる。これらの部分構造は、P2骨格について5員環で示されるが、この立体配置がq'およびkの他の値にまで及ぶことは容易に明らかである。同様に、これらの立体配置はR16として、他のN−架橋複素環に適用することができる。
現在のところ好ましいR16基として、2−インダノール、インダン、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−チオフェンメチル、2,3−メチレンジオキシベンジルまたはシクロヘキシルメチルが挙げられる。
非天然アミノ酸として、側鎖が20種の天然アミノ酸の1つではないL−アミノ酸が挙げられる。非天然アミノ酸の例として、L−ベータ−メチルスルホニルメチルアラニン、L−シクロヘキシルアラニン、L−tert−ロイシン、L−ノルロイシン、L−ノルバリン、L−オルニチン、L−サルコシン、L−シトルリン、L−ホモフェニルアラニン、L−ホモセリン、L−ベータ−(1−ナフチル)アラニン、L−ベータ−(2−ナフチル)アラニンなどが挙げられる。非天然アミノ酸の例としてまた、20種の天然アミノ酸に対応するD−アミノ酸および上述したアミノ酸などの他の側鎖を有するD−アミノ酸が挙げられる。
「アミノ」として、NH2、NHC1−C6アルキルまたはN(C1−C6−アルキル)2、特に、C1−C3アルキル別形体が挙げられる。
「アミド」として、C(=O)NH2、およびC(=O)NHC1−C6アルキル、C(=O)N(C1−C6アルキル)2、特に、C(=O)NHC1−C3アルキル、C(=O)N(C1−C3アルキル)2またはたとえば、−NHC(=O)CHC(CH3)3などの−NH(C=O)C1−C6アルキルならびに−NH(C=O)C1−C3アルキルなどのアルキルアミドが挙げられる。
本明細書で用いる「C0−C3アルキルアリール」は、フェニル、ナフチルまたはアリールが直接(すなわち、C0)または上記C1−C3アルキレンで定義したような中間のメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を介して結合したC3−C7シクロアルキルに縮合したフェニルなどのアリール部分を含むことを意図する。他に特記しない限り、アリールおよび/またはその縮合シクロアルキル部分は必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロC0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルから選ばれる1−3個の置換基で置換される。「アリール」は、対応する意味、すなわち、C0−C3アルキル連結がないという意味をもつ。
典型的なこのような基として、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アゼパニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニルおよびキノキサリニルなどのヘテロシクリルが挙げられ、そのいずれかが必要に応じて、本明細書に定義するように置換されてもよい。
溶液または固相または両方の組み合わせにおいて異なる化学的方策によって本発明化合物の合成を行うことができる。適当に保護された個々のビルディングブロックをまず製造し、次いで、連結させる(すなわち、P2+P1→P2−P1)ことができる。別法として、ビルディングブロックを連結させ、インヒビター配列の合成の後の段階で修飾することができる。次いで、さらなるビルディングブロック、ビルディングブロックの前駆体または所望の構造のより大きいプレハブフラグメントを成長鎖に結合させることができる(たとえば、R16−G−P3+C(=O)−P2−P1→R16−G−P3−P2−P1またはR16−G−P4−P3+C(=O)−P2−P1→R16−G−P4−P3−C(=O)−P2−P1)。
一般に、構成アミノ酸の官能基をカップリング反応中に保護して、望ましくない結合の形成を避けなければならない。使用しうる保護基は、Greene、「Protective Groups in Organic Chemistry」,John Wiley & Sons、New York(1981)および「The Peptides:Analysis、Synthesis、Biology」,Vol.3,Academic Press,New York(1981)(以降、単純にGreeneと称する;これらは全体を参考文献として本発明に援用される)に記載されている。C末端残基のα−カルボキシル基は通常、切断してカルボン酸を得ることができるエステルとして保護される。使用しうる保護基として、1)メチル、トリメチルシリルおよびt−ブチルなどのアルキルエステル、2)ベンジルおよび置換ベンジルなどのアラルキルエステル、または3)弱塩基またはトリクロロエチルおよびフェナシルエステルなどの弱い還元的手段で切断しうるエステルが挙げられる。
上記のいずれかを用いて、ペプチドの製造中、側鎖官能基を有する天然または非天然アミノ酸を典型的に保護する。当業者であれば、側鎖官能基のための適当な保護基の選択および使用が、アミノ酸およびペプチドにおける他の保護基の存在に応じて変わることを理解するであろう。このような保護基の選択において、α−アミノ基の脱保護およびカップリング中に基が除去されないことが望ましい。
一旦インヒビター配列が完了すれば、保護基の選択によってどのような方法が指示されても、保護基を除去する。これらの手順は、当業者には周知である。
本発明にしたがって、化合物の合成のいずれかの都合のよい段階において、P2骨格にR8を結合することができる。1つのアプローチは、最初にR8基をP2骨格にカップリングさせ、次いで、他の所望のビルディングブロック、すなわちP1および必要に応じてP3およびP4を付加する。もう1つのアプローチは、非置換P2骨格を用いて、P1、P2と存在すればP3およびP4部分をカップリングさせ、その後、R8基を付加する。
反応工程式1
アルコール(1a)をホスゲンで処理して、対応するクロロホルメートを得、次いで、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、アミン、R8NH2で処理して、カルバメート、すなわち、Wが−OC(=O)NH−を得、一方、アルコール(1a)を酸無水物または酸ハライド(たとえば酸塩化物)などのアシル化剤、R8−CO−Xと反応させて、エステル、すなわち、Wが−OC(=O)−を得る。
反応工程式2
反応工程式3
たとえば、P2骨格上のハライドまたはメシレートなどの適当な脱離基を複素環式基などの所望のR8基で置換する置換反応を用いて、複素環式R8基が環式P2骨格に直接結合する、すなわち、一般式VIにおいてWが結合である化合物を製造することができる。別法として、P2前駆体のヒドロキシ基を複素環式R8基中の窒素原子と反応させるミツノブ反応を用いてR8基を導入することができる。
Wが結合であり、R8が必要に応じて置換された複素環である化合物の製造のためのこれらの方法およびさらなる別法は、WO2004/072243に広範に記載されている。
反応工程式1における炭素環式誘導体の別の環サイズおよび/またはW−R8置換基の位置をもつ化合物もまた、本発明化合物の製造に用いることができる。
P1フラグメントの製造で用いたアミノ酸は、市販品または文献のいずれかにより入手可能である。たとえば、Boehringer−IngelheimのWO 00/09543およびWO00/59929またはBMSのUS2004/0048802を参照。
反応工程式4は、P1ビルディングブロックとして用い、次いでP2ビルディングブロックにカップリングするスルホンアミド誘導体の製造例を示す。
反応工程式4
反応工程式5
反応工程式6に示すように、ビルディングブロックR16−G−P3およびR16−G−P4−P3を製造することができる。
反応工程式6
反応工程式7
P2ビルディングブロックの製造および組み入れ
5員の飽和P2骨格を含む化合物の典型的な経路を反応工程式8に示す。
反応工程式8
反応工程式9
シクロペンテン骨格は、反応工程式10に記載のように、典型的に製造される。
反応工程式10
反応工程式11
たとえば、対応するtert−ブチルエステルをテトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウム−ジイソプロピルアミドなどの塩基で処理することによりアルキル化化合物(11f)を得る。k'が1−3である対応する市販の酸(11d)を、ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下でジ−tert−ブチル−ジカーボネートで処理することにより、tert−ブチルエステル(11e)を製造することができる。上述のように行うオレフィンメタセシス反応による(11f)の環化により、シクロペンテン誘導体(11g)を得る。ジャコブセン不斉エポキシ化法を用いて、(11g)の立体選択的エポキシ化を行って、エポキシド(11h)を得ることができる。最後に、DBN(1,5−ジアザビシクロ−[4.3.0]ノン−5−エン)などの塩基を添加して、アルコール(11i)を得る。必要に応じて、たとえば、パラジウム/炭素などの触媒を用いる触媒的水素添加によって化合物(11i)の二重結合を還元して、対応する飽和化合物を得ることができる。
反応工程式12
反応工程式13
反応工程式14
反応工程式15
反応工程式16
別法として、適当な条件下、アルコール(16c)を適当なアシル化またはアルキル化剤と反応させて、それぞれエステルおよびエーテル化合物、すなわち、一般式VIにおいてGがOである化合物を得ることができる。
適当な条件を用いる形成されたアルコールと適当なアシル化またはアルキル化剤との続いての反応により、それぞれエステルおよびエーテル化合物、すなわち、一般式VIにおいてGがOである化合物を得ることができる。
反応工程式15および16は、シクロペンタン誘導体、すなわち、式VIにおいてq'が0およびkが1である化合物に関して記載したが、対応する方法が、式VIの他の化合物にも適用できることは明白であろう。
R7、R7'およびA'が、官能基を含む場合、当業者に認識された方法によって、必要に応じて適当にこれらを保護する。たとえば、前述のBodanzkyまたはGreeneなどを参照。
アルキレン鎖がR7/R7'シクロアルキルからRxまたはR11へ伸びてマクロ環を形成する本発明化合物は、下記のように製造することができる。上述の方策を用いて、適当なP1、P2およびP3ビルディングブロックまたはその前駆体を一緒にカップリングさせ、次いで、閉環反応を行う(マクロ環形成)。マクロ環の形成の前または後に、前述のミツノブ反応を介してP2ビルディングブロックの置換基W−R8を組み込むことができるか、または要求された置換プロリン類縁体または炭素環と組み立てることができる。R7/R7'シクロアルキルからR11へ伸びるマクロ環式構造について、WO00/59929に記載のように、適当な側鎖を含むP3アミノ酸を製造することができる。
反応工程式17
反応工程式18
反応工程式18は、非置換ヒドロキシ基を含むP2骨格を用いる合成手順を示すが、当然のことながら、たとえば、反応工程式9および10などの合成のいずれかの適当な段階において、またはメタセシス反応、すなわち化合物18fにおいて、ここに記載の方法のいずれかを用いてR8基を導入することができる。
反応工程式18B
反応工程式19
反応工程式20
反応工程式21
本明細書で用いる用語「N−保護基」または「N−保護」は、アミノ酸またはペプチドのN−末端を保護するか、または合成手順中の望ましくない反応に対してアミノ基を保護することを意図する基を意味する。一般的に使用されるN−保護基は、Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」(John Wiley & Sons、New York、1981)に記載されており、これは全体を参考文献として本発明に援用される。N−保護基として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、2−クロロアセチル、2−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−ブロモベンゾイル、4−ニトロベンゾイルなどのアシル基;ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルなどのスルホニル基;ベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1−(p−ビフェニリル)−1−メチルエトキシカルボニル、α,α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−9−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基;ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアルキル基;およびトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。好ましいN−保護基として、Fmoc、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、t−ブトキシカルボニル(BOC)およびベンジルオキシカルボニル(Cbz)が挙げられる。
典型的なHCVとの同時感染または重複感染ウイルスとして、B型肝炎ウイルスまたはHIVが挙げられる。したがって、本発明化合物は、少なくとも1つのHIV抗ウイルス薬および/または少なくとも1つのHBV抗ウイルス薬とともに有利に併用投与される(同じ投与単位、一緒にパッケージングまたは別々に処方された投与単位のいずれかにおいて)。
製剤として、直腸、経鼻、局所(バッカルおよび舌下など)、軽膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内など)投与に適する製剤が挙げられるが、経口投与製剤が好ましい。製剤は、たとえば、錠剤および徐放性カプセル剤などの単位投与剤形であるのが好都合であり、製薬業界の当業者に周知のいずれかの方法によって製造することができる。
本発明化合物がJ基を含むマクロ環である場合、Jは、部分構造(i)または(ii):
本発明の種々の具体例を以下の非限定的実施例に関して、説明のみを目的として記載する。
7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−オール(1)
トルエン(100 mL)を入れた攪拌丸底フラスコに、エチルベンゾイルアセテート(18.7 g、97 mmol)およびm−アニシジン(12 g、97 mmol)を加える。ジオキサン(0.5 mL)中の4 M HClを加え、反応混合物を6時間(140℃)還流する。混合物をトルエンと共蒸発する。粗混合物に、ジフェニルエーテル(50 mL)を加え、混合物を280℃に2時間加熱する。ディーンスタークトラップにて理論量のエタノール(6 mL)を集める場合、加熱を停止し、混合物を室温に冷却する。粗混合物をCH2Cl2(100 mL)に溶解し、30分間攪拌する。形成した沈澱を濾去し、乾燥(硫酸ナトリウム)して1(4.12 g、16.4 mmol、17 %)を得る:淡黄色粉末。
1H(300 MHz、DMSO−D6):δ 3.8(s、3H)、6.24(s、1H)、6.88−6.96(dd、1H、J=9.07 Hz、J=2.47 Hz)、7.19(d、1H、J=2.19 Hz)、7.56(t、3H、J=2.19 Hz)、7.8(dd、2H、J=7.14 Hz、J=2.19 Hz)、8.0(d、1H、J=9.06 Hz);13C(75.5 MHz、DMSO−D6):δ 55.3、99.6、106.9、113.1、119.1、126.4、127.5、128.8、130.2、134.1、142.2、149.4、161.8、176.4。
(Rac)−4−オキソシクロペント−2−エン−1、2−ジカルボン酸−ジメチルエステル(2)
(1R、2S)−4−オキソ−シクロペンタン−1、2−ジカルボン酸−ジメチルエステル(4.8 g、23.8 mmol)およびCuBr2(11.9 g、53.2 mmol)を無水THF(70 mL)に溶解し、混合物を90℃にて2時間還流する。形成したCuBrを濾去し、有機相を濃縮する。CaCO3(2.7 g、27.2 mmol)およびDMF(70 mL)を加え、混合物を100℃にて1時間保持する。暗褐色混合物を氷(35 g)に注ぎ、形成した沈澱を濾去する。水性層を酢酸エチル(1x300mL+3x150 mL)で抽出する。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc 9:1)により精製して、2(2.1 g、45 %)を黄色結晶で得る。
((1S,4R)および(1R,4S))−4−ヒドロキシ−シクロペント−2−エン−1,2−ジカルボン酸−ジメチルエステル(3)
MeOH(23 mL)に溶解した2(3.18 g、16.1 mmol)の冷溶液(−30℃)に、NaBH4(0.66 g、17.5 mmol)を加える。9分後、食塩水(80 mL)を加えて、過剰のNaBH4を分解する。混合物を濃縮し、酢酸エチル(4x80 mL)で抽出する。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、3(3.0 g、92 %)を黄色油状物で得る。
(1S,4R)および(1R,4S)−4−ヒドロキシ−シクロペント−2−エン−1,2−ジカルボン酸2−メチルエステル(4)
ジオキサンおよび水(1:1、110mL)に溶解した3(3.4 g、22 mmol)の氷冷溶液に、LiOH(0.52 g、22 mmol)を加える。2.5時間後、混合物をトルエンおよびメタノールと共蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 3:1+1 %HOAc)により精製して、標記化合物を黄白色結晶で得る(1.0 g、27 %)。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ 1.78−1.89(m、1H)、2.70−2.84(m、1H)、3.56−3.71(m、1H)、3.76(s、3H)、4.81−4.90(m、1H)、6.76−6.81(m、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ 38.0、48.0、52.4、75.7、137.0、146.2、165.0 178.4。
((3S,5R)および(3R,5S))−5−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−ブチルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−シクロペント−1−エンカルボン酸メチル(5)
DMF(7 mL)中の4(0.20 g、1.1 mmol)および2−アミノ−ペンタン酸tert−ブチルエステル(0.24 g、1.4 mmol)の氷冷溶液に、DIPEA(0.18 g、1.4 mmol)およびHATU(0.53 g、1.4 mmol)を加える。2時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 3:1)を用いて精製する。これにより、標記化合物を黄色油状物で得る(0.22 g、63 %)。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.84−0.96(m、3H)、1.14−1.39(m、2H)、[(1.44および1.49)s、9H]、1.50−1.60(m、1H)、1.61−1.85(m、1H)、1.97−2.10(m、1H)、2.11−2.28(m、1H)、3.57−3.68(m、1H)、[(3.73および3.76)s、3H]、4.30−4.50(m、1H)、4.63−4.73(m、1H)、6.80−6.95(m、1H)、6.95−7.00(m、1H)。
((3S,5R)および(3R,5S))−5−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−プロピルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−シクロペント−1−エンカルボン酸メチルエステル(6)
5の製造のために記載した方法にしたがい、2−アミノ−ペンタン酸tert−ブチルエステルの代わりにL−2−アミノ−N−酪酸tert−ブチルエステルを用いて、4(141 mg、76 mmol)を反応させて、標記化合物をわずかに黄色い油状物で得る(171 mg、69 %)。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.89−0.98(m、3H)、[(1.42および1.44)s、9H]、1.60−1.78(m、1H)、1.79−1.95(m、1H)、1.99−2.11(m、1H)、2.18−2.30(m、1H)、3.58−3.65(m、1H)、[3.75および3.78 )s、3 H]、4.22−4.39(m、1H)、4.61−4.66(m、1H)、6.77−6.90(m、1H)、6.91−6.92(m、1H)。
((3S,5R)および(3R,5S))−5−((1R,2S)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−シクロペント−1−エンカルボン酸メチルエステル(7)
5の製造のために記載した方法にしたがい、2−アミノ−ペンタン酸tert−ブチルエステルの代わりに(1R、2S)−1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、4(50 mg、37 mmol)を反応させて、標記化合物をわずかに黄色い油状物で得る(50 mg、38 %)。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ[(1.38および1.42)s、9H]、1.75−1.83(m、1H)、2.00−2.21(m、3H)、3.55−3.63(m、1H)、[(3.77および3.82)s、3H]、4.20−4.38(m、1H)、4.65−4.80(m、1H)、5.13−5.20(m、1H)、5.22−5.38(m、1H)、5.60−5.82(m、1H)、6.95−6.96(m、2H)。
((3R,5R)および(3S,5S))−5−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−ブチルカルバモイル)−3−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−1−エンカルボン酸メチルエステル(8)
無水THF中の5(0.23 g、0.67 mmol)の氷冷溶液に、、7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−オール(0.22 g、0.88 mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.23 g、0.88 mmol)を加える。次いで、DIAD(0.19 g、0.92 mmol)をTHF(2 mL)に溶解し、溶液に滴下する。1時間後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 3:1)を用いて精製する。これにより、標記化合物を白色粉末で得る(0.30 g、77 %)。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0,88−1.00(m、3H)、1.18−1.43(m、2H)、[(1.45および1.50)s、9H]、1.53−1.65(m、1H)、1.66−1.85(m、1H)、2.29−2.43(m、1H)、3.10−3.25(m、1H)、[(3.79および3.83)s、3H]、3.97(s、3H)、4.05−4.20(m、1H)、4.38−4.50(m、1H)、6.03−6.13(m、1H)、6.65−6.90(m、1H)、7.04−7.18(m、3H)、7.40−7.56(m、4H)、8.00−8.12(m、3H)。
((3R,5R)および(3S,5S))−−5−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−プロピルカルバモイル)−3−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−1−エンカルボン酸メチルエステル(9)
8の製造のために記載した方法にしたがい、6(132 mg、40 mmol)を反応させて、標記化合物を黄色油状物で得る(137 mg、61 %)。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.83−0.98(m、3H)、[(1.42および1.44)s、9H]、1.65−1.78(m、1H)、1.80−1.97(m、1H)、2.30−2.40(m、1H)、3.05−3.20(m、1H)、[(3.78および3.80)s、3H]、3.94(s、3H)、3.95−4.01(m、1H)、4.38−4.44(s、1H)、6.05−6.15(m、1H)、6.80−6.94(m、1H)、7.02−7.15(m、3H)、7.38−7.55(m、4H)、7.97−8.18(m、3H)。
((3R,5R)および(3S,5S))−5−((1R,2S)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−3−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−1−エンカルボン酸メチルエステル(10)
8の製造のために記載した方法にしたがい、7(41 mg、116 mmol)を反応させて、標記化合物を黄色油状物で得る。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 1.52−1.57(m、1H)、1.58(m、9H)、1.80−1.83(m、1H)、2.00−2.17(m、1H)、2.20−2.38(m、1H)、3.20−3.37(m、1H)、3.80(s、3H)、3.81−3−3.98(m、1H)、3.99(s、3H)、5.12−5.20(m、1H)、5.22−5.40(m、1H)、5.63−5.80(m、1H)、6.05−6−20(m、1H)、7.00−7.21(m、4H)、7.40−7.58(m、4H)、8.02−8.18(m、3H)。
((3R,5R)および(3S,5S))−5−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−ブチルカルバモイル)−3−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−1−エンカルボン酸(11)
メチルエステル8(0.35 g、0.61 mmol)をジオキサン/水(1:1、7mL)に溶解し、LiOH(0.031 g、1.3 mmol)を加える。反応物を一夜攪拌し、次いで、共濃縮する。これにより、11(0.32 g、90 %)のリチウム塩を褐色粉末で得る。
((3R,5R)および(3S,5S))−5−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−プロピルカルバモイル)−3−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−1−エンカルボン酸(12)
11の製造のために記載した方法にしたがい、9(225 mg、40 mmol)を反応させて、標記化合物を黄色塩で得る(157 mg、72 %)。
((3R,5R)および(3S,5S))−5−((1R,2S)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−3−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−1−エンカルボン酸(13)
11の製造のために記載した方法にしたがい、10(35 mg、59 mmol)を反応させて標記化合物を黄色塩で得る(33 mg、97 %)。
(S)−2−[[((1S,4S)および(1R,4R))−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−酪酸tert−ブチルエステル(14)
酸12(38.4 mg、0.070 mmol)および(2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル酢酸メチルエステル(26.6 mg、0.098 mmol)をDMF(1.5 mL)に溶解し、氷浴で冷却し、DIPEA(17.1 μL、0.098 mmol)およびHATU(37.4 mg、0.098 mmol)を加える。90分後、混合物をトルエンおよびメタノールで共濃縮し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 6:1)により精製する。HPLC(90 %MeOH+0.2 %TEA)でさらに精製する。ジアステレオマー混合物14を濃縮して、わずかに黄色い油状物を得る(20.6 mg、37 %)。凍結乾燥後、14を白色粉末で集める。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.93−1.02(m、9H)、1.03−1.25(m、4H)、1.44(s、9H)、1.65−1.86(m、9H)、2.05−2.10(m、1H)、2.22−2.40(m、1H)、3.05−3.20(m、1H)、3.77(s、3H)、3.98(s、3H)、4.18−4.22(m、1H)、4.38−4.60(m、3H)、6.01−6.10(m、1H)、6.61−6.70(m、2H)、6.80−6.85(m、1H)、7.05−7.18(m、2H)、7.40−7.58(m、5H)、8.00−8.13(m、3H)。13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ 9.7、18.4、19.2、[25.9および26.1]、[28.2および28.5]、29.6、32.0、37.3、41.0、46.2、50.7、52.4、54.4、55.8、57.2、58.5、82.0、82.8、98.4、110.2、118.4、120.1、123.2、127.9、128.2、128.9、129.5、131.2、135.1、135.2、142.7、144.2、161.6、164.3、164.7、170.9、171.4、172.4。MALDI−TOF m/z 821.56[(M +Na)+ 計算値:C45H58N4NaO9+ 821.41]。
(S)−2−[[((1R,4R )および(1S,4S))−2−[(R)−1−[((R)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−酪酸tert−ブチルエステル(15)
14の製造のために記載した方法にしたがい、(2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−(S)−シクロヘキシル酢酸メチルエステルの代わりに(2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−(R)−シクロヘキシル酢酸メチルエステルを用いて、12(20 mg、37 mmol)を反応させて、標記化合物を白色粉末で得る(19 mg、66 %)。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.91−0.98(m、3H)、0.99−1.10(m、6H)、1.11−1.38(m、4H)、[(1.43および1.45)s、9H]、1−45−1.94(m、9H)、2.05−2.18(m、1H)、2.22−2.40(m、1H)、3.16−3.24(m、1H)、3.77(s、3H)、3.98(s、3H)、4.04−4.18(m、1H)、4.36−4.57(m、3H)、6.00−6.08(m、1H)、6.13−6.21(m、1H)、6.62−6.70(m、1H)、6.81−6.85(m、1H)、7.05−7.18(m、3H)、7.41−7.57(m、4H)、8.02−8.13(m、3H)。13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ 9.3、18.2、19.0、[25.5および25.9]、[28.0および28.3]、29.4、31.4、32.1、35.7、40.7、50.4、52.2、54.2、55.5、57.0、58.2、81.8、82.4、98.2、107.5、115.0、118.1、122.9、127.6、128.7、128.8、128.9、129.2、135.1、140.4、142.2、151.4、161.3、163.9、170.4、170.9、171.2、172.0。MALDI−TOF m/z 821.60[(M +Na)+ 計算値:C45H58N4NaO9+ 821.41]。
(S)−2−[[((3R,5R)および(3S,5S))−5−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−プロピルカルバモイル)−3−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−1−エンカルボニル]−アミノ]−3−メチル−酪酸メチルエステル(16)
14の製造のために記載した方法にしたがい、(2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)シクロヘキシル酢酸メチルエステルの代わりにD−バリンメチルエステルを用いて、12(24 mg、44 mmol)を反応させて、標記化合物を白色粉末で得る(27 mg、97 %)。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.82−0.99(m、9H)、[(1.42および1.44)s、9H] 1.65−1.95(m、2H)、2.18−2.25(m、1H)、2.26−2.40(m、1H)、3.20−3.25(m、1H)、3.75(s、3H)、3.97(s、3H)、4.15−4.19(m、1H)、4.36−4.43(m、1H)、4.64−4.75(m、1H)、6.03−6.15(m、1H)、6.80−6.85(m、2H)、7.10−7.20(m、3H)、7.42−7.58(m、4H)、8.0−8.10(m、3H)。13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ 9.7、[18.2および19.1]、25.7、[28.1および28.2]、32.0、35.6、50.4、52.4、54.5、55.7、57.6、81.7、82.7、98.4、107.7、115.2、118.4、123.2、127.8、129.0、129.2、129.5、134.8、135.0、140.4、142.5、151.6、159.6、[161.1および161.5]、164.6、171.1、172.2。MALDI−TOF m/z 682.51[(M +Na)+ 計算値:C37H45N3NaO8+ 682.31]。
(S)−2−[[((1R,4R)および(1S,4S))−2−[(S)−1−[(2,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル−カルバモイル]−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−酪酸tert−ブチルエステル(17)
14の製造法にしたがって、(2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル酢酸メチルエステルの代わりに2−アミノ−N−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−N−エチル−3−メチルブチルアミドを用いて、12(33 mg、60 mmol)から化合物17(28.6 mg、59 %)を製造する。これにより、標記化合物を白色粉末で得る。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.75−0.95(m、9H)1.05−1.18(m、3H)、[(1.42および1.44)s、9H],1.60−1.95(m、3H)、2.20−2.40(m、1H)、3.20−3.34(m、1H)、3.60−3.80(m、2H)、[3.62−3.65(m、3H)]、[3.79−3.82(m、3H)]、3.98(s、3H)、4.02−4−18(m、1H)、4.30−4.44(m、2H)、6.05−6.18(m、1H)、6.60−6.63(m、1H)、6.77−6.80(m、2H)、6.85−6.93(m、2H)、7.12−7.20(m、2H)、7.35−7.60(m、5H)、8.02−8.20(m、3H)。13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ[9.6および9.7]、[12.5および12.8 ]、[17.1および17.5]、[19.4および19.5]、25.6、[28.0および28.1]、32.4、35.8、43.0、44.3、[50.2および50.3]、54.3、[54.8および55.0および55.2および55.5]、[55.6および55.7および55.9および56.0]、81.7、82.8、98.4、106.9、[112.4および112.5],113.7、115.0、115.2、115.9、116.3、118.4、[123.0および123.1]、[127.7および127.8 ]、128.8、128.9、129.5、130.1、[134.1および134.2]、142.6、149.1、149.4、153.4、158.9,[161.4および161.6]、[163.2および163.5]、170.9、[171.3および171.5]、172.3。MALDI−TOF m/z 831.62[(M +Na)+ 計算値:C46H56N4NaO9+ 831.39]。
(S)−2−[[((1R,4R)および(1S,4S))−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−酪酸tert−ブチルエステル(18)
14の製造法にしたがって、(2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル酢酸メチルエステルの代わりに(2−アミノ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル−酢酸メチルエステルを用いて、12(43.2 mg、0.077 mmol)から化合物18(16.1 mg、26 %)を製造する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(6:1の代わりに3:1のトルエン/酢酸エチル)を行う。これにより、標記化合物を白色粉末で得る。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.77−0.83(m、3H)、[(0.92および0.93)s、9H] 0.94−1.20(m、4 H)、[(1.36および1.38)s、9H]、1.42−1.76(m、8H)、2.20−2.38(m、1H)、2.81−2.96(m、1H)、3.20−3.22(m、1H)、2.78(s、3H)、[(3.83および3.85)s、3H]、3.97−4.02(m、1H)、4.17−4.21(m、1H)、4.22−4.37(m、2H)、5.85−5.97(m、1H)、[6.76−6.78(m、0.5H)]、[6.80−6.82(m、0.5H)]、6.98−7.05(m、3H)、7.23−7.41(m、6H)、7.82−7.99(m、3H)。13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ [9.4および9.5 ]、[25.4および25.5]、25.8、[26.5および26.6]、[27.9および28.0]、[28.4および28.5]、29.3、[35.4および35.7]、[36.0および36.4]、[40.5および40.7]、[50.2および50.5]、[52.1および52.2],[54.1および54.3]、55.5、[57.0および57.3]、[60.4および60.7]、[81.8および82.0]、[82.4および82.5] 98.1、107.5、115.0、118.1、123.0、127.5、128.7、128.8、129.2、134.9、135.8、141.9、142.5、151.3、159.4、[160.9および161.3 ]、[163.7および163.9]、[169.9および170.0][170.0および171.3]、[172.5および172.4]。MALDI−TOF m/z 835.68[(M +Na)+ 計算値:C46H60N4NaO9+ 835.43]。
(S)−2−[[(1R,4R)−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−ペンタン酸tert−ブチルエステル(19a)および
(S)−2−[[(1S,4S)−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−ペンタン酸tert−ブチルエステル(19b)
酸11(0.051 g、0.087 mmol)および(2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(0.054 g、0.21 mmol)をDMF(1.5 mL)に溶解し、氷浴で冷却し、DIPEA(16 mg、0.12 mmol)およびHATU(47 mg、0.13 mmol)を加える。2.5時間後、混合物をトルエンおよびメタノールで共濃縮し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する(トルエン/酢酸エチル 3:1)。HPLC(90 %MeOH+0.2 %TEA)でさらに精製する。共濃縮した後、2つのジアステレオマー19a(9.4 mg、13 %)および19b(5.3 mg、7 %)をわずかに黄色いシロップ状物で得る。凍結乾燥後、19aおよび19bを白色粉末で集める。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.86−0.93(m、3H)、0.94−1.00(m、6H)、1.00−1.41(m、7H)、1.46(s、9H)、1.50−1.88(m、8H)、2.05−2.20(m、1H)、2.20−2.37(m、1H)、3.12−3.25(m、1H)、3.73(s、3H)、3.97(s、3H)、4.05−4.20(m、1H)、4.40−4.55(m、3H)、6.02−6.18(m、1H)、6.30(d、J=8.52 Hz、1H)、6.63(s、1H)、6.76(d、J=8.51 Hz、1H)、7.06−7.16(m、2H)、7.42−7.56(m、5H)、8.00−8.12(m、3H);13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD):δ 14.0、18.4、19.3、26.1、28.3、28.5、29.7、31.9、34.9、36.0、41.0、50.7、52.4、53.3、55.7、57.2、58.6、82.0、82.7、98.4、105.7、107.7、115.2、118.4、123.2、125.3、127.9、129.0、129.1、135.1、138.0、142.4、151.6、159.4、161.6、164.3、170.7、171.2、172.3。19b:1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.90−1.04(m、9H)、1.04−1.43(m、7H)、1.47(s、9H)、1.50−1.87(m、8H)、2.10−2.27(m、1H)、2.33−2.45(m、1H)、3.10−3.20(m、1H)、3.73(s、3H)、3.96(s、3H)、4.02−4.10(m、1H)、4.36−4.53(m、3H)、6.00−6.16(m、1H)、6.30(d、J=8.52 Hz、1H)、6.73(s、1H)、6.86(d、J=7.96 Hz、1H)、7.08−7.16(m、2H)、7.36−7.56(m、5H)、8.03−8.11(m、3H)。13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD):δ 14.0、18.6、19.2、26.1、28.2、28.7、29.7、34.5、36.1、36.6、40.8、50.5、52.4、53.4、55.7、57.3、59.1、64.8、82.3、98.4、105.8、107.8、115.3、118.4、123.2、127.8、129.0、129.4、135.2、142.2、144.9、151.0、151.6、159.2、164.3、164.3、170.2、171.6、171.9。
(S)−2−[[(1R,4R)−2−[(R)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−ペンタン酸tert−ブチルエステル(20a)および
(S)−2−[[(1S,4S)−2−[(R)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−ペンタン酸tert−ブチルエステル(20b)
方法A:カルボン酸11(57 mg、0.10 mmol)を温かい(50℃)無水THF(2 mL)に溶解する。(2−アミノ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(50 mg、0.12 mmol)、DIPEA(30 mg、0.23 mmol)、DCC(25 mg、0.12 mmol)およびHOBt(17 mg、13 mmol)を加える。2時間後、混合物を濃縮し、ショートカラム(トルエン/酢酸エチル 1:3+3 %AcOH)に加える。次いで、90 %MeOH+0.2 %TEAを用いるHPLCにより、さらに精製する。ジアステレオマーは分離しない。HPLC後、溶液をトルエンおよびメタノールで共濃縮して、20(28 mg、34%)を得る。
方法B:11(60 mg、0.10 mmol)および(2−アミノ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(42 mg、0.15 mmol)の氷冷溶液に、DIPEA(19 mg、0.15 mmol)およびHATU(62 mg、0.16 mmol)を加える。2.5時間後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 3:1)を用いて精製する。HPLC(90 %MeOH+0.2 %TEA)を用いてジアステレオマー混合物を分離する。これにより、20a(6 mg、6 %)および20b(9 mg、10%)を得る。
20a:1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.82−0.90(m、3H)、1.01(s、9H)、1.05−1.40(m、7H)、1.46(s、9H)、1.50−1.80(m、8H)、2.20−2.35(m、1H)、3.07−3.25(m、1H)、3.73(s、3H)、3.97(s、3H)、4.11(d、J=7.96 Hz、1H)、4.38−4.52(m、3H)、6.03−6.12(m、1H)、6.24(d、J=8.79 Hz、1H)、6.63(s、1H)、6.82(d、J=9.06 Hz、1H)、7.07−7.27(m、2H)、7.36(d、J=7.96 Hz、1H)、7.41−7.55(m、4H)、8.01−8.10(m、3H);13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD):δ 14.0、18.8、26.1、26.8、28.2、28.6、29.6、34.9、35.6、36.2、40.9、50.7、52.4、53.3、55.7、57.3、60.8、82.0、82.7、98.4、105.2、107.7、115.2、118.4、123.2、127.9、129.0、129.4、131.1、135.1、138.4、142.4、153.3、159.6、161.6、164.2、170.1、171.3、172.2。20b:1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.90−0.98(m、3H)、1.04(s、9H)、1.08−1.40(m、7H)、1.44(s、9H)、1.55−1.90(m、8H)、2.20−2.38(m、1H)、3.10−3.22(m、1H)、3.73(s、3H)、3.97(s、3H)、4.02−4.15(m、1H)、4.35−4.48(m、3H)、6.00−6.08(m、1H)、6.72(s、1H)、6.90(d、J=9.06 Hz、1H)、7.09−7.20(m、3H)、7.44−7.55(m、5H)、8.03−8.11(m、3H)。
(1R,2S)−1−[[((1R,4R)および(1S,4S))−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル(21)
酸13(35 mg、0.060 mmol)および(2−アミノ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(22 mg、0.080 mmol)を無水THF(1.5 mL)に溶解し、50℃に温める。HOBt(11 mg、0.080 mmol)およびDCC(31 mg、0.15 mmol)を加える。1時間後、混合物をトルエンおよびメタノールで共濃縮し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 1:1)により精製する。HPLC(80 %MeOH+0.2 %TEAでさらに精製する。ジアステレオマー混合物21を濃縮して、わずかに黄色い油状物(26.4 mg、53 %)を得る。凍結乾燥後、21を白色粉末で集める。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ[(0.98および1.00)、s、9H]、1.01−1.38(m、5H)、[(1.39および1.40)s、9H]、1.52−1.63(m、4H)、1.65−1.80(m、4H)、1.90−2.05(m、1H)、2.20−2.40(m、1H)、3.02−3.20(m、1H)、[(3.66および3.67)s、3H)、3.98(s、3H)、3.99−4.02(m、1H)、4.30−4.45(m、2H)、5.05−5.11(m、1H)、5.20−5.30(m、1H)、5.60−5.81(m、1H)、6.03−6.17(m、1H)、6.77−6.82(m、1H)、6.95−7.22(m、5H)、7.40−7.50(m、4H)、8.01−8.10(m、3H)。13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ 22.3、[25.7および25.8]、[26.4および26.5]、[28.0および28.4] 29.2、32.7、33.3、[35.3および35.4]、36.0、[40.2および40.3]、40.7、52.0、55.4、[57.2および57.4][60.4および60.5]、[87.6および87.7]、[82.3および82.5]、98.4、107.0、114.9、[117.4および117.5]、118.1、122.9、127.6、128.6,128.9、129.2、[133.6および133.8]、135.9、136.9、140.1、[141.4および141.6]、151.1、159.6、[160.9および161.3]、[164.2および164.6]、168.9、170.3、[172.1および172.6]。MALDI−TOF m/z 859.77[(M +Na)+ 計算値:C48H60N4NaO9+ 859.43]。
(S)−2−[[(1R,4R)−2−[(R)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−ペンタン酸(22a)および
(S)−2−[[(1S,4S)−2−[(R)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−ペンタン酸(22b)
tert−ブチルエステル20(28 mg、0.034 mmol)、TES(8.7 mg、0.075 mmol)、DCM(1 mL)およびTFA(1 mL)を丸底フラスコにて混合する。2時間後、混合物を濃縮し、移動相として65 %MeOH+0.2 %TEAを用いるHPLCでジアステレオマーを分離する。これにより、22a(15 mg、55 %)および22b(12 mg、45 %)をわずかに黄色いシロップ状物で得る。凍結乾燥後、標記化合物を白色粉末で集める。
22a:[α]22D+155.8;1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ 0.90−0.97(m、3H)、1.03(s、9H)、1.05−1.50(m、7H)、1.50−1.80(m、8H)、2.43−2.55(m、1H)、2.77−2.90(m、1H)、3.68(s、3H)、3.96(s、3H)、4.20−4.30(m、2H)、4.31−4.40(m、1H)、4.45−4.50(m、1H)、6.03−6.11(m、1H)、6.98(s、1H)、7.12−7.19(m、1H)、7.36(s、1H)、7.41(d、J=2.2 Hz、1H)、7.50−7.60(m、3H)、8.03−8.10(m、3H):13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD):δ 13.1、19.1、26.1、28.7、28.9、29.5、34.3、34.8、35.9、40.1、50.8、51.2、54.8、55.0、57.9、60.7、83.5、99.1、106.0、115.2、118.2、123.3、127.8、128.0、128.7、128.8、129.7、135.2、139.8、143.7、150.6、160.1、162.2、165.2、171.7、172.2、173.4。22b:[α]22D−72,3;1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ 0.90−0.97(m、3H)、1.02(s、9H)、1.07−1.35(m、7H)、1.53−1.90(m、8H)、2.46−2.61(m、1H)、2.76−2.88(m、1H)、3.69(s、3H)、3.96(s、3H)、4.15−4.35(m、2H)、4.37−4.41(m、1H)、4.42−4.47(m、1H)、6.02−6.12(m、1H)、7.02(s、1H)、7.16(dd、J=2.47、9.34 Hz、1H)、7.32(s、1H)、7.40(d、J=2.47 Hz、1H)、7.48−7.58(m、3H)、8.03−8.12(m、3H);13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD):δ 13.0、18.8、25.9、26.0、28.8、29.4、34.2、34.8、36.3、39.9、48.8、50.5、51.1、54.8、57.9、60.5、82.8、99.0、106.0、115.1、118.2、123.1、127.8、127.9、128.7、129.0、129.5、136.7、139.8、142.8、150.6、160.1、162.0、162.2、164.7、172.1、173.5。
(S)−2−[[(1R,4R)−2−[(R)−1−[((R)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−酪酸(23a)および(S)−2−[[(1S,4S)−2−[(R)−1−[((R)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−酪酸(23b)
22aおよび22bの製造法にしたがって、15(14 mg、0.018 mmol)から、化合物23a(6.6 mg、50 %)および化合物23b(1.3 mg、10 %)を製造する。これにより、標記化合物を白色粉末で得る。
23a:1H−NMR(300 MHz、CD3OD):0.88−1.02(m、9H)、1.02−1.40(m、7H)、1.55−1.97(m、6H)、2.01−2.10(m、1H)、2.38−2.52(m、1H)、2.88−3.00(m、1H)、3.77(s、3H)、3.98(s、3H)、4.08−4.20(m、1H)、4.22−4.40(m、3H)。6.03−6.18(m、1H)、6.86−6.99(m、1H)、7.08−7.20(m、1H)、7.23(s、1H)、7.40−7.43(m、1H)、7.45−7.70(m、3H)、8.02−8.20(m、3H)。13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD):δ 9.0、17.6、18.2、24.5、25.3、28.1、28.8、30.9、35.4、39.4、49.6、51.1、54.7、57.2、58.0、82.4、98.5、105.5、114.5、117.7、122.7、127.2、127.3、128.2、129.0、135.6、136.4、141.7、149.9、159.5、161.2、161.4、164.0、171.0、171.7、172.4。23b:1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ 0.9−1.20(m、9H)、1.21−1.53(m、7H)、1.55−1.93(m、6H)、2.05−2.20(m、1H)、2.41−2.50(m、1H)、2.96−3−05(m、1H)、3.77(s、3H)、4.00(s、3H)、4.05−4.40(m、4H)、6.05−6.18(m、1H)、6.90−6.95(m、1H)、7.05−7.22(m、2H)、7.50−7.65(m、4H)、8.01−8.16(m、3H)。
(S)−2−[[((1R,4R)および(1S,4S))−2−[(S)−1−[((S)−カルボキシ−シクロヘキシル−メチル)−カルバモイル]−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−酪酸(24)
tert−ブチルエステル14(13.4 mg、0.017 mmol)、TES(4.83 mg、0.042 mmol)、DCM(2 mL)およびTFA(2 mL)を丸底フラスコにて混合する。1時間後、混合物を濃縮し、移動相として65 %MeOH+0.2 %TEAを用いるHPLCで精製する。これにより、24(4.3 mg、34 %)をわずかに黄色いシロップ状物で得る。凍結乾燥後、24を白色粉末で集める。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ 0.91−0.99(m、9H)、1.00−1.28(m、4H)、1.55−1.78(m、9H)、1.92−1.95(m、1H)、2.00−2.05(m、1H)、2.93−3.01(m、1H)、3.75(s、3H)、3.97(s、3H)、4.10−4.40(m、4H)、6.05−6.15(m、1H)、6.88−6.94(m、1H)、7.05−7.10(m、2H)、7.41−7.43(m、1H)、7.44−7.55(m、2H)、8.62−8.68(m、1H)、8.69−8.79(m、1H)、7.97−8.05(m、2H)。13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD):δ 9.2、18.5、25.5、[29.0および29.2]、[30.0および30.5]、35.3、37.7、39.7、46.2、50.0、[51.4および51.5]、53.6、55.1、57.1、58.4、83.1、98.9、104.9、114.6、118.3、123.0、123.4、127.5、128.4、128.5、129.7、135.0、142.1、145.7、146.2、159.2、161.9、164.3、171.5、171.9、172.2。MALDI−TOF m/z 791.27[(M +K)+ 計算値:C42H48KN4O9+ 791.31]。
(S)−2−[[((3R,5R)および(3S,5S))−5−((S)−1−カルボキシ−プロピルカルバモイル)−3−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−1−エンカルボニル]−アミノ]−3−メチル−酪酸メチルエステル(25)
24の製造法にしたがって、16(13.8 mg、0.022 mmol)から化合物25(8.0 mg、60 %)を製造し、標記化合物白色粉末でを得る。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ 0.83−1.02(m、9H)、1.68−1.80(m、1H)、1.82−2.02(m、1H)、2.10−2.22(m、1H)、2.40−2.60(m、1H)、2.81−2.95(m、1H)、3.75(s、3H)、4.00(s、3H)、4.18−4.22(m、1H)、4.27−4.40(m、2H)、6.05−6.12(m、1H)、6.99−7.02(m、1H)、7.16−7.21(m、1H)、7.38(s、1H)、7.40−7.43(m、1H)、7.48−7.61(m、3H)、7.98−8.12(m、3H)。
(S)−2−[[((1R,4R)および(1S,4S))−2−[(S)−1−[(2,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル−カルバモイル]−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−酪酸(26)
24の製造法にしたがって、17(16.7 mg、0.021 mmol)から化合物26(5.7 mg、36 %)を製造し、標記化合物を白色粉末で得る。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ 0.75−0.81(m、6H)、0.82−0.98(m、3H)、1.00−1.10(m、3H)、1.60−2.00(m、3H)、2.40−2.56(m、1H)、2.80−2.88(m、1H)、3.18−3.24(m、1H)、3.40−3.46(m、1H)、[3.67−3.80(m、6H)]、3.97(s、3H)、4.10−4.20(m、1H)、4.21−4.40(m、2H)、6.02−6.17(m、1H)、6.75−6.82(m、1H)、6.84−7.01(m、3H)、7.10−7.20(m、1H)、7.30−7.37(m、1H)、7.40−7.43(m、1H)、7.50−7.60(m、3H)、8.00−8.17(m、3H)。13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD):δ 9.6、[11.8および12.0]、[17.2および17.4]、18.9、25.0、32.3、35.7、43.3、44.2、[50.3および50.5]、[54.5および54.8および54.9および55.0]、[55.1および55.2および55.3および56.0] ,58.7、83.6、99.3、105.5、[112.5および112.7]、114.3、[15.1および115.2]、115.7、116.1、118.4、[123.3および123.4]、125.2、[128.0および128.1、128.8、129.1、129.8、[135.1および135.3]、139.2、[143.3および144.4]、149.2、[149.6および149.9]、153.8、159.9、162.4、[163.9および164.5]、172.1、172.8、[173.6および173.7]。MALDI−TOF m/z 775.30[(M +Na)+ 計算値:C42H48N4NaO9+ 775.33]。
(S)−2−[[((1R,4R)および(1S,4S))−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−酪酸(27)
24の製造法にしたがって、18(8.6 mg、0.011 mmol)から化合物27(6.0 mg、72 %)を製造する。HPLC(60 %メタノール+0.2 %TEA)により精製して、標記化合物を白色粉末で得る。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ 0.88−0.95(m、3H)、0.96(s、9H)、0.97−1.24(m、4H)、1.57−1.62(m、3H)、1.58−1.78(m、4H)、1.79−1.99(m、1H)、2.35−2.44(m、2H)、2.85−2.98(m、1H)、[(3.67および3.69)s、3H]、3.94(s、3H)、4.10−4.20(m、1H)、4.30−4.40(m、3H)、6.00−6.09(m、1H)、[6.80−6.82(m、0.5H)][6.85−6.87(m、0.5H)]、7.05−7.19(m、2H)、7.38−7.55(m、4H)、7.95−8.07(m、3H)。13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD):δ[9.1および9.2]、[24.7および24.9]、[25.4および25.5]、[25.9および26.0 ]、[28.3および28.4]、28.9、[34.8および34.9]、[35.6および35.9]、[39.6および39.7]、[49.9および50.1]、[51.4および51.2]、[53.9および54.0] 55.0、[57.2および57.4]、60.0、[82.1および82.5]、98.6、106.2、114.7、117.8、122.7、127.5、127.7、[128.4および128.5]、129.1、135.3、136.3、141.6、142.0、150.5、159.8、[161.0および161.3][164.0および164.1]、[171.6および171.9]、[172.2および172.3]、[173,0および173.2].MALDI−TOF m/z 779.43[(M +Na)+ 計算値:C42H52N4NaO9+ 779.36]。
(S)−2−[[(1R,4R)−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−ペンタン酸tert−ブチルエステル(28)
tert−ブチルエステル19a(7.6 mg、0.0094 mmol)およびTES(2.4 mg、0.021 mmol)をDCM(1 mL)に溶解し、混合物を氷浴で冷却する。TFA(1 mL)を加える。2時間後、混合物を濃縮し、移動相として60 %MeOH+0.2 %TEAを用いるHPLCにより精製する。これにより、28(6.1 mg、86 %)をわずかに黄色いシロップ状物で得る。凍結乾燥後、標記化合物を白色粉末で集める。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD+CDCl3(1:1)):δ 0.90−1.00(m、9H)、1.00−1.30(m、7H)、1.50−1.90(m、8H)、2.00−2.10(m、1H)、2.40−2.50(m、1H)、2.85−2.98(m、1H)、3.65−3.72(s、3H)、3.99(s、3H)、4.15−4.22(m、1H)、4.24−4.35(m、2H)、4.38−4.44(m、1H)、6.10−6.20(m、1H)、6.95−6.96(m、1H)、7.16−7.23(m、1H)、7.31(s、1H)、7.42(d、J=2.47 Hz、1H)、7.53−7.72(m、3H)、7.97−8.16(m、3H);13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD+CDCl3 1:1):δ 13.5、18.3、19.0、26.0、29.0、29.7、31.0、34.1、35.8、40.2、51.9、55.9、57.7、58.9、63.5、68.4、84.0、99.6、104.8、105.7、115.1、119.0、123.7、128.1、128.9、129.1、130.4、131.3、135.3、138.0、142.9、159.5、162.8、164.8、172.2、172.2、172.4。
(S)−2−[[(1S,4S)−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−ペンタン酸tert−ブチルエステル(29)
28の製造法にしたがって、19b(5.3 mg、0.065 mmol)から化合物29(1.3 mg、26 %)を製造する。これにより、標記化合物を白色粉末で得る。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ 0.85−1.00(m、9H)、1.00−1.23(m、7H)、1.50−1.78(m、8H)、2.05−2.23(m、1H)、2.50−2.66(m、1H)、2.70−2.85(m、1H)、3.69(s、3H)、3.92(s、3H)、4.02−4.16(m、1H)、4.20−4.25(m、1H)、4.35−4.40(m、2H)、6.09(m、1H)、7.00(s、1H)、7.12−7.18(dd、J=2.47、2.19 Hz、1H)、7.30(s、1H)、7.40(d、J=2.42 Hz、1H)、7.48−7.74(m、3H)、8.03−8.10(m、3H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ 11.7、16.5、17.0、24.4、27.2、27.9、29.0、29.1 37.5、41.8、49.7、50.5、53.3、56.3、63.5、66.5、81.0、100.3、101.0、105.7、113.6、121.6、126.3、127.1、127.9、130.1、131.4、135.6、138.7、141.1、150.4、160.2、160.5、165.3、173.0、173.6、173.7。
(1R,2S)−1−[[(1R,4R)−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(30a)および
1R,2S)−1−[[(1S,4S)−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペント−2−エンカルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパン−カルボン酸(30b)
22aおよび22bの製造方法にしたがって、21(13.8 mg、0.0016 mmol)から化合物30a(6.3 mg、49 %)および化合物30b(5.6 mg、43 %)を合成する。30aおよび30b:白色粉末。
30a:1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ 1.02(s、9H)、1.03−1.43(m、5H)、1.61−1.95(m、8H)、2.11−2.21(m、1H)、2.43−2.58(m、1H)、2.97−3.04(m、1H)、3,78(s、3H)、4.01(s、3H)、4.02−4.17(m、1H)、4.25−4.40(m、2H)、5.10−5−20(m、1H)、5.27−5.40(m、1H)、6.77−6.94(m、1H)、6.10−6.20(m、1H)、6.97(s、1H)、7.18(dd、J=2.5、9.2 Hz、1H)、7.22(s、1H)、7.46(d、J=2.5 Hz、1H)、7.52−7.65(m、3H)、8.00−8.18(m、3H)。13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD):δ 13.5、25.3、25.7、28.3、28.7、29.0、32.8、34.6、35.3、39.3、49.7、51.1、54.6、57.2、59.8、82.1、98.4、105.8、114.5、116.3、117.6、122.6、127.2、128.1、128.2、128.8、130.2、133.7、136.0、139.5、141.5、150.3、159.7、161.0、161.2、163,4、171.6、172.5。MALDI−TOF m/z 803.56[(M +Na)+ 計算値:C44H52N4NaO9+ 803.36]。30b:1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ 1.03(s、9H)、1.04−1.42(m、5H)、2.60−2.90(m、8H)、2.17−2.22(m、1H)、2.40−2.55(m、1H)、2.96−3.10(m、1H)、3.77(s、3H)、4.01(s、3H)、4.05−4.16(m、1H)、4.30−4.40(m、2H)、5.15−5.20(m、1H)、5.25−5.40(m、1H)、5.78−5.95(m、1H)、6.10−6.20(m、1H)、6.98(s、1H)、7.17(dd、J=2.5、9.1 Hz、1H)、7.26(s、1H)、7.46(d、J=2.5 Hz、1H)、7.50−7.65(m、3H)、8.03−8.28(m、3H)。13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD):δ 13.7、26.0、26.3、28.8、29.4、29.6、34.0、35.2、35.8、40.1、50.6、51.7、55.3、57.8、60.6、83.0、99.1、106.3、115.2、117.0、118.3、123.2、127.9、128.0、128.8、129.6、130.6、134.4、136.1、140.0、142.5、150.8、160.3、161.8、162.0、165.7、172.3、173.0。
trans−(3R,4R)−ビス(メトキシカルボニル)シクロペンタノール(31)
メタノール(300 mL)中の(1R、2S)−4−オキソ−シクロペンタン1,2−ジカルボン酸−ジメチルエステル(4.88 g、0.0244 mol)の攪拌溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(1.11 g、0.029 mol)を加える。1時間後、反応物に90 mLの食塩水を加えて反応を停止し、濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機相をため、乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 1:1)により精製して、31(3.73 g、76%)を黄色油状物で得る。
3−オキソ−2−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸(32)
メタノール(105 mL)中の31(3.73 g、0.018 mol)の攪拌溶液に、室温にて水酸化ナトリウム(1M、74 mL、0.074 mol)を加える。4時間後、反応混合物を3M HClで中和し、蒸発し、トルエンと数回共蒸発する。ピリジン(75 mL)およびAc2O(53 mL)を加え、反応混合物を室温にて一夜振とうする。次いで、混合物をトルエンと共蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル+1%酢酸)により精製して、32(2.51 g、88%)を黄色油状物で得る。
3−オキソ−2−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(33)
2 mLのCH2Cl2中の32(180 mg、1.15 mmol)の攪拌溶液に、不活性雰囲気下、0℃にてDMAP(14 mg、0.115 mmol)およびBoc2O(252 mg、1.44 mmol)を加える。反応物を室温に温め、一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル:勾配15:1、9:1、6:1、4:1、2:1)により精製して、33(124 mg、51%)を白色結晶で得る。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD)δ 1.45(s、9H)、1.90(d、J=11.0 Hz、1H)、2.10−2.19(m、3H)、2.76−2.83(m、1H)、3.10(s、1H)、4.99(s、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD)δ 27.1、33.0、37.7、40.8、46.1、81.1、81.6、172.0、177.7。
(1R,2R,4S)−2−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸tert−ブチルエステル(34)
化合物33(56 mg、0.264 mmol)をジオキサン/水 1:1(5 mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却する。1 M 水酸化リチウム(0.52 mL、0.520 mmol)を加え、混合物を0℃にて45分間攪拌した後、混合物を1M塩酸で中和し、蒸発させ、トルエンと共蒸発する。残渣をDMF(5 mL)に溶解し、(1R,2S)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩(60 mg、0.313 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(138 μL、0.792 mmol)を加え、溶液を0℃に冷却する。HATU(120 mg、0.316 mmol)を加え、混合物を0℃にて0.5時間およびさらに室温にて2時間攪拌する。次いで、混合物を蒸発し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc 1:1)により精製して、化合物34(86 mg、89 %)を無色油状物で得る。
(1R,2R,4R)−2−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボン酸tert−ブチルエステル(35)
化合物34(73 mg、0.199 mmol)を無水THF(4 mL)に溶解し、2−フェニル−7−メトキシ−4−キノリノール(86 mg、0.342 mmol)およびトリフェニルホスフィン(141 mg、0.538 mmol)を加える。混合物を0℃に冷却し、1 mLのTHFに溶解したDIAD(0.567 mmol)を滴下する。混合物を室温にて48時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を勾配溶離(トルエン/EtOAc 9:1、6:1、4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物35(81 mg、68 %)を得る。
Boc−L−tert−ロイシン−OH(36)
ジオキサン/水 1:1(8 mL)中のL−tert−ロイシン(300 mg、2.29 mmol)および重炭酸ジ−tert−ブチル(599 mg、2.74 mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(890 μL、6.40 mmol)を滴下し、溶液を一夜攪拌する。混合物を石油エーテル(2x)で抽出し、水性相を0℃に冷却し、4M NaHSO4 H2Oをゆっくりと加えて注意深く酸性化してpH3にする。酸性化した水相をEtOAc(3x)で抽出し、有機相を合わせ、食塩水(2x)で洗浄し、次いで、乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物36(522 mg、99 %)を無色粉末で得る。さらなる精製は必要ではない。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD)δ 0.99(s、9H)、1.44(s、9H)、3.96(s、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD)δ 27.1、28.7、34.9、68.0、80.5、157.8、174.7。
((S)−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(37)
化合物34の合成と同じHATUカップリング条件を用いて、Boc−Chg−OH(387 mg、1.50 mmol)をメチルアミン塩酸塩(111 mg、1.65 mmol)にカップリングさせる。粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、化合物37(307 mg、76 %)を無色固体で得る。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3)δ 0.91−1.13(m、2H)、1.14−1.31(m、3H)、1.44(s、9H)、1.61−1.80(m、6H)、2.80(d、J=4.7 Hz、3H)、3.91(dd、J=7.1、9.1 Hz、1H)、5.23(b、1H)、6.52(bs、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3)δ 25.9、26.0、26.1、28.3、28.5、29.6、40.5、59.5、79.7、155.9、172.4。
[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(38)
塩化メチレン(3 mL)中の化合物37(98 mg、0.362 mmol)の溶液に、トリエチルシラン(115 mL、0.742 mmol)およびTFA(3 mL)を加える。混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、蒸発し、トルエンと共蒸発する。脱保護アミンをDMF(5 mL)に溶解し、化合物34の合成と同じHATUカップリング条件を用いて、化合物36(84 mg、0.363 mmol)にカップリングさせる。粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc 1:1)により精製して、化合物38(128 mg、92 %)を無色固体で得る。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3)δ 0.99(s、9H)、1.02−1.30(m、5H)、1.44(s、9H)、1.58−1.77(m、4H)、1.78−1.89(m、2H)、2.79(d、J=4.7 Hz、3H)、4.11(d、J=9.3 Hz、1H)、4.33(約t、J=8.5 Hz、1H)、5.65(b、1H)、7.25(b、1H)、7.39(b、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3)δ 25.9、25.9、26.0、26.2、26.8、28.4、29.0、29.7、34.5、39.7、58.4、62.4、79.4、156.0、171.4、171.8。
(1R,2S)−1−[[(1R,2R,4S)−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(39)
塩化メチレン(1.5 mL)中の化合物35(30 mg、0.050 mmol)の溶液に、トリエチルシラン(21 μL、0.132 mmol)およびTFA(1.5 mL)を加える。混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、蒸発し、トルエンと共蒸発する。アミン38(1.3当量)を化合物35と同様にして脱保護し、次いで、化合物34の合成と同じHATUカップリング条件を用いて、脱保護化合物35にカップリングさせる。粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。HPLC(MeOH/水 9:1+0.2%トリエチルアミン)を用いて精製して、化合物39(30 mg、74%)を無色固体で得る。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD)δ 0.81−1.14(m、4H)、0.99(s、オーバーラップ、9H)、1.21(t、J=7.1 Hz、3H)、1.35−1.51(m、4H)、1.52−1.65(m、3H)、1.66−1.72(m、2H)、2.03−2.20(m、2H)、2.24−2.39(m、1H)、2.46−2.56(m、1H)、2.66(s、3H)、2.72−2.85(m、1H)、3.39−3.48(m、2H)、3.90(s、3H)、4.03−4.15(m、3H)、4.44(s、1H)、5.09(dd、J=1.9、10.3 Hz、1H)、5.19−5.27(m、1H)、5.25(dd、オーバーラップ、1H)、5.79(ddd、J=8.8、10.3、17.2 Hz、1H)、6.99(s、1H)、7.07(dd、J=2.5、9.1、Hz、1H)、7.29(d、J=2.5 Hz、1H)、7.43−7.52(m、3H)、7.86−7.98(m、2H)、8.05(d、J=9.3 Hz、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD)δ 14.7、23.4、26.0、26.9、27.1、27.3、30.1、30.7、35.0、35.4、38.3、38.8、40.9、41.0、47.9、55.9、59.6、62.0、62.4、79.8、99.9、107.3、116.4、118.0、119.1、124.4、128.9、129.8、130.5、135.3、141.3、152.1、161.1、162.4、163.0、171.6、172.5、173.7、175.2、176.8。Maldi−TOF−スペクトル:(M+H)+ 計算値:810.4、実測値:810.5;(M+Na)+ 計算値:832.4、実測値:832.4;(M+K)+ 計算値:848.5、実測値:848.4。
(1R,2S)−1−[[(1R,2R,4S)−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(40)
THF/MeOH/水 2:1:1(2 mL)中の化合物39(20 mg、0.025 mmol)の溶液に、0℃にて1M LiOH(175 μL、0.175 mmol)を加え、溶液を室温にし、48時間攪拌する。溶液を1M HClで酸性化してpH 3にし、次いで、蒸発し、トルエンと共蒸発する。粗生成物をHPLC(MeOH/水 6:4+0.5%TFA 次いで、MeOH/水 4:1+0.2%TFA)により精製して、化合物40(13 mg、67 %)を無色固体で得る。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD)δ 0.82−0.98(m、1H)、1.01(s、9H)、1.05−1.26(m、3H)、1.34−1.43(m、1H)、1.49−1.77(m、8H)、2.10−2.21(m、1H)、2.28−2.42(m、2H)、2.50−2.61(m、1H)、2.64(s、3H)、2.68−2.81(m、1H)、3.36−3.45(m、2H)、4.04−4.11(m、1H)、4.06(s、オーバーラップ、3H)、4.27(d、J=8.8 Hz、1H)、5.10(dd、J=1.8、10.3 Hz、1H)、5.28(dd、J=1.8、17.2 Hz、1H)、5.59−5.68(m、1H)、5.82(ddd、J=9.1、10.3、17.2 Hz、1H)、7.44(dd、J=2.5、11.8 Hz、1H)、7.50(s、1H)、7.53(d、J=2.5 Hz、1H)、7.69−7.78(m、3H)、8.02−8.07(m、2H)、8.39(d、J=9.3 Hz、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD)δ 23.5、26.0、26.9、27.2、27.3、30.0、30.7、34.7、35.3、37.0、38.7、41.0、41.3、47.4、56.9、59.4、62.7、83.9、100.4、102.2、116.2、117.7、121.7、126.7、129.8、130.8、133.4、133.9、135.6、143.5、158.0、166.6、168.6、172.5、173.4、173.6、175.4、176.4。Maldi−TOF−スペクトル:(M+H)+ 計算値:782.4、実測値:782.2;(M+Na)+ 計算値:804.4、実測値:804.2;(M+K)+ 計算値:820.5、実測値:820.2。
3−オキソ−2−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸メチルエステル(41)
化合物32(1.014 g、6.50 mmol)をアセトン(35 mL)に溶解した後、ヨウ化メチル(13.68 g、96.4 mmol)および銀(I)オキシド(1.61 g、6.95 mmol)を加える。3時間攪拌した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 4:1)により精製して、メチルエステル41(702 mg、64 %)を白色結晶で得る。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 1.96(d、J=10.7 Hz、1H)、2.21−2.25(m、3H)、2.91−2.95(m、1H)、3.16(s、1H)、3.75(s、3H)、4.98(約s、1H)。
(1R,2R,4S)−2−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−ブチルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(42)
化合物41(263 mg、1.55 mmol)およびH−Nva−OtBu(420 mg、2.42 mmol)を無水THF(20 mL)に溶解する。DIEA(530 μL、3.04 mmol)および2−ヒドロキシピリジン(260 mg、2.73 mmol)を加え、混合物を5日間還流する。溶媒を蒸発し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc 1:2)により精製して、42(510 mg、96%)を得る。
(1R,2R,4R)−2−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−ブチルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(43)
化合物42(249 mg、0.725 mmol)、2−フェニル−7−メトキシ−4−キノリノール(310 mg、1.23 mmol)およびPPh3(580 mg、2.21 mmol)を無水THFに溶解し、温度を0℃に下げる。混合物に、2 mLの無水THFに溶解したDIAD(435 μL、2.21 mmol)を5分間かけて加える。2時間後、温度を室温に上げ、溶液を一夜攪拌する。蒸発し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc:勾配6:1〜4:1)により精製して、43(324 mg、78%)を得る。
(S)−2−[[(1R,2R,4S)−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ]−ペンタン酸tert−ブチルエステル(44)
化合物43(38 mg、0.066 mmol)をジオキサン/水 1:1(4 mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却し、1 M LiOH(132 ul、0.132 mmol)を加える。温度を室温に上げ、溶液を2時間攪拌した後、1M HClを添加して中和し、蒸発し、トルエンと共蒸発する。残渣および脱保護アミン38(1.1当量)をDMFに溶解し、化合物34の合成と同様の標準的HATUカップリング条件を用いてカップリングさせる。粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。HPLC(MeOH/水 9:1+0.2%TEA)により精製して、化合物44(44 mg、81 %)を無色固体で得る。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)回転異性体(5:1)δ 0.79(t、J=7.3 Hz、3H)、0.85−1.19(m、3H)、0.93(s、オーバーラップ、9H)、1.20−1.35(m、2H)、1.39(s、1.5 H)、1.43(s、7.5 H)、1.54−1.79(m、6H)、2.06−2.28(m、3H)、2.39−2.51(m、2H)、2.66−2.78(m、1H)、2.74(d、オーバーラップ、J=4.7 Hz、3H)、3.42−3.68(m、2H)、3.84(s、2.5 H)、3.88(s、0.5 H)、4.19(t、J=8.9 Hz、1H)、4.39−4.59(m、1H)、4.68(d、J=9.6 Hz、1H)、5.04−5.14(m、1H)、6.77(s、1H)、6.88−7.06(m、2H)、7.26−7.47(m、6H)、7.53(b、1H)、7.85−7.97(m、3H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3)δ 13.7、18.7、25.6、25.7、26.0、26.7、28.0、28.9、29,7、34.5、34.7、37.7、38.0、39.2、46.6、47.7、52.7、55.3、58.5、60.3、77.9、81.7、98.0、107.4、115.0、117.9、122.8、127.4、128.6、129.0、140.2、151.2、158.9、160.6、161.1、170.9、171.6、171.8、172.7、173.3。Maldi−TOF−スペクトル:(M+H)+ 計算値:828.5、実測値:828.6;(M+Na)+ 計算値:850.5、実測値:850.6;(M+K)+ 計算値:866.6、実測値:866.6。
(S)−2−[[(1R,2R,4S)−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ]−ペンタン酸(45)
化合物44(21 mg、0.025 mmol)をCH2Cl2(1.5 mL)に溶解し、トリエチルシラン(10 μL、0.063 mmol)およびTFA(1.5 mL)を加える。溶液を室温にて2時間攪拌した後、溶媒を蒸発し、トルエンと共蒸発して、化合物45(20 mg、100 %)を無色固体で得る。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD)δ 0.93(t、オーバーラップ、3H)、0.98(s、9H)、0.99−1.25(m、4H)、1.30−1.49(m、3H)、1.50−1.90(m、8H)、2.25−2.39(m、2H)、2.54−2.62(m、1H)、2.64(s、3H)、2.72−2.87(m、1H)、3.34−3.57(m、3H)、4.02−4.13(m、1H)、4.06(s、オーバーラップ、3H)、4.27−4.36(m、1H)、4.37−4.47(m、1H)、5.57−5.66(m、1H)、7.45(dd、J=2.3、9.2 Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.54(d、J=2.2 Hz、1H)、7.69−7.79(m、3H)、8.01−8.07(m、2H)、8.42(d、J=9.3 Hz、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD)δ 14.0、20.2、26.0、26.9、27.2、30.1、30.7、34.6、35.3、37.2、39.1、41.2、47.7、53.7、56.9、59.4、59.5、62.5、83.7、100.4、101.3、102.2、116.2、121.7、126.7、129.8、130.8、133.3、133.9、143.5、157.9、166.6、168.5、172.5、173.6、175.3、175.4、175.5。
Maldi−TOF−スペクトル:(M+H)+ 計算値:772.4、実測値:772.6;(M+Na)+ 計算値:794.4、実測値:794.6;(M+K)+ 計算値:810.5、実測値:810.6。
ヘプト−6−エナール(46)
DCM(17 mL)中のヘプト−6−エン−1−オール(1 mL、7.44 mmol)およびN−メチルモルホリンN−オキシド(1.308 g、11.17 mmol)の溶液に、粉砕したモレキュラーシーブス(3.5 g、4 Å)を加える。窒素雰囲気下、混合物を室温にて10分間攪拌した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)(131 mg、0.37 mmol)を加える。さらに2.5時間攪拌した後、溶液をセライトで濾過する。次いで、溶媒を注意深く蒸発し、残っている液体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM)により精製して、揮発性アルデヒド46(620 mg、74%)を油状物で得る。
N'−ヘプト−6−エン−(E)−イリデン−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(47)
MeOH(5 mL)中の46(68 mg、0.610 mmol)およびtert−ブチルカルバゼート(81 mg、0.613 mmol)の溶液に、粉砕したモレキュラーシーブス(115 mg、3Å)を加える。混合物を3時間攪拌した後、セライトで濾過し、蒸発する。残渣を無水THF(3 mL)およびAcOH(3mL)に溶解する。NaBH3CN(95 mg、1.51 mmol)を加え、溶液を一夜攪拌する。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(6 mL)およびEtOAc(6 mL)で希釈する。有機相を食塩水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発する。MeOH(3 mL)および2 M NaOH(1.9 mL)で処理して、シアノボランアダクトを加水分解する。混合物を2時間攪拌し、MeOHを蒸発させる。H2O(5 mL)およびDCM(5 mL)を加え、水相をDCMで3回抽出する。有機相を合わせ、乾燥し、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 9:1+1 %トリエチルアミンおよびトルエン/酢酸エチル 6:1+1 %トリエチルアミン)により精製して、47(85 mg、61 %)を油状物で得る。
(1R,2S)−1−[[(1R,2R,4R)−2−(N'−tert−ブトキシカルボニル−N−ヘプト−6−エニル−ヒドラジノカルボニル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(48)
骨格分子35(135 mg、0.225 mmol)およびトリエチルシラン(71 μL、0.447 mmol)をDCM(2 mL)に溶解した後、トリフルオロ酢酸(TFA)(2 mL)を加える。混合物を2時間攪拌した後、TFAを除去するためにトルエンと共蒸発する。残渣をDMF(3 mL)に溶解し、47(60 mg、0.263 mmol)およびDIEA(118 μL、0.677 mmol)を加える。温度を0℃に下げ、カップリング試薬:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94 mg、0.247 mmol)を加える。冷容液を30分間、次いで、さらに室温にて16時間攪拌する。減圧下に水浴で反応フラスコを加熱することにより溶媒を除去する。その後、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を食塩水で3回洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発する。HPLC(MeOH/H2O 90:10+0.2 %トリエチルアミン)により精製して、48(140 mg、82 %)を油状物で得る。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3、40o C):δ 1.22(t、J=7.1 Hz、3H)、1.28−1.42(m、6H)、1.46(s、9H)、1.52−1.62(m、2H)、1.82−1.91(m、1H)、1.96−2.16(m、3H)、2.18−2.34(m、2H)、2.42−2.56(m、1H)、2.58−2.72(m、1H)、3.42(約bs、3H)、3.66−3.84(m、1H)、3.92(s、3H)、4.15(q、J=7.1 Hz、2H)、4.88−5.02(m、2H)、5.07−5.18(m、2H)、5.20−5.32(m、1H)、5.63−5.84(m、2H)、6.62(bs、1H)、6.94(s、1H)、7.09(dd、J=2.6、9.2 Hz、1H)、7.36−7.51(m、4H)、7.99−8.10(m、3H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ 14.3、23.0、26.4、26.6、28.3、28.6、33.2、33.5、35.6、37.6、40.6、44.7、47.1、48.6、55.5、61.5、81.9、98.4、107.9、114.5、115.6、118.1、123.2、127.6、128.3、128.7、129.1、133.5、138.7、140.7、151.5、154.5、159.2、160.9、161.5、170.5、174.2、176.3。
(Z)−(1R,4R,6S,16R,18R)−14−tert−ブトキシカルボニルアミノ−18−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,15−ジオキソ−3,14−ジアザ−トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデク−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル(49)
無水DCM(25 mL)中の48(158 mg、0.209 mmol)の溶液をアルゴンで5分間泡立てる。次いで、アルゴン雰囲気下、攪拌溶液に、無水DCM(5 mL)中の第二世代ホベイダ−グラブス触媒(11 mg、0.018 mmol)の溶液を加える。混合物をアルゴン雰囲気下、16時間還流攪拌する。溶媒を蒸発し、HPLC(MeOH/H2O 90:10+0.2 %トリエチルアミン)により精製して、49(107 mg、70 %)を無色固体で得る。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ 1.03−1.22(m、1H)、1.28(t、J=7.1 Hz、3H)、1.32−1.44(m、4H)、1.49(s、9H)、1.55−1.73(m、2H)、1.81−1.91(m、1H)、2.04−2.28(m、3H)、2.30−2.52(m、3H)、2.53−2.70(m、1H)、2.86−3.00(m、1H)、3.34−3.44(m、1H)、3.46−3.62(m、1H)、3.95(s、3H)、4.19(q、J=7.1 Hz、2H)、4.32−4.48(m、1H)、5.20−5.33(m、1H)、5.34(bs、1H)、5.58−5.70(m、1H)、7.10(s、1H)、7.14(dd、J=2.5、9.1 Hz、1H)、7.39(d、J=2.5 Hz、1H)、7.45−7.55(m、3H)、8.00(d、J=8.0 Hz、2H)、8.17(d、J=9.3 Hz、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD):δ 14.6、23.4、27.5、27.7、28.0、28.5、30.7、36.1、38.1、42.5、45.6、56.0、62.7、79.9、82.8、100.2、107.4、116.6、119.1、124.5、126.5、128.9、129.8、130.5、135.8、141.5、152.2、156.4、161.3、162.5、163.1、171.9、175.8、179.0。MALDI−TOF−スペクトル:(M+H)+ 計算値:727.4、実測値:727.5。
(Z)−(1R,4R,6S,16R,18R)−14−tert−ブトキシカルボニルアミノ−18−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,15−ジオキソ−3,14−ジアザ−トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデク−7−エン−4−カルボン酸(50)
THF/MeOH/H2O 2:1:1(5 mL)中の49(27 mg、0.037 mmol)の溶液に、1 M LiOH(300 μL、0.300 mmol)を加える。溶液を室温にて24時間攪拌し、最後に、1時間還流攪拌する。1M HClで酸性化してpH3−4にして蒸発した後、残渣をHPLC(MeOH/H2O 80:20およびMeOH/H2O 90:10)により精製して、50(12 mg、46 %)を無色固体で得る。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ 1.06−1.24(m、1H)、1.26−1.42(m、3H)、1.48(s、9H)、1.52−1.73(m、3H)、1.80−1.90(m、1H)、2.02−2.15(m、1H)、2.15−2.40(m、4H)、2.43−2.54(m、1H)、2.54−2.68(m、1H)、2.88−3.00(m、1H)、3.35−3.48(m、1H)、3.49−3.66(m、1H)、3.96(s、3H)、4.32−4.48(m、1H)、5.25−5.42(m、2H)、5.56−5.68(m、1H)、7.14(s、1H)、7.17(dd、J=2.5、9.1 Hz、1H)、7.40(d、J=2.2 Hz、1H)、7.46−7.58(m、3H)、8.00(d、J=8.0 Hz、2H)、8.19(d、J=9.1 Hz、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD):δ 23.6、26.8、27.8、28.3、28.5、30.5、35.8、38.1、43.0、45.5、56.0、80.2、82.7、100.4、106.9、116.6、119.2、124.7、127.4、129.0、129.8、130.7、134.8、140.9、151.6、156.5、161.1、163.0、163.4、173.8、175.7、179.3。
((S)−1−シクロペンチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(51)
DMF(3 mL)中の36(133 mg、0.575 mmol)、シクロペンチルアミン(64 μL、0.648 mmol)およびDIEA(301 μL、1.73 mmol)の冷容液に、カップリング試薬HATU(240 mg、0.631 mmol)を加える。混合物を30分間攪拌し、次いで、室温にてさらに2時間攪拌する。減圧下に水浴で反応フラスコを加熱することにより溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した後、有機相を食塩水で3回洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 4:1)により精製して、51(140 mg、82 %)を無色結晶で得る。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.95(s、9H)、1.28−1.48(m、オーバーラップ、2H)、1.40(s、9H)、1.49−1.71(m、4H)、1.86−2.01(m、2H)、3.76(b、1H)、4.09−4.23(m、1H)、5.32(b、1H)、5.91(b、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ 23.6、23.7、26.5、28.3、32.6、33.1、34.5、51.0、62.2、79.4、155.9、170.3。
(1R,2S)−1−[[(1R,2R,4S)−2−((S)−1−シクロペンチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(52)
39の製造法にしたがって、化合物51(298 mg、0.048 mmol)および35(16 mg、0.054 mmol)を脱保護し、カップリングさせる。HPLC(MeOH/H2O 90:10+0.2 %トリエチルアミン)により精製して、52(22 mg、63 %)を無色固体で得る。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz):δ 0.97(s、9H)、1.21(t、J=7.1 Hz、3H)、1.26−1.37(m、1H)、1.38−1.46(m、2H)、1.48−1.58(m、4H)、1.78−1.85(m、1H)、1.86−2.02(m、3H)、2.03−2.19(m、1H)、2.28−2.40(m、2H)、2.41−2.54(m、1H)、2.64−2.78(m、1H)、3.10−3.24(m、1H)、3.30−3.44(m、1H)、3.95(s、3H)、4.04−4.21(m、3H)、5.12(dd、J=1.7、10.3 Hz、1H)、5.14−5.22(m、1H)、5.28(dd、J=1.7、17.0 Hz、1H)、5.59(b、1H)、5.75(ddd、J=8.8、10.3、17.0 Hz、1H)、6.66−6.82(m、2H)、6.99(s、1H)、7.09(dd、J=2.5、9.1 Hz、1H)、7.41−7.55(m、4H)、7.99−8.09(m、3H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ 14.3、22.9、23.6、23.6、26.7、32.7、33.2、33.7、34.8、35.9、36.6、40.2、46.4、47.5、51.3、55.5、61.1、61.4、78.0、98.4、107.1、115.2、117.9、118.2、123.1、127.6、128.8、129.3、133.5、159.1、161.4、169.4、169.9、173.1、174.0。MALDI−TOF−スペクトル:(M+H)+ 計算値:725.4、実測値:725.6;(M+Na)+ 計算値:747.4、実測値:747.6;(M+K)+ 計算値:763.3、実測値:763.5。
(1R,2S)−1−[[(1R,2R,4S)−2−((S)−1−シクロペンチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(53)
ジオキサン/H2O 1:1:(4 mL)中の52(14 mg、0.019 mmol)の溶液に、1 M LiOH(115 μL、0.115 mmol)を加える。溶液を室温にて24時間攪拌する。その後、追加のLiOH(75 μL、0.075 mmol)を加え、溶液をさらに24時間攪拌する。1 M HClで酸性化して約pH 3にし、トルエンと共蒸発した後、残渣をHPLC(MeOH/H2O 70:30+0.2 %TFA)により精製して、53(8 mg、60 %)を無色固体で得る。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ 0.98(s、9H)、1.28−1.48(m、3H)、1.49−1.76(m、5H)、1.78−1.94(m、2H)、2.10−2.24(m、1H)、2.26−2.45(m、2H)、2.50−2.62(m、1H)、2.66−2.79(m、1H)、3.35−3.48(m、2H)、3.94−4.03(m、1H)、4.06(s、3H)、4.16−4.24(m、1H)、5.10(dd、J=1.8、10.3 Hz、1H)、5.29(dd、J=1.8、17.2 Hz、1H)、5.62(b、1H)、5.82(ddd、J=9.1、10.3、17.2 Hz、1H)、7.43(dd、J=2.5、9.3 Hz、1H)、7.50(s、1H)、7.50−7.69(dd、オーバーラップ、1H)、7.67−7.80(m、3H)、8.01−8.11(m、2H)、8.39(d、J=9.3 Hz、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD):δ 24.7、24.7、27.3、33.1、33.6、34.7、35.4、36.9、38.7、41.0、47.4、52.3、56.9、62.3、83.9、100.4、102.3、116.2、117.7、121.6、126.7、129.8、130.8、133.4、133.8、135.6、143.5、158.0、166.5、168.6、171.9、173.4、175.2、176.4。MALDI−TOF−スペクトル:(M+H)+ 計算値:697.4、実測値:697.3;(M+Na)+ 計算値:718.7、実測値:719.3;(M+K)+ 計算値:735.3、実測値:735.3。
(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(54)
アセトン(3 mL)中のBoc−Chg−OH(53 mg、0.206 mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(195 μL、3.1 mmol)および銀(I)オキシド(53 mg、0.229 mmol)を加える。混合物をアルミホイルで覆った反応フラスコ中で一夜攪拌する。その後、溶液をセライトで濾過し、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 15:1)により精製して、メチルエステル54(56 mg、100 %)を無色油状物で得る。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 1.00−1.34(m、5H)、1.44(s、9H)、1.54−1.82(m、6H)、3.73(s、3H)、4.20(dd、J=2.8、5.0 Hz、1H)、5.05(bs、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ 26.0、28.2、28.3、29.5、41.1、52.0、58.3、79.7、155.6、172.9。
(S)−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(55)
39の製造法にしたがって、化合物54(93 mg、0.343 mmol)を脱保護し、Z−Val−OH(95 mg、0.378 mmol)にカップリングさせる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 4:1)により、55(131 mg、94 %)を無色固体で得る。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.92−1.30(m、11H)、1.54−1.88(m、6H)、2.02−2.18(m、1H)、3.72(s、3H)、4.05−4.18(m、1H)、4.52(dd、J=3.0、5.5 Hz、1H)、5.12(s、2H)、5.49(bs、1H)、6.52(bs、1H)、7.34(s、5H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ 17.8、19.0、25.8、28.2、29.3、31.2、40.5、51.9、56.8、60.0、66.8、127.7、127.9、128.1、128.3、136.2、156.3、171.3、172.2。
(S)−2−[[(1R,2R,4S)−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ]−ペンタン酸tert−ブチルエステル(56)
エタノール(95%)(7.5 mL)中の55(40 mg、0.099 mmol)の溶液に、パラジウム/活性炭(10 %、40 mg)を加え、混合物を室温にて加圧下で2時間水素化する。混合物をセライトで濾過し、蒸発する。化合物43(38 mg、0.083 mmol)をジオキサン/H2O 1:1(3 mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した後、攪拌溶液に1 M LiOH(140 μL、0.140 mmol)を加える。1時間後、混合物を1 M塩酸で中和し、溶媒を蒸発し、トルエンと共蒸発する。化合物48の合成と同様のHATUカップリング条件を用いて、残渣を脱保護55にカップリングさせる。HPLC(MeOH/H2O 90:10+0.2 %トリエチルアミン)により精製して、56(56 mg、88 %)を無色固体で得る。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.82−0.96(m、9H)、0.82−1.22(m、オーバーラップ、6H)、1.23−1.40(m、2H)、1.44(s、9H)、1.50−1.69(m、4H)、1.71−1.87(m、2H)、1.95−2.06(m、1H)、2.07−2.22(m、1H)、2.28−2.54(m、3H)、2.60−2.75(m、1H)、3.08−3.28(m、1H)、3.30−3.49(m、1H)、3.70(s、3H)、3.94(s、3H)、4.28−4.38(m、1H)、4.41−4.57(m、2H)、5.17(b、1H)、6.54−6.70(m、2H)、6.74(b、1H)、6.95(s、1H)、7.09(dd、J=2.5、9.1 Hz、1H)、7.39−7.55(m、5H)、7.98−8.10(m、3H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ 13.7、18.1、18.6、19.2、25.9、28.0、28.2、29.6、30.7、34.6、36.5、37.6、40.8、47.4、47.5、52.1、52.8、55.5、56.8、58.9、77.8、82.0、98.3、107.5、115.3、118.1、123.1、127.5、128.7、129.1、140.5、151.4、159.2、160.7、161.3、171.0、171.5、172.3、172.8、173.0。MALDI−TOF−スペクトル:(M+H)+ 計算値:815.5、実測値:815.7;(M+Na)+ 計算値:837.4、実測値:837.6;(M+K)+ 計算値:853.4、実測値:853.6。
(S)−2−[[(1R,2R,4S)−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ]−ペンタン酸(57)
Tert−ブチルエステル56(28 mg、0.034 mmol)およびトリエチルシラン(14 μL、0.088 mmol)をDCM(2 mL)に溶解した後、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、混合物を2時間攪拌する。トルエンと共蒸発して、57(26 mg、100 %)を無色固体で得る。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ 0.86−1.00(m、9H)、1.01−1.24(m、4H)、1.36−1.46(m、2H)、1.48−1.75(m、8H)、1.70−1.89(m、オーバーラップ、1H)、1.96−2.12(m、1H)、2.22−2.40(m、オーバーラップ、2H)、2.49−2.64(m、1H)、2.72−2.91(m、1H)、3.26−3.40(m、オーバーラップ、1H)、3.50−3.68(m、オーバーラップ、1H)、3.62(s、3H)、4.05(s、3H)、4.09−4.17(m、1H)、4.17−4.25(m、1H)、4.35−4.45(m、1H)、5.62(b、1H)、7.44(dd、J=2.2、9.3 Hz、1H)、7.49(s、1H)、7.53(d、J=2.2 Hz、1H)、7.65−7.78(m、3H)、7.98−8.06(m、2H)、8.41(dd、J=2.8、9.3 Hz、1H);13C−NMR(CD3OD、75.5 MHz):δ 13.9、18.8、19.7、20.2、27.0、29.7、30.5、31.8、34.6、37.7、38.9、41.1、47.8、52.3、53.6、56.9、58.8、58.9、60.3、83.8、100.4、102.2、116.2、121.6、126.7、129.8、130.8、133.3、133.8、143.5、157.9、166.5、168.5、173.3、173.9、175.5、175.5、175.6。MALDI−TOF−スペクトル:(M+H)+ 計算値:759.4、実測値:759.7;(M+Na)+ 計算値:781.4、実測値:781.7;(M+K)+ 計算値:797.4、実測値:797.7。
(S)−2−[[(1R,2R,4S)−2−[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ]−酪酸(58)
H−Nva−OtBuの代わりにL−2−アミノ−N−酪酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例42に記載の手順を行う。次いで、得られる化合物を実施例43に記載のとおり、反応させて、(1R,2R,4R)−2−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−プロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを得る。実施例56に記載のとおり、この化合物を55とカップリングさせ、次いで、実施例57に記載のとおり、エステル加水分解に付して、58を無色固体で得る。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD):δ0.82−0.99(m、9H)、0.82−1.40(m、オーバーラップ、6H)、1.48−1.78(m、6H)、1.80−1.95(m、1H)、1.97−2.12(m、1H)、2.22−2.40(m、オーバーラップ、2H)、2.51−2.64(m、1H)、2.71−2.90(m、1H)、3.16−3.39(m、オーバーラップ、1H)、3.49−3.59(m、1H)、3.63(s、3H)、3.95(s、3H)、4.12−4.23(m、2H)、4.28−4.38(m、1H)、5.31(b、1H)、7.43(dd、J=2.2、9.3 Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.51(s、1H)、7.66−7.89(m、3H)、7.99−8.07(m、2H)、8.42(d、J=9.1 Hz、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD):δ 10.7、18.8、19.7、25.8、27.0、27.0、29.7、30.5、31.8、37.7、38.9、41.2、47.9、52.3、55.3、56.9、58.8、60.6、83.6、100.7、102.2、116.3、121.5、126.7、129.8、130.8、133.7、133.8、143.9、158.2、166.4、168.3、173.3、173.8、175.2、175.5、175.6。MALDI−TOF−スペクトル:(M+H)+ 計算値:745.4、実測値:744.9;(M+Na)+ 計算値:767.4、実測値:766.9;(M+K)+ 計算値:783.5、実測値:782.9。
(S)−2−[[(1R,2R,4S)−2−[(R)−1−[((R)−シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ]−酪酸(59)
Boc−L−シクロヘキシルグリシンの代わりにBoc−D−シクロヘキシルグリシンを用いて、実施例54に記載の手順を行う。次いで、得られる化合物を実施例55に記載のとおり、反応させ、次いで、実施例56に記載のとおり、(1R,2R,4R)−2−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−ペンチルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルとカップリングさせる。実施例57に記載のとおり、エステル基を除去して、化合物59を無色個体で得る。
1H−NMR(CD3OD、300 MHz):δ 0.82−1.02(m、9H)、1.04−1.42(m、6H)、1.52−1.80(m、6H)、1.80−1.96(m、オーバーラップ、1H)、2.00−2.14(m、1H)、2.29−2.46(m、2H)、2.51−2.65(m、1H)、2.68−2.84(m、1H)、3.24−3.39(m、オーバーラップ、1H)、3.47−3.60(m、1H)、3.67(s、3H)、4.07(s、3H)、4.18−4.27(m、2H)、4.28−4.38(m、1H)、5.64(約bs、1H)、7.44(d、J=2.3、6.9 Hz、1H)、7.42(s、2H)、7.67−7.81(m、3H)、8.04(d、J=7.8 Hz、2H)、8.41(d、J=9.1 Hz、1H);13C−NMR(CD3OD、75.5 MHz):δ 10.8、18.5、19.6、25.7、27.1、27.1、30.1、30.6、31.9、37.3、38.2、41.1、47.8、52.3、55.4、56.9、59.0、59.1、60.2、83.8、100.5、102.2、116.3、121.6、126.8、129.8、130.8、133.6、133.8、143.7、158.1、166.5、168.5、173.4、173.8、175.4、175.7、175.7。MALDI−TOF−スペクトル:(M+H)+ 計算値:745.4、実測値:745.4;(M+Na)+ 計算値:767.4、実測値:767.4;(M+K)+ 計算値:783.5、実測値:783.3。
樹脂結合2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル酪酸(60)
アルゴノート樹脂PS−TFP(1.38 mmol/g、10 g)および2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−酪酸(4.5 g、20.7mmol)に、ジクロロメタン(40 mL)およびDMF(10 mL)を加える。この混合物に、DMAP(1 g、8.28 mmol)、次いで、DIC(9.5 mL、60.7 mmol)を加える。室温にて3時間攪拌した後、樹脂を濾過し、DMF、THF、DCM、THF、DCMおよびエーテルで連続的に洗浄し、次いで、減圧乾燥する。
[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(61)
DCM中の60(200 mg)の一部に、アミノインダノール(0.14 mmol)を加える。混合物を2時間攪拌する。液体を濾去し、樹脂を2xDCMで洗浄する。液体を合わせ、濃縮乾固して、標記化合物を得る(20.5 mg、0.055 mmol)。HPLCによる純度>95%。M+H+ 363.15。
13C NMR δC(100 MHz;CDCl3;Me4Si)27.0、28.5、34.2、39。8、50.8、57.9、68.2、73.7、124.8、125.6、127.4、128.5、140.4、171.6。1H NMR δH(400 MHz;CDCl3;Me4Si)1.07(9H、s、CCH3)、1.44(9H、s、OCCH3)、2.93(1H、dd、Jgem16.4 Hz、J3,2 2.3 Hz、CH2)、3.15(1H、dd、Jgem16.4 Hz、J3,2 5.2 Hz、CH2)。
2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3,3−ジメチルブチルアミド(62)
化合物61をDCM−TFA 2:1(2 mL)中に室温にて60分間保持する。溶液をトルエンと共蒸発乾固する。
(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(63)
DMF(20 mL)中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル酪酸(500 mg、2.16 mmol)、アミノ−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(444 mg、2.59 mmol)およびHATU(2 g、5.40 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.88 mL、10.8 mmol)を加える。溶液を室温にて1時間攪拌し、ジクロロメタン(40 mL)で希釈する。この溶液を水性NaHCO3(飽和)および水(x2)で洗浄し、乾燥し、濃縮する。生成物は>95 %純度である。M+H+ 385.4。
[1−[(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(64)
EtOH−THF 1:2中の化合物63に、大過剰のメチルアミン(30%水溶液)を加え、室温にて2週間静置する。溶液を濃縮乾固し、残渣を、2%MeOH/ジクロロメタンで溶離するショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、純粋な(>95%)生成物を得る。M+H+ 384.5。
2−アミノ−N−(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド(65)
ジクロロメタン−トリフルオロ酢酸2:1中に、化合物64を室温にて1時間保持し、濃縮乾固する。残渣を16時間減圧乾燥する。逆相C18 HPLCは、>95%純度を示す。M+H+ 283.1。
1−(2−アミノ−4−メトキシフェニル)エタノン(66)
m−アニシジン(10.0 g、82 mmol)をCH2Cl2(50 mL)に溶解し、溶液を−50℃に冷却する。BCl3(1 M CH2Cl2溶液、82 mL、82 mmol)を20分かけてゆっくりと加えた後、混合物を−50℃にて30分間攪拌し、次いで、AcCl(6.0 mL、84 mmol)およびAlCl3(11 g、82 mmol)を連続的に添加する。混合物を−50℃にて1時間攪拌し、次いで、室温にする。室温にて一夜攪拌した後、溶液を40℃にて4時間反応させた後、混合物を氷に注ぎ入れる。水性混合物を10 %NaOH(w/v)でアルカリ性にし、EtOAc(4x200 mL)で抽出する。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させて、黒色固体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(エーテル/CH2Cl2 20:80)により精製する。得られる固体をエーテル/ヘキサンから再結晶して、化合物93を光沢のある黄褐色小葉状物で得る(5.6 g、42 %)。
N−(tert−ブチル)−N'−イソプロピルチオウレア(67)
CH2Cl2(200 mL)中のtert−ブチルイソチオシアネート(5.0 mL、39 mmol)の溶液に、イソプロピルアミン(4.0 mL、47 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(6.8 mL、39 mmol)を加え、混合物を室温にて2時間攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、10 %クエン酸(2x)、飽和NaHCO3(2x)、H2O(2x)および食塩水(1x)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発して、標記化合物(3.3 g、52 %)を白色固体で得、さらに精製することなく用いる。
N−イソプロピルチオウレア(68)
化合物67(3.3 g、20 mmol)を濃HCl(45 mL)に溶解し、溶液を40分間還流する。混合物を室温に冷却し、次いで、氷浴で冷却し、固体および飽和NaHCO3で塩基性化してpH 9.5にした後、生成物をEtOAc(3x)で抽出する。有機相を合わせ、H2O(2x)および食塩水(1x)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させて、粗表記化合物(2.1 g、90 %)を得、さらに精製することなく用いる。
2−(イソプロピルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸臭化水素酸塩(69)
ジオキサン(180 mL)中の化合物68(2.1 g、18 mmol)および3−ブロモピルビン酸(3.0 g、18 mmol)の懸濁液を、80℃に加熱する。80℃にて反応させると、混合物は透明になり、その後すぐに生成物の白色固体が沈澱し始める。2時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、沈澱を濾去し、集める。これにより、純粋な標記生成物(4.4 g、94 %)が得られる。
N−(2−アセチル−5−メトキシフェニル)−2−(イソプロピルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(70)
ピリジン(140 mL)中の化合物69(4.4 g、16.5 mmol)およびアニリン誘導体66(2.75 g、16.5 mmol)の混合物を−30℃に冷却する(冷却すると、透明な溶液が一部懸濁する)。POCl3(3.3 mL、35 mmol)を5分間にわたってゆっくりと加える。混合物を−30℃にて1時間攪拌し、次いで、室温にする。室温にて1.5時間攪拌した後、反応混合物を氷に注ぎ入れ、固体および飽和NaHCO3を用いて、pHを約9−10に調節する。粗生成物をでCH2Cl2(3x)抽出し、有機相を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発する。粗暗ベージュ色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 55:45)により精製して、化合物70(5.6 g、76 %)を淡黄色固体で得る。
2−[2−(イソプロピルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]−7−メトキシキノリン−4−オール(71)
無水t−BuOH(40 mL)中のt−BuOK(2.42 g、21 mmol)の溶液を加熱還流する。化合物70(1.8 g、5.4 mmol)を5分間にわたって滴下し、形成した暗赤色溶液をさらに20分間還流攪拌する。混合物を室温に冷却し、HCl(4 Mジオキサン溶液、8.0 mL、32 mmol)を加えた後、反応混合物を減圧濃縮する。すべてのHCおよびジオキサンが除去されたことを確実にするために、粗生成物をCH2Cl2に2回再溶解し、完全に蒸発して、わずかに不純な化合物71のHCl塩(1.62 g)を褐色固体で得る。生成物をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した後、水性相をCH2Cl2で数回抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発して、化合物71(1.38 g、81 %)を明褐色固体で得る(>95 %純度:HPLC試験による)。1H−NMR(MeOH−d4、400 MHz):δ 1.30(d、J=6.0 Hz、6H)、3.93(s、3H)、3.95−4.07(m、1H)、6.73(s、1H)、6.99(dd、J=2.4、9.2 Hz、1H)、7.26(d、J=2.4 Hz、1H)、7.37(s、1H)、8.10(d、J=9.2 Hz、1H)。
(1R,4R,5R)−N−[(1S)−1−[[[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル]−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキサミド(72)
DMF(9 mL)中の化合物32(53 mg、0.34 mmol)の溶液に、化合物65(80 mg、0.28 mmol)およびDIEA(290 μL、1.66 mmol)を加える。溶液を0℃に冷却し、HATU(127 mg、0.33 mmol)を加える。0℃にて1時間攪拌した後、室温にて1時間溶媒を蒸発し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/トルエン2:1)により精製して、化合物72(110 mg、92 %)を白色固体で得る。
(1R)−1−[[[(1R,2R,4R)−2−[[[(1S)−1−[[[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル]アミノ]カルボニル]−4−ヒドロキシシクロペンチル]カルボニル]アミノ]−2−エテニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(73)
化合物72(60 mg、0.14 mmol)をジオキサン(3.5 mL)およびH2O(2.5 mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却する。LiOH(1 M、280 μL、0.28 mmol)を5分間かけて滴下した後、反応混合物を0℃にて40分間攪拌する。1 M HClを用いてpHを7に調節し、溶媒を蒸発する。残渣をDMF(5 mL)に懸濁し、1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(32 mg、0.17 mmol)およびDIEA(146 μL、0.84 mmol)を加える。0℃に冷却した後、HATU(64 mg、0.17 mmol)を加え、混合物を0℃にて1時間、室温にて1時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 9:1)を用いて精製して、化合物73(67 mg、82 %)を白色固体で得る。
tert−ブチル(1R,2R,4R)−2−[[[(1R)−1−(エトキシカルボニル)−2−ビニルシクロプロピル]アミノ]カルボニル]−4−[[2−[2−(イソプロピルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]−7−メトキシキノリン−4−イル]オキシ]シクロペンタンカルボキシレート(74)
化合物73の代わりに化合物34を用いて、実施例76、方法Aに記載の手順にしたがって、標記化合物を製造する。(注:4当量のPh3PおよびDIADを用いる。クロマトグラフィー溶離液:トルエン/EtOAc 1:1.)。
(1R,2R,4R)−2−[[[(1R)−1−(エトキシカルボニル)−2−ビニルシクロプロピル]アミノ]カルボニル]−4−[[2−[2−(イソプロピルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]−7−メトキシキノリン−4−イル]オキシ]シクロペンタンカルボン酸(75)
CH2Cl2(2 mL)中の化合物74(20 mg、30 umol)の溶液に、TFA(2 mL)およびEt3SiH(10 μL、63 umol)を加える。2時間後、揮発物を蒸発し、精製ステップを行うことなく生成物を用いる。化合物75:18 mg、白色固体としての量。
(1R)−1−[[[(1R,2R,4S)−2−[[[(1S)−1−[[[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル]アミノ]カルボニル]−4−[[7−メトキシ−2−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]−4−チアゾリル]−4−キノリニル]オキシ]シクロペンチル]カルボニル]アミノ]−2−エテニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(76)
方法A:無水THF(4 mL)中の化合物73(59 mg、0.10 mmol)の溶液に、キノリン71(49 mg、0.16 mmol)およびPh3P(65 mg、0.25 mmol)を加える。0℃に冷却した後、DIAD(50 μL、0.25 mmol)を5分間かけて滴下する。溶液を0℃にて1時間および室温にて48時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl3/2 M NH3MeOH溶液 95:5)を用いて精製して、化合物76(9 mg、10 %)を白色固体で得る。
方法B:実施例72の手順にしたがって、化合物75を化合物65にカップリングさせて、標記化合物を得る(82%)。
(1R)−1−[[[(1R,2R,4S)−2−[[[(1S)−1−[[[(1S)−1−シクロヘキシル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル]アミノ]カルボニル]−4−[[7−メトキシ−2−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]−4−チアゾリル]−4−キノリニル]オキシ]シクロペンチル]カルボニル]アミノ]−2−エテニル−シクロプロパンカルボン酸(77)
化合物76(8 mg、9 μmol)をMeOH(150 μL)およびTHF(100 μL)の混合物に溶解する。H2O(25μL)中のLiOH(1 mg、42 μmol)の溶液を加え、混合物を50℃にて一夜攪拌し。溶液をHOAcで中和し、蒸発する。残渣をCH2Cl2に懸濁し、H2Oで洗浄する。有機相を蒸発して、標記化合物を白色固体で得る(8 mg、定量的)。
1H−NMR(MeOH−d4、400 MHz)(回転異性体の混合物):δ 0.60−1.33(m、21H)、1.35−1.73(m、12H)、1.90−2.42(m、2H)、2.51−2.75(m、6H)、3.20−3.38(m、1H)、3.85(s、3H)、3.95−4.28(m、1H)、4.91−5.02(m、1H)、5.12−5.23(m、1H)、5.64−5.83(m、1H)、7.01−7.11(m、1H)、7.25−7.40(m、1H)、7.42−7.57(m、1H)、7.85−8.08(m、1H)。
2−アミノ−3,3−ジメチル−N−チオフェン−2−イル−メチル−ブチルアミド(78)
アミノインダノールの代わりにチオフェン−2−メチルアミンを用いて、実施例61に記載のとおり、標記化合物を製造し、次いで、実施例62に記載のとおり、Boc基を除去する。
2−アミノ−N−(6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド(79)
アミノインダノールの代わりに2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−5−オールを用いて、実施例61に記載のとおり、標記化合物を製造し、次いで、実施例62に記載のとおり、Boc基を除去する。
2−アミノ−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド(80)
アミノインダノールの代わりにN,N−ジエチルエチレンジアミンを用いて、実施例61に記載のとおり、標記化合物を製造し、次いで、実施例62に記載のとおり、Boc基を除去する。
2−アミノ−N−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド(81)
アミノインダノールの代わりに2−メトキシフェノキシエチルアミンを用いて、実施例61に記載のとおり、標記化合物を製造し、次いで、実施例62に記載のとおり、Boc基を除去する。
2−アミノ−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブタン−1−オン(82)
アミノインダノールの代わりに(R)−3−ピロリジノンを用いて、実施例61に記載のとおり、標記化合物を製造し、次いで、実施例62に記載のとおり、Boc基を除去する。
2−アミノ−N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1−チオフェン−3−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド(83)
アミノインダノールの代わりに2−メトキシフェノキシエチルアミンを用いて、実施例61に記載のとおり、標記化合物を製造し、次いで、実施例62に記載のとおり、Boc基を除去する。
カルバミン酸,[(1S)−1−[[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル]ブチル]−,フェニルメチルエステル(84)
THF(6 mL)中のZ−Nva−OH(150 mg、0.59 mmol)の溶液に、、CDI(400 mg、2.4 mmol)を加える。スラリーを室温にて30分間攪拌し、次いで、DBU( 200 μL、1.3 mmol)およびTHF(2 mL)中のベンゼンスルホンアミド(250 mg、1.59 mmol)の溶液を加える。混合物を60℃にて48時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣をMeOHに溶解し、HPLC精製に付して、標記化合物を得る(118.5 mg、0.304 mmol)。HPLCによる純度>95%。M−H+ 389.0、+Na 412.96。
(2S)−2−アミノ−N−(フェニルスルホニル)ペンタンアミド(85)
化合物84をMeOH(5 mL)に溶解し、次いで、Pd/Cを加え、2時間水素添加に付す。スラリーをセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濃縮乾固して、標記化合物を得る。収率100%。M+H+ 257.3。
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタン−1,2−ジカルボン酸1−[[1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−メチル−プロピル]−アミド] 2−[(1−フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル−2−ビニル−シクロプロピル)−アミド](86)
実施例60に記載のとおり、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリンをアルゴノート樹脂PS−TFPに結合し、次いで、実施例61に記載のとおり、シクロヘキサンメチルアミンと反応させ、実施例62に記載のとおり、Boc基を除去する。実施例39に記載のとおり、得られるアミンを化合物35とのカップリング反応に用い、次いで、実施例40に記載のとおり、エチルエステル加水分解を行い、1−[[2−[1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸を得る。次いで、シクロプロピルスルホンアミドの代わりにトルエンスルホンアミドを用いて、実施例94に記載のとおり、得られる酸を処理することにより、標記化合物を得る。収率6%。HPLCによる純度>95%。M+H+ 864.32。
酢酸(1S,2R)−1−((2S)−2−アミノ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−インダン−2−イルエステル(87)
化合物61(4g)の溶液をピリジン−無水酢酸 2:1中に30分間保持する。DCMを加え、溶液をクエン酸(水性)およびNaHCO3(水性)で洗浄する。有機層を濃縮乾固して、アセチル化生成物を得る。HPLCによる純度>90%。次いで、得られる化合物をDCM中の30%TFAの溶液に1.5時間保持し、次いで、濃縮乾固する。トルエンから2回共蒸発して、標記生成物を得る。HPLCによる純度>90%。
(2S)−メタンスルホン酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンチルエステル(88)
氷水浴で冷却したジクロロメタン(500 mL)中の((1S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(25 g、115 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(35.7 g、276 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(15.81 g、138 mmol)を連続して加える。得られる溶液を一夜攪拌する間に、混合物は徐々に暖まり、周囲温度になる。混合物を水、10 %クエン酸(水性)、水および飽和NaHCO3(水性)で連続的に洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、褐色固体(32.6 g、96 %)を得、さらに精製することなく次の反応に用いる。
ii)((1S)−1−アジドメチル−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(89)
実施例88からのメシレート(32.6 g、110 mmol)をDMF中のナトリウムアジド(21.45 g、330 mmol)で80℃にて24時間処理する。溶媒を蒸発させ、残渣にDCMを加え、濾過し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄する。溶液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、褐色油状物を得、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色固体で得る(19.55 g、73 %)。
(1S)−1−アジドメチル−3−メチル−ブチルアミン(90)
((1S)−1−アジドメチル−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(9.64 g、39.78 mmol)をDCM(150 ml)中のTFA(30 ml)で3時間処理し、混合物を減圧蒸発させて、残渣を酢酸エチルに溶解し、水性1 M K2CO3で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、黄色液体(4.55 g、80 %)を得る。
1−[[2−ヘキシ−5−エニルカルバモイル−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(91)
実施例39に記載のように、化合物35のtert−ブチルエステルをトリエチルシランで処理して除去する。得られる酸(724 mg、1.33 mmol)、ヘクス−5−エニルアミン塩酸塩(271 mg、2 mmol)および−ジイソプロピルエチルアミン(1.85 ml、10.65 mmol)をDMF(20 ml)に溶解し、0℃に冷却する。30分後。HATU(608 mg、1.6 mmol)を加え、氷浴からフラスコをはずす。反応物をLC−MSに付す。3時間後、反応混合物をEtOAc(100 ml)および水性炭酸水素ナトリウム(15 ml)で抽出する。EtOAc相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサン→50 %EtOAc/ヘキサン)により精製して、純粋な標記生成物(726 mg、87%)を得る。MS(M +H+):525.8。
17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル(92)
化合物91(363 mg、0.58 mmol)を脱気ジクロロメタン(100 ml)に溶解する。第二世代ホベイダ−グラブス触媒(26 mg、0.041 mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で一夜還流する。反応混合物をシリカゲルで蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィー(50 %EtOAc/ヘキサン→70 %EtOAc/ヘキサン)により精製して、純粋な標記生成物(111 mg、32%)を得る。MS(M +H+):597.7。
17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸(93)
化合物92(95 mg、0.159 mmol)をテトラヒドロフラン(10 ml)、メタノール(5 ml)および水(4 ml)に溶解する。水酸化リチウム(40 mg、1.67 mmol)を水(1 ml)に溶解し、加える。反応混合物を65℃に加熱する。3時間後、反応混合物を冷却し、水性HCl(pH=5)で酸性化し、シリカゲルで蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィー(10 %MeOH/ジクロロメタン→15 %MeOH/ジクロロメタン)により精製して、純粋な標記生成物(65 mg、72 %)を得る。MS(M +H+):569.8。
シクロプロパンスルホン酸[17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*オクタデク−7−エン−4−カルボニル]−アミド(94)
化合物93(65 mg、0.12 mmol)、DMAP(21 mg、0.17 mmol)およびEDAC(44 mg、0.23 mmol)をDMF(0.2 ml)に溶解する。反応混合物を室温にて5時間攪拌した後、シクロプロピルスルホンアミド(69 mg、0.57 mmol)およびDBU(80 μl、0.57 mmol)を加える。室温にて一夜攪拌した後、反応混合物をEtOAc(80 ml)および水性クエン酸(10 %、2x15 ml)で抽出する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、シリカゲルで蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィー(5 %MeOH/ジクロロメタン→15 %MeOH/ジクロロメタン)により2回精製して、シロップ状物を得る。このシロップ状物を少量のアセトニトリルに溶解し、エチルエーテルから沈澱させて、純粋な標記生成物(19 mg、23 %)を得る。MS(M +H+):673.2。
1−[[2−ヘキシ−5−エニル−メチル−カルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(95)
実施例39に記載の手順にしたがって、化合物35のtert−ブチルエステルを除去する。得られる酸(850 mg、1.56 mmol)、N−メチルヘクス−5−エニルアミン塩酸塩(380 mg、2,5 mmol)および−ジイソプロピルエチルアミン(2,3 ml、13,4 mmol)をDMF(60 mL)に溶解し、0℃に冷却する。30分後、HATU(0,76 mg、2,0 mmol)を加え、氷浴からフラスコをはずす。反応物をTLCに付す。2時間後、反応混合物を5%クエン酸に加え、酢酸エチルで3回抽出する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得る(820 mg、82%)。
17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル(96)
化合物95(648 mg、1,01 mmol)を脱気ジクロロエタン(500 mL)に溶解する。第二世代ホベイダ−グラブス触媒(35 mg、0.055 mmol)を加え、混合物をアルゴン下に一夜還流する。反応混合物をシリカゲルで蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィー(30 %EtOAc/トルエン→50 %EtOAc/トルエン)により精製して、純粋な標記生成物(230 mg mg、37%)を得る。MS(M +H+):612.8。
17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル(97)
化合物96(260 mg、0.42 mmol)を1,4−ジオキサン(20 mL)に溶解し、1.0 M水酸化リチウム(6.0 ml )を加え、混合物を室温にて一夜、次いで、60℃にて6時間攪拌する。混合物を5%クエン酸に加え、酢酸エチルで3回抽出する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。粗生成物をDCMおよび5%MeOHを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得る(130mg、53%)。MS(M+H):584,7。
シクロプロパンスルホン酸[17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*オクタデク−7−エン−4−カルボニル]−アミド(98)
化合物97(58,3 mg、0.1 mmol)、DMAP(18,3 mg、0.15 mmol)およびEDAC(38,7 mg、0.2 mmol)をDMF(1,0 mL)に溶解する。反応混合物を一夜室温にて攪拌した後、シクロプロピルスルホンアミド(60,5 mg、0.5 mmol)およびDBU(76 μg、0.5 mmol)を加える。室温にて一夜攪拌した後、反応混合物を5%クエン酸に加え、酢酸エチルで3回抽出する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより2回精製して、標記生成物を得る(20 mg)。MS(M+H )687.8。
[4−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−17−(7−メトキシ−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−13−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(99)
ヘプト−6−エン−オールの代わりにヘクス−5−エン−オールから出発して、実施例46および47に記載の手順にしたがって、N'−ヘキシ−5−エン−(E)−イリデン−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルを製造する。対応するヘプト−6−エン誘導体の代わりに上述のN'−ヘキシ−5−エン−(E)−イリデン−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例48に記載のように、化合物35を処理し、次いで、実施例49に記載のように、マクロ環化し、実施例50に記載のように、エチルエステルを加水分解して、酸を得る。得られる酸(58 mg、0.0846 mmol)を無水DMF(7 mL)に溶解し、DIEAを1分間かけて滴下する。溶液を室温にて1時間攪拌した後、無水DMF(1.5 mL)中にシクロプロピルスルホンアミド(41 mg、0.338 mmol)、DMAP(41.3mg、0.338 mmol)およびDBU(50 μL、0.338 mmol)を含む溶液を加える。溶液を室温にて5日間攪拌する。溶液をEtOAc(50 mL)で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄する。水性相をDCMで抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮し、HPLCにより精製して、標記化合物を白色固体で得る(14.3 mg、0.018 mmol)、HPLCによる純度>95%、M+H+ 788.3。
シクロプロパンスルホン酸 [13−アミノ−17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボニル]−アミド トリフルオロ酢酸塩(100)
化合物99(2.4 mg、0.00304mmol)をTFA−DCM 1:2(3mL)中に室温にて60分間保持する。トルエン(3 mL)を加える。サンプルを共蒸発乾固して、標記化合物を得る(2.1 mg、0.0026 mmol)。HPLCによる純度>95%。M+H+ 688.3。
3−オキソ−2−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸 ヘクス−5−エニル−メチルアミド(101)
5 mLのDMF中のHATU(2.17 g、5.7 mmol)およびN−メチルヘクス−5−エニルアミン塩酸塩(6.47 mmol)に、アルゴン下、氷浴中にて、11 mLのDMF中の1R,4R,5R−3−オキソ−2−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸(835.6 mg、5.35 mmol)、次いで、DIEA(2.80 mL、16 mmol)を加える。40分間攪拌した後、混合物を室温にて5時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をEtOAc(70 mL)に溶解し、飽和NaHCO3(10 mL)で洗浄する。水性相をEtOAcで抽出する(2x25 mL)。有機相を合わせ、飽和NaCl(20 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(150 gのシリカゲル、2/1 EtOAc−石油エーテル(PE)、水性KMnO4によるTLC検出、4/1 EtOAc−PE中、Rf 0.55)により、化合物を黄色油状物で得る(1.01 g、75%)。
4−ヒドロキシシクロペンタン−1,2−ジカルボン酸 1−[(1−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−2−ビニルシクロプロピル)−アミド] 2−(ヘクス−5−エニル−メチルアミド(102)
氷浴上のラクトンアミド101(996 mg、3.96 mmol)に、LiOH溶液(0.15M、53 mL、8 mmol)を加え、1時間攪拌する。混合物を1N HClで酸性化して、pH2−3にし、蒸発し、トルエンと数回共蒸発し、一夜減圧乾燥する。(1R,2S)−シクロプロパンスルホン酸(1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボニル)アミド塩酸塩(4.21 mmol)およびHATU(1.78 g、4.68 mmol)を加える。混合物をアルゴン下、氷浴で冷却し、DMF(25 mL)、次いで、DIEA(2.0 mL、11.5 mmol)を加える。30分間攪拌した後、混合物を室温にて3時間攪拌する。溶媒を蒸発した後、残渣をEtOAc(120 mL)に溶解し、0.5 N HCl(20 mL)および飽和NaCl(2x20 mL)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(200g YMC シリカゲル、2−4%MeOH/CH2Cl2)に付して、白色固体(1.25 g、66%)を得る。
シクロプロパンスルホン酸 (17−ヒドロキシ−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザトリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボニル)−アミド(103)
シクロペンタノール102(52.0 mg、0.108 mmol)を19 mLの1,2−ジクロロエタン(使用前にアルゴンで泡立てる)に溶解する。第二世代ホベイダ−グラブス触媒(6.62 mg、10 mole %)をDCE(2x0.5 mL)に溶解し、加える。緑色溶液をアルゴンで1分間泡立てる。アリコート(各4 mL)5本の2−5 mLマイクロ波用チューブに移す。最後のチューブに、0.8 mLの溶媒洗液を加える。各チューブをマイクロ波で加熱する(室温から160℃で5分間)。すべてのアリコートを合わせ、溶媒を蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3−7% MeOH/CH2Cl2)により、24.39 mgの固体を得る(10%MeOH−CH2Cl2によるRf 0.28、2スポット)。固体を9.66 mgのサンプルと合わせ、第2のクロマトグラフィー(2−8%MeOH/EtOAc)に付して、80%の所望化合物(26%収率)を含むクリーム色固体(23 mg)を得る。
シクロプロパンスルホン酸 [17−[2−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−7−メトキシキノリン−4−イルオキシ]−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザトリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボニル)−アミド(104)
氷浴上の1 mLの無水THF中のメタセシス生成物103(23 mg)、2−(4−イソプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)−7−メトキシキノリン−4−オール(24 mg、0.08 mmol)およびPPh3(30 mg、0.11 mmol)の混合物に、DIAD(22 μL、0.11 mmol)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、蒸発する。残渣(1.2 mlの1.5 mLのMeCN溶液)をプレパラティブHPLC(Hypercarb 7 μL 100x21.2 mm、40%−99%水性MeCN、10分間)により精製して、3.18 mgのMV062308をクリーム色固体で得る(13 %収率)。
1H NMR(DMSO−d6)δ ppm:主要回転異性体 0.99(m、2H)、1.11(m、2H)、1.20−1.30(m、2H)、1.37および1.38(2d、J=7.0 Hz、6H)、1.46−1.58(m、2H)、1.70(m、1H)、1.85(m、1H)、1.90(dd、J=8.5、6.0 Hz、1H)、2.06(br、1H)、2.26(m、1H)、2.38(m、1H)、2.52−2.62(m、3H)、2.90−2.97(m、2H)、3.06(s、3H)、3.21(m、1H)、3.40−3.56(m、2H)3.97(s、3H)、4.60(m、1H)、5.04(m、1H)、5.41(br、1H)、5.66(m、1H)、7.16(m)、7.58(br)、8.02(m)、10.92(s、1H)。
N−[4−[4−(4−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6]オクタデク−7−エン−17−イルオキシ)−7−メトキシ−キノリ−2−イル]−チアゾール−2−イル]−3,3ジメチルブチルアミド(105)
実施例104に記載のように、化合物103を4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−[2−(2,2−ジメチルブタノイル)アミノチアゾール−4−イル]キノリンで処理して、標記化合物を得る。
LCMS:保持時間2.30分間:勾配30%−80%B/3分(流速:0.8 mL/分、UV 220 nm、ACE C8 3x50 mm;移動相 A 10 mM NH4Ac/90%H2O、B 10 mM NH4Ac/90%ACN)(M+1)+=807。
1−[[2−(ヘクス−5−エニル−メチル−カルバモイル)−4−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(106)
(1R,2S)−シクロプロパンスルホン酸(1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボニル)アミド塩酸塩の代わりに1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて、実施例102に記載のとおり、化合物101を反応させて、標記化合物を得る。
1−[[4−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニルオキシ−2−(ヘクス−5−エニル−メチル−カルバモイル)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ]2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(107)
化合物106(115 mg、0.286 mmol)をトルエン5 mlおよびジクロロメタン1 mlに溶解する。溶液にDABCO(2.2.2−ジアゾビシクロオクタン)(96 mg、0.857 mmol、3 当量)を加え、次いで、BsCl(109 mg、0.428 mmol、1.5当量)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、トルエン(+10%酢酸エチル)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc、Rf 0.25)により、所望生成物を得る。変換80%。収率106 mg。
17−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニルオキシ)−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル(108)
化合物107(106 mg、0.169 mmol)をジクロロメタン(40 ml)に溶解し、溶液に窒素を通気することによって脱気する。次いで、第一世代ホベイダ−グラブス触媒(10 mg、0.017 mmol、10 mol %)を加え、混合物を窒素雰囲気下で一夜還流する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、MP−TMTパラジウムスカベンジャー(約100 mg)を加え、2.5時間攪拌する。スカベンジャーを濾去し、50 mlのジクロロメタンで洗浄する。得られた溶液を回転蒸発により濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、61 mgの生成物を得る。収率60%。
17−[2−(2−イソプロピルアミノ−チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル(109)
2−(イソプロピルアミノ−チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−オール(220 mg、0.7 mmol)(WO 00/59929に記載のように製造)を7 mlのNMP(N−メチルピロリジノン)に溶解し、一匙のCs2CO3を加え、60℃にて1.5時間攪拌する。次いで、化合物108(150 mg、0.24 mmol)を加える。反応混合物を80℃にて一夜攪拌する。クロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄する。水相をクロロホルムで逆抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。粗生成物をプレパラティブHPLC(Gilson)(MeOH−H2O、65%)により精製して、21 mgの生成物(収率13%)ならびに12 mgの異性体を得る。
17−[2−(2−イソプロピルアミノ−チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸(110)
THF(0.2 ml)およびメタノール(0.3 ml)の混合物中のエステル109(21 mg、0.031 mmol)の溶液に、0.15 mlの水中のLiOH(4 mg、0.17 mmol)の溶液を加える。得られる混合物を60℃にて3.5時間攪拌する。室温に冷却した後、酢酸(30当量)を加える。混合物をトルエンと共蒸発する。残渣をクロロホルムおよび水に分配し、水相をクロロホルムで3回抽出し、有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、20 mgの純粋生成物を得る(収率99%)。
シクロプロパンスルホン酸 [17−[2−(2−イソプロピルアミノ−チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボニル]アミド(111)
酸110(20 mg、0.15 mmol)、DMAP(28 mg、0.225 mmol)およびEDAC(58 mg、0.3 mmol)をDMF(1,5 mL)に溶解する。反応混合物を室温にて一夜攪拌した後、シクロプロピルスルホンアミド(91 mg、1.125 mmol)およびDBU(114 μL、0.75 mmol)を加える。室温にて一夜攪拌した後、反応混合物を5%クエン酸に加え、クロロホルムで3回抽出する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させる。得られる残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、標記生成物(5.6 mg)(収率24%)を得る。
本発明化合物を、HCVなどのフラビウイルスのNS3プロテアーゼに対する活性について、一般的なインビトロ(酵素)アッセイまたは細胞培養アッセイを用いて簡便にアッセイする。
有用なアッセイは、EP 1043399に開示されたバーテンシュレーガーレプリコンアッセイである。別のレプリコンアッセイが、WO 03064416に記載されている。
全長C型肝炎NS3の阻害が関与する簡便な酵素アッセイは、Poliakov、2002 Prot Expression & Purification 25 363 371に本質的に記載されている。要約すると、Landro、1997 Biochem 36 9340−9348に記載のように、デプシペプチド基質Ac−DED(Edans)EEAbuΨ[COO]ASK(Dabcyl)−NH2(AnaSpec、San Jose、USA)の加水分解を、ペプチド補因子KKGSVVIVGRIVLSGKの存在下、分光蛍光分析的に測定する。50 mM HEPES、pH 7.5、10 mM DTT、40%グリセロール、0.1%n−オクチル−β−D−などの緩衝液中で、25 μMの補因子およびインヒビターとともに、酵素(1 nM)を約30℃にて10分間インキュベートするとすぐに、典型的には0.5 μMの基質の添加により反応が開始する。典型的にはインヒビターをDMSOに溶解し、30秒間超音波処理し、ボルテックス攪拌する。溶液は、通常、測定の間−20℃にて貯蔵する。
100−[(dFinh/dFcon)XI00]
[ここで、dFは、曲線の線形範囲にわたる蛍光の変化である。]非線形曲線フィットは、阻害−濃度データに適用され、50%有効濃度(IC50)は、式:
y=A+((B−A)/(1+((C/x)^D)))
を用い、Excel XI−フィットソフトウェアなどのソフトウェアを用いることによって計算される。
材料
PoliakovらのProtein Expression & purification 25(2002)363−371に記載されるようにして、組換えHCV NS3全長酵素を製造することができる。NS4A補因子が、KKGSVVIVGRIVLSGK(市販)というアミノ酸配列を有するのが都合がよく、一般的に、DMSO中の10 mM貯蔵液として製造される。The FRET−基質(Ac−Asp−Glu−Asp(EDANS)−Glu−Glu−Abu−Ψ−[COO)Ala−Ser−Lys(DABCYL)−NH2、MW1548.60は、AnaSpec RET S1、CA、USAから購入することができ、典型的に、DMSO中の1.61 mM貯蔵液として製造される。アリコート(50μl/チューブ)は、直射日光から保護するためにアルミホイルで包み、−20℃にて貯蔵すべきである。対照化合物−1、AcAsp−D−Gla−Leu−Ile−Cha−Cysという配列をもち、MW 830.95であるN−1725は、BACHEM、Switzerlandから購入することができ、一般的に、DMSO中の2 mM貯蔵液として製造され、−20℃にてアリコートで貯蔵される。1M HEPES緩衝液は、Invitrogen Corporationから購入し、20℃で貯蔵することができる。グリセロールは、純度の製品をSigmaから購入することができる。CHAPS、3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネートは、Research Organics、Cleveland、OH44125、USAから購入することができる。MW614.90。DTT、DL−ジチオスレイトール(Cleland Reagent:DL−DTT)、99%純度、MW.154.2貯蔵:+4℃。DMSOは、SDS、13124 Peypin、Franceから購入することができる。99.5%純度。トリス、高純度(トリス−(ヒドロキシメチルアミノメタン)は、ICN Biomedicals Inc.から購入することができる。N−ドデシル−β−D−マルトシド、最低純度98%は、Sigmaから購入することができ、−20℃で貯蔵する。
マイクロタイタープレート(ホワイトクリニプレート、ThermoLab Systems cat no.9502890)
エッペンドルフ
ビオヒット・ピペット、マルチドーシング
上昇蛍光計、フィルターペアex 355nm、em500 nm
実験手順:
化合物の10 mM貯蔵液をDMSO中で作成する。試験中は室温にて貯蔵液を貯蔵し、長期貯蔵時には−20℃にて貯蔵する。
アッセイ緩衝液A:
50 mM HEPES緩衝液、pH=7.5 、40%グリセロール、0.1%CHAPS
貯蔵:室温
10 mM DTT(アリコートで−20℃にて貯蔵し、実験毎に新鮮なものを使用する)
アッセイ緩衝液B:
25 mM トリス pH7.5、0.15 M NaCl、10%グリセロール、0.05%n−ドデシル−β−D−マルトシド
5mM DTT(アリコートで−20℃にて貯蔵し、実験毎に新鮮なものを使用する)
反応緩衝液(1つのプレートについて100反応)(緩衝液A)の調製
1.9500μlアッセイ緩衝液(HEPES、pH=7.5、40%グリセロールおよび0.1%CHAPS脱イオン水溶液。DTTを加えて最終濃度10mMにする(実行毎に新たに調製する))を調製する。
2.NS3プロテアーゼを迅速に解凍する。
3.13.6 μl NS3プロテアーゼおよび13.6 μl NS4Aペプチドおよびを加え、適当に混合する。混合物を室温にて15分間放置する。
4.酵素貯蔵液をできるだけ早く液体窒素または−80℃に戻す。
反応緩衝液(1つのプレートについて100反応)(緩衝液B)の調製
5.9500μlアッセイ緩衝液((トリス、pH=7.5、0.15 M NaCl、0.5 mM EDTA、10%グリセロールおよび0.05%n−ドデシル β−D−マルトシドの脱イオン水溶液。DTTを加えて最終濃度5mMにする(実行毎に新たに調製する))を調製する。
6.NS3プロテアーゼを迅速に解凍する。
7.27.2 μl NS3プロテアーゼおよび13.6 μl NS4Aペプチドを加え、適当に混合する。混合物を室温にて15分間放置する。
8.酵素貯蔵液をできるだけ早く液体窒素または−80℃に戻す。
100x最終濃度10、1、0.1、0.01および0.001 μMであるDMSO中のインヒビターの希釈系列を作成する。総反応体積100μl中の最終DMSO濃度は1%である。100x最終濃度120、60、30、15、7.5および3.75 nMであるDMSO中の対照化合物、N−1725の希釈系列を作成する。実行毎に8つの酵素コントロールウエルが必要である。ブランクウエルは、95μlの緩衝液(NS3 PRなし)、1μl DMSOおよび5 μlの基質を含む。
基質の貯蔵液(1.61 mM)をアッセイ緩衝液で希釈して、40 μMの希釈標準溶液溶液にする。光に曝露しないようにする。
96ウエルのクリニプレートを用い、総アッセイ体積/ウエルは100 μlである。
1.各ウエルに95μlのアッセイ緩衝液を加える。
2.1μlのインヒビター/対照化合物を加える。
3.室温にて30分間プレインキュベートする。
4.5μlの40 μM基質溶液(最終濃度2μM)を加えることにより反応を開始する。
5.ex=355nmおよびem=500nmにて20分間継続して読み取り、蛍光の増加/分をモニターする。
6.進行曲線をプロットし(線形範囲内、8−10時点)、各個のインヒビター濃度に関する初速度として勾配を決定する。
7.酵素コントロールに関する阻害%を計算する。
結果は、ある濃度における阻害%(スクリーン)またはnMまたはμMでのKi値として表す。
(阻害%の計算)
NS3プロテアーゼが触媒する切断現象の結果として増加する蛍光強度の10分間の継続読み取りから初速度を決定する。酵素コントロールと比較してのインヒビターの勾配の変化が、ある濃度における阻害%を表す。
(Kiの計算)
あたかもすべてのインヒビターが競合阻害の規則にしたがうかのように、それらを処理する。IC50値は、一連のインヒビター濃度の阻害値から計算する。計算された値は、以下の等式において用いる:
Ki=IC50/(1+S/Km)
グラフのプロッティングは、計算プログラムGrafitおよびGraphpadを利用して行なう。上記アッセイにおいて、上記例証した種々の本発明化合物は、1nM−6.9μMの範囲のIC50およびマイクロモル以下からマイクロモルの範囲のED50を示した。
マイクロタイタープレートにおけるレプリコン培養を用いて、耐性の発生率を決定し、薬物回避突然変異体を選出することができる。試験する化合物をそのED50付近の濃度にて加え、その濃度当たりたとえば8回繰り返して行う。適当なレプリコンインキュベーション期間の後、上清または細胞溶解液におけるプロテアーゼ活性を測定する。
以下の手順を、培養の次の継代にて行う。非処理感染細胞のプロテアーゼ活性の>50%を示す試験化合物の濃度(SIC、出発阻害濃度)で産生されたウイルスを、新鮮なレプリコン培養に継代する。たとえば、8回の繰り返し試験それぞれからの上清のアリコート15μlを、試験化合物を含まないレプリコン細胞(コントロール)および同じ濃度にて試験化合物を含む細胞、さらに、2つのそれぞれさらに5倍高濃度で含む細胞に移す(下記表を参照)。
レプリコン増殖のウイルス成分(たとえば、HCVプロテアーゼ活性によって測定されるように)が、最高無毒濃度(5−40 μM)にて許容されるときに、2−4個のパラレルウエルを集め、シーケンス分析および交差耐性のための材料を与えるように拡張する。
許容されたウイルス成長
阻害されたウイルス産生
ヒトシトクロム系P450の主要イソ型を経由する本発明化合物の代謝は、ヒトシトクロムP450 cDNAをトランスフェクトされたバキュロウイルス感染昆虫細胞(Supersomes、Gentest Corp. Woburn USA)において決定されるのが都合がよい。
CYP1A2+P450レダクターゼ、CYP2A6+P450レダクターゼ、CYP2C9−Arg 144+P450レダクターゼ、CYP2C19+P450レダクターゼ、CYP2D6−Val 374+P450レダクターゼおよびCYP3A4+P 450レダクターゼなどの種々のシトクロムP450イソ型を過剰発現しているSupersomesの存在下、濃度0.5、5および50 μMにて試験化合物を2回インキュベートする。インキュベート物は、固定濃度のシトクロムP450(たとえば、50 pM)を含み、1時間にわたってインキュベートを行う。試験化合物の代謝におけるあるイソ型の関与は、親化合物の消滅をクロマトグラフ的に測定するUV HPLCによって決定される。
Claims (57)
- 式VI:
Aは、C(=O)OR1、C(=O)NHSO2R2、C(=O)NHR3またはCR4R4'である;
ここで、R1は、水素、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R2は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R3は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、−OC1−C6アルキル、−OC0−C3アルキルカルボシクリル、−OC0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R4は、ハロ、アミノまたはOH;またはR4およびR4'は一緒になって、=Oである;
R4'は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
ここで、R2、R3およびR4'はそれぞれ必要に応じて、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2C(=O)−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)OrbおよびY−NRaC(=O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換される;
Yは独立して、結合またはC1−C3アルキレンである;
Raは独立して、HまたはC1−C3アルキルである;
Rbは独立して、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリルまたはC0−C3アルキルヘテロシクリルである;
pは独立して、1または2である;
Mは、CR7R7'またはNRuである;
R7は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、1−3個のハロ原子またはアミノ、−SHまたはC0−C3アルキルシクロアルキル基で置換される;またはR7は、Jである;
R7'は、HまたはR7と一緒になって、必要に応じて、R7'aで置換されるC3−C6シクロアルキル環を形成する;
ここで、R7'aは、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、C2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、ハロで置換されてもよい;またはR7'aは、Jでありうる;
q'は、0または1およびkは、0−3である;
Rzは、Hまたは星印の炭素と一緒になって、オレフィン結合を形成する;
Rqは、HまたはC1−C6アルキルである;
Wは、−CH2−、−O−、−OC(=O)H−、−OC(=O)−、−S−、−NH−、−NRa、−NHSO2−、−NHC(=O)NH−または−NHC(=O)−、−NHC(=S)NH−または結合である;
R8は、環のいずれかは、4−7個の環原子を有し、環のいずれかは、S、OおよびNから選ばれる0−4個のヘテロ原子を有する1または2個の飽和、部分不飽和または不飽和環を含む環系であり、環系は必要に応じて、C1−C3アルキル基によってWから間隔をあける;またはR8は、C1−C6アルキルである;R8基のいずれかは必要に応じて、R9でモノ、ジまたはトリ置換されうる;
ここで、R9は独立して、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORbおよびY−NRaC(=O)ORbから選ばれる;
ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は必要に応じて、R10で置換される;
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、スルホニル(C1−C3アルキル)スルホニル、NO2、OH、SH、ハロ、ハロアルキル、カルボキシル、アミドである;
Rxは、HまたはC1−C5アルキルである;またはRxは、Jである;
Tは、−CHR11−または−NRd−である;ここで、Rdは、H、C1−C3アルキルであるか、またはRdは、Jである;
R11は、HまたはR11は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORb、Y−NRaC(=O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換されうる;またはR11は、Jである;
Jは存在すれば、R7/R7'シクロアルキルから、またはR7が結合する炭素原子から、Rj、Rx、RyまたはR11の1つへ伸びて、マクロ環を形成する、単一の3−10員の飽和または部分不飽和アルキレン鎖であり、鎖は必要に応じて、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる1−3個のヘテロ原子によって中断され、ここで、鎖中の0−3個の炭素原子は必要に応じて、R14で置換される;
ここで、R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはC(=O)R13である;
R13は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R14は独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオまたはC1−C6チオアルキルから選ばれる;
mは、0または1である;nは、0または1である;
Uは、=Oまたは存在しない;
R15は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHS(=O)pRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORb、Y−NRaC(=O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換されうる;
Gは、−O−、−NRy−、−NRjNRj−:ここで、一方のRjは、Hであり、他方は、H、C1−C5アルキルまたはJである;
Ryは、H、C1−C3アルキルである;またはRyは、Jである;
一方のRjはHであり、他方のRjは水素またはJである;
R16は、H;またはC1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORb、Y−NRaC(=O)ORbで置換されうる]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ。 - Mが、CR7R7'である請求項1に記載の化合物。
- Rqが、C1−C3アルキル、好ましくはメチルである請求項4に記載の化合物。
- mが0であり、nが0である請求項1に記載の化合物。
- Gが、−NRy−または−NRjNRj−である請求項6に記載の化合物。
- RyまたはRj基の一方が、Jであることよってマクロ環式化合物が決定される請求項7に記載の化合物。
- R16が、H、C1−C3アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである請求項7に記載の化合物。
- mが1である請求項1に記載の化合物。
- Uが、Oである請求項10に記載の化合物。
- Tが、CR11である請求項10に記載の化合物。
- R11が、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールであり、そのいずれかがハロ、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、カルボキシル、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで必要に応じて置換され、特に、置換基が、ヒドロキシまたはC(=O)OR14である請求項12に記載の化合物。
- R11が、tert−ブチル、イソ−ブチル、シクロヘキシル、フェニルエチル、2,2−ジメチル−プロピル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、2−ピリジルメチル、4−ヒドロキシ−フェニルメチルまたはカルボキシルプロピル、特に、tert−ブチル、イソ−ブチルまたはシクロヘキシルである請求項13に記載の化合物。
- RD、RxまたはR11の1つが、Jであることよってマクロ環式化合物が決定される請求項10に記載の化合物。
- nが1である請求項10に記載の化合物。
- R15が、C1−C6アルキルまたはC0−C3アルキルカルボシクリルであり、そのいずれかが、必要に応じて置換される請求項16に記載の化合物。
- R15が、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、tert−ブチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチルである請求項17に記載の化合物。
- Gが、NRyまたは−NRjNRj−であり、Ryまたは一方のRjがHまたはメチルであり、他方のRjがHである請求項10に記載の化合物。
- R16が、H、C1−C6アルキルまたは5もしくは6員複素環、特に、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジンである請求項19に記載の化合物。
- R16が、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリルであり、そのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、アミノまたはC1−C6アルコキシで必要に応じて置換される請求項10に記載の化合物。
- R16が、2−インダノール、インダニル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−チオフェンメチル、シクロヘキシルメチル、2,3−メチレンジオキシベンジル、シクロヘキシル、ベンジル、2−ピリジルメチル、シクロブチル、イソ−ブチル、n−プロピルまたは4−メトキシフェニルエチルである請求項21に記載の化合物。
- Wが、−OC(=O)−、−NRa−、−NHS(O)2−または−NHC(=O)−であるか、または特に、−OC(=O)NH−または−NHである請求項1に記載の化合物。
- Wが、−S−、結合であるか、または特に、−O−である請求項1に記載の化合物。
- R8が、必要に応じて置換されたC0−C3アルキルカルボシクリルまたは必要に応じて置換されたCo−C3−アルキルヘテロシクリルである請求項23または24に記載の化合物。
- C0−C3アルキル部分が、メチレンまたは好ましくは結合である請求項25に記載の化合物。
- R8が、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールであり、そのいずれかがR9で必要に応じてモノ、ジまたはトリ置換される;
ここで、R9は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルアリール、Co−C3アルキルヘテロアリール、カルボキシルで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはアミド、R10で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである;
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C1−C3アルキルアミド、スルホニルC1−C3アルキル、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルまたはヘテロアリールで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノである請求項26に記載の化合物。 - R9が、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、ジ−(C1−C3アルキル)アミノ、C1−C3アルキルアミド、アリールまたはヘテロアリール、R10で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである;
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−C3アルキルアミノ、アミド、C1−C3アルキルアミド、ハロ、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールである請求項27に記載の化合物。 - R10が、C1−C3アルキル、アミド、C1−C3−アルキルアミド、ハロまたはヘテロアリールで必要に応じてモノ−またはジ置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノである請求項28に記載の化合物。
- R10が、C1−C3アルキル、アミド、C1−C3−アルキルアミドまたはC1−C3アルキルチアゾリルで必要に応じてモノ−またはジ置換されたメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、クロロ、アミノである請求項29に記載の化合物。
- R8が、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチルまたはキノリニルであり、そのいずれかが、非置換であるか、前記のR9でモノまたはジ置換される請求項26に記載の化合物。
- R8が1−ナフチルメチルまたはキノリニルであり、そのいずれかが、非置換であるか、前記のR9でモノまたはジ置換される請求項31に記載の化合物。
- R8が:
ここで、R10は、C1−C6アルキル、アミド、C1−C3アルキルアミドで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノである;および
R9bは、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、ジ(C1−C3アルキル)アミノ、(C1−C3アルキル)アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルである]
請求項32に記載の化合物。 - R9aが、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが前記のR10で必要に応じて置換される請求項33に記載の化合物。
- R9aが、必要に応じて置換されたフェニル、好ましくはC1−C6アルキルで置換されたフェニル;C1−C6アルコキシ;またはハロである請求項34に記載の化合物。
- R9bが、C1−C6−アルコキシ、好ましくはメトキシである請求項33に記載の化合物。
- Aが、C(=O)NHSO2R2である請求項1に記載の化合物。
- R2が、必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、好ましくはメチルである請求項39に記載の化合物。
- R2が、必要に応じて置換されたC3−C7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである請求項39に記載の化合物。
- R2が、必要に応じて置換されたC0−C6アルキルアリール、好ましくは必要に応じて置換されたフェニルである請求項39に記載の化合物。
- Aが、C(=O)OR1である請求項1に記載の化合物。
- R1が、HまたはC1−C6アルキル、好ましくは水素、メチル、エチルまたはtert−ブチルである請求項43に記載の化合物。
- R7'がHであり、R7が、n−エチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはメルカプトメチル、好ましくはn−プロピルまたは2,2−ジフルオロエチルである請求項2に記載の化合物。
- R7およびR7'が一緒になって、スピロ−シクロプロピルまたはスピロ−シクロブチル環を形成し、両方がR7'aで必要に応じてモノまたはジ−置換される;
ここで、R7'aは、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかはハロで必要に応じて置換されるか、またはR7aはJである請求項2に記載の化合物。 - 環が、R7'aで置換されたスピロ−シクロプロピル環である;
ここで、R7'aは、エチル、ビニル、シクロプロピル、1−または2−ブロモエチル、1−もしくは2−フルオロエチル、2−ブロモビニルまたは2−フルオロエチルである請求項46に記載の化合物。 - R7がJであり、R7'がHである請求項2に記載の化合物。
- Jが、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる1または2個のヘテロ原子を必要に応じて含む3−8員の飽和または不飽和アルキレン鎖であり、ここで、R12は、H、メチルなどのC1−C6アルキルまたはアセチルなどの−C(=O)C1−C6アルキルである請求項1に記載の化合物。
- Jが、4−7員の飽和または不飽和炭素アルキレン鎖である請求項49に記載の化合物。
- Jが、飽和またはモノ−不飽和である請求項49に記載の化合物。
- Jが、14または15個の環原子のマクロ環を提供する大きさである請求項49に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- さらに、ヌクレオシド類縁体、ポリメラーゼインヒビター、プロテアーゼインヒビター、リバビリンおよびインターフェロンから選ばれる、さらなるHCV抗ウイルス薬を含む請求項53に記載の医薬組成物。
- 治療法における請求項1に記載の化合物の使用。
- HCVなどのフラビウイルス感染の予防または治療用医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- フラビウイルスに感染したか、または感染の危険性がある個体に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含むHCVなどのフラビウイルス感染の治療または予防方法。
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