KR20060126567A - Ｈｃｖ ｎｓ－３ 세린 프로테아제 저해제 - Google Patents

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KR20060126567A
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페르-올라 조한슨
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라즐로 라코스
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Abstract

각종 변형예가 명세서 중에 정의된 바와 같은 하기 화학식(F)의 화합물은 C형 간염 바이러스(HCV) 등의 플라비바이러스의 NS3 프로테아제를 저해한다. 상기 화합물은 복소환 P2 단위와 천연 기질의 공칭 분열 부위에 대해 더욱 멀리 떨어진 저해제의 부분들 간의 신규한 연쇄(linkage)를 포함하고, 상기 연쇄는 분열 부위에 근접한 곳에 대해서 먼쪽 상의 펩타이드 결합의 배향을 역전시킨다.

Description

ＨＣＶ ＮＳ－３ 세린 프로테아제 저해제{HCV NS-3 SERINE PROTEASE INHIBITORS}
본 발명은 플라비바이러스(flavivirus)인 HCV(hepatitis C virus: C형 간염 바이러스)의 NS3 세린 프로테아제의 신규의 저해제 및 HCV의 치료 또는 예방에의 그들의 이용을 위한 방법에 관한 것이다.
HCV의 NS3 세린 프로테아제는 세린 프로테아제 영역 및 RNA 헬리케이스(helicase) 영역을 함유하는 다기능 단백질이다. 상대적으로 작은 단백질인 프로테아제 보조인자 NS4A는 증강된 세린 프로테아제 활성에 절대적으로 필요하다. NS3 세린 프로테아제는 바이러스 생활주기에서 중요하다. X-선 결정 구조에 의해 밝혀진 바와 같이 기질 결합 부위의 분석으로부터, NS3 프로테아제의 결합 부위는 현저하게 얕고 노출된 용매는 소형 분자 저해제 설계에 도전할 수 있게끔 하는 것을 알 수 있었다.
2종의 HCV 프로테아제 저해제, 즉, WO 00/59929호 공보에 개시된 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)사의 BILN-2061 및 WO 03/87092호 공보에 개시된 베르텍스(Vertex)사의 VX-950도 임상시험단계에 들어가 있는 것으로 여겨진다. 많 은 유사한 펩타이드 유사체 HCV 프로테아제 저해제도 학술 및 특허 문헌에 제안되어 있다. 이러한 종래 기술의 방대한 펩타이드 유사체의 공통점은 HCV 프로테아제 효소의 S2 서브사이트(subsite)와 상호작용하고 저해제의 P2 위치에서 L-프롤린(L-proline) 유도체의 존재이다. BILN-2061의 경우, L-프롤린은 퀴놀린 에테르와 4-치환되어 있는 반면, VX-950은 L-프롤린 고리에 축합된 탄소환 고리를 지닌다. 대체로 펩타이드 유사체는 P3 위치에 결합된 추가의 L-아미노산 유도체 펩타이드를 부가적으로 포함하고, 또한, 많은 제안된 저해제도 P4, P5 및 P6에 연장되는 추가의 L-아미노산 유도체를 포함한다.
BILN-2061 또는 VX-950의 서방성 투여는 각각의 약물에 대해 내성이 있는 HCV 돌연변이체, 소위 약물 탈출 돌연변이체(drug escape mutant)를 선택하는 것은 이미 명백해져 있다. 이들 약물 탈출 돌연변이체는 HCV 프로테아제 유전체, 특히 D168V, D168Y 및/또는 A165S에서 특징적인 돌연변이를 지닌다. 따라서, HCV에 대한 치료 패러다임은 HIV 치료와 유사할 것이며, 여기서 약물 탈출 돌연변이체도 용이하게 생긴다. 그러므로, 치료 옵션에 따른 결함 환자를 제공하기 위해 상이한 내성 패턴을 지닌 추가의 약물이 끊임없이 필요하게 될 것이고, 복수의 약물과 병행한 요법은 제 1라인 처치(first line treatment)에 대해서도 장래에 표준으로 되기 쉽다.
HIV 약물 및 특히 HIV 프로테아제 저해제에 의한 경험은 부차적으로 적합한 약동학 및 복합 투약 요법이 신속하게 부적합한 순응 실패를 가져올 것임을 더욱 역설하고 있다. 따라서, 이것은 HIV 요법에 있어서 각각의 약물에 대한 24시간 최저 농도(최소 혈장 농도)가 빈번하게 하루의 최대 부분에 대한 IC90 또는 ED90 역치 이하로 떨어지게 되는 것을 의미한다. 이것은 적어도 IC50, 더욱 현실적으로는 IC90 또는 ED90의 24시간 최저 레벨이 약물 탈출 돌인변이체의 발현을 늦추고 필요한 약물동태학 및 약물 대사를 얻어 이러한 최저 레벨이 약물 설계에 대한 설득력있는 도전을 제공가능하게 하는 데 중요한 것으로 여겨진다. 천연의 형태에 있어서 다수의 펩타이드 결합을 지닌 종래의 HCV 프로테아제 저해제의 강력한 펩타이드 유사체 성질은 유효한 용량 요법에 대한 약물 동태학적 장애를 불러일으킨다.
발명의 간단한 설명
본 발명의 제 1측면에 의하면, 하기 화학식 I(또는 "일반식 I"이라고도 칭함)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물(prodrug)이 제공된다:
Figure 112006060237569-PCT00001
...I
식 중,
A는 C(=O)ORl, C(=O)NHS02R2, C(=O)NHR3 또는 CR4R4'이고;
R1은 수소, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이며;
R2는 C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이고;
R3은 C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴, -OC1-C6알킬, -OC0-C3알킬카보사이클릴 또는 -OC0-C3알킬헤테로사이클릴이며;
R4는 할로, 아미노 또는 OH이고; 또는 R4 및 R4'는 함께 =O이며;
R4'는 C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이고;
R2, R3 및 R4'는 각각 할로, 옥소, 니트릴, 아지도, 니트로, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb 및 Y-NRaC(=O)ORb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되어 있으며;
Y는 독립적으로 결합(즉, 단일 결합) 또는 C1-C3알킬렌이고;
Ra는 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이며;
Rb는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이고;
p는 독립적으로 1 또는 2이며;
M은 CR7R7' 또는 NRu이고;
R7은 C1-C6알킬, C0-C3알킬C3-C7사이클로알킬 또는 C2-C6알케닐이며, 이들 치환기중 어느 것이라도 임의로 1-3 할로 원자, 또는 아미노, -SH 혹은 C0-C3알킬사이클로알킬기로 치환되어 있고; 또는
R7은 J이며;
R7'는 H 또는 R7과 함께 취하여 임의로 R7'a로 치환되어 있는 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 R7'a는 C1-C6알킬, C3-C5사이클로알킬 또는 C2-C6알케닐이며, 이들 치환기의 어느 것이라도 임의로 할로로 치환될 수 있고; 또는 R7'a는 J일 수 있고;
q는 0 내지 3이고, k는 0 내지 3이며, 여기서, q+k > 1이고;
W는 -CH2-, -O-, -OC(=O)H-, -OC(=O)-, -S-, -NH-, -NRa, -NHS02-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=S)NH- 또는 결합이며;
R8은 각각 4 내지 7개의 고리원자를 지니는 동시에 각각 S, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 포화, 부분 포화 혹은 불포화된 1 내지 2개의 고리를 함유하는 고리계이고, 또, 상기 고리계는 임의로 W로부터 C1-C3알킬기에 의해 이간되어 있으며; 또는 R8은 C1-C6알킬이고; R8기의 어느 것이라도 임의로 R9에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고,
이때, R9는 할로, 옥소, 니트릴, 아지도, 니트로, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb 및 Y-NRaC(=O)ORb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로 치환되고;
R10은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 설포닐, (C1-C3알킬)설포닐, NO2, OH, SH, 할로, 할로알킬, 카복실 또는 아미도이며;
E는 -C(=O)-, -C(=S) -, -S(=O)2-, -S(=O)- 또는 -C(=N-Rf)-이고;
Rf는 H, -CN, -C(=O)NRaRb 또는 -C(=O)C1-C3알킬이며;
X는 -NRx-이고, 이때 Rx는 H, C1-C5알킬 또는 J이고; 또는 E가 -C(=O)인 경우, X는 -O- 또는 -NRjNRj-일 수 있으며;
Rj들 중의 하나는 H이고, 나머지 하나는 H, C1-C5알킬 또는 J이며;
R11은 H, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이고, 이들 치환기의 어느 것이라도 할로, 옥소, 니트릴, 아지도, 니트로, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHS(=O)pRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb 또는 Y-NRaC(=O)ORb로 치환될 수 있으며; 또는 R11은 J이고;
J는, 만약 존재한다면, R7/R7' 사이클로알킬로부터 또는 R7이 부착된 탄소원자로부터 Rj, Rx, Ry 또는 R11 중의 하나까지 연장되어 거대고리를 형성하는 단일의 3 내지 10원의 포화 혹은 부분 불포화 알킬렌 사슬이며, 이 사슬은 -0-, -S- 또는 -NR12-로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자에 의해 임의로 차단되고, 또한, 상기 사슬 중의 0 내지 3개의 탄소원자는 R14로 임의로 치환되어 있으며;
R12는 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C(=O)R13이고;
R13은 C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이며;
R14는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소, 티오 및 C1-C6티오알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ru는 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이며;
U는 =O이거나 또는 존재하지 않으며;
R15는 H, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이며, 이들 치환기의 어느 것이라도 할로, 옥소, 니트릴, 아지도, 니트로, C1-C6알킬, C0-C3알킬헤테로사이클릴, C0-C3알킬카보사이클릴, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb 또는 Y-NRaC(=O)ORb로 치환될 수 있고;
G는 -0-, -NRy- 또는 -NRjNRj-이며; Rj들 중의 하나는 H이고, 나머지 다른 하나의 Rj는 H, C1-C5알킬 또는 J이며; Ry는 H 또는 C1-C3알킬이거나 또는 Ry는 J이며;
R16은 H; 또는 C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이며, 이들 치환기의 어느 것이라도 할로, 옥소, 니트릴, 아지도, 니트로, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb 또는 Y-NRaC(=O)ORb로 치환될 수 있고;
단, m=n=0이고 G가 O인 경우, R16은 tert-부틸 또는 페닐이 아니다.
어떠한 방식으로든 이론에 의해 구속되거나 특정 변형예에 대한 일시적인 결합 방식에 귀착되는 것을 원하는 일 없이, 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 추상적인 개념 P1, P2, P3 및 P4는 단지 편의상 제공되는 것으로, 또한 Schechter & Berger에 의한 논문 "Biochem Biophys Res Comm 27 157-162 (1976)"에 설명되어 있는 바와 같이 실질적으로 통상의 의미를 지니며, 각각 효소의 S1, S2, S3 및 S4 서브사이트(subsite)를 채우는 것으로 여겨지는 저해제의 부분들을 의미한다. 여기서, S1은 분열 부위에 인접하고, S4는 분열 부위로부터 멀리 떨어져 있다. 결합 방식에도 불구하고, 화학식 I로 정의된 요건들은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 예를 들어, 캐핑기(capping group) R16-G는 특히 m 및/또는 n이 0인 경우 S3 및 S4 서브사이트와 상호작용할 수 있는 것으로 예상된다.
본 발명의 각종 구체예는 개념상 R16-G-P4-P3-링크-P2-P1로서 표현될 수 있고, 여기서 P3 및/또는 P4는 없어도 되고, 또한, P1, P3 및 P4는 각각 천연 또는 변성 아미노산의 유도체로 구성된 빌딩 블록(building block)을 나타내며, P2는 복소환(heterocyclic; 혹은 헤테로사이클릭) 잔기이고, G-R16은 캐핑기이다. 링크(혹은 "연쇄"라고도 칭함)는 E에 대해서 정의된 바와 같은 카보닐 등의 기능(즉, 작용기)이다. 따라서, P1 및 P2 빌딩 블록, 그리고 P3 및 P4 빌딩 블록은 전형적으로 아마이드 결합에 의해 함께 연결되는 한편, P2 및 P3 빌딩 블록은 상기 링크를 통해 결합된다. 이에 따라, 아마이드 결합은 전형적으로 본 발명의 화합물에 있어서의 링크의 각 측면상에서 서로에 대해서 반전된다.
본 발명의 추가의 측면은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물과, 그의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 인간에 있어서의 HCV 감염증의 의학적 치료 혹은 예방 방법에 있어 유용성을 지닌다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 인간 또는 동물에 있어서의 플라비바이러스 감염증의 예방 혹은 치료용의 약제의 제조에 있어서와 같은 요법에 있어서의 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도이다. 플라비바이러스의 예는 BVDV, 뎅기(dengue) 및 특히 HCV를 포함한다.
본 발명의 화합물은 P2 빌딩 블록과 P3 빌딩 블록 사이의 결합에서 비펩타이드성 연쇄를 지녀, P3 잔기 및 P4 잔기의 배향을 천연의 기질에 대해서 반전시키게 된다. 이 비펩타이드성 연쇄는 전형적으로 기존의 대응하는 펩타이드 결합보다 길며, 이것은 P3 및/또는 P4 기(S3 또는 S4와 상호작용하는 정도까지 R16 캡을 포함함)가 천연의 펩타이드 기질에 대해서 바깥쪽으로 변위되어 있는 것을 의미한다. 이러한 방식에 있어서의 반전 및 변위는 P3 및/또는 P4 및/또는 R16의 포켓 채움기(pocket filling group)(예를 들어, 곁사슬)에 대해서 변성 D 입체 화학 구조를 나타낼 것으로 예상된다. 실제로, 이러한 화합물은 전형적으로 고도로 활성이며 본 발명의 범위 내이다. 그러나, 놀랍게도, P3 및/또는 P4에 L-아미노산 곁사슬을 지니고 있는 본 발명의 화합물은, 각각의 곁사슬 본체가 천연의 펩타이드 기질에 대해서 상이한 각도로부터 S3 또는 S4 포켓에 접근할 필요가 있음에도 불구하고, 양호한 활성을 발휘하는 것으로 판명되었다. 따라서, R11 및/또는 R15에서의 L-입체 화학 구조 및/또는 R16에서의 대응하는 형태 내지 유사한 L-입체화학 구조는 본 발명의 바람직한 측면을 나타낸다.
S3 및/또는 S4 포켓에 대한 상이한 각도에서의 접근은 이제까지 천연 또는 변성 L-아미노산 잔기의 통상의 펩타이드 주쇄를 모두 지니고 있던 당업계의 HCV 프로테아제 저해제에 의해 발현되던 내성 패턴을 피하기 위한 본 발명의 화합물의 능력에 대한 함축적 의미를 지닌다. 항바이러스제 요법의 선택적인 압력하에 약물 탈출 돌연변이체를 신속하게 생성하기 위한 것으로 잘 알려진 HIV의 역전사 효소에 따라, HCV의 RNA 의존성 RNA 중합효소(polymerase) NS5A는 매우 열등한 프루프 리딩 능력(proof reading capacity)을 지닌다. 또, 이것은 HCV 중합효소가 고도로 에러를 일으키는 경향이 있고, 또한 HCV 항바이러스제를 장기간에 걸쳐 투여한 경우 특징적인 내성 패턴이 일어나기 쉽다는 것을 의미한다. 개시 전이라도, 대략 펩타이드 주쇄(거대 고리화되어 있더라도)를 지닌 BILN 2061 및 P3 및 P4에서의 선형 펩타이드 주쇄를 지닌 베르텍스의 NS3 프로테아제 저해제 VX-950는 NS3 프로테아제의 155, 156 또는 168 위치에서 특징적인 내성 돌연변이를 신속하게 일으키는 것은 명백하다(Lin 등, "J Biol Chem 2004 279 (17): 17808-17" 참조).
본 발명의 화합물의 바람직한 군은 P1이 히드라진 유도체를 나타내는 것, 즉, M이 NRu인 것을 포함하고, 이때, Ru는 전형적으로 H 또는 C1-C3알킬이다. M이 CR7R7'인 화합물은 본 발명의 또 다른 측면을 구성한다.
화학식 I에 있어서의 M이 CR7R7'인 바람직한 구체예는 이하의 화학식 IA를 포함한다:
Figure 112006060237569-PCT00002
.
화학식 I에 있어서 q 및 k에 대한 바람직한 값은 2:1, 2:2, 2:3, 3:2, 3:3, 더욱 바람직하게는 1:2 및 1:0이고; 가장 바람직하게는 1:1이며, 이들 경우, 바람직한 화합물은 이하의 부분 구조를 지닌다:
Figure 112006060237569-PCT00003
식 중, e는 1 또는 2이다.
일반적으로, 예를 들어, Rf가 -CN 또는 -C(=O)NH2인 경우, E는 -C(=O)- 또는 -C=N-Rf인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 P3 및 P4 작용기를 모두 포함할 수 있고, 즉, m 및 n이 각각 1이다. 화학식 I에서의 바람직한 구체예는 이하의 화학식 Ida 내지 Idd를 포함한다:
Figure 112006060237569-PCT00004
.
또 다른 구체예는 M이 NRu인 경우의 Ida, Idb, Idc 및 Idd에 대응하는 구조를 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 형태는, P4 작용기는 없이 P3을 포함하는, 즉, m이 1이고 n이 0이다. 화학식 I에서의 바람직한 구체예는 이하의 화학식 Iea 내지 Iee를 포함한다:
Figure 112006060237569-PCT00005
.
다른 구체예는 M이 NRu인 경우의 Iea, Ieb, Iec, Ied 및 Iee에 대응하는 구조를 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 형태는 m 및 n이 0이고, 따라서 R16-G가 P2와 접촉하지만, 전술한 바와 같이 캐핑기 R16-G가 S3 및/또는 S4와 유리하게 상호작용할 수 있는 것을 포함한다.
화학식 I에서의 바람직한 구체예는 이하의 화학식 Ifa 내지 Ife를 포함한다:
Figure 112006060237569-PCT00006
.
화학식 Ifb 등에서의 R16은 전형적으로 H, C1-C3알킬, C5-C6알킬, C0-C3알킬헤테로사이클릴, C1-C3알킬카보사이클릴 또는 C3-C7사이클로알킬이고, 이들 치환기의 어느 것도 전술한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, R16은 전술한 바와 같이 페닐 치환될 수 있다.
또 다른 구체예는 M이 NRu인 경우의 Ifa, Ifb, Ifc, Ife 및 Ife에 대응하는 구조를 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 묘사된 바와 같이 직쇄형 분자를 포함할 수 있다. 또는, R7 및 R7'가 함께 스피로-사이클로프로필과 같은 스피로 사이클로알킬기로 규정될 경우의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 거대고리로서 구성될 수 있고, 여기서, 연결기 J는 화학식 I의 Rj, Rx, Ry 또는 R11중의 하나 사이에서 연장된다. 대안적으로, 거대고리 J는 R7에 인접한 탄소로부터 Rj, Rx, Ry 또는 R11 중의 하나에까지 연장될 수 있다.
m이 0이고 n이 1인 화학식 I 내의 이러한 거대고리 구조의 바람직한 구체예는 하기 식 Iga 내지 Igd인 것들을 포함한다:
Figure 112006060237569-PCT00007
.
J 사슬이 R7에 인접한 탄소에 결합되어 있는 대응하는 구조도 바람직하다.
m이 0이고 n이 1인 화학식 I에 있어서의 이러한 거대고리 구조의 추가의 바람직한 구체예는 이하의 화학식 Ige 내지 Igf인 것들을 포함한다:
Figure 112006060237569-PCT00008
.
J 사슬이 R7에 인접한 탄소에 결합되어 있는 대응하는 구조도 바람직하다.
P3 및 P4 작용기를 모두 포함하는, 즉, m 및 n이 각각 1인 화학식 I에 있어서의 바람직한 거대고리 구조는 이하의 화학식 Iha 내지 Ihd인 것들을 포함한다:
Figure 112006060237569-PCT00009
.
J 사슬이 R7에 인접한 탄소에 결합되어 있는 대응하는 구조도 바람직하다.
화학식 I에 있어서, P3 및 P4 작용기가 모두 존재하지 않는, 즉, m 및 n이 각각 0인 바람직한 거대고리 구조는, 이하의 구조식 Ihe 내지 Ihh, 특히 Ihe 및 Ihf인 것들을 포함한다:
Figure 112006060237569-PCT00010
.
J 사슬이 R7에 인접한 탄소에 결합되어 있는 대응하는 구조, 특히 화학식 Ihe 및 Ihf도 바람직하다.
일반적으로, 상기에 예시된 것과 같은 임의의 거대고리 구조에 있어서, 연결기 J는 3 내지 10개의 사슬 원자, 바람직하게는 5 내지 8개의 사슬 원자, 또는 6 또는 7개의 사슬 원자, 포화된 알킬렌 사슬 혹은 부분 불포화 알킬렌 사슬, 즉, 인접한 탄소 사이에 1 내지 3개의 불포화 결합, 전형적으로는 1개의 불포화 결합을 지닌 알킬렌 사슬이다. 이 사슬의 길이는 물론 J가 Rd, Rj, Rx, Ry, R11 또는 R7에 인접한 탄소로부터 연장되어 있는지의 여부에 의존할 것이다. 적절한 사슬은 WO 00/59929호 공보에 있어서 상세히 설명되어 있다. 전형적으로는, J는 13 내지 16개의 고리원자(고리에 기여하는 P1, P2, 그리고 존재할 경우의 P3기에 있어서의 이들 원자를 포함함)로 이루어진 거대 고리를 제공하는 크기로 될 것이다. 적합하게는, J는 14 또는 15개의 고리 원자로 이루어진 거대고리를 제공하는 크기로 되어 있다.
적합하게는, J 사슬은 O, S, NH, NC1-C6알킬 또는 N-C(=O)C1-C6알킬로부터 선택된 1개 혹은 2개의 헤테로원자를 함유한다. 더욱 바람직하게는, J 사슬은 선택적으로 NH, 또는 N-C(=O)C1-C6알킬로부터 선택된 1개의 헤테로원자, 가장 바람직하게는 N(Ac)를 함유한다. 가장 바람직하게는, 질소원자를 함유하는 사슬은 포화되어 있다. 다른 구체예에 있어서, J는 O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 이 사슬은 H 또는 메틸 등의 R14로 치환될 수 있다.
전형적으로, J 연결기 구조는 포화되어 있다. 대안적으로는, J는 전형적으로는 사이클로알킬 R7 작용기로부터 1개의 탄소에 의해 이간된 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 이중결합을 함유한다. 이 이중결합은 시스 혹은 트랜스일 수 있다.
따라서, J의 대표적인 예로는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 하이드록실, 할로, 아미노, 옥소, 티오 또는 C1-C6티오알킬로 치환된 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌; 펜텐-3-일, 헥센-4-일, 헵텐-5-일을 들 수 있고, 여기서 3, 4 또는 5란 3번과 4번 탄소원자 사이, 4번과 5번 탄소원자 사이 등에 있는 이중결합을 의미한다.
알맞은 R7 및 R7'기는 R7'가 H이고 R7이 n-에틸, n-프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸메틸, 사이클로부틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 머캅토메틸인 것을 포함한다. 바람직한 구체예는 R7이 n-프로필 또는 2,2-디플루오로에틸인 것을 포함한다.
R7 및 R7'에 대한 다른 바람직한 형태는 R7'가 H이고 R7이 C3-C7 사이클로알킬 또는 C1-C3알킬 C3-C7사이클로알킬인 것을 포함한다.
R7 및 R7'에 대한 또 다른 바람직한 형태는 R7'가 H이고, R7이 J인 것을 포함한다.
대안적으로는, R7 및 R7'는 함께 스피로-사이클로부틸 고리, 더욱 바람직하게는 스피로-사이클로프로필 고리 등의 스피로-사이클로알킬 작용기를 규정한다. 본 명세서에 있어서 "스피로"란 단순히 사이클로알킬 고리가 화합물의 펩타이드 주쇄와 단일의 탄소원자를 공유하는 것을 의미한다. 이 고리는 치환 또는 무치환되어 있다. 바람직한 치환기는 R7'a에 의한 일 또는 이치환을 포함하고, 여기서, R7'a는 C1-C6알킬, C3-C5사이클로알킬 또는 C2-C6알케닐이며, 이들은 임의로 할로로 치환되어 있어도 된다.
대안적으로는, 상기 치환기는 전술한 바와 같은 J 연결기일 수 있다. 현자 바람직한 스피로-사이클로프로필 고리용의 입체화학 구조는 이하에 정의되어 있다.
특히 바람직한 치환기는 에틸, 비닐, 사이클로프로필(즉, R7/R7'의 "스피로" 사이클로알킬 고리에 대한 스피로-사이클로프로필 치환기), 1- 혹은 2-브로모에틸, 1- 혹은 2-플루오로에틸, 2-브로모비닐 혹은 2-플루오르에틸로서의 R7'a를 포함한다.
본 발명의 일구체예에 있어서, A는 PCT/EP03/10595에 상세히 예시되어 있는 바와 같은 -CR4R4'이며, 이 특허공보의 내용은 참조로 본 명세서에 병합된다.
따라서, 적합한 R4'기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 에테닐 및 -CHCHCH3 등의 C1-C6알킬을 포함한다. 더욱 바람직한 R4'기로는 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 티아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴 또는 C1-C3알킬아릴 또는 C1-C3알킬헤테로아릴 등의 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고, 여기서 알킬 부분은 메틸, 에틸, 프로필, 에테닐 및 -CH=CHCH3이다. 바람직한 아릴 부분은 임의로 치환된 페닐, 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸을 포함한다.
바람직한 R4기는 -NH2, 플루오로 또는 클로로를 포함하고, 더욱 바람직한 R4기로는 -OH, 특히 =O를 포함한다.
A에 대한 다른 구체예는 C(=O)NHR3이고, 여기서, R3은 임의로 치환된 C0-C3알킬아릴, C0-C3알킬헤테로아릴, OC0-C3알킬아릴 또는 OC0-C3알킬헤테로아릴이다. 적절한 치환기는 이하의 정의부분에 기재되어 있다.
A에 대한 일반적으로 바람직한 형태는 C(=O)OR1이고, 이때, 특히 R1은 메틸, 에틸 또는 tert-부틸 등의 C1-C6알킬이고, 가장 바람직하게는 수소이다.
A에 대한 특히 바람직한 형태는 C(=O)NHSO2R2이고, 이때, 특히 R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 임의로 치환된 C3-C7사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필, 또는 임의로 치환된 C0-C6알킬아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐이다. 적절한 치환기는 이하의 정의 부분에 기재되어 있다.
환식 P2기 상의 치환기 -W-R8은 국제특허공개공보인 WO 00/59929, WO 00/09543, WO 00/09558, WO 99/07734, WO 99/07733, WO 02/60926, WO 03/35060, WO 03/53349, WO 03/064416, WO 03/66103, WO 03/064455, WO 03/064456, WO 03/62265, WO 03/062228, WO 03/87092, WO 03/99274, WO 03/99316, WO 03/99274, WO 04/03670, WO 04/032827, WO 04/037855, WO 04/43339, WO 04/92161, WO 04/722435, WO 04/93798, WO 04/93915, WO 04/94452, WO 04/101505, WO 04/101602, WO 04/103996, WO 04/113365호 공보 등에 광범위하게 개시되어 있는 프롤린 치환기의 어느 것이라도 이용할 수 있다.
바람직한 W 작용기는 -OC(=O)NH-, -OC(=O)-, -NH-, -NR8'-, -NHS(O)2- 또는 -NHC(=O)-, 특히 -OC(=O)NH- 또는 -NH-로서의 W를 포함한다. 이러한 W 작용기에 대한 바람직한 R8기는 WO 00/09543, WO 00/09558 및 WO 00/174768호 공보에 기재된 것을 포함해서, 임의로 치환된 C0-C3알킬카보사이클릴 또는 C0-C3알킬-헤테로사이클릴을 포함한다. 예를 들어 환식 P2기 상의 에스테르 치환기인 -W-R8은 C1-C6알카노일옥시, C0-C3알킬아릴로일옥시, 특히 (임의로 치환된) 벤조일옥시 또는 C0-C3알킬헤테로사이클로일옥시, 특히
Figure 112006060237569-PCT00011
등의 WO 01/74768호 공보에 개시된 것을 포함한다. 이들 공보에는 또한 예를 들어 에틸, 이소프로필 등의 C1-C6알킬, 사이클로헥실 등의 C0-C3알킬카보사이클릴, 2,2-디플루오로에틸, -C(=O)NRc 등의 또 다른 가능한 -W-R8이 개시되어 있고, 여기서, Rc는 C1-C6알킬, C0-C3알킬사이클로프로필, C0-C3알킬아릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이다.
일반적으로 바람직한 W 작용기는 -S-, 특히 -O-를 포함한다. 이러한 구체예에 있어서의 R8에 대한 적합한 것은 임의로 R9로 일-, 이- 또는 삼-치환되어 있는 C0-C3알킬아릴 또는 C0-C3알킬헤테로아릴을 포함하고, 여기서, R9는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, N02, OH, 할로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아미도(예를 들어, C1-C6알킬로 임의로 일 또는 이치환된 아미도 또는 아미노), C0-C3알킬아릴, C0-C3알킬헤테로아릴, 또는 카복실이며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 R10으로 임의로 치환되어 있으며, 이때의 R10은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 아미도, 설포닐C1-C3알킬, NO2, OH, 할로, 트리플루오로메틸, 카복실, 또는 헤테로아릴이다.
전형적으로, C0-C3알킬아릴 또는 C0-C3알킬헤테로아릴로서의 R8의 C0-C3알킬 성분은 메틸, 특히 존재하지 않는 것, 즉, C0이다. 아릴 또는 헤테로아릴 성분은 이하의 정의부분에 광범위하게 예시되어 있다.
바람직한 R9는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노(디-C1-C3알킬아미노 등), 아미도(-NHC(O)C1-C6알킬 또는 C(=O)NHC1-C6알킬 등), 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 R10으로 임의로 치환되어 있어도 되고;
R10은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, 아미노(모노 혹은 디-C1-C3알킬아미노 등), 아미도(-NHC(O)C1-C3알킬 또는 C(=O)NHC1-C3알킬 등), 할로, 트리플루오로메틸, 또는 헤테로아릴이다.
바람직한 R10은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 아미도(-NHC(O)C1-C6알킬 또는 C(=O)NHC1-C6알킬 등), 할로 또는 헤테로아릴을 포함한다.
특히 바람직한 R10은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 클로로, 아미노, 아미도(예를 들어 -NC(=O)CHC(CH3)3와 같은 -NHC(O)C1-C6알킬, 또는 C(=O)NHC1-C3알킬 등) 또는 C1-C3알킬 티아졸을 포함한다.
R8의 바람직한 구체예는 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 벤질, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 퀴놀리닐을 포함하고, 이들의 어느 것도 무치환, 또는 정의된 바와 같은 R9로 일 혹은 이치환되어 있고, 특히, 무치환, 또는 정의된 바와 같은 R9로 일 혹은 이치환되어 있는 1-나프틸메틸, 또는 퀴놀리닐을 포함한다.
현재 바람직한 R8은 하기 구조식이다:
Figure 112006060237569-PCT00012
식 중, R9a는 C1-C6알킬; C1-C6알콕시; 티오C1-C3알킬; C1-C6알킬로 임의로 치환된 아미노; C0-C3알킬아릴; 또는 C0-C3알킬헤테로아릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴이며, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 R10으로 임의로 치환되어 있고;
R10은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 아미도, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R9b는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 아미도, NO2, OH, 할로, 트리플루오로메틸, 카복실이다.
적합한 R9a는 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고, 이들 모두는 정의된 바와 같은 R10으로 임의로 치환되어 있고, 특히 R9a는 이하의 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112006060237569-PCT00013
식 중,
R10은 H, C1-C6알킬, C0-C3알킬-C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬로 임의로 일 혹은 이치환되어 있는 아미노, 아미도(-NHC(O) C1-C6알킬 또는 C(=O)NHC1-C6알킬 등), 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
R9a는 적합하게는 페닐이고, 따라서, R8은 이하의 화학식이다:
Figure 112006060237569-PCT00014
식 중, R10a는 H, C1-C6알킬; C1-C6알콕시; 또는 할로이고; R9b는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 디(C1-C3알킬) 아민 등의 아미노, 아미도(-NHC(O)C1-C3알킬 또는 C(=O)NHC1-C3알킬 등), NO2, OH, 할로, 트리플루오로메틸, 카복실이다.
또 다른 바람직한 R8은 이하의 화학식이다:
Figure 112006060237569-PCT00015
식 중, R10a는 H, C1-C6알킬, C0-C3알킬-C3-C6사이클로알킬, 아민(C1-C6알킬로 일 또는 이치환된 아민 등), 아미도(-NHC(O)C1-C6알킬 또는 C(=O)NHC1-C6알킬 등), 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; R9b는 C1-C6알킬, C1-C6-알콕시, 아미노(디(C1-C3알킬)아미노 등), 아미도(-NHC(O)C1-C3알킬 또는 C(=O)NHC1-C3알킬 등), NO2, OH, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 카복실이다.
상기 바로 직전의 구체예에 있어서, R9b는 적합하게는 C1-C6-알콕시, 바람직하게는 메톡시이다.
더욱 적합한 R8은, 예를 들어 W가 에테르인 경우 하기 화학식을 지닌다:
Figure 112006060237569-PCT00016
식 중, W'는 N 또는 CH이고, r은 0 또는 1이며, Ra'는 H, C1-C6알킬, C0-C3알킬사이클로알킬, C1-C6알킬옥시, 하이드록시 또는 아민이고, Rb'는 H, 할로, C1-C6알킬, C0-C3알킬사이클로알킬, C1-C6알킬옥시, C1-C6티오알킬, 사이클로알킬C0-C3알킬옥시, C1-C3알킬옥시C1-C3알킬, C0-C3알킬아릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이다. 특히 바람직한 에테르 치환기는 7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일 옥시이다.
W가 결합이면, R8은 바람직하게는 WO 2004/072243호 공보 또는 WO 2004/113665호 공보에 기재된 바와 같은 치환 혹은 무치환의 복소환 고리계이다.
W가 결합인 경우의 R8의 대표적인 예는 임의로 치환될 수 있는 이하의 방향족기를 포함한다: 즉, 1H-피롤, 1H-이미다졸, 1H-피라졸, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 프탈아진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 신놀린, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-인돌, 1H-벤조이미다졸, 1H-인다졸, 7H-퓨린, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 1H-이미다조[4, 5-c]피리딘, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온, 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 1,3-디하이드로-인돌-2-온, 1H-인돌-2,3-디온, 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온, 1H,1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 벤조퓨란, 벤조[b]티오펜, 벤조[d]이소옥사졸, 벤조[d]이소티아졸, 1H-퀴노틴-2-온, 1H-퀴놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 9H-카바졸, 1H-퀴나졸린-2-온.
W가 결합인 경우 R8의 추가의 대표적인 예는, 임의로 치환될 수 있는 이하의 비방향족을 포함한다: 즉, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 4,5-디하이드로-1H-피라졸, 피라졸리딘, 이미다졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-티온, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 피페리딘-2,6-디온, 피페리딘-2-온, 피페라진-2,6-디온, 피페라진-2-온, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린-1,1-디옥사이드, 피라졸리딘-3-온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 피페리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, [1,4]디옥산, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘.
W가 결합인 경우 R8에 대한 바람직한 것은 테트라졸 및 그의 유도체를 포함한다. 테트라졸 부분은 환식 P2 골격에 연결되고 이하에 표시된 바와 같이 임의로 치환되어 있다:
Figure 112006060237569-PCT00017
식 중, Q*는 존재하지 않거나, 또는 -CH2-, -O-, -NH-, -N(R1 *), -S-, -S(=O)2- 및 -(C=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q*는 존재하지 않거나, 또는 -CH2- 및 -NH로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y*는 H, C1-C6알킬, C0-C3아릴, C0-C3헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 *은 H, C1-C6알킬, 카보사이클릴, C0-C3아릴, C0-C3헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치환된 테트라졸의 대표적인 예는 WO 2004/072243호 공보의 표 1 및 그 바로 뒤의 구조식, 그리고 WO 2004/113665호 공보에 기재된 바와 같다.
W가 결합인 경우 R8에 대한 더욱 바람직한 것은 트리아졸 및 그의 유도체를 포함한다. 트리아졸 부분은 환식 P2 골격에 연결되고 이하에 표시된 바와 같이 임의로 치환되어 있다:
Figure 112006060237569-PCT00018
식 중, X* 및 Y*는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6알킬, C0-C3카보사이클릴, -CH2-아미노, -CH2-아릴아미노, -CH2-디아릴아미노, -(C=O)-아미노, -(C=O)-아릴아미노, -(C=O)-디아릴아미노, C0-C3아릴, C0-C3헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또는 대안적으로, X* 및 Y*는 이들에 부착된 탄소원자와 함께 결합해서, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 환식 부분을 형성한다.
치환된 트리아졸의 대표적인 예는 WO 2004/072243호 공보의 표 2 및 그 바로 뒤의 구조식, 그리고 WO 2004/113365호 공보의 표에 기재된 바와 같다.
W가 결합인 경우 R8에 대한 더욱더 바람직한 것은 피리다지논 및 그의 유도체를 포함한다. 피리다지논 부분은 환식 P2 골격에 연결되고 이하에 표시된 바와 같이 임의로 치환되어 있다:
Figure 112006060237569-PCT00019
식 중, X*, Y* 및 Z*는 독립적으로 H, N3, 할로겐, C1-C6알킬, 카보사이클릴, 아미노, C0-C3 아릴, -S-아릴, -O-아릴, -NH-아릴, 디아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, C0-C3헤테로사이클릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로아릴, NH-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 또는, 대안적으로는, X* 및 Y* 또는 Y* 및 Z*는 함께 이들에 부착된 탄소원자와 함께 결합해서 아릴 또는 헤테로아릴 환식 부분을 형성한다.
치환된 피리다지논의 대표적인 예는 WO 2004/072243호 공보의 표 3 및 그 바로 뒤의 구조식, 그리고 WO 2004/113365호 공보의 표들에 기재된 바와 같다.
바람직한 P3 기, 즉, m이 1인 경우에는, 천연 또는 변성 아미노산, 특히 L-발릴, L-류실, L-이소류실 혹은 L-t-류실 등의 지방족 아미노산과 유사하다. WO 02/01898호 공보에 표시된 바와 같은 더욱 바람직한 P3기는 C0-C3알킬사이클로알킬알라닌, 특히 CO2Rg로 임의로 치환된 사이클로헥실알라닌이며, 여기서, Rg는 H, C1-C6알킬, C0-C3알킬아릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴, C0-C3알킬사이클로알킬 또는 아민; 또는 N-아세틸피페리딘 또는 테트라하이드로피란이다. 따라서, 바람직한 R11기는 C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, 예를 들어 C0-C3알킬C3-C7사이클로알킬릴, C0-C3알킬아릴 또는 C0-C3알킬헤테로아릴을 포함하고, 이들의 어느 것이라도 하이드록시, 할로, 아미노, C1-C6알콕시, C1-C6티오알킬, C(=0)OR14, 카복실, (C1-C6알콕시)카보닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환되어 있고, 특히 그 경우의 치환기는 하이드록시 또는 C(=O) 또는 C(=0)OR14가 바람직하다.
특히 바람직한 R11은 tert-부틸, 이소부틸, 사이클로헥실, 페닐에틸, 2,2-디메틸-프로필, 사이클로헥실메틸, 페닐메틸, 2-피리딜메틸, 4-하이드록시-페닐메틸, 또는 카복실프로필을 포함한다. 가장 바람직한 R11은 현재 tert-부틸, 이소부틸, 또는 사이클로헥실이다.
본 발명의 구체예는 P4가 존재하지 않고(즉, n이 0임), P3 작용기가 카보닐을 결여하고 있으며, 즉 U가 존재하지 않는 화합물을 포함한다. 대표적인 구조는 이하의 화학식 Ii인 것을 포함한다:
Figure 112006060237569-PCT00020
식 중, Rx 및 Ry는 상기 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 H이고,
R11'는 C1-C6알킬, 바람직하게는 L-발릴, L-류실, L-이소류실, L-t-류실의 곁사슬과 같은 C3-C5 분지된 알킬; 또는 사이클로헥실 또는 사이클로헥실메틸과 같은 C0-C2알킬C3-C7사이클로알킬이고;
R16a는 -Rba, -S(=O)pRba, -C(=O)Rba이고;
Rba는 C1-C6알킬, C0-C3알킬헤테로사이클릴, C0-C3알킬카보사이클릴이다.
대안적으로는, 상기 부분 구조 Ii의 화합물은 R7에 상당하는 적절한 것과 Rx, Ry 또는 Rl1'간에 거대고리화될 수 있다.
카복시 작용기가 결여된(즉, 가변적인 U가 존재하지 않는) P3기의 대표적인 구체예는 이하의 화학식 Iia 내지 Iid인 것들을 포함한다:
Figure 112006060237569-PCT00021
식 중, Ar은 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 특히 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것이라도 임의로 R9로 치환될 수 있다. 화학식 Iia 내지 Iid의 부분 구조는 화학식 I의 화합물의 내용에서 이미 예시되어 있지만, 화학식 Ii의 이러한 형태는 다른 q 및 k의 값에도 적용되는 것은 명백하다. 마찬가지로, 화학식 Iic 및 Iid의 부분구조는 류신에 대응하는 R11기를 나타내지만, 이들 형태는 기타의 R11기, 특히 천연 또는 변성 L-아미노산의 곁사슬과 유사한 것, 예를 들어 t-부틸 알라닌/t-류신에도 적용가능하다.
n이 1인 경우의 본 발명의 이들 화합물에 있어서의 R15는 바람직하게는 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C0-C3알킬카보사이클릴, 예를 들어 C0-C3알킬C3-C7사이클로알킬이며, 이들은 어느 것이라도 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 P4기는 전형적으로 천연 또는 변성 아미노산의 유사물, 특히 L-발릴, L-류실, L-이소류실, L-t-류실 또는 L-사이클로헥실알라닌 등의 지방족 아미노산이고, 따라서, 바람직한 R15기는 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, tert-부틸, iso-프로필, 또는 iso-부틸을 포함한다.
바람직한 G 상당물은 -NRy-를 포함하고, 특히 Ry는 메틸 또는 바람직하게는 H, 또는 히드라진이다.
더욱 바람직한 G 상당물은 O이고, 이에 따라 P4(존재할 경우)의 카보닐 혹은 P3(존재할 경우)의 카보닐을 지닌 에스테르 또는 U기가 존재하지 않는 변형예의 경우 에테르로 정의된다. R16에 대한 통상의 약제학적으로 허용가능한 에테르 혹은 에스테르 캐핑기는 C1-C6알킬(특히 메틸 또는 t-부틸), C0-C3알킬헤테로사이클릴(특히 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 피페리딜, 모폴리닐, 피페라지닐) 또는 C0-C3알킬카보사이클릴(특히 페닐, 벤질, 인다닐)을 포함하고, 이들 치환기의 어느 것이라도 하이드록시, 할로, 아미노 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 대해서, m=n=O인 경우, R16G-는 BOC 또는 CBz 보호기가 아닌 것은 명백하지만, 이러한 제약은 m 및 n의 다른 변형에 대해서는 적용되지 않는다. 따라서, 예를 들어 WO 00/59929호 공보에 있어서 기재된 Boc 또는 CBz 보호된-4-치환 프롤린 합성 중간체는 본 발명의 범위 밖이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 예를 들어 X가 -NHNH-이고 m이 1인 경우의 히드라진 작용기를 포함하고; 이때 n은 0 또는 1이다. 대안적으로는, 특히 m이 0인 경우, G는 -NHNH-와 같은 -NRjNRj-일 수 있다. 이들 화합물은 일반적으로 G 및 X의 양쪽 모두에 히드라진을 포함하지 않을 것이다. m 및 n이 0인 경우의 화학식 I 내의 전형적인 히드라진은 이하의 부분 구조 Ija 내지 Ijb의 화합물을 포함한다:
Figure 112006060237569-PCT00022
.
상기 화학식 Ija 및 Ijb 중, R16'은 알킬(또는 C1-C3-알킬헤테로사이클릴 또는 C1-C3알킬카보사이클릴)로서 간주될 수 있고, 여기서, 첫번째 알킬 탄소는 옥소기로 치환되어 케토작용기를 규정하고, R16 "는 알킬, 알킬헤테로사이클릴 또는 알킬카보사이클릴 부분의 나머지이다. 화학식 Ijb는 R16이 그의 탄소가 옥소 치환기및 또 -ORb로 치환되어 있는 메틸렌기인 경우의 변형예를 나타내며, Rb는 상기 정의한 바와 같으며, 전형적으로는, t-부틸 등의 C1-C6알킬, 피리딜 등의 C0-C3알킬헤테로사이클릴, 또는 벤질 또는 페닐 등의 C0-C3알킬카보사이클릴이며, 이들 치환기의 어느 것이라도 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 부분 구조 Ija 및 Ijb의 화합물은 표시된 바와 같은 직쇄형 분자(Rj가 모두 H임)일 수 있고, 또는 바람직하게는 표시된 Rj기 중의 하나가 J를 통해서 적절한 R7기에 대해서 거대고리화될 수 있다.
m이 1인 화학식 I의 대안적인 히드라진은 이하의 부분 구조 Ijc 및 Ijd를 포함한다:
식 중, R16, G, R11, R15, Rj 및 Ru는 상기 화학식 I에 대해서 정의된 것과 마찬가지이다. 부분 구조 Ijc 및 Ijd의 화합물은 표시된 바와 같은 직쇄형 분자(Rj가 모두 H임)일 수 있고, 또는 바람직하게는 표시된 Rj기 중의 하나 혹은 R11기가 J를 통해서 적절한 R7기에 대해서 거대고리화될 수 있다.
화학식 Ija 내지 Ijd는 P2로서의 프롤린 유사물로 표시되어 있지만, 본 발명의 이 측면은 q 및 k의 다른 형태에 대해서도 동등하게 적용되는 것은 명백하다.
대안적인 히드라진-유사 형태는 G가 아미노이고, m 및 n이 0이며, R16이 하기에 정의된 바와 같은 N-결합된 불포화 헤테로사이클, 예를 들어 피리딜 혹은 피리미딜, 또는 이하에 정의된 바와 같은 포화 헤테로사이클, 예를 들어 피페라지닐, 피페리디닐 및 특히 모폴리닐인 경우 발견된다. 이러한 구체예의 예로서는 화학식 Ije의 것을 포함한다:
Figure 112006060237569-PCT00024
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부분 구조 Ije의 화합물은 표시된 바와 같은 직쇄형 분자일 수 있고, 또는 바람직하게는 Rx가 J를 통해서 적절한 R7기에 대해서 거대고리화될 수 있다. 이들 부분 구조는 P2에 대해서 5원 고리로 표시되어 있지만, 이 형태는 q 및 k의 다른 값에도 적용되는 것은 용이하게 알 수 있을 것이다. 마찬가지로, 이들 형태는 R16과 같은 다른 N-연결된 헤테로고리에도 적용될 수 있다.
이제 일반적으로 화학식 I로 되돌아가면, 본 발명의 화합물에 대해 바람직한 R16기는 2-인단올, 인다닐, 2-하이드록시-1-페닐-에틸, 2-티오펜메틸, 사이클로헥실메틸, 2,3-메틸렌디옥시벤질, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 2-피리딜메틸, 사이클로부틸, 이소부틸, n-프로필, 메틸 또는 4-메톡시페닐에틸을 포함한다.
현재 바람직한 R16기는 2-인단올, 인단, 2-하이드록시-1-페닐-에틸, 2-티오펜메틸, 2,3-메틸렌디옥시벤질 또는 사이클로헥실메틸을 포함한다.
불포화 아미노산은 곁사슬이 자연적으로 생긴 20개의 아미노산 중의 하나가 아닌 경우의 L-아미노산을 포함한다. 이 변성 아미노산의 예로는 L-베타-메틸설포닐메틸알라닌, L-사이클로헥실알라닌, L-tert-류신, L-노르류신, L-노르발린, L-오르니틴, L-사르코신, L-시트룰린, L-호모페닐알라닌, L-호모세린, L-베타-(1-나프틸)알라닌, L-베타-(2-나프틸)알라닌 등이 포함된다. 변성 아미노산은 상기 언급한 것과 같이, 20개의 천연 아미노산에 상당하는 D-아미노산 및 다른 곁사슬을 지닌 D-아미노산도 포함한다.
본 명세서에서 적용된 바와 같은 'C1-C6알킬'(C1-C6알크로 약칭하기도 하고, 또는 C1-C6알킬옥시 등과 같은 화합물의 표현에도 이용됨)이란 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, iso부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 및 이들의 임의의 간단한 이성질체 등의 직쇄 혹은 분기 쇄의 지방족 탄소 사슬을 포함하는 것을 의미한다. 알킬기는 불포화 결합을 지니고 있어도 된다. 또한, C1-C6알킬 중의 임의의 C 원자는 1개, 2개로 치환될 수 있거나, 또는 그의 원자가가 3개의 할로겐을 허용하는 경우 및/또는 S, O, NH 등의 헤테로원자로 치환되거나 알킬사슬에 이들 헤테로원자를 개재시킬 수 있다. 헤테로원자가 사슬 말단에 존재할 경우에는 1개 또는 2개의 수소 원자로 적합하게 치환된다. C1-C4알킬 및 C1-C5알킬은 탄소수가 필요에 따라 조정된 C1-C6알킬에 대한 대응하는 의미를 지닌다.
본 명세서에서 적용된 바와 같은 'C1-C3알킬'은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필을 포함하고, 이들은 어느 것이라도 전술한 단락에 기재된 바와 같이 임의로 치환 또는 헤테로원자를 개재하고 있을 수 있거나, C2 또는 C3의 경우 CH2=CH와 같은 불포화 결합을 지닐 수도 있다.
본 명세서에서 적용된 바와 같은 "C1-C3알킬렌"은 프로필렌, 에틸렌, 특히 메틸렌을 포함하는 2가의 C1-C3알킬디일 부분을 나타낸다. 전형적으로 J에 대한 보다 긴 알킬렌 사슬은 1 내지 3개의 불포화기를 지니고/지니거나 상기 정의된 바와 같이 헤테로원자를 개재시키고 있다.
'아미노'는 NH2, NHC1-C6알킬 또는 N(C1-C6-알킬)2, 특히 C1-C3알킬 변형예를 포함한다.
'아미도'는 C(=O)NH2, 및 C(=O)NHC1-C6알킬, C(=O)N(C1-C6알킬)2, 특히 C(=O)NHC1-C3알킬, C(=O)N(C1-C3알킬)2 또는 -NH(C=O)C1-C6알킬, 예를 들어, -NH (C=O)C1-C3알킬을 포함하는 -NHC(=O)CHC(CH3)3 등의 알킬아미도를 포함한다.
본 명세서에서 적용된 바와 같은 '할로' 또는 할로겐이란 F, Cl, Br, I를 포함하는 것을 의미하고, 특히 클로로, 바람직하게는 플루오로이다.
본 명세서에서 적용된 바와 같은 'C0-C3알킬아릴'이란 페닐, 나프틸 또는 C3-C7사이클로알킬(예를 들어 인다닐)에 축합된 페닐과 같은 아릴 부분을 포함하는 것을 의미하며, 상기 아릴은 직접 결합(즉, C0) 또는 상기 C1-C3알킬렌에 대해 정의된 바와 같은 중간의 메틸, 에틸 또는 프로필기를 통해서 결합되어 있다. 다른 언급이 없는 한, 아릴 및/또는 그의 축합된 사이클로알킬 부분은 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알카노일, 아미노, 아지도, 옥소, 머캅토, 니트로 C0-C3알킬카보사이클릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되어 있다. "아릴"은 대응하는 의미를 지니며, 즉, C0-C3알킬 연쇄가 존재하지 않는 경우를 의미한다.
본 명세서에서 적용된 바와 같은 'C0-C3알킬C3-C7사이클로알킬'이란 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 등의 C3-C7사이클로알킬기를 포함하는 것을 의미하며, 이때 상기 사이클로알킬은 직접 결합(즉, C0알킬) 또는 상기 C1-C3알킬렌에 대해 정의된 바와 같은 중간의 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기를 개재해서 결합되어 있다. 사이클로알킬기는 불포화 결합을 함유할 수 있다. 다른 언급이 없는 한 사이클로알킬 부분은 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알카노일, 아미노, 아지도, 옥소, 머캅토, 니트로C0-C3알킬카보사이클릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되어 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 적용된 바와 같은 'C0-C3알킬카보사이클릴'이란 C0-C3알킬아릴 및 C0-C3알킬C3-C7사이클로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 다른 언급이 없는 한 아릴 또는 사이클로알킬기는 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알카노일, 아미노, 아지도, 옥소, 머캅토, 니트로, C0-C3알킬카보사이클릴 및/또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되어 있는 것을 의미한다. "카보사이클릴"은, 즉, C0-C3알킬 연쇄가 없는 경우와 대응하는 의미를 지닌다.
본 명세서에서 적용된 바와 같은 'C0-C3알킬헤테로사이클릴"이란, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아지놀릴, 이소티아지놀릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라졸릴 등의 단환식, 포화 또는 불포화, 헤테로원자함유 고리, 또는 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조티아지놀릴, 벤즈이소티아지놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조-1,2,3-트리아졸릴, 벤조-1,2,4-트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤조피리딜, 벤조피리미딜, 벤조피리다지닐, 벤조피라졸릴 등과 같이 고리가 직접 결합, 즉, (C0)이거나 또는 상기 C1-C3알킬렌에 대해 정의된 바와 같은 중간의 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필기를 개재해서 페닐에 축합된 이들 기를 포함한다. 방향족 특성을 지닌 이러한 불포화 고리는 본 명세서에서 헤테로아릴이라 칭할 수도 있다. 다른 언급이 없는 한, 헤테로고리 및/또는 그의 축합 페닐 부분은 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알카노일, 아미노, 아지도, 옥소, 머캅토, 니트로, C0-C3알킬카보사이클릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. "헤테로사이클릴" 및 "헤테로아릴"은 예를 들어 C0-C3알킬 연쇄가 없는 경우와 대응하는 의미를 지닌다.
따라서, 전형적으로 상기 정의의 범위 내에서의 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴 부분은 5 또는 특히 6개의 고리원자를 지닌 단환식 고리, 또는 4, 5 또는 6 원 고리에 축합된 6원 고리를 포함하는 이환식 구조이다.
전형적으로 이러한 기는 C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 헤테로사이클릴, 예를 들어 아제파닐, 아조카닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오피라닐, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐 등을 포함하고, 이들의 어느 것이라도 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
따라서, 포화 헤테로사이클 부분은 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐아민, 디하이드로-옥사졸릴, 1,2-티아지나닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아지나닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드 및 이미다졸리디닐-2,4-디온 등의 라디칼을 포함하는 반면, 불포화 헤테로사이클은 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴 등의 방향족 특징을 지닌 라디칼을 포함한다. 각 경우에 있어서, 헤테로사이클은 페닐 고리와 축합되어 이환식 고리계를 형성한다.
합성
본 발명의 화합물의 합성은 용액 중 혹은 고상 또는 이들의 조합에 있어서 상이한 화학적 전략에 의해 수행될 수 있다. 적절하게 보호된 개별의 빌딩 블록이 먼저 제조되고 나서, 이어서 함께 커플링, 예를 들어 P2+P1 → P2-P1될 수 있다. 대안적으로는, 빌딩 블록의 전구체가 함께 커플링되고 저해제 서열의 합성의 최후 단계에서 변성될 수 있다. 또한, 다음에, 빌딩 블록, 빌딩 블록의 전구체 또는 소망의 구조의 미리 제작된 보다 큰 분절이 증식용 사슬에 커플링, 예를 들어 R16-G-P3 + E-P2-P1 → R16-G-P3-P2-P1 또는 R16-G-P4-P3 + E-P2-P1 →R16-G-P4-P3-E-P2-P1될 수 있다.
2개의 아미노산간, 아미노산과 펩타이드 간, 또는 2개의 펩타이드 분절 간의 커플링은 아지드 방법, 혼합 카본산-카복실산 무수물(이소부틸 클로로포르메이트) 방법, 카보디이미드(디사이클로헥실카보디이미드, 디이소프로필카보디이미드, 또는 수용성 카보디이미드) 방법, 활성 에스테르(p-니트로페닐 에스테르, N-하이드록시숙신산 이미도 에스테르) 방법, 우드워드(Woodward) 시약 K-방법, 카보닐디이미다졸 방법, 인 시약 또는 산화-환원 방법 등의 표준의 커플링 절차를 이용해서 수행될 수 있다. 이들 방법의 일부(특히 카보디이미드 방법)는 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 4-DMAP를 첨가함으로써 증강될 수 있다. 이들 커플링 반응은 용액(액상) 또는 고상의 어느 쪽에서도 행할 수 있다.
더욱 상세하게는, 커플링 단계는 커플링제의 존재하에 하나의 시약의 유리 카복실과 다른 시약의 유리 아미노기와의 탈수 커플링에 의해 연결용 아마이드 결합을 형성하는 것을 포함한다. 이러한 커플링제의 설명은 예를 들어 M. Bodanszky에 의한 "Peptide Chemistry"(2쇄 개정판, Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993))의 펩타이드 화학에 대한 일반적인 교과서(이하 이것을 간단히 " Bodanszky"라 칭함)에 기재되어 있고, 이 문헌의 내용은 참조로 본 명세서에 병합된다. 적절한 커플링제의 예에는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 N-에틸-N'-[(3-디메틸아미노)프로필]카보디이미드의 존재하에서의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸이 있다. 실용적인 커플링제는 시판중인 (벤조트리아졸-1-일옥시) 트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 자체, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 4-DMAP의 존재하의 것이 있다. 다른 실용적인 커플링제로서는 시판중인 2-(IH-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트가 있다. 또 다른 실용적인 커플링제로는 시판중인 0-(7-아자벤조트리졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트가 있다.
커플링 반응은 불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아마이드 중에서 수행된다. 과잉의 3차 아민, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린, N-메틸피롤리딘 또는 4-DMAP가 첨가되어 반응 혼합물을 pH 약 8로 유지한다. 반응 온도의 범위는 통상 0℃ 내지 50℃이고, 반응시간의 범위는 통상 15분 내지 24시간이다.
성분 아미노산의 작용기는 일반적으로 바람직하지 않은 결합의 형성을 피하기 위해 커플링 반응 동안 보호될 필요가 있다. 사용가능한 보호기는 Greene의 「Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York (1981)」 및 「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)」에 개시되어 있고, 이들 문헌은 이하에 간단히 "Greene"라 칭하며, 이들 문헌에 개시된 내용은 참조로 본 명세서에 병합된다.
C-말단 잔기의 α-카복실기는 통상 카복실산을 부여하도록 분열될 수 있는 에스테르로서 보호되어 있다. 이용가능한 보호기에는 1) 메틸, 트리메틸실릴 및 tert-부틸 등의 알킬 에스테르, 2) 벤질 및 치환 벤질 등의 아랄킬 에스테르, 또는 3) 트리클로로에틸 및 페나실 에스테르 등의, 순한 염기 또는 순한 환원성 수단에 의해 분열될 수 있는 에스테르가 포함된다.
커플링될 각 아미노산의 α-아미노기는 전형적으로 보호되어 있다. 당업계에 있어서 공지된 보호기라면 어느 것이라도 이용될 수 있다. 이러한 기의 예로서는, 1) 포밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴 및 p-톨루엔설포닐 등의 아실기 ; 2) 벤질옥시카보닐(Cbz 또는 Z) 및 치환 벤질옥시카보닐, 그리고 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 등의 방향족 카르밤산기 ; 3) tert-부틸옥시카보닐(Boc), 에톡시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐 및 알릴옥시카보닐 등의 지방족 카르밤산기; 4) 사이클로펜틸옥시카보닐 및 아다만틸옥시카보닐 등의 환식 알킬 카르밤산기 ; 5) 트리페닐메틸 및 벤질 등의 알킬기; 6) 트리메틸실릴 등의 트리알킬실릴; 및 7) 페닐티오카보닐 및 디티아숙시노일 등의 티올함유기 등이 포함된다. 바람직한 α-아미노 보호기는 Boc 또는 Fmoc 중 어느 한쪽이다. 펩타이드 합성을 위해 적절하게 보호된 많은 아미노산 유도체가 시판되고 있다.
α-아미노 보호기는 다음의 커플링 공정 전에 분열된다. Boc기가 사용된 경우, 그 선택 방법은 트리플루오로아세트산 자체 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산, 또는 다이옥산 혹은 에틸아세테이트 중의 HCl이다. 이어서, 얻어진 암모늄 염은 수성 완충액, 혹은 디클로로메탄 중의 3차 아민 또는 아세토니트릴 또는 디메틸포름아마이드 중의 3급 아민 등의 염기성 용액에 의해 커플링 전에 또는 제자리에서 중화된다. Fmoc기가 사용될 경우, 선택되는 시약은 디메틸포름아마이드 중의 피페리딘 혹은 치환된 피페리딘이지만, 어떠한 2차 아민도 사용가능하다. 탈보호는 0 ℃ 내지 실온, 통상 20 ℃ 내지 22 ℃의 온도에서 수행된다.
곁사슬 작용기를 지닌 천연 또는 변성 아미노산은 전형적으로 상기 설명한 기 중의 어느 것을 이용해서 펩타이드의 제조 동안 보호될 것이다. 당업계에 있어서 통상의 지식을 가진 자(이하 "당업자"라 약칭함)라면 이들 곁사슬 작용기에 대한 적절한 보호기의 선택 및 이용이 아미노산 및 펩타이드 중의 기타 보호기의 존재에 좌우되는 점을 명백히 알고 있을 것이다. 이러한 보호기의 선택에 있어서, 해당 보호기는 α-아미노기의 탈보호 및 커플링 동안 제거되지 않는 것이 바람직하다.
예를 들어, Boc가 α-아미노 보호기로서 이용될 경우, 이하의 곁사슬 보호기가 적합하다: 즉, p-톨루엔설포닐(토실) 부분은 Lys 및 Arg 등의 아미노산의 아미노 곁사슬을 보호하는 데 이용될 수 있고; 아세트아미도메틸, 벤질(Bn), 또는 tert-부틸설포닐 부분은 시스테인의 설파이드 함유 곁사슬을 보호하는 데 이용될 수 있으며; 벤질(Bn) 에테르는 세린, 트레오닌 또는 하이드록시프롤린의 하이드록시 함유 곁사슬을 보호하는 데 이용될 수 있고; 벤질 에스테르는 아스파르트산 및 글루탐산의 카복시 함유 곁사슬을 보호하는 데 이용될 수 있다.
α-아민 보호에 대해서 Fmoc가 선택된 경우, 통상 tert-부틸계 보호기가 허용가능하다. 예를 들어, Boc는 리신 및 아르기닌에 대해서 사용될 수 있고, tert-부틸 에테르는 세린, 트레오닌 및 하이드록시프롤린에 대해서, ter-부틸 에스테르는 아스파르트산 및 글루탐산에 대해서 사용될 수 있다. 트리페닐메틸 (트리틸) 부분은 시스테인의 설파이드 함유 곁사슬을 보호하는 데 사용될 수 있다.
저해제 서열이 일단 완성되면, 소정의 보호기는 제거되며, 이때의 방법은 보호기의 선택에 의해 영향받는다. 이들 절차는 당업자에게는 충분히 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물에 있어서, P2 단위는 W 및 R8 부분에 의해 치환된 질소함유 고리잔기를 포함한다.
복소환 P2 빌딩 블록의 합성
R8기는 본 발명에 의한 화합물의 합성의 임의의 적절한 단계에서 P2 골격에 커플링될 수 있다. 하나의 접근법은 먼저 R8기를 P2 골격에 커플링시키고 나서 다른 소망의 빌딩 블록, 즉 P1 및 필요에 따라 임의로 P3 및 P4을 첨가하는 것이다. 다른 접근법은 무치환 P2 골격을 이용해서 P1 그리고 존재할 경우 P3 및 P4를 커플링시키고, 그 후 R8기를 첨가하는 것이다.
W가 O이고 R8이 알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴인 화합물은 E. M. Smith 등의 문헌(J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885)에 개시된 절차에 따라, q 및 k가 1인 부분에 있어서 그 수법을 예시하고 있는 하기 반응식 1에 표시된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112006060237569-PCT00025
반응식 1.
시판의 Boc-4-(R)-하이드록시프롤린, 또는 하이드록시피페리돈산 등의 임의의 적절한 하이드록시 치환 프롤린 유사체를, 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중의 수소화 나트륨 또는 tert-부톡사이드 칼륨 등의 염기로 처리하고, 얻어진 알콕사이드를 알킬화제 R8-X와 반응시켜, 소망의 치환된 프롤린 유도체를 얻는다. 상기 R8-X에 있어서, X는 할라이드, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트 등의 적절한 이탈기이다.
대안적으로, W가 O 또는 S이고 R8이 페닐 등의 카보사이클릴 또는 헤테로아릴 등의 헤테로사이클릴인 경우, P2 빌딩 블록은 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)(Mitsunobu에 의한 「Synthesis, January, 1-28 (1981)」; Rano 등에 의한 「Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792」; Krchnak 등에 의한 「Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196」; Richter 등에 의한 「Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706」)을 통해, q 및 k가 1인 부분에 있어서 그 수법을 예시하고 있는 하기 반응식 2에 표시된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112006060237569-PCT00026
반응식 2.
트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD), 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 등의 활성화제의 존재하에 소망의 알코올 또는 티올(R8-WH)에 의해 본 명세서에서 시판의 Boc-4-하이드록시프롤린 메틸 에스테르로서 표시된 하이드록시피페리돈산과 같은 적절한 하이드록시 치환 프롤린 유사체를 처리해서, 에스테르 화합물 (2b)를 얻는다. 표준 절차에 의해 에스테르를 산으로 가수분해함으로써 P2 빌딩 블록 (2c)를 얻는다.
알코올 (2a)는 대안적으로는 포스겐으로 처리함으로써, 탄산수소나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 아민인 R8NH2와의 반응시 카르밤산염, 즉, W가 -OC(=O)NH-인 화합물을 제공하는 대응하는 클로로포르메이트를 얻는 반면, 알코올 (2a)와 산 무수물 혹은 산 할라이드, 예를 들어 산 클로라이드와 같은 아실화제 R8-CO-X와의 반응에 의해 에스테르, 즉, W가 -OC(=O)-인 화합물을 얻는다.
각종 알코올류 R8-OH 및 알킬화제 R8-X는 WO 00/09543호 공보 및 WO 00/59929호 공보에 개시되어 있다. R8이 치환된 퀴놀린 유도체인 경우의 합성 예가 하기 반응식 3에 표시되어 있다:
Figure 112006060237569-PCT00027
반응식 3.
디클로로메탄과 같은 용매 중, 삼염화 붕소 및 삼염화 알루미늄의 존재하에 아세틸 클로라이드 등의 아실화제를 이용해서, 시판중이거나 혹은 문헌에 개시된 입수가능한 적절한 치환된 아닐린 (3a)의 프리델-크라프트 아실화에 의해 화합물 (3b)를 얻는다. 카복실레이트기용의 활성화제, 예를 들어 POCl3의 존재중, 피리딘과 같은 염기성 조건하에, 화합물 (3b)를 복소환 카복실산 (3c)에 커플링하고 나서, tert-부탄올 중의 tert-부톡사이드 칼륨과 같은 염기성 조건하에 폐환 및 탈수반응시켜 퀴놀린 유도체 (3e)를 얻는다. 퀴놀린 유도체 (3e)는 상기 설명한 바와 같은 알코올에 미츠노부 반응에 의해 커플링될 수 있거나, 또는 예를 들어 염화 포스포릴 등의 적절한 할로겐화제에 의한 상기 퀴놀린 (3e)의 처리에 의해, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물과 같은 할라이드 등의 적절한 이탈기에 의해 하이드록시기가 치환될 수 있다.
일반 구조식 (3c)를 지닌 각종 카복실산이 반응식 3에 있어서 이용될 수 있다. 이들 산은 시판중이거나 혹은 문헌에 개시되어 입수가능하다. Berdikhina 등의 「Chem. Heterocycl. Compd.(Engl. Transl.) (1991), 427-433」에 의한 절차에 따라 수행되는 2-(치환된)-아미노-카복시-아미노티아졸 유도체의 제조예가 이하의 반응식 4에 표시되어 있다:
Figure 112006060237569-PCT00028
반응식 4.
상이한 알킬 치환기 R'를 지닌 티오우레아 (4c)는 디클로로메탄과 같은 용매 중 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 적절한 아민 (4a)를 tert-부틸이소티오시아네이트와 반응시킨 후 산성 조건하에 tert-부틸기를 제거함으로써 형성될 수 있다. 3-브로모피루브산에 의한 티오우레아 유도체 (4c)의 후속의 축합에 의해 산 (4d)를 얻는다.
R8 치환기가 아민, 아마이드, 요소 또는 설폰아마이드를 통해 부착된 P2 빌딩 블록은, 적절한 시판중인 아미노프롤린 등의 유도체로부터 얻어진 아미노프롤린 유사체로부터, 또는 대응하는 하이드록시 유도체의 하이드록시기를 아지드기로 변환, 예를 들어 하이드록시기를 메실레이트 또는 염화물과 같은 할로겐 등의 적절한 이탈기로 변환시키고 나서, 상기 이탈기를 아지드기로 치환하거나 혹은 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)와 같은 아지드 전환제의 사용에 의해 치환함으로써 제조될 수 있다. 접촉 수소화 또는 임의의 기타 적절한 환원방법에 의한 아지드의 환원은 아민을 제공한다. 아미노 유도체는 R8 및 X가 반응식 1에서 설명한 것인 경우의 일반식 R8-X의 알킬화제에 의한 치환반응시 반응하여, W가 -NH-인 일반식 I의 화합물의 제조에 이용하기 위한 P2 빌딩 블록을 형성할 수 있다. 표준 아마이드 커플링 조건하에서 일반식 R8-COOH의 산에 의한 아미노프롤린 유사체의 반응은 R8 치환기가 아마이드 결합을 통해 연결되어 있는 화합물을 제공하는 한편, 염기의 존재하에서의 설폰산 유도체 R8-S(O)2-X(이때 X는 이탈기, 예를 들어 클로라이드임)에 의한 아미노프롤린 유사체의 반응은 설폰아마이드를 제공한다. 환식 골격과 R8 치환기 간의 연쇄가 요소기에 의해 구성되어 있는 화합물은 예를 들어 아미노 프롤린 유사체의 포스겐에 의한 처리에 의해 대응하는 클로로카바메이트를 얻고 이어서 소망의 아민과의 반응에 의해 얻어질 수 있다. 또는, 아미노 프롤린 유사체는 요소 결합 형성용의 소망의 R8 치환기의 염화 카바모일 또는 이소시아네이트와 반응될 수 있다. 대응하는 반응은 다른 고리 크기 및 치환 패턴을 지닌 P2기에 대해서도 이용가능하다.
W가 -CH2-인 P2 빌딩 블록으로서 이용하기 위한 4-치환 프롤린 등의 4-치환 헤테로사이클릴 유도체는 J. Ezquerra 등의 「Tetrahedron, 1993, 38, 8665-8678」 및 C. Pedregal 등의 「Tetrahedron Lett., 1994, 35, 2053-2056」에 의해 기재된 절차에 따라 q 및 k가 1인 부분에 대한 기술을 예시한 하기 반응식 5에 표시한 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112006060237569-PCT00029
반응식 5.
테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중 리튬 디이소프로필아마이드 등의 강염기에 의한 시판의 Boc-피로글루탐산 (5a) 등의 적절하게 산보호된 피롤리돈 또는 피페리디돈의 처리에 이어, 알킬화제 R8-CH2-X(식 중, X는 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 할라이드 등의 적절한 이탈기임)를 첨가하고, 이어서 아마이드의 환원 및 에스테르의 탈보호에 의해 소망의 화합물 (5d)를 얻는다.
또, 복소환 R8 기가 환식 P2 골격에 직접 부착되어 있는, 즉, W가 일반식 I중에서 결합인 본 발명의 화합물은 예를 들어 P2 골격 상의 적절한 이탈기를 복호환기 등의 소망의 R8기로 치환하는 치환반응을 이용함으로써 제조될 수 있다.
또는 R8기는 P2 골격의 하이드록시기가 복소환 R8기 중의 질소원자와 반응되는 미츠노부 반응을 통해서 도입될 수 있다.
Figure 112006060237569-PCT00030
테트라졸 유도체가 복소환 고리의 탄소원자를 통해 부착되어 있는 화합물은 통상 P2 전구체 상에 직접 테트라졸 부분을 형성함으로써 제조된다. 이것은 예를 들어 P2 전구체의 하이드록시기를 시아노기로 변환하고 이어서 아지드화 나트륨 등의 아지드 시약과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 트리아졸 유도체는 예를 들어 P2 전구체의 하이드록시기를 아지드기로 변환하고 나서 얻어진 아지드와 적절한 알킬렌 유도체의 3+2 고리부가반응에 의해 P2 전구체 상에 직접 형성될 수도 있다.
상기 치환 또는 미츠노부 반응에 이용되는 구조적으로 다양한 테트라졸은 시판의 니트릴 화합물을 아지드화 나트륨과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 유용한 알킬렌 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 예를 들어 소노가시라 반응, 즉, 예를 들어 A. Elangovan, Y.-H. Wang, T.-I. Ho의 「Org. Lett., 2003, 5, 1841-1844」에 기재되어 있는 바와 같은 Cul 및 PdCl2(PPh)3의 존재하에 1차 알킬렌, 아릴 할라이드 및 트리에틸아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 복소환 치환기는 P2 빌딩 블록을 다른 빌딩 블록에 커플링하기 전 혹은 후에 P2 빌딩 블록에 부착된 경우 변성시킬 수도 있다.
W가 결합이고 R8이 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물의 제조를 위한 이들 방법 및 또 다른 방법들은 광범위하게는 WO 2004/072243호 공보에 개시되어 있다.
반응식 1, 2 및 5에 있어서의 프롤린 유도체의 W-R8 치환기의 또 다른 고리 크기 및/또는 위치를 지닌 화합물도 본 발명에 의한 화합물의 제조에 이용될 수 있다. 예를 들어, 시판의 3-하이드록시프롤린의 알킬화는 k가 O이고 q가 2인 일반식 I의 화합물을 제공한다. 이에 상응해서, 예를 들어 Hallberg 등에 의한 「J. Med. Chem. (1999), 4524-4537」에 기재된 바와 같이 제조된 5-하이드록시프롤린의 알킬화는 k가 2이고 q가 0인 일반식 I의 화합물을 제공한다.
하이드록실화된 2-피페리딘 카복실산의 제조를 위한 각종 방법은 예를 들어 Celestini 등에 의한 「Org. Lett., (2002), 1367-1370」, Hoarau 등에 의한 「Tetrahedron: Asymmetry, (1996), 2585-2594」, Zhu 등에 의한 「Tetrahedron Lett., 41, (2000), 7033-7036」 등의 문헌에 개시되어 있다. 예를 들어, 대응하는 피리딘 카복실산은 환원되어 하이드록실화된 2-피페리딘 카복실산을 제공할 수 있다. 효소반응은 하이드록실화된 프롤린 유사체의 제조에도 이용될 수 있다. 예를 들어, 3-하이드록시 치환기는 Ozaki 등에 의한 「Tet. Letters, 40, (1999), 5227-5230」에 개시된 바와 같은 프롤린 3-하이드록실라제의 이용에 의해 시판의 4, 5 및 6원의 복소환 산에 도입될 수 있다.
P1 빌딩 블록의 합성 및 도입.
P1 분절의 제조에 이용되는 아미노산은 시판중이거나, 예를 들어 베링거-인겔하임사로부터의 WO 00/09543호 공보 및 WO 00/59929호 공보, 또는 BMS사로부터의 미국특허 출원 공개 제2004/0048802호 공보 등의 문헌에 개시되어 있다.
하기 반응식 6은 P1 분절로서 이용될 설폰아마이드 유도체의 제조, 그 후속의 Boc 보호된 P2 빌딩 블록에의 커플링의 일례를 나타낸다:
Figure 112006060237569-PCT00031
반응식 6.
설폰아마이드기는 THF와 같은 용매중 예를 들어 N,N'-카보닐디이미다졸(CDI) 등의 커플링제에 의한 아미노산의 처리에 이어 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등의 강염기의 존재하에 소망의 설폰아마이드 (6b)와의 반응에 의해 적절하게 보호된 아미노산 (6a) 상에 도입될 수 있다. 또는, 아미노산은 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 소망의 설폰아마이드 (6b)에 의해 처리한 후 PyBOP®와 같은 커플링제에 의한 처리에 의해 설폰아마이드기의 도입을 행할 수 있다. 디메틸포름아마이드와 같은 용매중 디이소프로필아민 등의 염기의 존재하에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 커플링제에 의한 아마이드 결합형성을 위한 표준 방법 및 상기와 같이 제조된 P2 빌딩 블록에의 후속의 커플링에 의한 아미노보호기의 제거에 의해 Boc 보호된 P2-P1 화합물 (6e)가 부여된다. 또는, 설폰아마이드기는 예를 들어 최종 단계로서의 합성의 나중의 단계에서 도입될 수 있다. 이 경우, 예를 들어 비보호된 아미노 작용기와 보호된 산 작용기를 지닌 역보호 패턴을 지닌 아미노산은 예를 들어 전술한 바와 같은 표준의 펩타이드 커플링 조건을 이용한 P2 빌딩 블록의 산 작용기에 결합된다. 사용된 보호기에 대한 적절한 조건을 이용한 산 보호기의 제거에 이은 전술한 바와 같은 설폰아마이드의 커플링에 의해, 화합물 (6e)가 얻어진다.
A가 에스테르 또는 아마이드인 일반식 I에 의한 화합물의 제조를 위한 P1 빌딩 블록은 각각 아마이드 또는 에스테르 형성을 위한 표준 조건하에서 적절한 아민 또는 알코올과 아미노산 (6a)를 반응시킴으로서 제조될 수 있다. A가 CR4R4'인 일반식 I에 의한 화합물은 Oscarsson 등의 「Bioorg Med Chem 2003 11 (13) 2955-2963」 및 2003년 9월 23일자 출원된 PCT/EP03/10595호에 기재된 바와 같이 P2 빌딩 블록에 적절한 P1 빌딩 블록을 커플링시킴으로써 제조될 수 있고, 상기 문헌에 개시된 내용은 참조로 본 명세서에 병합된다.
일반식 I에 있어서 아자펩타이드 P1 잔기를 포함하는, 즉, Q가 NRu인 화합물은 P2 분절에의 커플링시 적절한 P1 아자-아미노 아실 부분을 이용함으로써 제조될 수 있다. 아자-아미노 아실 부분의 제조는 M. D. Bailey 등에 의한 「J. Med. Chem., 47, (2004), 3788-3799」에 기재되어 있고, 그 일례가 하기 반응식 6A에 표시되어 있다:
Figure 112006060237569-PCT00032
반응식 6A.
시판의 tert-부틸히드라진 상에의 적절한 N-결합된 곁사슬 Ru의 도입은 예를 들어 하기 반응식 19에 기재된 바와 같은 적절한 알데하이드 혹은 케톤에 의한 환원성 아민화 반응에 의해 수행되어 N-알킬화 카바제이트 (6Aa)를 생성한다. THF와 같은 용매 중 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 소망의 클로로포르메이트에 의한 화합물 (6Aa)의 축합은 화합물 (6Ab)를 제공한다. R1' 부분은 이어서 예를 들어 벤질인 R1'에 대한 접촉 수소화와 같은 특정 R1'에 따른 적절한 조건을 이용해서 임의로 제거되어 대응하는 산을 부여할 수 있다. 반응식 6에 기재된 바와 같은 소망의 설폰아마이드 유도체에 의한 상기 얻어진 산의 후속의 반응에 의해 설폰아마이드 캐핑된 빌딩 블록이 얻어진다. 또는, 이소시아네이트인 R3-N=C=O와 카바제이트 (6Aa)와의 반응에 의해, M이 NRu이고 A가 CONHR3인 일반식 I에 의한 화합물의 제조용의 빌딩 블록이 얻어진다.
P2 및 P3 부분은 P1 빌딩 블록의 도입 전 혹은 도입 후에 함께 연결될 수 있다.
캐핑된 P3 및 P3 - P4 빌딩 블록의 합성
빌딩 블록 R16-G-P3 및 R16-G-P4-P3은 일반적으로 하기 반응식 7에 표시된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112006060237569-PCT00033
반응식 7.
적절한 N-보호된 아미노산 (7a)는 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중 DIEA 또는 DMAP 등의 염기의 존재하에 HATU, DCC, HOBt 등의 커플링제에 의한 표준의 펩타이드 커플링 조건 및 에스테르형성조건을 이용해서 아미노 캐핑기와 커플링시킴으로써 G가 NHRy인 아마이드 (7b)를 제공한다. 또는, 탄산 세슘 또는 산화 은(I)과 같은 염기의 존재하에 R16이 상기 정의한 바와 같고, X가 할라이드 등의 이탈기인 일반식 R16-X의 화합물을 아미노산 (7a)와 반응시킴으로써 G가 O인 에스테르 (7b)를 제공한다. 한편, 아미노산 (7a)는 전술한 바와 같은 표준의 펩타이드 커플링 조건을 이용해서 제 2의 적절하게 O-보호된 아미노산 (7d)에 커플링되어 화합물 (7e)를 제공한다. 적절한 캐핑기 (7b)에 의한 에스테르기의 치환은 m 및 n이 1인 본 발명에 의한 화합물의 제조에 유용한 분획 (7f)를 부여한다.
G가 N-Ry인 경우, 캐핑된 P3 또는 P2 빌딩 블록은 하기 반응식 8에 예시된 바와 같이 고상 지지체 상에 제조될 수도 있다:
Figure 112006060237569-PCT00034
반응식 8.
적절한 N-보호된, 예를 들어 Boc 보호된 아미노산 (8a)은 디클로로메탄 및 디메틸포름아마이드와 같은 용매 중 N,N'-디이소프로필카보디이미드와 같은 커플링제와 DMAP와 같은 염기의 존재하에 본 명세서에서는 PS-TFP로 예시된 바와 같은 소망의 고상 지지체와 아미노산을 반응시킴으로써, 상기 고상 지지체 상에 고정될 수 있다. 고정화된 아미노산은 이어서 적절한 캐핑기 (8c)에 의해 지지체로부터 분리되어 m 또는 n이 1인 본 발명에 의한 화합물의 제조에 유용한 분획을 부여한다. 임의로 아미노 보호기는 제거 후 표준 방법을 이용한 적절한 아미노산의 커플링에 의해 m 및 n이 1인 본 발명에 의한 화합물의 제조에 유용한 분획을 부여한다.
캐핑기 또는 캐핑된 빌딩 블록의 P2 - P1 구조에의 커플링
P2-P1 구조에 대해서 요소 작용기를 개재해서 연결된 R16-G, R16-G-P3 또는 R16-G-P4-P3 빌딩 블록은 P2 골격이 5-원 고리인 변형예에 의한 수법을 예시한 하기 반응식 9에 표시된 바와 같이 도입될 수 있다:
Figure 112006060237569-PCT00035
반응식 9.
클로로카바메이트기는 예를 들어 Boc기가 사용될 경우 디클로로메탄 등 속의 TFA에 의한 산처리와 같은 표준의 절차에 의한 아민보호기의 제거에 이어, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중 탄산수소나트륨 또는 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 톨루엔 중 포스겐과 유리 아민과의 반응에 의해 P2-P1 구조체 (9a)의 고리 아민 상에 형성될 수 있다. 탄산수소나트륨과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매 중 상기 형성된 친전자 중심과 R16-NH2, R16-NH-NH2, R16-G-P3 또는 R16-G-P4-P3 빌딩 블록 (9c)의 아미노기와의 후속 반응에 의해 화합물 (9d)가 제공된다. 상기 절차에 따라서, 하지만 포스겐 대신에 각각 티오카보닐 디이미다졸, 티오닐 클로라이드 또는 설퍼릴 클로라이드와 같은 시약을 사용해서 E가 C=S, S(=O) 또는 S(=O)2인 일반식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
P2 유닛에 연결된 히드라진기를 함유하는 화합물, 즉, 일반식 I에 있어서 X가 -NRjNRj-인 화합물, 또는 P3 및 P4 유닛이 존재하지 않고, G가 NRjNRj인 경우의 화합물은 이하에 표시한 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 10은 5-원 P2 빌딩 블록에의 히드라진 유도체의 도입을 나타내고 있다:
Figure 112006060237569-PCT00036
반응식 10.
한쪽 또는 양쪽 질소 상에 임의로 알킬 치환된 tert-부틸 카바제이트 (10a)를 탄산수소나트륨과 같은 염기의 존재하에 p-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시킨 후 P2 빌딩 블록 (10b)를 첨가함으로써, 요소 유도체 (10c)를 제공한다. 반응식 9에 기재된 포스겐법을 대안적으로 이용해서 분절 (10a)와 (10b)의 연결을 행할 수 있다. 디클로로메탄 등의 적절한 용매 중 예를 들어 TFA에 의한 산성 처리와 같은 표준 절차에 의한 Boc기의 임의의 제거에 의해, 히드라진 함유 유도체 (10d)를 제공한다. 또는, tert-부틸 카바제이트 유도체 대신에 화합물 (9Ab)에 모폴린-1-일아민, 피페리딘-1-일아민 등의 소정의 적절한 히드라진 유도체를 연결할 수 있다.
이어서, 얻어진 화합물은 예를 들어 하기 반응식 11에 표시된 바와 같이 화합물 (9Ad)의 1차 아민에의 P3 또는 P4-P3 빌딩 블록의 커플링에 의해 더욱 연장될 수 있다:
Figure 112006060237569-PCT00037
반응식 11.
아질산 나트륨, 브롬화 칼륨 및 황산에 의한 α-아미노 화합물 (11a)의 처리(Yang 등에 의한 「J. Org. Chem. (2001), 66, 7303-7312」)에 의해 대응하는 α-브로모 화합물 (11b)를 얻고, 이것은 상기 유도체 (1Od)와의 반응시 히드라진 함유 유도체 (11c)를 제공한다.
P2 빌딩 블록과 P3 빌딩 블록간의 연결은 카바메이트기로 구성될 수 있고, 이러한 화합물에 대한 일반적인 경로는 P2가 프롤린 유도체인 변형예에 대한 수법을 예시한 하기 반응식 12에 나타나 있다:
Figure 112006060237569-PCT00038
반응식 12.
소망의 임의로 보호된 아미노 캐핑기 (12a)는 표준의 펩타이드 커플링 수법을 이용해서 하이드록시 산 (10b)에 커플링된 후 상기 친전자 P2 빌딩 블록(12d)와의 반응 및 임의의 탈보호에 의해 구조체 (12e)를 제공한다.
또, P3 단위에 있어서의 카복시기가 결여된 화합물은 화학식 I의 화합물에 적용된 바와 같은 수법을 예시한 반응식 13에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112006060237569-PCT00039
반응식 13.
클로로카바모일 유도체 (13a)는 탄산수소나트륨과 같은 염기의 존재하에 전술한 문헌에 공지된 방법에 의해 제조된 아자이드 유도체 (13b)와의 치환반응시 반응되어 화합물 (13c)를 부여한다. X는 일반식 I에 기재된 바와 같다. 예를 들어 메탄올과 같은 용매 중 중합체 결합된 트리페닐 포스핀에 의한 아지드 작용기의 환원 또는 소정의 기타 적절한 환원 방법은 중간체 (13d)를 제공하고, 이것은 이어서 펩타이드 커플링 조건하에 산과 반응하거나 환원성 아민화 반응시 아민과 반응해서 각각 아마이드 및 2차 아민을 제공한다.
하기 반응식 14는 P3 단위내에 카복시기가 결여된 화합물에 대한 또 다른 경로를 나타낸다:
Figure 112006060237569-PCT00040
반응식 14.
반응식 13에 있어서 아지드 유도체 (13b)를 사용하는 대신에, 대응하는 임의의 보호된 하이드록시 유도체 (14b)를 클로로카바메이트 (14a)와의 치환반응에 이용해서 1차 알코올을 도입할 수 있다. 이어서, 이 알코올 (14c)는 임의의 탈보호후, 예를 들어 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난과 같은 적절한 산화제에 의해 산화시켜 대응하는 알데하이드를 형성할 수 있다. THF와 같은 용매 중 예를 들어 폴리스티렌 결합 시아노노보로하이드라이드와 같은 시약을 이용한 환원성 아민화 반응에 있어서의 소망의 아민과 알데하이드의 반응에 의해 아민 유도체 (14e)가 얻어진다.
부가적으로, 알코올 (14c)는 적절한 조건하에 적절한 아실화제 혹은 알킬화제와 반응해서 예를 들어 일반식 I에 있어서 G가 O인 에스테르화합물 및 에테르 화합물을 각각 얻을 수 있다.
형성된 알코올과 적절한 아실화제 혹은 알킬화제와의 적절한 조건을 이용한 후속의 반응에 의해 일반식 I에 있어서 G가 O인 에스테르화합물 및 에테르 화합물을 각각 얻을 수 있다.
또는 P2 빌딩 블록과 P3 빌딩 블록간의 연결은 구아니딘기를 통해서 가능하며, 이러한 화합물의 일반적인 경로는 이하의 반응식 15에 표시되어 있다:
Figure 112006060237569-PCT00041
반응식 15.
디메틸포름아마이드와 같은 용매 중 티오카보닐 디이미다졸 등에 의한 P2-빌딩 블록 (15a)의 처리 후 에탄올 등의 용매중의 나트륨 시안아마이드에 의한 축합시 티올레이트 중간체 (15b)가 얻어진다. 본 명세서에서는 캐핑된 P3 빌딩 블록 (12c)로서 표시된 소망의 빌딩 블록과 중간체 (15b)와의 반응은 시아노구아니딘 유도체 (15d)를 제공한다. 기타 빌딩 블록 R16-G 또는 R16-G-P4-P3은 대안적으로 중간체 (15b)에 커플링될 수 있다. 희석된 염화수소산에 의한 화합물 (15d)의 처리에 의한 시아노기의 가수분해로 인해 구아닐우레아 유도체 (15e)가 부여된다.
R7, R7' 및 A'가 작용기를 함유할 경우, 이들은 예를 들어 상기 인용된 Bodanzky 또는 Greene 등의 문헌에 개시된 바와 같이 당업자에게 인지된 방법에 의해 적절하게 보호된다.
거대고리 화합물의 형성
R7/R7' 사이클로알킬로부터 Rx 또는 R11까지 연장된 알킬렌 사슬에 의해 거대고리를 형성하고 있는 본 발명에 의한 화합물은, 이하에 설명하는 바와 같이 제조될 수 있다. 적절한 P1, P2 및 P3 빌딩 블록, 또는 그들의 전구체는, 전술한 전략을 이용해서 함께 커플링되고 나서, 폐환(고리닫힘) 반응(거대고리화)이 수행된다. P2 빌딩 블록의 치환체 W-R8은 거대고리의 형성 전후에 전술한 미츠노부 반응에 의해 편입될 수 있거나, 또는 적절하게 치환된 P2-빌딩 블록을 이용해서 소망의 빌딩 블록이 함께 커플링될 수 있다. R7/R7' 사이클로알킬로부터 R11까지 연장된 거대고리 구조에 대해서는, 적절한 곁사슬을 함유하는 P3 아미노산이 WO 00/59929호 공보에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
거대고리화합물에 대한 전형적인 경로는 P1 부분에 5-원 P2 골격 및 스피로-사이클로프로필기를 지닌 화합물에 적용된 기술을 예시하고 있는 반응식 16에 표시되어 있고, 이때의 거대고리는 P3 곁사슬로부터 연장되어 있다:
Figure 112006060237569-PCT00042
반응식 16.
예를 들어 전술한 포스겐 조건을 이용한 프롤린 유도체 (16a)와 적절한 산보호된 아미노산(16b)과의 커플링에 의해 화합물 (16c)가 제공된다. 이어서, 거대고리의 형성은 Miller, S.J., Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H.에 의한 「J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614」, Kingsbury, J.S., Harrity, J.P.A., Bonitatebus, P.J., Hoveyda, A.H.에 의한 「J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799」 및 Huang 등에 의한 「J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678」등의 문헌에 개시된 바와 같은 Ru계 촉매를 이용한 올레핀 메타세시스(metathesis) 반응을 통해서 수행될 수 있다. 또한, Mo와 같은 기타 전이금속을 함유하는 촉매가 이 반응에 이용될 수 있는 것은 물론이다. 임의로 이중결합은 환원되고/되거나, 에틸에스테르는 당업계 잘 알려진 표준 수소첨가 및/또는 가수분해방법에 의해 가수분해된다. 또는, 메틸 에스테르는 선택적으로 가수분해된 후 표준의 펩타이드 커플링 조건에 의해 R16-G-P4 빌딩 블록의 커플링이 수행될 수 있다. 반응식 16에 설명된 거대고리화 단계는 상기 설명한 대응하는 탄소환 유사물에도 적용될 수 있다. 링커가 질소원자를 함유할 경우, 폐환은 WO OO/59929호 공보에 기재된 바와 같은 환원성 아민화에 의해 수행될 수 있다.
P1 부분에 사이클로프로필 부분이 없는 거대고리 화합물, 즉, R7에 인접한 탄소에 펩타이드 주쇄로부터 직접 연장된 대환식 고리는 본 명세서에 기재된 방법을 이용해서 제조될 수 있다. 프롤린 유도체가 환식 P2 골격으로서 이용되는 일례가 하기 반응식 17에 표시되어 있다:
Figure 112006060237569-PCT00043
반응식 17.
표준의 펩타이드 커플링 조건을 이용해서 적절한 알릴글리신 유도체 (17a)를 P2빌딩 블록 (17b)의 산 작용기에 커플링함으로써 아마이드 유도체 (17c)가 얻어진다. 산 처리에 의한 Boc 보호기의 제거후 탄산수소나트륨의 존재하 포스겐에 의한 처리에 의해 클로로카바메이트를 형성하고 이어서 올레핀 치환된 아미노산(17d)과의 반응에 의해 요소 화합물(17e)이 제공된다. 다음에, 폐환용 메타세시스 반응은 예를 들어 호베이다-그러브(Hoveyda-Grubbs) 촉매를 이용해서 행함으로써 거대고리 화합물 (17f)가 얻어진다.
반응식 17은 R8 치환기가 골격에 부착되어 있는 P2 빌딩 블록을 이용하는 합성 수순을 나타내고 있지만, 무치환 P2 골격이 이용될 수 있고, 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 방법을 이용함으로써 전술한 R8기가 합성의 적절한 단계에 도입될 수 있는 것은 명백하다.
거대고리가 P2 분획과 P3 분획 사이의 연결부에 질소로부터 연장되어 있는, 즉, 일반식 I에 있어서 X가 NRx인 화합물의 제조시, 또는 P3 및 P4 분절이 존재하지 않는, 즉 일반식 I에 있어서 m 및 n이 0이고 G가 NRj인 화합물의 제조시 사용되는 빌딩 블록은 전형적으로 하기 반응식 18에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112006060237569-PCT00044
반응식 18.
시판되고 있거나, 혹은 예를 들어 소망의 알킬 아민과 디-tert-부틸 디카보네이트와의 반응에 의해 용이하게 제조되는 카바메이트 (18a)는 미츠노부 조건하에서 적절한 ω-무치환 알코올과의 반응에 의해 알킬화 카바메이트 (18b)를 제공한다. 상기 화합물 (18b)는 디클로로메탄과 같은 용매 중 예를 들어 트리플루오로아세트산에 의한 처리 등의 산성 조건을 적용함으로써 유리 아민 (18c)를 부여하고, 이것은 전술한 전략 중의 어느 방법을 이용하더라도 P2 분절에 연결될 수 있다.
히드라진 기를 함유하는 거대고리 구조, 즉, 일반식 I에 있어서 X가 NRjNRj이거나 또는 m 및 n이 0이고, G가 NRjNRj인 화합물은 P2 분절에 적절한 N-알킬화 카바제이트 유도체를 연결함으로써 제조될 수 있다. 알킬화 카바제이트 유도체는 예를 들어 하기 반응식 19에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112006060237569-PCT00045
반응식 19.
디클로로메탄과 같은 용매중 예를 들어 N-메틸 모폴린 옥사이드 및 테트라프로필암모늄 과루테늄산 등에 의한 적절한 산화방법에 의해 수행되는 적절한 알코올 (19a)의 산화는 알데하이드 (19b)를 제공한다. 얻어진 알데하이드에 의한 tert-부틸 카바제이트의 환원성 알킬화는 소망의 N-알킬화 빌딩 블록 (19c)를 부여한다. 또는, 모폴린-1-일아민, 피페리딘-1-일아민 등의 임의의 소망의 히드라진 유도체는 알데하이드 (9b)와의 반응시 tert-부틸 카바제이트 대신에 이용될 수 있다.
하기 반응식 20은 히드라진기의 "바깥쪽" 질소가 후속의 거대고리 형성에 적합한 ω-무치환 알킬 사슬에 의해 혹은 임의의 적절한 알킬기에 의해 알킬화되어 있는 화합물의 제조에 적합한 빌딩 블록에 대한 합성 수순을 예시하고 있다:
Figure 112006060237569-PCT00046
반응식 20.
적절하게 보호된 히드라진 유도체, 예를 들어 당업자가 용이하게 제조가능한 (1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-카르밤산 ter-부틸 에스테르 (20a)의 소망의 알코올 R-OH와의 미츠노부 조건하에서의 반응에 의해 N-알킬화 히드라진 화합물 (20b)가 얻어진다. 히드라진 수화물 또는 히드라진 아세테이트 등의 히드라진 또는 그의 유도체에 의한 처리로 인한 프탈이미도기의 제거에 의해 카바제이트 (20c)가 얻어진다. 다음에, 얻어진 1차 아민은 이미 설명한 어느 방법에 의한 임의의 소망의 P2 분절에 커플링될 수 있거나, 또는 예를 들어 반응식 19에 기재된 환원성 아민화 방법을 이용해서 더욱 알킬화되고 나서 전술한 P2 분절에 커플링됨으로써 화합물 (20e)가 부여된다.
하기 반응식 21은 히드라진 함유 P3 빌딩 블록의 사이클로펜탄골격에의 커플링 후의 거대고리화를 예시하고 있다:
Figure 112006060237569-PCT00047
반응식 21.
표준의 펩타이드 커플링 조건을 이용한 카바제이트 유도체 (21b)의 P2-P1 빌딩 블록 (21a)에의 커플링은 중간체 (21c)를 제공한다. 반응식 18에서 설명한 바와 같은 올레핀 메타세시스 반응에 의한 상기 중간체 (21c)의 폐환은 거대고리 화합물 (21d)를 제공한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "N-보호기" 또는 "N-보호된"이란 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해서 아미노기를 보호하거나 아미노산 또는 펩타이드의 N-말단을 보호하기 위해 의도된 이들 기를 의미한다. 통상 이용되는 N-보호기는 Greene의 「Protective Groups in Organic Synthesis」(John Wiley & Sons, New York, 1981)에 개시되어 있고, 이 문헌은 참조로 본 명세서에 병합된다. N-보호기로는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 등의 아실기; 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등의 설포닐기; 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등의 카바메이트 형성기; 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등의 알킬기; 및 트리메틸실릴 등의 실릴기 등을 포함한다. 바람직한 N-보호기로는 포밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 페닐설포닐, 벤질, t-부톡시카보닐(BOC) 및 벤질옥시카보닐(Cbz)을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 하이드록시 보호기란 Greene의 「Protective Groups in Organic Synthesis」(John Wiley & Sons, New York (1981))에 개시된 이들 O-보호기 등의 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해서 하이드록시기를 보호하는 치환기를 의미한다. 하이드록시 보호기는, 치환된 메틸에테르, 예를 들어 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, t-부틸 및 기타 이소프로필, 에틸, 특히 메틸 등의 저급 알킬에테르, 벤질 및 트리페닐메틸; 테트라하이드로피라닐 에테르; 예를 들어 2,2,2-트리클로로에틸 등의 치환된 에틸에테르; 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴 등의 실릴에테르; 및 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트 등의 카복실산과 하이드록실기와의 반응에 의해 제조된 에스테르를 포함한다.
HCV 등의 플라비바이러스에 의해 초래되는 처리조건에 있어서, 화학식 I의 화합물은 전형적으로 100 내지 5000 nM 부근, 바람직하게는 300 내지 2000 nM 등의 혈장 레벨을 달성하는 양으로 투여된다. 이것은 제제의 생체이용률에 좌우되는 0.01 내지 10 ㎎/㎏/day, 바람직하게는 0.1 내지 2 ㎎/㎏/day 정도의 투여용량에 상당한다. 정상적인 성인에 대한 전형적인 투여용량은 0.05 내지 5 g/day 정도, 바람직하게는 1일 1 내지 4회의 투약 단위에 있어서 500 내지 750 ㎎과 같은 0.1 내지 2g일 것이다. 모든 약제학에 의하면, 투여용량은 환자의 크기나 상태, 그리고 감염의 경중도에 따라 다를 것이고, 또한, 동시 투여를 위해 조절할 필요가 있다.
항바이러스제 요법에 따른 양호한 처방으로서, 화학식 I의 화합물은 전형적으로 약물 탈출 돌연변이체의 발생을 피하기 위해 다른 HCV 요법과 함께 공동투여된다. 이러한 추가의 HCV 항바이러스제 요법제의 예에는 리바비린, 페길레이티드 인터페론을 포함한 인터페론 등이 포함된다. 또한, 많은 뉴클레오사이드 유사체 및 프로테아제 저해제들이 임상 또는 임상전 단계에 있으며, 본 발명의 화합물과 공동 투여하기 용이하게 될 것이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 이하에 설명된 제형의 어느 것, 특히 경구투여 정제나 캡슐, 또는 경구 혹은 주사용의 액체 현탁액 또는 용액 등의 통상의 용량 단위에 있어서 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 또 다른 HCV 항바이러스제를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 또 다른 HCV 항바이러스제를 포함하는 조성물의 순차 혹은 동시 투여를 포함하는, HCV 등의 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 관련된 측면은 바람직하게는 단위 제형에 있어서 화학식 I의 화합물의 제 1약제학적 조성물 및 전형적으로 단위용량에 있어서 일반적으로 환자용 팩내의 별도의 용기 속에 있는 제 2의 HCV 항바이러스제의 제 2약제학적 조성물을 포함하는 환자용 팩을 제공한다. 환자용 팩에는 각각의 약제학적 조성물의 동시 혹은 순차 투여하기 위해, 패키지 혹은 용기 상, 또는 패키지 삽입물 상에 인쇄된 지시사항을 제공하는 것도 편리하다.
많은 HCV 환자는 기타 다른 감염성 질환과 함께 감염되거나 중복감염되기 쉽다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 적어도 1종의 다른 항감염성 약품과 동일 용량 단위 또는 공동 포장 단위로 공동 제제화된 본 발명의 화합물을 포함하는 병행 요법을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 다른 항감염제는 전형적으로 관련된 약제에 대한 단일요법 용량에 대응하는 용량으로 동시에 혹은 순차로 투여된다. 그러나, 임의의 항감염제는 단일약물요법(monotherapy)에 대응하는 저용량으로 활성성분 중의 한쪽 또는 양쪽의 투여를 허용하는 상승반응을 초래할 수 있다. 예를 들어 Cyp3A4에 의한 신속한 대사를 일으키는 경향이 있는 약물에 있어서, HIV 프로테아제 저해제인 리토나비르(ritonavir)에 의한 공동 투약은 투여하고자 용량요법을 낮추는 것이 가능하다.
HCV에 의한 전형적인 동시감염 또는 중복감염은 B형 간염 바이러스 또는 HIV를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 적어도 1종의 HIV 항바이러스제 및/또는 적어도 1종의 HBV 항바이러스제와 함께 공동-투여(동일 용량 단위로, 공통 포장된 혹은 별도로 처방된 용량 단위의 어느 것이나)하는 것이 유리하다.
대표적인 HIV 항바이러스제는 NRTI, 예를 들어 알로부딘(FLT), 주도부딘(AZT, ZDV), 스타부딘(d4T, Zerit), 잘시타빈(ddC), 디다노신(ddl, Videx), 아바카비르(ABC, Ziagen), 라미부딘(3TC, Epivir), 엠트리시타빈(FTC, Emtriva), 라세비르(라세미 FTC), 아데포비르(ADV), 엔타카비르(BMS 200475), 알로부딘(FLT), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TNF, Viread), 암독사비르(DAPD), D-d4FC(DPC-817), -dOTC(Shire SPD754), 엘부시타빈(Achillion ACH-126443), BCH10681(Shire) SPD-756, 라시비르, D-FDOC, GS7340, INK-20(티오에테르 인지질 AZT, Kucera), 2',3'-디데옥시-3'-플루오로구아노신(FLG), 및 MIV-210, 리버셋(reverset)(RVT, D-D4FC, Pharmasset DPC-817) 등의 그의 전구약물을 포함한다.
대표적인 NNRTI는 델라비르딘(Rescriptor), 에파비렌즈(DMP-266, Sustiva), 네비라핀(BIRG-587, Viramune), (+) 칼라놀리드 A 및 B(Advanced Life Sciences), 카프라비린(AG1549f S-1153; Pfizer), GW-695634(GW-8248; GSK), MIV-150(Medivir), MV026048(R-1495; Medivir AB/Roche), NV-05 2 2(Idenix Pharm.), R-278474(Johnson & Johnson), RS-1588(Idenix Pharm.), TMC-120/125(Johnson & Johnson), TMC-125(R-165335; Johnson & Johnson), UC-781(Biosyn Inc.) 및 YM215389(Yamanoushi)를 포함한다.
대표적인 HIV 프로테아제 저해제는 PA-457(Panacos), KPC-2 (Kucera Pharm.), 5 HGTV-43(Enzo Biochem), 암프레나비르(VX-478, Agenerase), 아타자나비르(Reyataz), 인디나비르 설페이트(MK-639, Crixivan), 렉시바(fosamprenavir calcium, GW-433908 또는 908, VX-175), 리토나비르(Norvir), 로피나비르 + 리토나비르(ABT-378, Kaletra), 티프라나비르, 넬피나비르 메실레이트(Viracept), 사퀴나비르(Invirase, Fortovase), AG1776(JE-2147, KNI-764; Nippon Mining Holdings), AG-1859(Pfizer), DPC-681/684(BMS), GS224338(Gilead Sciences), KNI-272(Nippon Mining Holdings), Nar-DG-35(Narhex), P(PL)-100(P-1946; Procyon Biopharma), P-1946(Procyon Biopharma), R-944(Hoffmann-LaRoche), RO-0334649(Hoffmann-LaRoche), TMC-114(Johnson & Johnson), VX-385(GW640385; GSK/Vertex), VX-478(Vertex/GSK)을 포함한다.
다른 HIV 항바이러스제는 융합(fusion) 저해제, CD4 수용체의 저해제, CCR5 공수용체의 저해제 및 CXCR4 공수용체의 저해제를 포함한 침투(entry) 저해제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다. 침투 저해제의 예는 AMD-070(AMD11070; AnorMed), BlockAide/CR(ADVENTRX Pharm.), BMS 806(BMS-378806; BMS), 엔푸르비르타이드(T-20, R698, Fuzeon), KRH1636(Kureha Pharmaceuticals), ONO-4128(GW-873140, AK-602, E-913; ONO Pharmaceuticals), Pro-140(Progenics Pharm), PRO542(Progenics Pharm.), SCH-D(SCH-417690; Schering-Plough), T-1249(R724; Roche/Trimeris), TAK-220(Takeda Chem. Ind.), TNX-355(Tanox) 및 UK-427,857(Pfizer)이 있다. 인테그레이스 저해제의 예로는 L-870810(Merck & Co.), c-2507(Merck & Co.) 및 S(RSC)-1838(shionogi/GSK)을 포함한다.
HBV 항바이러스제의 예는 아데포비르 디피복실(Hepsera), 그리고, 특히 라미부딘, 및 2'3'-디데옥시-3'-플루오로구아노신(FLG) 및 FLG의 5'-O-발릴-L-락틸 전구약물인 MIV-210 등의 그의 전구약물을 포함한다. 이들 후자의 HBV 항바이러스제는 특히 HIV에 대항해서 활성이므로 특히 편리하다.
활성제는 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 약제학적 제제의 일부로서 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 제제는 1종 이상의 허용가능한 담체 또는 부형제, 그리고 임의로 기타 치료제 성분과 함께 상기 정의된 활성제를 포함할 것이다. 담체(들)는 제제의 기타 성분과 상용가능하지만 수용자에게 유해하지 않은 점에서 허용가능할 필요가 있다
상기 제제는 직장, 비강, 국소(구강내 및 설하를 포함함), 질 혹은 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피부내를 포함함) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 제제는 경구투여용 제제인 것이 바람직하다. 상기 제제는 단위 제형, 예를 들어, 정제 및 서방성 캡슐로 존재하는 것이 편리하고, 또한 약제학 분야에서 잘 알려진 방법이면 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
이러한 방법은 상기 정의된 활성제를 담체와 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제제는 활성제를 액체 담체 혹은 미세하게 분쇄된 고형 담체와 또는 이들 담체 모두와 균일하고 친밀하게 연합시키고 나서, 필요에 따라 생성물을 정형화함으로써 제조된다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 매개체(vehicle)와 접합 또는 연합시키는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로 확장된다. 약제학적 제제의 제조가 약제학적 부형제와 활성제를 염형태로 친밀하게 혼합하는 단계를 포함한다면, 자연적으로 비염기성인, 즉 산성 혹은 중성인 부형제를 이용하는 것이 바람직할 경우가 있다. 본 발명에 있어서 경구 투여용의 제제는 소정량의 활성제를 각각 함유하는 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제 등의 분리된 단위로서; 산제 또는 과립으로서; 수성 액체 혹은 비수성 액체 중의 활성제의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중 오일형 액체 유탁액 또는 오일중 워터(water in oil)형 액체 유탁액으로서, 그리고 큰 알약(bolus) 등으로서 제공될 수 있다.
경구 투여용 조성물(예를 들어 정제 및 캡슐)에 대해서는, 용어 적절한 담체는 예를 들어 결합제 등의 통상의 부형제와 같은 매개체, 예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 폴리비닐피롤리돈(Povidone), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 슈크로오스 및 전분 등; 충전제 및 담체, 예를 들면 옥수수전분, 젤라틴, 락토오스, 슈크로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 인산이칼슘, 염화 나트륨 및 알긴산; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨 등의 금속제 스테아르산염, 스테아르산, 글리세롤 스테아레이트, 실리콘 유체, 탤크 왁스, 오일류 및 콜로이달 실리카 등의 윤활제를 포함한다. 페퍼민트, 동록유(oil of wintergreen), 체리향 등의 향미제도 사용될 수 있다. 제형을 용이하게 식별할 수 있게 해주는 착색제를 첨가하는 것도 바람직하다. 또, 정제는 당업계에 있어서 공지된 방법에 의해 코팅되어 있어도 된다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조성분과 함께 압축 혹은 성형될 수 있다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 계면활성제 또는 분산제가 임의로 혼합된 활성제를 적절한 기계에서 산제 또는 과립 등의 자유 유동형태로 압축시켜서 조제해도 된다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 흡습된 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계로 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 표면에 새김을 넣을 수 있고, 활성제의 서방성을 제공하도록 제형화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 기타 제제는 통상 향미기재 중의 활성제, 통상 슈크로오스 및 아카시아 혹은 트래거캔스로 이루어진 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로오스 및 아카시아 등의 불활성 기재중의 활성제; 및 적절한 액체 담체 중의 활성제로 이루어진 구강세정제를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 추가의 측면을 형성하는 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 유기산의 염, 특히 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 락트산염, 글루콘산염, 구연산염, 주석산염, 말레산염, 말산염, 판토텐산염, 이세티온산염, 아디프산염, 알긴산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 부티르산염, 디글루콘산염, 사이클로펜탄산염, 글로코헵탄산염, 글리세로인산염, 옥살산염, 헵탄산염, 헥산산염, 푸마르산염, 니코틴산염, 팔모산염, 펙틴산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 프로프리온산염, 주석산염, 락토비온산염, 피볼산염, 캄포산염(camphorate), 운데칸산염 및 숙신산염 등의 카복실산 염, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 2-하이드록시 에탄설포네이트, 캄포설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 벤젠설포네이트, p-클로로벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트 등의 유기 설폰산염 ; 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 중황산염, 헤미셀페이트, 티오시아네이트, 과황산염, 인산 및 설폰산 등의 무기산 염 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능하거나 혹은 허용가능하지 않지만, 합성 중간체로서 유용한 화학식 I의 화합물의 염으로 확장되고, 이때의 염은 필요에 따라 치환 혹은 교체되고 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 일반적으로 환자에게 투여 후, 장, 간 또는 혈장 내에서의 가수분해에 의해 화학식 I의 화합물을 생체내에 방출시키는 화합물이다. 전형적인 전구약물은 하이드록시 작용기를 지닌 약제학적으로 허용가능한 에테르 및 특히 에스테르류(인산 에스테르를 포함함), 아민작용기를 지닌 약제학적으로 허용가능한 아마이드 혹은 카바메이트, 또는 카복시작용기를 지닌 약제학적으로 허용가능한 에스테르이다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 에스테르는 아세틸, 에타노일, 부티릴, t-부티릴, 스테아릴 및 피발로일을 포함한 알킬 에스테르, 인산 에스테르 및 설폰산 에스테르(즉, RS020H로부터 유래된 것(여기서, R은 저급 알킬 또는 아릴임))를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 에스테르는 WO OO/47561호 공보에 개시된 저급 알킬 에테르 및 에테르, 특히 메톡시아미노아실 및 에톡시아미노아실을 포함한다.
본 발명의 화합물은 각종 입체 중심을 지니고, 또, 본 발명은 이들 입체 중심의 각각에서 라세미체 및 거울상 이성질체까지 확장된다.
전형적으로, P3 및 P4 곁사슬(즉, R15 및/또는 R11)에 대응하는 기의 입체화학 구조는, 본 발명이 이들 중심의 한쪽 또는 양쪽에서 D-이성질체에 연장되더라고, L-아미노산 형태에 대응할 것이다. E 부분의 성질은 P3 및 P4가 전형적으로 통상의 폴리펩타이드에 대해서 1개의 원자를 전환시키는 것을 의미하고, 또, 이어서 펩타이드 잔기의 역전은 P3 및 P4에 대해서 직면하는 바와 같이 아민산 곁사슬을 통상의 펩타이드 기질에 비해서 반대쪽으로 편중시키는 사실에도 불구하고, L형태가 활성인 것은 현저하다.
환식 P2기의 주쇄 성분의 입체 화학 구조(즉, P1 아마이드 결합의 카보닐과 P3의 연장되는 카보닐 또는 E의 연결)는 전형적으로 L-프롤린에 대응할 것이다. W가 결합되어 있는 P2 고리원자의 입체 화학 구조는 전형적으로 이하에 표시한 바와 같다:
Figure 112006060237569-PCT00048
.
R7 및 R7'가 모두 스피로알킬기로 규정되는 본 발명의 화합물에 있어서, 이러한 스피로-사이클로알킬은 전형적으로 A에 대해서 syn으로 배향되거나 또는 A에 대해서 anti로 배향되는 스피로-사이클로프로필 고리상의 R7'a 치환기를 포함할 것이다:
A에 대해서 syn으로 배향되는 예:
Figure 112006060237569-PCT00049
A에 대해서 anti로 배향되는 예:
Figure 112006060237569-PCT00050
.
적합하게는, 이러한 스피로-사이클로프로필 고리의 스피로 탄소는 R형태를 지닌다:
Figure 112006060237569-PCT00051
적합하게는, A에 인접한 스피로-사이클로프로필 고리상의 R7'a 치환기는 이하의 절대 형태에 있어서 syn 배향을 하고 있다:
Figure 112006060237569-PCT00052
특히 바람직한 변형예는 R7'a 가 에틸을 포함하는 것이고, 따라서, 1번 위치 및 2번 위치에서의 비대칭 탄소원자는 R,R 형태를 지닌다. 또 다른 바람직한 R7'a 는 비닐을 포함하는 것이고, 따라서, 1번 위치 및 2번 위치에서의 비대칭 탄소원자는 R,S 형태를 지닌다.
본 발명의 화합물이 J기를 포함하는 거대고리인 경우, J는 바람직하게는 이하의 부분 구조(i) 또는 (ii)로 표시되는 부분입체이성질체이다:
Figure 112006060237569-PCT00053
특히 J는 A에 대해 syn 형태이다.
이하 본 발명의 각종 구체예를 이하의 비제한적인 실시예를 참조하여 단지 예시로써 설명할 것이다.
실시예 1
Figure 112006060237569-PCT00054
7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-올 (1).
톨루엔(100 ㎖)을 지닌 교반형의 둥근 병 모양 플라스크에, 에틸 벤조일 아세테이트(18.7 g, 97 mmol) 및 m-아니시딘(12 g, 97 mmol)을 첨가하였다. 또, 다이옥산(0.5 ㎖) 중의 4 M HCl을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 6시간(140℃) 환류시켰다. 이 혼합물을 톨루엔에 의해 공증발시켰다. 이 조제의(crude) 혼합물에 디페닐에테르(50 ㎖)를 첨가하고 나서 280℃에서 2시간 가열하였다. 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)에 이론량의 에탄올(6 ㎖)을 회수한 경우, 가열을 중지하고 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 이 조제의 혼합물을 CH2Cl2(100 ㎖) 중에 용해시키고 30분간 교반하였다. 형성된 석출물을 여과해서 건조하여 표제의 화합물 1을 얻었다(4.12 g, 16.4 mmol, 17 %): 담황색 분말.
1H-NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 3.8 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 6.88-6.96 (dd, 1H, J = 9.07 ㎐, J = 2.47 ㎐), 7.19 (d, 1H, J=2.19㎐), 7.56 (t, 3H, J=2.19㎐ ), 7.8 (dd, 2H, J = 7.14 ㎐, J = 2.19 ㎐), 8.0 (d, 1H, J = 9.06 ㎐);
13C (75.5 ㎒, DMSO-D6) : δ 55.3, 99.6, 106.9, 113.1, 119.1, 126.4, 127.5, 128.8, 130.2, 134.1, 142.2, 149.4, 161.8, 176.4.
실시예 2
Figure 112006060237569-PCT00055
Boc-L-tert-류신-OH (2).
다이옥산/물 1:1 (8 ㎖) 중의 L-tert-류신(300 ㎎, 2.29 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(599 ㎎, 2.74 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(890 ㎕, 6.40 mmol)을 적하시키고, 이 용액을 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 석유 에테르로 2회 추출하고, 수상을 0℃까지 냉각시키고, 4M NaHS04·H20를 서서히 첨가해서 pH 3까지 주의 깊게 산성화시켰다. 산성화된 수상을 EtOAC로 3회 추출하고, 유기상을 합해서 식염수로 2회 세정하고 나서, 건조, 여과 및 농축해서 표제의 화합물(522 ㎎, 99%)을 무색 분말로서 얻었다. 더 이상의 정제는 필요하지 않았다.
1H-NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 0.99 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 3.96 (s, 1H);
13C-NMR (75.5 ㎒, CD30D) δ 27.1, 28.7, 34.9, 68.0, 80.5, 157.8, 174.7.
실시예 3
Figure 112006060237569-PCT00056
((S)-사이클로헥실-메틸카바모일-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3).
화합물 7의 합성에서와 마찬가지의 HATU 커플링 조건을 이용해서 Boc-Chg-OH(387 ㎎, 1.50 mmol)를 메틸아민 염산염(111 ㎎, 1.65 mmol)에 커플링시켰다. 조제의 생성물을 EtOAc로 추출하고 식염수로 세정후 농축하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)(EtOAc)에 의한 정제를 실시해서 표제의 화합물(307 ㎎, 76 %)을 무색의 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.91-1.13 (m, 2H), 1.14-1.31 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.61-1.80 (m, 6H), 2.80 (d, J = 4.7 ㎐, 3H), 3.91 (dd, J = 7.1, 9.1 ㎐, 1H), 5.23 (b, 1H), 6.52 (bs, 1H) ;
13C-NMR (75.5 ㎒, CDCl3) δ 25.9, 26.0, 26.1, 28.3, 28.5, 29.6, 40.5, 59.5, 79.7, 155.9, 172.4.
실시예 4
Figure 112006060237569-PCT00057
{(S)-1-[((S)-사이클로헥실-메틸카바모일-메틸)-카바모일]-2,2-디메틸-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4)
메틸렌 클로라이드(3 ㎖) 중의 화합물 3(98 ㎎, 0.362 mmol)의 용액에 트리에틸실란(115 ㎖, 0.742 mmol) 및 TFA(3 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 증발시키고, 또 톨루엔에 의한 공증발을 행하였다.
탈보호된 아민을 DMF(5 ㎖) 중에 용해시키고, 화합물 7의 합성에서와 마찬가지의 HATU 커플링 조건을 이용해서 화합물 2(84 ㎎, 0.363 mmol)에 커플링시켰다. 조제의 생성물을 EtOAc로 추출하고, 식염수에 의한 세정에 이어, 건조, 여과 및 농축을 행하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/EtOAc 1:1)에 의한 정제를 실시해서 표제의 화합물(128 ㎎, 92 %)을 무색의 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.99 (s, 9H), 1.02-1.30 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.58-1.77 (m, 4H), 1.78-1.89 (m, 2H), 2.79 (d, J = 4.7 ㎐, 3H), 4.11 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 4.33 (app. t, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.65 (b, 1H), 7.25 (b, 1H), 7.39 (b, 1H) ;
13C-NMR (75.5 ㎒, CDCl3) δ 25.9, 25.9, 26.0, 26.2, 26.8, 28.4, 29.0, 29.7, 34.5, 39.7, 58.4, 62.4, 79.4, 156.0, 171.4, 171.8.
실시예 5
Figure 112006060237569-PCT00058
헵트-6-엔알 (5)
DCM(17 ㎖) 중의 헵트-6-엔-1-올(1 ㎖, 7.44 mmol) 및 N-메틸모폴린 N-옥사이드(1.308 g, 11.17 mmol)의 용액에 분쇄된 몰리큘러 시브(ground molecular sieve)(3.5 g, 4 Å)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소분위기하 실온에서 10분간 교반하고 나서 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP)(131 ㎎, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 추가로 2.5 시간 교반후, 이 용액을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 용매를 주의깊게 증발시키고, 잔류하는 액체를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제하여, 오일로서의 휘발성 알데하이드 5(620 ㎎, 74%)를 얻었다.
실시예 6
Figure 112006060237569-PCT00059
N'-헵트-6-엔-(E)-일리덴-히드라진카복실산 tert-부틸 에스테르 (6)
MeOH(5 ㎖) 중의 화합물 5(68 ㎎, 0.610 mmol) 및 tert-부틸 카바제이트(81 ㎎, 0.613 mmol)의 용액에 분쇄된 몰리큘러 시브(115 ㎎, 3 Å)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3 시간 교반한 후, 셀라이트를 통해서 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 건조 THF(3 ㎖) 및 AcOH(3 ㎖)에 용해시켰다. NaBH3CN(95 ㎎, 1.51 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 밤새도록 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(6 ㎖) 및 EtOAC(6 ㎖)로 희석시켰다. 유기상을 식염수, 포화 NaHCO3, 식염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고 증발시켰다. MeOH(3 ㎖) 및 2M NaOH(1.9 ㎖)에 의한 처리에 의해 시아노보란 부가체를 가수분해시켰다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하고 MeOH를 증발시켰다. H20(5 ㎖) 및 DCM(5 ㎖)을 첨가하고, 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 합해서 건조 및 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(1 % 트리에틸아민을 지닌 톨루엔/에틸 아세테이트 9:1 및 1 % 트리에틸아민을 지닌 톨루엔/에틸 아세테이트 6:1)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물(85 ㎎, 61 %)을 오일로서 얻었다.
실시예 7
Figure 112006060237569-PCT00060
((S)-1-사이클로펜틸카바모일-2,2-디메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(7).
DMF(3 ㎖) 중의 화합물 2(133 ㎎, 0.575 mmol), 사이클로펜틸아민(64 ㎕, 0.648 mmol) 및 DIEA(301 ㎕, 1.73 mmol)의 냉용액(cold solution)에, 커플링 시약 HATU(240 ㎎, 0.631 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반후, 실온에서 추가로 2시간 더 교반하였다. 감압하 수조 속에서 반응 플라스크를 가열함으로써 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 나서, 유기상을 식염수로 3회 세정하고, 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 4:1)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물(140 ㎎, 82 %)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.95 (s, 9H), 1.28-1.48 (m, overlapped, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.49-1.71 (m, 4H), 1.86-2.01 (m, 2H), 3.76 (b, 1H), 4.09-4.23 (m, 1H), 5.32 (b, 1H), 5.91 (b, 1H) ;
13C-NMR (75.5 ㎒, CDCl3) : δ 23.6, 23.7, 26.5, 28.3, 32.6, 33.1, 34.5, 51.0, 62.2, 79.4, 155.9, 170.3.
실시예 8
Figure 112006060237569-PCT00061
(S)-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실-아세트산 메틸 에스테르 (8)
아세톤(3 ㎖) 중의 Boc-Chg-OH (53 ㎎, 0.206 mmol)의 용액에 메틸 아이오다이드(195 ㎕, 3.1 mmol) 및 산화 은(I)(53 ㎎, 0.229 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을, 알루미늄박으로 둘러싼 반응 플라스크 속에서 밤새도록 교반하였다. 그 후, 이 용액을 셀라이트를 통해서 여과 후 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 15:1)에 의한 정제에 의해 메틸 에스테르 8(56 ㎎, 100 %)을 무색의 오일로서 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 1.00-1.34 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.54-1.82 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 4.20 (dd, J = 2.8, 5.0 ㎐, 1H), 5.05 (bs, 1H);
13C-NMR (75.5 ㎒, CDCl3): δ 26.0, 28.2, 28.3, 29.5, 41.1, 52.0, 58.3, 79.7, 155.6, 172.9.
실시예 9
Figure 112006060237569-PCT00062
(S)-((S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-사이클로헥실-아세트산 메틸 에스테르 (9)
화합물 8(93 ㎎, 0.343 mmol)을 탈보호하고 화합물 39의 제조 방법에 따라 Z-Val-OH(95 ㎎, 0.378 mmol)에 커플링시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 4:1)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물(131 ㎎, 94 %)을 무색의 고형물로서 얻었다.
1H-NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 0.92-1.30 (m, 11H), 1.54-1.88 (m, 6H), 2.02-2.18 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.05-4.18 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 3.0, 5.5 ㎐, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.49 (bs, 1H), 6.52 (bs, 1H), 7.34 (s, 5H);
13C-NMR (75.5 ㎒, CDCl3): δ 17.8, 19.0, 25.8, 28.2, 29.3, 31.2, 40.5, 51.9, 56.8, 60.0, 66.8, 127.7, 127.9, 128.1, 128.3, 136.2, 156.3, 171.3, 172.2.
실시예 10
Figure 112006060237569-PCT00063
N-Boc-4R-(2-페닐-7-메톡시퀴놀린-4-옥소)프롤린 (10)
DMSO(90 ㎖) 중의 N-Boc-trans-4-하이드록시-L-프롤린(3.9 g, 16.9 mmol)의 교반 용액에 tert-부톡사이드 칼륨(4.5 g, 40.1 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 4-클로로-2-페닐-7-메톡시퀴놀린(4.5 g, 16.7 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 이 혼합물을 물(180 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(1×30 ㎖)로 세정하고 나서, 1N HCl로 중화시켰다. 고형물을 여과하고, 수세 후 건조시켜 생성물(4.65g, 1O mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 464.2.
실시예 11
Figure 112006060237569-PCT00064
2-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(11).
DMF(4 ㎖) 중의 1-아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르(41 ㎎, 0.26 mmol), 화합물 10(11 ㎎, 0.22 mmol), HATU(204 ㎎, 0.54 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(187 ㎕, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 디클로로메탄(4 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 수성 NaHCO3(포화)로 세정하고 물로 2회 세정하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 생성물은 다음 단계에서 사용하기에 충분하도록 순수하였다(HPLC에 의한 순도 > 95 %). M+H+ 602.2.
실시예 12
Figure 112006060237569-PCT00065
1-{[4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (12).
화합물 11을 TFA-DCM 1:2(3 ㎖) 중에서 실온에서 60분간 유지하고, 톨루엔(3 ㎖)을 첨가하였다. 이 시료를 건조상태로 공증발시켰다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 502.4.
실시예 13
Figure 112006060237569-PCT00066
1-{[1-[l-(2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4- (7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (13)
THF(2 ㎖) 중의 화합물 12(0.13 mmol)의 용액에, 대과잉량의 NaHCO3(s) 및 톨루엔(1.6 M, 600 ㎕) 중의 포스겐 용액을 첨가하였다. 10분간 교반후, 얻어진 슬러리를 여과하고 농축건조시켰다. 얻어진 고형물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 대과잉량의 NaHCO3(s) 및 2-아미노-N-(2-하이드록시-인단-1-일)-3,3-디메틸-부티르아마이드(0.65 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 실온에서 24 내지 40시간 교반하고, 여과, 농축시키고 나서, 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리액 구배 100 % DCM에서 MeOH/DCM 2:98까지)에 의해 정제하여 표제의 화합물(89.6 ㎎, 0.11 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 790.3.
실시예 14
Figure 112006060237569-PCT00067
1-[1-[1-(2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필]-4-(6-메톡시-3-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-피롤리딘-2-일]-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (14)
THF-MeOH 2:3(2 ㎖) 중의 화합물 13(76.7 ㎎, 0.097 mmol)의 용액에 1M LiOH 5 당량을 첨가하였다. 이 용액을 60℃에서 60분간 유지하고 나서, 실온까지 냉각후, HOAc 15 내지 30 당량을 첨가하고 나서, 톨루엔(2 ㎖)을 첨가하고, 농축건조시켰다. 잔류물을 DCM에 추출하고 수세하였다. 유기층을 건조, 농축시켜 표제의 화합물(72 ㎎, 0.094 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 762.2.
실시예 15
Figure 112006060237569-PCT00068
N-(2-하이드록시-인단-1-일)-2-[4-(6-메톡시-3-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-2-(1-페닐메탄설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필)-피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-부티르아마이드 (15)
클로로포름(1 ㎖) 중의 화합물 14(25 ㎎, 0.033 mmol)의 용액에, 벤젠설폰아마이드(10.5 ㎎, 0.066 mmol)의 첨가에 이어 디이소프로필에틸아민(34 ㎕, 0.197 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 10분간 교반하고 나서, -20℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, PyBOP(76 ㎎, 0.13 mmol)를 고형물로서 첨가하였다. 얻어진 용액을 -20℃에서 48시간 유지하고 나서, 이 용액을 수성 NaHCO3(포화)에 붓고 수세하였다. 유기층을 건조, 농축시키고, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 16
Figure 112006060237569-PCT00069
수지 결합된 2-tert-부톡시카보닐아미노-3,3-디메틸부티르산 (16)
아르고나트 수지(Argonaut resin) PS-TFP(1.38 mmol/g, 10 g) 및 2-tert-부톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-부티르산(4.5 g, 20.7 mmol)에 디클로로메탄(40 ㎖) 및 DMF(10 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물에 DMAP(1 g, 8.28 mmol), 이어서 DIC(9.5 ㎖, 60.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반후 상기 수지를 여과하고, DMF, THF, DCM, THF, DCM 및 에테르로 순차 세정하고 나서, 진공중 건조하였다.
실시예 17
Figure 112006060237569-PCT00070
[1-(2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필]-카르밤산 tert- 부틸 에스테르 (17)
DCM 중의 화합물 16(200 ㎎)의 부분에, 아미노인단올(0.14 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 2시간 교반하고 나서, 액체를 여과하고, 수지를 DCM으로 2회 세정하였다. 혼합된 액체를 합해서 농축 건조하여 표제의 화합물(20.5 ㎎, 0.055 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 363.15.
13C NMR δC (100 ㎒; CDCl3 ; Me4Si) 27.0, 28.5, 34.2, 39.8, 50.8, 57.9, 68.2, 73.7, 124.8, 125.6, 127.4, 128.5, 140.4, 171.6.
1H NMR δH (400 ㎒; CDCl3 ; Me4Si) 1.07 (9H, s, CCH3), 1.44 (9H, s, CCH3), 2.93 (1H, dd, Jgem 16.4 ㎐, J3 ,2 2.3 ㎐, CH2), 3.15 (1H, dd, Jgem 16.4 ㎐, J3,2 5.2 ㎐, CH2).
실시예 18
Figure 112006060237569-PCT00071
2-아미노-N-(2-하이드록시-인단-1-일)-3,3-디메틸 부티르아마이드 (18).
화합물 17을 DCM-TFA 2:1(2 ㎖) 중에 실온에서 60분간 유지시켰다. 이 용 액을 톨루엔으로 공증발시켜 건조시켰다.
실시예 19
Figure 112006060237569-PCT00072
(2-tert-부톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-부티릴아미노)-사이클로헥실-아세트산 메틸 에스테르 (19)
DMF(20 ㎖) 중의 2-tert-부톡시카보닐아미노-3,3-디메틸 부티르산(500 ㎎, 2.16 mmol), 아미노-사이클로헥실-아세트산 메틸 에스테르(444 ㎎, 2.59 mmol) 및 HATU(2 g, 5.40 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.88 ㎖, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 교반하고, 디클로로메탄(40 ㎖)으로 희석하였다. 이 용액을 수성 NaHCO3(포화) 및 물(2회)로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 생성물의 순도는 > 95 %였다. M+H+ 385.4.
실시예 20
Figure 112006060237569-PCT00073
{1-[(사이클로헥실-메틸카바모일-메틸)-카바모일]-2,2-디메틸-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20)
EtOH-THF 1:2 중의 화합물 19에, 대과잉량의 메틸아민(수중 30%)을 첨가하고 실온에서 2주간 방치하였다. 이 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 2% MeOH로 용리되는 쇼트 실리카겔 컬럼에 의해 정제해서 순수한( > 95%) 생성물을 얻었다. M+H+ 384.5.
실시예 21
Figure 112006060237569-PCT00074
2-아미노-N-(사이클로헥실-메틸카바모일-메틸)-3,3-디메틸-부티르아마이드 (71).
화합물 20을 디클로로메탄-트리플루오로아세트산 2:1에 실온에서 1시간 유지하고 농축건조시켰다. 잔류물을 진공 중 16시간 건조하였다. 역상 C18 HPLC에 의한 순도는 > 95%였다. M+H+ 283.1.
실시예 22
Figure 112006060237569-PCT00075
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (22).
2-아미노-N-(2-하이드록시인단-1-일)-3,3-디메틸 부티르아마이드 대신에 (1S,2R)-cis-1-아미노-2-인단올을 이용해서 실시예 13의 제조에 대해 설명된 바와 같이 화합물 12를 처리하고 나서, 화합물 14의 제조에 대해 설명된 바와 같이 에스테르 가수분해를 행하여 표제의 화합물을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 649.1.
실시예 23
Figure 112006060237569-PCT00076
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-(사이클로헥실메틸-카바모일)-2-메틸-프로필카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (23).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 N-(tert-부톡시카보닐)-L-발린을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 사이클로헥산메틸아민과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시켜, 표제의 화합물을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 712.3.
실시예 24
Figure 112006060237569-PCT00077
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-((1R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (24).
2-아미노-N-(2-하이드록시-인단-1-일)-3,3-디메틸-부티르아마이드 대신에 (R)-2-페닐글리시놀을 이용해서 실시예 13의 제조에 대해 설명된 바와 같이 화합물 12를 처리하고 나서, 화합물 14의 제조에 대해 설명된 바와 같이 에스테르 가수분해를 행하여 표제의 화합물을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 637.1.
실시예 25
Figure 112006060237569-PCT00078
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-{[(1S)-사이클로헥실-(사이클로헥실메틸-카바모일)-메틸]-카바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (25).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 N-(tert-부톡시카보닐)-L-사이클로헥실글리신을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 사이클로헥산메틸아민과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시키고 나서, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 752.4.
실시예 26
Figure 112006060237569-PCT00079
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-2-사이클로헥실-1-(사이클로헥실메틸-카바모일)-에틸카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (26).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 N-(tert-부톡시카보닐)-L-사이클로헥실알라닌을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 사이클로헥산메틸아민과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시켜, 표제의 화합물을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 766.4.
실시예 27
Figure 112006060237569-PCT00080
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-(사이클로헥실메틸-카바모일)-2,2-디메틸프로필카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (27).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 N-(tert-부톡시카보닐)-L-tert-부틸글리신을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 사이클로헥산메틸아민과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시켜, 표제의 화합물을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 726.3.
실시예 28
Figure 112006060237569-PCT00081
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-(사이클로헥실메틸-카바모일)-2-페닐에틸카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (28).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 N-(tert-부톡시카보닐)-L-페닐알라닌을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 사이클로헥산메틸아민과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시키고 나서, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 760.4.
실시예 29
Figure 112006060237569-PCT00082
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-3-페닐프로필카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (29).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 N-(tert-부톡시카보닐)-L-페네틸글리신을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 (1S,2R)-cis-1-아미노-2-인단올과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시켜, 표제의 화합물을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 810.4.
실시예 30
Figure 112006060237569-PCT00083
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-((1S)-1-벤질카바모일-2-메틸-프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산(30).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 N-(tert-부톡시카보닐)-L-발린을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 벤질아민과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시켜, 표제의 화합물을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 706.2.
실시예 31
Figure 112006060237569-PCT00084
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-((1R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (31).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 N-(tert-부톡시카보닐)-L-tert-부티글리신을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 (R)-2-페닐글리놀과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시켜, 표제의 화합물을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 750.3.
실시예 32
Figure 112006060237569-PCT00085
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-((1R)-인단-1-일카바모일)-2-메틸-프로필카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (32).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 (2S)-tert-부톡시카보닐아미노-3-메틸부티르산을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 (1R)-1-아미노인단과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시키고 나서, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물(12.5 ㎎, 수율 28 %)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 90%. M+H+ 732.2.
실시예 33
Figure 112006060237569-PCT00086
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-((1S)-인단-1-일카바모일)-2-메틸-프로필카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (33).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 (2S)-tert-부톡시카보닐아미노-3-메틸부티르산을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 (1S)-1-아미노인단과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시키고 나서, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물(22 ㎎, 수율 49 %)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 90%. M+H+ 732.2.
실시예 34
Figure 112006060237569-PCT00087
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-(2-하이드록시에틸카바모일)-2-메틸-프로필카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (34).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 (2S)-tert-부톡시카보닐아미노-3-메틸부티르산을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 2-아미노에탄올과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시키고 나서, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물(3 ㎎, 수율 8 %)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 90%. M+H+ 660. 2.
실시예 35
Figure 112006060237569-PCT00088
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2-메틸-프로필카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (35).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 (2S)-tert-부톡시카보닐아미노-3-메틸부티르산을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 (1S,2R)-1-아미노-2-인단올과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시키고 나서, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물(10 ㎎, 수율 22 %)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 90%. M+H+ 748.2.
실시예 36
Figure 112006060237569-PCT00089
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-((1R,2S)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2-메틸-프로필카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (36).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 (2S)-tert-부톡시카보닐아미노-3-메틸부티르산을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 (1S,2R)-1-아미노-2-인단올과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시키고 나서, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물(11 ㎎, 수율 24 %)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 75%. M+H+ 748.
실시예 37
Figure 112006060237569-PCT00090
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-{[사이클로헥실-(S)-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-메틸]-카바모일}(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (37).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 (2S)-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실아세트산을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 (1S,2R)-1-아미노-2-인단올과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시키고 나서, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물(7.5 ㎎, 수율 16 %)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 788.3.
실시예 38
Figure 112006060237569-PCT00091
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (38).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 (2S)-tert-부톡시카보닐아미노-3,3-디메틸부티르산을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 (1S,2R)-1-아미노-2-인단올과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시키고 나서, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물(12 ㎎, 수율 26 %)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 762.3.
실시예 39
Figure 112006060237569-PCT00092
(1R,2S)-1-[(2S,4R)-1-[(1S)-1-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (39).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 (2S)-tert-부톡시카보닐아미노-4,4-디메틸펜탄산을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 (1S,2R)-1-아미노-2-인단올과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시키고 나서, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물(14.2 ㎎, 수율 30 %)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 776.3.
실시예 40
Figure 112006060237569-PCT00093
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (40).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 (2S)-tert-부톡시카보닐아미노-3-페닐프로판산을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 (1S,2R)-1-아미노-2-인단올과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시키고 나서, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물(2.4 ㎎, 수율 5 %)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 796.2.
실시예 41
Figure 112006060237569-PCT00094
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-2-사이클로헥실-1-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-에틸카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (41).
화합물 16의 제조에 대해 설명한 바와 같이 수지에 (2S)-tert-부톡시카보닐아미노-3-사이클로헥실프로판산을 부착시키고 나서 화합물 17의 제조에 대해 설명한 바와 같이 (1S,2R)-1-아미노-2-인단올과 반응시키고, 화합물 18에 대해 설명한 바와 같이 Boc기의 제거를 행하였다. 이어서, 얻어진 화합물을 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12로부터 얻어진 클로로카바메이트와 반응시키고 나서, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물(12.3 ㎎, 수율 25 %)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 802.3.
실시예 42
Figure 112006060237569-PCT00095
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-{(1S)-1-[(S)-(사이클로헥실-메틸카바모일-메틸)-카바모일]-2,2-디메틸-프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐사이클로프로판카복실산 (42).
2-아미노-N-(2-하이드록시-인단-1-일)-3,3-디메틸-부티르아마이드 대신에 화합물 21을 이용하여 화합물 13의 제조에 대해 설명한 바와 같이 화합물 12를 처리하고, 화합물 14의 제조에 대해 설명한 바와 같은 에스테르 가수분해를 행하고 나서, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물(8.6 ㎎, 수율 18 %)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 783.3.
실시예 43
Figure 112006060237569-PCT00096
1-(2-아미노-4-메톡시페닐)에타논 (43)
m-아니시딘(10.0 g, 82 mmol)을 CH2Cl2(50 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 -50℃까지 냉각하였다. 여기에, BCl3(CH2Cl2 중 1M, 82 ㎖, 82 mmol)를 20분 동안 서서히 첨가하고, 그 후, 혼합물을 -50℃에서 30분간 교반하고 나서, AcCl(6.0 ㎖, 84 mmol) 및 AlC13(11 g, 82 mmol)를 순차 첨가하였다. 이 혼합물을 -50℃에서 1시간 교반하고 나서 실온에서 방치하였다. 실온에서 하룻밤 교반후, 이 용액을 40℃에서 4시간 가열하고 나서, 얼음위에 부었다. 수성 혼합물을 10% NaOH(w/v)로 알칼리성으로 만들고, EtOAC(4 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 혼합해서 식염수로 세정하고, 건조(MgS04) 및 증발시켜 흑색 고형물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르/CH2Cl2 20 : 80)로 정제하였다. 얻어진 고형물을 에테르/헥산으로부터 재결정하여, 반짝이는 타닌을 먹인 소엽으로서 화합물 93(5.6 g, 42 %)을 얻었다.
실시예 44
N-(tert-부틸)-N'-이소프로필티오우레아 (44)
CH2Cl2(200 ㎖) 중의 tert-부틸이소티오시아네이트(5.0 ㎖, 39 mmol)의 용액에 이소프로필아민(4.0 ㎖, 47 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(DIEA)(6.8 ㎖, 39 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10 % 구연산으로 2회, 포화 NaHCO3로 2회, H20로 2회, 그리고 식염수로 1회 세정하였다. 유기층을 건조(MgS04)하고 증발시켜, 백색 고형물로서의 화합물 44(3.3 g, 52 %)를 얻었고, 이 고형물은 더 이상의 정제 없이 사용되었다.
실시예 45
N-이소프로필티오우레아 (45)
화합물 44(3.3 g, 20 mmol)를 진한 HCl(45 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 40분간 환류시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각되도록 방치하고 나서, 빙욕에서 냉각시키고 고형의 포화된 NaHCO3로 pH 9.5까지 염기성으로 한 후, 생성물을 EtOAC로 3회 추출하였다. 유기상을 혼합하여 H20로 2회 및 식염수로 1회 세정하고, 건조(MgS04) 및 증발시켜 조제의 화합물 95(2.1 g, 90 %)를 얻었다. 이 조제의 화합물은 더 이상의 정제 없이 사용되었다.
실시예 46
Figure 112006060237569-PCT00097
2-(이소프로필아미노)-1,3-티아졸-4-카복실산 하이드로브로마이드 (46)
다이옥산(180 ㎖) 중의 화합물 45(2.1 g, 18 mmol) 및 3-브로모피루브산(3.0 g, 18 mmol)의 현탁액을 80℃까지 가열하였다. 80℃에 도달했을 때, 해당 혼합물은 투명하게 되었고, 그 직후 생성물은 백색 고형물로서 석출되기 시작하였다. 2시간 가열 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 석출물을 여과하여 회수하였다. 이것에 의해 순수한 화합물 46(4.4 g, 94%)을 수득하였다.
실시예 47
Figure 112006060237569-PCT00098
N-(2-아세틸-5-메톡시페닐)-2-(이소프로필아미노)-1,3-티아졸-4-카복사미드 (47)
피리딘(140 ㎖) 중의 화합물 46(4.4 g, 16.5 mmol) 및 아닐린 유도체 93(2.75 g, 16.5 mmol)의 혼합물을 -30℃까지 냉각시켰다(냉각시, 투명한 용액이 부분적으로 현탁액으로 되었다). POCl3(3.3 ㎖, 35 mmol)를 5분간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 -30℃에서 1시간 교반하고 나서 실온에서 방치하였다. 실온에서 1.5시간 교반후, 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 고형의 포화 NaHCO3를 이용해서 pH를 약 9 내지 10으로 조정하였다. 조제의 생성물을 CH2Cl2로 3회 추출하 고, 유기상을 합해서 건조(MgS04)시키고 증발시켰다. 조제의 암갈색 고형물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 55:45)에 의해 정제하여 화합물 47(5.6 g, 76 %)을 담황색 고형물로서 얻었다.
실시예 48
Figure 112006060237569-PCT00099
2-[2-(이소프로필아미노)-1,3-티아졸-4-일]-7-메톡시퀴놀린-4-올 (48)
무수 tert-BuOH(40 ㎖) 중의 tert-BuOK(2.42 g, 21 mmol)의 용액을 가열 환류시키고, 화합물 47(1.8 g, 5.4 mmol)을 5분에 걸쳐 분할첨가하고, 형성된 암적색 용액을 추가로 20분간 환류하에 교반하였다. 이 혼합물을 실온에서 냉각하고, HCl(다이옥산 중 4 M, 8.0 ㎖, 32 mmol)을 첨가하고, 그 후, 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. HCl 및 다이옥산의 전부의 제거를 확실히 하기 위하여, 조제의 생성물을 CH2Cl2 중에 2회 재용해시키고 나서 철저히 중발시켜 화합물 48의 약간 불순한 HCl 염(1.62 g)을 갈색 고형분으로서 얻었다. 생성물을 CH2Cl2 중에 용해시키고 나서 포화NaHCO3로 세정하고, 이어서, 수상을 CH2Cl2로 수회 추출하였다. 유기상을 합해서 건조(MgS04)하고 증발시켜 표제의 화합물(1.38 g, 81 %)을 담갈색 고체로서 얻었다( > 95 % HPLC 시험에 의한 순도).
1H-NMR (MeOH-d4, 400 ㎒): δ 1.30 (d, J = 6.0 ㎐, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.95-4.07 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 2.4, 9.2 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 ㎐, 1H).
실시예 49
Figure 112006060237569-PCT00100
(1S)-1-{[(2S,4R)-2-(1-메톡시카보닐-부틸카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)]-피롤리딘}-카복실산 tert-부틸 에스테르 (49)
실시예 11에 기재된 방법에 따라 Nva-OMe 염산염과 화합물 10과의 반응을 행하여 표제의 화합물을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%, M+H+ 578.24.
실시예 50
Figure 112006060237569-PCT00101
(1S)-1-{[(2S,4R)-2-[4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-펜탄산 메틸 에스테르 (50)
화합물 49를 TFA-DCM 1:2(3 ㎖)중에 실온에서 60분간 유지하고, 톨루엔(3 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 시료를 공증발시켜 건조시켰다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 478.21.
실시예 51
Figure 112006060237569-PCT00102
(1S)-2-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-(사이클로헥실메틸-카바모일)-2-메틸-프로필카 바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-펜탄산 메틸 에스테르 (51)
0℃로 냉각된 THF(4 ㎖) 중의 화합물 50(0.1 mmol)의 용액에, 대과잉량의 NaHCO3(s) 및 톨루엔(0.2 mmol, 21 ㎕) 중의 포스겐 용액을 첨가하였다. 10분간 교반후, 슬러리를 여과하고 농축건조시켰다. 고형물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 대과잉량의 NaHCO3(s) 및 실시예 23에 기재된 2-아미노-N-사이클로헥실메틸-3-메틸-부티르아마이드(0.15 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 실온에서 30시간 교반하고, 여과, 농축시키고 나서, 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리액 구배 100 % DCM에서 MeOH/DCM 2:98까지)에 의해 정제하여 표제의 화합물(30 ㎎, 0.042 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 716.40.
실시예 52
Figure 112006060237569-PCT00103
(1S)-2-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-(사이클로헥실메틸-카바모일)-2-메틸-프로필카 바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-펜탄산 (52)
THF-MeOH 2:3(2 ㎖) 중의 화합물 51(26 ㎎, 0.036 mmol)의 용액에 1M LiOH 1.5 당량을 첨가하고, 이 용액을 60℃에서 60분간 유지하였다. 실온까지 냉각후, HOAc를 첨가하고 나서 톨루엔(2 ㎖)을 첨가하고, 이어서, 농축건조하여 표제의 화합물(25 ㎎, 0.035 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 702.34.
실시예 53
Figure 112006060237569-PCT00104
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[2-(2-메톡시-페녹시)-에틸카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (53)
THF(2 ㎖) 중의 화합물 12(0.06 mmol)의 용액에 대과잉량의 NaHCO3(s) 및 톨루엔(0.078 mmol) 중의 포스겐 용액을 첨가하였다. 10분간 교반후, 슬러리를 여과하고 농축건조시켰다. 고형물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 대과잉량의 NaHCO3(s) 및 2-(2-메톡시-페녹시)-에틸아민(15 ㎎, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 실온에서 30시간 교반하고, 여과, 농축건조시키고 나서, MeOH에 재용해시키고, HPLC 정제를 행하여 표제의 화합물(10.6 ㎎, 0.015 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 95%. M+H+ 695.17.
실시예 54
Figure 112006060237569-PCT00105
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[2-(2-메톡시-페녹시)-에틸카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (54)
THF-MeOH 2:3(2 ㎖) 중의 화합물 53(10.6 ㎎, 0.0153 mmol)의 용액에 1M LiOH 10 당량을 첨가하였다. 이 용액을 50℃에서 60분간 유지하고, 실온까지 냉각후, HOAc 25 당량을 첨가하고 나서, 톨루엔(2 ㎖)을 가하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 추출하고 여가 및 농축 건조해서 표제의 화합 물(9.4 ㎎, 0.014 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 667.14.
실시예 55
Figure 112006060237569-PCT00106
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-((1S,2R)-5-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-4-일-카바모일))-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산(55)
2-(2-메톡시-페녹시)-에틸아민 대신에 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-5-올을 이용해서 실시예 53에 기재된 절차를 수행하고 나서, 실시예 54에 기재된 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여, 표제의 화합물(7.5 ㎎, 0.011 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 669.
실시예 56
Figure 112006060237569-PCT00107
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(3R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (56)
2-(2-메톡시-페녹시)-에틸아민 대신에 (R)-3-피롤리디놀을 이용해서 실시예 53에 기재된 절차를 수행하고 나서, 실시예 54에 기재된 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여, 표제의 화합물(4 ㎎, 0.007 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 587.1.
실시예 57
Figure 112006060237569-PCT00108
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-1-[(티오펜-2-일메틸)-카바모일]-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-2-비닐-사이클로프로판카복실산(57)
2-(2-메톡시-페녹시)-에틸아민 대신에 티오펜-2-메틸아민을 이용해서 실시예 53에 기재된 절차를 수행하고 나서, 실시예 54에 기재된 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여, 표제의 화합물(8 ㎎, 0.013 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 613.08.
실시예 58
Figure 112006060237569-PCT00109
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1[(1,1-디옥소-테트라하이드로-1-λ6-티오펜-3-일-카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산(58)
2-(2-메톡시-페녹시)-에틸아민 대신에 3-아미노테트라하이드로-1H-1λ6-티오펜-1,1-디온을 이용하여 실시예 53에 기재된 절차를 수행하고 나서, 실시예 54에 기재된 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여 표제의 화합물(13 ㎎, 0.02 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 635.05.
실시예 59
Figure 112006060237569-PCT00110
2-아미노-3,3-디메틸-N-티오펜-2-일-메틸-부티르아마이드 (59)
아미노인단올 대신에 티오펜-2-메틸아민을 이용해서 실시예 17에 기재된 바와 같이 행하고 나서 실시예 18에 기재된 바와 같이 Boc기를 제거하여 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 60
Figure 112006060237569-PCT00111
2-아미노-N-(6-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-5-일)-3,3-디메틸-부티르아마이드(60)
아미노인단올 대신 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-5-올을 이용해서 실시예 17에 기재된 바와 같이 행하고 나서 실시예 18에 기재된 바와 같이 Boc의 제거를 행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 61
Figure 112006060237569-PCT00112
2-아미노-N-(2-디에틸아미노-에틸)-3,3-디메틸-부티르아마이드 (61)
아미노인단올 대신 N,N-디에틸에틸렌디아민을 이용해서 실시예 17에 기재된 바와 같이 행하고 나서 실시예 18에 기재된 바와 같이 Boc의 제거를 행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 62
Figure 112006060237569-PCT00113
2-아미노-N-[2-(2-메톡시-페녹시)-에틸]-3,3-디메틸-부티르아마이드 (62)
아미노인단올 대신 2-메톡시페녹시에틸아민을 이용해서 실시예 17에 기재된 바와 같이 행하고 나서 실시예 18에 기재된 바와 같이 Boc의 제거를 행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 63
Figure 112006060237569-PCT00114
2-아미노-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-부탄-1-온 (63)
아미노인단올 대신 (R)-3-피롤리돈을 이용해서 실시예 17에 기재된 바와 같이 행하고 나서 실시예 18에 기재된 바와 같이 Boc의 제거를 행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 64
Figure 112006060237569-PCT00115
2-아미노-N-(1,1-디옥소-테트라하이드로-1-λ6-티오펜-3-일)-3,3-디메틸-부티르아마이드 (64)
아미노인단올 대신 2-메톡시페녹시에틸아민을 이용해서 실시예 17에 기재된 바와 같이 행하고 나서 실시예 18에 기재된 바와 같이 Boc의 제거를 행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 65
Figure 112006060237569-PCT00116
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-(2,2-디메틸-1-[(티오펜-2-일-메틸)-카바모일]-프로필카바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아 미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (65)
THF(2 ㎖) 중의 화합물 12(0.06 mmol)의 용액에 대과잉량의 NaHCO3(s) 및 톨루엔(0.078 mmol) 중의 포스겐의 용액을 첨가하였다. 10분간 교반후, 얻어진 슬러리를 여과하고 농축건조시켰다. 고형물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 대과잉량의 NaHCO3(s) 및 화합물 59(0.09 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 실온에서 30시간 교반하고, 여과, 농축시키고 나서, NaOH에 재용해시키고, HPLC 정제를 행하여 표제의 화합물(15.5 ㎎, 0.02 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 754.2.
실시예 66
Figure 112006060237569-PCT00117
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-(2,2-디메틸-1-[(티오펜-2-일메틸)-카바모일]프로필카바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (66)
THF-MeOH 2:3(2 ㎖) 중의 화합물 65(14 ㎎, 0.017 mmol)의 용액에 1M LiOH 10 당량을 첨가하였다. 얻어진 용액을 50℃에서 60분간 유지하고, 실온으로 냉각후, HOAc 20 당량을 첨가하고 나서 톨루엔(2 ㎖)을 첨가하고, 이어서 농축건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 추출하고, 여과 및 농축건조하여 표제의 화합물(13 ㎎, 0.017 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 748.13.
실시예 67
Figure 112006060237569-PCT00118
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-(1S)-1-[(1S,2R)-1-[1-(5-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-4-일-카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (67)
화합물 59 대신에 화합물 60을 이용해서 실시예 65에 의한 절차를 행하고 나서 실시예 66에 기재한 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여 표제의 화합물(4 ㎎, 0.005 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 782.16.
실시예 68
Figure 112006060237569-PCT00119
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-(2-디에틸아미노-에틸카바모일)-2,2-디메틸프로필카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (68)
화합물 59 대신에 화합물 61을 이용해서 실시예 65에 의한 절차를 행하고 나서 실시예 66에 기재한 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여 표제의 화합물(6 ㎎, 0.008 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 729.24.
실시예 69
Figure 112006060237569-PCT00120
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-[2-(2-메톡시-페녹시)-에틸카바모일]-2,2-디메틸-프로필카바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (69)
화합물 59 대신에 화합물 62를 이용해서 실시예 65에 의한 절차를 행하고 나서 실시예 66에 기재한 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여 표제의 화합물(3 ㎎, 0.004 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 780.19.
실시예 70
Figure 112006060237569-PCT00121
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-(1S)-1-[(3R)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-2,2-디메틸프로필카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (70)
화합물 59 대신에 화합물 63을 이용해서 실시예 65에 의한 절차를 행하고 나서 실시예 66에 기재한 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여 표제의 화합물(12.4 ㎎, 0.02 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 700.16.
실시예 71
Figure 112006060237569-PCT00122
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-(1,1-디옥소-테트라하이드로-1-λ6-티오펜 -3-일-카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (71)
화합물 59 대신에 화합물 64를 이용해서 실시예 65에 의한 절차를 행하고 나서 실시예 66에 기재한 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여 표제의 화합 물(13 ㎎, 0.014 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 748.13.
실시예 72
Figure 112006060237569-PCT00123
(4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-[(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일)옥시]-L-프롤릴-N1-(페닐설포닐)-L-노발린 아마이드 (72)
DMF 중의 화합물 10(60 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에, HATU(124 ㎎, 0.325 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(114 ㎕, 0.65 mmol)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 또, DMF 중의 화합물 75(0.157 mmol)의 용액을 첨가하고, 얻어진 슬러리를 실온에서 16시간 교반하고 나서, 농축건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 추출하고 NaHCO3(포화) 및 물로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축시키고, 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리액 구배 100% DCM에서 2% MeOH/DCM까지)에 의한 정제를 행하여 표제의 화합물(61 ㎎, 0.087 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 >90%. M+H+ 703.23.
실시예 73
Figure 112006060237569-PCT00124
(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일)옥시]-L-프롤릴-N1-(페닐설포닐)-L-노발린 아마이드 (73)
화합물 72를 DCM-TFA 2:1(2 ㎖) 중, 실온에서 2.5시간 유지하였다. 이 용액을 톨루엔에 의해 공증발시켜 건조시켰다. 수율 100%. M+H 603.12.
실시예 74
Figure 112006060237569-PCT00125
카르밤산, [(1S)-1-[[(페닐설포닐)아미노]카보닐]부틸]-, 페닐메틸 에스테르 (74)
THF(6 ㎖) 중의 Z-Nva-OH(150 ㎎, 0.59 mmol)의 용액에, CDI(400 ㎎, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 실온에서 30분간 교반하고 나서 DBU(200 ㎕, 1.3 mmol) 및 THF(2 ㎖) 중의 벤젠설폰아마이드(250 ㎎, 1.59 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 48시간 교반하고 나서 농축건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고 HPLC 정제를 행하여 표제의 화합물(118.5 ㎎, 0.304 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M-H+ 389.0, +Na 412.96.
실시예 75
Figure 112006060237569-PCT00126
(2S)-2-아미노-N-(페닐설포닐)펜탄아마이드 (75)
화합물 74를 MeOH(5 ㎖)에 용해시키고 나서 Pd/C를 첨가하여 2시간 수소첨가를 행하였다. 얻어진 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세정후 농축건조시켜 표제의 화합물을 얻었다. 수율 100%. M+H+ 257.3.
실시예 76
Figure 112006060237569-PCT00127
4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-({l-[(사이클로헥실-메틸카바모일-메틸)-카바모일]-2,2-디메틸-프로필}-아마이드)-2-[(1-페닐메탄설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필)-아마이드] (76)
클로로포름(1 ㎖) 중의 화합물 42(8.7 ㎎, 0.011 mmol)의 용액에 α-톨루엔설폰아마이드(7 ㎎, 0.04 mmol)의 첨가후 디이소프로필에틸아민(21 ㎕, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 10분간, 이어서 -20℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, PyBOP(46.5 ㎎, 0.08 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 얻어진 용액을 -20℃에서 48시간 유지하고, 이 용액을 수성 NaHCO3(포화)에 붓고 수세하였다. 유기층을 건조, 농축하고, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물(2.8 ㎎, 0.0049 mmol)을 백색 고형물로서 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 936.26.
실시예 77
Figure 112006060237569-PCT00128
N-(2-하이드록시-인단-1-일)-2-[4-(6-메톡시-3-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-2-(l-메탄설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필)-피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-부티르아마이드 (77)
카복실산 출발물질로서 화합물 14를 이용하고 α-톨루엔설폰아마이드 대신에 메탄설폰아마이드를 이용해서 실시예 76에 기재된 바와 같이 표제의 화합물을 제조하였다. 수율 13%, HPLC에 의한 순도 > 95%, M+H+ 839.16.
실시예 78
Figure 112006060237569-PCT00129
4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-{[1-(사이클로헥실메틸-카바모일)-2-메틸-프로필]-아마이드} 2-[(1-페닐메탄설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필)-아마이드] (78)
카복실산 출발물질로서 화합물 23을 이용해서 실시예 76에 기재된 바와 같이 표제의 화합물을 제조하였다. 수율 2%. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 865.28.
실시예 79
Figure 112006060237569-PCT00130
4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-{[1-(사이클로헥실메틸-카바모일)-2-메틸-프로필]-아마이드} 2-[(1-페닐메탄설포닐아미노카보닐-부틸)-아마이드] (79)
카복실산 출발물질로서 화합물 52를 이용해서 실시예 76에 기재된 바와 같이 표제의 화합물을 제조하였다. 수율 8%. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 855.28.
실시예 80
Figure 112006060237569-PCT00131
4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(1-벤젠설포닐아미노카보닐-부틸)-아마이드] 1-{[1-(사이클로헥실메틸-카바모일)-2-메틸-프로필]-아마이드} (80)
카복실산 출발물질로서 화합물 52를 이용하고 α-톨루엔설폰아마이드 대신에 벤젠설폰아마이드를 이용해서 실시예 76에 기재된 바와 같이 표제의 화합물을 제조하였다. 수율 21.5%. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 841.28.
실시예 81
Figure 112006060237569-PCT00132
4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(1-벤젠설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필)-아마이드] 1-({1-[(사이클로헥실-메틸카바모일-메틸)-카바모일]-2,2-디메틸-프로필}-아마이드) (81)
α-톨루엔설폰아마이드 대신에 벤젠설폰아마이드를 이용해서 실시예 76에 기재된 바와 같이 표제의 화합물을 제조하였다. 수율 26 %. HPLC에 의한 순도 > 95 %, M+H+ 922.23.
실시예 82
Figure 112006060237569-PCT00133
4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(1-벤젠설포닐아미노카보닐-부틸)-아마이드] 1-{[1-(2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2-메틸-프로필]-아마이드} (82)
DCM(2 ㎖) 중의 화합물 73(24.1 ㎎, 0.04 mmol)의 용액에, 대과잉의 NaHCO3(s) 및 톨루엔(50 ㎕, 0.096 mmol) 중의 포스겐의 용액을 첨가하였다. 10분간 교반후, 얻어진 슬러리를 여과하고 농축건조시켰다. 고형물을 DCM에 재용해시 키고, 대과잉량의 NaHCO3(s) 및 실시예 35에 기재된 2-아미노-N-(2-하이드록시인단-1-일)-3-메틸-부티르아마이드(0.1 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 실온에서 40시간 교반하고, 여과, 농축시키고 나서, HPLC 정제를 행하여 표제의 화합물(1.6 ㎎, 0.0018 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 877.21.
실시예 83
Figure 112006060237569-PCT00134
4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(1-벤젠설포닐아미노카보닐-부틸)-아마이드] 1-({1-[(사이클로헥실-메틸카바모일-메틸)-카바모일]-2,2-디메틸-프로필}-아마이드) (83)
2-아미노-N-(2-하이드록시-인단-1-일)-3-메틸-부티르아마이드 대신에 화합물 21을 이용해서 실시예 82에 기재된 바와 같이 표제의 화합물을 제조하였다. 수율 2%. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 912.25.
실시예 84
Figure 112006060237569-PCT00135
(1R,2S)-1-{[(4R,2S)1-(1-(1S)-하이드록시메틸-2,2-디메틸-프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (84)
2-아미노-N-(2-하이드록시-인단-1-일) 3,3-디메틸-부티르아마이드 대신에 (S)-tert-류시놀을 이용해서 화합물 13의 제조에 대해서 설명한 바와 같이 화합물 12의 처리를 행하여 표제의 생성물을 얻었다. M+H+ 645.2.
실시예 85
Figure 112006060237569-PCT00136
(1R,2S)-1-{[(4R,2S)1-(1-(1S)-포밀-2,2-디메틸-프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (85)
디클로로메탄 중의 화합물 84(64 ㎎)의 교반용액에 데스-마틴 페리오단(Dess-Martin periodinane)(80 ㎎)을 분위기 온도에서 첨가하였다. 4시간 후, 얻어진 슬러리를 염기성 알루미나를 통해 여과하고 농축건조하였다. M+H+ 643.2.
실시예 86
Figure 112006060237569-PCT00137
(1R,2S)-1-{[(4R,2S)1-{1-[((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일아미노)-메틸]-2,2-디메틸-프로필카바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (86)
THF(2 ㎖) 및 HOAC(0.5 ㎖) 중의 화합물 85의 용액에, 폴리스티렌 결합된 시아노보로하이드라이드(2.36 mmol/g, 100 ㎎) 및 (1S,2R)-1-아미노인단-2-올(18 ㎎)을 첨가하고 4시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 농축후 분취용 HPLC 상에서 정제하였다. HPLC에 의한 순도 > 90%. M+H+ 776.5.
실시예 87
Figure 112006060237569-PCT00138
(1R,2S)-1-{[(4R,2S)1-{1-[((2S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일아미노)-메틸]-2,2-디메틸-프로필카바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (87)
THF(2 ㎖) 및 MeOH(1 ㎖) 중의 화합물 86의 용액에, 1N LiOH(0.2 ㎖)를 첨가하고, 이 용액을 60℃에서 1.5시간 유지하였다. 얻어진 슬러리를 1N HCl에 의해 pH 7로 중화시키고, 농축 후 분취용 HPLC 상에서 정제를 행하였다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 748.4.
실시예 88
Figure 112006060237569-PCT00139
(1R,2S)-1-{[(4R,2S) 1-(1-{[(1S)-(사이클로헥실-메틸카바모일-메틸)-아미노]-메틸}-2,2-디메틸-프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산(88)
(1S,2R)-1-아미노인단-2-올 대신 2-아미노-2-사이클로헥실-N-메틸-아세트아마이드(17 ㎎)를 이용해서 화합물 86의 제조에 대해서 설명한 바와 같이 화합물 86의 처리를 행하고 나서 실시예 87에 기재된 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여 표제의 화합물을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 769.5.
실시예 89
Figure 112006060237569-PCT00140
아세트산 (1S,2R)-1-((2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴아미노)-인단-2-일 에스테르 (89)
화합물 17(4g)의 용액을 피리딘-아세트산 무수물 2:1에 30분간 유지하고, DCM을 첨가하고, 이 용액을 구연산(수용액) 및 NaHCO3(수용액)으로 세정하였다. 유기층을 농축건조후 HPLC에 의한 순도 > 90%인 아세틸화 생성물을 얻었다. 이어서 얻어진 화합물을 DCM 중의 30% TFA의 용액에 1.5시간 유지하고나서, 농축건조하였다. 톨루엔으로부터의 2회의 공증발에 의해 표제의 생성물을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 90%.
실시예 90
Figure 112006060237569-PCT00141
(2S,4R)-2-((1S,2R)1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (90)
디클로로메탄 중의 HATU(6 g), 디이소프로필에틸아민(6.8 ㎖), (1R,2S)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르(1.5 g) 및 BOC-L-하이드록시프롤린(1.6 g)의 용액을 1시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 DCM-NaHCO3(수용액)로 추출하고 건조 및 농축시켰다. HPLC에 의한 순도 대략 90%. M+H+ 369.1.
실시예 91
Figure 112006060237569-PCT00142
(1S,2R)-1-[(2S,4R)-(4-하이드록시-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (91).
화합물 90을 디클로로메탄 및 1% MeOH 중 30% 트리플루오로아세트산에 2시간 유지하고 나서 농축건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 교반하에 1N NaOH를 첨가해서 pH 10 내지 11로 조정하였다. 유기층을 분액하고 농축시켜 표제의 생성물 1.6 g을 얻었다. HPLC에 의한 순도 대략 90%. M+H+ 269.1.
실시예 92
Figure 112006060237569-PCT00143
(1R,2S)-1-({(2S,4R)-1-[(1S)-1-((1S,2R)-2-아세톡시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4-하이드록시-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (92).
0℃의 아세토니트릴 중의 화합물 89(1.81 g)의 교반용액에 고형분의 NaHCO3(800 ㎎) 및 p-니트로페닐클로로카보네이트(1.2 g)를 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 분위기 온도로 가져가 더욱 30분간 교반하였다. 이 슬러리에 아세토니트릴(5 ㎖) 및 디이소프로필에틸아민(1 ㎖) 중의 화합물 91(1.6 g)의 용액을 첨가하였다. 10분 후, 얻어진 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, K2CO3(수용액)에 이어 0.5 N HCl로 세정하였다. 건조 및 농축 후, HPLC에 의한 순도 > 80%인 순수한 생성물을 얻었다. M+H+ 599.6.
실시예 93
Figure 112006060237569-PCT00144
(1R,2S)-1-({(2S,4R)-1-[(1)-1-((1S,2R)-2-아세톡시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸프로필카바모일]-4-페닐카바모일옥시-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-2-비 닐사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (93)
DCM 중의 화합물 92(20 ㎎) 및 고형분 K2CO3(200 ㎎)의 교반 용액에 톨루엔(1 ㎖) 중의 20% 포스겐을 첨가하였다. 6시간 후 얻어진 슬러리를 여과 및 농축건조시켰다. 이 잔류물에 DCM(3 ㎖) 중의 아닐린(30 ㎎) 및 고형분 NaHCO3(50 ㎎)와의 혼합물을 첨가하고 10시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과, 농축 및 분취용 HPLC 상에서의 정제에 의해 순도 > 95%의 표제의 생성물을 얻었다. M+H+ 718.6.
실시예 94
Figure 112006060237569-PCT00145
(1R,2S)-1-({(2S,4R)-1-[1-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4-페닐카바모일옥시-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (94)
THF-MeOH 2:1(3 ㎖) 중의 화합물 93의 용액에 1N LiOH(0.2 ㎖)를 첨가하고, 이 용액을 60℃로 2시간 가열하였다. 분위기 온도로 냉각한 후, 아세트산(0.5 ㎖)을 첨가하고, 이 용액을 농축건조시켰다. 남아있는 잔류물을 분취용 HPLC상에서 정제하여 순도 > 95%의 표제의 화합물을 얻었다. M+H+ 648.5.
실시예 95
Figure 112006060237569-PCT00146
(5S,3R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 5-((1R,2S)-1-카복시-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-1-[1-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르 (95)
아닐린 대신 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 이용해서 화합물 93의 제조에 대해서 설명한 바와 같이 화합물 92의 처리를 행하고 나서 실시예 94에 기재된 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여 표제의 화합물을 얻었다. 순도 > 90%. M+H+ 688.6.
실시예 96
Figure 112006060237569-PCT00147
(5S,3R)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 5-((1R,2S)-1-카복시-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-1-[1-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸프로필카바모일]-피롤리딘-3-일 에스테르 (96)
아닐린 대신 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 이용해서 화합물 93의 제조에 대해서 설명한 바와 같이 화합물 92의 처리를 행하고 나서 실시예 94에 기재된 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여 표제의 화합물을 얻었다. 순도 > 90%. M+H+ 688.6.
실시예 97
Figure 112006060237569-PCT00148
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸프로필카바모일]-4-(피리딘-3-일메틸카바모일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (97)
아닐린 대신 2-피리딘-3-일-에틸아민을 이용해서 화합물 93의 제조에 대해서 설명한 바와 같이 화합물 92의 처리를 행하고 나서 실시예 94에 기재된 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여 표제의 화합물을 얻었다. 순도 > 90%. M+H+ 663.5.
실시예 98
Figure 112006060237569-PCT00149
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-[(1S)-1-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4-(메틸-페네틸-카바모일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (98)
아닐린 대신 N-메틸페네틸아민을 이용해서 화합물 93의 제조에 대해서 설명한 바와 같이 화합물 92의 처리를 행하고 나서 실시예 94에 기재된 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여 표제의 화합물을 얻었다. 순도 > 90%. M+H+ 690.6.
실시예 99
Figure 112006060237569-PCT00150
(1R,2S)-1-({(2S,4R)-4-벤질카바모일옥시-1-[(1S)-1-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (99)
아닐린 대신 벤질아민을 이용해서 화합물 93의 제조에 대해서 설명한 바와 같이 화합물 92의 처리를 행하고 나서 실시예 94에 기재된 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여 표제의 화합물을 얻었다. 순도 > 90%. M+H+ 662.4.
실시예 100
Figure 112006060237569-PCT00151
(1R,2S)-1-({(2S,4R)-1-[(1S)-1-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4-페네틸카바모일옥시-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (100)
아닐린 대신 펜틸아민을 이용해서 화합물 93의 제조에 대해서 설명한 바와 같이 화합물 92의 처리를 행하고 나서 실시예 94에 기재된 바와 같은 에틸에스테르의 가수분해를 행하여 표제의 화합물을 얻었다. 순도 > 90%. M+H+ 676.5.
실시예 101
Figure 112006060237569-PCT00152
(1R,2S)-l-((4R)-l-{[2-(tert-부톡시카보닐)히드라지노]카보닐}-4-[(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일)옥시]-L-프롤릴}아미노)-2-비닐사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (101)
아세토니트릴(6 ㎖) 중의 tert-부틸 카바제이트(0.3 mmol) 및 p-니트로 페닐 클로로포르메이트(0.3 mmol)의 용액에 고형분으로서의 탄산수소나트륨(0.48 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 5시간 교반하고 나서, 0℃까지 냉각시켰다. 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해된 화합물 62(0.3 mmol)를 0℃에서 디이소프로필에틸아민(0.75 mmol)과 함께 혼합하고, 이어서, 이전의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 나서, pH 4의 구연산으로 세정하고, 이어서, NaHCO3(수용액) 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조 후, 여과 및 농축건조시켰다. 조제의 생성물을 DCM에 용해시키고, 0.1 내지 0.2% MeOH/DCM로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물(101 ㎎)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%, M+H+ 660.1.
실시예 102
Figure 112006060237569-PCT00153
(1R,2S)-l-({(4R)-l-{[2-(tert-부톡시카보닐)히드라지노]카보닐}-4-[(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일)옥시]-L-프롤릴}아미노)-2-비닐사이클로프로판카복실산 (159)
방법 A: THF-MeOH 2:3(2 ㎖) 중의 화합물 101(0.0115 mmol)의 용액에 1M LiOH(10 당량)를 첨가하였다. 이 용액을 50℃에서 60분간 유지하였다. 실온까지 냉각후, HOAC(20 당량)를 첨가하고 나서, 톨루엔 (2 ㎖)을 첨가하고, 이어서, 농축건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 추출시키고 나서 분취용 LC-MS에 의해 건조시켜 표제의 화합물(0.7 ㎎)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 732.2.
방법 B: 아세토니트릴(3 ㎖) 중의 tert-부틸 카바제이트(0.07 mmol) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(0.07 mmol)의 용액에 고형분의 탄산수소나트륨(0.112 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2.5 시간 교반하고 나서, 0℃까지 냉각 하였다. 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해된 화합물 103(후술함)(0.07 mmol)을 0℃에서 디이소프로필에틸아민(0.175 mmol)과 함께 혼합하고 나서, 이전의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 농축 건조시켰다. 이 조제의 재료를 MeOH에 용해시키고 분취용 LC-MS에 의해 정제해서 표제의 화합물(4.8 ㎎)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 632.2.
실시예 103
Figure 112006060237569-PCT00154
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (103)
THF-MeOH 2:3(2 ㎖) 중의 화합물 12(0.067 mmol)의 용액에 1M LiOH 10 당량을 첨가하였다. 이 용액을 50℃에서 2.5시간 유지시켰다. 실온까지 냉각 후, HOAc 20 당량을 첨가하고, 이어서 톨루엔(2 ㎖)를 첨가하고 나서, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 추출하고 여과시켜 염을 형성시켜 표제의 화합물(0.07 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 474.
실시예 104
Figure 112006060237569-PCT00155
(1R,2S)-1-({(4R)-1-(히드라지노카보닐)-4-[(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일) 옥시]-L-프롤릴}아미노)-2-비닐사이클로프로판카복실산 (104)
화합물 102를 TFA-DCM 1:2(3 ㎖) 중에 실온에서 60분간 유지하고, 톨루엔(1 ㎖)을 첨가하였다. 이 시료를 건조상태로 공증발시켜 표제의 화합물(10.5 ㎎)을 트리플루오르아세트산염으로서 얻었다. HPLC에 의한 > 95%. M+H+ 532.
실시예 105
Figure 112006060237569-PCT00156
(1R,2S)-1-({(4R)-1-(히드라지노카보닐)-4-[(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일) 옥시]-L-프롤릴}아미노)-2-비닐사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (105)
화합물 101(50 ㎎)을 TFA-DCM 1:2(3 ㎖) 중에 실온에서 60분간 유지하고, 톨루엔(1 ㎖)을 첨가하였다. 이 시료를 건조상태로 공증발시키고 나서, DCM 중에 추출하고, K2CO3로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 더욱 농축건조시켜, 표제의 화합물(41.8 ㎎)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 560.
실시예 106
Figure 112006060237569-PCT00157
(1R,2S)-l-({(4R)-l-[(2-벤질히드라지노)카보닐]-4-[(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일)옥시]-L-프롤릴}아미노)-2-비닐사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르 (106)
MeOH : THF(4:1) 중의 화합물 105 (0.037 mmol)의 용액에 벤즈알데하이드(0.0448 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 18시간 교반하고, 보란 피리딘 복합체(0.37 mmol)의 첨가에 이어, HCl(37%, 400 ㎕)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 1.5시간 교반하고 나서, 여과 후 농축건조하였다. 얻어진 조제의 물질을 MeOH에 용해시키고 분취용 LC-MS에 의해 정제해서 표제의 화합물(0.01 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 650.
실시예 107
Figure 112006060237569-PCT00158
(1R,2S)-1-({(4R)-1-[(2-벤질히드라지노)카보닐]-4-[(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일)옥시]-L-프롤릴}아미노)-2-비닐사이클로프로판카복실산 (107)
THF-MeOH 2:3(3 ㎖) 중의 화합물 106(0.0101 mmol)의 용액에 1M LiOH 10 당량을 첨가하였다. 이 용액을 50℃에서 18시간 유지하고, 실온까지 냉각 후, 해당 시료를 HCl로 중화시키고 농축건조시켰다. 얻어진 조제의 물질을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, TFA : TES 1:1(1 ㎖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고 나서, 농축 건조시켰다. 조제의 물질을 MeOH 중에 용해시키고, 분취용 LC-MS에 의한 정제의 의해 표제의 화합물(0.6 ㎎)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%. M+H+ 622.
실시예 108
Figure 112006060237569-PCT00159
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-((1S)-1-아지도메틸-3-메틸-부틸카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (108)
Figure 112006060237569-PCT00160
i)(2S)-메탄설폰산 2-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜틸 에스테르
빙수조에 의해 냉각된 디클로로메탄(500 ㎖) 중의 ((1S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(25 g, 115 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(35.7 g, 276 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(15.81 g, 138 mmol)를 순차 첨가하였다. 얻어진 용액을 혼합물이 점차로 분위기 온도로 데워질 수 있도록 하면서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물, 10 % 구연산(수용성), 물 및 포화 NaHCO3(수용성)로 순차 세정하고, 이어서 Na2SO4로 건조하고 갈색 고형물(32.6 g, 96 %)로 농축하고, 이 고형물은 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112006060237569-PCT00161
ii) ((1S)-1-아지도메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
상기 단계 i)로부터의 메실레이트(32.6 g, 110 mmol)를 DMF 중의 아지드화 나트륨(21.45 g, 330 mmol)으로 80℃에서 24시간 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 추출하고, 여과후, 포화 NaHCO3(수용액)로 세정하였다. 얻어진 용액을 Na2SO4로 건조시키고 갈색오일로 농축시켜, 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배를 이용해서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 백색 고형물로서 얻었다(19.55 g, 73 %).
Figure 112006060237569-PCT00162
iii) (1S)-1-아지도메틸-3-메틸-부틸아민
((1S)-1-아지도메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산 ter-부틸 에스테르(9.64 g, 39.78 mmol)를 DCM(150 ㎖) 중의 TFA(30 ㎖)로 3시간 처리하고, 이 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 1M K2CO3,로 세정후, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 액체(4.55 g, 80 %)를 얻었다.
화합물 12를 실시예 13에 기재된 바와 같이 포스겐으로 처리해서 대응하는 클로로카바메이트 화합물을 얻었다. 얻어진 클로로카바메이트(568 ㎎, 1.13 mmol)를 DCM-THF(1:1, 10 ㎖)의 용액에 용해시키고, (1S)-1-아지도메틸-3-메틸-부틸아민(401 ㎎, 2.82 mmol) 및 대과잉의 NaHCO3(s)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 18시간 교반후, 묽은 구연산(수용액, pH 5)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 증발시켜 담황색 오일로서의 소망의 생성물(837 ㎎, 99 %)을 얻었고, 이 생성물은 다음 단계에서 사용되도록 충분히 순수하였다. M+H+ 670.1.
실시예 109
Figure 112006060237569-PCT00163
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-((1S)-1-아미노메틸-3-메틸-부틸카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (109)
THF(25 ㎖) 중의 화합물 108(717 ㎎, 1.07 mmol)의 용액을 PS-트리페닐포스핀 수지(디페닐포스피노 폴리스티렌)(3.24 g, 1.65 mmol PPh3/g) 및 메탄올(2.5 ㎖)과 함께 78시간 진탕하였다. 이 혼합물을 여과하고, 중합체를 DCM 및 메탄올로 반복해서 세정하였다. 여과액을 합해서 증발시켜 표제의 화합물(685 ㎎, 99 %)을 담갈색의 고형 발포체로서 얻었고, 역상 HPLC에 의해 구한 상기 화합물의 순도는 95% 보다 높았다. M+H+ 644.1.
화합물 110-116의 제조에 대한 일반적 절차 1A
DCM(0.5 ㎖) 중의 아실 클로라이드(0.075 mmol)의 용액에 NaHCO3(s)(60 ㎎, 07 mmol) 및 THF(1 ㎖) 중의 아민 109(25 ㎎, 0.037 mmol) 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 이어서 PS-트리스아민 수지(트리스-(2-아미노에틸)아미노메틸 폴리스티렌)(3.91 mmol/g, 50 ㎎, 0.2 mmol)의 존재하에 5시간 진탕하였다. 이 혼합물을 여과, 증발시켰다. 얻어진 고형분 잔류물을 MeOH-THF(2:1, 1.5 ㎖)에 용해시키고, 1M LiOH(수용액)(170 ㎕)로 50℃에서 2 내지 16시간 처리하였다. 반응은 HPLC-MS로 모니터하였다. 상기 혼합물은 아세트산에 의해 산성화하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
화합물 110-116의 제조에 대한 일반적 절차 1B
산(0.039 mmol)에 DMF(0.5 ㎖) 중의 HATU(14.7 ㎎, 0.039 mmol)의 용액, DMF(0.5 ㎖) 중의 아민 109(20 ㎎, 0.031 mmol)의 용액 및 디이소프로필에틸아민(30 ㎕, 0.155 mmol)을 순차 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 교반하고 나 서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물 및 수성 포화 NaHCO3로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류무릉ㄹ 메탄올-THF(2:1, 1.5 ㎖)에 용해시켰다. 이것에 1M LiOH(수용액)(155 ㎕)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 3 내지 5시간 교반하였다. 또, 빙초산(50 ㎕)을 첨가하고, 이 혼합물을 농축시켜, 메탄올에 용해시키고 나서, 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 110
Figure 112006060237569-PCT00164
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-{(1S)-1-[(3-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-3-메틸부틸카바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (110)
아실 클로라이드로서 3-플루오로벤조일 클로라이드(12 ㎎)를 이용해서 상기 일반적 절차 1A를 행하여 표제의 화합물(13.6 ㎎, 50 %)을 고형물로서 얻었다. M+H+ 738.1.
실시예 111
Figure 112006060237569-PCT00165
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-1-((1S)-3-메틸-1-{[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-부틸카바모일)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (111)
아실클로라이드로서 니코티노일 클로라이드(10.5 ㎎)를 이용해서 상기 일반적 절차 1A를 행하여 표제의 화합물(10 ㎎, 37 %)을 고형물로서 얻었다. M+H+ 721.1.
실시예 112
Figure 112006060237569-PCT00166
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-1-((1S)-3-메틸-1-{[(피라진-2-카보닐)-아미노]-메틸}-부틸카바모일)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (112)
산으로서 피라진-2-카복실산(5 ㎎)을 이용해서 상기 일반적 절차 1B를 행하여 표제의 화합물(5.7 ㎎, 25 %)을 고형물로서 얻었다. M+H+ 722.1.
실시예 113
Figure 112006060237569-PCT00167
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-1-((1S)-3-메틸-1-{[(티오펜-3-카보닐)-아미노]-메틸}-부틸카바모일)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (113)
티오펜-3-카보닐 클로라이드(11 ㎎)를 이용해서 상기 일반적 절차 1A를 행하여 표제의 화합물(4.3 ㎎, 16 %)을 고형물로서 얻었다. M+H+ 726.1.
실시예 114
Figure 112006060237569-PCT00168
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-1-((1S)-3-메틸-1-{[(테트라하이드로-퓨란-2-카보닐)-아미노]-메틸}-부틸카바모일)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (114)
산으로서 테트라하이드로퓨란-2-카복실산(4.5 ㎎)을 이용해서 상기 일반적 절차 1B를 행하여 표제의 화합물(7.9 ㎎, 36 %)을 고형물로서 얻었다. M+H+ 714.1.
실시예 115
Figure 112006060237569-PCT00169
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-1-((1S)-3-메틸-1-{[(5-페닐-옥사졸-4-카보닐)-아미노]-메틸}-부틸카바모일)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (115)
산으로서 5-페닐-옥사졸-4-카복실산(7.5 ㎎)을 이용해서 상기 일반적 절차 1B를 행하여 표제의 화합물(7.5 ㎎, 31 %)을 고형물로서 얻었다. M+H+ 787.1.
실시예 116
Figure 112006060237569-PCT00170
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-((1S)-1-{[(벤조퓨란-2-카보닐)-아미노]-메틸}-3-메틸부틸카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (116)
산으로서 벤조퓨란-2-카복실산(6.5 ㎎)을 이용해서 상기 일반적 절차 1B를 행하여 표제의 화합물(5.4 ㎎, 23 %)을 고형물로서 얻었다. M+H+ 760.1.
화합물 117-119의 제조에 대한 일반적 절차 2
DCM(0.5 ㎖) 중의 설포닐 클로라이드(0.075 mmol)의 용액에 NaHCO3(s)(60 ㎎) 및 THF(1 ㎖) 중의 아민 109(25 ㎎, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 교반후, 여과하고 나서, PS-트리스아민(트리스-(2-아미노에틸)아미노메틸 폴리스티렌, 3.91 mmol/g, ∼ 50 ㎎)으로 5시간 진탕하였다. 이 혼합물을 여과하고, DCM, THF 및 메탄올로 순차 세정하였다. 여과액을 합한 것을 증발시켜 얻어진 고형 잔류물을 MeOH-THF(2:1, 1.5 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 반응시간을 실제의 구조에 따라 16시간 내지 1주일로 변화시켜서 1M LiOH(수용액)(170 ㎕)로 처리하였다. 반응은 HPLC-MS로 모니터하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에 의해 산성으로 하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 117
Figure 112006060237569-PCT00171
(1R,2S)-1-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-1-[(1S)-3-메틸-1-(페닐메탄설포닐아미노-메틸)-부틸카바모일]-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-2-비닐 -사이클로프로판카복실산 (117)
설포닐 클로라이드로서 α-톨루엔설포닐 클로라이드(14 ㎎)를 이용해서 상기 일반적 절차 2를 행하여 표제의 화합물(4.9 ㎎, 17 %)을 백색 고형물로서 얻었다. M+H+ 770.1.
실시예 118
Figure 112006060237569-PCT00172
(1R,2S)-1-[((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-1-{(1S)-3-메틸-1-[(5-메틸-이소옥사졸-4-설포닐아미노)-메틸]-부틸카바모일}-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (118)
설포닐 클로라이드로서 5-메틸-이소옥사졸-4-설포닐 클로라이드(14 ㎎)를 이용해서 상기 일반적 절차 2를 행하여 표제의 화합물(1.6 ㎎, 6%)을 백색 고형물로서 얻었다. M+H+ 761.0.
실시예 119
Figure 112006060237569-PCT00173
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-1-{(1S)-1-[(5-이소옥사졸-3-일-티오펜-2-설포닐아미노)-메틸]-3-메틸-부틸카바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (119)
설포닐 클로라이드로서 5-이소옥사졸-3-일-티오펜-2-설포닐 클로라이드(19 ㎎)를 이용해서 상기 일반적 절차 2를 행하여 표제의 화합물(3.0 ㎎, 10 %)을 백색 고형물로서 얻었다. M+H+ 828.98.
실시예 120
Figure 112006060237569-PCT00174
1-{[1-(N'-tert-부톡시카보닐-N-헵트-6-에닐-히드라지노카보닐)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (120)
화합물 12(200 ㎎, 0.4 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 1 티스푼 첨가하고 나서, 포스겐(1.8 ㎕, 톨루엔 중 1.9 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 나서 여과하였다. 용매를 증발시키고 조제의 염화물을 디클로로메탄(10 ㎖), 탄산수소나트륨(1 티스푼) 및 N'-헵트-6-에닐-히드라진카복실산 tert-부틸 에스테르(182 ㎎, 0.8 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 교반하고, 이어서 여과 및 실리카 크로마토그래피(에테르 중 1 % 메탄올 → 에테르 중 2 % 메탄올)에 의한 정제를 행하여 순수한 표제의 생성물을 얻었다(240 ㎎, 79 %).
실시예 121
Figure 112006060237569-PCT00175
14-tert-부톡시카보닐아미노-18-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-2,15-디옥소-3,14,16-트리아자-트리사이클로[14.3.0.0*4,6*]노나덱-7-엔-4-카복실산 에틸에스테르 (121)
화합물 120(200 ㎎, 0.26 mmol)을 탈기된 디클로로메탄(30 ㎖) 중에 용해시키고 나서, 호베이다-그러브 2차 촉매(Hoveyda-Grubbs catalyst II generation)(16 ㎎, 0.026 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기하에 하룻밤 환류시켰다. 다음에, 용매를 증발시키고, 조제의 생성물을 실리카 크로마토그래피(에테르 중 1 % 메탄올)에 의해 정제해서 표제의 생성물을 39 ㎎(20 %) 얻었다. MS(M+H+) 728.2.
실시예 122
Figure 112006060237569-PCT00176
14-tert-부톡시카보닐아미노-18-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-2,15-디옥소-3,14,16-트리아자-트리사이클로[14.3.0.0*4,6*]노나덱-7-엔-4-카복실산 (122)
화합물 121(39 ㎎, 0.054 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3.5 ㎖), 물(1.75 ㎖) 및 메탄올(1.75 ㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 수산화 리튬(430 ㎕, 수중 1 M)을 첨가하고, 해당 반응물을 실온에서 24시간 교반하였다. 이 체적을 절반으로 줄이고 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 산성화(pH=5)후 클로로포름으로 추출하여 순수한 산 화합물 179를 34 ㎎(90 %) 얻었다. MS(M+H+) 700.2.
실시예 123
Figure 112006060237569-PCT00177
1-{[1-(N'-tert-부톡시카보닐-N-헥스-5-에닐-히드라지노카보닐)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (123)
화합물 12 (800 ㎎, 1.6 mmol) 및 N'-헥스-5-에닐-히드라진카복실산 tert-부틸에스테르(620 ㎎, 2.9 mmol)로부터 실시예 120에 기재된 절차에 따라 표제의 화합물 1g(85%)을 제조하였다. MS(M+H+) 742.37.
실시예 124
Figure 112006060237569-PCT00178
13-tert-부톡시카보닐아미노-17-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-2,14-디옥소-3,13,15-트리아자-사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타덱-7-엔-4-카복실산 (124)
실시예 121에 기재된 절차에 따라 화합물 123(400 ㎎, 0.54 mmol)의 처리를 행하여 조제의 생성물을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(에테르 중 1% 메탄올)에 의한 정제를 행하여 표제의 화합물(67 ㎎, 17%)을 얻었다. MS(M+H+) 714.29.
실시예 125
Figure 112006060237569-PCT00179
13-tert-부톡시카보닐아미노-17-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-2,14-디옥소-3,13,15-트리아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타덱-7-엔-4-카복실산 (125)
화합물 122에 대해서 기재한 바와 동일한 절차에 의해 화합물 124(67 ㎎, 0.09 mmol)로부터 표제의 화합물을 제조하여, 순수 산 46 ㎎(71 %)을 얻었다. 단, 이 화합물의 제조에는 추출단계에서 클로로포름 대신 1,2-디클로로에탄을 이용하였다. MS(M+H+) 686.33
실시예 126
Figure 112006060237569-PCT00180
13-tert-아미노-17-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-2,14-디옥소-3,13,15-트리아자사이클로[13.3 0.0*4,6*]옥타덱-7-엔-4-카복실산 (126)
화합물 125(10 ㎎)를 디클로로메탄(4 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로메탄설폰산(4 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 6시간 방치하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 아세토니트릴로 세정하여 순수한 표제의 생성물을 3 ㎎(35%) 얻었다. MS(M+H+) 586.25.
실시예 127
Figure 112006060237569-PCT00181
1-{[1-(1-메톡시카보닐-옥트-7-에닐카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (127)
실시예 120에 기재된 조건을 이용해서 화합물 12(380 ㎎, 0.758 mmol) 및 2-아미노노난-8-에닐-카복실산 메틸 에스테르(250 ㎎, 1.89 mmol)로부터 표제의 화합물을 제조하여, 순수한 생성물(405 ㎎, 75 %)을 얻었다.
실시예 128
Figure 112006060237569-PCT00182
19-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-2,16-디옥소-3,15,17-트리아자-트리사이클로[15.3.0.0*4,6*]아이코스-7-엔-4,14-디카복실산 4-에틸 에스테르 14 메틸 에스테르 (128)
화합물 127(170 ㎎, 0.2385 mmol)을 디클로로메탄(40 ㎖)에 용해시키고 20분간 질소를 버블링시켜 탈기를 행하였다. 이어서, 호베이다-그러브 2차 촉매(10 ㎎, 0.016 mmol, 6.7 mol %)를 첨가하고 혼합물을 질소분위기하에 하룻밤 환류시켰다. 다음에, 용매를 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(클로로포름 중의 5% 메탄올)에 의해 촉매 및 염을 제거하여, 조제의 생성물(120 ㎎, 수율 73%, 순도 85 내지 90%)을 다음 단계에서 사용하였다. MS(M+H+) 685.
실시예 129
Figure 112006060237569-PCT00183
19-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-2,16-디옥소-3,15,17-트리아자-트리사이클로[15.3.0.0*4,6*]아이코스-7-엔-3,14-디카복실산 3-에틸 에스테르 (129)
화합물 128(120 ㎎, 0.175 mmol)을 다이옥산(9 ㎖) 및 물(6 ㎖)에 용해시시키고, 수산화 리튬(12 ㎎, 0.526 mmol)의 첨가후 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에 의해 pH=5로 산성화하고 톨루엔에 의한 공증발을 행하였다. 조제의 생성물은 다음 단계에서 사용되었다. MS(M+H+) 671.
실시예 130
Figure 112006060237569-PCT00184
14-[(사이클로헥실-메틸카바모일-메틸)-19-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-2,16-디옥소-3,15,17-트리아자-트리사이클로[15.3.0.0*4,6*]아이코스-7-엔-4-카복실산 3-에틸 에스테르 (130)
화합물 129(조제(crude), 100 ㎎), 인단올아민 (33 ㎎, 0.209 mmol) 및 후니그의 염기(Hunig's base)(DIEA)(0.2 ㎖)를 DMF(14 ㎖)에 용해시켰다. 0℃에서 10분간 교반후, HATU를 첨가하였다. 반응을 LC-MS에 의해 모니터한 바, 5시간 후에 100% 전환되었다. 진공중 DMF 및 DIEA를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 진공중 건조 농축시켰다. 조제의 수득량은 120 ㎎이었고, 분취용 HPLC에 의한 정제에 의해 표제의 생성물을 21 ㎎(25%) 얻었다. MS(M+H+) 802.
실시예 131
Figure 112006060237569-PCT00185
14-[(사이클로헥실-메틸카바모일-메틸)-19-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥 시)-2,16-디옥소-3,15,17-트리아자-트리사이클로[15.3.0.0*4,6*]아이코스-7-엔-4-카복실산 (131)
THF(0.2 ㎖) 및 메탄올(0.3 ㎖)의 혼합물 중의 에스테르 130(19 ㎎, 0.024 mmol)의 용액에 물 0.15 ㎖ 중의 LiOH(6 ㎎, 0.237 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 3.5 시간 교반하였다. 실온까지 냉각후, 아세트산을 첨가하였다(30 당량). 이 혼합물을 톨루엔에 의해 공증발시켰다. 잔류물을 클로로포름상과 수상 간에 분배하고, 수상을 클로로포름 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜, 순수한 생성물을 15 ㎎ 얻었다. MS(M+H+) 774.
실시예 132
Figure 112006060237569-PCT00186
[14-사이클로프로판설포닐아미노카보닐-17-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-2,14-디옥소-3,13,15-트리아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타덱-7-엔-13-일] -카르밤산 tert-부틸 에스테르 (132)
DMF 0.5 ㎖ 중의 산 125(19 ㎎, 0.028 mmol)에 DMAP 5.5 ㎎(0.044 mmol) 및 EDC 10.7 ㎎(0.056 mmol)을 첨가하였다. 6.5 시간 교반 후, 사이클로프로필설폰 아마이드 20 ㎎ 및 DBU 0.04 ㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 교반하고, 5% 구연산(수중)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조, 증발 및 클로로포름 중의 5% 내지 10% 메탄올(또는 분취용 LC-MS)에 의한 정제 후, 표제의 화합물 8 ㎎(37%)을 얻었다. MS(M+H+) 783.
실시예 133
Figure 112006060237569-PCT00187
4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 (133)
DMSO 중의 N-Boc-trans-4-하이드록시-L-프롤린(221 ㎎, 0.96 mmol)의 교반용액에 tert-부톡사이드 칼륨(320 ㎎, 2,9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 1H-2-[2-이소프로필아미노)-1,3-티아졸-4-일]-7-메톡시퀴놀린-4-올(319 ㎎, 0,96 mmol)을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 70℃에서 72시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물을 더 이상 정제 없이 사용하였다. 수율은 429 ㎎, 85%였다.
실시예 134
Figure 112006060237569-PCT00188
2-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(134)
화합물 133(300 ㎎, 0.56 mmol)을 실시예 11에 기재된 바와 같이 1-아미노-2-비닐사이클로프로판카복실산 에틸에스테르(130 ㎎, 0.84 mmol)와 반응시켜 표제의 화합물(302 ㎎, 80 %)을 얻었다.
실시예 135
Figure 112006060237569-PCT00189
1-({4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (135)
화합물 134(302 ㎎, 0.45 mmol)을 실시예 12에 기재된 바와 같이 처리하여 표제의 화합물(195 ㎎, 76%)을 얻었다.
실시예 136
Figure 112006060237569-PCT00190
1-({l-[l-(2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카보닐}-아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (136)
화합물 135(80 ㎎, 0.14 mmol)를 실시예 13에 기재된 바와 같이 처리하여 표제의 화합물(87 ㎎, 72%)을 얻었다.
실시예 137
Figure 112006060237569-PCT00191
1-({l-[l-(2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4-[2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-2-카보닐}아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (137)
실시예 14에 기재된 절차에 따라 화합물 136(80 ㎎, 0.09 mmol)의 에틸에스테르를 가수분해하여 표제의 생성물을 얻었다. 이 생성물의 분취용 LC-MS후의 수율은 (7.5 ㎎, 10%)였다.
실시예 138
Figure 112006060237569-PCT00192
1-{[1-에틸카바모일-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (138)
실시예 120에 기재된 절차에 따라 화합물 12(330 ㎎, 0.66 mmol), 포스겐(1.6 ㎖, 톨루엔 중 1.9 M, 3 mmol) 및 헥스-5-에닐아민 염산염(500 ㎎, 3.68 mmol)의 반응을 행하여 순수한 표제의 생성물(328 ㎎, 80 %)을 얻었다. MS(M+H+) 627.
실시예 139
Figure 112006060237569-PCT00193
17-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-2,14-디옥소-3,13,15-트리아자-트리 사이클로[13.3.0.0*4,6*]옥타덱-7-엔-4-카복실산 에틸에스테르 (139)
화합물 138(200 ㎎, mol)을 질소의 버블링에 의해 탈기된 건조 디클로로메탄(200 ㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 호베이다-그러브 (2차) 촉매(5 ㎎, 2 mol %)를 첨가하여, 반응 혼합물을 질소하에 20시간 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 회전증발에 의해 농축시켰다. 얻어진 오일을 YMC 실리카상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-톨루엔 1:1 내지 9:1)에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물을 베이지색 고형물로서 55 ㎎ 얻었다. 수율 29%. MS(M+H+) 599.
실시예 140
Figure 112006060237569-PCT00194
17-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-2,14-디옥소-3,13,15-트리아자-트리사이클로[13.3.0.0*4,6*] 옥타덱-7-엔-4-카복실산 (140)
화합물 139(55 ㎎, mol)를 메탄올 2㎖에 용해시키고, 수성 NaOH 3당량과 혼 합하고, 밀폐된 작은 병속에서 60℃에서 2시간 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수용액을 회수하고, 1N HCl 용액으로 pH 2로 산성화하였다. 얻어진 용액을 회전증발에 의해 농축시키고, 메탄올에 용해시키고, 분취용 HPLC(아세토니트릴-물)에 의해 정제하여 표제의 생성물을 34 ㎎ 얻었다. 수율 65%. MS(M+H+) 571.
실시예 141
Figure 112006060237569-PCT00195
1-{[1-{1-[(사이클로헥실-메톡시카보닐-메틸)-카바모일]-2,2-디메틸-프로필카바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (141).
화합물 103을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해시키고, 고형의 중탄산나트륨(100 ㎎) 및 톨루엔(0.1 ㎖) 중의 포스겐 20%를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 상기 혼합물을 농축건조하였다. 또, (S)-(2S-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴아미노)-사이클로헥실-아세트산 메틸 에스테르(디클로로메탄 2 ㎖ 중 12 ㎎)를 첨가하였다. 실온에서 3일간 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고, 건조농축하고 나서, 분취용 HPLC-MS상에서 정제하여 표제의 생성물(4.4 ㎎)을 얻었다. M+H+ 784.7.
실시예 142
Figure 112006060237569-PCT00196
1-{[1-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-프로필카바모일-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (142)
화합물 12(1.22 g, 2.43 mmol)로부터 실시예 165의 단계 i)에 있어서 메탄설폰산 2-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-펜틸 에스테르 대신에 메탄설폰산 2-tert-부톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-부틸 에스테르를 이용해서 화합물 108에 대한 제조에 대해 기재된 절차를 행하여 표제의 화합물을 제조하였다. 또, 실시예 109에 기재된 바와 같이 아자이드의 환원에 의해 표제의 화합물(1.49 g, 95 %)을 얻었다. HPLC에 의한 순도는 > 95%였고, M+H+ 644.2였다.
실시예 143
Figure 112006060237569-PCT00197
1-{[1-(2,2-디메틸-1-{[티오펜-3-카보닐)-아미노]-메틸}-프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (143)
아실 클로라이드로서 티오펜-3-카보닐클로라이드(28.5 ㎎, 0.194 mmol)를 이용해서 화합물 110 내지 116의 제조에 대한 일반적 절차 1A에 따라 화합물 142(100 ㎎, 0.155 mmol)를 반응시켜 표제의 화합물(45 ㎎, 40%)을 백색 고형물로서 얻었다. HPLC에 의한 순도는 > 95%였고, M+H+ 726이었다.
실시예 144
Figure 112006060237569-PCT00198
1-{[1-{1-[(5-이소옥사졸-3-일-티오펜-2-설포닐아미노)-메틸]-2,2-디메틸-프로필카바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (144)
아실 클로라이드로서 5-이소옥사졸-3-일-티오펜-2-설포닐 클로라이드(14.5 ㎎, 0.058 mmol)를 이용해서 화합물 110 내지 116의 제조에 대한 일반적 절차 1A에 따라 화합물 142(25 ㎎, 0.039 mmol)를 반응시켜 표제의 화합물(1.8 ㎎, 6%)을 백색 고형물로서 얻었다. HPLC에 의한 순도는 > 94%였고, M+H+ 829였다.
실시예 145
Figure 112006060237569-PCT00199
1-{[1-(3-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-프로필카바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (145)
아실 클로라이드로서 3-플루오로벤조일 클로라이드(12.3 ㎎, 0.078 mmol)를 이용해서 화합물 110 내지 116의 제조에 대한 일반적 절차 1A에 따라 화합물 142(25 ㎎, 0.039 mmol)를 반응시켜 표제의 화합물(4.1 ㎎, 14%)을 백색 고형물로서 얻었다. HPLC에 의한 순도는 > 94%였고, M+H+ 738이었다.
실시예 146
Figure 112006060237569-PCT00200
1-{[1-(1[(-퓨란-3b카보닐)-아미노]-메틸]-2,2-디메틸-프로필카바모일}-4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (146)
아실 클로라이드로서 3-퓨란산(5.5 ㎎, 0.049 mmol)을 이용해서 화합물 110 내지 116의 제조에 대한 일반적 절차 1B에 따라 화합물 142(25 ㎎, 0.039 mmol)를 반응시켜 표제의 화합물(4.1 ㎎, 14%)을 백색 고형물로서 얻었다. HPLC에 의한 순도는 > 99%였고, M+H+ 710이었다.
실시예 147
Figure 112006060237569-PCT00201
4-(7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(1-사이클로프로판설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필)-아마이드] 1-[(2,2-디메틸-1-{[(티오펜-3-카보닐)아미노]-메틸}-프로필)-아마이드 (147)
클로로포름(3 ㎖) 중의 화합물 143(42.2 ㎎, 0.058 mmol)의 용액에 사이클로프로필설폰아마이드(14 ㎎, 0.116 mmol)의 첨가에 이어 디이소프로필에틸아민(60.5 ㎕, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 10분간, 이어서 -20℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, PyBOP(121 ㎎, 0.116 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 얻어진 용액을 -20℃에서 10일간 유지하고, 이 용액을 수성 NaHCO3(포화)에 붓고 수세하였다. 유기층을 건조, 농축하고, HPLC에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물(2.3 ㎎, 0.0028 mmol)을 백색 고형물로서 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%, M+H+ 830.
실시예 148
Figure 112006060237569-PCT00202
Fmoc-4-아미노-2-(1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (148)
(2S,4R) Fmoc-4-아미노-1-Boc-피롤리딘-2-카복실산(5.3 g, 11.8 mmol)을 DCM(100 ㎖)에 용해시키고, HATU(4.94 g, 12.99 mmol), DIEA(4.63 ㎖, 26.57 mmol) 및 비닐사이클로프로필글리신 에틸에스테르(2.26g, 11.81 mmol)를 순차 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고 나서, DCM(50 ㎖)으로 희석하고, 구연산(10% 수용액), 물, NaHCO3(포화 수용액) 및 물로 순차 세정하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조후 농축하여 베이지색의 고형 발포체(8.11 g)를 얻고, 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 표제의 화합물(7.14 g, 12.11 mmol)을 얻었다.
실시예 149
Figure 112006060237569-PCT00203
1-[(Fmoc-4-아미노-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (149)
화합물 148(3.65 g, 6.04 mmol)을 TFA/DCM(1O ㎖ TFA, 50 ㎖ DCM)의 용액으로 2.5시간 처리하고 나서 농축하여 표제의 화합물(2.99 g, 6.12 mmol)을 얻었다.
실시예 150
Figure 112006060237569-PCT00204
1-({Fmoc-4-아미노-1-[1-(2-하이드록시-인단-1-일카바모일-2,2-디메틸-프로필카바모일]-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (150)
아미노프롤린 유도체 149(2.96 g, 6.04 mmol)를 포스겐(톨루엔 중의 1.93 M, 4 ㎖, 7.55 mmol)과 함께 10분간 교반하였다. 용매 및 과잉의 포스겐을 증발시켰다. 잔류물을 DCM(30 ㎖)에 용해시키고, t-Bug-아미노인단올(1.9 g, 7.24 mmol) 을 DCM(30 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하고 나서, NaHCO3(2 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 48시간 교반하고 나서 DCM으로 희석후, 물, 10% 구연산 및 NaHCO3(포화 수용액)로 세정하고, Na2SO4상에서 건조하고 증발건조시켰다. 잔류물을 EtOAc-헥산 0-30%를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 행하여, 표제의 화합물(1 g, 1.3 mmol)을 얻었다.
실시예 151
Figure 112006060237569-PCT00205
1-({4-아미노-1-[1-(2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸에스테르 (151)
화합물 150(595 ㎎, 0.765 mmol)을 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, Si-피페라진(0.08 mmol/g, 4.78 g, 3.82 mmol)으로 48시간 처리하였다. 실리카를 여과하고 DMF로 1회 세정하고 나서, DCM으로 수회 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 실시하여 표제의 화합물(170 ㎎, 0.3 mmol)을 얻었다.
실시예 152
Figure 112006060237569-PCT00206
1-({1-[1-(2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (152)
DCM(1 ㎖) 중의 화합물 151(35 ㎎, 0.064 mmol)의 교반용액에 DIEA(0.12 mmol, 19l ㎕) 및 니코티노일클로라이드 염산염(0.12 mmol, 17 ㎎)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 18시간 교반하고, 이어서 PS-트리스아민을 첨가후, 실온에서 4시간 교반하였다. 여과 후, 이 용액을 구연산(10% 수용액) 및 NaHCO3(포화 수용액)로 세정하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF:MeOH(2:1, 1.5 ㎖)에 용해시키고, LiOH(1N 수용액, 3.2 mmol, 320 ㎕)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 24시간 교반하고, 아세트산의 첨가 후, 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, HPLC에 의한 정제를 행하여 표제의 화합물(19.5 ㎎, 0.03 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 98%, M+H+ 633.1.
실시예 153
Figure 112006060237569-PCT00207
1-({1-[1-(2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4-페닐아세트아미노-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (153)
니코티노일클로라이드 염산염 대신에 페닐 아세틸 클로라이드를 이용해서 실시예 152에 기재된 절차를 수행하여 표제의 화합물(12.7 ㎎, 0.019 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 90%, M+H+ 646.1.
실시예 154
Figure 112006060237569-PCT00208
1-({1-[1-(2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4-[(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (154)
니코티노일클로라이드 염산염 대신에 5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-카보닐 클로라이드를 이용해서 실시예 152에 기재된 절차를 수행하여 표제의 화합물(3.6 ㎎, 00055 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 98%, M+H+ 713.1.
실시예 155
Figure 112006060237569-PCT00209
1-{[1-[l-(2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4-(3-페닐-우레이도)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (155)
아세토니트릴 : 디클로로메탄 (2:1, 3 ㎖) 중의 화합물 151(30 ㎎, 0.054 mmol)의 교반용액에, 트리에틸아민(0.0648 mmol, 9 ㎕) 및 페닐이소시아네이트(0.0648 mmol, 7 ㎕)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 교반후, 메탄올을 첨가하고(1 ㎖), 이어서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, HPLC에 의한 정제를 행하여, 백색 고형물로서의 에스테르 화합물(32.7 ㎎, 0.047 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%, M+H+ 675.31. THF:MeOH(2:1) 중에 용해된 상기 에스테르에 1N LiOH 수용액(0.47 mmol, 475 ㎕)을 첨가하였다. 이 반응액을 50℃에서 15분간, 이어서 8℃에서 12시간 교반하고 나서, 아세트산(0.98 mmol, 53 ㎕)의 첨가후 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, HPLC에 의한 정제를 행하여 표제의 화합물(3.8 ㎎, 0.006 mmol)을 백색 고형물로서 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 98%, M+H+ 675.31.
실시예 156
Figure 112006060237569-PCT00210
1-({4-벤젠설포닐아미노-1-[1-(2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (156)
DCM(2 ㎖) 중의 화합물 151(30 ㎎, 0.054 mmol)의 교반 용액에, DIEA(0.0648 mmol, 11.5 ㎕) 및 페닐설포닐클로라이드(0.0648 mmol, 11.51 ㎕)를 순차 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 교반하고 나서, 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, HPLC에 의한 정제를 행하여, 백색 고형물로서의 에스테르 화합물(17.9 ㎎, 0.0257 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%, M+H+ 696.24. THF:MeOH(2:1) 중에 용해된 상기 에스테르에 1N LiOH 수용액(0.25 mmol, 257 ㎕)을 첨가하였다. 이 반응액을 50℃에서 1.5시간 교반하고 나서 아세트산(0.98 mmol, 53 ㎕)의 첨가후 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 수세하고, 수상을 pH 5로 산성화하고 나서, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해서 Na2SO4상에서 건조, 농축시켜 표제의 화합물(7.1 ㎎, 0.01 mmol)을 백색 고 형물로서 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 98%, M+H+ 668.19.
실시예 157
Figure 112006060237569-PCT00211
1-{[1-[1-(2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-2,2-디메틸-프로필카바모일]-4-(3-페닐-티오우레이도)-피롤리딘-2-카보닐}-아미노)-2-비닐-사이클로프로판카복실산 (157)
아세토니트릴(3 ㎖) 중의 화합물 151(30 ㎎, 0.054 mmol)의 교반용액에 TEA(0.0648 mmol, 9 ㎕) 및 페닐티오이소시아네이트(0.0648 mmol, 7.8 ㎕)를 순차 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 16시간 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 HPLC에 의한 정제를 행하여 백색 고형물로서의 에스테르 화합물(22.7 ㎎, 0.0328 mmol)을 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 95%, M+H+ 691.2. 1N LiOH 수용액(0.33 mmol, 328 ㎕)을 THF:MeOH(2:1) 중에 용해된 상기 에스테르에 첨가하였다. 이 반응액을 50℃에서 2.5시간 교반하고 나서 아세트산(0.98 mmol, 53 ㎕)을 첨가하고, 얻어진 용액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키 고, 수세하고 나서, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합해서 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켜, 표제의 화합물(7.2 ㎎, 0.01 mmol)을 백색 고형물로서 얻었다. HPLC에 의한 순도 > 98%, M+H+ 663.26.
분석평가
본 발명의 화합물은, 통상의 시험관내(효소) 분석 또는 세포 배양 분석을 이용해서 HCV 등의 플라비바이러스의 NS3 프로테아제에 대한 활성에 대해 적절하게 분석평가하였다.
유용한 분석은 EP 1043399호 공보에 개시된 Bartenshlager 복제단위 분석이다. 또 다른 복제 단위 분석은 WO 03/064416호 공보에 개시되어 있다.
전체(full-length) C형 간염 NS3의 저해를 포함하는 적절한 효소 분석은 특히 Poliakov에 의한 「Prot Expression & Purification 25 363 371(2002)」에 기재되어 있다.
요약하면, 뎁시펩타이드 기질 Ac-DED(Edans)EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2(AnaSpec, San Jose, USA)의 가수분해는 Landro에 의한 「Biochem 36 9340-9348, (1997)」에 기재된 바와 같이 펩타이드 보조인자인 KKGSVVIVGRIVLSGK의 존재하에 분광 형광분석법으로 측정하였다. 효소(1 nM)는 25 μM 보조인자 및 저해제를 지닌 50 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM DTT, 40% 글리세롤, 0.1% n-옥틸-β-D-글루코사이드 등의 완충액 중에서 30℃에서 10분간 배양하였고, 이때 반응은 기질, 전형적으 로는 0.5 μM 기질의 첨가에 의해 개시되었다. 저해제는 전형적으로 DMSO 중에 용해시키고, 30초간 초음파처리 및 와류처리하였다. 용액은 일반적으로 측정 사이에는 -20℃에서 보존하였다.
또 다른 효소 분석법은 WO 03/99316호 공보에 기재되어 있고, HCV NS3/4A 프로테아제 복합체 FRET 펩타이드 분석법을 이용하였다. 시험관내 분석에 있어서의 이것의 목적은 후술하는 바와 같이 BMS, H77C 또는 J416S 균주로부터 유래된 HCV NS3 프로테아제 복합체의 본 발명의 화합물에 의한 저해를 측정하기 위함이다.
이 분석은 HCV 단백질분해 활성의 저해에 본 발명의 화합물의 유효성을 나타내는 데 제공된다.
HCV-감염 환자로부터 혈청을 취하였다. HCV 유전체(BMS 균주)의 공학적인 전체 cDNA 템플릿은, 다른 유전자형 Ia 균주 간의 상동성에 의거해서 선택된 프라이머를 이용해서 혈청 RNA의 역전사-PCR(RT-PCR)에 의해 얻어진 DNA 분절로부터 구축하였다. 전체 유전체 서열의 결정으로부터, 유전자형 Ia는 Simmonds 등의 분류에 따른 HCV 단리체에 할당되었다(P Simmonds, KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmish, BC Dow, EA Follet, PL Yap 및 H Marsden에 의한 「J. Clin. Microbiol., 31(6), 1493-1503 (1993)」 참조). 비구조적인 영역 NS2-5B의 아미노산 서열은 HCV 유전자형 Ia(H77C)에 대해서는 > 97%, 유전자형 Ib(J4L6S)에 대해서는 87%인 것을 나타낸다. 감염성 클론인 H77C(Ia 유전자형) 및 J4L6S(Ib 유전자형)는 R. Purcell(NIH)로부터 얻어질 수 있고, 그 서열은 Genbank에 공표되어 있다(AAB67036, Yanagi, M., Purcell, R.H., Emerson, S.U. 및 Bukh. 등에 의한 「Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 94 (16) 8738-8743 (1997)」참조; AF054247, Yanagi, M., St Claire, M., Shapiro, M., Emerson, S.U., Purcell, R. H. 및 Bukhj 등에 의한 「Virology 244 (1), 161 (1998)」 참조).
BMS, H77C 및 J4L6S 균주는 재조합 NS3/4A 프로테아제 복합체의 제조에 대해서 통상적이다. 이들 균주에 대한 재조합 HCV NS3/4A 프로테아제 복합체(아미노산 1027 내지 1711)를 부호화하는 DNA는 P. Gallinari 등에 개시된 바와 같이 조정되었다(Gallinari P, Paolini C, Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R.에 의한 「Biochemistry. 38 (17): 562032, (1999)」 참조). 요약하면, 3-라이신 가용화 테일은 30 NS4A 부호화 영역의 3'-말단에 부가되었다. NS4A-NS4B 분열 부위(아미노산 1711)의 P1 위치에 있는 시스테인은 단백질분해 분열을 피하기 위해 글리신으로 변화되었다. 또한, 시스테인 대 세린 돌연변이는 아미노산 위치 1454에서 PCR에 의해 도입되어 NS3 헬리케이스 영역내의 자가용해 분열을 방지할 수 있다. 변이체 DNA 분절은 pET21b 세균발현 벡터(Novagen사 제품)에 있어서 복제될 수 있고, NS3/4A 복합체는 P. Gallinari 등(Gallinari P, Brennan D, Nardi C, Brunetti M, Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R., 「J. Virol. 72 (8): 6758-69 (1998)」 참조)에 의해 개시된 프로토콜에 이은 대장균(Escherichia coli) 균주 BL21(DE3)(Invitrogen사 제품)에 있어서 변형에 의해 발현될 수 있다. 요약하면, NS3/4A 발현은 0.5mM 이소프로필 베타-D 티오갈락토 피라노사이드(IPTG)에 의해 20℃에서 22시간에 유도될 수 있다. 대표적인 발효(101)에 의하면 대략 습윤 세포 페이스트 80 g가 수득된다. 이 세포는 25mM N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄 설폰산)(HEPES), pH 7.5, 20% 글리세롤, 500mM 염화 나트륨(NaCl), 0.5% 트리톤-X 100, 1 ㎍/㎖ 리소자임, 5mM 염화마그네슘(MgCl2), 1 ㎍/ ㎖ 드나셀(Dnasel), 5mM 베타-머캅토에탄올(BME), 프로테아제 저해제-에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 프리(Roche)로 이루어진 용해 완충액(10 ㎖/g) 중에 재현탁되어, 균질화되고 VC에서 20분간 배양될 수 있다. 균질액을 초음파 처리하고, 4℃에서 1시간 235000 g에서 초원심에 의한 분급을 행하였다.
상기 상청액에 이미다졸을 15mM의 최종 농도로 첨가하고 pH를 8로 조정하였다. 이 조제의 단백질 추출물을 완충액 B(25n-tM 20 HEPES, pH 8 20% 글리세롤, 500mM NaCl, 0.5% 트리톤-XIOO, 15mM 이미다졸, 5mM BME)로 미리 평형화시킨 니켈 니트릴로트리아세트산(Ni-NTA) 컬럼상에 장전하였다. 시료를 1 ㎖/min의 유량으로 장전하였다. 상기 컬럼을 완충액 C(0.2% 트리톤-X100 이외에는 상기 완충액 B와 동일함) 10 컬럼 체적으로 세정하였다. 단백질을 완충액 D(200mM 이미다졸 이외에는 상기 완충액 C와 동일함) 5 컬럼 체적으로 용리하였다.
NS3/4A 프로테아제 복합체 함유 분획을 저류시키고 완충액 D(25MM HEPES, pH 7.5, 20% 글리세롤, 300 mM NaCl, 0.2% 트리톤-XIOO, 1O mM BME)와 미리 평형을 이룬 탈염 컬럼 Superdex-S200 상에 장전시켰다. 이 시료는 1mUmin의 유량으로 장전시켰다. NS3/4A 프로테아제 복합체 30 함유 분획을 저류시키고 대략 0.5 ㎎/ ㎖로 농축시켰다. BMS, H77C 및 J4L6S 균주로부터 유래된 NS3/4A 프로테아제 복 합체의 순도는 전형적으로 SDS-PAGE 및 질량분광분석법에 의해 90% 보다 높은 것으로 판명되었다.
효소는 일반적으로 분석 완충액에 이용하기 전에 -80℃에서 보존하고 얼음 위에서 해동하여 희석하였다. NS3/4A 프로테아제 분석에 이용되는 기질은 통상 Taliani 등에 의한 「Anal. Biochem. 240 (2): 6067 (1996)」에 기재된 RET S 1(Resonance Energy Transfer Depsipeptide Substrate; AnaSpec, Inc. cat #; 22991) (FRET 펩타이드)이었다. 이 펩타이드의 서열은 분열 부위에 아마이드 결합보다 오히려 에스테르 연결부가 있는 것을 제외하고 느슨하게 NS4A/NS4B 천연 분열 부위 상에 배치되어 있다. 펩타이드 기질은 본 발명의 화합물의 유무에 있어서 3개의 재조합 NS3/4A 복합체 중 하나에 의해 배양되고, 형광 반응생성물의 형성은 Cytofluor Series 4000을 이용해서 실시간으로 행하였다. 유용한 시약은 다음과 같다. 즉, HEPES 및 글리세롤(Glycerol)(Ultrapure)은 GIBCO-BRL로부터 얻어질 수 있다. 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 시그마사로부터 입수하였다. 베타-머캅토에탄올은 Bio Rad사로부터 입수하였다.
분석 완충액: 50m. M HEPES, pH7.5; 0.15M NaCl; 0.1% 트리톤; 15% 글리세롤; 10mM BME. 기질: 2 uM 최종 농도 (-20℃에서 보존된 DMSO 중의 2mM 원액 2 0 용액으로부터). HCVNS3/4A 타입 Ia (Ib), 2-3 nM 최종 농도(25mM HEPES, pH7.5, 20% 글리세롤, 300mM NaCl, 0.2% 트리톤-X100, 10mM BME 중의 5uM 원액으로부터). 분석 한계에 접근하는 역가를 지닌 화합물에 대해서, 분석 감도는 분석용 완충액에 대해서 50 ㎍/ ㎖ BSA를 첨가하고/첨가하거나 종기 프로테아제 농도를 300 pM까지 감소시킴으로써 더욱 민감하게 될 수 있다.
분석은 적합하게는 Falcon사로부터의 96웰 폴리스티렌 블랙 플레이트에서 행하였다. 각 웰은 분석용 완충액 중 NS3/4A 프로테아제 복합체 25 ㎕, 10% DMSO/분석용 완충액 중 본 발명의 화합물 50 ㎕ 및 분석용 완충액중 기질 25 ㎕를 함유하였다. 대조용(화합물 무함유)도 마찬가지 분석용 플레이트상에 제작하였다. 효소 복합체는 기질의 첨가에 의한 효소 반응을 개시하기 전에 전형적으로 1분동안 화합물 혹은 대조 용액과 혼합하였다. 분석용 플레이트는 일반적으로 Cytofluor Series 4000(Perspective Biosysterns) 등의 분광광도계를 이용해서 즉시 판독하였다. 이 기기는 25℃에서 340 nm의 발광 및 490nm의 여기를 판독하도록 설정하는 것이 편리하다. 반응은 일반적으로 대략 15분간 행하였다.
저해 퍼센트는 이하의 방정식에 의해 산출될 수 있었다.
1000 - [(dFinh/dFcon)×100]
식 중, dF는 곡선의 직선 영역에 걸친 형광의 변화이다. 비선형 곡선 적합성은 저해농도 데이터에 대해서 적용되었고, 50% 유효농도(IC50)는 하기 방정식을 이용하는 엑셀 XI-피트 소프트웨어와 같은 소프트웨어를 이용해서 산출되었다:
y = A+ ((B-A)/(1+((C/x)∧D))).
효소 분석은 NS4A/4B 분열시 촉매된 HCV NS3 세린 프로테아제에 대한 분광응 답을 발생하는 형광성 공명에너지 전이(fluorescence resonance energy transfer: FRET) 원리를 이용하는 것이 편리하다. 활성은 전형적으로는 355 nm의 여기파장 및 500 nm의 발광파장을 이용하는 연속 형광측정분석으로 측정하였다. 개시 속도는 NS3 프로테아제 촉매 분열 결과로서 증가된 형광강도의 10분간의 연속적인 판독으로부터 구할 수 있었다.
또 다른 효소 분석은 다음과 같이 행할 수 있다:
재료
재조합 HCV NS3 전체 효소는 Poliakov 등에 의한 「Protein Expression & purification 25 (2002) 363-371」에 표시된 바와 같이 제조할 수 있다.
NS4A 보조인자는 통상 일반적으로 DMSO 중에 10 mM 원액으로서 제조된 KKGSVVIVGRIVLSGK의 아미노산 서열(시판되고 있음)을 지닌다.
FRET-기질(Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-ψ-[COO)Ala-Ser-LyS(DABCYL)-NH2(분자량 1548.60)는 미국 캘리포니아 주의 AnaSpec RET S1사로부터 구입할 수 있고, 전형적으로 DMSO 중에 1.61 mM 원액으로서 제조된다. 일정 부분(50 ㎕/tube)은 직광으로부터 보호하도록 알루미늄박으로 싸서 -20℃에서 보존할 필요가 있다.
AcAsp-D-Gla-Leu-Ile-Cha-Cys의 서열을 지닌 기준화합물-1,N-1725(분자량 830.95)은 스위스의 BACHEM사로부터 구입할 수 있고, 일반적으로 DMSO 중에 2 mM 원액으로서 제조되어 -20℃에서 일정부분 보존된다.
1M HEPES 완충액은 Invitrogen사로부터 구입할 수 있고 20℃에서 보존된다.
글리세롤(Glycerol)은 시그마사로부터 순도 99%짜리로 구입할 수 있다
CHAPS인 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트는 미국 오하이오주 44125 클리브랜드시에 소재한 Research Organics로부터 구입할 수 있고, 분자량은 614.90이다.
DTT인 DL-디티오트레이톨(Cleland Reagent: DL-DTT): 순도 99%, 분자량 154.2, 보존온도 +4 C.
DMSO는 프랑스의 페이핀 13124에 소재한 SDS로부터 구입할 수 있고, 순도는 99.5%이다.
TRIS인 초순수(TRIS-(하이드록시메틸아미노메탄))은 ICN Biomedicals Inc.사로부터 구입할 수 있다.
N-도데실-β-D-말토사이드(최소 98%)는 시그마사로부터 구입할 수 있고, 보존온도는 -20 ℃이다.
장비
마이크로티터 플레이트(Microtiter plate)(white cliniplate, ThermoLab Systems catno. 9502890).
에펜도르프 피펫(Eppendorf pipettes).
바이오히트 피펫(Biohit pipette) (다회 투입용).
어슨트 플루오리메터(Ascent fluorimeter), 여파쌍(filterpair): ex 355 nm, em 500 nm.
방법
실험 절차:
화합물의 원액 10 mM을 DMSO 중에 제조하였다. 이 원액을 시험 동안 실온에서 보관하고, 장기간 보존시에는 -20℃에 놓았다.
분석용 완충액 A:
50 mM HEPES 완충액, pH=7.5, 40% 글리세롤, 0.1% CHAPS
보존: 실온
10 mM DTT(-20℃에서 일정 부분씩 보존하고 각 실험마다 신선하게 첨가함)
분석용 완충액 B:
25 mM TRIS pH 7.5, 0.15M NaCl, 10% 글리세롤, 0.05% n-도데실-β-D-말토사이드
5mM DTT(-20℃에서 일정 부분씩 보존하고 각 실험마다 신선하게 첨가함)
실험 순서:
반응완충액의 제조(1개의 플레이트에 대해, 100개의 반응) ( 완충액 A)
1. 9500 ㎕ 분석용 완충액(탈이온수 중 HEPES, pH=7.5, 40% 글리세롤 및 0.1% CHAPS)을 준비한다. 최종 농도 10 mM이 되도록 DTT를 첨가한다(매 회마다 새롭게 제조한다).
2. NS3 프로테아제를 신속하게 해동시킨다.
3. 13.6 ㎕ NS3 프로테아제 및 13.6 ㎕ NS4A 펩타이드를 첨가하고, 적절하게 혼합한다. 혼합물을 실온에서 15분간 방치한다.
4. 가능한 한 빨리 효소 원액을 액체 질소 혹은 -80℃로 되돌린다.
반응완충액의 제조(1개의 플레이트에 대해, 100개의 반응) ( 완충액 B)
5. 9500 ㎕ 분석용 완충액(탈이온수 중 TRIS, pH=7.5, 0.15 M NaCl, 0.5 mM EDTA, 10% 글리세롤 and 0.05% n-도데실 β-D-말토사이드)을 준비한다. 최종 농도 5 mM이 되도록 DTT를 첨가한다(매 회마다 새롭게 제조한다).
6. NS3 프로테아제를 신속하게 해동한다.
7. 27.2 ㎕ NS3 프로테아제 및 13.6 ㎕ NS4A 펩타이드를 첨가하고 적절하게 혼합한다. 이 혼합물을 실온에서 15분간 방치한다.
8. 효소 원액을 가능한 한 빨리 액체 질소 또는 -80℃에 되돌린다.
저해제/기준 화합물의 제조
DMSO 중의 일련의 저해제 희석액을 100×최종농도 10 μM, 1 μM, 0.1 μM, 0.01 μM 및 0.001 μM로 만든다. 100 ㎕ 총 반응체적 중의 최종 DMSO 농도는 1%이다.
DMSO 중의 일련의 기준 화합물 N-1725 희석액을 100×최종농도 120 nM, 60 nM, 30 nM, 15 nM, 7.5 nM 및 3.75 nM로 만든다.
8개의 효소 대조군 웰은 매회 필요하다.
블랭크 웰은 95 ㎕ 완충액(NS3 PR 없음), 1 ㎕ DMSO 및 5 ㎕ 기질을 함유한다.
FRET 기질의 제작
분석용 완충액을 지닌 기질 원액(1.61 mM)을 40 μM 작동 용액(working solution)으로 희석한다. 빛에의 노출을 피한다.
분석 순서
96-웰 클리니플레이트(cliniplate)를 이용하고, 웰당의 총 분석 체적은 100 ㎕이다.
1. 각 웰에 분석용 완충액 95 ㎕를 첨가한다
2. 1 ㎕ 저해제/기준 화합물을 첨가한다.
3. 실온에서 30 분간 예비 배양한다.
4. 40 μM 기질 용액(최종 농도 2 μM) 5 ㎕를 첨가함으로써 반응을 개시한다.
5. 1분당 증가된 형광을 모니터하면서 ex=355nm 및 em=500nm에서 20분간 연속적으로 판독한다.
6. 연속 곡선(progression curve)(직선영역내, 8 내지 10개의 시각점)을 플롯하고 각각 개별적인 저해제 농도에 대해서 초기 속도로서의 기울기를 구한다.
7. 효소 대조군에 대한 저해%를 계산한다.
결과의 처리
결과는 소정 농도(선별)에서의 저해%로서 혹은 nM 또는 μM에 있어서의 Ki 값으로서 표현된다.
저해 %의 계산.
초기 속도는 NS3 프로테아제 촉매 분열 결과로서 증가된 형광 강도를 10분간 연속 판독해서 구한다. 효소 대조군에 대해서 비교한 저해제에 대한 기울기의 변화는 소정 농도에서의 저해 %를 부여한다.
Ki의 계산.
모든 저해제는 경쟁적인 저해의 법칙에 따르는 것처럼 취급된다. IC50은 일련의 저해제 농도의 저해값으로부터 산출된다. 산출된 값은 이하의 방정식 :
Ki = IC50/(1+S/Km)
에서 사용된다. 그래프의 플롯팅은 2개의 계산프로그램, 즉, Grafit 및 Graphpad의 도움으로 행한다.
본 발명의 상기 예시된 각종 화합물은, IC50 범위가 1nM 내지 6.9 μM, ED50의 범위는 서브-μM 내지 μM을 나타내었다.
약물 탈출 내성 패턴 및 비율
마이크로티터 플레이트에서의 복제단위 배양은 내성전개비율을 구하고 약물 탈출 돌연변이체체로부터 선택하는 데 이용될 수 있다. 시험중인 화합물은 예를 들어 농도당 8개를 이용해서 그들의 ED50 부근의 농도에서 첨가된다. 적절한 복제 배양기간후, 상청액 혹은 용해 세포 중의 프로테아제 활성이 측정된다.
이하의 절차는 후속 경로의 배양에서 수행된다. 시험 화합물의 농도 > 미처리 감염세포의 50% 프로테아제 활성(SIC, Starting Inhibitory Concentration)에서 생성된 바이러스는 신선한 복제단위 배양으로 통과한다. 일정 부분, 즉, 8개의 각각으로부터의 15 ㎕ 상청액은 시험 화합물이 없는 복제단위세포(대조군) 및 동일 농도의 시험화합물을 지닌 세포로 옮기고, 추가로 2가지 각각을 5배 이상의 농도로 한다(이하의 표 참조).
복제단위 증식의 바이러스 성분(예를 들어 HCV 프로테아제 활성에 의해 측정된 바와 같이)이 최고의 비독성 농도(5-40 μM)에서 허용될 경우, 서열 분석 및 교차방식의 내성용의 재료를 부여하도록 2 내지 4개의 평행한 웰을 회수해서 팽창시킨다.
요지:
허용된 바이러스 증식
바이러스 생성이 저해되었다.
Figure 112006060237569-PCT00212
약물 탈출 돌연변이체에 대한 활성을 평가하는 다른 방법은 전술한 바와 같은 표준의 Ki 결정법에 이용하기 위한 현저한 돌연변이를 담지한 돌연변이체 효소의 제조를 포함한다. 예를 들어, WO 04/039970호 공보에는 BILN-2061 및 VX-950의 선택적인 압력으로부터 일어나는 155, 156 및/또는 168 약물 탈출 돌연변이체를 담지하는 HCV 프로테아제에 대한 평가를 허용하는 구성이 개시되어 있다. 이러한 구성은 야생형 프로테아제 대신에 복제단위 벡터로 공학적으로 설계됨으로써, 주어진 화합물이 주어진 약물 탈출 돌연변이체에 대해서 활성인지의 여부에 대한 세포 분석평가를 용이하게 허용한다.
P450 대사
인간 사이토크롬 시스템 P450의 주된 아이소형을 통한 본 발명의 화합물의 대사는 미국 우번시의 Gentest Corp.사의 인간 사이토크롬 P450 cDNA (supersomes)에 발쿨로바이러스 감염된 곤충 세포를 핵내 주입시켜 편리하게 구한다.
CYP1A2 + P450 환원효소, CYP2A6 + P450 환원효소, CYP2C9-Arg 144 + P450 환원효소, CYP2C19 + P450 환원효소, CYP2D6-Val 374 + P450 환원효소 및 CYP3A4 + P 450 환원효소를 포함하는 각종 사이토크롬 P450 아이소형(isoforms)을 과발현하는 수퍼솜(supersome)의 존재하에, 0.5, 5 및 50 μM 농도의 시험 화합물을 두배로 배양한다. 배양액은 일정 농도의 사이토크롬 P450(예를 들어 50 pmoles)을 함유하고, 1시간에 걸쳐 배양을 수행한다. 시험 화합물의 대사에 있어서의 주어진 아이소형의 포함 여부는 친 화합물(parent compound)의 소멸을 UV HPLC 크로마토그래피법으로 측정함으로써 구한다.

Claims (56)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물(prodrug):
    Figure 112006060237569-PCT00213
    ...I
    식 중,
    A는 C(=O)ORl, C(=O)NHS02R2, C(=O)NHR3 또는 CR4R4'이고;
    R1은 수소, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이며;
    R2는 C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이고;
    R3은 C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴, -OC1-C6알킬, -OC0-C3알킬카보사이클릴 또는 -OC0-C3알킬헤테로사이클릴이며;
    R4는 =O, 할로, 아미노 또는 OH이고; 또는 R4 및 R4'는 함께 =O이며;
    R4'는 C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이고;
    R2, R3 및 R4'는 각각 할로, 옥소, 니트릴, 아지도, 니트로, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb 및 Y-NRaC(=O)ORb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되어 있으며;
    Y는 독립적으로 결합 또는 C1-C3알킬렌이고;
    Ra는 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이며;
    Rb는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이고;
    p는 독립적으로 1 또는 2이며;
    M은 CR7R7' 또는 NRu이고;
    R7은 C1-C6알킬, C0-C3알킬C3-C7사이클로알킬 또는 C2-C6알케닐이며, 이들 치환기중 어느 것이라도 임의로 1 내지 3개의 할로 원자, 또는 아미노, -SH 혹은 C0-C3 알킬사이클로알킬기로 치환되어 있고; 또는 R7은 J이며;
    R7'는 H 또는 R7과 함께 취하여 임의로 R7'a로 치환되어 있는 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 R7'a는 C1-C6알킬, C3-C5사이클로알킬 또는 C2-C6알케닐이며, 이들 치환기의 어느 것이라도 임의로 할로로 치환될 수 있고; 또는 R7'a는 J일 수 있고;
    q는 0 내지 3이고, k는 0 내지 3이며, 여기서, q+k > 1이고;
    W는 -CH2-, -O-, -OC(=O)H-, -OC(=O)-, -S-, -NH-, -NRa, -NHS02-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=S)NH-또는 결합이며;
    R8은 각각 4 내지 7개의 고리원자를 지니는 동시에 각각 S, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 포화, 부분 포화 혹은 불포화된 1 내지 2개의 고리를 함유하는 고리계이고, 또, 상기 고리계는 임의로 W로부터 C1-C3알킬렌기에 의해 이간되어 있으며; 또는 R8은 C1-C6알킬이고; R8기의 어느 것이라도 임의로 R9에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있고, 이때, R9는 할로, 옥소, 니트릴, 아지도, 니트로, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y- NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb 및 Y-NRaC(=O)ORb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로 치환되고; R10은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 아미도, 설포닐, (C1-C3알킬) 설포닐, NO2, OH, SH, 할로, 할로알킬 또는 카복실이며;
    E는 -C(=O)-, -C(=S) -, -S(=O)2-, -S(=O)- 또는 -C(=N-Rf)-이고;
    Rf는 H, -CN, -C(=O)NRaRb 또는 -C(=O)C1-C3알킬이며;
    X는 -NRx-이고, 이때 Rx는 H, C1-C5알킬 또는 J이고; 또는 E가 -C(=O)인 경우, X는 -O- 또는 -NRjNRj-일 수 있으며;
    Rj 중의 하나는 H이고, 나머지 하나는 H, C1-C5알킬 또는 J이며;
    R11은 H, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이고, 이들 치환기의 어느 것이라도 할로, 옥소, 니트릴, 아지도, 니트로, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb 또는 Y-NRaC(=O)ORb로 치환될 수 있으며; 또는 R11은 J이고;
    J는, 존재한다면, R7/R7' 사이클로알킬로부터 또는 R7이 부착된 탄소원자로부터 Rj, Rx, Ry 또는 R11 중의 하나까지 연장되어 거대고리를 형성하는 단일의 3 내지 10원의 포화 혹은 부분 불포화 알킬렌 사슬이며, 이 사슬은 -0-, -S- 또는 -NR12-로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자에 의해 임의로 차단되고, 또한, 상기 사슬 중의 0 내지 3개의 탄소원자는 R14로 임의로 치환되어 있으며;
    R12는 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C(=O)R13이고;
    R13은 C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이며;
    R14는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소, 티오 및 C1-C6티오알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ru는 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이며;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이며;
    U는 =O이거나 또는 존재하지 않으며;
    R15는 H, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이며, 이들 치환기의 어느 것이라도 할로, 옥소, 니트릴, 아지도, 니트로, C1-C6알킬, C0-C3알킬헤테로사이클릴, C0-C3알킬카보사이클릴, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb 또는 Y-NRaC(=O)ORb로 치환될 수 있고;
    G는 -0-, -NRy- 또는 -NRjNRj-이며; Rj 중의 하나는 H이고, 나머지 다른 하나의 Rj는 H, C1-C5알킬 또는 J이며; Ry는 H 또는 C1-C3알킬이거나 또는 Ry는 J이며;
    R16은 H; 또는 C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, 또는 C0-C3알킬헤테로사이클릴이며, 이들 치환기의 어느 것이라도 할로, 옥소, 니트릴, 아지도, 니트로, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb 또는 Y-NRaC(=O)ORb로 치환될 수 있고;
    단, m=n=0이고 G가 O인 경우, R16은 tert-부틸 또는 페닐이 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, M은 CR7R7'인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 부분 구조 Ia, Ib 또는 Iaa를 지닌 화합물:
    Figure 112006060237569-PCT00214
    (식 중, e는 1 또는 2임).
  4. 제 1항에 있어서, E는 -C(=O)-인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, m은 0이고, n은 0인 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, G는 -NRy- 또는 -NRjNRj-인 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, Ry 또는 Rj기들 중의 하나는 J이고, 이것에 의해 거대고리 화합물을 규정하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, R16은 H, C1-C3알킬 또는 C3-C6사이클로알킬인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, m은 1인 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, X는 -NRx-인 화합물.
  11. 제 9항에 있어서, U는 O인 화합물.
  12. 제 9항에 있어서, R11은 C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, C0-C3알킬아릴 또는 C0-C3알킬헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것이라도 임의로 할로, 아미노, C1-C6알콕시, C1-C6티오알킬, 카복실, (C1-C6알콕시)카보닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 치환되어 있고, 특히 상기 치환기는 하이드록시 또는 C(=0)OR14인 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, R11은 페닐에틸, 2,2-디메틸프로필, 사이클로헥실메틸, 페닐메틸, 2-피리딜메틸, 4-하이드록시-페닐메틸 혹은 카복실프로필; 또는 특히 tert-부틸, iso-부틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
  14. 제 9항에 있어서, Rx 또는 R11 중의 한쪽은 J이고, 이에 따라 거대고리 화합물을 규정하는 화합물.
  15. 제 9항에 있어서, n은 1인 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, R15는 C1-C6알킬 또는 C0-C3알킬카보사이클릴이고, 어느 치환기도 임의로 치환되어 있는 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, R15는 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, tert-부틸, iso-프로필 또는 iso-부틸인 화합물.
  18. 제 9항에 있어서, G는 NRy 또는 -NRjNRj-이고, 여기서, Ry 또는 하나의 Rj는 H 또는 메틸이고, 다른 하나의 Rj는 H인 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, R16은 H, C1-C6알킬, 또는 5 혹은 6원의 거대고리, 특히 모폴린, 피페리딘 또는 피페라진인 화합물.
  20. 제 9항에 있어서, R16은 C1-C6알킬, C0-C3알킬헤테로사이클릴 또는 C0-C3알킬카보사이클릴이고, 어느 치환기도 임의로 하이드록시, 할로, 아미노, 또는 C1-C6알콕시로 치환되어 있는 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, R16은 2-인단올, 인다닐, 2-하이드록시-1-페닐-에틸, 2-티오펜메틸, 사이클로헥실메틸, 2,3-메틸렌디옥시벤질, 사이클로헥실, 벤질, 2-피리딜메틸, 사이클로부틸, iso-부틸, n-프로필 또는 4-메톡시페닐에틸인 화합물.
  22. 제 1항에 있어서, W는 -OC(=O)-, -NRa-, -NHS(O)2- 혹은 -NHC(=O)-; 또는 특히 -OC(=O)NH- 혹은 -NH인 화합물.
  23. 제 1항에 있어서, W는 -S-, 결합 또는 특히 -0-인 화합물.
  24. 제 22항 또는 제 23항에 있어서, R8은 임의로 치환된 C0-C3알킬카보사이클릴 또는 임의로 치환된 C0-C0-알킬헤테로사이클릴인 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, C0-C3알킬 부분은 메틸렌 또는 바람직하게는 결합인 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, R8은 C0-C3알킬아릴 또는 C0-C3알킬헤테로아릴이며, 각각 임의로 R로 일, 이 또는 삼치환되어 있고,
    R9는 임의로 R10으로 치환되어 있는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, NO2, OH, 할로, 트리플루오로메틸, C1-C6알킬로 임의로 일 혹은 이치환되어 있는 아미노 아미도, C0-C3알킬아릴, C0-C3알킬헤테로아릴, 카복실, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    상기 R10은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬로 임의로 일 혹은 이치환되어 있는 아미노, 아미도, 설포닐 C1-C3알킬, NO2, OH, 할로, 트리플루오로메틸, 카복실 또는 헤테로아릴인 화합물.
  27. 제 26항에 있어서, R9는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 디-(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아마이드, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 R10으로 치환되어 있으며;
    R10은 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 모노- 혹은 디-C1-C3알킬아미노, 아미도, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  28. 제 27항에 있어서, R10은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 임의로 C1-C3알킬로 일 혹은 이치환되어 있는 아미노, 아미도, C1-C3-알킬아마이드, 할로, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, R10은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 클로로, 임의로 C1-C3알킬로 일 혹은 이치환되어 있는 아미노, 아미도, 또는 C1-C3알킬티아졸릴인 화합물.
  30. 제 29항에 있어서, R8은 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 벤질, 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 퀴놀리닐이며, 이들은 어느 것이라도 무치환, 또는 정의된 바와 같은 R9로 일 혹은 이치환되어 있는 화합물.
  31. 제 30항에 있어서, R8은 1-나프틸메틸 또는 퀴놀리닐이며, 이들은 각각 무치환, 또는 정의된 바와 같은 R9로 일 혹은 이치환되어 있는 화합물.
  32. 제 31항에 있어서, R8은 하기 화학식인 화합물:
    Figure 112006060237569-PCT00215
    식 중,
    R9a는 C1-C6알킬; C1-C6알콕시; 티오C1-C3알킬; 임의로 C1-C6알킬로 치환된 아미노; C0-C3알킬아릴 ; 또는 C0 --C3알킬헤테로아릴, C0-C3알킬헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 임의로 R10으로 치환되어 있으며,
    R10은 C1-C6알킬, C0-C3알킬C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬로 임의로 일 혹은 이치환되어 있는 아미노, 아미도 또는 C1-C3알킬 아마이드이고;
    R9b는 C1-C6알킬, C1-C6-알콕시, 아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, (C1-C3알킬)아마이드, N02, OH, 할로, 트리플루오로메틸 또는 카복실이다.
  33. 제 32항에 있어서, R9a는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각 정의된 R10으로 임의로 치환되어 있는 화합물.
  34. 제 33항에 있어서, R9a는 이하의 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006060237569-PCT00216
    식 중,
    R10은 H, C1-C6알킬, C0-C3알킬사이클로알킬, C1-C6알킬로 임의로 일 혹은 이치환되어 있는 아미노, 아미도, (C1-C3알킬)아마이드이다.
  35. 제 33항에 있어서, R9a는 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 C1-C6알킬; C1-C6알콕시; 또는 할로로 치환된 페닐인 화합물.
  36. 제 32항에 있어서, R8은 이하의 화학식인 화합물:
    Figure 112006060237569-PCT00217
    식 중, R10a는 H, C1-C6알킬, C0-C3알킬카보사이클릴, C1-C6알킬로 임의로 일 혹은 이치환되어 있는 아미노, 아미도, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; R9b는 C1-C6알킬, C1-C6-알콕시, 아미노, 디(C1-C3알킬) 아미노, 아미도, NO2, OH, 할로, 트리플루오로메틸 또는 카복실인 화합물.
  37. 제 32항에 있어서, R9b는 C1-C6알콕시, 바람직하게는 메톡시인 화합물.
  38. 제 1항에 있어서, A는 C(=O)NHS02R2인 화합물.
  39. 제 38항에 있어서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸인 화합물.
  40. 제 38항에 있어서, R2는 임의로 치환된 C3-C7사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필인 화합물.
  41. 제 38항에 있어서, R2는 임의로 치환된 C0-C6알킬아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  42. 제 1항에 있어서, A는 C(=O)OR1인 화합물.
  43. 제 42항에 있어서, R1은 H 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸인 화합물.
  44. 제 2항에 있어서, R7'는 H이고, R7은 n-에틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸메틸 사이클로부틸 또는 머캅토메틸, 바람직하게는 n-프로필 또는 2,2-디플루오로에틸인 화합물.
  45. 제 2항에 있어서, R7과 R7'는 함께 스피로-사이클로프로필 또는 스피로-사이클로부틸 고리를 규정하고, 이들은 모두 임의로 R7'a로 일 혹은 이치환되고,
    R7'a는 C1-C6알킬, C3-C5사이클로알킬 또는 C2-C6알케닐이고, 어느 치환기도 임의로 할로로 치환되어 있고; 또는 R7a는 J인 화합물.
  46. 제 45항에 있어서, 고리는 R7'a로 치환된 스피로-사이클로프로필 고리이고, R7'a는 에틸, 비닐, 사이클로프로필, 1- 혹은 2-브로모에틸, 1- 혹은 2-플루오로에틸, 2-브로모비닐 또는 2-플루오르에틸인 화합물.
  47. 제 2항에 있어서, R7은 J이고, R7'는 H인 화합물.
  48. 제 1항에 있어서, J는 -O-, -S- 또는 -NR12-로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 8원의 포화 혹은 불포화 알킬렌 사슬이고,
    R12는 H, 메틸과 같은 C1-C6알킬, 또는 아세틸과 같은 -C(=O)C1-C6알킬인 화합물.
  49. 제 48항에 있어서, J는 4 내지 7원의 포화 또는 불포화의 모든 카본 알킬렌 사슬인 화합물.
  50. 제 48항에 있어서, J는 포화 또는 단일 불포화되어 있는 화합물.
  51. 제 48항에 있어서, J는 14 또는 15개의 고리원자를 지닌 거대고리를 제공하는 크기로 되어 있는 화합물.
  52. 제 1항의 화합물 및 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  53. 제 52항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체 중합 효소 저해제, 프로테아제 저해제, 리바비린 및 인터페론으로부터 선택된 추가의 HCV 항바이러스제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  54. 요법(therapy)에서 제 1항에 정의된 화합물의 용도.
  55. HCV를 포함하는 플라비바이러스 감염증의 예방 또는 치료용의 약제의 제조에서 제 1항에 정의된 화합물의 용도.
  56. 제 1항에 규정된 화합물의 유효량을 HCV와 같은 플라비바이러스 감염 가능성이 있거나 앓고 있는 개체에 투여하는 것을 포함하는 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
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