KR101594166B1 - C형 간염 바이러스의 억제제 - Google Patents

C형 간염 바이러스의 억제제 Download PDF

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Abstract

C형 간염 바이러스(HCV)를 억제하는 화합물의 부류가, 이 화합물을 함유하는 조성물, 및 HCV에 감염된 개체를 치료하기 위한 조성물을 이용하는 방법과 함께 개시되어 있다.

Description

C형 간염 바이러스의 억제제{INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS}
본 발명은 C형 간염 바이러스(hepatitis C virus: "HCV") 복제의 억제, 특히 HCV의 비-구조성 5B(non-structural 5B: "NS5B") 단백질의 기능을 억제하는데 유용한 화합물에 관한 것이다.
HCV는 플라비비리대 과(Flaviviridae family)의 일원인 단일 가닥 RNA 바이러스이다. 이 바이러스는 광범위한 유전적 이종성을 나타내며 현재 7가지의 확인된 유전형(genotype)과 50가지 이상의 확인된 아류형(subtype)이 존재한다. HCV 감염된 세포에서, 바이러스성 RNA는 다단백질(polyprotein)로 번역되는데 이 다단백질은 10가지 개별 단백질로 분해된다. 아미노에서 말단은 구조성 단백질이다: 코어(C) 단백질 및 외피 당단백질(envelope glycoprotein)인 E1 및 E2. 내부 막 단백질인 p7이 E1 및 E2에 후속된다. 추가적으로, 여섯 개의 비구조성 단백질 NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B가 존재하는데, 이들은 HCV의 생체 주기에서 중요한 역할을 한다(예를 들어, 문헌[B.D. Lindenbach and C.M. Rice, Nature. 436:933-938, 2005] 참조). NS5B는 바이러스의 RNA 중합효소(polymerase) 또는 복제효소(replicase)이고, 바이러스 복제 사이클 동안 양성 및 음성 가닥 게놈 RNA의 양쪽 모두의 복제를 담당한다. NS5B는 바이러스 복제에서 중요하고 임계적인 역할을 하며, 기능성 NS5B 복제효소는 HCV 복제 및 감염에 필수이다. 따라서, NS5B RNA-의존적 중합효소 활성의 억제는 HCV 감염을 치료하는 효과적인 방법인 것으로 여겨진다.
HCV에 의한 감염은 심각한 건강 문제이다. 전세계적으로 1억 7천만 명의 사람이 HCV에 만성적으로 감염된 것으로 추산된다. HCV 감염은 만성 간염, 간경화, 간부전 및 간세포 암종을 유발할 수 있다. 따라서, 만성 HCV 감염은 간관련 조기 사망의 세계적인 주요 원인이다.
현재 HCV 감염을 위한 관리 치료 처방의 표준은 인터페론-알파 단독으로, 또는 리바비린 및 프로테아제 억제제와의 조합을 포함한다. 치료는 번거로우며 때로는 쇠약해지게 하는 심각한 부작용을 가지고, 많은 환자가 치료에 장기간 반응하지 않는다. HCV 감염을 치료하는 새롭고 효과적인 방법이 시급히 요구된다.
HCV 복제에서 NS5B 단백질의 필수 기능은 이를 HCV 감염을 치료하기 위한 매력적인 중개 표적으로 만든다. 본 발명은 NS5B 단백질을 표적화하는 화합물들의 부류 및 인간에서 HCV 감염을 치료하기 위한 그의 이용 방법을 개시한다.
본 발명은 HCV NS5B 중합효소를 표적화하는 복소환식(heterocyclic) 화합물들의 부류 및 인간에서 HCV 감염을 치료하기 위한 그의 이용 방법을 기재한다.
본 발명의 제1양상에서는, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112013046136480-pct00001
식 중,
L1, L2 및 L3은 방향족 고리의 부착된 탄소와 함께 N, O, S, P 및/또는 Si의 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원(member) 고리를 형성하고;
L1, L2 또는 L3은 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환(heterocycle), 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
U 또는 V는 독립적으로 CH, N, CF, CCl 또는 CCN이며;
W, X 또는 Z는 독립적으로 C 또는 N이고;
Y는 NRN, N, O, S, Se 또는 -CRaRb이며;
RN은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C4-5 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 설폰아마이드 또는 카바메이트이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 혹은 메틸이거나, 또는 Ra와 Rb가 함께 O 또는 NR3의 0 내지 1개의 헤테로원자를 지니는 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R1은 수소, 할라이드, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, -C(O)N(OH)R7, -C(=NR7)OMe, -C(=NOMe)NH7, C(=NOH)NHR7, -CH(CF3)NHR8, -CH(CN)NHR9, -S(O)2NHR10, -C(=NCN)NHR11,
Figure 112013046136480-pct00002
로부터 선택되고;
R2는 치환된 혹은 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R6은 수소, 알릴, C1-4 알킬, 사이클로프로필 또는 벤질이고;
R7은 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시, 사이클로프로폭시, 알킬설포닐 또는 사이클로알킬설포닐이며;
R8, R9, R10 또는 Rn은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원(member) 고리이다.
화합물은 1mM 이하의, 배양액 중 1b_Huh-Luc/Neo-ET 세포주에서 HCV1b 복제의 중간 억제(half-maximal inhibition)(EC50)를 발생하는데 유효한 화합물의 농도로 측정된 바와 같은, HCV에 관하여 억제 활성을 지닐 수 있다.
화합물은,
Figure 112013046136480-pct00003
가, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, 7원 혹은 8원 고리인 구조를 지닐 수 있다.
화합물은,
Figure 112013046136480-pct00004
가, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, 5 내지 9원 고리를 형성하고, L1은 -C(R15R16)-이며, L3은 -N(SO2Me)- 또는 -O-이되, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리인 것인 구조를 지닐 수 있다.
제1양상의 제1실시형태에 있어서,
Figure 112013046136480-pct00005
는
Figure 112013046136480-pct00006
Figure 112013046136480-pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서,
L1, L2 및 L3은 방향족 고리의 부착된 탄소와 함께 N, O, S, P 및/또는 Si의 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1, L2 또는 L3은 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소, 할라이드, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, -C(0)N(OH)R7, -C(=NR7)OMe, -C(=NOMe)NHR7, C(=NOH)NHR7, -CH(CF3)NHR8, -CH(CN)NHR9, -S(O)2NHR10, -C(=NCN)NHR11,
Figure 112013046136480-pct00008
로부터 선택되며;
R2는 치환된 혹은 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R6은 수소, 알릴, C1-4 알킬, 사이클로프로필 또는 벤질이며;
R7은 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시, 사이클로프로폭시, 알킬설포닐 또는 사이클로알킬설포닐이고;
R8, R9, R10 또는 R11은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이다.
제1양상의 제2실시형태에 있어서,
Figure 112013046136480-pct00009
는
Figure 112013046136480-pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서,
L1, L2 및 L3은 방향족 고리의 부착된 탄소와 함께 N, O, S, P 및/또는 Si의 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 고리를 형성하고;
L1, L2 또는 L3은 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소, 할라이드, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, -C(O)N(OH)R7, -C(=NR7)OMe, -C(=NOMe)NHR7, C(=NOH)NHR7, -CH(CF3)NHR8, -CH(CN)NHR9, -S(O)2NHR10, -C(=NCN)NHR11,
Figure 112013046136480-pct00011
로부터 선택되며;
R2는 치환된 혹은 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R6은 수소, 알릴, C1-4 알킬, 사이클로프로필 또는 벤질이며;
R7은 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시, 사이클로프로폭시, 알킬설포닐 또는 사이클로알킬설포닐이고;
R8, R9, R10 또는 R11은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이다.
제1양상의 제3실시형태에 있어서, R1은 수소, 할라이드, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, -C(=NR7)OMe, -C(O)N(OH)R7, -C(=NOMe)NHR7, C(=NOH)NHR7, -CH(CF3)NHR8, -CH(CN)NHR9,
Figure 112013046136480-pct00012
이되, 여기서,
R6은 수소, 알릴, C1-4 알킬, 사이클로프로필 또는 벤질이고;
R7은 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시, 사이클로프로폭시, 알킬설포닐 또는 사이클로알킬설포닐이며;
R8, R9, R10 또는 R11은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이다.
제1양상의 제4실시형태에 있어서, R1은 수소, Br, I, -COOH, -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OtBu, -C(O)NHMe, -C(O)NHOMe, -C(=NOMe)NHMe, -C(=NOH)NHMe, -C(=NMe)OMe, -C(O)N(OH)Me, -C(O)NHS(O)2Me, -CH(CF3)NHMe, CH(CN)NHMe, -C(=NCN)NHMe,
Figure 112013046136480-pct00013
이다.
제1양상의 제5실시형태에 있어서, R1은 -C(O)NHMe 또는
Figure 112013046136480-pct00014
이다.
제1양상의 제6실시형태에 있어서, R2는
Figure 112013046136480-pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서,
각각의 페닐 모이어티(moiety)는 선택적으로 0 내지 2개의 질소 원자로 치환되고;
R12는 수소, 할라이드, -CN, -OCHF2, -OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 아마이드, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 설폰아마이드, 카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
G는 O, NRN, S 또는 CRaRb이며;
A는 N, O, S 또는 CRaRb이고;
D 및 E는 독립적으로 C 또는 N이다.
제1양상의 제7실시형태에 있어서, R2는
Figure 112013046136480-pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서,
각각의 페닐 모이어티는 선택적으로 0 내지 2개의 질소 원자로 치환되고;
R12는 수소, 할라이드, -CN, -OCHF2, -OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 아마이드, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 설폰아마이드, 카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
G는 O, NRN, S 또는 CRaRb이며;
A는 N, O, S 또는 CRaRb이고;
D 및 E는 독립적으로 C 또는 N이다.
제1양상의 제8실시형태에 있어서, R2는
Figure 112013046136480-pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 각 페닐 모이어티는 선택적으로 0 내지 2개의 질소 원자로 치환된다.
제1양상의 제9실시형태에 있어서, R2는
Figure 112013046136480-pct00018
이다.
제1양상의 제10실시형태에 있어서,
Figure 112013046136480-pct00019
는
Figure 112013046136480-pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서
L1, L2 또는 L3은 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16), -NR3-, -S(O)n-, -P(O)n-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R1은 수소, 할라이드, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, -C(O)N(OH)R7, -C(=NMe)OMe, -C(=NOMe)NHR7, C(=NOH)NHR7, -CH(CF3)NHR8, -CH(CN)NHR9, -S(O)2NHR10, -C(=NCN)NHR11,
Figure 112013046136480-pct00021
로부터 선택되고;
R2는 치환된 혹은 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R6은 수소, 알릴, C1-4 알킬, 사이클로프로필 또는 벤질이고;
R7은 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시, 사이클로프로폭시, 알킬설포닐 또는 사이클로알킬설포닐이며;
R8, R9, R10 또는 R11은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이고;
R12는 독립적으로 C1-3 알킬, 사이클로프로필, -OMe 또는 -NHMe이며;
R13은 독립적으로 수소, -Ac 또는 -S(O)2Me이고;
R14는 독립적으로 수소 또는 Me이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
A1 또는 A2는 독립적으로 -CRaRb-, -N(RN)- 또는 -O-이다.
제1양상의 제11실시형태에 있어서,
Figure 112013046136480-pct00022
은
Figure 112013046136480-pct00023
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서,
L1, L2 또는 L3은 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R1은 수소, 할라이드, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, -C(O)N(OH)R7, -C(=NMe)OMe, -C(=NOMe)NHR7, C(=NOH)NHR7, -CH(CF3)NHR8, -CH(CN)NHR9, -S(O)2NHR10, -C(=NCN)NHR11,
Figure 112013046136480-pct00024
로부터 선택되고;
R2는 치환된 혹은 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R6은 수소, 알릴, C1-4 알킬, 사이클로프로필 또는 벤질이고;
R7은 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시, 사이클로프로폭시, 알킬설포닐 또는 사이클로알킬설포닐이며;
R8, R9, R10 또는 R11은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이고;
Ri2는 독립적으로 C1-3 알킬, 사이클로프로필, -OMe 또는 -NHMe이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
A2는 독립적으로 -CRaRb-, -N(RN)- 또는 -O-이다.
제1양상의 제12실시형태에 있어서,
Figure 112013046136480-pct00025
는
Figure 112013046136480-pct00026
이되, 여기서,
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R1은 수소, 할라이드, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, - C(O)N(OH)R7, -C(=NMe)OMe, -C(=NOMe)NHR7, C(=NOH)NHR7, -CH(CF3)NHR8, -C(CN)NHR9, -S(O)2NHR10, -C(=NCN)NHR11,
Figure 112013046136480-pct00027
로부터 선택되고;
R2는 치환된 혹은 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이다.
제2양상에 있어서, 본 발명은 하기 구조를 지니는 화합물이다:
Figure 112013046136480-pct00028
여기서,
L1, L2 및 -N(SO2R12)-는, 상기 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소, 할라이드, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, -C(O)N(OH)R7, -C(=NOMe)NHR7, C(=NOH)NHR7, -C(CF3)NHR8, -C(CN)NHR9, -S(O)2NHR10, -C(=NCN)NHR11,
Figure 112013046136480-pct00029
로부터 선택되며;
R2는 1개 이상의 R17 치환기를 지니는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R12는 독립적으로 C1-3 알킬, 사이클로프로필, -OMe 또는 -NHMe이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 F, Cl 또는 CN이다.
본 실시형태의 화합물은, 100mM 이하의, 배양액 중 1b_Huh-Luc/Neo-ET 세포주에서 HCV1b 복제의 중간 억제(EC50)를 발생하는데 유효한 화합물의 농도로 측정된 바와 같은, HCV에 관하여 억제 활성을 지닐 수 있다.
본 발명의 화합물은,
Figure 112013046136480-pct00030
가 이하의 것들 중 하나인 구조를 지닐 수 있다:
Figure 112013046136480-pct00031
Figure 112013046136480-pct00032
Figure 112013046136480-pct00033
Figure 112013046136480-pct00034
.
R1은
Figure 112013046136480-pct00035
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
Figure 112013046136480-pct00036
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 실시형태의 화합물은 ID 번호 B5, B15, B20, B33, B35, B45, B67, B85, B92, B94, B107, B118, B120, B121, B127, B128, B130, B131, B132, B138, B139, B145, B148, B158, B163, B168, B169, B171, B187, B190, B191, B192, B196, B197, B198, B201, B207, B208, B212, B214, B218, B221, B226, B232, B233, B236, B237, B238, B239, B240, B2, B3, B4, B6, B7, B9, B16, B18, B19, B22, B29, B31, B32, B34, B36, B47, B48, B54, B55, B57, B60, B63, B71, B84, B93, B100, B101, B106, B108, B109, B111, B112, B113, B115, B116, B119, B123, B124, B134, B136, B137, B142, B144, B146, BUT, B150, B151, B153, B154, B155, B156, B157, B159, B160, B161, B162, B164, B165, B166, B167, B170, B172, B173, B174, B175, B176, B178, B179, B180, B181, B183, B184, B186, B188, B189, B193, B195, B199, B200, B202, B203, B204, B205, B210, B215, B216, B217, B219, B220, B222, B223, B224, B225, B227, B228, B229, B230, B231, B234, B235 및 B241로 확인된 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 실시형태에서의 몇몇 바람직한 실시형태의 화합물에 있어서,
Figure 112013046136480-pct00037
는 이하의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112013046136480-pct00038
Figure 112013046136480-pct00039
Figure 112013046136480-pct00040
.
상기 화합물들은 ID 번호 B5, B15, B20, B33, B35, B45, B67, B85, B92, B94, B107, B118, B120, B121, B127, B128, B130, B131, B132, B138, B139, B145, B148, B158, B163, B168, B169, B171, B187, B190, B191, B192, B196, B197, B198, B201, B207, B208, B212, B214, B218, B221, B226, B232, B233, B236, B237, B238, B239 및 B240으로 확인된 화합물을 포함한다.
이해할 수 있는 바와 같이, 본 실시형태의 화합물들은 이하의 서브세트로 더욱 나뉠 수 있는데, 여기서,
Figure 112013046136480-pct00041
는
(i) 화합물들 B5, B15, B35, B67, B85, B92, B120, B130, B198, B94 및 B130으로 예시되는 바와 같은, 7 혹은 8원 지방족 고리;
(ii) 화합물들 B45, B118, B148, B197, B168, B187, B190; B192, B196, B207, B214, B191, B212, B218, B221, B222, B226, B232, B233, B236, B237, B238, B239 및 B240으로 예시되는 바와 같은, 내부 산소 원자를 지니는 7 혹은 8원 고리;
(iii) 화합물들 B107, B139, B145, B171 및 B208로 예시되는 바와 같은, 제2의 내부 질소 원자를 지니는 7 혹은 8원 고리; 및
(iv) 화합물들 B127, B128, B131, B132, B138, B158, B163, B169, B189 및 B201로 예시되는 바와 같은, 융합된 7 혹은 8원 고리이다.
본 실시형태에서의 R1은
Figure 112013046136480-pct00042
일 수 있다.
구조
Figure 112013046136480-pct00043
는, 본 실시형태에서 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, 7- 혹은 8원 고리일 수 있다.
본 실시형태에서의 R2는 1개 이상의 R17 치환기로 치환된 페닐일 수 있다.
본 실시형태에서의 R2는 4-페녹시페닐일 수 있고, 페녹시기는 1개 이상의 R17 치환기로 치환된다.
본 실시형태에서의 R2는
Figure 112013046136480-pct00044
로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 제3양상은 하기 화학식 II의 화합물이다:
[화학식 II]
Figure 112013046136480-pct00045
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며, R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이며;
V는 CH, N, CF, CCl 또는 CCN이다.
본 발명의 제4양상은 이하의 구조를 지니는 화합물이다:
Figure 112013046136480-pct00046
여기서,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소, 할라이드, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, -C(O)N(OH)R7, -C(=NR7)OMe, -C(=NOMe)NHR7, C(=NOH)NHR7, -CH(CF3)NHR8, -CH(CN)NHR9, -S(O)2NHR10, -C(=NCN)NHR11,
Figure 112013046136480-pct00047
로부터 선택되며;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이다.
본 발명에서의 화합물에 대해서,
Figure 112013046136480-pct00048
는
Figure 112013046136480-pct00049
Figure 112013046136480-pct00050
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
R1은
Figure 112013046136480-pct00051
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
Figure 112013046136480-pct00052
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 실시형태에서의 예시적인 화합물은 ID 번호 B89, B96, B97, B125, B126 및 B129로 확인된 것들을 포함한다.
본 실시형태에서의 R1은
Figure 112013046136480-pct00053
일 수 있다.
본 실시형태에서의 R2는 1개 이상의 R17 치환기로 치환된 페닐일 수 있다.
본 실시형태에서의 R2는 4-페녹시페닐일 수 있고, 해당 페녹시기는 1개 이상의 R17 치환기로 치환된다.
본 실시형태에서의 R2는
Figure 112013046136480-pct00054
로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 제5양상은 하기 화학식 IV의 화합물이다:
[화학식 IV]
Figure 112013046136480-pct00055
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 상기 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이다.
본 발명의 제6양상은 하기 화학식 V의 화합물이다:
[화학식 V]
Figure 112013046136480-pct00056
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
RN은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C4-5 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 설폰아마이드 또는 카바메이트이며;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있고;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이며;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이고;
V는 CH, N, CF, CCl 또는 CCN이다.
본 발명의 제7양상은 하기 화학식 VI의 화합물이다:
[화학식 VI]
Figure 112013046136480-pct00057
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이며;
V는 CH, N, CF, CCl 또는 CCN이다.
본 발명의 제8양상은 하기 화학식 VII의 화합물이다:
[화학식 VII]
Figure 112013046136480-pct00058
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이다.
본 발명의 제9양상은 하기 화학식 VIII의 화합물이다:
[화학식 VIII]
Figure 112013046136480-pct00059
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며,
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이며;
V는 CH, N, CF, CCl 또는 CCN이다.
본 발명의 제10양상은 하기 화학식 X의 화합물이다:
[화학식 X]
Figure 112013046136480-pct00060
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이다.
본 발명의 제11양상은 하기 화학식 XI의 화합물이다:
[화학식 XI]
Figure 112013046136480-pct00061
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이며;
V는 CH, N, CF, CCl 또는 CCN이다.
본 발명의 제12양상은 하기 화학식 XII의 화합물이다:
[화학식 XII]
Figure 112013046136480-pct00062
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이다.
본 발명의 제13양상은, 상기 ID 번호들로 확인된 예시적인 화합물을 비롯한, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 경구 전달을 위하여 조제될 수 있고, 또한 제2 및/또는 제3 항-HCV 제제를 포함할 수 있다.
또, 약제학적으로 허용가능한 용량의 상기 화합물을 대상체에게 투여하는 단계, 및 대상체의 HCV 역가의 선택된 저감이 달성될 때까지 상기 투여를 계속해서 행하는 단계에 의해서 대상체의 HCV 감염을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
투여된 화합물은 상기 ID 번호들에 의해 확인된 하나 이상의 예시적인 화합물일 수 있다. 상기 방법은, 인터페론-알파, 리바비린(ribavirin) 또는 둘 모두로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 항-HCV 제제를 단일 혹은 별개의 투여로 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 투여는 경구 경로에 의해서 이루어질 수 있다.
또한, 감염된 대상체의 HCV 감염의 치료에서 이용하기 위한, 상기 화합물이 개시되어 있다. 이 화합물은 상기 ID 번호들로 확인된 것들 중 하나일 수 있다.
추가로 HCV-감염된 대상체에서 HCV의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, ID 번호로 확인된 것들 중 하나 등과 같은 상기 화합물의 용도가 개시되어 있다.
본 발명의 화합물들 중 몇몇은 카이럴 탄소를 지닌다. 본 발명은 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체뿐만 아니라 라세미체 등과 같은 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체 또는 그들의 전구체는 당업계에 통상적으로 공지된 방법에 따라 비대칭적으로 합성되거나 라세미체들의 분리에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 동위원소 표지된 유사체 모두를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 지니지만 상이한 질량을 지니는 원자들을 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 2H(D) 및 3H(T)를 포함하고, 탄소의 동위원소는 l3C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 당업계에 통상적으로 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 생물학적/약리학적 활성을 결정함에 있어서 표준 및 시약으로서 다양한 잠재적인 용도를 지닐 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 안정적인 동위원소 표지된 화합물들을 위하여, 이들은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 성질을 바람직하게 조절하는 잠재성을 지닐 수 있다.
달리 기술되지 않는 한, 본 명세서와 특허청구범위를 포함하여 본 출원에서 사용된 이하의 용어는 아래에 부여된 정의를 가진다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 단수형태는 문맥이 명백히 달리 명시하지 않는 한 복수의 지시물을 포함하는 것에 유의할 필요가 있다. 표준 화학 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg (2007) "Advanced Organic Chemistry 5th Ed." Vols. A and B, Springer Science+Business Media LLC, New York]을 포함하는 참고 저작물에서 찾을 수 있다. 본 발명의 실시는, 달리 표시되지 않는 한, 합성 유기 화학, 질량 분석법, 분취 및 분석 크로마토그래피 방법, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 통상적인 방법들을 이용할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알카노일"은 치환기로서 저급 알킬기를 가지는 카르보닐기를 상정한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐"은 E- 및 Z-형태를 모두 포함하여, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 보유하는 치환되거나 치환되지 않은, 선형 및 분지형 사슬 알켄 라디칼을 상정한다. 알케닐기는 할로겐, -CN, -NO2, CO2R, C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, S(O)R, SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시"는 치환기로서 저급 알킬기를 가지는 산소를 고려하고, 메톡시, 에톡시, 부톡시, 트라이플루오로메톡시 등을 포함한다. 이는 또한 제한 없이, -O-CF2-O-, -O-(CH2)1-4-O-(CH2CH2-O)1-4- 및 -(O-CH2CH2-O)1-4- 등과 같은 두 개의 분리된 산소 원자에 연결된 2가 치환기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시카보닐"은 치환기로서 알콕시기를 가지는 카보닐기를 상정한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 1 내지 15개의 탄소 원자를 보유하는 치환되거나 치환되지 않은(비치환된), 선형 및 분지형 사슬 알킬 라디칼을 상정한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 선형 및 분지형 사슬 알킬 라디칼 두 가지를 모두 상정하고, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, tert-부틸 등을 포함한다. 알킬기는 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬렌," "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은, "알킬", "알케닐" 및 "알키닐" 기들이 2가일 경우, 즉, 두 원자에 부착될 경우 이들 기를 각각 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬설포닐"은 은 치환기로서 저급 알킬기를 가지는 설포닐기를 상정한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자을 보유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 치환되거나 치환되지 않은, 선형 및 분지형 탄소 사슬을 상정한다. 용어 알키닐은, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 3-메틸-1-부티닐 등을 포함한다. 알키닐 기는 할로, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아미노"는 구조 -NRN 2의 기를 상정한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아미노산"은 D 또는 L 입체배치의 하기 구조의 기:
Figure 112013046136480-pct00063
를 상정하고, 20개의 "표준" 아미노산: 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 알라닌, 아스파라긴, 아스파테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글라이신, 프롤린, 세린, 타이로신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명은 또한 제한 없이 D-입체배치 아미노산, 베타-아미노산, 곁사슬을 가지는 아미노산뿐만 아니라 당업자에게 공지된 모든 비천연 아미노산을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아르알킬"은 치환기로서 방향족 기를 가지는 저급 알킬기를 상정하고, 여기서 방향족 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 아르알킬기는 할로겐, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2) -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴," "방향족 기" 또는 "방향족 고리"는 치환되거나 치환되지 않은 단일-고리 및 다중 방향족 기(예를 들어, 페닐, 피리딜 및 피라졸 등) 및 다환식 고리계(나프틸 및 퀴놀리닐 등)를 상정한다. 다환식 고리는 인접하는 두 고리에 두 원자가 공통인(고리들이 "융합된") 둘 이상의 고리를 가질 수 있고, 여기서 고리들 중 적어도 하나가 방향족이며, 예를 들어, 다른 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 복소환 및/또는 헤테로아릴일 수 있다. 아릴기는 할로겐, 알킬, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, -SiR3, -P(O)R, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴설포닐"은 치환기로서 아릴기를 가지는 설포닐기를 상정한다. 이 용어는, 제한 없이, 1가뿐만 아니라 다가 아릴(예를 들어, 2가 아릴)을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "카바모일"은 구조
Figure 112013046136480-pct00064
의 기를 상정한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "카보닐"은 구조
Figure 112013046136480-pct00065
의 기를 상정한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "카복실"은 구조
Figure 112013046136480-pct00066
의 기를 상정한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 보유하는 치환되거나 치환되지 않은 환식 알킬 라디칼을 상정하고, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 인접하는 두 고리에 둘 이상의 원자가 공통인(고리들이 "융합된") 두 고리를 가지는 다환계를 포함한다. 사이클로알킬기는 할로, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알케닐"은 고리 탄소 중 둘 사이에 적어도 하나의 이중 결합이 존재하는, 4 내지 12개의 탄소 원자를 보유하는 치환되거나 치환되지 않은 환식 알케닐 라디칼을 상정하고, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 등을 포함한다. 용어 "사이클로알케닐"은 또한 인접하는 두 고리에 둘 이상의 원자가 공통인(고리들이 "융합된") 두 고리를 가지는 다환계를 포함한다. 사이클로알케닐기는 할로, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 알킬을 상정한다.
특히 고리계 내에서, 용어 "헤테로원자"는 N, O 및 S를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "복소환식 기", "복소환" 또는 "복소환식 고리"는 고리 일원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 및 비방향족 환식 라디칼을 상정한다. 바람직한 복소환식 기는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6개의 고리 원자를 보유하는 것이고, 몰폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 등과 같은 환식 아민 및 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란 등과 같은 환식 에터를 포함한다. "헤테로아릴"기로도 명명되는 방향족 복소환식 기는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 단일-고리 헤테로-방향족 기, 예를 들어, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트라이아졸, 피라졸, 옥소다이아졸, 티아다이아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 상정한다. 용어 헤테로아릴은 또한 인접하는 두 고리에 둘 이상의 원자가 공통인(고리들이 "융합된"), 둘 이상의 고리를 가지는 다환식 헤테로-방향족 계를 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나가 헤테로아릴이며, 예를 들어, 다른 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 복소환 및/또는 헤테로아릴일 수 있다. 다환식 헤테로방향족 계의 예는 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 신놀린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 인다졸, 퓨린, 벤조트라이아졸, 피롤피리딘, 피라졸로피리딘 등을 포함한다. 복소환식 기는 할로, 알킬, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(R)2, -SiR3, -P(O)R, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥소"는 이중 결합으로 부착된 산소 원자를 상정한다.
"약제학적으로 허용가능한" 또는 "약리학적으로 허용가능한"이란 생물학적으로 또는 다르게 바람직한 물질, 즉, 임의의 원하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 조성물 내에 함유된 그의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에게 투여될 수 있는 물질을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 당해 분야에서 약제학적 용도로 일반적으로 허용 가능한 것으로 이해되는 상대이온과 함께 만들어지고, 모(parent) 화합물의 원하는 약리학적 활성을 지니는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 (1) 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민, 몰폴린, 피페리딘, 다이메틸아민, 다이에틸아민 등과 같은 유기 염기와 배위할 경우 형성되는 염을 포함한다. 또한 알지네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, Berge et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19 참조).
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "포스페이트" 및 "포스포네이트"는 각각 다음 구조를 가지는 모이어티를 지칭한다:
Figure 112013046136480-pct00067
용어 "염" 및 "수화물"은, 용해도, 식미(palatability), 흡수, 분포, 대사 및 배설과 같은, 화합물의 물리적 또는 약동학적 특성에 유리한 영향을 미칠 화합물의 수화된 형태를 지칭한다. 당업자가 선택에서 고려할 수 있는 사실상 더욱 실질적인 다른 요인은 결과적인 벌크 약물의 원료 물질의 비용, 결정화의 용이성, 수율, 안정성, 용해도, 흡습성, 유동성 및 제조성을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 설폰아마이드는 이하의 구조를 지니는 기를 상정한다:
Figure 112013046136480-pct00068
.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "설포네이트"는 이하의 구조를 지니는 기를 상정한다:
Figure 112013046136480-pct00069
여기서 Rs는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알카노일 또는 C1-C10 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "설포닐"은 이하의 구조를 지니는 기를 상정한다:
Figure 112013046136480-pct00070
.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치환된 설포닐"은, 알킬설포닐 및 아릴설포닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 이하의 구조를 지니는 기를 상정한다:
Figure 112013046136480-pct00071
.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "티오카보닐"은 산소 원자가 황으로 대체된 카르보닐을 의미한다.
각각의 R은 수소, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아마이드, 아미노 및 옥소로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 RN은 독립적으로 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 두 RN은 이들이 부착된 C, O, N 또는 S와 함께 합쳐 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고, 이는 선택적으로 추가의 헤테로원자를 보유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 HCV, 특히 HCV의 NS5B 단백질의 활성을 억제하거나 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 맥락에서, NS5B 단백질 활성의 억제 및 감소는 세포 또는 대상체가 테스트 화합물로 치료되지 않은 대조군 실험에 비해서 더 낮은 수준의 측정된 활성을 지칭한다. 특정 양상에 있어서, 측정된 활성의 억제 또는 감소는 적어도 10% 감소 또는 억제이다. 당업자라면 적어도 20%, 50%, 75%, 90% 또는 100% 또는 그 사이의 임의의 수의 측정된 활성의 감소 또는 억제가 특정 적용에서 바람직할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 제1양상에 있어서는, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112013046136480-pct00072
식 중,
L1, L2 및 L3은 방향족 고리의 부착된 탄소와 함께 N, O, S, P 및/또는 Si의 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1, L2 또는 L3은 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
U 또는 V는 독립적으로 CH, N, CF, CCl 또는 CCN이며;
W, X 또는 Z는 독립적으로 C 또는 N이고;
Y는 NRN, N, O, S, Se 또는 -CRaRb이며;
RN은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C4-5 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 설폰아마이드 또는 카바메이트이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 혹은 메틸이거나, 또는 Ra와 Rb가 함께 O 또는 NR3의 0 내지 1개의 헤테로원자를 지니는 C3-6 사이클로알킬을 형성하며;
R1은 수소, 할라이드, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, -C(O)N(OH)R7, -C(=NR7)OMe, -C(=NOMe)NHR7, C(=NOH)NHR7, -CH(CF3)NHR8, -CH(CN)NHR9, -S(O)2NHR10, -C(=NCN)NHR11,
Figure 112013046136480-pct00073
로부터 선택되고;
R2는 치환된 혹은 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R6은 수소, 알릴, C1-4 알킬, 사이클로프로필 또는 벤질이고;
R7은 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시, 사이클로프로폭시, 알킬설포닐 또는 사이클로알킬설포닐이며;
R8, R9, R10 또는 R11은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이다.
제1양상의 제1실시형태에 있어서,
Figure 112013046136480-pct00074
는
Figure 112013046136480-pct00075
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서,
L1, L2 및 L3은 방향족 고리의 부착된 탄소와 함께 N, O, S, P 및/또는 Si의 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1, L2 또는 L3은 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소, 할라이드, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, -C(O)N(OH)R7, -C(=NR7)OMe, -C(=NOMe)NHR7, C(=NOH)NHR7, -CH(CF3)NHR8, -CH(CN)NHR9, -S(O)2NHR10, -C(=NCN)NHR11,
Figure 112013046136480-pct00076
로부터 선택되며;
R2는 치환된 혹은 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R6은 수소, 알릴, C1-4 알킬, 사이클로프로필 또는 벤질이며;
R7은 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시, 사이클로프로폭시, 알킬설포닐 또는 사이클로알킬설포닐이고;
R8, R9, R10 또는 R11은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이다.
제1양상의 제2실시형태에 있어서,
Figure 112013046136480-pct00077
는
Figure 112013046136480-pct00078
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서,
L1, L2 및 L3은 방향족 고리의 부착된 탄소와 함께 N, O, S, P 및/또는 Si의 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원 고리를 형성하고;
L1, L2 또는 L3은 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소, 할라이드, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, -C(O)N(OH)R7, -C(=NR7)OMe, -C(=NOMe)NHR7, C(=NOH)NHR7, -CH(CF3)NHR8, -CH(CN)NHR9, -S(O)2NHR10, -C(=NCN)NHR11,
Figure 112013046136480-pct00079
로부터 선택되며;
R2는 치환 혹은 비치환아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R6은 수소, 알릴, C1-4 알킬, 사이클로프로필 또는 벤질이며;
R7은 수소, C1 -4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시, 사이클로프로폭시, 알킬설포닐 또는 사이클로알킬설포닐이고;
R8, R9, R10 또는 R11은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이다.
제1양상의 제3실시형태에 있어서, R1은 수소, 할라이드, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, -C(=NR7)OMe, -C(O)N(OH)R7, -C(=NOMe)NHR7, C(=NOH)NHR7, -CH(CF3)NHR8, -CH(CN)NHR9,
Figure 112013046136480-pct00080
이고;
R6은 수소, 알릴, C1-4 알킬, 사이클로프로필 또는 벤질이며;
R7은 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시, 사이클로프로폭시, 알킬설포닐 또는 사이클로알킬설포닐이고;
R8, R9, R10 또는 R11은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이다.
제1양상의 제4실시형태에 있어서, R1은 수소, Br, I, -COOH, -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OtBu, -C(O)NHMe, -C(O)NHOMe, -C(=NOMe)NHMe, -C(=NOH)NHMe, -C(=NMe)OMe, -C(O)N(OH)Me, -C(O)NHS(O)2Me, -CH(CF3)NHMe, -CH(CN)NHMe, -C(=NCN)NHMe,
Figure 112013046136480-pct00081
이다.
제1양상의 제5실시형태에 있어서, R1은 -C(O)NHMe 또는
Figure 112013046136480-pct00082
이다.
제1양상의 제6실시형태에 있어서, R2 는
Figure 112013046136480-pct00083
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서,
각각의 페닐 모이어티는 선택적으로 0 내지 2개의 질소 원자로 치환되고;
R12는 수소, 할라이드, -CN, -OCHF2, -OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 아마이드, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 설폰아마이드, 카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
G는 O, NRN, S 또는 CRaRb이며;
A는 N, O, S 또는 또는 CRaRb이고;
D 및 E는 독립적으로 C 또는 N이다.
제1양상의 제7실시형태에 있어서, R2는
Figure 112013046136480-pct00084
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서,
각각의 페닐 모이어티 는 선택적으로 0 내지 2개의 질소 원자로 치환되고;
R12는 수소, 할라이드, -CN, -OCHF2, -OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 아마이드, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 설폰아마이드, 카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
G는 O, NRN, S 또는 CRaRb이며;
A는 N, O, S 또는 CRaRb이고;
D 및 E는 독립적으로 C 또는 N이다.
제1양상의 제8실시형태에 있어서, R2는
Figure 112013046136480-pct00085
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서, 각 페닐 모이어티는 선택적으로 0 내지 2개의 질소 원자로 치환된다.
제1양상의 제9실시형태에 있어서, R2는
Figure 112013046136480-pct00086
이다.
제1양상의 제10실시형태에 있어서,
Figure 112013046136480-pct00087
은
Figure 112013046136480-pct00088
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서,
L1, L2 또는 L3은 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16), -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R1은 수소, 할라이드, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, C(O)N(OH)R7, -C(=NMe)OMe, -C(=NOMe)NHR7, C(=NOH)NHR7, -CH(CF3)NHR8, -CH(CN)NHR9, -S(O)2NHR10, -C(=NCN)NHR11,
Figure 112013046136480-pct00089
로부터 선택되고;
R2는 치환된 혹은 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R6은 수소, 알릴, C1-4 알킬, 사이클로프로필 또는 벤질이고;
R7은 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시, 사이클로프로폭시, 알킬설포닐 또는 사이클로알킬설포닐이며;
R8, R9, R10 또는 R11은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이고;
R12는 독립적으로 C1-3 알킬, 사이클로프로필, -OMe 또는 -NHMe이며;
R13은 독립적으로 수소, -Ac 또는 -S(O)2Me이고;
R14는 독립적으로 수소 또는 Me이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
A1 또는 A2는 독립적으로 -CRaRb-, -N(RN)- 또는 -O-이다.
제1양상의 제11실시형태에 있어서,
Figure 112013046136480-pct00090
은
Figure 112013046136480-pct00091
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서,
L1, L2 또는 L3은 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R1은 수소, 할라이드, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, C(O)N(OH)R7, -C(=NMe)OMe, -C(=NOMe)NHR7, C(=NOH)NHR7, -CH(CF3)NHR8, -CH(CN)NHR9, -S(O)2NHR10, -C(=NCN)NHR11,
Figure 112013046136480-pct00092
로부터 선택되며;
R2는 치환된 혹은 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R6은 수소, 알릴, C1-4 알킬, 사이클로프로필 또는 벤질이며;
R7은 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시, 사이클로프로폭시, 알킬설포닐 또는 사이클로알킬설포닐이고;
R8, R9, R10 또는 R11은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이며;
R12는 독립적으로 C1-3 알킬, 사이클로프로필, -OMe 또는 -NHMe이고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이며;
A2는 독립적으로 -CRaRb-, -N(RN)- 또는 -O-이다.
본 발명의 제12실시형태에 있어서,
Figure 112013046136480-pct00093
은
Figure 112013046136480-pct00094
이며, 여기서,
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R1은 수소, 할라이드, -CF3, -CN, -C(O)H, -C(O)OR6-, -C(O)NHR7, -C(O)N(OH)R7, -C(=NMe)OMe, -C(=NOMe)NHR7, C(=NOH)NHR7, -CH(CF3)NHR8, -CH(CN)NHR9, -S(O)2NHR10, -C(=NCN)NHR11,
Figure 112013046136480-pct00095
로부터 선택되고;
R2는 치환된 혹은 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알켄, C2-4 알킨, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐이다.
본 발명의 제2양상은 이하의 구조를 지니는 화합물이다:
Figure 112013046136480-pct00096
여기서,
Figure 112013046136480-pct00097
는
Figure 112013046136480-pct00098
Figure 112013046136480-pct00099
Figure 112013046136480-pct00100
Figure 112013046136480-pct00101
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1는
Figure 112013046136480-pct00102
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는
Figure 112013046136480-pct00103
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R1은
Figure 112013046136480-pct00104
일 수 있고, R2는
Figure 112013046136480-pct00105
일 수 있다. 예시적인 고활성 화합물의 하나의 군은 부록 A에서 ID 번호 B5, B15, B20, B33, B35, B45, B67, B85, B92, B94, B107, B118, B120, B121, B127, B128, B130, B131, B132, B138, B139, B145, B148, B158, B163, B168, B169, B171, B187, B190, B191, B192, B196, B197, B198, B201, B207, B208, B212, B214, B218, B221, B226, B232, B233, B236, B237, B238, B239 및 B240으로 확인되고, 고활성 화합물의 제2군은 ID 번호 B2, B3, B4, B6, B7, B9, B16, B18, B19, B22, B29, B31, B32, B34, B36, B47, B48, B54, B55, B57, B60, B63, B71, B84, B93, B100, B101, B106, B108, B109, B111, B112, B113, B115, B116, B119, B123, B124, B134, B136, B137, B142, B144, B146, B147, B150, B151, B153, B154, B155, B156, B157, B159, B160, B161, B162, B164, B165, B166, B167, B170, B172, B173, B174, B175, B176, B178, B179, B180, B181, B183, B184, B186, B188, B189, B193, B195, B199, B200, B202, B203, B204, B205, B210, B215, B216, B217, B219, B220, B222, B223, B224, B225, B227, B228, B229, B230, B231, B234, B235 및 B241로 확인된다.
이해할 수 있는 바와 같이, 본 실시형태의 화합물들은 이하의 서브세트로 더욱 나뉠 수 있는데, 여기서,
Figure 112013046136480-pct00106
는
(i) 화합물들 B5, B15, B35, B67, B85, B92, B120, B130, B198, B94 및 B130으로 예시되는 바와 같은, 7 혹은 8원 지방족 고리;
(ii) 화합물들 B45, B118, B148, B197, B168, B187, B190; B192, B196, B207, B214, B191, B212, B218, B221, B222, B226, B232, B233, B236, B237, B238, B239 및 B240으로 예시되는 바와 같은, 내부 산소 원자를 지니는 7 혹은 8원 고리;
(iii) 화합물들 B107, B139, B145, B171 및 B208로 예시되는 바와 같은, 제2의 내부 질소 원자를 지니는 7 혹은 8원 고리; 및
(iv) 화합물들 B127, B128, B131, B132, B138, B158, B163, B169, B189 및 B201로 예시되는 바와 같은, 융합된 7 혹은 8원 고리이다.
본 발명의 제3실시형태는 하기 화학식 II의 화합물이다:
[화학식 II]
Figure 112013046136480-pct00107
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며, R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이며;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이고;
V는 CH, N, CF, CCl 또는 CCN이다.
본 발명의 제4양상은 이하의 구조를 지니는 화합물이다:
Figure 112013046136480-pct00108
여기서,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알켄, C2-4 알킨, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이다.
본 발명의 제5양상은 하기 화학식 IV의 화합물이다:
[화학식 IV]
Figure 112013046136480-pct00109
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이며;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이다.
본 발명의 제6양상은 하기 화학식 V의 화합물이다:
[화학식 V]
Figure 112013046136480-pct00110
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
RN은 수소, C1-4 알킬, C3-6사이클로알킬, C4-5 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 설폰아마이드 또는 카바메이트이며;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있고;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이며;
V는 CH, N, CF, CCl 또는 CCN이다.
본 발명의 제7양상은 하기 화학식 VI를 지니는 화합물이다:
[화학식 VI]
Figure 112013046136480-pct00111
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이며;
V는 CH, N, CF, CCl 또는 CCN이다.
본 발명의 제8양상은 하기 화학식 VII의 화합물이다:
[화학식 VII]
Figure 112013046136480-pct00112
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이다.
본 발명의 제9양상은 하기 화학식 VIII의 화합물이다:
[화학식 VIII]
Figure 112013046136480-pct00113
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며,
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이며;
V는 CH, N, CF, CCl 또는 CCN이다.
본 발명의 제10양상은 하기 화학식 X의 화합물이다:
[화학식 X]
Figure 112013046136480-pct00114
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이다.
본 발명의 제11양상은 하기 화학식 XI의 화합물이다:
[화학식 XI]
Figure 112013046136480-pct00115
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이며;
V는 CH, N, CF, CCl 또는 CCN이다.
본 발명의 제12양상은 하기 화학식 XII의 화합물이다:
[화학식 XII]
Figure 112013046136480-pct00116
식 중,
L1, L2 및 -N(SO2Me)-는, 방향족 고리의 부착된 탄소들과 함께, N, O, S, P 및/또는 Si의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 고리를 형성하고;
L1 또는 L2는 독립적으로 결합, -O-, -C(R15R16)-, -NR3-, -S(O)n-, -P(O)-, -Si(R4R5)-, -C(O)-, -C(O)O-, 및 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 복소환, 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아마이드로 이루어진 2가의 치환기들의 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고 1개 이상의 R17 치환기로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알콕실카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 사이클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 하이드록실, 아자이드, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬, 사이클로프로필, C1-4 알콕시 또는 사이클로프로폭시이거나, 또는 R15 및 R16은 동시에 카보닐 또는 C1-4 알케닐리덴이거나, 또는 부착된 탄소와 함께 결합된 R15와 R16은 O, NRN 및/또는 S의 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 보유하는 3 내지 6원 고리이고;
R17은 H, F, Cl 또는 CN이다.
본 발명의 제13양상은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제14양상은 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 이용을 제공한다.
제14양상의 제1실시형태에 있어서, 약제는 C형 간염의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 제15양상은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염을 치료하는 방법을 제공한다.
일반적인 합성
본 발명의 화합물은 각종 합성 경로에 의해 제조될 수 있으며, 이들 경로의 몇몇이 이하에 개략적으로 요약된 합성 반응식에 예시되어 있다. 일반적으로, 합성은 당업자에게 공지된 각종 합성 기술(예컨대, 문헌[Heterocyclic Chemistry, J.A. Joule and K. Mills, J Wiley and Sons, 2010])을 이용해서 벤조퓨란, 벤조티오펜, 이미다조피리딘 또는 피라졸로피리딘 등과 같은 중심 골격을 구축하는 것으로 시작된다. 일단 적절하게 치환된 코어가 형성되면, 사슬 연장, 아마이드화, 에스터화, 환화(cyclization)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 추가의 작용기 조작이 표적 분자로 유도하기 위하여 필요에 따라 수행된다. 화학적으로 허용되고 몇몇 경우에 필요한 경우, 중심 코어는 합성의 말기에 도입되는 것이 바람직할 수도 있다. 종종 보호-탈보호, 및 몇몇 경우에 직교 보호-탈보호 전략이 소망의 변형을 달성하기 위하여 요구된다. 이들 합성 방법, 기술의 더욱 포괄적인 설명은 이들 및 기타 문헌에서 찾을 수 있다:[Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock Ed., Wiley-RCH, 1999. Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd ed. J Willey and Sons, 1999].
이 출원 전체를 통하여 이하의 약어가 이용된다:
ACN 아세토나이트릴
AcOH 아세트산
aq 수성
Boc tert-부톡시카보닐
Bu 부틸
Cbz 벤질옥시카보노일
Concd. 농축된
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0] 운데크-7-엔
DCC N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드
DCM 다이클로로메탄
DEAD 다이에틸 아조바이카복실레이트
DIEA(DIPEA) 다이아이소프로필에틸아민
DMA N,N-다이메틸아세트아마이드
DMB 2,4-다이메톡시벤질
DMAP N,N-다이메틸-4-아미노피리딘
DME 1,2-다이메톡시에탄
DMF N,N-다이메틸포름아마이드
DMSO 다이메틸설폭사이드
DPPA 다이페닐포스포릴 아자이드
dppp 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판
dppf 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
DCI 1-에틸-3-[3-(다이메틸아미노)프로필]카보다이이미드 염산염
EC50 최대 효과의 50%를 발생하기 위한 유효 농도
ESI 전기분무 이온화
Et3N, TEA 트라이에틸 아민
EtOAc, EtAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램(들)
h 또는 hr 시간(들)
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
HOBt 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC 고성능 액체크로마토그래피
IC50 측정된 활성의 50% 감소를 야기하는 억제제의 농도
LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
μM 마이크로몰(농도)(들)
MeI 요오드화 메틸
MeOH 메탄올
min 분(들)
mM 밀리몰(농도)(들)
mmol 밀리몰(들)
MαNP 2-메톡시-2-(1-나프틸)프로피온산
Ms 메실, 메틸 설포닐
MSH O-(메시틸설포닐)하이드록시아민
mw 마이크로파
NBS N-브로모숙신아미드
NIS N-요오도숙신아미드
nM 나노몰(농도)(들)
NMO N-메틸몰폴린-N-옥사이드
NMP N-메틸피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
PE 석유 에터
PG 보호기
PPA 폴리인산
PPh3 트라이페닐포스핀
Py, Pyr 피리딘
rt 실온
SEMCl 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TEA 트라이에틸아민
TfOH 트라이플루오로메탄설폰산
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
TMSOTf 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트
tR 체류 시간
Ts 토실, 메틸페닐설포닐
w/w 중량/중량
v/v 부피/부피
이하에서 이용되는 시약 및 용매는 알드리치 화학사(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주의 밀워키시에 소재) 등의 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 1H NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 ㎒ 또는 500 ㎒ NMR 분광기에 기록되었다. 중요 피크가 다중도(s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br s, 넓은 단일선), 헤르츠(㎐)로 나타낸 결합 상수 및 양성자의 수 순서로 나열된다. 전기분무 이온화(ESI) 질량 분광 분석은 샘플 전달을 위하여 HP1100 HPLC를 이용해서 휴렛-패커드(Hewlett-Packard) 1100 MSD 전기분무 질량 분광기 상에서 수행되었다. 질광 분광법 결과는 전하에 대한 질량의 비에 이어서, 가장 통상적인 원자 동위원소를 포함하는 M+H(또는, 주지된 바와 같이, M-H) 이온에 대한 각 이온(괄호 내) 또는 단일 m/z 값의 상대 존재비로서 기록된다. 동위원소 패턴은 모든 경우에 예상된 화학식에 대응한다. 통상 분석물은 메탄올 중에 0.1 ㎎/㎖로 용해시키고, 5마이크로리터를 질량 분광기 내에 전달 용매와 함께 주입하였으며, 이 분광기는 100 내지 1500 달톤으로부터 스캔된다. 모든 화합물은 전달 용매로서 0.1% 포름산과 함께 아세토나이트릴/물 구배(10%-90%) 수중 아세토나이트릴을 이용해서, 양성 ESI 모드로 분석될 수 있었다. 이하에 제공되는 화합물은 또한 전달 용매로서 아세토나이트릴/물 중 2mM NH4OAc를 이용해서 음성 ESI 모드에서 분석될 수 있었다. 거울상 이성질체 순도는 카이럴 HLPC 칼럼(ChiralPak AD, 4.6㎜×150㎜)이 장착된 휴렛-패커드 시리즈 1050 시스템 및 이동상으로서 5:95 아이소프로판올-헥산을 이용한 등용매 용리를 이용해서 구하였다.
화합물은 캠브리지 소프트사(Cambridge Soft Inc.)로부터의 캠드로 프로그램을 이용해서 명명하였다.
반응식 A는 벤즈아졸 모이어티에 부착된 상이한 크기의 융합 고리 구축 및 이들 융합 고리 상의 몇몇 화학적 변형에 대한 일반적인 접근법을 기재하고 있다. NO2 치환된 벤즈아졸 A-1의 환원에 이은 설포닐화는 A-3을 부여하고, 이것은 치환된 말단 알킬을 형성하여 A-5를 부여한다. [Pd]-매개 고리 환화(헤크 반응(Heck reaction))는 A-6을 형성한다. 대안적으로, A-6은 헤크 반응을 위한 출발 물질로서 A-7을 이용해서 제조될 수 있다. A-6의 수소화는 A-8을 생성하고, 이것은 또한 A-10으로부터 수소화에 의해 얻어질 수도 있다. A-10은 이성질체화를 통해서 A-6으로부터 전환될 수 있다. 오존분해 등과 같은 조건을 이용한 A-6의 이중 결합의 절단은 A-9를 부여하고, 이것은 전형적인 환원, α-알킬화, O-알킬화, 제거 및/또는 수소화 조건을 수행하여 A-11 내지 A-21로 용이하게 전환될 수 있다
Figure 112013046136480-pct00117
Figure 112013046136480-pct00118
반응식 B는 벤질 탄소에 2개의 치환기를 지니는 B-3에 대한 일반적인 접근법을 기재하고 있다. A-3의 B-1을 이용한 N-알킬화는 B-2를 부여하고, 이는 X1이 할라이드인 경우 분자내 헤크 반응을 통해서 B-3으로 용이하게 전환된다. X1이 -OR(R = H, Me, iPr 등)인 경우, B-3은 전구체로서 B-4를 이용해서 제조될 수 있다.
Figure 112013046136480-pct00119
반응식 C는 각각 A-6, A-10, A-13 및 A-18로부터 사이클로프로필-치환된 유사체 C-1, C 2, C-3 및 C-4에 대한 일반적인 접근법을 기재하고 있다.
Figure 112013046136480-pct00120
반응식 D는 A-6으로부터 유사체 D-2에 대한 일반적인 접근법을 기재하고 있다. A-6의 하이드로붕소화는 D-1을 부여하고, 여기서 -OH는 그의 메실레이트, 토실레이트 또는 할라이드로 용이하게 전환될 수 있다. 후속의 친핵체에 의해 친핵성 치환은 D-2를 생성한다.
Figure 112013046136480-pct00121
반응식 E는 벤즈아졸 모이어티에 부착되는 상이한 크기를 지니는 융합된 고리를 구축하는 것에 대한 일반적인 접근법을 기재하고 있다. A-1 또는 E-3 및 E-1의 소노가시하라 반응(Sonogashira reaction)은 E-2를 부여하고, 이것은 수소화되어 E-4를 부여한다. E-4의 선택적 설포닐화에 이은 폐환은 A-14를 형성한다. E-2의 삼중 결합의 카보닐기로의 전환에 이은 -NO2의 환원, 설포닐화 및 폐환은 A-9를 생성한다.
Figure 112013046136480-pct00122
반응식 F는 A-2로부터 유사체 F-4 및 F-7에 대한 일반적인 접근법을 기재하고 있다. F-2에 의한 F-1의 설포닐화는 F-3을 부여하고, 이것은 환화되어 F-4를 부여한다, 마찬가지로, F-7은 F-2 대신에 F-6을 이용해서 F-1과 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112013046136480-pct00123

반응식 G는 융합된 유사체 G-6, G-7, G-8, G-12 및 G-14에 대한 일반적인 접근법을 기재하고 있다. A-1의 G-1과의 헤크 반응은 G-2를 부여하며, 이는 또한 E-2로부터 제조될 수 있다. G-2의 환원에 이은, 설포닐화에 의해 G-3을 부여하며, 이는 각종 융합된 유사체 G-6, G-7, G-8, G-12 및 G-14를 제공하는 이후의 변형에 대한 주된 전구체이다.
Figure 112013046136480-pct00124
반응식 H는 H-5, H-6 및 H-7를 제조하는 일반적인 방식을 기재하고 있다. A-1 및 H-1의 스즈키 커플링(Suzuki coupling)은 H-2를 부여하고, 이것은 반응식 E에 표시된 동일한 전략에 따라서 H-4로 전환된다. H-4의 추가의 변형은 H-5, H-6 및 H-7을 용이하게 부여할 수 있다. 마찬가지로, H-9는 A-1을 적절한 출발 물질로 대체함으로써 합성될 수 있다.
Figure 112013046136480-pct00125
반응식 I는 작용화된 벤조퓨란 모이어티를 구축하는 일반적인 방식을 기재하고 있다. I-1의 O-보호에 이은 치환된 알킨과의 소노가시라 반응은 I-3을 부여하고, 이것은 산의 존재 하에 탈보호되어 I-4를 부여한다. 이 화합물은 [Pd]-매개 고리 환화되어 I-5를 형성하고, 이것은 I-7로 용이하게 전환되고 나서 비누화 및 아마이드 형성의 2-단계 수순을 행할 수 있다. 대안적으로, I-4는 NIS 또는 NBS-촉진된 환화 및 [Pd] 매개 카보닐화의 2-단계 변형을 통해 I-5로 전환될 수 있다.
Figure 112013046136480-pct00126
반응식 J는 작용화된 피라졸-피리딘 모이어티를 구축하는 일반적인 방식을 기재하고 있다. J-1의 N-아마이드화는 피리듐염 J-2를 부여하고, 이것은 알킨카복실레이트 J-3에 의한 고리 환화가 실시되어, 치환된 피라졸-피리딘 J-4를 형성한다. J-4의 비누화에 이어 아마이드 형성은 J-5를 부여한다.
Figure 112013046136480-pct00127
반응식 K는 작용화된 이미다졸-피리딘 모이어티를 구축하는 일반적인 방식을 기재하고 있다. 치환된 아미노피리딘 K-1의 브로모-케토에스터 K-2에 의한 환화는 환화된 생성물 K-3을 부여하고, 이것은 K-4로 용이하게 전환되어 비누화와 아마이드 커플링의 2-단계 수순을 행할 수 있다.
Figure 112013046136480-pct00128
반응식 L은 작용화된 벤조티오펜 모이어티를 구축하는 일반적인 방식을 기재하고 있다. L-1의 치환된 알킨에 의한 소노가시라 반응은 L-2를 제공하고, 이것은 티오-에터 L-3으로 전환된다. L-3의 I2-촉진된 고리 환화는 벤조티오펜 L-4를 부여한다. 요오도기는 카복실레이트로 용이하게 변형되어 작용화된 L-5를 형성하고, 이것은 비누화 및 아마이드 형성되어 L-6을 부여한다.
Figure 112013046136480-pct00129
반응식 M은 작용화된 2H-인다졸 모이어티를 구축하는 일반적인 방식을 기재하고 있다. Cu-매개 N-아릴화는 1H-인다졸 M-2와 목적으로 하는 2H-인다졸 M-3의 혼합물을 부여한다. 후자는 M-4로 용이하게 전환되고 나서 비누화와 아마이드 형성의 2-단계 수순을 행한다. 대안적으로, 2H-인다졸 M-5는 C-3 위치에서 브롬화되어 M-6을 부여할 수 있고, 이것은 [Pd]-매개 카보닐화되어 M-3을 부여한다.
Figure 112013046136480-pct00130
반응식 N은 작용화된 인돌 모이어티를 구축하는 일반적인 방식을 기재하고 있다. N-1과 케토-에스터 N-2의 축합은 N-3을 부여한다. N-3의 환원에 이은 고리 형성은 치환된 인돌 N-4를 부여하고, 이것은 N-5로 용이하게 전환되고 나서 비누화와 아마이드 형성의 2-단계 수순을 행할 수 있다.
Figure 112013046136480-pct00131
Figure 112013046136480-pct00132
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이하의 실시예는 본 발명의 범주 내의 화합물의 제조 및 항바이러스 평가를 예시한다. 이들 실시예 및 그에 따른 제법은 당업자로 하여금 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안 되고, 단지 예시적이고 그를 대표하는 것일 뿐이다.
Figure 112013046136480-pct00179
단계 1. 반응식 1 참조. 물(40㎖) 중 화합물 1-1(40.0g, 325 m㏖)의 용액에 화합물 1-2(12g, 162 m㏖), Cu(OAc)2(0.6g, 3.25 m㏖) 및 CuI(0.6g, 3.25 m㏖)를 순차 첨가하였다. 100℃에서 48시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온(rt)까지 냉각시키고, 30% (w/w) 수성 NaOH(20㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(60㎖×3)로 추출하고, 수상을 농축 수성 HCl를 첨가함으로써 pH 7 내지 8로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜 진공 중 물을 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 60/1 내지 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 1-3(18g, 수율 57%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 196 [M+H]+.
단계 2. 폴리인산(PPA)(100㎖) 중 화합물 1-3(40.0g, 20.5 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 3시간 기계적으로 교반하였다. 이 혼합물을 60℃까지 냉각시키고, 30분간 교반하면서 빙수(50㎖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 EtOAc(120㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 물(40㎖) 및 염수(40㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 1-4(18g, 수율 50%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 178 [M+H]+.
단계 3. DCM(200㎖) 중 화합물 1-4(4.00g, 22.6 m㏖) 및 Et3N(9.40㎖, 67.8 m㏖)의 용액에 MsCl(6.46g, 56.4 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 빙수(250㎖)를 첨가함으로써 반응을 중지시키고(quenched), 수상을 DCM(100㎖×2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 400/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 1-5(4.5g, 수율 78%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 256 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.79 (dd, J1 = 9 ㎐, J2 = 2 ㎐, 1H), 4.19 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.79 (t, = 6.5 ㎐, 2H) ppm.
단계 4. THF 130㎖ 중 Ph3PCH3Br(14.0g, 39.2 m㏖)의 현탁액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 15.7㎖, 39.2 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 교반 후, 무수 THF(30㎖) 중 화합물 1-5(4.00g, 15.7 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물에 수성 NH4Cl(포화, 20㎖)를 첨가함으로써 반응중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(600㎖×2)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제시켜 화합물 1-6(1.2g, 수율 30%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 254 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 9 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 6.78 (dd, J1 = 9 ㎐, J2 = 3 ㎐, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6 ㎐, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6 ㎐, 2H) ppm.
단계 5. 건조 톨루엔(200㎖) 중 화합물 1-6(2.70g, 10.7 m㏖)의 용액에 ZnEt2(헥산 중 1M, 85.4㎖, 85.4 m㏖)에 이어서, 0℃에서 CH2I2(46g, 171m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖) 및 5% HCl(100㎖) 간에 분액시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제시켜 화합물 1-7(2.1g, 수율 72%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 268 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.33 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 6.66 (dd, J1 = 14 ㎐, J2 = 3 ㎐, 1H), 6.61 (d, J = 9 ㎐, 1H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.81 - 1.83 (m, 2H), 1.01 (dd, J1 = 6.5 ㎐, J2 = 5 ㎐, 2H), 0.85 (dd, J1 = 6.5 ㎐, J2 = 5 ㎐, 2H) ppm.
단계 6. DCM(10㎖) 중 화합물 1-7(290㎎, 1.09 m㏖)의 용액에 0℃에서 NBS(194㎎, 1.09 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 1-8(220㎎, 수율 59%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 346 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.39 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.93 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.81 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 1.03 (t, J = 5 ㎐, 2H), 0.89 (t, J = 5 ㎐, 2H) ppm.
단계 7. CH2Cl2(6㎖) 중 화합물 1-8(200㎎, 0.58 m㏖)의 용액에 -20℃에서 BBr3(DCM 중 4N, 0.6㎖, 2.4 m㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 교반 후, 빙수(50㎖)를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 이 혼합물을 DCM(50㎖×2)으로 추출하고, 추출물을 합하여 물과 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 1-9(120㎎, 수율 63%)를 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 331 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.44 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.47 (br s, 1H), 3.89 - 3.92 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.81 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 0.89 - 1.01 (m, 2H), 0.87 - 0.89 (m, 2H) ppm.
단계 8. 30㎖ THF 중 화합물 1-9(1.60g, 4.82 m㏖)의 용액에 DMAP(30㎎) 및 TEA(1.46g, 14.46 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, SEMCl(1.60g, 9.64 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 10시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 물(50㎖)속에 붓고, EtOAc(60㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(30㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 1-10(2.2g, 수율 99%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 485 [M+Na]+.
단계 9. DMF 20㎖ 중 화합물 1-10(1.60g, 3.47 m㏖)의 용액에 1-11(0.50g, 4.16 m㏖), CuI(33㎎, 0.17 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(244㎎, 0.35 m㏖), P(t-Bu)3(140㎎, 0.69 m㏖) 및 피페리딘(1.18g, 13.9 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 Ar로 플러싱하고, 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(60㎖) 속에 부은 후, EtOAc(100㎖×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(50㎖×3)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 1-12(780㎎, 수율 45%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 524 [M+Na]+.
단계 10. 다이옥산(10㎖) 중 화합물 1-12(750㎎, 1.50 m㏖)의 용액에 4N HCl/다이옥산(2㎖)을 첨가하였다. 실온에서 2간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 1-13(600㎎, 정량적 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 372 [M+H]+.
단계 11. MeOH(20㎖) 중 화합물 1-13(600㎎, 1.62 m㏖)의 용액에 NaOAc(265㎎, 3.24 m㏖), K2CO3(448㎎, 3.24 m㏖), PdCl2(28㎎, 0.16 m㏖) 및 CuCl2(653㎎, 4.86 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 CO로 플러싱하고, CO 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(80㎖)로 희석시키고, 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시켰다. 얻어진 여과액을 물(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 =16/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 1-14(70㎎, 수율 10%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 429 [M+H]+.
단계 12. MeOH/THF(1㎖/2㎖) 중 화합물 1-14(70㎎, 0.16 m㏖)의 용액에 LiOH(0.65 m㏖)를 첨가하였다. 70℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1N 수성 HCl(7㎖)을 첨가함으로써 산성화시켰다. 얻어진 혼합물을 여과시키고, 얻어진 고체를 진공 중 건조시켜 화합물 1-15(60㎎, 수율 91%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 454 [M+K]+.
단계 13. DMF(1.5㎖) 중 화합물 1-15(60㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 HATU(66㎎, 0.17 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 30분 교반 후, 이 혼합물에 DIPEA(181㎎, 1.40 m㏖) 및 MeNH2·HCl(47㎎, 0.70 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 물(50㎖)에 부었다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 600/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 1-16(30㎎, 수율 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 429 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, J1 = 8.5 ㎐, J2 = 5.5 ㎐, 2H), 7.26 (d, J = 3 ㎐, 1H), 7.19 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.74 (br s, 1H), 3.99 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.98 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.88 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 1.17 - 1.19 (m, 2H), 0.90 - 0.93 (m, 2H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00180
단계 1. 반응식 2 참조. 무수 DMF(300㎖) 중 NaH(16.1g, 402 m㏖)의 현탁액을 아르곤 하에 교반하면서 0℃까지 냉각시키고, 무수 DMF(200㎖) 중 화합물 2-1(20.0g, 134 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 하에 0℃에서 1시간 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 실온까지 가온시키고 MeI(22.8g, 161 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 빙수(3000㎖)를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(500㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물과 염수로 세척 후, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 2-2(12.5g, 수율 65%)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 160 [M+H]+.
단계 2. MeOH(500㎖) 중 화합물 2-2(12.5g, 79 m㏖) 및 PtO2(1.1g, 4.8m㏖)의 용액을 H2 분위기 하에 실온에서 16시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고, 얻어진 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터 = 1/8(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 2-3(9.0g, 수율 78%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 164 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 6.84 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.20 (dd, J1 = 8.5 ㎐, J2 = 2.5 ㎐, 1H), 6.04 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26 - 3.28 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.91 (dd, J1 = 6.5 ㎐, J2 = 4.5 ㎐, 2H) ppm.
단계 3. 0℃에서 DCM(200㎖) 중 화합물 2-3(9.0g, 55 m㏖) 및 TEA(13.6g, 135 m㏖)의 용액에 MsCl(9.1g, 80 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 30분 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(250㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 DCM(100㎖×2)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물과 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터 = 1/6(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 2-4(10.6g, 수율 80%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z, 242 [M+H]+.
단계 4. 0℃에서 CHCl3(200㎖) 중 화합물 2-4(10.6g, 44 m㏖)의 용액에 N-요오도숙신아미드(NIS)(19.8g, 88.0 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터 = 1/6(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 2-6(12.6g, 수율 80%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 368 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.52 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.79 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.95 (t, J = 5.5 ㎐, 2H) ppm.
단계 5. -20℃에서 CH2Cl2(100㎖) 중 화합물 2-5(5.04g, 13.6 m㏖)의 용액에 DCM 중 BBr3(13.6㎖/4.0M, 54.4 m㏖)의 용액을 첨가하였다. -20℃에서 1시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(200㎖)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 DCM(100㎖×2)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물과 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에터 = 1/12(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 2-6(1.4g, 수율 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 354 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.42 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 3.78 (t, J = 6 ㎐, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.76 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.95 (t, J = 5.5 ㎐, 2H) ppm.
단계 6. 20㎖ THF 중 화합물 2-6(1.2g, 3.4 m㏖)의 용액에 DMAP(20㎎)에 이어서, Et3N(0.69g, 6.8 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, SEMCl(0.68g, 4.08 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(50㎖)에 부었다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(60㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수(30㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 2-7(1.6g, 정량적 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 506 [M+Na]+.
단계 7. DMF 20㎖ 중 2-7(1.60g, 3.31 m㏖)의 용액에 2-8(0.48g, 4.0 m㏖), CuI(32㎎, 0.17 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(232㎎, 0.330 m㏖), P(t-Bu)3(133㎎, 0.660 m㏖) 및 피페리딘(1.13g, 13.2 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 Ar로 플러싱하고, 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 빙수(60㎖)에 붓고, EtOAc(100㎖×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(250㎖×5)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세톤/석유 에터 = 1/10(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 2-9(1.2g, 수율 76%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 498 [M+Na]+.
단계 8. 다이옥산 16㎖ 중 화합물 2-9(1.2g, 2.52 m㏖)의 용액에 실온에서 다이옥산(7.6㎖) 중 4N HCl를 첨가하였다. 실온에서 30분 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 2-10(870㎎, 정량적 수율)을 황색 오일로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 346 [M+H]+.
단계 9. MeOH(17㎖) 중 화합물 2-10(600㎎, 1.74 m㏖)의 용액에 NaOAc(285㎎, 3.48 m㏖), K2CO3(481㎎, 3.48 m㏖), PdCl2(31.0㎎, 0.17 m㏖) 및 CuCl2(702㎎, 5.22 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 CO로 플러싱하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 물(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세톤/석유 에터 = 1/10(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 2-11(140㎎, 수율 20%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 404 [M+H]+.
단계 10. MeOH/THF(2㎖/4㎖) 중 화합물 2-11(140㎎, 0.35 m㏖)의 용액에 LiOH·H2O(58㎎, 1.4 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 70℃에서 1시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 1N 수성 HCl(3㎖)로 산성화켰다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 진공 중 건조시켜 화합물 2-12(136㎎, 정량적 수율)를 백색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 390 [M+H]+.
단계 11. DMF(2㎖) 중 화합물 2-12(60㎎, 0.15 m㏖)의 용액에 HATU(68.4㎎, 0.18 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 교반하고 나서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIEA 또는 DIPEA)(194㎎, 1.5 m㏖) 및 MeNH2·HCl(52㎎, 0.77 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 20분 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(50㎖)에 부었다. 현탁액을 여과시키고, 수집한 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 2-13(20㎎, 수율 33%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 403 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.88 - 7.93 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.19 (t, J = 9.0 ㎐, 2H), 5.80 (br s, 1H), 3.85 - 3.89 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 2.95 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.01 - 2.06 (m, 2H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00181
단계 1. 반응식 3 참조. EtOAc(40㎖) 중 화합물 3-1(2.00g, 5.16 m㏖)(몇몇 변형과 함께 WO200759421에 기재된 절차에 따라서 제조됨) 및 10% Pd/C(1.0g)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 화합물 3-2(1.7g, 수율 92%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 358 [M+H]+.
단계 2. DCM(50㎖) 중 화합물 2(1.70g, 4.76 m㏖) 및 TEA(1.32㎖, 9.52 m㏖)의 용액에 0℃에서 MsCl(0.660g, 5.71 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 30분 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(250㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 DCM(100㎖×2)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물과 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 5/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 3-3(2.07g, 정량적 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 436 [M+H]+.
단계 3. DMF(50㎖) 중 화합물 3-3(4.00g, 9.5 m㏖)의 용액에 실온에서 K2CO3(5.25g, 38.0 m㏖) 및 화합물 3-4(1.54g, 11.4 m㏖)를 첨가하였다. 80℃에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(60㎖)에 부었다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(100㎖×2)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 3-5(4.2g, 수율 92%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 512 [M+Na]+.
단계 4. CH2Cl2(100㎖) 중 화합물 3-5(2.1g, 4.3 m㏖)의 용액에 -78℃에서 BCl3(DCM 중 1N, 12.9㎖)를 첨가하고, 이 용액을 -30℃에서 1시간 교반하고 나서, 빙수(200㎖)를 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 DCM(100㎖×2)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물과 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 3-6(1.7g, 수율 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 448 [M+H]+.
단계 5. CH2Cl2(160㎖) 중 화합물 3-6(3.30g, 7.37 m㏖)의 용액에 0℃에서 DMAP(45㎎, 0.37 m㏖), DIEA(2.58㎖, 14.8 m㏖) 및 Tf2O(1.5㎖, 8.9 m㏖)를 순차 첨가하였다. 0℃에서 20분 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(100㎖)에 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 5/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 3-7(3.2g, 수율 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 602 [M+Na]+.
단계 6. 20㎖ DMF 중 화합물 3-7(3.00g, 5.18 m㏖)의 용액에 실온에서 Pd(OAc)2(116㎎, 0.520 m㏖), PPh3(136㎎, 0.520 m㏖), LiCl(242㎎, 5.70 m㏖) 및 Et3N(1.44㎖, 10.4 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 Ar로 플러싱하고 120℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 60㎖에 부었다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(100㎖×2)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(50㎖×3)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 6/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 3-8과 3-8'의 혼합물(1.4g, 수율 63%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 430 [M+H]+.
단계 7. MeOH/THF(14㎖/14㎖) 중 화합물 3-8 및 3-8'(1.00g, 2.33 m㏖)의 용액에 LiOH(335㎎, 13.97 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하고, 실온까지 냉각시키고 나서, 1N 수성 HCl(5㎖)로 산성화시켰다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 물로 세척하고 진공 중 건조시켜 화합물 3-9와 3-9'의 혼합물(980㎎, 수율 98%)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것은 다음 단계를 위하여 직접 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 402 [M+H]+.
단계 8. DMF(5㎖) 중 화합물 3-9 및 3-9'(950㎎, 2.37 m㏖)의 용액에 HATU(1.35g, 3.55 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 교반하고, DIEA(3.30㎖, 19.0 m㏖) 및 MeNH2·HCl(639㎎, 9.47 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 20분 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(50㎖)에 부었다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 3-10과 3-10'의 혼합물(580㎎, 수율 59%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 415 [M+H]+. 화합물 3-10은 TFA의 존재 하에 CH2Cl2 중에서 화합물 3-10'로 용이하게 전환되었다. LC-MS (ESI): m/z 415 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.93 - 7.96 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 - 7.29 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm.
단계 9. EtOAc(20㎖) 및 MeOH(2㎖) 중 화합물 3-10 및 3-10'(41.4㎎, 0.10 m㏖) 및 Pd(OH)2(22㎎)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고, 얻어진 여과액을 농축시켰다. 잔사를 재결정화(헥산/EtOAc = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 3-11(23㎎, 수율 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z 417 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.86 - 7.89 (dd, J1 = 8.5 ㎐, J2 = 5.5 ㎐, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.17 - 7.20 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.93 (br s, 1H), 3.89 - 3.92 (m, 1H), 3.84 - 3.86 (m, 1H), 3.03 - 3.06 (m, 1H), 3.00 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.13 - 2.16 (m, 1H), 1.70 - 1.73 (m, 1H), 1.42 (d, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00182
단계 1. 반응식 4 참조. CH2Cl2(30㎖) 중 화합물 3-1(4.00g, 10.3 m㏖)의 용액에 0℃에서 BCl3(CH2Cl2 중 1N, 20.6 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(100㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(800㎖×2)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물과 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 4-1(3.4g, 수율 96%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 346 [M+H]+.
단계 2. CH2Cl2(100㎖) 중 화합물 4-1(3.4g, 9.8 m㏖)의 용액에 DMAP(120㎎, 0.980 m㏖) 및 DIEA(1.52g, 11.8 m㏖)에 이어서, 0℃에서 Tf2O(3.20g, 11.3 m㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(100㎖)에 첨가하였다. 유기층을 분리시켜, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 4-2(4.6g, 정량적 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 478 [M+H]+.
단계 3. 20㎖ DMF 중 4-2(2.0g, 4.2 m㏖)의 용액에 4-3(0.44g, 6.3 m㏖), CuI(0.16g, 0.84 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(0.29g, 0.42 m㏖) 및 Et3N(20㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 Ar로 플러싱하고, 실온에서 1시간 교반하고 나서 빙수(100㎖)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(50㎖×5)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 4/1(v/v) 내지 3/2(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 4-4(1.10g, 수율 69%)를 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 398 [M+H]+.
단계 4. EtOAc(150㎖) 중 화합물 4-4(2.00g, 5.03 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(2.0g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2로 플러싱하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고, 얻어진 여과액을 농축시키고 나서 진공 중 건조시켜 화합물 4-5(1.8g, 수율 97%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 372 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.98 - 8.01 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.39 (dd, J1 = 14.5 ㎐, J2 = 7 ㎐, 2H), 3.73 (t, J = 6 ㎐, 3H), 2.66 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.69 - 1.80 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7 ㎐, 3H) ppm.
단계 5. CH2Cl2(50㎖) 중 화합물 4-5(1.80g, 4.85 m㏖)의 용액에 DMAP(6㎎) 및 무수 피리딘(3.07g, 38.8 m㏖)을 첨가하고 나서, MsCl(1.60g, 14.5 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(50㎖)에 첨가하였다. 유기층을 분리시켜, 물 및 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 5/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 4-6(1.4g, 수율 55%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 449 [M-Ms+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.02 - 8.05(m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.42 (dd, J1 = 14 ㎐, J2 = 7.0 ㎐, 2H), 4.34 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.04 - 3.08 (m, 6H), 2.83 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 1.81 - 1.92 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
단계 6. 무수 THF(160㎖) 중 NaH(0.21g, 광유 중 60%, 5.31 m㏖)의 현탁액에 무수 THF(40㎖) 중 화합물 4-6(1.40g, 2.65 m㏖)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl(10㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 물 및 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 5/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 4-7(1.1g, 수율 96%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 432 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.02 - 8.06 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 4.42 (dd, J1 = 14 ㎐, J2 = 6.5 ㎐, 2H), 3.69 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 1.94 (dd, J1 = 11 ㎐, J2 = 5.5 ㎐, 2H), 1.77 (br s, 2H), 1.40 - 1.43 (m, 3H) ppm.
단계 7. MeOH/THF(2㎖/4㎖) 중 화합물 4-7(50㎎, 0.12 m㏖)의 용액에 LiOH(2,0N, 0.46 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 2시간 교반하고, 실온까지 냉각시키고 나서, 1N 수성 HCl(5㎖)로 산성화시켰다. 이어서, 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 물로 세척하고, 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 4-8(46㎎, 수율 95%)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 404 [M+H]+.
단계 8. DMF(2㎖) 중 화합물 4-8(46㎎, 0.12 m㏖)의 용액에 HATU(54㎎, 0.14 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 교반하고, DIEA(154㎎, 1.20 m㏖) 및 MeNH2·HCl(41㎎, 0.60 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 20분 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(50㎖)에 부었다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 3/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 4-9(30㎎, 수율 61%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 417 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.89 - 7.92 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (t, J = 9.0 ㎐, 2H), 5.80 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 3.69 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.98-3.03 (m, 5H), 1.93 (dd, J1 = 11 ㎐, J2 = 5.5 ㎐, 2H), 1.75 (d, J = 2.5 ㎐, 2H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00183
화합물 4-9'의 합성. 화합물 4-3(부트-3-인-1-올)을 펜-4-인-1-올로 교체하여 반응식 4에 따라서 행하여, 화합물 4-9'를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 431 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.92 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.08 (m, 5H), 3.01 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1.59 (m, 6H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00184
화합물 4-9"의 합성. 화합물 4-3(부트-3-인-1-올)을 헥스-5-인-1-올로 교체하여 반응식 4에 따라서, 화합물 4-9"를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 447 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.93 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (t, J =8.5 ㎐, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.00 - 3.02 (m, 6H), 2.76 (m, 1H), 1.90 - 1.95 (m, 2H), 1.73 - 1.79 (m, 1H), 1.26 - 1.65 (m, 4H), 1.06 (m, 1H) ppm.
화합물 4-10의 합성. SOCl2(1.5㎖) 중 화합물 4-8(50㎎, 0.12 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 산 클로라이드를 얻었고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. 이어서, 이 조질의 산 클로라이드를 무수 피리딘(1.5㎖)에 용해시키고 나서, O-메틸하이드록실 아민 하이드로클로라이드(124㎎, 0.490 m㏖)에 용해시켰다. 100℃에서 1.5시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 4-10(20㎎, 수율 37%)을 백색 분말로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 433 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.90 - 7.93 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.97 - 3.00 (m, 2H), 1.93 - 1.96 (m, 2H), 1.69 - 1.76 (m, 2H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00185
단계 1. 반응식 5 참조. EtOH(80㎖) 중 Zn(3.92g, 60.3 m㏖)의 현탁액에 HOAc(3㎖)를 첨가하고 나서, EtOH(20㎖) 중 화합물 5-1(2.0g, 8.6 m㏖)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 얻어진 여과액을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(150㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 물(200㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 /EtOAc = 19/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 5-2(1.15g, 수율 48%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 202 [M+H]+.
단계 2. 무수 피리딘(50㎖) 중 화합물 5-2(10.0g, 49.8 m㏖)의 용액에 MsCl(4.04㎖, 52.2 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 교반 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 1N 수성 HCl(100㎖×3) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 5-3(9.3g, 수율 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 280 [M+H]+.
단계 3. DMF(10㎖) 중 화합물 5-3(800㎎, 2.86 m㏖)의 용액에 화합물 5-4(511㎎, 3.43 m㏖) 및 K2CO3(1.58g, 11.4 m㏖)를 첨가하였다. 80℃에서 4시간 교반 후, 이 반응 혼합물에 빙수(50㎖) 및 EtOAc(50㎖)를 첨가하였다. 유기층을 물(50㎖×5) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 5-5(980㎎, 수율 99%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 347 [M+H]+.
단계 4. DMF(5㎖) 중 화합물 5-5(980㎎, 2.83 m㏖)의 용액에 Pd(OAc)2(64㎎, 0.28 m㏖), PPh3(297㎎, 1.13 m㏖), LiCl(132㎎, 3.11 m㏖) 및 Et3N(572㎎, 5.66 m㏖)를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 Ar로 플러싱하고 120℃에서 1.5시간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(60㎖)속에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(100㎖×2)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(50㎖×5)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 5-6(600㎎, 수율 79%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 268 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.20 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 2 ㎐, 1H), 6.84 (dd, J1 = 8.5 ㎐, J2 = 2,5 ㎐, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.80 - 3.83 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 2.45 (t, J = 6 ㎐, 2H), 1.89 - 1.93 (m, 2H) ppm.
단계 5. 톨루엔(60㎖) 중 화합물 5-6(3.60g, 13.5 m㏖)의 용액에 ZnEt2(헥산 중 1M, 108 m㏖) 및 CH2I2(57.6g, 216 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 5%(w/w) 수성 HCl(100㎖) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 20/1 내지 8/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 5-7(2,5g, 수율 66%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 282 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ7.18 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.75 (dd, J1 = 8.5 ㎐, J2 = 2 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (br s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.92 (br s, 2H), 1.52 (br s, 2H), 0.90 (br s, 2H), 0.73 (br s, 2H) ppm.
단계 6. DCM(65㎖) 중 화합물 5-7(1.80g, 6.43 m㏖)의 용액에 NBS(2.28g, 12.9 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 15/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 5-8(860㎎, 수율 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 360 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.44 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.90 (br s, 2H), 1.52 (br s, 2H), 0.90 (br s, 2H), 0.75 (br s, 2H) ppm.
단계 7. CH2Cl2(30㎖) 중 화합물 5-8(800㎎, 2.23 m㏖)의 용액에 BBr3(DCM 중 4N, 8.91 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 20분 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(150㎖)에 부었다. 얻어진 혼합물을 DCM(50㎖×2)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물과 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 5-9(670㎎, 수율 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 346 [M+H]+.
단계 8. THF(30㎖) 중 화합물 5-9(670㎎, 1.94 m㏖)의 용액에 DMAP(20㎎) 및 TEA(588㎎, 5.82 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각시키고, SEMCl(643㎎, 3.87 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 물(50㎖)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(60㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수(30㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 5-10(460㎎, 수율 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 498 [M+Na]+.
단계 9. DMF(6㎖) 중 화합물 5-10(460㎎, 0.970 m㏖)의 용액에 화합물 1-11(139㎎, 1.16 m㏖), CuI(9.3㎎, 0.050 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(68㎎, 0.097 m㏖), P(t-Bu)3(39㎎, 0.19 m㏖) 및 피페리딘(330㎎, 3.88 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 Ar로 플러싱하고 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(60㎖)에 첨가하고, EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(50㎖×5)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 EtOAc = 10/1 내지 6/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 5-11(300㎎, 수율 60%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 538 [M+Na]+.
단계 10. THF(15㎖) 중 화합물 5-11(280㎎, 0.54 m㏖)의 용액에 TBAF(851㎎, 3.26 m㏖)를 Ar 분위기 하에 첨가하였다. 하룻밤 환류 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 8/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 5-12(100㎎, 수율 48%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 86 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.78 - 7.83 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.64 - 3.69 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.96 (br s, 2H), 1.59 (br s, 2H), 1.01 (br s, 2H), 0.81 (br s, 2H) ppm.
단계 11. TFA(0.5㎖) 및 CHCl3(0.5㎖) 중 화합물 5-12(80㎎, 0.21 m㏖)의 용액에 NIS(70㎎, 0.31 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 에서 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 6/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 5-13(80㎎, 수율 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 512 [M+H]+.
단계 12. DMF(3㎖) 및 MeOH(3㎖) 중 화합물 5-13(80㎎, 0.16 m㏖)의 용액에 Pd(PPh3)4(91㎎, 0.080 m㏖) 및 Et3N(64㎎, 0.64 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 CO로 플러싱하고, CO 분위기 하에 60℃에서 4시간 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(20㎖) EtOAc(60㎖×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(60㎖×5)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 8/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 5-14(70㎎, 정량적 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 444 [M+H]+.
단계 13. MeOH/THF(1㎖/2㎖) 중 화합물 5-14(70㎎, 0.16 m㏖)의 용액에 LiOH(0.63 m㏖)를 첨가하였다. 70℃에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 1N 수성 HCl(7㎖)로 산성화시켰다. 현택액을 여과시키고, 얻어진 고체를 물로 세척하고 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 5-15(60㎎, 정량적 수율)를 백색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 430 [M+H]+.
단계 14. DMF(1.5㎖) 중 화합물 5-15(60㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 HATU(66㎎, 0.17 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 교반하고 나서, DIPEA(181㎎, 1.40 m㏖) 및 MeNH2·HCl(47㎎, 0.70 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20분 교반하고, 물(50㎖)에 부었다. 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 9/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 5-16(10.5㎎, 수율 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 443 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.87 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.64 (br s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5 ㎐, 3H), 1.95 (br s, 2H), 1.61 (br s, 2H), 1.02 (br s, 2H), 0.82 (s, 2H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00186
단계 1. 반응식 6 참조. DMF(40㎖) 중 화합물 3-3(4.35g, 10.0 m㏖)의 용액에 K2CO3(5.52g, 40.0 m㏖) 및 화합물 6-1(1.79g, 12.0 m㏖)을 첨가하였다. 80℃에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(60㎖)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(100㎖×2)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 6-2(4.53g, 수율 90%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 526 [M+Na]+.
단계 2. CH2Cl2(80㎖) 중 화합물 6-2(2.0g, 4.0 m㏖)의 용액에 BCl3(DCM 중 1N, 8.0 m㏖)를 -30℃에서 첨가하였다. -30 내지 -20℃에서 30분 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(100㎖)에 부었다. 이 혼합물을 DCM(80㎖×2)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물과 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 7/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 6-3(1.4g, 수율 76%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 462 [M+H]+.
단계 3. CH2Cl2(40㎖) 중 화합물 6-3(1.40g, 3.04 m㏖)의 용액에 DMAP(19㎎, 0.15 m㏖) 및 DIEA(0.590g, 4.56 m㏖)를 첨가하고 나서, Tf2O(1.03g, 3.64 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 20분 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(50㎖)에 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 20/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 6-4(1.6g, 수율 89%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 594 [M+H]+.
단계 5. 20㎖ DMF 중 화합물 6-4(1.00g, 1.69 m㏖)의 용액에 Pd(OAc)2(38㎎, 0.17 m㏖), PPh3(177㎎, 0.680 m㏖), LiCl(79.0㎎, 1.86 m㏖) 및 Et3N(1.00㎖, 6.75 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 Ar로 플러싱하고 120℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 60㎖에 부었다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(80㎖×2)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 EtOAc = 15/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 6-5(610㎎, 수율 81%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 444 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.04 - 8.07 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.17 - 7.20 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.21 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.42 (dd, J1 = 14.5 ㎐, J2 = 7.0 ㎐, 2H), 3.85 (br s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.53 (t, = 5.0 ㎐, 2H), 1.96 (dd, J1 = 12 ㎐, J2 = 6.0 ㎐, 2H), 1.41 (t, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm.
단계 6. MeOH/THF(4㎖/8㎖) 중 화합물 6-5(300㎎, 0.680 m㏖)의 용액에 2.0N 수성 LiOH(2.72㎖, 1.36 m㏖)를 첨가하였다. 75℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 2N 수성 HCl로 pH 5 내지 6으로 산성화시켰다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 물로 세척하고 진공 중 건조시켜 화합물 6-6(260㎎, 수율 92%)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 그대로 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 416 [M+H]+.
단계 7. 1,2-다이클로로에탄(10㎖) 중 Et2Zn(톨루엔 중 1.1M, 10㎖, 11 m㏖)의 용액에 1,2-다이클로로에탄(10㎖) 중 CH2I2(5.87g, 22 m㏖)의 용액을 N2 분위기 하에 -78℃에서 첨가하였다. -15℃에서 30분 교반 후, 이 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 이어서, 1,2-다이클로로에탄(15㎖) 중 화합물 6-6(200㎎, 0.481 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온에서 40시간 교반하고, 0℃에서 1M 수성 HCl를 첨가하였다. 이 혼합물을 DCM(50㎖×2)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 진공 중 농축시켰다. 잔사에 THF(20㎖), MeOH(2.5㎖), 물(2.5㎖) 및 LiOH(76㎎)를 첨가하였다. 70℃에서 2시간 교반 후, 이 혼합물을 1M 수성 HCl(1.5㎖)로 0℃에서 처리하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DCM(50㎖×4)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 5-15(113㎎, 수율 55%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 430 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.04 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.68 (br s, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.97 (br s, 2H), 1.64 (br s, 2H), 1.06 (br s, 2H). 0.86 (s, 2H) ppm.
단계 8. DMF(3.00㎖) 중 화합물 5-15(60㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 HATU(64.0㎎, 0.168 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 교반하고, THF(1.4 m㏖) 중 2M CH3NH2를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 5-16(20㎎, 수율 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 443 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.87 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.64 (br s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5 ㎐, 3H), 1.95 (br s, 2H), 1.61 (br s, 2H), 1.02 (br s, 2H), 0.82 (s, 2H) ppm.
화합물 6-7의 합성. DCM(2㎖) 중 Et2Zn(톨루엔 중 1.1M, 0.22 m㏖)의 용액에 CH2I2(117㎎, 0.440 m㏖)를 N2 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 30분 교반 후, 이 반응 혼합물에 DCM(1㎖) 중 화합물 6-5(4.43㎎, 0.01 m㏖) 및 TFA(0.01㎖)의 혼합물을 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 60℃에서 30분 교반하고 나서 실온까지 냉각시키고, 물(25㎖) 및 DCM(50㎖)으로 희석시켰다. 유기층을 분액하고, 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 6-7을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 458.1 [M+H]+.
Figure 112013046136480-pct00187
화합물 7-1의 합성. 반응식 7 참조. DMF(5㎖) 중 화합물 6-6(250㎎, 0.60 m㏖)의 용액에 HATU(275㎎, 0.72 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 교반하고 나서 DIEA(154㎎, 1.2 m㏖) 및 MeNH2·HCl(122㎎, 1.8 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 20분 교반 후, 이 반응 혼합물을 물(50㎖)에 부었다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 물로 세척하고 진공 중 건조시켰다. 얻어진 고체를 DCM(2㎖) 중에 용해시키고 얻어진 용액을 헥산(80㎖)에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 진공 중 건조시켜 화합물 7-1(230㎎, 수율 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 429 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.88 - 7.91 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19 (t, J = 9.0 ㎐, 2H), 5.82 (br s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.19 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 3.83 (br s, 2H), 3.01 (d, J = 5.5 ㎐, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.51 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 1.92 - 1.96 (m, 2H) ppm.
화합물 7-2의 합성. DCM(4㎖) 중 화합물 7-1(40㎎, 0.094 m㏖)의 용액에, 화합물 7-1이 사라질 때까지(약 1분) -78℃에서 O3로 플러싱하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 N2로 포화시키고 PPh3(591㎎, 0.26 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 7-2(20㎎, 수율 50%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 431 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.88 (dd, J1 = 8.5 ㎐, J2 = 6.0 ㎐, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.19 (t, = 8.5 ㎐, 2H), 5.80 (br s, 1H), 4.08 - 4.13 (m, 1H), 3.25 - 3.28 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1.89 - 2.04 (m, 2H), 1.67 (br s, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
화합물 7-3의 합성. EtOAc(30㎖) 중 화합물 7-1(70㎎, 0.16 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(20㎎)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2로 플러싱하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고; 얻어진 여과액을 농축시키고 나서 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 5/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 7-3(40㎎, 수율 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 431 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (dd, J1 = 8.5 ㎐, J2 = 6.0 ㎐, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.21 (t, 8.5 ㎐, 2H), 5.89 (br s, 1H), 3.90 (t, = 6.0 ㎐, 2H), 3.03 - 3.05 (m, 6H), 2.85 (t, = 6.0 ㎐, 2H), 2.04 - 2.08 (m, 2H) ppm. 화합물 7-3은, 카이럴팩(등록상표) IA 4.0㎜×150㎜×5㎛ 칼럼(용리액: 0.1% 다이에틸아민(v/v)과 함께 헥산/EtOH = 70/30(v/v) 및 유량: 1㎖/분) 상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: 거울상 이성질체 7-3_A(tR = 9.420분) 및 거울상 이성질체 7-3_B(tR = 12.173분)로 분리되었다.
화합물 7-4의 합성. DCM(4㎖) 중 화합물 7-1(50㎎, 0.12 m㏖)의 용액에 CF3COOH(0.02㎖)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 DCM(0.5㎖) 중에 용해시키고 얻어진 용액을 헥산(20㎖)에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 진공 중 건조시켜 화합물 7-4(30㎎, 수율 58%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 429 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.89 (dd, J1 = 8 ㎐, J2 = 5.5 ㎐, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 6.06 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.80 (br s, 1H), 3.75 - 4.50 (m, 2H), 3.01 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (t, J = 6 ㎐, 2H) ppm.
화합물 7-5의 합성. MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 화합물 7-2(40㎎, 0.093 m㏖)의 용액에 NaBH4(10㎎, 0.28 m㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 교반 후, 아세톤 수 점적을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc(25㎖) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고; 잔사를 DCM(0.5㎖) 중에 용해시키고 얻어진 용액을 헥산(20㎖)에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 진공 중 건조시켜 화합물 7-5(10㎎, 수율 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 433 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.92-7.94 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.87 (br s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.01 - 3.02 (m, 4H), 2.32 (br s, 1H), 2.03 (br s, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00188
단계 1. 반응식 8 참조. DMF(100㎖) 중 화합물 4-2(9.00g, 18.9 m㏖)의 교반된 용액에 Ar 분위기 하에 Et3N(7.84㎖, 56.6 m㏖), Pd(OAc)2(212㎎, 0.94 m㏖), dppp(469㎎, 1.13 m㏖) 및 부틸 비닐 에터(12.1㎖, 94.4 m㏖)를 첨가하였다. 100℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(250㎖)로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 물(100㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 16/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 8-1(3.9g, 수율 48%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 427 [M+H]+.
단계 2. THF(60㎖) 중 화합물 8-1(3.90g, 9.13 m㏖)의 용액에 1N 수성 HCl(10㎖)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 15분 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DCM(100㎖)으로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 8-2(3.27g, 수율 96%)를 황색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 372 [M+H]+.
단계 3. EtOAc(50㎖) 중 화합물 8-2(2.00g, 5.38 m㏖)의 교반된 용액에 SnCl2·2H2O(3.47g, 16.2 m㏖)를 첨가하였다. 80℃에서 1시간 교반 후, 이 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3(50㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고, 얻어진 필터 케이크를 EtOAc(50㎖×3)로 세척하였다. 여과액의 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 8-3(1.8g, 수율 98%)을 갈색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 342 [M+H]+.
단계 4. 무수 피리딘(15㎖) 중 화합물 8-3(900㎎, 2.64 m㏖)의 교반된 용액에 MsCl(0.25㎖, 3.17 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 2N 수성 HCl(20㎖×2) 및 H2O(50㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/DCM/EtOAc = 8/4/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 8-4(520㎎, 수율 47%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 442 [M+Na]+.
단계 5. MeOH(10㎖) 및 THF(10㎖) 중 화합물 8-4(380㎎, 0.91 m㏖)의 용액에 NaBH4(172㎎, 4.54 m㏖)를 0℃에서 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 0℃에서 15분 교반 후, 아세톤(1㎖)을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 2N 수성 HCl(20㎖) 및 H2O(50㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 8-5(240㎎, 수율 63%)를 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 444 [M+Na]+.
단계 6. THF(15㎖) 중 화합물 8-5(50㎎, 0.12 m㏖)의 교반 중인 용액에 NaH(24㎎, 0.6 m㏖)를 Ar 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 15분 교반 후, 이 혼합물에 화합물 8-6(106㎎, 0.24 m㏖)(문헌[Angew. Chem. Intl. Ed. 2008, 47, 3784]에 기재된 절차에 따라 제조됨)을 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 3시간, 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl(10㎖)을 첨가하여 반응을 중지시키고, 이 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 이 혼합물을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 4/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 8-7(30㎎, 수율 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 448 [M+H]+.
단계 7. MeOH/THF(2㎖/4㎖) 중 화합물 8-7(40㎎, 0.09 m㏖)의 용액에 2.0N 수성 LiOH(0.18m㏖, 0.36 m㏖)를 첨가하였다. 75℃에서 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 2N 수성 HCl로 산성화시켜 pH값을 5 내지 6으로 조정하였다. 이어서, 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 물로 세척하고 진공 중 건조시켜 화합물 8-8(38㎎, 수율 97%)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 442 [M+Na]+.
단계 8. DMF(3㎖) 중 화합물 8-8(40㎎, 0.10 m㏖)의 용액에 HATU(43㎎, 0.12 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 60분 교반하고, DIEA(0.16㎖, 0.95 m㏖) 및 MeNH2·HCl(20㎎, 0.29 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 15분 교반 후, 이 반응 혼합물을 물(30㎖)에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 물로 세척하고 진공 중 건조시켰다. 잔사를 DCM(1.5㎖) 중에 용해시키고 이 용액을 헥산(40㎖)에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 진공 중 건조시켜 화합물 8-9(23㎎, 수율 56%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 433 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.88 - 7.91 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.80 (br s, 1H), 4.96 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.15 - 4.18 (m, 1H), 4.02 - 4.09 (m, 2H), 3.29 - 3.34 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 1.74 (d, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm. 화합물 8-9는, 다이셀 카이럴팩(Daicel CHIRALPAK) AS-H 칼럼(용리액: MeOH/액체 CO2 = 10/90(v/v), 유량: 60 g/분 및 백 압력: 100 bar) 상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: 거울상 이성질체 8-9_A(tR = 3.34분) 및 거울상 이성질체 8-9_B(tR = 3.89분)로 분리되었다.
Figure 112013046136480-pct00189
단계 1. 반응식 9 참조. 무수 THF(70㎖) 중 화합물 4-2(2.37g, 5.00 m㏖)의 용액에 상업적으로 입수가능한(즉, 시판의) 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.09g, 6.50 m㏖), Pd(PPh3)4(0.58g, 0.50 m㏖) 및 CsF(3.0g, 19.87 m㏖)를 Ar 분위기 하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 물(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 200/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 9-1(670㎎, 수율 36%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 370 [M+H]+.
단계 2. DCM(110㎖) 중 화합물 9-1(670㎎, 1.82 m㏖)의 용액을 반응 용액이 -78℃에서 담청색으로 변할 때까지 O3로 퍼지시켰다. 이어서, PPh3(1.19g, 4.5 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 EtOAc = 20/1 내지 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 9-2(570㎎, 수율 82%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 372 [M+H]+.
단계 3. MeOH(11㎖) 및 THF(11㎖) 중 화합물 9-2(420㎎, 1.13 m㏖)의 용액에 NaBH4(172㎎, 4.53 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 교반 후, 아세톤 수 점적을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(50㎖) 및 EtOAc(50㎖)로 희석시켰다. 수상을 EtOAc(50㎖×2)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 9-3(422㎎, 정량적 수율)을 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 374 [M+H]+.
단계 4. EtOAc(150㎖) 중 화합물 9-3(410㎎, 1.10 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(400㎎)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2로 플러싱하고, H2 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고, 얻어진 필터 케이크를 EtOAc(50㎖×2)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 9-4(372㎎, 수율 99%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 344 [M+H]+.
단계 5. CH2Cl2(10㎖) 중 화합물 9-4(372㎎, 1.08 m㏖)의 용액에 DMAP(20㎎), Et3N(654㎎, 6.48 m㏖) 및 MsCl(500㎎, 4.33 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 그리고 실온에서 1.5시간 교반 후, 이 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3(5㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 DCM(50㎖)으로 희석시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 4/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 9-5(200㎎, 수율 46%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 404 [M+H]+.
단계 6. MeOH/THF(6㎖/12㎖) 중 화합물 9-5(200㎎, 0.500 m㏖)의 용액에 LiOH(2.0N 수성 용액, 2.0 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하고 나서 1N 수성 HCl(수성, 4㎖)로 0℃에서 산성화시켰다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 물로 세척하고 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 9-6(170㎎, 수율 90%)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 376 [M+H]+.
단계 7. DMF(4㎖) 중 화합물 9-6(70㎎, 0.18 m㏖)의 용액에 HATU(85㎎, 0.22 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 교반하고 나서, DIEA(0.33㎖, 1.8 m㏖) 및 MeNH2·HCl(76.0㎎, 1.12 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 20분 교반 후, 이 반응 혼합물을 물(50㎖) 속에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 물로 세척하고 진공 중 건조시켰다. 이어서, 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 이 용액을 헥산에 첨가하여 생성물을 석출시켰다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 진공 중 건조시켜 화합물 9-7(40㎎, 수율 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 389 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.85 - 7.88 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.82 (br s, 1H), 4.06 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 3.23 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 2.99 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 2.90 (s, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00190
단계 1. 반응식 10 참조. THF(140㎖) 중 iPr2NH(27㎖, 190.7 m㏖)의 혼합물에 nBuLi(헥산 중 2.5M, 73㎖, 181.6 m㏖)를 -78℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 나서, 더욱 20분 동안 교반 하에 실온까지 가온시켰다. 이어서, THF(70㎖) 중 화합물 10-1(10g, 45.4 m㏖)(WO2009051306에 기재된 절차에 의해 제조됨)과 I2(28.5g, 114 m㏖)의 혼합물에 -78℃에서 새로이 제조된 LDA 용액을 적가하였다. LDA 3.5당량을 첨가한 경우 화합물 10-1이 소비되었고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 5/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 10-2(13g, 수율 83%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 7.48 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.42 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.45 (t, 3H) ppm.
단계 2. 2M 수성 Na2CO3(15㎖) 및 다이옥산(75㎖) 중 화합물 10-1(3.34g, 10 m㏖), 10-2(1.40g, 10 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(0.58g, 0.5 m㏖)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 재충전시켰다. 이 과정을 3회 반복하였다. 이 혼합물을 이어서 90℃에서 밀봉된 플라스크 속에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 DCM과 물 간에 분액하였다. 수성 층을 DCM로 수회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 1/20 내지 1/15(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 10-3(2.54g, 수율 88%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 315 [M+H]+; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 7.68 (m, 1H), 7.57 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.16 - 7.30 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 1.3 and 8.9 ㎐, 1H), 4.32 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.3 ㎐) ppm.
단계 3. 클로로포름 중 화합물 10-3(2.54g, 8.7 m㏖)의 용액에 70% HNO3(w/w, 4.7㎖, 105 m㏖)를 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 이 용액을 -20℃에서 30분, 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(150㎖)으로 희석시키고, 물(50㎖×5)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 1/9 내지 1/6(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 10-4(1.98g, 수율 68%)를 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.20 - 7.36 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.3 ㎐) ppm.
단계 4. -45℃에서 다이클로로메탄 중 화합물 10-4(1.98g, 5.91 m㏖)의 용액에 다이클로로메탄(6㎖) 중 BBr3(0.68㎖, 7.1 m㏖)의 용액을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반하고 나서, 빙수욕 중에서 30분 교반하였다. 이어서, 차가운 반응 혼합물을 다이클로로메탄(100㎖)로 희석시키고, 빙수(10㎖)를 이 용액에 서서히 가하여 과잉량의 BBr3를 소실시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 10-4의 조질의 탈메틸화된 중간체를 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LCMS (ESI): m/z 344 [M-1]+. 이어서, Cs2CO3(3.85g, 12 m㏖)를 NMP(20㎖) 중 상기 조질의 생성물의 용액에 첨가하였다. 실온에서 10분 교반 후, 이 반응 혼합물을 2-브로모프로판(0.67㎖, 7.1 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간, 그리고 50℃에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수(150㎖)에 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 10-5(2.15g, 수율 94%)를 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.18 - 7.36 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.44 (d, J = 7.4 ㎐, 6H), 1.27 (t, J = 7.3 ㎐, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00191
화합물 11-2의 합성. 반응식 11 참조. THF(6.0㎖) 및 물(1.5㎖) 중 화합물 11-1(100㎎, 0.22 m㏖)의 용액에 OsO4(1.5㎖, 수중 4%, 0.23 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 5분간 교반하고 나서 NMO(0.028㎖, 0.027 m㏖)를 첨가하였다. 4시간 동안 교반 후, Na2SO3(454㎎, 3.6 m㏖)를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 이 반응물을 다이클로로메탄(25㎖×2)으로 추출하고, 얻어진 추출물을 합하여, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄(5㎖) 중에 재용해시켰다. 이어서, 이 혼합물에 NaIO4(103㎎, 0.48 m㏖), 실리카겔(650㎎) 및 물(0.2㎖)을 실온에서 첨가하였다. 4시간 교반 후, 이 반응물을 다이클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 1/10(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 11-2(70㎎, 수율 70%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 449 [M+H]+; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.68 - 7.80 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.95 - 7.10 (m, 2H), 5.80 - 5.81 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.83 - 2.97 (m, 2H), 2.02 - 2.08 (m, 2H) ppm.
화합물 11-3의 합성. THF(6.0㎖) 중 화합물 11-1(65㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 BH3·SMe2(THF 중 2M, 0.22㎖, 0.44 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 3N 수성 NaOH(0.42㎖, 1.26 m㏖)를 서서히 첨가하였다. 실온에서 30분 교반 후, H2O2(수중 30%(w/w), 0.42㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 더욱 30분 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 유기층을 염수 및 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 1/10(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 11-3(50㎎, 수율 77%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 465 [M+H]+; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 7.64 - 7.69 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 6.85 - 6.98 (m, 2H), 4.04 - 4.15 (m, 1H), 3.55 - 3.80 (m, 3H), 3.83 - - 1.95 (m, 4H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00192
단계 1. 반응식 12 참조. Br2(AcOH 중 1M, 10㎖, 10 m㏖)의 용액을 AcOH(35㎖) 중 시판의 화합물 12-1(1.24g, 10 m㏖)의 용액에 실온에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 얻어진 고체를 진공 중 건조시켜 화합물 12-2(1.41g, 수율 69%)를 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 7.84 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.87 (s, 3H) ppm.
단계 2. 에탄올(100㎖) 중 화합물 12-2(1.41g, 6.9 m㏖) 및 2-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터(12-3)(1.01g, 3.5 m㏖)의 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 DCM(50㎖)과 물(25㎖) 간에 분액시켰다. 유기층을 포화 수성 Na2CO3 용액 및 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/DCM = 1/10(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 12-4(0.90g, 수율 65%)를 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 9.57 (s, 1H), 7.74 - 7.78 (m, 2H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 ㎐, 3H) ppm.
단계 3. 물(4.5㎖) 중 LiOH(0.25g, 6.0 m㏖)의 용액을 THF(9㎖) 중 화합물 12-4(0.90g, 2.3 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 50℃에서 24시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 1N 수성 HCl를 첨가함으로써 pH ~ 3으로 산성화시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 12-5를 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS: m/z 365 [M+H]+.
단계 4. DMF(22㎖) 중 화합물 12-5(0.83g, 2.28 m㏖), CH3NH2·HCl(0.31g, 4.56 m㏖), EDC·HCl(0.66g, 3.42 m㏖), HOBt·H2O(0.52g, 3.4 m㏖) 및 DIPEA(1.88㎖, 11.4 m㏖)의 혼합물을 50℃에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수(250ℓ)에 첨가하고 여과시켰다. 얻어진 고체를 물로 세척하고 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 12-6을 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 9.70 (s, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 7.18 -7.24 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.65 (broad s, 1H, NH), 4.00 (s, 3H), 2.88 (d, J = 5.1 ㎐, 3H) ppm.
단계 5. BBr3(1.73㎖, 19 m㏖)를 DCM(4㎖) 중 화합물 12-6(0.68g, 1.8 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 16시간 교반하고, 빙수(25㎖)로 처리하였다. 이 혼합물의 pH를 5N 수성 NaOH를 이용해서 염기성으로 조정한 후, 이 혼합물을 DCM(25㎖×3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 12-7(0.36g, 수율 55%)을 수득하였다. LC-MS: m/z 366 [M+H]+.
단계 6. DMF(12㎖) 중 화합물 12-7(0.36g, 1.0 m㏖), 5-브로모-1-펜텐(163㎎, 1.1 m㏖) 및 K2CO3(113㎎, 2.0 m㏖)의 혼합물을 50℃에서 8시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물속에 붓고, 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/DCM = 1/7(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 12-8(0.21g, 수율 49%)을 수득하였다. LC-MS: m/z 432 [M+H]+; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 9.67 (s, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.69 - 5.97 (m, 1H), 5.68 (br s, 1H), 5.02 - 5.16 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.88 (d, J = 5.2 ㎐, 3H), 2.28 - 2.37 (m, 2H), 1.96 - 2.06(m, 2H) ppm.
단계 7. DMF(6.0㎖) 중 화합물 12-8(200㎎, 0.46 m㏖), Pd(OAc)2(10.3㎎, 0.046 m㏖), PPh3(48.5㎎, 0.19 m㏖), LiCl(21.5㎎, 0.51 m㏖) 및 Et3N(0.26㎖, 1.8 m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 재충전켰다. 이 과정을 3회 반복하였다. 120℃에서 18시간 교반 후, 이 혼합물을 빙수(100㎖)에 첨가하였다. 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/DCM =1/7(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 12-9와 12-10의 혼합물(100㎎, 수율 62%)을 양자 NMR에 의해 구한 3/1의 비로 수득하였다. LC-MS: m/z 352 [M+H]+. 화합물 12-9: 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 9.48 (s, 1H), 6.68 - 7.72 (m, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.28 - 4.34 (m, 2H), 2.87 (d, J = 5.2 ㎐, 3H), 2.58 - 2.66 (m, 2H), 2.05 - 2.12 (m, 2H) ppm.
화합물 12-11의 합성. 에탄올(4㎖) 중 화합물 12-9 및 12-10(10㎎, 0.028 m㏖)과 10% Pd/C(5㎎)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 6시간 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고, 얻어진 필터 케이크를 DCM(20㎖×2)으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/DCM = 1/7(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 13-11(8㎎, 수율 80%)을 수득하였다. LC-MS: m/z 354 [M+H]+; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 9.28 (s, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.16 - 7.28 (m, 2H), 6.06 - 6.14 (m, 1H), 4.16 - 4.20 (m, 2H), 3.18 - 3.28 (m, 1H), 2.91 (d, J = 5.2 ㎐, 3H), 2.08 - 2.20 (m, 1H), 1.90 - 2.05 (m, 2H), 1.68 -1.78 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 ㎐, 3H) ppm.
화합물 12-10의 합성. CF3CO2H(3㎖) 중 화합물 12-9 및 12-10(28㎎)의 용액을 70℃에서 48시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 DCM(25㎖)으로 희석시켰다. 이 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/DCM = 1/7(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 12-10(22㎎, 수율 79%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 352 [M+H]+; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 9.63 (s, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 3H), 6.04 - 6.08 (m, 1H), 5.66 - 5.74 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 2.60 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 2.64 - 2.70 (m, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00193
단계 1. 반응식 13을 참조하여, EtOH(400㎖) 중 화합물 13-1(10.0g, 64.9 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(w/w)(4.60g)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고, 얻어진 필터 케이크를 EtOAc(100㎖×3)으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 13-2(8.0g, 수율 99%)를 암적색 오일로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 125 [M+H]+.
단계 2. DCM(100㎖) 중 화합물 13-2(7.99g, 64.4 m㏖) 및 Et3N(59.4㎖, 386 m㏖)의 교반 중인 용액에 MsCl(6.50㎖, 193 m㏖)를 0℃에서 30분에 걸쳐서 적가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 6/1 내지 3/2(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 13-3(6.9g, 수율 38%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 281 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.56 - 8.57 (d, J = 5 ㎐, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.97 - 6.98 (d, J = 5 ㎐, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.45 (s, 6H) ppm.
단계 3. DCM(100㎖) 중 O-(메시틸설포닐)하이드록시 아민(MSH)(17.8 m㏖)의 용액에 화합물 13-3(5.00g, 17.8 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 13-4를 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 297 [M+H]+.
단계 4. DMF(80㎖) 중 화합물 13-4(조질, 17.8 m㏖) 및 에틸 3-(4-플루오로페닐)프로피오네이트(3.43g, 17.8 m㏖)의 용액에 K2CO3(9.82g, 71.2 m㏖)를 일부분 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 5/1 내지 3/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 13-5를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 408 [M+H]+.
단계 5. DMF(25㎖) 중 화합물 13-5(1.00g, 2.45 m㏖)의 용액에 K2CO3(1.02g, 7.36 m㏖) 및 5-브로모펜트-1-엔(732㎎, 4.91 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(100㎖)에 부었다. 얻어진 용액 EtOAc(100㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여, 물(50㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 3/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 13-6(1.0g, 수율 86%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 476 [M+H]+.
단계 6. 무수 DMF(25㎖) 중 2-(다이에틸아미노)에탄티올·HCl(535㎎, 3.15 m㏖) 및 t-BuONa(637g, 6.62 m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 15분 교반하였다. 이어서, 무수 DMF(5㎖) 중 화합물 13-6(1.0g, 2.1 m㏖)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 환류시키고 나서, 빙수(50㎖)속에 붓고 0℃에서 유지하였다. 이 반응 혼합물의 pH값을 1N 수성 HCl를 첨가함으로써 3 내지 4로 조정하고, 얻어진 혼합물을 EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 2/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 13-7(370㎎, 수율 38%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 462 [M+H]+.
단계 7. CH2Cl2(6㎖) 중 화합물 13-7(164㎎, 0.35 m㏖) 및 DMAP(2.0㎎, 0.016 m㏖)의 용액에 Et3N(100㎕, 0.72 m㏖)을 첨가하고 나서, Tf2O(70㎕, 0.42 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 7/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 13-8(102㎎, 수율 48%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 594 [M+H]+.
단계 8. DMF(20㎖) 중 화합물 13-8(215㎎, 0.36 m㏖), Pd(OAc)2(8㎎, 0.036 m㏖), dppf(66㎎, 0.12 m㏖) 및 아세트산나트륨(36㎎, 0.43 m㏖)의 용액을 N2 분위기 하에 80℃에서 3시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 5/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 13-9(115㎎, 수율 61%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 444 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.87 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
단계 9. EtOH(40㎖) 및 THF(10㎖) 중 화합물 13-9(95㎎, 0.21 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(40㎎)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 16시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과시키고, 얻어진 여과액을 농축시키고 나서 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 13-10을 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 446 [M+H]+.
단계 10. MeOH(4㎖) 및 THF(8㎖) 중 화합물 13-10(95㎎, 0.213 m㏖) 및 LiOH(2.0 M, 0.852 m㏖)의 혼합물을 75℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 물(30㎖)로 희석시키고, 2N 수성 HCl를 첨가함으로써 그의 pH값을 5 내지 6으로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(50㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 13-11(85㎎, 수율 95%)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 418 [M+H]+.
단계 11. DMF(2㎖) 중 화합물 13-11(85.0㎎, 0.20 m㏖)의 용액에 HATU(93.0㎎, 0.24 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 30분 교반 후, 이 반응 혼합물을 DIPEA(53㎎, 0.41 m㏖) 및 MeNH2·HCl(17㎎, 0.24 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고 얻어진 현탁액을 여과시켰다. 얻어진 고체를 수집하고, 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 13-12를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 431 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎐, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.66 (dd, J1 = 5.5 ㎐, J2 = 8.5 ㎐, 2H), 7.23 (t, .7 = 8.5 ㎐, 2H), 5.5 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1.97 - 2.06 (m, 2H), 1.63 - 1.78 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm. 화합물 13-12는, 다이셀 카이럴팩 IA 4.0㎜×150㎜×5㎛ 칼럼(용리액: 0.1%(v/v) 다이에틸아민과 함께 헥산/EtOH = 70/30(v/v), 및 유량: 1㎖/분) 상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: 거울상 이성질체 13-12_A(tR = 11.306분) 및 거울상 이성질체 13-12_B(tR = 14.966분)로 분리되었다.
Figure 112013046136480-pct00194
단계 1. 반응식 14 참조. THF(400㎖), MeOH(200㎖) 및 물(100㎖) 중 화합물 14-1(10.0g, 43.28 m㏖) 및 LiOH(5.46g, 129.8 m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 70℃에서 2시간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 농축 수성 HCl를 첨가함으로써 그의 pH값을 6으로 조정하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 진공 중 건조시켜 화합물 14-2(7.8g, 수율 83%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 211 [M+H]+.
단계 2. t-BuOH(300㎖) 중 화합물 14-2(7.81g, 35.6 m㏖), DPPA(9.40㎖, 43.5 m㏖) 및 Et3N(5.90㎖, 42.5 m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 6시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 5/1 내지 4/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 14-3(4.9g, 수율 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 234 [M-56+H]+.
단계 3. DMF(80㎖) 중 화합물 14-3(5.10g, 17.7 m㏖) 및 메틸 2-브로모-3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트(5.84g, 21.2 m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 42시간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 나서, 물(20㎖) 중 NaHCO3(1.9g)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 15분 교반 후, 이 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, 얻어진 현탁액을 EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 물(10㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 EtOAc = 40/1 내지 20/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 14-4(1.9g, 수율 23%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 464 [M+H]+.
단계 4. 다이옥산(10㎖) 중 화합물 14-4(1.8g, 3.9 m㏖)의 용액에 다이옥산(10㎖) 중 4N HCl를 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 14-5를 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 364 [M+H]+.
단계 5. 피리딘(30㎖) 중 화합물 14-5(1.4g, 3.86 m㏖)의 교반된 용액에 MsCl(1.33g, 11.6 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(50㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이 혼합물을 2N 수성 HCl를 첨가함으로써 그의 pH값을 5 내지 6으로 조정하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 진공 중 건조시켜 화합물 14-6을 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 520 [M+H]+.
단계 6. MeOH(100㎖) 중 화합물 14-6(2.00g, 3.86 m㏖) 및 K2CO3(532㎎, 3.86 m㏖)의 용액을 실온에서 30분 교반하였다. 현탁액을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 2/1 내지 1/2(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 14-7(970㎎, 수율 56%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 442 [M+H]+.
단계 7. DMF(30㎖) 중 화합물 14-7(970㎎, 2.19 m㏖)의 용액에 K2CO3(1.21g, 8.76 m㏖) 및 5-브로모펜트-1-엔(784㎎, 5.26 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 16시간, 그리고 90℃에서 24시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(50㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 물(50㎖×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 5/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 14-8(380㎎, 수율 34%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 510 [M+H]+.
단계 8. 화합물 13-11의 합성에 대해 기재된 절차에 따라서, 그리고 화합물 13-8을 14-8로 교체하여, 화합물 14-12를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 431 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎐, CDCl3): δ 9.37 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.72 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.87 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 1.74-2.02 (m, 4H), 1.48 (d, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00195
단계 1. 반응식 15 참조. 톨루엔(1.2ℓ) 중 NaH(80g, 60% 광유 분산액, 2㏖)의 용액에 다이에틸 카보네이트(295g, 2.50 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 이 혼합물을 톨루엔(400㎖) 중 화합물 15-1(99g, 0.50 mol)의 용액에 환류 하에 적가하였다. 하룻밤 환류 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, HOAc(140㎖) 및 수성 HCl(2M, 864㎖)로 순차 처리하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(400㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(500㎖×4) 및 염수(200㎖×2)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 15-2(122g, 수율 90%)를 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 271.0 [M+H]+.
단계 2. DMF(70㎖) 중 화합물 15-2(100g, 369 m㏖)의 용액에 p-벤조퀴논(40g, 369 m㏖)을 첨가하고 나서, ZnCl2(50g, 369 m㏖)를 나누어서 실온에서 첨가하였다. 105℃에서 3.5시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 물(800㎖)과 EtOAc(800㎖) 간에 분액시키고, 여과시켰다. 수상을 EtOAc(500㎖×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(1000㎖×2)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 15-3(26g, 수율 20%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 361.0 [M+H]+.
단계 3. NMP(200㎖) 중 화합물 15-3(26g, 72 m㏖) 의 용액에 CS2CO3(47.0g, 144 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 20분 교반 후, 2-브로모프로판(20.0 ml, 216 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고 나서, 암모니아로 희석시킨 후, 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, 수상을 EtOAc(150㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(200㎖×3)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 15-4(27.5g, 수율 95%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 403.0 [M+H]+.
단계 4. HNO3(농축됨. 66㎖, 0.89㏖) 및 CH2Cl2(300㎖) 중 화합물 15-4의 용액(27.5g, 68.2 m㏖)의 용액에 CH2Cl2(120㎖)를 0℃에서 1시간에 걸쳐서 적가하였다. 실온에서 30분 교반 후, 이 반응 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, DCM(150㎖×3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(200㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 메틸 t-부틸 에터(MTBE) 중에 재결정화시켜 화합물 15-5(24.6g, 수율 80%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 448.0 [M+H]+; 1H NMR (500㎒, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.69 - 4.74 (m, 1H), 4.40 - 4.44 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.41 - 1.45 (t, 3H) ppm.
단계 5. 톨루엔(50㎖) 중 화합물 15-5(5.0g, 11.2 m㏖), 4-플루오로페놀(1.7g, 14.5 m㏖), Pd(OAc)2 (250㎎, 1.12 m㏖), t-북스포즈(BuXphose)(380㎎, 0.9 m㏖) 및 K3PO4(4.8g, 22.4 m㏖)의 혼합물을 Ar 분위기 하에 100℃에서 교반하고, LC-MS에 의해 모니터링하였다. 2시간 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(100㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(100㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(100㎖×2)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 15-6(4.8g, 수율 90%)을 황색 분말로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 480.1 [M+H]+.
단계 6. DCM(30㎖) 중 화합물 15-6(2.0g, 4.2 m㏖)의 용액에 BCl3(8.4㎖, 8.4 m㏖)를 -78℃에서 적가하였다. -40℃에서 1시간 교반 후, 포화 수성 NH4Cl(20㎖)을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 DCM(50㎖×2)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(50㎖×3) 및 염수(50㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 15-7(1.6g, 수율 90%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 438.1 [M+H]+.
단계 7. 0℃에서 DCM(30㎖) 중 화합물 15-7(1.6g, 3.9 m㏖) 및 DMAP(24㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 Et3N(790㎎, 7.8 m㏖)을 첨가하고 나서 Tf2O(1.6g, 5.82 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, LC-MS 분석은 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 DCM(100㎖)으로 희석시키고, 물(50㎖×3) 및 염수(50㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 15-8(1.8g, 수율 94%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 570.0 [M+H]+.
단계 8. CH3CN(50㎖) 중 화합물 15-8(1.8g, 3.2 m㏖)의 용액에 NaOAc(1.6g, 16 m㏖), dppf(180㎎, 0.32 m㏖) 및 Pd(OAc)2(150㎎, 0.64 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 Ar로 포화시켰다. 1-(비닐옥시)부탄(1.6g, 16 m㏖)을 첨가한 후, 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 Ar 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축 후, EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 물(50㎖×2) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 THF(50㎖) 및 수성 HCl(2N, 12㎖) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 환류 후, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 유기 용매의 대부분을 제거하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(50㎖×3) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 15-9(1.4g, 수율 98%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 464.1 [M+H]+.
단계 9. EtOAc(50㎖) 중 화합물 15-9(1.4g, 3.4 m㏖)의 용액에 SnCl2·2H2O (2.8g, 13.6 m㏖) 실온에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가함으로써 그의 pH값을 8 내지 9로 조정하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 얻어진 여과액을 EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(50㎖×3) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 15-10(1.1g, 수율 85%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 434.1 [M+H]+.
단계 10. 무수 피리딘(20㎖) 중 화합물 15-10(1.1g, 2.5 m㏖)의 용액에 MsCl(1.8㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 2시간 교반한 후, LC-MS 분석은 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 물(100㎖) 및 EtOAc(50㎖)로 희석시켰다. 수상을 EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 수성 NH4Cl(50㎖×3) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 15-11(1.1g, 수율 90%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 512.1 [M+H]+.
단계 11. THF(30㎖) 중 화합물 15-11(1.1g, 2.1 m㏖)의 용액에 0℃에서 NaBH4(560㎎, 14.7 m㏖)를 나누어서 첨가하였다. 0℃에서 30분 교반 후, LC-MS 분석은, 반응이 완결되었고, 아세톤(2㎖)을 첨가하여 과잉량의 NaBH4를 반응중지시킨 것을 나타내었다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 물(50㎖×3) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 15-12(0.9g, 수율 90%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 514.1 [M+H]+.
단계 12. 무수 DCM(30㎖) 중 화합물 15-12(0.9g, 1.7 m㏖)의 용액에 0℃에서 NaH(파라오일 중 60%, 200㎎, 5 m㏖)를 첨가하고 나서, 화합물 8-6(1.1g, 2.55 m㏖)을 첨가하였다. 0℃에서 3시간 그리고 실온에서 12시간 교반 후, 포화 수성 NH4Cl(10㎖)을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 DCM(30㎖×3)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수(50㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 6/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 15-13(520㎎, 수율 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 540.1 [M+H]+.
단계 13. MeOH/THF(4㎖/8㎖) 중 화합물 15-13(520㎎, 0.96 m㏖)의 용액에 수성 LiOH(2.0 M, 2㎖)를 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 12시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 HCl(2.0M)을 첨가함으로써 그의 pH값을 2 내지 3으로 조정하였다. 유기 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리시켜, 염수(25㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 15-14(442㎎, 수율 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ESI): m/z 512.1 [M+H]+.
단계 14. 화합물 15-14(442㎎, 0.86 m㏖)를 DMF(5㎖) 중에 용해시키고 나서, HATU(450㎎, 1.17 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 이 반응 혼합물에 DIPEA(503㎎, 3.9 m㏖) 및 MeNH2·HCl(157㎎, 2.34 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 더욱 시간 교반하고 나서 농축시켰다. 잔사를 물(25㎖) 및 EtOAc(50㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리시켜, 염수(25㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 5/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 15-15(360㎎, 수율 80%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 525.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.82 - 7.84 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.04 - 7.12 (m, 6H), 5.85 (m, 1H), 4.94 - 4.98 (m, 1H), 4.14 - 4.18 (m, 1H), 4.02 - 4.06 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.15 (d, J = 8.5 ㎐, 3H), 3.00 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 2.07 - 1.73 (d, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm. 화합물 15-15는, 4.6㎜×250㎜×5㎜ 다이셀 카이럴팩 AS-H 칼럼(칼럼 온도: 39.7℃; 용리액: MeOH/액체 CO2 = 20/80(v/v); CO2 유량: 2.4 g/분 및 공용매 유량: 0.6 g/분; 프런트 압력(front pressure): 198 bar 및 백 압력(back pressure): 150 bar) 상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: 거울상 이성질체 15-15a(tR = 3.66분) 및 거울상 이성질체 15-15b(tR = 4.25분)로 분리되었다.
Figure 112013046136480-pct00196
단계 1. 반응식 16 참조. CH3CN(10㎖) 중 화합물 16-1(1.00g, 7.14 m㏖) 및 SEMCl(0.670㎖, 7.14 m㏖)의 용액에 Cs2CO3(1.57g, 7.86 m㏖)를 서서히 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 3/1 내지 1/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 16-2(1.35g, 수율 70%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 271.1 [M+H]+.
단계 2. EtOH(20㎖) 중 화합물 16-2(1.25g, 4.61 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(311㎎)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고, 얻어진 필터 케이크를 EtOH(20㎖×2)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 16-3(1.10g, 수율 99%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 241.1 [M+H]+.
단계 3. DCM(15㎖) 중 화합물 16-3(1.10g, 4.58 m㏖) 및 Et3N(3.72㎖, 26.7 m㏖)의 용액에 DCM(30㎖) 중 MsCl(0.63㎖, 8.0 m㏖)의 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐서 적가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고, 얻어진 필터 케이크를 DCM(30㎖×2)으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 16-4와 16-4'의 혼합물(2.30g)을 황색 오일로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 사용되었다. LC-MS (ESI): 화합물 16-4 및 16-4'에 대해서 각각 m/z 319.1 [M+H]+ 및 397.1 [M+H]+.
단계 4. DMF(20㎖) 및 H2O(4㎖) 중 화합물 16-4 및 16-4'(2.30g, 5.81 m㏖)의 용액에 K2CO3(2.94g, 21.3 m㏖) 및 5-브로모펜트-1-엔(1.31g, 8.83 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 4/1 내지 1/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 16-5(1.60g, 수율 90%, 화합물 16-3으로부터 2 단계)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 387.2 [M+H]+.
단계 5. THF(25㎖) 중 화합물 16-5(1.15g, 2.98 m㏖)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)(2.33g, 8.93 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 45℃에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 3/1 내지 l/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 16-6(564㎎, 수율 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 257.1 [M+H]+.
단계 6. DMF(30㎖) 중 화합물 16-6(564㎎, 2.20 m㏖)의 용액에 PBr3(1.77g, 6.61 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 Ar 분위기 하에 실온에서 30분 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3(100㎖)를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(100㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(100㎖×5) 및 염수(50㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 16-7(350㎎, 수율 50%)을 황색 분말로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 319.0 [M+H]+.
단계 7. MeCN/H2O(10㎖/1㎖) 중 화합물 16-7(400㎎, 1.26 m㏖), Pd(OAc)2(30㎎, 0.13 m㏖), PPh3(66㎎, 0.25 m㏖), n-Bu4Cl(350㎎, 1.26 m㏖) 및 K2CO3(442㎎, 3.20 m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 5/1 내지 2/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 16-8(135㎎, 수율 45%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 239.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 8.50 - 8.51 (d, J = 5 ㎐,?1H), 7.23 - 7.24 (d, J = 5 ㎐,?1H), 5.35 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.79 (br, 2H), 2.91 (s, 3H), 2,49 - 2.51 (m, 2H), 1.96 - 1.99 (m, 2H) ppm.
단계 8. MeOH(30㎖) 중 화합물 16-8(130㎎, 0.544 m㏖) 및 10% Pd/C(50㎎)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 24시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고, 얻어진 필터 케이크를 MeOH(30㎖×2)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 16-9(120㎎, 수율 92%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 241.1 [M+H]+.
단계 9. DCM(10㎖) 중 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민(MSH)(0.498 m㏖)의 용액에 화합물 16-9(120㎎, 0.498 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 16-10을 담황색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 257.1 [M+H]+.
단계 10. DMF(6㎖) 중 화합물 16-10(0.50 m㏖) 및 16-11(128㎎, 0.50 m㏖)의 용액에 K2CO3(275㎎, 2.0 m㏖)를 한번에 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(100㎖)와 물(100㎖) 간에 분액시켰다. 유기층을 물(50㎖×3) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 10/1 내지 6/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 16-12(90㎎, 수율 35%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 506.1 [M+H]+.
단계 11. MeOH(1㎖) 및 THF(2㎖) 중 화합물 16-12(80㎎, 0.16 m㏖)의 혼합물에 수성 LiOH(2.0M, 1.3 m㏖)를 첨가하였다. 70℃에서 24시간 교반 후, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 2M 수성 HCl을 첨가함으로써 pH값을 5 내지 6으로 조정하였다. 이어서, H2O(30㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 DCM(50㎖×3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(50㎖×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 16-13(80㎎)을 황색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 478.0 [M+H]+.
단계 12. DMF(2㎖) 중 화합물 16-13(80㎎, 0.16 m㏖)의 용액에 HATU(71㎎, 0.19 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 10분 교반 후, 이 반응 혼합물에 Et3N(81㎎, 0.80 m㏖)을 첨가하고 나서, MeNH2·HCl(13㎎, 0.19 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 교반하고 나서, EtOAc(25㎖)와 물(25㎖) 간에 분액시켰다. 유기층을 분리시켜, 물(25㎖×3) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 10/1 내지 6/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 16-14(65㎎, 수율 83%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 491.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (dd, J1 = 2.0 ㎐, J2 =6.8 ㎐, 2H), 7.57 (dd, J1 = 1.5 ㎐, J2 = 6.5 ㎐, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.89 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 1.99 - 2.09 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
단계 13. 톨루엔(4㎖) 중 화합물 16-14(60.0㎎, 0.122 m㏖), 4-플루오로페놀(16.4㎎, 0.146 m㏖), Pd(OAc)2(2.7㎎, 0.012 m㏖), t-북스포즈(BuXphose)(2.6㎎, 0.0061 m㏖) 및 K3PO4(51.7㎎, 0.244 m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 4시간 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(25㎖)로 희석시키고, 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 16-15(13㎎, 수율 20%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 523.2 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.61 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.60 (m, 6H), 7.19 - 7.49 (m, 3H), 5.50 - 5.51 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.11 (br, 1H), 3.14 - 3.17 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.76 - 2.77 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.72 - 1.91 (m, 2H), 1.42 - 1.44 (d, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
화합물 16-15의 유사체의 합성. 단계 12에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 4-플루오로페놀을 각각의 치환된 페놀(ArOH)로 교체하여, 이하의 화합물 16-15의 유사체를 수득하였다.
Figure 112013046136480-pct00197
Figure 112013046136480-pct00198
Figure 112013046136480-pct00199
화합물 16-16의 합성. EtOH 중 5% Pd/C의 존재 하에 화합물 16-14의 수소화로부터 백색 고체로서 화합물 16-16을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 413.2 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 - 7.59 (m, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 3H), 5.51 (m 1H), 4.11 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1.90 - 1.99 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00200
단계 1. 반응식 17 참조. 아세트산(2㎖) 중 화합물 17-1(100㎎, 0.225 m㏖)(화합물 6-5의 오존분해에 의해 용이하게 제조됨), 파라포름알데하이드(20㎎, 0.67 m㏖) 및 몰폴린(2㎕, 0.02 m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 120℃에서 2시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 THF/EtOH(10㎖/10㎖) 중에 용해시키고 PtO2(22㎎)를 첨가하였다. H2 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반한 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고, 얻어진 필터 케이크를 EtOH(20㎖×2)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 4/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 17-3(45㎎, 수율 33%, 17-1로부터의 2 단계)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 460.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.45 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.07 (s+m, 3+1H), 2.33 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.32 (d, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
단계 2. THF(20㎖), MeOH(5㎖) 및 물(5㎖) 중 화합물 17-3(182㎎, 0.396 m㏖) 및 LiOH(50㎎, 1.19 m㏖)의 혼합물을 환류시키고, LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 완료 후, 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 1M 수성 HCl을 첨가함으로써 그의 pH값을 7로 조정하였다. 유기 용매를 제거하고, 잔사를 물(15㎖)과 함께 분쇄하고 나서 여과시켰다. 얻어진 고체를 물(10㎖×3)로 세척하고, 진공 중 건조시켜 화합물 17-4을 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 432.1 [M+H]+.
단계 3. DMF(4㎖) 중 화합물 17-4(약 0.396m㏖, 조질) 및 HATU(181㎎, 0.475 m㏖)의 용액에 DIPEA(131㎕, 0.792 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 15분 교반 후, 이 혼합물을 DIPEA(196㎕, 1.19 m㏖)에 첨가하고 이어서 메틸아민 하이드로클로라이드(80㎎, 1.19 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물로 희석시키고, 여과시켰다. 고체를 수ㅈ비하여 분취용 HPL에 의해 정제시켜 화합물 17-5를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 445.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 5.90 (brs, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.05 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm.
단계 4. MeOH(4㎖) 중 화합물 17-5(40㎎, 0.090 m㏖)의 용액에 NaBH4(10㎎, 0.27 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 교반 후, 아세톤 수 점적을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 물(25㎖)로 희석시키고, DCM(25㎖×2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 17-6을 백색 고체로서 그리고 시스-이성질체와 트랜스-이성질체의 혼합물로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 447.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 주된 이성질체): δ 7.93 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.93 (brs, 1H), 4.78 (d, = 7.0 ㎐, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 2.08 (brs, 1H), 1.61 (brs, 1H), 1.03 (brs, 3H) ppm.
단계 5. 톨루엔(6㎖) 중 화합물 17-6(88㎎, 0.20 m㏖) 및 TsOH(8㎎, 0.04 m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 2시간 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 17-7을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 429.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.90 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.81 (brs, 1H), 3.87 (brs, 2H), 3.01 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.00 (s, 3H) ppm.
단계 6. THF(4㎖) 및 MeOH(4㎖) 중 화합물 17-7(56㎎, 0.13 m㏖) 및 PtO2(23㎎)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고, 얻어진 필터 케이크를 MeOH(25㎖×2)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 17-8을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 431.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.90 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 5.79 (brs, 1H), 4.10 (brs, 1H), 3.31 (brs, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.68 - 1.90 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 ㎐, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00201

단계 1. 반응식 18 참조. THF(건조) 중 화합물 8-4(656㎎, 1.57 m㏖) 및 아미노프로펜 (3.70㎖, 50.0 m㏖)의 용액에 Ti(OiPr)4(16.5㎖, 20.0 m㏖)를 서서히 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 이어서, EtOH(30㎖) 및 NaBH4(760㎎, 20.0 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 빙수(100㎖)에 붓고, 얻어진 현탁액을 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(200㎖)로 희석시키고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 6/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 18-1(7.0g, 수율 87%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 459.2 [M+H]+.
단계 2. 무수 DCM(30㎖) 중 화합물 18-1의 용액에 NaH(172㎎, 43.0 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 교반 후, 화합물 8-6(640㎎, 1.44m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 3시간 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl(10㎖)을 첨가하고, 수상을 DCM(25㎖×3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 6/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 18-2(200㎎, 수율 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 487.1 [M+H]+.
단계 3. MeOH/THF(1㎖/2㎖) 중 화합물 18-2(100㎎, 0.100 m㏖)의 용액에 수성 LiOH(2.0 M, 0.5㎖)를 첨가하였다. 80℃에서 12시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 수성 HCl(2.0M)을 첨가함으로써 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(25㎖) 중에 용해시키고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 산을 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 459.1 [M+H]+. 이어서, 조질의 산을 DMF(3㎖) 중에 용해시키고 HATU(74㎎, 0.25 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 나서 DIPEA(0.40㎖, 2.02 m㏖) 및 MeNH2·HCl(82㎎, 1.2 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석시켰다. 이 용액을 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 5/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 18-3(70㎎, 수율 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 472.1 [M+H]+.
단계 4. THF(1㎖) 중 화합물 18-3(42㎎)의 용액에 폴리메틸하이드로실록산(PMHS)(0.18 m㏖), ZnCl2(3.0㎎, 0.02 m㏖) 및 Pd[PPh3]4(1.04㎎, 0.009 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 12시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 18-5(9㎎, 수율 23%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 432.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 8.49 (m, 1H), 7.94 (dd, J1 = 5.0 ㎐, J2 = 8.3 ㎐, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (t, J = 9.0 ㎐, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.25 (m, 5H), 3.04 (m, 2H), 2.84 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1.49 (d, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm.
화합물 18-4의 합성. 단계 4에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 18-3을 화합물 18-2로 교체하여, 화합물 18-4를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 447.1 [M+H]+.
Figure 112013046136480-pct00202
화합물 18-6의 합성. 방법 A. DMF(3㎖) 중 화합물 18-4(120㎎, 0.248 m㏖) 및 NaHCO3(42㎎, 0.50 m㏖)의 용액에 CF3CH2OTf(69㎎, 0.30 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 에스터를 수득하였고, LC-MS (ESI): m/z 529.1 [M+H]+, 단계 3에 기재된 조건에 따라서, 순차로 가수분해되고 메틸 아마이드 형성이 수행되어, 화합물 18-6을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 514.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, d6-DMSO): δ 8.51 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.33 - 3.38 (m, 6H), 2.99 (m, 2H), 2.86 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 1.51 (d, J = 5.5 ㎐, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00203
화합물 18-7의 합성. 방법 B. DCM(5㎖) 중 화합물 18-4(100㎎, 0.224 m㏖) 및 피리딘(106㎎, 1.34 m㏖)의 용액에 메틸 클로로포르메이트(37㎎, 0.47 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 수 점적을 첨가함으로써 반응을 중지시키고, 이 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 DCM(60㎖)으로 희석시키고, 이 혼합물을 염수(25㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 에스터를 수득하였고, LC-MS (ESI): m/z 505.1 [M+H]+, 이것은, 단계 3에 기재된 조건에 따라서, 순차로 가수분해되고 메틸 아마이드 형성이 수행되어, 화합물 18-7을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 490.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CD3CN): δ 7.96 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.78 (br, 1H), 5.45 -5.54 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.99 - 4.04 (m, 4H), 3.24 - 3.28 (m, 4H), 2.91 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1.68 (br, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00204
화합물 18-8의 합성. 방법 C. MeOH(5㎖) 중 화합물 18-4(70㎎, 0.16 m㏖)의 용액에 37% 수성 HCHO(0.050㎖, 0.63 m㏖) 및 HOAc(0.020㎖, 0.31 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 교반하고 나서 실온까지 냉각시켰다. 이어서, NaBH4(50㎎, 0.79 m㏖)를 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc(25㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 에스터(70㎎)를 황색 고체로서 수득하였고, LC-MS: (ESI) m/z 461.1 [M+H]+, 이것은, 단계 3에 기재된 조건에 따라서, 순차로 가수분해되고 메틸 아마이드 형성이 수행되어, 화합물 18-8을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z, 446.1 [M+H]+; 1H NMR (300 ㎒, d 6-DMSO): δ 7.92 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.50 - 3.53 (m, 2H), 3.42 (br, 3H), 3.29 - 3.30 (m, 2H), 2.84 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 2.10 (br, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 ㎐, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00205
화합물 18-9의 합성. 방법 C에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 37% 수성 HCHO를 (1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란으로 교체하여, 화합물 18-9를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 472.1 [M+H]+.
Figure 112013046136480-pct00206
화합물 18-10의 합성. 방법 C에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 37% 수성 HCHO를 사이클로프로판카브알데하이드로 교체하여, 화합물 18-10을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 486.2 [M+H]+.
Figure 112013046136480-pct00207
단계 1. 반응식 18a 참조. 건조 THF(20㎖) 중 화합물 8-4(2.1g, 5 m㏖)의 용액에 MeNH2(THF 중 2M, 20㎖, 40 m㏖)를 첨가하고 나서, N2 분위기 하에 Ti(OfPr)4(6㎖, 20 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 나서, EtOH(20㎖) 및 NaBH4(945㎎, 25 m㏖)를 순차로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고, H2O(20㎖)를 서서히 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 여과액을 DCM(100㎖×3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 18a-2a(2.17g)를 황색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 435.1 [M+H]+.
단계 2. 0℃에서 DCM(40㎖) 중 화합물 18a-2a(2.17g, 5.0 m㏖)의 용액에 무수 피리딘(0.8㎖, 10 m㏖)을 첨가하고 나서, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.75㎖, 10 m㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1M 수성 HCl(10㎖)로 처리하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 H2O(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc =1/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 18a-3a(1.8g, 수율 71%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 511.1 [M+H]+.
단계 3. 톨루엔(50㎖) 중 화합물 18a-3a(2.55g, 5.0 m㏖)의 용액에 K2CO3(1.38g, 10 m㏖)를 첨가하였다. 80℃에서 4시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 18a-4a(2.4g)를 황색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 475.1 [M+H]+.
단계 4. 반응식 18에 기재된 화합물 18-3의 제조에 대한 것과 동일한 절차에 따라서, 그리고 화합물 18-2를 18a-4a로 교체하여, 화합물 18a-5a(1.1g, 수율 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 460.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): δ 7.82 (br, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14 (t, J = 1 ㎐, 2H). 4.69 (q, J = 6 ㎐, 1H), 4.59 (d, J = 18 ㎐, 1H), 3.96 (d, J = 18 ㎐, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6 ㎐, 3H) ppm. 화합물 18a-5a는, 4.6㎜×250㎜×5㎛ 다이셀 카이럴팩(등록상표) OD-H 칼럼(칼럼 온도: 39.3℃; 용리액: MeOH/액체 CO2 = 50/50(v/v); CO2 유량: 1.5 g/분 및 공용매 유량: 1.5 g/분; 프런트 압력: 235 bar 및 백 압력: 152 bar) 상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: 거울상 이성질체 18a-5a_A(tR = 2.48분) 및 거울상 이성질체 18a-5a_B(tR = 3.28분)로 분리되었다.
화합물 18b-2b의 합성. 반응식 18a에 기재된 화합물 18a-2a의 합성에 대한 것과 동일한 절차에 따라서, 그리고 메틸아민을 2,4-다이메톡시벤질아민으로 교체하여, 화합물 18a-2b(6.5g 조질의 생성물)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 571.2 [M+H]+.
화합물 18b-3b의 합성. 반응식 18a에 기재된 화합물 18a-3a의 합성에 대한 것과 동일한 절차에 따라서, 그리고 화합물 18a-2a를 18a-2b로 교체하여, 화합물 18a-3b(4.9g, 수율 75%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 647.2 [M+H]+.
화합물 18a-4b의 합성. 반응식 18a에 기재된 화합물 18a-4a의 합성에 대한 것과 동일한 절차에 따라서, 그리고 화합물 18a-3a를 18a-3b로 교체하여, 화합물 18a-4b(3.4g 조질의 생성물)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 611.2 [M+H]+.
화합물 18a-4c의 합성. DCM(10㎖) 중 화합물 18a-4b(3.4g, 7.3 m㏖)의 교반된 용액에 TFA(20㎖)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 18a-4c를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 461.1 [M+H]+.
화합물 18a-5b의 합성. 반응식 18에 기재된 화합물 18-3의 제조에 대한 것과 동일한 절차에 따라서, 그리고 화합물 18-2를 18a-4c로 교체하여, 화합물 18a-5b(700㎎, 수율 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 446.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.84 - 7.87 (m, 2H). 7.59 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8 ㎐, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.79 (br, 1H), 5.24 - 5.26 (m, 1H), 4.92 (d, J = 18 ㎐, 1H), 3.93 (d, 7= 18 ㎐, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.99 (d, J = 5 ㎐, 3H), 1.74 (d, J = 7 ㎐, 3H) ppm. 화합물 18a-5a는, 4.6㎜×250㎜×5㎛ 카이럴팩(ChiralPak)(등록상표) OD-H 칼럼(칼럼 온도: 39.7℃; 용리액: MeOH/액체 CO2 = 30/70(v/v); CO2 유량: 2.1 g/분 및 공용매 유량: 0.9 g/분; 프런트 압력: 207 bar 및 백 압력: 150 bar) 상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: 거울상 이성질체 18a-5b_A(tR = 3.67분) 및 거울상 이성질체 18a-5b_B(tR = 4.53분)로 분리되었다.
Figure 112013046136480-pct00208
단계 1. 반응식 19 참조. THF/MeOH(50㎖/50㎖) 중 화합물 6-5(1.00g, 2.25 m㏖)와 5% Pd/C (1.0g)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고, 얻어진 필터 케이크를 MeOH(25㎖×2)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 19-1(970㎎, 수율 97%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 446.1 [M+H]+.
단계 2. MeOH/THF(10㎖/10㎖) 중 화합물 19-1(970㎎, 2.18 m㏖)의 용액에 수성 LiOH(2.0N, 4.36m㏖, 8.72 m㏖)를 첨가하였다. 75℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 HCl(2.0N)을 첨가함으로써 pH 5 내지 6으로 조정하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(100㎖) 및 H2O(25㎖)로 희석시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 19-2(880㎎, 수율 96%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 418.1 [M+H]+.
단계 3. DCM(50㎖) 중 화합물 19-2(830㎎, 2.0 m㏖)의 용액에 (COCl)2(379㎎, 3.0 m㏖)를 실온에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 에틸렌다이아민을 첨가하였다(359㎎, 6.0 m㏖). 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 교반하고 나서 농축시켜 조질의 화합물 19-3을 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 460.2 [M+H]+.
단계 4. 톨루엔(30㎖) 중 화합물 19-3(900㎎, 1.96 m㏖) 및 POCl3(1.20g, 7.84 m㏖)의 용액을 N2 분위기 하에 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 pH 7 내지 8로 조정하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 19-4를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 442.2 [M+H]+.
단계 5. DMSO(5㎖) 중 화합물 19-4(250㎎, 0.57 m㏖), PhI(OAc)2(201㎎, 0.62 m㏖) 및 K2CO3(86㎎, 0.62 m㏖)의 용액을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 19-5(30㎎, 수율 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 440.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 12.43 (br, 1H), 7.95 - 7.98 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.08 (br, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 1.92 (br, 4H), 1.36 (d, 2H, J = 7.0 ㎐) ppm.
Figure 112013046136480-pct00209
화합물 19-6의 합성. 화합물 19-5의 합성에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 19-2를 대응하는 탈메틸화 유사체로 교체하여, 화합물 19-6을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 426.1 [M+H]+.
Figure 112013046136480-pct00210
화합물 19-7의 합성. 화합물 19-5의 합성에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 19-2를 대응하는 탈메틸화 8원 고리 유사체로 교체하여, 화합물 19-7를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 440.1 [M+H]+.
Figure 112013046136480-pct00211
화합물 19a-2의 합성. 반응식 19a 참조. POCl3(5㎖) 중 화합물 19a-1(250㎎, 0.54 m㏖)(반응식 19에 기재된 화합물 19-2 내지 19-3의 전환에 대한 절차를 수행함으로써 따라서 화합물 8-8로부터 제조됨)의 용액을 N2 분위기 하에 75℃에서 3시간 교반하고 나서, 감압 하에 농축시켜 POCl3을 제거하였다. 이어서, 잔사에 포화 수성 NaHCO3(25㎖)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 EtOAc(40㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 19a-2(100㎎)를 백색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음의 방향족화 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 444.1 [M+H]+.
Figure 112013046136480-pct00212
화합물 19-8의 합성. 반응식 19에 기재된 화합물 19-5의 제조에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 19-4를 화합물 19a-2로 교체하여, 화합물 19-8을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 442.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 12.46 (d, J = 10 ㎐, 1H), 8.01 - 8.03 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.33 - 7.37 (m,3H), 7.20 (s, 1H), 4.87 - 4.88 (m, 1H), 3.87 - 4.06 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00213
화합물 19-9의 합성. 반응식 19에 기재된 화합물 19-5의 제조에 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 화합물 19-2를 15-14로 교체하고, 또한 반응식 19a에 표시된 다이하이드로이마다졸 형성을 위한 변형된 조건을 취하여, 화합물 19-8을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 534.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 12.46 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 2H), 7.15 - 7.19 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.00 - 4.03 (m, 1H), 3.88 - 3.93 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.18 - 3.19 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00214
화합물 19-10의 합성. 반응식 19에 기재된 화합물 19-5의 제조에 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 화합물 19-2를 화합물 15-14의 전체 탄소 유사체(말단 알켄 잔기의 수소화 및 에틸 에스터 모이어티의 가수분해에 의해 반응식 23에 표시된 화합물 23-6으로부터 제조됨)로 교체하고, 또한 반응식 19a에 표시된 다이하이드로이마다졸 형성을 위한 변형된 조건을 취하여, 화합물 19-10을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 532.2 [M+H]+.
Figure 112013046136480-pct00215
단계 1. 반응식 20 참조. CH2Cl2(20㎖) 중 화합물 4-4(1.0g, 2.5 m㏖), DMAP(20㎎) 및 무수 피리딘(1.98g, 25.0 m㏖)의 용액에 MsCl(0.86g, 7.6 m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 빙수를 이 반응 혼합물에 첨가하였다(100㎖). 유기층을 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 4/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 20-1(1.15g, 수율 96%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 476.1 [M+H]+.
단계 2. EtOAc(100㎖) 중 화합물 20-1(1.1g, 2.3 m㏖) 및 10% Pd/C(1.1g)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고, 얻어진 필터 케이크를 EtOAc(25㎖×2)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 20-2(1.0g, 수율 98%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 450.1 [M+ H]+.
단계 3. THF(35㎖) 중 화합물 20-2(1.00g, 2.23 m㏖)의 용액에 DIPEA(7㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 20-3(760㎎, 수율 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 354.1 [M+H]+.
단계 4. 무수 DCM(3㎖) 중 클로로설포닐 아이소사이아네이트(0.3㎖, 3.4 m㏖)의 용액을 0℃에서 tert-부탄올(0.3㎖, 3.4 m㏖)에 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 무수 DCM(3㎖) 중 화합물 20-3(60㎎, 0.17 m㏖) 및 TEA(0.6㎖)의 용액을 적가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 물(10㎖) 및 DCM(20㎖)으로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 20-4(70㎎, 수율 77%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 477.1 [M-C4H9+H]+.
단계 5. EtOH/THF/H2O(1.5㎖/3㎖/1.5㎖) 중 화합물 20-4(70㎎, 0.13 m㏖) 및 LiOH·H2O(28㎎, 0.66 m㏖)의 혼합물을 70℃에서 2시간 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 2N 수성 HCl을 첨가하여 pH값을 3으로 조정하고, 얻어진 현탁액을 여과시켰다. 얻어진 고체를 물로 세척하고 진공 중 건조시켜 화합물 20-5(60㎎, 수율 90%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 449.1 [M-C4H9+H]+.
단계 6. DMF(2㎖) 중 화합물 20-5(60㎎, 0.12 m㏖)의 용액에 HATU(90㎎, 0.24 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 나서 DIPEA(154㎎, 1.19 m㏖) 및 MeNH2·HCl(40㎎, 0.60 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(30㎖)에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 여과시켰다. 얻어진 고체를 물로 세척하고 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 20-6(60㎎, 수율 97%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z, 462.1 [M-C4H9+H]+.
단계 7. MeOH(1㎖) 중 화합물 20-6(60㎎, 0.12 m㏖)의 용액에 다이옥산(20㎖) 중 3.5M HCl을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 20-7(35㎎, 수율 72%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z, 418.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, MeOD): δ 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 ㎐, 2H), 3.63 (br, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.96 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.76 (br, 2H) ppm.
화합물 20-7의 유사체의 합성. 클로로설포닐 아이소사이아네이트 대신에 각종 아실 클로라이드 혹은 설포닐 클로라이드로 화합물 20-3을 처리하고 나서, 가수분해 및 메틸 아마이드 형성을 행함으로써 동일한 합성 전략을 수행하여, 화합물 20-7의 이하의 유사체들을 수득하였다.
Figure 112013046136480-pct00216
Figure 112013046136480-pct00217
Figure 112013046136480-pct00218

단계 1. 반응식 21 참조. MeOH(150㎖) 중 화합물 8-3(600㎎, 1.76 m㏖)의 용액에 (S)-tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트(1.05g, 5.27 m㏖) 및 빙 AcOH(106㎎, 1.76 m㏖)를 첨가하였다. 35℃에서 2시간 교반 후, 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, NaCNBH3(220㎎, 3.52 m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 2시간 환류시키고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 H2O(50㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다 용매를 제거하고, 잔사를 역상 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 21-1(630㎎, 수율 68%)을 황색 보송보송한 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 525.2 [M+H]+.
단계 2. 다이옥산(10㎖) 중 화합물 21-1(600㎎, 1.15 m㏖)의 용액에 다이옥산(20㎖) 중 4N HCl를 첨가하였다. 35℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 21-2(500㎎, 정량적 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 425.2 [M+H]+.
단계 3. EtOH(30㎖) 중 화합물 21-2(500㎎, 1.2 m㏖)의 교반된 용액에 다이옥산(2㎖) 중 1N HCl를 첨가하였다. 35℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, NaCNBH3(148㎎, 2.4 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 염수(25㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 역상 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 21-3(420㎎, 수율 87%)을 황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 409.2 [M+H]+. 긴 칼럼(30분) HPLC 및 카이럴 HPLC는, 환원-제거 단계 동안 형성된 단지 하나의 부분입체이성질체가 있었지만; 화합물 21-3 중 벤질 탄소의 카이럴성은 결정되지 않은 것을 나타내었다.
단계 4. DCM(30㎖) 중 화합물 21-3(300㎎, 0.73 m㏖) 및 Et3N(0.3㎖)의 용액에 MsCl(85㎎, 0.73 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 교반 후, 이 반응 혼합물을 H2O(20㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 역상 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 21-4(186㎎, 수율 52%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 487.2 [M+H]+.
단계 5. MeOH/THF/H2O(2㎖/4㎖/1㎖) 중 화합물 21-4(180㎎, 0.371 m㏖) 및 LiOH·H2O(47㎎, 1.1 m㏖)의 혼합물을 75℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 2N 수성 HCl를 첨가함으로써 pH 5 내지 6으로 산성화시켰다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 진공 중 건조시켜 화합물 21-5(150㎎, 수율 93%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 459.1 [M+H]+.
단계 6. DMF(5㎖) 중 화합물 21-5(150㎎, 0.327 m㏖)의 용액에 HATU(187㎎, 0.491 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 30분 교반 후, 이 혼합물에 DDPEA(127㎎, 0.982 m㏖) 및 MeNH2·HCl(66㎎, 0.98 m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 30분 교반하고 빙수(50㎖)에 부었다. 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 21-6(32㎎, 수율 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 472.2 [M+H]+.
Figure 112013046136480-pct00219
화합물 21-7의 합성. 동일한 반응식에 따라서, 그리고 (S)-tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트를 그의 (R)-거울상 이성질체로 교체하여, 화합물 21-7을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 472.2 [M+H]+. 긴 칼럼(30분) HPLC 및 카이럴 HPLC는, 환원-제거 단계 동안 형성된 단지 하나의 부분입체이성질체가 있었지만; 화합물 21-7 중 벤질 탄소의 카이럴성은 결정되지 않은 것을 나타내었다.
Figure 112013046136480-pct00220
단계 1. 반응식 22 참조. DCM(200㎖) 중 화합물 6-5(1.0g, 2.28 m㏖)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, TLC에 의해 모니터링하여 출발 물질이 사라질 때까지 O3를 플러싱하였다. 이 반응 혼합물을 N2로 플러싱함으로써 과잉의 O3를 완전히 제거하였다. 이어서, 이 혼합물에 NaBH4(866㎎, 22.8 m㏖) 및 MeOH(40㎖)를 첨가하였다. -78℃에서 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 물(200㎖)을 첨가하였다. 수상을 DCM(50㎖×3)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(100㎖×2) 및 염수(50㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 22-1(958㎎, 수율 94%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 430.1 [M-H2O]+.
단계 2. 톨루엔(40㎖) 중 화합물 22-1(1.0g, 2.24 m㏖) 및 TsOH·H2O(170㎎, 0.90 m㏖)의 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 10/1)에 의해 정제시켜 화합물 22-2(600㎎, 수율 63%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 430.1 [M+H]+.
단계 3. Et2Zn(헥산 중 1.1M, 27.5㎖, 27.5 m㏖) 용액을 DCM(30㎖) 중에 N2 분위기 하에 -78℃에서 적가하고 나서, CH2I2(4.4㎖, 55.0 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, DCM(10㎖) 중 화합물 22-2(536㎎, 1.25 m㏖) 및 TFA(0.5㎖)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고 나서 물(80㎖)과 DCM(80㎖) 간에 분액시켰다. 수상을 DCM(50㎖×3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(100㎖×3) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 22-3(190㎎, 수율 35%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z, 444.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.11 (m, 1H), 8.02 - 8.04 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.16 - 7.20 (m, 2H), 4.41 - 4.44 (m, 2H), 4.11(m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.42 (t, 3H), 1.20 (m, 2H), 0.63 (m, 1H, 0.41 (m, 1H) ppm.
단계 4. MeOH/THF(5㎖/5㎖) 중 화합물 22-3(190㎎, 0.429 m㏖)의 용액에 2N 수성 LiOH(0.857㎖, 1.761 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 75℃에서 하룻밤 교반하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 2N 수성 HCl에 의해 pH 5 내지 6으로 산성화시키고, EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 H2O(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 22-4(178㎎, 수율 99%)를 백색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z 337.1 [M-Ms].
단계 5. DMF(3㎖) 중 화합물 22-4(138㎎, 0.33 m㏖)의 용액에 HATU(152㎎, 0.40 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서, DIPEA(86㎎, 0.67 m㏖) 및 CH3NH2·HCl(45㎎, 0.67 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 20분 교반 후, 이 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 얻어진 현탁액을 여과시켰다. 얻어진 고체를 무롤 세척하고, 진공 중 건조시키고 나서, EtOAc 및 헥산 중에 재결정화시켜 화합물 22-5를 백색 고체로서 수득하였다(120㎎, 수율 84%). LC-MS (ESI): m/z 429.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, DMSO): δ 8.49 (s, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (t, J = 9.0 ㎐, 2H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.26-3.29 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.84 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 2.14-2.23 (m, 2H), 1.11-1.22 (m, 2H), 0.44-0.52 (m, 1H), 0.30-0.33 (m, 1H) ppm. 화합물 22-5는, 4.6㎜×250㎜×5㎛ 룩스 아밀로스-2 칼럼(Lux Amylose-2 column)(칼럼 온도: 40.2℃; 용리액: MeOH/액체 CO2 = 40/60(v/v); CO2 유량: 1.8 g/분 및 공용매 유량: 1.2 g/분; 프런트 압력: 207 bar 및 백 압력: 151 bar) 상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: 거울상 이성질체 22-5_A(tR = 2.48분) 및 거울상 이성질체 22-5_B(tR = 4.90분)로 분리되었다.
Figure 112013046136480-pct00221
단계 1. 반응식 23 참조. EtOAc(200㎖) 중 화합물 15-6(8.0g, 16.7 m㏖) 및 10% Pd/C(4.0g)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545 패드를 통해 여과시키고, 얻어진 필터 케이크를 EtOAc(50㎖×2)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 23-1(7.5g, 정량적 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z. 450.2 [M+H]+.
단계 2. 무수 피리딘 (100㎖) 중 화합물 23-1(7.5g, 16.7 m㏖)의 용액에 무수 DCM(20㎖) 중 MsCl(1.4㎖, 17.54 m㏖)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc(500㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 1M 수성 HCl(200㎖×3) 및 염수(100㎖×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 재결정화시켜 화합물 23-2(7.9g, 수율 90%)를 담갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 528.1 [M+H]+.
단계 3. DMF(150㎖) 중 화합물 23-2(7.9g, 15.0 m㏖)의 용액에 K2CO3(8.3g, 60.0 m㏖)를 첨가하고 나서, 5-브로모-1-펜텐(2.68g, 18.0 m㏖)을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(200㎖) 및 물(200㎖)로 희석시켰다. 수상을 EtOAc(150㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 (250㎖) 및 염수(250㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 23-3(7.9g, 수율 93%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 618.2 [M+Na]+.
단계 4. DCM(100㎖) 중 화합물 23-3(7.6g, 12.8 m㏖)의 용액에 DCM(31.9g, 31.9㏖) 중 BCl3에 N2 분위기 하에 -30℃에서 적가하였다. -30℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 빙수(300㎖) 속에 붓고 얻어진 혼합물을 DCM(150㎖×3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(100㎖×3) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 23-4(7.2g, 수율 98%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 554.2 [M+H]+.
단계 5. DCM(100㎖) 중 화합물 23-4(7.5g, 13.6 m㏖)의 용액에 DIPEA(5.25g, 40.7 m㏖) 및 DMAP(165㎎, 1.4 m㏖)를 첨가하고 나서, DCM(25㎖) 중 Tf2O(5.0g, 17.6 m㏖)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 DCM(300㎖) 및 물(300㎖)로 희석시켰다. 수상을 DCM(300㎖×2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(250㎖×3) 및 염수(250㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 20/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 23-5(8.0g, 수율 90%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 686.1 [M+H]+.
단계 6. DMF(80㎖) 중 화합물 23-5(8.0g, 11.7 m㏖), LiCl(539㎎, 12.8 m㏖), Et3N(3.24㎖, 23.3 m㏖), Pd(OAc)2(392㎎, 1.8 m㏖) 및 PPh3(1.22g, 4.7 m㏖)의 혼합물을 Ar 분위기 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(200㎖)과 EtOAc(200㎖) 간에 분액시켰다. 수상을 EtOAc(150㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(250㎖×3) 및 염수(250㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 23-6(4.0g, 수율 64%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z, 536.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.02 - 8.04 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.07 - 7.10 (m, 4H), 7.03 - 7.05 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.40 - 4.44 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.42 (t, J = 5.5 ㎐, 3H) ppm.
화합물 23-7의 합성. 화합물 6-6 및 7-1 각각의 합성에서 기재된 바와 같은 가수분해 및 메틸아마이드 형성의 동일한 절차에 따라서, 화합물 23-7을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 521.1 [M+H]+; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 7.83 (dd, J1 = 1.6 ㎐, J2 = 6.2 ㎐, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.02-7.10 (m, 6H), 5.86 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.17 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 3.82 (m, 2H), 2.99 (d, J = 5.7 ㎐, 3H), 2.85 (3, 3H), 2.47 (m, 2H), 1.93 (m, 2H) ppm.
화합물 23-8의 합성. 화합물 7-4의 합성에 기재된 이성질체화와 동일한 절차에 따라서, 화합물 23-8을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 521.1 [M+H]+; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 7.81 (dd, J1 = 1.8 ㎐, J2 = 5.9 ㎐, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 70.3-7.10 (m, 6H), 6.04 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.15 (m 2H), 2.98 (d, J =5.1 ㎐, 3H), 2.76 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2.17 (m, 2H) ppm.
화합물 23-9의 합성. 화합물 7-3의 합성에 기재된 바와 같은 수소화의 동일한 절차에 따라서, 화합물 23-9를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z, 523.2 [M+H]+; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 7.82 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.03-7.10 (m, 6H), 5.84 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.00 (d, J =5.2 ㎐, 3H), 1.92-2.02 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.7 ㎐, 3H) ppm. 화합물 23-9는, 카이럴팩(등록상표) IB 칼럼(칼럼 온도: 40.3℃; 용리액: MeOH/액체 CO2 = 30/70(v/v); CO2 유량: 2.1 g/분 및 공용매 유량: 0.9 g/분; 프런트 백 압력: 152 bar) 상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: 거울상 이성질체 23-9_A(tR = 3.82분) 및 거울상 이성질체 23-9_B(tR = 4.99분)로 분리되었다.
화합물 23-10의 합성. 화합물 6-7의 합성에 기재된 것과 동일한 절차를 행하고, 이어서, 가수분해 및 메틸 아마이드 형성을 행하여, 화합물 23-10을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 535.2 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.82 (dd, Jx = 2.0 ㎐, h = 5.0 ㎐, 2H), 7.79 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.97 - 7.10 (m 6H), 5.84 (m, 1H), 3.58 - 3.71 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1,94 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.92 (m, 2H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00222
단계 1. 반응식 24 참조. 화합물 22-1의 합성에 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 화합물 24-1을 황색 고체로서 80% 수율로 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 540.1 [M+H]+.
단계 2. 화합물 22-2의 합성에 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 화합물 24-2를 황색 고체로서 57% 수율로 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 522.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.03 - 8.06 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.07 - 7.09 (m, 4H), 7.03 - 7.05 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.01(d, 1H), 4.41 - 4.45 (m, 2H), 3.85 - 3.91 (brs, 2H), 2.80 (brs, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
화합물 24-3의 합성. 화합물 23-7의 합성에 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 화합물 24-3을 백색 고체로서 88% 수율로 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 507.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.84 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.77 (d, J = 12.0 ㎐, 2H), 7.04 - 7.10 (m, 6H), 6.60 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 5.97 - 5.99 (m, 1H), 5.81 (br, 1H), 3.26 - 3.29 (m, 1H), 3.89 (br, 2H), 2.99 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 2.78 (br, 2H), 2.75 (s, 3H) ppm.
화합물 24-4의 합성. 화합물 23-9의 합성에 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 화합물 24-4를 백색 고체로서 50% 수율로 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 509.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.84 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 6H), 5.83 (br.lH), 3.69 (br, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.97 -3.00 (m, 5H), 1.92 - 1.94 (m, 2H), 1.74 (br, 2H) ppm.
화합물 24-5의 합성. 화합물 23-10의 합성에 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 화합물 24-5를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 521.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.05 - 7.11 (m, 6H), 5.84 (m, 1H), 4.10 (dt, J1 = 5.0 ㎐, J2 = 15.0 ㎐, 1H), 3.39 (dd, J = 5.0 ㎐, h = 13.0 ㎐, 1H), 3.00 (s 및 d, J = 3.5 ㎐, 6H), 2.25 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 0.63 (m, 1H), 0.39 (m, 1H) ppm. 화합물 24-5는, 4.6㎜×250㎜×5㎛ 카이럴팩(등록상표) AS-H 칼럼(칼럼 온도: 40℃; 용리액: n-헥산/EtOH/DEA = 70/30/0.1(v/v/v); 유량: 1.0㎖/분) 상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: 거울상 이성질체 24-5_A(tR = 7.237분) 및 거울상 이성질체 24-5_B(tR = 10.044분)로 분리되었다.
Figure 112013046136480-pct00223
단계 1. 반응식 25 참조. DMF(30㎖) 중 25-1(600㎎, 3.8 m㏖), 4-펜틴-1-올(620㎎, 7.4 m㏖), CuI(141㎎, 0.74 m㏖), Et3N(1.57g, 11.4 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(266㎎, 0.38 m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 4/1 내지 2/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 25-2(250㎎, 수율 32%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z 207.1 [M+H]+.
단계 2. MeOH(20㎖) 중 화합물 25-2(250㎎, 1.2 m㏖) 및 10% Pd/C(150㎎)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545 패드를 통해 여과시키고, 얻어진 필터 케이크를 MeOH(25㎖×2)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 25-3(200㎎, 수율 91%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z 181.1 [M+H]+.
단계 3. DCM(10㎖) 중 화합물 25-3(200㎎, 1.1 m㏖) 및 Et3N(0.90㎖, 6.6 m㏖)의 용액에 DCM(5㎖) 중 MsCl(376㎎, 3.3 m㏖)의 용액을 0℃에서 10분에 걸쳐서 적가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545 패드를 통해 여과시키고, 얻어진 필터 케이크를 DCM(25㎖×2)으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 25-4(495㎎)를 황색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 이용되었다. LC-MS: (ESI) m/z 415.1 [M+H]+.
단계 4. DMF(10㎖) 및 H2O(2㎖) 중 화합물 25-4(495㎎, 1.1 m㏖)와 K2CO3(607㎎, 4.4 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤 = 3/1 내지 1/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 25-5(100㎎, 수율 37%, 화합물 25-3으로부터 2 단계)를 백색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 241.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.34 - 8.35 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.29 - 7.30 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.52 (br, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.81 (br, 2H), 1.63 (br, 2H), 1.50 (br, 2H), 1.40 (br, 2H) ppm.
화합물 25-7의 합성. 화합물 13-3으로부터 화합물 13-5의 합성에 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 화합물 25-7을 황색 고체로서 33% 수율(화합물 25-5로부터 2단계)로 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z 446.1 [M+H]+.
화합물 25-9의 합성. 화합물 13-10으로부터 화합물 13-12의 합성에 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 화합물 25-9를 황색 고체로서 62% 수율(화합물 25-7로부터의 단계들)로 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z 431.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 - 7.68 (m, 2H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 5.48 (br, 1H), 3.65 (br, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.95 (br, 2H), 2.85 - 2.86 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 1.54 - 1.65 (m, 6H) ppm.
화합물 25-10의 합성. 화합물 19-2로부터 화합물 19-5의 합성에 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 화합물 25-10을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z 440.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 9.04 (s, 1H,), 7.70 (s, 2H), 7.69 (s, 3H), 7.59 - 7.62 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 3.71 (br, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.01(br, 2H), 1.70 (br, 6H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00224
단계 1. 반응식 26 참조. DME(80㎖) 중 프로프-2-인-1-올(2.24g, 40 m㏖)의 용액에 KOH(2.7g, 48 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 교반 후, 이 혼합물을 DME(40㎖) 중 TsCl(8.36g, 44 m㏖)의 용액을 적가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 시간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사에 DCM(50㎖) 및 물(50㎖)을 첨가하였다. 수상을 DCM(100㎖×3)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 화합물 26-1(4.3g, 수율 51%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 211.0 [M+H]+.
단계 2. DMF(30㎖) 중 화합물 8-4(712㎎, 1.7 m㏖)의 용액에 K2CO3(414㎎, 3 m㏖)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 이 반응 혼합물에 26-1(714㎎, 3.4 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(100㎖)와 물(100㎖) 간에 분액시켰다. 수상을 EtOAc(50㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(50㎖×2)로 세척 후, 무수 Na2S무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 26-2(700㎎, 수율 90%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 458.1 [M+H]+.
단계 3. EtOH(20㎖) 중 화합물 26-2(685㎎, 1.5 m㏖)의 용액에 NaBH4(114㎎, 3 m㏖)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 교반 후, 아세톤 수 점적을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(25㎖)과 물(25㎖) 간에 분액시켰다. 수상을 EtOAc(25㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수(25㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 26-3(640㎎, 수율 93%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 460.1 [M+H]+.
단계 4. DCM(50㎖) 중 화합물 26-3(640㎎, 1.4 m㏖) 및 DMAP(10㎎, 0.075 m㏖)의 용액에 Et3N(0.83㎖, 6 m㏖)을 0℃에 첨가하고 나서, MsCl(0.5㎖, 3 m㏖)을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 DCM(50㎖)으로 희석시켰다. 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 2/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 26-4(450㎎, 수율 95%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 538.1 [M+H]+.
단계 5. 65℃에서 DMF(5㎖) 중 NaN3(390㎎, 6 m㏖)의 용액에 화합물 26-4(322㎎, 0.6 m㏖)를 첨가하였다. 65℃에서 24시간 동안 교반 후. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(25㎖)와 물(25㎖) 간에 분액시켰다. 수상을 EtOAc(25㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수(50㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 2/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 26-5(121㎎, 수율 41%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 485.1 [M+H]+.
화합물 26-7의 합성. 화합물 25-7로부터 화합물 25-9의 합성에 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 화합물 26-7을 백색 고체로서 43% 수율(화합물 26-5로부터의 단계들)로 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z 470.1 [M+H]+; 1H NMR(500 ㎒, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.87 - 7.90 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 6.21 (m, 1H), 5.85 (br, 1H), 4.97 및 5.17 (AB, JAB = 16.0 ㎐, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 2.14 (d, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00225
단계 1. 반응식 26a 참조. 0℃에서 DCM(20㎖)과 EtOH(60㎖)의 혼합 용매 중 화합물 8-4(4.6g, 11 m㏖)의 용액에 NaBH4(756㎎, 20 m㏖)를 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물에 H2O(20㎖)를 서서히 첨가하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 DCM(100㎖×3)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(50㎖×3) 및 염수(50㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 2/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 26a-1(4.3g, 수율 92%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI); m/z 404.1 [M-H2O+H]+.
단계 2. 톨루엔(120㎖) 중 화합물 26a-1(4.3g, 10 m㏖)의 용액에 DPPA(4.3㎖, 20 m㏖) 및 DBU(3㎖, 20 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 2/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 26a-2(4.0g, 수율 85%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z, 447.1 [M+H]+.
단계 3. DMF(50㎖) 중 화합물 26a-2(3.95g, 8.8 m㏖)의 용액에 K2CO3(1.38g, 10 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 교반하였다. 다음에, 20㎖ DMF 중 화합물 26-1(2.52g, 12 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 H2O(150㎖) 중에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(100㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(100㎖×3) 및 염수(50㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 2/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 26a-3(3.3g, 수율 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 485.1 [M+H]+.
단계 4. DMSO/H2O(60㎖/20㎖) 중 화합물 26a-3(3g, 6.2 m㏖)의 용액에 아스코르브산나트륨(2.32g, 9.3 m㏖) 및 CuSO4·5H2O(1.55g, 6.2 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 H2O(100㎖)에 부었다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(100㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(50㎖×3) 및 염수(50㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 26-5(2.1g, 수율 66%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 485.1 [M+H]+.
단계 5. 반응식 1에 기재된 1-16의 제조에 대한 것과 동일한 절차에 따라서, 그리고 화합물 1-14를 26-5로 교체하여, 화합물 26-7(1.3g, 수율 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 470.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 8.53 (q, J = 4.8 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 - 7.99 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42(t, J = 8.5 ㎐, 2H), 6.34 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.39 및 4.72 (AB, JAB = 17.5 ㎐, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.86 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1.89 (d, J = 7.5 ㎐, 3H) ppm. 화합물 26-7은, 4.6㎜×250㎜×5㎛ 카이럴팩 AS 칼럼(칼럼 온도: 40℃; 용리액: n-헥산/EtOH/DEA = 70/30/0.1(v/v/v); 유량: 1.0㎖/분) 상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: 거울상 이성질체 26-7_A(tR = 8.596분) 및 거울상 이성질체 26-7_B(tR = 11.887분)로 분리되었다.
Figure 112013046136480-pct00226
단계 1. 반응식 26b 참조. 반응식 26에 기재된 화합물 26-7의 합성에 대한 것과 동일한 절차에 따라서, 그리고 화합물 26-5를 8-4로 교체하여, 화합물 26b-1을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 405.1 [M+H]+.
단계 2. 반응식 26a에 기재된 화합물 26a-1의 합성에 대한 것과 동일한 절차에 따라서, 그리고 화합물 8-4를 26b-1로 교체하여, 화합물 26b-2를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 407.1 [M+H]+.
단계 3. 반응식 26a에 기재된 화합물 26a-2의 합성에 대한 것과 동일한 절차에 따라서, 그리고 화합물 26a-1을 26b-2로 교체하여, 화합물 26b-3을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 390.1 [M-N3+H]+.
단계 4. DMF(2㎖) 중 화합물 26b-3(43㎎, 0.1 m㏖)의 용액에 K2CO3(28㎎, 0.2 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 교반하였다. 다음에, DMF 1㎖ 중 2-브로모아세토나이트릴(24㎎, 0.2 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반 후, 이 혼합물을 H2O(20㎖)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(20㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(15㎖×3) 및 염수(10㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 2/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 26b-4(42㎎, 수율 89%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 429.1 [M-N3+H]+.
단계 5. DMF(2㎖) 중 화합물 26b-4(24㎎, 0.05 m㏖)의 용액에 NH4Cl(26, 0.5 m㏖)을 첨가하였다. 마이크로파 반응기 중에서 150℃에서 8시간 가열 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O(30㎖)에 부었다. 이 현탁액을 EtOAc(20㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(15㎖×3) 및 염수(10㎖×1)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC 화합물 26b-5(15㎎, 수율 63%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 471.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): δ 7.95 - 7.97 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.27 (t, 9 ㎐, 2H), 6.34 (q, J = 7 ㎐, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.08 (br s, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00227
단계 1. 반응식 26c 참조. EtOH(150㎖) 중 화합물 8-2(5.0g, 13.5 m㏖)의 용액에 NaBH4(921㎎, 24.3 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반 후, 이 반응 혼합물에 아세톤 수 점적을 첨가하고 농축시켰다. 잔사를 물(20㎖) 및 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 유기층을 물(25㎖×2) 및 염수(25㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 2/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 26c-1(4.3g, 수율 85%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 356.2 [M-H2O+H]+.
단계 2. 0℃에서 DMF(20㎖) 중 화합물 26c-1(1.0g, 2.7 m㏖)의 용액에 DMF(3㎖) 중 PBr3(0.78㎖, 8.1 m㏖)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 10분 교반 후, 이 반응 혼합물에 물(20㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE EtOAc = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 26c-2(500㎎, 수율 43%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 356.1 [M-Br+H]+.
단계 3. DMF(5㎖) 중 화합물 26c-2(1.0g, 2.7 m㏖) 및 1H-이미다졸-2-카브알데하이드 (220㎎, 2.3 m㏖)의 용액에 Na2CO3(366㎎, 3.45 m㏖)를 첨가하였다. 80℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(20㎖×2) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 26c-3(300㎎, 수율 58%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 452.1 [M+H]+.
단계 4. EtOAc(10㎖) 중 화합물 26c-3(300㎎, 0.67 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(150㎎)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 반응의 완결 시 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 교반하고, 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고 얻어진 필터 케이크를 EtOAc(20㎖×2)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 26c-4(150㎎, 수율 56%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 406.1 [M+H]+.
단계 5. DCM(3㎖) 중 화합물 26c-4(150㎎, 0.37 m㏖)의 용액에 Et3N(0.1㎖, 0.74 m㏖)를 첨가하고, 이어서 MsCl(43㎕, 0.56 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 DCM(35㎖)으로 희석시키고, 물(15㎖×2) 및 염수(15㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 26c-5(60㎎, 수율 34%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 484.1 [M+H]+.
단계 6. 반응식 1에 기재된 1-16의 제조를 위하여 이용된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 1-14를 26c-5로 교체하여, 화합물 26c-6을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 469.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.83 - 7.86 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8 ㎐, 2H), 6.96 (d, J - 11.5 ㎐, 2H), 5.82 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 5.67 - 5.68 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.98 (d, J = 5.5 ㎐, 3H), 2.05 (d, J = 7.5 ㎐, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00228
단계 1. 반응식 27 참조. DMF(25㎖) 중 화합물 15-11(1.0g, 2.0 m㏖)의 교반된 용액에 K2CO3(1.1g, 8.0 m㏖)를 실온에서 첨가하고 나서, 3-브로모-2-메틸프로펜(324㎎, 2.4 m㏖)을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(60㎖)과 EtOAc(50㎖) 간에 분액시켰다. 수성층을 EtOAc(40㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(60㎖×3) 및 염수(60×2㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 27-1a(760㎎, 수율 67%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 588.1 [M+Na]+.
단계 2. THF(6㎖)와 MeOH(6㎖)의 혼합 용매 중 화합물 27-1a(375㎎, 0.66 m㏖)의 교반된 용액에 0℃에서 NaBH4(75.5㎎, 2.0 m㏖)를 나누어서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 교반 후, 아세톤 수 점적을 첨가함으로써 반응을 중지시키고, 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 물(20㎖) 및 EtOAc(20㎖)에 의해 분액하고, 수성 층을 EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 합하여 물(30㎖×3) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE EtOAc = 3/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 27-1a(369㎎, 수율 98%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 590.2 [M+Na]+.
단계 3. DCM(20㎖) 중 화합물 27-2a(320㎎, 0.56 m㏖)의 교반된 용액에 페닐셀레노프탈이미드(255㎎, 0.85 m㏖) 및 (±)-캄퍼설폰산(26㎎, 0.11 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 3/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 27-3a(290㎎, 수율 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 746.1 [M+Na]+.
단계 4. CH2Cl2(30㎖)와 EtOH(50㎖)의 혼합 용매 중 화합물 27-3a(320㎎, 0.44 m㏖)의 교반된 용액에 라니 니켈(Raney nickel)(160㎎)을 첨가하였다. 2시간 환류 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 4/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 27-4a(120㎎, 수율 48%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 590.2 [M+Na]+.
단계 5. 반응식 1에 기재된 화합물 1-16의 제조에 대한 것과 동일한 절차에 따라서, 그리고 화합물 1-14를 27-4a로 교체하여, 화합물 27-5a를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 553.2 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.82 - 7.87 (m, 4H), 7.04 - 7.11 (m, 6H), 5.80 - 5.85 (m, 1H), 5.15 (q, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.14 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 2.98 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.14 (s, 3H) ppm. 화합물 27-5a는, 4.6㎜×250㎜×5㎛ 카이럴팩(등록상표) IA 칼럼(칼럼 온도: 40.2℃; 용리액: MeOH(0.1% DEA)/액체 CO2 = 30/70(v/v); CO2 유량: 2.1 g/분 및 공용매 유량: 0.9 g/분; 백 압력: 152 bar) 상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: 거울상 이성질체 27-5a_A(tR = 3.93분) 및 거울상 이성질체 27-5a_B(tR = 4.66분)로 분리되었다.
화합물 27-5b의 합성. 반응식 27에 기재된 화합물 27-5a의 합성에 대한 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 15-11을 8-4로 교체하여, 화합물 27-5b를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 461.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.91 (dd, J1 = 3.5 ㎐, J2 = 6.2 ㎐, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.15 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.14 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (d, J = 5.5 ㎐, 3H), 2.89 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 1.66 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.15 (s, 3H) ppm. 화합물 27-5b는, 4.6㎜×250㎜×5㎛ 카이럴팩(등록상표) AD-H 칼럼(칼럼 온도: 39.6℃; 용리액: MeOH/액체 CO2 = 30/70(v/v); CO2 유량: 2.1 g/분 및 공용매 유량: 0.9 g/분; 백 압력: 151 bar) 상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: 거울상 이성질체 27-5b_A(tR = 2.31분) 및 거울상 이성질체 27-5b_B(tR = 3.38분)로 분리되었다.
Figure 112013046136480-pct00229
화합물 28-3a의 합성. 반응식 28 참조. 반응식 27에 기재된 15-11로부터의 화합물 27-3a의 제조에 대한 것과 동일한 절차에 따라서, 그리고 3-브로모-2-메틸프로펜을 알릴 브로마이드로 교체하여, 화합물 28-3a를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 732.1 [M+Na]+.
화합물 28-5a의 합성. 반응식 27에 기재된 27-3a로부터의 화합물 27-5a의 제조에 대한 것과 동일한 절차에 따라서, 그리고 화합물 27-3a를 28-3a로 교체하여, 화합물 28-5a를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 539.2 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.89 및 7.78 (s, s, 1H), 7.83 (dd, J1 = 6.5 ㎐, J2 = 8.5 ㎐, 2H), 7.61 및 7.58 (br s, s, 1H), 7.04 - 7.12 (m, 6H), 5.83 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.18 및 4.98 (dd, dd, J1 = 13.5 ㎐, J2 = 6.5 ㎐, 1H), 4.13 - 4.16 및 3.78 - 3.81 (m, m, 2H), 3.15 및 3.12 (s, s, 3H), 3.12 및 2.85 (m, m, 1H), 3.00 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 1.73 (t, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.23 및 1.17 (d, d, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm. 대안적으로, 화합물 28-5a는 반응식 28에 기재된 출발 물질로서 화합물 28-7a를 이용해서 얻어질 수도 있다.
화합물 28-5b의 합성. 반응식 27에 기재된 화합물 28-5a의 제조에 대한 것과 동일한 절차에 따라서, 그리고 화합물 27-3a를 28-3b로 교체하여, 화합물 28-5b를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 447.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.89 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.78 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.15 및 3.12 (s, s, 3H), 3.01 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 2.83 (m, 1H), 1.73 및 1.71 (d, d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.23 및 1.18 (d, d, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm. 대안적으로, 화합물 28-5b는 반응식 28에 기재된 출발 물질로서 화합물 28-7b를 이용해서 얻어질 수도 있다.
화합물 28-6a의 합성. DCM(200㎖) 중 화합물 28-3a(2.1g, 3.0 m㏖)의 용액에 m-CPBA(563㎎, 3.3 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 교반 후, 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조 상태로 농축시켜 조질의 화합물 28-6a를 적색 고체로서 수득하였다, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다. LC-MS (ESI): m/z, 748.1 [M+Na]+.
화합물 28-7a의 합성. 화합물 28-6a(375㎎, 0.52 m㏖)를 건조 톨루엔(300㎖) 중에 용해시키고 얻어진 용액을 DBU(4.2㎖, 28.1 m㏖)에 0℃에서 첨가하였다. N2 분위기 하에 100℃에서 45분 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1 내지 3/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 28-7a(248㎎, 수율 87%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 552.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 8.05 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.21 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 5.46 (q, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.67 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.20 (d, = 14.0 ㎐, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.0 ㎐, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
화합물 28-8a의 합성. N2 분위기 하에, ZnEt2(헥산 중 1M, 7.40㎖, 7.40 m㏖)를 -78℃에서 건조 DCM(20㎖)에 첨가하고 나서, CH2I2(1.2㎖, 14.8 m㏖)를 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분, 이어서 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, DCM(1㎖) 중 TFA(137㎕, 1.9 m㏖)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 30분 교반 후, 이 혼합물에 DCM(2㎖) 중 화합물 28-7a(340㎎, 0.62 m㏖)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 10분, 0℃에서 1시간, 그리고 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl 용액(10㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 DCM(20㎖×3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 수성 NaHCO3 용액 및 물로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1 내지 4/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 28-8a(230㎎, 수율 66%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 566.2 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 8.06 - 8.08 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.12 - 7.14 (m, 2H), 5.09 (q, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.36 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.69 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.57 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.0 ㎐, 3H), 1.35 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 0.71 - 0.96 (m, 4H) ppm.
화합물 28-9a의 합성. 반응식 1에 기재된 1-16의 제조를 위한 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 1-14를 28-8a로 교체하여, 화합물 28-9a를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 551.2 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 8.50 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 9 ㎐, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.17 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.06 (dd, J1 = 12.5 ㎐, J2 = 6.5 ㎐, 1H), 3.67 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 3.56 (d, = 14.5 ㎐, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.84 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1.54 (d, J = 6 ㎐, 3H), 0.70 - 0.93 (m, 4H) ppm. 화합물 28-9a는, 4.6㎜×250㎜×5㎛ Regis (R,R)-Whelk-ol 칼럼(칼럼 온도: 39.3℃; 용리액: MeOH/액체 CO2 = 50/50(v/v); CO2 유량: 1.5 g/분 및 공용매 유량: 1.5 g/분; 프런트 압력: 218 bar 및 백 압력: 152 bar) 상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: 거울상 이성질체 28-9a_A(tR = 4.13분) 및 거울상 이성질체 28-9a_B(tR = 5.05분)로 분리되었다.
화합물 28-9b의 합성. 반응식 28에 기재된 화합물 28-9a의 제조를 위한 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 15-11을 8-4로 교체하여, 화합물 28-9b를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 459.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, d6-DMSO): δ 8.53 (m, 1H), 7.97 (dd, J1 = 5.5 ㎐, J2 = 8.7 ㎐, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.06 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.68 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.57 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.84 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 0.93 (m, 1H), 0.84 - 0.86 (m, 2H), 0.70 (m, 1H) ppm. 화합물 28-9b는, 4.6㎜×250㎜×5㎛ 카이럴팩(등록상표) AD-H 칼럼(칼럼 온도: 39.8℃; 용리액: MeOH/액체 CO2 = 30/70(v/v); CO2 유량: 2.1 g/분 및 공용매 유량: 0.9 g/분; 백 압력: 150 bar) 상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: 거울상 이성질체 28-9b_A(tR = 4.36분) 및 거울상 이성질체 28-9b_B(tR = 6.09분)로 분리되었다.
화합물 28-10a의 합성. THF(10㎖) 중 화합물 28-7a(680㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 BH3·THF(7.4㎖, 7.4 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물에 3N 수성 NaOH(7㎖)를 0℃에서 첨가하고 나서, 30% 수성 H2O2(7㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 빙수(30㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(25㎖×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(20㎖×2)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/아세톤 = 50/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 28-10a(560㎎, 수율 80%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 592.2 [M+Na]+.
화합물 28-10b의 합성. 화합물 28-10a의 제조를 위하여 이용된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 28-7a를 28-7b로 교체하여, 화합물 28-10b를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 500.1 [M+N]+.
화합물 28-11a의 합성. 반응식 1에 기재된 화합물 1-16의 제조를 위하여 이용된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 1-14를 28-10a로 교체하여, 화합물 28-11a를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 555.2 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 8.42 - 8.50 (m, 1H), 7.90 - 7.93 (m, 2H), 7.82 및 7.77 (s, s, 1H), 7.56 및 7.54 (s, s, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 2H), 7.17 -7.19 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.17 및 4.88 (m, m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.18 및 3.99 (m, m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.38 및 3.36 (s, s, 3H), 2.84 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 2.83 (m, 1H), 1.62 및 1.60 (d, d, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm.
화합물 28-11b의 합성. 반응식 28에 기재된 화합물 28-11a의 제조를 위하여 이용된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 28-10a를 28-10b로 교체하여, 화합물 28-11b를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 463.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 8.52 (m, 1H), 7.95 - 7.98 (m, 2H), 7.83 및 7.79 (s, s, 1H), 7.58 및 7.57 (s, s, 1H), 7.40 (t, J = 9.0 ㎐, 2H), 4.88 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.78 (t, = 5.5 ㎐, 1H), 4.19 (d, J = 15 ㎐, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.43 - 3.48 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.26 - 3.31 (m, 1H), 2.84 (d, .7 = 4.5 ㎐, 3H), 2.83 (m, 1H), 1.62 및 1.60 (d, d, J = 6.0 ㎐, 3H) ppm.
화합물 28-12a의 합성. CH2Cl2(5㎖) 중 화합물 28-10a(200㎎, 0.35 m㏖), DMAP(21㎎, 0.18 m㏖) 및 Et3N(0.15㎖, 1.1 m㏖)의 용액에 TsCl(100㎎, 0.53 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물에 빙수(10㎖) 및 DCM(25㎖)를 첨가하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3(10㎖×2), 물(10㎖×2) 및 염수(10㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 6/1 내지 2/1(v/v))에 의해 정제시켜 토실레이트를 백색 고체로서 수득하였다(230㎎, 수율 91%). LC-MS (ESI): m/z 746.2 [M+Na]+. 이어서, DMF(2㎖) 중 토실레이트(140㎎, 0.19 m㏖), MeSO2Na(59㎎, 0.58 m㏖) 및 KI(964㎎, 0.581 m㏖)의 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 물(15㎖)에 부었다. 얻어진 석출물을 여과시키고, 백색물을 물(15㎖×3)로 세척 후, 진공 중 건조시켜 화합물 28-12a(100㎎, 수율 82%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 654.1 [M+Na]+.
화합물 28-12b의 합성. 반응식 28에 기재된 화합물 28-12a의 제조를 위하여 이용된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 28-10a를 28-10b로 교체하여, 화합물 28-12b를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 562.1 [M+H]+.
화합물 28-13a의 합성. 반응식 1에 기재된 1-16의 제조를 위하여 이용된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 1-14를 28-12a로 교체하여, 화합물 28-13a를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 617.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.81 (dd, J1 = 2.5 ㎐, J2 = 8.5 ㎐, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 6H), 5.82 (m, 1H), 5.09 (q, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.59 (t, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.24 (d, J = 18.5 ㎐, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.05 - 3.13 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.98 (d, J = 6.0 ㎐, 3H), 1.78 (d, J = 8.5 ㎐, 3H) ppm. 대안적으로, 화합물 28-13a는 반응식 28에 기재된 바와 같은 출발 물질로서 화합물 28-11a를 이용해서 수득될 수 있다.
화합물 28-13b의 합성. 반응식 28에 기재된 화합물 28-13a의 제조를 위하여 이용된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 28-12a를 28-12b로 교체하여, 화합물 28-13b를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 525.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 8.52 (m, 1H), 7.95 - 7.99 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.98 (q, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.39 (t, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.20 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.29 - 3.32 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.85 (d, J =4.5 ㎐, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm. 대안적으로, 화합물 28-13b는 반응식 28에 기재된 바와 같은 출발 물질로서 화합물 28-11b를 이용해서 수득될 수 있다.
Figure 112013046136480-pct00230
단계 1. 반응식 29 참조. DME(200㎖) 및 H2O(400㎖) 중 화합물 4-2(9.0g, 18.9 m㏖)의 용액에 K2CO3(7.8g, 56.6 m㏖), Pd(dppf)Cl2(1.5g, 1.9 m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란(4.4g, 28.3 m㏖)을 첨가하였다. Ar 분위기 하에 60℃에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(150㎖)과 EtOAc(150㎖) 간에 분액시켰다. 수상을 EtOAc(100㎖×3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(100㎖×3) 및 염수(100㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 15/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 29-1(5.0g, 수율 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 356.1 [M+H]+.
단계 2. THF(50㎖), EtOH(20㎖) 및 HOAc(40㎖) 중 화합물 29-1(1.2g, 3.4 m㏖)의 용액에 Zn(1.3g, 20.1 m㏖)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 물(80㎖)과 EtOAc(80㎖) 간에 분액시키고, 유기층을 EtOAc(60㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(80㎖×2), 포화 수성 NaHCO3(80㎖) 및 염수(80㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 29-2(1.0g, 수율 91%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 326.1 [M+H]+.
단계 3. 무수 피리딘 (5㎖) 중 화합물 29-2(1.0g, 3.1 m㏖)의 용액에 DMAP(20㎎)로 처리하고 나서, 0℃에서 DCM(3㎖) 중 MsCl(1.1g, 9.2 m㏖)의 용액으로 처리하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(20㎖)과 EtOAc(20㎖) 간에 분액시켰다. 수성층을 DCM(30㎖×3)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(60㎖×2) 및 염수(60㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 29-3(1.1g, 수율 88%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 404.1 [M+H]+.
단계 4. DMF(30㎖) 중 화합물 29-3(700㎎, 1.7 m㏖)의 용액에 K2CO3(719㎎, 5.2 m㏖) 및 KI(144㎎, 0.87 m㏖)를 첨가하고 나서, 2-브로모벤질 클로라이드(534㎎, 2.6 m㏖)를 첨가하였다. 70℃에서 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(50㎖)과 EtOAc(50㎖) 간에 분액시켰다. 수성층을 EtOAc(3×40㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(80㎖×3) 및 염수(50㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 15/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 29-4(800㎎, 수율 87%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 574.0 [M+H]+.
단계 5. CH3CN(25㎖) 중 화합물 29-4(770㎎, 1.34 m㏖)의 용액에 Et3N(4.6㎖) 및 Pd(PPh3)4(1.55g, 1.34 m㏖)를 첨가하였다. Ar 분위기 하에 80℃에서 수 시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래(석유 에터/EtOAc = 10/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 29-5(260㎎, 수율 40%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 492.1 [M+H]+.
단계 6. EtOH(30㎖) 중 화합물 29-5(150㎎, 0.31 m㏖)의 용액에 5% Pd/C(w/w, 200㎎)를 첨가하였다. H2 분위기 하에 50℃에서 수 시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545의 패드를 통해 여과시켰다. 얻어진 필터 케이크를 EtOH(15㎖×2)을 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 화합물 29-6(149㎎, 수율 99%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 494.1 [M+H]+.
단계 7. 반응식 1에 기재된 화합물 1-16의 제조를 위하여 이용된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 1-14를 29-6으로 교체하여, 화합물 29-7을 담갈색 고체로서 수득하였다(130㎎, 수율 90%). LC-MS (ESI): m/z 479.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.85 - 7.88 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 5H), 5.76 (brs, 2H), 5.12 (d, J = 16 ㎐, 2H), 4.95 (d, J = 16 ㎐, 5H), 4.57 - 4.62 (dd, J1 = 15 ㎐, J2 = 7 ㎐, 1H), 2.72 (d, J = 5 ㎐, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.80 (d, J = 8 ㎐, 3H) ppm. 화합물 29-7은, 4.6㎜×250㎜×5㎛ 카이럴팩(등록상표) OD-H 칼럼(칼럼 온도: 40.4℃; 용리액: MeOH/액체 CO2 = 30/70(v/v); CO2 유량: 2.1 g/분 및 공용매 유량: 0.9 g/분; 프런트 압력: 205 bar 및 백 압력: 148 bar)상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: 거울상 이성질체 29-7_A(tR = 4.16분) 및 거울상 이성질체 29-7_B(tR = 6.05분)로 분리되었다.
Figure 112013046136480-pct00231
화합물 8-5의 카이럴 분리. 화합물 8-5(3.8g)는, 4.6㎜×250㎜×5㎛ 카이럴팩(등록상표) AD-H 칼럼(칼럼 온도: 40.2℃; 용리액: MeOH(0.1% DEA)/액체 CO2 = 30/70(v/v); CO2 유량: 2.1 g/분 및 공용매 유량: 0.9 g/분; 프런트 압력: 206 bar 및 백 압력: 149 bar) 상에서 214㎚에서 UV 흡착에 의해 검출된 1쌍의 거울상 이성질체: (R)-8-5(tR = 2.61분, 1.6g, 수율 84%) 및 (S)-8-5(tR = 3.14분, 1.6g, 수율 84%)로 분리되었다.
화합물 15-12의 카이럴 분리. 화합물 8-5를 분리하기 위하여 이용된 것과 동이한 분취-카이럴 HPLC 조건을 이용해서, 화합물 15-12(5.6g)는 1쌍의 거울상 이성질체: (R)-15-12(tR = 5.71분, 1.1g, 수율 39%) 및 (S)- 15-12(tR = 6.58분, 1.0g, 수율 36%)로 분리되었다.
Figure 112013046136480-pct00232
화합물 30-1a의 합성. CH2Cl2(2㎖) 중 화합물 8-5(tR = 2.61분)(30㎎, 0.07 m㏖) 및 (R)-MαNP(18.4㎎, 0.08 m㏖)의 카이럴 분리로부터 처음에 나온 거울상 이성질체의 용액에 DCC(72.1㎎, 0.35 m㏖)를 첨가하고, 이어서 DMAP(17.1㎎, 0.14 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(45㎖)로 희석시켰다. 이 용액을 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 30-1a(15㎎)를 백색 분말로서 수득하였다. LC- MS: (ESI) m/z = 656.2 [M+Na]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.11 - 8.13 (m, 2H), 7.74 - 7.77 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (t, = 9.0 ㎐, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.07 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.23 - 4.36 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00233
화합물 30-2a의 합성. 화합물 30-1a를 제조하기 위하여 이용된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 (R)-MαNP를 (S)-MαNP로 교체하여, 화합물 30-2a를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z = 656.2 [M+Na]+; 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.06 - 8.09 (m, 2H), 7.95 (d, .7 = 8.5 ㎐, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.06 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.12 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.35 -4.41 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00234
화합물 30-1b의 합성. 화합물 30-1a를 제조하기 위하여 이용된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 15-12의 카이럴 분리로부터 첫번째로 나온 거울상 이성질체(tR = 5.71분)를 이용하여, 화합물 30-1b를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z = 748.2 [M+Na]+; 1H NMR (500 ㎒, CD3Cl): δ 8.08 - 8.10 (m, 2H), 7.06 - 7.11 (m, 7H), 6.99 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.75 (dt, J1 = 1.0 ㎐, J2 = 8.0 ㎐, 1H), 6.06 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.24 - 4.35 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00235
화합물 30-2b의 합성. 화합물 30-1b를 제조하기 위하여 이용된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 (R)-MαNP를 (S)-MαNP로 교체하여, 화합물 30-2b를 수득하였다. LC-MS: (ESI) m/z = 748.2 [M+Na]+; 1H NMR (500 ㎒, CD3Cl): δ 8.06 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 - 7.66 (m, 2H), 7.46 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 7H), 6.10 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.36 - 4.39 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00236
카이럴성의 결정. 반응식 31 참조. (R)-MαNP 및 (S)-MαNP를 이용한 알코올로부터 유도된 1쌍의 부분입체이성질체 에스터의 화학적 이동의 일반적인 규칙에 의거해서, 화합물 8-5의 카이럴 분리로부터 처음에 나온(tR = 2.61분) 거울상 이성질체 중의 벤질 탄소의 카이럴성은 R로서 결정되었다. 따라서, 화합물 15-12의 카이럴 분리로부터 처음에 나온(tR = 5.71분) 거울상 이성질체 중의 벤질 탄소의 카이럴성은 R로서 결정되었다.
Figure 112013046136480-pct00237
화합물 ( R )-8-5의 합성. 반응식 32 참조. 빙욕 중 트라이에틸아민(76㎎, 0.75m㏖, 7 당량)를 25㎖ 플라스크에 장입하고 나서, 포름산(35㎎, 0.75m㏖, 7 당량)을 적가하였다. 실온에서 20분 교반 후, DMF(6㎖) 및 RuCl[(R,R)-Tsdpen](p-사이멘)(1.6㎎, 0.0029m㏖ 0.024 당량) 중 화합물 8-4(45㎎, 0.107m㏖, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 암적색 반응 혼합물을 40℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1:1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 (R)-8-5(30㎎, 수율 66%, 95.5%ee)를 백색 고체로서 수득하였다. 샘플(tR = 2.59분)의 절대 입체배치는 반응식 30에서의 카이럴 HPLC 조건에 따라서 화합물 8-5와 함께 카이럴 HPLC를 취함으로써 R로서 결정되었다.
화합물 ( S )-8-5의 합성. 화합물 ( R )-8-5의 제조에 기재된 것과 동일한 절차에 따라, RuCl[(R,R)-Tsdpen](p-사이멘)을 RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-사이멘)으로 교체하여, 화합물 ( S )-8-5(28㎎, 수율 66%, 94.0%ee, tR = 3.12분, S 입체배치)를 화합물 8-4(42㎎, 0.1 m㏖)로부터 수득하였다.
화합물 ( R )-15-12의 합성. 화합물 ( R )-8-5의 제조에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 화합물 8-4를 화합물 15-11(50㎎, 0.1 m㏖)로 교체하여, 화합물 ( S )-8-12(38㎎, 수율 75%, 95.9%ee, tR = 5.76분, R 입체배치)를 수득하였다.
화합물 ( S )-15-12의 합성. 화합물 ( R )-15-12의 제조에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 RuCl[(R,R)-Tsdpen](p-사이멘)을 RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-사이멘)로 교체하여, 화합물 ( S )-15-12(70㎎, 수율 70%, 96.6% ee, tR = 6.70분, S 입체배치)를 화합물 15-11(100㎎, 0.2 m㏖)로부터 수득하였다.
화합물 ( R )-8-9의 합성. 화합물 ( R )-8-5를 출발물질로 이용하여, 반응식 8의 제조에 기재된 화합물 8-9의 제조를 위한 동일한 절차에 따라, 화합물 ( R )-8-9를 수득하였다. 카이럴 HPLC 분석은 화합물 8-9의 카이럴 분리로부터 얻어진 화합물 ( R )-8-9와 거울상 이성질체 8-9_A가 동일한 것으로 결정하였다.
화합물 ( R )-15-15의 합성. 화합물 ( R )-15-12를 출발물질로 이용하여, 반응식 15에 기재된 화합물 15-15의 제조 절차에 따라, 화합물 ( R )-15-15를 수득하였다. 카이럴 HPLC 분석은, 화합물 15-15의 카이럴 분리로부터 얻어진 화합물 ( R )-15-15와 거울상 이성질체 15-15_A가 동일한 것으로 결정하였다.
화합물 28-11a 및 -13a의 부분입체이성질체의 합성. 화합물 ( R )-15-12 또는 ( S )-15-12를 출발물질로 이용하여, 반응식 28에 기재된 화합물 28-11a 및 -13a의 제조 절차에 따라, 화합물 28-11a 및 -13a의 이들 부분입체이성질체를 각각 수득하였다. 이들 부분입체이성질체의 이들 절대 입체배치는 2D-COSY 및 NOESY 스펙트럼에 의해 결정되었다.
화합물 28-11b 및 -13b의 부분입체이성질체의 합성. 출발 물질로서 화합물 (R)-8-5 또는 (S)-8-5를 이용하고, 반응식 28에 기재된 화합물 28-11b 및 -13b의 제조를 위한 절차에 따라서, 화합물 28-11b 및 -13b의 이들 부분입체이성질체를 각각 수득하였다. 이들 부분입체이성질체의 절대 입체배치는 2D-COSY 및 NOESY 스펙트럼에 의해 결정되었다.
Figure 112013046136480-pct00238
단계 1. 반응식 33 참조. DMF(4㎖) 중 화합물 8-5(500㎎, 1.2 m㏖), 2-클로로-1-(4-플루오로페닐)에타논(266㎎, 1.5 m㏖) 및 K2CO3(492㎎, 3.6 m㏖)의 혼합물을 50℃에서 2시간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(100㎖) 속에 붓고, 얻어진 현탁액을 여과시켰다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 4/1(v/v))에 의해 정제시켜 화합물 33-1(500㎎, 수율 76%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 461.1 [M-H2O-Ms+H]+.
단계 2. THF/EtOH(5㎖/5㎖) 중 화합물 33-1(300㎎, 0.54 m㏖)의 용액에 NaBH4(102㎎, 2.7 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물에 아세톤 수 점적을 첨가하고 농축시켰다. 잔사를 물(25㎖)로 희석시키고, DCM(25㎖×3)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 물(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 33-2(300㎎, 수율 99%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 463.2 [M-H2O-Ms+H]+.
단계 3. CH2Cl2(2㎖) 중 화합물 33-2(180㎎, 0.322 m㏖)의 용액에 TMSOTf(143㎎, 0.64 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 10분 교반 후, 이 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3(25㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 DCM(25㎖×2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 진공 중 건조시켜 화합물 33-3(160㎎, 수율 92%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 564.0 [M+Na]+.
단계 4. 반응식 1에 기재된 화합물 1-16의 제조를 위한 것과 동일한 절차에 따라서, 그리고 화합물 1-14를 33-3으로 교체하여, 화합물 33-4를 백색 고체로서 수득하였다(100㎎, 수율 65%). LC-MS (ESI): m/z 527.1 [M+H]+; 1NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 8.50 - 8.56 (m, 1H), 7.95 - 7.99 (m, 2H), 7.89 및 7.84 (s, s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 4H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 5.35 및 5.08 (q, q, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.01 (d, J = 10 ㎐, 0.5 H), 4.20 (d, J = 14 ㎐, 0.5 ㎐), 4.06 및 3,45 (m, m, 1H), 3.46 및 3.44 (s, s, 3H), 3.28 및 2.99 (m, m, 1H), 2.85 - 2.87 (m, 3H), 1.67 - 1.70 (m, 3H) ppm.
Figure 112013046136480-pct00239
단계 1. 반응식 34 참조. DMF(40㎖) 중 (S)-15-12(5.13g, 10 m㏖)의 용액에 K2CO3(2.07g, 15 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 DMF(10㎖) 중 라세미 2-(브로모메틸)옥시란(1.23㎖, 15 m㏖)의 용액을 적가하였다. 60℃에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 H2O(100㎖) 및 EtOAc(150㎖)로 희석시켰다. 수성층을 EtOAc(150㎖×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, H2O(100㎖×2) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 1/1(v/v))에 의해 정제시켜 34-1b(4.8g, 수율 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 570.1 [M+H]+.
단계 2. 100℃에서 톨루엔(4㎖) 중 TsOH(38㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 34-1b(57㎎, 0.1 m㏖)를 첨가하였다. 100℃에서 4시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DCM(25㎖) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(25㎖×2) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 1/1(v/v))에 의해 정제시켜 (S, S)-34-2b와 (S, R)-34-2b의 혼합물(40㎎, 수율 70%)을 백색 고체로서 각각 (S, S)-34-2b에 대해서 5.08 ppm, (S, R)-34-2b에 대해서 5.20 ppm에서 벤질 탄소의 적분에 의해 구한 7.5/1의 비로 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 570.1 [M+H]+. (S, S)-34-2b 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.03-7.11 (m, 6H), 5.08 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.13 - 4.19 (m, 2H), 3.73 (dd, J1 = 3.5 ㎐, J2 = 11.5 ㎐, 1H), 3.53 (dd, J1 = 6.0 ㎐, J2 = 11.8 ㎐, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.92 (bs, 1H), 1.77 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.44 (t, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm. (S,S)-34-2b 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.94 - 7.97 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 6.96 - 7.03 (m, 6H), 5.20 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.35 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.94 (bm, 1H), 3.71 (dd, J1 , = 4.5 ㎐, J2 = 11.8 ㎐, 1H), 3.58 - 3.66 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 1.92 (bs, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 ㎐, 3H) ppm.
산 촉매된 에폭사이드-개환- 형성 단계의 입체-선택성의 비교
Figure 112013046136480-pct00240
Figure 112013046136480-pct00241
(S, S)-35-1b의 합성. 반응식 35 참조. DCM(2㎖) 중 (S, S)-34-2b(120㎎, 0.22 m㏖) 및 DMAP(159㎎, 1.3 m㏖)의 용액에 다이페닐 포스포로클로리데이트(291㎎, 1.08 m㏖)를 Ar 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물에 빙수(10㎖) 및 DCM(10㎖)을 첨가하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3(10㎖×3) 및 물(10㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 (5, 5)-35-1b(120㎎, 수율 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 787.2 [M+H]+.
(S, S)-35-2b의 합성. THF(5㎖) 중 (S, S)-35-1b(120㎎, 0.15 m㏖)의 용액에 PtO2(50㎎)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2로 플러싱하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 THF(25㎖)로 희석시키고, 셀라이트 545를 통해 여과시켰다. 이 여과액을 농축시키고, 잔사를 물(25㎖)로 희석시켰다. 얻어진 현탁액을 여과시키고; 얻어진 고체를 물(10㎖) 및 CH3CN(10㎖)로 세척하고, 진공 중 건조시켜 (S, S)-35-2b(50㎎, 수율 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 635.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 8.50 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.15 - 7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.89 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.10 - 4.16 (m, 1H), 4.03 (br, 1H), 3.77 (br, 1H), 3.58 - 3.60 (m, 1H), 3.47 (br, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.89 (br, 1H), 2.83 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1.60 (d, J =5.5 ㎐, 3H) ppm.
(S, S)-35-3b의 합성. CH2Cl2(2㎖) 중 N,N-다이메틸글라이신(45㎎, 0.43 m㏖), DCC(149㎎, 0.72 m㏖) 및 (S, S)-34-2b(80㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 실온에서 DMAP(89㎎, 0.72 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 얻어진 여과액을 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제시키고, 생성물을 그의 HCl 염으로 전환시켜 (S, S)-35-3b(50㎎, 수율 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 640.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 10.32 (br, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.17 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 4.92 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.19 - 4.26 (m, 6H), 3.04 (s, 1H), 3.00 (br, 1H), 2.83 (s, 9H), 1.64 (d, J = 6.0 ㎐, 3H) ppm.
(S, S)-35-4c의 합성. CH2Cl2(2㎖) 중 N-Boc-1-알라닌(68㎎, 0.36 m㏖), DCC(149㎎, 0.72 m㏖) 및 (S, S)-35-1b(100㎎, 0.18 m㏖)의 용액에 실온에서 DMAP(89㎎, 0.72 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고; 얻어진 여과액을 농축시키고 나서 잔사를 진공 중 건조시켜 조질의 (S, S)-35-4c(105㎎, 수율 80%) 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 626.1 [M-Boc+2H]+.
(S, S)-35-5c의 합성. (S, S)-35-3c(100㎎, 0.14 m㏖) 및 HCl 4-다이옥산(4.0 M, 3㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 (S, S)-35-5c(50㎎, 수율 58%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 626.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 8.48 - 8.51 (m, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 4.91 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.09 - 4.26 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 2.95 (br, 1H), 2.83 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 1.61 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1.40 (d, J =7.0 ㎐, 3H) ppm.
(S, S)-35-5d의 합성. (S, S)-35-4c를 제조하기 위하여 이용된 것과 동일한 절차에 따라 그리고 N-Boc-1-알라닌을 N-Boc-1-발린으로 교체하여, (S, S)-35-5d를 백색 고체로서 69% 수율로 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 654.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, d 6-DMSO): δ 8.49 - 8.51(m, 1H), 8.08 (br, 2H), 7.91 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (t, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.17 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 4.93 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.15 - 4.20 (m, 4H), 3.87 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.95 (br, 1H), 2.84 (d, J = 4.0 ㎐, 3H), 2.13 - 2.16 (m, 1H), 2.16 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm.
생물학적 활성
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 HCV 복제 검정을 이용하여 결정하였다. Huh 7 세포에서 이중시스트론(bicistronic) 유전자형 1b 레플리콘을 지속적으로 발현하는 1b_Huh-Luc/Neo-ET 세포주를 레브리콘 게엠베하(ReBLikon GMBH)로부터 입수했다. 이 세포주는 레플리콘 수준의 화합물 억제 측정으로서 루시퍼라제 효소 활성 판독을 이용하여 화합물 억제를 테스트하기 위하여 사용되었다.
1일째(평판 배양한 다음 날)에, 각 화합물을 세포에 삼중복으로(in triplicate) 첨가한다. 루시퍼라제 검정을 행하기 전에 플레이트를 72시간 동안 배양하였다. 효소 활성은 프로메가 코포레이션(Promega Corporation)에서 제조된 브라이트-글로 키트(Bright-Glo Kit)(카탈로그 번호 E2620)를 이용하여 측정되었다. 이하의 방정식이 각각의 화합물에 대한 퍼센트 대조군 값을 생성하기 위하여 사용되었다.
% 대조군 = (평균 화합물 값/평균 대조군)*100
EC50값은 그라프패드 프리즘(GraphPad Prism) 및 이하의 방정식을 이용하여 결정되었다:
Y = 하부 + (상부- 하부)/ (1+10^((LogIC50-X)*기울기(HillSlope)))
화합물의 EC50값은 레플리콘 검정에서 여러 번 반복된다.
본 발명의 화합물은 1a, 1b, 2a, 3a 및 4a로부터 선택되지만 이들로 제한되지 않는 HCV의 다수의 유전형을 억제할 수 있다. EC50들은 위에서 기재된 바와 같은 HCV 1b와 유사한 대응하는 레플리콘 검정에서 측정된다.
개시된 본 발명의 예시적인 화합물은 부록 A 및 B에 첨부된 표에 예시되어 있다. 부록 A는 나타낸 바와 같은 HCV 1b, 1a 또는 2a 및 HCV NS5B C316Y 또는 S365A 변이체에 대한 생물학적 활성을 표시한다. HCV 1b, 1a 또는 2a의 생물학적 활성은 *, **, *** 또는 ****로 표시되는데, 이들은 각각 EC50 >1000nM, 100nM < EC50 ≤ 1000nM, 10nM < EC50 ≤ 100nM, 또는 EC50 ≤ 10 nM의 EC50 범위에 대응한다. HCV NS5B C316Y 혹은 S365A 변이체에 대한 생물학적 활성은 †, †† 또는 †††로 표시되는데, 이들은 각각 EC50 > 1000nM, 200nM < EC50 ≤ 1000nM, 200nM ≤ EC50의 EC50 범위에 대응한다.
부록 A는 ID 번호 B1 내지 B242로 확인된 본 발명의 242종의 화합물의 구조와, 이들 화합물 242종에 대해서 결정된 EC50값을 나타내고 있다. 이들 중, 측정된 최고 활성을 가지는 151종의 화합물은 두 군으로 나뉠 수 있다. 제1군 화합물은, 10nM 이하의, 상기 방법에 따라서, 1b_Huh-Luc/Neo-ET 세포주 중 HCV 1b 복제의 중간 억제(EC50)를 발생하는데 유효한 화합물의 농도로 결정되는 바와 같이, 측정된 EC50값을 지니는 것들이다. 이 군은 ID 번호 B5, B15, B20, B33, B35, B45, B67, B85, B92, B94, B107, B118, B120, B 121, B 127, B 128, B 130, B 131, B 132, B138, B 139, B 145, B 148, B158, B 163, B 168, B 169, B 171, B187, B190, B191, B192, B196, B197, B 198, B201, B207, B208, B212, B214, B218, B221, B226, B232, B233, B236, B237, B238, B239 및 B240으로 부록 A에서 확인된 화합물들을 포함한다. 제2군은 10 내지 100nM 사이의 측정된 EC50을 지니는 그러한 화합물들을 포함하며, ID 번호 B2, B3, B4, B6, B7, B9, B16, B18, B19, B22, B29, B31, B32, B34, B36, B47, B48, B54, B55, B57, B60, B63, B71, B84, B93, B100, B101, B106, B108, B109, Bi l l, B112, B113, B115, B116, B119, B123, B124, B134, B136, B137, B142, B144, B146, B147, B150, B151, B153, B154, B155, B156, B157, B159, B160, B161, B162, B164, B165, B166, B167, B170, B 172, B173, B174, B175, B176, B178, B179, B180, B181, B183, B184, B186, B188, B189, B193, B195, B199, B200, B202, B203, B204, B205, B210, B215, B216, B217, B219, B220, B222, B223, B224, B225, B227, B228, B229, B230, B231, B234, B235 및 B241로 부록 A에서 확인된 화합물들을 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명의 제11양상은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물은, 선택적으로 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 혹은 비히클, 그리고 선택적으로 기타 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께, 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물로서 이용될 수 있다. 이러한 부형제는 당업자에게 공지되어 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 조성물 중에 이용될 수 있고, 예를 들어, 염산, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트 등과 같은 무기산 염; 아세테이트, 프로피오네이트, 말로네이트, 벤조에이트 등과 같은 유기산의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 염의 전반적인 논의는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990), 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition, Ed. R. C. Rowe, P. J. Sheskey, and M. E. Quinn (American Pharmacists Association, 2009)]에서 입수가능하다.
의도된 투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 좌약, 환제, 캡슐, 산제, 액제, 현탁액, 크림, 연고, 로션 등과 같은 고체, 반고체 또는 액체 투약 형태, 바람직하게는 정확한 용량의 단일 투여에 적절한 단위 투약 형태의 형태일 수 있다. 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 유효량의 선택된 약물을 포함할 것이고, 추가로, 다른 약제학적 제제, 어쥬번트(adjuvant), 희석제(diluent), 완충제(buffer) 등을 포함할 수 있다.
본 발명은, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께, 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
고형 조성물을 위하여, 종래의 비독성 고형 담체는, 예를 들어, 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘, 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탤크, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함한다.
경구 투여를 위하여, 조성물은, 일반적으로 정제, 캡슐, 연질겔 캡슐 비수성 용액, 현탁액 혹은 시럽의 형태를 취할 것이다. 정제 및 캡슐은 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구 용도를 위한 정제 및 캡슐은 일반적으로 1종 이상의 통상적으로 이용되는 담체, 예컨대, 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 스테아르산마그네슘 등과 같은 윤활 제제가 또한 전형적으로 첨가된다. 액체 현탁액이 이용될 경우, 활성제가 유화제 및 현탁제와 조합될 수 있다. 필요한 경우, 향미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 본 명세서에서 경구 제형에 혼입하기 위한 기타 선택적 성분은 방부제, 현탁제, 증점제 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제12양상은 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
제12양상의 제1실시형태에 있어서, 약제는 C형 간염의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 제13양상은 선택적으로 약제학적 조성물 중에 있는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 C형 간염 치료 방법을 제공한다. 약제학적 또는 치료적 유효량의 조성물이 대상에게 전달될 것이다. 정확한 유효량은 대상마다 변할 것이고, 종, 연령, 대상의 크기 및 건강, 치료되는 증상의 특징 및 정도, 치료 담당의의 추천, 및 투여를 위하여 선택된 요법 또는 요법들의 조합에 의존할 것이다. 따라서, 주어진 상황에 대한 유효량은 반복적 실험에 의하여 결정될 수 있다. 해당 장애의 징후, 증상 또는 원인을 감소 및/또는 경감시키거나, 임의의 다른 원하는 생물학적 시스템 변경을 일으키기에 필요한 만큼의 많은 용량으로서 대상에 투여될 수 있다. 이러한 질환을 치료하는 당업자는 과도한 실험 없이도 개인적 지식 및 본 출원의 개시에 의존하여, 주어진 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 확정할 수 있을 것이다.
병용 요법
본 발명의 화합물 및 이들의 이성질체 형태 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단독으로 또는 HCV 생활 사이클에 관련된 바이러스 또는 세포 요소 또는 기능을 표적으로 하는 다른 화합물과 병용하여 사용될 때 HCV 감염을 치료 및 예방하기에 유용하다. 본 발명에서 유용한 화합물의 부류는, 제한 없이, 직접 작용성 및 간접 작용성(HCV 레플리콘의 '세포 표적화된' 억제제) 양쪽 모두를 비롯한 모든 부류의 HCV 항바이러스제를 포함할 수 있다. 병용 요법을 위하여, 본 발명의 화합물과 병용될 때 유용할 수 있는 메커니즘적(mechanistic) 제제의 부류는, 예를 들어, HCV 프로테아제 억제제의 뉴클레오사이드 및 비-뉴클레오사이드 억제제, 헬리카제(helicase) 억제제, NS5A 억제제, NS4B 억제제 및 내부 리보솜 결합 부위(internal ribosomal entry site: IRES)를 기능적으로 억제하는 의약품(medicinal agent), 기타 NS5B 억제제, 및 및 HCV 세포 부착 또는 바이러스 유입, HCV RNA 해독, HCV RNA 전사, 복제 또는 HCV 성숙, 조립 또는 바이러스 방출을 억제하는 기타 약제를 포함한다.
이들 부류에 속하며 본 발명에서 유용한 구체적인 화합물은 텔라프레비어(telaprevir)(VX-950), 보세프레비어(boceprevir)(SCH-503034), 날라프레비어(narlaprevir)(SCH-900518), ITMN-191(R-7227), TMC-435350(별칭 TMC-435), MK-7009, MK-5172, BI-201335, BMS-650032, ACH-1625, ACH-2784, ACH-1095(HCV NS4A 프로테아제 보조 인자 억제제), AVL-181, AVL-192, VX-813, PHX-1766, PHX-2054, IDX-136, IDX-316, IDX-320, GS-9256, GS-9265, GS-9451, ABT-450, EP-013420(및 동종체(congener)) 및 VB Y-376과 같은 선형, 거대환식 및 복소환식 HCV 프로테아제 억제제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며; 본 본 발명에서 유용한 뉴클레오사이드 HCV 중합효소(복제효소) 억제제는 R7128, PSI-7851, PSI-7977, PSI-938, PSI-879, PSI-6130, IDX-184, IDX-102, INX-189, R1479, R1626, UNX-08189, 그리고, 2'-C-메틸 변형된 뉴클레오사(타)이드, 4'-아자 변형된 뉴클레오사(타)이드, 및 7'-데아자 변형된 뉴클레오사(타)이드로부터 유도된 것을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 다양한 기타 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 유사체 및 HCV 억제제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 유용한NS5A 억제제는, PPI-461, BMS-790052, BMS-824393, GS-5885, EDP-239, ACH-2928, AZD-7295, IDX-719, IDX-380, ABT-267, GSK-2336805, CF-102, A-831 및 INTM-9916을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 유용한 비-뉴클레오사이드 HCV 중합효소(복제효소) 억제제는, VCH-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554(필리부비어(filibuvir)), BI-207127, GS-9190, A-837093, GS-625433, JKT-109, GL-59728 및 GL-60667을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 유용한 HCV NS5A 억제제는, PPI-461, EDP- 239, BMS 790052 및 BMS 824393, AZD7295, ACH-2928 및 GS5885를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 유용한 HCV P7 억제제는 BIT-225 및 기타 P7 억제제뿐만 아니라, HCV NS4B 작용을 상쇄하는 히타민제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 HCV NS4B 억제제를 포함한다.
또한, 본 발명의 NS5B 억제제는 사이클로필린 및 이뮤노필린 길항제(예를 들어, 제한 없이, DEBIO 화합물, NM-811, SCY-635, EP-CyP282뿐만 아니라, 사이클로스포린 및 그의 유도체), 키나제 억제제, 열충격 단백질의 억제제(예를 들어, HSP90 및 HSP70), 제한 없이, Intron A(상표명), Roferon-A(상표명), Canferon-A300(상표명), Advaferon(상표명), Infergen(상표명), Humoferon(상표명), Sumiferon MP(상표명), Alfaferone(상표명), IFN-β(상표명), Feron(상표명) 등과 같은 인터페론(-알파, -베타, -오메가, -감마, -람다 또는 합성); PEG 인터페론-α-2a(Pegasys(상표명)), PEG 인터페론-α-2b(PEGIntron(상표명)), 페길화 IFN-α-con1 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜 유도된 (페길화) 인터페론 화합물; 알부민-융합된 인터페론, Albuferon(상표명), Locteron(상표명) 등과 같은 인터페론 화합물의 장기 작용성 제형 및 유도물; 다양한 유형의 제어 전달 시스템을 가지는 인터페론(예를 들어 DUROS(상표명) 피하 전달 시스템에 의해 전달되는 오메가-인터페론, ITCA-638); 레시퀴모드 등과 같이 세포에서 인터페론의 합성을 자극하는 화합물; 인터루킨; SCV-07 등과 같이 타입 1 보조 T 세포 반응의 전개를 강화하는 화합물; CpG-10101(액티론), 이소토라빈, ANA773, SD-101, IMO-2125 등과 같은 TOLL-유사 수용체 작용제; 티모신 α-1; ANA-245 및 ANA-246; 히스타민 다이하이드로클로라이드; 프로파게르마늄; 테트라클로로데카옥사이드; 앰플리젠(ampligen); IMP-321; KRN-7000; 시바시어(civacir), XTL-6865 등과 같은 항체 및 GI-5005, TG-4040, InnoVac C, HCV E1E2/MF59 등과 같은 예방적 및 치료적 백신을 포함할 수 있는 다른 면역조정제와 병용으로 사용될 수 있다. 또한, NS5B 억제제, 제I형 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-α) 및 제II형 인터페론 수용체 작영제(예를 들어, IFN-γ)를 투여하는 것을 포함하는 상기 방법 중 임의의 방법이 유효량의 TNF-α 길항제의 투여에 의해 증진될 수 있다. 이러한 병용 요법에서 사용하기에 적절한 대표적인 비제한적 TNF-α 길항제는 ENBREL(상표명), REMICADE(상표명) 및 HUMIRA(상표명)를 포함한다.
본 발명의 NS5B 억제제는 또한 대안적인 형태의 인터페론 및 페길화 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체(예컨대, 타라바바린(tarabavarin), 레보비론(levoviron)), 마이크로RNA, 소형 간섭 RNA 화합물(예컨대, SIRPLEX- 140-N 등) 및 마이크로RNA 제제(예컨대 마이크로-RNA-122), 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드 유사체, 니타족사나이드(nitazoxanide), 면역글루불린, 간 보호제, 항염증제 및 기타 HCV 복제의 직접 및 간접 억제제 등과 같은 다기능 억제제와 함께 사용될 수 있다. HCV 생활 사이클에서 다른 표적의 억제제는 NS3 헬리카제 억제제; NS4A 보조 인자 억제제; ISIS-14803, ISIS-11, AVI-4065 등과 같은 안티센스 올리고뉴클레오타이드 억제제; 벡터-암호화된 짧은 헤어핀 RNA(shRNA); 헵타자임, RPI, 13919 등과 같은 HCV 특이성 리보자임; HepeX-C, HuMax-HepC 등과 같은 유입 억제제; 셀고시비어(celgosivir), UT-231B 등과 같은 알파 글루코시다제; KPE-02003002 및 BIVN 401 및 EVIPDH 억제제를 포함한다.
다른 예시적인 HCV 억제제 화합물은 이하의 공보에 개시된 것들을 포함한다: 미국 특허 제5,807,876호; 미국 특허 제6,498,178호; 미국 특허 제6,344,465호; 미국 특허 제6,054,472호; 미국 특허 제7,759,495호; 미국 특허 제7,704,992호; 미국 특허 제7,741,347호; WO 02/04425; WO 03/007945; WO 03/010141; WO 03/000254; WO 03/037895; WO 02/100851; WO 02/100846; EP 1256628; WO 02/18369; WO 05/073216; WO 05/073195; WO 08/021927; US 20080050336; US 20080044379; US 2009004716; US 20090043107; US 20090202478; US 20090068140; WO 10/096302; US 20100068176; WO 10/094977; WO 07/138242; WO 10/096462; US 2010091413; WO 10/075380; WO 10/062821; WO 10/09677; WO 10/065681 및 WO 10/065668.
추가적으로, 예를 들어, 리바비린, NS3 프로테아제 억제제, 복제효소 억제제 및 인터페론의 조합은 본 발명의 화합물 중 적어도 하나와 함께 다중 병용 요법으로서 투여될 수 있다. 본 발명은 앞에서 언급한 부류 또는 화합물에 제한되지 않고, 공지 및 신규 화합물과 생물학적으로 활성인 제제의 조합을 상정한다(예를 들어, 문헌[Klebl et al. "Host cell targets in HCV therapy": novel strategy or proven practice] 등 참조, 이들 각 문헌은 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 병합됨). 본 발명의 병용 요법은, 해당 병용이 본 발명 군의 화합물의 항바이러스 활성 또는 그의 약제학적 조성물 자체의 항바이러스 활성을 제거하지 않는 한, 임의의 화학적으로 적합성인(compatible) 본 발명 군의 화합물과 본 발명 군의 다른 화합물 또는 본 발명 군 이외의 다른 화합물의 병용을 포함하도록 의도된다.
병용 요법은 순차적일 수 있는데, 즉, 한 제제로 먼저 치료한 다음 두 번째 제제로 치료하거나 (예를 들어, 각 치료가 상이한 본 발명의 화합물을 포함할 경우 또는 한 치료가 본 발명의 화합물을 포함하고 다른 치료가 하나 이상의 생물학적 활성제를 포함할 경우), 두 가지 제제로 동시에 (공동으로) 치료될 수 있다. 순차적 요법은 제1요법의 완료 후 제2요법의 시작 전에 적정 시간을 포함할 수 있다. 동시에 두 가지 제제를 모두 사용하는 치료는 동일한 1일 용량 또는 개별적 용량일 수 있다. 공동 및 순차 병용 요법 두 가지 모두에 대한 투약량은 병용 요법의 성분의 흡수, 분포, 대사 및 배출 속도, 또한 당업자에게 공지된 기타 인자에 따를 것이다. 투약량 값은 또한 경감될 병태의 중증도에 따라 변할 것이다. 임의의 특정 대상에 대하여, 특정한 투약 방법 및 계획이 개인의 요구에 따라서 경시적으로 조정될 수 있음이 또한 이해되어야 한다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은, 각각의 개별적인 간행물 또는 특허 출원이 마치 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 병합되는 것으로 명시된 것처럼, 본 명세서에 참조로 병합된다.
위에서 기재된 발명은 이해를 명확하게 할 목적의 설명 및 예시를 통하여 얼마간 상세히 기재되었지만, 첨부한 특허청구범위에서 정의된 바와 같이 발명의 사상 또는 범위로부터 벗어나는 일없이 특정 변화 및 변경이 이루어질 수 있음이 본 발명의 교시에 비추어 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
부록 A
Figure 112013046136480-pct00242
Figure 112013046136480-pct00243
Figure 112013046136480-pct00244
Figure 112013046136480-pct00245
Figure 112013046136480-pct00246
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Figure 112013046136480-pct00250
Figure 112013046136480-pct00251
Figure 112013046136480-pct00252
Figure 112013046136480-pct00253
Figure 112013046136480-pct00254
Figure 112013046136480-pct00255
Figure 112013046136480-pct00256
Figure 112013046136480-pct00257
Figure 112013046136480-pct00259
Figure 112013046136480-pct00260
Figure 112013046136480-pct00261
부록 B
Figure 112013046136480-pct00262
Figure 112013046136480-pct00263
Figure 112013046136480-pct00264
Figure 112013046136480-pct00265
Figure 112013046136480-pct00266
Figure 112013046136480-pct00267
Figure 112013046136480-pct00268
Figure 112013046136480-pct00269
Figure 112013046136480-pct00270

Claims (41)

  1. 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식]
    Figure 112015067176197-pct00299

    식 중,
    Figure 112015067176197-pct00300
    는
    Figure 112015067176197-pct00301

    Figure 112015067176197-pct00302

    Figure 112015067176197-pct00303

    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은
    Figure 112015067176197-pct00304
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R2는
    Figure 112015067176197-pct00305
    으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 하기 ID 번호로 표시되고 하기의 구조를 갖는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure 112015067176197-pct00306

    Figure 112015067176197-pct00307

    Figure 112015067176197-pct00308

    Figure 112015067176197-pct00309

    Figure 112015067176197-pct00310

    Figure 112015067176197-pct00311
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은
    하기 구조를 갖는 화합물 D40
    Figure 112015067176197-pct00312
    ,
    또는 하기 구조를 갖는 그의 염산염 (S,S)-35-5a인 것인 화합물:
    Figure 112015067176197-pct00313
    .
  4. 제2항에 있어서, 상기 화합물은
    하기 구조를 갖는 화합물 B212인 것인, 화합물:
    Figure 112015067176197-pct00314
    .
  5. 제2항에 있어서, 상기 화합물은
    하기 구조를 갖는 화합물 B238
    Figure 112015067176197-pct00315
    ,
    또는 하기 구조를 갖는 그의 염산염 (S,S)-35-5c인 것인, 화합물:
    Figure 112015067176197-pct00316
    .
  6. 제2항에 있어서, 상기 화합물은
    하기 구조를 갖는 화합물 B232인 것인, 화합물:
    Figure 112015067176197-pct00317
    .
  7. 제2항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 비히클을 포함하는, HCV 감염 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    하기 구조를 갖는 화합물 D40
    Figure 112015067176197-pct00318

    하기 구조를 갖는 화합물 B212
    Figure 112015067176197-pct00319

    하기 구조를 갖는 화합물 B238
    Figure 112015067176197-pct00320
    또는
    하기 구조를 갖는 화합물 B232
    Figure 112015067176197-pct00321

    를 포함하는 것인, HCV 감염 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 경구 전달을 위해 조제되는 것인, HCV 감염 치료용 약제학적 조성물.
  10. 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식]
    Figure 112015067176197-pct00322

    식 중
    Figure 112015067176197-pct00323
    는
    Figure 112015067176197-pct00324

    Figure 112015067176197-pct00325

    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1은
    Figure 112015067176197-pct00326
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    Figure 112015067176197-pct00327
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R17은 H, F, Cl 또는 CN이다.
  11. 제1항에 있어서,
    상기
    Figure 112015067176197-pct00328
    는
    Figure 112015067176197-pct00329

    Figure 112015067176197-pct00330

    Figure 112015067176197-pct00331

    Figure 112015067176197-pct00332

    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은
    Figure 112015067176197-pct00333
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R2는
    Figure 112015067176197-pct00334
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
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