EA025151B1 - Ингибиторы вируса гепатита с - Google Patents

Ингибиторы вируса гепатита с Download PDF

Info

Publication number
EA025151B1
EA025151B1 EA201390433A EA201390433A EA025151B1 EA 025151 B1 EA025151 B1 EA 025151B1 EA 201390433 A EA201390433 A EA 201390433A EA 201390433 A EA201390433 A EA 201390433A EA 025151 B1 EA025151 B1 EA 025151B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
acid
group
cha
Prior art date
Application number
EA201390433A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390433A1 (ru
Inventor
Минь Чжун
Лепин Ли
Original Assignee
Пресидио Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45994336&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025151(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пресидио Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Пресидио Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201390433A1 publication Critical patent/EA201390433A1/ru
Publication of EA025151B1 publication Critical patent/EA025151B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В изобретении описан класс соединений, имеющих структуруингибирующих вирус гепатита С (HCV), вместе с композициями, содержащими эти соединения, а также способы применения этих композиций для лечения индивидуумов, инфицированных HCV.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, полезным для ингибирования репликации вируса гепатита С (НСУ), в частности функций неструктурного белка 5В НСУ (Ν85Β).
Уровень техники
НСУ является одноцепочечным РНК-вирусом, который является членом семейства Иаущтбае. Этот вирус демонстрирует большую генетическую гетерогенность, поскольку в настоящее время существует семь идентифицированных генотипов и более 50 идентифицированных подтипов. В инфицированных НСУ клетках вирусная РНК транслируется в полипротеин, который расщепляется на десять отдельных белков. На Ν-конце находятся структурные белки: капсидный (С) белок и оболочечные гликопротеины, Е1 и Е2. р7, интегральный мембранный белок, следует за Е1 и Е2. Кроме того, существует шесть неструктурных белков, N82, N83. Ν84Ά, Ν84Β, Ν85Ά и Ν85Β, которые играют функциональную роль в жизненном цикле НСУ (смотри, например, публикацию Β.Ό. Ьшбеибасй апб С.М. Юсе, №йигс. 436:933-938, 2005). Ν85Β является РНК полимеразой или репликазой этого вируса и отвечает за репликацию плюс- и минус-цепи геномной РНК во время репликативного цикла вируса. Ν85Β играет жизненно важную и решающую роль в репликации вируса, и функциональная репликаза Ν85Β необходима для репликации и инфицирования НСУ. Следовательно, ингибирование активности Ν85Β РНК-зависимой полимеразы, предположительно, является эффективным способом лечения инфекции НСУ.
Инфекция НСУ является серьезной проблемой здравоохранения. По имеющимся оценкам 170 млн людей во всем мире хронически инфицированы НСУ. Инфекция НСУ может приводить к хроническому гепатиту, циррозу, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме. Поэтому хроническая инфекция НСУ является самой распространенной в мире причиной преждевременной смерти из-за заболеваний печени. В настоящее время стандартная схема лечения инфекции НСУ включает интерферональфа, самостоятельно или в комбинации с рибавирином и ингибитором протеазы. Это лечение является трудоемким и иногда оказывает подрывающие здоровье серьезные побочные эффекты, и у многих пациентов не наблюдается устойчивой реакции на лечение. Существует острая необходимость в новых и эффективных способах лечения инфекции НСУ.
Сущность изобретения
Жизненно важные функции белка Ν85Β в репликации НСУ делают его привлекательной мишенью для воздействия при лечении инфекции НСУ. В настоящем изобретении описан класс соединений, воздействующих на белок Ν85Β, и способы их применения для лечения инфекции НСУ у людей.
В настоящем изобретении описан класс гетероциклических соединений, воздействующих на Ν85Β полимеразу НСУ, и способы их применения для лечения инфекции НСУ у людей.
В первом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, которое имеет структуру
где в“° является одним из
- 1 025151
- 2 025151
К1 выбран из группы, состоящей из
и К2 выбран из группы, состоящей из
Р
Соединение в этом варианте воплощения изобретения может быть выбрано из группы, состоящей из соединений: В45, В118, В148, В168, В190, В191, В192, В196, В197, В207, В212, В214, В218, В221, В226, В232, В233, В236, В237, (8,8)-35-50, В238, (8,8)-35-5с, В239, (8,8)-35-3Ь, В240, В22, В116, В119, В153, В167, В176, В183, В184, В195, В202, В205, В210, В215, В216, В217, В219, В220, В222, В223, В224, В225, В227, В228, В229, В230, В231, В234, В235, В241, Ό40 и (8,8)-35-5а,.
Во втором аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, включающая соединения настоящего изобретения, в том числе иллюстративные соединения. Эта композиция может быть составлена для пероральной доставки и может включать второе и/или третье анти-НСУ средство.
Также описан способ лечения инфекции НСУ у пациента поэтапным введением этому пациенту фармацевтически приемлемой дозы представленного выше соединения и продолжением этого введения до достижения заданного снижения титра НСУ в организме пациента.
Вводимыми соединениями может быть одно или несколько иллюстративных соединений. Способ может включать введение пациенту, путем одновременного или раздельного введения, второго антиНСУ средства, выбранного из группы, состоящей из интерферона-альфа, рибавирина или их обоих. Введение может осуществляться пероральным путем.
Также описано представленное выше соединение для применения при лечении инфекции НСУ у
- 3 025151 инфицированного пациента. Соединением может быть одно из соединений, представленных выше.
Дополнительно описывается применение представленного выше соединения, для приготовления лекарственных средств для лечения НСУ у НСУ-инфицированного пациента.
Некоторые соединения настоящего изобретения имеют хиральные атомы углерода. Настоящее изобретение содержит все стереоизомерные формы, включая энантиомеры и диастереомеры, а также смеси стереомеров, такие как рацематы. Стереомеры или их предшественники могут быть либо асимметрично синтезированы, либо получены разделением рацематов по способам, общеизвестным в данной области. Настоящее изобретение включает все аналоги соединений настоящего изобретения с изотопными метками. Изотопы включают атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разную массу. Например, изотопы водорода содержат 2Н(И) и 3Н(Т), а изотопы углерода включают 13С и 14С. Соединения настоящего изобретения с изотопными метками могут быть получены по способам, общеизвестным в данной области. Такие соединения могут иметь различные потенциальные области применения, такие как, но не ограничиваясь этим, эталоны и реагенты при определении биологической/фармакологической активности. Устойчивые соединения настоящего изобретения с изотопной меткой могут обладать способностью благоприятно модулировать биологические, фармакологические или фармакокинетические свойства.
Подробное описание
Если не указано иное, то следующие термины, используемые в настоящей заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют определения, данные ниже. Необходимо отметить, что при использовании в настоящем описании и приложенной формуле изобретения, единственные формы включают множественные ссылки, если из контекста очевидно не следует иное. Определение стандартных химических терминов можно найти в справочных работах, включая Сагеу апй ЗиийЬетд (2007) Айуаисей Огдаиье СНетМгу 5'1' Ей., тома А и В, Зртшдет Зс1еисе+Ви51ие55 МеФа ЬЬС, Нью-Йорк. При практическом применении настоящего изобретения, если не указано иное, используются обычные способы синтетической органической химии, масс-спектроскопии, препаративные и аналитические методы хроматографии, белковой химии, биохимии, технологии рекомбинантных ДНК и фармакологии.
Термин алканоил при использовании в настоящем документе подразумевает карбонильную группу с низшей алкиловой группой в качестве заместителя. Термин алкенил при использовании в настоящем документе подразумевает замещенные или незамещенные алкеновые радикалы прямого или разветвленного строения, включая обе Е- и Ζ-формы, содержащие от двух до восьми атомов углерода. Алкениловая группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -СИ, -ΝΟ2, СО2К, С(О)К, -О-К, -Ν(Κν)2, -И(Ки)С(О)К, -\(1С)8(О;)К. -8К, -С(О)И(КИ)2, -ОС(О)К, -ОС(О)\(1С), 8(О)К, ЗО2К, -ЗО3К, -8(О);\(1С), фосфата, фосфоната, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила.
Термин алкокси при использовании в настоящем документе подразумевает кислород с низшей алкиловой группой в качестве заместителя и включает метокси, этокси, бутокси, трифторметокси и тому подобное. Он также включает двухвалентные заместители, связанные с двумя различными атомами кислорода, такие как, без ограничений, -О-СР2-О-, -О-(СН2)1-4-О-(СН2СН2-О)1-4- и -(О-СН2СН2-О)1-4-. Термин алкоксикарбонил при использовании в настоящем документе подразумевает карбонильную группу с алкокси-группой в качестве заместителя. Термин алкил при использовании в настоящем документе подразумевает замещенные или незамещенные алкиловые радикалы прямого или разветвленного строения, содержащие от одного до пятнадцати атомов углерода. Термин низший алкил при использовании в настоящем документе подразумевает прямые и разветвленные алкиловые радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода, и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил и тому подобное. Алкиловая группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -СИ, -ИО2, -С(О)2К, -С(О)К, -О-К, -Ν(Κν)2, -И(Ки)С(О)К, -И(Ки)3(ОЖ -ЗК, -С(О)\(1С), -ОС(О)К, -ОС(О)\(1С), -8ОК, -8О2К, -8О3К, -8(О)2И(Ки)2, фосфата, фосфоната, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила. Термин алкилен, алкенилен и алкинилен при использовании в настоящем документе относится к группам алкил, алкенил и алкинил соответственно, в случае если они являются двухвалентными, то есть присоединенными к двум атомам. Термин алкилсульфонил при использовании в настоящем документе подразумевает сульфониловую группу, которая имеет низшую алкиловую группу в качестве заместителя.
Термин алкинил при использовании в настоящем документе подразумевает замещенную или незамещенную, прямую или разветвленную углеродную цепь, содержащую от двух до восьми атомов углерода, и имеющую по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Термин алкинил включает, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 3-метил-1-бутинил и тому подобное. Алкиниловая группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -СИ, -\О, -СО2К, -С(О)К, -О-К, -Ν(Κν)2, -И(Ки)С(О)К, -\(1С)8(О);К -8К,
-С(О)И(Ки)2, -ОС(О)К, -ОС(О)И(Ки)2, -8ОК, -ЗО2К, -ЗО3К, -8(О);\(Ки), фосфата, фосфоната, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила.
Термин амино при использовании в настоящем документе подразумевает группу структуры -ΝΚν2.
Термин аминокислота при использовании в настоящем документе подразумевает группу структу- 4 025151 ры ' или в Ό- или Ь-конфигурации и включает, но не ограничиваясь этим, двадцать стандартных аминокислот: изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин, аланин, аспарагин, аспартат, цистеин, глутамат, глютамин, глицин, пролин, серин, тирозин, аргинин и гистидин. Настоящее изобретение включает также, без ограничений, аминокислоты в Όконфигурации, бета-аминокислоты, аминокислоты, имеющие боковые цепи, а также все неприродные аминокислоты, известные специалистам в данной области.
Термин аралкил при использовании в настоящем документе подразумевает низшую алкиловую группу, которая имеет в качестве заместителя ароматическую группу, и эта ароматическая группа может быть замещенной или незамещенной. Аралкиловая группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -ΟΝ, -ΝΟ2, -СО2К, -С(О)К, -О-К, -Ν(Κν)2, -\(Н')С(О)Н. -Ν(Κν)8(Ο)2Κ, -5К, -С(О)\(К'), -ОС(О)К, -Ο^Ο)Ν(Κν)2 -5ОК, -ЗО2К, -5ОзК, -5(Ο)2Ν(Κν)2, фосфата, фосфоната, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила. Термины арил, ароматическая группа или ароматическое кольцо при использовании в настоящем документе подразумевают замещенные или незамещенные однокольцевые или сложные ароматические группы (например, фенил, пиридил, пиразол и так далее), а также полициклические кольцевые системы (нафтил и хинолил, и так далее). Полициклические кольца могут иметь два кольца или более, в которых два атома являются общими для двух соседних колец (кольца являются конденсированными), где по меньшей мере одно из этих колец является ароматическим, например, другие кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, арилами, гетероциклами и/или гетероарилами. Ариловая группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, алкила, -ΟΝ, -ΝΟ2, -СО2К, -С(О)К, -О-К, -Ν(Κν)2, -Ν(Κν)^Ο)Κ, -Ν(Κν)5(Ο)2Κ, -5К, -С(О)\(К''), -ОС(О)К, -Ο^Ο)Ν(ΚΝ)2, -5ОК, -5О2К, -5О3К, -5(Ο)2Ν(Κν)2, -5ιΚ3, -Р(О)К, фосфата, фосфоната, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила.
Термин арилсульфонил при использовании в настоящем документе подразумевает сульфониловую группу, которая имеет в качестве заместителя ариловую группу. Этот термин включает, без ограничений, одновалентные, а также поливалентные арилы (например, двухвалентные арилы).
Термин карбамоил при использовании в настоящем документе подразумевает группу структуры
О
Термин карбонил при использовании в настоящем документе подразумевает группу структуры
Термин карбоксил при использовании в настоящем документе подразумевает группу структуры
Термин циклоалкил при использовании в настоящем документе подразумевает замещенные или незамещенные циклические алкиловые радикалы, содержащие от трех до двенадцати атомов углерода, и включает циклопропил, циклопентил, циклогексил и тому подобное. Термин циклоалкил также включает полициклические системы, имеющие два кольца, в которых два атома или более являются общими для двух соседних колец (кольца являются конденсированными). Циклоалкиловая группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -ΟΝ, -ΝΟ2, -СО2К, -С(О)К, -О-К, -Ν(Κν)2, -Ν(Κν)^Ο)Κ, -Ν(Κν)5(Ο)2Κ, -5К, -^Ο)Ν(Κν)2 -ОС(О)К, -ОС(О)\(К'·), -5ОК, -5О2К, -5(Ο)2Ν(Κν)2, фосфата, фосфоната, алкила, циклоалкенила, арила и гетероарила. Термин циклоалкенил при использовании в настоящем документе подразумевает замещенные или незамещенные циклические алкениловые радикалы, содержащие от четырех до двенадцати атомов углерода, в которых существует по меньшей мере одна двойная связь между двумя из кольцевых атомов углерода, и включает циклопентенил, циклогексенил и тому подобное. Термин циклоалкенил также включает полициклические системы, имеющие два кольца, в которых два или более атомов являются общими для двух соседних колец (кольца являются конденсированными). Циклоалкениловая группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -ΟΝ, -ΝΟ2, -СО2К, -С(О)К, -О-К, -Ν(Κν)2, -Ν(Κν)^Ο)Κ, -Ν(Κν)5(Ο)2Κ, -5К, -^Ο)Ν(Κν)2 -ОС(О)К, -ОС(О)\(К'·), -5ОК, -5О2К, -5(Ο)2Ν(Κν)2, фосфата, фосфоната, алкила, циклоалкенила, арила и гетероарила. Термины гало или галоген при использовании в настоящем документе включает фтор, хлор, бром и йод.
Термин гетероалкил при использовании в настоящем документе подразумевает алкил с одним или несколькими гетероатомами.
Термин гетероатом, в частности, в кольцевой системе относится к Ν, О и 5. Термины гетероциклическая группа, гетероцикл или гетероциклическое кольцо при использовании в настоящем документе подразумевает замещенные или незамещенные ароматические и неароматические циклические радикалы, имеющие по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца. Предпочтительные гетероциклические группы являются группами, содержащими от пяти до шести кольцевых атомов, которые включают по меньшей мере один гетероатом и циклические амины, такие как морфолино, пиперидино, пирролидино и тому подобное, а также циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, тетрагидропиран и тому подобное. Ароматические гетероциклические группы, также называемые гетероари- 5 025151 ловыми группами, подразумевают однокольцевые гетероароматические группы, которые могут включать от одного до трех гетероатомов, например пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, оксодиазол, тиадиазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и тому подобное. Термин гетероарил также включает полициклические гетероароматические системы, имеющие два кольца или более, в которых два атома или более являются общими для двух соседних колец (кольца являются конденсированными), где по меньшей мере одно из колец является гетероарилом, например, другие кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, арилами, гетероциклами и/или гетероарилами. Примеры полициклических гетероароматических систем включают хинолин, изохинолин, циннолин, тетрагидроизохинолин, хиноксалин, хиназолин, бензимидазол, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензотиазол, индазол, пурин, бензотриазол, пирролопиридин, пиразолопиридин и тому подобное. Гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, -ΟΝ, -ΝΟ2, -СО2К, -С(О)К, -О-К, -Ν(Κν)2, -Ν(Κν)Ο(Θ)Κ, -Ν(Κν)8(Θ)2Κ, -8К, -С(О)\(К''), -ОС(О)К, -Θ^Θ)Ν(Κν)2 -8ОК, -8О2К, -8О3К, -8(Θ)2Ν(Κν)2 -81К3, -Р(О)К, фосфата, фосфоната, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила.
Термин оксо при использовании в настоящем документе подразумевает кислород, присоединенный двойной связью.
Под фармацевтически приемлемым или фармакологически приемлемым подразумевается материал, который не является биологически или другим образом нежелательным, то есть этот материал может вводиться индивидууму, не вызывая каких-либо нежелательных биологических эффектов или пагубных взаимодействий с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.
Фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения настоящего изобретения, которая получена с противоионами, известными в данной области, и, в общем, является приемлемой для фармацевтического применения и обладает заданной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают (1) соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное; или (2) соли, образованные при замещении кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, металлом иона, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или координации с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, Ν-метилглюкамин, морфолин, пиперидин, диметиламин, диэтиламин и подобными. Также включены соли аминокислот, такие как аргинаты и тому подобное, а также соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты, и тому подобное (смотри, например, Вегде с1 а1., 1977, 1. РЬагш. δοί. 66:1-19). Термины фосфат и фосфонат при использовании в настоящем документе относятся к фрагментам, имеющим следующие структуры соответственно:
О О
II II —о-р-ок —р-ов
I I
ОВ ОВ
Термины соли и гидраты относятся к гидратированным формам соединения, которые благотворно влияют на физические или фармакокинетические свойства этого соединения, такие как растворимость, вкусовые качества, абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция. Другие факторы, более практические по своей природе, которые специалисты в данной области могут учитывать, делая выбор, включают стоимость исходных материалов, простоту кристаллизации, выход, устойчивость, растворимость, гигроскопичность, текучесть и технологичность получающейся нерасфасованной лекарственной формы.
Термин сульфонамид при использовании в настоящем документе подразумевает группу, имею8 |г.
щую структуру ϋ .
Термин сульфонат при использовании в настоящем документе подразумевает ϋ группу, имеющую структуру, где К8 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С10 алкила, С1-С10 алкенила, С1-С10 алкинила, С1-С10 алканоила или С1-С10 алкоксикарбонила.
- 6 025151
Термин сульфонил при использовании в настоящем документе подразумевает группу, имеющую структуру ϋ .
Замещенный сульфонил при использовании в настоящем документе подразумевает группу, имеющую структуру ° , включая, но не ограничиваясь этим, алкилсульфонил и арилсульфонил.
Термин тиокарбонил при использовании в настоящем документе обозначает карбонил, в котором атом кислорода заменен атомом серы.
Каждый К независимо выбран из водорода, -ОН, -ΟΝ, -ΝΟ2, галогена, С1-С12 алкила, С1-С12 гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, аралкила, алкокси, алкоксикарбонила, алканоила, карбамоила, замещенного сульфонила, сульфоната, сульфонамида, амино и оксо.
Каждый ΚΝ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, С1-С12 алкила, С1-С12 гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, аралкила, алкокси, алкоксикарбонила, алканоила, карбамоила, замещенного сульфонила, сульфоната и сульфонамида. Два ΚΝ могут быть взяты вместе с С, О, N или 8, к которому они присоединены, с образованием пяти-семичленного кольца, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться для ингибирования или снижения активности НСУ, в частности белка Ν85Β НСУ. В этом контексте ингибирование и снижение активности белка Ν85Β относится к более низкому уровню измеренной активности по сравнению с контрольным экспериментом, в котором клетки или организмы пациентов не обработаны испытуемым соединением. В конкретных аспектах ингибирование или снижение измеренной активности составляет по меньшей мере 10% снижение или ингибирование. Специалисту в данной области понятно, что снижение или ингибирование измеренной активности, составляющее по меньшей мере 20, 50, 75, 90 или 100%, или любое промежуточное значение может быть предпочтительным для конкретных применений.
В первом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, которое имеет структуру
ГГО)р0 где выбран из группы, состоящей из
- 7 025151
К1 выбран из группы, состоящей из
и К2 выбран из группы, состоящей из
1 Н 2
К может быть , а К может быть или
Одна группа иллюстративных высокоактивных соединений идентифицируется ГО номерами В45, В118, В148, В168, В190, В191, В192, В196, В197, В207, В212, В214, В218, В221, В226, В232, В233, В236, В237, В238, В239 и В240 в приложении А, а вторая группа высокоактивных соединений идентифицируется ГО номерами В22, В116, В119, В153, В167, В176, В183, В184, В195, В202, В205, В210, В215, В216, В217, В219, В220, В222, В223, В224, В225, В227, В228, В229, В230, В231, В234, В235 и В241.
Во втором аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, включающая соединения настоящего изобретения.
В третьем аспекте настоящего изобретения представлено применение соединений настоящего изобретения для производства лекарственных средств.
В первом варианте третьего аспекта лекарственное средство предназначено для лечения гепатита С.
В четвертом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения гепатита С, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.
- 8 025151
Общие способы синтеза
Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными синтетическими путями, примеры которых проиллюстрированы схемами синтеза, представленными ниже. В общем, синтез начинается с создания центральной структуры, такой как бензофуран, бензотиофен, имидазопиридин или пиразолопиридин, с использованием различных методик синтеза, известных специалистам в данной области (например, описанных в книге Не1егосусПс СНстМгу. ГЛ. 1ои1е апй К. Μίΐΐδ, 1 \УПеу апй 8опк, 2010). После создания соответствующих замещенных центральных структур выполняются последующие действия с функциональными группами, включая, но не ограничиваясь этим, удлинение цепи, амидирование, эстерификацию, циклизацию, необходимые для получения заданных молекул. Если это химически возможно, а в некоторых случаях необходимо, центральные структуры могут быть предпочтительно встроены в конце синтеза. Зачастую для выполнения заданных преобразований необходима стратегия установки и снятия защиты, а в некоторых случаях независимой установки и снятия защиты. Более полное описание таких методик и способов синтеза можно найти в нижеприведенных и других ссылках: Сотргейеп51уе Огдашс Тгапкйгтайопк, К.С. Ьагоск Ей., ХУПеу-ВСН, 1999. РгоЮсОус Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йе515, Т.'ЭД'. Сгеепе апй Р.С.М. ХУиК 3гй ей. 1 \УП1еу апй 8опз, 1999.
В настоящей заявке используются следующие аббревиатуры:
ΑΟΝ Ацетонитрил
АсОН Уксусная кислота
ας Водный
Вое трет-Бутокси карбон ил
Ви Бутил
СЬг Бензоксилкарбоноил
Конц. Концентрированный
эви 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
□сс Ν,Ν ’-дициклогексилкарбодиимид
ДХМ Дихлорметан
ДЭАД Диэтил азодикарбоксилат
ДИЭА (ДИПЭА) Диизопропилэтиламин
ИМА У./У-Диметилацетамид
ЭМВ 2,4-Диметоксибензил
ДМ АП Л'.Л'-Диметил-4-аминопиридин
ЭМЕ 1,2-Диметоксиэтан
- 9 025151
ДМФ дмсо
ЭРРА άρρρ άρρί ϋΟΙ
ЕСм
Ε5Ι
Ε(-Ν. ТЭА
ЕЮАс, Е[Ас
ЕЮН г
ч идти [кх
НОВ(
ВЭЖХ
1С50
ЖХ-МС мкМ
Ме1
МеОН мин мМ ммоль
Ν,Ν- Диметилформамид
Диметилсульфоксид
Дифенилфосфорил азид
1,3-Бис(дифенилфосфино)пропан
1. Г -Бис(дифенилфосфино)ферроцен
1- Этил-3-[3-(диметиламино)пропил] карбодиимида гидрохлорид
Эффективная концентрация, обеспечивающая 50% от максимального эффекта
Электрораспылительная ионизация
Триэтиламин
Этилацетат
Этанол
Грамм(-ы)
Час(-ы)
2- (7-Аза-1//-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат
Гексаны
ГГидроксибензотриазол
Высокоэффективная жидкостная хроматография
Концентрация ингибитора, которая вызывает 50% снижение измеренной активности
Жидкостная хромато-масс-спектроскопия
Микромолярный(-ые)
Метилйодид
Метанол
Минута(-ы)
Миллимолярный(-ые)
Миллимоль
- 10 025151
ΜαΝΡ 2-Метокси-2-(1-нафтил)пропионовая кислота
Мб Мезил, метилсульфонил
М5Н 0-(мезитилсульфонил)гидроксиамин
/ни1 Микроволновой
ΝΒ5 Л'-Бромсукиинимид
N15 Л'-Нодсукцинимнд
нМ Наномолярный(-ые)
ΝΜΟ ЛЛмегилморфолин-Моксид
ΝΜΡ /У-метилпирролидинон
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
РЕ Петролейный эфир
РО Защитная группа
РРА Полифосфорная кислота
РРЬз Трифенилфосфин
Ру, Руг Пиридин
кт Комнатная температура
8ЕМС1 2-(Триметилсилил)этоксиметил хлорид
ТБАФ Тетра-н-бутиламмония фторид
ТЭА Триэтиламин
ТЮН Трифторметансульфоновая кислота
ТФК Трифторуксусная кислота
ТГФ Т етрагидрофу ран
ТСХ Тонкослойная хроматография
ТМ5ОТГ Триметилсилил трифторметансульфонат
1к Время удерживания
Тб Тозил, метилфенилсульфонил
вес/вес Вес/вес
об/об Объем/объем
Реагенты и растворители, используемые ниже, могут быть приобретены из коммерческих источников, таких как А1бпск СЬеш1са1 Со. (Милуоки, штат Висконсин, США). Спектры 1Н ЯМР были записаны на ЯМР-спектрометре Бгикег 400 МГц или 500 МГц. Значимые пики записаны в следующем порядке: мультиплетность (5, синглет; б, дублет; I, триплет; ср квартет; т, мультиплет; Ьг 5, широкий синглет), константа(-ы) взаимодействия в Герцах (Гц) и количество протонов. Масс-спектрометрический анализ электрораспылительной ионизации (Ε8Ι) был выполнен на электрораспылительном масс-спектрометре Не\\1ей-Раскагб 1100 Μ8Ό с использованием ВЭЖХ НР1 100 для доставки образцов. Результаты массспектрометрии записаны как отношение массы к заряду с последующей относительной распространенностью каждого иона (в скобках), или только значение т/ζ для М+Н (или, если указано, М-Н) иона, содержащего наиболее распространенные атомные изотопы. Изотопные характеристики во всех случаях соответствуют ожидаемой формуле. Обычно аналит растворяли в метаноле в концентрации 0,1 мг/мл, и 5 мкл вливали с растворителем-носителем в масс-спектрометр, сканирующий от 100 до 1500 Да. Все соединения можно анализировать в положительном Ε8Ι режиме, используя градиент ацетонитрил/вода (10- 11 025151
90%) ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислоты в качестве растворителя-носителя. Соединения, представленные ниже, можно анализировать в отрицательном Ε8Ι режиме, с использованием 2 мМ МНдОЛс в ацетонитриле/воде в качестве растворителя-носителя. Энантиомерную чистоту определили с использованием системы 11е\\1е11-Раскагс1 серии 1050, оснащенной хиральной ВЭЖХ колонкой (СЫга1Рак ΛΏ, 4,6x150 мм), и изократического элюирования с использованием смеси 5:95 изопропанола-гексана в качестве подвижной фазы.
Названия соединений были созданы при помощи программы СНетЭгаху производства СашЪпбде Зой 1пс.
На схеме А описан общий подход к созданию конденсированных колец различных размеров, которые присоединяются к бензазольным фрагментам, а также некоторые химические преобразования этих конденсированных колец. Восстановление ЫО2-замещенного бензазола А-1 с последующим сульфонилированием дает А-3, на которое устанавливается замещенный концевой алкин с образованием А-5. В результате [Рб]-опосредованной циклизации кольца (реакция Хека) образуется А-6. Альтернативно, А-6 можно получить, используя А-7 в качестве исходного материала для реакции Хека. Гидрогенирование А-6 дает А-8, которое также можно получить гидрогенированием из А-10. А-10 может быть преобразовано из А-6 путем изомеризации. Расщепление двойной связи А-6 с использованием определенных условий, таких как озонолиз, дает А-9, которое может быть легко преобразовано в соединения от А-11 до А-21 в стандартных условиях восстановления, α-алкилирования, О-алкилирования, элиминирования и/или гидрогенирования.
Схема А
Схема В
На схеме В описан общий подход к получению В-3 с двумя заместителями у бензилового углерода. Ν-алкилирование А-3 при помощи В-1 дает В-2, которое легко превращается в В-3 по внутримолекулярной реакции Хека, если X1 является галогенидом. Если X1 является -ОЕ (Е=Н, Ме, ϊΡγ и так далее), то В-3 может быть получено с использованием В-4 в качестве предшественника.
- 12 025151
На схеме С описан общий подход к получению циклопропил-замещенных аналогов С-1, С-2, С-3 и С-4 из А-6, А-10, А-13 и А-18 соответственно.
На схеме Ό описан общий подход к получению аналога Ό-2 из А-6. Гидроборирование А-6 дает Ό-1, в котором -ОН может быть легко превращен в его мезилат, тозилат или галогенид. Последующее нуклеофильное замещение нуклеофилом дает Ό-2.
На схеме Е описан альтернативный подход к созданию конденсированных колец различных размеров, которые присоединены к бензазольным фрагментам. Реакция Соногашира А-1 или Е-3 с Е-1 дает Е-2, которое гидрогенируется с образованием Е-4. Селективное сульфонилирование Е-4 с последующим замыканием кольца дает А-14. Преобразование тройной связи Е-2 в карбонильную группу, с последующим восстановлением -ΝΟ2, сульфонилированием и замыканием кольца дает А-9.
- 13 025151
На схеме Р описан общий подход к получению аналогов Р-4 и Р-7 из А-2. Сульфонилирование Р-1 при помощи Р-2 дает Р-3, которое подвергается циклизации с образованием Р-4. Точно так же Р-7 можно получить, используя для взаимодействия с Р-1 Р-6 вместо Р-2.
На схеме С описан общий подход к получению конденсированных аналогов С-6, С-7, С-8, С-12 и С-14. Реакция Хека А-1 с С-1 дает С-2, которое может быть также получено из Е-2. Восстановление С-2 с последующим сульфонилированием дает С-3, которое является основным предшественником для последующих преобразований, которые дают различные конденсированные аналоги С-6, С-7, С-8, С-12 и С-14.
- 14 025151
На схеме Н описан общий способ получения Н-5, Н-6 и Н-7. Связывание Сузуки А-1 и Н-1 дает Н-2, которое превращается в Н-4 по такой же последовательности, которая изображена на схеме Е. Дальнейшие преобразования Н-4 могут легко привести к Н-5, Н-6 и Н-7. Точно так же, можно синтезировать Н-9 заменой А-1 на соответствующие исходные материалы.
На схеме I описаны общие способы создания функционализированного бензофуранового фрагмента. О-защита 1-1 с последующей реакцией Соногашира с замещенным алкином дает 1-3, с которого снимается защита в присутствии кислоты с образованием 1-4. Это соединение подвергается [Рй]опосредованной циклизации кольца с образованием 1-5, которое можно легко преобразовать в 1-7 по двухстадийной последовательности омыления и получения амида. Альтернативно, 1-4 может быть преобразовано в 1-5 двухстадийным превращением N18- или ΝΒδ-промотированной циклизации и [Рй]опосредованного карбонилирования.
На схеме 1 описан общий способ создания функционализированного пиразолпиридинового фрагмента. Ν-аминирование 1-1 дает соль пиридиния 1-2. которая подвергается циклизации кольца с алкин- 15 025151 карбоксилатом 1-3 с образованием замещенного пиразолпиридина 1-4. Омыление 1-4 с последующим получением амида дает 1-5.
Схема К
На схеме К описан общий способ создания функционализированного имидазолпиридинового фрагмента. Циклизация замещенного аминопиридина К-1 с бром-кетоэфиром К-2 дает циклизованный продукт К-3, который может быть легко преобразован в К-4 по двухстадийной последовательности омыления и амидного связывания.
На схеме Ь описан общий способ создания функционализированного бензотиофенового фрагмента. Реакция Соногашира Ь-1 с замещенным алкином дает Ь-2, которое превращается в тиоэфир Ь-3. 12-промотированная циклизация кольца Ь-3 дает бензотиофен Ь-4. Группа йода может быть легко преобразована в карбоксилат с образованием функционализированного Ь-5, который подвергается омылению и образованию амида для получения Ь-б.
Схема М
На схеме М описаны общие способы создания функционализированного 2Н-имидазолового фрагмента. Си-опосредованное Ν-арилирование дает смесь 1Н-индазола М-2 и заданного 2Н-индазола М-3. Последний может быть легко превращен в М-4 по двухстадийной последовательности омыления и получения амида. Альтернативно, 2Н-индазол М-5 можно бромировать в положении С-3 для получения М-б, которое подвергается [Рй]-опосредованному карбонилированию с образованием М-3.
Схема N п’ о о
ΑΛ
А ν^'ΗΟ2
Восстановление -ΝΟ2 и циклизация кольца Г к
я»
Ν-1
Н-2 нг
ΝΟ3 основание
СОгЕ1
М-3 гиан.тгФ/НгО
2. ΝΗζΠΡ, идти, ДИЭА [ ιΛ гг
V
Н-5
На схеме N описан общий способ создания функционализированного индолового фрагмента. Конденсация Ν-1 со сложным кетоэфиром Ν-2 дает Ν-3. Восстановление Ν-3 с последующим образованием кольца приводит к замещенному индолу Ν-4, который может быть легко превращен в Ν-5 по двухстадийной последовательности омыления и получения амида.
- 1б 025151
Таблица 1
Замещенные аналоги бензофурана
К' л. Лл и н 0 \Ч'°Ч н
н тме XV н м-он хЧ·' н и 0 он
ΝΖ СР3 *У СР3 ν*Ν χ м Хт~ н н
Лр и X Ν\, XV н Ν-ή·. *У
к2 “Ь0“Р 4=5 -Ъ Р -кС нЪ-
“К3^с| -ьсС г ίΌ^ цс5-ср’
+СК,
<ϊΑ Λν 4>ш V
-нСНч V -ΧΖν / Р -КЭ-ч ц КЗНс ф 01 40-°^
-Ь0“А ч СЕа 40-ύ_/ ср5 ч +0“°\_гС| ч
V +о~С 0 Р 0¾ Р Р
41)-4 ц <Н ~н к Р
Ν=\ ь Р Р Р Р 44-°_ - ц
- 17 025151
ААр, ρ Ρ ΑΑ°>Ν Ρ Ρ Κ>°η Ο* Ρ ΑΜ 1Л г
κχχ κα Ά0 κχρ Ρ на
κχχ φθ-Ρ -ΚΧΧ ха.
К -Η -Ρ -С1 -Ме СР;
V СН Ν С-Ме С-Р С-С1
ρ* О*· Α Α Α Λ А
Αχ ΜΑ=ο Α «ή Α° Αχ Ο.*1? »□ β -%° Αχ <м? ς?ΰ а
<ά “Α X V X «μΧ Λ % -Ά Л “X
Χί 4° 0 >Ά Ια Ά ΟΗ ρΑ Αχ и 7 ϊ с^О % ΟΗ >Α Αχ -4 0-47 1 «0 -Л
>Α он Λ λ β β
Ά* Αχ Β4 7 _ <$®Ο Ά ο^Ο '% А°
Α 4ρο Ά?° Ъ си- <ζίί ι'ζϊ Ή Αχ Λ> м 1 - ς<0 л>
А Αν 4-νΧ Αν Αχ Α Ψν о >
4° >ъ Α° О СИ- Α А=о А
Λ Λ ьЦ ,(Α >Ή
Αχ χ°. ν С1Я- ,ίί “ώ Ά <У Ά° Αχ ΜΑτθ Α Ах °43?° Л>
Αή Λ* ΑΉ Α Η θγΝ^ Αχ Α° 'ΪΛ -%Ο &Л -А Л°
- 18 025151
«А Λ° РХ ι-з а л № А X/ № Α ρΑ Χ% X
ρΛ Ь-Л 1-3 А А А л ΖΎ 1-Э о'/О А χ Α 1·3 к-^ν Α χ Μο 1-3 к<.° Α
р'Хр о-у 1 3 к->О А Р-Хр РА 1-1 к-,о А °й А < Α ΗΝ-Χ Ά м ’ «0 Α
г. ΗΓΎ °АА ι«4 к;0 А 0,*Л °АЛ |>з Л ΗΝ А А •χ ηνΑ и ’Χ Α № Α
X/ ЫА ’Х X* X 'Λ X 1-э Ιοθ А X 1-3 <3*0 Α >Α Χν\ 1-3 >-0 Α
>л 0-ιΑ 1-3 Ьг-0 Ао АХ № а Хм_4 ЬчХ 1-3 А X (Χν\ 1-3 Λ, К Λ / I Ν~Λ< ' X 14 ‘ ^.0 Α
рУАХ Р ^-Х 1-э к<0 А Χ\ 1-3 к$0 а 1-3 л'-θ А Χ\> Αΐ νΧΝΧ X* ι-а Α'* Α>
1-3 Αί·Ο а ’Х А. Ή Χ\ Ι-Ь Α “'-.Λ X 1-3 к^О Α
но-^^у^ πΆ 1-3 Зл° а Рк-Р / ' χχ X* ’Х Χ>Α Χχ 1-3 '-/> Α ИзХ / Ν-~?>£ X 1-Э ϊ^Ο Α А-ч. X Α
А ч А см ίτΑ 14 Х<° А Х,Х Л X ' 1-3 Ь*О А
и ио А> Χά м ί*ο Л X 1-3 и° А X 13 ь#и А °Μ 14 }Χ А
(И* О -·< (4-А 2-э и° а А Й А X ΗΝ ι-а ч 0-А 2-Э и-> А -Λ &Х V N '-г , о (4А 2-3 к0О А X —N 1-2 ч ча ы к*0 А
ч А -¾ X ЧЧ А А сх х> А <ч X А
-7/7 А А ,Х'4 Ч Г ч* л РгНС '-р. Г А А п-ЧСХ ^ха ХЗХ А ч
04 0 ι-а А 1зЙь ч А 04 Ν-4 ’Х -рх ко А СХ Л£о А
аХ Ха 1<з ρΆ а 73 к>О А ΆνΑ Ά 13 ъ<.и А А Ха 14 к*О А / \ Ν Х-А 13 'А3 А
04 Ήΐ» А чХ 0ч >Х Г ζ 0 /X X Р /% ’4ч »4 А
(ά О-* ι λ °Υ%° X X, °Υ%° X '4ч А. °хЧ ϋ< ° 0 л '4 А эХ Хо ^5
Чч А >ХХ X °·χΉ? °ь л к НгМ'^о а/ Чо κ2ν'% 4* ч Н2М'%
- 20 025151
Μγ А л А\ м? л 'V А Δ 04*р (/¼ 1 А (Кд мУ О'АЭ 1
уА β «к Мо-з V ,/ЧР Ж Μί-1 ν кЦ*° Ν'% Η ° ,/; 2ч (\Μβ*θ
'Я <4ο.ψ° ° % V3 \ «кУ й'% (А а™ ™ ио А к® Α Ал м 1 л» А
А Нк;Ж 1-1 5’0 А °'5?Ж АД 14 з=0 А Ά 1·3 МД > °„0 Ή; ’-аЧД к,к 0
А· «окЛ Чко а □к/. ХАд Ч-З в—л ’-'Й0 О А нкЛ 7' Α 0* £ Н°А , •’ЧЛ °;к
А 1ьк-Д ^р-\ к-Д > «ЙА кл > сД Άή НО °А 0*^
А* О^с /- ΆΉ «М Οΐέ А __ ЛН А Ад °А 0 Ά Ά* Оее 6' Ад О&с <ί
,А мА-гЛ ' кз=о δ ,А ^сЯд Ά° 0 но-'к-к-ркд ’+5=о 0 О^. Сим кко II 0 . о-к?/ (/·> ( ΑντΉ-ν·^ ' кио а
кАк-д ’г-2-о 6 к-* (Ал Аз=о Л 0 ό,4 δ Ύ«ί£ 6 А -^-й-Ал А ^5=о 0
- 21 025151
т рЧ -сйЧЧч М=° 0 оА 4έ=ο Η 0 ндМоЧ 44Ν\ 7 ЧУ озЧм\ 0=Д
0.3 0 •МД 0«<$ У <чд °Ч 0 О 7 нч-44 ЧЧч °-5 л % л “ЧЧ о-з 4Ν\ °А
,ΙΊ. ,Р 7 нЧл Ччм\ н .Ν «ЧЧ °ч 0 А / Ч44 »чч °ч 0 о (°Ч НгмЧлЧ^ ч
о Я* ΧΑιΜ Н Чя-о 0 о <°Ч \А)Хмч / ^4^=0 ό о Э '-0-Чй НО 3 0 Ч °чМ ”8=0 II 0 рЧ 0
Н Чз=о II 0 ρ-άί. НН-Ν ( ЧЧЧЧ '^=0 0 оЧ· ^Ч)Чл н Ч|-о Ν рЧ -ччЬ & о-Ч ΗΝ-Ν ( %ЧгЧ 4.5=0 II 0
лдх Ч |*о Χί Ч-с -зДчО и и 1 0 чч 4° Х% Χί 04Чп м° Лэ
чд МЧ\ °ч ЧД ЧД Ч оЧ- '2-6=0 0 Ά --4-4 нЧ 'й=° 0
о-^Ь .„·8ι0*“ν\ Ччч 44Ν\ '4Д 'М «чч
'4^0 Л 0 Оь5 0 0^4 л °А 0«
рЧ рЧ рЧ рЧ рЧ
Чл ч но -£ УЛ но-4 <гЛ ΗΟ·-( <гЛ
> Ч5' 0^5 / °А ОаД л
\ рЧ \ рЧ ч рЧ А оч ° 1Д оЧ
0-6 ЧЧ 0-7 чч чч о-а \__/. ' Чч мЧ' г ЧЧ
0&5 А Ог?е 6х л > >
- 22 025151
У 0 у-о <^4/, НО ОН Ч-Л °у 'СНуЧ ^Х1* /' Ч>0 оЛ ЧЛ > НО-Р-О рЧ АнУ-л >
N•0-0-0 θ4- КО-0-О Сг-^, “ <л °у О-Р-О рЧ· Са®0 в в 7--¾ Оаа. у Эо-р-а йУ (Ч-У ъ X НГО-5-0 0-у, й У-л 0*4
5 ζε- Ν^Ο-5-С. р-у Χ°ν_ζ4 б на-Р-а / ан Чл > 0 МаС-Р-а г Рг· С=ЗУ □ ТОЧУ У У-Л >
в? ®^ГЧ_У '-гЛ р βο-ρ··α 1 ®0 V ^онД Ум на на 'нЧ С'^й У _ЧчрУ ΗΝ^ '_< > на 0¾
„2Н-У_?У НС1 = ^-ίΆ > НзгХ’рУ на у— °'5 па ν_ο э-у. Η^Ν-ί '·—( _/ '-ιΛ Ч °у $-0 очЧ НгМ-У '^Ч НС1 К 1 Оеэ^ а чу на С-2 С
то ί-ο а-у. ►ен-- '—( _/ ЧЛ О > _^-0. рЦ< У/ У>°уЧ / \*ίΛ НК ύ<- 2НС1 σ уу ί уу МВОЧ ' -чА
ЧУУ “-с Ча V- О <4 'Р-ух чч > % <4 х°^й У_л °М О УУХ 7-А “ у -Л^Ч - 7-
ЧКУ V- ;Е:чЛ‘ м ά' л ν на > ЧУ Ν ™ °м 0
Г-1 %в о-у нн ι-о Ч«Ι'—' <„4 7' ЧА У' на V У^ ζ 0,!в^ 0 чч 0 НО °?' ЧУ >
о Ч'У Ч\ Х -% уу Уо а» ру у£о А /^Ν н Ч(А 1-л к*0 а ч Ул 14 (ррО А
нА 47 Чл 14 У-О А ΝΛ Ьо А ..ν-ν ч § «А (4-|Л_ и Ь<0 А & ’Х О ,Ά Η-ιΑ м к-ί-Ο А
О о =4 Ά< <ζ1-4Ι Й„ МЛ у 0 Чш Ч ЧгО, У Чуя ί+-Α м
Чш (+Л 1-1 4,0 Чй нмч=о У н^о У ч°
Йо А Ча 1-4 М-А 1-4 1и
- 23 025151
Таблица 2
Замещенные аналоги пиразолпиридина
К* Лс н 0 н V 4
ν^ΟΜε 0ν Η Ν'°Η *αν- Ν Ν> XV Η 0 он
ΝΖ Л? хЧ^ н о ° - Η Η
н χ4·Η^ χ4-Ν Η 15 *Ί
к2 ьО“р -Ъ 4^-ρ -0-
Ю - Р 40^-^ “К00г'р] Ρ К15-срз 4“С^ср’
СНРа Р 5Ζ4ν Ρ 5Ζ>%Η
О-.'Г -игр* <Рн <>'η
40“Я +СгЗ,р 4О-К 405^ +О-ч/
Сг Р 0 Р ч ό- С! ч С1
+0-4 +Сн
0 о- ч ο- Ч
СР» СРэ СЬ ΟΡϊ СР,
-Ό-ν, 0 Р -КУ*С 0 Р -0¾ 0 Р ν>
-нЭ“к_ Ч <к N Ρ °^~0
0 Р ^0 Р 0 Г ^0 Ρ 400-°, - 0 Р
- 24 025151
ХА0)- 0 Р Х>ч Ч Р N К 'К г ХАх Р Ча 14 Г
ка. кар А0 ЧХр Р <й.
кхх «а, А ха.
К'*..... -н -Р -С1 -Мс -СР3
V сн N С-Ме СР С-С1
Й [δ й ^г< л (Сл А ά § «й А
ώ А л А л «А А ,'й о*4 7 1. А X е-й ν * с-?0 А ά А
он ОН
а А А С-0 А А
он ч X β
ЧА ΰ-ιγ ъ А ς-ίϋ А '4 А А° А
|А %ч (ζζ ΎΥ (*А 12
-4° - ° си- ”4 А ςςίΟ А с=° А
τζί А, А ДА <\Ч Ао А &а А СП- Χί ^5-° Ча Ач Ап А
,ν* а „А ха Ач
«X Ас,. ^ν\ Чо А А А А°
А/ Λι А А* А А/ А А %Л (£А А ~ н А
- 25 025151
X к %&> А к Н-ы\ 1-3 к«° а к Мо ι-а к>и А ,к ко 13 μο А
X к0 ι-э ί,-ί-υ к к X ^-Р (ЧчЛ ι-; Л „V Ц А - Р Р-А-р к ко X
Й ι%\ 1-3 1ί° Λ ;г к0 X «Л %3„ Л к 13 Г+3 а к 1-3 к5-0 А
г,к °ΉΛ 1-3 А θΧ °73 Г 0^\ ι-э Л ην7/ °-® ί °'Ч 1-3 1-Л> а н,к к л к м-А 1.3 к«0 А
ΗΗ-4 “X к Ыо л к А \А и 1-3 к$0 а >А к ’Х
>Λ '/Х 1-3 к-ίθ Λ, ς4 Мо X Хк ко 1-3 к«о а ГУ л ν>Α ' 0= А
•Τ/Ά ' и 1Л ' А Ак к 1-3 к-5-θ А кл А к*- 1-3 кг0 Л Хк к X
Χο ι-а и*0 а ггХк к к » Ъ-,0 у к ’Х ъ, у 1-3 к«О а --лХ Хг, 1-3· А
Мо |-з ЬьО А Ру·0 / •-•''νίι ь&> а Хк к 1-3 У>° а ГА А к 1-а и*о А Α··Χ к и к«О А
- 26 025151
Ί . Μ Α Ά Α у*-8 ζ 0 ο'-'Ί Κν\ Χ XX М X А КА 1-3 А
ΥΑ μ, Α θχ ΗΧ ΟΧ °Χ Α ή рХ 0=М X ·< 1-ϊ X1 А
Α Μ Α 0Χ /3 14 4 °ΑΑ χ (υ4 ΗΝ 1-2 . ί4-Α 2-3 к-ίθ Α -о, М >-Н 1-э , » ίγιΑ. З-Э к^О ~м X
Υ Α Ά* Α “Ά Ή Α ч/ Υ ох Хл л ζ 0
-04 Μ Α ,αήΆ •4 χγΧ Λ° ζ 0 X >-ох ч X
Α·> Α 1-3 к#и Α 1-э£*ЬЬ ι-з к<и Α Αι-э ,Ά Μ А /йу ρ+Ά 1-2 о*° .®Л ζ '0 мХХ ХА А
0*4; 'Μ Α Α„ Α Ά4< Мс 1-3 к«0 А ΟΧ М А АкХ Αχ «V А
ΟΛ X ι-з к«О Α X Ε ζ ο >Л .X яХ X «А А
Λ %-Αί Α 0 °Λ <Чл Χ'8/? □υΓ ο 0 %Л □Υ ° 0 3’ (^|А Ск ,Χ А ь X ΪΑ
рх^к4у □ <γ4 υ1)' 14^®° Α 0 л (%о н2мо ®Х X нЛ >х !%Ч X-0 ΗίΝ'%
- 27 025151
Λ <Л Ό Ά Λ (Сл м? с^з I л (^·(Λ н? лЛ-о 1
Ά Л 1 *Υ*3 ν %Ц° ί\Μ %, Αν* Μ К ,Χ Μ [Ч
к 0 (Ж Η 0 {[Ο но-яЯХ 14 5’° % ο,,ο ([ГУ -¾ -<
<Μ ι - Н0<Ж '4° ο,,ο (гГУ 1з' Д?4!, “ έ-° Ъ но 0-4 ЧЛ-Л ‘А -V оЛ X > 0«5 7
кЯ ΗΐληΧΝ4 РЯ О 0 ί -ϊ'4>ν4 лЯмч 1-3^14¾ Р н°-А ί чЧ
\>ε=ο 0 Й > 0=8 л-
Чл Ή<!Λ > Яе чл 1-3 ®цЧ Ял «ЛЛ 0=Ц Л
λ^ «<Ν4 > °ЛЛ ι-3ν_Ν\ °'Л 0 тЯыч ___-И ®νΝ\ ЛЛ / ЧдГУ Лк-мЧ
,Χ 'Чз=о й Л- ЧцЛЛ Лв-о |[ 0 Д?-Я 1м а Л ОрЯмч 1^=0 0 о'Л X к^.мпЛмЧ -И 0
,0_Я Усй 0 -й_° 0 Ъ/х :’®ο II 0 Л-Я -§=° 0 0Я л«Л о ύ о-Я '-ί-Η-ο-ΉΛ <А ^=о ~ II □
- 28 025151
θΑ ν=ν ( МААл -8=° о О^ Α^Ηα А^о 0 и н* -МпАч МН> 0 ЧА э-л <к\ Ое<£ <А ЧА »Ач 0=4 /-
ЧА МН О*Р <4 <ча «Ач Ог2 А А< / ΗΝΑ? 0-^ А А л нА оА ЧЧыч
ΑΜΑ НАч 7- 0« сЛ Аа Чл-М4 °А А / <А ААч °А оА Η,νΑΑ-ν4 Ао II 0
е>А ''νΑ^Α н “|=о ^лЙ 7 “5-8=0 II 0 хЧ нэ ф (>А γύ-^^Ά Мм ^5=0 11 0 рА С\Аа н А=о
ЦлДн 6 рА ЧААмЧ “А° 0 ο-Αΐ ЧА Н 1 '*Ц=о 0 оЧ. ν»ν ( ^Ч-пЧч ' °2-$=о 0 ην-ν (°^ %ААЧ °^5®0 II 0
ЛА А? 1%^ ° «ύ А ΜΜΎ ° М -8¾ Ж 2 А ЧяАч
-4?а 4ΧΝ\ А АН ’-—м% '4Й Ог« о''' А '‘АЙ А^=о 0 9 Р' -•б-АчА ΊΓ
о А М=0 0 0 0 МА 1-3 Ач > ’-^С > ’ΜΓΐ 1-5 АЧ Осо А 0« А
рА ач °А 0 рА ^ч рМ но—(. Ач оА ноА Чч 0=·* <л рА Н0( АЧ >
\ Р^· Ό-(· Ч.Ч Осе оХ \ р4- °<МЧ А Чч 0^ а' ^Ά оА нА. Ά Т- °А$\_М А5? 0=5 А
- 29 025151
^-«Ч Л ЛЧР-4 но \)н х-цЛ 7- ЯН-М > мЧ 7- 5 / но-р-о 0-*А “Ъ °^-х о'
НаО-Р-О 0-“^< 6на<,л °я я ] КО-Р-О рЧ- “ Ч,>< > <Ц-°, рЗ 4¾ 3- во^-ОрЗ (М3 2 / ноМ-а Р/^ 0 МгЛ >
Ώ л ыао-з-о оА °=А 0 КО—5-0 ^'А 0 0*8^ 6' но-?-о Г он М г:-у· М„Ч 0 мво-^-о Г ι^β-ςίΆ- ЧЛ 7- моХо / ОК -оρήΑ 7-
й Ϊ I 4-3 ч 7 эоХо / ей ^ЧМТ· (ы? МЧ на <ы^ <?х уУяА на ЧЛ 7' /на чч 7-
_3ν0 0>А Η3Ν-ζ V-/ на ' АМЧ н^-У0^М ИС1 М М^ 7' нс· 3^0 α-γ Н}М—< Ч—( ) ^ΐΛ л Яр рЗ Η,ιΨ'Υ \_/ на /·.. Ч\ °я АЗ О» Л на а*4 3
„7МолЯ } Чч о т- мМММ А/ МЯ‘ чЧ 7- >-ооЛ ™л ча 7 ЯМА
-ЯЗ > ЯМ Л “ х,л О V® 3 ям-м 3 М°Ч л°- 1 ЧА 7- ЯчМ М Я
ЯЗ » '5?.. 0 ЯМА ЧА « ’Ч 0 ям на МЯ нсг^ Ч \ Г ям Ν на с*я
гСРЯ 7- м г^о_Р^ η,νΜ^ Ά на и АЛ Ч-сИ· , ί; Чл О ™ , АЗ ЧА 7х
о >3 Мо Η М а А Μ Мо 1Х & Мо Лэ /А и Ч А Αν УМ Мо 1-4 ксО А
<7 7-7 М 14 » «0 а ,ч ч 1 «3 Мо 1-4 к«0 -ν'Ν ч Р А м ’Х м ч М, м >л° А А м 1-ί ΟΪ° А
Ай м-7 Мо 1-4 А» й, а Мл 3 Мл м <4 м^ м
Мл К-Х н ч^ н'Чо Ч^ μΝ\βϊΟ м я ч^
Ял л, м н м м »•4
- 30 025151
Таблица 3
Замещенные аналоги имидазолпиридина
к‘ О н 0 хч,'-'~· и н Л№ н
м^ОМе хЧ н X н хЧ-' н 0 Л он
X СР, ν''ΓΝ·^ н СР, *У О 0 н н
?Н 4 ХМч X Ν— аЛХ н Ν-Ν Ή
к' +СЛ -ϊό -Ъ +0~р ^О“р
+СЛ1 +СЛс| ЛЛ4 Р +СЛ* -«чч
О%нг; Р О“%НГ2 Л>чз Р +0~Ч, +б^°
-*сРн лЯн Ак <лн Л} Р
О’ Р Оу Р Ον. ч 01 V эО-1^ а
+0А Ъ О· оу КЭ-ν 0-“ Оу
СРд ст. СР, СР, ст,
Ον 0 Р КЛС 0 Р х>ч 0 Р Оу Р о» Р
Р <к N ЛЛ, 0 -Ю-ч Л Р
Ν=\ ή Ля ч Р /=Ч - ч λ&Ν ΌΟν_ ч Р Р -ьС'У'ч Ν-4 К V
- 31 025151
С Ρ ΟγΝ Ρ *<А N N А Р Арч /Л Ν={ Р
-κχχ АУ <0 +ор Р +ШР
κχχ ΚΧΧ Ра *са,
к.1* -Η -Ρ -С1 -Мс -СР3
V СН Ν С-Ме С-Р С-С1
Ρ4 !δ А 1½ “έ-0 А <(д Ιέ-0 А> >ά 1 _ с-ϊθ А 'Сл мр сгО А
Α Α Λ мА А А Р
4 Μ У ~ ς«Ο Α Ά А «л А..... он Χϊ “Ή й “а
4 'Λρ •'% ОМ ц, А хо (р “X 'С 047 Ϊ А •С ми А
<Рч ΙΜ'Ϊ А° А XX «А А
ΐϊ\ А /А/ <%Д А ЧА ‘С „р е<0 А Фу «40 А
Й Α ΰ ίίί- ή «А А° Й -А А (Ра Άύ А --А (А η А
ΑΆ ίν Α° А'°/ «4, А н °γΝ/ А °ТЙ <М, А° 0°йД Йр А
- 32 025151
1 θ'® + 4 тЗ---0 оЧ^^7 X к& А ,°Ч ч Χ Ч Т-3 к<-и А
р-у 1.3 л> ч ч 14 ЧьО А л ГУ Чо 1-3 ча А А ч 143 к*О А 5 Чо ι-з А
60Р й Ч, 1-3 к*.О А 5 1-а к·;·0 А V чА •”4 М к*» А ЧЧ А ΗΝ0 °Ч 1-3 А
Ха 1-Ϊ УцО Л ΗΝΑί οί Л <%Л ι-з к<0 А нмА 0«' ? 14 кй-О а ни5 киЛ X X Ч> 1-3 к^О а
ΗΝ/'? и 14 к>0 А Ч> X >4 А >4 к«\ X >А М-0 X
ч та А ч ч, 1-3 А χ4 Чо 1-3 кцО Лз 4-4 Ч 1.3 к/Д А У>4 Чо т-3 к«О А
Р 0 1-3 к«0 а кл 1-3 кцО А V Чо X хЧ к& А хЧ Чо 1-Э Хл» А
а Ч X XI 1-3 к*° А Ъ / /А Чо А НОч^ч / «х Чо X
ч А 1 X ΑΧ- 1-3 к*0 а х>4 л Т| и О ί?* О<Х0- ХЧ Чо X
- 33 025151
Ьо о °-Л X м кА Л> Άν-Δ л X Αν Л\ 1-5 кА А
Л Л °Х и. ,Л °ν V.
1-а А !Х А Ά 1-Э ‘А А
л сиг 2-а кА А О, Л *5 1-2 , °(4-Л X (Л НИ 1-2 Г Хо 2-3 кА -°. (Л °^л X Л —ν ι -а; Хо Ϊ-3 кА >ч.ч ζ 0
ОЛ А ХЛ л νν V А сл Хв л ох чх X
-ОЛ ό V А Ά4 А /-•ОХ л Л> ,/“»4 <-(. г & А νθΧ о* X
СЧи ,Ά Лч А’ /А ’ХХ ол
%-А ι-а кА А л 1-э 'А Л '» И3 V ”Х хо Лг
А А ζ ''о
©V Ъ-Л ον А л лл Ь-Л лХ / 1 ых£ ί%Λ
ι-а кА а X 1-3 кА у% ’Х 1-5 кА А
Х„ 1-3 кА а лЛ л р /% хл 0~& ρ А ,л X Е А ч (Чк П-4 ι _ с%0 А
Л оХ X лр Л
Хч '4 оА ί'λ.Λ (ΓΪ мН* □< 0 0 Л
Ά А ° нР X? 0
Х~Л Л (У=У Л
Хч (Чч л (Ιχ > 14Ν^ л
М? □А о ϋ Г>Х А 0 Н2М % ο·^0 η2ν'% с-гО Нг!Ч'%
- 34 025151
047 А ή «Α Λ >Λ мА Α ά о-а*? οΑό I °Λ мА
α 'V сАо ί (\ΰ4 и ΑιΑ X Фс ΚΙ μ ч ,αΛ ХО-Зб*® Ν \ι Η ° дЧ ъ
οΧμ X 'X ,ίΑ кл А Α Μ 3-0 Α Χ$ί Λ*ο Α Αί ή
НС-^?Д ы ΑΐΟ Α νκ 14 3*0 Α ^^зХ-А °Α ΑΛ °4
°~ρ ηοΑ-ν4 1Λ^=ο 0 <Α °^Α 15-^=ο 0 νϊΧ^ ΟΧ|Λ Ο&Β Λ άΡ ’-з^А 7 Αχ хкч 7
Άή ΆΑ Α 4ί Ϋ ΡΑ ”Χ4 7 °Α >Ρ-Ν4 0^5 Α ή Ο °-ρ ^Ρ-Α °4
ΑΙ Μ<Α 7 η^· Α·Λ Α ^±Α > Λα ^ΡΡα 7- ^ρχΑ χΡα 0«Β ο
,Α ”’Λ^=ο δ ρ-Ρ ΡΑ-Α Α-0 0 Λ\& 0 0-р СХЧа Ήέ=ο II 0 Λ ΟΡ Ο '1 < χ^Ά-νΑ Α° ο
ς,ώ 5 Ήί=ο и и Ο '4^0 0 χχΡ π'^ύ 0 ΡΡ νΑ4 ΐ -Г1 0 θ~Ρ 04 Αμ 0
- 35 025151
<А ν=ν ( Л Ά° δ ρΆ -О(АмЧ ’З-5-Ο II О о-А О^аАч Аз=о II 0 κ,'-λιΧ о« А ЧА °А
>АрА χΑΜχ Μή 7- ОфИ'· ^-мХ °А Аы / ™чАА а£мч 0*4 а А л ЧА 0-3 <цЗ£ 0« ✓?ч. 0
Λ 1 ΗΝ-Γ οΑ α.Ν.\ 7 Л «АХ О —Ан / Αή м<цЧ > н «Αχ Т оА на.-Аал «8=П й 0
ο Ρ \Αί~α н ”’Дз=о ιΙ Ο о Н* >ЛАл ' ' «3=0 0 о X '’-ϊΟνΉΡ-ιΛ оА Λ^νΆ^ν^ϊ °ч> ”-3^0 оА <АХ* Н ^=0
ЧАй II σ ΗΝ'Ν ЧЛпХ-ыХ ”°А$=о 0 ρ-β. С\Хх н 4 °Л$=0 6 оА ,ΝίΝ ( ААх ”“-6=0 II 0 о-^л н>м / \ААА -А 0
% ° Ах Ή тЧХ ачХп -л ΛΉ ° Кх М1г0 Лэ $, ιϊΑ 1'4 ύ-° Ά
4/4 πΑχ > χΑνΧ О*е У, 1-3<ΝΧ 0*5 <л □А -Ί<Ρ4|Χ ’Аз=о >1 0 □А ΉϊΑνΧ А° 0
0 -ΑΑχ и'Аз=с 0 о □ ЛА -Αχ 0*0 о' х А: 0*0 А АА -Ах > '4/°α На °А 0
°Α > 0Д1 Η, 0*4 рЧ'- НО-А рА нс-< АХ 0« оА НО' ( Ах 0*4 /-'
А Ах 0^ о' °Хх \>А Ах а*4 А оА ψϊ\_Λ ЧЛ о«4 а А 7 \Ло рА/. ОД V—( X
- 36 025151
о-А Мд А мУ НО ОН ’ХцЧ у £Н_У АЛ ОМ сХ (ХУ ЧА у нс Д-о р4- 0нУд У
β Μ ΝβΟ-Ρ-Ο Ρ'?' у КО-Р-О ΰ^ζί “Хл у О-Р-О 0Ч Свэб ^“Ч ф <э у\ > ©ю-р-о еб '“Л к ММ я X к ол
* ζ ΝβΟ-8-Ο О~У. 6 Χι у к,Ч-ч р А 0 Хч У НО-Р-О / силуру. <гл 3 - ОиУр Р/мЛ 7- σ Ууу ЧА ОМ 4> Ч. 0
4 у 4/4 м > С Θ0-Ρ-Ο / «0 '“О 'РА- у Хм V Мн/, П£·, %-а о4 н,м—' '—( л чи Чл у >УчУ на Чд 7- Ха рА ΗΝ—' Х-< ' нС| <мЧ У
мм НС1 А* Ове Зу р-у НгМ-< А * НС! /~— Х-мЧ У Μ^Λ Х_У н^У '—Г на / ·. ^мЧ ' ί аМ Л Чмн Чч на 0
™>зХ _/ 'ыЛ О У _3“Л ίΛ Нз«-/ МГ ./У, ^*П|Ч нМУХ ) Чл НМ “А АУ 2НС1 О »<м <? Уму. “Л Ч\ 7'
УчУ МГ +а υ Оь^ С? ХУ )Г “ ~<л ХХУ >4 4¾ “ М ХМ м «*£. Л МчХ М ч< “ >
>’-Й 7; ММ м XX НС1 О хм Оей 0 ' XX 14 на С=У.
мУчУ НЯ'-/ -χ.Λ Уху Ч > му ХМ 0 „я > χχ Хм. 0
О у ХА 1-* кХ А л У Х*о 14 кХ А Ча ху ’Х У у ку 14 кХ А Ди н ху ’Х
„А у X а Ν ί у ху 1ч кХ А, А. Ν η у Ху А Ьк А ко А о Р Х ку 14 кХ А
А кА м А Хм у А Хм Ха м Ν-Α
Хм Ха >4 А Ч, Цд Чо у н^о Чп ί7°
хХ М к*° А Ха 1·« 14 <4
- 37 025151
Таблица 4
Замещенные аналоги индола
к1 Лг X Лл н О Л0-- н Л™ н
Ам-0^ н Ν'0* χΧ н Ν'™ Ά н *У А- ОН
СР3 н Г’ X О 0 гч V Ал н
Х4 А н А? н Н~Ч А
к3 -кл -Ъ Х~АР X
ЛХ Р -Ю№’ Р лх ~К1Рсгз
-ь0л*г <х, Р +0χ хХ°
л -К“Р <Я Αν ХХН АЛ. 0
V χτ V ^0 х^ ъ ЛЗт^у С1
ΚΞΑ, 0 СГ5 л~ СГ1 Х^ СРа х^ СР3 ΧΑν? 0.
+0~\ 0 Р 0 р х>0 0 Р Л Р
ЛНс 0 К X X N х^
Ν=» кТХ. 0 Р /=Ν ” 0 Р /=М -к” РЧ 0 V <л 0 ^0
- 38 025151
хх. ч +О-у, Ч Р -О-о ’Ц Р СИ й Р Чо. 14 р
кА κα' кЬ Хр Р <
кА кА X ха.
к“ -н -Р -С1 -Ме -СРз
V сн N С-Ме С-Р С-С1
е А X а А\ 04 0 * С5-0 А Л А ώ А
ώ 04 7 X Л А А А\ А X $ А
“Л X А он X он X X X А?
04 7 X он (А АгО А (ζ^ С4 7 ' С«0 А С А ’С к
& X™. й А »>л 5*0 А γν Ач -«'ί \ <ггО А γγ к X
а % Л> Δρί А* о-з 7 е^О А Ψν (:17‘ «0 ' Ъ ей- А: м Αί0 X фу к х°
й и1) 1 Ч> ей- А\ м& X & А? х к X γΉ Ач Άο X
- 39 025151
Λ* Α° ЛА Ια А н θγΝ^έ А 1 °γ>7 <ν А К 0*^ ОА ~ А* А° А
X Ял ^0 А Ялп 14 кА А сгЯ Ял 1-з кА А о-Я Ял. 1-г кА -А
О-Я ял 1-3 кА1 А Л Ял 1-3 кА А РУ Ялп 1-Э А Яло 'X Я Яло 14 кА А
ΡΆ ?Α Ял и к*О А $ я ι·3 кА А < 1-ί ЬзО А А Ά 1·9 кА А
ΗΝ^ν °=3 * АЛ ' 14 к&0 А оЛ А-л. А °Ал нэ кА А ΗΝχ А 14 кА А н,Х ЯЯ 1Х
нм-Я Ял0 13 к*О А У3? Ял 1-э кА А А \ / Ялп 1Л к® А >Я Яло и ί <0 А
\4е А 1-э к«лз А Ά-Я ц, 1-Э к<О А А<Я Яло 1.3 А раЯх ч Ао кл, У Ζ Ν ν5· Яло 14 кА А
' ч 14 к-$О А Ял 1-3 А А Яло ι-а кА А Яло Л ψΑ-Я Яло ’Х
,-ОА ХЯ 13 к?.О А> м и*и А X ЯЛ 1-9 к>0 А ΗΟ^χ / А
Ηοχ^ν4 Яло 14 кйО А Ял 1-3 к-Ю А х>Л к, А Г3с„ / /А Мо на А 'Чл й& А
- 40 025151
Ьо А А Ь-л 1-Э А 0 0 АЦ А\ А А м 1-э к*0 А
1 σ НХ )4 Ά м к-,с < 1-з к-г-0 X»
’Х У % А А А
(X О 142 Ν-Λ г-5 к*° /% А ·№, А ΗΝ 1-2 ч (4 А -0. Д Лч г-ι к^У А л4 —N 1* „ УЛл 2-3 к*О А
4ί к Χί X СХ АЛ
. »*О А V А V А л д> А
-0-4 Хо X ,-ι/χΧ - х! X рХ^* Р,НС >—(. А АЪ X % >-ОХ А\ X
А- А 1-3 к-гО А (Д 1-5 1— Ν.ί X 15 кг0 А А-5 «к 1-Я к-рО А Ху ко А ОХ Л£о А
оХ АЛ АыЛ АЛ лх А,л ОХ АЛ„ ч^-Ν / ν Ν СА|Д
1-3 к»о А 1-9 кг» А 'X 14 х° А 1-э к<° А
04 А Н.Х А >4 к □У X >= А £Д
А ρ А А
(ά 0-4 7 Д 0 ϋ Л ',;Д О-Т 0 □ Л ΪΛ ϋ-,δίΟ А ъ Л А А0 Ά ‘Хо
ρ·-.ζ-χ &АЛ Л <А 'Х
ίίιΑ 1-1( \ &л £д Кд Кд
А З-аО н2м'% ’Ао 4% Ά° Η,Ν-%
- 41 025151
,ά Λ οΧ Μ Α >χ ι,Μ Α (ά α-ι γ ΑΌ 1 оХ м*·^ X 1
4νΧ (Α 1-4 Ν τ сМо %а ΐί '& ν< 'β ΝΑ. Η 0 О-Хг
Χ V3 к ,/Γ'Ν* 0Μ β';θ ν% ,ίΧ УХ ο=° Α (Α ρΧ Μ 5=0 'Ή “4° А
0-4 7 Λ Α (Xе ΗθΑΧ Α X χ-о Α Α 1·3<Ν4 0*5 ’Χή Υ
ρΧ ηο-Χα 0 ρΧ ΜΧ,λ Αψο 6 Ν^οΧ *Α\ 0=3 ΟΑ _Α°Χ Α* 0=ς Ρ X χ XX ΆΛ θ=<ξ οΧ
%рх Χ-\ 4χ °>- ο /А Αρ Ал X оу? Чх »Х~нХ 0 Ή 4<ή X
ΗΉ «ΉΛ Οΐά Λ о^чнрХ Ар ΧξΑΧ Α А ЧА > ~Ά ι χχ ι·ΐ Г
θΧ МзьлХг'А Αέ=ο δ ρΧ -λ-νιΝ-ηΛ 15.5=0 II 0 χ X но 'Μ·! ς_ л Ί оХ. ОХчА А=о 0 0-η X Ммо>чЛ 4 Мз=О II 0
0 α 9ч 0 *Λ <Ά 115=0 II Ο αΧ АЦ=о 0 □X Ά^Α»* о А° 0 ρΧ ^-νΑ-νΪ Α Α=ο 0
,°Ά ν=ν / АХАА 1>έ=σ 11 0 1^=ο 6 оХк аДХд Аз=о II ο η’νΧ?Χ А Ά 0 η\-/ οΧ Α. °Α
- 42 025151
МММ ААч ΰΑ мн А <ЧА ЧЛ-„Ч > Μ ι наЙ°М ААч °А А л чМмч °А
Μ ι ™ч. ρΑ Μ.Ν4 °А А «ач > —ν'ν·'ν , А, «АЧ °м А л Ал м Ач 7- «-5-О II 0
0 ^-'Мг’мЧ Н '0-3 4--, Τ о И'· АМа 7 А.<=о II 0 о М но 3 «А / ‘м-аМч А* А|=о <лй н ' '« £=0 έ>
АЙ К «-5=0 0 АЙ '«5=0 II 0 рЧ Н А=о δ рМ ν=ν ( -МАа °-ля=о ё ην-ν %-МА4 ν Чз=о II 0
АС м А Μ Άί А Άϊ АС м° ύ (г)Ч и, 1*-*^ МАмЧ м 4=0 А—
-<А Ос«$ Л ~м°м ААЧ °о^ -£М°м ААч °м 0 оЧ’ -Л.мЧ\ 1А^=о о 9 А „зНач ”А 0
□М ,Оа М=о н О Мм АМч м ММ-* %ЙыЧ Осо <л Ά* >
?М Ач °,м рМ м _рМ ио—(* <МЧ °*5 θΜ ноМ АЧ 0=4 4' рМ НО-( Чл
νΑ Ч~»Ч °М ьА Ач °М νΑ Ач °М Мч, м ЬэЧ_(. р Ач °А МаМ
М'аМ Ач °А О Г-0> <4 НС ОН А»Ч оА А йМ Ач °\ / 0 Р^ Ч.нч 0 ° ! НО-Р-О Р /- 7-
- 43 025151
Ч«0-|3-О ρΆ ΚΟ-ί>-ϋ 3“ζ^ “А °А оЧ*· Ά А,л 7- -?-1 5ο*ί·~3 р4 ©ό ‘Ή. ч (АХ —?-ДА Но-5-0 р-у. ° У* >
о У Ν^Ο-5-Ο р /· Ά 2 / КО8-О СгЧ 0 но-Р-о у пн'-С с -V Ч-Нч 9 , МаО-Р-О / сгй-фр -% А ί > КО-Р-О / ОК -САЙ \~Ν4
> А А
А «0-Ϊ-Ο / аб ^”4 Рг· |<»А V А0Нг)а схД _У°,рЧ НгМ^ νΖ на <Д > на цЧ σ аР /нс Ад Ош! Л
РсР _3-ч рЧ η,νΧ 'р ' на г— ч-Д _) <Д >0 оЧ Ц=! / -, %Д ' 7' У-О 0-С Он Άд
А- > НС1 <?
) АЧ нлХЙ } '^Д НК А 2НС1 о АС АС
ό > 44 \хА 2НС1 и А >
-АС А Ач АС РчР )Р~' А^ АС
А Ά м 1^4 > “ >
ΑΛ4ή АС « °'Л о Ар κΰ θ^χ 0 АС > АР на о;Л
фХЧ ™'-^ <Д > *н—. Рхр А* > на ΑΑ у... % А о Р* СА > АС >
О А А Л[1 Λ*ν
Н >А н ру
Ча Чг|4 1-4 к?° А Ако ’Х Ча 14 А А 14*й> А
л /А % “А Ν'Ν А (,Ά 4 О ,Ά
Ча Чг^ 1-4 кА А ЧгЛ ρ А Ча
14 кА А 1.4 ^0 А 1-4 кА А
О ,МА Ц\> 14 ‘ 4-0 А 8. И кА Ач ζ О Чуй 4л Ί-ч кб-0 А Чур А 14 Чур. А
Чш С+-Л 14 А ΗΠχ-Λ А «у0 Цй Ао ά у
А (А 14 А (А ρ
А 1-4
- 44 025151
Таблица 5
Замещенные аналоги бензотиофена
к' О хМ н 0 м-- н Ла И Чн4 0 ДьмХ)Н ' 1)
Ν.™= *ν М3” Ά н „Ч Дм- н ΑιΑ ОН
ΝΖ ¢4 Лг л? Х>гМ к о о ~ зМ·^ н о,М н
?н н Ча Ν\ А? н Ν-Λ 4 ыЛ УЦ ,м Μ
К' ММ Мэ* ->Ъ Мм Αζμ
М9~а -ΚΖΜ ХМ Р ММ** мМга
4>%н5 Р Μ5ν, Ό%, Р +сР
Μ ->СР” +СН Αν ММ М} Р
м>. к ММч ц ММч о- С1 ММч ч
Ο-ν ег» Мд· сг» СРа Ον 0-0, СР, !<□4а ч
Оч 0 Р ММС 0 Р ОУ 0 Р Р 4 Р
+о-’< ц ХМ N ММ&_ 0 Р Έ”Μν_ 6 Р
N=4 н”Хч_ м Р +ск_ Μ Р λγΝ ΚΖΛο. 0 Р 6 Р тЧДч р
- 45 025151
-*0-я 0 Р ХУу М Р N N X Р Хх ЪЭ *
<σ' М0 +у +ш.
кхх чХа ΧΙΧΧ ΉΧΧ ча.
к14 -н -Р -С1 -Ме -СГ,
V сн N С-Ме С-Р С-С1
ο* м&0 А '^л А „5*0 А »4 А β А
У л “4 X А* А° ,(¾ ф А гй А°
у “Л- X. 04 ·? А ОК Хл '4 Он у А? У “Υ
у '»4 А° он «ή М А ά А А д Ά А ,ζΧ А°
ЕА (ч-л ы£_ А 0 С13- А ν> Уч й'° А у А
У 0-4 ι 1 а у> Уч Ао А ψν Ул А . о С13- У “Л? Уа Ул А°
у ’ (Ч-,,Ч ми Ά аз- ή «Ν \ -4° “γο А А ‘¥о Л° йл а
уу %Д А У°х (Ч.ы4 «А X н °γ7 'У А °γ>Υ Уч Л,. А н °л-мз$ 0'? ” Уч А А
- 46 025151
0%Х Α- Χ к ЧА 1-3 А к к А оЧ/ А А ,°А к0 14 к«° А
к ЧА 1-3 А А ч 1-Ϊ А ΓΎ к 1-3 λίΟ А А ЧА 13 ίίΟ А А ча 1-3 ио А
Лр ,к ЧА 1-3 иО А к к0 1-з к>0 А 27 ΗΝ-Χ А ίο иО А ηνΑ А, “X к /%
ск ΆΑ 1з и° А .^к °аа 1-? Ιϊ-0 А <к 1·? к«о А ΗΝ-^ к А пк Ча 1-з ио А
ныЧ/ А 13 и'- А к ко А )к к А \ 7 νΧ/ х >А к 1д иО А
й ЧгЛ т-з А Ά ЧА 1-3 ЬгО А Хк ЧА 13 ЬгО А р^»х А 1-3 А УЧ ЧА X
ручк ' А ι-а к«М А 5к к0 X А ЧА 1-3 к-,0 А к0 14 и° А Хк Чм\ X
Ж 13 5С ьз ио А •Л А к к 1-з ио А Ά ЧА 1-з иО А
НО'Л*ч^лЧ‘|\|'-ти Ч X °'з'° I ХА к 1-з ио / 0 Лк ЧА 13 иО ζ О РЭС, / /А ЧА ι-а ио Λ, М Ч ι-г к»0 А
- 47 025151
~'ы'хА 14 кф° <к / /X кА 14 к*0 А А и А Лк кл X ч к-Л 1-3 к-5.0 А
ли к °к ’Х эч А 14 кХ А ύ. Ύ ζ 0 к 5-3 к*0 А
к к 2-3 X А ак °к X к ΗΝ 1-а . кА 2-3 к*О А -γΑ Ά& А Ч —ч 1а: ^А 2-3 к^О А
А А к ^0 X А к А ОА к А
->ЧА Чх А* А ч к υαΑ - Ххо А аЧ А аОА к А
А- к ι-э к*О А й 14 к*0 А X ал %з ' з,0 А и к 1-з к*О А ЧА ίΐ-Λ ι-э к*0 А
оЧ> Αϊ, А оА Αχ х Ч ι-а к*0 А ОА Лл л чд / ν Νχ£ Ά>-Λ бЛгО А
СА м-л, А А к г А >А Ч г А ,А Рр к А
А (м А А а «А А 0 А Ач м? |/Г θ 0 й (Ч С?1 0 0 Ά «л
Ύ* йл ил ‘к X _в_ А нХ% Й 'Ά нг1\ А А НгнА
- 48 025151
,ά «Ν* Λ <Α Χ Λ ''кЧ Λ Λ ч (7¾ I 'ύ θό) !
'-νΑ Μ ‘β, υ Ο ОДо-з ν ΑκΛ Ο*° ν% Η 0 глЧ Ц/М χ, ,ζΑ (\Μ ς0θ Ό
□Χ* 03 0 % 4 к ЕгГУ ноях % X χ “Χί Αο А
жх А Η°χϊ Μ 4=ο % Ο Ο Ιόν Ε’Ο А 4+0 1-304 °0 40 ’-304 X
<Ά ηοΑ-ν4 ί=° 0 оу .цЧ 45-0 δ ньХ- 004 °0 40 1-304 > Ρ X λ Η5 М0Д □ас /Л'ч 0-
40 1И04 °0 0 X ”0 °^4. 0 Η0 ι:·—«4 0 у 40 1104 °0 ν Цх 004 Оае ό?
Ά0 1Л04 0=8 0 °0Ш^ 4,Ν\ °=Β С0 X Α. 0 X 1И04 Оао 0 Α4 / ΜΛ 1-304
ο5 Ν34.0*-Ί4 4-8=0 Ο ο5 ^к{Л0гЛ ’·Μ=0 0 4.0 '* ί=0 ρ5 Ο-ΧιΑ 0 ___ ο-ά. ОчЧ '3-8=0 II 0
4 6 ^-° ύ ч л °Α· °Ά^4μ4 4β=ο ό 40 Χίί=ϋ ύ °4 ,όΊΆ-ιΛ Д 44=ο V π 0 >5^Αν4 Α А* 0
о-Ч ν-ν ( 1ί.&=ο Γ □А 4^=0 ο ο-ά. 4 'ί ’Λ^=ύ II 0 +Α', ρ4 004 ‘Λ ЧуХ «4 □У
- 49 025151
я -¾ > Л М3 я °Ά с»МД о*4 Я А / т-зрз 1Тл-мч о *4 3- л °А
(А ΐ 0-»αν4 Осе я- А Ял °А м,М 'мМ 33ч А ί·- 7 Ά ’’-цЧ 7- р Ч Η,Ν М-ЛА '«έ»ο II 0
Ο3 ΛιΆ^ΜκΛ II 0 £>3- хмМАн*ь II 0 А *г° о Ч АЛЗ °Л 'М-о 0 рЗ (А-Ля н ν Μχο
ЦЛЛгЛ Н 1 -3=0 к о-^ ΗΗ'Ν ( А-АМЧ т оЧа оМА -“X оЗ язЛя -^О о
Л-Дя ' 5*° А ж А° яе ><? зе 0·* 1 л А° ЗУЯ ч+ччч « 4=0 А
33 > X °м М °А 9 Ч —δ-ίΜ-Ν^ Т° о -^Яу^-ьА 'Чз=о □
о Ч .зЯЧч Т° 0 о лм ι·ι<Ν\ > яЗЗ »С-МЧ °А Ян ιΛΝ4 04 А Яс 7'
рЗ ЧЧ 7' о—χ Чл Осе А рЗ но—(* Чч 04 б3'' рЗ НО—< ЧЛ 7- рЗ ΗΟ···( м °А
\ Л °^Л °А \ рЗ П-,Л \,3 м ом Я- °М_М Чч °М ^АцЗ Чч Чч 0
>4 Мч 7- »4 \и 'Ч-Ч °Я сО-о^рЗ Οϊ-С я О\рЗ Чч 7- НО-Р-О оЗ- °я
- 50 025151
-«-ДГ чео-р-о. _Рл Чл 7 ~—л к^-о о-у. ок Ал X в» л С°;А-Х ® е '-НЧ О^ч А ° ЭО-Р-Ц_зЦ< (Ό·’' Н0-5-С θΑ< 6 Хл £>»«к о'
о Г ΝίΟ-5-Ολ_Ο-ή< О?е Ά о «ψχ 0 А,л X 6 ΗΟ-Л / он '“0 &А X р м*Х-С / 0мЧрЧ <Ν4 X о ко-?-о, / όκ -\ίΉ. Амч X
8-^-с- Л а А* Ал 0;< Л ео4о / , 80 ν А (А )Ал ν^-Α 7- /А А Κ,Ν-/ >-/ НС1 <-,Д X ,χΑ на <цЧ Ого л нХЧ /НС| Ал 0«ч Τ'
хо НС1 ' 'гЛ > НгИ-б 4С1 Л- аА X _/ А л 7. А А ΗϊΝ···< χ НС1 /«. АцЧ чч Лмн 4¼ на 0^χ
ахЧ 1 <мЧ о /4я /А НгН—( V/ -А '-ή АЛ 7. \=< 5НС1 0 44 ) Чл нп хо анса 0 >4 °Х чл οββ-, о ХА; X
АА ? АА Оее 4 ЛА « °?Ч !р~^1 Ад С ,->χ Ά А* »
Л'Ч 'ХА и А чх на АА °4 АА НС| °*ч о
XX иа^-А <Ν\ А 0 Άί ·?- -ХЛ КЗ ' Но °г~ 44 о * > А-о А л ч 0
О 47 Л м кА А О 47 Хо X А ζ 0 Αν ч Ах ι-н ь*0 А а 47 Л X
лм Ч Ч А А Хо χ ДА Ν, а /А Хо А А Хо м кА* А о νΑ А “X
Л, 'X δη 1-4 к«0 ΖΧ А ик-° А Ауа X м
Аул К А нкч=?э ч Уо А А
л и к*0 А X 4 1-4 ΙΜ
- 51 025151
Таблица 6
Замещенные аналоги индазола
К1 0 А н Ά Лл н А0-- н Α-№ Η
н МЛ’6 χΆ н Ν-°Η χΆ Η А Ά Η 0 Αα он
А- СР3 н СР3 хЧс н ΧΛ Η Λζ1 Η
£Н Н ХМ·· X? н Ν’-Чу 4 Ν- ΑΝ Η
кх ΧΖΧ хг5 -ф) ΧΖΗ
ΧΖΑ1 ХФи ΧΖΑ* χΦ°Ρϊ χζφρί
О%н,г Р К^Лнр, -+О%Ра Ρ χί-ν Α
/=С' Άρ-ΝΗ χζΡ*4 Αν χζα
Е н х>х б α Χ>χ С1 Αν 4
0 СР3 ХЧх X ΧΑ°\_/ρ ч Χ4ύ- СР, ΚΧ /' СР,
ХЧ_ 0 Р Ρ
ХЗХ_ 0 К χη ХА N Ρ Ρ
Ή _ 6 Р /тхМ Х_Ч\ ч Р р ΧΧ°\ ь Ρ +Γη Ν-Ν К Ρ
- 52 025151
ММ. й ΟγΝ Μ Оу 44 Р КМ_ й Мо, и» κ
чхх 44 мхЬ 40 Р 44,
44 чхх 44 44 44
к14 н -Ρ -С1 -Ме -СРз
V сн Ν С-Ме С-Р С-С1
44 с*. й л> & д м1р (ά •й
<й л? -% ,'ά м X 4 л 4
ч А? Μ >? он 4 ®·*ν X м ОН ч --'% 4
Чч о-* ι 1 он <й \> [й м Л) 4/ М ,0 “4
м 'А и С25- Μ ιζϊ 4 44 (к < 4 4
мх м Λ-4 Μ % ψν Ч\ ^5*0 -4 ώ Ά4 4ч Ф> 1%Ч Μέ*°
А чч Μ яг- Й «Α Μ° ч А О м ίΜ М°
4°/ Л> Λ4 м° ~ н θγΝ^ О 4 ОуЧ О -М К м
- 53 025151
0АЛ Чл А° о-Я Ял„ 14 кА А ЯЯ Но А о-Я Ял ’Х яА Но А
о-Я Ял0 1-э кА А А Ял 1-э кА А _о~-р А Ял >а А о-С' А 1-з кА А р-А ЯЯ Ялл 1-1 ίί-Ο А
рА 1-э кА А Я Яло 1Х X А А НМ'/т °Ή, 1.а 1<.С· А
Ал 1-э кА А оЛ-Я «Ал 1-3 кА Л-0 нмЯ/ о«; с АЛ 1-з кА А нА Ял 14 кА Λ няЯ Ял 1-3 кА л>
Ή Я„\ Ά >Я Ял 14 кА А >Я н А >я Ял0 1-з кА А УА Ялл 14 кА А
>-Я Яло 1-з ‘А А ^Н-Я А ι-г кА А Ή Ял0 1-3 кА А '^Л А 1-з кА Лэ УЛ Я
гУА-Я Р Ял 14 к^У А НЯ Но А А Ял 1-э кА А Xхм”^ Ялп 14 кА 2% члуЯ Ял_ 1-э кА А
Αά„ м к«о А .-°¾ А р Ял и я?° А Ά /А Ял0 1-з кА А “-Л л 1-3 кА
В0''''''''''%1-Ц Л 14 кА А Ял„ 1-3 кА А ХА Н А РзС, 1 /А Ялп и кт-0 А Ак Л 14 кА Л·.·· ζ О
- 54 025151
^ΝχΧ кА ι·» Ъ»0 А 0-4 у 13 АО А ΧΧχ X х XX кД X ή4 к-Х 1.3 к<-0 А
ХАХ кА ».з кА А оА л 14 Ά 1-Э кА А ,4 Ά ’Х 0=Х^ ΪΧν \ 1-4 А° Л)
X о 1*2 ίχΑ 2-3 к«О А озХ «Ч н < °кЛп 5-3 кй-0 А „ч* кЛо а-э кА А -0. X XмкА 3 3 кА А X —N 1-2 к-Х 23 А° А
ч А X X к>к А А к А сх Ь-Ао х
-ОХ к х° А АЙ А /—< / /—N Ч^=Х “ А ζ о А |Х«ЗХ Хо X Ζ 0 ,
А- X X 1-3Χν Л 1-3 АО Л А, ,Ά кА„ 13 А® /% Ху КА0 ’Х <4 кА 13 к«0 А
сХ ХтА 13 к-ίΟ А аХ Хао 14 А° А лХ Χχ 1-3 кА А йХ Хх А XX АьА 1-3 А
ОХ х& А уХ А-ч р ζ% хХ X ρ А ίΧ х> ρ А У °-*У л л°
(ά Ύ η у-у0 □< о 0 °х КнЧ °Υ% 0 А Кд £ Υ £4 с X Кд СХ3?° X 0
Р^Х ‘Х >4Л Ύ °хЧ □Ύ о А % нХЧэ А Кд ц-'-О Η;Ν'% X »$ НХ%
- 55 025151
ή Λ <А Ах 1-4^ Л <ν Л ά О^ЧЭ I Ъ^5 о—
Ή |*кд 1-4 7 I ОДм 5. /Аа (€л №> ° О Фм 5* (ν% ЧМ-З· н. №
ΰ-Αζ Η 1 (ГУ ^Β^νΧ ' 5-. ’=о А® А А 0Ч^о А
ΪΟΧ но-еЖ 1< А^о А <-3В->|Х 1-* А®о А ’-’ЧД <А АЯ 0=5 Л
οΑ Η%ΐΑιΧ π«β=ο δ рА °ЧчЛ '3-5=0 и О А 1-эУ-Д 0^5 <Л ЧаЯ· ЧАд Р ноА , МА ’-З^-мЧ 0*4 А
ΟρΧ ЧАд V- Чй АЛ Г °А Оь/ ЯА а Чц^ «ЧЛ
ЧА 13 Ην4 0*4 (Λ °ЧА « э ^Ν\ Ά 0 __„Ν4 ЧА ЧАд о*4 6' х Ά ЧАд 0=5 0' Ά сД сГ
оА ν.-Α-νΧ Α=ό О оА ЧА-д Т Д?Чд π^§=ο ύ оА- ОпЧд '3-5=0 II 0 оф н°
. °А <Ί ( к Α-Αα 0 °ъА П'Й-5=0 II 0 ~оА 1А§=о о и Ч лАА* II им4-о ° -£-° оА Ά-οΑχ о*% О
ρ-ή< ΛΝ ( 1Λέ*ο л О -Ν Ч —ΑνϊΑνΧ '3-^=0 й □А -5=0 О чАд Т ЧА μ'--νΧ >
- 56 025151
УА-4 Ту 0-0 о' Μά > с-А мАн\ СА А л ην4 Оу очзУ-(\|Ч ОУ ό 41 У л У 0δΑΝ*ζ А
А / нА У ту н лзЛ-^^ Смё Л -Ν'% I ух «'--нЛ А н Ν'Ν'Ν / ΑΤ- Α А о Р ιμΑΛΛ А =0 0
о У \АУ Н ”«8=0 6 А уХ-Л / ”«ί=ο й алЙ ио ί о У Γ^'ν-Μγ Л °>—7 ”|=0 X 0
р-4 ^АуЛ н ϊ |=о р-4 ЧД<4-цЧ «$0 0 , Ч-Х-л к λ '’^ο 0 с-4 ,ν'Ν ( АьА А^о 0 нм-, У %уАл А=с II о
Д^Ж м я-° Л> Ж Αϋ А УА 0 Ух А? Ά Л’ з . 4«С ААЛ А
—3^ 04 XX Ά > -у АЛ А ХХ А > У ?ул А° 0 о-4 ^8эУмЧ ’Ш II 0
А ΛίΠίΛ у=о °,о _εΆ 14 Αν\ 0*5 ά у ьаАм\ А У 0*8 <Л Ά «Ах оЧ ?
о-4 Хх °у оЛ А 0« 6-· о-4 ноЧ- хл 0« А о-4 ноЧ Ах 0=5 Л р ΗΟν ч Αν<
оЧ* хл °*5 6К \ °-4 Хх А Ул А У А м\_( УЧ □Ч «Л \ р4 04 У г УЧ А
)*~Ч рту. Ал а 0 уА^ но' он М>; 7' ОаХ / ОлУ МЧ А 0 / НО-Р-О 0Ά X А
- 57 025151
ΝίΟ-Ρ-О О-^Ь. А?. 7' ко-^о о-^г. Ч б е ? а о-Р-а рД е ® Чд > Θ0-Ρ-0 О-ф эб 'Х Н0-5-О 0·^, Х-гЛ 0
«βΟ-8-Ο оД 0 <Ν4 «Як. рД 0 7' 0 но-р-о / он Чч А г*О-Р-с / А 7- ко-р-о 1 ок Хч\_Р-- Ал 7*·
ей ®сГо Чз аф- э © <4 о ео-р-о Г οό 'ДА (Α Χ,Α на <Л к З-о йД А Хх _3-ч ,°Д -<>,— ν7 ' /на ~\_л
д 7' 7- 7'
ЧчЛ на 1 7- рД на а Да ЧЧ _} '-ιΛ «а ЧЛ ' \ оЦ А чч С, мн 4¾ НС1 0,2
на >-о рДА η>ν—г V-/ _/ АЛ О А η,η-ЧЧ «Ч Чл а™ 7' нЧ°ч ; а* А %/ 2Η0Ι 0 ДА ад Τ'
А чл ЧА_А АД Ун оД ч ус Д, Дд
7' 7 “ 7- м О *
АХ Л ЧАХ А V АХ НС1 0 я4*· нм 3—' Ά то4 ζ '-А > АХ 34 НС1 О«8х о х
«о-ХХ на'-к •о Да Хч .->·Α ОвЛ 0 О 7а σ - д АЙ □л-ς А
О ч а д /^Ν и А
Ча Ча Чл Ча ч*
’Х 12 Л «V А 1ЧЛ 0 12 ЪО А
Ли ч м-_ Ч 1 Д ,Ν-Ν и д Кд л РД
ч ч 14 А ч ч
А мЪо А мЪ» А 14 А
О .Ά Ч ’Х Л Ч ч Ча 1« Дд А* м
Да А ΗΝ4βΟ А А А Μί4ο
Ь4 о. о. А ГУ
Ч А β 1.1 а 14 1-4
Следующие примеры иллюстрируют получение и противовирусную оценку соединений в рамках настоящего изобретения. Следующие примеры и композиции представлены для того, чтобы специалисты в данной области могли более четко понимать и применять настоящее изобретение на практике. Их следует считать не ограничивающими рамки настоящего изобретения, а лишь иллюстративными и типичными.
- 58 025151
Этап 1. Следуйте схеме 1. К раствору соединения 1-1 (40,0 г, 325 ммоль) в воде (40 мл) последовательно добавили соединение 1-2 (12 г, 162 ммоль), Си(ОАс)2 (0,6 г, 3,25 ммоль) и Си1 (0,6 г, 3,25 ммоль). После перемешивания при 100°С в течение 48 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавили 30% (вес./вес.) водный раствор ΝαΟΗ (20 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (60 мл х 3), а рН водной фазы довели до 7-8 добавлением концентрированной водной НС1. Полученную смесь концентрировали ίη уасио для удаления воды, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН=от 60/1 до 10/1 (об./об.)) для получения соединения 1-3 (18 г, выход 57%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 196 [М+Н]+.
Этап 2. Смесь соединения 1-3 (40,0 г, 20,5 ммоль) в полифосфорной кислоте (РРА) (100 мл) механически перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Смесь охладили до 60°С и добавили ледяную воду (50 мл) при перемешивании за 30 мин. Затем смесь экстрагировали ЕЮАс (120 мл х 3). Органические экстракты объединили, промыли водой (40 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл), и высушили над безводным Νίΐ28Ο4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН=100/1 (об./об.)) для получения соединения 1-4 (18 г, выход 50%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 178 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 1-4 (4,00 г, 22,6 ммоль) и Е1Д (9,40 мл, 67,8 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавили МзС1 (6,46 г, 56,4 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакцию погасили добавлением ледяной воды (250 мл), а водную фазу экстрагировали ДХМ (100 мл х 2). Органические экстракты объединили, промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили над безводным Νίΐ28Ο4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН=400/1 (об./об.)) для получения соединения 1-5 (4,5 г, выход 78%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 256 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.02 (й, 1=9 Ηζ, 1Н), 7.27 (й, 1=3.5 Ш, 1Н), 6.79 (йй, 11=9 Ш, 12=2 Ш, 1Н), 4.19 (1, 1=6.5 Ш, 2Н), 3.89 (з, 3Н), 3.06 (з, 3Н), 2.79 (1, 1=6.5 Ш, 2Н) ррт.
Этап 4. К суспензии Рй3РСН3Вг (14,0 г, 39,2 ммоль) в 130 мл ТГФ добавили η-ϋιιΐ,ι (2,5 М в гексане, 15,7 мл, 39,2 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч добавили раствор соединения 1-5 (4,00 г, 15,7 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь погасили добавлением водного раствора Ν^ΟΙ (насыщенный, 20 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (600 мл х 2), а объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) и высушили безводным Νίΐ28Ο4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ДХМ) для получения соединения 1-6 (1,2 г, выход 30%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 254 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7.75 (й, 1=9 Ш, 1Н), 7.12 (й, 1=2.5 Ш, 1Н), 6.78 (йй, 11=9 Ш, 12=3 Ш, 1Н), 5.59 (з, 1Н), 4.91 (з, 1Н), 3.76 (з, 3Н), 3.73 (1, 1=6 Ш, 2Н), 3.08 (з, 3Н), 2.70 (1, 1=6 Ш, 2Н) ррт.
Этап 5. К раствору соединения 1-6 (2,70 г, 10,7 ммоль) в сухом толуоле (200 мл) добавили ΖηΙί2 (1 М в гексане, 85,4 мл, 85,4 ммоль), а затем СН212 (46 г, 171 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разделили между ЕЮАс (100 мл) и 5% НС1 (100 мл). Органический слой высушили безводным Νίΐ28Ο4 и концентрировали, а остаток очистили колоночной силикагелевой хроматографией (ДХМ) для получения соединения 1-7 (2,1 г, выход 72%). ЖХМС (Е81): т/ζ 268 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7.33 (й, 1=2.5 Ш, 1Н), 6.66 (йй, 11=14 Ш, 12=3 Ш, 1Н), 6.61(й, 1=9 Нг, 1Н), 3.95-3.92 (т, 2Н), 3.78 (з, 3Н), 2.91 (з, 3Н), 1.81-1.83 (т, 2Н), 1.01 (йй, 11=6.5 Ш, 12=5 Ш, 2Н), 0.85 (йй, 11=6.5 Ш, 12=5 Ш, 2Н) ррт.
Этап 6. К раствору соединения 1-7 (290 мг, 1,09 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили ΝΒ8 (194 мг, 1,09 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь
- 59 025151 концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат=10/1 (об./об.)) для получения соединения 1-8 (220 мг, выход 59%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 346 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 7.39 (5, 1Н), 6.84 (5, 1Н), 3.93 (ί, 1=5.5 Ηζ, 2Н), 3.88 (5, 3Н), 2.90 (5, 3Н), 1.81 (ί, 1=5.5 Ηζ, 2Н), 1.03 (ί, 1=5 Ηζ, 2Н), 0.89 (ί, 1=5 Ηζ, 2Н) ррт.
Этап 7. К раствору соединения 1-8 (200 мг, 0,58 ммоль) в СН2С12 (6 мл) добавили ВВг3 (4н. в ДХМ, 0,6 мл, 2,4 ммоль) при -20°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакцию погасили добавлением ледяной воды (50 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (50 мл х 2), а объединенные экстракты промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат=10/1 (об./об.)) для получения соединения 1-9 (120 мг, выход 63%) в виде твердого красного вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 331 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 7.44 (5, 1Н), 6.77 (5, 1Н), 5.47 (Ьг 5, 1Н), 3.89-3.92 (т, 2Н), 2.95 (5, 3Н), 2.90 (5, 3Н), 1.81 (ί, 1=5.5 Н, 2Н), 0.89-1.01 (т, 2Н), 0.87-0.89 (т, 2Н) ррт.
Этап 8. К раствору соединения 1-9 (1,60 г, 4,82 ммоль) в 30 мл ТГФ добавили ДМАП (30 мг) и ТЭА (1,46 г, 14,46 ммоль). Полученную смесь охладили до 0°С и добавили 8ЕМС1 (1,60 г, 9,64 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 ч реакционную смесь вылили в воду (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (60 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 1-10 (2,2 г, выход 99%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 485 |М-\'а|'.
Этап 9. К раствору соединения 1-10 (1,60 г, 3,47 ммоль) в 20 мл ДМФ добавили 1-11 (0,50 г, 4,16 ммоль), Си1 (33 мг, 0,17 ммоль), Рй(РРЬ3)2С12 (244 мг, 0,35 ммоль), Р(1-Вц)3 (140 мг, 0,69 ммоль) и пиперидин (1,18 г, 13,9 ммоль). Полученную смесь продули Аг и перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, вылили в воду (60 мл) и экстрагировали ЕЮАс (100 мл х 2). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл х 3) и высушили безводным №-ь8О.-|. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=10/1 (об./об.)) для получения соединения 1-12 (780 мг, выход 45%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 524 [М+№]+.
Этап 10. К раствору соединения 1-12 (750 мг, 1,50 ммоль) в диоксане (10 мл) добавили 4н. НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 1-13 (600 мг, количественный выход) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 372 [М+Н]+.
Этап 11. К раствору соединения 1-13 (600 мг, 1,62 ммоль) в МеОН (20 мл) добавили №ЮАс (265 мг, 3,24 ммоль), К2Со3 (448 мг, 3,24 ммоль), РйС12 (28 мг, 0,16 ммоль) и СиС12 (653 мг, 4,86 ммоль). Полученную смесь продули СО и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под атмосферой СО. Смесь разбавили ЕЮАс (80 мл) и отфильтровали через Целит®545. Фильтрат промыли водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушили безводным Να28Ο4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=16/1 (об./об.)) для получения соединения 1-14 (70 мг, выход 10%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 429 [М+Н]+.
Этап 12. К раствору соединения 1-14 (70 мг, 0,16 ммоль) в МеОН/ТГФ (1 мл/2 мл) добавили ЬЮН (0,65 ммоль). После перемешивания при 70°С в течение 2 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и подкислили добавлением 1н. водного раствора НС1 (7 мл). Полученную смесь отфильтровали, а твердое вещество высушили ίη уасио для получения соединения 1-15 (60 мг, выход 91%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 454 [М+К]+.
Этап 13. К раствору соединения 1-15 (60 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавили НАТи (66 мг, 0,17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин к смеси добавили ДИПЭА (181 мг, 1,40 ммоль) и МеNΗ2·ΗС1 (47 мг, 0,70 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и вылили в воду (50 мл). Суспензию отфильтровали, а полученное твердое вещество очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН=600/1 (об./об.)) для получения соединения 1-16 (30 мг, выход 50%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 429 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 7.93 (5, 1Н), 7.85 (йй, 11=8.5 Н, 12=5.5 Ш, 2Н), 7.26 (й, 1=3 Н, 1Н), 7.19 (ί, 1=8.5 Ш, 2Н), 5.74 (Ьг 5, 1Н), 3.99 (ί, 1=6.0 Ш, 2Н), 2.98 (5, 1=5.0 Н, 3Н), 2.89 (5, 3Н), 1.88 (ί, 1=6.0 Н, 2Н), 1.17-1.19 (т, 2Н), 0.90-0.93 (т, 2Н) ррт.
- 60 025151
Этап 1. Следуйте схеме 2. Суспензию Ν;·ιΗ (16,1 г, 402 ммоль) в безводном ДМФ (300 мл) охладили до 0°С при перемешивании под аргоном, добавили соединение 2-1 (20,0 г, 134 ммоль) в безводном ДМФ (200 мл), и перемешивали смесь при 0°С под аргоном в течение 1 ч. Затем смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и добавили Ме1 (22,8 г, 161 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакцию погасили добавлением ледяной воды (3000 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (500 мл х 3), а объединенные органические экстракты промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили безводным Мд8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 2-2 (12,5 г, выход 65%) в виде коричневого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 160 [М+Н]+.
Этап 2. Раствор соединения 2-2 (12,5 г, 79 ммоль) и РЮ2 (1,1 г, 4,8 ммоль) в МеОН (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч под атмосферой Н2. Реакционную смесь отфильтровали через Целит®545, а фильтрат концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ЕЮАс/петролейный эфир=1/8 (об./об.)) для получения соединения 2-3 (9,0 г, выход 78%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 164 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 6.84 (й, 1=8.5 Ηζ, 1Н), 6.20 (йй, 11=8.5 Ηζ, 12=2.5 Ηζ, 1Н), 6.04 (й, 1=2.5 Ηζ, 1Н), 3.73 (к, 3Н), 3.26-3.28 (т, 2Н), 2.69 (ΐ, 1=6.5 Нг, 2Н), 1.91 (йй, Э1=6.5 Н, 12=4.5 Нг, 2Н) ррт.
Этап 3. К раствору соединения 2-3 (9,0 г, 55 ммоль) и ТЭА (13,6 г, 135 ммоль) в ДХМ (200 мл) при 0°С добавили МкС1 (9,1 г, 80 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин к реакционной смеси добавили ледяную воду (250 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (100 мл х 2), а объединенные органические экстракты промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ЕЮАс/петролейный эфир=1/6 (об./об.)) для получения соединения 2-4 (10,6 г, выход 80%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 242 [М+Н]+.
Этап 4. Ν-Йодсукцинимид (N18) (19,8 г, 88,0 ммоль) добавили к раствору соединения 2-4 (10,6 г, 44 ммоль) в СНС13 (200 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ЕЮАс/петролейный эфир=1/6 (об./об.)) для получения соединения 2-6 (12,6 г, выход 80%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 368 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7.52 (к, 1Н), 7.32 (к, 1Н), 3.86 (к, 3Н), 3.81-3.79 (т, 2Н), 2.88 (к, 3Н), 2.77 (ΐ, 1=6.5 Н, 2Н), 1.95 (ΐ, 1=5.5 Н, 2Н) ррт.
Этап 5. Раствор ВВг3 (13,6 мл / 4,0 М, 54,4 ммоль) в ДХМ добавили к раствору соединения 2-5 (5,04 г, 13,6 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при -20°С. После перемешивания при -20°С в течение 1 ч к реакционной смеси добавили ледяную воду (200 мл). Полученную смесь экстрагировали ДХМ (100 мл х 2), а объединенные органические экстракты промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили безводным №-ь8О.-|. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ЕЮАс/петролейный эфир=1/12 (об./об.)) для получения соединения 2-6 (1,4 г, выход 25%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 354 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7.42 (к, 2Н), 5.31 (к, 1Н), 3.78 (ΐ, 1=6 Н, 2Н), 2.93 (к, 3Н), 2.76 (ΐ, 1=6.5 Н, 2Н), 1.95 (ΐ, 1=5.5 Н, 2Н) ррт.
Этап 6. К раствору соединения 2-6 (1,2 г, 3,4 ммоль) в 20 мл ТГФ добавили ДМАП (20 мг), а затем Еΐ3N (0,69 г, 6,8 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь охладили до 0°С и добавили 8ЕМС1 (0,68 г, 4,08 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь вылили в ледяную воду (50 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (60 мл х 3), а объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 2-7 (1,6 г, количественный выход) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 506 [М+№]+.
- 61 025151
Этап 7. К раствору 2-7 (1,б0 г, 3,31 ммоль) в 20 мл ДМФ добавили 2-8 (0,48 г, 4,0 ммоль), Си1 (32 мг, 0,17 ммоль), Рй(РРЬ3)2С12 (232 мг, 0,330 ммоль), Р(!-Ви)з (133 мг, 0,бб0 ммоль) и пиперидин (1,13 г, 13,2 ммоль). Полученную смесь продули Аг и перемешивали при 80°С в течение ночи. Полученную смесь вылили в ледяную воду (б0 мл) и экстрагировали ЕЮАс (100 мл х 2). Объединенные органические экстракты промыли водой (250 мл х 5) и высушили безводным №ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ацетон/петролейный эфир=1/10 (об./об.)) для получения соединения 2-9 (1,2 г, выход 7б%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 498 | Μ>Ν;ι| +
Этап 8. К раствору соединения 2-9 (1,2 г, 2,52 ммоль) в 1б мл диоксана добавили 4н. НС1 в диоксане (7,б мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 2-10 (870 мг, количественный выход) в виде желтого маслянистого вещества, которое использовали на следующем этапе без очистки. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 34б [М+Н]+.
Этап 9. К раствору соединения 2-10 (б00 мг, 1,74 ммоль) в МеОН (17 мл) добавили №ЮАс (285 мг, 3,48 ммоль), К2СО3 (481 мг, 3,48 ммоль), РйС12 (31,0 мг, 0,17 ммоль) и СиС12 (702 мг, 5,22 ммоль), и полученную смесь продули СО. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали, а остаток разбавили ЕЮАс (100 мл) и отфильтровали. Фильтрат промыли водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушили безводным Ν;·ΐ;8Ο4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ацетон/петролейный эфир=1/10 (об./об.)) для получения соединения 2-11 (140 мг, выход 20%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 404 [М+Н]+.
Этап 10. К раствору соединения 2-11 (140 мг, 0,35 ммоль) в МеОН/ТГФ (2 мл/4 мл) добавили ЫОН-Н2О (58 мг, 1,4 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при 70°С в течение 1 ч реакционную смесь охладили до 0°С и подкислили 1н. водным раствором НС1 (3 мл). Суспензию отфильтровали, а твердое вещество высушили ίη уасио для получения соединения 2-12 (13б мг, количественный выход) в виде твердого белого вещества, которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 390 [М+Н]+.
Этап 11. К раствору соединения 2-12 (б0 мг, 0,15 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили НАТи (б8,4 мг, 0,18 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ДИЭА или ДИПЭА) (194 мг, 1,5 ммоль) и ΜβΝ^ΉΟ (52 мг, 0,77 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь вылили в ледяную воду (50 мл). Суспензию отфильтровали, а собранное твердое вещество очистили силикагелевой колоночной хроматографией для получения соединения 2-13 (20 мг, выход 33%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 403 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 7.88-7.93 (т, 3Н), 7.б0 (5, 1Н), 7.19 (ΐ, 1=9.0 Ш, 2Н), 5.80 (Ьг 5, 1Н), 3.85-3.89 (т, 2Н), 3.00 (й, 1=4.5 Ш, 3Н), 2.95 (ΐ, 1=б.5 Ш, 2Н), 2.89 (5, 3Н), 2.01-2.0б (т, 2Н) ррт.
Этап 1. Следуйте схеме 3. Смесь соединения 3-1 (2,00 г, 5,1б ммоль) (полученного по способу, описанному в публикации \УО200759421 с некоторыми изменениями) и 10% Рй/С (1,0 г) в ЕЮАс (40 мл)
- б2 025151 перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч под атмосферой Н2. Реакционную смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали для получения соединения 3-2 (1,7 г, выход 92%). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 358 [М+Н]+.
Этап 2. К раствору соединения 2 (1,70 г, 4,76 ммоль) и ТЭА (1,32 мл, 9,52 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавили МбС1 (0,660 г, 5,71 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин к реакционной смеси добавили ледяную воду (250 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (100 мл х 2), а объединенные органические экстракты промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили безводным Νη2δΟ4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/Е!ОАс=5/1 (об./об.)) для получения соединения 3-3 (2,07 г, количественный выход) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 436 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 3-3 (4,00 г, 9,5 ммоль) в ДМФ (50 мл) при комнатной температуре добавили К2СО3 (5,25 г, 38,0 ммоль) и соединение 3-4 (1,54 г, 11,4 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи реакционную смесь вылили в ледяную воду (60 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (100 мл х 2), а объединенные органические экстракты промыли водой и высушили безводным Να2δΟ.·|. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 3-5 (4,2 г, выход 92%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 512|Μ+Να|'.
Этап 4. К раствору соединения 3-5 (2,1 г, 4,3 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавили ВС13 (1н. в ДХМ, 12,9 мл) при -78°С; раствор оставили перемешиваться при -30°С в течение 1 ч, а затем погасили ледяной водой (200 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (100 мл х 2), а объединенные органические экстракты промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили безводным Ν;·ι2δΟ4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 3-6 (1,7 г, выход 86%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 448 [М+Н]+.
Этап 5. К раствору соединения 3-6 (3,30 г, 7,37 ммоль) в СН2С12 (160 мл) последовательно добавили ДМАП (45 мг, 0,37 ммоль), ДИЭА (2,58 мл, 14,8 ммоль) и Т£2О (1,5 мл, 8,9 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 20 мин к реакционной смеси добавили ледяную воду (100 мл). Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили безводным Ν;·ι2δΟ4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ΕΐΟАс=5/1 (об./об.)) для получения соединения 3-7 (3,2 г, выход 86%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 602 [М+Ыа]+.
Этап 6. К раствору соединения 3-7 (3,00 г, 5,18 ммоль) в 20 мл ДМФ при комнатной температуре добавили РфюАс)2 (116 мг, 0,520 ммоль), РРЬ3 (136 мг, 0,520 ммоль), ЫС1 (242 мг, 5,70 ммоль) и Εΐ3Ν (1,44 мл, 10,4 ммоль). Полученную смесь продули Аг и перемешивали при 120°С в течение ночи. Смесь охладили до комнатной температуры и вылили в 60 мл воды. Полученную смесь экстрагировали ΕΐΟАс (100 мл х 2), а объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл х 3) и высушили безводным Να2δΟ4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ΕΐΟАс=6/1 (об./об.)) для получения смеси соединений 3-8 и 3-8' (1,4 г, выход 63%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 430 [М+Н]+.
Этап 7. К раствору соединений 3-8 и 3-8' (1,00 г, 2,33 ммоль) в МеОН/ТГФ (14 мл/14 мл) добавили ЬЮН (335 мг, 13,97 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, охладили до комнатной температуры и подкислили 1н. водным раствором НС1 (5 мл). Суспензию отфильтровали, твердое вещество промыли водой и высушили ίη уасио для получения смеси соединений 3-9 и 3-9' (980 мг, выход 98%) в виде твердого белого вещества, которое использовали напрямую на следующем этапе. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 402 [М+Н]+.
Этап 8. К раствору соединений 3-9 и 3-9' (950 мг, 2,37 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили НАТИ (1,35 г, 3,55 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавили ДИЭА (3,30 мл, 19,0 ммоль) и МеПН2-НС1 (639 мг, 9,47 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь вылили в ледяную воду (50 мл). Суспензию отфильтровали, а твердое вещество очистили силикагелевой колоночной хроматографией для получения смеси соединений 3-10 и 3-10' (580 мг, выход 59%). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 415 [М+Н]+. Соединение 3-10 легко преобразовали в соединение 3-10' в СН2С12 в присутствии ТФК. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 415 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СИС1з): δ 7.93-7.96 (т, 2Н), 7.74 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 7.26-7.29 (т, 2Н), 5.96 (5, 1Н), 4.38 (Ьг 5, 1Н), 2.98 (5, 3Н), 2.74 (5, 3Н), 2.23 (5, 3Н) ррт.
Этап 9. Смесь соединений 3-10 и 3-10' (41,4 мг, 0,10 ммоль) и РфЮН)2 (22 мг) в ΕΐΟАс (20 мл) и МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч под атмосферой Н2. Реакционную смесь отфильтровали через Целит®545, а фильтрат концентрировали. Остаток очистили перекристаллизацией (гексанЕЮАс=10/1 (об./об.)) для получения соединения 3-11 (23 мг, выход 55%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 417 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СИС1з): δ 7.92 (5, 1Н), 7.86-7.89 (йй, ίι=8.5 Нг, ί2=5.5 Н, 2Н), 7.70 (5, 1Н), 7.26 (5, 2Н), 7.17-7.20 (ΐ, ί=8.5 Нг, 2Н), 5.93 (Ьг 5, 1Н), 3.89-3.92 (т, 1Н), 3.84-3.86 (т, 1Н), 3.03-3.06 (т, 1Н), 3.00 (й, 3Н), 2.89 (5, 3Н), 2.13-2.16 (т, 1Н), 1.70-1.73 (т, 1Н), 1.42 (й, 3Н) ррт.
- 63 025151
Этап 1. Следуйте схеме 4. К раствору соединения 3-1 (4,00 г, 10,3 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавили ЕСЬ (1н. в СН2С12, 20,6 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч к реакционной смеси добавили ледяную воду (100 мл). Смесь экстрагировали СН2С12 (800 мл х 2), объединенные органические экстракты промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 4-1 (3,4 г, выход 96%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 346 [М+Н]+.
Этап 2. К раствору соединения 4-1 (3,4 г, 9,8 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавили ДМАП (120 мг, 0,980 ммоль) и ДИЭА (1,52 г, 11,8 ммоль), а затем Т£2О (3,20 г, 11,3 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч к реакционной смеси добавили ледяную воду (100 мл). Органический слой отделили, промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили безводным №ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 4-2 (4,6 г, количественный выход) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 478 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору 4-2 (2,0 г, 4,2 ммоль) в 20 мл ДМФ добавили 4-3 (0,44 г, 6,3 ммоль), Си1 (0,16 г, 0,84 ммоль), Рб(РРЬ3)2С12 (0,29 г, 0,42 ммоль) и Εΐ3Ν (20 мл). Полученную смесь продули Аг, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и вылили в ледяную воду (100 мл). Смесь экстрагировали ΕίΟАс (50 мл х 5), объединенные органические экстракты промыли водой и высушили безводным №'148О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=от 4/1 (об./об.) до 3/2 (об./об.)) для получения соединения 4-4 (1,10 г, выход 69%) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 398 [М+Н]+.
Этап 4. К раствору соединения 4-4 (2,00 г, 5,03 ммоль) в ΕΐΟАс (150 мл) добавили 10% Рб/С (2,0 г). Полученную смесь продули Н2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь отфильтровали через Целит®545, фильтрат концентрировали и высушили ίη уасио для получения соединения 4-5 (1,8 г, выход 97%). ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 372 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС14): δ 7.98-8.01 (т, 2Н), 7.70 (5, 1Н), 7.12-7.16 (т, 2Н), 6.82 (5, 1Н), 4.39 (бб, ί1=14.5 Нг, Ъ=7 Н, 2Н), 3.73 (ΐ, 1=6 Н, 3Н), 2.66 (ΐ, 1=7.5 Н, 2Н), 1.69-1.80 (т, 4), 1.40 (ΐ, 1=7 Ш, 3Н) ррт.
Этап 5. К раствору соединения 4-5 (1,80 г, 4,85 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавили ДМАП (6 мг) и безводный пиридин (3,07 г, 38,8 ммоль), а затем М5С1 (1,60 г, 14,5 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч к реакционной смеси добавили ледяную воду (50 мл). Органический слой отделили, промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=5/1 (об./об.)) для получения соединения 4-6 (1,4 г, выход 55%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 449 [М-М5+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.02-8.05 (т, 2Н), 7.90 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 7.16-7.19 (т, 2Н), 6.61 (5, 1Н), 4.42 (бб, ί1=14 Н, Ъ=7.0 Н, 2Н), 4.34 (ΐ, 1=5.5 Ш, 2Н), 3.04-3.08 (т, 6Н), 2.83 (ΐ, 1=8.0 Ш, 2Н), 1.81-1.92 (т, 4Н), 1.41 (ΐ, 1=7.0 Ш, 3Н) ррт.
Этап 6. К суспензии NаН (0,21 г, 60% в минеральном масле, 5,31 ммоль) в безводном ТГФ (160 мл) добавили раствор соединения 4-6 (1,40 г, 2,65 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор ΝΠ·|Ο (10 мл). Полученную смесь концентрировали, а остаток разбавили ΕΐΟАс (100 мл). Смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=5/1 (об./об.)) для получения соединения 4-7 (1,1 г, выход 96%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 432 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.02-8.06 (т, 2Н), 7.90 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.15-7.20
- 64 025151 (ш, 2Н), 4.42 (аа, 11=14 Ηζ, 12=6.5 Ηζ, 2Н), 3.69 (ΐ, 1=6.0 Ηζ, 2Н), 3.07 (5, 3Н), 3.02 (ΐ, 1=6.0 Ηζ, 2Н), 1.94 (аа, 11=11 Ш, 4=5.5 Ш, 2Н), 1.77 (Ъг 5, 2Н), 1.40-1.43 (ш, 3Н) ррш.
Этап 7. К раствору соединения 4-7 (50 мг, 0,12 ммоль) в МеОН/ТГФ (2 мл/4 мл) добавили ПОН (2,0н., 0,46 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч, охладили до комнатной температуры и подкислили 1н. водным раствором НС1 (5 мл). Затем суспензию отфильтровали, твердое вещество промыли водой и высушили ш уасио для получения неочищенного соединения 4-8 (46 мг, выход 95%) в виде твердого белого вещества, которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 404 [М+Н]+.
Этап 8. К раствору соединения 4-8 (46 мг, 0,12 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили НАТИ (54 мг, 0,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавили ДИЭА (154 мг, 1,20 ммоль) и МеNΗ2·ΗС1 (41 мг, 0,60 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь вылили в ледяную воду (50 мл). Суспензию отфильтровали, а твердое вещество очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=3/1 (об./об.)) для получения соединения 4-9 (30 мг, выход 61%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 417 [М+Н]+; !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 7.89-7.92 (ш, 2Н), 7.68 (5, 1Н), 7.59 (5, 1Н), 7.19 (ΐ, 1=9.0 Ш, 2Н), 5.80 (а, 1=4.0 Н2, 1Н), 3.69 (а, 1=6.0 Нд 2Н), 3.06 (5, 3Н), 2.98-3.03 (ш, 5Н), 1.93 (аа, 1ι=11 Ш, 4=5.5 Нд 2Н), 1.75 (а, 1=2.5 Ш, 2Н) ррш.
Синтез соединения 4-9'. По схеме 4, заменив соединение 4-3 (бут-3-ин-1-ол) на пент-4-ин-1-ол, получили соединение 4-9' в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 431 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7.92 (ш, 2Н), 7.71 (5, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 7.19 (ΐ, 1=8.5 Ш, 2Н), 5.86 (5, 1Н), 3.08 (ш, 5Н), 3.01 (а, 1=4.5 Нд 3Н), 1.59 (ш, 6Н) ррш.
Синтез соединения 4-9. По схеме 4, заменив соединение 4-3 (бут-3-ин-1-ол) на гекс-5-ин-1-ол, получили соединение 4-9 в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 447 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7.93 (ш, 2Н), 7.68 (5, 1Н), 7.35 (5, 1Н), 7.18 (ΐ, 1=8.5 Ш, 2Н), 5.86 (5, 1Н), 4.05 (ш, 1Н), 3.47 (ш, 1Н), 3.37 (ш, 1Н), 3.00-3.02 (ш, 6Н), 2.76 (ш, 1Н), 1.90-1.95 (ш, 2Н), 1.73-1.79 (ш, 1Н), 1.26-1.65 (ш, 4Н), 1.06 (ш, 1Н) ррш.
Синтез соединения 4-10. Смесь соединения 4-8 (50 мг, 0,12 ммоль) в §ОС12 (1,5 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного хлорангидрида кислоты, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. Затем неочищенный хлорангидрид кислоты растворили в безводном пиридине (1,5 мл), а затем добавили О-метилгидроксиламина гидрохлорид (124 мг, 0,490 ммоль). После перемешивания при 100°С в течение 1,5 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения соединения 4-10 (20 мг, выход 37%) в виде белого порошка. ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 433 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.31 (5, 1Н), 7.90-7.93 (ш, 2Н), 7.66 (5, 1Н), 7.20 (ΐ, 1=8.5 Ш, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 3.03 (5, 3Н), 2.97-3.00 (ш, 2Н), 1.93-1.96 (ш, 2Н), 1.69-1.76 (ш, 2Н) ррш.
- 65 025151
Этап 1. Следуйте схеме 5. К суспензии Ζη (3,92 г, 60,3 ммоль) в ЕЮН (80 мл) добавили НОАс (3 мл), а затем раствор соединения 5-1 (2,0 г, 8,6 ммоль) в ЕЮН (20 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток разбавили ЕЮАс (150 мл). Смесь промыли водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) и высушили безводным Να28Ο4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=19/1 (об./об.)) для получения соединения 5-2 (1,15 г, выход 48%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 202 [М+Н]+.
Этап 2. К раствору соединения 5-2 (10,0 г, 49,8 ммоль) в безводном пиридине (50 мл) добавили МзС1 (4,04 мл, 52,2 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь разбавили ЕЮАс (200 мл). Смесь промыли 1н. водным раствором НС1 (100 мл х 3), насыщенным солевым раствором (100 мл) и высушили безводным Να28Ο4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=10/1 (об./об.)) для получения соединения 5-3 (9,3 г, выход 67%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 280 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 5-3 (800 мг, 2,86 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили соединение 5-4 (511 мг, 3,43 ммоль) и ^ϋΟ3 (1,58 г, 11,4 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение 4 ч к реакционной смеси добавили ледяную воду (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Органический слой промыли водой (50 мл х 5) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили безводным Να28Ο4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=10/1 (об./об.)) для получения соединения 5-5 (980 мг, выход 99%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 347 [М+Н]+.
Этап 4. К раствору соединения 5-5 (980 мг, 2,83 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили Рй^Ас)2 (64 мг, 0,28 ммоль), РРН3 (297 мг, 1,13 ммоль), ЫС1 (132 мг, 3,11 ммоль) и Е1зN (572 мг, 5,66 ммоль), и полученную смесь продули Аг и перемешивали при 120°С в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и вылили в воду (60 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (100 мл х 2), объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл х 5) и высушили безводным Να28Ο4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=10/1 (об./об.)) для получения соединения 5-6 (600 мг, выход 79%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 268 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СОСЬ): δ 7.20 (й, 1=8.5 Щ 1Н), 7.04 (й, 1=2 Ш, 1Н), 6.84 (йй, 11=8.5 Ш, 12=2.5 Щ 1Н), 5.17 (з, 1Н), 5.06 (з, 1Н), 3.80-3.83 (т, 5Н), 2.85 (з, 3Н), 2.45 (1, 1=6 Щ 2Н), 1.89-1.93 (т, 2Н) ррт.
Этап 5. К раствору соединения 5-6 (3,60 г, 13,5 ммоль) в толуоле (60 мл) добавили ΖηΞ^ (1 М В гексане, 108 ммоль) и СН212 (57,6 г, 216 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавили ЕЮАс (100 мл), полученную смесь промыли 5% (вес./вес.) водным раствором НС1 (100 мл), насыщенным солевым раствором и высушили безводным Να28Ο4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=от 20/1 до 8/1 (об./об.)) для получения соединения 5-7 (2,5 г, выход 66%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 282 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СОС^): δ 7.18 (й, 1=8.5 Ш, 1Н), 6.92 (й, 1=1.5 Щ 1Н), 6.75 (йй, 11=8.5 Ш, 12=2 Ш, 1Н), 3.78 (з, 3Н), 3.61 (Ьг з, 2Н), 3.06 (з, 3Н), 1.92 (Ьг з, 2Н), 1.52 (Ьг з, 2Н), 0.90 (Ьг з, 2Н), 0.73 (Ьг з, 2Н) ррт.
Этап 6. К раствору соединения 5-7 (1,80 г, 6,43 ммоль) в ДХМ (65 мл) добавили ΝΒ8 (2,28 г, 12,9 ммоль) при 0°С. После перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч реакционную смесь
- 66 025151 концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=15/1 (об./об.)) для получения соединения 5-8 (860 мг, выход 38%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 360 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7.44 (к, 1Н), 6.98 (к, 1Н), 3.88 (к, 3Н), 3.65 (Ьг к, 2Н), 3.09 (к, 3Н), 1.90 (Ьг к, 2Н), 1.52 (Ьг к, 2Н), 0.90 (Ьг к, 2Н), 0.75 (Ьг к, 2Н) ррт.
Этап 7. К раствору соединения 5-8 (800 мг, 2,23 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавили ВВг3 (4н. в ДХМ, 8,91 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 20 мин реакционную смесь вылили в ледяную воду (150 мл). Полученную смесь экстрагировали ДХМ (50 мл х 2), а объединенные органические экстракты промыли водой, насыщенным солевым раствором и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 5-9 (670 мг, выход 87%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 346 [М+Н]+.
Этап 8. К раствору соединения 5-9 (670 мг, 1,94 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавили ДМАП (20 мг) и ТЭА (588 мг, 5,82 ммоль). Полученную смесь охладили до 0°С и добавили 8ЕМС1 (643 мг, 3,87 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч реакционную смесь вылили в воду (50 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (60 мл х 3), а объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (30 мл) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=10/1 (об./об.)) для получения соединения 5-10 (460 мг, выход 50%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 498 |М+№|'.
Этап 9. К раствору соединения 5-10 (460 мг, 0,970 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили соединение 1-11 (139 мг, 1,16 ммоль), Си1 (9,3 мг, 0,050 ммоль), Рй(РРЬ3)2С12 (68 мг, 0,097 ммоль), Р(ПВи)3 (39 мг, 0,19 ммоль) и пиперидин (330 мг, 3,88 ммоль). Полученную смесь продули Аг и перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем реакционную смесь добавили в воду (60 мл) и экстрагировали ЕЮАс (50 мл х 2). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл х 5) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=от 10/1 до 6/1 (об./об.)) для получения соединения 5-11 (300 мг, выход 60%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 538 [М+№]+.
Этап 10. К раствору соединения 5-11 (280 мг, 0,54 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавили ТБАФ (851 мг, 3,26 ммоль) под атмосферой Аг. После дефлегмации в течение ночи реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=8/1 (об./об.)) для получения соединения 5-12 (100 мг, выход 48%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (Е81): т/ζ 86 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 7.78-7.83 (т, 2Н), 7.51 (к, 1Н), 7.48 (к, 1Н), 7.117.16 (т, 2Н), 6.89 (к, 1Н), 3.64-3.69 (т, 2Н), 3.16 (к, 3Н), 1.96 (Ьг к, 2Н), 1.59 (Ьг к, 2Н), 1.01 (Ьг к, 2Н), 0.81 (Ьг к, 2Н) ррт.
Этап 11. К раствору соединения 5-12 (80 мг, 0,21 ммоль) в ТЭА (0,5 мл) и СНС13 (0,5 мл) добавили N18 (70 мг, 0,31 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=6/1 (об./об.)) для получения соединения 5-13 (80 мг, выход 75%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 512 [М+Н]+.
Этап 12. К раствору соединения 5-13 (80 мг, 0,16 ммоль) в ДМФ (3 мл) и МеОН (3 мл) добавили Рй(РРЬ3)4 (91 мг, 0,080 ммоль) и Βί3Ν (64 мг, 0,64 ммоль). Полученную смесь продули СО и перемешивали при 60°С в течение 4 ч под атмосферой СО. Затем к смеси добавили воду (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (60 мл х 2). Объединенные органические экстракты промыли водой (60 мл х 5) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=8/1 (об./об.)) для получения соединения 5-14 (70 мг, количественный выход) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 444 [М+Н]+.
Этап 13. К раствору соединения 5-14 (70 мг, 0,16 ммоль) в МеОН/ТГФ (1 мл/2 мл) добавили ЫОН (0,63 ммоль). После перемешивания при 70°С в течение ночи реакционную смесь охладили до 0°С и подкислили 1н. водным раствором НС1 (7 мл). Суспензию отфильтровали, а твердое вещество промыли водой и высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 5-15 (60 мг, количественный выход) в виде твердого белого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 430 [М+Н]+.
Этап 14. К раствору соединения 5-15 (60 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавили НАТИ (66 мг, 0,17 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавили ДИПЭА (181 мг, 1,40 ммоль) и ΜеNΗ2·ΗС1 (47 мг, 0,70 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и вылили в воду (50 мл). Суспензию отфильтровали, а твердое вещество очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=9/1 (об./об.)) для получения соединения 5-16 (10,5 мг, выход 18%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 443 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7.87 (т, 2Н), 7.75 (к, 1Н), 7.53 (к, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 5.79 (к, 1Н), 3.64 (Ьг к, 2Н), 3.15 (к, 3Н), 3.01 (й, 1=5 Ш, 3Н), 1.95 (Ьг к, 2Н), 1.61 (Ьг к, 2Н), 1.02 (Ьг к, 2Н), 0.82 (к, 2Н) ррт.
- 67 025151
Этап 1. Следуйте схеме б. К раствору соединения 3-3 (4,35 г, 10,0 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавили К2СО3 (5,52 г, 40,0 ммоль) и соединение б-1 (1,79 г, 12,0 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение ночи реакционную смесь охладили до комнатной температуры и вылили в воду (б0 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (100 мл х 2), а объединенные органические экстракты промыли водой и высушили безводным Να2Μ)|. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=10/1 (об./об.)) для получения соединения б-2 (4,53 г, выход 90%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 52б [Μ+Να]+.
Этап 2. К раствору соединения б-2 (2,0 г, 4,0 ммоль) в СН2С12 (80 мл) добавили ВС1э (1н. в ДХМ, 8,0 ммоль) при -30°С. После перемешивания при температуре от -30 до -20°С в течение 30 мин реакционную смесь вылили в ледяную воду (100 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (80 мл х 2), а объединенные органические экстракты промыли водой, насыщенным солевым раствором и высушили безводным №28Од. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=7/1 (об./об.)) для получения соединения б-3 (1,4 г, выход 7б%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 4б2 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения б-3 (1,40 г, 3,04 ммоль) в 0¾¾ (40 мл) добавили ДМАП (19 мг, 0,15 ммоль) и ДИЭА (0,590 г, 4,5б ммоль), а затем Т12О (1,03 г, 3,б4 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 20 мин реакционную смесь добавили к ледяной воде (50 мл). Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили безводным №28Од. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=20/1 (об./об.)) для получения соединения б-4 (1,б г, выход 89%) в виде бесцветного маслянистого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 594 [М+Н]+.
Этап 5. К раствору соединения б-4 (1,00 г, 1,б9 ммоль) в 20 мл ДМФ добавили Рй(ОАс)2 (38 мг, 0,17 ммоль), РРйэ (177 мг, 0,б80 ммоль), ЫС1 (79,0 мг, 1,8б ммоль) и ЕΐзN (1,00 мл, б,75 ммоль). Полученную смесь продули Аг и перемешивали при 120°С в течение ночи. Затем смесь охладили до комнатной температуры и вылили в б0 мл воды. Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (80 мл х 2), а объединенные органические экстракты промыли водой и высушили безводным №з8Од. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=15/1 (об./об.)) для получения соединения б-5 (б10 мг, выход 81%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 444 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.04-8.07 (т, 2Н), 7.9б (5, 1Н), 7.б9 (5, 1Н), 7.17-7.20 (т, 2Н), 5.30 (5, 1Н), 5.21 (й, 1=2.0 4ζ, 1Н), 4.42 (йй, 1)=14.5 4ζ, 12=7.0 4ζ, 2Н), 3.85 (Ьг 5, 2Н), 2.87 (5, 3Н), 2.53 (ΐ, 1=5.0 4ζ, 2Н), 1.9б (йй, М=12 4ζ, 12=б.0 4ζ, 2Н), 1.41 (ΐ, 1=б.5 4ζ, 3Н) ррт.
Этап б. К раствору соединения б-5 (300 мг, 0,б80 ммоль) в МеОН/ТГФ (4 мл/8 мл) добавили 2,0н. водный раствор ЫОН (2,72 мл, 1,3б ммоль). После перемешивания при 75°С в течение 2 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и подкислили 2н. водным раствором НС1 до рН 5-б. Суспензию отфильтровали, а твердое вещество промыли водой и высушили ίη уасио для получения соединения б-б (2б0 мг, выход 92%) в виде твердого белого вещества, которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 41б [М+Н]+.
Этап 7. К раствору Еΐ2Ζη (1,1 М в толуоле, 10 мл, 11 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавили раствор СН212 (5,87 г, 22 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) при -78°С под атмосферой Ν2. После перемешивания при -15°С в течение 30 мин смесь охладили до -78°С. Затем добавили раствор соединения б-б (200 мг, 0,481 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч и добавили 1 М водный раствор НС1 при 0°С. Смесь экстрагировали ДХМ (50 мл х 2), а объединенные органические экстракты концентрировали ΐη уасио. К остатку добавили ТГФ (20 мл), МеОН (2,5 мл), воду (2,5 мл) и ЫОН (7б мг). После перемешивания при 70°С в течение 2 ч смесь обработали 1 М водным раствором НС1 (1,5 мл) при 0°С. Смесь концентрировали, остаток экстрагировали ДХМ (50 мл х 4), а объединенные органические экстракты высушили безводным ^28О4. Раствори- б8 025151 тель удалили, а остаток очистили силикагелевой хроматографией для получения соединения 5-15 (113 мг, выход 55%). ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 430 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.04 (т, 3Н), 7.57 (5, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 3.68 (Ьг 5, 2Н), 3.17 (5, 3Н), 1.97 (Ьг 5, 2Н), 1.64 (Ьг 5, 2Н), 1.06 (Ьг 5, 2Н), 0.86 (5, 2Н) ррт.
Этап 8. К раствору соединения 5-15 (60 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ (3,00 мл) добавили НАТИ (64,0 мг, 0,168 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавили 2 М СΗ3NΗ2 в ТГФ (1,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения соединения 5-16 (20 мг, выход 32%) в виде белого порошка. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 443 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7.87 (т, 2Н), 7.75 (5, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 5.79 (5, 1Н), 3.64 (Ьг 5, 2Н), 3.15 (5, 3Н), 3.01 (й, 1=5 Ш, 3Н), 1.95 (Ьг 5, 2Н), 1.61 (Ьг 5, 2Н), 1.02 (Ьг 5, 2Н), 0.82 (5, 2Н) ррт.
Синтез соединения 6-7. К раствору Εί2Ζη (1,1 М в толуоле, 0,22 ммоль) в ДХМ (2 мл) по каплям добавили СНД2 (117 мг, 0,440 ммоль) при -78°С под атмосферой Ν2. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин к реакционной смеси по каплям добавили смесь соединения 6-5 (4,43 мг, 0,01 ммоль) и ТФК (0,01 мл) в ДХМ (1 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин, а потом охладили до комнатной температуры и разбавили водой (25 мл) и ДХМ (50 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором (25 мл) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения 6-7. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 458.1 [М+Н]+.
Синтез соединения 7-1. Следуйте схеме 7. К раствору соединения 6-6 (250 мг, 0,60 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили НАТИ (275 мг, 0,72 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавили ДИЭА (154 мг, 1,2 ммоль) и ΜβΝ^ΉΟ (122 мг, 1,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь вылили в воду (50 мл). Суспензию отфильтровали, а твердое вещество промыли водой и высушили ίη уасио. Твердое вещество растворили в ДХМ (2 мл), а полученный раствор добавили к гексану (80 мл). Суспензию отфильтровали, а твердое вещество высушили ίη уасио для получения соединения 7-1 (230 мг, выход 90%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 429 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 7.88-7.91 (т, 2Н), 7.74 (5, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 7.19 (ί, 1=9.0 Ш, 2Н), 5.82 (Ьг 5, 1Н), 5.28 (5, 1Н), 5.19 (й, 1=1.0 Ш, 1Н), 3.83 (Ьг 5, 2Н), 3.01 (й, 1=5.5 Ш, 3Н), 2.86 (5, 3Н), 2.51 (ί, 1=5.0 Ш, 2Н), 1.92-1.96 (т, 2Н) ррт.
Синтез соединения 7-2. Раствор соединения 7-1 (40 мг, 0,094 ммоль) в ДХМ (4 мл) продували О3 при -78°С, пока не исчезло соединение 7-1 (около 1 мин). Затем реакционную смесь насытили Ν2 и добавили РРЬ3 (591 мг, 0,26 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией для получения соединения 7-2 (20 мг, выход 50%). ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 431 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7.88 (йй, 11=8.5 Н, 12=6.0 Н, 2Н), 7.71 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.19 (1,1=8.5 Н, 2Н), 5.80 (Ьг5, 1Н), 4.08-4.13 (т, 1Н), 3.25-3.28 (т, 2Н), 3.08 (5, 3Н), 3.01 (й, 1=4.5 Ш, 3Н), 1.89-2.04 (т, 2Н), 1.67 (Ьг 5, 2Н), 1.47 (й, 1=7.0 Ш, 3Н) ррт.
Синтез соединения 7-3. К раствору соединения 7-1 (70 мг, 0,16 ммоль) в ΕίΟАс (30 мл) добавили 10% Рй/С (20 мг). Полученную смесь продули Н2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровали; фильтрат концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ΕίΟАс=5/1 (об./об.)) для получения соединения 7-3 (40 мг, выход 58%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 431 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.17 (5, 1Н), 7.99 (йй, 11=8.5 Н, 12=6.0 Ш, 2Н), 7.68 (5, 1Н), 7.21 (ί, 1=8.5 Ш, 2Н), 5.89 (Ьг 5, 1Н), 3.90 (ί, 1=6.0 Ш, 2Н), 3.03-3.05 (т, 6Н), 2.85 (ί, 1=6.0 Н, 2Н), 2.04-2.08 (т, 2Н) ррт. Соединение 7-3 разделили на пару энантиомеров: энантиомер 7-3_А (1К 9,420 мины) и энантиомер 7-3_В (ίκ=12,173 мин), обнаруженные по УФ-абсорбции при 214 нм на колонке СЫга1Рак® 4,0x150 мм х 5 мкм (элюент: гексан/ΕίΟН=70/30 (об./об.) с 0,1% диэтиламина (об./об.) и скорость потока: 1 мл/мин).
- 69 025151
Синтез соединения 7-4. К раствору соединения 7-1 (50 мг, 0,12 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавили СР3СООН (0,02 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали. Остаток растворили в ДХМ (0,5 мл), и полученный раствор добавили к гексану (20 мл). Суспензию отфильтровали, и твердое вещество высушили ίη уасио для получения соединения 74 (30 мг, выход 58%). ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 429 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 7.89 (бб, ί1=8 Н, Э2=5.5 Н, 2Н), 7.82 (5, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 7.22 (ΐ, 1=8.5 Н, 2Н), 6.06 (ΐ, 1=6.5 Ш, 1Н), 5.80 (Ьг 5, 1Н), 3.754.50 (т, 2Н), 3.01 (б, 1=4.5 Н, 3Н), 2.78 (5, 3Н), 2.22 (5, 3Н), 2.18 (ΐ, 1=6 Н, 2Н) ррт.
Синтез соединения 7-5. К раствору соединения 7-2 (40 мг, 0,093 ммоль) в МеОН (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавили NаΒН4 (10 мг, 0,28 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 10 мин реакцию погасили добавлением нескольких капель ацетона. Растворитель удалили, а остаток растворили в ΕΐΟАс (25 мл). Смесь промыли водой и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили; остаток растворили в ДХМ (0,5 мл), и полученный раствор добавили к гексану (20 мл). Суспензию отфильтровали, и твердое вещество высушили ίη уасио для получения соединения 7-5 (10 мг, выход 25%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 433 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 7.92-7.94 (т, 3Н), 7.56 (5, 1Н), 7.18 (ΐ, 1=8.5 Н, 2Н), 5.87 (Ьг 5, 1Н), 5.15 (Ьг 5, 1Н), 3.83 (Ьг 5, 1Н), 3.12 (5, 3Н), 3.01-3.02 (т. 4Н), 2.32 (Ьг 5, 1Н), 2.03 (Ьг 5, 3Н) ррт.
Этап 1. Следуйте схеме 8. К перемешанному раствору соединения 4-2 (9,00 г, 18,9 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавили Εΐ3Ν (7,84 мл, 56,6 ммоль), Рб(ОАс)2 (212 мг, 0,94 ммоль), бррр (469 мг, 1,13 ммоль) и бутилвиниловый эфир (12,1 мл, 94,4 ммоль) под атмосферой Аг. После перемешивания при 100°С в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавили ΕΐΟАс (250 мл), полученную смесь промыли водой (100 мл х 3) и высушили безводным №ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/БЮАс=16/1 (об./об.)) для получения соединения 8-1 (3,9 г, выход 48%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 427 [М+Н]+.
Этап 2. К раствору соединения 8-1 (3,90 г, 9,13 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавили 1н. водный раствор НС1 (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин реакционную смесь концентрировали, а остаток разбавили ДХМ (100 мл). Полученную смесь промыли насыщенным солевым раствором и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 8-2 (3,27 г, выход 96%) в виде твердого желтого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 372 [М+Н]+.
Этап 3. К перемешанному раствору соединения 8-2 (2,00 г, 5,38 ммоль) в ΕΐΟАс (50 мл) добавили 8пС12-2Н2О (3,47 г, 16,2 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение 1 ч к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор NаНСΟ4 (50 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь отфильтровали через Целит®545, и осадок на фильтре промыли ΕΐΟАс (50 мл х 3). Органический слой фильтрата промыли насыщенным солевым раствором и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 8-3 (1,8 г, выход 98%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 342 [М+Н]+.
Этап 4. К перемешанному раствору соединения 8-3 (900 мг, 2,64 ммоль) в безводном пиридине (15 мл) добавили М5С1 (0,25 мл, 3,17 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавили ΕΐΟАс (100 мл), полученную смесь промыли 2н. водным раствором НС1 (20 мл х 2) и Н2О (50 мл х 3) и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили, а оста- 70 025151 ток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ДХМ/ΕΐОАс=8/4/1 (об./об.)) для получения соединения 8-4 (520 мг, выход 47%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 442 [М+№]+.
Этап 5. К раствору соединения 8-4 (380 мг, 0,91 ммоль) в МеОН (10 мл) и ТГФ (10 мл) несколькими частями добавили NаΒΗ4 (172 мг, 4,54 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 15 мин реакцию погасили добавлением ацетона (1 мл). Смесь концентрировали, и остаток разбавили ΕΐОАс (100 мл). Полученную смесь промыли 2н. водным раствором НС1 (20 мл) и Н2О (50 мл х 3) и высушили безводным №-ь8О.-|. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 8-5 (240 мг, выход 63%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 444 [М+№]+.
Этап 6. К перемешанному раствору соединения 8-5 (50 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавили NаΗ (24 мг, 0,6 ммоль) при 0°С под атмосферой Аг. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин к смеси добавили соединение 8-6 (106 мг, 0,24 ммоль) (полученное по способу, описанному в публикации Апдете. С1кш, Ιηίί. Εа. 2008, 47, 3784) при 0°С, полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавили насыщенный водный раствор Ν44Ο (10 мл), чтобы погасить реакцию, и концентрировали смесь. Остаток разбавили ΕΐОАс (50 мл), промыли смесь насыщенным солевым раствором (10 мл) и высушили безводным №-ь8О.1. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=4/1 (об./об.)) для получения соединения 8-7 (30 мг, выход 56%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 448 [М+Н]+.
Этап 7. К раствору соединения 8-7 (40 мг, 0,09 ммоль) в МеОН/ТГФ (2 мл/4 мл) добавили 2,0н. водный раствор ООН (0,18 ммоль, 0,36 ммоль). После перемешивания при 75°С в течение 3 ч реакционную смесь охладили до 0°С и подкислили 2н. водным раствором НС1, чтобы довести значение рН до 5~6. Затем суспензию отфильтровали, твердое вещество промыли водой и высушили ίη уасио для получения соединения 8-8 (38 мг, выход 97%) в виде твердого белого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 442 |Μ+Ν·ι|'.
Этап 8. К раствору соединения 8-8 (40 мг, 0,10 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили НАТИ (43 мг, 0,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин, затем добавили ДИЭА (0,16 мл, 0,95 ммоль) и МеNΗ2·ΗС1 (20 мг, 0,29 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин реакционную смесь добавили в воду (30 мл). Суспензию отфильтровали, а твердое вещество промыли водой и высушили ίη уасио. Остаток растворили в ДХМ (1,5 мл) и добавили этот раствор к гексану (40 мл). Полученную суспензию отфильтровали, а твердое вещество высушили ίη уасио для получения соединения 8-9 (23 мг, выход 56%). ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 433 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7.88-7.91 (ш, 3Н), 7.62 (5, 1Н), 7.20 (ΐ, 1=8.5 Ш, 2Н), 5.80 (Ъг 5, 1Н), 4.96 (ф 1=6.5 Нд 1Н), 4.15-4.18 (ш, 1Н), 4.02-4.09 (ш, 2Н), 3.29-3.34 (ш, 1Н), 3.15 (5, 3Н), 3.01 (а, 1=5.0 Ш, 3Н), 1.74 (а, 1=6.5 Ш, 3Н) ррш. Соединение 8-9 разделили на пару энантиомеров: энантиомер 8-9_А (0=3.34 мин) и энантиомер 8-9_В (0=3.89 мин), обнаруженные по УФ-абсорбции при 214 нм на колонке Эа1се1 СШКАЬРАК А8-Н (элюент: МеОН/жидкий СО2=10/90 (об./об.), скорость потока: 60 г/мин и обратное давление: 100 бар).
Этап 1. Следуйте схеме 9. К раствору соединения 4-2 (2,37 г, 5,00 ммоль) в безводном ТГФ (70 мл) добавили имеющийся в продаже 2-аллил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,09 г, 6,50 ммоль), Ра(РРН3)4 (0,58 г, 0,50 ммоль) и С5Р (3,0 г, 19,87 ммоль) под атмосферой Аг. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч и концентрировали. Остаток разбавили водой (100 мл) и экстрагировали ΕΐОАс (50 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ΕΐОАс=200/1 (об./об.)) для получения соединения 9-1 (670 мг, выход
- 71 025151
36%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 370 [М+Н]+.
Этап 2. Раствор соединения 9-1 (670 мг, 1,82 ммоль) в ДХМ (110 мл) продували О3 при -78°С, пока реакционный раствор не стал светло-голубым. Затем добавили РРН3 (1,19 г, 4,5 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир%ЮАс=от 20/1 до 10/1 (об./об.)) для получения соединения 9-2 (570 мг, выход 82%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 372 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 9-2 (420 мг, 1,13 ммоль) в МеОН (11 мл) и ТГФ (11 мл) добавили ЫаВН4 (172 мг, 4,53 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавили несколько капель ацетона, чтобы погасить реакцию. Смесь концентрировали, а остаток разбавили водой (50 мл) и ΕΐΟАс (50 мл). Водную фазу экстрагировали ΕΐΟАс (50 мл х 2), объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором и высушили безводным Ν^δΟψ Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения 9-3 (422 мг, количественный выход), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 374 [М+Н]+.
Этап 4. К раствору соединения 9-3 (410 мг, 1,10 ммоль) в ΕΐΟАс (150 мл) добавили 10% Рй/С (400 мг). Полученную смесь продули Н2 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под атмосферой Н2. Затем реакционную смесь отфильтровали через Целит®545, а осадок на фильтре промыли ΕΐΟАс (50 мл х 2). Фильтрат концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 9-4 (372 мг, выход 99%). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 344 [М+Н]+.
Этап 5. К раствору соединения 9-4 (372 мг, 1,08 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили ДМАП (20 мг), Εΐ3Ν (654 мг, 6,48 ммоль) и М5С1 (500 мг, 4,33 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1,5 ч к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор NаНСΟ3 (5 мл). Смесь разбавили ДХМ (50 мл), органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили безводным Ν^δΟψ Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=4/1 (об./об.)) для получения соединения 9-5 (200 мг, выход 46%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 404 [М+Н]+.
Этап 6. К раствору соединения 9-5 (200 мг, 0,500 ммоль) в МеОН/ТГФ (6 мл/12 мл) добавили ЬЮН (2,0н. водный раствор, 2,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи, а затем подкислили 1н. водным раствором НС1 (водный, 4 мл) при 0°С. Суспензию отфильтровали, твердое вещество промыли водой и высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 9-6 (170 мг, выход 90%) в виде твердого белого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 376 [М+Н]+.
Этап 7. К раствору соединения 9-6 (70 мг, 0,18 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавили НАТИ (85 мг, 0,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавили ДИЭА (0,33 мл, 1,8 ммоль) и МеХН2-НС1 (76,0 мг, 1,12 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь добавили в воду (50 мл). Полученную суспензию отфильтровали, твердое вещество промыли водой и высушили ίη уасио. Затем остаток растворили в ДХМ и добавили этот раствор в гексан, чтобы осадить продукт. Полученную суспензию отфильтровали, а твердое вещество высушили ίη уасио для получения соединения 9-7 (40 мг, выход 55%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 389 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС1з): δ 7.85-7.88 (т, 2Н), 7.64 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.18 (ΐ, 1=8.5 Нг, 2Н), 5.82 (Ьг 5, 1Н), 4.06 (ΐ, ί=8.0 Н, 2Н), 3.23 (ΐ, ί=8.0 Н, 2Н), 2.99 (й, ί=4.5 Ш, 3Н), 2.90 (5, 3Н) ррт.
Этап 1. Следуйте схеме 10. К смеси 1РАН (27 мл, 190,7 ммоль) в ТГФ (140 мл) по каплям добавили иВиМ (2,5 М в гексанах, 73 мл, 181,6 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры при перемешивании еще 20 мин. Затем к смеси соединения 10-1 (10 г, 45,4 ммоль) (полученного по способу, описанному в публикации \νΟ2009051306) и Ι2 (28,5 г, 114 ммоль) в ТГФ (70 мл) по каплям добавили свежеприготовленный раствор ЬИА при -78°С. Соединение 10-1 было израсходовано при добавлении 3,5 эквивалентов ЬИА, и реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора ХН4С1. Смесь нагрели до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавили водой и экстрагировали ΕΐΟАс (100 мл х 3). Органические экстракты объединили, промыли насыщенным солевым раствором и высушили безводным Ν^δΟψ Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (гексаны/ΕΐΟАс=5/1 (об./об.)) для полу- 72 025151 чения соединения 10-2 (13 г, выход 83%) в виде твердого желтого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7.48 (й, 1Н), 7.39 (йй, 1Н), 6.84 (йй, 1Н), 4.42 (д, 2Н), 3.83 (з, 3Н). 1.45 (1, 3Н) ррт.
Этап 2. Смесь соединения 10-1 (3,34 г, 10 ммоль), 10-2 (1,40 г, 10 ммоль) и Рй(РРй3)4 (0,58 г, 0,5 ммоль) в 2 М водном растворе ΝαΉΟ3(15 мл) и диоксане (75 мл) дегазировали и заполнили азотом. Процедуру повторили 3 раза. Затем смесь перемешивали при 90°С в закрытой колбе в течение 24 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали. Остаток разделили между ДХМ и водой. Водный слой несколько раз экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты высушили безводным Να28Ο.·|. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ЕЮАс/гексаны=от 1/20 до 1/15 (об./об.)) для получения соединения 10-3 (2,54 г, выход 88%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 315 [М+Н]+; 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7.68 (т, 1Н), 7.57 (й, 1=1.3 Ш, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.44 (й, 1=8.9 Н, 1Н), 7.16-7.30 (т, 2Н), 6.98 (йй, 1=1.3 и 8.9 Н, 1Н), 4.32 (д, 1=7.3 Н, 2Н), 3.92 (з, 3Н), 1.27 (1, 1=7.3 Ш) ррт.
Этап 3. К раствору соединения 10-3 (2,54 г, 8,7 ммоль) в хлороформе медленно добавили 70% ΗNΟ3 (вес./вес., 4,7 мл, 105 ммоль). Завершив добавление, раствор перемешивали при -20°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (150 мл), промыли водой (50 мл х 5) и высушили безводным Ν;·ι28Ο2. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ЕЮАс/гексаны=от 1/9 до 1/6 (об./об.)) для получения соединения 10-4 (1,98 г, выход 68%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 8.10 (з, 1Н), 7.79 (з, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 7.20-7.36 (т, 2Н), 4.35 (д, 1=7.3 Н, 2Н), 4.05 (з, 3Н), 1.25 (1, 1=7.3 Ш) ррт.
Этап 4. К раствору соединения 10-4 (1,98 г, 5,91 ммоль) в дихлорметане при -45°С медленно добавили раствор ВВг3 (0,68 мл, 7,1 ммоль) в дихлорметане (6 мл). Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, а затем на ледяной бане в течение 30 мин. Затем холодную реакционную смесь разбавили дихлорметаном (100 мл), и в раствор медленно добавили ледяную воду (10 мл), чтобы разрушить избыточное количество ВВг3. Органический слой промыли водой и высушили над безводным Ν;·ι28Ο2. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного деметилированного полупродукта соединения 10-4, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 344 [М-1]+. Затем в раствор полученного выше неочищенного продукта добавили Сз2СΟ3 (3,85 г, 12 ммоль) в ΝΜ^ (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин к реакционной смеси добавили 2-бромпропан (0,67 мл, 7,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь добавили в ледяную воду (150 мл) и экстрагировали смесь ЕЮАс (50 мл х 3). Объединенные экстракты промыли насыщенным солевым раствором и высушили безводным Ν;·ι28Ο2. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 10-5 (2,15 г, выход 94%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8.04 (з, 1Н), 7.78 (з, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 7.18-7.36 (т, 2Н), 7.73 (т, 1Н), 4.34 (д, 1=7.3 Ш, 2Н), 1.44 (й, 1=7.4 Н, 6Н), 1.27 (1, 1=7.3 Ш, 3Н) ррт.
Схема 11
Синтез соединения 11-2. Следуйте схеме 11. К раствору соединения 11-1 (100 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) и воде (1,5 мл) добавили ΟзΟ4 (1,5 мл, 4% в воде, 0,23 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем добавили ΝΜΟ (0,028 мл, 0,027 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч реакцию погасили добавлением Να28Ο3 (454 мг, 3,6 ммоль). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (25 мл х 2); экстракты объединили, промыли насыщенным солевым раствором и высушили безводным Ν;·ι28Ο2. Растворитель удалили, а остаток повторно растворили в дихлорметане (5 мл). Затем к смеси добавили ΝαΙΟ4 (103 мг, 0,48 ммоль), силикагель (650 мг) и воду (0,2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь разбавили дихлорметаном (50 мл), промыли насыщенным солевым раствором и высушили безводным Ν;·ι28Ο2. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ЕЮАс/гексаны=1/10 (об./об.)) для получения соединения 11-2 (70 мг, выход 70%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 449 [М+Н]+; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 8.23 (з, 1Н), 7.68-7.80 (т, 1Н), 7.67 (з, 1Н), 6.95-7.10 (т. 2Н), 5.80-5.81 (т, 1Н), 3.89 (1, 1=6.3 Ш, 2Н), 3.03 (з, 3Н), 2.99 (й, 1=4.9 Ш, 3Н), 2.83-2.97 (т. 2Н), 2.02-2.08 (т, 2Н) ррт.
Синтез соединения 11-3. К раствору соединения 11-1 (65 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) добавили ВН3-8Ме2 (2 М в ТГФ, 0,22 мл, 0,44 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи медленно добавили 3н. водный раствор NаΟΗ (0,42 мл, 1,26 ммоль). Перемешав при комнатной температуре в течение 30 мин, добавили Н2О2 (30% (вес./вес.) в воде, 0,42 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 30 мин. Затем реакционную смесь разбавили ЕЮАс (50 мл), органический слой промыли насыщенным солевым раствором и водой и высушили безводным Ν;·ι28Ο2. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ЕЮАс/гексаны=1/10 (об./об.)) для получения соединения 11-3 (50 мг, выход 77%). ЖХ- 73 025151
МС (ΕδΙ): т/ζ 465 [М+Н]+; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7.64-7.69 (т, 1Н), 7.26 (5, 1Н), 7.45 (Ьг 5, 1Н), 6.85-6.98 (т, 2Н), 4.04-4.15 (т, 1Н), 3.55-3.80 (т, 3Н), 3.83-3.89 (т, 1Н), 3.08 (5, 3Н), 2.89 (5, 3Н), 1.751.95 (т, 4Н) ррт.
Этап 1. Следуйте схеме 12. Раствор Вг2 (1 М в АсОН, 10 мл, 10 ммоль) медленно добавили к раствору имеющегося в продаже соединения 12-1 (1,24 г, 10 ммоль) в АсОН (35 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь отфильтровали, а твердое вещество высушили ίη уасио для получения соединения 12-2 (1,41 г, выход 69%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОзОЭ): δ 7.84 (5, 1Н), 6.29 (5, 1Н), 3.87 (5, 3Н) ррт.
Этап 2. Смесь соединения 12-2 (1,41 г, 6,9 ммоль) и этилового эфира 2-бром-3-(4-фторфенил)-3оксо-пропионовой кислоты (12-3) (1,01 г, 3,5 ммоль) в этаноле (100 мл) перемешивали при 70°С в течение 22 ч. Растворитель удалили, а остаток разделили между ДХМ (50 мл) и водой (25 мл). Органический слой промыли насыщенным водным раствором Ыа2СО3 и водой и высушили безводным Ыа28О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ЕЮЛс/ДХМ=1/10 (об./об.)) для получения соединения 12-4 (0,90 г, выход 65%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 9.57 (5, 1Н), 7.74-7.78 (т, 2Н), 7.09-7.15 (т, 2Н), 7.04 (5, 1Н), 4.31 (ф Д=7.2 Нг, 2Н), 4.00 (5, 3Н), 1.25 (ί, 47.2 Н, 3Н) ррт.
Этап 3. Раствор ЬЮН (0,25 г, 6,0 ммоль) в воде (4,5 мл) добавили к раствору соединения 12-4 (0,90 г, 2,3 ммоль) в ТГФ (9 мл). После перемешивания при 50°С в течение 24 ч реакционную смесь подкислили до рН ~3,0 добавлением 1н. водного раствора НС1. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 12-5, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 365 [М+Н]+.
Этап 4. Смесь соединения 12-5 (0,83 г, 2,28 ммоль, СН3ИН2-НС1 (0,31 г, 4,56 ммоль), ЕЭС-НС1 (0,66 г, 3,42 ммоль, НОВСН2О (0,52 г, 3,4 ммоль) и ДИПЭА (1,88 мл, 11,4 ммоль) в ДМФ (22 мл) перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь добавили в ледяную воду (250 л) и отфильтровали. Твердое вещество промыли водой и высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 12-6. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 9.70 (5, 1Н), 7.66-7.72 (т, 2Н), 7.18-7.24 (т, 2Н), 6.97 (5, 1Н), 5.65 (Ьгоай 5, 1Н, ΝΉ), 4.00 (5, 3Н), 2.88 (й, 45.1 Н, 3Н) ррт.
Этап 5. ВВг3 (1,73 мл, 19 ммоль) медленно добавили к раствору соединения 12-6 (0,68 г, 1,8 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч под атмосферой Ν2 и обработали ледяной водой (25 мл). После доведения рН смеси до щелочного значения при помощи 5н. водного раствора №ЮН смесь экстрагировали ДХМ (25 мл х 3). Объединенные органические экстракты высушили безводным №ЧО4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией для получения соединения 12-7 (0,36 г, выход 55%). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 366 [М+Н]+.
Этап 6. Смесь соединения 12-7 (0,36 г, 1,0 ммоль), 5-бром-1-пентена (163 мг, 1,1 ммоль) и К2СО3 (113 мг, 2,0 ммоль) в ДМФ (12 мл) перемешивали при 50°С в течение 8 ч. Реакционную смесь вылили в воду, а осадок собрали фильтрацией. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ЕЮЛс/ДХМ=1/7 (об./об.)) для получения соединения 12-8 (0,21 г, выход 49%). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 432 [М+Н]+; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 9.67 (5, 1Н), 7.66-7.72 (т, 2Н), 7.17-7.24 (т, 2Н), 6.93 (5, 1Н), 5.69-5.97 (т, 1Н), 5.68 (Ьг 5, 1Н), 5.02-5.16 (т, 2Н), 4.08 (ί, 46.8 Н, 2Н), 2.88 (й, 45.2 Н, 3Н), 2.282.37 (т, 2Н), 1.96-2.06 (т, 2Н) ррт.
Этап 7. Смесь соединения 12-8 (200 мг, 0,46 ммоль), Рй(ОЛс)2 (10,3 мг, 0,046 ммоль), РРй3 (48,5 мг, 0,19 ммоль), Ь1С1 (21,5 мг, 0,51 ммоль) и Εί3Ν (0,26 мл, 1,8 ммоль) в ДМФ (6,0 мл) дегазировали и заполнили Ν2. Процедуру повторили 3 раза. После перемешивания при 120°С в течение 18 ч смесь добавили в ледяную воду (100 мл). Суспензию отфильтровали, а твердое вещество очистили силикагелевой коло- 74 025151 ночной хроматографией (ЕЮАс/ДХМ=1/7 (об./об.)) для получения смеси соединений 12-9 и 12-10 (100 мг, выход 62%) с соотношением 3/1, определенным по протонному ЯМР. ЖХ-МС (Е§1): т/ζ 352 [М+Н]+. Соединение 12-9: '11 ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 9.48 (8, 1Н), 6.68-7.72 (т, 2Н), 7.18-7.24 (т, 2Н), 7.13 (5, 1Н), 5.65 (Ьг 8, 1Н), 5.37 (8, 1Н), 5.16 (8, 1Н), 4.28-4.34 (т, 2Н), 2.87 (ά, 1=5.2 Ηζ, 3Н), 2.58-2.66 (т, 2Н), 2.05-2.12 (т, 2Н) ррт.
Синтез соединения 12-11. Смесь соединений 12-9 и 12-10 (10 мг, 0,028 ммоль) и 10% Ρά/С (5 мг) в этаноле (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч под атмосферой Н2. Смесь отфильтровали через Целит®545, а осадок на фильтре промыли ДХМ (20 мл х 2). Фильтрат концентрировали, а остаток очистили колоночной хроматографией (ЕЮАс/ДХМ=1/7 (об./об.)) для получения соединения 13-11 (8 мг, выход 80%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 354 [М+Н]+; '11 ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 9.28 (8, 1Н), 7.72-7.78 (т, 2Н), 7.63 (8, 1Н), 7.16-7.28 (т, 2Н), 6.06-6.14 (т, 1Н), 4.16-4.20 (т, 2Н), 3.18-3.28 (т, 1Н), 2.91 (ά, 1=5.2 Н, 3Н), 2.08-2.20 (т, 1Н), 1.90-2.05 (т, 2Н), 1.68-1.78 (т, 1Н), 1.42 (ά, 1=7.2 Н, 3Н) ррт.
Синтез соединения 12-10. Раствор соединений 12-9 и 12-10 (28 мг) в СР3СО2Н (3 мл) перемешивали при 70°С в течение 48 ч. Растворитель удалили, а остаток разбавили ДХМ (25 мл). Смесь промыли насыщенным водным раствором NаΗСО3 и высушили безводным №2ЗО4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ЕЮАс/ДХМ=1/7 (об./об.)) для получения соединения 12-10 (22 мг, выход 79%). ЖХ-МС (Е31): т/ζ 352 [М+Н]+; 'II ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 9.63 (8, 1Н), 7.65-7.70 (т, 2Н), 7.18-7.26 (т, 3Н), 6.04-6.08 (т, 1Н), 5.66-5.74 (т, 1Н), 4.29 (ί, 1=5.4 Н, 2Н), 2.60 (ά, 1=4.8 Н, 3Н), 2.64-2.70 (т, 2Н), 2.26 (8, 3Н) ррт.
Этап 1. Следуйте схеме 13. К раствору соединения 13-1 (10,0 г, 64,9 ммоль) в ЕЮН (400 мл) добавили 10% Ρά/С (вес./вес.) (4,60 г). Реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре под атмосферой Н2 на 24 ч. Затем реакционную смесь отфильтровали через Целит®545, а осадок на фильтре промыли ЕЮАс (100 мл х 3). Фильтрат концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 13-2 (8,0 г, выход 99%) в виде темно-красного маслянистого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е31): т/ζ 125 [М+Н]+.
Этап 2. К перемешанному раствору соединения 13-2 (7,99 г, 64,4 ммоль) и Е13Ы (59,4 мл, 386 ммоль) в ДХМ (100 мл) по каплям за 30 мин добавили М8С1 (6,50 мл, 193 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=от 6/1 до 3/2 (об./об.)) для получения соединения 13-3 (6,9 г, выход 38%) в виде твердого желтого вещества. ЖХМС (Е31): т/ζ 281 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.56-8.57 (ά, 1=5 Нг, 1Н), 8.42 (8, 1Н), 6.97-6.98 (ά, 1=5 Ш, 1Н), 4.00 (8, 3Н), 3.45 (8, 6Н) ррт.
Этап 3. К раствору О-(мезитилсульфонил)гидроксиамина (МЗН) (17,8 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавили соединение 13-3 (5,00 г, 17,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 13-4, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е31): т/ζ 297 [М+Н]+.
Этап 4. К раствору соединения 13-4 (неочищенное, 17,8 ммоль) и этил 3-(4-фторфенил)пропиолата (3,43 г, 17,8 ммоль) в ДМФ (80 мл) одной порцией добавили К2СО3 (9,82 г, 71,2 ммоль). После переме- 75 025151 шивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=от 5/1 до 3/1 (об./об.)) для получения соединения 13-5. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 408 [М+Н]+.
Этап 5. К раствору соединения 13-5 (1,00 г, 2,45 ммоль) в ДМФ (25 мл) добавили К2СО3 (1,02 г, 7,36 ммоль) и 5-бромпент-1-ен (732 мг, 4,91 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при 80°С в течение 2 ч реакционную смесь вылили в ледяную воду (100 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕЮЛс (100 мл х 3), органические экстракты объединили, промыли водой (50 мл х 3) и высушили безводным Να25Ο4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=3/1 (об./об.)) для получения соединения 13-6 (1,0 г, выход 86%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 476 [М+Н]+.
Этап 6. Смесь 2-(диэтиламино)этантиола-НС1 (535 мг, 3,15 ммоль) и Ι-ΒιιΟΝα (637 г, 6,62 ммоль) в безводном ДМФ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин под атмосферой Ν2. Затем добавили раствор соединения 13-6 (1,0 г, 2,1 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл); полученную смесь нагревали с дефлегматором в течение 30 мин, вылили в ледяную воду (50 мл) и хранили при 0°С. Значение рН реакционной смеси довели до 3-4 добавлением 1н. водного раствора НС1 и полученную смесь экстрагировали ЕЮЛс (50 мл х 3). Органические экстракты объединили, промыли насыщенным солевым раствором и высушили безводным Να25Ο4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (гексаны/ЕЮЛс=2/1 (об./об.)) для получения соединения 13-7 (370 мг, выход 38%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 462 [М+Н]+.
Этап 7. К раствору соединения 13-7 (164 мг, 0,35 ммоль) и ДМАП (2,0 мг, 0,016 ммоль) в СН2С12 (6 мл) добавили Εΐ3Ν (100 мкл, 0,72 ммоль), а затем ТГ2О (70 мкл, 0,42 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ΕΐΟΑс=7/1 (об./об.)) для получения соединения 13-8 (102 мг, выход 48%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 594 [М+Н]+.
Этап 8. Раствор соединения 13-8 (215 мг, 0,36 ммоль), Рб(ОАс)2 (8 мг, 0,036 ммоль), άρρί (66 мг, 0,12 ммоль) и ацетата натрия (36 мг, 0,43 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч под атмосферой Ν2. Реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ΕΐΟΑс=5/1 (об./об.)) для получения соединения 13-9 (115 мг, выход 61%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 444 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.70 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.78 (т, 2Н), 7.15 (т, 2Н), 5.38 (5, 1Н), 5.37 (5, 1Н), 4.32 (ф 1=7.0 Ηζ, 2Н), 3.87 (т, 2Н), 2.91 (5, 3Н), 2.58 (т, 2Н), 1.99 (т, 2Н), 1.31 (1, 1=7.0 Н, 3Н) ррт.
Этап 9. К раствору соединения 13-9 (95 мг, 0,21 ммоль) в ΕΐΟΗ (40 мл) и ТГФ (10 мл) добавили 10% Ρά/С (40 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч под атмосферой Н2. Полученную смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали и высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 13-10, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 446 [М+Н]+.
Этап 10. Смесь соединения 13-10 (95 мг, 0,213 ммоль) и ПОН (2,0 М, 0,852 ммоль) в МеОН (4 мл) и ТГФ (8 мл) перемешивали при 75°С в течение 48 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавили водой (30 мл) и довели значение его рН до 5~6, добавив 2н. водный раствор НС1. Полученную смесь экстрагировали ΕΐΟΑс (50 мл х 3); органические экстракты объединили, промыли насыщенным солевым раствором и высушили безводным Ν;·ι25Ο2. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 13-11 (85 мг, выход 95%) в виде твердого белого вещества, которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 418 [М+Н]+.
Этап 11. К раствору соединения 13-11 (85,0 мг, 0,20 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили НАТИ (93,0 мг, 0,24 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин к реакционной смеси добавили ДИПЭА (53 мг, 0,41 ммоль) и МеИН2-НС1 (17 мг, 0,24 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь вылили в ледяную воду и отфильтровали суспензию. Твердое вещество собрали и высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 13-12. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 431 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 Гц, СПС13): δ 8.51 (5, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 7.66 (άά, 11=5.5 Н, 12=8.5 ГО, 2Н), 7.23 (1, 1=8.5 Н, 2Н), 5.5 (т, 1Н), 4.19 (т, 1Н), 3.21 (т, 2Н), 3.16 (5, 3Н), 2.86 (ά, 1=4.5 Н, 3Н), 1.97-2.06 (т, 2Н), 1.63-1.78 (т, 2Н), 1.49 (ά, 1=6.5 ГО, 3Н) ррт. Соединение 1312 разделили на пару энантиомеров: энантиомер 13-12_А (1К=11,306 мин) и энантиомер 13-12_В (1К=14,966 мин), обнаруженные по УФ-абсорбции при 214 нм на колонке О;исе1 СШКАЬРАК ΙΑ 4,0x150 мм х 5 мкм (элюент: гексан/ΕΐΟΗ=70/30 (об./об.) с 0,1% (об./об.) диэтиламина, и скорость потока: 1 мл/мин).
- 76 025151
Этап 1. Следуйте схеме 14. Смесь соединения 14-1 (10,0 г, 43,28 ммоль) и ЫОН (5,46 г, 129,8 ммоль) в ТГФ (400 мл), МеОН (200 мл) и воде (100 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч под атмосферой Ν2. Затем реакционную смесь охладили до 0°С и довели значение ее рН до 6 добавлением концентрированного водного раствора НС1. Полученную суспензию отфильтровали, а твердое вещество высушили ίη уасио для получения соединения 14-2 (7,8 г, выход 83%). ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 217 [М+Н]+.
Этап 2. Смесь соединения 14-2 (7,81 г, 35,6 ммоль), ЭРРА (9,40 мл, 43,5 ммоль) и Εΐ3Ν (5,90 мл, 42,5 ммоль) в ΐ-ВиОН (300 мл) перемешивали при 90°С в течение 6 ч под атмосферой Ν2. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфирЖЮАс=от 5/1 до 4/1 (об./об.)) для получения соединения 14-3 (4,9 г, выход 47%) в виде твердого белого вещества. ЖХМС (Ε8Ι): т/ζ 234 [М-56+Н]+.
Этап 3. Смесь соединения 14-3 (5,10 г, 17,7 ммоль) и метил 2-бром-3-(4-фторфенил)-3оксопропаноата (5,84 г, 21,2 ммоль) в ДМФ (80 мл) перемешивали при 80°С в течение 42 ч под атмосферой Ν2. Затем реакционную смесь охладили до 0°С, потом добавили раствор NаНСΟ4 (1,9 г) в воде (20 мл). После перемешивания при 0°С в течение 15 мин смесь разбавили водой (100 мл), а полученную суспензию экстрагировали ΕΐΟАс (100 мл х 3). Органические экстракты объединили, промыли водой (10 мл х 3) и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/БЮАс=от 40/1 до 20/1 (об./об.)) для получения соединения 14-4 (1,9 г, выход 23%). ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 464 [М+Н]+.
Этап 4. К раствору соединения 14-4 (1,8 г, 3,9 ммоль) в диоксане (10 мл) добавили 4н. раствор НС1 в диоксане (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 14-5, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 364 [М+Н]+.
Этап 5. К перемешанному раствору соединения 14-5 (1,4 г, 3,86 ммоль) в пиридине (30 мл) добавили М5С1 (1,33 г, 11,6 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток разбавили водой (50 мл). Затем значение рН смеси довели до 5-6, добавив 2н. водный раствор НС1. Полученную суспензию отфильтровали, а твердое вещество высушили ίη уасио для получения соединения 14-6, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 520 [М+Н]+.
Этап 6. Раствор соединения 14-6 (2,00 г, 3,86 ммоль) и К2СО3 (532 мг, 3,86 ммоль) в МеОН (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Суспензию отфильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=от 2/1 до 1/2 (об./об.)) для получения соединения 14-7 (970 мг, выход 56%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 442 [М+Н]+.
Этап 7. К раствору соединения 14-7 (970 мг, 2,19 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавили К2СО3 (1,21 г, 8,76 ммоль) и 5-бромпент-1-ен (784 мг, 5,26 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при 80°С в течение 16 ч и при 90°С в течение 24 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток разбавили водой (50 мл). Смесь экстрагировали ΕΐΟАс (50 мл х 2). Органические экстракты объединили, промыли водой (50 мл х 2) и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=5/1 (об./об.)) для получения соединения 14-8 (380 мг, выход 34%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 510 [М+Н]+.
Этап 8. Следуя способу, описанному для синтеза соединения 13-11, и заменив соединение 13-8 на
14-8, получили соединение 14-12. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 431 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 Гц, СПС13): δ 9.37 (5, 1Н),
- 77 025151
7.67 (т, 2Н), 7.60 (к, 1Н), 7.21 (ΐ, 1=8.5 Н, 2Н), 5.72 (т, 1Н), 3.24 (т, 2Н), 3.16 (к, 3Н), 2.87 (й, 1=5.0 Н, 3Н), 1.74-2.02 (т, 4Н), 1.48 (й, 1=7.0 Н, 3Н) ррт.
Этап 1. Следуйте схеме 15. К раствору №-)Н (80 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 2 моль) в толуоле (1,2 л) добавили диэтилкарбонат (295 г, 2,50 моль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь по каплям добавили к раствору соединения 15-1 (99 г, 0,50 моль) в толуоле (400 мл) при дефлегмации. После нагревания с дефлегматором в течение ночи реакционную смесь охладили до комнатной температуры и последовательно обработали НОАс (140 мл) и водным раствором НС1 (2 М, 864 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (400 мл х 3), а объединенные органические экстракты промыли водой (500 мл х 4), насыщенным солевым раствором (200 мл х 2) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения
15-2 (122 г, выход 90%) в виде маслянистого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 271,0 [М+Н]+.
Этап 2. К раствору соединения 15-2 (100 г, 369 ммоль) в ДМФ (70 мл) добавили п-бензохинон (40 г, 369 ммоль), а затем частями ΖηΟ2 (50 г, 369 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при 105°С в течение 3,5 ч реакционную смесь разделили между водой (800 мл) и ЕЮАс (800 мл) и отфильтровали. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (500 мл х 2). Объединенные органические экстракты промыли водой (1000 мл х 2) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=10/1 (об./об.)) для получения соединения 15-3 (26 г, выход 20%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 361,0 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 15-3 (26 г, 72 ммоль) в NΜР (200 мл) добавили Ск2СО3 (47,0 г, 144 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин добавили 2-бромпропан (20,0 мл, 216 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч, затем разбавили аммиаком и встряхивали в течение 30 мин. Смесь разбавили водой (200 мл), а водную фазу экстрагировали ЕЮАс (150 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли водой (200 мл х 3) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения 15-4 (27,5 г, выход 95%) в виде бесцветного маслянистого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 403,0 [М+Н]+.
Этап 4. К раствору НNО3 (концентрированная, 66 мл, 0,89 моль) и СН2С12 (300 мл) по каплям за 1 ч добавили раствор соединения 15-4 (27,5 г, 68,2 ммоль) в СН2С12 (120 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь разбавили водой (200 мл) и экстрагировали ДХМ (150 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли водой (200 мл х 3) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток перекристаллизовали в метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ) для получения соединения 15-5 (24,6 г, выход 80%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 448,0 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 7.92 (й, 1=8.5 Ш, 2Н), 7.87 (т,
- 78 025151
2Н), 7.76 (5, 1Н), 7.65 (й, 1=8.5 Н, 2Н), 4.69-4.74 (т, 1Н), 4.40-4.44 (т, 2Н), 1.54 (5, 6Н), 1.41-1.45 (ί, 3Н) ррт.
Этап 5. Смесь соединения 15-5 (5,0 г, 11,2 ммоль), 4-фторфенола (1,7 г, 14,5 ммоль), Рй(ОАс)2 (250 мг, 1,12 ммоль), 1-ВиХр1ю5С (380 мг, 0,9 ммоль) и К3РО4 (4,8 г, 22,4 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали при 100°С под атмосферой Аг и контролировали по ЖХ-МС. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток разбавили водой (100 мл). Смесь экстрагировали ΕίΟАс (100 мл х 3), а объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл х 2) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения 15-6 (4,8 г, выход 90%) в виде желтого порошка. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 480,1 [М+Н]+.
Этап 6. К раствору соединения 15-6 (2,0 г, 4,2 ммоль) в ДХМ (30 мл) по каплям добавили ВС13 (8,4 мл, 8,4 ммоль) при -78°С. После перемешивания при -40°С в течение 1 ч реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο (20 мл). Полученную смесь экстрагировали ДХМ (50 мл х 2), а объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл х 3), насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили безводным №ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 15-7 (1,6 г, выход 90%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ
438.1 [М+Н]+.
Этап 7. К раствору соединения 15-7 (1,6 г, 3,9 ммоль) и ДМАП (24 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С добавили Εί3Ν (790 мг, 7,8 ммоль), а затем ТГ2О (1,6 г, 5,82 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч данные анализа ЖХ-МС показали, что реакция подошла к завершению. Смесь разбавили ДХМ (100 мл), промыли водой (50 мл х 3) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили безводным №ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 15-8 (1,8 г, выход 94%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 570,0 [М+Н]+.
Этап 8. К раствору соединения 15-8 (1,8 г, 3,2 ммоль) в ίΉ3ΟΝ (50 мл) добавили №ГОАс (1,6 г, 16 ммоль), йррГ (180 мг, 0,32 ммоль) и Рй(ОАс)2 (150 мг, 0,64 ммоль), и полученную смесь насытили Аг. После добавления 1-(винилокси)бутана (1,6 г, 16 ммоль) смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч под атмосферой Аг. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, концентрировали и разбавили ΕίΟАс (100 мл). Полученную смесь промыли водой (50 мл х 2) и насыщенным солевым раствором (100 мл) и высушили безводным №ь8О4. Растворитель удалили, а остаток растворили в ТГФ (50 мл) и водном растворе НС1 (2н., 12 мл). После дефлегмации в течение 1 ч смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали для удаления большей части органического растворителя. Полученную смесь экстрагировали ΕίΟАс (50 мл х 2). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл х 3) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 15-9 (1,4 г, выход 98%). ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 464,1 [М+Н]+.
Этап 9. К раствору соединения 15-9 (1,4 г, 3,4 ммоль) в ΕίΟАс (50 мл) добавили 8пС12-2Н2О (2,8 г, 13,6 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, и значение ее рН довели до 8~9 добавлением насыщенного водного раствора NаНСΟ3. Смесь отфильтровали, а фильтрат экстрагировали ΕίΟАс (50 мл х 2). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл х 3), насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 15-10 (1,1 г, выход 85%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ
434.1 [М+Н]+.
Этап 10. К раствору соединения 15-10 (1,1 г, 2,5 ммоль) в безводном пиридине (20 мл) добавили М5С1 (1,8 мл) при 0°С. После перемешивания смеси при 30°С в течение 2 ч анализ ЖХ-МС показал, что реакция подошла к завершению. Смесь разбавили водой (100 мл) и ΕίΟАс (50 мл). Водную фазу экстрагировали ΕίΟАс (50 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο (50 мл х 3) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили безводным №ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 15-11 (1,1 г, выход 90%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 512,1 [М+Н]+.
Этап 11. К раствору соединения 15-11 (1,1 г, 2,1 ммоль) в ТГФ (30 мл) частями добавили №1ВН4 (560 мг, 14,7 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин анализ ЖХ-МС показал, что реакция подошла к завершению, и добавили ацетон (2 мл), чтобы погасить избыточное количество №ВН4. Смесь концентрировали, а остаток разбавили ΕίΟАс (100 мл). Полученную смесь промыли водой (50 мл х 3), насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения 15-12 (0,9 г, выход 90%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 514,1 [М+Н]+.
Этап 12. К раствору соединения 15-12 (0,9 г, 1,7 ммоль) в безводном ДХМ (30 мл) добавили №-)Н (60% в парафиновом масле, 200 мг, 5 ммоль) при 0°С, а затем соединение 8-6 (1,1 г, 2,55 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение 12 ч реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора ΝΠ^Ί (10 мл). Полученную смесь экстрагировали ДХМ (30
- 79 025151 мл х 3), объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили безводным №ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=б/1 (об./об.)) для получения соединения 15-13 (520 мг, выход 55%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 540,1 [М+Н]+.
Этап 13. К раствору соединения 15-13 (520 мг, 0,9б ммоль) в МеОН/ТГФ (4 мл/8 мл) добавили водный раствор ЫОН (2,0 М, 2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при 80°С в течение 12 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и довели значение ее рН до 2~3 добавлением водного раствора НС1 (2,0 М). Органический растворитель удалили, а остаток разбавили ЕЮАс (50 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором (25 мл) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 15-14 (442 мг, выход 90%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 512,1 [М+Н]+.
Этап 14. Соединение 15-14 (442 мг, 0,8б ммоль) растворили в ДМФ (5 мл), а затем добавили НАТИ (450 мг, 1,17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч к реакционной смеси добавили ДИПЭА (503 мг, 3,9 ммоль) и ΜеNН2·НС1 (157 мг, 2,34 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 1 ч, а затем концентрировали. Остаток разбавили водой (25 мл) и ЕЮАс (50 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором (25 мл) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=5/1 (об./об.)) для получения соединения 15-15 (3б0 мг, выход 80%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 525,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7.89 (5, 1Н), 7.82-7.84 (т, 2Н), 7.2б (5, 1Н), 7.04-7.12 (т, бН), 5.85 (т, 1Н), 4.94-4.98 (т, 1Н), 4.14-4.18 (т, 1Н), 4.02-4.0б (т, 2Н), 3.31 (т, 1Н), 3.15 (й, 1=8.5 Ш, 3Н), 3.00 (й, 1=5.0 Ш, 3Н), 2.07-1.73 (й, 1=б.5 Ш, 3Н) ррт.
Соединение 15-15 разделили на пару энантиомеров: энантиомер 15-15а (1к=3.бб мин) и энантиомер 15-15Ь (0=4,25 мин), обнаруженные по УФ-абсорбции при 214 нм на колонке О;нсс1 СН1КАЬРАК А8-Н 4,бх250 ммх5 мкм (температура колонки: 39,7°С; элюент: МеОН/жидкий СО2=20/80 (об./об.); скорость потока СО2: 2,4 г/мин и скорость потока совместного растворителя: 0,б г/мин; фронтальное давление: 198 бар и обратное давление: 150 бар).
Этап 1. Следуйте схеме 1б. К раствору соединения 1б-1 (1,00 г, 7,14 ммоль) и 8ЕМС1 (0,б70 мл, 7,14 ммоль) в СН3СN (10 мл) медленно добавили С52СО3 (1,57 г, 7,8б ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=от 3/1 до 1/1 (об./об.)) для получения соединения 1б-2 (1,35 г, выход 70%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 271,1 [М+Н]+.
Этап 2. К раствору соединения 1б-2 (1,25 г, 4,б1 ммоль) в ЕЮН (20 мл) добавили 10% Рй/С (311 мг), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под атмосферой водоро- 80 025151 да. Смесь отфильтровали через Целит®545, и осадок на фильтре промыли ΕΐΟН (20 мл х 2). Фильтрат концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения 16-3 (1,10 г, выход 99%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 241,1 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 16-3 (1,10 г, 4,58 ммоль) и Εΐ3Ν (3,72 мл, 26,7 ммоль) в ДХМ (15 мл) по каплям добавили раствор М5С1 (0,63 мл, 8,0 ммоль) в ДХМ (30 мл) за 30 мин при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь отфильтровали через Целит®545, а осадок на фильтре промыли ДХМ (30 мл х 2). Фильтрат концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения смеси соединений 16-4 и 16-4' (2,30 г) в виде желтого маслянистого вещества, которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ
319,1 [М+Н]+ и 397,1 [М+Н]+ для соединений 16-4 и 16-4' соответственно.
Этап 4. К раствору соединений 16-4 и 16-4' (2,30 г, 5,81 ммоль) в ДМФ (20 мл) и НЮ (4 мл) добавили Κ2ί'.'Ο3 (2,94 г, 21,3 ммоль) и 5-бромпент-1-ен (1,31 г, 8,83 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при 80°С в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=от 4/1 до 1/1 (об./об.)) для получения соединения 16-5 (1,60 г, выход 90% за два этапа из соединения 16-3) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 387,2 [М+Н]+.
Этап 5. К раствору соединения 16-5 (1,15 г, 2,98 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавили тетрабутиламмония фторид (ТБАФ) (2,33 г, 8,93 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при 45°С в течение ночи реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=от 3/1 до 1/1 (об./об.)) для получения соединения 16-6 (546 мг, выход 74%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 257,1 [М+Н]+.
Этап 6. К раствору соединения 16-6 (564 мг, 2,20 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавили РВг3 (1,77 г, 6,61 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин под атмосферой Аг. Затем реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора NаНСΟ3 (100 мл). Смесь экстрагировали ΕΐΟАс (100 мл х 3); объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл х 5), насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили безводным Ν^δΟψ Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 16-7 (350 мг, выход 50%) в виде желтого порошка. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 319,0 [М+Н]+.
Этап 7. Смесь соединения 16-7 (400 мг, 1,26 ммоль), РйЮАс)2 (30 мг, 0,13 ммоль), РРЬ3 (66 мг, 0,25 ммоль), и-Ви4С1 (350 мг, 1,26 ммоль) и К2ТО3 (442 мг, 3,20 ммоль) в МеСЫ/НЮ (10 мл/1 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи под атмосферой Ν2. Смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=от 5/1 до 2/1 (об./об.)) для получения соединения 16-8 (135 мг, выход 45%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 239,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС1з): δ 8.68 (5, 1Н), 8.50-8.51 (й, ί=5 Нг, 1Н), 7.23-7.24 (й, ί=5 Н, 1Н), 5.35 (5, 1Н), 5.27 (5, 1Н), 3.79 (Ьг, 2Н), 2.91 (5, 3Н), 2.49-2.51 (т, 2Н), 1.96-1.99 (т, 2Н) ррт.
Этап 8. Смесь соединения 16-8 (130 мг, 0,544 моль) и 10% Рй/С (50 мг) в МеОН (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч под атмосферой Н2. Реакционную смесь отфильтровали через Целит®545, а осадок на фильтре промыли МеОН (30 мл х 2). Фильтрат концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения 16-9 (120 мг, выход 92%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 241,1 [М+Н]+.
Этап 9. К раствору О-(мезитилсульфонил)гидроксиламина (ΜδΜ) (0,498 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили соединение 16-9 (120 мг, 0,498 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 16-10 в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали напрямую для следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 257,1 [М+Н]+.
Этап 10. К раствору соединений 16-10 (0,50 ммоль) и 16-11 (128 мг, 0,50 ммоль) в ДМФ (6 мл) одной порцией добавили Κ2ί'.'Ο3 (275 мг, 2,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток разделили между ΕΐΟАс (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой промыли водой (50 мл х 3), насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили безводным Ν^δΟψ Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=от 10/1 до 6/1 (об./об.)) для получения соединения 16-12 (90 мг, выход 35%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 506,1 [М+Н]+.
Этап 11. К смеси соединения 16-12 (80 мг, 0,16 ммоль) в МеОН (1 мл) и ТГФ (2 мл) добавили водный раствор ЬЮН (2,0 М, 1,3 ммоль). После перемешивания при 70°С в течение 24 ч смесь охладили до комнатной температуры и довели значение ее рН до 5~6 добавлением 2 М водного раствора НС1. Затем добавили НЮ (30 мл), и полученную смесь экстрагировали ДХМ (50 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл х 2) и высушили безводным Ν^δΟψ Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 16-13 (80 мг) в виде твердого желтого вещества, которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 478,0 [М+Н]+.
- 81 025151
Этап 12. К раствору соединения 16-13 (80 мг, 0,16 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили НАТИ (71 мг, 0,19 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин к реакционной смеси добавили Εΐ3Ν (81 мг, 0,80 ммоль), а затем МеNΗ2·ΗС1 (13 мг, 0,19 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем разделили между ΕΐОАс (25 мл) и водой (25 мл). Органический слой отделили, промыли водой (25 мл х 3), насыщенным солевым раствором (25 мл) и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=от 10/1 до 6/1 (об./об.)) для получения соединения 16-14 (65 мг, выход 83%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 491,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.53 (5, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 7.68 (аа, 11=2.0 Нд 12=6.8 Нг, 2Н), 7.57 (аа, 11=1.5 Нг, 12=6.5 Нг, 2Н), 5.51 (ш, 1Н), 4.18 (ш, 1Н), 3.23 (ш. 2Н), 3.11 (5, 3Н), 2.89 (а, 1=5.0 Нг, 3Н), 1.99-2.09 (ш, 2Н), 1.81 (ш, 2Н), 1.50 (а, 1=7.0 Ш, 3Н) ррш.
Этап 13. Смесь соединения 16-14 (60,0 мг, 0,122 ммоль), 4-фторфенола (16,4 мг, 0,146 ммоль), Ра(ОАс)2 (2,7 мг, 0,012 ммоль), 1-ВиХр1ю5 (2,6 мг, 0,0061 ммоль) и К3РО4 (51,7 мг, 0,244 ммоль) в толуоле (4 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч под атмосферой Ν2. Смесь концентрировали, а остаток разбавили ΕΐОАс (25 мл) и отфильтровали через Целит®545. Фильтрат концентрировали, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения соединения 16-15 (13 мг, выход 20%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 523,2 [М+Н]+; !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.46 (5, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 7.617.63 (ш, 2Н), 7.58-7.60 (ш, 6Н), 7.19-7.49 (ш, 3Н), 5.50-5.51 (а, 7=5.0 Нд 1Н), 4.11 (Ъг, 1Н), 3.14-3.17 (ш, 2Н), 3.03 (5, 3Н), 2.76-2.77 (а, 1=5.0 Ш, 3Н), 1.99 (ш, 2Н), 1.72-1.91 (ш, 2Н), 1.42-1.44 (а, 1=7.0 Ш, 3Н) ррш. Синтез аналогов соединения 16-15. По такому же способу, как описан на этапе 12, и заменив 4фторфенол на соответствующие замещенные фенолы (АгОН), получили следующие аналоги соединения
16-15.
- 82 025151
АгОН Заданное соединение [М+Н]+ ‘Н ЯМР (500 МГц, СОС1,) (δ, ррт)
н°Л~^ , СК / / _/ ΝΗ 505.2 8.45 (8, 1Н), 8.16 (8, 1Н), 7.55 (ιΐ, 7 = 8.5 Ηζ, 2Н), 7.33 (1, 7 = 8.0 Ηζ,2Η), 7.02-7.13 (т,5Н), 5.58 (га, ΙΗ), 4.12 (т, Ш), 3,13 (т, 2Н), 3,03 (8, ЗН), 2.80 (¢7 = 5.0 Ηζ, ЗН), 1.89 - 2.02 (гл, 2Н), 1.71 (т, 2Н), 1.42 (¢7 = 7.0 Ηζ, ЗН)
V Л ΙΜΤ О
8.45 (&, 1Н), 8.16 (5, 1Н), 7.55 (ά,
я, > 1 = 8.5 Ηζ, 2Н>, 7.44 (¢7 = 1.5
у—ΝΗ Ηζ, ΙΗ), 7.01-7.23 (т,5Н),
л л ло в 539.1 5.56 (т, 1Н), 4.10 (га, 1Н), 3.14 (га, 2Н), 3.03 (8, ЗН), 2.79 (¢7=
16-13 4.5 Ηζ, ЗН), 1.96 (т, 2Н), 1.72 (т, 2Н), 1.44 (6,7 = 6.5 Ηζ, ЗН)
Ск / 8.51 (к, 1Н>, 8.23(8, 1Н), 7 61 (4,
Е уын — 8.5 Ηζ, 2Н), 7.17 - 7,23 (т,
но-4 \ Ла. г>О -о Р О 523.2 4Н), 7.11 № 7 = 8.5 Ηζ, 2Н),
X 5.63 (ю, 1Н), 4.21 (т, 1Н), 3.21
< О 16-19 (га. 2Н), 3.10 (8, ЗН), 2.86 (4 7 = 5.0 Ηζ, ЗН), 1.96 (т, 2Н), 1.79 ' (га, 2Н), 1.49 (ά, 7 = 6.5 Ηζ, ЗН)
8.45(5, 1Н), 8.15(8,1Н), 7.59 (4, 7 = 8.5 Ηζ, 2Н), 7.26 (га, 1Н), 7,10 (ά, 7 = 8.5 Ηζ, 2Н), 6.79 (т,
Чч / У— ΝΗ 2Н), 6.73 (44,7; = 2.0 Ηζ, 7, =
Р ,_( А /=\ 10.3 Ηζ, ΙΗ), 5.54 (т, ΙΗ), 4.12
ΗΟ-θ V ν.νΆΧ X 523.2 (га, ΙΗ), 3.14 (т. 2Η), 3.30 (я,
Ло 15-20 ЗН), 2.81 (4,7 = 4.5 Ηζ, ЗН), 1.91-1.99 (т, 2Н), 1.71 (т, ΙΗ), 1.51 (зп1Н), 1.42(4,7 = 7.0 Ηζ, ЗН)
- 83 025151
__/ >νη С АХУСу. V Ζ о 16-21 54Ι.2 8.52 (5, 1Н)> 8.22 (з, 1НХ 7.66 (4 1 = 9.0 Ηζ, 2Н), 7.18 Л, Л = 9.0 Нг,Л- = 18.5 Нг, 1Н), 7.13 (4 7 = 9.0 Нг, 2Н), 6.89 (т, 1Н), 6.82 (т, 1Н), 5.61 (т, 1Н), 4.17 (т, 14), 3.21 (т,2Щ ЭЛО(д,ЗН). 2 88 (47 = 4.5 Нг, ЗН), 2.03 - 2.08 (га, 2Н), 1,98 (т, 1Н), 1.59 (т, 1Н\ 1.49 (47=7.0Ηζ, ЗН)
но-уЛ С. V /ус| /% 16-22 Х=/ 539.1 8.45(5, 1Н), 8.16(5, 1Н),7.59 (й, 7 = 8.5 Нг, 2Н), 7.24(1,7 = 7.5 Ηζ, Ж), 7,07-7,10 (т, ЗН), 7.00 (1,7 = 2.5 Ηζ, 1Н), 6.91 (йй, 7/ = 2.0Нг,7з = 8.0Ηζ, ΙΗ), 5.55 (т, 1Н), 4.13 (т,1Н). 3.14 (т. 2Н), ЗЛО (5, ЗН), 2.81 (4 7 = 5.0 Нг, ЗН), 1.91 - 1.98 (т, 2Н), 1.71 (т, 1Н), 1.51 (т, 1Н), 1.42 (47 = 7.0Нг, ЗН)
__[ у*—ΝΗ νΧΧΗΟ'λ V о Ао 16-23 ΡΙ 539.1 8.44 (з, 1Н), 8.15 (ί, 1Ή), 7.57 (4 7 = 9ΌΗζ, 2Н), 7.29 (т, 2Н>, 7.06 (4 7 = 8.5 Ηζ, 2Н), 6.96 (4 7 = 9.0 Ηζ, 2Н), 5.55 (т, 1Н), 4.11 (т, 1Н), 3.14 (т, 2Н>, 3.30 (8, ЗН), 2.80 (4 7= 5.0 Нг, ЗН), 1.93-2,00 (т, 2Н), 1,72(га, 1Н), 1.51 (гл, 1Н), 1.42 (4 7 = 7.0 Нг, ЗН)
Синтез соединения 16-16. Соединение 16-16 получили в виде твердого белого вещества гидрогенированием соединения 16-14 в присутствии 5% Рй/С в ЕЮН. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 413,2 [М+Н]+; *Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8.45 (з, 1Н), 8.19 (з, 1Н), 7.58-7.59 (т, 2Н), 7.45-7.49 (т, 3Н), 5.51 (т, 1Н), 4.11 (т, 1Н), 3.16 (т, 2Н), 3.14 (з, 3Н), 2.76 (й, 1=4.5 №, 3Н), 1.90-1.99 (т, 2Н), 1.73 (т, 1Н), 1.48 (т, 1Н), 1.43 (й, 1=6.5 Ну 3Н) ррт.
Этап 1. Следуйте схеме 17. Смесь соединения 17-1 (100 мг, 0,225 ммоль) (которое легко получить озонолизом соединения 6-5), параформальдегида (20 мг, 0,67 ммоль) и морфолина (2 мкл, 0,02 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) нагревали при 120°С в течение 2 ч под атмосферой Ν3. Реакционную смесь концентрировали, а остаток растворили в ТГФ/ЕЮН (10 мл/10 мл) и добавили РЮ3 (22 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи под атмосферой Н3 реакционную смесь отфильтровали через Целит®545, а осадок на фильтре промыли ЕЮН (20 мл х 2). Фильтрат концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=4/1 (об./об.))
- 84 025151 для получения соединения 17-3 (45 мг, выход 33% за два этапа из 17-1) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 460,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.40 (5, 1Н), 8.12 (т, 2Н), 7.71 (5, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 4.45 (ц, 1=7.0 Ηζ, 2Н), 4.15 (т, 1Н), 3.62 (т, 1Н), 3.07 (5+т, 3+1Н), 2.33 (т, 1Н), 1.79 (т, 1Н), 1.45 (ΐ, 1=7.0 Нг, 3Н), 1.32 (ά, 1=7.0 Нг, 3Н) ррт.
Этап 2. Смесь соединения 17-3 (182 мг, 0,396 ммоль) и ПОН (50 мг, 1,19 ммоль) в ТГФ (20 мл), МеОН (5 мл) и воде (5 мл) нагревали с дефлегматором и контролировали по ЖХ-МС. После завершения реакции реакционную смесь охладили до 0°С и довели значение ее рН до 7 добавлением 1 М водного раствора НС1. Органический растворитель удалили, остаток растерли с водой (15 мл), а затем отфильтровали. Твердое вещество промыли водой (10 мл х 3) и высушили ίη уасио для получения соединения 17-4, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 432,1 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 17-4 (около 0,396 ммоль, неочищенное) и НАТИ (181 мг, 0,475 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавили ДИПЭА (131 мкл, 0,792 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин к смеси добавили ДИПЭА (196 мкл, 1,19 ммоль), а затем метиламина гидрохлорид (80 мг, 1,19 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали, а остаток разбавили водой и отфильтровали. Твердое вещество собрали и очистили препаративной ВЭЖХ для получения соединения 17-5 в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 445,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.13 (5, 1Н), 8.00 (т, 2Н), 7.21 (т, 2Н), 7.71 (5, 1Н), 5.90 (Ьг 5, 1Н), 4.15 (т, 1Н), 3.64 (т, 1Н), 3.08 (5, 3Н), 3.05 (ά, 1=5.0 Ш, 3Н), 3.03 (т, 1Н), 2.32 (т, 1Н), 1.80 (т, 1Н), 1.32 (ά, 1=6.5 Н, 3Н) ррт.
Этап 4. К раствору соединения 17-5 (40 мг, 0,090 ммоль) в МеОН (4 мл) добавили ИаВН4 (10 мг, 0,27 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакцию погасили добавлением нескольких капель ацетона. Растворитель удалили, а остаток разбавили водой (25 мл) и экстрагировали ДХМ (25 мл х 2). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (25 мл) и высушили безводным Ν;·ι2δΟ2. Растворитель удалили, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения соединения 17-6 в виде твердого белого вещества и в виде смеси цис- и транс-изомеров. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 447,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СИС13, основной изомер): δ 7.93 (5, 2Н), 7.87 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 5.93 (Ьг 5, 1Н), 4.78 (ά, 1=7.0 Ш, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3.11 (5, 3Н), 3.02 (ά, 1=5.0 Н, 3Н), 2.08 (Ьг 5, 1Н), 1.61 (Ьг 5, 1Н), 1.03 (Ьг 5, 3Н) ррт.
Этап 5. Смесь соединения 17-6 (88 мг, 0,20 ммоль) и Т5ОН (8 мг, 0,04 ммоль) в толуоле (6 мл) нагревали с дефлегматором в течение 2 ч под атмосферой Ν2. Растворитель удалили, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения соединения 17-7 в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 429,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7.90 (т, 2Н), 7.71 (т, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 7.19 (т, 2Н), 6.44 (5, 1Н), 5.81 (Ьг 5, 1Н), 3.87 (Ьг 5, 2Н), 3.01 (ά, 1=5.0 Н, 3Н), 2.74 (5, 3Н), 2.68 (т, 2Н), 2.00 (5, 3Н) ррт.
Этап 6. Смесь соединения 17-7 (56 мг, 0,13 ммоль) и ΡΐΟ2 (23 мг) в ТГФ (4 мл) и МеОН (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под атмосферой Н2. Смесь отфильтровали через Целит®545, а осадок на фильтре промыли МеОН (25 мл х 2). Фильтрат концентрировали, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения соединения 17-8 в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 431,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7.90 (5, 2Н), 7.67 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.19 (т, 2Н), 5.79 (Ьг 5, 1Н), 4.10 (Ьг 5, 1Н), 3.31 (Ьг 5, 1Н), 3.06 (5, 3Н), 3.01 (ά, 1=5.0 Н, 3Н), 2.87 (т, 2Н), 1.68-1.90 (т, 3Н), 1.04 (ά, 1=6.0 Ш, 3Н) ррт.
Этап 1. Следуйте схеме 18. К раствору соединения 8-4 (656 мг, 1,57 ммоль) и аминопропена (3,70 мл, 50,0 ммоль) в ТГФ (сухой) медленно добавили Τϊ(Ο1Ργ)4 (16,5 мл, 20,0 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавили ΕΐΟΗ (30 мл) и №-1ВН2 (760 мг, 20,0 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь вылили в ледяную воду (100 мл) и отфильтровали суспензию. Фильтрат концентрировали, а остаток разбавили ΕΐΟАс (200 мл) и высушили безводным Να2δΟ.4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагеле- 85 025151 вой колоночной хроматографией (петролейный эфир/БЮАс=6/1 (об./об.)) для получения соединения 181 (7,0 г, выход 87%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 459,2 [М+Н]+.
Этап 2. К раствору соединения 18-1 в безводном ДХМ (30 мл) добавили №-)Н (172 мг, 43,0 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавили соединение 8-6 (640 мг, 1,44 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавили насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο (10 мл) и экстрагировали водную фазу ДХМ (25 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (25 мл) и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/БЮАс=6/1 (об./об.)) для получения соединения 18-2 (200 мг, выход 71%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 487,1 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 18-2 (100 мг, 0,100 ммоль) в МеОН/ТГФ (1 мл/2 мл) добавили водный раствор ЫОН (2,0 М, 0,5 мл). После перемешивания при 80°С в течение 12 ч реакционную смесь подкислили до рН 2~3, добавив водный раствор НС1 (2,0 М), а затем концентрировали. Остаток растворили в ΕΐΟАс (25 мл) и высушили безводным №-ь8О.4 Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенной кислоты, которую использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 459,1 [М+Н]+. Затем неочищенную кислоту растворили в ДМФ (3 мл) и добавили НАТи (74 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавили ДИПЭА (0,40 мл, 2,02 ммоль) и ΜеNН2·НС1 (82 мг, 1,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток разбавили ΕΐΟАс (50 мл). Раствор промыли насыщенным солевым раствором (25 мл) и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/БЮАс=5/1 (об./об.)) для получения соединения 18-3 (70 мг, выход 55%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 472,1 [М+Н]+.
Этап 4. К раствору соединения 18-3 (42 мг) в ТГФ (1 мл) добавили полиметилгидросилоксан (РМН8) (0,18 ммоль), ΖηΟ2 (3,0 мг, 0,02 ммоль) и Рб[РРЬ3]4 (1,04 мг, 0,009 ммоль); смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч под атмосферой Ν2. Растворитель удалили, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения соединения 18-5 (9 мг, выход 23%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 432,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО): δ 8.49 (т, 1Н), 7.94 (бб, Д=5.0 Ш, 12=8.3 Ш, 2Н), 7.74 (5, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 7.39 (ΐ, 1=9.0 Н, 2Н), 4.13 (т, 1Н), 3.25 (т, 5Н), 3.04 (т, 2Н), 2.84 (б, 1=4.5 Н, 3Н), 1.49 (б, 1=6.5 Ш, 3Н) ррт.
Синтез соединения 18-4. По такому же способу, как описан на этапе 4, заменив соединение 18-3 на 18-2, получили соединение 18-4. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 447,1 [М+Н]+.
Синтез соединения 18-6. Способ А. К раствору соединения 18-4 (120 мг, 0,248 ммоль) и NаНСΟ4 (42 мг, 0,50 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили СР3СН2ОТ£ (69 мг, 0,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили, а остаток разбавили ΕΐΟАс (50 мл). Смесь промыли насыщенным солевым раствором (25 мл) и высушили безводным №28О2. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения сложного эфира, ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 529,1 [М+Н]+, который затем гидролизовали и выполнили получение метиламида, следуя условиям, описанным на этапе 3, для получения соединения 18-6. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 514,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, б6ДМСО): δ 8.51 (т, 1Н), 7.97 (т, 2Н), 7.80 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 4.44 (т, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 3.333.38 (т, 6Н), 2.99 (т, 2Н), 2.86 (б, 1=5.0 Н, 3Н), 1.51 (б, 1=5.5 Н, 3Н) ррт.
Синтез соединения 18-7. Способ В. К раствору соединения 18-4 (100 мг, 0,224 ммоль) и пиридина (106 мг, 1,34 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили метилхлорформиат (37 мг, 0,47 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию погасили добавлением нескольких капель концентрированного водного раствора NаНСΟ4 и концентрировали смесь. Остаток разбавили ДХМ (60 мл) и промыли смесь насыщенным солевым раствором (25 мл), и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения сложного эфира, ЖХМС (Ε8Ι): т/ζ 505,1 [М+Н]+, который затем гидролизовали и использовали для образования метиламида, следуя условиям, описанным на этапе 3, для получения соединения 18-7. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 490,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, ϋϋ^Ν): δ 7.96 (т, 2Н), 7.71 (5, 1Н), 7.55 (5, 1Н), 7.28 (т, 2Н), 6.78 (Ьг, 1Н),
- 86 025151
5.45-5.54 (т, 1Н), 4.14 (т, 2Н), 3.99-4.04 (т, 4Н), 3.24-3.28 (т, 4Н), 2.91 (ά, 1=4.5 Ш, 3Н), 1.68 (Ьг, 3Н) ррт.
Синтез соединения 18-8. Способ С. К раствору соединения 18-4 (70 мг, 0,16 ммоль) в МеОН (5 мл) добавили 37% водный раствор НСНО (0,050 мл, 0,63 ммоль) и НОАс (0,020 мл, 0,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч, а затем охладили до комнатной температуры. Затем медленно добавили №1ВН4 (50 мг, 0,79 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удалили, а остаток разбавили ЕЮАс (25 мл). Смесь промыли насыщенным солевым раствором (10 мл) и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного сложного эфира (70 мг) в виде твердого желтого вещества, ЖХМС (Е81): т/ζ 461,1 [М+Н]+, который затем гидролизовали и использовали для образования метиламида, следуя условиям, описанным на этапе 3, для получения соединения 18-8. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 446,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (300 МГц, ά6-ДМСО): δ 7.92 (т, 2Н), 7.66 (8, 1Н), 7.49 (8, 1Н), 7.33 (т, 2Н), 4.20 (т, 1Н), 3.50-3.53 (т, 2Н), 3.42 (Ьг, 3Н), 3.29-3.30 (т, 2Н), 2.84 (ά, 1=4.5 Н, 3Н), 2.10 (Ьг, 3Н), 1.49 (ά, 1=7.2 Ш, 3Н) ррт.
Синтез соединения 18-9. По такому же способу, как описан в способе С, заменив 37% водный раствор НСНО на (1-этоксициклопропокси)триметилсилан, получили соединение 18-9. ЖХ-МС (Е81): т/ζ
472,1 [М+Н]+.
Синтез соединения 18-10. По такому же способу, как описан в способе С, заменив 37% водный раствор НСНО на циклопропанкарбальдегид, получили соединение 18-10. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 486,2 [М+Н]+.
Этап 1. Следуйте схеме 18а. К раствору соединения 8-4 (2,1 г, 5 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавили МеNΗ2 (2 М В ТГФ, 20 мл, 40 ммоль), а затем Т1(О‘Рг)4 (6 мл, 20 ммоль) под атмосферой Ν2. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь охладили до 0°С и последовательно добавили ЕЮН (20 мл) и NаВΗ4 (945 мг, 25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и медленно добавили Н2О (20 мл). Суспензию отфильтровали, а фильтрат экстрагировали ДХМ (100 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили над безводным №ь8О4 Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 18а-2а (2,17 г) в виде твердого желтого вещества, которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 435,1 [М+Н]+.
- 87 025151
Этап 2. К раствору соединения 18а-2а (2,17 г, 5,0 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 0°С добавили безводный пиридин (0,8 мл, 10 ммоль), а затем 2-хлорацетилхлорид (0,75 мл, 10 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч, реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и обработали 1 М водным раствором НС1 (10 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (100 мл х 3), объединенные органические экстракты промыли Н2О (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили над безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/ЕЮАс=1/1 (об./об.)) для получения соединения 18а-3а (1,8 г, выход 71%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 511,1 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 18а-3а (2,55 г, 5,0 ммоль) в толуоле (50 мл) добавили К2СО3 (1,38 г, 10 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение 4 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 18а-4а (2,4 г) в виде твердого желтого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 475,1 [М+Н]+.
Этап 4. По такому же способу, как описан на схеме 18 для получения соединения 18-3, и заменив соединение 18-2 на 18а-4а, получили соединение 18а-5а (1,1 г, выход 57%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 460,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СП3ОП): δ 7.82 (Ьг, 2Н), 7,63 (к, 1Н), 7.59 (к, 1Н), 7.14 (ΐ, 1=7 Н, 2Н), 4.69 (ф 1=6 Н, 1Н), 4.59 (й, 1=18 Ш, 1Н), 3.96 (й, 1=18 Ш, 1Н), 3.27 (к, 3Н), 3.06 (к, 3Н), 2.82 (к, 3Н), 1.66 (й, 1=6 4ζ, 3Н) ррт. Соединение 18а-5а разделили на пару энантиомеров: энантиомер 18а-5а_А (0=2,48 мин) и энантиомер 18а-5а_В (ΐκ=3,28 мин), обнаруженные по УФ-абсорбции при 214 нм на колонке О;исе1 СН1КАЬРАК® ОЭ-Н 4,6х250 ммх5 мкм (температура колонки: 39,3°С; элюент: МеОН/жидкий СО2=50/50 (об./об.); скорость потока СО2: 1,5 г/мин и скорость потока совместного растворителя: 1,5 г/мин; фронтальное давление: 235 бар и обратное давление: 152 бар). Синтез соединения 18Ь-2Ь. По такому же способу, как описан на схеме 18а для синтеза соединения 18а-2а, и заменив метиламин на 2,4-диметоксибензиламин, получили соединение 18а-2Ь (6,5 г неочищенного продукта) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 571,2 [М+Н]+.
Синтез соединения 18Ь-3Ь. По такому же способу, как описан на схеме 18а для синтеза соединения 18а-3а, и заменив соединение 18а-2а на 18а-2Ь, получили соединение 18а-3Ь (4,9 г, выход 75%) в виде твердого светло-желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 647,2 [М+Н]+.
Синтез соединения 18а-4Ь. По такому же способу, как описан на схеме 18а для синтеза соединения 18а-4а, и заменив соединение 18а-3а на 18а-3Ь, получили соединение 18а-4Ь (3,4 г неочищенного продукта) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 611,2 [М+Н]+.
Синтез соединения 18а-4с. К перемешанному раствору соединения 18а-4Ь (3,4 г, 7,3 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили ТФК (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили колоночной хроматографией для получения соединения 18а-4с в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 461,1 [М+Н]+.
Синтез соединения 18а-5Ь. По такому же способу, как описан на схеме 18 для получения соединения 18-3, и заменив соединение 18-2 на 18а-4с, получили соединение 18а-5Ь (700 мг, выход 40%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 446,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 7.91 (к, 1Н), 7.84-7.87 (т, 2Н), 7.59 (к, 1Н), 7.22 (ΐ, 1=8 Ш, 2Н), 5.95 (к, 1Н), 5.79 (Ьг, 1Н), 5.24-5.26 (т, 1Н), 4.92 (й, 1=18 Н, 1Н), 3.93 (й, 1=18 Ш, 1Н), 3.20 (к, 3Н), 2.99 (й, 1=5 Ш, 3Н), 1.74 (й, 1=7 Ш, 3Н) ррт. Соединение 18а-5а разделили на пару энантиомеров: энантиомер 18а-5Ь_А (0=3,67 мин) и энантиомер 18а-5Ь_В (0=4,53 мин, обнаруженные по УФ-абсорбции при 214 нм на колонке СЫга1Рак® ОЭ-Н 4,6х250 мм х 5 мкм (температуре колонки: 39,7°С; элюент: МеОН/жидкий СО2=30/70 (об./об.); скорость потока СО2: 2,1 г/мин и скорость потока совместного растворителя: 0,9 г/мин; фронтальное давление 207 бар и обратное давление: 150 бар).
Этап 1. Следуйте схеме 19. Смесь соединения 6-5 (1,00 г, 2,25 ммоль) и 5% Рй/С (1,0 г) в ТГФ/МеОН (50 мл/50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под атмосферой Н2. Смесь отфильтровали через Целит®545, а осадок на фильтре промыли МеОН (25 мл х 2). Фильтрат кон- 88 025151 центрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения 19-1 (970 мг, выход 97%). ЖХМС (ΕδΙ): т/ζ 446,1 [М+Н]+.
Этап 2. К раствору соединения 19-1 (970 мг, 2,18 ммоль) в МеОН/ТГФ (10 мл/10 мл) добавили водный раствор ЫОН (2,0н., 4,36 ммоль, 8,72 ммоль). После перемешивания при 75°С в течение 2 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и довели до рН 5-6 добавлением водного раствора НС1 (2,0 н.). Смесь концентрировали, а остаток разбавили ΕίОΑс (100 мл) и Н2О (25 мл). Органический слой высушили безводным №ЧО4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения 19-2 (880 мг, выход 96%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 418,1 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 19-2 (830 мг, 2,0 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавили (СОС1)2 (379 мг, 3,0 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь охладили до 0°С и добавили этилендиамин (359 мг, 6,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем концентрировали для получения неочищенного соединения 19-3, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 460,2 [М+Н]+.
Этап 4. Раствор соединения 19-3 (900 мг, 1,96 ммоль) и РОС13 (1,20 г, 7,84 ммоль) в толуоле (30 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи под атмосферой Ν2. Реакционную смесь концентрировали, а к остатку добавили насыщенный водный раствор NаНСО3, чтобы довести рН до 7~8. Полученную суспензию отфильтровали, а твердое вещество высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 194 в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 442,2 [М+Н]+.
Этап 5. Раствор соединения 19-4 (250 мг, 0,57 ммоль), РЫ(ОАс)2 (201 мг, 0,62 ммоль) и К2СО3 (86 мг, 0,62 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Смесь концентрировали, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения соединения 19-5 (30 мг, выход 12%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 440,1 [М+Н]+; !Н ЯМР (500 МГц, й6-ДМСО): δ 12,43 (Ьг, 1Н), 7.957.98 (т, 2Н), 7.48 (5, 1Н), 7.34 (т, 3Н), 7.20 (5, 1Н), 4.08 (Ьг, 2Н), 3.21 (5, 3Н), 3.04 (5, 1Н), 1.92 (Ьг, 4Н), 1.36 (й, 2Н, 47.0 Нг) ррт.
Синтез соединения 19-6. По такому же способу, как описан в синтезе соединения 19-5, и заменив соединение 19-2 соответствующим деметилированным аналогом, получили соединение 19-6. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 426,1 [М+Н]+.
Синтез соединения 19-7. По такому же способу, который описан в синтезе соединения 19-5, и заменив соединение 19-2 соответствующим деметилированным восьмичленным кольцевым аналогом, получили соединение 19-7. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 440,1 [М+Н]+.
Синтез соединения 19а-2. Следуйте схеме 19а. Раствор соединения 19а-1 (250 мг, 0,54 ммоль) (полученного из соединения 8-8 по способу превращения соединения 19-2 в 19-3, описанному на схеме 19) в РОС13 (5 мл) перемешивали при 75°С в течение 3 ч под атмосферой Ν2, а затем концентрировали для удаления РОС13 под пониженным давлением. Затем к остатку добавили насыщенный водный раствор NаНСО3 (25 мл), и полученную суспензию экстрагировали ΕίОАс (40 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили над безводным №^О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 19а-2 (100 мг) в виде твердого белого вещества, которое использовали на следующем этапе ароматизации без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 444,1 [М+Н]+.
- 89 025151
Синтез соединения 19-8. По такому же способу, который описан для получения соединения 19-5, приведенному на схеме 19, заменив соединение 19-4 на 19а-2, получили соединение 19-8. ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 442,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, а6-ДМСО): δ 12.46 (а, 1=10 Ш, 1Н), 8.01-8.03 (ш, 2Н), 7.85 (5, 1Н), 7.61 (а, 1=7.5 Ш, 1Н), 7.33-7.37 (ш, 3Н), 7.20 (5, 1Н), 4.87-4.88 (ш, 1Н), 3.87-4.06 (ш, 4Н), 3.38 (5, 3Н), 1.59 (а, 1=7.0 Ш, 3Н) ррш.
Синтез соединения 19-9. По такому же способу, который описан для получения соединения 19-5, приведенному на схеме 19, заменив соединение 19-2 на 15-14 и используя модифицированные условия образования дигидроимидазола, показанные на схеме 19а, получили соединение 19-8. ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ
534,1 [М+Н]+. !Н ЯМР (500 МГц, а6-ДМСО): δ 12.46 (5, 1Н), 7.95 (а, 1=8.5 Нд 2Н), 7.84 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.36 (5, 1Н), 7.26-7.30 (ш, 2Н), 7.15-7.19 (ш, 3Н), 7.06 (а, 1=8.5 Ш, 2Н), 4.87 (ш, 1Н), 4.00-4.03 (ш, 1Н), 3.88-3.93 (ш, 2Н), 3.38 (5, 3Н), 3.18-3.19 (ш, 1Н), 1.58 (а, 1=6.5 Ш, 3Н) ррш.
Синтез соединения 19-10. По такому же способу, который описан на схеме 19 для получения соединения 19-5, заменив соединение 19-2 полным углеродным аналогом соединения 15-14 (полученным из соединения 23-6, показанным на схеме 23, гидрогенированием концевого алкенового остатка и гидролизом сложноэфирного этилового фрагмента), и используя модифицированные условия образования дигидроимидазола, показанные на схеме 19а, получили соединение 19-10. ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 532,2 [М+Н]+.
Этап 1. Следуйте схеме 20. К раствору соединения 4-4 (1,0 г, 2,5 ммоль), ДМАП (20 мг) и безводного пиридина (1,98 г, 25,0 ммоль) в СН2С12 (20 мл) по каплям добавили М5С1 (0,86 г, 7,6 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч к реакционной смеси добавили ледяную воду (100 мл). Органический слой промыли водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл) и высушили безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=4/1 (об./об.)) для получения соединения 20-1 (1,15 г, выход 96%). ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 476,1 [М+Н]+.
Этап 2. Смесь соединения 20-1 (1,1 г, 2,3 ммоль) и 10% Ра/С (1,1 г) в ΕΐОАс (100 мл) перемешивали при комнатной температуре под атмосферой Н2. Смесь отфильтровали через Целит®545, а осадок на фильтре промыли ΕΐОАс (25 мл х 2). Фильтрат концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения 20-2 (1,0 г, выход 98%). ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 450,1 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 20-2 (1,00 г, 2,23 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавили ДИПЭА (7 мл), и полученную смесь нагревали с дефлегматором в течение ночи. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 20-3 (760 мг, выход 78%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): ш/ζ 354,1 [М+Н]+.
- 90 025151
Этап 4. Раствор хлорсульфонил изоцианата (0,3 мл, 3,4 ммоль) в безводном ДХМ (3 мл) по каплям добавили к трет-бутанолу (0,3 мл, 3,4 ммоль) при 0°С, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь охладили до 0°С и по каплям добавили раствор соединения 20-3 (б0 мг, 0,17 ммоль) и ТЭА (0,б мл) в безводном ДХМ (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и ДХМ (20 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили безводным №ь8О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 20-4 (70 мг, выход 77%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 477,1 [М-С4Н9+Н]+.
Этап 5. Смесь соединения 20-4 (70 мг, 0,13 ммоль) и ЫОНН2О (28 мг, 0,бб ммоль) в ЕЮН/ТГФ/Н2О (1,5 мл/3 мл/1,5 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Затем к смеси добавили 2н. водный раствор НС1, чтобы довести значение рН до 3, и полученную суспензию отфильтровали. Твердое вещество промыли водой и высушили ίη уасио для получения соединения 20-5 (б0 мг, выход 90%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 449,1 [М-С4Н9+Н]+.
Этап б. К раствору соединения 20-5 (б0 мг, 0,12 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили НАТИ (90 мг, 0,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавили ДИПЭА (154 мг, 1,19 ммоль) и ΜοΝ^ΉΟ (40 мг, 0,б0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь добавили в ледяную воду (30 мл) и отфильтровали полученную суспензию. Твердое вещество промыли водой и высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 20-б (б0 мг, выход 97%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 4б2,1 [М-С4Н9+Н]+.
Этап 7. К раствору соединения 20-б (б0 мг, 0,12 ммоль) в МеОН (1 мл) добавили 3,5 М НС1 в диоксане (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения соединения 20-7 (35 мг, выход 72%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ 418,1 [М+Н]+; !Н ЯМР (500 МГц, \1еО1)): δ 7.95-7.92 (т, 2Н), 7.73 (5, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.2б (ΐ, 1=9.0 Ш, 2Н), 3.б3 (Ьг, 2Н), 3.05 (5, 2Н), 2.97 (5, 3Н), 1.9б (й, 1=б.5 Ш, 2Н), 1.7б (Ьг, 2Н) ррт. Синтез аналогов соединения 20-7. По такой же стратегии синтеза, обработкой соединения 20-3 различными ацилхлоридами или сульфонилхлоридами вместо хлорсульфонил изоцианата, с последующим гидролизом и образованием метиламида, были получены следующие аналоги соединения 20-7._
Е.СОС1 или К5О2С1 Заданное соединение [М+Н]+ ‘Н ЯМР (500 МГц, С1ЭСЫ (δ, ррш)
МеОСОС! ν-мн рА 20 В 397.1 7.91 (4 / = 5.5 Ηζ, 2Н), 7.63 (ί, 1Н), 7.31 (5, 1Н), 7.18 (1,/ = 5.5 Ηζ, 2Н), 5.81 (Ьг X, 1Н), 4.46 (! } = 2.5 Ηζ. 1 Н>, 3.82(5, 1Н), 3.67 (в, 2Н), 3.01 (4 7 = 4.5 Ηζ, ЗН), 2.79 (Г, /=1.5 Ηζ, 2Н), 2,02- 1.74 (ш, ЗН), 1.37 (Ы-ί. 1Н)
СН3СОС1 °Мн >° 20-а 381.2 7.93-7.90 (т, 2Н), 7.72 (е, 1Н), 7.30 (ί, 1Н), 7.22 - 7.17 (ш, 2Н), 5.82 (Ьг, 1Н), 4.73 (4 /= 13 Ηζ, 1Н), 3.02 (1. /= 5 Ηζ, ЗН), 2.88 — 2.80 (т, 2Н). 2.702.65 (го, 1Н), 2.05 - 2 00 (т, 2Н), 1.90 (а, ЗН), 1.80-1.77 (т, 1Н), 1.45 -1.27 (т, 1Н)
Ме2ЖО2С1 СОКУ' ЧкД 0 гс-ю 446.1 8.53 (Ьг 5, 1Н), 7.96 - 7.94 (т, 2Н), 7.62 (5,1Н), 7.54 (5,1Н), 7.28 - 7.25 (т, 2Н), 3.62 - 3.58 (т, 2Н), 3.08 (я, 2Н), 3.02 (;, ЗН), 2.90 (ί, 5Н), 1.95 (Ьг 8.ΖΗ), 1.71 (Ьг 5,2Н)
с-РгЗОзС! ЧдГ ° ' 7 Ά 0 »-11 443.2 7.92 - 7.88 (т, 2Н), 7.66 (5,1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.21 - 7.16 (т, 2Н), 5.82 (Ьг, 1Н), 3.67 (Ьг , 2Н), 3.02 (4 } = 12 Ηζ, 2Н), 3.00 (δ, ЗН), 2-М - 2.49 (т, 2Н), 1.94 (8, / = 5.5 Ηζ, 2Н), 1.74 (Ьг 8,2Н), 1.12 (4 / = 4.0 Ηζ, 2Н), 0.99 - 0.98 (т, 2Н)
- 91 025151
Этап 1. Следуйте схеме 21. К раствору соединения 8-3 (600 мг, 1,76 ммоль) в МеОН (150 мл) добавили (5)-трет-бутил 2-формилпирролидин-1-карбоксилат (1,05 г, 5,27 ммоль) и ледяную АсОН (106 мг, 1,76 ммоль). После перемешивания при 35°С в течение 2 ч смесь охладили до 0°С и добавили №СИБН3 (200 мг, 3,52 ммоль). Затем смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 ч и концентрировали. Остаток растворили в ΕΐΟΑс (100 мл), промыли раствор Н2О (50 мл х 3) и высушили безводным Νη25Ο.4. Растворитель удалили, а остаток очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ для получения соединения 21-1 (630 мг, выход 68%) в виде желтого рыхлого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 525,2 [М+Н]+.
Этап 2. К раствору соединения 21-1 (600 мг, 1,15 ммоль) в диоксане (10 мл) добавили 4н. НС1 в диоксане (20 мл). После перемешивания при 35°С в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 21-2 (500 мг, количественный выход) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 425,2 [М+Н]+.
Этап 3. К перемешанному раствору соединения 21-2 (500 мг, 1,2 ммоль) в ΕΐΟΗ (30 мл) добавили 1н. НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания при 35°С в течение 2 ч реакционную смесь охладили до 0°С и добавили №СИБН3 (148 мг, 2,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Остаток растворили в ΕΐΟΑс (100 мл), раствор промыли насыщенным солевым раствором (25 мл) и высушили безводным №-125О2. Растворитель удалили, а остаток очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ для получения соединения 21-3 (420 мг, выход 87%) в виде желтой пены. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 409,2 [М+Н]+. ВЭЖХ с длинной колонкой (30 мин) и хиральная ВЭЖХ показали, что на этапе восстановительного элиминирования образовался только один диастереомер; однако хиральность бензилового углерода в соединении 21-3 не определяли.
Этап 4. К раствору соединения 21-3 (300 мг, 0,73 ммоль) и Εΐ3Ν (0,3 мл) в ДХМ (30 мл) по каплям добавили М5С1 (85 мг, 0,73 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь промыли Н2О (20 мл х 3) и высушили безводным №-125О2. Растворитель удалили, а остаток очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ для получения соединения 21-4 (186 мг, выход 52%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 487,2 [М+Н]+.
Этап 5. Смесь соединения 21-4 (180 мг, 0,371 ммоль) и ПОН-Н2О (47 мг, 1,1 ммоль) и МеОН/ТГФ/Н2О (2 мл/4 мл/1 мл) перемешивали при 75°С в течение 30 мин. Полученную смесь подкислили до рН 5~6 добавлением 2н. водного раствора НС1. Суспензию отфильтровали, а твердое вещество высушили ίη уасио для получения соединения 21-5 (150 мг, выход 93%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 459,1 [М+Н]+.
Этап 6. К раствору соединения 21-5 (150 мг, 0,327 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили НАТИ (187 мг, 0,491 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин к смеси добавили ДИПЭА (127 мг, 0,982 ммоль) и МеИН2-НС1 (66 мг, 0,98 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и вылили в ледяную воду (50 мл). Суспензию отфильтровали, а твердое вещество очистили препаративной ВЭЖХ для получения соединения 21-6 (32 мг, выход 21%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 472,2 [М+Н]+.
Синтез соединения 21-7. По такой же схеме, и заменив (5)-трет-бутил 2-формилпирролидин-1карбоксилат на его (К)-энантиомер, получили соединение 21-7. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 472,2 [М+Н]+. ВЭЖХ с длинной колонкой (30 мин) и хиральная ВЭЖХ показали, что на этапе восстановительного элиминирования образовался только один диастереомер; однако хиральность бензилового углерода в соединении 21-7 не определяли.
- 92 025151
Этап 1. Следуйте схеме 22. Раствор соединения 6-5 (1,0 г, 2,28 ммоль) в ДХМ (200 мл) охладили до -78°С и продували через него О3 до исчезновения исходного материала, по данным ТСХ. Избыток О3 полностью удалили продуванием через реакционную смесь Ν2. Затем к смеси добавили NаВΗ4 (866 мг, 22,8 ммоль) и МеОН (40 мл). После перемешивания при -78°С в течение 3 ч реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и добавили воду (200 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (50 мл х 3), объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл х 2) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения 22-1 (958 мг, выход 94%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 430,1 [МН2О]+.
Этап 2. Смесь соединения 22-1 (1,0 г, 2,24 ммоль) и Т8ОН-Н2О (170 мг, 0,90 ммоль) в толуоле (40 мл) нагревали с дефлегматором в течение ночи. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=10/1) для получения соединения 22-2 (600 мг, выход 63%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 430,1 [М+Н]+.
Этап 3. Раствор ЕПи (1,1 М в гексане, 27,5 мл, 27,5 ммоль) по каплям добавили в ДХМ (30 мл) при -78°С под атмосферой Ν2, а затем добавили СН212 (4,4 мл, 55,0 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при -78°С в течение 30 мин добавили раствор соединения 22-2 (536 мг, 1,25 ммоль) и ТФК (0,5 мл) в ДХМ (10 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч, а затем разделили между водой (80 мл) и ДХМ (80 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (50 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл х 3), насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс=10/1 (об./об.)) для получения соединения 22-3 (190 мг, выход 35%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 444,1 [М+Н]+; 'II ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.11 (т, 1Н), 8.02-8.04 (т, 2Н), 7.53 (8, 1Н), 7.16-7.20 (т, 2Н), 4.41-4.44 (т, 2Н), 4.11 (т, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 3.02 (8, 3Н), 2.28 (т, 1Н), 2.18 (т, 2Н), 1.42 (ί, 3Н), 1.20 (т, 2Н), 0.63 (т, 1Н), 0.41 (т, 1Н) ррт.
Этап 4. К раствору соединения 22-3 (190 мг, 0,429 ммоль) в МеОН/ТГФ (5 мл/5 мл) добавили 2н. водный раствор ЫОН (0,857 мл, 1,761 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение ночи, затем охладили до комнатной температуры, подкислили 2н. водным раствором НС1 до рН 5~6 и экстрагировали ЕЮАс (30 мл х 2). Объединенные органические экстракты промыли Н2О (25 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл) и высушили безводным №28О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения 22-4 (178 мг, выход 99%) в виде твердого белого вещества, которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81): т/ζ
337.1 [М-М8].
Этап 5. К раствору соединения 22-4 (138 мг, 0,33 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили НАТИ (152 мг, 0,40 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавили ДИПЭА (86 мг, 0,67 ммоль) и СН^Ж^НО (45 мг, 0,67 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь вылили в воду, а суспензию отфильтровали. Твердое вещество промыли водой, высушили ίη уасио и перекристаллизовали в ЕЮАс и гексане для получения соединения 22-5 в виде твердого белого вещества (120 мг, выход 84%). ЖХ-МС (Е81): т/ζ
429.1 [М+Н]+; 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 8.49 (8, 1Н), 7.94-7.97 (т, 2Н), 7.63 (8, 1Н), 7.57 (8, 1Н), 7.39 (ί, 1=9.0 Ш, 2Н). 3.95-4.00 (т, 1Н), 3.26-3.29 (т, 1Н), 3.14 (8, 3Н), 2.84 (ά, 1=4.5 Н, 3Н), 2.14-2.23 (т, 2Н), 1.11-1.22 (т, 2Н), 0.44-0.52 (т, 1Н), 0.30-0.33 (т, 1Н) ррт. Соединение 22-5 разделили, чтобы получить пару энантиомеров: энантиомер 22-5_А (ίκ=2,48 мин) и энантиомер 22-5_В (ίκ=4,90 мин), обнаруженные по УФ-абсорбции при 214 нм на колонке Ьих Ату1о8е-2 4,6х250 мм х 5 мкм (температура колонки: 40,2°С; элюент: МеОН/жидкий СО2=40/60 (об./об.)); скорость потока СО2: 1,8 г/мин, а скорость совместного растворителя: 1,2 г/мин; фронтальное давление: 207 бар, а обратное давление: 151 бар).
- 93 025151
Этап 1. Следуйте схеме 23. Смесь соединения 15-6 (8,0 г, 16,7 ммоль) и 10% Рб/С (4,0 г) в ЕЮАс (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч под атмосферой Н2. Реакционную смесь отфильтровали через слой Целита®545, а осадок на фильтре промыли ЕЮАс (50 мл х 2). Фильтрат концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения 23-1 (7,5 г, количественный выход) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 450,2 [М+Н]+.
Этап 2. К раствору соединения 23-1 (7,5 г, 16,7 ммоль) в безводном пиридине (100 мл) по каплям добавили раствор М§С1 (1,4 мл, 17,54 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 3 ч реакционную смесь разбавили ЕЮАс (500 мл). Полученную смесь промыли 1 М водным раствором НС1 (200 мл х 3), насыщенным солевым раствором (100 мл х 2) и высушили безводным Ν;·ι28Ο4. Растворитель удалили, а остаток перекристаллизовали в ЕЮАс для получения соединения 23-2 (7,9 г, выход 90%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 528,1 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 23-2 (7,9 г, 15,0 ммоль) в ДМФ (150 мл) добавили К2СО3 (8,3 г, 60,0 ммоль), а затем 5-бром-1-пентен (2,68 г, 18,0 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавили ЕЮАс (200 мл) и водой (200 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (150 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли (250 мл) и насыщенным солевым раствором (250 мл) и высушили безводным Ν;·ι28Ο4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения 23-3 (7,9 г, выход 93%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 618,2 [М+№]+.
Этап 4. К раствору соединения 23-3 (7,6 г, 12,8 ммоль) в ДХМ (100 мл) по каплям добавили ВС13 в ДХМ (31,9 г, 31,9 ммоль) при -30°С под атмосферой Ν2. После перемешивания при -30°С в течение 2 ч реакционную смесь вылили в ледяную воду (300 мл) и полученную смесь экстрагировали ДХМ (150 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл х 3) и насыщенным солевым раствором (100 мл) и высушили безводным Ν;·ι28Ο4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 23-4 (7,2 г, выход 98%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 554,2 [М+Н]+.
Этап 5. К раствору соединения 23-4 (7,5 г, 13,6 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавили ДИПЭА (5,25 г, 40,7 ммоль) и ДМАП (165 мг, 1,4 ммоль), а затем раствор Τί2Ο (5,0 г, 17,6 ммоль) в ДХМ (25 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавили ДХМ (300 мл) и водой (300 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (300 мл х 2). Объединенные органические экстракты промыли водой (250 мл х 3), насыщенным солевым раствором (250 мл) и высушили безводным Ν;·ι28Ο4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=20/1 (об./об.)) для получения соединения 23-5 (8,0 г, выход 90%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 686,1 [М+Н]+.
Этап 6. Смесь соединения 23-5 (8,0 г, 11,7 ммоль), ЬЮ1 (539 мг, 12,8 ммоль), Βί3Ν (3,24 мл, 23,3 ммоль), РбЮЛс)2 (392 мг, 1,8 ммоль) и РРЬ3 (1,22 г, 4,7 ммоль) в ДМФ (80 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч под атмосферой Аг. Затем реакционную смесь концентрировали, а остаток разделили между водой (200 мл) и ЕЮАс (200 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (150 мл х 3), а объединенные органические экстракты промыли водой (250 мл х 3), насыщенным солевым раствором (250 мл) и высушили безводным Ν;·ι28Ο4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хромато- 94 025151 графией (петролейный эфир/ацетон=10/1 (об./об.)) для получения соединения 23-6 (4,0 г, выход 64%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 536,1 [М+Н]+; *Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.02-8.04 (т, 2Н), 7.95 (5, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 7.07-7.10 (т, 4Н), 7.03-7.05 (т, 2Н), 5.30 (т, 1Н), 5.20 (й, 1Н), 4.40-4.44 (ί, 2Н), 3.85 (т, 2Н), 2.87 (5, 3Н), 2.52 (т, 2Н), 1.95 (т, 2Н), 1.42 (ί, 1=5.5 га, 3Н) ррт.
Синтез соединения 23-7. По таким же способам гидролиза и образования метиламида, как описано в синтезе соединений 6-6 и 7-1 соответственно, получили соединение 23-7. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 521,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7.83 (йй, Б=1.6 4ζ, 12=6.2 га, 2Н), 7.75 (5, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.027.10 (т, 6Н), 5.86 (т, 1Н), 5.29 (5, 1Н), 5.17 (й, 1=1.8 га, 1Н), 3.82 (т, 2Н), 2.99 (й, 1=5.7 га, 3Н), 2.85 (3, 3Н), 2.47 (т, 2Н), 1.93 (т, 2Н) ррт.
Синтез соединения 23-8. По такому же способу изомеризации, как описан в синтезе соединения 7-4, получили соединение 23-8. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 521,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7.81 (йй, 1)=1.8 га, 12=5.9 4ζ, 2Н), 7.63 (5, 1Н), 7.26 (5, 1Н), 70.3-7.10 (т, 6Н), 6.04 (т, 1Н), 5.85 (т, 1Н), 4.15 (т, 2Н), 2.98 (й, 1=5.1 га, 3Н), 2.76 (5, 3Н), 2.20 (5, 3Н), 2.17 (т, 2Н) ррт.
Синтез соединения 23-9. По такому же способу гидрогенирования, как описан в синтезе соединения 7-3, получили соединение 23-9. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 523,2 [М+Н]+; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7.82 (й, 1=8.7 га, 2Н), 7.72 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.03-7.10 (т, 6Н), 5.84 (т, 1Н), 4.10 (т, 1Н), 3.24 (т, 2Н), 3.08 (5, 3Н), 3.00 (й, 1=5.2 га, 3Н), 1.92-2.02 (т, 4Н), 1.46 (й, 1=6.7 га, 3Н) ррт. Соединение 23-9 разделили на пару энантиомеров: энантиомер 23-9_А (ίκ=3,82 мин) и энантиомер 23-9_В (ίκ=4,99 мин), обнаруженные по УФ-абсорбции при 214 нм на колонке СЫга1Рак® ΙΒ (температура колонки: 40,3°С; элюент: МеОН/жидкий СО2=30/70 (об./об.); скорость потока СО2: 2,1 г/мин и скорость потока совместного растворителя: 0,9 г/мин; фронтальное обратное давление: 152 бар).
Синтез соединения 23-10. По такому же способу циклопропанирования, как описан в синтезе соединения 6-7, с последующим гидролизом и образованием метиламида, получили соединение 23-10. ЖХМС (Ε8Ι): т/ζ 535,2 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7.82 (йй, 11=2.0 га, 12=5.0 4ζ, 2Н), 7.79 (й, 1=3.0 га, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 6.97-7.10 (т 6Н), 5.84 (т, 1Н), 3.58-3.71 (т, 2Н), 3.15 (5, 3Н), 3.00 (й, 1=4.5 га, 3Н), 1.94 (т, 2Н), 1.61 (т, 2Н), 1.04 (т, 2Н), 0.92 (т, 2Н) ррт.
Этап 1. Следуйте схеме 24. По такому же способу, который описан в синтезе соединения 22-1, получили соединение 24-1 в виде твердого желтого вещества с выходом 80%. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 540,1 [М+Н]+.
Этап 2. По такому же способу, который описан в синтезе соединения 22-2, получили соединение 24-2 в виде твердого желтого вещества с выходом 57%. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 522,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СБС1э): δ 8.03-8.06 (т, 2Н), 7.77 (5, 1Н), 7.07-7.09 (т, 4Н), 7.03-7.05 (т, 2Н), 6.63 (й, 1Н), 6.01 (й, 1Н), 4.41-4.45 (т. 2Н), 3.85-3.91 (Ьг 5, 2Н), 2.80 (Ьг 5, 2Н), 2.76 (5, 3Н), 1.43 (ί, 1=7.0 4ζ, 3Н) ррт.
Синтез соединения 24-3. По такому же способу, который описан в синтезе соединения 23-7, получили соединение 24-3 в виде твердого белого вещества с выходом 88%. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 507,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СБС1э): δ 7.84 (й, 1=9.0 га, 2Н), 7.77 (й, 1=12.0 га, 2Н), 7.04-7.10 (т, 6Н), 6.60 (й, 1=12.5 га, 1Н), 5.97-5.99 (т, 1Н), 5.81 (Ьг, 1Н), 3.26-3.29 (т, 1Н), 3.89 (Ьг, 2Н), 2.99 (й, 1=5.0 га, 3Н), 2.78 (Ьг, 2Н), 2.75 (5, 3Н) ррт.
Синтез соединения 24-4. По такому же способу, который описан в синтезе соединения 23-9, получили соединение 24-4 в виде твердого белого вещества с выходом 50%. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 509,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СБС1э): δ 7.84 (й, 1=9.0 га, 2Н), 7.69 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.03-7.11 (т, 6Н), 5.83 (Ьг, 1Н), 3.69 (Ьг, 2Н), 3.06 (5, 3Н), 2.97-3.00 (т, 5Н), 1.92-1.94 (т, 2Н), 1.74 (Ьг, 2Н) ррт.
Синтез соединения 24-5. По такому же способу, который описан в синтезе соединения 23-10, получили соединение 24-5. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 521,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7.91 (5, 1Н), 7.84 (й, 1=8.0 га, 2Н), 7.50 (5, 1Н), 7.05-7.11 (т, 6Н), 5.84 (т, 1Н), 4.10 (й1, 11=5.0 га, 12=15.0 4ζ, 1Н), 3.39 (йй, 11=5.0 га, 12=13.0 га, 1Н), 3.00 (5 и й, 1=3.5 га, 6Н), 2.25 (т, 1Н), 2.14 (т, 1Н), 1.15 (т, 2Н), 0.63 (т, 1Н),
- 95 025151
0.39 (т, 1Н) ррт. Соединение 24-5 разделили на пару энантиомеров: энантиомер 24-5_А (4=7.237 мин) и энантиомер 24-5_В (4=10,044 мин), обнаруженные по УФ-абсорбции при 214 нм на колонке СЫга1Рак® Αδ-Н 4,6x250 мм х 5 мкм (температура колонки: 40°С; элюент: н-гексан/ΕίОН/^ΕΑ=70/30/0,1 (об/об/об); скорость потока: 1,0 мл/мин).
Этап 1. Следуйте схеме 25. Смесь соединения 25-1 (600 мг, 3,8 ммоль), 4-пентин-1-ола (620 мг, 7,4 ммоль), СЫ (141 мг, 0,74 ммоль), Εί3Ν (1,57 г, 11,4 ммоль) и Рй(йррТ)С12 (266 мг, 0,38 ммоль) в ДМФ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под атмосферой Ν2. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=от 4/1 до 2/1 (об./об.)) для получения соединения 25-2 (250 мг, выход 32%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 207,1 [М+Н]+.
Этап 2. Смесь соединения 25-2 (250 мг, 1,2 ммоль) и 10% Рй/С (150 мг) в МеОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под атмосферой Н2. Смесь отфильтровали через слой Целита®545, а осадок на фильтре промыли МеОН (25 мл х 2). Фильтрат концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения соединения 25-3 (200 мг, выход 91%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 181,1 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 25-3 (200 мг, 1,1 ммоль) и Εί3Ν (0,90 мл, 6,6 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям добавили раствор М5С1 (376 мг, 3,3 ммоль) в ДХМ (5 мл) за 10 мин при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь отфильтровали через слой Целита®545, а осадок на фильтре промыли ДХМ (25 мл х 2). Фильтрат концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 25-4 (495 мг) в виде твердого желтого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 415,1 [М+Н]+.
Этап 4. Смесь соединения 25-4 (495 мг, 1,1 ммоль) и К2СО3 (607 мг, 4,4 ммоль) в ДМФ (10 мл) и Н2О (2 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ацетон=от 3/1 до 1/1 (об./об.)) для получения соединения 25-5 (100 мг, выход 37%, за два этапа из соединения 25-3) в виде белого маслянистого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 241,1 [М+Н]+; !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.40 (5, 1Н), 8.34-8.35 (й, 45.0 Нг, 1Н), 7.29-7.30 (й, 1=5.0 Н, 1Н), 3.52 (Ьг, 2Н), 3.06 (5, 3Н), 2.81 (Ьг, 2Н), 1.63 (Ьг, 2Н), 1.50 (Ьг, 2Н), 1.40 (Ьг, 2Н) ррт.
Синтез соединения 25-7. По такому же способу, который описан в синтезе соединения 13-5 из 13-3, получили соединение 25-7 в виде твердого желтого вещества с выходом 33% (за два этапа из 25-5). ЖХМС (ΕδΙ): т/ζ 446,1 [М+Н]+.
Синтез соединения 25-9. По такому же способу, который описан в синтезе соединения 13-12 из 1310, получили соединение 25-9 в виде твердого желтого вещества с выходом 62% (за два этапа из 25-7). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 431,1 [М+Н]+; !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.44 (5, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 7.65-7.68 (т, 2Н), 7.21-7.25 (т, 2Н), 5.48 (Ьг, 1Н), 3.65 (Ьг, 2Н), 3.09 (5, 3Н), 2.95 (Ьг, 2Н), 2.85-2.86 (й, 45.0 Н, 3Н), 1.541.65 (т, 6Н) ррт.
Синтез соединения 25-10. По такому же способу, который описан в синтезе соединения 19-5 из 192, получили соединение 25-10 в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 440,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, й6-ДМСО): δ 9.04 (5, 1Н), 7.70 (5, 2Н), 7.69 (5, 3Н), 7.59-7.62 (т, 2Н), 7.25 (ί, 48.5 Н, 2Н), 3.71 (Ьг, 2Н), 3.24 (5, 3Н), 3.01 (Ьг, 2Н), 1.70 (Ьг, 6Н) ррт.
- 96 025151
Этап 1. Следуйте схеме 26. К раствору проп-2-ин-1-ола (2,24 г, 40 ммоль) в ΏΜΕ (80 мл) добавили КОН (2,7 г, 48 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин к смеси по каплям добавили раствор Т5С1 (8,36 г, 44 ммоль) в ΏΜΕ (40 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, а к остатку добавили ДХМ (50 мл) и воду (50 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (100 мл х 3), объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) и высушили безводным Nа2δΟ4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией для получения соединения 26-1 (4,3 г, выход 51%) в виде бесцветного маслянистого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 211,0 [М+Н]+.
Этап 2. К раствору соединения 8-4 (712 мг, 1,7 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавили К2СΟз (414 мг, 3 ммоль) под атмосферой аргона. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч к реакционной смеси добавили 26-1 (714 мг, 3,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, а остаток разделили между ΕΐΟАс (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу экстрагировали ΕΐΟАс (50 мл х 3), объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл х 2) и высушили безводным Nа2δΟ4. Растворитель удалили, а остаток высушили ΐη уасио для получения соединения 26-2 (700 мг, выход 90%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 458,1 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 26-2 (685 мг, 1,5 ммоль) в ΕΐΟН (20 мл) частями добавили №ВН4 (114 мг, 3 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакцию погасили добавлением нескольких капель ацетона. Смесь концентрировали, а остаток разделили между ΕΐΟАс (25 мл) и водой (25 мл). Водную фазу экстрагировали ΕΐΟАс (25 мл х 3), объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (25 мл) и высушили безводным Nа2δΟ4. Растворитель удалили, а остаток высушили ΐη уасио для получения соединения 26-3 (640 мг, выход 93%) в виде бесцветного маслянистого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 460,1 [М+Н]+.
Этап 4. К раствору соединения 26-3 (640 мг, 1,4 ммоль) и ДМАП (10 мг, 0,075 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавили ΕΪ3Ν (0,83 мл, 6 ммоль) при 0°С, а затем М5С1 (0,5 мл, 3 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакционную смесь разбавили ДХМ (50 мл). Смесь промыли насыщенным водным раствором КНдС1 (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл) и высушили безводным Nа2δΟ4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ΕΐΟАс=2/1 (об./об.)) для получения соединения 26-4 (450 мг, выход 95%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 538,1 [М+Н]+.
Этап 5. К раствору ΝδΝβ (390 мг, 6 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 65°С добавили соединение 26-4 (322 мг, 0,6 ммоль). После перемешивания при 65°С в течение 24 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток разделили между ΕΐΟАс (25 млО и водой (25 мл). Водную фазу экстрагировали ΕΐΟАс (25 мл х 3), а объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили безводным Nа2δΟ4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ΕΐΟАс=2/1 (об./об.)) для получения соединения 26-5 (121 мг, выход 41%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 485,1 [М+Н]+. Синтез соединения 26-7. По такому же способу, который описан в синтезе соединения 25-9 из 25-7, получили соединение 26-7 в виде твердого белого вещества с выходом 43% (за два этапа из соединения 26-5). ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 470,1 [М+Н]+; *Н ЯМР (500 МГц, СБС1з): δ 7.99 (5, 1Н), 7.87-7.90 (т, 2Н), 7.70 (5, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 7.22 (ΐ, 1=7.5 №, 2Н), 6.21 (т, 1Н), 5.85 (Ьг, 1Н), 4.97 и 5.17 (АВ, 1дв=16.0 Ήζ, 2Н), 3.20 (5, 3Н), 3.01 (й, 1=4.5 №, 3Н), 2.14 (й, 1=6.5 11/.. 3Н) ррт.
- 97 025151
Этап 1. Следуйте схеме 26а. К раствору соединения 8-4 (4,6 г, 11 ммоль) в смешанном растворителе из ДХМ (20 мл) и БЮН (60 мл) при 0°С небольшими частями добавили ΝηΒ^ (756 мг, 20 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч к реакционной смеси медленно добавили Н2О (20 мл), а затем концентрировали. Остаток экстрагировали ДХМ (100 мл х 3), а объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл х 3) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили над безводным №2§Од. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/БЮАс=2/1 (об./об.)) для получения соединения 26а-1 (4,3 г, выход 92%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε3Ι): ш/ζ 404,1 [М-Н2О+Щ+.
Этап 2. К раствору соединения 26а-1 (4,3 г, 10 ммоль) в толуоле (120 мл) добавили БРРА (4,3 мл, 20 ммоль) и БВи (3 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Затем смесь концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/БЮАс=2/1 (об./об.)) для получения соединения 26а-2 (4,0 г, выход 85%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε3Ι): ш/ζ 447,1 [М+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 26а-2 (3,95 г, 8,8 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавили К2СО3 (1,38 г, 10 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавили раствор соединения 26-1 (2,52 г, 12 ммоль) в 20 мл ДМФ. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь вылили в Н2О (150 мл). Смесь экстрагировали БЮАс (100 мл х 3), а объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл х 3), насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили над безводным №2§Од. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/БЮАс=2/1 (об./об.)) для получения соединения 26а-3 (3,3 г, выход 78%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε3Ι): ш/ζ 485,1 [М+Н]+.
Этап 4. К раствору соединения 26а-3 (3 мг, 6,2 ммоль) в ДМСО/Н2О (60 мл/20 мл) добавили аскорбат натрия (2,32 г, 9,3 ммоль) и СиЗОМ^О (1,55 г, 6,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь вылили в Н2О (100 мл). Полученную смесь экстрагировали БЮАс (100 мл х 3), а объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл х 3), насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили над безводным МуЗО! Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН=40/1 (об./об.)) для получения соединения 26-5 (2,1 г, выход 66%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε3Ι): ш/ζ 485,1 [М+Н]+.
Этап 5. По такому же способу, который описан на схеме 1 для получения соединения 1-16, заменив соединение 1-14 на 26-5, получили соединение 26-7 (1,3 г, выход 67%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε3Ι): ш/ζ 470,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, а6-ДМСО): δ 8.53 (ς, 1=4.8 №, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.977.99 (ш, 2Н), 7.96 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.42 (ΐ, 1=8.5 №, 2Н), 6.34 (ς, 1=7.0 №, 1Н). 5.39 и 4.72 (АВ, 1ав=17.5 Ήζ, 2Н), 3.56 (5, 1Н), 2.86 (а, 1=4.5 №, 3Н), 1.89 (а, 1=7.5 №, 3Н) ррш. Соединение 26-7 разделили на пару энантиомеров: энантиомер 26-7_А (ΐκ=8,596 мин) и энантиомер 26-7_В (ΐκ=11,887 мин), обнаруженные по УФ-абсорбции при 214 нм на колонке СЫга1Рак® АЗ 4,6х250 мм х 5 мкм (температура колонки: 40°С; элюент: н-гексан/ΕΐОΗ/^ΕА=70/30/0,1 (об/об/об); скорость потока: 1,0 мл/мин).
- 98 025151
Этап 1. Следуйте схеме 26Ь. По такому же способу, который описан на схеме 26 для синтеза соединения 26-7, и заменив соединение 26-5 на 8-4, получили соединение 26Ь-1. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 405,1 [М+Н]+.
Этап 2. По такому же способу, который описан на схеме 26а для синтеза соединения 26а-1, и заменив соединение 8-4 на 26Ь-1, получили соединение 26Ь-2. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 407,1 [М+Н]+.
Этап 3. По такому же способу, который описан на схеме 26а для синтеза соединения 26а-2, заменив соединение 26а-1 на 26Ь-2, получили соединение 26Ь-3 в виде твердого желтого вещества ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 390,1 [М-^+Н]+.
Этап 4. К раствору соединения 26Ь-3 (43 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили К2СО3 (28 мг, 0,2 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавили раствор 2-бромацетонитрила (24 мг, 0,2 ммоль) в 1 мл ДМФ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч смесь вылили в Н2О (20 мл). Смесь экстрагировали ΕΐΟАс (20 мл х 3), а объединенные органические экстракты промыли водой (15 мл х 3), насыщенным солевым раствором (10 мл) и высушили над безводным №ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/ΕΐΟАс=2/1 (об./об.)) для получения соединения 26Ь-4 (42 мг, выход 89%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 429,1 [М-^+Н]+.
Этап 5. К раствору соединения 26Ь-4 (24 мг, 0,05 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили ΝΉ4Ο (26, 0,5 ммоль). После нагревания при 150°С в микроволновом реакторе в течение 8 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и вылили в Н2О (30 мл). Суспензию экстрагировали ΕΐΟАс (20 мл х 3), а объединенные органические экстракты промыли водой (15 мл х 3), насыщенным солевым раствором (10 мл х 1)и высушили над безводным №ь8О4 Растворитель удалили, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения соединения 26Ь-5 (15 мг, выход 63%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 471,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СП3ОП): δ 7.95-7.97 (т, 2Н), 7.93 (5, 1Н), 7.90 (5, 1Н), 7.27 (ΐ, 1=9 Н, 2Н), 6.34 (д, 1=7 Н, 1Н), 5.48 (т, 1Н), 5.07 (т, 1Н), 3.50 (5, 3Н), 2.97 (5, 3Н), 2.08 (Ьг 5, 3Н) ррт.
Этап 1. Обращайтесь к схеме 26с. К раствору соединения 8-2 (5,0 г, 13,5 ммоль) в ΕΐΟН (150 мл) добавили ШВН. (921 мг, 24,3 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч к реакционной смеси добавили несколько капель ацетона и концентрировали. Остаток разбавили водой (20 мл) и ΕΐΟАс (100 мл). Органический слой промыли водой (25 мл х 2), насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/ΕΐΟАс=2/1 (об./об.)) для получения соединения 26с-1 (4,3 г, выход 85%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 356,2 [М-Н2О+Н]+.
Этап 2. К раствору соединения 26с-1 (1,0 г, 2,7 ммоль) в ДМФ (20 мл) при 0°С по каплям добавили раствор РВг3 (0,78 мл, 8,1 ммоль) в ДМФ (3 мл). После перемешивания при 0°С в течение 10 мин к реакционной смеси добавили воду (20 мл). Смесь экстрагировали ΕΐΟАс (20 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/ЕЮАс=10/1 (об./об.)) для получения соединения 26с-2 (500 мг, выход 43%) в виде твердого желтого вещества. ЖХМС (Ε8Ι): т/ζ 356,1 [М-Вг+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 26с-2 (1,0 г, 2,7 ммоль) и 1Н-имидазол-2-карбальдегида (220 мг, 2,3 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили №2СО3 (366 мг, 3,45 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение 2 ч реакционную смесь разбавили водой (20 мл). Полученную смесь экстрагировали ΕΐΟАс (20 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли водой (20 мл х 2) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/РЮАс=10/1 (об./об.)) для получения соединения 26с-3 (300 мг, выход 58%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 452,1 [М+Н]+.
Этап 4. К раствору соединения 26с-3 (300 мг, 0,67 ммоль) в ΕΐΟАс (10 мл) добавили 10% Рб/С (150 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч под атмосферой Н2. После завершения реакции реакционную смесь отфильтровали через Целит®545, а осадок на фильтре
- 99 025151 промыли ΕΐΟΑο (20 мл х 2). Фильтрат концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН=50/1 (об./об.)) для получения соединения 26с-4 (150 мг, выход 56%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 406,1 [М+Н]+.
Этап 5. К раствору соединения 26с-4 (150 мг, 0,37 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили Εΐ3Ν (0,1 мл, 0,74 ммоль), а затем М5С1 (43 мкл, 0,56 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь разбавили ДХМ (35 мл), промыли водой (15 мл х 2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), высушили над безводным ΝίΗ^Ο.., и выпарили. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН=50/1 (об./об.)) для получения соединения 26с-5 (60 мг, выход 34%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 484,1 [М+Н]+.
Этап 6. По такому же способу, который использовался для получения 1-16, описанному на схеме 1, заменив соединение 1-14 на 26с-5, получили соединение 26с-6 в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 469,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7.92 (5, 1Н), 7.83-7.86 (т, 2Н), 7.64 (5, 1Н), 7.21 (1, 1=8 №, 2Н), 6.96 (ά, 1=11.5 №, 2Н), 5.82 (ά, 1=4.5 №, 1Н), 5.67-5.68 (т, 1Н), 5.05 (5, 2Н), 3.21 (5, 3Н), 2.98 (ά, 1=5.5 №, 3Н), 2.05 (ά, 1=7.5 №, 3Н) ррт.
Этап 1. Следуйте схеме 27. К перемешанному раствору соединения 15-11 (1,0 г, 2,0 ммоль) в ДМФ (25 мл) добавили К3СО3 (1,1 г, 8,0 ммоль) при комнатной температуре, а затем 3-бром-2-метилпропен (324 мг, 2,4 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение 2 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разделили между водой (60 мл) и ΕΐΟΑс (50 мл). Водный слой экстрагировали ΕΐΟΑс (40 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли водой (60 мл х 3), насыщенным солевым раствором (60 х 2 мл) и высушили над безводным ΝίΒ^ί)..,. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/ΕΐΟΑс=10/1 (об./об.)) для получения соединения 27-1а (760 мг, выход 67%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 588,1 [МЕЫа]+.
Этап 2. К перемешанному раствору соединения 27-1а (375 мг, 0,66 ммоль) в смешанном растворителе из ТГФ (6 мл) и МеОН (6 мл) частями добавили №В1 Я (75,5 мг, 2,0 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакцию погасили добавлением нескольких капель ацетона, а полученную смесь концентрировали. Остаток разделили между водой (20 мл) и ΕΐΟΑс (20 мл), а водный слой экстрагировали ΕΐΟΑс (30 мл х 3). Затем объединенные органические экстракты промыли водой (30 мл х 3) и насыщенным солевым раствором (10 мл) и высушили над безводным ΝίΗ^Ο,.ι. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/ΕΐΟΑс=3/1 (об./об.)) для получения соединения 27-2а (369 мг, выход 98%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 590,2 [МЕЫа]+.
Этап 3. К перемешанному раствору соединения 27-2а (320 мг, 0,56 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавили фенилселенофталимид (255 мг, 0,85 ммоль) и (±)-камфорсульфоновую кислоту (26 мг, 011 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/ΕΐΟΑс=3/1 (об./об.)) для получения соединения 27-За (290 мг, выход 71%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 746,1 [МЕЫа]+.
Этап 4. К перемешанному раствору соединения 27-3а (320 мг, 0,44 ммоль) в смешанном растворителе из СН3С13 (30 мл) и ΕΐΟΗ (50 мл) добавили никель Ренея (160 мг). После нагревания с дефлегматором в течение 2 ч реакционную смесь отфильтровали через слой Целила®545 и фильтрат концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/ΕΐΟΑс=4/1 (об./об.)) для получения соединения 27-4а (120 мг, выход 48%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 590,2 [МЕЫа]+.
Этап 5. По такому же способу, который описан на схеме 1 для получения соединения 1-16, заменив соединение 1-14 на 27-4а, получили соединение 27-5а в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε5Ι): т/ζ 553,2 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7.82-7.87 (т, 4Н), 7.04-7.11 (т, 6Н), 5.80-5.85 (т, 1Н),
- 100 025151
5.15 (ц, 1=6.4 №, 1Н), 4.14 (ά, 1=14.0 №, 1Н), 3.11 (5, 3Н), 2.99 (ά, 1=5.0 №, 3Н), 2.98 (ά, 1=14.0 №, 1Н), 1.67 (ά, 1=7.0 I Ιζ, 3Н), 1.53 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н) ррт. Соединение 27-5а разделили на пару энантиомеров: энантиомер 27-5а_А (1К=3,93 мин) и энантиомер 27-5а_В (1К=4,66 мин), обнаруженные по УФ-абсорбции при 214 нм на колонке СЫга1Рак® ΙΑ 4,6x250 мм х 5 мкм (температура колонки: 40,2°С; элюент: МеОН (0,1% 1)НА)/жидкий СО2=30/70 (об./об.); скорость потока СО2: 2,1 г/мин и скорость потока совместного растворителя: 0,9 г/мин; обратное давление: 152 бар).
Синтез соединения 27-5Ь. По такому же способу, который описан на схеме 27 для синтеза соединения 27-5а, заменив соединение 15-11 на 8-4, получили соединение 27-5Ь в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 461,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7.91 (άά, 1(=3.5 №, 12=6.2 №, 2Н), 7.89 (5, 1Н), 7.86 (5, 1Н), 7.19 (ΐ, 1=8.5 №, 2Н), 5.80 (т, 1Н), 5.15 (ц, 1=6.5 №, 1Н), 4.14 (ά, 1=14.5 №, 1Н), 3.12 (5, 3Н), 3.00 (ά, 1=5.5 №, 3Н), 2.89 (ά, 1=14.5 №, 1Н), 1.66 (ά, 1=6.5 №, 3Н), 1.54 (5, 3Н), 1.15 (5, 3Н) ррт. Соединение 27-5Ь разделили на пару энантиомеров: энантиомер 27-5Ь_А (1К=2,31 мин) и энантиомер 275Ь_В (1к=3,38 мин), обнаруженные по УФ-абсорбции при 214 нм на колонке СЫга1Рак® АБ-Н 4,6x250 мм х 5 мкм (температура колонки: 39,6 °С; элюент: МеОН/жидкий СО2=30/70 (об./об.); скорость потока СО2: 2,1 г/мин и скорость потока совместного растворителя: 0,9 г/мин; обратное давление: 151 бар).
Синтез соединения 28-3а. Следуйте схеме 28. По такому же способу, который описан на схеме 27 для получения соединения 27-3а из 15-11, заменив 3-бром-2-метилпропен на аллилбромид, получили соединение 28-3а в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 732,1 [М+№]'.
Синтез соединения 28-5а. По такому же способу, который описан на схеме 27 для получения соединения 27-5а из 27-3а, заменив соединение 27-3а на 28-3а, получили соединение 28-5а в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 539,2 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7.89 и 7.78 (5, 5, 1Н), 7.83 (άά, 11=6.5 №, 12=8.5 №, 2Н), 7.61 и 7.58 (Ьг 5, 5, 1Н), 7.04-7.12 (т, 6Н), 5.83 (ά, 1=4.0 №, 1Н), 5.18 и 4.98 (άά, άά, 11=13.5 №, 12=6.5 №, 1Н), 4.13-4.16 и 3.78-3.81 (т, т, 2Н), 3.15 и 3.12 (5, 5, 3Н), 3.12 и 2.85 (т, т, 1Н), 3.00 (ά, 1=5.0 №, 3Н), 1.73 (1, 1=6.5 №, 3Н), 1.23 и 1.17 (ά, ά, 1=6.5 №, 3Н) ррт. Альтернативно, соединение 28-5а может быть получено с использованием в качестве исходного материала соединения 287а, как описано на схеме 28.
Синтез соединения 28-5Ь. По такому же способу, который описан на схеме 27 для получения соединения 28-5а, заменив соединение 27-3а на 28-3Ь, получили соединение 28-5Ь в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 447,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7.89-7.92 (т, 2Н), 7.87 (5, 1Н), 7.59 (5, 1Н), 7.20 (1, 1=8.5 №, 2Н), 5.78 (т, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.14 (т, 2Н), 3.15 и 3.12 (5, 5, 3Н), 3.01 (ά, 1=4.5 №, 3Н), 2.83 (т, 1Н), 1.73 и 1.71 (ά,ά, 1=7.0 №, 3Н), 1.23 и 1.18 (ά, ά, 1=6.5 №, 3Н) ррт. Альтернативно, соединение 28-5Ь может быть получено с использованием соединения 28-7Ь в качестве исходного материала, как описано на схеме 28.
Синтез соединения 28-6а. К раствору соединения 28-3а (2,1 г, 3,0 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавили т-СРВА (563 мг, 3,3 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакционную смесь промыли насыщенным водным раствором №НСО3 и водой. Органический слой высушили над безводным Nа2δΟ4 и концентрировали до сухости для получения неочищенного соединения 28-6а в виде твердого красного вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 748,1 [М+№]+.
- 101 025151
Синтез соединения 28-7а. Соединение 28-6а (375 мг, 0,52 ммоль) растворили в сухом толуоле (300 мл), и к полученному раствору добавили ИВИ (4,2 мл, 28,1 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 100°С в течение 45 мин под атмосферой Ν2 реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/ЕЮАс=от 5/1 до 3/1 (об./об.)) для получения соединения 28-7а (248 мг, выход 87%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 552,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, й6-ДМСО): δ 8.05 (й, 1=9.0 Ш, 2Н), 8.00 (к, 1Н), 7.79 (к, 1Н), 7.31 (т, 2Н), 7.21-7.23 (т, 2Н), 7.12 (й, 1=9.0 Ш, 2Н), 5.46 (ф 1=6.0 Н, 1Н), 4.67 (й, 1=14.0 Ш, 1Н), 4.46 (к, 1Н), 4.40 (к, 1Н), 4.36 (ф 1=7.0 Н, 2Н), 4.20 (й, 1=14.0 Н, 1Н), 3.24 (к, 3Н), 1.72 (й, 1=6.0 Ш, 3Н), 1.36 (ΐ, 1=7.0 Н, 3Н) ррт.
Синтез соединения 28-8а. Под атмосферой Ν2, ΖηΞΐ2 (1 М в гексане, 7,40 мл, 7,40 ммоль) добавили к сухому ДХМ (20 мл) при -78°С, а затем СН212 (1,2 мл, 14,8 ммоль) за 10 мин. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем при -10°С в течение 30 мин. Смесь охладили до -78°С и по каплям добавили раствор ТФК (137 мкл, 1,9 ммоль) в ДХМ (1 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин к смеси по каплям добавили раствор соединения 28-7а (340 мг, 0,62 ммоль) в ДХМ (2 мл) при -78°С. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, при 0°С в течение 1 ч и при 25°С в течение 4 ч. Затем добавили насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο (10 мл) и концентрировали смесь. Остаток экстрагировали ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным водным раствором NаНСОз, водой и высушили над безводным №-ь8О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/ЕЮАс=от 10/1 до 4/1 (об./об.)) для получения соединения 28-8а (230 мг, выход 66%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 566,2 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, й6-ДМСО): δ 8.06-8.08 (т, 2Н), 8.01 (к, 1Н), 7.88 (к, 1Н), 7.30-7.34 (т, 2Н), 7.21-7.24 (т, 2Н), 7.12-7.14 (т, 2Н), 5.09 (ф 1=6.0 Н, 1Н), 4.36 (ф 1=7.5 Ш, 2Н), 3.69 (й, 1=15.0 Ш, 1Н), 3.57 (й, 1=15.0 Н, 1Н), 3.32 (к, 3Н), 1.57 (й, 1=6.0 Н, 3Н), 1.35 (ΐ, 1=7.5 Н, 3Н), 0.71-0.96 (т, 4Н) ррт.
Синтез соединения 28-9а. По такому же способу, который описан на схеме 1 для получения 1-16, заменив соединение 1-14 на 28-8а, получили соединение 28-9а в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 551,2 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, й6-ДМСО): δ 8.50 (й, 1=4.5 Ш, 1Н), 7.92 (й, 1=9 Н, 2Н), 7.83 (к, 1Н), 7.56 (к, 1Н), 7.28-7.32 (т, 2Н), 7.17-7.20 (т, 2Н), 7.12 (й, 1=8.5 Ш, 2Н), 5.06 (йй, 11=12.5 Н, 12=6.5 Ш, 1Н), 3.67 (й, 1=15.5 Ш, 1Н), 3.56 (й, 1=14.5 Ш, 1Н), 3.31 (к, 3Н), 2.84 (й, 1=4.5 Н, 3Н), 1.54 (й, 1=6 Ш, 3Н), 0.70-0.93 (т, 4Н) ррт. Соединение 28-9а разделили на пару энантиомеров: энантиомер 28-9а_А (0=4,13 мин) и энантиомер 28-9а_В (0=5,05 мин), обнаруженные по УФ-абсорбции при 214 нм на колонке Рещк (КР)-\У11е1к-о1 4,6х250 ммх5 мкм (температура колонки: 39,3°С; элюент: МеОН/жидкий СО2=50/50 (об./об.); скорость потока СО2: 1,5 г/мин и скорость потока совместного растворителя: 1,5 г/мин; фронтальное давление: 218 бар и обратное давление: 152 бар).
Синтез соединения 28-9Ь. По такому же способу, который описан на схеме 28 для получения соединения 28-9а, заменив соединение 15-11 на 8-4, получили соединение 28-9Ь в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 459,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, й6-ДМСО): δ 8.53 (т, 1Н), 7.97 (йй, 11=5.5 Ш, 12=8.7 Н, 2Н), 7.85 (к, 1Н), 7.58 (к, 1Н), 7.41 (ΐ, 1=8.5 Ш, 2Н), 5.06 (φ 1=6.5 Н, 1Н), 3.68 (й, 1=14.5 Ж, 1Н), 3.57 (й, 1=14.5 Ш, 1Н), 3.32 (к, 3Н), 2.84 (й, 1=4.5 Ш, 3Н), 1.54 (й, 1=6.5 Н, 3Н), 0.93 (т, 1Н), 0.84-0.86 (т, 2Н), 0.70 (т, 1Н) ррт. Соединение 28-9Ь разделили на пару энантиомеров: энантиомер 289Ь_А (0=4,36 мин) и энантиомер 28-9Ь_В (0=6,09 мин), обнаруженные по УФ-абсорбции при 214 нм на колонке СЫга1Рак® ΆΌ-Н 4,6х250 ммх5 мкм (температура колонки: 39,8°С; элюент: МеОН/жидкий СО2=30/70 (об./об.); скорость потока СО2: 2,1 г/мин и скорость потока совместного растворителя: 0,9 г/мин; обратное давление: 150 бар).
Синтез соединения 28-10а. К раствору соединения 28-7а (680 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили ВН3-ТГФ (7,4 мл, 7,4 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч к реакционной смеси добавили 3н. водный раствор №ЮН (7 мл) при 0°С, а затем 30% водный раствор Н2О2 (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавили ледяную воду (30 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (25 мл х 2). Объединенные органические экстракты промыли водой (20 мл х 2), высушили над безводным №ь8О4 и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ДХМ/ацетон=50/1 (об./об.)) для получения соединения 28-10а (560 мг, выход 80%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 592,2 |М+№|'.
Синтез соединения 28-10Ь. По такому же способу, который описан для получения соединения 2810а, заменив соединение 28-7а на 28-7Ь, получили соединение 28-10Ь в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 500,1 [М+№]+.
Синтез соединения 28-11а. По такому же способу, который описан на схеме 1 для получения соединения 1-16, заменив соединение 1-14 на 28-10а, получили соединение 28-11а в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 555,2 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, й6-ДМСО): δ 8.42-8.50 (т, 1Н), 7.90-7.93 (т, 2Н), 7.82 и 7.77 (к, к, 1Н), 7.56 и 7.54 (к, к, 1Н), 7.27-7.31 (т, 2Н), 7.17-7.19 (т, 2Н), 7.11 (й, 1=8.5 Н, 2Н), 5.17 и 4.88 (т, т, 1Н), 4.78 (т, 1Н), 4.18 и 3.99 (т, т, 1Н), 3.93 (т, 1Н), 3.45 (т, 1Н), 3.47 (т, 1Н), 3.38 и 3.36 (к, к, 3Н), 2.84 (й, 1=4.5 Ш, 3Н), 2.83 (т, 1Н), 1.62 и 1.60 (й, й, 1=6.5 Н, 3Н) ррт.
- 102 025151
Синтез соединения 28-11Ь. По такому же способу, который описан на схеме 28 для получения соединения 28-11а, заменив соединение 28-10а на 28-10Ь, получили соединение 28-11Ь в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 463,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО): δ 8.52 (т, 1Н), 7.95-7.98 (т, 2Н), 7.83 и 7.79 (5, 5, 1Н), 7.58 и 7.57 (5, 5, 1Н), 7.40 (1, 1=9.0 Ηζ, 2Н), 4.88 (ф 1=6.5 Ηζ, 1Н), 4.78 (1, 1=5.5 Н, 1Н), 4.19 (б, 1=15 Н, 1Н), 3.92 (т, 1Н), 3.43-3.48 (т, 1Н), 3.39 (5, 3Н), 3.26-3.31 (т, 1Н), 2.84 (б, 1=4.5 Н, 3Н), 2.83 (т, 1Н), 1.62 и 1.60 (б, б, 1=6.0 Ш, 3Н) ррт.
Синтез соединения 28-12а. К раствору соединения 28-10а (200 мг, 0,35 ммоль), ДМАП (21 мг, 0,18 ммоль) и ЕίзN (0,15 мл, 1,1 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавили Т5С1 (100 мг, 0,53 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч к реакционной смеси добавили ледяную воду (10 мл) и ДХМ (25 мл). Органический слой промыли насыщенным водным раствором NаΗСΟз (10 мл х 2), водой (10 мл х 2) и насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над безводным №23Ο4 и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/ЕЮАс=от 6/1 до 2/1 (об./об.)) для получения тозилата в виде твердого белого вещества (230 мг, выход 91%). ЖХ-МС (Е31): т/ζ 746,2 [Μ+Να]+. Затем смесь тозилата (140 мг, 0,19 ммоль), ΜβδΟ2Να (59 мг, 0,58 ммоль) и К1 (964 мг, 0,581 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Потом смесь вылили в воду (15 мл). Полученный осадок отфильтровали, а белое вещество промыли водой (15мл х 3)и высушили ίη уасио для получения соединения 28-12а (100 мг, выход 82%). ЖХ-МС (Е31): т/ζ 654,1 |Μ+Νη|'.
Синтез соединения 28-12Ь. По такому же способу, который описан на схеме 28 для получения соединения 28-12а, заменив соединение 28-10а на 28-10Ь, получили соединение 28-12Ь в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 562,1 [М+Н]+.
Синтез соединения 28-13а. По такому же способу, который описан на схеме 1 для получения соединения 1-16, заменив соединение 1-14 на 28-12а, получили соединение 28-13а в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 617,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 7.94 (5, 1Н), 7.81 (бб, 11=2.5 Ш, 12=8.5 Н, 2Н), 7.61 (5, 1Н), 7.05-7.13 (т, 6Н), 5.82 (т, 1Н), 5.09 (ς, 1=8.5 Н, 1Н), 4.59 (ί, 1=11.5 Н, 1Н), 4.24 (б, 1=18.5 Н, 1Н), 3.16 (5, 3Н), 3.05-3.13 (т, 3Н), 3.07 (5, 3Н), 2.98 (б, 1=6.0 Ш, 3Н), 1.78 (б, 1=8.5 Ш, 3Н) ррт. Альтернативно, соединение 28-13а может быть получено с использованием соединения 28-11а в качестве исходного материала, как описано на схеме 28.
Синтез соединения 28-13Ь. По такому же способу, который описан на схеме 28 для получения соединения 28-13а, заменив соединение 28-12а на 28-12Ь, получили соединение 28-13Ь в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 525,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО): δ 8.52 (т, 1Н), 7.95-7.99 (т, 2Н), 7.87 (5, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.40 (ί, 1=8.5 Н, 2Н), 4.98 (ф 1=6.0 Н, 1Н), 4.39 (ί, 1=9.0 Н, 1Н), 4.20 (б, 1=14.0 Нг, 1Н), 3.37 (5, 3Н), 3.29-3.32 (т, 2Н), 3.04 (5, 3Н), 2.89 (т, 1Н), 2.85 (б, 1=4.5 Нг, 3Н), 1.66 (б, 1=6.5 Κζ, 3Н) ррт. Альтернативно, соединение 28-13Ь может быть получено с использованием соединения 28-11Ь в качестве исходного материала, как описано на схеме 28.
Этап 1. Следуйте схеме 29. К раствору соединения 4-2 (9,0 г, 18,9 ммоль) в ОМЕ (200 мл) и НЮ (400 мл) добавили Κ2ίΌ3, (7,8 г, 56,6 ммоль), Рб(бррГ)С12 (1,5 г, 1,9 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил1,3,2-диоксаборолан (4,4 г, 28,3 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 2 ч под атмосферой Аг реакционную смесь концентрировали, а остаток разделили между водой (150 мл) и ЕЮАс (150 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (100 мл х 3), а объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл х 3) и насыщенным солевым раствором (100 мл) и высушили над безводным ^ΉΟψ Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/ЕЮАс=15/1 (об./об.)) для получения соединения 29-1 (5,0 г, выход 75%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (Е31): т/ζ 356,1 [М+Н]+.
Этап 2. К раствору соединения 29-1 (1,2 г, 3,4 ммоль) в ТГФ (50 мл), ЕЮН (20 мл) и НОАс (40 мл) медленно добавили Ζη (1,3 г, 20,1 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в
- 103 025151 течение 2 ч реакционную смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток разделили между водой (80 мл) и ΕίОΑс (80 мл), а органический слой экстрагировали ΕίОΑс (60 мл х 3). Органические экстракты объединили и промыли водой (80 мл х 2), насыщенным водным раствором NаНСО3 (80 мл) и насыщенным солевым раствором (80 мл) и высушили над безводным №125О4. Растворитель концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 29-2 (1,0 г, выход 91%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 326,1 [М+Н]+.
Этап 3. Раствор соединения 29-2 (1,0 г, 3,1 ммоль) в безводном пиридине (5 мл) обработали ДМАП (20 мг), а затем раствором М5С1 (1,1 г, 9,2 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток разделили между водой (20 мл) и ΕίОΑс (20 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (30 мл х 3), а объединенные органические экстракты промыли водой (60 мл х 2), насыщенным солевым раствором (60 мл) и высушили над безводным №^О4. Растворитель удалили, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 29-3 (1,1 г, выход 88%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 404,1 [М+Н]+.
Этап 4. К раствору соединения 29-3 (700 мг, 1,7 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавили К2СО3 (719 мг, 5,2 ммоль) и Ι<Ι (144 мг, 0,87 ммоль), а затем 2-бромбензилхлорид (534 мг, 2,6 ммоль). После перемешивания при 70°С в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток разделили между водой (50 мл) и ΕίОΑс (50 мл). Водный слой экстрагировали ΕίОΑс (3 х 40 мл), а объединенные органические экстракты промыли водой (80 мл х 3), насыщенным солевым раствором (50 мл) и высушили над безводным №^О4. Растворитель удалили, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ΕίОΑс=15/1 (об./об.)) для получения соединения 29-4 (800 мг, выход 87%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 574,0 [М+Н]+.
Этап 5. К раствору соединения 29-4 (770 мг, 1,34 ммоль) в ^^Ν (25 мл) добавили Εί3Ν (4,6 мл) и Рй(РРЬ3)4 (1,55 г, 1,34 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение нескольких часов под атмосферой Аг реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ΕίОΑс=10/1 (об./об.)) для получения соединения 29-5 (260 мг, выход 40%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 492,1 [М+Н]+.
Этап 6. К раствору соединения 29-5 (150 мг, 0,31 ммоль) в ΕίОН (30 мл) добавили 5% Рй/С (вес./вес., 200 мг). После перемешивания при 50°С в течение нескольких часов под атмосферой Н2 реакционную смесь отфильтровали через слой Целита®545. Осадок на фильтре промыли ΕίОН (15 мл х 2). Фильтрат концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного соединения 29-6 (149 мг, выход 99%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 494,1 [М+Н]+. Этап 7. По такому же способу, который описан на схеме 1 для получения соединения 1-16, заменив соединение 1-14 на 29-6, получили соединение 29-7 (130 мг, выход 90%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 479,1 [М+Н]+; !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 7.85-7.88 (т, 2Н), 7.78 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н),
7.30 (й, 2Н), 7.15-7.24 (т, 5Н), 5.76 (Ьг 5, 2Н), 5.12 (й, 416 Нг, 2Н), 4.95 (й, 416 Н, 5Н), 4.57-4.62 (йй, Σι=15 Ш, Σ2=7 Н, 1Н), 2.72 (й, 45 Н, 3Н), 2.73 (5, 3Н), 1.80 (й, 48 Н, 3Н) ррт. Соединение 29-7 разделили на пару энантиомеров: энантиомер 29-7_А (ίκ=4,16 мин) и энантиомер 29-7_В (1К=6,05 мин), обнаруженные по УФ-абсорбции при 214 нм на колонке СЫга1Рак® ОЭ-Н 4,6х250 мм х 5 мкм (температура колонки: 40,4°С; элюент: МеОН/жидкий С02=30/70 (об./об.); скорость потока СО2: 2,1 г/мин и скорость потока совместного растворителя: 0,9 г/мин; фронтальное давление: 205 бар и обратное давление: 148 бар).
Хиральное разделение соединения 8-5. Соединение 8-5 (3,8 г) разделили на пару энантиомеров: (К)8-5 (ίκ=2,61 мин, 1,6 г, выход 84%) и (δ)-8-5 (ίκ=3,14 мин, 1,6 г, выход 84%), обнаруженные по УФабсорбции при 214 нм на колонке СЫга1Рак® ΑΌ-Н 4,6х250 ммх5 мкм (температура колонки: 40,2°С; элюент: МеОН (0,1% ОРАу-жидкий СО2=30/70 (об./об.); скорость потока С02: 2,1 г/мин и скорость потока совместного растворителя: 0,9 г/мин; фронтальное давление: 206 бар и обратное давление: 149 бар).
Хиральное разделение соединения 15-12. Используя такие же условия препаративной хиральной ВЭЖХ, которые использовались для разделения соединения 8-5, соединение 15-12 (5,6 г) разделили на пару энантиомеров: (К)-15-12 (ίκ=5,71 мин, 1,1 г, выход 39%) и (δ)-15-12 (ίκ=6,58 мин, 1,0 г, выход 36%).
- 104 025151
Синтез соединения 30-1а. К раствору энантиомера, вышедшего первым при хиральном разделении соединения 8-5 (ίκ=2,61 мин) (30 мг, 0,07 ммоль) и (Κ)-ΜαΝΡ (18,4 мг, 0,08 ммоль) в СН2С12 (2 мл), добавили ЭСС (72,1 мг, 0,35 ммоль), а затем ДМАП (17,1 мг, 0,14 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток разбавили ЕЮАс (45 мл). Раствор промыли водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили безводным №-ь8О4 и концентрировали. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения соединения 30-1а (15 мг) в виде белого порошка. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 656,2 [М+№]+; Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.11-8.13 (т, 2Н), 7.74-7.77 (т, 2Н), 7.60 (ά, 1=7.0 Ш, 2Н), 7.47 (ί, 1=8.0 Ш, 1Н), 7.45 (8, 1Н), 7.22 (ί, 1=9.0 Ш, 2Н), 7.08 (8, 1Н), 7.00 (ί, 1=7.0 Н, 1Н), 6.76 (ί, 1=8.0 Ш, 1Н), 6.07 (φ 1=7.0 Ш, 1Н), 4.23-4.36 (т, 2Н), 3.05 (8, 3Н), 2.98 (8, 3Н), 2.03 (8, 3Н), 1.49 (ά, 1=7.0 Ш, 3Н), 1.27 (ί, 1=7.0 Ш, 3Н) ррт.
Синтез соединения 30-2а. По такому же способу, который использовали для получения соединения 30-1а, и, заменив (К)-МоКР на (8)-МоКР, получили соединение 30-2а. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 656,2 |М+№|'; ' Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.06-8.09 (т, 2Н), 7.95 (ά, 1=8.5 Ш, 1Н), 7.87 (8, 1Н), 7.82 (ά, 1=8.0 Н, 1Н), 7.78 (ά, 1=8.0 Ш, 1Н), 7.73 (8, 1Н), 7.67 (8, 1Н), 7.64 (ά, 1=7.0 Н, 1Н), 7.47 (ί, 1=8.0 Н, 1Н), 7.28 (ί, 1=7.5 Ш, 1Н), 7.20 (ί, 1=7.5 Ш, 2Н), 7.06 (ί, 1=7.5 Ш, 1Н), 6.12 (φ 1=6.5 Ш, 1Н), 4.35-4.41 (т, 2Н), 3.12 (8, 3Н), 3.00 (8, 3Н), 2.00 (8, 3Н), 1.48 (ά, 1=6.5 Н, 3Н), 1.27 (ί, 1=7.0 Н, 3Н) ррт.
Синтез соединения 30-1Ь. По такому же способу, который использовали для получения соединения 30-1а, и, используя энантиомер, вышедший первым при хиральном разделении соединения 15-12 (ίκ=5,71 мин), получили соединение 30-1Ь. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 748,2 [М+№]+; Ή ЯМР (500 МГц, СП3С1): δ 8.088.10 (т, 2Н), 7.06-7.11 (т, 7Н), 6.99 (ί, 1=7.0 Ш, 1Н), 6.75 (άί, ^=1.0 Ш, 12=8.0 Ш, 1Н), 6.06 (ф 1=7.0 Н, 1Н), 4.24-4.35 (т, 2Н), 3.05 (8, 3Н), 2.98 (8, 3Н), 2.03 (8, 3Н), 1.49 (ά, 1=7.0 Ш, 3Н), 1.27 (ί, 1=7.0 Н, 3Н) ррт.
Синтез соединения 30-2Ь. По такому же способу, который использовали для получения соединения 30-1Ь, и, заменив (К)-МоКР на (8)-МоКР, получили соединение 30-2Ь. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 748,2 [М+№]+; Ή ЯМР (500 МГц, СП3С1): δ 8.06 (ά, 1=7.0 Н, 2Н), 7.93 (ά, 1=8.5 Н, 1Н), 7.85 (8, 1Н), 7.83 (ά, 1=8.0 Н, 1Н), 7.78 (ά, 1=8.0 Н, 1Н), 7.69 (8, 1Н), 7.63-7.66 (т, 2Н), 7.46 (ί, 1=8.0 Н, 1Н), 7.29 (ί, 1=8.0 Н, 1Н), 7.04-7.10 (т, 7Н), 6.10 (ф 1=7.0 Ш, 1Н), 4.36-4.39 (т, 2Н), 3.13 (8, 3Н), 2.99 (8, 3Н), 1.91 (8, 3Н), 1.48 (ά, 1=7.0 Н, 3Н), 1.36 (ί, 1=7.0 Ш, 3Н) ррт.
- 105 025151
Определение хиральности. Обращайтесь к схеме 31. На основании общего правила химических сдвигов пары диастереомерных сложных эфиров, полученных из спирта с (Κ)-ΜαΝΡ и (8)-ΜαΝΡ, хиральность бензилового углерода в энантиомере, вышедшем первым (ΐκ=2,61 мин) при хиральном разделении соединения 8-5, опредилили как К. Соответственно хиральность бензилового углерода в энантиомере, вышедшем первым (ΐκ=5,71 мин) при хиральном разделении соединения 15-12, определили как К.
Синтез соединения (К)-8-5. Следуйте схеме 32. В 25 мл колбу загрузили триэтиламин (76 мг, 0,75 ммоль, 7 экв.) на ледяной бане, а затем по каплям добавили муравьиную кислоту (35 мг, 0,75 ммоль, 7 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин добавили раствор соединения 8-4 (45 мг, 0,107 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (6 мл) и КиС1[(К,К)-Т80реп](п-цимол) (1,6 мг, 0,0029 ммоль, 0,024 экв.). Полученную темно-красную реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (ЕЮЛс/РЕ=1:1 (об./об.)) для получения соединения (К)-8-5 (30 мг, выход 66%, э.и. 95,5%) в виде твердого белого вещества. Абсолютную конфигурацию образца (ΐκ=2,59 мин) определили как К, выполнив хиральную ВЭЖХ вместе с соединением 8-5 с использованием условий хиральной ВЭЖХ, показанных на схеме 30.
Синтез соединения (8)-8-5. По такому же способу, который описан для получения соединения (К)8-5, заменив КиС1[(К,К)-Т80реп](п-цимол) на КиС1[(8,8)-Т80реп](п-цимол), получили соединение (8)-8-5 (28 мг, выход 66%, э.и. 94,0%, ΐκ=3,12 мин, конфигурация 8) из соединения 8-4 (42 мг, 0,1 ммоль).
Синтез соединения (К)-15-12. По такому же способу, который описан для получения соединения (К)-8-5, заменив соединение 8-4 соединением 15-11 (50 мг, 0,1 ммоль), получили соединение (8)-8-12 (38 мг, выход 75%, э.и. 95,9%, ΐκ=5,76 мин, конфигурация К).
Синтез соединения (8)-15-12. По такому же способу, который описан для получения соединения (К)-15-12, заменив КиС1[(К,К)-Т80реп](п-цимол) на КиС1[(8,8)-Т80реп](п-цимол), получили соединение (8)-15-12 (70 мг, выход 70%, э.и. 96,6%, ΐκ=6,70 мин, конфигурация 8) из соединения 15-11 (100 мг, 0,2 ммоль).
Синтез соединения (К)-8-9. Используя соединение (К)-8-5 в качестве исходного материала и по такому же способу, который описан на схеме 8 для получения соединения 8-9, получили соединение (К)-89. Анализом хиральной ВЭЖХ определили, что соединение (К)-8-9 и энантиомер 8-9_А, полученный хиральным разделением соединения 8-9, являются идентичными.
Синтез соединения (К)-15-15. Используя соединение (К)-15-12 в качестве исходного материала и по такому же способу, который описан на схеме 15 для получения соединения 15-15, получили соединение (К)-15-15. Анализом хиральной ВЭЖХ опредилили, что соединение (К)-15-15 и энантиомер 15-15_А, полученный хиральным разделением соединения 15-15, являются идентичными.
Синтез диастереомеров соединений 28-11а и -13а. Используя соединения (К)-15-12 или (8)-15-12 в качестве исходного материала и по такому же способу, как описан на схеме 28 для получения соединений 28-11а и -13а, получили диастереомеры соединений 28-11а и -13а соответственно. Абсолютные конфигурации этих диастереомеров определили по спектрам 2О-СО8У и ΝΟΕ8Υ.
Синтез диастереомеров соединений 28-11Ь и -13Ь. Используя соединения (К)-8-5 или (8)-8-5 в качестве исходного материала и по такому же способу, который описан на схеме 28 для получения соединений 28-11Ь и -13Ь, получили диастереомеры соединений 28-11Ь и -13Ь соответственно. Абсолютные конфигурации этих диастереомеров определили по спектрам 2ΏΑΟ8Υ и ΝΟΕ8Υ.
- 106 025151
Этап 1. Следуйте схеме 33. Смесь соединения 8-5 (500 мг, 1,2 ммоль), 2-хлор-1-(4фторфенил)этанона (266 мг, 1,5 ммоль) и К2СΟз (492 мг, 3,6 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь вылили в воду (100 мл) и отфильтровали суспензию. Полученное твердое вещество очистили силикагелевой колоночной хроматографией (РЕ/ΕΐΟАс=4/1 (об./об.)) для получения соединения 33-1 (500 мг, выход 76%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 461,1 [М-Н2О-М5+Н]+.
Этап 2. К раствору соединения 33-1 (300 мг, 0,54 ммоль) в ТГФЖЮН (5 мл/5 мл) добавили №В1 Ч (102 мг, 2,7 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч к реакционной смеси добавили несколько капель ацетона и концентрировали. Остаток разбавили водой (25 мл) и экстрагировали ДХМ (25 мл х 3). Объединенные экстракты промыли водой (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили над безводным и концентрировали. Остаток высушили ΐη уасио для получения соединения 33-2 (300 мг, выход 99%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 463,2 [Μ-Н2Ο-Μ5+Н]+.
Этап 3. К раствору соединения 33-2 (180 мг, 0,322 ммоль) в 0¾¾ (2 мл) добавили ΤΜδΟΤΓ (143 мг, 0,64 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор NаНСΟз (25 мл) и полученную смесь экстрагировали ДХМ (25 мл х 2). Объединенные органические экстракты промыли водой (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили над безводным и концентрировали. Остаток высушили ΐη уасио для получения соединения 33-3 (160 мг, выход 92%) в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 564,0 [Μ+Ντ]+.
Этап 4. По такому же способу, который описан на схеме 1 для получения соединения 1-16, заменив соединение 1-14 на 33-3, получили соединение 33-4 (100 мг, выход 65%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 527,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 МГц, й6-ДМСО): δ 8.50-8.56 (т, 1Н), 7.95-7.99 (т, 2Н), 7.89 и 7.84 (5, 5, 1Н), 7.66 (т, 1Н), 7.32-7.42 (т, 4Н), 7.16-7.21 (т, 2Н), 5.35 и 5.08 (ц, ц, 1=6.5 1Н), 5.01 (й, 1=10 Πζ, 0.5Н), 4.20 (й, 1=14 0.5Н), 4.06 и 3.45 (т, т, 1Н), 3.46 и 3.44 (5, 5, 3Н), 3.28 и 2.99 (т, т,
1Н), 2.85-2.87 (т, 3Н), 1.67-1.70 (т, 3Н) ррт.
Этап 1. Следуйте схеме 34. К раствору (δ)-15-12 (5,13 г, 10 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавили <20Ο3 (2,07 г, 15 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к этой смеси по каплям добавили раствор рацемического 2-(бромметил)оксирана (1,23 мл, 15 ммоль) в ДМФ (10 мл). После перемешивания при 60°С в течение ночи реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавили ^Ο (100 мл) и ΕΐΟАс (150 мл). Водный слой экстрагировали ΕΐΟАс (150 мл х 2). Объединенные органические экстракты объединили, промыли Н2Ο (100 мл х 2) и насыщенным солевым раствором (100 мл), высушили над безводным №2δΟ4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир/ΕΐΟАс=1/1 (об./об.)) для получения 34-1Ь (4,8 г, выход 84%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 570,1 [М+Н]+.
Этап 2. К раствору Т5ΟН (38 мг, 0,2 ммоль) в толуоле (4 мл) при 100°С добавили 34-1Ь (57 мг, 0,1 ммоль). После перемешивания при 100°С в течение 4 ч реакционную смесь концентрировали, а остаток растворили в ДХМ (25 мл). Смесь промыли насыщенным водным раствором NаНСΟз (25 мл х 2) и насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили над безводным отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфирШЮАс=1/1
- 107 025151 (об./об.)) для получения смеси (8,8)-34-2Ь и (8,К)-34-2Ь (40 мг, выход 70%) в виде твердого белого вещества с соотношением 7,5/1, определенным интегрированием бензилового углерода при 5,08 ррт для (8,8)-34-2Ь и 5,20 ррт для (8,К)-34-2Ь соответственно. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 570,1 [М+Н]+; (8,8)-34-2Ь Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.14 (5, 1Н), 8.04 (т, 2Н), 7.58 (5, 1Н), 7.03-7.11 (т, 6Н), 5.08 (ф 1=6.5 Н, 1Н), 4.42 (ф 1=7.0 Н, 2Н), 4.13-4.19 (т, 2Н), 3.73 (бб, 11=3.5 Ш, 12=11.5 Ш, 1Н), 3.53 (бб, Д=6.0 Ш, 12=11.8 Ш, 1Н), 3.18 (5, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 1.92 (Ь5, 1Н), 1.77 (б, 1=7.0 Ш, 3Н), 1.44 (ΐ, 1=6.5 Ш, 3Н) ррт. (8,К)-342Ь Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7.94-7.97 (т, 3Н), 7.52 (5, 1Н), 6.96-7.03 (т, 6Н), 5.20 (ф 1=6.5 Ш, 1Н), 4.35 (ф 1=7.0 Ш, 2Н), 3.94 (Ьт, 1Н), 3.71 (бб, ^=4.5¾ 12=11.8Πζ, 1Н), 3.58-3.66 (т, 4Н), 3.08 (5, 3Н), 1.92 (Ь5, 1Н), 1.67 (б, 1=7.0 Ш, 3Н), 1.36 (ΐ, 1=7.0 Ш, 3Н) ррт.
Сравнение стереоселективности этапа раскрытия эпоксида и образования кольца, катализируемого кислотой.
Исходный материал Кислота Растворитель Температура и время реакции Отношение (53)-34-2/ (5,1/)-34-2
34-1а ТЮН (0,3 ЭКВ.) ДХМ 0 °С, в течение ночи 1,0/3,0
34-1а ТЮН (2,0 экв.) ДХМ комнатная температура, в течение ночи 1,0/1,0
34-1а ΤδΟΗ (2,0 экв) дхэ 60 4 часа 4,0/1,0
34-1Ь ΤδΟΗ (0,3 экв.) ДХМ 0 °С, в течение ночи 1,0/3,0
34-1Ь ΤδΟΗ (2,0 экв.) ДХМ комнатная температура, в течение ночи 1,0/1,0
34-1Ь ΤδΟΗ (2,0 экв.) ДХЭ 60 С, 4 часа 6,5/1,0
34-1Ь ТЮН (2,0 экв.) Толуол 100 °С, 4 часа 7,5/1,0
34-1Ь ТЮН (2,0 экв.) ДМФ 150 °С, 2 часа 3,0/2,0
Схема 35
Синтез (8,8)-35-1Ь. Следуйте схеме 35. К раствору (8,8)-34-2Ь (120 мг, 0,22 ммоль) и ДМАП (159 мг, 1,3 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили дифенил фосфорохлоридат (291 мг, 1,08 ммоль) при 0°С под атмосферой Аг. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи к реакционной смеси добавили ледяную воду (10 мл) и ДХМ (10 мл). Органический слой промыли насыщенным водным раствором NаНСΟ4 (10 мл х 3) и водой (10 мл х 3), высушили над безводным №28О4, отфильтровали и концентрировали. Остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного (8,8)-35-1Ь (120 мг, выход 71%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 787,2 [М+Н]+.
Синтез (8,8)-35-2Ь. К раствору (8,8)-35-1Ь (120 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили РЮ2 (50 мг). Полученную смесь продули Н2 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавили ТГФ (25 мл) и отфильтровали через Целит®545. Фильтрат концентрировали, а остаток разбавили водой (25 мл). Суспензию отфильтровали; твердое вещество промыли водой (10 мл) и СН3СN (10 мл) и высушили ίη уасио для получения (8,8)-35-2Ь (50 мг, выход 52%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 635,2 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО): δ 8.50 (б, 1=4.5 Н, 1Н), 7.91 (б, 1=8.5 Н, 2Н), 7.81 (5, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 7.29 (б, 1=8.5 Н, 2Н), 7.15-7.18 (т, 2Н), 7.10 (б, 1=8.5 Н, 2Н), 4.89 (б, 1=5.5 Ш, 1Н), 4.10-4.16 (т, 1Н), 4.03 (Ьг, 1Н), 3.77 (Ьг, 1Н), 3.58-3.60 (т, 1Н), 3.47 (Ьг, 2Н), 3.36 (5, 3Н), 2.89 (Ьг, 1Н), 2.83 (б, 1=4.5 Ш, 3Н), 1.60 (б, 1=5.5 Н, 3Н) ррт.
Синтез (8,8)-35-3Ь. К раствору Ν,Ν-диметилглицина (45 мг, 0,43 ммоль), ЭСС (149 мг, 0,72 ммоль) и (8,8)-34-2Ь (80 мг, 0,14 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавили ДМАП (89 мг, 0,72 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ, а продукт преобразовали в его НС1 соль для получения (8,8)-35-3Ь (50 мг, выход 54%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε8Ι): т/ζ 640,2 [М+Н]+; Ή ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО): δ 10.32 (Ьг, 1Н), 8.51 (б, 1=5.0 Ш, 1Н), 7.91 (б, 1=9.0 Н, 2Н), 7.86 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.30 (ΐ, 1=8.5 Н, 2Н), 7.17-7.20 (т, 2Н), 7.12 (б, 1=9.0 Н, 2Н), 4.92 (ф 1=6.5 Ш, 1Н), 4.19-4.26 (т, 6Н), 3.04 (5, 1Н), 3.00 (Ьг, 1Н), 2.83 (5, 9Н), 1.64 (б, 1=6.5 Н, 3Н) ррт.
- 108 025151
Синтез (3,3)-35-4с. К раствору Ν-Вос-Ь-аланина (68 мг, 0,36 ммоль), ЭСС (149 мг, 0,72 ммоль) и (3.3) -35-1Ъ (100 мг, 0,18 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавили ДМАП (89 мг, 0,72 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь отфильтровали, фильтрат концентрировали, а остаток высушили ίη уасио для получения неочищенного (3.3) -35-4с (105 мг, выход 80%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε3Ι): ш/ζ 626,1 [М-Вос+2Н]+.
Синтез (3,3)-35-5с. Смесь (3,3)-35-3с (100 мг, 0,14 ммоль) и НС1 в 4-диоксане (4,0 М, 3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удалили, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения (3,3)-35-5с (50 мг, выход 58%) в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС (Ε3Ι): ш/ζ 626,1 [М+Н]+; !Н ЯМР (500 МГц, а6-ДМСО): δ 8.48-8.51 (ш, 1Н), 8.40 (5, 2Н), 7.90 (а, 1=8.5 Ш, 2Н), 7.81 (5, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 7.31 (ΐ, 1=8.5 Нд 2Н), 7.16-7.20 (ш, 2Н), 7.12 (а, 1=9.0 Ш, 2Н), 4.91 (ф 1=6.5 Ш, 1Н), 4.09-4.26 (ш, 5Н), 4.00 (5, 3Н), 2.95 (Ъг, 1Н), 2.83 (а, 1=6.5 Нд 1Н), 1.61 (а, 1=4.5 Ш, 3Н), 1.40 (а, 1=7.0 Ш, 3Н) ррш.
Синтез (3,3)-35-5а. По такому же способу, который использовали для получения (3,3)-35-4с, заменив Ν-Вос-Ь-аланин на Ν-Вос-Ь-валин, получили (3,3)-35-5а в виде твердого белого вещества с выходом 69%. ЖХ-МС (Ε3Ι): ш/ζ 654,2 [М+Н]+; !Н ЯМР (500 МГц, а6-ДМСО): δ 8.49-8.51 (ш, 1Н), 8.08 (Ъг, 2Н), 7.91 (а, 1=9.0 Ш, 2Н), 7.86 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.30 (ΐ, 1=9.0 Нд 2Н), 7.17-7.20 (ш, 2Н), 7.12 (а, 1=9.0 Нд 2Н), 4.93 (а, 1=6.5 Ш, 1Н), 4.15-4.20 (ш, 4Н), 3.87 (5, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 2.95 (Ъг, 1Н), 2.84 (а, 1=4.0 Нд 3Н), 2.13-2.16 (ш, 1Н), 2.16 (а, 1=6.5 Нд 3Н), 1.00 (а, 1=6.5 Нд 3Н), 0.95 (а, 1=6.5 Ш, 3Н) ррш.
Биологическая активность.
Биологическую активность соединений настоящего изобретения определили, используя анализ репликона НСУ. Клеточную линию 1Ъ_НиЬ-Ьис/№о-ЬТ, постоянно экспрессирующую репликон 1Ъ бицистронного генотипа в клетках НиН 7, приобрели у компании КеВикон СМВН. Эту клеточную линию использовали для испытания ингибирующей способности соединений, с использованием считывания активности фермента люциферазы в качестве средства измерения ингибирования уровней репликона испытуемым соединением.
На 1 день (следующий день после посева на планшет) каждое соединение добавили к клеткам в трех экземплярах. Перед началом анализа с люциферазой планшеты инкубировали в течение 72 ч. Активность фермента измерили, используя набор ВпдН1-С1о (номер по каталогу Е2620) производства Ргошеда СогрогаБои Для получения процентного контрольного значения для каждого соединения использовали следующее уравнение:
контрольный%=(среднее значение для соединения/среднее контрольное значение)· 100.
Значения ΕС50 определили с использованием программы ОгарНРаа Рп5ш и следующего уравнения: У=нижний + (верхний-нижний)/(1+10Л ((БодЮ-Хдугол наклона)).
Значения ΕС50 исследуемых соединений в анализе репликона получили несколько раз.
Соединения настоящего изобретения могут ингибировать многие генотипы НСУ, выбранные из 1а, 1Ъ, 2а, 3а и 4а, но не ограничиваясь этим. Значения Εϋ50 измерены в соответствующих анализах репликона, которые являются аналогичными анализу репликона 1Ъ НСУ, описанному выше.
Иллюстративные соединения раскрытого изобретения представлены в таблицах, включенных как приложение А и приложение В. В приложении А показана ингибирующая активность соединений в отношении 1Ъ, 1а или 2а НСУ и мутантов №5В С316У или 3365А НСУ, как указано. Биологическая активность против 1Ъ, 1а или 2а НСУ обозначена как *, **, *** или ****, что соответствует диапазонам ΕС50, составляющим ΕС50>1000 нМ, 100 нМ<ΕС50<1000 нМ, 10 нМ<ΕС50<100 нМ или ΕС50<10 нМ соответственно. Биологическая активность против мутантов №5В С316У или 3365А НСУ обозначена как +, или +++, что соответствует диапазонам ΕС50, составляющим ΕС50>1000 нМ, 200 нМ<ΕС50<1000 нМ,
200 нМ<ЬС50 соответственно.
В приложении А показаны структуры 242 соединений настоящего изобретения, идентифицированных под ГО номерами В1-В242, и для этих 242 соединений были определены значения ΕС50. Из них 151 соединение с наивысшей измеренной активностью может быть разделено на две группы. Группа соединений 1 представляет те, которые имеют измеренное значение ΕС50, составляющее 10 нМ или менее, определенное по концентрации соединения, эффективной для обеспечения полумаксимального ингибирования репликации 1Ъ НСУ (ΕС50) в клеточной линии 1Ъ_НиН-Ьис/№о-ЬТ, в соответствии с представленным выше способом. Эта группа включает соединения, идентифицированные в приложении А под ГО номерами В5, В15, В20, В33, В35, В45, В67, В85, В92, В94, В107, В118, В120, В121, В127, В128, В130, В131, В132, В138, В139, В145, В148, В158, В163, В168, В169, В171, В187, В190, В191, В192, В196, В197, В198, В201, В207, В208, В212, В214, В218, В221, В226, В232, В233, В236, В237, В238, В239 и В240. Группа 2 включает соединения, которые имеют измеренное значение ΕС50 от 10 до 100 нМ, и включает соединения, идентифицированные в приложении А под ГО номерами В2, В3, В4, В6, В7, В9, В16, В18, В19, В22, В29, В31, В32, В34, В36, В47, В48, В54, В55, В57, В60, В63, В71, В84, В93, В100, В101, В106, В108, В109, В111, В112, В113, В115, В116, В119, В123, В124, В134, В136, В137, В142, В144, В146, В147, В150, В151, В153, В154, В155, В156, В157, В159, В160, В161, В162, В164, В165, В166, В167, В170, В172, В173, В174, В175, В176, В178, В179, В180, В181, В183, В184, В186, В188, В189, В193, В195, В199, В200,
- 109 025151
В202, В203, В204, В205, В210, В215, В216, В217, В219, В220, В222, В223, В224, В225, В227, В228, В229, В230, В231, В234, В235 и В241.
Фармацевтические композиции.
В одиннадцатом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, включающая соединения настоящего изобретения. Соединения, описанные в настоящем документе, могут использоваться в виде фармацевтических композиций, включающих эти соединения, необязательно вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми формообразующими средствами или носителями, и необязательно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Такие формообразующие средства известны специалистам в данной области. В композициях настоящего изобретения могут использоваться фармацевтически приемлемые соли, которые включают, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты и тому подобное; и соли органических кислот, такие как ацетаты, пропионаты, малонаты, бензоаты и тому подобное. Подробный обзор фармацевтически приемлемых формообразующих средств и солей представлен в книге РеттдЮЮ РЬагтасеийса1 8с1снсс5. 18е изд. (Истон, штат Пенсильвания: Маск РиЬГОЬшд Сотрану. 1990) и в книге НалйЬоок оГ РЬагтасеийса1 Εxс^р^еηί5, 6е изд., под ред. КС. Коте, Р.1. 8Ье5кеу, аий М£ Οιιίηη (Атепсаи РНагтас1515 А55ос^аί^оη, 2009). В зависимости от предполагаемого способа введения фармацевтические композиции могут быть в виде твердых, полутвердых или жидких лекарственных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы, порошки, жидкости, суспензии, кремы, мази, лосьоны и тому подобное, предпочтительно в единичных лекарственных формах, пригодных для разового введения точной дозы. Композиции включают эффективное количество выбранного лекарства в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и, кроме того, могут включать другие фармацевтические средства, адъюванты, разбавители, буферы и так далее.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, включающие соединение настоящего изобретения, в том числе изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.
Стандартные нетоксичные твердые носители для твердых композиций включают, например, фармацевтические марки маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и тому подобное.
Композиция для перорального введения обычно имеет форму таблетки, капсулы, мягких желатиновых капсул, неводного раствора, суспензии или сиропа. Таблетки и капсулы являются предпочтительными формами для перорального введения. Таблетки и капсулы для перорального использования обычно включают один или несколько традиционно используемых носителей, таких как лактоза и кукурузный крахмал. Обычно добавляются также смазывающие вещества, такие как стеарат магния. При использовании жидких суспензий активный агент может смешиваться с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При желании могут добавляться также ароматизаторы, красители и/или подсластители. Настоящий документ включает, но не ограничиваясь этим, другие необязательные компоненты, вводимые в композицию для перорального использования: консерванты, суспендирующие средства, загустители и тому подобное.
В двенадцатом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединений настоящего изобретения в производстве лекарственных средств.
В первом варианте двенадцатого аспекта лекарственное средство предназначено для лечения гепатита С.
В тринадцатом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения гепатита С, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, необязательно в фармацевтической композиции. Фармацевтически или терапевтически эффективное количество композиции доставляется субъекту. Точное эффективное количество варьируется от субъекта к субъекту и зависит от вида, возраста, величины и состояния здоровья субъекта, характера и степени состояния, подлежащего лечению, рекомендаций лечащего врача и терапевтических средств или комбинаций терапевтических средств, выбранных для введения. Таким образом, эффективное количество для данной ситуации может быть определено обычным экспериментированием. Пациенту может вводиться столько доз, сколько является необходимым для снижения и/или облегчения признаков, симптомов или причин рассматриваемого расстройства, или чтобы вызвать любые другие необходимые изменения биологической системы. Специалист в области лечения таких заболеваний может без излишних экспериментов, полагаясь на собственные знания и описание настоящего изобретения, определить терапевтически эффективное количество соединений настоящего изобретения для данного заболевания.
Комплексная терапия.
Соединения настоящего изобретения, их изомерные формы и фармацевтически приемлемые соли являются полезными при лечении и предупреждении инфекции НСУ самостоятельно или при использовании в комбинации с другими соединениями, направленными на вирусные или клеточные элементы или
- 110 025151 функции, участвующие в жизненном цикле НСУ. Классы соединений, относящиеся к настоящему изобретению, могут включать, без ограничений, все классы противовирусных средств НСУ, действующих прямо или косвенно (ингибиторы репликации НСУ, направленные на клетку). Для комплексных терапий, механистические классы средств, которые могут быть полезными в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают, например, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы протеазы НСУ, ингибиторы геликазы, ингибиторы Νδ5Α, ингибиторы Νδ4Β и медицинские средства, которые функционально ингибируют внутренний сайт посадки рибосомы (ΙΚΕδ), другие ингибиторы Νδ5Β и другие медикаменты, которые ингибируют присоединение клетки НСУ или проникновение вируса, РНКтрансляцию НСУ, РНК-транскрипцию НСУ, репликацию или созревание НСУ, сборку или высвобождение вируса. Определенные соединения этих классов, полезные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваясь этим, линейные, макроциклические и гетероциклические ингибиторы протеазы НСУ, такие как телапревир (УХ-950), боцепревир (8СН-503034), нарлапревир (8СН-900518), ΙΤΜΝ-191 (Κ7227), ТМС-435350 (известный также как ТМС-435), ΜΚ-7009, ΜΚ-5172, ΒΙ-201335, ΒΜδ-650032, АСН1625, АСН-2784, АСН-1095 (ингибитор кофактора протеазы Νδ4Α НСУ), АУЪ-181, АУЪ-192, УХ-813, РНХ-1766, РНХ-2054, ГОХ-136, ГОХ-316, ГОХ-320, Οδ-9256, Οδ-9265, 08-9451, АВТ-450, ЕР-013420 (и родственные соединения) и УБУ-376; нуклеозидные ингибиторы полимеразы (репликазы) НСУ, полезные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваясь этим, Κ7128, ΡδΙ-7851, ΡδΙ-7977, ΡδΙ-938, ΡδΙ-879, ΡδΙ-6130, ГОХ-184, ГОХ-102, ΙΝΧ-189, Κ1479, Κ1626, υΝΧ-08189 и различные другие нуклеозидные и нуклеотидные аналоги и ингибиторы НСУ, включая, но не ограничиваясь этим, полученные из 2'-С-метил-модифицированных нуклеоз(т)идов, 4'-аза-модифицированных нуклеоз(т)идов и 7'-деазамодифицированных нуклеоз(т)идов. Ингибиторы №5А, полезные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваясь этим, ΡΡΙ-461, ΒΜδ-790052, ΒΜδ-824393, 0δ-5885, ΕΌΡ-239, АСН-2928, А2И-7295, ГОХ-719, ГОХ-380, АБТ-267, 0δΚ-2336805, СР-102, А-831 и ΙΝΤΜ-9916. Ненуклеозидные ингибиторы полимеразы (репликазы) НСУ, полезные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваясь этим, УСН-759, УСН-916, УСН-222, А^-598, ΜΚ-3281, АВТ-333, АВТ-072, ΡΡ-00868584 (филибувир), ΒΙ207127, Οδ-9190, А-837093, 0δΚ-625433, ЖТ-109, ОЬ-59728 и ОЬ-60667. Ингибиторы Ж5А НСУ, полезные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваясь этим, ΡΡΙ-461, ΕΌΡ-239, ΒΜδ 790052 и ΒΜδ 824393, А2И7295, АСН-2928 и 0δ5885. Ингибиторы Р7 НСУ, полезные в настоящем изобретении, включают ΒΙΤ-225 и другие ингибиторы Р7, а также ингибиторы Νδ4Β НСУ, включая, но не ограничиваясь этим, гистаминные агенты, которые антагонизируют функцию Νδ4Β НСУ. Кроме того, ингибиторы Νδ5Β настоящего изобретения могут использоваться в комбинации с антагонистами циклофиллина и иммунофиллина (например, без ограничений, соединениями ОБЕЮ. ΝΜ-811, 8СУ-635, ЕР-СуР282, а также циклоспорином и его производными), ингибиторами киназы, ингибиторами белков теплового шока (например, ^Ρ90 и ΗδΡ70), другими иммуномодулирующими средствами, которые могут включать, без ограничений, интерфероны (-альфа, -бета, -омега, -гамма, -лямбда или синтетические), такие как Ιη1гоп А™, КоГегоп-А™, СапГегоп-А300™, ΑάνаГе^оη™, Шегдеп™, НитоГегоп™, διιιηίυΐΌΠ ΜΡ™, А11аГегопе™, ΙΝΡ-β™, Регоп™ и тому подобное; полиэтиленгликоль-дериватизованные (пегилированные) соединения интерферона, такие как ПЭГ интерферон-а-2а ^^15X5™), ПЭГ интерферон-а-2Ь (ΡΕΟΗ^^™), пегилированный Ш^а-соп1 и тому подобное; длительно действующие композиции и производные интерфероновых соединений, такие как альбумин-конденсированный интерферон, А1ЬиГегоп™, Ьос1егоп™ и тому подобное; интерфероны с различными типами систем контролируемой доставки (например, ГГСА-638, омега-интерферон, доставляемый системой подкожной доставки ΌυΚΌδ™); соединения, которые стимулируют синтез интерферона в клетках, такие как резиквимод и тому подобное; интерлейкины; соединения, усиливающие развитие ответа Т-клеток-хелперов типа 1, такие как 8СУ07 и тому подобное; агонисты ТОЬЬ-подобных рецепторов, такие как Ср0-10101 (актилон), изоторабин, ΑNΑ773, δΌ-101, ШО^ПЗ и тому подобное; тимозин α-1; ΑNΑ-245 и ΑNΑ-246; гистамина дигидрохлорид; пропагерманий; тетрахлордекаоксид; амплиген; ΙΜΡ-321; ΚΚΝ-7000; антитела, такие как цивацир, ХТЬ-6865 и тому подобное, и профилактические и терапевтические вакцины, такие как 0Ι-5005, Т0-4040, ЕтоУас С, НСУ Ε1Ε2/ΜΡ59 и тому подобное. Кроме того, любой из описанных выше способов, включая введение ингибитора Νδ5Β, агониста рецептора интерферона Ι типа (например, ΙΡΝ-α) и агониста рецептора интерферона ΙΙ типа (например, ΙΡΝ-γ) может быть усилен введением эффективного количества антагониста ΤΝΡ-α. Иллюстративные, не ограничивающие антагонисты ΤΝΡ-α, которые пригодны для применения в таких комплексных терапиях, включают ΕΝΒΚΕΕ™, ΚΕΜΙΕΛΩΕ™ и НиΜIΚΑ™.
Ингибиторы Νδ5Β настоящего изобретения могут также использоваться с альтернативными формами интерферонов и пегилированных интерферонов, рибавирина или его аналогов (например, тарабаварин, левовирон), микроРНК, соединениями малых интерферирующих РНК (например, δIΚΡ^ΕX-140-Ν и тому подобное) и агентами микроРНК (такими как микроРНК-122), нуклеотидными или нуклеозидными аналогами, многофункциональными ингибиторами, такими как нитазоксанид, иммуноглобулинами, гепатопротекторами, противовоспалительными средствами и другими прямыми и косвенными ингибиторами репликации НСУ. Ингибиторы других мишеней в жизненном цикле НСУ включают ингибиторы
- 111 025151 геликазы N53; ингибиторы кофактора Ν54Α; ингибиторы антисмыслового олигонуклеотида, такие как Ι5Ι5-14803, Ι5Ι5-11, ΑνΙ-4065 и тому подобное; вектор-кодируемые короткие шпилечные РНК (кшРНК); НСУ-специфичные рибозимы, такие как гептазим, ΚΡΙ, 13919 и тому подобные; ингибиторы входа, такие как НереХ-С, НиМах-НерС и тому подобное; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как целгосивир, ИТ231В и тому подобное; КРЕ-02003002 и ΒΙνΝ 401, а также ингибиторы ИМРЭН.
Другие иллюстративные соединения-ингибиторы ΗСV включают соединения, описанные в следующих публикациях: патент США № 5807876, патент США № 6498178; патент США № 6344465; патент США № 6054472; патент США № 7759495; патент США № 7704992; патент США № 7741347; АО 02/04425; АО 03/007945; АО 03/010141; АО 03/000254; АО 03/037895; АО 02/100851; АО 02/100846; ЕР 1256628; АО 02/18369; АО 05/073216; АО 05/073195; АО 08/021927; И5 20080050336; И5 20080044379; И5 2009004716; И5 20090043107; И5 20090202478; И5 20090068140; АО 10/096302; И5 20100068176; АО 10/094977; АО 07/138242; АО 10/096462; И5 2010091413; АО 10/075380; АО 10/062821; АО 10/09677; АО 10/065681 и АО 10/065668. Кроме того, комбинации, например, рибавирина, ингибитора протеазы Ν53, ингибитора репликазы и интерферона, могут вводиться в качестве сложной комплексной терапии по меньшей мере с одним из соединений настоящего изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается упомянутыми выше классами соединений и охватывает известные и новые соединения и комбинации биологически активных агентов (смотри, например, публикацию К1еЫ е1 а1. Но51 се11 1агде15 ίη НС'А Легару: поуе1 51га1е§у ог ргоуен ргасбсе, е1с. и так далее, каждая из которых включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме). Подразумевается, что комплексные терапии настоящего изобретения включают любые химически совместимые комбинации соединения настоящей изобретательской группы или другие соединения, выходящие за рамки настоящей изобретательской группы, насколько такая комбинация не исключает противовирусную активность соединения настоящей изобретательской группы или противовирусную активность самой фармацевтической композиции. Комплексная терапия может быть последовательной, то есть сначала выполняться одним агентом, а затем вторым агентом (например, каждый вид лечения включает различные соединения настоящего изобретения или один вид лечения включает соединение настоящего изобретения, а другой включает одно или несколько биологически активных средств) или она может состоять в лечении обоими агентами одновременно (параллельно). Последовательная терапия может включать разумное время после завершения первого вида терапии перед началом второго вида терапии. Лечение обоими агентами одновременно может осуществляться одной и той же ежедневной дозой или отдельными дозами. Дозы для параллельной и последовательной комплексной терапии зависят от абсорбции, распределения, скорости метаболизма и экскреции компонентов комплексной терапии, а также от других факторов, известных специалистам в данной области. Количество дозировок также варьируются от степени состояния, подлежащего облегчению. Дополнительно следует понимать, что для любого конкретного субъекта, определенные режимы и схемы дозирования могут корректироваться с течением времени в соответствии с потребностями индивидуума.
Все публикации и патентные заявки, цитируемые в настоящем описании, включены в настоящий документ путем ссылки так, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была специально и отдельно указана включенной путем ссылки. Хотя изложенное выше изобретение было описано для ясности понимания некоторых подробностей путем иллюстрации и примеров, специалисты в данной области легко поймут, в свете указаний настоящего изобретения, что могут быть сделаны определенные изменения и модификации без отклонения от сущности или рамок настоящего изобретения, указанных в приложенной формуле изобретения.
- 112 025151
Приложение А.
ГО соединения Структура Ингибирование репликона НСУ генотипа 1Ь Ингибирование мутанта С316У Ν85Β НСУ Ингибирование мутанта 5365А Ν55Β НСУ М5 ΙΜ+1Γ
В1 Ν?Η Оё-А А ** (100 нМ < ЕС---, < 1000 нМ) +++ 1ЕС,--, < 200 нМ) +++ (ЕС5Г < 200 нМ) 402,1
В2 ξ7 Л ΝΗ ΟΧΛΟ' X *** (10 нМ <ЕС:, < 100 нМ) 429,1
ВЗ ОсЧо-’ Ми 417,1
В4 ι. Ск / $ ^“МН СДХНа м> *** 429.1
В5 όΧ>- ма +*** (ЕС5Г < 10 нМ) 431,1
В6 Мб *ψ>(1 429,1
В7 М.Е- **+ 431,1
В8 Β·± ЕСМ = 106,5 нМ 433.1
В9 г? Чмн соКч ПЛ 5 443,1
В10 0®έ <А ** (анализ реплнкона НСУ генотипа 2а) 417.1
В11 °=3 А * (ЕСя! > 1000 нМ) (репликон НСУ генотипа 2а) 415,1
В12 СроЗчч ** (репликон НСУ генотипа 2а) 415,1
В13 осЗА ма 4 (репликон НСУ генотипа 2а) 403.1
В14 Μι * (репликон НСУ генотипа 2а) 431,1
В15 Иг Хиральность приписана предположительно 5,5 нМ ίί -1 ίίί 431,1
- 113 025151
- 114 025151
В32 *** 429,1
ВЗЗ / ^У-Нн ф>р Мь Р *=#** 431,1
В34 *** 447,1
ВЗЗ 449,1
В36 *** 465,1
В37 370,1
ВЗЗ 447,1
В39 447,1
В40 СккР5 431,1
В41 »,Т ςακλ- * (репликон НСУ генотипа 2а) 443,1
В42 -1- гм' °у- ΝΗ СОф-о-* Мв * (репликон НСУ генотипа 2а) 474,2
В43 -ΟΝ- у2 * (репликон НСУ генотипа 2а) 442,1
В44 νζΧΧ-ЗхУ ма абсолютная конфигурация ** (репликон НСУ генотипа 2а) 433,1
В45 1 СДш фГ-Ь” абсолютная конфигурация 3.0 нМ ίίί 1 ГТ 433,1
В46 1! Чин ДА 521,1
- 115 025151
- 116 025151
В60 V _ 0 —(Г/ -г *** (репликон НСУ генотипа 2а) 443,1
В61 Αΰ —ъж XX -Ρ * (репликон НСУ генотипа 2а) 429,1
Β62 ν / Ό '4> / —ΝΗ -ρ * (репликон НСУ генотипа 2а) 429,1
Β63 ( Υ к <к —κΐ* -Ρ **» (репликон НСУ генотипа 2а) 445,2
Β64 Ν 4> * (репликон НСУ генотипа 2а) 428,1
ОС Λ χί -ο —Ρ
Β65 ί-ΝΗ * (репликон НСУ генотипа 2а) 428,1
ОС д° ’Ό -ρ
Β66 Ό Ϊ-ΝΗ * (репликон НСУ генотипа 2а) 428,1
ос 1*0 'Ъ X) -Ρ
Β67 <4 Чин 5,2 нМ ΐ ΐ г ++ (200 нМ < ЕС5Г < 1000 нМ 426,1
( ΑΡ ζ4° 0/ -ρ
Β68 / ο ο* / —ии ~Л_у —Ρ * (репликон НСУ генотипа 2а) 429,1
Β69 X Αύ —ρΙη -Ρ * (репликон НСУ генотипа 2а) 431,1
Β70 Β71 ОС -4 Α- -'Ά Λ / -1ЧН Он -Ρ * (репликон НСУ генотипа 2а) *** (репликон НСУ генотипа 2а) 419.1 447.1
Β72 ОС Λ° λ> X) Α -О / -ΜΗ -ρ -Ρ * (репликон НСУ генотипа 2а) 429,1
- 117 025151
В73 ОК «у, СлХнУ / о * (репликон НСУ генотипа 2а) 433,1
В74 у/н ООуСн % * (репликон НСУ генотипа 2а) 415,1
В75 а я ОЭУХ N л V- Лл ** (репликон НСУ генотипа 2а) 443,1
В76 У °Хим *4 (репликон НСУ генотипа 2а) 523,2
В77 Ά£ο- 5<° А ** (репликон НСУ генотипа 2а) 445,1
В78 л° 0 ** (репликон НСУ генотипа 2а) 447,1
В79 СсЗА Л‘_ * (репликон НСУ генотипа 2а) 429,1
В80 о / 5-мн ОХА Хо * (репликон НСУ генотипа 1а) 381,2
В81 СоЗ-О-' Л>.......... ** (репликон НСУ генотипа 1а) 443,1
Β82 о °Ч—ΝΗ у° 0 л> ** (репликон НСУ генотипа 1а) 445,1
Β83 Аг * 459,1
Β84 о, ι / VΝΚ ООА' 4° 7 *** 461,1
В85 / γ— ΝΚ 3,0 нМ Т Т1- Л 7 7 523,2
С ХтуСА V < Р
Хиральность приписана предположите ль но
- 118 025151
- 119 025151
В99 у у ** (репликон НСУ генотипа 2а) 539,1
/*о л £1
В1П0 л Чч ί ί О Ъ-ΝΗ *** (репликон НСУ генотипа 2а) 459,1
ОСо-с л° н
Β1Π1 > Чч ' ·. ί ΐ—ΝΗ *** (репликон НСУ генотипа 2а) 457,2
АО %
В102 Ο. ί >-ЧК ** (репликон НСУ генотипа 1а) 418,1
Ч~ хХсуч ) нгн 'о -*р
Β103 ЧЧн ** (репликон НСУ генотипа 1а) 446,1
Сте~о ь«° ή,/Χ. ЬГ о —и
В104 Г> %-ΝΗ ** (репликон НСУ генотипа 1а) 457,2
ОохНо —г
В105 . Ск / ** (репликон НСУ генотипа 1а) 413,2
Й ко
В106 '№ л° I—ί *** (репликон НСУ генотипа 1а) 446,1
В107 л° 4н > 4- 4- Н! 4· 514,1
В108 'Ъ кр *** (репликон НСУ генотипа 1а) 486,2
В109 ЧА л? н О- ’Р *** (репликон НСУ генотипа 1а) 490,1
В110 о 0: / кЫч л° > -Р ** (репликон НСУ генотипа 1а) 474,1
В111 % л° £ μ К *** (репликон НСУ генотипа 1а) 566,2
- 120 025151
В112 1 г 0 ! ! V- ΝΗ ζΧΧΑСН ч-а 0 Л *** (репликон НСУ генотипа 1а) 420,1
ВИЗ ун ОСОНн л *** (репликон НСУ генотипа 1а) 434,2
В114 %-мн А· ΰ _л_ ** (репликон НСУ генотипа 1а) 429,1
В115 я*о 'Ъ *** (репликон НСУ генотипа 1а) 459,2
В116 Р *** (репликон НСУ генотипа 1а) 525.1
В117 Р ** (репликон НСУ генотипа 1а) 525,1
абсолютная конфигу рация
В118 Г υ^-ΝΗ СОНО-А к у 3.1 нМ ίίί ίίί 525,1
абсолютная конфигурация
В119 А4 *** (репликон НСУ генотипа 1а) 528,2
В120 ****(репликон НСУ генотипа 1а) ίίί ίίί 440,1
В121 сА-Ь- Л° ****(репликон НСУ генотипа 1а) 434,2
В122 Н1«О ζ '6 Хиральность приписана предположительно * (репликон НСУ генотипа 1а) 472,2
В123 1 Уми У ХХг СП έ*° А ί * 461,1
- 121 025151
В124 Л °Л ί у %-МН Ссо-о- *ж* 472,2
В125 4° Ао *ж* 431,1
В126 η V ум СоЯм % 434,2
В127 ОоЯо-' л° жжжж 429,1
В12& νУ° |г° 'Ъ И· Ж 4- И· 432,1
В129 Он ООЯСМ 440,1
В130 Он О * Лъ * 440,1
В131 еЫЭ Л Хиральность приписана предполоа к иге ль но ЖЖЖЖ 472,2
В132 £оЯЬ~ ζ *0 аложительно Г Г-1- -I- г г 429,1
Хиральность приписана предп
В133 5=0 Ά, 429,1
Хиральность приписана предположительно
В134 Л Ж 4= Ж 554,1
В135 ΝΗ ЖЖ 507,1
- 122 025151
- 123 025151
В148 ζ0 ’ о 487,1
В149 ΑΧ -А 0 490,1
В15О ’г0о0> л° ' 0 Ρ *** (реплнкон НСУ генотипа 1а) 517,2
В151 0ч *** (реплнкон НСУ генотипа 1а) 538,2
В152 '«О Ль *** (реплнкон НСУ генотипа 1а) 449.2
В153 5*° X *** (реплнкон НСУ генотипа 1а) 451.1
В154 ΗΟ'-χ^ I ΐ— ΝΗ ООЭ-4- сзО *** (реплнкон НСУ генотипа 1а) 490,2
В155 <4 , °0Η 40СО-О· ζ^° -Ρ *** (реплнкон НСУ генотипа 1а) 554,2
В156 л° 1 ' о ίίί ϊϊί 538,1
В157 Ο ο Ο 7 ! Μη Отечх А 510,1
В15» Χ0>· -V ' 4 562,1
В159 Λ> 554,2
- 124 025151
- 125 025151
- 126 025151
- 127 025151
- 128 025151
- 129 025151
- 130 025151
- 131 025151
Приложение В.
го соединения Структура Ингибирование репликона НСУ генотипа1Ь М$ [М+1Г
ш / %^ΝΗ
Ώ2 . Οχ / / Э-ΝΚ
ϋ3 г Ά7 λ
ϋ4 / ^““ΝΗ ΗΝ^Ζ οζ Ρ
ϋ5 СК / X Х-'5” & °
ϋ6 , ’Ч-щ'н н?ь-а°^7Х7СаСУ<\ А, > 4 Лу-мн
ϋ7 у Ν/ Нг^о^я7лХУО-°уу ί О^'ч ЧгЧ. <У °
ϋ8 . Οχ ' / у-ΝΚ Л н
Ώ9 / Ά-νη А > А
- 132 025151
- 133 025151
- 134 025151
- 135 025151
- 13б 025151
- 137 025151
- 138 025151
- 139 025151
- 140 025151

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль,
    У
    Са ζ8«° где к'г 0 выбран из группы, состоящей из
    - 141 025151
    - 142 025151
    К1 выбран из группы, состоящей из 0 о ϋ _ н , н „ Н ;и
    К2 выбран из группы, состоящей из
  2. 2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, имеющих следующие структуры:
    - 143 025151
    - 144 025151
    - 145 025151
    - 146 025151
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, причем указанное соединение представляет собой соединение Ό40, имеющее структуру или его соль-гидрохлорид (8,8)-35-5а, имеющую структуру
  4. 4. Соединение по любому из пп.1, 2, причем указанное соединение представляет собой соединение В212, имеющее структуру
  5. 5. Соединение по любому из пп.1, 2, причем указанное соединение представляет собой соединение В238, имеющее структуру или его соль-гидрохлорид (8,8)-35-5с, имеющую структуру
  6. 6. Соединение по любому из пп.1, 2, причем указанное соединение представляет собой соединение В232, имеющее структуру
  7. 7. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции НСУ у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1, 2 и одно или более фармацевтически приемлемых формообразующих средств или носителей.
  8. 8. Композиция по п.7, содержащая соединение Ό40, имеющее структуру соединение В212, имеющее структуру
    - 147 025151 соединение В238, имеющее структуру о,
    Ч оЙ ΝΗ, 'Р'ч - О или соединение В232, имеющее структуру о, /
    ΝΗ
    Р
  9. 9. Композиция по любому из пп.7, 8, составленная для пероральной доставки.
  10. 10. Способ лечения инфекции НСУ у субъекта, включающий введение указанному субъекту фармацевтически приемлемой дозы композиции согласно любому из пп.7-9 до достижения заданного снижения титра НСУ в организме субъекта.
  11. 11. Способ лечения инфекции НСУ у субъекта, включающий введение этому субъекту фармацевтически приемлемой дозы соединения по любому из пп.1-6 до достижения заданного снижения титра НСУ в организме субъекта.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения НСУ у НСУ-инфицированного субъекта.
  13. 13. Применение композиции по любому из пп.7-9 для получения лекарственного средства для лечения НСУ у НСУ-инфицированного пациента.
EA201390433A 2010-10-26 2011-10-21 Ингибиторы вируса гепатита с EA025151B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40697210P 2010-10-26 2010-10-26
US201161438429P 2011-02-01 2011-02-01
US201161524220P 2011-08-16 2011-08-16
PCT/US2011/057398 WO2012058125A1 (en) 2010-10-26 2011-10-21 Inhibitors of hepatitis c virus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390433A1 EA201390433A1 (ru) 2013-10-30
EA025151B1 true EA025151B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=45994336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390433A EA025151B1 (ru) 2010-10-26 2011-10-21 Ингибиторы вируса гепатита с

Country Status (21)

Country Link
US (4) US20130302282A1 (ru)
EP (1) EP2632261B1 (ru)
JP (1) JP5731004B2 (ru)
KR (1) KR101594166B1 (ru)
CN (1) CN103269586B (ru)
AR (1) AR083565A1 (ru)
AU (1) AU2011320696B2 (ru)
BR (1) BR112013009789A2 (ru)
CA (1) CA2815537A1 (ru)
CL (1) CL2013001141A1 (ru)
CO (1) CO6700883A2 (ru)
EA (1) EA025151B1 (ru)
HK (1) HK1185763A1 (ru)
IL (1) IL225853A0 (ru)
MX (1) MX2013004655A (ru)
NZ (1) NZ609564A (ru)
PE (1) PE20140109A1 (ru)
SG (1) SG189985A1 (ru)
TW (1) TWI486348B (ru)
WO (1) WO2012058125A1 (ru)
ZA (1) ZA201303752B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010274001A1 (en) 2009-07-16 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
KR101781789B1 (ko) * 2010-01-27 2017-09-26 에이비 파르마 리미티드. C형 간염 바이러스 억제제로 사용되는 다환 헤테로사이클릭 화합물
AU2011232331A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
MX2013004655A (es) * 2010-10-26 2013-08-27 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores del virus de la hepatitis c.
GB2515942A (en) * 2011-10-21 2015-01-07 Abbvie Inc Combination treatment (e.g. with ABT-072 or ABT-333) of DAAs for use in treating HCV
WO2013163466A1 (en) * 2012-04-25 2013-10-31 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus
JP2016505011A (ja) 2013-01-10 2016-02-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎の治療用の大環状ベンゾフランおよびアザベンゾフラン化合物
AR099820A1 (es) 2014-03-21 2016-08-17 Bristol Myers Squibb Co Ciano que contiene compuestos de azabenzofuran para el tratamiento de la hepatitis c
WO2015143256A1 (en) * 2014-03-21 2015-09-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyanoamino (aza)benzofuran compounds for the treatment of hepatitis c
WO2015143257A1 (en) 2014-03-21 2015-09-24 Bristol-Myers Squibb Company 6h-furo[2,3-e]indole compounds for the treatment of hepatitis c
ES2689278T3 (es) 2014-05-21 2018-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de 2-(aril o heteroaril)fenilo (aza)benzofurano para el tratamiento de la hepatitis C
EP3154963A1 (en) 2014-06-11 2017-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-phenyl (aza)benzofuran compounds for the treatment of hepatitis c
US9957278B2 (en) 2014-08-05 2018-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Furopyridine compounds for the treatment of hepatitis C
WO2016054299A1 (en) 2014-10-02 2016-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic benzofuran compounds for the treatment of hepatitis c
WO2016133970A1 (en) 2015-02-19 2016-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Benzofurans substituted with primary benzamide as hcv inhibitors
US10125111B2 (en) 2015-02-19 2018-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran compounds for the treatment of hepatitis C
US10087167B2 (en) 2015-02-19 2018-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Benzofurans substituted with secondary benzamide as HCV inhibitors
WO2016133961A1 (en) 2015-02-19 2016-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Benzofurans substituted with bicyclic secondary benzamide as hcv inhibitors
US10570108B2 (en) 2015-02-19 2020-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Substituted benzofuran compounds for the treatment of hepatitis C
US11831699B2 (en) * 2016-09-08 2023-11-28 Harmonic, Inc. Using web-based protocols to assist graphic presentations when providing digital video

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004099241A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c virus ns5b polymerase inhibitor binding pocket
WO2010099166A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Siga Technologies, Inc. Thienopyridine derivatives for the treatment and prevention of dengue virus infections

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7741A (en) 1850-10-29 Cak-cottpling
US347A (en) 1837-08-08 dixon
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
EP0942925B1 (en) 1996-12-06 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1 beta converting enzyme
AU769383B2 (en) 1999-03-19 2004-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP1256628A3 (en) 2001-05-10 2003-03-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
EP2363396A1 (en) 2001-06-11 2011-09-07 Virochem Pharma Inc. Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
CA2449999C (en) 2001-06-11 2012-07-31 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
WO2003007945A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
ES2289161T3 (es) 2001-11-02 2008-02-01 Glaxo Group Limited Derivados de 4-(heteroaril de 6 miembros)-acil pirrolidina como inhibidores de hcv.
US7265152B2 (en) 2002-11-01 2007-09-04 Viropharma Incorporated Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis C viral infections and associated diseases
ES2336009T3 (es) 2004-01-30 2010-04-07 Medivir Ab Inhibidores de la ns-3 serina proteasa del vhc.
WO2005112640A2 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
KR20070083484A (ko) 2004-07-14 2007-08-24 피티씨 테라퓨틱스, 인크. Ｃ형 간염 치료 방법
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CA2618682C (en) * 2005-08-12 2011-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2007059421A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Wyeth Polymorphs of 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-[(2-hydroxyethyl)(methylsulfonyl) amino]-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide and methods of making the same
MX2008014990A (es) 2006-05-30 2008-12-09 Arrow Therapeutics Ltd Derivados de bifenilo y su uso en el tratamiento de hepatitis c.
GB0614940D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Arternis Intelligent Power Ltd Vehicle traction and stability control system employing control of fluid quanta
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20080275032A1 (en) 2006-12-29 2008-11-06 Yuefen Zhou Pyridazinone compounds
JP2010518125A (ja) 2007-02-12 2010-05-27 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規な阻害剤
GB0707000D0 (en) * 2007-04-12 2007-05-30 Istituto Di Ricerche D Biolog Antiviral agents
AU2008256681B2 (en) 2007-05-23 2014-07-31 Vgxi, Inc Compositions comprising high concentration of biologically active molecules and processes for preparing the same
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
JP2010535773A (ja) 2007-08-10 2010-11-25 グラクソスミスクライン エルエルシー ウイルス感染を治療するための窒素含有二環式化学物質
EP2408761B1 (en) 2007-08-29 2014-01-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indole derivatives and methods of use thereof
KR100903412B1 (ko) 2007-10-16 2009-06-18 (주)다산알앤디 자동속도조절 러닝머신, 그 제어모듈 및 그 제어방법
CA2705587A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Schering Corporation 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101910145A (zh) * 2008-02-14 2010-12-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的杂环化合物
WO2009137493A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Wyeth 2-substituted benzofuran compounds to treat infection with hepatitis c virus
WO2009137500A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Wyeth 6-substituted benzofuran compounds to treat infection with hepatitis c virus
CN101635673B (zh) 2008-07-25 2012-01-25 华为技术有限公司 预订路径的方法、系统及路径计算客户、路径计算单元
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8198449B2 (en) 2008-09-11 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8293909B2 (en) 2008-09-11 2012-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8048887B2 (en) 2008-09-11 2011-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7994171B2 (en) 2008-09-11 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
JP2010092550A (ja) 2008-10-09 2010-04-22 Hitachi Global Storage Technologies Netherlands Bv 磁気記録ヘッド、その製造方法及び磁気記録再生装置
WO2010062821A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
CN102300462B (zh) 2008-12-03 2015-01-28 普雷西迪奥制药公司 Hcv ns5a的抑制剂
JP2012513410A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
KR20120024784A (ko) 2009-05-20 2012-03-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물
WO2011087740A1 (en) * 2009-12-22 2011-07-21 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR080185A1 (es) 2010-02-19 2012-03-21 Glaxo Group Ltd Derivados de acido boronico y benzofurano, composiciones farmaceuticas que los contienen,y uso de los mismos en el tratamiento y/o prevencion de infecciones virales, en particular por el virus de hepatitis c(hcv).
TW201136919A (en) 2010-03-02 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp Inhibitors of hepatitis C virus NS5B polymerase
WO2011106986A1 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus ns5b polymerase
WO2011106929A1 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus ns5b polymerase
ES2558554T3 (es) * 2010-03-09 2016-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compuestos de sililo tricíclicos condensados y métodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades víricas
JP5572725B2 (ja) 2010-03-10 2014-08-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎の処置のための化合物
US8354410B2 (en) 2010-03-11 2013-01-15 Bristol-Meyers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2011112191A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
US8324239B2 (en) * 2010-04-21 2012-12-04 Novartis Ag Furopyridine compounds and uses thereof
MX2013004655A (es) * 2010-10-26 2013-08-27 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores del virus de la hepatitis c.
WO2013163466A1 (en) * 2012-04-25 2013-10-31 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004099241A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c virus ns5b polymerase inhibitor binding pocket
WO2010099166A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Siga Technologies, Inc. Thienopyridine derivatives for the treatment and prevention of dengue virus infections

Also Published As

Publication number Publication date
CO6700883A2 (es) 2013-06-28
ZA201303752B (en) 2014-04-30
WO2012058125A1 (en) 2012-05-03
TW201245195A (en) 2012-11-16
TWI486348B (zh) 2015-06-01
AU2011320696B2 (en) 2016-07-21
AU2011320696A1 (en) 2013-05-23
EP2632261A4 (en) 2013-11-27
SG189985A1 (en) 2013-06-28
CN103269586B (zh) 2015-07-15
BR112013009789A2 (pt) 2016-07-19
EP2632261B1 (en) 2016-07-13
KR101594166B1 (ko) 2016-02-15
US20120251497A1 (en) 2012-10-04
IL225853A0 (en) 2013-06-27
US9309260B2 (en) 2016-04-12
EP2632261A1 (en) 2013-09-04
CA2815537A1 (en) 2012-05-03
EA201390433A1 (ru) 2013-10-30
US20130302282A1 (en) 2013-11-14
PE20140109A1 (es) 2014-02-23
JP5731004B2 (ja) 2015-06-10
CN103269586A (zh) 2013-08-28
NZ609564A (en) 2015-06-26
US9085587B2 (en) 2015-07-21
JP2014500861A (ja) 2014-01-16
US20140286899A1 (en) 2014-09-25
AR083565A1 (es) 2013-03-06
US8614207B2 (en) 2013-12-24
CL2013001141A1 (es) 2013-10-04
KR20130121111A (ko) 2013-11-05
HK1185763A1 (zh) 2014-02-28
MX2013004655A (es) 2013-08-27
US20120276051A1 (en) 2012-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025151B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
KR102390675B1 (ko) 항바이러스제에 의한 b형 간염 바이러스의 제거
CN107406417B (zh) 4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮衍生物
AU2015373996B2 (en) Derivatives and methods of treating hepatitis B infections
RU2534613C2 (ru) Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
EP2794565B1 (en) Hepatitis b antiviral agents
JP2018510159A (ja) アゾカン及びアゾナン誘導体及びｂ型肝炎感染症の治療法
CA2936241A1 (en) Azepane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
CN105164135A (zh) 4-取代的吡咯并二氮杂卓和吡唑并二氮杂卓
UA117375C2 (uk) Інгібітори полімерази hcv
WO2015101183A1 (zh) 尿嘧啶核苷酸类似物及其制备方法和应用
WO2016073771A2 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as mps1/ttk kinase inhibitors
EP2953462B1 (en) Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
Han et al. The discovery of indole derivatives as novel hepatitis C virus inhibitors
JP2018509401A (ja) Ｃ型肝炎の治療のための新規化合物
WO2014055142A1 (en) Inhibitors of hepatitis c virus polymerase
CN102656167A (zh) Hiv整合酶抑制剂
WO2024114709A1 (en) A crystal form of a fused heterocycle derivative compound
CN114702544B (zh) 一种氨基甾体化合物及其制备方法和应用
EP3686185B1 (en) Fluorene derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method therefor, and pharmaceutical composition comprising same as effective ingredient for preventing or treating hcv-related disease

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU