CN102656167A - Hiv整合酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明大体上涉及新的式I的化合物，包括其盐，其抑制HIV整合酶且防止病毒整合至人DNA。该作用使得所述化合物用于治疗HIV感染和AIDS。本发明也涵盖药物组合物以及用于治疗感染HIV的患者的方法。

Description

HIV整合酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年10月15日提交的美国临时申请61/252,047的权益。
技术领域
本发明大体上涉及新的式I的化合物，包括其盐，其抑制HIV整合酶且防止病毒整合至人DNA。该作用使得所述化合物用于治疗HIV感染和AIDS。本发明也涵盖药物组合物以及用于治疗感染HIV的患者的方法。
背景技术
人免疫缺陷病毒(HIV)已被鉴定为引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原，所述AIDS是一种致命性疾病，其特征是免疫系统的破坏和不能抵抗威胁生命的机会性感染。最近的统计(UNAIDS:Report on the GlobalHIV/AIDS Epidemic,December 1998)表明，全球多达3千3百万人感染该病毒。除了大量已被感染的个体外，该病毒继续播散。1998年的估计指出，仅当年就有接近600万的新感染者。在当年有大约250万例死亡与HIV和AIDS有关。
目前有许多抗病毒药物可用来抵抗感染。根据这些药物靶向的病毒蛋白和它们的作用方式，所述药物可分为四类。具体而言，沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、那非那韦(nelfinavir)、阿扎那韦(atazanavir)、地瑞那韦(darunavir)、安泼那韦(amprenavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)和替拉那韦(tipranavir)是HIV表达的天冬氨酰蛋白酶的竞争性抑制剂。齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、扎西他滨(zalcitabine)、恩曲他滨(emtricitibine)、替诺福韦(tenofovir)和阿巴卡韦(abacavir)是核苷逆转录酶抑制剂，它们作为底物模拟物以停止病毒cDNA的合成。非核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平(nevaripine)、地拉韦啶(delavirdine)、依法韦伦(efavirenz)和依曲韦林(etravirine)通过非竞争性(或不竞争性)机制抑制病毒cDNA的合成。恩夫韦肽(enfuvirtide)和马拉维若(maraviroc)抑制病毒进入宿主细胞。单独使用这些药物有效减少病毒复制。该效果只是暂时的，因为病毒容易对所有已知的药物产生耐药性。然而，在许多患者中，已证实联合治疗对减少病毒和抑制耐药性产生都很有效。在美国，联合治疗被广泛采用，与HIV有关的死亡数量减少了(Palella,F.J.;Delany,K.M.;Moorman,A.C.;Loveless,M.O.;Furher,J.;Satten,G.A.;Aschman,D.J.;Holmberg,S.D.N.Engl.J.Med.1998,338,853-860)。
遗憾的是，并不是所有的患者都具有响应性，并且这种治疗对大量的患者无效。事实上，联合治疗对大约30-50％的患者最终无效。大多数情况下治疗无效是由病毒产生耐药性造成的。病毒耐药性本身是由感染期间HIV-1的快速周转连同高的病毒突变率引起。在这些情况下，由药物效力不足造成的不完全的病毒抑制、对复杂给药方案的不良顺应性以及暴露于内在药理学屏障提供了产生耐药性的丰富基础。更令人不安的是，最近的发现表明，甚至当病毒的血浆水平下降到可检测水平以下(<50个拷贝/ml)时，仍继续着低水平的复制(Carpenter,C.C.;Cooper,D.A.;Fischl,M.A.;Gatell,J.M.;Gazzard,B.G.;Hammer,S.M.;Hirsch,M.S.;Jacobsen,D.M.;Katzenstein,D.A.;Montaner，J.S.;Richman,D.D.;Saag,M.S.;Schechter,M.;Schooley,R.T.;Thompson,M.A.;Vella,S.;Yeni,P.G.;Volberding,P.A.JAMA 2000,283,381-390)。明显地，需要新的抗病毒药物，优选地靶向其它病毒酶以更进一步降低耐药速率和抑制病毒复制。
HIV表达3种酶，即逆转录酶、天冬氨酰蛋白酶和整合酶。这三种酶都是用于治疗AIDS和HIV感染的靶标。HIV整合酶是在感染后不久整合至细胞的病毒的整合前复合物的组分(Chiu,T.K.;Davies,D.R.Curr.Top.Med.Chem.2004,4,965-977)。该酶催化前病毒DNA整合至宿主细胞基因组且是病毒感染性所绝对需要的。早期试验显示前病毒克隆内的整合酶的活性位点的突变产生不能复制的病毒，这是由于其不能插入至宿主染色体(Englund,G.；Theodore,T.S.;Freed,E.O.;Engleman,A.;Martin,M.A.J.Virol.1995,69,3216-3219)。选择性HIV整合酶抑制剂已经显示具有对细胞培养的有效抗-HIV活性(Hazuda,D.J.;Felock,P.;Witmer，M.;Wolfe,A;Stillmock,K.;Grobler,J.A.;Espeseth,A.;Gabryelski,L.;Schleif，W.;Blau,C.;Miller,M.D.Science,2000,287,646-650)，且清楚的是该类抑制剂作为包含不同类别的HIV抑制剂的联合给药方案的部分是非常有效的。基于48周试验结果，已经批准HIV整合酶抑制剂雷特格韦(raltegravir)(Isentress
Figure BDA00001769193800031
)用于治疗有治疗体验(experienced)的患者(Cooper,D.A.;Gatell,J.;Rockstroh,J.;Katlama,C.;Yeni,P.;Lazzarin,A.;,Xu,X.;,Isaacs,R.;Teppler,H.;Nguyen,B.Y.15th Conferenceon Retroviruses and Opportunistic Infections,Boston,MA.,Feb 3-6,2008 Abst.105LB:Evering,T.H.;Markowitz,M.Drugs Today,2007,43,865-877)。此外，第二整合酶抑制剂elvitegravir(GS-9137)完成了在首次试验以及有治疗体验的患者中推进(boost)的有效的与利托那韦联合的II期试验(Zolopa,A.14thConference on Retroviruses and Opportunistic Infections,Los Angeles,CA.Feb25-28,2007 Abst.143LB)。因此，HIV-1整合酶为对于新的抗-HIV-1治疗药物的有希望的靶标。
本发明提供了技术优势，例如，本发明化合物为新的且抑制HIV整合酶。此外，所述化合物提供了对于药物使用的优势，例如，关于以下的一种或者多种：它们的作用机制、结合、抑制有效性、靶标选择性、溶解性、安全分布或者生物利用度。
发明内容
本发明涵盖式I的化合物，包括其药用盐、它们的药物组合物以及它们在抑制HIV整合酶和治疗感染HIV或者AIDS的患者中的用途。
本发明的一个方面为式I的化合物或者其药用盐
Figure BDA00001769193800032
其中：
R1为四唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基或者吡咯基；R1取代有1个苄基部分，所述苄基部分取代有0-3个选自下述的取代基：卤素和烷基；且R1取代有0-2个烷基取代基；
R2为烷氧基、烷基、环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、吗啉基或者二氧代噻嗪基；
R3为烷基；
或者R2和R3一起为
Figure BDA00001769193800041
R4为氢或者烷基；
R5为氢或者烷基；
或者R4和R5一起为C3-6亚烷基或者CH2CH2OCH2CH2。
本发明的另一方面为式I的化合物或者其药用盐，其中：
R1为三唑基、噁二唑基、咪唑基、噁唑基或者噻唑基；R1取代有1个苄基部分，所述苄基部分取代有1个卤素取代基；且R1取代有0-1个烷基取代基；
R2为烷氧基、环烷基或者吗啉基；
R3为烷基；
或者R2和R3一起为
Figure BDA00001769193800042
R4为烷基；且
R5为烷基。
本发明的另一方面为式I的化合物或者其药用盐，其中
R1为三唑基、N-甲基三唑基、噁二唑基、咪唑基、N-甲基咪唑基、噁唑基或者噻唑基，且取代有1个对氟苄基部分；
R2为乙氧基、环戊基或者吗啉基；
R3为甲基；
或者R2和R3一起为
Figure BDA00001769193800043
R4为甲基；且
R5为甲基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R1为三唑基、噁二唑基、咪唑基、噁唑基或者噻唑基；R1取代有1个苄基部分，所述苄基部分取代有0-3个选自下述的取代基：卤素和烷基；且R1取代有0-2个烷基取代基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R2和R3一起为
Figure BDA00001769193800044
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R4和R5为甲基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R4和R5一起为亚丙基、亚丁基或者CH2CH2OCH2CH2。
对于式I的化合物，不同取代基包括R1、R2、R3、R4和R5的任何实例的范围可以与任何其它不同取代基的实例的范围独立地使用。由此，本发明包括不同发明的组合。
除非另外说明，这些术语具有下面的意思。“烷基”表示由1到6个碳构成的直链或支链烃基。“烯基”表示由2到6个碳和至少一个双键构成的直链或支链烃基。“炔基”表示由2到6个碳和至少一个三键构成的直链或支链烃基。“环烷基”表示由3到7个碳构成的单环环系。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括由从单卤代到全卤代的卤化的所有异构体。具有烃部分的术语(例如烷氧基)包括针对烃部分的直链和支链异构体。括号里的(parenthetic)和多个括号里的术语旨在向本领域技术人员阐明结合关系。例如，术语诸如((R)烷基)表示烷基取代基进一步取代有取代基R。
“二氧代噻嗪基”表示
Figure BDA00001769193800051
本发明包括化合物的所有药用盐形式。药用盐是其中抗衡离子对化合物的生理活性或毒性没有显著作用，并且因此起药理学等价物的作用的那些盐。这些盐可以根据普通的有机技术利用可商业购买的试剂制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐(acistrate)、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、枸橼酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、硝酸盐、扑酸盐(pamoate)、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、N,N-二苄基乙二胺盐(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。
本发明的一些化合物以立体异构的形式存在。本发明包括化合物的所有立体异构形式，包括对映异构体和非对映异构体。制备和分离立体异构体的方法是本领域已知的。本发明包括化合物的所有互变异构形式。互变异构体对的实例如下所示。
本发明意在包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数的原子。作为一般实例但不作为限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物大体上可通过对本领域的技术人员已知的常用技术或者通过类似于本申请所述的方法使用适当的同位素标记的试剂代替在其他情形下使用的非标记的试剂来制备。所述化合物可具有多种潜在的用途，例如作为确定生物活性的标准和试剂。在稳定同位素的情况下，所述化合物可具有有利地修饰生物学、药理学或者药动学性质的潜力。
合成方法
本发明的化合物可通过本领域中已知的方法(包括下面描述的那些且包括本领域范围内的变量)来制备。某些试剂和中间体在本领域已知。其它试剂和中间体可通过在本领域已知的方法使用易于得到的物质来制备。用于描述化合物合成的变量(例如标号的“R”取代基)仅意在示例说明如何制备化合物且不意在与在权利要求中或者在说明书的其它部分中使用的变量混淆。下述方法用于示例说明的目的而不用于限制本发明的范围。
在方案中使用的缩写通常按照在本领域使用的惯例。在说明书和实施例中使用的化学缩写如下定义：“NaHMDS”表示二(三甲基甲硅烷基)氨基钠；″DMF″表示N,N-二甲基甲酰胺；“MeOH”表示甲醇；“NBS”表示N-溴代琥珀酰亚胺；“Ar”表示芳基；″TFA″表示三氟乙酸；“LAH”表示氢化铝锂；“BOC”、“DMSO”表示二甲基亚砜；“h”表示小时；“rt”表示室温或者保留时间(上下文将指明)；“min”表示分钟；″EtOAc″表示乙酸乙酯；″THF″表示四氢呋喃；“EDTA”表示乙二胺四乙酸；“Et2O”表示乙醚；″DMAP″表示4-二甲基氨基吡啶；“DCE”表示1,2-二氯乙烷；“ACN”表示乙腈；“DME”表示1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”表示1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”表示二异丙基乙胺，“Nf”表示CF3(CF2)3SO2-；且“TMOF”表示原甲酸三甲酯。
方案1.
Figure BDA00001769193800071
方案2.
Figure BDA00001769193800072
方案3.
Figure BDA00001769193800073
方案4.
Figure BDA00001769193800074
方案5.
Figure BDA00001769193800081
方案6.
Figure BDA00001769193800082
方案7.
Figure BDA00001769193800083
方案8.
Figure BDA00001769193800091
方案9.
方案10.
Figure BDA00001769193800093
生物学方法
HIV-整合酶抑制活性
为了评价针对HIV-整合酶的体外活性，将5皮摩尔的生物素标记底物DNA结合在100μg的链霉亲和素包衣的PVT SPA珠子(Amersham PharmaciaBiotech)上。重组体整合酶(0.26ng)与珠子在37℃孵育90分钟。通过洗涤该复合物除去未结合的酶，接着加入抑制剂和0.1fmol的P33标记的靶标DNA。通过加入EDTA至终浓度10mM来终止反应。在TopCountNXT(Packard)中计数样品，用CPM作为整合的测量。反应条件如在A.Engelman and R.Craigie,J.Virol.69,5908-5911(1995)中所述。底物和靶标DNA的序列在Nucleic Acid Research 22,1121-1122(1994)中所述。结果在表1中显示。
表1.
  实施例   活性
  1   0.007
  2   0.011
  3   0.0034
  4   0.038
  5   0.007
  6   0.039
  7   ND
  9   ND
  10   ND
  11   ND
  12   0.004
HIV复制的抑制
构建重组体NL-Rluc病毒，其中来自NL4-3的nef基因部分被Renilla萤光素酶基因置换。通过共转染两种质粒pNLRLuc和pVSVenv制备NL-RLuc病毒。pNLRLuc含有克隆到pUC18的PvuII位点的NL-Rluc DNA，而pVSVenv含有连接到LTR启动子的VSV G蛋白的基因。按照制造商的说明书，用来自Invitrogen(Carlsbad，CA)的LipofectAMINE PLUS试剂盒，以1:3的pNLRLuc与pVSVenv比例在293T细胞上进行转染，并且将产生的假型病毒在MT-2细胞中滴定(titered)。
通过在连续稀释化合物存在的情况下孵育，确定病毒对化合物的敏感性。通过用指数形式的中位数效应公式(median effect equation)计算50%有效浓度(EC50)，其中(Fa)＝1/[1+(ED50/药物浓度)m](Johnson VA,Byington RT.Infectivity Assay.In Techniques in HIV Research.ed.Aldovini A,Walker BD.71-76.New York:Stockton Press.1990)，来自至少两个试验的结果用于计算EC50值。结果在表2中显示。
表2.
  实施例   活性
  1   0.007
  2   0.010
  3   0.005
  4   0.051
  5   0.007
  6   0.141
  7   31.040
  9   22.040
  10   ND
  11   0.014
  12   0.008
药物组合物和使用方法
本发明化合物抑制HIV整合酶。属于二酮酸化合物类的HIV整合酶抑制剂阻止病毒的整合和抑制HIV-1在细胞中复制(Hazuda et al.Science 2000,287,646)。最近，已经由FDA批准HIV整合酶抑制剂雷特格韦用于治疗AIDS和HIV感染。
因此，本发明的另一方面为用于治疗人类患者中的HIV感染的方法，包括给药治疗有效量的式I的化合物或者其药用盐以及药用载体。
本发明的另一方面为式I的化合物在制备用于治疗AIDS或者HIV感染的药物中的用途。
本发明的另一方面为用于治疗人类患者中的HIV感染的方法，包括给药治疗有效量的式I的化合物或者其药用盐以及治疗有效量的选自下述的至少一种用于治疗AIDS或者HIV感染的其它药物：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或者成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
本发明的另一方面为其中所述药物为核苷HIV逆转录酶抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中所述核苷HIV逆转录酶抑制剂选自阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定或者其药用盐的方法。
本发明的另一方面为其中所述药物为非核苷HIV逆转录酶抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中所述非核苷HIV逆转录酶抑制剂选自地拉韦啶、依法韦伦和奈韦拉平或者其药用盐的方法。
本发明的另一方面为其中所述药物为HIV蛋白酶抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦和福沙那韦或者其药用盐的方法。
本发明的另一方面为其中所述药物为HIV融合抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中所述HIV融合抑制剂是恩夫韦地或者T-1249或者其药用盐的方法。
本发明的另一方面为其中所述药物为HIV附着抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中所述药物为CCR5抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中所述CCR5抑制剂选自Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140和UK-427,857或者其药用盐的方法。
本发明的另一方面为其中所述药物为CXCR4抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中所述CXCR4抑制剂为AMD-3100或者其药用盐的方法。
本发明的另一方面为其中所述药物为HIV出芽或者成熟抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中所述出芽或者成熟抑制剂为PA-457或者其药用盐的方法。
本发明的另一方面为其中所述药物为HIV整合酶抑制剂的方法。
本发明的另一方面为药物组合物，其包含治疗有效量的式I的化合物或者其药用盐以及选自下述的至少一种用于治疗AIDS或者HIV感染的其它药物：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或者成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂，和药用载体。
本发明的另一方面为组合物，其中所述药物为核苷HIV逆转录酶抑制剂。
本发明的另一方面为组合物，其中所述核苷HIV逆转录酶抑制剂选自阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定或者其药用盐。
本发明的另一方面为组合物，其中所述药物为非核苷HIV逆转录酶抑制剂。
本发明的另一方面为组合物，其中所述非核苷HIV逆转录酶抑制剂选自地拉韦啶、依法韦伦和奈韦拉平或者其药用盐。
本发明的另一方面为组合物，其中所述药物为HIV蛋白酶抑制剂。
本发明的另一方面为组合物，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦和福沙那韦或者其药用盐。
本发明的另一方面为组合物，其中所述药物为HIV融合抑制剂。
本发明的另一方面为组合物，其中所述HIV融合抑制剂是恩夫韦地或者T-1249或者其药用盐。
本发明的另一方面为组合物，其中所述药物为HIV附着抑制剂。
本发明的另一方面为组合物，其中所述药物为CCR5抑制剂。
本发明的另一方面为组合物，其中所述CCR5抑制剂选自Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140和UK-427,857或者其药用盐。
本发明的另一方面为其中所述药物为CXCR4抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中所述CXCR4抑制剂为AMD-3100或者其药用盐的方法。
本发明的另一方面为组合物，其中所述药物为HIV出芽或者成熟抑制剂。
本发明的另一方面为组合物，其中所述出芽或者成熟抑制剂为PA-457或者其药用盐。
本发明的另一方面为组合物，其中所述药物为HIV整合酶抑制剂。
关于给予式I的化合物和至少一种抗-HIV药物的“组合”、“共同给药”、“同时”和类似术语表示各组分是联合抗逆转录病毒治疗或高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)的一部分，如AIDS和HIV感染领域的技术人员所理解。
“治疗有效的”表示如AIDS和HIV感染领域的技术人员所理解的、提供有意义的患者益处所需的药物的量。一般地，治疗目标是抑制病毒载量、恢复和保持免疫功能、改善生活质量和降低HIV-相关的发病率和死亡率。
“患者”表示AIDS和HIV感染领域的技术人员所理解的感染HIV病毒并适于治疗的人。
“治疗(treatment)”、“疗法(therapy)”、“方案(regimen)”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”和相关的术语如AIDS和HIV感染领域的技术人员所理解而使用。
本发明的化合物一般作为药物组合物给出，其由治疗有效量的式I的化合物或其药用盐和药用载体组成，并可以含有常规的赋形剂。治疗有效量是指提供有意义的患者益处所需的量。药用载体是那些常规已知的具有可接受的安全性分布的载体。组合物涵盖所有普通的固体和液体形式，包括胶囊剂、片剂、锭剂和粉末剂以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂。组合物用普通的配制技术制备，并且常规的赋形剂(诸如粘合剂和润湿剂)和媒介物(诸如水和醇)通常用于组合物。参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th edition,Mack Publishing Company,Easton,PA (1985)。
固体组合物通常以剂量单位配制，优选每剂量提供大约1到1000mg活性成分的组合物。剂量的一些实例是1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。一般地，其它抗逆转录病毒药物将以与临床上使用的该类药物相似的单位范围存在。典型地，其为0.25-1000mg/单位。
液体组合物通常处于剂量单位范围。一般地，液体组合物将在1-100mg/mL的剂量单位范围。一些剂量的实例是1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。一般地，其它抗逆转录病毒药物将以与临床上使用的该类药物相似的单位范围存在。典型地，其为1-100mg/mL。
本发明涵盖所有常规的给药方式，优选口服和肠胃外方法。一般地，给药方案与临床上使用的其它抗逆转录病毒药物类似。典型地，每日剂量将是每日1-100mg/kg体重。一般地，较多的化合物需要口服，较少的化合物需要肠胃外给药。然而，具体的给药方案将由医生用合理的医学判断来确定。
本发明也涵盖在联合治疗中给予化合物的方法。也就是说，该化合物可以与用于治疗AIDS和HIV感染的其它药物联合应用，但与所述其它药物分开给予。一些这样的药物包括HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV细胞融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、出芽和成熟抑制剂、免疫调节剂和抗感染剂。在这些联合方法中，式I的化合物一般以每日1-100mg/kg体重的每日剂量与其它药物联合给予。其它药物一般将以治疗上使用的量给予。然而，具体的给药方案将由医生用合理的医学判断来确定。
具体实施方式
在方案中使用的缩写通常按照在本领域使用的惯例。在说明书和实施例中使用的化学缩写如下定义：“NaHMDS”表示二(三甲基甲硅烷基)氨基钠；″DMF″表示N,N-二甲基甲酰胺；“MeOH”表示甲醇；“NBS”表示N-溴代琥珀酰亚胺；“Ar”表示芳基；″TFA″表示三氟乙酸；“LAH”表示氢化铝锂；“BOC”、“DMSO”表示二甲基亚砜；“h”表示小时；“rt”表示室温或者保留时间(上下文将指明)；“min”表示分钟；″EtOAc″表示乙酸乙酯；″THF″表示四氢呋喃；“EDTA”表示乙二胺四乙酸；“Et2O”表示乙醚；″DMAP″表示4-二甲基氨基吡啶；“DCE”表示1,2-二氯乙烷；“ACN”表示乙腈；“DME”表示1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”表示1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”表示二异丙基乙胺，“Nf”表示CF3(CF2)3SO2-；且“TMOF”表示原甲酸三甲酯。
如本申请使用的缩写如下定义：“1×”表示一次、“2×”表示两次、“3×”表示三次、″℃″表示摄氏度、“eq”表示当量(equivalent或者equivalents)、“g”表示克(gram或者grams)、“mg”表示毫克(milligram或者milligrams)、“L”表示升(liter或者liters)、“mL”或者“ml”表示毫升(milliliter或者milliliters)、“μL”表示微升(microliter或者microliters)、“N”表示当量浓度(normal)、“M”表示摩尔浓度、“mmol”表示毫摩尔(millimole或者millimoles)、“min”表示分钟(minute或者minutes)、“h”表示小时(hour或者hours)、“rt”表示室温、“RT”表示保留时间、“atm”表示大气压、“psi”表示磅每平方英寸、“conc.”表示浓的、“sat”或者“sat’d”表示饱和的、“MW”表示分子量、“mp”表示熔点、“ee”表示对映体过量、“MS”或者“Mass Spec”表示质谱法、“ESI”表示电喷射离子化质谱法、“HR”表示高分辨率、“HRMS”表示高分辨率质谱法、“LCMS”表示液相色谱质谱法、“HPLC”表示高效液相色谱法、“RP HPLC”表示反相HPLC、“TLC”或者“tlc”表示薄层色谱法、“NMR”表示核磁共振光谱法、“1H”表示质子、“δ”表示delta、“s”表示单峰、“d”表示二重峰、“t”表示三重峰、“q”表示四重峰、“m”表示多重峰、“br”表示宽峰、“Hz”表示赫兹以及“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟知的立体化学命名。
对在本领域的技术人员明显的是本发明不限于前面示例说明的实施例，且其可具体化为其它特别的形式而不偏离其本质属性。因此理想的是将实施例考虑为如示例说明的所有的方面且不是限制的，参考随附的权利要求而不是前面的实施例，且因此将所有的在权利要求的等价物的意义和范围内的改变包含在此发明中。
中间体1
Figure BDA00001769193800161
2-(二苯基亚甲基氨基)-3-(4-氟苯基)丙腈(根据J.Org.Chem.2003,68,50-54调整的方法)
向2-(二苯基亚甲基氨基)乙腈(1.21g,5.47mmol,1.0当量)在CH2Cl2(9.12mL)中的溶液中加入4-氟苄基溴(0.75mL,6.02mmol,1.1当量)、苄基三甲基氯化铵(0.10g,0.547mmol,0.1当量)和NaOH(0.99mL的10M水溶液,9.85mmol,1.8当量)。将反应混合物剧烈搅拌18小时，此时TLC分析表明起始腈的完全消耗。将反应混合物加入至水中并用CH2Cl2萃取(×3)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗产物经硅胶色谱法纯化(5-30%乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.65g,92%的收率)，其为粘稠的黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA00001769193800162
ppm 7.54-7.65(m,2H),7.38-7.48(m,4H),7.31-7.38(m,2H),7.00-7.09(m,2H),6.89-6.97(m,2H),6.84(d,J＝6.30Hz,2H),4.35(dd,J＝7.81,6.04Hz,1H),3.10-3.29(m,2H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 329.25。
中间体2
Figure BDA00001769193800163
2-氨基-3-(4-氟苯基)丙腈盐酸盐.
向2-(二苯基亚甲基氨基)-3-(4-氟苯基)丙腈(1.65g,5.02mmol,1.0当量)在THF(20.1mL)中的溶液中加入HCl(5.53mL的1M水溶液,5.53mmol,1.1当量)。搅拌3小时后，将反应混合物倒入水中并用乙醚洗涤(×3)。将水层通过加入10M NaOH中和并用CH2Cl2萃取(×3)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩得到标题化合物(0.77g,93%的收率)，其为无色油状物。为了便利，所述胺可通过如下操作转化为盐酸盐：在乙醚中溶解、用2M HCl在乙醚中的溶液处理并滤过所得的白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 7.24-7.29(m,2H),7.01-7.08(m,2H),3.85-3.96(m,1H),2.92-3.07(m,2H),1.60(d,J＝7.55Hz,2H)。
中间体3
Figure BDA00001769193800172
3-(苄基氧基)-N-(1-氰基-2-(4-氟苯基)乙基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺
向3-(苄基氧基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-羧酸(0.80g,2.42mmol,1.0当量)在CH2Cl2(12mL)中的浆料中加入DMF(1滴)，接着加入草酰氯(0.34mL,3.87mmol,1.6当量)。发生气体释放。搅拌1.5小时后，将反应混合物在氮气流下浓缩得到酰氯，其为白色固体。然后将酰氯在CH2Cl2(10mL)中吸收并缓慢加入至2-氨基-3-(4-氟苯基)丙腈盐酸盐(0.58g,2.91mmol,1.2当量)和三乙胺(1.35mL,9.69mmol,4当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。搅拌1小时后，将反应混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并用CH2Cl2萃取(×3)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将粗产物经硅胶色谱法纯化(10-70%乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.20g,～100%的收率)，其为粘稠的无色油状物，其在高真空发泡。1HNMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA00001769193800173
ppm 7.70(d,J＝8.81Hz,1H),7.48-7.54(m,2H),7.30-7.40(m,3H),7.20-7.25(m,2H),6.98-7.07(m,2H),5.28-5.36(m,2H),5.19-5.27(m,1H),3.95-4.06(m,4H),3.04-3.12(m,1H),2.94-3.01(m,1H),1.57(s,3H),1.54(s,3H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 477.25。
中间体4
Figure BDA00001769193800181
3-(苄基氧基)-2-(4-氯-5-(4-氟苄基)-1H-咪唑-2-基)-9,9-二甲基-6，7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮(根据Org.Lett.2004,6,629-631调整的方法)
在氮气气氛下向3-(苄基氧基)-N-(1-氰基-2-(4-氟苯基)乙基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(0.48g,1.01mmol,1.0当量)和CCl4(0.24mL,2.52mmol,2.5当量)在乙腈(10mL)中的溶液中加入PPh3(0.39g,2.52mmol,2.5当量)。将反应混合物加热至45℃(油浴)。搅拌18小时后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。将残留物用CH2Cl2(10mL)和0.5M NaOH(20mL)处理并剧烈搅拌。搅拌4小时后，将混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取(×3)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗产物经硅胶色谱法纯化(20-80%乙酸乙酯/己烷)得到粘稠的黄色油状物。将该油状物在乙醚中吸收并用前面分离的物质的结晶种晶。结晶后，将固体滤过得到标题化合物(0.32g,64%的收率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA00001769193800182
ppm 10.17(s,1H),7.28-7.41(m,5H),6.91-6.96(m,4H),5.27(s,2H),3.95-4.11(m,4H),3.77(s,2H),1.67(s,6H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 495.14。
中间体5
Figure BDA00001769193800183
3-(苄基氧基)-2-(4-氯-5-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮.
向3-(苄基氧基)-2-(4-氯-5-(4-氟苄基)-1H-咪唑-2-基)-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮(0.03g,0.061mmol,1.0当量)在THF(0.6mL)中的溶液中加入NaH(3mg的60%在矿物油中的混悬液,0.073mmol,1.2当量)。观察到气体释放。搅拌10分钟后，加入MeI(0.005mL,0.085mmol,1.4当量)。搅拌2.5小时后，LCMS分析表明完成烷基化。将反应混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并用CH2Cl2萃取(×3)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。粗产物的LCMS分析表明对于该烷基化的～2:1的区域选择性。将粗产物经反相制备性HPLC纯化得到标题化合物(0.021g,68%的收率)，其为粘稠的淡黄色油状物。通过观察到由
Figure BDA00001769193800191
3.22的N-Me基团至3.92的苄基化CH2的nOe证实区域化学：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ.ppm 7.18-7.25(m,5H),7.07-7.13(m,2H),6.93-7.01(m,2H),5.14(s,2H),4.04(s,4H),3.92(s,2H),3.22(s,3H),1.57(s,6H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 509.18。
中间体6
Figure BDA00001769193800193
N，3-二甲氧基-N，9,9-三甲基-4-氧代-4,6，7，9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺.
向3-甲氧基-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-羧酸(0.70g,2.75mmol,1.0当量)在CH2Cl2(9mL)中的浆料中加入DMF(1滴)，接着加入草酰氯(0.34mL,3.85mmol,1.4当量)。观察到气体释放。搅拌1小时后，将反应混合物在氮气流下浓缩得到酰氯，其为白色固体。然后将酰氯在CH2Cl2(10mL)中吸收并缓慢加入至N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.322g,3.30mmol,1.2当量)和三乙胺(1.15mL,8.26mmol,3当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，将反应混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并用CH2Cl2萃取(×3)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将粗产物经硅胶色谱法纯化(30-100%乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(0.81g,99%的收率)，其为粘稠的无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA00001769193800194
ppm 3.96-4.07(m,4H),3.93(s,3H),3.64(s,3H),3.34(s,3H),1.60(s,6H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 298.25。
中间体7
Figure BDA00001769193800201
2-乙酰基-3-甲氧基-9，9-二甲基-6，7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮.
在0℃(冰/水浴)在氮气气氛下向N,3-二甲氧基-N,9,9-三甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(0.40g,1.35mmol,1.0当量)在THF(13mL)中的溶液中加入CH3MgBr(0.63mL的3M在乙醚中的溶液,1.88mmol,1.4当量)。搅拌3小时后，将反应混合物通过加入1N HCl(10mL)小心地淬灭。搅拌1小时后，将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取(×5)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将粗产物经硅胶色谱法纯化(20-100%乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(0.054g,16%的收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA00001769193800202
ppm 3.98(s,3H),3.96-4.05(m,4H),2.52(s,3H),1.61(s,6H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 253.23。
中间体8
Figure BDA00001769193800203
2-(1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮.
在氮气气氛下向2-乙酰基-3-甲氧基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮(0.12g,0.476mmol,1.0当量)在THF(4.8mL)中的溶液中加入CuBr2(0.21g,0.951mmol,2.0当量)。搅拌3小时后，将反应混合物加热至50℃(油浴)。搅拌23小时后，将固体滤过并将滤液真空浓缩得到粗的溴化物中间体(1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.44(s,2H),4.03-4.04(m,3H),3.93-4.10(m,4H),1.62(s,6H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z331.12)。LCMS分析表明得到～80%溴化物中间体、～10%起始物质和～10%二溴化产物。在氮气气氛下将粗的溴化物中间体在甲酰胺(4.8mL)中吸收并加热至140℃(油浴)。搅拌4小时后，LCMS分析表明完成向咪唑的转化。将反应混合物冷却至环境温度并加入NaH(49mg的60%在矿物油中的混悬液,1.24mmol,2.6当量)，接着加入4-溴苄基溴(0.18mmol,1.41mmol,3当量)。搅拌4小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中并用CH2Cl2萃取(×3)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将粗产物经反相制备性HPLC纯化、接着经硅胶色谱法纯化(用1%三乙胺/乙酸乙酯洗脱)得到标题化合物(0.042g,23%的收率)，其为粘稠的淡黄色油状物。通过观察到由δ.5.14的苄基化CH2至δ.7.72和δ7.66的两个咪唑质子的nOe证实区域化学。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA00001769193800211
ppm 7.72(d,J＝1.51Hz,1H),7.66(d,J＝1.26Hz,1H),7.14-7.20(m,2H),7.01-7.09(m,2H),5.14(s,2H),3.98-4.06(m,4H),3.92(s,3H),1.68(s,6H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z385.18。
中间体9
Figure BDA00001769193800212
2-(4-氟苯基)乙酰肼.
历时30秒向肼(0.46mL,14.49mmol,2.5当量)在CH2Cl2(29mL)中的溶液中缓慢加入2-(4-氟苯基)乙酰氯(0.79mL,5.79mmol,1.0当量)。轻微温热混合物并观察到白色析出物。搅拌45分钟后，将混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中，用CH2Cl2分层，形成粘稠的乳状液。将该乳状液经中等玻璃料漏斗滤过得到二相均匀的溶液。将其用CH2Cl2萃取(×3)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩得到标题化合物(1.22g,124%的收率)，其为白色固体。额外的物质来源是不清楚的，这是因为产物具有高纯度。额外的物质可反映出酰氯的测量误差。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA00001769193800213
ppm 7.19-7.24(m,2H),6.99-7.07(m,2H),6.60(s,1H),3.85(d,J＝2.01Hz,2H),3.52(s,2H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 169.22。
中间体10
Figure BDA00001769193800214
2-(4-氟苄基)-2-甲酰基肼羧酸叔丁酯.
向2-(4-氟苄基)肼羧酸叔丁酯(0.6g,2.50mmol,1.0当量)在EtOH(2.5mL)中的溶液中加入甲酸乙酯(0.81mL,9.99mmol,4.0当量)并将反应混合物加热至50℃(油浴)。搅拌4小时后，将反应混合物冷却至环境温度并搅拌3天。然后将反应混合物加热至50℃(油浴)且保持3小时，此时加入更多的甲酸乙酯(1.0mL,12.28mmol,4.9当量)。搅拌另外的4小时后，将反应混合物真空浓缩。将粗产物经硅胶色谱法纯化(用10-70%乙酸乙酯/己烷洗脱)得到标题化合物(0.11g,16%的收率)，其为无色油状物，其缓慢结晶。未反应的2-(4-氟苄基)肼羧酸叔丁酯由母液回收。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA00001769193800221
ppm8.20(s,1H),7.20-7.25(m,2H),7.00-7.08(m,2H),6.27(s,1H),4.58(s,2H),1.43(s,9H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 269.22。
中间体11
Figure BDA00001769193800222
N-(4-氟苄基)甲酰肼.
向2-(4-氟苄基)-2-甲酰基肼羧酸叔丁酯(0.11g,0.410mmol,1.0当量)在CH2Cl2(1.02mL)中的溶液中加入TFA(1.02mL)。观察到气体释放。搅拌30分钟后，将反应混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并用CH2Cl2萃取(×3)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩得到标题化合物(0.056g,81%的收率)，其为粘稠的黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm(第一互变异构体)8.24(s,1H),7.18-7.31(m,2H),7.00-7.14(m,2H),4.47(s,2H),4.11(s,2H),(第二互变异构体)8.37(s,1H),7.18-7.31(m,2H),7.00-7.13(m,2H),4.62(s,2H),3.63(s,2H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 169.27。
中间体12
3-(苄基氧基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6，7，9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺.
向3-(苄基氧基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-羧酸(0.60g,1.82mmol,1.0当量)在CH2Cl2(9mL)中的浆料中加入DMF(1滴)，接着加入草酰氯(0.22mL,2.54mmol,1.4当量)。观察到气体释放。搅拌1小时后，将反应混合物在氮气流下浓缩得到酰氯，其为白色固体。将酰氯在CH2Cl2(5mL)中吸收并逐滴加入至NH4OH(10mL)中。搅拌1小时后，将反应混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并用CH2Cl2萃取(×3)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩得到标题化合物(0.54g,90%的收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 7.50-7.60(m,2H),7.28-7.40(m,3H),7.21(s,1H),5.64(s,1H),5.32(s,2H),3.95-4.09(m,4H),1.62(s,5H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 330.22。
中间体13
Figure BDA00001769193800232
3-(苄基氧基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-硫代甲酰胺.
在氮气气氛下向3-(苄基氧基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(0.54g,1.64mmol,1.0当量)在THF(33mL)中的溶液中加入Lawesson试剂(0.40g,0.98mmol,0.6当量)。然后将黄色溶液加热至70℃(油浴)。搅拌1小时后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。将粗产物经硅胶色谱法纯化(30-100%乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(0.28g,49%的收率)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 8.04(s,1H),7.63(s,1H),7.50-7.57(m,2H),7.27-7.41(m,3H),5.30(s,2H),3.96-4.08(m,4H),1.62(s,6H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 346.17。
中间体14
Figure BDA00001769193800234
3-(苄基氧基)-N，9,9-三甲基-4-氧代-4,6，7，9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺.
向3-(苄基氧基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(0.40g,1.21mmol,1.0当量)在CH2Cl2(4mL)中的浆料中加入DMF(1滴)，接着加入草酰氯(0.15mL,1.70mmol,1.4当量)。观察到气体释放。搅拌2小时后，将反应混合物在氮气流下浓缩得到酰氯，其为白色固体。将酰氯在CH2Cl2(4mL)中吸收并缓慢加入至MeNH2(2.42mL的2M在MeOH中的溶液,4.84mmol,4当量)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，将反应混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并用CH2Cl2萃取(×3)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩得到标题化合物(0.41g,99%的收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA00001769193800241
ppm 7.54-7.60(m,2H),7.28-7.40(m,3H),5.27(s,2H),3.97-4.07(m,4H),2.92(d,J＝5.04Hz,3H),1.62(s,6H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 344。
中间体15
Figure BDA00001769193800242
3-(苄基氧基)-N，9,9-三甲基-4-氧代-4,6,7，9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-硫代甲酰胺.
在氮气气氛下向3-(苄基氧基)-N,9,9-三甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(0.40g,1.17mmol,1.0当量)在THF(12mL)中的溶液中加入Lawesson试剂(0.28g,0.70mmol,0.6当量)。然后将黄色溶液加热至50℃(油浴)。搅拌1小时后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。将粗产物经硅胶色谱法纯化(20-100%乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(0.38g,90%的收率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA00001769193800243
ppm 8.19(s,1H),7.45-7.57(m,2H),7.29-7.42(m,3H),5.25(s,2H),3.93-4.12(m,4H),3.17(d,J＝5.04Hz,3H),1.62(s,6H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 360.19。
中间体16
Figure BDA00001769193800244
5-(苄基氧基)-2-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酸.
在40℃向LiOH·H2O(1.26g,30mmol)在EtOH(100mL)中的搅拌的溶液中加入5-(苄基氧基)-1-甲基-2-(甲基硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(根据WO2004062613的方法制备)(6.7g,20mmol)。将所得的反应混合物在室温搅拌5小时然后浓缩。将残留物在HCl水溶液(50mL)中吸收并用EtOAc萃取(2×100mL)。将合并的有机级份干燥(Na2SO4)，滤过并浓缩得到预期产物(6g,99%的收率)，其为灰白色固体，其无需纯化即可在下一步中使用。
中间体17
Figure BDA00001769193800251
2-(4-氟苯基)-N-羟基乙脒.
将2-(4-氟苯基)乙腈(1.35g,10mmol)和50%羟基胺水溶液(1.33g,20mmol)在EtOH(10mL)中的溶液在90℃搅拌18小时，然后冷却并浓缩得到标题化合物(1.68g,100%的收率)，其为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.04-7.85(1H,宽单峰),7.24(2H,dd,J=8.6,5.5Hz),7.01(2H,t,J=8.6Hz),4.46(2H,s),3.43(2H,s)。LCMS(M+H):169.14。
中间体18
Figure BDA00001769193800252
5-(苄基氧基)-2-乙氧基-6-(3-(4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮.
将5-(苄基氧基)-2-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酸(0.5045g,3mmol)、2-(4-氟苯基)-N-羟基乙脒(0.9190,3.02mmol)、HATU(1.255g,3.3mmol)和DIEA(0.5mL)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在100℃加热6小时。将混合物冷却，用EtOAc(50mL)稀释，用水(10mL)、饱和NaHCO3(10mL)、盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，滤过并浓缩得到棕色残留物。将该残留物在硅胶柱上经快速色谱法纯化(使用7:3己烷/EtOAc作为洗脱剂)得到标题化合物(0.68g,52%的收率)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.41-7.38(2H,m),7.30(2H,dd,J=8.6,5.2Hz),7.27-7.24(3H,m),6.99(2H,t,J=8.6Hz),5.24(2H,s),4.52(2H,q,J=7.0Hz),4.13(2H,s),3.47(3H,s),1.44(3H,t,J=7.0Hz)。HRMS(M+H)C23H22N4O4F的计算值为：437.1625；实测值：437.4719。C23H21N4O4F的分析计算值为：C,63.29；H,4.85；N,12.83；实测值：C,62.76；H,4.84；N,12.81。
中间体19
Figure BDA00001769193800261
5-(苄基氧基)-6-(3-(4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基-2-吗啉代嘧啶-4(3H)-酮.
将5-(苄基氧基)-1-甲基-2-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酸(根据WO2004062613的方法制备)(0.35g,1mmol)、2-(4-氟苯基)-N-羟基乙脒(0.25,1.5mmol)、HATU(0.76g,2mmol)、DIEA(0.35mL)和DMAP(10mg)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在110℃加热5小时。将混合物冷却，用Et2O(50mL)稀释，用水(10mL)、饱和NaHCO3(10mL)、盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，滤过并浓缩得到棕色残留物。将该残留物在硅胶柱上经快速色谱法纯化(使用1∶1己烷/EtOAc作为洗脱剂)得到标题化合物(0.24g,50%的收率)，其为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.42-7.39(2H,m),7.32(2H,dd,J=8.4,5.4Hz),7.28-7.25(3H,m),7.00(2H,t,J=8.6Hz),5.28(2H,s),4.14(2H,s),3.84-3.82(4H,m),3.55(3H,s),3.24-3.22(4H,m)。HRMS(M+H)C25H25N5O4F的计算值为：478.1491；实测值：478.5663。
中间体20
5-(苄基氧基)-2-环戊基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酸.
将5-(苄基氧基)-2-环戊基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(根据Naidu,B.N.Synlett,2008的方法制备)(1.1g,3.1mmol)和LiOH·H2O(0.25g,6mmol)在2:1THF/H2O(15mL)中的混合物在80℃加热1小时，然后冷却。将反应混合物浓缩并将残留物用1N HCl水溶液酸化并将所得的固体经滤过分离得到标题化合物(0.98g,97%的收率)，其为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.56-7.52(2H,m),7.36-7.28(3H,m),5.42(2H,s),3.59(3H,s),3.20-3.14(1H,m),2.08-2.01(2H,m),1.93-1.78(4H,m),1.74-1.67(2H,m)。HRMS(M+H)C18H21N2O4的计算值为：329.1501；实测值：329.1489。
中间体21
Figure BDA00001769193800271
5-(苄基氧基)-2-环戊基-6-(3-(4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮.
向5-(苄基氧基)-2-环戊基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酸(0.33,1mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌的溶液中加入催化量的DMF，接着加入3mL的2M草酰氯在CH2Cl2中的溶液。将所得的黄色反应混合物搅拌1小时并浓缩得到黄色油状物。将黄色油状物在1,4-二噁烷(9mL)中溶解并加入至2-(4-氟苯基)-N-羟基乙脒(0.18g,1.1mmol)和DIEA(0.2mL)在1,4-二噁烷(1mL)中的搅拌的溶液中。在室温保持4小时后，将反应混合物在90℃加热14小时。将混合物冷却至室温并在硅胶柱上经快速柱色谱法纯化(使用7:1己烷/EtOAc作为洗脱剂)得到标题化合物(0.29g,63%的收率)，其为灰白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.43-7.39(2H,m),7.33(2H,dd,J=8.6,5.2Hz),7.28-7.23(3H,m),7.00(2H,t,J=8.6Hz),5.34(2H,s),4.14(2H,s),3.63(3H,s),3.21-3.14(1H,m),2.05-1.99(4H,m),1.88-1.80(2H,m),1.71-1.62(2H,m)。HRMS(M+H)C26H26N4O3F的计算值为：461.1989；实测值：461.1979。
中间体22
Figure BDA00001769193800272
3-(苄基氧基)-N-(3-(4-氟苯基)-2-氧代丙基)-9，9-二甲基-4-氧代-4,6，7，9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸胺.
将3-(苄基氧基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-羧酸(根据Naidu,B.N.et al WO2005118593的方法制备)(0.495g,1.5mmol)、1-氨基-3-(4-氟苯基)丙-2-酮盐酸盐(根据Maeda,S.et al Chem.Pharm.Bull.1984,32,2536-2543的方法制备；0.406g,2mmol)、HATU(0.760g,2mmol)、Et3N(0.56mL,4mmol)和DMAP(60mg)在DMF(15mL)中的混合物在室温搅拌。4小时后，将反应混合物用Et2O(100mL)稀释，用水(3×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并浓缩得到标题化合物(0.57g,78%的收率)，其为粘稠的黄色油状物，其无需纯化即可在随后的步骤中使用。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.10-8.07(1H,宽单峰),7.56(2H,d,J=7.3Hz),7.34-7.28(3H,m),7.19(2H,dd,J=8.6,5.5Hz),7.03(2H,t,J=8.6Hz),5.29(2H,s),4.30(2H,d,J=4.9Hz),4.04-3.98(4H,m),3.75(2H,s),2.79(6H,s),1.62(6H,s)。HRMS(M+H)C26H27N3O5F的计算值为：480.1935；实测值：480.1930。
中间体23
3-(苄基氧基)-2-(5-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-9,9-二甲基-6，7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮.
将3-(苄基氧基)-N-(3-(4-氟苯基)-2-氧代丙基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(0.12g,0.25mmol)和Lawesson试剂(0.11g,0.275mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在室温搅拌15分钟，在60℃搅拌30分钟并且在100℃搅拌2小时。将混合物冷却，浓缩并在C18柱上经制备性HPLC纯化(使用含有0.1%TFA的水/MeOH作为洗脱剂)得到标题化合物(0.05g,43%的收率)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.78(1H,s),7.54-7.51(2H,m),7.32-7.29(3H,m),7.19(2H,dd,J=8.6,5.2Hz),7.01(2H,t,J=8.6Hz),5.35(2H,s),4.15(2H,s),4.06-4.00(4H,m),1.66(6H,s)。HRMS(M+H)C26H25N3O3FS的计算值为：478.1601；实测值：478.1623。
中间体24
Figure BDA00001769193800291
3-(苄基氧基)-9，9-二甲基-4-氧代-4,6，7，9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-碳酰肼.
在室温向含有催化量的DMF的3-(苄基氧基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-羧酸(根据Naidu,B.N.et al WO2005118593的方法制备)(0.66g,2mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌的混悬液中加入草酰氯在CH2Cl2(2M,2mL,4mmol)中的溶液。3小时后，将所得的澄清反应混合物浓缩以除去过量的草酰氯。将所得的残留物重新在CH2Cl2(20mL)中溶解并用无水肼(0.34mL,10mmol)处理。在室温保持2小时后，将反应混合物浓缩并将残留物在EtOAc(100mL)中吸收并用饱和NaHCO3(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤然后干燥(Na2SO4)，滤过并浓缩得到白色固体。将其用Et2O(20mL)溶解并滤过。浓缩滤液得到标题化合物(0.17g,27%的收率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.35(1H,s),7.55(2H,d,J=7.3Hz),7.38-7.31(3H,m),5.30(2H,s),4.03-3.97(6H,m),1.60(6H,s)。HRMS(M+H)C17H21N4O5的计算值为：345.1563；实测值：345.1577。
中间体25
Figure BDA00001769193800292
3-(苄基氧基)-N′(2-(4-氟苯基)乙酰基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6，7，9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-碳酰肼.
向3-(苄基氧基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-碳酰肼(0.170g,0.49mmol)和Et3N(0.14mL,1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌的溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰氯(69mL,0.5mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在C18柱上经制备性HPLC纯化(使用含有0.1%TFA的水/MeOH作为洗脱剂)得到标题化合物(0.078g,33%的收率)，其为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.97(1H,d,J=7.0Hz),8.42(1H,d,J=6.7Hz),7.54(2H,d,J=6.7Hz),7.35-7.27(5H,m),7.05(2H,t,J=8.6Hz),5.36(2H,s),4.04-3.98(4H,m),3.64(2H,s),1.60(6H,s)。HRMS(M+H)C25H26N4O5F的计算值为：481.1887；实测值：481.1866。
中间体26
Figure BDA00001769193800301
3-(苄基氧基)-2-(5-(4-氟苄基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-9,9-二甲基-6，7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮.
在室温一次性向3-(苄基氧基)-N′-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-碳酰肼(0.075g,0.16mmol)、Ph3P(0.074g,0.28mmol)和DIEA(0.16mL,0.91mmol)在无水CH3CN(3mL)中的搅拌的溶液中加入六氯乙烷(0.048g,0.20mmol)。4小时后，将所得的绿黄色反应混合物在C18柱上经制备性HPLC纯化(使用含有0.1%TFA的水/MeOH作为洗脱剂)得到标题化合物(0.072g,86%的收率)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.42-7.40(2H,m),7.30-7.28(3H,m),7.24(2H,dd,J=8.2,5.55.34(2H,s),4.20(2H,s),4.07-4.01(4H,m),1.64(6H,s).Hz)),6.99(2H,t,J=8.6Hz)。HRMS(M+H)C25H24N4O4F的计算值为：463.1782；实测值：463.1788。
实施例1
2-(5-(4-氟苄基)-1H-咪唑-2-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮.
在氮气气氛下向3-(苄基氧基)-2-(4-氯-5-(4-氟苄基)-1H-咪唑-2-基)-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮(0.03g,0.061mmmol,1.0当量)在MeOH(3mL)中的溶液中加入甲酸(0.1mL,2.61mmol,43当量)和10%Pd/C(0.065g,0.061mmol,1.0当量)。将反应混合物搅拌5小时，之后LCMS分析表明完成苄基氢解而无氯化物还原。将反应混合物温热至40℃(油浴)并搅拌2小时。此时LCMS分析表明完成氯化物还原。将反应混合物冷却至环境温度并搅拌另外的16小时。然后将反应混合物经硅藻土滤过并真空浓缩。将残留物加入至NaHCO3饱和水溶液中并用CH2Cl2萃取(×5)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将粗产物经硅胶色谱法纯化(7%MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(0.008g,36%的收率)，其为褐色固体。1HNMR(400MHz,d7-DMF)
Figure BDA00001769193800311
ppm(主要的咪唑互变异构体)13.14(s,1H),7.48-7.58(m,2H),7.39(s,1H),7.29(t,J＝8.56Hz,2H),4.21-4.25(m,2H),4.15(s,2H),4.08(t,J＝5.16Hz,2H),1.74(s,6H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z371.17。
实施例2
Figure BDA00001769193800312
2-(5-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6，7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮.
向3-(苄基氧基)-2-(4-氯-5-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮(0.02g,0.039mmol,1.0当量)在EtOH(1mL)中的溶液中加入甲酸铵(0.04g,0.634mmol,16当量)和10%Pd/C(0.04g,0.376mmol,9.6当量)。搅拌4小时后，LCMS分析表明完成向产物的转化。然后将反应混合物经硅藻土滤过并真空浓缩。将粗产物经硅胶色谱法纯化(7%MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(0.008g,53%的收率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA00001769193800313
ppm 7.09-7.19(m,2H),6.97-7.06(m,J＝8.62,6.48,2.27Hz,2H),6.90(s,1H),3.99-4.09(m,4H),3.97(s,2H),3.95(s,3H),1.57(s,6H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 385.18。
实施例3
Figure BDA00001769193800321
2-(1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6，7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮.
在氮气气氛下向2-(1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲氧基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮(0.042g,0.109mmol,1.0当量)在二氯乙烷(1.1mL)中的溶液中加入BBr3·SMe2(0.137g,0.437mmol,4.0当量)。然后将反应混合物加热至80℃(油浴)。搅拌1小时后，将反应混合物冷却至环境温度并小心地用水(5mL)淬灭。将混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中并用CH2Cl2萃取(×3)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将粗产物经反相制备性HPLC纯化得到标题化合物(0.017g,42%的收率)，其为淡灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA00001769193800322
ppm 11.34(s,1H),7.59(d,J＝1.01Hz,1H),7.42(d,J＝1.51Hz,1H),7.20(dd,J＝8.69,5.16Hz,2H),7.05-7.13(m,2H),5.16(s,2H),3.95-4.08(m,4H),1.58(s,6H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 371.24。
实施例4
Figure BDA00001769193800323
2-(5-(4-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6，7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮.
在氮气气氛下向3-(苄基氧基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-硫代甲酰胺(0.04g,0.116mmol,1.0当量)在乙腈(1.2mL)中的浆料中加入MeI(0.011mL,0.174mmol,1.5当量)。将反应混合物在50℃(油浴)加热1小时。然后将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。然后将2-(4-氟苯基)乙酰肼(0.058g,0.35mmol,3当量)加入至残留物中，接着加入甲醇(1mL)，并将浆料在70℃(油浴)加热。搅拌1小时后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。将DMF(1mL)加入至残留物中并将溶液在150℃(油浴)加热3.5小时。然后将反应混合物冷却至环境温度并搅拌3天。将反应混合物在140℃(油浴)加热2小时。将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。将残留物加入至NaHCO3饱和水溶液中并用CH2Cl2萃取(×2)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将粗产物经反相制备性HPLC纯化得到标题化合物(0.021g,49%的收率)，其为灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA00001769193800331
ppm 7.99(s,2H),7.21-7.39(m,2H),7.00(t,J＝8.69Hz,2H),4.17(s,2H),4.05(s,4H),1.62(s,6H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 372.16。
实施例5
Figure BDA00001769193800332
2-(1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6，7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮.
在氮气气氛下向3-(苄基氧基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-硫代甲酰胺(0.042g,0.122mmol,1.0当量)在乙腈(1.2mL)中的溶液中加入MeI(0.038mL,0.61mmol,5当量)。将反应混合物在40℃(油浴)加热1小时。然后将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。然后将N-(4-氟苄基)甲酰肼(0.045g,0.268mmol,2.2当量)加入至残留物中，接着加入DMF(1.5mL)并将溶液在140℃(油浴)加热。搅拌1小时后，将反应混合物冷却至环境温度并搅拌17小时。将反应混合物加入至NaHCO3饱和水溶液中并用CH2Cl2萃取(×3)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将粗产物经反相制备性HPLC纯化并由乙醚研磨得到标题化合物(0.024g,53%的收率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA00001769193800333
ppm8.10(s,1H),7.29-7.35(m,2H),7.07-7.14(m,2H),5.44(s,2H),4.02-4.10(m,4H),1.68(s,6H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 372.20。
实施例6
Figure BDA00001769193800341
2-(5-(4-氟苄基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮.
在氮气气氛下向3-(苄基氧基)-N,9,9-三甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-硫代甲酰胺(0.1g,0.278mmol,1.0当量)在乙腈(0.9mL)中的溶液中加入MeI(0.070mL,1.11mmol,4当量)。将反应混合物在50℃(油浴)加热45分钟。然后将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。然后将2-(4-氟苯基)乙酰肼(0.14g,0.84mmol,3当量)加入至残留物中，接着加入DMF(2mL)并将浆料在140℃(油浴)加热。搅拌16小时后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。将残留物加入至NaHCO3饱和水溶液中并用CH2Cl2萃取(×3)。将合并的CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将粗产物用DMF(～1.5mL)处理。在尝试溶解物质后，将不溶的部分滤过并用甲醇洗涤得到标题化合物(0.024g,22%的收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA00001769193800342
ppm 7.21(dd,J＝8.81,5.29Hz,2H),7.03(t,J＝8.69Hz,2H),4.24(s,2H),4.04(q,J＝2.77Hz,4H),3.93(s,3H),1.57(s,6H)；LCMS(ES+,(M+H)+)m/z 386.22。
实施例7
Figure BDA00001769193800343
2-乙氧基-6-(3-(4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮.
将5-(苄基氧基)-2-乙氧基-6-(3-(4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.150g,0.3421mmol)在TFA(5mL)中的黄色溶液在室温搅拌6小时。然后将反应混合物浓缩并将所得的黄色固体与1:1EtOH/H2O加热并滤过得到标题化合物(0.11g,97%)，其为淡黄色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.49(1H,s),7.30(2H,dd,J=8.4,5.4Hz),7.02(2H,t,J=8.6Hz),4.52(2H,q,J=7.0Hz),4.15(2H,s),3.49(3H,s),1.44(3H,t,J=7.0Hz)。HRMS(M+H)C16H16N4O4F的计算值为：347.1156；实测值：347.3845。C16H15N4O4F的分析计算值为：C,55.49；H,4.36；N,16.17；F,5.48；实测值：C,55.14；H,4.32；N,15.66；F,5.85。
实施例8
Figure BDA00001769193800351
6-(3-(4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-羟基-3-甲基-2-吗啉代嘧啶-4(3H)-酮.
将5-(苄基氧基)-6-(3-(4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基-2-吗啉代嘧啶-4(3H)-酮(0.216g,0.45mmol)在TFA(10mL)中的黄色溶液在室温搅拌8小时。然后将反应混合物浓缩并将所得的黄色油状物在MeOH中溶解并浓缩得到淡黄色浆料，将其用水研磨并滤过得到标题化合物(0.141g,80%的收率)，其为淡灰白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.62(1H,s),7.30(2H,dd,J=8.4,5.4Hz),7.01(2H,t,J=8.6Hz),4.15(2H,s),3.85-3.83(4H,m),3.58(3H,s),3.19-3.17(4H,m)。HRMS(M+H)C18H19N5O4F的计算值为：388.1421；实测值：388.2924。C18H18N5O4F的分析计算值为：C,55.81；H,4.68；N,18.08；F,4.90；实测值：C,56.16；H,4.96；N,17.40；F,4.94。
实施例9
Figure BDA00001769193800352
2-环戊基-6-(3-(4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮.
将5-(苄基氧基)-2-环戊基-6-(3-(4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.248g,0.54mmol)在TFA(5mL)中的溶液在室温搅拌4小时。然后将所得的黄色反应混合物浓缩并将残留物由EtOH/H2O结晶得到标题化合物(0.184g,92%的收率)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.74(1H,s),7.30(2H,dd,J=8.2,5.5Hz),7.01(2H,t,J=8.6Hz),4.15(2H,s),3.64(3H,s),3.21-3.15(1H,m),2.04-2.00(4H,m),1.89-1.82(2H,m),1.72-1.64(2H,m)。HRMS(M+H)C19H20N4O3F的计算值为：371.1520；实测值：371.1535。C19H19N4O3F的分析计算值为：C,61.61；H,5.17；N,15.12；F,5.13；实测值：C,61.92；H,5.54；N,14.87；F,5.10。
实施例10
Figure BDA00001769193800361
2-(5-(4-氟苄基)噁唑-2-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6，7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮.
将3-(苄基氧基)-N-(3-(4-氟苯基)-2-氧代丙基)-9,9-二甲基-4-氧代-4,6,7,9-四氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(0.16g,0.3337mmol)和POCl3(2mL)在甲苯(15mL)中的混合物回流加热5小时，然后冷却，浓缩并将所得的残留物在EtOAc(50mL)中吸收，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，滤过并浓缩得到黄色残留物。在C18柱上经制备性HPLC纯化(使用含有0.1%TFA的水/MeOH作为洗脱剂)得到标题化合物，其为白色固体，将其由MeOH/H2O结晶得到无色针状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:11.04-10.92(1H,宽单峰),7.26(2H,dd,J=8.6,5.5Hz),7.04(2H,t,J=8.6Hz),6.86(1H,s),4.10(2H,s),4.07-4.02(4H,m),1.65(6H,s)。HRMS(M+H)C19H19N3O4F的计算值为：372.1360；实测值：372.1356。C19H18N3O4F的分析计算值为：C,61.45；H,4.88；N,11.31；实测值：C,61.19；H,4.74；N,11.14。
实施例11
2-(5-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-3-羟基-9，9-二甲基-6，7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮.
将3-(苄基氧基)-2-(5-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮(0.051g,0.11mmol)在TFA(5mL)中的溶液在40℃搅拌24小时。然后将反应混合物冷却，浓缩并在C18柱上经制备性HPLC纯化(使用含有0.1%TFA的水/MeOH作为洗脱剂)得到标题化合物(0.033g,80%的收率)，其为淡黄色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:11.51(1H,s),7.61(1H,s),7.22(2H,dd,J=8.6,5.5Hz),7.03(2H,t,J=8.6Hz),4.17(2H,s),4.06-4.01(4H,m),1.60(6H,s)。HRMS(M+H)C19H19N3O3FS的计算值为：388.1131；实测值：388.1118。C19H18N3O3FS的分析计算值为：C,58.90；H,4.68；N,10.84；实测值：C,58.87；H,4.47；N,10.87。
实施例12
Figure BDA00001769193800372
2-(5-(4-氟苄基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6，7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮.
将3-(苄基氧基)-2-(5-(4-氟苄基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮(0.071g,0.15mmol)在TFA(5mL)中的溶液在室温搅拌22小时。然后将反应混合物浓缩并在C18柱上经制备性HPLC纯化(使用含有0.1%TFA的水/MeOH作为洗脱剂)得到标题化合物(0.035g,60%的收率)，其为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.71(1H,s),7.35(2H,dd,J=8.6,5.5Hz),7.06(2H,t,J=8.6Hz),4.30(2H,s),4.07-4.03(4H,m),1.63(6H,s)。HRMS(M+H)C18H18N4O4F的计算值为：373.1312；实测值：373.1326。C18H17N4O4F的分析计算值为：C,58.06；H,4.60；N,15.04；实测值：C,57.88；H,4.72；N,14.87。

Claims (13)

1.式I的化合物或者其药用盐
Figure FDA00001769193700011
其中：
R1为四唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基或者吡咯基；R1取代有1个苄基部分，所述苄基部分进一步取代有0-3个选自下述的取代基：卤素和烷基；且R1取代有0-2个烷基取代基；
R2为烷氧基、烷基、环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、吗啉基或者二氧代噻嗪基；
R3为烷基；
或者R2和R3一起为
R4为氢或者烷基；且
R5为氢或者烷基；
或者R4和R5一起为C3-6亚烷基或者CH2CH2OCH2CH2。
2.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中
R1为三唑基、噁二唑基、咪唑基、噁唑基或者噻唑基；R1取代有1个苄基部分，所述苄基部分取代有1个卤素取代基；且R1取代有0-1个烷基取代基；
R2为烷氧基、环烷基或者吗啉基；
R3为烷基；
或者R2和R3一起为
Figure FDA00001769193700013
R4为烷基；且
R5为烷基。
3.权利要求2的化合物或者其药用盐，其中
R1为三唑基、N-甲基三唑基、噁二唑基、咪唑基、N-甲基咪唑基、噁唑基或者噻唑基，且其取代有1个对氟苄基部分；
R2为乙氧基、环戊基或者吗啉基；
R3为甲基；
或者R2和R3一起为
Figure FDA00001769193700021
R4为甲基；且
R5为甲基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为三唑基、噁二唑基、咪唑基、噁唑基或者噻唑基；R1取代有1个苄基部分，所述苄基部分取代有0-3个选自下述的取代基：卤素和烷基；且R1取代有0-2个烷基取代基。
5.权利要求1的化合物，其中R2和R3一起为
Figure FDA00001769193700022
6.权利要求1的化合物，其中R4和R5为甲基。
7.权利要求1的化合物，其中R4和R5一起为亚丙基、亚丁基或者CH2CH2OCH2CH2。
8.权利要求1的化合物或者其药用盐，所述化合物选自：
2-(5-(4-氟苄基)-1H-咪唑-2-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮；
2-(5-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮；
2-(1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮；
2-(5-(4-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮；
2-(1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮；
2-(5-(4-氟苄基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮；
2-(5-(4-氟苄基)噁唑-2-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮；
2-(5-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮；和
2-(5-(4-氟苄基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-羟基-9,9-二甲基-6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9H)-酮。
9.权利要求1的化合物或者其药用盐，选自
2-乙氧基-6-(3-(4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；
6-(3-(4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-羟基-3-甲基-2-吗啉代嘧啶-4(3H)-酮；和
2-环戊基-6-(3-(4-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-羟基-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
10.用于治疗HIV感染的组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及药用载体。
11.权利要求10的组合物，还包含治疗有效量的选自下述的至少一种用于治疗AIDS或者HIV感染的其它药物以及药用载体：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或者成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
12.用于治疗HIV感染的方法，包括向有此需要的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或者其药用盐。
13.权利要求12的方法，还包括给药治疗有效量的选自下述的至少一种用于治疗AIDS或者HIV感染的其它药物：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或者成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
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