MX2008014990A - Derivados de bifenilo y su uso en el tratamiento de hepatitis c. - Google Patents

Derivados de bifenilo y su uso en el tratamiento de hepatitis c.

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Alexander James Floyd Thomas
James Lumley
James Iain Salter
Malcolm Clive Carter
Christopher John Pilkington
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Arrow Therapeutics Ltd
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Abstract

Se describen compuestos de la fórmula (I) que se encuentra que son activos contra el VHC, (ver fórmula (I)) en donde: R1 es una porción -A1-L1-A1/, -A1-L1-A1/-A1// ó -A1-L1-A1/-Y1-A1//; A y B son el mismo o diferente y cada uno representa un enlace directo o una porción -CO-NR/-, -NR/-CO-, -NR/-CO-NR//-, -NR/-S(O)2-, S(O)2-NR/- o -NR/-, en donde R/ y R// son el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C4; R2 y R3 son el mismo o diferente y cada uno representa alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, halógeno, hidroxi, tio, -NR/-R//, -SO2-R///, -NR/-COR/// o -CO2R///, en donde R/ y R// son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R/// representa alquilo C1-C4; n y m son el mismo o diferente y cada uno representa 0, 1 ó 2; R4 es un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 o una porción -A4, -A4-A4/, -L4-A4, -A4-L4-A4/, ó -L4-Het4-L4/, cada A1, A4, A1/, A1// y A4/ son el mismo o diferente y representan una porción fenilo, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, heterociclilo de 5 hasta 10 miembros o carbociclilo C3-C6; cada L1 y L4 es el mismo o diferente y representa un grupo alquileno C1-C4 o hidroxialquileno C1-C4; Y1 representa -CO-NR/-, -CO-(alquileno C1-C4)-, -CO-(alquileno C1-C4)-NR/-, -NR/-CO-, -CO-, -O-CO ó -CO-O-, en donde R/ es hidrógeno o alquilo C1-C4; L4/ representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; Het4 y Het4/ son el mismo o diferente y representan -O-, -S- o -NR/-, en donde R/ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; las porciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en R1 y R4 están substituidos o no substituidas por (a) un substituyente no substituido sencillo seleccionado de CO2R/, -SO2NR//R//, -S(O)2-R/, -CONR//R//, -COR///, -CO-CO-OR///, -CO(alquileno C1-C4)-OR//, CO-(alquileno C1-C4)-NR//R//, -CO-(alquileno C1-C4)-NR//-CO-R///, -CO-(alquileno C1-C4)-CO-NR//R//, -CO-(alquileno C1-C4)-SO2-R///, -CO-(alquileno C1-C4)-O-(alquileno C1-C4)-OR//, -CO(alquileno C1-C4)-O-(alquileno C1-C4)-NR//R//, -CO-(alquileno C1-C4)-NR//-(alquileno C1-C4)-OR//, -CO-(alquileno C1-C4)-NR//-(alquileno C1-C4)-NR//R//, -SO2-(alquileno C1-C4)-OR//, -NR//-SO2-R///, -(alquileno C1-C4)-CO-(alquileno C1-C4)-CO<5.

Description

DERIVADOS DE BIFENILO Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE HEPATITIS C DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una serie de derivados de bifenilo los cuales son útiles para tratar o prevenir una infección vírica de hepatitis C (VHC) . Se describen compuestos similares en la solicitud codependiente no. PCT/GB06/003469, de la cual la presente solicitud reivindica la prioridad. La presente invención proporciona en una primera modalidad, el uso de un compuesto el cual es un derivado de bifenilo de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para usar en el tratamiento o alivio del VHC en donde: Ri es una porción -AI-LI-A , -AI-LI-A^-AI77 ó -Ai-Li~Ai-Yi- Ai"; A y B son el mismo o diferente y cada uno representa un enlace directo o una porción -CO-NR-, -NR7-CO-, -NR-CO-NR/- , REF. : 198235 -NR -S(0)2-, -S(0)2-NR/- o -NR - , en donde R y R" son el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C4; R2 y R3 son el mismo o diferente y cada uno representa alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, halógeno, hidroxi, tio, -NRR , -S02-R /, -NR/-COR/ ó -C02R /, en donde R7 y R son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R7/ representa alquilo C1-C4; n y m son el mismo o diferente y cada uno representa 0, 1 ó 2; R4 es un grupo alquilo Ci-C6 o haloalquilo Ci-C6 o una porción -A4, -A4-A4/, -L4-A4, -A4-L4-A4 , ó -L4-Het4-L4 , cada Ai, A4, A , A 7 y A4 son el mismo o diferente y representan una porción fenilo, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, heterociclilo de 5 hasta 10 miembros o carbociclilo C3~C6 ,- cada Li y L4 es el mismo o diferente y representa un grupo alquileno C1-C4 o hidroxialquileno C1-C4; Yi representa -CO-NR-, -CO- (alquileno C1-C4)-, -CO-(alquileno Ci-C4)-NR-, -^-CO-, -CO-, -O-CO- ó -CO-O-, en donde R7 es hidrógeno o alquilo C1-C4; 1>Í representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; Het4 y Het47 son el mismo o diferente y representan -O-, -S- o -NR7-, en donde R es hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C4; las porciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en Ri y R4 están substituidas o no substituidas por (a) un substituyente no substituido sencillo seleccionado de -C02R7, -S02NR//R , -S(0)2-R7, -CONR7R77, -COR 7, -CO-CO-0R/7/, -C0- (alquileno Ci-C4)-OR77, -C0- ( alquileno C1-C4) -NR77R77, -C0- (alquileno C1-C4) -NR77-CO-R777, -C0- (alquileno d-C4)-CO-NR77R77, -C0- (alquileno C1-C ) -S02-R777, -C0- (alquileno d-C4)-0-(alquileno Ci-C4)-OR77, -CO- (alquileno C1-C4) -O- (alquileno Ci~ C4)-NR77R77, -CO- (alquileno Cx-C4) -NR77- (alquileno C1-C4) -OR77, -CO- (alquileno C1-C4) -NR77- (alquileno C1-C4) -NR 7R77, -S02- (alquileno Ci-C4)-OR f -NR7-S02-R777 , -(alquileno Ci-C4)-CO- (alquileno C1-C4 ) -C02-R777, -(alquileno C1-C4 ) -CO- ( alquileno Ci~ C4) -CO-NR77R77 y -S02- (alquileno C1-C4 ) -S02-R7 y/o (b) 1, 2 ó 3 substituyentno está substituidos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi Ci~ C4, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi, ciano, nitro y -NR R77, en donde cada R7 es el mismo o diferente y representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, cada R77 es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R777 es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4, con la condición de que ya sea: (a) Ri es -Ai-Li-Ai7-Ai77 ó -AI-LI-AZ-YX-A 7 ; O (b) Ri es -Ai-Li-Ai y Ai está substituido por un substituyente -C02R7, -S02NR77R77, -S02-R7, -CONR77R77, -COR777 , -CO-CO-OR777, -CO- (alquileno Ci-C4)-OR77, -CO- (alquileno C1-C4) -NR77R77, -CO- (alquileno C1-C4) -NR77-CO-R777 , -CO- (alquileno Ci-C4) -CO-N R^ R , -CO- (alquileno Ci-C4) - SO2 - R' , -C0- (alquileno Cx-C4) -0- (alquileno Ci-C )-0R , -CO- (alquileno Ci-C4) -0- (alquileno Ci~C4) -NR/R/, -CO- (alquileno Ci-C4) -NR77- (alquileno Ci~C4)-0R/ , -CO- (alquileno Ci-C4) -NR7/- (alquileno C 1-C4 ) -NR R , -S02-(alquileno Ci-C4)-OR77, -NR -S02-R777, -(alquileno Cx-C4)-C0-(alquileno Ci-C4 ) -C02-R//, -(alquileno C;L - C4) -CO- (alquileno Ci~ C4) -CO-NR77R77 ó - S O2 - (alquileno Ci-C4) -S02-R7, en donde cada R7 es el mismo o diferente y representa hidrógeno, alquilo Ci-C4 o haloalquilo C 1-C4, cada R77 es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo Ci-C4 y cada R777 es el mismo o diferente y representa alquilo Ci-C4; o (c) n es 1 y R2 es alquiltio C 1-C4, hidroxi, tio, -NR/R//, -S02-R777, -NR7-COR777 o -C02R777, en donde R7 y R77 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R777 representa alquilo Ci-C4; o (d) m es 1 y R3 es alquiltio C 1-C4, hidroxi, tio, -NR7R77, - S O2-R777, -NR-COR777 ó -C02R777, en donde R7 y R77 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C 1-C4 y R777 representa alquilo Ci~C4; o (e) R4 es -A4-Het4-L4-Het4 -L47. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto el cual es un derivado de bifenilo de la fórmula (I), como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el uso en el tratamiento o alivio del VHC, en donde: Ri es una porción -Ai-Li-Ai7, -Ai-Li-Ai -Ai o -Ai-Li-Ai -Yi- A y B son el mismo o diferente y cada uno representa un enlace directo o una porción -CO-NR-, -NR7-CO-, -NR7-CO-NR77- , -NR-S(0)2-, -S(0)2-NR7- o -NR7-, en donde R7 y R77 son el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o alquilo Ci-C4; R2 y R3 son el mismo o diferente y cada uno representa alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, halógeno, hidroxi, tio, -NRR77, -S02-R777, o -C02R777 , en donde R7 y R77 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R777 representa alquilo C1-C ; n y m son el mismo o diferente y cada uno representa 0, 1 ó 2; R es un grupo alquilo Ci-C6 o haloalquilo C1-C6 o una porción -A4, -A4-A47, -A4~L4-¾7, -A4-Het4-L4-Het4-L47 ó -L4-Het4-L47, cada Ai, A4, Ai7, Ai77 y A47 son el mismo o diferente y representan una porción fenilo, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, heterociclilo de 5 hasta 10 miembros o carbociclilo C3-C6; cada Li y L4 es el mismo o diferente y representa un grupo alquileno C1-C4 o hidroxialquileno C1-C4; Yi representa -CO-NR7-, -NR7-CO-, -O-CO- o -CO-O-, en donde R7 es hidrógeno o alquilo C1-C4; L4 representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C4; Het4 y Het son el mismo o diferente y representan -0-, -S- o -NR-, en donde R es hidrógeno o un grupo alquilo Ci~C4; las porciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en Rx y R4 están substituidas o no substituidas por (a) un substituyente no substituido sencillo seleccionado de -C02R7, -S02NR/ R , -S(0)2-R , -C0NR R -C0R 7 y -S02-(alquileno Ci-C4 ) -SC^-R7 y/o (b) 1, 2 ó 3 substituyentno está substituidos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, hidroxialquilo Cx-C4, hidroxi, ciano, nitro y -NR R , en donde cada R7 es el mismo o diferente y representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C3.-C4, cada R7 es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada Rn/ es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4, con la condición de que ya sea: (a) Rx es -Ai-Li-Ai/-Ai/ o -Ai-Li-A1 -Yi-Ai ; o (b) Ri es -Ai-Li-Ai7 y Ai está substituido por un substituyente -C02R , -S02NR/R , -S02-R , -CONR^R^, -C0R o -S02- (alquileno C1-C4) -S02-R , en donde cada R es el mismo o diferente y representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, cada R es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R7/ es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4; o (c) n es 1 y R2 es alquiltio C1-C4, hidroxi, tio, -NRR//, -S02-R , o -C02R , en donde R y R son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R777 representa alquilo C1-C4; o (d) m es 1 y R3 es alquiltio C1-C4, hidroxi, tio, -NR/R , -S02-R777 o -C02R777, en donde R7 y R77 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R777 representa alquilo C1-C4; o (e) R4 es -A4-Het4-L4-Het47-L4 . Como se usa en la presente, una porción alquilo C1-C6 es una porción alquilo recta o ramificada que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tal como la porción alquilo C1-C4. Los ejemplos de las porciones alquilo Ci-C6 incluyen las porciones metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo y t-butilo. A fin de evitar dudas, donde dos porciones alquilo se presentan en un substituyente, las porciones alquilo pueden las mismas o diferentes. Como se usa en la presente, un grupo alquileno Ci-C4 es cualquier porción alquilo C1-C4 o C1-C2 recta o ramificada divalente. Los grupos alquileno Ci-C4 rectos son los grupos metileno, etileno, n-propileno y n-butileno. Los grupos metileno y etileno son preferidos. Los grupos alquileno C1-C4 ramificados incluyen -CH(CH3)-, -CH (CH3) -CH2- y -CH2-CH (CH3) - . Como se usa en la presente, un grupo hidroxialquileno Ci-C4 es un grupo alquileno C1-C4 el cual está substituido por un grupo hidroxi sencillo.
Como se usa en la presente, un halógeno es cloro, fluoro, bromo o yodo. Un halógeno es típicamente fluoro, cloro o bromo . Como se usa en la presente, una porción alcoxi C1-C4 es una porción alquilo C1-C4 enlazada a un átomo de oxígeno. Una porción alcoxi C1-C4 preferida es metoxi. Una porción hidroxialquilo C1-C4 es una porción alquilo C1-C4 substituida por una porción hidroxilo sencilla. Las porciones hidroxialquilo preferidas son las porciones hidroxialquilo Ci-C2, por ejemplo -C(OH)-CH3 y -CH20H. Una porción haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4 es típicamente una porción alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 substituida por uno o más átomos de halógeno. Típicamente, es substituida por 1, 2 ó 3 átomos de halógeno. Las porciones haloalquilo y haloalcoxi son las porciones perhaloalquilo y perhaloalcoxi tales como -CX3 y -OCX3 en donde X es el átomo de halógeno, por ejemplo cloro y fluoro. Una porción haloalquilo particularmente preferida es -CF3. Una porción haloalcoxi particularmente preferida es -OCF3. Preferiblemente, las porciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en R1 y R4 están substituidas o no substituidas por (a) un substituyente no substituido sencillo seleccionado de -C02R7, -S(0)2-R , -CONR77R77, -COR777, -CO-CO-OR -CO- (alquileno C1-C4) -OR777 , -CO- ( alquileno C1-C4)-NR//R//, -CO- (alquileno C1-C4 ) -NR7-CO-R777, -CO- ( alquileno Ci~ C4) -SO2-R///, -CO- (alquileno C1-C4) -0- (alquileno -S02- (alquileno C1-C4) -0R'"', -NR -S02-R/ /, -(alquileno Ci-C4)-C0-(alquileno C1-C4 ) -C02-R , y -S02- ( alquileno C1-C4) -S02-R y/o (b) 1, 2 ó 3 substituyentno está substituidos seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, en donde cada R es el mismo o diferente y representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, cada R es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R / es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4. Más típicamente, en esta modalidad, las porciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en R1 y R4 están substituidas o no substituidas por (a) un substituyente no substituido sencillo seleccionado de -C02R , -S(0)2-R , -CONR'V', -COR y -S02- (alquileno Ci-C4)-S02-R/ y/o (b) 1, 2 ó 3 substituyentno está substituidos seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, en donde cada R7 es el mismo o diferente y representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, cada R7 es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R'''11 es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4. Más preferiblemente, las porciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en Ri y R4 están substituidas o no substituidas por (a) un substituyente no substituido sencillo seleccionado de -S (O) 2 (alquilo C1-C4) , -S(0)2- (haloalquilo C1-C4) , -CO-NHR ', -COR ' , -CO-CO-OR'" , -CO-(alquileno Ci-C2)-OR , -CO- (alquileno Ci-C2) -NR//R//, -CO-(alquileno Ci-C2 ) -NH-CO-R;//, -CO- (alquileno Ci-C2 ) -S02-R 7, -CO- (alquileno Ci-C2) -O- (alquileno Ci-C2)-OR//, -S02- (alquileno Ci-C4)-OH, -NH-S02-R7 , -(alquileno Ci-C2) -CO- (alquileno Ci~C2)-C02-R 7, y -SO2- (alquileno Ci-C2 ) -SOz-R^ y/o (b) 1 ó 2 substituyentno está substituidos seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, en donde, cada / es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada n/ es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4. Más típicamente, en esta modalidad, las porciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en Rx y R4 están substituidas o no substituidas por (a) un substituyente no substituido sencillo seleccionado de -S(0)2-R , -CO-NHR , -C0R7 y -S02- (alquileno Ci-C2) -S02-R y/o (b) 1 ó 2 substituyentno está substituidos seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo Ci-C4, en donde cada f es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 y cada R7 es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4. Como se usa en la presente, una porción heteroarilo de 5 hasta 10 miembros es un anillo aromático de 5 hasta 10 miembros, que contiene al menos un heteroátomo, por ejemplo 1, 2 ó 3 heteroátomos, seleccionados de O, S y N. Típicamente, una porción heteroarilo es monocíclica. Típicamente una porción heteroarilo de 5 hasta 10 miembros es una porción heteroarilo de 5 hasta 6 miembros. Los ejemplos incluyen las porciones imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo y triazolilo. Se prefieren las porciones piridilo y triazolilo. Una porción heteroarilo está substituida o no substituida como se establece anteriormente. Preferiblemente, está substituida o no substituida por 1 ó 2 substituyentno está substituidos seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo Ci~C4 y haloalquilo Ci-C2. Más preferiblemente, no está substituida , Como se usa en la presente, una porción heterociclilo de 5 hasta 10 miembros es un anillo carbociclico C5-C10 saturado o no saturado, no aromático, en el cual al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, átomos de carbono en el anillo se reemplazan con una porción seleccionada de O, S, SO, S02, CO y N. Típicamente, es saturada o contiene un enlace doble sencillo dentro de la estructura del anillo. Más típicamente, es un anillo C5-C10 saturado (preferiblemente un anillo C5-C6) en el cual 1, 2 ó 3 de los átomos de carbono en el anillo se reemplazan con una porción seleccionada de O, S, S02, CO y NH. Típicamente, una porción heterociclilo es monocíclica. Preferiblemente, una porción heterociclilo contiene hasta dos porciones CO. Preferiblemente, una porción heterociclilo es un anillo de 5 hasta' 6 miembros. Los ejemplos incluyen las porciones pirazolidinilo, piperidilo, piperidin-2 , 6-dionilo, piperidin-2-onilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxotiomorfolinilo, S, S-dioxotiomorfolinilo, 1 , 3-dioxolanilo, 1 , 4-dioxanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazol-2-onilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, ditiolanilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -dionilo y pirazolinilo . Se prefieren las porciones piperidilo, piperidin-2, 6-dionilo, pirrolidin-2-onilo, imidazolin-2-onilo, pirimidina-2 , 4 (1H, 3H) -dionilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S , S-dioxotiomorfolinilo y pirrolidinilo. La porción heterociclilo está substituida o no substituida como se establece anteriormente. A fin de evitar dudas, aunque las definiciones de anteriormente de los grupos heteroarilo y heterociclilo se refieren a una porción "N" la cual puede presentarse en el anillo, como será evidente para el químico experto, el átomo N deberá protonarse (o protará un substituyente como se define anteriormente) si este se enlaza a cada uno de los átomos en el anillo adyacentes por medio de un enlace sencillo. Un grupo fenilo está substituido o no substituido como se establece anteriormente. Preferiblemente, está substituido o no substituido por 1 ó 2 substituyentno está substituidos seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C y haloalquilo Ci-C2. Más preferiblemente, no está substituido . Como se usa en la presente, una porción carbociclica C3- C6 es un anillo de hidrocarburos saturado o no saturado no aromático que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono. Típicamente, es monocíclica. Preferiblemente es un anillo de hidrocarburo saturado (esto es, una porción cicloalquilo) que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, cicloburilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Se prefieren el ciclopropilo y ciclohexilo. Una porción carbocíclilo está substituida o no substituida como se establece anteriormente. Preferiblemente, está substituida o no substituida por 1 ó 2 substituyentno está substituidos seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C2. Más preferiblemente, no substituidos. Típicamente, Ai representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros. Preferiblemente, Ai es un grupo fenilo. Típicamente, Ai está substituido o no substituido por 1 ó 2 substituyentno está substituidos seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalquilo Ci-C2. Típicamente, estos substituyentes están seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo Ci-C2. Más preferiblemente, Ax no está substituido.
Preferiblemente, Ai es un grupo fenilo el cual está substituido o no substituido por uno o dos no substituyentno está substituidos halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalquilo Ci-C2. En una modalidad preferida, Ai es un grupo fenilo el cual está substituido o no substituido por un alcoxi Ci~C2, por ejemplo un. grupo metoxi. Más preferiblemente, Ax es un grupo fenilo no substituido. Típicamente, la porción ?/ representa un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros o heterociclilo de 5 hasta 6 miembros. Más preferiblemente, Ai es una porción heterociclilo de 5 hasta 6 miembros, tales como un grupo piperazinilo, pirrolidinilo o S, S-dioxotiomorfolinilo, en particular un grupo piperazinilo o S, S-dioxotiomorfolinilo . Más preferiblemente, A7 es un grupo piperazinilo. En una modalidad preferida de la invención, A representa un grupo S, S-dioxotiomorfolino no substituido, un grupo pirrolidinilo substituido con -NR -S02-R o una porción en donde R representa -C02R , -S02NR R , -S(0)2-R , -CO R^R^, -COR ^, -CO-CO-OR^, -C0- (alquileno C1-C4) -OR^ , -C0- (alquileno C1-C4 ) -NR R , -CO- (alquileno C1-C4) -NR^-CO-R"', -C0- (alquileno C1-C4) -CO-NR7 R77, -CO- ( alquileno C1-C4) -S02-R /, -CO- (alquileno C1-C4 ) -O- (alquileno Ci-C4)-OR77, -CO- (alquileno C1-C4) -O- (alquileno C1-C4 ) -NR77R77, -CO- ( alquileno Ci-C4)-NR77-(alquileno Ci-C4)-OR , -CO- ( alquileno C1 -C4 ) -NR77- (alquileno Ci~ C4)-NR 7R77, - SO2- (alquileno Ci-C4)-OR77, -NR7-S02-R777, (alquileno C1-C4) -CO- (alquileno C1-C4) -C02-R777 , -(alquileno Ci-C4) -CO- (alquileno Ci-C4 ) -CO-NR77R77 y -S02- ( alquileno Ci-C4)-S02-R7, en donde cada R7 es el mismo o diferente y representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, cada R77 es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1 -C4 y cada R // es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4. Preferiblemente, R representa -C02R7, -S(0)2-R , C0NR/R , -COR7 , -CO-CO-OR7 , -CO- (alquileno Ci-C4)-OR7 , -CO- (alquileno C1-C4 ) -NR77R77, -CO- (alquileno C1-C4 ) -NR77-CO-R777, -CO- (alquileno C1-C4) -S02-R777 , -CO- (alquileno Ci-C4)-0- (alquileno Ci-C4)-0R77, -S02- (alquileno Ci-C4)-OR77, -NR77-S02-R777, -(alquileno C1 -C4 ) -CO- (alquileno C1-C4 ) -C02-R777 y -S02- (alquileno C1-C ) -S02-R7, en donde cada R7 es el mismo o diferente y representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1 -C4 , cada R77 es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1 -C4 y cada R777 es el mismo o diferente y representa alquilo C1 -C4 . Más preferiblemente, R representa -S (O) 2- (alquilo C1 -C4 ) , -S (O) 2- (haloalquilo C1-C4) , -CONHR777, -COR777, -CO-CO-OR777, -CO- (alquileno Ci-C2)-OR , -C0- (alquileno C1-C2) -NR R , -CO-(alquileno C1-C2 ) -NH-CO-R 7, -CO- (alquileno Ci-C2 ) -SOz-R^7, -C0- (alquileno Ci-C2) -O- (alquileno C1-C2)-OR , -S02- ( alquileno Ci-C4)-OH, -NH-SC^-R^7, -(alquileno Ci-C2) -CO- (alquileno Ci-C2) -C02-R y -S02- (alquileno Ci-C2) -S02-R// , en donde cada R7 es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R7/ es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4. Más preferiblemente, A representa un grupo S,S-dioxotiomorfolino no substituido o una porción en donde R representa -CO- (alquilo C1-C4) , -S02- (alquilo C1-C4) , -SO2- (haloalquilo Ci-C2) o -S02- (alquileno Ci-C2)-S02- (alquilo C1-C4) . Típicamente, la porción A 7 es un grupo fenilo, heterociclilo de 5 hasta 6 miembros o carbocíclico C3-C6. Preferiblemente, la porción A 7 es un grupo fenilo, cicloalquilo C3-C6, morfolino, S , S-dioxotiomorfolino, pirrolidin-2-onilo, imidazolin-2-onilo o pirimidin-2 , 4 ( 1H, 3H) -dionilo . En una modalidad adicional, la porción A 7 es un grupo carbocíclico C3-C6, preferiblemente un grupo cicloalquilo C3-C6. Típicamente, la porción A1// está substituida o no substituida por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de los substituyentes alquilo C1-C4, halógeno e hidroxi . Típicamente, cada porción A4 es la misma o diferente y es fenilo, heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, heterociclilo de 5 hasta 6 miembros o cicloalquilo C3-C6. Preferiblemente, cada porción A4 es el misma o diferente y representa una porción fenilo, piperidinilo, piridilo, piperazinilo, pirrolidinilo, ciclopropilo o ciclohexilo. Preferiblemente, cada porción A4 está substituida o no substituida por 1, 2 ó 3 substituyentno está substituidos seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 y haloalcoxi C1-C4. Más preferiblemente, cada porción A4 está substituida o no substituida por 1 ó 2 substituyentno está substituidos seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C2. Más preferiblemente, cada porción A4 está substituida o no substituida con un grupo alquilo Ci-C2. Típicamente, cada porción A4 es el misma o diferente y representa un grupo fenilo, heteroarilo de 5 hasta 6 miembros o heterociclilo de 5 hasta 6 miembros. Preferiblemente, cada porción A es la misma o diferente y representa un grupo morfolinilo, fenilo, 2 , 6-dioxo-piperidinilo o triazolilo. Preferiblemente, cada porción A4 / está substituida o no substituida por 1 ó 2 substituyentno está substituidos seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C3.-C4. Más preferiblemente, cada porción A está substituida o no substituida por un grupo alquilo C1-C2 . Preferiblemente, Li es un grupo alquileno Ci-C4. Más preferiblemente, Li es un grupo alquileno C1 -C2 . Más preferiblemente, Li es un grupo metileno ( -CH2 - ) . Preferiblemente, L4 es un grupo alquileno C1-C4. Más preferiblemente, L4 es un grupo alquileno Ci-C2. Preferiblemente, Yi representa -C0- (alquilo Ci-C2)-, -C0- (alquilo Ci-C2)-NR -, -C0-, -CO-NR7- o -NR7-CO-, en donde R7 es hidrógeno o alquilo Ci~C4. Más preferiblemente, Y7 representa -CO-CH2-, -CO-CH2-NH-, -CO-, -CO-NH- o -NH-CO- . En una modalidad, Yi representa -CO-NR7- o -NR -CO-, en donde R7 es hidrógeno o alquilo Ci-C4. En una modalidad adicional, ?? representa -CO-NH- o -NH-CO- . Más preferiblemente, Yx representa -CO-NH-. A fin de evitar dudas, el lado izquierdo o de la porción ?? descrita anteriormente se enlaza a A7, y el lado derecho de las porciones detalladas se enlaza a A 7 . Preferiblemente, L 7 es un grupo alquilo C1 -C2 . Más preferiblemente, L47 es un grupo metilo. Preferiblemente, cada Het4 y Het47 son el mismo o diferente y representan -O- u -NR7- en donde R7 es hidrógeno o alquilo Ci-C2. Preferiblemente, Het4 representa -NR7-, Más preferiblemente -NH- o -N(CH3)-. Preferiblemente, Het47 representa -O- . Cuando Ri representa -Ai-Li-Ai -A77, es típicamente una porción -fenil-CH2-Ai7- (cicloalquilo C3-C6) , en donde Ai7 es como se define anteriormente. Típicamente, Ai7 es un grupo piperazinilo el cual se enlaza a la porción A / y a la porción -L1-A1 por medio de los átomos N. Más típicamente, A no está substituido. Más típicamente, A es un grupo piperazinilo no substituido el cual se enlaza a la porción A y la porción -L1-A1 por medio de los átomos N. Preferiblemente, en esta modalidad, Ri representa un grupo -fenil-CH2- ( 1 , 4-piperazinil) - (cicloalquilo C3-C6) no substituido. Cuando Ri representa -AI-LI-AZ-YI-A 7, es típicamente una porción -fenil-CH2-Ai/-Yi-Ai//, en donde A , ?? y A 7 son como se definen anteriormente. Típicamente, A es un grupo piperazinilo el cual se enlaza a la porción A77 y a la porción -Li-Ai por medio de los átomos N. Más típicamente, A no está substituido. Más típicamente, A es un grupo piperazinilo no substituido el cual se enlaza a la porción -A'11 y a la porción -Li-Ai por medio de los átomos N. Típicamente, Yi es -CO-, -CO-CH2-, -CO-CH2-NH- o -CO-NH-. Preferiblemente, en esta modalidad, Ri representa un grupo -fenil-CH2- ( 1, 4-piperazinil) -YI-A 7, en donde Y e Ai'11 son como se definen anteriormente. Más preferiblemente, Ri representa un grupo -fenil-CH2- (1, 4-piperazinil ) -CO-NH- (cicloalquilo C3-C6) no substituido . Preferiblemente, Ri representa una porción -Ai-Li-Ai7 o -Ai-Li-A^-Yi-A^ en donde Ai, Li, A , Yx y Ai77 son como se definen anteriormente.
En una modalidad adicional de la invención, Ri es una porción -fenil-CH2-A en donde Ai es un grupo S,S-dioxotiomorfolino no substituido o una porción en donde R representa -CO- (alquilo C1-C4) , -S02- (alquilo C1-C4) , -SO2- (haloalquilo Ci~C2) o -S02- (alquileno Ci-C2)-S02-(alquilo C1-C4) . Preferiblemente, en esta modalidad, R es -S02-(alquilo C1-C4) . Más preferiblemente, en esta modalidad, Ai7 es diferente a S, S-dioxotiomorfolino . Aunque los compuestos de la invención en los cuales Ri es -fenil-CH2-Ai' son compuestos activos, puede ser necesario excluir algunos de tales compuestos del alcance de la invención. En consecuencia, en una modalidad adicional, los compuestos de la invención no son los compuestos de la fórmula (I), como se establece anteriormente, en donde Ri es -fenil-CH2-A]/ y A es una porción en donde R es -S02- (alquilo C1-C4) . Más preferiblemente, en esta modalidad, los compuestos de la invención no son los compuestos de la fórmula (I), como se establece anteriormente, en donde Ri es -fenil-CH2-Ai y Aj es un grupo morfolino o piperazinilo el cual está substituido o no substituido por un substituyente -S (0) 2- (alquilo C1-C4) . A fin de evitar dudas, el lado izquierdo de las porciones A y B descrito anteriormente se enlaza al núcleo del bifenilo central. Así, el lado derecho de las porciones descritas se enlaza para Ri o R4. Típicamente, A y B son el mismo o diferente y cada uno representa -NR7-CO-NR77- , -CO-NR7- o -NR -C0-, en donde R7 y R77 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo Ci-C4. Típicamente, A representa -CO-NR7- o -NR7-C0-, en donde R7 es hidrógeno o alquilo C1-C4. Preferiblemente, A representa -CO-NR7-, Más preferiblemente -CO-NH- . Típicamente, B representa -NR7-CO-NR77-, -CO-NR7- o -NR7-C0- en donde R7 y R77 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4. Preferiblemente, B representa -NH-CO-NH, -CO-NH- o -NH-C0-. Típicamente, n y m son el mismo o diferente y cada uno representa 0 ó 1. Preferiblemente, n es 0 ó 1. Preferiblemente, m es 1. Más preferiblemente, m es 1 y R3 se presenta en un átomo de carbono ortho al anillo de fenilo de la porción bifenilo central . Preferiblemente, R2 y R3 son el mismo o diferente y cada uno representa halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, hidroxi, tio, -NR/R//, -S02R// , -NR-COR o -C02R/ , en donde cada R y R77 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R777 representa alquilo C 1-C4. Preferiblemente, cada R2 es el mismo o diferente y representa -NR7R77, -NR -CO-R777 , -S02R777, -C02R777, hidroxi o tio, en donde cada R7 y R77 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R777 es alquilo C1-C4. Más típicamente, en esta modalidad, cada R2 es el mismo o diferente y representa -S02R777 , -C02R/ , hidroxi o tio, en donde R777 es alquilo C1-C4. Más preferiblemente, cada R2 es el mismo o diferente y representa -N(R ) 2 , -NH-CO-R777, -S02R777 hidroxi, en donde R777 es alquilo C1-C4, preferiblemente CH3. Más preferiblemente, en esta modalidad, cada R2 es el mismo o diferente y representa -S02R77, en particular -S02-CH3, o hidroxi . Preferiblemente, cada R3 es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo Ci~C2, haloalcoxi Ci-C2 o -NR7R77, en donde R7 y R77 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4. Más preferiblemente, cada R3 es el mismo o diferente y representa alquilo Ci-C2 , alcoxi Ci~C2 , halógeno, haloalcoxi Ci -C2 , haloalquilo C 1 -C2 o -NR7R77, en donde R7 y R77 son el mismo o diferente y cada uno representa alquilo Ci~C2. Típicamente, R4 es una porción -A4, -A4-A4/, -L4-A4, -A4-L4-A , -A4-Het4-L4-Het4 -L4/ o -L4-Het4-L 7, en donde A4, A4 , L4, Ret4, Het4 y L son como se definen anteriormente. En una modalidad, R4 es una porción -A4, -A4-A47, -A4-L -A 7, -A4-Het4-L4-Het4/-L/ o -L4-Het4-L/, en donde A4, A , L4, Het4, Het y L4 son como se definen anteriormente. Cuando R4 es -A4, es típicamente un grupo cicloalquilo C3-Cs o heterociclilo de 5 hasta 6 miembros. Preferiblemente, es un grupo ciclopropilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo . Típicamente, la porción A4 está substituida o no substituida con 1 ó 2 substituyentno está substituidos seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4. Preferiblemente, estos substituyentes son seleccionados de los grupos alquilo Ci-C2. Cuando R4 es -A4-A4 , A4 es típicamente una porción fenilo o heteroarilo de 5 hasta 6 miembros. Preferiblemente, A4 es un grupo fenilo o piridilo. Típicamente, A4 está substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentno está substituidos seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo Ci~C4 y haloalquilo Ci~C4. Preferiblemente, A4 no está substituido. Cuando R4 es -A4-A47, A es típicamente un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros o heterociclilo. Preferiblemente, A es un grupo morfolinilo, triazolilo o piperidin-2 , 6-dionilo . Preferiblemente, A4 está substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentno está substituidos seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo Ci-C4 y haloalquilo Ci-C4. Preferiblemente, A4 está substituido o no substituido por un grupo alquilo Ci-C2 no substituido. Más preferiblemente, cuando R4 es -A4-A4 , es un grupo -piridilo-morfolino, -fenil-triazolilo o -fenil-morfolino no substituido o es un grupo -fenil-piperidin-2 , 6-dionilo el cual está substituido o no substituido por un grupo alquilo Ci-C2. Cuando R4 es -A4-L4-A4 , A4 es típicamente un grupo heterociclilo de 5 hasta 6 miembros, en particular un grupo piperidinilo . L4 es típicamente alquileno Ci-C2, Más preferiblemente -CH2-. A4/ es típicamente un grupo fenilo. Preferiblemente, cuando R4 es A4 y A47 no están substituidos . Cuando R4 es -L4-A4, A4 es típicamente un grupo heterociclilo de 5 hasta 6 miembros, en particular un grupo pirrolidinilo . L4 es típicamente alquileno Ci-C2, Más preferiblemente -CH2-. Preferiblemente, cuando R4 es -L4-A4, A no está substituido. Cuando R4 es -L4-Het4-L4 , L4 es típicamente alquileno Cj.- C2, más preferiblemente metileno. Het4 es típicamente -NR-, en donde R7 es hidrógeno o alquilo Ci~C2, y es preferiblemente - NH- . L, es típicamente alquilo Ci~C2, más preferiblemente metilo . Cuando R4 es -A4-Het4-L4-Het4/-L4 , A4 es típicamente un grupo fenilo. Típicamente, A4 no está substituido. Het4 es típicamente -NR7-, en donde R7 es hidrógeno o alquilo Ci~C2, y es preferiblemente -N(CH3)-. L4 es típicamente alquileno Ci-C2. Het4 es típicamente -0-. L4 es típicamente alquilo Ci-C2. Más preferiblemente, cuando R4 es -A4-Het4-L4-Het/4-L4 , es -fenil-N (CH3) - (alquileno Ci-C2) -0- (alquilo Ci-C2) . Como se explica anteriormente, si es necesario que, en la presente invención, ya sea: (a) Rx es -Ai-Li-Ai -Ai/ o -Ai-Li-Ai-Yi-Ai ; o (b) Ri es -Ai-Li-Ai y A está substituido por un substituyente -C02R;, -S02NR//R , -SÜ2-R7, -CONR^R^, -C0R/ , -C0-C0-0R , -C0- (alquileno Ci-C4)-0R/ , -C0- (alquileno Cx-C )-NR//R , -C0- (alquileno Ci-C4 ) -NR/ -C0-R , -C0- ( alquileno Ci-C ) -CO-N'V', -CO- (alquileno Ci-C4 ) -S02-R7 , -CO- ( alquileno Ci-C4) -0- (alquileno Ci-C4)-0R , -CO- (alquileno Cx-C4 ) -0- ( alquileno Ci~C ) -NR//R -CO- (alquileno Ci~C ) -NR;/- (alquileno Ci-C4)-0R/, -CO- (alquileno Ci~C ) -NR^- (alquileno Ci~C ) -NR//R/, -S02- (alquileno C1-C4)-OR/, -NR -S02-R , -(alquileno Ci-C4)-C0- (alquileno C1-C4 ) -C0-R7//, -(alquileno Ci-C ) -CO- (alquileno Ci~ C ) -C0-NR//R o -S02- (alquileno Ci-C4) -S02-R7, en donde cada R es el mismo o diferente y representa hidrógeno, alquilo Ci-C4 o haloalquilo Ci-C4, cada R7/ es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo Ci~C4 y cada /¡/ es el mismo o diferente y representa alquilo Ci~C4; o (c) n es 1 y R2 es alquiltio Ci~C4, hidroxi, tio, -NRR//, -S02-R/7/, -NR^COR7^ o -C02R , en donde R y R7 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo Ci~C4 y R7// representa alquilo C1-C ; o (d) m es 1 y R3 es alquiltio C 1-C4, hidroxi, tío, -NR7R77, -S02-R777, -NR7-COR777 o -C02R777, en donde R7 y R77 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R777 representa alquilo C1-C4; o (e) R4 es -A4-Het4-L4-Het47-L47. Típicamente, en la opción (b) , Ai está substituido por un substituyente -C02- (haloalquilo C1-C4) , -S02 (haloalquilo Ci~ C4), -COR777, -S02- (alquileno C1-C4) -S02- (haloalquilo Cx-C ) , -S02- (alquileno Cx-C4 ) -S02-R777, -CO-CO-OR777 , -CO- ( alquileno Ci-C4)-OR77, -CO- (alquileno C1-C4) -NR77R77, -CO- (alquileno C1-C4) -NR77-CO-R777, -CO- (alquileno Ci-C4 ) -CO-NR77R77, -CO- (alquileno Ci~ C4) -S02-R777, -CO- (alquileno C1-C4) -O- (alquileno Ci-C4)-OR77, CO- (alquileno C1-C4 ) -O- (alquileno C1-C4) -NR77R77, -CO- (alquileno C1-C4) -NR77- (alquileno Ci-C4)-OR77, -CO- (alquileno Ci-C4)-NR77-(alquileno C1-C4 ) -NR7R77, -S02- ( alquileno Ci-C4)-OR77, (alquileno C1-C4) -CO- (alquileno C1-C4) -C02-R777 , -(alquileno Ci~ C4) -CO- (alquileno C1-C4) -CO-NR7R77, en donde cada R77 es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y R777 es un grupo alquilo C1-C4. Preferiblemente, en la opción (c) , n es 1 y R2 es -S02R777 , -NR77R77, -NR77-COR77, hidroxi, alquiltio C1-C4, tio o -C02R777, en donde R777 es como se define anteriormente. Más preferiblemente, en la opción (c) , n es 1 y R2 es -S02R777 , -N(R777) 2, -NH-CO-R777 o hidroxi.
Preferiblemente, en la opción (d) , m es 1 y R3 es -NR R , en donde R y R¡/ son como se definen anteriormente. Más preferiblemente, m es 1 y R3 es -N(CH3)2. En un aspecto preferido de esta modalidad de la invención, ya sea: (a) Ri es -A1-L1-Ai -Ai o -AI-LI-AI'-YI-A '; o (b) Ri es -Ai-Li- ]/ y Ai está substituido por un substituyente -C02- (haloalquilo C1-C4) , -S02- (haloalquilo Ci~ C4), -COR7//, - SO2 - (alquileno C1-C4 ) - S02 - (haloalquilo Ci-C4) , -S02- (alquileno C1-C4) -SO^R7 , CO-CO-OR , -C0- (alquileno Ci-C4)-OR7/, -CO- (alquileno C1-C4) -NR R , -CO- (alquileno C1-C4) -NR//-CO-R , -CO- (alquileno C 1-C4 ) -CO-NR R , -CO- (alquileno Ci-C4) - S02-R , -CO- (alquileno C1-C4) -O- (alquileno Ci-C4)-OR//, CO- (alquileno C1-C4) -O- (alquileno C1-C4 ) -NR//R , -CO- (alquileno C1-C4) -NR7 - (alquileno Ci-C4)-OR7/, -CO- (alquileno C1-C ) -NR7 -(alquileno C1-C4 ) -NR R - S02- (alquileno Ci-C4)-OR7/, (alquileno C1-C4) -CO- (alquileno C1-C4 ) -C02-R77, -(alquileno Ci-C4) -CO- (alquileno C1-C4 ) -CO-NR//R//, en donde cada n es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y R/ es un grupo alquilo Ci~C4; o (c) n es 1 y R2 es alquiltio Ci~C4, hidroxi, tio, -NR/R//, - S02-R , -NR-COR o -C02R , en donde R y R son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R/ representa alquilo C1-C4; o (d) m es 1 y R3 es alquiltio C1-C4, hidroxi, tio, -NRR , -S02-R , -NR -COR o -C02R , en donde K y R son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C y R ( / representa alquilo C1-C4; o (e) R4 es -A4-Het4-L4-Het4 -L4/. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde : Ri es -A1-L1-A , -AI-LI-AI -AI O -AI-LI-AI -YI-AI ; A y B son el mismo o diferente y cada uno representa -NR^CO-NR^-, -C0-NR - o -NR -CO-, en donde R y R7/ son el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C4; R2 y R3 son el mismo o diferente y cada uno representa halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, hidroxi, tio, -NR R , S02R , - R'-COR o -C02R , en donde cada R1* y R^ son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R representa alquilo C1-C4; n y m son el mismo o diferente y cada uno representa 0 ó 1; R4 es una porción -A4, -?^-?^ , -L4-A4, -A4-L4-A4/, A4-Het4- L4-Het4 -L4 o -L4-Het4-L4 ; cada Ai, A4, Ai , ? ^ y son el mismo o diferente y representan una porción fenilo, heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, · heterociclilo de 5 hasta 6 miembros o cicloalquilo C3-C6; cada Li y L4 es el mismo o diferente y representa un grupo alquileno Ci-C4; Yi representa -C0- (alquilo Ci-C2)-, -C0- (alquilo Ci-C2)-NR-, -C0-, -CO-NR;- o -NR-CO-, en donde R es hidrógeno o alquilo Ci~C4; L4/ representa un grupo alquilo Ci-C2; y cada Het4 y Het son el mismo o diferente y representan -0- u -NR- en donde R es hidrógeno o alquilo Ci-C2; las porciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en Ri y R4 está substituido o no substituido por (a) un substituyente no substituido sencillo seleccionado de -S (0) 2- (alquilo Ci-C4) , -S (0) 2- (haloalquilo Ci-C2) , -C0-NH-R/ , -C0-R//7, -CO-CO-OR7 , -C0- (alquileno Ci-C2)-0R//, -C0- (alquileno Ci-C2) -NR/ R//, -C0- (alquileno Ci-C2) -NH-C0-R/ ;, -C0- (alquileno Ci-C2) -S02-R; , -C0- (alquileno Ci-C2) -0- (alquileno Ci-C2)-0R , -S02- (alquileno d-C4)-0H, -(alquileno C!-C2) -C0- (alquileno Ci-C2)-C02-R/// y -SO2- (alquileno C1-C2 ) -S02-R y/o (b) 1 ó 2 substituyentno está substituidos seleccionados de los substituyentes halógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo Ci~C4, en donde cada R/7 es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R/ es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4. Típicamente, en estos compuestos preferidos de la invención, ya sea: (a) Ri es -A1-L1-Ai -Ai / o -Ai-Li-Ai -Yi-Ai/ ; o (b) Ri es -AI-LI-A y A está substituido por un grupo - S02 - (haloalquilo C1-C4 ) , -COR777, -S02- (alquileno Ci-C2) -S02-R777, -CO-CO-OR//V, -CO- (alquileno -CO- (alquileno C1-C4) -NR77R77, -CO- (alquileno Ci-C4)-NR7-CO-R777, -CO- (alquileno d-C4) -S02-R777, -CO- (alquileno C1-C4) -0- (alquileno C1-C4 ) -OR77, -SO2- (alquileno -O /f, -(alquileno Ci-C)-CO- (alquileno C1-C4 ) -CC^-R777, en el cual cada R77 es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y R777 es alquilo C1-C4 ; o (c) n es 1 y R2 es alquiltio C1-C4 , hidroxi, tio, -NR^, -S02R7- NR^CO-R^7 o -C02R7 7 , en donde R7 y R77 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R777 representa alquilo C1-C4 ; o (d) m es 1 y R3 es alquiltio C1-C4, hidroxi, tio, -NR7R77, -S02R77, - NR7-CO-R777 o -C02R777, en donde R7 y R77 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R777 representa alquilo C1-C4 ; o (e) R4 es -A4-Het4-L4-Het47-L47 Además los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los compuestos de la fórmula (la) , y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ai es un grupo S, S-dioxotiomorfolino no substituido, un grupo pirrolidinilo substituido con -NH-S02-R o es, más preferiblemente, una porción i f—\ f-N N-R 1 _/ en donde R representa -S (0) 2- (alquilo C1-C4) , -S(0)2-(haloalquilo C1-C4) , -C0NHR///, -COR777, -C0-C0-0R , -C0- (alquileno d-C2)-0R//, -C0- ( alquileno Ci-C2) -NR77R77, -C0- (alquileno Ci-C2 ) -NH-CO-R777, -C0- (alquileno Ci-C2 ) -S02-R777, -C0- (alquileno Ci-C2) -0- (alquileno Ci-C2)-0R/ , -S02- (alquileno Ci-C )-0H, -NH-S02-R /, -(alquileno C1-C2 ) -C0- (alquileno Ci-C2)-C02-R777 y -S02 (alquileno C1-C2 ) -S02-R777, en donde cada R77 es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R/ es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4; n es 0 ó 1; R2 representa hidroxi, -N(R; )2, -NH-C0-R7// o -SC^-R^, en donde n representa alquilo Ci-C4; R3 representa alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2, halógeno, haloalcoxi Ci-C2, haloalquilo Ci~C2 o -NR/R//, en donde R y n son el mismo o diferente y cada uno representa alquilo Ci-C2; B representa -NH-CO-NH-, -CO-NH- o -NH-C0-; R4 representa -A4, -A4-A4 , -L4-A4, -A4-L4-A4 , -A4-Het -L4-Het4/-L4/ o -L4-Het4-L4 ; R5 es alcoxi Ci~C2, haloalquilo Ci~C2 o halógeno; p es 0 ó 1; cada A4 es un grupo fenilo, heteroarilo de 5 hasta 6 miembros o cicloalquilo C3-C6 (preferiblemente un grupo fenilo, piperidinilo, piridilo, piperazinilo, pirrolidinilo, ciclopropilo o ciclohexilo) el cual está substituido o no substituido por un grupo alquilo Ci~C2; cada porción A es un grupo fenilo, heteroarilo de 5 hasta 6 miembros o heterociclilo de 5 hasta 6 miembros (preferiblemente un grupo morfolinilo, fenilo, 2,6-dioxopiperidinilo o triazolilo) el cual está substituido o no substituido por un grupo alquilo Ci-C2; L4 es un grupo alquileno Ci-C2; cada Het4 y Het son el mismo o diferente y representan -O- u -NR -, en donde R7 representa hidrógeno o alquilo Ci-C2; y es un grupo alquilo Ci~C2. Típicamente, en estos compuestos preferidos adicionales de la invención, ya sea: (a) A\ es una porción en donde R es -S02- (haloalquilo Ci-C4), -CO-R'"'', -CO-CO- OR x, -CO- (alquileno Ci-C2) -OR^, -CO- (alquileno Ci-C2 ) -NR R , -C0- (alquileno C1-C2) -NH-CO-R , -CO- ( alquileno Ci-C2 ) -SOz-R7^, -CO- (alquileno Ci-C2) -O- (alquileno Ci-C2)-OR/7, -S02- (alquileno Ci-C4)-OH, -(alquileno Ci-C2) -CO- (alquileno Ci-C2) -C02-R7 o -S02- (alquileno Ci~C2) -S02-R , en donde cada n es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R es el mismo o diferente y representa alquilo Ci-C4; (b) n es 1; o (c) R3 es -NRR/, en donde R y R son el mismo o diferente y cada uno representa alquilo Ci-C2; o (d) R4 representa -A4-Het4-L4-Het4/-L4 . En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los compuestos de la fórmula (la'), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : A es un grupo S , S-dioxotiomorfolino no substituido, o es una porción en donde R representa -C0- (alquilo C1-C4) , -S02- (alquilo C1-C4) , -SO2- (haloalquilo Ci-C2) o -S02- (alquileno Ci~C2) -S02- (alquilo Ci-C2) ; n es 0 ó 1; R2 representa hidroxi o -SC^-R^, en donde R/7 representa alquilo Ci-C4; R3 representa alquilo C1 -C2 , alcoxi C 1 -C2 , halógeno, haloalcoxi C 1 -C2 , haloalquilo Ci-C2 o -NR/R//, en donde R/ y R// son el mismo o diferente y cada uno representa alquilo Ci-C2; B representa -NH-CO-NH-, -CO-NH- o -NH-CO-; R4 representa -A4, -A4-A , -A4-L4-A , -A4-Het4-L -Het4/-L o L4-Het4-L4 ; cada A4 es un grupo fenilo, heteroarilo de 5 hasta 6 miembros o cicloalquilo C3-C6 (preferiblemente un grupo fenilo, piperidinilo, piridilo, piperazinilo, pi r r o 1 i di n i 1 o , ciclopropilo o ciclohexilo) el cual está substituido o no substituido por un grupo alquilo C!-C2; cada porción A4 es un grupo fenilo, heteroarilo de 5 hasta 6 miembros o heterociclilo de 5 hasta 6 miembros (preferiblemente un grupo morfolinilo, fenilo, 2 , ß-dioxopiperidinilo o triazolilo) el cual está substituido o no substituido por un grupo alquilo C1 -C2 ; L4 es un grupo alquileno C1-C2 ; cada Het4 y Het son el mismo o diferente y representan -0- o -NR -, en donde Rx representa hidrógeno o alquilo Ci-C2; y L, es un grupo alquilo Ci-C2. Típicamente, en esta modalidad, ya sea: (a) ?? es una porción en donde R es -C0- (alquilo Ci-C4) , -S02- (haloalquilo Ci~ C2) o -SO2- (alquileno Ci-C2) -S02- (alquilo Ci-C2) , (b ) n es 1 ; o (c) R3 es -NR/R//, en donde R y n son el mismo o diferente y cada uno representa alquilo Ci-C2; o (d) R4 representa -A4-Het4-L4-Het4 -L4 . Las modalidades preferidas adicionales de la fórmula (I) son los compuestos de la fórmula (Ib), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde R4, B, R3, n y R2 son como se definen en la fórmula (I), Yi es -C0-CH2-, -CO-CH2-NH-, -CO-, -CO-NH- o -NH-CO- y Ai es un grupo fenilo, heterociclilo de 5 hasta 6 miembros o carbociclilo C3-C6 (preferiblemente un grupo fenilo, cicloalquilo C3-C6, morfolino, S, S-dioxo-tiomorfolino, pirrolidin-2-onilo, imidazolin-2-onilo o pirimidin-2 , 4 (1H, 3H) -dionilo) el cual está substituido o no substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de los substituyentes alquilo C1-C4, halógeno e hidroxi. Los medicamentos de la presente invención se usan en el tratamiento o prevención de una infección de hepatitis C vírica en el cuerpo humano o animal. Preferiblemente, los medicamentos son para uso en humanos. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales pueden usarse en forma enantioméricamente o diaestereoisoméricamente pura, o en la forma de una mezcla de isómeros. A fin de evitar dudas, los compuestos de la fórmula (I) pueden, si de desea, usarse en la forma de los solvatos. Además, a fin de evitar dudas, los compuestos de la invención pueden usarse en cualquier forma tautómerica. Como se usa en la presente, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico o nítrico como ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, fumárico, maleico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico o p-toluensulfónico . Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) hidróxidos y bases orgánicas tales como tales como alquil aminas, aralquil aminas y aminas heterociclicas . Los compuestos especialmente preferidos de la invención incluyen : 1. { 4' - [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenilcarbamoil] - 6-metil-bifenil-3-il } -amida del ácido 4-metil-piperazin-l-carboxilico 2. { 4 ' - [ 4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil ) -fenilcarbamoil ] -6-metil-bifenil-3-il } -amida del ácido ( S ) -pirrolidin-2-carboxilico 3. { ' - [ 4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil ) -fenilcarbamoil] -6-metil-bifenil-3-il } -amida del ácido (R) -pirrolidin-2-carboxilico 4. [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 2' -metil-5' - ( 2-metilamino-acetilamino) -bifenil-4-carboxilico 5. [4- ( -triflúorornetansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4 -carboxilico 6. [ 4- ( 4-trifluorometansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 7. [4- (4-metansulfonilmetansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 8. [4- ( 4-metansulfonilmetansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 9. [4- ( 4-butiril-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 10. [4- (4-butiril-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 11. [4- (4-isobutiril-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 12. [4- ( 4-isobutiril-piperazin-l-ilmetil ) -fenil ] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 13. [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 14. [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2 ' -metil-bifenil-4-carboxilico 15. [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -trifluorometoxi-bifenil-4 -carboxilico 16. [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2' -trifluorometoxi-bifenil-4 -carboxilico 17. [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 2 ' -metil-5' - ( 4-morfolin-4-il-benzoilamino) -bifenil-4-carboxilico 18. [4- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil ] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -3-metansulfonil-2' -meti1-bifeni1-4 -carboxilico 19. [4- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -3-metansulfonil-2' -metil-bifenil-4 -carboxilico 20. [4- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil ) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2-hidroxi-2' -metil-bifenil-4 -carboxilico 21. 4' -{ [4-acetilpiperazin-l-il-metil) fenil] amida} 3-[(4-morfolin-4-ilfenil) amida] del ácido 6-trifluorometoxibifenil-3, 4' -dicarboxilico 22. 4'-{ [4- (1, l-dioxo-^6-tiomorfolin-4-ilmetil) fenil] amida} 3- ( { 4- [ (2-metoxietil) metilamino] fenil}-amida) del ácido 6-metoxi-bifenil-3, 4' -dicarboxilico 23. 4'-{ [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida} 3- [ ( ß-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -amida ] del ácido 6-metil-bifenil-3, 4' -dicarboxilico 24. 4'-{ [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida} 3- [ ( l-bencil-piperidin-4-il) -amida] del ácido 6-metil-bifenil-3, 4' -dicarboxilico 25. 4'-{ [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida} 3-{ [4- (3-etil-2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -fenil] -amida} del ácido (S) -6-cloro-bifenil-3, 4' -dicarboxilico 26. 4' -{ [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida} 3-{ [4- (3-etil-2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -fenil] -amida} del ácido (R) -6-cloro-bifenil-3 , 4' -dicarboxilico 27. 4'-{ [ 4- ( 4-acetil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil ] -amida } 3- [ (4- [1, 2, 4 ] triazol-l-il-fenil) -amida] del ácido 6-cloro-bifenil-3 , 4 ' -dicarboxilico 28. 4'-{ [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida} 3- [( 4-morfolin-4-il-fenil ) -amida] del ácido 6-fluoro-bifenil-3, 4' -dicarboxilico 29. 3- [ (4-morfolin-4-il-fenil) -amida ' - ( { 4- [4- (propano-1-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil ] -fenil } -amida ) del ácido 6-dimetilamino-bifenil-3 , 4' -dicarboxilico 30. 4'-{ [4- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -fenil] -amida} 3- [ ( 4-morfolin-4-il-fenil) -amida] del ácido 6-dimetilamino-bifenil-3 , 4' -dicarboxilico 31. (4' -{ 4- [4- (propano-l-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenilcarbamoil } -6-trifluorometoxi-bifenil-3-il ) -amida del ácido (R) -piperidin-2-carboxilico 32. [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (3-ciclohexil-ureido) -2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico 33. amida de tert-butilo del ácido 4-(4-{[5' ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carbonil] -amino } -bencil) -piperazin-l-carboxilico 34. éster de etilo del ácido 4-(4-{[5' ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carbonil ] -amino } -bencil ) -piperazin-l-il] -oxo-acético 35. (4-{4-[2- (2-metoxi-etoxi) -acetil] -piperazin-1 ilmetil } -fenil ) -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 36. { 4- [4- (2-metoxi-acetil ) -piperazin-l-ilmetil] -fenil } amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil bifenil-4-carboxilico 37. éster de etilo del ácido 4-[4-(4-{[5' (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carbóni1 ] amino } -bencil ) -piperazin-l-il ] -3-oxo-butírico 38. { - [4- (morfolina-4-carbonil) -piperazin-l-ilmetil] fenilo } -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' metil-bifenil-4-carboxilico 39. { 4- [4- ( 5-oxo-pirrolidin-2-carbonil ) -piperazin-1 ilmetil ] -fenil } -amida del ácido (S) -5' - (ciclopropancarbonil amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 40. 4-{ 4- [2- (5-metil-2, 4-dioxo-3, 4-dihidro-2H-pirimidin 1-il) -acetil] -piperazin-l-ilmetil } -fenil ) -amida del ácido 5' (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 41. { 4- [4- (2-oxo-imidazolin-4-carbonil) -piperazin-1 ilmetil] -fenil } -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 42. { 4- [4- (2-fenilamino-acetil ) -piperazin-1-iImetil ] fenil } -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2 ' metil-bifenil-4-carboxílico 43. { 4- [4- (2-dipropilamino-propionil) -piperazin-1 ilmetil ] -fenil } -amida del ácido (S) -5' - (ciclopropancarbonil amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 44. { 4- [4- ( 2-hidroxi-propionil ) -piperazin-1-ilmetil ] fenilo } -amida del ácido (S) -5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2 ' metil-bifenil-4-carboxilico 45. (4-{4- [2- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) acetil] -piperazin-l-ilmetil } -fenil) -amida del ácido 5' (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 46. [4- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -3 trifluorometil-fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxílico 47. [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -3 trifluorometil-fenil ] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxílico 48. [3-cloro-4- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2 ' -metil bifeni1-4-carboxílico 49. [ 3-cloro-4- ( 4- metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' metil-bifenil-4-carboxílico 50. [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -3-metoxi-fenil ] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 51. [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-i]_metil) -3-metoxi-fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 52. [4- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -3-dimetilamino-2' -metil-bifenil-4-carboxilico 53. [4- (l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -fenil] -amida del ácido 3-Acetilamino-5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 54. [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido (S) -5' - (2-pirrolidin-2-il-acetilamino) -2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico 55. {4- [4- (2-metansulfonil-acetil) -piperazin-l-ilmetil] -fenil}-amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 56. {4-[4-(2-hidroxi-acetil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 57. { 4- [4- (2-acetilamino-acetil) -piperazin-l-ilmetil] -fenil } -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 58. [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5'- (3-ciclohexil-ureido) -2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico 59. {4- [4- (3-hidroxi-propano-l-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenil } -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico 60. { 4- [3- (propano-l-sulfonilamino) -pirrolidin-l-ilmetil] -fenil } -amida del ácido (S) -5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por analogía con los métodos conocidos. Por ejemplo, estos pueden prepararse por las siguientes reacciones: Esquema de reacción (1 ) Esquema de reacción (2) en donde R2, R3, n y m son como se definen anteriormente, y ya sea X e Y son, respectivamente, -A-Ri o -B-P^, en donde A, B, ¾ y R4 son como se definen anteriormente, o X e Y representan los grupos en los cuales pueden además hacerse reaccionar por las técnicas estándar para proporcionar las porciones -A-Ri o -B-R4, por ejemplo, grupos amino o grupos de ácido carbocílico. Las reacciones de acoplamiento mostradas en los esquemas de reacción (1) y (2) pueden efectuarse por métodos conocidos, por ejemplo, carbonato de cesio y paladio catalizado en CMF acuoso a reflujo. Los materiales de partida usados en los esquemas de reacción (1) y (2) son compuestos conocidos o pueden prepararse por analogía con los métodos conocidos . Los métodos para convertir las porciones X e Y en las porciones - A-Ri y -B-Rj, y para convertir las porciones -?-?¾. y -B-Rj en otras porciones establecidas en las definiciones de -A-Ri y -B-R4, son conocidas por aquellos de experiencia en la técnica. A manera de ejemplo, algunas técnicas representativas se establecen a continuación. Ejemplos de la reacción de acoplamiento Suzuki (A) (B) (C) (D) (E) (1) (2) (3) (4) Los bromuros de arilo y ácidos/ésteres borónicos de anteriormente pueden acoplarse bajo las condiciones estándar (carbonato de cesio y catalizador de paladio en DME acuoso a reflujo) para proporcionar un número de diversos núcleos de bifenilo. Estos pueden tener dos funcionalidades carbonilo, dos funcionalidades amino o uno de ambos tipos. Algunos productos de estas reacciones se muestran a continuación (por razón de brevedad, un substituyente en el anillo aromático es ya sea como "C" y "N y los substituyentes R2 y R3 son simplemente mostrados como XR' ) .
Producto de: E4 Por el uso cuidadoso de los monómeros esto es, ésteres contra ácidos y grupos nitro contra aminas protegidas, se puede observar que los grupos amida y amidas inversas pueden colocarse selectivamente en cualquier extremo del núcleo bifenilo. Las reacciones de acoplamiento de amida inicial pueden llevarse a cabo por la reacción de las aminas con cloruros ácidos, o por la reacción con ácido carboxilicos y un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo, HBTU o EDAC/HOBT. Posteriormente a éstos y dependiendo en la funcionalidad secundaria para convertir a la segunda amida, una hidrólisis de un éster, una desprotección de una amina protegida o una hidrogenación de un grupo nitro proporcionará entonces los intermediarios los cuales se acoplan como se describe anteriormente para dar los compuestos finales mostrados a continuación.
Los análogos en los cuales una de las amidas se ha reemplazado por una estructura del anillo pueden prepararse, por ejemplo, por medio de la deshidratación de una amida primaria en un nitrilo. Las adaptación adecuada de nitrilo proporciona compuestos con los anillos heteroaromáticos, por ejemplo, 1 , 2 , 4-oxadiazoles o 1, 2, -triazoles . El reemplazo de la amida con grupos arilo, carbociclilo y heterociclilo pueden realizarse por analogía.
Como se explica anteriormente, los compuestos de la invención son activos contra el virus de hepatitis C. La presente invención además proporciona un método para aliviar una infección de hepatitis C en un paciente, cuyo método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un derivado de bifenilo de la fórmula (I), como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona un método para aliviar o reducir la incidencia de una infección de hepatitis C en un paciente, cuyo método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona un derivado de bifenilo de la fórmula (Ic) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del cuerpo humano o animal , por la fórmula (I), con la condición de que ya sea (i) cuando Ri es -AI-LI-A , la porción A porta un substituyente el cual es diferente a un grupo alquilo o (ii) R3 es diferente a halógeno o alquilo. Preferiblemente, en la opción (i), el substituyente en A es un substituyente no substituido sencillo seleccionado de -C02R;, -S02NR//R , -S(0)2-R7, -CON R , -COR'", -CO-CO-OR'", -CO- (alquileno C1-C4) -OR /, -CO- ( alquileno C1-C4 ) -NR R , -CO- (alquileno C1-C4) -NR77-CO-R777 , -CO- (alquileno Ci-C4)-CO-NR7R77, -CO- (alquileno C1-C4 ) -S02-R777, -CO- (alquileno Ci-C4)-0-(alquileno -CO- ( alquileno C1-C4) -O- (alquileno Ci~ C4)-NR77R77, -CO- (alquileno C1-C4 ) -NR77- (alquileno Ci-C4)-OR77, -CO- (alquileno C1-C4) -NR77- (alquileno C1-C4 ) -NR77R77, -S02-(alquileno Ci-C4)-OR77, -NR77-S02-R777, -(alquileno Ci-C4)-CO-(alquileno C1-C4) -C02-R777 , -(alquileno C1-C4) -CO- (alquileno Ci~ C4) -CO-NR R77 y -SO2- (alquileno C1-C4 ) -S02-R7. Más preferiblemente, en la opción (i) el substituyente en Ai7 es un substituyente no substituido sencillo seleccionado de -S02NR77R77, -S(0)2-R7, -CONR77R77, -COR777, -CO-CO-OR777, -CO- (alquileno Ci-C4)-OR77, -CO- (alquileno C1-C ) -NR77R77 , -CO- (alquileno C1-C4) -NR77-CO-R777 , -CO- (alquileno C1-C4 ) -CO-NR7 R77, -CO- (alquileno C1-C4) -S02-R777 , -CO- (alquileno Ci-C4)-0- (alquileno Ci-C4)-OR77, -CO- (alquileno C1-C4) -O- (alquileno Cj-C4)-NR77R77, -CO- (alquileno C1-C4) -NR77- (alquileno Ci-C4)-OR77, -CO- (alquileno d-C4) -NR77- (alquileno C1-C ) -NR7 R77, -S02- (alquileno Ci-C4)-OR77, -NR77-S02-R777, -(alquileno Ci-C4)-CO- (alquileno C1-C4 ) -C02-R777, -(alquileno C1-C4) -CO- (alquileno Cx-C4) -CO-NR77R77 y -SO2- (alquileno C1-C4 ) -S02-R7. Además, en la fórmula (Ic) , Ai7 es preferiblemente otro que cicloalquilo . Otras definiciones del substituyente preferidas de la fórmula (Ic) de la invención son aquellas establecidas anteriormente en conexión con la definición de los compuestos de la fórmula (I) y en particular las definiciones del substituyente en la fórmula (la) y (Ib). Ciertos compuestos de la fórmula (Ic) también se consideran novedosos. La presente invención por lo tanto también proporciona un derivado de bifenilo de la fórmula (Ic) , como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, en los compuestos de la fórmula (Ic) A y B son el mismo o diferente y cada uno representa -NR7-CO-NR77-, -CO-NR7- o -NR7-CO, en donde R7 y R77 son el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C4. Todavía además la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de bifenilo de la fórmula (Ic) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica típicamente contiene hasta 85% en peso de un compuesto de la invención. Más típicamente, contiene hasta 50% en peso de un compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas preferidas son estériles y libres de pirogeno. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente contienen un compuesto de la invención que es un isómero óptico substancialmente puro. Los compuestos de la invención pueden administrarse en una variedad de formas de dosificación. Así, estos pueden administrarse oralmente, por ejemplo, como comprimidos, trocitos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables . Los compuestos de la invención pueden administrarse parenteralmente, ya sea subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intraestenalmente, transdermicamente o por técnicas de infusión. Los compuestos pueden también administrarse como supositorios. Los compuestos de la invención se formulan típicamente para la administración con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de papa; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilen glicoles; agentes de enlace; por ejemplo, almidones, gomas arábigas, metilcelulosa , carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes desintegrantes, por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón de sodio; mezclas efervescentes, colorantes, edulcorantes, agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos , laurilsulfatos y en general, substancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en las formulaciones farmacéuticas. Tales preparaciones farmacéuticas pueden manufacturarse en una manera conocida, por ejemplo, por medio de los procesos de mezclar, granular, formar tabletas, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película . Las dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como portadores, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicina y/o manitol y/o sorbitol. Las suspensiones y emulsiones pueden tener como portador, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico . La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de olivo, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilen glicol, y si se desea, una cantidad adecuada del clorohidrato de lidocaína. Las soluciones para inyección o infusión pueden contener como portador, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden ser en la forma de soluciones estériles, acuosas, salinas isotónicas. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en conjunto con agentes anti-víricos conocidos. Los agentes antivíricos conocidos preferidos en este respecto son interferon y ribavirina, que se conocen para el tratamiento de hepatitis C (Clinical Microbiology Reviews, Jan. 2000, 67-82) . El medicamento por lo tanto típicamente además comprende el interferon y/o ribavirina. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) un derivado de bifenilo de la fórmula (I), como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) interferon y/o ribavirina; y (c) un portador farmacéuticamente aceptable o diluyente. También proporciona un producto que comprende: (a) un derivado de bifenilo de la fórmula (I), como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) interferon y/o ribavirina, para el uso separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención se administra a un paciente. Una dosis típica es de alrededor de 0.01 hasta 100 mg por kg de peso corporal de conformidad a la actividad del compuesto específico, la edad, peso y condiciones del sujeto a ser tratado, el tipo y severidad de la enfermedad y la frecuencia y ruta de administración. Preferiblemente, los niveles de dosificación diaria son desde 0.05 hasta 16 mg por kg de peso corporal, más preferiblemente, desde 0.05 hasta 1.25 mg por kg de peso corporal. Los siguientes ejemplos ilustran · la invención. No obstante no limitan la invención de ninguna manera. En este sentido, es importante entender que el ensayo particular usado en la sección de los Ejemplos se diseña solamente para proporcionar una indicación de la actividad anti-hepatitis C. Existen muchos ensayos disponibles para determinar tal actividad, y un resultado negativo en cualquier ensayo particular por lo tanto no es determinante. EJEMPLOS Ester de tert-butilo del ácido {4' - [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenilcarbamoil] -6-metil-bifenil-3-il} -carbámico Una mezcla de ácido 5' -tert-butoxicarbonilamino-2' -metil-bifenil-4-carboxilico (350 mg) , 1- [4- (4-amino-bencil) -piperazin-l-il] -etanona (236 mg) , HBTU (608 mg) y N-metil morfolina (0.3 mi) en DMF seco (5 mi) se agitó a temperatura ambiente por 18h. El agua (10 mi) se agregó entonces y el precipitado incoloro resultante se colectó por filtración y se secó (576 mg) . [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' -amino-2' -metil-bifenil-4-carboxilico (Intermediario Z) El éster de tert-butilo del ácido { 4' - [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenilcarbamoil ] -6-metil-bifenil-3-il } -carbámico (572 mg) en dioxano (10 mi) se trató con ácido clorhídrico concentrado (8 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por lh. La mezcla se hizo entonces básica y se extrajo con DCM. La capa orgánica secada se evaporó y el residuo se purificó en un cartucho SPE de gel de sílice. La elución con DCM : EtOH : amoniaco; 200:8:1 dio una goma incolora (300 mg) . Ejemplo 1 {4' - [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenilcarbamoil] -6-metil-bifenil-3-il } -amida del ácido 4-metil-piperazin-l-carboxilico El intermediario Z (60 mg) y cloruro de 4-metil-piperazin-l-carbonilo, clorohidrato (54 mg) se agitaron a temperatura ambiente en DMF seco (3 mi) que contiene N-metil morfolina (0.1 mi) por 18h. El agua (10 mi) se agregó entonces y la mezcla se extrajo entonces con DCM. La capa orgánica secada se evaporó y el residuo se purificó en un cartucho SPE de gel de sílice. La elución con DCM : EtOH : amoniaco ; 200:8:1 dio una espuma incolora (28 mg) . ^-RMN (CDCI3, d) 2.08 (s+m, 4H) 2.22 (s+m, 4H) 2.38-2.48 (m, 5H) 3.02 (s, 7H) 3.44-3.48 (m, 2H) 3.52 (s, 2H) 3.58-3.66 (m, 3H) 6.85 (d, 1H) 6.92 (dd, 1H) 7.18 (d, 1H) 7.33 (d, 2H) 7.44 (d, 2H) 7.56 (s, 1H) 7.67 (d, 2H) 7.92 (d, 2H) 8.33 (s, 1H) . Ejemplo 2 {4' - [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenilcarbamoil] -6-metil-bifenil-3-il} -amida del ácido (S) -pirrolidin-2-carboxilico El Intermediario Z (60 mg) y éster de tert-butilo del ácido 1 (S) -pirrolidin-1, 2-dicarboxílico (29 mg) se agitaron a temperatura ambiente en DMF seco (3 mi) que contiene HBTU (76 mg) y N-metil morfolina (0.03 mi) por 18h. El agua (10 mi) se agregó entonces y el precipitado incoloro resultante se colectó por filtración y se secó (52 mg) . Este material se disolvió en dioxano (4 mi) y se trató con ácido clorhídrico concentrado (8 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4h. La mezcla se hizo entonces básica y se extrajo con DCM. La capa orgánica secada se evaporó y el residuo se purificó en un cartucho SPE de gel de sílice. La elución con DC :EtOH: amoniaco; 200:8:1 dio una espuma incolora (16 mg) . ¦"¦H-RMN (CDC13, d) 1.62-1.74 (m, 2H) 1.84-2.01 (m+s, 6H) 2.04-2.18 (m+s, 5H) 2.29-2.38 (m, 4H) 2.84-3.06 (m, 2H) 3.36 (t, 2H) 3.43 (s, 2H) 3.53 (t, 2H) 3.72-3.80 (m, 1H) 7.15 (d, 1H) 7.24 (d, 2H) 7.31 (d, 2H) 7.41-7.47 (m, 2H) 7.59 (d, 2H) 7.82 (d, 2H) 8.22 (s, 1H) 9.67 (s, 1H) . Ejemplo 3 {4' - [4- (4-acetil^piperazin-l-ilmetil) -fenilcarbamoil] -6-metil-bifenil-3-il}-amida del ácido (R) El Ejemplo 3 se preparó como se describe por el Ejemplo 2 excepto que el éster de tert-butilo del ácido 1 (R) -pirrolidin-1, 2-dicarboxílico se usó. El compuesto del título se aisló como una espuma incolora (22 mg) . ^-RM (CDCI3, d) 1.62-1.74 (m, 2H) 1.84-2.01 (m+s, 6H) 2.04-2.18 (m+s, 5H) 2.29-2.38 (m, 4H) 2.84-3.06 (m, 2H) 3.36 (t, 2H) 3.43 (s, 2H) 3.53 (t, 2H) 3.72-3.80 (m, 1H) 7.15 (d, 1H) 7.24 (d, 2H) 7.31 (d, 2H) 7.41-7.47 (m, 2H) 7.59 (d, 2H) 7.82 (d, 2H) 8.28 (s, 1H) 9.67 (s, 1H) . Ejemplo 4 [4- (4-ac.e il^iperazin-l-iline il) -fenil] -amida del ácido 2' -metil-5' - (2-metilamino-acetilamino) -bifenil-4-carfaoxilic!O El Ejemplo 4 se preparó como se describe por el Ejemplo 2 excepto que el ácido (tert-butoxicarbonil-metil-amino) -acético se usó. El compuesto del título se aisló como una espuma incolora (29 mg) . l-RMN (CDCI3, d) 1.98 (s, 3H) 2.13 (s, 3H) 2.30-2.37 (m, 5H) 2.40 (s, 3H) 3.24 (s, 2H) 3.36 (t, 2H) 3.42 (s, 2H) 3.53 (t, 2H) 7.15 (d, 1H) 7.23 (d, 2H) 7.29 (d, 2H) 7.39-7.46 (m, 2H) 7.60 (d, 2H) 7.82 (d, 2H) 8.35 (s, 1H) 9.20 (s, 1H) .
Ester de etilo del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxílico El éster de etilo del ácido 5' -amino-2' -metil-bifenil—4-carboxilico (737 mg) y trietilamina (0.81 mi) en THF seco (30 mi) se trató con cloruro de ciclopropan carbonilo (0.26 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18h y luego el solvente se evaporó. El residuo se dividió entre agua y DCM. La capa orgánica secada se evaporó entonces dando un sólido beige (820 mg) . Ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico (Intermediario Y) El éster de etilo del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2 ' -metil-bifenil-4-carboxílico (620 mg) en etanol (30 mi) y NaOH 2M (15 mi) se agitó a temperatura ambiente por 18h. La mezcla luego se hizo ácida y el etanol se evaporó. El precipitado resultante se colectó por filtración y se secó (560 mg) . Éster de etilo del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico El éster de etilo del ácido 5' -amino-2' -metil-bifenil-4-carboxilico (737 mg) y trietilamina (0.81 mi) en THF seco (30 mi) se trató con cloruro de ciclohexan carbonilo (0.46 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18h y luego el solvente se evaporó. El residuo se dividió entre carbonato de potasio acuoso y DCM. La capa orgánica secada se evaporó entonces dando una espuma café pegajosa (1.1 g) . Ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico (Intermediario X) El éster de etilo del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2 ' -metil-bifenil-4-carboxílico (crudo, 1.1 g) en etanol (30 mi) y NaOH 2M (15 mi) se agitó a temperatura ambiente por 18h. La mezcla luego se hizo ácida y el etanol se evaporó. El precipitado resultante se colectó por filtración y se secó (640 mg) . Ejemplo 5. [4- (4-trifluorometansulfonil-piperazin-l-ilmet.il) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico El Intermediario Y (50 mg) y 4- (4-trifluorometansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -fenilamina (52 mg) se agitaron a temperatura ambiente por 18h en presencia de EDAC (29 mg) , HOBT (21 mg) y N-metil morfolina (0.035 mi) en DMF seco (1 mi) . El agua (6 mi) se agregó entonces y el precipitado incoloro resultante se colectó por filtración. Este material luego se purificó por medio de HPLC prep método A. Las fracciones puras se combinan y reducen in vacuo para proporcionar 50 mg de un sólido color marrón. XH R N (DMSO, d) 0.98-1.00 (d, 4H) 1.94-1.96 (m, 1H) 2.40 (s, 3H) 3.55 (m, 2H) 3.73-3.84 (m, 8H) 7.46-7.52 (m, 3H) 7.68-7.75 (m, 4H) 7.95-7.99 (d, 2H) 8.20-8.23 (d, 2H) 10.43 (s, 1H) 10.52 (s, 1H) CLEM- ES+ = 643 Ejemplo 6 [4- (4-trifluorometansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2 ' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 5 excepto que el Intermediario X se usó. El compuesto del titulo se aisló como un sólido color marrón (90 mg) . XH RMN (DMSO, d) 1.24-1.43 (m, 5H) 1.65-1.77 (m, 5H) 2.20-2.22 (s, 3H) 2.32 (t, 1H) 3.37 (s, 2H) 3.50-3.53 (m, 8H) 7.26-7.33 (m, 3H) 7.48-7.59 (m, 4H) 7.77-7.80 (d, 2H) 8.01-8.05 (d, 2H) 9.85 (s, 1H) 10.34 (s, 1H) CLEM- ES+ = 601. Ejemplo 7 [4- (4-metansulfonilmetansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico El Intermediario Y (50 mg) y 4- (4-metansulfonilmetansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -fenilamina (59 mg) se agitaron a temperatura ambiente por 18h en presencia de EDAC (33 mg) , HOBT (23 mg) y N-metil morfolina (0.040 mi) en DMF seco (1 mi) . El agua (6 mi) se agregó entonces y el precipitado incoloro resultante se colectó por filtración. Este material luego se purificó por medio del HPLC prep método A.
Las fracciones puras se combinan y reducen in vacuo para proporcionar un sólido amarillo (17 mg) . ¾ RMN ( DMSO, d) 0.78-0.81 (d, 4H) 1.75-1.80 (m, 1H) 2.21 (s, 1H) 2.46-2.51 (m, 4H) 3.19 (m, 4H) 3.28 (m, 3H) 3.51 (s, 2H) 5.28 (s, 2H) 7.27-7.32 (m, 3H) 7.54-7.60 (m, 4H) 7.76-7.80 (d, 2H) 8.01-8.05 (d, 2H) 10.24 (s, 1H) 10.33 (s, 1H) CLEM- ES+ = 625. Ejemplo 8 [4- (4-metansulfonilmetansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2 ' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 7 excepto que el Intermediario X se usó. El compuesto del titulo se aisló as un sólido amarillo (18 mg) . 1H RMN (DMSO, d) 1.04-1.74 (m, 5H) 1.74-1.82 (m, 5H) 2.20-2.22 (s, 3H) 2.35 (t, 1H) 2.46-2.51 (m, 4H) 2.71 (s, 3H) 3.19-3.31 (m, 4H) 3.51 (s, 2H) 5.28 (s, 2H) 7.29-7.32 (m, 2H) 7.48-7.59 (m, 4H) 7.77-7.80 (d, 2H) 8.01-8.05 (d, 2H) 8.36 (s, 1H) 9.88 (s, 1H) 10.35 (s, 1H) CLEM- ES+ = 667. Ejemplo 9 [4- (4-butiril-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5'- (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico El Intermediario Y (50 mg) y 4- ( 4-butiril-piperazin-l-ilmetil ) -fenilamina (45 mg) se agitaron a temperatura ambiente por 18h en presencia de EDAC (35 mg) , HOBT (23 mg) y N-metil morfolina (0.037 mi) en DMF seco (1 mi). El agua (6 mi) se agregó entonces y el precipitado incoloro resultante se colectó por filtración. Este material luego se purificó en gel de sílice. El gradiente de elución de 0-20% DCM : EtOH : amoniaco; 20:8:1 en DCM durante 30 mins dio el compuesto del título como un sólido color marrón (66 mg) . 1ti RMN (DMSO, d) 0.78-0.81 (m, 4H) 0.86-0.92 (t, 3H) 1.47-1.56 (q, 2H) 1.75-1.78 (m, 1H) 2.21 (s, 3H) 2.24-2.27 (m, 2H) 2.30-2.36 (m, 4H) 3.33 (m, 2H) 3.48 (m, 4H) 7.23-7.32 (m, 3H) 7.48-7.56 (m, 4H) 7.75-7.79 (d, 2H) 8.02-8.05 (d, 2H) 10.21 (s, 1H) 10.30 (s, 1H) CLEM- ES+ = 539 Ejemplo 10 [4- (4-butiril-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 9 excepto que el Intermediario X se usó. El compuesto del título se aisló como un sólido color marrón (80 mg) XH RMN (DMSO, d) 0.90-0.96 (t, 3H) 1.28-1.50 (m, 4H) 1.53-1.56 (m, 2H) 1.59 (t, 1H) 1.78-1.86 (m, 4H) 2.24 (s, 3H) 2.28-2.34 (m, 2H) 2.36-2.56 (m, 4H) 3.37 (s, 2H) 3.51 (m, 4H) 7.26-7.36 (m, 3H) 7.51-7.62 (m, 4H) 7.79-7.83 (d, 2H) 8.05-8.08 (d, 2H) 9.85 (s, 1H) 10.34 (s, 1H) CLEM- ES+ = 581 Ejemplo 11 [4- (4-isobutiril-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2 ' -metil-bifenil-4-carboxilico . El Intermediario Y (50 mg) y 4- ( 4-butiril-piperazin-l-ilmetil ) -fenilamina (45 mg) se agitaron a temperatura ambiente por 18h en presencia de EDAC (35 mg) , HOBT (23 mg) y N-metil morfolina (0.037 mi) en DMF seco (1 mi). El agua (6 mi) se agregó entonces y el precipitado incoloro resultante se colectó por filtración. Este material luego se purificó en gel de sílice. El gradiente de elución de 0-20% DCM: EtOH: amoniaco; 20 : 8 : 1 en DCM durante 30 mins dio el compuesto del título como un sólido blanco opaco (28 mg) . 1ti RMN (DMSO, d) 0.63-0.66 (m, 4H) 0.83-0.85 (d, 6H) 1.62 (m, 1H) 2.06 (s, 3H) 2.19 (m, 4H) 2.70 (m, 1H) 3.18 (s, 2H) 3.33 (m, 4H) 7.08-7.17 (m, 3H) 7.33-7.41 (m, 4H) 7.60-7.64 (d, 2H) 7.86-7.90 (d, 2H) 10.05 (s, 1H) 10.15 (s, 1H) CLEM- ES+ = 539 Ejemplo 12 [4- (4-isobutiril-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico .
Este material se preparó como el Ejemplo 11 excepto que el Intermediario X se usó. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco opaco (64 mg) XH RMN (DMSO, d) 1.02-1.05 (d, 6H) 1.29-1.48 (m, 6H) 1.79-1.87 (m, 5H) 2.25 (s, 3H) 2.55-2.57 (m, 4H) 2.90 (m, 1H) 2.35-2.38 (s, 2H) 3.52 (m, 4H) 7.27-7.37 (m, 3H) 7.52-7.63 (m, 4H) 7.80-7.83 (d, 2H) 8.06-8.09 (d, 2H) 9.86 (s, 1H) 10.35 (s, 1H) CLEM- ES+ = 581 Ejemplo 13 [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' -(ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico . El Intermediario Y (50 mg) y 4- ( 4-acetil-piperazin-l-ilmetil ) -fenilamina (40 mg) se agitaron a temperatura ambiente por 18h en presencia de HBTU (64 mg) y N-metil morfolina (0.040 mi) en DMF seco (1 mi) . El agua (6 mi) se agregó entonces y el precipitado incoloro resultante se colectó por filtración. Este material luego se purificó por medio del HPLC prep método A. Las fracciones puras se combinan y reducen in vacuo para proporcionar 24 mg de un sólido blanco opaco. XH RMN (DMSO, d) 0.78-0.80 (m, 4H) 1.75-1.77 (m, 1H) 1.99 (s, 3H) 2.21 (s, 3H) 2.31-2.37 (m, 4H) 3.18 (s, 2H) 3.44 (m, 4H) 7.28-7.32 (m, 2H) 7.49-7.56 (m, 4H) 7.76-7.79 (d, 2H) 8.01-8.04 (d, 2H) 8.24 (s, 1H) 10.25 (s, 1H) 10.33 (s, 1H) CLEM- ES+ = 511 Ejemplo 14 [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5'- (ciclohexancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico . Este material se preparó como el Ejemplo 13 excepto que el Intermediario X se usó. El compuesto del titulo se aisló como un sólido blanco opaco (25 mg) ?? RMN (DMSO, d) 1.24-1.43 (m, 5H) 1.67-1.82 (m, 5H) 1.99 (s, 3H) 2.20 (s, 3H) 2.31 (t, 1H) 2.32-2.37 (m, 4H) 3.43 (m, 4H) 3.48 (s, 2H) 7.26-7.32 (m> 3H) 7.48-7.58 (m, 4H) 7.76-7.79 (d, 2H) 8.01-8.05 (d, 2H) 9.85 (s, 1H) 10.33 (s, 1H) CLEM- ES+ = 553.
Ester de tert-butilo del ácido {4' - [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenilcarbamoil] -6-trifluorometoxi-bifenil-3-il} -carbámico Una mezcla de ácido 5' -tert-butoxicarbonilamino-2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (300 mg) , 1- [4- (4-amino-bencil) -piperazin-l-il] -etanona (176 mg) , EDAC (144 mg) , HOBT (102 mg) y N-metil morfolina (0.016 mi) en DMF seco (3 mi) se agitó a temperatura ambiente por 18h. El agua (6 mi) se agregó entonces y el sólido color marrón resultante se colectó por filtración (462 mg) CLE - ES+ = 613 [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5'-amino-2 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico El éster de tert-butilo del ácido { 4 ' - [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenilcarbamoil] -6-trifluorometoxi-bifenil-3-il } -carbámico (462 mg) se disolvió en DCM (4 mi) y ácido trifluoroacético (4 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 2h. La mezcla se evaporó entonces y el residuo .se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. Los extractos secados se evaporaron luego dando una espuma beige (316 mg) CLEM- ES+ = 513 Ejemplo 15 [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' -(ciclopropancarbonil-amino) -2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxi1ico La [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' -amino-2 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (35 mg) en THF seco (1 mi) se trató con cloruro de ciclopropancarbonilo (0.015 mi) y diisopropiletilamina (0.048 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18h y se evaporó entonces. El residuo luego se purificó en gel de sílice. El gradiente de elución de 0-20% DCM: EtOH: amoniaco; 20 : 8 : 1 en DCM durante 30 mins dio el compuesto del título como un sólido blanco opaco (11 mg) . XH RMN (DMSO, d) 0.83-0.85 (d, 4H) 1.79-1.81 (m, 1H) 1.99 (s, 3H) 2.31-2.38 (m, 4H) 3.43-3.48 (m, 4H) 3.48 (s, 2H) 7.29-7.32 (m, 2H) 7.46-7.49 (d, 1H) 7.63-7.71 (m, 2H) 7.72-7.79 (m, 3H) 7.86-7.87 (d, 1H) 8.05-8.08 (d, 2H) 10.35 (s, 1H) 10.53 (s, 1H) CLEM- ES+ = 581 Ejemplo 16 [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' -(ciclohexancarbonil-amino) -2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 15 excepto que cloruro de ciclohexancarbonilo se usó. El compuesto del titulo se aisló como un sólido blanco opaco (28 mg) 1H RMN (DMSO, d) 0.99-1.24 (m, 2H) 1.26-1.45 (m, 4H) 1.68-1.85 (m, 4H) 1.99 (s, 3H) 2.31-2.51 (m, 4H) 3.43 (m, 4H) 3.48 (s, 2H) 7.29-7.32 (d, 2H) 7.44-7.45 (d, 1H) 7.59-7.63 (d, 2H) 7.73-7.79 (m, 3H) 7.88-7.89 (d, 1H) 8.05-8.08 (d, 2H) 10.13 (s, 1H) 10.35 (s, 1H) CLEM- ES+ = 623 Ester de etilo del ácido 2' -metil-5' - (4-morfolin-4-il-benzoilamino) -bifenil-4-carboxilico El éster de etilo del ácido 5' -amino-2' -metil-bifenil-4-carboxilico (2.15 g) , ácido 4-morfolin-4-il benzoico (1.27 g) , N-metilmorfolina (2.05 mi), 1-hidroxibenzotriazol (826 mg) y clorohidrato de l-etil-3- (3- (dimetilaminopropil ) carbodiimida (1.17 g) en DMF seco (30 mi) se agitó a 20C por 18h. Luego el DMF se evaporó y el residuo se dividió entre agua y diclorometano . Los extractos secados se evaporaron y el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con 1-2% de metanol en diclorometano dio un sólido incoloro (2.4 g) Ácido 2' -metil-5' - ( 4-morfolin-4-il-benzoilamino) -bifenil-4-carboxílico (Intermediario W) El éster de etilo del ácido 2' -metil-5' - ( 4-morfolin-4-il-benzoilamino) -bifenil-4-carboxílico (2.4 g) se agitó en una mezcla de THF (25 mi) e hidróxido de sodio 1M (50 mi) a 100C por 4h. La mezcla se permitió enfriar y el THF se evaporó. El residuo se hizo ácido y el precipitado incoloro resultante se colectó por filtración y se secó (1.98 g) .
Ejemplo 17 [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 2'-metil-5' - (4-morfolin-4-il-benzoilamino) -bifenil-4-carboxilico Una mezcla del Intermediario W (42 mg) , EDAC (19 mg) , HOBT (14 mg) y N-metil morfolina (20 mg) en DMF seco (2 mi) se trató con 1- [4- (4-amino-bencil) -piperazin-l-il] -etanona (23 mg) y se agitó a temperatura ambiente por 18h. El agua (6 mi) se agregó entonces y el precipitado incoloro resultante se colectó por filtración. Este material luego se purificó por medio del HPLC prep método A. Las fracciones puras se combinan y reducen in vacuo para proporcionar un sólido blanco opaco (28 mg) . XH RMN (DMSO, d) 1.99 (s, 3H) 2.25 (s, 3H) 2.31-2.38 (m, 4H) 3.25-3.28 (m, 4H) 3.43-3.48 (m, 6H) 3.74-3.76 (m, 4H) 7.02-7.05 (d, 2H) 7.29-7.32 (d, 3H) 7.52-7.55 (d, 2H) 7.74-7.80 (ra, 4H) 7.89-7.93 (d, 2H) 8.04-8.07 (d, 2H) 10.01 (s, 1H) 10.34 (s, 1H) CLE - ES+ = 632 Ester de tert-butilo del ácido [4-metil-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1,3 , 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -carbámico Una solución de éster de tert-butilo del ácido (3-bromo-4-metil-fenil) -carbámico (3.4 g) y 4 , 4 , 5 , 5 , 4 ' , 4 ' , 5 ' , 5 ' -octametil- [2, 2' ]bi [ [1, 3, 2] dioxaboralanilo] (4.5 g) en DMF seco (55 mi) se trató con acetato de potasio (5.8 g) y dicloruro de (difenilfosfinoferroceno) paladio (650 mg) y se calentó hasta 80C, bajo nitrógeno, por 16h. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó en sílice. El gradiente de elución con 1-20% ( 4EtOAc : lHexano) en Hexano durante 40 mins dio un sólido blanco opaco (2.5 g) . xñ RMN (DMSO, d) 1.020-1.040 (s, 6H) 1.165 (s, 9H) 1.330 (s, 6H) 2.370-2.377 (s, 3H) 6.90 (d, 1H) 7.20 (s, 1H) 7.65 (s, 1H) 9.05 (s, 1H) Ácido 5' -tert-butoxicarbonilamino-3-metansulfonil-2' -me il-bifenil-4-carboxilico . El éster de tert-butilo del ácido [ 4-metil-3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -fenil ] -carbámico (200 mg) , ácido 4-bromo-2-metansulfonil-benzoico (167 mg) , carbonato de cesio (390 mg) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (70 mg) en agua (2 mi) y DME (5 mi) se calentó hasta 165C por 25 mins en el microondas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó en sílice. El gradiente de elución de 35-100% DCM: EtOH: amoniaco; 20 : 8 : 1 en DCM durante 35 mins dio una espuma color marrón (180 mg) . CLEM- ES+ = 406 Éster de tert-butilo del ácido {4' - [4- (1 , l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenilcarbamoil] -3' -metansulfonil-6-metil-bifenil-3-il } -carbámico Una mezcla de ácido 5' -tert-butoxicarbonilamino-3-metansulfonil-2 ' -metil-bifenil-4-carboxílico (180 mg) , 4- (1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenilamina (120 mg) , EDAC (90 mg) , HOBT (62 mg) y N-metil morfolina (0.14 ml) en DMF seco (1 ml) se agitó a temperatura ambiente por 18h. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó en sílice. El gradiente de elución de 0-30% DCM: EtOH: amoniaco; 20 : 8 : 1 en DC durante 35 mins dio un sólido color marrón (120 mg) . CLEM- ES+ = 628 [4- (1 , l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' -amino-3-metansulfonil-2' -metil-bifenil-4-carboxilico El éster de tert-butilo del ácido { 4' - [4- (1, 1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenilcarbamoil ] -3' -metansulfonil-6-metil-bifenil-3-il } -carbámico (120 mg) se disolvió en DCM (2 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente por 2h. La mezcla se evaporó entonces y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y DCM. Los extractos secados se evaporaron luego dando un aceite amarillo (95 mg) CLEM- ES+ = 528 Ejemplo 18 [4- (1 , l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -3-metansulfonil-2' -metil-bifenil-4-carboxilico Una mezcla de 4 - ( 1 , 1 -dioxo - 11 ambda * 6 * - 1 i orno r f o 1 in-4-ilmetil ) -f enilamina del ácido 5'-amino-3-me t ansul foni 1-2 ' -me t i 1 -b i f eni 1- 4 -carboxí 1 ico (47 mg) y N-metil morfolina (0.02 ml ) se trató con cloruro de ciclopropancarbonilo (0.010 ml) y se agitó a temperatura ambiente por 18h. La mezcla se evaporó entonces y el residuo se purificó por medio del HPLC prep método A. Las fracciones puras se combinan y reducen in vacuo para proporcionar un sólido blanco (12 mg) . 1H RMN (DMSO, d) 0.79-0.81 (d, 4H) 1.76-1.81 (m, 1H) 2.24 (s, 3H) 2.88 (m, 4H) 3.12 (m, 4H) 3.46 (s, 3H) 3.65 (s, 2H) 7.28-7.35 (m, 3H) 7.54-7.61 (m, 2H) 7.68-7.72 (m, 2H) 7.78-7.92 (m, 4H) 10.31 (s, 1H) 10.74 (s, 1H) CLEM- ES+ = 596 Ejemplo 19 [4- (1 , l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -3-metansulfonil-2 ' -metil-bifenil-4-carboxílico Este material se preparó como el Ejemplo 18 excepto que cloruro de ciclohexancarbonilo se usó. El compuesto del titulo se aisló como un sólido amarillo pálido (14 mg) . XH RMN ( DMSO, d) 1.12-1.40 (m, 6H) 1.64-1.79 (m, 4H) 2.20 (s, 3H) 2.25-2.30 (m, 1H) 2.86-2.87 (m, 4H) 3.09 (m, 4H) 3.43 (s, 3H) 3.62 (s, 2H) 7.24-7.29 (m, 3H) 7.51-7.69 (m, 4H) 7.75-7.88 (m, 3H) 9.88 (s, 1H) 10.71 (s, 1H) CLEM- ES+ = 638 4-metil-3- (4 , 4 , 5 , 5-te rame il- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) - fenilamina El éster de tert-butilo del ácido [ 4-metil-3- ( 4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -carbámico (78 mg) se disolvió en DCM (2 mi) y ácido trifluoroacético (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 2h. La mezcla se evaporó entonces y la sal de trifluoroacetato crudo se usó crudo en la siguiente etapa (aceite amarillo, 81 mg) CLEM- ES+ = 234 [4-metil-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) - fenil] -amida del ácido ciclopropancarboxilico La 4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2- il ) -fenilamina (80 mg) en DCM seco (2 mi) se trató con N-metil morfolina (0.08 mi) y cloruro de ciclopropancarbonilo (0.025 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 72h. La mezcla se evaporó entonces y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. Los extractos secados se evaporaron luego dando un aceite amarillo (70 mg) el cual se usó crudo en la etapa final. CLEM- ES+ = 302 N- [4- (1 , l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -3-hidroxi-4-yodo-benzamida Una mezcla de 4- ( 1 , l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil ) -fenilamina (90 mg) , ácido 3-hidroxi-4-yodo-benzoico (100 mg) , EDAC (80 mg) , HOBT (60 mg) y N-metil morfolina (0.09 mi) en DMF seco se agitó a temperatura ambiente por 18h. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó en sílice. El gradiente de elución de 0-30% DCM: EtOH: amoniaco; 20 : 8 : 1 en DCM durante 35 mins dio un sólido amarillo (50 mg) . Ejemplo 20 [4- (1 , l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2-hidroxi-2' -metil-bifenil-4-carboxilico Una mezcla de [ 4-metil-3- ( 4 , , 5 , 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico (70 mg) , N- [4- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil ) -fenil] -3-hidroxi-4-yodo-benzamida (50 mg) , carbonato de cesio (33mg) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (10 mg) en agua (5 mi) y DME (10 mi) se calentó hasta reflujo por 16h. La mezcla luego se dividió entre solución de carbonato de potasio saturado y acetato de etilo. Los extractos secados se evaporaron y el residuo se purificó en sílice. El gradiente de elución de 0-30% DCMrEtOH: amoniaco; 20: 8 : 1 en DCM durante 35 mins dio un sólido color marrón (6 mg) . 1H RMN (DMSO, d) 0.82-0.84 (m, 4H) 1.79-1.82 (m, 1H) 2.13 (s, 3H) 2.93-2.94 (m, 4H) 3.15-3.17 (m, 4H) 3.70 (s, 2H) 7.21-7.24 (d, 2H) 7.35-7.38 (d, 2H) 7.47-7.54 (m, 4H) 7.80-7.83 (d, 2H) 9.82 (s, 1H) 10.18 (s, 1H) 10.29 (s, 1H) CLEM- ES+ = 534 Ácido 3-nitro-4-trifluorometoxibenzoico A una solución agitada de ácido 4-trifluorometoxibenzoico (2.96 g) en ácido sulfúrico concentrado (19 mL) a temperatura ambiente se agregó gota a gota una mezcla de ácido nítrico concentrado (8.5 mL) y ácido sulfúrico concentrado (8.5 mL) . Después de 15 min se formó un precipitado blanco. La reacción se vació lentamente en hielo (aprox. 100 mL) . Una vez que el hielo se funde la suspensión resultante se filtró, y el residuo se lavó con agua (3 x 10 mL) y luego se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (3.41 g) · 1tt RMN (DMSO, d) 7.87 (dd, 1H) , 8.36 (dd, 1H) , 8.59 (d, 1H) , 14.05 (br. s) . CLEM- ES- = 250 Ácido 3-amino-4-trifluorometoxibenzoico Una solución de ácido 3-nitro-4-trifluorometoxibenzoico (3 g) en metanol (240 mL) se hidrogenó a 50°C y 50 bar usando un aparato de cubo H. La solución de metanol se evaporó dando el compuesto del titulo como un sólido blanco (2.58g). 1H RMN (DMSO, d) 5.63 (br. s, 2H) , 7.13 (dd, 1H) , 7.20 (dd, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 12.85 (br. s) . Ácido 3-Bromo-4-trifluorometoxibenzoico A una solución agitada de ácido 3-amino-4-trifluorometoxibenzoico (2 g) en una mezcla de agua (16 mL) y 48% de HBr (12 mL) a 0°C se agregó gota a gota una solución de nitrito de sodio (0.64 g) en agua (8 mL) . Después de 15 min a 0°C la mezcla de reacción se diluyó con agua (12 mL) y se vació cuidadosamente en una solución agitada de bromuro de cobre (I) (1.32 g) en 48% de HBr (8 mL) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, y el residuo se lavó con agua (3 x 5 mL) y se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido beige (2.08 g) . 1ti RMN (DMSO, d) 7.87 (dd, 1H) , 8.26 (dd, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 13.70 (br. s, 1H) . CLEM- ES- = 284. 3-Bromo-N- (4-morfolin-4-ilfenilo) -4-trifluorometoxi-benzamida Una solución de ácido 3-bromo-4-trifluorometoxibenzoico (515 mg) , N- ( 4-aminofenilo) morfolina (323 mg) , EDAC (763 mg) , HOBT (538 mg) y N-metilmorfolina (597 QL) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente. Después de lh, el agua (10 mL) se agregó y la suspensión resultante se filtró. El residuo se secó in vacuo y se purificó entonces por cromatografía de columna instantánea, eluyendo con 2:1 éter de petróleo : acetato de etilo. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco opaco (532 mg) . 1 RMN (DMSO, d) 3.07 (t, 4H) , 3.80 (t, 4H) , 6.84 (d, 2H) , 7.31 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 8.07 (s, 1H) . CLEM- ES+ = 446. Ácido 5' - (4-morfolino-4-ilfenilcarbamoil) -2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico Una mezcla de 3-bromo-N- ( 4-morfolin-4-ilfenilo) -4-trifluorometoxibenzamida (505 mg) , ácido 4-carboxifenilborónico (207 mg) y tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (65 mg) en DME (5 mL) y una solución acuosa saturada de Na2C03 (2.5 mL) se calentó hasta reflujo. Después de 16h la reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró luego hasta secado para proporcionar un residuo café. El residuo se tomó en agua (10 mL) y se trató con una solución acuosa 2M de HC1 hasta que no presentó efervescencia adicional. La suspensión resultante se filtró y el residuo se lavó con agua (3 x 3mL) y se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido café ligero (565 mg) . 1H RMN (DIVISO, d) 3.14 (t, 4H) , 3.80 (t, 4H) , 7.01 (d, 2H) , 7.68 (m, 6H) , 8.12 (d, 2H) , 8.21 (s, 1H) . CLEM- ES+ = 487. Ejemplo 21 4' -{ [4-acetilpiperazin-l-il-metil) fenil] amida} 3-[ (4-morfolin-4-ilfenil) amida] del ácido 6-trifluorometoxibifenil-3 , ' -dicarboxilico Una solución de ácido 5' - (4-morfolino-4-ilfenilcarbamoil ) -2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico (100 mg) , 1- [4- (4-amino-bencil) -piperazin-l-il] etanona (50 mg) , EDAC (86 mg) , HOBT (61 mg) y N-metilmorfolina (68 DL) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente. Después de 16h, el agua (5 mL) se agregó y la suspensión resultante se filtró. El residuo se secó in vacuo y se purificó entonces por cromatografía de columna instantánea, eluyendo con 400:8:1 CH2C12 : EtOH : NH3. El compuesto del titulo se aisló como un sólido blanco opaco (73 mg) . 1H RMN (DMSO, d) 1.99 (s, 3H) , 2.32 (m, 2H) , 2.38 (m, 2H) , 3.09 (t, 3H) , 3.43 (m, 4H) , 3.48 (s, 2H) , 3.76 (t, 4H) , 6.97 (d, 2H) , 7.31 (d, 2H) , 7.64 (d, 2H) , 7.71 (m, 5H) , 8.13 (m, 4H) , 10.26 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) . CLEM- ES+ = 703. (2-Metoxietil) - (4-nitrofenil) amina Una mezcla de 1-fluoro-4-nitrobenceno (1 g) , 2-metoxietilamina (639 mg) y carbonato de potasio (1.17 g) en acetonitrilo (5 mL) se calentó a 80°C. Después de 16h la reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y luego se filtró. El residuo se lavó con acetonitrilo (3 x 5 mL) y el filtrado combinado y los lavados se concentraron in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (1.37 g) . 1H-RMN (CDCI3, d) 3.40 (t, 2H) , 3.44 (s, 3H) , 3.66 (t, 2H), 4.88 (br. s, 1H) , 6.58 (d, 2H) , 8.12 (d, 2H) . CLEM- ES+ = 197. (2-metoxi-e il) -metil- (4-nitrofenil) amina Una mezcla de (2-metoxi-etil) - ( 4-nitrofenil ) amina (1 g) , formaldehido (5 mL) , ácido fórmico (5 mL) y agua (10 mL) se calentó a reflujo. Después de lh la reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y luego se concentró in vacuo para dar un residuo amarillo aceitoso. El residuo se trató con una solución acuosa saturada de a2CÜ3 hasta que cesó la efervescencia. La suspensión resultante se filtró y el sólido colectado se lavó con agua (3 x 10 mL) y se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (0.92 g) . ?? RMN (D SO, d) 3.05 (s, 3H) , 3.29 (s, 3H) , 3.52 (t, 2H) , 3.56 (t, 3H), 6.57 (d, 2H) , 8.04 (d, 2H) . CLEM- ES+ = 211. N- (2-metoxi-etil) -N-metil-bencen-1 , 4-diamina Una solución de (2-metoxi-etil) -metil- ( 4-nitrofenil ) amina (850 mg) en metanol (80 mL) se hidrogenó a 25°C y 40 bar usando un aparato de cubo H. La solución de metanol se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo como un aceite rojo oscuro viscoso (658 mg) . ^"H-RMN (CDCI3, d) 2.90 (s, 3H) , 3.40 (m, 7H) , 6.69 (m, 4H) . CLEM- ES+ = 181. Ejemplo 22 4'-{ [4- (1 , l-dioxo-l 6-tiomorfolin-4-ilmetil) fenil] amida} 3- ({ 4- [ (2-metoxietil) metilamino] fenil } -amida) del ácido 6-metoxi-bifenil-3 , 4 ' -dicarboxilico Una solución de ácido 3-bromo-4-metoxibenzoico (130 mg) , N- (2-metoxietil) -N-metilbencen-1, 4-diamina (101 mg) , EDAC (238 mg) , HOBT (168 mg) y N-metilmorfolina (185 DL) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente. Después de 16h, el agua (5 mL) se agregó y la suspensión resultante se filtró para dar un sólido café viscoso que se usó sin manipulación adicional. El sólido anterior tomado en DME (3 mL) y se agregó a la solución resultante ácido 4-carboxifenilborónico (103 mg) , tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (32 mg) y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (1.5 mL) . La mezcla se calentó hasta reflujo. Después de 16h la reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró hasta secado. Al residuo se agregó agua (10 mL) seguido por la adición gota a gota de una solución 2M de HC1 hasta que no se formó precipitado adicional. Durante la filtración el sólido aislado se volvió viscoso en su naturaleza y se usó sin manipulación adicional. El sólido anterior se disolvió en DMF (2 mL) y se agregó a esta solución 4- ( 1 , l-dioxo-l 6-tiomorfolin-4-ilmetil) fenilamina (167 mg) , EDAC (215 mg) , HOBT (151 mg) y N-metilmorfolina (185 QL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 16h y se concentró luego hasta secado. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea, eluyendo con 400:8:1 CH2C12 : EtOH : NH3 para dar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (158 mg) . XH R N (DMSO, d) 2.91 (m, 5H) , 3.13 (m, 4H) , 3.27 (m, 2H) , 3.49 (m, 4H) , 3.67 (s, 2H) , 3.89 (S, 3H) , 6.72 (d, 2H) , 7.34 (d, 2H), 7.61 (m, 4H) , 7.74 (d, 2H) , 7.77 (d, 2H) , 8.01 (m, 2H), 8.06 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 10.31 (s, 1H) . CLEM- ES+ = 658. Ácido 2' -metil-5' - (6-morfolin-4-il-piridin-3-ilcarbamoil) -bifenil-4-carboxilico A una solución de éster de 4' -etilo del ácido 6-metil-bifenil-3, 4 ' -dicarboxílico (200 mg) en DMF (4 mi) se agregó 6-morfolin-4-ilpiridin-3-ilamina (163 mg) , HOBt (123 mg) , EDAC (174 mg) y N-metilmorfolina (200 µ?) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se vació en agua (40 mi) y el precipitado resultante se filtró bajo vacio. La cromatografía de columna (gradiente de elución con 0-20% 20:8:1 DCM : EtOH : H4OH en DCM) proporcionando el éster de etilo del producto deseado. Esto se disolvió en etanol (4 mi) y NaOH 2N (2 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó bajo vacío y los residuos se trataron con HC1 2N (10 mi). El precipitado resultante se filtró bajo vacío y se secó dando un sólido amarillo (173 mg) . CLEM- ES+ = 418 Ejemplo 23 4' - { [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida} 3- [ (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4' -dicarboxilico A una solución de ácido 2' -metil-5' - ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilcarbamoil) -bifenil-4-carboxílico (50 mg) en DMF (1 mi) se agregó 1- [4- ( -amino-bencil ) -piperazin-l-il ] etanona (37 mg) , HOBt (22 mg) , EDAC (31 mg) y N-metilmorfolina (35 ul). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació luego en agua (10 mi) y el precipitado resultante se filtró bajo vacío. Este material luego se purificó por medio del HPLC prep método A. Las fracciones puras se combinan y reducen ín vacuo para proporcionar un sólido amarillo (32 mg) . 1ti RMN (DMSO, d) 2.10 (3H, s) 2.47 (7H, m) 3.54 (8H, m) 3.83 (4H, m) 5.88 (1H, s) 7.01 (1H, d) 7.44 (2H, d) 7.64 (1H, d) 7.74 (2H, d) 7.88 (2H, d) 8.01 (3H, m) 8.22 (2H, d) 8.35 (1H, s) 8.61 (1H, d) 10.28 (1H, s) 10.45 (1H, s) CLE - ES+ = 633. ' - (l-bencil-piperidin-4-il) -3-bromo-4-metil-benzamida A una solución de ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (1 g) en DMF (10 mi) se agregó 1-bencil-piper idin-4 -ilamina (1.05 mi), HOBT (692 mg ) , EDAC (982 mg ) y N -me t i lmor f o 1 ina (1.13 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació luego en agua (70 mi) . El precipitado resultante se filtró bajo vacio. El sólido resultante se lavó con agua y se secó in vacuo luego se usó sin purificación (sólido blanco opaco, 1.771 g) CLEM- ES+ = 387, 389. Ácido 5' - (l-bencil-piperidin-4-ilcarbamoil) -2 ' -metil-bifenil-carboxilico A una suspensión de 5' - (l-bencil-piperidin-4-il) -3-bromo-4-metil-benzamida (1 g) y ácido 4-carboxifenilborónico (428 mg) en DME (20 mi) y agua (10 mi) se agregó carbonato de cesio (841 mg) y tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (149 mg) . La mezcla se agitó a 80°C durante la noche y se evaporó entonces y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La porción acuosa se hizo ácida con HC1 2N y el precipitado resultante se filtró bajo vacio y el sólido se lavó con agua y se secó dando un sólido blanco opaco (935 mg) CLEM- ES+ = 429. Ejemplo 24 4' -{ [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida} 3- [ ( 1-bencil-piperidin-4-il) -amida] del ácido 6-metil-bifenil-3 , 4 ' -dicarboxilico A una solución de ácido 5' - ( l-bencil-piperidin-4-ilcarbamoil) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico (50 mg) en DMF (1 mi) se agregó 1- [4- ( 4-amino-bencil ) -piperazin-l-il ] etanona (28 mg), HOBT (22 mg) , EDAC (31 mg) y N-metilmorfolina (35ul). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació luego en agua (10 mi) y el precipitado resultante se filtró bajo vacio. Este material luego se purificó por medio del HPLC prep método A. Las fracciones puras se combinan y reducen ?? vacuo para proporcionar un sólido amarillo (50 mg) . 1 RMN (DMSO, d) 1.60 (2H, m) 1.76 (2H, m) 1.99 (6H, m) 2.38 (7H, m) 2.56 (3H, s) 2.81 (2H, d) 3.43 (4H, m) 3.48 (1H, m) 3.78 (1H, m) 7.32 (7H m) 7.44 (1H, d) 7.58 (2H, d) 7.97 (2H, d) 8.05 (2H, d) 8.36 (3H, m) 10.36 (1H, s) CLEM- ES+ = 644.
Ester 4' -etilo del ácido 6-cloro-bifenil-3 , 4' -dicarboxilico A una suspensión de ácido 3-bromo-4-clorobenzoico (1 g) y ácido 4-etoxicarbonil-fenilborónico (825 mg) en D E (20 mi) y agua (10 mi) se agregó carbonato de cesio (2.07g) y tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (246 mg) . La mezcla se agitó a 80°C durante la noche y se evaporó entonces y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La porción acuosa se hizo ácida con HC1 2N y el precipitado resultante se filtró bajo vacio y el sólido se lavó con agua y se secó dando un sólido blanco opaco (1.17 g) XH-RMN (CDCI3, d) 1.36 (3H, t) 4.37 (2H, q) 7.19 (1H, m) 7.48 (3H, m) 8.06 (3H, m) CLEM- ES - = 303 Ester de etilo del ácido (S) -2' -cloro-5' - [4- (3-etil-2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -fenilcarbamoil] -bifenil-4-carboxilico . A una solución de éster de 4' -etilo del ácido 6-cloro-bifenil-3 , 4 ' -dicarboxilico (300 mg) y (S) -3- ( 4-amino-fenil ) -3-etil-piperidin-2, 6-diona (250 mg) en DMF (3 mi) se agregó HOBT (146 mg) , EDAC (200 mg) y N-metilmorfolina (237 ul) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació en agua (30 mi) y el precipitado resultante se filtró bajo vacio. La cromatografía de columna (gradiente de elución con 50-100% EtOAc en éter pet . ) proporcionando un sólido blanco opaco (356mg) CLEM- ES+ = 519, 521 Ácido (S) -2' -cloro-5' - [4- (3-etil-2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -fenilcarbamoil] -bifenil-4-carboxilico El éster de etilo del ácido ( S ) -2 ' -cloro-5' - [ 4- ( 3-etil-2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -fenilcarbamoil ] -bifenil-4-carboxílico (356 mg) se disolvió en EtOH (2 mi) y NaOH 2N (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo vacío y los residuos se trataron con HC1 2N. El precipitado se filtró y el sólido color marrón resultante se secó y luego se usó sin purificación (284 mg) CLEM- ES+ = 507, 509. Ejemplo 25 4' -{ [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida} 3-{ [4- (3-etil-2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -fenil] -amida} del ácido (S) -6-cloro-bifenil-3 , 4' -dicarboxilico A una solución de ácido (S) -2' -cloro-5' - [4- (3-etil-2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -fenilcarbamoil ] -bifenil-4-carboxílico (50 mg) en D F (1 mi) se agregó 1- [4- (4-amino-bencil) -piperazin-l-il] etanona (30 mg) , HOBT (18 mg) , EDAC (25 mg) y N-metilmorfolina (30 ul) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació en agua (10 mi) y el precipitado resultante se colectó por filtración. Este material luego se purificó por medio del HPLC prep método A. Las fracciones puras se combinan y reducen in vacuo para proporcionar un sólido color marrón (7 mg) . xti RMN (DMSO, d) 0.79 (3H, t) 1.86 (2H, q) 1.99 (3H, s) 2.19 (2H, m) 2.31 (4H, m) 2.51 (2H, s) 3.41 (4H, m) 3.47 (2H, s) 7.32 (4H, d) 7.78 (7H, m) 8.09 (4H, m) 10.38 (2H, d) CLEM- ES+ = 706 Ester de etilo del ácido (R) -2 ' -cloro-5' - [4- (3-etil-2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -fenilcarbamoil] -bifenil-4-carboxilico . A una solución de éster de 4' -etilo del ácido 6-cloro-bifenil-3, 4 ' -dicarboxilico (300 mg) y (R) -3- ( 4-amino-fenil ) -3-etil-piperidin-2, 6-diona (250 mg) en DMF (3 mi) se agregó HOBT (146 mg) , EDAC (200 mg) y N-metilmorfolina (237 ul). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació en agua (30 mi) y el precipitado resultante se filtró bajo vacio. La cromatografía de columna (gradiente de elución con 50-100% EtOAc en éter pet.) proporcionando un sólido blanco opaco (320 mg) CLEM- ES+ = 519 Ácido (R) -2' -cloro-5' - [4- (3-etil-2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -fenilcarbamoil] -bifenil-4-carboxilico El éster de etilo del ácido (R) -2' -cloro-5' - [4- (3-etil- 2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -fenilcarbamoil ] -bifenil-4-carboxílico (320 mg) se disolvió en EtOH (2 mi) y NaOH 2N (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y los residuos se trataron con HC1 2N. El precipitado se filtró y el sólido color marrón resultante se secó in vacuo, luego se usó sin purificación (295 mg) CLEM- ES+ = 509 Ejemplo 26 4' -{ [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida} 3-{[4-(3-etil-2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -fenil] -amida} del ácido (R) -6-cloro-bifenil-3 , 4' -dicarboxilico A una solución de ácido (R) -2' -cloro-5' - [4- (3-etil-2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -fenilcarbamoil ] -bifenil-4-carboxílico (50 mg) en DMF (1 mi) se agregó 1- [ - ( 4-amino-bencil ) -piperazin-l-il] etanona (30 mg) , HOBT (18 mg) , EDAC (25 rag) y N-metilmorfolina (30 ul) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació en agua (10 mi) y el precipitado resultante se colectó por filtración. Este material luego se purificó por medio del HPLC prep método A. Las fracciones puras se combinan y reducen in vacuo para proporcionar un sólido color marrón (4 mg) . ?? RMN (DMSO, d) 0.79 (3H, t) 1.86 (2H, q) 1.99 (3H, s) 2.19 (2H, m) 2.31 (4H, m) 2.51 (2H, s) 3.41 (4H, m) 3.47 (2H, s) 7.32 (4H, d) 7.78 (7H, m) 8.09 (4H, m) 10.38 (2H, d) CLEM- ES+ = 706.
Ester de etilo del ácido 2' -cloro-5' - (4- [1 , 2 , 4] triazol-l-il-fenilcarbamoil) -bifenil-carboxilico A una solución de éster de 4' -etilo del ácido 6-cloro-bifenil-3, 4' -dicarboxilico (300 mg) y 4- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-l-il-fenilamina (250 mg) en DMF (3 mi) se agregó HOBT (146 mg) , EDAC (200 mg) y N-metilmorfolina (237 ul) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació en agua (30 mi) y el precipitado resultante se colectó por filtración. La cromatografía de columna (gradiente de elución con 50-100% EtOAc en éter pet . ) proporcionando un sólido blanco opaco (121 mg) CLEM- ES+ = 447 Ácido 2' -cloro-5' - (4- [1 , 2 , 4] triazol-l-il-fenilcarbamoil) -bifenil-4-carboxílico El éster de etilo del ácido 2' -cloro-5' - (4- [1,2,4] triazol-l-il-fenilcarbamoil ) -bifenil-carboxílico (121 mg) se disolvió en EtOH (2 mi) y NaOH 2N (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trató con HC1 2N. El precipitado se filtró y el sólido color marrón resultante se secó in vacuo, luego se usó sin purificación (106 mg) CLEM- ES+ = 419 Ejemplo 27 4' - { [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida} 3- [(4- [1 ,2 , 4] triazol-l-il-fenil) -amida] del ácido 6-cloro-bifenil-3,4' -dicarboxilico A una solución de ácido 2 ' -cloro-5 '-( 4- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-l-il-fenilcarbamoil) -bifenil-4-carboxílico (50 mg) en DMF (1 mi) se agregó 1- [4- (4-amino-bencil) -piperazin-l-il] etanona (30 mg), HOBT (18 mg) , EDAC (25 mg) y N-metilmorfolina (30 ul) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació en agua (10 mi) y el precipitado resultante se colectó por filtración. Este material luego se purificó por medio del HPLC prep método A. Las fracciones puras se combinan y reducen in vacuo para proporcionar un sólido color marrón (29 mg) . 1 RMN (DIVISO, d) 1.97 (3H, s) 2.36 (4H, m) 3.41 (4H, m) 3.47 (2H, s) 7.31 (2H, d) 7.78 (7H, m) 7.94 (2H, d) 8.08 (4H, m) 8.22 (1H, s) 9.24 (1H, s) 10.36 (1H, s) 10.58 (1H, s) CLEM- ES+ = 634 Ester de 4' -etilo del ácido 6-fluoro-bifenil-3 , 4' -dicarboxilico A una suspensión de ácido 3-bromo-4-fluorobenzoico (500 mg) y ácido 4-etoxicarbonil-fenilborónico (442 mg) en DME (10 mi) y agua (5 mi) se agregó carbonato de cesio (743 mg) y tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (132 mg) . La mezcla se agitó a 80°C durante la noche y se evaporó entonces y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La porción acuosa se hizo ácida con HC1 2N y el precipitado resultante se filtró bajo vacio y el sólido se lavó con agua y se secó dando un sólido blanco opaco (432 mg) 1H-RMN (CDCI3, d) 1.34 (3H, t) 4.34 (2H, q) 7.50 (2H, m) 7.76 (2H, d) 8.06 (3H, m) 13.25 (1H, s) CLEM- ES - = 287 Ester de etilo del ácido 2' -fluoro-5' - (4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil) -bifenil-4-carboxilico A una solución de éster de 4'-etilo del ácido 6-f luo ro -bi f en i 1 - 3 , 4 ' -di ca rbox i 1 i co (300 mg) y 4-morf olin-4-il-fenilamina (203 mg) en DMF (5 mi) se agregó HOBT (156 mg) , EDAC (219 mg) y N-met ilmor f olina (251 ul) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació en agua (50 mi) y el precipitado resultante se filtró bajo vacio dando un sólido blanco opaco (350 mg) CLEM- ES+ - 449 Ácido 2' -fluoro-5' - (4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil) -bifenil-4-carboxilico El éster de etilo del ácido 2 ' - f luoro- 5 ' - ( 4 -mor fol in- 4 -il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxilico (350 mg) se disolvió en EtOH (20 mi) y NaOH 2N (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo vacio y los residuos se trataron con HC1 2N. El residuo se purificó por cromatografía de columna. La elución con 50:8 DCM : E t OH seguida por D F dio un sólido color marrón (190 mg ) . CLEM- ES+ = 421 Ejemplo 28 4' -{ [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida} 3- [( 4-morfolin-4-il-fenil) -amida] del ácido 6-fluoro-bifenil-3 , 4 ' -dicarboxilico A una solución de ácido 2 ' - f luor o- 5 ' - ( 4 -mor f ol in-4-il-f enilcarbamoil ) -b i f en i 1 - - ca rbox í 1 i co (40 mg) en DMF (1 mi) se agregó 1 - [ 4 - ( 4 - amino-benc i 1 ) -pipe r a z i n-l-il]etanona (30 mg ) , HOBT (18 mg ) , EDAC (25 mg ) y N -metilmorfolina (30 ul) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació en agua (10 mi) y el precipitado resultante se filtró bajo vacío. Este material luego se purificó por medio del HPLC prep método A. Las fracciones puras se combinan y reducen in vacuo para proporcionar un sólido color marrón (14 mg) . ?? RMN (DMSO, d) 1.97 (3H, s) 2.36 (4H, m) 3.08 (4H, m) 3.41 (4H, m) 3.47 (2H, s) 3.74 (4H, m) 6.97 (2H, d) 7.31 (2H, d) 7.61 (3H, m) 7.75 (5H, m) 8.09 (3H, m) (1H, s) 10.34 (1H, CLE - ES+ = 636 Ester de metilo del ácido 3-bromo-4-dimetilamino-benzoico El éster de metilo del ácido 4-amino-3-bromo-benzoico (500 mg) se disolvió en ácido fórmico (2.5 mi), 37% p/v de formaldehido (2.5 mi) y agua (5 mi) y se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se hizo básica con Na2C03 acuoso saturado y se extrajo con DCM. Los extractos secados se evaporaron y purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice. La elución con éter pet. luego EtOAc al 5% en éter pet. dio un aceite amarillo (416 mg) 1H-RMN (CDC13, d) 2.90 (6H, s) 3.80 (3H, s) 6.95 (1H, d) 7.85 (1H, dd) 8.15 (1H, d) CLE - ES+ = 258, 260 Ester de 3-metilo del ácido 6-dimetilamino-bifenil-3 , 4' -dicarboxilico A una suspensión de éster de metilo del ácido 3-bromo-4-dimetilamino-benzoico (416 mg) y ácido 4-carboxi-fenil borónico (266 mg) en DME (10 mi) y agua (5 mi) se agregó carbonato de cesio (521 mg) y tetraquis ( trifenilfosfina) -paladio (92 mg) . La mezcla se agitó a 80°C durante la noche y el solvente se evaporó. El residuo luego se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La porción acuosa se hizo ácida con HCl 2N y el precipitado resultante se filtró bajo vacio y el sólido blanco opaco se lavó con agua (273 mg) . CLEM- ES+ = 300 Éster de metilo del ácido 6-dimetilamino-4' {4- [4- (propan-1-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenilcarbamoil} -bifenil-3-carboxilico A una solución de éster de 3-metilo del ácido 6-dimetilamino-bifenil-3, 4' -dicarboxilico (90 mg) y 4- [4- (propan-l-sulfonil ) -piperazin-l-ilmetil ] -fenilamina (134 mg) en DMF (2 mi) se agregó HOBT (61 mg) , EDAC (86 mg) y N-metilmorfolina (99 ul) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació en agua (20 mi) y el sólido blanco resultante se colectó por filtración y se secó (167 mg) .
CLEM- ES+ = 579 Ácido 6-dimetilamino-4' { 4- [4- (propan-l-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenilcarbamoil} -bifenil-3-carboxilico El éster de metilo del ácido 6-dimetilamino- ' { 4- [ 4- (propan-l-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenilcarbamoil } -bifenil-3-carboxilico (167 mg) se disolvió en EtOH (2 mi) y NaOH 2N (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo vacio y los residuos se trataron con HC1 2N, luego se evaporaron completamente. Este material luego se purificó por medio del HPLC prep método A. Las fracciones puras se combinan y reducen in vacuo para proporcionar un sólido blanco opaco (38 mg) . CLEM- ES+ = 565 Ejemplo 29 3- [ (4-morfolin-4-il-fenil) -amida 4' -( {4- [4- (propan-l-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenil} -amida) del ácido 6-dimetilamino-bifenil-3 , 4' -dicarboxilico A una solución de ácido 6-dimetilamino-4 ' { 4- [4- (propan-l-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenilcarbamoil } -bifenil-3-carboxilico (38 mg) y 4-morfolin-4-il-fenilamina (16 mg) en DMF (1 mi) se agregó HOBT (12 mg) , EDAC (17 mg) y N-metilmorfolina (20 ul) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació en agua (10 mi) y el sólido color marrón resultante se colectó por filtración y se secó (50 mg) . XH RMN (DMSO, d) 0.98 (3H, t) 1.67 (2H, m) 2.44 (4H, m) 2.60 (6H, s) 3.04 (6H, m) 3.16 (4H, m) 3.49 (2H, s) 3.73 (4H, m) 6.90 (2H, d) 7.13 (1H, d) 7.31 (2H, d) 7.59 (2H, d) 7.75 (3H, t) 7.89 (3H, m) 8.04 (2H, d) 9.91 (1H, s) 10.28 (1H, s) CLEM- ES+ = 725 Ester de metilo del ácido 6-dimetilamino-4' [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenilcarbamoil] -bifenil-3-carboxilico A una solución de éster de 3-metilo del ácido 6-dimetilamino-bifenil-3, 4' -dicarboxilico (90 mg) y 4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenilamina (121 mg) en DMF (2 mi) se agregó HOBT (61 mg) , EDAC (86 mg) y N-metilmorfolina (99 ul) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació en agua (20 mi) y el sólido blanco resultante se colectó por filtración y se secó (155 mg) . CLE - ES+ = 551 Ácido 6-dimetilamino-4' [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenilcarbamoil] -bifenil-3-carboxílico El éster de metilo del ácido 6-dimetilamino-4' [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenilcarbamoil] -bifenil-3-carboxilico (155 mg) se disolvió en EtOH (2 mi) y NaOH 2N (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo vacio y los residuos se trataron con HC1 2N, luego se evaporaron nuevamente. Este material luego se purificó por medio del HPLC prep método A. Las fracciones puras se combinan y reducen in vacuo para proporcionar un sólido blanco opaco (44 mg) .
CLEM- ES+ = 537 Ejemplo 30 4' -{ [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida} 3-t (4-morfolin-4-il-fenil) -amida] del ácido 6-dimetilamino-bifenil-3,4' -dicarboxilico A una solución de ácido 6-dimetilamino-4' [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenilcarbamoil] -bifenil-3-carboxilico (44 mg) y 4-morfolin-4-il-fenilamina (18 mg) en DMF (1 mi) se agregó HOBT (14 mg) , EDAC (19 mg) y N-metilmorfolina (22 ul) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació en agua (10 mi) y el sólido color marrón resultante se colectó por filtración y se secó (54 mg) . XH RMN (DMSO, d) 2.46 (4H, m) 2.60 (6H, s) 2.87 (3H, s) 3.08 (8H, m) 3.80 (2H, s) 3.74 (4H, m) 6.94 (2H, d) 7.13 (1H, d) 7.31 (2H, d) 7.59 (2H, d) 7.75 (3H, t) 7.84 (3H, m) 8.04 (2H, d) 9.91 (1H, s) 10.28 (1H, s) CLEM- ES+ = 697 1 1 Ester de tert-butilo del ácido (4' - { 4- [4- (propan-l-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenilcarbamoil}-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il) -carbámico. Una mezcla de ácido 5' -tert-butoxicarbonilamino-2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico (300 mg) , 4- [4- (propan-l-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenilamina (224 mg) , EDAC (144 mg) , HOBT (102 mg) y N-metilmorfolina (166 ul) en ? G seco (3 mi) se agitó por 16 hrs. Esta mezcla se diluyó con agua (12 mi) y el sólido color marrón producido se colectó y se secó (459 mg) . CLEM- ES+ = 677 { 4- [4- (propan-l-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenil } -amida del ácido 5' -amino-2 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico El éster de tert-butilo del ácido (4' -{4- [4- (propan-l-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenilcarbamoil}-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il) -carbámico (459 mg) en DCM (4 mi) y ácido trifluoroacético (4 mi) se agitó por 2 hrs. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc y carbonato de potasio saturado. Los extractos secados se evaporaron luego dando el compuesto del titulo como una espuma color marrón (374 mg) . CLEM- ES+ = 577 Ejemplo 31 (4' -{4- [4- (propan-l-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenilcarbamoil} -6-trifluorometoxi-bifenil-3-il) -amida del ácido (R) -piperidin-2-carboxilico . Una solución agitada fría (-10) de ácido (R) -N-Boc-2-piperidincarboxilico (39.7 mg) en THF seco (4 mi) y ?,?-diisopropiletilamina (60.4 ul) se trató gota a gota con isobutilcloroformiato (22.5 ul) por 10 minutos. La {4-[4-(propan-l-sulfonil ) -piperazin-l-ilmetil] -fenil } -amida del ácido 5' -amino-2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico (50 mg) en THF seco (1 mi) se agregó entonces y la mezcla de reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente, se agitó bajo nitrógeno por 16 horas. La mezcla se evaporó entonces y el residuo se purificó en gel de sílice. El gradiente de elución con 0%-20% 20DCM: 8EtOH: 1NH3 en DCM durante 35 mins dio un sólido color marrón (45 mg) . CLEM- ES+ = 788 El material anterior (45 mg) se disolvió en DCM (2 mi) y luego se trató con ácido trifluoroacético (2 mi) y la mezcla se agitó por 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc y carbonato de potasio saturado. Los extractos secados se evaporaron luego y el residuo se purificó en gel de sílice. El gradiente de elución con 0%-35% de 20DCM: 8EtOH: 1NH3 en DCM durante 30 mins. Dio el compuesto del título como un sólido blanco opaco (35 mg) . CLEM- ES+ = 688 XH RMN (DMSO, d) 0.97-1.03 (t, 3H) 1.38-1.48 (m, 4H) 1.66-1.78 (m, 4H) 2.45 (m, 4H) 2.52-2.63 (m, 1H) 2.99-3.01 (m, 2H) 3.18 (m, 4H) 3.26 (m, 2H) 3.51 (m, 2H) 7.29-7.32 (d, 2H) 7.45-7.49 (d, 1H) 7.60-7.64 (d, 2H) 7.76-7.87 (m, 3H) 7.93-7.94 (m, 1H) 8.05-8.08 (d, 2H) 9.95 (s, 1H) 10.35 (s, 1H) Ester de tert-butilo del ácido {4' - [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenilcarbamoil] -6-trifluorometoxi-bifenil-3-il} -carbámico . Una mezcla de ácido 5' -tert-butoxicarbonilamino-2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg) , 4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -fenilamina (35.2 mg) , HBTU (49.6 mg) y N-metilmorfolina (30 ul) en DMF seco (3 mi) se agitó por 16 hrs. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (6 mi) y el sólido resultante se colectó por filtración y se secó para dar un sólido color marrón (80 mg) . CLEM- ES+ = 649 Ejemplo 32 [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (3-ciclohexil—ureido) -2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico Ester de tert-butilo del ácido { 4' - [4- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -fenilcarbamoil] -6-trifluorometoxi-bifenil-3-il } -carbámico (80 mg) en DCM (3 mi) y ácido trifluoroacético (3 mi) se agitó durante 2 hrs. La mezcla de reacción se evaporó entonces dando un aceite café que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. CLEM- ES+ = 549 La amina cruda (95 mg) , clicohexilisocianato (62 mg) y N-metilmorfolina (60 ul) en DMF seco (3 mi) se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (6 mi) y el sólido formado se colectó por filtración. Este material luego se purificó en gel de sílice. Gradiente de elución con 0%-30% 20DCM: 8EtOH : 1NH3 en DCM durante 35 minutos dio el compuesto del título como un sólido blanco opaco (26 mg) . CLEM-ES+ = 674 XH RMN (DMSO, d) 1.16-1.34 (m, 6H) 1.55-1.83 (m, 5H) 2.47-2.51 (m, 4H) 2.89 (s, 3H) 3.13 (m, 4H) 3.51 (m, 2H) 6.21-6.24 (d, 1H) 7.29-7.75 (m, 4H) 7.59-7.66 (m, 3H) 7.76-7.79 (m, 2H) 8.03-8.66 (d, 2H) 8.66 (s, 1H) 10.37 (s, 1H) Ester de tert-butilo del ácido 4-(4-{[5'-(ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carbonil] -amino} -bencil) -piperazin-l-carboxilico Una mezcla del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxílico (1.82 g) , éster de tert-butilo del ácido 4- (4-amino-bencil) -piperazin-l-carbonilo (1.8 g) , HBTU (3.51 g) y N-metilmorfolina (1.8 mi) en DMF seco (50 mi) se agitó a temperatura ambiente por 18h. La mezcla se dividió entre agua y DCM. Los extractos secados se evaporaron y el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con DCM: EtOH: amoniaco; 400 hasta 200:8:1 dio el compuesto del título como un espuma beige (2.64 g) (4-piperazin-l-ilmetil-fenil) -amida del ácido 5' -(ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Éster de tert-butilo del ácido 4-(4-{[5'- (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carbonil] -amino } -bencil ) -piperazin-1-carboxílico (2.63 g) en etanol (50 mi) y ácido clorhídrico conc. (20 mi) se agitó a temperatura ambiente por 3h. La mezcla se hizo cuidadosamente básica con carbonato de potasio y luego se extrajo con DCM. Los extractos secados se evaporaron dando el compuesto del título como una espuma color crema (2.25 g) . Ejemplo 33 Amida de tert-butilo del ácido 4- (4- { [5' -ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carbonil] -amino} -bencil) -piperazin-1-carboxi1ico Una mezcla de ( 4-piperazin-l-ilmetil-fenil ) -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxílico (40 mg) y 2-isocianato-2-metil-propano (0.011 mi) en DMF seco (3 mi) se agitó a temperatura ambiente por 18h. La mezcla se dividió entre agua y DCM. Los extractos secados se evaporaron y el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con DCM: EtOH : amoniaco; 150:8:1 dio el compuesto del título como una espuma incolora (48 mg) XH RMN (CDC13, d) 0.72-0.80 (m, 2H) 0.97-1.04 (m, 2H) 1.34 (2x s, 12H) 1.58-1.64 (m, 1H) 2.18 (s, 3H) 2.35-2.42 (m, 4H) 3.26-3.33 (m, 4H) 3.48 (s, 2H) 4.41 (s, 1H) 7.14-7.30 (m, 5H) 7.40-7.72 (m, 2H) 7.68 (d, 2H) 7.83 (d, 2H) 8.57 (s, 1H) 8.77 (s, 1H) Ejemplo 34 Ester de etilo del ácido 4- (4- { [5' -ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carbonil] -amino} -bencil) -piperazin-1-il] -oxo-acético Una mezcla de ( 4-piperazin-l-ilmetil-fenil ) -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico (40 mg) y éster de etilo del ácido cloro-oxo-acético (0.011 mi) en DMF seco (3 mi) que contiene N-metilmorfolina (O.Olml) se agitó a temperatura ambiente por 18h. La mezcla se dividió entre agua y DCM. Los extractos secados se evaporaron y el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con DCM : EtOH : amoniaco; 150:8:1 dio el compuesto del título como una espuma incolora (40 mg) XH RMN (CDC13, d) 0.73-0.82 (m, 2H) 1.00-1.05 (m, 2H) 1.35 (t, 3H) 1.54-1.61 (m, 1H) 2.18 (s, 3H) 3.41-3.45 (m, 4H) 3.51 (s, 2H) 3.61-3.65 (m, 4H) 4.32 (q, 2H) 7.17 (d, 1H) 7.27-7.31 (m, 4H) 7.39-7.43 (m, 2H) 7.68 (d, 2H) 7.83 (d, 2H) 8.31 (s, 1H) 8.63 (s, 1H) Ejemplo 35 (4- {4- [2- (2-metoxi-etoxi) -acetil] -piperazin-l-ilmetil } -fenil) -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 34 excepto que se usó cloruro de (2-metoxi-etoxi ) -acetilo (14.3 mg) . El compuesto del título se obtuvo como una espuma gomosa incolora (9 mg) XH RMN (CDCI3, d) 0.78-0.85 (m, 2H) 1.03-1.09 (m, 2H) 1.47-1.56 (m, 1H) 2.20 (s, 3H) 2.39-2.46 (m, 4H) 3.37 (s, 3H) 3.46-3.69 (m, 10H) 4.19 (s, 2H) 7.18-7.44 (m, 7H) 7.64 (d, 2H) 7.68 (s, 1H) 7.86 (d, 2H) 8.11 (s, 1H) Ejemplo 36 {4- [4- (2-metoxi-acetil) -piperazin-l-ilmetil] -fenil} -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 34 excepto que se usó cloruro de metoxi-acetilo (0.008 mi). El compuesto del título se obtuvo como una espuma incolora (41 mg) 1H RMN (CDCI3, d) 0.67-0.74 (m, 2H) 0.93-0.98 (m, 2H) 1.44-1.54 (m, 1H) 2.10 (s, 3H) 2.29-2.38 (m, 4H) 3.32 (s, 3H) 3.36-3.42 (m+s, 4H) 3.50-3.56 (m, 2H) 4.00 (s, 2H) 7.07-7.11 (m, 1H) 7.19-7.23 (m, 4H) 7.31-7.34 (m, 2H) 7.58 (d, 2H) 7.74 (d, 2H) 8.05 (s, 1H) 8.39 (s, 1H) Ejemplo 37 Ester de etilo del ácido 4- [4- (4- { [5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carbonil] amino} -bencil) -piperazin-1-il] -3-oxo-butirico Este material se preparó como el Ejemplo 34 excepto que se usó éster de etilo del ácido 4-cloro-3-oxo-butírico (0.015 mi) . El compuesto del título se obtuvo como una goma anaranjada (10 mg) Ejemplo 38 {4- [4- (morfolina-4-carbonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenil} -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 34 excepto que se usó cloruro de morfolina-4-carbonilo (12.7 mg) . El compuesto del titulo se obtuvo como una goma amarilla (43 mg) 1ti RMN (CDC13, d) 0.79-0.86 (m, 2H) 1.04-1.10 (m, 2H) 1.52-1.60 (m, 1H) 2.22 (s, 3H) 2.43-2.47 (m, 4H) 3.24-3.33 (m, 8H) 3.52 (s, 2H) 3.67-3.72 (m, 4H) 7.20 (d, 1H) 7.31-7.44 (m, 6H) 7.67 (d, 2H) 7.87 (d, 2H) 8.03 (s, 1H) 8.33 (s, 1H) Ejemplo 39 {4- [4- (5-oxo-pirrolidin-2-carbonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenil} -amida del ácido (S) -5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2 ' -metil-bifenil-4-carboxilico Una mezcla de (4-piperazin-l-ilmetil-fenil) -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico (40 mg) y ácido (S) -5-oxo-pirrolidin-2-carboxilico (11 mg) en DMF seco (3 mi) que contiene N-metilmorfolina (0.05 mi) y HBTU (49 mg) se agitó a temperatura ambiente por 18h. La mezcla se dividió entre agua y DCM. Los extractos secados se evaporaron y el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con DCM :EtOH: amoniaco; 100:8:1 dio el compuesto del título como un sólido blanco opaco (27 mg) 1H RMN (DMSO, d) 0.78-0.84 (m, 4H) 1.75-1.84 (m, 1H) 2.12 (t, 2H) 2.22 (s, 3H) 2.33-2.43 (m, 2H) 2.52-2.56 (m, 4H) 3.44-3.56 (m, 6H) 4.52-4.60 (m, 1H) 7.25-7.35 (m, 3H) 7.50-7.59 (m, 4H) 7.71-7.80 (m, 3H) 8.04 (d, 2H) 10.24 (s, 1H) 10.33(s, 1H) Ejemplo 40 4- {4- [2- (5-metil-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin-l-il) -acetil] -piperazin-l-ilmetil} -fenil) -amida del ácido 5' -(ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 39 excepto que se usó ácido (5-metil-2, 4-dioxo-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-l-il) -acético (15.7 mg) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido anaranjado pálido (10 mg) XH RMN (D SO, d) 0.77-0.83 (m, 4H) 1.76-1.82 (s+m, 4H) 2.21 (s, 3H) 2.37-2.45 (m, 4H) 3.44-3.53 (m, 6H) 4.57 (s, 2H) 7.23-7.38 (m, 3H) 7.48-7.58 (m, 4H) 7.77 (d, 2H) 8.03 (d, 2H) 10.22 (s, 1H) 10.32 (s, 1H) 11.29 (s, 1H) Ejemplo 41 { 4- [4- (2-oxo-imidazolin-4-carbonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenil} -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 39 excepto que se usó ácido 2-oxo-imidazolin-4-carboxilico (11 mg) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido incoloro (37 mg) . H RMN (DMSO, d) 0.55-0.61 (m, 4H) 1.51-1.59 (m, 1H) 1.99 (s, 3H) 2.06-2.19 (m, 2H) 2.28-2.32 (m, 4H) 3.18-3.40 (m, 6H) 4.31-4.36 (m, 1H) 6.05 (s, 1H) 6.14 (s, 1H) 7.01-7.11 (m, 3H) 7.27-7.36 (m, 4H) 7.56 (d, 2H) 7.82 (d, 2H) 10.01 (s, 1H) 10.11 (s, 1H) Ejemplo 42 { 4- [4- (2-fenilamino-acetil) -piperazin-l-ilmetil] -fenil} -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2 ' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 39 excepto que se usó ácido fenilamino-acético (13 mg) . El compuesto del titulo se obtuvo como un vidrio incoloro (14 mg) ? RMN (DMSO, d) 0.76-0.82 (m, 4H) 1.73-1.81 (m, 1H) 2.21 (s, 3H) 2.32-2.44 (m, 4H) 3.47-3.56 (m, 6H) 3.89 (d, 2H) 5.53 (t, 1H) 6.54-6.67 (m, 3H) 7.04-7.12 (m, 2H) 7.23-7.34 (m, 3H) 7.48-7.58 (m, 4H) 7.78 (d, 2H) 8.03 . (d, 2H) 10.21 (s, 1H) 10.31 (s, 1H) Ejemplo 43 {4- [4- (2-dipropilamino-propionil) -piperazin-l-ilmetil] -fenil }-amida del ácido (S) -5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 39 excepto que se usó ácido (S) -2-dipropilamino-propiónico (15 mg) . El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma anaranjada (35 mg) ? RMN (CDC13, d) 0.76-0.88 (m, 10H) 1.02-1.05 (m, 2H) 1.12-1.15 (m, 2H) 1.34-1.48 (m, 4H) 2.19 (s, 3H) 2.29-2.49 (m, 7H) 2.81 (s, 2H) 3.50-3.58 (m, 4H) 3.69-3.84 (m, 2H) 7.17 (d, 1H) 7.28-7.45 (m, 6H) 7.69 (d, 2H) 7.85 (d, 2H) 8.35 (s, 1H) 8.61 (s, 1H) Ejemplo 44 {4- [4- (2-hidroxi-propionil) -piperazin-l-ilmetil] -fenilo} -amida del ácido (S) -5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 39 excepto que se usó ácido ( S ) -2-hidroxi-propiónico (9 mg de una solución acuosa al 85%). El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma amarilla pálida (25 mg) XH RMN (CDC13, d) 0.78-0.85 (m, 2H) 1.03-1.07 (m, 2H) 1.33 (d, 3H) 1.49-1.60 (m, 1H) 2.21 (s, 3H) 2.42-2.48 (m, 4H) 3.39-3.45 (m, 2H) 3.53 (s, 3H) 3.60-3.73 (m, 1H) 3.88 (brs, 1H) 4.44-4.48 (m, 1H) 7.20 (d, 1H) 7.29-7.44 (m, 6H) 7.68 (d, 2H) 7.97 (d, 2H) 7.97 (s, 1H) 8.39 (s, 1H) Ejemplo 45 (4- {4- [2- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -acetil] -piperazin-l-ilmetil } -fenil) -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 39 excepto que se usó ácido (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -acético (16.5 mg) . El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma amarilla pálida (38 mg) 1H RMN (CDCI3, d) 0.72-0.79 (m, 2H) 0.96-1.02 (m, 2H) 1.42-1.51 (m, 1H) 2.14 (s, 3H) 2.31-2.39 (m, 4H) 2.96-3.05 (m, 8H) 3.27 (s, 2H) 3.36-3.45 (m, 4H) 3.52-3.59 (m, 2H) 7.11-7.39 1 (m, 7H) 7.59 (d, 2H) 7.66 (s, 1H) 7.79 (d, 2H) 8.14 (s, 1H) (4-amino-2-trifluorometil-fenil) - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Una mezcla de ácido 4-amino-2-trifluorometil-benzoico (400mg) y 1-metansulfonil-piperazina (383 mg) en DMF seco (3 mi) que contiene N-metilmorfolina (0.51ml) y HBTU (887mg) se agitó a temperatura ambiente por 18h. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica secada se evaporó dando un sólido color marrón (600 mg) . Este material se usó sin purificación en la etapa sintética siguiente. 4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-fenilamina Una mezcla de ( 4-amino-2-trifluorometil-fenil )-( 4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona y complejo de borano THF (10 mi) se calentó hasta 80C por 18h. La mezcla se enfrió y apagó con metanol. Los solventes se evaporaron luego y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica secada se evaporó y el residuo luego se purificó en gel de sílice. El gradiente de elución de 0-30% de DCM:EtOH: amoniaco; 20:8:1 en DCM durante 40 minutos dio el compuesto del título como un sólido blanco (210 mg) . Ejemplo 46 [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Una mezcla de ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxílico (50 mg) y 4- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -3-trifluorometil-fenilamina (50 mg) en DMF seco (1 mi) que contiene N-metilmorfolina (0.033 mi) y HBTU (65 mg) se agitó a temperatura ambiente por 18h. El agua se agregó entonces y el sólido se colectó por filtración. Este material luego se purificó en gel de sílice. El gradiente de elución de 0-20% de DCM: EtOH: amoniaco; 20:8:1 en DCM durante 45 minutos dio el compuesto del título como un sólido color marrón (43 mg) . XH RMN (DMSO, d) 1.41-1.60 (m, 5H) 1.81-1.94 (m, 5H) 2.37 (s, 3H) 2.49 (m, 1H) 2.68 (m, 4H) 3.07 (s, 3H) 3.32 (m, 4H) 3.83 (m, 2H) 7.39-7.42 (d, 1H) 7.67-7.76 (m, 4H) 7.89-7.93 (d, 1H) 8.21-8.29 (m, 3H) 8.44 (s, 1H) 9.99 (s, 1H) 10.76 (s, 1H) CLEM- ES+ = 658 Ejemplo 47 [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Una mezcla del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico (50 mg) y 4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-fenilamina (57 mg) en DMF seco (1 mi) que contiene N-metilmorfolina (0.038 mi) y HBTU (65 mg) se agitó a temperatura ambiente por 18h. El agua se agregó entonces y el sólido se colectó por filtración. Este material luego se purificó en gel de sílice. El gradiente de elución de 0-20% de DCM:EtOH: amoniaco; 20:8:1 en DCM durante 45 minutos dio el compuesto del título como un sólido color marrón (57 mg) . XH R N (D SO, d) 0.55-0.57 (d, 4H) 1.51-1.53 (m, 1H) 1.97 (s, 3H) 2.66 (s, 3H) 2.28 (m, 4H) 2.91 (m, 4H) 3.42 (m, 2H) 7.00-7.03 (d, 1H) 7.27-7.33 (m, 4H) 7.49-7.52 (1H) 7.80-7.88 (m, 3H) 8.03 (s, 1H) 9.98 (s, 1H) 10.35 (s, 1H) CLEM- ES+ = 616 (4-amino-2-cloro-fenil) - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Este material se preparó como se describe anteriormente por el análogo de trifluorometilo correspondiente excepto que se usó 4-amino-2-cloro-benzoico . El compuesto del título se obtuvo como un sólido color marrón (638 mg) que se usó sin purificación en la etapa sintética siguiente. 3-cloro-4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenilamina La amida descrita anteriormente se redujo con borano como el análogo de trifluorometilo . El compuesto del titulo se aisló como un sólido incoloro (401 mg) . Ejemplo 48 [3-cloro-4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2 ' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como se describe por el Ejemplo 46 excepto que se usó 3-cloro-4- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -fenilamina (22.5 mg) . El compuesto del titulo se aisló como un sólido blanco opaco (6 mg) . XH RMN (DIVISO, d) 1.24-1.43 (m, 5H) 1.67-1.82 (m, 5H) 2.20 (s, 3H) 2.33 (m, 1H) 2.52 (m, 4H) 2.89 (s, 3H) 3.14 (m, 4H) 3.61 (m, 2H) 3.80 (s, 3H) 7.22-7.26 (d, 1H) 7.45-7.59 (m, 5H) 7.74-7.77 (d, 1H) 8.02-8.05 (m, 3H) 9.84 (s, 1H) 10.48 (s, 1H) CLE - ES+ = 624 Ejemplo 49 [3-cloro-4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como se describe por el Ejemplo 47 excepto que se usó 3-cloro-4- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -fenilamina (22.5 mg) . El compuesto del titulo se aisló como un sólido blanco opaco (20 mg) .
XH RMN (DMSO, d) 0.78-0.81 (d, 4H) 1.75-1.77 (m, 1H) 2.18-2.21 (s, 3H) 2.52 (m, 4H) 2.89 (s, 3H) 3.14 (m, 4H) 3.61 (m, 2H) 7.24-7.27 (d, 1H) 7.45-7.56 (m, 5H) 7.73-7.77 (m, 1H) 8.02-8.05 (m, 3H) 10.23 (s, 1H) 10.47 (s, 1H) CLEM-ES+ = 582 (4-amino-2-metoxi-fenil) - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Una mezcla del ácido 2 -me t oxi - 4 -ni t ro -ben z o i co (500 mg) y 1 -me t an sul fon i 1 -p ipe r a z i na (416 mg) en DMF seco (3 mi) que contiene N-me t i lmor fo 1 ina (0.56 mi) y HBTU (962 mg) se agitó a temperatura ambiente por 18h. El agua (50 mi) se agregó entonces y el sólido color marrón resultante se colectó por filtración y se secó (747 mg) . Este material (200 mg) luego se calentó hasta 120C en 4:1 de ácido acético acuoso (2.5 mi) en presencia de hierro en polvo. La mezcla enfriada se filtró a través de celite y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. Los extractos secados se evaporaron dando una espuma blanca que se usó en la siguiente etapa sin purificación. 4- (4-Metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -3-metoxi-fenilamina La amida descrita anteriormente se redujo con borano como por el análogo de trifluorometilo . El compuesto del título se aisló como un aceite incoloro (63 mg) .
Ejemplo 50 [4- (4-me ansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -3-metoxi-fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como se describe por el Ejemplo 46 excepto que se usó 4- ( 4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil ) -3-metoxi-fenilamina (30 mg) . El compuesto del titulo se aisló como un sólido color marrón (19 mg) . XH RMN (D SO, d) 1.16-1.43 (m, 5H) 1.68-1.78 (m, 5H) 2.20 (s, 3H) 2.32 (m, 1H) 2.88 (s, 3H) 3.12 (m, 4H) 3.33-3.36 (m, 4H) 3.51 (m, 2H) 3.80 (s, 3H) 7.22-7.28 (m, 2H) 7.42-7.59 (m, 6H) 8.02-8.05 (d, 2H) 9.84 (s, 1H) 10.31 (s, 1H) CLEM-ES+ = 620 Ejemplo 51 [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -3-metoxi-fenil] -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como se describe por el Ejemplo 47 excepto que se usó 4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -3-metoxi-fenilamina (30 mg) . El compuesto del titulo se aisló como un sólido color marrón (35 mg) . XH RMN ( DMSO, d) 0.83-0.86 (d, 4H) 1.80-1.82 (m, 1H) 2.26 (s, 3H) 2.93 (s, 3H) 3.17 (m, 4H) 3.41 (m, 4H) 3.56 (m, 2H) 3.85 (s, 3H) 7.29-7.32 (m, 2H) 7.46-7.62 (m, 6H) 8.07-8.10 (d, 2H) 10.28 (s, 1H) 10.36 (s, 1H) CLEM-ES+ = 578 4-bromo-N- [4- (1 , l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -2-fluoro-benzamida Una mezcla del ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico (100 mg) y 4- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenilamina (131 mg) en DMF seco (2 mi) que contiene N-metilmorfolina (0.12 mi) y HBTU (208 mg) se agitó a temperatura ambiente por 18h. El agua (10 mi) se agregó entonces y el sólido color marrón resultante se colectó por filtración y se secó (298 mg) . 4-bromo-2-dimetilamino-N- [4- (1 , l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -benzamida Una mezcla de 4-bromo-N- [4- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -2-fluoro-benzamida (55 mg) y dimetilamina (solución 2M en THF, 2ml) se calentó en un tubo sellado en un microondas a 180C por 30 minutos. El solvente se evaporó entonces y el residuo usado crudo en la etapa siguiente. Ejemplo 52 [4- (1 , l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -fenil] -amida del ácido 5' - (ciclohexancarbonil-amino) -3-dimetilamino-2 ' -me il-bifenil-4-carboxilico Una mezcla de [ 4-metil-3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -fenil ] -amida del ácido ciclohexancarboxilico (21 mg) y 4-bromo-2-dimetilamino-N- [4- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -benzamida (29 mg) en 2:1 de DME:agua (6 mi) que contiene carbonato de cesio (20 mg) y tetraquis (trifenilofosfina) paladio0 (7 mg) se calentó hasta 160C en un microondas por 15 minutos. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó en gel de sílice. El gradiente de elución de 0-30% de DCM: EtOH: amoniaco; 20:8: 1 en DCM durante 35 minutos dio el compuesto del título como un sólido color marrón (7 mg) . XH RMN (DMSO, d) 1.24-1.43 (m, 5H) 1.78 (m, 5H) 2.21 (s, 3H) 2.31 (m, 1H) 2.80 (s, 6H) 2.88 (m, 4H) 3.12 (m, 4H) 3.65 (m, 2H) 7.02-7.11 (m, 2H) 7.21-7.24 (d, 1H) 7.31-7.34 (d, 2H) 7.52-7.55 (m, 2H) 7.72-7.75 (m, 3H) 9.82 (s, 1H) 11.28 (s, 1H) CLEM-ES+ = 604 Ester de metilo del ácido 2-acetilamino-4-bromo-benzóico Una mezcla de éster de metilo del ácido 2-amino-4-bromo-benzoico (514 mg) , trietilamina (0.23 mi) y anhídrido acético (0.35 mi) en DCM seco (5 mi) se agitó a temperatura ambiente por 18h. La mezcla se lavó entonces con solución de bicarbonato de sodio y la capa orgánica secada evaporada dando el compuesto del titulo como un sólido gris (580 mg) . Ácido 2-acetilamino-4-bromo-benzóico El material anterior se agitó entonces en etanol (10 mi) e hidróxido de sodio 2M (5 mi) por 2h a temperatura ambiente. El etanol se evaporó entonces y el residuo se hizo acida con HC1 2M. El sólido asi formado se colectó por filtración y se secó proporcionando un sólido color marrón (475 mg) . 2-acetilamino-4-bromo-N- [4- (1 , l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -benzamida Una mezcla de ácido 2-acetilamino-4-bromo-benzoico (100 mg) y 4- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) -fenilamina (93 mg) en DMF seco (2 mi) que contiene N-metilmorfolina (0.09 mi) y HBTU (147 mg) se agitó a temperatura ambiente por 18h. El agua (10 mi) se agregó entonces y el sólido color marrón resultante se colectó por filtración y se secó (178 mg) . Ejemplo 53 [4- (1 , l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -fenil] -amida del ácido 3-acetilamino-5' - (cicloproppancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Una mezcla de [4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -amida del ácido ciclopropancarboxilico (32 mg) y 2-acetilamino-4-bromo-N- [ 4- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomofolin-4-ilmetil ) -fenil] -benzamida (50 mg) en 2:1 DME:agua (6 mi) que contiene carbonato de cesio (34 mg) y tetraquis (trifenilofosfina) paladio0 (12 mg) se calentó hasta 140C en un microondas por 15 minutos. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó en gel de sílice. El gradiente de elución de 0-30% de DCM :EtOH: amoniaco; 20:8:1 en DCM durante 35 minutos dio el compuesto del título como un sólido blanco (16 mg) . ¾ RMN (DMSO, d) 0.75-0.77 (d, 4H) 1.71-1.74 (m, 1H) 2.11 (s, 3H) 2.18 (s, 3H) 2.91 (m, 4H) 3.30 (m, 4H) 3.76 (m, 2H) 7.22-7.25 (m, 1H) 7.39-7.58 (m, 9H) 8.10-8.13 (d, 1H) 10.22 (s, 1H) CLEM-ES+ = 558 [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' -amino-2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico Se preparó como se describe previamente. Ester de tert-butilo del ácido (S) -2- ( {4' - [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenilcarbamoil] -6-trifluorometoxi-bifenil-3-ilcarbamoil} -metil-pirrolidin-l-carboxilico Una mezcla de éster de tert-butilo del ácido (S)-2-carboximetil-pirrolidin-l-carboxílico (21 mg) y [ 4 — ( 4 — metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5'-amino-2 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg) en DMF seco (1 mi) que contiene N-metilmorfolina (0.02 mi) y HBTU (35 mg) se agitó a temperatura ambiente por 18h. Se agregó entonces agua (10 mi) y el residuo resultante purificado en gel de sílice. El gradiente de elución de 0-25% de DCM: EtOH: amoniaco; 20:8:1 en DCM durante 35 minutos dio el compuesto del título como un sólido color marrón (40 mg) . Ejemplo 54 [4- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido (S) -5' - (2-pirrolin-2-il-acetilamino) -2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico La amina protegida Boc se agitó en DCM (2 mi) y ácido trifluoroacético (2 mi) por 3h. La mezcla se evaporó entonces y el residuo se dividió entre DCM y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica secada se evaporó y el residuo se purificó en gel de sílice. El gradiente de elución de 0-30% de DCM: EtOH: amoniaco; 20:8:1 en DCM sobre 35 minutos dio el compuesto del título como un sólido blanco (33 mg) . XH RMN (DMSO, d) 1.22-1.41 (m, 1H) 1.66-1.68 (m, 2H) 1.81-1.96 (m, 1H) 2.48-2.51 (m, 4H) 2.76-2.82 (m, 2H) 2.89 (s, 3H) 3.13 (m, 4H) 3.33-3.41 (ra, 2H) 3.51 (m, 2H) 7.29-7.33 (d, 2H) 7.46-7.49 (d, 1H) 7.60-7.63 (d, 2H) 7.70-7.79 (m, 3H) 7.85-7.86 (d, 1H) 8.05-8.08= (d, 2H) 10.36 (s, 1H) CLEM-ES+ = 661 Ejemplo 55 {4- [4- (2-metansulfonil-acetil) -piperazin-l-ilmetil] -fenil}-amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 39 excepto que se usó ácido metansulfonil-acético (12 mg) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido incoloro (33 mg) 1H RMN (DMSO, d) 0.76-0.79 (m, 4H) 1.71-1.80 (m, 1H) 2.19 (s, 3H) 2.32-2.41 (m, 4H) 3.09 (s, 3H) 3.46-3.54 (m, 6H) 4.44 (s, 2H) 7.22-7.31 (m, 3H) 7.46-7.55 (m, 4H) 7.76 (d, 2H) 8.02 (d, 2H) 10.19 (s, 1H) 10.29 (s, 1H) Ejemplo 56 {4- [4- (2-hidroxi-acetil) -piperazin-l-ilmetil] -fenil} -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 39 excepto que se usó ácido hidroxi-acético (6.5 mg) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido incoloro (31 mg) 1ti RMN ( DMSO, d) 0.74-0.81 (m, 4H) 1.72-1.82 (m, 1H) 2.20 (s, 3H) 2.31-2.42 (m, 4H) 3.39-3.51 (m, 6H) 4.07 (d, 2H) 4.35 (t, 1H) 7.21-7.36 (m, 3H) 7.47-7.57 (m, 4H) 7.78 (d, 2H) 8.02 (d, 2H) 10.22 (s, 1H) 10.31 (s, 1H) Ejemplo 57 {4- [4- (2-acetilamino-acetil) -piperazin-l-ilmetil] -fenil} -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2 ' -metil-bifenil-4-carboxilico Este material se preparó como el Ejemplo 39 excepto que se usó ácido acetilamino-acético (10 mg) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco opaco (36 mg) ?? RMN (DMSO, d) 0.77-0.82 (m, 4H) 1.74-1.80 (m, 1H) 1.87 (s, 3H) 2.21 (s, 3H) 2.32-2.41 (m, 4H) 3.40-3.50 (m, 6H) 3.92 (d, 2H) 7.23-7.32 (m, 3H) 7.47-7.56 (m, 4H) 7.77 (d, 2H) 7.94 (t, 1H) 8.03 (d, 2H) 10.20 (s, 1H) 10.30 (s, 1H) Ester de etilo del ácido 5' - (3-ciclohexil-ureido) -2 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico Una mezcla de éster de etilo del ácido 5'-amino-2'-trifiuorometoxi-bifenil-carboxilico (250 mg) e isocianato-ciclohexano (0.29 mi) en DMF seco (2 mi) se agitó a temperatura ambiente por 16h. La mezcla se evaporó entonces y el residuo se purificó en gel de sílice. El gradiente de elución de 0-30% de DCM : EtOH : amoniaco; 20:8: 1 en DCM durante 30 minutos dio el compuesto del título como un sólido blanco (411 mg) . Ácido 5' - (3-ciclohexil—ureido) -2 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico El material descrito anteriormente se agitó en etanol (30 mi) e hidróxido de sodio 2M (15 mi) a temperatura ambiente por 3h. El etanol se evaporó entonces y el residuo se hizo ácido con ácido clorhídrico 2M. El sólido resultante blanco se colectó por filtración y se secó (340 mg) . Ejemplo 58 [4- (4-acetil-piperazin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido 5' - (3-ciclohexil-ureido) -2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico Una mezcla de ácido 5' - (3-ciclohexil-ureido) -2' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg) 1- [4- (4-amino-bencil ) -piperazin-l-il ] -etanona (28 mg) , HBTU (45 mg) y N-metil morfolina (0.03 mi) en DMF seco (1 mi) se agitó a temperatura ambiente por 18h. El agua (10 mi) se agregó entonces y el precipitado resultante se colectó por filtración y se secó. El residuo luego se purificó en gel de sílice. El gradiente de elución de 0-20% de DCM : EtOH : amoniaco ; 20:8: 1 en DCM durante 30 minutos dio el compuesto del título como un sólido color marrón (15 mg) . XH RMN (DMSO, d) 1.04-1.34 (m, 5H) 1.65-1.84 (m, 5H) 1.99 (s, 3H) 2.31-2.38 (m, 4H) 3.43-3.45 (m, 4H) 3.48 (s, 2H) 6.21- 6.24 (d, 1H) 7.29-7.49 (m, 4H) 7.59-7.66 (m, 3H) 7.75-7.79 (d, 2H) 8.04-8.07 (d, 2H) 8.66 (s, 1H) 10.34 (s, 1H) CLEM-ES+ = 639 Ester de 3-sulfo-propilo del ácido acético La sal del ácido sulfónico de propano comercialmente disponible (Ig) se sonificó por 20 min en DMF (20 mi) para asegurar la disolución. El trietilamina (0.5 mi) se agregó a la solución agitada bajo N2, seguido por cloruro de acetilo (1.1 mi) . La mezcla resultante se permitió agitar durante la noche bajo N2 antes de evaporarse para dar una mezcla espesa anaranjada. DMF (5ml) se agregó y la mezcla se filtró entonces a través de una almohadilla de celite. La almohadilla se lavó con DMF (2 x 10 mi) y el filtrado se evaporo entonces para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Ester de 3- [4- (4-{ [5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carbonil] -amino} -bencil) -piperazin-l-sulfonil] -propilo del ácido acético El material descrito previamente (200 mg) se calentó en cloruro de tionilo (2 mi) a 50°C por 12hrs. La solución anaranjada resultante se evaporó para secarse proporcionando un sólido amarillo. Este material se disolvió en DCM (3 mi) y se agregó gota a gota a una solución agitada fría (OC) de (4-piperazin-l-ilmetil-fenilo) -amida del ácido 5'- (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxílico (300mg) y trietilamina (0.11 mi) en DCM (5ml). La reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente y se dejó agitar por 18hrs, antes de apagarse por medio de adición de agua (5 mi) . La capa orgánica se separó, se pasó a través de una frita hidrofóbica y se evaporó. El producto crudo se purificó en gel de sílice. La elución con 3:1 de EtO Ac/petrol) dio el compuesto del título como un sólido café (69 mg) . Ejemplo 59 { 4- [4- (3-hidroxi-propan-l-sulfonil) -piperazin-l-ilmetil] -fenilo} -amida del ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2 ' -metil-bifenil-4-carboxílico Ester 3- [4- (4-{ [5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carbonil] -amino } -bencil ) -piperazin-l-sulfonil ] -propilo del ácido acético (69 mg) y carbonato de potasio (32 mg) se agitaron por lhr en 1:1 de metanol acuoso (5 mi). La solución luego se hizo ácida hasta pH 3 por medio de adición de HC1 (conc). La mezcla de reacción se dividió entre cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo. Los extractos secados se evaporaron y el residuo se purificó por CLAR prep dando el compuesto del titulo como un sólido incoloro (17 mg) . XH RMN (DMSO, d) 0.69-0.98 (4H, m) , 1.71-1.84 (1H, m) , 1.89-2.03 (2H, m) , 2.24 (3H, s) , 2.46-2.62 (4H, m) , 3.02-3.39 (6H, m) , 3.57 (2H, s), 3.63-3.74 (2H, m) , 7.25 (1H, d) , 7.35 (2H, d) , 7.51 (2H, d) , 7.55-7.69 (2H, m) , 7.88 (2H, d) , 8.09 (2H, d), 9.45 (1H, s), 9.65 (1H, s).
Ester de tert-butilo del ácido (S) - [1- (4-Nitro-bencil) - pirrolidin-3-il] -carbámico Una mezcla de bromuro de 4-nitro-bencilo (391 mg) , éster de tert-butilo del ácido pirrolidin-3-il-carbámico (337mg) y carbonato de potasio (993 mg) en DMF (15 mi) se agitó a temperatura ambiente por 18h. La mezcla se dividió entonces entre agua y DC . La capa orgánica secada se evaporó dando un aceite amarillo que se cristalizo al reposar (579 mg) . 1 Ester de tert-butilo del ácido (S) - [1- (4-amino-bencil) -pirrolidin-3-il] -carbámico El éster de tert-butilo del ácido ( S ) - [ 1- ( 4-Nitro-bencil) -pirrolidin-3-il] -carbámico (200 mg) y platino (5% en carbono, 70 mg) se agitó vigorosamente bajo una atmosfera de gas de hidrógeno por 3h. El catalizador se removió por filtración y el solvente se evaporó. El residuo luego se purificó en gel de sílice. La elución con DCM: EtOH: amoniaco; 100:8:1 dio el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (67 mg) Éster de tert-butilo del ácido (S) - [1- (4-{ [5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carbonil] -amino} -bencil) -pirrolidin-3-il] -carbámico Una mezcla de ácido 5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxílico (68 mg) , éster de tert-butilo del ácido (S) - [1- (4-amino-bencil) -pirrolidin-3-il] -carbámico (67 mg) , HBTU (131 mg) y N-metilmorfolina (0.1 mi) en DMF seco (3 mi) se agitó a temperatura ambiente por 18h. La mezcla se dividió entre agua y DCM. Los extractos secados se evaporaron y el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con DCM: EtOH: amoniaco; 200 hasta 50:8:1 dio el compuesto del título como una goma amarilla pálida (104 mg) [4- (3-amino-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil] -amida del ácido (S) -5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxilico La amina protegida Boc anterior se agitó en dioxano (4 mi) y HC1 conc. (2ml) por 3h. La mezcla se hizo cuidadosamente básica y luego se extrajo con DCM. El solvente se evaporó entonces dando una goma amarilla pálida (94 mg) Ejemplo 60 ({4- [3- (propan-l-sulfonilamino) -pirrolidin-l-ilmetil] -fenil}-amida del ácido S) -5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2 ' -metil-bifenil-4-carboxilico Una mezcla de [4- ( 3-amino-pirrolidin-l-ilmetil ) -fenil] -amida del ácido (S) -5' - (ciclopropancarbonil-amino) -2' -metil-bifenil-4-carboxílico (43 mg) y morfolina de N-metilo (0.04 mi) en DMF seco (2 mi) se trató con cloruro de propan-sulfonilo (0.04 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 18h. La mezcla se dividió entonces entre DCM y agua. La capa orgánica secada se evaporó y el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con DCM : EtOH : amoniaco; 200:8:1 dio el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (9mg). Ejemplos de Actividad Actividad Replicón HCV Materiales Línea celular de replicón de VHC o Replicón Ib (Huh.7) descrito en Science 285, 110-113. o Huh-9B: línea celular de hígado con secuencia que codifica el genotipo Ib de VHC bicistrónico persistente: [I389lucubineo_3-3'_ET] incluye proteína de fusión de fosfotransferasa luciferasa-ubiquitina-neomicina de luciérnaga y secuencia que codifica el VHC no estructural que conduce EMCV-IRES (NS3 hasta NS5B) incluyendo mutaciones adaptativas de cultivo celular E1202G, T1280I y K1846T (Lohmann etal, 2001) . Método Este ensayo se establece usando todos los 96 pozos de placas de 96 pozos de fondo plano. Las placas se establecieron un día antes de la adición de compuestos. El ensayo luego se corre durante 4 días con desarrollo ELISA llevándose acabo en el 5to dia. Dia 1 Establecimiento de Placas de Ensayo Se lavan monocapas Huh-9B que crecen exponencialmente con PBS estéril para eliminar el suero y se tratan con tripsina para separar células del matraz. Las células se suspenden en medio de crecimiento y cuentan usando un hemocitómetro . Las placas de 96 pozos duplicadas se sembraron con Huh-9B en una densidad de 104 células/pozo en un volumen total de 100 µ?/???? de medio de crecimiento sin antibióticos, como se describe a continuación.
Una de las placas es una placa de 96 pozos blanca opaca usada para determinación IC50 con base en la señal de luciferasa (referida como placa replicón) , la otra es una placa de 96 pozos clara usada para una determinación paralela de toxicidad de fármaco por tinción de azul de metileno (referida como placa tox) . Los pozos G12 y H12 de la placa tox se dejan sin células para usarse como lectura de respaldo de solo solución amortiguadora. Las placas se incuban luego a 37 °C en un ambiente de C02 al 5% durante 24 h para obtener a monocapa celular confluente al 90%. Dia 2 Adición de Compuesto y Diluciones de Compuesto Las diluciones dobles de cada compuesto se generan en una placa de fondo redondo con capacidad de volumen alta 96 por separado hasta dos veces su concentración inicial en el ensayo usando medio de crecimiento sin antibióticos. Los cinco compuestos (Cl hasta C5) se prueban en cada placa de ensayo como se ilustra a continuación más un compuesto control que se incluye también en cada placa. Los compuestos se prueban a través de una serie de dilución doble de 8 puntos. La dilución inicial de cada compuesto a ser probado es 25 DM y 12.5 DM para el compuesto de control. Los pozos sólo con DIVISO (Al y A2 ) a 1% proporciona la señal correspondiente a la detección de luciferasa máxima (100%). Los experimentos de optimización previa muestran una señal de luciferasa insignificante de células que no contienen replicón y los pozos control para nivel de respaldo (no especifico) de detección no se incluyen habitualmente . La señal de los pozos DMSO a 1% (señal máxima) constituye la ventana del ensayo. Para cada dilución de compuesto en la placa de dilución de 96 pozos 2x, 100 µ? se transfieren usando una pipeta multicanal en el replicón y pozos espejos de placas tox que contienen 100 µ? de medio para obtener la concentración final deseada . Dia 5 Etapa de detección de luciferasa en la placa replicón El medio se aparta de los pozos en Virkon y las placas se lavan una vez en PBS tibio y apartan suavemente en seco. Para cada pozo 20 µ? de solución amortiguadora de lisis se agrega por pipeta multicanal. Los lisados son estables en este punto durante varias horas. La solución amortiguadora de ensayo de luciferasa se coloca en el luminómetro (Lmax, Molecular Devices) . El inyector M se ceba con 4x 300 µ? de solución amortiguadora de ensayo de luciferasa. La placa a ser analizada se coloca en el luminómetro y 100 µ? de solución amortiguadora de ensayo de luciferasa se inyecta automáticamente en un pozo seguido por una lectura de integración de 4 segundos. Después de un segundo retraso un segundo pozo se inyecta con 100 µ? de solución amortiguadora de ensayo de luciferasa seguido por una lectura de integración de 4 segundos y asi sucesivamente hasta que todos los 96 pozos se analizan. Una vez que la lectura se ha terminado el sistema de inyección de luminómetro se lava con agua desionizada. Los datos se adquieren usando el paquete de software SOFTmax por Lmax Pro. Determinación de toxicidad en la placa tox: El medio se aparta de los pozos en Virkon y las placas se apartan suavemente en seco. A cada pozo 100 µ? de solución al 0.5% de azul de metileno en metanol al 50% se agrega a todos los pozos incluyendo los vacíos (G12 y H12) . Las placas se dejan a temperatura ambiente durante un mínimo de 1 h. Las placas se enjuagan luego suavemente por inmersión en una caja de plástico con agua, se apartan suavemente en seco y dejan abiertas hasta que se secan completamente. El colorante se solubiliza agregando 100 µ? de lauroilsarcosina al 1% a cada pozo y agitando durante 1 h a 37°C. Las placas se leen en el espectrofotómetro SpectraMax a 620 nm longitud de onda usando el paquete de software SOFTmax Pro. Resultados Los archivos de datos de SOFTmax se exportan como archivos de Excel o de texto. Un análisis de regresión no lineal de cuatro parámetros estándar de los datos obtenidos de cada compuesto se usa luego para calcular el IC50. En los análisis anteriores todos los pozos replicados son de la media. El % de control se calcula luego para cada punto de concentración como un porcentaje de los pozos de control DMSO.
Ej emplo IC 50/µ TD 50/µ?, *> 1 µ? *< 25 µ? **> 1 µ? **< 25 µ? 1 * * * 2 * * 3 * * * 4 * * * 5 * 6 * 7 8 * * * * 9 10 * * * * 11 * * * 12 * * * * 13 * * * 14 * * * * 15 * * * 16 * * * 17 * * * * 18 * * * * 19 * * * * 20 * * * 21 * * * * 22 * 23 * * * * 24 * 25 * * * * 26 * * * * 27 * * 28 * * * * 29 * * * * -k * 31 * * * 32 * * * * 33 * * * 34 ¦k * * * 36 * * * 37 * * * 38 * * * 39 * 40 * * * 41 * * 42 * * * * 43 * * 44 * * * * 45 * * * * 4 6 * * * * 47 * * * * 48 * * * * 4 9 * * * 50 * * * * 51 * * * 52 * * * 53 * * 54 * * * 55 * * * 56 * * * 57 * * * 58 * * * * 59 * * Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (34)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de un compuesto que es un derivado bifenilo de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para usar en el tratamiento o alivio del VHC en donde: Ri es una porción -AI-LX-A , -AI-LI-AI7-AI77 O -AI-LI-AI7-YI- ??"; A y B son el mismo o diferente y cada uno representa un enlace directo o una porción -CO-NR7-, -NR7-CO-, -NR7-CO-NR77- , -NR7-S(0)2-, -S(0)2-NR7- o -NR7-, en donde R7 y R77 son el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o alquilo Ci-C4; R2 y R3 son el mismo o diferente y cada uno representa alquilo Ci~C4, alcoxi Ci-C4, alquiltio C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi Ci-C4, halógeno, hidroxi, tio, -NR7R77, -S02-R777, -NR -COR o -C02R , en donde R y R son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R representa alquilo Ci~C4; n y m son el mismo o diferente y cada uno representa 0, 1 ó 2; R4 es un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo Ci-C6 o una porción -A4, -A4-A47, -L4-A , -A -L -A , -A-Het4-L4-Het4/-L4 o -L4—Het4—L47, cada Ai, A4, i , A y AX son el mismo o diferente y representan una porción fenilo, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, heterociclilo de 5 hasta 10 miembros o carbociclilo C3-C6; cada Li y L4 es el mismo o diferente y representa un grupo alquileno C1-C4 o hidroxialquileno Ci-C4; Yi representa -CO-NR7-, -CO- (alquileno C].-C4)-, -CO- (alquileno Ci-C4) -NR-, -NR^CO-, -CO-, -O-CO- o -CO-O-, en donde R/ es hidrógeno o alquilo Ci-C4; L4 representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C4; Het4 y Het son el mismo o diferente y representan -O-, -S- o -NR -, en donde R7 es hidrógeno o un grupo alquilo Ci~C4; las porciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en Ri y R4 están substituidas o no substituidas por (a) un substituyente no substituido sencillo seleccionado de -C02R7 , - S02 R//R//, -StO^-R7, -CONR^R77, -COR7 /, -CO-CO-OR 7, -CO- (alquileno Ci-C4)-OR , -CO- (alquileno Ci~C4 ) -NR//R/, -CO- (alquileno C1-C4) -NR^-CO-R'", -CO- (alquileno Ci-C4)-CO-NR//R/ , -CO- (alquileno C1-C4 ) -S02-R/ , -CO- (alquileno Ci-C4)-0-(alquileno Ci-C4)-OR/, -CO- ( alquileno C1-C4) -O- (alquileno Ci~ C4)-NR/R//, -CO- (alquileno C1-C4) -NR7/- (alquileno Ci-C4)-OR//, -CO- (alquileno C1-C4 ) -NR7/- ( alquileno Ci~C4 ) -NR/R , -S02-(alquileno C1-C ) -0R , -NR/-S02-R//, -(alquileno C1-C4) -CO-(alquileno C1-C4) -C02-R , -(alquileno C1-C4) -CO- (alquileno Ci~ C4) -CO-NR'V' y -SO2- (alquileno C1-C4 ) -S02-R y/o (b) 1, 2 ó 3 substituyentno está substituidos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi Cx-C4, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi, ciano, nitro y -NR//R//, en donde cada R es el mismo o diferente y representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, cada R7 es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4, con la condición de que ya sea: (a) Ri es O -AI-LI-AI/-YI-AI//; O (b) Ri es -Ai-Li-Ai7 y Ai/ está substituido por un substituyente -C02R7, -S02NR/R//, -S02-R , -CONRV7, -COR7 , -CO-CO-OR// , -CO- (alquileno d-C4)-OR , -CO- (alquileno C1-C4)-NR R//, -CO- (alquileno C1-C4 ) -NR -CO-R /, -CO- (alquileno Ci-C4) -CO-NR^R^, -CO- (alquileno C1-C4 ) -S02-R /, -CO- (alquileno Ci-C4) -O- (alquileno Ci-C4)-OR7/, -CO- ( alquileno C1-C4) -O- (alquileno C1-C4) - R^R^, -CO- (alquileno Cx-C4) - R - (alquileno Ci-C4) -OR^, -CO- (alquileno C1-C4) -NR;/- (alquileno C1-C4 ) -NR/R , -S02- (alquileno C1-C4)-OR , -NR -S02-R , - (alquileno Ci-C4)-CO-(alquileno C1-C4) -C02-R///, -(alquileno C1-C4) -C0- (alquileno Ci~
  2. C4) -CO-NR R o -S02- (alquileno C1-C4) -S02-R / en donde cada R es el mismo o diferente y representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, cada ¡/ es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4; o (c) n es 1 y R2 es alquiltio C1-C4, hidroxi, tio, -NRR , -S02-R /, -NR-COR o -C02R , en donde R y n son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R// representa alquilo C1-C4; o (d) m es 1 y R3 es alquiltio C1-C4, hidroxi, tio, -NR/R//, -S02-R//, -NR -COR o -C02R , en donde R y R son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R representa alquilo C1-C4; o (e) R4 es -A4-Het4-L4-Het4/-L4/ . 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde las porciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en Ri y R4 están substituidas o no substituidas por (a) un substituyente no substituido sencillo seleccionado de -C02R;, -S(0)2-R7, -CONR'V', -COR///, -CO-CO-OR , -CO- (alquileno C1-C4 ) -OR^, -C0- ( alquileno C1-C4 ) -NR//R//, -CO- (alquileno C1-C4 ) -NR -CO-R , -CO- (alquileno C1-C4 ) -S02-R , -CO- (alquileno C1-C4) -O- (alquileno Ci-C4)-OR , -S02- ( alquileno C1-C4) -OR7, -NR/-S02-R , -(alquileno C1-C4 ) -CO- ( alquileno Ci-C4) -C02-R , y -SO2- (alquileno C1-C4 ) -S02-R y/o (b) 1, 2 ó 3 substituyentno está substituidos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 y haloalcoxi Ci~ C4, en donde cada R7 es el mismo o diferente y representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, cada R77 es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R es el mismo o diferente y representa alquilo C1-C4.
  3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde las porciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en Ri y R4 están substituidas o no substituidas por (a) un substituyente no substituido sencillo seleccionado de -S (O) 2 (alquilo C1-C4) , -S (O) 2- (haloalquilo C1-C4) , -CO-NHR777, -COR777, -CO-CO-OR777 , -CO- (alquileno Ci-C2) -OR77, -CO- (alquileno C1-C2) -NR77R77, -CO- (alquileno Ci-C2 ) -NH-CO-R , -CO- (alquileno C1-C2) -S02-R7//, -CO- (alquileno Ci-C2) -O- (alquileno Ci-C2) -OR77, -S02- (alquileno Ci-C4)-OH -NH-S02-R777, -(alquileno Ci-C2)-CO- (alquileno C1-C4 ) -C02-R777, y -S02- (alquileno Ci~C2) -S02-R777 y/o (b) 1 ó 2 substituyentno está substituidos seleccionados de substituyentes de halógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, en donde, cada R77 es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R777 es el mismo o diferente y representa alquilo C3.-C4.
  4. 4. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ai es un grupo fenilo.
  5. 5. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ai no está substituido.
  6. 6. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la porción A representa un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros o heterociclilo de 5 hasta 6 miembros.
  7. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde Ai7 representa un grupo o porción S , S-dioxotiomorfolino no substituida. en donde R representa -CO- (alquilo Ci-C4) , -S02- (alquilo C!-C4) , -S02- (haloalquilo Ci-C2) o -S02- (alquileno Ci-C2)-S02-(alquilo C1-C4) .
  8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde R representa -S02- (alquilo C1-C4) .
  9. 9. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, en donde el compuesto de la fórmula (I) no es un compuesto en donde Ri es -fenil-CH2-A1/ y Ai es una porción en donde R es -S02- (alquilo C1-C4) .
  10. 10. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde \ 1 es un grupo cicloalquilo C3-C6.
  11. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde A 7 no está substituido.
  12. 12. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada porción A es el mismo o diferente y es fenilo, heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, heterociclilo de 5 hasta 6 miembros o cicloalquilo C3-C6 .
  13. 13. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada porción A4 no está substituida o substituida con un grupo alquilo C1-C4.
  14. 14. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada porción es la misma o diferente y representa un grupo fenilo, heteroarilo de 5 hasta 6 miembros o heterociclilo de 5 hasta 6 miembros.
  15. 15. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada porción no está substituida o substituida por un grupo alquilo C1 -C2 .
  16. 16. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Li y L4 son el mismo o diferente y representan un grupo alquileno C1-C4.
  17. 17. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Yi representa -CO-NR -o -NR -CO- , en donde R es hidrógeno o alquilo C1-C4.
  18. 18. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada Het4 y Het4 son el mismo o diferente y representan -O- u -NR -, en donde R es hidrógeno o alquilo Ci~C .
  19. 19. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ri es -AI-LI-A , en donde Ai, Lx y A son como se definen en cualesquiera de las reivindicaciones precedentes.
  20. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde Ri es una porción -fenil-CH2-Ai en donde A es como se define en cualesquiera de las reivindicaciones precedentes.
  21. 21. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde A y B son el mismo o diferente y cada uno representa -NR/-CO-NR - , -CO-NR- o -NR/-CO-, en donde R/ y R/ son el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o alquilo Ci~C4.
  22. 22. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde n es 0 ó 1 y/o m es 1.
  23. 23. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada R2 es el mismo o diferente y representa -S02R7 , -C02R , hidroxi o tio, en donde R es alquilo Ci-C4.
  24. 24. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada R3 es el mismo o diferente y representa alquilo Ci~C , alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxi Ci-C2 o -NR/R/ , en donde R y R^ son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo Ci~ C ·
  25. 25. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 es una porción -A4, -A4-A4/, -A4-L4-A47, -A4-Het4-L4-Het4 -L4 o -L4-Het4-L4 .
  26. 26. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde ya sea: (a) Ri es -AI-LI-AZ-A o -Ai-Li-Ai-Y1-A1 ; o (b) Ri es -Ai-Li-A7 y Ai/ está substituido por un substituyente -C02- (haloalquilo C1-C4) , -S02- (haloalquilo Ci-C4) , -COR7/ , -S02- (alquileno C1-C4 ) -S02- (haloalquilo C1-C4) , -S02- (alquileno C1-C ) -S02-R , CO-CO-OR^, -CO- (alquileno Ci-C4)-0R , -CO- (alquileno C1-C4 ) -NR R/ , -CO- ( alquileno C1-C4)-NR -CO-R /, -CO- (alquileno C1-C4 ) -CO-NR//R/ , -CO- (alquileno Ci-C4) -S02-R7 , -CO- (alquileno C1-C4 ) -O- ( alquileno Ci-C4)-OR , CO- (alquileno C1-C4 ) -O- ( alquileno C1-C4) -NR/R , -CO- (alquileno C1-C4) -NR - (alquileno C1-C4) -OR7/, -CO- (alquileno Ci-C4)-NR/- (alquileno C1-C4 ) -NR^R , -S02- (alquileno Ci-C4)-OR , (alquileno C1-C4) -CO- (alquileno C1-C4 ) -C02-R , -(alquileno Ci-C4) -CO- (alquileno C1-C4 ) -C0-NR//R , en donde cada R/; es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y R es un grupo alquilo C1-C4; o (c) n es 1 y R2 es alquiltio C1-C4, hidroxi, tio, -NRR , -S02-R 7, -NR -COR o -C02R7 , en donde R7 y n son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R/ representa alquilo Ci-C4; o (d) m es 1 y R3 es alquiltio C1-C4, hidroxi, tío, -NR R , -S02-R , -NR-COR / o -C02R , en donde R y R7 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y R/V representa alquilo C1-C4; o (e) R4 es -A4-Het4-L4-Het4/-L4 .
  27. 27. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el derivado bifenilo de la fórmula (I) es un derivado bifenilo de la fórmula (la) en donde: Ai7 es un grupo S, S-dioxotiomorfolino no substituido, un grupo pirrolidinilo substituido con -NH-S02-R o una porción en donde R representa -S (O) 2- (alquilo C1-C4) , -S(0)2- (haloalquilo C1-C4) , -CONHR /// -COR /// -CO-CO-OR /// -CO- (alquileno Ci-C2)-OR , -CO- (alquileno Ci~C2) -NR R , -CO- ¡alquileno Ci-C2) -NH-CO-R /// -CO- (alquileno Ci-C2)-S02-R /// CO- (alquileno Ci-C2) -O- (alquileno Ci-C2)-0R , -NH-S02-R ,/// S02- (alquileno Ci-C4)-OH, -(alquileno Ci-C2 ) -C0- ( alquileno Ci~ C2) -C02-R// y -S02 (alquileno Ci-C2) -S02- /, en donde cada R es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R7 / es el mismo o diferente y representa alquilo Ci-C4; n es 0 ó 1; R2 representa hidroxi, -N(R )2, -NH-CO-R/7 o -S02-R/ , en donde R7// representa alquilo Ci-C4; R3 representa alquilo Ci-C2, alcoxi Ci~C2, halógeno, haloalcoxi Ci-C2, haloalquilo Ci~C2 o -NR/R , en donde R y R; son el mismo o diferente y cada uno representa alquilo Ci~C2; B representa -NH-CO-NH-, -CO-NH- o -NH-CO-; R4 representa -A4, -A4-A47, -L4-A4, -A4-L4-A , A4-Het4-L4-Het4/-L4 o -L4-Het4-L47; R5 es alcoxi Ci~C2, haloalquilo Ci~C2 o halógeno; p es O ó l; cada A4 es un grupo fenilo, heteroarilo de 5 hasta 6 miembros o cicloalquilo C3-C6 (preferiblemente un grupo fenilo, piperidinilo, piridilo, piperazinilo, pirrolidinilo, ciclopropilo o ciclohexilo) el cual no está substituido o substituido por un grupo alquilo Ci~C2; cada porción A4 es un grupo fenilo, heteroarilo de 5 hasta 6 miembros o heterociclilo de 5 hasta 6 miembros (preferiblemente un grupo morfolinilo, fenilo, 2,6-dioxopiperidinilo o triazolilo) el cual no está substituido o substituido por un grupo alquilo Ci-C2; 1,4 es un grupo alquileno Ci~C2; cada Het4 y Het son el mismo o diferente y representan -0- u -NR-, en donde R7 representa hidrógeno o alquilo Ci-C2; y L es un grupo alquilo Ci-C2.
  28. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde ya sea: (a) A es una porción en donde R es -S02- (haloalquilo Ci-C4) , -C0-R ;, -CO-CO- 0R/ , -CO- (alquileno d-C2)-OR , -CO- (alquileno Ci-C2) -NR^R^, -C0- (alquileno Ci-C2 ) -NH-CO-R7 , -CO- ( alquileno Ci-C2) -S02-R7//, -CO- (alquileno Ci-C2) -O- (alquileno Ci-C2)-OR7/, -S02- (alquileno Ci-C )-OH, -(alquileno Ci-C2 ) -CO- ( alquileno Ci-C2 ) -C02-R7// o -S02- (alquileno Ci~C2 ) -S02-R/ /, en donde cada R es el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo Ci~C4 y cada Rn/ es el mismo o diferente y representa alquilo Ci~C4; (b) n es 1; o (c) R3 es -NRR/ , en donde R y R7 son el mismo o diferente y cada uno representa alquilo Ci-C2; o (d) R4 representa -A4-Het4-L4-Het4/-L4 .
  29. 29. Un derivado de bifenilo de la fórmula (I), de conformidad con cualquier reivindicación precedente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para el tratamiento del cuerpo humano o animal.
  30. 30. Un derivado bifenilo de la fórmula (I), caracterizado porque es de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  31. 31. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un derivado bifenilo de la fórmula (I), de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  32. 32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque comprende interferón y/o ribavirina.
  33. 33. Un producto, caracterizado porque contiene: (a) derivado bifenilo de la fórmula (I), de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) interferón y/o ribavirina; y (c) un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; por uso separado o secuencial simultaneo en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
  34. 34. Un método para aliviar la infección de hepatitis C en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un derivado de bifenilo de la fórmula (I), de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. RESUMEN DE LA INVENCION Se describen compuestos de la fórmula (I) que se encuentra que son activos contra el VHC, en donde: Ri es una porción -AI-LI-A/, -A1-L1-A -A177 Ó -AI-LI-A -YI-AI ; A y B son el mismo o diferente y cada uno representa un enlace directo o una porción -CO-NR7-, -NR7-CO-, -NR7-CO-NR77-, -NR-S(0)2-, -S(0)2-NR7- o -NR7-, en donde R y R77 son el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C ; R2 y R3 son el mismo o diferente y cada uno representa alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 , haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, halógeno, hidroxi, tio, -NRR77, -S02-R777, -NR7-COR777 o -C02R777, en donde R7 y R77 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo Ci-C4 y R777 representa alquilo C1-C4; n y m son el mismo o diferente y cada uno representa 0, 1 ó 2; R es un grupo alquilo Ci-C6 o haloalquilo Ci-C6 o una porción -A4, -A4-A47, -L4-A4, -A4-L4-A47, ó -L4-Het4-L47, cada Ai, A4, Ai7, Ai77 y A47 son el mismo o diferente y representan una porción fenilo, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros, heterociclilo de 5 hasta 10 miembros o carbociclilo C3-C6; cada Lx y L4 es el mismo o diferente y representa un grupo alquileno C1-C o hidroxialquileno Ci-C4; Yi representa -CO-NR -, -C0- (alquileno C1-C4)-, -C0- (alquileno Ci-C4)-NR7-, -NR7-CO-, -CO-, -O-CO- ó -C0-0-, en donde R7 es hidrógeno o alquilo Ci-C4; L47 representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C ; Het4 y Het47 son el mismo o diferente y representan -0-, -S- o -NR7-, en donde R7 es hidrógeno o un grupo alquilo Ci~C4; las porciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en Ri y R4 están substituidas o no substituidas por (a) un substituyente no substituido sencillo seleccionado de C02R7, -S02NR77R77, -S(0)2-R7, -CONR77R77, -COR777, -CO-CO-OR777, -CO (alquileno Ci-C4)-OR77, CO- (alquileno C1-C4) -NR77R77, -CO- (alquileno C1-C4) -NR7-CO-R777, -C0- (alquileno C1-C4) -C0-NR77R77, -CO- (alquileno C1-C4) -S02-R777, -CO- (alquileno C1-C4) -0- (alquileno Ci-C4)-OR77, -CO (alquileno d-C4)-0- (alquileno Ci~C4) -NR7R77, -CO- (alquileno C1-C4) -NR77- (alquileno Ci-C4)-OR77, -CO- (alquileno C1-C4) -NR77- (alquileno C1-C4) -NR7R77, -S02- (alquileno C1-C4) -OR77, -NR77-S02-R777, -(alquileno Ci-C4)-C0- (alquileno Ci-C4)-CO<5.
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