TWI486348B - Ｃ型肝炎病毒之抑制劑 - Google Patents

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TWI486348B TW100138978A TW100138978A TWI486348B TW I486348 B TWI486348 B TW I486348B TW 100138978 A TW100138978 A TW 100138978A TW 100138978 A TW100138978 A TW 100138978A TW I486348 B TWI486348 B TW I486348B
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Description

C型肝炎病毒之抑制劑
本發明係關於適用於抑制C型肝炎病毒(「HCV」)複製，尤其抑制HCV之非結構5B(「NS5B」)蛋白之功能的化合物。
HCV為單股RNA病毒，其為黃病毒(Flaviviridae)家族之一員。該病毒顯示廣泛遺傳異質性，因為目前存在7種經識別基因型及50種以上經識別亞型。在感染HCV之細胞中，病毒RNA轉譯成聚合蛋白質，該聚合蛋白質可裂解成10種個別蛋白質。在胺基端為結構蛋白：核心(C)蛋白及包膜醣蛋白E1及E2。在E1及E2之後為整合膜蛋白p7。此外，存在六種非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B，其在HCV生命週期中起功能性作用。(參看例如B.D. Lindenbach及C.M. Rice,Nature. 436:933-938,2005)。NS5B為病毒之RNA聚合酶或複製酶，且負責在病毒複製週期中複製正股及負股染色體組RNA。NS5B在病毒複製中起基本及關鍵作用，且需要功能性NS5B複製酶進行HCV複製及感染。因此，咸信抑制NS5B RNA依賴性聚合酶活性為治療HCV感染之有效方式。
HCV感染為嚴重健康問題。據估算，全世界有170,000,000人長期感染HCV。HCV感染可導致慢性肝炎、硬化症、肝衰竭及肝細胞癌。慢性HCV感染因此為世界範圍內肝臟相關性過早死亡的主要原因。
HCV感染之護理治療方案的現有標準涉及單獨或與病毒唑(ribavirin)及蛋白酶抑制劑組合的干擾素α。治療為繁瑣的且有時具有致虛弱且嚴重之副作用，且許多患者對治療不能持久反應。迫切需要治療HCV感染之新穎且有效方法。
NS5B蛋白於HCV複製中之基本功能使其成為治療HCV感染之引人注目的干預目標。本發明描述一類靶向NS5B蛋白之化合物，及其用於治療人類中HCV感染之方法。
本發明描述一類靶向HCV NS5B聚合酶之雜環化合物，及其用於治療人類中HCV感染之方法。
在本發明之第一態樣中，提供式I化合物：
其中，L1 、L2 及L3 與芳族環所連接之碳一起形成含有0-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 、L2 或L3 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；U或V獨立為CH、N、CF、CCl或CCN；W、X或Z獨立為C或N；Y為NRN 、N、O、S、Se或-CRa Rb ；RN 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C4-5 雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、磺醯胺基或胺基甲酸酯基；Ra 、Rb 獨立為氫、甲基或一起形成具有0-1個雜原子O或NR3 之C3-6 環烷基；R1 係選自氫、鹵(halide)、-CF3 、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NR7 )OMe、-C(=NOMe)NHR7 、C(=NOH)NHR7 、-CH(CF3 )NHR8 、-CH(CN)NHR9 、-S(O)2 NHR10 、-C(=NCN)NHR11 、或；R2 為經取代或未經取代之芳基或雜芳基；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R6 為氫、烯丙基、C1-4 烷基、環丙基或苯甲基；R7 為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基、環丙氧基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基；R8 、R9 、R10 或R11 獨立為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基；且R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環。
如藉由在培養物中之1b_Huh-Luc/Neo-ET細胞株中有效達到HCV1b複製之一半最大抑制性的化合物濃度(EC50 )為1 mM或1 mM以下所量度，該等化合物可具有關於HCV之抑制活性。
化合物可具有如下結構，其中與芳族環所連接之碳一起為7或8員環。
化合物可具有如下結構，其中與芳族環所連接之碳一起形成5-9員環，L1 為-C(R15 R16 )-，且L3 為-N(SO2 Me)-或-O-，其中R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環。
在第一態樣之第一實施例中，係選自由以下組成之群：
，其中，L1 、L2 及L3 與芳族環所連接之碳一起形成含有0-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 、L2 或L3 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R1 係選自氫、鹵離子、-CF3 、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NR7 )OMe、-C(=NOMe)NHR7 、C(=NOH)NHR7 、-CH(CF3 )NHR8 、-CH(CN)NHR9 、-S(O)2 NHR10 、-C(=NCN)NHR11 、或；R2 為經取代或未經取代之芳基或雜芳基；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R6 為氫、烯丙基、C1-4 烷基、環丙基或苯甲基；R7 為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基、環丙氧基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基；R8 、R9 、R10 或R11 獨立為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基；且R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環。
在第一態樣之第二實施例中，係選自由以下組成之群：
及，其中，L1 、L2 及L3 與芳族環所連接之碳一起形成含有0-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-9員環；L1 、L2 或L3 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R1 係選自氫、鹵離子、-CF3 、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NR7 )OMe、-C(=NOMe)NHR7 、C(=NOH)NHR7 、-CH(CF3 )NHR8 、-CH(CN)NHR9 、-S(O)2 NHR10 、-C(=NCN)NHR11 、或；R2 為經取代或未經取代之芳基或雜芳基；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R6 為氫、烯丙基、C1-4 烷基、環丙基或苯甲基；R7 為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基、環丙氧基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基；R8 、R9 、R10 或R11 獨立為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基；且R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環。
在第一態樣之第三實施例中，R1 為氫、鹵離子、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(=NR7 )OMe、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NOMe)NHR7 、C(=NOH)NHR7 、-CH(CF3 )NHR8 、-CH(CN)NHR9 、、或，其中，R6 為氫、烯丙基、C1-4 烷基、環丙基或苯甲基；R7 為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基、環丙氧基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基；且R8 、R9 、R10 或R11 獨立為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基。
在第一態樣之第四實施例中，R1 為氫、Br、I、-COOH、-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)Ot Bu、-C(O)NHMe、-C(O)NHOMe、-C(=NOMe)NHMe、-C(=NOH)NHMe、-C(=NMe)OMe、-C(O)N(OH)Me、-C(O)NHS(O)2 Me、-CH(CF3 )NHMe、-CH(CN)NHMe、-C(=NCN)NHMe、或。
在第一態樣之第五實施例中，R1 為-C(O)NHMe或
在第一態樣之第六實施例中，R2 係選自由以下組成之群：
及，其中，各苯基部分視情況經0-2個氮原子取代；R12 係選自以下之群：氫、鹵離子、-CN、-OCHF2 、-OCF3 、烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基烷基、芳氧基、烯基、炔基、醯胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、胺基甲酸酯基；m為0、1、2、3或4；G為O、NRN 、S或CRa Rb ；A為N、O、S或CRa Rb ；且D、E獨立為C或N。
在第一態樣之第七實施例中，R2 係選自由以下組成之群： 及，其中，各苯基部分視情況經0-2個氮原子取代；R12 係選自以下之群：氫、鹵離子、-CN、-OCHF2 、-OCF3 、烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基烷基、芳氧基、烯基、炔基、醯胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、胺基甲酸酯基；m為0、1、2、3或4；G為O、NRN 、S或CRa Rb ；A為N、O、S或CRa Rb ；且D、E獨立為C或N。
在第一態樣之第八實施例中，R2 係選自由以下組成之群：
及，其中各苯基部分視情況經0-2個氮原子取代。
在第一態樣之第九實施例中，R2 為或
在第一態樣之第十實施例中，係選自由以下組成之群： 及，其中，L1 、L2 或L3 係獨立選自由以下組成之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)n -、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R1 係選自氫、鹵離子、-CF3 、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NMe)OMe、-C(=NOMe)NHR7 、C(=NOH)NHR7 、-CH(CF3 )NHR8 、-CH(CN)NHR9 、-S(O)2 NHR10 、-C(=NCN)NHR11 、或；R2 為經取代或未經取代之芳基或雜芳基；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R6 為氫、烯丙基、C1-4 烷基、環丙基或苯甲基；R7 為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基、環丙氧基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基；R8 、R9 、R10 或R11 獨立為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基；R12 獨立為C1-3 烷基、環丙基、-OMe或-NHMe；R13 獨立為氫、-Ac或-S(O)2 Me；R14 獨立為氫或Me；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且A1 或A2 獨立為-CRa Rb -、-N(RN )-或-O-。
在第一態樣之第十一實施例中，係選自由以下組成之群：及，其中，L1 、L2 或L3 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R1 係選自氫、鹵離子、-CF3 、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NMe)OMe、-C(=NOMe)NHR7 、C(=NOH)NHR7 、-CH(CF3 )NHR8 、-CH(CN)NHR9 、-S(O)2 NHR10 、-C(=NCN)NHR11 、或；R2 為經取代或未經取代之芳基或雜芳基；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R6 為氫、烯丙基、C1-4 烷基、環丙基或苯甲基；R7 為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基、環丙氧基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基；R8 、R9 、R10 或R11 獨立為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基；R12 獨立為C1-3 烷基、環丙基、-OMe或-NHMe；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且A2 獨立為-CRa Rb -、-N(RN )-或-O-。
在第一態樣之第十二實施例中，為，其中，L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R1 係選自氫、鹵離子、-CF3 、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NMe)OMe、-C(=NOMe)NHR7 、-C(=NOH)NHR7 、-CH(CF3 )NHR8 、-CH(CN)NHR9 、-S(O)2 NHR10 、-C(=NCN)NHR11 、或；R2 為經取代或未經取代之芳基或雜芳基；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；且R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環。
本發明之第二態樣為具有以下結構之化合物：
其中L1 、L2 及-N(SO2 R12 )-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；且R1 係選自氫、鹵離子、-CF3 、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NOMe)NHR7 、C(=NOH)NHR7 、-C(CF3 )NHR8 、-C(CN)NHR9 、-S(O)2 NHR10 、-C(=NCN)NHR11 、或；R2 為具有一或多個R17 取代基之芳基或雜芳基；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R12 獨立為C1-3 烷基、環丙基、-OMe或-NHMe；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且R17 為F、Cl或CN。
如藉由在培養物中之1b_Huh-Luc/Neo-ET細胞株中有效達到HCV1b複製之一半最大抑制性的化合物濃度(EC50 )為100 nM或100 nM以下所量度，此實施例之化合物可具有關於HCV之抑制活性。
此實施例之化合物可具有如下結構，其中為以下中之一者：
R1 係選自由以下組成之群：及；且R2 係選自由以下組成之群：
此實施例中之化合物可選自由以下組成之群：由ID編號：B5、B15、B20、B33、B35、B45、B67、B85、B92、B94、B107、B118、B120、B121、B127、B128、B130、B131、B132、B138、B139、B145、B148、B158、B163、B168、B169、B171、B187、B190、B191、B192、B196、B197、B198、B201、B207、B208、B212、B214、B218、B221、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239、B240、B2、B3、B4、B6、B7、B9、B16、B18、B19、B22、B29、B31、B32、B34、B36、B47、B48、B54、B55、B57、B60、B63、B71、B84、B93、B100、B101、B106、B108、B109、B111、B112、B113、B115、B116、B119、B123、B124、B134、B136、B137、B142、B144、B146、B147、B150、B151、B153、B154、B155、B156、B157、B159、B160、B161、B162、B164、B165、B166、B167、B170、B172、B173、B174、B175、B176、B178、B179、B180、B181、B183、B184、B186、B188、B189、B193、B195、B199、B200、B202、B203、B204、B205、B210、B215、B216、B217、B219、B220、B222、B223、B224、B225、B227、B228、B229、B230、B231、B234、B235及B241識別之化合物。
在此實施例中之化合物的一些較佳實施例中，係選自由以下組成之群：
上述化合物包括由ID編號：B5、B15、B20、B33、B35、B45、B67、B85、B92、B94、B107、B118、B120、B121、B127、B128、B130、B131、B132、B138、B139、B145、B148、B158、B163、B168、B169、B171、B187、B190、B191、B192、B196、B197、B198、B201、B207、B208、B212、B214、B218、B221、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239及B240識別之化合物。
應瞭解，此實施例中之化合物可再分為如下子集，其中
(i)　7或8員脂族環，如化合物B5、B15、B35、B67、B85、B92、B120、B130、B198、B94及B130所例示；
(ii)具有內部氧原子之7或8員環，如化合物B45、B118、B148、B197、B168、B187、B190、B192、B196、B207、B214、B191、B212、B218、B221、B222、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239及B240所例示；
(iii)具有第二內部氮原子之7或8員環，如化合物B107、B139、B145、B171及B208所例示；及
(iv)稠合7或8員環，如化合物B127、B128、B131、B132、B138、B158、B163、B169、B189及B201所例示。
此實施例中之R1 可為。
結構與此實施例中之芳族環的連接碳一起可為7或8員環。
此實施例中之R2 可為經一或多個R17 取代基取代之苯基。
此實施例中之R2 可為4-苯氧基苯基，且苯氧基經一或多個R17 取代基取代。
此實施例中之R2 可選自及。
本發明之第三態樣為式II化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代，R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；R17 為H、F、Cl或CN；且V為CH、N、CF、CCl或CCN。
本發明之第四態樣為具有以下結構之化合物：
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R1 係選自氫、鹵離子、-CF3 、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NR7 )OMe、-C(=NOMe)NHR7 、C(=NOH)NHR7 、-CH(CF3 )NHR8 、-CH(CN)NHR9 、-S(O)2 NHR10 、-C(=NCN)NHR11 、或；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且R17 為H、F、Cl或CN。
對於此實施例中之化合物，可選自由以下組成之
R1 係選自由以下組成之群：及；且R2 係選自由以下組成之群：
此實施例中之例示性化合物包括由ID編號：B89、B96、B97、B125、B126及B129識別之彼等化合物。
此實施例中之R1 可為。
此實施例中之R2 可為經一或多個R17 取代基取代之苯基。
此實施例中之R2 可為4-苯氧基苯基且苯氧基經一或多個R17 取代基取代。
此實施例中之R2 可選自及。
本發明之第五態樣為式IV化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；且R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且R17 為H、F、Cl或CN。
本發明之第六態樣為式V化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；RN 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C4-5 雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、磺醯胺基或胺基甲酸酯基；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；R17 為H、F、Cl或CN；且V為CH、N、CF、CCl或CCN。
本發明之第七態樣為式VI化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；R17 為H、F、Cl或CN；且V為CH、N、CF、CCl或CCN。
本發明之第八態樣為式VII化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且R17 為H、F、Cl或CN。
本發明之第九態樣為式VIII化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代，R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；R17 為H、F、Cl或CN；且V為CH、N、CF、CC1或CCN。
本發明之第十態樣為式X化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；且R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且R17 為H，F、Cl或CN。
本發明之第十一態樣為式XI化合物。
其中、L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；R17 為H、F、Cl或CN；且V為CH、N、CF、CCl或CCN。
本發明之第十二態樣為式XII化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且R17 為H、F、Cl或CN。
本發明之第十三態樣提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物，包括由上述ID NOS識別之例示性化合物。該組合物可經調配以供經口傳遞，且可包括第二及/或第三抗HCV劑。
亦揭示藉由以下步驟治療個體之HCV感染之方法：向個體投與醫藥學上可接受之劑量的上述化合物，及繼續投與直至實現個體之HCV效價的所選降低。
投與之化合物可為由上述ID NOS識別之一或多種例示性化合物。該方法可包括以單次或各別投與向該個體投與選自由以下組成之群的第二抗HCV劑：干擾素-α、病毒唑或其兩者。投與可藉由經口途徑進行。
亦揭示上述化合物，其係用於治療經感染個體之HCV感染。該化合物可為由上述ID NOS識別之化合物中之一者。
另外揭示上述化合物之用途，諸如由ID NOS識別之化合物中之一者，其用於製備用以治療HCV感染個體的HCV之藥物。
一些本發明化合物具有對掌性碳。本發明包括所有立體異構形式，包括對映異構體及非對映異構體，以及立體異構體之混合物，諸如外消旋物。立體異構體或其前驅物可不對稱合成或藉由根據此項技術中通常已知之方法分離外消旋物獲得。
本發明欲包括本發明化合物之所有經同位素標記之類似物。同位素包括具有相同原子序數但具有不同質量的彼等原子。舉例而言，氫同位素包括2 H(D)及3 H(T)且碳同位素包括13 C及14 C。可根據此項技術中通常已知之方法製備經同位素標記之本發明化合物。該等化合物可具有多種潛在用途，作為(但不限於)測定生物/藥理學活性之標準物及試劑。對於彼等穩定經同位素標記之本發明化合物，其可具有有利調節生物、藥理學或藥物動力學特性的潛力。
除非另外說明，否則本申請案(包括說明書及申請專利範圍)中所用之以下術語具有下文給出之定義。須注意，除非上下文另外明確規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。標準化學術語之定義可見於參考著作中，包括Carey及Sundberg(2007)「Advanced Organic Chemistry第5版」第A及B卷,Springer Science+Business Media LLC,New York。除非另外說明，否則本發明之實施將採用合成有機化學、質譜法、製備型及分析型層析法、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習知方法。
如本文所用之術語「烷醯基」涵蓋具有低碳烷基作為取代基之羰基。
如本文所用之術語「烯基」涵蓋經取代或未經取代的含有2至8個碳原子之直鏈及分支鏈烯基，包括E及Z形式。烯基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、CO2 R、C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN )S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN )2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、S(O)R、SO2 R、-SO3 R、-S(O)2 N(RN )2 、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「烷氧基」涵蓋具有低碳烷基作為取代基之氧，且包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、三氟甲氧基及其類似基團。其亦包括與兩個單獨氧原子連接之二價取代基，諸如(但不限於)-O-CF2 -O-、-O-(CH2 )1-4 -O-(CH2 CH2 -O)1-4 -及-(O-CH2 CH2 -O)1-4 -。
如本文所用之術語「烷氧羰基」涵蓋具有烷氧基作為取代基之羰基。
如本文所用之術語「烷基」涵蓋經取代或未經取代的含有1至15個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。如本文所用之術語「低碳烷基」涵蓋含有1至6個碳原子的直鏈及分支鏈烷基，且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基及其類似基團。烷基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、-C(O)2 R、-C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN )S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN )2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、-SOR、-SO2 R、-SO3 R、-S(O)2 N(RN )2 、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」分別指二價基團「烷基」、「烯基」及「炔基」，亦即與兩個原子連接。
如本文所用之術語「烷基磺醯基」涵蓋具有低碳烷基作為取代基之磺醯基。
如本文所用之術語「炔基」涵蓋經取代或未經取代的含有2至8個碳原子且具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈及分支鏈碳鏈。術語炔基包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基及其類似基團。炔基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、-NO2 、-CO2 R、-C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN )S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN )2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、-SOR、-SO2 R、-SO3 R、-S(O)2 N(RN )2 、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「胺基」涵蓋結構-NRN 2 之基團。
如本文所用之術語「胺基酸」涵蓋呈D或L構型之結構或之基團，且包括(但不限於)20種「標準」胺基酸：異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸、丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩胺醯胺、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸及組胺酸。本發明亦包括(但不限於)D構型胺基酸、β胺基酸、具有側鏈之胺基酸以及熟習此項技術者已知的所有非天然胺基酸。
如本文所用之術語「芳烷基」涵蓋具有芳族基團作為取代基之低碳烷基，該芳族基團可經取代或未經取代。芳烷基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、-CO2 R、-C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN )S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN )2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、-SOR、-SO2 R、-SO3 R、-S(O)2 N(RN )2 、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「芳基」、「芳族基團」或「芳族環」涵蓋經取代或未經取代之單環及多個芳族基團(例如苯基、吡啶基及吡唑基等)及多環系統(萘基及喹啉基等)。多環可具有兩個或兩個以上環，其中兩個鄰接環共用兩個原子(環經「稠合」)，其中至少一個環為芳族的，例如其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜環及/或雜芳基。芳基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、烷基、-CN、-NO2 、-CO2 R、-C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN )S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN )2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、-SOR、-SO2 R、-SO3 R、-S(O)2 N(RN )2 、-SiR3 、-P(O)R、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「芳基磺醯基」涵蓋具有芳基作為取代基之磺醯基。該術語欲包括(但不限於)單價以及多價芳基(例如二價芳基)。
如本文所用之術語「胺甲醯基」涵蓋結構之基團。
如本文所用之術語「羰基」涵蓋結構之基團。
如本文所用之術語「羧基」涵蓋結構之基團。
如本文所用之術語「環烷基」涵蓋經取代或未經取代的含有3至12個碳原子之環狀烷基且包括環丙基、環戊基、環己基及其類似基團。術語「環烷基」亦包括具有兩個如下環之多環系統，其中兩個鄰接環共用兩個或兩個以上原子(該等環經「稠合」)。環烷基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、-NO2 、-CO2 R、-C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN )S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN )2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、-SOR、-SO2 R、-S(O)2 N(RN )2 、磷酸酯基、膦酸酯基、烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「環烯基」涵蓋經取代或未經取代的含有4至12個碳原子之環烯基，其中在兩個環碳之間存在至少一個雙鍵，且包括環戊烯基、環己烯基及其類似基團。術語「環烯基」亦包括具有兩個如下環之多環系統，其中兩個鄰接環共用兩個或兩個以上原子(該等環經「稠合」)。環烯基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、-NO2 、-CO2 R、-C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN )S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN )2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、-SOR、-SO2 R、-S(O)2 N(RN )2 、磷酸酯基、膦酸酯基、烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。
如本文所用之術語「雜烷基」涵蓋具有一或多個雜原子之烷基。
尤其在環系統內，術語「雜原子」係指N、O及S。
如本文所用之術語「雜環基」或「雜環」涵蓋經取代或未經取代的具有至少一個雜原子作為環成員之芳族及非芳族環狀基團。較佳雜環基為含有5或6個環原子的基團，該等環原子包括至少一個雜原子，且較佳雜環基包括環狀胺，諸如N-嗎啉基、N-哌啶基、N-吡咯啶基及其類似基團，及環狀醚，諸如四氫呋喃、四氫哌喃及其類似基團。芳族雜環基亦稱為「雜芳基」，其涵蓋可包括1至3個雜原子的單環雜芳族基團，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶及其類似基團。術語雜芳基亦包括具有2個或2個以上環之多環雜芳族系統，其中兩個鄰接環共用兩個或兩個以上原子(該等環經「稠合」)，其中至少一個環為雜芳基，例如其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜環及/或雜芳基。多環雜芳族系統之實例包括喹啉、異喹啉、啉、四氫異喹啉、喹喏啉、喹唑啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、嘌呤、苯并三唑、吡咯并吡啶(pyrrolepyridine)、吡唑并吡啶及其類似物。雜環基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、-CN、-NO2 、-CO2 R、-C(O)R、-O-R、-N(RN )2 、-N(RN )C(O)R、-N(RN )S(O)2 R、-SR、-C(O)N(RN )2 、-OC(O)R、-OC(O)N(RN )2 、-SOR、-SO2 R、-SO3 R、-S(O)2 N(RN )2 、-SiR3 、-P(O)R、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「側氧基(oxo)」涵蓋以雙鍵連接之氧。
「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」意謂物質合乎生物學上或其他方面需要，亦即該物質可向個體投與而不會引起任何不良生物作用或與含有該物質之組合物的任何組分以有害方式相互作用。「醫藥學上可接受之鹽」係指以此項技術中所理解一般可接受用於醫藥用途之相對離子製成且具有母化合物之所要藥理學活性的本發明化合物之鹽。該等鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當母化合物中存在之酸性質子被金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、嗎啉、哌啶、二甲胺、二乙胺及其類似物)配位時所形成之鹽。亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類似鹽，及有機酸之鹽，該等有機酸如葡糖醛酸(glucurmic)或半乳糖醛酸(galactunoric acid)及其類似酸(參看例如Berge等人,1977,J. Pharm. Sci. 66:1-19)。
如本文所用之術語「磷酸酯基」及「膦酸酯基」分別係指具有以下結構之部分：
術語「鹽」及「水合物」係指將有利地影響化合物之物理或藥物動力學特性的化合物之水合形式，該等特性諸如溶解度、可口性、吸收、分佈、代謝及排泄。熟習此項技術者在選擇時可考慮之實際上更實用的其他因素包括所得原料藥之原料成本、結晶容易性、產率、穩定性、溶解度、吸濕性、流動性及可製造性。
如本文所用之術語磺醯胺涵蓋具有結構之基團。
如本文所用之術語「磺酸酯基」涵蓋具有結構之基團，其中Rs 係選自由氫、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C1 -C10 烷醯基或C1 -C10 烷氧羰基組成之群。
如本文所用之術語「磺醯基」涵蓋具有結構之基團。
如本文所用之「經取代磺醯基」涵蓋具有結構之基團，包括(但不限於)烷基磺醯基及芳基磺醯基。
如本文所用之術語「硫羰基」意謂氧原子已經硫置換之羰基。
各R係獨立選自氫、-OH、-CN、-NO2 、鹵素、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基、胺基及側氧基。
各RN 係獨立選自由以下組成之群：氫、-OH、C1 至C12 烷基、C1 至C12 雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。兩個RN 可與其所連接之C、O、N或S一起形成5至7員環，該環可視情況含有另一雜原子。
本發明化合物可用於抑制或降低HCV活性，尤其抑制或降低HCV之NS5B蛋白的活性。在此等情形中，抑制及降低NS5B蛋白之活性係指相對於細胞或個體未經測試化合物處理之對照實驗，量測到之活性程度較低。在特定態樣中，所量測活性之抑制或降低為至少10%降低或抑制。熟習此項技術者將瞭解所量測活性降低或抑制至少20%、50%、75%、90%或100%或其間任何數值對於特定應用可為較佳的。
在本發明之第一態樣中，提供式I化合物：
其中，L1 、L2 及L3 與芳族環所連接之碳一起形成含有0-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 、L2 或L3 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；U或V獨立為CH、N、CF、CCl或CCN；W、X或Z獨立為C或N；Y為NRN 、N、O、S、Se或-CRa Rb ；RN 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C4-5 雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、磺醯胺基或胺基甲酸酯基；Ra 、Rb 獨立為氫、甲基或一起形成具有0-1個雜原子O或NR3 之C3-6 環烷基；R1 係選自氫、鹵離子、-CF3 、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NR7 )OMe、-C(=NOMe)NHR7 、C(=NOH)NHR7 、-CH(CF3 )NHR8 、-CH(CN)NHR9 、-S(O)2 NHR10 、-C(=NCN)NHR11 、或
R2 為經取代或未經取代之芳基或雜芳基；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R6 為氫、烯丙基、C1-4 烷基、環丙基或苯甲基；R7 為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基、環丙氧基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基；R8 、R9 、R10 或R11 獨立為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基；且R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且在第一態樣之第一實施例中，係選自由以下組成之群：、
，其中，L1 、L2 及L3 與芳族環所連接之碳一起形成含有0-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 、L2 或L3 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R1 係選自氫、鹵離子、-CF3 、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NR7 )OMe、-C(=NOMe)NHR7 、C(=NOH)NHR7 、-CH(CF3 )NHR8 、-CH(CN)NHR9 、-S(O)2 NHR10 、-C(=NCN)NHR11 、、
R2 為經取代或未經取代之芳基或雜芳基；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R6 為氫、烯丙基、C1-4 烷基、環丙基或苯甲基；R7 為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基、環丙氧基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基；R8 、R9 、R10 或R11 獨立為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且在第一態樣之第二實施例中，係選自由以下組成之群：
及，其中，L1 、L2 及L3 與芳族環所連接之碳一起形成含有0-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-9員環；L1 、L2 或L3 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R1 係選自氫、鹵離子、-CF3 、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NR7 )OMe、-C(=NOMe)NHR7 、C(=NOH)NHR7 、-CH(CF3 )NHR8 、-CH(CN)NHR9 、-S(O)2 NHR10 、-C(=NCN)NHR11 、、
R2 為經取代或未經取代之芳基或雜芳基；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R6 為氫、烯丙基、C1-4 烷基、環丙基或苯甲基；R7 為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基、環丙氧基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基；R8 、R9 、R10 或R11 獨立為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基；且R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且在第一態樣之第三實施例中，R1 為氫、鹵離子、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(=NR7 )OMe、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NOMe)NHR7 、C(=NOH)NHR7 、-CH(CF3 )NHR8 、-CH(CN)NHR9 、其中，R6 為氫、烯丙基、C1-4 烷基、環丙基或苯甲基；R7 為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基、環丙氧基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基；且R8 、R9 、R10 或R11 獨立為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基。
在第一態樣之第四實施例中，R1 為氫、Br、I、-COOH、-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)Ot Bu、-C(O)NHMe、-C(O)NHOMe、-C(=NOMe)NHMe、-C(=NOH)NHMe、-C(=NMe)OMe、-C(O)N(OH)Me、-C(O)NHS(O)2 Me、-CH(CF3 )NHMe、-CH(CN)NHMe、-C(=NCN)NHMe、
在第一態樣之第五實施例中，R1 為-C(O)NHMe或
在第一態樣之第六實施例中，R2 係選自由以下組成之
，其中，各苯基部分視情況經0-2個氮原子取代；R12 係選自以下之群：氫、鹵離子、-CN、-OCHF2 、-OCF3 、烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基烷基、芳氧基、烯基、炔基、醯胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、胺基甲酸酯基；m為0、1、2、3或4；G為O、NRN 、S或CRa Rb ；A為N、O、S或CRa Rb ；且D、E獨立為C或N。
在第一態樣之第七實施例中，R2 係選自由以下組成之
，其中，各苯基部分視情況經0-2個氮原子取代；R12 係選自以下之群：氫、鹵離子、-CN、-OCHF2 、-OCF3 、烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基烷基、芳氧基、烯基、炔基、醯胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、胺基甲酸酯基；m為0、1、2、3或4；G為O、NRN 、S或CRa Rb ；A為N、O、S或CRa Rb ；且D、E獨立為C或N。
在第一態樣之第八實施例中，R2 係選自由以下組成之群：
，其中各苯基部分視情況經0-2個氮原子取代。
在第一態樣之第九實施例中，R2 為或
在第一態樣之第十實施例中，係選自由以下組成之群： ，其中，L1 、L2 或L3 係獨立選自由以下組成之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)n -、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R1 係選自氫、鹵離子、-CF3 、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NMe)OMe、-C(=NOMe)NHR7 、C(=NOH)NHR7 、-CH(CF3 )NHR8 、-CH(CN)NHR9 、-S(O)2 NHR10 、-C(=NCN)NHR11 、
R2 為經取代或未經取代之芳基或雜芳基；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R6 為氫、烯丙基、C1-4 烷基、環丙基或苯甲基；R7 為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基、環丙氧基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基；R8 、R9 、R10 或R11 獨立為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基；R12 獨立為C1-3 烷基、環丙基、-OMe或-NHMe；R13 獨立為氫、-Ac或-S(O)2 Me；R14 獨立為氫或Me；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且A1 或A2 獨立為-CRa Rb -、-N(RN )-或-O-。
在第一態樣之第十一實施例中，係選自由以下組成之群：，其中L1 、L2 或L3 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R1 係選自氫、鹵離子、-CF3 、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NMe)OMe、-C(=NOMe)NHR7 、C(=NOH)NHR7 、-CH(CF3 )NHR8 、-CH(CN)NHR9 、-S(O)2 NHR10 、-C(=NCN)NHR11 、R2 為經取代或未經取代之芳基或雜芳基；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R6 為氫、烯丙基、C1-4 烷基、環丙基或苯甲基；R7 為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基、環丙氧基、烷基磺醯基或環烷基磺醯基；R8 、R9 、R10 或R11 獨立為氫、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基；R12 獨立為C1-3 烷基、環丙基、-OMe或-NHMe；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且A2 獨立為-CRa Rb -、-N(RN )-或-O-。
在第一態樣之第十二實施例中，，其中，L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R1 係選自氫、鹵離子、-CF3 、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6 -、-C(O)NHR7 、-C(O)N(OH)R7 、-C(=NMe)OMe、-C(=NOMe)NHR7 、-C(=NOH)NHR7 、-CH(CF3 )NHR8 、-CH(CN)NHR9 、-S(O)2 NHR10 、-C(=NCN)NHR11 、R2 為經取代或未經取代之芳基或雜芳基；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；且R15 及R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基(alkyene)、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 烯基。
本發明之第二態樣為具有以下結構之化合物：
係選自由以下組成之群：
其中
R1 係選自由以下組成之群：且R2 係選自由以下組成之群：
R1 可為且R2 可為
一組例示性高活性化合物由附錄A中之ID編號：B5、B15、B20、B33、B35、B45、B67、B85、B92、B94、B107、B118、B120、B121、B127、B128、B150、B131、B132、B138、B139、B145、B148、B158、B163、B168、B169、B171、B187、B190、B191、B192、B196、B197、B198、B201、B207、B208、B212、B214、B218、B221、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239及B240識別，且第二組高活性化合物由ID編號：B2、B3、B4、B6、B7、B9、B16、B18、B19、B22、B29、B31、B32、B34、B36、B47、B48、B54、B55、B57、B60、B63、B71、B84、B93、B100、B101、B106、B108、B109、B111、B112、B113、B115、B116、B119、B123、B124、B134、B136、B137、B142、B144、B146、B147、B150、B151、B153、B154、B155、B156、B157、B159、B160、B161、B162、B164、B165、B166、B167、B170、B172、B173、B174、B175、B176、B178、B179、B180、B181、B183、B184、B186、B188、B189、B193、B195、B199、B200、B202、B203、B204、B205、B210、B215、B216、B217、B219、B220、B222、B223、B224、B225、B227、B228、B229、B230、B231、B234、B235及B241識別。
應瞭解，此實施例中之化合物可再分為如下子集，其中
(i)7或8員脂族環，如化合物B5、B15、B35、B67、B85、B92、B120、B130、B198、B94及B130所例示；
(ii)具有內部氧原子之7或8員環，如化合物B45、B118、B148、B197、B168、B187、B190、B192、B196、B207、B214、B191、B212、B218、B221、B222、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239及B240所例示；
(iii)具有第二內部氮原子之7或8員環，如化合物B107、B139、B145、B171及B208所例示；及
(iv)稠合7或8員環，如化合物B127、B128、B131、B132、B138、B158、B163、B169、B189及B201所例示。
本發明之第三態樣為式II化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代，R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且；R17 為H、F、Cl或CN；且V為CH、N、CF、CCl或CCN。
本發明之第四態樣為具有以下結構之化合物：
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 及R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 烯基；且R17 為H、F、Cl或CN。
本發明之第五態樣為式IV化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；且R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且R17 為H、F、Cl或CN。
本發明之第六態樣為式V化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；RN 為氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C4-5 雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、磺醯胺基或胺基甲酸酯基；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；R17 為H、F、Cl或CN；且V為CH、N、CF、CCl或CCN。
本發明之第七態樣為式VI化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；R17 為H、F、Cl或CN；且V為CH、N、CF、CCl或CCN。
本發明之第八態樣為式VII化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且R17 為H、F、Cl或CN。
本發明之第九態樣為式VIII化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代，R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；R17 為H、F、Cl或CN；且V為CH、N、CF、CCl或CCN。
本發明之第十態樣為式X化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；且R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且R17 為H、F、Cl或CN。
本發明之第十一態樣為式XI化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；R17 為H、F、Cl或CN；且V為CH、N、CF、CCl或CCN。
本發明之第十二態樣為式XII化合物。
其中，L1 、L2 及-N(SO2 Me)-與芳族環所連接之碳一起形成含有1-4個雜原子N、O、S、P及/或Si的5-12員環；L1 或L2 係獨立選自由以下組成之二價取代基之群：一鍵、-O-、-C(R15 R16 )-、-NR3 -、-S(O)n -、-P(O)-、-Si(R4 R5 )-、-C(O)-、-C(O)O-、及經取代之烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基及磺醯胺基；n為0、1或2；R2 為芳基或雜芳基且可經一或多個R17 取代基取代；R3 係選自氫、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、烷基磺醯基及環烷基磺醯基之群；R4 及R5 獨立為甲基、乙基或環丙基；R15 、R16 獨立為氫、羥基、疊氮基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基、環丙基、C1-4 烷氧基或環丙氧基，或R15 及R16 一起為羰基或C1-4 亞烯基，或R15 及R16 與連接碳接合在一起為視情況含有0-3個雜原子O、NRN 及/或S之3-6員環；且R17 為H、F、Cl或CN。
本發明之第十三態樣提供包含本發明化合物之醫藥組合物。
本發明之第十四態樣提供本發明化合物之用途，其係用於製造藥物。
在第十四態樣之第一實施例中，藥物係用於治療C型肝炎。
本發明之第十五態樣提供一種治療C型肝炎之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物。
一般合成
本發明化合物可藉由多種合成途徑製備，其樣品在下文所概述之合成流程中說明。一般而言，合成藉由採用熟習此項技術者已知的多種合成技術建構中心骨架(諸如苯并呋喃、苯并噻吩、咪唑并吡啶或吡唑并吡啶)開始。(例如Heterocyclic Chemistry,J.A. Joule及K. Mills,J Wiley and Sons,2010中。)在製成適當經取代核之後，根據需要進行其他官能基操作(包括(但不限於)鏈伸長、醯胺化、酯化、環化)以產生目標分子。當化學性質允許時且在一些必要情形中，中心核可能較佳在合成結束時引入。通常，需要保護-脫除保護基及在一些情形中正交保護-脫除保護基策略來完成所要轉換。此等合成方法、技術之更全面描述可在此等及其他參考文獻中發現：Comprehensive Organic Transformations,R.C. Larock編,Wiley-RCH,1999. Protective Groups in Organic Synthesis,T.W. Greene及P.G.M. Wuts,第3版. J Willey and Sons,1999。
本申請案中使用以下縮寫：
ACN　乙腈
AcOH　乙酸
aq　水溶液
Boc　第三丁氧羰基
Bu　丁基
Cbz　苯甲氧羰基
Concd.　濃
DBU　1,8-二氮二環[5.4.0]十一-7-烯
DCC　N ,N '-二環己基碳化二亞胺
DCM　二氯甲烷
DEAD　偶氮二甲酸二乙酯
DIEA(DIPEA)　二異丙基乙胺
DMA　N,N -二甲基乙醯胺
DMB　2,4-二甲氧基苯甲基
DMAP　N ,N -二甲基-4-胺基吡啶
DME　1,2-二甲氧基乙烷
DMF　N,N -二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
DPPA　二苯基磷醯基疊氮化物
dppp　1,3-雙(二苯膦基)丙烷
dppf　1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵
DCI　1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽
EC50 　產生50%最大作用之有效濃度
ESI　電噴霧電離
Et3 N、TEA　三乙胺
EtOAc、EtAc　乙酸乙酯
EtOH　乙醇
g　公克
h或hr　小時
HATU　六氟磷酸2-(7-氮雜-1H -苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Hex　己烷
HOBt　1-羥基苯并三唑
HPLC　高效液相層析法
IC50 　使所量測活性降低50%的抑制劑濃度
LC-MS　液相層析法-質譜法
μM　微莫耳濃度
MeI　碘甲烷
MeOH　甲醇
min　分鐘
mM　毫莫耳濃度
mmol　毫莫耳
MαNP　2-甲氧基-2-(1-萘基)丙酸
Ms　甲磺醯基、甲基磺醯基
MSH　O -(基磺醯基)羥胺
mw 　微波
NBS　N -溴代丁二醯亞胺
NIS　N -碘代丁二醯亞胺
nM　奈莫耳濃度
NMO　N -甲基嗎啉-N -氧化物
NMP　N -甲基吡咯啶酮
NMR　核磁共振
PE　石油醚
PG　保護基
PPA　聚磷酸
PPh3 　三苯膦
Py,Pyr　吡啶
rt　室溫
SEMCl　2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯
TBAF　氟化四-正丁基銨
TEA　三乙胺
TfOH　三氟甲烷磺酸
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
TLC　薄層層析法
TMSOTf　三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯
tR 　滯留時間
Ts　甲苯磺醯基，甲基苯基磺醯基
w/w　重量/重量
v/v　體積/體積
下文所用之試劑及溶劑可自諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)之商業來源獲得。在Bruker 400 MHz或500 MHz NMR譜儀上記錄1 H-NMR光譜。明顯峰以以下順序製表：多重性(s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，寬單峰)、以赫茲(Hz)為單位之偶合常數及質子數。在Hewlett-Packard 1100 MSD電噴霧質譜儀上使用HP1 100 HPLC用於樣品傳遞來進行電噴霧電離(ESI)質譜分析。質譜法結果以質量與電荷之比率形式，繼之以各離子相對豐度(括號中)或含有最常見原子同位素之M+H(或如所述M-H)離子之單獨m/z值報導。在所有情形下，同位素模式均與預期化學式相對應。通常，將分析物以0.1 mg/mL溶解於甲醇中，且5 μL與傳遞溶劑一起注入質譜儀中，該質譜儀在100至1500道爾頓(dalton)內掃描。所有化合物均可使用乙腈/水梯度(10%-90%)(具有0.1%甲酸的乙腈水溶液)作為傳遞溶劑以正ESI模式分析。下文提供之化合物亦可使用含2 mM NH4 OAc之乙腈/水作為傳遞溶劑以負ESI模式分析。使用裝備有對掌性HLPC管柱(ChiralPak AD,4.6 mm×150 mm)且使用5:95異丙醇-己烷作為移動相進行同溶劑溶離的Hewlett-Packard Series 1050系統測定對映異構體純度。
使用來自Cambridge Soft Inc之ChemDraw程式命名化合物。
流程A描述建構連接於苯并唑部分的不同尺寸之稠合環及此等稠合環上之一些化學轉換的一般方法。還原NO2 取代之苯并唑A-1 ，隨後磺醯化產生A-3 ，其安裝經取代末端炔，獲得A-5 。[Pd]介導之環化(赫克反應(Heck reaction))形成A-6 。或者，可使用A-7 作為赫克反應之起始物質製備A-6 。氫化A-6 產生A-8 ，其亦可藉由氫化自A-10 獲得。A-10 可藉由異構化自A-6 轉化。使用諸如臭氧分解之條件裂解A-6 之雙鍵產生A-9 ，其可遵照典型還原、α-烷基化、O -烷基化、消除及/或氫化條件容易地轉化成A-11 至A-21 。
流程B描述製備在苯甲基碳上具有兩個取代基之B-3 的一般方法。以B-1 使A-3 N-烷基化產生B-2 ，當X1 為鹵時，其容易藉由分子內赫克反應轉化成B-3 。當X1 為-OR(R=H、Me、i Pr等)時，可使用B-4 作為前驅物製備B-3 。
流程C描述分別自A-6 、A-10 、A-13 及A-18 製備環丙基取代之類似物C-1 、C-2 、C-3 及C-4 之一般方法。
流程D描述自A-6 製備類似物D-2 之一般方法。硼氫化A-6 產生D-1 ，其中-OH可容易轉化成其甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或鹵化物。隨後以親核試劑親核取代，產生D-2 。
流程E描述建構連接於苯并唑部分之不同尺寸之稠合環的替代方法。A-1 或E-3 與E-1 之薗頭反應產生E-2 ，其氫化獲得E-4 。選擇性磺醯化E-4 ，隨後環閉合形成A-14 。將E-2 之參鍵轉化為羰基，隨後還原-NO2 、磺醯基化及環閉合產生A-9 。
流程F描述自A-2 製備類似物F-4 及F-7 之一般方法。以F-2 磺醯化F-1 產生F-3 ，其經歷環化獲得F-4 。類似地，可使用F-6 代替F-2 與F-1 反應製備F-7 。
流程G描述製備稠合類似物G-6、G-7、G-8、G-12 及G-14 之一般方法。A-1 與G-1 之赫克反應產生G-2 ，其亦可自E-2 製備。還原G-2 ，隨後磺醯化產生G-3 ，其為隨後轉換產生多種稠合類似物G-6、G-7、G-8、G-12 及G-14 的關鍵前驅物。
流程H描述製備H-5 、H-6 及H-7 之一般方式。A-1 與H-1 鈴木偶合產生H-2 ，其遵照與流程E中描繪相同之策略轉化成H-4 。H-4 之其他轉換可容易獲得H-5 、H-6 及H-7 。類似地，可藉由以適合起始物質置換A-1 合成H-9 。
流程I描述建構官能化苯并呋喃部分之一般方式。O -保護I-1 ，隨後與經取代炔烴進行薗頭反應產生I-3 ，其在酸存在下脫除保護基獲得I-4 。此化合物經歷[Pd]介導之環化形成I-5 ，其可容易遵照皂化及醯胺形成之兩步驟工序轉化成I-7 。或者，I-4 可藉由NIS或NBS促進之環化及[Pd]介導之羰基化的兩步驟轉換轉化成I-5 。
流程J描述建構官能化吡唑-吡啶部分之一般方式。J-1 之N-胺化產生吡啶鎓鹽J-2 ，其與炔基羧酸酯J-3 一起經歷環化，形成經取代之吡唑-吡啶J-4 。皂化J-4 ，隨後醯胺形成，獲得J-5 。
流程K描述建構官能化咪唑-吡啶部分之一般方式。使用溴-酮基酯K-2 使經取代之胺基吡啶K-1 環化產生環化產物K-3 ，其可容易遵照皂化及醯胺偶合之兩步驟工序轉化成K-4 。
流程L描述建構官能化苯并噻吩部分之一般方式。L-1 與經取代炔烴之薗頭反應產生L-2 ，其轉化成硫醚L-3 。I2 促進之L-3 環化獲得苯并噻吩L-4 。碘基可容易轉換成羧酸酯以形成官能化L-5 ，其經歷皂化及醯胺形成，產生L-6 。
流程M描述建構官能化2H -吲唑部分之一般方式。Cu介導之N-芳基化產生1H -吲唑M-2 與所要2H -吲唑M-3 之混合物。M-3 可容易遵照皂化與醯胺形成之兩步驟工序轉化成M-4 。或者，2H -吲唑M-5 可在C-3位置處溴化產生M-6 ，其經歷[Pd]介導之羰基化獲得M-3 。
流程N描述建構官能化吲哚部分之一般方式。N-1 與酮基-酯N-2 縮合產生N-3 。還原N-3 ，隨後環形成，獲得經取代之吲哚N-4 ，其可容易遵照皂化及醯胺形成之兩步驟工序轉化成N-5 。
以下實例說明在本發明範疇內之化合物的製備及抗病毒評估。提供此等實例及以下製備促使熟習此項技術者能夠更清楚地理解本發明及實施本發明。其不應理解為限制本發明之範疇，而是僅具有說明性及代表性。
步驟1. 參看流程1。向化合物1-1 (40.0 g，325 mmol)於水(40 mL)中之溶液中依序添加化合物1-2 (12 g，162 mmol)、Cu(OAc)2 (0.6 g，3.25 mmol)及CuI(0.6 g，3.25 mmol)。在100℃下攪拌48小時後，反應混合物冷卻至室溫且添加30%(w/w )NaOH水溶液(20 mL)。所得混合物以EtOAc(60 mL×3)萃取，且藉由添加濃HCl水溶液將水相調整至pH 7至8。真空濃縮所得混合物以移除水，藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH=60/1至10/1(v/v ))純化殘餘物，產生呈褐色固體形式之化合物1-3 (18 g，57%產率)。LC-MS(ESI):m/z 196[M+H]+ 。
步驟2. 在90℃下機械攪拌化合物1-3 (40.0 g，20.5 mmol)於聚磷酸(PPA)中之混合物(100 mL)持續3小時。混合物冷卻至60℃，且在攪拌下添加冰水(50 mL)持續30分鐘。隨後，以EtOAc(120 mL×3)萃取混合物。合併有機萃取物，以水(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=100/1(v/v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物1-4 (18 g，50%產率)。LC-MS(ESI): m/z 178[M+H]+ 。
步驟3. 在0℃下，向化合物1-4 (4.00 g，22.6 mmol)及Et3 N(9.40 mL，67.8 mmol)於DCM(200 mL)中之溶液中添加MsCl(6.46 g，56.4 mmol)。在室溫下攪拌3小時後，藉由添加冰水(250 mL)淬滅反應物，水相以DCM(100 mL×2)萃取。合併有機萃取物，以水及鹽水洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=400/1(v/v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物1-5 (4.5 g，78%產率)。LC-MS(ESI):m/z 256[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.02(d,J =9 Hz,1H),7.27(d,J =3.5 Hz,1H),6.79(dd,J 1 =9 Hz,J 2 =2 Hz,1H),4.19(t,J =6.5 Hz,2H),3.89(s,3H),3.06(s,3H),2.79(t,J =6.5 Hz,2H) ppm。
步驟4. 在0℃下，向Ph3 PCH3 Br(14.0 g，39.2 mmol)於130 mL THF中之懸浮液中添加n -BuLi(己烷中2.5 M，15.7 mL，39.2 mmol)。在0℃下攪拌2小時後，添加化合物1-5 (4.00 g，15.7 mmol)於無水THF(30 mL)中之溶液。在室溫下攪拌隔夜後，藉由添加NH4 Cl水溶液(飽和，20 mL)淬滅反應混合物。混合物以EtOAc(600 mL×2)萃取，且合併之有機萃取物以水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(DCM)純化殘餘物，獲得化合物1-6 (1.2 g，30%產率)。LC-MS(ESI):m /z 254[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.75(d,J =9 Hz,1H),7.12(d,J =2.5 Hz,1H),6.78(dd,J 1 =9 Hz,J 2 =3 Hz,1H),5.59(s,1H),4.91(s,1H),3.76(s,3H),3.73(t,J =6 Hz,2H),3.08(s,3H),2.70(t,J =6 Hz,2H) ppm。
步驟5. 在0℃下,向化合物1-6 (2.70 g，10.7 mmol)於無水甲苯(200 mL)中之溶液中添加ZnEt2 (己烷中1 M，85.4 mL，85.4 mmol)，隨後添加CH2 I2 (46 g，171 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，反應混合物分配於EtOAc(100 mL)與5% HCl(100 mL)之間。有機層以無水Na2 SO4 乾燥，且濃縮，且藉由矽膠管柱層析(DCM)純化殘餘物，產生化合物1-7 (2.1 g，72%產率)。LC-MS(ESI):m /z 268[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.33(d,J =2.5 Hz,1H),6.66(dd,J 1 =14 Hz,J 2 =3 Hz,1H),6.61(d,J =9 Hz,1H),3.95-3.92(m,2H),3.78(s,3H),2.91(s,3H),1.81-1.83(m,2H),1.01(dd,J 1 =6.5 Hz,J 2 =5 Hz,2H),0.85(dd,J 1 =6.5 Hz,J 2 =5 Hz,2H) ppm。
步驟6. 在0℃下，向化合物1-7 (290 mg，1.09 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加NBS(194 mg，1.09 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色油狀物之化合物1-8 (220 mg，59%產率)。LC-MS(ESI):m/z 346[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.39(s,1H),6.84(s,1H),3.93(t,J =5.5 Hz,2H),3.88(s,3H),2.90(s,3H),1.81(t,J =5.5 Hz,2H),1.03(t,J =5 Hz,2H),0.89(t,J =5 Hz,2H) ppm。
步驟7. 在-20℃下，向化合物1-8 (200 mg，0.58 mmol)於CH2 Cl2 (6 mL)中之溶液中添加BBr3 (DCM中4 N，0.6 mL，2.4 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，藉由添加冰水(50 mL)淬滅反應物。混合物以DCM(50 mL×2)萃取，且合併之萃取物以水及鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈紅色固體形式之化合物1-9 (120 mg，63%產率)。LC-MS(ESI):m /z 331[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.44(s,1H),6.77(s,1H),5.47(br s,1H),3.89-3.92(m,2H),2.95(s,3H),2.90(s,3H),1.81(t,J =5.5 Hz,2H),0.89-1.01(m,2H),0.87-0.89(m,2H) ppm。
步驟8. 向化合物1-9 (1.60 g，4.82 mmol)於30 mL THF中之溶液中添加DMAP(30 mg)及TEA(1.46 g，14.46 mmol)。所得混合物冷卻至0℃，且添加SEMCl(1.60 g，9.64 mmol)。在室溫下攪拌10小時後，反應混合物倒入水(50 mL)中且以EtOAc(60 mL×3)萃取。經合併之有機萃取物以鹽水(30 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，產生呈黃色油狀物之粗化合物1-10 (2.2 g，99%產率)。LC-MS(ESI):m /z 485[M+Na]+ 。
步驟9. 向化合物1-10 (1.60 g，3.47 mmol)於20 mL DMF 中之溶液中添加1-11 (0.50 g，4.16 mmol)、CuI(33 mg，0.17 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (244 mg，0.35 mmol)、P(t -Bu)3 (140 mg，0.69 mmol)及哌啶(1.18 g，13.9 mmol)。所得混合物以Ar吹拂且在80℃下攪拌隔夜。隨後，反應混合物冷卻至室溫，倒入水(60 mL)中，且以EtOAc(100 mL×2)萃取。合併之有機萃取物以水(50 mL×3)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=10/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色油狀物之化合物1-12 (780 mg，45%產率)。LC-MS(ESI):m /z 524[M+Na]+ 。
步驟10 .向化合物1-12 (750 mg，1.50 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加4 N HCl/二噁烷(2 mL)。在室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合物，且真空乾燥殘餘物，產生呈黃色油狀物之粗化合物1-13 (600 mg，定量產率)。LC-MS(ESI):m /z 372[M+H]+ 。
步驟11 .向化合物1-13 (600 mg，1.62 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中添加NaOAc(265 mg，3.24 mmol)、K2 CO3 (448 mg，3.24 mmol)、PdCl2 (28 mg，0.16 mmol)及CuCl2 (653 mg，4.86 mmol)。所得混合物以CO吹拂，且在室溫下在CO氛圍下攪拌隔夜。混合物以EtOAc(80 mL)稀釋且經545過濾。濾液以水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=16/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物1-14 (70 mg，10%產率)。LC-MS(ESI):m /z 429[M+H]+ 。
步驟12 .向化合物1-14 (70 mg，0.16 mmol)於MeOH/THF(1 mL/2 mL)中之溶液中添加LiOH(0.65 mmol)。在70℃下攪拌2小時後，反應混合物冷卻至室溫且藉由添加1 N HCl水溶液(7 mL)酸化。過濾所得混合物，且真空乾燥固體，產生呈白色固體形式之化合物1-15 (60 mg，91%產率)。LC-MS(ESI):m /z 454[M+K]+ 。
步驟13 .向化合物1-15 (60 mg，0.14 mmol)於DMF(1.5 mL)中之溶液中添加HATU(66 mg，0.17 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，向混合物中添加DIPEA(181 mg，1.40 mmol)及MeNH2 ‧HCl(47 mg，0.70 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌20分鐘且倒入水(50 mL)中。過濾懸浮液，且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=600/1(v /v ))純化所獲得之固體，產生呈白色固體形式之化合物1-16 (30 mg，50%產率)。LC-MS(ESI):m /z 429[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.93(s,1H),7.85(dd,J 1 =8.5 Hz,J 2 =5.5 Hz,2H),7.26(d,J =3 Hz,1H),7.19(t,J =8.5 Hz,2H),5.74(br s,1H),3.99(t,J =6.0 Hz,2H),2.98(d,J =5.0 Hz,3H),2.89(s,3H),1.88(t,J =6.0 Hz,2H),1.17-1.19(m,2H),0.90-0.93(m,2H) ppm。
步驟1. 參看流程2。在氬氣下在攪拌下使NaH(16.1 g，402 mmol)於無水DMF(300 mL)中之懸浮液冷卻至0℃，添加含化合物2-1 (20.0 g，134 mmol)之無水DMF(200 mL)，且在0℃下在氬氣下攪拌混合物持續1小時。接著使混合物升溫至室溫，且添加MeI(22.8 g，161 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，藉由添加冰水(3000 mL)淬滅反應物。所得混合物以EtOAc(500 mL×3)萃取，且合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，且以無水MgSO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，產生呈褐色油狀物之粗化合物2-2 (12.5 g，65%產率)。LC-MS(ESI):m/z 160[M+H]+ 。
步驟2. 在室溫下，在H2 氛圍下，攪拌化合物2-2 (12.5 g，79 mmol)及PtO2 (1.1 g，4.8 mmol)於MeOH(500 mL)中之溶液16小時。反應混合物經545過濾，且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚=1/8(v/v ))純化殘餘物，產生呈黃色油狀物之化合物2-3 (9.0 g，78%產率)。LC-MS(ESI):m /z 164[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 6.84(d,J =8.5 Hz,1H),6.20(dd,J 1 =8.5 Hz,J 2 =2.5 Hz,1H),6.04(d,J =2.5 Hz,1H),3.73(s,3H),3.26-3.28(m,2H),2.69(t,J =6.5 Hz,2H),1.91(dd,J 1 =6.5 Hz,J 2 =4.5 Hz,2H)ppm。
步驟3. 在0℃下，向化合物2-3 (9.0 g，55 mmol)及TEA(13.6 g，135 mmol)於DCM(200 mL)中之溶液中添加MsCl(9.1 g，80 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，向反應混合物中添加冰水(250 mL)。混合物以DCM(100 mL×2)萃取，且合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚=1/6(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色油狀物之化合物2-4 (10.6 g，80%產率)。LC-MS(ESI):m/z 242[M+H]+ 。
步驟4. 在0℃下，將N -碘代丁二醯亞胺(NIS)(19.8 g，88.0 mmol)添加至化合物2-4 (10.6 g，44 mmol)於CHCl3 (200 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌16小時後，濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚=1/6(v /v ))純化殘餘物，獲得化合物2-6 (12.6 g，80%產率)。LC-MS(ESI):m/z 368[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.52(s,1H),7.32(s,1H),3.86(s,3H),3.81-3.79(m,2H),2.88(s,3H),2.77(t,J =6.5 Hz,2H),1.95(t,J =5.5 Hz,2H) ppm。
步驟5. 在-20℃下，將BBr3 (13.6 mL/4.0 M，54.4 mmol)於DCM中之溶液添加至化合物2-5 (5.04 g，13.6 mmol)於CH2 Cl2 (100 mL)中之溶液中。在-20℃下攪拌1小時後，向反應混合物中添加冰水(200 mL)。所得混合物以DCM(100 mL×2)萃取，且合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚=1/12(ν/ ν))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物2-6 (1.4 g，25%產率)。LC-MS(ESI):m/z 354[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.42(s,2H),5.31(s,1H),3.78(t,J =6 Hz,2H),2.93(s,3H),2.76(t,J =6.5 Hz,2H),1.95(t,J =5.5 Hz,2H) ppm。
步驟6. 在室溫下，向化合物2-6 (1.2 g，3.4 mmol)於20 mL THF中之溶液中添加DMAP(20 mg)，隨後添加Et3 N(0.69 g，6.8 mmol)。所得混合物冷卻至0℃，且添加SEMCl(0.68 g，4.08 mmol)。在室溫下攪拌3小時後，將反應混合物倒入冰水(50 mL)。以EtOAc(60 mL×3)萃取所得混合物，且合併之有機萃取物以鹽水(30 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，產生呈黃色油狀物之粗化合物2-7 (1.6 g，定量產率)。LC-MS(ESI):m/z 506[M+Na]+ 。
步驟7. 向2-7 (1.60 g，3.31 mmol)於20 mL DMF中之溶液中添加2-8 (0.48 g，4.0 mmol)、CuI(32 mg，0.17 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (232 mg，0.330 mmol)、P(t -Bu)3 (133 mg，0.660 mmol)及哌啶(1.13 g，13.2 mmol)。所得混合物以Ar吹拂且在80℃下攪拌隔夜。所得混合物倒入冰水(60 mL)中，且以EtOAc(100 mL×2)萃取。合併之有機萃取物以水(250 mL×5)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(丙酮/石油醚=1/10(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色油狀物之化合物2-9 (1.2 g，76%產率)。LC-MS(ESI):m /z 498[M+Na]+ 。
步驟8 .在室溫下，向化合物2-9 (1.2 g，2.52 mmol)於16 mL二噁烷中之溶液中添加含4 N HCl之二噁烷(7.6 mL)。在室溫下攪拌30分鐘後，濃縮反應混合物，且真空乾燥殘餘物，產生呈黃色油狀物之粗化合物2-10 (870 mg，定量產率)，其未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m /z 346[M+H]+ 。
步驟9 .向化合物2-10 (600 mg，1.74 mmol)於MeOH(17 mL)中之溶液中添加NaOAc(285 mg，3.48 mmol)、K2 CO3 (481 mg，3.48 mmol)、PdCl2 (31.0 mg，0.17 mmol)及CuCl2 (702 mg，5.22 mmol)，且所得混合物以CO吹拂。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮混合物，且殘餘物以EtOAc(100 mL)稀釋且過濾。濾液以水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(丙酮/石油醚=1/10(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物2-11 (140 mg，20%產率)。LC-MS(ESI):m /z 404[M+H]+ 。
步驟10 .在室溫下，向化合物2-11 (140 mg，0.35 mmol)於MeOH/THF(2 mL/4 mL)中之溶液中添加LiOH‧H2 O(58 mg，1.4 mmol)。在70℃下攪拌1小時後，反應混合物冷卻至0℃且以1 N HCl水溶液(3 mL)酸化。過濾懸浮液，且真空乾燥固體，產生呈白色固體形式之化合物2-12 (136 mg，定量產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 390[M+H]+ 。
步驟11 .向化合物2-12 (60 mg，0.15 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加HATU(68.4 mg，0.18 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加N ,N -二異丙基乙胺(DIEA或DIPEA)(194 mg，1.5 mmol)及MeNH2 ‧ HCl(52 mg，0.77 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘後，將反應混合物倒入冰水(50 mL)中。過濾所得懸浮液，且藉由矽膠管柱層析純化所收集之固體，獲得化合物2-13 (20 mg，33%產率)。LC-MS(ESI):m/z 403[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.88-7.93(m,3H),7.60(s,1H),7.19(t,J =9.0 Hz,2H),5.80(br s,1H),3.85-3.89(m,2H),3.00(d,J =4.5 Hz,3H),2.95(t,J =6.5 Hz,2H),2.89(s,3H),2.01-2.06(m,2H) ppm。
步驟1 .參看流程3。在室溫下，在H2 氛圍下，攪拌化合物3-1 (2.00 g，5.16 mmol)(藉由遵照WO200759421 所述之程序且使用一些修改製備)及10% Pd/C(1.0 g)於EtOAc(40 mL)中之混合物2小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，獲得化合物3-2 (1.7 g，92%產率)。LC-MS(ESI):m /z 358[M+H]+ 。
步驟2 .在0℃下，向化合物2 (1.70 g，4.76 mmol)及TEA(1.32 mL，9.52 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中添加MsCl(0.660 g，5.71 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，向反應混合物中添加冰水(250 mL)。混合物以DCM(100 mL×2)萃取，且合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物3-3 (2.07 g，定量產率)。LC-MS(ESI):m /z 436[M+H]+ 。
步驟3 .在室溫下，向化合物3-3 (4.00 g，9.5 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (5.25 g，38.0 mmol)及化合物3-4 (1.54 g，11.4 mmol)。在80℃下攪拌隔夜後，將反應混合物倒入冰水(60 mL)中。以EtOAc(100 mL×2)萃取所得混合物，且合併之有機萃取物以水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，產生呈黃色固體形式之粗化合物3-5 (4.2 g，92%產率)。LC-MS(ESI):m /z 512[M+Na]+ 。
步驟4 .在-78℃下，向化合物3-5 (2.1 g，4.3 mmol)於CH2 Cl2 (100 mL)中之溶液中添加BCl3 (DCM中1 N，12.9 mL)，使溶液在-30℃下攪拌1小時，接著以冰水(200 mL)淬滅。混合物以DCM(100 mL×2)萃取，且合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，產生呈黃色固體形式之粗化合物3-6 (1.7 g，86%產率)。LC-MS(ESI):m /z 448[M+H]+ 。
步驟5. 在0℃下，向化合物3-6 (3.30 g，7.37 mmol)於CH2 Cl2 (160 mL)中之溶液中依序添加DMAP(45 mg，0.37mmol)、DIEA(2.58 mL，14.8 mmol)及Tf2 O(1.5 mL，8.9 mmol)。在0℃下攪拌20分鐘後，向反應混合物中添加冰水(100 mL)。有機層以水及鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物3-7 (3.2 g，86%產率)。LC-MS(ESI):m /z 602[M+Na]+ 。
步驟6 .在室溫下，向化合物3-7 (3.00 g，5.18 mmol)於20 mL DMF中之溶液中添加Pd(OAc)2 (116 mg，0.520 mmol)、PPh3 (136 mg，0.520 mmol)、LiCl(242 mg，5.70 mmol)及Et3 N(1.44 mL，10.4 mmol)。所得混合物以Ar吹拂且在120℃下攪拌隔夜。混合物冷卻至室溫，且倒入60 mL水中。以EtOAc(100 mL×2)萃取所得混合物，且合併之有機萃取物以水(50 mL×3)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且以矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=6/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物3-8 與3-8' 之混合物(1.4 g，63%產率)。LC-MS(ESI):m /z 430[M+H]+ 。
步驟7 .向化合物3-8 及3-8' (1.00 g，2.33 mmol)於MeOH/THF(14 mL/14 mL)中之溶液中添加LiOH(335 mg，13.97 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物1小時，冷卻至室溫且以1 N HCl水溶液(5 mL)酸化。過濾懸浮液，且固體以水洗滌且真空乾燥產生呈白色固體形式之化合物3-9 與3-9' 之混合物(980 mg，98%產率)，其直接用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 402[M+H]+ 。
步驟8. 向化合物3-9 及3-9' (950 mg，2.37 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加HATU(1.35 g，3.55 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，且添加DIEA(3.30 mL，19.0 mmol)及MeNH2 ‧HCl(639 mg，9.47 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘後，將反應混合物倒入冰水(50 mL)中。過濾懸浮液，且藉由矽膠管柱層析純化固體，產生化合物3-10 與3-10' 之混合物(580 mg，59%產率)。LC-MS(ESI):m/z 415[M+H]+ 。化合物3-10 容易在CH2 Cl2 中在TFA存在下轉化成化合物3-10 '。LC-MS(ESI):m/z 415[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.93-7.96(m,2H),7.74(s,1H),7.71(s,1H),7.26-7.29(m,2H),5.96(s,1H),4.38(br s,1H),2.98(s,3H),2.74(s,3H),2.23(s,3H) ppm。
步驟9. 在室溫下，在H2 氛圍下，攪拌化合物3-10 及3-10' (41.4 mg，0.10 mmol)及Pd(OH)2 (22 mg)於EtOAc(20 mL)及MeOH(2 mL)中之混合物持續3小時。反應混合物經545過濾，且濃縮濾液。藉由再結晶(己烷/EtOAc=10/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物3-11 (23 mg，55%產率)。LC-MS(ESI):m/z 417[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.92(s,1H),7.86-7.89(dd,J 1 =8.5 Hz,J 2 =5.5 Hz,2H),7.70(s,1H),7.26(s,2H),7.17-7.20(t,J =8.5 Hz,2H),5.93(br s,1H),3.89-3.92(m,1H),3.84-3.86(m,1H),3.03-3.06(m,1H),3.00(d,3H),2.89(s,3H),2.13-2.16(m,1H),1.70-1.73(m,1H),1.42(d,3H)ppm。
步驟1. 參看流程4。在0℃下，向化合物3-1 (4.00 g，10.3 mmol)於CH2 Cl2 (30 mL)中之溶液中添加BCl3 (CH2 Cl2 中1 N，20.6 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，向反應混合物中添加冰水(100 mL)。混合物以CH2 Cl2 (100 mL×2)萃取，且合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，產生呈黃色固體形式之粗化合物4-1 (3.4 g，96%產率)。LC-MS(ESI):m/z 346[M+H]+ 。
步驟2. 在0℃下，向化合物4-1 (3.4 g，9.8 mmol)於CH2 Cl2 (100 mL)中之溶液中添加DMAP(120 mg，0.980 mmol)及DIEA(1.52 g，11.8 mmol)，隨後添加Tf2 O(3.20g，11.3 mmol)。在0℃下攪拌2小時後，向反應混合物中添加冰水(100 mL)。分離有機層，以水及鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，產生呈黃色固體形式之粗化合物4-2 (4.6 g，定量產率)。LC-MS(ESI):m /z 478[M+H]+ 。
步驟3. 向4-2 (2.0 g，4.2 mmol)於20 mL DMF中之溶液中添加4-3 (0.44 g，6.3 mmol)、CuI(0.16 g，0.84 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.29 g，0.42 mmol)及Et3 N(20 mL)。所得混合物以Ar吹拂，在室溫下攪拌1小時且倒入冰水(100 mL)中。以EtOAc(50 mL×5)萃取混合物，且合併之有機萃取物以水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=4/1(v /v )至3/2(v /v ))純化殘餘物，產生呈灰色固體形式之化合物4-4 (1.10 g，69%產率)。LC-MS(ESI):m /z 398[M+H]+ 。
步驟4. 向化合物4-4 (2.00 g，5.03 mmol)於EtOAc(150 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(2.0 g)。所得混合物以H2 吹拂且在室溫下攪拌1.5小時。隨後，反應混合物經545過濾，且濾液經濃縮及真空乾燥，產生化合物4-5 (1.8 g，97%產率)。LC-MS(ESI):m /z 372[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.98-8.01(m,2H),7.70(s,1H),7.12-7.16(m,2H),6.82(s,1H),4.39(dd,J 1 =14.5 Hz,J 2 =7 Hz,2H),3.73(t,J =6 Hz,3H),2.66(t,J =7.5 Hz,2H),1.69-1.80(m,4H),1.40(t,J =7 Hz,3H) ppm。
步驟5. 在0℃下，向化合物4-5 (1.80 g，4.85 mmol)於CH2 Cl2 (50 mL)中之溶液中添加DMAP(6 mg)及無水吡啶(3.07 g，38.8 mmol)，隨後添加MsCl(1.60 g，14.5 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，向反應混合物中添加冰水(50 mL)。分離有機層，以水及鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=5/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物4-6 (1.4 g，55%產率)。LC-MS(ESI):m /z 449[M-Ms+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.02-8.05(m,2H),7.90(s,1H),7.71(s,1H),7.16-7.19(m,2H),6.61(s,1H),4.42(dd,J 1 =14 Hz,J 2 =7.0 Hz,2H),4.34(t,J =5.5 Hz,2H),3.04-3.08(m,6H),2.83(t,J =8.0 Hz,2H),1.81-1.92(m,4H),1.41(t,J =7.0 Hz,3H) ppm。
步驟6. 在0℃下，向NaH(0.21 g，礦物油中60%，5.31 mmol)於無水THF(160 mL)中之懸浮液中添加化合物4-6 (1.40 g，2.65 mmol)於無水THF(40 mL)中之溶液。在室溫下攪拌2小時後，向反應混合物中添加NH4 Cl飽和水溶液(10 mL)。濃縮所得混合物，且以EtOAc(100 mL)稀釋殘餘物。以水及鹽水洗滌混合物且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=5/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物4-7 (1.1 g，96%產率)。LC-MS(ESI):m /z 432[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.02-8.06(m,2H),7.90(s,1H),7.60(s,1H),7.15-7.20(m,2H),4.42(dd,J 1 =14 Hz,J 2 =6.5 Hz,2H),3.69(t,J =6.0 Hz,2H),3.07(s,3H),3.02(t,J =6.0 Hz,2H),1.94(dd,J 1 =11 Hz,J 2 =5.5 Hz,2H),1.77(br s,2H),1.40-1.43(m,3H) ppm。
步驟7. 向化合物4-7 (50 mg，0.12 mmol)於MeOH/THF(2 mL/4 mL)中之溶液中添加LiOH(2.0 N，0.46 mmol)。在70℃下攪拌所得混合物2小時，冷卻至室溫且以1 N HCl水溶液(5 mL)酸化。隨後，過濾懸浮液，且固體以水洗滌且真空乾燥產生呈白色固體形式之粗化合物4-8 (46 mg，95%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 404[M+H]+ 。
步驟8. 向化合物4-8 (46 mg，0.12 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加HATU(54 mg，0.14 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，且添加DIEA(154 mg，1.20 mmol)及MeNH2 HCl(41 mg，0.60 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘後，將反應混合物倒入冰水(50 mL)中。過濾懸浮液，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=3/1(v /v ))純化固體，產生呈白色固體形式之化合物4-9 (30 mg，61%產率)。LC-MS(ESI):m /z 417[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.89-7.92(m,2H),7.68(s,1H),7.59(s,1H),7.19(t,J =9.0 Hz,2H),5.80(d,J =4.0 Hz,1H),3.69(d,J =6.0 Hz,2H),3.06(s,3H),2.98-3.03(m,5H),1.93(dd,J 1 =11 Hz,J 2 =5.5 Hz,2H),1.75(d,J =2.5 Hz,2H) ppm。
合成化合物4-9' 。遵照流程4，藉由以戊-4-炔-1-醇置換化合物4-3 (丁-3-炔-1-醇)，獲得呈淺黃色固體形式之化合物4-9' 。LC-MS(ESI):m /z 431[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.92(m,2H),7.71(s,1H),7.43(s,1H),7.19(t,J =8.5 Hz,2H),5.86(s,1H),3.08(m,5H),3.01(d,J =4.5 Hz,3H),1.59(m,6H) ppm。
合成化合物4-9" 。遵照流程4，藉由以己-5-炔-1-醇置換化合物4-3 (丁-3-炔-1-醇)，獲得呈黃色固體形式之化合物4-9" 。LC-MS(ESI):m /z 447[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.93(m,2H),7.68(s,1H),7.35(s,1H),7.18(t,J =8.5 Hz,2H),5.86(s,1H),4.05(m,1H),3.47(m,1H),3.37(m,1H),3.00-3.02(m,6H),2.76(m,1H),1.90-1.95(m,2H),1.73-1.79(m,1H),1.26-1.65(m,4H),1.06(m,1H) ppm。
合成化合物4-10 。在80℃下攪拌化合物4-8 (50 mg，0.12 mmol)於SOCl2 (1.5 mL)中之混合物持續2小時。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生粗酸氯化物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。隨後，粗酸氯化物溶解於無水吡啶(1.5 mL)中，隨後溶解於O -甲基羥胺鹽酸鹽(124 mg，0.490 mmol)中。在100℃下攪拌1.5小時後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈白色粉末形式之化合物4-10 (20 mg，37%產率)。LC-MS(ESI):m/z 433[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.31(s,1H),7.90-7.93(m,2H),7.66(s,1H),7.20(t,J =8.5 Hz,2H),3.85(s,3H),3.03(s,3H),2.97-3.00(m,2H),1.93-1.96(m,2H),1.69-1.76(m,2H) ppm。
步驟1. 參看流程5。在室溫下，向Zn(3.92 g，60.3 mmol)於EtOH(80 mL)中之懸浮液中添加HOAc(3 mL)，隨後添加化合物5-1 (2.0 g，8.6 mmol)於EtOH(20 mL)中之溶液。在室溫下攪拌隔夜後，過濾反應混合物。濃縮濾液且以EtOAc(150 mL)稀釋殘餘物。混合物以水(200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtO Ac=19/1(v/v) )純化殘餘物，產生呈黃色油狀物之化合物5-2 (1.15 g，48%產率)。LC-MS(ESI):m/z 202[M+H]+ 。
步驟2 .在0℃下，向化合物5-2 (10.0 g，49.8 mmol)於無水吡啶(50 mL)中之溶液中添加MsCl(4.04 mL，52.2 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，反應混合物以EtOAc(200 mL)稀釋。混合物以1 N HCl水溶液(100 mL×3)及鹽水(100 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物5-3 (9.3 g，67%產率)。LC-MS(ESI):m/z 280[M+H]+ 。
步驟3 .向化合物5-3 (800 mg，2.86 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加化合物5-4 (511 mg，3.43 mmol)及K2 CO3 (1.58 g，11.4 mmol)。在80℃下攪拌4小時後，向反應混合物中添加冰水(50 mL)及EtOAc(50 mL)。有機層以水(50 mL×5)及鹽水(50 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=10/1(v /v ))純化殘餘物，獲得化合物5-5 (980 mg，99%產率)。LC-MS(ESI):m/z 347[M+H]+ 。
步驟4 .向化合物5-5 (980 mg，2.83 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加Pd(OAc)2 (64 mg，0.28 mmol)、PPh3 (297 mg，1.13 mmol)、LiCl(132 mg，3.11 mmol)及Et3 N(572 mg，5.66 mmol)，且所得混合物以Ar吹拂，且在120℃下攪拌1.5小時。隨後，使反應混合物冷卻至室溫，且倒入水(60 mL)中。以EtOAc(100 mL×2)萃取混合物，且合併之有機萃取物以水(50 mL×5)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=10/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色油狀物之化合物5-6 (600 mg，79%產率)。LC-MS(ESI):m /z 268[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.20(d,J =8.5 Hz,1H),7.04(d,J =2 Hz,1H),6.84(dd,J 1 =8.5 Hz,J 2 =2.5 Hz,1H),5.17(s,1H),5.06(s,1H),3.80-3.83(m,5H),2.85(s,3H),2.45(t,J =6 Hz,2H),1.89-1.93(m,2H) ppm。
步驟5. 在0℃下，向化合物5-6 (3.60 g，13.5 mmol)於甲苯(60 mL)中之溶液中添加ZnEt2 (己烷中1 M，108 mmol)及CH2 I2 (57.6 g，216 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，反應混合物以EtOAc(100 mL)稀釋，且所得混合物以5%(w /w ) HCl水溶液(100 mL)及鹽水洗滌且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=20/1至8/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物5-7 (2.5 g，66%產率)。LC-MS(ESI):m /z 282[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 7.18(d,J =8.5 Hz,1H),6.92(d,J =1.5 Hz,1H),6.75(dd,J 1 =8.5 Hz,J 2 =2 Hz,1H),3.78(s,3H),3.61(br s,2H),3.06(s,3H),1.92(br s,2H),1.52(br s,2H),0.90(br s,2H),0.73(br s,2H) ppm。
步驟6. 在0℃下，向化合物5-7 (1.80 g，6.43 mmol)於DCM(65 mL)中之溶液中添加NBS(2.28 g，12.9 mmol)。在室溫下攪拌24小時後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=15/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物5-8 (860 mg，38%產率)。LC-MS(ESI):m/z 360[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.44(s,1H),6.98(s,1H),3.88(s,3H),3.65(br s,2H),3.09(s,3H),1.90(br s,2H),1.52(br s,2H),0.90(br s,2H),0.75(br s,2H) ppm。
步驟7 .在0℃下，向化合物5-8 (800 mg，2.23 mmol)於CH2 Cl2 (30 mL)中之溶液中添加BBr3 (DCM中4 N，8.91 mmol)。在0℃下攪拌20分鐘後，將反應混合物倒入冰水(150 mL)中。所得混合物以DCM(50 mL×2)萃取，且合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈白色固體形式之粗化合物5-9 (670 mg，87%產率)。LC-MS(ESI):m/z 346[M+H]+ 。
步驟8 .向化合物5-9 (670 mg，1.94 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中添加DMAP(20 mg)及TEA(588 mg，5.82 mmol)。所得混合物冷卻至0℃，且添加SEMCl(643 mg，3.87 mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，將反應混合物倒入水(50 mL)。以EtOAc(60 mL×3)萃取混合物，且合併之有機萃取物以鹽水(30 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物5-10 (460 mg，50%產率)。LC-MS(ESI):m/z 498[M+Na]+ 。
步驟9 .向化合物5-10 (460 mg，0.970 mmol)於DMF(6 mL)中之溶液中添加化合物1-11 (139 mg，1.16 mmol)、CuI(9.3mg，0.050 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (68 mg，0.097 mmol)、P(t -Bu)3 (39 mg，0.19 mmol)及哌啶(330 mg，3.88 mmol)。所得混合物以Ar吹拂且在80℃下攪拌隔夜。隨後，將反應混合物添加至水(60 mL)中且以EtOAc(50 mL×2)萃取。合併之有機萃取物以水(50 mL×5)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1至6/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈黃色油狀物之化合物5-11 (300 mg，60%產率)。LC-MS(ESI):m/z 538[M+Na]+ 。
步驟10. 在Ar氛圍下，向化合物5-11 (280 mg，0.54 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中添加TBAF(851 mg，3.26 mmol)。回流隔夜後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=8/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物5-12 (100 mg，48%產率)。LC-MS(ESI):m/z 86[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.78-7.83(m,2H),7.51(s,1H),7.48(s,1H),7.11-7.16(m,2H),6.89(s,1H),3.64-3.69(m,2H),3.16(s,3H),1.96(br s,2H),1.59(br s,2H),1.01(br s,2H),0.81(br s,2H) ppm。
步驟11. 在室溫下，向化合物5-12 (80 mg，0.21 mmol)於TFA(0.5 mL)及CHCl3 (0.5 mL)中之溶液中添加NSI(70 mg，0.31 mmol)。繼續攪拌3小時後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=6/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物5-13 (80 mg，75%產率)。LC-MS(ESI):m/z 512[M+H]+ 。
步驟12. 向化合物5-13 (80 mg，0.16 mmol)於DMF(3 mL)及MeOH(3 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (91 mg，0.080 mmol)及Et3 N(64 mg，0.64 mmol)。所得混合物以CO吹拂，且在60℃下在CO氛圍下攪拌4小時。隨後，混合物為水(20 mL)且以EtOAc(60 mL×2)萃取。合併之有機萃取物以水(60 mL×5)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=8/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物5-14 (70 mg，定量產率)。LC-MS(ESI):m /z 444[M+H]+ 。
步驟13 .向化合物5-14 (70 mg，0.16 mmol)於MeOH/THF(1 mL/2 mL)中之溶液中添加LiOH(0.63 mmol)。在70℃下攪拌隔夜後，反應混合物冷卻至0℃且以1 N HCl水溶液(7 mL)酸化。過濾懸浮液，且固體以水洗滌且真空乾燥產生呈白色固體形式之粗化合物5-15 (60 mg，定量產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m /z 430[M+H]+ 。
步驟14 .向化合物5-15 (60 mg，0.14 mmol)於DMF(1.5 mL)中之溶液中添加HATU(66 mg，0.17 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加DIPEA(181 mg，1.40 mmol)及MeNH2 HCl(47 mg，0.70 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌20分鐘且倒入水(50 mL)中。過濾懸浮液，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=9/1(ν/ν))純化固體，產生呈白色固體形式之化合物5-16 (10.5 mg，18%產率)。LC-MS(ESI):m /z 443[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.87(m,2H),7.75(s,1H),7.53(s,1H),7.18(m,2H),5.79(s,1H),3.64(br s,2H),3.15(s,3H),3.01(d,J =5 Hz,3H),1.95(br s,2H),1.61(br s,2H),1.02(br s,2H),0.82(s,2H) ppm。
步驟1 .參看流程6。向化合物3-3 (4.35 g，10.0 mmol)於DMF(40 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (5.52 g，40.0 mmol)及化合物6-1 (1.79 g，12.0 mmol)。在80℃下攪拌隔夜後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(60 mL)中。以EtOAc(100 mL×2)萃取混合物，且合併之有機萃取物以水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=10/1(v /v ))純化殘餘物，獲得呈黃色油狀物之化合物6-2 (4.53 g，90%產率)。LC-MS(ESI):m /z 526[M+Na]+ 。
步驟2 .在-30℃下，向化合物6-2 (2.0 g，4.0 mmol)於CH2 Cl2 (80 mL)中之溶液中添加BCl3 (DCM中1 N，8.0 mmol)。在-30至-20℃下攪拌30分鐘後，將反應混合物倒入冰水(100 mL)中。混合物以DCM(80 mL×2)萃取，且合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=7/1(v /v ))純化殘餘物，獲得呈黃色固體形式之化合物6-3 (1.4 g，76%產率)。LC-MS(ESI):m /z 462[M+H]+ 。
步驟3. 在0℃下，向化合物6-3 (1.40 g，3.04 mmol)於CH2 Cl2 (40 mL)中之溶液中添加DMAP(19 mg，0.15 mmol)及DIEA(0.590 g，4.56 mmol)，隨後添加Tf2 O(1.03 g，3.64 mmol)。在0℃下攪拌20分鐘後，將反應混合物添加至冰水(50 mL)中。有機層以水及鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=20/1(v /v ))純化殘餘物，獲得呈無色油狀物之化合物6-4 (1.6 g，89%產率)。LC-MS(ESI):m /z 594[M+H]+ 。
步驟5. 向化合物6-4 (1.00 g，1.69 mmol)於20 mL DMF中之溶液中添加Pd(OAc)2 (38 mg，0.17 mmol)、PPh3 (177 mg，0.680 mmol)、LiCl(79.0 mg，1.86 mmol)及Et3 N(1.00 mL，6.75 mmol)。所得混合物以Ar吹拂且在120℃下攪拌隔夜。隨後，混合物冷卻至室溫，且倒入60 mL水中。以EtOAc(80 mL×2)取所得混合物，且合併之有機萃取物以水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=15/1(v /v ))純化殘餘物，獲得呈黃色固體形式之化合物6-5 (610 mg，81%產率)。LC-MS(ESI):m /z 444[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.04-8.07(m,2H),7.96(s,1H),7.69(s,1H),7.17-7.20(m,2H),5.30(s,1H),5.21(d,J =2.0 Hz,1H),4.42(dd,J 1 =14.5 Hz,e 2 =7.0 Hz,2H),3.85(br s,2H),2.87(s,3H),2.53(t,J =5.0 Hz,2H),1.96(dd,J 1 =12 Hz,J 2 =6.0 Hz,2H),1.41(t,J =6.5 Hz,3H) ppm。
步驟6 .向化合物6-5 (300 mg,0.680 mmol)於MeOH/THF(4 mL/8 mL)中之溶液中添加2.0 N LiOH水溶液(2.72 mL，1.36 mmol)。在75℃下攪拌2小時後，反應混合物冷卻至室溫且以2 N HCl水溶液酸化至pH 5-6。過濾懸浮液，且固體以水洗滌且真空乾燥產生呈白色固體形式之化合物6-6 (260 mg，92%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m /z 416[M+H]+ 。
步驟7 .在-78℃下，在N2 氛圍下，向Et2 Zn(甲苯中1.1 M，10 mL，11 mmol)於1,2-二氯乙烷(10 mL)中之溶液中添加CH2 I2 (5.87 g，22 mmol)於1,2-二氯乙烷(10 mL)中之溶液。在-15℃下攪拌30分鐘後，將混合物冷卻至-78℃。隨後，添加化合物6-6 (200 mg，0.481 mmol)於1,2-二氯乙烷(15 mL)中之溶液。反應混合物接著在室溫下攪拌40小時且在0℃下添加1 M HCl水溶液。混合物以DCM(50 mL×2)萃取，且真空濃縮經合併之有機萃取物。向殘餘物中添加THF(20 mL)、MeOH(2.5 mL)、水(2.5 mL)及LiOH(76 mg)。在70℃下攪拌2小時後，在0℃下以1 M HCl水溶液(1.5 mL)處理混合物。濃縮混合物，且殘餘物以DCM(50 mL×4)萃取，且合併之有機萃取物以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠層析純化殘餘物產生化合物5-15 (113 mg，55%產率)。LC-MS(ESI):m/z 430[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.04(m,3 H),7.57(s,1 H),7.20(m,2 H),3.68(br s,2H),3.17(s,3H),1.97(br s,2H),1.64(br s,2H),1.06(br s,2H),0.86(s ,2H) ppm。
步驟8. 向化合物5-15 (60 mg，0.14 mmol)於DMF(3.00 mL)中之溶液中添加HATU(64.0 mg，0.168 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，且添加含2 M CH3 NH2 之THF(1.4 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物產生呈白色粉末形式之化合物5-16 (20 mg，32%產率)。LC-MS(ESI):m/z 443[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.87(m,2H),7.75(s,1H),7.53(s,1H),7.18(m,2H),5.79(s,1H),3.64(br s,2H),3.15(s,3H),3.01(d,J =5 Hz,3H),1.95(br s,2H),1.61(br s,2H),1.02(br s,2H),0.82(s,2H) ppm。
合成化合物6-7 。在-78℃下，在N2 氛圍下，向Et2 Zn(甲苯中1.1 M，0.22 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中逐滴添加CH2 I2 (117 mg，0.440 mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘後，向反應混合物中逐滴添加化合物6-5 (4.43 mg，0.01 mmol)及TFA(0.01 mL)於DCM(1 mL)中之混合物。隨後，反應混合物在60℃下攪拌30分鐘，接著冷卻至室溫且以水(25 mL)及DCM(50 mL)稀釋。分離有機層，以鹽水(25 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生化合物6-7 。LC-MS(ESI):m/z 458.1[M+H]+ 。
合成化合物7-1 。參看流程7。向化合物6-6 (250 mg，0.60 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加HATU(275 mg，0.72 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加DIEA(154 mg，1.2 mmol)及MeNH2 ‧HCl(122 mg，1.8 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘後，將反應混合物倒入水(50 mL)中。過濾懸浮液，且固體以水洗滌且真空乾燥。固體溶解於DCM(2 mL)中，且所得溶液添加至己烷(80 mL)中。過濾懸浮液，且真空乾燥固體產生呈白色固體形式之化合物7-1 (230 mg，90%產率)。LC-MS(ESI):m /z 429[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.88-7.91(m,2H),7.74(s,1H),7.67(s,1H),7.19(t,J =9.0 Hz,2H),5.82(br s,1H),5.28(s,1H),5.19(d,J =1.0 Hz,1H),3.83(br s,2H),3.01(d,J =5.5 Hz,3H),2.86(s,3H),2.51(t,J =5.0 Hz,2H),1.92-1.96(m,2H) ppm。
合成化合物7-2 。在-78℃下，以O3 吹拂化合物7-1 (40 mg，0.094 mmol)於DCM(4 mL)中之溶液直至化合物7-1 消失(約1分鐘)。隨後，使反應混合物充滿N2 ，且添加PPh3 (591 mg，0.26 mmol)。在室溫下攪拌3小時後，過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，獲得化合物7-2 (20 mg，50%產率)。LC-MS(ESI):m/z 431[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.88(dd,J 1 =8.5 Hz,J 2 =6.0 Hz,2H),7.71(s,1H),7.54(s,1H),7.19(t,J =8.5 Hz,2H),5.80(br s,1H),4.08-4.13(m,1H),3.25-3.28(m,2H),3.08(s,3H),3.01(d,J =4.5 Hz,3H),1.89-2.04(m,2H),1.67(br s,2H),1.47(d,J =7.0 Hz,3H) ppm。
合成化合物7-3 。向化合物7-1 (70 mg，0.16 mmol)於EtOAc(30 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(20 mg)。所得混合物以H2 吹拂且在室溫下攪拌3小時。過濾反應混合物；濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1(v /v ))純化殘餘物，獲得呈白色固體形式之化合物7-3 (40 mg，58%產率)。LC-MS(ESI):m/z 431[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.17(s,1H),7.99(dd,J 1 =8.5 Hz,J 2 =6.0 Hz,2H),7.68(s,1H),7.21(t,J =8.5 Hz,2H),5.89(br s,1H),3.90(t,J =6.0 Hz,2H),3.03-3.05(m,6H),2.85(t,J =6.0 Hz,2H),2.04-2.08(m,2H) ppm。化合物7-3 分離成對映異構體對：在214 nm下在IA 4.0 mm×150 mm×5 μm管柱(溶離劑：具有0.1%二乙胺(v /v )之己烷/EtOH=70/30(v /v )且流動速率：1 mL/min)上藉由UV吸收所偵測之對映異構體7-3_A (tR =9.420 min)及對映異構體7-3_B (tR =12.173 min)。
合成化合物7-4 。向化合物7-1 (50 mg，0.12 mmol)於DCM(4 mL)中之溶液中添加CF3 COOH(0.02 mL)。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM(0.5 mL)中，且所得溶液添加至己烷(20 mL)中。過濾懸浮液，且真空乾燥固體產生化合物7-4 (30 mg，58%產率)。LC-MS(ESI):m /z 429[M+H]+ ；1 H NMR( 50 0 MHz,CDCl3 ): δ 7.89(dd,J 1 =8 Hz,J 2 =5.5 Hz,2H),7.82(s,1H),7.67(s, 1H),7.22(t,J =8.5 Hz,2H),6.06(t,J =6.5 Hz,1H),5.80(br s,1H),3.75-4.50(m,2H),3.01(d,J =4.5 Hz,3H),2.78(s,3H),2.22(s,3H),2.18(t,J =6 Hz,2H) ppm。
合成化合物7-5 。向化合物7-2 (40 mg，0.093 mmol)於MeOH(1 mL)及THF(1 mL)中之溶液中添加NaBH4 (10 mg，0.28 mmol)。在0℃下攪拌10分鐘後，藉由添加若干滴丙酮淬滅反應物。移除溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc(25 mL)中。以水洗滌混合物且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑；將殘餘物溶解於DCM(0.5 mL)中，且所得溶液添加至己烷(20 mL)中。過濾懸浮液，且真空乾燥固體產生呈白色固體形式之化合物7-5 (10 mg，25%產率)。LC-MS(ESI):m /z 433[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.92-7.94(m,3H),7.56(s,1H),7.18(t,J =8.5 Hz,2H),5.87(br s,1H),5.15(br s,1H),3.83(br s,1H),3.12(s,3H),3.01-3.02(m,4H),2.32(br s,1H),2.03(br s,3H) ppm。
步驟1 .參看流程8。在Ar氛圍下，向化合物4-2 (9.00 g，18.9 mmol)於DMF(100 mL)中之經攪拌溶液中添加Et3 N(7.84 mL，56.6 mmol)、Pd(OAc)2 (212 mg，0.94 mmol)、dppp(469 mg，1.13 mmol)及丁基乙烯基醚(12.1 mL，94.4 mmol)。在100℃下攪拌2小時後，濃縮反應混合物。殘餘物以EtOAc(250 mL)稀釋；且所得混合物以水(100 mL×3)洗滌且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtO Ac=16/1(v /v ))純化殘餘物，獲得呈黃色固體形式之化合物8-1 (3.9 g，48%產率)。LC-MS(ESI):m/z 427[M+H]+ 。
步驟2 .在室溫下，向化合物8-1 (3.90 g，9.13 mmol)於THF(60 mL)中之溶液中添加1 N HCl水溶液(10 mL)。在室溫下攪拌15分鐘後，濃縮反應混合物，且以DCM(100 mL)稀釋殘餘物。以鹽水洗滌所得混合物且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗化合物8-2 (3.27 g，96%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m /z 372[M+H]+ 。
步驟3. 向化合物8-2 (2.00 g，5.38 mmol)於EtOAc(50 mL)中之經攪拌溶液中添加SnCl2 2H2 O(3.47 g，16.2 mmol)。在80℃下攪拌1小時後，向反應混合物中添加NaHCO3 飽和水溶液(50 mL)，且所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，混合物經545過濾，且濾餅以EtOAc(50 mL×3)洗滌。濾液之有機層以鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈褐色固體形式之粗化合物8-3 (1.8 g，98%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m /z 342[M+H]+ 。
步驟4. 在0℃下，向化合物8-3 (900 mg，2.64 mmol)於無水吡啶(15 mL)中之經攪拌溶液中添加MsCl(0.25 mL，3.17 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，反應混合物以EtOAc(100 mL)稀釋，且所得混合物以2 N HCl水溶液(20 mL×2)及H2 O(50 mL×3)洗滌且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/DCM/EtOAc=8/4/1(v /v ))純化殘餘物，獲得呈黃色固體形式之化合物8-4 (520 mg，47%產率)。LC-MS(ESI):m /z 442[M+Na]+ 。
步驟5. 在0℃下，向化合物8-4 (380 mg，0.91 mmol)於MeOH(10 mL)及THF(10 mL)中之溶液中分若干份添加NaBH4 (172 mg，4.54 mmol)。在0℃下攪拌15分鐘後，藉由添加丙酮(1 mL)淬滅反應物。濃縮混合物且以EtOAc(100 mL)稀釋殘餘物。所得混合物以2 N HCl水溶液(20 mL)及H2 O(50×3 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物獲得粗化合物8-5 (240 mg，63%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m /z 444[M+Na]+ 。
步驟6 .在0℃下，在Ar氛圍下，向化合物8-5 (50 mg，0.12 mmol)於THF(15 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(24 mg，0.6 mmol)。在室溫下攪拌15分鐘後，在0℃下向混合物中添加化合物8-6 (106 mg，0.24 mmol)(遵照Angew. Chem. Intl. Ed. 2008 ,47 ,3784中所述之程序製備)，且所得混合物在0℃下攪拌3小時且在室溫下攪拌隔夜。隨後，添加NH4 Cl飽和水溶液(10 mL)以淬滅反應物且濃縮混合物。殘餘物以EtOAc(50 mL)稀釋，且混合物以鹽水(10 mL)洗滌且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=4/1(ν/ν))純化殘餘物，獲得呈白色固體形式之化合物8-7 (30 mg，56%產率)。LC-MS(ESI):m /z 448[M+H]+ 。
步驟7 .向化合物8-7 (40 mg，0.09 mmol)於MeOH/THF(2 mL/4 mL)中之溶液中添加2.0 N LiOH水溶液(0.18 mmol，0.36 mmol)。在75℃下攪拌3小時後，反應混合物冷卻至0℃且以2 N HCl水溶液將pH值調整至5~6來酸化。隨後，過濾懸浮液，且固體以水洗滌且真空乾燥產生呈白色固體形式之化合物8-8 (38 mg，97%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m /z 442[M+Na]+ 。
步驟8. 向化合物8-8 (40 mg，0.10 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加HATU(43 mg，0.12 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌60分鐘，且添加DIEA(0.16 mL，0.95 mmol)及MeNH2 ‧HCl(20 mg，0.29 mmol)。在室溫下攪拌15分鐘後，將反應混合物添加至水(30 mL)中。過濾懸浮液，且固體以水洗滌且真空乾燥。將殘餘物溶解於DCM(1.5 mL)中，且溶液添加至己烷(40 mL)中。過濾所得懸浮液，且真空乾燥固體產生化合物8-9 (23 mg，56%產率)。LC-MS(ESI):m /z 433[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.88-7.91(m,3H),7.62(s,1H),7.20(t,J =8.5 Hz,2H),5.80(br s,1H),4.96(q,J =6.5 Hz,1H),4.15-4.18(m,1H),4.02-4.09(m,2H),3.29-3.34(m,1H),3.15(s,3H),3.01(d,J =5.0 Hz,3H),1.74(d,J =6.5 Hz,3H) ppm。化合物8-9 分離成對映異構體對：在214 nm下在Daicel CHIRALPAK AS-H管柱(溶離劑：MeOH/液體CO2 =10/90(v /v )，流動速率：60 g/min及背壓：100巴)上藉由UV吸收所偵測之對映異構體8-9_A (tR =3.34 min)及對映異構體8-9_B (tR =3.89 min)。
步驟1 .參看流程9。在Ar氛圍下，向化合物4-2 (2.37 g，5.00 mmol)於無水THF(70 mL)中之溶液中添加市售2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1.09 g，6.50 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.58 g，0.50 mmol)及CsF(3.0 g，19.87 mmol)。所得混合物在80℃下攪拌3小時且濃縮。殘餘物以水(100 mL)稀釋且以EtOAc(50 mL×3)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機萃取物且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=200/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物9-1 (670 mg，36%產率)。LC-MS(ESI):m/z 370[M+H]+ 。
步驟2 .在-78℃下，以O3 淨化化合物9-1 (670 mg，1.82 mmol)於DCM(110 mL)中之溶液直至反應物溶液變為亮藍。隨後，添加PPh3 (1.19 g，4.5 mmol)，且混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=20/1至10/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物9-2 (570 mg，82%產率)。LC-MS(ESI):m/z 372[M+H]+ 。
步驟3. 在0℃下，向化合物9-2 (420 mg，1.13 mmol)於MeOH(11 mL)及THF(11 mL)中之溶液中添加NaBH4 (172 mg，4.53 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加若干滴丙酮以淬滅反應物。濃縮混合物，且以水(50 mL)及EtOAc(50 mL)稀釋殘餘物。以EtOAc(50 mL×2)萃取水相，且合併之有機萃取物以鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物獲得粗化合物9-3 (422 mg，定量產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 374[M+H]+ 。
步驟4. 向化合物9-3 (410 mg，1.10 mmol)於EtOAc(150 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(400 mg)。所得混合物以H2 吹拂，且在室溫下在H2 氛圍下攪拌隔夜。隨後，反應混合物經545過濾，且濾餅以EtOAc(50 mL×2)洗滌。濃縮濾液，且真空乾燥殘餘物產生粗化合物9-4 (372 mg，99%產率)。LC-MS(ESI):m/z 344[M+H]+ 。
步驟5. 在0℃下，向化合物9-4 (372 mg，1.08 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中之溶液中添加DMAP(20 mg)、Et3 N(654 mg，6.48 mmol)及MsCl(500 mg，4.33 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌1.5小時後，向反應混合物添加NaHCO3 飽和水溶液(5 mL)。混合物以DCM(50 mL)稀釋且有機層以鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=4/1(v /v ))純化殘餘物，獲得呈黃色固體形式之化合物9-5 (200 mg，46%產率)。LC-MS(ESI):m /z 404[M+H]+ 。
步驟6 .向化合物9-5 (200 mg，0.500 mmol)於MeOH/THF(6 mL/12 mL)中之溶液中添加LiOH(2.0 N水溶液，2.0 mmol)。所得混合物在70℃下攪拌隔夜，接著在0℃下以1 N HCl水溶液(水溶液，4 mL)酸化。過濾懸浮液，且固體以水洗滌且真空乾燥產生呈白色固體形式之粗化合物9-6 (170 mg，90%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m /z 376[M+H]+ 。
步驟7 .向化合物9-6 (70 mg，0.18 mmol)於DMF(4 mL)中之溶液中添加HATU(85 mg，0.22 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加DIEA(0.33 mL，1.8 mmol)及MeNH2 ‧HCl(76.0 mg，1.12 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘後，將反應混合物添加至水(50 mL)中。過濾所得懸浮液，且固體以水洗滌且真空乾燥。隨後，將殘餘物溶解於DCM中，且將溶液添加至己烷中，使產物沈澱。過濾所得懸浮液，且真空乾燥固體產生呈白色固體形式之化合物9-7 (40 mg，55%產率)。LC-MS(ESI):m /z 389[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.85-7.88(m,2H),7.64(s,1H),7.57(s,1H),7.18(t,J =8.5 Hz,2H),5.82(br s,1H),4.06(t,J =8.0 Hz,2H),3.23(t,J =8.0 Hz,2H),2.99(d,J =4.5 Hz,3H),2.90(s,3H) ppm。
步驟1. 參看流程10。在-78℃下，向i Pr2 NH(27 mL，190.7 mmol)於THF(140 mL)中之混合物中逐滴添加n BuLi(己烷中2.5M，73 mL，181.6 mmol)。混合物在-78℃下攪拌30分鐘，接著再於攪拌下升溫至室溫持續20分鐘。隨後，在-78℃下，向化合物10-1 (10 g，45.4 mmol)(遵照WO2009051306 中所述之程序製備)及I2 (28.5g，114 mmol)於THF(70 mL)中之混合物中逐滴添加新鮮製備之LDA溶液。當添加3.5當量LDA時消耗完化合物10-1 ，且藉由添加NH4 Cl飽和水溶液淬滅反應物。混合物升溫至室溫且濃縮。殘餘物以水稀釋，且藉由EtOAc(100 mL×3)萃取。合併有機萃取物，以鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=5/1(ν/ν))純化殘餘物，獲得呈黃色固體形式之化合物10-2 (13 g，83%產率)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 7.48(d,1H),7.39(dd,1H),6.84(dd,1H),4.42(q,2H),3.83(s,3H),1.45(t,3H) ppm。
步驟2. 將化合物10-1 (3.34 g，10 mmol)、10-2 (1.40 g，10 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.58 g，0.5 mmol)於2 M Na2 CO3 水溶液(15 mL)及二噁烷(75 mL)中之混合物脫氣且以氮氣再填充。該過程重複3次。混合物接著在90℃下在密封燒瓶中攪拌24小時。冷卻後，濃縮反應混合物。使殘餘物在DCM與水之間分配。水層以DCM萃取若干次。以無水Na2 SO4 乾燥經合併之有機萃取物。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷=1/20至1/15(v /v ))純化殘餘物，產生化合物10-3 (2.54 g，88%產率)。LC-MS(ESI):m/z 315[M+H]+ ；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 7.68(m,1H),7.57(d,J =1.3 Hz,1H),7.46(m,1H),7.44(d,J =8.9 Hz,1H),7.16-7.30(m,2H),6.98(dd,J =1.3及8.9 Hz,1H),4.32(q,J =7.3 Hz,2H),3.92(s,3H),1.27(t,J =7.3 Hz) ppm。
步驟3. 向化合物10-3 (2.54 g，8.7 mmol)於氯仿中之溶液中緩慢添加70% HNO3 (w/w ，4.7 mL，105 mmol)。完成添加後，溶液在-20℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物以二氯甲烷(150 mL)稀釋，以水(50 mL×5)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷=1/9至1/6(v /v ))純化殘餘物，產生化合物10-4 (1.98 g，68%產率)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 8.10(s,1H),7.79(s,1H),7.69(m,1H),7.56(m,1H),7.20-7.36(m,2H),4.35(q,J =7.3 Hz,2H),4.05(s,3H),1.25(t,J =7.3 Hz) ppm。
步驟4. 在-45℃下，向化合物10-4 (1.98 g，5.91 mmol)於二氯甲烷中之溶液中緩慢添加BBr3 (0.68 mL，7.1 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在冰水浴中攪拌30分鐘。隨後，冷反應混合物以二氯甲烷(100 mL)稀釋，且向溶液中緩慢添加冰水(10 mL)以破壞過量BBr3 。有機層以水洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生化合物之粗去甲基化中間物10-4 ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI):m/z 344[M-1]+ 。隨後，將Cs2 CO3 (3.85 g，12 mmol)添加至上述粗產物於NMP中之溶液中(20 mL)。在室溫下攪拌10分鐘後，向反應混合物中添加2-溴丙烷(0.67 mL，7.1 mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌2小時且在50℃下攪拌18小時。將反應混合物添加至冰水(150 mL)中且混合物以EtOAc(50 mL×3)萃取。合併之萃取物以鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生粗化合物10-5 (2.15 g，94%產率)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 8.04(s,1H),7.78(s,1H),7.68(m,1H),7.57(m,1H),7.18-7.36(m,2H),7.73(m,1H),4.34(q,J =7.3 Hz,2H),1.44(d,J =7.4 Hz,6H),1.27(t,J =7.3 Hz,3H) ppm。
合成化合物11-2。 參看流程11。在室溫下，向化合物11-1 (100 mg，0.22 mmol)於THF(6.0 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加OsO4 (1.5 mL，水中4%，0.23 mmol)。攪拌反應物5分鐘，接著添加NMO(0.028 mL，0.027 mmol)。攪拌4小時後，藉由添加Na2 SO3 (454 mg，3.6 mmol)淬滅反應物。反應物以二氯甲烷(25 mL×2)萃取，且合併萃取物，以鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑且將殘餘物再溶解於二氯甲烷(5 mL)中。隨後，在室溫下向混合物中添加NaIO4 (103 mg，0.48 mmol)、矽膠(650 mg)及水(0.2 mL)。攪拌4小時後，反應物以二氯甲烷(50 mL)稀釋，以鹽水洗滌且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷=1/10(v /v ))純化殘餘物，產生化合物11-2 (70 mg，70%產率)。LC-MS(ESI):m/z 449[M+H]+ ；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 8.23(s,1H),7.68-7.80(m,1H),7.67(s,1H),6.95-7.10(m,2H),5.80-5.81(m,1H),3.89(t,J =6.3 Hz,2H),3.03(s,3H),2.99(d,J =4.9 Hz,3H),2.83-2.97(m,2H),2.02-2.08(m,2H) ppm。
合成化合物11-3 。在室溫下，向化合物11-1 (65 mg，0.14 mmol)於THF(6.0 mL)中之溶液中添加BH3 ‧SMe2 (THF中2 M，0.22 mL，0.44 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，緩慢添加3 N NaOH水溶液(0.42 mL，1.26 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，添加H2 O2 (水中30%(w /w )，0.42 mL)，且所得混合物在室溫下再攪拌30分鐘。隨後，反應混合物以EtOAc(50 mL)稀釋且有機層以鹽水及水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷=1/10(v /v ))純化殘餘物，產生化合物11-3 (50 mg，77%產率)。LC-MS(ESI):m/z 465[M+H]+ ；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 7.64-7.69(m,1H),7.26(s,1H),7.45(br. s,1H),6.85-6.98(m,2H),4.04-4.15(m,1H),3.55-3.80(m,3H),3.83-3.89(m,1H),3.08(s,3H),2.89(s,3H),1.75-1.95(m,4H) ppm。
步驟1 .參看流程12。在室溫下,將Br2 溶液(AcOH中1 M，10 mL，10 mmol)緩慢添加至市售化合物12-1 (1.24 g，10 mmol)於AcOH(35 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1小時後，過濾反應混合物，且真空乾燥固體產生化合物12-2 (1.41 g，69%產率)。1 H NMR(300 MHz,CD3 OD): δ 7.84(s,1H),6.29(s,1H),3.87(s,3H) ppm。
步驟2 .在70℃下攪拌化合物12-2 (1.4 1g,6.9 mmol)及2-溴-3-(4-氟-苯基)-3-側氧基-丙酸乙酯(12-3 )(1.01 g,3.5 mmol)於乙醇(100 mL)中之混合物持續22小時。移除溶劑,且殘餘物分配於DCM(50 mL)與水(25 mL)之間。有機層以Na2 CO3 飽和水溶液及水洗滌且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/DCM=1/10(v /v ))純化殘餘物，產生化合物12-4 (0.90 g，65%產率)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 9.57(s,1H),7.74-7.78(m,2H),7.09-7.15(m,2H),7.04(s,1H),4.31(q,J =7.2 Hz,2H),4.00(s,3H),1.25(t,J =7.2 Hz,3H) ppm。
步驟3 .將LiOH(0.25 g，6.0 mmol)於水(4.5 mL)中之溶液添加至化合物12-4 (0.90 g，2.3 mmol)於THF(9 mL)中之溶液中。在50℃下攪拌24小時後，藉由添加1 N HCl水溶液將反應混合物酸化至約pH 3.0。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生粗化合物12-5 ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS:m/z 365[M+H]+ 。
步驟4 .在50℃下，攪拌化合物12-5 (0.83 g，2.28 mmol)、CH3 NH2 ‧HCl(0.31 g，4.56 mmol)、EDC‧HCl(0.66 g，3.42 mmol)、HOBt.H2 O(0.52 g，3.4 mmol)及DIPEA(1.88 mL，11.4 mmol)於DMF(22 mL)中之混合物持續18小時。將反應混合物添加至冰水(250 L)中且過濾。固體以水洗滌且真空乾燥產生粗化合物12-6 。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 9.70(s,1H),7.66-7.72(m,2H),7.18-7.24(m,2H),6.97(s,1H),5.65(寬單峰,1H,NH),4.00(s,3H),2.88(d,J =5.1 Hz,3H) ppm。
步驟5 .在0℃下,將Br3 (1.73 mL，19 mmol)緩慢添加至化合物12-6 (0.68 g，1.8 mmol)於DCM(4 mL)中之溶液中。在室溫下，在N2 氛圍下，攪拌所得反應混合物16小時，且以冰水(25 mL)處理。使用5 N NaOH水溶液將混合物之pH值調整至鹼性後，混合物以DCM(25 mL×3)萃取。以無水Na2 SO4 乾燥經合併之有機萃取物。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，產生化合物12-7 (0.36 g，55%產率)。LC-MS:m/z 366[M+H]+ 。
步驟6 .化合物12-7 (0.36 g，1.0 mmol)、5-溴-1-戊烯(163 mg，1.1 mmol)及K2 CO3 (113 mg，2.0 mmol)於DMF(12 mL)中之混合物在50℃下攪拌8小時。反應混合物倒入水中，且藉由過濾收集沈澱物。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/DCM=1/7(v /v ))純化粗產物，產生化合物12-8 (0.21 g，49%產率)。LC-MS:m/z 432[M+H]+ ；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 9.67(s,1H),7.66-7.72(m,2H),7.17-7.24(m,2H),6.93(s,1H),5.69-5.97(m,1H),5.68(br s,1H),5.02-5.16(m,2H),4.08(t,J =6.8 Hz,2H),2.88(d,J =5.2 Hz,3H),2.28-2.37(m,2H),1.96-2.06(m,2H) ppm。
步驟7 .使化合物12-8 (200 mg，0.46 mmol)、Pd(OAc)2 (10.3 mg，0.046 mmol)、PPh3 (48.5 mg，0.19 mmol)、LiCl(21.5 mg，0.51 mmol)及Et3 N(0.26 mL，1.8 mmol)於DMF(6.0 mL)中之混合物脫氣且以N2 再填充。該過程重複3次。在120℃下攪拌18小時後，將混合物添加至冰水(100 mL)中。過濾懸浮液，且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/DCM=1/7(v/v ))純化固體，產生藉由質子NMR測定為3/1之比率的化合物12-9 與12-10 之混合物(100 mg，62%產率)。LC-MS:m/z 352[M+H]+ 。化合物12-9 ：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 9.48(s,1H),6.68-7.72(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.13(s,1H),5.65(br s,1H),5.37(s,1H),5.16(s,1H),4.28-4.34(m,2H),2.87(d,J =5.2 Hz,3H),2.58-2.66(m,2H),2.05-2.12(m,2H) ppm。
合成化合物12-11。 在H2 氛圍下，在室溫下攪拌化合物12-9 及12-10 (10 mg，0.028 mmol)及10% Pd/C(5 mg)於乙醇(4 mL)中之混合物持續6小時。混合物經545過濾，且濾餅以DCM(20 mL×2)洗滌。濃縮濾液，且藉由管柱層析(EtOAc/DCM=1/7(v /v ))純化殘餘物，產生化合物13-11 (8 mg，80%產率)。LC-MS:m/z 354[M+H]+ ；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 9.28(s,1H),7.72-7.78(m,2H),7.63(s,1H),7.16-7.28(m,2H),6.06-6.14(m,1H),4.16-4.20(m,2H),3.18-3.28(m,1H),2.91(d,J =5.2 Hz,3H),2.08-2.20(m,1H),1.90-2.05(m,2H),1.68-1.78(m,1H),1.42(d,J =7.2 Hz,3H) ppm。
合成化合物12-10。 在70℃下攪拌化合物12-9 及12-10 (28 mg)於CF3 CO2 H(3 mL)中之溶液持續48小時。移除溶劑且以DCM(25 mL)稀釋殘餘物。混合物以NaHCO3 飽和水溶液且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/DCM=1/7(v /v ))純化殘餘物，產生化合物12-10 (22 mg，79%產率)。LC-MS(ESI):m/z 352[M+H]+ ；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 9.63(s,1H),7.65-7.70(m,2H),7.18-7.26(m,3H),6.04-6.08(m,1H),5.66-5.74(m,1H),4.29(t,J =5.4 Hz,2H),2.60(d,J =4.8 Hz,3H),2.64-2.70(m,2H),2.26(s,3H) ppm。
步驟1 .參看流程13，向化合物13-1 (10.0 g，64.9 mmol)於EtOH(400 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(w /w )(4.60 g)。在室溫下，在H2 氛圍下，攪拌反應混合物24小時。隨後，反應混合物經545過濾，且濾餅以EtOAc(100 mL×3)洗滌。濃縮濾液，且真空乾燥殘餘物產生呈暗紅色油狀物之粗化合物13-2 (8.0 g，99%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m /z 125[M+H]+ 。
步驟2 .在0℃下，經30分鐘向化合物13-2 (7.99 g，64.4 mmol)及Et3 N(59.4 mL，386 mmol)於DCM(100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加MsCl(6.50 mL，193 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=6/1至3/2(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物13-3 (6.9 g，38%產率)。LC-MS(ESI):m/z 281[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.56-8.57(d,J =5 Hz,1H),8.42(s,1H),6.97-6.98(d,J =5 Hz,1H),4.00(s,3H),3.45(s,6H) ppm。
步驟3. 向O -(基磺醯基)羥胺(MSH)(17.8 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液中添加化合物13-3 (5.00 g，17.8 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物，且真空乾燥殘餘物產生粗化合物13-4 ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 297[M+H]+ 。
步驟4. 向化合物13-4 (粗，17.8 mmol)及3-(4-氟苯基)丙炔酸乙酯(3.43 g，17.8 mmol)於DMF(80 mL)中之溶液中一次性添加K2 CO3 (9.82 g，71.2 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=5/1至3/1(v /v ))純化殘餘物，產生化合物13-5 。LC-MS(ESI):m/z 408[M+H]+ 。
步驟5. 在室溫下，向化合物13-5 (1.00 g，2.45 mmol)於DMF(25 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.02 g，7.36 mmol)及5-溴戊-1-烯(732 mg，4.91 mmol)。在80℃下攪拌2小時後，將反應混合物倒入冰水(100 mL)中。所得溶液以EtOAc(100 mL×3)萃取，且合併有機萃取物，以水(50 mL×3)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=3/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色油狀物之化合物13-6 (1.0 g，86%產率)。LC-MS(ESI):m /z 476[M+H]+ 。
步驟6. 在室溫下，在N2 氛圍下，攪拌2-(二乙基胺基)乙硫醇‧HCl(535 mg，3.15 mmol)及t -BuONa(637 g，6.62 mmol)於無水DMF(25 mL)中之混合物持續15分鐘。隨後，添加化合物13-6 (1.0 g，2.1 mmol)於無水DMF(5 mL)中之溶液且所得混合物回流30分鐘，倒入冰水(50 mL)中且保持於0℃下。藉由添加1 N HCl水溶液將反應混合物之pH值調整至3至4，且所得混合物以EtOAc(50 mL×3)萃取。合併有機萃取物，以鹽水洗滌且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=2/1(v /v ))純化殘餘物，獲得呈黃色油狀物之化合物13-7 (370 mg，38%產率)。LC-MS(ESI):m /z 462[M+H]+ 。
步驟7. 在0℃下，向化合物13-7 (164 mg，0.35 mmol)及DMAP(2.0 mg，0.016 mmol)於CH2 Cl2 (6 mL)中之溶液中添加Et3 N(100 μL,0.72 mmol)，隨後添加Tf2 O(70 μL，0.42 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=7/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色油狀物之化合物13-8 (102 mg，48%產率)。LC-MS(ESI):m /z 594[M+H]+ 。
步驟8. 在80℃下，在N2 氛圍下，加熱化合物13-8 (215 mg，0.36 mmol)、Pd(OAc)2 (8 mg，0.036 mmol)、dppf(66 mg，0.12 mmol)及乙酸鈉(36 mg，0.43 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液持續3小時。濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物13-9 (115 mg，61%產率)。LC-MS(ESI): m/z 444[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.70(s,1H),8.12(s,1H),7.78(m,2H),7.15(m,2H),5.38(s,1H),5.37(s,1H),4.32(q,J =7.0 Hz,2H),3.87(m,2H),2.91(s,3H),2.58(m,2H),1.99(m,2H),1.31(t,J =7.0 Hz,3H)ppm。
步驟9 .向化合物13-9 (95 mg，0.21 mmol)於EtOH(40 mL)及THF(10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(40 mg)。所得混合物在室溫下在H2 氛圍下攪拌16小時。過濾所得混合物，且濃縮濾液，且真空乾燥產生粗化合物13-10 ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 446[M+H]+ 。
步驟10. 在75℃下，攪拌化合物13-10 (95 mg，0.213 mmol)及LiOH(2.0 M，0.852 mmol)於MeOH(4 mL)及THF(8 mL)中之混合物持續48小時。將混合物冷卻至室溫，且濃縮。殘餘物以水(30 mL)稀釋，且藉由添加2 N HCl水溶液將其pH值調整至5~6。以EtOAc(50 mL×3)萃取所得混合物，且合併有機萃取物，以鹽水洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈白色固體形式之粗化合物13-11 (85 mg，95%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 418[M+H]+ 。
步驟11 .向化合物13-11 (85.0 mg，0.20 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加HATU(93.0 mg，0.24 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，向反應混合物中添加DIPEA(53 mg，0.41 mmol)及MeNH2 HCl(17 mg，0.24 mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，將反應混合物倒入冰水中且過濾懸浮液。收集固體且真空乾燥產生粗化合物13-12 。LC-MS(ESI):m /z 431[M+H]+ ；1 H NMR(500 Hz,CDCl3 ): δ 8.51(s,1H),8.21(s,1H),7.66(dd,J 1 =5.5 Hz,J 2 =8.5 Hz,2H),7.23(t,J =8.5 Hz,2H),5.5(m,1H),4.19(m,1H),3.21(m,2H),3.16(s,3H),2.86(d,J =4.5 Hz,3H),1.97-2.06(m,2H),1.63-1.78(m,2H),1.49(d,J =6.5 Hz,3H) ppm。化合物13-12 分離成對映異構體對：在214 nm下在Daicel CHIRALPAK IA 4.0 mm×150 mm×5 μm管柱(溶離劑：具有0.1%(ν/ ν)二乙胺之己烷/EtOH=70/30(ν/ ν)且流動速率：1 mL/min)上藉由UV吸收所偵測之對映異構體13-12_A (tR =11.306 min及對映異構體13-12_B (tR =14.966 min)。
步驟1. 參看流程14。在70℃下，在N2 氛圍下，攪拌化合物14-1 (10.0 g，43.28 mmol)及LiOH(5.46 g，129.8 mmol)於THF(400 mL)、MeOH(200 mL)及水(100 mL)中之混合物持續2小時。隨後，反應混合物冷卻至0℃且藉由添加濃HCl水溶液將其pH值調整至6。過濾所得懸浮液，且真空乾燥固體產生化合物14-2 (7.8 g，83%產率)。LC-MS(ESI):m/z 217[M+H]+ 。
步驟2 .在90℃下，在N2 氛圍下，攪拌化合物14-2 (7.81 g，35.6 mmol)、DPPA(9.40 mL，43.5 mmol)及Et3 N(5.90 mL，42.5 mmol)於t -BuOH(300 mL)中之混合物持續6小時。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1至4/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物14-3 (4.9 g，47%產率)。LC-MS(ESI):m/z 234[M-56+H]+ 。
步驟3 .在80℃下，在N2 氛圍下，攪拌化合物14-3 (5.10 g，17.7 mmol)及2-溴-3-(4-氟苯基)-3-側氧基丙酸甲酯(5.84 g，21.2 mmol)於DMF(80 mL)中之混合物持續42小時。隨後，反應混合物冷卻至0℃，隨後添加NaHCO3 (1.9 g)於水(20 mL)中之溶液。在0℃下攪拌15分鐘後，混合物以水(100 mL)稀釋，且所得懸浮液以EtOAc(100 mL×3)萃取。合併有機萃取物，以水(10 mL×3)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=40/1至20/1(v /v ))純化殘餘物，產生化合物14-4 (1.9 g，23%產率)。LC-MS(ESI):m/z 464[M+H]+ 。
步驟4 .向化合物14-4 (1.8 g，3.9 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加含4 N HCl之二噁烷(10 mL)。在室溫下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，且真空乾燥殘餘物獲得粗化合物14-5 ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m /z 364[M+H]+ 。
步驟5 .在0℃下，向化合物14-5 (1.4 g，3.86 mmol)於吡啶(30 mL)中之經攪拌溶液中添加MsCl(1.33 mL，11.6 mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，濃縮反應混合物，且以水(50 mL)稀釋殘餘物。隨後，藉由添加2 N HCl水溶液將混合物之pH值調整至5-6。過濾所得懸浮液，且真空乾燥固體產生化合物14-6 ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m /z 520[M+H]+ 。
步驟6 .在室溫下攪拌化合物14-6 (2.00 g，3.86 mmol)及K2 CO3 (532 mg，3.86 mmol)於MeOH(100 mL)中之溶液持續30分鐘。過濾懸浮液，且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=2/1至1/2(ν/ν))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物14-7 (970 mg，56%產率)。LC-MS(ESI):m /z 442[M+H]+ 。
步驟7 .在室溫下，向化合物14-7 (970 mg，2.19 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.21 g，8.76 mmol)及5-溴戊-1-烯(784 mg，5.26 mmol)。在80℃下攪拌16小時且在90℃下攪拌24小時後，濃縮反應混合物，且以水(50 mL)稀釋殘餘物。以EtOAc(50 mL×2)萃取混合物。合併有機萃取物，以水(50 mL×2)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=5/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物14-8 (380 mg，34%產率)。LC-MS(ESI):m /z 510[M+H]+ 。
步驟8 .遵照針對化合物13-11 的合成所述之程序，且以14-8 置換化合物13-8 ，獲得化合物14-12 。LC-MS(ESI):m /z 431[M+H]+ ；1 H NMR(500 Hz,CDCl3 ): δ 9.37(s,1H),7.67(m,2H),7.60(s,1H),7.21(t,J =8.5 Hz,2H),5.72(m,1H),3.24(m,2H),3.16(s,3H),2.87(d,J =5.0 Hz,3H),1.74-2.02(m,4H),1.48(d,J =7.0 Hz,3H) ppm。
步驟1. 參看流程15。在0℃下，向NaH(80 g，60%礦物油分散液，2 mol)於甲苯(1.2 L)中之溶液中添加碳酸二乙酯(295 g，2.50 mol)。在室溫下攪拌2小時後，在回流下，將混合物逐滴添加至化合物15-1 (99 g，0.50 mol)於甲苯(400 mL)中之溶液中。回流隔夜後，反應混合物冷卻至室溫，且以HOAc(140 mL)及HCl水溶液(2 M，864 mL)依序處理。以EtOAc(400 mL×3)萃取所得混合物，且合併之有機萃取物以水(500 mL×4)及鹽水(200 mL×2)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈油狀物之化合物15-2 (122 g，90%產率)。LC-MS(ESI):m/z 271.0[M+H]+ 。
步驟2. 在室溫下，向化合物15-2 (100 g，369 mmol)於DMF(70 mL)中之溶液中添加對-苯醌(40 g，369 mmol)，隨後分數份添加ZnCl2 (50 g，369 mmol)。在105℃下攪拌3.5小時後，使反應混合物分配於水(800 mL)與EtOAc(800 mL)之間且過濾。水相以EtOAc(500 mL×2)萃取。合併之有機萃取物以水(1000 mL×2)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=10/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物15-3 (26 g，20%產率)。LC-MS(ESI):m/z 361.0[M+H]+ 。
步驟3. 向化合物15-3 (26 g，72 mmol)於NMP(200 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (47.0 g，144 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘後，添加2-溴丙烷(20.0 mL，216 mmol)。所得混合物在80℃下攪拌4小時，接著以氨水稀釋且攪拌30分鐘。混合物以水(200 mL)稀釋，且水相以EtOAc(150 mL×3)萃取。合併之有機萃取物以水(200 mL×3)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈無色油狀物之化合物15-4 (27.5 g，95%產率)。LC-MS(ESI):m/z 403.0[M+H]+ 。
步驟4 .在0℃下，經1小時向HNO3 (濃，66 mL，0.89 mol)及CH2 Cl2 (300 mL)之溶液中逐滴添加化合物15-4 (27.5 g，68.2 mmol)於CH2 Cl2 (120 mL)中之溶液。在室溫下攪拌30分鐘後，反應混合物以水(200 mL)稀釋且以DCM(150 mL×3)萃取。合併之有機萃取物以水(200 mL×3)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且使殘餘物在甲基第三丁基醚(MTBE)中再結晶，產生呈淺黃色固體形式之化合物15-5 (24.6 g，80%產率)。LC-MS(ESI):m/z 448.0[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.92(d,J =8.5 Hz,2H),7.87(m,2H),7.76(s,1H),7.65(d,J =8.5 Hz,2H),4.69-4.74(m,1H),4.40-4.44(m,2H),1.54(s,6H),1.41-1.45(t,3H) ppm。
步驟5 .在100℃下，在Ar氛圍下，攪拌化合物15-5 (5.0 g，11.2 mmol)、4-氟苯酚(1.7 g，14.5 mmol)、Pd(OAc)2 (250 mg，1.12 mmol)、t -BuXphose(380 mg，0.9 mmol)及K3 PO4 (4.8 g，22.4 mmol)於甲苯(50 mL)中之混合物且藉由LC-MS監測。2小時後，濃縮反應混合物，且以水(100 mL)稀釋殘餘物。以EtOAc(100 mL×3)萃取混合物，且合併之有機萃取物以水(100 mL×2)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色粉末形式之粗化合物15-6 (4.8 g，90%產率)。LC-MS(ESI):m/z 480.1[M+H]+ 。
步驟6 .在-78℃下，向化合物15-6 (2.0 g，4.2 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液中逐滴添加BCl3 (8.4 mL，8.4 mmol)。在-40℃下攪拌1小時後，藉由添加NH4 Cl飽和水溶液(20 mL)淬滅反應物。以DCM(50 mL×2)萃取所得混合物，且合併之有機萃取物以水(50 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗化合物15-7 (1.6 g，90%產率)。LC-MS(ESI):m/z 438.1[M+H]+ 。
步驟7 .在0℃下，向化合物15-7 (1.6 g，3.9 mmol)及DMAP(24 mg，0.2 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液中添加Et3 N(790 mg，7.8 mmol)，隨後添加Tf2 O(1.6 g，5.82 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，LC-MS分析指示反應完成。混合物以DCM(100 mL)稀釋，以水(50 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗化合物15-8 (1.8 g，94%產率)。LC-MS(ESI):m/z 570.0[M+H]+ 。
步驟8 .向化合物15-8 (1.8 g，3.2 mmol)於CH3 CN(50 mL)中之溶液中添加NaOAc(1.6 g，16 mmol.)、dppf(180 mg，0.32 mmol)及Pd(OAc)2 (150 mg，0.64 mmol)，且使所得混合物充滿Ar。在添加1-(乙烯氧基)丁烷(1.6 g，16 mmol)之後，混合物在100℃下在Ar氛圍下攪拌2小時。隨後，使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且以EtOAc(100 mL)稀釋。所得混合物以水(50 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且殘餘物溶解於THF(50 mL)及HCl水溶液(2 N，12 mL)中。回流1小時後，混合物冷卻至室溫且濃縮以移除大部分有機溶劑。所得混合物以EtOAc(50 mL×2)萃取。合併之有機萃取物以水(50 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生粗化合物15-9 (1.4 g，98%產率)。LC-MS(ESI):m /z 464.1[M+H]+ 。
步驟9. 在室溫下，向化合物15-9 (1.4 g，3.4 mmol)於EtOAc(50 mL)中之溶液中添加SnCl2 2H2 O(2.8 g，13.6 mmol)，且所得混合物在80℃下攪拌1小時。混合物冷卻至室溫且藉由添加NaHCO3 飽和水溶液將其pH值調整至8~9。過濾混合物，且濾液以EtOAc(50 mL×2)萃取。合併之有機萃取物以水(50 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗化合物15-10 (1.1 g，85%產率)。LC-MS(ESI):m /z 434.1[M+H]+ 。
步驟10. 在0℃下，向化合物15-10 (1.1 g，2.5 mmol)於無水吡啶(20 mL)中之溶液中添加MsCl(1.8 mL)。混合物在30℃下攪拌2小時後，LC-MS分析指示反應完成。混合物以水(100 mL)及EtOAc(50 mL)稀釋。水相以EtOAc(50 mL×3)萃取。合併之有機萃取物以NH4 Cl飽和水溶液(50 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗化合物15-11 (1.1 g，90%產率)。LC-MS(ESI):m /z 512.1[M+H]+ 。
步驟11 .在0℃下，向化合物15-11 (1.1 g，2.1 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中分數份添加NaBH4 (560 mg，14.7 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，LC-MS分析指示反應完成且添加丙酮(2 mL)以淬滅過量NaBH4 。濃縮混合物且以EtOAc(100 mL)稀釋殘餘物。所得混合物以水(50 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之化合物15-12 (0.9 g，90%產率)。LC-MS(ESI):m /z 514.1[M+H]+ 。
步驟12 .在0℃下，向化合物15-12 (0.9 g，1.7 mmol)於無水DCM(30 mL)中之溶液中添加NaH(石蠟油(paraoil)中60%，200 mg，5 mmol)，隨後添加化合物8-6 (1.1 g，2.55 mmol)。在0℃下攪拌3小時且在室溫下攪拌12小時後，藉由添加NH4 Cl飽和水溶液(10 mL)淬滅反應物。以DCM(30 mL×3)萃取所得混合物，且合併之有機萃取物以鹽水(50 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=6/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物15-13 (520 mg，55%產率)。LC-MS(ESI):m /z 540.1[M+H]+ 。
步驟13 .在室溫下，向化合物15-13 (520 mg，0.96 mmol)於MeOH/THF(4 mL/8 mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(2.0 M，2 mL)。在80℃下攪拌12小時後，反應混合物冷卻至室溫且藉由添加HCl水溶液(2.0 M)將其pH值調整至2~3。移除有機溶劑且以EtOAc(50 mL)稀釋殘餘物。分離有機層，以鹽水(25 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物獲得呈白色固體形式之粗化合物15-14 (442 mg，90%產率)。LC-MS:(ESI):m /z 512.1[M+H]+ 。
步驟14 .將化合物15-14 (442 mg，0.86 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，隨後添加HATU(450 mg，1.17 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，向反應混合物中添加DIPEA(503 mg，3.9 mmol)及MeNH2 ‧HCl(157 mg，2.34 mmol)。於室溫下再攪拌所得混合物1小時，隨後濃縮。以水(25 mL)及EtOAc(50 mL)稀釋殘餘物。分離有機層，以鹽水(25 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1(ν /ν ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物15-15 (360 mg，80%產率)。LC-MS(ESI):m /z 525.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.89(s,1H),7.82-7.84(m,2H),7.26(s,1H),7.04-7.12(m,6H),5.85(m,1H),4.94-4.98(m,1H),4.14-4.18(m,1H),4.02-4.06(m,2H),3.31(m,1H),3.15(d,J =8.5 Hz,3H),3.00(d,J =5.0 Hz,3H),2.07-1.73(d,J =6.5 Hz,3H) ppm。化合物15-15 分離成對映異構體對：在214 nm下在4.6 mm×250 mm×5 μm Daicel CHIRALPAK AS-H管柱(管柱溫度：39.7℃；溶離劑：MeOH/液體CO2 =20/80(ν/ν)；CO2 流動速率：2.4 g/min及共溶劑流動速率：0.6 g/min；前壓：198 巴及背壓：150巴)上藉由UV吸收所偵測之對映異構體15-15a (tR =3.66 min)及對映異構體15-15b (tR =4.25 min)。
步驟1. 參看流程16。向化合物16-1 (1.00 g，7.14 mmol)及SEMCl(0.670 mL，7.14 mmol)於CH3 CN(10 mL)中之溶液中緩慢添加Cs2 CO3 (1.57 g，7.86 mmol)。在室溫下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=3/1至1/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物16-2 (1.35 g，70%產率)。LC-MS(ESI):m/z 271.1[M+H]+ 。
步驟2 .向化合物16-2 (1.25 g，4.61 mmol)於EtOH(20 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(311 mg)，反應混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌隔夜。混合物經545過濾，且濾餅以EtOH(20 mL×2)洗滌。濃縮濾液，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色油狀物之化合物16-3 (1.10 g，99%產率)。LC-MS(ESI):m/z 241.1[M+H]+ 。
步驟3 .在0℃下，向化合物16-3 (1.10 g，4.58 mmol)及Et3 N(3.72 mL，26.7 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中經30分鐘逐滴添加MsCl(0.63 mL，8.0 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液。在室溫下攪拌隔夜後，反應混合物經545過濾，且濾餅以DCM(30 mL×2)洗滌。濃縮濾液，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色油狀物之化合物16-4 及16-4' 之混合物(2.30 g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。化合物16-4 及16-4' 分別為LC-MS(ESI):m/z 319.1[M+H]+ 及397.1[M+H]+ 。
步驟4 .在室溫下，向化合物16-4 及16-4' (2.30 g，5.81 mmol)於DMF(20 mL)及H2 O(4 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.94 g，21.3 mmol)及5-溴戊-1-烯(1.31 g，8.83 mmol)。在80℃下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=4/1至1/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物16-5 (1.60 g，90%產率，自化合物16-3 的兩個步驟)。LC-MS(ESI):m/z 387.2[M+H]+ 。
步驟5 .在室溫下，向化合物16-5 (1.15 g，2.98 mmol)於THF(25 mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(TBAF)(2.33 g，8.93 mmol)。在45℃下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=3/1至1/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物16-6 (564 mg，74%產率)。LC-MS(ESI):m /z 257.1[M+H]+ 。
步驟6. 向化合物16-6 (564 mg，2.20 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液中添加PBr3 (1.77 g，6.61 mmol)，且在室溫下在Ar氛圍下攪拌所得混合物30分鐘。隨後，藉由添加NaHCO3 飽和水溶液(100 mL)淬滅反應物。以EtOAc(100 mL×3)萃取混合物，且合併之有機萃取物以水(100 mL×5)及鹽水(50 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色粉末形式之粗化合物16-7 (350 mg，50%產率)。LC-MS(ESI):m /z 319.0[M+H]+ 。
步驟7. 在80℃下，在N2 氛圍下，攪拌化合物16-7 (400 mg，1.26 mmol)、Pd(OAc)2 (30 mg，0.13 mmol)、PPh3 (66 mg，0.25 mmol)、n -Bu4 Cl(350 mg，1.26 mmol)及K2 CO3 (442 mg，3.20 mmol)於MeCN/H2 O(10 mL/1 mL)中之混合物隔夜。將混合物冷卻至室溫，且濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=5/1至2/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物16-8 (135 mg，45%產率)。LC-MS(ESI):m /z 239.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.68(s,1H),8.50-8.51(d,J =5 Hz,1H),7.23-7.24(d,J =5 Hz,1H),5.35(s,1H),5.27(s,1H),3.79(br,2H),2.91(s,3H),2.49-2.51(m,2H),1.96-1.99(m,2H) ppm。
步驟8. 在室溫下，在H2 氛圍下，攪拌化合物16-8 (130 mg，0.544 mmol)及10% Pd/C(50 mg)於MeOH(30 mL)中之混合物持續24小時。反應混合物經545過濾，且濾餅以MeOH(30 mL×2)洗滌。濃縮濾液，且真空乾燥殘餘物產生呈灰白色固體形式之化合物16-9 (120 mg，92%產率)。LC-MS(ESI):m/z 241.1[M+H]+ 。
步驟9. 向O -(基磺醯基)羥胺(MSH)(0.498 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加化合物16-9 (120 mg，0.498 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物，且真空乾燥殘餘物產生呈淺黃色固體形式之粗化合物16-10 ，其未經進一步純化即直接用於下一反應中。LC-MS(ESI):m/z 257.1[M+H]+ 。
步驟10. 向化合物16-10 (0.50 mmol)及16-11 (128 mg，0.50 mmol)於DMF(6 mL)中之溶液中一次性添加K2 CO3 (275 mg，2.0 mmol)。在室溫下攪拌24小時後，濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於EtOAc(100 mL)與水(100 mL)之間。有機層以水(50 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=10/1至6/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物16-12 (90 mg，35%產率)。LC-MS(ESI):m/z 506.1[M+H]+ 。
步驟11. 向化合物16-12 (80 mg，0.16 mmol)於MeOH(1 mL)與THF(2 mL)中之混合物中添加LiOH水溶液(2.0 M，1.3 mmol)。在70℃下攪拌24小時後，混合物冷卻至室溫且藉由添加2 M HCl水溶液將其pH值調整至5~6。隨後，添加H2 O(30 mL)且所得混合物以DCM(50 mL×3)萃取。合併之有機萃取物以水(50 mL×2)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗化合物16-13 (80 mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 478.0[M+H]+ 。
步驟12. 向化合物16-13 (80 mg，0.16 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加HATU(71 mg，0.19 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘後，向反應混合物中添加Et3 N(81 mg，0.80 mmol)，隨後添加MeNH2 ‧HCl(13 mg，0.19 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著分配於EtOAc(25 mL)與水(25 mL)之間。分離有機層，以水(25 mL×3)及鹽水(25 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=10/1至6/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物16-14 (65 mg，83%產率)。LC-MS(ESI):m/z 491.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.53(s,1H),8.21(s,1H),7.68(dd,J 1 =2.0 Hz,J 2 =6.8 Hz,2H),7.57(dd,J 1 =1.5 Hz,J 2 =6.5 Hz,2H),5.51(m,1H),4.18(m,1H),3.23(m,2H),3.11(s,3H),2.89(d,J =5.0 Hz,3H),1.99-2.09(m,2H),1.81(m,2H),1.50(d,J =7.0 Hz,3H) ppm。
步驟13. 在80℃下，在N2 氛圍下，攪拌化合物16-14 (60.0 mg，0.122 mmol)、4-氟苯酚(16.4 mg，0.146 mmol)、Pd(OAc)2 (2.7 mg，0.012 mmol)、t -BuXphos(2.6 mg，0.0061 mmol)及K3 PO4 (51.7 mg，0.244 mmol)於甲苯(4 mL)中之混合物持續4小時。濃縮混合物，且殘餘物以EtOAc(25 mL)稀釋且經545過濾。濃縮濾液，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物16-15 (13 mg，20%產率)。LC-MS(ESI):m/z 523.2[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.46(s,1H),8.19(s,1H),7.61-7.63(m,2H),7.58-7.60(m,6H),7.19-7.49(m,3H),5.50-5.51(d,J =5.0 Hz,1H),4.11(br,1H),3.14-3.17(m,2H),3.03(s,3H),2.76-2.77(d,J =5.0 Hz,3H),1.99(m,2H),1.72-1.91(m,2H),1.42-1.44(d,J =7.0 Hz,3H) ppm。
合成化合物16-15之類似物。 遵照與步驟12中所述相同之程序且以各別經取代苯酚(ArOH)置換4-氟苯酚，獲得化合物16-15 之以下類似物。
合成化合物16-16。 在含5% Pd/C之EtOH存在下氫化化合物16-14 獲得呈白色固體形式之化合物16-16 。LC-MS(ESI):m/z 413.2[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.45(s,1H),8.19(s,1H),7.58-7.59(m,2H),7.45-7.49(m,3H),5.51(m 1H),4.11(m,1H),3.16(m,2H),3.14(s,3H),2.76(d,J =4.5 Hz,3H),1.90-1.99(m,2H),1.73(m,1H),1.48(m,1H),1.43(d,J =6.5 Hz,3H) ppm。
步驟1 .參看流程17。在120℃下，在N2 氛圍下，加熱化合物17-1 (100 mg，0.225 mmol)(容易藉由臭氧分解化合物6-5 製備)、三聚甲醛(20 mg，0.67 mmol)及嗎啉(2 μL，0.02 mmol)於乙酸(2 mL)中之混合物持續2小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於THF/EtOH(10 mL/10 mL)中，且添加PtO2 (22 mg)。在室溫下在H2 氛圍下攪拌隔夜後，反應混合物經545過濾，且濾餅以EtOH(20 mL×2)洗滌。濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=4/1(v/v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物17-3 (45 mg，33%產率，自17-1 之兩個步驟)。LC-MS(ESI):m /z 460.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.40(s,1H),8.12(m,2H),7.71(s,1H),7.20(m,2H),4.45(q,J =7.0 Hz,2H),4.15(m,1H),3.62(m,1H),3.07(s+m,3+1H),2.33(m,1H),1.79(m,1H),1.45(t,J =7.0 Hz,3H),1.32(d,J =7.0 Hz,3H) ppm。
步驟2 .使化合物17-3 (182 mg，0.396 mmol)及LiOH(50 mg，1.19 mmol)於THF(20 mL)、MeOH(5 mL)及水(5 mL)中之混合物回流且藉由LC-MS監測。在反應完成後，反應混合物冷卻至0℃且藉由添加1 M HCl水溶液將其pH值調整至7。移除有機溶劑且以水(15 mL)濕磨殘餘物，接著過濾。以水(10 mL×3)洗滌固體，且真空乾燥產生化合物17-4 ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m /z 432.1[M+H]+ 。
步驟3 .向化合物17-4 (約0.396 mmol，粗)及HATU(181 mg，0.475 mmol)於DMF(4 mL)中之溶液中添加DIPEA(131 μL，0.792 mmol)。在室溫下攪拌15分鐘後，將混合物添加至DIPEA(196 μL，1.19 mmol)中，隨後添加甲胺鹽酸鹽(80 mg，1.19 mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌2小時。隨後，濃縮混合物，且殘餘物以水稀釋且過濾。收集固體且藉由製備型HPLC純化，產生呈白色固體形式之化合物17-5 。LC-MS(ESI):m /z 445.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.13(s,1H),8.00(m,2H),7.21(m,2H),7.71(s,1H),5.90(brs,1H),4.15(m,1H),3.64(m,1H),3.08(s,3H),3.05(d,J =5.0 Hz,3H),3.03(m,1H),2.32(m,1H),1.80(m,1H),1.32(d,J =6.5 Hz,3H) ppm。
步驟4. 在0℃下，向化合物17-5 (40 mg，0.090 mmol)於MeOH(4 mL)中之溶液中添加NaBH4 (10 mg，0.27 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，藉由添加若干滴丙酮淬滅反應物。移除溶劑且殘餘物以水(25 mL)稀釋且以DCM(25 mL×2)萃取。經合併之有機萃取物以鹽水(25 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈白色固體形式且為順-及反-異構體之混合物的化合物17-6 。LC-MS(ESI):m/z 447.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ,主要異構體): δ 7.93(s,2H),7.87(s,1H),7.58(s,1H),7.20(m,2H),5.93(brs,1H),4.78(d,J =7.0 Hz,1H),3.70(m,1H),3.11(s,3H),3.02(d,J =5.0 Hz,3H),2.08(brs,1H),1.61(brs,1H),1.03(brs,3H) ppm。
步驟5. 在N2 氛圍下，使化合物17-6 (88 mg，0.20 mmol)及TsOH(8 mg，0.04 mmol)於甲苯(6 mL)中之混合物回流2小時。移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物17-7 。LC-MS(ESI):m/z 429.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.90(m,2H),7.71(m,1H),7.67(s,1H),7.19(m,2H),6.44(s,1H),5.81(brs,1H),3.87(brs,2H),3.01(d,J =5.0 Hz,3H),2.74(s,3H),2.68(m,2H),2.00(s,3H) ppm。
步驟6 .在H2 氛圍下，在室溫下，攪拌化合物17-7 (56 mg，0.13 mmol)及PtO2 (23 mg)於THF(4 mL)及MeOH(4 mL)中之混合物隔夜。混合物經545過濾，且濾餅以MeOH(25 mL×2)洗滌。濃縮濾液，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物17-8 。LC-MS(ESI):m/z 431.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.90(s,2H),7.67(s,1H),7.58(s,1H),7.19(m,2H),5.79(brs,1H),4.10(brs,1H),3.31(brs,1H),3.06(s,3H),3.01(d,J =5.0 Hz,3H),2.87(m,2H),1.68-1.90(m,3H),1.04(d,J =6.0 Hz,3H) ppm。
步驟1. 參看流程18。向化合物8-4 (656 mg，1.57 mmol)及胺基丙烯(3.70 mL，50.0 mmol)於THF(無水)中之溶液中緩慢添加Ti(Oi Pr)4 (16.5 mL，20.0 mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌4小時。隨後，添加EtOH(30 mL)及NaBH4 (760 mg，20.0 mmol)，且混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後，將混合物倒入冰水(100 mL)中且過濾懸浮液。濃縮濾液，且以EtOAc(200 mL)稀釋殘餘物，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=6/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物18-1 (7.0 g，87%產率)。LC-MS(ESI):m /z 459.2[M+H]+ 。
步驟2. 在0℃下，向化合物18-1 於無水DCM(30 mL)中之溶液中添加NaH(172 mg，43.0 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加化合物8-6 (640 mg，1.44 mmol)且所得混合物在0℃下攪拌3小時，且在室溫下攪拌隔夜。隨後，添加NH4 Cl飽和水溶液(10 mL)且水相以DCM(25 mL×3)萃取。經合併之有機萃取物以鹽水(25 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=6/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物18-2 (200 mg，71%產率)。LC-MS(ESI):m /z 487.1[M+H]+ 。
步驟3. 向化合物18-2 (100 mg，0.100 mmol)於MeOH/THF(1 mL/2 mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(2.0 M，0.5 mL)。在80℃下攪拌12小時後，藉由添加HCl水溶液(2.0 M)將反應混合物酸化至pH 2~3，接著濃縮。殘餘物溶解於EtOAc(25 mL)中且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生粗酸，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m /z 459.1[M+H]+ 。隨後，將粗酸溶解於DMF(3 mL)中且添加HATU(74 mg，0.25 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，接著添加DIPEA(0.40 mL，2.02 mmol)及MeNH2 ‧HCl(82 mg，1.2 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物，且以EtOAc(50 mL)稀釋殘餘物。以鹽水(25 mL)洗滌濾液，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物18-3 (70 mg，55%產率)。LC-MS(ESI):m /z 472.1[M+H]+ 。
步驟4 .向化合物18-3 (42 mg)於THF(1 mL)中之溶液中添加聚甲基氫矽氧烷(PMHS)(0.18 mmol)、ZnCl2 (3.0 mg，0.02 mmol)及Pd[PPh3 ]4 (1.04 mg，0.009 mmol)，混合物在25℃下在N2 氛圍下攪拌12小時。移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物18-5 (9 mg，23%產率)。LC-MS(ESI):m /z 432.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 8.49(m,1H),7.94(dd,J 1 =5.0 Hz,J 2 =8.3 Hz,2H),7.74(s,1H),7.50(s,1H),7.39(t,J =9.0 Hz,2H),4.13(m,1H),3.25(m,5H),3.04(m,2H),2.84(d,J =4.5 Hz,3H),1.49(d,J =6.5 Hz,3H) ppm。
合成化合物18-4。 遵照與步驟4中所述相同之程序且以18-2 置換化合物18-3 ，獲得化合物18-4 。LC-MS(ESI):m /z 447.1[M+H]+ 。
合成化合物18-6。 方法A。向化合物18-4 (120 mg，0.248 mmol)及NaHCO3 (42 mg，0.50 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加CF3 CH2 OTf(69 mg，0.30 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且以EtOAc(50 mL)稀釋殘餘物。混合物以鹽水(25 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生酯，LC-MS(ESI):m/z 529.1[M+H]+ ，其隨後水解且遵照步驟3中所述之條件進行甲基醯胺化，產生化合物18-6 。LC-MS(ESI):m/z 514.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 8.51(m,1H),7.97(m,2H),7.80(s,1H),7.58(s,1H),7.40(m,2H),4.44(m,1H),3.85(m,1H),3.33-3.38(m,6H),2.99(m,2H),2.86(d,J =5.0 Hz,3H),1.51(d,J =5.5 Hz,3H) ppm。
合成化合物18-7。 方法B。在0℃下,向化合物18-4 (100 mg，0.224 mmol)及吡啶(106 mg，1.34 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(37 mg，0.47 mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉由添加若干滴NaHCO3 飽和水溶液淬滅反應物，且濃縮混合物。殘餘物以DCM(60 mL)稀釋，且混合物以鹽水(25 mL)洗滌且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生酯，LC-MS(ESI):m/z 505.1[M+H]+ ，其隨後水解且遵照步驟3中所述之條件進行甲基醯胺化，產生化合物18-7 。LC-MS(ESI):m/z 490.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CD3 CN): δ 7.96(m,2H),7.71(s,1H),7.55(s,1H),7.28(m,2H),6.78(br,1H),5.45-5.54(m,1H),4.14(m,2H),3.99-4.04(m,4H),3.24-3.28(m,4H),2.91(d,J =4.5 Hz,3H),1.68(br,3H) ppm。
合成化合物18-8。 方法C。向化合物18-4 (70 mg，0.16 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加37% HCHO水溶液(0.050 mL，0.63 mmol)及HOAc(0.020 mL，0.31 mmol)。反應混合物在40℃下攪拌2小時，接著冷卻至室溫。隨後，緩慢添加NaBH4 (50 mg，0.79 mmol)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。移除溶劑且以EtOAc(25 mL)稀釋殘餘物。混合物以鹽水(10 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗酯(70 mg)，LC-MS:(ESI)m /z 461.1[M+H]+ ，其隨後水解且遵照步驟3中所述之條件進行甲基醯胺化，產生化合物18-8 。LC-MS(ESI):m /z 446.1[M+H]+ ；1 H NMR(300 MHz,d 6 -DMSO): δ 7.92(m,2H),7.66(s,1H),7.49(s,1H),7.33(m,2H),4.20(m,1H),3.50-3.53(m,2H),3.42(br,3H),3.29-3.30(m,2H),2.84(d,J =4.5 Hz,3H),2.10(br,3H),1.49(d,J =7.2 Hz,3H) ppm。
合成化合物18-9。 遵照與方法C中所述相同之程序且以(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷置換37% HCHO水溶液，獲得化合物18-9 。LC-MS(ESI):m/z 472.1[M+H]+ 。
合成化合物18-10。 遵照與方法C中所述相同之程序且以環丙甲醛置換37% HCHO水溶液，獲得化合物18-10 。LC-MS(ESI):m/z 486.2[M+H]+ 。
步驟1 .參看流程18a。在N2 氛圍下，向化合物8-4 (2.1 g，5 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液中添加MeNH2 (THF中2 M，20 mL，40 mmol)，隨後添加Ti(O i Pr)4 (6 mL，20 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，反應混合物冷卻至0℃，且依序添加EtOH(20 mL)及NaBH4 (945 mg，25 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌2小時，且緩慢添加H2 O(20 mL)。過濾懸浮液，且濾液以DCM(100 mL×3)萃取。經合併之有機萃取物以鹽水(50 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗化合物18a-2a (2.17 g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 435.1[M+H]+ 。
步驟2 .在0℃下，向化合物18a-2a (2.17 g，5.0 mmol)於DCM(40 mL)中之溶液中添加無水吡啶(0.8 mL，10 mmol)，隨後添加2-氯乙醯氯(0.75 mL，10 mmol)。在0℃下攪拌2小時後，反應混合物升溫至室溫且以1 M HCl水溶液(10 mL)處理。混合物以EtOAc(100 mL×3)萃取，且合併之有機萃取物以H2 O(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1/1(v/v ))純化殘餘物，產生呈淡黃色固體形式之化合物18a-3a (1.8 g，71%產率)。LC-MS(ESI):m/z 511.1[M+H]+ 。
步驟3 .向化合物18a-3a (2.55 g，5.0 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.38 g，10 mmol)。在80℃下攪拌4小時後，將反應混合物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗化合物18a-4a (2.4 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 475.1[M+H]+ 。
步驟4 .遵照與流程18中所述製備化合物18-3 相同之程序且以18a-4a 置換化合物18-2 ，獲得呈白色固體形式之化合物18a-5a (1.1 g，57%產率)。LC-MS(ESI):m /z 460.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CD3 OD): δ 7.82(br,2H),7.63(s,1H),7.59(s,1H),7.14(t,J =7 Hz,2H).4.69(q,J =6 Hz,1H),4.59(d,J =18 Hz,1H),3.96(d,J =18 Hz,1H),3.27(s,3H),3.06(s,3H),2.82(s,3H),1.66(d,J =6 Hz,3H) ppm。化合物18a-5a 分離成對映異構體對：在214 nm下在4.6 mm×250 mm×5 μm DaicelOD-H管柱(管柱溫度：39.3℃；溶離劑：MeOH/液體CO2 =50/50(v /v )；CO2 流動速率：1.5 g/min及共溶劑流動速率：1.5 g/min；前壓：235巴及背壓：152巴)上藉由UV吸收所偵測之對映異構體18a-5a_A (tR =2.48 min)及對映異構體18a-5a_B (tR =3.28 min)。
合成化合物18b-2b 。遵照與流程18a中所述合成化合物18a-2a 相同之程序且以2,4-二甲氧基苯甲胺置換甲胺，獲得呈黃色固體形式之化合物18a-2b (6.5 g粗產物)。LC-MS(ESI):m /z 571.2[M+H]+ 。
合成化合物18b-3b 。遵照與流程18a中所述合成化合物18a-3a 相同之程序且以18a-2b 置換化合物18a-2a ，獲得呈淡黃色固體形式之化合物18a-3b (4.9 g，75%產率)。LC-MS(ESI):m /z 647.2[M+H]+ 。
合成化合物18a-4b 。遵照與流程18a中所述合成化合物18a-4a 相同之程序且以18a-3b 置換化合物18a-3a ，獲得呈黃色固體形式之化合物18a-4b (3.4 g，粗產物)。LC-MS(ESI):m /z 611.2[M+H]+ 。
合成化合物18a-4c 。向化合物18a-4b (3.4 g，7.3 mmol㊣)於DCM(10 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA(20 mL)。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物，且藉由管柱層析純化殘餘物，產生呈淺黃色固體形式之化合物18a-4c 。LC-MS(ESI):m/z 461.1[M+H]+ 。
合成化合物18a-5b 。遵照與流程18中所述製備化合物18-3 相同之程序且以18a-4c 置換化合物18-2 ，獲得呈白色固體形式之化合物18a-5b (700 mg，40%產率)。LC-MS(ESI):m/z 446.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.91(s,1H),7.84-7.87(m,2H),7.59(s,1H),7.22(t,J =8 Hz,2H),5.95(s,1H),5.79(br,1H),5.24-5.26(m,1H),4.92(d,J =18 Hz,1H),3.93(d,J =18 Hz,1H),3.20(s,3H),2.99(d,J =5 Hz,3H),1.74(d,J =7 Hz,3H) ppm。化合物18a-5a 分離成對映異構體對：在214 nm下在4.6 mm×250 mm×5 μmOD-H管柱(管柱溫度：39.7℃；溶離劑：MeOH/液體CO2 =30/70(v /v )；CO2 流動速率：2.1 g/min及共溶劑流動速率：0.9 g/min；前壓：207巴及背壓：150巴)上藉由UV吸收所偵測之對映異構體18a-5b_A (tR =3.67 min)及對映異構體18a-5b_B (tR =4.53 min)。
步驟1. 參看流程19。在室溫下，在H2 氛圍下，攪拌化合物6-5 (1.00 g，2.25 mmol)及5% Pd/C(1.0 g)於THF/MeOH(50 mL/50 mL)中之混合物隔夜。混合物經545過濾，且濾餅以MeOH(25 mL×2)洗滌。濃縮濾液，且真空乾燥殘餘物產生化合物19-1 (970 mg，97%產率)。LC-MS(ESI):m/z 446.1[M+H]+ 。
步驟2. 向化合物19-1 (970 mg，2.18 mmol)於MeOH/THF(10 mL/10 mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(2.0 N，4.36 mmol，8.72 mmol)。在75℃下攪拌2小時後，反應混合物冷卻至室溫且藉由添加HCl水溶液(2.0 N)將其調整至pH 5~6。濃縮混合物，且以EtOAc(100 mL)及H2 O(25 mL)稀釋殘餘物。以無水Na2 SO4 乾燥有機層。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈白色固體形式之化合物19-2 (880 mg，96%產率)。LC-MS(ESI):m/z 418.1[M+H]+ 。
步驟3. 在室溫下，向化合物19-2 (830 mg，2.0 mmol)於DCM(50 ml)中之溶液中添加(COCl)2 (379 mg，3.0 mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌1小時。隨後，混合物冷卻至0℃且添加乙二胺(359 mg，6.0 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著濃縮產生粗化合物19-3 ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m /z 460.2[M+H]+ 。
步驟4. 在90℃下，在N2 氛圍下，攪拌化合物19-3 (900 mg，1.96 mmol)及POCl3 (1.20 g，7.84 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液隔夜。濃縮反應混合物且向殘餘物中添加NaHCO3 飽和水溶液以調整至pH 7~8。過濾所得懸浮液，且真空乾燥固體產生呈白色固體形式之粗化合物19-4 。LC-MS(ESI):m /z 442.2[M+H]+ 。
步驟5. 在25℃下攪拌化合物19-4 (250 mg，0.57 mmol)、PhI(OAc)2 (201 mg，0.62 mmol)及K2 CO3 (86 mg，0.62 mmol)於DMSO(5 mL)中之溶液持續24小時。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物19-5 (30 mg，12%產率)。LC-MS(ESI):m /z 440.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 12.43(br,1H),7.95-7.98(m,2H),7.48(s,1H),7.34(m,3H),7.20(s,1H),4.08(br,2H),3.21(s,3H),3.04(s,1H),1.92(br,4H),1.36(d,2H,J =7.0 Hz) ppm。
合成化合物19-6。 遵照與合成化合物19-5 中所述相同之程序且以相應去甲基化類似物置換化合物19-2 ，獲得化合物19-6 。LC-MS(ESI):m /z 426.1[M+H]+ 。
合成化合物19-7。 遵照與合成化合物19-5 中所述相同之程序且以相應去甲基化8員環置換化合物19-2 ，獲得化合物19-7 。LC-MS(ESI):m /z 440.1[M+H]+ 。
合成化合物19a-2。 參看流程19a。在75℃下，在N2 氛圍下，攪拌化合物19a-1 (250 mg，0.54 mmol)(遵照流程19中所述將化合物19-2 轉化為19-3 的程序自化合物8-8 製備)於POCl3 (5 mL)中之溶液持續3小時，接著減壓濃縮以移除POCl3 。隨後，向殘餘物中添加NaHCO3 飽和水溶液(25 mL)且所得懸浮液以EtOAc(40 mL×3)萃取。經合併之有機萃取物以鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈白色固體形式之粗化合物19a-2 (100 mg)，其未經進一步純化即用於下一芳化步驟中。LC-MS(ESI):m /z 444.1[M+H]+ 。
合成化合物19-8。 遵照與流程19中所述的製備化合物19-5 相同之程序且以19a-2 置換化合物19-4 ，獲得化合物19-8 。LC-MS(ESI):m /z 442.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 12.46(d,J =10 Hz,1H),8.01-8.03(m,2H),7.85(s,1H),7.61(d,J =7.5 Hz,1H),7.33-7.37(m,3H),7.20(s,1H),4.87-4.88(m,1H),3.87-4.06(m,4H),3.38(s,3H),1.59(d,J =7.0 Hz,3H) ppm。
合成化合物19-9。 遵照與流程19中所述製備化合物19-5 相同之程序，以15-14 置換化合物19-2 ，且採取流程19a中所示用於二氫咪唑形成之改良條件，獲得化合物19-8 。LC-MS(ESI):m /z 534.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 12.46(s,1H),7.95(d,J =8.5 Hz,2H),7.84(s,1H),7.60(s,1H),7.36(s,1H),7.26-7.30(m,2H),7.15-7.19(m,3H),7.06(d,J =8.5 Hz,2H),4.87(m,1H),4.00-4.03(m,1H),3.88-3.93(m,2H),3.38(s,3H),3.18-3.19(m,1H),1.58(d,J =6.5 Hz,3H) ppm。
合成化合物19-10。 遵照與流程19中所述製備化合物19-5 相同之程序，以化合物15-14 之全碳類似物(藉由氫化末端烯烴殘基及水解乙酯部分自流程23中所示之化合物23-6 製備)置換化合物19-2 ，且採取流程19a中所示用於二氫咪唑形成之改良條件，獲得化合物19-10 。LC-MS(ESI):m/z 532.2[M+H]+ 。
步驟1 .參看流程20。在0℃下，向化合物4-4 (1.0 g，2.5 mmol)、DMAP(20 mg)及無水吡啶(1.98 g，25.0 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl(0.86 g，7.6mmol)。在室溫下攪拌2小時後，向反應混合物(100 mL)中添加冰水。有機層以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=4/1(v /v ))純化殘餘物，獲得化合物20-1 (1.15 g，96%產率)。LC-MS(ESI):m/z 476.1[M+H]+ 。
步驟2. 在室溫下，在H2 氛圍下，攪拌化合物20-1 (1.1 g，2.3 mmol)及10% Pd/C(1.1 g)於EtOAc(100 mL)中之混合物隔夜。混合物經545過濾，且濾餅以EtOAc(25 mL×2)洗滌。濃縮濾液，且真空乾燥殘餘物產生化合物20-2 (1.0 g，98%產率)。LC-MS(ESI):m/z 450.1[M+H]+ 。
步驟3. 向化合物20-2 (1.00 g，2.23 mmol)於THF(35 mL)中之溶液中添加DIPEA(7 mL)，且所得混合物在回流下隔夜。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗化合物20-3 (760 mg，78%產率)。LC-MS(ESI):m/z 354.1[M+H]+ 。
步驟4. 在0℃下將氯磺醯異氰酸酯(0.3 mL，3.4 mmol)於無水DCM(3 mL)中之溶液逐滴添加至第三丁醇(0.3 mL，3.4 mmol)中，且所得混合物在室溫下攪拌2小時。隨後，混合物冷卻至0℃，且逐滴添加化合物20-3 (60 mg，0.17 mmol)及TEA(0.6 mL)於無水DCM(3 mL)中之溶液。在室溫下攪拌3小時後，反應混合物以水(10 mL)及DCM(20 mL)稀釋。以鹽水洗滌有機層，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物獲得呈黃色固體形式之粗化合物20-4 (70 mg，77%產率)。LC-MS(ESI):m/z 477.1[M-C4 H9 +H]+ 。
步驟5. 在70℃下攪拌化合物20-4 (70 mg，0.13 mmol)及LiOH‧H2 O(28 mg，0.66 mmol)於EtOH/THF/H2 O(1.5 mL/3 mL/1.5 mL)中之混合物持續2小時。隨後，向混合物中添加2 N HCl水溶液以將pH值調整至3，且過濾所得懸浮液。固體以水洗滌，且真空乾燥產生呈黃色固體形式之化合物20-5 (60 mg，90%產率)。LC-MS(ESI):m /z 449.1[M-C4 H9 +H]+ 。
步驟6. 向化合物20-5 (60 mg，0.12 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加HATU(90 mg，0.24 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1小時，隨後添加DIPEA(154 mg，1.19 mmol)及MeNH2 HCl(40 mg，0.60 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，反應混合物添加至冰水(30 mL)中，且過濾所得懸浮液。固體以水洗滌且真空乾燥產生粗化合物20-6 (60 mg，97%產率)。LC-MS(ESI):m /z 462.1[M-C4 H9 +H]+ 。
步驟7. 向化合物20-6 (60 mg，0.12 mmol)於MeOH(1 mL)中之溶液中添加含3.5 M HCl之二噁烷(20 mL)。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生化合物20-7 (35 mg，72%產率)。LC-MS(ESI):m /z 418.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,MeOD):δ 7.95-7.92(m,2H),7.73(s,1H),7.52(s,1H),7.26(t,J =9.0 Hz,2H),3.63(br,2H),3.05(s,2H),2.97(s,3H),1.96(d,J =6.5 Hz,2H),1.76(br,2H) ppm。
合成化合物20-7之類似物。 遵照相同合成策略，藉由以多種醯基氯化物或磺醯基氯化物代替氯磺醯異氰酸酯處理化合物20-3 ，隨後水解及甲基醯胺形成，獲得化合物20-7 之以下類似物。
步驟1 .參看流程21。向化合物8-3 (600 mg，1.76 mmol)於MeOH(150 mL)中之溶液中添加(S )-2-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.05 g，5.27 mmol)及冰AcOH(106 mg，1.76 mmol)。在35℃下攪拌2小時後，使混合物冷卻至0℃且添加NaCNBH3 (220 mg，3.52 mmol)。隨後，使混合物回流2小時且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(100 mL)中，且溶液以H2 O(50 mL×3)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，產生呈黃色蓬鬆固體形式之化合物21-1 (630 mg，68%產率)。LC-MS(ESI):m/z 525.2[M+H]+ 。
步驟2 .向化合物21-1 (600 mg，1.15 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加含4 N HCl之二噁烷(20 mL)。在35℃下攪拌2小時後，濃縮反應混合物，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗化合物21-2 (500 mg，定量產率)。LC-MS(ESI):m/z 425.2[M+H]+ 。
步驟3 .向化合物21-2 (500 mg，1.2 mmol)於EtOH(30 mL)中之經攪拌溶液中添加含1 N HCl之二噁烷(2 mL)。在35℃下攪拌2小時後，使反應混合物冷卻至0℃且添加NaCNBH3 (148 mg，2.4 mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時且濃縮。殘餘物溶解於EtOAc(100 mL)中，且溶液以鹽水(25 mL)洗滌且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，產生呈黃色泡沫形式之化合物21-3 (420 mg，87%產率)。LC-MS(ESI):m/z 409.2[M+H]+ 。長管柱(30分鐘)HPLC及對掌性HPLC顯示在還原性消除步驟中僅形成一種非對映異構體：然而，未測定化合物21-3 中之苯甲基碳的對掌性。
步驟4 .在0℃下，向化合物21-3 (300 mg，0.73 mmol)及Et3 N(0.3 mL)於DCM(30 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl(85 mg，0.73 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，反應混合物以H2 O(20 mL×3)洗滌且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物21-4 (186 mg，52%產率)。LC-MS(ESI):m/z 487.2[M+H]+ 。
步驟5 .在75℃下攪拌化合物21-4 (180 mg，0.371 mmol)及LiOH H2 O(47 mg，1.1 mmol)於MeOH/THF/H2 O(2 mL/4 mL/1 mL)中之混合物持續30分鐘。藉由添加2 N HCl水溶液將所得混合物酸化至pH 5~6。過濾懸浮液，且真空乾燥固體產生呈白色固體形式之化合物21-5 (150 mg，93%產率)。LC-MS(ESI):m/z 459.1[M+H]+ 。
步驟6 .向化合物21-5 (150 mg，0.327 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加HATU(187 mg，0.491 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，向混合物中添加DIPEA(127 mg，0.982 mmol)及MeNH2 ‧HCl(66 mg，0.98 mmol)。隨後，混合物在室溫下攪拌30分鐘且倒入冰水(50 mL)中。過濾懸浮液且藉由製備型HPLC純化固體，產生呈白色固體形式之化合物21-6 (32 mg，21%產率)。LC-MS(ESI):m /z 472.2[M+H]+ 。
合成化合物21-7。 遵照相同流程且以(R )-對映異構體置換(S )-2-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，獲得化合物21-7 。LC-MS(ESI):m /z 472.2[M+H]+ 。長管柱(30分鐘)HPLC及對掌性HPLC顯示在還原性消除步驟中僅形成一種非對映異構體；然而，未測定化合物21-7 中之苯甲基碳的對掌性。
步驟1. 參看流程22。使化合物6-5 (1.0 g，2.28 mmol)於DCM(200 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且以O3 吹拂直至藉由TLC監測到起始物質消失。藉由以N2 吹拂反應混合物來完全移除過量O3 。隨後，向混合物中添加NaBH4 (866 mg，22.8 mmol)及MeOH(40 mL)。在-78℃下攪拌3小時後，使反應混合物升溫至室溫且添加水(200 mL)。以DCM(50 mL×3)萃取水相，且合併之有機萃取物以水(100 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈白色固體形式之化合物22-1 (958 mg，94%產率)。LC-MS(ESI):m/z 430.1[M-H2 O]+ 。
步驟2. 使化合物22-1 (1.0 g，2.24 mmol)及TsOHH2 O(170 mg，0.90 mmol)於甲苯(40 mL)中之混合物回流隔夜。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=10/1)純化殘餘物產生呈白色固體形式之化合物22-2 (600 mg，63%產率)。LC-MS(ESI):m/z 430.1[M+H]+ 。
步驟3. 在-78℃下，在N2 氛圍下，將Et2 Zn溶液(己烷中1.1 M，27.5 mL，27.5 mmol)逐滴添加至DCM(30 mL)中，隨後添加CH2 I2 (4.4 mL，55.0 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘後，添加化合物22-2 (536 mg，1.25 mmol)及TFA(0.5 mL)於DCM(10 mL)中之溶液。所得混合物在-78℃下攪拌3小時，接著分配於水(80 mL)與DCM(80 mL)之間。水相以DCM(50 mL×3)萃取。合併之有機萃取物以水(100 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物22-3 (190 mg，35%產率)。LCMS(ESI):m/z 444.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.11(m,1H),8.02-8.04(m,2H),7.53(s,1H),7.16-7.20(m,2H),4.41-4.44(m,2H),4.11(m,1H),3.40(m,1H),3.02(s,3H),2.28(m,1H),2.18(m,2H),1.42(t,3H),1.20(m,2H),0.63(m,1H),0.41(m,1H) ppm。
步驟4 .向化合物22-3 (190 mg，0.429 mmol)於MeOH/THF(5 mL/5 mL)中之溶液中添加2 N LiOH水溶液(0.857 mL，1.761 mmol)。所得混合物在75℃下攪拌隔夜，接著冷卻至室溫，以2 N HCl水溶液酸化至pH 5~6，且以EtOAc(30 mL×2)萃取。合併之有機萃取物以H2 O(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈白色固體形式之化合物22-4 (178 mg，99%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 337.1[M-Ms]。
步驟5 .在室溫下，向化合物22-4 (138 mg，0.33 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加HATU(152 mg，0.40 mmol)。所得混合物攪拌30分鐘，接著添加DIPEA(86 mg，0.67 mmol)及CH3 NH2 HCl(45 mg，0.67 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘後，將反應混合物倒入水中且過濾懸浮液。固體以水洗滌，真空乾燥，且在EtOAc及己烷中再結晶，產生呈白色固體形式之化合物22-5 (120 mg，84%產率)。LC-MS(ESI):m/z 429.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,DMSO): δ 8.49(s,1H),7.94-7.97(m,2H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),7.39(t,J =9.0 Hz,2H),3.95-4.00(m,1H),3.26-3.29(m,1H),3.14(s,3H),2.84(d,J =4.5 Hz,3H),2.14-2.23(m,2H),1.11-1.22(m,2H),0.44-0.52(m,1H),0.30-0.33(m,1H) ppm。化合物22-5 分離產生對映異構體對：在214 nm下在4.6 mm×250 mm×5 μm Lux Amylose-2管柱(管柱溫度：40.2℃；溶離劑：MeOH/液體CO2 =40/60(v/v )；CO2 流動速率：1.8 g/min及共溶劑流動速率：1.2 g/min；前壓：207巴及背壓：151巴)上藉由UV吸收所偵測之對映異構體22-5_A (tR =2.48 min)及對映異構體22-5_B (tR =4.90 min)。
步驟1. 參看流程23。在室溫下，在H2 氛圍下，攪拌化合物15-6 (8.0 g，16.7 mmol)及10% Pd/C(4.0 g)於EtOAc(200 mL)中之混合物持續3小時。反應混合物經545墊過濾，且濾餅以EtOAc(50 mL×2)洗滌。濃縮濾液，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之化合物23-1 (7.5 g，定量產率)。LC-MS(ESI):m/z 450.2[M+H]+ 。
步驟2. 在0℃，向化合物23-1 (7.5 g，16.7 mmol)於無水吡啶(100 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl(1.4 mL，17.54 mmol)於無水DCM(20 mL)中之溶液。在0℃下攪拌3小時後，反應混合物以EtOAc(500 mL)稀釋。所得混合物以1 M HCl水溶液(200 mL×3)及鹽水(100 mL×2)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且使殘餘物在EtOAc中再結晶，產生呈淺褐色固體形式之化合物23-2 (7.9 g，90%產率)。LC-MS(ESI):m/z 528.1[M+H]+ 。
步驟3. 向化合物23-2 (7.9 g，15.0 mmol)於DMF(150 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (8.3 g，60.0 mmol)，隨後添加5-溴-1-戊烯(2.68 g，18.0 mmol)。在80℃下攪拌2小時後，濃縮反應混合物。以EtOAc(200 mL)及水(200 mL)稀釋殘餘物。水相以EtOAc(150 mL×3)萃取。合併之有機萃取物以(250 mL)及鹽水(250 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之化合物23-3 (7.9 g，93%產率)。LC-MS(ESI):m/z 618.2[M+Na]+ 。
步驟4. 在-30℃下，在N2 氛圍下，向化合物23-3 (7.6 g，12.8 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液中逐滴添加含BCl3 之DCM(31.9 g，31.9 mmol.)。在-30℃下攪拌2小時後，反應混合物倒入冰水(300 mL)中且所得混合物以DCM(150 mL×3)萃取。合併之有機萃取物以水(100 mL×3)及鹽水(100 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗化合物23-4 (7.2 g，98%產率)。LC-MS(ESI):m /z 554.2[M+H]+ 。
步驟5. 在0℃下，向化合物23-4 (7.5 g，13.6 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液中添加DIPEA(5.25 g，40.7 mmol)及DMAP(165 mg，1.4 mmol)，隨後添加Tf2 O(5.0 g，17.6 mmol)於DCM(25 mL)中之溶液。在室溫下攪拌隔夜後，以DCM(300 mL)及水(300 mL)稀釋反應混合物。水相以DCM(300 mL×2)萃取。合併之有機萃取物以水(250 mL×3)及鹽水(250 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=20/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物23-5 (8.0 g，90%產率)。LC-MS(ESI):m/z 686.1[M+H]+ 。
步驟6. 在120℃下，在Ar氛圍下，攪拌化合物23-5 (8.0 g，11.7 mmol)、LiCl(539 mg，12.8 mmol)、Et3 N(3.24 mL，23.3 mmol)、Pd(OAc)2 (392 mg，1.8 mmol)及PPh3 (1.22 g，4.7 mmol)於DMF(80 mL)中之混合物持續2小時。隨後，濃縮反應混合物，且殘餘物分配於水(200 mL)與EtOAc(20 mL)之間。以EtOAc(150 mL×3)萃取水相，且合併之有機萃取物以水(250 mL×3)及鹽水(250 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=10/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物23-6 (4.0 g，64%產率)。LC-MS(ESI):m/z 536.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.02-8.04(m,2H),7.95(s,1H),7.68(s,1H),7.07-7.10(m,4H),7.03-7.05(m,2H),5.30(m,1H),5.20(d,1H),4.40-4.44(t,2H),3.85(m,2H),2.87(s,3H),2.52(m,2H),1.95(m,2H),1.42(t,J =5.5 Hz,3H) ppm。
合成化合物23-7。 分別遵照與如化合物6-6 及7-1 之合成中所述的水解及甲基醯胺形成相同之程序，獲得化合物23-7 。LC-MS(ESI):m/z 521.1[M+H]+ ；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 7.83(dd,J 1 =1.6 Hz,J 2 =6.2 Hz,2H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),7.02-7.10(m,6H),5.86(m,1H),5.29(s,1H),5.17(d,J =1.8 Hz,1H),3.82(m,2H),2.99(d,J =5.7 Hz,3H),2.85(3,3H),2.47(m,2H),1.93(m,2H)ppm。
合成化合物23-8。 遵照與合成化合物7-4 所述相同之異構化程序，獲得化合物23-8 。LC-MS(ESI):m/z 521.1[M+H]+ ；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 7.81(dd,J 1 =1.8 Hz,J 2 =5.9 Hz,2H),7.63(s,1H),7.26(s,1H),70.3-7.10(m,6H),6.04(m,1H),5.85(m,1H),4.15(m 2H),2.98(d,J =5.1 Hz,3H),2.76(s,3H),2.20(s,3H),2.17(m,2H) ppm。
合成化合物23-9。 遵照與合成化合物7-3 所述相同之氫化程序，獲得化合物23-9 。LC-MS(ESI):m/z 523.2[M+H]+ ；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 7.82(d,J =8.7 Hz,2H),7.72(s,1H),7.54(s,1H),7.03-7.10(m,6H),5.84(m,1H),4.10(m,1H),3.24(m,2H),3.08(s,3H),3.00(d,J =5.2 Hz,3H),1.92-2.02(m,4H),1.46(d,J =6.7 Hz,3H)ppm。化合物23-9 分離成對映異構體對：在214 nm下在IB管柱(管柱溫度：40.3℃；溶離劑：MeOH/液體CO2 =30/70(v /v )；CO2 流動速率：2.1 g/min及共溶劑流動速率：0.9 g/min；前背壓：152巴)上藉由UV吸收所偵測之對映異構體23-9_A (tR =3.82 min)及對映異構體23-9_B (tR =4.99 min)。
合成化合物23-10。 遵照與化合物6-7 之合成中所述相同之環丙烷化程序，隨後水解及甲基醯胺形成，獲得化合物23-10。 LC-MS(ESI):m/z 535.2[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.82(dd,J 1 =2.0 Hz,J 2 =5.0 Hz,2H),7.79(d,J =3.0 Hz,1H),7.52(s,1H),6.97-7.10(m 6H),5.84(m,1H),3.58-3.71(m,2H),3.15(s,3H),3.00(d,J =4.5 Hz,3H),1,94(m,2H),1.61(m,2H),1.04(m,2H),0.92(m,2H) ppm。
步驟1. 參看流程24。遵照與化合物22-1 之合成中所述相同之程序，獲得80%產率之呈黃色固體形式之化合物24-1 。LC-MS(ESI):m /z =540.1[M+H]+ 。
步驟2. 遵照與化合物22-2 之合成中所述相同之程序，獲得57%產率之呈黃色固體形式之化合物24-2 。LC-MS(ESI):m /z =522.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.03-8.06(m,2H),7.77(s,1H),7.07-7.09(m,4H),7.03-7.05(m,2H),6.63(d,1H),6.01(d,1H),4.41-4.45(m,2H),3.85-3.91(brs,2H),2.80(brs,2H),2.76(s,3H),1.43(t,J =7.0 Hz,3H) ppm。
合成化合物24-3。 遵照與化合物23-7 之合成中所述相同之程序，獲得88%產率之呈白色固體形式之化合物24-3 。LC-MS(ESI):m /z 507.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.84(d,J =9.0 Hz,2H),7.77(d,J =12.0 Hz,2H),7.04-7.10(m,6H),6.60(d,J =12.5 Hz,1H),5.97-5.99(m,1H),5.81(br,1H),3.26-3.29(m,1H),3.89(br,2H),2.99(d,J =5.0 Hz,3H),2.78(br,2H),2.75(s,3H)ppm。
合成化合物24-4 。遵照與化合物23-9 之合成中所述相同之程序，獲得50%產率之呈白色固體形式之化合物24-4 。LC-MS(ESI):m /z 509.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.84(d,J =9.0 Hz,2H),7.69(s,1H),7.57(s,1H),7.03-7.11(m,6H),5.83(br,1H),3.69(br,2H),3.06(s,3H),2.97-3.00(m,5H),1.92-1.94(m,2H),1.74(br,2H)ppm。
合成化合物24-5 。遵照與合成化合物23-10 所述相同之程序，獲得化合物24-5 。LC-MS(ESI):m /z 521.1[M+H]+ ：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.91(s,1H),7.84(d,J =8.0 Hz,2H),7.50(s,1H),7.05-7.11(m,6H),5.84(m,1H),4.10(dt,J 1 =5.0 Hz,J 2 =15.0 Hz,1H),3.39(dd,J 1 =5.0Hz,J 2 =13.0 Hz,1H),3.00(s及d,J =3.5 Hz,6H),2.25(m,1H),2.14(m,1H),1.15(m,2H),0.63(m,1H),0.39(m,1H) ppm。化合物24-5 分離成對映異構體對：在214 nm下在4.6 mm×250 mm×5 μmAS-H管柱(管柱溫度：40℃；溶離劑：正己烷/EtOH/DEA=70/30/0.1(ν/ν/ν)；流動速率：1.0 mL/min)上藉由UV吸收所偵測之對映異構體24-5_A (tR =7.237 min)及對映異構體24-5_B (tR =10.044 min)。
步驟1. 參看流程25。在室溫下，在N2 氛圍下，攪拌化合物25-1 (600 mg，3.8 mmol)、4-戊炔-1-醇(620 mg，7.4 mmol)、CuI(141 mg，0.74 mmol)、Et3 N(1.57 g，11.4 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (266 mg，0.38 mmol)於DMF(30 mL)中之混合物隔夜。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=4/1至2/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色油狀物之化合物25-2 (250 mg，32%產率)。LC-MS:(ESI)m/z 207.1[M+H]+ 。
步驟2. 在室溫下，在H2 氛圍下，攪拌化合物25-2 (250 mg，1.2 mmol)及10% Pd/C(150 mg)於MeOH(20 mL)中之混合物隔夜。混合物經545墊過濾，且濾餅以MeOH(25 mL×2)洗滌。濃縮濾液，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色油狀物之化合物25-3 (200 mg，91%產率)。LC-MS:(ESI)m /z 181.1[M+H]+ 。
步驟3. 在0℃下，向化合物25-3 (200 mg，1.1 mmol)及Et3 N(0.90 mL，6.6 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中經10分鐘逐滴添加MsCl(376 mg，3.3 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌1小時後，反應混合物經545墊過濾，且濾餅以DCM(25 mL×2)洗滌。濃縮濾液，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗化合物25-4 (495 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS:(ESI)m /z 415.1[M+H]+ 。
步驟4. 在80℃下，攪拌化合物25-4 (495 mg，1.1 mmol)及K2 CO3 (607 mg，4.4 mmol)於DMF(10 mL)及H2 O(2 mL)中之混合物隔夜。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=3/1至1/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色油狀物之化合物25-5 (100 mg，37%產率，自化合物25-3 的兩個步驟)。LC-MS(ESI):m /z 241.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.40(s,1H),8.34-8.35(d,J =5.0 Hz,1H),7.29-7.30(d,J =5.0 Hz,1H),3.52(br,2H),3.06(s,3H),2.81(br,2H),1.63(br,2H),1.50(br,2H),1.40(br,2H) ppm。
合成化合物25-7。 遵照與自13-3 合成化合物13-5 中所述相同之程序，獲得33%產率之呈黃色固體形式之化合物25-7 (自25-5 兩步驟)。LC-MS:(ESI)m /z 446.1[M+H]+ 。
合成化合物25-9。 遵照與自13-10 合成化合物13-12 中所述相同之程序，獲得62%產率之呈黃色固體形式之化合物25-9 (自25-7 兩步驟)。LC-MS:(ESI)m/z 431.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.44(s,1H),8.23(s,1H),7.65-7.68(m,2H),7.21-7.25(m,2H),5.48(br,1H),3.65(br,2H),3.09(s,3H),2.95(br,2H),2.85-2.86(d,J =5.0 Hz,3H),1.54-1.65(m,6H) ppm。
合成化合物25-10。 遵照與自19-2 合成化合物19-5 中所述相同之程序，獲得呈白色固體形式之化合物25-10 。LC-MS:(ESI)m/z 440.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 9.04(s,1H,),7.70(s,2H),7.69(s,3H),7.59-7.62(m,2H),7.25(t,J =8.5 Hz,2H),3.71(br,2H),3.24(s,3H),3.01(br,2H),1.70(br,6H) ppm。
步驟1 .參看流程26。在0℃下，向丙-2-炔-1-醇(2.24 g，40 mmol)於DME(80 mL)中之溶液中添加KOH(2.7 g，48 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，向混合物中逐滴添加TsCl(8.36 g，44 mmol)於DME(40 mL)中之溶液且所得混合物在0℃下攪拌4小時。隨後，濃縮反應混合物，且向殘餘物中添加DCM(50 mL)及水(50 mL)。以DCM(100 mL×3)萃取水相，且合併之有機萃取物以水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，產生呈無色油狀物之化合物26-1 (4.3 g，51%產率)。LC-MS(ESI):m/z 211.0[M+H]+ 。
步驟2. 在氬氣氛圍下，向化合物8-4 (712 mg，1.7 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (414 mg，3 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，向反應混合物添加26-1 (714 mg，3.4 mmol)，且所得混合物在60℃下攪拌2小時。濃縮混合物，且殘餘物分配於EtOAc(100 mL)與水(100 mL)之間。水相以EtOAc(50 mL×3)萃取，且合併之有機萃取物以水(50 mL×2)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之化合物26-2 (700 mg，90%產率)。LC-MS(ESI):m/z 458.1[M+H]+ 。
步驟3. 在0℃下，向化合物26-2 (685 mg，1.5 mmol)於EtOH(20 mL)中之溶液中分數份添加NaBH4 (114 mg，3 mmol)。在0℃下攪拌2小時後，藉由添加若干滴丙酮淬滅反應物。濃縮混合物，且殘餘物分配於EtOAc(25 mL)與水(25 mL)之間。水相以EtOAc(25 mL×3)萃取，且合併之有機萃取物以鹽水(25 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈無色油狀物之化合物26-3 (640 mg，93%產率)。LC-MS(ESI):m/z 460.1[M+H]+ 。
步驟4 .在0℃下，向化合物26-3 (640 mg，1.4 mmol)及DMAP(10 mg，0.075 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中添加Et3 N(0.83 mL，6 mmol)，隨後添加MsCl(0.5 mL，3 mmol)。在0℃下攪拌2小時後，反應混合物以DCM(50 mL)稀釋。混合物以NH4 Cl飽和水溶液(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=2/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物26-4 (450 mg，95%產率)。LC-MS(ESI):m/z 538.1[M+H]+ 。
步驟5 .在65℃下，向NaN3 (390 mg，6 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加化合物26-4 (322 mg，0.6 mmol)。在65℃下攪拌24小時後，濃縮反應混合物。使殘餘物分配於EtOAc(25 mL)與水(25 mL)之間。水相以EtOAc(25 mL×3)萃取，且合併之有機萃取物以鹽水(50 mL)洗滌，且以無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=2/1(v /v ))純化殘餘物產生呈黃色固體形式之化合物26-5 (121 mg，41%產率)。LC-MS(ESI):m/z 485.1[M+H]+ 。
合成化合物26-7。 遵照與自25-7 合成化合物25-9 中所述相同之程序，獲得43%產率之呈白色固體形式之化合物26-7 (自化合物26-5 兩步驟)。LC-MS:(ESI)m/z 470.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.99(s,1H),7.87-7.90(m,2H),7.70(s,1H),7.51(s,1H),7.22(t,J =7.5 Hz,2H),6.21(m,1H),5.85(br,1H),4.97及5.17(AB,J AB =16.0 Hz,2H),3.20(s,3H),3.01(d,J =4.5 Hz,3H),2.14(d,J =6.5 Hz,3H) ppm。
步驟1. 參看流程26a。在0℃下，向化合物8-4 (4.6 g，11 mmol)於DCM(20 mL)與EtOH(60 mL)之混合溶劑中之溶液中分小份添加NaBH4 (756 mg，20 mmol)。在0℃下攪拌2小時後，向反應混合物中緩慢添加H2 O(20 mL)，接著濃縮。殘餘物以DCM(100 mL×3)萃取，且合併之有機萃取物以水(50 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=2/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物26a-1 (4.3 g，92%產率)。LC-MS(ESI):m/z 404.1[M-H2 O+H]+ 。
步驟2. 向化合物26a-1 (4.3 g，10 mmol)於甲苯(120 mL)中之溶液中添加DPPA(4.3 mL，20 mmol)及DBU(3 mL，20 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物持續4小時。隨後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=2/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物26a-2 (4.0 g，85%產率)。LC-MS(ESI):m /z 447.1[M+H]+ 。
步驟3. 向化合物26a-2 (3.95 g，8.8 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.38 g，10 mmol)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，添加化合物26-1 (2.52 g，12 mmol)於20 mL DMF中之溶液。在室溫下攪拌隔夜後，將反應混合物倒入H2 O(150 mL)中。以EtOAc(100 mL×3)萃取混合物，且合併之有機萃取物以水(100 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=2/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物26a-3 (3.3 g，78%產率)。LC-MS(ESI):m /z 485.1[M+H]+ 。
步驟4. 向化合物26a-3 (3 g，6.2 mmol)於DMSO/H2 O(60 mL/20 mL)中之溶液中添加抗壞血酸鈉(2.32 g，9.3 mmol)及CuSO4 ‧5H2 O(1.55 g，6.2 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，將反應混合物倒入H2 O(100 mL)中。以EtOAc(100 mL×3)萃取所得混合物，且合併之有機萃取物以水(50 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=40/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物26-5 (2.1 g，66%產率)。LC-MS(ESI):m /z 485.1[M+H]+ 。
步驟5. 遵照與流程1中所述製備化合物1-16 相同之程序且以26-5 置換化合物1-14 ，獲得呈白色固體形式之化合物26-7 (1.3 g，67%產率)。LC-MS(ESI):m /z 470.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 8.53(q,J =4.8 Hz,1H),8.04(s,1H),7.97-7.99(m,2H),7.96(s,1H),7.60(s,1H),7.42(t,J =8.5 Hz,2H),6.34(q,J =7.0 Hz,1H),5.39及4.72(AB,J AB =17.5 Hz,2H),3.56(s,1H),2.86(d,J =4.5 Hz,3H),1.89(d,J =7.5 Hz,3H) ppm。化合物26-7 分離成對映異構體對：在214 nm下在4.6 mm×250 mm×5 μmAS管柱(管柱溫度：40℃；溶離劑：正己烷/EtOH/DEA=70/30/0.1(v/v/v )；流動速率：1.0 mL/min)上藉由UV吸收所偵測之對映異構體26-7_A (tR =8.596 min)及對映異構體26-7_B (tR =11.887 min)。
步驟1 .參看流程26b。遵照與流程26中所述的合成化合物26-7 相同之程序且以8-4 置換化合物26-5 ，獲得化合物26b-1 。LC-MS(ESI):m /z 405.1[M+H]+ 。
步驟2 .遵照與流程26a中所述的合成化合物26a-1 相同之程序且以26b-1 置換化合物8-4 ，獲得化合物26b-2 。LC-MS(ESI):m /z 407.1[M+H]+ 。
步驟3. 遵照與流程26a中所述的合成化合物26a-2 相同之程序且以26b-2 置換化合物26a-1 ，獲得呈黃色固體形式之化合物26b-3 。LC-MS(ESI):m /z 390.1[M-N3 +H]+ 。
步驟4. 向化合物26b-3 (43 mg，0.1 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (28 mg，0.2 mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，添加2-溴乙腈(24 mg，0.2 mmol)於1 mL DMF中之溶液。在室溫下攪拌4小時後，將混合物倒入H2 O(20 mL)中。以EtOAc(20 mL×3)萃取混合物，且合併之有機萃取物以水(15 mL×3)及鹽水(10 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=2/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物26b-4 (42 mg，89%產率)。LC-MS(ESI):m/z 429.1[M-N3 +H]+ 。
步驟5. 向化合物26b-4 (24 mg，0.05 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加NH4 Cl(26，0.5 mmol)。在150℃下在微波反應器中加熱8小時後，反應混合物冷卻至室溫且倒入H2 O(30 mL)中。以EtOAc(20 mL×3)萃取懸浮液，且合併之有機萃取物以水(15 mL×3)及鹽水(10 mL×1)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物26b-5 (15 mg，63%產率)。LC-MS(ESI):m/z 471.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CD3 OD): δ 7.95-7.97(m,2H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.27(t,J =9 Hz,2H),6.34(q,J =7 Hz,1H),5.48(m,1H),5.07(m,1H),3.50(s,3H),2.97(s,3H),2.08(br s,3H) ppm。
步驟1 .參看流程26c。在室溫下，向化合物8-2 (5.0 g，13.5 mmol)於EtOH(150 mL)中之溶液中添加NaBH4 (921 mg，24.3 mmol)。在室溫下攪拌4小時後，向反應混合物中添加若干滴丙酮且濃縮。以水(20 mL)及EtOAc(100 mL)稀釋殘餘物。有機層以水(25 mL×2)及鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=2/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物26c-1 (4.3 g，85%產率)。LC-MS(ESI):m/z 356.2[M-H2 O+H]+ 。
步驟2 .在0℃下，向化合物26c-1 (1.0 g，2.7 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中逐滴添加PBr3 (0.78 mL，8.1 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液。在0℃下攪拌10分鐘後，向反應混合物中添加水(20 mL)。混合物以EtOAc(20 mL×3)萃取混合物。經合併之有機萃取物以鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10/1(v/v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物26c-2 (500 mg，43%產率)。LC-MS(ESI):m/z 356.1[M-Br+H]+ 。
步驟3 .向化合物26c-2 (1.0 g，2.7 mmol)及1H -咪唑-2-甲醛(220 mg，2.3 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (366 mg，3.45 mmol)。在80℃下攪拌2小時後，反應混合物以水(20 mL)稀釋。所得混合物以EtOAc(20 mL×3)萃取。合併之有機萃取物以水(20 mL×2)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10/1(v/v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物26c-3 (300 mg，58%產率)。LC-MS(ESI):m/z 452.1[M+H]+ 。
步驟4 .向化合物26c-3 (300 mg，0.67 mmol)於EtOAc(10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(150 mg)，且所得混合物在室溫下在H2 氛圍下攪拌12小時。在反應完成時，反應混合物經545過濾，且濾餅以EtOAc(20 mL×2)洗滌。濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1(v/v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物26c-4 (150 mg，56%產率)。LC-MS(ESI):m/z 406.1[M+H]+ 。
步驟5 .向化合物26c-4 (150 mg，0.37 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加Et3 N(0.1 mL，0.74 mmol)，隨後添加MsCl(43 μL，0.56 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，反應混合物以DCM(35 mL)稀釋且以水(15 mL×2)及鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物26c-5 (60 mg，34%產率)。LC-MS(ESI):m /z 484.1[M+H]+ 。
步驟6 .遵照與流程1中所述用於製備化合物1-16 相同之程序且以26c-5 置換化合物1-14 ，獲得呈白色固體形式之化合物26c-6 。LC-MS(ESI):m /z 469.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.92(s,1H),7.83-7.86(m,2H),7.64(s,1H),7.21(t,J =8 Hz,2H),6.96(d,J =11.5 Hz,2H),5.82(d,J =4.5 Hz,1H),5.67-5.68(m,1H),5.05(s,2H),3.21(s,3H),2.98(d,J =5.5 Hz,3H),2.05(d,J =7.5 Hz,3H) ppm。
步驟1 .參看流程27。在室溫下向化合物15-11 (1.0 g，2.0 mmol)於DMF(25 mL)中之經攪拌溶液中添加K2 CO3 (1.1 g，8.0 mmol)，隨後添加3-溴-2-甲基丙烯(324 mg，2.4 mmol)。在80℃下攪拌2小時後，使反應混合物冷卻至室溫且分配於水(60 mL)與EtOAc(50 mL)之間。以EtOAc(40 mL×3)萃取水層。合併之有機萃取物以水(60 mL×3)及鹽水(60 mL×2)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物27-1a (760 mg，67%產率)。LC-MS(ESI):m/z 588.1[M+Na]+ 。
步驟2. 在0℃下，向化合物27-1a (375 mg，0.66 mmol)於THF(6 mL)與MeOH(6 mL)之混合溶劑中之經攪拌溶液中分數份添加NaBH4 (75.5 mg，2.0 mmol)。在0℃下攪拌2小時後，藉由添加若干滴丙酮淬滅反應物，且濃縮所得混合物。殘餘物分配於水(20 mL)與EtOAc(20 mL)之間，且水層以EtOAc(30 mL×3)萃取。隨後，合併之有機萃取物以水(30 mL×3)及鹽水(10 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=3/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物27-2a (369 mg，98%產率)。LC-MS(ESI):m/z 590.2[M+Na]+ 。
步驟3. 在0℃下，向化合物27-2a (320 mg，0.56 mmol)於DCM(20 mL)中之經攪拌溶液中添加苯硒基鄰苯二甲醯亞胺(255 mg，0.85 mmol)及(±)-樟腦磺酸(26 mg，0.11 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=3/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物27-3a (290 mg，71%產率)。LC-MS(ESI):m/z 746.1[M+Na]+ 。
步驟4. 向化合物27-3a (320 mg，0.44 mmol)於CH2 Cl2 (30 mL)與EtOH(50 mL)之混合溶劑中之經攪拌溶液中添加阮尼鎳(Raney nickel)(160 mg)。回流2小時後，反應混合物經545墊過濾且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=4/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物27-4a (120 mg，48%產率)。LC-MS(ESI):m/z 590.2[M+Na]+ 。
步驟5 .遵照與流程1中所述用於製備化合物1-16 相同之程序且以27-4a 置換化合物1-14 ，獲得呈白色固體形式之化合物27-5a 。LC-MS(ESI):m /z 553.2[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.82-7.87(m,4H),7.04-7.11(m,6H),5.80-5.85(m,1H),5.15(q,J =6.4 Hz,1H),4.14(d,J =14.0 Hz,1H),3.11(s,3H),2.99(d,J =5.0 Hz,3H),2.98(d,J =14.0 Hz,1H),1.67(d,J =7.0 Hz,3H),1.53(s,3H),1.14(s,3H) ppm。化合物27-5a 分離成對映異構體對：在214 nm下在4.6 mm×250 mm×5 μmIA管柱(管柱溫度：40.2℃；溶離劑：MeOH(0.1% DEA)/液體CO2 =30/70(v/v )；CO2 流動速率：2.1 g/min及共溶劑流動速率：0.9 g/min；背壓：152巴)上藉由UV吸收所偵測之對映異構體27-5a_A (tR =3.93 min)及對映異構體27-5a_B (tR =4.66 min)。
合成化合物27-5b。 遵照與流程27中所述的合成化合物27-5a 相同之程序且以8-4 置換化合物15-11 ，獲得呈白色固體形式之化合物27-5b 。LC-MS(ESI):m /z 461.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.91(dd,J 1 =3.5 Hz,J 2 =6.2 Hz,2H),7.89(s,1H),7.86(s,1H),7.19(t,J =8.5 Hz,2H),5.80(m,1H),5.15(q,J =6.5 Hz,1H),4.14(d,J =14.5 Hz,1H),3.12(s,3H),3.00(d,J =5.5 Hz,3H),2.89(d,J =14.5 Hz,1H),1.66(d,J =6.5 Hz,3H),1.54(s,3H),1.15(s,3H) ppm。化合物27-5b 分離成對映異構體對：在214 nm下在4.6 mm×250 mm，5 μmAD-H管柱(管柱溫度：39.6℃；溶離劑：MeOH/液體CO2 =30/70(v/v )；CO2 流動速率：2.1 g/min及共溶劑流動速率：0.9 g/min；背壓：151巴)上藉由UV吸收所偵測之對映異構體27-5b_A (tR =2.31 min)及對映異構體27-5b_B (tR =3.38 min)。
合成化合物28-3a。 參看流程28。遵照與流程27中所述自15-11 製備化合物27-3a 相同之程序且以烯丙基溴置換3-溴-2-甲基丙烯，獲得呈白色固體形式之化合物28-3a 。LC-MS(ESI):m/z 732.1[M+Na]+ 。
合成化合物28-5a。 遵照與流程27中所述自27-3a 製備化合物27-5a 相同之程序且以28-3a 置換化合物27-3a ，獲得呈白色固體形式之化合物28-5a 。LC-MS(ESI):m/z 539.2[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.89及7.78(s,s,1H),7.83(dd,J 1 =6.5 Hz,J 2 =8.5 Hz,2H),7.61及7.58(br s,s,1H),7.04-7.12(m,6H),5.83(d,J =4.0 Hz,1H),5.18及4.98(dd,dd,J 1 =13.5 Hz,J 2 =6.5 Hz,1H),4.13-4.16及3.78-3.81(m,m,2H),3.15及3.12(s,s,3H),3.12及2.85(m,m,1H),3.00(d,J =5.0 Hz,3H),1.73(t,J =6.5 Hz,3H),1.23及1.17(d,d,J =6.5 Hz,3H) ppm。或者，可如流程28中所述使用化合物28-7a 作為起始物質獲得化合物28-5a 。
合成化合物28-5b 。遵照與流程27中所述的製備化合物28-5a 相同之程序且以28-3b 置換化合物27-3a ，獲得呈白色固體形式之化合物28-5b 。LC-MS(ESI):m/z 447.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.89-7.92(m,2H),7.87(s,1H),7.59(s,1H),7.20(t,J =8.5 Hz,2H),5.78(m,1H),4.98(m,1H),4.14(m,2H),3.15及3.12(s,s,3H),3.01(d,J =4.5 Hz,3H),2.83(m,1H),1.73及1.71(d,d,J =7.0 Hz,3H),1.23及1.18(d,d,J =6.5 Hz,3H) ppm。或者，可如流程28中所述使用化合物28-7b 作為起始物質獲得化合物28-5b 。
合成化合物28-6a 。在0℃下，向化合物28-3a (2.1 g，3.0 mmol)於DCM(200 mL)中之溶液中添加m -CPBA(563 mg，3.3 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，反應混合物以NaHCO3 飽和水溶液及水洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥，產生呈紅色固體形式之粗化合物28-6a ，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z 748.1[M+Na]+ 。
合成化合物28-7a 。化合物28-6a (375 mg，0.52 mmol)溶解於無水甲苯(300 mL)中，且在0℃下向所得溶液中添加DBU(4.2 mL，28.1 mmol)。在100℃下在N2 氛圍下攪拌45分鐘後，濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=5/1至3/1(ν/ν))純化殘餘物，產生呈灰白色固體形式之化合物28-7a (248 mg，87%產率)。LC-MS(ESI):m /z 552.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz，d 6 -DMSO): δ 8.05(d,J =9.0 Hz,2H),8.00(s,1H),7.79(s,1H),7.31(m,2H),7.21-7.23(m,2H),7.12(d,J =9.0 H z,2H),5.46(q,J =6.0 Hz,1H),4.67(d,J =14.0 Hz,1H),4.46(s,1H),4.40(s,1H),4.36(q,J =7.0 Hz,2H),4.20(d,J =14.0 Hz,1H),3.24(s,3H),1.72(d,J =6.0 Hz,3H),1.36(t,J =7.0 Hz,3H) ppm。
合成化合物28-8a 。在N2 氛圍下，在-78℃下將ZnEt2 (己烷中1 M，7.40 mL，7.40 mmol)添加至無水DCM(20 mL)中，隨後經10分鐘添加CH2 I2 (1.2 mL，14.8 mmol)。所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘，接著在-10℃下攪拌30分鐘。混合物冷卻至-78℃且逐滴添加TFA(137 μL，1.9 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌30分鐘後，在-78℃下向混合物中逐滴添加化合物28-7a (340 mg，0.62 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液。所得混合物在-78℃下攪拌10分鐘，在0℃下攪拌1小時且在25℃下攪拌4小時。隨後，添加NH4 Cl飽和水溶液(10 mL)且濃縮混合物。殘餘物以DCM(20 mL×3)萃取。合併有機萃取物，以NaHCO3 飽和水溶液及水洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10/1至4/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物28-8a (230 mg，66%產率)。LC-MS(ESI):m/z 566.2[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 8.06-8.08(m,2H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.30-7.34(m,2H),7.21-7.24(m,2H),7.12-7.14(m,2H),5.09(q,J =6.0 Hz,1H),4.36(q,J =7.5 Hz,2H),3.69(d,J =15.0 Hz,1H),3.57(d,J =15.0 Hz,1H),3.32(s,3H),1.57(d,J =6.0 Hz,3H),1.35(t,J =7.5 Hz,3H),0.71-0.96(m,4H) ppm。
合成化合物28-9a。 遵照與流程1中所述用於製備1-16 相同之程序且以28-8a 置換化合物1-14 ，獲得呈白色固體形式之化合物28-9a 。LC-MS(ESI):m/z 551.2[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 8.50(d,J =4.5 Hz,1H),7.92(d,J =9 Hz,2H),7.83(s,1H),7.56(s,1H),7.28-7.32(m,2H),7.17-7.20(m,2H),7.12(d,J =8.5 Hz,2H),5.06(dd,J 1 =12.5 Hz,J 2 =6.5 Hz,1H),3.67(d,J =15.5 Hz,1H),3.56(d,J =14.5 Hz,1H),3.31(s,3H),2.84(d,J =4.5 Hz,3H),1.54(d,J =6 Hz,3H),0.70-0.93(m,4H) ppm。化合物28-9a 分離成對映異構體對：在214 nm下在4.6 mm×250 mm×5 μm Regis(R ,R )-Whelk-ol管柱(管柱溫度：39.3℃；溶離劑：MeOH/液體CO2 =50/50(v /v )；CO2 流動速率：1.5 g/min及共溶劑流動速率：1.5 g/min；前壓：218巴及背壓：152巴)上藉由UV吸收所偵測之對映異構體28-9a_A (tR =4.13 min)及對映異構體28-9a_B (tR =5.05 min)。
合成化合物28-9b 。遵照與流程28中所述的製備化合物28-9a 相同之程序且以8-4 置換化合物15-11 ，獲得呈白色固體形式之化合物28-9b 。LC-MS(ESI):m/z 459.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 8.53(m,1H),7.97(dd,J 1 =5.5 Hz,J 2 =8.7 Hz,2H),7.85(s,1H),7.58(s,1H),7.41(t,J =8.5 Hz,2H),5.06(q,J =6.5 Hz,1H),3.68(d,J =14.5 Hz,1H),3.57(d,J =14.5 Hz,1H),3.32(s,3H),2.84(d,J =4.5 Hz,3H),1.54(d,J =6.5 Hz,3H),0.93(m,1H),0.84-0.86(m,2H),0.70(m,1H) ppm。化合物28-9b 分離成對映異構體對：在214 nm下在4.6 mm×250 mm 5 μmAD-H管柱(管柱溫度：39.8℃；溶離劑：MeOH/液體CO2 =30/70(v/v )；CO2 流動速率：2.1 g/min及共溶劑流動速率：0.9 g/min；背壓：150巴)上藉由UV吸收所偵測之對映異構體28-9b_A (tR =4.36 min)及對映異構體28-9b_B (tR =6.09 min)。
合成化合物28-10a。 在0℃下，向化合物28-7a (680 mg，1.2 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加BH3 ‧THF(7.4 mL，7.4 mmo;)。在室溫下攪拌3小時後，在0℃下向反應混合物添加3 N NaOH水溶液(7 mL)，隨後添加30% H2 O2 水溶液(7 mL)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且添加冰水(30 mL)。以EtOAc(25 mL×2)萃取混合物。合併之有機萃取物以水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/丙酮=50/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物28-10a (560 mg，80%產率)。LC-MS(ESI):m /z 592.2[M+Na]+ 。
合成化合物28-10b。 遵照與製備化合物28-10a 相同之程序且以28-7b 置換化合物28-7a ，獲得呈白色固體形式之化合物28-10b 。LC-MS(ESI):m /z 500.1[M+Na]+ 。
合成化合物28-11a。 遵照與流程1中所述用於製備化合物1-16 相同之程序且以28-10a 置換化合物1-14 ，獲得呈白色固體形式之化合物28-11a 。LC-MS(ESI):m /z 555.2[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 8.42-8.50(m,1H),7.90-7.93(m,2H),7.82及7.77(s,s,1H),7.56及7.54(s,s,1H),7.27-7.31(m,2H),7.17-7.19(m,2H),7.11(d,J =8.5 Hz,2H),5.17及4.88(m,m,1H),4.78(m,1H),4.18及3.99(m,m,1H),3.93(m,1H),3.45(m,1H),3.47(m,1H),3.38及3.36(s,s,3H),2.84(d,J =4.5 Hz,3H),2.83(m,1H),1.62及1.60(d,d,J =6.5 Hz,3H) ppm。
合成化合物28-11b。 遵照與流程28中所述的製備化合物28-11a 相同之程序且以28-10b 置換化合物28-10a ，獲得呈白色固體形式之化合物28-11b 。LC-MS(ESI):m /z 463.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 8.52(m,1H),7.95-7.98(m,2H),7.83及7.79(s,s,1H),7.58及7.57(s,s,1H),7.40(t,J =9.0 Hz,2H),4.88(q,J =6.5 Hz,1H),4.78(t,J =5.5 Hz,1H),4.19(d,J =15 Hz,1H),3.92(m,1H),3.43-3.48(m,1H),3.39(s,3H),3.26-3.31(m,1H),2.84(d,J =4.5 Hz,3H),2.83(m,1H),1.62及1.60(d,d,J =6.0 Hz,3H) ppm。
合成化合物28-12a。 在0℃下，向化合物28-10a (200 mg，0.35 mmol)、DMAP(21 mg，0.18 mmol)及Et3 N(0.15 mL，1.1 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之溶液中添加TsCl(100 mg，0.53 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，向反應混合物中添加冰水(10 mL)及DCM(25 mL)。有機層以NaHCO3 飽和水溶液(10 mL×2)、水(10 mL×2)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=6/1至2/1(v/v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之甲苯磺酸鹽(230 mg，91%產率)。LC-MS(ESI):m /z 746.2[M+Na]+ 。隨後，在120℃下攪拌甲苯磺酸鹽(140 mg，0.19 mmol)、MeSO2 Na(59 mg，0.58 mmol)及KI(964 mg，0.581 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物持續2小時。接著將混合物倒入水(15 mL)中。過濾所得沈澱物，且白色沈澱物以水(15 mL×3)洗滌且真空乾燥，產生化合物28-12a (100 mg，82%產率)。LC-MS(ESI):m /z 654.1[M+Na]+ 。
合成化合物28-12b 。遵照與流程28中所述的製備化合物28-12a 相同之程序且以28-10b 置換化合物28-10a ，獲得呈白色固體形式之化合物28-12b 。LC-MS(ESI):m /z 562.1[M+H]+ 。
合成化合物28-13a 。遵照與流程1中所述用於製備化合物1-16 相同之程序且以28-12a 置換化合物1-14 ，獲得呈白色固體形式之化合物28-13a 。LC-MS(ESI):m /z 617.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.94(s,1H),7.81(dd,J 1 =2.5 Hz,J 2 =8.5 Hz,2H),7.61(s,1H),7.05-7.13(m,6H),5.82(m,1H),5.09(q,J =8.5 Hz,1H),4.59(t,J =11.5 Hz,1H),4.24(d,J =18.5 Hz,1H),3.16(s,3H),3.05-3.13(m,3H),3.07(s,3H),2.98(d,J =6.0 Hz,3H),1.78(d,J =8.5 Hz,3H) ppm。或者，可如流程28中所述使用化合物28-11a 作為起始物質獲得化合物28-13a 。
合成化合物28-13b。 遵照與流程28中所述的製備化合物28-13a 相同之程序且以28-12b 置換化合物28-12a ，獲得呈白色固體形式之化合物28-13b 。LC-MS(ESI):m /z 525.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 8.52(m,1H),7.95-7.99(m,2H),7.87(s,1H),7.61(s,1H),7.40(t,J =8.5 Hz,2H),4.98(q,J =6.0 Hz,1H),4.39(t,J =9.0 Hz,1H),4.20(d,J =14.0 Hz,1H),3.37(s,3H),3.29-3.32(m,2H),3.04(s,3H),2.89(m,1H),2.85(d,J =4.5 Hz,3H),1.66(d,J =6.5 Hz,3H) ppm。或者，可如流程28中所述使用化合物28-11b 作為起始物質獲得化合物28-13b 。
步驟1 .參看流程29。向化合物4-2 (9.0 g，18.9 mmol)於DME(200 mL)及H2 O(400 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (7.8 g，56.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.5 g，1.9 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼(4.4 g，28.3 mmol)。在60℃下在Ar氛圍下攪拌2小時後，濃縮反應混合物且將殘餘物分配於水(150 mL)與EtOAc(150 mL)之間。以EtOAc(100 mL×3)萃取水相，且合併之有機萃取物以水(100 mL×3)及鹽水(100 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtO Ac=15/1(v/v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物29-1 (5.0 g，75%產率)。LCMS(ESI):m/z 356.1[M+H]+ 。
步驟2 .在0℃下，向化合物29-1 (1.2 g，3.4 mmol)於THF(50 mL)、EtOH(20 mL)及HOAc(40 mL)中之溶液中緩慢添加Zn(1.3 g，20.1 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，過濾反應混合物且濃縮濾液。殘餘物分配於水(80 mL)與EtOAc(80 mL)之間，且有機層以EtOAc(60 mL×3)萃取。合併有機萃取物且以水(80 mL×2)、NaHCO3 飽和水溶液(80 mL)及鹽水(80 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。濃縮溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗化合物29-2 (1.0 g，91%產率)。LC-MS(ESI):m/z 326.1[M+H]+ 。
步驟3 .在0℃下，化合物29-2 (1.0 g，3.1 mmol)於無水吡啶(5 mL)中之溶液以DMAP(20 mg)處理，隨後以MsCl(1.1 g，9.2 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液處理。在室溫下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於水(20 mL)與EtOAc(20 mL)之間。以DCM(30 mL×3)萃取水層，且合併之有機萃取物以水(60 mL×2)及鹽水(60 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗化合物29-3 (1.1 g，88%產率)。LC-MS(ESI):m/z 404.1[M+H]+ 。
步驟4 .向化合物29-3 (700 mg，1.7 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (719 mg，5.2 mmol)及KI(144 mg，0.87 mmol)，隨後添加2-溴苯甲基氯(534 mg，2.6 mmol)。在70℃下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於水(50 mL)與EtOAc(50 mL)之間。以EtOAc(3×40 mL)萃取水層，且合併之有機萃取物以水(80 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=15/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物29-4 (800 mg，87%產率)。LC-MS(ESI):m/z 574.0[M+H]+ 。
步驟5 .向化合物29-4 (770 mg，1.34 mmol)於CH3 CN(25 ml)中之溶液中添加Et3 N(4.6 mL)及Pd(PPh3 )4 (1.55 g，1.34 mmol)。在80℃下在Ar氛圍下攪拌若干小時後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈黃色固體形式之化合物29-5 (260 mg，40%產率)。LC-MS(ESI):m /z 492.1[M+H]+ 。
步驟6 .向化合物29-5 (150 mg，0.31 mmol)於EtOH(30 mL)中之溶液中添加5% Pd/C(w/w，200 mg)。在50℃下在H2 氛圍下攪拌若干小時後，反應混合物經545墊過濾。以EtOH(15 mL×2)洗滌濾餅。濃縮濾液，且真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之粗化合物29-6 (149 mg，99%產率)。LC-MS(ESI):m /z 494.1[M+H]+ 。
步驟7 .遵照與流程1中所述用於製備化合物1-16 相同之程序且以29-6 置換化合物1-14 ，獲得呈淺褐色固體形式之化合物29-7 (130 mg，90%產率)。LC-MS(ESI):m /z 479.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.85-7.88(m,2H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.30(d,2H),7.15-7.24(m,5H),5.76(brs,2H),5.12(d,J =16 Hz,2H),4.95(d,J =16 Hz,5H),4.57-4.62(dd,J 1 =15 Hz,J 2 =7 Hz,1H),2.72(d,J =5 Hz,3H),2.73(s,3H),1.80(d,J =8 Hz,3H) ppm。化合物29-7 分離成對映異構體對：在214 nm下在4.6 mm×250 mm 5 μmOD-H管柱(管柱溫度：40.4℃；溶離劑：MeOH/液體CO2 =30/70(ν/ ν)；CO2 流動速率：2.1 g/min及共溶劑流動速率：0.9 g/min；前壓：205巴及背壓：148巴)上藉由UV吸收所偵測之對映異構體29-7_A (tR =4.16 min)及對映異構體29-7_B (tR =6.05 min)。
對掌性分離化合物8-5。 化合物8-5 (3.8 g)分離成對映異構體對：在214 nm下在4.6 mm×250 mm×5 μmAD-H管柱(管柱溫度：40.2℃；溶離劑：MeOH(0.1% DEA)/液體CO2 =30/70(ν/ ν)；CO2 流動速率：2.1 g/min及共溶劑流動速率：0.9 g/min；前壓：206巴及背壓：149巴)上藉由UV吸收所偵測之(R )-8-5 (tR =2.61 min，1.6 g，84%產率)及(S )-8-5 (tR =3.14 min，1.6 g，84%產率)。
對掌性分離化合物15-12。 使用與用於分離化合物8-5 相同之製備型對掌性HPLC條件，將化合物15-12 (5.6 g)分離成對映異構體對：(R )-15-12 (tR =5.71 min，1.1 g，39%產率)及(S )-15-12 (tR =6.58 min，1.0 g，36%產率)。
合成化合物30-1a 。向藉由對掌性分離化合物8-5 首先分離出來之對映異構體(tR =2.61 min)(30 mg，0.07 mmol)及(R )-MαNP(18.4 mg，0.08 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中添加DCC(72.1 mg，0.35 mmol)，隨後添加DMAP(17.1 mg，0.14 mmol)。在室溫下攪拌20小時後，濃縮反應混合物，且以EtOAc(45 mL)稀釋殘餘物。溶液以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色粉末形式之化合物30-1a (15 mg)。LC-MS:(ESI)m /z =656.2[M+Na]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.11-8.13(m,2H),7.74-7.77(m,2H),7.60(d,J =7.0 Hz,2H),7.47(t,J =8.0 Hz,1H),7.45(s,1H),7.22(t,J =9.0 Hz,2H),7.08(s,1H),7.00(t,J =7.0 Hz,1H),6.76(t,J =8.0 Hz,1H),6.07(q,J =7.0 Hz,1H),4.23-4.36(m,2H),3.05(s,3H),2.98(s,3H),2.03(s,3H),1.49(d,J =7.0 Hz,3H),1.27(t,J =7.0 Hz,3H) ppm。
合成化合物30-2a 。遵照與製備化合物30-1a 相同之程序且以(S )-MαNP置換(R )-MαNP，獲得化合物30-2a 。LC-MS: (ESI)m /z =656.2[M+Na]+ ；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.06-8.09(m,2H),7.95(d,J =8.5 Hz,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J =8.0 Hz,1H),7.78(d,J =8.0 Hz,1H),7.73(s,1H),7.67(s,1H),7.64(d,J =7.0 Hz,1H),7.47(t,J =8.0 Hz,1H),7.28(t,J =7.5 Hz,1H),7.20(t,J =7.5 Hz,2H),7.06(t,J =7.5 Hz,1H),6.12(q,J =6.5 Hz,1H),4.35-4.41(m,2H),3.12(s,3H),3.00(s,3H),2.00(s,3H),1.48(d,J =6.5 Hz,3H),1.27(t,J =7.0 Hz,3H) ppm。
合成化合物30-1b。 遵照與用於製備化合物30-1a 相同之程序且使用藉由對掌性分離化合物15-12 首先分離出來之對映異構體(tR =5.71 min)，獲得化合物30-1b 。LC-MS:(ESI)m /z =748.2[M+Na]+ ；1 H NMR(500 MHz,CD3 Cl): δ 8.08-8.10(m,2H),7.06-7.11(m,7H),6.99(t,J =7.0 Hz,1H),6.75(dt,J 1 =1.0 Hz,J 2 =8.0 Hz,1H),6.06(q,J =7.0 Hz,1H),4.24-4.35(m,2H),3.05(s,3H),2.98(s,3H),2.03(s,3H),1.49(d,J =7.0 Hz,3H),1.27(t,J =7.0 Hz,3H) ppm。
合成化合物30-2b。 遵照與製備化合物30-1b 相同之程序且以(S )-MαNP置換(R )-MαNP，獲得化合物30-2b 。LC-MS:(ESI)m/z =748.2[M+Na]+ ；1 H NMR(500 MHz,CD3 Cl): δ 8.06(d,J =7.0 Hz,2H),7.93(d,J =8.5 Hz,1H),7.85(s,1H),7.83(d,J =8.0 Hz,1H),7.78(d,J =8.0 Hz,1H),7.69(s,1H),7.63-7.66(m,2H),7.46(t,J =8.0 Hz,1H),7.29(t,J =8.0 Hz,1H),7.04-7.10(m,7H),6.10(q,J =7.0 Hz,1H),4.36-4.39(m,2H),3.13(s,3H),2.99(s,3H),1.91(s,3H),1.48(d,J =7.0 Hz,3H),1.36(t,J =7.0 Hz,3H) ppm。
對掌性測定。 參看流程31。基於衍生自醇與(R )-MαNP及(S )-MαNP之非對映異構酯對的化學位移之一般規則，藉由對掌性分離化合物8-5 首先分離出來之對映異構體(tR =2.61 min)的苯甲基碳之對掌性經測定為R 。因此，藉由對掌性分離化合物15-12 首先分離出來之對映異構體(tR =5.71 min)的苯甲基碳之對掌性經測定為R 。
合成化合物( R )-8-5。 參看流程32。向25 mL燒瓶中裝入冰浴中之三乙胺(76 mg，0.75 mmol，7當量)，隨後逐滴添加甲酸(35 mg，0.75 mmol，7當量)。在室溫下攪拌20分鐘後，添加化合物8-4 (45 mg，0.107 mmol，1當量)於DMF(6 mL)及RuCl[(R ,R )-Tsdpen](對-異丙基甲苯)(1.6 mg，0.0029 mmol，0.024當量)中之溶液。所得暗紅色反應混合物在40℃下攪拌隔夜，接著濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(EtOAc/PE=1:1(v/v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之化合物( R )-8-5 (30 mg，66%產率，95.5%ee )。遵照流程30中之對掌性HPLC條件，對化合物8-5 進行對掌性HPLC，測得樣品(tR =2.59 min)之絕對構型為R 。
合成化合物( S )-8-5。 遵照與如製備化合物( R )-8-5 所述相同之程序且以RuCl[(S ,S )-Tsdpen](對-異丙基甲苯)置換RuCl[(R ,R )-Tsdpen](對-異丙基甲苯)，自化合物8-4 (42 mg，0.1 mmol)獲得化合物( S )-8-5 (28 mg，66%產率，94.0%ee ，tR =3.12 min，S 構型)。
合成化合物( R )-15-12。 遵照與如製備化合物( R )-8-5 所述相同之程序且以化合物15-11 (50 mg，0.1 mmol)置換化合物8-4 ，獲得化合物( S )-8-12 (38 mg，75%產率，95.9%ee ，tR =5.76 min，R 構型)。
合成化合物( S )-15-12 。遵照與如製備化合物( R )-15-12 所述相同之程序且以RuCl[(S ,S )-Tsdpen](對-異丙基甲苯)置換RuCl[(R ,R )-Tsdpen](對-異丙基甲苯)，自化合物15-11 (100 mg，0.2 mmol)獲得化合物( S )-15-12 (70 mg，70%產率，96.6%ee ，tR =6.70 min，S 構型)。
合成化合物( R )-8-9 。使用化合物( R )-8-5 作為起始物質且遵照與流程8中所述製備化合物8-9 相同之程序，獲得化合物( R )-8-9 。對掌性HPLC分析測得化合物( R )-8-9 與藉由對掌性分離化合物8-9 獲得之對映異構體8-9_A 相同。
合成化合物( R )-15-15 。使用化合物( R )-15-12 作為起始物質且遵照與流程15中所述製備化合物15-15 相同之程序，獲得化合物( R )-15-15 。對掌性HPLC分析測得化合物( R )-15-15 與藉由對掌性分離化合物15-15 獲得之對映異構體15-15_A 相同。
合成化合物28-11a及-13a之非對映異構體。 使用化合物( R )-15-12 或( S )-15-12 作為起始物質且遵照流程28中所述用於製備化合物28-11a 及-13a 之程序，分別獲得化合物28-11a 及-13a 之彼等非對映異構體。藉由2D-COSY及NOESY光譜測定彼等非對映異構體之絕對構型。
合成化合物28-11b及-13b之非對映異構體。 使用化合物( R )-8-5 或( S )-8-5 作為起始物質且遵照流程28中所述用於製備化合物28-11b 及-13b 之程序，分別獲得化合物28-11b 及-13b 之彼等非對映異構體。藉由2D-COSY及NOESY光譜測定彼等非對映異構體之絕對構型。
步驟1. 參看流程33。在50℃下攪拌化合物8-5 (500 mg，1.2 mmol)、2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮(266 mg，1.5 mmol)及K2 CO3 (492 mg，3.6 mmol)於DMF(4 mL)中之混合物持續2小時。隨後，將反應混合物倒入水(100 mL)中且過濾懸浮液。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=4/1(v /v ))純化所獲得之固體，產生呈黃色固體形式之化合物33-1 (500 mg，76%產率)。LC-MS(ESI):m /z 461.1[M-H2 O-Ms+H]+ 。
步驟2. 在0℃下，向化合物33-1 (300 mg，0.54 mmol)於THF/EtOH(5 mL/5 mL)中之溶液中添加NaBH4 (102 mg，2.7 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，向反應混合物中添加若干滴丙酮且濃縮。殘餘物以水(25 mL)稀釋且以DCM(25 mL×3)萃取。合併之萃取物以水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之化合物33-2 (300 mg，99%產率)。LC-MS(ESI):m /z 463.2[M-H2 O-Ms+H]+ 。
步驟3 .在0℃下，向化合物33-2 (180 mg，0.322 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中添加TMSOTf(143 mg，0.64 mmol)。在0℃下攪拌10分鐘後，向反應混合物中添加NaHCO3 飽和水溶液(25 mL)，且所得混合物以DCM(25 mL×2)萃取。合併之有機萃取物以水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。真空乾燥殘餘物產生呈黃色固體形式之化合物33-3 (160 mg，92%產率)。LC-MS(ESI):m /z 564.0[M+Na]+ 。
步驟4 .遵照與流程1中所述用於製備化合物1-16 相同之程序且以33-3 置換化合物1-14 ，獲得呈白色固體形式之化合物33-4 (100 mg，65%產率)。LC-MS(ESI):m /z 527.1[M+H]+ ；1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 8.50-8.56(m,1H),7.95-7.99(m,2H),7.89及7.84(s,s,1H),7.66(m,1H),7.32-7.42(m,4H),7.16-7.21(m,2H),5.35及5.08(q,q,J =6.5 Hz,1H),5.01(d,J =10 Hz,0.5 H),4.20(d,J =14 Hz,0.5 Hz),4.06及3,45(m,m,1H),3.46及3.44(s,s,3H),3.28及2.99(m,m,1H),2.85-2.87(m,3H),1.67-1.70(m,3H) ppm。
步驟1. 參看流程34。向(S)-15-12 (5.13 g，10 mmol)於DMF(40 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.07 g，15 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，向混合物中逐滴添加外消旋2-(溴甲基)環氧乙烷(1.23 mL，15 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液。在60℃下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物。以H2 O(100 mL)及EtOAc(150 mL)稀釋殘餘物。以EtOAc(150 mL×2)萃取水層。將合併之有機萃取物合併，以H2 O(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=1/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之34-1b (4.8 g，84%產率)。LC-MS(ESI):m /z 570.1[M+H]+ 。
步驟2. 在100℃下，向TsOH(38 mg，0.2 mmol)於甲苯(4 mL)中之溶液中添加34-1b (57 mg，0.1 mmol)。在100℃下攪拌4小時後，濃縮反應混合物，且殘餘物溶解於DCM(25 mL)中。混合物以NaHCO3 飽和水溶液(25 mL×2)及鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=1/1(v /v ))純化殘餘物，產生呈白色固體形式之(S ,S )-34-2b 及(S ,R )-34-2b 之混合物(40 mg，70%產率)，分別藉由(S ,S )-34-2b 在5.08 ppm處之苯甲基碳的積分及(S ,R )-34-2b 在5.20 ppm處之苯甲基碳的積分測得比率為7.5/1。LC-MS(ESI):m /z 570.1[M+H]+ 。(S ,S )-34-2b 1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 8.14(s,1H),8.04(m,2H),7.58(s,1H),7.03-7.11(m,6H),5.08(q,J =6.5 Hz,1H),4.42(q,J =7.0 Hz,2H),4.13-4.19(m,2H),3.73(dd,J 1 =3.5 Hz,J 2 =11.5 Hz,1H),3.53(dd,J 1 =6.0 Hz,J 2 =11.8 Hz,1H),3.18(s,1H),3.12(m,1H),1.92(bs,1H),1.77(d,J =7.0 Hz,3H),1.44(t,J =6.5 Hz,3H) ppm。(S ,R )-34-2b 1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ 7.94-7.97(m,3H),7.52(s,1H),6.96-7.03(m,6H),5.20(q,J =6.5 Hz,1H),4.35(q,J =7.0 Hz,2H),3.94(bm,1H),3.71(dd,J 1 =4.5 Hz,J 2 =11.8 Hz,1H),3.58-3.66(m,4H),3.08(s,3H),1.92(bs,1H),1.67(d,J =7.0 Hz,3H),1.36(t,J =7.0 Hz,3H) ppm。
比較酸催化之環氧化物-開環-環形成步驟的立體選擇性。
合成 (S ,S )-35-1b 。參看流程35。在0℃下，在Ar氛圍下，向(S ,S )-34-2b (120 mg，0.22 mmol)及DMAP(159 mg，1.3 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加氯磷酸二苯酯(291 mg，1.08 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，向反應混合物中添加冰水(10 mL)及DCM(10 mL)。有機層以NaHCO3 飽和水溶液(10 mL×3)及水(10 mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。真空乾燥殘餘物產生呈白色固體形式之粗(S ,S )-35-1b (120 mg，71%產率)。LC-MS(ESI):m/z 787.2[M+H]+ 。
合成 (S ,S )-35-2b 。向(S ,S )-35-1b (120 mg，0.15 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加PtO2 (50 mg)。所得混合物以H2 吹拂且在室溫下攪拌隔夜。隨後，混合物以THF(25 mL)稀釋且經545過濾。濃縮濾液且以水(25 mL)稀釋殘餘物。過濾懸浮液；固體以水(10 mL)及CH3 CN(10 mL)洗滌且真空乾燥產生呈白色固體形式之(S ,S )-35-2b (50 mg，52%產率)。LC-MS(ESI):m /z 635.2[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO):δ 8.50(d,J =4.5 Hz,1H),7.91(d,J =8.5 Hz,2H),7.81(s,1H),7.56(s,1H),7.29(d,J =8.5 Hz,2H),7.15-7.18(m,2H),7.10(d,J =8.5 Hz,2H),4.89(d,J =5.5 Hz,1H),4.10-4.16(m,1H),4.03(br,1H),3.77(br,1H),3.58-3.60(m,1H),3.47(br,2H),3.36(s,3H),2.89(br,1H),2.83(d,J =4.5 Hz,3H),1.60(d,J =5.5 Hz,3H) ppm。
合成 (S ,S )-35-3b 。在室溫下，向N ,N -二甲基甘胺酸(45 mg，0.43 mmol)、DCC(149 mg，0.72 mmol)及(S ,S )-34-2b (80 mg，0.14 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中添加DMAP(89 mg，0.72 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，且將產物轉化為其HCl鹽，產生呈白色固體形式之(S ,S )-35-3b (50 mg，54%產率)。LC-MS(ESI):m /z 640.2[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO):δ 10.32(br,1H),8.51(d,J =5.0 Hz,1H),7.91(d,J =9.0 Hz,2H),7.86(s,1H),7.57(s,1H),7.30(t,J =8.5 Hz,2H),7.17-7.20(m,2H),7.12(d,J =9.0 Hz,2H),4.92(q,J =6.5 Hz,1H),4.19-4.26(m,6H),3.04(s,1H),3.00(br,1H),2.83(s,9H),1.64(d,J =6.0 Hz,3H) ppm。
合成 (S ,S )-35-4c。 在室溫下，向N -Boc-L-丙胺酸(68 mg，0.36 mmol)、DCC(149 mg，0.72 mmol)及(S ,S )-35-1b (100 mg，0.18 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中添加DMAP(89 mg，0.72 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，過濾反應混合物；濃縮濾液且真空乾燥殘餘物產生呈白色固體形式之粗產物(S ,S )-35-4c (105 mg，80%產率)。LC-MS(ESI):m /z 626.1[M-Boc+2H]+ 。
合成 (S ,S )-35-5c 。在室溫下攪拌(S ,S )-35-3c (100 mg，0.14 mmol)與HCl 4-二噁烷(4.0 M，3 mL)之混合物持續2小時。移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，產生呈白色固體形式之(S ,S )-35-5c (50 mg，58%產率)。LC-MS(ESI):m /z 626.1[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 8.48-8.51(m,1H),8.40(s,2H),7.90(d,J =8.5 Hz,2H),7.81(s,1H),7.56(s,1H),7.31(t,J =8.5 Hz,2H),7.16-7.20(m,2H),7.12(d,J =9.0 Hz,2H),4.91(q,J =6.5 Hz,1H),4.09-4.26(m,5H),4.00(s,3H),2.95(br,1H),2.83(d,J =6.5 Hz,1H),1.61(d,J =4.5 Hz,3H),1.40(d,J =7.0 Hz,3H) ppm。
合成 (S ,S )-35-5d 。遵照與用於製備(S ,S )-35-4c 相同之程序且以N -Boc-L-纈胺酸置換N -Boc-L-丙胺酸，獲得69%產率之呈白色固體形式之(S ,S )-35-5d 。LC-MS(ESI):m /z 654.2[M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz,d 6 -DMSO): δ 8.49-8.51(m,1H),8.08(br,2H),7.91(d,J =9.0 Hz,2H),7.86(s,1H),7.57(s,1H),7.30(t,J =9.0 Hz,2H),7.17-7.20(m,2H),7.12(d,J =9.0 Hz,2H),4.93(d,J =6.5 Hz,1H),4.15-4.20(m,4H),3.87(s,1H),3.36(s,3H),2.95(br,1H),2.84(d,J =4.0 Hz,3H),2.13-2.16(m,1H),2.16(d,J =6.5 Hz,3H),1.00(d,J =6.5 Hz,3H),0.95(d,J =6.5 Hz,3H) ppm。
生物活性
使用HCV複製子分析法來測定本發明化合物之生物活性。自ReBLikon GMBH獲得在Huh 7細胞中持續表現雙順反子基因型1b複製子之1b_Huh-Luc/Neo-ET細胞株。此細胞株用於測試化合物抑制，使用螢光素酶活性讀數作為化合物抑制複製子含量之量度。
第1天(塗佈後當天)，向細胞中一式三份添加各化合物。請使用一致技術將培養盤培育72小時，隨後進行螢光素酶分析法。使用Promega Corporation製造之Bright-Glo套組(目錄號E2620)量測酶活性。使用以下公式產生各化合物之控制百分比值。
控制%=(化合物組平均值/對照組平均值)*100
使用GraphPad Prism及以下公式測定EC50 值：
Y=最低值+(最高值-最低值)/(1+10^((LogIC50-X)*希爾斜率(HillSlope)))
在複製子分析法中重複化合物之EC50 值若干次。
本發明化合物可抑制多種HCV基因型，其選自(但不限於)1a、1b、2a、3a及4a。在與上文所述之HCV 1b複製子分析法類似的相應複製子分析法中量測EC50 。
本發明之例示性化合物在以附錄A及附錄B形式附上的表中說明。附錄A顯示化合物對所指定之HCV 1b、1a或2a及HCV NS5B C316Y或S365A突變體的抑制活性。針對HCV 1b、1a或2a之生物活性表示為*、**、***或****，其分別對應於EC50 >1000 nM、100 nM<EC50 1000 nM、10 nM<EC50 100 nM或EC50 10 nM的EC50 範圍。針對HCVNS5B C316Y或S365A突變體之生物活性表示為、或，其分別對應於EC50 >1000 nM、200 nM<EC50 1000 nM、200 nMEC50 的EC50 範圍。
附錄A顯示由ID NOD B1-B242識別之242種本發明化合物的結構，及針對該242種化合物測定之EC50 值。其中，將具有最高量測活性之151種化合物可分成兩組。如藉由在1b_Huh-Luc/Neo-ET細胞株中有效達到HCV 1b複製的一半最大抑制性之化合物濃度(EC50 )所測定，第1組化合物為具有根據上文之方法量測EC50 值為10 nM或10 nM以下之化合物。此組包括附錄A中由ID編號：B5、B15、B20、B33、B35、B45、B67、B85、B92、B94、B107、B118、B120、B121、B127、B128、B130、B131、B132、B138、B139、B145、B148、B158、B163、B168、B169、B171、B187、B190、B191、B192、B196、B197、B198、B201、B207、B208、B212、B214、B218、B221、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239及B240識別之化合物。第2組包括具有在10與100 nM之間之所量測EC50 的彼等化合物，且包括附錄A中由ID編號：B2、B3、B4、B6、B7、B9、B16、B18、B19、B22、B29、B31、B32、B34、B36、B47、B48、B54、B55、B57、B60、B63、B71、B84、B93、B100、B101、B106、B108、B109、B111、B112、B113、B115、B116、B119、B123、B124、B134、B136、B137、B142、B144、B146、B147、B150、B151、B153、B154、B155、B156、B157、B159、B160、B161、B162、B164、B165、B166、B167、B170、B172、B173、B174、B175、B176、B178、B179、B180、B181、B183、B184、B186、B188、B189、B193、B195、B199、B200、B202、B203、B204、B205、B210、B215、B216、B217、B219、B220、B222、B223、B224、B225、B227、B228、B229、B230、B231、B234、B235及B241識別之化合物。
醫藥組合物
本發明之第十一態樣提供包含本發明化合物之醫藥組合物。本文所述之化合物可用作包含該等化合物、視情況連同一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或媒劑、及視情況選用之其他治療及/或預防成分之醫藥組合物。熟習此項技術者已知該等賦形劑。醫藥學上可接受之鹽可用於本發明之組合物中且包括例如無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及其類似物；及有機酸之鹽，諸如乙酸鹽、丙酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽及其類似物。在Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(Easton,Pennsylvania: Mack Publishing Company,1990)及Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版,R. C. Rowe,P. J. Sheskey及M. E. Quinn編(American Pharmacists Association,2009)中可獲得醫藥學上可接受之賦形劑及鹽的詳盡論述。
視預定投與模式而定，醫藥組合物可呈固體、半固體或液體劑型之形式，諸如錠劑、栓劑、丸劑、膠囊、散劑、液體、懸浮液、乳霜、軟膏、洗劑或其類似物，較佳為適於單次投與精確劑量之單位劑型。組合物將包括有效量之所選藥物合併醫藥學上可接受之載劑，且另外可包括其他醫藥劑、佐劑、稀釋劑、緩衝劑等。
本發明包括一種醫藥組合物，其包含本發明化合物(包括其異構體、異構體之外消旋或非外消旋混合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)以及一或多種醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之其他治療及/或預防成分。
對於固體組合物，習知無毒固體載劑包括例如醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及其類似物。
對於經口投與，組合物一般將採取錠劑、膠囊、軟凝膠膠囊非水性溶液、懸浮液或糖漿形式。錠劑及膠囊為較佳經口投與形式。供經口使用之錠劑及膠囊一般將包括一或多種常用載劑，諸如乳糖及玉米澱粉。通常亦添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。當使用液體懸浮液時，活性劑可與乳化劑及懸浮劑組合。需要時，亦可添加調味劑、著色劑及/或甜味劑。供併入至本文之經口調配物中的其他視情況選用之組分包括(但不限於)防腐劑、懸浮劑、增稠劑及其類似物。
本發明之第十二態樣提供本發明化合物之用途，其係用於製造藥物。
在第十二態樣之第一實施例中，藥物係用於治療C型肝炎。
本發明之第十三態樣提供一種治療C型肝炎之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物，該化合物視情況在醫藥組合物中。將向個體傳遞醫藥或治療有效量之組合物。精確有效量將隨個體而變化，且將視物種、年齡、個體體型及健康狀況、所治療病況之性質及嚴重程度、治療醫師之建議及選用於投與之治療劑或治療劑組合而定。因此，可藉由常規實驗測定用於既定情形之有效量。可視需要向個體投與多個劑量以降低及/或減輕所論述病症之體徵、症狀或起因，或使生物系統發生任何其他所要改變。一般熟習治療該等疾病之技術者無需過多實驗且根據個人知識及本申請案之揭示內容即能夠確定本發明化合物用於既定疾病之治療有效量。
組 合療法
本發明化合物及其異構形式及其醫藥學上可接受之鹽適用於單獨或與靶向HCV生命週期中所涉及之病毒或細胞元件或功能的其他化合物組合使用來治療及預防HCV感染。適用於本發明之化合物類別可包括(但不限於)所有類別之HCV抗病毒劑，即直接作用及間接作用之HCV抗病毒劑(HCV複製之『細胞靶向』抑制劑)。對於組合療法，可適於與本發明化合物組合之機械類別之藥劑包括例如HCV蛋白酶抑制劑之核苷及非核苷抑制劑、解螺旋酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS4B抑制劑，及在功能上抑制內部核糖體進入位點(IRES)的醫藥劑、其他NS5B抑制劑及抑制HCV細胞附著或病毒進入、HCV RNA轉譯、HCV RNA轉錄、複製或HCV成熟、組裝或病毒釋放的其他藥物。
屬於此等類別且適用於本發明之特定化合物包括(但不限於)線性、巨環及雜環HCV蛋白酶抑制劑，諸如特拉普維(telaprevir，VX-950)、波昔普維(boceprevir，SCH-503034)、納拉普維(narlaprevir，SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(亦稱為TMC-435)、MK-7009、MK-5172、BI-201335、BMS-650032、ACH-1625、ACH-2784、ACH-1095(HCV NS4A蛋白酶輔因子抑制劑)、AVL-181、AVL-192、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、IDX-320、GS-9256、GS-9265、GS-9451、ABT-450、EP-013420(及同源藥)及VBY-376；適用於本發明之核苷HCV聚合酶(複製酶)抑制劑包括(但不限於)R7128、PSI-7851、PSI-7977、PSI-938、PSI-879、PSI-6130、IDX-184、IDX-102、INX-189、R1479、R1626、UNX-08189及各種其他核苷及核苷酸類似物，及HCV抑制劑，包括(但不限於)源自2'-C-甲基修飾之核苷(核苷酸)、4'-氮雜修飾之核苷(核苷酸)及7'-脫氮修飾之核苷(核苷酸)之抑制劑。適用於本發明之NS5A抑制劑包括(但不限於)PPI-461、BMS-790052、BMS-824393、GS-5885、EDP-239、ACH-2928、AZD-7295、IDX-719、IDX-380、ABT-267、GSK-2336805、CF-102、A-831及INTM-9916。適用於本發明之非核苷HCV聚合酶(複製酶)抑制劑包括(但不限於)VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554(菲利布韋(filibuvir))、BI-207127、GS-9190、A-837093、GSK-625433、JKT-109、GL-59728及GL-60667。適用於本發明之HCV NS5A抑制劑包括(但不限於)PPI-461、EDP-239、BMS 790052及BMS 824393、AZD7295、ACH-2928及GS5885。適用於本發明之HCV P7抑制劑包括BIT-225及其他P7抑制劑，以及HCV NS4B抑制劑，包括(但不限於)拮抗HCV NS4B功能之組織胺劑。
此外，本發明之NS5B抑制劑可與以下組合使用：親環素(cyclophyllin)及免疫親和素(immunophyllin)拮抗劑(例如(但不限於)DEBIO化合物、NM-811、SCY-635、EP-CyP282以及環孢黴素(cyclosporine)及其衍生物)；激酶抑制劑；熱休克蛋白(例如HSP90及HSP70)之抑制劑；其他免疫調節劑，可包括(但不限於)干擾素(-α、-β、-ω、-γ、-λ或合成干擾素)，諸如Intron ATM 、Roferon-ATM 、Canferon-A300TM 、AdvaferonTM 、InfergenTM 、HumoferonTM 、Sumiferon MPTM 、AlfaferoneTM 、IFN-βTM 、FeronTM 及其類似物；聚乙二醇衍生化(聚乙二醇化)干擾素化合物，諸如PEG干擾素-α-2a(PegasysTM )、PEG干擾素-α-2b(PEGIntronTM )、聚乙二醇化IFN-α-con1及其類似物；干擾素化合物之長效調配物及衍生物，諸如白蛋白融合干擾素、AlbuferonTM 、LocteronTM 及其類似物；具有各種類型之控制傳遞系統的干擾素(例如ITCA-638、由DUROSTM 皮下傳遞系統傳遞之ω-干擾素)；刺激干擾素在細胞中合成之化合物，諸如雷西莫特(resiquimod)及其類似物；介白素；增強1型輔助T細胞反應之發展的化合物，諸如SCV-07及其類似物；TOLL樣受體促效劑，諸如CpG-10101(阿昔替隆(actilon))、異托拉濱(isotorabine)、ANA773、SD-101、IMO-2125及其類似物；胸腺素α-1；ANA-245及ANA-246；組織胺二鹽酸鹽；丙帕鍺(propagermanium)；十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)；安普利仙(ampligen)；IMP-321；KRN-7000；抗體，諸如西瓦斯(civacir)、XTL-6865及其類似物；及預防性及治療性疫苗，諸如GI-5005、TG-4040、InnoVac C、HCV E1E2/MF59及其類似物。此外，可藉由投與有效量之TNF-α拮抗劑來增強涉及投與NS5B抑制劑、I型干擾素受體促效劑(例如IFN-α)及II型干擾素受體促效劑(例如IFN-γ)的任何上述方法。適用於該等組合療法之例示性非限制性TNF-α拮抗劑包括ENBRELTM 、REMICADETM 及HUMIRATM 。
本發明之NS5B抑制劑亦可與干擾素及聚乙二醇化干擾素、病毒唑或其類似物(例如特利巴韋林(tarabavarin)、利沃韋侖(levoviron))、微RNA、小干擾RNA化合物(例如SIRPLEX-140-N及其類似物)及微RNA劑(諸如微-RNA-122)、核苷酸或核苷類似物、多官能抑制劑(諸如硝唑尼特(nitazoxanide))、免疫球蛋白、肝保護劑、消炎劑及HCV複製之其他直接及間接抑制劑之替代形式一起使用。HCV生命週期中其他目標之抑制劑包括NS3解螺旋酶抑制劑；NS4A輔因子抑制劑；反義寡核苷酸抑制劑，諸如ISIS-14803、ISIS-11、AVI-4065及其類似物；載體編碼之短髮夾RNA(shRNA)；HCV特異性核糖核酸酶，諸如赫普酶(heptazyme)、RPI、13919及其類似物；進入抑制劑，諸如HepeX-C、HuMax-HepC及其類似物；α葡糖苷酶抑制劑，諸如西戈斯韋(celgosivir)、UT-231B及其類似物；KPE-02003002及BIVN 401及IMPDH抑制劑。
其他說明性HCV抑制劑化合物包括以下公開案中揭示之化合物：美國專利第5,807,876號；美國專利第6,498,178號；美國專利第6,344,465號；美國專利第6,054,472號；美國專利第7,759,495號；美國專利第7,704,992號；美國專利第7,741,347號；WO 02/04425；WO 03/007945；WO 03/010141；WO 03/000254；WO 03/037895；WO 02/100851；WO 02/100846；EP 1256628；WO 02/18369；WO 05/073216；WO 05/073195；WO 08/021927；US 20080050336；US 20080044379；US 2009004716；US 20090043107；US 20090202478；US 20090068140；WO 10/096302；US 20100068176；WO 10/094977；WO 07/138242；WO 10/096462；US 2010091413；WO 10/075380；WO 10/062821；WO 10/09677；WO 10/065681及WO 10/065668。
此外，例如病毒唑、NS3蛋白酶抑制劑、複製酶抑制劑與干擾素之組合可與至少一種本發明化合物以多重組合療法形式投與。本發明不限於上述類別或化合物，且涵蓋已知及新穎化合物、及生物活性劑組合(參看例如Klebl等人,「Host cell targets in HCV therapy: novel strategy or proven practice等，其各以全文引用的方式併入本文中)。本發明之組合療法欲包括本發明群組之化合物與本發明群組之其他化合物或本發明群組外之其他化合物的任何化學上相容之組合，只要該組合不消除本發明群組化合物之抗病毒活性或醫藥組合物本身之抗病毒活性即可。
組合療法可為依序的，亦即首先以一種藥劑處理且接著以第二藥劑處理(例如各處理包含不同本發明化合物之情形或一處理包含本發明化合物且另一處理包含一或多種生物活性劑之情形)，或可以兩種藥劑同時處理(並行)。依序療法在完成第一療法之後，在開始第二療法之前可包括合理時間。以兩種藥劑同時處理可以相同每日劑量或以單獨劑量進行。用於並行及依序組合療法之劑量將視組合療法之組分的吸收、分佈、代謝及排泄速率以及熟習此項技術者已知的其他因素而定。劑量值亦將隨待減輕之病況的嚴重程度而變化。應進一步理解，對於任何特定個體，可根據個體需要隨時間調整特定劑量方案及時程。
本說明書中引用之所有公開案及專利申請案均係以引用的方式併入本文中，其引用的程度就如同已特定地及個別地指示各個公開案或專利申請案以引用的方式併入一般。
儘管已為達成清楚理解之目的藉助於說明及實例對前述本發明進行了一定程度的詳細描述，但一般技術者根據本發明教示將顯而易知，可在不悖離如隨附申請專利範圍中所界定之本發明精神或範疇的情況下對本發明作出某些改變及修改。

Claims (9)

  1. 一種具有以下結構之化合物： 其中係選自由以下組成之群： R1係選自由以下組成之群： 且R2 係選自由以下組成之群： 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 一種化合物，其係選自由具有以下ID編號及結構之化合物組成之群：
  3. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或媒劑。
  4. 如請求項3之組合物，其包含具有以下結構之化合物D40 具有以下結構之化合物B212 具有以下結構之化合物B238 具有以下結構之化合物B232
  5. 如請求項3之組合物，其經調配以供經口遞送。
  6. 如請求項2之化合物，其中該化合物為具有以下結構之化合物D40 其具有以下結構之鹽酸鹽(S,S)-35-5a
  7. 如請求項2之化合物，其中該化合物為具有以下結構之化合物B212
  8. 如請求項2之化合物，其中該化合物為具有以下結構之化合物B238 其具有以下結構之鹽酸鹽(S,S)-35-5c
  9. 如請求項2之化合物，其中該化合物為具有以下結構之化合物B232
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