CN103269586A - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了一类抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合物以及含有所述化合物的组合物，以及使用所述组合物治疗感染有HCV的个体的方法。

Description

丙型肝炎病毒抑制剂
发明背景
本发明涉及可用于抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)复制、特别是HCV的非结构5B(“NS5B”)蛋白的功能的化合物。
发明背景
HCV是单链RNA病毒，其是黄病毒科的成员。该病毒显示广泛的遗传异质性，因为目前存在七种已鉴定的基因型和50种以上已鉴定的基因型。在HCV感染的细胞中，病毒RNA被翻译成多蛋白，后者被切割成10种单独的蛋白。在氨基末端为结构蛋白：核心(C)蛋白和包膜糖蛋白，E1和E2。p7，一种组成性膜蛋白，紧随E1和E2。此外，有六种非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，它们在HCV生命周期中起功能作用。(参见，例如，B.D.Lindenbach和C.M.Rice,Nature.436:933-938,2005)。NS5B是病毒的RNA聚合酶或复制酶并且负责在病毒复制周期中复制正链和负链基因组RNA。NS5B在病毒复制中起必要且关键的作用，并且功能NS5B复制对于HCV复制和感染而言是必需的。因此，据信对NS5BRNA依赖性聚合酶活性的抑制是治疗HCV感染的有效方式。
被HCV感染是严重的健康问题。据估计，全世界有1亿7千万人被HCV慢性感染。HCV感染可导致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和干细胞癌。慢性HCV感染因此是全世界的肝相关过早死亡的主要原因。
HCV感染的护理治疗方案的现有标准涉及单独或与利巴韦林和蛋白酶抑制剂组合的干扰素-α。治疗是麻烦的并且有时具有使人虚弱且严重的副作用，并且很多患者不会持久地对治疗作出响应。迫切需要治疗HCV感染的新型有效方法。
发明概述
HCV复制中NS5B蛋白的必要功能使其成为用于治疗HCV感染的有吸引力的介入靶。本公开描述了一类靶向NS5B蛋白的化合物以及其治疗人的HCV感染的使用方法。
本公开描述了一类靶向HCV NS5B聚合酶的杂环化合物以及其治疗人的HCV感染的使用方法。
在本发明的第一方面，提供了式I化合物：
Figure BDA00003385937800021
其中，
L1、L2和L3与所连接的芳族环的碳一起以形成含有N、O、S、P和/或Si的0-4个杂原子的5-12元环；
L1、L2或L3独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
U或V独立地是CH、N、CF、CCl或CCN；
W、X或Z独立地是C或N；
Y是NRN、N、O、S、Se或-CRaRb；
RN是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C4-5杂环、芳基、杂芳基、酰胺、磺酰胺或氨基甲酸酯；
Ra、Rb独立地是氢、甲基，或一起形成带有O或NR3的0-1个杂原子的C3-6环烷基；
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NR7)OMe、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-CH(CF3)NHR8、-CH(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure BDA00003385937800031
Figure BDA00003385937800033
或
Figure BDA00003385937800034
R2是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R6是氢、烯丙基、C1-4烷基、环丙基，或苄基；
R7是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基、环丙氧基、烷基磺酰基，或环烷基磺酰基；
R8、R9、R10或R11独立地是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基；并且
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环。
该化合物对HCV具有1mM或更少的抑制活性，如通过有效地在培养中的1b_Huh-Luc/Neo-ET细胞系中产生HCV1b复制的半数最大抑制(EC50)的化合物浓度所测量。
该化合物可具有这样的结构，其中与所连接的芳族环的碳一起为7元或8元环。
该化合物可具有这样的结构，其中
Figure BDA00003385937800042
与所连接的芳族环的碳一起形成5-9元环，L1是-C(R15R16)-，并且L3为-N(SO2Me)-或-O-，其中R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环。
在第一方面的第一实施方案中，
Figure BDA00003385937800043
选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800044
Figure BDA00003385937800051
Figure BDA00003385937800052
其中，
L1、L2和L3与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的0-4个杂原子的5-12元环；
L1、L2或L3独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1，或2；
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NR7)OMe、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-CH(CF3)NHR8、-CH(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure BDA00003385937800053
Figure BDA00003385937800054
Figure BDA00003385937800055
或
R2是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R6是氢、烯丙基、C1-4烷基、环丙基，或苄基；
R7是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基、环丙氧基、烷基磺酰基，或环烷基磺酰基；
R8、R9、R10，或R11独立地是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基；并且
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环。
在第一方面的第二实施方案中，
Figure BDA00003385937800061
选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800062
和
Figure BDA00003385937800063
其中：
L1、L2和L3与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的0-4个杂原子的5-9元环；
L1、L2和L3独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NR7)OMe、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-CH(CF3)NHR8、-CH(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure BDA00003385937800071
Figure BDA00003385937800073
或
Figure BDA00003385937800074
R2是取代或未取代的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R6是氢、烯丙基、C1-4烷基、环丙基，或苄基；
R7是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基、环丙氧基、烷基磺酰基，或环烷基磺酰基；
R8、R9、R10，或R11独立地是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基；并且
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环。
在第一方面的第三实施方案中，R1是氢、卤化物、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(=NR7)OMe、-C(O)N(OH)R7、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-CH(CF3)NHR8、-CH(CN)NHR9、
Figure BDA00003385937800081
或其中
R6是氢、烯丙基、C1-4烷基、环丙基，或苄基；
R7是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基、环丙氧基、烷基磺酰基，或环烷基磺酰基；并且
R8、R9、R10，或R11独立地是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基。
在第一方面的第四实施方案中，R1是氢、Br、I、-COOH、-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OtBu、-C(O)NHMe、-C(O)NHOMe、-C(=NOMe)NHMe、-C(=NOH)NHMe、-C(=NMe)OMe、-C(O)N(OH)Me、-C(O)NHS(O)2Me、-CH(CF3)NHMe、-CH(CN)NHMe、-C(=NCN)NHMe、
Figure BDA00003385937800083
Figure BDA00003385937800084
Figure BDA00003385937800085
或
Figure BDA00003385937800086
在第一方面的第五实施方案中，R1是-C(O)NHMe或
在第一方面的第六实施方案中，R2选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800088
和
Figure BDA00003385937800091
其中，
每个苯基半族任选地被0-2个氮原子取代；
R12选自以下群组：氢、卤化物、-CN、-OCHF2、-OCF3、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基烷基、芳基氧基、烯基、炔基、酰胺、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酸酯；
m为0、1、2、3或4；
G为O、NRN、S，或CRaRb；
A为N、O、S，或CRaRb；并且
D、E独立地是C或N。
在第一方面的第七实施方案中，R2选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800092
Figure BDA00003385937800093
和
Figure BDA00003385937800094
其中，
每个苯基半族任选地被0-2个氮原子取代；
R12选自以下群组：氢、卤化物、-CN、-OCHF2、-OCF3、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基烷基、芳基氧基、烯基、炔基、酰胺、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酸酯；
m为0、1、2、3或4；
G为O、NRN、S，或CRaRb；
A为N、O、S或CRaRb；并且
D、E独立地是C或N。
在第一方面的第八实施方案中，R2选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800101
Figure BDA00003385937800102
和其中每个苯基半族任选地被0-2个氮原子取代。
在第一方面的第九实施方案中，R2是或
Figure BDA00003385937800105
在第一方面的第十实施方案中，
Figure BDA00003385937800106
选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800111
Figure BDA00003385937800112
和
Figure BDA00003385937800113
其中
L1、L2或L3独立地选自由以下组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)n-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NMe)OMe、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-CH(CF3)NHR8、-CH(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure BDA00003385937800114
Figure BDA00003385937800115
Figure BDA00003385937800116
或
Figure BDA00003385937800117
R2是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R6是氢、烯丙基、C1-4烷基、环丙基，或苄基；
R7是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基、环丙氧基、烷基磺酰基，或环烷基磺酰基；
R8、R9、R10，或R11独立地是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基；
R12独立地是C1-3烷基、环丙基、-OMe或-NHMe；
R13独立地是氢、-Ac，或-S(O)2Me；
R14独立地是氢或Me；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
A1或A2独立地是-CRaRb-、-N(RN)-或-O-。
在第一方面的第十一实施方案中，
Figure BDA00003385937800121
选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800122
和其中，
L1、L2或L3独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NMe)OMe、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-CH(CF3)NHR8、-CH(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure BDA00003385937800131
Figure BDA00003385937800132
Figure BDA00003385937800133
或
Figure BDA00003385937800134
R2是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R6是氢、烯丙基、C1-4烷基、环丙基，或苄基；
R7是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基、环丙氧基、烷基磺酰基，或环烷基磺酰基；
R8、R9、R10，或R11独立地是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基；
R12独立地是C1-3烷基、环丙基、-OMe或-NHMe；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
A2独立地是-CRaRb-、-N(RN)-或-O-。
在第一方面的第十二实施方案中，
Figure BDA00003385937800135
是
Figure BDA00003385937800136
其中，L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NMe)OMe、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-CH(CF3)NHR8、-CH(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure BDA00003385937800141
Figure BDA00003385937800142
或
Figure BDA00003385937800144
R2是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；并且
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环。
本发明的第二方面是具有以下结构的化合物：
Figure BDA00003385937800145
其中
L1、L2和-N(SO2R12)-与所连接的芳族环的碳一起以形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由以下组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1，或2；并且
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-C(CF3)NHR8、-C(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure BDA00003385937800153
或
Figure BDA00003385937800154
R2是具有一个或多个R17取代基的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R12独立地是C1-3烷基、环丙基、-OMe或-NHMe；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
R17是F、Cl或CN。
该实施方案的化合物对HCV具有100nM或更少的抑制活性，如通过有效地在培养中的1b_Huh-Luc/Neo-ET细胞系中产生HCV1b复制的半数最大抑制(EC50)的化合物浓度所测量。
该实施方案的化合物可具有这样的结构，其中
Figure BDA00003385937800161
是以下之一：
Figure BDA00003385937800162
Figure BDA00003385937800171
Figure BDA00003385937800191
和
Figure BDA00003385937800193
R1选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800194
和
Figure BDA00003385937800195
并且R2选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800196
Figure BDA00003385937800197
和
该实施方案的化合物可以选自由以下组成的群组：由ID NO:B5、B15、B20、B33、B35、B45、B67、B85、B92、B94、B107、B118、B120、B121、B127、B128、B130、B131、B132、B138、B139、B145、B148、B158、B163、B168、B169、B171、B187、B190、B191、B192、B196、B197、B198、B201、B207、B208、B212、B214、B218、B221、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239、B240、B2、B3、B4、B6、B7、B9、B16、B18、B19、B22、B29、B31、B32、B34、B36、B47、B48、B54、B55、B57、B60、B63、B71、B84、B93、B100、B101、B106、B108、B109、B111、B112、B113、B115、B116、B119、B123、B124、B134、B136、B137、B142、B144、B146、B147、B150、B151、B153、B154、B155、B156、B157、B159、B160、B161、B162、B164、B165、B166、B167、B170、B172、B173、B174、B175、B176、B178、B179、B180、B181、B183、B184、B186、B188、B189、B193、B195、B199、B200、B202、B203、B204、B205、B210、B215、B216、B217、B219、B220、B222、B223、B224、B225、B227、B228、B229、B230、B231、B234、B235和B241标识的化合物。
在该实施方案中的一些优选的实施方案化合物中，
Figure BDA00003385937800201
选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800202
Figure BDA00003385937800211
和
Figure BDA00003385937800213
上述化合物包括由ID NO:B5、B15、B20、B33、B35、B45、B67、B85、B92、B94、B107、B118、B120、B121、B127、B128、B130、B131、B132、B138、B139、B145、B148、B158、B163、B168、B169、B171、B187、B190、B191、B192、B196、B197、B198、B201、B207、B208、B212、B214、B218、B221、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239和B240标识的化合物。
如可理解，该实施方案中的化合物可再分为亚组，其中
Figure BDA00003385937800221
为：
(i)7元或8元脂族环，由化合物B5、B15、B35、B67、B85、B92、B120、B130、B198、B94和B130示例；
(ii)具有内部氧原子的7元或8元环，如由化合物B45、B118、B148、B197、B168、B187、B190；B192、B196、B207、B214、B191、B212、B218、B221、B222、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239和B240示例；
(iii)具有第二内部氮原子的7元或8元环，如由化合物B107、B139、B145、B171和B208示例；以及
(iv)稠合的7元或8元环，如由化合物B127、B128、B131、B132、B138、B158、B163、B169、B189和B201示例。
该实施方案中的R1可以是
Figure BDA00003385937800222
结构
Figure BDA00003385937800223
与所连接的芳族环的碳一起可以为7元或8元环。
该实施方案中的R2可以是被一个或多个R17取代基取代的苯基。
该实施方案中的R2可以是4-苯氧基苯基并且所述苯氧基被一个或多个R17取代基取代。
该实施方案中的R2可以选自
Figure BDA00003385937800231
和
本发明的第三方面为式II化合物。
Figure BDA00003385937800233
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1，或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代。
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；
R17是H、F、Cl或CN；并且
V是CH、N、CF、CCl或CCN。
本发明的第四方面为具有以下结构的化合物：
Figure BDA00003385937800241
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1，或2；
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NR7)OMe、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-CH(CF3)NHR8、-CH(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure BDA00003385937800252
Figure BDA00003385937800253
或
Figure BDA00003385937800254
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
R17是H、F、Cl或CN。
对于该实施方案中的化合物，可选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800256
Figure BDA00003385937800261
和
Figure BDA00003385937800263
R1选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800264
和
Figure BDA00003385937800265
并且R2选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800266
Figure BDA00003385937800267
和
该实施方案中的示例性化合物包括由ID NO:B89、B96、B97、B125、B126和B129标识的那些。
该实施方案中的R1可以是
Figure BDA00003385937800271
该实施方案中的R2可以被一个或多个R17取代基取代的苯基。
该实施方案中的R2可以是4-苯氧基苯基并且所述苯氧基被一个或多个R17取代基取代。
该实施方案中的R2可以选自
Figure BDA00003385937800272
和
Figure BDA00003385937800273
本发明的第五方面为式IV的化合物。
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；并且
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
R17是H、F、Cl或CN。
本发明的第六方面为式V化合物。
Figure BDA00003385937800281
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由以下组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1，或2；
RN是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C4-5杂环、芳基、杂芳基、酰胺、磺酰胺或氨基甲酸酯；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；
R17是H、F、Cl或CN；并且
V是CH、N、CF、CCl或CCN。
本发明的第七方面为式VI化合物。
Figure BDA00003385937800291
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；
R17是H、F、Cl或CN；并且
V是CH、N、CF、CCl或CCN。
本发明的第八方面为式VII化合物。
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
R17是H、F、Cl或CN。
本发明的第九方面为式VIII化合物。
Figure BDA00003385937800311
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；
R17是H、F、Cl或CN；并且
V是CH、N、CF、CCl或CCN。
本发明的第十方面为式X化合物。
Figure BDA00003385937800331
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；并且
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
R17是H、F、Cl或CN。
本发明的第十一方面为式XI化合物。
Figure BDA00003385937800341
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1，或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；
R17是H、F、Cl或CN；并且
V是CH、N、CF、CCl或CCN。
本发明的第十二方面为式XII化合物。
Figure BDA00003385937800351
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
R17是H、F、Cl或CN。
本发明的十三方面提供了包含本发明化合物(其包括由上述IDNO标识的示例性化合物)的药物组合物。该组合物可被配制用于口服递送，并且可包括第二和/或第三抗-HCV剂。
还公开的是治疗受试者的HCV感染的方法，包括向所述受试者施用药学上可接受的剂量的上述化合物的步骤，并且继续施用直到达到所选的受试者的HCV滴度的降低。
所施用的化合物可以是一种或多种由上述ID NO标识的示例性化合物。该方法可包括以单次或单独施用向所述受试者施用选自由以下组成的群组的第二抗-HCV剂：干扰素-α、利巴韦林，或两者。该施用可以是经口服途径。
还公开的是上述化合物，其用于治疗受感染受试者的HCV感染。该化合物可以是一种或多种由上述ID NO标识的化合物。
进一步公开的是上述化合物，例如由ID NO标识的化合物之一，用于制备用于治疗受HCV感染受试者的HCV的药物的用途。
一些本发明化合物具有手性碳。本发明包括所有立体异构形式，其包括对映体和非对映体以及立体异构体的混合物例如外消旋体。立体异构体或其前体可以经不对称合成或通过根据本领域通常已知的方法分离外消旋体而获得。
本发明意图包括所有同位素标记的本发明化合物的类似物。同位素包括具有相同原子数但质量不同的那些原子。例如，氢的同位素包括2H(D)和3H(T)以及碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物可根据本领域通常已知的方法来制备。此类化合物可具有各种潜在用途，例如但不限于在测定生物学/药理学活性中的标准品和试剂。对于那些稳定的同位素标记的本发明化合物，它们可具有有利地调节生物学、药理学或药动学性质的潜力。
详述
除非另有说明，本申请(包括说明书和权利要求)中使用的下列术语具有下面给出的定义。必须注意到，除非上下文另有明确指示，否则如在说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“该/所述(the)”包括复数指示物。标准化学术语的定义可在包括以下的参考著作中发现：Carey和Sundberg(2007)“Advanced Organic Chemistry第5版”卷A和B,SpringerScience+Business Media LLC,New York。除非另有指示，否则本发明的实践将采用合成有机化学、质谱法、制备型和分析型色谱方法、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
本文所用的术语“烷酰基”涵盖具有低级烷基作为取代基的羰基基团。
本文所用的术语“烯基”涵盖含有两个至八个碳原子的取代或未取代的、直链或支链烯烃自由基，包括E型和Z型。烯基基团可任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、-CN、-NO2、CO2R、C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、S(O)R、SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
本文所用的术语“烷氧基”涵盖具有低级烷基基团作为取代基的氧并且包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、三氟甲氧基等。其还包括连接到两个分隔的氧原子的二价取代基，例如不限于-O-CF2-O-、-O-(CH2)1-4-O-(CH2CH2-O)1-4-和-(O-CH2CH2-O)1-4-。
本文所用的术语“烷氧基羰基”涵盖具有烷氧基作为取代基的羰基基团。
本文所用的术语“烷基”涵盖含有一个至十五个碳原子的取代或未取代的、直链或支链烷基自由基。本文所用的术语“低级烷基”涵盖含有一个至六个碳原子的直链或支链烷基自由基并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。烷基基团可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-NO2、-C(O)2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
本文所用的术语“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”当它们为二价，即连接到两个原子时分别是指基团“烷基”、“烯基”和“炔基”。
本文所用的术语“烷基磺酰基”涵盖具有低级烷基作为取代基的磺酰基。
本文所用的术语“炔基”涵盖含有两个至八个碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的取代或未取代的、线性和支化碳链。术语炔基包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基等。炔基基团可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
本文所用的术语“氨基”涵盖结构-NRN 2的基团。
本文所用的术语“氨基酸”涵盖呈D或L构型的结构或
Figure BDA00003385937800382
的基团并且包括但不限于二十种“标准”氨基酸：异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸和组氨酸。本发明还包括但不限于D-构型氨基酸、β-氨基酸、具有侧链的氨基酸以及本领域技术人员已知的所有非天然氨基酸。
本文所用的术语“芳烷基”涵盖具有芳族基团作为取代基的低级烷基，所述芳族基团可被取代或未被取代。芳烷基基团可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
本文所用的术语“芳基”、“芳族基团”或“芳族环”涵盖取代或未取代的单环和多个芳族基团(例如，苯基、吡啶基和吡唑等)以及多环环状系统(萘基和喹啉基等)。多环环可具有两个或更多个环，其中两个原子为两个邻接环(该环是“稠合的”)所共有，其中至少一个环为芳族环，例如另一个环可以为环烷基、环烯基、芳基、杂环和/或杂芳基。芳基基团可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、-SiR3、-P(O)R、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
本文所用的术语“芳基磺酰基”涵盖具有芳基作为取代基的磺酰基基团。术语意欲包括但不限于单价和多价芳基(例如二价芳基)。
本文所用的术语“氨基甲酰基”涵盖结构的基团。
本文所用的术语“羰基”涵盖结构
Figure BDA00003385937800392
的基团。
本文所用的术语“羧基”涵盖结构
Figure BDA00003385937800393
的基团。
本文所用的术语“环烷基”涵盖含有三个至十二个碳原子的取代或未取代的环状烷基自由基并且包括环丙基、环戊基、环己基等。术语“环烷基”还包括具有两个环的多环状系统，其中两个或更多个原子为两个邻接环(该环是“稠合的”)所共有。环烷基基团可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
本文所用的术语“环烯基”涵盖含有四个至十二个碳原子(其中在两个环碳之间存在至少一个双键)的取代或未取代的环状烯基自由基，并且包括环戊烯基、环己烯基等。术语“环烯基”还包括具有两个环的多环状系统，其中两个或更多个原子为两个邻接环(该环为“稠合的”)所共有。环烯基基团可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯、膦酸酯、烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
本文所用的术语“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“杂烷基”涵盖具有一个或多个杂原子的烷基。
术语“杂原子”，特别是环状系统内的杂原子，是指N、O和S。
本文所用的术语“杂环基团”、“杂环”或“杂环环”涵盖取代或未取代的芳族和非-芳族环状基团，其具有至少一个杂原子作为环原子。优选的杂环基团为含有五或六个环原子的基团，其包括至少一个杂原子并且包括环胺如吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基等和环醚例如四氢呋喃、四氢吡喃等。芳族杂环基团(也称为“杂芳基”基团)涵盖可包括一个至三个杂原子的单环杂-芳族基团，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。术语杂芳基还包括具有两个或更多个环的多环杂-芳族系统，其中两个或更多个原子为两个邻接环(该环为“稠合的”)所共有，其中至少一个环为杂芳基环，例如另一个环可以是环烷基、环烯基、芳基、杂环和/或杂芳基。多环杂芳族系统的实例包括喹啉、异喹啉、噌啉、四氢异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、嘌呤、苯并三唑、吡咯吡啶、吡唑并吡啶等。杂环基团可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN )2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、-SiR3、-P(O)R、磷酸酯、膦酸酯、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
本文所用的术语“氧代”涵盖与双键连接的氧。
所谓“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”意指不是生物学或在其他方面不需要的材料，即，该材料可在不导致任何不需要的生物学效应或以有害方式与含有其的组合物中的任何组分相互作用的情况下向个体施用。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，其用本领域所了解的通常对于药学用途而言是可接受的抗衡离子制备并且具有母体化合物的所需药理学活性。此类盐包括：(1)酸加成盐，其用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或用有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属或铝离子替换时形成的盐；或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺等配位的盐。还包括的是氨基酸的盐例如藻酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如Berge等人，1977,J.Pharm.Sci.66:1-19)。
本文所用的术语“磷酸酯”和“膦酸酯”分别是指具有以下结构的半族：
Figure BDA00003385937800421
术语“盐”和“水合物”是指有利地影响化合物的物理或药动学性质，例如溶解度、适口性、吸收、分布、代谢和排泄的化合物的水合形式。本领域已知技术人员可考虑到纳入选择的实际上更实用的其他因素包括原材料的成本、所得原料药的易结晶性、收率、稳定性、溶解度、吸湿性、流动性和可制备性。
本文所用的术语磺酰胺涵盖具有以下结构的基团：
Figure BDA00003385937800422
本文所用的术语“磺酸酯”涵盖具有以下结构的基团：
Figure BDA00003385937800423
其中Rs选自由以下组成的群组：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷酰基，或C1-C10烷氧基羰基。
本文所用的术语“磺酰基”涵盖具有以下结构的基团：
Figure BDA00003385937800431
本文所用的“取代的磺酰基”涵盖具有以下结构的基团：
Figure BDA00003385937800432
其包括但不限于烷基磺酰基和芳基磺酰基。
本文所用的术语“硫羰基”是指其中氧原子已被硫替换的羰基。
每个R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺、氨基和氧代。
每个RN独立地选自由以下组成的群组：氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺。两个RN可与连接它们的C、O、N或S合在一起以形成可任选地含有另一杂原子的五元至七元环。
本发明化合物可用于抑制或减少HCV(特别是HCV的NS5B蛋白)的活性。在这些上下文中，NS5B蛋白的活性的抑制和减少是指所测量的活性水平比其中细胞或受试者未被测试化合物处理的对照实验低。在特定方面，所测量的活性的抑制或减少为至少10%减少或抑制。本领域技术人员应理解，至少20%、50%、75%、90%或100%或其间的任何数字的所测量的活性的抑制或减少可优选用于特定应用。
在本发明的第一方面，提供了式I化合物：
Figure BDA00003385937800441
其中，
L1、L2和L3与所连接的芳族环的碳一起以形成含有N、O、S、P和/或Si的0-4个杂原子的5-12元环；
L1、L2或L3独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
U或V独立地是CH、N、CF、CCl或CCN；
W、X或Z独立地是C或N；
Y是NRN、N、O、S、Se或-CRaRb；
RN是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C4-5杂环、芳基、杂芳基、酰胺、磺酰胺或氨基甲酸酯；
Ra、Rb独立地是氢、甲基，或一起形成带有O或NR3的0-1个杂原子的C3-6环烷基；
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NR7)OMe、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-CH(CF3)NHR8、-CH(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure BDA00003385937800451
Figure BDA00003385937800452
或
Figure BDA00003385937800454
R2是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R6是氢、烯丙基、C1-4烷基、环丙基，或苄基；
R7是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基、环丙氧基、烷基磺酰基，或环烷基磺酰基；
R8、R9、R10，或R11独立地是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基；并且
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
在本发明的第一实施方案中，选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800461
其中
L1、L2和L3与所连接的芳族环的碳一起以形成含有N、O、S、P和/或Si的0-4个杂原子的5-12元环；
L1、L2或L3独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NR7)OMe、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-CH(CF3)NHR8、-CH(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure BDA00003385937800465
或
R2是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R6是氢、烯丙基、C1-4烷基、环丙基，或苄基；
R7是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基、环丙氧基、烷基磺酰基，或环烷基磺酰基；
R8、R9、R10，或R11独立地是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
在本发明的第二实施方案中，
Figure BDA00003385937800471
选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800472
和
Figure BDA00003385937800481
其中
L1、L2和L3与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的0-4个杂原子的5-9元环；
L1、L2或L3独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1，或2；
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NR7)OMe、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-CH(CF3)NHR8、-CH(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure BDA00003385937800483
Figure BDA00003385937800484
或
Figure BDA00003385937800485
R2是取代或未取代的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R6是氢、烯丙基、C1-4烷基、环丙基，或苄基；
R7是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基、环丙氧基、烷基磺酰基，或环烷基磺酰基；
R8、R9、R10，或R11独立地是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基；并且
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有0-3个O、NRN和/或S的杂原子的3-6元环；并且
在第一方面的第三实施方案中，R1是氢、卤化物、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(=NR7)OMe、-C(O)N(OH)R7、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-CH(CF3)NHR8、-CH(CN)NHR9、
Figure BDA00003385937800491
Figure BDA00003385937800492
Figure BDA00003385937800493
或
Figure BDA00003385937800494
其中
R6是氢、烯丙基、C1-4烷基、环丙基，或苄基；
R7是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基、环丙氧基、烷基磺酰基，或环烷基磺酰基；并且
R8、R9、R10，或R11独立地是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基。
在第一方面的第四实施方案中，R1是氢、Br、I、-COOH、-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)OtBu、-C(O)NHMe、-C(O)NHOMe、-C(=NOMe)NHMe、-C(=NOH)NHMe、-C(=NMe)OMe、-C(O)N(OH)Me、-C(O)NHS(O)2Me、-CH(CF3)NHMe、-CH(CN)NHMe、-C(=NCN)NHMe、
Figure BDA00003385937800495
Figure BDA00003385937800496
Figure BDA00003385937800497
或
Figure BDA00003385937800498
在第一方面的第五实施方案中，R1是-C(O)NHMe或
在第一方面的第六实施方案中，R2选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800501
和
其中
每个苯基半族任选地被0-2个氮原子取代；
R12选自以下群组：氢、卤化物、-CN、-OCHF2、-OCF3、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基烷基、芳基氧基、烯基、炔基、酰胺、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酸酯；
m为0、1、2、3或4；
G为O、NRN、S，或CRaRb；
A为N、O、S，或CRaRb；并且
D、E独立地是C或N。
在第一方面的第七实施方案中，R2选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800511
Figure BDA00003385937800512
和
Figure BDA00003385937800513
其中
每个苯基半族任选地被0-2个氮原子取代；
R12选自以下群组：氢、卤化物、-CN、-OCHF2、-OCF3、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基烷基、芳基氧基、烯基、炔基、酰胺、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酸酯；
m为0、1、2、3或4；
G为O、NRN、S，或CRaRb；
A为N、O、S或CRaRb；并且
D、E独立地是C或N。
在第一方面的第八实施方案中，R2选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800514
和
Figure BDA00003385937800522
其中每个苯基半族任选地被0-2个氮原子取代。
在第一方面的第九实施方案中，R2是
Figure BDA00003385937800523
或
Figure BDA00003385937800524
在第一方面的第十实施方案中，选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800526
和
Figure BDA00003385937800528
其中
L1、L2或L3独立地选自由以下组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)n-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NMe)OMe、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-CH(CF3)NHR8、-CH(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure BDA00003385937800531
Figure BDA00003385937800533
或
Figure BDA00003385937800534
R2是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R6是氢、烯丙基、C1-4烷基、环丙基，或苄基；
R7是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基、环丙氧基、烷基磺酰基，或环烷基磺酰基；
R8、R9、R10，或R11独立地是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基；
R12独立地是C1-3烷基、环丙基、-OMe或-NHMe；
R13独立地是氢、-Ac，或-S(O)2Me；
R14独立地是氢或Me；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
A1或A2独立地是-CRaRb-、-N(RN)-或-O-。
在第一方面的第十一实施方案中，
Figure BDA00003385937800541
选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800542
和
Figure BDA00003385937800543
其中
L1、L2或L3独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NMe)OMe、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-CH(CF3)NHR8、-CH(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure BDA00003385937800546
或
Figure BDA00003385937800547
R2是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R6是氢、烯丙基、C1-4烷基、环丙基，或苄基；
R7是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基、环丙氧基、烷基磺酰基，或环烷基磺酰基；
R8、R9、R10，或R11独立地是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基；
R12独立地是C1-3烷基、环丙基、-OMe或-NHMe；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
A2独立地是-CRaRb-、-N(RN)-或-O-。
在第一方面的第十二实施方案中，是
Figure BDA00003385937800552
其中，L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NMe)OMe、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-CH(CF3)NHR8、-CH(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure BDA00003385937800555
或
Figure BDA00003385937800556
R2是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；并且
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4烯基。
本发明的第二方面是具有以下结构的化合物：
Figure BDA00003385937800561
其中
Figure BDA00003385937800562
选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800563
Figure BDA00003385937800571
Figure BDA00003385937800581
和
Figure BDA00003385937800592
Figure BDA00003385937800593
Figure BDA00003385937800601
和
Figure BDA00003385937800602
R1选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800603
和
并且R2选自由以下组成的群组：
Figure BDA00003385937800605
Figure BDA00003385937800606
和
Figure BDA00003385937800607
R1可以是
Figure BDA00003385937800608
并且R2可以是
Figure BDA00003385937800609
或
Figure BDA000033859378006010
一组示例性高活性化合物由附录A中ID NO:B5、B15、B20、B33、B35、B45、B67、B85、B92、B94、B107、B118、B120、B121、B127、B128、B130、B131、B132、B138、B139、B145、B148、B158、B163、B168、B169、B171、B187、B190、B191、B192、B196、B197、B198、B201、B207、B208、B212、B214、B218、B221、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239和B240标识，并且第二组示例性高活性化合物由ID NO:B2、B3、B4、B6、B7、B9、B16、B18、B19、B22、B29、B31、B32、B34、B36、B47、B48、B54、B55、B57、B60、B63、B71、B84、B93、B100、B101、B106、B108、B109、B111、B112、B113、B115、B116、B119、B123、B124、B134、B136、B137、B142、B144、B146、B147、B150、B151、B153、B154、B155、B156、B157、B159、B160、B161、B162、B164、B165、B166、B167、B170、B172、B173、B174、B175、B176、B178、B179、B180、B181、B183、B184、B186、B188、B189、B193、B195、B199、B200、B202、B203、B204、B205、B210、B215、B216、B217、B219、B220、B222、B223、B224、B225、B227、B228、B229、B230、B231、B234、B235和B241标识。
如可理解，该实施方案中的化合物可再分为亚组，其中
Figure BDA00003385937800611
为：
(i)7元或8元脂族环，由化合物B5、B15、B35、B67、B85、B92、B120、B130、B198、B94和B130示例；
(ii)具有内部氧原子的7元或8元环，如由化合物B45、B118、B148、B197、B168、B187、B190；B192、B196、B207、B214、B191、B212、B218、B221、B222、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239和B240示例；
(iii)具有第二内部氮原子的7元或8元环，如由化合物B107、B139、B145、B171和B208示例；以及
(iv)稠合的7元或8元环，如由化合物B127、B128、B131、B132、B138、B158、B163、B169、B189和B201示例。
本发明的第三方面是式II化合物。
Figure BDA00003385937800621
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1，或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代。
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；
R17是H、F、Cl或CN；并且
V是CH、N、CF、CCl或CCN。
本发明的第四方面为具有以下结构的化合物：
Figure BDA00003385937800631
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1，或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基；并且
R17是H、F、Cl或CN。
本发明的第五方面为式IV化合物。
Figure BDA00003385937800641
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；并且
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
R17是H、F、Cl或CN。
本发明的第六方面是式V化合物。
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由以下组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1，或2；
RN是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C4-5杂环、芳基、杂芳基、酰胺、磺酰胺或氨基甲酸酯；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；
R17是H、F、Cl或CN；并且
V是CH、N、CF、CCl或CCN。
本发明的第七方面是式VI化合物。
Figure BDA00003385937800661
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；
R17是H、F、Cl或CN；并且
V是CH、N、CF、CCl或CCN。
本发明的第八方面是式VII化合物。
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
R17是H、F、Cl或CN。
本发明的第九方面为式VIII化合物。
Figure BDA00003385937800681
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；
R17是H、F、Cl或CN；并且
V是CH、N、CF、CCl或CCN。
本发明的第十方面为式X化合物。
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；并且
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
R17是H、F、Cl或CN。
本发明的第十一方面为式XI化合物。
Figure BDA00003385937800701
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1，或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；
R17是H、F、Cl或CN；并且
V是CH、N、CF、CCl或CCN。
本发明的第十二方面为式XII化合物。
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的芳族环的碳一起形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由二价取代基组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
R2是芳基或杂芳基并且可被一个或多个R17取代基取代；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
R17是H、F、Cl或CN。
本发明的十三方面提供了包含本发明化合物的药物组合物。
本发明的十四方面提供了本发明化合物用于制造药物的用途。
在第十四方面的第一实施中，该药物用于治疗丙型肝炎。
本发明的十五方面提供了治疗丙型肝炎的方法，包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本发明化合物。
一般合成
本发明化合物可通过多种合成路线来制备，其样本示例于下面概要的合成流程中。一般而言，合成通过采用本领域技术人员已知的各种合成技术以构建中心骨架例如苯并呋喃、苯并噻吩、咪唑并吡啶或吡唑并吡啶开始。(例如在Heterocyclic Chemistry,J.A.Joule and K.Mills,J Wiley and Sons,2010中。)。一旦制得适当取代的核心，就按需进行更多的官能团操作(包括但不限于链延伸、酰胺化、酯化、环化)以产生靶分子。当用化学方法允许并且在一些情况下必要时，可优选将重要核心引入合成的终点。经常，需要保护-脱保护以及在一些情况下正交保护-脱保护策略完成所需转化。这些合成方法、技术的更广泛的描述可在这些和其他参考文献中发现：ComprehensiveOrganic Transformations,R.C.Larock编辑，Wiley-RCH,1999.Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第3版，J Willey and Sons,1999。
在本申请通篇中使用下列缩写：
Figure BDA00003385937800741
Figure BDA00003385937800751
下文所用的试剂和溶剂可获自商业来源例如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin,USA)。在Bruker400MHz或500MHzNMR光谱仪上记录1H NMR光谱。按顺序将重要的峰制成表格：多重性(s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)、以赫兹(Hz)计的耦合常数以及质子数。使用用于样品递送的HP1100HPLC在Hewlett-Packard1100MSD电喷雾质谱仪上进行电喷雾喷雾电离(ESI)质谱法分析。将质谱法结果报道为质荷比，然后每种离子的相对丰度(在括弧内)或含有最常用的原子同位素的M+H(或如注意的，M-H)离子的单一m/z值。在所有情况下，同位素模式对应于期望的式。通常，将分析物以0.1mg/mL溶解于甲醇中并且将5微升与递送溶剂一起输注到质谱仪中，其从100至1500道尔顿扫描。所有化合物均在正离子ESI模式中，使用含有0.1%甲酸的乙腈/水梯度(10%-90%)的乙腈水溶液作为递送溶剂来分析。下面提供的化合物也可在负离子ESI模式中，使用在乙腈/水中的2mMNH4OAc作为递送溶剂来分析。使用装备有手性HLPC柱(ChiralPakAD,4.6mm x150mm)的Hewlett-Packard Series1050系统以及用5:95异丙醇-己烷作为流动相的等度洗脱来测定对映体纯度。
使用来自Cambridge Soft Inc.的ChemDraw程序来命名化合物。
流程A描述了构建与苯并唑半族连接的具有不同大小的稠环的一般方法以及这些稠环上的一些化学转化。NO2取代的苯并唑半族A-1的还原，然后磺酰化得到A-3，后者连接取代的末端炔以提供A-5。[Pd]-介导的环的环化(Heck反应)形成A-6。可选地，A-6可使用A-7作为Heck反应的起始材料来制备。A-6的氢化产生A-8，其也可通过氢化由A-10获得。A-10可通过异构化由A-6转化。使用诸如臭氧化的条件使A-6的双键断裂，得到A-9，后者可按照典型还原、α-烷基化、O-烷基化、消除和/或氢化条件容易地转化成A-11至A-21。
流程A
流程B
Figure BDA00003385937800782
流程B描述了在苄基碳上带有两个取代基的B-3的一般方法。当X1是卤化物时，具有B-1的A-3的N-烷基化得到B-2，后者通过分子内Heck反应容易地转化成B-3。当X1是-OR(R=H、Me、iPr等)时，B-3可使用B-4作为前体来制备。
流程C
Figure BDA00003385937800791
流程C描述了分别由A-6、A-10、A-13和A-18制备环丙基取代的类似物C-1、C-2、C-3和C-4的一般方法。
流程D
Figure BDA00003385937800801
流程D描述了由A-6制备D-2的一般方法。A-6的硼氢化得到D-1，其中-OH可容易地转化成其甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或卤化物。然后用亲核试剂的亲核取代产生D-2。
流程E
Figure BDA00003385937800802
流程E描述了构建与苯并唑半族连接的具有不同大小的稠环的替代方法。A-1或E-3和E-1的Sonogashira反应得到E-2，后者被氢化以得到E-4。E-4的选择性磺酰化，然后闭环形成A-14。将E-2的三键转化成羰基，然后还原-NO2，磺酰化和闭环而产生A-9。
流程F
Figure BDA00003385937800811
流程F描述了由A-2制备类似物F-4和F-7的一般方法。用F-2将F-1磺酰化得到F-3，后者经受环化而得到F-4，类似地，F-7可使用F-6替代F-2与F-1反应来制备。
流程G
Figure BDA00003385937800821
流程G描述了制备稠合的类似物G-6、G-7、G-8、G-12和G-14的一般方法。A-1与G-1的Heck反应得到G-2，后者也可由E-2制备。G-2的还原，然后磺酰化得到G-3，后者是得到各种稠合的类似物G-6、G-7、G-8、G-12和G-14的以下转化的重要前体。
流程H
Figure BDA00003385937800831
流程H描述了制备H-5、H-6和H-7的一般方法。A-1和H-1的Suzuki偶联得到H-2，后者按照与流程E中所述相同的策略转化成H-4。H-4的进一步转化可容易地得到H-5、H-6和H-7。类似地，H-9可通过用适合的起始材料替换A-1来合成。
流程I
Figure BDA00003385937800841
流程I描述了构建官能化苯并呋喃半族的一般方法。I-1的O-保护，然后用取代的炔进行Sonogashira反应而得到I-3，后者在酸的存在下脱保护以得到I-4。该化合物经受[Pd]-介导的环环化以形成I-5，后者可通过两步顺序的皂化和酰胺形成而容易地转化成I-7。可选地，I-4可通过NIS或NBS-促进的环化和[Pd]介导的羰基化的两步转化而转化成I-5。
流程J
Figure BDA00003385937800842
流程J描述了构建官能化吡唑-吡啶半族的一般方法。J-1的N-胺化得到吡啶鎓盐J-2，后者与炔羧酸酯J-3经受环环化以形成取代的吡唑-吡啶J-4。J-4的皂化，然后酰胺形成得到J-5。
流程K
流程K描述了构建官能化咪唑-吡啶半族的一般方法。取代的氨基吡啶K-1与溴-酮酯K-2的环化得到环化的产物K-3，后者可通过两步顺序的皂化和酰胺偶联而容易地转化成K-4。
流程L
Figure BDA00003385937800852
流程L描述了构建官能化苯并噻吩半族的一般方法。L-1与取代的炔的Sonogashira反应得到L-2，后者转化成硫醚L-3。L-3的I2-促进的环环化提供苯并噻吩L-4。碘基可容易地转化成羧酸酯以形成官能化L-5，后者经受皂化和酰胺形成以得到L-6。
流程M
Figure BDA00003385937800861
流程M描述了构建官能化2H-吲唑半族的一般方法。Cu-介导的N-芳基化得到1H-吲唑M-2和所需2H-吲唑M-3的混合物。后者可按照两步顺序的皂化和酰胺形成而容易地转化成M-4。可选地，2H-吲唑M-5可在C-3位置被溴化以得到M-6，后者经受[Pd]-介导的羰基化以得到M-3。
流程N
Figure BDA00003385937800862
流程N描述了构建官能化吲哚半族的一般方法。N-1和酮酯N-2的缩合得到N-3。还原N-3，然后环环化得到取代的吲哚N-4，后者可通过两步顺序的皂化和酰胺形成而容易地转化成N-5。
表1.取代的苯并呋喃类似物
Figure BDA00003385937800871
Figure BDA00003385937800872
Figure BDA00003385937800881
Figure BDA00003385937800891
Figure BDA00003385937800911
Figure BDA00003385937800931
Figure BDA00003385937800941
表2.取代的吡唑-吡啶类似物
Figure BDA00003385937800951
Figure BDA00003385937800961
Figure BDA00003385937800971
Figure BDA00003385937800981
Figure BDA00003385937800991
Figure BDA00003385937801001
Figure BDA00003385937801011
Figure BDA00003385937801021
表3.取代的咪唑-吡啶类似物
Figure BDA00003385937801022
Figure BDA00003385937801031
Figure BDA00003385937801041
Figure BDA00003385937801061
Figure BDA00003385937801081
Figure BDA00003385937801091
Figure BDA00003385937801101
表4.取代的吲哚类似物
Figure BDA00003385937801102
Figure BDA00003385937801111
Figure BDA00003385937801121
Figure BDA00003385937801131
Figure BDA00003385937801141
Figure BDA00003385937801161
Figure BDA00003385937801171
Figure BDA00003385937801172
表5.取代的苯并噻吩类似物
Figure BDA00003385937801181
Figure BDA00003385937801182
Figure BDA00003385937801201
Figure BDA00003385937801211
Figure BDA00003385937801242
表6.取代的吲唑类似物
Figure BDA00003385937801251
Figure BDA00003385937801252
Figure BDA00003385937801261
Figure BDA00003385937801271
Figure BDA00003385937801281
Figure BDA00003385937801291
Figure BDA00003385937801311
Figure BDA00003385937801312
下列实施例阐述本发明范围内的化合物的制备和抗病毒评价。提供了这些实施例以及随后的制备以使本领域技术人员能够更清楚地理解并且实施本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅被认为是本发明的例证和代表。
流程1
Figure BDA00003385937801321
步骤1.参见流程1。向化合物1-1(40.0g,325mmol)在水(40mL)中的溶液相继加入化合物1-2(12g,162mmol)、Cu(OAc)2(0.6g,3.25mmol)和CuI(0.6g,3.25mmol)。在100℃下搅拌48小时后，将反应混合物冷却至室温并且加入30%(w/w)NaOH水溶液(20mL)。用EtOAc萃取所得混合物(60mL x3)并且通过添加浓HCl水溶液将水相调至pH7至8。将所得混合物真空浓缩以除去水并且通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH=60/1至10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物1-3(18g,57%收率)，为褐色固体。LC-MS(ESI):m/z196[M+H]+。
步骤2.将化合物1-3(40.0g,20.5mmol)在多磷酸(PPA)(100mL)中的混合物在90℃下机械搅拌3小时。将混合物冷却至60℃并且加入冰水(50mL)，持续搅拌30min。然后，用EtOAc萃取混合物(120mLx3)。将有机萃取液合并，用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH=100/1(v/v))纯化残余物以得到化合物1-4(18g,50%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z178[M+H]+。
步骤3.在0℃下将化合物1-4(4.00g,22.6mmol)和Et3N(9.40mL,67.8mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入MsCl(6.46g,56.4mmol)。在室温下搅拌3小时后，通过加入冰水(250mL)淬灭反应并且用DCM(100mL x2)萃取水相。将有机萃取液合并，用水和盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH=400/1(v/v))纯化残余物以得到化合物1-5(4.5g,78%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z256[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.02(d,J=9Hz,1H),7.27(d,J=3.5Hz,1H),6.79(dd,J1=9Hz,J2=2Hz,1H),4.19(t,J=6.5Hz,2H),3.89(s,3H),3.06(s,3H),2.79(t,=6.5Hz,2H)ppm。
步骤4.在0℃下向Ph3PCH3Br(14.0g,39.2mmol)在130mL THF中的混悬液加入n-BuLi(2.5M于己烷中，15.7mL,39.2mmol)。在0℃下搅拌2小时后，加入化合物1-5(4.00g,15.7mmol)在无水THF(30mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，通过添加NH4Cl水溶液(饱和，20mL)淬灭反应混合物。用EtOAc萃取混合物(600mL x2)并且将合并的有机萃取液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(DCM)纯化残余物以得到化合物1-6(1.2g,30%收率)。LC-MS(ESI):m/z254[M+H]+；1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.75(d,J=9Hz,1H),7.12(d,J=2.5Hz,1H),6.78(dd,J1=9Hz,J2=3Hz,1H),5.59(s,1H),4.91(s,1H),3.76(s,3H),3.73(t,J=6Hz,2H),3.08(s,3H),2.70(t,J=6Hz,2H)ppm。
步骤5.在0℃下向化合物1-6(2.70g,10.7mmol)在干燥甲苯(200mL)中的溶液加入ZnEt2(1M于己烷中，85.4mL,85.4mmol)，然后加入CH2I2(46g,171mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在EtOAc(100mL)与5%HCl(100mL)之间分配。将有机层用无水Na2SO4干燥并且通过硅胶柱色谱法(DCM)纯化残余物以得到化合物1-7(2.1g,72%收率)。LC-MS(ESI):m/z268[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.33(d,J=2.5Hz,1H),6.66(dd,J1=114Hz,J2=3Hz,1H),6.61(d,J=9Hz,1H),3.95-3.92(m,2H),3.78(s,3H),2.91(s,3H),1.81-1.83(m,2H),1.01(dd,J1=6.5Hz,J2=5Hz,2H),0.85(dd,J1=6.5Hz,J2=5Hz,2H)ppm。
步骤6.在0℃下向化合物1-7(290mg,1.09mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入NBS(194mg,1.09mmol)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯=10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物1-8(220mg,59%收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z346[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.39(s,1H),6.84(s,1H),3.93(t,J=5.5Hz,2H),3.88(s,3H),2.90(s,3H),1.81(t,J=5.5Hz,2H),1.03(t,J=5Hz,2H),0.89(t,J=5Hz,2H)ppm。
步骤7.在-20℃下向化合物1-8(200mg,0.58mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液加入BBr3(4N于DCM中，0.6mL,2.4mmol)。在0℃下搅拌1小时后，通过添加冰水(50mL)淬灭反应。用DCM(50mL x2)萃取混合物并且将合并的萃取液用水和盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯=10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物1-9(120mg,63%收率)，为红色固体。LC-MS(ESI):m/z331[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.44(s,1H),6.77(s,1H),5.47(br s,1H),3.89-3.92(m,2H),2.95(s,3H),2.90(s,3H),1.81(t,J=5.5Hz,2H),0.89-1.01(m,2H),0.87-0.89(m,2H)ppm。
步骤8.向化合物1-9(1.60g,4.82mmol)在30mL THF中的溶液加入DMAP(30mg)和TEA(1.46g,14.46mmol)。将所得混合物冷却至0℃并且加入SEMCl(1.60g,9.64mmol)。在室温下搅拌10小时后，将反应混合物倒入水(50mL)中并且用EtOAc萃取(60mL x3)。将合并的有机萃取液用盐水(30mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物1-10(2.2g,99%收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z485[M+Na]+。
步骤9.向化合物1-10(1.60g,3.47mmol)在20mL DMF中的溶液加入1-11(0.50g,4.16mmol)、CuI(33mg,0.17mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(244mg,0.35mmol)、P(t-Bu)3(140mg,0.69mmol)和哌啶(1.18g,13.9mmol)。将所得混合物用Ar吹洗并且在80℃下搅拌过夜。然后，将反应混合物冷却至室温，倒入水(60mL)中，并且用EtOAc萃取(100mL x2)。将合并的有机萃取液用水(50mL x3)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物1-12(780mg,45%收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z524[M+Na]+。
步骤10.向化合物1-12(750mg,1.50mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入4N HCl/二噁烷(2mL)。在室温下搅拌2小时后，浓缩反应混合物并且真空干燥残余物以得到粗化合物1-13(600mg,定量收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z372[M+H]+。
步骤11.向化合物1-13(600mg,1.62mmol)在MeOH(20mL)中的溶液加入NaOAc(265mg,3.24mmol)、K2CO3(448mg,3.24mmol)、PdCl2(28mg,0.16mmol)、和CuCl2(653mg,4.86mmol)。将所得混合物用CO吹洗并且在CO气氛下于室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc(80mL)稀释并且通过
Figure BDA00003385937801351
过滤。将滤液用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=16/1(v/v))纯化残余物以得到化合物1-14(70mg,10%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z429[M+H]+。
步骤12.向化合物1-14(70mg,0.16mmol)在MeOH/THF(1mL/2mL)中的溶液加入LiOH(0.65mmol)。在70℃下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温并通过添加1N HCl水溶液(7mL)而酸化。过滤所得混合物并且真空干燥固体以得到化合物1-15(60mg,91%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z454[M+K]+。
步骤13.向化合物1-15(60mg,0.14mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入HATU(66mg,0.17mmol)。在室温下搅拌30min后，向混合物加入DIPEA(181mg,1.40mmol)和MeNH2·HCl(47mg,0.70mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20min并且倒入水(50mL)中。过滤悬浮液并且通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH=600/1(v/v))纯化所得的固体以得到化合物1-16(30mg,50%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z429[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.93(s,1H),7.85(dd,J1=8.5Hz,J2=5.5Hz,2H),7.26(d,J=3Hz,1H),7.19(t,J=8.5Hz,2H),5.74(br s,1H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),2.98(d,J=5.0Hz,3H),2.89(s,3H),1.88(t,J=6.0Hz,2H),1.17-1.19(m,2H),0.90-0.93(m,2H)ppm。
流程2
Figure BDA00003385937801361
步骤1.参见流程2。在氩气下伴随搅拌将NaH(16.1g,402mmol)在无水DMF(300mL)中的悬浮液冷却至0℃，加入化合物2-1(20.0g,134mmol)在无水DMF(200mL)中的溶液并且将混合物于0℃在氩气下搅拌1小时。然后将混合物升温至室温并且加入MeI(22.8g,161mmol)。在室温下搅拌1小时后，通过添加冰水(3000mL)淬灭反应。用EtOAc萃取所得混合物(500mL x3)并且将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，并且用无水MgSO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物2-2(12.5g,65%收率)，为褐色油状物。LC-MS(ESI):m/z160[M+H]+。
步骤2.在氢气气氛下将化合物2-2(12.5g,79mmol)和PtO2(1.1g,4.8mmol)在MeOH(500mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物通过
Figure BDA00003385937801371
过滤并且浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚=1/8(v/v))纯化残余物以得到化合物2-3(9.0g,78%收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z164[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.20(dd,J1=8.5Hz,J2=2.5Hz,1H),6.04(d,J=2.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.26-3.28(m,2H),2.69(t,J=6.5Hz,2H),1.91(dd,J1=6.5Hz,J2=4.5Hz,2H)ppm。
步骤3.在0℃下向化合物2-3(9.0g,55mmol)和TEA(13.6g,135mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入MsCl(9.1g,80mmol)。在室温下搅拌30min后，将反应混合物加入冰水(250mL)。用DCM(100mLx2)萃取混合物并且将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚=1/6(v/v))纯化残余物以得到化合物2-4(10.6g,80%收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z242[M+H]+。
步骤4.在0℃下将N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)(19.8g,88.0mmol)加至化合物2-4(10.6g,44mmol)在CHCl3(200mL)中的溶液。在室温下搅拌16小时后，浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚=1/6(v/v))纯化残余物以得到化合物2-6(12.6g,80%收率)。LC-MS(ESI):m/z368[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.52(s,1H),7.32(s,1H),3.86(s,3H),3.81-3.79(m,2H),2.88(s,3H),2.77(t,J=6.5Hz,2H),1.95(t,J=5.5Hz,2H)ppm。
步骤5.在-20℃下将BBr3(13.6mL/4.0M,54.4mmol)在DCM中的溶液加至化合物2-5(5.04g,13.6mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。在-20℃下搅拌1小时后，将反应混合物加入冰水(200mL)。用DCM(100mL x2)萃取所得混合物并且将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚=1/12(v/v))纯化残余物以得到化合物2-6(1.4g,25%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z354[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.42(s,2H),5.31(s,1H),3.78(t,J=6Hz,2H),2.93(s,3H),2.76(t,J=6.5Hz,2H),1.95(t,J=5.5Hz,2H)ppm。
步骤6.在室温下向化合物2-6(1.2g,3.4mmol)在20mL THF中的溶液加入DMAP(20mg)，然后加入Et3N(0.69g,6.8mmol)。将所得混合物冷却至0℃并且加入SEMCl(0.68g,4.08mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中。用EtOAc萃取所得混合物(60mL x3)并且将有机萃取液用盐水(30mL)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物2-7(1.6g,定量收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z506[M+Na]+。
步骤7.向2-7(1.60g,3.31mmol)在20mL DMF中的溶液加入2-8(0.48g,4.0mmol)、CuI(32mg,0.17mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(232mg,0.330mmol)、P(t-Bu)3(133mg,0.660mmol)和哌啶(1.13g,13.2mmol)。将所得混合物用Ar吹洗并且在80℃下搅拌过夜。将所得混合物倒入冰水(60mL)中并且用EtOAc萃取(100mL x2)。将合并的有机萃取液用水(250mL x5)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(丙酮/石油醚=1/10(v/v))纯化残余物以得到化合物2-9(1.2g,76%收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z498[M+Na]+.
步骤8.在室温下向化合物2-9(1.2g,2.52mmol)在16mL二噁烷中的溶液加入4N HCl在二噁烷(7.6mL)中的溶液。在室温下搅拌30min后，浓缩反应混合物并且真空干燥残余物以得到粗化合物2-10(870mg,定量收率)，为黄色油状物，其不经纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z346[M+H]+。
步骤9.向化合物2-10(600mg,1.74mmol)在MeOH(17mL)中的溶液加入NaOAc(285mg,3.48mmol)、K2CO3(481mg,3.48mmol)、PdCl2(31.0mg,0.17mmol)和CuCl2(702mg,5.22mmol)并且将所得混合物用CO吹洗。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物并且将残余物用EtOAc(100mL)稀释，过滤。将水(30mL)和盐水(30mL)洗涤滤液并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(丙酮/石油醚=1/10(v/v))纯化残余物以得到化合物2-11(140mg,20%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z404[M+H]+。
步骤10.在室温下向化合物2-11(140mg,0.35mmol)在MeOH/THF(2mL/4mL)中的溶液加入LiOH·H2O(58mg,1.4mmol)。在70℃下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并且用1N HCl水溶液(3mL)酸化。过滤悬浮液并且真空干燥固体以得到化合物2-12(136mg,定量收率)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z390[M+H]+。
步骤11.向化合物2-12(60mg,0.15mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入HATU(68.4mg,0.18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA或DIPEA)(194mg,1.5mmol)和MeNH2·HCl(52mg,0.77mmol)。在室温下搅拌20min后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中。过滤悬浮液并且通过硅胶柱色谱法纯化收集的固体以得到化合物2-13(20mg,33%收率)。LC-MS(ESI):m/z403[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.88-7.93(m,3H),7.60(s,1H),7.19(t,J=9.0Hz,2H),5.80(br s,1H),3.85-3.89(m,2H),3.00(d,J=4.5Hz,3H),2.95(t,J=6.5Hz,2H),2.89(s,3H),2.01-2.06(m,2H)ppm。
流程3
Figure BDA00003385937801401
步骤1.参见流程3。在氢气气氛下将化合物3-1(2.00g,5.16mmol)(通过按照有所改进的WO200759421中所述的程序来制备)和10%Pd/C(1.0g)在EtOAc(40mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。过滤反应混合物并且浓缩滤液以得到化合物3-2(1.7g,92%收率)。LC-MS(ESI):m/z358[M+H]+。
步骤2.在0℃下向化合物2(1.70g,4.76mmol)和TEA(1.32mL,9.52mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入MsCl(0.660g,5.71mmol)。在室温下搅拌30min后，将反应混合物加入冰水(250mL)中。用DCM(100mL x2)萃取混合物并且将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=5/1(v/v))纯化残余物以得到化合物3-3(2.07g,定量收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z436[M+H]+。
步骤3.在室温下向化合物3-3(4.00g,9.5mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入K2CO3(5.25g,38.0mmol)和化合物3-4(1.54g,11.4mmol)。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物倒入冰水(60mL)中。用EtOAc萃取所得混合物(100mL x2)并且将合并的有机萃取液用水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物3-5(4.2g,92%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z512[M+Na]+。
步骤4.在-78℃下向化合物3-5(2.1g,4.3mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液加入BCl3(1N于DCM中，12.9mL)，将溶液在-30℃下搅拌1小时，然后用冰水(200mL)淬灭。用DCM(100mL x2)萃取混合物并且将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物3-6(1.7g,86%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z448[M+H]+。
步骤5.在0℃向化合物3-6(3.30g,7.37mmol)在CH2Cl2(160mL)中的溶液相继加入DMAP(45mg,0.37mmol)、DIEA(2.58mL,14.8mmol)和Tf2O(1.5mL,8.9mmol)下。在0℃下搅拌20min后，将反应混合物加入冰水(100mL)中。将有机层用水和盐水洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=5/1(v/v))纯化残余物以得到化合物3-7(3.2g,86%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z602[M+Na]+。
步骤6.在室温下向化合物3-7(3.00g,5.18mmol)在20mL DMF中的溶液加入Pd(OAc)2(116mg,0.520mmol)、PPh3(136mg,0.520mmol)、LiCl(242mg,5.70mmol)和Et3N(1.44mL,10.4mmol)。将所得混合物用Ar吹洗并且在120℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且倒入60mL水中。用EtOAc萃取所得混合物(100mL x2)并且将合并的有机萃取液用水(50mL x3)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=6/1(v/v))纯化残余物以得到化合物3-8和3-8'的混合物(1.4g,63%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z430[M+H]+。
步骤7.向化合物3-8和3-8'(1.00g,2.33mmol)在MeOH/THF(14mL/14mL)中的溶液加入LiOH(335mg,13.97mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌1小时，冷却至室温并且用1N HCl水溶液(5mL)酸化。过滤悬浮液并且用水洗涤固体，真空干燥以得到化合物3-9和3-9'的混合物(980mg,98%收率)，为白色固体，其直接用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z402[M+H]+。
步骤8.向化合物3-9和3-9'的混合物(950mg,2.37mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入HATU(1.35g,3.55mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min并且加入DIEA(3.30mL,19.0mmol)和MeNH2·HCl(639mg,9.47mmol)。在室温下搅拌20min后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中。过滤悬浮液并且通过硅胶柱色谱法纯化固体以得到化合物3-10和3-10'的混合物(580mg,59%收率)。LC-MS(ESI):m/z415[M+H]+。在TFA的存在下于CH2Cl2中化合物3-10容易转化成化合物3-10'。LC-MS(ESI):m/z415[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.93-7.96(m,2H),7.74(s,1H),7.71(s,1H),7.26-7.29(m,2H),5.96(s,1H),4.38(br s,1H),2.98(s,3H),2.74(s,3H),2.23(s,3H)ppm。
步骤9.在氢气气氛下将化合物3-10和3-10'的混合物(41.4mg,0.10mmol)和Pd(OH)2(22mg)在EtOAc(20mL)和MeOH(2mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过
Figure BDA00003385937801421
过滤并且浓缩滤液。通过重结晶(己烷/EtOAc=10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物3-11(23mg,55%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z417[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.92(s,1H),7.86-7.89(dd,J1=8.5Hz,J2=5.5Hz,2H),7.70(s,1H),7.26(s,2H),7.17-7.20(t,J=8.5Hz,2H),5.93(br s,1H),3.89-3.92(m,1H),3.84-3.86(m,1H),3.03-3.06(m,1H),3.00(d,3H),2.89(s,3H),2.13-2.16(m,1H),1.70-1.73(m,1H),1.42(d,3H)ppm。
流程4
Figure BDA00003385937801431
步骤1.参见流程4。在0℃下向化合物3-1(4.00g,10.3mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液加入BCl3(1N于CH2Cl2中，20.6mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物加入冰水(100mL)中。用CH2Cl2萃取混合物(800mL x2)并且将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物4-1(3.4g,96%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z346[M+H]+。
步骤2.在0℃下向化合物4-1(3.4g,9.8mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液加入DMAP(120mg,0.980mmol)和DIEA(1.52g,11.8mmol)，然后加入Tf2O(3.20g,11.3mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将反应混合物加入冰水(100mL)中。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物4-2(4.6g,定量收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z478[M+H]+。
步骤3.向4-2(2.0g,4.2mmol)在20mL DMF中的溶液加入4-3(0.44g,6.3mmol)、CuI(0.16g,0.84mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.29g,0.42mmol)和Et3N(20mL)。将所得混合物用Ar吹洗，在室温下搅拌1小时并且倒入冰水(100mL)中。用EtOAc萃取混合物(50mL x5)并且将合并的有机萃取液用水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=4/1(v/v)至3/2(v/v))纯化残余物以得到化合物4-4(1.10g,69%收率)，为灰色固体。LC-MS(ESI):m/z398[M+H]+。
步骤4.向化合物4-4(2.00g,5.03mmol)在EtOAc(150mL)中的溶液加入10%Pd/C(2.0g)。将所得混合物用氢气吹洗并且在室温下搅拌1.5小时。然后，将反应混合物通过
Figure BDA00003385937801441
过滤并且浓缩滤液，并且真空过滤以得到化合物4-5(1.8g,97%收率)。LC-MS(ESI):m/z372[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.98-8.01(m,2H),7.70(s,1H),7.12-7.16(m,2H),6.82(s,1H),4.39(dd,J1=14.5Hz,J2=7Hz,2H),3.73(t,J=6Hz,3H),2.66(t,J=7.5Hz,2H),1.69-1.80(m,4H),1.40(t,J=7Hz,3H)ppm。
步骤5.在0℃下向化合物4-5(1.80g,4.85mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液加入DMAP(6mg)和无水吡啶(3.07g,38.8mmol)，然后加入MsCl(1.60g,14.5mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物加入冰水(50mL)。将有机层分离，用水和盐水洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=5/1(v/v))纯化残余物以得到化合物4-6(1.4g,55%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z449[M-Ms+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.02-8.05(m,2H),7.90(s,1H),7.71(s,1H),7.16-7.19(m,2H),6.61(s,1H),4.42(dd,J1=14Hz,J2=7.0Hz,2H),4.34(t,J=5.5Hz,2H),3.04-3.08(m,6H),2.83(t,J=8.0Hz,2H),1.81-1.92(m,4H),1.41(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
步骤6.在0℃下向NaH(0.21g,60%于矿物油中，5.31mmol)在无水THF(160mL)中的悬浮液加入化合物4-6(1.40g,2.65mmol)在无水THF(40mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物加入NH4Cl饱和水溶液(10mL)。浓缩所得混合物并且用EtOAc(100mL)稀释残余物。将混合物用水和盐水洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=5/1(v/v))纯化残余物以得到化合物4-7(1.1g,96%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z432[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.02-8.06(m,2H),7.90(s,1H),7.60(s,1H),7.15-7.20(m,2H),4.42(dd,J1=14Hz,J2=6.5Hz,2H),3.69(t,J=6.0Hz,2H),3.07(s,3H),3.02(t,J=6.0Hz,2H),1.94(dd,J1=11Hz,J2=5.5Hz,2H),1.77(br s,2H),1.40-1.43(m,3H)ppm。
步骤7.向化合物4-7(50mg,0.12mmol)在MeOH/THF(2mL/4mL)中的溶液加入LiOH(2.0N,0.46mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌2小时，冷却至室温并且用1N HCl水溶液(5mL)酸化。然后，过滤悬浮液并且用水洗涤固体，并且真空过滤以得到粗化合物4-8(46mg,95%收率)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z404[M+H]+。
步骤8.向化合物4-8(46mg,0.12mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入HATU(54mg,0.14mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min并且加入DIEA(154mg,1.20mmol)和MeNH2·HCl(41mg,0.60mmol)。在室温下搅拌20min后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中。过滤悬浮液并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=3/1(v/v))纯化固体以得到化合物4-9(30mg,61%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z417[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.89-7.92(m,2H),7.68(s,1H),7.59(s,1H),7.19(t,J=9.0Hz,2H),5.80(d,J=4.0Hz,1H),3.69(d,J=6.0Hz,2H),3.06(s,3H),2.98-3.03(m,5H),1.93(dd,J1=11Hz,J2=5.5Hz,2H),1.75(d,J=2.5Hz,2H)ppm。
Figure BDA00003385937801461
化合物4-9'的合成.按照流程4通过用戊-4-炔-1-醇替换化合物4-3(丁-3-炔-1-醇)，获得化合物4-9'，为浅黄色固体。LC-MS(ESI):m/z431[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.92(m,2H),7.71(s,1H),7.43(s,1H),7.19(t,J=8.5Hz,2H),5.86(s,1H),3.08(m,5H),3.01(d,J=4.5Hz,3H),1.59(m,6H)ppm。
化合物4-9"的合成.按照流程4通过用己-5-炔-1-醇替换化合物4-3(丁-3-炔-1-醇)，获得化合物4-9"，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z447[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.93(m,2H),7.68(s,1H),7.35(s,1H),7.18(t,J=8.5Hz,2H),5.86(s,1H),4.05(m,1H),3.47(m,1H),3.37(m,1H),3.00-3.02(m,6H),2.76(m,1H),1.90-1.95(m,2H),1.73-1.79(m,1H),1.26-1.65(m,4H),1.06(m,1H)ppm。
化合物4-10的合成.将化合物4-8(50mg,0.12mmol)在SOCl2(1.5mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗酰氯，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。然后，将粗酰氯溶解于无水吡啶(1.5mL)中，然后溶解O-甲基羟基胺盐酸盐(124mg,0.490mmol)。在100℃下搅拌1.5小时后，浓缩反应混合物并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物4-10(20mg,37%收率)，为白色粉末。LC-MS(ESI):m/z433[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.31(s,1H),7.90-7.93(m,2H),7.66(s,1H),7.20(t,J=8.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.03(s,3H),2.97-3.00(m,2H),1.93-1.96(m,2H),1.69-1.76(m,2H)ppm。
流程5
步骤1.参见流程5。在室温下向Zn(3.92g,60.3mmol)在EtOH(80mL)中的悬浮液加入HOAc(3mL)，然后加入化合物5-1(2.0g,8.6mmol)在EtOH(20mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，过滤反应混合物。浓缩滤液并且用EtOAc稀释残余物(150mL)。用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤混合物并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=19/1(v/v))纯化残余物以得到化合物5-2(1.15g,48%收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z202[M+H]+。
步骤2.在0℃下将化合物5-2(10.0g,49.8mmol)在无水吡啶(50mL)中的溶液加入MsCl(4.04mL,52.2mmol)。在室温下搅拌30min后，用EtOAc(200mL)稀释反应混合物。将混合物用1N HCl水溶液(100mL x3)和盐水(100mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物5-3(9.3g,67%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z280[M+H]+。
步骤3.向化合物5-3(800mg,2.86mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入化合物5-4(511mg,3.43mmol)和K2CO3(1.58g,11.4mmol)。在80℃下搅拌4小时后，将反应混合物加入冰水(50mL)和EtOAc(50mL)中。将有机层用水(50mL x5)和盐水(50mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物5-5(980mg,99%收率)。LC-MS(ESI):m/z347[M+H]+。
步骤4.向化合物5-5(980mg,2.83mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入Pd(OAc)2(64mg,0.28mmol)、PPh3(297mg,1.13mmol)、LiCl(132mg,3.11mmol)和Et3N(572mg,5.66mmol)并且将所得混合物用Ar吹洗，并且在120℃下搅拌1.5小时。然后，将反应混合物冷却至室温并且倒入水(60mL)。用EtOAc萃取混合物(100mL x2)并且将合并的有机萃取液用水(50mL x5)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物5-6(600mg,79%收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z268[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.20d,J=8.5Hz,1H),7.04(d,J=2Hz,1H),6.84(dd,J1=8.5Hz,J2=2.5Hz,1H),5.17(s,1H),5.06(s,1H),3.80-3.83(m,5H),2.85(s,3H),2.45(t,J=6Hz,2H),1.89-1.93(m,2H)ppm。
步骤5.在0℃下向化合物5-6(3.60g,13.5mmol)在甲苯(60mL)中的溶液加入ZnEt2(1M于己烷中，108mmol)和CH2I2(57.6g,216mmol)。在室温下搅拌过夜后，用EtOAc(100mL)稀释反应混合物并且将所得混合物用5%(w/w)HCl水溶液(100mL)和盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=20/1至8/1(v/v))纯化残余物以得到化合物5-7(2.5g,66%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z282[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(d,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=1.5Hz,1H),6.75(dd,J1=8.5Hz,J2=2Hz,1H),3.78(s,3H),3.61(br s,2H),3.06(s,3H),1.92(br s,2H),1.52(br s,2H),0.90(br s,2H),0.73(br s,2H)ppm。
步骤6.在0℃下向化合物5-7(1.80g,6.43mmol)在DCM(65mL)中的溶液加入NBS(2.28g,12.9mmol)。在室温下搅拌24小时后，浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=15/1(v/v))纯化残余物以得到化合物5-8(860mg,38%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z360[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.44(s,1H),6.98(s,1H),3.88(s,3H),3.65(br s,2H),3.09(s,3H),1.90(br s,2H),1.52(br s,2H),0.90(br s,2H),0.75(br s,2H)ppm。
步骤7.在0℃下向化合物5-8(800mg,2.23mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液加入BBr3(4N于DCM中，8.91mmol)。在0℃下搅拌20min后，将反应混合物倒入冰水(150mL)中。用DCM(50mL x2)萃取所得混合物并且将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物5-9(670mg,87%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z346[M+H]+。
步骤8.向化合物5-9(670mg,1.94mmol)在THF(30mL)中的溶液加入DMAP(20mg)和TEA(588mg,5.82mmol)。将所得混合物冷却至0℃并且加入SEMCl(643mg,3.87mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，将反应混合物倒入水(50mL)中。用EtOAc萃取混合物(60mL x3)并且将有机萃取液用盐水(30mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物(石油醚/EtOAc=10/1(v/v))以得到化合物5-10(460mg,50%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z498[M+Na]+。
步骤9.向化合物5-10(460mg,0.970mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入化合物1-11(139mg,1.16mmol)、CuI(9.3mg,0.050mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(68mg,0.097mmol)、P(t-Bu)3(39mg,0.19mmol)和哌啶(330mg,3.88mmol)。将所得混合物用Ar吹洗并且在80℃下搅拌过夜。然后，将反应混合物加入水(60mL)中并且用EtOAc萃取(50mL x2)。将合并的有机萃取液用水(50mL x5)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过柱色谱法(石油醚/EtOAc=10/1至6/1(v/v))纯化残余物以得到化合物5-11(300mg,60%收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z538[M+Na]+。
步骤10.在Ar气氛下向化合物5-11(280mg,0.54mmol)在THF(15mL)中的溶液加入TBAF(851mg,3.26mmol)。回流过夜后，浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=8/1(v/v))纯化残余物以得到化合物5-12(100mg,48%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z86[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.78-7.83(m,2H),7.51(s,1H),7.48(s,1H),7.11-7.16(m,2H),6.89(s,1H),3.64-3.69(m,2H),3.16(s,3H),1.96(br s,2H),1.59(br s,2H),1.01(br s,2H),0.81(brs,2H)ppm。
步骤11.在室温下向化合物5-12(80mg,0.21mmol)在TFA(0.5mL)和CHCl3(0.5mL)中的溶液加入NIS(70mg,0.31mmol)。搅拌3小时后，浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=6/1(v/v))纯化残余物以得到化合物5-13(80mg,75%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z512[M+H]+。
步骤12.向化合物5-13(80mg,0.16mmol)在DMF(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液加入Pd(PPh3)4(91mg,0.080mmol)和Et3N(64mg,0.64mmol)。将所得混合物用CO吹洗并且在CO气氛下在60℃下搅拌4小时。然后，将混合物加入水(20mL)中并且用EtOAc萃取(60mL x2)。将合并的有机萃取液用水(60mL x5)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=8/1(v/v))纯化残余物以得到化合物5-14(70mg,定量收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z444[M+H]+。
步骤13。向化合物5-14(70mg,0.16mmol)在MeOH/THF(1mL/2mL)中的溶液加入LiOH(0.63mmol)。在70℃下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至0℃并且用1N HCl水溶液(7mL)酸化。过滤悬浮液并且用水洗涤固体，真空干燥以得到粗化合物5-15(60mg,定量收率)，为白色固体，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z430[M+H]+。
步骤14。向化合物5-15(60mg,0.14mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入HATU(66mg,0.17mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min，然后加入DIPEA(181mg,1.40mmol)和MeNH2·HCl(47mg,0.70mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20min并且倒入水(50mL)中。过滤悬浮液并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=9/1(v/v))纯化固体以得到化合物5-16(10.5mg,18%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z443[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.87(m,2H),7.75(s,1H),7.53(s,1H),7.18(m,2H),5.79(s,1H),3.64(br s,2H),3.15(s,3H),3.01(d,J=5Hz,3H),1.95(br s,2H),1.61(br s,2H),1.02(br s,2H),0.82(s,2H)ppm。
流程6
Figure BDA00003385937801521
步骤1.参见流程6。向化合物3-3(4.35g,10.0mmol)在DMF(40mL)中的溶液加入K2CO3(5.52g,40.0mmol)和化合物6-1(1.79g,12.0mmol)。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温并且倒入水(60mL)中。用EtOAc萃取混合物(100mL x2)并且将合并的有机萃取液用水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物6-2(4.53g,90%收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z526[M+Na]+。
步骤2.在-30℃下向化合物6-2(2.0g,4.0mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液加入BCl3(1N于DCM中，8.0mmol)。在-30至-20℃下搅拌30min后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中。用DCM(80mL x2)萃取混合物并且将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=7/1(v/v))纯化残余物以得到化合物6-3(1.4g,76%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z462[M+H]+。
步骤3.在0℃下向化合物6-3(1.40g,3.04mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液加入DMAP(19mg,0.15mmol)和DIEA(0.590g,4.56mmol)，然后加入Tf2O(1.03g,3.64mmol)。在0℃下搅拌20min后，将反应混合物加入冰水(50mL)中。将有机层用水和盐水洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=20/1(v/v))纯化残余物以得到化合物6-4(1.6g,89%收率)，为无色油状物。LC-MS(ESI):m/z594[M+H]+。
步骤5.向化合物6-4(1.00g,1.69mmol)在20mL DMF中的溶液加入Pd(OAc)2(38mg,0.17mmol)、PPh3(177mg,0.680mmol)、LiCl(79.0mg,1.86mmol)和Et3N(1.00mL,6.75mmol)。将所得混合物用Ar吹洗并且在120℃下搅拌过夜。然后，将混合物冷却至室温并且倒入60mL水中。用EtOAc萃取所得混合物(80mL x2)并且将合并的有机萃取液用水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=15/1(v/v))纯化残余物以得到化合物6-5(610mg,81%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z444[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.04-8.07(m,2H),7.96(s,1H),7.69(s,1H),7.17-7.20(m,2H),5.30(s,1H),5.21(d,J=2.0Hz,1H),4.42(dd,J1=14.5Hz,J2=7.0Hz,2H),3.85(br s,2H),2.87(s,3H),2.53(t,J=5.0Hz,2H),1.96(dd,J1=12Hz,J2=6.0Hz,2H),1.41(t,J=6.5Hz,3H)ppm。
步骤6.向化合物6-5(300mg,0.680mmol)在MeOH/THF(4mL/8mL)中的溶液加入2.0N LiOH水溶液(2.72mL,1.36mmol)。在75℃下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温并且用2N HCl水溶液酸化至pH5～6。过滤悬浮液并且用水洗涤固体，真空干燥以得到化合物6-6(260mg,92%收率)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z416[M+H]+。
步骤7.在氮气气氛下在-78℃下向Et2Zn(1.1M于甲苯中，10mL,11mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液加入CH2I2(5.87g,22mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液。在-15℃下搅拌30min后，将混合物冷却至-78℃。然后，加入化合物6-6(200mg,0.481mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的溶液。然后在室温下搅拌反应混合物40小时并且在0℃下加入1M HCl水溶液。用DCM(50mL x2)萃取混合物并且真空浓缩合并的有机萃取液。将残余物加入THF(20mL)、MeOH(2.5mL)、水(2.5mL)和LiOH(76mg)。在70℃下搅拌2小时后，在0℃下将混合物用1M HCl水溶液(1.5mL)处理。浓缩混合物并且用DCM(50mL x4)萃取残余物并且将合并的有机萃取液用无水Na2SO4洗涤。除去溶剂并且通过硅胶层析法以纯化残余物得到化合物5-15(113mg,55%收率)。LC-MS(ESI):m/z430[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.04(m,3H),7.57(s,1H),7.20(m,2H),3.68(br s,2H),3.17(s,3H),1.97(br s,2H),1.64(br s,2H),1.06(br s,2H).0.86(s,2H)ppm。
步骤8.向化合物5-15(60mg,0.14mmol)在DMF(3.00mL)中的溶液加入HATU(64.0mg,0.168mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min并且加入2M CH3NH2在THF(1.4mmol)中的溶液。在室温下搅拌30min后，浓缩反应混合物并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物5-16(20mg,32%收率)，为白色粉末。LC-MS(ESI):m/z443[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.87(m,2H),7.75(s,1H),7.53(s,1H),7.18(m,2H),5.79(s,1H),3.64(br s,2H),3.15(s,3H),3.01(d,J=5Hz,3H),1.95(br s,2H),1.61(br s,2H),1.02(br s,2H),0.82(s,2H)ppm。
化合物6-7的合成.在N2的气氛下在-78℃下将Et2Zn(1.1M于甲苯中，0.22mmol)在DCM(2mL)中的溶液逐滴加入CH2I2(117mg,0.440mmol)。在-78℃搅拌30min后，向反应混合物逐滴加入化合物6-5(4.43mg,0.01mmol)和TFA(0.01mL)在DCM(1mL)中的混合物。然后，将反应混合物在60℃下搅拌30min，然后冷却至室温并且用水(25mL)和DCM(50mL)稀释。将有机层分离，用盐水(25mL)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到化合物6-7。LC-MS(ESI):m/z458.1[M+H]+。
流程7
Figure BDA00003385937801551
化合物7-1的合成.参见流程7。向化合物6-6(250mg,0.60mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入HATU(275mg,0.72mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min，然后加入DIEA(154mg,1.2mmol)和MeNH2·HCl(122mg,1.8mmol)。在室温下搅拌20min后，将反应混合物倒入水(50mL)中。过滤悬浮液并且用水洗涤固体，真空干燥。将固体溶解于DCM(2mL)并且将所得溶液加入己烷(80mL)中。过滤悬浮液并且真空干燥固体以得到化合物7-1(230mg,90%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z429[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.88-7.91(m,2H),7.74(s,1H),7.67(s,1H),7.19(t,J=9.0Hz,2H),5.82(br s,1H),5.28(s,1H),5.19(d,J=1.0Hz,1H),3.83(br s,2H),3.01(d,J=5.5Hz,3H),2.86(s,3H),2.51(t,J=5.0Hz,2H),1.92-1.96(m,2H)ppm。
化合物7-2的合成.将化合物7-1(40mg,0.094mmol)在DCM(4mL)中的溶液在-78℃下用臭氧吹洗，直到化合物7-1消失(约1min)。然后，将反应混合物用N2饱和并且加入PPh3(591mg,0.26mmol)。在室温下搅拌3小时后，过滤反应混合物并且浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到化合物7-2(20mg,50%收率)。LC-MS(ESI):m/z431[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.88(dd,J1=8.5Hz,J2=6.0Hz,2H),7.71(s,1H),7.54(s,1H),7.19(t,J=8.5Hz,2H),5.80(brs,1H),4.08-4.13(m,1H),3.25-3.28(m,2H),3.08(s,3H),3.01(d,J=4.5Hz,3H),1.89-2.04(m,2H),1.67(br s,2H),1.47(d,J=7.0Hz,3H)ppm。
化合物7-3的合成.向化合物7-1(70mg,0.16mmol)在EtOAc(30mL)中的溶液加入10%Pd/C(20mg)。将所得混合物用氢气吹洗并且在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物；浓缩滤液并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=5/1(v/v))纯化残余物以得到化合物7-3(40mg,58%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z431[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.17(s,1H),7.99(dd,J1=8.5Hz,J2=6.0Hz,2H),7.68(s,1H),7.21(t,J=8.5Hz,2H),5.89(br s,1H),3.90(t,J=6.0Hz,2H),3.03-3.05(m,6H),2.85(t,J=6.0Hz,2H),2.04-2.08(m,2H)ppm。将化合物7-3分离成一对对映体：对映体7-3_A(tR=9.420min)和对映体7-3_B(tR=12.173min)，通过
Figure BDA00003385937801561
4.0mm x150mm x5μm柱(洗脱剂：含有0.1%二乙胺(v/v)的己烷/EtOH=70/30(v/v)和流速：1mL/min)上214nm处的UV吸收检测。
化合物7-4的合成.向化合物7-1(50mg,0.12mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入CF3COOH(0.02mL)。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM(0.5mL)中并且将所得溶液加入己烷(20mL)中。过滤悬浮液并且真空干燥固体以得到化合物7-4(30mg,58%收率)。LC-MS(ESI):m/z429[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.89(dd,J1=8Hz,J2=5.5Hz,2H),7.82(s,1H),7.67(s,1H),7.22(t,J=8.5Hz,2H),6.06(t,J=6.5Hz,1H),5.80(br s,1H),3.75-4.50(m,2H),3.01(d,J=4.5Hz,3H),2.78(s,3H),2.22(s,3H),2.18(t,J=6Hz,2H)ppm。
化合物7-5的合成.向化合物7-2(40mg,0.093mmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的溶液加入NaBH4(10mg,0.28mmol)。在0℃下搅拌10min后，通过添加数滴丙酮来淬灭反应。除去溶剂并且将残余物溶解于EtOAc(25mL)中。用水洗涤混合物并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂；将残余物溶解于DCM(0.5mL)中并且将所得溶液加入己烷(20mL)中。过滤悬浮液并且将固体真空干燥以得到化合物7-5(10mg,25%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z433[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.92-7.94(m,3H),7.56(s,1H),7.18(t,J=8.5Hz,2H),5.87(br s,1H),5.15(br s,1H),3.83(br s,1H),3.12(s,3H),3.01-3.02(m,4H),2.32(br s,1H),2.03(br s,3H)ppm。
流程8
Figure BDA00003385937801571
步骤1.参见流程8。在Ar气氛下向搅拌的化合物4-2(9.00g,18.9mmol)在DMF(100mL)中的溶液加入Et3N(7.84mL,56.6mmol)、Pd(OAc)2(212mg,0.94mmol)、dppp(469mg,1.13mmol)和丁基乙烯基醚(12.1mL,94.4mmol)。在100℃下搅拌2小时后，浓缩反应混合物。将残余物用EtOAc(250mL)稀释并且将所得混合物用水(100mL x3)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=16/1(v/v))纯化残余物以得到化合物8-1(3.9g,48%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z427[M+H]+。
步骤2.在室温下将化合物8-1(3.90g,9.13mmol)在THF(60mL)中的溶液加入1N HCl水溶液(10mL)。在室温下搅拌15min后，浓缩反应混合物并且用DCM(100mL)稀释残余物。将所得混合物用盐水洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物8-2(3.27g,96%收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z372[M+H]+。
步骤3.向搅拌的化合物8-2(2.00g,5.38mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液加入SnCl2·2H2O(3.47g,16.2mmol)。在80℃下搅拌1小时后，将反应混合物加入NaHCO3饱和水溶液(50mL)并且将所得混合物在室温下搅拌30min。然后，将混合物通过
Figure BDA00003385937801581
过滤并且用EtOAc洗涤滤饼(50mL x3)。将滤液的有机层用盐水洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物8-3(1.8g,98%收率)，为褐色固体，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z342[M+H]+。
步骤4.在0℃下向搅拌的化合物8-3(900mg,2.64mmol)在无水吡啶(15mL)中的溶液加入MsCl(0.25mL,3.17mmol)。在室温下搅拌1小时后，用EtOAc(100mL)稀释反应混合物并且将所得混合物用2N HCl水溶液(20mL x2)和H2O(50mL x3)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/DCM/EtOAc=8/4/1(v/v)纯化残余物以得到化合物8-4(520mg,47%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z442[M+Na]+。
步骤5.在0℃下向化合物8-4(380mg,0.91mmol)在MeOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液分数次加入NaBH4(172mg,4.54mmol)。在0℃下搅拌15min后，通过添加丙酮(1mL)淬灭反应。浓缩混合物并且用EtOAc(100mL)稀释残余物。将所得混合物用2N HCl水溶液(20mL)和H2O(50mL x3)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物8-5(240mg,63%收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z444[M+Na]+。
步骤6.在Ar气氛下于0℃向搅拌的化合物8-5(50mg,0.12mmol)在THF(15mL)中的溶液加入NaH(24mg,0.6mmol)。在室温下搅拌15min后，在0℃下向混合物加入化合物8-6(106mg,0.24mmol)(按照于Angew.Chem.Intl.Ed.2008,47,3784中所述的程序来制备)并且将所得混合物在0℃下搅拌3小时并且在室温搅拌过夜。然后，加入NH4Cl饱和水溶液(10mL)以淬灭反应并且浓缩混合物。将残余物用EtOAc(50mL)稀释并且将混合物用盐水(10mL)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=4/1(v/v))纯化残余物以得到化合物8-7(30mg,56%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z448[M+H]+。
步骤7.向化合物8-7(40mg,0.09mmol)在MeOH/THF(2mL/4mL)中的溶液加入2.0N LiOH水溶液(0.18mmol,0.36mmol)。在75℃下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至0℃并且用2N HCl水溶液酸化以调节pH值至5～6。然后，过滤悬浮液并且用水洗涤固体，真空干燥以得到化合物8-8(38mg,97%收率)，为白色固体，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z442[M+Na]+。
步骤8.向化合物8-8(40mg,0.10mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入HATU(43mg,0.12mmol)。将所得混合物在室温下搅拌60min并且加入DIEA(0.16mL,0.95mmol)和MeNH2·HCl(20mg,0.29mmol)。在室温下搅拌15min后，将反应混合物加入水(30mL)中。过滤悬浮液并且用水洗涤固体，真空干燥。将残余物溶解于DCM(1.5mL)中并且将溶液加入己烷(40mL)中。过滤所得悬浮液并且真空干燥固体以得到化合物8-9(23mg,56%收率)。LC-MS(ESI):m/z433[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.88-7.91(m,3H),7.62(s,1H),7.20(t,J=8.5Hz,2H),5.80(br s,1H),4.96(q,J=6.5Hz,1H),4.15-4.18(m,1H),4.02-4.09(m,2H),3.29-3.34(m,1H),3.15(s,3H),3.01(d,J=5.0Hz,3H),1.74(d,J=6.5Hz,3H)ppm。将化合物8-9分离成一对对映体：对映体8-9_A(tR=3.34min)和对映体8-9_B(tR=3.89min)，通过Daicel CHIRALPAK AS-H柱(洗脱剂：MeOH/液体CO2=10/90(v/v),流速：60g/min和背压：100巴)上214nm处的UV吸收检测。
流程9
步骤1.参见流程9。在Ar气氛下向化合物4-2(2.37g,5.00mmol)在无水THF(70mL)中的溶液加入商购可得的2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.09g,6.50mmol)、Pd(PPh3)4(0.58g,0.50mmol)和CsF(3.0g,19.87mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌3小时并且浓缩。将残余物用水(100mL)稀释并且用EtOAc萃取(50mL x3)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=200/1(v/v))纯化残余物以得到化合物9-1(670mg,36%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z370[M+H]+。
步骤2.将化合物9-1(670mg,1.82mmol)在DCM(110mL)中的溶液用臭氧吹扫直到反应溶液在-78℃下变为浅蓝色。然后，加入PPh3(1.19g,4.5mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=20/1至10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物9-2(570mg,82%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z372[M+H]+。
步骤3.在0℃下向化合物9-2(420mg,1.13mmol)在MeOH(11mL)和THF(11mL)中的溶液加入NaBH4(172mg,4.53mmol)。在0℃下搅拌30min后，加入数滴丙酮以淬灭反应。浓缩混合物并且将残余物用水(50mL)和EtOAc(50mL)稀释。用EtOAc稀释水相(50mLx2)并且将合并的有机萃取液用盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物9-3(422mg,定量收率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z374[M+H]+。
步骤4.向化合物9-3(410mg,1.10mmol)在EtOAc(150mL)中的溶液加入10%Pd/C(400mg)。将所得混合物用氢气吹洗并且在氢气气氛下在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物通过
Figure BDA00003385937801611
过滤并且用EtOAc洗涤滤饼(50mL x2)。浓缩滤液并且真空干燥残余物以得到粗化合物9-4(372mg,99%收率)。LC-MS(ESI):m/z344[M+H]+。
步骤5.在0℃下向化合物9-4(372mg,1.08mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入DMAP(20mg)、Et3N(654mg,6.48mmol)和MsCl(500mg,4.33mmol)。在0℃下搅拌30min以及在室温下搅拌1.5小时后，将反应混合物加入NaHCO3饱和水溶液(5mL)。用DCM(50mL)稀释混合物并且将有机层用盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=4/1(v/v))纯化残余物以得到化合物9-5(200mg,46%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z404[M+H]+。
步骤6.向化合物9-5(200mg,0.500mmol)在MeOH/THF(6mL/12mL)中的溶液加入LiOH(2.0N水溶液，2.0mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜，然后在0℃下用1N HCl水溶液(水溶液，4mL)酸化。过滤悬浮液并且用水洗涤固体，真空干燥以得到粗化合物9-6(170mg,90%收率)，为白色固体，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z376[M+H]+。
步骤7.向化合物9-6(70mg,0.18mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入HATU(85mg,0.22mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min，然后加入DIEA(0.33mL,1.8mmol)和MeNH2·HCl(76.0mg,1.12mmol)。在室温下搅拌20min后，将反应混合物加入水(50mL)中。过滤所得悬浮液并且用水洗涤固体，真空干燥。然后，将残余物溶解于DCM中并且将溶液加入己烷以沉淀产物。过滤所得悬浮液并且真空干燥固体以得到化合物9-7(40mg,55%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z389[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.85-7.88(m,2H),7.64(s,1H),7.57(s,1H),7.18(t,J=8.5Hz,2H),5.82(br s,1H),4.06(t,J=8.0Hz,2H),3.23(t,J=8.0Hz,2H),2.99(d,J=4.5Hz,3H),2.90(s,3H)ppm。
流程10
Figure BDA00003385937801621
步骤1.参见流程10。在-78℃下向iPr2NH(27mL,190.7mmol)在THF(140mL)中的混合物逐滴加入nBuLi(2.5M于己烷中，73mL,181.6mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30min，然后升温至室温，再搅拌20min。然后，向化合物10-1(10g,45.4mmol)(通过按照于WO2009051306中的所述的程序来制备)和I2(28.5g,114mmol)在THF(70mL)中的混合物逐滴加入在-78℃下新鲜制备的LDA溶液。当加入3.5当量的LDA时耗尽化合物10-1并且通过添加NH4Cl饱和水溶液来淬灭反应。将混合物升温至室温并且浓缩。用水稀释残余物并且用EtOAc萃取(100mL x3)。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc=5/1(v/v))纯化残余物以得到化合物10-2(13g,83%收率)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.48(d,1H),7.39(dd,1H),6.84(dd,1H),4.42(q,2H),3.83(s,3H),1.45(t,3H)ppm。
步骤2.将化合物10-1(3.34g,10mmol)、10-2(1.40g,10mmol)和Pd(PPh3)4(0.58g,0.5mmol)在2M Na2CO3水溶液(15mL)和二噁烷(75mL)中的混合物脱气并且用氮气再填满。将该过程重复3次。然后将混合物在90℃下于密封的烧瓶中搅拌24小时。冷却下来后，浓缩反应混合物。将残余物在DCM与水之间分配。用DCM萃取水层数次。将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=1/20至1/15(v/v))纯化残余物以得到化合物10-3(2.54g,88%收率)。LC-MS(ESI):m/z315[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.68(m,1H),7.57(d,J=1.3Hz,1H),7.46(m,1H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),7.16-7.30(m,2H),6.98(dd,J=1.3和8.9Hz,1H),4.32(q,J=7.3Hz,2H),3.92(s,3H),1.27(t,J=7.3Hz)ppm。
步骤3.向化合物10-3(2.54g,8.7mmol)在氯仿中的溶液缓慢加入70%HNO3(w/w,4.7mL,105mmol)。在结束添加后，将溶液在-20℃下搅拌30min并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(150mL)稀释，用水(50mL x5)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=1/9至1/6(v/v))纯化残余物以得到化合物10-4(1.98g,68%收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.10(s,1H),7.79(s,1H),7.69(m,1H),7.56(m,1H),7.20-7.36(m,2H),4.35(q,J=7.3Hz,2H),4.05(s,3H),1.25(t,J=7.3Hz)ppm。
步骤4.在-45℃下向化合物10-4(1.98g,5.91mmol)在二氯甲烷中的溶液缓慢加入BBr3(0.68mL,7.1mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌30min，然后在冰水浴中搅拌30min。然后，将冷冻的反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并且将冰水(10mL)缓慢加入溶液以破坏过量的BBr3。将有机层用水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗的化合物10-4的脱甲基化中间体，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI):m/z344[M-1]+。然后，将Cs2CO3(3.85g,12mmol)加入上述粗产物在NMP(20mL)中的溶液。在室温下搅拌10min后，将反应混合物加入2-溴丙烷(0.67mL,7.1mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌2小时，并且在50℃下搅拌18小时。将反应混合物加入冰水(150mL)中并且用EtOAc萃取混合物(50mL x3)。将合并的萃取液用盐水洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物10-5(2.15g,94%收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.04(s,1H),7.78(s,1H),7.68(m,1H),7.57(m,1H),7.18-7.36(m,2H),7.73(m,1H),4.34(q,J=7.3Hz,2H),1.44(d,J=7.4Hz,6H),1.27(t,J=7.3Hz,3H)ppm。
流程11
Figure BDA00003385937801641
化合物11-2的合成.参见流程11。在室温下向化合物11-1(100mg,0.22mmol)在THF(6.0mL)和水(1.5mL)中的溶液加入OsO4(1.5mL,4%于水中，0.23mmol)。将反应搅拌5min，然后加入NMO(0.028mL,0.027mmol)。搅拌4小时后，通过添加Na2SO3(454mg,3.6mmol)淬灭反应。将反应用二氯甲烷萃取(25mL x2)并且将萃取液合并，用盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且将残余物重新溶解于二氯甲烷(5mL)中。然后，在室温下将NaIO4(103mg,0.48mmol)、硅胶(650mg)和水(0.2mL)加至混合物。搅拌4小时后，将反应用二氯甲烷(50mL)稀释，用盐水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=1/10(v/v))纯化残余物以得到化合物11-2(70mg,70%收率)。LC-MS(ESI):m/z449[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.23(s,1H),7.68-7.80(m,1H),7.67(s,1H),6.95-7.10(m,2H),5.80-5.81(m,1H),3.89(t,J=6.3Hz,2H),3.03(s,3H),2.99(d,J=4.9Hz,3H),2.83-2.97(m,2H),2.02-2.08(m,2H)ppm。
化合物11-3的合成.在室温下向化合物11-1(65mg,0.14mmol)在THF(6.0mL)中的溶液加入BH3·SMe2(2M于THF中，0.22mL,0.44mmol)。在室温下搅拌过夜后，缓慢加入3N NaOH水溶液(0.42mL,1.26mmol)。在室温下搅拌30min后，加入H2O2(30%(w/w)于水中，0.42mL)并且将所得混合物在室温下再搅拌30min。然后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且将有机层用盐水和水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷=1/10(v/v))纯化残余物以得到化合物11-3(50mg,77%收率)。LC-MS(ESI):m/z465[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.64-7.69(m,1H),7.26(s,1H),7.45(br.s,1H),6.85-6.98(m,2H),4.04-4.15(m,1H),3.55-3.80(m,3H),3.83-3.89(m,1H),3.08(s,3H),2.89(s,3H),1.75-1.95(m,4H)ppm。
流程12
Figure BDA00003385937801661
步骤1.参见流程12。在室温下将Br2(1M于AcOH中，10mL,10mmol)缓慢加入商购可得的化合物12-1(1.24g,10mmol)在AcOH(35mL)中的溶液。在室温下搅拌1小时后，过滤反应混合物并且真空干燥固体以得到化合物12-2(1.41g,69%收率)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.84(s,1H),6.29(s,1H),3.87(s,3H)ppm。
步骤2.将化合物12-2(1.41g,6.9mmol)和2-溴-3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(12-3)(1.01g,3.5mmol)在乙醇(100mL)中的混合物在70℃下搅拌22小时。除去溶剂并且将残余物在DCM(50mL)和水(25mL)之间分配。将有机层用Na2CO3饱和水溶液和水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(EtOAc/DCM=1/10(v/v))纯化残余物以得到化合物12-4(0.90g,65%收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.57(s,1H),7.74-7.78(m,2H),7.09-7.15(m,2H),7.04(s,1H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),4.00(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
步骤3.将LiOH(0.25g,6.0mmol)在水(4.5mL)中的溶液加入化合物12-4(0.90g,2.3mmol)在THF(9mL)中的溶液。在50℃下搅拌24小时后，通过添加1N HCl水溶液将反应混合物酸化至pH～3.0。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物12-5，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS:m/z365[M+H]+。
步骤4.将化合物12-5(0.83g,2.28mmol)、CH3NH2·HCl(0.31g,4.56mmol)、EDC HCl(0.66g,3.42mmol)、HOBt·H2O(0.52g,3.4mmol)和DIPEA(1.88mL,11.4mmol)在DMF(22mL)中的溶液在50℃下搅拌18小时。将反应混合物加入冰水(250L)中并且过滤。将固体用水洗涤并且真空过滤以得到粗化合物12-6。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.70(s,1H),7.66-7.72(m,2H),7.18-7.24(m,2H),6.97(s,1H),5.65(宽单峰，1H,NH),4.00(s,3H),2.88(d,J=5.1Hz,3H)ppm。
步骤5.在0℃下将BBr3(1.73mL,19mmol)缓慢加入化合物12-6(0.68g,1.8mmol)在DCM(4mL)中的溶液。在氮气气氛下将所得反应混合物在室温下搅拌16小时并且用冰水(25mL)处理。使用5N NaOH水溶液将混合物的pH调节至碱性，将混合物用DCM(25mL x3)萃取。将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到化合物12-7(0.36g,55%收率)。LC-MS:m/z366[M+H]+。
步骤6.将化合物12-7(0.36g,1.0mmol)、5-溴-1-戊烯(163mg,1.1mmol)和K2CO3(113mg,2.0mmol)在DMF(12mL)中的溶液在50℃下搅拌8小时。将反应混合物倒入水中并且通过过滤收集沉淀。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/DCM=1/7(v/v))纯化粗产物以得到化合物12-8(0.21g,49%收率)。LC-MS:m/z432[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.67(s,1H),7.66-7.72(m,2H),7.17-7.24(m,2H),6.93(s,1H),5.69-5.97(m,1H),5.68(br s,1H),5.02-5.16(m,2H),4.08(t,J=6.8Hz,2H),2.88(d,J=5.2Hz,3H),2.28-2.37(m,2H),1.96-2.06(m,2H)ppm。
步骤7.将化合物12-8(200mg,0.46mmol)、Pd(OAc)2(10.3mg,0.046mmol)、PPh3(48.5mg,0.19mmol)、LiCl(21.5mg,0.51mmol)和Et3N(0.26mL,1.8mmol)在DMF(6.0mL)中的混合物脱气并且用氮气再填满。将该过程重复3次。在120℃下搅拌18小时后，将混合物加入冰水(100mL)中。过滤悬浮液并且通过硅胶柱色谱法(EtOAc/DCM=1/7(v/v))纯化固体以得到3/1比率的化合物12-9和12-10的混合物(100mg,62%收率)，通过质子NMR测定。LC-MS:m/z352[M+H]+。化合物12-9：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.48(s,1H),6.68-7.72(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.13(s,1H),5.65(br s,1H),5.37(s,1H),5.16(s,1H),4.28-4.34(m,2H),2.87(d,J=5.2Hz,3H),2.58-2.66(m,2H),2.05-2.12(m,2H)ppm。
化合物12-11的合成.在氢气气氛下将化合物12-9和12-10的混合物(10mg,0.028mmol)和10%Pd/C(5mg)在乙醇(4mL)中的溶液在室温下搅拌6小时。将混合物通过过滤并且用DCM洗涤滤饼(20mL x2)。浓缩滤液并且通过柱色谱法(EtOAc/DCM=1/7(v/v))纯化残余物以得到化合物13-11(8mg,80%收率)。LC-MS:m/z354[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.28(s,1H),7.72-7.78(m,2H),7.63(s,1H),7.16-7.28(m,2H),6.06-6.14(m,1H),4.16-4.20(m,2H),3.18-3.28(m,1H),2.91(d,J=5.2Hz,3H),2.08-2.20(m,1H),1.90-2.05(m,2H),1.68-1.78(m,1H),1.42(d,J=7.2Hz,3H)ppm。
化合物12-10的合成.在70℃下将化合物12-9和12-10(28mg)在CF3CO2H(3mL)中的溶液搅拌48小时。除去溶剂并且用DCM(25mL)稀释残余物。将混合物用NaHCO3饱和水溶液洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(EtOAc/DCM=1/7(v/v))纯化残余物以得到化合物12-10(22mg,79%收率)。LC-MS(ESI):m/z352[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.63(s,1H),7.65-7.70(m,2H),7.18-7.26(m,3H),6.04-6.08(m,1H),5.66-5.74(m,1H),4.29(t,J=5.4Hz,2H),2.60(d,J=4.8Hz,3H),2.64-2.70(m,2H),2.26(s,3H)ppm。
流程13
Figure BDA00003385937801691
步骤1.参见流程13，向化合物13-1(10.0g,64.9mmol)在EtOH(400mL)中的溶液加入10%Pd/C(w/w)(4.60g)。将反应混合物在氢气气氛下于室温搅拌24小时。然后，将反应混合物通过
Figure BDA00003385937801692
过滤并且用EtOAc洗涤滤饼(100mL x3)。浓缩滤液并且真空干燥残余物以得到粗化合物13-2(8.0g,99%收率)，为暗红色油状物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z125[M+H]+。
步骤2.在0℃下于30min内向搅拌的化合物13-2(7.99g,64.4mmol)和Et3N(59.4mL,386mmol)在DCM(100mL)中的溶液逐滴加入MsCl(6.50mL,193mmol)。在室温下搅拌2小时后，过滤反应混合物并且浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=6/1至3/2(v/v))纯化残余物以得到化合物13-3(6.9g,38%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z281[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.56-8.57(d,J=5Hz,1H),8.42(s,1H),6.97-6.98(d,J=5Hz,1H),4.00(s,3H),3.45(s,6H)ppm。
步骤3.向O-(均三甲苯基磺酰基)羟胺(MSH)(17.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液加入化合物13-3(5.00g,17.8mmol)。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物并且真空干燥残余物以得到粗化合物13-4，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z297[M+H]+。
步骤4.向化合物13-4(粗品，17.8mmol)和3-(4-氟苯基)丙炔酸乙酯(3.43g,17.8mmol)在DMF(80mL)中的溶液一次性加入K2CO3(9.82g,71.2mmol)。在室温下搅拌2小时后，浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=5/1至3/1(v/v))纯化残余物以得到化合物13-5。LC-MS(ESI):m/z408[M+H]+。
步骤5.在室温下向化合物13-5(1.00g,2.45mmol)在DMF(25mL)中的溶液加入K2CO3(1.02g,7.36mmol)和5-溴戊-1-烯(732mg,4.91mmol)。在80℃下搅拌2小时后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中。用EtOAc萃取所得溶液(100mL x3)并且将有机萃取液合并，用水(50mL x3)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=3/1(v/v))纯化残余物以得到化合物13-6(1.0g,86%收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z476[M+H]+。
步骤6.在氮气气氛下将2-(二乙基氨基)乙硫醇·HCl(535mg,3.15mmol)和t-BuONa(637g,6.62mmol)在无水DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌15min。然后，加入化合物13-6(1.0g,2.1mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液并且将所得混合物回流30min，倒入冰水(50mL)并且保持在0℃下。通过添加1N HCl水溶液将反应混合物的pH值调节至3-4并且用EtOAc萃取所得混合物(50mL x3)。将有机萃取液合并，用盐水洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc=2/1(v/v))纯化残余物以得到化合物13-7(370mg,38%收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z462[M+H]+。
步骤7.在0℃下向化合物13-7(164mg,0.35mmol)和DMAP(2.0mg,0.016mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液加入Et3N(100μL,0.72mmol)，然后加入Tf2O(70μL,0.42mmol)。在0℃下搅拌30min后，浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=7/1(v/v))纯化残余物以得到化合物13-8(102mg,48%收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z594[M+H]+。
步骤8.在氮气气氛下将化合物13-8(215mg,0.36mmol)、Pd(OAc)2(8mg,0.036mmol)、dppf(66mg,0.12mmol)和乙酸钠(36mg,0.43mmol)在DMF(20mL)中的溶液在80℃下加热3小时。浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=5/1(v/v))纯化残余物以得到化合物13-9(115mg,61%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z444[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),8.12(s,1H),7.78(m,2H),7.15(m,2H),5.38(s,1H),5.37(s,1H),4.32(q,J=7.0Hz,2H),3.87(m,2H),2.91(s,3H),2.58(m,2H),1.99(m,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
步骤9.向化合物13-9(95mg,0.21mmol)在EtOH(40mL)和THF(10mL)中的溶液加入10%Pd/C(40mg)。在氢气气氛下将所得混合物在室温下搅拌16小时。过滤所得混合物并且浓缩滤液并且真空过滤以得到粗化合物13-10，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z446[M+H]+。
步骤10.将化合物13-10(95mg,0.213mmol)和LiOH(2.0M,0.852mmol)在MeOH(4mL)和THF(8mL)中的溶液在75℃下搅拌48小时。将混合物冷却至室温并且浓缩。将残余物用水(30mL)稀释并且通过添加2N HCl水溶液来调节其pH值至5～6。将所得混合物用EtOAc萃取(50mL x3)并且将有机萃取液合并，用盐水洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物13-11(85mg,95%收率)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z418[M+H]+。
步骤11.向化合物13-11(85.0mg,0.20mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入HATU(93.0mg,0.24mmol)。在室温下搅拌30min后，将反应混合物加入DIPEA(53mg,0.41mmol)和MeNH2·HCl(17mg,0.24mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌30min。然后，将反应混合物倒入冰水并且过滤悬浮液。收集固体并且真空过滤以得到粗化合物13-12。LC-MS(ESI):m/z431[M+H]+；1H NMR(500Hz,CDCl3)：δ8.51(s,1H),8.21(s,1H),7.66(dd,J1=5.5Hz,J2=8.5Hz,2H),7.23(t,J=8.5Hz,2H),5.5(m,1H),4.19(m,1H),3.21(m,2H),3.16(s,3H),2.86(d,J=4.5Hz,3H),1.97-2.06(m,2H),1.63-1.78(m,2H),1.49(d,J=6.5Hz,3H)ppm。将化合物13-12分离成一对对映体：对映体13-12_A(tR=11.306min)和对映体13-12_B(tR=14.966min)，通过Daicel CHIRALPAK IA4.0mm x150mm x5μm柱(洗脱剂：含有0.1%(v/v)二乙胺的己烷/EtOH=70/30(v/v)和流速：1mL/min)上214nm处的UV吸收检测。
流程14
Figure BDA00003385937801721
步骤1.参见流程14。在氮气气氛下将化合物14-1(10.0g,43.28mmol)和LiOH(5.46g,129.8mmol)在THF(400mL)、MeOH(200mL)和水(100mL)中的溶液在70℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却至0℃并且通过添加浓HCl水溶液调节其pH值至6。过滤所得悬浮液并且真空干燥固体以得到化合物14-2(7.8g,83%收率)。LC-MS(ESI):m/z217[M+H]+。
步骤2.在氮气气氛下将化合物14-2(7.81g,35.6mmol)、DPPA(9.40mL,43.5mmol)和Et3N(5.90mL,42.5mmol)在t-BuOH(300mL)中的溶液在90℃下搅拌6小时。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=5/1至4/1(v/v))纯化残余物以得到化合物14-3(4.9g,47%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z234[M-56+H]+。
步骤3.在氮气气氛下将化合物14-3(5.10g,17.7mmol)和2-溴-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸甲酯(5.84g,21.2mmol)在DMF(80mL)中的溶液在80℃下搅拌42小时。然后，将反应混合物冷却至0℃，然后添加NaHCO3(1.9g)在水(20mL)中的溶液。在0℃下搅拌15min后，将混合物用水(100mL)稀释并且将所得悬浮液用EtOAc萃取(100mL x3)。将有机萃取液合并，用水(10mL x3)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=40/1至20/1(v/v))纯化残余物以得到化合物14-4(1.9g,23%收率)。LC-MS(ESI):m/z464[M+H]+。
步骤4.向化合物14-4(1.8g,3.9mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入4N在二噁烷(10mL)中的HCl。在室温下搅拌3小时后，浓缩反应混合物并且真空干燥残余物以得到粗化合物14-5，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z364[M+H]+。
步骤5.在0℃下向搅拌的化合物14-5(1.4g,3.86mmol)在吡啶(30ml)中的溶液加入MsCl(1.33g,11.6mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，浓缩反应混合物并且用水(50mL)稀释残余物。然后，通过添加2N HCl水溶液将混合物调节其pH值至5～6。过滤所得悬浮液并且真空干燥固体以得到化合物14-6，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z520[M+H]+。
步骤6.将化合物14-6(2.00g,3.86mmol)和K2CO3(532mg,3.86mmol)在MeOH(100mL)中的溶液在室温下搅拌30min。过滤悬浮液并且浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=2/1至1/2(v/v))纯化残余物以得到化合物14-7(970mg,56%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z442[M+H]+。
步骤7.在室温下向化合物14-7(970mg,2.19mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入K2CO3(1.21g,8.76mmol)和5-溴戊-1-烯(784mg,5.26mmol)。在80℃下搅拌16小时和在90℃搅拌24小时后，浓缩反应混合物并且将残余物用水(50mL)稀释。用EtOAc萃取混合物(50mL x2)。将有机萃取液合并，用水(50mL x2)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=5/1(v/v))纯化残余物以得到化合物14-8(380mg,34%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z510[M+H]+。
步骤8.按照合成化合物13-11所述的程序以及用14-8替换化合物13-8，获得化合物14-12。LC-MS(ESI):m/z431[M+H]+；1H NMR(500Hz,CDCl3)：δ9.37(s,1H),7.67(m,2H),7.60(s,1H),7.21(t,J=8.5Hz,2H),5.72(m,1H),3.24(m,2H),3.16(s,3H),2.87(d,J=5.0Hz,3H),1.74-2.02(m,4H),1.48(d,J=7.0Hz,3H)ppm。
流程15
Figure BDA00003385937801751
步骤1.参见流程15。在0℃下向NaH(80g,60%矿物油分散液，2mol)在甲苯(1.2L)中的溶液加入碳酸二乙酯(295g,2.50mol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物逐滴加入在回流下的化合物15-1(99g,0.50mol)在甲苯(400mL)中的溶液。回流过夜后，将反应混合物冷却至室温并且相继加入HOAc(140mL)和HCl水溶液(2M,864mL)。用EtOAc萃取所得混合物(400mL x3)并且将合并的有机萃取液用水(500mL x4)和盐水(200mL x2)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到化合物15-2(122g,90%收率)，为油状物。LC-MS(ESI):m/z271.0[M+H]+。
步骤2.在室温下向化合物15-2(100g,369mmol)在DMF(70mL)中的溶液加入对苯醌(40g,369mmol)，然后分批加入ZnCl2(50g,369mmol)。在105℃下搅拌3.5小时后，将反应混合物在水(800mL)和EtOAc(800mL)之间分配并且过滤。用EtOAc(500mL x2)萃取水相。将合并的有机萃取液用水(1000mL x2)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物15-3(26g,20%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z361.0[M+H]+。
步骤3.向化合物15-3(26g,72mmol)在NMP(200mL)中的溶液加入Cs2CO3(47.0g,144mmol)。在室温下搅拌20min后，加入2-溴丙烷(20.0ml,216mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌4小时，然后用氨水稀释，振荡30min。将混合物用水(200mL)稀释并且用EtOAc(150mL x3)萃取水相。将合并的有机萃取液用水(200mL x3)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到化合物15-4(27.5g,95%收率)，为无色油状物。LC-MS(ESI):m/z403.0[M+H]+。
步骤4.在0℃下向HNO3(浓66mL,0.89mol)和CH2Cl2(300mL)的溶液于1小时内逐滴加入化合物15-4(27.5g,68.2mmol)在CH2Cl2(120mL)中的溶液。在室温下搅拌30min后，将反应混合物用水(200mL)稀释并且用DCM(150mL x3)萃取。将合并的有机萃取液用水(200mL x3)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且将残余物在甲基异丙基醚(MTBE)中重结晶以得到化合物15-5(24.6g,80%收率)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI):m/z448.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.92(d,J=8.5Hz,2H),7.87(m,2H),7.76(s,1H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),4.69-4.74(m,1H),4.40-4.44(m,2H),1.54(s,6H),1.41-1.45(t,3H)ppm。
步骤5.在Ar气氛下将化合物15-5(5.0g,11.2mmol)、4-氟苯酚(1.7g,14.5mmol)、Pd(OAc)2(250mg,1.12mmol)、t-BuXphose(380mg,0.9mmol)和K3PO4(4.8g,22.4mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在100℃下搅拌并且通过LC-MS监测。2小时后，浓缩反应混合物并且将残余物用水(100mL)稀释。用EtOAc萃取混合物(100mL x3)并且将合并的有机萃取液用水(100mL x2)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物15-6(4.8g,90%收率)，为黄色粉末。LC-MS(ESI):m/z480.1[M+H]+。
步骤6.在-78℃下向化合物15-6(2.0g,4.2mmol)在DCM(30mL)中的溶液逐滴加入BCl3(8.4mL,8.4mmol)。在-40℃下搅拌1小时后，通过添加NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应。用DCM(50mL x2)萃取所得混合物并且将合并的有机萃取液用水(50mL x3)和盐水(50mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物15-7(1.6g,90%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z438.1[M+H]+。
步骤7.在0℃下向化合物15-7(1.6g,3.9mmol)和DMAP(24mg,0.2mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入Et3N(790mg,7.8mmol)，然后加入Tf2O(1.6g,5.82mmol)。在室温下搅拌1小时后，LC-MS分析指示反应结束。将混合物用DCM(100mL)稀释，用水(50mL x3)和盐水(50mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物15-8(1.8g,94%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z570.0[M+H]+。
步骤8.向化合物15-8(1.8g,3.2mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液加入NaOAc(1.6g,16mmol.)、dppf(180mg,0.32mmol)和Pd(OAc)2(150mg,0.64mmol)，并且将所得混合物用Ar饱和。加入1-(乙烯基氧基)丁烷(1.6g,16mmol)，在Ar气氛下将混合物在100℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却至室温，浓缩，并且用EtOAc稀释(100mL)。将所得混合物用水(50mL x2)和盐水(100mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且将残余物溶解于THF(50mL)和HCl水溶液(2N,12mL)中。回流1小时后，将混合物冷却至室温并且浓缩以除去大部分有机溶剂。用EtOAc萃取所得混合物(50mL x2)。将合并的有机萃取液用水(50mL x3)和盐水(50mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物15-9(1.4g,98%收率)。LC-MS(ESI):m/z464.1[M+H]+。
步骤9.在室温下向化合物15-9(1.4g,3.4mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液加入SnCl2·2H2O(2.8g,13.6mmol)并且将所得混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温并且通过加入NaHCO3饱和水溶液调节其pH值至8～9。过滤混合物并且将滤液用EtOAc萃取(50mL x2)。将合并的有机萃取液用水(50mL x3)和盐水(50mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物15-10(1.1g,85%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z434.1[M+H]+。
步骤10.在0℃下向化合物15-10(1.1g,2.5mmol)在无水吡啶(20mL)中的溶液加入MsCl(1.8mL)。将混合物在30℃下搅拌2小时后，LC-MS分析指示反应结束。用水(100mL)和EtOAc(50mL)稀释混合物。用EtOAc(50mL x3)萃取水相。将合并的有机萃取液用NH4Cl饱和水溶液(50mL x3)和盐水(50mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物15-11(1.1g,90%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z512.1[M+H]+。
步骤11.在0℃下向化合物15-11(1.1g,2.1mmol)在THF(30mL)中的溶液分批加入NaBH4(560mg,14.7mmol)。在0℃下搅拌30min后，LC-MS分析指示反应结束并且加入丙酮(2mL)以淬灭过量的NaBH4。浓缩混合物并且用EtOAc(100mL)稀释残余物。将所得混合物用水(50mL x3)和盐水(50mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到化合物15-12(0.9g,90%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z514.1[M+H]+。
步骤12.在0℃下向化合物15-12(0.9g,1.7mmol)在无水DCM(30mL)中的溶液加入NaH(60%于paraoil中，200mg,5mmol)，然后加入化合物8-6(1.1g,2.55mmol)。在0℃下搅拌3小时并且在室温下搅拌12小时后，通过添加NH4Cl饱和水溶液(10mL)淬灭反应。用DCM(30mL x3)萃取所得混合物并且将合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=6/1(v/v))纯化残余物以得到化合物15-13(520mg,55%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z540.1[M+H]+。
步骤13.在室温下向化合物15-13(520mg,0.96mmol)在MeOH/THF(4mL/8mL)中的溶液加入LiOH水溶液(2.0M,2mL)。在80℃下搅拌12小时后，将反应混合物冷却至室温并且通过添加HCl水溶液(2.0M)调节其pH值至2～3。除去有机溶剂并且用EtOAc(50mL)稀释残余物。分离有机层，用盐水(25mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物15-14(442mg,90%收率)，为白色固体。LC-MS:(ESI):m/z512.1[M+H]+。
步骤14.将化合物15-14(442mg,0.86mmol)溶解于DMF(5mL)中，然后添加HATU(450mg,1.17mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物加入DIPEA(503mg,3.9mmol)和MeNH2·HCl(157mg,2.34mmol)。将所得混合物在室温下再搅拌1小时，然后浓缩。将残余物用水(25mL)和EtOAc(50mL)稀释。分离有机层，用盐水(25mL)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=5/1(v/v))纯化残余物以得到化合物15-15(360mg,80%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z525.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.89(s,1H),7.82-7.84(m,2H),7.26(s,1H),7.04-7.12(m,6H),5.85(m,1H),4.94-4.98(m,1H),4.14-4.18(m,1H),4.02-4.06(m,2H),3.31(m,1H),3.15(d,J=8.5Hz,3H),3.00(d,J=5.0Hz,3H),2.07-1.73(d,J=6.5Hz,3H)ppm。将化合物15-15分离成一对对映体：对映体15-15a(tR=3.66min)和对映体15-15b(tR=4.25min)，通过4.6mm x250mm x5μm Daicel CHIRALPAK AS-H柱(柱温：39.7℃；洗脱剂：MeOH/液体CO2=20/80(v/v)；CO2流速：2.4g/min和助溶剂流速：0.6g/min；前压：198巴和背压：150巴)上214nm处的UV吸收检测。
流程16
Figure BDA00003385937801801
步骤1.参见流程16。向化合物16-1(1.00g,7.14mmol)和SEMCl(0.670mL,7.14mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液缓慢加入Cs2CO3(1.57g,7.86mmol)。在室温下搅拌3小时后，浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=3/1至1/1(v/v))纯化残余物以得到化合物16-2(1.35g,70%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z271.1[M+H]+。
步骤2.向化合物16-2(1.25g,4.61mmol)在EtOH(20mL)中的溶液加入10%Pd/C(311mg)，将反应混合物于室温在氢气气氛下搅拌过夜。将混合物通过
Figure BDA00003385937801811
过滤并且用EtOH洗涤滤饼(20mL x2)。浓缩滤液并且真空干燥残余物以得到化合物16-3(1.10g,99%收率)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z241.1[M+H]+。
步骤3.在0℃下于30min内向化合物16-3(1.10g,4.58mmol)和Et3N(3.72mL,26.7mmol)在DCM(15mL)中的溶液逐滴加入MsCl(0.63mL,8.0mmol)在DCM(30mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物通过
Figure BDA00003385937801812
过滤并且用DCM洗涤滤饼(30mL x2)。浓缩滤液并且真空干燥残余物以得到化合物16-4和16-4’的混合物(2.30g)，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z319.1[M+H]+和397.1[M+H]+(分别针对化合物16-4和16-4')。
步骤4.在室温下向化合物16-4和16-4'(2.30g,5.81mmol)在DMF(20mL)和H2O(4mL)中的溶液加入K2CO3(2.94g,21.3mmol)和5-溴戊-1-烯(1.31g,8.83mmol)。在80℃下搅拌3小时后，浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=4/1至1/1(v/v))纯化残余物以得到化合物16-5(1.60g，90%收率，由化合物16-3进行两步)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z387.2[M+H]+。
步骤5.在室温下向化合物16-5(1.15g,2.98mmol)在THF(25mL)中的溶液加入四丁基氟化铵(TBAF)(2.33g,8.93mmol)。在45℃下搅拌过夜后，浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=3/1至1/1(v/v))纯化残余物以得到化合物16-6(564mg,74%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z257.1[M+H]+。
步骤6.向化合物16-6(564mg,2.20mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入PBr3(1.77g,6.61mmol)并且将所得混合物在Ar气氛下于室温搅拌30min。然后，通过添加NaHCO3饱和水溶液(100mL)淬灭反应。用EtOAc萃取混合物(100mL x3)并且将合并的有机萃取液用水(100mL x5)和盐水(50mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物16-7(350mg,50%收率)，为黄色粉末。LC-MS(ESI):m/z319.0[M+H]+。
步骤7.在氮气气氛下将化合物16-7(400mg,1.26mmol)、Pd(OAc)2(30mg,0.13mmol)、PPh3(66mg,0.25mmol)、n-Bu4Cl(350mg,1.26mmol)和K2CO3(442mg,3.20mmol)在MeCN/H2O(10mL/1mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=5/1至2/1(v/v))纯化残余物以得到化合物16-8(135mg,45%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z239.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.50-8.51(d,J=5Hz，1H),7.23-7.24(d,J=5Hz，1H),5.35(s,1H),5.27(s,1H),3.79(br,2H),2.91(s,3H),2.49-2.51(m,2H),1.96-1.99(m,2H)ppm。
步骤8.在氢气气氛下将化合物16-8(130mg,0.544mmol)和10%Pd/C(50mg)在MeOH(30mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物通过
Figure BDA00003385937801821
过滤并且用MeOH洗涤滤饼(30mL x2)。浓缩滤液并且真空干燥残余物以得到化合物16-9(120mg,92%收率)，为灰白色固体。LC-MS(ESI):m/z241.1[M+H]+。
步骤9.向O-(均三甲苯基磺酰基)羟胺(MSH)(0.498mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入化合物16-9(120mg,0.498mmol)。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物并且真空干燥残余物以得到粗化合物16-10，为浅黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z257.1[M+H]+。
步骤10.向化合物16-10(0.50mmol)和16-11(128mg,0.50mmol)在DMF(6mL)中的溶液一次性加入K2CO3(275mg,2.0mmol)。在室温下搅拌24小时后，浓缩反应混合物并且将残余物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将有机层用水(50mL x3)和盐水(50mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=10/1至6/1(v/v))纯化残余物以得到化合物16-12(90mg,35%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z506.1[M+H]+。
步骤11.向化合物16-12(80mg,0.16mmol)在MeOH(1mL)和THF(2mL)中的溶液加入LiOH水溶液(2.0M,1.3mmol)。在70℃下搅拌24小时后，将混合物冷却至室温并且通过添加2M HCl水溶液调节其pH值至5～6。然后，加入H2O(30mL)并且将所得混合物用DCM(50mL x3)萃取。将合并的有机萃取液用水(50mL x2)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物16-13(80mg)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z478.0[M+H]+。
步骤12.向化合物16-13(80mg,0.16mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入HATU(71mg,0.19mmol)。在室温下搅拌10min后，向反应混合物加入Et3N(81mg,0.80mmol)，然后加入MeNH2·HCl(13mg,0.19mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min，然后分配于EtOAc(25mL)和水(25mL)中。分离有机层，用水(25mL x3)和盐水(25mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=10/1至6/1(v/v))纯化残余物以得到化合物16-14(65mg,83%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z491.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),8.21(s,1H),7.68(dd,J1=2.0Hz,J2=6.8Hz,2H),7.57(dd,J1=1.5Hz,J2=6.5Hz,2H),5.51(m,1H),4.18(m,1H),3.23(m,2H),3.11(s,3H),2.89(d,J=5.0Hz,3H),1.99-2.09(m,2H),1.81(m,2H),1.50(d,J=7.0Hz,3H)ppm。
步骤13.在氮气气氛下将化合物16-14(60.0mg,0.122mmol)、4-氟苯酚(16.4mg,0.146mmol)、Pd(OAc)2(2.7mg,0.012mmol)、t-BuXphos(2.6mg,0.0061mmol)和K3PO4(51.7mg,0.244mmol)在甲苯(4mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时。浓缩混合物并且用EtOAc(25mL)稀释残余物并且通过过滤。浓缩滤液并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物16-15(13mg,20%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z523.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.46(s,1H),8.19(s,1H),7.61-7.63(m,2H),7.58-7.60(m,6H),7.19-7.49(m,3H),5.50-5.51(d,J=5.0Hz,1H),4.11(br,1H),3.14-3.17(m,2H),3.03(s,3H),2.76-2.77(d,J=5.0Hz,3H),1.99(m,2H),1.72-1.91(m,2H),1.42-1.44(d,J=7.0Hz,3H)ppm。
化合物16-15的合成.按照与步骤12中所述的相同程序并且用各自取代的苯醇(ArOH)替换4-氟苯酚，获得以下化合物16-15的类似物。
Figure BDA00003385937801851
Figure BDA00003385937801861
化合物16-16的合成.在EtOH中的5%Pd/C的存在下由化合物16-14的氢化获得化合物16-16，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z413.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.45(s,1H),8.19(s,1H),7.58-7.59(m,2H),7.45-7.49(m,3H),5.51(m1H),4.11(m,1H),3.16(m,2H),3.14(s,3H),2.76(d,J=4.5Hz,3H),1.90-1.99(m,2H),1.73(m,1H),1.48(m,1H),1.43(d,J=6.5Hz,3H)ppm。
流程17
Figure BDA00003385937801862
步骤1.参见流程17。在氮气气氛下将化合物17-1(100mg,0.225mmol)(通过化合物6-5的臭氧化容易地制备)、多聚甲醛(20mg,0.67mmol)和吗啉(2μL,0.02mmol)在乙酸(2mL)中的溶液在120℃下加热2小时。浓缩反应混合物并且残余物溶解于THF/EtOH(10mL/10mL)中并且加入PtO2(22mg)。在氢气气氛下于室温搅拌过夜，将反应混合物通过
Figure BDA00003385937801871
过滤并且用EtOH洗涤滤饼(20mL x2)。浓缩滤液并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=4/1(v/v))纯化残余物以得到化合物17-3(45mg,33%收率，由17-1进行两步)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z460.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.40(s,1H),8.12(m,2H),7.71(s,1H),7.20(m,2H),4.45(q,J=7.0Hz,2H),4.15(m,1H),3.62(m,1H),3.07(s+m,3+1H),2.33(m,1H),1.79(m,1H),1.45(t,J=7.0Hz,3H),1.32(d,J=7.0Hz,3H)ppm。
步骤2.将化合物17-3(182mg,0.396mmol)和LiOH(50mg,1.19mmol)在THF(20mL)、MeOH(5mL)和水(5mL)中的溶液回流并且通过LC-MS监测。在反应结束后，将反应混合物冷却至0℃并且通过添加1M HCl水溶液调节其pH值至7。除去有机溶剂并且将残余物用水(15mL)研磨，然后过滤。将固体用水(10mL x3)洗涤并且真空过滤以得到化合物17-4，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z432.1[M+H]+。
步骤3.向化合物17-4(约0.396mmol，粗品)和HATU(181mg,0.475mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入DIPEA(131μL,0.792mmol)。在室温下搅拌15min后，将混合物加至DIPEA(196μL,1.19mmol)，然后加入甲胺盐酸盐(80mg,1.19mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后，浓缩混合物并且将残余物用水稀释，过滤。收集固体并且通过制备型HPLC纯化以得到化合物17-5，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z445.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.13(s,1H),8.00(m,2H),7.21(m,2H),7.71(s,1H),5.90(brs,1H),4.15(m,1H),3.64(m,1H),3.08(s,3H),3.05(d,J=5.0Hz,3H),3.03(m,1H),2.32(m,1H),1.80(m,1H),1.32(d,J=6.5Hz,3H)ppm。
步骤4.在0℃下向化合物17-5(40mg,0.090mmol)在MeOH(4mL)中的溶液加入NaBH4(10mg,0.27mmol)。在0℃下搅拌30min后，通过添加数滴丙酮来淬灭反应。除去溶剂并且将残余物用水(25mL)稀释，用DCM(25mL x2)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(25mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物17-6，为白色固体并且为顺式-和反式-异构体的混合物。LC-MS(ESI):m/z447.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3,主要异构体)：δ7.93(s,2H),7.87(s,1H),7.58(s,1H),7.20(m,2H),5.93(brs,1H),4.78(d,J=7.0Hz,1H),3.70(m,1H),3.11(s,3H),3.02(d,J=5.0Hz,3H),2.08(brs,1H),1.61(brs,1H),1.03(brs,3H)ppm。
步骤5.在氮气气氛下将化合物17-6(88mg,0.20mmol)和TsOH(8mg,0.04mmol)在甲苯(6mL)中的混合物回流2小时。除去溶剂并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物17-7，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z429.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.90(m,2H),7.71(m,1H),7.67(s,1H),7.19(m,2H),6.44(s,1H),5.81(brs,1H),3.87(brs,2H),3.01(d,J=5.0Hz,3H),2.74(s,3H),2.68(m,2H),2.00(s,3H)ppm。
步骤6.在氢气气氛下将化合物17-7(56mg,0.13mmol)和PtO2(23mg)在THF(4mL)和MeOH(4mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过
Figure BDA00003385937801881
过滤并且用MeOH洗涤滤饼(25mL x2)。浓缩滤液并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物17-8，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z431.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.90(s,2H),7.67(s,1H),7.58(s,1H),7.19(m,2H),5.79(brs,1H),4.10(brs,1H),3.31(brs,1H),3.06(s,3H),3.01(d,J=5.0Hz,3H),2.87(m,2H),1.68-1.90(m,3H),1.04(d,J=6.0Hz,3H)ppm。
流程18
Figure BDA00003385937801891
步骤1.参见流程18。将化合物8-4(656mg,1.57mmol)和氨基丙烯(3.70mL,50.0mmol)在THF(干)中的溶液缓慢加入Ti(OiPr)4(16.5mL,20.0mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌4小时。然后，加入EtOH(30mL)和NaBH4(760mg,20.0mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物倒入冰水(100mL)中并且过滤悬浮液。浓缩滤液并且用EtOAc稀释残余物(200mL)并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=6/1(v/v))纯化残余物以得到化合物18-1(7.0g,87%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z459.2[M+H]+。
步骤2.在0℃下向化合物18-1在无水DCM(30mL)中的溶液加入NaH(172mg,43.0mmol)。在0℃下搅拌30min后，加入化合物8-6(640mg,1.44mmol)并且将所得混合物在0℃下搅拌3小时，并且在室温下搅拌过夜。然后，加入NH4Cl饱和水溶液(10mL)并且将水相用DCM(25mL x3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(25mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=6/1(v/v))纯化残余物以得到化合物18-2(200mg,71%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z487.1[M+H]+。
步骤3.向化合物18-2(100mg,0.100mmol)在MeOH/THF(1mL/2mL)中的溶液加入LiOH水溶液(2.0M,0.5mL)。在80℃下搅拌12小时后，通过添加HCl水溶液(2.0M)将反应混合物酸化至pH2～3，然后浓缩。将残余物溶解于EtOAc(25mL)中并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗酸，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z459.1[M+H]+。然后，将粗酸溶解于DMF(3mL)中并且加入HATU(74mg,0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入DIPEA(0.40mL,2.02mmol)和MeNH2·HCl(82mg,1.2mmol)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物并且用EtOAc(50mL)稀释残余物。将溶液用盐水(25mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=5/1(v/v))纯化残余物以得到化合物18-3(70mg,55%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z472.1[M+H]+。
步骤4.向化合物18-3(42mg)在THF(1mL)中的溶液加入聚甲基含氢硅氧烷(PMHS)(0.18mmol)、ZnCl2(3.0mg,0.02mmol)和Pd[PPh3]4(1.04mg,0.009mmol)，在氮气气氛下将混合物在25℃下搅拌12小时。除去溶剂并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物18-5(9mg,23%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z432.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.49(m,1H),7.94(dd,J1=5.0Hz,J2=8.3Hz,2H),7.74(s,1H),7.50(s,1H),7.39(t,J=9.0Hz,2H),4.13(m,1H),3.25(m,5H),3.04(m,2H),2.84(d,J=4.5Hz,3H),1.49(d,J=6.5Hz,3H)ppm。
化合物18-4的合成.按照与步骤4中所述的相同程序并且用18-2替换化合物18-3，获得化合物18-4。LC-MS(ESI):m/z447.1[M+H]+。
Figure BDA00003385937801901
化合物18-6的合成.方法A.向化合物18-4(120mg,0.248mmol)和NaHCO3(42mg,0.50mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入CF3CH2OTf(69mg,0.30mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并且用EtOAc(50mL)稀释残余物。将混合物用盐水(25mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到酯，LC-MS(ESI):m/z529.1[M+H]+，其随后被水解并且按照步骤3中所述的条件进行甲基酰胺形式，以得到化合物18-6。LC-MS(ESI):m/z514.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ8.51(m,1H),7.97(m,2H),7.80(s,1H),7.58(s,1H),7.40(m,2H),4.44(m,1H),3.85(m,1H),3.33-3.38(m,6H),2.99(m,2H),2.86(d,J=5.0Hz,3H),1.51(d,J=5.5Hz,3H)ppm。
Figure BDA00003385937801911
化合物18-7的合成.方法B.在0℃下向化合物18-4(100mg,0.224mmol)和吡啶(106mg,1.34mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入氯甲酸甲酯(37mg,0.47mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌30min。通过添加数滴NaHCO3饱和水溶液淬灭反应并且浓缩混合物。将残余物用DCM(60mL)稀释并且将混合物用盐水(25mL)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到酯，LC-MS(ESI):m/z505.1[M+H]+，其随后被水解并且按照步骤3中所述的条件进行甲基酰胺形成，以得到化合物18-7。LC-MS(ESI):m/z490.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CD3CN)：δ7.96(m,2H),7.71(s,1H),7.55(s,1H),7.28(m,2H),6.78(br,1H),5.45-5.54(m,1H),4.14(m,2H),3.99-4.04(m,4H),3.24-3.28(m,4H),2.91(d,J=4.5Hz,3H),1.68(br,3H)ppm。
Figure BDA00003385937801921
化合物18-8的合成.方法C.向化合物18-4(70mg,0.16mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入37%HCHO水溶液(0.050mL,0.63mmol)和HOAc(0.020mL,0.31mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。然后，缓慢加入NaBH4(50mg,0.79mmol)并且将混合物在室温下搅拌30min。除去溶剂并且用EtOAc(25mL)稀释残余物。将混合物用盐水(10mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗酯(70mg)，为黄色固体，LC-MS:(ESI)m/z461.1[M+H]+，其随后被水解并且按照步骤3中所述的条件进行甲基酰胺形成，以得到化合物18-8。LC-MS(ESI):m/z446.1[M+H]+；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.92(m,2H),7.66(s,1H),7.49(s,1H),7.33(m,2H),4.20(m,1H),3.50-3.53(m,2H),3.42(br,3H),3.29-3.30(m,2H),2.84(d,J=4.5Hz,3H),2.10(br,3H),1.49(d,J=7.2Hz,3H)ppm。
Figure BDA00003385937801922
化合物18-9的合成.按照与方法C所述的相同程序并且用(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷替换37%HCHO水溶液，获得化合物18-9。LC-MS(ESI):m/z472.1[M+H]+。
Figure BDA00003385937801923
化合物18-10的合成.按照与方法C所述的相同程序并且替换37%HCHO水溶液用环丙烷甲醛，获得化合物18-10。LC-MS(ESI):m/z486.2[M+H]+。
流程18a
Figure BDA00003385937801931
步骤1.参见流程18a。在氮气气氛下向化合物8-4(2.1g,5mmol)在干燥THF(20mL)中的溶液加入MeNH2(2M于THF中，20mL,40mmol)，然后加入Ti(OiPr)4(6mL,20mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至0℃并且相继加入EtOH(20mL)和NaBH4(945mg,25mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时并且缓慢加入H2O(20mL)。过滤悬浮液并且将滤液用DCM(100mL x3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物18a-2a(2.17g)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z435.1[M+H]+。
步骤2.向化合物18a-2a(2.17g,5.0mmol)在DCM(40mL)中的溶液在0℃下加入无水吡啶(0.8mL,10mmol)，然后加入2-氯乙酰氯(0.75mL,10mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将反应混合物升温至室温并且用1M HCl水溶液(10mL)处理。用EtOAc萃取混合物(100mLx3)并且将合并的有机萃取液用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=1/1(v/v))纯化残余物以得到化合物18a-3a(1.8g,71%收率)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI):m/z511.1[M+H]+。
步骤3.向化合物18a-3a(2.55g,5.0mmol)在甲苯(50mL)中的溶液加入K2CO3(1.38g,10mmol)。在80℃下搅拌4小时后，将反应混合物冷却至室温并且过滤。浓缩滤液并且真空干燥残余物以得到粗化合物18a-4a(2.4g)，为黄色固体，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z475.1[M+H]+。
步骤4.按照与流程18中所述的制备化合物18-3的相同程序并且用18a-4a替换化合物18-2，获得化合物18a-5a(1.1g,57%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z460.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ7.82(br,2H),7.63(s,1H),7.59(s,1H),7.14(t,J=7Hz,2H),4.69(q,J=6Hz,1H),4.59(d,J=18Hz,1H),3.96(d,J=18Hz,1H),3.27(s,3H),3.06(s,3H),2.82(s,3H),1.66(d,J=6Hz,3H)ppm。将化合物18a-5a分离成一对对映体：对映体18a-5a_A(tR=2.48min)和对映体18a-5a_B(tR=3.28min)，通过4.6mm x250mm x5μm Daicel柱(柱温：39.3℃；洗脱剂：MeOH/液体CO2=50/50(v/v)；CO2流速：1.5g/min和助溶剂流速：1.5g min；前压：235巴和背压：152巴)上214nm处的UV吸收检测。
化合物18b-2b的合成.按照与流程18a中所述的合成化合物18a-2a的相同程序并且用2,4-二甲氧基苄胺替换甲胺，获得化合物18a-2b(6.5g粗产物)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z571.2[M+H]+。
化合物18b-3b的合成.按照与流程18a中所述的合成化合物18a-3a的相同程序并且用18a-2b替换化合物18a-2a，获得化合物18a-3b(4.9g,75%收率)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI):m/z647.2[M+H]+。
化合物18a-4b的合成.按照与流程18a中所述的合成化合物18a-4a的相同程序并且用18a-3b替换化合物18a-3a，获得化合物18a-4b(3.4g粗产物)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z611.2[M+H]+。
化合物18a-4c的合成.向搅拌的化合物18a-4b(3.4g,7.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(20mL)。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物并且通过柱色谱法纯化残余物以得到化合物18a-4c，为浅黄色固体。LC-MS(ESI):m/z461.1[M+H]+。
化合物18a-5b的合成.按照与流程18中所述的合成化合物18-3的相同程序并且用18a-4c替换化合物18-2，获得化合物18a-5b(700mg,40%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z446.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.91(s,1H),7.84-7.87(m,2H),7.59(s,1H),7.22(t,J=8Hz,2H),5.95(s,1H),5.79(br,1H),5.24-5.26(m,1H),4.92(d,J=18Hz,1H),3.93(d,J=18Hz,1H),3.20(s,3H),2.99(d,J=5Hz,3H),1.74(d,J=7Hz,3H)ppm。将化合物18a-5a分离成一对对映体：对映体18a-5b_A(tR=3.67min)和对映体18a-5b_B(tR=4.53min)，通过4.6mm x250mm x5μm
Figure BDA00003385937801951
柱(柱温：39.7℃；洗脱剂：MeOH/液体CO2=30/70(v/v)；CO2流速：2.1g/min和助溶剂流速：0.9g/min；前压：207巴和背压：150巴)上214nm处的UV吸收检测。
流程19
步骤1.参见流程19。在氢气气氛下将化合物6-5(1.00g,2.25mmol)和5%Pd/C(1.0g)在THF/MeOH(50mL/50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过
Figure BDA00003385937801962
过滤并且用MeOH洗涤滤饼(25mL x2)。浓缩滤液并且真空干燥残余物以得到化合物19-1(970mg,97%收率)。LC-MS(ESI):m/z446.1[M+H]+。
步骤2.向化合物19-1(970mg,2.18mmol)在MeOH/THF(10mL/10mL)中的溶液加入LiOH水溶液(2.0N,4.36mmol,8.72mmol)。在75℃下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温并且通过添加HCl水溶液(2.0N)调节至pH5～6。浓缩混合物并且用EtOAc(100mL)和H2O(25mL)稀释残余物。将有机层用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到化合物19-2(880mg,96%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z418.1[M+H]+。
步骤3.在室温下向化合物19-2(830mg,2.0mmol)在DCM(50ml)中的溶液加入(COCl)2(379mg,3.0mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后，将混合物冷却至0℃并且加入乙二胺加入(359mg,6.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min，然后浓缩以得到粗化合物19-3，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z460.2[M+H]+。
步骤4.在氮气气氛下将化合物19-3(900mg,1.96mmol)和POCl3(1.20g,7.84mmol)在甲苯(30mL)中的溶液在90℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物并且将残余物加入NaHCO3饱和水溶液以调节至pH7-8。过滤所得悬浮液并且真空干燥固体以得到粗化合物19-4，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z442.2[M+H]+。
步骤5.将化合物19-4(250mg,0.57mmol)、PhI(OAc)2(201mg,0.62mmol)和K2CO3(86mg,0.62mmol)在DMSO(5mL)中的溶液在25℃下搅拌24小时。浓缩混合物并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物19-5(30mg,12%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z440.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ12.43(br,1H),7.95-7.98(m,2H),7.48(s,1H),7.34(m,3H),7.20(s,1H),4.08(br,2H),3.21(s,3H),3.04(s,1H),1.92(br,4H),1.36(d,2H,J=7.0Hz)ppm。
Figure BDA00003385937801971
化合物19-6的合成.按照与化合物19-5中所述的合成相同程序并且用对应的脱甲基化类似物替换化合物19-2，获得化合物19-6。LC-MS(ESI):m/z426.1[M+H]+。
Figure BDA00003385937801972
化合物19-7的合成.按照与化合物19-5中所述的合成相同程序并且用对应的脱甲基化八元环类似物替换化合物19-2，获得化合物19-7。LC-MS(ESI):m/z440.1[M+H]+。
流程19a
Figure BDA00003385937801981
化合物19a-2的合成.参见流程19a。在氮气气氛下将化合物19a-1(250mg,0.54mmol)(通过按照流程19中所述的化合物19-2至19-3的转化由化合物8-8制备)在POCl3(5mL)中的溶液在75℃下搅拌3小时，然后在减压下浓缩以除去POCl3。然后，将残余物加入NaHCO3饱和水溶液(25mL)并且将所得悬浮液用EtOAc萃取(40mLx3)。将合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物19a-2(100mg)，为白色固体，其不经进一步纯化即可用于下一芳构化步骤。LC-MS(ESI):m/z444.1[M+H]+。
Figure BDA00003385937801982
化合物19-8的合成.按照与流程19中所述的制备化合物19-5中所述的相同程序并且用19a-2替换化合物19-4，获得化合物19-8。LC-MS(ESI):m/z442.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ12.46(d,J=10Hz,1H),8.01–8.03(m,2H),7.85(s,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.33-7.37(m,3H),7.20(s,1H),4.87-4.88(m,1H),3.87-4.06(m,4H),3.38(s,3H),1.59(d,J=7.0Hz,3H)ppm。
Figure BDA00003385937801991
化合物19-9的合成.按照与流程19中所述的制备化合物19-5中所述的相同程序，用15-14替换化合物19-2，并且采用对流程19a中所示的二氢咪唑形成改进的条件，获得化合物19-8。LC-MS(ESI):m/z534.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ12.46(s,1H),7.95(d,J=8.5Hz,2H),7.84(s,1H),7.60(s,1H),7.36(s,1H),7.26-7.30(m,2H),7.15-7.19(m,3H),7.06(d,J=8.5Hz,2H),4.87(m,1H),4.00-4.03(m,1H),3.88-3.93(m,2H),3.38(s,3H),3.18-3.19(m,1H),1.58(d,J=6.5Hz,3H)ppm。
Figure BDA00003385937801992
化合物19-10的合成.按照与流程19中所述的制备化合物19-5中所述的相同程序，用化合物15-14的全碳类似物(通过氢化末端烯烃残基以及水解乙酯半族由流程23中所示的化合物23-6制备)替换化合物19-2，并且采用对流程19a中所示的二氢咪唑形成改进的条件，获得化合物19-10。LC-MS(ESI):m/z532.2[M+H]+。
流程20
步骤1.参见流程20。在0℃下向化合物4-4(1.0g,2.5mmol)、DMAP(20mg)和无水吡啶(1.98g,25.0mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液逐滴加入MsCl(0.86g,7.6mmol)。在室温下搅拌2小时后，将冰水加至反应混合物(100mL)。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=4/1(v/v))纯化残余物以得到化合物20-1(1.15g,96%收率)。LC-MS(ESI):m/z476.1[M+H]+。
步骤2.在氢气气氛下将化合物20-1(1.1g,2.3mmol)和10%Pd/C(1.1g)在EtOAc(100mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过
Figure BDA00003385937802002
过滤并且用EtOAc洗涤滤饼(25mL x2)。浓缩滤液并且真空干燥残余物以得到化合物20-2(1.0g,98%收率)。LC-MS(ESI):m/z450.1[M+H]+.
步骤3.向化合物20-2(1.00g,2.23mmol)在THF(35mL)中的溶液加入DIPEA(7mL)并且将所得混合物回流过夜。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物20-3(760mg,78%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z354.1[M+H]+.
步骤4.在0℃下将异氰酸氯磺酰酯(0.3mL,3.4mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液逐滴加至叔丁醇(0.3mL,3.4mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后，将混合物冷却至0℃并且逐滴加入化合物20-3(60mg,0.17mmol)和TEA(0.6mL)在无水DCM(3mL)中的溶液。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用水(10mL)和DCM(20mL)稀释。将有机层用盐水洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物20-4(70mg,77%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z477.1[M-C4H9+H]+。
步骤5.将化合物20-4(70mg,0.13mmol)和LiOH·H2O(28mg,0.66mmol)在EtOH/THF/H2O(1.5mL/3mL/1.5mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。然后，将混合物加入2N HCl水溶液以调节pH值至3并且过滤所得悬浮液。将固体用水洗涤并且真空过滤以得到化合物20-5(60mg,90%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z449.1[M-C4H9+H]+。
步骤6.向化合物20-5(60mg,0.12mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入HATU(90mg,0.24mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后加入DIPEA(154mg,1.19mmol)和MeNH2·HCl(40mg,0.60mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物加入冰水(30mL)并且过滤所得悬浮液。将固体用水洗涤并且真空过滤以得到粗化合物20-6(60mg,97%收率)。LC-MS(ESI):m/z462.1[M-C4H9+H]+。
步骤7.向化合物20-6(60mg,0.12mmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入在二噁烷(20mL)中的3.5M HCl。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物20-7(35mg,72%收率)。LC-MS(ESI):m/z418.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.95-7.92(m,2H),7.73(s,1H),7.52(s,1H),7.26(t,J=9.0Hz,2H),3.63(br,2H),3.05(s,2H),2.97(s,3H),1.96(d,J=6.5Hz,2H),1.76(br,2H)ppm。
化合物20-7的类似物的合成.按照通过用各种酰氯或磺酰氯替代异氰酸氯磺酰酯处理化合物20-3，然后氢化和甲基酰胺形成的相同合成策略，获得下列化合物20-7类似物。
Figure BDA00003385937802021
Figure BDA00003385937802022
流程21
Figure BDA00003385937802031
步骤1.参见流程21。向化合物8-3(600mg,1.76mmol)在MeOH(150mL)中的溶液加入(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.05g,5.27mmol)和冰AcOH(106mg,1.76mmol)。在35℃搅拌2小时后，将混合物冷却至0℃并且加入NaCNBH3(220mg,3.52mmol)。然后，将混合物回流2小时并且浓缩。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中并且将溶液用H2O(50mL x3)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过反相制备型HPLC纯化残余物以得到化合物21-1(630mg,68%收率)，为黄色蓬松固体。LC-MS(ESI):m/z525.2[M+H]+。
步骤2.向化合物21-1(600mg,1.15mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入在二噁烷(20mL)中的4N HCl。在35℃下搅拌2小时后，浓缩反应混合物并且真空干燥残余物以得到粗化合物21-2(500mg,定量收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z425.2[M+H]+。
步骤3.向搅拌的化合物21-2(500mg,1.2mmol)在EtOH(30mL)中的溶液加入在二噁烷(2mL)中的1N HCl。在35℃下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至0℃并且加入NaCNBH3(148mg,2.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并且浓缩。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中并且将溶液用盐水(25mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过反相制备型HPLC纯化残余物以得到化合物21-3(420mg,87%收率)，为黄色泡沫状物。LC-MS(ESI):m/z409.2[M+H]+。长柱(30min)HPLC和手性HPLC显示，在还原消除步骤期间仅有一种非对映体形成；然而，未测定化合物21-3中苄基碳的手性。
步骤4.在0℃下向化合物21-3(300mg,0.73mmol)和Et3N(0.3mL)在DCM(30mL)中的溶液逐滴加入MsCl(85mg,0.73mmol)。在室温下搅拌30min后，将反应混合物用H2O(20mL x3)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过反相制备型HPLC纯化残余物以得到化合物21-4(186mg,52%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z487.2[M+H]+。
步骤5.将化合物21-4(180mg,0.371mmol)和LiOH·H2O(47mg,1.1mmol)在MeOH/THF/H2O(2mL/4mL/1mL)中的混合物在75℃下搅拌30min。通过添加2N HCl水溶液将所得混合物酸化至pH5～6。过滤悬浮液并且真空干燥固体以得到化合物21-5(150mg,93%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z459.1[M+H]+。
步骤6.向化合物21-5(150mg,0.327mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入HATU(187mg,0.491mmol)。在室温下搅拌30min后，向混合物加入DIPEA(127mg,0.982mmol)和MeNH2·HCl(66mg,0.98mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌30min并且倒入冰水(50mL)。过滤悬浮液并且通过制备型HPLC纯化固体以得到化合物21-6(32mg,21%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z472.2[M+H]+。
Figure BDA00003385937802041
化合物21-7的合成.按照相同流程并且用其(R)-对映体替换(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，获得化合物21-7。LC-MS(ESI):m/z472.2[M+H]+。长柱(30min)HPLC和手性HPLC显示，在还原消除步骤期间仅有一种非对映体形成；然而，未测定化合物21-7中苄基碳的手性。
流程22
步骤1.参见流程22。将化合物6-5(1.0g,2.28mmol)在DCM(200mL)中的溶液冷却至-78℃并且将臭氧吹洗通过，直到通过TLC监测起始材料消失。通过用氮气吹洗反应混合物而完全除去过量臭氧。然后，将NaBH4(866mg,22.8mmol)和MeOH(40mL)加至混合物。在-78℃下搅拌3小时后，将反应混合物升温至室温并且加入水(200mL)。将水相用DCM(50mL x3)萃取并且将合并的有机萃取液用水(100mL x2)和盐水(50mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到化合物22-1(958mg,94%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z430.1[M-H2O]+。
步骤2.将化合物22-1(1.0g,2.24mmol)和TsOH·H2O(170mg,0.90mmol)在甲苯(40mL)中的溶液回流过夜。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=10/1)纯化残余物以得到化合物22-2(600mg,63%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z430.1[M+H]+。
步骤3.在氮气气氛下于-78℃将Et2Zn溶液(1.1M于己烷中，27.5mL,27.5mmol)逐滴加入DCM(30mL)，然后添加CH2I2(4.4mL,55.0mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min后，加入化合物22-2(536mg,1.25mmol)和TFA(0.5mL)在DCM(10mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌3小时，然后在水(80mL)与DCM(80mL)之间分配。将水相用DCM(50mL x3)萃取。将合并的有机萃取液用水(100mLx3)和盐水(50mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物22-3(190mg,35%收率)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z444.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.11(m,1H),8.02-8.04(m,2H),7.53(s,1H),7.16-7.20(m,2H),4.41-4.44(m,2H),4.11(m,1H),3.40(m,1H),3.02(s,3H),2.28(m,1H),2.18(m,2H),1.42(t,3H),1.20(m,2H),0.63(m,1H),0.41(m,1H)ppm。
步骤4.向化合物22-3(190mg,0.429mmol)在MeOH/THF(5mL/5mL)中的溶液加入2N LiOH水溶液(0.857mL,1.761mmol)。将所得混合物在75℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，用2N HCl水溶液酸化至pH5～6，并且用EtOAc萃取(30mL x2)。将合并的有机萃取液用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到化合物22-4(178mg,99%收率)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z337.1[M-Ms]。
步骤5.在室温下向化合物22-4(138mg,0.33mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入HATU(152mg,0.40mmol)。将所得混合物搅拌30min，然后加入DIPEA(86mg,0.67mmol)和CH3NH2·HCl(45mg,0.67mmol)。在室温下搅拌20min后，将反应混合物倒入水中并且过滤悬浮液。将固体用水洗涤，真空干燥，并且在EtOAc和己烷中重结晶以得到化合物22-5，为白色固体(120mg,84%收率)。LC-MS(ESI):m/z429.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO)：δ8.49(s,1H),7.94-7.97(m,2H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),7.39(t,J=9.0Hz,2H),3.95-4.00(m,1H),3.26-3.29(m,1H),3.14(s,3H),2.84(d,J=4.5Hz,3H),2.14-2.23(m,2H),1.11-1.22(m,2H),0.44-0.52(m,1H),0.30-0.33(m,1H)ppm。将化合物22-5分离以得到一对对映体：对映体22-5_A(tR=2.48min)和对映体22-5_B(tR=4.90min)，通过4.6mm x250mm x5μm LuxAmylose-2柱(柱温：40.2℃；洗脱剂：MeOH/液体CO2=40/60(v/v)；CO2流速：1.8g/min和助溶剂流速：1.2g/min；前压：207巴和背压：151巴)上214nm处的UV吸收检测。
流程23
Figure BDA00003385937802071
步骤1.参见流程23。在氢气气氛下将化合物15-6(8.0g,16.7mmol)和10%Pd/C(4.0g)在EtOAc(200mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过垫过滤并且用EtOAc洗涤滤饼(50mL x2)。浓缩滤液并且真空干燥残余物以得到化合物23-1(7.5g,定量收率，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z450.2[M+H]+。
步骤2.在0℃下向化合物23-1(7.5g,16.7mmol)在无水吡啶(100mL)中的溶液逐滴加入MsCl(1.4mL,17.54mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液。在0℃下搅拌3小时后，将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释。将所得混合物用1M HCl水溶液(200mL x3)和盐水(100mL x2)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且将残余物在EtOAc中重结晶以得到化合物23-2(7.9g,90%收率)，为浅褐色固体。LC-MS(ESI):m/z528.1[M+H]+。
步骤3.向化合物23-2(7.9g,15.0mmol)在DMF(150mL)中的溶液加入K2CO3(8.3g,60.0mmol)，然后加入5-溴-1-戊烯(2.68g,18.0mmol)。在80℃下搅拌2小时后，浓缩反应混合物。将残余物用EtOAc(200mL)和水(200mL)稀释。用EtOAc(150mL x3)萃取水相。将合并的有机萃取液用(250mL)和盐水(250mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到化合物23-3(7.9g,93%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z618.2[M+Na]+。
步骤4.在氮气气氛下于-30℃向化合物23-3(7.6g,12.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液逐滴加入在DCM(31.9g,31.9mmol.)中的BCl3。在-30℃下搅拌2小时后，将反应混合物倒入冰水(300mL)中并且将所得混合物用DCM(150mL x3)萃取。将合并的有机萃取液用水(100mL x3)和盐水(100mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物23-4(7.2g,98%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z554.2[M+H]+。
步骤5.在0℃下向化合物23-4(7.5g,13.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液加入DIPEA(5.25g,40.7mmol)和DMAP(165mg,1.4mmol)，然后加入Tf2O(5.0g,17.6mmol)在DCM(25mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用DCM(300mL)和水(300mL)稀释。将水相用DCM(300mL x2)萃取。将合并的有机萃取液用水(250mL x3)和盐水(250mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=20/1(v/v))纯化残余物以得到化合物23-5(8.0g,90%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z686.1[M+H]+。
步骤6.在Ar气氛下将化合物23-5(8.0g,11.7mmol)、LiCl(539mg,12.8mmol)、Et3N(3.24mL,23.3mmol)、Pd(OAc)2(392mg,1.8mmol)和PPh3(1.22g,4.7mmol)在DMF(80mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。然后，浓缩反应混合物并且将残余物在水(200mL)和EtOAc(200mL)之间分配。用EtOAc(150mL x3)萃取水相并且将合并的有机萃取液用水(250mL x3)和盐水(250mL)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物23-6(4.0g,64%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z536.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.02-8.04(m,2H),7.95(s,1H),7.68(s,1H),7.07-7.10(m,4H),7.03-7.05(m,2H),5.30(m,1H),5.20(d,1H),4.40-4.44(t,2H),3.85(m,2H),2.87(s,3H),2.52(m,2H),1.95(m,2H),1.42(t,J=5.5Hz,3H)ppm。
化合物23-7的合成.按照与合成化合物6-6和7-1中分别所述的相同的水解和甲基酰胺形成程序，获得化合物23-7。LC-MS(ESI):m/z521.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.83(dd,J1=1.6Hz,J2=6.2Hz,2H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),7.02-7.10(m,6H),5.86(m,1H),5.29(s,1H),5.17(d,J=1.8Hz,1H),3.82(m,2H),2.99(d,J=5.7Hz,3H),2.85(3,3H),2.47(m,2H),1.93(m,2H)ppm。
化合物23-8的合成.按照与合成化合物7-4中所述的相同异构化程序，获得化合物23-8。LC-MS(ESI):m/z521.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.81(dd,J1=1.8Hz,J2=5.9Hz,2H),7.63(s,1H),7.26(s,1H),70.3-7.10(m,6H),6.04(m,1H),5.85(m,1H),4.15(m2H),2.98(d,J=5.1Hz,3H),2.76(s,3H),2.20(s,3H),2.17(m,2H)ppm。
化合物23-9的合成.按照与合成化合物7-3中所述的相同的氢化程序，获得化合物23-9。LC-MS(ESI):m/z523.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.72(s,1H),7.54(s,1H),7.03-7.10(m,6H),5.84(m,1H),4.10(m,1H),3.24(m,2H),3.08(s,3H),3.00(d,J=5.2Hz,3H),1.92-2.02(m,4H),1.46(d,J=6.7Hz,3H)ppm。将化合物23-9分离成一对对映体：对映体23-9_A(tR=3.82min)和对映体23-9_B(tR=4.99min)，通过
Figure BDA00003385937802101
柱(柱温：40.3℃；洗脱剂：MeOH/液体CO2=30/70(v/v)；CO2流速：2.1g/min和助溶剂流速：0.9g/min；前后压：152巴)上214nm处的UV吸收检测。
化合物23-10的合成.按照与合成化合物6-7中所述的相同的环丙烷化程序，然后水解和甲基酰胺形成，获得化合物23-10。LC-MS(ESI):m/z535.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.82(dd,J1=2.0Hz,J2=5.0Hz,2H),7.79(d,J=3.0Hz,1H),7.52(s,1H),6.97-7.10(m6H),5.84(m,1H),3.58-3.71(m,2H),3.15(s,3H),3.00(d,J=4.5Hz,3H),1.94(m,2H),1.61(m,2H),1.04(m,2H),0.92(m,2H)ppm。
流程24
Figure BDA00003385937802102
步骤1.参见流程24。按照与合成化合物22-1中所述的相同程序，获得化合物24-1，为黄色固体(80%收率)。LC-MS(ESI):m/z=540.1[M+H]+。
步骤2.按照与合成化合物22-2中所述的相同程序，获得化合物24-2，为黄色固体(57%收率)。LC-MS(ESI):m/z=522.1[M+H]+；1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ8.03-8.06(m,2H),7.77(s,1H),7.07-7.09(m,4H),7.03-7.05(m,2H),6.63(d,1H),6.01(d,1H),4.41-4.45(m,2H),3.85-3.91(brs,2H),2.80(brs,2H),2.76(s,3H),1.43(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
化合物24-3的合成.按照与合成化合物23-7中所述的相同程序，获得化合物24-3，为白色固体(88%收率)。LC-MS(ESI):m/z507.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.84(d,J=9.0Hz,2H),7.77(d,J=12.0Hz,2H),7.04-7.10(m,6H),6.60(d,J=12.5Hz,1H),5.97-5.99(m,1H),5.81(br,1H),3.26-3.29(m,1H),3.89(br,2H),2.99(d,J=5.0Hz,3H),2.78(br,2H),2.75(s,3H)ppm。
化合物24-4的合成.按照与合成化合物23-9中所述的相同程序，获得化合物24-4，为白色固体(50%收率)。LC-MS(ESI):m/z509.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.84(d,J=9.0Hz,2H),7.69(s,1H),7.57(s,1H),7.03-7.11(m,6H),5.83(br.1H),3.69(br,2H),3.06(s,3H),2.97-3.00(m,5H),1.92-1.94(m,2H),1.74(br,2H)ppm。
化合物24-5的合成.按照与合成化合物23-10中所述的相同程序，获得化合物24-5。LC-MS(ESI):m/z521.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.91(s,1H),7.84(d,J=8.0Hz,2H),7.50(s,1H),7.05-7.11(m,6H),5.84(m,1H),4.10(dt,J1=5.0Hz,J2=15.0Hz,1H),3.39(dd,J1=5.0Hz,J2=13.0Hz,1H),3.00(s和d,J=3.5Hz,6H),2.25(m,1H),2.14(m,1H),1.15(m,2H),0.63(m,1H),0.39(m,1H)ppm。将化合物24-5分离成一对对映体：对映体24-5_A(tR=7.237min)和对映体24-5_B(tR=10.044min)，通过4.6mm x250mm x5μmAS-H柱(柱温：40℃；洗脱剂：正己烷/EtOH/DEA=70/30/0.1(v/v/v)；流速：1.0mL/min)上214nm处的UV吸收检测。
流程25
Figure BDA00003385937802122
步骤1.参见流程25。在氮气气氛下将化合物25-1(600mg,3.8mmol)、4-戊炔-1-醇(620mg,7.4mmol)、CuI(141mg,0.74mmol)、Et3N(1.57g,11.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(266mg,0.38mmol)在DMF(30mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=4/1至2/1(v/v))纯化残余物以得到化合物25-2(250mg,32%收率)，为黄色油状物。LC-MS:(ESI)m/z207.1[M+H]+。
步骤2.在氢气气氛下将化合物25-2(250mg,1.2mmol)和10%Pd/C(150mg)在MeOH(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过
Figure BDA00003385937802123
垫过滤并且用MeOH洗涤滤饼(25mL x2)。浓缩滤液并且真空干燥残余物以得到化合物25-3(200mg,91%收率)，为黄色油状物。LC-MS:(ESI)m/z181.1[M+H]+。
步骤3.在0℃下于10min内向化合物25-3(200mg,1.1mmol)和Et3N(0.90mL,6.6mmol)在DCM(10mL)中的溶液逐滴加入MsCl(376mg,3.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物通过
Figure BDA00003385937802131
垫过滤并且用DCM洗涤滤饼(25mL x2)。浓缩滤液并且真空干燥残余物以得到粗化合物25-4(495mg)，为黄色固体，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS:(ESI)m/z415.1[M+H]+。
步骤4.将化合物25-4(495mg,1.1mmol)和K2CO3(607mg,4.4mmol)在DMF(10mL)和H2O(2mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮=3/1至1/1(v/v))纯化残余物以得到化合物25-5(100mg,37%收率，由化合物25-3进行两步)，为白色油状物。LC-MS(ESI):m/z241.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.40(s,1H),8.34-8.35(d,J=5.0Hz,1H),7.29-7.30(d,J=5.0Hz,1H),3.52(br,2H),3.06(s,3H),2.81(br,2H),1.63(br,2H),1.50(br,2H),1.40(br,2H)ppm。
化合物25-7的合成.按照与由13-3合成化合物13-5中所述的相同程序，获得化合物25-7，为黄色固体(33%收率)(由25-5进行两步)。LC-MS:(ESI)m/z446.1[M+H]+。
化合物25-9的合成.按照与由13-10合成化合物13-12中所述的相同程序，获得化合物25-9，为黄色固体(62%收率)(由25-7进行两步)。LC-MS:(ESI)m/z431.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.44(s,1H),8.23(s,1H),7.65-7.68(m,2H),7.21-7.25(m,2H),5.48(br,1H),3.65(br,2H),3.09(s,3H),2.95(br,2H),2.85-2.86(d,J=5.0Hz,3H),1.54-1.65(m,6H)ppm。
化合物25-10的合成.按照与由19-2合成化合物19-5中所述的相同程序，获得化合物25-10，为白色固体。LC-MS:(ESI)m/z440.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ9.04(s,1H,),7.70(s,2H),7.69(s,3H),7.59-7.62(m,2H),7.25(t,J=8.5Hz,2H),3.71(br,2H),3.24(s,3H),3.01(br,2H),1.70(br,6H)ppm。
流程26
Figure BDA00003385937802141
步骤1.参见流程26。在0℃下向丙-2-炔-1-醇(2.24g,40mmol)在DME(80mL)中的溶液加入KOH(2.7g,48mmol)。在0℃下搅拌30min后，将混合物逐滴加入TsCl(8.36g,44mmol)在DME(40mL)中的溶液并且将所得混合物在0℃下搅拌4小时。然后，浓缩反应混合物并且将残余物加入DCM(50mL)和水(50mL)。将水相用DCM(100mL x3)萃取并且将合并的有机萃取液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物以得到化合物26-1(4.3g,51%收率)，为无色油状物。LC-MS(ESI):m/z211.0[M+H]+。
步骤2.在氩气气氛下向化合物8-4(712mg,1.7mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入K2CO3(414mg,3mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物加入26-1(714mg,3.4mmol)并且所得混合物在60℃下搅拌2小时。浓缩混合物并且将残余物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。用EtOAc(50mL x3)萃取水相并且将合并的有机萃取液用水(50mL x2)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到化合物26-2(700mg,90%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z458.1[M+H]+。
步骤3.在0℃下向化合物26-2(685mg,1.5mmol)在EtOH(20mL)中的溶液分批加入NaBH4(114mg,3mmol)。在0℃下搅拌2小时后，通过添加数滴丙酮来淬灭反应。浓缩混合物并且将残余物在EtOAc(25mL)和水(25mL)之间分配。用EtOAc(25mL x3)萃取水相并且将合并的有机萃取液用盐水(25mL)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到化合物26-3(640mg,93%收率)，为无色油状物。LC-MS(ESI):m/z460.1[M+H]+。
步骤4.在0℃下向化合物26-3(640mg,1.4mmol)和DMAP(10mg,0.075mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入Et3N(0.83mL,6mmol)，然后加入MsCl(0.5mL,3mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释。将混合物用NH4Cl饱和水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=2/1(v/v))纯化残余物以得到化合物26-4(450mg,95%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z538.1[M+H]+。
步骤5.向NaN3(390mg,6mmol)在DMF(5mL)中的溶液在65℃加入化合物26-4(322mg,0.6mmol)。在65℃下搅拌24小时后，浓缩反应混合物。将残余物在EtOAc(25mL0和水(25mL)之间分配。用EtOAc(25mL x3)萃取水相并且将合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=2/1(v/v))纯化残余物以得到化合物26-5(121mg,41%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z485.1[M+H]+。
化合物26-7的合成.按照与由25-7合成化合物25-9中所述的相同程序，获得化合物26-7，为白色固体(43%收率)(由化合物26-5进行两步)。LC-MS:(ESI)m/z470.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.99(s,1H),7.87-7.90(m,2H),7.70(s,1H),7.51(s,1H),7.22(t,J=7.5Hz,2H),6.21(m,1H),5.85(br,1H),4.97和5.17(AB,JAB=16.0Hz,2H),3.20(s,3H),3.01(d,J=4.5Hz,3H),2.14(d,J=6.5Hz,3H)ppm。
流程26a
Figure BDA00003385937802161
步骤1.参见流程26a。在0℃下向化合物8-4(4.6g,11mmol)在DCM(20mL)和EtOH(60mL)的混合溶剂中的溶液分批加入NaBH4(756mg,20mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将反应混合物缓慢加入H2O(20mL)，然后浓缩。将残余物用DCM(100mL x3)萃取并且将合并的有机萃取液用水(50mL x3)和盐水(50mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=2/1(v/v))纯化残余物以得到化合物26a-1(4.3g,92%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI)；m/z404.1[M-H2O+H]+。
步骤2.向化合物26a-1(4.3g,10mmol)在甲苯(120mL)中的溶液加入DPPA(4.3mL,20mmol)和DBU(3mL,20mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。然后，浓缩混合物并且通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=2/1(v/v))纯化残余物以得到化合物26a-2(4.0g,85%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z447.1[M+H]+。
步骤3.向化合物26a-2(3.95g,8.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入K2CO3(1.38g,10mmol)并且将混合物在室温下搅拌30min。接下来，加入化合物26-1(2.52g,12mmol)在20mL DMF中的溶液。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物倒入H2O(150mL)中。用EtOAc萃取混合物(100mL x3)并且将合并的有机萃取液用水(100mL x3)和盐水(50mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=2/1(v/v))纯化残余物以得到化合物26a-3(3.3g,78%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z485.1[M+H]+。
步骤4.向化合物26a-3(3g,6.2mmol)在DMSO/H2O(60mL/20mL)中的溶液加入抗坏血酸钠(2.32g,9.3mmol)和CuSO4·5H2O(1.55g,6.2mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物倒入H2O(100mL)。用EtOAc萃取所得混合物(100mL x3)并且将合并的有机萃取液用水(50mL x3)和盐水(50mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH=40/1(v/v))纯化残余物以得到化合物26-5(2.1g,66%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z485.1[M+H]+。
步骤5.按照与流程1中所述的制备1-16的相同程序并且用26-5替换化合物1-14，获得化合物26-7(1.3g,67%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z470.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.53(q,J=4.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.97-7.99(m,2H),7.96(s,1H),7.60(s,1H),7.42(t,J=8.5Hz,2H),6.34(q,J=7.0Hz,1H),5.39和4.72(AB,JAB=17.5Hz,2H),3.56(s,1H),2.86(d,J=4.5Hz,3H),1.89(d,J=7.5Hz,3H)ppm。将化合物26-7分离成一对对映体：对映体26-7_A(tR=8.596min)和对映体26-7_B(tR=11.887min)，通过4.6mm x250mm x5μm
Figure BDA00003385937802171
AS柱(柱温：40℃；洗脱剂：正己烷/EtOH/DEA=70/30/0.1(v/v/v)；流速：1.0mL/min)上214nm处的UV吸收检测。
流程26b
Figure BDA00003385937802181
步骤1.参见流程26b。按照与流程26中所述的合成化合物26-7的相同程序并且用8-4替换化合物26-5，获得化合物26b-1。LC-MS(ESI):m/z405.1[M+H]+。
步骤2.按照与流程26a中所述的合成化合物26a-1的相同程序并且用26b-1替换化合物8-4，获得化合物26b-2。LC-MS(ESI):m/z407.1[M+H]+。
步骤3.按照与流程26a中所述的合成化合物26a-2的相同程序并且用26b-2替换化合物26a-1，获得化合物26b-3，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z390.1[M-N3+H]+。
步骤4.向化合物26b-3(43mg,0.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入K2CO3(28mg,0.2mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌30min。接下来，加入2-溴乙腈(24mg,0.2mmol)在1mL DMF中的溶液。在室温下搅拌4小时后，将混合物倒入H2O(20mL)。用EtOAc萃取混合物(20mL x3)并且将合并的有机萃取液用水(15mL x3)和盐水(10mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=2/1(v/v))纯化残余物以得到化合物26b-4(42mg,89%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z429.1[M-N3+H]+。
步骤5.向化合物26b-4(24mg,0.05mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入NH4Cl(26,0.5mmol)。在150℃下于微波反应器中加热8小时，将反应混合物冷却至室温并且倒入H2O(30mL)中。将悬浮液用EtOAc萃取(20mL x3)并且将合并的有机萃取液用水(15mL x3)和盐水(10mL x1)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物26b-5(15mg,63%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z471.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ7.95-7.97(m,2H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.27(t,J=9Hz,2H),6.34(q,J=7Hz,1H),5.48(m,1H),5.07(m,1H),3.50(s,3H),2.97(s,3H),2.08(br s,3H)ppm。
流程26c
Figure BDA00003385937802191
步骤1.参见流程26c。在室温下向化合物8-2(5.0g,13.5mmol)在EtOH(150mL)中的溶液加入NaBH4(921mg,24.3mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物加入数滴丙酮并且浓缩。将残余物用水(20mL)和EtOAc(100mL)稀释。将有机层用水(25mL x2)和盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=2/1(v/v))纯化残余物以得到化合物26c-1(4.3g,85%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z356.2[M-H2O+H]+。
步骤2.在0℃下向化合物26c-1(1.0g,2.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液逐滴加入PBr3(0.78mL,8.1mmol)在DMF(3mL)中的溶液。在0℃下搅拌10min后，将反应混合物加入水(20mL)中。用EtOAc萃取混合物(20mL x3)。将合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物26c-2(500mg,43%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z356.1[M-Br+H]+。
步骤3.向化合物26c-2(1.0g,2.7mmol)和1H-咪唑-2-甲醛(220mg,2.3mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入Na2CO3(366mg,3.45mmol)。在80℃下搅拌2小时后，将反应混合物用水(20mL)稀释。用EtOAc萃取所得混合物(20mL x3)。将合并的有机萃取液用水(20mL x2)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物26c-3(300mg,58%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z452.1[M+H]+。
步骤4.向化合物26c-3(300mg,0.67mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液加入10%Pd/C(150mg)，并且在反应结束时将所得混合物在氢气气氛下于室温搅拌12小时。将反应混合物通过
Figure BDA00003385937802201
过滤并且用EtOAc洗涤滤饼(20mL x2)。浓缩滤液并且通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH=50/1(v/v))纯化残余物以得到化合物26c-4(150mg,56%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z406.1[M+H]+。
步骤5.向化合物26c-4(150mg,0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入Et3N(0.1mL,0.74mmol)，然后加入MsCl(43μL,0.56mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用DCM(35mL)稀释并且用水(15mL x2)和盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且蒸发。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH=50/1(v/v))纯化残余物以得到化合物26c-5(60mg,34%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z484.1[M+H]+。
步骤6.按照与流程1中所述的制备1-16所用的程序相同的程序并且用26c-5替换化合物1-14，获得化合物26c-6，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z469.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.92(s,1H),7.83-7.86(m,2H),7.64(s,1H),7.21(t,J=8Hz,2H),6.96(d,J=11.5Hz,2H),5.82(d,J=4.5Hz,1H),5.67-5.68(m,1H),5.05(s,2H),3.21(s,3H),2.98(d,J=5.5Hz,3H),2.05(d,J=7.5Hz,3H)ppm。
流程27
Figure BDA00003385937802211
步骤1.参见流程27。在室温下向搅拌的化合物15-11(1.0g,2.0mmol)在DMF(25mL)中的溶液加入K2CO3(1.1g,8.0mmol)，然后加入3-溴-2-甲基丙烯(324mg,2.4mmol)。在80℃下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温并且在水(60mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将水层用EtOAc萃取(40mL x3)。将合并的有机萃取液用水(60mL x3)和盐水(60x2mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物27-1a(760mg,67%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z588.1[M+Na]+。
步骤2.在0℃下向化合物27-1a(375mg,0.66mmol)在THF(6mL)和MeOH(6mL)的混合溶剂中的溶液分批加入NaBH4(75.5mg,2.0mmol)。在0℃下搅拌2小时后，通过添加数滴丙酮淬灭反应并且浓缩所得混合物。用水(20mL)和EtOAc(20mL)分配残余物并且将水层用EtOAc萃取(30mL x3)。然后，将合并的有机萃取液用水(30mLx3)和盐水(10mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=3/1(v/v))纯化残余物以得到化合物27-2a(369mg,98%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z590.2[M+Na]+。
步骤3.在0℃下向搅拌的化合物27-2a(320mg,0.56mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入苯基硒代邻苯二甲酰亚胺(255mg,0.85mmol)和(±)-樟脑磺酸(26mg,0.11mmol)。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=3/1(v/v))纯化残余物以得到化合物27-3a(290mg,71%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z746.1[M+Na]+。
步骤4.向搅拌的化合物27-3a(320mg,0.44mmol)在CH2Cl2(30mL)和EtOH(50mL)的混合溶剂中的溶液加入兰尼镍(160mg)。回流2小时后，将反应混合物通过
Figure BDA00003385937802221
衬垫过滤并且浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=4/1(v/v))纯化残余物以得到化合物27-4a(120mg,48%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z590.2[M+Na]+。
步骤5.按照与流程1中所述的制备化合物1-16的相同程序并且用27-4a替换化合物1-14，获得化合物27-5a，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z553.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.82-7.87(m,4H),7.04-7.11(m,6H),5.80-5.85(m,1H),5.15(q,J=6.4Hz,1H),4.14(d,J=14.0Hz,1H),3.11(s,3H),2.99(d,J=5.0Hz,3H),2.98(d,J=14.0Hz,1H),1.67(d,J=7.0Hz,3H),1.53(s,3H),1.14(s,3H)ppm。将化合物27-5a分离成一对对映体：对映体27-5a_A(tR=3.93min)和对映体27-5a_B(tR=4.66min)，通过4.6mm x250mm x5μm
Figure BDA00003385937802222
IA柱(柱温：40.2℃；洗脱剂：MeOH(0.1%DEA)/液体CO2=30/70(v/v)；CO2流速：2.1g/min和助溶剂流速：0.9g/min；背压：152巴)上214nm处的UV吸收检测。
化合物27-5b的合成.按照与流程27中所述的制备化合物27-5a的相同程序并且用8-4替换化合物15-11，获得化合物27-5b，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z461.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.91(dd,J1=3.5Hz,J2=6.2Hz,2H),7.89(s,1H),7.86(s,1H),7.19(t,J=8.5Hz,2H),5.80(m,1H),5.15(q,J=6.5Hz,1H),4.14(d,J=14.5Hz,1H),3.12(s,3H),3.00(d,J=5.5Hz,3H),2.89(d,J=14.5Hz,1H),1.66(d,J=6.5Hz,3H),1.54(s,3H),1.15(s,3H)ppm。将化合物27-5b分离成一对对映体：对映体27-5b_A(tR=2.31min)和对映体27-5b_B(tR=3.38min)，通过4.6mm x250mm,5μmAD-H柱(柱温：39.6℃；洗脱剂：MeOH/液体CO2=30/70(v/v)；CO2流速：2.1g/min和助溶剂流速：0.9g/min；背压：151巴)上214nm处的UV吸收检测。
流程28
Figure BDA00003385937802241
化合物28-3a的合成.参见流程28。按照与流程27中所述的由15-11制备化合物27-3a的相同程序并且用烯丙基溴替换3-溴-2-甲基丙烯，获得化合物28-3a，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z732.1[M+Na]+。
化合物28-5a的合成.按照与流程27中所述的由27-3a制备化合物27-5a的相同程序并且用28-3a替换化合物27-3a，获得化合物28-5a，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z539.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.89和7.78(s,s,1H),7.83(dd,J1=6.5Hz,J2=8.5Hz,2H),7.61和7.58(br s,s,1H),7.04-7.12(m,6H),5.83(d,J=4.0Hz,1H),5.18和4.98(dd,dd,J1=13.5Hz,J2=6.5Hz,1H),4.13-4.16和3.78-3.81(m,m,2H),3.15和3.12(s,s,3H),3.12和2.85(m,m,1H),3.00(d,J=5.0Hz,3H),1.73(t,J=6.5Hz,3H),1.23和1.17(d,d,J=6.5Hz,3H)ppm。可选地，可使用化合物28-7a作为流程28中所述的起始材料来获得化合物28-5a。
化合物28-5b的合成.按照与流程27中所述的制备化合物28-5a的相同程序并且用28-3b替换化合物27-3a，获得化合物28-5b，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z447.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.89-7.92(m,2H),7.87(s,1H),7.59(s,1H),7.20(t,J=8.5Hz,2H),5.78(m,1H),4.98(m,1H),4.14(m,2H),3.15和3.12(s,s,3H),3.01(d,J=4.5Hz,3H),2.83(m,1H),1.73和1.71(d,d,J=7.0Hz,3H),1.23和1.18(d,d,J=6.5Hz,3H)ppm。可选地，可使用化合物28-7b作为流程28中所述的起始材料来获得化合物28-5b。
化合物28-6a的合成.在0℃下向化合物28-3a(2.1g,3.0mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入m-CPBA(563mg,3.3mmol)。在0℃下搅拌30min后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液和水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并且浓缩至干以得到粗化合物28-6a，为红色固体,其不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z748.1[M+Na]+。
化合物28-7a的合成.将化合物28-6a(375mg,0.52mmol)溶解于干燥甲苯(300mL)中并且在0℃下将所得溶液加入DBU(4.2mL,28.1mmol)。在氮气气氛下于100℃搅拌45min后，浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=5/1至3/1(v/v))纯化残余物以得到化合物28-7a(248mg,87%收率)，为灰白色固体。LC-MS(ESI):m/z552.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.05(d,J=9.0Hz,2H),8.00(s,1H),7.79(s,1H),7.31(m,2H),7.21-7.23(m,2H),7.12(d,J=9.0Hz,2H),5.46(q,J=6.0Hz,1H),4.67(d,J=14.0Hz,1H),4.46(s,1H),4.40(s,1H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),4.20(d,J=14.0Hz,1H),3.24(s,3H),1.72(d,J=6.0Hz,3H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
化合物28-8a的合成.在氮气气氛下，在-78℃下将ZnEt2(1M于己烷中，7.40mL,7.40mmol)加至干燥DCM(20mL)，然后于10min内加入CH2I2(1.2mL,14.8mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌30min，然后在-10℃下搅拌30min。将混合物冷却至-78℃并且逐滴加入TFA(137μL,1.9mmol)在DCM(1mL)中的溶液。在-78℃下搅拌30min后，在-78℃下将混合物逐滴加入化合物28-7a(340mg,0.62mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌10min，在0℃下搅拌1小时，并且在25℃下搅拌4小时。然后，加入NH4Cl饱和水溶液(10mL)并且浓缩混合物。将残余物用DCM(20mL x3)萃取。将合并的有机萃取液用NaHCO3饱和水溶液和水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=10/1至4/1(v/v))纯化残余物以得到化合物28-8a(230mg,66%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z566.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ8.06-8.08(m,2H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.30-7.34(m,2H),7.21-7.24(m,2H),7.12-7.14(m,2H),5.09(q,J=6.0Hz,1H),4.36(q,J=7.5Hz,2H),3.69(d,J=15.0Hz,1H),3.57(d,J=15.0Hz,1H),3.32(s,3H),1.57(d,J=6.0Hz,3H),1.35(t,J=7.5Hz,3H),0.71-0.96(m,4H)ppm。
化合物28-9a的合成.按照与流程1中所述的制备1-16的相同程序并且用28-8a替换化合物1-14，获得化合物28-9a，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z551.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.50(d,J=4.5Hz,1H),7.92(d,J=9Hz,2H),7.83(s,1H),7.56(s,1H),7.28-7.32(m,2H),7.17-7.20(m,2H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),5.06(dd,J1=12.5Hz,J2=6.5Hz,1H),3.67(d,J=15.5Hz,1H),3.56(d,J=14.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.84(d,J=4.5Hz,3H),1.54(d,J=6Hz,3H),0.70-0.93(m,4H)ppm。将化合物28-9a分离成一对对映体：对映体28-9a_A(tR=4.13min)和对映体28-9a_B(tR=5.05min)，通过4.6mm x250mm x5μm Regis(R,R)-Whelk-ol柱(柱温：39.3℃；洗脱剂：MeOH/液体CO2=50/50(v/v)；CO2流速：1.5g/min和助溶剂流速：1.5g/min；前压：218巴和背压：152巴)上214nm处的UV吸收检测。
化合物28-9b的合成.按照与流程28中所述的制备化合物28-9a的相同程序并且用8-4替换化合物15-11，获得化合物28-9b，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z459.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ8.53(m,1H),7.97(dd,J1=5.5Hz,J2=8.7Hz,2H),7.85(s,1H),7.58(s,1H),7.41(t,J=8.5Hz,2H),5.06(q,J=6.5Hz,1H),3.68(d,J=14.5Hz,1H),3.57(d,J=14.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.84(d,J=4.5Hz,3H),1.54(d,J=6.5Hz,3H),0.93(m,1H),0.84-0.86(m,2H),0.70(m,1H)ppm。将化合物28-9b分离成一对对映体：对映体28-9b_A(tR=4.36min)和对映体28-9b_B(tR=6.09min)，通过4.6mmx250mm5μm
Figure BDA00003385937802271
AD-H柱(柱温：39.8℃；洗脱剂：MeOH/液体CO2=30/70(v/v)；CO2流速：2.1g/min和助溶剂流速：0.9g/min；背压：150巴)上214nm处的UV吸收检测。
化合物28-10a的合成.在0℃下向化合物28-7a(680mg,1.2mmol)在THF(10mL)中的溶液加入BH3·THF(7.4mL,7.4mmol)。在室温下搅拌3小时后，在0℃下将反应混合物加入3N NaOH水溶液(7mL)，然后加入30%H2O2水溶液(7mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且加入冰水(30mL)。用EtOAc萃取混合物(25mL x2)。将合并的有机萃取液用水(20mL x2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM/丙酮=50/1(v/v))纯化残余物以得到化合物28-10a(560mg,80%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z592.2[M+Na]+。
化合物28-10b的合成.按照与制备化合物28-10a的相同程序并且用28-7b替换化合物28-7a，获得化合物28-10b，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z500.1[M+Na]+。
化合物28-11a的合成.按照与流程1中所述的制备化合物1-16的相同程序并且用28-10a替换化合物1-14，获得化合物28-11a，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z555.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,d6-DMSO):δ8.42-8.50(m,1H),7.90-7.93(m,2H),7.82和7.77(s,s,1H),7.56和7.54(s,s,1H),7.27-7.31(m,2H),7.17-7.19(m,2H),7.11(d,J=8.5Hz,2H),5.17和4.88(m,m,1H),4.78(m,1H),4.18和3.99(m,m,1H),3.93(m,1H),3.45(m,1H),3.47(m,1H),3.38和3.36(s,s,3H),2.84(d,J=4.5Hz,3H),2.83(m,1H),1.62和1.60(d,d,J=6.5Hz,3H)ppm。
化合物28-11b的合成.按照与流程28中所述的制备化合物28-11a的相同程序并且用28-10b替换化合物28-10a，获得化合物28-11b，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z463.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.52(m,1H),7.95-7.98(m,2H),7.83和7.79(s,s,1H),7.58和7.57(s,s,1H),7.40(t,J=9.0Hz,2H),4.88(q,J=6.5Hz,1H),4.78(t,J=5.5Hz,1H),4.19(d,J=15Hz,1H),3.92(m,1H),3.43-3.48(m,1H),3.39(s,3H),3.26-3.31(m,1H),2.84(d,.J=4.5Hz,3H),2.83(m,1H),1.62和1.60(d,d,J=6.0Hz,3H)ppm。
化合物28-12a的合成.在0℃下向化合物28-10a(200mg,0.35mmol)、DMAP(21mg,0.18mmol)和Et3N(0.15mL,1.1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液加入TsCl(100mg,0.53mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物加入冰水(10mL)和DCM(25mL)中。将有机层用NaHCO3饱和水溶液(10mL x2)、水(10mL x2)和盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=6/1至2/1(v/v))纯化残余物以得到甲苯磺酰酯，为白色固体(230mg,91%收率)。LC-MS(ESI):m/z746.2[M+Na]+。然后，将甲苯磺酰酯(140mg,0.19mmol)、MeSO2Na(59mg,0.58mmol)和KI(964mg,0.581mmol)在DMF(2mL)中溶液在120℃下搅拌2小时。然后将混合物倒入水(15mL)中。将所得沉淀过滤并且将白色用水(15mL x3)洗涤，并且真空过滤以得到化合物28-12a(100mg,82%收率)。LC-MS(ESI):m/z654.1[M+Na]+。
化合物28-12b的合成.按照与流程28中所述的制备化合物28-12a的相同程序并且用28-10b替换化合物28-10a，获得化合物28-12b，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z562.1[M+H]+。
化合物28-13a的合成.按照与流程1中所述的制备化合物1-16的相同程序并且用28-12a替换化合物1-14，获得化合物28-13a，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z617.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.94(s,1H),7.81(dd,J1=2.5Hz,J2=8.5Hz,2H),7.61(s,1H),7.05-7.13(m,6H),5.82(m,1H),5.09(q,J=8.5Hz,1H),4.59(t,J=11.5Hz,1H),4.24(d,J=18.5Hz,1H),3.16(s,3H),3.05-3.13(m,3H),3.07(s,3H),2.98(d,J=6.0Hz,3H),1.78(d,J=8.5Hz,3H)ppm。可选地，可使用化合物28-11a作为流程28中所述的起始材料来获得化合物28-13a。
化合物28-13b的合成.按照与流程28中所述的制备化合物28-13a的相同程序并且用28-12b替换化合物28-12a，获得化合物28-13b，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z525.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.52(m,1H),7.95-7.99(m,2H),7.87(s,1H),7.61(s,1H),7.40(t,J=8.5Hz,2H),4.98(q,J=6.0Hz,1H),4.39(t,J=9.0Hz,1H),4.20(d,J=14.0Hz,1H),3.37(s,3H),3.29-3.32(m,2H),3.04(s,3H),2.89(m,1H),2.85(d,J=4.5Hz,3H),1.66(d,J=6.5Hz,3H)ppm。可选地，可使用化合物28-11b作为流程28中所述的起始材料来获得化合物28-13b。
流程29
Figure BDA00003385937802301
步骤1.参见流程29。向化合物4-2(9.0g,18.9mmol)在DME(200mL)和H2O(400mL)中的溶液加入K2CO3(7.8g,56.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.5g,1.9mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.4g,28.3mmol)。在Ar气氛下于60℃搅拌2小时后，浓缩反应混合物并且将残余物在水(150mL)和EtOAc(150mL)之间分配。用EtOAc(100mL x3)萃取水相并且将合并的有机萃取液用水(100mL x3)和盐水(100mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=15/1(v/v))纯化残余物以得到化合物29-1(5.0g,75%收率)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z356.1[M+H]+。
步骤2.在0℃下向化合物29-1(1.2g,3.4mmol)在THF(50mL)、EtOH(20mL)和HOAc(40mL)中的溶液缓慢加入Zn(1.3g,20.1mmol)。在室温下搅拌2小时后，过滤反应混合物并且浓缩滤液。将残余物在水(80mL)和EtOAc(80mL)之间分配并且将有机层用EtOAc萃取(60mL x3)。将有机萃取液合并，用水(80mL x2)、NaHCO3饱和水溶液(80mL)和盐水(80mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。浓缩溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物29-2(1.0g,91%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z326.1[M+H]+。
步骤3.在0℃下向化合物29-2(1.0g,3.1mmol)在无水吡啶(5mL)中的溶液用DMAP(20mg)处理，然后用MsCl(1.1g,9.2mmol)在DCM(3mL)中的溶液处理。在室温下搅拌3小时后，浓缩反应混合物并且将残余物在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。将水层用DCM(30mL x3)萃取并且将合并的有机萃取液用水(60mL x2)和盐水(60mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且真空干燥残余物以得到粗化合物29-3(1.1g,88%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z404.1[M+H]+。
步骤4.向化合物29-3(700mg,1.7mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入K2CO3(719mg,5.2mmol)和KI(144mg,0.87mmol)，然后加入2-溴苄基氯(534mg,2.6mmol)。在70℃下搅拌3小时后，浓缩反应混合物并且将残余物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将水层用EtOAc萃取(3x40mL)并且将合并的有机萃取液用水(80mL x3)和盐水(50mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=15/1(v/v))纯化残余物以得到化合物29-4(800mg,87%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z574.0[M+H]+。
步骤5.向化合物29-4(770mg,1.34mmol)在CH3CN(25ml)中的溶液加入Et3N(4.6mL)和Pd(PPh3)4(1.55g,1.34mmol)。在Ar气氛下于80℃搅拌数小时后，浓缩反应混合物并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=10/1(v/v))纯化残余物以得到化合物29-5(260mg,40%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z492.1[M+H]+。
步骤6.向化合物29-5(150mg,0.31mmol)在EtOH(30mL)中的溶液加入5%Pd/C(w/w,200mg)。在氢气气氛下于50℃搅拌数小时后，将反应混合物通过
Figure BDA00003385937802311
衬垫过滤。用EtOH洗涤滤饼(15mL x2)。浓缩滤液并且真空干燥残余物以得到粗化合物29-6(149mg,99%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z494.1[M+H]+。
步骤7.按照与流程1中所述的制备化合物1-16的相同程序并且用29-6替换化合物1-14，获得化合物29-7(130mg,90%收率)，为浅褐色固体。LC-MS(ESI):m/z479.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.85-7.88(m,2H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.30(d,2H),7.15-7.24(m,5H),5.76(brs,2H),5.12(d,J=16Hz,2H),4.95(d,J=16Hz,5H),4.57-4.62(dd,J1=15Hz,J2=7Hz,1H),2.72(d,J=5Hz,3H),2.73(s,3H),1.80(d,J=8Hz,3H)ppm。将化合物29-7分离成一对对映体：对映体29-7_A(tR=4.16min)和对映体29-7_B(tR=6.05min)，通过4.6mm x250mm5μm
Figure BDA00003385937802321
OD-H柱(柱温：40.4℃；洗脱剂：MeOH/液体CO2=30/70(v/v)；CO2流速：2.1g/min和助溶剂流速：0.9g/min；前压：205巴和背压：148巴)上214nm处的UV吸收检测。
流程30
Figure BDA00003385937802322
化合物8-5的手性分离.将化合物8-5(3.8g)分离成一对对映体：(R)-8-5(tR=2.61min,1.6g,84%收率)和(S)-8-5(tR=3.14min,1.6g,84%收率)，通过4.6mm x250mm x5μm
Figure BDA00003385937802323
AD-H柱(柱温：40.2℃；洗脱剂：MeOH(0.1%DEA)/液体CO2=30/70(v/v)；CO2流速：2.1g/min和助溶剂流速：0.9g/min；前压：206巴和背压：149巴)上214nm处的UV吸收检测。
化合物15-12的手性分离.使用与分离化合物8-5所用条件相同的制备型手性HPLC条件，将化合物15-12(5.6g)分离成一对对映体：(R)-15-12(tR=5.71min,1.1g,39%收率)和(S)-15-12(tR=6.58min,1.0g,36%收率)。
Figure BDA00003385937802331
化合物30-1a的合成.向首先从化合物8-5的手性分离洗出的对映体(tR=2.61min)(30mg,0.07mmol)和(R)-MαNP(18.4mg,0.08mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液加入DCC(72.1mg,0.35mmol)，然后加入DMAP(17.1mg,0.14mmol)。在室温下搅拌20小时后，浓缩反应混合物并且用EtOAc稀释残余物(45mL)。将溶液用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物30-1a(15mg)，为白色粉末。LC-MS:(ESI)m/z=656.2[M+Na]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.11-8.13(m,2H),7.74-7.77(m,2H),7.60(d,J=7.0Hz,2H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.22(t,J=9.0Hz,2H),7.08(s,1H),7.00(t,J=7.0Hz,1H),6.76(t,J=8.0Hz,1H),6.07(q,J=7.0Hz,1H),4.23-4.36(m,2H),3.05(s,3H),2.98(s,3H),2.03(s,3H),1.49(d,J=7.0Hz,3H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
Figure BDA00003385937802341
化合物30-2a的合成.按照与制备化合物30-1a的相同程序并且用(S)-MαNP替换化合物(R)-MαNP，获得化合物30-2a。LC-MS:(ESI)m/z=656.2[M+Na]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.06-8.09(m,2H),7.95(d,J=8.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.67(s,1H),7.64(d,J=7.0Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.20(t,J=7.5Hz,2H),7.06(t,J=7.5Hz,1H),6.12(q,J=6.5Hz,1H),4.35-4.41(m,2H),3.12(s,3H),3.00(s,3H),2.00(s,3H),1.48(d,J=6.5Hz,3H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
化合物30-1b的合成.按照与制备化合物30-1a所用程序相同的程序以及使用化合物15-12的手性分离洗出的对映体(tR=5.71min)，获得化合物30-1b。LC-MS:(ESI)m/z=748.2[M+Na]+；1H NMR(500MHz,CD3C1)：δ8.08-8.10(m,2H),7.06-7.11(m,7H),6.99(t,J=7.0Hz,1H),6.75(dt,J1=1.0Hz,J2=8.0Hz,1H),6.06(q,J=7.0Hz,1H),4.24-4.35(m,2H),3.05(s,3H),2.98(s,3H),2.03(s,3H),1.49(d,J=7.0Hz,3H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
Figure BDA00003385937802351
化合物30-2b的合成.按照与制备化合物30-1b所用程序相同的程序并且用(S)-MαNP替换化合物(R)-MαNP，获得化合物30-2b。LC-MS:(ESI)m/z=748.2[M+Na]+；1H NMR(500MHz,CD3C1)：δ8.06(d,J=7.0Hz,2H),7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.63-7.66(m,2H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.04-7.10(m,7H),6.10(q,J=7.0Hz,1H),4.36-4.39(m,2H),3.13(s,3H),2.99(s,3H),1.91(s,3H),1.48(d,J=7.0Hz,3H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
流程31
Figure BDA00003385937802352
手性的测定.参见流程31。基于由醇与(R)-MαNP和(S)-MαNP衍生的一对非对映体酯的化学位移的一般规则，由化合物8-5的手性分离首先洗出的对映体(tR=2.61min)中苄基碳的手性被测定为R。由此，由化合物15-12的手性分离首先洗出的对映体(tR=5.71min)中的苄基碳的手性被测定为R。
流程32
Figure BDA00003385937802361
化合物(R)-8-5的合成.参见流程32。25mL烧瓶装有在冰浴中的三乙胺(76mg,0.75mmol,7当量)，然后逐滴添加甲酸(35mg,0.75mmol,7当量)。在室温下搅拌20min后，加入化合物8-4(45mg,0.107mmol,1当量)在DMF(6mL)和RuCl[(R,R)-Tsdpen](对伞花烃)(1.6mg,0.0029mmol0.024当量)中的溶液。将所得暗红色反应混合物在40℃下过夜，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE=1:1(v/v))纯化残余物以得到化合物(R)-8-5(30mg,66%收率,95.5%ee)，为白色固体。样品(tR=2.59min)的绝对构型通过采用手性HPLC和化合物8-5，按照流程30中的手性HPLC条件被测定为R。
化合物(S)-8-5的合成.按照与对于制备化合物(R)-8-5所述的相同程序并且用RuCl[(S,S)-Tsdpen](对伞花烃)替换RuCl[(R,R)-Tsdpen](对伞花烃)，由化合物8-4(42mg,0.1mmol)获得化合物(S)-8-5(28mg,66%收率,94.0%ee,tR=3.12min,S构型)。
化合物(R)-15-12的合成.按照与对于制备化合物(R)-8-5所述的相同程序并且用化合物15-11(50mg,0.1mmol)替换8-4，由化合物15-11(50mg,0.1mmol)获得化合物(S)-8-12(38mg,75%收率,95.9%ee,tR=5.76min,R构型)。
化合物(S)-15-12的合成.按照与对于制备化合物(R)-15-12所述的相同程序并且用RuCl[(S,S)-Tsdpen](对伞花烃)替换RuCl[(R,R)-Tsdpen](对伞花烃)，由化合物15-11(100mg,0.2mmol)获得化合物(S)-15-12(70mg,70%收率,96.6%ee,tR=6.70min,S构型)。
化合物(R)-8-9的合成.使用化合物(R)-8-5作为起始材料以及按照流程8中所述的制备化合物8-9的相同程序，获得化合物(R)-8-9。手性HPLC分析确定化合物(R)-8-9和由化合物8-9的手性分离而获得的对映体8-9_A是相同的。
化合物(R)-15-15的合成.使用化合物(R)-15-12作为起始材料以及按照流程15中所述的制备化合物15-15的相同程序，获得化合物(R)-15-15。手性HPLC分析确定化合物(R)-15-15和由化合物15-15的手性分离而获得的对映体15-15_A是相同的。
化合物28-11a和-13a的非对映体的合成.使用任一种化合物(R)-15-12或(S)-15-12作为起始材料以及按照流程28中所述的制备化合物28-11a和-13a的相同程序，分别获得化合物28-11a和-13a的那些非对映体。那些非对映的绝对构型通过2D-COSY和NOESY光谱来测定。
化合物28-11b和-13b的非对映体的合成.使用任一种化合物(R)-8-5或(S)-8-5作为起始材料以及按照流程28中所述的制备化合物28-11b和-13b的相同程序，分别获得化合物28-11b和-13b的那些非对映体。那些非对映的绝对构型通过2D-COSY和NOESY光谱来测定。
流程33
Figure BDA00003385937802381
步骤1.参见流程33。将化合物8-5(500mg,1.2mmol)、2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮(266mg,1.5mmol)和K2CO3(492mg,3.6mmol)在DMF(4mL)中的混合物在50℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物倒入水(100mL)中并且缩率悬浮液。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc=4/1(v/v))纯化所得固体以得到化合物33-1(500mg,76%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z461.1[M-H2O-Ms+H]+。
步骤2.在0℃下向化合物33-1(300mg,0.54mmol)在THF/EtOH(5mL/5mL)中的溶液加入NaBH4(102mg,2.7mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物加入数滴丙酮并且浓缩。将残余物用水(25mL)稀释并且用DCM(25mL x3)萃取。将合并的萃取液用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。真空干燥残余物以得到化合物33-2(300mg,99%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z463.2[M-H2O-Ms+H]+。
步骤3.在0℃下向化合物33-2(180mg,0.322mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液加入TMSOTf(143mg,0.64mmol)。在0℃下搅拌10min后，将反应混合物加入NaHCO3饱和水溶液(25mL)并且将所得混合物用DCM(25mL x2)萃取。将合并的有机萃取液用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。真空干燥残余物以得到化合物33-3(160mg,92%收率)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z564.0[M+Na]+。
步骤4.按照与流程1中所述的制备化合物1-16所述的相同程序并且用33-3替换1-14，获得化合物33-4(100mg,65%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z527.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，d6-DMSO):δ8.50-8.56(m,1H),7.95-7.99(m,2H),7.89和7.84(s,s,1H),7.66(m,1H),7.32-7.42(m,4H),7.16-7.21(m,2H),5.35和5.08(q,q,J=6.5Hz,1H),5.01(d,J=10Hz,0.5H),4.20(d,J=14Hz,0.5Hz),4.06和3.45(m,m,1H),3.46和3.44(s,s,3H),3.28和2.99(m,m,1H),2.85-2.87(m,3H),1.67-1.70(m,3H)ppm。
流程34
Figure BDA00003385937802391
步骤1.参见流程34。向(S)-15-12(5.13g,10mmol)在DMF(40mL)中的溶液加入K2CO3(2.07g,15mmol)，将所得混合物在室温下搅拌30min。然后，将外消旋2-(溴甲基)环氧乙烷(1.23mL,15mmol)在DMF(10mL)中的溶液逐滴加至混合物。在60℃下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残余物用H2O(100mL)和EtOAc(150mL)稀释。将水层用EtOAc萃取(150mL x2)。将合并的有机萃取液合并，用H2O(100mL x2)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=1/1(v/v))纯化残余物以得到34-1b(4.8g,84%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z570.1[M+H]+.
步骤2.在100℃下向TsOH(38mg,0.2mmol)在甲苯(4mL)中的溶液加入34-1b(57mg,0.1mmol)。在100℃下搅拌4小时后，浓缩反应混合物并且将残余物溶解于DCM(25mL)中。将混合物用NaHCO3饱和水溶液(25mL x2)和盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc=1/1(v/v))纯化残余物以得到7.5/1比率的(S,S)-34-2b和(S,R)-34-2b的混合物(40mg,70%收率)，为白色固体，它们分别通过苄基碳在5.08ppm(对于(S,S)-34-2b)和在5.20ppm(对于(S,R)-34-2b)的积分来确定。LC-MS(ESI):m/z570.1[M+H]+。(S,S)-34-2b1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.14(s,1H),8.04(m,2H),7.58(s,1H),7.03-7.11(m,6H),5.08(q,J=6.5Hz,1H),4.42(q,J=7.0Hz,2H),4.13-4.19(m,2H),3.73(dd,J1=3.5Hz,J2=11.5Hz,1H),3.53(dd,J1=6.0Hz,J2=11.8Hz,1H),3.18(s,1H),3.12(m,1H),1.92(bs,1H),1.77(d,J=7.0Hz,3H),1.44(t,J=6.5Hz,3H)ppm。(S,R)-34-2b1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.94-7.97(m,3H),7.52(s,1H),6.96-7.03(m,6H),5.20(q,J=6.5Hz,1H),4.35(q,J=7.0Hz,2H),3.94(bm,1H),3.71(dd,J1=4.5Hz,J2=11.8Hz,1H),3.58-3.66(m,4H),3.08(s,3H),1.92(bs,1H),1.67(d,J=7.0Hz,3H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
酸催化的环氧化物-开环形成步骤的立体选择性的比较
Figure BDA00003385937802401
流程35
Figure BDA00003385937802411
(S,S)-35-1b的合成.参见流程35。在Ar气氛下于0℃向(S,S)-34-2b(120mg,0.22mmol)和DMAP(159mg,1.3mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入氯磷酸二苯酯(291mg,1.08mmol)。在室温搅拌过夜后，将反应混合物加入冰水(10mL)和DCM(10mL)中。将有机层用NaHCO3饱和水溶液(10mL x3)和水(10mL x3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。真空干燥残余物以得到粗(S,S)-35-1b(120mg,71%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z787.2[M+H]+。
(S,S)-35-2b的合成.向(S,S)-35-1b(120mg,0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液加入PtO2(50mg)。将所得混合物用氢气吹洗并且在室温下搅拌过夜。然后，将混合物用THF(25mL)稀释并且通过过滤。浓缩滤液并且将残余物用水(25mL)稀释。过滤悬浮液；将固体用水(10mL)和CH3CN(10mL)洗涤并且真空过滤以得到(S,S)-35-2b(50mg,52%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z635.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.50(d,J=4.5Hz,1H),7.91(d,J=8.5Hz,2H),7.81(s,1H),7.56(s,1H),7.29(d,J=8.5Hz,2H),7.15-7.18(m,2H),7.10(d,J=8.5Hz,2H),4.89(d,J=5.5Hz,1H),4.10-4.16(m,1H),4.03(br,1H),3.77(br,1H),3.58-3.60(m,1H),3.47(br,2H),3.36(s,3H),2.89(br,1H),2.83(d,J=4.5Hz,3H),1.60(d,J=5.5Hz,3H)ppm。
(S,S)-35-3b的合成.在室温下向N,N-二甲基甘氨酸(45mg,0.43mmol)、DCC(149mg,0.72mmol)和(S,S)-34-2b(80mg,0.14mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液加入DMAP(89mg,0.72mmol)。在室温下搅拌过夜后，过滤反应混合物并且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物并且将产物转化为其HCl盐以得到(S,S)-35-3b(50mg,54%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z640.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ10.32(br,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),7.91(d,J=9.0Hz,2H),7.86(s,1H),7.57(s,1H),7.30(t,J=8.5Hz,2H),7.17-7.20(m,2H),7.12(d,J=9.0Hz,2H),4.92(q,J=6.5Hz,1H),4.19-4.26(m,6H),3.04(s,1H),3.00(br,1H),2.83(s,9H),1.64(d,J=6.0Hz,3H)ppm。
(S,S)-35-4c的合成.在室温下向N-Boc-L-丙氨酸(68mg,0.36mmol)、DCC(149mg,0.72mmol)和(S,S)-35-1b(100mg,0.18mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液加入DMAP(89mg,0.72mmol)。在室温下搅拌过夜后，过滤反应混合物；浓缩滤液并且真空干燥残余物以得到粗(S,S)-35-4c(105mg,80%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z626.1[M-Boc+2H]+。
(S,S)-35-5c的合成.将(S,S)-35-3c(100mg,0.14mmol)和4-二噁烷HCl盐(4.0M,3mL)的混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到(S,S)-35-5c(50mg,58%收率)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z626.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.48-8.51(m,1H),8.40(s,2H),7.90(d,J=8.5Hz,2H),7.81(s,1H),7.56(s,1H),7.31(t,J=8.5Hz,2H),7.16-7.20(m,2H),7.12(d,J=9.0Hz,2H),4.91(q,J=6.5Hz,1H),4.09-4.26(m,5H),4.00(s,3H),2.95(br,1H),2.83(d,J=6.5Hz,1H),1.61(d,J=4.5Hz,3H),1.40(d,J=7.0Hz,3H)ppm。
(S,S)-35-5d的合成.按照与制备(S,S)-35-4c所用程序相同的程序以及用N-Boc-L-缬氨酸替换N-Boc-L-丙氨酸，获得(S,S)-35-5d，为白色固体(69%收率)。LC-MS(ESI):m/z654.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ8.49-8.51(m,1H),8.08(br,2H),7.91(d,J=9.0Hz,2H),7.86(s,1H),7.57(s,1H),7.30(t,J=9.0Hz,2H),7.17-7.20(m,2H),7.12(d,J=9.0Hz,2H),4.93(d,J=6.5Hz,1H),4.15-4.20(m,4H),3.87(s,1H),3.36(s,3H),2.95(br,1H),2.84(d,J=4.0Hz,3H),2.13-2.16(m,1H),2.16(d,J=6.5Hz,3H),1.00(d,J=6.5Hz,3H),0.95(d,J=6.5Hz,3H)ppm。
生物活性
本发明化合物的生物活性使用HCV复制子测定来确定。在Huh7细胞中持久表达双顺反子基因型1b复制子的1b_Huh-Luc/Neo-ET细胞系获自ReBLikon GMBH。使用该细胞系，将荧光素酶活性读数用作化合物对复制子水平抑制的量度来测试化合物抑制作用。
第1天(接种后第二天)，将每种化合物一式三份加至细胞中。将平板孵育72(请使用一致的术语)，然后运行荧光素酶测定。使用由Promega Corporation生产的Bright-Glo试剂盒(目录号E2620)测量酶活性。下列方程用于生成每种化合物的对照百分比值。
对照%=(平均化合物值/平均对照)*100
EC50值使用GraphPad Prism和下列方程来确定：Y=底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill斜率))
在复制子测定中将化合物的EC50值重复测量数次。
本发明化合物可抑制多重基因型的HCV(选自但不限于1a、1b、2a、3a和4a)。在与上述的HCV1b复制子测定类似的相应复制子测定中测量EC50。
公开的本发明的示例性化合物在附表如附录A和附录B中举例说明。附录A显示化合物对HCV1b、1a或2a和所指示的HCV NS5BC316Y或S365A突变体的抑制活性。对HCV1b、1a或2a的生物活性被指示为*、**、***或****，其分别对应于EC50>1000nM、100nM<EC50≤1000nM、10nM<EC50≤100nM，或EC50≤10nM的EC50范围。对HCV NS5B C316Y或S365A突变体的生物活性被指示为
Figure BDA00003385937802441
Figure BDA00003385937802442
或
Figure BDA00003385937802443
其分别对应于EC50>1000nM、200nM<EC50≤1000nM、200nM≤EC50的EC50范围。
附录A显示由ID NOD B1-B242标识的本发明的242种化合物的结构，以及对于242种化合物测定的EC50值。其中，具有最高所测活性的151种化合物可被分成两组。组1化合物是所测EC50值(根据上述方法由在1b_Huh-Luc/Neo-ET细胞系中生成HCV1b复制的半数最大抑制(EC50)的有效化合物浓度确定)为10nM或更少的化合物。该组包括由附录A中ID NO：B5、B15、B20、B33、B35、B45、B67、B85、B92、B94、B107、B118、B120、B121、B127、B128、B130、B131、B132、B138、B139、B145、B148、B158、B163、B168、B169、B171、B187、B190、B191、B192、B196、B197、B198、B201、B207、B208、B212、B214、B218、B221、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239和B240标识的化合物。组2包括所测EC50在10nM与100nM之间的化合物，并且包括由附录A中ID NO：B2、B3、B4、B6、B7、B9、B16、B18、B19、B22、B29、B31、B32、B34、B36、B47、B48、B54、B55、B57、B60、B63、B71、B84、B93、B100、B101、B106、B108、B109、B111、B112、B113、B115、B116、B119、B123、B124、B134、B136、B137、B142、B144、B146、B147、B150、B151、B153、B154、B155、B156、B157、B159、B160、B161、B162、B164、B165、B166、B167、B170、B172、B173、B174、B175、B176、B178、B179、B180、B181、B183、B184、B186、B188、B189、B193、B195、B199、B200、B202、B203、B204、B205、B210、B215、B216、B217、B219、B220、B222、B223、B224、B225、B227、B228、B229、B230、B231、B234、B235和B241标识的化合物。
药物组合物
本发明的第十一方面提供了包含本发明化合物的药物组合物。本文所述的化合物可用作包含该化合物、任选地和一种或多种药学上可接受的赋形剂或媒介物、任选地以及其他治疗性和/或预防性成分的药物组合物。此类赋形剂为本领域技术人员所已知。药学上可接受的盐可用于本发明的组合物并且包括例如矿物酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等)；以及有机酸盐(例如乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐等)。对药学上可接受的赋形剂及盐的充分论述可在Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990)以及Handbook of PharmaceuticalExcipients，第6版,Ed.R.C.Rowe,P.J.Sheskey,and M.E.Quinn(American Pharmacists Association,2009)中得到。
取决于期望的施用模式，药物组合物可以呈固体、半固体或液体剂型的形式，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、混悬剂、霜剂、软膏剂、洗剂等，优选呈适用于精确剂量的单次施用的单位剂型。该组合物将包括与药学上可接受的载体组合的有效量的所选药物，并且此外可包括其他药用试剂、佐剂、稀释剂、缓冲剂等。
本发明包括药物组合物，其包含本发明化合物(包括异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或多种药学上可接受的载体以及任选地其他治疗性和/或预防性成分。
对于固体组合物，常规无毒固体载体包括，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
对于口服施用，该组合物通常会采用片剂、胶囊、软胶囊(softgelcapsule)非水溶液、混悬剂或糖浆的形式。片剂和胶囊是有效的口服施用形式。口服使用的片剂和胶囊通常会包括一种或多种常用载体例如乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂例如硬脂酸镁。当使用液体混悬剂时，活性剂可与乳化剂和助悬剂组合。如有需要，也可添加调味剂、着色剂和/或甜味剂。用于掺入本文口服制剂的其他任选组分包括但不限于防腐剂、助悬剂、增稠剂等。
本发明的第十二方面提供了本发明化合物用于制备药物的用途。
在第十二方面的第一实施方案中，该药物用于治疗丙型肝炎。
本发明的第十三方面提供了治疗丙型肝炎的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本发明化合物(任选地在药物组合物中)。将向受试者递送药学或治疗有效量的组合物。精确有效量会随受试者变化并将取决于物种、年龄、受试者大小和健康情况、待治疗的疾患的性质和程度、治疗医师的推荐、以及对于施用所选择的治疗剂或治疗剂组合。因此，对于指定病情的有效量可通过常规实验来确定。可向受试者施用减轻和/或缓解所述病症的体征、症状或病因，或者导致生物系统的任何其他期望改变所需的同样多的剂量。治疗此类疾病的本领域普通技术人员可根据个人知识和本申请的公开内容而无需过多实验即可能够确定治疗指定疾病的治疗有效量的本发明化合物。
组合疗法
单独地或当与靶向牵涉HCV生命周期的病毒或细胞元件或功能的其他化合物组合时，本发明化合物以及其异构形式和其药学上可接受的盐可用于治疗和预防HCV感染。可用于本发明的化合物类别可包括但不限于所有类别的HCV抗病毒剂，直接起效的和间接起效的两者(细胞靶向的HCV复制抑制剂)。对于组合疗法，可用于本发明化合物组合的机制类别的试剂包括，例如HCV蛋白酶抑制剂的核苷和非核苷抑制剂、螺旋酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS4B抑制剂，以及在功能上抑制内部核糖体进入位点(IRES)的医用试剂、其他NS5B抑制剂和抑制HCV细胞粘着或病毒进入、HCV RNA翻译、HCV RNA转录、复制或HCV突变、组装或病毒释放的其他药物。
属于这些类别并可用于本发明的特定化合物包括但不限于线性、大环和杂环的HCV蛋白酶抑制剂，例如替拉瑞韦(telaprevir)(VX-950)、波塞普韦(boceprevir)(SCH-503034)、那拉匹韦(narlaprevir)(SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(又名TMC-435)、MK-7009、MK-5172、BI-201335、BMS-650032、ACH-1625、ACH-2784、ACH-1095(HCV NS4A蛋白酶辅因子抑制剂)、AVL-181、AVL-192、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、IDX-320、GS-9256、GS-9265、GS-9451、ABT-450、EP-013420(和同源物)以及VBY-376；可用于本发明的核苷HCV聚合酶(复制酶)抑制剂包括但不限于R7128、PSI-7851、PSI-7977、PSI-938、PSI-879、PSI-6130、IDX-184、IDX-102、INX-189、R1479、R1626、UNX-08189以及各种其它核苷和核苷酸类似物和HCV抑制剂，包括但不限于以2’-C-甲基修饰的核苷(酸)、4’-氮杂修饰的核苷(酸)和7’-脱氮修饰的核苷(酸)衍生的那些。可用于本发明的NS5A抑制剂包括但不限于PPI-461、BMS-790052、BMS-824393、GS-5885、EDP-239、ACH-2928、AZD-7295、IDX-719、IDX-380、ABT-267、GSK-2336805、CF-102、A-831和INTM-9916。可用于本发明的非核苷HCV聚合酶(复制酶)抑制剂包括但不限于VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554(非利布韦(filibuvir))、BI-207127、GS-9190、A-837093、GSK-625433、JKT-109、GL-59728和GL-60667。可用于本发明的HCV NS5A抑制剂包括但不限于PPI-461、EDP-239、BMS790052和BMS824393、AZD7295、ACH-2928和GS5885。可用于本发明的HCV P7抑制剂包括BIT-225和其他P7抑制剂，以及HCV NS4B抑制剂，包括但不限于拮抗HCV NS4B功能的组胺剂。
此外，本发明的NS5B抑制剂可与下列组合使用：亲环素(cyclophyllin)和亲免素(immunophyllin)拮抗剂(例如但不限于DEBIO化合物、NM-811、SCY-635、EP-CyP282以及环孢霉素及其衍生物)、激酶抑制剂、热休克蛋白(例如HSP90和HSP70)的抑制剂；其它免疫调节剂，可包括但不限于干扰素(-α、-β、-ω、-γ、-λ或合成干扰素)，例如Intron ATM、Roferon-ATM、Canferon-A300TM、AdvaferonTM、InfergenTM、HumoferonTM、Sumiferon MPTM、AlfaferoneTM、IFN-βTM、FeronTM等；聚乙二醇衍化(聚乙二醇化)的干扰素化合物，例如PEG干扰素-α-2a(PegasysTM)、PEG干扰素-α-2b(PEGIntronTM)、聚乙二醇化IFN-α-con1等；干扰素化合物的长效制剂及衍生物，例如白蛋白融合干扰素、AlbuferonTM、LocteronTM等；具有多种类型的可控递送体系的干扰素(例如ITCA-638、DUROSTM皮下递送体系递送的ω-干扰素)；刺激干扰素在细胞中合成的化合物，如瑞喹莫德(resiquimod)等；白介素；增强1型辅助T细胞应答进展的化合物，如SCV-07等；TOLL样受体激动剂，如CpG-10101(actilon)、艾沙托立宾(isotorabine)、ANA773、SD-101、IMO-2125等；胸腺素α-1；ANA-245和ANA-246；二盐酸组胺；丙帕锗(propagermanium)；十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)；安普利近(ampligen)；IMP-321；KRN-7000；抗体，例如civacir、XTL-6865等；以及预防性和治疗性疫苗，例如GI-5005、TG-4040、InnoVac C、HCV E1E2/MF59等。此外，涉及施用NS5B抑制剂、I型干扰素受体激动剂(例如IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)的任何上述方法均可通过施用有效量的TNF-α拮抗剂来加强。适用于此类组合疗法的示例性非限制性TNF-α拮抗剂包括ENBRELTM、REMICADETM和HUMIRATM。
本发明的NS5B抑制剂还可与干扰素和聚乙二醇化干扰素、利巴韦林或其类似物(例如tarabavarin、levoviron)、微小RNA、小干扰RNA化合物(例如SIRPLEX-140-N等)和微小RNA剂(例如微小-RNA-122)、核苷酸或核苷类似物、多功能抑制剂例如硝唑尼特、免疫球蛋白、肝保护剂、抗炎剂和其他直接和间接的HCV复制抑制剂的替代形式一起使用。HCV生命周期中的其它靶的抑制剂包括NS3解旋酶抑制剂；NS4A辅因子抑制剂；反义寡核苷酸抑制剂，例如ISIS-14803、ISIS-11、AVI-4065等；载体编码的短发夹RNA(shRNA)；HCV特异性核酶，如heptazyme、RPI、13919等；进入抑制剂，例如HepeX-C、HuMax-HepC等；α-葡糖苷酶抑制剂，例如西戈斯韦(celgosivir)、UT-231B等；KPE-02003002和BIVN401以及IMPDH抑制剂。
其它示例性HCV抑制剂化合物包括下列专利公开中公布的化合物：美国专利No.5,807,876；美国专利No.6,498,178；美国专利No.6,344,465；美国专利No.6,054,472；美国专利No.7,759,495；美国专利No.7,704,992；美国专利No.7,741,347；WO02/04425；WO03/007945；WO03/010141；WO03/000254；WO03/037895；WO02/100851；WO02/100846；EP1256628；WO02/18369；WO05/073216；WO05/073195；WO08/021927；US20080050336；US20080044379；US2009004716；US20090043107；US20090202478；US20090068140；WO10/096302；US20100068176；WO10/094977；WO07/138242；WO10/096462；US2010091413；WO10/075380；WO10/062821；WO10/09677；WO10/065681和WO10/065668。
另外，例如利巴韦林NS3蛋白酶抑制剂、复制酶抑制剂和干扰素的组合可与至少一种本发明化合物以多种组合疗法形式施用。本发明不限于上述类别或化合物，并且涵盖已知的和新颖的化合物及生物活性剂的组合(参见，例如，Klebl等人“Host cell targets in HCV therapy:novel strategy or proven practice”等等，每篇文献都通过引用整体并入本文)。希望本发明的组合疗法包括本发明群组的化合物与本发明群组的其它化合物或本发明群组外的其它化合物的任何化学上相容的组合，前提是该组合不消除本发明群组化合物的抗病毒活性或药物组合物本身的抗病毒活性。
组合疗法可按次序进行，即首先以一种试剂治疗，然后以第二种试剂治疗(例如，各治疗包括本发明的不同化合物的情形或一种治疗包括本发明化合物以及另一种治疗包括一种或多种生物活性剂的情形)或其可用两种试剂同时(同时进行)治疗。依序治疗可包括第一治疗结束后与第二治疗开始前的合理时间。用两种试剂同时治疗可以相同的日剂量或单独剂量进行。用于同时和依序组合疗法的剂量将取决于组合疗法的组分的吸收、分布、代谢和排泄速率以及本领域的技术人员已知的其它因素。剂量值还将随着待缓解疾患的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者而言，可根据个体的需要随时间调整特定剂量方案和时程。
本说明书引用的所有公布和专利申请均通过引用并入本文，如同具体且单独地指出将每个公布或专利申请通过引用并入
尽管为了清楚理解的目的，已经通过举例说明和实施例的方式对上述本发明进行了一定程度的详细描述，但根据本发明的教导，对于本领域的普通技术人员将显而易见的是，可在不脱离如所附权利要求限定的本发明的实质或范围的情况下对本发明作出一些改变和修改。
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Figure BDA00003385937802521
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Figure BDA00003385937802791

Claims (41)

1.一种化合物，其具有结构式I：
Figure FDA00003385937700011
其中，
L1、L2和L3与所连接的所述芳族环的碳一起以形成含有N、O、S、P和/或Si的0-4个杂原子的5-12元环；并且
L1、L2或L3独立地选自由以下组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；
U或V独立地是CH、N、CF、CCl或CCN；
W、X或Z独立地是C或N；
Y是NRN、N、O、S、Se或-CRaRb；
RN是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C4-5杂环、芳基、杂芳基、酰胺、磺酰胺或氨基甲酸酯；
Ra、Rb独立地是氢、甲基，或一起以形成带有0-1个O或NR3的杂原子的C3-6环烷基，
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-C(CF3)NHR8、-C(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure FDA00003385937700021
Figure FDA00003385937700022
R2是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R6是氢、烯丙基、C1-4烷基、环丙基，或苄基；
R7是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基、环丙氧基、烷基磺酰基，或环烷基磺酰基；
R8、R9、R10，或R11独立地是氢、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基；并且
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子3-6元环。
2.如权利要求1所述的化合物，其对HCV具有1mM或更少的抑制活性，如通过有效地在培养中的1b_Huh-Luc/Neo-ET细胞系中产生HCV1b复制的半数最大抑制(EC50)的化合物浓度所测量。
3.如权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA00003385937700023
与所连接的所述芳族环的碳一起为7元或8元环。
4.如权利要求1所述的化合物，其中与所连接的所述芳族环的碳一起以形成5-9元环，L1是-C(R15R16)-，并且L3是-N(SO2Me)-或-O-，其中
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环。
5.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
Figure FDA00003385937700032
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的所述芳族环的碳一起以形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由以下组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；并且
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-C(CF3)NHR8、-C(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure FDA00003385937700041
Figure FDA00003385937700042
R2是具有一个或多个R17取代基的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
R17是H、F、Cl或CN。
6.如权利要求5所述的化合物，其中
Figure FDA00003385937700043
选自由以下组成的群组：
Figure FDA00003385937700044
Figure FDA00003385937700051
R1选自由以下组成的群组：
Figure FDA00003385937700052
且R2选自由以下组成的群组：
Figure FDA00003385937700065
和
7.如权利要求6所述的化合物，其选自由以下组成的群组：由ID NO:B89、B96、B97、B125、B126和B129标识的化合物。
8.如权利要求5所述的化合物，其中R1是
Figure FDA00003385937700062
9.如权利要求5所述的化合物，其中R2是被一个或多个R17取代基取代的苯基。
10.如权利要求5所述的化合物，其中R2是4-苯氧基苯基并且所述苯氧基被一个或多个R17取代基取代。
11.如权利要求5所述的化合物，其中R2选自
Figure FDA00003385937700063
和
Figure FDA00003385937700064
12.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构IV
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的所述芳族环的碳一起以形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由以下组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；并且
R2是具有一个或多个R17取代基的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
R17是F、Cl或CN
13.如权利要求1所述的化合物，其具有结构II
Figure FDA00003385937700081
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的所述芳族环的碳一起以形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由以下组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；并且
R2是具有一个或多个R17取代基的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；
R17是H、F、Cl或CN；并且
V是CH、N、CF、CCl或CCN。
14.如权利要求1所述的化合物，其具有结构
Figure FDA00003385937700091
其中
L1、L2和-N(SO2R12)-与所连接的所述芳族环的碳一起以形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由以下组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；并且
R1选自氢、卤化物、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)OR6-、-C(O)NHR7、-C(O)N(OH)R7、-C(=NOMe)NHR7、C(=NOH)NHR7、-C(CF3)NHR8、-C(CN)NHR9、-S(O)2NHR10、-C(=NCN)NHR11、
Figure FDA00003385937700092
R2是具有一个或多个R17取代基的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R12独立地是C1-3烷基、环丙基、-OMe或-NHMe；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；并且
R17是F、Cl或CN。
15.如权利要求14所述的化合物，其对HCV具有100nM或更少的抑制活性，如通过有效地在培养中的1b_Huh-Luc/Neo-ET细胞系中产生HCV1b复制的半数最大抑制(EC50)的化合物浓度所测量。
16.如权利要求14所述的化合物，其中
Figure FDA00003385937700101
选自由以下组成的群组：
Figure FDA00003385937700102
Figure FDA00003385937700111
Figure FDA00003385937700121
Figure FDA00003385937700131
R1选自由以下组成的群组：
Figure FDA00003385937700132
并且R2选自由以下组成的群组：
Figure FDA00003385937700141
17.如权利要求16所述的化合物，其选自由以下组成的群组：由ID NO:B5、B15、B20、B33、B35、B45、B67、B85、B92、B94、B107、B118、B120、B121、B127、B128、B130、B131、B132、B138、B139、B145、B148、B158、B163、B168、B169、B171、B187、B190、B191、B192、B196、B197、B198、B201、B207、B208、B212、B214、B218、B221、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239、B240、B2、B3、B4、B6、B7、B9、B16、B18、B19、B22、B29、B31、B32、B34、B36、B47、B48、B54、B55、B57、B60、B63、B71、B84、B93、B100、B101、B106、B108、B109、B111、B112、B113、B115、B116、B119、B123、B124、B134、B136、B137、B142、B144、B146、B147、B150、B151、B153、B154、B155、B156、B157、B159、B160、B161、B162、B164、B165、B166、B167、B170、B172、B173、B174、B175、B176、B178、B179、B180、B181、B183、B184、B186、B188、B189、B193、B195、B199、B200、B202、B203、B204、B205、B210、B215、B216、B217、B219、B220、B222、B223、B224、B225、B227、B228、B229、B230、B231、B234、B235和B241标识的化合物。
18.如权利要求14所述的化合物，其中选自由以下组成的群组：
Figure FDA00003385937700151
19.如权利要求18所述的化合物，其选自由以下组成的群组：由ID NO:B5、B15、B20、B33、B35、B45、B67、B85、B92、B94、B107、B118、B120、B121、B127、B128、B130、B131、B132、B138、B139、B145、B148、B158、B163、B168、B169、B171、B187、B190、B191、B192、B196、B197、B198、B201、B207、B208、B212、B214、B218、B221、B226、B232、B233、B236、B237、B238、B239和B240标识的化合物。
20.如权利要求14所述的化合物，其中R1是
Figure FDA00003385937700161
21.如权利要求14所述的化合物，其中
Figure FDA00003385937700162
与所连接的所述芳族环的碳一起为7元或8元环。
22.如权利要求14所述的化合物，其中R2是被一个或多个R17取代基取代的苯基。
23.如权利要求14所述的化合物，其中R2是4-苯氧基苯基并且所述苯氧基被一个或多个R17取代基取代。
24.如权利要求14所述的化合物，其中R2选自
Figure FDA00003385937700163
和
Figure FDA00003385937700164
25.如权利要求1所述的化合物，其具有结构VIII
Figure FDA00003385937700171
其中，
L1、L2和-N(SO2Me)-与所连接的所述芳族环的碳一起以形成含有N、O、S、P和/或Si的1-4个杂原子的5-12元环；
L1或L2独立地选自由以下组成的群组：键、-O-、-C(R15R16)-、-NR3-、-S(O)n-、-P(O)-、-Si(R4R5)-、-C(O)-、-C(O)O-，以及取代的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环、芳基、杂芳基、酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺；
n为0、1或2；并且
R2是具有一个或多个R17取代基的芳基或杂芳基；
R3选自以下群组：氢、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基；
R4和R5独立地是甲基、乙基或环丙基；
R15、R16独立地是氢、羟基、叠氮基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或环丙氧基或者R15和R16一起是羰基或C1-4亚烷基或者与所连接碳连在一起的R15和R16是任选地含有O、NRN和/或S的0-3个杂原子的3-6元环；
R17是H、F、Cl或CN；并且
V是CH、N、CF、CCl或CCN。
26.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或媒介物，以及任选地其他治疗性和/或预防性成分。
27.如权利要求26所述的组合物，其含有权利要求7或17所述的化合物。
28.如权利要求26所述的组合物，其含有权利要求19所述的化合物。
29.如权利要求26所述的组合物，其配制用于口服递送。
30.如权利要求26所述的组合物，其进一步包括选自由以下组成的群组的第二抗-HCV剂：干扰素-α、利巴韦林、NS3蛋白酶抑制剂、复制酶抑制剂和/或NS5A抑制剂。
31.一种治疗受试者的HCV感染的方法，其包括：
向所述受试者施用权利要求1所述的化合物的药学上可接受的剂量，以及
继续所述施用直到达到所选的受试者的HCV滴度的降低。
32.如权利要求31所述的方法，其中施用的所述化合物为权利要求7或17所述的化合物。
33.如权利要求31所述的方法，其中施用的所述化合物为权利要求19所述的化合物。
34.如权利要求31所述的方法，其进一步包括以单次或单独施用向所述受试者施用选自由以下组成的群组的第二抗-HCV剂：干扰素-α、利巴韦林，或两者。
35.如权利要求31所述的方法，其中所述施用为通过口服施用。
36.如权利要求1所述的化合物，其用于治疗受感染受试者的HCV感染。
37.如权利要求7或17所述的化合物，其用于治疗受感染受试者的HCV感染。
38.如权利要求19所述的化合物，其用于治疗受感染受试者的HCV感染。
39.如权利要求1所述的化合物在用于治疗受HCV感染受试者的HCV的药物的制备中的用途。
40.如权利要求7或17所述的化合物在用于治疗受HCV感染受试者的HCV的药物的制备中的用途。
41.如权利要求19所述的化合物在用于治疗受HCV感染受试者的HCV的药物的制备中的用途。
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