KR20100117073A - 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 C 형 간염 바이러스 NS5b 중합 효소 억제제인 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HCV 감염의 치료 및 HCV 복제의 억제를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00060

상기 식에서,
Y, R1, R4, A1, A2 및 X2는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

헤테로사이클릭 항바이러스 화합물{HETEROCYCLIC ANTIVIRAL COMPOUNDS}
본 발명은 RNA-의존성 RNA 바이러스 중합 효소의 억제제인 비-뉴클레오시드 화합물 및 이의 특정 유도체를 제공한다. 이들 화합물은 RNA-의존성 RNA 바이러스 감염의 치료에 유용하다. 이들은 C 형 간염 바이러스(HCV) NS5B 중합 효소의 억제제 또는 HCV 복제의 억제제로서 유용하고, C 형 간염 감염의 치료에 특히 유용하다.
C 형 간염 바이러스는 전세계적으로 만성 간 질병의 주된 원인이다(문헌[Boyer, N. et al., J. Hepatol., 2000, 32:98-112]). HCV에 감염된 환자는 간의 경변 및 이어지는 간세포 암에 걸릴 위험이 있으므로, HCV는 간 이식에서 주요한 적응증이다.
HCV는 플라비바이러스, 페스티바이러스, 및 C 형 간염 바이러스를 비롯한 헤파세바이러스를 포함하는 플라비비리다에(Flaviviridae) 바이러스과의 일원으로 분류되어 왔다(문헌[Rice, C.M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996]). HCV는 약 9.4 kb의 양성-센스 단일 가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피 바이러스(enveloped virus)이다. 바이러스 게놈은 5' 비해독 부위(UTR), 약 3,011 개의 아미노산의 폴리단백질 전구체를 코딩하는 긴 개방 판독 프레임(open reading frame), 및 짧은 3' UTR로 이루어진다.
HCV의 유전학적 분석은 DNA 서열의 30 % 초과만큼 갈라진 6 개의 주요한 유전자형을 동정하였다. 30 개 초과의 아형이 분류되었다. 미국에서, 감염된 개인의 약 70 %는 1a 형 및 1b 형 감염을 가진다. 1b 형은 아시아에서 가장 우세한 아형이다(문헌[X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63]). 불행하게도, 1 형 전염력이 2 형 또는 3 형 유전자형보다 치료에 대한 내성이 크다(문헌[N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235]).
바이러스 구조 단백질은 뉴클레오캡시드 핵 단백질(C) 및 2 개의 외피 당단백질(E1 및 E2)을 포함한다. HCV는 또한 2 개의 프로테아제, 즉 NS2-NS3 영역에 의해 코딩되는 아연-의존성 금속성 단백질 분해 효소, 및 NS3 영역에서 코딩되는 세린 프로테아제를 코팅한다. 이러한 프로테아제의 전구체는 전구체 폴리단백질의 특정 영역의 성숙한 펩티드로의 분열을 위해 필요하다. 비구조적 단백질 5의 카복실 절반(NS5B)은 RNA-의존성 RNA 중합 효소를 함유한다. 나머지 비구조적 단백질(NS4A 및 NS4B)의 기능, 및 NS5A(비구조적 단백질 5의 아미노-말단 절반)의 기능은 공지되어 있지 않다. HCV RNA 게놈에 의해 코딩된 비구조적 단백질의 대부분이 RNA 복제에 관여하는 것으로 여겨진다.
현재, 한정된 수의 승인된 치료법이 HCV 감염의 치료에 이용가능하다. HCV 감염의 치료 및 HCV NS5B 중합 효소의 억제에 대한 신구 치료 방법이 검토되었다(문헌[R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999, 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999, 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis., 2003, 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents, 2003, 13(11):1707-1723; M.P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs, 2003, 12(8):1269-1280; S. -L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 2002, 1:867-881; J.Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RAN Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis., 2003, 3(3):207-219]).
리바비린[1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-다이하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 아미드; 비라졸(Virazole, 등록상표)]은 합성, 비-인터페론-유도성, 광범위 항바이러스 뉴클레오시드 유사체이다. 리바비린은 플라비비리다에를 비롯한 여러 DNA 및 RNA 바이러스에 대한 시험관내 활성을 갖는다(문헌[Gary L. Davis, Gastroenterology, 2000, 118:S104-S114]). 단독요법에서 리바비린은 환자중 40 %에서 혈청 아미노 전이 효소 수준을 정상으로 감소시키지만, HCV-RNA의 혈청 수준을 저하시키지는 않는다. 리바비린은 또한 심각한 독성을 나타내고, 빈혈을 유도하는 것으로 알려져 있다. 비라미딘은 간세포에서 아데노신 탈아미노 효소에 의해 리바비린으로 전환되는 리바비린 전구약물이다(문헌[J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother., 2006, 17(1):33-9]).
인터페론(IFN)은 거의 십 년 동안 만성 간염의 치료에 유용하였다. IFN은 바이러스 감염에 대한 반응으로 면역 세포에 의해 생성된 당단백질이다. 2 개의 별개 유형의 인터페론이 인지되어 있다: 1 형은 여러가지 인터페론 α 및 하나의 인터페론 β를 포함하고, 2 형은 인터페론 γ를 포함한다. 1 형 인터페론은 주로 감염된 세포에 의해 생성되고, 신생 감염으로부터 인접 세포를 보호한다. IFN은 HCV를 비롯한 많은 바이러스의 바이러스 복제를 억제하고, C 형 간염 감염에 단독 치료제로 사용되는 경우, IFN은 혈청 HCV-RNA를 검출할 수 없는 수준으로 억제한다. 또한, IFN은 혈청 아미노 전이 효소 수준을 정상화시킨다. 유감스럽게도, IFN의 효과는 일시적이다. 치료의 중지는 70 %의 재발률을 야기하고, 10 내지 15 %만이 정상 혈청 알라닌 전이 효소 수준하에 지속적인 바이러스 반응을 나타낸다(상기 데이비스(Davis, Luke-Bakaar)의 문헌).
조기 IFN 치료법의 한가지 제한은 혈액으로부터의 단백질의 신속한 제거이었다. 폴리에틸렌글라이콜(PEG)에 의한 IFN의 화학적 유도체화에 의해 실질적으로 개선된 약동학 성질을 갖는 단백질이 생성되었다. 페가시스(PEGASYS, 등록상표)는 인터페론 α-2a 및 40 kD 분지 모노-메톡시 PEG의 복합체이고, PEG-인트론(PEG-INTRON, 등록상표)은 인터페론 α-2b 및 12 kD 모노-메톡시 PEG의 복합체이다(문헌[B. A. Luxon et al., Clin. Therap., 2002, 24(9):1363-1383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release, 2001, 72:217-224]).
리바비린 및 인터페론-α에 의한 HCV의 병용 요법은 HCV에 대한 최적 요법이다. 리바비린과 PEG-IFN(하기 참조)의 병용은 1 형 HCV를 갖는 환자중 54 내지 56 %에서 지속적인 바이러스 반응(SVR)을 나타낸다. SVR은 2 형 및 3 형 HCV에 대해서는 80 %에 근접한다(상기 월커(Walker)의 문헌). 유감스럽게도, 병용 요법은 또한 임상적 공격을 유발하는 부작용을 제공한다. 우울증, 독감-유사 증후군 및 피부 반응이 피하 IFN-α와 관련되며, 용혈성 빈혈이 리바비린에 의한 지속적 치료와 관련된다.
비제한적으로, NS2-NS3 오토프로테아제(autoprotease), NS3 프로테아제, NS3 헬리카제 및 NS5B 중합 효소를 비롯하여, 항-HCV 치료제인 약물 개발을 위한 많은 가능한 분자 표적이 동정되었다. RNA-의존성 RNA 중합 효소는 단일 가닥의 양성-센스 RNA 게놈의 복제에 절대적으로 필요하다. 상기 효소는 의약 화학자에게 상당한 관심을 유발하였다.
뉴클레오시드 억제제는 쇄 종결제로서, 또는 중합 효소에 대한 뉴클레오티드 결합을 방해하는 경쟁적 억제제로서 작용할 수 있다. 쇄 종결제로서 작용하기 위해, 뉴클레오시드 유사체는 생체내 세포에 흡수되어 생체내에서 트라이포스페이트 형태로 전환되어 중합 효소 뉴클레오티드 결합 부위에서 기질로서 경쟁해야 한다. 트라이포스페이트로의 상기 전환은 통상적으로 세포성 키나제에 의해 매개되고, 이것은 임의의 뉴클레오시드에 대해 부가적인 구조적 제한을 제공한다. 또한, 인산화를 위한 이러한 요구조건은 세포-기초 어세이에 대한 HCV 복제의 억제제로서 뉴클레오시드의 직접적 평가를 제한한다(미국특허 제6,846,810호(마틴(J. A. Martin)등); 문헌[C. Pierra et al., J. Med. Chem., 2006, 49(22):6614-6620; J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother., 2005, 49(5):2050; J. L. Clark et al., J. Med. Chem., 2005, 48(17):2005]).
병용 요법은 HIV의 치료에 있어서 표준 치료법이 되었고, 유사한 실시는 안정하고 효과적인 화합물이 동정되면서 HCV의 치료에 유리하여야 한다. 현재, HCV에 대한 승인된 치료법은 리바비린, 페길화된 인터페론-α-2a(페가시스), 페길화된 인터페론-α-2b(페그인트론(PEGINTRON)) 및 인터페론 알파콘-1을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기존 치료제의 조합을 포함하는 치료법이 유리하다.
다른 생물학적 활성제는 비제한적으로 인터페론, 페길화된 인터페론, 리바비린, 프로테아제 억제제, 중합 효소 억제제, 작은 간섭 RNA 화합물, 안티센스 화합물, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 면역조절제, 간보호제, 항염증제, 항생제, 항바이러스제 및 항감염성 화합물을 포함한다. 이러한 병용 요법은 또한 본 발명의 화합물에 다른 약물 또는 약효 증강제, 예컨대 리바비린 및 관련 화합물, 아만타딘 및 관련 화합물, 다양한 인터페론, 예를 들어 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ 등, 및 인터페론의 대체 형태, 예컨대 페길화된 인터페론을 동시에 또는 순차적으로 제공함을 포함할 수 있다. 또한, 리바비린 및인터페론의 조합이 본 발명의 화합물중 하나 이상과 함께 병용 요법으로서 투여될 수 있다.
현재 개발중인 다른 인터페론은 알빈터페론-α-2b(알부페론(Albuferon)), IFN-ω(두로스(DUROS)), 록테론 및 인터페론-α-2b XL을 포함한다. 이러한 인터페론 및 다른 인터페론이 시판되면, 본 발명의 화합물과의 병용 용법에서의 이의 사용이 예상된다.
HCV 중합 효소 억제제는 약물 발견을 위한 다른 목표이고, 개발중인 화합물은 R-1626, R-7128, IDX184/IDX102, PF-868554(화이자(Pfizer)), VCH-759(비로켐(ViroChem)), GS-9190(길리드(Gilead)), A-837093 및 A-848837(애봇(Abbot)), MK-3281(메르크(Merck)), GSK949614 및 GSK625433(글락소(Glaxo)), ANA598(아마디스(Anadys)) 및 VBY 708(비로베이(ViroBay))을 포함한다.
HCV NS3 프로테아제의 억제제가 또한 HCV의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 확인되었다. 임상 실험중인 프로테아제 억제제는 VX-950(텔라프레비르(Telaprevir), 버텍스(Vertex)), SCH503034(브로셉레비르(Broceprevir), 쉐링(Schering)), TMC435350(티보텍/메디비르(Tibotec/Medivir)) 및 ITMN-191(인터뮨(intermune))을 포함한다. 초기 개발 단계인 다른 프로테아제 억제제는 MK7009(메르크), BMS-790052(브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb)), VBY-376(비로베이), IDXSCA/IDXSCB(이데닉스(Idenix)), BI12202(뵈링거(Boehringer)), VX-500(버텍스) 및 PHX1766(페노믹스(Phenomix))을 포함한다.
연구중인 항-HCV 치료법을 위한 다른 목표는 NS5b에 결합하는 RNA를 억제하는 사이클로필린 억제제, 니타조자나이드, 셀고시비르(Celgosivir)(미게닉스(Migenix)), α-글루코시다제-1의 억제제, 카스파제 억제제, 톨-유사(Toll-like) 수용체 작용제 및 면역자극제, 예컨대 자닥신(Zadaxin)(사이클론(SciClone))을 포함한다.
현재 C 형 간염 바이러스(HCV)의 예방적 치료법은 존재하지 않고, HCV에 대해서만 존재하는 현재 승인된 치료법은 제한적이다. 신규한 약학 화합물의 고안 및 개발이 필수적이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 HCV에 감염된 숙주의 치료를 위한 이러한 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A1은 페닐렌 또는 피리딘일렌이고;
A2는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 사이아노 및 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기로 각각 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일이고;
R1은 수소, C1-10 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-10 알콕시 또는 할로겐이고;
Y는 NR2R3, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아실, 또는 피롤릴, 피라졸릴 및 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 할로겐 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환되고, 질소 원자는 C1-6 아실 또는 C1-6 알킬설폰일로 선택적으로 치환되고;
(i) R2는 (a) 수소, (b) C1 -10 알킬, (c) 하이드록시, NR7bR8b, C1 -3 알콕시, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 기로 치환된 C1-10 알킬, (d) R11이 C1-6 알킬 또는 NR7cR8c인 R11S(=O)m[C(R5)2]1-6, (e) C1-3 알킬-S(=O)2NH-[C(R5)2]1-6, (f) R7bR8bNC(=O)-[C(R5)2]1-6, (g) -OH, C1-3 알콕시 또는 -NR7bR8b로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, (h) 헤테로사이클릴, (i) 헤테로사이클릴-C1-6알킬, (j) 헤테로아릴-C1-6 알킬, (k) C1-6 알킬설폰일로 선택적으로 치환된 C1-6 아실, 또는 (l) p가 1 내지 6이고, X3이 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 NR7cR8c인 (CH2)pCOX3이되, 상기 헤테로사이클릴 잔기는 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 옥사졸리딘-2-온-4-일이고, 상기 헤테로아릴 잔기는 피리딘일 또는 피리미딘일이고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 -OH, C1-3 알콕시, C1-3 알킬 또는 -NR7bR8b로 선택적으로 치환되고; R3은 수소, C1-10 알킬, S(=O)2R6, S(=O)2NR7aR8a, C1-6 아실 또는 C(=O)NR7aR8a이거나; 또는
(ii) R2 및 R3은 함께 (CH2)2X1(CH2)2, (CH2)3-4S(=O)2 또는 (CH2)2-3NR10S(=O)2이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
R6은 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
(i) R7a 및 R8a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는
(ii) R7a 및 R8a는 함께 (CH2)2X1(CH2)2이고;
R7b, R8b 및 R10은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 아실 또는 C1-6 알킬설폰일이고;
R7c 및 R8c는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
R9는 수소, C1-3 아실, C1-3 알킬설폰일 또는 C1-3 알킬이고;
R10은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
X1은 -O-, -NR9-, -S(O)m- 또는 (CH2)n이고;
X2는 NHR5 또는 O이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
본 발명은 또한, 숙주의 HCV 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물과 함께, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는, HCV 감염의 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.
병용 요법은 바이러스 질병의 치료에 유용한 것으로 드러났고, 신규한 화합물은 다른 승인되고 연구된 HCV 치료제와의 상승효과를 나타냈고, 본 발명은 HCV의 치료를 위해, 본원에 기술된 바와 같은 뉴클레오시드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 다른 효과적인 항바이러스제 또는 면역조절제, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 화학식 I의 화합물과 함께 제공한다.
본원에 사용된 단수 형태는 복수 형태를 포함한다. 예를 들어, 하나의 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 또한, 용어 "하나", " 하나 이상" 및 "적어도 하나"는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
어구 "본원에 정의된 바와 같은"은 발명의 내용 또는 가장 넓은 청구항에 제공된 각각의 기에 대한 가장 넓은 정의를 지칭한다. 하기 제공된 모든 다른 양태에서, 각각의 양태에 존재할 수 있고 명백히 정의되지 않은 치환기는 발명의 내용에 제공된 가장 넓은 정의를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 이어서 기술된 사건이나 상황이 필수적일 필요는 없지만 발생할 수 있고, 기재내용이 사건이나 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된"은 수소 또는 치환기를 포함할 수 있는 선택적으로 치환된 잔기를 의미한다.
어구 "선택적인 결합"은 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있고 기재내용인 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함함을 의미한다. 치환기가 "결합" 또는 "부재"로 고안되는 경우, 치환기에 연결된 원자는 직접적으로 연결된다.
본원에 사용된 바와 같이(이행구에 사용되든지 또는 특허청구범위에 사용되는지), 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 비제한적인 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 이러한 용어는 어구 "적어도 ~을 갖는" 또는 "적어도 ~을 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 인용된 단계를 포함하지만, 부가적인 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 인용된 특징 또는 성분을 포함하지만, 또한 부가적인 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 기술 및 과학 용어는, 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법 및 물질이 본원에서 언급된다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본 발명을 수행하는데 이용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법이 기술된다. 달지 지시되지 않는 한, 하기 명세서 및 실시예에 언급된 물질, 시약 등은 상업적인 공급원으로부터 수득가능하다.
달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 단어 "또는"은 "및/또는"의 "포괄적인" 의미로 사용되고, "각각/또는"의 "배타적인" 의미로 사용되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 변수에 대한 수치 범위의 인용은 본 발명이 이러한 범위내의 임의의 값과 동등한 변수에 의해 실시될 수 있음을 전달할 목적으로 사용된다. 따라서, 본래 불연속적인 변수의 경우, 변수는 범위의 종말점을 비롯하여 수치 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 본래 연속적인 변수의 경우, 변수는 범위의 종말점을 비롯하여 수치 범위의 임의의 실수 값과 동일할 수 있다. 예로서, 0 내지 2의 값을 갖는 것으로 기술된 변수는, 본래 불연속적인 변수인 경우 0, 1 또는 2일 수 있고, 본래 연속적인 변수의 경우, 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, 또는 임의의 다른 실수 값일 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여되는 대상은 구체적인 외상성 상태를 앓고 있을 필요는 없다. 실제로, 본 발명의 화합물은 임의의 증상의 발생 전에 예방적으로 투여될 수 있다. 용어 "치료적", "치료적으로" 및 이러한 용어의 변경은 치료적, 완화적 및 예방적 사용을 포괄하기 위해 사용된다. 따라서, 본원에 사용된 "증상을 치료하거나 경감하는"은 본 발명의 화합물이 투여되는 개체의 증상을 이러한 투여를 수용하지 않은 개체의 증상에 비해 경감하고, 예방하고/하거나 전환시킴을 의미한다.
임의의 변수(예컨대, R1, R4a, Ar, X1 또는 Het)가 본 발명에 사용되거나 청구된 화합물을 도시하거나 기술하는 임의의 화학식 또는 구성요소에서 1 회 초과로 나타나는 경우, 각각의 경우에 이의 정의는 모든 다른 경우의 이의 정의와는 독립적이다. 또한, 안정한 화합물을 생성하는 경우에 한해서, 치환기 및/또는 변수의 조합이 허용된다. "안정한" 화합물은 제조되고 단리될 수 있는 화합물로서, 이의 구조 및 특성이 본원에 기술된 목적을 위한 화합물의 용도(예컨대, 환자에의 치료적 또는 예방적 투여)를 허용하기에 충분한 시간 동안 유지되거나 본질적으로 변화지 않을 수 있는 화합물이다.
달리 명백히 언급되지 않는 한, 본원에 인용된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 4 개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기술된 헤테로사이클릭 고리는 고리가 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 함유할 수 있음을 의미한다. 또한, 본원에 인용된 임의의 범위가 이러한 범위내의 모든 부분 범위를 이의 범위내에 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "1 내지 5 개의 치환기"로 선택적으로 치환된 것으로 기술된 아릴 또는 헤테로아릴은 이의 양상으로서 1 내지 4 개의 치환기, 1 내지 3 개의 치환기, 1 내지 2 개의 치환기, 2 내지 5 개의 치환기, 2 내지 4 개의 치환기, 2 내지 3 개의 치환기, 3 내지 5 개의 치환기, 3 내지 4 개의 치환기, 4 내지 5 개의 치환기, 1 개의 치환기, 2 개의 치환기, 3 개의 치환기, 4 개의 치환기 및 5 개의 치환기로 선택적으로 치환된 임의의 아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 한 양태에서, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, X1, X2, Y, m 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A1이 파라-페닐렌 또는 파라-피리딘일렌이고, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, X1, X2, X3, Y, m, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 C1 -10 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1 -10 알콕시, C1 -6 할로알킬 또는 할로겐이고;
(a) R2는 수소, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C1-10 하이드록시알킬 또는 C1-6 알콕시-C1-10 알킬이고; R3은 수소, C1-10 알킬, SO2R6, SO2NR7R8, C1-6 아실 또는 CONR7R8이거나; 또는
(b) R2 및 R3은 함께 (CH2)2X1(CH2)2이고;
R4는 수소, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
R5는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 사이아노 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R6은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 (CH2)2X1(CH2)2이고;
R9는 수소, C1-3 아실, C1-3 알킬설폰일 또는 C1-3 알킬이고;
X는 NH 또는 O이고;
X1은 -O-, -NR9-, -S(O)m- 또는 (CH2)n이거나, 또는 X1은 부재하고;
m 및 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, R3이 S(=O)2R6이고, R6이 C1-6 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, R3이 S(=O)2R6이고, R6이 C3-7 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, R2가 R11S(=O)m[C(R5)2]1-6이고, R3이 S(=O)2R6이고, R6이 C1-6 알킬이고, R11이 C1-6 알킬 또는 NR7NR8c인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, R2가 R11S(=O)m[C(R5)2]1-6이고, R3이 S(=O)2R6이고, R6이 C1-6 알킬이고, R11이 NR7NR8c인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, R2가 R11S(=O)m[C(R5)2]1-6이고, R3이 S(=O)2R6이고, R6이 C1-6 알킬이고, R11이 C1-6 알킬 또는 NR7NR이고, A1이 페닐렌이고, A2가 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, R2가 R11S(=O)m[C(R5)2]1-6이고, R3이 S(=O)2R6이고, R6이 C1-6 알킬이고, R11이 C1-6 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, R2가 하이드록시, NR7bR8b, C1-3 알콕시, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 기로 치환된 C1-10 알킬이고, R3이 S(=O)2R6이고, R6이 C1-6 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, R가 하이드록시, NR7bR8b, C1-3 알콕시, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 기로 치환된 C1-10 알킬이고, R3이 S(=O)2R6이고, R6이 C1-6 알킬이고, A1이 페닐렌이고, A2가 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, R2가 하이드록시 또는 a NR7bR8b 잔기로 치환된 C1-10 알킬이고, R3이 S(=O)2R6이고, R6이 C1-6 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, R2가 NR7bR8b 잔기로 치환된 C1-10 알킬이고, R3이 S(=O)2R6이고, R6이 C1-6 알킬이고, R7b가 C1-6 알킬설폰일 또는 C1-6 아실인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, R2가 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬이고, R3이 S(=O)2R6이고, R6이 C1-6 알킬이고, R7b가 C1-6 알킬설폰일 또는 C1-6 아실인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, R2가 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬이되, 상기 헤테로사이클이 선택적으로 치환된 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일 또는 테트라하이드로피란일이고, R3이 S(=O)2R6이고, R6이 C1-6 알킬이고, R7b가 C1-6 알킬설폰일 또는 C1-6 아실인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, R2가 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬이되, 상기 헤테로사이클이 선택적으로 치환된 아제티딘일, 피롤리딘일 또는 피페리딘일이고, 상기 헤테로사이클릭 질소가 C1-6 아실 또는 C1-6 알킬설폰일로 선택적으로 치환되고, R3이 S(=O)2R6이고, R6이 C1-6 알킬이고, R7b가 C1-6 알킬설폰일 또는 C1-6 아실인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, A1이 메타-페닐렌인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, A2가 선택적으로 치환된 2-피리딘일 또는 3-피리딘일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y가 NR2R3이고, A1이 피리딘일렌인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 명세서의 표 1의 I-1 내지 I-127 및 I-128로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, C 형 간염 바이러스(HCV)에 의해 야기되는 질병의 치료를 위한 항바이러스제로서, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, X1, X2, X3, Y, m, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, C 형 간염 바이러스(HCV)에 의해 야기되는 질병의 치료를 위한 항바이러스제로서, HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제 및/또는 하나 이상의 면역계 조절제와 조합되는, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, X1, X2, X3, Y, m, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, C 형 간염 바이러스(HCV)에 의해 야기되는 질병의 치료를 위한 항바이러스제로서, 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자 및 집락 자극 인자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 면역계 조절제와 조합되는, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, X1, X2, X3, Y, m, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, C 형 간염 바이러스(HCV)에 의해 야기되는 질병의 치료를 위한 항바이러스제로서, 인터페론 및 화학적으로 유도체화된 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 면역계 조절제와 조합되는, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, X1, X2, X3, Y, m, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, C 형 간염 바이러스(HCV)에 의해 야기되는 질병의 치료를 위한 항바이러스제로서, HCV 프로테아제 억제제, 다른 HCV 중합 효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제 및 HCV 융합 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항바이러스제와 조합되는, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, X1, X2, X3, Y, m, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 세포를 치료함을 비롯하여 세포내의 HCV 바이러스의 복제를 억제하기 위한, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, X1, X2, X3, Y, m, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, X1, X2, X3, Y, m, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, C 형 간염 바이러스(HCV)에 의해 야기되는 질병의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제 및/또는 하나 이상의 면역계 조절제와 함께, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, X1, X2, X3, Y, m, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 병용 투여함을 포함하는, C 형 간염 바이러스(HCV)에 의해 야기되는 질병의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자 및 집락 자극 인자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 면역계 조절제와 함께, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, X1, X2, X3, Y, m, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 병용 투여함을 포함하는, C 형 간염 바이러스(HCV)에 의해 야기되는 질병의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 인터페론 및 화학적으로 유도체화된 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 면역계 조절제와 함께, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, X1, X2, X3, Y, m, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 병용 투여함을 포함하는, C 형 간염 바이러스(HCV)에 의해 야기되는 질병의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, HCV 프로테아제 억제제, 다른 HCV 중합 효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제 및 HCV 융합 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항바이러스제와 함께, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, X1, X2, X3, Y, m, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 병용 투여함을 포함하는, C 형 간염 바이러스(HCV)에 의해 야기되는 질병의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, X1, X2, X3, Y, m, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 세포를 치료함을 비롯한, 세포내의 HCV 바이러스의 복제를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합되는, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, R7c, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, X1, X2, X3, Y, m, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 약학 조성물이 제공된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화 1 가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1 -10 알킬"은 탄소수 1 내지 10의 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다.
용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"과 같이 다른 용어에 이어서 접미어로 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭할 의도이다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 R'가 페닐 라디칼이고, R"가 알킬렌 라디칼인 라디칼 R'R"를 나타내고, 페닐알킬 잔기의 부착 지점은 알킬렌 라디칼인 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로, 벤질, 페닐에틸 및 3-페닐프로필을 포함한다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 R'가 아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. 용어 "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬"은 또한 R'가 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은, 달리 지시되지 않는 한, 탄소수 1 내지 10의 2 가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n) 또는 탄소수 2 내지 10의 분지된 포화 2 가 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. 메틸렌의 경우를 제외하고는, 알킬렌 기의 개방 원자가(open valence)는 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 1, 2, 3 또는 3 초과의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 비분지쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 의미하고, 이들의 이성질체를 포함한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 본원에 사용된 "C1-10 알콕시"는 알킬이 C1-10인 -O-알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 포화 카보사이클릭 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다. 본원에 사용된 "C3-7 사이클로알킬"은 카보사이클릭 고리가 3 내지 7 개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노", "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"는 각각 -NH2, -NHR 및 -NR2를 지칭하고, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다. 다이알킬 잔기내의 질소에 부착된 2 개의 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "아미노알킬", "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"은 각각 NH2(알킬렌)-, RHN(알킬렌)- 및 R2N(알킬렌)-을 지칭하고, 이때 R은 알킬이고, 알킬렌 및 알킬은 둘다 본원에 정의된 바와 같다. 본원에 사용된 "C1-10 알킬아미노"는 알킬이 C1-10인 아미노알킬을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "C1-10 알킬-아미노-C2-6 알킬"은 알킬이 C1-10 이고, 알킬렌이 (CH2)2-6인 C1-10 알킬아미노(알킬렌)2-6을 지칭한다. 알킬렌 기가 탄소수 3 초과인 경우, 알킬렌은 선형(예컨대, -(CH2)4-) 또는 분지형(예컨대, -(CMe2CH2)-)일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "페닐아미노"는 -NHPh(이때, Ph는 선택적으로 치환된 페닐 기를 나타냄)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬" 및 "알콕시알킬"은 상이한 탄소 원자상의 1 내지 3 개의 수소 원자가 각각 하이드록실 또는 알콕시 기로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. C1-3 알콕시-C1-6 알킬 잔기는 1 내지 3 개의 수소 원자가 C1-3 알콕시로 대체되고, 알콕시의 부착 지점이 산소 원자인 C1-6 알킬 치환기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 식 -C(=O)R(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬임)의 기를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알킬카본일"인 R이 본원에 정의된 알킬인 식 C(=O)R의 기를 나타낸다. 용어 "C1-6 아실"은 탄소수 1 내지 6의 기 -C(=O)R을 나타낸다. C1 아실 기는 R이 H인 폼일 기이고, C6 아실 기는, 알킬 쇄가 비분지된 경우, 헥산오일을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카본일"은 R이 아릴 기인 식 C(=O)R의 기를 의미하고, 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카본일" 기이다.
본원에 사용된 용어 "알킬설폰일" 및 "아릴설폰일"은 R이 각각 알킬 또는 아릴이고, 상기 알킬 및 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 식 -S(=O)2R의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "페닐렌"은 2 개의 개방 원자가를 갖는 벤젠 고리를 지칭한다. 페닐렌 잔기는 3 개의 가능한 위치 이성질체인 오르토-, -메타- 또는 파라-페닐렌을 갖는다. 본원에 사용된 용어 "피리딘일렌"은 2 개의 개방 원자가를 갖는 피리딘 고리를 지칭한다. 피리딘일렌 잔기는 6 개의 위치 이성질체를 갖는다. 파라-피리딘일렌은 2,5-이치환된 피리딘을 지칭하고, 메타-페닐렌은 2,4-, 2,6- 또는 3,5-이치환된 피리딘을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 4 내지 6 개의 원자로 이루어진 모노사이클릭 방향족 고리를 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 탄소 원자로 이해된다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 모두 탄소인 대응물에 비해 방향족 특징이 덜하다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해서, 헤테로아릴 기는 일정한 정도의 방향족 특징만을 가질 것이 요구된다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트라이아졸린, 티아다이아졸 및 옥사다이아졸린을 포함하고, 하이드록시, 사이아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 나이트로, 알콕시카본일, 카밤오일, 알킬카밤오일, 다이알킬카밤오일, 아릴카밤오일, 알킬카본일아미노 및 아릴카본일아미노로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 용어 (헤테로)아릴은 본원에 정의된 아릴 또는 헤테로아릴인 방향족 고리를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알킬"(또는 "헤테로아르알킬")은 R'가 본원에 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼이고, R"가 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼인 식 R'R"의 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 알킬렌 라디칼인 것으로 이해된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로, 2-이미다졸릴메틸 또는 3-피롤릴에틸이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 하나 이상의 고리 헤테로원자(N, O 및 S(=O)0-2로부터 선택됨)를 포함하고 나머지 원자는 탄소인고리 당 3 내지 8 개의 원자로 이루어진 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 또는 2 개의 고리로 이루어진 1 가 포화 사이클릭 라디칼을 나타내고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 탄소 원자인 것으로 이해된다. 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 달리 지시되지 않는 한 하이드록시, 옥소, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 알킬아미노카본일, 아릴아미노카본일, 알킬카본일아미노 및 아릴카본일아미노로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 비제한적으로, 아제티딘일, 피롤리딘일, 헥사하이드로아제핀일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 티오모폴린일, 퀴누클리딘일 및 이미다졸린일을 포함한다.
용어 "옥세탄"("옥세탄일"), "테트라하이드로푸란"("테트라하이드로푸란일") 및 "테트라하이드로피란"("테트라하이드로피란일")은 각각 하나의 산소 원자를 함유하는 4, 5 및 6 원 비융합 헤테로사이클릭 고리를 각각 지칭한다. "아제티딘"("아제티딘일"), "피롤"("피롤리딘일"), "피페리딘"("피페리딘일"), "아제핀"("아제핀일"). 용어 "푸란"("푸릴"), "피롤"("피롤릴") 및 "티오펜"("티엔일")은 각각 하나의 산소, 질소 및 황을 갖는 5 원 헤테로아릴 고리를 지칭한다. 용어 "피리딘"("피리딘일")은 하나의 질소 원자를 갖는 6 원 헤테로방향족 고리를 지칭한다. 용어 "피리미딘"("피리미딘일"), "피라진"("피라진일") 및 "피리다진"("피리다진일")은 각각 각각 1,3, 1,4 및 1,2 관계로 배치되는 2 개의 질소 원자를 갖는 6 원 비융합 헤테로방향족 고리를 지칭한다. 각각의 라디칼 명칭은 괄호에 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"(또는 "헤테로사이클릴알킬")은 R'가 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 라디칼이고, R"가 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼인 식 R'R"의 라디칼을 나타내고, 헤테로사이클로알킬 라디칼의 부착 지점은 알킬렌 라디칼이다. 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로, 1-옥세탄일메틸, 2-피페리딘일메틸 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 호변 이성질성을 나타낸다. 호변이성질성 화합물은 2 개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 프로토트로픽(prototropic) 호변 이성질체는 2 개의 원자 사이에서의 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변 이성질체는 일반적으로 평형 상태로 존재하고, 개별적인 호변 이성질체의 단리를 위한 시도는 통상적으로 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형 상태의 위치는 분자내의 화학적 특징에 의존한다. 예를 들어, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 프로토트로픽 호변 이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-
Figure pct00003
-C(-OH)=CH), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH-
Figure pct00004
-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-
Figure pct00005
-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 아미드/이미드산 및 아미딘이 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리에서 특히 통상적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변 이성질체 형태를 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "병용"은 동시에 또는 상이한 시간에서의 동시 또는 순차 투여에 의해 치료적 요법에서 다수의 약물을 투여함을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "화학적으로 유도체화된 인터페론"은 인터페론의 물리적 및/또는 약동학 특성을 변형하는 중합체에 공유적으로 연결된 인터페론 분자를 지칭한다. 이러한 중합체의 비제한적인 목록은 폴리알킬렌 산화물 단독중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글라이콜(PEG) 또는 폴리프로필렌 글라이콜(PPG), 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 이의 공중합체 및 이의 블록 공중합체를 포함하되, 단, 블록 공중합체의 수용해도는 유지된다. 당업자는 중합체 및 인터페론을 연결하기 위한 다수의 접근법을 인지할 것이다(예를 들어, 문헌[A. Kozlowski and J. M. Harris J. Control. Release 2001 72(1-3):217-24]). 현재의 특허에 고려되는 화학적으로 유도체화된 IFNα는 PEG 인터페론-α-2a(페가시스(등록상표)) 및 PEG 인터페론-α-2b(페그인트론(등록상표))를 포함한다.
통상적으로 사용되는 약어는 아세틸(Ac), 수성(aq.), 대기(Atm), tert-부톡시카본일(Boc), 다이-tert-부틸 피로카본에이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학 초록 등록 번호(Chemical Abstracts Registration Number, CASRN), 벤질옥시카본일(CBZ 또는 Z), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엠(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-이소프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-이소부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소프로판올(IPA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토나이트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 tert-부틸 에터(MTBE), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소프로필(i-Pr), 제곱 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), 포화(satd.), tert-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박막 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산모노하이드레이트(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA). 접두어 정상(n), 이소(i-), 2 차(sec-), 3 차(tert-) 및 네오-를 비롯한 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 상업적인 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)가 시판중이거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 단지 예시적인 것이고, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 개질이 수행될 수 있고, 본원에 함유된 개시내용을 참고함으로써 당업자에게 시사될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요에 따라 통상적인 기술, 예컨대 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 수단, 예컨대 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 사용하여 특징지어질 수 있다.
달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 더욱 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 상온), 예컨대 약 20 ℃의 반응 온도 범위에서 대기압에서 불활성 대기하에 수행된다.
하기 반응식의 일부 화합물이 일반화된 치환기를 갖는 마쿠시(Markush) 구조로 도시되었지만, 특허청구범위에 정의된 R 기의 성질이 본 발명에 고려되는 다양한 화합물을 가능하게 하는 첨부된 특허청구범위에 정의된 바와 같이 변할 수 있음이 당업자에게 즉시 인정된다. 또한, 반응 조건이 예시되고, 선택적인 조건이 과도한 실험 없이 확인될 수 있다. 하기 예의 반응 순서는 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하려는 의미는 아니다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화된 명명법의 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0에 기초한다. 도시된 구조와 구조에 지정된 명명법이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 큰 비중을 주어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예를 들어, 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부분은 이의 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 의해 포괄되고, 본 발명의 범위내에 존재하는 대표적인 화합물의 예가 하기 표에 제공된다. 이러한 예 및 이어지는 제조 방법은 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 실시하도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 단지 예시적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
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1. 질량 스펙트럼 데이터는 달리 지정되지 않는 한 (M + 1)+ 피크이다., 2. 실시예 25에 기술된 NS5B 중합 효소 어세이를 위한 IC50 (μM) 데이터.)
5-알콕시 치환기를 갖는 본 발명의 화합물은 에틸 5-알콕시벤조푸란-3-카복실레이트 A-2a를 제공하는 5-알콕시-살리실알데하이드 및 에틸 다이아조아세테이트의 축합에 의해 제조된다(문헌[M. E. Dudley et al., Synthesis 2006 1711-14]). 반응식 A에 도시된 순서는 5-알콕시 잔기가 메톡시 치환기인 화합물을 예시하지만, 당업자는 다른 알콕시 에터가 5-하이드록시-살리실알데하이드로부터 제조될 수 있음을 인지할 것이다. C-2에서의 4-브로모-페닐 치환기의 도입은 팔라듐-촉매화된 스즈키(Suzuki) 커플링에 의해 달성된다. 리튬 다이이소프로필아미드에 의해 C-2를 탈양성자화시키고, 생성된 음이온을 트라이메틸 보레이트로 급랭시켜 가수분해하여 수성 후처리 동안 필수적인 보론산을 수득한다. 이어서, 4-브로모-페닐 치환기를 A-2b 및 4-요오도-브로모벤젠의 팔라듐-촉매화된 커플링을 통해 편리하게 도입한다.
[반응식 A]
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스즈키 반응은 화합물 R-R'를 제공하는 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트(R'Y, 이때 R'는 아릴 또는 비닐이고, Y는 할라이드 또는 -OSO2CF3임)에 의한 보론산(R-B(OH)2, 이때 R은 아릴 또는 비닐임)의 팔라듐-촉매화된 커플링이다. 전형적인 촉매는 Pd(PPh3)3, Pd(OAc)2 및 PdCl2(dppf)를 포함한다. PdCl2(dppf)를 사용하여, 1 차 알킬 보론산 화합물을 β-제거 없이 아릴, 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트에 커플링시킬 수 있다. 고도의 활성 촉매가 확인되었다(예를 들어, 문헌[J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561; A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028] 참고). 반응을 다양한 유기 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 다이옥산, DCE, DMF, DMSO 및 아세토나이트릴, 수성 용매중에서, 이상(biphasic) 조건하에 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 대략 실온 내지 약 150 ℃에서 실행된다. 첨가제(예컨대, CsF, KF, TlOH, NaOEt 및 KOH)는 종종 커플링을 촉진한다. 스즈키 반응에는 다수의 변수, 예컨대 팔라듐 공급원, 리간드, 첨가제 및 온도가 존재하고, 최적 조건은 종종 제공된 반응물의 쌍에 대한 변수의 최적화를 필요로 한다. 리트케(A. F. Littke) 등의 상기 문헌은 Pd2(dba)3/P(tert-Bu)3을 이용하여 실온에서 고 수율을 갖는 아릴보론산에 의한 스즈키 크로스-커플링을 위한 조건, 및 실온에서 Pd(OAc)2/P(C6H11)3을 이용하는 아릴- 및 비닐 트라이플레이트의 크로스-커플링을 위한 조건을 개시한다. 울프(J. P. Wolf) 등의 상기 문헌은 Pd(OAc)2/o-(다이-tert-부틸포스피노)바이페닐 또는 o-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐을 이용하는 스즈키 크로스-커플링에 효율적인 조건을 개시한다. 당업자는 과도한 실험 없이 최적 조건을 결정할 수 있다.
벤조푸란의 나이트로화는 A-3a가 단리될 수 있는 이성질체의 혼합물을 제공하였다. 방향족 나이트로화는 널리 공지되어 있고, 당해 분야에 공지된 다양한 조건하에 수행될 수 있다. 나이트로화는 방향족 화합물을 농축된 질산 및 황산의 혼합물에 노출시킴으로써 수행될 수 있다. 활성 기질은 HNO3 단독에 의해, 또는 H2O, HOAc 및 아세트산 무수물중에서 나이트로화될 수 있고, 활성 화합물은 HNO3 및 H2SO4의 혼합물에 의해 산화될 수 있다. 다른 나이트로화제는 NaNO3/TFA, N2O4, NO2 +BF4 -, NO2 +PF6 - 및 NO2 +CF3SO4 -를 포함한다(문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, pp. 522-23]).
나이트로 기의 환원 및 A-3a의 설폰화는 표준 조건하에 수행되었다. 나이트로 화합물의 환원은 불활성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, EtOAc, THF 또는 이들의 혼합물중에서 환원제에 의해 달성된다. 환원은 금속 촉매, 예컨대 니켈 촉매, 예컨대 라니(Raney) 니켈, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd/C, 플래티넘 촉매, 예컨대 PtO2, 또는 루테늄 촉매, 예컨대 RuCl2(Ph3P)3의 존재하에, H2 대기하에 또는 수소 공급원, 예컨대 하이드라진 또는 폼산의 존재하의 공지된 수소화 조건하에 수행될 수 있다. 필요에 따라, 반응은 산성 조건하에, 예를 들어 HCl 또는 HOAc의 존재하에 수행된다. 환원은 또한 적합한 환원제, 예를 들어 LiAlH4, LiBH4, Fe, Sn 또는 Zn의 존재하에, 반응 용매, 예를 들어 MeOH, EtOH, 다이글라임, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, o-다이클로로벤젠, DCM, DCE, THF, 다이옥산, 또는 이들의 혼합물중에서, 또는 용매 없이 수행될 수 있다. 필요에 따라, 환원제가 Fe, Sn 또는 Zn인 경우, 반응은 물의 존재하에 산성 조건하에 수행된다. 표준 조건하의 염기의 존재하의 메실 클로라이드에 의한 A-3b의 설폰일화는 A-3c를 제공하였다.
N-아릴설폰아미드 A-3c는 K2CO3 및 MeCN의 존재하에 탈양성자화 및 알킬화를 겪기에 충분한 산성이었다. 설폰아미드 염은 알킬화제 RZ1로 처리되고, 이때 Z1은 이탈기, 예컨대 할라이드, C1-4 알칸설폰일옥시, 벤젠설폰일옥시 또는 p-톨루엔설폰일옥시이다. 알킬화제를 변화시켜 다양한 치환기를 질소 원자상에 도입할 수 있고, 다른 질소 치환기의 예는 하기 예에서 발견될 수 있다. 이러한 반응 순서가 부가적인 융통성을 가능하게 하도록 변경될 수 있음이 당업자에게 인정될 것이다. 예를 들어, 방향족 아민이 먼저 알킬화되고, 생성된 2 차 아민이 설폰일화될 수 있다. 초기 알킬화가 알킬화제에 의한 아민의 직접적인 알킬화에 의해 수행될 수 있거나, 또는 아민이 환원적인 아민화를 거칠 수 있다. 아민의 알킬화는 전형적으로 비양성자성 용매, 예컨대 THF, DMF, DMSO, NMP 및 이들의 혼합물중에서, -78 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로 사용된 염기는 칼륨 카본에이트, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 리튬 헥사메틸다이실라자이드, 나트륨 헥사메틸다이실라자이드 또는 칼륨 헥사메틸-다이실라자이드이다. 환원적 아민화는 전형적으로 착물 금속 하이드라이드, 예컨대 NaBH4, LiBH4, NaBH3CN, Zn(BH4)2, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 보란/피리딘의 존재하에, 편리하게는 1 내지 7의 pH에서, 선택적으로 상온에서 중간체 이민의 형성을 촉진하는 탈수화제, 예컨대 분자체 또는 Ti(IV)(O-i-Pr)4의 존재하에 아민 및 카본일 화합물을 조합함으로써 수행된다. 환원적 아민화 과정은 문헌[R. M. Hutchings and M. K. Hutchings, Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54]에서 검토되었다. 아실화 또는 설폰일화는 N-알킬아민을 아실화제 또는 설폰일화제로 처리함으로써 용이하게 수행된다.
본원에 사용된 용어 "아실화제"는 카복실산의 무수물, 산 할라이드 또는 활성화된 유도체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "무수물"은 화학식 RC(O)-O-C(O)R의 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "산 할라이드"는 화학식 RC(O)X(이때, X는 할로겐임)의 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "활성화된 유도체"는 목적 화학 반응에서 화합물을 활성으로 만드는 원래 화합물의 일시적인 반응성 형태를 지칭하고, 이때 원래 화합물은 단지 중간의 반응성 또는 비-반응성이다. 활성화는, 활성화된 형태를 다른 약품과 더욱 반응하기 쉽도록 하는, 원래 화합물보다 높은 자유 에너지 함량을 갖는 분자내의 화학적 배치 또는 유도체의 형성에 의해 달성된다. 본 발명의 문맥에서, 카복시 기의 활성화가 특히 중요하고, 카복시 기를 활성화시키는 상응하는 활성화제 또는 배치가 아래에 더욱 상세히 기술된다. 다양한 활성화제, 예컨대, 다이이미드(예컨대, EDCI, DCC, EEDQ, BOP, DEAD-PPh3, 다이에틸사이아노포스페이트, 다이에틸포스포릴아자이드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 또는 에틸 클로로폼에이트가 널리 공지되어 있다. 아실화는 불활성 용매, 예를 들어 아세톤, DMF, MeCN; 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 DCM, DCE, 클로로폼; 및 에터, 예컨대 THF 및 다이옥산중에서 수행된다. 필요에 따라, 이러한 반응은 첨가제, 예컨대 HOBt 또는 1-하이드록시아자벤조트라이아졸의 존재하에, 또는 염기, 예컨대 NMM의 존재하에 수행될 수 있다.
상응하는 아미드 A-5b로의 에스터 A-4의 전환은 통상적인 조건하에 수행된다. 에스터는 추가로 염기성 반응 조건하에(추가의 반응 조건에 관하여, 문헌[R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 981-985]을 참고함), 바람직하게는 실온 또는 승온에서, 용매, 예컨대 MeOH, 다이옥산, THF, DMF, DMA 또는 이들의 혼합물중에서 칼륨 또는 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 카복실산으로 전환될 수 있다. 전환율을 증가시키기 위하여, 가열이 적용될 수 있고, 통상적인 가열 또는 마이크로파 보조된 가열이 적절한 마이크로파 조사 장치에 의해 사용될 수 있다. 이어서, 산은 아실 클로라이드, 또는 다른 활성화된 상기 카복실산 유도체를 제공하는 할로겐화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드 또는 티온일 클로라이드에 의해 산 할라이드로 전화되고, 아민과 축합되어 상응하는 아미드를 형성한다.
단계 9의 다이아릴 아민 연결기의 형성은 A-5b 및 선택적으로 치환된 아닐린의 팔라듐 촉매화된 커플링을 사용하여 수행되었다. 아민에 의한 적절한 이탈기, 예컨대 아릴 또는 헤테로아릴 고리상의 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트(메탄설폰에이트) 또는 트라이플레이트(트라이플루오로-메탄설폰에이트) 치환기의 치환은 널리 확립된 과정이 되었다(예컨대, 부흐발드-하르트비그(Buchwald-Hartwig) 커플링(예컨대, 문헌[(a) J. P. Wolfe, S. Wagaw and S. L. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 1996 118:7215-7216; (b) J. P. Wolfe and S. L. Buchwald tetrahedron Lett. 1997 38:6359-6362; (c) J. P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux and S. L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998 31:805-818; (d) B. H. Yang and S. L. Buchwald J. Organomet. Chem. 1999 576:125-146; (e) J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 1998 37:2046-2067] 참고)). 아릴 할라이드 또는 설폰에이트의 아민화는 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스-(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3) 또는 Pd(OAc)2, 포스핀 리간드, 예컨대 트라이페닐포스핀, rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(rac-BINAP), 다이사이클로헥실-(2',4',6'-트라이-이소프로필-바이페닐-2-일)-포스판(X-포스(X-Phos)), (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이사이클로헥실포스피노)페로센일]에틸다이-tert-부틸포스핀(조시포스(Josiphos); 문헌[Q. Shen, S. Shekhar, J. P. Stambuli and J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 2005 44:1371-1375] 참고), P(C6H11)3, P(오르토-Tol)3 또는 P(tert-Bu)3에 의해 촉매화된다. 용매, 예컨대 톨루엔, EtOH, DME, 다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물중 염기성 첨가제, 예컨대 Cs2CO3, K3PO4 또는 KO-tert-Bu가 통상적으로 사용된다. C-N 형성은 통상적으로 또는 마이크로파 조사에 의해 달성될 수 있는 실온 또는 승온에서 수행될 수 있다(또한, 문헌[Palladium(0) Complexes in Organic Chemistry, in Organometallics in Synthesis (Ed. M. Schlosser), Chapter 4, 2nd Edition, 2002, JohnWiley & Sons, Ltd, Chichester UK and D. Prim et al., tetrahedron 2002 58:2041] 참고). 4-할로-아닐린을 벤조푸란에 커플링시키고, 이어서 단계 9의 선택적으로 치환된 아릴 브로마이드, 요오다이드, 트라이플레이트 또는 메실레이트를 이용하도록 순서가 변경될 수 있음이 당업자에게 인정될 것이다. 이러한 변경은 치환된 다이아릴 아민을 구성하는 훌륭한 융통성을 가능하게 한다.
다이아릴 아민 대신에 다이아릴 에터를 함유하는 본 발명의 화합물은 유사한 순서에 의해 제조될 수 있다. 아릴 브로마이드 및 페놀의 팔라듐-촉매화된 커플링에 의해 바이아릴 에터를 도입하는 방법은 최적화되었다(문헌[C.H. Burgos et al., Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 2006 45:4321-4326]). 따라서, A-5b 및 페놀의 커플링은 I-4를 제공한다.
[반응식 B]
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알킬 벤조푸란은 유사한 방식으로 상응하는 5-알킬 살리실알데하이드로부터 유사하게 제조될 수 있다. 2-알킬-벤조푸란은 5-알킬-살리실알데하이드, 및 페닐 고리의 4-위치에서 적절히 보호된 아민 또는 할로에 의해 아릴 고리상에서 치환된 2-메톡시아세토페논의 축합에 의해 제조되는 플라빌륨 염의 H2O2 산화에 의해 제조될 수 있다(문헌[E. Ritchie and W. C. Turner, Aust. J. Chem. 1969 22 1329-30 and R. S. McCredie et al. Aust. J. Chem. 1969, 22, 1011]). 선택적으로, 5-알킬- 및 5-사이클로프로필-벤질푸란을 2004 년 5 월 21 일자로 공개된 번스(C. Burns) 등의 국제특허공개 제WO2004/041201호에 기술된 과정에 기초하여 반응식 B에 도시된 바와 같이 제조하였다. 파라-퀴논 및 에틸 3-(4-브로모-페닐)-3-옥소-프로피온에이트의 루이스-산 촉매화된 축합은 C-2 아릴 치환기가 도입된 벤조푸란 B-2a를 제공한다. 하기 예에서, 5-하이드록시 기는 알킬 에터로서 보호되고, 6-아미노 기는 나이트로화에 의해 도입된다(단계 4). 다이아릴 에터 또는 아민으로의 페놀 또는 아닐린의 팔라듐-촉매화된 커플링 후, 알킬-아릴 에터는 분열하여 페놀을 제공하고(단계 6), 페놀은 트라이플레이트 에스터로 전환되고, 스즈키-커플링을 거쳐 C-5에서 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 도입할 수 있다(단계 8). C-5 알킬 또는 사이클로알킬 잔기의 도입 후, 나머지 단계는 반응식 A에 도시된 순서를 따른다.
이러한 일반적인 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는데 충분하다. 포괄되고 구체적인 종을 위해 사용된 C-6 작용기를 청구된 화합물에 도입하는데 사용된 변형이 하기 실시예에서 발견될 수 있다. C-6 치환기를 도입하는데 사용된 다른 접근법이 하기 실시예에서 발견될 수 있다.
항바이러스 활성
HCV 활성의 억제제로서 본 발명의 화합물의 활성은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 생체내 및 시험관내 어세이에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 HCV NS5B 억제 활성을 문헌[Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118; Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623]에 기술된 표준 어세이 과정을 사용하여 측정할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 이러한 표준 어세이에 의해 시험관내 HCV NS5B 억제 활성이 증명되었다. 본 발명의 화합물에 사용된 HCV 중합 효소 어세이 조건은 실시예 3에 기술되어 있다. HCV에 대한 세포-계 레플리콘 시스템이 개발되었고, 이때 비구조 단백질은 Huh7 세포에서 서브게놈 바이러스 RNA를 안정적으로 복제한다(문헌[V. Lohmann et al., Science 1999 285:110; K. J. Blight et al., Science 2000 290:1972]). 본 발명의 화합물에 사용된 세포-계 레플리콘 어세이 조건은 실시예 4에 기술되어 있다. 바이러스성 비구조 및 숙주 단백질로 이루어진 정제된 기능성 HCV 레플리카제의 부재하에, 플라비비리다에 RNA 합성에 대한 본 발명자들의 이해는 활성 재조합 RNA-의존성 RNA-중합 효소를 사용하는 연구, 및 HCV 레플리콘 시스템에서의 이러한 연구의 확인으로부터 유래한다. 시험관내 생화학적 어세이에서 화합물에 의한 정제된 재조합 HCV 중합 효소의 억제는 중합 효소가 적절한 화학량론으로 다른 바이러스 및 세포 폴리펩티드와 결합하여 레플리카제 착체내에 존재하는 레플리카 시스템에 의해 확인될 수 있다. HCV 복제의 세포-계 억제의 증명은 시험관내 생화학적 어세이에서의 HCV NS5B 억제 활성의 증명보다 시험관내 기능에서 더욱 예측가능할 수 있다.
투여형 및 투여
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 투여형 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로중에서 연속적인(정맥내 점적) 국부 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있음), 협측, 비강, 흡입 및 좌제 투여를 비롯한 다른 투여 경로에 의해 투여되는 경우에 효능이 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 투여 요법을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물, 및 이의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태에 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 부가적인 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재하에, 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여형은 사용되는 목적 일일 투여량 범위와 같은 정도의 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 경구 사용을 위한 충전된 캡슐로서; 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태로; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사용 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95 %(w/w)의 활성 화합물을 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투여형"은 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘다를 포함하는 것으로 의도되고, 활성 화합물이 표적 기관 또는 조직, 및 목적 투여량 및 약동학적 변수에 따라서 상이한 제제로 존재할 수 있음이 당업자에게 인정될 것이다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 일반적으로 안정하고 비독성이고 생물학적 또는 달리 바람직하지 않지 않은, 약학 조성물의 제조에 유용한 화합물을 지칭하고, 수의학적 용도 및 인간 약학 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 목적 투여 경로 및 표준 약학 실시에 관해 선택된 하나 이상의 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여된다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안정하고 비독성이고 생물학적 또는 달리 바람직하지 않지 않고 , 약학 조성물의 제조에 유용하고, 인간 약학 용도에 허용됨을 의미한다.
활성 성분의 "약학적으로 허용되는 염" 형태는 비-염 형태로는 부재하는 바람직한 약동학적 특성을 초기에 활성 성분에 부여할 수도 있고, 심지어 신체에서의 이의 치료 활성에 대하여 활성 성분의 약동학에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이라는 어구는 약학적으로 허용되고, 모 화합물의 목적 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3 차 부틸아세트산, 로릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등에 배위되는 경우에 형성된 염을 포함한다.
고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분을 갖는 혼합물인 미세하게 분할된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적절한 비율로 필수적인 결합 용량을 갖는 담체와 혼합되고, 목적 형상 및 크기로 압축된다. 적합한 담체는 비제한적으로 마그네슘 카본에이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 고체 형태 제제는, 활성 성분 외에, 착색제, 향미료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
액체 제형이 또한 경구 투여에 적합하고, 액체 제형은 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함한다. 이들은 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼을 용액, 예를 들어, 프로필렌 글라이콜 수용액으로 제조될 수 있거나, 또는 에멀젼화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입)를 위해 제형화될 수 있고, 앰풀, 예비-충전된 주사기, 작은 부피 주입내의 단위 투여형으로, 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글라이콜중 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 제형화제, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리, 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열원-부재 물과 함께 사용하기 전의 구성을 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피로의 국부 투여를 위해 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적절한 증점제 및/또는 겔화제와 함께 수성 또는 유성 기재에 의해 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재에 의해 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유한다. 구강내의 국부 투여에 적합한 제형은 향미화된 기재, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트중 활성 약품을 포함하는 로젠지; 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아중 활성 성분을 포함하는 선향; 및 적합한 액체 담체중 활성 성분을 포함하는 구강 세척액을 포함한다.
본 발명의 화합물을 좌제로서 투여하기 위해 제형화할 수 있다. 저 용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융하고, 활성 성분을, 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산한다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 적절하게 사이징된 주형에 붓고, 냉각하고, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 비말이 당해 분야에서 적절한 것으로 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다중 투여 형태의 경우, 이는 환자가 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성된다. 스프레이의 경우, 예를 들어 칭량 원자화 분무 펌프에 의해 달성된다.
본 발명의 화합물은, 특히 호흡기로의 에어로졸 투여, 예컨대 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들어 약 5 ㎛ 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적절한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 카본 이산화물 또는 다른 적절한 기체를 갖는 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 계면활성제, 예컨대 레시틴을 또한 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 칭량된 밸브에 의해 제어될 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 무수 분말, 예를 들어 적절한 분말 기재, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
경우에 따라, 제형은 활성 성분의 서방성 투여 또는 방출 조절형 투여에 적합한 장용 코팅으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지연된 방출이 필요한 경우 및 치료 요법에 순응하는 환자가 위급한 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템중의 화합물은 흔히 피부-접착용 고체 지지체에 결합된다. 해당 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들면, 아존(Azone, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방형 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층에 피하 삽입된다. 피하 삽입물은 액체 가용성 막, 예를 들어, 실리콘 고무, 또는 생분해성 고분자, 예를 들어, 폴리액트산으로 화합물을 캡슐화한다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 적합한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 명세서의 교시내용중의 제형을 개질시켜 본 발명의 조성물을 불안정하게 만들거나 치료 활성을 손상시키지 않고 특정 투여 경로에 적합한 많은 제형을 제공할 수 있다.
이들을 물 또는 다른 비히클에 보다 가용성이 되도록 하기 위한 본 발명의 화합물의 개질은, 예를 들어, 당해 분야의 통상적인 기술에 포함되는, 미미한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 환자에서의 최대의 유리한 효과를 위해 본 발명의 화합물의 약동학을 유지하기 위해 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 개질하는 것이 또한 당해 분야의 통상적인 기술에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 개인에서의 질병의 증상을 경감시키는데 필요한 양을 의미한다. 상기 투여량은 각각의 특정한 경우에 개별적인 필요에 따라 조정될 것이다. 상기 투여량은, 치료될 질병의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 관련된 의료진의 선호도 및 경험과 같은 수많은 인자에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1 일 당 약 0.01 내지 약 1,000 mg/kg 체중의 일일 투여량이 단독 요법 및/또는 병용 요법에서 적절하여야 한다. 바람직한 일일 투여량은 1 일 당 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70 kg 인간에게 투여하는 경우, 투여량 범위는 1 일 당 약 7 mg 내지 0.7 g일 것이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 분할 투여량으로 전형적으로 1 일 당 1 내지 5 회의 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 쿠여량 미만인 보다 작은 투여량으로 개시된다. 이어서, 투여량은 개개 환자에 대한 최적 효과가 달성될 때까지 소량의 증분으로 증가된다. 본원에 기술된 질병을 치료하는데 있어서 당업자는 과도한 실험 없이 개인적 지식, 경험 및 본원의 개시내용을 근거로 해당 질병 및 환자에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 알아낼 수 있을 것이다.
본 발명의 양태에서, 활성 화합물 또는 염은 다른 항바이러스제, 예를 들어 리바비린, 뉴클레오시드 HCV 중합 효소 억제제, 다른 HCV 비-뉴클레오시드 중합 효소 억제제 또는 HCV 프로테아제 억제제와 함께 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염을 다른 항바이러스제와 함께 투여하는 경우, 활성은 모 화합물에 비해 증가될 수 있다. 치료가 병용 요법인 경우, 상기 투여는 뉴클레오시드 유도체의 투여와 동시이거나 또는 순차적일 수 있다. 따라서, 본원에서 사용된 "동시 투여"는 동일한 시간 또는 상이한 시간에서의 약제의 투여를 포함한다. 동일한 시간에 2 개 이상의 약품의 투여는 2 개 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형에 의해, 또는 단일 활성 약품을 갖는 2 개 이상의 투여 형태의 후속 동시 투여에 의해 달성될 수 있다.
본원에서 치료에 대한 언급은 존재하는 병태의 예방 및 치료까지 확장되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 사용된 HCV 감염의 "치료"라는 용어는 또한 HCV 감염과 관련되거나 매개된 질병 또는 병태, 또는 이의 임상적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 효과량은 바이러스 담지량을 감소시키거나, 치료에 대한 지속적인 바이러스 반응을 달성하기에 효과적인 양이다. 바이러스 담지량 외에 지속적인 반응을 위한 유용한 지표는 비제한적으로 간 섬유화, 간에서의 혈청 트랜스아민아제 수준 및 괴사성 염증 활성의 증가를 포함한다. 마커의 예시적이고 비제한적인 하나의 통상적인 예는 표준 임상 어세이로 측정되는 혈청 알라닌 트랜스아민아제(ALT)이다. 본 발명의 일부 양태에서, 효과적인 치료 요법은 ALT 수준을 약 45 IU/㎖ 혈청 미만으로 감소시키는 것이다.
실시예 1
6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-2-(4-페닐아미노-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-1; 반응식 A)
단계 1 - HBF4·Et2O(600 ㎕)를 5-메톡시-살리실알데하이드(6.0 g, 0.04 mol) 및 DCM(50 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 에틸 다이아조아세테이트(6.84 g, 0.06 mol) 및 DCM(100 ㎖)의 용액을 2 시간의 기간에 걸쳐 생성된 용액에 적가하였다. 주황색 반응 혼합물을 농축하고, H2SO4(1 ㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 5 % EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 3.0 g의 A-2a를 수득하였다.
단계 2 - A-2a(2.5 g, 0.011 mol), 트라이메틸보레이트(3.4 g, 0.024 mol) 및 무수 THF(100 ㎖)의 혼합물을 -78 ℃까지 냉각하고, N2 대기하에 유지하고, 리튬 다이이소프로필아미드의 용액(12 ㎖, 1.8 M THF 용액)을 첨가하고, 황색 용액을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. -78 ℃에서 용액을 4 N HCl로 급랭시키고, 실온까지 가온하고, EtOAc로 희석하였다. 용액을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류하는 보론산 A-2b를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. 잔사를 DME(50 ㎖)에 용해시키고, Na2CO3(4.6 g), Pd(PPh3)4(0.6 g), 4-브로모-요오도벤젠(7.8 g, 0.027 mol) 및 H2O(50 ㎖)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 10 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.1 g의 A-2c를 수득하였다.
단계 3 - 70 % HNO3(5 ㎖)을 빙-욕에서 냉각된 A-2c(1 g) 및 CHCl3(100 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산으로 마쇄하고, 여과하여 0.9 g의 A-3a를 수득하였다. 여액은 일부 이성질체성 나이트로화 생성물과 함께 부가적인 물질을 함유하였다.
단계 4 - Zn 더스트(5 g)를 DCM(50 ㎖)/HOAc(3 ㎖)에 용해된 단계 4로부터의 A-3a의 용액에 첨가하고, 생성된 슬러리를 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트(CELITE)를 통한 여과에 의해 제거하고, 패드를 DCM으로 추가로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 고체를 EtOAc/헥산으로 마쇄하여 0.8 g의 A-3b를 수득하였다.
단계 5 & 6 - 메실 클로라이드(0.3 ㎖)를 피리딘(1 ㎖) 및 DCM(10 ㎖)중 A-3b(0.5 g)의 빙-랭 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. MsCl(0.2 ㎖)의 추가 분취액을 첨가하고, 30 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 묽은 HCl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 0.3 g의 A-3c를 수득하였다. 생성된 고체를 MeCN(20 ㎖)에 현탁하고, K2CO3(0.5 g) 및 브로모에탄올(0.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/DCM 구배(0 내지 10 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.20 g의 A-4를 수득하였다.
단계 7 & 8 - MeOH(3 ㎖), THF(3 ㎖) 및 H2O(5 ㎖)중 A-4(0.200 g) 및 NaOH(0.200 g)의 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 묽은 HCl로 산성화시키고, A-5a를 함유하는 생성된 고체를 여과하고, 진공 오븐중에서 50 ℃로 건조하였다. 생성된 고체를 DMF(3 ㎖)에 용해시키고, HBTU(0.300 g), DIPEA(1 ㎖) 및 MeNH3 + Cl-(0.200 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, H2O로 희석하고, 50 % EtOAc/헥산과 함께 교반하였다. 잔류하는 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공중에서 50 ℃로 건조하여 0.15 g의 A-5b를 수득하였다.
단계 9 - 밀봉된 관을 조질 A-5b(이전 단계로부터의 50 mg), 아닐린(0.050 g), Pd[Pd(tert-Bu)3](0.010 g), NaOH(50 mg), 톨루엔(2.5 ㎖) 및 DME(0.5 ㎖)로 충전하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 10 분 동안 150 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 아세톤/DCM 구배(0 내지 20 % 아세톤)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 회수된 고체를 EtOAc/헥산으로 마쇄하여 0.018 g의 I-1을 수득하였다: 융점 187.1-191 ℃.
단계 9에서 아닐린을 I-2(p-플루오로-아닐린), I-3(p-클로로-아닐린), I-5(o-플루오로-아닐린), I-6(4-이소프로필-아닐린), I-7(m-메톡시-아닐린), I-10(3,4-다이플루오로-아닐린), I-11(p-트라이플루오로메틸-아닐린), I-12(m-아미노-벤조나이트릴), I-13(p-아미노-벤조나이트릴), I-14(2,4-다이플루오로-아닐린), I-15(3-클로로-4-플루오로-아닐린), I-16(3,5-다이플루오로-아닐린), I-19(4-클로로-아닐린), I-20(4-메틸-아닐린), I-21(2,3-다이플루오로-아닐린), I-122(3-아미노-피리딘), I-123(2-아미노피리딘) 및 I-124(2-아미노-5-플루오로-피리딘)로 대체하는 것을 제외하고는 화합물을 유사하게 제조하였다.
단계 6의 알킬화제가 브로모에탄올보다는 오히려 요오도에탄이고, 단계 9의 스즈키 반응이 각각 아닐린보다는 오히려 p-플루오로-아닐린 및 o-플루오로-아닐린인 것을 제외하고는 I-17 및 I-18을 A-3c로부터 제조하였다.
단계 9의 아닐린을 괄호내의 페놀로 대체하는 것을 제외하고는 하기 바이페닐 에터를 유사하게 제조하였다: I-44(o-클로로-페놀), I-45(3,4-다이플루오로-페놀), I-47(m-하이드록시-벤조나이트릴), I-48(p-하이드록시-벤조나이트릴).
단계 9의 아닐린을 괄호내의 페놀로 대체하고, 단계 6의 N-알킬화에서 브로모에탄올을 지정된 알킬화제로 대체하는 것을 제외하고는 하기 바이페닐 에터를 유사하게 제조하였다: I-35(p-플루오로페놀, 메틸 요오다이드), I-36(o-플루오로페놀, 메틸 요오다이드), I-47(3,5-다이플루오로페놀, 메틸 요오다이드), I-37(3,5-다이플루오로페놀, 메틸 요오다이드).
단계 6을 생략한 것을 제외하고는 I-43을 유사하게 제조하였다.
실시예 2
6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-4)
Figure pct00030
A-4(0.020 g), 페놀(0.050 g), 다이-tert-부틸(2',4',6'-트라이이소프로필-바이페닐-2-일)-포스판(0.006 g), Pd(OAc)2(0.003 g), K3PO4(0.020 g) 및 톨루엔(2 ㎖)의 용액을 100 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 아세톤/DCM 구배(0 내지 20 % 아세톤)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.013 g(52 %)의 19를 수득하였다. I-4로의 19의 전환을 실시예 1의 단계 7 및 8에 기술된 과정에 의해 수행하였다.
페놀을 각각 4-플루오로-페놀, 2-플루오로-페놀, 2,3-다이플루오로-페놀, 2,6-다이플루오로-페놀 및 m-클로로-페놀로 대체하는 것을 제외하고는 I-8, I-9, I-22, I-25 및 I-38을 유사하게 제조하였다.
실시예 1의 단계 6에서, 브로모에탄올을 에틸 요오다이드로 대체하고, 실시예 2의 페놀을 각각 o-플루오로-페놀 및 p-플루오로-페놀로 대체하는 것을 제외하고는 I-23 및 I-24를 유사한 과정에 의해 제조하였다.
실시예 3
5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-32)
단계 1 - 다이에틸 카본에이트(61 ㎖, 0.5 mol)를 실온에서 1 시간에 걸쳐 NaH(16 g, 0.4 mol, 60 % 광유 분산액) 및 톨루엔(300 ㎖)의 현탁액에 적가하여 B-1a의 용액(20 g, 0.1 mol)을 수득하였다. 용액을 환류하에 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 빙상 HOAc 및 이어서 농축 HCl(40 ㎖) 및 얼음 물(300 ㎖)의 용액으로 급랭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 증류하여(135 ℃/0.8 토르) 17.6 g의 B-1b를 수득하였다.
단계 2 - 삼목 플라스크를 ZnCl2(3.0 g, 22.13 mmol)로 충전하고, 진공 오븐중에서 100 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 무수 EtOH(105 ㎖) 및 B-1b(6.0 g, 22.13 mmol)를 생성된 고체에 첨가하고, 혼합물을 110 ℃까지 가열하였다. 플라스크에 퀴논(2.39 g, 22.13 mmol)이 충전된 적하 깔대기를 장착하고, 사이드 암을 통해 플라스크내의 EtOH를 증발시키고 적하 깔대기에서 증기를 응축시킴으로써 EtOH를 도입하여(약 12 ㎖) 고체 퀴논을 밤새 천천히 용해시키고, 퀴논을 ZnCl2 및 B-1b의 혼합물에 첨가하였다(약 18 시간). 용액을 냉각하고, EtOAc 및 염수 사이에서 분할하고, 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 15 % EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 크림 착색된 고체로서 2.83 g의 B-2a를 수득하였다. 고체는 소량의 EtOAc에 의해 제거될 수 있는 소량의 불순물을 함유하였다.
단계 3 - Cs2CO3(5.12 g, 15.347 mmol)을 무수 NMP(10 ㎖)중 B-2a(2.85 g, 7.87 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 2-브로모프로판(2.2 ㎖, 23.61 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 50 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 3 회 세척하였다. EtOAc 용액을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 추가 정제 없이 사용되는 3.55 g(100 %)의 B-2b를 수득하였다.
단계 4 - 70 % HNO3(8.8 g)을 약 20 ℃에서 CHCl3(12 ㎖)중 B-2b(3.5 g, 8.66 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, CHCl3 층을 분리하고, H2O로 3 회 세척하였다. 유기 용액을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 2.47 g의 순수한 B-3을 수득하였다.
단계 5 - Pd(OAc)2를 톨루엔(2 ㎖, N2로 탈기됨)중 B-3(1.0 g, 2.46 mmol), p-플루오로페놀, K3PO4(1.0 g, 4.92 mmol), 다이-tert-부틸-(2',4',6'-트라이-이소프로필-바이페닐-2-일)-포스판(20, 0.73 g, 0.172 mmol, CASRN 564483-19-8)의 혼합물에 첨가하고, 용액을 밤새 100 ℃까지 가열하였다. 용액을 물로 희석하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 20 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.957 g(76 %)의 B-4a(Ar = p-플루오로페닐)를 수득하였다.
단계 6 - BCl3(4.5 ㎖, 4.50 mmol, 헥산중 1 M 용액)을 실온에서 B-4a(0.45 g, 0.94 mmol) 및 DCM(20 ㎖)의 용액에 적가하였다. 용액을 6 시간 동안 교반한 후, 얼음-물에 붓고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O로 2 회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 헥산으로 마쇄하고, 여과하여 2.09 g의 B-4b를 수득하였다. 헥산 세척액을 증발시키고, 생성된 고체를 EtOAc/헥산 구배(0 내지 20 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 추가로 1.0 g의 B-4b를 수득하였다.
단계 7 - DIPEA(0.17 ㎖, 1.0 mmol) 및 DMAP(0.011 g, 0.09 mmol)를 DCM중 B-4b(1.0 g, 0.91 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 0 ℃까지 냉각하고, 트라이플릭 무수물(0.28 g, 1.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 H2O 및 이어서 염수로 2 회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 20 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.465 g의 B-4c를 수득하였다.
단계 8 - B-4c(0.46 g, 0.81 mmol), 사이클로프로판보론산(0.076 g, 0.89 mmol), KF·2H2O(0.25 g, 2.67 mmol), NaBr(0.083 g, 0.81 mmol), Pd(PPh3)4(0.028 g, 0.024 mmol) 및 무수 톨루엔(3 ㎖)의 혼합물을 N2를 발포시킴으로써 탈기한 후, 환류하에 밤새 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.372 g의 B-4d를 수득하였다.
단계 9 - B-4d(0.37 g, 0.803 mmol), 10 % Pd/C(0.050 g) 및 EtOAc(10 ㎖)의 현탁액을 1 기압의 H2하에 밤새 교반하였다. 촉매를 여과제를 통한 여과에 의해 제거하고, 생성된 용액을 농축하여 0.292 g의 B-5a를 수득하였다.
단계 10 - 피리딘(0.74 mg, 1.01 mmol) 및 메실 클로라이드(0.065 g, 0.74 mmol)를 0 ℃로 냉각된 DCM(5 ㎖)중 B-5a(0.29 g, 0.67 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 30 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.344 g의 B-5b를 수득하였다.
단계 11 - 무수 MeCN(5 ㎖)중 B-5b(0.1 g, 0.197 mmol), K2CO3(0.081 g, 0.590 mmol), 2-브로모에탄올(0.050 g, 0.394 mmol)의 용액을 환류하에 밤새 가열하였다. 생성된 용액을 농축하고, EtOAc/헥산 구배(0 내지 40 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.102 g의 B-5c를 수득하였다.
단계 12 - EtOH(3 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)중 B-5c(0.1 g, 0.181 mmol), KOH(0.1 g, 1.81 mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 1 N HCl을 사용하여 pH를 약 1로 조정하고, 생성된 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 건조하여 0.096 g의 B-6a를 수득하였다.
단계 13 - B-6a(0.095 g, 0.181 mmol), HBTU(0.075 g, 0.200 mmol), MeNH3 +Cl-(0.12 g, 1.81 mmol), DIPEA(0.30 ㎖, 1.81 mmol) 및 무수 DMF의 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, EtOAc/헥산 사이에서 분할하고, 유기 상을 H2O로 3 회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 70 % EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 0.061 g의 I-32를 수득하였다.
단계 5에서, p-플루오로페놀을 괄호내의 페놀로 대체하는 것을 제외하고는 하기 화합물을 유사하게 제조하였다: I-33(페놀), I-58(2,4-다이플루오로-페놀), I-61(o-플루오로페놀).
단계 11의 N-알킬화를 생략한 것을 제외하고는 I-40을 유사하게 제조하였다.
단계 5에서, p-플루오로-페놀을 p-플루오로-아닐린으로 대체하는 것을 제외하고는 바이페닐 아민 I-62를 유사하게 제조하였다. 아닐린 및 페놀 유도체를 할로알칸, 예컨대 B-3에 커플링시키는데 허용되는 대표적인 과정은 본 실시예의 단계 5 및 실시예 1의 단계 3에 기술되어 있다.
단계 6에서, 브로모에탄올을 tert-부틸 N-(2-요오도에틸)-카밤산(CASRN 122234-46-2)으로 대체하는 것을 제외하고는 I-53을 유사하게 제조하였다. Boc 보호기를 무수 DCM/MeOH중에서 Et2O중 1 M HCl을 사용하여 제거하였다.
I-77을 비스-(2-클로로에틸) 에터(CASRN 111-44-4)에 의한 B-5a의 알킬화에 의해 제조하였다.
실시예 4
5-에틸-2-[4-(4- 플루오로 - 페녹시 )- 페닐 ]-6-[(2- 하이드록시 -에틸)- 메탄설폰일 -아미노]- 벤조푸란 -3- 카복실산 메틸아미드 (I-51)
Figure pct00031
단계 1 - B-4c(0.20 g, 0.352 mmol), 세슘 트라이플루오로(비닐)보레이트(0.052 g, 0.387 mmol), Cs2CO3(0.034 g, 1.06 mmol), 다이사이클로펜틸-(2',6'-다이메톡시-바이페닐-2-일)-포스판(22, 0.009 g, 0.02 mmol), Pd(OAc)2(0.002 g, 0.007 mmol) 및 THF/H2O(9:1, 5 ㎖)의 용액을 N2 퍼지를 사용하여 탈기하고, 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 2.5 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.052 g의 에틸 2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-나이트로-5-비닐-벤조푸란-3-카복실레이트(24)를 수득하였다.
단계 2 - 24(0.052 g), Pd/C(0.010 g) 및 EtOAc(5 ㎖)의 현탁액을 실온에서 1 기압의 H2하에 밤새 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 0.045 g의 에틸 6-아미노-5-에틸-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실레이트(26)를 수득하였다.
아민 26을 실시예 3의 단계 10 내지 13에 기술된 과정에 의해 I-51로 전환시킨다.
브로모에탄올을 요오도메탄으로 대체하는 것을 제외하고는 I-52를 실시예 3의 단계 10 내지 13의 과정에 의해 26으로부터 유사하게 제조한다.
실시예 5
5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(메탄설폰일-옥세탄-3-일메틸-아미노)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-70)
Figure pct00032
B-5b를 실시예 3의 단계 12에 기술된 바와 같이 5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-메탄설폰일아미노-벤조푸란-3-카복실산(28)으로 전환시킨다.
단계 1 - CDI(0.19 g, 1.17 mmol)를 무수 DMF(5 ㎖)중 28(0.51 g, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메틸 아민 하이드로클로라이드(0.72 g, 10.7 mmol) 및 DIPEA(1.4 g, 10.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 85 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, EtOAc 및 H2O 사이에서 분할하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 40 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.426 g의 5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-메탄설폰일아미노-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(30)를 수득하였다.
단계 2 - 무수 DMF(0.5 ㎖)중 30(0.050 g, 0.10 mmol), 3-요오도메틸-옥세탄(0.030 g, 0.15 mmol, CASRN 1003013-77-1) 및 K2CO3(0.041 g, 0.30 mmol)의 용액을 85 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc 및 H2O 사이에서 분할하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 70 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.054 g의 I-70을 수득하였다.
단계 2에서, 3-요오도메틸-옥세탄을 괄호내의 알킬화제로 대체하는 것을 제외하고는 하기 화합물을 유사하게 제조하였다: I-41(메틸 요오다이드), I-42(에틸 요오다이드), I-56(테트라하이드로-4-(요오도메틸)-2H-피란, CASRN 101691-94-5), I-57(1-브로모-2-메톡시-에탄, CASN 6482-24-2), I-60(3-요오도메틸테트라하이드로푸란, CASRN 475090-43-6), I-68(1-브로모-프로판-2-올), I-71(4-브로모메틸-피리디늄 하이드로브로마이드, CASRN 73870-24-3), I-72(테트라하이드로-4-요오도-2H-피란, CASRN 25637-18-7), I-73(요오도아세트아미드, CASRN 144-48-9), I-84(3-브로모-테트라하이드로푸란, CASRN 19311-37-6), I-87(3-브로모메틸-3-메틸-옥세탄, CASRN 78385-26-9), I-88(5-브로모메틸-피리미딘, CASRN 25198-96-3), I-96(3-브로모부티로나이트릴, CASRN 5332-06-9) 및 I-106(3-브로모-프로판올).
단계 2에서, 3-요오도메틸-옥세탄을 각각 tert-부틸 N-(3-요오도프로필)-카밤산(CASRN 167479-01-8), tert-부틸 N-(2-요오도에틸)-카밤산(CASRN 122234-46-2), tert-부틸 N-(4-브로모부틸)-카밤산(CASRN 164365-88-2) 및 (2-브로모프로필)-카밤산 1,1-다이메틸에틸 에스터(CASRN 121102-88-3)로 대체하는 것을 제외하고는 I-69, I-74, I-92 및 I-95를 유사하게 제조하였다. Boc 보호기를 CHCl3중에서 DCM중 TFA를 사용하여 제거하였다. I-79를 DCM중 피리딘 및 아세트산 무수물을 사용하는 I-74(상기)의 아세틸화에 의해 제조한다. 최종 생성물을 90 % EtOAc/헥산으로 전개되는 제조용 SiO2 플레이트상에서 정제하였다. I-80 및 I-116을 메실 클로라이드 및 TEA에 의한 각각 I-74 및 I-69의 설폰일화에 의해 제조하였다.
I-68의 DCM 용액을 메실 클로라이드(1.5 당량) 및 무수 피리딘(3.5 당량)으로 처리함으로써 I-116을 제조하였다. I-116을 5 % MeOH/DCM으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피, 및 이어서 5 % MeOH/DCM으로 전개하는 SiO2 TLC로 정제하였다. 알칼리 또는 알칼리 금속 카본에이트 및 MeCN의 존재하의 요오도메탄에 의한 I-116의 N-알킬화에 의해 I-117을 제조할 수 있다.
단계 2에서, 3-요오도메틸-옥세탄을 tert-부틸 3-요오도-1-아제티딘카복실레이트(CASRN 254454-54-1)로 대체하고, 이어서 알킬화 단계로부터의 제품의 용액을 실온에서 밤새 DCM/MeOH중에서 Et2O중 1 N HCl과 접촉시킴으로써 Boc 보호기를 제거하는 것을 제외하고는 I-75를 유사하게 제조하였다.
단계 2에서, 3-요오도메틸-옥세탄을 1-(tert-부톡시카본일)-4-요오도피페리딘(CASRN 301673-14-3)으로 대체하는 것을 제외하고는 I-76을 유사하게 제조하였다.
단계 2에서, 3-요오도메틸-옥세탄을 4-요오도-사이클로헥산올로 대체하는 것을 제외하고는 I-99 및 I-100을 유사하게 제조하였다. 반응은 느렸고, 4-요오도-사이클로헥산올의 주기적인 첨가와 함께 반응 혼합물을 수 일 동안 가열하였다. 결과적으로, 2 개의 신규한 생성물이 출발 물질과 함께 검출되었다. 반응물을 통상적인 방식으로 후처리하고, 30, 40 및 80 % EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 신규한 생성물을 함유하는 분획을 10 % 아세톤/DCM 및 이어서 80 % EtOAc/헥산에 의해 전개되는 SiO2 크로마토그래피 플레이트상에서 추가로 정제하여 14 mg(15 %)의 I-99 및 7.5 mg(7.5 %)의 I-100을 수득하였다.
실시예 6
6-[(4-아미노-사이클로헥실)-메탄설폰일-아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-98)
Figure pct00033
(4-요오도-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터 - 요오드(0.77 g, 3.02 mmol)를 0 ℃로 냉각된 DCM중 Ph3P(0.79 g, 3.02 mmol) 및 이미다졸(0.41 g, 3.03 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 요오드가 용해될 때까지 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, (4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터(0.5 g, 2.32 mmol, CASRN 224309-64-2) 및 DCM의 용액을 적가하고, 0 ℃에서 30 분 동안, 및 이어서 실온에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-H2O에 붓고, DCM으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 20 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 0.338 g의 32를 수득하였다.
단계 1 - [4-({5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-3-메틸카밤오일-벤조푸란-6-일}-메탄설폰일-아미노)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스터(34)를, 1:1 EtOAc/헥산에 의해 전개되는 제조용 SiO2 TLC 플레이트상에서 정제되는 8 mg의 34를 제공하는 실시예 5의 단계 2에 따른 32(0.051 g, 0.156 mmol)에 의한 30(0.05 g, 0.104 mmol)의 알킬화에 의해 제조하였다.
단계 2 - 34(8 mg), 1 M HCl/Et2O(3 ㎖) 및 DCM(3 ㎖)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 에터로 3 회 마쇄하여 2 mg의 I-98을 수득하였다.
단계 1에서, 32를 4-요오도메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(CASRN 197389-07-4)로 대체하고, 단계 2를 생략한 것을 제외하고는 I-108을 유사하게 제조하였다.
실시예 7
6-[(3-아미노-2,2-다이플루오로-프로필)-메탄설폰일-아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드; 하이드로클로라이드 염(I-115)
Figure pct00034
단계 1 - [4-({5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-3-메틸카밤오일-벤조푸란-6-일}-메탄설폰일-아미노)-2-하이드록시-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터를 실시예 5의 단계 2의 과정에 따라서 40b(0.3 g, 1.2 mmol, 실시예 10 참고)에 의한 30(0.3 g, 0.6 mmol)의 알킬화에 의해 제조하여 EtOAc/헥산 구배(0 내지 50 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제되는 248 mg의 [3-({5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-3-메틸카밤오일-벤조푸란-6-일}-메탄설폰일-아미노)-2-하이드록시-프로필]-카밤산(36)을 수득하였다.
단계 2 - 36(0.178 g, 0.267 mmol), PCC(0.114 g, 0.680 mmol), NaOAc(214 mg), 및 PCC 및 NaOAc와 등가의 DCM(8 ㎖)의 용액을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 50 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 컬럼상에서 정제하여 0.081 g의 [3-({5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-3-메틸카밤오일-벤조푸란-6-일}-메탄설폰일-아미노)-2-옥소-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터(38)를 수득하였다.
단계 3 - 모폴리노 황 트라이플루오라이드의 용액을 DCM(3 ㎖)중 38(0.060 g, 0.090 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 2 일 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가함으로써 반응물을 급랭시키고, 생성된 용액을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 제조용 SiO2 TLC 플레이트상에서 정제하여 12 mg의 40을 수득하였다.
단계 4 - MeOH(2 ㎖) 및 DCM(2 ㎖)중 40(0.024 g) 및 1 M HCl/에터(5 ㎖)의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 생성된 고체를 헥산, 에터 및 EtOAc로 순차적으로 세척하고, 여과하여 0.018 g의 I-115를 수득하였다.
실시예 8
5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(2-설팜오일-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-119)
Figure pct00035
단계 1 - 30(0.20 g, 0.405 mmol), 다이브로모에탄(1.1 g, 6.0 mmol), K2CO3(0.83 g, 6.0 mmol) 및 무수 DMF(10 ㎖)의 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 H2O 사이에서 분할하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 60 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.242 g의 32a를 수득하였다.
단계 2 - Na2SO3(0.060 g, 0.48 mmol) 및 H2O(3 ㎖)의 용액을 32a(0.240 g, 0.40 mmol) 및 EtOH(2 ㎖)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 환류하에 밤새 가열하였다. 보다 많은 Na2SO3의 첨가가 생성물로의 추가의 전환을 야기하지는 않았다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 고체를 물 및 DCM으로 세척하여 백색 고체로서 0.035 g의 32b를 수득하였다.
단계 3 - SOCl2(0.012 g) 및 DMF의 하나의 점적을 무수 벤젠중 32b(0.030 g, 0.05 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 환류하에 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 조질 설폰일 클로라이드 32c를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 4 - 다이옥산(2 ㎖)중 NH3의 0.5 M 용액을 DCM(2 ㎖)중 32c(0.035 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 5 % MeOH/DCM에 의해 전개되는 제조용 SiO2 TLC 플레이트상에서 정제하여 6 mg의 I-119를 수득하였다. 주요 부산물은 에턴설폰산 아미드에 의해 형성된 30이었다.
단계 1에서, 1,3-다이브로모프로판을 1,2-다이브로모에탄 대신에 사용한 것을 제외하고는 I-118을 유사하게 제조하였다.
실시예 9
6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-이소프로폭시-2-(4-페닐아미노-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-28)
Figure pct00036
단계 1 - 철 분말(4.35 g, 77.9 mmol) 및 NH4Cl(4.06 g, 77.9 mmol)을 EtOH(240 ㎖) 및 H2O(40 ㎖)중 B-3(4.99 g, 11.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 DCM 및 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 DCM에 용해시키고, 여과하였다. DCM을 증발시키고, 조질 생성물을 15 % EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 4.15 g의 34a를 수득하였다.
실시예 3의 단계 10 내지 13에 기술된 과정을 사용하여 본 실시예의 단계 2 내지 5에 도시된 바와 같이, 34a를 2-(4-브로모-페닐)-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(34b)로 전환시킨다.
단계 6 - 바이알을 36b(0.075 g, 0.14 mmol), K3PO4(0.091 g, 0.43 mmol), Pd(OAc)2(0.016 g, 0.07 mmol), 20(0.030 g, 0.07 mmol), 아닐린(0.04 ㎖, 0.43 mmol) 및 톨루엔(7.5 ㎖)으로 충전하고, 밀봉하고, 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 바이알을 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 아세톤/DCM에 용해시키고, DCM/아세톤 구배(10 내지 15 % 아세톤)를 사용하는 SiO2 크로마토그래피 컬럼에 적용하였다. 회수된 고체를 SiO2의 플러그를 급히 빠져나가게 하고, 5 % MeOH/DCM으로 용리하고, 이어서 EtOAc로 용리하는 컬럼에 의해 용리하여 0.024 g의 I-28을 수득하였다.
단계 6에서, 아닐린을 괄호내의 치환된 아닐린으로 대체하는 것을 제외하고는 하기 화합물을 유사하게 제조하였다: I-29(m-플루오로-아닐린), I-30(p-클로로-아닐린), I-31(p-플루오로-아닐린) 및 I-34(o-플루오로-아닐린).
단계 6에서, 아닐린을 괄호내의 치환된 페놀로 대체하는 것을 제외하고는 하기 화합물을 유사하게 제조하였다: 각각 I-26(m-플루오로-페놀), I-27(p-클로로-페놀), I-39(2,4-다이플루오로-페놀), I-46(m-클로로-페놀), I-49(클로로페놀) 및 I-50(3,4-다이플루오로-페놀).
실시예 10
6-[(3-아미노-2-하이드록시-프로필)-메탄설폰일-아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드; 하이드로클로라이드 염(I-97)
Figure pct00037
단계 1 - 38(5 g, 24.6 mmol, CASRN 5455-98-1) 및 48% 수성 HBr(26 ㎖)의 용액을 환류하에 밤새 가열하였다. 용액을 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 톨루엔으로 2 회 공비 혼합하고, 잔사를 Et2O로 3 회, 이어서 CHCl3으로 3 회 마쇄하여 12.1 g의 점착성 결정을 수득하였다. 결정을 IPA로 2 회 세척한 후, 건조하여 6.74 g의 40a 및 프탈산의 약 1:1 혼합물을 수득하고, 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2 - (Boc)2O(3.29 g, 15.1 mmol) 및 DCM(3 ㎖)의 용액, 및 이어서 TEA(2.1 ㎖, 15.1 mmol)를 -13 ℃로 냉각된 DCM(40 ㎖) 및 MeOH(10 ㎖)의 혼합물중 단계 1로부터의 40a(순도를 기준으로 계산된 2.36 g, 10.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하였다. 잔사를 10 % MeOH/DCM으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 하나의 분획으로 451 mg의 순수한 40b 및 2 개의 하기 분획으로 다른 824 mg의 불순한 생성물을 수득하였다.
단계 3 - 30(0.300 g, 0.61 mmol), 40b(0.185 g, 0.73 mmol), K2CO3(0.252 g, 1.82 mmol) 및 무수 DMF(4 ㎖)의 용액을 85 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 생성물 혼합물의 분석은 반응하지 않은 30이 잔류함을 나타냈고, 추가로 DMF(3 ㎖) 및 K2CO3(0.100 g)중 40b(0.100 g)를 첨가하고, 밤새 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc(200 ㎖) 및 H2O(90 ㎖) 사이에서 분할하였다. EtOAc 상을 H2O(50 ㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 60 % EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 203 mg의 42를 수득하였다.
단계 4 - Et2O(1 ㎖)중 1 M HCl을 42(20 mg), 무수 MeOH(0.5 ㎖) 및 무수 DCM(5 ㎖)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 숙성하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 고체를 Et2O로 세척하고, 건조하였다. 생성된 고체를 바이알에서 DCM으로 마쇄하고, 용매를 증발시켜 정량적인 수율의 I-97을 수득하였다.
실시예 11
5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(2-메틸설판일-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-81) 및 5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(2-메탄설폰일-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-83)
Figure pct00038
3-요오도메틸-옥세탄을 1-요오도-2-(메틸티오)에탄(CASRN 108122-14-1)으로 대체하는 것을 제외하고는 I-81을 실시예 5의 단계 2의 과정에 따라 30으로부터 제조하였다.
단계 1 - H2O(0.9 ㎖) 및 옥손(OXONE; 등록상표)(0.049 g, 0.08 mmol, 칼륨 퍼옥소모노설페이트)을 MeOH(2.7 ㎖)중 I-81(0.045 g, 0.08 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS는 상당한 양의 설폭사이드가 여전히 존재하고, 부가적인 옥손(0.048 g)이 첨가되고, 반응이 밤새 냉장고에서 유지됨을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축하고, DCM(20 ㎖) 및 1 M NaOH(1 ㎖) 사이에서 분할하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 5 % 아세톤/DCM으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.023 g의 I-83을 수득하였다.
1-요오도-2-(메틸티오)에탄을 1-브로모-3-(메틸티오)프로판(CASRN 68734-27-1)으로 대체하는 것을 제외하고는 I-113 및 I-114를 유사하게 제조하였다.
실시예 12
2-[4-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-프로필-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-65)
Figure pct00039
B-2a로부터의 48c의 제조를 본 실시예의 단계 1에서 이소프로필 브로마이드를 메틸 요오다이드로 대체하여 메틸 에터를 수득하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 3 내지 8에 기술된 바와 같이 수행한다.
단계 6 - 48c(0.26 g, 0.563 mmol), 10 % Pd/C(0.030 g) 및 EtOAc(10 ㎖)의 현탁액을 H2-충전된 볼룬으로부터의 H2 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 보조제를 통한 여과에 의해 제거하고, DCM으로 세척하고, 합한 여액을 증발시켰다. 조질 생성물을 20 및 30 % EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 34 mg의 50 및 사이클로프로필이 손상되지 않은 0.19 g의 상응하는 화합물을 수득하였다.
에틸 에스터의 가수분해 및 메트 아미드의 형성에 의한 I-65로의 50의 추가의 전환이 실시예 3의 단계 12 및 13의 과정에 따라 수행된다.
실시예 13
5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(메탄설폰일-피롤리딘-3-일-아미노)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드; 하이드로클로라이드 염(I-91) 및 5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(1-메탄설폰일-피롤리딘-3-일)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-94)
Figure pct00040
3-요오도-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(52) - 요오드(0.55 g, 2.17 mmol)를 CCl4(30 ㎖)중 피롤리딘-1,3-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터(0.2 g, 0.929 mmol, CASRN 59378-75-5) 및 (다이아세톡시요오도)-벤젠(0.87 g, 2.70 mmol, CASRN 3240-34-4)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 100 W 텅스텐 전구로 밤새 조사하였다. 생성물을 DCM 및 5 % NaHCO3 사이에서 분할하였다. 수용액을 DCM으로 2 회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 10 및 20 % EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 컬럼으로 정제하여 0.16 g의 52를 수득하였다.
단계 2에서, 3-요오도메틸-옥세탄을 52로 대체하는 것을 제외하고는 I-91을 실시예 5에서 I-70에 대해 기술된 과정에 따라 제조하였다. Boc 기를 DCM/MeOH 용액중에서 에터중 1 M HCl로 제거하였다(실온 밤새). MeOH 용액으로부터의 생성물을 Et2O로 침전시킴으로써 생성물을 정제하였다. I-91을 표준 조건하에 DCM중 TEA 및 메실 클로라이드와 접촉시킴으로써 I-94를 제조하고, 5 % 아세톤/DCM에 의해 전개되는 제조용 SiO2 TLC 플레이트상에서 정제하였다.
실시예 14
2-[4-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-메틸-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-59)
Figure pct00041
p-플루오로페놀을 o-플루오로페놀로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 2의 단계 5의 과정을 이용하여 B-3을 에틸 2-[4-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-5-이소프로폭시-6-나이트로-벤조푸란-3-카복실레이트(56)로 전환시켰다. 에틸 2-[4-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-6-나이트로-5-트라이플루오로메탄설폰일옥시-벤조푸란-3-카복실레이트(58)를 수득하기 위한 이소프로필 에터의 분열 및 트라이플레이트 에스터의 도입을 실시예 3의 단계 6 및 7에 기술된 과정에 따라 수행하였다.
단계 1 - 관을 58(0.060 g, 0.11 mmol), Pd(Ph3)4(0.025 g, 0.02 mmol), K3PO4(0.034 g, 0.11 mmol), 트라이메틸보록신(0.02 ㎖, 0.13 mmol) 및 다이옥산(2 ㎖)으로 충전하고, 밀봉하고, 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, DCM으로 희석하고, 유리 필터를 통해 여과하였다. 여액을 건조하고, SiO2 컬럼에 적용하고, 15 % EtOAc/헥산으로 용리하여 0.020 g의 54b를 수득하였다.
나이트로 기의 환원, 설폰일화 및 생성된 설폰아미드의 알킬화를 실시예 3의 단계 9 내지 11에 기술된 바와 같이 수행하였다. 에틸 에스터의 가수분해 및 N-메틸 아미드의 도입을 단계 12 및 13에 기술된 바와 같이 수행하여 I-59를 수득하였다.
본 실시예의 단계 1에서 o-플루오로페놀을 p-플루오로페놀로 대체하는 것을 제외하고는 I-55를 유사하게 제조하였다. 단계 11에서, 알킬화제가 2-브로모-에탄올 대신에 메틸 요오다이드이고, 아세톤이 용매인 것을 제외하고는 I-63을 I-55에 대해 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 15
5-사이클로프로필-6-(1,1-다이옥소-1λ 6 -이소티아졸리딘-2-일)-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-82)
Figure pct00042
B-5a(0.085 g, 0.21 mmol, Ar = 페닐), 3-클로로-프로판-1-설폰일 클로라이드(0.02 ㎖, 0.21 mmol, CASRN 1633-82-5), TEA(0.06 ㎖, 0.42 mmol) 및 THF(15 ㎖)의 용액을 5 일 동안 교반하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 NaOEt를 함유하는 EtOH에 용해시키고(0.236 g, 3.47 mmol), 생성된 용액을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(35 내지 50 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 72 mg의 에틸 5-사이클로프로필-6-(1,1-다이옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실레이트(59)를 수득하였다. 에틸 에스터의 가수분해 및 아미드로의 전환을 실시예 3의 단계 12 및 13에 상기한 바와 같이 수행하여 I-82를 수득하였다.
3-클로로-프로판-1-설폰일 클로라이드를 4-클로로-부틸-설폰일 클로라이드(CASRN 1633-84-7)로 대체하는 것을 제외하고는 I-93을 유사하게 제조하였다.
실시예 16
5- 사이클로프로필 -6-(1,1- 다이옥소 -1λ 6 -[1,2,5] 티아다이아졸리딘 -2-일)-2-(4-페녹시- 페닐 )- 벤조푸란 -3- 카복실산 메틸아미드 (I-102)
Figure pct00043
MeCN(25 ㎖)중 2-클로로에틸 아민 하이드로클로라이드(0.348 g, 3.0 mmol) 및 설푸릴 클로라이드(18 ㎖, 18 mmol)의 용액을 80 ℃에서 밤새 가열한 후, 냉각하고, 증발시켜 N-(2-클로로에틸)-설팜오일 클로라이드(60)를 수득하였다(문헌[P. D. Johnson et al. Tetrahedron Lett. 2003 44:5483]).
60의 에터 용액을 -78 ℃로 냉각된 B-5a(0.500 g, 1.2 mmol, Ar = 페닐), TEA(0.33 ㎖, 2.4 mmol) 및 에터(100 ㎖)의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 DMSO에 용해시키고, K2CO3(0.166 g, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 72 시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O로 급랭시키고, EtOAc/Et2O(1:1)로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 30 % EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 컬럼상에서 정제하여 0.158 g의 에틸 5-사이클로프로필-6-(1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-2-일)-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실레이트(62)를 수득하였다. 에틸 에스터의 가수분해 및 아미드로의 전환을 실시예 3의 단계 12 및 13에 상기한 바와 같이 수행하여 I-102를 수득하였다.
실시예 17
5-사이클로프로필-6-(5-메틸-1,1-다이옥소-1λ 6 -[1,2,5]티아다이아졸리딘-2-일)-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-105)
Figure pct00044
NaH(5 mg, 0.12 mmol, 50 % 광유 분산액) 및 MeI(0.08 ㎖, 0.14 mmol)를 62(0.058 g, 0.11 mmol) 및 무수 DMF(5 ㎖)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, H2O로 급랭하고, EtOAc/Et2O로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 30 mg의 에틸 5-사이클로프로필-6-(5-메틸-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-2-일)-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실레이트(64)를 수득하였다. 에틸 에스터의 가수분해 및 아미드로의 전환을 실시예 3의 단계 12 및 13에 상기한 바와같이 수행하여 I-105를 수득하였다.
실시예 18
2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-64)
Figure pct00045
관을 B-4c(0.600 g, 1.05 mmol), 피나콜보란(0.46, 3.16 mmol), PdCl2(dppf)(0.171 g, 0.21 mmol), TEA(0.44 ㎖, 3.16 mmol) 및 다이옥산(10 ㎖)으로 충전하고, 밀봉하고, 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 관을 냉각하고, 반응 혼합물을 Et2O 및 DCM으로 희석하고, 프릿화된 유리 깔대기를 통해 여과하였다. 여액을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(20 내지 30 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 에틸 6-아미노-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤조푸란-3-카복실레이트(66)를 수득하였다.
I-64로의 66의 전환을 실시예 3의 단계 11 내지 13에 기술된 과정에 따라 수행한다.
실시예 19
5-사이클로프로필-6-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-85)
Figure pct00046
단계 1 - 나트륨 나이트라이트(0.100 g) 및 H2O(2 ㎖)의 용액을 빙 욕에서 냉각된 6 N HCl(10 ㎖)중 B-5a의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 KI(1 g) 및 EtOAc/H2O의 혼합물에 붓고, 30 분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 Na2S2O8 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 10 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.090 g의 68을 수득하였다.
단계 2 & 3 - 상응하는 N-메틸 아미드 70으로의 68의 전환을 실시예 3의 단계 12 및 13에 기술된 바와 같이 수행하였다.
단계 4 - 70(0.040 g), 3,5-다이메틸-이속사졸-4-일 보론산(0.050 g, CASRN 16114-47-9), Pd(PPh3)4(0.010 g), Na2CO3(40 mg), DCM 및 MeOH의 혼합물을 120 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(10 내지 30 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 30 mg의 I-85를 수득하였다.
에스터의 가수분해 및 N-메틸 아미드 I-101로의 상응하는 산의 전환 전에 68을 3,5-다이메틸-피라졸-4-일 보론산(CASRN 851524-99-7)과 커플링시키는 것을 제외하고는 I-101을 유사하게 제조하였다. 먼저 조질 생성물을 (Boc)2O, DMAP 및 THF로 처리하여 정제하고, EtOAc/헥산 구배(0 내지 40 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 조질 생성물을 정제하고, TFA 및 DCM으로 생성물을 밤새 처리하여 Boc 보호기를 제거하였다.
실시예 20
5-사이클로프로필-2-(4-페녹시-페닐)-6-(1H-피롤-2-일)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-89) 및 5-사이클로프로필-2-(4-페녹시-페닐)-6-피롤리딘-2-일-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드 사이클로프로필-2-(4-페녹시-페닐)-6-피롤리딘-2-일-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-90)
단계 4에서, 70을 N-Boc-피롤-2-일 보론산(CASRN 135884-31-0)과 커플링하는 것을 제외하고는 I-89를 실시예 19의 과정과 유사하게 제조하였다. EtOAc/헥산 구배(0 내지 30 % EtOAc)를 사용하는 SiO2 크로마토그래피에 의한 생성물의 정제는 I-89 및 Boc 기를 보유하는 생성물(72)을 제공하였다.
단계 1 - 72(0.080 g), PdC(15 mg) 및 EtOAc의 현탁액을 수소 대기(50 psi)하에 밤새 실온에서 진탕하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하고, 여액을 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 30 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다.
2-[5-사이클로프로필-3-메틸카밤오일-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-6-일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 함유하는 분획을 TFA/DCM(2 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, EtOAc로 희석하고, H2O, 포화 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 MeOH/DCM 구배(0 내지 5 % MeOH, 소량의 암모니아를 함유함)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 25 mg의 I-90을 수득하였다.
실시예 21
2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-5-메톡시-6-피롤리딘-2-일-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-111), 6-(1-아세틸-피롤리딘-2-일)-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-109) 및 2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(1-메탄설폰일-피롤리딘-2-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-112)
Figure pct00047
B-2a를 페놀의 알킬화(MeI, K2CO3), p-플루오로페놀을 사용하는 스즈키 커플링(실시예 3의 단계 5에 기술됨), 에틸 에스터의 가수분해 및 메틸아민과의 커플링(실시예 3의 단계 12 & 13에 기술됨)에 의해 74a로 전화시킨다.
단계 1 - AlCl3을 빙-욕에서 냉각된 DCM(10 ㎖)중 74a(0.5 g) 및 3-클로로-부티릴 클로라이드(0.30 ㎖)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 얼음-물로 급랭시키고, 10 분 동안 교반한 후, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 0.4 g의 74b를 수득하였다.
단계 2 - 단계 1로부터의 조질 생성물을 DMSO(5 ㎖)에 현탁하고, NaI(0.8 g) 및 NaN3(0.8 g)을 첨가하고, 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 0.4 g의 74c를 수득하였다.
단계 3 - 74c(0.4 g)의 용액을 EtOAc에 용해시키고, PPh3(0.5 g)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 0.15 g의 76을 수득하였다.
단계 4 - NaBH4(0.020 g)를 MeOH/HOAc(2:1, 3 ㎖)중 76(0.050 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 급랭시키고, EtOAc로 추출하고, NaHCO3, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 I-111을 수득한다.
단계 5 - 아민 I-111을 Ac2O, TEA 및 DCM과 함께 교반하여 I-109를 수득하였다.
단계 6 - 아민 I-111을 메실 클로라이드, TEA 및 DCM과 함께 교반하여 I-112를 수득하였다.
실시예 22
5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-110)
Figure pct00048
단계 1 - AlCl3(0.35 g)을 0 ℃로 냉각된 74a(0.5 g, 0.013 mmol), 아세틸 클로라이드(0.35 g, 0.026 mmol) 및 DCM의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고, AlCl3의 부가적인 분취액(50 mg)을 첨가하고, 추가로 15 분 동안 계속 교반하였다. 반응물을 얼음 물로 급랭시키고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 25 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.35 g의 78을 수득하였다.
단계 2 - BCl3 및 DCM의 용액(2 ㎖, 1M 용액)을 DCM(2 ㎖)에 용해된 단계 1로부터의 78의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 후, 얼음으로 급랭시키고, DCM으로 희석하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 단계 3에 직접 사용되는 80a를 수득하였다.
단계 3 - 6을 실시예 3의 단계 7, 8, 12 및 13에 기술된 과정에 의해 수행하여 82를 수득하였다.
단계 7 - MeMgBr 및 THF의 용액(0.20 ㎖, THF중 3 M 용액)을 -78 ℃로 냉각된 82(50 mg) 및 무수 THF의 용액에 첨가하였다. 용액을 20 분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl로 급랭시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 40 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 7 mg의 I-110을 수득하였다.
출발 물질이 6-아세틸-5-사이클로프로필-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드인 것을 제외하고는 I-86을 유사하게 제조한다. I-103 및 I-104는, 본 실시예에 기술된 바와 같이, p-플루오로페놀에 의한 스즈키 커플링에 의한 p-플루오로페닐의 도입(실시예 3의 단계 5 참고), 프라이델-크래프츠(Freidel-Crafts) 아실화, 에틸 에스터의 가수분해 및 메틸아민과의 커플링 및 메틸 마그네슘 브로마이드의 첨가에 의해 A-2c로부터 제조될 수 있다.
실시예 23
5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-메탄설핀일-에틸)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-120)
Figure pct00049
옥손(0.065 g, 0.11 mmol)을 MeOH(5 ㎖) 및 H2O(1.7 ㎖)중 I-81(0.086 g, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DCM(40 ㎖) 및 1 M NaOH(1 ㎖) 사이에서 분할하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 3 % MeOH/DCM에 의해 전개되는 제조용 SiO2 TLC 플레이트상에서 정제하여 황색 고체로서 30 mg의 I-120을 수득하였다. I-121을 I-113의 산화에 의해 유사하게 제조하였다.
실시예 24
6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-2-[4-(피리딘-2-일옥시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-127)
Figure pct00050
단계 1 - DMSO중 4-요오도-페놀(1.0 g), 2-플루오로-피리딘(1.0 g) 및 K2CO3(1 g)의 용액을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각하고, EtOAc 및 H2O 사이에서 분할하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.49 g의 84를 수득하였다.
단계 2 - A-2b(1.2 g), 84(0.4 g), Pd(PPh3)4(0.100 g), Na2CO3(1.5 g), MeOH(40 ㎖) 및 DCM(10 ㎖)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc로 세척하고, 여액을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하였다, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 20 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.3 g의 86b를 수득하였다.
단계 3 - 8을 실시예 1의 상응하는 단계 3 내지 8에 기술된 과정을 이용하여 수행하여 I-127을 수득할 수 있다.
실시예 25
2-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-125)
Figure pct00051
단계 1 - DMSO(20 ㎖)중 4-플루오로-페놀(1.0 g), 5-브로모-2-플루오로-피리딘(1.5 g) 및 K2CO3(1.0 g)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 생성된 용액을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 5 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g의 90을 수득하였다.
단계 2 - MeOH(50 ㎖) 및 DCM(10 ㎖)중 90(1.2 g), A-2b(2 g), Pd(0)(PPh3)4(200 mg) 및 K2CO3(2.0 g)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 1:1 EtOAc/헥산 및 EtOAc로 잘 세척하였다. 여액을 합하고, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 0.3 g의 92를 수득하였다.
I-125로의 92의 전환(단계 3 내지 8)을 실시예 1에 기술된 상응하는 과정에 의해 수행하였다.
실시예 26
2-[6-(4- 플루오로 - 페닐아미노 )-피리딘-3-일]-6-[(2- 하이드록시 -에틸)- 메탄설폰일 -아미노]-5- 메톡시 - 벤조푸란 -3- 카복실산 메틸아미드 (I-126)
Figure pct00052
단계 1 - 1.2 당량의 1 2 M 용액의 리튬 다이이소프로필아미드 및 THF를 -78 ℃로 냉각된 무수 THF(5 ㎖)중 A-2a(2 g, 9 mmol) 및 트라이메틸 보레이트(1.12 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10 분 후, 분취액이 급랭되고, 출발 물질이 잔류하는 것으로 나타났다. 부가적인 LDA를 첨가하고, 추가로 10 분 후, 반응은 완료된 것으로 나타났다. 반응물을 물로 급랭시키고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 6 N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 MeOH(50 ㎖) 및 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, 2-클로로-5-요오도-피리딘(2.0 g), Pd(0)(PPh3)4(0.200 g) 및 Na2CO3(2 g)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 밤새 가열한 후, 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 DCM으로 세척하고, 여액을 농축하고, 생성된 고체를 헥산으로 마쇄하고, 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 20 % EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.2 g의 94를 수득하였다.
94의 6 위치의 나이트로화, 나이트로 기의 환원, 생성된 설폰아미드의 메실화 및 알킬화를 포함하는 단계 2 내지 5, 및 에스터의 가수분해, N-메틸 아미드로의 생성된 카복실산의 전환을 포함하는 단계 6 및 7을 실시예 1의 단계 3 내지 8에 기술된 바와 같이 수행하여 96을 수득하였다.
단계 8 - 아릴 피리딘일 아민의 형성을, 96 및 p-플루오로 아닐린을 실시예 1의 단계 9에 기술된 바와 같이 커플링시킴으로써 수행하였다. 생성물을 MeOH/DCM 구배(0 내지 3 % MeOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 4 mg의 B-126을 수득하였다.
실시예 27
HCV NS5B RNA 중합 효소 활성
HCV 중합 효소(NS5B570n-Con1)의 효소 활성을 산 불용성 RNA 생성물내로의 방사성표지된 뉴클레오티드 모노포스페이트의 혼입량으로서 측정한다. 혼입되지 않은 방사성표지된 기질을 여과에 의해 제거하고, 방사성표지된 RNA 생성물을 함유하는, 세척되고 건조된 필터 플레이트에 섬광물질을 첨가하였다. 반응 말단에서NS5B570n-Con1에 의해 생성된 RNA 생성물의 양은 섬광물질에 의해 방출된 빛의 양에 직접적으로 비례한다.
HCV Con1 균주, 유전자형 1b(NS5B570n-Con1)로부터 유도된 N-말단 6-히스티딘 태깅(tagging)된 HCV 중합 효소는 전장 HCV 중합 효소에 비해 C-말단에서 21 개의 아미노산 결실을 포함하고, 대장균(E. coli) 균주 BL21(DE)pLysS로부터 정제된다. HCV NS5B Con1(젠뱅크(GenBank) 기탁 번호 AJ242654)의 코딩 서열을 함유하는 구조물을 플라스미드 구조물 pET17b, T7 프로모터 발현 카세트의 다운스트림에 삽입하고, 대장균으로 형질전환시켰다. 단일 콜로리를 출발 배양균으로서 밤새 성장시키고, 후에 37 ℃에서 100 ㎍/㎖ 암피실린이 보충된 10 ℓ의 LB 배지를 접종하는데 사용하였다. 600 nM의 배양균에서 광학 밀도가 0.6 내지 0.8이고, 세포가 30 ℃에서 16 내지 18 시간 후에 수확되는 경우, 0.25 mM 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드(IPTG)를 첨가하여 단백질 발현을 유도하였다. Ni-NTA, SP-세파로스(Sepharose) HP 및 수퍼덱스(Superdex) 75 수지상에서의 연속 컬럼 크로마토그래피를 포함한 3 단계 프로토콜을 이용하여 NS5B570n-Con1을 균질하게 정제하였다.
각각의 50 ㎕ 효소 반응액은 내부 리보좀 진입 부위의 상보적 서열(cIRES)로부터 유도된 20 mM RNA 주형, 20 nM NS5B570n-Con1 효소, 0.5 μCi의 적정된 UTP(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 카탈로그 번호 TRK-412; 비 활성도: 30 내지 60 Ci/mmol; 7.5 x 10-5 M 내지 20.6 x 10-6 M의 저장액 농도), 1 μM ATP, CTP 및 GTP, 40 mM 트리스-HCl(pH 8.0), 40 mM NaCl, 4 mM DTT(다이티오트레이톨), 4 mM MgCl2 및 DMSO에 의해 순차적으로 희석된 5 ㎕의 화합물을 함유한다. 반응 혼합물을 96-웰 필터 플레이트(카탈로그 MADVN0B, 밀리포어 캄파니(Millipore Co.))에 채우고, 30 ℃에서 2 시간 동안 배양하였다. 10 % 최종(v/v) 트라이클로로아세트산을 첨가하여 반응을 중단시키고, 4 ℃에서 40 분 동안 배양하였다. 반응물을 여과하고, 8 개의 반응 부피의 10 %(v/v) 트라이클로로아세트산, 4 개의 반응 부피의 70 %(v/v) 에탄올로 세척하고, 공기 건조하고, 25 ㎕의 섬광물질(마이크로신트(Microscint) 20, 퍼킨-엘머)을 각각의 반응 웰에 첨가하였다.
섬광물질로부터 방출된 빛의 양을 탑카운트(Topcount, 등록상표) 플레이트 판독기(퍼킨-엘머, 에너지 범위: 저, 유효 방식: 노말, 계수 시간: 1 분, 배경 공제: 없음, 혼선 감소: 오프)상에서 분 당 수(count per minute, CPM)로 전환시켰다.
데이터를 엑셀(Excel, 등록상표)(마이크로소프트(Microsoft, 등록상표)) 및 액티버티베이스(ActivityBase, 등록상표)(아이디비에스(idbs, 등록상표))에서 분석하였다. 효소 부재하의 반응을 이용하여 배경 신호를 측정하고, 이것을 효소 반응으로부터 공제하였다. 화합물 부재하에 양성 대조용 반응을 수행하고, 이것으로부터 배경 보정된 활성을 100% 중합 효소 활성으로서 설정한다. 모든 데이터를 양성 대조군의 백분율로서 나타냈다. RNA 합성의 효소-촉진된 속도가 50 % 감소되는 화합물 농도(IC50)를 하기 수학식 I에 맞추어 데이터로 산출하였다:
[수학식 I]
Figure pct00053
상기 식에서,
"Y"는 상대 효소 활성(%)이고;
"%Min"은 포화 화합물 농도에서의 잔류 상대 효소 활성이고;
"%Max"는 최대 상대 효소 활성이고;
"X"는 화합물 농도이고;
"S"는 힐(Hill) 계수(또는 기울기)이다.
실시예 28
HCV 레플리콘 어세이
본 어세이는 HCV RNA 복제를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력, 및 이에 따른 HCV 감염의 치료의 경우 이의 잠재적인 유용성을 측정한다. 어세이는 세포내 HCV 레플리콘 RNA 수준을 위한 단순한 정보로서 리포터를 이용한다. 레닐라(Renilla) 루시퍼라제 유전자를 내부 리보좀 진입 부위(IRES) 서열 직후의 유전자형 1b 레플리콘 구조물 NK5.1의 제 1 개방 판독 프레임에 도입하고(문헌[N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614]), 구제역 바이러스로부터의 자가-분열 펩티드 2A(문헌[M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933])를 통해 네오마이신 포스포 전이 효소(NTPII) 유전자와 융합시켰다. 시험관내 전사 후, RNA를 인간 간암 Huh7 세포내로 전기천공하고, G418-내성 콜로니를 단리하고, 확대하였다. 안정하게 선택된 세포주 2209-23은 복제성 HCV 서브게놈 RNA를 함유하고, 레플리콘에 의해 발현된 레닐라 루시퍼라제의 활성은 세포내의 이의 RNA 수준을 나타낸다. 화학 화합물의 항바이러스 활성 및 세포독성을 동시에 측정하여 관찰된 활성이 감소된 세포 증식 또는 세포 사멸에 기인하는 것이 아님을 확실히 하기 위해 불투명한 백색 플레이트 및 투명한 플레이트로 한 쌍의 플레이트에서 어세이를 수행하였다.
레닐라 루시퍼라제 리포터를 발현하는 HCV 레플리콘 세포(2209-23)를 5 % 소 태아 혈청(FBS, 인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 10082-147)을 갖는 둘베코스(Dulbecco's) MEM(인비트로겐 카탈로그 번호 10569-010)에서 배양하고, 웰 당 5,000 개의 세포로 96-웰 플레이트상에 평판배양하고, 밤새 배양하였다. 24 시간 후, 성장 매질내의 화학적 화합물의 상이한 희석액을 세포에 첨가하고, 이어서 3 일 동안 37 ℃에서 추가로 배양하였다. 배양 시간의 말단에, 백색 플레이트내의 세포를 수확하고, 루시퍼라제 어세이 시스템(프로메가(Promega) 카탈로그 번호 E2820)을 사용하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 하기 문단에 기술된 모든 약품은 제조자의 키트에 포함되고, 제조자의 설명서가 약품의 제조를 위해 뒤따른다. 세포를 웰 당 100 ㎕의 포스페이트 완충된 염수(pH 7.0)(PBS)로 한번 세척하고, 20 ㎕의 1x 레닐라 루시퍼라제 어세이 용해 완충액으로 용해시키고, 이어서 실온에서 20 분 동안 배양하였다. 이어서, 플레이트를 센트로(Centro) LB 960 마이크로플레이트 루미노미터(버톨드 테크놀로지스(Berthold Technologies))에 삽입하고, 100 ㎕의 레닐라 루시퍼라제 어세이 완충액을 각각의 웰에 주사하고, 2-초 지연, 2-초 측정 프로그램을 사용하여 신호를 측정하였다. 처리되지 않은 세포 대조군 값에 비해 50 %만큼 레플리콘 수준을 감소시키기 위해 요구되는 약물의 농도(IC50)는 루시퍼라제 활성의 백분율 감소 대 상기 약물 농도의 도표로부터 산출될 수 있다.
로슈 다이아그노스틱(Roche Diagnostic)으로부터의 WST-1 시약(카탈로그 번호 1644807)이 세포독성 어세이에 사용되었다. 10 ㎕의 WST-1 시약을 블랭크로서 배지만을 함유하는 웰을 비롯한 투명한 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 세포를 37 ℃에서 2 시간 동안 배양하고, OD 값을 450 nm(650 nm에서 기준 필터)에서 MRX 레벌레이션(Revelation) 마이크로티터 플레이트 판독기(랩 시스템(Lab System))를 사용하여 측정하였다. 또한, 처리되지 않은 세포 대조군 값에 비해 50 %만큼 세포 증식을 감소시키기 위해 요구되는 약물의 농도(CC50)는 WST-1 값의 백분율 감소 대 상기 약물 농도의 도표로부터 산출될 수 있다.
화합물
번호		 중합 효소 어세이
IC50(μM)		 HCV 레플리콘 활성
IC50(μM)		 세포독성 활성
CC50(M)
I-1 0.005 0.043 30.6
I-69 0.018 0.01 4.6
I-116 0.004
실시예 29
여러 가지 경로를 통한 투여를 위한 본 발명의 화합물의 약학 조성물을 본 실시예에 기술된 바와 같이 제조하였다.
경구 투여용 조성물(A)
Figure pct00054
성분을 혼합하고, 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐에 분배하였고, 하나의 캡슐이 전체 일일 투여량에 가깝다.
경구 투여용 조성물(B)
Figure pct00055
성분을 합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조하고, 적절한 타정기를 사용하여 정제(약 20 mg의 활성 화합물을 함유함)로 성형하였다.
경구 투여용 조성물(C)
Figure pct00056
성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다.
비경구 제형(D)
Figure pct00057
활성 성분을 주사용 물의 일부분에 용해시켰다. 이어서, 충분한 양의 나트륨 클로라이드를 교반하에 첨가하여 용액을 등장성으로 만들었다. 용액을 나머지 주사용 물로 가중시키고, 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에서 포장하였다.
상기 명세서에 개시된 특징, 또는 이의 특정 형태로 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 방법의 관점에서 나타낸 하기 특허청구범위, 또는 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 공정은, 적절하게, 별도로, 또는 상기 특징의 임의의 조합으로, 본 발명을 이의 다양한 형태로 구현하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명을 명확성 및 이해를 위해 예시 및 예에 의해 다소 상세히 기술하였다. 당업자에게 변형 및 개질이 첨부된 특허청구범위의 범위내에서 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 상기 명세서는 예시적인 것이고, 비제한적인 것임이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기재내용에 관계없이 결정되어야 하지만, 대신 첨부된 특허청구범위의 권리와 등가인 전체 범위와 함께, 하기 특허청구범위를 참고하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허출원 및 과학 문헌은 당업자의 지식을 확인하는 것이고, 이에 의해 각각이 참고로서 구체적이고 개별적으로 혼입되는 것으로 지시되는 경우와 동일한 정도로 이의 전체 내용이 참고로서 혼입되어 있다. 본원에 인용된 임의의 참고 문헌과 본원의 구체적인 교시 사이의 임의의 불일치는 후자를 기준으로 해결되어야 한다. 또한, 단어 또는 어구의 당해 분야에서 이해되는 정의 및 본원에 구체적으로 교시된 단어 또는 어구의 정의 사이의 불일치는 후자를 기준으로 해결되어야 한다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00058

    상기 식에서,
    A1은 페닐렌 또는 피리딘일렌이고;
    A2는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 사이아노 및 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기로 각각 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일이고;
    R1은 수소, C1-10 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-10 알콕시 또는 할로겐이고;
    Y는 NR2R3, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아실, 또는 피롤릴, 피라졸릴 및 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 할로겐 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환되고, 질소 원자는 C1-6 아실 또는 C1-6 알킬설폰일로 선택적으로 치환되고;
    (i) R2는 (a) 수소, (b) C1 -10 알킬, (c) 하이드록시, NR7bR8b, C1 -3 알콕시, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 기로 치환된 C1-10 알킬, (d) R11이 C1-6 알킬 또는 NR7cR8c인 R11S(=O)m[C(R5)2]1-6, (e) C1-3 알킬-S(=O)2NH-[C(R5)2]1-6, (f) R7bR8bNC(=O)-[C(R5)2]1-6, (g) -OH, C1-3 알콕시 또는 -NR7bR8b로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, (h) 헤테로사이클릴, (i) 헤테로사이클릴-C1-6알킬, (j) 헤테로아릴-C1-6 알킬, (k) C1-6 알킬설폰일로 선택적으로 치환된 C1 -6 아실, 또는 (l) p가 1 내지 6이고, X3이 하이드록시, C1 -6 알콕시 또는 NR7cR8c인 (CH2)pCOX3이되, 상기 헤테로사이클릴 잔기는 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 옥사졸리딘-2-온-4-일이고, 상기 헤테로아릴 잔기는 피리딘일 또는 피리미딘일이고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 -OH, C1-3 알콕시, C1-3 알킬 또는 -NR7bR8b로 선택적으로 치환되고; R3은 수소, C1-10 알킬, S(=O)2R6, S(=O)2NR7aR8a, C1-6 아실 또는 C(=O)NR7aR8a이거나; 또는
    (ii) R2 및 R3은 함께 (CH2)2X1(CH2)2, (CH2)3-4S(=O)2 또는 (CH2)2-3NR10S(=O)2이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
    R6은 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
    (i) R7a 및 R8a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는
    (ii) R7a 및 R8a는 함께 (CH2)2X1(CH2)2이고;
    R7b, R8b 및 R10은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 아실 또는 C1-6 알킬설폰일이고;
    R7c 및 R8c는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R9는 수소, C1-3 아실, C1-3 알킬설폰일 또는 C1-3 알킬이고;
    R10은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    X1은 -O-, -NR9-, -S(O)m- 또는 (CH2)n이고;
    X2는 NHR5 또는 O이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 NR2R3이고, A1이 파라-페닐렌인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ia
    Figure pct00059

    상기 식에서,
    R1은 C1-10 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 할로겐이고;
    (a) R2는 수소, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C1-10 하이드록시알킬 또는 C1-6 알콕시-C1-10 알킬이고; R3은 수소, C1-10 알킬, SO2R6, SO2NR7R8, C1-6 아실 또는 CONR7R8이거나; 또는
    (b) R2 및 R3은 함께 (CH2)2X1(CH2)2이고;
    R4는 수소, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
    R5는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 사이아노 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R6은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 (CH2)2X1(CH2)2이고;
    R9는 수소, C1-3 아실, C1-3 알킬설폰일 또는 C1-3 알킬이고;
    X는 NH 또는 O이고;
    X1은 -O-, -NR9-, -S(O)m- 또는 (CH2)n이거나, 또는 X1은 부재하고;
    m 및 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 S(=O)2R6이고, R6이 C1-6 알킬인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R2가 R11S(=O)m[C(R5)2]1-6이고, R11이 C1-6 알킬 또는 NR7NR8c인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R11이 C1-6 알킬인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 하이드록시, NR7bR8b, C1-3 알콕시, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 기로 치환된 C1-10 알킬인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2가 하이드록시 또는 NR7bR8b 잔기로 치환된 C1-10 알킬인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R2가 NR7bR8b 잔기로 치환된 C1-10 알킬이고, R7b가 C1-6 알킬설폰일 또는 C1-6 아실인 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    Y가 NR2R3이고, A1이 메타-페닐렌인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    Y가 NR2R3이고, A2가 선택적으로 치환된 2-피리딘일 또는 3-피리딘일인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    Y가 NR2R3이고, A1이 피리딘일렌인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-2-(4-페닐아미노-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-1);
    2-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-2);
    2-[4-(4-클로로-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-3);
    6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-4);
    2-[4-(2-플루오로-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-5);
    6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-2-[4-(4-이소프로필-페닐아미노)-페닐]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-6);
    6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-2-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-7);
    2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-8);
    2-[4-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-9);
    2-[4-(3,4-다이플루오로-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-10); 및
    6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-2-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-11)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    2-[4-(3-사이아노-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-12);
    2-[4-(4-사이아노-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-13);
    2-[4-(2,4-다이플루오로-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-14);
    2-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-15);
    2-[4-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-16);
    2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-19);
    6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-2-(4-p-톨릴아미노-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-20);
    2-[4-(2,3-다이플루오로-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-21);
    2-[4-(2,3-다이플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-22);
    2-[4-(2,6-다이플루오로-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-25);
    2-[4-(3-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-26);
    2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-27);
    6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-이소프로폭시-2-(4-페닐아미노-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-28);
    2-[4-(3-플루오로-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-29);
    2-[4-(4-클로로-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-30);
    2-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-31);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-32);
    5-사이클로프로필-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-33);
    2-[4-(2-플루오로-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-34);
    2-[4-(3-클로로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-38);
    2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-39);
    2-[4-(2-클로로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-44);
    2-[4-(3,4-다이플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-45);
    2-[4-(3-클로로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-46);
    2-[4-(3-사이아노-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-47);
    2-[4-(4-사이아노-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-48);
    2-[4-(2-클로로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-49);
    2-[4-(3,4-다이플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-이소프로폭시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-50);
    5-에틸-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-51);
    5-에틸-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(메탄설폰일-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-52);
    2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메틸-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-55);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(2-메톡시-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-57);
    5-사이클로프로필-2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-58);
    5-사이클로프로필-2-[4-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-61);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-62);
    2-[4-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-프로필-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-65);
    5-클로로-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(메탄설폰일-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-66); 및
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(3-하이드록시-프로필)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-106)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    6-(에틸-메탄설폰일-아미노)-2-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-17);
    6-(에틸-메탄설폰일-아미노)-2-[4-(2-플루오로-페닐아미노)-페닐]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-18);
    6-(에틸-메탄설폰일-아미노)-2-[4-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-23);
    6-(에틸-메탄설폰일-아미노)-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-24);
    2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-35);
    2-[4-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-36);
    2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-37);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-메탄설폰일아미노-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-40);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(메탄설폰일-메틸-아미노)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-41);
    5-사이클로프로필-6-(에틸-메탄설폰일-아미노)-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-42);
    2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-메탄설폰일아미노-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-43);
    2-[4-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-메틸-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-59);
    2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(메탄설폰일-메틸-아미노)-5-메틸-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-63);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-78);
    6-[(3-사이아노-프로필)-메탄설폰일-아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-96);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(3-메틸설판일-프로필)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-113);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(3-메탄설폰일-프로필)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-114);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(3-메탄설폰일아미노-프로필)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-116);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-{메탄설폰일-[3-(메탄설폰일-메틸-아미노)-프로필]-아미노}-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-117);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(3-설팜오일-프로필)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-118);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(2-설팜오일-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-119);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-메탄설핀일-에틸)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-120); 및
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(3-메탄설핀일-프로필)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-121)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    6-[(2-아미노-에틸)-메탄설폰일-아미노]-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드; TFA 염(I-53);
    6-[아세틸-(2-아미노-에틸)-아미노]-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드; TFA 염(I-54);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-56);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-60);
    6-[(3-아미노-프로필)-메탄설폰일-아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드; HCl 염(I-69);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(메탄설폰일-옥세탄-3-일메틸-아미노)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-70);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(메탄설폰일-피리딘-4-일메틸-아미노)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-71);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-72);
    6-(카밤오일메틸-메탄설폰일-아미노)-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-73);
    6-[(2-아미노-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드; HCl 염(I-74);
    6-(아제티딘-3-일-메탄설폰일-아미노)-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드; HCl 염(I-75);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(메탄설폰일-피페리딘-4-일-아미노)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드; HCl 염(I-76);
    5-사이클로프로필-6-모폴린-4-일-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-77);
    6-[(2-아세틸아미노-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-79);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(2-메탄설폰일아미노-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-80);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(2-메틸설판일-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-81);
    5-사이클로프로필-6-(1,1-다이옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-82);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(2-메탄설폰일-에틸)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-83);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(테트라하이드로-푸란-3-일)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-84);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-87);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(메탄설폰일-피리미딘-5-일메틸-아미노)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-88);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(메탄설폰일-피롤리딘-3-일-아미노)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드; HCl 염(I-91);
    6-[(4-아미노-부틸)-메탄설폰일-아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드; HCl 염(I-92);
    5-사이클로프로필-6-(1,1-다이옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일)-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-93);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(1-메탄설폰일-피롤리딘-3-일)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-94);
    6-[(2-아미노-1-메틸-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드; HCl 염(I-95);
    6-[(3-아미노-2-하이드록시-프로필)-메탄설폰일-아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드; HCl 염(I-97);
    6-[(4-아미노-사이클로헥실)-메탄설폰일-아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-98);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-99);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(4-하이드록시-사이클로헥실)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-100);
    6-[(2-아미노-3-하이드록시-프로필)-메탄설폰일-아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드; HCl 염(I-107);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[메탄설폰일-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-108); 및
    6-[(3-아미노-2,2-다이플루오로-프로필)-메탄설폰일-아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드; HCl 염(I-115)
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-64) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    4-({5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-3-메틸카밤오일-벤조푸란-6-일}-메틸-아미노)-부티르산 메틸 에스터(I-67);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-[(2-하이드록시-프로필)-메탄설폰일-아미노]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-68);
    5-사이클로프로필-6-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일)-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-85);
    6-아세틸-5-사이클로프로필-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-86);
    5-사이클로프로필-2-(4-페녹시-페닐)-6-(1H-피롤-2-일)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-89);
    5-사이클로프로필-2-(4-페녹시-페닐)-6-피롤리딘-2-일-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-90);
    5-사이클로프로필-6-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-101);
    5-사이클로프로필-6-(1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-2-일)-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-102);
    2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-103);
    6-아세틸-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-104);
    5-사이클로프로필-6-(5-메틸-1,1-다이옥소-1λ6-[1,2,5]티아다이아졸리딘-2-일)-2-(4-페녹시-페닐)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-105);
    6-(1-아세틸-피롤리딘-2-일)-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-109);
    5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-110);
    2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-5-메톡시-6-피롤리딘-2-일-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-111);
    2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-(1-메탄설폰일-피롤리딘-2-일)-5-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-112); 및
    4-({5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-3-메틸카밤오일-벤조푸란-6-일}-메탄설폰일-아미노)-부티르산(I-128)
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-2-[4-(피리딘-3-일아미노)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-122);
    6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-2-[4-(피리딘-2-일아미노)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-123); 및
    6-[(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰일-아미노]-5-메톡시-2-[4-(피리딘-2-일옥시)-페닐]-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드(I-127)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. C 형 간염 바이러스(HCV)에 의해 야기되는 질병의 치료를 위한 항바이러스제로서, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, C 형 간염 바이러스(HCV)에 의해 야기되는 질병의 치료 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    하나 이상의 면역계 조절제, 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제를 병용 투여함을 추가로 포함하는 치료 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    면역계 조절제가 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자 또는 집락 자극 인자인 치료 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    면역계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론인 치료 방법.
  26. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
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