KR101431343B1 - 헤테로환형 항바이러스성 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스 NS5b 중합효소 억제제인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, HCV 감염을 치료하고 HCV 복제를 억제하기 위한 조성물 및 방법이 개시되어 있다:
[화학식 I]
Figure 112012002245044-pct00070

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

헤테로환형 항바이러스성 화합물{HETEROCYCLIC ANTIVIRAL COMPOUNDS}
본 발명은 RNA-의존성 RNA 바이러스 중합효소의 억제제인 화학식 I의 비-뉴클레오시드 화합물, 및 이의 특정 유도체를 제공한다. 이러한 화합물은 RNA-의존성 RNA 바이러스 감염의 치료에 유용하다. 이들은 C형 간염 바이러스(HCV) NS5B 중합효소의 억제제로서, HCV 복제의 억제제로서, 그리고 C형 간염 감염의 치료에 특히 유용하다.
C형 간염 바이러스는 전세계 도처의 만성 간 질병의 주요한 원인이다(문헌[Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112]). HCV에 감염된 환자는 간경변증 및 후속적인 간세포 암종이 발병할 위험이 있고, 따라서, HCV는 간 이식에 대한 주요한 징후이다.
HCV는 플라비바이러스(flavivirus), 페스티바이러스(pestivirus), 및 C형 간염 바이러스를 포함하는 헤파시바이러스(hapaceivirus) 속을 포함하는 바이러스 과 플라비비리다에(Flaviviridae)의 일원으로서 분류된다(문헌[Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996]). HCV는 약 9.4kb의 양성-센스 단일 가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피 바이러스(enveloped virus)이다. 상기 바이러스 게놈은 고도로 보존된 5' 비번역 영역(UTR), 약 3,011개의 아미노산으로 이루어진 다단백질 전구체를 코딩하는 긴 오픈 리딩 프레임(open reading frame), 및 짧은 3' UTR로 이루어진다.
HCV의 유전자 분석은 DNA 서열의 30%를 초과하여 분기하는 6개의 주요한 유전자형을 규명하였다. 30개 초과의 아형이 분류되었다. 미국에서, 감염된 개인중 약 70%는 유형 1a 및 1b 감염이다. 유형 1b는 아시아에서 가장 만연하는 아형이다(문헌[X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716]; 문헌[J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63]). 불행하게도, 유형 1 감염성은 유형 2 또는 3 유전자형보다 치료법에 대해 보다 큰 내성을 갖는다(문헌[N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235]).
바이러스 구조 단백질은 뉴클레오캡시드 코어 단백질(C) 및 2개의 외피 당단백질(E1 및 E2)을 포함한다. HCV는 또한 2개의 프로테아제(NS2-NS3 영역에 의해 코딩된 아연-의존성 메탈로프로테인아제 및 NS3 영역에서 코딩된 세린 프로테아제)를 코딩한다. 이러한 프로테아제는 원숙한 펩티드로의 전구체 다단백질의 특이적 영역의 분열을 위해 필요하다. 비구조 단백질 5(NS5B)의 카복실 절반은 RNA-의존성 RNA 중합효소를 함유한다. 나머지 비구조 단백질(NS4A 및 NS4B)의 기능 및 NS5A(비구조 단백질 5의 아미노-말단의 절반)의 기능은 공지되지 않는다. HCV RNA 게놈에 의해 코딩되는 대부분의 비구조 단백질은 RNA 복제에 관여하는 것으로 여겨진다.
현재, 제한된 수의 승인된 치료법이 HCV 감염의 치료에 이용가능하다. HCV 감염을 치료하고 HCV NS5B 중합효소 활성을 억제하기 위한 신규한 치료법 및 기존 치료법이 검토되었다(문헌[R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5]; 문헌[Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85]; 문헌[G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253]; 문헌[P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723]; 문헌[M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280]; 문헌[S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881]; 문헌[J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219]).
리바비린(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-다이하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 아미드; 비라졸(Virazole: 등록상표)은 합성 비-인테페론-유도성 광역 항균 항바이러스 뉴클레오시드 유사체이다. 리바비린은 플라비비리다에를 비롯한 수개의 DNA 및 RNA 바이러스에 대한 시험관내 활성을 갖는다(문헌[Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114]). 비록 단독요법에서 리바비린이 혈청 아미노 전이효소 수준을 40%의 환자에서 감소시키지만, HCV-RNA의 혈청 수준을 저하시키지는 않는다. 리바비린은 또한 상당한 독성을 나타내고, 빈혈을 유도하는 것으로 공지되어 있다. 비라미딘은 간세포에서 아데노신 탈아민화효소에 의해 리바비린으로 전환되는 리바비린 전구약물이다(문헌[J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9]).
인터페론(IFN)은 거의 10년 동안 만성 간염의 치료에 이용되었다. IFN은 바이러스 감염에 반응하여 면역 세포에 의해 생성된 당단백질이다. 2개의 별개 유형의 인터페론이 인정되었다: 유형 1은 수개의 인터페론 알파 및 하나의 인터페론 베타를 포함하고, 유형 2는 인터페론 감마를 포함한다. 유형 1 인터페론은 감염된 세포에 의해 주로 생성되고, 신생 감염으로부터 이웃하는 세포를 보호한다. IFN은 HVC를 비롯한 많은 바이러스의 바이러스 복제를 억제하고, C형 간염 감염의 유일한 치료법으로서 사용되는 경우, IFN는 혈청 HCV-RNA를 검출될 수 없는 수준까지 억제한다. 부가적으로, IFN은 혈청 아미노 전이효소 수준을 정상화시킨다. 불행하게도, IFN의 효과는 일시적이다. 치료의 중단은 70% 재발률을 야기하고, 단지 10 내지 15%가 정상적인 혈청 알라닌 전이효소 수준을 갖는 지속적인 바이러스 반응을 나타낸다(상기 데이비스 루크-바카라(Davis, Luke-Bakaar)의 문헌).
초기 IFN 치료법의 한가지 한계는 혈액으로부터의 단백질의 신속한 제거(clearance)이다. 폴리에틸렌글리콜(PEG)에 의한 IFN의 화학적 유도체화는 실질적으로 개선된 약동학적 특성을 갖는 단백질을 생성하였다. 페가시스(PEGASYS: 등록상표)는 접합 인터페론 α-2a이고, 40kD 분지된 모노-메톡시 PEG 및 페그-인트론(PEG-INTRON: 등록상표)은 인터페론 α-2b 및 12kD 모노-메톡시 PEG의 접합체이다(문헌[B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383]; 문헌[A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224]).
리바비린 및 인터페론-α를 사용한 HCV의 병용 요법은 현재 HCV에 대한 최적 요법이다. 리바비린 및 PEG-IFN(하기)은 유형 1 HCV를 갖는 환자의 54 내지 56%에서 지속된 바이러스 반응(SVR)을 야기한다. SVR은 유형 2 및 3 HCV에 대해서 80%에 가깝다(상기 워커(Walker)의 문헌). 불행하게도, 상기 병용 요법은 또한 임상적인 문제를 내포하는 부작용을 야기한다. 우울증, 독감-유사 증상 및 피부 반응은 피하 IFN-α와 관련되고, 용혈성 빈혈은 리바비린에 의한 지속된 치료와 관련된다.
항-HCV 치료제로서 약물 개발을 위한 다수의 잠재적인 분자 표적, 예컨대 NS2-NS3 오토프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제 및 NS5B 중합효소가 현재 규명되었다. RNA-의존성 RNA 중합효소는 절대적으로 양성-센스 단일 가닥 RNA 게놈의 복제에 필수적이다. 이러한 효소는 의학 화학자 사이에서 상당한 관심을 유도했다.
뉴클레오시드 억제제는, 뉴클레오시드가 중합효소와 결합하는 것을 방해하는 경쟁적 억제제 또는 쇄 종료기로서 작용할 수 있다. 쇄 종료기로서 작용하는 경우, 중합효소 뉴클레오티드 결합 부위에서 기질로서 경쟁하기 위해서, 뉴클레오시드 유사체는 생체내에서 세포에 의해 취하여 시험관내에서 그의 트리포스페이트 형태로 전환되어야만 한다. 트리포스페이트로의 이러한 전환은, 임의의 뉴클레오시드 상에 부가적인 구조적 한계를 부여하는 세포 키나아제에 의해 일반적으로 매개된다. 추가로, 포스포릴화의 이러한 요구사항은 HCV 복제의 억제제로서 뉴클레오시드의 직접적인 평가를 세포계 분석법으로 한정한다(문헌[J. A. Martin et al., U.S. Patent No. 6,846,810; C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620]; 문헌[J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050]; 및 문헌[J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48(17):2005)] 참조).
본 발명의 화합물 및 이의 이성질체 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 서로 조합되거나 다른 생물학적 활성제, 예컨대 비제한적으로 인터페론, 페길화된 인터페론, 리바비린, 프로테아제 억제제, 중합효소 억제제, 작은 간섭 RNA 화합물, 안티센스 화합물, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 면역조절제, 간보호제, 항염증제, 항생제, 항바이러스제 및 항감염성 화합물과 조합으로 사용되는 경우 살아있는 숙주내의 질병 및 바이러스 감염, 특히 C형 간염 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 이러한 병용 요법은 또한 본 발명의 화합물을 다른 약물 또는 약효 증강제, 예컨대 리바비린 및 관련 화합물, 아만타딘 및 관련 화합물, 다양한 인터페론, 예컨대 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ 등, 및 인터페론의 대체 형태, 예컨대 페길화된 인터페론과 동시에 또는 순차적으로 제공함을 포함할 수 있다. 추가로, 리바비린과 인터페론의 조합물이, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물과 함께 부가적인 병용 치료법으로서 투여될 수도 있다.
현재 개발중인 다른 인터페론은 알빈터페론-α-2b(알부페론(Albuferon)), IFN-ω(두로스(DUROS)), 록테론(LOCTERON: 상표) 및 인터페론-α-2b XL을 포함한다. 이러한 인터페론 및 다른 인터페론이 시판됨에 따라, 본 발명의 화합물과의 병용 용법에서의 이들의 사용이 예상된다.
HCV 중합효소 억제제는 약물 개발을 위한 다른 목표이고, 개발중인 화합물은 R-1626, R-7128, IDX184/IDX102, PF-868554(화이자(Pfizer)), VCH-759(비로켐(ViroChem)), GS-9190(길리드(Gilead)), A-837093 및 A-848837(애봇(Abbot)), MK-3281(메르크(Merck)), GSK949614 및 GSK625433(글락소(Glaxo)), ANA598(아나디스(Anadys)) 및 VBY 708(비로베이(ViroBay))을 포함한다.
HCV NS3 프로테아제의 억제제가 또한 HCV의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 확인되었다. 임상 실험중인 프로테아제 억제제는 VX-950(텔라프레비르(Telaprevir), 버텍스(Vertex)), SCH503034(브로셉레비르(Broceprevir), 쉐링(Schering)), TMC435350(티보텍/메디비르(Tibotec/Medivir)) 및 ITMN-191(인터뮨(Intermune))을 포함한다. 초기 개발 단계인 다른 프로테아제 억제제는 MK7009(메르크), BMS-790052(브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb)), VBY-376(비로베이), IDXSCA/IDXSCB(이데닉스(Idenix)), BI12202(뵈링거(Boehringer)), VX-500(버텍스) 및 PHX1766(페노믹스(Phenomix))을 포함한다.
연구중인 항-HCV 치료법을 위한 다른 목표는 NS5b에 결합하는 RNA를 억제하는 사이클로필린 억제제, 니타조자나이드, 셀고시비르(Celgosivir)(미게닉스(Migenix)), α-글루코시다제-1의 억제제, 카스파제 억제제, 톨-유사(Toll-like) 수용체 작용제 및 면역자극제, 예컨대 자닥신(Zadaxin)(사이클론(SciClone))을 포함한다.
현재 C형 간염 바이러스(HCV)의 예방법은 존재하지 않고, HCV에 대해서만 존재하는 현재 승인된 치료법은 제한적이다. 신규한 약학 화합물의 고안 및 개발이 필수적이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I에 따라 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112012001992413-pct00001
상기 식에서,
X1은 N이고, X2, X3 및 X4는 CR5이거나;
X1 및 X2은 N이고, X3 및 X4는 CR5이거나;
X1, X2 및 X4는 CR5이고, X3은 N이거나;
X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 CR5이거나; 또는
X1, X2, X3 및 X4는 CR5이고;
R1은, (a) 피리딘일, 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일, 3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일, 3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일, 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리미딘-4-온-5-일, 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일, 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일, 2-옥소-2(H)-피리딘-1-일, 6-옥소-6H-피리다진-1-일, 6-옥소-6H-피리미딘-1-일 및 2-옥소-2H-피라진-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼로서, 이때 상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 하이드록시알킬, C1 -3 알콕시-C1 -3 알킬, C1 -6 알콕시, X1(CH2)1-6CO2H 또는 X1-(CH2)2-6NRgRh으로 임의적으로 치환되는 것이거나; 또는
(b) 2-옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2,6-다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일, 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일, 2,5-다이옥소-이미다졸리딘-1-일 및 2,4-다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로환형 라디칼이고;
R2는 수소, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시 또는 할로겐이고;
R3은 (a) 아릴,
(b) 헤테로아릴(이때, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 임의적으로 하이드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 하이드록시알킬, 할로겐, (CH2)nNRcRd, 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-3CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨),
(c) NRaRb,
(d) 수소,
(e) 할로겐, 또는
(f) -X(R7)[C(R6)2-6NReRf]이고,
이때, X는 O 또는 NR7이고,
R7은 수소 또는 C2 -4 알킬이고,
R6은 각 경우에서 독립적으로 수소, C1 -3 알킬이거나, 또는 동일 탄소 상의 2개의 R6 잔기는 C2 -5 알킬렌이거나, 또는 상이한 탄소 상의 2개의 R6 잔기는 C1 -4 알킬렌이고;
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 C1 -6 알킬, 할로겐 또는 (CH2)nNReRf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 독립적으로 치환된 환형 아민이고;
Rc 및 Rd은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 아실, SO2R8 이고, 이때, R8는 (a) C1 -6 알킬, (b) C1 -6 할로알킬, (c) C3 -7 사이클로알킬, (d) C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬, (e) C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬 또는 (f) SO2[C(R9)2]0-6NRkRl, C1 -3 알킬카바모일 또는 C1 -3 다이알킬카바모일이고;
Re 및 Rf는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 아실, SO2R8 이고, 이때, R8는 (a) C1 -6 알킬, (b) C1 -6 할로알킬, (c) C3 -7 사이클로알킬, (d) C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬, (e) C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬 또는 (f) SO2[C(R9)2]0-6NRkRl이고;
Ri 및 Rj는 (i) 독립적으로 수소, C1 -3 알킬 또는 (CH2)2-6NRgRh이거나 또는 (ii) 이들이 부착된 질소와 함께 (CH2)2X5(CH2)2이고, 이때, X5는 O 또는 NRk이고, Rk은 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 아실 또는 C1 -3 알킬설포닐이고;
R4는 수소, CF3, CH2CF3, C3 -5 사이클로알킬, 할로겐, C1 -6 알콕시, C1 -3 할로알콕시, CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고,
이때, 상기에서,
(i) R4a, R4b 및 R4c은 C1 -3 알킬, CD3, C1 -2 알콕시, C1 -2 플루오로알킬, C1 -3 하이드록시알킬, 시아노 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택되고; 또는
(ii) 함께 취하는 경우, R4a 및 R4b은 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c는 수소, C1 -3 알킬, C1 -2 알콕시, 할로겐, C1 -3 하이드록시알킬, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-옥세타닐 또는 테트라하이드로퓨란-2-일이고;
R5은 각 경우에서 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 알킬이고;
R8, Rg 및 Rh은 각 경우에서 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
Rk 및 Rl은 (i) 각 경우에서 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나, 또는 (ii) 이들이 부착된 질소 원자와 함께 Rk 및 Rl은 환형 아민을 형성하고;
n은 각 경우에서 독립적으로 0 내지 3이다.
화학식 I의 화합물은 천연 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I에 따른 치료 효과량의 화합물을 필요한 환자에게 투여하여 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 화합물을 단독 또는 다른 바이러스성 화합물 또는 면역계 조절제와 함께 병용 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I에 따른 효과량의 화합물을 투여함에 의해 세포 내의 복제를 억제하여 HCV를 억제하기 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료 또는 HCV 감염 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 상기 화합물은 단독 또는 다른 바이러스성 화합물 또는 면역계 조절제와 함께 병용 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 세포 내의 HCV의 복제를 억제하거나, 이를 억제하기 위한 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 단수형은 하나 이상의 이러한 개체를 지칭하고; 예컨대, 화합물은 하나 이상의 화합물을 지칭한다. 이와 같이, 단수형, 용어 "하나", "하나 이상의", 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
어구 "상기 정의된 바와 같은"은 발명의 내용 또는 가장 넓은 특허청구범위에 제공된 각각의 기에 대한 가장 넓은 정의를 지칭한다. 하기 제공된 모든 다른 양태에서, 각각의 양태에 존재할 수 있고 명백히 정의되지 않은 치환기는 발명의 내용에서 제공된 가장 넓은 정의를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 이행구 또는 특허청구범위에서 사용되었든지 상관 없이, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 제약을 두지 않는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 부가적인 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 부가적인 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "독립적으로"는 변수가 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 적용됨을 나타내기 위하여 본원에서 사용된다. 따라서, R"가 2번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"가 둘다 탄소일 수 있거나, R"가 둘다 질소일 수 있거나, 또는 하나의 R"가 탄소이고 나머지가 질소일 수 있다.
임의의 변수(예컨대, R1, R4a, Ar, X1 또는 Het)가 본 발명에서 사용되거나 본 발명에 청구된 화합물을 도시하고 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각각의 경우에 이들의 정의는 매번 다른 경우의 이들의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
결합의 말단에서의 기호 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 "
Figure 112012001992413-pct00002
"는 각각 분자의 부분인 작용기 또는 다른 화학적 잔기의 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 지칭한다. 따라서, 예컨대, R4가
Figure 112012001992413-pct00003
또는
Figure 112012001992413-pct00004
인 MeC(=O)OR4는
Figure 112012001992413-pct00005
이다.
고리 시스템내로 도시된 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예컨대, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "약"은 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하도록 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 인용된 수치 범위 위 및 아래의 경계를 확장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 20%의 변화량만큼 인용된 값 위 및 아래로 수치 값을 변경하도록 본원에 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 변수에 대한 수치 범위의 인용은 본 발명이 이러한 범위내의 임의의 값과 동일한 변수로 실시될 수 있음을 시사하도록 의도된다. 따라서, 본래 불연속적인 변수의 경우, 변수는 범위의 종말 점을 비롯한 수치 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 본래 연속적인 변수의 경우, 변수는 범위의 종말점을 비롯한 수치 범위의 임의의 실수 값과 동일할 수 있다. 예컨대, 0 내지 2의 값을 갖는 것으로 기술된 변수는 본래 불연속적인 변수의 경우 0, 1 또는 2일 수 있고, 본래 연속적인 변수의 경우 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, 또는 임의의 다른 실수 값일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질성을 나타낸다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자이전 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 이의 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자내의 화학적 특징에 따라 변한다. 예컨대, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자 이전 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-
Figure 112012001992413-pct00006
-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH-
Figure 112012001992413-pct00007
-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-
Figure 112012001992413-pct00008
-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 뒤의 2개는 특히 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리에서 통상적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
일부 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 2개 이상의 입체이성질체 형태가 존재함이 당 분야의 숙련가에게 인정된다. 이러한 이성질체의 라세미체, 개별적인 이성질체 및 하나의 거울상이성질체가 강화된 혼합물뿐만 아니라 2개의 키랄 중심이 존재하는 경우 부분입체이성질체, 및 특정 부분입체이성질체가 부분적으로 강화된 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 트로판 고리의 치환이 엔도- 또는 엑소-배열에 존재할 수 있고, 본 발명이 2개의 배열 모두를 포함함이 당 분야의 숙련가에게 인정된다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 개별적인 입체이성질체(예컨대, 거울상이성질체), 라세미 혼합물 또는 부분적으로 용해된 혼합물, 및 적절한 경우 이의 개별적인 호변이성질체 형태를 포함한다.
라세미체는 그 자체로 사용될 수 있거나, 또는 이의 개별적인 이성질체에 용해될 수 있다. 분리(resolution)가 입체화학적으로 순수한 화합물 또는 하나 이상의 이성질체가 강화된 혼합물을 제공할 수 있다. 이성질체의 분리 방법은 널리 공지되어 있고(문헌[Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971] 참고), 키랄 흡착제를 사용하는 크로마토그래피와 같은 물리적 방법을 포함한다. 개별적인 이성질체는 키랄 전구체로부터 키랄 형태로 제조될 수 있다. 다르게는, 키랄 산에 의한 부분입체이성질체 염, 예컨대 10-캠퍼설폰산, 캠퍼산, 알파-브로모캠퍼산, 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 말산, 피롤리돈-5-카복실산 등의 개별적인 거울상이성질체를 형성하고, 염을 분별 결정화하고, 이어서 용해된 염기중 하나 또는 둘다를 유리하고, 임의적으로 이러한 공정을 반복함으로써 실질적으로 다른 것이 부재하는 하나 또는 둘다(즉, 95% 초과의 광학 순도를 갖는 형태로)를 수득함으로써, 개별적인 이성질체가 혼합물로부터 화학적으로 분리될 수 있다. 다르게는, 라세미체가 키랄 화합물(보조제)에 공유적으로 연결되어 부분입체이성질체를 생성할 수 있고, 이는 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 이어서 키랄 보조제가 화학적으로 제거되어 순수한 거울상이성질체를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 염기성 중심을 함유하고, 적합한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성될 수 있다. 무기 산의 염기의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트를 포함한다. 유기 산의 염의 예는 아세테이트, 푸마레이트, 파모에이트, 아스파테이트, 베실레이트, 카본에이트, 바이카본에이트, 캄실레이트, D- 및 L-락테이트, D- 및 L-타르트레이트, 에실레이트, 메실레이트, 말론에이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루쿠론에이트, 2-납실레이트, 토실레이트, 히벤제이트, 니코틴에이트, 이세티온에이트, 말레이트, 말리에이트, 시트레이트, 글루콘에이트, 숙신에이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트 및 파모에이트 염을 포함한다. 적합한 염에 대한 검토를 위하여 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19] 및 문헌[G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665]을 참고한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법론 및 물질이 본원에 참고된다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)가 시판중이거나, 또는 문헌에 설명된 과정에 따라서 당 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 명세서 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원에 의해 수득가능하다. 일반적인 합성 과정은 전문서적, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21]; 문헌[R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999]; 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기술되어 있고, 당 분야의 숙련가에게 익숙할 것이다.
용어 "동위 이성질체(isotopologue)"는 오직 이의 동위원소 조성에서만 상이한 종을 구분하기 위하여 사용하였다(문헌[IUPAC Compendium of Chemical Terminology 2nd Edition 1997]). 동위 이성질체는 하나 이상의 위치에서 동위원소 풍부성(enrichment) 수준이 상이하고/상이하거나 동위원소 풍부성의 위치가 상이할 수 있다.
자연적 동위원소 풍부도(abundance)부터의 변화가, 합성에 사용되는 화학적 전구체의 원료에 의존하여 합성된 화합물에서 일어날 수 있고, 합성 중에 동위원소 교환이 형성될 수 있다. 따라서, 중수소화 부위로서 지정된 부위에 존재하는 각각의 중수소의 동위원소 풍부성 인자는 다른 부위에서 중수소화에 독립적이고, 지정된 부위 이외에서 중수소 함량에 일부 변화가 생길 수 있고, 이러한 변화로 동위 이성질체가 생성될 수 있고, 이는 청구된 화합물의 범위 내에 있다. 중수소(또는 "D")로서 지정되지 않은 부위의 중수소 풍부성 인자는 49.5% 미만, 전형적으로 상당하게는 49.5% 미만, 더욱 일반적으로는 20% 미만일 것이다.
중수소의 자연 풍부도가 0.015%이므로, 자연스럽게 관찰되는 중수소의 수준으로부터의 이러한 변화는 관찰된 화합물의 생물학적 특성에 물질 효과를 미치지 않을 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 위치가 명확하거나 또는 불명확하게 "H" 또는 "수소"로서 지정된 경우, 동위원소 비는 자연 풍부도의 동위원소 조성으로 수소를 갖는다고 추정되며, 단 일부 우연한 변화가 합성 절차로부터 기인할 수는 있다.
본원에 사용된 용어 "동위원소 풍부성 인자"는 본 발명의 화합물의 특정된 위치에서 D의 동위원소 풍부도와 그 동위원소의 자연적으로 발생하는 풍부도 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 I에 따른 제공된 화합물이 제공되고, 이때, 3급-부틸 잔기의 동위원소 풍부성 인자는 3300(49.5%) 이상이다. 임의의 불명료함을 방지하기 위하여, 3급-부틸에 대한 동위원소 풍부성 인자는 3개의 메틸기의 응집체(aggregate)를 지칭하고, 상기 메틸기는 독립적으로 산정하지 않는다.
다른 실시양태에서, 4000 이상(60% 중수소 혼입), 4500 이상(67.5% 중수소 혼입), 5000 이상(75% 중수소), 5500 이상(82.5% 중수소 혼입), 6000 이상(90% 중수소 혼입), 6333.3 이상(95% 중수소 혼입), 6466.7 이상(97% 중수소 혼입), 6600 이상(99% 중수소 혼입), 또는 6633.3 이상(99.5% 중수소 혼입)의 화합물 상에서 잠재적 중수소화 위치로서 지정된 위치에 존재하는 각각의 중수소에 대한 동위원소 풍부성 인자를 갖는 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112012001992413-pct00009
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, X1은 N이고, X2, X3 및 X4는 CR5이거나; X1 및 X2은 N이고, X3 및 X4는 CR5이거나; X1, X2 및 X4는 CR5이고, X3은 N이거나; X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 CR5이거나; X1, X2, X3 및 X4는 CR5이고; 특히, X1은 N이고, X2, X3, X4는 CR5이거나, 또는 X1 및 X2는 N이고, X3 및 X4는 CR5이고;
R1은, (a) 피리딘일, 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일, 3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일, 3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일, 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리미딘-4-온-5-일, 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일, 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일, 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일, 2-옥소-2(H)-피리딘-1-일, 6-옥소-6H-피리다진-1-일, 6-옥소-6H-피리미딘-1-일; 2-옥소-2H-피라진-1-일, 특히 피리딘일, 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일, 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일 및 4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼로서, 이때, 상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1-6 알콕시, X-(CH2)1-6CO2H 또는 X-(CH2)2-6NRgRh, 특히, 할로겐, C1 -6 알킬, or C1 -6 알콕시로 임의적으로 치환되는 것이거나; (b) 2-옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2,6-다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일 및 2,5-다이옥소-이미다졸리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로환형 라디칼이고;
R2은 수소, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시 또는 할로겐이고;
R3은 (a) 아릴, (b) 헤테로아릴, (c) NRaRb, (d) 수소, (e) 할로겐, 특히, (a) 아릴, (c) NRaRb, (d) 수소, (e) 할로겐이거나(이때, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 임의적으로 하이드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 하이드록시알킬, 할로겐, (CH2)nNRcRd, 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)nCO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐, 특히, 할로겐, (CH2)nNRcRd(이때, n은 1임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨), 또는 (f) -X(Rg)[C(R6)]pNReRf이고, 이때, R6은 각 경우에서 독립적으로 수소, C1 -3 알킬 또는 동일 탄소 상의 2개의 R6 잔기는 C2 -5 알킬렌이거나, 또는 상이한 탄소 상의 2개의 R6 잔기는 C1 -4 알킬렌이고; Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 C1 -6 알킬, 할로겐 또는 (CH2)nNReRf(특히, n이 0 내지 2인 (CH2)nNReRf)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 독립적으로 치환된 환형 아민이고; Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 아실, C1 -6 설포닐, C1 -6 할로알킬설포닐, C3 -7 사이클로알킬설포닐, C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬-설포닐, C1-6 알콕시-C1 -6 알킬설포닐, -SO2-NRiRj, C1 -3 알킬카바모일 또는 C1 -3 다이알킬카바모일이고, 특히, Rc은 수소이고, Rd는 C1 -6 설포닐이고; Re 및 Rf는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 아실, C1 -6 설포닐, C1 -6 할로알킬설포닐, C3 -7 사이클로알킬설포닐, C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬-설포닐, C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬설포닐, -SO2-NRiRj이고; Ri 및 Rj는 (i) 독립적으로 수소, C1 -3 알킬 또는 (CH2)2-6NRgRh이거나 또는 (ii) 이들이 부착된 질소와 함께 (CH2)2X5(CH2)2이고, 이때, X5는 O 또는 NRk이고, Rk은 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 아실 또는 C1 -3 알킬설포닐이고; Rg 및 Rh는 각 경우에서 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬, 특히, Re는 수소이고, Rf는 C1 -6 설포닐이고;
R4는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -5 사이클로알킬, 할로겐, C1 -6 알콕시, C1-3 할로알콕시 또는 CR4aR4bR4c이고,
이때, 상기에서,
(i) R4a, R4b 및 R4c은 C1 -3 알킬, C1 -2 알콕시, C1 -2 플루오로알킬, C1 -3 하이드록시알킬, 시아노 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
(ii) 함께 취하는 경우, R4a 및 R4b은 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c는 수소, C1 -3 알킬, C1 -2 알콕시, 할로겐, C1 -3 하이드록시알킬, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬이거나, 또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-옥세타닐, 또는 테트라하이드로퓨란-2-일이고, 특히, R4는 CR4aR4bR4c이고, 이때, R4a, R4b 및 R4c는 메틸이거나, 또는 R4는 트라이플루오로메틸, 3,3,3-트라이플루오로에틸 또는 CR4aR4bR4c이고, 이때, R4a, R4b 및 R4c는 CH3 또는 CD3이고;
R5는 각 경우에서 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알콕시, 또는 C1 -6 알킬이고;
X는 각 경우에서 독립적으로 O 또는 NRg이고;
n은 각 경우에서 독립적으로 0 내지 3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, R3는 (a) 아릴 또는 (b) 헤테로아릴이고, 이때, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 임의적으로 하이드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 하이드록시알킬, 할로겐, 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, 카복실, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환되고, n은 0 내지 3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, X1은 N이고, X2, X3 및 X4는 CR5이거나, X1 및 X2은 N이고, X3 및 X4는 CR5이다. R1은, 피리딘일, 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일, 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일 및 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼로서, 이때, 상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 알콕시로 임의적으로 치환된다. R2는 수소 또는 C1 -6 알콕시이거나, R1은 2-옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일이다. R3은 아릴, NRaRb, 수소 또는 할로겐이고, 이때, 상기 아릴은 임의적으로 할로겐, (CH2)nNRcRd로 독립적으로 치환되고, n은 1이다. Ra 및 Rb은 이들이 부착된 질소와 함께 C1 -6 알킬, 할로겐, 또는 (CH2)nNReRf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 환형 아민이고, n은 0 내지 2이다. Re는 수소이고, Rf는 C1 -6 설포닐이다. Rc는 수소이고, Rd는 C1 -6 설포닐이다. R4는 트라이플루오로메틸, 3,3,3-트라이플루오로에틸 또는 CR4aR4bR4c이고, 이때, R4a, R4b 및 R4c는 CH3 또는 CD3이다. R5는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알콕시, 또는 C1 -6 알킬이다. 이 실시양태는 본원에 포함된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 제공되되, 이때, R3은 (a) 아릴 또는 (b) 헤테로아릴이고, 이때, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 임의적으로 하이드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 하이드록시알킬, 할로겐, 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, 카복실, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환되고, n은 0 내지 3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, X1이 N이고, X2, X3 및 X4가 CR5이고; R3가 (a) 적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd(이때, n은 0임)로 치환된 페닐이거나 (b) NRaRb이다. 문구 "적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐"은 (i)을 지칭하고, 이때, 비치환된 위치에서 추가로 임의적으로 치환될 수 있다. 문구 "적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐"은 (i)를 지칭하고, 이때, 비치환된 위치에서 추가로 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, R1이, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬 또는 C1 -6 알콕시로 임의적으로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일, 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일 또는 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일이고; X1은 N이고, X2, X3 및 X4는 CR5이고, R3은 적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd(이때, n은 0임)로 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬 또는 C1 -6 알콕시로 임의적으로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일, 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일 또는 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일이고; X1이 N이고, X2, X3 및 X4가 CR5이고; R3가 적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd(이때, n는 0임)로 치환된 페닐이고, R4가 CR4aR4bR4c이고, 이때, (a) R4a, R4b 및 R4c가 CH3, CD3 또는 플루오린이거나, R4a 및 R4b가 함께 C2 알킬렌이고, (b) R4c가 C1 -3 알킬, C1 -2 알콕시, 할로겐, C1 -3 하이드록시알킬, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, R1이, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬 or C1 -6 알콕시로 임의적으로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일, 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일, 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일이고; X1이 N이고, X2, X3 및 X4가 CR5이고; R3가 NRaRb이고; R4가 CR4aR4bR4c이고, 이때, (a) R4a, R4b 및 R4c가 CH3, CD3 또는 플루오린이거나, 또는 R4a 및 R4b가 함께 C2 알킬렌이고, (b) R4c가 C1 -3 알킬, C1 -2 알콕시, 할로겐, C1 -3 하이드록시알킬, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 제공되되, 이때, R1 이, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬 또는 C1 -6 알콕시로 임의적으로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일, 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일, 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일이고; X1이 N이고, X2, X3 및 X4 가 CR5이고; R3가 NRaRb이고; 이때, NRaRb가 (CH2)nNReRf로부터 치환된 환형 아민이고, 이때, n은 0 내지 2이고; Re 및 Rf가 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, SO2R8이고, 이때, R8가 (a) C1 -6 알킬, (b) C1 -6 할로알킬, (c) C3 -7 사이클로알킬, (d) C3-7 사이클로알킬-C1 -3 알킬, (e) C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬이고, R4가 CR4aR4bR4c이고, (a) R4a, R4b 및 R4c가 CH3, CD3 또는 플루오린이거나, R4a 및 R4b가 함께 C2 알킬렌이고, (b) R4c가 C1 -3 알킬, C1 -2 알콕시, 할로겐, C1 -3 하이드록시알킬, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, R1이 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일이고; X1이 N이고, X2, X3 및 X4가 CR5이고, R3가 적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd(이때, n은 0임)로 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, R1이 2-옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일이고; X1이 N이고, X2, X3 및 X4가 CR5이고, R3가 적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd(이때, n은 0임)로 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, X1 및 X2가 N이고, X3 및 X4가 CR5이고; R3가 (a) 적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd(이때, n은 0임)로 치환된 페닐, 또는 (b) NRaRb이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, R1이, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬 또는 C1 -6 알콕시로 임의적으로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일, 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일 또는 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일이고; X1 및 X2가 N이고, X3 및 X4가 CR5이고, R3가 적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd(이때, n은 0 또는 1임)로 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, R1이, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬 또는 C1 -6 알콕시로 임의적으로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일, 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일 또는 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일이고; X1 및 X2가 N이고, X3 및 X4가 CR5이고, R3가 적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd(이때, n은 0 또는 1임)로 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, R1이, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬 또는 C1 -6 알콕시로 임의적으로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일, 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일 또는 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일이고; X1 및 X2가 N이고, X3 및 X4가 CR5이고, R3가 적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd(이때, n은 0임)로 치환된 페닐이고, R4는 CR4aR4bR4c이고, (a) R4a, R4b 및 R4c가 CH3, CD3 또는 플루오린이거나, 또는 R4a 및 R4b가 함께 C2 알킬렌이고, (b) R4c가 C1 -3 알킬, C1 -2 알콕시, 할로겐, C1 -3 하이드록시알킬, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, R1이, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬 or C1 -6 알콕시로 임의적으로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일, 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일 또는 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일이고; X1 및 X2가 N이고, X3 및 X4가 CR5이고; R3가 NRaRb이고; 이때, NRaRb는 함께 (CH2)nNReRf(이때, n은 0 내지 2임)로 치환된 환형 아민이고; Re 및 Rf가 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, SO2R8이고, 이때, R8가 (a) C1 -6 알킬, (b) C1 -6 할로알킬, (c) C3 -7 사이클로알킬, (d) C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬, (e) C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬이고, R4가 CR4aR4bR4c이고, (a) R4a, R4b 및 R4c가 CH3, CD3 또는 플루오린이거나, 또는 R4a 및 R4b가 함께 C2 알킬렌이고, (b) R4c가 C1 -3 알킬, C1 -2 알콕시, 할로겐, C1 -3 하이드록시알킬, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, X1, X2 및 X4가 CR5이고, X3가 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 식에서, X1, X2 및 X4가 CR5이고, X3가 N이고; R3가 (a) 적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd(이때, n은 0임)로 치환된 페닐이거나 (b) NRaRb이다. 문구 "적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐"은 (i)을 지칭하고, 이때, 비치환된 위치에서 추가로 임의적으로 치환될 수 있다. 문구 "적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐"은 (i)을 지칭하고, 이때, 비치환된 위치에서 추가로 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, X1 및 X4가 N이고, X2 및 X3가 CR5이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, X1 및 X4가 N이고, X2 및 X3가 CR5이고; R3가 (a) 적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd(이때, n은 0임)로 치환된 페닐이거나, (b) NRaRb이다. 문구 "적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐"은 (i)을 지칭하고, 이때, 비치환된 위치에서 추가로 임의적으로 치환될 수 있다. 문구 "적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐"은 (i)을 지칭하고, 이때, 비치환된 위치에서 추가로 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, X1, X2, X3 및 X4가 CR5이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, X1, X2, X3 및 X4가 CR5이고; R3가 (a) 적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd(이때, n은 0임)로 치환된 페닐이거나, (b) NRaRb이다. 문구 "적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐"은 (i)을 지칭하고, 이때, 비치환된 위치에서 추가로 임의적으로 치환될 수 있다. 문구 "적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐"은 (i)을 지칭하고, 이때, 비치환된 위치에서 추가로 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되되, 이때, X1이 N이고, X2, X3 및 X4가 CR5이고, R1이 2,6-다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일, 2,5-다이옥소-이미다졸리딘-1-일 또는 2,4-다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일이고; R3가 (a) 적어도 4번 위치에서 (CH2)nNRcRd(이때, n은 0임)로 치환된 페닐이거나, (b) NRaRb이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 표 I의 I-1 내지 I-60 및 표 II의 II-1 내지 II-2, 특히, 표 I의 I-1 내지 I-33로부터 선택된 화합물, 특히, 표 I의 I-1 내지 I-31로부터 선택된 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4가 상기에 정의됨)을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 HCV 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4가 상기에 정의됨)을 치료가 필요한 환자에게 하나 이상의 면역계 조절제 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제와 병용 투여하는 것을 포함하는 HCV 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4가 상기에 정의됨)을 치료가 필요한 환자에게 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자 또는 군락 자극 인자로부터 선택된 하나 이상의 면역계 조절계와 병용 투여하는 것을 포함하는 HCV에 의한 유발된 질병을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4가 상기에 정의됨)을 치료가 필요한 환자에게 인터페론 또는 화학적으로 유도된 인터페론과 병용 투여하는 것을 포함하는 HCV 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4가 상기에 정의됨)을 치료가 필요한 환자에게 HCV 프로테아제 억제제, 또 다른 HCV 중합효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제 및 HCV 융합 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 항바이러스성 화합물과 병용 투여하는 것을 포함하는 HCV 감염을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 치료 효과량의 화학식 I의 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4가 상기에 정의됨)을 전달함에 의해 세포 내의 바이러스성 복제를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HCV 감염을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4가 상기에 정의됨)의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HCV 감염 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4가 상기에 정의됨)의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HCV 감염을 치료하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4가 상기에 정의됨), 하나 이상의 면역계 조절계 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HCV 감염 치료용 약제의 제조를 위하여, 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4는 상기에 정의됨), 하나 이상의 면역계 조절제 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4는 상기에 정의됨)과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
추가의 제한 없이 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 저급 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 헥실 및 옥틸을 포함한다. 임의의 탄소-수소 결합은 본 발명의 범주로부터 출발하여 탄소-중수소 결합으로 대체될 수 있다.
본원에 기술된 정의가 덧붙어 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예컨대, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이에 따라 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 -(아르)알킬은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤테로)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은, 달리 지시되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n), 또는 2 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 2가 포화 분지형 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. C0 -4 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 2가 포화 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭하거나, 또는 C0인 경우 알킬렌 라디칼은 생략된다. 메틸렌인 경우를 제외하고는, 알킬렌 기의 오픈 원자가(open valence) 전자가 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에 정의된 "C1 -10 알콕시"는 알킬이 C1 -10인 -O-알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 비분지쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다. 본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 할로겐이 불소인 할로알킬 잔기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알콕시"는, R이 앞서 정의한 바와 같은 -OR 기를 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "할로알킬티오"는 R이 앞서 정의한 바와 같은 할로알킬인 -SR 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환형 고리, 즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 지칭한다. 본원에 사용된 "C3 -7 사이클로알킬"은 탄소환형 고리에 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬" 및 "알콕시알킬"은 상이한 탄소 원자상의 1 내지 3개의 수소 원자가 각각 하이드록실 또는 알콕시 기로 대체된 알킬 라디칼을 나타낸다. C1 -3 알콕시-C1 -6 알킬 잔기는 1 내지 3개의 수소 원자가 C1 -3 알콕시로 대체되고, 알콕시의 부착 지점이 산소 원자인 C1 -6 알킬 치환기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카보닐" 및 "아릴옥시카보닐"은 식 -C(=O)OR의 기(이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 삼중 결합에 의해 질소에 연결된 탄소, 즉, -C≡N을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "니트로"는 기 -NO2를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "카복시"는 기 -CO2H를 지칭한다.
용어 "옥소"는 이중 결합된 산소(=O), 즉 카보닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아실"(또는 "알칸오일")은 식 -C(=O)R의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬임)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 식 C(=O)R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)를 나타낸다. 용어 "C1 -6 아실" 또는 "알칸오일"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 -C(=O)R을 지칭한다. C1 아실 기는 폼일 기(이때, R = H)이고, C6 아실 기는 알킬 쇄가 분지되지 않은 헥산오일을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카보닐" 또는 "아로일"은 식 C(=O)R의 기(이대, R은 아릴 기임)를 의미하고, 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카보닐" 또는 "아로일" 기이다.
본원에서 사용된 용어 "아실아미노"는 R이 수소 또는 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬인 화학식 -NHC(=O)R의 기를 나타낸다. 아미노는, C(=O)R 잔기가 총 6개의 탄소 원자를 갖는 아실아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "환형 아민"은 상기 정의된 바와 같이 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 구성된 군중에서 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 포화 탄소 고리, 예컨대, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 다이-옥소-티오모폴린, 피롤리딘, 피라졸린, 이미다졸리딘, 아제티딘(이때, 환형 탄소 원자는 할로겐, 하이드록시, 페닐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되거나, 탄소상의 2-수소 원자는 둘다 옥소(=O)로 대체됨)을 지칭한다. 환형 아민이 피페라진인 경우, 하나의 질소 원자는 C1 -6 알킬, C1 -6 아실 또는 C1 -6 알킬설포닐로 임의적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐"은 식 -S(=O)2R의 기(이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 C1 -3 알킬설포닐아미도는 기 RSO2NH-(이때, R은 본원에 정의된 C1 -3 알킬 기임)를 지칭한다. 용어 C1 -6 할로알킬설포닐, C3 -7 사이클로알킬설포닐, C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬-설포닐 또는 C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬설포닐은 R이 각각 C1 -6 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬 및 C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬인 화합물 S(=O)2R을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "설파모일"은 라디칼 -S(O)2NH2를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "N-알킬설파모일" 및 "N,N-다이알킬설파모일"은 각각 R' 및 R"가 수소 및 저급 알킬이고, R' 및 R"가 독립적으로 저급 알킬인 라디칼 -S(O)2NR'R"를 지칭한다. N-알킬설파모일 치환기의 예는, 비제한적으로 메틸아미노설포닐, 이소-프로필아미노설포닐을 포함한다. N,N-다이알킬설파모일 치환기의 예는, 비제한적으로, 다이메틸아미노설포닐, 이소-프로필-메틸아미노설포닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "카바모일"은 라디칼 -CONH2를 의미한다. 접두사 "N-알킬카바모일" 및 "N,N-다이알킬카바모일"은 각각 라디칼 CONHR' 또는 CONR'R"(이때, R' 및 R" 기는 독립적으로 본원에 정의된 알킬임)를 의미한다. 접두사 "N-아릴카바모일"은 라디칼 CONHR'(이때, R'는 본원에 정의된 아릴 라디칼임)를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "벤질"은, 다른 언급이 없는 한, 페닐 고리가 하이드록시, 티오, 시아노, 알킬, 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로겐 , 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 및 다이알킬아미노알킬, 알킬설폰일, 아릴설피닐, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 카바모일, 알킬카바모일 및 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있는, C6H5CH2 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 추가의 정의 또는 제한 없이 "피리딘일". "피라진일" 및 "피리다진일" 고리를 지칭한다. 용어 "피리딘"("피리딘일")은 하나의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로방향족 고리를 지칭한다.
용어 "피리딘"("피리딘일")은 하나의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로방향족 고리를 지칭한다. 용어 "피리미딘"("피리미딘일"), "피라진"("피라진일") 및 "피리다진"("피리다진일")은 각각 1,3, 1,4 및 1,2 관계로 배치된 2개의 질소 원자를 갖는 6-원 비융합 헤테로방향족 고리를 지칭한다. 각각의 라디칼 명칭은 괄호안에 있다.
용어 "옥세탄"(옥세탄일), "테트라하이드로퓨란"(테트라하이드로퓨라닐) 및 "테트라하이드로피란"(테트라하이드로피라닐)은 각각 하나의 산소 원자를 함유하는 4, 5 및 6-원 비융합 헤테로환형 고리 각각을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐을 지칭한다.
용어 (i) 3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일, (ii) 3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일, (iii) 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리미딘-4-온-5-일, (iv) 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일, (v) 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일 및 (vi) 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일은 하기 잔기를 지칭한다.
Figure 112012001992413-pct00010
용어 (viii) 2-옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일, (ix) 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, (x) 2-옥소-피페리딘-1-일, (xi) 2-옥소-피롤리딘-1-일, (xii) 2,6-다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일 및 (xiii) 2,5-다이옥소-이미다졸리딘-1-일은 하기 잔기를 지칭한다.
Figure 112012001992413-pct00011
용어 (xiv) 2-옥소-2(H)-피리딘-1-일, (xv) 6-옥소-6H-피리다진-1-일, (xvi) 6-옥소-6H-피리미딘-1-일, (xvii) 2-옥소-2H-피라진-1-일 및 (xviii) 2,4-다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일은 하기 잔기를 지칭한다.
Figure 112012001992413-pct00012
본 발명의 화합물 및 이의 이성질체 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 인터페론, 페길화된 인터페론, 리바비린, 프로테아제 억제제, 중합효소 억제제, 작은 간섭 RNA 화합물, 안티센스 화합물, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 면역조절제, 간 보호제, 소염제, 항생제, 항바이러스 및 항감염성 화합물로 이루어진 군을 비롯한 다른 생물학적 활성제와 조합되거나 서로 조합되어 사용되는 경우, 또한 바이러스 감염, 특히 C형 간염 감염, 및 살아있는 숙주내의 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 이러한 병용 요법은 또한 다른 약제 또는 강화제, 예컨대 리바비린 및 관련 화합물, 아만타딘 및 관련 화합물, 다양한 인터페론, 예컨대, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마 등, 및 인터페론의 교호 형태, 예컨대 페길화된 인터페론과 동시에 또는 순차적으로 본 발명의 화합물을 제공함을 포함한다. 리바비린 및 인터페론의 추가적인 조합은 하나 이상의 본 발명의 화합물과의 추가적인 병용 요법으로서 투여될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 다른 활성 치료 성분 또는 약품과 병용으로 사용되어 HCV 바이러스 감염을 갖는 환자를 치료한다. 본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물과 병용으로 사용된 활성 치료 성분은 본 발명의 화합물과 병용으로 사용되는 경우 치료 효과를 갖는 임의의 약품일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물과 병용으로 사용된 활성 약품은 인터페론, 리바비린 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, HCV 중합효소의 뉴클레오시드 억제제, HCV 중합효소의 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
뉴클레오시드 NS5b 중합효소 억제제의 예는, 비제한적으로, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130(R1656), IDX184 및 IDX102(이데닉스(Idenix)) BILB 1941을 포함한다.
비-뉴클레오시드 NS5b 중합효소 억제제의 예는 비제한적으로 HCV-796(비로파마(ViroPharma) 및 와이어쓰(Wyeth)), MK-0608, MK-3281(메르크(Merck)), NM-107, R7128(R4048), VCH-759, GSK625433 및 GSK625433(글락소(Glaxo)), PF-868554(화이자(Pfizer)), GS-9190(길리드(Gilead)), A-837093 및 A848837(애봇 래보러토리스(Abbot Laboratories)), ANA598(아나디스 파마슈티칼스(Anadys Pharmaceuticals)), GL100597(GNLB/NVS), VBY 708(비로베이(ViroBay)), 벤즈이미다졸 유도체(문헌[H. Hashimoto et al. WO 01/47833, H. Hashimoto et al. WO 03/000254, P. L. Beaulieu et al. WO 03/020240 A2; P. L. Beaulieu et al. US 6,448,281 B1; P. L. Beaulieu et al. WO 03/007945 A1]), 벤조-1,2,4-티아다이아진 유도체(문헌[D. Dhanak et al. WO 01/85172 A1, filed 5/10/2001; D. Chai et al., WO2002098424, filed 6/7/2002, D. Dhanak et al. WO 03/037262 A2, filed 10/28/2002; K. J. Duffy et al. WO03/099801 A1, filed 5/23/2003, M. G. Darcy et al. WO2003059356, filed 10/28/2002; D.Chai et al. WO 2004052312, filed 6/24/2004, D.Chai et al. WO2004052313, filed 12/13/2003; D. M. Fitch et al., WO2004058150, filed 12/11/2003; D. K. Hutchinson et al. WO2005019191, filed 8/19/2004; J. K. Pratt et al. WO 2004/041818 A1, filed 10/31/2003]), 1,1-다이옥소-4H-벤조[1,4]티아진-3-일 유도체(문헌[J. F. Blake et al. in U. S. Patent Publication US20060252785]) 및 1,1-다이옥소-벤조[d]이소싸졸-3-일 화합물(문헌[J. F. Blake et al. in U. S. Patent Publication 2006040927])을 포함한다.
HCV NS3 프로테아제 억제제의 예는 비제한적으로 SCH-503034(쉐링(Schering), SCH-7), VX-950(텔라프레비르, 버텍스(Vertex)), BILN-2065(뵈링거-인겔하임(Boehringer-Ingelheim)), BMS-605339(브리스토 마이어스 스퀴브(Bristo Myers Squibb)) 및 ITMN-191(인터뮨(Intermune))을 포함한다.
인터페론의 예는 비제한적으로 페길화된 rIFN-알파 2b, 페길화된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파(인퍼겐), 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼겐 및 악티뮨, IFN-오메가(듀로스(DUROS)), 알부페론, 록테론, 알부페론(Albuferon), 레비프(Rebif), 경구 인터페론 알파, IFN알파-2b XL, AVI-005, PEG-인퍼겐 및 페길화된 IFN-베타를 포함한다.
리바비린 유사체 및 리바비린 전구약물 비라미딘(타리바비린)은 인터페론과 함께 투여되어 HCV를 제어한다.
통상적으로 사용되는 약어는 다음과 같다: 아세틸(Ac), 수성(aq.), 대기(Atm), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), 3급-부톡시카보닐(Boc), 다이-3급-부틸 피로카본에이트 또는 Boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학 초록 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카보닐(CBZ 또는 Z), 카보닐 다이이미다졸(CDI), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토나이트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 3급-부틸 에터(MTBE), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 평방 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), 포화(satd.), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박층 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA). 접두사 정상(n-), 이소(i-), 2급(sec-), 3급(tert-) 및 네오-(neo-)를 비롯한 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy 및 D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
본 발명에 포함되고 본 발명의 범주에 속하는 대표적인 화합물의 예는 표 1에 제공된다. 당 분야의 숙련가들로 하여금 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실행하도록 하기 위해서, 후술되는 실시예 및 제조방법이 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아니라 단지 이를 설명 및 예시하기 위한 것으로 고려되어야만 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화 명명법의 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0에 기초한다. 도시된 구조와 구조에 지정된 명명법이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 큰 비중을 주어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예컨대, 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부분은 이의 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 번호 시스템이 하기와 같다.
Figure 112012001992413-pct00013
[표 1]
Figure 112012001992413-pct00014
Figure 112012001992413-pct00015
Figure 112012001992413-pct00016
Figure 112012002245044-pct00071
Figure 112012001992413-pct00018
Figure 112012001992413-pct00019
Figure 112012001992413-pct00020
Figure 112012001992413-pct00021
Figure 112012001992413-pct00022
Figure 112012001992413-pct00023
Figure 112012002245044-pct00072
표 2의 화합물은 본 발명의 범위 내의 추가 화합물을 예시한다.
[표 2]
Figure 112012001992413-pct00025
본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 상업적인 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)가 시판중이거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명된 과정에 따라 당 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 방법은 단지 예시한 것이고, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 개질이 제조될 수 있고, 본원에 함유된 개시내용을 참고함으로써 당 분야의 숙련가에게 시사될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요에 따라 통상적인 기술, 예컨대 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피, 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 수단, 예컨대 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 사용하여 특징지어질 수 있다.
달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 상온), 예컨대 약 20℃의 반응 온도 범위에서 대기압에서 불활성 대기하에 수행된다.
하기 반응식의 일부 화합물은 일반화된 치환체를 갖는 마쿠쉬 구조로서 도시되었지만, 당 분야의 숙련가라면, 본원의 청구의 범위에서 정의한 바와 같은 R 기의 특성은 본 발명에서 고려되는 다양한 화합물을 제공하도록 첨부된 청구의 범위에서 정의한 바와 같이 변할 수 있음을 인식할 것이다. 게다가, 발명의 조건은 예시적이고, 과도한 실험 없이 대안의 조건들이 확인될 수 있다. 하기 실시예의 반응 순서는 청구의 범위에서 설명한 바와 같이 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것은 아니다.
반응식 A
Figure 112012001992413-pct00026
본 발명에 포함된 퀴놀린 유도체를 스크라우프(Skraup) 퀴놀린 합성의 변형으로 제조하고, 여기서, 아닐린 A-2 및 1,2,2-트라이브로모-아크롤레인(A-3)의 산 촉매 중합으로 브로모퀴놀린 A-4를 수득한다. 중합을 전형적으로 아닐린 상에서 수행하고, 이때, R1은 "발명의 내용"에 제공된 헤테로아릴 잔기 또는 최종적으로 상기 헤테로아릴 잔기로 전환되는 이의 보호된 형태이다. 헤테로아릴 잔기를 도입하여 R2가 헤테로 아릴인 A-2을 수득하는 것은 오르토 브로모아닐린 A-1과 헤테로아릴 보론산의 팔라듐-촉매 하의 커플링으로 용이하게 성취된다.
본 발명의 화합물 제조에 유용한 붕산은 2-메톡시-피리딘-3-일 보론산(CASRN 163105-90-6), 2-벤질옥시-3-피리딘 보론산, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-보론산(CASRN 951655-49-5), 5-플루오로-2-메톡시-3-피리딘 보론산(CASRN 957120-32-0), 2-메톡시-6-메틸-피리딘-3-일 보론산(CASRN 1000802-75-4), 5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일 보론산(CASRN 943153-22-8), 2,6-다이메톡시-피리딘-3-일 보론산(115, CASRN 221006-70-8, B-(2,3-다이하이드로-3-옥소-4-피리다진일)-보론산(실시예 16) 또는 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일 보론산(CASRN 70523-22-7)을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 당 분야의 숙련가는 붕산과 붕산 에스터, 예컨대 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일 라디칼이 스즈키 커플링에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 옥소기는 HBr/HOAc에서 가열함으로써 용이하게 수행되는 후속적인 탈알킬화 단계가 요구되는 알킬 에터로서 마스킹될 수 있다.
퀴놀린을 제조한 후에, 아릴 보론산, 예컨대 4-(메탄설폰아마이도)-페닐 보론산 또는 4-니트로페닐 보론산과의 제 2 스즈키 커플링은 3-아릴 치환기를 R3로서 직접 도입할 수 있어서 A-5를 제공한다. 당 분야의 숙련가는 필수 작용기 전환의 순서 및 R3 치환기의 성질(nature)에 대한 많은 탄력성을 제공하는 넓은 범위의 아릴 보론산의 이용성을 이해할 것이다.
반응식 B
Figure 112012001992413-pct00027
또한, 브로모아닐린에 대해 스크라우프 중합을 수행하여 A-4(이때 R1은 브롬임)를 수득할 수 있고, 이어서 헤테로아릴 R1 치환기를 도입하기 위한 스즈키 커플링을 퀴놀린에 대해 수행한다. 실시예 13에서 설명한 바와 같이, 바람직한 커플링은 3번-위치에서 일어난다. 8-브로모 유도체(B-1)의 이용성은 추가적 합성 탄력성을 제공한다. 8-브로모퀴놀린의 금속화(이때, 아르곤은 반응 조건 하에서 비반응성임)은 퀴놀린 고리(B-2) 상에 붕산을 도입할 수 있고, 이는 스즈키 커플링이 할로겐 또는 트라이플루오로메틸설포닐옥시 치환기로 치환된 헤테로아릴 화합물, 예컨대 2-클로로-3-메톡시-피라진(CASRN 40155-28-0)을 사용하여 수행되게 하고, 이를 탈메틸화하여 3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일 잔기를 수득할 수 있다.
스즈키 반응은 붕산(R-B(OH)2, 이때 R은 아릴 또는 비닐임)과 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트(R'Y, 이때 R'은 아릴 또는 비닐이고; Y는 할라이드 또는 -OSO2CF3임)의 팔라듐-촉매 하의 커플링이다. PdCl2(dppf)에 의해, 일차 알킬 보란 화합물이 베타-제거(beta-elimination) 없이 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트와 커플링될 수 있다. 고도로 활성화된 촉매가 개시되어 있다(예컨대, 문헌[J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561] 및 문헌[A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028] 참조). 반응은 톨루엔, THF, 다이옥산, DCE, DMF, DMSO 및 MeCN을 비롯한 다양한 유기용매 및 수성 용매 및 2상 조건하에서 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 실온 내지 약 150℃에서 수행된다. 첨가제(예컨대, CsF, KF, TlOH, NaOEt 및 KOH)는 종종 상기 커플링을 가속화시킨다. 팔라듐 원료, 리간드, 첨가제, 온도를 비롯한 다수의 파라미터들이 스즈키 반응에 존재하며, 때때로 최적 조건은 주어진 한쌍의 반응물에 대한 파라미터의 최적화를 요구한다. 상기 전술된 릿케(A. F. Littke)등의 문헌은 실온에서 Pd2(dba3)/P(3급-bu)3을 이용한 아릴 보론산과 교수율의 스즈키 교차 커플링 및 실온에서 Pd(OAc)2/P(C6H11)3를 이용한 아릴- 및 비닐 트라이플레이트의 교차 커플링에 대한 조건을 개시한다. 상기 전술된 울프(J. P. Wolfe)등의 문헌은 Pd(OAc)2/o-(다이-3급-부틸포스피노)바이페닐 또는 o-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐을 이용한 스즈키 교차 커플링에 대한 효율적 조건을 개시한다. 당 분야의 숙련가라면 과도한 실험 없이 최적 조건을 결정할 수 있을 것이다.
반응식 C
Figure 112012001992413-pct00028
화학식 I의 화합물(이때, R1는 탄소-질소 결합으로 결합된 헤테로사이클임)은 구리- 또는 팔라듐-촉매 하의 아릴 아민화 반응으로 제조될 수 있다. 아릴 아민화 절차를 기재하였다. 2-옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일 또는 2-옥소-이미다졸리딘-1-일 치환기의 도입은 브로모퀴놀린과 1,3-다이아미노-프로판 또는 1,2-다이아미노-에탄의 CuI 촉매된 아릴 아민화(단계 1)(문헌[D. Ma et al ., Org . Lett. 2003 5(14):2453]), 이어서 카보닐 다이이미다졸(단계 2)과의 분자간 고리화를 수행하여 성취될 수 있다. 다르게는, 헤테로환형 고리는 1차 아민 C-4으로부터 제조될 수 있다. 할로겐의 대체에 의해 1급 아민을 아릴 고리 상에 도입하는(단계 3) 많은 절차들이 기재되었다. 문헌[J.P. Wolfe et al . Tetrahedron Lett. 1997 38(36):6367; C.-Z]; [Tao et al ., Tetrahedron Lett . 2008 49:70]; [Q. Shen and J.F. Hartwig, J. Am . Chem . Soc . 2006 128:10028]; [S. S. Surry and S. L. Buchwald, J. Am . Chem . Soc . 2007 129:10354]. C-4와 5-브로모-펜탄산 또는 4-브로모-부티르산을 아실화하고(단계 5), 이어서 분자내 고리화(단계 6)하여 피페리돈(C-8, n = 1) 및 피롤리돈(C-8, n = 0) 치환기를 각각 수득한다. C-4과 에틸 3-이소시아나토프로파노에이트(CASRN 5100-34-5) 또는 에틸-4-이소시아나토아세테이트(CASRN 2949-22-6)를 축합하고(단계 4), 후속적으로 분자내 아실화(단계 7)하여 2,5-다이옥소-이미다졸리딘-1-일(C-6, n = 0) 또는 2,6-다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일 잔기(C-6, n = 1)를 각각 수득한다. 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일(C-9) 잔기는 브롬의 우라실로의 CuI 촉매반응되는 대체(단계 8)에 의해 도입될 수 있다. 문헌[R. Wagner et al . WO2009/039127].
화학식 A-5의 화합물(이때, 아릴-R 3 결합은 탄소-질소 결합임)을, A-3에서의 브로모 치환기를 실시예 11 및 12에 예시된 바와 같이 임의적으로 치환된 고리 아민으로 팔라듐-촉매 하의 대체에 의해 제조할 수 있다(문헌[J.F. Hartwig et al., J. Org . Chem . 1999 64:5575]).
헥(Heck) 프로토콜을 이용한 메틸 아크릴레이트와 20a를 팔라듐-촉매 하의 교차-커플링시키고, 락탐을 산-촉매된 고리화시켜 제조된 퀴놀론(실시예 1)을 통하여 2번 위치에서 치환하고, 락탐의 O-알킬화로 2-메톡시 치환기를 수득한다. 퀴놀론과 인(phosphorous) 옥시할라이드의 반응은 다른 작용기를 도입하기 위해 대체될 수 있는 2-할로-퀴놀린을 수득할 것이다.
R3에서 비고리형 치환기의 도입을, 헤테로아릴 할라이드와 적합한 치환된 알켄 또는 알킨을 결합하는 헥 커플링(예컨대, 실시예 29 참조)을 이용하여 성취하였다. 헥 반응(또는 미조로키-헥(Mizoroki-Heck) 반응)은 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 벤질 할라이드 또는 트라이플레이트와 알켄 스티렌, 아크릴레이트 에스터, 아크릴로니트릴 엔올 에터 또는 엔올 티오에터(이들은 하나 이상의 양성자를 함유하고, 종종 전자-결핍, 예컨대 아크릴레이트 에스터 또는 MeCN임)의 팔라듐-촉매 하의 커플링이다. 문헌[A. se Meijere and F. E. Meyer, Angew Chem . Int . Ed . English 1994 33:2379-2411]; [W. Cabri and I. Candiani, Acc . Chem . Res . 1995 28(1):2-7]. 일반적으로 사용되는 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd2(dba)3를 포함한다. 일반적으로 포스핀 리간드, 예컨대 PPh3 , P(o-톨)3 및 BINAP은 예비형성된 포스핀 착체로서 또는 동일 반응계 내에서 착체를 형성할 수 있는 유리 포스핀으로서 반응 혼합물에 혼입된다. 염기, 예컨대 TEA, 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘, DBU, K2CO3, KOAc, Ag2CO3 및 KO-3급-Bu이 전형적으로 요구된다. 상기 반응은 일반적으로 종종 DMF, DMSO, NMP 또는 MeCN인 비양성자성 용매 중에서 수행되지만, 낮은 극성의 용매 및 수성 공용매도 사용될 수 있다. 몇몇의 변형 반응이 있지만, 프로토콜은 밝혀져 있고, 당 분야의 숙련가는 과도한 실험 없이 유용한 조건을 확인할 수 있다.
유사한 전환에 의해, R4가 3급-부틸이 아닌 화학식 I의 화합물을 수득한다. 4-(1-메틸사이클로프로필)벤젠아마이드(CASRN 114833-72-6) 또는 1-(4-아미노페닐)사이클로프로판 카본니트릴(CASRN108858-86-2)의 다이브롬화를 수행하여 완전하게 유사한 반응 순서로 처리될 수 있는 중간체를 수득한다. 다르게는, 메틸 4-아미노-5-브로모-2-메톡시벤조에이트(CASRN 111049-68-4)는 스크라우프 합성으로 처리되어 메틸 3,8-다이브로모-5-메톡시-퀴놀린-6-카복실레이트(122a)를 수득할 수 있고, 이를 통상적인 방법(예컨대, 실시예 25 참조)으로 상응하는 사이클로프로판카보니트릴(124a)로 전환된다. 니트릴 기는 상응하는 알데히드(또한, 상응하는 산 및 에스터)로 전환될 수 있고, 이로부터 다이플루오로메틸(DAST 플루오르화) 또는 하이드록시메틸(BH3 환원) 치환기로 용이하게 전환될 수 있다. 유사한 전환을 이용하여 상응하는 데스-메톡시 유사체를 수득한다. 유사하게 4-트라이플루오로메틸-아닐린(CASRN 455-14-1) 및 3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-아닐린을 퀴놀린 및 퀴나졸린으로 전환할 수 있다.
반응식 D
Figure 112012001992413-pct00029
본 발명에 포함된 퀴나졸린을, 적합한 치환된 오르토-다이아미노벤젠과 1,2-다이카보닐 화합물의 축합에 의해 제조하였다. 예컨대, 에틸 글리옥실레이트 및 32를 축합하여 5-브로모-7-3급-부틸-1H-퀴녹살린-2-온 및 8-브로모-6-3급-부틸-1H-퀴녹살린-2-온의 혼합물을 수득하였다. C-3 및 C-8 치환기의 도입을, 전술된 연속적 대체(예컨대, 실시예 2 참조)에 의해 수행할 수 있다.
반응식 E
Figure 112012001992413-pct00030
전술된 유사한 조건을 사용하여 R1 및 R3 치환기를 도입하는 순차적인 팔라듐-촉매 하의 커플링으로 화학식 I의 화합물(이때, X3가 N 및 X1이고, X2 및 X4는 CR6임)을 E-3으로부터 제조한다. 헥 팔라듐 커플링 프로토콜을 이용하여 E-1에서 E-2로의 전환을 수행할 수 있다. 아세틸렌 산의 팔라듐-촉매 하의 분자내 락톤화는 6-엔도-디그 및 5-엑소-디그 생성물 152a 및 152b의 혼합물을 각각 생성하였다(문헌[H. Sashida and A. Kawamuki, Synthesis 1999 1145]). 152a를 암모니아에 노출시켜 상응하는 이소퀴놀론을 수득하고, 이를 POCl3를 사용하여 E-3으로 전환하였다. E-1의 제조는 콜로씨(G.C. Colossi) 등의 WO2008/087057에 기재되었다.
반응식 F
Figure 112012001992413-pct00031
X3 및 X2는 CR6이고 X1 및 X4는 N인 화학식 I의 화합물(시놀린 유도체)을 F- 1으로부터 전술된 조건과 유사한 조건을 사용하여 R1 및 R3 치환기를 도입하는 순차적인 팔라듐-촉매 하의 커플링으로 유사하게 제조할 것이다. 인 옥시브로마이드를 사용하여 F-2에서 F-1로의 전환을 수행할 것이다. F-3b를 다이에톡시아세틸 클로라이드로 처리하여 하이드라진을 아실화하고, 분자내 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 아실화하여 F-2를 제조할 것이다. 화학식 I의 화합물(이때, X1, X2 및 X3은 CR6임)을 F-5로부터 제조될 F-4로부터 유사하게 제조할 것이다. F-5를 F-6a의 유사 분자내 프리델-크래프트로 제조한다. 불명료함을 방지하기 위해, 반응식 E("⇒")에서의 화살표가 레트로합성 분절(retrosynthetic disconnections)을 나타낸다는 것이 이해되어야 한다(문헌[E.J. Corey Angew. Chem . Intl . Ed . Engl . 1991 30:455]).
반응식 G
Figure 112012001992413-pct00032
전술된 조건과 유사한 조건을 사용하여 R1 및 R3 치환기를 도입하는 순차적인 팔라듐-촉매 하의 커플링으로 화학식 I의 화합물(이때, X1, X2, X3 및 X4는 CR5임)을 다이브로모나프탈렌 G- 1으로부터 제조하였다. G-1의 제조는, R1 및 R3 잔기를 도입하는 순차적인 스즈키 커플링과 함께 실시예 22에 기재한다.
HCV 활성의 억제제로서 본 발명의 화합물의 활성은 당 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 생체내 및 시험관내 분석에 의해 측정될 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물의 HCV NS5B 억제 활성은 문헌[Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118] 및 문헌[Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623]에 기술된 표준 분석 과정을 사용하여 측정될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 이러한 표준 방법으로 시험관내 HCV NS5B 억제 활성을 측정하였다. 본 발명의 화합물에 사용된 HCV 중합효소 분석 조건은 실시예 8에 기술되어 있다. HCV에 대한 세포계 레플리콘 시스템이 개발되었고, 이때 비-구조 단백질은 Huh7 세포에서 서브게놈 바이러스 RNA를 안정적으로 복제한다(문헌[V. Lohmann et al., Science 1999 285:110 및 K. J. Blight et al., Science 2000 290:1972] 참고). 본 발명의 화합물에 사용된 세포계 레플리콘 분석 조건은 실시예 4에 기술되어 있다. 바이러스 비-구조 및 숙주 단백질로 이루어진 정제된 기능성 HCV 복제효소의 부재하에, 본 발명자들의 플라비비리다에 RNA 합성의 이해는 활성 재조합 RNA-의존성 RNA-중합효소 및 HCV 레플리콘 시스템에서의 이러한 연구의 입증으로부터 유래한다. 시험관내 생화학 분석에서 화합물에 의한 재조합 정제된 HCV 중합효소의 억제는 중합효소가 적절한 화학량론으로 다른 바이러스 및 세포 폴리펩티드와 결합된 복제효소 착물내에 존재하는 레플리콘 시스템을 사용하여 입증될 수 있다. HCV 복제의 세포계 억제의 측정은 시험관내 생화학 분석에서의 HCV NS5B 억제 활성의 측정보다는 생체 내에서 더욱 예측될 수 있다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 현탁액일 수 있다. 본 발명의 화합물은 연속(정맥내 적하) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 강화제를 포함할 수 있음), 구강, 비강, 흡입 및 좌제 투여를 비롯한 다른 투여 경로로 투여되는 경우 효능이 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 적절한 일일 투여 섭생법을 사용하는 경구 투여이고, 이는 활성 성분에 대한 환자의 반응 및 고통도에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여의 형태에 배치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여의 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여 형태는 사용될 목적 일일 투여량 범위에 적당한 활성 성분의 임의의 적절한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 경구 사용을 위한 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태로; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사용 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투여 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘다를 포함하는 것으로 의도되고, 당 분야의 숙련가는 활성 성분이 표적 기관 또는 조직 및 목적 투여량 및 약동학적 변수에 따라서 상이한 비율로 존재할 수 있음은 인정할 것이다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 약학 조성물의 제조에 유용하고, 일반적으로 안정하고 비-독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 화합물을 지칭하고, 인간 약학 용도뿐만 아니라 수의학 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도하는 투여 경로 및 표준 약학 실무를 고려하여 선택된 하나 이상의 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여된다.
"약학적으로 허용가능한"은 약학 조성물의 제조에 유용하고, 일반적으로 안정하고 비-독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않음을 의미하고, 인간 약학 용도에 허용됨을 포함한다.
활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 또한 처음에 비-염 형태에서는 부재하는 바람직한 약동학적 특성을 활성 성분에 부여하고, 심지어 신체에서의 치료 활성에 관해 활성 성분의 약동학에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 어구는 약학적으로 허용되고 모 화합물의 목적 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 산 부가 염(무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 로릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성됨); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등에 의해 배위되는 경우에 형성되는 염을 포함한다.
고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 분할된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필수적인 결합 용량을 갖고 목적 형태 및 크기로 압축된 담체와 혼합된다. 적합한 담체는 비제한적으로 마그네슘 카본에이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 고체 형태 제제는, 활성 성분 외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 제형은 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 제형을 포함한다. 이들은 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예컨대, 프로필렌 글리콜 수용액중에서 제조될 수 있거나, 또는 에멀젼화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여를 위해 제형화될 수 있고(예컨대, 주사, 예컨대 주사 또는 연속 주사에 의해), 앰풀, 예비-충전된 주사기, 작은 부피 유입, 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여 용기중 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜중 용액과 같은 형태를 가질 수 있다. 유성 또는 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트)를 포함할 수 있고, 제형화제, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해, 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열원-부재 물에 의한 사용 전의 구성을 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피로의 국소 투여를 위해 연고, 크림, 로션 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유한다. 구강내의 국소 투여에 적합한 제형은 향미제 기재, 통상적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트내에 활성 약품을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로즈 및 아카시아내에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체내에 활성 성분을 포함하는 구강 세척액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저용융 왁스, 예컨대 지방 산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고, 활성 성분이, 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 적절한 크기의 주형에 붓고, 냉각하고, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 분말이 당 분야에 적절한 것으로서 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예컨대, 점적기, 피펫 또는 분무기에 의해 비강에 직접 적용된다. 제형은 단위 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 성취될 수 있다. 스프레이의 경우, 칭량 분무 스프레이 펌프에 의해 성취될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도로의 에어로졸 투여, 예컨대 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예컨대 약 5㎛ 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당 분야에 공지된 수단, 예컨대 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체에 의해 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 적절히 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 칭량된 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분을 무수 분말의 형태, 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중의 화합물의 분말 믹스로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지로 존재할 수 있다.
필요한 경우, 제형은 활성 성분의 지속되거나 제어된 방출 투여를 위해 채택된 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 지속된 방출이 필요한 경우 및 치료 섭생법과의 환자 순응도가 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템중 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 강화제, 예컨대 아존(Azone)(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 액체 가용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산내에 화합물을 캡슐화시킨다.
적합한 제형은 약학 담체, 희석제 및 부형제와 함께 문헌[Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 명세서의 교시내의 제형을 개질하여 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나, 이의 치료 활성을 손상시키지 않으면서 특정 투여 경로를 위한 많은 제형을 제공할 수 있다.
물 또는 다른 비히클에서 더욱 가용성이 되도록 하는 본 발명의 화합물의 개질은, 예컨대 당 분야의 통상적인 지식에 속하는 사소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 성취될 수 있다. 환자의 최대한 이로운 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 섭생을 개질하는 것이 또한 당 분야의 통상적인 기술에 속한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 개체의 질병의 증상을 완화시키는데 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 따라 조정된다. 이러한 투여량은 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질병의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 관여하는 의료진의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일 당 약 0.01 내지 1,000 mg/kg 체중의 일일 투여량이 단일요법 및/또는 병용 요법에 적합하여야 한다. 바람직한 일일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 g/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70kg 인간에게 투여하는 경우, 투여량은 1일 당 약 7mg 내지 0.7g이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로서, 또는 전형적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이어서, 개별적인 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 작은 증분만큼 증가된다. 본원에 기술된 질병의 치료 분야의 당 분야의 숙련가는 과도한 실험 없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 근거하여 소정 질병 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 활성 화합물 또는 염은 다른 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 뉴클레오시드 HCV 중합효소 억제제, 다른 HCV 비-뉴클레오시드 중합효소 억제제 또는 HCV 프로테아제 억제제와 병용으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염이 다른 항바이러스제와 병용으로 투여되는 경우, 활성이 모 화합물보다 증가할 수 있다. 치료법이 병용 요법인 경우, 이러한 투여는 뉴클레오시드 유도체의 투여에 대해 동시 또는 순차적일 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "동시 투여"는 동일한 시간 또는 상이한 시간에서에의 약품의 투여를 포함한다. 2개 이상의 약품의 동시 투여는 2개 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형에 의해, 또는 단일 활성 약품을 갖는 2개 이상의 투여 형태의 실질적인 동시 투여에 의해 성취될 수 있다.
치료에 대한 본원의 언급은 기존 병태의 치료뿐만 아니라 예방까지 확대 해석되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, HCV 감염의 "치료"란 용어는 또한 HCV 감염 또는 이의 임상적인 증상과 관련되거나 이에 의해 매개되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 개체의 질병의 증상을 완화시키는데 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 따라 조정된다. 이러한 투여량은 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질병의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 관여하는 의료진의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일 당 약 0.01 내지 1,000 mg/kg 체중의 일일 투여량이 단일요법 및/또는 병용 요법에 적합하여야 한다. 바람직한 일일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 g/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70kg 인간에게 투여하는 경우, 투여량은 1일 당 약 7mg 내지 0.7g이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로서, 또는 전형적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이어서, 개별적인 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 작은 증분만큼 증가된다. 본원에 기술된 질병의 치료 분야의 당 분야의 숙련가는 과도한 실험 없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 근거하여 소정 질병 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 임의적으로 하나 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료 효과량은 바이러스 로드를 완화시키거나 요법에 대한 지속된 바이러스 반응을 성취하기에 효과적인 양이다. 바이러스 로드 외의 지속된 반응에 유용한 지표는, 비제한적으로 간 섬유증, 혈청 아미노 전이효소 수준의 상승 및 간에서의 괴사염증(necroinflammatory) 활성을 포함한다. 예시적이고 비제한적인 표지자의 하나의 통상적인 예는 표준 임상 분석에 의해 측정된 혈청 알라닌 아미노 전이효소(ALT)이다. 본 발명의 일부 양태에서, 효과적인 치료 섭생법은 ALT 수준을 약 45 IU/㎖ 혈청 미만으로 감소시키는 것이다.
물 또는 다른 비히클에서 더욱 가용성이 되도록 하는 본 발명의 화합물의 개질은, 예컨대 당 분야의 통상적인 지식에 속하는 사소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 성취될 수 있다. 환자의 최대한 이로운 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 섭생을 개질하는 것이 또한 당 분야의 통상적인 기술에 속한다.
하기 실시예는 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조 방법 및 생물학적 평가를 설명하는 것이다. 하기 실시예 및 제조 방법은 당 분야의 숙련가가 본 발명을 보다 명백히 이해하고 실시하도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 설명적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
N-{4-[6-3급-부틸-2-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-1)
Figure 112012001992413-pct00033
단계 1 - 20a(10.0 g) 및 MeCN(200 mL)의 용액에 트라이-(o-톨릴)포스핀(1.33 g), Pd (II)(OAc)2(0.730 g), TEA(6.8 mL) 및 메틸 아크릴레이트(2.35 mL)를 첨가하였다. 100℃에서 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 이 반응물을 냉각하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc/헥산 구배(0% EtOAc 0분에서 5분, 20% EtOAc 5.5분에서 15분, 40% EtOAc 15.5분에서 30분)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 조질 생성물을, 정제하여, 3.02 g의 20b를 수득하였다.
단계 2 - 20b(6.73 g) 및 THF(150 mL)의 용액에 6N HCl(150 mL)를 첨가하고, 100℃에서 생성 용액을 밤새 가열하였다. 상기 용액을 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 생성 혼합물을 고체 NaHCO3을 사용하여 염기성으로 만들고, EtOAc(3 x 150 mL)로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 단계 1에서 기술한 구배를 갖는 SiO2 크로마토그래피로 조질 생성물을, 정제하였다. 합친 분획을 증발시키고, Et2O로 마쇄하여, 22a를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3 - 0℃(빙욕)로 냉각된 DCM(10 mL) 중의 22a(0.500 g, 1.78 mmol)의 용액에 주사기를 통해 Br2(90 μL, 1.78 mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온으로 가온하면서, 반응물을 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. 조질 혼합물을 EtOAc/헥산 구배(순차적으로, 0, 20 및 40% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.273 g(42%)의 22b를 수득하였다.
단계 4 - MeCN(10 mL) 중의 22b(0.273g, 0.76 mmol)의 용액에 POCl3(0.14 mL, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 반응물을 8시간 동안 가열한 후에, 농축하고, EtOAc과 물(25 mL/25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 2회 세척하였다. 합친 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 0.287g(100%)의 24a를 수득하였다.
단계 5 - 24a(0.242g, 0.64 mmol) 및 DMF(2 mL)의 용액에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 1.54 mL, 0.5M, 0.769 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 반응물을 30분 동안 가열한 후에, 농축시키고, EtOAc과 물(25 mL/25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 0.239 g(100%)의 24b를 수득하였다.
단계 6 - 24b(0.100g, 0.26 mmol) 및 MeOH/DCM(3 mL/1mL)을 함유한 바이알(vial)에 Na2CO3(0.082 g, 0.78 mmol), 4-메틸설포닐아미노-페닐 보론산(25, 0.056 g, 0.26 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.030 g, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 115℃에서반응물을 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응물을 냉각하고, 농축하고, EtOAc과 물(25 mL/ 25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 세척하였다. 합친 유기 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(순차적으로, 0% EtOAc 0분에서 5분, 20% EtOAc 5.5분에서 15분, 40% EtOAc 15.5분에서 30분)로 용리하는 SiO2 플래시로 정제하여, 0.068 g(57%)의 26을 수득하였다.
단계 7 - MeOH/DCM(3 mL/1mL)에 용해된 26(0.061 g, 0.13 mmol)의 용액에 Na2CO3(0.041 g, 0.40 mmol), 30(0.017 g, 0.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.015 g, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 115℃에서 반응물을 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응물을 냉각하고, 농축시키고, EtOAc과 물(25 mL/ 25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 세척하였다. 합친 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을, 40% EtOAc/헥산으로 순차적으로 전개되는 분취용 SiO2 TLC판 상에서 정제하고, 그 이후에 건조시키고, 100% EtOAc로 재용리시켜, 0.013 g(21%)의 I-1을 수득하였다.
실시예 2
N-{4-[7-3급-부틸-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-2)
Figure 112012001992413-pct00034
단계 1 - 4-3급-부틸-2-니트로아닐린(31a, 5.0g, 25.74 mmol)에 HOAc(40 mL)을 첨가하였다. 투명한 주황색-갈색 용액이 형성될 때까지 반응물을 50℃로 가열하였다. 가열 맨틀을 제거하고, 브롬(1.46 mL, 28.32 mmol)을 주사기를 통해 조심스럽게 첨가하였다. 실온으로 냉각한 후에, 얼음(100 mL)에 붓는 동안, 반응물을 45분 이상 교반하였다. 슬러리를 유리막대로 교반하고, 얼음이 용융하면서 더욱 많은 고체가 침전되었다. 상기 고체를 유리 프릿(frit) 상에 수집하고, 건조시켜, 6.95g(99%)의 31b을 수득하였다.
단계 2 - MeOH/물(100 mL/25 mL) 중의 31b(2.5 g, 9.15 mmol)의 용액에 전해철(1.53 g, 27.46 mmol), 및 NH4Cl(1.47 g, 27.46 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류 가열하고, 그 이후에, 부흐너 깔때기(Buchner funnel) 상에 유리질 여과지로 여과하고, 철을 제거하였다. 고체를 MeOH로 씻어내고, 여과액을 농축하고, EtOAc과 물(50 mL/50 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 세척하였다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 2.23 g(100%)의 32를 수득하였다.
단계 3 - EtOH 중의 32(0.500g, 1.8 mmol)의 용액에 에틸 글리옥살레이트(톨루엔 중의 50 중량%, 0.54 mL, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 더욱 많은 에틸 글리옥살레이트(0.54 mL, 2.7 mmol)를 첨가하고, 또다시 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 황백색 침전물을 유리 프릿 상에 수집하여, 0.280g (51%)의 34를 수득하였다. (또한, 다른 이성질체가 조질 혼합물에 존재하나, 단리되지 않았다).
단계 4 - MeCN(10 mL) 중에 현탁된 34(0.269 g, 0.96 mmol)에 POCl3(0.52 mL, 5.74 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 반응물을 3시간 동안 가열한 후에, 농축하고, EtOAc과 물(25 mL/25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 세척하였다. 합친 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 0.286 g(정량적)의 36a를 수득하였다.
단계 5 - 36a(0.050 g, MeOH 및 DCM(3 mL/1mL) 중의 0.17 mmol)의 용액에 Na2CO3(0.053 g, 0.50 mmol), 4-메틸설포닐아미노-페닐 보론산(0.028 g, 0.13 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.019 g, 0.017 mmol)을 첨가하였다. 115℃에서 반응물을 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응물을 냉각하고, 농축하고, EtOAc과 물(25 mL/25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 세척하였다. 합친 유기 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(순차적으로, 0% EtOAc 0분에서 5분, 20% EtOAc 5.5분에서 15분, 40% EtOAc 15.5분에서 30분)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.042 g(58%)의 36b를 수득하였다.
단계 6 - MeOH 및 DCM(3 mL/1 mL) 중에 용해된 36b(0.056 g, 0.13 mmol)에 Na2CO3(0.041 g, 0.39 mmol), 5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(40, 0.026 g, 0.16 mmol, CASRN 1083168-95-9) 및 Pd(PPh3)4(0.015 g, 0.013 mmol)을 첨가하였다. 115℃에서 반응물을 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 농축하고, EtOAc과 물(25 mL/25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 세척하였다. 합친 유기 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(순차적으로, 0% EtOAc 0분에서 5분, 20% EtOAc 5.5분에서 15분, 40% EtOAc 15.5분에서 30분)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.061 g(100%)의 38를 수득하였다.
단계 7 - HOAc(2 mL) 중의 38(0.058 g, 0.148 mmol)의 용액에 HBr(0.1 mL, 물 중 50%)를 첨가하였다. 70℃에서 샌드 배스(sand bath)의 밀봉된 튜브에서 반응물을 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 얼음(25 mL)에 붓고, 수성 포화 NaHCO3(25 mL)을 천천히 첨가하였다. 얼음이 용융되고, 생성 침전물을 유리 프릿 상에 수집하여, 0.034 g(61%)의 I-2를 수득하였다.
단계 6에서 40을 30으로 대체한 것을 제외하고는 유사한 방식으로, I-6을 제조하였다. 조질 생성물을, SiO2 상으로 흡착시키고, 10% MeOH/DCM로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 3
N-{1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아마이드(I-3)
단계 1 - DMF(2 mL) 중의 36a(0.100 g, 0.33 mol) 및 N-피페리딘-4-일 메탄 설폰아마이드 HCl 염(37, 0.143 g. 0.66 mmol, CASRN 70724-72-0)의 용액에 DIPEA(0.2 mL, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 140℃에서 반응물을 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 농축하고, SiO2 상으로 흡착시키고, 5% MeOH/DCM로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.102 g(69%)의 N-[1-(5-브로모-7-3급-부틸-퀴녹살린-2-일)-피페리딘-4-일]-메탄설폰아마이드(42)를 수득하였다.
단계 2 - MeOH 및 DCM(3 mL/1mL) 중 42(0.040 g, 0.10 mmol)의 용액에 Na2CO3(0.029 g, 0.27 mmol), 30(0.012 g, 0.11 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.010 g, 0.010 mmol)를 첨가하였다. 115℃에서 반응물을 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응물을 냉각하고, 농축하고, EtOAc과 물(25 mL/25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc(2×25 mL)로 세척하였다. 합친 유기 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을, SiO2 상으로 흡착시키고, 10% MeOH/DCM로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.030 g(73%)의 I-3을 수득하였다.
단계 2에서 30을 40으로 대체하고, 실시예 2의 단계 7에서 기재된 바와 같이 탈메틸화를 수행한 것을 제외하고는 유사한 방식으로, I-5를 제조하였다. 조질 생성물을, 10% MeOH/DCM로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 4
N-{(S)-1-[7-3급-부틸-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(I-4)
단계 1 - DMF(2 mL) 중 36a(0.050 g, 0.13 mmol) 및 N-(S)-1-피롤리딘-3-일메틸-메탄설폰아마이드메탄 설폰아마이드 HCl 염(44, 0.053 g. 0.25 mmol, CASRN 1064048-61-8)의 용액에 DIPEA(0.1mL, 0.50mmol)를 첨가하였다. 140℃에서 반응물을 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 농축하고, 실리카 상에서 흡착하고, 5% MeOH/DCM로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.050g(68%)의 N-[(S)-1-(5-브로모-7-3급-부틸-퀴녹살린-2-일)-피롤리딘-3-일메틸] 메탄설폰아마이드(46)를 수득하였다.
단계 2 - 46 및 40의 스즈키 교차-커플링(Suzuki cross-coupling)을 실시예 2의 단계 6에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조질 생성물을, 5% MeOH/DCM(500 mL), 이어서 10% MeOH/DCM(500mL)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.047 g(89%)의 N-{(S)-1-[7-3급-부틸-5-(5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(48)를 수득하였다.
단계 3 - 48의 탈메틸화를 실시예 2의 단계 7에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조질 생성물을, 분취용 SiO2 TLC판 상에서 100% EtOAc, 5% MeOH/DCM로 순차적으로 전개시킴에 의해 정제하여, I-4를 수득하였다.
실시예 5
N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-6)
Figure 112012001992413-pct00035
단계 1 - MeOH 및 DCM(9mL/3mL)에 용해된 36a(0.216 g, 0.72 mmol)에 Na2CO3(0.229 g, 2.2 mmol), 52(0.146 g, 0.58 mmol, CASRN 877160-63-9) 및 Pd(PPh3)4(0.083 g, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 115℃에서 반응물을 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응물을 냉각하고, 농축하고, EtOAc과 물(25 mL/25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 세척하였다. 합친 유기 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 농축하였다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(순차적으로, 0, 20 및 40% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.142g(51%)의 50a를 수득하였다.
단계 2 - 50a(0.140g, 0.36 mmol) 및 DCM의 용액에 피리딘(21 μL, 0.39 mmol)을 첨가하고, 그 용액을 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 메탄 설포닐 클로라이드(46 μL, 0.39 mmol)를 첨가하고, 15분 후에 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, EtOAc(25 mL)과 수성 포화 NaHCO3(25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 세척하였다. 합친 유기 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(순차적으로, 0, 20 및 40% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.110 g(66%)의 50b를 수득하였다.
단계 3 - 바이알에 50b(0.110 g, 0.24 mmol), MeOH 및 DCM(3 mL/1mL)을 충전시킨 후에, Na2CO3(0.075 g, 0.71 mmol), 30(0.030 g, 0.28 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.027 g, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 115℃에서 반응물을 30분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응물을 냉각하고, 농축하고, EtOAc과 물(25 mL/ 25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc(2 x 25 mL)으로 세척하였다. 합친 유기 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을, SiO2상에서 흡착하고, 5% MeOH/DCM로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.043 g(38%)의 I-6를 수득하였다.
단계 1에서 52를 4-아미노-2-플루오로페닐 보론산, 피나콜 에스터(CASRN 819057-45-9)로 대체한 것을 제외하고는 유사한 방식으로, I- 8를 제조하였다. .
30을 2,6-다이메톡시 피리딘-3-보론산으로 대체하고, 실시예 1의 단계 7의 절차에 따라 메틸 에터를 절단한 것을 제외하고는 유사한 방식으로, I-9를 제조하였다.
단계 1에서 52를 4-아미노-2-플루오로페닐 보론산, 피나콜 에스터로 대체하고, 단계 3에서 30을 2,6-다이메톡시 피리딘-3-보론산으로 대체하고, 실시예 2의 단계 7의 절차에 따라 메틸 에터를 절단한 것을 제외하고는 유사한 방식으로, I- 11를 제조하였다.
실시예 6
N-{4-[7-3급-부틸-3-메틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-10)
Figure 112012001992413-pct00036
단계 1 - 32(2.5 g, 10.28 mmol) 및 EtOH(40 mL)의 용액에 피루브 산(0.86 mL, 12.34 mmol)을 첨가하였다. 100℃(환류)에서 반응물을 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 밤새 실온으로 천천히 냉각하여, 그 결과 침전물이 형성되었다. 결정을 유리 프릿 상에 수집하였지만, 이성질체를 둘 다(both) 함유하고 있으므로 모액(mother liquor)과 합치고, 농축하였다. 조질 생성물을, 20% EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.694 g의 54(23%) 및 0.931 g의 56(31%)을 수득하였다.
단계 6에서 40을 30로 대체하고, 단계 7을 생략한 것을 제외하고는, 실시예 2의 단계 4 내지 6에 따라 54를 I-10로 전환하였다. 조질 생성물을, SiO2 상으로 흡착시키고, 5% MeOH/DCM으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, I-10를 수득하였다.
실시예 7
N-{4-[7-3급-부틸-5-(6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-3-클로로-페닐}-메탄설폰아마이드(I-12)
Figure 112012001992413-pct00037
단계 1 - 마이크로파 바이알에 58(587 mg, 2.57 mmol), 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일 보론산(59, 660 mg, 3.86 mmol), Pd(PPh3)4(148 mg, 0.12 mmol), Na2CO3(818 mg, 7.8 mmol) 및 MeOH(0.7 mL)/DCM(3.5 mL)을 충전시키고, 밀봉하고, 115℃에서 2시간 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, EtOAc/헥산 구배로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 460 mg(65%)의 60을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2 - 과량의 브롬의 엷은 붉은색이 나타날 때까지, 실온에서 HOAc(5 mL) 중 Br2(191 mg, 1.6 mmol)의 용액에 HOAc(5 mL) 중 α-브로모아크롤레인(230 mg, 1.71 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후에, HOAc(5 mL) 중 60(437 mg, 1.59 mmol)의 용액을 첨가하였다. 100℃에서 반응 혼합물을 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 차가운 수성 포화 NaHCO3에 조심스럽게 붓고, 그 이후에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 260 mg(43%)의 62를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3 - 마이크로파 바이알에 MeOH(0.1 mL) 및 DCM(0.5 mL)의 혼합물 중 62(60 mg, 0.16 mmol), 25(52 mg, 0.241 mmol), Pd(PPh3)4(10 mg, 0.008 mmol), 및 Na2CO3(51 mg, 0.48 mmol)을 충전시키고, 밀봉하고, 115℃에서 마이크로파 합성기에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, EtOAc로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 32 mg(42%)의 I-12를 회백색 고체로서 수득하였다: MS(ES)(M+H)+ = 466.
실시예 8
N-{1-[6-3급-부틸-8-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아마이드(I-13)
바이알에 62(70 mg, 0.187 mmol), 37(44 mg, 0.205 mmol), Pd(OAc)2(4 mg, 0.018 mmol), NaO-3급-Bu(72 mg, 0.75 mmol) 및 톨루엔(3 mL) 중의 P(3급-Bu)3(4 mg, 0.018 mmol)을 충전하고, 밀봉하고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, 9:1 DCM/MeOH로 전개되는 분취용 SiO2 TLC판 상에서 정제하여, 28 mg(32%)의 I-13을 갈색 오일로서 수득하였다: MS(ES)(M+H)+ = 473.
실시예 9
N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-14)
Figure 112012001992413-pct00038
단계 1 - 3급-부탄올(500 mL) 중 64a(6 g, 28.84 mmol, CASRN 79822-46-1), 다이페닐포스포릴 아자이드(8 g, 29.09 mmol), TEA(4.32 mL, 30.99 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 휘발 물질을 증발시켰다. 0℃에서 조질 물질을 1:1 TFA 및 DCM(20 mL)의 혼합물로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 2M 수성 NaOH으로 처리하였다. 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고, 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, 1:4 EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 3.4 g(66%)의 64b을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2 - 실온에서 NBS(498 mg, 2.7 mmol)를 MeCN(10 mL) 중 64b(500 mg, 2.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N NaOH로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여, 700 mg의 66을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3 - 마이크로파 바이알에 66(700 mg, 2.71 mmol), 30(612 mg, 4 mmol), Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol), Na2CO3(636 mg, 6 mmol), MeOH(1 mL) 및 DCM(9 mL)을 충전하고, 밀봉하고, 115℃에서 마이크로파 합성기에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, EtOAc/헥산 구배로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 420 mg(54%)의 68을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4 - 실온에서 브롬의 엷은 적색이 유지될 때까지, HOAc(5 mL) 중 Br2(191 mg, 1.6 mmol)의 용액을 HOAc(5 mL) 중 α-브로모아크롤레인(230 mg, 1.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후에, HOAc(5 mL) 중 68(420 mg, 1.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 100℃에서 반응 혼합물을 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 차가운 수성 포화 NaHCO3에 조심스럽게 붓고, 그 후에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, 1:1 헥산/EtOAc으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 150 mg(26%)의 70을 갈색 오일로서 수득하였다: MS(ES)(M+H)+ = 388.
단계 5 - 마이크로파 바이알에 70(150 mg, 0.387 mmol), 25(125 mg, 0.581 mmol), Pd(PPh3)4(45 mg, 0.038 mmol), Na2CO3(123 mg, 1.16 mmol), MeOH(0.2 mL) 및 DCM(1.5 mL)를 충전시키고, 밀봉하고, 115℃에서 마이크로파 합성기에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, 95:5 DCM/MeOH으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 40 mg(21%)의 I-14를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 10
N-{4-[6-3급-부틸-8-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-15)
NCS(15 mg, 0.112 mmol)을 70℃로 가온된 MeCN(5 mL) 및 DMF(2 mL) 중 I-14(48 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 70℃에서 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, EtOAc/헥산 구배로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 25 mg(49%)의 I-15를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 11
N-{1-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-아제티딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(I-19) 및 N-{1-[6-3급-부틸-4-클로로-5-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-아제티딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(I-22)
단계 1 - 바이알에 톨루엔(3 mL) 중의 70(301 mg, 0.77 mmol), N-아제티딘-3-일메틸-메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드(200 mg, 0.934 mmol), Pd(OAc)2(18 mg, 0.08 mmol), NaO-3급-Bu(298 mg, 3.1 mmol) 및 P(3급-Bu)3(16 mg, 0.079 mmol)을 충전시키고, 밀봉하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 수성 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, DCM/MeOH 구배로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 여과하여, 95 mg(26%)의 I-19를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2 - 70℃에서 NCS(14 mg, 0.105 mmol)를 MeCN(5 mL) 중의 I-19(45 mg, 0.095 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 1N NaOH로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, 9:1 DCM/MeOH로 전개되는 분취용 SiO2 TLC판 상에서 정제하여, 13 mg(27%)의 I-22를 반고체로서 수득하였다.
실시예 12
N-{(S)-1-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(I-18)
N- 피롤리딘 -3- 일메틸 - 메탄설폰아마이드 ( 72 ) - 0℃에서 TEA(1.05 mL, 7.5 mmol)를, DCM(25 mL) 중의 (R)-3-(아미노메틸)-1-N-Boc-피롤리딘(1 g, 5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 이후에, 메탄설포닐 클로라이드(0.43 mL, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 실온에서 조질 물질을 MeOH(25 mL) 중의 1M HCl로 처리하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 감압 하에 휘발 물질을 제거하여, 0.95 g의 72를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 1 - 바이알에 톨루엔(3 mL) 중의 70(301 mg, 0.77 mmol), 72(200 mg, 0.778 mmol), Pd(OAc)2(18 mg, 0.08 mmol), NaO-3급-Bu(298 mg, 3.1 mmol), 및 P(3급-Bu)3(16 mg, 0.079 mmol)을 충전시키고, 밀봉하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 수성 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, 9:1 DCM/MeOH로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 60 mg(16%)의 I-18 및 60 mg(25%)의 3-(6-3급-부틸-5-메톡시-퀴놀린-8-일)-1H-피리딘-2-온[(M+H)+= 309]을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 13
N-{4-[6-3급-부틸-8-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-21)
Figure 112012001992413-pct00039
단계 1 - 브롬의 엷은 적색이 지속될 때까지, 실온에서 HOAc(5 mL) 중의 Br2(126 mg, 1.05 mmol)의 용액을 HOAc(5 mL) 중의 α-브로모아크롤레인(148 mg, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후에, HOAc(5 mL) 중의 66(260 mg, 1.01 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 차가운 수성 포화 NaHCO3에 조심스럽게 부은 후에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, 헥산/EtOAc 구배로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 170 mg(45%)의 74a를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2 - 바이알에 74a(850 mg, 2.27 mmol), 25(539 mg, 2.5 mmol), Pd(PPh3)4(263 mg, 0.227 mmol), Na2CO3(725 mg, 6.83 mmol), MeOH(8 mL) 및 DCM(5 mL)을 충전시키고, 밀봉하고, 120℃에서 마이크로파 합성기에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, EtOAc로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 600 mg(57%)의 74b를 회백색 고체로서 수득하였다: MS(ES)(M+H)+ = 464.
단계 3 - 바이알에 74b(200 mg, 0.431 mmol), 우라실(72 mg, 0.642 mmol), N-(2-시아노페닐)피콜린아마이드(19 mg, 0.085 mmol), CuI(8 mg, 0.042 mmol), K3PO4(183 mg, 0.86 mmol), DCM 및 MeOH을 충전시킨 후에 탈기하였다. DMSO(1.5 mL)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 150℃에서 마이크로파 합성기에서 5시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 1N NaHSO4로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, EtOAc로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 17 mg(8%)의 I- 21를 반고체로서 수득하였다.
N-{(S)-1-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(I-55)를 74a로부터, 실시예 24의 단계 2 및 3의 절차에 따른 115와의 스즈키 커플링 및 탈메틸화에 의해 제조한다.
실시예 14
N-{4-[6-3급-부틸-8-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-25)
Figure 112012001992413-pct00040
5 mL 마이크로파 바이알에 74b(98.7 mg, 0.213 mmol), 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일 보론산(67.9 mg, 0.436 mmol, CASRN 70523-22-7), Na2CO3(119.8 mg, 1.13 mmol), Pd(PPh3)4(27.8 mg, 0.024 mmol), MeOH(1.6 mL) 및 DCM(0.4 mL)을 충전시키고, 밀봉하고, 115℃에서 마이크로파 합성기에서 60분 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후에, 상기 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3(30 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 수성 포화 NaHCO3(2x40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을, MeOH/DCM 구배(2 내지 10%의 MeOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 15 mg(14%)의 I-25를 연황색 고체로서 수득하였다.
2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일 보론산을 59로 대체하고, 실시예 2의 단계 7의 절차에 따라 메틸 에터를 절단한 것을 제외하고는 유사한 방식으로, I-23을 제조하였다. 조질 생성물을, MeOH/DCM 구배(2 내지 5%의 MeOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, I-23를 황백색 고체로서 수득하였다.
2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일 보론산을 2-메톡시-6-메틸-피리딘-3-일 보론산(CASRN 1000802-75-4)으로 교체하고, 실시예 2의 단계 7의 절차에 따라 메틸 에터를 절단한 것을 제외하고는 유사한 방식으로, I-24를 제조하였다. 조질 생성물을, 황색 결정으로서 침전시켰다.
2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일 보론산을 3-플루오로-피리딘-4-일 보론산으로 교체한 것을 제외하고는 유사한 방식으로, I-26을 제조하였다. 조질 생성물을, 황색 결정으로서 침전시켰다. 조질 생성물을, MeOH/DCM 구배(2 내지 5%의 MeOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, I-26를 황백색 고체로서 수득하였다.
2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일 보론산을 115로 교체하고, 실시예 2의 단계 7의 절차에 따라 메틸 에터를 절단한 것을 제외하고는, I-34를 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 15
N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(2-옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-27)
Figure 112012001992413-pct00041
바이알에 74b(80 mg, 0.172 mmol), 1,3-프로판다이아민(300 μL), D,L-프롤린(8 mg, 0.069 mmol), CuI(8 mg, 0.036 mmol), K2CO3(96 mg, 0.695 mmol)을 충전시키고, 탈기된 DMSO(0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, THF(5 mL) 중에 용해시키고, 카보닐 다이이미다졸(350 mg)로 처리하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응물을 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 아민이 완전히 고리화되지 않았다. 따라서, 상기 물질을 다이옥산(15 mL) 중에 용해시키고, 150℃에서 마이크로파 반응기에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, 95:5 DCM/MeOH로 전개되는 분취용 SiO2 TLC판 상에서 정제하여, 15 mg(18%)의 I-27를 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 16
N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(76)
Figure 112012001992413-pct00042
B-(2,3- 다이하이드로 -3-옥소-4- 피리다진일 )- 보론산 ( 78 ):
단계 a - 1 L 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-5-하이드라지닐-3(2H)-피리다지논(8.0 g, 50 mmol, CASRN 6959-56-4), CuSO4.5H2O(26.12 g, 10.5 mmol) 및 물(300 mL)을 충전시키고, 혼합물을 교반하고, 밤새 환류 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 수성 NaOH 용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. 수성층을 EtOAc(각각 500 mL)로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 나머지 수성 상을 37% HCl를 사용하여 pH 2로 조절하고, 용액을 EtOAc로 6회 추출하였다. 추출물을 합치고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 4.75 g의 4-클로로-2H-피리다진-3-온(75)을 수득하였다.
단계 b - 마이크로파 바이알에 75(0.400 g, 3 mmol), 비스-(피나콜라토)다이보론(0.934 g, 4 mmol), 다이사이클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-바이페닐]-2-일]-포스핀(X-Phos, 0.058 g, 0.12 mmol), Pd2(dba)3(0.056 g, 0.061 mmol) 및 KOAc(0.902 g, 9 mmol)을 충전시키고, 플라스크를 배기시킨 후, 아르곤으로 다시 충전하고, 밀봉하였다. 다이옥산(6 mL)을 첨가하고, 110℃에서 반응물을 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(120 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 순차적으로 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을, Et2O로 마쇄하여, 0.217 g의 78을 수득하였다.
실시예 14에 기재된 바와 같이, 74b과 78의 팔라듐 촉매화된 커플링을 수행하여, 76을 수득하였다.
실시예 17
N-{4-[6-3급-부틸-8-(2,4-다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-28)
Figure 112012001992413-pct00043
단계 1 - 건조된 마이크로파 튜브를 아르곤으로 퍼지하고, 여기에 Pd2(dba)3.CHCl3(0.11 g, 0.106 mmol), 2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이-이소프로필-1,1'-바이페닐(0.136g, 0.321 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.10 g, 1.041 mmol), 74b(0.33 g, 0.712 mmol) 및 3급-부틸카바메이트(0.10 g, 0.855 mmol)를 충전시켰다. 톨루엔(3.5 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 상기 용액에 아르곤을 버블링하여 생성 혼합물을 탈기시켰다. 튜브를 캡핑하고, 반응 혼합물을 상온에서 2일 동안 교반한 후에, EtOAc로 희석하고, 수성 포화 NH4Cl으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 1회 역추출 하였다. 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을, 헥산/EtOAc(7.5/2.5)으로 용리하는 SiO2 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 0.315 g(89% 수율)의 80a을 수득하였다.
단계 2 - 실온에서 HCl(6 mL, 다이옥산 중의 4M 용액)을 DCM(5 mL) 중의 80a (0.315 g, 0.631 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 증발시켰다. 잔류물을 수성 포화 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 역추출 하였다. 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 80b를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3 - 실온에서 아크릴 산(0.09 mL, 1.304 mmol)을 3 분획(0.02, 0.02, 0.05 mL)으로 나누어 톨루엔(2.5 mL) 중의 80b(이론적으로 0.631 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첫번째 첨가 후에, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 두번째 첨가 후에, 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하고, 세번째 첨가 후에, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 증발시켰다. 잔류물을 빙초산(2 mL)에 취하고, 요소(0.095 g, 1.576 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고, 증발시켰다. 암갈색 잔류물을 EOAc과 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 역추출 하였다. 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 SiO2 상으로 흡착시키고, DCM/EtOAc 구배(50 내지 80%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피(12 g SiO2)로 정제하여, 0.07 g의 I- 28를 녹회색 분말로서 수득하였다. 분말을 최소량의 DCM에 취하고, 불용성 물질을 여과하고, 소량의 DCM로 헹구어, 0.04 g의 I- 28를 연회색 분말로서 수득하였다.
실시예 18
N-{4-[8-(2,4-다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-5-메톡시-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-29)
Figure 112012001992413-pct00044
단계 1 - 글로브 백에서 질소 분위기하에, Cu (I)(10.03 g) 및 CsF(21.40 g)의 혼합물을 막자사발(mortar)로 미분하여 가루 날림 없는 분말을 수득하고, 이를 교반 막대 및 셉튬(septum)이 장착된 오븐-건조된 250 mL 둥근 바닥 플라스크로 건조시켰다. 그 이후에, 상기 플라스크에 2-아이오도-5-니트로아니솔(15.17 g) 및 설폴란(30 mL)을 충전시키고, 45℃에서 빠르게 교반하였다. 상기 혼합물에 4시간에 걸쳐 주사기 펌프로 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란(20 mL)을 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 약간의 셀라이트 512(Celite®512)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하였다. 여과액을 1 L의 EtOAc로 희석하고, 1 L의 10% 수성 NH4OH, 1 L의 1.0 M HCl 및 500 mL의 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 호박색 잔류물을 DCM로 희석하고, 플래시 크로마토그래피(770 g 수펠코 베르사팍(Supelco VersaPak™) SiO2 컬럼)로 정제하고, 10 컬럼 부피의 DCM/헥산 구배(0 내지 40%의 DCM)로 용리하여, 8.61 g의 82b를 황색 결정 고체로서 수득하였다.
단계 2 - 500 mL 파르(Parr) 수소화 플라스크에 82b(8.60 g) 및 10% Pd/C(1.75 g)를 충전시켰다. 플라스크를 질소로 퍼지하고, EtOH(150 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 57 psi의 수소 압력 하에, 55℃에서 18시간 동안 파르 쉐이커를 사용하여 환원을 수행하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 촉매를 유리질 여과기로 여과하고, IPA로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을, DCM으로 희석하고, 플래시 크로마토그래피(200 g 아날로직스(Analogix™) SF65 SiO2 컬럼)로 정제하고, 15 컬럼 부피에 대해 EtOAc/헥산 구배(0 내지 40%의 EtOAc)로 용리하여, 7.18 g의 84a를 왁스질(waxy) 황백색 고체로서 수득하였다.
단계 3 - 교반 막대 및 셉튬이 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 84a(3.01 g)를 충전시키고, 질소 분위기를 유지하였다. 플라스크에 무수 다이옥산(25 mL) 및 HOAc(7.5 mL)을 첨가하였다. 용액을 빙욕에서 빠르게 교반하고, 브롬 및 다이옥산(20 mL, 0.135 g Br2/mL)의 용액을 30분에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 적가하였다. 베이지색 침전물이 형성되고, 혼합물은 걸쭉해졌다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 M NaOH(150 mL) 및 2.0 M Na2CO3(150 mL)의 혼합물에 붓고, DCM(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 순차적으로 0.5 M Na2CO3(150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성 담황색 액체를 천천히 고화시키고, 흑화시켜 84b(4.10 g)를 검정색 결정 고체로서 수득하였다.
단계 4 - 교반 막대 및 셉튬이 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 HOAc(50 mL)를 충전시킨 후에, 2-브로모아크롤레인(1.91 g)을 첨가하였다. 적색이 유지될 때까지(약 720 μL), 교반된 혼합물에 Br2를 적가하였다. 이 용액에 HOAc(15 mL) 중의 84b(3.48 g)의 용액을 첨가하였다. 걸쭉한 침전물이 형성되고, 100℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 침전물을 용해시켜 10분 후에 투명한 검정 호박색 용액을 수득하였다. 두번째 침전물이 30분 후에 형성되었다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 2.0 M 수성 NaOH(550 mL)의 교반된 빙냉 용액에 부었다. 용액의 pH가 약 8이 될 때까지 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3[활발한 거품]을 천천히 첨가하고, 생성 용액을 DCM(3 x 250 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수(500 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여, 흑색 수지를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(385 g 수펠코 베르사팍 SiO2 컬럼)로 정제하고, 10 컬럼 부피에 대한 DCM/헥산 구배(0 내지 100%의 DCM)로 용리하였다. LC-MS 및 TLC 분석은 화합물이 순수하지 않다는 것을 나타내었다. 생성물을 재크로마토그래피(100　g 수펠코 베르사팍 SiO2 컬럼)시키고, 30 컬럼 부피에 대해 EtOAc/헥산 구배(0 내지 100%의 EtOAc)로 용리하여, 938 mg의 86을 황백색 고체로서 수득하였다.
단계 5 - 교반 막대 및 셉튬이 장착된 20 mL 바이알에 86(850 mg) 및 N-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐메탄설폰아마이드(661 mg, CASRN 616880-14-9), 다이옥산(10 mL) 및 수성 Cs2CO3 용액(2.3 mL, Cs2CO3의 0.956 g/mL)을 충전시켰다. 반응 혼합물에 질소를 10분 동안 분사한 후에, (dppf)PdCl2ㆍDCM(74 mg)를 첨가하였다. 반응물에 질소를 5분 동안 분사하고, 밀봉하고, 65℃에서 110분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, DCM(100 mL) 및 0.5 M 수성 Na2CO3(50 mL)에 부었다. 상을 분리하고, 순차적으로 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성물을, 15 컬럼 부피에 대해 EtOAc/DCM 구배(0 내지 100%의 EtOAc)로 용리하는 플래시 크로마토그래피(100 g 수펠코 베르사팍 SiO2 컬럼)로 정제하여, 538 mg의 88을 연호박색 고체로서 수득하였다.
88에서 I-29로의 전환을 실시예 17의 단계 1 내지 3에 따라 수행하였다.
단계 5에서 N-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐메탄설폰아마이드를 2-메톡시-6-메틸-피리딘-3일 보론산으로 교체한 것을 제외하고는 유사한 방식으로, N-{4-[5-메톡시-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드하이드로브로마이드(I-49)를 제조하였다. 피리딘일 O-메틸 에터의 탈메틸화를 실시예 2의 단계 7 절차에 따라서 수행할 수 있다.
단계 5에서 N-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐메탄설폰아마이드를 115로 교체한 것을 제외하고는 유사한 방식으로, N-{4-[5-메톡시-8-(6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드를 제조하였다. 피리딘일 O-메틸 에터의 탈메틸화를 실시예 2의 단계 7 절차에 따라서 수행할 수 있다.
N-{4-[8-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-5-메톡시-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-51)를, 실시예 13의 단계 3의 절차를 이용하여 88로부터 제조하였다.
실시예 19
N-{(S)-3-[6-3급-부틸-8-(다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-사이클로펜틸}-메탄설폰아마이드(I-31)
Figure 112012001992413-pct00045
단계 1 - 건조된 마이크로파 튜브를 아르곤으로 퍼지시키고, 86(0.47 g, 1.26 mmol), (S)-1-피롤리딘-3-일메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.38 g, 1.897 mmol, CASRN 173340-26-6), 나트륨 3급-부톡사이드(0.18 g, 1.873 mmol), 산토스(0.146 g, 0.252 mmol) 및 Pd2(dba)3(0)(0.115 g, 0.126 mmol)를 충전시켰다. 상기 튜브를 아르곤으로 퍼지시키고, 1 mL의 톨루엔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 혼합물을 통해 아르곤을 버블링하여 탈기시키고, 100℃에서 생성 혼합물을 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc과 수성 포화 NH4Cl 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 역추출 하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을, EtOAc/헥산 구배(10 내지 30%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피(40 g SiO2)로 정제하여, 0.28 g(45%)의 90a로 수득하였다.
단계 2 - 실온에서 DCM(2 mL) 중의 90a(0.32 g, 0.65 mmol)의 용액에 HCl(2 mL, 다이옥산 중의 4M 용액)를 첨가하였다. 생성 주황색 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 증발시켰다. 밝은 주황색 고체를 EtOAc과 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 역추출 하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 0.25 g의 조질 90b을 수득하고, 이를 추가 정제하여, 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3 - 0℃로 냉각된 3 mL의 DCM 중의 조질 90b(0.25 g, 0.637 mmol) 및 피리딘(0.062 g, 0.765 mmol)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.055 mL, 0.716 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 생성 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, EtOAc과 1M 수성 NaOH 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 역추출 하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을, EtOAc/헥산(4/1)으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피(22 g SiO2)로 정제하여, 0.12 g(40% 수율)의 90c로 수득하였다.
다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일의 도입을 실시예 18의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 따라 수행하여, I- 31를 수득하였다.
N-{(S)-1-[6-3급-부틸-8-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(I-52)를, 실시예 23의 단계 1 내지 3에 기재된 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일 잔기를 도입하기 위한 절차를 이용하여 90c로부터 제조하였다.
실시예 1의 단계 7에 기재된 바와 같이, 6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일 잔기를 90c의 8번 위치에 도입한 것을 제외하고는 유사한 방식으로, N-{(S)-1-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드, HBr 염을 제조하였다.
실시예 20
N-{4-[8-(다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-5-메톡시-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-30)
Figure 112012001992413-pct00046
단계 1 - 교반 막대 및 캡(cap)이 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 92a(9.93 g) 및 무수 DME(100 mL)을 충전시키고 교반하여 투명한 황색 용액을 수득하였다. 이 용액에 순차적으로 CF3SiMe3(9.0 mL) 및 CsF(792 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 초음파처리(sonicate)한 후에, 실온에서 추가 40분 동안 교반하였다. 2.0 M HCl 용액(100 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc(200 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3(150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, 5 컬럼 부피에 대해 DCM/헥산 구배(0 내지 100%의 DCM)로 용리하는 플래시 크로마토그래피(385 g 수펠코 베르사팍 SiO2 컬럼)로 정제하였다. 회수된 생성물을 DCM(100 mL) 중에 용해시키고, 헥산(200 mL)을 첨가하였다. 약 2/3의 용매를 회전 증발기에서 천천히 제거하였다. 생성 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 고도의 진공에서 건조시켜 13.10 g의 92b를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2 - 교반 막대, 환류 냉각기 및 질소 주입구가 구비된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 92b(13.01 g)를 충전시키고, 질소 분위기 하에서 유지하였다. 무수 THF(300 mL)를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 투명한 황색 용액을 수득하였다. 실온에서 이 용액에 NaH(2.25 g, 광유 중의 60 중량% 현탁액)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 초음파처리하고, 실온에서 추가 10분 동안 교반하였다. 실온에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(11.86 g) 및 건조 THF(100 mL)의 용액을 첨가하고, 50℃에서 90분 동안 교반하였다. 용액을 냉각하고, 0.5 M 수성 NaHCO3(1 L)에 부었다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 유기상을 분리하고, 염수(500 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, DCM 중에 용해시키고, 크로마토그래피(385 g 수펠코 베르사팍 SiO2 컬럼)하여 10 컬럼 부피에 대해 DCM/헥산 구배(0 내지 100%의 DCM)로 용리하였다. 연황색 수지를 천천히 결정화하여 20.36 g의 92c를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3 - 파르 수소화 플라스크에 92c(20.35 g)를 충전시키고, 뜨거운 EtOH(200 mL) 중에 용해시키고, 플라스크에서 고체를 50 mL의 EtOH로 세척하였다. 상기 용액을 5분 동안 질소로 퍼지시키면서, 용액을 따뜻한 상태로 유지하였다. 상기 용액에 10% Pd/C(4.02 g)를 첨가하고, 상기 플라스크를 질소로 플러시(flush)하였다. 50℃에서 55 psi의 수소 압력 하에서 상기 용액을 1.5시간 동안 파르 쉐이커 상에서 수소화하였다. 촉매를 유리질 여과기를 통한 여과로 제거하고, 뜨거운 EtOH(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 회전 증발기로 농축하였다. 토실레이트 염이 백색 고체로서 침전되었다. 잔류물을 1.0 M 수성 NaOH(500 mL)과 Et2O(300 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 Et2O(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(450 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM로 용리하는 플래시 크로마토그래피(385 g 수펠코 베르사팍 SiO2 컬럼)로 정제하여, 9.04 g의 94a를 황백색 고체로서 수득하였다.
단계 4 - 교반 막대 및 셉튬이 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 94a(8.16 g)를 충전시키고, 질소 분위기 하에 유지하였다. 플라스크에 건조 다이옥산(100 mL) 및 HOAc(23 mL)을 첨가하고, 용액을 빙욕에서 5 내지 10℃로 냉각하였다. 다이옥산(45 mL) 중의 Br2(7.03 g)의 용액을 주사기 펌프를 사용하여 30분에 걸쳐 적가하였다. 베이지색 침전물이 형성되었다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 1.0 M NaOH(500 mL)에 붓고, DCM(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수(450 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 11.42 g의 94b를 담올리브색 고체로서 수득하였다.
단계 5 - 교반 막대 및 셉튬이 장착된 40 mL 바이알에 2-브로모아크롤레인(2.71 g)을 충전시키고, HOAc(25 mL)를 첨가하였다. 용액을 빙/수욕에서 냉각하고, 적색이 지속될 때까지 Br2(약 1.0 mL)을 적가하였다. 용액이 또 다시 무색이 될 때까지 2-브로모아크롤레인 몇 방울을 첨가하였다. 이 용액을 94b(5.67 g) 및 HOAc(25 mL)의 교반된 용액에 붓고, 생성 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 냉각하고, 물(250 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 순차적으로 2.0 M 수성 NaOH(200 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, DCM로 용리하는 크로마토그래피(385 g 수펠코 베르사팍 SiO2 컬럼)로 정제하여, 2.69 g의 96를 연주황색 고체로서 수득하였다.
3번 위치에서의 4-메탄설포닐아미노페닐 치환체의 도입을 실시예 19의 단계 5에 기재된 절차에 따라 수행하여, N-{4-[8-브로모-5-메톡시-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(97)를 수득하였다. 97의 8 위치에서 다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일의 도입을 실시예 18의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 따라 수행하여, I-30를 수득하였다.
실시예 19의 단계 5에 기재된 절차를 이용하여 메탄설포닐아미노-페닐 잔기를 도입하고, 후속적으로, 실시예 9의 단계 3에서 2-메톡시-피리딘-3-일 보론산을 2-메톡시-6-메틸-피리딘-3-일 보론산으로 교체한 것을 제외하고는 실시예 9의 단계 3 및 4에 기재된 스즈키 커플링/탈메틸화의 절차를 이용하여, 96로부터 N-{4-[5-메톡시-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드 하이드로브로마이드 염(I-53)을 제조하였다.
단계 3에서 2-메톡시-피리딘-3-일 보론산을 115로 교체한 것을 제외하고는 유사한 방식으로, N-{4-[5-메톡시-8-(6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-54)를 제조하였다. 상기 두 경우에서 탈메틸화를 수행하여 HBr 염을 수득하였다.
실시예 23의 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 따라 97의 8번 위치에서의 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일의 도입이 수행되는 것을 제외하고는 유사한 방식으로, N-{4-[8-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-5-메톡시-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-56)를 제조하였다.
실시예 21
N-{4-[6-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-5-메톡시-8-(6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-32)
Figure 112012001992413-pct00047
단계 1 - CD3OD(25 mL) 및 4-브로모페놀(8.5 g, 49.2 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하여 페놀성 양성자를 교환한 후에, CD3OD를 진공에서 제거하였다. 생성 고체를 CDCl3(10 mL) 및 (CD3)3COD(4 mL) 중에 용해시키고, 60℃로 가온하였다. 농축된 D2SO4(10 mL)를 50분에 걸쳐 5회의 2 mL 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 유지한 후에, 얼음(50 mL) 위에 붓고, EtOAc(2 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 2N 수성 KOH(3 x 300 mL)로 추출하고, 1N 수성 HCl(75 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 구배(40분에 걸친 0 내지 10%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 5.83 g의 98a을 갈색 오일로서 수득하였다: ES MS(M-H) 236.1.
단계 2 - 빙욕 내에서 0℃로 유지된 Et2O(285 mL) 중의 2-(D9-3급-부틸)-4-브로모페놀(98a, 35.1 g, 147 mmol) 및 TEA(17.9 g, 177 mmol)의 용액에 에틸 클로로포메이트(18.4 g, 16.3 ml, 169 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 백색 침전물이 약 5분 후에 관찰되었다. 반응물을 3시간 동안 세게 교반하며 0℃로 유지시켰다. 혼합물을 수성 포화 NH4Cl(100 mL)로 희석하고, 상기 층을 분리하였다. 수성층을 Et2O(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 구배(45분에 걸쳐 0 내지 10%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 36.5 g의 98b를 갈색 오일로서 수득하였다: ES MS(M+H) 310.1.
단계 3 - 0℃로 냉각된 농축된 황산(147 g, 80 mL, 1.5 mol) 중의 98b(36 g, 116 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 70% HNO3(8.77 g, 6.22 mL, 139 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 유지한 후에, 얼음(약 500 g) 위에 붓는다. 수성 용액을 1:1 EtOAc/헥산(3 x 200 mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, SiO2(100 g) 상에서 농축하였다. 생성물을 EtOAc/헥산 구배(45분에 걸쳐 0 내지 10%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 35.8 g의 100a를 황색 고체로서 수득하였다: ES MS(M+H) 355.1.
단계 4 - KOH(8.29 g, 148 mmol)의 고체 펠렛(pellet)을 1분 동안에 걸쳐 MeOH(800 mL) 중의 100a(35.0 g, 98.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성 용액을 밤새실온 수조에 두었다. MeOH을 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM(150 mL)중에 용해시켰다. 유기 용액을 2 N HCl(200 mL)로 세척하고, 수성층을 DCM(50 mL)로 역추출 하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 27.8 g의 100b를 점성의 주황색 액체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: ES MS(M-H) 281.1.
단계 5 - 실온에서 아이오도메탄(17.4 g, 7.67 mL, 123 mmol)을 아세톤(110 mL) 중의 100b(27.8 g, 98.2 mmol) 및 K2CO3(20.4 g, 147 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 적색 현탁액을 실온에서 16시간 동안 세게 교반하였다. 얼음물(500 mL)을 첨가하여 미세 황색 침전물을 생성하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 물(150 mL)로 세척하였다. 40℃에서 고체를 밤새 진공에서 건조시켜 24.8 g의 100c를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: ES MS(M+H) 297.1.
단계 6 - 1 L 3목(three-necked) 플라스크에 100c(24 g, 80.8 mmol), 철 분말(22.5 g, 404 mmol) 및 NH4Cl(21.6 g, 404 mmol), EtOH(200 mL) 및 물(200 mL)을 충전시켰다. 상기 플라스크에 응축기를 장착하고, 황색 현탁액을 70℃로 가열하고, 기계적 교반기로 15분 동안 세게 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(CELITE)를 통하여 여과하였다. 셀라이트 패드를 MeOH(약 100 mL)로 세척하였다. MeOH 및 EtOH의 대부분을 진공에서 제거하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여, 정치시 고화되는 연갈색 오일로서 21.1 g의 102를 수득하여, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: ES MS(M+H) 267.1.
실시예 9의 단계 3에서 2,6-메톡시-피리딘-3-일 보론산이 59를 대체하여 사용된 것을 제외하고는 실시예 9의 단계 2 내지 5에 기재된 절차에 따라 102에서 I-32로의 전환을 수행하였다: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δd 10.0(br s, 1 H), 9.12(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.54(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.88(d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.60(s, 1 H), 7.36(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.31(br s, 1 H), 4.00(s, 3 H), 3.87(s, 3 H), 3.04(s, 3 H).
실시예 22
N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-34)
Figure 112012001992413-pct00048
2,7-다이브로모-2-3급-부틸-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(110):
단계 a - (7-브로모-3,4-다이하이드로나프탈렌-1-일옥시)트라이메틸실란(6.85 g, 11.5 mmol, CASRN 309929-09-7) 및 DCM(23.0 mL)의 용액을 -40℃로 냉각하였다. 2-클로로-2-메틸프로판(1.12 g, 1.32 mL, 12.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 질소 하에서 교반하였다. -40℃에서 용액을 유지시키면서 DCM(6 mL) 중의 TiCl4(2.19 g, 1.27 mL, 11.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료시킨 후에, TLC는 약 50% 전환을 나타낸다. 실온에서 반응물을 주말에 걸쳐 교반한 후에, 얼음에 부었다. 혼합물을 EtOAc과 물 사이에 분배하고, 수성층을 수성 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하여, 덩어리진(chunky) 백색 침전물을 제거하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을, 헥산 평형화된 SiO2 컬럼에 적용하여, EtOAc/헥산 구배(0 내지 5%의 EtOAc)로 용리하여, 3.26 g(정량적)의 7-브로모-2-3급-부틸-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온(109)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 b - 질소 분위기 하에 실온에서 교반된 109(3 g, 10.7 mmol) 및 HOAc(40 mL)의 용액에, 카눌라(cannula)를 사용하여, HOAc(20.0 mL) 중의 브롬(1.88 g, 605 μL, 11.7 mmol) 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 용액을 1시간 동안 교반한 후에, 반응물을 50℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 순수한 브롬의 분취량(aliquot)(100μL)을 첨가하고, 계속 가열하였다. 총 가열 시간은 2.5시간이었다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc과 물에 분배하고, 수성상을 수성 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물을, 헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 3.8 g (정량적)의 110을 수득하였다.
단계 1 - 둥근 바닥 플라스크에 110(3.8 g, 10.6 mmol), LiBr(275 mg, 3.17 mmol), Li2CO3(780 mg, 10.6 mmol) 및 DMF(44.0 mL)을 충전시키고, 백색 현탁액에 아르곤을 10분 동안 버블링하였다. 100℃에서 현탁액을 질소 분위기 하에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 3회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여, 112a를 연갈색 점성의 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2 - DMF(29.7 mL) 중의 112a(2.9 g, 10.4 mmol) 및 K2CO3(3.59 g, 26.0 mmol)의 용액에 MeI(1.77 g, 779 μL, 12.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 캡핑하고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성상을 1N HCl로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 112b를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3 - 질소 분위기 하에 유지된 112b(1.6 g, 5.46 mmol) 및 HOAc(30 mL)의 용액에 추가의 깔대기를 통해 HOAc(20 mL) 중의 브롬(872 mg, 281 μL, 5.46 mmol) 용액을 적가하였다. 실온에서 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성상을 수성 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 112c를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4 - 2 내지 5 mL 마이크로파 튜브에 112c(1 g, 2.69 mmol), 25(578 mg, 2.69 mmol), Na2CO3(855 mg, 8.06 mmol) MeOH(7.14 mL), 톨루엔(3.57 mL) 및 물(1.79 mL)을 충전시켰다. 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 탈기시킨 후에, Pd(PPh3)4(155 mg, 134 μmol)을 첨가하였다. 추가 5분 동안 계속 탈기시킨 후에, 바이알을 밀봉하고, 115℃에서 1.5시간 동안 열적으로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc과 물 사이에 분배하고, 수성상을 1N HCl로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, SiO2 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/헥산 구배(20 내지 50%의 EtOAc)로 용리하여, 0.67 g(54%)의 114를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5 - 2 내지 5 mL 마이크로파 튜브에 114(0.08 g, 173 μmol), 2,6-다이메톡시피리딘-3-일보론산(115, 34.8 mg, 190 μmol), Na2CO3(55.0 mg, 519 μmol), MeOH(1.5 mL), 톨루엔(750 μL) 및 물( 165 μL)을 충전시켰다. 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 탈기시킨 후에, Pd(PPh3)4(10.0 mg, 8.65 μmol)을 첨가하고, 추가 5분 동안 계속 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고, 115℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에서 조사하였다. 반응물을 냉각하고, EtOAc 및 물로 희석하고, 수성상을 1N HCl로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, 40% EtOAc/헥산으로 전개되는 분취용 SiO2 TLC판 상에서 정제하여, 82 mg(92%)의 116를 연갈색 포움(foam)으로서 수득하였다.
단계 6 - 바이알에 116(0.082 g), HBr(53.1 mg, 35.6 μL, 315 μmol) 및 HOAc(0.75 mL)로 충전시키고, 아르곤으로 플러쉬하고, 밀봉하였다. 밀봉된 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 얼음에 부었다. 생성 용액을 수성 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, 50% EtOAc/헥산으로 전개되는 SiO2 판 상에서 정제하여, 44 mg의 I-34를 수득하였다.
실시예 23
　N-{4-[6-3급-부틸-8-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-35)
Figure 112012001992413-pct00049
단계 1 - 10 내지 20 mL 마이크로파 튜브에 114(0.35 g, 0.757 mmol), 3급-부틸 카바메이트(124 mg, 1.06 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(107 mg, 1.11 mmol) 및 톨루엔(6.00 mL)을 충전시켜, 백색 현탁액을 생성하였다. 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 플러쉬하였다. 고점성 혼합물을 톨루엔(4 mL)으로 희석한 후에, Pd2(dba)3(104 mg, 114 μmol) 및 2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(145 mg, 341 μmol)을 첨가하고, 혼합물에 아르곤을 5분 동안 버블링하였다. 밀봉된 바이알 내의 반응물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 EtOAc과 물에 분배하고, 수성 용액을 1N HCl로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(20 내지 60%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 196 mg(52%)의 116a를 수득하였다.
단계 2 - 25 mL 조롱박형(pear-shaped) 플라스크에 다이옥산(491 μL, 1.97 mmol) 중의 116a(0.196 g, 197 μmol), DCM(1.5 mL) 및 4 M HCl를 충전시킨 후에, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 모든 출발 물질이 사라지면, 용액을 희석하고, 얼음에 붓고, 수성 포화 NaHCO3로 중화시킨다. 혼합물을 농축하고, EtOAc/헥산 구배(20 내지 50%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 116b를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3 - 작은 플라스크에 포일을 덮고, 시아네이토 은(135 mg, 903 μmol)으로 충전시키고, 50℃에서 높은 진공에서 밤새 가열하였다. 생성 고체에 순차적으로 건조 톨루엔(1.29 mL), (E)-3-메톡시아크릴로일 클로라이드(65.3 mg, 542 μmol)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서 생성 슬러리를 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 빙욕에 담그고, 고체를 침강시킨다. 별도의 건조 플라스크에서, 116b(0.072 g, 181 μmol)을 DMF(1.03 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 상기 DMF 용액에 시아네이토 은 플라스크로부터의 상등액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가한 후 형성된 연갈색 불균질 혼합물을 빙욕에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 순차적으로 물 및 염수로 세척하였다. 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서의 중간체 요소의 존재를 NMR로 확인하였다. 요소를 EtOH(1.03 mL)에 취하고, 물(1.03 mL) 중의 11% H2SO4 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 바이알에 밀봉하고, 혼합물이 균일해질 때까지 120℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 얼음에 붓고, EtOAc로 희석하였다. 유기상을 EtOAc로 희석하고, 순차적으로 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(50 내지 100%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 약 60 mg의 I-35를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 24
N-{(S)-1-[7-3급-부틸-8-메톡시-5-(6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-나프탈렌-2-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(I-36)
Figure 112012001992413-pct00050
단계 1 - 10 내지 20 mL 마이크로파 튜브에 (S)-72(184 mg, 1.03 mmol) 및 톨루엔(4.69 mL)을 충전시켜 갈색 용액을 수득하였다. 여기에 112c(349 mg, 938 μmol) 및 톨루엔(4.69 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 10분 동안 상기 용액에 버블링한 후에, Pd2(dba)3(85.9 mg, 93.8 μmol) 및 산트포(XANTPHOS)(109 mg, 188 μmol)를 첨가하였다. 5분 동안 계속 탈기시킨 후에, 나트륨 3급-부톡사이드(135 mg, 1.41 mmol)를 신속히 첨가하고, 용액을 아르곤으로 플러쉬하고, 밀봉하였다. 100℃에서 용액을 마이크로파 합성기에서 10분 동안 조사한 후에, 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DMSO을 첨가하여 고체를 용해시키고, 바이알을 3시간 동안 열적으로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc 및 물로 희석하고, 수성층을 1N HCl로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, 50% EtOAc/헥산으로 2회 전개되는 분취용 SiO2 TLC판 상에서 정제하여, 92 mg의 118을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2 - 2 내지 5 mL 마이크로파 튜브에 118(85 mg, 181 μmol), 115(39.8 mg, 217 μmol), Na2CO3(57.6 mg, 543 μmol), MeOH(0.4 μl), 톨루엔(0.2 μL) 및 물(0.2 μL)을 충전시켰다. 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 버블링한 후에, Pd(PPh3)4(10.5 mg, 9.05 μmol)을 추가하였다. 아르곤을 추가 5분 동안 용액에 버블링하였다. 바이알을 밀봉하고, 115℃에서 마이크로파 반응기에서 20분 동안 조사하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc 및 물로 희석하고, 수성층을 1N HCl로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(25 내지 50%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 56.6 mg의 120을 수득하였다.
단계 3 - 에터를 탈메틸화하여 피리돈을 수득하는 것을 실시예 22의 단계 6에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(50 내지 75%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, I-36를 황백색 고체로서 수득하였다.
실시예 25
N-{4-[6-(1-다이플루오로메틸-사이클로프로필)-5-메톡시-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-37)
Figure 112012001992413-pct00051
단계 1 - HOAc(100 mL) 중의 2-브로모아크릴알데하이드(11.7 g, 86.9 mmol, CASRN 111049-68-4)의 용액에, 용액이 희미한 브롬색이 보일 때까지 실온에서 HOAc(50mL) 중의 브롬(4.48 mL, 86.9 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 메틸 4-아미노-5-브로모-2-메톡시벤조에이트(22.6 g, 86.9 mmol)를 첨가하고, 생성 용액을 점진적으로 100℃로 가열하였다. 온도가 100℃에 도달한 후에, 15분 동안 교반을 계속한 후, 용액을 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3로 중화시키고, 생성 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 에터, 이어서 10% MeOH/DCM로 세척하여 11.04 g의 122a를 수득하였다. 여과액을 SiO2 상으로 흡착시키고, DCM/헥산 구배(50 내지 100%의 DCM)로 용리하는 플래시 컬럼으로 정제하여, 추가 3.46g의 122a를 수득하였다.
단계 2 - 0℃에서 DCM(550 mL) 중의 122a(11.05 g, 29.5 mmol) 불균질 용액에 DIBAL(9.22 g, 64.38 mmol)을 적가하였다. 첨가가 끝나면, 반응을 완료하였다. 반응물을 수성 로셸(Rochelle) 염으로 켄칭하고, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, SiO2 상으로 흡착시키고, DCM/MeOH 구배(0 내지 10%의 MeOH)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 9.5 g의 122b를 수득하였다.
단계 3 - 실온에서 122b(7.82 g, 22.5 mmol), CBr4(8.97g, 1.2 당량), Ph3P(7.09g, 1.2 당량) 및 DCM(250 mL)의 용액을 밤새 교반하였다. 다음날 아침에, 각각 0.5 당량의 CBr4 및 PPh3을 첨가하였다. 1시간 후에, 반응을 완료하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, SiO2 상으로 흡착시키고, DCM/헥산 구배(0 내지 100%의 DCM)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 7.62g의 122c을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4 - 122c(8.00 g, 19.1 mmol), KCN(12.4 g, 191 mmol), DCM(156 mL) 및 물(140 mL)의 용액을 15분 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 플래시 크로마토그래피 컬럼 상에서 건식 담지시키고, MeOH/DCM 구배(0 내지 5%의 MeOH)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 122d를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5 - 122d(5.02 g, 14.1 mmol), 1,2-다이브로모에탄(3.18 g, 1.46 mL, 16.9 mmol) 및 DMF(60 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각하고, NaH(1.69 g, 42.3 mmol, 60% 광유 현탁액)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, SiO2 상에서 건조시키고, DCM/헥산 구배(0 내지 100%의 DCM)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 1.91 g의 124a를 수득하였다.
단계 6 - -78℃에서 DCM(14 mL) 중의 124a(0.28 g, 0.733 mmol)의 용액에 DIBAL(870 μL, 0.879 mmol, DCM 중의 1M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 로셸 염으로 켄칭하고, DCM로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 0.22g의 124b를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7 - DCM(14.3 mL) 중의 124b(0.63 g, 1.64 mmol)의 용액에 DAST(1.05 g, 6.54 mmol)를 첨가하고, 생성 용액을 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, DCM/헥산 구배(50 내지 100%의 DCM)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.60 g의 124c를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8 내지 10은, 단계 5에서 115를 75로 교체한 것을 제외하고는 실시예 22의 단계 4 내지 6의 절차에 따라 수행하였다.
단계 5에서 115를 75로 교체한 것을 제외하고는 유사한 방식으로, N-{4-[6-(1-다이플루오로메틸-사이클로프로필)-5-메톡시-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-38)를 제조하였다.
우라실을 도입하는 실시예 23의 단계 1 내지 3에 따라 124c로부터 N-{4-[6-(1-다이플루오로메틸-사이클로프로필)-8-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-39)를 제조하였다.
실시예 26
N-{(S)-1-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(1-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-퀴놀린-3-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(I-40)
Figure 112012001992413-pct00052
2,4-다이메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(117) - 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2,4-다이메톡시피리미딘(1.23 g, 5.62 mmol), PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2(229 mg, 281 μmol), 비스-(피나콜라토)다이보론(1.71 g, 6.74 mmol), KOAc(1.65 g, 16.8 mmol) 및 DMF을 충전시켰다. 연황색 용액을 100℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 물에 붓고, EtOAc/톨루엔(1:1, 3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(1 x 50 mL), 수성 포화 NaCl(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 건조시키고, 여과하고, 실온에서 농축하여 117(1.67 g, 78%)의 7:3 혼합물을 수득하고, 브로마이드를 회수하였다. 흑색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 1 - 10 mL 스크류-캡(screw-capped) 튜브에 N-[(S)-1-(5-브로모-7-3급-부틸-8-메톡시-나프탈렌-2-일)-피롤리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드(118, 0.188 g, 400 μmol), PdCl2(dppf) . CH2Cl2(16.3 mg, 20.0 μmol), Cs2CO3(391 mg, 1.2 mmol) 및 117(182 mg, 480 μmol), 다이옥산(3.2 mL) 및 물(799 μL)을 충전시켜, 암갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 물에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을, MeOH/DCM 구배(0 내지 5%의 MeOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.077 g(36%)의 120를 고체로서 수득하였다.
단계 2 - 10 mL 스크류-캡 튜브에 120(0.055 g, 104 μmol), MeI(250 mg, 0.11 mL, 1.76 mmol) 및 DCM(0.11 mL)을 충전시켰다. 연황색 용액을 5시간 동안 교반한 후에, 증발시켰다. 조질 물질을, DCM/헥산 구배(0 내지 6%의 MeOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.022 g(40%)의 (S)-N-((1-(6-3급-부틸-5-메톡시-8-(4-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-일)퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-일)메틸)메탄설폰아마이드(122)를 고체로서 수득하였다.
단계 3 - 10 mL 스크류-캡 튜브에 122(0.021 g, 39.6 μmol), HBr(16.0 mg, 10.8 μL, 198 μmol) 및 HOAc을 충전시켰다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3(50 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(NaSO4), 여과하고, 증발시켜 0.020 g(98%)의 I-40를 황색 고체로서 수득하였다.
본 실시예의 단계 1 내지 3의 절차를 사용하여 114로부터 N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(1-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드를 제조하였다.
실시예 27
N-{4-[6-3급-부틸-8-(5-클로로-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-42)
I-24 하이드로 브로마이드(34 mg, 0.059 mmol)를 수성 포화 NaHCO3로 중화시켜 유리 염기를 수득하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 MeCN(1 mL) 및 DMF(1 mL) 중에 용해시키고, 60℃로 가온하였다. 그 후에, NCS(8 mg, 0.06 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, 9:1 DCM/MeOH로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 8 mg(49%)의 I-42를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z(ES): 527(M+H)+.
실시예 28
3-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-6-3급-부틸-5-메톡시-퀴놀린-8-일]-1H-피리딘-2-온(I-43)
Figure 112012001992413-pct00053
단계 1 - 튜브에 70(208 mg, 0.582 mmol), 2-아미노-피리딘-5-일 보론산(227 mg, 0.84 mmol), Pd(PPh3)4(61 mg, 0.052 mmol), Na2CO3(286 mg, 2.69 mmol), MeOH(1.6 mL) 및 DCM(0.5 mL)을 충전시키고, 밀봉하고, 115℃에서 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 수성 포화 NaHCO3(30 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(3 × 30 mL)로 재추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 잔류물을, DCM/MeOH 구배로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 173 mg(71%)의 I-43를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 5의 단계 2의 절차에 따른 I-43과 메탄설포닐 클로라이드의 설포닐화 반응으로 5-{5-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-피리딘2-일} 메탄설폰아마이드(124)를 제조할 수 있다.
실시예 29
N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-부틸}-메탄설폰아마이드(I-44)
Figure 112012001992413-pct00054
단계 3에서 30을 75로 교체한 것을 제외하고는 70을 제조하는 실시예 9의 단계 1 내지 4를 사용한 절차에 따라, 3-(3-브로모-6-3급-부틸-5-메톡시-퀴놀린-8-일)-6-메틸-1H-피리딘-2-온(128)을 제조할 수 있다.
단계 1 - THF(30 mL) 중의 1-부티놀(0.5 g, 7.13 mmol), MsNHBoc(2.09 g, CASRN 147741-16-4), PPh3(2.8 g)의 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, DEAD(1.86 g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후에, 진공에서 농축하였다. 잔류물을, Et2O로 마쇄하고, 고체를 여과하였다. 여과액을 농축하고, 상기 과정을 반복하였다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(0 내지 10%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 1.0 g의 126을 수득하였다.
단계 2 - 튜브에 128(0.25 g, 0.62 mmol), 126(0.3 g, 1.25 mmol), CuI(12 mg), Pd(PPh3)4(0.072 mg), TEA(0.5 mL) 및 DMF를 충전시키고, 밀봉하고, 90℃로 밤새 가열하였다. 튜브를 냉각하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 순차적으로 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(50 내지 100%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, TFA(1 mL)를 첨가하고, 실온에서 생성 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 구배(50 내지 100%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제한 후에, MeOH/EtOAc 구배(0 내지 8%의 MeOH)로 용리하면서 재크로마토그래피하여, 80 mg의 130을 수득하였다.
단계 3 - 파르 플라스크에 130(60 mg, 128 μmol), Pd/C(13.7 mg) 및 EtOAc과 MeOH의 혼합물을 충전시키고, 50 psi의 수소 하에서 20시간 동안 수소화하였다. 추가 분취량의 Pd/C(13 mg)을 첨가하고, 72시간 동안 계속 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, DCM으로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, MeOH/EtOAc 구배(0 내지 10%의 MeOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 30 mg의 I-44를 수득하였다.
단계 2에서 팔라듐-촉매 하의 아민화를 126 대신에 3-프로피닐 메탄설폰아마이드로 수행한 것을 제외하고는 유사한 방식으로, N-{3-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-프로필}-메탄설폰아마이드를 제조하였다.
단계 1에서 부티놀을 부트-3-엔-1-올로 교체하고 수소화(단계 3)를 생략하는 것을 제외하고는 유사한 방식으로, N-{(E)-4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-부트-3-에닐}-메탄설폰아마이드를 제조하였다.
실시예 30
N-{3-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일옥시]-프로필}-메탄설폰아마이드(I-45)
Figure 112012001992413-pct00055
단계 3에서 75를 80으로 교체한 것을 제외하고는, 실시예 8의 단계 1 내지 4에 따라 3-(6-브로모-3-3급-부틸-4-메톡시-나프탈렌-1-일)-6-에틸-1H-피리딘-2-온(131)을 제조하였다.
단계 1 - DMF 및 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 중에 용해된 70의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성 용액을 순차적으로 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(0 내지 5%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 132a를 수득하였다.
단계 2 - 둥근 바닥 플라스크에 132a(0.1 g, 241 μmol), KOH(135 mg, 2.41 mmol), 2-다이-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6' 트라이-이소프로필-1,1'바이페닐(23.2 mg, 48.2 μmol), 다이옥산 및 물을 충전시켜 무색 현탁액을 수득하였다. 혼합물에 30분 동안 질소를 분사하고, Pd2(dba)3를 첨가하고, 추가 10분 동안 질소를 분사하였다. 반응 용기를 캡핑하고, 100℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)에 붓고, 순차적으로 물(20 mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 물질을, EtOAc/헥산(30 내지 60%의 EtOAc)으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 70mg(82.5%)의 132b를 수득하였다.
단계 3 - 플라스크에 132b(120mg, 340 μmol), 2-브로모 에탄올(213 mg, 1.7 mmol), K2CO3(94.1 mg, 681 μmol) 및 MeCN(5 mL)을 충전시켜 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)에 붓고, 물(20 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조질 물질을, EtOAc/헥산 구배로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 100 mg(74.1%)의 134a를 수득하였다.
단계 4 - 플라스크에 134a(100mg, 252 μmol), 3급-부틸 메틸설포닐카바메이트(73.9 mg, 378 μmol), PPh3(99.2 mg, 378 μmol) 및 THF(5ml)을 충전시키고, 상기 용액을 빙욕에서 냉각하였다. 용액에 DEAD를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조질 물질을, EtOAc/헥산 구배(20 내지 60%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 상부 스팟(spot)(120mg)은 생성물 134b 및 출발 물질 BocNHMs(비 UV, 서로 분리되기 어려움)의 1:1 혼합물이고, 40 mg의 134a를 회수하였다.
단계 5 - 둥근 바닥 플라스크에 이전 단계로부터의 134b(60mg, 105 μmol), HBr(74.5 mg, 921 μmol) 및 HOAc(0.5 mL)를 충전시켰다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, 물(5mL) 및 4N NaOH(1mL)로 희석하였다. 생성 용액을 EtOAc(50mL)로 추출하였다. 유기층을 순차적으로 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을, EtOAc/헥산 구배(50 내지 100%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제한 후에, 10% MeOH/EtOAc로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 30 mg(62.4%)의 I-45를 수득하였다.
실시예 32
N-{(S)-1-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메톡시메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(I-59)
Figure 112012001992413-pct00056
단계 1 - NaH 현탁액(226 mg, 5.64 mmol, 60% 광유 현탁액)을 헥산(3 x 10 mL)으로 마쇄하고, 질소 분위기 하에서 건조시킨 후에, THF(23.5 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각하였다. THF(10 mL) 중의 3-브로모-2-메톡시-6-(하이드록시메틸)피리딘(0.88 g, 3.79 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용액에 MeI(1.00 g, 441 μL, 7.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후에, 조질 반응 혼합물을 진공으로 농축하고, 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 순차적으로 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-브로모-2-메톡시-6-메톡시메틸-피리딘(136)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2 - 둥근 바닥 플라스크에 136(0.88 g, 3.79 mmol), PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2(155 mg, 190 μmol), 비스-(피나콜라토)다이보론(1.16 g, 4.55 mmol), KOAc(1.12 g, 11.4 mmol) 및 DMF를 충전시켰다. 연황색 용액을 100℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 50 mL 물에 붓고, EtOAc/톨루엔(1:1, 3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 합친 추출물을 합치고, 순차적으로 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 2-메톡시-6-(메톡시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(138)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3 - 10 mL 스크류-캡 튜브에 118(0.103 g, 219 μmol), PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2(8.94 mg, 10.9 μmol), Cs2CO3(214 mg, 657 μmol), 138(183 mg, 263 μmol), 다이옥산(1.75 mL) 및 물(438 μL)로 충전시키고, 밀봉하고, 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 순차적으로 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을, EtOAc/헥산 구배(10 내지 100%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.073(61%)의 (S)-N-((1-(6-3급-부틸-5-메톡시-8-(2-메톡시-6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-일)메틸)메탄설폰아마이드(138)를 황색 포움으로서 수득하였다.
단계 4 - 실시예 2의 단계 7 절차에 따라 138의 탈메틸화를 수행하여 I-32를 수득하였다.
실시예 33
N-{4-[6-3급-부틸-8-(5-플루오로-6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-47)
단계 1 - 2,3,6-트라이플루오로피리딘(2 g, 15 mmol)을 함유하는 플라스크에 MeOH(5mL), 이어서 메탄올성 NaOMe(5mL, MeOH 중의 25% NaOMe)를 첨가하였다. 발열 반응이 일어나고, 일부 고체가 형성되었다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 상기 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, 순차적으로 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 1.5 g(69%)의 3,6-다이플루오로-2-메톡시-피리딘(140)을 수득하였다. 회수된 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2 - THF 중의 벤질 알콜(1.12 g, 10.3 mmol)의 용액에 NaH(0.413 g, 10.3 mmol, 60% 광유 현탁액)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 140(1.5 g, 10.3 mmol)을 첨가하고, 생성 용액을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응물을 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을, SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 1g(41%)의 6-벤질옥시-3-플루오로-2-메톡시-피리딘(142)을 수득하였다.
단계 3 - DMF(10 mL) 중의 142(1 g, 4.29 mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각하고, NBS(0.763 g, 4.29 mmol)를 첨가하였다. 무색 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 순차적으로 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.5 g의 6-벤질옥시-5-브로모-3-플루오로-2-메톡시-피리딘(144)을 수득하였다.
단계 3 - 실시예 16의 단계 b에 기재된 절차에 따른 74b 및 비스-(피나콜라토)다이보론의 축합으로 N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(146)를 제조할 수 있다.
단계 4 - 마이크로파 바이알에 146(1 당량), 144(1 당량), Pd(PPh3)4(0.1 당량), Na2CO3(3 당량), MeOH(9 mL) 및 DCM(3 mL)으로 충전시키고, 밀봉하고, 115℃에서 15분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 순차적으로 물 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(0 내지 20%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.100 g의 N-(4-(8-(2-(벤질옥시)-5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-3급-부틸-5-메톡시퀴놀린-3-일)페닐) 메탄설폰아마이드(148)를 수득하였다.
단계 5 - 148(0.100 g, 0.162 mmol), Pd/C(30 mg) 및 EtOAc의 혼합물을 20시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(30 내지 80%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 25 mg(29.3%)의 I-47을 수득하였다.
실시예 34
N-{4-[3-3급-부틸-1-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-48)
Figure 112012001992413-pct00057
단계 1 - 150a(5.93 g, 17.4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(610 mg, 870 μmol), CuI(0.331 g, 1.74 mmol) 및 THF(178 mL)의 용액에 TEA(14.1 g, 19.4 mL, 139 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 후, 3,3-다이메틸부트-1-인을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에터로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 2N HCl 및 수성 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질 물질을, EtOAc/헥산(0 내지 10%의 EtOAc)으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 150b을 수득하였다. NMR은 생성물이 10%의 출발 물질을 함유한다는 것을 나타내었다.
단계 2 - 150b와 메탄올계 NaOH을 표준 상태 하에서 가수분해하여 150c를 수득하였다.
단계 3 - 150c(4.58 g, 16.3 mmol), PdCl2(MeCN)2(1.63 mmol), TEA(5.88 g, 8.1 mL, 58.1 mmol) 및 THF(320 mL)의 용액을 실온에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 순차적으로 10% HCl, 물 및 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, DCM/헥산 구배로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 2.47 g(53.9%)의 152a, 및 152a와 152b의 혼합물인 제 2 분획을 수득하였다.
단계 4 - 플라스크에 EtOH를 충전시키고, 암모니아로 포화시켰다. 용액에 152a(2.47 g, 8.79 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 130℃에서 5시간 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 침전된 백색 고체를 여과하고 건조시켜 1.849 g의 154a를 수득하였다. 여과액을 농축하여 0.562 g의 1:1 154a 및 154b의 혼합물을 수득하였다.
단계 5 - 154a(0.5 g, 1.78 mmol) 및 POCl3(5 mL)의 혼합물을 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 수성 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 추출물을 수성 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 SiO2 컬럼 상에서 건식 담지시키고, EtOAc/헥산 구배(0 내지 5%의 EtOAc)로 용리하여 0.5 g(93.8%)의 156을 수득하였다.
단계 6 - 바이알에 156(0.5 g 1.67 mmol) 및 25(0.395 g, 1.84 mmol), Na2CO3(532 mg, 5.02 mmol), Pd(PPh3)4(0.193 g, 0.167 μmol), 다이옥산(3 mL) 및 물(1mL)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 유리질 페이퍼를 통하여 여과하고, 여과액을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을, EtOAc/헥산 구배(0 내지 50%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.38 g(58.4%)의 158(Ar = 4-메탄설포닐아미노-페닐)을 수득하였다.
단계 7 - 바이알에 158(0.38 g, 977 μmol), 75(326 mg, 1.95 mmol), Na2CO3(311 mg, 2.93 mmol), Pd(PPh3)4(0.113 g, 97.7 μmol) 및 DME을 충전시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 18시간 후에, 일부 158는 아직 남아있었다. 반응 혼합물을 유리질 페이퍼를 통하여 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 조질 물질을, EtOAc/헥산 구배(0 내지 50%의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 0.120 g(25.8%)의 160을 수득하였다.
단계 8 - 160(0.12 g)의 탈메틸화를 실시예 2의 단계 7에 기재된 절차에 따라 수행하여 0.10 g(85.9%)의 I-48을 수득하였다. 생성물이 침전되고, 이를 물 및 Et2O로 세척함으로써 정제하였다.
실시예 35
N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-시놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(161)
Figure 112012001992413-pct00058
단계 1 - 문헌적 절차(문헌[J. Organomet . Chem . 2009 694:2493])를 이용하여, 0℃에서 162a(1 당량)을 NaNO2(3 당량) 및 물 중의 HCl와 합쳤다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 재냉각하고, SnCl2(5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온하였다. 반응물을 DCM로 희석하고, 2 N KOH로 세척하여 주석 염을 제거하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2의 짧은 플러그에 통과시킴으로써 추가로 정제하여, 162b를 수득하였다.
단계 2 - DCM 중의 162b(1 당량), 다이에톡시아세틸 클로라이드(1 당량, 다이에톡시아세트 산 및 SOCl2로부터 제조됨) 및 TEA(2 당량)의 용액을 밤새 실온에서 유지시켰다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 0℃에서 생성 잔류물을 농축된 H2SO4 중에 용해시킨 후에, 반응물을 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3로 중화시키고, DCM로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 164를 수득하였다.
단계 3 - 실시예 36의 단계 3에 기재된 절차를 사용하여, DMF 중의 164(1 당량) 및 POBr3(3 당량)의 용액으로부터 다이브로모시놀린 166을 수득하였다.
25와 30의 후속적인 팔라듐-촉매 하의 커플링으로 166에서 161로의 전환을 성취하였다.
실시예 36
N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(174)
Figure 112012001992413-pct00059
단계 1 - 168a(1 당량, Bull . Soc . Chim . Fr . 1969 6:2129), NBS(1 당량) 및 AIBN(0.005 당량) 및 벤젠의 용액을 14시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과함으로써 고체 침전물을 제거하였다. 벤젠을 진공에서 제거하고, 생성 잔류물을 NH3/MeOH(4 M) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 168b를 수득하였다.
단계 2 - DCM 중의 168b(1 당량), 다이에톡시아세틸 클로라이드(1 당량, 다이에톡시아세트 산 및 SOCl2로부터 제조됨) 및 Et3N(2 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 0℃에서 생성 잔류물을 농축된 H2SO4 중에 용해시킨 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 28시간 동안 유지하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3로 중화시키고, DCM로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 170을 수득하였다.
단계 3 - 문헌적 절차(문헌[Chem . Lett . 2007 36(8):1036])를 이용하여, DMF 중의 170(1 당량) 및 POBr3(3 당량)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 유지하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 1 N KOH 용액으로 염기성으로 만들고, DCM로 추출하였다. 합친 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피로 정제하여, 172를 수득하였다.
25과 30의 후속적인 팔라듐-촉매 하의 커플링으로 172에서 174로의 전환을 성취하였다.
실시예 38
N-{4-[6-3급-부틸-8-(6-하이드록시메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-41)
Figure 112012001992413-pct00060
단계 1 - 2,4-다이메톡시-5-브로모-피리미딘을 174으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 26의 절차에 따라, 174로부터 6-하이드록시메틸-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(176, CASRN 1206776-83-1)을 제조하였다.
단계 2 - 바이알에 74b(0.125 g, 0.27 mmol), 176(71 mg, 0.27 mmol), PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2(0.011 g, 0.05mmol), Cs2CO3(0.269 g, 0.809 mmol), 다이옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL)을 충전시키고, 탈기시키고, 밀봉하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성물을 냉각하고, EtOAc과 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 178을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3 - 실시예 2의 단계 7 절차에 따라 178의 탈메틸화를 수행하였다. 조질 생성물을, 10% MeOH/DCM로 전개되는 분취용 TLC판 상에서 정제하여, 3 mg의 I-41을 수득하였다.
실시예 39
N-{(S)-1-[6-3급-부틸-8-(6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드(I-60)
Figure 112012001992413-pct00061
실시예 7의 단계 2 절차에 따라 아크롤레인 및 브롬을 사용하여 2-브로모-4-3급-부틸 나프탈렌으로부터 6-3급-부틸-3,8-다이브로모퀴놀린(180)을 제조하였다. 실시예 19의 단계 1 내지 3의 절차에 따라 (S)-1-피롤리딘-3-일메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터를 사용하여 1-피롤리딘-3-일메틸 메탄설폰아마이드 잔기의 도입을 수행하였다. 실시예 24의 단계 2의 절차에 따라 브로모퀴놀린 중간체와 115를 스즈키 축합한 후 이어서 실시예 22의 단계 6의 절차에 따라 메틸 피리딘일 에터의 탈메틸화를 수행함으로써 피리딘 고리를 도입하여, I-60을 수득하였다.
실시예 40
N-{4-[6-3급-부틸-8-(다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드(I-61)
Figure 112012001992413-pct00062
실시예 13의 단계 2의 절차에 따른 스즈키 커플링 I을 이용하여 메탄설포닐아미노페닐 잔기를 도입함으로써 180으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 17의 단계 1 내지 3의 절차에 따라 다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일 치환체를 도입하여 I-61을 수득하였다.
실시예 41
HCV NS5B RNA 중합효소 활성
산 불용성 RNA 생성물 내 방사성표지된 뉴클레오티드 모노포스페이트를 혼입함으로써 HCV 중합효소(NS5B570n-Con1)의 효소적 활성을 측정하였다. 혼입되지 않은 방사성표지된 물질은 여과에 의해 제거하고, 방사성표지된 RNA 생성물을 함유하는, 세척되고 건조된 필터 플레이트에 섬광체를 첨가하였다. 반응 종결 시 NS5B570-Con1에 의해 생성된 RNA 생성물의 양은 섬광체에 의해 방출된 광의 양에 정비례하였다.
HCV Con1 세포주, 유전자형 1b로부터 유도된, N-말단 6-히스티딘 표지된 HCV 중합효소(NS5B570n-Con1)는 전체 길이의 HCV 중합효소에 비해 C-말단에서의 21개 아미노산 결핍을 포함하며, 이를 이.콜라이(E. coli) 세포주 BL21(DE) pLysS로부터 정제하였다. HCV NS5B Con1(진뱅크(GenBank) 수탁번호 AJ242654)의 코딩 서열을 함유하는 구성체(construct)를, T7 프로모터 발현 카세트의 다운스트림의 플라스미드 구성체 pET17b에 삽입하고, 이.콜라이로 형질전환하였다. 스타터(starter) 배양액으로서 밤새 하나의 콜로니(colony)를 성장시킨 후에, 37℃에서 100㎍/mL 앰피실린으로 보충된 LB 배지에 10L 접종하였다. 배양액의 600 nM에서의 광학 밀도가 0.6 내지 0.8일 때, 0.25 mM 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노사이드(IPTG)를 첨가함으로써 단백질 발현을 유도하고, 30℃에서 16 내지 18시간 후에 세포를 수확하였다. Ni-NTA, SP-세파로즈(Sepharose) HP 및 슈퍼덱스(Superdex) 75 수지에서의 연속적인 3단계 프로토콜을 사용하여 균질할 때까지 NS5B570n-Con1를 정제하였다.
각각 50 ㎕의 효소 반응물은 내부 리보좀 도입 부위(Internal Ribosome Entry Site (cIRES))의 상보적 서열로부터 유도된 20 nM RNA 템플릿, 20 nM NS5B570n-Con1 효소, 삼중수소화된 UTP(퍼킨 엘머 카탈로그 번호. TRK-412; 특정 활성: 30 내지 60 Ci/mmol; 7.5x10-5 M 내지 20.6x10-6 M의 저장 용액 농도) 0.5 μCi 각각, 1μM의 ATP, CTP 및 GTP, 40 mM의 트리스-HCl pH 8.0, 40 mM NaCl, 4 mM DTT(다이티오쓰레이톨), 4 mM MgCl2 및 5 ㎕의 DMSO로 계대 희석된 화합물을 함유하였다. 반응 혼합물을 96-웰 필터 플레이트(cat # MADVN0B, 밀리포어 캄파니(Millipore Co.))에서 혼합하고 30℃에서 2시간 동안 배양하였다. 10% 최종(v/v) 트라이클로로아세트산을 첨가하여 반응을 중단시키고, 4℃에서 40분 동안 배양시켰다. 반응물을 여과하고, 반응물 부피의 8배의 10% 최종(v/v) 트라이클로로아세트산으로 세척하고, 반응물 부피의 4배의 70%(v/v) 에탄올로 세척하고, 공기 건조시키고, 각각의 반응 웰에 25㎕의 섬광체(마이크로신트 20, 퍼킨-엘머)를 첨가하였다.
섬광체로부터 방출된 광의 양을 탑카운트(Topcount: 등록상표) 플레이트 판독기(퍼킨 엘머, 에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 정상, 계수 시간: 1분, 배경 공제: 없음, 크로스 토크(Cross talk) 감소: 오프)상에서 분 당 수(CPM)로 전환시켰다.
데이터를, 엑셀(Excel: 등록상표)(마이크로소프트(Microsoft: 등록상표)) 및 액티비티베이스(ActivityBase: 등록상표)(idbs: 등록상표)에서 분석하였다. 효소 부재하의 반응을 배경 신호 측정에 사용하고, 이를 효소 반응으로부터 뺐다. 화합물의 부재하에 양성 대조군 반응을 수행하고, 이로부터 배경 보정된 활성을 100% 중합효소 활성으로서 설정하였다. 모든 데이터를 양성 대조군의 백분율로서 표시하였다. 하기 수학식 I을 데이터로 피정시킴으로써, RNA 합성의 효소-촉매화된 속도가 50%만큼 감소되는 화합물 농도(IC50)를 계산하였다:
[수학식 I]
Figure 112012001992413-pct00063
상기 식에서,
"Y"는 상대적인 효소 활성(%)이고;
"최소 %"은 화합물 농도 포화 시의 잔류 상대 활성이고;
"최대 %"는 상대적인 최대 효소 활성이고;
"X"는 화합물 농도이고;
"S"는 힐(Hill) 계수(또는 기울기)이다.
실시예 42
HCV 레플리콘(replicon) 분석
본 분석은 HCV RNA 복제를 억제하는 화학식 I 화합물의 능력, 및 이에 따른 HCV 감염의 치료를 위한 잠재적인 유용성을 측정한다. 본 분석은 세포내 HCV 레플리콘 RNA 수준에 대한 단순한 판독치로서 리포터를 이용한다. 레닐라 루시퍼라제(Renilla luciferase) 유전자를, 유전자형 1b 레플리콘 구성체 NK5.1(문헌[N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614])의, 내부 리보좀 도입 부위(IRES) 서열 직후의 제 1 오픈 리딩 프레임에 도입하고, 족부 및 구강 질병 바이러스로부터의 자가-분열 펩티드 2A를 통해 네오마이신 포스포전이효소(NPTII) 유전자와 융합시킨다(문헌[M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933]). 시험관내 전사 후, RNA를 인간 간암 Huh7 세포에 전기천공하고, G418-내성 콜로니를 단리하여 증폭시킨다. 안정하게 선택된 세포주 2209-23은 증식성 HCV 서브게놈 RNA를 함유하고, 레플리콘에 의해 발현된 레닐라 루시퍼라제의 활성이 세포내의 RNA 수준을 반영한다. 상기 분석은, 상기 화합물의 항바이러스 활성 및 세포독성을 동시에 측정하기 위하여, 하나는 불투명 흰색이고 하나는 투명한 이중 플레이트에서 수행되었고, 이는 관찰된 활성이, 감소된 세포 증식 또는 세포 사멸에 기인하지 않도록 한다.
레닐라 루시퍼라제 리포터를 발현하는 HCV 레플리콘 세포(2209-23)를 5% 소 태아 혈청(FBS, 인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 10082-147)을 갖는 둘벡코(Dulbecco) MEM(인비트로겐 카탈로그 번호 10569-010)에서 배양하고, 웰 당 5,000개의 세포로 96-웰 플레이트상에서 평판배양하고, 밤새 항온처리하였다. 24시간 후, 성장 배지내의 상기 화합물의 상이한 희석액을 세포에 첨가한 후, 37℃에서 3일 동안 추가로 항온처리하였다. 항온처리의 종결 시, 백색 플레이트내의 세포를 수확하고, 알. 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가(Promega) 카탈로그 번호 E2820)을 사용하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 하기 문단에 기술된 모든 시약은 제조사의 키트에 포함되어 있고, 제조사의 지시에 따라 시약을 준비하였다. 세포를 웰 당 100㎕의 포스페이트 완충된 염수(pH 7.0)(PBS)로 세척하고, 20㎕의 알. 루시퍼라제 분석 용해 완충액으로 1회 용해시킨 후, 실온에서 20분 동안 항온처리하였다. 이어서, 플레이트를 센트로(Centro) LB 960 마이크로플레이트 루미노미터(버톨드 테크놀로지스(Berthold Technologies))에 삽입하고, 100㎕의 알. 루시퍼라제 분석 완충액을 각각의 웰에 주사하고, 2-초 지연 2-초 측정 프로그램을 사용하여 신호를 측정하였다. 상기 정의된 바와 같은 루시퍼라제 활성의 백분율 감소 대 약물 농도의 도표로부터 IC50(레플리콘 수준을 미처리 세포 대조군 값에 비해 50%만큼 감소시키는데 요구되는 약물의 농도)을 계산할 수 있다.
로슈 다이아그노스틱(Roche Diagnostic)(카탈로그 번호 1644807)으로부터의 WST-1 시약을 세포독성 분석에 사용하였다. 블랭크로서 배지만을 포함하는 투명한 플레이트의 각각의 웰에 10㎕의 WST-1 시약을 첨가하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 2시간 동안 항온처리하고, 450nm에서 MRX 리벨레이션(Revelation) 마이크로티터 플레이트 판독기(랩 시스템(Lab System))를 사용하여 OD 값을 측정하였다(650nm에서 기준 필터). 또한, 상기 정의된 바와 같은 WST-1 값의 백분율 감소 대 약물 농도의 도표로부터 CC50(세포 증식을 미처리 세포 대조군 값에 비해 50%만큼 감소시키는데 요구되는 약물의 농도)을 계산할 수 있다.
[표 III]
Figure 112012001992413-pct00064
실시예 43
여러 가지 경로를 통한 투여를 위한 본 발명의 화합물의 약학 조성물을 본 실시예에 기술된 바와 같이 제조하였다.
경구 투여용 조성물(A)
Figure 112012001992413-pct00065
상기 성분들을 혼합하고, 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐에 분배하였다(하나의 캡슐이 전체 일일 투여량에 가깝다).
경구 투여용 조성물(B)
Figure 112012001992413-pct00066
상기 성분들을 합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 그 후에, 제형을 건조하고, 적절한 타정기를 사용하여 정제(약 20 mg의 활성 화합물을 함유함)로 성형하였다.
경구 투여용 조성물(C)
Figure 112012001992413-pct00067
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다.
비경구 제형(D)
Figure 112012001992413-pct00068
활성 성분을 주사용 일부의 물에 용해시켰다. 이어서, 교반하에 충분한 양의 나트륨 클로라이드를 첨가하여 용액을 등장성으로 만들었다. 용액에 나머지 주사용 물을 가하고, 0.2㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에서 포장하였다.
전술된 명세서에 개시된 특징들, 또는 이의 특정 형태로 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단에 개시된 특징들, 또는, 적절하다면, 개시된 결과를 성취하기 위한 방법 또는 공정의 관점으로 나타낸 하기 특허청구범위에 개시된 특징들은, 별도로, 또는 상기 특징들의 임의의 조합으로, 본 발명을 이의 다양한 형태로 구현하는데 이용될 수 있다.
삭제
삭제

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112014065055909-pct00073

    X1은 N이고, X2, X3 및 X4는 CR5이거나;
    X1 및 X2는 N이고, X3 및 X4는 CR5이거나;
    X1, X2 및 X4는 CR5이고, X3은 N이거나;
    X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 CR5이거나; 또는
    X1, X2, X3 및 X4는 CR5이고;
    (i) X1은 N이고, X2, X3 및 X4는 CR5인 경우,
    R1은, (a) 피리딘일 및 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼(이때, 상기 헤테로아릴 라디칼은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의적으로 치환됨); 또는
    (b) 2,6-다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일 및 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로환형 라디칼이고;
    R2는 수소 또는 C1-6 알콕시이고;
    R3은 (a) 페닐, (b) 피리딘일 또는 피롤리딘일(이때, 상기 페닐 또는 피롤리딘일은 임의적으로 1 내지 3개의 (CH2)nNRcRd로 독립적으로 치환됨), (c) NRaRb, (d) 수소, (e) 할로겐 또는 (f) -O[C(R6)2-6NReRf](이때, R6은 수소임)이고;
    Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소와 함께, 1 내지 3개의 (CH2)nNReRf로부터 독립적으로 치환된 환형 아민이고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 SO2R8이고, 이때, R8은 C1-6 알킬이고;
    Re 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 SO2R8이고, 이때, R8은 C1-6 알킬이고;
    R4는 CF3, CH2CF3, C3-5 사이클로알킬, CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고, 이때, R4a, R4b 및 R4c는 C1-3 알킬 및 CD3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소 또는 C1-6 알콕시이고;
    (ii) X1 및 X2는 N이고, X3 및 X4는 CR5인 경우,
    R1은 임의적으로 할로겐으로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 (a) 페닐, (b) 피롤리딘일(이때, 상기 페닐 또는 피롤리딘일은 임의적으로 1 내지 3개의 할로겐 또는 (CH2)nNRcRd로 독립적으로 치환됨), (c) NRaRb 또는 (d) 수소이고;
    Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소와 함께, 1 내지 3개의 (CH2)nNReRf로부터 독립적으로 치환된 환형 아민이고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 SO2R8이고, 이때, R8은 C1-6 알킬이고;
    Re 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 SO2R8이고, 이때, R8은 C1-6 알킬이고;
    R4는 CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고, 이때, R4a, R4b 및 R4c는 C1-3 알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-6 알콕시이고;
    (iii) X1, X2 및 X4는 CR5이고, X3은 N인 경우,
    R1은 임의적으로 C1-6 알킬로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일이고;
    R2는 수소 또는 C1-6 알콕시이고;
    R3은 임의적으로 1 내지 3개의 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 SO2R8이고, 이때, R8은 C1-6 알킬이고;
    R4는 CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고, 이때, R4a, R4b 및 R4c는 C1-3 알킬이고;
    R5는 수소이고;
    (iv) X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 CR5인 경우,
    R1은 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일이고;
    R2는 수소 또는 C1-6 알콕시이고;
    R3은 임의적으로 1 내지 3개의 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 SO2R8이고, 이때, R8은 C1-6 알킬이고;
    R4는 CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고, 이때, R4a, R4b 및 R4c는 C1-3 알킬이고;
    R5는 수소이고;
    (v) X1, X2, X3 및 X4는 CR5인 경우,
    R1은 임의적으로 C1-6 알콕시로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일, 2,6-다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일 또는 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일이고;
    R2는 수소 또는 C1-6 알콕시이고;
    R3은 (a) 페닐 또는 (b) 피롤리딘일(이때, 상기 페닐 또는 피롤리딘일은 임의적으로 1 내지 3개의 (CH2)nNRcRd로 독립적으로 치환됨)이고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 SO2R8이고, 이때, R8은 C1-6 알킬이고;
    R4는 CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고, 이때, R4a, R4b 및 R4c는 C1-3 알킬이고;
    R5는 수소이고;
    n은 각 경우에 독립적으로 0 내지 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X1이 N이고, X2, X3 및 X4가 CR5이고, R3이 (a) 적어도 4번-위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐(이때, n은 0임), 또는 (b) NRaRb인, 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의적으로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일 또는 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일이고, R3이 적어도 4번-위치에서 (CH2)nNRcRd(이때, n은 0임)로 치환된 페닐인, 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R4가 CR4aR4bR4c이고, R4a, R4b 및 R4c가 CH3 또는 CD3인, 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R3이 NRaRb이고, R4가 CR4aR4bR4c이고, R4a, R4b 및 R4c가 CH3 또는 CD3인, 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    NRaRb가 함께 (CH2)nNReRf으로 치환된 환형 아민인, 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R3이 적어도 4번-위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐(이때, n은 0임)인, 화합물.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서,
    X1 및 X2가 N이고, X3 및 X4가 CR5이고, R3이 (a) 적어도 4번-위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐(이때, n은 0임), 또는 (b) NRaRb인, 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R3이 적어도 4번-위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고, 이때, n은 0인, 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R4가 CR4aR4bR4c이고, R4a, R4b 및 R4c가 CH3인, 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서,
    NRaRb가 함께 (CH2)nNReRf로 치환된 환형 아민이고, 이때, n은 0 내지 2인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    X1, X2 및 X4가 CR5이고, X3은 N인, 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R3이 적어도 4번-위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐(이때, n은 0임)인, 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    X1 및 X4가 N이고, X2 및 X3이 CR5인, 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R3이 적어도 4번-위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐(이때, n은 0임)인, 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    X1, X2, X3 및 X4가 CR5인, 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R3이 (a) 적어도 4번-위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐(이때, n은 0임)인, 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    X1이 N이고, X2, X3 및 X4가 CR5이고, R1은 2,6-다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일이고; R3이 (a) 적어도 4번-위치에서 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐 또는 (b) NRaRb인, 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    　N-{4-[6-3급-부틸-2-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[7-3급-부틸-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{1-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아마이드;
    　N-{(S)-1-[7-3급-부틸-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-피롤리딘-3-일 메틸}-메탄설폰아마이드;
    　N-{1-[7-3급-부틸-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-3-클로로-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-3-플루오로-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[7-3급-부틸-5-(6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-3-클로로-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[7-3급-부틸-3-메틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[7-3급-부틸-5-(6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-3-플루오로-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-8-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{1-[6-3급-부틸-8-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-8-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　3-(3-브로모-6-3급-부틸-5-메톡시-퀴놀린-8-일)-1H-피리딘-2-온;
    　3-(6-3급-부틸-5-메톡시-퀴놀린-8-일)-1H-피리딘-2-온;
    　N-{(S)-1-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    　N-{1-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-아제티딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    　N-[4-(8-브로모-6-3급-부틸-5-메톡시-퀴놀린-3-일)-페닐]-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-8-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{1-[6-3급-부틸-4-클로로-5-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-아제티딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-8-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-8-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-8-(3-플루오로-피리딘-4-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(2-옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-8-(다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[8-(2,4-독소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-5-메톡시-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{(S)-1-[6-3급-부틸-8-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    N-{4-[6-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-5-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드; 및
    N-{4-[8-(다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-5-메톡시-6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드.
  21. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    　N-{4-[6-3급-부틸-2-메톡시-3-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-8-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[7-3급-부틸-5-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-퀴녹살린-2-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-8-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　2-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-벤조산;
    　N-{4-[7-3급-부틸-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-3-메틸-퀴녹살린-2-일]-3-클로로-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-8-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[7-3급-부틸-3-메틸-5-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-3-클로로-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[7-3급-부틸-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일]-3-시아노-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[7-3급-부틸-5-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-퀴녹살린-2-일]-3-시아노-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(3-메틸-5-옥소-1,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-2-플루오로-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{(S)-1-[6-3급-부틸-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-모폴린-2-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    　N-{1-[6-3급-부틸-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-피페리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    　2-[6-3급-부틸-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-5-메탄설포닐아미노-벤조산 메틸 에스터;
    　N-{4-[8-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-5-메톡시-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-[6-3급-부틸-3-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-5-메톡시-퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    　2-[6-3급-부틸-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-5-메탄설포닐아미노-벤조산;
    　N-{4-[6-3급-부틸-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-모폴린-2-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    　N-{1-[6-3급-부틸-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-3-메틸-피롤리딘-3-일 메틸}-메탄설폰아마이드;
    　N-{3-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-프로프-2-이닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{3-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-프로필}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-부트-3-이닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-(3-{[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-메탄설폰아마이드;
    　프로프-2-엔-1-설폰산 {4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-아마이드;
    　2,3-다이하이드록시-프로판-1-설폰산 {4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-아마이드;
    　N-{5-[6-3급-부틸-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-퓨란-2-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-부트-3-이닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{1-[6-3급-부틸-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    　N-{1-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-3-메틸-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-8-(6-하이드록시메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{(E)-4-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-부트-3-에닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-8-(다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{4-[6-3급-부틸-8-(5-플루오로-2-메톡시-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-페닐}-메탄설폰아마이드;
    　N-{(S)-1-[6-3급-부틸-5-메톡시-8-(6-메톡시메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴놀린-3-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드; 및,
    　N-{(S)-1-[6-3급-부틸-8-(6-하이드록시메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-5-메톡시-퀴놀린-3-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아마이드.
  22. 제 1 항에 따른 화합물의 치료 효과량 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하기 위한 약학 조성물.
  23. 삭제
  24. 제 1 항에 따른 화합물을 전달하여 비인간 세포 내의 HCV의 복제를 억제하는 방법.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
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