KR20120085918A - 헤테로환형 항바이러스성 화합물 - Google Patents

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조슈아 폴 거겔리 타이걸리
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 개선된 생물학적 이용성을 갖는 C형 간염 바이러스 NS5B 중합효소 억제제인 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, HCV 감염을 치료하고 HCV 복제를 억제하기 위한 조성물 및 방법이 개시되어 있다:
화학식 I
Figure pct00033

상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

헤테로환형 항바이러스성 화합물{HETEROCYCLIC ANTIVIRAL COMPOUNDS}
본 발명은 RNA-의존성 RNA 바이러스 중합효소의 억제제인 화학식 I의 비-뉴클레오시드 화합물, 및 이의 특정 유도체를 제공한다. 본 청구항에 의해 포함된 동위원소-함유 화합물은 개선된 약력학적 특징을 나타낸다. 이러한 화합물은 RNA-의존성 RNA 바이러스 감염의 치료에 유용하다. 이들은 C형 간염 바이러스(HCV) NS5B 중합효소의 억제제로서, HCV 복제의 억제제로서, 그리고 C형 간염 감염의 치료에 특히 유용하다.
C형 간염 바이러스는 전세계 도처의 만성 간 질병의 주요한 원인이다(문헌[Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112]). HCV에 감염된 환자는 간경변증 및 후속적인 간세포 암종이 발병할 위험이 있고, 따라서, HCV는 간 이식에 대한 주요한 징후이다.
HCV는 플라비바이러스(flavivirus), 페스티바이러스(pestivirus), 및 C형 간염 바이러스를 포함하는 헤파시바이러스(hapaceivirus) 속을 포함하는 바이러스 과 플라비비리다에(Flaviviridae)의 일종으로서 분류된다(문헌[Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996]). HCV는 약 9.4kb의 양성-센스 단일 가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피 바이러스(enveloped virus)이다. 상기 바이러스 게놈은 고도로 보존된 5' 비번역 영역(UTR), 약 3,011개의 아미노산으로 이루어진 다단백질 전구체를 코딩하는 긴 오픈 리딩 프레임(open reading frame), 및 짧은 3' UTR로 구성된다.
HCV의 유전자 분석은 DNA 서열의 30 %를 초과하여 분기하는 6개의 주요한 유전자형을 규명하였다. 30개 초과의 아형이 분류되었다. 미국에서, 감염된 개인중 약 70 %는 유형 1a 및 1b 감염이다. 유형 1b는 아시아에서 가장 만연하는 아형이다(문헌[X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716]; 문헌[J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63]). 불행하게도, 유형 1 감염성은 유형 2 또는 3 유전자형보다 치료법에 대해 보다 큰 내성을 갖는다(문헌[N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235]).
바이러스 구조 단백질은 뉴클레오캡시드 코어 단백질(C) 및 2개의 외피 당단백질(E1 및 E2)을 포함한다. HCV는 또한 2개의 프로테아제(NS2-NS3 영역에 의해 코딩된 아연-의존성 메탈로프로테인아제 및 NS3 영역에서 코딩된 세린 프로테아제)를 코딩한다. 이러한 프로테아제는 원숙한 펩티드로의 전구체 다단백질의 특이적 영역의 분열을 위해 필요하다. 비구조 단백질 5(NS5B)의 카복실 절반은 RNA-의존성 RNA 중합효소를 함유한다. 나머지 비구조 단백질(NS4A 및 NS4B)의 기능 및 NS5A(비구조 단백질 5의 아미노-말단의 절반)의 기능은 공지되지 않았다. HCV RNA 게놈에 의해 코딩되는 대부분의 비구조 단백질은 RNA 복제에 관여하는 것으로 여겨진다.
현재, 제한된 수의 승인된 치료법이 HCV 감염의 치료에 이용가능하다. HCV 감염을 치료하고 HCV NS5B 중합효소 활성을 억제하기 위한 신규한 치료법 및 기존 치료법이 검토되었다(문헌[R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5]; 문헌[Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85]; 문헌[G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253]; 문헌[P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723]; 문헌[M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280]; 문헌[S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881]; 문헌[J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219]).
리바비린(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-다이하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 아미드; 비라졸(Virazole: 등록상표)은 합성 비-인테페론-유도성 광역 항바이러스 뉴클레오시드 유사체이다. 리바비린은 플라비비리다에를 비롯한 수개의 DNA 및 RNA 바이러스에 대한 시험관내 활성을 갖는다(문헌[Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114]). 비록 단독요법에서 리바비린이 혈청 아미노 전이효소 수준을 40 %의 환자에서 정상으로 감소시키지만, HCV-RNA의 혈청 수준을 저하시키지는 않는다. 리바비린은 또한 상당한 독성을 나타내고, 빈혈을 유도하는 것으로 공지되어 있다. 비라미딘은 간세포에서 아데노신 탈아민화효소에 의해 리바비린으로 전환되는 리바비린 전구약물이다(문헌[J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9]).
인터페론(IFN)은 거의 10년 동안 만성 간염의 치료에 이용되었다. IFN은 바이러스 감염에 반응하여 면역 세포에 의해 생성된 당단백질이다. 2개의 별개 유형의 인터페론이 인정되었다: 유형 1은 수개의 인터페론 알파 및 하나의 인터페론 베타를 포함하고, 유형 2는 인터페론 감마를 포함한다. 유형 1 인터페론은 감염된 세포에 의해 주로 생성되고, 신생 감염으로부터 이웃하는 세포를 보호한다. IFN은 HCV를 비롯한 많은 바이러스의 바이러스 복제를 억제하고, C형 간염 감염의 유일한 치료법으로서 사용되는 경우, IFN은 혈청 HCV-RNA를 검출될 수 없는 수준까지 억제한다. 부가적으로, IFN은 혈청 아미노 전이효소 수준을 정상화시킨다. 불행하게도, IFN의 효과는 일시적이다. 치료의 중단은 70 % 재발률을 야기하고, 단지 10 내지 15 %가 정상적인 혈청 알라닌 전이효소 수준을 갖는 지속적인 바이러스 반응을 나타낸다(상기 데이비스 루크-바카라(Davis, Luke-Bakaar)의 문헌).
초기 IFN 치료법의 한가지 한계는 혈액으로부터의 단백질의 신속한 제거(clearance)이다. 폴리에틸렌글리콜(PEG)에 의한 IFN의 화학적 유도체화는 실질적으로 개선된 약동학적 특성을 갖는 단백질을 생성하였다. 페가시스(PEGASYS: 등록상표)는 접합 인터페론 α-2a이고, 40kD 분지된 모노-메톡시 PEG 및 페그-인트론(PEG-INTRON: 등록상표)은 인터페론 α-2b 및 12kD 모노-메톡시 PEG의 접합체이다(문헌[B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383]; 문헌[A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224]).
리바비린 및 인터페론-α를 사용한 HCV의 병용 요법은 현재 HCV에 대한 최적 요법이다. 리바비린 및 PEG-IFN(하기)의 조합은 유형 1 HCV를 갖는 환자의 54 내지 56 %에서 지속된 바이러스 반응(SVR)을 야기한다. SVR은 유형 2 및 3 HCV에 대해서 80 %에 가깝다(상기 워커(Walker)의 문헌). 불행하게도, 상기 병용 요법은 또한 임상적인 문제를 내포하는 부작용을 야기한다. 우울증, 독감-유사 증상 및 피부 반응은 피하 IFN-α와 관련되고, 용혈성 빈혈은 리바비린에 의한 지속된 치료와 관련된다.
항-HCV 치료제로서 약물 개발을 위한 다수의 잠재적인 분자 표적, 예컨대 NS2-NS3 오토프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제 및 NS5B 중합효소가 현재 규명되었다. RNA-의존성 RNA 중합효소는 절대적으로 양성-센스 단일 가닥 RNA 게놈의 복제에 필수적이다. 이러한 효소는 의학 화학자 사이에서 상당한 관심을 유도했다.
뉴클레오시드 억제제는, 뉴클레오티드가 중합효소와 결합하는 것을 방해하는 경쟁적 억제제 또는 쇄 종료기로서 작용할 수 있다. 쇄 종료기로서 작용하는 경우, 중합효소 뉴클레오티드 결합 부위에서 기질로서 경쟁하기 위해서, 뉴클레오시드 유사체는 생체내에서 세포에 의해 취하여 시험관내에서 그의 트라이포스페이트 형태로 전환되어야만 한다. 트라이포스페이트로의 이러한 전환은, 임의의 뉴클레오시드 상에 부가적인 구조적 한계를 부여하는 세포 키나아제에 의해 일반적으로 매개된다. 추가로, 포스포릴화의 이러한 요구사항은 HCV 복제의 억제제로서 뉴클레오시드의 직접적인 평가를 세포계 분석법으로 한정한다(문헌[J. A. Martin et al., U.S. Patent No. 6,846,810; C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620]; 문헌[J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050]; 및 문헌[J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48(17):2005)] 참조).
본 발명의 화합물 및 이의 이성질체 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 서로 조합되거나 다른 생물학적 활성제, 예컨대 비제한적으로 인터페론, 페길화된 인터페론, 리바비린, 프로테아제 억제제, 중합효소 억제제, 작은 간섭 RNA 화합물, 안티센스 화합물, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 면역조절제, 간보호제, 항염증제, 항생제, 항바이러스제 및 항감염성 화합물과 조합으로 사용되는 경우 살아있는 숙주내의 질병 및 바이러스 감염, 특히 C형 간염 감염의 치료에 유용하다. 이러한 병용 요법은 또한 본 발명의 화합물을 다른 약물 또는 약효 증강제, 예컨대 리바비린 및 관련 화합물, 아만타딘 및 관련 화합물, 다양한 인터페론, 예컨대 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ 등, 및 인터페론의 대체 형태, 예컨대 페길화된 인터페론과 동시에 또는 순차적으로 제공함을 포함할 수 있다. 추가로, 리바비린과 인터페론의 조합물이, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물과 함께 부가적인 병용 치료법으로서 투여될 수도 있다.
현재 개발중인 다른 인터페론은 알빈터페론-α-2b(알부페론(Albuferon)), IFN-ω(두로스(DUROS)), 록테론(LOCTERON: 상표) 및 인터페론-α-2b XL을 포함한다. 이러한 인터페론 및 다른 인터페론이 시판됨에 따라, 본 발명의 화합물과의 병용 용법에서의 이들의 사용이 예상된다.
HCV 중합효소 억제제는 약물 개발을 위한 다른 목표이고, 개발중인 화합물은 R-1626, R-7128, IDX184/IDX102, PF-868554(화이자(Pfizer)), VCH-759(비로켐(ViroChem)), GS-9190(길리드(Gilead)), A-837093 및 A-848837(애봇(Abbot)), MK-3281(메르크(Merck)), GSK949614 및 GSK625433(글락소(Glaxo)), ANA598(아나디스(Anadys)) 및 VBY 708(비로베이(ViroBay))을 포함한다.
HCV NS3 프로테아제의 억제제가 또한 HCV의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 확인되었다. 임상 실험중인 프로테아제 억제제는 VX-950(텔라프레비르(Telaprevir), 버텍스(Vertex)), SCH503034(브로셉레비르(Broceprevir), 쉐링(Schering)), TMC435350(티보텍/메디비르(Tibotec/Medivir)) 및 ITMN-191(인터뮨(Intermune))을 포함한다. 초기 개발 단계인 다른 프로테아제 억제제는 MK7009(메르크), BMS-790052(브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb)), VBY-376(비로베이), IDXSCA/IDXSCB(이데닉스(Idenix)), BI12202(뵈링거(Boehringer)), VX-500(버텍스) 및 PHX1766(페노믹스(Phenomix))을 포함한다.
연구중인 항-HCV 치료법을 위한 다른 목표는 NS5B에 결합하는 RNA를 억제하는 사이클로필린 억제제, 니타조자나이드, 셀고시비르(Celgosivir)(미게닉스(Migenix)), α-글루코시다제-1의 억제제, 카스파제 억제제, 톨-유사(Toll-like) 수용체 작용제 및 면역자극제, 예컨대 자닥신(Zadaxin)(사이클론(SciClone))을 포함한다.
현재 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하기 위한 예방법 또는 일반적으로 효과적인 요법은 존재하지 않는다. HCV에 대해서만 존재하는 현재 승인된 치료법은 효능이 제한적이고 심각한 부작용과 연관이 있다. 독성이 덜한 신규한 보다 효능있는 치료의 고안 및 개발이 필수적이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 CH=CHAr, C=CAr, [C(R5)2]2Ar 또는 나프틸이고, 이때 상기 나프틸은 임의적으로 [C(R5)2]0-3NRaRb로 치환되고;
Ar은 페닐, 피리디닐 또는 피리다지닐이고,
상기 Ar은 임의적으로
(a) [C(R5)2]0-3NRaRb,
(b) C1 -10 하이드록시알킬(이때, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 임의적으로 산소로 대체될 수 있되 이러한 대체가 과산화수소를 형성하지는 않는다),
(c) C1 -3 알콕시-C1 -6 알킬,
(d) 카복실,
(e) X1[C(R5)2]1-6CO2R4(이때, X1은 O, NR5, 또는 결합이고; R4는 수소 또는 C1 -6 알킬이다),
(f) C1 -6 알콕시카보닐,
(g) 할로겐,
(h) [C(R5)2]0-3CN,
(i) C1 -6 알킬, 및
(j) C1 -6 할로알킬
로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
R2는 수소, C1 -6 알콕시, 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고;
R3은 A-1, A-2, A-3 및 A-4로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴은 임의적으로 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬 또는 C1 -6 알콕시로 치환되고;
[화학식 A-1]
Figure pct00002
[화학식 A-2]
Figure pct00003
[화학식 A-3]
Figure pct00004
[화학식 A-4]
Figure pct00005
R5는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
R7은
(a) 할로겐,
(b) C1 -6 알킬(이때, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 임의적으로 산소로 대체될 수 있되 이러한 대체가 과산화수소를 형성하지는 않는다),
(c) C1 -3 할로알킬,
(d) C1 -3 알콕시,
(e) C2 -6 하이드록시알킬(이때, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 임의적으로 산소로 대체될 수 있되 이러한 대체가 과산화수소 또는 헤미아세탈을 형성하지는 않는다),
(f) NR5[C(R5)2]-C2 -6 하이드록시알킬,
(g) 시아노-C1 -3 알킬,
(h) X2[C(R5)2]1-6CO2H,
(i) [C(R5)2]1-6NRcRd, 및
(j) X2-[C(R5)2]2-6NRcRd(이때, X2는 O 또는 NR5이다)
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 CH2OR9(이때, R9는 발린, 프롤린 또는 P(=O)(OH)2이다)이고;
R9는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
Ra 및 Rb는
(i) 각각의 경우에 독립적으로
(a) 수소,
(b) C1 -6 알킬,
(c) SO2R6(이때, R6은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬 또는 [C(R5)2]0-6NRcRd이다),
(d) C1 -3 할로알킬,
(e) C1 -6 아실,
(f) 카바모일,
(g) C1 -3 알킬카바모일, 또는
(h) C1 -3 다이알킬카바모일이거나
(ii) 이들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 치환된 사이클릭 아민이고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 치환된 사이클릭 아민이고;
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I에 따른 치료 효과량의 화합물을 필요한 환자에게 투여하여 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 화합물을 단독 투여 또는 다른 바이러스성 화합물 또는 면역계 조절제와 함께 병용 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 HCV를 억제하는데 효과적인 양으로 투여함에 의해 세포 내의 HCV 복제를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염에 의해 유발된 질병의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 추가로, 본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염에 의해 유발된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 세포 내의 HCV 복제를 억제하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도 및 세포 내의 HCV 복제 억제용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 단수형은 하나 이상의 이러한 개체를 지칭하고; 예컨대, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 이와 같이, 단수형, 용어 "하나", "하나 이상의", 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
어구 "상기 정의된 바와 같은"은 발명의 내용 또는 가장 넓은 특허청구범위에 제공된 각각의 기에 대한 가장 넓은 정의를 지칭한다. 하기 제공된 모든 다른 양태에서, 각각의 양태에 존재할 수 있고 명백히 정의되지 않은 치환기는 발명의 내용에서 제공된 가장 넓은 정의를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 이행구 또는 특허청구범위에서 사용되었든지 상관 없이, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 제약을 두지 않는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 부가적인 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 부가적인 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "독립적으로"는 변수가 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 적용됨을 나타내기 위하여 본원에서 사용된다. 따라서, R"가 2번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"가 둘다 탄소일 수 있거나, R"가 둘다 질소일 수 있거나, 또는 하나의 R"가 탄소이고 나머지가 질소일 수 있다.
임의의 변수(예컨대, R1, R4a, Ar, X1 또는 Het)가 본 발명에서 사용되거나 본 발명에 청구된 화합물을 도시하고 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각각의 경우에 이들의 정의는 매번 다른 경우의 이들의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
결합의 말단에서의 기호 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 "
Figure pct00006
"는 각각 분자의 부분인 작용기 또는 다른 화학적 잔기의 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 지칭한다. 따라서, 예컨대, R4가
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
인 MeC(=O)OR4는
Figure pct00009
이다.
고리 시스템내로 도시된 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예컨대, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "약"은 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하도록 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 인용된 수치 범위 위 및 아래의 경계를 확장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 20 %의 변화량만큼 인용된 값 위 및 아래로 수치 값을 변경하도록 본원에 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 변수에 대한 수치 범위의 인용은 본 발명이 이러한 범위내의 임의의 값과 동일한 변수로 실시될 수 있음을 시사하도록 의도된다. 따라서, 본래 불연속적인 변수의 경우, 변수는 범위의 종말 점을 비롯한 수치 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 본래 연속적인 변수의 경우, 변수는 범위의 종말점을 비롯한 수치 범위의 임의의 실수 값과 동일할 수 있다. 예컨대, 0 내지 2의 값을 갖는 것으로 기술된 변수는 본래 불연속적인 변수의 경우 0, 1 또는 2일 수 있고, 본래 연속적인 변수의 경우 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, 또는 임의의 다른 실수 값일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질성을 나타낸다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자 이전 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 분배하기 위한 시도는 통상적으로 이의 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자내의 화학적 특징에 따라 변한다. 예컨대, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자 이전 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-
Figure pct00010
-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH-
Figure pct00011
-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-
Figure pct00012
-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 뒤의 2개는 특히 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리에서 통상적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 염기성 중심을 함유하고, 적합한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성될 수 있다. 무기 산의 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트를 포함한다. 유기 산의 염의 예는 아세테이트, 푸마레이트, 파모에이트, 아스파테이트, 베실레이트, 카본에이트, 바이카본에이트, 캄실레이트, D- 및 L-락테이트, D- 및 L-타르트레이트, 에실레이트, 메실레이트, 말론에이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루쿠론에이트, 2-납실레이트, 토실레이트, 히벤제이트, 니코틴에이트, 이세티온에이트, 말레이트, 말리에이트, 시트레이트, 글루콘에이트, 숙신에이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트 및 파모에이트 염을 포함한다. 적합한 염에 대한 검토를 위하여 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19] 및 문헌[G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665]을 참고한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법론 및 물질이 본원에 참고된다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)가 시판중이거나, 또는 문헌에 설명된 과정에 따라서 당 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 명세서 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원에 의해 수득가능하다. 일반적인 합성 과정은 전문서적, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21]; 문헌[R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999]; 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기술되어 있고, 당 분야의 숙련가에게 익숙할 것이다.
용어 "동위 이성질체(isotopologue)"는 오직 이의 동위원소 조성에서만 상이한 종을 구분하기 위하여 사용하였다(문헌[IUPAC Compendium of Chemical Terminology 2nd Edition 1997]). 동위 이성질체는 하나 이상의 위치에서 동위원소 풍부성(enrichment) 수준이 상이하고/상이하거나 동위원소 풍부성의 위치가 상이할 수 있다.
자연적 동위원소 풍부도(abundance)부터의 변화가, 합성에 사용되는 화학적 전구체의 원료에 의존하여 합성된 화합물에서 일어날 수 있고, 합성 중에 동위원소 교환이 형성될 수 있다. 따라서, 중수소화 부위로서 지정된 부위에 존재하는 각각의 중수소의 동위원소 풍부성 인자는 다른 부위에서 중수소화에 독립적이고, 지정된 부위 이외에서 중수소 함량에 일부 변화가 생길 수 있고, 이러한 변화로 동위 이성질체가 생성될 수 있고, 이는 청구된 화합물의 범위 내에 있다. 중수소(또는 "D")로서 지정되지 않은 부위의 중수소 풍부성 인자는 49.5 % 미만, 전형적으로 상당하게는 49.5 % 미만일 것이다.
중수소의 자연 풍부도가 0.015 %이므로, 자연스럽게 관찰되는 중수소의 수준으로부터의 이러한 변화는 관찰된 화합물의 생물학적 특성에 물질 효과를 미치지 않을 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 위치가 명확하거나 또는 불명확하게 "H" 또는 "수소"로서 지정된 경우, 동위원소 비는 자연 풍부도의 동위원소 조성으로 수소를 갖는다고 추정되며, 단 일부 우연한 변화가 합성 절차로부터 기인할 수는 있다.
본원에 사용된 용어 "동위원소 풍부성 인자"는 본 발명의 화합물의 특정된 위치에서 D의 동위원소 풍부도와 그 동위원소의 자연적으로 발생하는 풍부도 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물이 제공되고, 이때, 3급-부틸 잔기의 동위원소 풍부성 인자는 3300(49.5 %) 이상이다. 임의의 불명료함을 방지하기 위하여, 3급-부틸에 대한 동위원소 풍부성 인자는 3개의 메틸기의 응집체(aggregate)를 지칭하고, 상기 메틸기는 독립적으로 산정하지 않는다.
다른 실시양태에서, 4000 이상(60 % 중수소 혼입), 4500 이상(67.5 % 중수소 혼입), 5000 이상(75 % 중수소), 5500 이상(82.5 % 중수소 혼입), 6000 이상(90 % 중수소 혼입), 6333.3 이상(95 % 중수소 혼입), 6466.7 이상(97 % 중수소 혼입), 6600 이상(99 % 중수소 혼입), 또는 6633.3 이상(99.5 % 중수소 혼입)의 화합물 상에서 잠재적 중수소화 위치로서 지정된 위치에 존재하는 각각의 중수소에 대한 동위원소 풍부성 인자를 갖는 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
HCV 중합효소를 억제하는 화학식 I에 따른 화합물이 2009년 7월 22일에 출원된 미국 출원 제 12/460,658 호(참조로 전부 본원에 혼입되어 있다)에 개시되어 있다. 소수성 3급-부틸 치환기는 화합물이 중합효소에 결합하도록 기여하지만, 이는 또한 산화적 대사를 위한 1차적 부위임을 나타내었다. 대사적 산화반응은 최대 농도(Cmax) 및 약물의 농도 대 시간의 플롯 아래의 총 면적에 의해 측정된 체순환에서 활성 성분의 농도(AUC)를 감소시킨다. 3급-부틸 치환기 내에서 수소 대신 중수소로의 치환은 Cmax 및 AUC를 상당히 증가시키는 것으로 본 발명에 의해 입증되었다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar 및 m이 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 두 번째 실시양태에서, R1이 CH=CHAr이고, R3이 A-1인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 세 번째 실시양태에서, R1이 CH=CHAr이고, Ar이 4번 위치에서 NRaRb로 치환된 페닐이고 개방 위치 중 한 곳에서 추가로 임의적으로 치환되고, R2가 C1 -6 알콕시 또는 수소이고, R3이 A-1인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 네 번째 실시양태에서, R1이 CH=CHAr이고, Ar이 4번 위치에서 NRaRb로 치환된 페닐이고 개방 위치 중 한 곳에서 추가로 임의적으로 치환되고, Ra가 수소이고, Rb가 SO2R6이고, 이때 R6은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬이고, R2가 C1 -6 알콕시 또는 수소이고, R3이 A-1이고, R7이 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 할로겐이고, m이 1인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 다섯 번째 실시양태에서, R1이 CH=CHAr이고, Ar이 5번 위치에서 NRaRb로 치환된 2-피리디닐이거나 6번 위치에서 NRaRb로 치환된 3-피리디닐이고, Ra 가 수소이고, Rb가 SO2R6이고, 이때 R6은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬이고, R3이 A-1인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 여섯 번째 실시양태에서, R1이 나프탈렌이고, R3이 A-1인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 일곱 번째 실시양태에서, R1이 6번 위치에서 NRaRb로 치환된 2-나프탈렌이고, 이때 Ra는 수소이고, Rb는 SO2R6이고, R6은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬이고, R2가 C1 -6 알콕시 또는 수소이고, R3이 A-1인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 여덟 번째 실시양태에서, R1이 CH=CHAr이고, R3이 A-2인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 아홉 번째 실시양태에서, R1이 CH=CHAr이고, Ar이 4번 위치에서 NRaRb로 치환된 페닐이고 개방 위치 중 한 곳에서 추가로 임의적으로 치환되고, Ra가 수소이고, Rb가 SO2R6이고, 이때 R6은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬이고, R2가 C1 -6 알콕시 또는 수소이고, R3이 A-2인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1이 6번 위치에서 NRaRb로 치환된 2-나프탈렌이고, 이때 Ra는 수소이고, Rb는 SO2R6이고, R6은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬이고, R2가 C1 -6 알콕시 또는 수소이고, R3이 A-2인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 열 번째 실시양태에서, R1이 CH=CHAr이고, R3이 A-3이고, R9가 수소인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 열한 번째 실시양태에서, R1이 CH=CHAr이고, Ar이 4번 위치에서 NRaRb로 치환된 페닐이고 개방 위치 중 한 곳에서 추가로 임의적으로 치환되고, Ra가 수소이고, Rb가 SO2R6이고, 이때 R6은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬이고, R2가 C1 -6 알콕시 또는 수소이고, R3이 A-3인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1이 6번 위치에서 NRaRb로 치환된 2-나프탈렌이고, 이때 Ra는 수소이고, Rb는 SO2R6이고, R6은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬이고, R2가 C1 -6 알콕시 또는 수소이고, R3이 A-3이고, R9가 수소인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 열두 번째 실시양태에서, R1이 CH=CHAr이고, R3이 A-4인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 열세 번째 실시양태에서, R1이 CH=CHAr이고, Ar이 4번 위치에서 NRaRb로 치환된 페닐이고 개방 위치 중 한 곳에서 추가로 임의적으로 치환되고, Ra가 수소이고, Rb가 SO2R6이고, 이때 R6은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬이고, R2가 C1 -6 알콕시 또는 수소이고, R3이 A-4인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1이 6번 위치에서 NRaRb로 치환된 2-나프탈렌이고, 이때 Ra는 수소이고, Rb는 SO2R6이고, R6은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬이고, R2가 C1 -6 알콕시 또는 수소이고, R3이 A-4인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 열네 번째 실시양태에서, 표 I에서 화합물 I-1 내지 I-4로부터 선택된 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 열다섯 번째 실시양태에서, 표 II에서 화합물 II-1 내지 II-8로부터 선택된 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 열여섯 번째 실시양태에서, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar 및 m은 상기 정의된 바와 같다)을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 HCV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 열일곱 번째 실시양태에서, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar 및 m은 상기 정의된 바와 같다)을 치료가 필요한 환자에게 하나 이상의 면역계 조절제 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제와 병용 투여하는 것을 포함하는 HCV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 열여덟 번째 실시양태에서, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar 및 m은 상기 정의된 바와 같다)을 치료가 필요한 환자에게 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자 및 군락 자극 인자로부터 선택된 하나 이상의 면역계 조절제와 병용 투여하는 것을 포함하는 HCV에 의해 유발된 질병을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 열아홉 번째 실시양태에서, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar 및 m은 상기 정의된 바와 같다)을 치료가 필요한 환자에게 인터페론 또는 화학적으로 유도된 인터페론과 병용 투여하는 것을 포함하는 HCV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 스무 번째 실시양태에서, 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar 및 m은 상기 정의된 바와 같다)을 치료가 필요한 환자에게 HCV 프로테아제 억제제, 또 다른 HCV 중합효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제 및 HCV 융합 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 또 다른 항바이러스성 화합물과 병용 투여하는 것을 포함하는 HCV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 스물한 번째 실시양태에서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 치료 효과량의 화학식 I의 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar 및 m은 상기 정의된 바와 같다)을 전달함에 의해 세포 내의 바이러스성 복제를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 스물두 번째 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar 및 m은 상기 정의된 바와 같다)과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가적 실시양태에서, HCV 감염을 치료하기 위한, 또는 HCV 감염 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar 및 m은 상기 정의된 바와 같다)의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가적 실시양태에서, HCV 감염을 치료하기 위한, 또는 HCV 감염 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar 및 m은 상기 정의된 바와 같다), 하나 이상의 면역계 조절제 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가적 실시양태에서, 병용 투여에 의해 HCV에 의해 유발된 질병을 치료하기 위한 화학식 I에 따른 화합물(이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar 및 m은 상기 정의된 바와 같다)과 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자 또는 군락 자극 인자로부터 선택된 하나 이상의 면역계 조절제의 용도가 제공된다.
추가의 제한 없이 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 헥실 및 옥틸을 포함한다. 임의의 탄소-수소 결합은 본 발명의 범주로부터 출발하여 탄소-중수소 결합으로 대체될 수 있다.
본원에 기술된 정의가 덧붙어 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예컨대, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이에 따라 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 -(아르)알킬은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은, 달리 지시되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n), 또는 2 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 2가 포화 분지형 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. C0 -4 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 2가 포화 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭하거나, 또는 C0인 경우 알킬렌 라디칼은 생략된다. 메틸렌인 경우를 제외하고는, 알킬렌 기의 개방 원자가(open valence) 전자가 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환형 고리, 즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 의미한다. 본원에 사용된 "C3 -7 사이클로알킬"은 탄소환형 고리에 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 라디칼 R'R"-를 지칭하고, 이때 R'은 본원에서 정의된 사이클로알킬 라디칼이고, R"은 본원에서 정의된 알킬렌 라디칼이며, 사이클로알킬알킬 잔기(잔기)의 부착 지점이 알킬렌 라디칼 상에 있을 것이라고 이해된다. 사이클로알킬알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸에틸을 포함한다. C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬은 라디칼 R'R"-을 지칭하고, 본원에 정의된 바와 같이 이때, R'은 3-7 사이클로알킬이고, R"은 알킬렌이다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에 정의된 "C1 -10 알콕시"는 알킬이 C1 -10인 -O-알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 비분지쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다. 본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 할로겐이 불소인 할로알킬 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬" 및 "알콕시알킬"은 상이한 탄소 원자상의 1 내지 3개의 수소 원자가 각각 하이드록실 또는 알콕시 기로 대체된 알킬 라디칼을 나타낸다. C1 -3 알콕시-C1 -6 알킬 잔기는 1 내지 3개의 수소 원자가 C1 -3 알콕시로 대체되고, 알콕시의 부착 지점이 산소 원자인 C1 -6 알킬 치환기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카보닐" 및 "아릴옥시카보닐"은 식 -C(=O)OR의 기(이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카바모일"은 라디칼 -CONH2를 의미한다. 접두사 "N-알킬카바모일" 및 "N,N-다이알킬카바모일"은 각각 라디칼 CONHR' 또는 CONR'R"(이때, R' 및 R" 기는 독립적으로 본원에 정의된 알킬임)을 의미한다. 접두사 "N-아릴카바모일"은 라디칼 CONHR'(이때, R'은 본원에 정의된 아릴 라디칼임)을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬설포닐아미도" 및 "아릴설포닐아미도"는 화학식 -NR'S(=O)2R의 기를 의미하고, 이때 R은 각각 알킬 또는 아릴이고, R'은 수소 또는 C1 -3 알킬이고, 알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "아실"(또는 "알칸오일")은 식 -C(=O)R의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬임)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 식 C(=O)R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)를 나타낸다. 용어 "C1 -6 아실" 또는 "알칸오일"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 -C(=O)R을 지칭한다. C1 아실 기는 폼일 기(이때, R = H)이고, C6 아실 기는 알킬 쇄가 분지되지 않은 헥산오일을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카보닐" 또는 "아로일"은 식 C(=O)R의 기(이대, R은 아릴 기임)를 의미하고, 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카보닐" 또는 "아로일" 기이다.
본원에 사용된 용어 "사이클릭 아민"은 상기 정의된 바와 같이 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 구성된 군중에서 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 포화 탄소 고리, 예컨대, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 다이-옥소-티오모폴린, 피롤리딘, 피라졸린, 이미다졸리딘, 아제티딘(이때, 환형 탄소 원자는 할로겐, 하이드록시, 페닐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되거나, 탄소상의 2-수소 원자는 둘다 옥소(=O)로 대체됨)을 지칭한다. 사이클릭 아민이 피페라진인 경우, 하나의 질소 원자는 C1 -6 알킬, C1 -6 아실 또는 C1 -6 알킬설포닐로 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 이성질체 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 인터페론, 페길화된 인터페론, 리바비린, 프로테아제 억제제, 중합효소 억제제, 작은 간섭 RNA 화합물, 안티센스 화합물, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 면역조절제, 간 보호제, 소염제, 항생제, 항바이러스 및 항감염성 화합물로 구성된 군을 비롯한 다른 생물학적 활성제와 조합되거나 서로 조합되어 사용되는 경우, 또한 바이러스 감염, 특히 C형 간염 감염, 및 살아있는 숙주내의 질병의 치료에 유용하다. 이러한 병용 요법은 또한 다른 약제 또는 강화제, 예컨대 리바비린 및 관련 화합물, 아만타딘 및 관련 화합물, 다양한 인터페론, 예컨대, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마 등, 및 인터페론의 교호 형태, 예컨대 페길화된 인터페론과 동시에 또는 순차적으로 본 발명의 화합물을 제공함을 포함한다. 추가적으로 리바비린 및 인터페론의 조합은 하나 이상의 본 발명의 화합물과의 추가적인 병용 요법으로서 투여될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 다른 활성 치료 성분 또는 약품과 병용으로 사용되어 HCV 바이러스 감염을 갖는 환자를 치료한다. 본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물과 병용으로 사용된 활성 치료 성분은 본 발명의 화합물과 병용으로 사용되는 경우 치료 효과를 갖는 임의의 약품일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물과 병용으로 사용된 활성 약품은 인터페론, 리바비린 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, HCV 중합효소의 뉴클레오시드 억제제, HCV 중합효소의 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
뉴클레오시드 NS5B 중합효소 억제제의 예는, 비제한적으로, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130(R1656), IDX184 및 IDX102(이데닉스(Idenix)) BILB 1941을 포함한다.
비-뉴클레오시드 NS5B 중합효소 억제제의 예는 비제한적으로 HCV-796(비로파마(ViroPharma) 및 와이어쓰(Wyeth)), MK-0608, MK-3281(메르크(Merck)), NM-107, R7128(R4048), VCH-759, GSK625433 및 GSK625433(글락소(Glaxo)), PF-868554(화이자(Pfizer)), GS-9190(길리드(Gilead)), A-837093 및 A848837(애봇 래보러토리스(Abbot Laboratories)), ANA598(아나디스 파마슈티칼스(Anadys Pharmaceuticals)), GL100597(GNLB/NVS), VBY 708(비로베이(ViroBay)), 벤즈이미다졸 유도체(문헌[H. Hashimoto et al. WO 01/47833, H. Hashimoto et al. WO 03/000254, P. L. Beaulieu et al. WO 03/020240 A2; P. L. Beaulieu et al. US 6,448,281 B1; P. L. Beaulieu et al. WO 03/007945 A1]), 벤조-1,2,4-티아다이아진 유도체(문헌[D. Dhanak et al. WO 01/85172 A1, filed 5/10/2001; D. Chai et al., WO2002098424, filed 6/7/2002, D. Dhanak et al. WO 03/037262 A2, filed 10/28/2002; K. J. Duffy et al. WO03/099801 A1, filed 5/23/2003, M. G. Darcy et al. WO2003059356, filed 10/28/2002; D.Chai et al. WO 2004052312, filed 6/24/2004, D.Chai et al. WO2004052313, filed 12/13/2003; D. M. Fitch et al., WO2004058150, filed 12/11/2003; D. K. Hutchinson et al. WO2005019191, filed 8/19/2004; J. K. Pratt et al. WO 2004/041818 A1, filed 10/31/2003]), 1,1-다이옥소-4H-벤조[1,4]티아진-3-일 유도체(문헌[J. F. Blake et al. in U. S. Patent Publication US20060252785]) 및 1,1-다이옥소-벤조[d]아이소싸졸-3-일 화합물(문헌[J. F. Blake et al. in U. S. Patent Publication 2006040927])을 포함한다.
HCV NS3 프로테아제 억제제의 예는 비제한적으로 SCH-503034(쉐링(Schering), SCH-7), VX-950(텔라프레비르, 버텍스(Vertex)), BILN-2065(뵈링거-인겔하임(Boehringer-Ingelheim)), BMS-605339(브리스토 마이어스 스퀴브(Bristo Myers Squibb)) 및 ITMN-191(인터뮨(Intermune))을 포함한다.
인터페론의 예는 비제한적으로 페길화된 rIFN-알파 2b, 페길화된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파(인퍼겐), 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼겐 및 악티뮨, IFN-오메가(듀로스(DUROS)), 알부페론, 록테론, 알부페론(Albuferon), 레비프(Rebif), 경구 인터페론 알파, IFN알파-2b XL, AVI-005, PEG-인퍼겐 및 페길화된 IFN-베타를 포함한다.
리바비린 유사체 및 리바비린 전구약물 비라미딘(타리바비린)은 인터페론과 함께 투여되어 HCV를 제어한다.
통상적으로 사용되는 약어는 다음과 같다: 아세틸(Ac), 수성(aq.), 대기(Atm), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), 3급-부톡시카보닐(Boc), 다이-3급-부틸 피로카본에이트 또는 Boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학 초록 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카보닐(CBZ 또는 Z), 카보닐 다이이미다졸(CDI), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-아이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-아이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 아이소-프로판올(IPA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토나이트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 3급-부틸 에터(MTBE), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 아이소-프로필(i-Pr), 평방 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), 포화(satd.), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박층 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA). 접두사 노말(n-), 아이소(i-), 2급(sec-), 3급(tert-) 및 네오-(neo-)를 비롯한 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy 및 D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
화합물 및 제조 방법
본 발명에 의해 포함되고 본 발명의 범주에 속하는 대표적인 화합물의 예는 표 1에 제공된다. 당 분야의 숙련가들로 하여금 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실행하도록 하기 위해서, 후술되는 실시예 및 제조 방법이 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아니라 단지 이를 설명 및 예시하기 위한 것으로 고려되어야만 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화 명명법의 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0에 기초한다. 도시된 구조와 구조에 지정된 명명법이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 큰 비중을 주어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예컨대, 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부분은 이의 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
[표 I]
Figure pct00013
불안정한 OH 양성자를 중수소로 교환한 후, 2-(메틸-d3)-2-프로판-1,1,1,3,3,3-d6-올-d(CASRN 53001-22-2)에 의한 A-1의 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 알킬화 반응(단계 1)을 통해 (CD3)3C 잔기를 도입함으로써 4-브로모-2-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-페놀을 제조하였다. 생성된 페놀을 파라폼알데하이드로 카보닐화시키고(단계 2), 요오도메탄으로 O-메틸화시켜(단계 3) A-3의 화합물을 제공한다. 당 분야의 숙련가는 A-2a의 화합물을 브롬화 반응시켜 4,6-다이브로모-2-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-페놀을 제공하고, 이를 또한 O-메틸화반응시킨 후 브롬화된 탄소에서 후속적인 팔라듐-촉매화된 커플링에 민감한 유용한 합성 중간체로서 작용하여 본 발명의 범주 내에 있는 화합물을 제공할 수 있음을 인식할 것이다(예컨대, 본원에 전부 참조로 혼입된 2009년 7월 22일에 출원된 미국 출원 제 12/460,658 호 참조).
[반응식 A]
Figure pct00014
3-[3-3급-부틸-4-메톡시-5-((E)-스티릴)-페닐]-1H-피리딘-2-온 유도체(예컨대, D-8)를, 벤질-트라이페닐-λ5-포스판 또는 다이에틸벤질포스포네이트의 짝염기 또는 치환된 이의 유사체와 비티히(Wittig) 동족체화 반응을 이용하여, A-3으로부터 제조하였다.
비티히 반응은 트라이페닐 포스포늄 일라이드와 알데하이드 또는 케톤의 반응으로 알켄 및 트라이페닐포스핀 옥사이드를 제공한다(문헌[A. Maercker, Org . React. 1965, 14, 270-490; A. W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1971, pp 81-90]). 비티히 반응은 가장 일반적으로 알데하이드 또는 케톤을 단일 치환된 포스핀 일라이드로 축합시키는데 사용된다. 비티히 반응은 보통 포스포늄 염으로부터 제조되고, 이는 결과적으로 알킬 할라이드와 Ph3P의 알킬화 반응에 의해 제조된다. 비히티 시약(일라이드)을 형성하기 위해, 포스포늄 염을 Et2O 또는 THF와 같은 용매에 현탁하고, 페닐 리튬 또는 n-부틸리튬과 같은 강염기를 첨가한다. 보다 적은 양의 E-이성질체가 종종 형성되지만, 생성물은 순수한 일라이드와 함께, 일반적으로 거의 Z-이성질체이다. 이는 케톤을 사용한 경우 특히 사실이다. 반응을 LiI 또는 NaI의 존재하에 DMF에서 수행하는 경우, 생성물은 대부분 오로지 Z-이성질체이다. E-이성질체가 목적 생성물인 경우, 슐로서(Schlosser) 개질반응이 사용될 수 있다. 대안적으로, 오너-웨즈워스-엠몬(Horner-Wadsworth-Emmons; HWE) 반응(문헌[B. E. Maryanoff and A. B. Reitz, Chem Rev. 1989 89:863-927])은 주로 E-알킬렌을 생성한다. HWE 반응은 알데하이드(또는 케톤)와 안정화된 포스포네이트 카바니온의 축합반응이다. 필요한 다이알킬 포스포네이트를 벤질 할라이드와 트라이알킬포스파이트를 반응시킴으로써 제조한다. 비티히 반응에서 사용된 포스포늄일라이드와 비교하여, 포스포네이트-안정화된 카바니온은 더욱 친핵성이고, 더욱 염기성이다.
본 발명에 의해 포함된 화합물(이때, R1은 임의적으로 치환된 아미노-페닐에틸 잔기임)을 나이트로벤질 포스포네이트로부터 제조할 수 있다. A-3의 화합물 및 다이에틸(4-나이트로-벤질)-포스포네이트의 축합반응 및 후속적인 나이트로 치환기의 환원 반응(단계 5)은 아민 A-4b를 제공한다. 적절한 환원제로는, 반응 불활성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, 디글림, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, o-다이클로로벤젠, DCM, DCE, THF, 다이옥산, 또는 이의 혼합물 중의 예컨대 LiAlH4, LiBH4, Fe, Sn 또는 Zn이 포함된다. 필요한 경우, 환원제가 Fe, Sn 또는 Zn인 경우 상기 반응을 물의 존재하에 산성 조건에서 수행한다. 촉매성 수소는 스티렌 및 나이트로 치환기의 동시 환원 반응을 가능하게 한다. 대안적으로, 임의적으로 치환된 벤질-트라이페닐-λ5-포스판을 A-3의 화합물과 축합시키고, 임의적으로 치환된 페닐에틸 잔기로 유사하게 전환시켰다. 필요한 경우, 전형적으로 3급 아민 염기의 존재하에 아민을, 활성화된 카복실산 또는 설포닐 할라이드로 처리함으로써, 생성된 아민의 설폰화 반응 또는 아실화 반응을 수행하여 반응도중 유리된 HCl을 제거한다.
1H-피리딘-2-온 잔기를 2-알콕시-피리딘-3-일 보론산, 2-벤질옥시-피리딘-3-일 보론산 또는 보론산 에스터 및 아릴 브로마이드 A-4c의 팔라듐-촉매 스즈키 커플링에 의해 도입하였다(단계 7). 후속적인 에터 결합의 절단(단계 8)은 목적한 피리돈을 제공한다. 또한, 피리딘 고리 상에 추가적인 치환 반응없이 2-알콕시-피리딘-3-일 보론산이 이용가능하다. 당 분야의 숙련가는 유리한 경우, 채택될 수 있는 커플링 프로토콜(protocol)이 존재함을 인지할 것이다. 예를 들어, 커플링을 B-(1,2-다이하이드로-2-옥소-3-피리디닐) 보론산(CASRN 951655-49-5)을 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 보론산 또는 이의 등가물을 A-4c의 화합물에 도입하고 커플링을 할로로 치환된 헤테로아릴 화합물과 수행함으로써 커플링 반응을 달성할 수 있다. 필요한 출발 물질의 이용가능성에 의해 최적의 경로가 종종 결정된다.
스즈키 반응은 보론산의 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트와의 팔라듐-촉매된 커플링이다. 전형적인 촉매는 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 및 PdCl2(PPh3)2을 포함한다. PdCl2(dppf)에 의해, 일차 알킬 보란 화합물이 베타-제거(beta-elimination) 없이 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트와 커플링될 수 있다. 이 반응은 톨루엔, THF, 다이옥산, DCE, DMF, DMSO 및 MeCN을 비롯한 다양한 유기용매 및 수성 용매 및 2상 조건하에서 수행될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 약 실온 내지 약 150℃에서 진행된다. 첨가제(예컨대, CsF, KF, TlOH, NaOEt 및 KOH)는 종종 상기 커플링을 가속화시킨다. 특정 팔라듐 촉매, 리간드, 첨가제, 용매, 온도와 같은 다수의 성분이 스즈키 반응에 존재하지만, 다수의 프로토콜이 확인되었다. 고도로 활성화된 촉매가 개시되어 있다(예컨대, 문헌[J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561] 및 문헌[A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028] 참조). 당 분야의 숙련가라면 과도한 실험 없이 최적 프로토콜을 결정할 수 있을 것이다.
또한, 치환된 톨루엔 유도체를 A-3 화합물과 축합 반응시킴으로써 R1이 ((E)-스티릴)-페닐 잔기인 화합물을 제조할 수 있다. 톨루엔이 메틸기상의 양성자의 산도를 증가시키는 음전자 기로 치환되고, 카보닐에 첨가한 음이온의 형성을 허용하며, 초기에 형성된 카비놀의 후속적 탈수 반응을 겪는 경우가 가장 실용적이다(예컨대, 참조 실시예 1 참조). 참조 실시예 1에서 축합반응을 메틸 2-메틸-5-나이트로-벤조에이트를 사용하여 수행한다. 나이트로 잔기를 메탄설폰아미드로 전환시킨 후(참조 실시예 1), 메틸 에스터를 추가로 예컨대, 상응하는 산으로의 가수분해, 벤질 알콜로의 환원(참조 실시예 2)에 의해 변형시키고, 이는 임의적으로 후속적으로 O-알킬화(참조 실시예 3)될 수 있다. 알데하이드의 직접적 산화 반응 또는 벤질 알콜의 알데하이드로의 재산화 반응은 합성 중간체를 제공하고, 이는 예컨대, 아민을 도입하기 위한 환원적 알킬화 반응, 카바니온의 알데하이드와의 클래이센(Claisen) 또는 알돌(Aldol) 축합 반응 또는 비히티 반응에 의해 치환기를 동족체화하거나 또는 추가의 작용기를 혼입시키는데 사용될 수 있다.
대안적으로, 페닐에틸 측쇄를, A-3의 화합물을 5-브로모-1-3급-부틸-3-에티닐-2-메톡시-벤젠으로 전환시킴으로써 동화시킬 수 있다(단계 2, 참조 실시예 4). 아세틸렌을, A-3의 화합물을 (1-다이아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 다이에틸 에스터와 축합시킴으로써 제조한다(문헌[R. Muller et al. Syn Lett 1996 6:521]). 아세틸렌의 하이드로스타닐화 반응(hydrostannylation)은 트라이알킬비닐스타난 유도체를 제공하고, 이는 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드, 예컨대 5-아미노-2-요오도-피리딘 또는 적절히 치환된 또 다른 할로- 또는 트라이플루오로설포닐옥시-아릴 또는 헤테로아릴 유도체와 팔라듐-촉매화된 커플링이 될 수 있다(즉, 소노가시라 커플링). 다수의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드를 유리하게 사용할 수 있다(참조 실시예 4). 아세틸렌의 환원 반응을 통상적인 기술에 의해 수행하고, 피리디닐 에터의 탈알킬화 반응은 목적 피리돈을 제공한다.
전형적으로, 소노가시라 커플링(문헌[K. Sonogashira et al., Tetrahedron Lett. 1975 4467-4470], [K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis], [B. M. Trost and I. Fleming Eds], [Pergamon Press, Oxford, 1991; Vol. 3, Chapter 2.4, p 521])은 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 또는 Pd(II)Cl2(PPh3)2 및 제일구리염, 예컨대 CuI, 다이알킬- 또는 트라이알킬아민, 예컨대 다이에틸아민, 다이아아이소프로필아민, TEA 등의 존재하에 실온 내지 100 ℃의 온도에서 수행한다. 반응을, 용매로서 아민 염기를 사용하거나 탄화수소, 에터, 알콜, 수성 DMA 등을 비롯한 유기 용매와 함께 수행할 수 있다. 대체 절차의 존재는, 다양한 치환된 아릴 및 헤테로아릴 치환기의 도입을 허용하는 합성 계획에 있어 탄력성을 제공한다.
또 다른 대체 접근은 A-2a를 브롬화하여 2,4-다이브로모-6-3급-부틸-페놀을 제공하고(문헌[F-N. Li et al., Bioorg. Med. Chem. 2009 17:3557]), 후속적으로 페놀을 O-알킬화시켜 1,5-다이브로모-3-3급-부틸-2-메톡시-벤젠을 제공하며, 이는 본 발명의 범주 내에 있는 화합물을 제공하기 위해 순차적인 팔라듐-촉매화된 커플링을 할 수 있다.
화학식 I의 화합물(이때, R3은 A-1임)의 전구약물을, 상응하는 피리돈(이때, R8은 수소임)을 파라폼알데하이드로 처리하고, 생성된 하이드록시메틸 부가체를 아실화하여 제조할 수 있다. 포스페이트 전구약물을, 하이드록시메틸 부가체를 클로로메틸 부가체로 전환시키고, 포스페이트를 O-알킬화하면서 염소를 분리함으로써 제조할 수 있다. 전구약물의 형성의 대표적인 절차가 참조로 본원에 전부 혼입된 미국 특허 공개 제 2009/0170856 호에 밝혀져 있다.
항-바이러스성 활성
HCV 활성의 억제제로서 본 발명의 화합물의 활성은 당 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 생체내 및 시험관내 분석에 의해 측정될 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물의 HCV NS5B 억제 활성은 문헌[Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118] 및 문헌[Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623]에 기술된 표준 분석 과정을 사용하여 측정될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 이러한 표준 방법으로 시험관내 HCV NS5B 억제 활성을 측정하였다. 본 발명의 화합물에 사용된 HCV 중합효소 분석 조건은 실시예 8에 기술되어 있다. HCV에 대한 세포계 레플리콘 시스템이 개발되었고, 이때 비-구조 단백질은 Huh7 세포에서 서브게놈 바이러스 RNA를 안정적으로 복제한다(문헌[V. Lohmann et al., Science 1999 285:110 및 K. J. Blight et al., Science 2000 290:1972] 참고). 본 발명의 화합물에 사용된 세포계 레플리콘 분석 조건은 실시예 4에 기술되어 있다. 바이러스 비-구조 및 숙주 단백질로 이루어진 정제된 기능성 HCV 복제효소의 부재하에, 본 발명자들의 플라비비리다에 RNA 합성의 이해는 활성 재조합 RNA-의존성 RNA-중합효소 및 HCV 레플리콘 시스템에서의 이러한 연구의 입증으로부터 유래한다. 시험관내 생화학 분석에서 화합물에 의한 재조합 정제된 HCV 중합효소의 억제는 중합효소가 적절한 화학량론으로 다른 바이러스 및 세포 폴리펩티드와 결합된 복제효소 착물내에 존재하는 레플리콘 시스템을 사용하여 입증될 수 있다. HCV 복제의 세포계 억제의 측정은 시험관내 생화학 분석에서의 HCV NS5B 억제 활성의 측정보다는 생체 내에서 더욱 예측될 수 있다.
투여량 및 투여
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 현탁액일 수 있다. 본 발명의 화합물은 연속(정맥내 적하) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 강화제를 포함할 수 있음), 구강, 비강, 흡입 및 좌제 투여를 비롯한 다른 투여 경로로 투여되는 경우 효능이 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 적절한 일일 투여 섭생법을 사용하는 경구 투여이고, 이는 활성 성분에 대한 환자의 반응 및 고통도에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여의 형태에 배치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여의 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여 형태는 사용될 목적 일일 투여량 범위에 적당한 활성 성분의 임의의 적절한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 경구 사용을 위한 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태로; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사용 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95 %의 활성 화합물(w/w)을 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투여 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘다를 포함하는 것으로 의도되고, 당 분야의 숙련가는 활성 성분이 표적 기관 또는 조직 및 목적 투여량 및 약동학적 변수에 따라서 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인지할 것이다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 약학 조성물의 제조에 유용하고, 일반적으로 안전하고 비-독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 화합물을 지칭하고, 인간 약학 용도뿐만 아니라 수의학 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도하는 투여 경로 및 표준 약학 실무를 고려하여 선택된 하나 이상의 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여된다.
"약학적으로 허용가능한"은 약학 조성물의 제조에 유용하고, 일반적으로 안전하고 비-독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않음을 의미하고, 인간 약학 용도에 허용됨을 포함한다.
활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 또한 처음에 비-염 형태에서는 부재하는 바람직한 약동학적 특성을 활성 성분에 부여하고, 심지어 신체에서의 치료 활성에 관해 활성 성분의 약동학에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 어구는 약학적으로 허용되고 모 화합물의 목적 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 산 부가 염(무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 로릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성됨); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등에 의해 배위되는 경우에 형성되는 염을 포함한다.
고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 분할된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필수적인 결합 용량을 갖고 목적 형태 및 크기로 압축된 담체와 혼합된다. 적합한 담체는 비제한적으로 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 고체 형태 제제는, 활성 성분 외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 제형은 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 제형을 포함한다. 이들은 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예컨대, 프로필렌 글리콜 수용액중에서 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여를 위해 제형화될 수 있고(예컨대, 주사, 예컨대 주사 또는 연속 주사에 의해), 앰풀, 예비-충전된 주사기, 작은 부피 유입, 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여 용기중 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜중 용액과 같은 형태를 가질 수 있다. 유성 또는 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트)를 포함할 수 있고, 제형화제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 분배에 의해, 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열원-부재 물에 의한 사용 전의 구성을 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피로의 국소 투여를 위해 연고, 크림, 로션 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유한다. 구강내의 국소 투여에 적합한 제형은 향미제 기재, 통상적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트내에 활성 약품을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로즈 및 아카시아내에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체내에 활성 성분을 포함하는 구강 세척액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저용융 왁스, 예컨대 지방 산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고, 활성 성분이, 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 적절한 크기의 주형에 붓고, 냉각시키고, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 분말이 당 분야에 적절한 것으로서 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예컨대, 점적기, 피펫 또는 분무기에 의해 비강에 직접 적용된다. 제형은 단위 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 성취될 수 있다. 스프레이의 경우, 칭량 분무 스프레이 펌프에 의해 성취될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도로의 에어로졸 투여, 예컨대 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예컨대 약 5 ㎛ 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당 분야에 공지된 수단, 예컨대 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체에 의해 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 적절히 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 칭량된 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분을 무수 분말의 형태, 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중의 화합물의 분말 믹스로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트라이지로 존재할 수 있다.
필요한 경우, 제형은 활성 성분의 지속되거나 제어된 방출 투여를 위해 채택된 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 지속된 방출이 필요한 경우 및 치료 섭생법과의 환자 순응도가 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템중 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 강화제, 예컨대 아존(Azone)(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 액체 가용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산내에 화합물을 캡슐화시킨다.
적합한 제형은 약학 담체, 희석제 및 부형제와 함께 문헌[Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 명세서의 교시내의 제형을 개질하여 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나, 이의 치료 활성을 손상시키지 않으면서 특정 투여 경로를 위한 많은 제형을 제공할 수 있다.
물 또는 다른 비히클에서 더욱 가용성이 되도록 하는 본 발명의 화합물의 개질은, 예컨대 당 분야의 통상적인 지식에 속하는 사소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 성취될 수 있다. 환자의 최대한 이로운 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 섭생을 개질하는 것이 또한 당 분야의 통상적인 기술에 속한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 개체의 질병의 증상을 완화시키는데 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 따라 조정된다. 이러한 투여량은 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질병의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 관여하는 의료진의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일 당 약 0.01 내지 1,000 mg/kg 체중의 일일 투여량이 단일요법 및/또는 병용 요법에 적합하여야 한다. 바람직한 일일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 g/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70kg 인간에게 투여하는 경우, 투여량은 1일 당 약 7mg 내지 0.7g이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로서, 또는 전형적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이어서, 개별적인 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 작은 증분만큼 증가된다. 본원에 기술된 질병의 치료 분야의 당 분야의 숙련가는 과도한 실험 없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 근거하여 소정 질병 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 활성 화합물 또는 염은 다른 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 뉴클레오시드 HCV 중합효소 억제제, 다른 HCV 비-뉴클레오시드 중합효소 억제제 또는 HCV 프로테아제 억제제와 병용으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염이 다른 항바이러스제와 병용으로 투여되는 경우, 활성이 모 화합물보다 증가할 수 있다. 치료법이 병용 요법인 경우, 이러한 투여는 뉴클레오시드 유도체의 투여에 대해 동시 또는 순차적일 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "동시 투여"는 동일한 시간 또는 상이한 시간에서에의 약품의 투여를 포함한다. 2개 이상의 약품의 동시 투여는 2개 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형에 의해, 또는 단일 활성 약품을 갖는 2개 이상의 투여 형태의 실질적인 동시 투여에 의해 성취될 수 있다.
치료에 대한 본원의 언급은 기존 병태의 치료뿐만 아니라 예방까지 확대 해석되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, HCV 감염의 "치료"란 용어는 또한 HCV 감염 또는 이의 임상적인 증상과 관련되거나 이에 의해 매개되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 개체의 질병의 증상을 완화시키는데 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 따라 조정된다. 이러한 투여량은 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질병의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 관여하는 의료진의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일 당 약 0.01 내지 1,000 mg/kg 체중의 일일 투여량이 단일요법 및/또는 병용 요법에 적합하여야 한다. 바람직한 일일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 g/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70kg 인간에게 투여하는 경우, 투여량은 1일 당 약 7mg 내지 0.7g이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로서, 또는 전형적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이어서, 개별적인 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 작은 증분만큼 증가된다. 본원에 기술된 질병의 치료 분야의 당 분야의 숙련가는 과도한 실험 없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 근거하여 소정 질병 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 임의적으로 하나 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료 효과량은 바이러스 로드를 완화시키거나 요법에 대한 지속된 바이러스 반응을 성취하기에 효과적인 양이다. 바이러스 로드 외의 지속된 반응에 유용한 지표는, 비제한적으로 간 섬유증, 혈청 아미노 전이효소 수준의 상승 및 간에서의 괴사염증(necroinflammatory) 활성을 포함한다. 예시적이고 비제한적인 표지자의 하나의 통상적인 예는 표준 임상 분석에 의해 측정된 혈청 알라닌 아미노 전이효소(ALT)이다. 본 발명의 일부 양태에서, 효과적인 치료 섭생법은 ALT 수준을 약 45 IU/㎖ 혈청 미만으로 감소시키는 것이다.
물 또는 다른 비히클에서 더욱 가용성이 되도록 하는 본 발명의 화합물의 개질은, 예컨대 당 분야의 통상적인 지식에 속하는 사소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 성취될 수 있다. 환자의 최대한 이로운 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 섭생을 개질하는 것이 또한 당 분야의 통상적인 기술에 속한다.
하기 실시예는 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조 방법 및 생물학적 평가를 설명하는 것이다. 하기 실시예 및 제조 방법은 당 분야의 숙련가가 본 발명을 보다 명백히 이해하고 실시하도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 설명적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
N-(4-{(E)-2-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-2-메톡시-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-1)(반응식 A)
단계 1 - CD3OD(25 mL) 및 A-1(8.5 g, 49.2 mmol)의 용액을 30 분 동안 실온에서 교반하여 페놀 양성자를 교환하고, 이어서 CD3OD를 진공에서 제거하였다. 생성된 고체를 CDCl3(10 mL) 및 (CD3)3COD(4 mL)에 용해시키고, 60 ℃로 가온하였다. 농축된 D2SO4(10 mL)를 50 분에 걸쳐 2 mL씩 5회 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60 ℃로 유지시키고, 이어서 얼음(50 mL)을 붓고, EtOAc(2 x 75 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 2N 수성 KOH(3 x 300 mL)로 추출하고, 1N 수성 HCL(75 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc/헥산 구배(40 분에 걸쳐 0 내지 10 %의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일로서 5.83 g의 화합물 A-2a를 제공하였다: ES MS (M+H) 238.1.
단계 2 - 실온에서 무수 THF(40 mL) 중의 A-2a(5.8 g, 24.4 mmol), 무수 MgCl2(4.6 g, 48.8 mmol) 및 파라폼알데하이드(1.6 g, 53.7 mmol)의 격렬히 교반된 용액에 TEA(6.8 mL, 48.8 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 성분을 진공에서 제거하였다. 잔여물을 EtOAc(50 mL)에 용해시키고, 1N 수성 HCL(75 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 연갈색 오일로서 6.52 g의 화합물 A-2b를 제공하고, 이는 추가 정제 없이 사용되었다: ES MS (M+H) 266.1.
단계 3 - 실온에서 요오도메탄(3.8 g, 26.8 mmol)을 DMF(40 mL) 중의 격렬히 교반된 A-2b(6.5 g, 24.4 mmol) 및 Cs2CO3(11.9 g, 36.6 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 생성물을 밤새 60 ℃로 유지시켰다. 반응 생성물을 실온으로 냉각시키고, H2O(150 mL) 및 EtOAc:PhMe(1:1, 100 mL) 사이로 분배하였다. 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 연주황색 오일로서 6.5 g의 화합물 A-3을 제공하고, 이는 추가 정제 없이 사용되었다: ES MS (M+H) 280.1.
단계 4 - 실온에서 THF(80 mL) 중의 NaH(1.10 g, 27.6 mmol, 오일 중의 60 % 미네랄 오일 분산액) 및 15-크라운-5(0.51 g, 2.3 mmol)의 암적색 현탁액을 5 분 동안 격렬히 교반하였다. 반응 생성물을 0 ℃로 냉각시키고, (4-아미노-벤질)-포스폰산다이에틸 에스터를 첨가하였다. 반응 생성물을 15 분 동안 0 ℃로 유지시켰다. THF(20 mL) 중의 A-3의 용액(6.45 g, 22.9 mmol)을 적가하고, 반응 생성물을 10 분 동안 0 ℃로 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. THF를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 EtOAc(75 mL)에 용해시키고, 물(50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 황색 포말을 제공하였다. 추가로, 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(30 분에 걸쳐 0 내지 25 %의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 젤 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 비결정 고체로서 6.1 g의 화합물 A-4a를 제공하였다: ES MS (M+H) 399.1.
단계 5 - 격렬히 교반된 A-4a(5.8 g, 14.6 mmol), Fe 분말(6 g), NH4Cl(6 g), EtOH(60 mL) 및 물(30 mL)의 현탁액을 70 ℃에서 16 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 과량의 EtOH로 세척하여 셀라이트(CELITE; 등록상표)를 통해 여과하고, EtOH를 진공에서 제거하였다. 생성된 수성 현탁액을 EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 연갈색 고체로서 5.23 g의 화합물 A-4b를 제공하고, 이는 추가 정제 없이 사용되었다: ES MS (M+H) 370.2.
단계 6 - 메탄설포닐 클로라이드(1.68 g, 14.6 mmol)를 피리딘(20 mL) 및 DCM(20 mL) 중의 A-4b(4.9 g, 13.3 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 유지시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 연갈색 잔여물을 EtOAc(75 mL)에 용해시키고, 1 N 수성 HCl(75 mL) 및 염수(25 mL)로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(30 분에 걸쳐 0 내지 40 %의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 포말로서 4.3 g의 화합물 A-4c를 제공하였다: ES MS (M+H) 462.2.
단계 7 - A-4c(192 mg, 0.43 mmol), 2-메톡시피리딘-3-보론산(21, 66 mg, 0.43 mmol), Pd(PPh3)4(50 mg, 0.043 mmol), Na2CO3(136 mg, 1.29 mmol), DCM(1 mL) 및 MeOH(3 mL)의 혼합물을 테플론(teflon) 뚜껑에 맞춰진 5 mL 마이크로파 용기에서 혼합하였다. 125 ℃에서 상기 혼합물을 1.0 시간 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 패드(pad)를 과량의 MeOH로 세척하였다. 여과액을 농축하고, SiO2로 흡수시켜 EtOAc/헥산 구배(30 분에 걸쳐 0 내지 40 %의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 젤 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 비결정 고체로서 0.165 g의 화합물 A-5를 제공하였다: ES MS (M+H) 490.3.
단계 8 - A-5(125 mg), 48 % 수성 HBr(150 μL), 및 HOAc(2.6 mL)의 용액을 테플론 뚜껑에 맞춰진 밀봉된 튜브에 16 시간 동안 60 ℃로 유지시켰다. 반응 생성물을 실온으로 냉각시키고, 냉수(20 mL)를 첨가하였다. 고운 침전물이 즉시 형성되었다. 침전물을 여과하고, 과량의 물로 세척하고, 진공에서 밤새 건조시켜 회백색 분말(91 mg)로서 0.091 g의 화합물 I-1을 제공하였다: ES MS (M+H) 476.3.
실시예 2
N-(4-{(E)-2-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-2-메톡시-5-(2-옥소-6-메틸-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-2)
화합물 I-2를, 단계 7에서 2-메톡시피리딘-3-보론산을 (6-메틸-2-메톡시피리딘-3-일)보론산(CASRN 1000802-75-4)으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1에 따라 제조하였다: ES MS (M+H) 490.3.
실시예 3
N-(4-{(E)-2-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-2-메톡시-5-(2-옥소-5-클로로-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-3)
화합물 I-3을, 단계 7에서 2-메톡시피리딘-3-보론산을 (5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)보론산(CASRN 943153-22-8)으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1에 따라 제조하였다: ES MS (M+H) 510.2.
실시예 4
N-(4-{(E)-2-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(I-4)
화합물 I-4를, 단계 7에서 2-메톡시피리딘-3-보론산을 (2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)보론산(CASRN 70523-22-7)으로 대체하고 단계 8을 생략하는 것을 제외하고 실시예 1에 따라 제조하였다: ES MS (M+H) 493.2.
N-(4-{(E)-2-[3-3급-부틸-2-메톡시-5-(1-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드를, (2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)보론산을 (1,2,3,4-테트라하이드로-1-메틸-2,4-다이옥소-5-피리미디닐)-보론산으로 대체하는 것을 제외하고는 유사하게 제조할 수 있다.
표 II의 화합물은 본 발명의 범주 내에 있는 다른 화합물의 예시이다. 비-중수소화된 유도체는 2009년 7월 22일에 출원된 미국 출원 제 12/460,658 호 및 2009년 2월 27일에 출원된 미국 출원 제 61/156,442 호와 2008년 12월 22일에 출원된 제 61/139,982 호에 개시되어 있고, 표 II에 보고된 HCV 중합효소는 비-중수소화된 유사체를 사용하여 측정되었다. 당 분야의 숙련가는 3급-부틸기의 동위 원소 조성물이 HCV 중합 효소 억제에 상당히 영향을 미치는 것으로 기대되지 않음을 인지할 것이다(예를 들어, I-1 내지 I-3의 중수소화된 유사체 및 비-중수소화된 유사체에 대한 IC50은 각각 0.2 nM(3.9 nM), 0.13 nM 미만(0.7 nM 미만) 및 0.5 nM(1.0 nM)이다).
[표 II]
Figure pct00015
하기 절차는 5-브로모-3-3급-부틸-2-하이드록시-벤즈알데하이드(예컨대, A-3)를 중간체로서 사용하여 표 II에 기재된 비-중수소화된 유사체 화합물의 합성을 예시한다. 당 분야의 숙련가는 유사한 절차가 표 II의 중수소화된 화합물을 제조하는데 사용될 수 있음을 즉시 인식할 것이다.
참조 실시예 1
2-{(E)-2-[3-3급-부틸-2-메톡시-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-비닐}-5-메탄설포닐아미노-벤조산 메틸 에스터(26a)
Figure pct00016
단계 1 - 화합물 20(4.17 g, 15.39 mmol), 화합물 22(2.00 g, 10.26 mmol), DBU(3.1 mL, 20.73 mmol) 및 DMSO(10 mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 생성된 용액에 1N NaOH를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 추출한 6N HCl로 산성화시키고, 혼합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2.51 g의 화합물 24a를 제공하였다.
단계 2 - 화합물 24a(2.00 g, 4.608 mmol), 요오도메탄(1.05 mL, 16.87 mmol), K2CO3(1.92 g, 13.89 mmol) 및 DMF(10 mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여과액을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 1.94 g(94 %)의 화합물 24b를 제공하였다.
단계 3 - DMF(10 mL) 및 EtOAc(10 mL) 중의 화합물 24b(1.42 g, 3.18 mmol)의 용액에 SnCl2(2.87 g, 12.72 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO3(4 mL)을 서서히 첨가시킴으로써 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 EtOAc로 희석하고, 염수로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 20 %의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 포말로서 843 mg(64 %)의 화합물 24c를 제공하였다.
단계 4 - 메탄설폰아미드를, 실시예 6의 단계 3의 절차에 따라 화합물 24c를 메실 클로라이드로 처리하여 제조하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 30 %의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 697 mg(704 %)의 화합물 24d를 제공하였다.
단계 5 - 화합물 24d 및 B-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일) 보론산(25, CASRN 951655-49-5)의 팔라듐-촉매화된 커플링을 실시예 1의 단계 7의 절차에 따라 수행하여 표제 화합물을 제공하였다. 생성물을 EtOAc/헥산(2 : 1)로 전개되는 조제용 SiO2 TLC판 상에서 정제하여, 19.4 mg의 화합물 26a를 제공하였다.
화합물 26b를, 실온에서 수성 MeOH/THF 중의 수산화 리튬과 화합물 26a의 염기-촉매화된 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
참조 실시예 2
N-(4-{(E)-2-[3-3급-부틸-2-메톡시-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-비닐}-3-하이드록시메틸-페닐)-메탄설폰아미드(28)
Figure pct00017
단계 1 - 0 ℃에서 THF(10 mL) 중의 화합물 24d(184 mg, 0.371 mmol)의 용액에 LiAlH4(0.750 mL, 0.750 mmol, THF 중의 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 반응 생성물을 1.5 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온한 다음, 0 ℃로 냉각시키고, 1N NaOH(2 mL)로 켄칭하였다. 현탁액을 EtOAc로 추출하고, 혼합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(30 내지 50 %의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 73 mg(42 %)의 N-{4-[(E)-2-(5-브로모-3-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-비닐]-3-하이드록시메틸-페닐}-메탄설폰아미드(30)를 제공하였다.
화합물 30 및 화합물 25의 가교 커플링을 실시예 1의 단계 7의 절차에 따라 수행하였다. 조질 생성물을 2 : 1 EtOAc/헥산으로 전개되는 조제용 SiO2 TLC판 상에서 정제하고, 추가로 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 15 mg(20 %)의 화합물28을 제공하였다.
참조 실시예 3
N-(4-{(E)-2-[3-3급-부틸-2-메톡시-5-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-비닐}-3-메톡시메틸-페닐)-메탄설폰아미드(38)
Figure pct00018
단계 1 - 0 ℃로 냉각된 THF(10 mL) 중의 화합물 24b(500 mg, 1.12 mmol)의 용액에 LiAlH4(1.7 mL, 1.7 mmol, THF 중의 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 반응 생성물을 45 분에 걸쳐 실온으로 서서히 가온한 다음, 0 ℃로 다시 냉각시키고, NaHSO4 용액으로 켄칭하였다. 현탁액을 농축하고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(5 내지 10 %의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 129 mg(28 %)의 {2-[(E)-2-(5-브로모-3-3급-부틸-2-메톡시-페닐)-비닐]-5-나이트로-페닐}-메탄올(34a)을 제공하였다.
단계 2 - DMF(5 mL) 중의 34a(116 mg, 0.276 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(0.022, 0.550 mmol, 60 % 미네랄 오일 분산액)을 첨가하였다. 20 분 후, 메틸 요오다이드(0.040 mL, 0.643 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(5 내지 15 %의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 주황색 오일로서 81 mg(68 %)의 5-브로모-1-3급-부틸-2-메톡시-3-[(E)-2-(2-메톡시메틸-4-나이트로-페닐)-비닐]-벤젠(34b)을 제공하였다.
나이트로기의 환원 반응(단계 3)을 DMF 및 EtOAc 중의 SnCl22H2O로 수행하였다. 화합물 36a를 설폰일화 반응시켜 화합물 36b를 제공하는 것은 실시예 1의 단계 6의 절차에 따라 수행하였다. 브로마이드 및 화합물 25의 가교 커플링을 실시예 1의 단계 7의 절차에 따라 수행하였다.
참조 실시예 4
N-(6-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]- 비닐}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드(46)
Figure pct00019
단계 1 - -78 ℃로 냉각된 MeOH(20 mL) 중의 화합물 20(2.667 mmol)의 용액에 메톡사이드 나트륨(MeOH 중의 0.5M, 5.500 mmol)을 첨가한 후, MeOH(10 mL) 중의 다이메틸 1-다이아조-2-옥소프로필포스포네이트(4.000 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반한 다음, 포화된 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 유기 휘발물을 감압하에 제거하였다. 조질 잔여물을 EtOAc 및 포화된 수성 NaHCO3 간에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질 잔여물을 EtOAc/헥산 구배로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 40a를 제공하였다.
단계 2 - 실온에서 Ar 대기하에 유지된 THF(4 mL) 및 벤젠(4 mL)에 용해된 화합물 40a(0.390 g, 1.32 mmol)의 용액에 AIBN(0.53 mmol)을 첨가한 후, Bu3SnH(0.528 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 90 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 40b를 제공하였다.
단계 3 - DMF(2.0 mL) 중의 Pd2(dba)3(0.027 mmol), 트라이스-(2-푸릴)포스핀(0.107 mmol)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 카눌라(cannula)를 통해 화합물 40b(1.33 mmol), 5-아미노-2-요오도-피리딘(1.6 mmol, CASRN 29958-12-1) 및 DMF(6 mL)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 생성된 용액에 LiCl(2.67 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 18 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, H2O(80 mL)에 붓고, 생성된 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 혼합된 추출물을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 42a를 제공하였다.
메실 클로라이드를 사용한 아미노기의 설폰아미드 42b로의 전환을 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 화합물 42b 및 5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일 보론산의 가교 커플링을 실시예 1의 단계 7의 절차에 따라 수행하였다. 피리디닐 메틸 에터의 분열을 실시예 1의 단계 8에 기재된 절차에 따라 HBr/HOAc를 사용하여 수행하여 화합물 46을 제공하였다.
N-(5-{(E)-2-[3-3급-부틸-2-메톡시-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일) -페닐]-비닐}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드를, 단계 3에서 5-아미노-2-요오도-피리딘을 2-아미노-5-요오도-피리딘(CASRN 20511-12-0)으로 대체하고, 단계 5에서 클로로-2-메톡시-피리딘-3-일 보론산을 화합물 21로 대체하는 것을 제외하고 유사하게 제조하였다.
N-(4-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-3-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드를, 단계 3에서 5-아미노-2-요오도-피리딘을 N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드(CASRN 879486-59-6)로 대체하고, 단계 5에서 5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일 보론산을 5-플루오로-2-메톡시-피리딘-3-일 보론산 1로 대체하는 것을 제외하고 유사하게 제조하였다: MS (WSI) (M+H) = 489.
참조 실시예 5
N-(4-{(E)-2-[3-3급-부틸-2-메톡시-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드(62)
Figure pct00020
단계 1 - 0 ℃로 냉각되고 질소 하에 유지된 AlCl3(4.19 g, 31 mmol) 및 DCM(25 mL)의 현탁액에 에틸 클로로폼에이트(4.24 g, 31 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 추가로 15 분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 주사기로 화합물 52a(4.0 g, 16.5 mmol, 이는 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 A-2a의 NBS 브롬화 반응 및 후속적인 O-메틸화 반응에 의해 제조될 수 있다)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하도록 허용하고, 1.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 용액을 얼음(150 g) 및 농축된 HCl(50 mL)의 혼합물에 붓고, 생성된 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 희석된 NaOH로 세척하고, 염수로 2회 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 10 %의 EtOAc/헥산으로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.22 g(74 %)의 화합물 52b를 제공하였다.
단계 2 - 화합물 52b(4.2 g, 12.2 mmol), 하이드록시아민 하이드로클로라이드(1.36 g, 19.6 mmol), NaOAc(1.1 g, 14.5 mmol) 및 EtOH(65 mL)의 용액을 4 시간 동안 환류 가열하고, 냉각하고, 농축하고, EtOAc 및 H2O간에 분배하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 백색 고체로서 4.5 g(99 %)의 화합물 52c를 제공하였다.
단계 3 - 얼음물 배스(bath)에서 냉각된 화합물 52c(4.4 g, 12.3 mmol) 및 MeOH(25 mL)/H2O(15 mL)/HCO2H(15 mL)의 용액에 1 시간에 걸쳐 Zn 분진(1.61 g, 24.6 mmol)(문헌[S. Kukolja, et al., J. Med. Chem. 1985 28:1886])을 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 7 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 얼음 배스에서 제거하고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물의 TLC 분석은 부분적으로 발생된 변형만을 나타내므로 Zn(0.8 g, 1 당량)의 다른 부분 표본을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 MeOH로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 희석된 HCl을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 1N NaOH로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(75 내지 100 %의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 2.9 g(67 %)의 화합물 54를 제공하였다.
단계 4 - 화합물 54(2.7 g, 8.0 mmol) 및 DMF(50 mL)의 용액에 다이메톡시메틸-다이메틸-아민(1.42 g, 12 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 마지막으로 2 시간 동안 고도의 진공을 가하여 화합물 56을 제공하고, 이는 추가 정제 없이 사용된다.
단계 5 - 화합물 56(3.2 g, 8.0 mmol) 및 EtOH(25 mL)의 용액에 하이드라진(0.5 mL, 15.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하고, EtOAc/헥산 구배(50 내지 100 %의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 1.7 g(63 %)의 화합물 58을 제공하였다.
단계 6 - CHCl3 (7.5 mL) 및 MeOH(7.5 mL) 중의 화합물 58(1.0 g, 2.9 mmol)의 용액에 NaOAc(0.29 g, 3.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 얼음/MeOH 배스에서 냉각하였다. 생성된 용액에 브롬(0.34 g, 2.2 mol)을 1 분 내지 2 분에 걸쳐 적가하였다. 약 1 분 후, TLC에 의해 출발 물질이 소비된 것으로 나타나고, 반응 생성물을 수성 Na2CO3으로 켄칭하고, CHCl3으로 추출하였다. 혼합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(50 내지 100 %의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 0.58 g(77 %)의 화합물 60을 제공하였다.
단계 7 - 화합물 60 및 화합물 61의 팔라듐-촉매화된 커플링(CASRN 1132942-08-50)을 실시예 1의 단계 7에서 기재된 절차에 따라 수행하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(0 내지 100 %의 EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 62를 제공하였다.
실시예 5
HCV NS5B RNA 중합효소 활성
HCV 중합효소(NS5B570n-Con1)의 효소적 활성을 방사성표지된 뉴클레오티드 모노포스페이트의 산 불용성 RNA 생성물 내로의 혼입으로서 측정하였다. 혼입되지 않은 방사성표지된 기질을 여과에 의해 제거하고, 방사성표지된 RNA 생성물을 함유하는, 세척되고 건조된 필터 플레이트에 섬광체를 첨가하였다. 반응 종결 시 NS5B570-Con1에 의해 생성된 RNA 생성물의 양은 섬광체에 의해 방출된 광의 양에 정비례하였다.
HCV Con1 균주, 유전자형 1b로부터 유도된, N-말단 6-히스티딘 표지된 HCV 중합효소(NS5B570n-Con1)는 전장 HCV 중합효소에 비해 C-말단에서의 21개 아미노산 결실을 포함하며, 이를 이. 콜라이(E. coli) 균주 BL21(DE) pLysS로부터 정제하였다. HCV NS5B Con1(진뱅크(GenBank) 수탁번호 AJ242654)의 코딩 서열을 함유하는 구축물을 T7 프로모터 발현 카세트의 다운스트림의 플라스미드 구축물 pET17b에 삽입하고, 이. 콜라이로 형질전환하였다. 단일 콜로니(colony)를 스타터(starter) 배양액으로서 밤새 성장시킨 후, 37 ℃에서 100 ㎍/mL 앰피실린으로 보충된 LB 배지 10 L를 접종하는데 사용하였다. 배양액 600 nM에서의 광학 밀도가 0.6 내지 0.8일 때, 0.25 mM 아이소프로필-β-D-티오갈락토피라노사이드(IPTG)를 첨가함으로써 단백질 발현을 유도하고, 30 ℃에서 16 내지 18 시간 후에 세포를 수확하였다. Ni-NTA, SP-세파로즈(Sepharose) HP 및 슈퍼덱스(Superdex) 75 수지에서의 연속적인 컬럼 크로마토그래피를 포함하는 3단계 프로토콜을 사용하여 균질할 때까지 NS5B570n-Con1을 정제하였다.
각각 50 μL의 효소 반응 생성물은 내부 리보좀 진입 부위(Internal Ribosome Entry Site (cIRES))의 상보적 서열로부터 유도된 20 nM RNA 주형, 20 nM NS5B570n-Con1 효소, 삼중수소화된 UTP(퍼킨 엘머 카탈로그 번호 TRK-412; 비활성: 30 내지 60 Ci/mmol; 7.5x10-5 M 내지 20.6x10-6 M의 저장 용액 농도) 0.5 μ Ci, 각각 1μM의 ATP, CTP 및 GTP, 40 mM의 트라이스-HCl pH 8.0, 40 mM NaCl, 4 mM DTT(다이티오쓰레이톨), 4 mM MgCl2 및 5 μL의 DMSO로 계대 희석된 화합물을 함유하였다. 반응 혼합물을 96-웰 필터 플레이트(카탈로그 번호 MADVN0B, 밀리포어 캄파니(Millipore Co.))에서 모아 30 ℃에서 2 시간 동안 배양하였다. 10 % 최종(v/v) 트라이클로로아세트산을 첨가하여 반응을 중단시키고, 4 ℃에서 40 분 동안 배양하였다. 반응 생성물을 여과하고, 반응 생성물 부피의 8 배의 10 % 최종(v/v) 트라이클로로아세트산으로 세척하고, 반응 생성물 부피의 4 배의 70 %(v/v) 에탄올로 세척하고, 공기 건조시키고, 각각의 반응 웰에 25 μL의 섬광체(마이크로신트 20, 퍼킨-엘머)를 첨가하였다.
섬광체로부터 방출된 광의 양을 탑카운트(Topcount: 등록상표) 플레이트 판독기(퍼킨-엘머, 에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 정상, 계수 시간: 1 분, 배경 공제: 없음, 크로스 토크(Cross talk) 감소: 오프)상에서 분 당 수(CPM)로 전환시켰다.
데이터를, 엑셀(Excel: 등록상표)(마이크로소프트(Microsoft: 등록상표)) 및 액티비티베이스(ActivityBase: 등록상표)(idbs: 등록상표)에서 분석하였다. 효소 부재하의 반응을 배경 신호 측정에 사용하고, 이를 효소 반응으로부터 뺐다. 화합물의 부재하에 양성 대조군 반응을 수행하고, 이로부터 배경 보정된 활성을 100 % 중합효소 활성으로서 설정하였다. 모든 데이터를 양성 대조군의 백분율로서 표시하였다. 하기 수학식 I을 데이터로 피정시킴으로써, RNA 합성의 효소-촉매화된 속도가 50 %만큼 감소되는 화합물 농도(IC50)를 계산하였다:
[수학식 I]
Figure pct00021
상기 식에서,
"Y"는 상대적인 효소 활성(%)이고;
"% Min"은 화합물 농도 포화 시의 잔류 상대 활성이고;
"% Max"는 상대적인 최대 효소 활성이고;
"X"는 화합물 농도이고;
"S"는 힐(Hill) 계수(또는 기울기)이다.
실시예 6
HCV 레플리콘(replicon) 분석
본 분석은 HCV RNA 복제를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력, 및 이에 따른 HCV 감염의 치료를 위한 잠재적인 유용성을 측정한다. 본 분석은 세포내 HCV 레플리콘 RNA 수준에 대한 단순한 판독치로서 리포터를 이용한다. 레닐라 루시퍼라제(Renilla luciferase) 유전자를, 유전자형 1b 레플리콘 구축물 NK5.1(문헌[N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614])의, 내부 리보좀 진입 부위(IRES) 서열 직후의 제 1 오픈 리딩 프레임에 도입하고, 구제역 바이러스(문헌[M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933])로부터의 자가-분열 펩티드 2A를 통해 네오마이신 포스포전이효소(NPTII) 유전자와 융합시켰다. 시험관내 전사 후, RNA를 인간 간암 Huh7 세포에 전기천공하고, G418-내성 콜로니를 단리하여 확대시켰다. 안정하게 선택된 세포주 2209-23은 증식성 HCV 서브게놈 RNA를 함유하고, 레플리콘에 의해 발현된 레닐라 루시퍼라제(Renilla Luciferase)의 활성이 세포내의 RNA 수준을 반영한다. 본 분석은, 화합물의 항바이러스 활성 및 세포독성을 동시에 측정하기 위하여, 하나는 불투명 백색이고 하나는 투명한 이중 플레이트에서 수행되었고, 이는 관찰된 활성이, 감소된 세포 증식 또는 세포 사멸에 기인하지 않도록 한다.
레닐라 루시퍼라제 리포터를 발현하는 HCV 레플리콘 세포(2209-23)를 5 % 소 태아 혈청(FBS, 인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 10082-147)을 갖는 둘벡코(Dulbecco) MEM(인비트로겐 카탈로그 번호 10569-010)에서 배양하고, 웰 당 5,000개의 세포로 96-웰 플레이트상에서 평판배양하고, 밤새 항온처리하였다. 24시간 후, 성장 배지내의 화합물의 상이한 희석액을 세포에 첨가한 후, 37 ℃에서 3일 동안 추가로 항온처리하였다. 항온처리의 종결 시, 백색 플레이트내의 세포를 수확하고, 레닐라 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가(Promega) 카탈로그 번호 E2820)을 사용하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 하기 문단에 기술된 모든 시약은 제조사의 키트에 포함되어 있고, 제조사의 지시에 따라 시약을 준비하였다. 세포를 웰 당 100 μL의 포스페이트 완충된 염수(pH 7.0)(PBS)로 1회 세척하고, 20 μL의 레닐라 루시퍼라제 분석 용해 완충액으로 1회 용해시킨 후, 실온에서 20 분 동안 항온처리하였다. 이어서, 플레이트를 센트로(Centro) LB 960 마이크로플레이트 루미노미터(버톨드 테크놀로지스(Berthold Technologies))에 삽입하고, 100 μL의 레닐라 루시퍼라제 분석 완충액을 각각의 웰에 주사하고, 2-초 지연 2-초 측정 프로그램을 사용하여 신호를 측정하였다. 상기한 바와 같은 루시퍼라제 활성의 백분율 감소 대 약물 농도의 도표로부터 IC50(레플리콘 수준을 미처리 세포 대조군 값에 비해 50 %만큼 감소시키는데 요구되는 약물의 농도)을 계산할 수 있다.
로슈 다이아그노스틱(Roche Diagnostic)으로부터의 WST-1 시약(카탈로그 번호 1644807)을 세포독성 분석에 사용하였다. 블랭크로서 배지만을 함유하는 투명한 플레이트의 각각의 웰에 10 μL의 WST-1 시약을 첨가하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 2 시간 동안 항온처리하고, 450 nm에서 MRX 리벨레이션(Revelation) 마이크로티터 플레이트 판독기(랩 시스템(Lab System))를 사용하여 OD 값을 측정하였다(650 nm에서 기준 필터). 또한, 상기한 바와 같은 WST-1 값의 백분율 감소 대 약물 농도의 도표로부터 CC50(세포 증식을 미처리 세포 대조군 값에 비해 50 %만큼 감소시키는데 요구되는 약물의 농도)을 계산할 수 있다.
[표 III]
Figure pct00022
실시예 7
래트에서 약력학적 파라미터의 측정
200 내지 250 g의 무게가 나가는 온전한 수컷 IGS 위스타 한 래트(Wistar Han Rats) Crl : WI(GLx/BRL/Han)IGS BR(한오버-위스타(Hanover-Wistar)을 사용하였다. 실험 화합물의 각 복용 수준을 위해 3 마리의 래트 군을 사용하였다. 동물을 실험하는 동안 음식 및 물에 통상적으로 출입하도록 허용하였다. 시험 물질을, 10 mg/kg의 화합물 I-6과 등가인 복용량으로 캡텍스(Captex)355EP, 캠물(Capmul) MCM, EtOH, 및 프로필렌 글라이콜(30 : 20 : 20 : 30)을 함유하는 수성 현탁액으로서 제형화하고 가바지(gavage)에 의해 경구로 투여하였다. 혈액 샘플(0.3 mL)을 경정맥 카눌라로부터 0.25, 0.5, 1, 3, 5, 및 8 시간째 및 심장천자에 의해 24 시간째에 처치된 래트로부터 수집하였다. 옥살산 칼륨/NaF를 샘플에 첨가하고, 이는 샘플링 과정 동안 얼음 위에 보관되었다. 샘플을 가능한 한 빨리 -4 ℃에서 냉장 원심 분리기로 회전시키고, 혈장 샘플을 분석할 때까지 -80 ℃의 냉동고에 보관하였다. 혈장(0.05 mL)의 부분 표본을 아세토나이트릴(0.1 mL)과 혼합하였다. 내부 표준(물 중 0.05 mL) 및 블랭크 용매(0.02 mL)를 첨가하였다. 칼리브래이션(calibration) 표준을, 비처치된 래트로부터 0.1 mL 아세토나이트릴이 포함된 혈장의 0.05 mL 부분 표본, 메탄올:물(1 : 1) 중의 표준 용액의 0.02 mL 부분 표본 및 물 중의 내부 표준의 0.05 mL 부분 표본을 혼합함으로써 제조하였다. 각 혈장 샘플 및 칼리브래이션 표준을 철저히 와동시킨 다음, 5 분 동안 3000 rpm에서 원심분리하여 단백질을 침전시킨다. 원심분리에 의한 상청액(각각 100 μL)을 LC/MS/MS 분석을 위해 200 μL의 수성 이동상을 함유하는 96-웰 플레이트로 옮겼다.
[표 IV]
Figure pct00023
실시예 8
여러 가지 경로를 통한 투여를 위한 본 발명의 화합물의 약학 조성물을 본 실시예에 기술된 바와 같이 제조하였다.
경구 투여용 조성물(A)
Figure pct00024
상기 성분들을 혼합하고, 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐에 분배하였다(하나의 캡슐이 전체 일일 투여량에 가깝다).
경구 투여용 조성물(B)
Figure pct00025
상기 성분들을 합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 그 후에, 제형을 건조하고, 적절한 타정기를 사용하여 정제(약 20 mg의 활성 화합물을 함유함)로 성형하였다.
경구 투여용 조성물(C)
Figure pct00026
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다.
비경구 제형(D)
Figure pct00027
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서, 교반하에 충분한 양의 염화 나트륨을 첨가하여 용액을 등장성으로 만들었다. 용액에 나머지 주사용 물을 가하고, 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에서 포장하였다.
상기 명세서 또는 하기 특허청구범위에서 특정 형태로 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단, 또는 개시된 결과를 성취하기 위한 방법 또는 공정의 관점으로 나타낸 개시된 특징들은, 필요에 따라 별도로 또는 상기 특징들의 임의의 조합으로 본 발명을 이의 다양한 형태로 구현하는데 이용될 수 있다.
명확성 및 이해를 위해 예시 및 예로써 본 발명을 다소 상세히 기술하였다. 당 분야의 숙련가에게는 첨부된 특허청구범위의 범위내에서 변화 및 개질이 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 상기 기재내용은 예시적인 것이고 비제한적인 것으로 의도된 것임이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기재내용에 의해 결정되어서는 안되고 하기 첨부된 특허청구범위 및 이와 균등한 전체 범위를 함께 참고하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개 특허출원 및 과학 문헌은 당 분야의 숙련가에게 공지된 것이며, 각각이 구체적이고 개별적으로 참고로 인용되는 것처럼 전체 내용이 참고로 인용된다. 본원에 인용된 임의의 참고 문헌과 본원의 구체적인 교시 사이의 임의의 불일치는 후자를 기준으로 해결되어야 한다. 또한, 당 분야에서 이해되는 단어 또는 어구의 정의와 본원에 구체적으로 교시된 단어 또는 어구의 정의 사이의 임의의 불일치는 후자를 기준으로 해결되어야 한다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00028

    상기 식에서,
    R1은 CH=CHAr, C=CAr, [C(R5)2]2Ar 또는 나프틸이고, 이때 상기 나프틸은 임의적으로 [C(R5)2]0-3NRaRb로 치환되고;
    Ar은 페닐, 피리디닐 또는 피리다지닐이고,
    상기 Ar은 임의적으로
    (a) [C(R5)2]0-3NRaRb,
    (b) 1개 또는 2개의 탄소 원자가 임의적으로 산소로 대체될 수 있되 이러한 대체가 과산화수소를 형성하지 않는, C1 -10 하이드록시알킬,
    (c) C1 -3 알콕시-C1 -6 알킬,
    (d) 카복실,
    (e) X1[C(R5)2]1-6CO2R4,
    (f) C1-6 알콕시카보닐,
    (g) 할로겐,
    (h) [C(R5)2]0-3CN,
    (i) C1 -6 알킬, 및
    (j) C1 -6 할로알킬
    로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
    X1은 O, NR5, 또는 결합이고;
    R4는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R2는 수소, C1 -6 알콕시, 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고;
    R3은 A-1, A-2, A-3 및 A-4로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴은 임의적으로 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬 또는 C1 -6 알콕시로 치환되고;
    화학식 A-1
    Figure pct00029

    화학식 A-2
    Figure pct00030

    화학식 A-3
    Figure pct00031

    화학식 A-4
    Figure pct00032

    R5는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
    R7은
    (a) 할로겐,
    (b) 1개 또는 2개의 탄소 원자가 임의적으로 산소로 대체될 수 있되 이러한 대체가 과산화수소를 형성하지 않는, C1 -6 알킬,
    (c) C1 -3 할로알킬,
    (d) C1 -3 알콕시,
    (e) 1개 또는 2개의 탄소 원자가 임의적으로 산소로 대체될 수 있되 이러한 대체가 과산화수소 또는 헤미아세탈을 형성하지 않는, C2 -6 하이드록시알킬,
    (f) NR5[C(R5)2]-C2 -6 하이드록시알킬,
    (g) 시아노-C1 -3 알킬,
    (h) X2[C(R5)2]1-6CO2H,
    (i) [C(R5)2]1-6NRcRd, 및
    (j) X2-[C(R5)2]2-6NRcRd
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X2는 O 또는 NR5이고;
    R8은 수소 또는 CH2OR9이되, 이때 R9는 발린, 프롤린 또는 P(=O)(OH)2)이고;
    R9는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    Y는 수소 또는 하이드록시이고;
    m은 0 또는 1이고;
    Ra 및 Rb는
    (i) 각각의 경우에 독립적으로
    (a) 수소,
    (b) C1 -6 알킬,
    (c) SO2R6,
    (d) C1 -3 할로알킬,
    (e) C1 -6 아실,
    (f) 카바모일,
    (g) C1 -3 알킬카바모일, 또는
    (h) C1 -3 다이알킬카바모일이거나
    (ii) 이들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 치환된 사이클릭 아민이고;
    R6은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬, C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬 또는 SO2/Br[C(R5)2]0-6NRcRd이고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나 이들이 부착된 질소와 함께 임의적으로 치환된 사이클릭 아민이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 CH=CHAr이고, R3이 A-1인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2가 C1 -6 알콕시 또는 수소이고, Ar이 4번 위치에서 NRaRb로 치환된 페닐이고 개방 위치 중 한 곳에서 추가로 임의적으로 치환된 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Ra가 수소이고, Rb가 SO2R6이고, 이때 R6이 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬-C1 -3 알킬이고, R7이 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 할로겐이고, m이 1인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    Ar이 5번 위치에서 NRaRb로 치환된 2-피리디닐이거나 6번 위치에서 NRaRb로 치환된 3-피리디닐이고, 피리딘은 개방 위치 중 한 곳에서 추가로 임의적으로 치환되고, Ra가 수소이고, Rb가 SO2R6이고, 이때 R6이 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 나프탈렌이고, R3이 A-1인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1이 6번 위치에서 NRaRb로 치환된 2-나프탈렌이고, 이때 Ra가 수소이고, Rb가 SO2R6이고, R2가 C1 -6 알콕시 또는 수소이고, R3이 A-1인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 CH=CHAr이고, R3이 A-42인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    Y가 OH이고, Ar이 4번 위치에서 NRaRb로 치환된 페닐이고 개방 위치 중 한 곳에서 추가로 임의적으로 치환되고, Ra가 수소이고, Rb가 SO2R6이고, 이때 R6이 C1-6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬이고, R2가 C1 -6 알콕시 또는 수소인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1이 CH=CHAr이고, R3이 A-23이고, R9가 수소인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    Ar이 4번 위치에서 NRaRb로 치환된 페닐이고 개방 위치 중 한 곳에서 추가로 임의적으로 치환되고, Ra가 수소이고, Rb가 SO2R6이고, 이때 R6이 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬이고, R2가 C1 -6 알콕시 또는 수소인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1이 CH=CHAr이고, R3이 A-34인 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    Ar이 4번 위치에서 NRaRb로 치환된 페닐이고 개방 위치 중 한 곳에서 추가로 임의적으로 치환되고, Ra가 수소이고, Rb가 SO2R6이고, 이때 R6이 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬이고, R2가 C1 -6 알콕시 또는 수소인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-(4-{(E)-2-[3-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-2-메톡시-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-2-메톡시-5-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{(E)-2-[3-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-5-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드; 및
    N-(4-{(E)-2-[3-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-5-(2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    　2-{(E)-2-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-2-메톡시-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-비닐}-5-메탄설포닐아미노-벤조산 메틸 에스터;
    　2-{(E)-2-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-비닐}-5-메탄설포닐아미노-벤조산;
    　N-(4-{(E)-2-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-2-메톡시-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-비닐}-3-하이드록시메틸-페닐)-메탄설폰아미드;
    　N-(4-{(E)-2-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-2-메톡시-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-비닐}-3-메톡시메틸-페닐)-메탄설폰아미드;
    　N-(6-{(E)-2-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-5-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-피리딘-3-일)-메탄설폰아미드;
    　N-(5-{(E)-2-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-2-메톡시-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-비닐}-피리딘-2-일)-메탄설폰아미드;
    　5-메탄설포닐아미노-피리딘-2-카복실산 [3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-2-메톡시-5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-아미드;
    　N-(4-{(E)-2-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-2-메톡시-5-(3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드; 및
    　N-(4-{(E)-2-[3-[1,1-다이(메틸-d3)에틸-2,2,2-d3]-2-메톡시-5-(3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드.
  16. 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    추가로 하나 이상의 면역계 조절제 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제와 병용 투여하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    면역계 조절제가 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자 또는 군락 자극 인자인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    면역계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도된 인터페론인 방법.
  20. 제 17 항에 있어서,
    항바이러스성 화합물이 HCV 프로테아제 억제제, 또 다른 HCV 중합효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제 및 HCV 융합 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
  21. 제 1 항에 따른 화합물을 전달함에 의해 세포 내의 HCV 복제를 억제하는 방법.
  22. 제 1 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  23. C형 간염 바이러스(HCV) 감염에 의해 유발된 질병의 치료를 위한 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  24. C형 간염 바이러스(HCV) 감염에 의해 유발된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  25. 세포 내의 HCV 복제를 억제하기 위한 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  26. 세포 내의 HCV 복제 억제용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.


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