KR20130036316A - 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) NS5B 중합효소 억제제인 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 HCV 감염을 치료하고 HCV 복제를 억제하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00021

상기 식에서,
R1, R2, R3 및 X는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

헤테로사이클릭 항바이러스 화합물{HETEROCYCLIC ANTIVIRAL COMPOUNDS}
본 발명은 HCV RNA-의존성 RNA 바이러스 중합효소를 억제하는 화학식 I의 비-뉴클레오시드 화합물 및 이의 특정 유도체를 제공한다. 이들 화합물은 RNA-의존성 RNA 바이러스 감염의 치료에 유용하다. 이들은 특히 C형 간염 바이러스(HCV) NS5B 중합효소의 억제제로서, HCV 복제의 억제제로서, 그리고 C형 간염 감염의 치료에 유용하다.
C형 간염 바이러스는 전세계 도처의 만성 간 질병의 주요한 원인이다(문헌[Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112]). HCV에 감염된 환자는 간경변증 및 후속적인 간암이 발병할 위험이 있고, 따라서, HCV는 간 이식에 대한 주요한 적응증이다.
HCV는 플라비바이러스(flavivirus), 페스티바이러스(pestivirus), 및 C형 간염 바이러스를 포함하는 헤파세이바이러스(hapaceivirus) 속을 포함하는 바이러스 과 플라비비리다에(Flaviviridae)의 일원으로서 분류된다(문헌[Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996]). HCV는 약 9.4kb의 양성-센스 단일 가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피 바이러스(enveloped virus)이다. 바이러스 게놈은 고도로 보존된 5' 비번역 영역(UTR), 약 3011개의 아미노산으로 이루어진 다단백질 전구체를 코딩하는 긴 오픈 리딩 프레임(open reading frame), 및 짧은 3' UTR로 이루어진다.
HCV의 유전자 분석은 DNA 서열의 30% 초과만큼 분기하는 6개의 주요한 유전자형을 동정하였다. 30개 초과의 아형이 분류되었다. 미국에서, 감염된 개인 중 약 70%는 유형 1a 및 1b 감염을 가졌다. 유형 1b는 아시아에서 가장 유행하는 아형이다(문헌[X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716]; 문헌[J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63]). 불행하게도, 전염성 유형 1은 유형 2 또는 3 유전자형보다 치료법에 대해 보다 큰 내성을 갖는다(문헌[N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235]).
바이러스 구조 단백질은 뉴클레오캡시드 코어 단백질(C) 및 2개의 외피 당단백질(E1 및 E2)을 포함한다. HCV는 또한 2개의 프로테아제(NS2-NS3 영역에 의해 코딩된 아연-의존성 메탈로프로테인아제 및 NS3 영역에서 코딩된 세린 프로테아제)를 코딩한다. 이러한 프로테아제는 원숙한 펩티드로의 전구체 다단백질의 특이적 영역의 분열을 위해 필요하다. 비구조 단백질 5(NS5B)의 카복실 절반은 RNA-의존성 RNA 중합효소를 함유한다. 나머지 비구조 단백질(NS4A 및 NS4B)의 기능 및 NS5A(비구조 단백질 5의 아미노-말단 절반)의 기능은 공지되지 않았다. HCV RNA 게놈에 의해 코딩된 대부분의 비구조 단백질은 RNA 복제에 관여한다.
현재, 제한된 수의 승인된 치료법이 HCV 감염의 치료에 이용가능하다. HCV 감염을 치료하고 HCV NS5B 중합효소 활성을 억제하기 위한 신규한 치료법 및 기존 치료법이 검토되었다(문헌[R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5]; 문헌[Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American,October: 1999 80-85]; 문헌[G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253]; 문헌[P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723]; 문헌[M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280]; 문헌[S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881]; 문헌[J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219]).
리바비린(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-다이하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 아미드; 비라졸(Virazole: 등록상표))은 합성 비-인테페론-유도성 광역 항바이러스 뉴클레오시드 유사체이다. 리바비린은 플라비비리다에를 비롯한 수개의 DNA 및 RNA 바이러스에 대한 시험관내 활성을 갖는다(문헌[Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114]). 비록 단독요법에서 리바비린이 혈청 아미노 전이효소 수준을 40%의 환자에서 정상으로 감소시키지만, HCV-RNA의 혈청 수준을 저하시키지는 않는다. 리바비린은 또한 상당한 독성을 나타내고, 빈혈을 유도하는 것으로 공지되어 있다. 비라미딘은 간세포에서 아데노신 탈아미노화 효소에 의해 리바비린으로 전환되는 리바비린 전구약물이다(문헌[J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9]).
인터페론(IFN)은 거의 10년 동안 만성 간염의 치료에 이용되었다. IFN은 바이러스 감염에 반응하여 면역 세포에 의해 생성된 당단백질이다. 2개의 별개 유형의 인터페론이 인식되었다: 유형 1은 수개의 인터페론 알파 및 하나의 인터페론 베타를 포함하고, 유형 2는 인터페론 감마를 포함한다. 유형 1 인터페론은 감염된 세포에 의해 주로 생성되고, 신생 감염으로부터 이웃하는 세포를 보호한다. IFN은 HCV를 비롯한 많은 바이러스의 바이러스 복제를 억제하고, C형 간염 감염의 유일한 치료법으로서 사용되는 경우, IFN은 혈청 HCV-RNA를 검출될 수 없는 수준까지 억제한다. 부가적으로, IFN은 혈청 아미노 전이효소 수준을 정상화시킨다. 불행하게도, IFN의 효과는 일시적이다. 치료의 중단은 70% 재발률을 야기하고, 단지 10 내지 15%가 정상적인 혈청 알라닌 전이효소 수준을 갖는 지속적인 바이러스 반응을 나타낸다(상기 데이비스 루크-바카라(Davis, Luke-Bakaar)의 문헌).
초기 IFN 치료법의 하나의 한계는 혈액으로부터의 단백질의 신속한 제거이다. 폴리에틸렌글리콜(PEG)에 의한 IFN의 화학적 유도체화는 실질적으로 개선된 약동학적 특성을 갖는 단백질을 생성하였다. 페가시스(PEGASYS: 등록상표)는 접합 인터페론 α-2a이고, 40kD 분지된 모노-메톡시 PEG 및 페그-인트론(PEG-INTRON: 등록상표)은 인터페론 α-2b 및 12kD 모노-메톡시 PEG의 접합체이다(문헌[B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):1363-1383]; 문헌[A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224]).
리바비린 및 인터페론-α를 사용한 HCV의 병용 요법은 현재 HCV에 대한 최적 요법이다. 리바비린 및 PEG-IFN(하기)은 유형 1 HCV를 갖는 환자의 54 내지 56%에서 지속된 바이러스 반응(SVR)을 야기한다. SVR은 유형 2 및 3 HCV에 대해서 80%에 가깝다(상기 워커(Walker)의 문헌). 불행하게도, 병용 요법은 또한 임상적인 도전을 내포하는 부작용을 나타낸다. 우울증, 독감-유사 증상 및 피부 반응은 피하 IFN-α와 관련되고, 용혈성 빈혈은 리바비린에 의한 지속된 치료와 관련된다.
항-HCV 치료제로서 약물 개발을 위한 다수의 잠재적인 분자 표적, 예컨대 비제한적으로 NS2-NS3 오토프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제 및 NS5B 중합효소가 현재 동정되었다. RNA-의존성 RNA 중합효소는 절대적으로 양성-센스 단일 가닥 RNA 게놈의 복제에 필수적이다. 이러한 효소는 의학 화학자 사이에서 상당한 관심을 유도했다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 서로 조합되거나 다른 생물학적 활성제, 예컨대 비제한적으로 인터페론, 페길화된 인터페론, 리바비린, 프로테아제 억제제, 중합효소 억제제, 작은 간섭 RNA 화합물, 안티센스 화합물, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 면역조절제, 간보호제, 항염증제, 항생제, 항바이러스제 및 항감염성 화합물과 조합으로 사용되는 경우 살아있는 숙주내의 질병 및 바이러스 감염, 특히 C형 간염 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 이러한 병용 요법은 또한 본 발명의 화합물을 다른 약물 또는 약효 증강제, 예컨대 리바비린 및 관련 화합물, 아만타딘 및 관련 화합물, 다양한 인터페론, 예를 들어 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ 등, 및 인터페론의 대체 형태, 예컨대 페길화된 인터페론과 동시에 또는 순차적으로 제공함을 포함할 수 있다. 또한, 리바비린 및 인터페론의 조합은 하나 이상의 본 발명의 화합물과의 부가적인 병용 요법으로서 투여될 수 있다.
현재 개발중인 다른 인터페론은 알브인터페론-α-2b(알부페론(Albuferon)), 두로스(DUROS)를 갖는 IFN-오메가, 록테론(LOCTERON: 상표) 및 인터페론-α-2b XL을 포함한다. 이들 및 다른 인터페론이 시판중이기 때문에 본 발명의 화합물과의 조합 치료에서 이들의 사용이 예상된다.
HCV 중합효소 억제제는 약물 개발을 위한 다른 표적이고, 개발중인 화합물은 R-1626, R-7128, IDX184/IDX102, PF-868554(화이자(Pfizer)), VCH-759(비로켐(Virochem)), GS-9190(길리드(Gilead)), A-837093 및 A-848837(애봇(Abbot)), MK-3281(메르크(Merck)), GSK949614 및 GSK625433(글락소(Glaxo)), ANA598(아나디스(Anadys)) 및 VBY 708(비로베이(ViroBay))을 포함한다.
HCV NS3 프로테아제의 억제제가 또한 HCV의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 확인되었다. 임상 실험중인 프로테아제 억제제는 VX-950(텔라프레비르(Telaprevir), 버텍스(Vertex)), SCH503034(브로셉레비르(Broceprevir), 쉐링(Schering)), TMC435350(티보텍/메디비르(Tibotec/Medivir)) 및 ITMN-191(인터뮨(Intermune))을 포함한다. 초기 개발 단계인 다른 프로테아제 억제제는 MK7009(메르크), BMS-790052(브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb)), VBY-376(비로베이), IDXSCA/IDXSCB(이데닉스(Idenix)), BI12202(뵈링거(Boehringer)), VX-500(버텍스) 및 PHX1766(페노믹스(Phenomix))을 포함한다.
연구중인 항-HCV 치료법을 위한 다른 표적은 NS5B에 결합하는 RNA를 억제하는 사이클로필린 억제제, 니타조자나이드, 셀고시비르(Celgosivir)(미게닉스(Migenix)), α-글루코시다제-1의 억제제, 카스파제 억제제, 톨-유사(Toll-like) 수용체 작용제 및 면역자극제, 예컨대 자닥신(Zadaxin)(사이클론(SciClone))을 포함한다.
현재 C형 간염 바이러스(HCV)의 예방법은 존재하지 않고, HCV에 대해서만 존재하는 현재 승인된 치료법은 제한적이다. 신규한 약학 화합물의 고안 및 개발이 필수적이다. 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 하기 R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00002
;
R5는 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
R1a는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 (a) 아릴, (b) 헤테로아릴 또는 (c) NRaRb이되, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 독립적으로 하이드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 하이드록시알킬, 할로겐, (CH2)nNRcRd, 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 (CH2)nNRcRd에 의해 독립적으로 치환된 사이클릭 아민이고, 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 추가로 선택적으로 치환되고;
n은 0 내지 2이고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 아실 또는 O2SR4이고;
R4는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬, C1-6 알콕시-C1 -6 알킬 또는 -SO2-NReRf이고;
Re 및 Rf는 (i) 독립적으로 수소, C1 -3 알킬 또는 (CH2)2-6NRgRh이거나, (ii) 이들이 부착된 질소와 함께 (CH2)2X5(CH2)2이고;
X5는 O 또는 NRg이고;
Rg는 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 아실 또는 C1 -3 알킬설포닐이고;
R3은 CF3, CH2CF3, C3 -5 사이클로알킬, 할로겐, C1 -6 알콕시, C1 -3 할로알콕시, CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c는 (i) 독립적으로 C1 -3 알킬, CD3, C1 -2 알콕시, C1 -2 플루오로알킬, C1 -3 하이드록시알킬, 시아노 및 하이드록시로부터 선택되거나,
(ii) 함께 취해지는 경우, R4a 및 R4b는 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c는 수소, C1 -3 알킬, CD3, C1 -2 알콕시, 할로겐, C1 -3 하이드록시알킬, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬이거나, R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소와 함께 3-옥세타닐 또는 테트라하이드로푸란-2-일이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 화합물은 단독으로 투여되거나, 또는 다른 항바이러스 화합물 또는 면역조절제와 병용-투여될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 HCV를 억제하기에 효과적인 양으로 투여함으로써, 세포에서의 HCV의 복제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 단수 개체는 하나 이상의 이러한 개체를 지칭하고; 예를 들어, 하나의 화합물은 하나 이상의 화합물을 지칭한다. 이와 같이, 용어 "하나", "하나 이상의" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
어구 "상기 정의된 바와 같은"은 발명의 내용 및 가장 넓은 특허청구범위에 제공된 각각의 기에 대한 가장 넓은 정의를 지칭한다. 하기 제공된 모든 다른 양태에서, 각각의 양태에 존재할 수 있고 명백히 정의되지 않은 치환기는 발명의 내용에 제공된 가장 넓은 정의를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 이행구 또는 특허청구범위에서 사용되었든지 상관 없이, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 제약을 두지 않는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉 상기 용어는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 인용된 단계를 포함하지만, 부가적인 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 인용된 특징 또는 성분을 포함하지만, 부가적인 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "독립적으로"는 변수가 동일한 화합물내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 적용됨을 나타내기 위하여 본원에서 사용된다. 따라서, R"이 2번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"이 둘다 탄소일 수 있거나, R"이 둘다 질소일 수 있거나, 하나의 R"이 탄소이고 나머지가 질소일 수 있다.
임의의 변수(예컨대, R1, R4a, Ar, X1 또는 Het)가 사용되거나 본 발명에 청구된 화합물을 도시하고 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각각의 경우에 이의 정의는 모든 다른 경우의 이의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
결합의 말단에서의 기호 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 "
Figure pct00003
"는 각각 분자의 부분인 작용기 또는 다른 화학적 잔기의 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, R4가
Figure pct00004
인 MeC(=O)OR4는
Figure pct00005
이다.
고리 시스템내로 도시된 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된"은 선택적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "약"은 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하도록 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 인용된 수치 범위 위 및 아래의 경계를 확장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 20%의 편차만큼 인용된 값 위 및 아래로 수치 값을 변경하도록 본원에 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 변수에 대한 수치 범위의 인용은 본 발명이 이러한 범위내의 임의의 값과 동일한 변수로 실시될 수 있음을 시사하도록 의도된다. 따라서, 본래 불연속적인 변수의 경우, 변수는 범위의 종말점을 비롯한 수치 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 본래 연속적인 변수의 경우, 변수는 범위의 종말점을 비롯한 수치 범위의 임의의 실수 값과 동일할 수 있다. 예를 들어, 0 내지 2의 값을 갖는 것으로 기술된 변수는 본래 불연속적인 변수의 경우 0, 1 또는 2일 수 있고, 본래 연속적인 변수의 경우 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, 또는 임의의 다른 실수 값일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질성을 나타낸다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자 이전 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형으로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 이의 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자내의 화학적 특징에 따라 변한다. 예를 들어, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자 이전 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-
Figure pct00006
-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH- -C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-
Figure pct00008
-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 뒤의 2개는 특히 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리에서 통상적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 산성 또는 염기성 중심을 함유할 수 있고, 적합한 염은 유사한 항바이러스 활성을 갖는 비-독성 염을 형성할 수 있는 산 또는 염으로부터 형성된다. 무기 산의 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트를 포함한다. 유기 산의 염의 예는 아세테이트, 푸마레이트, 파모에이트, 아스파테이트, 베실레이트, 카본에이트, 바이카본에이트, 캄실레이트, D- 및 L-락테이트, D- 및 L-타르트레이트, 에실레이트, 메실레이트, 말론에이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루쿠론에이트, 2-납실레이트, 토실레이트, 히벤제이트, 니코틴에이트, 이세티온에이트, 말레이트, 말리에이트, 시트레이트, 글루콘에이트, 숙신에이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트 및 파모에이트 염을 포함한다. 적합한 염에 대한 검토를 위하여 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19] 및 문헌[G. S. PaμLekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665]을 참고한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질이 본원에 참고된다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)가 시판중이거나, 문헌에 설명된 과정에 따라서 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 명세서 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원에 의해 수득가능하다. 일반적인 합성 과정은 전문서적, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21]; 문헌[R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999]; 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기술되어 있고, 당업자에게 익숙할 것이다.
본 발명의 일 양태에서, R1, R2, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 n이 상기된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 R1a이고;
R2가 (a) 아릴 또는 (b) 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴이 (CH2)nNRcRd로 치환되고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CF3, CH2CF3, CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 (i) 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택되거나,
(ii) 함께 취해지는 경우, R4a 및 R4b가 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c가 C1 -3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 R1a이고;
R2가 (a) 아릴 또는 (b) 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴이 (CH2)nNRcRd로 치환되고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CF3인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, X가 CH이고;
R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 R1a이고;
R2가 (a) 아릴 또는 (b) 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴이 (CH2)nNRcRd로 치환되고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CF3, CH2CF3, CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 (i) 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택되거나,
(ii) 함께 취해지는 경우, R4a 및 R4b가 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c가 C1 -3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, X가 N이고;
R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 R1a이고;
R2가 (a) 아릴 또는 (b) 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴이 (CH2)nNRcRd로 치환되고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CF3, CH2CF3, CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 (i) 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택되거나,
(ii) 함께 취해지는 경우, R4a 및 R4b가 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c가 C1 -3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 R1a이고;
R2가 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 메틸 또는 CD3인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, X가 CH이고;
R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택된 R1a이고;
R2가 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 메틸 또는 CD3인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, X가 CH이고;
R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 R1a이고;
R2가 (CH2)nNRcRd로 치환된 피리디닐이고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 메틸 또는 CD3인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 R1a이고;
R2가 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CR4aR4bR4c이고;
R4a 및 R4b가 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c가 C1 -3 알킬, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 R1a이고;
R2가 NRaRb이고;
R3이 CF3, CH2CF3, CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 (i) 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택되거나,
(ii) 함께 취해지는 경우, R4a 및 R4b가 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c가 C1 -3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 R1a이고;
R2가 NRaRb이고;
R3이 CF3 또는 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택된
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 R1a이고;
R2가 N1-피롤리딘-3-일메틸-메탄설폰아미드이고;
R3이 CF3 또는 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택된
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 R1a이고;
R2가 N-(S)-1-피롤리딘-3-일메틸-메탄설폰아미드이고;
R3이 CF3 또는 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택된
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 R1a이고;
R2가 N-(S)-1-피롤리딘-3-일메틸-메탄설폰아미드이고;
R3이 CF3 또는 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1 -3 알킬로부터 선택된
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 R1d이고;
R2가 (a) 아릴 또는 (b) 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴이 (CH2)nNRcRd로 치환되고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고고;
n이 0이고;
R3이 CF3, CH2CF3, CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 (i) 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택되거나,
(ii) 함께 취해지는 경우, R4a 및 R4b가 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c가 C1 -3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 R1d이고;
R2가 (a) 아릴 또는 (b) 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴이 (CH2)nNRcRd로 치환되고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CF3인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 R1d이고;
R2가 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 메틸 또는 CD3인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 R1d이고;
R2가 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 메틸 또는 CD3인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 2,4-다이옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일이고;
R2가 (CH2)nNRcRd로 치환된 피리디닐이고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 메틸 또는 CD3인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 R1d이고;
R2가 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CR4aR4bR4c이고;
R4a 및 R4b가 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c가 C1 -3 알킬, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 R1d이고;
R2가 NRaRb이고;
R3이 CF3, CH2CF3, CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 (i) 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택되거나,
(ii) 함께 취해지는 경우, R4a 및 R4b가 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c가 C1 -3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 R1d이고;
R2가 NRaRb이고;
R3이 CF3 또는 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택된
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 R1d, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시이고;
R2가 N1-피롤리딘-3-일메틸-메탄설폰아미드이고;
R3이 CF3 또는 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택된
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 R1d이고;
R2가 N-(S)-1-피롤리딘-3-일메틸-메탄설폰아미드이고;
R3이 CF3 또는 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택된
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1이 R1d이고;
R2가 N-(S)-1-피롤리딘-3-일메틸-메탄설폰아미드이고;
R3이 CF3 또는 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 C1 -3 알킬로부터 선택된
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 R1b이고;
R5가 수소 또는 메틸이고;
R2가 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 메틸 또는 CD3인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 R1c이고;
R5가 수소 또는 메틸이고;
R2가 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 메틸 또는 CD3인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1이 R1e이고;
R5가 수소 또는 메틸이고;
R2가 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
n이 0이고;
R3이 CR4aR4bR4c이고;
R4a, R4b 및 R4c가 메틸 또는 CD3인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 하기 표 1로부터 선택된 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1, R2, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, HCV 감염의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1, R2, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 면역계 조절제 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제의 치료 효과량의 병용-투여를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 HCV 감염의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1, R2, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량, 및 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자 및 콜로니 자극 인자로부터 선택된 하나 이상의 면역계 조절제를 병용-투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 HCV에 의해 유발된 질병의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1, R2, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량, 및 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론을 병용-투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 HCV에 의해 유발된 질병의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1, R2, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량, 및 HCV 프로테아제 억제제, 다른 HCV 중합효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제 및 HCV 융합 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 다른 항바이러스 화합물을 병용-투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 HCV 감염의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1, R2, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하여 전달함으로써 세포내의 바이러스 복제를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1, R2, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 조성물이 제공된다.
추가의 제한 없이 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 헥실 및 옥틸을 포함한다. 임의의 탄소 수소 결합은 본 발명의 범주로부터 출발하여 탄소 중수소 결합에 의해 대체될 수 있다.
본원에 기술된 정의가 덧붙어 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이에 따라 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 "(아르)알킬"은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 "(헤테로)아릴" 또는 "(헤테로)아릴"은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은, 달리 지시되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n), 또는 2 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 2가 포화 분지형 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. C0 -4 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 2가 포화 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭하거나, 또는 C0인 경우 알킬렌 라디칼은 생략된다. 메틸렌인 경우를 제외하고는, 알킬렌 기의 개방 원자가(open valence) 전자가 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에 정의된 "C1 -10 알콕시"는 알킬이 C1 -10인 -O-알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 비분지쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다. 본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 할로겐이 불소인 할로알킬 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아실"(또는 "알칸오일")은 식 -C(=O)R의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬임)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 식 C(=O)R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)를 나타낸다. 용어 "C1 -6 아실" 또는 "알칸오일"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 -C(=O)R을 나타낸다. C1 아실 기는 폼일 기(이때, R = H)이고, C6 아실 기는 알킬 쇄가 분지되지 않은 헥산오일을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카보닐" 또는 "아로일"은 식 C(=O)R의 기(이때, R은 아릴 기임)를 의미하고, 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카보닐" 또는 "아로일" 기이다.
본원에 사용된 용어 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐"은 식 -S(=O)2R의 기(이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "C1 -3 알킬설포닐아미도"는 기 RSO2NH-(이때, R은 본원에 정의된 C1 -3 알킬 기임)를 지칭한다. 용어 "C1 -6 할로알킬설포닐", "C3 -7 사이클로알킬설포닐", "C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬설포닐" 또는 "C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬설포닐"은 R이 각각 C1 -6 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬 및 C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬인 화합물 S(=O)2R을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬설포닐아미노" 및 "아릴설포닐아미노"는 화학식 -NR'S(=O)2R의 기(이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, R'는 수소 또는 C1 -3 알킬이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 용어 "설포닐아미노"는 접두사로서 사용될 수 있는 반면 "설포닐아미드"는 상응하는 접미사이다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환 고리, 즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다. 본원에 사용된 "C3 -7 사이클로알킬"은 탄소환 고리 중 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 라디칼 R'R"-를 지칭하고, 상기 R'은 본원에 정의된 바와 같이 사이클로알킬 라디칼이고, R"은 사이클로알킬알킬 잔기의 부착점이 알킬렌 라디칼인 것으로 이해하여 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이다. 사이클로알킬알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로펜틸에틸을 포함한다. C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬은 라디칼 R'R"을 지칭하고, 상기 R'은 C3 -7 사이클로알킬이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 C1 -3 알킬렌이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알콕시" 및 "알콕시알콕실"은 상이한 탄소 원자상의 1 내지 3개의 수소 원자가 각각 하이드록실 또는 알콕시 기로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 나타낸다. C1-3 알콕시-C1-6 알콕시 잔기는 1 내지 3개의 수소 원자가 C1-3 알콕시로 대체되고, 알콕시의 부착 지점이 산소 원자인 C1 -6 알콕시 치환기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카보닐" 및 "아릴옥시카보닐"은 식 -C(=O)OR의 기(이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 삼중 결합에 의해 질소에 연결된 탄소, 즉, -C≡N을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "니트로"는 기 -NO2를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "카복시"는 기 -CO2H를 지칭한다.
용어 "옥소"는 이중 결합된 산소(=O), 즉 카보닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아실"(또는 "알칸오일")은 식 -C(=O)R의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬임)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 식 C(=O)R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)를 나타낸다. 용어 "C1 -6 아실" 또는 "알칸오일"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 -C(=O)R을 나타낸다. C1 아실 기는 폼일 기(이때, R은 H임)이고, C6 아실 기는 알킬 쇄가 분지되지 않은 헥산오일을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카보닐" 또는 "아로일"은 식 C(=O)R의 기(이때, R은 아릴 기임)를 의미하고, 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카보닐" 또는 "아로일" 기이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 추가 정의 또는 제한 없이 "피리디닐", "피라지닐" 및 "피리다지닐" 고리를 나타낸다. 용어 "피리딘"("피리디닐")은 1개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로방향족 고리를 지칭한다. 용어 "피리미딘"(피리미디닐), "피라진"("피라지닐") 및 "피리다진"("피리다지닐")은 각각 1,3, 1,4 및 1,2 관계로 배치된 2개의 질소 원자를 갖는 6-원 비융합된 헤테로방향족 고리를 지칭한다. 각각의 라디칼 명칭이 괄호 안에 제시되어 있다.
본원에 사용된 용어 "설파모일"은 라디칼 -S(O)2NH2를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "N-알킬설파모일" 및 "N,N-다이알킬설파모일"은 각각 R' 및 R"이 수소 및 저급 알킬이고, R' 및 R"이 독립적으로 저급 알킬인 라디칼 -S(O)2NR'R"을 나타낸다. N-알킬설파모일 치환기의 예는, 비제한적으로 메틸아미노설포닐, 이소-프로필아미노설포닐을 포함한다. N,N-다이알킬설파모일 치환기의 예는, 비제한적으로, 다이메틸아미노설포닐, 이소-프로필-메틸아미노설포닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "카바모일"은 라디칼 -CONH2를 의미한다. 접두사 "N-알킬카바모일" 및 "N,N-다이알킬카바모일"은 각각 라디칼 CONHR' 또는 CONR'R"(이때, R' 및 R" 기는 독립적으로 본원에 정의된 알킬임)을 의미한다. 접두사 "N-아릴카바모일"은 라디칼 CONHR'(이때, R'은 본원에 정의된 아릴 라디칼임)을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬설피닐" 및 "아릴설피닐"은 식 -S(=O)R의 기(이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐"은 식 -S(=O)2R의 기(이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 C6H5CH2 라디칼을 지칭하되, 페닐 고리는 달리 언급되지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 티오, 시아노, 알킬, 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로겐 , 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알킬설포닐, 아릴설피닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 카바모일, 알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 추가 정의 또는 제한없이 "피리디닐", "피라지닐" 및 "피리다지닐" 고리를 지칭한다. 용어 "피리딘"("피리디닐)은 1개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로방향족 고리를 지칭한다. 용어 "피리미딘"(피리미디닐), "피라진"("피라지닐") 및 "피리다진"("피리다지닐")은 각각 1,3, 1,4 및 1,2 관계로 배치된 2개의 질소 원자를 갖는 6-원 비융합된 헤테로방향족 고리를 나타낸다. 각각의 라디칼 명칭이 괄호 안에 제시되어 있다.
용어 "옥세탄"("옥세타닐"), "테트라하이드로푸란"("테트라하이드로푸라닐") 및 "테트라하이드로피란"("테트라하이드로피라닐")은 각각 1개의 산소 원자를 각각 함유하는 4-, 5- 및 6-원 비융합된 헤테로사이클릭 고리를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "사이클릭 아민"은 상기 정의된 바와 같이 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 포화 탄소 고리, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 다이-옥소-티오모폴린, 피롤리딘, 피라졸린, 이미다졸리딘, 아제티딘(이때, 사이클릭 탄소 원자는 할로겐, 하이드록시, 페닐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나, 탄소상의 2-수소 원자는 둘다 옥소(=O)로 대체됨)을 지칭한다. 사이클릭 아민이 피페라진인 경우, 하나의 질소 원자는 C1 -6 알킬, C1 -6 아실 또는 C1-6 알킬설포닐로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 (i) 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일(R5가 H인 경우), (ii) 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일, (iii) 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-2H-피리미딘-1-일, 또는 (iv) 3-메틸-5-옥소-1,5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-4-일은 하기 잔기를 지칭한다:
Figure pct00009
(i) 3-옥소-3,4-다이하이드로-피라진-2-일, (ii) 3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일, (iii) 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리미딘-4-온-5-일, (iv) 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일 및 (v) 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-일.
통상적으로 사용되는 약어는 다음과 같다: 아세틸(Ac), 수성(aq.), 대기(Atm), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), t-부톡시카보닐(BOC), 다이-t-부틸 피로카본에이트 또는 BOC 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학 초록 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카보닐(CBZ 또는 Z), 카보닐 다이이미다졸(CDI), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토나이트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-부틸 에터(MTBE), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 평방 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), 포화된(satd.), t-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박층 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA). 접두사 노말(n-), 이소(i-), 2차(sec-), 3차(t-) 및 네오(neo-)를 비롯한 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
본 발명에 포함되고 본 발명의 범주에 속하는 대표적인 화합물의 예는 하기 표 1에 제공된다. 이러한 하기 예 및 제조 방법은 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 실시하도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안되고, 단지 이의 예시적이고 대표적인 예로서 간주되어야 한다. 본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화된 명명법의 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM: 상표명) v.4.0에 기초한다. 도시된 구조와 구조에 지정된 명명법이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 큰 비중을 주어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예를 들어, 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부분은 이의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
Figure pct00010
본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 상업적인 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니가 시판중이거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis]; 문헌[Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999]; 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 단지 예시적인 것이고, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 개질이 수행될 수 있고, 본원에 함유된 개시내용을 참고함으로써 당업자에게 시사될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요에 따라 통상적인 기술, 예컨대 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 수단, 예컨대 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 사용하여 특징지어질 수 있다.
달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 상온), 예컨대 약 20℃의 반응 온도 범위에서 대기압에서 불활성 대기하에 수행된다.
하기 반응식의 일부 화합물은 일반화된 치환기를 갖는 것으로 도시되었지만, 당업자는 R 기의 성질이 본 발명에서 고려되는 다양한 화합물을 제공하도록 변할 수 있음을 즉시 인정할 것이다. 또한, 반응 조건은 예시적이고, 선택적인 조건인 널리 공지되어 있다. 하기 예에서의 반응 순서는 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범주를 제한함을 의미하지는 않는다.
[반응식 A]
Figure pct00011
7-브로모-4-하이드록시-2-t-부틸-퀴나졸린(22a)으로부터 본 발명의 범주 내의 퀴나졸린 유도체를 제조하였다. 22a의 제조는 5-브로모-안트라닐이미드의 아세틸화에 의해 제조된 20b의 환화에 의해 달성되었다. 4-메트설폰아민 치환기는 스즈키(Suzuki) 프로토콜을 사용하여 4-메탄설폰아미도-페닐 보론산과 22a의 팔라듐-촉매화된 커플링에 의해 도입되었다.
스즈키 반응은 보론산(R이 아릴 또는 비닐인 R-B(OH)2)을 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트(R'이 아릴 또는 비닐이고; Y가 할라이드 또는 OSO2CF3인 R'Y)와 팔라듐-촉매화된 커플링하여 화합물 R-R'을 수득하는 반응이다. 전형적인 촉매는 Pd(PPh3)3, Pd(OAc)2 및 PdCl2(dppf)를 포함한다. PdCl2(dppf)를 사용하여, 1차 알킬 보란 화합물을 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트와 β-제거없이 커플링할 수 있다. 높은 활성 촉매가 확인되었다(예를 들어, 문헌[J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561] 및 문헌[A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028] 참조). 상기 반응은 톨루엔, THF, 다이옥산, 1,2-다이클로로에탄, DMF, PhMe, MeOH, DMSO 및 아세토니트릴을 포함하는 다양한 유기 용매, 수용매 및 2상 조건하에 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 실온 내지 약 150℃에서 실행한다. 첨가제(예를 들어, CsF, KF, TlOH, NaOEt 및 KOH)는 종종 커플링을 촉진한다. 다수의 스즈키 반응 변수, 예컨대 팔라듐 공급원, 리간드, 첨가제 및 온도가 있고, 최적 조건이 때때로 주어진 쌍의 반응물에 대한 변수의 최적화를 요구한다. 상기한 문헌[A. F. Littke et al.]은 Pd2(dba)3/P(t-bu)3을 사용하여 실온에서 높은 수율로 아릴 보론산과 스즈키 교차 결합하기 위한 조건 및 실온에서 Pd(OAc)2/P(C6H11)3을 사용하여 아릴- 및 비닐 트라이플레이트와 교차 결합하기 위한 조건을 개시하고 있다. 상기한 문헌[J. P. Wolf et al.]은 Pd(OAc)2/o-(다이-t-부틸포스피노)바이페닐 또는 o-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐을 사용하여 스즈키 교차 결합하기 위한 효율적인 조건을 개시하고 있다. 당업자는 과도한 실험 없이 최적의 조건을 결정할 수 있다.
아민 치환기인 NRaRb의 도입은 팔라듐-촉매화된 아미노화를 수행한다. 아릴 또는 헤테로아릴 고리에서 적합한 이탈기, 예컨대 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트(메탄설폰에이트) 또는 트라이플레이트(트라이플루오로-메탄설폰에이트) 치환기를 아민으로 치환하는 반응은 잘 확립된 절차로 되어 있다(예를 들어, 부크발트-하르트위그(Buchwald-Hartwig) 커플링; (a) 문헌[J. P. Wolfe, S. Wagaw and S. L. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216]; (b) 문헌[J. P. Wolfe and S. L. Buchwald Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362]; (c) 문헌[J. P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux and S. L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818]; (d) 문헌[B. H. Yang and S. L. Buchwald J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146]; (e) 문헌[J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067] 참조). (헤테로)아릴 할라이드 또는 설폰에이트의 아미노화는 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스-(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3) 또는 Pd(OAc)2, 포스핀 리간드, 예컨대 트라이페닐포스핀, rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(rac-BINAP), 다이사이클로헥실-(2',4',6'-트라이이소프로필-바이페닐-2-일)-포스판(X-Phos), (R)-(-)-1-[(S)-2-(다이사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸다이-t-부틸포스핀(조시포스(Josiphos); 문헌[Q. Shen, S. Shekhar, J. P. StambuLi and J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375] 참조), P(C6H11)3, P(오르토-Tol)3 또는 P(t-Bu)3에 의해 촉매화된다. 용매, 예컨대 톨루엔, EtOH, DME, 다이옥산 또는 물 또는 이들의 혼합물 중 염기성 첨가제, 예컨대 Cs2CO3, K3PO4 또는 KO-t-Bu이 통상적으로 사용된다. C-N 형성은 실온에서 또는 고온에서 수행될 수 있고 가열은 통상적으로 또는 마이크로파 조사에 의해 달성될 수 있다(또한, 문헌[Palladium(0) Complexes in Organic Chemistry, in Organometallics in Synthesis (Ed. M. Schlosser), Chapter 4, 2nd Edition, 2002, JohnWiley & Sons, Ltd, Chichester, UK] 및 문헌[D. Prim et al., Tetrahedron 2002 58:2041-2075] 참조).
이어서, 헤테로아릴 치환기는 POCl3을 사용하여 4-하이드록시 기를 상응하는 염화물로 전환함으로써 도입된다. 선택적으로 치환된 2-메톡시-피리딘-3-일 보론산(또는 상응하는 보론산 에스터)을 24를 사용하여 스즈키 커플링하여 26을 수득하고 이를 HBr/HOAc로 탈메틸화하여 목적 생성물을 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 보론산은 비제한적으로, 2-메톡시-피리딘-3-일 보론산(CASRN 163105-90-6), 2-벤질옥시-3-피리딘 보론산, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-보론산(CASRN 951655-49-5), 5-플루오로-2-메톡시-3-피리딘 보론산(CASRN 957120-32-0), 2-메톡시-6-메틸-피리딘-3-일 보론산(CASRN 1000802-75-4), 5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일 보론산(CASRN 943153-22-8), 2,6-다이메톡시-피리딘-3-일 보론산(CASRN 221006-70-8) 또는 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일 보론산(CASRN 70523-22-7)을 포함한다. 당업자는 보론산 및 보론 에스터, 예컨대 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일 라디칼이 스즈키 커플링 중 상호교환적으로 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
다르게는, 2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일은 아릴 할라이드를 우라실로 치환하는 구리-촉매화된 아릴 아민화 반응에 의해 생성될 수 있다. CuI-촉매화된 아릴 아미노화의 많은 과정이 보고되어 있다(와그너(R. Wagner) 등은 국제특허출원공개 제 2009/039127 호에서 아릴 할라이드를 우라실로 치환하는 CuI 촉매화된 치환 반응을 개시하고 있다). 3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조푸란의 순차적인 모노-브롬화에 의해 제조된 다이브로마이드 42를 29를 사용하여 스즈키 커플링하여 44 및 이성질체 커플링 생성물을 수득하였다. 이성질체를 분리하고 둘다 우라실, CuI, (2-시아노-페닐)-피리딘-2-카복스아미드 및 Cs2CO3을 사용하여 아민화하여 I-1 및 I-4를 수득하였다.
유사한 피리도[3,2-d]피리미딘 유도체는 20a를 3-아미노-5-브로모-피리딘-2-일 카복스아미드로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 제조되었다. 4- 및 7- 치환기의 도입은 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
R1이 R1b이고 R5가 C1 -3 알킬인 화합물은, 2,4-다이메톡시-피리미딘-5-일 보론산(또는 이의 에스터)을 팔라듐-촉매화된 커플링한 후 부가물을 메틸 요오다이드(또는 이의 등가물)로 처리하여 4-메톡시-1-메틸-2-옥소-1H-피리미딘-5-일 유도체를 생성하고 이를 본원에 기재된 바와 같이 HBr/HOAc로 처리하여 1-메틸-2,4-다이옥소-1H-피리미딘-5-일 유사체를 수득함으로써 제조될 수 있다. R1이 R1e인 화합물은 상기 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 상응하는 4-아미노 유도체로부터 제조된다. 트라이아졸론의 정교화는 약한 산성 조건하에 아민을 트라이에틸오르토아세테이트 및 하이드라진 메틸 카복실레이트로 처리한 후 알칼리 알콕사이드로 환화함으로써 수행된다.
HCV 활성의 억제제로서 본 발명의 화합물의 활성은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 생체내 및 시험관내 분석에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 HCV NS5B 억제 활성은 문헌[Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118] 및 문헌[Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623]에 기술된 표준 분석 과정을 사용하여 측정될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 이러한 표준 방법으로 시험관내 HCV NS5B 억제 활성을 보여 주었다. 본 발명의 화합물에 사용된 HCV 중합효소 분석 조건은 실시예 8에 기술되어 있다. HCV에 대한 세포계 레플리콘 시스템이 개발되었고, 이때 비-구조 단백질은 Huh7 세포에서 서브게놈 바이러스 RNA를 안정적으로 복제한다(문헌[V. Lohmann et al., Science 1999 285:110] 및 문헌[K. J. Blight et al., Science 2000 290:1972] 참고). 본 발명의 화합물에 사용된 세포계 레플리콘 분석 조건은 실시예 4에 기술되어 있다. 바이러스 비-구조 및 숙주 단백질로 이루어진 정제된 기능성 HCV 복제효소의 부재하에, 본 발명자들의 플라비비리다에 RNA 합성의 이해는 활성 재조합 RNA-의존성 RNA-중합효소 및 HCV 레플리콘 시스템에서의 이러한 연구의 입증으로부터 유래한다. 시험관내 생화학 분석에서 화합물에 의한 재조합 정제된 HCV 중합효소의 억제는 중합효소가 적절한 화학량론으로 다른 바이러스 및 세포 폴리펩티드와 결합된 복제효소 착물내에 존재하는 레플리콘 시스템을 사용하여 입증될 수 있다. HCV 복제의 세포계 억제의 입증은 시험관내 생화학 분석에서의 NS5B 억제 활성의 입증보다는 생체내 기능을 더욱 잘 예측하는 것일 수 있다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경우 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 현탁액일 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 연속(정맥내 적하) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 강화제를 포함할 수 있음), 구강, 비강, 흡입 및 좌제 투여를 비롯한 다른 투여 경로로 투여되는 경우 효능이 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 편리한 일일 투여 섭생법을 사용하는 경구 투여이고, 이는 활성 성분에 대한 환자의 반응 및 고통도에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여의 형태로 될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여의 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여 형태는 사용될 목적 일일 투여량 범위에 적당한 활성 성분의 임의의 적절한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 경구 사용을 위한 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태로; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사용 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투여 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘다를 포함하는 것으로 의도되고, 당업자는 활성 성분이 표적 기관 또는 조직 및 목적 투여량 및 약동학적 변수에 따라서 상이한 비율로 존재할 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 약학 조성물의 제조에 유용하고, 일반적으로 안전하고 비-독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 화합물을 지칭하고, 인간 약학 용도뿐만 아니라 수의학 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도하는 투여 경로 및 표준 약학 실무를 고려하여 선택된 하나 이상의 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여된다.
"약학적으로 허용되는"은 약학 조성물의 제조에 유용하고, 일반적으로 안전하고 비-독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않음을 의미하고, 인간 약학 용도에 허용됨을 포함한다.
활성 성분의 "약학적으로 허용되는 염" 형태는 또한 처음에 비-염 형태에서는 부재하는 바람직한 약동학적 특성을 활성 성분에 부여하고, 심지어 신체에서의 치료 활성에 관해 활성 성분의 약력학에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이란 어구는 약학적으로 허용되고 모 화합물의 목적 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 산 부가 염(무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 로릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성됨); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등에 의해 배위되는 경우에 형성되는 염을 포함한다.
고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 분할된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필수적인 결합 용량을 갖고 목적 형태 및 크기로 압축된 담체와 혼합된다. 적합한 담체는 비제한적으로 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 고체 형태 제제는, 활성 성분 외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 제형은 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 제형을 포함한다. 이들은 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 수용액중에서 제조될 수 있거나, 또는 에멀젼화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여를 위해 제형화될 수 있고(예컨대, 주사, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입에 의해), 앰풀, 예비-충전된 주사기, 작은 부피 유입, 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여 용기중 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중 용액과 같은 형태를 가질 수 있다. 유성 또는 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트)를 포함할 수 있고, 제형화제, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해, 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열원-부재 물에 의한 사용 전의 구성을 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피로의 국소 투여를 위해 연고, 크림, 로션 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유한다. 구강내의 국소 투여에 적합한 제형은 향미제 기재, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트내에 활성 약품을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아내에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체내에 활성 성분을 포함하는 구강 세척액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방 산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고, 활성 성분이, 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 적절한 크기의 주형에 붓고, 냉각하고, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 분말이 당해 분야에 적절한 것으로서 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어, 점적기, 피펫 또는 분무기에 의해 비강에 직접 적용된다. 제형은 단위 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들어 칭량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도로의 에어로졸 투여, 예컨대 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들어 약 5 ㎛ 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체에 의해 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 편리하게 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 칭량된 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분을 무수 분말의 형태, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중의 화합물의 분말 믹스로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지로 존재할 수 있다.
필요한 경우, 제형은 활성 성분의 지속되거나 제어된 방출 투여를 위해 채택된 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 지속된 방출이 필요한 경우 및 치료 섭생법과의 환자 순응도가 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템중 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 강화제, 예컨대 아존(Azone)(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 액체 가용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산내에 화합물을 캡슐화시킨다.
적합한 제형은 약학 담체, 희석제 및 부형제와 함께 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 명세서의 교시내의 제형을 개질하여 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 이의 치료 활성을 손상시키지 않으면서 특정 투여 경로를 위한 많은 제형을 제공할 수 있다.
물 또는 다른 비히클에서 더욱 가용성이 되도록 하는 본 발명의 화합물의 개질은, 예를 들어 당해 분야의 통상적인 지식에 속하는 사소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 환자의 최대한 이로운 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 섭생을 개질하는 것이 또한 당해 분야의 통상적인 기술에 속한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 개체의 질병의 증상을 완화시키는데 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 따라 조정된다. 이러한 투여량은 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질병의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 관여하는 의료진의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 한계 내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일 당 약 0.01 내지 1,000 mg/kg 체중의 일일 투여량이 단일 요법 및/또는 병용 요법에 적합하여야 한다. 바람직한 일일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 g/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70 kg 인간에게 투여하는 경우, 투여량은 1일 당 약 7 mg 내지 0.7 g이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로서, 또는 전형적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이어서, 개별적인 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 작은 증분만큼 증가된다. 본원에 기술된 질병의 치료 분야의 당업자는 과도한 실험 없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 근거하여 소정 질병 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 활성 화합물 또는 염은 다른 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 뉴클레오시드 HCV 중합효소 억제제, 다른 HCV 비-뉴클레오시드 중합효소 억제제 또는 HCV 프로테아제 억제제와 병용으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염이 다른 항바이러스제와 병용으로 투여되는 경우, 활성이 모 화합물보다 증가할 수 있다. 치료법이 병용 요법인 경우, 이러한 투여는 뉴클레오시드 유도체의 투여에 대해 동시 또는 순차적일 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "동시 투여"는 동일한 시간 또는 상이한 시간에서의 약품의 투여를 포함한다. 2개 이상의 약품의 동시 투여는 2개 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형에 의해, 또는 단일 활성 약품을 갖는 2개 이상의 투여 형태의 실질적인 동시 투여에 의해 달성될 수 있다.
본원에서 치료에 대해 언급한 것은 기존 병태의 치료뿐만 아니라 예방까지 확장되는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, HCV 감염의 "치료"란 용어는 또한 HCV 감염 또는 이의 임상적인 증상과 관련되거나 이에 의해 매개되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 개체의 질병의 증상을 완화시키는데 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 따라 조정된다. 이러한 투여량은 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질병의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 관여하는 의료진의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 한계 내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일 당 약 0.01 내지 1,000 mg/kg 체중의 일일 투여량이 단일 요법 및/또는 병용 요법에 적합하여야 한다. 바람직한 일일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 g/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70 kg 인간에게 투여하는 경우, 투여량은 1일 당 약 7 mg 내지 0.7 g이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로서, 또는 전형적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이어서, 개별적인 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 작은 증분만큼 증가된다. 본원에 기술된 질병의 치료 분야의 당업자는 과도한 실험 없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 근거하여 소정 질병 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 부가적인 항바이러스제의 치료 효과량은 바이러스 로드를 완화시키거나 요법에 대한 지속된 바이러스 반응을 달성하기에 효과적인 양이다. 바이러스 로드 외의 지속된 반응에 유용한 지표는, 비제한적으로 간 섬유증, 혈청 아미노 전이효소 수준의 상승 및 간에서의 괴사염증(necroinflammatory) 활성을 포함한다. 예시적이고 비제한적인 표지자의 하나의 통상적인 예는 표준 임상 분석에 의해 측정된 혈청 알라닌 아미노 전이효소(ALT)이다. 본 발명의 일부 양태에서, 효과적인 치료 섭생법은 ALT 수준을 약 45 IU/㎖ 혈청 미만으로 감소시키는 것이다.
물 또는 다른 비히클에서 더욱 가용성이 되도록 하는 본 발명의 화합물의 개질은, 예를 들어 당해 분야의 통상적인 지식에 속하는 사소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 환자의 최대한 이로운 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 섭생을 개질하는 것이 또한 당해 분야의 통상적인 기술에 속한다.
하기 실시예는 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 제조 방법 및 생물학적 평가를 실증하는 것이다. 하기 실시예 및 제조 방법은 당업자가 본 발명을 보다 명백히 이해하고 실시하도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 예시적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
N-{4-[2-t-부틸-4-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴나졸린-7-일]-페닐}-메탄설폰아미드(I-1; 반응식 A)
단계 1: 0℃로 냉각하고 N2 대기하에 유지된 DCM 중 20a(3 g, 14 mmol, CASRN 112253-70-0)의 현탁액에 TEA를 첨가하고 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 현탁액에 피발로일 클로라이드(1.68 g, 14 mmol)를 천천히 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 다시 냉각하고, 피발로일 클로라이드의 제 2 분취량(300 μL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 20b를 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 20b(4.2 g, 14 mmol) 및 EtOH(28 mL)의 현탁액에 수성 NaOH(2.8 mL, 28 mmol, 10 M 용액)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 대기하에 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 얼음에 붓고, HCl(1 N)로 중화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 황색 고체로서 2.07 g의 22a를 수득하였다.
단계 3: 마이크로파 바이알을 22a(0.5 g, 1.78 mmol), 4-메탄설폰아미도-페닐 보론산(0.421 g, 1.96 mmol, CASRN 380430-57-9), Pd(PPh3)4(0.206 g, 0.178 mmol), Na2CO3(0.566 g, 5.34 mmol), MeOH(3 mL) 및 톨루엔(1.5 mL)으로 채웠다. 바이알을 아르곤으로 5분 동안 플러시(flush)하고, 밀폐하고 115℃에서 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 불용성 물질을 Et2O로 마쇄하여 갈색 고체로서 0.55 g(84.3%)의 22b를 수득하였다.
단계 4: 벤젠(0.5 mL) 중 22b(0.1 g, 0.27 mmol)의 현탁액에 다이에틸아닐린(73.0 μL, 0.45 mmol) 및 POCl3(14.8 μL)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류 가열하고 냉각하고 EtOAc로 희석하였다. 생성된 용액을 HCl(1 N), H2O, 포화된 수성 NaHCO3, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 용액을 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 24를 수득하였다.
단계 5: 바이알을 24(0.107 g, 0.274 mmol), 6-메틸-2-메톡시-피리딘-3-일 보론산(0.055 g, 0.33 mmol), PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.010 g, 0.014 mmol), Cs2CO3(0.822 g, 0.268 mmol), 다이옥산(1 mL) 및 H2O(0.25 mL)로 채우고, 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고 밀폐하여 1시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 H2O 및 염수로 순차적으로 2회 추출하였다. 생성된 용액을 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(10 내지 30% EtOAc)를 사용하여 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.08 g의 26을 수득하였다.
단계 6: 26(0.08 g, 0.169 mmol), 48% 수성 HBr(52 μL) 및 HOAc의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 상기 튜브를 냉각하고 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3으로 중화하고, 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 증발시키고, 잔여 황색 고체를 여과하고, EtOAc 및 H2O로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 70℃에서 밤새 건조하여 I-1을 수득하였다.
실시예 2
N-{4-[2-t-부틸-4-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴나졸린-7-일]-페닐}-메탄설폰아미드(I-2)
Figure pct00012
N- 피롤리딘 -3- 일메틸 - 메탄설폰아미드 ( 28 ): TEA(1.05 mL, 7.5 mmol)를 0℃에서 DCM(25 mL) 중 (R)-3-(아미노메틸)-1-N-BOC-피롤리딘(1 g, 5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(0.43 mL, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 조질 물질을 실온에서 MeOH(25 mL) 중 HCl(1 M)로 처리하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 백색 고체로서 0.95 g의 28을 수득하였다.
단계 1: 바이알을 22a(0.154 g, 0.55 mmol), 28(0.130 g, 0.6 mmol), Pd(OAc)2(6.17 mg, 0.03 mmol), t-부틸-다이-1-아다만틸포스핀(19.7 mg, 0.06 mmol, 321921-71-5), NaOAc(0.211 g) 및 톨루엔(2 mL)으로 채우고, 아르곤으로 10 분 동안 살포하고, 밀폐하고 마이크로파 합성기에서 20분 동안 120℃에서 조사하였다. 흑색 필름으로 튜브 벽을 코팅하고, 혼합물을 무수 DMSO(0.7 mL)로 희석하고, 바이알을 밀폐하고, 다시 20분 동안 120℃에서 조사하였다. 용액을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산 구배(40 내지 70% EtOAc)를 사용하여 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 30a를 수득하였다.
단계 2: 실시예 1의 단계 4의 과정에 따라 POCl3을 사용하여 20a를 30b로 전환하였다.
단계 3: 바이알을 30b(0.025 g, 0.064 mmol), 우라실(0.022 g, 0.19 mmol), Cs2CO3(0.042 g, 0.128 mmol) 및 DMSO(0.5 mL)로 채우고, 밀폐하고, 100℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을EtOAc/헥산 구배(30 내지 50% EtOAc/헥산)를 사용하여 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 14 mg의 순수 I-2를 수득하였다.
실시예 3
실시예 2의 단계 3의 과정에 따라 24를 우라실과 아미노화하여 N-{4-[2-t-부틸-4-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-퀴나졸린-7-일]-페닐}-메탄설폰아미드(I-3)를 제조하였다.
실시예 4
N-{4-[2-t-부틸-4-(6-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴나졸린-7-일]-페닐}-메탄설폰아미드(I-4)
실시예 1의 단계 4에 기재된 과정에 따라 24와 2,6-다이메톡시-피리딘-3-일 보론산을 팔라듐-촉매화된 커플링하여 N-{4-[2-t-부틸-4-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-퀴나졸린-7-일]-페닐}-메탄설폰아미드(32)를 제조하였다.
단계 1: 밀폐가능한 튜브를 32(115 mg, 2330.223 mmol), HOAc(1 mL) 및 HBr(56.7 mg, 0.700 mmol)로 채웠다. 튜브를 밀폐하고 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온에서 밤새 방치한 후, HBr의 분취량을 첨가하고, 용액을 70℃에서 추가로 3시간 동안 가열하였다. 출발 물질은 박층 크로마토그래피에 의해 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 냉각하고, H2O로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3으로 중화하여 주황색 침전물을 생성하였다. EtOAc로 고체를 튜브 밖으로 씻어내고, 여과액을 증발시켰다. 황색 침전물을 수집하고, H2O, DCM 및 Et2O로 완전히 헹구고, 진공 오븐에서 70℃에서 1 시간 동안 건조하여 75.5 mg(69.6%)의 I-4를 수득하였다.
실시예 5
N-{4-[2-t-부틸-4-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄설폰아미드(I-5)
Figure pct00013
단계 1: 34a(1.05 g, 4.86 mmol, CASRN 669066-89-1), DCM(15 mL) 중 TEA(639 mg, 881 μL, 6.32 mmol) 및 THF(5 mL)의 용액에 피발로일 클로라이드(586 mg, 598 μL, 4.86 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 추가로 당량의 TEA 및 0.5 당량의 피발로일 클로라이드를 첨가하고, 용액을 주말에 교반하였다. 혼합물을 DCM과 H2O 사이에 분배하고, HCl(1 N)로 중화하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하여 1.43 g(98%)의 34b를 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 34b(4.73 g, 15.8 mmol), NaOH(3.15 mL, 31.5 mmol, 1 M EtOH 용액) 및 EtOH(31.5 mL)의 용액을 2.5시간 동안 환류 가열하여 균질 용액을 생성하였다. 반응액을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 주황색 고체를 Et2O로 마쇄하여 백색 고체로서 2.63 g(59.2%)의 36a를 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 마이크로파 튜브를 36a(463 mg, 1.64 mmol), 4-(메틸설폰아미도)페닐 보론산(370 mg, 1.72 mmol), Na2CO3(521 mg, 4.92 mmol), MeOH(3 mL), 톨루엔(1.00 mL) 및 H2O(500 μL)로 채웠다. 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 살포하고, Pd(PPh3)4(94.8 mg, 82.0 μmol)를 첨가하였다. 아르곤 살포를 추가 5분 동안 계속하였다. 바이알을 밀폐하고, 반응물을 120℃에서 8시간 동안 열로 가열하였다. 황색의 교반되지 않는 불투명한 혼합물이 형성되었다. 혼합물을 H2O로 희석하고, 수성 산으로 교반하여 불용성 백색 고체를 생성하고, 이를 여과하고 진공에서 건조하여 0.606 g의 36b를 수득하였다. NMR은 목적 생성물과 일치하였다.
단계 4: 36b(0.4 g, 1.07 mmol) 및 벤젠(3 mL) 중 DIPEA(236 mg, 316 μL, 1.83 mmol) 를 함유하는 현탁액에 POCl3(98.8 mg, 60.1 μL, 644 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. POCl3(20 μL)을 추가로 첨가하고 추가 3시간 동안 환류를 계속하였다. 반응은 느렸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 얼음으로 교반하고, 생성된 갈색 고체의 가용화를 돕기 위해 산성화하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 추출물을 H2O, 포화된 수성 NaHCO3, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 생성된 용액을 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시키고 고진공에서 건조하였다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산 구배(35 내지 60% EtOAc)를 사용하여 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 0.151 g의 36c를 수득하였다.
단계 5: 마이크로파 바이알을 36c(62.5 mg, 160 μmol), 우라실(53.8 mg, 480 μmol), Cs2CO3(104 mg, 320 μmol) 및 DMSO(1.14 mL)로 채워 연갈색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 밀폐된 바이알에서 120℃에서 4시간 동안 열로 가열하였다. 모든 SM이 소비되었다. 조질 생성물을 7% MeOH/DCM을 사용하여 전개된 분취용 SiO2 TLC 플레이트에서 정제하여 7.3 mg의 I-5를 수득하였다.
실시예 6
N-{4-[2-t-부틸-4-(6-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴나졸린-7-일]-페닐}-메탄설폰아미드(I-6)
단계 1: 바이알을 36c(37 mg, 94.7 μmol, 당량), 2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일 보론산(19.0 mg, 114 μmol), Cs2CO3(92.5 mg, 284 μmol), 다이옥산(2 mL) 및 H2O(500 μL)로 채웠다. 현탁액을 아르곤으로 살포하고, PdCl2(dppf)(3.46 mg, 4.73 μmol)를 첨가하고, 바이알을 밀폐하고, 1시간 동안 120℃에서 열로 가열하였다. 혼합물을 EtOA와 H2O 사이에 분배하고 HCl(1 N)로 중화하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 30% EtOAc/헥산을 사용하여 전개된 분취용 SiO2 TLC 플레이트에서 정제하여 24.3 mg(53.8%)의 N-(4-(2-t-부틸-4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐) 메탄설폰아미드(38)를 수득하였다.
단계 2: 밀폐가능한 바이알을 38(24.3 mg, 50.9 μmol), HBr(25.7 mg, 17.3 μL, 153 μmol) 및 아르곤으로 플러싱된 HOAc(0.5 mL)로 채우고, 밀폐하고, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3으로 중화하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 50% EtOAc/헥산으로 전개된 분취용 SiO2 TLC 플레이트에서 정제하여 20.4 mg의 I-6을 수득하였다.
실시예 7
HCV NS5B RNA 중합효소 활성
HCV 중합효소(NS5B570n-Con1)의 효소적 활성을 방사성표지된 뉴클레오티드 모노포스페이트의 산 불용성 RNA 생성물로의 혼입에 의해 측정하였다. 혼입되지 않은 방사성표지된 기질을 여과에 의해 제거하고, 섬광체를 방사성표지된 RNA 생성물을 함유하는 세척되고 건조된 필터 플레이트에 첨가하였다. 반응의 종결시 NS5B570-Con1에 의해 생성된 RNA 생성물의 양은 섬광체에 의해 방출된 광의 양에 정비례하였다.
HCV Con1 균주로부터 유래하는 N-말단 6-히스티딘 태깅(tagging)된 HCV 중합효소(유전자형 1b(NS5B570n-Con1))는 전장 HCV 중합효소에 비해 C-말단에서 21 아미노산 결실을 갖고, 대장균(E. coli) 균주 BL21(DE) pLysS로부터 정제되었다. HCV NS5B Con1(젠뱅크(GenBank) 수탁 번호 AJ242654)의 코딩 서열을 함유하는 구축물을 플라스미드 구축물 pET17b(T7 프로모터 발현 카세트의 다운스트림)에 삽입하고 대장균 내로 형질전환하였다. 단일 콜로니를 출발 배양균으로서 밤새 성장시키고, 후에 37℃에서 100 ㎍/㎖ 암피실린으로 보충된 LB 배지 10 L를 접종하는데 사용하였다. 배양균의 600 nM에서의 광학 밀도가 0.6 내지 0.8이고 세포가 30℃에서 16 내지 18시간 후에 수확될 때, 0.25 mM 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드(IPTG)의 첨가에 의해 단백질 발현을 유도하였다. Ni-NTA, SP-세파로스(Sepharose) HP 및 수퍼덱스(Superdex) 75 수지상에서의 후속 컬럼 크로마토그래피를 비롯한 3-단계 프로토콜을 사용하여 NS5B570n-Con1을 균질하게 되도록 정제하였다.
각각 50 μL의 효소 반응물은 내부 리보좀 도입 부위의 상보적 서열(cIRES)로부터 유도된 20 nM RNA 주형, 20 nM NS5B570n-Con1 효소, 0.5 μCi의 삼중수소 UTP(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 카탈로그 번호 TRK-412; 비활성: 30 내지 60 Ci/mmol; 7.5 x 10 -5 M 내지 20.6 x 10-6 M의 저장 용액 농도), 각각 1 μM의 ATP, CTP 및 GTP, 40 mM 트리스-HCl pH 8.0, 40 mM NaCl, 4 mM DTT(다이티오트레이톨), 4 mM MgCl2, 및 DMSO 중에 단계 희석된 5 μL의 화합물을 함유하였다. 반응 혼합물을 96-웰 필터 플레이트(카탈로그 번호 MADVN0B, 밀리포어 캄파니(Millipore Co.))에 모으고, 30℃에서 2시간 동안 항온처리하였다. 10% 최종(v/v) 트라이클로로아세트산을 첨가하여 반응을 중단시키고, 4℃에서 40분 동안 항온처리하였다. 반응물을 여과하고, 8개의 반응 부피의 10%(v/v) 트라이클로로 아세트산으로 세척하고, 4개의 반응 부피의 70%(v/v) 에탄올로 세척하고, 공기 건조하고, 25 μL의 섬광체(마이크로신트(Microscint) 20, 퍼킨 엘머)를 각각의 반응 웰에 첨가하였다.
섬광체로부터 방출된 광의 양을 탑카운트(Topcount: 등록상표) 플레이트 판독기(퍼킨 엘머, 에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 정상, 계수 시간: 1분, 배경 공제: 없음, 크로스 토크(Cross talk) 감소: 끔)상에서 분 당 수(CPM)로 전환시켰다.
데이터를 엑셀(Excel: 등록상표)(마이크로소프트(Microsoft: 등록상표)) 및 액티비티베이스(ActivityBase: 등록상표)(idbs(등록상표))에서 분석하였다. 효소 부재하의 반응을 배경 신호를 측정하는데 사용하고, 이를 효소 반응으로부터 공제하였다. 양성 대조군 반응을 화합물의 부재하에 수행하고, 이로부터 배경 보정된 활성을 100% 중합효소 활성으로서 설정하였다. 모든 데이터를 양성 대조군의 백분율로서 표시하였다. RNA 합성의 효소-촉매화된 속도가 50%만큼 감소되는 화합물 농도(IC50)를 하기 수학식 I을 데이터에 정합시킴으로써 계산하였다:
Figure pct00014
상기 식에서,
Y는 상대적인 효소 활성(%)이고;
% Min은 화합물 농도의 포화시 잔여 상대 활성이고;
% Max는 상대적인 최대 효소 활성이고;
X는 화합물 농도이고;
S는 힐(Hill) 계수(또는 기울기)이다.
실시예 8
HCV 레플리콘 분석
본 분석은 HCV RNA 복제를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력, 및 이에 따른 HCV 감염의 치료를 위한 잠재적인 유용성을 측정한다. 본 분석은 세포내 HCV 레플리콘 RNA 수준에 대한 단순한 판독치로서 리포터를 이용한다. 레닐라 루시퍼라제(Renilla luciferase) 유전자를 유전자형 1b 레플리콘 구축물 NK5.1(문헌[N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614])의 내부 리보좀 도입 부위(IRES) 서열 직후의 제 1 오픈 리딩 프레임에 도입하고, 직후에 구제역 바이러스로부터의 자가-분열 펩티드 2A를 통해 네오마이신 포스포전이효소(NPTII) 유전자와 융합한다(문헌[M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933]). 시험관내 전사 후, RNA를 인간 간암 Huh7 세포에 전기천공하고, G418-내성 콜로니를 단리하고, 팽창시킨다. 안정하게 선택된 세포주 2209-23은 증식성 HCV 서브게놈 RNA를 함유하고, 레플리콘에 의해 발현된 레닐라 루시퍼라제의 활성은 세포내의 RNA 수준을 반영한다. 화학적 화합물의 항바이러스 활성 및 세포 독성을 동시에 측정하기 위하여 하나는 불투명 백색이고 하나는 투명한 이중 플레이트에서 분석을 수행하였고, 이는 관찰된 활성이 감소된 세포 증식 또는 세포 사멸에 기인하지 않도록 한다.
레닐라 루시퍼라제 리포터를 발현하는 HCV 레플리콘 세포(2209-23)를 5% 소 태아 혈청(FBS, 인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 10082-147)을 갖는 둘베코(Dulbecco) MEM(인비트로겐 카탈로그 번호 10569-010)에서 배양하고, 웰 당 5,000개의 세포로 96-웰 플레이트상에서 평판배양하고, 밤새 항온처리하였다. 24 시간 후, 성장 배지내의 화학적 화합물의 상이한 희석액을 세포에 첨가한 후, 37℃에서 3일 동안 추가로 항온처리하였다. 항온처리의 종결 시, 백색 플레이트내의 세포를 수확하고, 루시퍼라제 활성을 레닐라 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가(Promega) 카탈로그 번호 E2820)을 사용하여 측정하였다. 하기 문단에 기술된 모든 시약은 제조사의 키트에 포함되어 있고, 제조사의 설명서에 시약의 준비를 위해 제공되었다. 세포를 웰 당 100 μL의 포스페이트 완충된 염수(pH 7.0)(PBS)로 1회 세척하고, 20 μL의 1x 레닐라 루시퍼라제 분석 용해 완충액으로 용해시킨 후, 실온에서 20분 동안 항온처리하였다. 이어서, 플레이트를 센트로(Centro) LB 960 마이크로플레이트 루미노미터(버톨드 테크놀로지스(Berthold Technologies))에 삽입하고, 100 μL의 레닐라 루시퍼라제 분석 완충액을 각각의 웰에 주사하고, 2-초 지연 2-초 측정 프로그램을 사용하여 신호를 측정하였다. IC50(레플리콘 수준을 미처리 세포 대조군 값에 비해 50%만큼 감소시키는데 요구되는 약물의 농도)을 상기 정의된 바와 같은 루시퍼라제 활성의 백분율 감소 대 약물 농도의 도표로부터 계산할 수 있다.
로슈 다이아그노스틱(Roche Diagnostic)(카탈로그 번호 1644807)으로부터의 WST-1 시약을 세포 독성 분석에 사용하였다. 10 μL의 WST-1 시약을 블랭크로서 배지만을 함유하는 웰을 포함하는 투명한 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 2시간 동안 항온처리하고, OD 값을 450 nm에서 MRX 리벨레이션(Revelation) 마이크로티터 플레이트 판독기(랩 시스템(Lab System))를 사용하여 측정하였다(650 nm에서 기준 필터). 또한, CC50(세포 증식을 미처리 세포 대조군 값에 비해 50%만큼 감소시키는데 요구되는 약물의 농도)을 상기 정의된 바와 같은 WST-1 값의 백분율 감소 대 약물 농도의 도표로부터 계산할 수 있다.
화합물 번호 HCV 레플리콘 활성
IC50(μM)		 세포 독성 활성
CC50(μM)
I-3 0.017 44
실시예 9
여러 가지 경로를 통한 투여를 위한 본 발명의 화합물의 약학 조성물을 본 실시예에 기술된 바와 같이 제조하였다.
경구 투여용 조성물(A)
Figure pct00015
성분을 혼합하고, 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐에 분배하였다: 하나의 캡슐이 대략 총 일일 투여량이다.
경구 투여용 조성물(B)
Figure pct00016
성분을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화시켰다. 이어서, 제형을 건조하고, 적절한 타정기를 사용하여 정제(약 20 mg의 활성 화합물을 함유함)로 제형화시켰다.
경구 투여용 조성물(C)
Figure pct00017
성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구 제형(D)
Figure pct00018
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서, 충분량의 염화 나트륨을 교반하에 첨가하여 용액을 등장성으로 만들었다. 용액을 주사용 물의 잔여량으로 보충하고, 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에 포장하였다.
특정 형태, 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단, 또는 개시된 결과를 획득하기 위한 방법 또는 공정으로 표현된 상기 명세서 또는 하기 특허청구범위에 개시된 특징은, 필요에 따라, 개별적으로 또는 이러한 특징의 임의의 조합으로, 여러 가지 형태로 본 발명을 구현하는데 이용될 수 있다.
상기 발명은 명료화 및 이해의 목적으로 설명 및 실시예에 의해 다소 상세히 기술되었다. 변경 및 개질이 첨부된 특허청구범위의 범위내에서 실행될 수 있음이 당업자에게 명백하다. 따라서 상기 기술이 예시적이고 비제한적으로 의도되었음이 이해된다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기술을 참고하는 것이 아니라 하기 첨부된 특허청구범위를 이러한 특허청구범위가 부여한 등가물의 전 범위와 함께 참고하여 결정되어야 한다.
본원에 언급된 특허, 공개된 출원 및 과학 문헌은 당업자의 지식을 확립하는 것이고, 이의 전체 내용이 이들 각각이 참고로서 혼입되도록 구체적으로 그리고 개별적으로 지시된 바와 동등한 정도로 참고로서 혼입된다. 본원에 인용된 임의의 문헌과 본 명세서의 특정 교시 사이의 임의의 불일치는 후자를 따르는 것으로 해결되어야 한다. 또한, 당해 분야에서 이해되는 단어 또는 어구의 정의와 본 명세서에 구체적으로 교시된 단어 또는 어구의 정의 사이의 임의의 불일치는 후자를 따르는 것으로 해결되어야 한다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00019

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 하기 R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00020
    ;
    R5는 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
    R1a는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환되고;
    R2는 (a) 아릴, (b) 헤테로아릴 또는 (c) NRaRb이되, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 독립적으로 하이드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 하이드록시알킬, 할로겐, (CH2)nNRcRd, 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 독립적으로 (CH2)nNRcRd에 의해 치환된 사이클릭 아민이고, 독립적으로 C1 -6 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 추가로 선택적으로 치환되고;
    n은 0 내지 2이고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 아실 또는 O2SR4이고;
    R4는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬-C1 -3 알킬, C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬 또는 -SO2-NReRf이고;
    Re 및 Rf는 (i) 독립적으로 수소, C1 -3 알킬 또는 (CH2)2-6NRgRh이거나, (ii) 이들이 부착된 질소와 함께 (CH2)2X5(CH2)2이고;
    X5는 O 또는 NRg이고;
    Rg는 수소, C1 -3 알킬, C1 -3 아실 또는 C1 -3 알킬설포닐이고;
    R3은 CF3, CH2CF3, C3 -5 사이클로알킬, 할로겐, C1 -6 알콕시, C1 -3 할로알콕시, CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고;
    R4a, R4b 및 R4c는 (i) 독립적으로 C1 -3 알킬, CD3, C1 -2 알콕시, C1 -2 플루오로알킬, C1 -3 하이드록시알킬, 시아노 및 하이드록시로부터 선택되거나,
    (ii) 함께 취해지는 경우, R4a 및 R4b는 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c는 수소, C1 -3 알킬, CD3, C1 -2 알콕시, 할로겐, C1 -3 하이드록시알킬, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬이거나, R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소와 함께 3-옥세타닐 또는 테트라하이드로푸란-2-일이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 R1a이고;
    R2가 (a) 아릴 또는 (b) 헤테로아릴이되; 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴이 (CH2)nNRcRd로 치환되고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
    n이 0이고;
    R3이 CF3, CH2CF3, CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고;
    R4a, R4b 및 R4c가 (i) 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택되거나,
    (ii) 함께 취해지는 경우, R4a 및 R4b가 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c가 C1 -3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬인
    화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2가 페닐이고; R3이 CR4aR4bR4c이고; R4a, R4b 및 R4c가 메틸 또는 CD3인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 R1a이고;
    R2가 NRaRb이고;
    R3이 CF3, CH2CF3, CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고;
    R4a, R4b 및 R4c가 (i) 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택되거나,
    (ii) 함께 취해지는 경우, R4a 및 R4b가 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c가 C1 -3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬인
    화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    NRaRb가 N1-피롤리딘-3-일메틸-메탄설폰아미드인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 R1d이고;
    R2가 (a) 아릴 또는 (b) 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴이 (CH2)nNRcRd로 치환되고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
    n이 0이고;
    R3이 CF3, CH2CF3, CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고;
    R4a, R4b 및 R4c가 (i) 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택되거나,
    (ii) 함께 취해지는 경우, R4a 및 R4b가 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c가 C1 -3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬인
    화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R2가 페닐이고; R3이 CR4aR4bR4c이고; R4a, R4b 및 R4c가 메틸 또는 CD3인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 R1d이고;
    R2가 NRaRb이고;
    R3이 CF3, CH2CF3, CHR4aR4b 또는 CR4aR4bR4c이고;
    R4a, R4b 및 R4c가 (i) 독립적으로 C1 -3 알킬 및 CD3으로부터 선택되거나,
    (ii) 함께 취해지는 경우, R4a 및 R4b가 함께 C2 -4 알킬렌이고, R4c가 C1 -3 알킬, 할로겐, 시아노 또는 C1 -2 플루오로알킬인
    화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    NRaRb가 N1-피롤리딘-3-일메틸-메탄설폰아미드인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1이 R1b이고;
    R5가 수소 또는 메틸이고;
    R2가 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
    n이 0이고;
    R3이 CR4aR4bR4c이고;
    R4a, R4b 및 R4c가 메틸 또는 CD3인
    화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1이 R1c이고;
    R2가 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
    n이 0이고;
    R3이 CR4aR4bR4c이고;
    R4a, R4b 및 R4c가 메틸 또는 CD3인
    화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1이 R1e이고;
    R2가 (CH2)nNRcRd로 치환된 페닐이고, 독립적으로 시아노, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, N-알킬카바모일, N,N-다이알킬카바모일, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되고;
    n이 0이고;
    R3이 CR4aR4bR4c이고;
    R4a, R4b 및 R4c가 메틸 또는 CD3인
    화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    N-{4-[2-t-부틸-4-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴나졸린-7-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
    N-{4-[2-t-부틸-4-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-퀴나졸린-7-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
    N-{(S)-1-[2-t-부틸-4-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-퀴나졸린-7-일]-피롤리딘-3-일메틸}-메탄설폰아미드;
    N-{4-[2-t-부틸-4-(6-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-퀴나졸린-7-일]-페닐}-메탄설폰아미드;
    N-{4-[2-t-부틸-4-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로-2H-피리미딘-1-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄설폰아미드; 및
    N-{4-[2-t-부틸-4-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-피리도[3,2-d]피리미딘-7-일]-페닐}-메탄설폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  15. C형 간염 바이러스(HCV)의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. C형 간염 바이러스(HCV)의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    C형 간염 바이러스(HCV)의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    하나 이상의 면역계 조절제 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제를 병용-투여함을 포함하는 치료 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    면역계 조절제가 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자 또는 콜로니 자극 인자인 치료 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    면역계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론인 치료 방법.
  22. 제 19 항에 있어서,
    항바이러스 화합물이 HCV 프로테아제 억제제, 다른 HCV 중합효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제 및 HCV 융합 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 전달함으로써 세포내의 HCV의 복제를 억제하는 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
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