TWI423975B - 雜環抗病毒化合物 - Google Patents

雜環抗病毒化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI423975B
TWI423975B TW100123934A TW100123934A TWI423975B TW I423975 B TWI423975 B TW I423975B TW 100123934 A TW100123934 A TW 100123934A TW 100123934 A TW100123934 A TW 100123934A TW I423975 B TWI423975 B TW I423975B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
compound
phenyl
Prior art date
Application number
TW100123934A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201206932A (en
Inventor
Leanna Renee Staben
Francisco Xavier Talamas
Ryan Craig Schoenfeld
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201206932A publication Critical patent/TW201206932A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI423975B publication Critical patent/TWI423975B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

雜環抗病毒化合物
本發明提供抑制HCV RNA依賴性RNA病毒聚合酶的式I 之非核苷化合物及其某些衍生物。此等化合物適用於治療RNA依賴性RNA病毒感染。其尤其適用作C型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶之抑制劑、適用作HCV複製抑制劑，且適用於治療C型肝炎感染。
C型肝炎病毒為引起全世界慢性肝病之主要原因。(Boyer,N.等人，J. Hepatol. 2000 32:98-112)。感染HCV之患者處於患肝硬化及隨後肝細胞癌之風險中，因此HCV為肝移植之主要適應症。
HCV已歸類為病毒科黃病毒科(Flaviviridae )之成員，黃病毒科包括黃病毒屬、瘟病毒屬及包括C型肝炎病毒之肝炎病毒屬(Rice,C. M.,Flaviviridae : The viruses and their replication. Fields Virology,B. N. Fields、D. M. Knipe及P. M. Howley編，Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,Pa.，第30章，931-959,1996 )。HCV為一種含有約9.4 kb之正義單股RNA基因組之包膜病毒。該病毒基因組係由高度保守之5'非轉譯區(UTR)、編碼具有約3011個胺基酸之聚合蛋白質前驅體之長開放閱讀框架，及短3' UTR組成。
HCV之遺傳分析已鑑別出六種主要基因型，其DNA序列差異超過30%。已區分出30種以上亞型。在美國，約70%感染個體患有1a及1b型感染。1b型為亞洲最流行亞型。(X. Forns及J. Bukh,Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716；J. Bukh等人，Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63)。不幸的是，1型感染對於療法之抗性比2型或3型基因型更強(N. N. Zein,Clin. Microbiol. Rev .,2000 13:223-235)。
病毒結構蛋白包括核衣殼核心蛋白(C)及兩種包膜醣蛋白E1及E2。HCV亦編碼兩種蛋白酶：NS2-NS3區編碼之鋅依賴性金屬蛋白酶，及NS3區編碼之絲胺酸蛋白酶。此等蛋白酶為前驅體聚合蛋白質之特定區域裂解為成熟肽所必需。非結構蛋白5之羧基部分NS5B含有RNA依賴性RNA聚合酶。其餘非結構蛋白NS4A及NS4B之功能及NS5A(非結構蛋白5之胺基端部分)之功能仍未知。咸信在RNA複製中涉及大多數由HCV RNA基因組編碼之非結構蛋白。
目前，可用於治療HCV感染之已核准療法的數目有限。用於治療HCV感染及抑制HCV NS5B聚合酶活性之新穎及現存之治療方法已評述於以下文獻中：R. G. Gish,Sem. Liver. Dis .,1999 19:5；Di Besceglie,A. M.及Bacon,B. R.,Scientific American ,1999 年10月,80-85；G. Lake-Bakaar,Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease,Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253；P. Hoffmann等人，Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection(1999-2002),Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723；M. P. Walker等人，Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C,Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280；S.-L. Tan等人，Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies,Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881；J. Z. Wu及Z. Hong,Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy,Curr. Drug Targ.-Infect. Dis. 2003 3(3):207-219。
病毒唑(Ribavirin)(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-羥甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-甲酸醯胺；Virazole)為一種合成的非干擾素誘導性廣譜抗病毒核苷類似物。病毒唑具有針對包括黃病毒之若干DNA及RNA病毒的活體外活性(Gary L. Davis.Gastroenterology 2000 118:S104-S114)。儘管在單一療法中，病毒唑使40%患者之血清胺基轉移酶含量降至正常，但其不會降低HCV-RNA之血清含量。病毒唑亦顯示顯著毒性且已知會誘導貧血。偉拉咪定(Viramidine)為一種病毒唑前藥，其在肝細胞中藉由腺苷去胺酶轉化為病毒唑。(J. Z. Wu,Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9)。
干擾素(IFN)已用於治療慢性肝炎近十年。IFN為免疫細胞回應於病毒感染所產生之醣蛋白。已識別出兩種不同類型之干擾素：1型包括若干種干擾素α及一種干擾素β，2型包括干擾素γ。1型干擾素主要由受感染細胞產生且保護鄰近細胞防止重新感染。IFN抑制包括HCV之許多病毒之病毒複製且當用作C型肝炎感染之唯一療法時，IFN抑制血清HCV-RNA至不可偵測之程度。另外，IFN可使血清胺基轉移酶含量正常化。不幸的是，IFN作用短暫。停止治療即導致70%之復發率，且僅10-15%顯示持續病毒反應及正常血清丙胺酸轉移酶含量。(Davis,Luke-Bakaar,見上文)。
早期IFN療法之一個限制為蛋白質自血液快速清除。以聚乙二醇(PEG)將IFN化學衍生已產生具有實質上改良之藥物動力學特性之蛋白質。PEGASYS為干擾素α-2a與40 kD分支鏈單甲氧基PEG之結合物，且PEG-INTRON為干擾素α-2b與12 kD單甲氧基PEG之結合物。(B. A. Luxon等人，Clin. Therap. 2002 24(9):13631383；A. Kozlowski及J. M. Harris,J. Control. Release 2001 72:217-224)。
HCV與病毒唑及干擾素α之組合療法目前為最佳HCV療法。病毒唑與PEG-IFN(見下文)組合在54-56% 1型HCV患者中產生持續病毒反應(SVR)。2型及3型HCV之SVR接近80%。(Walker,見上文)不幸的是，組合療法亦產生會造成臨床挑戰之副作用。抑鬱、流感樣症狀及皮膚反應與皮下IFN-α相關且溶血性貧血與病毒唑持續治療相關。
現已鑑別出許多潛在分子目標用於抗HCV治療劑藥物開發，包括(但不限於)NS2-NS3自體蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶及NS5B聚合酶。RNA依賴性RNA聚合酶對於單股正義RNA基因組之複製為絕對必需的。此酶已引起藥劑師之顯著興趣。
本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽當彼此組合使用及與包括(但不限於)由以下組成之群的其他生物活性劑組合使用時：干擾素、聚乙二醇化干擾素、病毒唑、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、小型干擾性RNA化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調節劑、護肝劑(hepatoprotectant)、消炎劑、抗生素、抗病毒劑及抗感染化合物，亦適用於治療及預防活宿主之病毒感染，尤其C型肝炎感染，及疾病。此組合療法亦可包含本發明化合物與其他藥劑或增效劑同時或依次提供，諸如病毒唑及相關化合物、金剛胺(amantadine)及相關化合物、各種干擾素(諸如干擾素α、干擾素β、干擾素γ及其類似物)以及干擾素之替代形式(諸如聚乙二醇化干擾素)。另外，病毒唑與干擾素之組合可與至少一種本發明化合物作為另一組合療法來投與。
目前正在開發之其他干擾素包括白蛋白融合干擾素α-2b(albinterferon-α-2b，Albuferon)、IFN-ω與DUROS、LOCTERONTM 及干擾素α-2b XL。隨著此等及其他干擾素進入市場，預期其可與本發明化合物以組合療法使用。
HCV聚合酶抑制劑為藥物發現之另一目標，且開發中之化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554(Pfizer)、VCH-759(ViroChem)、GS-9190(Gilead)、A-837093及A-848837(Abbot)、MK-3281(Merck)、GSK949614及GSK625433(Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY708(ViroBay)。
亦已鑑別出HCV NS3蛋白酶之抑制劑可能適用於治療HCV。臨床試驗中之蛋白酶抑制劑包括VX-950(Telaprevir,Vertex)、SCH503034(Broceprevir,Schering)、TMC435350(Tibotec/Medivir)及ITMN-191(Intermune)。較早開發階段之其他蛋白酶抑制劑包括MK7009(Merck)、BMS-790052(Bristol Myers Squibb)、VBY-376(Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766(Phenomix)。
研究中之其他抗HCV治療目標包括抑制RNA結合於NS5b之親環素抑制劑(cyclophilin inhibitor)、硝唑尼特(nitazoxanide)、西戈斯韋(Celgosivir，Migenix)、α-葡糖苷酶-1之抑制劑、卡斯蛋白酶抑制劑(caspase inhibitor)、Toll樣受體促效劑，及免疫刺激劑，諸如日達仙(Zadaxin，SciClone)。
目前對於C型肝炎病毒(HCV)尚無預防性治療，且目前已核准之僅針對HCV之療法亦有限。必需設計及開發新穎醫藥化合物。本發明提供式I 化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 、R 2 、R 3 及X 如下。
X 為CH或N。
R 1 係選自由R 1a 、R 1b 、R 1c 、R 1d 及R 1e 組成之群：
其中R 5 為氫或C1-3 烷基且R 1a 視情況經以下取代：鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基，或羥基。
R 2 為(a)芳基、(b)雜芳基或(c)NR a R b ，其中該芳基或該雜芳基視情況獨立地經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、C1-6 羥烷基、鹵素、(CH2 ) n NR c R d 、氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基。
R a 與R b 連同其所連接之氮一起為獨立地經(CH2 ) n NR c R d (其中n 為0至2)取代且視情況另外經一或兩個獨立地選自C1-6 烷基或鹵素之基團取代的環胺。
R c 及R d 獨立地為氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 醯基、O2 SR 4 (其中R4 為C1-6 烷基)、C1-6 鹵烷基、C3-7 環烷基、C3-7 環烷基-C1-3 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、-SO2 -NR e R f 。
R e 及R f (i )獨立地為氫、C1-3 烷基或(CH2 )2-6 NR g R h 或(ii )連同其所連接之氮一起為(CH2 )2 X 5 (CH2 )2 ，其中X 5 為O或NR g 及R g 為氫、C1-3 烷基、C1-3 醯基或C1-3 烷基磺醯基。
R 3 為CF3 、CH2 CF3 、C3-5 環烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-3 鹵烷氧基、CHR 4a R 4b 或CR 4a R 4b R 4c ，其中：
(i)R 4a 、R 4b 及R 4c 獨立地選自C1-3 烷基、CD3 、C1-2 烷氧基、C1-2 氟烷基、C1-3 羥烷基、氰基或羥基；或
(ii)當結合在一起時，R 4a 與R 4b 一起為C2-4 伸烷基且R 4c 為氫、C1-3 烷基、CD3 、C1-2 烷氧基、鹵素、C1-3 羥烷基、氰基或C1-2 氟烷基，或R 4a 與R 4b 連同其所連接之碳一起為3-氧雜環丁烷基或四氫呋喃-2-基。
本發明進一步提供式I 化合物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種藉由投與有需要之患者治療有效量之式I 化合物來治療C型肝炎病毒(HCV)病毒感染所致之疾病的方法。該化合物可單獨投與或與其他抗病毒化合物或免疫調節劑共投與。
本發明亦提供一種藉由以有效抑制HCV之量投與式I 化合物來抑制細胞中HCV複製之方法。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式I 化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
如本文所用，片語「一」個實體係指一或多個該實體；舉例而言，一種化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語「一」、「一或多」與「至少一」可在本文中互換使用。
片語「如上文所定義」係指如[發明內容]或最廣泛請求項中所提供之各基團的最廣泛定義。在下文提供之所有其他實施例中，可存在於各實施例中且未明確定義之取代基均保留[發明內容]中所提供之最廣泛定義。
如本說明書中所用，無論在請求項之過渡性片語或主體中，術語「包含」均應被視為具有開放式含義。亦即，該等術語應視為與片語「至少具有」或「至少包括」同義。當用於方法之情形中時，術語「包含」意謂該方法至少包括所述步驟，但亦可包括其他步驟。當用於化合物或組合物之情形時，術語「包含」意謂該化合物或組合物至少包括所述特徵或組分，但亦可包括其他特徵或組分。
術語「獨立地」在本文中用以表示變數適用於任一情況，而不考慮在相同化合物中存在或不存在具有相同或不同定義之變數。因此，在R"出現兩次且定義為「獨立地為碳或氮」之化合物中，兩個R"可均為碳，兩個R"可均為氮，或一個R"可為碳且另一者為氮。
當任何變數(例如R1 、R4a 、Ar、X1 或Het)在描繪及描述本發明所採用或主張之化合物的任何部分或式中出現超過一次時，其在每次出現時之定義與其在其他每次出現時之定義無關。又，只有當此等化合物產生穩定化合物時才允許取代基及/或變數之組合。
鍵端之符號「*」或穿過鍵繪製之「------」各自係指官能基或其他化學部分與其所屬分子之其餘部分的連接點。因此，例如：
MeC(=O)OR4 其中。
繪製至環系統中之鍵(與在不同頂點處連接相反)表示該鍵可連接至任何適合環原子。
如本文所用，術語「視情況」意謂隨後描述之事件或情況可能(但非必定)發生且該描述包括該事件或情況發生之情形及其不發生之情形。舉例而言，「視情況經取代」意謂視情況經取代之部分可併有氫或取代基。
術語「約」在本文中用以意謂大約、近似、大致或左右。當術語「約」與數值範圍聯合使用時，其藉由將所述數值邊界向上及向下擴展來修飾該範圍。一般而言，術語「約」在本文中用以修飾數值，高於及低於所述值之偏差為20%。
如本文所用，變數之數值範圍之敍述意欲表示可用等於該範圍內任何值之變數來實施本發明。因此，對於固有離散之變數，該變數可等於該數值範圍內之任何整數值，包括該範圍之端點。類似地，對於固有連續之變數，該變數可等於該數值範圍內之任何實值(real value)，包括該範圍之端點。舉例而言，描述為具有0與2之間之值的變數，對於固有離散之變數可為0、1或2，且對於固有連續之變數可為0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他實值。
式I 化合物顯示互變異構現象。互變異構化合物可以兩種或兩種以上可互相轉化之物質形式存在。質子轉移互變異構體係由共價鍵結之氫原子在兩個原子之間遷移而產生。互變異構體一般以平衡狀態存在且分離個別互變異構體的嘗試通常產生混合物，其化學及物理特性與化合物之混合物一致。平衡位置視分子內化學特徵而定。舉例而言，在許多脂族醛及脂族酮(諸如乙醛)中，主要為酮形式；而在苯酚中，主要為烯醇形式。常見質子轉移互變異構體包括酮/烯醇(-C(=O)-CH--C(-OH)=CH-)、醯胺/亞胺酸(-C(=O)-NH--C(-OH)=N-)及脒(-C(=NR)-NH--C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中尤其常見且本發明涵蓋該等化合物之所有互變異構形式。
式I 化合物可含有酸性或鹼性中心且由酸或鹼形成的適合鹽可形成具有類似抗病毒活性之無毒鹽。無機酸鹽之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽。有機酸鹽之實例包括乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、雙羥萘酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、樟腦磺酸鹽、D-及L-乳酸鹽、D-及L-酒石酸鹽、乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、乳清酸鹽、葡庚糖酸鹽、甲基硫酸鹽、硬脂酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、2-萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、海苯酸鹽、菸鹼酸鹽、羥乙磺酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、丁二酸鹽、葡糖二酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽及雙羥萘酸鹽。欲回顧適合鹽，參看Berge等人，J. Pharm. Sci .,1977 66:1-19及G. S. Paulekuhn等人，J. Med. Chem .2007 50:6665。
除非另作定義，否則本文所用之技術及科學術語具有熟習本發明所屬技術者通常所瞭解之含義。本文中提及熟習此項技術者已知之各種方法及材料。闡述藥理學一般原理之標準參考著作包括Goodman及Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics ，第10版，McGraw Hill Companies Inc.,New York(2001 )。製備此等化合物所用之起始物質及試劑一般可獲自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.，或藉由熟習此項技術者已知之方法根據參考文獻中所述之程序來製備。除非另作說明，否則以下描述及實例中所提及之物質、試劑及其類似物可獲自商業來源。通用合成程序已描述於諸如以下之論文中：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ;Wiley & Sons: New York，第1-21卷；R. C. LaRock,Comprehensive Organic Transformations，第 2版Wiley-VCH,New York1999 ；Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost及I. Fleming(編)第1-9卷Pergamon,Oxford,1991 ；Comprehensive Heterocyclic Chemistry ,A. R. Katritzky及C. W. Rees(編) Pergamon,Oxford1984 ，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II ,A. R. Katritzky及C. W. Rees(編) Pergamon,Oxford1996 ，第1-11卷；及Organic Reactions ,Wiley & Sons: New York,1991 ，第1-40卷且將為熟習此項技術者所熟悉。
在本發明之一個實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 4a 、R 4b 、R 4c 、R 5 、R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R g 及n 係如上文所定義。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為視情況經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代之R 1a ，R 2 為(a)芳基或(b)雜芳基，其中該芳基或該雜芳基係經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CF3 、CH2 CF3 、CHR 4a R 4b 或CR 4a R 4b R 4c ，其中(i)R 4a 、R 4b 及R 4c 獨立地選自C1-3 烷基或CD3 或(ii)當結合在一起時，R 4a 與R 4b 一起為C2-4 伸烷基且R 4c 為C1-3 烷基、鹵素、氰基或C1-2 氟烷基。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為視情況經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代之R 1a ，R 2 為(a)芳基或(b)雜芳基，其中該芳基或該雜芳基係經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CF3 。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中X為 CH，R 1 為視情況經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代之R 1a ，R 2 為(a)芳基或(b)雜芳基，其中該芳基或該雜芳基係經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CF3 、CH2 CF3 、CHR 4a R 4b 或CR 4a R 4b R 4c ，其中(i)R 4a 、R 4b 及R 4c 獨立地選自C1-3 烷基或CD3 或(ii)當結合在一起時，R 4a 與R 4b 一起為C2-4 伸烷基且R 4c 為C1-3 烷基、鹵素、氰基或C1-2 氟烷基。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中X 為N，R 1 為視情況經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代之R 1a ，R 2 為(a)芳基或(b)雜芳基，其中該芳基或該雜芳基係經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CF3 、CH2 CF3 、CHR 4a R 4b 或CR 4a R 4b R 4c ，其中(i)R 4a 、R 4b 及R 4c 獨立地選自C1-3 烷基或CD3 或(ii)當結合在一起時，R 4a 與R 4b 一起為C2-4 伸烷基且R 4c 為C1-3 烷基、鹵素、氰基或C1-2 氟烷基。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為視情況經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代之R 1a ，R 2 為經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代的苯基：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 為Me或CD3 。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中X 為CH，R 1 為視情況經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代之R 1a ，R 2 為經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代的苯基：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CR 4 a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 為Me或CD3 。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中X 為CH，R 1 為視情況經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代之R 1a ，R 2 為經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代的吡啶基：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 為Me或CD3 。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為視情況經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代之R 1a ，R 2 為經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代的苯基：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 與R 4b 一起為C2 伸烷基且R 4c 為C1-3 烷基、氰基或C1-2 氟烷基。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為視情況經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代之R 1a ，R 2 為NR a R b 且R 3 為CF3 、CH2 CF3 、CHR 4a R 4b 或CR 4a R 4b R 4c ，其中(i)R 4a 、R 4b 及R 4c 獨立地選自C1-3 烷基或CD3 或(ii)當結合在一起時，R 4a 與R 4b 一起為C2-4 伸烷基且R 4c 為C1-3 烷基、鹵素、氰基或C1-2 氟烷基。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為視情況經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代之R 1a ，R 2 為NR a R b 且R 3 為CF3 或CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 獨立地選自C1-3 烷基或CD3 。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為視情況經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代之R 1 a ，R 2 為N1-吡咯啶-3-基甲基-甲烷磺醯胺且R 3 為CF3 或CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 獨立地選自C1-3 烷基或CD3 。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為視情況經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代之R 1a ，R 2 為N-(S)-1-吡咯啶-3-基甲基-甲烷磺醯胺且R 3 為CF3 或CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 獨立地選自C1-3 烷基或CD3 。
在本發明之又一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為視情況經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代之R 1a ，R 2 為N-(S)-1-吡咯啶-3-基甲基-甲烷磺醯胺且R 3 為CF3 或CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 獨立地選自C1-3 烷基。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為R 1d ，R 2 為(a)芳基或(b)雜芳基，其中該芳基或該雜芳基係經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CF3 、CH2 CF3 、CHR 4a R 4b 或CR 4a R 4b R 4c ，其中(i)R 4a 、R 4b 及R 4 c 獨立地選自C1-3 烷基或CD3 或(ii)當結合在一起時，R 4a 與R 4b 一起為C2-4 伸烷基且R 4c 為C1-3 烷基、鹵素、氰基或C1-2 氟烷基。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為R 1d ，R 2 為(a)芳基或(b)雜芳基，其中該芳基或該雜芳基係經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CF3 。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為R 1d ，R 2 為經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代的苯基：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 為Me或CD3 。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為R 1d ，R 2 為經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代的苯基：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 為Me或CD3 。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為2,4-二側氧基-四氫-嘧啶-1-基，R 2 為經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代的吡啶基：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 為Me或CD3 。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為R 1d ，R 2 為經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代的苯基：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4 a 與R 4b 一起為C2 伸烷基且R 4c 為C1-3 烷基、氰基或C1-2 氟烷基。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為R 1d ，R 2 為NR a R b 且R 3 為CF3 、CH2 CF3 、CHR 4a R 4b 或CR 4a R 4b R 4c ，其中(i)R 4a 、R 4b 及R 4c 獨立地選自C1-3 烷基或CD3 或(ii)當結合在一起時，R 4a 與R 4b 一起為C2-4 伸烷基且R 4c 為C1-3 烷基、鹵素、氰基或C1-2 氟烷基。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為R 1d ，R 2 為NR a R b 且R 3 為CF3 或CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 獨立地選自C1-3 烷基或CD3 。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為R 1d 、C1-6 烷氧基，或羥基，R 2 為N1-吡咯啶-3-基甲基-甲烷磺醯胺且R 3 為CF3 或CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 獨立地選自C1-3 烷基或CD3 。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為R 1d ，R 2 為N-(S)-1-吡咯啶-3-基甲基-甲烷磺醯胺且R 3 為CF3 或CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 獨立地選自C1-3 烷基或CD3 。
在本發明之又一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為R 1d ，R 2 為N-(S)-1-吡咯啶-3-基甲基-甲烷磺醯胺且R 3 為CF3 或CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 獨立地選自C1-3 烷基。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為R 1b ，R 5 為氫或甲基，R 2 為經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代的苯基：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 為Me或CD3 。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為R 1c ，R 5 為氫或甲基，R 2 為經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代的苯基：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R3 為CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4 b 及R 4c 為Me或CD3 。
在本發明之另一實施例中，提供式I 化合物，其中R 1 為R 1e ，R 5 為氫或甲基，R 2 為經(CH2 ) n NR c R d 取代且視情況另外獨立地經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代的苯基：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0且R 3 為CR 4a R 4b R 4c ，其中R 4a 、R 4b 及R 4c 為Me或CD3 。
在本發明之另一實施例中，提供選自表1之化合物。
在本發明之另一實施例中，提供一種治療有需要之患者之HCV感染之方法，其包含投與治療有效量之式I 化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 4a 、R 4b 、R 4c 、R 5 、R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R g 及n 係如上文所定義。
在本發明之另一實施例中，提供一種治療有需要之患者之HCV感染之方法，其包含共投與治療有效量之式I 化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 4a 、R 4b 、R 4c 、R 5 、R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R g 及n 係如上文所定義，與抑制HCV複製之至少一種免疫系統調節劑及/或至少一種抗病毒劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種治療有需要之患者之由HCV引起之疾病的方法，其包含共投與治療有效量之式I 化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 4a 、R 4b 、R 4c 、R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R g 及n 係如上文所定義，與至少一種選自干擾素、介白素、腫瘤壞死因子或群落刺激因子之免疫系統調節劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種治療有需要之患者之HCV感染之方法，其包含共投與治療有效量之式I 化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 4a 、R 4b 、R 4c 、R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R g 及n 係如上文所定義，與干擾素或化學衍生化干擾素。
在本發明之另一實施例中，提供一種治療有需要之患者之HCV感染之方法，其包含共投與治療有效量之式I 化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 4a 、R 4b 、R 4c 、R 5 、R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R g 及n 係如上文所定義，與選自由以下組成之群的另一抗病毒化合物：HCV蛋白酶抑制劑、另一HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV引發酶抑制劑及HCV融合抑制劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種抑制病毒於細胞中複製之方法，其係藉由傳遞治療有效量之式I 化合物(其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 4a 、R 4b 、R 4c 、R 5 、R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R g 及n 係如上文所定義)與至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之混合物來達成。
在本發明之另一實施例中，提供一種組合物，其包含式I 化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 4a 、R 4b 、R 4c 、R 5 、R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R g 及n係如上文所定義，與至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在無進一步限制之情況下，如本文所用，術語「烷基」單獨或與其他基團組合時表示含有1至10個碳原子之非分支鏈或分支鏈、飽和單價烴殘基。如本文所用，「C1-6 烷基」係指由1至6個碳構成之烷基。烷基之實例包括(但不限於)低碳烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、新戊基、己基及辛基。任何碳氫鍵均可在脫離本發明之範疇的情況下經碳氘鍵置換。
本文所述之定義可經疊加而形成化學上相關之組合，諸如「雜烷基芳基」、「鹵烷基雜芳基」、「芳基烷基雜環基」、「烷基羰基」、「烷氧基烷基」及其類似基團。當術語「烷基」在另一術語後用作字尾時，如在「苯基烷基」或「羥烷基」中，此意欲指如上文所定義之烷基經一至兩個選自其他經特定命名之基團的取代基取代。因此，舉例而言，「苯基烷基」係指具有一至兩個苯基取代基之烷基，因此包括苯甲基、苯基乙基及聯苯。「烷胺基烷基」為具有一至兩個烷胺基取代基之烷基。「羥烷基」包括2-羥乙基、2-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、2,3-二羥丁基、2-(羥甲基)、3-羥丙基等。因此，如本文所用，術語「羥烷基」係用以定義下文定義之雜烷基的子集。術語(ar)烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語(雜)芳基係指芳基或雜芳基。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「伸烷基」表示具有1至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基(例如(CH2 )n )，或具有2至10個碳原子之分支鏈飽和二價烴基(例如-CHMe-或-CH2 CH(i-Pr)CH2 -)。C0-4 伸烷基係指包含1至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和二價烴基，或在C0 之情況下省略伸烷基。除亞甲基之情況外，伸烷基之開放價不連接至同一原子。伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二甲基-伸乙基、伸丁基、2-乙基伸丁基。
如本文所用，術語「烷氧基」意謂其中烷基如上文所定義的-O-烷基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基，包括其異構體。如本文所用，「低碳烷氧基」表示具有如前文所定義之「低碳烷基」之烷氧基。如本文所用，「C1-10 烷氧基」係指烷基為C1-10 之-O-烷基。
如本文所用，術語「鹵烷基」表示如上文定義之非分支鏈或分支鏈烷基，其中1、2、3或3個以上氫原子經鹵素取代。實例為1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴乙基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴甲基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或2,2,2-三氟乙基。如本文所用，術語「氟烷基」係指氟為鹵素之鹵烷基部分。
如本文所用，術語「醯基」(或「烷醯基」)表示式-C(=O)R之基團，其中R為氫或如本文定義之低碳烷基。如本文所用，術語「烷基羰基」表示式C(=O)R之基團，其中R為如本文定義之烷基。術語C1-6 醯基或「烷醯基」係指含有1至6個碳原子之基團-C(=O)R。C1 醯基為甲醯基，其中R=H，且當烷基鏈為非分支鏈時，C6 醯基係指己醯基。如本文所用，術語「芳基羰基」或「芳醯基」意謂式C(=O)R之基團，其中R為芳基；如本文所用，術語「苯甲醯基」意謂R為苯基之「芳基羰基」或「芳醯基」。
如本文所用，術語「烷基磺醯基」及「芳基磺醯基」表示式-S(=O)2 R之基團，其中R分別為烷基或芳基且烷基及芳基係如本文所定義。如本文所用，術語C1-3 烷基磺醯胺基係指基團RSO2 NH-，其中R為如本文定義之C1-3 烷基。術語C1-6 鹵烷基磺醯基、C3-7 環烷基磺醯基、C3-7 環烷基-C1-3 烷基-磺醯基或C1-6 烷氧基-C1-6 烷基磺醯基係指化合物S(=O)2 R，其中R分別為C1-6 鹵烷基、C3-7 環烷基、C3-7 環烷基-C1-3 烷基及C1-6 烷氧基-C1-6 烷基。
如本文所用，術語「烷基磺醯胺基」及「芳基磺醯胺基」表示式-NR'S(=O)2 R之基團，其中R分別為烷基或芳基，R'為氫或C1-3 烷基，且烷基及芳基係如本文所定義。術語「磺醯胺基」可用作字首，而「磺醯胺」為相應字尾。
如本文所用，術語「環烷基」表示含有3至8個碳原子之飽和碳環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。如本文所用，「C3-7 環烷基」係指在碳環中由3至7個碳構成之環烷基。
如本文所用，術語「環烷基烷基」係指基團R'R"-，其中R'為如本文定義之環烷基，且R"為如本文定義之伸烷基，同時應瞭解環烷基烷基部分之連接點將在伸烷基上。環烷基烷基之實例包括(但不限於)環丙基甲基、環己基甲基、環戊基乙基。C3-7 環烷基-C1-3 烷基係指基團R'R"，其中R'為C3-7 環烷基且R"為如本文定義之伸烷基。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」意謂氟、氯、溴或碘。
如本文所用，術語「羥烷基」及「烷氧基烷基」表示不同碳原子上之一至三個氫原子分別經羥基或烷氧基置換的如本文定義之烷基。C1-3 烷氧基-C1-6 烷基部分係指1至3個氫原子經C1-3 烷氧基置換且該烷氧基之連接點為氧原子的C1-6 烷基取代基。
如本文所用，術語「烷氧羰基」及「芳氧羰基」表示式-C(=O)OR之基團，其中R分別為烷基或芳基且烷基及芳基係如本文所定義。
如本文所用，術語「氰基」係指碳藉由參鍵連接至氮，亦即-C≡N。如本文所用，術語「硝基」係指基團-NO2 。如本文所用，術語「羧基」係指基團-CO2 H。
術語側氧基係指雙鍵鍵結之氧(=O)，亦即羰基。
如本文所用，術語「醯基」(或「烷醯基」)表示式-C(=O)R之基團，其中R為氫或如本文定義之低碳烷基。如本文所用，術語「烷基羰基」表示式C(=O)R之基團，其中R為如本文定義之烷基。術語C1-6 醯基或「烷醯基」係指含有1至6個碳原子之基團-C(=O)R。C1 醯基為甲醯基，其中R=H，且當烷基鏈為非分支鏈時，C6 醯基係指己醯基。如本文所用，術語「芳基羰基」或「芳醯基」意謂式C(=O)R之基團，其中R為芳基；如本文所用，術語「苯甲醯基」意謂R為苯基之「芳基羰基」或「芳醯基」。
如本文所用，術語「雜芳基」在無其他定義或限制之情況下係指「吡啶基」、「吡嗪基」及「噠嗪基」環。術語「吡啶」(「吡啶基」)係指具有一個氮原子之六員雜芳環。術語「嘧啶」(嘧啶基)、「吡嗪」(「吡嗪基」)及「噠嗪」(「噠嗪基」)係指兩個氮原子分別以1,3、1,4及1,2關係安置之六員非稠合雜芳環。各別基團之名稱係在圓括號內。
如本文所用，術語「胺磺醯基」係指基團-S(O)2 NH2 。如本文所用，術語「N-烷基胺磺醯基」及「N,N-二烷基胺磺醯基」係指基團-S(O)2 NR'R"，其中R'及R"為氫及低碳烷基，且R'與R"分別獨立地為低碳烷基。N-烷基胺磺醯基取代基之實例包括(但不限於)甲基胺磺醯基、異丙基胺磺醯基。N,N-二烷基胺磺醯基取代基之實例包括(但不限於)二甲基胺磺醯基、異丙基-甲基胺磺醯基。
如本文所用，術語「胺甲醯基」意謂基團-CONH2 。字首「N-烷基胺甲醯基」及「N,N-二烷基胺甲醯基」分別意謂基團CONHR'或CONR'R"，其中R'及R"基團獨立地為如本文定義之烷基。字首「N-芳基胺甲醯基」表示基團CONHR'，其中R'為如本文定義之芳基。
如本文所用，術語「烷基亞磺醯基」及「芳基亞磺醯基」表示式-S(=O)R之基團，其中R分別為烷基或芳基且烷基及芳基係如本文所定義。
如本文所用，術語「烷基磺醯基」及「芳基磺醯基」表示式-S(=O)2 R之基團，其中R分別為烷基或芳基且烷基及芳基係如本文所定義。
如本文所用，術語「苯甲基」係指C6 H5 CH2 基團，其中除非另外指示，否則苯基環可視情況經一或多個、較佳一或三個獨立選自以下之取代基取代：羥基、硫基、氰基、烷基、烷氧基、低碳鹵烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵烷基、羥烷基、硝基、烷氧羰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、胺基烷基、烷胺基烷基及二烷胺基烷基、烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、烷胺基磺醯基、芳胺基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基及二烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基。
如本文所用，術語「雜芳基」在無其他定義或限制之情況下係指「吡啶基」、「吡嗪基」及「噠嗪基」環。術語「吡啶」(「吡啶基」)係指具有一個氮原子之六員雜芳環。術語「嘧啶」(嘧啶基)、「吡嗪」(「吡嗪基」)及「噠嗪」(「噠嗪基」)係指兩個氮原子分別以1,3、1,4及1,2關係安置之六員非稠合雜芳環。各別基團之名稱係在圓括號內。
術語「氧雜環丁烷」(氧雜環丁烷基)、「四氫呋喃」(四氫呋喃基)及「四氫哌喃」(四氫哌喃基」)分別係指各自含有一個氧原子之四、五及六員非稠合雜環。
如本文所用，術語「芳基」係指苯基。
術語「環胺」表示飽和碳環，其含有3至6個碳原子(如上定義)，且其中至少一個碳原子係經選自由N、O或S組成之群的雜原子置換，例如哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、二側氧基硫代嗎啉、吡咯啶、吡唑啉、咪唑啶、氮雜環丁烷，其中環碳原子視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、苯基、低碳烷基、低碳烷氧基，或碳上之2-氫原子均經側氧基(=O)置換。當環胺為哌嗪時，一個氮原子可視情況經C1-6 烷基、C1-6 醯基、C1-6 烷基磺醯基取代。
術語(i )2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基(當R 5 為H時)、(ii )2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基、(iii )2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-2H-嘧啶-1-基或(iv )3-甲基-5-側氧基-1,5-二氫-[1,2,4]三唑-4-基係指以下部分：
常用縮寫包括：乙醯基(Ac)、水性/水溶液(aq.)、大氣壓/氛圍(Atm)、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)、第三丁氧羰基(Boc)、焦碳酸二第三丁酯或boc酸酐(BOC2 O)、苯甲基(Bn)、丁基(Bu)、化學文摘登記號(CASRN)、苯甲氧羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、氫化二異丁基鋁(DIBAL或DIBAL-H)、二異丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、4-N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2 O)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羥基苯并三唑(HOBt)、高壓液相層析(HPLC)、異丙醇(IPA)、甲醇(MeOH)、熔點(mp)、MeSO2 -(甲磺醯基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、間氯過苯甲酸(MCPBA)、質譜(ms)、甲基第三丁基醚(MTBE)、N-甲基嗎啉(NMM)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異丙基(i-Pr)、磅/平方吋(psi)、吡啶(pyr)、室溫(rt或RT)、satd.(飽和)、第三丁基二甲基矽烷基或t-BuMe2 Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3 N)、三氟甲磺酸酯或CF3 SO2 -(Tf)、三氟乙酸(TFA)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基(TBTU)、薄層層析法(TLC)、四氫呋喃(THF)、四甲基乙二胺(TMEDA)、三甲基矽烷基或Me3 Si(TMS)、單水合對甲苯磺酸(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6 H4 SO2 -或甲苯磺醯基(Ts)、N-胺基甲酸酯-N-羧基酸酐(UNCA)。當與烷基部分一起使用時，包括字首正(n -)、異(i -)、第二(sec -)、第三(tert -)及新(neo -)之習知命名法具有其慣用含義。(J. Rigaudy及D. P. Klesney,Nomenclature in Organic Chemistry,IUPAC1979 Pergamon Press,Oxford.)。
下表中提供本發明所涵蓋且在本發明之範疇內的代表性化合物之實例。提供此等實例及隨後之製備以使熟習此項技術者能夠更清楚地理解並實施本發明。其不應被視為限制本發明之範疇，而僅為本發明之說明及代表。
一般而言，本申請案中所用之命名法係基於4.0版AUTONOMTM ，即用於產生IUPAC系統命名之Beilstein Institute電腦化系統。若所描繪之結構與給予該結構之名稱之間存在差異，則以所描繪之結構為準。此外，若結構或結構之一部分的立體化學未以例如粗體或虛線表示，則該結構或該結構之一部分應視為涵蓋其所有立體異構體。
本發明之化合物可由下文所展示及描述之說明性合成反應流程中所描繪之多種方法來製得。製備此等化合物所用之起始物質及試劑一般可獲自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.，或藉由熟習此項技術者已知之方法，根據諸如以下之參考文獻中所述之程序來製備：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ;Wiley & Sons: New York，第1-21卷；R. C. LaRock,Comprehensive Organic Transformations ，第2版Wiley-VCH,New York1999 ；Comprehensive Organic Synthesis ,B. Trost及I. Fleming(編)第1-9卷，Pergamon,Oxford,1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry ,A. R. Katritzky及C. W. Rees(編)Pergamon,Oxford1984 ，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II ,A. R. Katritzky及C. W. Rees(編) Pergamon,Oxford1996 ，第1-11卷；及Organic Reactions ,Wiley & Sons: New York,1991 ，第1-40卷。以下合成反應流程僅說明可合成本發明之化合物的一些方法，且參考本申請案中所含之揭示內容的熟習此項技術者可對此等合成反應流程進行各種修改。
必要時，可使用習知技術分離及純化合成反應流程之起始物質及中間物，該等技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術。可使用習知方式(包括物理常數及光譜資料)來表徵此等物質。
除非相反地規定，否則本文所述之反應較佳在惰性氛圍下、在大氣壓下、在約-78℃至約150℃、更佳為約0℃至約125℃範圍之反應溫度下，且最佳及最宜在約室溫(或周圍溫度)(亦即約20℃)下進行。
在以下流程中，利用通用化取代基描繪一些化合物；然而，熟習該項技術者應能立即瞭解，R基團之性質可加以改變以得到本發明所涵蓋之各種化合物。此外，反應條件為例示性的，且替代條件已熟知。以下實例中之反應順序不意欲限制如申請專利範圍中所述之本發明之範疇。
自7-溴-4-羥基-2-第三丁基-喹唑啉(22a) 製備本發明之範疇內的喹唑啉衍生物。藉由將5-溴-鄰胺基苯甲醯胺(5-bromo-anthranilimide)乙醯化製得之20b 環化來實現22a 製備。利用鈴木方案(Suzuki protocol)藉由4-甲烷磺醯胺基-苯基酸與22a 經鈀催化偶合來引入4-甲烷磺醯胺取代基。
鈴木反應為酸(R-B(OH)2 ，其中R為芳基或乙烯基)與芳基或乙烯基鹵化物或三氟甲磺酸酯(R'Y，其中R'=芳基或乙烯基；Y=鹵化物或OSO2 CF3 )經鈀催化偶合而得到化合物R-R'。典型催化劑包括Pd(PPh3 )3 、Pd(OAc)2 及PdCl2 (dppf)。對於PdCl2 (dppf)，主要烷基硼烷化合物可與芳基或乙烯基鹵化物或三氟甲磺酸酯在不發生β消除之情況下偶合。已鑑別出高活性催化劑(參看例如J. P. Wolfe等人，J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561及A. F. Littke等人，J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17): 4020-4028)。反應可在多種有機溶劑(包括甲苯、THF、二噁烷、1,2-二氯乙烷、DMF、PhMe、MeOH、DMSO及乙腈、水性溶劑)中且在兩相條件下進行。反應通常自約室溫進行至約150℃。添加劑(例如CsF、KF、TlOH、NaOEt及KOH)通常加速偶合。鈴木反應中存在大量參數，包括鈀來源、配位體、添加劑及溫度，且對於指定成對反應物，最佳條件有時需要參數最佳化。A. F. Littke等人(見上文)揭示以高產率、在室溫下、利用Pd2 (dba)3 /P(tert -bu)3 ，與芳基酸之鈴木交叉偶合的條件，及利用Pd(OAc)2 /P(C6 H11 )3 、在室溫下，芳基及乙烯基三氟甲磺酸酯之交叉偶合條件。J. P. Wolf等人(見上文)揭示利用Pd(OAc)2 /鄰(二第三丁基膦基)聯苯或鄰(二環己基膦基)聯苯進行鈴木交叉偶合之有效條件。熟習此項技術者可在無不當實驗之情況下確定最佳條件。
引入胺取代基NR a R b 實現鈀催化胺化。以胺置換芳基或雜芳基環上之適合脫離基(諸如氯、溴、碘、甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)或三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)取代基)已成為確立之程序(例如Buchwald-Hartwig偶合；參看(a)J. P. Wolfe、S. Wagaw及S. L. BuchwaldJ. Am. Chem. Soc. 1996 ,118 ,7215-7216；(b)J. P. Wolfe及S. L. BuchwaldTetrahedron Lett. 1997 ,38 ,6359-6362；(c)J. P. Wolfe、S. Wagaw,J.-F. Marcoux及S. L. BuchwaldAcc. Chem. Res. 1998 ,31 ,805-818；(d)B. H. Yang及S. L. BuchwaldJ. Organomet. Chem. 1999 ,576 ,125-146；(e)J. F. HartwigAngew. Chem. Int. Ed. 1998 ,37 ,2046-2067)。(雜)芳基鹵化物或磺酸酯之胺化係由鈀催化劑催化，鈀催化劑諸如為參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2 (dba)3 )或Pd(OAc)2 、膦配位體狀三苯膦、rac -2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(rac -BINAP)、二環己基-(2',4',6'-三異丙基-聯苯-2-基)-磷烷(X-Phos)、(R )-(-)-1-[(S )-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦(Josiphos；參看Q. Shen、S. Shekhar、J. P. Stambuli及J. F. HartwigAngew. Chem. Int. Ed. 2005 ,44 ,1371-1375)、P(C6 H11 )3 、P(鄰-Tol)3 或P(tert -Bu)3 。通常採用含諸如Cs2 CO3 、K3 PO4 或KO-tert -Bu之鹼性添加劑的溶劑，如甲苯、EtOH、DME、二噁烷或水或其混合物。C-N形成可在室溫下或在高溫下進行，其中加熱可以習知方式或藉由微波輻射達成(亦參看Palladium(0) Complexes in Organic Chemistry,Organometallics in Synthesis (M. Schlosser編)，第4章，第2版，2002,John Wiley & Sons,Ltd,Chichester,UK及D. Prim等人，Tetrahedron 2002 58: 2041-2075)。
使用POCl3 、隨後藉由將4-羥基轉化為相應氯化物來引入雜芳基取代基。視情況經取代之2-甲氧基-吡啶-3-基酸(或相應酸酯)可與24 進行鈴木偶合，得到26 ，以HBr/HOAc脫除甲基以得到所需產物。
適用於製備本發明化合物之酸包括(但不限於)2-甲氧基-吡啶-3-基酸(CASRN 163105-90-6)、2-苯甲氧基-3-吡啶酸、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-酸(CASRN 951655-49-5)、5-氟-2-甲氧基-3-吡啶酸(CASRN 957120-32-0)、2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基酸(CASRN 1000802-75-4)、5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基酸(CASRN 943153-22-8)、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基酸(CASRN 221006-70-8)或2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基酸(CASRN 70523-22-7)。熟習此項技術者將意識到酸與酸酯(諸如4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)可在鈴木偶合中互換使用。
或者2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基可藉由銅催化芳基胺化反應(以尿嘧啶置換芳基鹵化物)來建立。已報導CuI催化芳基胺化之眾多程序(R. Wagner等人，WO2009/039127揭示尿嘧啶經CuI催化置換芳基鹵化物)。首先使藉由3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃之連續單溴化製備的二溴化物42 與29 進行鈴木偶合，得到44 及異構偶合產物。分離異構體且均以尿嘧啶、CuI、(2-氰基-苯基)-吡啶-2-甲醯胺及Cs2 CO3 來胺化，得到I-1 及I-4 。
以類似方式，但以3-胺基-5-溴-吡啶-2-基甲醯胺替代20a 來製備類似之吡啶并[3,2-d ]嘧啶衍生物。引入4-取代基及7-取代基可如上所述來進行。
可如下製備R 1 為R 1b 且R 5 為C1-3 烷基之化合物：將2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基酸(或其酯)鈀催化偶合，及隨後以甲基碘(或其等效物)處理加合物，產生4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1H-嘧啶-5-基衍生物，其可如本文所述以HBr/HOAc處理，得到1-甲基-2,4-二側氧基-1H-嘧啶-5-基類似物。自可如上文所述製備之相應4-胺基衍生物製備R 1 為R 1e 之化合物。藉由在溫和酸性條件下以原乙酸三乙酯及甲酸肼甲酯處理胺及隨後以鹼性醇鹽環化來實現三唑酮精製。
可藉由熟習此項技術者已知之任何適合方法(包括活體內及活體外檢定)來量測本發明化合物作為HCV活性抑制劑之活性。舉例而言，式I化合物之HCV NS5B抑制活性可使用以下中所述之標準檢定程序來測定：Behrens等人，EMBO J. 1996 15:12-22,Lohmann等人，Virology 1998 249:108-118及Ranjith-Kumar等人，J. Virology 2001 75:8615-8623。除非另作說明，否則本發明之化合物在此等標準檢定中顯示活體外HCV NS5B抑制活性。實例8中描述用於本發明化合物之HCV聚合酶檢定條件。已開發HCV之基於細胞之複製子系統，其中非結構蛋白在Huh7細胞中穩定地複製次基因組病毒RNA(V. Lohmann等人，Science 1999 285:110及K. J. Blight等人，Science 2000 290:1972)。實例4中描述用於本發明化合物之基於細胞之複製子檢定條件。在不存在由病毒性非結構及宿主蛋白組成之純化之功能性HCV複製酶時，對黃病毒科RNA合成之瞭解來自使用活性重組RNA依賴性RNA-聚合酶之研究及在HCV複製子系統中對此等研究之驗證。可使用複製子系統，在活體外生物化學檢定中驗證化合物對經純化重組HCV聚合酶之抑制，其中該聚合酶係以適當化學計量結合其他病毒及細胞多肽存在於複製酶複合物中。與顯示HCV NS5B抑制活性之活體外生物化學檢定相比，顯示基於細胞之HCV複製之抑制更能預測活體內功能。
本發明之化合物可以多種經口投與劑型及載劑調配。經口投與可呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式。本發明之化合物當藉由其他投藥途徑投與時亦為有效，其他投藥途徑包括連續(靜脈點滴)局部非經腸、肌肉內、靜脈內、皮下、經皮(其可包括穿透增強劑)、頰內、經鼻、吸入及栓劑投藥，以及其他投藥途徑。較佳投藥方式一般為使用便利的每日給藥方案口服，其可根據罹患程度及患者對活性成分之反應來調節。
本發明之化合物，以及其醫藥學上可用之鹽，連同一或多種習知賦形劑、載劑或稀釋劑一起可配製成醫藥組合物及單位劑量之形式。醫藥組合物及單位劑型可包含習知比例之習知成分，其中有或無其他活性化合物或主成分，且單位劑型可含有與所用之預定每日劑量範圍相稱的任何適合有效量之活性成分。醫藥組合物可以以下形式採用：固體，諸如錠劑或填充膠囊；半固體；散劑；持續釋放調配物；或液體，諸如經口使用之溶液、懸浮液、乳液、酏劑或填充膠囊；或呈經直腸或經陰道投與之栓劑形式；或呈非經腸使用之無菌可注射溶液形式。典型製劑將含有約5%至約95%活性化合物或化合物(w/w)。術語「製劑」或「劑型」意欲包括活性化合物之固體調配物與液體調配物且熟習此項技術者應瞭解活性成分可存在於不同製劑中，此視目標器官或組織及所需劑量及藥物動力學參數而定。
如本文所用，術語「賦形劑」係指適用於製備醫藥組合物、一般為安全無毒且在生物學上及其他方面均無不合需要之化合物，且包括對於獸醫用途以及人類醫藥用途而言可接受的賦形劑。本發明之化合物可單獨投與，但一般與一或多種針對預定投藥途徑及標準醫藥實務所選之適合醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混合投與。
「醫藥學上可接受」意謂適用於製備醫藥組合物、一般為安全無毒，且在生物學上及其他方面均無不合需要，且包括對於人類醫藥用途而言可接受。
活性成分之「醫藥學上可接受之鹽」形式亦可最初賦予活性成分以所需藥物動力學特性(不存在於非鹽形式中)，且甚至可積極影響活性成分在體內關於其治療活性之藥效學。片語化合物之「醫藥學上可接受之鹽」意謂醫藥學上可接受且具有母化合物之所需藥理學活性的鹽。此等鹽包括：(1)與無機酸所形成之酸加成鹽，無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸所形成之酸加成鹽，有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當存在於母化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換所形成之鹽；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡萄胺及其類似物)配位時所形成之鹽。
固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散性顆粒。固體載劑可為一種或多種亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。在散劑中，載劑一般為與細粉狀活性組分混合之細粉狀固體。在錠劑中，活性組分一般與具有必要結合力之載劑以適合比例混合且壓製成所需形狀及尺寸。適合載劑包括(但不侷限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。除活性組分外，固體形式製劑亦可含有著色劑、香料、穩定劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。
液體調配物亦適於經口投與，包括乳液、糖漿、酏劑、水溶液及水性懸浮液。其包括固體形式製劑，固體形式製劑意欲在使用之前不久轉化為液體形式製劑。乳液可製備於溶液中，例如丙二醇水溶液中，或可含有諸如卵磷脂、去水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠(acacia)之乳化劑。水溶液可藉由將活性組分溶解於水中及添加適合著色劑、香料、穩定劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由以諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑之黏性材料將細粉狀活性組分分散於水中來製備。
本發明之化合物可經調配用於非經腸投藥(例如注射，例如快速注射或連續輸注)，且可以單位劑量形式提供於添加有防腐劑之安瓿、預填充注射器、小容量輸注器或多劑量容器中。組合物可採用諸如以下之形式：油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，例如聚乙二醇水溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)，且可含有諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。或者，活性成分可呈散劑形式，其可藉由將無菌固體無菌分離或藉由自溶液凍乾來獲得以便在使用之前以適合媒劑(例如無菌、無熱原質水)復原。
可將本發明之化合物調配為軟膏、乳膏或洗劑或調配為經皮貼片以便局部投與表皮。軟膏及乳膏可例如用添加有適合增稠劑及/或膠凝劑之水性或油性基劑調配。洗劑可用水性或油性基劑調配且一般亦將含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於口中之局部投藥的調配物包括口含錠，其包含活性劑於調味基劑(一般為蔗糖與阿拉伯膠或黃蓍膠)中；片劑，其包含活性成分於惰性基劑(諸如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠)中；及漱口劑，其包含活性成分於適當液體載劑中。
可將本發明之化合物調配為栓劑投與。首先使低熔點蠟(諸如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔融且例如藉由攪拌使活性組分均勻分散。接著將熔融之均勻混合物傾入適宜尺寸之模中，使其冷卻及固化。
本發明之化合物可調配用於陰道投藥。除活性成分外亦含有諸如載劑的子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧劑在此項技術中已知為適當的。本發明之化合物可調配用於經鼻投藥。藉由習知方式(例如用滴管、吸管或噴霧器)將溶液或懸浮液直接施用於鼻腔。調配物可以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管之後一情況下，此可由患者投與適當預定體積之溶液或懸浮液來達成。在噴霧劑之情況下，此可例如藉助於計量霧化噴射泵來達成。
本發明之化合物可調配為氣溶膠投與，尤其投與呼吸道且包括鼻內投藥。化合物一般將具有例如約五(5)微米或五微米以下之小粒度。此粒度可藉由此項技術中已知之方式，例如藉由微粉化來獲得。活性成分係於具有適合推進劑之加壓包裝中提供，該推進劑為諸如氯氟碳化物(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其他適合氣體。氣溶膠亦宜含有諸如卵磷脂之界面活性劑。藥物劑量可由計量閥控制。或者，活性成分可以乾粉形式提供，例如化合物於適合粉末基劑中之粉末混合物形式，該粉末基劑諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素)及聚乙烯吡咯啶(PVP)。粉末載劑將在鼻腔中形成凝膠。散劑組合物可以單位劑量形式提供於例如明膠或發泡包裝之膠囊或藥筒中，其中散劑可藉助於吸入器投藥。
需要時，調配物可製備為具有適於持續或控制釋放投與活性成分之腸溶包衣。舉例而言，本發明之化合物可於經皮或皮下藥物傳遞裝置中調配。當必需持續釋放化合物時且當患者與治療方案之順應性至關重要時，此等傳遞系統為有利的。經皮傳遞系統中之化合物通常附著於皮膚黏著性固體支撐物。亦可將相關化合物與穿透增強劑(例如氮酮(1-十二烷基氮雜-環庚-2-酮))組合。藉由手術或注射以皮下方式將持續釋放傳遞系統插入皮下層中。皮下植入物將化合物囊封於脂質可溶膜(例如聚矽氧橡膠)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中。
適合調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑係描述於Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995 ,E. W. Martin編，Mack Publishing Company，第19版，Easton,Pennsylvania中。熟練調配科學工作者可在說明書之教示內修飾調配物以提供用於特定投藥途徑之眾多調配物，而不會使得本發明之組合物不穩定或使其治療活性受損。
修飾本發明之化合物以使其更溶於水或其他媒劑中可例如藉由充分屬於一般技術者之小修飾(鹽調配、酯化等)來輕易實現。亦充分屬於一般技術者的是修改特定化合物之投藥途徑及給藥方案以管理本發明化合物之藥物動力學以便在患者中獲得最大有利效果。
如本文所用，術語「治療有效量」意謂減輕個體之疾病症狀所需之量。在各特定情況中可按個別需求調節劑量。視諸如所治療疾病之嚴重度、患者年齡及一般健康狀況、治療患者之其他藥物、投藥途徑及形式及所涉及執業醫師之偏好及經歷的眾多因素而定，該劑量可在寬限度內變化。經口投與時，在單一療法及/或組合療法中，每日劑量宜在每日每公斤體重約0.01與約1000毫克之間。每日劑量較佳在每日每公斤體重約0.1與約500毫克之間，更佳在每日每公斤體重0.1與約100毫克之間，且最佳在每日每公斤體重1.0與約10毫克之間。因此，投與70 kg之人時，劑量範圍將為每日約7 mg至0.7 g。每日劑量可以單次劑量或分次劑量投與，通常在每日1劑與5劑之間。一般而言，治療開始時的劑量小於化合物之最佳劑量。其後，以微小增量增加劑量直至個別患者達到最佳效果為止。一般熟習治療本文所述疾病者能夠不經不當實驗而依賴個人學識、經驗及本申請案之揭露內容確定本發明化合物對於既定疾病及患者的治療有效量。
在本發明之實施例中，活性化合物或鹽可與另一種抗病毒劑(諸如病毒唑)、核苷HCV聚合酶抑制劑、另一HCV非核苷聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑組合投與。當活性化合物或其衍生物或鹽與另一抗病毒劑組合投與時，活性可能大於母化合物。當治療為組合療法時，此投藥可與核苷衍生物之投藥並行或依序進行。因此，如本文所用，「並行投藥」包括在相同時刻或在不同時刻投與藥劑。在相同時刻投與兩種或兩種以上藥劑可藉由含有兩種或兩種以上活性成分之單一調配物或藉由實質上同時投與兩種或兩種以上具有單一活性劑之劑型來達成。
應瞭解，本文對治療之提及延伸至預防以及治療現存病狀。此外，如本文所用，術語「治療」HCV感染亦包括治療或預防與HCV感染相關或由其介導之疾病或病狀或其臨床症狀。
如本文所用，術語「治療有效量」意謂減輕個體之疾病症狀所需之量。在各特定情況中可按個別需求調節劑量。視諸如所治療疾病之嚴重度、患者年齡及一般健康狀況、治療患者所用之其他藥物、投藥途徑及形式及所涉及執業醫師之偏好及經歷的眾多因素而定，該劑量可在寬限度內變化。經口投與時，在單一療法及/或組合療法中，每日劑量宜在每日每公斤體重約0.01與約1000毫克之間。每日劑量較佳在每日每公斤體重約0.1與約500毫克之間，更佳在每日每公斤體重0.1與約100毫克之間，且最佳在每日每公斤體重1.0與約10毫克之間。因此，投與70 kg之人時，劑量範圍將為每日約7 mg至0.7 g。每日劑量可以單次劑量或分次劑量投與，通常在每日1劑與5劑之間。一般而言，治療開始時的劑量小於化合物之最佳劑量。其後，以微小增量增加劑量直至個別患者達到最佳效果為止。一般熟習治療本文所述疾病者能夠不經不當實驗而依賴個人學識、經驗及本申請案之揭露內容確定本發明化合物對於既定疾病及患者的治療有效量。
本發明化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑的治療有效量為有效降低病毒負荷或達成對療法之持續病毒反應之量。除病毒負荷外，持續反應之適用指標亦包括(但不限於)肝纖維化、血清轉胺酶含量提高及肝中之壞死性炎症活動性。標記之一個常見實例(意欲為例示性而非限制性)為血清丙胺酸轉胺酶(ALT)，其藉由標準臨床檢定來量測。在本發明之一些實施例中，有效治療方案為將ALT含量降至小於每毫升血清約45 IU之方案。
修飾本發明之化合物以使其更溶於水或其他媒劑中可例如藉由一般技術者熟知之小修飾(鹽調配、酯化等)來輕易實現。一般技術者亦熟知修改特定化合物之投藥途徑及給藥方案以管理本發明化合物之藥物動力學以便在患者中獲得最大有利效果。
以下實例說明本發明範疇內之化合物的製備及生物學評估。提供此等實例及隨後之製備以使熟習此項技術者能夠更清楚地理解並實施本發明。其不應被視為限制本發明之範疇，而僅為本發明之說明及代表。
 實例1 N-{4-[2-第三丁基-4-(6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲烷磺醯胺(I-1 ；流程A)
步驟1 ：向20a (3 g，14 mmol，CASRN 112253-70-0)於DCM中的冷卻至0℃且保持在N2 氛圍下之懸浮液中添加TEA且攪拌懸浮液15分鐘。向懸浮液中緩慢添加特戊醯氯(1.68 g，14 mmol)，在室溫下攪拌溶液隔夜。將溶液再冷卻至0℃且添加特戊醯氯之第二等分試樣(300 μL)且在0℃下攪拌所得混合物2小時，接著在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合物，得到20b ，其未經另外純化便加以使用。
步驟2 ：向20b (4.2 g，14 mmol)及EtOH(28 mL)之懸浮液中為添加NaOH水溶液(2.8 mL，28 mmol，10 M溶液)且在回流下在N2 氛圍下加熱所得混合物1.5小時。將溶液冷卻至室溫，傾於冰上且以1 N HCl中和。以EtOAc萃取所得混合物兩次。以鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發，得到2.07 g呈黃色固體狀之22a 。
步驟3 ：向微波小瓶中饋入22a (0.5 g，1.78 mmol)，4-甲烷磺醯胺基-苯基酸(0.421 g，1.96 mmol，CASRN 380430-57-9)、Pd(PPh3 )4 (0.206 g，0.178 mmol)、Na2 CO3 (0.566 g，5.34 mmol)、MeOH(3 mL)及甲苯(1.5 mL)。用Ar沖洗小瓶5分鐘，密封且在微波合成器中在115℃下輻射。將反應混合物冷卻及濃縮。以Et2 O濕磨不溶性物質，得到0.55 g(84.3%)呈褐色固體狀之22b 。
步驟4 ：向22b (0.1 g，0.27 mmol)於苯(0.5 mL)中之懸浮液中依次添加二乙苯胺(73.0 μL，0.45 mmol)及POCl3 (14.8 μL)。在回流下加熱混合物6小時，冷卻且以EtOAc稀釋。依次以1 N HCl、H2 O、飽和NaHCO3 水溶液、H2 O及鹽水洗滌所得溶液。乾燥(MgSO4 )溶液，過濾且蒸發，得到24 。
步驟5 ：向小瓶中饋入24 (0.107 g，0.274 mmol)、6-甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基酸(0.055 g，0.33 mmol)、PdCl2 (dppf)‧CH2 Cl2 (0.010 g，0.014 mmol)、Cs2 CO3 (0.822 g，0.268 mmol)、二噁烷(1 mL)及H2 O(0.25 mL)，以Ar淨化10分鐘，密封且加熱1小時。將溶液冷卻至室溫，以EtOAc稀釋且依次以H2 O及鹽水萃取兩次。乾燥(MgSO4 )所得溶液，過濾且真空濃縮。以EtOAc/己烷梯度(10%至30% EtOAc)溶離、藉由SiO2 層析純化粗產物，得到0.08 g26 。
步驟6 ：26 (0.08 g，0.169 mmol)、48% HBr水溶液(52 μL)及HOAc之混合物在密封管中在60℃下加熱3小時。冷卻該管且以EtOAc稀釋混合物，以飽和NaHCO3 水溶液中和且在室溫下攪拌隔夜。蒸發EtOAc且過濾剩餘黃色固體且以EtOAc及H2 O洗滌。在70℃下在真空烘箱中乾燥固體隔夜，得到I-1 。
實例2 N-{4-[2-第三丁基-4-(6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲烷磺醯胺(I-2 )
N-吡咯啶-3-基甲基-甲烷磺醯胺(28)- 在0℃下將TEA(1.05 mL，7.5 mmol)添加至(R )-3-(胺基甲基)-1-N -Boc-吡咯啶(1 g，5 mmol)之DCM(25 mL)溶液中。接著添加甲烷磺醯氯(0.43 mL，5.5 mmol)。在0℃下攪拌2小時之後，以水稀釋反應混合物。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾及濃縮。在室溫下以1 M HCl之MeOH(25 mL)溶液處理粗物質且在室溫下攪拌20小時。在減壓下移除揮發物得到0.95 g呈白色固體狀之28 。
步驟1- 向小瓶中饋入22a (0.154 g，0.55 mmol)、28 (0.130g，0.6 mmol)、Pd(OAc)2 (6.17 mg，0.03 mmol)、第三丁基-二-1-金剛烷基膦(19.7 mg，0.06 mmol，321921-71-5)、NaOAc(0.211 g)及甲苯(2 mL)，以氬氣噴射10分鐘，密封且在微波合成器中在120℃下輻射20分鐘。以黑色膜塗佈管壁且以無水DMSO(0.7 mL)稀釋混合物，且密封小瓶且在120℃下再輻射20分鐘。冷卻溶液，以EtOAc稀釋且以H2 O洗滌。將有機萃取物乾燥、過濾及蒸發，以EtOAc/己烷梯度(40%至70% EtOAc)溶離、藉由SiO2 層析純化殘餘物，得到30a 。
步驟2- 根據實例1步驟4中之程序用POCl3 進行20a 向30b 之轉化。
步驟3- 向小瓶中饋入30b (0.025 g，0.064 mmol)、尿嘧啶(0.022 g，0.19 mmol)、Cs2 CO3 (0.042 g，0.128 mmol)及DMSO(0.5 mL)，密封且在100℃下加熱2.5小時。將反應混合物冷卻且以EtOAc稀釋，且依次以H2 O及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。以EtOAc/己烷梯度(30%至50% EtOAc/己烷)溶離、藉由SiO2 純化粗產物，得到14 mg呈白色固體狀之純I-2 。
實例3 N-{4-[2-第三丁基-4-(2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲烷磺醯胺(I-3 )係根據實例2步驟3中之程序，藉由尿嘧啶將24 胺化來製備。 實例4 N-{4-[2-第三丁基-4-(6-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲烷磺醯胺(I-4 )
N-{4-[2-第三丁基-4-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲烷磺醯胺(32 )係根據實例1步驟4中揭示之程序，由24 與2,6-二甲氧基-吡啶-3-基酸經鈀催化偶合來製備。
步驟1- 向可密封管中饋入32 (115 mg，2330.223 mmol)、HOAc(1 mL)及HBr(56.7 mg，0.700 mmol)。密封該管且在60℃下加熱2小時。在室溫下靜置隔夜之後，添加HBr等分試樣且在70℃下再加熱溶液3小時。藉由tlc未偵測到起始物質。冷卻反應混合物，以H2 O稀釋且以飽和NaHCO3 水溶液中和，產生橙色沈澱物。以EtOAc將固體沖洗出該管且蒸發濾液。收集黃色沈澱物，以H2 O、DCM及Et2 O澈底沖洗，且在真空烘箱中在70℃下乾燥1小時，得到75.5 mg(69.6%)I-4 。
實例5 N-{4-[2-第三丁基-4-(2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲烷磺醯胺(I-5 )
步驟1- 向34a (1.05 g，4.86 mmol，CASRN 669066-89-1)、TEA(639 mg，881 μL，6.32 mmol)於DCM(15 mL)及THF(5 mL)中之溶液中逐滴添加特戊醯氯(586 mg，598 μL，4.86 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液。添加另一當量TEA及0.5當量特戊醯氯且攪拌溶液一個週末。使混合物分配於DCM與H2 O之間且以1 N HCl中和。以鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到1.43 g(98%)34b ，其未經另外純化便加以使用。
步驟2- 將34b (4.73 g，15.8 mmol)及NaOH(3.15 mL，31.5 mmol，1 M EtOH溶液)及EtOH(31.5 mL)之溶液加熱至回流歷時2.5小時，得到均相溶液。冷卻反應物，以EtOAc稀釋，依次以H2 O及鹽水洗滌。乾燥(MgSO4 )有機萃取物，過濾且真空濃縮。以Et2 O濕磨所得橙色固體，得到2.63 g(59.2%)呈白色固體狀之36a ，其未經另外純化便加以使用。
步驟3- 向微波管中饋入36a (463 mg，1.64 mmol)、4-(甲基亞磺醯胺基)苯基酸(370 mg，1.72 mmol)及Na2 CO3 (521 mg，4.92 mmol)、MeOH(3 mL)、甲苯(1.00 mL)及H2 O(500 μL)。以氬氣噴射混合物10分鐘且添加Pd(PPh3 )4 (94.8 mg，82.0 μmol)。繼續噴射氬氣另外5分鐘。密封該小瓶且在120℃下以熱方法加熱反應物8小時。混合物形成黃色不可攪拌之不透明混合物。以H2 O稀釋混合物且隨酸水溶液攪拌，產生不溶性白色固體，將其過濾且真空乾燥，得到0.606 g36b 。NMR係與所需產物一致。
步驟4- 向含有36b (0.4 g，1.07 mmol)、DIPEA(236 mg，316 μl，1.83 mmol)於苯(3 mL)中之懸浮液中添加POCl3 (98.8 mg，60.1 μl，644 μmol)且將混合物加熱至回流歷時2小時。再添加POCl3 (20 μL)且繼續回流另外3小時。反應物呈黏滯狀。將反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。以EtOAc稀釋殘餘物，與冰一起攪拌且酸化以有助於溶解所得褐色固體。萃取該混合物且依次以H2 O、飽和NaHCO3 水溶液、H2 O及鹽水洗滌有機萃取物。乾燥(MgSO4 )所得溶液，過濾及蒸發且在高真空下乾燥。以EtOAc/己烷梯度(35%至60% EtOAc)溶離、藉由SiO2 層析純化粗產物，得到0.151 g36c 。
步 驟5- 向微波小瓶中饋入36c (62.5 mg，160 μmol)、尿嘧啶(53.8 mg，480 μmol)及Cs2 CO3 (104 mg，320 μmol)及DMSO(1.14 mL)，得到淺褐色懸浮液。在密封小瓶中在120℃下以熱方法加熱混合物4小時。所有SM均耗盡。在以7% MeOH/DCM顯影之製備型SiO2 TLC板上純化粗產物，得到7.3 mgI-5 。
實例6 N-{4-[2-第三丁基-4-(6-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲烷磺醯胺(I-6 )1
步驟1- 向小瓶中饋入36c (37 mg，94.7 μmol，當量)、2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基酸(19.0 mg，114 μmol)及Cs2 CO3 (92.5 mg，284 μmol)、二噁烷(2 mL)及H2 O(500 μL)。以氬氣噴射懸浮液，添加PdCl2 (dppf)(3.46 mg，4.73 μmol)，密封小瓶且在120℃下以熱方法加熱1小時。使混合物分配於EtOAc與H2 O之間且以1 N HCl中和。以鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。在以30% EtOAc/己烷顯影之製備型SiO2 TLC板上純化粗產物，得到24.3 mg(53.8%)N-(4-(2-第三丁基-4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺醯胺(38 )。
步驟2- 向可密封小瓶中饋入38 (24.3 mg，50.9 μmol)、HBr(25.7 mg，17.3 μL，15 μmol)及HOAc(0.5 mL)，以氬氣沖洗，密封且在60℃下加熱3小時。冷卻混合物，以EtOAc及H2 O稀釋，且以飽和NaHCO3 水溶液中和。分離有機層，以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。在以50% EtOAc/己烷顯影之製備型SiO2 TLC板上純化粗產物，得到20.4 mgI-6 。
實例7 HCV NS5B RNA聚合酶活性
HCV聚合酶(NS5B570n-Con1)之酶活性係以併入酸不溶性RNA產物中的放射性標記單磷酸核苷酸形式量測。藉由過濾移除未併入之放射性標記受質，且將閃爍體添加至含有放射性標記RNA產物的經洗滌及乾燥之板中。在反應結束時由NS5B570-Con1產生之RNA產物的量係與閃爍體之發光量成正比。
相對於全長HCV聚合酶，源自HCV Con1病毒株基因型1b(NS5B570n-Con1)之N端標記6-組胺酸之HCV聚合酶在C端含有21個胺基酸缺失，且自大腸桿菌菌株BL21(DE)pLysS純化。將含有HCV NS5B Con1(GenBank寄存編號AJ242654)之編碼序列的構築體插入質體構築體pET17b中T7啟動子表現卡匣之下游，且於大腸桿菌中轉型。單一菌落以菌原(starter culture)生長隔夜且隨後用以在37℃下接種10 L補充有100 μg/mL安比西林(ampicillin)之LB培養基。當600 nM培養物之光學密度在0.6與0.8之間時，藉由添加0.25 mM異丙基-β-D-硫代哌喃半乳糖苷(IPTG)來誘導蛋白質表現，且在30℃下16至18小時後收集細胞。使用包括隨後之Ni-NTA、SP-Sepharose HP及Superdex 75樹脂管柱層析之三步方案將NS5B570n-Con1純化至均質。
各50 μL酶促反應物含有20 nM源自內部核糖體入口位點(Internal Ribosome Entry Site，cIRES)之互補序列的RNA模板、20 nM NS5B570n-Con1酶、0.5 μCi氚化UTP(Perkin Elmer目錄號TRK-412；比活性：30至60 Ci/mmol；儲備溶液濃度為7.5×10-5 M至20.6×10-6 M)、各為1 μM之ATP、CTP及GTP、40 mM Tris-HCl(pH 8.0)、40 mM NaCl、4 mM DTT(二硫蘇糖醇)、4 mM MgCl2 及5 μl於DMSO中連續稀釋之化合物。反應混合物在96孔濾板(目錄號MADVN0B,Millipore Co.)中組合且在30℃下培育2小時。藉由添加10%最終濃度(v/v)三氯乙酸來中止反應且在4℃下培育40分鐘。過濾反應物，以8個反應體積之10%(v/v)三氯乙醯乙酸、4個反應體積之70%(v/v)乙醇洗滌，風乾，且將25 μL閃爍體(Microscint 20,Perkin-Elmer)添加至各反應孔中。
在Topcount讀板器(Perkin-Elmer，能量範圍：低，效率模式：標準；計數時間：1分鐘，背景減除：無，串話減少：關)上，將閃爍體之發光量轉換為每分鐘之計數(CPM)。
以Excell(Microsoftl)及ActivityBasel(idbs)分析資料。使用不存在酶時之反應來測定背景信號，將其自酶促反應中減去。在不存在化合物時進行陽性對照反應，背景校正活性設定為100%聚合酶活性。所有資料均以陽性對照組之百分比表示。藉由方程式( i )擬合資料來計算酶催化之RNA合成速率降低50%時的化合物濃度(IC50 )，其中「Y」
對應於相對酶活性(%)，「% Min」為在飽和化合物濃度下之殘餘相對活性，「% Max」為相對最大酶活性，「X」對應於化合物濃度，且「S」為希爾係數(Hill coefficient)(或斜率)。
實例8 HCV複製子檢定
此檢定量測式I化合物抑制HCV RNA複製之能力，因此量測出其用於治療HCV感染之潛在效用。該檢定利用報導基因作為細胞內HCV複製子RNA含量之簡單讀出。將水母螢光素酶(Renilla luciferase )基因引入基因型1b複製子構築體NK5.1中緊隨內部核糖體入口位點(IRES)序列後之第一開放閱讀框架中(N. Krieger等人，J. Virol. 2001 75(10):4614)，且經由來自口蹄疫病毒之自裂解肽2A與新黴素磷酸轉移酶(neomycin phosphotransferase，NPTII)基因融合(M.D. Ryan及J. Drew,EMBO 1994 13(4):928-933)。在活體外轉錄之後，RNA電穿孔進入人肝瘤Huh7細胞中，且分離出G418抗性群落且擴增。經穩定選擇之細胞株2209-23含有可複製HCV次基因組RNA，且由複製子表現之水母螢光素酶的活性反映其RNA在細胞中的含量。於雙重複板(一者為不透明白色板且一者為透明板)中進行檢定，以平行量測化合物之抗病毒活性及細胞毒性，從而確保所觀測到之活性並非由細胞增殖減少引起或由細胞死亡引起。
於含有5%胎牛血清(FBS，Invitrogen目錄號10082-147)之杜貝可氏MEM(Dulbecco's MEM，Invitrogen目錄號10569-010)中培養表現水母螢光素酶報導基因之HCV複製子細胞(2209-23)且以每孔5000個細胞塗於96孔板上，且培育隔夜。24小時之後，向細胞中添加化合物於生長培養基中之不同稀釋液，接著在37℃下再培育三日。培育時間結束時，收集白色板中之細胞且藉由使用水母螢光素酶檢定系統(Promega目錄號E2820)來量測螢光素酶活性。以下段落中所述之所有試劑均包括在製造商之套組中，且試劑製備遵循製造商說明書。以每孔100 μL磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.0)(PBS)洗滌細胞一次且用20 μL 1×水母螢光素酶檢定溶解緩衝液溶解，隨後在室溫下培育20分鐘。接著將板插入Centro LB 960微板光度計(Berthold Technologies)中，且將100 μL水母螢光素酶檢定緩衝液注入各孔中，且使用2秒延遲、2秒量測程式量測信號。可利用如上所述的螢光素酶活性降低百分比相對於藥物濃度之曲線圖來計算複製子含量相對於未經處理細胞之對照值降低50%所需之藥物濃度IC50 。
細胞毒性檢定係使用Roche Diagnostic之WST-1試劑(目錄號1644807)。將10 μL WST-1試劑添加至透明板之各孔中，包括僅含有培養基作為空白樣本之孔。接著在37℃下培育細胞2小時，且使用MRX Revelation微量滴定板讀取器(Lab System)在450 nm下(參考濾光器在650 nm下)量測OD值。又，可利用如上文所述的WST-1值降低百分比相對於藥物濃度之曲線圖來計算細胞增殖相對於未經處理細胞之對照值降低50%所需之藥物濃度CC50 。
實例9
如此實例中所述來製備經由若干途徑投與之本發明化合物的醫藥組合物。
將該等成分混合且分配於膠囊中，各膠囊含有約100 mg；一個膠囊約為總日劑量。
將該等成分組合且使用諸如甲醇之溶劑粒化。接著乾燥調配物且以適當製錠機使其成形為錠劑(含有約20 mg活性化合物)。
將該等成分混合以形成經口投與之懸浮液。
將活性成分溶解於注射用水之一部分中。接著在攪拌下添加足量氯化鈉以使溶液等張。以剩餘注射用水補足溶液重量，經0.2微米膜過濾器過濾且在無菌條件下包裝。
以上說明或以下申請專利範圍中所揭示、以特定形式所表示或根據用於執行所揭示功能之方式或用於達成所揭示結果之方法或過程表示的特徵在適當時可分別或以此等特徵之任何組合來用於以不同形式實現本發明。
為清楚理解之目的，前述本發明已藉助於說明及實例相當詳細地描述。對熟習此項技術者顯而易知的是，可在隨附申請專利範圍之範疇內進行變更及修改。因此，應瞭解，上述說明意欲具有說明性而非限制性。因此，本發明之範疇不應參考上述說明來確定，而是應參考以下隨附申請專利範圍以及此類申請專利範圍所主張之均等案的完整範疇來確定。
本文所提及之專利、公開申請案及科學文獻已為熟習此項技術者所瞭解且以全文引用的方式併入本文中，其引用程度就如同各文獻經特定及個別地說明以引用的方式併入一般。本文所引用之任何參考文獻與本說明書之特定教示之間的任何抵觸均應以有利於後者之方式解決。同樣地，此項技術中所瞭解之字或片語之定義與如本說明書中特定教示之字或片語之定義之間的任何抵觸均應以有利於後者之方式解決。

Claims (18)

  1. 一種式(I )化合物，其中： X 為CH或N：R 1 係選自由R 1a 、R 1b 、R 1c 、R 1d 及R 1e 組成之群： 其中R 5 為氫或C1-3 烷基且R 1a 為未經取代或經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代；R 2 為苯基，其中該苯基為未經取代或經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、C1-6 羥烷基、鹵素、(CH2 ) n NR c R d 、氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基；R a 與R b 連同其所連接之氮一起為環胺，其獨立地經(CH2 ) n NR c R d 取代，其中n 為0至2，且另外地為未經取代或經一或兩個獨立地選自C1-6 烷基或鹵素之基團取代；R c 及R d 獨立地為氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 醯基、O2 SR 4 ，其中R4 為C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-7 環烷基、C3-7 環烷基-C1 -3 烷基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、-SO2 -NR e R f ；R e 及R f (i )獨立地為氫、C1-3 烷基或(CH2 )2-6 NR g R h 或(ii )連同其所連接之氮一起為(CH2 )2 X 5 (CH2 )2 ，其中X 5 為O或NR g 及R g 為氫、C1-3 烷基、C1-3 醯基或C1-3 烷基磺醯基；R 3 為CMe3 ；或，其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1 為未經取代或經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代之R 1a ，R 2 為苯基，其中該苯基係經(CH2 ) n NR c R d 取代且另外地為未經取代或經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0。
  3. 如請求項1之化合物，其中R 1 為未經取代或經鹵素、C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C1-6 烷氧基或羥基取代之R 1a 。
  4. 如請求項1之化合物，其中R 1 為R 1d ；R 2 為苯基，其中該苯基係經(CH2 ) n NR c R d 取代且另外地為未經取代或經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0。
  5. 如請求項1之化合物，其中R 1 為R 1d 。
  6. 如請求項1之化合物，其中R 1 為R 1b ，R 5 為氫或甲基，R 2 為苯基，該苯基經(CH2 ) n NR c R d 取代且另外地為未經取代或經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0。
  7. 如請求項1之化合物，其中R 1 為R 1c ，R 2 為苯基，該苯基經(CH2 ) n NR c R d 取代且另外地為未經取代或經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1-6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0。
  8. 如請求項1之化合物，其中R 1 為R 1e ，R 2 為苯基，該苯基經(CH2 ) n NR c R d 取代且另外地為未經取代或經一至二個選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、C1-6 烷氧羰基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、(CH2 )0-2 CO2 H、SO2 NH2 、C1 -6 烷基亞磺醯基及C1-6 烷基磺醯基，n 為0。
  9. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：N -{4-[2-第三丁基-4-(6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N -{4-[2-第三丁基-4-(2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N -{(S)-1-[2-第三丁基-4-(2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基)-喹唑啉-7-基]-吡咯啶-3-基甲基}-甲烷磺醯胺；N -{4-[2-第三丁基-4-(6-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-喹唑啉-7-基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{4-[2-第三丁基-4-(2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲烷磺醯胺；及N-{4-[2-第三丁基-4-(6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲烷磺醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其適用作治療上具有活性之物質。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其用於治療或預防C型肝炎病毒(HCV)。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之化合物的用途，其用於製備供治療或預防C型肝炎病毒(HCV)之藥物。
  13. 如請求項12之用途，其中該藥物係與抑制HCV複製之至少一種免疫系統調節劑及/或至少一種抗病毒劑組合使用。
  14. 如請求項13之用途，其中該免疫系統調節劑為干擾素、介白素、腫瘤壞死因子或群落刺激因子。
  15. 如請求項14之用途，其中該免疫系統調節劑為干擾素或化學衍生化干擾素。
  16. 如請求項13之用途，其中該抗病毒劑係選自由以下組成 之群：HCV蛋白酶抑制劑、另一HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV引發酶抑制劑及HCV融合抑制劑。
  17. 一種藉由傳遞如請求項1至9中任一項之化合物來活體外抑制細胞中HCV複製之方法。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之混合。
TW100123934A 2010-07-07 2011-07-06 雜環抗病毒化合物 TWI423975B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36222010P 2010-07-07 2010-07-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201206932A TW201206932A (en) 2012-02-16
TWI423975B true TWI423975B (zh) 2014-01-21

Family

ID=44532771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100123934A TWI423975B (zh) 2010-07-07 2011-07-06 雜環抗病毒化合物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8329712B2 (zh)
EP (1) EP2590960B1 (zh)
JP (1) JP5651239B2 (zh)
KR (1) KR101445506B1 (zh)
CN (1) CN102971305B (zh)
AR (1) AR082187A1 (zh)
BR (1) BR112013000245A2 (zh)
CA (1) CA2801670A1 (zh)
ES (1) ES2481411T3 (zh)
HK (1) HK1183030A1 (zh)
MX (1) MX2012014235A (zh)
RU (1) RU2572558C2 (zh)
TW (1) TWI423975B (zh)
WO (1) WO2012004212A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2603501B1 (en) * 2010-08-13 2014-05-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2018083081A1 (en) * 2016-11-03 2018-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
KR102645467B1 (ko) 2018-10-18 2024-03-11 삼성디스플레이 주식회사 표시장치의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101365699A (zh) * 2004-12-30 2009-02-11 4阿扎Ip股份有限公司 吡啶并(3,2-d)嘧啶和可用于医疗的药物组合物
TW201103906A (en) * 2009-06-09 2011-02-01 Hoffmann La Roche Heterocyclic antiviral compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9004801A (pt) * 1989-09-26 1991-09-10 Sumitomo Chemical Co Composto e processo para sua preparacao,composicao herbicida,processo para exterminar ervas daninhas prejudiciais e uso do dito composto
WO2005086853A2 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Primet Precision Materials, Inc. Multi-carbide material manufacture and methods of use
WO2006135993A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c.
US8338435B2 (en) * 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
WO2008009077A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
MX2010002317A (es) * 2007-08-29 2010-03-22 Schering Corp Derivados de indol sustituidos y metodos para su utilizacion.
MX2010002904A (es) * 2007-09-17 2010-06-02 Abbott Lab N-fenil-dioxo-hidropirimidinas utiles como inhibidores de virus de hepatitis c (hcv).
WO2009039127A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Abbott Laboratories Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c
WO2010034671A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrine or pyrazine derivatives for treating hcv

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101365699A (zh) * 2004-12-30 2009-02-11 4阿扎Ip股份有限公司 吡啶并(3,2-d)嘧啶和可用于医疗的药物组合物
TW201103906A (en) * 2009-06-09 2011-02-01 Hoffmann La Roche Heterocyclic antiviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP5651239B2 (ja) 2015-01-07
BR112013000245A2 (pt) 2016-05-24
US8329712B2 (en) 2012-12-11
EP2590960B1 (en) 2014-06-11
US20120009144A1 (en) 2012-01-12
MX2012014235A (es) 2013-01-28
CN102971305A (zh) 2013-03-13
HK1183030A1 (zh) 2013-12-13
EP2590960A1 (en) 2013-05-15
ES2481411T3 (es) 2014-07-30
KR101445506B1 (ko) 2014-09-26
CA2801670A1 (en) 2012-01-12
WO2012004212A1 (en) 2012-01-12
KR20130036316A (ko) 2013-04-11
AR082187A1 (es) 2012-11-21
JP2013530198A (ja) 2013-07-25
TW201206932A (en) 2012-02-16
RU2013102400A (ru) 2014-08-20
RU2572558C2 (ru) 2016-01-20
CN102971305B (zh) 2016-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI428332B (zh) 雜環抗病毒化合物
JP2013505218A (ja) 複素環式抗ウイルス化合物
JP2012519661A (ja) 抗ウイルス性複素環化合物
US20110123490A1 (en) Heterocyclic antiviral compounds
TW201103545A (en) Heterocyclic antiviral compound
US20100297073A1 (en) Heterocyclic antiviral compounds
TWI423975B (zh) 雜環抗病毒化合物
US8383824B2 (en) Heterocyclic antiviral compounds
JP5617036B2 (ja) 複素環式抗ウイルス化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees