KR20180030913A - 아릴 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물 - Google Patents

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샤오준 장
샤오판 젱
루이스 에스. 추팍
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Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재된다.
Figure pct00078

여기서
1개의 R3은 H이고, 다른 R3은 0 내지 3개의 R3a로 치환된 아릴 기이고; R1, R2, 및 R3a는 본원에 정의되어 있다. 또한, 혈소판 응집의 억제 또는 예방, 및 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 예방을 위한 PAR4 억제제로서의 이러한 화합물을 사용하는 방법이 기재된다. 또한, 인간 유두종바이러스의 치료를 위한 이러한 화합물을 사용하는 방법이 기재된다. 추가적으로, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 기재된다.

Description

아릴 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물
본 발명은 일반적으로 질환의 치료에 유용한 아릴 치환된 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다. 아릴 치환된 헤테로아릴 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 혈전색전성 장애를 포함한 질환 및 인간 유두종 바이러스 (HPV) 신생물 및 암을 예방 또는 치료하는데 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
혈전색전성 질환은 항응고제 예컨대 와파린 (쿠마딘(COUMADIN)®), 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH), 합성 펜타사카라이드, 및 항혈소판제 예컨대 아스피린 및 클로피도그렐 (플라빅스(PLAVIX)®)의 이용가능성에도 불구하고 선진국에서 주요 사망 원인으로 남아 있다.
현행 항혈소판 요법은 증가된 출혈 위험성 뿐만 아니라 부분적인 효능 (20 내지 30% 범위의 상대적인 심혈관 위험 감소)을 포함하는 한계를 갖는다. 따라서, 광범위한 혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 안전하고 효과적인 경구 또는 비경구 항혈전제를 발견하여 개발하는 것이 중요한 목표로 남아 있다.
알파-트롬빈은 혈소판 응집 및 탈과립화의 가장 강력한 공지된 활성화제이다. 혈소판의 활성화는 아테롬성혈전성 혈관 폐쇄에 인과적으로 수반된다. 트롬빈은 프로테아제 활성화 수용체 (PAR)라 불리는 G-단백질 연결된 수용체를 절단함으로써 혈소판을 활성화한다. PAR은 N-말단 세포외 도메인에 존재하는 그 자체의 잠재 리간드를 제공하며, 이는 단백질분해적 절단에 의해 드러나게 되고, 이어서 수용체에 분자내 결합하여 신호전달을 유도한다 (테더드 리간드 메카니즘; 문헌 [Coughlin, S.R., Nature, 407:258-264 (2000)]). 단백질분해적 활성화시 새롭게 형성되는 N-말단의 서열을 모방한 합성 펩티드는 수용체 절단과는 독립적으로 신호전달을 유도할 수 있다. 혈소판은 아테롬성혈전성 사건의 핵심 수행자이다. 인간 혈소판은, 통상적으로 PAR1 및 PAR4로 지칭되는 적어도 2종의 트롬빈 수용체를 발현한다. PAR1의 억제제는 광범위하게 연구되어 왔고, 보라팍사르 및 아토팍사르를 비롯한 몇몇 화합물이 임상 시험의 후반 단계까지 진행되었다. 최근에, ACS 환자에서의 트레이서(TRACER) III상 시험에서 보라팍사르는 심혈관 사건을 유의하게 감소시키지 못했고, 주요 출혈 위험을 유의하게 증가시켰다 (문헌 [Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012)]). 따라서, 증가된 효능을 가지면서 출혈 부작용은 감소된 새로운 항혈소판제를 발견할 필요가 있다.
PAR4 억제제의 전임상 연구에 대한 몇몇 초기 보고서가 존재한다. 문헌 [Lee, F-Y. et al., "Synthesis of 1-Benzyl-3-(5'-hydroxymethyl-2"-furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents", J. Med. Chem., 44(22):3746-3749 (2001)]에 하기 화합물은
Figure pct00001
"선택적이고 강력한 억제제 또는 프로테아제-활성화 수용체 유형 4 (PAR4)-의존성 혈소판 활성화인 것으로 확인된"다고 초록에 개시되어 있다. 화합물 58은 또한 문헌 [Wu, C-C. et al., "Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3", Thromb. Haemost., 87:1026-1033 (2002)]에서 YD-3으로 지칭된다. 또한, 문헌 [Chen, H.S. et al., "Synthesis and platelet activity", J. Bioorg. Med. Chem., 16:1262-1278 (2008)]을 참조한다.
EP1166785 A1 및 EP0667345는 혈소판 응집의 억제제로서 유용한 다양한 피라졸 유도체를 개시하고 있다.
PCT 공개 WO 2013/163279, WO 2013/163244, 및 WO 2013/163241은 혈소판 응집의 억제제로서 유용한 다양한 PAR4 길항제를 개시하고 있다.
혈소판 응집의 억제제로서 유용한 화합물에 대한 필요는 여전히 남아 있다.
출원인은 PAR4 억제제로서 활성을 갖는 강력한 화합물을 발견하였다. 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수, 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 이들 화합물이 제공된다.
자궁경부암은 전세계적으로 15-44세의 여성에 있어서 암 사망의 제2 주요 원인이며, 260,000명이 넘는 새로운 자궁경부암 사망자가 매년 발생한다. 자궁경부암은 인간 유두종 바이러스 (HPV)의 형질전환 또는 고위험 유형의 존재에 연관되어 있었다 (Bruni L., Barrionuevo-Rosas L., Serran B., Brotons M., Cosano R., Munoz J., Bosch F.X., de Sanjose S., Castellsague X. ICO Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in World. Summary Report 2014-04-08. [Data Accessed 2014-05-27]), (Bosch FX, Munoz N, de sanjose S, et al. Int J Cancer 1992; 52:750-758), (Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Int J Cancer 1992; 52:743-749)). 70%가 넘는 자궁경부암은 고위험 유전자형 HPV-16 및 HPV-18과 연관되어 있고, HPV-31, -33, -45, 및 -58을 포함하여 덜 보편적인 유전자형은 함께 남아있는 거의 모든 케이스를 설명한다 (Bruni L., Barrionuevo-Rosas L., Serran B., Brotons M., Cosano R., Munoz J., Bosch F.X., de Sanjose S., Castellsague X. ICO Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in World. Summary Report 2014-04-08. [Data Accessed 2014-05-27]). HPV 게놈의 숙주 세포 게놈으로의 통합은, 세포 형질전환 및 HPV 형질전환된 세포의 진행 중인 복제에 요구되는 2종의 바이러스 종양유전자인 E6 및E7의 발현에서의 상향-조절을 동반한다 (Munger, K. Phelps, W.C., Bubb, V., Howley, P.M., Schlegel, R. J. Virol. 1989; 63:4417-4421), (Magaldi, T.G., Almstead, L.L., Bellone, S. Prevatt, E.G., Santin, A.D., DiMaio, D. Virology 2012; 422:114-124).
HPV 신생물과 암의 치료는 큰 미충족 의료 필요를 나타낸다. 시판되는 백신 서바릭스(Cervarix)™ 및 가르다실(Gardasil)™은 신규 케이스의 HPV 감염의 예방에 있어서 유효성이 입증된 바 있고, 미래의 자궁경부암의 비율을 감소시키는데 가능성을 갖는다 (문헌 [Darus, C.J, Mueller, J.J., Clin. Obstet. Gynecol. 2013; 56:10-16]에서 검토됨). 그러나, 이들 백신은 자궁경부암의 치료를 위한 치료제로서 효과적이지 않다. 추가적으로, 일부 시장, 예컨대 미국에서 백신의 저조한 활용은 고위험 HPV 감염, 및 생성된 자궁경부암이 계속해서 우려가 될 것임을 의미한다. HPV E1/E2 단백질 복합체의 소분자 억제제가 확인되었지만, 대부분은 고도로 HPV 유형 특이적이고 저위험 HPV 유형을 표적화한다 (Wang, Y., Coulombe, T., Cameron, D.R., et al. J. Biol. Chem. 2004; 279:6976-6985) (White, P.W., Faucher, A.M., Massariol, M.J., et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2005; 49: 4834-4842). HPV E1 및 E2 단백질이 HPV 게놈의 초기 복제에 중요하지만, 이들 유전자 산물은 통합 후에 세포 형질전환을 유지하는데에는 더이상 요구되지 않고, 따라서 이들 잠재적 치료제는 신생물의 더 후기의 단계에서 유용하지 않을 것이다 (Munger, K., Phelps, W.C., Bubb, V., Howley, P.M., Schlegel, R. J. Virol. 1989; 63:4417-4421). 보다 높은 등급의 HPV 신생물이 자궁경부에서 확인된 경우에, 현행 표준 관리는 루프 전기절제 수술 (LEEP)로 알려진 병변의 외과적 절제를 포함한다 (Massad, L.S., Einstein, M.H., Huh, W.K., et al. J. Low Genit. Tract Dis. 2013; 17:S1-S27). LEEP 수술은 침습적이고, 미래의 임신을 만삭까지 견디는 여성의 능력에 영향을 미칠 수 있는 자궁경부의 출혈, 감염, 및 잠재적 약화를 포함하여 원하지 않는 부작용의 증가된 위험이 없지 않다 (Samson SL, Bentley JR, Fahey TJ, McKay DJ, Gill GH. Obstet Gynecol 2005; 105:325-332). 불완전 절제는 또한 신생물의 재발을 일으킬 수도 있다.
또한, 증가하는 증거가 HPV를 항문, 외음부, 질, 및 음경의 암과 강하게 연결시킨다 (Bruni L., Barrionuevo-Rosas L., Serran B., Brotons M., Cosano R., Munoz J., Bosch F.X., de Sanjose S., Castellsague X. ICO Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in World. Summary Report 2014-04-08. [Data Accessed2014-05-27]). 자궁경부암보다 덜 보편적일지라도, 그의 HPV와의 연관성은 이들 암이 또한 HPV-관련 자궁경부암을 표적화하는 치료제에 의해 치료가능할 것임을 시사한다.
현재 HPV에 특이적인 소분자 억제제는 시판되고 있지 않다. 따라서, 선택적으로 HPV-형질전환된 세포를 사멸시킬 수 있는 억제제의 확인은 HPV-관련 암의 치료에서 큰 이익을 갖는다. 다수의 다양한 암과 강하게 연관된 바이러스인 인간 유두종 바이러스 (HPV)에 의해 형질전환된 세포에 대해 선택적인 항증식 활성을 갖는 화합물이 관련 기술분야에서 바람직하다.
<도면의 간단한 설명>
본 발명은 하기 기재된 첨부 도면을 참조하여 예시된다.
도 1은 카스파제-3/7 검정에서 실시예 15의 활성을 도시한다. 실시예 15는 HPV-음성 세포주 (Saos-2, C33a, HaCat, 또는 C33a)와 비교하여 HPV-16 (Caski 세포 또는 SiHa 세포) 또는 HPV-18 (Hela 세포 또는 SCHPV-18 세포)에 의해 형질전환된 세포주의 증식을 억제하였다.
본 발명에 따른 아릴 치환된 헤테로아릴 화합물이 감마-트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정에서 혈소판 응집을 억제하는 PAR4 길항제인 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명은 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하여, PAR4 길항제이고 혈소판 응집의 선택적 억제제로서 유용한 아릴 치환된 헤테로아릴 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 특정한 아릴 치환된 헤테로아릴 화합물은 HPV-형질감염된 세포의 복제에 대한 선택적 억제제인 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명은 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하여, HPV에 의해 형질전환된 세포에 대한 항증식 활성을 갖는 아릴 치환된 헤테로아릴 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체, 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 인간 유두종바이러스의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 유두종바이러스를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 인간 유두종바이러스의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 제1 측면은 1종 이상의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
Figure pct00002
여기서
1개의 R1은 H이고, 다른 R1은 F, Cl, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C2-4 히드록시알콕시, C3-6 시클로알콕시, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3O(페닐), -(CH2)1-3NRaRa, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 푸라닐, 피라닐, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 C1-3 알킬티오이고;
1개의 R2는 H이고, 다른 R2는 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRbRb, -C(O)O(C1-6 알킬), -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(페닐), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 독립적으로 F, Cl, C1-3 알콕시, 및 -CN으로부터 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
1개의 R3은 H이고, 다른 R3은 0 내지 3개의 R3a로 치환된 아릴 기이고;
R3a는, 각 경우에, 독립적으로
(i) H, F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(아릴), -CH(OH)(헤테로아릴), (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3NRaRa, -(CH2)1-3NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-3(티아졸릴), -O(C1-6 히드록시알킬), (C1-3 알콕시)-(C1-6 알콕시), -O(CH2)1-4O(아릴), -O(CH2)1-4O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-4NRaRa, -O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3 알킬), -O(CH2)1-4NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-4C(O)OH, -O(CH2)1-4C(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)1-4C(O)(모르폴리닐), -O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa, -O(CH2)1-4OC(O)NRa(헤테로아릴), -O(아릴로 치환된 이미다졸릴), -C(O)OH, -C(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)(푸라닐), -NRaC(O)(피라닐), -NRaC(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)O(CH2)1-4(아릴), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(피라닐), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(아릴), 또는 -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(푸라닐) (여기서, 0 내지 5개의 치환기로 치환된 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, C1-3 히드록시알콕시, -CONRcRc, 및 -S(O)2NRcRc로부터 선택됨);
(ii) -O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw (여기서 Rw는 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, 및 C1-3 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
(iii) -O(CH2)1-4OC(O)NRaRx, -OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx, -O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx, 또는 -OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx (여기서, Rx는 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 -CH2(헤테로아릴)로부터 선택되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시알콕시, C1-3 알콕시, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRa(C1-6 히드록시알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -S(O)2NRaRa, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)이고;
Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
2개의 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로 고리를 형성하고;
Rc는, 각 경우에, 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 히드록시알킬이거나 또는 2개의 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
Rd는, 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-2 플루오로알킬)-O-(C1-2 알킬렌), (C3-6 시클로알킬)-(C0-2 알킬렌), 아릴(C1-2 알킬렌), 헤테로아릴(C1-2 알킬렌), 아릴-O-(C1-2 알킬렌), 또는 헤테로아릴-O-(C1-2 알킬렌)이며;
단 화합물은
이 아니다.
본 발명의 제2 측면은 제약상 허용되는 담체 및 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
Figure pct00004
여기서
1개의 R1은 H이고, 다른 R1은 H, F, Cl, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C2-4 히드록시알콕시, C3-6 시클로알콕시, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3O(페닐), -(CH2)1-3NRaRa, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 푸라닐, 피라닐, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 C1-3 알킬티오이고;
1개의 R2는 H이고, 다른 R2는 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRbRb, -C(O)O(C1-6 알킬), -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(페닐), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, C1-3 알콕시, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
1개의 R3은 H이고, 다른 R3은 0 내지 3개의 R3a로 치환된 아릴 기이고;
R3a는, 각 경우에, 독립적으로
(i) H, F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(아릴), -CH(OH)(헤테로아릴), (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3NRaRa, -(CH2)1-3NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-3(티아졸릴), -O(C1-6 히드록시알킬), (C1-3 알콕시)-(C1-6 알콕시), -O(CH2)1-4O(아릴), -O(CH2)1-4O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-4NRaRa, -O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3 알킬), -O(CH2)1-4NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-4C(O)OH, -O(CH2)1-4C(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)1-4C(O)(모르폴리닐), -O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa, -O(CH2)1-4OC(O)NRa(헤테로아릴), -O(아릴로 치환된 이미다졸릴), -C(O)OH, -C(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)(푸라닐), -NRaC(O)(피라닐), -NRaC(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)O(CH2)1-4(아릴), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(피라닐), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(아릴), 또는 -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(푸라닐) (여기서, 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, C1-3 히드록시알콕시, -CONRcRc, 및 -S(O)2NRcRc로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환됨);
(ii) -O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw (여기서 Rw는 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, 및 C1-3 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
(iii) -O(CH2)1-4OC(O)NRaRx, -OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx, -O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx, 또는 -OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx (여기서, Rx는 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 -CH2(헤테로아릴)로부터 선택되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시알콕시, C1-3 알콕시, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRa(C1-6 히드록시알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -S(O)2NRaRa, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)이고;
Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
2개의 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로 고리를 형성하고;
Rc는, 각 경우에, 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 히드록시알킬이거나 또는 2개의 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
Rd는, 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-2 플루오로알킬)-O-(C1-2 알킬렌), (C3-6 시클로알킬)-(C0-2 알킬렌), 아릴(C1-2 알킬렌), 헤테로아릴(C1-2 알킬렌), 아릴-O-(C1-2 알킬렌), 또는 헤테로아릴-O-(C1-2 알킬렌)이다.
본 발명의 제3 측면은, 혈전색전성 장애의 치료 및 혈전색전성 장애의 1차 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 혈전색전성 장애를 1차 예방하는 방법을 제공한다.
Figure pct00005
여기서
1개의 R1은 H이고, 다른 R1은 F, Cl, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C2-4 히드록시알콕시, C3-6 시클로알콕시, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3O(페닐), -(CH2)1-3NRaRa, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 푸라닐, 피라닐, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 C1-3 알킬티오이고;
1개의 R2는 H이고, 다른 R2는 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRbRb, -C(O)O(C1-6 알킬), -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(페닐), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, C1-3 알콕시, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
1개의 R3은 H이고, 다른 R3은 0 내지 3개의 R3a로 치환된 아릴 기이고;
R3a는, 각 경우에, 독립적으로
(i) H, F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(아릴), -CH(OH)(헤테로아릴), (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3NRaRa, -(CH2)1-3NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-3(티아졸릴), -O(C1-6 히드록시알킬), (C1-3 알콕시)-(C1-6 알콕시), -O(CH2)1-4O(아릴), -O(CH2)1-4O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-4NRaRa, -O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3 알킬), -O(CH2)1-4NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-4C(O)OH, -O(CH2)1-4C(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)1-4C(O)(모르폴리닐), -O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa, -O(CH2)1-4OC(O)NRa(헤테로아릴), -O(아릴로 치환된 이미다졸릴), -C(O)OH, -C(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)(푸라닐), -NRaC(O)(피라닐), -NRaC(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)O(CH2)1-4(아릴), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(피라닐), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(아릴), 또는 -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(푸라닐) (여기서, 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, C1-3 히드록시알콕시, -CONRcRc, 및 -S(O)2NRcRc로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환됨);
(ii) -O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw (여기서 Rw는 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, 및 C1-3 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
(iii) -O(CH2)1-4OC(O)NRaRx, -OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx, -O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx, 또는 -OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx (여기서, Rx는 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 -CH2(헤테로아릴)로부터 선택되고, 각각은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시알콕시, C1-3 알콕시, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRa(C1-6 히드록시알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -S(O)2NRaRa, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)이고;
Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
2개의 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로 고리를 형성하고;
Rc는, 각 경우에, 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 히드록시알킬이거나 또는 2개의 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
Rd는, 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-2 플루오로알킬)-O-(C1-2 알킬렌), (C3-6 시클로알킬)-(C0-2 알킬렌), 아릴(C1-2 알킬렌), 헤테로아릴(C1-2 알킬렌), 아릴-O-(C1-2 알킬렌), 또는 헤테로아릴-O-(C1-2 알킬렌)이고;
여기서 혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제4 측면은, 혈소판 응집의 억제 또는 방지를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 혈소판 응집을 억제 또는 방지하는 방법을 제공한다.
Figure pct00006
여기서
1개의 R1은 H이고, 다른 R1은 F, Cl, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C2-4 히드록시알콕시, C3-6 시클로알콕시, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3O(페닐), -(CH2)1-3NRaRa, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 푸라닐, 피라닐, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 C1-3 알킬티오이고;
1개의 R2는 H이고, 다른 R2는 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRbRb, -C(O)O(C1-6 알킬), -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(페닐), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, C1-3 알콕시, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
1개의 R3은 H이고, 다른 R3은 0 내지 3개의 R3a로 치환된 아릴 기이고;
R3a는, 각 경우에, 독립적으로
(i) H, F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(아릴), -CH(OH)(헤테로아릴), (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3NRaRa, -(CH2)1-3NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-3(티아졸릴), -O(C1-6 히드록시알킬), (C1-3 알콕시)-(C1-6 알콕시), -O(CH2)1-4O(아릴), -O(CH2)1-4O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-4NRaRa, -O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3 알킬), -O(CH2)1-4NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-4C(O)OH, -O(CH2)1-4C(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)1-4C(O)(모르폴리닐), -O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa, -O(CH2)1-4OC(O)NRa(헤테로아릴), -O(아릴로 치환된 이미다졸릴), -C(O)OH, -C(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)(푸라닐), -NRaC(O)(피라닐), -NRaC(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)O(CH2)1-4(아릴), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(피라닐), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(아릴), 또는 -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(푸라닐) (여기서, 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, C1-3 히드록시알콕시, -CONRcRc, 및 -S(O)2NRcRc로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환됨);
(ii) -O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw (여기서 Rw는 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, 및 C1-3 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
(iii) -O(CH2)1-4OC(O)NRaRx, -OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx, -O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx, 또는 -OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx (여기서 Rx는 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 -CH2(헤테로아릴)로부터 선택되고, 각각은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시알콕시, C1-3 알콕시, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRa(C1-6 히드록시알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -S(O)2NRaRa, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)이고;
Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
2개의 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로 고리를 형성하고;
Rc는, 각 경우에, 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 히드록시알킬이거나 또는 2개의 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
Rd는, 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-2 플루오로알킬)-O-(C1-2 알킬렌), (C3-6 시클로알킬)-(C0-2 알킬렌), 아릴(C1-2 알킬렌), 헤테로아릴(C1-2 알킬렌), 아릴-O-(C1-2 알킬렌), 또는 헤테로아릴-O-(C1-2 알킬렌)이다.
본 발명의 제5 측면은, 인간 유두종바이러스의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 유두종바이러스를 치료하는 방법을 제공한다.
Figure pct00007
여기서
R1은 F, Cl, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C2-4 히드록시알콕시, C3-6 시클로알콕시, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3O(페닐), -(CH2)1-3NRaRa, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 푸라닐, 피라닐, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 C1-3 알킬티오이고;
R2는, 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRbRb, -C(O)O(C1-6 알킬), -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(페닐), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, C1-3 알콕시, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R3은 0 내지 3개의 R3a로 치환된 아릴 기이고;
R3a는, 각 경우에, 독립적으로
(i) H, F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(아릴), -CH(OH)(헤테로아릴), (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3NRaRa, -(CH2)1-3NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-3(티아졸릴), -O(C1-6 히드록시알킬), (C1-3 알콕시)-(C1-6 알콕시), -O(CH2)1-4O(아릴), -O(CH2)1-4O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-4NRaRa, -O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3 알킬), -O(CH2)1-4NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-4C(O)OH, -O(CH2)1-4C(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)1-4C(O)(모르폴리닐), -O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa, -O(CH2)1-4OC(O)NRa(헤테로아릴), -O(아릴로 치환된 이미다졸릴), -C(O)OH, -C(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)(푸라닐), -NRaC(O)(피라닐), -NRaC(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)O(CH2)1-4(아릴), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(피라닐), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(아릴), 또는 -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(푸라닐) (여기서, 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, C1-3 히드록시알콕시, -CONRcRc, 및 -S(O)2NRcRc로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환됨);
(ii) -O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw (여기서 Rw는 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, 및 C1-3 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
(iii) -O(CH2)1-4OC(O)NRaRx, -OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx, -O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx, 또는 -OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx (여기서, Rx는 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 아릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 헤테로아릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 및 -CH2(헤테로아릴)로부터 선택되고, 각각은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시알콕시, C1-3 알콕시, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRa(C1-6 히드록시알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -S(O)2NRaRa, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)이고;
Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
2개의 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로 고리를 형성하고;
Rc는, 각 경우에, 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 히드록시알킬이거나 또는 2개의 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
Rd는, 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-2 플루오로알킬)-O-(C1-2 알킬렌), (C3-6 시클로알킬)-(C0-2 알킬렌), 아릴(C1-2 알킬렌), 헤테로아릴(C1-2 알킬렌), 아릴-O-(C1-2 알킬렌), 또는 헤테로아릴-O-(C1-2 알킬렌)이다.
한 실시양태는 화학식 (II) 내지 (IV), 또는 그의 염의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00008
여기서
R1은 -OCH3, -OCHF2, 또는 -CH2OCH3이고; R2는 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 -C(O)O(C1-6 알킬)이고; R3은 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이고; R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이며, 단 화합물은
Figure pct00009
이 아니다.
이러한 실시양태에서, R1은 -OCHF2이고; R2는 Cl, Br, -CN, -CH3, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, 또는 -C(O)OCH3이고; R3은 1 또는 2개의 R3a로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이고; R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3은 페닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R1은 -OCH3, -OCHF2, 또는 -CH2OCH3이고; R2는 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 -C(O)O(C1-6 알킬)이고; R3은 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이고; R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시인 화학식 (II) 내지 (IV)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1은 -OCHF2이고; R2는 Cl, Br, -CN, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, 또는 -C(O)OCH3이고; R3은 1 또는 2개의 R3a로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이고; R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3은 페닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R3이 1 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐이고; R1, R2, 및 R3a는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시인 화합물이 포함된다. 또한 R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R3이 1 내지 2개의 R3a로 치환된 나프탈레닐이고; R1, R2, 및 R3a는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시인 화합물이 포함된다. 또한, R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3인 화합물이 포함된다
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R3a는, 각 경우에, 독립적으로
(i) H, F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(아릴), -CH(OH)(헤테로아릴), (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3NRaRa, -(CH2)1-3NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-3(티아졸릴), -O(C1-6 히드록시알킬), (C1-3 알콕시)-(C1-6 알콕시), -O(CH2)1-4O(아릴), -O(CH2)1-4O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-4NRaRa, -O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3 알킬), -O(CH2)1-4NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-4C(O)OH, -O(CH2)1-4C(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)1-4C(O)(모르폴리닐), -O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa, -O(CH2)1-4OC(O)NRa(헤테로아릴), -O(아릴로 치환된 이미다졸릴), -C(O)OH, -C(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)(푸라닐), -NRaC(O)(피라닐), -NRaC(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)O(CH2)1-4(아릴), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(피라닐), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(아릴), 또는 -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(푸라닐) (여기서, 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, C1-3 히드록시알콕시, -CONRcRc, 및 -S(O)2NRcRc로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환됨);
(ii) -O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw (여기서 Rw는 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, 및 C1-3 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
(iii) -O(CH2)1-4OC(O)NRaRx, -OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx, -O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx, 또는 -OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx (여기서 Rx는 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 및 -CH2(헤테로아릴)로부터 선택되고, 각각의 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 및 헤테로아릴은 F, -Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시알콕시, C1-3 알콕시, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRa(C1-6 히드록시알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -S(O)2NRaRa, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)이다.
한 실시양태는 R1은 -OCH3, -OCHF2, 또는 -CH2OCH3이고; R2는 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 -C(O)O(C1-6 알킬)이고; R3은 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이고; R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고, 단 화합물은
Figure pct00010
이 아닌, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
이러한 실시양태에서, R1은 -OCHF2이고; R2는 Cl, Br, -CN, -CH3, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, 또는 -C(O)OCH3이고; R3은 1 또는 2개의 R3a로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이고; R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3은 페닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 제약상 허용되는 담체 및 하기로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
Figure pct00011
여기서
R1은 -OCH3, -OCHF2, 또는 -CH2OCH3이고; R2는 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 -C(O)O(C1-6 알킬)이고; R3은 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이고; R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이다. 이러한 실시양태에서, R1은 -OCHF2이고; R2는 Cl, Br, -CN, -CH3, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, 또는 -C(O)OCH3이고; R3은 1 또는 2개의 R3a로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이고; R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3은 페닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 제약상 허용되는 담체, 및 R1은 -OCH3, -OCHF2, 또는 -CH2OCH3이고; R2는 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 -C(O)O(C1-6 알킬)이고; R3은 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이고; R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시인 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R1은 -OCHF2이고; R2는 Cl, Br, -CN, -CH3, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, 또는 -C(O)OCH3이고; R3은 1 또는 2개의 R3a로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이고; R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3은 페닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 3-(디플루오로메톡시)-8-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르보니트릴 (1); 7-클로로-2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)퀴녹살린 (2); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-비닐퀴녹살린 (3); 메틸 3-(디플루오로메톡시)-8-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (4); 2-(디플루오로메톡시)-7-에티닐-5-(4-메톡시페닐)퀴녹살린 (5); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸퀴녹살린 (6); 2-(디플루오로메톡시)-6-(4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸) 퀴녹살린 (7); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸) 퀴녹살린 (8); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (9); 2-(디플루오로메톡시)-5-(3-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (10); 2-(디플루오로메톡시)-5-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (11); 2-(디플루오로메톡시)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (12); 2-(디플루오로메톡시)-5-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 페닐)-7-(트리플루오로메틸) 퀴녹살린 (13); 2-(디플루오로메톡시)-8-(4-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (14); 5-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (15); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸퀴녹살린 (16); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸퀴녹살린 (17); 5-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린 (18); 2-(디플루오로메톡시)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸퀴녹살린 (21); 2-(디플루오로메톡시)-5-(3,4-디플루오로페닐)-7-메틸퀴녹살린 (22); 5-(2,4-디클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린 (23); 5-(3,4-디클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린 (24); 2-(디플루오로메톡시)-7-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐) 퀴녹살린 (25); 2-(디플루오로메톡시)-7-메틸-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐) 퀴녹살린 (26); 및 7-브로모-2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)퀴녹살린 (27)으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 제약상 허용되는 담체 및 3-(디플루오로메톡시)-8-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르보니트릴 (1); 7-클로로-2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)퀴녹살린 (2); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-비닐퀴녹살린 (3); 메틸 3-(디플루오로메톡시)-8-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (4); 2-(디플루오로메톡시)-7-에티닐-5-(4-메톡시페닐)퀴녹살린 (5); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸퀴녹살린 (6); 2-(디플루오로메톡시)-6-(4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸) 퀴녹살린 (7); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸) 퀴녹살린 (8); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸) 페닐)-7-(트리플루오로메틸) 퀴녹살린 (9); 2-(디플루오로메톡시)-5-(3-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (10); 2-(디플루오로메톡시)-5-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (11); 2-(디플루오로메톡시)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (12); 2-(디플루오로메톡시)-5-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 페닐)-7-(트리플루오로메틸) 퀴녹살린 (13); 2-(디플루오로메톡시)-8-(4-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (14); 5-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (15); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸퀴녹살린 (16); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸퀴녹살린 (17); 5-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린 (18); 2-(디플루오로메톡시)-7-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린 (19); 2-(디플루오로메톡시)-7-메틸-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴녹살린 (20); 2-(디플루오로메톡시)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸퀴녹살린 (21); 2-(디플루오로메톡시)-5-(3,4-디플루오로페닐)-7-메틸퀴녹살린 (22); 5-(2,4-디클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린 (23); 5-(3,4-디클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린 (24); 2-(디플루오로메톡시)-7-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐) 퀴녹살린 (25); 2-(디플루오로메톡시)-7-메틸-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐) 퀴녹살린 (26); 및 7-브로모-2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)퀴녹살린 (27)으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 실시양태의 각각의 개별 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하도록 의도되는 것으로 또한 이해된다.
정의
본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성 이유를 위해, 별개의 실시양태의 문맥에 상기 및 하기 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성 이유를 위해, 단일 실시양태의 문맥에 기재된 본 발명의 다양한 특색은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시이며 제한하도록 의도된 것은 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수로의 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된, 어구 "화합물"은 적어도 1종의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 I의 2종 이상의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개공보에 기재된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의가 하기에 열거되어 있다. 이들 정의는 이들이 본 명세서 전반에 걸쳐 (이들이 특정 사례에서 달리 제한되지 않는 한) 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 사용되는 바와 같은 용어에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 및 4-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3, 및 -CH2CF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 1개 이상의 아미노 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 아미노알킬"은 1개 이상의 아미노 기로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 아미노알킬 기의 대표적인 예는 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, 및 -CH2CH(NH2)CH3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 알킬 기를 포함한다. 예를 들어, "히드록시알킬"은 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 C1-4 히드록시알킬을 포함한다.
용어 "히드록시-듀테로알킬"은 1개 이상의 히드록실 기 및 1개 이상의 중수소 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 알킬 기를 포함한다. 히드록시-듀테로알킬 기의 대표적인 예는 -CD2OH 및 -CH(CD3)2OH를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "히드록시-플루오로알킬"은 1개 이상의 히드록실 기 및 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 알킬 기를 포함한다. 히드록시-플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF2OH 및 -CF2CH2OH를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알킬렌"은 화학식 -(CH2)n을 가지며, 여기서 n은 1 내지 10인 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 비제한적 예는 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 및 헥사메틸렌을 포함한다. 예를 들어, "C1-6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬렌 기를 나타낸다. 또한, 예를 들어, "C0-4 알킬렌"은 결합, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬렌 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "듀테로알킬렌"은 1개 이상의 수소 원자가 중수소 원자로 대체된 알킬렌 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 듀테로알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 듀테로알킬렌 기를 나타낸다.
본원에 사용된 "플루오로알킬렌"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 알킬렌 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 플루오로알킬렌 기를 나타낸다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에테닐 또는 알릴을 포함한다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알케닐 기를 나타낸다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에티닐을 포함한다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 고리 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
용어 "플루오로시클로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 플루오로 기(들)에 의해 대체된 시클로알킬 기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬알킬렌"은 모 분자 모이어티에 알킬렌 기를 통해 부착된 시클로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C3-6 시클로알킬)-(C0-2 알킬렌)"은 모 분자 모이어티에 결합 또는 C1-2 알킬렌을 통해 부착된 C3-6 시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "플루오로알콕시" 및 "-O(플루오로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 플루오로알콕시 기를 포함하도록 의도된다.
용어 "히드록시알콕시"는 산소 연결기 (-O-)을 통해 부착되는 상기에 정의된 바와 같은 히드록시알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 히드록시알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 히드록시알콕시 기를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 시클로알킬 기, 예를 들어, 시클로프로폭시 기 (-O(시클로프로필))를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알콕시"는 모 분자 모이어티에 알콕시 기를 통해 부착된 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C1-3 알콕시)-(C1-6 알콕시)"는 모 분자 모이어티에 C1-6 알콕시 기를 통해 부착된 C1-3 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시 알킬렌"은 모 분자 모이어티에 알킬렌 기를 통해 부착된 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌)"은 모 분자 모이어티에 C1-3 알킬렌을 통해 부착된 C1-3 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알콕시알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 부착된 플루오로알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C1-2 플루오로알콕시)-(C1-2 알킬렌)"은 모 분자 모이어티에 C1-2 알킬렌을 통해 부착된 C1-2 플루오로알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시-플루오로알킬렌"은 플루오로알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌)"은 모 분자 모이어티에 C1-3 플루오로알킬렌을 통해 부착된 C1-3 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "듀테로알콕시-듀테로알킬렌"은 듀테로알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 듀테로알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌)"은 모 분자 모이어티에 C1-3 듀테로알킬렌을 통해 부착된 C1-3 듀테로알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 황 원자, 예를 들어, 메틸티오 기 (-SCH3)를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알킬티오"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 고리(들)에 결합된 1개의 수소를 제거함으로써 방향족 고리(들)를 함유하는 분자로부터 유도된 원자단을 지칭한다. 아릴 기의 대표적인 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 및 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기로 대체된 메틸 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소 기를 통해 부착된 아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "페녹시"는 산소 기를 통해 부착된 페닐 기 (-O-페닐)를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 황 (S), 및 질소 (N)를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 고리 중 적어도 1개가 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 비방향족 3- 내지 7-원 모노시클릭 기 및 6- 내지 11-원 비시클릭 기를 지칭하며, 상기 헤테로원자 함유 고리는 바람직하게는 O, S, 및/또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 이러한 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이며, 단 추가로 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클로 고리는 비치환되거나 또는 원자가가 허용하는 만큼 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페라디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기는 퀴누클리디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기 및 9- 또는 10-원 비시클릭 기를 지칭하며, 상기 헤테로원자-함유 고리는 바람직하게는 O, S, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 적어도 1개의 완전 방향족 고리를 포함해야 하나, 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 디히드로이소인돌릴, 및 테트라히드로퀴놀리닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 모 분자 모이어티에 산소 기를 통해 부착된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "아릴알킬렌"은 모 분자 모이어티에 알킬렌 기를 통해 부착된 아릴 기를 지칭한다. 예를 들어, "아릴(C1-2 알킬렌)"은 모 분자 모이어티에 C1-2 알킬렌을 통해 부착된 아릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알킬렌"은 모 분자 모이어티에 알킬렌 기를 통해 부착된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 예를 들어, "(헤테로아릴(C1-2 알킬렌)"은 모 분자 모이어티에 C1-2 알킬렌을 통해 부착된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "아릴옥시알킬렌"은 모 분자 모이어티에 알킬렌 기를 통해 부착된 아릴옥시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(아릴옥시-(C1-2 알킬렌)"은 모 분자 모이어티에 C1-2 알킬렌을 통해 부착된 아릴옥시 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴옥시알킬렌"은 모 분자 모이어티에 알킬렌 기를 통해 부착된 헤테로아릴옥시 기를 지칭한다. 예를 들어, "(헤테로아릴옥시-(C1-2 알킬렌)"은 모 분자 모이어티에 C1-2 알킬렌을 통해 부착된 헤테로아릴옥시 기를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조가 화합물을 무정형 고체로서 제공하는데 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 (I)의 화합물과 유기이든지 무기이든지 간에 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물, 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물을, 그의 제조에 후속적으로 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득하고, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용 또는 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내도록 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 그렇지 않으면 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 또한 중수소화 메틸 기 예컨대 -CD3을 포함한다.
생물학
용어 "PAR4 길항제"는 PAR4에 결합하고 PAR4 절단 및/또는 신호전달을 억제하는 혈소판 응집 억제제를 나타낸다. 전형적으로, PAR4 활성은 대조군 세포에서의 활성과 비교하여 용량 의존적인 방식으로 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%만큼 감소된다. 대조군 세포는 화합물로 처리하지 않은 세포이다. PAR4 활성은 본원에 기재되어 있는 것을 비롯한 관련 기술분야의 임의의 표준 방법에 의해 결정된다 (예를 들어 PAR4 발현 세포에서의 칼슘 가동화, 혈소판 응집, 예를 들어 칼슘 가동화, p-셀렉틴 또는 CD40L 방출을 측정하는 혈소판 활성화 검정, 또는 혈전증 및 지혈 모델). 용어 "PAR4 길항제"는 또한 PAR1 및 PAR4 둘 다를 억제하는 화합물을 포함한다.
예로서 주어지며 이에 제한되는 것으로 의도되지는 않은 하기 카테고리 중 하나 이상에서, 공지된 항혈소판제와 비교하여 유리하고 개선된 특성을 갖는 화합물을 찾아내는 것이 바람직하다: (a) 경구 생체이용률, 반감기 및 클리어런스를 포함하는 약동학적 특성; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요건; (d) 혈액 농도 최고치-대-최저치 특성을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상 약물-약물 상호작용에 대한 경향을 감소시키는 인자; (g) 다른 생물학적 표적에 대한 선택성을 포함하는 유해한 부작용의 가능성을 감소시키는 인자; (h) 보다 낮은 출혈 경향을 갖는 개선된 치료 지수; 및 (h) 제조 비용 또는 가능성을 개선시키는 인자.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 자연 발생적이거나 인위적으로 유래된 화학 물질을 의미한다. 화합물은, 예를 들어 펩티드, 폴리펩티드, 합성 유기 분자, 자연 발생 유기 분자, 핵산 분자, 펩티드 핵산 분자 및 그의 성분 및 유도체를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 PAR4 길항제에 의한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비인간 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 심혈관 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간 또는 심혈관 질환의 한 에피소드를 이미 겪은 환자를 포함한다. 공통적인 위험 인자는 연령, 남성 성별, 고혈압, 흡연 또는 흡연 경력, 트리글리세리드의 상승, 총 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤의 상승을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 종이다. 본원에 사용된 용어 "이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리"는 대상체가 혈소판에서 PAR1 및 PAR4 또는 그의 전구체를 발현한다는 것을 의미한다. 이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 예시적인 대상체는 인간, 비-인간 영장류 및 기니 피그를 포함한다.
다른 실시양태에서, 대상체는 이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 종이다. 본원에 사용된 용어 "이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리"는 대상체가 혈소판에서 PAR3 및 PAR4 또는 그의 전구체를 발현한다는 것을 의미한다. 이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 예시적인 대상체는 설치류 및 토끼를 포함한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서 질환-상태의 치료를 포괄하고, 다음을 포함한다: (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 정지시키는 것; 및/또는 (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 일으키는 것.
본원에 사용된 "예방" 또는 "방지"는 임상적 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료를 포괄한다. 일반 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기반하여 예방적 요법을 위한 환자가 선택된다. "예방" 요법은 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉘어질 수 있다. 1차 예방은 임상 질환 상태를 아직 보인 바 없는 대상체에서의 치료로서 정의되고, 반면에 2차 예방은 동일 또는 유사한 임상 질환 상태의 제2 발생을 예방하는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상 질환 상태의 발병률을 낮추는 요법을 포괄한다. 이에 따라, 1차 및 2차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 PAR4를 억제 및/또는 길항하고/거나 본원에 열거된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합하여 투여될 때 유효한 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 조합에 적용되는 경우에, 용어는, 조합되어 연속적으로 또는 동시에 투여되든지 간에, 예방 또는 치료 효과를 유발하는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "혈전증"은 혈관에 의해 공급되는 조직의 허혈 또는 경색을 야기할 수 있는 혈관 내 혈전의 형성 또는 존재를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "색전증"은 혈류에 의해 그의 침적 부위로 보내진 혈병 또는 이물질에 의해 동맥이 갑작스럽게 차단되는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전증"은 혈류에 의해 원래의 부위로부터 운반되어 또 다른 혈관을 막는 혈전성 물질로의 혈관 폐쇄를 지칭한다. 용어 "혈전색전성 장애"는 "혈전성" 및 "색전성" 장애 (상기 정의됨) 둘 다를 수반한다.
본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실에서의 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 또한 불안정형 협심증 또는 다른 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 또는 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는 특정 장애를 포함한다. 의료용 이식물 또는 장치는 인공 판막, 인공 밸브, 유치 카테터, 스텐트, 혈액 산소공급기, 션트, 혈관 접근 포트, 심실 보조 장치 및 인공 심장 또는 심방실, 및 혈관 이식편을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수술은 심폐 우회로, 경피 관상동맥 개입, 및 혈액투석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "혈전색전성 장애"는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심부 정맥 혈전증, 및 폐 색전증을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료를 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료를 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 심방 세동, 및 의료용 이식물 및 장치로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 1차 예방을 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 1차 예방을 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 및 의료용 이식물 및 장치로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 2차 예방을 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 재발성 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 2차 예방을 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심방 세동 및 정맥 혈전증으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "졸중"은 총경동맥, 내경동맥 또는 뇌내 동맥에서의 폐쇄성 혈전증에서 비롯되는 색전성 졸중 또는 아테롬성혈전성 졸중을 지칭한다.
유의할 점은 혈전증이 혈관 폐쇄 (예를 들어, 우회술 후) 및 재폐쇄 (예를 들어, 경피 경관 관상 동맥성형술 동안 또는 그 후)를 포함한다는 것이다. 혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증, 수술 또는 수술 합병증, 장기간 부동상태, 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 의약 또는 호르몬의 영향, 및 임신 합병증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 상태로부터 유발될 수 있다.
혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증을 갖는 환자와 빈번하게 연관된다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 남성 성별, 연령, 고혈압, 지질 장애, 및 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 동시에 아테롬성동맥경화증의 합병증, 즉, 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자이다.
유사하게, 심방 세동은 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관된다. 심방 세동 및 후속 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자는 심혈관 질환, 류마티스성 심장 질환, 비류마티스성 승모판 질환, 고혈압 심혈관 질환, 만성 폐 질환, 및 다양한 기타 심장 이상 뿐만 아니라 갑상선중독증을 포함한다.
당뇨병은 아테롬성동맥경화증 및 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관된다. 보다 통상적인 제2형에 대한 위험 인자는 가족력, 비만, 신체적 비활동성, 인종/민족, 이전의 공복 글루코스 장애 또는 글루코스 내성 검사 장애, 임신성 당뇨병 또는 "거대아" 출산의 이력, 고혈압, 저 HDL 콜레스테롤, 및 다낭성 난소 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈전증은 다양한 종양 유형, 예를 들어, 췌장암, 유방암, 뇌 종양, 폐암, 난소암, 전립선암, 위장 악성종양, 및 호지킨 또는 비-호지킨 림프종과 연관된 바 있다. 최근의 연구는 혈전증 환자에서 암의 빈도가 일반적 인구에서 특정한 암 유형의 빈도를 반영함을 시사한다 (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)). 따라서, 혈전증과 연관된 가장 통상적인 암은 남성에서 전립선암, 결장직장암, 뇌암, 및 폐암이고, 여성에서 유방암, 난소암, 및 폐암이다. 암 환자에서의 정맥 혈전색전증 (VTE) 관찰 비율은 유의하다. 상이한 종양 유형 사이의 다양한 VTE 비율은 환자 집단의 선택과 관련될 가능성이 가장 높다. 혈전증의 위험에 처한 암 환자는 임의의 또는 모든 하기 위험 인자를 가질 수 있다: (i) 암의 병기 (즉, 전이의 존재), (ii) 중심 정맥 카테터의 존재, (iii) 화학요법을 포함하여 수술 및 항암 요법, 및 (iv) 호르몬 및 항혈관신생 약물. 따라서, 진행성 종양을 갖는 환자에게 헤파린 또는 저분자량 헤파린을 투여하는 것은 혈전색전성 장애를 예방하는 통상적인 임상 실무이다. 수많은 저분자량 헤파린 제제가 이들 적응증에 대해 FDA에 의해 승인받았다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 적어도 1종의 치료적 또는 생물학적 활성제를 함유하고 환자에게의 투여에 적합한 임의의 조성물을 의미한다. 임의의 이러한 제제는 관련 기술분야에 널리 공지되고 용인되는 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Gennaro, A.R., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000)]을 참조한다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 예컨대 D-a-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용된 계면활성제 예컨대 트윈(TWEEN) 계면활성제 (ICI 아메리카스, 인크.(ICI Americas, Inc.), 델라웨어주) 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린, 예컨대 α-, β-, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린 (2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린을 포함함), 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명은 대상체에게 PAR4에 결합하고 PAR4 절단 및/또는 신호전달을 억제하는 화합물 (본원에서 "PAR4 길항제" 또는 "치료 화합물"로 지칭함)을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 투여된다. 바람직하게는, 화합물은 경구로, 직장으로, 비강으로, 흡입에 의해, 국소로 또는 비경구로, 예를 들어, 피하로, 복강내로, 근육내로, 및 정맥내로 투여된다. 화합물은 혈전색전성 장애를 치료하기 위한 치료 약물의 칵테일 중 한 성분으로서 임의로 제제화된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구로 투여된다.
본원에 기재된 치료 화합물은 통상적인 방법을 사용하여 제약 조성물 내로 제제화된다. 예를 들어, PAR4 길항제는 경구 투여를 위해 캡슐 또는 정제로 제제화된다. 캡슐은 임의의 표준 제약상 허용되는 물질 예컨대 젤라틴 또는 셀룰로스를 함유할 수 있다. 정제는 고체 담체 및 윤활제를 갖는 치료 화합물의 혼합물을 압축함으로써 통상적인 절차에 따라 제제화될 수 있다. 고체 담체의 예는 전분 및 당 벤토나이트를 포함한다. 화합물은 결합제, 예를 들어, 락토스 또는 만니톨, 통상적인 충전제, 및 정제화제를 함유하는 경질 쉘 정제 또는 캡슐 형태로 투여된다. 다른 제제는 연고, 좌제, 페이스트, 스프레이, 패치, 크림, 겔, 재흡수성 스폰지, 또는 발포체를 포함한다. 이러한 제제는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조된다. 본 발명의 조성물은 비경구 투여, 예컨대 정맥내, 피하, 근육내, 및 복강내에 또한 유용하다. 비경구 투여에 적합한 제제의 예는 등장성 염수 용액, 5% 글루코스 용액, 또는 또 다른 표준 제약상 허용되는 부형제 중 활성제의 수용액을 포함한다. 표준 가용화제 예컨대 PVP 또는 시클로덱스트린은 또한 치료 화합물의 전달을 위한 제약 부형제로 사용된다.
PAR4 길항제의 바람직한 용량은 생물학적으로 활성인 용량이다. 생물학적으로 활성인 용량은 PAR4의 절단 및/또는 신호전달을 억제하고 항혈전 효과를 가질 용량이다. 바람직하게는, PAR4 길항제는 PAR4의 활성을 하기 비처리 대조군 수준보다 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%만큼, 또는 100%를 초과하여 감소시키는 능력을 갖는다. 혈소판에서 PAR4의 수준은, 예를 들어, 수용체 결합 검정, 혈소판 응집, 혈소판 활성화 검정 (예를 들어, FACS에 의한 p-셀렉틴 발현), PAR4 절단 감수성 항체를 사용한 웨스턴 블롯 또는 ELISA 분석을 포함하는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 측정된다. 대안적으로, PAR4의 생물학적 활성은 PAR4에 의해 도출되는 세포 신호전달을 평가하는 것에 의해 측정된다 (예를 들어, 칼슘 가동화 또는 다른 제2 메신저 검정).
일부 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 바람직하게는 약 100 mg/kg 미만, 50 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg 또는 1 mg/kg 미만이다. 보다 바람직한 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 5 mg/kg 미만이다. 가장 바람직한 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 1 mg/kg 미만이다. 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이, 유효 용량은 투여 경로 및 부형제 용법에 따라 달라진다.
본 발명의 PAR4 길항제의 활성은 다양한 시험관내 검정으로 측정될 수 있다. 예시적인 검정은 하기 제시된다.
FLIPR 검정은 본 발명의 PAR4 길항제의 활성을 측정하기 위한 예시적인 시험관내 검정이다. 본 검정에서, 세포내 칼슘 가동화은 PAR4 발현 세포에서 PAR4 효능제에 의해 유도되고, 칼슘 가동화은 모니터링된다.
AYPGKF는 공지된 PAR4 효능제이다. 대안적인 PAR4 효능제는 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2이다. 하기 실시예 B에 나타난 바와 같이, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 FLIPR 검정에서 PAR4 효능제인 것으로 확인되었다. AYPGKF 대 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 사용하여 ~180 화합물의 IC50 값을 병렬 비교하였다. 그 결과 2가지 검정 사이에 강력한 상관관계가 입증되었다. 추가로, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 AYPGKF에 비해 개선된 효능제 활성을 가지며, FLIPR 검정에서 EC50이 AYPGKF에 대한 EC50보다 10 배 더 낮다. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
FLIPR 검정은 또한 PAR1 및 PAR4를 둘 다 발현하는 세포주에서 효능제 활성 또는 PAR1 길항제 활성을 시험하기 위한 카운터스크린으로서 사용될 수 있다. PAR1 길항제 활성은 PAR1 효능제 펩티드 SFLLRN 또는 다른 PAR1 효능제 펩티드에 의해 유도되는 칼슘 가동화을 억제하는 화합물의 능력에 의해 시험될 수 있다.
본 발명의 화합물은 실시예 C에 나타낸 바와 같이, 감마-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 그의 능력에 대해 시험관내에서 시험될 수 있다. PAR1과 더 이상 상호작용하지 않는 알파-트롬빈의 단백질분해 산물인 감마-트롬빈은, PAR4를 선택적으로 절단하고 활성화시킨다 (문헌 [Soslau, G. et al., "Unique pathway of thrombin-induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib", J. Biol. Chem., 276:21173-21183 (2001)]). 혈소판 응집은 96-웰 마이크로플레이트 응집 검정 포맷으로 또는 표준 혈소판 응집측정기를 사용하여 모니터링할 수 있다. 또한, PAR4 효능제 펩티드, PAR1 효능제 펩티드, ADP, 또는 트롬복산 유사체 U46619에 의해 유발되는 혈소판 응집을 억제하는 것에 대한 화합물의 선택성을 시험하기 위해 응집 검정을 사용할 수 있다.
본 발명의 PAR4 길항제의 활성은 또한 다양한 시험관내 검정으로 측정할 수 있다. 항혈전제로서 본 발명의 PAR4 길항제의 유효성을 시험하기 위한 혈전증 및 지혈 모델을 제공할 수 있는 예시적인 포유동물은 기니 피그 및 영장류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 관련 효능 모델은 전기-유발 경동맥 혈전증, FeCl3-유발 경동맥 혈전증 및 동정맥-단락 혈전증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 신장 출혈 시간, 신장부 출혈 시간 및 다른 출혈 시간 측정 모델을 사용하여 본 발명에 기재된 항혈전제의 출혈 위험성을 평가할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 종양원성인 고위험성 HPV에 의해 유발된 신생물 또는 암을 치료하는 방법을 제공한다. HPV-관련 암은 파프 도말 시험에 의해 또는 세포 내에 HPV DNA 게놈의 존재를 측정하는 임상 HPV 검출 키트를 사용하여 진단될 수 있다. HPV-유발 신생물은 자궁경부, 외음부, 질, 음경 및 항문에 영향을 미치는 HPV-양성 항문생식기암을 포함한다. HPV는 거의 모든 자궁경부암, 질 및 항문암의 >70%, 외음부암의 40%, 및 음경암의 49%와 연관된다 (Bruni L., Barrionuevo-Rosas L., Serran B., Brotons M., Cosano R., Munoz J., Bosch F.X., de Sanjose S., Castellsague X. ICO Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in World. Summary Report 2014-04-08. [Data Accessed 2014-05-27]). 항문생식기 신생물은 카테고리에 따라 등급화될 수 있고, 저등급 편평 상피내 병변 (LSIL), 고등급 편평 상피내 병변 (HSIL), 상피내 암종 (CIS) 및 침습성 암을 포함하고, 크기, 형상, 및 비정상 세포의 개수의 세포학적 변화에 따라 규정된다. 본 발명은 HPV 감염과 관련된 HSIL, CIS, 및 침습성 암을 치료하는 방법을 제공한다. 대부분의 두경부암이 높은 담배 또는 알콜의 사용과 연관되지만, 두경부암의 증가하는 비율은 또한 HPV와 연관되었다. 이들 두경부암은 편도 암, 설근부암, 및 다른 구인두암을 포함하고, 본 발명에서의 방법을 사용하여 또한 치료될 수 있다.
HPV에 의해 형질전환된 세포의 증식을 선택적으로 없애거나 억제할 화합물을 찾아내는 것이 바람직하다. HPV-유발 암의 생존 및 증식은 유일하게 2종의 바이러스 유전자 산물인 HPV E6 및 E7 단백질의 작용에 따라 달라진다. 통합된 HPV 게놈으로부터 이들 단백질의 발현은 HSIL과 암 진행의 보다 후기 단계와 상관관계가 있고, 아폽토시스 또는 노쇠로부터 감염된 세포를 보호하고, 비제어된 세포 증식을 정상적으로 방지하는 것을 처리한다. HPV-감염된 세포의 증식을 없애거나 억제하지만 비감염된 비-암성 세포에는 악영향을 미치지 않는 화합물의 확인은 원하지 않는 부작용에 대한 잠재력을 최소화하면서 HPV-관련 암을 치료할 수단을 제공할 수 있다.
HPV 바이러스는, HPV-16, -18, -26, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -53, -56, -58, -59, -66, -67, -68, -70, -73, 및 -82을 포함하여, HPV의 모든 종양원성 또는 위험성이 큰 유형을 포함하는 것을 지칭한다.
생물학적 검정
물질
1) PAR1 및 PAR4 효능제 펩티드
SFFLRR은 공지된 고 친화도 PAR1 선택적 효능제 펩티드이다. (참조: 문헌 [Seiler, S.M., "Thrombin receptor antagonists", Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22(3):223-232 (1996)]). PAR4 효능제 펩티드 AYPGKF 및 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 합성하였다. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 FLIPR 검정 (EC50이 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 경우에 8 μM이고 AYPGKF의 경우에 60 μM임) 및 세척된 혈소판 응집 검정 (EC50이 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 경우에 0.9 μM이고 AYPGKF의 경우에 12 μM임)에서 AYPGKF보다 개선된 PAR4 효능제 활성을 나타내었다.
2) PAR4 발현 세포
PAR4를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 인간 PAR4 (F2R23) cDNA 발현 벡터의 형질감염의 표준 방법에 의해 생성하고, PAR4 단백질 발현 또는 mRNA 발현을 기반으로 하여 선택하였다. 이들 세포는 FLIPR® (형광측정 영상화 플레이트 판독기; 몰레큘라 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corp).)을 사용하여 PAR4 효능제 펩티드-유발된 세포내 칼슘 상승에 대한 기능적 반응이 입증되었다. 이들 세포는 또한 내인성 PAR1을 발현하고, PAR1 효능제 펩티드에 의한 자극시 칼슘 신호를 도출할 수 있다. 따라서, 동일한 세포를 PAR1에 대한 선택성 및 수용체 둘 다에 대한 효능제 활성을 결정하는데 또한 사용하였다. HEK293 PAR4 클론 1.2A (BMS Arctic ID 383940)로부터의 세포를 증식시키고 칼슘 가동화 연구에 사용하였다.
3) 혈소판 풍부 혈장 (PRP)의 제조
인간 혈액을 9 ml 혈액당 1 ml의 비로 3.8% 시트르산나트륨에 수집하고, 15분 동안 실온에서 분당 900 회전 (rpm)으로 소르발(Sorvall)® RT6000B 원심분리기에서 원심분리시켰다. PRP를 수집하고 응집 검정에 사용하였다. 1 유닛/ml의 최종 농도에서의 레플루단(Refludan) (버렉스 랩스(Berlex Labs), 뉴저지주 웨인), 재조합 히루딘을 샘플에 첨가하여 잔여 알파-트롬빈 오염에 의해 유발된 PAR1 활성화를 선택적으로 방지하였다. 남아 있는 혈액 샘플을 실온에서 5분 동안 2500 rpm으로 원심분리하여 혈소판-결핍 혈장 (PPP)를 수집하였다.
4) 세척된 혈소판 (WP)의 제조
인간 혈액을 ACD (85 mM 시트르산삼나트륨, 78 mM 시트르산, 110 mM D-글루코스, pH 4.4) 중에 혈액 10 ml당 1.4 ml의 비율로 수집하였다. 170g에서 14분 동안 원심분리하여 PRP를 단리하고, 1300g에서 6분 동안 원심분리하여 혈소판을 추가로 펠릿화하였다. 혈소판을 1 mg/ml 소 혈청 알부민을 함유하는 10 ml ACD로 1회 세척하였다. 혈소판을 타이로드(Tyrode) 완충제 (137 mM NaCl, 2 mM KCl, 1.0 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 20 mM HEPES pH 7.4) 중에 ~2.5X108/ml로 재현탁시켰다.
PAR4-발현 HEK293 세포에서의 FLIPR 검정
HEK293 세포의 FLIPR-기반 칼슘 가동화 검정을 PAR4 길항작용, 효능작용, 및 PAR1에 대한 선택성을 평가하는데 사용하였다. 본 발명의 PAR4 길항제의 활성은 PAR4 발현 세포에서 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2-유도 세포내 칼슘 가동화을 모니터링함으로써 시험하였다. 효능제 활성 및 PAR1 길항제 활성에 대한 카운터 스크린을 또한 수행하였다. 간략하게, PAR1/PAR4-발현 HEK293 세포를 37℃에서 5% CO2 하에 10% 열-비활성화 FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 10 μg/mL 블라스티시딘, 및 100 μg/mL 제오신을 함유한 DMEM (라이프 테크놀로지(Life Technology), 뉴욕주 그랜드 아일랜드)에서 성장시켰다. 세포를 실험 전에 밤새 30 μL 성장 배지 중 10,000개의 세포/웰로 흑색 384-웰 퓨어코트 아민(Purecoat Amine) 투명 바닥 플레이트 (벡톤 디킨슨 바이오사이언시스(Becton Dickinson Biosciences), 캘리포니아주 산호세)에 놓고, 37℃에서 5% CO2 하에 가습 챔버에서 밤새 인큐베이션하였다. 화합물 첨가 전에, 세포 배지를 40 μL의 1X 칼슘 및 마그네슘-함유 행크 평형 염수 용액 (HBSS) (20 mM HEPES 포함) 및 1:1000 희석된 형광 칼슘 지시제 (코덱스 바이오솔루션즈(Codex Biosolutions), 메릴랜드주 게이더스버그)로 대체하였다. 37℃에서의 30분 인큐베이션 기간 및 추가의 30분 인큐베이션 및 실온에서의 평형 주기 후에, 20 μL 시험 화합물 (1X HBSS 완충제에 희석됨)을 0.17% 디메틸 술폭시드 (DMSO) 최종 농도에서의 다양한 농도로 첨가하였다. 형광 강도의 변화를, 기능성 약물 스크리닝 시스템 (FDSS, 일본 하마마츠)을 사용해서 측정하여 효능제 활성을 결정하였다. 이어서 세포를 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 다음, 길항제 활성 측정을 위해 20 μL의 효능제 펩티드를 첨가하였다. PAR4 효능제 펩티드 (H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2) 및 PAR1 효능제 펩티드 (SFFLRR)를 상용적으로 시험하여 검정에서 EC50 값에서의 적절한 반응을 보장하였다 (PAR4 효능제 펩티드의 경우 ~5 μM 및 PAR1 효능제 펩티드의 경우 ~2 μM). 화합물 효력을 11-점 농도-반응 곡선으로부터 유도하였다.
감마 트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정
본 발명의 화합물이 감마-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력은 96-웰 마이크로플레이트 응집 검정 포맷에서 시험하였다. 간략하게, 90 μL의 PRP 또는 세척된 혈소판을 37℃에서 5분 동안 3배 연속적으로 희석된 시험 화합물과 함께 사전-인큐베이션하고, 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 100배 원액으로서 제조하였다. 응집은 50-100 nM 최종 농도로 감마-트롬빈 (헤마톨로직 테크놀로지스, 인크.(Haematologic Technologies, Inc.), 버몬트주 에섹스 정션) 10 μL를 첨가하는 것에 의해 개시하고, 매일 적정하여 80% 혈소판 응집을 달성하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 스펙트라맥스(SpectraMax)® 플러스 플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))에 두었다. 혈소판 응집을 동역학적 분석 모드를 사용하여 405 nm의 파장에서 모니터링하였다. 제1 데이터 수집 시점 전에, 플레이트를 10초 동안 진탕하여 철저히 교반하였다. 후속적으로, 데이터를 총 7분까지 매 10초마다 수집하였다. 데이터를 소프트맥스(SoftMax)® 5.4.1 소프트웨어를 사용하여 수집하고, 분석을 위해 마이크로소프트 엑셀로 내보냈다. 단독으로 효능제에 의해 75% 혈소판 활성화를 달성한 시점에서의 광학 밀도 (OD) 값을 분석에 사용하였다. 임의의 처리 없이 PRP 샘플로부터의 OD 값은 OD최대로서 제공되고, 어떠한 혈소판도 함유하지 않은 PPP 샘플로부터의 OD 값은 OD최소로서 제공되었다. 혈소판 응집 (IPA)의 억제를 식에 기초하여 계산하였다: % IPA= (100-100*[OD화합물 - OD최소] / [OD최대 - OD최소]). 시험 화합물의 IC50 값은 % IPA 값을 1-부위 농도 반응 식에 대해 피팅하여 계산하였다: 32 비트 엑셀(Excel)® 버전 2 빌드 30 (아이디 비지니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Limited))의 경우 XLfit를 사용하는, Y=A+(B-A)/{1+(C/X)^D]}.
응집 검정은 또한 PAR1의 경우에 SFFLRR, 콜라겐 수용체의 경우에 콜라겐 (크로노-로그(Chrono-Log, 팬실베니아주 하버타운), P2Y1 및 P2Y12의 경우에 ADP 및 트롬복산 수용체의 경우에 U46619 (케이만 케미칼(Cayman Chemical), 미시간주 앤 하버)를 사용함으로써 다른 혈소판 수용체에 대한 화합물의 선택성을 시험하는데 사용할 수 있었다.
알파-트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정
PAR4 길항제의 알파-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력은 인간 세척된 혈소판을 사용하여 시험할 수 있다. 길항제를 세척된 혈소판과 함께 20분 동안 사전-인큐베이션하였다. 응집은 1000 rpm의 교반 속도에서 300 μl의 세척된 혈소판에 1.5 nM 알파-트롬빈 (헤마톨로직 테크놀로지스, 버몬트주 에섹스 정션)을 첨가하는 것에 의해 개시되었다. 혈소판 응집은 광학 응집측정기 (크로노-로그, 팬실베니아주 하버타운)를 사용하여 모니터링하였고, 6분에서의 곡선하 면적 (AUC)을 측정하였다. 0% 억제로서 비히클 대조군을 사용하여 IC50을 계산하였다.
조직 인자-유발된 혈소판 응집 검정
PAR1 또는 PAR4 길항제가 내인성 트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력은 조직 인자 기여 응집 검정에서 시험할 수 있다. 응집은 CaCl2 및 재조합 인간 조직 인자의 첨가에 의해 개시되었고, 이는 혈장에서 응고 경로의 활성화를 통해 트롬빈의 생성을 유발하였다. 항응고제 예컨대 옥수수 트립신 억제제 (헤마톨로직 테크놀로지스, 버몬트주 에섹스 정션) 50 μg/ml 및 페파블록(PEFABLOC)® FG (센터켐(Centerchem), 코네티컷주 노워크)를 또한 샘플에 첨가하여 연구 기간 동안 피브린 응괴 형성을 방지하였다. 혈소판 응집은 광학 응집측정기 또는 임피던스 응집측정기를 비롯한 표준 기기를 사용하여 모니터링한다.
하기 표는 PAR4 FLIPR 검정에서 시험된 다양한 본 발명의 화합물을 사용하여 수득된 결과를 제시한다.
표 A
Figure pct00012
하기 표는 PRP 감마 트롬빈 검정에서 시험된 실시예 6을 사용하여 수득된 결과를 제시한다.
표 B
Figure pct00013
HPV 검정
세포 배양
Caski (카탈로그 번호 CRL-1550), SiHa (카탈로그 번호 HTB-35), C33A (카탈로그 번호 HTB-31), Saos-2 (ATCC HTB-85) 및 Hela (카탈로그 번호 CCL-2) 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC)으로부터 입수하였다. 인간 자궁경부 암종 세포주 Caski, SiHa, Hela 및 C33A, 및 인간 골육종 세포주 Saos-2, 및 인간 각질세포 세포주 HaCaT는 10% 태아 소 혈청에 의해 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM, 인비트로젠 카탈로그 번호 11965-092)에서 배양하였다. 결장직장 암종 세포주 HCT-116을 10% FBS에 의해 보충된 로즈웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute)-1640 배지 (인비트로젠 카탈로그 번호 11875-093)에서 배양하였다. 모든 세포를 공기 중 5% CO2 하의 가습 분위기 하에 37℃에서 배양하였다. SCHPV-18 세포주를 확립시키기 위해, KBM 골드-각질세포 세포 기초 배지 (론자(Lonza), 카탈로그 번호 192060)에서 배양된 100만개의 주요 네오나탈 인간 포피 각질세포 (인비트로젠, 카탈로그 번호 C-001-5C)를 T-007 설정의 아막사 뉴클레오펙터 II를 사용하여 5μg HPV-18 플라스미드 DNA (ATCC 카탈로그 번호 45152D)로 전기천공하였다. 세포를 G418 내성을 코딩하는 2 μg 플라스미드 pZSGreen1-N1 (클론테크 카탈로그 번호 632448)로 공-형질감염시키고, 세포를 100 μg/ml G418에서 4일 동안 선택하고, 그 후 선택을 제거하였다. 세포를 화합물 시험 전에 6개월 배양에 유지시켰다. HPV18 게놈의 통합을 서던 블롯에 의해 확인하였다. 병행하여 pZSGreen1-N1 단독으로 형질감염된 대조군 세포는 선택 4일 후에 노화되었고 배양을 확장할 수 없었다. SCHPV-18 세포를 E 배지에 유지시켰다 (Fehrmann F, Laimins LA. Human papillomavirus type 31 life cycle: methods for study using tissue culture models. Methods Mol Biol 2005; 292:317-330).
세포 생존율 시험
증식 검정을 위해, 세포를 셀타이터 글로 생존율 검정의 경우 백색 폴리스티렌 96-웰 플레이트 (코스타 카탈로그 번호 3917) 또는 셀타이터 블루 생존율 검정의 경우 96-웰 특수 광학 플레이트 (코스타 cat# 3614)에 플레이팅하였다. 세포를 항생제 없이 적절한 성장 배지에 플레이팅하였다. 세포 플레이팅 2시간 후, DMSO에 희석된 200x 화합물 스톡을 0.5%의 최종 농도로 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 4일 동안 인큐베이션한 다음, 세포 생존율을 제조업체의 지침서에 따라 셀타이터 블루 (프로메가 카탈로그 번호 G8081) 또는 셀타이터 글로 (프로메가 카탈로그 번호 G7572)를 사용하여 평가하였다. 셀타이터 블루 생존율 검정의 경우, 데이터를 여기 파장 530 nm 및 방출 파장 590 nm에 의해 스펙트라맥스 제미니 EM (몰레큘라 디바이시스)를 사용하여 수집하였다. 셀타이터 글로 생존율 검정의 경우, 데이터를 엔비전 멀티라벨 리더 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 카탈로그 번호 2104-0010)를 사용하여 수집하였다. IC50 및 EC50 값을 계산하기 위해, 퍼센트 억제 곡선을 4-파라미터 로지스틱 식 [y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))] (여기서 A 및 B는 각각 최소 및 최대 % 억제율을 나타내고, C는 IC50 값이고, D는 힐 기울기이고, x는 화합물 농도를 나타냄)을 사용하여 피팅하였다.
선택적으로 HPV-형질감염된 세포의 증식을 억제하기 위한 화합물의 능력을 시험관내 확립 세포주를 사용하여 시험할 수 있다. 하기 표 C는 이러한 세포의 증식에 대한 그의 효과에 대해 시험된 다양한 본 발명의 화합물을 사용하여 수득된 결과를 기재한다. HPV16에 의해 형질전환된 Caski 또는 SiHa 세포, HPV18에 의해 형질전환된 Hela 세포, 또는 HPV-음성 대조군 세포주 (Saos-2 또는 C33a)를 다양한 화합물로 처리하였다. IC50 값은 세포 증식의 50% 감소가 관찰되는 계산된 농도를 나타낸다. HPV-음성 Saos-2 또는 C33a 세포주와는 달리, HPV-형질감염된 세포주는 그의 계속된 증식을 위해 HPV의 존재에 의존적이다. 따라서, HPV-음성 세포주로부터 수득된 IC50 값과 HPV-형질감염된 세포주로부터의 IC50 값의 비교는 화합물 선택성을 시험하는데 사용할 수 있다.
표 C
인간 유두종바이러스 (HPV+) 유형 18 및 16을 발현하는 세포에 대한 선택적 항증식 활성
Figure pct00014
Figure pct00015
아폽토시스 검정
아폽토시스는 단백질분해적 절단 이벤트에 의해 제어되는 이벤트의 캐스케이드가 염색질 응축, 세포 막의 기포형성, 세포 DNA의 단편화, 및 세포 사멸을 일으키는 세포 과정이다. 카스파제 3 및 7은 아폽토시스의 보다 이후 단계의 개시를 제어하는 효소이다. 따라서, 카스파제-3/-7 활성을, 화합물 처리에 반응하는 아폽토시스 유도의 측정치로서 사용할 수 있다. 카스파제-3/7 활성 검정의 경우, 세포를 화합물 처리 2시간 전에 10% FBS 함유 DMEM에서 96-웰 플레이트 (코스타 카탈로그 번호 3917)에 플레이팅하였다. 세포를 0.5% DMSO의 최종 농도로 화합물로 처리한 다음, 카스파제-글로 3/7 검정 (프로메가 카탈로그 번호 G8090)을 제조업체의 지침서에 따라 수행하였다. 검정은 카스파제에 의해 표적화된 DEVD 아미노산 서열로부터 아미노루시페린 기질의 방출시 루시페라제 활성화를 측정하였다 (McStay, G.Pl et al., Cell Death Differ 15:322-331 (2008)). 발광은 개구 직경 6 mm, 높이 4.2 mm, 및 웰 당 0.1초의 측정 시간으로 엔비전 다중표지 판독기 (퍼킨 엘머 카탈로그 번호 2104-0010)를 사용하여 측정하였다.
실시예 15를 아폽토시스 검정에서 3개의 HPV-형질감염된 세포주 (Caski, SiHa, 및 SCHPV-18) 및 4개의 HPV-음성 세포주 (HCT-116, HaCat, C33a, 및 Saos-2)를 사용하여 시험하였다. 세포주를 다양한 농도의 화합물로 처리하고, 카스파제-3/-7 활성의 유도를 비히클 (DMSO)-처리 대조군과 대비하여 측정하였다. 도 1의 결과는, 카스파제-3/-7 활성의 10배 초과의 증가에 의해 입증된 바와 같이, 실시예 15에 의한 처리에 의해 HPV-양성 세포주에서 아폽토시스가 선택적으로 유도되는 것을 보여준다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하여, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같은 그의 변경에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 부합해야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나, 또는 하나의 특정한 방법 반응식을 또 다른 것에 비해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다.
또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인지될 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재하고 있는 권위있는 설명은 우츠 (Wuts) 등이다 (Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006).
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 Ia의 아릴 할라이드와 유기금속 종 R3-M의 팔라듐 촉매화 교차 커플링에 의해 수득할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00016
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 Ib의 아릴보론산과 할라이드 R3-X의 팔라듐 촉매화 교차 커플링에 의해 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00017
화학식 Ia 및 Ib의 퀴녹살린을 제조하기 위한 한 방법은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 디아민 Ic와 케토알데히드 Id의 축합 반응을 통하는 것이다. 일반적으로, 축합은 크로마토그래피로 분리될 수 있는 2종의 위치이성질체를 제공할 것이다. 화학식 Ia의 구조는 스즈키-미야우라 반응을 통해 보론산 Ib로 전환될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00018
화학식 Ia 및 Ib의 퀴녹살린의 위치 특이적 합성은 반응식 4에 나타낸다. 적당히 보호된 오르토-니트로 아닐린 Ie는 메틸 브로모아세테이트에 의해 알킬화되어 화합물 If를 수득한다. 화합물 If의 탈보호와 화합물 Ig의 환원은 고리화를 개시하여 화합물 Ih를 생성해야 한다. 화합물 Ih는 화학식 Ii의 퀴녹살린-2-온으로 산화될 수 있고, 이는 옥소포스포러스 할라이드를 갖는 중간체 Ij로 전환될 수 있다. 화합물 Ij 중 할라이드는 화합물 Ia에 R1 기를 함유하는 친핵체로 대체될 수 있고, 화학식 Ia의 화합물은 스즈키-미야우라 반응을 통해 화학식 Ib의 상응하는 보론산으로 전환될 수 있다. 중간체 Ii는 또한 염기 예컨대 K2CO3의 존재 하에 소듐 클로로디플루오로아세테이트와의 축합 반응에 의해 Ik로 전환될 수 있다. 디플루오로알콕시는 R1 기를 함유하는 친핵체에 의해 화합물 Ia로 대체될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00019
일반적 방법
달리 나타낸 경우를 제외하고는, 하기 방법을 예시된 실시예에 사용하였다.
생성물을 하기 방법 중 하나를 사용하여 디스커버리 VP 소프트웨어를 구동하는 시마즈 분석용 HPLC 시스템에서 수행된 역상 분석용 HPLC에 의해 분석하였다:
방법 A: 4 mL/분에서 100% A에서 100% B까지 (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% TFA; B : 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% TFA, 자외선 220 nm)의 2, 4 또는 8분 구배에 의해 용리된 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm 또는 4.6 x 75 mm).
방법 B: 4 mL/분에서 100% A에서 100% B까지 (A: 10% 아세토니트릴, 89.9% 물, 0.1% TFA; B : 10% 물, 89.9% 아세토니트릴, 0.1% TFA, 자외선 220 nm)의 4분 구배에 의해 용리된 페노메넥스® 루나 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm).
역상 정제용 HPLC를 하기 방법 중 하나를 사용하여 디스커버리 VP 소프트웨어를 구동하는 시마즈 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다.
방법 A: 40 mL/분에서 100% A에서 100% B까지 (A: 10% 아세토니트릴, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 아세토니트릴, 0.1% TFA, 자외선 220 nm)의 10분 구배에 의한 페노메넥스® 악시아 루나 5 μm C18 30 x 75 mm 칼럼.
방법 B: 40 mL/분에서 100% A에서 100% B까지 (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% TFA, 자외선 220 nm)의 10분 구배에 의한 YMC 선파이어(Sunfire) 5 μm C18 30 x 100 mm 칼럼.
LCMS 크로마토그램을, 다음을 사용하여 매스링스 버전 3.5 소프트웨어를 구동하는 워터스 ZQ 질량 분광계와 연결된 디스커버리 VP 소프트웨어를 구동하는 시마즈 HPLC 시스템에서 수득하였다:
방법 A: 용매 A (10% 아세토니트릴, 90% 물, 0.1% TFA) 및 용매 B (90% 아세토니트릴, 10% 물, 0.1% TFA)를 사용하는 선형 구배; 2분에 걸쳐 용매 B 0-100%에 이어서, 1분에 걸쳐 용매 B 100%. 칼럼: 페노메넥스® 루나 3u C18(2) (2.0 x 30 mm). 유량은 5 ml/분이었다. UV 검출은 220 nm으로 설정하였다. LC 칼럼은 실온으로 유지하였다.
방법 B: 용매 A (10% 메탄올, 90% 물, 0.1% TFA) 및 용매 B (90% 메탄올, 10% 물, 0.1% TFA)를 사용하는 선형 구배; 4분에 걸쳐 용매 B 0-100%에 이어서, 1분에 걸쳐 용매 B 100%. 칼럼: 페노메넥스® 루나 5u C18 (4.5 x 30 mm). 유량은 4 ml/분이었고, UV 검출은 220 nm으로 설정하였다. LC 칼럼은 실온으로 유지하였다.
또한, 하기 직교 HPLC 조건을 화합물의 순도를 조사하는데 사용하였다:
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입1 조건: 용매 A (5% 아세토니트릴, 95% 물, 0.05% TFA) 및 용매 B (95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.05% TFA)를 사용하는 선형 구배; 10분에 걸쳐 용매 B 10-100%에 이어서 5분에 걸쳐 용매 B 100%. 칼럼: 선파이어 C18 3.5um (4.6 x 150 mm). 유량은 2 ml/분이었고, UV 검출은 220 nm으로 설정하였다. LC 칼럼은 실온으로 유지하였다. 주입2 조건: 용매 A (5% 아세토니트릴, 95% 물, 0.05% TFA) 및 용매 B (95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.05% TFA)를 사용하는 선형 구배; 10분에 걸쳐 용매 B 10-100%에 이어서, 5분에 걸쳐 용매 B 100%. 칼럼: 엑스브리지 페닐 3.5um (4.6 x 150 mm). 유량은 2 ml/분이었고, UV 검출은 220 nm으로 설정하였다. LC 칼럼은 실온으로 유지하였다.
실시예:
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예는 단지 예시로서 주어진 것으로 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합화되도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명은 하기 본원에 제시된 예시적인 실시예에 의해 제한되지 않고, 오히려 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
Figure pct00020
중간체 I-1
2-(디플루오로메톡시)-7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 퀴녹살린
Figure pct00021
중간체 I-1A: tert-부틸 N-(2-브로모-4-메틸-6-니트로페닐)-N-[(tert-부톡시) 카르보닐]카르바메이트
Figure pct00022
THF (60 mL) 중 2-브로모-4-메틸-6-니트로아닐린 (9.6 g, 41.6 mmol)의 용액에 DMAP (0.508 g, 4.16 mmol)에 이어서 고체로서의 BOC2O (22.67 g, 104 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하였다. 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 120 g 실리카 겔 카트리지 (2개의 별개의 칼럼)에 충전하고, 이를 헥산 중 5% EtOAc로 4분 동안에 이어서 헥산 중 5% 내지 30% EtOAc의 12분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-1A (17.12 g, 39.7 mmol, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.80-7.79 (m, 1H), 7.73 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.42 (s, 18H);
LC-MS: 방법 A, RT = 1.90분, MS (ESI) m/z: 230.0 및 232.0 (M-2 Boc)+.
중간체 I-1B: tert-부틸 (2-브로모-4-메틸-6-니트로페닐)카르바메이트
Figure pct00023
디클로로메탄 (60 mL) 중 중간체 I-1A (17.1 g, 39.6 mmol)의 용액에 TFA (6.11 mL, 79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 (3X)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 중간체 I-1B를 황색 고체 (12.88 g, 88% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (s, 9H);
LC-MS: 방법 A, RT = 1.53분, MS (ESI) m/z: 231.0 및 233.0 (M-Boc)+.
중간체 I-1C: 메틸 2-((2-브로모-4-메틸-6-니트로페닐)(tert-부톡시카르보닐) 아미노)아세테이트
Figure pct00024
중간체 I-1B (12 g, 26.3 mmol)를 DMF (80 mL) 중에 용해시키고, 수조로 냉각시켰다. Cs2CO3 (25.8 g, 79 mmol)을 첨가하였다. 암갈색 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 메틸 2-브로모아세테이트 (4.37 mL, 47.6 mmol)를 적가하였다. 메틸 브로모아세테이트를 첨가한 후, 갈색은 황색으로 바래졌다. 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 330 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 5% EtOAc로 5분 동안에 이어서 헥산 중 5% 내지 50% EtOAc의 12분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-1C (15.2 g, 37.7 mmol, 95% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) 회전이성질체의 혼합물을 나타냄: δ 7.75-7.67 (m, 2H), 4.61-3.97 (m, 2H), 3.76 및 3.69 (s, 3H), 2.48 및 2.43 (s, 3H), 1.55 및 1.37 (s, 9H);
LC-MS: 방법 A, RT = 1.70분, MS (ESI) m/z: 303.0 및 305.0 (M-Boc)+.
중간체 I-1D: 메틸 2-((2-브로모-4-메틸-6-니트로페닐)아미노)아세테이트
Figure pct00025
중간체 I-1C (15.2 g, 37.7 mmol)에 디옥산 중 4.0 N HCl (47.1 ml, 188 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc (2X)로 체이싱하여 중간체 I-1D (13.6 g, 40.1 mmol, 106% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.88 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J=17.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.46 (s, 3H);
LC-MS: 방법 A, RT = 1.94분, MS (ESI) m/z: 303.1 및 305.1 (M+H)+.
중간체 I-1E: 5-브로모-7-메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온
Figure pct00026
수조로 냉각된 1L 플라스크에 들은 MeOH (100 mL) 중 중간체 I-1D (13.6 g, 40.1 mmol)의 용액에 진한 HCl (13.35 mL, 160 mmol)에 이어서 염화주석 (II) 2수화물 (36.1 g, 160 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 68℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. MeOH을 진공에 의해 제거하였다. 조 물질을 물 (100 mL)/EtOAc (200 mL)에 분할하고, pH는 4.0 N NaOH (약 90 mL)을 사용하여 중성으로 조정하였다. 형성된 백색 침전물은 매우 미세한 입자이고, 이는 여과로 제거하기가 매우 어려웠었다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 수집하였다. 수층을 EtOAc로 추가로 추출하였다 (2 X 200 mL). 합한 유기 층을 물 (2X) 및 염수 (2X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 중간체 I-1E (8.36 g, 34.7 mmol, 87% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 6.87 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=1.1, 0.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.76 (d, J=2.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H);
LC-MS: 방법 A, RT = 1.66분, MS (ESI) m/z: 241.0 및 243.0 (M+H)+.
중간체 I-1F: 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올
Figure pct00027
1L 플라스크에 담긴 MeOH 중 중간체 I-1E (6.7 g, 27.8 mmol)의 현탁액 (50 mL)에 30% 과산화수소 (28.4 mL, 278 mmol)에 이어서 4.0 N NaOH (20.84 mL, 83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 서서히 60℃에서 가열하였다. 가열 15분 후, 반응은 강하게 발열로 변하였고, 이는 반응의 개시를 시사하였다. 가열 조를 제거하고, 혼합물이 완전히 투명해질 때까지 교반을 30분 동안 계속하였다. 수조로 실온까지 냉각시킨 후, MeOH을 진공에 의해 제거하였다. 이어서, 혼합물을 2.0 N HCl (pH 2 -3)으로 중화시키고 빙냉시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 중 진공 하에 1.0시간 동안에 이어서, 진공 하에 60℃에서 2.0시간 동안, 및 고진공 하에 건조시켜 중간체 I-1F (6.55 g, 27.4 mmol, 99% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (br. s., 1H), 8.17 (s, 1H), 7.49 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.40 (s, 3H);
LC-MS: 방법 A, RT = 1.62분, MS (ESI) m/z: 239.0 및 241.0 (M+H)+.
중간체 I-1G: 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린
Figure pct00028
DMF (120 mL) 중 중간체 I-1F (7.4 g, 26.9 mmol) 및 탄산칼륨 (18.56 g, 134 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (16.40 g, 107.6 mmol)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물은 황색 슬러리로부터 갈색으로 변화하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc (3 X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름/톨루엔 중에 용해시키고, 330 g 이스코 칼럼에 의해 헥산 중 5% 디클로로메탄으로 3분 동안에 이어서, 5-70% DCM/헥산 40분 동안 (12분 구배 시간) 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 I-1G (6.0 g, 20.76 mmol, 77% 수율)를 미황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (t, JHF = 71.80 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3H);
19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -89.82 (s, 2F);
LC-MS: 방법 A, RT = 2.09분, MS (ESI) m/z: 289.0 및 291.0 (M+H)+.
중간체 I-1:
디옥산 (14 mL) 중 중간체 I-1G (1.04 g, 3.60 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.370 g, 5.40 mmol), 아세트산칼륨 (0.883 g, 8.99 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.147 g, 0.180 mmol)의 혼합물을 10분 동안 아르곤 버블링하여 탈기하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 톨루엔 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 5% EtOAc로 2분 동안 용리시킨 다음, 헥산 중 5%에서 75% EtOAc까지의 18분 구배에 의해 용리시켰다. 목적 분획을 농축시키고, 동결건조시켜 중간체 I-1 (0.93 g, 72% 수율)을 연한색 고체로서 수득하였다. 1H NMR은 2종의 신호 세트의 존재에 의해 복잡해졌다. 19F NMR은 단일 화합물을 나타내었다.
19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -89.64 (s., 2F).
LC-MS: 방법 A, RT = 2.01분, MS (ESI) m/z: 225.0 (보론산)+.
실시예 1
3-(디플루오로메톡시)-8-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르보니트릴
Figure pct00029
중간체 1A: 4-브로모-2-아이오도-6-니트로아닐린
Figure pct00030
4-브로모-2-니트로아닐린 (1.4 g, 6.45 mmol)을 EtOH (30 mL) 중 아이오딘 (1.801 g, 7.10 mmol)에 첨가한 후, 이어서 황산은 (2.213 g, 7.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 120 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 5%로 3분 동안에 이어서, 5%에서 40%까지의 18분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 1A (1.8 g, 5.25 mmol, 81% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H);
LC-MS: 방법 A, RT = 2.08분, MS (ESI)는 관찰되지 않음.
중간체 1B: 5-브로모-3-아이오도벤젠-1,2-디아민
Figure pct00031
EtOH (80 mL) 중 중간체 1A (4.5 g, 13.12 mmol)의 용액에 진한 HCl (5.47 mL, 65.6 mmol)에 이어서 염화주석 (II) 2수화물 (11.84 g, 52.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 빙냉 4.0 N NaOH (18 mL) 및 EtOAc/물로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 백색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 분리하고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 80 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 5%로 3분 동안에 이어서, 5%에서 50%까지의 12분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 1B (3.3 g, 10.55 mmol, 80% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.33 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.81 (br. s., 2H), 3.54 (br. s., 2H);
LC-MS: 방법 A, RT = 1.82분, MS (ESI) m/z: 312.8 및 313.8 (M+H)+.
중간체 1C: 7-브로모-2-(디플루오로메톡시)-5-아이오도퀴녹살린
Figure pct00032
에탄올 (40 mL) 중 중간체 1B (3.3 g, 10.55 mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트 (PhMe 중 50%) (2.58 mL, 12.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2.0시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOH로 세척하여 7-브로모-5-아이오도퀴녹살린-2-올 및 6-브로모-8-아이오도퀴녹살린-2-올 (2.83 g, 8.06 mmol, 76% 수율)의 혼합물을 수득하였다. 1H NMR은 2종의 이성질체의 혼합물을 나타내었다. LC-MS: 방법 A, RT = 1.80 및 1.88분, MS (ESI) m/z: 이성질체의 351.0 및 353.0 (M+H)+. 혼합물을 후속 단계에 사용하였다.
DMF (50 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 7-브로모-5-아이오도퀴녹살린-2-올 및 6-브로모-8-아이오도퀴녹살린-2-올 (2.82 g, 8.04 mmol) 및 탄산칼륨 (22.21 g, 161 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4분 동안 가열한 다음, 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (4.90 g, 32.1 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 15분 후, 또 다른 양의 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (4.90 g, 32.1 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 15분 후, 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (4.90 g, 32.1 mmol)의 제3 부분을 첨가하였다. 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (4.90 g, 32.1 mmol)의 제4 부분을 90℃에서의 15분 후에 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄/물로 희석하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 수집하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 톨루엔 중에 용해시키고, 120 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 5%로 5분 동안에 이어서 5%에서 40%까지의 18분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 1C (0.625 g, 1.559 mmol, 19.40% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 디클로로메탄-d2) δ 8.66 (s, 1H), 8.46 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.65 (t, JHF = 71.25 Hz, 1H);
19F NMR (471MHz, 디클로로메탄-d2) δ -90.28 (s, 1F);
LC-MS: 방법 A, RT = 2.29분, MS (ESI) m/z: MS는 검출되지 않음.
중간체 1D: 7-브로모-2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)퀴녹살린
Figure pct00033
톨루엔 (12 mL) 및 EtOH (4.00 mL) 중 중간체 1C (725 mg, 1.808 mmol), (4-메톡시페닐)보론산 (302 mg, 1.989 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (89 mg, 0.108 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 이 용액에 탄산나트륨 (2M, 1.582 mL, 3.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 압력 플라스크에서 75℃에서 밤새 가열하였다. HPLC은 반응의 완결을 나타내었다. 이를 EtOAc/물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 톨루엔 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 5%로 3분 동안에 이어서, 5%에서 60%까지의 15분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 1D (540 mg, 1.417 mmol, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.69 (s, 1H), 8.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H),7.48 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.90 (s, 3H);
19F NMR (471MHz, 아세토니트릴-d3) δ -90.44 (s, 2F);
LC-MS: 방법 A, RT = 2.40분, MS (ESI) m/z: 381.0 및 383.0 (M+H)+.
실시예 1:
DMA (1.0 mL) 중 중간체 1D (37 mg, 0.097 mmol), 시안화아연 (6.84 mg, 0.058 mmol), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트 (2.58 mg, 7.77 μmol) 및 아연 분진 (1.269 mg, 0.019 mmol)의 혼합물을 5분 동안 아르곤 버블링하여 탈기하였다. 이어서, 라세미-2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 (6.19 mg, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 불용성을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 수집하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A, 10분으로 40-100% B; 40 mL/분의 유량에 의함)를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 농축시키고, 동결건조시켜 실시예 1 (16 mg, 0.047 mmol, 48.9% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.72 (s, 1H), 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (t, JHF = 71.46 Hz, 1 H) 7.62-7.58 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 3.87 (s, 3H);
19F NMR (376MHz, 아세토니트릴-d3) δ -90.24 (d, JHF = 68.36 Hz 2F);
LC-MS: 방법 A, RT = 2.13분, MS (ESI) m/z: 328.0 (M+H)+.
분석용 HPLC 순도: 96%.
실시예 2
7-클로로-2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)퀴녹살린
Figure pct00034
중간체 2A: 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린
Figure pct00035
디옥산 (3 mL) 중 중간체 1D (140 mg, 0.367 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (107 mg, 0.422 mmol), 아세트산칼륨 (90 mg, 0.918 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (24.00 mg, 0.029 mmol)의 혼합물을 5분 동안 아르곤 버블링하여 탈기하였다. 이를 90℃에서 2.5시간 동안, 그리고 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 톨루엔 중에 용해시키고, 12 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 5%로 3분 동안에 이어서, 5%에서 40%까지의 12분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 2A (142 mg, 0.332 mmol, 90% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.66 (s, 1H), 8.38 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.67 (t, JHF = 72.08 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.42 (s, 12H);
19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -89.84 (s, 2F);
LC-MS: 방법 A, RT = 2.36분, MS (ESI) m/z: 429.1 (M+H)+.
실시예 2:
마이크로웨이브 바이알에 들은 MeOH (1.0 mL) 중에 용해시킨 중간체 2A (15.5 mg, 0.036 mmol)에 물 (0.6 mL) 중에 용해시킨 염화구리(II) (16 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 탁한 용액을 90℃에서 3.0시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A, 10분 중 60-100% B, 40 mL/분의 유량)을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 스피드백(SpeedVac)에 밤새 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 2 (9 mg, 0.026 mmol, 72.4% 수율)를 백색 동결건조물로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.64 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 3.90 (s, 3H);
19F NMR (471MHz, 아세토니트릴-d3) δ -90.23 (s, 2F);
LC-MS: 방법 A, RT = 2.35분, MS (ESI) m/z: 337.0 (M+H)+.
분석용 HPLC 순도: 98%.
실시예 3
2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-비닐퀴녹살린
Figure pct00036
톨루엔 (1.5 mL) 중 중간체 1D (50 mg, 0.131 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7.58 mg, 6.56 μmol)의 용액을 아르곤으로 3분 동안 탈기하였다. 트리부틸(비닐)스탄난 (0.046 mL, 0.157 mmol)을 시린지로부터 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A, 10분 중 55-100% B, 40 mL/분의 유량)를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 스피드백에 밤새 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 3 (37 mg, 0.112 mmol, 85% 수율)을 백색 동결건조물로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.57 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H); 7.65-7.61 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.02 (dd, J=17.7, 10.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H);
19F NMR (471MHz, 아세토니트릴-d3) δ -90.00 (s, 2F);
LC-MS: 방법 A, RT = 2.33분, MS (ESI) m/z: 329.0 (M+H)+.
분석용 HPLC 순도: 99%.
실시예 4
메틸 3-(디플루오로메톡시)-8-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00037
DMSO (4.0 mL)/MeOH (2.000 mL) 중 중간체 1D (115 mg, 0.302 mmol)의 용액에 아세트산팔라듐(II) (10.84 mg, 0.048 mmol), dppp (19.91 mg, 0.048 mmol) 및 TEA (0.126 mL, 0.905 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 퍼징 (3x)하고, 가압 병에 40 psi 하에 일산화탄소로 충전하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 염수/EtOAc로 켄칭하였다. 유기 층을 염수 (3X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름/톨루엔 중에 용해시키고, 4 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 5%로 2분 동안에 이어서 5%에서 60%까지의 10분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 실시예 4 (108 mg, 0.288 mmol, 95% 수율)를 미황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (s, 3H);
19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -89.90 (s, 2F);
LC-MS: 방법 A, RT = 2.04분, MS (ESI) m/z: 361.0 (M+H)+.
분석용 HPLC 순도: 96%.
실시예 5
2-(디플루오로메톡시)-7-에티닐-5-(4-메톡시페닐)퀴녹살린
Figure pct00038
중간체 5A: 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-((트리메틸실릴)에티닐) 퀴녹살린
Figure pct00039
TEA (1.042 mL, 7.48 mmol) 및 THF (0.5 mL) 중 중간체 1D (47.5 mg, 0.125 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (8.75 mg, 0.012 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (2.373 mg, 0.012 mmol)에 에티닐트리메틸실란 (0.031 mL, 0.218 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 탈기한 다음, 밀봉하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3.0 mL)로 희석하고, 여과하여 고체 물질을 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 4 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 5%로 2분 동안에 이어서 5%에서 50%까지의 10분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 중간체 5A (50 mg, 0.125 mmol, 101% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.01 (d, J=7.4 Hz, 2H), 3.86 (d, J=1.1 Hz, 3H), 0.26 (d, J=1.4 Hz, 8H);
19F NMR (471MHz, 메탄올-d4) δ -90.09 (s, 1F);
LC-MS: 방법 A, RT = 2.99분, MS (ESI) m/z: 399.1 (M+H)+.
실시예 5:
THF (0.7 mL) 및 MeOH (2.1 mL) 중 중간체 5A (50 mg, 0.125 mmol)에 탄산칼륨 (52.0 mg, 0.376 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 EtOAc/0.2 N HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 4 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 5%로 2분 동안에 이어서 5%에서 50%까지의 10분 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 실시예 5 (10 mg, 0.030 mmol, 23.69% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.63 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (s, 1H);
19F NMR (471MHz, 아세토니트릴-d3) δ -90.15 (s, 2F);
LC-MS: 방법 A, RT = 2.10분, MS (ESI) m/z: 327.0 (M+H)+ .
분석용 HPLC 순도: 99%.
실시예 6
2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸퀴녹살린
Figure pct00040
중간체 I-1G (20 mg, 0.069 mmol) 및 (4-메톡시페닐)보론산 (15.77 mg, 0.104 mmol)에 톨루엔 (0.75 mL) 및 EtOH (0.25 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.39 mg, 4.15 μmol)을 첨가하였다. 플라스크를 탈기하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 최종적으로, 탄산나트륨 (0.042 mL, 2M, 0.083 mmol)을 적가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 아르곤으로 5분 동안 버블링한 다음, 마이크로웨이브 반응기에 120℃에서 30분 동안 두었다. LCMS은 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 샘플을 정제용 HPLC (방법 A, 10분에서 50-100% B에 이어서 2분 동안 100% B)을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 스피드백에 밤새 두어 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 실시예 6 (12 mg, 0.037 mmol, 53.7% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.55 (s, 1H), 7.87-7.49 (m, 5 H), 7.10-7.02 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
19F NMR (376MHz, 아세토니트릴-d3) δ -90.43 (s, 2F).
LC-MS: 방법 B, RT = 4.31분, MS (ESI) m/z: 317.0 (M+H)+.
분석용 HPLC 순도: 99%.
달리 나타내지 않는 한, 2개의 분석용 LC/MS 분사 조건을 생성물의 최종 순도를 결정하는데 사용하였다. 조건 1: 칼럼: 워터스 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 온도: 40℃; 구배: 0%B에서 0.5분 유지, 4분에 걸쳐 0-100% B에 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 1 mL/분. 조건 2: 칼럼: 워터스 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 에탄올:10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 메탄올:10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 온도: 40℃; 구배: 0%B에서 0.5분 유지, 4분에 걸쳐 0-100% B에 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 0.5 mL/분.
실시예 7
2-(디플루오로메톡시)-6-(4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린
Figure pct00041
중간체 7A: 6-브로모-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2(1H)-온
Figure pct00042
4-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (문헌 [J. Med. Chem., 2006, 49(12), 3719-3742]) (4 g, 15.68 mmol) 에탄올 (40 mL) 및 에틸 2-옥소아세테이트 (3.84 g, 18.82 mmol)를 마이크로웨이브 바이알 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 절차를 3회 반복하고, 합한 조 물질을 여과하였다. 백색 고체를 에탄올로 세척하여 10.5 g을 수득하였다. 물질을 50 mL DMF 중에서 80℃에서 10분 동안 교반하고, 즉시 여과하였다. 백색 고체를 에탄올로 다시 세척하여 7-브로모-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2(1H)-온 5.1 g을 수득하였다. 여과물을 합하고, 농축시키고, 실리카 겔에 의해 헥산 중 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 6-브로모-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2(1H)-온 (2g)을 초임계 유체 크로마토그래피로 단리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.24 (3, 1H), 7.70 (s, 1H).
LC/MS(조건 1) 1.8분, M-1:293.0 및 291.0, 정확한 질량: 293.9 및 291.9.
중간체 7B: 6-(4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올
Figure pct00043
톨루엔 (2994 μl) 및 에탄올 (998 μl) 중 6-브로모-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올 (117 mg, 0.399 mmol), (4-메톡시페닐)보론산 (91 mg, 0.599 mmol) 및 디클로로메탄 (1:1) (19.56 mg, 0.024 mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) 착물의 혼합물을 아르곤 하에 두었다. 이 용액에 수성 탄산나트륨, 2M (399 μl, 0.799 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 20 mL 및 물 5 mL로 희석하였다. 유기부를 회전식 증발기로 농축시켰다. 조 생성물을 최소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 12g 실리카 겔 카트리지에 충전시키고, 헥산 중 20-80% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 출발 물질 및 목적 생성물의 혼합물을 단리시켰다. 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS(조건 1) 2.7분, M-1:319.5, 정확한 질량: 320.3.
실시예 7:
DMF (2000 μl) 중 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (122 mg, 0.800 mmol), 6-(4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올 (64.1 mg, 0.2 mmol) 및 탄산세슘 (163 mg, 0.500 mmol)을 합하고, 마이크로웨이브에서 95℃에서 20분 동안 가열하였다. 조 물질을 하기 조건으로 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 물; 이동상 B: 메탄올; 완충제: 0.1% TFA; 구배: 19.5분에 걸쳐 40-95% B에 이어서 95% B에서 14.0분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물은 15.4 mg이고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%이었다.
LCMS (조건 2) 4.5분, M+1=371.5, EM=370.1.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.07-9.02 (m, 1H), 8.38-8.34 (m, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.92 (t, J=71.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
실시예 8
2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린
Figure pct00044
중간체 8A: 5-브로모-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올
Figure pct00045
에탄올 (40 ml) 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (3400 mg, 12.93 mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트 (2904 mg, 14.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 이틀 밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DMF로 세척하였다. 여과물을 정제용 HPLC, MeOH-TFA-H2O, 페노메넥스-루나 칼럼 30x100 mm (20% B-100%B, 15분)을 사용하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서수집하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.91 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.0 Hz, 1H), 바람직하지 않은 8-브로모-6-(트리플루오로메틸 퀴녹살린-2-올을 대략 20% 함유함.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (s, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H).
중간체 8B: 5-(4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올
Figure pct00046
5-브로모-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올 (1g, 3.41 mmol), (4-메톡시페닐)보론산 (0.570 g, 3.75 mmol), 및 수성 인산칼륨 (2N, 5.12 mL, 10.24 mmol)의 DMF (20 mL) 용액을 아르곤 하에 채워두었다. 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.079 g, 0.068 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 50g 실리카 겔 칼럼 상에서 5:1 헥산:에틸 아세테이트로 정제하였다. 수집된 분획에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 630 mg(55%)로서 수득하였다.
LCMS: (조건 2) 2.1분, M+1=321.1, EM=320.1.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 3.32 (s, 3H);
19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -60.28 (s, 3 F).
실시예 8:
2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린을 실시예 8에 따라 5-(4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올로부터 백색 동결건조물로서 16% 수율로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.76 (s, 1H), 8.20 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.72 (t, JHF=71.5 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H);
19F NMR (471MHz, 아세토니트릴-d3) δ -63.18 (s, 3F), -90.36 (s, 2F);
LCMS: (페노메넥스 루나 C18 30x4.6mm 5m; A: 10% MeCN-90% H2O -0.1% TFA; B: 90% MeCN-10% H2O -0.1% TFA; 파장 220 nm; 유량 5 mL/분; 구배 시간 2분; 0에서 100% B. RT = 2.39분) M+1=371.0, EM=370.1 (M+H)+.
실시예 9
2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린
Figure pct00047
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-(트리플루오로메틸) 퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.96 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.93 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
LCMS: (조건 2) 4.6분, M+1=439.2, EM=438.1.
실시예 10
2-(디플루오로메톡시)-5-(3-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린
Figure pct00048
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).
LCMS: (조건 2) 4.6분, M+1=371.1, EM=370.1.
실시예 11
2-(디플루오로메톡시)-5-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린
Figure pct00049
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 7.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
LCMS: (조건 2) 4.7분, M+1=421.1, EM=420.1.
실시예 12
2-(디플루오로메톡시)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린
Figure pct00050
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-(트리플루오로메틸) 퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.07 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.93 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=12.5, 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
LCMS: (조건 2) 4.5분, M+1=389.1, EM=388.1.
실시예 13
2-(디플루오로메톡시)-5-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린
Figure pct00051
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.38-8.34 (m, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 7.94 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 3.93 (s, 3H).
LCMS: (조건 2) 4.7분, M+1=439.2, EM=438.1.
실시예 14
2-(디플루오로메톡시)-8-(4-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린
Figure pct00052
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 8-브로모-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.73 (s, 1H), 8.38 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.46 (t, JHF=71.5 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 3.93 (s, 3H);
19F NMR (471MHz, 클로로포름-d) δ -62.54 (s, 3F), -90.65 (s, 2F);
LCMS: (페노메넥스 루나 C18 30x4.6mm 5m; A: 10% MeCN-90% H2O -10mM NH4Ac; B: 90% MeCN-10% H2O -10mM NH4Ac; 파장 220 nm; 유량 5 mL/분; 구배 시간 2분; 40에서 100% B. RT = 2.15분) 2.2분, M+1=371.2, EM=370.1.
실시예 15
5-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린
Figure pct00053
물 (1 ml) 중 브로민화칼륨 (32.1 mg, 0.270 mmol) 및 디브로민 (17.26 mg, 0.108 mmol)의 용액에 0℃에서 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (실시예 9, 20 mg, 0.054 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다.
LC/MS는 ~80% 전환율을 나타내었다. 조 물질을 하기 조건에 의해 정제용 LC/MS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 20-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:20-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 13분에 걸쳐 60-100% B에 이어서, 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율을 4.7 mg, 및 LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%이었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.93 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
LC/MS(조건 2) 4.6분, M+1 = 449.1, EM= 447.9.
실시예 16
2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸퀴녹살린
Figure pct00054
중간체 16A: 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올
Figure pct00055
중간체 16A를 중간체 9A의 일반적 절차를 사용하여 3-브로모-5-메틸벤젠-1,2-디아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.18-8.96 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J=1.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
LC/MS(조건 1) 2.0분, M+1 = 239.0, EM= 238.0.
실시예 16:
실시예 16을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.89 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
LCMS: (조건 2) 4.6분, M+1=385.1, EM=384.1.
실시예 17
2-(디플루오로메톡시)-5-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸퀴녹살린
Figure pct00056
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.90 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 1H), 2.62 (s, 3H).
LCMS: (조건 2) 4.6분, M+1은 관찰되지 않음.
실시예 18
5-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린
Figure pct00057
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.69 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 2.63 (s, 3H).
실시예 19
2-(디플루오로메톡시)-7-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린
Figure pct00058
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.76 (d, J=4.5 Hz, 5H), 7.69 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 2.64 (s, 3H).
실시예 20
2-(디플루오로메톡시)-7-메틸-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴녹살린
Figure pct00059
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (s, 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz, 3H), 7.69 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 2.64 (s, 3H).
실시예 21
2-(디플루오로메톡시)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸퀴녹살린
Figure pct00060
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
실시예 22
2-(디플루오로메톡시)-5-(3,4-디플루오로페닐)-7-메틸퀴녹살린
Figure pct00061
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.69 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 2.63 (s, 3H).
실시예 23
5-(2,4-디클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린
Figure pct00062
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.68 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
실시예 24
5-(3,4-디클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린
Figure pct00063
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (s, 1H), 7.75 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.69 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 2.63 (s, 3H).
실시예 25
2-(디플루오로메톡시)-7-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린
Figure pct00064
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79-8.75 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.89 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 2.6 s, 3H).
실시예 26
2-(디플루오로메톡시)-7-메틸-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴녹살린
Figure pct00065
표제 화합물을 절차 5 및 3을 사용하여 5-브로모-7-메틸퀴녹살린-2-올 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.70 (t, J=71.3 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 2.64 (s, 3H).
실시예 27
7-브로모-2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)퀴녹살린
Figure pct00066
중간체 27A: 5-브로모-3-아이오도벤젠-1,2-디아민
Figure pct00067
에탄올 (80 mL) 중 4-브로모-2-아이오도-6-니트로아닐린 (4.5 g, 13.12 mmol)의 용액에 진한 HCl (5.47 mL, 65.6 mmol)에 이어서 염화주석 (II) 2수화물 (11.84 g, 52.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉, 수성, 4.0 N NaOH (18 mL) 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 백색 고체 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 분리하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 클로로포름 중에 용해시키고, 80 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 5%에서 50%까지 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 생성물 (3.3 g, 10.55 mmol, 80% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.33 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.81 (br. s., 2H), 3.54 (br. s., 2H);
LCMS: (페노메넥스 루나 C18 30x4.6mm 5m; A: 10% MeCN-90% H2O -0.1% TFA; B: 90% MeCN-10% H2O -0.1% TFA; 파장 220 nm; 유량 5 mL/분; 구배 시간 2분; 0에서 100% B.) 1.82분, M+1=313.8, EM=312.8.
중간체 27B: 7-브로모-5-아이오도퀴녹살린-2-올
Figure pct00068
에탄올 (40 mL) 중 5-브로모-3-아이오도벤젠-1,2-디아민 (3.3 g, 10.55 mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트 (톨루엔) (2.58 mL 중 50%, 12.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2.0시간 동안 가열하였다. HPLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하여 중간체 27B (2.83 g, 8.06 mmol, 76% 수율)을 수득하였다. 1H NMR은 2종의 이성질체의 혼합물을 나타내었다. MS (ESI) m/z: 351.0 및 353.0 (M+H)+. LCMS: (페노메넥스 루나 C18 30x4.6mm 5m; A: 10% MeCN-90% H2O -0.1% TFA; B: 90% MeCN-10% H2O -0.1% TFA; 파장 220 nm; 유량 5 mL/분; 구배 시간 2분; 0에서 100% B.) 1.80 및 1.88분, M+1=351.0 및 353.0, EM=350.0.
중간체 27C: 7-브로모-2-(디플루오로메톡시)-5-아이오도퀴녹살린
DMF (50 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 6- 및 7-브로모-5-아이오도퀴녹살린-2-올 (2.82 g, 8.04 mmol) 및 탄산칼륨 (22.21 g, 161 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4분 동안 가열한 다음, 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (4.90 g, 32.1 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 15분 후, 또 다른 양의 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (4.90 g, 32.1 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 15분 후, 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (4.90 g, 32.1 mmol)의 제3 부분을 첨가하였다. TLC (에틸 아세테이트/헥산 6:9)를 사용하여 반응의 진행을 모니터링하였다. 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (4.90 g, 32.1 mmol)의 제4 부분을 90℃에서의 15분 후에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 DMF 10 mL로 세척하였다. 여과물을 대략 5.0 당량의 탄산칼륨 및 5.0 당량의 소듐 클로로디플루오로아세테이트에 의해 상기 반응물에 재적용하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 수집하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 톨루엔 중에 용해시키고, 120 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 5% 내지 40% 디클로로메탄으로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 생성물 (0.625 g, 1.559 mmol, 19.40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 디클로로메탄-d2) δ 8.66 (s, 1H), 8.46 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.65 (t, JHF = 71.25 Hz, 1H);
19F NMR (471MHz, 디클로로메탄-d2) δ -90.28 (s, 1F).
실시예 27:
톨루엔 (12 mL) 및 에탄올 (4.00 mL) 중 7-브로모-2-(디플루오로메톡시)-5-아이오도퀴녹살린 (725 mg, 1.808 mmol), (4-메톡시페닐)보론산 (302 mg, 1.989 mmol) 및 디클로로메탄 (1:1) (89 mg, 0.108 mmol)과의 [1,1'-비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물의 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 이 용액에 탄산나트륨, 2M (1.582 mL, 3.16 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 압력 플라스크에서 75℃에서 밤새 가열하였다. HPLC은 깨끗한 반응을 나타내었다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 소량의 톨루엔 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 헥산 중 5% 내지 60% 디클로로메탄으로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 생성물 (540 mg, 1.417 mmol, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.69 (s, 1H), 8.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H),7.48 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.90 (s, 3H);
19F NMR (471MHz, 아세토니트릴-d3) δ -90.44 (s, 2F); RT = 2.40분, MS (ESI) m/z: 381.0 및 383.0 (M+H)+.
LCMS: (페노메넥스 루나 C18 30x4.6mm 5m; A: 10% MeCN-90% H2O -0.1% TFA; B: 90% MeCN-10% H2O -0.1% TFA; 파장 220 nm; 유량 5 mL/분; 구배 시간 2분; 0에서 100% B.) 2.40분,M+1=381.0 및 383.0, EM=380.0.

Claims (12)

  1. 제약상 허용되는 담체, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
    Figure pct00070

    여기서
    1개의 R1은 H이고, 다른 R1은 H, F, Cl, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C2-4 히드록시알콕시, C3-6 시클로알콕시, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3O(페닐), -(CH2)1-3NRaRa, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 푸라닐, 피라닐, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 C1-3 알킬티오이고;
    1개의 R2는 H이고, 다른 R2는 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRbRb, -C(O)O(C1-6 알킬), -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(페닐), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, C1-3 알콕시, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    1개의 R3은 H이고, 다른 R3은 0 내지 3개의 R3a로 치환된 아릴 기이고;
    R3a는, 각 경우에, 독립적으로
    (i) H, F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(아릴), -CH(OH)(헤테로아릴), (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3NRaRa, -(CH2)1-3NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-3(티아졸릴), -O(C1-6 히드록시알킬), (C1-3 알콕시)-(C1-6 알콕시), -O(CH2)1-4O(아릴), -O(CH2)1-4O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-4NRaRa, -O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3 알킬), -O(CH2)1-4NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-4C(O)OH, -O(CH2)1-4C(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)1-4C(O)(모르폴리닐), -O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa, -O(CH2)1-4OC(O)NRa(헤테로아릴), -O(아릴로 치환된 이미다졸릴), -C(O)OH, -C(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)(푸라닐), -NRaC(O)(피라닐), -NRaC(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)O(CH2)1-4(아릴), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(피라닐), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(아릴), 또는 -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(푸라닐) (여기서, 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, C1-3 히드록시알콕시, -CONRcRc, 및 -S(O)2NRcRc로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환됨);
    (ii) -O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw (여기서 Rw는 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, 및 C1-3 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
    (iii) -O(CH2)1-4OC(O)NRaRx, -OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx, -O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx, 또는 -OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx (여기서, Rx는 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 아릴, 및 -CH2(헤테로아릴)로부터 선택되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시알콕시, C1-3 알콕시, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRa(C1-6 히드록시알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -S(O)2NRaRa, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)이고;
    Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    2개의 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로 고리를 형성하고;
    Rc는, 각 경우에, 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 히드록시알킬이거나 또는 2개의 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
    Rd는, 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-2 플루오로알킬)-O-(C1-2 알킬렌), (C3-6 시클로알킬)-(C0-2 알킬렌), 아릴(C1-2 알킬렌), 헤테로아릴(C1-2 알킬렌), 아릴-O-(C1-2 알킬렌), 또는 헤테로아릴-O-(C1-2 알킬렌)이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
    Figure pct00071

    여기서
    R1은 -OCH3, -OCHF2, 또는 -CH2OCH3이고;
    R2는 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 -C(O)O(C1-6 알킬)이고;
    R3은 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이고;
    R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 -OCHF2이고;
    R2는 Cl, Br, -CN, -CH3, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, 또는 -C(O)OCH3이고;
    R3은 1 또는 2개의 R3a로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이고;
    R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R3은 페닐인 제약 조성물.
  5. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00072

    여기서
    1개의 R1은 H이고, 다른 R1은 F, Cl, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C2-4 히드록시알콕시, C3-6 시클로알콕시, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3O(페닐), -(CH2)1-3NRaRa, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 푸라닐, 피라닐, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 C1-3 알킬티오이고;
    1개의 R2는 H이고, 다른 R2는 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRbRb, -C(O)O(C1-6 알킬), -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(페닐), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, C1-3 알콕시, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    1개의 R3은 H이고, 다른 R3은 0 내지 3개의 R3a로 치환된 아릴 기이고;
    R3a는, 각 경우에, 독립적으로
    (i) H, F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(아릴), -CH(OH)(헤테로아릴), (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3NRaRa, -(CH2)1-3NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-3(티아졸릴), -O(C1-6 히드록시알킬), (C1-3 알콕시)-(C1-6 알콕시), -O(CH2)1-4O(아릴), -O(CH2)1-4O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-4NRaRa, -O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3 알킬), -O(CH2)1-4NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-4C(O)OH, -O(CH2)1-4C(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)1-4C(O)(모르폴리닐), -O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa, -O(CH2)1-4OC(O)NRa(헤테로아릴), -O(아릴로 치환된 이미다졸릴), -C(O)OH, -C(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)(푸라닐), -NRaC(O)(피라닐), -NRaC(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)O(CH2)1-4(아릴), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(피라닐), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(아릴), 또는 -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(푸라닐) (여기서, 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, C1-3 히드록시알콕시, -CONRcRc, 및 -S(O)2NRcRc로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환됨);
    (ii) -O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw (여기서 Rw는 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, 및 C1-3 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
    (iii) -O(CH2)1-4OC(O)NRaRx, -OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx, -O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx, 또는 -OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx (여기서, Rx는 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 -CH2(헤테로아릴)로부터 선택되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 F, -Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시알콕시, C1-3 알콕시, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRa(C1-6 히드록시알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -S(O)2NRaRa, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)이고;
    Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    2개의 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로 고리를 형성하고;
    Rc는, 각 경우에, 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 히드록시알킬이거나 또는 2개의 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
    Rd는, 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-2 플루오로알킬)-O-(C1-2 알킬렌), (C3-6 시클로알킬)-(C0-2 알킬렌), 아릴(C1-2 알킬렌), 헤테로아릴(C1-2 알킬렌), 아릴-O-(C1-2 알킬렌), 또는 헤테로아릴-O-(C1-2 알킬렌)이며;
    단 화합물은
    Figure pct00073

    이 아니다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00074

    여기서
    R1은 -OCH3, -OCHF2, 또는 -CH2OCH3이고;
    R2는 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 -C(O)O(C1-6 알킬)이고;
    R3은 0 내지 2개의 R3a로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이고;
    R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이다.
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 -OCHF2이고;
    R2는 Cl, Br, -CN, -CH3, -CF3, -CH=CH2, -C≡CH, 또는 -C(O)OCH3이고;
    R3은 1 또는 2개의 R3a로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐이고;
    R3a는, 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 3-(디플루오로메톡시)-8-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르보니트릴 (1); 7-클로로-2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)퀴녹살린 (2); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-비닐퀴녹살린 (3); 메틸 3-(디플루오로메톡시)-8-(4-메톡시페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (4); 2-(디플루오로메톡시)-7-에티닐-5-(4-메톡시페닐)퀴녹살린 (5); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸퀴녹살린 (6); 2-(디플루오로메톡시)-6-(4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (7); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (8); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸) 퀴녹살린 (9); 2-(디플루오로메톡시)-5-(3-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (10); 2-(디플루오로메톡시)-5-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (11); 2-(디플루오로메톡시)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (12); 2-(디플루오로메톡시)-5-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸) 퀴녹살린 (13); 2-(디플루오로메톡시)-8-(4-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (14); 5-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (15); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸퀴녹살린 (16); 2-(디플루오로메톡시)-5-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸퀴녹살린 (17); 5-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린 (18); 2-(디플루오로메톡시)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸퀴녹살린 (21); 2-(디플루오로메톡시)-5-(3,4-디플루오로페닐)-7-메틸퀴녹살린 (22); 5-(2,4-디클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린 (23); 5-(3,4-디클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-7-메틸퀴녹살린 (24); 2-(디플루오로메톡시)-7-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐) 퀴녹살린 (25); 2-(디플루오로메톡시)-7-메틸-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐) 퀴녹살린 (26); 또는 7-브로모-2-(디플루오로메톡시)-5-(4-메톡시페닐)퀴녹살린 (27)
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 혈전색전성 장애를 1차 예방하는 방법.
    Figure pct00075

    여기서
    1개의 R1은 H이고, 다른 R1은 F, Cl, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C2-4 히드록시알콕시, C3-6 시클로알콕시, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3O(페닐), -(CH2)1-3NRaRa, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 푸라닐, 피라닐, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 C1-3 알킬티오이고;
    1개의 R2는 H이고, 다른 R2는 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRbRb, -C(O)O(C1-6 알킬), -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(페닐), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, C1-3 알콕시, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    1개의 R3은 H이고, 다른 R3은 0 내지 3개의 R3a로 치환된 아릴 기이고;
    R3a는, 각 경우에, 독립적으로
    (i) H, F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(아릴), -CH(OH)(헤테로아릴), (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3NRaRa, -(CH2)1-3NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-3(티아졸릴), -O(C1-6 히드록시알킬), (C1-3 알콕시)-(C1-6 알콕시), -O(CH2)1-4O(아릴), -O(CH2)1-4O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-4NRaRa, -O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3 알킬), -O(CH2)1-4NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-4C(O)OH, -O(CH2)1-4C(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)1-4C(O)(모르폴리닐), -O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa, -O(CH2)1-4OC(O)NRa(헤테로아릴), -O(아릴로 치환된 이미다졸릴), -C(O)OH, -C(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)(푸라닐), -NRaC(O)(피라닐), -NRaC(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)O(CH2)1-4(아릴), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(피라닐), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(아릴), 또는 -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(푸라닐) (여기서, 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, C1-3 히드록시알콕시, -CONRcRc, 및 -S(O)2NRcRc로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환됨);
    (ii) -O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw (여기서 Rw는 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, 및 C1-3 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
    (iii) -O(CH2)1-4OC(O)NRaRx, -OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx, -O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx, 또는 -OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx (여기서, Rx는 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 아릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 헤테로아릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 및 -CH2(헤테로아릴)로부터 선택되고, 각각의 아릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 헤테로아릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 및 헤테로아릴은 F, -Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시알콕시, C1-3 알콕시, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRa(C1-6 히드록시알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -S(O)2NRaRa, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)이고;
    Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    2개의 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로 고리를 형성하고;
    Rc는, 각 경우에, 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 히드록시알킬이거나 또는 2개의 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
    Rd는, 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-2 플루오로알킬)-O-(C1-2 알킬렌), (C3-6 시클로알킬)-(C0-2 알킬렌), 아릴(C1-2 알킬렌), 헤테로아릴(C1-2 알킬렌), 아릴-O-(C1-2 알킬렌), 또는 헤테로아릴-O-(C1-2 알킬렌)이고;
    여기서 혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  10. 제9항에 있어서, 혈전색전성 장애가 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치, 및 절차로부터 유발되는 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  11. 혈소판 응집의 억제 또는 방지를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 혈소판 응집을 억제 또는 방지하는 방법.
    Figure pct00076

    여기서
    1개의 R1은 H이고, 다른 R1은 F, Cl, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C2-4 히드록시알콕시, C3-6 시클로알콕시, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3O(페닐), -(CH2)1-3NRaRa, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 푸라닐, 피라닐, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 C1-3 알킬티오이고;
    1개의 R2는 H이고, 다른 R2는 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRbRb, -C(O)O(C1-6 알킬), -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(페닐), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, C1-3 알콕시, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    1개의 R3은 H이고, 다른 R3은 0 내지 3개의 R3a로 치환된 아릴 기이고;
    R3a는, 각 경우에, 독립적으로
    (i) H, F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(아릴), -CH(OH)(헤테로아릴), (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3NRaRa, -(CH2)1-3NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-3(티아졸릴), -O(C1-6 히드록시알킬), (C1-3 알콕시)-(C1-6 알콕시), -O(CH2)1-4O(아릴), -O(CH2)1-4O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-4NRaRa, -O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3 알킬), -O(CH2)1-4NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-4C(O)OH, -O(CH2)1-4C(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)1-4C(O)(모르폴리닐), -O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa, -O(CH2)1-4OC(O)NRa(헤테로아릴), -O(아릴로 치환된 이미다졸릴), -C(O)OH, -C(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)(푸라닐), -NRaC(O)(피라닐), -NRaC(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)O(CH2)1-4(아릴), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(피라닐), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(아릴), 또는 -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(푸라닐) (여기서, 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, C1-3 히드록시알콕시, -CONRcRc, 및 -S(O)2NRcRc로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환됨);
    (ii) -O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw (여기서 Rw는 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, 및 C1-3 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
    (iii) -O(CH2)1-4OC(O)NRaRx, -OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx, -O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx, 또는 -OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx (여기서, Rx는 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 아릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 헤테로아릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 및 -CH2(헤테로아릴)로부터 선택되고, 각각은 F, -Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시알콕시, C1-3 알콕시, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRa(C1-6 히드록시알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -S(O)2NRaRa, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)이고;
    Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    2개의 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로 고리를 형성하고;
    Rc는, 각 경우에, 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 히드록시알킬이거나 또는 2개의 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
    Rd는, 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-2 플루오로알킬)-O-(C1-2 알킬렌), (C3-6 시클로알킬)-(C0-2 알킬렌), 아릴(C1-2 알킬렌), 헤테로아릴(C1-2 알킬렌), 아릴-O-(C1-2 알킬렌), 또는 헤테로아릴-O-(C1-2 알킬렌)이다.
  12. 인간 유두종바이러스의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 유두종바이러스를 치료하는 방법.
    Figure pct00077

    여기서
    R1은 F, Cl, -OH, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C2-4 히드록시알콕시, C3-6 시클로알콕시, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 알콕시)-(C1-3 플루오로알킬렌), (C1-3 듀테로알콕시)-(C1-3 듀테로알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3O(페닐), -(CH2)1-3NRaRa, -C(O)O(C1-6 알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 푸라닐, 피라닐, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 C1-3 알킬티오이고;
    R2는, 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 플루오로시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C1-3 알킬티오, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-3 플루오로알콕시)-(C1-3 알킬렌), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRbRb, -C(O)O(C1-6 알킬), -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(페닐), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NRaRa, 또는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 F, Cl, C1-3 알콕시, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R3은 0 내지 3개의 R3a로 치환된 아릴 기이고;
    R3a는, 각 경우에, 독립적으로
    (i) H, F, Cl, Br, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 플루오로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, -CH(OH)(C3-6 시클로알킬), -CH(OH)(아릴), -CH(OH)(헤테로아릴), (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), -(CH2)1-3NRaRa, -(CH2)1-3NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-3(티아졸릴), -O(C1-6 히드록시알킬), (C1-3 알콕시)-(C1-6 알콕시), -O(CH2)1-4O(아릴), -O(CH2)1-4O(CH2)1-3(아릴), -O(CH2)1-4NRaRa, -O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3 알킬), -O(CH2)1-4NHS(O)2(아릴), -O(CH2)1-4C(O)OH, -O(CH2)1-4C(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(아릴), -O(CH2)1-4C(O)(모르폴리닐), -O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa, -O(CH2)1-4OC(O)NRa(헤테로아릴), -O(아릴로 치환된 이미다졸릴), -C(O)OH, -C(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)(푸라닐), -NRaC(O)(피라닐), -NRaC(O)O(C1-6 알킬), -NRaC(O)O(CH2)1-4(아릴), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6 알킬), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(피라닐), -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(아릴), 또는 -O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(푸라닐) (여기서, 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, C1-3 히드록시알콕시, -CONRcRc, 및 -S(O)2NRcRc로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기로 치환됨);
    (ii) -O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw (여기서 Rw는 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -OCF3, -OCHF2, 및 C1-3 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
    (iii) -O(CH2)1-4OC(O)NRaRx, -OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx, -O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx, 또는 -OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx (여기서, Rx는 H, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 아릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 헤테로아릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 및 -CH2(헤테로아릴)로부터 선택되고, 각각은 F, -Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시알콕시, C1-3 알콕시, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NRa(C1-6 히드록시알킬), -C(O)NRaRa, -C(O)NRbRb, -S(O)2NRaRa, 및 메틸 트리아졸릴로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨)이고;
    Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    2개의 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로 고리를 형성하고;
    Rc는, 각 경우에, 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 히드록시알킬이거나 또는 2개의 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
    Rd는, 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, (C1-3 알콕시)-(C1-3 알킬렌), (C1-2 플루오로알킬)-O-(C1-2 알킬렌), (C3-6 시클로알킬)-(C0-2 알킬렌), 아릴(C1-2 알킬렌), 헤테로아릴(C1-2 알킬렌), 아릴-O-(C1-2 알킬렌), 또는 헤테로아릴-O-(C1-2 알킬렌)이다.
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