JP2012529461A - 抗ウイルス性複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
現在、C型肝炎ウイルス(HCV)の予防的治療法はなく、HCVに対してのみ存在する現在承認されている治療法は限定される。新規の医薬品の設計及び開発が必要である。
[式中、
X1は、Nであり、そして、X2、X3及びX4は、CR5であるか;あるいは、
X1及びX2は、Nであり、そして、X3及びX4は、CR5であるか;あるいは、
X1、X2及びX4は、CR5であり、そして、X3が、Nであるか;あるいは、
X1及びX4は、Nであり、そして、X2及びX3は、CR5であるか;あるいは、
X1、X2、X3及びX4は、CR5であり;
R1は、(a)ピリジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2−イル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−4−オン−5−イル、6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアジン−5−イル、2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル、2−オキソ−2(H)−ピリジン−1−イル、6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル、6−オキソ−6H−ピリミジン−1−イル及び2−オキソ−2H−ピラジン−1−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−3ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−6アルコキシ、X1(CH2)1−6CO2H又はX1−(CH2)2−6NRgRhにより場合により置換されているか、あるいは;
(b)2−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2,6−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル及び2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル及び2,4−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イルからなる群より選択される複素環基であり;
R2は、水素、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ又はハロゲンであり;
R3は、(a)アリール、
(b)ヘテロアリール(ここで、前記アリール又は前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、(CH2)nNRcRd、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、(CH2)0−3CO2H、SO2NH2、C1−6アルキルスルフィニル及びC1−6アルキルスルホニルからなる群より選択される1〜3個の置換基で場合により独立して置換されている)、
(c)NRaRb、
(d)水素、
(e)ハロゲン、
又は、(f)−X(R7)[C(R6)]2−6NReRf(式中、Xは、O若しくはNR7であり、そして、
R7は、水素又はC2−4アルキルであり、
R6は、出現ごとに独立して、水素、C1−3アルキルであるか、あるいは、
同じ炭素上の2個のR6残基は、C2−5アルキレンであるか、あるいは、
異なる炭素上の2個のR6残基は、C1−4アルキレンである)であり;
Ra及びRbは、それらが結合する窒素と一緒になって、C1−6アルキル、ハロゲン又は(CH2)nNReRfから独立して選択される1〜3個の基により独立して置換されている環状アミンであり;
Rc及びRdは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アシル、SO2R8であり、R8は、(a)C1−6アルキル、(b)C1−6ハロアルキル、(c)C3−7シクロアルキル、(d)C3−7シクロアルキル−C1−3アルキル、(e)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル又は(f)SO2[C(R9)2]0−6NRkRl、C1−3アルキルカルバモイル若しくはC1−3ジアルキルカルバモイルであり;
Re及びRfは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アシル、SO2R8であり、R8は、(a)C1−6アルキル、(b)C1−6ハロアルキル、(c)C3−7シクロアルキル、(d)C3−7シクロアルキル−C1−3アルキル、(e)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル又は(f)SO2[C(R9)2]0−6NRkRlであり;
Ri及びRjは、(i)独立して、水素、C1−3アルキル又は(CH2)2−6NRgRhであるか、あるいは、(ii)それらが結合する窒素と一緒になって、(CH2)2X5(CH2)2であり、X5は、O又はNRkであり、そして、Rkは、水素、C1−3アルキル、C1−3アシル又はC1−3アルキルスルホニルであり;
R4は、水素、CF3、CH2CF3、C3−5シクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、CHR4aR4b又はCR4aR4bR4cであり、
式中、(i)R4a、R4b及びR4cは、C1−3アルキル、CD3、C1−2アルコキシ、C1−2フルオロアルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、シアノ又はヒドロキシから独立して選択されるか;あるいは、
(ii)一緒になる場合、R4a及びR4bは、一緒になって、C2−4アルキレンであり、そして、R4cは、水素、C1−3アルキル、C1−2アルコキシ、ハロゲン、C1−3ヒドロキシアルキル、シアノ又はC1−2フルオロアルキルであるか、あるいは、R4a及びR4bは、それらが結合する炭素と一緒になって、3−オキセタニル又はテトラヒドロフラン−2−イルであり;
R5は、出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルであり;
R8、Rg及びRhは、出現ごとに独立して、水素又はC1−3アルキルであり;
Rk及びRlは、(i)出現ごとに独立して、水素又はC1−6アルキルであるか、あるいは、
(ii)それらが結合する窒素と一緒になって、Rk及びRlは、環状アミンを形成し;
nは、出現ごとに独立して、0〜3である]
に係る化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本明細書で使用される、語句「a」又は「an」の実体は、その実体の一つ以上を指し、例えば、「a」化合物は、一つ以上の化合物又は少なくとも一つの化合物を指す。そのようなものとして、用語「a」(又は「an」)、「一つ以上の」、及び「少なくとも一つの」は、本明細書において互換的に使用することができる。
R1が、(a)ピリジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2−イル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−4−オン−5−イル、6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアジン−5−イル、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル、2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル、2−オキソ−2(H)−ピリジン−1−イル、6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル、6−オキソ−6H−ピリミジン−1−イル;2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル、特に、ピリジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル及び2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールが、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−3ハロアルキル、C1−6アルコキシ、X−(CH2)1−6CO2H又はX−(CH2)2−6NRgRh、特に、ハロゲン、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシにより場合により置換されているか、あるいは;(b)2−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2,6−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル及び2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルからなる群より選択される複素環基であり;
R2が、水素、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ又はハロゲンであり;
R3が、(a)アリール、(b)ヘテロアリール、(c)NRaRb、(d)水素、(e)ハロゲン、特に、(a)アリール、(c)NRaRb、(d)水素、(e)ハロゲンであり、ここで、前記アリール又は前記ヘテロアリールが、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、(CH2)nNRcRd、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、(CH2)nCO2H、SO2NH2、C1−6アルキルスルフィニル及びC1−6アルキルスルホニル、特に、ハロゲン、(CH2)nNRcRd(式中、nは、1である)からなる群より選択される1〜3個の置換基で場合により独立して置換されているか、又は、(f)−X(Rg)[C(R6)]pNReRfであり、R6が、出現ごとに独立して、水素、C1−3アルキルであるか、あるいは、同じ炭素上の2個のR6残基が、C2−5アルキレンであるか、あるいは、異なる炭素上の2個のR6残基が、C1−4アルキレンであり;Ra及びRbが、それらが結合する窒素と一緒になって、C1−6アルキル、ハロゲン又は(CH2)nNReRf、特に、(CH2)nNReRf(式中、nは、0〜2である)により独立して置換されている環状アミンであり;Rc及びRdが、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アシル、C1−6スルホニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C3−7シクロアルキルスルホニル、C3−7シクロアルキル−C1−3アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルスルホニル、−SO2−NRiRj、C1−3アルキルカルバモイル又はC1−3ジアルキルカルバモイルであり、特に、Rcが、水素であり、そして、Rdが、C1−6スルホニルであり;Re及びRfが、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アシル、C1−6スルホニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C3−7シクロアルキルスルホニル、C3−7シクロアルキル−C1−3アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルスルホニル、−SO2−NRiRjであり;Ri及びRjが、(i)独立して、水素、C1−3アルキル又は(CH2)2−6NRgRhであるか、あるいは、(ii)それらが結合する窒素と一緒になって、(CH2)2X5(CH2)2であり、X5が、O又はNRkであり、そして、Rkが、水素、C1−3アルキル、C1−3アシル又はC1−3アルキルスルホニルであり;Rg及びRhが、出現ごとに独立して、水素又はC1−3アルキルであり、特に、Reが、水素であり、そして、Rfが、C1−6スルホニルであり;
R4が、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−5シクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ又はCR4aR4bR4cであり、式中、(i)R4a、R4b及びR4cが、C1−3アルキル、C1−2アルコキシ、C1−2フルオロアルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、シアノ又はヒドロキシから独立して選択されるか;あるいは、(ii)一緒になる場合、R4a及びR4bが、一緒になって、C2−4アルキレンであり、そして、R4cが、水素、C1−3アルキル、C1−2アルコキシ、ハロゲン、C1−3ヒドロキシアルキル、シアノ又はC1−2フルオロアルキルであるか、あるいは、R4a及びR4bが、それらが結合する炭素と一緒になって、3−オキセタニル又はテトラヒドロフラン−2−イルであり、特に、R4が、CR4aR4bR4cであり、式中、R4a、R4b及びR4cが、メチルであるか、又は、R4が、トリフルオロメチル、3,3,3−トリフルオロエチルであるか、あるいは、CR4aR4bR4cであり、式中、R4a、R4b及びR4cが、CH3又はCD3であり;
R5が、出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルであり;
Xが、出現ごとに独立して、O又はNRgであり;
nが、出現ごとに独立して、0〜3である、式Iに係る化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明に包含されるキノリン誘導体は、Skraupキノリン合成の改変により調製される。式中、アニリンA−2と1,2,2−トリブロモアクロレイン(A−3)との酸触媒縮合により、ブロモキノリンA−4が得られる。縮合は、典型的には、発明の概要で提供されるように、R1がヘテロアリール部分又は最終的に前記ヘテロアリール部分に変換されるその保護形態のアニリンで行われる。R2がヘテロアリールであるA−2を与える、ヘテロアリール部分の導入は、オルトブロモアニリンA−1とヘテロアリールボロン酸とのパラジウム触媒カップリングにより容易に達成される。
Skraup縮合は、また、ブロモアニリンで行って、R1が臭素であるA−4を与えることができ、ヘテロアリールのR1置換基を導入するSuzukiカップリングは、その後、キノリンで行われる。実施例13で示されるように、好ましいカップリングは、3位で行われる。8−ブロモ誘導体(B−1)の有用性は、さらなる合成フレキシビリティを与えられる。8−ブロモキノリン(Arは、反応条件下で反応しない)のメタル化により、ボロン酸をキノリン環(B−2)に導入することができ、これを、ハロゲン又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ置換基により置換されているヘテロアリール化合物、例えば、2−クロロ−3−メトキシ−ピラジン(CASRN 40155-28-0)とSuzukiカップリングさせることができ、これが脱メチル化され、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2−イル部分を与える。
一般式Iの化合物(式中、R1は、炭素−窒素結合により結合した複素環である)は、銅又はパラジウム触媒アリールアミノ化反応により調製することができる。アリールアミノ化の方法は、これまでに記載されている。2−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル又は2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル置換基の導入は、ブロモキノリンと1,3−ジアミノ−プロパン(工程1)又は1,2−ジアミノ−エタン(D. Ma et al., Org. Lett. 2003 5(14):2453)とのCuI触媒アリールアミノ化、その後の、カルボニルジイミダゾールを用いた分子内環化(工程2)により達成することができる。あるいは、複素環式環を、一級アミンC−4から合成することができる。ハロゲンの置換により一級アミンをアリール環に導入する(工程3)、多くの方法がこれまでに記載されている(J.P. Wolfe et al. Tetrahedron Lett. 1997 38(36):6367; C.-Z. Tao et al., Tetrahedron Lett. 2008 49:70; Q. Shen and J.F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2006 128:10028; S. S. Surry and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2007 129:10354)。5−ブロモ−ペンタン酸(工程5)又は4−ブロモ−酪酸を用いたC−4のアシル化、その後の、分子内環化(工程6)により、それぞれ、ピペリドン(C−8、n=1)及びピロリドン(C−8、n=0)置換体が得られる。C−4と3−イソシアナトプロパン酸エチル(CASRN 5100-34-5)又は4−イソシアナト酢酸エチル(CASRN 2949-22-6)との縮合(工程4)、その後の、分子内アシル化(工程7)により、それぞれ、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル(C−6、n=0)部分又は2,6−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル(C−6、n=1)部分が得られる。2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル(C−9)部分は、臭素とウラシルとのCuI触媒置換により導入することができる(工程8)(R. Wagner等、国際公開公報第2009/039127号)。
本発明に包含されるキナゾリンは、適切に置換されたオルト−ジアミノベンゼンと1,2−ジカルボニル化合物との縮合により調製された。例えば、グリオキシル酸エチルと32を縮合して、5−ブロモ−7−tert−ブチル−1H−キノキサリン−2−オンと8−ブロモ−6−tert−ブチル−1H−キノキサリン−2−オンの混合物が得られた。C−3及びC−8置換基の導入は、上述したような連続置換により行うことができる(例えば、実施例2参照)。
一般式Iの化合物(式中、X3は、Nであり、そして、X1、X2及びX4は、CR6である)は、E−3から、連続パラジウム触媒カップリングにより、上述したものと同様の条件を用いて、R1及びR3置換基を導入して調製される。E−1からE−2への変換は、Heckパラジウムカップリングプロトコールを用いて行われた。アセチレン酸のパラジウム触媒分子内ラクタム化により、6−エンド−digと5−エキソ−dig生成物の混合物である152a及び152bが生成した(H. Sashida and A. Kawamuki, Synthesis 1999 1145)。152aをアンモニアに曝すと、対応するイソキノロンが得られ、これを、POCl3を用いてE−3に変換した。E−1の調製は、G.C. Colossi等の国際公開公報第2008/087057号に記載されている。
一般式Iの化合物(式中、X3及びX2は、CR6であり、そして、X1及びX4は、N(シンノリン誘導体)は、F−1から、連続パラジウム触媒カップリングにより、上述したものと同様の条件を用いて、R1及びR3置換基を導入して同様に調製される。F−2からF−1への変換は、オキシ臭化リンを用いて行われる。F−2は、F−3bを、ジエトキシアセチルクロリドで処理して、ヒドラジンにアシル化し、そして、分子内Friedel-Craftsアシル化を行い調製される。一般式Iの化合物(式中、X1、X2及びX3は、CR6である)は、F−5から調製さるF−4から同様に調製される。F−5は、F−6aを同様に分子内Friedel-Craftsアシル化することで調製される。曖昧さを避けるために、スキームEの矢印(「⇒」)は、逆合成の結合切断を示すことを理解されたい(E.J. Corey Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. 1991 30:455)。
一般式Iの化合物(式中、X1、X2、X3及びX4は、CR5である)は、ジブロモナフタレンG−1から、連続パラジウム触媒カップリングにより、上述したものと同様の条件を用いて、R1及びR3置換基を導入して調製した。G−1の調製は、R1及びR3部分を導入する連続Suzukiカップリングと共に、実施例22に記載される。
下記の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価を例示する。下記のこれらの実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるようにするために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその説明的及び例示的であるにすぎないことを理解すべきである。
N−{4−[6−tert−ブチル−2−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−1)
工程1 − 20a(10.0g)及びMeCN(200mL)の溶液に、トリ−(o−トリル)ホスフィン(1.33g)、Pd(II)(OAc)2(0.730g)、TEA(6.8mL)及びアクリル酸メチル(2.35mL)を添加した。反応物を100℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。粗生成物を、SiO2クロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサングラジエント(0% EtOAcを0〜5分、20% EtOAcを5.5〜15分、そして、40% EtOAcを15.5〜30分)で溶離させて精製し、3.02gの20bを得た。
N−{4−[7−tert−ブチル−5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−2)
工程1 − 4−tert−ブチル−2−ニトロアニリン(31a、5.0g、25.74mmol)に、HOAc(40mL)を添加した。清澄な橙褐色の溶液が生じるまで、反応物を50℃で加熱した。マントルヒータを取り除き、臭素(1.46mL、28.32mmol)をシリンジで慎重に添加した。反応物を、室温に冷ましながら45分間以上撹拌した後、氷(100mL)に注いだ。スラリーをガラス棒で撹拌したところ、氷が溶けるにつれ固体がさらに沈殿した。固体をガラスフリット上に集め、乾燥させて、6.95g(99%)の31bを得た。
N−{1−[7−tert−ブチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタンスルホンアミド(I−3)
工程1 − 36a(0.100g、0.33mol)及びN−ピペリジン−4−イルメタンスルホンアミドHCl塩(37、0.143g、0.66mmol、CASRN 70724-72-0)のDMF(2mL)溶液に、DIPEA(0.2mL、1.00mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波シンセサイザーにより140℃で30分間照射した。反応混合物を冷却して、濃縮し、SiO2に吸着させて、SiO2クロマトグラフィーにより5% MeOH/DCMで溶離させて精製し、0.102g(69%)のN−[1−(5−ブロモ−7−tert−ブチル−キノキサリン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]−メタンスルホンアミド(42)を得た。
N−{(S)−1−[7−tert−ブチル−5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド(I−4)
工程1 − 36a(0.050g、0.13mmol)及びN−(S)−1−ピロリジン−3−イルメチル−メタンスルホンアミドHCl塩(44、0.053g、0.25mmol、CASRN 1064048-61-8)のDMF(2mL)溶液に、DIPEA(0.1mL、0.50mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波シンセサイザーにより140℃で30分間照射した。反応混合物を冷却して、濃縮し、シリカに吸着させて、SiO2クロマトグラフィーにより5% MeOH/DCMで溶離させて精製し、0.050g(68%)のN−[(S)−1−(5−ブロモ−7−tert−ブチル−キノキサリン−2−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]メタンスルホンアミド(46)を得た。
N−{4−[7−tert−ブチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−6)
工程1 − MeOH及びDCM(9mL/3mL)に溶解させた36a(0.216g、0.72mmol)に、Na2CO3(0.229g、2.2mmol)、52(0.146g、0.58mmol、CASRN 877160-63-9)及びPd(PPh3)4(0.083g、0.072mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波シンセサイザーにより115℃で30分間照射した。反応物を冷却して、濃縮し、EtOAc及びH2O(25mL/25mL)で分液した。水層を分離し、EtOAc(2×25mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を、食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。粗生成物を、SiO2クロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサングラジエント(0、20、40% EtOAcに段階的)で溶離させて精製し、0.142g(51%)の50aを得た。
N−{4−[7−tert−ブチル−3−メチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−10)
工程1 − 32(2.5g、10.28mmol)及びEtOH(40mL)の溶液に、ピルビン酸(0.86mL、12.34mmol)を添加した。反応物を100℃(還流下)で加熱し、2時間撹拌した。溶液を、一晩かけてゆっくり室温に冷ますると沈殿が生じた。結晶をガラスフリット上に集めたが、両方の異性体を含有していたため、母液を合わせ濃縮した。粗生成物を、SiO2クロマトグラフィーにより20% EtOAc/ヘキサンで溶離させて精製し、0.694gの54(23%)及び0.931gの56(31%)を得た。
N−{4−[7−tert−ブチル−5−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−3−クロロ−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−12)
工程1 − マイクロ波バイアルに、58(587mg、2.57mmol)、5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イルボロン酸(59、660mg、3.86mmol)、Pd(PPh3)4(148mg、0.12mmol)、Na2CO3(818mg、7.8mmol)及びMeOH(0.7mL)/DCM(3.5mL)を入れ、密封し、マイクロ波シンセサイザーにより115℃で2時間照射した。反応混合物を室温に冷まし、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。粗残渣を、SiO2クロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサングラジエントで溶離させて精製し、460mg(65%)の60を褐色の油状物として得た。
N−{1−[6−tert−ブチル−8−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタンスルホンアミド(I−13)
バイアルに、62(70mg、0.187mmol)、37(44mg、0.205mmol)、Pd(OAc)2(4mg、0.018mmol)、NaO−tert−Bu(72mg、0.75mmol)及びP(tert−Bu)3(4mg、0.018mmol)のトルエン(3mL)溶液を入れ、密封して、100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。粗残渣を、分取SiO2TLCプレートにより9:1のDCM/MeOHで展開させて精製し、28mg(32%)のI−13を褐色の油状物として得た:MS(ES)(M+H)+=473
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−14)
工程1 − 64a(6g、28.84mmol、CASRN 79822-46-1)、ジフェニルホスホリルアジド(8g、29.09mmol)、TEA(4.32mL、30.99mmol)のtert−ブタノール(500mL)混合物を、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、揮発性物質を蒸発させた。粗物質を、0℃で、TFA及びDCM(20mL)の1:1混合物で処理した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、2MのNaOH水溶液で処理した。反応混合物をヘキサンで希釈して、分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。粗残渣を、SiO2クロマトグラフィーにより1:4のEtOAc/ヘキサンで溶離させて精製し、3.4g(66%)の64bを褐色の油状物として得た。
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−15)
NCS(15mg、0.112mmol)を、70℃に温めたI−14(48mg、0.1mmol)のMeCN(5mL)及びDMF(2mL)溶液に添加した。反応混合物を70℃で5時間撹拌した後、室温に冷まし、EtOAcで希釈した。有機層をH2Oで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。粗残渣を、SiO2クロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサングラジエントで溶離させて精製し、25mg(49%)のI−15を白色固体として得た。
N−{1−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−アゼチジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド(I−19)及びN−{1−[6−tert−ブチル−4−クロロ−5−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−アゼチジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド(I−22)
工程1 − バイアルに、70(301mg、0.77mmol)、N−アゼチジン−3−イルメチル−メタンスルホンアミド塩酸塩(200mg、0.934mmol)、Pd(OAc)2(18mg、0.08mmol)、NaO−tert−Bu(298mg、3.1mmol)及びP(tert−Bu)3(16mg、0.079mmol)のトルエン(3mL)溶液を入れ、密封して、100℃で20時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。粗残渣を、SiO2クロマトグラフィーによりDCM/MeOHグラジエントで溶離させて精製し、95mg(26%)のI−19をオフホワイトの固体として得た。
N−{(S)−1−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド(I−18)
N−ピロリジン−3−イルメチル−メタンスルホンアミド(72) − TEA(1.05mL、7.5mmol)を、0℃で、(R)−3−(アミノメチル)−1−N−Boc−ピロリジン(1g、5mmol)のDCM(25mL)溶液に添加した。次に、メタンスルホニルクロリド(0.43mL、5.5mmol)を添加した。0℃で2時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。粗物質を、室温で、1MHClのMeOH(25mL)溶液で処理し、室温で20時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、0.95gの72を白色固体として得た。
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−21)
工程1 − Br2(126mg、1.05mmol)のHOAc(5mL)溶液を、室温で、α−ブロモアクロレイン(148mg、1.1mmol)のHOAc(5mL)溶液に、臭素のかすかな赤みがかった色が存在するまで添加した。室温で15分間撹拌した後、66(260mg、1.01mmol)のHOAc(5mL)溶液を添加した。反応混合物を、100℃で4時間加熱した。反応混合物を、冷やした飽和NaHCO3水溶液に慎重に注ぎ、次に、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。粗残渣を、SiO2クロマトグラフィーによりヘキサン/EtOAcグラジエントで溶離させて精製し、170mg(45%)の74aを褐色の油状物として得た。
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−25)
5mLのマイクロ波バイアルに、74b(98.7mg、0.213mmol)、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イルボロン酸(67.9mg、0.436mmol、CASRN 70523-22-7)、Na2CO3(119.8mg、1.13mmol)及びPd(PPh3)4(27.8mg、0.024mmol)、MeOH(1.6mL)及びDCM(0.4mL)を入れ、密封し、マイクロ波シンセサイザーにより115℃で60分間照射した。室温に冷ました後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を、飽和NaHCO3水溶液(2×40mL)、食塩水(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。粗生成物を、SiO2クロマトグラフィーによりMeOH/DCMグラジエント(2〜10% MeOH)で溶離させて精製し、15mg(14%)のI−25を明黄色の固体として得た。
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(2−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−27)
バイアルに、74b(80mg、0.172mmol)、1,3−プロパンジアミン(300μL)、D,L−プロリン(8mg、0.069mmol)、CuI(8mg、0.036mmol)、K2CO3(96mg、0.695mmol)を入れ、脱気して、DMSO(0.5mL)を添加した。反応混合物を、150℃で48時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。粗残渣をTHF(5mL)に溶解させ、カルボニルジイミダゾール(350mg)で処理した。室温で4時間撹拌した後、反応物をEtOAcで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。アミンは、完全に環化していなかった。従って、その物質をジオキサン(15mL)に溶解させ、マイクロ波反応器により150℃で30分間照射した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮した。粗残渣を、分取SiO2TLCプレートにより95:5のDCM/MeOHで展開させて精製し、15mg(18%)のI−27を明黄色の固体として得た。
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(76)
B−(2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−ピリダジニル)−ボロン酸(78):
工程a − 1Lの丸底フラスコに、4−クロロ−5−ヒドラジニル−3(2H)−ピリダジノン(8.0g、50mmol、CASRN 6959-56-4)、CuSO4・5H2O(26.12g、10.5mmol)及びH2O(300mL)を入れ、混合物を撹拌して、一晩加熱還流した。反応物を0℃に冷却し、pHが4になるまでNaOH水溶液を添加した。水層をEtOAc(各500mL)で2回抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。残留水相を37% HClでpH2に調整し、溶液をEtOAcで6回抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮し、4.75gの4−クロロ−2H−ピリダジン−3−オン(75)を得た。
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(2,4−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−28)
工程1 − 乾燥させたマイクロ波管をアルゴンでパージし、Pd2(dba)3・CHCl3(0.11g、0.106mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−イソプロピル−1,1’−ビフェニル(0.136g、0.321mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.10g、1.041mmol)、74b(0.33g、0.712mmol)及びtert−ブチルカーバメイト(0.10g、0.855mmol)を入れた。トルエン(3.5mL)を添加し、アルゴンを溶液に1時間バブリングすることにより得られた混合物を脱気した。管に蓋をし、反応混合物を室温で2日間撹拌した後、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水層を、EtOAcで1回逆抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。残渣を、SiO2フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン/EtOAc(7.5/2.5)で溶離させて精製し、0.315g(収率89%)の80aを得た。
N−{4−[8−(2,4−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−5−メトキシ−6−トリフルオロメチル−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−29)
工程1 − Cu(I)(10.03g)及びCsF(21.40g)の混合物を、グローブバッグ中、窒素雰囲気下で、乳鉢で細かく粉砕し、自由流動性の粉末を得て、オーブンで乾燥させた、撹拌子及びセプタムを備えた250mLの丸底フラスコに移した。次に、フラスコに、2−ヨード−5−ニトロアニソール(15.17g)及びスルホラン(30mL)を入れ、45℃で素早く撹拌した。混合物に、シリンジポンプを用いて、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(20mL)を4時間かけて滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をEtOAc(500mL)で希釈し、いくらかのCELITE(登録商標)512で撹拌した。反応混合物を、CELITEパッドで濾過した。濾液をEtOAcで1Lに希釈し、1Lの10% NH4OH水溶液、1Lの1.0MのHCl及び500mLの食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過して、真空で濃縮した。琥珀色の残渣をDCMで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー(770gのSupelco VersaPak(商標)SiO2カラム)によりDCM/ヘキサングラジエント(0〜40% DCM)の10カラム容積で溶離させて精製し、8.61gの82bを黄色の結晶固体として得た。
N−{(S)−3−[6−tert−ブチル−8−(ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−シクロペンチル}−メタンスルホンアミド(I−31)
工程1 − 乾燥させたマイクロ波管をアルゴンでパージし、86(0.47g、1.26mmol)、(S)−1−ピロリジン−3−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.38g、1.897mmol、CASRN 173340-26-6)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.18g、1.873mmol)、xantphos(0.146g、0.252mmol)及びPd2(dba)3(0)(0.115g、0.126mmol)を入れた。管をアルゴンでパージし、1mLのトルエンを添加した。混合物にアルゴンを15分間バブリングすることにより、反応混合物を脱気して、得られた混合物を100℃で一晩撹拌し、室温に冷ました後、EtOAc及び飽和NH4Cl水溶液で分液した。水層を、EtOAcで2回逆抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。残渣を、SiO2クロマトグラフィー(40gのSiO2)によりEtOAc/ヘキサングラジエント(10〜30% EtOAc)で溶離させて精製し、0.28g(45%)の90aを得た。
N−{4−[8−(ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−30)
工程1 − 撹拌子及びキャップを備えた250mLの丸底フラスコに、92a(9.93g)及び無水DME(100mL)を入れ、撹拌して、清澄な黄色の溶液を得た。この溶液に、CF3SiMe3(9.0mL)、そして、CsF(792mg)を順次添加した。反応混合物を20分間超音波処理し、次に、室温でさらに40分間撹拌した。2.0MのHCl溶液(100mL)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。EtOAc(200mL)を添加し、相を分離した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(150mL)及び食塩水(150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(385gのSupelco VersaPak(商標)SiO2カラム)によりDCM/ヘキサングラジエント(0〜100% DCM)の5カラム容積で溶離させて精製した。回収した生成物をDCM(100mL)に溶解させて、ヘキサン(200mL)を添加した。溶媒の約2/3をロータリーエバポレーターでゆっくり除去した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、13.10gの92bを白色固体として得た。
N−{4−[6−[1,1−ジ(メチル−d3)エチル−2,2,2−d3]−5−メトキシ−8−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−32)
工程1 − CD3OD(25mL)及び4−ブロモフェノール(8.5g、49.2mmol)の溶液を室温で30分間撹拌し、フェノール性プロトンを交換して、次に、CD3ODを真空で除去した。得られた固体を、CDCl3(10mL)及び(CD3)3COD(4mL)に溶解させ、60℃に温めた。濃D2SO4(10mL)を、5回に分けて(2mL×5)、50分間かけて添加した。反応混合物を60℃で一晩維持した後、氷(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機物を2NのKOH水溶液(3×300mL)で抽出し、1NのHCl水溶液(75mL)及び食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、真空で濃縮した。残渣を、SiO2クロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサングラジエント(0〜10% EtOAc、40分間)で溶離させて精製し、5.83gの98aを褐色の油状物として得た:ES MS(M-H)236.1.
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−34)
2,7−ジブロモ−2−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(110):
工程a − (7−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−イルオキシ)トリメチルシラン(6.85g、11.5mmol、CASRN 309929-09-7)及びDCM(23.0mL)の溶液を−40℃に冷却した。2−クロロ−2−メチルプロパン(1.12g、1.32mL、12.1mmol)を添加し、溶液を窒素下で撹拌した。溶液を−40℃に維持しながら、TiCl4(2.19g、1.27mL、11.5mmol)のDCM(6mL)溶液を滴下した。添加完了の直後のTLCから、変換が約50%行われたことが分かった。反応物を、室温で週末にかけて撹拌した後、氷に注いだ。混合物をEtOAc及びH2Oで分液し、水層を飽和NaHCO3水溶液で中和した。混合物をCELITEプラグで濾過して、塊の白色の沈殿物を除去した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。粗生成物をヘキサンで平衡化したSiO2カラムに装填し、EtOAc/ヘキサングラジエント(0〜5% EtOAc)で溶離させて、3.26g(定量的)の7−ブロモ−2−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(109)を黄色の固体として得た。
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−35)
工程1 − 10〜20mLのマイクロ波管に、114(0.35g、0.757mmol)、tert−ブチルカーバメイト(124mg、1.06mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(107mg、1.11mmol)、そして、トルエン(6.00mL)を入れると、白色の懸濁液が生じた。混合物を、アルゴンで10分間フラッシュした。非常に粘性の高い混合物をトルエン(4mL)で希釈し、次に、Pd2(dba)3(104mg、114μmol)及び2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(145mg、341μmol)を添加し、混合物にアルゴンを5分間バブリングした。反応物を、密封バイアル中、室温で週末にかけて撹拌した。混合物をEtOAc及びH2Oで分液し、水溶液を1NのHClで中和した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、SiO2クロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサングラジエント(20〜60% EtOAc)で溶離させて精製し、196mg(52%)の116aを得た。
N−{(S)−1−[7−tert−ブチル−8−メトキシ−5−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド(I−36)
工程1 − 10〜20mLのマイクロ波管に、(S)−72(184mg、1.03mmol)及びトルエン(4.69mL)を入れ、褐色の溶液を得た。これに、112c(349mg、938μmol)及びトルエン(4.69mL)を添加した。アルゴンを溶液に10分間バブリングし、次に、Pd2(dba)3(85.9mg、93.8μmol)及びXANTPHOS(109mg、188μmol)を添加した。脱気を5分間続け、その後、ナトリウムtert−ブトキシド(135mg、1.41mmol)を素早く添加して、溶液をアルゴンでフラッシュして密封した。溶液を、マイクロ波シンセサイザーにより100℃で10分間照射し、次に、室温で一晩撹拌した。DMSOをいくらか添加し、固体を溶解させて、バイアルを3時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAc及び水で希釈し、水層を1NのHClで中和した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物を、分取SiO2TLCプレートにより50% EtOAc/ヘキサンで2回展開させて精製し、92mgの118を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
N−{4−[6−(1−ジフルオロメチル−シクロプロピル)−5−メトキシ−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−37)
工程1 − 臭素(4.48mL、86.9mmol)のHOAc(50mL)溶液を、室温で、溶液がわずかなBr2の色を示すまで、2−ブロモアクリルアルデヒド(11.7g、86.9mmol、CASRN 111049-68-4)のHOAc(100mL)溶液に添加した。この溶液に、4−アミノ−5−ブロモ−2−メトキシ安息香酸メチル(22.6g、86.9mmol)を添加し、得られた溶液を100℃に徐々に加熱した。温度が100℃に達した後、15分間撹拌を続け、次に、溶液を冷却し、真空で濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、得られた固体を濾過して、水で洗浄した。固体をエーテル、その後、10% MeOH/DCMで洗浄し、11.04gの122aを得た。濾液をSiO2に吸着させ、フラッシュカラムでDCM/ヘキサングラジエント(50〜100% DCM)で溶離させて精製し、追加の3.46gの122aを得た。
N−{(S)−1−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル)−キノリン−3−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド(I−40)
2,4−ジメトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(117)
250mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−2,4−ジメトキシピリミジン(1.23g、5.62mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(229mg、281μmol)、ビス−(ピナコラト)ジボロン(1.71g、6.74mmol)、KOAc(1.65g、16.8mmol)及びDMFを入れた。明黄色の溶液を100℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を50mLのH2Oに注ぎ、EtOAc/トルエン(1:1、3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O(1×50mL)、飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空で濃縮し、117(1.67g、78%)及び回収臭化物の7:3混合物を得た。暗色の固体を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(5−クロロ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−42)
I−24の臭化水素酸塩(34mg、0.059mmol)を飽和NaHCO3水溶液で中和して、遊離塩基を得て、これをEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。残渣をMeCN(1mL)及びDMF(1mL)に溶解させ、60℃に温めた。次に、NCS(8mg、0.06mmol)を反応混合物に添加した。60℃で1.5時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷まし、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。粗残渣を、SiO2クロマトグラフィーにより9:1のDCM/MeOHで溶離させて精製し、8mg(49%)のI−42を白色固体として得た。MS m/z(ES):527(M+H)+
3−[3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−6−tert−ブチル−5−メトキシ−キノリン−8−イル]−1H−ピリジン−2−オン(I−43)
工程1 − 管に、70(208mg、0.582mmol)、2−アミノ−ピリジン−5−イルボロン酸(227mg、0.84mmol)、Pd(PPh3)4(61mg、0.052mmol)、Na2CO3(286mg、2.69mmol)、MeOH(1.6mL)及びDCM(0.5mL)を入れ、密封し、マイクロ波反応器により115℃で1時間照射した。反応混合物を室温に冷まし、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄した。有機相を分離し、水相をEtOAc(3×30mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。粗残渣を、SiO2クロマトグラフィーによりDCM/MeOHグラジエントで溶離させて精製し、173mg(71%)のI−43を白色固体として得た。
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−ブチル}−メタンスルホンアミド(I−44)
3−(3−ブロモ−6−tert−ブチル−5−メトキシ−キノリン−8−イル)−6−メチル−1H−ピリジン−2−オン(128)は、工程3で、30を75に交換した以外は実施例9の工程1〜4で用いられる手順に従って、調製することができ、これにより70を調製することができる。
N−{3−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イルオキシ]−プロピル}−メタンスルホンアミド(I−45)
3−(6−ブロモ−3−tert−ブチル−4−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−6−エチル−1H−ピリジン−2−オン(131)を、工程3で、80の代わりに75を使用した以外は、実施例8の工程1〜4に従って調製した。
N−{(S)−1−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メトキシメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド(I−59)
工程1 − NaH分散物(226mg、5.64mmol、60%鉱油分散物)を、ヘキサン(3×10mL)でトリチュレートし、N2気流下で乾燥させ、THF(23.5mL)に懸濁して、0℃に冷却した。3−ブロモ−2−メトキシ−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン(0.88g、3.79mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下し、混合物を30分間撹拌した。溶液にMeI(1.00g、441μL、7.05mmol)を添加し、混合物を室温に温めた。1時間後、粗反応混合物を真空で濃縮し、混合物をH2O(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を、H2O、食塩水で順次洗浄し、乾燥させ、濾過して、濃縮し、3−ブロモ−2−メトキシ−6−メトキシメチル−ピリジン(136)を明黄色の油状物として得た。
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(5−フルオロ−6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−47)
工程1 − 2,3,6−トリフルオロピリジン(2g、15mmol)を含有するフラスコに、MeOH(5mL)、その後、メタノール性NaOMe(5mL、25% NaOMeのMeOH溶液)を添加した。発熱反応が起こり、固体がいくらか生じた。反応物を10分間撹拌し、H2Oで希釈した。固体を濾過し、H2Oで洗浄した。固体をEtOAcに溶解させ、水、そして、食塩水で順次洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、真空で濃縮し、1.5g(69%)の3,6−ジフルオロ−2−メトキシ−ピリジン(140)を得た。回収した物質は、さらに精製することなく使用した。
N−{4−[3−tert−ブチル−1−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−イソキノリン−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−48)
工程1 − 150a(5.93g、17.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(610mg、870μmol)、CuI(0.331g、1.74mmol)及びTHF(178mL)の溶液に、TEA(14.1g、19.4mL、139mmol)を添加した。反応混合物を、Arを用いて脱気し、次に、3,3−ジメチル−ブタ−1−インを混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、エーテルで希釈し、H2Oで洗浄した。有機抽出物を、2NのHCl及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。粗物質を、SiO2クロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン(0〜10% EtOAc)で溶離させて精製し、150bを得た。NMRから、生成物には出発物質が10%含まれていた。
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−シンノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(161)
工程1 − 文献(J. Organomet. Chem. 2009 694:2493)の手順を用いて、162a(1当量)を、0℃で、NaNO2(3当量)及びHClのH2O溶液と混合する。反応物を室温に温めて、1時間撹拌する。反応物を再び0℃に冷却し、SnCl2(5当量)を添加する。反応物を室温で一晩温める。反応物をDCMで希釈して、2NのKOHで洗浄し、スズ塩を除去する。有機層を乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を、SiO2のショートプラグを通してさらに精製し、162bを得た。
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−イソキノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(174)
工程1 − 168a(1当量、Bull. Soc. Chim. Fr. 1969 6:2129)、NBS(1当量)及びAIBN(0.005当量)及びベンゼンの溶液を、14時間加熱還流する。反応物を室温に冷まし、固体沈殿物を濾過により除去する。ベンゼンを真空で除去し、得られた残渣をNH3/MeOH(4M)に溶解させ、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を、SiO2クロマトグラフィーにより精製し、168bを得る。
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(6−ヒドロキシメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−41)
工程1 − 6−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(dixaborolan)−2−イル)ピリジン(176、CASRN 1206776-83-1)を、174から、2,4−ジメトキシ−5−ブロモ−ピリミジンの代わりに174を使用した以外は実施例26の手順に従って調製した。
N−{(S)−1−[6−tert−ブチル−8−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド(I−60)
6−tert−ブチル−3,8−ジブロモキノリン(180)を、2−ブロモ−4−tert−ブチルナフタレンから、実施例7の工程2の手順に従って、アクロレイン及び臭素を使用して調製する。1−ピロリジン−3−イルメチルメタンスルホンアミド部分の導入は、(S)−1−ピロリジン−3−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例19の工程1〜3の手順に従って行うことができる。ピリジン環の導入は、実施例24の工程2の手順に従って、ブロモキノリン中間体と115とのSuzuki縮合、その後、実施例22の工程6の手順に従って、メチルピリジニルエーテルの脱メチル化を行って、I−60を得る。
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(I−61)
標記化合物を、180から、実施例13の工程2の手順に従って、SuzukiカップリングIを用いて、メタンスルホニルアミノフェニル部分を導入することにより調製する。ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル置換体の合成は、実施例17の工程1〜3の手順に従って行い、I−61を得る。
HCV NS5B RNAポリメラーゼ活性
HCVポリメラーゼ(NS5B570n-Con1)の酵素活性を、酸不溶性RNA産物への放射性標識ヌクレオチド一リン酸塩の取り込みとして測定した。非取り込み放射性標識基質を濾過により除去し、シンチラントを、放射性標識RNA産物を含有する洗浄及び乾燥したフィルタープレートに添加した。反応の最後に、NS5B570-Con1により生成したRNA産物量は、シンチラントによる発光量に正比例していた。
をデータに当てはめて算出した。数式中、「Y」は、相対酵素活性(%)に対応し、「%Min」は、飽和化合物濃度における残存相対活性であり、「%Max」は、最大相対酵素活性であり、「X」は、化合物濃度に対応し、「S」は、Hill係数(又は傾き)に対応である。
HCVレプリコンアッセイ
本アッセイは、式Iで示される化合物のHCVのRNA複製を阻害する能力、即ち、そのHCV感染症の処置のための潜在的有用性を測定するものである。アッセイは、細胞内HCVレプリコンRNAレベルについての単純読み出しとしてレポーターを利用する。ウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla luciferase)遺伝子を、内部リボソームエントリー(導入)部位(IRES)配列の直後の、遺伝子型1bレプリコン構築物NK5.1の第一オープンリーディングフレームに導入し(N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614)、口蹄疫ウイルス由来の自己開裂ペプチド2Aを介して、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(NPTII)遺伝子と融合させた(M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933)。in vitro転写した後、RNAをヒト肝細胞癌Huh7細胞にエレクトロポレーションして、G418耐性コロニーを単離し増殖させた。安定に選択された細胞株2209−23は、複製HCVサブゲノムRNAを含有し、レプリコンにより発現されたウミシイタケルシフェラーゼ活性は、細胞におけるそのRNAレベルを反映する。化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性を並行して測定するために、一方が不透明白色であり、他方が透明である2連プレートでアッセイを実施し、細胞増殖の減少又は細胞死によるものではない実測活性を確認した。
いくつかの経路で投与するための対象化合物の医薬組成物を、本実施例に記載のようにして調製した。
Claims (28)
- 式I:
[式中、
X1は、Nであり、そして、X2、X3及びX4は、CR5であるか;あるいは、
X1及びX2は、Nであり、そして、X3及びX4は、CR5であるか;あるいは、
X1、X2及びX4は、CR5であり、そして、X3は、Nであるか;あるいは、
X1及びX4は、Nであり、そして、X2及びX3は、CR5であるか;あるいは、
X1、X2、X3及びX4は、CR5であり;
R1は、(a)ピリジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2−イル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−4−オン−5−イル、6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアジン−5−イル、2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル、2−オキソ−2(H)−ピリジン−1−イル、6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル、6−オキソ−6H−ピリミジン−1−イル及び2−オキソ−2H−ピラジン−1−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−3ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C1−6アルコキシ、X1(CH2)1−6CO2H又はX1−(CH2)2−6NRgRhにより場合により置換されているか、あるいは;
(b)2−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2,6−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル及び2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル及び2,4−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イルからなる群より選択される複素環基であり;
R2は、水素、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ又はハロゲンであり;
R3は、(a)アリール、(b)ヘテロアリール、ここで、前記アリール又は前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、(CH2)nNRcRd、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、(CH2)0−3CO2H、SO2NH2、C1−6アルキルスルフィニル及びC1−6アルキルスルホニルからなる群より選択される1〜3個の置換基で場合により独立して置換されており、あるいは、(c)NRaRb、(d)水素、(e)ハロゲン、(f)−X(R7)[C(R6)]2−6NReRf(式中、Xは、Oである)若しくはNR7であり、R7は、水素又はC2−4アルキルであり、R6は、出現ごとに独立して、水素、C1−3アルキルであるか、あるいは、同じ炭素上の2個のR6残基は、C2−5アルキレンであるか、あるいは、異なる炭素上の2個のR6残基は、C1−4アルキレンである)であり;
Ra及びRbは、それらが結合する窒素と一緒になって、C1−6アルキル、ハロゲン又は(CH2)nNReRfから独立して選択される1〜3個の基により独立して置換されている環状アミンであり;
Rc及びRdは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アシル、SO2R8であり、R8は、(a)C1−6アルキル、(b)C1−6ハロアルキル、(c)C3−7シクロアルキル、(d)C3−7シクロアルキル−C1−3アルキル、(e)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル又は(f)SO2[C(R9)2]0−6NRkRl、C1−3アルキルカルバモイル若しくはC1−3ジアルキルカルバモイルであり;
Re及びRfは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アシル、SO2R8であり、R8は、(a)C1−6アルキル、(b)C1−6ハロアルキル、(c)C3−7シクロアルキル、(d)C3−7シクロアルキル−C1−3アルキル、(e)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル又は(f)SO2[C(R9)2]0−6NRkRlであり;
Ri及びRjは、(i)独立して、水素、C1−3アルキル又は(CH2)2−6NRgRhであるか、あるいは、(ii)それらが結合する窒素と一緒になって、(CH2)2X5(CH2)2であり、X5は、O又はNRkであり、そして、Rkは、水素、C1−3アルキル、C1−3アシル又はC1−3アルキルスルホニルであり;
R4は、水素、CF3、CH2CF3、C3−5シクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、CHR4aR4b又はCR4aR4bR4cであり、式中、
(i)R4a、R4b及びR4cは、C1−3アルキル、CD3、C1−2アルコキシ、C1−2フルオロアルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、シアノ又はヒドロキシから独立して選択されるか;あるいは、
(ii)一緒になる場合、R4a及びR4bは、一緒になって、C2−4アルキレンであり、そして、R4cは、水素、C1−3アルキル、C1−2アルコキシ、ハロゲン、C1−3ヒドロキシアルキル、シアノ又はC1−2フルオロアルキルであるか、あるいは、R4a及びR4bは、それらが結合する炭素と一緒になって、3−オキセタニル又はテトラヒドロフラン−2−イルであり;
R5は、出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルであり;
R8、Rg及びRhは、出現ごとに独立して、水素又はC1−3アルキルであり;
Rk及びRlは、(i)出現ごとに独立して、水素又はC1−6アルキルであるか、あるいは、(ii)それらが結合する窒素と一緒になって、Rk及びRlは、環状アミンを形成し;
nは、出現ごとに独立して、0〜3である]
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - X1が、Nであり、そして、X2、X3及びX4が、CR5であり、そして、R3が、(a)少なくとも(CH2)nNRcRdにより4位が置換されているフェニルであり、nが、0であるか、あるいは、(b)NRaRbである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−3ハロアルキル又はC1−6アルコキシにより場合により置換されている、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル又は2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル又は2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イルであり、そして、R3が、少なくとも(CH2)nNRcRdにより4位が置換されているフェニルであり、nが、0又は1である、請求項2に記載の化合物。
- R4が、CR4aR4bR4cであり、そして、(a)R4a、R4b及びR4cが、CH3、CD3又はフッ素であるか、あるいは、R4a及びR4bが、一緒になって、C2アルキレンであり、そして、(b)R4cが、C1−3アルキル、C1−2アルコキシ、ハロゲン、C1−3ヒドロキシアルキル、シアノ又はC1−2フルオロアルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R3が、NRaRbであり、そして、R4が、CR4aR4bR4cであり、そして、(a)R4a、R4b及びR4cが、CH3、CD3又はフッ素であるか、あるいは、R4a及びR4bが、一緒になって、C2アルキレンであり、そして、(b)R4cが、C1−3アルキル、C1−2アルコキシ、ハロゲン、C1−3ヒドロキシアルキル、シアノ又はC1−2フルオロアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- NRaRbが、一緒になって、(CH2)nNReRf(式中、nは、0〜2である)により置換されている環状アミンであり;そして、Re及びRfが、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、SO2R8であり、R8が、(a)C1−6アルキル、(b)C1−6ハロアルキル、(c)C3−7シクロアルキル、(d)C3−7シクロアルキル−C1−3アルキル、(e)C1−6アルコキシ−C1−6アルキルである、請求項5に記載の化合物。
- R3が、少なくとも(CH2)nNRcRdにより4位が置換されているフェニルであり、nが、0であり、そして、R1が、6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアジン−5−イルである、請求項2に記載の化合物。
- R3が、少なくとも(CH2)nNRcRdにより4位が置換されているフェニルであり、nが、0であり、そして、R1が、2−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イルである、請求項2に記載の化合物。
- X1及びX2が、Nであり、そして、X3及びX4が、CR5であり、そして、R3が、(a)少なくとも(CH2)nNRcRdにより4位が置換されているフェニルであり、nが、0であるか、あるいは、(b)NRaRbである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−3ハロアルキル又はC1−6アルコキシにより場合により置換されている、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル又は2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル又は2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イルであり、そして、R3が、少なくとも(CH2)nNRcRdにより4位が置換されているフェニルであり、nが、0又は1である、請求項9に記載の化合物。
- R4が、CR4aR4bR4cであり、そして、(a)R4a、R4b及びR4cが、CH3、CD3又はフッ素であるか、あるいは、R4a及びR4bが、一緒になって、C2アルキレンであり、そして、(b)R4cが、C1−3アルキル、C1−2アルコキシ、ハロゲン、C1−3ヒドロキシアルキル、シアノ又はC1−2フルオロアルキルである、請求項10に記載の化合物。
- NRaRbが、一緒になって、(CH2)nNReRf(式中、nは、0〜2である)により置換されている環状アミンであり;そして、Re及びRfが、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、SO2R8であり、R8が、(a)C1−6アルキル、(b)C1−6ハロアルキル、(c)C3−7シクロアルキル、(d)C3−7シクロアルキル−C1−3アルキル、(e)C1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり、請求項9に記載の化合物。
- X1、X2及びX4が、CR5であり、そして、X3が、Nである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、(a)少なくとも(CH2)nNRcRdにより4位が置換されているフェニルであり、nが、0であるか、あるいは、(b)NRaRbである、請求項13に記載の化合物。
- X1及びX4が、Nであり、そして、X2及びX3が、CR5である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、(a)少なくとも(CH2)nNRcRdにより4位が置換されているフェニルであり、nが、0であるか、あるいは、(b)NRaRbである、請求項15に記載の化合物。
- X1、X2、X3及びX4が、CR5である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、(a)少なくとも(CH2)nNRcRdにより4位が置換されているフェニルであり、nが、0であるか、あるいは、(b)NRaRbである、請求項17に記載の化合物。
- X1が、Nであり、そして、X2、X3及びX4が、CR5であり、R1が、2,6−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル又は2,4−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イルであり;そして、R3が、(a)少なくとも(CH2)nNRcRdにより4位が置換されているフェニルであり、nが、0であるか、あるいは、(b)NRaRbである、請求項1に記載の化合物。
- 以下からなるリストから選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩:
N−{4−[6−tert−ブチル−2−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[7−tert−ブチル−5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−[7−tert−ブチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタンスルホンアミド;
N−{(S)−1−[7−tert−ブチル−5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−[7−tert−ブチル−5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[7−tert−ブチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[7−tert−ブチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−3−クロロ−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[7−tert−ブチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−3−フルオロ−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[7−tert−ブチル−5−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−3−クロロ−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[7−tert−ブチル−3−メチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[7−tert−ブチル−5−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−3−フルオロ−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−[6−tert−ブチル−8−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
3−(3−ブロモ−6−tert−ブチル−5−メトキシ−キノリン−8−イル)−1H−ピリジン−2−オン;
3−(6−tert−ブチル−5−メトキシ−キノリン−8−イル)−1H−ピリジン−2−オン;
N−{(S)−1−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−アゼチジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
N−[4−(8−ブロモ−6−tert−ブチル−5−メトキシ−キノリン−3−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−[6−tert−ブチル−4−クロロ−5−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−アゼチジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(2−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[8−(2,4−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−5−メトキシ−6−トリフルオロメチル−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{(S)−1−[6−tert−ブチル−8−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−[1,1−ジ(メチル−d3)エチル−2,2,2−d3]−5−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;及び、
N−{4−[8−(ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−5−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド。 - 以下からなるリストから選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩:
N−{4−[6−tert−ブチル−2−メトキシ−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[7−tert−ブチル−5−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−キノキサリン−2−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
2−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−安息香酸;
N−{4−[7−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−3−メチル−キノキサリン−2−イル]−3−クロロ−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[7−tert−ブチル−3−メチル−5−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−3−クロロ−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[7−tert−ブチル−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノキサリン−2−イル]−3−シアノ−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[7−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−キノキサリン−2−イル]−3−シアノ−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−2−フルオロ−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{(S)−1−[6−tert−ブチル−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−モルホリン−2−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−[6−tert−ブチル−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−ピペリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
2−[6−tert−ブチル−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−5−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル;
N−{4−[8−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−5−メトキシ−6−トリフルオロメチル−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−[6−tert−ブチル−3−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−5−メトキシ−キノリン−8−イル]−アセトアミド;
2−[6−tert−ブチル−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−5−メタンスルホニルアミノ−安息香酸;
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−モルホリン−2−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−[6−tert−ブチル−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
N−{3−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−プロパ−2−イニル}−メタンスルホンアミド;
N−{3−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−ブタ−3−イニル}−メタンスルホンアミド;
N−(3−{[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−プロピル)−メタンスルホンアミド;
プロパ−2−エン−1−スルホン酸{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−アミド;
2,3−ジヒドロキシ−プロパン−1−スルホン酸{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−アミド;
N−{5−[6−tert−ブチル−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−フラン−2−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−ブタ−3−イニル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−[6−tert−ブチル−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(6−ヒドロキシメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{(E)−4−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−ブタ−3−エニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[6−tert−ブチル−8−(5−フルオロ−2−メトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{(S)−1−[6−tert−ブチル−5−メトキシ−8−(6−メトキシメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−キノリン−3−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド;及び、
N−{(S)−1−[6−tert−ブチル−8−(6−ヒドロキシメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−5−メトキシ−キノリン−3−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−メタンスルホンアミド。 - C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を処置するための方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
- 少なくとも一つの免疫系調節剤及び/又はHCVの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス剤を共投与することをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を送達することによる、細胞におけるHCVの複製を阻害するための方法。
- HCV感染症を処置するための、請求項1に記載される式Iで示される化合物の使用。
- HCV感染症を処置するための、少なくとも一つの免疫系調節剤及び/又はHCVの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス剤と組み合わせた、式Iで示される化合物の請求項25に記載の使用。
- HCV感染症を処置するための医薬を製造するための、式Iで示される化合物の使用。
- 請求項1に記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して含む組成物。
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