CN104507928B - 脂质合成的杂环调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了脂质合成的杂环调节剂以及其药学上可接受的盐；包含此种化合物的药物组合物；以及通过施用此种化合物治疗特征在于脂肪酸合酶途径调节异常的病患的方法。

Description

脂质合成的杂环调节剂
相关申请的交叉引用
本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2012年7月3日提交的美国临时专利申请No.61/667,894、2012年9月7日提交的美国临时专利申请No.61/698,511、2012年9月11日提交的美国临时专利申请No.61/699,819和2013年3月14日提交的美国临时专利申请No.61/785,933的权益。上述申请通过引用整体并入本文。
领域
本公开总体上涉及脂质合成的杂环调节剂及其使用方法。本发明的脂质合成的杂环调节剂可用于通过调节脂肪酸合酶途径和/或脂肪酸合酶功能来治疗受试者中特征在于脂肪酸合酶功能调节异常的病症。
背景
病毒疾病为威胁大量人群的重要健康问题。涉及卫生保健专业人员关注的病毒感染的一些特征包括其高度传染性(如，HIV、SARS等)和高突变性。一些病毒也为致癌的(诸如HPV、EBV和HBV)。尽管病毒为结构上最简单的生物体，但是它们被认为是最难控制的并且对抗病毒药物R&D提出了艰巨的挑战。
迄今为止，已经存在一些在患者中广泛使用的抗病毒药物，诸如用于流行性感冒的金刚烷胺和奥塞米韦、用于HSV相关感染的阿昔洛韦、用于CMV感染的更昔洛韦和用于AIDS治疗的多个药剂，包括共同配制的药物(依法韦伦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯(tonfovir disoproxil fumarate))。这些药物具有多种不期望的神经系统、代谢和免疫副作用。因此，开发新的抗病毒疗法已经成为医学和药学研究及开发的主要焦点。
丙型肝炎病毒(HCV)的感染为严重的健康问题。估计全世界1亿7000万人为HCV慢性感染。HCV感染可导致慢性肝炎、肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染为全世界肝脏相关的过早死亡率的主要原因。
用于HCV感染的本发明的标准护理治疗方案牵涉通常添加有直接作用的蛋白酶抑制剂(特拉匹韦(Telaprevir)或波普瑞韦(Boceprevir))的利用干扰素-α和利巴韦林的组合治疗。治疗为麻烦的，有时使人虚弱并且具有严重的副作用。为此，许多患者未在疾病的早期阶段进行治疗。另外，一些患者群不能持久地响应于治疗。迫切需要治疗HCV感染的新的且有效的方法。
目前用于治疗癌症的主要治疗方法包括手术去除原发性肿瘤、肿瘤照射和抗有丝分裂细胞毒素剂的胃肠外施用。不幸的是，仅相对小截面的癌症患者具有对特定途径“上瘾”的肿瘤，并且因此可用较新的靶向剂治疗。对大多数癌症来说，这些长期建立的疗法的持续优势反映了缺少存活率改善。除了有限的临床成功之外，严重的副作用伴随经典疗法。基于辐射和基于细胞毒性的疗法均引起快速分裂的造血上皮细胞和肠上皮细胞的破坏，从而导致免疫功能受损、贫血和营养物吸收受损。手术干预通常导致肿瘤细胞释放至循环系统或淋巴系统(lymph system)，随后可由此形成转移性肿瘤。需要用于治疗癌症的改进的方法。
概述
本公开通过提供具有改进的抗病毒和抗癌活性的新型脂质合成杂环调节剂解决了抗病毒和抗癌治疗的缺陷。
在不同方面，本公开提供了结构I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，条件是n+m≥3；
L-Ar为或
Ar为或条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；并且
R22为H、卤素或C1-C2烷基。
在不同方面，本公开提供了结构II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为或
Ar为或条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基。
在不同方面，本公开提供了结构III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为或
Ar为或
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；并且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基。
在不同方面，本公开提供了结构IIIb的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为或
Ar为或
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；
每个u独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基，
其中所述化合物不为：
在不同方面，本公开提供了结构IIIc的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为或
Ar为或
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、-C1-C4烷基或卤素。
在不同方面，本公开提供了结构IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为或
Ar为或条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
R241为H或C1-C2烷基。
在不同方面，本公开提供了结构V的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为或
Ar为或条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为–NHR35或–C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；并且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4至6元杂环、芳基或杂芳基。
在不同方面，本公开提供了结构VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
每个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
每个R27独立地为H或C1-C4烷基或两个R27均为C1-C4烷基并且连接以与它们连接的N一起形成3至6元环并且其中所述环任选地包括一个氧原子作为环的其中一个成员；
Ar为或
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；并且
R22为H、卤素或C1-C2烷基。
在不同方面，本公开提供了包含结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V和VI的化合物中任一种的药物组合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在不同方面，本公开提供了治疗受试者中特征在于脂肪酸合酶途径调节异常的病患的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用有效量的结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V和VI的任一种的化合物。在不同方面，特征在于脂肪酸合酶途径调节异常的病患为病毒感染或癌症。在不同方面，使用结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V和VI的任一种的化合物与一种或多种其它抗病毒治疗组合来治疗所述病毒感染。在不同方面，使用结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V和VI的任一种的化合物与一种或多种其它癌症治疗组合来治疗所述癌症。在不同方面，所述病毒感染为丙型肝炎。在不同方面中，所述癌症为乳腺癌。在不同方面，所述癌症为胰腺癌。在不同方面，所述癌症为结肠癌。
详述
本公开通过提供新型脂质合成杂环调节剂解决了治疗受试者中特征在于FASN功能调节异常的病患(诸如病毒感染、癌症和代谢紊乱)的缺陷。
在某些方面，本公开提供了用于治疗病毒感染的组合物和方法。通常，用于治疗病毒感染的组合物和方法涉及脂肪酸合成途径的调节。脂肪酸合成途径牵涉宿主细胞中病毒的复制。本发明包括用于治疗与脂肪酸合成途径相互作用的病毒感染(诸如丙型肝炎)的方法。
在某些方面，本公开提供了用于治疗癌症的组合物和方法。脂肪酸合酶负责将丙二酰-CoA转化成长链脂肪酸，这为脂肪酸生物合成中的早期反应。脂肪酸合酶在许多癌细胞中过表达。不受任何特定理论的束缚，假设对脂肪酸合酶表达或脂肪酸合酶活性选择性的抑制抑制增殖并诱导癌细胞的细胞死亡，而对正常细胞具有很小的毒性。
此外，本公开提供了用于调节由病毒靶向的宿主细胞靶标的化合物和方法。宿主细胞靶标的此种调节可包括宿主细胞靶标的激活或抑制。因此，可将调节脂肪酸合成途径的组分的化合物，诸如非病毒蛋白，如宿主细胞蛋白的活性用作抗病毒药剂。
定义
称为单价化学部分的化学部分(如，烷基、芳基等)也涵盖结构上可允许的多价部分，如本领域技术人员所理解。例如，尽管“烷基”部分通常指一价基团(如，CH3CH2-)，在适当的情况下，“烷基”部分也可指二价基团(如，CH2CH2-，其等于“亚烷基”基团)。类似地，在需要二价部分的情况下，本领域技术人员将理解术语“芳基”是指相应的二价亚芳基基团。
所有原子应理解为具有用于键形成的其正常化合价数(如，对于碳为4，对于N为3，对于O为2，以及对于S为2、4或6，这取决于该原子的氧化态)。有时可将部分定义为，例如，(A)aB，其中a为0或1。在此情况下，当a为0时，所述部分为B，而当a为1时，所述部分为AB。
当取代基可在相同类型的原子或基团数方面变化时(如，烷基可为C1、C2、C3等)，重复的原子或基团数可由范围(如，Cl-C6烷基)表示，所述范围包括范围内的每种和每个数值以及任何和所有子范围。例如，C1-C3烷基包括Cl、C2、C3、Cl-2、Cl-3和C2-3烷基。
“烷酰基”是指具有低级烷基作为取代基的羰基。
“烷基氨基”是指被烷基取代的氨基。
“烷氧基”是指被如本文定义的烷基取代的O-原子，例如，甲氧基[–OCH3、C1烷氧基]。术语“C1-6烷氧基”涵盖C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基及其任何子范围。
“烷氧基羰基”是指具有烷氧基作为取代基的羰基。
“烷基羰氧基”是指基团-O-(C＝O)-烷基。
“烷基”、“烯基”和“炔基”是指任选取代的具有1至30个碳原子或优选1至15个碳原子或更优选1至6个碳原子的直链或支链脂族基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、异丁烯基、乙炔基和丙炔基。如本文所用的术语“杂烷基”涵盖具有一个或多个杂原子的烷基。如本文所用的术语“卤代烷基”涵盖具有一至三个卤素取代基的烷基。
“亚烷基”是指任选取代的二价基团，所述二价基团为含有特定数目的碳原子并且具有两个附连点的支链或未支化的烃片段。实例为亚丙基[–CH2CH2CH2–、C3亚烷基]。
“氨基”是指基团-NH2。
“芳基”是指具有至少一个含有共轭π电子体系的环的任选取代的芳族基团并且包括碳环芳基和联芳基，它们都可任选地被取代。苯基和萘基为优选的碳环芳基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指烷基取代的芳基。芳烷基的实例包括丁基苯基、丙基苯基、乙基苯基、甲基苯基、3,5-二甲基苯基、叔丁基苯基。
如本文所用的“氨甲酰基”涵盖以下结构的基团
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯和磺酰胺。
“羰基”是指结构的基团。
“环烷基”是指任选取代的环，所述环可为完全由碳原子形成的饱和的或不饱和的以及单环、二环或三环。环烷基的实例为环戊烯基(C5H7–)，其为五碳(C5)不饱和环烷基。
“杂环”是指任选取代的含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子且任选地含有一个双键的5至7元环烷基环系，所述杂原子可为相同或不同的。“杂环”也指任选取代的含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子且任选地含有一个双键的4至8元环烷基环系，所述杂原子可为相同或不同的。
“卤素”是指氯、溴、氟或碘原子基团。术语“卤素”还涵盖术语“卤代”或“卤化物”。
“杂原子”是指非碳原子，其中硼、氮、氧、硫和磷为优选的杂原子，其中氮、氧和硫为本公开的化合物中特别优选的杂原子。
“杂芳基”是指任选取代的具有1至9个碳原子的芳基而剩余的原子为杂原子，并且包括描述于“Handbook of Chemistry and Physics,”第49版，1968，R.C.Weast编辑；TheChemical Rubber Co.,Cleveland,Ohio中的那些杂环系。特别参见C部分，Rules forNaming Organic Compounds,B.Fundamental Heterocyclic Systems。合适的杂芳基包括噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡喃基、四唑基、吡咯基、吡咯啉基、哒嗪基、三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(tetrazolopyridazinyl)、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。
“任选取代的”部分可被一至四个、或优选一至三个、或更优选一个或两个非氢取代基取代。除非另外说明，否则当取代基在碳上时，其选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其全部未被进一步取代。除非另外说明，否则当取代基在碳上时，也可以选自氧代。除非另外说明，否则当取代基在碳上时，也可以选自烷基羰氧基，其未被进一步取代。除非另外说明，否则当取代基在碳上时，也可以选自烷基氨基，其未被进一步取代。除非另外说明，否则当取代基在碳上时，也可以选自C1-C12烯基和C1-C12炔基，其两者均未被进一步取代。除非另外说明，否则当取代基在氮上时，选自C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯和磺酰胺，其全部未被进一步取代。除非另外说明，否则当取代基在氮上时，也可以选自C1-C12烯基和C1-C12炔基，其两者均未被进一步取代。
“氧代”是指＝O取代基。
如本文所用的术语“磺酰胺”涵盖具有结构的基团，其中RN选自氢、-OH、C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯和磺酰胺。
如本文所用的术语“磺酸酯”涵盖具有结构的基团，其中RS选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷酰基或C1-C10烷氧基羰基。
如本文单独使用的或作为另一基团的部分使用的“磺酰基”是指SO2基团。SO2部分为任选取代的。特别地，如本文使用的“磺酰基”涵盖具有结构的基团，其中RM选自氢、C1-C12烷基、C和1-烷C12氧杂基。烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基
本公开的化合物可以以立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围的取代基的构型，立体异构体被命名为(R)或(S)。本文使用的术语(R)和(S)为如定义于IUPAC 1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.,(1976),45:13-30中的构型，据此通过引用并入。本公开涵盖各种立体异构体及其混合物并且明确包括在本公开的范围内。立体异构体包括对映体、非对映体以及对映体或非对映体的混合物。本公开的化合物的单个立体异构体可通过从含有不对称或手性中心的可商购的起始材料用合成方法制备，或通过制备外消旋混合物、随后进行本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。通过以下举例说明这些拆分方法：(1)对映体的混合物附接至手性助剂、通过重结晶或层析分离所产生的非对映体的混合物并且从所述助剂释放光学纯产物或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映体的混合物。
此外，本文公开的以多种互变异构形式存在的部分包括通过给定的互变异构结构涵盖的所有此类形式。
在公开的化合物中的单个原子可以为该元素的任何同位素。例如氢可以呈氘的形式。
“药学上可接受的”意指由联邦监管机构或州政府批准的或者在美国药典或其它通常认可的药典上列出，以用于动物并且更具体地为用于人。它可为不是生物上或其它不希望的物质，即，可将所述物质施用于个体而不会引起任何不希望的生物效果或以有害的方式与其含有的组合物的任何组分相互作用。
术语化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。此种盐包括，例如，酸加成盐和碱加成盐。
与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸；或与诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、已二烯二酸等的有机酸形成根据本公开的“酸加成盐”。
当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代；或与有机碱配位时形成根据本公开的“碱加成盐”。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应当理解，提及的药学上可接受的盐包括溶剂加成形式或其晶体形式，特别为溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并通常在结晶过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同的晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射谱图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。各种因素诸如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度可引起单晶形式占优势。
术语“治疗”包括向受试者施用本发明的化合物或试剂以防止或延迟、缓解、或阻止或抑制与脂肪酸合酶相关的病症的症状或病患的形成。
“治疗有效量”或“药学有效量”意指当施用于受试者时产生其施用所要达到的效果的量。例如，当施用于受试者以抑制脂肪酸合酶活性的“治疗有效量”足以抑制脂肪酸合酶活性。施用于受试者用于治疗疾病时的“治疗有效量”足以治疗对该疾病生效。
除非有所指明，否则术语“受试者”或“患者”可互换使用，并是指哺乳动物(诸如人患者和非人灵长类以及诸如兔、大鼠和小鼠的实验动物)和其它动物。因此，如本文使用的术语“受试者”或“患者”意指可将本发明的化合物施用于任何哺乳动物患者或受试者。在本发明的示例性方面中，为了鉴定根据本发明方法治疗的主题患者，采用可接受的筛选方法确定与目标或疑似的疾病或疾患相关的风险因素，或确定受试者中存在的疾病或疾患的状态。这些筛选方法包括，例如，常规后处理以确定与目标或疑似的疾病或疾患相关的风险因素。这些和其它常规方法允许医师使用本发明的方法和制剂选择需要治疗的患者。
使用ChemDraw Ultra12.0版(CambridgeSoft Corp.,Cambridge Mass)产生本公开的化合物的化学名称。
FASN途径调节剂
本公开的一方面包括通过将细胞与调节脂肪酸合成途径的试剂接触抑制病毒感染或治疗癌症的方法。可通过将病毒感染的/癌性细胞与调节脂肪酸合成途径的试剂体外接触或通过将调节脂肪酸合成途径的试剂体内施用于感染有病毒/患有癌症的受试者进行抑制病毒感染或治疗癌症的方法。一方面，试剂可为脂肪酸合成途径的抑制剂。
以下描述可用于本公开方法和组合物的脂肪酸合成途径的抑制剂的实例。
在不同方面，本公开提供了结构I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，条件是n+m≥3；
L-Ar为或
Ar为或条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；并且
R22为H、卤素或C1-C2烷基。
如上所述，每个C1-C2烷基、C1-C4烷基、C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4至6元杂环和5至6元杂芳基部分可以任选地被取代。因此，本公开提供了结构I的化合物，其中：
L3为-CH2-、CHR50、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，条件是n+m≥3；
L-Ar为或
Ar为或条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为任选取代的5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4至6元杂环；并且
R22为H、卤素或任选取代的C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中L-Ar为或并且Ar为 或
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中L-Ar为并且Ar为 或
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R1为H、-CN、-C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H或-CN时，R1任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R1为-CN或C1-C2卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R1为-CN。
在一些实施方案中，本公开了提供了结构I的化合物，其中R1为-Cl。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R2为H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R21为C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R22为H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R22为C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R22为-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中L3为-N(CH3)-。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中n为2并且m为2。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中n为1或2。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中n为1并且m为2。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22为C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22为H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R21为C3-C5环烷基并且R22为H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构I的化合物，其中R21为C3-C5环烷基并且R22为H或-CH3。
在不同方面，本公开提供了结构II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为或
Ar为或条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基。
如上所述，每个C1-C2烷基、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、4至6元杂环和5至6元杂芳基部分可以任选地被取代。因此，本公开提供了结构II的化合物，其中：
L-Ar为或
Ar为或条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为任选取代的5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4至6元杂环；
R22为H、卤素或任选取代的C1-C2烷基；并且
R24为H、任选取代的C1-C4烷基、-(任选取代的C1-C4烷基)-OH、-(任选取代的C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ot-(任选取代的C3-C5环烷基)、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ot-(任选取代的4至6元杂环)或-(任选取代的C1-C4烷基)t-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；并且
R241为H或任选取代的C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中L-Ar为或并且Ar为 或
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中L-Ar为并且Ar为 或
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中Ar为
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R1为-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R2为H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21为H、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21为C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21为C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R22为H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R22为C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R22为-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R24为C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R24为C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中t为0或1。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22为H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22为C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22为–CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22为H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21为C3-C5环烷基并且R22为H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21为C3-C5环烷基并且R22为H或-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21为C3-C5环烷基并且R22为C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21为C3-C5环烷基并且R22为–CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R21为C3-C5环烷基并且R22为H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)并且其中t为0或1。
在一些实施方案中，本公开提供了结构II的化合物，其中R1为–CN并且R2为H。
在不同方面，本公开提供了结构III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为或
Ar为或
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；并且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基。
如上所述，每个C1-C2烷基(即，甲基和乙基)、环丙基、C1-C2烷基、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环和5至6元杂芳基部分可以任选地被取代。因此，本公开提供了结构III的化合物，其中：
L-Ar为或
Ar为或
Het为任选取代的5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4至6元杂环；
R22为H、卤素或任选取代的C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(任选取代的C1-C4烷基)-CN、任选取代的C1-C4烷基、-(任选取代的C1-C4烷基)-OH、-(任选取代的C1-C4烷基)-N(R241)2、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选取代的C3-C6环烷基)、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选取代的4至6元杂环)或-(任选取代的C1-C4烷基)-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
R241为H或任选取代的C1-C2烷基；并且
R25为卤素、-CN、-(任选取代的C1-C4烷基)-CN、任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的环丙基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中当L-Ar为时，Ar不为
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中L-Ar为或并且Ar为 或
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中L-Ar为并且Ar为 或
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中Ar为
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R1为-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R2为H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21为C1-C4烷基或C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21为C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21为-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R22为H或-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R22为-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为-CH2-O-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为-CN或-(C1-C2烷基)-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为H、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3或-(CH2)2N(CH3)2。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为甲基、异丙基、环丙基、-CN或-(C1-C2烷基)-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24被一个或多个选自C1-C2烷基、氧代、-CN、卤素、烷酰基、烷氧基羰基、-OH和C1-C2烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24被一个或多个选自甲基、-F、甲氧基、-C(＝O)CH3和-C(＝O)-OCH3的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24被两个相同或不同的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24被三个相同或不同的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25为卤素、-CN、C1-C2烷基或环丙基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25为卤素、C1-C2烷基或环丙基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25为-CN、-Cl或-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25为-Cl。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25为-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25被一个或多个选自-OH、卤素、C1-C2烷基和烷基羰氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25被一个或多个选自-F、甲基和-O-C(＝O)-CH3的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25被两个相同或不同的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25被三个相同或不同的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-CN或-(C3-C6环烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24为–CN、-(C1-C2烷基)-CN、-(C3-C6环烷基)或甲基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25为卤素、甲基、乙基或环丙基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R25为卤素、-CN、甲基、乙基或环丙基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C6环烷基并且R22为H或–CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C6环烷基，R22为H或–CH3，R24为–CH2-O-CH3并且R25为–CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21为–CH3并且R22为H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R1为–CN并且R2为H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C6环烷基并且R22为H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C6环烷基，R22为H或C1-C2烷基，R24为–CH2-O-CH3并且R25为–CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R21为C1-C2烷基并且R22为H。
在不同方面，本公开提供了结构IIIb的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为或
Ar为或
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；
每个u独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基，
其中所述化合物不为：
如上所述，每个C1-C2烷基、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、4至6元杂环和5至6元杂芳基部分可以任选地被取代。因此，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中：
L-Ar为或
Ar为或
Het为任选取代的5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4至6元杂环；
R22为H、卤素或任选取代的C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(任选取代的C1-C4烷基)-CN、任选取代的C1-C4烷基、-(任选取代的C1-C4烷基)-OH、-(任选取代的C1-C4烷基)-N(R241)2、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选取代的C3-C5环烷基)、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选取代的4至6元杂环)或-(任选取代的C1-C4烷基)t-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；并且
R241为H或任选取代的C1-C2烷基，
其中所述化合物不为：
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中当L-Ar为时，Ar不为
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中L-Ar为或并且Ar为 或
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中L-Ar为并且Ar为 或
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中Ar为
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R1为-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R2为H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21为C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21为C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21为-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R22为H或-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R22为-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中每个R24和R25独立地为H、-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中每个R24和R25独立地为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24为-CN、-Cl、C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24为C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24为C1-C4烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24为-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24为氢。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24被一个或多个选自卤素、C3-C5环烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构III的化合物，其中R24被一个或多个选自-F、环丙基和-OCH3的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24被两个相同或不同的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24被三个相同或不同的取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25为卤素、甲基、乙基或环丙基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25为-CN、-Cl、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)t-O-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25为-CN、-Cl、-CH3、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(C1-C2烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25为-CN、-Cl或C1-C4烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25为-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25为-Cl。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25被一个或多个-F取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25被两个取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R25被三个取代基取代。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21为–CH3并且R22为H或甲基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22为H或–CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21为–CH3并且R22为H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R24为H或–CH3并且R25为–Cl。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R1为–CN并且R2为H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22为C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22为H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21为C1-C2烷基并且R22为H或–CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIb的化合物，其中R21为C1-C2烷基并且R22为H。
在不同方面，本公开提供了结构IIIc的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为或
Ar为或
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、-C1-C4烷基或卤素。
如上所述，每个C1-C2烷基、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、4至6元杂环和5至6元杂芳基部分可以任选地被取代。因此，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中：
L-Ar为或
Ar为或
Het为任选取代的5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4至6元杂环；
R22为H、卤素或任选取代的C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、任选取代的C1-C4烷基或卤素。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中L-Ar为时，Ar不为
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中L-Ar为或并且Ar为 或
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中L-Ar为并且Ar为 或
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中R21为-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中R22为H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IIIc的化合物，其中R21为甲基，R22为H并且L-Ar为
在不同方面，本公开提供了结构IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为或
Ar为或条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
R241为H或C1-C2烷基。
如上所述，每个C1-C2烷基、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、4至6元杂环和5至6元杂芳基部分可以任选地被取代。因此，本公开提供了结构IV的化合物，其中：
L-Ar为或
Ar为或条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为任选取代的5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4至6元杂环；
R22为H、卤素或任选取代的C1-C2烷基；
R24为H、任选取代的C1-C4烷基、-(任选取代的C1-C4烷基)-OH、-(任选取代的C1-C4烷基)-N(R241)2、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选取代的C3-C5环烷基)、-(任选取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选取代的4至6元杂环)或-(任选取代的C1-C4烷基)-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
R241为H或任选取代的C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中L-Ar为或并且Ar为 或
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R1为-CN。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R2为H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21为C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21为C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R22为H。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R22为C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R22为-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R24为C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22为C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21为C3-C5环烷基并且R22为H或C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21为C3-C5环烷基并且R22为H或-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R21为C3-C5环烷基并且R22为H或-CH3。
在一些实施方案中，本公开提供了结构IV的化合物，其中R1为–CN并且R2为H。
在不同方面，本公开提供了结构V的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为或
Ar为或条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为–NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；并且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4至6元杂环、芳基或杂芳基。
如上所述，每个C1-C2烷基、C1-C4烷基、C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4至6元杂环、5至6元杂芳基、芳基和杂芳基部分可以任选地被取代。因此，本公开提供了结构V的化合物，其中：
L-Ar为或
Ar为或条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C5环烷基、任选取代的4至6元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Het为任选取代的5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4至6元杂环；
R22为H、卤素或任选取代的C1-C2烷基；并且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、-C(O)OR351或-S(O)2R351，其中R351为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C5环烷基、任选取代的4至6元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构V的化合物，其中当L-Ar为时，Ar不为
在一些实施方案中，本公开提供了结构V的化合物，其中L2为–NHR35。
在一些实施方案中，本公开提供了结构V的化合物，其中L2为-C(O)NHR351。
在不同方面，本公开提供了结构VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，条件是W、X、Y和Z中不超过2个为–N–；
每个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
每个R27独立地为H或C1-C4烷基或两个R27均为C1-C4烷基并且连接以与它们连接的N一起形成3至6元环并且其中所述环任选地包括一个氧原子作为环的其中一个成员；
Ar为或
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；并且
R22为H、卤素或C1-C2烷基。
如上所述，每个C1-C2烷基、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、4至6元杂环和5至6元杂芳基部分可以任选地被取代。因此，本公开提供了结构VI的化合物，其中：
每个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，条件是W、X、Y和Z中不超过2个为–N–；
R26为H、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(任选取代的C1-C4烷基)或-C(O)-(任选取代的C1-C4烷基)；
每个R27独立地为H或任选取代的C1-C4烷基或两个R27均为任选取代的C1-C4烷基并且连接以与它们连接的N一起形成任选取代的3至6元环并且其中所述环任选地包括一个氧原子作为环的其中一个成员；
Ar为或
Het为任选取代的5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、任选取代的C1-C4烷基、-O-(任选取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选取代的4至6元杂环)或-O-(任选取代的C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或任选取代的C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C5环烷基或任选取代的4至6元杂环；并且
R22为H、卤素或任选取代的C1-C2烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了结构VI的化合物，其中Ar为
在一些实施方案中，本公开提供了结构VI的化合物，其中Y为-CR26-，其中R26为-N(R27)2。
在一些实施方案中，本公开提供了结构VI的化合物，其中X为-N-。
化合物的合成
本文还描述了合成本公开的化合物的方法。可按照下面提供的合成方案合成本公开的化合物。
方案1提供了可用于合成结构I-IV的L部分的方法。在方案1中，每个m′和n′独立地为1或2。Ar为如结构I-V中所定义。
方案1
方案2提供了可用于制备结构I-IV的每一种中部分的方法。
方案2
方案3-5提供了可用于合成结构III的化合物的方法。
方案3
方案4
方案5
方案6-7提供了可用于合成结构II的化合物的方法。
方案6
方案7
方案8提供了可用于合成结构IIIb的化合物的方法。
方案8
方案9提供了可用于合成结构I的化合物的方法。
方案9
实施例中提供了根据本公开用于制备特定化合物的其它方法。本领域技术人员将认识到可通过使用本领域技术人员已知的方法对具体公开的方案进行修饰制备其它结构的化合物。其它的实例可见于表26。
许多这些技术为本领域熟知的。然而，许多已知的技术阐述于Compendium ofOrganic Synthetic Methods(第1卷，1971；第2卷，1974；第3卷，1977；第4卷，1980；第5卷，1984；和第6卷以及March in Advanced Organic Chemistry(1985)；ComprehensiveOrganic Synthesis.Selectivity,Strategy&Efficiency in Modern OrganicChemistry。在第9卷(1993)；Advanced Organic Chemistry Part B:Reactions andSynthesis,第二版(1983)；Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanisms,andStructure,第二版(1977)；Protecting Groups in Organic Synthesis,第二版；和Comprehensive Organic Transformations(1999)。
抗病毒治疗方法
在不同方面，本公开提供了用于治疗受试者中病毒感染的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用有效量的结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V和VI或如提供于表26中的化合物。
在不同方面，本公开提供了用于治疗病毒感染的方法，所述方法包括向需要其试剂的受试者施用本公开的化合物。
在不同方面，本公开提供了通过向受试者施用本文公开的一种或多种化合物用于治疗丙型肝炎感染的方法。
在某些方面，可以将本公开的化合物与其它抗病毒治疗在病毒感染的治疗中组合使用。
在不同方面，可将本公开的化合物用于治疗动物受试者，诸如人的感染。
抗癌活性
在不同方面，本公开提供了用于治疗受试者中癌症的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用有效量的结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V和VI或如提供于表26中的化合物。在另外的方面中，可将具有结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V和VI或如提供于表26中的化合物用于制造治疗癌症的药物。
在某些方面，本公开提供了用于抑制受试者中肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用有效量的结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V和VI或如提供于表26中的化合物。在另外的方面中，肿瘤可源自乳腺、肺、甲状腺、淋巴结、肾、输尿管、膀胱、卵巢、睾丸(teste)、前列腺、骨、骨骼肌、骨髓、胃、食道、小肠、结肠、直肠、胰脏、肝脏、平滑肌、脑、脊髓、神经、耳、眼、鼻咽、口咽、唾液腺或心脏组织。在某些方面，可将本发明的化合物与一种或多种其它抗癌治疗同时施用。
在某些方面，本公开提供了用于治疗受试者中胰腺癌的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用有效量的结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V和VI或如提供于表26中的化合物。
在某些方面，本公开提供了用于治疗受试者中结肠癌的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用有效量的结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V和VI或如提供于表26中的化合物。
快速增殖的癌细胞激活脂肪酸合成途径以提供膜组件和氧化代谢所需的高水平的脂质。(Flavin,R.等(2010)Future Oncology.6(4):551-562)脂肪酸合成的抑制剂已经证明临床前期癌症模型中的体内活性。(Orita,H等(2007)Clinical Cancer Research.13(23):7139-7145和Puig,T.等(2011)Breast Cancer Research,13(6):R131)另外，脂肪酸合成支持新血管形成并且本途径的抑制剂在血管发生的体外模型中具有活性(Browne,C.D.,等(2006)The FASEB Journal,20(12):2027-2035)。
代谢病症中的效用
在不同方面，本公开的化合物在代谢疾病的治疗中具有效用。已经证明FASN参与葡萄糖、脂质和胆固醇代谢的调节。除非零脂肪饮食饲喂，否则具有肝特异性FASN失活的小鼠具有正常的生理机能，在此情况下它们形成低血糖和脂肪肝，两者均用膳食脂肪逆转。(Chakravarthy,M.V.,等(2005)Cell Metabolism 1:309-322)。当用FASN的共价抑制剂(covealent inhibitor)平板霉素(platensimycin)处理28天时，饲喂高果糖饮食的Db/+小鼠表现出降低的肝脏甘油三酯水平和改善的胰岛素敏感性。(Wu,M.等(2011)PNAS108(13):5378-5383)。在用平板霉素处理之后，db/db小鼠中的环境葡萄糖水平也降低了。这些结果提供了以下证据：抑制FASN可在糖尿病和相关代谢病症的动物模型中获得治疗上相关的益处。因此，所公开的FASN抑制剂可用于治疗这些系统中特征在于调节异常的病症。在无限制的情况下，实例包括脂肪变性和糖尿病。
药物组合物、制剂、施用途径和有效剂量
本文还提供了包含本公开的化合物的药物组合物。
在不同方面，本公开提供了包含结构I、II、III、IIIb、IIIc、IV、V和VI的化合物中任一种的药物组合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在某些方面，本公开提供了包含表26中的任一种化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明的再又一方面涉及药物组合物的制剂、施用途径和有效剂量，所述药物组合物包含本发明的试剂或试剂的组合。可将此种药物组合物用于治疗如上所述的病毒感染。
可将本发明的化合物以药物制剂施用，包括适于口服(包括颊和舌下)、直肠、鼻、局部、透皮贴片、肺、阴道、栓剂或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、真皮内、腹膜内、皮下和静脉内)施用或呈适于通过气溶胶化、吸入或吹入施用的形式的那些。药物递送系统的一般信息可见于Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Lippencott Williams&Wilkins,Baltimore Md.(1999)。
在不同方面，药物组合物包括载体和赋形剂(包括但不限于缓冲剂、碳水化合物、甘露醇、蛋白质、多肽或氨基酸诸如甘氨酸、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂、悬浮剂、增稠剂和/或防腐剂)，水，油(包括石油、动物来源、植物来源或合成来源的那些)诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等，盐水溶液，水性右旋糖溶液和甘油溶液，调味剂，着色剂，防粘剂(detackifier)和其它可接受的添加剂，佐剂或粘合剂，必要时接近生理条件的其它药学上可接受的辅助物质，诸如pH缓冲剂、张力调节剂、乳化剂、湿润剂等。赋形剂的实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、丙三醇、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。在另一方面，所述药物制剂基本上不含防腐剂。在另一方面，所述药物制剂可含有至少一种防腐剂。药物剂型的一般方法见于Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (LippencottWilliams&Wilkins,Baltimore Md.(1999))。将认识到，虽然可将本领域普通技术人员已知的任何合适载体施用于本发明的组合物，但是载体的类型将根据施用模式而变化。
也可使用熟知的技术将化合物包封在脂质体内。也可将生物可降解的微球用作本发明的药物组合物的载体。合适的生物可降解的微球公开于，例如，美国专利No.4,897,268；5,075,109；5,928,647；5,811,128；5,820,883；5,853,763；5,814,344和5,942,252。
可以以脂质体或微球(或微粒)施用所述化合物。制备施用于患者的脂质体和微球的方法为本领域技术人员熟知的。美国专利No.4,789,734描述了将生物材料包封在脂质体中的方法，其内容据此通过引用并入。基本上，将材料溶解于水溶液中，添加适当的磷脂和脂质以及表面活性剂(如果需要)并根据需要透析或超声处理所述材料。已知方法的综述由G.Gregoriadis,第14章,“Liposomes,”Drug Carriers in Biology and Medicine，第2页，增补87-341(Academic Press,1979)提供。
由聚合物或蛋白质形成的微球为本领域技术人员熟知的，并且可被调整以通过胃肠道直接进入血流。或者，可结合所述化合物并植入所述微球或微球的复合物用于在几天至几个月的时段内缓释。参见，例如，美国专利No.4,906,474、4,925,673和3,625,214，以及Jein,TIPS 19:155-157(1998)，其内容据此通过引用并入。
可调节药物的浓度，缓冲溶液的pH和调节等渗性以与静脉内注射相容，如本领域熟知的。
可将本发明的化合物配制成本领域中熟知的于合适的媒介物中的无菌溶液或悬浮液。所述药物组合物可利用常规的、熟知的灭菌技术进行灭菌，或可对其过滤灭菌。所得水溶液可按原样或冻干形式被包装使用，将冻干制剂在施用之前与无菌溶液组合。合适的制剂和其它载体描述于Remington The Science and Practice of Pharmacy(第20版，Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore MD)，其教导内容通过引用整体并入本文。
典型的盐为无机离子(诸如，例如，钠、钾、钙、镁离子等)的那些。此种盐包括具有无机酸或有机酸的盐，诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。此外，如果试剂含有羧基或其它酸性基团，那么可将其转化成具有无机或有机碱的药学上可接受的加成盐。合适的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。
可将试剂(或药学上可接受的盐以本身施用或以药物组合物的形式施用，其中所述活性剂呈具有一种或多种药学上可接受的载体的混合物或混合剂。
实施例
实施例1
本公开的化合物的合成。
概述：描述的所有反应和操作在通风良好的通风橱中进行。在加压或减压下进行的操作和反应在防爆屏蔽后进行。缩写：ACN，乙腈；AcOH，乙酸；AIBN，偶氮二异丁腈；BF3-Et2O，三氟化硼乙醚；(Boc)2O，二碳酸二叔丁酯；BuLi，丁基锂；CDI，1,1′-羰二咪唑；DBU，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCE，1,2-二氯乙烷；DCM，二氯甲烷(dichloromethane)或二氯甲烷(methylene chloride)；DIEA，N,N-二异丙基乙胺；DMA，N,N-二甲基乙酰胺；DMAP，4-二甲基氨基吡啶；DME，1,2-二甲氧基乙烷；DMEDA-N,N'-二甲基乙二胺；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；DPPP，1,3-双(二苯基膦基)丙烷；EDC，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；EDCI，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；EtOAc，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；HATU，2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯；HBTU，O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸酯或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵六氟磷酸酯；HMPA，六甲基磷酸酰胺；HOAc，乙酸；HOBT，1-羟基苯并三唑；LDA，二异丙基氨基锂；m-CPBA，3-氯过氧苯甲酸；MeOH，甲醇；MsCl，甲磺酰氯；MsOH，甲磺酸；NaHMDS，六甲基二硅基氮烷钠，NBS，N-溴代琥珀酰亚胺；NCS，N-氯琥珀酰亚胺；NIS，N-碘琥珀酰亚胺；Pd(dppf)Cl2，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；PE，石油醚；PPA，多磷酸；PTAT，苯基三甲基三溴化铵；PTSA，对甲苯磺酸；Py，吡啶；Pyr，吡啶；TBAF，氟化四丁铵；TEA，三乙胺；TFA，三氟乙酸；TFAA，三氟乙酸酐；THF，四氢呋喃；TMSCl，三甲基氯硅烷；TMSCN，三甲基氰硅烷；TsOH，对甲苯磺酸。
化合物1.1.4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500-mL三颈圆底烧瓶中放入Zn(21.6g,330mmol)在DMA(53mL)中的悬浮液。将TMSCl/1,2-二溴乙烷(5.8mL)的7:5v/v的混合物以维持温度低于65℃的速率逐滴加入至混合物。将混合物再搅拌10分钟，然后在40-45℃下逐滴加入4-碘哌啶-1-羧酸叔丁酯(68.7g,220mmol)在DMA(122mL)中的溶液并将混合物在相同的温度下搅拌30分钟。将混合物冷却至室温并停止搅拌以使锌粉沉降。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的另一500-mL三颈圆底烧瓶中放入4-溴苄腈(20g,110mmol)、CuI(2.1g,11mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.51g,5.5mmol)和DMA(100mL)的混合物。将新鲜制备的锌试剂溶液倒入加料漏斗中并在室温下逐滴加入至混合物。将所得混合物在85℃下搅拌4h，然后冷却至20℃，用甲基叔丁基醚(500mL)稀释并用1M氯化铵(500mL)小心地淬灭。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤以去除固体。将有机层用饱和氯化铵水溶液(100mL)、随后用盐水(3x100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到呈棕色油状物的标题化合物(20g，粗品)并用于下一步骤无需另外的纯化。
化合物1.2.4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐。向500-mL三颈圆底烧瓶中放入4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1.1，20g，粗品)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液。将氯化氢(气体)引入到该溶液中并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集固体，然后用乙酸乙酯(100mL)和醚(100mL)洗涤以得到呈白色固体的标题化合物(14g，经两个步骤为57％)。
化合物1.3.5-碘-2,4-二甲基苯甲酸。将2,4-二甲基苯甲酸(20.0g,133mmol)、高碘酸钠(14.27g,66.72mmol)、碘(37.25g,146.8mmol)和硫酸(1.96g,20.0mmol)在乙酸(150mL)中的溶液在110℃搅拌6h。使混合物冷却至环境温度，然后小心地稀释在水(1.2L)中。向该混合物中小心地加入饱和Na2S2O3水溶液(800mL)。通过过滤收集所得固体，然后溶解于乙酸乙酯(1.2L)中，并用饱和Na2S2O3水溶液(300mL)、随后用盐水(400mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将粗残余物从乙醇：H2O(2:1)中重结晶以得到呈白色固体的标题化合物(30g,82％)。
化合物1.4.2,4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸。向100-mL高压釜(30个大气压)中放入5-碘-2,4-二甲基苯甲酸(化合物1.3，2.00g，7.24mmol)在乙二醇二甲醚(20mL)中的溶液。将三苯基膦(190mg,0.73mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(500mg,0.71mmol)和氯化二乙基铝(2M,10.8mL,21.6mmol)加入至反应混合物中。将所得混合物在80℃下于含有一氧化碳(气体，30个大气压)的压力中搅拌15h。(注意：在高压下的高毒性气体。进行所有必要的安全预防措施)。在冷却至室温后，将混合物小心地吹扫，然后用20mL水淬灭。小心地加入HCl水溶液(2M)以将pH调节至5-6并将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:40-1:20)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.2g,80％)。
化合物1.5.2,4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中小心地加入2,4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸(化合物1.4,1.2g,5.8mmol)、硫酸(1.0mL,19mmol)和甲醇(30mL)。将所得溶液在70℃搅拌5h，然后在减压下浓缩。将残余物用H2O(50mL)小心地稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用H2O(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:100)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(0.90g,70％)。
化合物1.6.5-(2-溴丙酰基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入2,4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸甲酯(化合物1.5,600mg,2.72mmol)在氯仿(20mL)中的溶液。加入溴(154μL,3.00mmol)并将所得溶液在20℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.0g，粗品)，将其用于下一步骤无需再纯化。
化合物1.7.5-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中放入5-(2-溴丙酰基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物1.6,400mg,1.34mmol)在乙腈(30mL)中的溶液。加入乙脒盐酸盐(260mg，2.75mmol)和碳酸钾(550mg，3.99mmol)并将所得混合物在80℃搅拌15h。在冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩，将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用盐水(2x25mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:1)和乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(0.20g,58％)。
化合物1.8.5-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸。向50-mL圆底烧瓶中放入含5-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物1.7,300mg,1.16mmol)和氢氧化钠(465mg,11.6mmol)的甲醇(20mL)和H2O(5mL)。将所得溶液在55℃搅拌4h，然后在冷却至室温后，加入HCl水溶液(2M)以将pH调节至5。将所得混合物在减压下浓缩并将残余物溶解于甲醇(5mL)。将固体通过过滤去除并将滤液在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的标题化合物(280mg，粗品)，将其用于下一步骤无需再纯化。
化合物1.4-(1-(5-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将5-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物1.8,280mg,1.15mmol)、EDC·HCl(330mg,1.72mmol)、4-二甲基氨基吡啶(420mg,3.44mmol)和HOBT(180mg,1.33mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在室温搅拌。在5分钟后，加入4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2,230mg,1.03mmol)，并将所得溶液在室温搅拌15h，然后用冰水(20mL)淬灭。将水相用乙酸乙酯(50mL)萃取并将合并的有机物用盐水(2x50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用以下条件的制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5um,19*150mm；流动相，含有0.05％TFA和CH3CN(7分钟内22％CH3CN升至37％，2分钟内升至100％，1分钟内降至22％)的水；检测器，Waters 2489,254&220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干以得到呈白色固体的标题化合物(214mg,50％)。m/z(ES+)413(M+H)+.1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(br s,1H),7.27&7.16(2个单峰，旋转异构体，Ar-H,1H),～4.9-4.82(m,1H，被水峰部分遮蔽),3.72-3.55(m,1H),～3.35-3.20(m,1H，与甲醇溶剂峰部分重叠),3.08-2.92(m,2H),2.65(s,3H),2.44&2.34(2个单峰，旋转异构体，Ar-CH3,3H),2.29(s,3H),2.22(s,3H),2.10-1.96(m,1H),1.93-1.53(m,3H).
化合物2.1和2.2.5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯和5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基噁唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入5-(2-溴丙酰基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物1.6,600mg,2.01mmol)、2-甲氧基乙脒盐酸盐(510mg,4.09mmol)、碳酸钾(840mg,6.08mmol)和乙腈(30mL)的混合物。将所得混合物在80℃搅拌过夜，然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用H2O(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机物用盐水(2x50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物2.1)(0.11g,19％)和5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基噁唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物2.2)(0.30g,52％)，两者均为黄色油状物。
化合物2.3.5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸。向50-mL圆底烧瓶中放入5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物2.1,150mg,0.52mmol)在甲醇(15mL)和H2O(5mL)中的溶液。加入氢氧化钠(280mg,7.00mmol)并将所得溶液在40℃搅拌15h。在冷却至室温后，将溶液用HCl水溶液(2M)调节至pH 5并将所得混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于甲醇(5mL)并滤出固体。在减压下浓缩所述滤液以得到呈浅黄色固体的标题化合物(140mg，粗品)，将其用于下一步骤无需再纯化。
化合物2.4-(1-(5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物2.3,140mg,0.51mmol)、EDC·HCl(150mg,0.78mmol),4-二甲基氨基吡啶(190mg,1.56mmol)和HOBT(80mg,0.59mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物。将混合物在室温搅拌，然后15分钟后，加入4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2,100mg,0.45mmol)。将所得溶液在室温搅拌15h，然后用20mL H2O淬灭。将水相用乙酸乙酯(40mL)萃取并将合并的有机物用盐水(2x30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用以下条件的制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5um,19*150mm；流动相，含有0.05％TFA和CH3CN(7分钟内23％CH3CN升至38％，2分钟内升至100％，1分钟内降至23％)的水；检测器，Waters 2489,254&220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干以得到呈白色固体的标题化合物(70.4mg,35％)。
化合物3.4-(1-(5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL 3-颈圆底烧瓶中放入4-(1-(5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈(化合物2,30mg,0.068mmol)、NaI(20mg,0.13mmol)、15-冠-5(30mg,0.14mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物。将混合物冷却至-30℃并加入三溴化硼(70mg,0.28mmol)。使所得混合物升温至室温并搅拌15h。将反应混合物通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)小心地淬灭并将所得混合物用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将合并的有机物用饱和Na2S2O3(2x20mL)水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过用以下条件的制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5um,19*150mm；流动相，含有0.05％TFA和CH3CN(8分钟内21％CH3CN升至35％，2分钟内升至100％，1分钟内降至21％)的水；检测器，Waters 2489,254&220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干以得到呈白色固体的标题化合物(5.0mg,17％)。m/z(ES+)429(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.74-7.65(m,2),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝5.6Hz,1H),7.29&7.16(2个单峰，旋转异构体，Ar-H,1H),～4.9(1H，被水峰部分遮蔽),3.64(appt,J＝15.0Hz,1H),～3.35-3.21(m,1H，甲醇溶剂峰部分重叠),3.09-2.93(m,1H),2.45&2.34(2个单峰，旋转异构体，Ar-CH3,3H),2.29(s,3H),2.24(s,3H),2.09-1.97(m,1H),1.92-1.71(m,2H),1.70-1.55(m,1H).
化合物4.1.3-甲酰基-4-甲基苯甲酸。在-78℃下于氮气中向3-溴-4-甲基苯甲酸(2.14g，10.0mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi(10mL，2.5M于THF中，25mmol)。将混合物在低于-70℃下搅拌1h，然后缓慢加入DMF(5mL)。将所得溶液缓慢升温至室温并搅拌1h，然后通过缓慢加入水(50mL)小心地淬灭。使用HCl水溶液(6M)将pH调节至约3-4并将所得混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以获得为黄色固体的标题化合物(1.6g,98％)。
化合物4.2.3-(1-羟基丁-3-烯-1-基)-4-甲基苯甲酸。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL3-颈圆底烧瓶中放入3-甲酰基-4-甲基苯甲酸(化合物4.1,2.00g,12.2mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。将混合物冷却至-10至0℃，然后逐滴加入烯丙基溴化镁(1M于Et2O中，24.4mL,24.4mmol)。将所得混合物在-10-0℃搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(50mL)小心地淬灭并用乙酸乙酯稀释(200mL)。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(80mL)和盐水(2x80mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以获得为浅红色固体的标题化合物(2.4g,粗品)，将其用于下一步骤无需再纯化。
化合物4.3.3-(1-羟基丁-3-烯-1-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中加入3-(1-羟基丁-3-烯-1-基)-4-甲基苯甲酸(化合物4.2,1.4g,6.79mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。加入碳酸氢钠(1.14g,13.6mmol)和碘甲烷(0.847mL,13.6mmol)并将所得混合物在25℃搅拌过夜。将反应用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(150mL)稀释。将有机层用盐水(3x50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(800mg,53％)。
化合物4.4.3-(2-环丙基-1-羟乙基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL 3圆底烧瓶中放入3-(1-羟基丁-3-烯-1-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物4.3,50mg,0.23mmol)的溶液。加入含二乙基锌(1M于甲苯中)(3.45mL,3.45mmol)的甲苯(10mL)并将混合物冷却至0-5℃，然后逐滴加入二碘甲烷(924mg,3.45mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后用1M盐酸水溶液(50mL)小心地淬灭并用MTBE(50mL)稀释。将水相用MTBE(3x20mL)萃取并将合并的有机物用饱和碳酸氢钠(2x20mL)、盐水(2x20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(40mg,74％)。
化合物4.5.3-(2-环丙基乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入3-(2-环丙基-1-羟乙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物4.4,200mg,0.85mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。随后在室温下分批加入戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(721mg,1.70mmol)。将所得溶液在室温搅拌1h，然后用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)淬灭。将所得混合物用DCM(3x20mL)萃取并将合并的有机物用盐水(2x20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(150mg,75％)。
化合物4.6.3-(2-溴-2-环丙基乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入3-(2-环丙基乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物4.5,150mg,0.65mmol)在氯仿(15mL)中的溶液。含溴(40μL,0.78mmol)的氯仿(2mL)逐滴加入至反应混合物。将所得溶液在室温搅拌2h，然后在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(200mg，粗品)，将其用于下一步骤无需再纯化。
化合物4.7.2-甲氧基乙脒盐酸盐。向250-mL圆底烧瓶中放入含2-甲氧基乙腈(6.00g,84.4mmol)的甲醇(60mL)。加入甲醇钠(860mg,15.9mmol)并将混合物在室温搅拌40h。然后加入氯化铵(4.52g,84.5mmol)并将混合物在40℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残余物用H2O(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x20mL)洗涤。将水溶液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(5g，粗品)，将其用于下一步骤无需再纯化。
化合物4.8和化合物4.9.3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯和3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)噁唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL圆底烧瓶中放入3-(2-溴-2-环丙基乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物4.6,150mg,0.48mmol)、2-甲氧基乙脒盐酸盐(化合物4.7,90mg,0.72mmol)、碳酸钾(200mg,1.44mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。将所得混合物在80℃搅拌3h，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将混合物用盐水(3x30mL)和水(3x30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物4.8)(30mg,21％)和3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)噁唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物4.9)(60mg,41％)，两者均为黄色油状物。
化合物4.10.3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。向圆底烧瓶中放入3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物4.8,35mg,0.12mmol)在甲醇(5mL)中的溶液，向反应混合物中加入氢氧化钠(9.6mg,0.24mmol)在水(0.3mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌2h，然后用水(5mL)稀释。小心地加入HCl水溶液(6M)以将pH调节至1-2并将混合物用二氯甲烷(4x10mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(30mg，粗品)，将其用于下一步骤无需再纯化。
化合物4.4-(1-(3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。向圆底烧瓶中放入3-(4-环丙基-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物4.10,30mg,0.10mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。加入HBTU(76mg,0.20mmol)、4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2,35mg,0.15mmol,1.50当量)和三乙胺(28μL,0.20mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM(30mL)稀释并用水(3x15mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用以下条件的制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5um,19*150mm；流动相，含有0.05％TFA和CH3CN(7分钟内25.0％CH3CN升至38.0％，3分钟内升至100.0％，1分钟内降至25.0％)的水；检测器，Waters 2489,254&220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干以得到呈白色固体的标题化合物(5.9mg,12％)。m/z(ES+)455(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.53(m,2H),7.53-7.47(m,3H),～4.9-4.75(m,1H，被水峰部分遮蔽),4.72(s,2H),3.99-3.85(m,1H),3.52(s,3H),～3.3(m,1H，与甲醇溶剂峰部分重叠),3.08-2.93(m,2H),2.37(s,3H),2.08-1.93(m,1H),1.93-1.65(m,4H),1.02-0.94(m,2H),0.74-0.68(m,2H).
化合物5.1.3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。如下进行描述于Org.Lett.2008,10,3259中的改进的方法。向20-mL小瓶中加入(4-氰基苯基)硼酸(1.01g,6.87mmol)、反式-2-氨基环己醇盐酸盐(32mg,0.21mmol)、碘化镍(II)(66mg,0.21mmol)和六甲基二硅基氮烷钠(1.29g,7.06mmol)。用氮气吹扫该系统并装载异丙醇(7mL)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后超声处理1分钟。搅拌时，加入3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.00g,3.53mmol)并用异丙醇(2x500μL)冲洗注射器。将悬浮液在80℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷至25％乙酸乙酯)纯化以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(0.832g,46％)，所述化合物在静置时固化。m/z(ES+)203(M-C4H8+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.65(具有精细结构的双峰，J＝8.4Hz,2H),7.43(具有精细结构的双峰，J＝8.4Hz,2H),4.37(app t,J＝8.8Hz,2H),3.98-3.91(m,2H),3.81-7.73(m,1H).
化合物5.2.4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐。将3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物5.1,100mg,0.387mmol)加入至4-mL小瓶中。加入含HCl的二噁烷(4M,500μL,2mmol)并将密封的混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物在减压下浓缩，将残余物溶解于DCM并在减压下浓缩。用DCM将此重复两次以去除任何过量的HCl得到为白色粉末的标题化合物(80mg，超过理论值)。m/z(ES+)159(M+H)+.
化合物5.3.3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯。在0℃下向3-碘-4-甲基苯甲酸(28.0g,0.107mol)在MeOH(300mL)中的溶液小心地加入浓H2SO4(30mL)。将混合物在60℃加热过夜，然后冷却并在减压下去除溶剂。将残余物小心地倾倒在冰-水(200mL)上并将混合物用EtOAc(500mL)萃取。将有机物用水(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到呈棕色油状物的标题化合物(29.0g,98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9Hz,1.7Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),3.90(s,2H),2.48(s,3H).
化合物5.4.4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯。将3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3,5.00g,18.1mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(5.20g,20.5mmol)、KOAc(5.33g,54.3mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.74g,0.91mmol)在DMSO(50mL)中的混合物用氩气脱气。然后将混合物在氩气下于80℃加热过夜。使混合物冷却，然后在EtOAc(400mL)和水(80mL)之间分配。将有机相用水(80mL)、饱和NaHCO3水溶液(80mL)、盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化(己烷：EtOAc 20:1)以得到呈白色结晶固体的标题化合物(3.56g,71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(s,3H),2.58(s,3H),1.35(s,12H).
化合物5.5.5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑。将NIS(14.0g,62.4mmol)分批加入2,4-二甲基-1H-咪唑(5.00g,52.0mmol)在乙腈(100mL)中的溶液。将混合物在80℃加热16小时，然后冷却至室温。在减压下去除溶剂并将残余物在EtOAc(300mL)和水(80mL)之间分配。将有机层用饱和硫代硫酸钠(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：EtOAc 1:1至含10％MeOH的EtOAc)纯化以得到呈浅黄色的标题化合物(8.56g,74％)。m/z(ES+)223(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(br s,1H),2.38(s,3H),2.19(s,3H).
化合物5.6.3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。将4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4,3.56g,12.9mmol)、5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5,3.43g,15.4mmol)、K2CO3(5.33g,38.6mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.05g,1.29mmol)加入至圆底烧瓶中。用氩气吹扫该烧瓶，然后加入二噁烷(70mL)和水(20mL)并将混合物在90℃加热16小时。将混合物冷却，然后加入另外的K2CO3(1M,25mL,25.0mmol)和催化剂PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.0g,1.2mmol)。将混合物在90℃再加热10小时，然后冷却至室温并通过过滤。将溶剂在真空减压下去除，将残余物冷却至0℃并用HCl水溶液(2M)酸化至pH 3-4。将酸性混合物用EtOAc(150mL)洗涤，然后用氢氧化钠水溶液(2M)将含水材料的pH值调节为10-11并用EtOAc(5×200mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(DCM至含5％MeOH的DCM)纯化以得到呈浓稠棕色油状物的标题化合物(2.42g,77％)。m/z(ES+)245(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.87(m,2H),7.31(具有精细结构的双峰，J＝8.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.38(s,3H),2.31(s,3H),2.11(s,3H).
化合物5.7.3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸盐酸盐。向3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6,0.66g,2.7mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入NaOH水溶液(2M,4.8mL,9.6mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后将有机溶剂在减压下去除。将含水残余物冷却至0℃并用HCl水溶液(1M)酸化至pH 3-4。将混合物浓缩至干燥并将含5％甲醇的DCM(20mL)加入至残余物中。将混合物在室温搅拌5分钟并将固体(无机盐)从溶液过滤。将滤液浓缩以得到呈棕色泡沫的标题化合物(0.484g,67％)。m/z(ES+)231(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.22(br s,1H),14.16(br s,1H),13.11(br s,1H),7.97(dd,J＝8.0Hz,1.8Hz,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),2.58(s,3H),2.31(s,3H),2.15(s,3H).
化合物5.4-(1-(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7,0.484g,2.10mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2,0.41g,2.10mmol)、HOBT(0.085g,7.40mmol)和EDCI(0.603g,3.15mmol)在DMF(8mL)的混合物中加入DIEA(1.09mL,6.3mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后在EtOAc(300mL)和水(30mL)之间分配。将有机层用盐水(3×30mL)洗涤并将合并的水相用EtOAc(2×50mL)重新萃取。将所有的有机提取物合并、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc至含5％MeOH的EtOAc)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.35g,45％)。m/z(ES+)371(M+H)+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(具有精细结构的双峰，J＝8.4Hz,2H),7.54-7.48(m,2H),7.44(具有精细结构的双峰，J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),4.77-4.56(m,2H),4.35-4.18(m,2H),3.97-3.87(m,1H),2.38(s,3H),2.30(s,3H),2.10(s,3H).
化合物6.1.4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯。在约3分钟内向4-溴-2-甲基苯甲酸(5.11g,23.8mmol,1.0当量)在甲醇(25mL)中的溶液逐滴加入硫酸(2.0mL)(轻微放热)。将所得混合物回流4小时。在冷却至室温后，将反应混合物小心地淬灭至饱和NaHCO3水溶液(100mL)(注意-明显的气体放出)并用二氯甲烷(200mL x1，然后50mL x1)萃取。将合并的有机相用盐水/饱和NaHCO3的混合物(9:1)(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物(5.28g,97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.38(dd,J＝1.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.58(s,3H).
化合物6.2.4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯。将环丁基溴化锌(II)(50mL,0.5M于THF中,25.0mmol)加入至4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.1,5.2g,22.7mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.85g,2.27mmol)的混合物。将混合物脱气并通过气球用氩气填充烧瓶。在氩气下于65℃将混合物加热24小时，然后冷却至0℃并用水小心地淬灭(10mL)。将混合物用EtOAc(200mL)稀释并用水、然后用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物使用硅胶柱色谱法(己烷：EtOAc 30:1至20:1)纯化以得到呈澄清油状物的标题化合物(4.1g,89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,1H),7.12–7.02(m,2H),3.88(s,3H),3.59–3.48(m,1H),2.59(s,3H),2.35(m,2H),2.22–1.96(m,3H),1.86-1.84(m,1H).
化合物6.3.4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯。在0℃下将N-碘琥珀酰亚胺(3.52g,15.6mmol)分批加入至4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.2,3.2g,15.6mmol)在浓硫酸(25mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟并在室温搅拌2小时，之后混合物变得非常粘稠。将混合物再次冷却至0℃并缓慢且小心地加入MeOH(30mL)。将混合物在60℃加热2小时。在冷却至室温后，在减压下去除溶剂并将残余物倾倒在冰水(100mL)上。将混合物用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用盐水、然后用1M NaHCO3水溶液洗涤(注意-明显的气体放出)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：EtOAc30:1至20:1)纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(4.17g,81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.14(s,1H),3.87(s,3H),3.67–3.54(m,1H),2.57(s,3H),2.51–2.40(m,2H),2.14–1.97(m,3H),1.82-1.79(m,1H).
化合物6.4.5-氰基-4-环丁-2-甲基苯甲酸甲酯。将4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.3,4.17g,12.6mmol)、Zn(CN)2(2.96g,25.2mmol)和Pd(PPh3)4(0.73g,0.63mmol)在DMF(30mL)的混合物脱气并将烧瓶装载氩气。将混合物在氩气下于100℃加热过夜。在冷却至环境温度后，将混合物用饱和FeSO4(20mL)水溶液淬灭并用EtOAc(200mL)稀释。将绿色固体通过过滤去除并将滤液在水和EtOAc之间分配。将有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物使用硅胶柱色谱法(己烷：EtOAc 30:1至20:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(2.55g,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.28(s,1H),3.90(s,3H),3.86-3.82(m,1H),2.68(s,3H),2.55–2.45(m,2H),2.27–2.04(m,3H),1.89-1.87(m,1H).
化合物6.5.5-氨甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸。向1-L圆底烧瓶中加入5-氰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.4,12.00g,52.3mmol)并溶解于DMSO(100mL)中。在搅拌下，小心地加入氢氧化钠水溶液(1M,260mL,260mmol)并用氮气吹扫所述混合物。将混合物在95℃搅拌13小时，然后冷却至室温。将溶液用乙醚(100mL)洗涤并通过缓慢加入HCl(1M)、随后加入～H3PO4水溶液(1M)将所述碱性水溶液酸化至pH～2。将沉淀的固体过滤并用水(2x100mL)洗涤，然后干燥至恒重以得到呈白色粉末的标题化合物(11.68g,96％)。m/z(ES-)232(M-H)-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.75(br s,1H),7.75(s,1H),7.74(br s,1H),7.34(br s,1H),7.28(s,1H),3.90(app p,J＝9.0Hz,1H),2.56(s,3H),2.32-2.20(m,2H),2.16-2.02(m,2H),2.00-1.87(m,1H),1.82-1.71(m,1H).
化合物6.5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯甲酰胺。向4-mL小瓶中加入4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2,27mg,～90％纯度,0.13mmol)、HOBt(20重量％H2O)(22mg,0.13mmol),EDC(27mg,0.14mmol)。加入5-氨甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸(化合物6.5,28mg,0,12mmol)在DMF(500μL)中的溶液，随后加入DIEA(83μL,0.48mmol)。将混合物密封并在室温搅拌18小时。加入另外的胺(3mg,～0.015mmol)和EDC(5mg,～0.026mmol)并将混合物在室温再搅拌27小时。将混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释并用盐水(8mL)洗涤。将水相用乙酸乙酯(2mL)提取并将合并的有机物用盐水、1M NaH2PO4、饱和NaHCO3和盐水(各为7mL)洗涤。在最终盐水洗涤后，产物开始从溶液中沉淀，因此有机物用DCM(3mL)和MeOH(～200μL)稀释。将有机物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将粗产物用Et2O(1.5mL)研磨、过滤并用Et2O(0.5mL)洗涤以得到呈灰白色粉末的标题化合物(41.4mg,92％)。m/z(ES+)374(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.67(具有精细结构的双峰，J＝8.4Hz,2H),7.40(具有精细结构的双峰，J＝8.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.25(s,1H),5.79(br s,1H),5.70(br s,1H),4.67-4.57(m,1H),4.39-4.30(m,1H),4.28-4.18(m,1H),4.00-3.86(m,3H),2.46(s,3H),2.42-2.31(m,2H),2.19-1.96(m,3H),1.88-1.77(m,1H).
化合物7.1.4-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯。向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4,600mg,2.17mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液加入2-甲基-4-溴咪唑(419mg,2.6mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(180mg,0.22mmol)。将混合物脱气氩气并搅拌10分钟，然后加入碳酸钾水溶液(1M,10mL,10mmol)并将混合物在90℃搅拌18h。在冷却至环境温度后，将反应混合物用EtOAc稀释并过滤通过将有机相通过盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(含0-5％MeOH的EtOAc)纯化以获得为泡沫的标题化合物(324mg,65％)。m/z(ES+)231(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(br s,1H),7.86(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.08(s,1H),3.92(s,3H),2.53(s,3H),2.51(s,3H).
化合物7.2.3-(5-氯-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向4-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物7.1,317mg,1.38mmol)在四氯化碳(30mL)中的溶液加入NCS(184mg,1.38mmol)。将混合物在50℃搅拌16小时，然后冷却至室温，并用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(含0-50％EtOAc的己烷)纯化以获得为固体的标题化合物(300mg,82％)。m/z(ES+)265(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(br s,1H),8.01–7.87(m,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),3.91(s,3H),2.42(s,3H),2.40(s,3H).
化合物7.3.3-(5-氯-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-甲基苯甲酸。将3-(5-氯-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物7.2,10mg,0.038mmol)在甲醇(2mL)和NaOH水溶液(2M,0.2mL,0.4mmol)中的混合物在50℃搅拌16小时。将有机溶剂在减压下去除并将HCl水溶液(2M)加入至残余物中直至达到pH～3-4。将溶剂在减压下去除以得到白色固体，其为标题化合物和盐的混合物并用于下一步骤无需再纯化。m/z(ES-)249(M-H)-.
化合物7.4-(1-(3-(4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将3-(5-氯-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-甲基苯甲酸(化合物7.3,约0.038mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2,8.6mg,0.044mmol)、EDCI(12mg,0.063mmol)、HOBt(8mg,0.044mmol)和DIEA(28μl,0.16mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用盐水(多少)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶制备型TLC(含8％MeOH的DCM)纯化以得到呈泡沫的标题化合物(2.8mg，19％，经2个步骤)。m/z(ES+)391(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.62(s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.54–7.40(m,3H),7.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),4.80-4.58(m,2H),4.41–4.19(m,2H),4.03-3.92(m,1H),2.49(s,3H),2.32(s,3H).
化合物8.4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向4-mL小瓶中加入5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯甲酰胺(化合物6,39mg,0.104mmol)、二噁烷(200μL)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺(76μL,0.52mmol)。将混合物在90℃加热3小时，然后冷却至室温。加入乙酸(42μL,0.73mmol)和水合肼(30μL,0.62mmol)并将混合物在90℃搅拌1小时。将混合物用DCM(5mL)稀释并用NaH2PO4水溶液(1M,5mL)、然后用饱和NaHCO3(5mL)水溶液洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶制备型薄层色谱法(DCM/8％MeOH)纯化以得到呈白色粉末的标题化合物(18.7mg,43％)。m/z(ES+)412(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.65(具有精细结构的双峰，J＝8.4Hz,2H),7.57(s,1H),7.39(具有精细结构的双峰，J＝8.4Hz,2H),7.29(s,1H),4.61(app t,J＝9.6Hz,1H),4.39(app t,J＝8.8Hz,1H),4.27-4.18(m,1H),4.17-4.07(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.94-3.84(m,1H),2.50(s,3H),2.48(s,3H),2.25-2.11(m,2H),2.11-1.88(m,3H),1.82-1.71(m,1H).
化合物9.1.4-环丁基苯甲酸甲酯。在氮气下于0℃下20分钟内向ZnBr2(83.0g,369mmol)在THF(500mL)中的搅拌混合物逐滴加入溴(环丁基)镁(242mL,363mmol,1.5M于THF中)的溶液。将所得混合物冷却至-40℃并加入Pd(dppf)Cl2(2.00g,2.73mmol)和4-溴苯甲酸甲酯(20.0g,93.0mmol)。将所得混合物在氮气下于-40℃搅拌1h，然后用饱和NH4Cl(500mL)水溶液小心地淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x500mL)萃取并将合并的有机层用盐水(3x500mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(18.0g,粗品)。
化合物9.2.4-环丁基-3-碘苯甲酸甲酯。向4-环丁基苯甲酸甲酯(化合物9.1,2.00g,10.5mmol)在乙酸(30mL)中的溶液小心地加入高碘酸钠(1.00g,4.68mmol)、碘(3.00g,11.8mmol)和硫酸(0.15g)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。在冷却至室温后，然后将反应用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)小心地淬灭并将所得混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤、并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.50g,45％)。
化合物9.3.4-环丁基-3-碘苯甲酸。将4-环丁基-3-碘苯甲酸甲酯(化合物9.2,11.0g,34.8mmol)和氢氧化钠(4.00g,100mmol)在甲醇(100mL)和水(50mL)中的溶液在50℃搅拌过夜。在冷却至环境温度后，将挥发性溶剂在减压下去除。将残余的含水材料用乙酸乙酯(20mL)洗涤。然后用氯化氢水溶液(6M)将水溶液的pH调节至3-4。将所得沉淀通过过滤收集并干燥以得到呈白色固体的标题化合物(8.60g,82％)。
化合物9.4-(1-(4-环丁基-3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丁基-3-碘苯甲酸(化合物9.3)代替5-碘-2,4-二甲基苯甲酸(化合物1.3)并且使用2-甲氧基乙脒盐酸盐(化合物4.7)代替乙脒盐酸盐。m/z(ES+)469(M+H)+.
化合物10.1.4-环丙基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的1-L三颈圆底烧瓶中放入ZnBr2(41.5g,184mmol)和四氢呋喃(500mL)的溶液混合物中。将混合物冷却至0℃，然后在30分钟内在搅拌下逐滴加入环丙基溴化镁(2M于THF中)(92mL,184mmol)。然后将混合物冷却至-40℃并在1分钟内分批加入Pd(dppf)Cl2(3.00g,4.1mmol)。在-40℃下在30分钟内逐滴加入含4-溴苯甲酸甲酯(10.0g,46.50mmol)的THF(50mL)。使所得混合物升温至室温并搅拌过夜。然后将反应通过加入NH4Cl水溶液(饱和,500mL)小心地淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x300mL)萃取并将合并的有机层用盐水(3x300mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用石油醚作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到8.87g(粗品)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物10.2.3-溴-4-环丙基苯甲酸甲酯。向50-mL圆底烧瓶中放入4-环丙基苯甲酸甲酯(化合物10.1,500mg,2.84mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(500mg,2.81mmol)和三氟乙酸(20mL)的混合物。将混合物在50℃搅拌过夜，然后冷却并用水(10mL)小心地淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取并将合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用石油醚作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到0.5g(69％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物10.3.3-溴-4-环丙基苯甲酸。向50-mL圆底烧瓶中放入3-溴-4-环丙基苯甲酸甲酯(化合物10.2,500mg,1.96mmol)在甲醇(10mL)中的溶液和氢氧化钠(500mg,12.5mmol)在水(5mL)中的溶液。将所得溶液在50℃搅拌过夜，然后在减压下去除挥发物。用HCl水溶液(6M)将残留溶液的pH调节至6-7。通过过滤收集所得固体以得到0.3g(63％)呈白色固体的标题化合物。
化合物10.4.4-环丙基-3-甲酰基苯甲酸。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL三颈圆底烧瓶中放入3-溴-4-环丙基苯甲酸(化合物10.3,500mg,2.07mmol)在四氢呋喃/Et2O(1:1,20mL)中的溶液。将溶液冷却至-78℃，然后在搅拌下逐滴加入n-BuLi(2.5M于THF中)(1.8mL,4.5mmol)。将所得溶液在-78℃再搅拌30分钟，然后在10分钟内逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺(0.49mL,6.3mmol)。将混合物在-78℃搅拌2h，然后用水(100mL)淬灭。用盐酸水溶液(6M)将溶液的pH调节至3-4，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到0.3g(76％)呈白色固体的标题化合物。
化合物10.5.4-环丙基-3-(1-羟丙基)苯甲酸。向用氮气惰性气氛吹扫和维持并含有THF(60mL)的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入乙基溴化镁(3M于乙醚中)(24.6mL,73.8mmol)的溶液中。在室温下于45分钟内逐滴加入4-环丙基-3-甲酰基苯甲酸(化合物10.4,3.5g,18.4mmol)在THF(40mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌1.5h，然后用水/冰(50mL)小心地淬灭。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，将有机层用NH4Cl水溶液(饱和，2x100mL)洗涤并将水层合并。用氯化氢水溶液(2M)将水相的pH调节至3-4并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机提取物用盐水(30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯：PE(1:10-2:1)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到3.4g(84％)呈白色固体的标题化合物。
化合物10.6.4-环丙基-3-丙酰基苯甲酸。向500-mL圆底烧瓶中放入4-环丙基-3-(1-羟丙基)苯甲酸(化合物10.5,3.4g,15.44mmol)在1,2-二氯乙烷(300mL)和戴斯马丁氧化剂(7.2g,16.9mmol)的混合物中。将混合物在室温搅拌1.5h，然后用过滤去除所述固体。将滤液在减压下浓缩并将残余物用乙酸乙酯:PE(1:9)与甲醇/乙酸乙酯(20:1)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到2.3g(68％)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物10.7.4-环丙基-3-丙酰基苯甲酸甲酯。向50-mL圆底烧瓶中放入4-环丙基-3-丙酰基苯甲酸(化合物10.6,500mg,2.29mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和碳酸钾(633mg,4.55mmol)中的溶液。将混合物冷却至0-5℃，然后逐滴加入碘甲烷(157μL,2.52mmol)。将所得混合物在5-10℃搅拌1h，然后用水/冰(80mL)淬灭。将水相用乙酸乙酯(2x150mL)萃取并将合并的有机层用盐水(20mL)、碳酸钠(饱和，20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。获得为浅棕色油状物的标题化合物400mg(75％)。
化合物10.4-(1-(4-环丙基-3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丙基-3-丙酰基苯甲酸甲酯(化合物10.7)代替2,4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸甲酯(化合物1.5)并且使用2-甲氧基乙脒盐酸盐(化合物4.7)代替甲氧基乙脒盐酸盐。m/z(ES+)455(M+H)+.
化合物11.1.4-甲基-3-丙酰基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物10.6的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-溴-4-甲基苯甲酸代替3-溴-4-环丙基苯甲酸(化合物10.3)。
化合物11.4-(1-(3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-丙酰基苯甲酸(化合物11.1)代替2,4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸(化合物1.4)并且使用2-甲氧基乙脒盐酸盐(化合物4.7)代替乙脒盐酸盐。m/z(ES+)429(M+H)+.
化合物12.4-(1-(3-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物3的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(1-(3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈(化合物11)代替4-(1-(5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈(化合物2)。m/z(ES+)415(M+H)+.
化合物13.1.4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。在氮气下于-78℃下在30分钟内向1-溴-4-碘苯(93.7g,331mmol)在四氢呋喃(800mL)的搅拌溶液逐滴加入丁基锂(150mL,2.43M于THF中)的溶液。将所得溶液在-78℃搅拌2h。然后在-78℃下在30分钟内在搅拌下逐滴加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(60g,301mmol)中在四氢呋喃(800mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1h，然后将反应用水(350mL)小心地淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(2x400mL)萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:200-1:10)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到91g(85％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物13.2.4-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。在氮气下于80℃下4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物13.1,36g,101mmol)、Pd(PPh3)4(11.7g,10.1mmol)和Zn(CN)2(17.9g,152.4mmol)在DMF(400mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物冷却至环境温度，然后将反应通过添加600mL FeSO4(饱和水溶液)淬灭并用乙酸乙酯稀释。将所得混合物剧烈地搅拌，然后过滤通过并用1MFeSO4、水和乙酸乙酯洗涤。分离各层并用乙酸乙酯(2x300mL)萃取水相。将合并的有机层用碳酸钾(饱和水溶液，200mL)、随后用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:200-1:5)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到23g(75％)呈白色固体的标题化合物。
化合物13.3.4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯。在氮气下于-78℃下向化合物13.2(5.00g,16.5mmol)在二氯甲烷(250mL)中的搅拌溶液逐滴加入(4.4g,19.9mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌1h。然后将反应混合物通过加入碳酸氢钠(饱和水溶液，50mL)小心地淬灭并用二氯甲烷(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤、经无水硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:30)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到2.5g(35％)呈白色固体的标题化合物。
化合物13.4.4-(4-氟哌啶-4-基)苄腈盐酸盐。将标题化合物使用与用于制备化合物1.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用化合物13.3代替化合物1.1。m/z(ES+)205(M+H)+.1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.83(d,J＝6.3Hz,2H),7.68(d,J＝6.3Hz,2H),3.55-3.32(m,4H),2.58-2.40(m,2H),2.28-2.22(m,2H).
化合物14.1.4-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL圆底烧瓶中放入2-氧代丙醛(5g,27.8mmol)、乙酸(150mL)、1-乙氧基-2,2,2-三氟乙醇(13.3g,83.2mmol)和乙酸铵(17.1g,222mmol)。将混合物在110℃搅拌18h，然后冷却至室温并在减压下浓缩。用水/冰(30mL)淬灭残余物并将水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并在减压下浓缩。将残余物溶解于氯化氢水溶液(5M,20mL)并用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。用碳酸钠将水层的pH调节至8-9，然后用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯:PE(1:5)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到1.2g(29％)呈棕色油状物的标题化合物。
化合物14.2.4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL圆底烧瓶中放入4-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物14.1,800mg,5.33mmol)和5％氢氧化铵水溶液(50mL)。将所得溶液在25-30℃搅拌40h，然后用乙酸将溶液的pH调节至5-6。将水相用乙酸乙酯(3x150mL)萃取并将合并的有机提取物用盐水(2x50mL)、Na2CO3水溶液(饱和，2x20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯:PE(1:20-1:10)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到350mg(61％)呈白色固体的标题化合物。
化合物14.3.5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的25-mL圆底烧瓶中放入4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈(化合物14.2,350mg,3.27mmol)和氢氧化钠水溶液(2M,5mL)的混合物并在室温搅拌15分钟。随后逐滴加入碘(1.25g,4.92mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌24h，然后用水/冰(10mL)稀释。将水层用DCM(10mL)洗涤，然后用乙酸将水层酸化至pH 5-6。将水相用EtOAc(5x50mL)萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到500mg(66％)呈棕色油状物的标题化合物。
化合物14.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈(化合物14.3)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)382(M+H)+.
化合物15.5-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈(化合物14.3)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)410(M+H)+.
化合物16.1.3,3,3-三氟-2-氧代丙醛。向100-mL圆底烧瓶中放入3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(10.37g,38.43mmol)和乙酸钠(12.61g,153.7mmol)在水(50mL)中的混合物。将所得溶液在100℃搅拌过夜，然后冷却至室温并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到1.52g(31％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物16.2.2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。向10-mL密封管中放入乙醛(296μL,5.29mmol)、3,3,3-三氟-2-氧代丙醛(化合物16.1,1.0g,7.9mmol)和25％氢氧化铵(0.8mL)在甲醇(5mL)中的溶液。将溶液在0℃搅拌3h，然后在室温搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩，然后将残余物用水(50mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(3x20mL)萃取并将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过色谱法纯化以得到430mg(54％)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物16.3.2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈。向100-mL圆底烧瓶中放入2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物16.2,300mg,2.00mmol)在5％氢氧化铵(35mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌4天，然后用乙酸将溶液的pH调节至7。将水相用乙酸乙酯(3x10mL)萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到170mg(79％)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物16.4.5-碘-2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈。向25-mL圆底烧瓶中放入2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈(化合物16.3,50mg,0.47mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(116mg,0.52mmol)在ACN(5mL)中的混合物。将所得溶液加热回流过夜，然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的硅胶柱色谱法纯化以得到60mg(55％)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物16.5-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈(化合物16.4)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)410(M+H)+.
化合物17.1.3-丁酰基-4-甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物10.6的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-溴-4-甲基苯甲酸代替3-溴-4-环丙基苯甲酸(化合物10.3)并且使用丙基溴化镁代替乙基溴化镁。
化合物17.4-(1-(3-(4-乙基-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-丁酰基-4-甲基苯甲酸(化合物17.1)代替2,4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸(化合物1.4)并且使用2-甲氧基乙脒盐酸盐(化合物4.7)代替乙脒盐酸盐。m/z(ES+)443(M+H)+.
化合物18.1.2-甲基-5-丙酰基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物10.6的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-溴-2-甲基苯甲酸代替3-溴-4-环丙基苯甲酸(化合物10.3)。
化合物18.4-(1-(5-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2-甲基-5-丙酰基苯甲酸(化合物18.1)代替2,4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸(化合物1.4)。m/z(ES+)399(M+H)+.
化合物19.4-(1-(4-乙基-3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-乙基苯甲酸代替2,4-二甲基苯甲酸并且使用2-甲氧基乙脒盐酸盐(化合物4.7)代替乙脒盐酸盐。m/z(ES+)443(M+H)+.
化合物20.1.4-(溴甲基)-3-碘苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3,3.00g,10.9mmol)在CCl4(50mL)、NBS(2.9g,16.3mmol)、偶氮二异丁腈(360mg,2.19mmol)和碳酸钾(1.65g,11.9mmol)中的混合物。将所得混合物在70℃搅拌过夜，然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释并将混合物用盐水(2x50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:20)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到3.0g(78％)呈黄色固体的标题化合物。
化合物20.2.3-碘-4-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯。向250-mL圆底烧瓶中放入4-(溴甲基)-3-碘苯甲酸甲酯(化合物20.1,3.0g,8.5mmol)和甲醇钠(1.8g,33mmol)在甲醇(100mL)中的混合物。将所得溶液在50℃搅拌2h，然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释并滤出固体。将滤液在减压下浓缩以得到2.0g(77％)呈黄色固体的标题化合物。
化合物20.4-(1-(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-(甲氧基甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-碘-4-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(化合物20.2)代替甲基-3-碘-4-甲基苯甲酸酯(化合物5.3)并且使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)429(M+H)+.
化合物21.1.2,5-二碘-4-甲基-1H-咪唑。将标题化合物使用与用于制备化合物5.5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-1H-咪唑(2.0g,24.4mmol)代替2,4-二甲基-1H-咪唑并且使用2当量的NIS以得到4.0g(49％)呈白色固体的标题化合物。
化合物21.2.5-碘-4-甲基-1H-咪唑。向250-mL圆底烧瓶中放入2,5-二碘-4-甲基-1H-咪唑(化合物21.1,1.0g,3.0mmol)、Na2SO3(3.0g,25.4mmol)和乙醇/水(20/40mL)。将所得混合物回流搅拌过夜，然后冷却并在减压下浓缩。将残余物溶解于水(100mL)中并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到0.60g(96％)呈白色固体的标题化合物。
化合物21.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲基-1H-咪唑(化合物21.2)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)385(M+H)+.
化合物22.4-(1-(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-碘苯甲酸代替5-碘-2,4-二甲基苯甲酸(化合物1.3)。m/z(ES+)385(M+H)+.
化合物23.1.3-羟基丙亚氨酸甲酯盐酸盐。向50-mL 3-颈圆底烧瓶中放入3-羟基丙腈(2.00g,28.1mmol)在醚(10mL)和甲醇(5mL)中的溶液。通过鼓泡通过溶液引入HCl气体。将所得溶液在室温搅拌2h，然后将所得混合物在减压下小心地浓缩。将残余物用醚(2×20mL)洗涤并通过过滤收集固体以得到1.3g(33％)呈白色固体的标题化合物。
化合物23.2.3-羟基丙脒盐酸盐。向50-mL 3-颈圆底烧瓶中放入3-羟基丙烷甲亚氨酸甲酯盐酸盐(化合物23.1,2.00g,14.3mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃并在20分钟内引入氨(气体)。将所得溶液在室温搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残余物用石油醚(2×20mL)和EtOAc(2x20mL)洗涤并通过过滤收集固体以得到1.6g(粗品)呈白色固体的标题化合物。
化合物23.4-(1-(3-(2-(2-羟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-丙酰基苯甲酸(化合物11.1)代替2,4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸(化合物1.4)并且使用3-羟基丙脒盐酸盐(化合物23.2)代替乙脒盐酸盐。m/z(ES+)429(M+H)+.
化合物24.1.4-(1-(3-(2-(2-氯乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。向50-mL圆底烧瓶中放入4-(1-(3-(2-(2-羟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈(化合物23,75mg,0.18mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。加入亚硫酰氯(25μL,0.35mmol)并将所得溶液在室温搅拌3h。将溶剂在减压下小心地去除以得到50mg(粗品)呈黄色固体的标题化合物。
化合物24.4-(1-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。向具有冷凝器的容器中放入4-(1-(3-(2-(2-氯乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈(化合物24.1,26mg,0.06mmol,1.00当量)在EtOH(10mL)中的溶液。加入二甲胺(1M于THF中，0.3mL,0.3mmol)并将混合物密封在氮气气囊中。将所得溶液用100℃油浴搅拌过夜。在冷却至室温后，将所得混合物在减压下浓缩并将粗产物通过用以下条件的制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5um,19*150mm；流动相，含有0.03％NH3H2O和CH3CN的水(7分钟内31％CH3CN升至43％，0.5分钟内升至100％，3.5min内降至31％)；检测器，Waters 2489,254&220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干以得到6.3mg(24％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)456(M+H)+.
化合物25.1.4-(1-(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-氟苯甲酸代替2,4-二甲基苯甲酸。
化合物25.4-(1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。向10-mL密封的管中放入4-(1-(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈(化合物25.1,200mg,0.50mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液。加入氮杂环丁烷盐酸盐(50mg,0.53mmol)和碳酸铯(500mg,1.53mmol)并将混合物在120℃下于防爆屏蔽后搅拌48h。将混合物冷却并将固体通过过滤去除。将滤液在减压下浓缩并将粗产物通过用以下条件的制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))纯化：柱，SunFirePrep C18OBD柱，5um,19*150mm；流动相，含有50mmol NH4HCO3和CH3CN的水(10分钟内33.0％CH3CN升至46.0％，3分钟内升至100.0％，1min内降至33.0％)；检测器，Waters 2489,254&220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干以得到59.6mg(27％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)440(M+H)+.
化合物26.1.4-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲酸。将4-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物7.1,219mg,0.95mmol)溶解于甲醇(20mL)和氢氧化钠水溶液(5mL,2M)中的混合物中。将所得溶液在50℃加热16小时，然后将反应物冷却至室温并将有机溶剂在减压下去除。用HCl水溶液(2M)将所得含水残余物酸化至pH 3-4。收集所得固体并干燥以得到128mg(62％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES-)215(M-H)-.
化合物26.4-(1-(4-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲酸(化合物26.1,65mg,0.30mmol)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2,74mg,0.33mmol)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。获得为白色固体的标题化合物(79mg(68％))。m/z(ES+)385(M+H)+.
化合物27.1.3-乙酰基-4-甲基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL圆底烧瓶中放入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3,4.50g,16.3mmol)、1-(乙烯基氧基)丁烷(4.21mL,32.6mmol)、TEA(4.53mL,32.5mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(672mg,1.63mmol)和Pd(OAc)2(349mg,1.55mmol)在DMSO(50mL)中的混合物。将混合物在120℃搅拌12小时，然后冷却至室温。用氯化氢水溶液(2M)将pH调节至1-2并搅拌1小时。将水相用乙酸乙酯(3x200mL)萃取并将合并的有机层用水(100mL)、然后用盐水(3x100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:50)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到1.45g(46％)呈黄色固体的标题化合物。
化合物27.2.3-(2-溴乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入3-乙酰基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.1,200mg,1.04mmol)在氯仿(4mL)中的溶液。逐滴加入溴(53μL,1.04mmol)并将溶液在室温搅拌2h，然后在减压下浓缩。获得300mg(粗品)为棕色固体的标题化合物。
化合物27.3.3-(2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入3-(2-溴乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.2,281mg,1.04mmol)在ACN(5mL)中的溶液。加入2-甲氧基乙脒(化合物4.7,194mg,1.56mmol)和碳酸钾(434mg,3.14mmol)并将所得混合物在80℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到50mg(19％)呈棕色固体的标题化合物。
化合物27.4.3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入3-(2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.3,40mg,0.15mmol)和NCS(24.6mg,0.18mmol)在CCl4(20mL)中的溶液。将所得混合物在50℃搅拌2h，然后冷却至室温并用水(100mL)淬灭。将水相用乙酸乙酯(100mL)萃取并将合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到30mg(粗品)呈黄色固体的标题化合物。
化合物27.5.3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入含3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.4,50mg,0.19mmol)和氢氧化钠(31mg,0.76mmol)的甲醇/水(3mL/3mL)。将所得溶液在室温搅拌12小时。用氯化氢(6M)将溶液的pH值调节至1-2，然后在减压下浓缩以得到150mg(粗品)为白色固体的呈HCl盐的标题化合物。
化合物27.4-(1-(3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物27.5,20mg,0.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。加入4-二甲基氨基吡啶(17.4mg,0.14mmol)、EDC·HCl(27mg,0.14mmol)、4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2,15.5mg,0.07mmol,1.00当量)并将所得溶液在室温搅拌12h。将反应用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用以下条件的制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5um,19*150mm；流动相，含有0.05％TFA和CH3CN(7分钟内35％CH3CN升至50％，3分钟内升至100％，1分钟内降至35％)的水；检测器，Waters 2489,254&220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干以得到15mg(47％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)449(M+H)+.
化合物28.1.3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。向50-mL圆底烧瓶中放入3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.4,380mg,1.29mmol,1.00当量)在HBr(40％于AcOH中)(10mL)中的溶液。将溶液在80℃搅拌过夜，然后冷却并在减压下浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化(含有0.05％TFA和CH3CN(在3分钟内0％CH3CN，然后升至100％保持5分钟，在1分钟内降至0％)的水；检测器，254&220nm。将含有纯净产物的级分合并并且冻干以得到171mg(50％)呈黄色粗油状物的标题化合物。
化合物28.4-(1-(3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物27的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物28.1)代替3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物27.5)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)407(M+H)+.
化合物29.4-(1-(3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物27的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物28.1)代替3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物27.5)。m/z(ES+)435(M+H)+.
化合物30.4-(1-(3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物27的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物28.1)代替3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物27.5)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)425(M+H)+.
化合物31.1.5-碘-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。将5-碘-2,4-二甲基苯甲酸(化合物1.3,10.0g,32.6mmol,90％)和硫酸(10mL)在甲醇(100mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩并将残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释。将所得混合物用水(3×50mL)，碳酸氢钠(饱和水溶液，2×50mL，注意：气体放出)，然后用盐水(2×50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩以得到9.2g(88％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物31.4-(1-(5-(4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物27的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物31.1)代替3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3)，使用乙脒盐酸盐代替2-甲氧基乙脒(化合物4.7)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)405(M+H)+.
化合物32.4-(1-(5-(4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物27的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物31.1)代替3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3)并且使用乙脒盐酸盐代替2-甲氧基乙脒(化合物4.7)。m/z(ES+)433(M+H)+.
化合物33.4-(1-(3-(4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物27的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-碘苯甲酸甲酯代替3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3)并且使用乙脒盐酸盐代替2-甲氧基乙脒(化合物4.7)。m/z(ES+)405(M+H)+.
化合物34.4-(1-(3-(4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物27的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-碘苯甲酸甲酯代替3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3)，使用乙脒盐酸盐代替2-甲氧基乙脒(化合物4.7)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)377(M+H)+.
化合物35.(3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯基)甲酮。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(4-氯苯基)吡咯烷代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)394(M+H)+.
化合物36.1.4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将标题化合物使用与用于制备化合物1.1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶代替4-溴苄腈。m/z(ES+)303(M+H)+.
化合物36.2.6-(哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。向4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物36.1,0.05g,0.165mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入TFA(0.2mL)。将混合物在室温搅拌3小时。将溶剂在减压下去除。将残余物通过制备型TLC(含10％MeOH的二氯甲烷+约0.5％NH4OH)纯化以得到0.25g(76％)呈浅棕色油状物的标题化合物。m/z(ES+)203(M+H)+.
化合物36.(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯基)甲酮。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用6-(哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌啶(化合物36.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)415(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.12(d,J＝0.8Hz,1H),8.41(d,J＝1.4Hz,1H),7.73(dt,J＝9.6,1.0,1.0Hz,1H),7.53(dd,J＝9.5,1.6Hz,1H),7.47–7.37(m,2H),7.33(d,J＝1.7Hz,1H),4.84(m,1H),4.00(m,1H),3.00(m,2H),2.42(s,3H),2.32(s,3H),2.14(s,3H),2.10(m,1H),1.96(m,1H),1.77(m,3H).
化合物37.4-(1-(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)399(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝7.20,2.0Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H)4.84-4.71(m,1H),4.02-3.89(m,1H),3.03-2.91(m,2H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.09(s,3H),2.00-1.64(m,5H).
化合物38.(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯基)(4-(咪唑[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-基)甲酮。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用7-(哌啶-4-基)咪唑[1,5-a]吡啶盐酸盐(化合物39.5)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)399(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(s,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.34(m,3H),7.31-7.27(m,2H),6.68(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.05-2.80(m,2H),2.37(s,3H),2.31(s,3H),2.11(s,3H),1.95-1.58(m,5H).
化合物39.1.(4-溴吡啶-2-基)甲胺。向1-L圆底烧瓶中放入4-溴吡啶-2-甲腈(10g,95％,51.9mmol；专利US 2009/0239876A1，实施例2)在四氢呋喃(220mL)中的溶液，然后在室温在搅拌下逐滴加入BH3-THF复合物(1M)(330mL)。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后用甲酸(100mL)小心地淬灭。将混合物在减压下浓缩以得到呈甲酸盐的标题化合物，其为淡黄色固体并且直接用于下一步骤无需再纯化(8g，粗品)。
化合物39.2.N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)甲酰胺。向500-mL圆底烧瓶中放入(4-溴吡啶-2-基)甲胺(化合物39.1，8.0g，粗品)和甲酸(200mL)。将溶液在100℃搅拌2h，然后冷却并通过小心且缓慢地加入碳酸钠水溶液(饱和)将pH调节至7。将水相用乙酸乙酯(3x200mL)萃取并将合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(8.0g,90％纯度,经2个步骤为65％产率)。
化合物39.3.7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶。向100-mL圆底烧瓶中放入N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)甲酰胺(化合物39.2,3.0g,90％,12.6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将溶液冷却至0-5℃，然后逐滴加入三氟乙酸酐(1.93mL,13.9mmol)。将所得将溶液在室温搅拌1h，然后通过小心且缓慢地加入碳酸钠水溶液(饱和)将pH调节至7。将水相用二氯甲烷(3x20mL)萃取并将合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈棕色固体的标题化合物(1.0g,40％)。
化合物39.4.4-(咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将标题化合物使用与用于制备化合物1.1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用7-溴咪唑并-[1,5-a]吡啶(化合物39.3)代替4-溴苄腈。
化合物39.5.7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶盐酸盐。
将标题化合物使用与用于制备化合物1.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物39.4)代替4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1.1)。
化合物39.2-环丁基-5-(4-(咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-羰基)-N,4-二甲基苯甲酰胺。将标题化合物使用与用于制备化合物62的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]哌啶盐酸盐(化合物39.5)代替5-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(化合物62.5)以得到呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)431(M+H)+.
化合物40.1.(E)-N'-((4-溴吡啶-2-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼。将4-溴吡啶甲醛(2.0g,10.8mmol)和4-甲基苯磺酰肼(2.0g,10.8mmol)在MeOH(20mL)和二氯甲烷(20mL)中混合。将混合物在室温搅拌1小时。将溶剂在减压下去除以得到3.80g(理论)呈黄色固体的标题化合物。m/z ES+354,356(M+H)+.
化合物40.2.5-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶。将(E)-N'-((4-溴吡啶-2-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼(化合物40.1,3.8g,10.7mmol)在吗啉(12mL)中的溶液在130℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(150mL)稀释并用水(2x30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：EtOAc 4:1)纯化以得到2.10g(99％)呈浅黄色固体的标题化合物。m/z(ES+)198,200(M+H)+.
化合物40.3.4-([1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将标题化合物使用与用于制备化合物1.1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-([1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物40.2)代替4-溴苄腈。m/z(ES+)303(M+H)+.
化合物40.4.5-(哌啶-4-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]哌啶。将标题化合物使用与用于制备化合物36.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-([1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物40.3)代替4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物36.1)。m/z(ES+)203(M+H)+.
化合物40.(4-([1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-1-基)(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯基)甲酮。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(哌啶-4-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物40.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)415(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.84(d,J＝7.2Hz,1H),8.07(d,J＝0.8Hz,1H),7.77(t,J＝0.8,0.8Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),4.87-4.76(m,1H),4.08-3.92(m,1H),3.11-2.95(m,2H),2.37(s,3H),2.31(s,3H),2.11(s,3H),2.00-1.67(m,5H).
化合物41.1.4-溴-2-肼基吡啶。向4-溴-2-氟吡啶(2.0g,11.4mmol)在吡啶(10mL)中的溶液加入肼(5mL,159mmol)。将混合物在70℃加热2小时，然后冷却至室温。将挥发性有机物在减压下去除，然后将水(60mL)加入至残余物中并沉淀出灰白色固体。将固体过滤、用水洗涤并在50℃下于减压下干燥以得到1.77g(84％)呈灰白色固体的标题化合物。m/z(ES+)188,190(M+H)+.
化合物41.2.7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将4-溴-2-肼基吡啶(化合物41.1)悬浮在甲酸(3mL)中。将混合物在100℃加热1小时，然后在完成反应时，将混合物冷却至室温。将挥发性有机物在减压下去除，然后将水(50mL)加入至残余物中。将形成的固体过滤、用水洗涤并在50℃下于减压下干燥以得到1.68g(90％)呈灰白色固体的标题化合物。m/z(ES+)198,200(M+H)+.
化合物41.3.4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将标题化合物使用与用于制备化合物1.1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(化合物41.2)代替4-溴苄腈。m/z(ES+)303(M+H)+.
化合物41.4.7-(哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。将标题化合物使用与用于制备化合物36.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物41.3)代替4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物36.1)m/z(ES+)203(M+H)+.
化合物41.(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)哌啶-1-基)(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯基)甲酮。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用7-(哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(化合物41.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)415(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.13(s,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.44-7.36(m,2H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.07(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),4.87-4.78(m,1H),4.08-3.96(m,1H),3.11-2.95(m,2H),2.40(s,3H),2.32(s,3H),2.13(s,3H),2.10-1.73(m,5H).
化合物42.1.4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的1-L 3-颈圆底烧瓶中放入1-氯-4-碘苯(10.0g,41.9mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液。将溶液冷却至-78℃，然后逐滴加入n-BuLi(2.4M)(16.6mL,39.8mmol)并将所得混合物在-78℃搅拌0.5h。逐滴加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.60g,38.1mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液并将所得混合物在-78℃搅拌1h。将反应物升温至0℃，并通过缓慢地加入水(150mL)小心地淬灭。分离各层并用乙酸乙酯(150mL)萃取水相。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:50至1:3)的硅胶柱色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(9.3g,78％)。
化合物42.2.4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。向250-mL圆底烧瓶中放入4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物42.1,9.00g,28.9mmol)在吡啶(50mL)中的溶液。在搅拌下逐滴加入三氯化磷酰(phosphoroyl trichloride)(7.93mL,84.8mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜并且然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释并通过缓慢加入碳酸氢钠水溶液小心地淬灭。分离各层并将有机层用碳酸氢钠水溶液(2x30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:10)的硅胶柱色谱法纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(6.1g,72％)。
化合物42.3.4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。向250-mL圆底烧瓶中放入Pt2O(200mg)和甲醇(50mL)的混合物中。用氮气吹扫混合物，然后引入氢并将混合物搅拌15分钟。加入4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物42.2,6.00g,20.4mmol)在甲醇(50mL)中的溶液并将所得混合物在室温下于氢气中搅拌过夜。用氮气吹扫后，滤出固体并将所得溶液在真空下浓缩以得到呈淡绿色油状物的标题化合物(5.30g，88％)。
化合物42.4.4-(4-氯苯基)哌啶。向250-mL圆底烧瓶中放入4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物42.3,5.00g,16.9mmol)在二氯甲烷(100mL)、三氟乙酸(9.6g,84mmol)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100ml)小心地稀释并加入碳酸氢钠水溶液直至获得pH为8。将所得混合物用盐水(100mL)洗涤并将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的标题化合物(2.30g,70％)。
化合物43.1.3-(4-溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的1-L 3-颈圆底烧瓶中放入1-溴-4-碘苯(25.0g,88.4mmol)在四氢呋喃/乙醚(400/200mL)中的溶液。将溶液冷却至-78℃，然后在10分钟内逐滴加入n-BuLi(2.5M,37.1mL,92.8mmol)。在-78℃下向所得混合物逐滴加入含3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(16.6g,97.0mmol)的THF(100mL)。将所得混合物在-78℃搅拌1.5h，然后用水(300mL)小心地淬灭。将水相用乙酸乙酯(200mL)萃取并将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:20-1:5)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化、随后从比率为1:100的乙酸乙酯:PE重结晶以得到8.0g(28％)呈白色固体的标题化合物。
化合物43.2.3-(4-氰基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500-mL圆底烧瓶中放入3-(4-溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物43.1,16.3g,49.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(250mL)、氰化锌(8.7g,75mmol)和Pd(PPh3)4(5.77g,5.00mmol)的混合物。将所得混合物在100℃搅拌15h，然后冷却至室温。将反应用饱和FeSO4水溶液(500mL)淬灭并剧烈搅拌。将混合物通过过滤并分离滤液层。将水相用乙酸乙酯(300mL)萃取并将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/100-1/3)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到14g(粗品)呈白色固体的标题化合物。
化合物43.3.3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入3-(4-氰基苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物43.2,5.00g,18.2mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液。将溶液冷却至-78℃并逐滴加入(双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)(5.99g,27.1mmo)。将所得混合物在-78℃搅拌1.5h，然后用碳酸氢钠(50mL,1M)小心地淬灭。将有机层用盐水(2x50mL)再洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/50-1/30)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到3.2g(64％)呈无色油状物的标题化合物。
化合物43.4.4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐。向100-mL圆底烧瓶中放入3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物43.3,1.00g,3.62mmol)在二噁烷(10mL)和HCl的二噁烷溶液(4M于二噁烷中,10mL,40mmol)中的溶液。将所得混合物在60℃搅拌1h，然后冷却并在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(20mL)洗涤并将产物固体通过过滤收集以得到522mg(68％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)177(M+H)+.1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.91(d,J＝7.8Hz,2H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),4.85-4.52(m,4H).
化合物44.1.2-环丙基-1H-咪唑。向25-mL圆底烧瓶中放入环丙甲醛(500mg,7.13mmol)、乙二醛(455mg,7.84mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃，然后逐滴加入25％氢氧化铵(1mL)。将所得溶液在0℃搅拌3h，然后在室温搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩并将残余物溶解于盐水(50mL)。将水相用乙酸乙酯(3x10mL)萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到600mg(78％)呈浅棕色固体的标题化合物。
化合物44.2.2-环丙基-4,5-二碘-1H-咪唑。向100-mL圆底烧瓶中放入2-环丙基-1H-咪唑(化合物44.1,1.8g,16.6mmol)在氢氧化钠(2M,40mL)中的溶液。逐滴加入碘(8.5g,33.5mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液并将所得混合物在室温搅拌过夜。分离水层，用乙酸中和并通过加入Na2S2O3(饱和水溶液)淬灭。通过过滤收集固体以得到3.8g(63％)呈棕色固体的标题化合物。
化合物44.3.2-环丙基-4-碘-1H-咪唑。向100-mL圆底烧瓶中放入亚硫酸钠(11.3g,89.7mmol)在H2O/EtOH(30/15mL)中的溶液。加入2-环丙基-4,5-二碘-1H-咪唑(化合物44.2,3.8g,10.6mmol)并将所得溶液加热回流过夜。将反应物冷却并将挥发物在减压下去除。通过过滤收集固体以得到1.8g(73％)呈浅棕色固体的标题化合物。
化合物45.1.5-碘-2-异丙基-1H-咪唑。将标题化合物使用与用于制备化合物44.3的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2-异丙基-1H-咪唑代替2-环丙基-1H-咪唑(化合物44.1)。
表1中的化合物使用含有本说明书中描述的容易获得的起始材料或结构单元的标准化学操作和程序制备。所利用的程序类似于使用相应的咪唑(2-甲基-4-溴咪唑、化合物44.3或化合物45.1)和相应的胺(化合物1.2、化合物13.4、化合物42.4、化合物5.2或化合物43.4)用于制备化合物7。
表1
化合物50.1.4-氯-3-碘-苯甲酸甲酯。将4-氯-3-碘-苯甲酸(5.31g,18.8mmol)溶解于甲醇(50mL)中并小心地加入浓硫酸(3mL)。将溶液在80℃搅拌4小时，然后冷却至室温并将挥发性有机物在减压下去除。将残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配并将有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2；0-10％EtOAc于己烷中)纯化以得到5.32g(95％)呈油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(s,3H).
化合物50.2.4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯。将4-氯-3-碘-苯甲酸甲酯(化合物50.1,3.85g,13.0mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.96g,15.6mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(531mg,0.65mmol)和乙酸钾(3.83g,39.0mmol)在DMSO(40mL)中的混合物用氩气脱气，然后加热至80℃保持18小时。将反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后依次用水、HCl水溶液(1M)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2；0-10％EtOAc于己烷中)纯化以得到1.92g(49％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(s,3H),1.40(s,12H).
化合物50.3.4-氯-3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯。向含4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物50.2,600mg,2.02mmol)的二噁烷(20mL)加入5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5,538mg,2.42mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(165mg,0.20mmol)。将混合物用氩气脱气并在室温搅拌10分钟，然后加入碳酸钾水溶液(1M,10mL)并将混合物在90℃搅拌18h。将混合物冷却并用EtOAc稀释，然后过滤通过将滤液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2；0-100％EtOAc于己烷中)纯化以得到270mg(50％)呈泡沫的标题化合物。m/z(ES+)265(M+H)+.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(s,3H),2.40(s,3H),2.19(s,3H).
化合物50.4.4-氯-3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸。将4-氯-3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物50.3,270mg,1.02mmol)溶解于甲醇(20mL)和NaOH水溶液(2M,6mL)中，然后加热至50℃保持16小时。将挥发物溶剂在减压下去除并用HCl水溶液(2M)将所得水相酸化至pH 5-6。将沉淀的固体过滤并干燥以得到230mg(94％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES-)249(M-H)-.
化合物50.4-(1-(4-氯-3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序获得为白色固体的标题化合物(77mg,54％)，不同的是使用4-氯-3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物50.4,85mg,0.34mmol)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)419(M+H)+.
化合物51.1.4-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯。向含4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4,800mg,2.9mmol)的二噁烷(30mL)加入5-碘-1H-吡唑(674mg,3.5mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(237mg,0.29mmol)。将混合物用氩气脱气并搅拌10分钟然后加入碳酸钾水溶液(2M,8mL)。将混合物在90℃加热保持18h，然后冷却，用EtOAc稀释，并过滤通过将滤液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2；0-30％EtOAc于己烷中)纯化以得到258mg(41％)呈固体的标题化合物。m/z(ES+)217(M+H)+.
化合物51.2.3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。将4-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物51.1,385mg,1.78mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(60mL)，然后加入N-氯琥珀酰亚胺(250mg,1.87mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2；0-20％EtOAc于己烷中)纯化以得到152mg(34％)呈油状物的标题化合物。m/z(ES+)251(M+H)+.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07–7.94(m,2H),7.63(d,J＝0.7Hz,1H),7.47–7.34(m,1H),3.93(s,3H),2.36(s,3H).
化合物51.3.3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。将3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物51.2,133mg,0.53mmol)溶解于NaOH水溶液(2M,3mL)和甲醇(10mL)的混合物中。将溶液在50℃加热16小时，然后将挥发物在减压下去除。加入HCl水溶液(2M)以将pH调节至4-5，然后浓缩以得到150mg白色固体，将其用于下一步骤无需再纯化。m/z(ES-)235(M-H)-.
化合物51.4-(1-(3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序获得为白色固体的标题化合物(69mg，经2个步骤为34％)，不同的是使用3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物51.3,约0.53mmol)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)377(M+H)+.
化合物52.4-(1-(3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物51.3)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(4-氟哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物13.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)423(M+H)+.
化合物53.4-(1-(3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物51.3)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)405(M+H)+.
化合物54.4-(1-(3-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物51和化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-溴-5-甲基-1H-吡唑代替5-碘-1H-吡唑。m/z(ES+)391(M+H)+.1H NMR(300MHz,甲醇-d4)：δ7.77-7.69(m,3H),7.64-7.59(m,3H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),4.84(m,1H),4.64(m,1H),4.48(m,1H),4.23(m,1H),4.09(m,1H),2.34(s,3H),2.33(s,3H).
化合物55.4-(1-(3-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物51和化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-溴-5-甲基-1H-吡唑代替5-碘-1H-吡唑并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)409(M+H)+.
表2中的化合物使用与用于制备化合物51、52、53、54和55的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表2
化合物56.1.5-碘-4-甲基-1H-吡唑。向溶解于DMF(20mL)中的4-甲基-1H-吡唑(2.15g,26.1mmol)溶液加入N-碘琥珀酰亚胺(6.19g,26.1mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用水稀释并过滤。将滤液用EtOAc(2x50mL)萃取，然后将合并的有机提取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2；0-50％EtOAc于己烷中)纯化以得到2.19g(41％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)209(M+H)+.
化合物56.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲基-1H-吡唑(化合物56.1)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)以得到呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)357(M+H)+.
化合物57.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲基-1H-吡唑(化合物56.1)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)385(M+H)+.
化合物58.4-(3-氟-1-(4-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲基-1H-吡唑(化合物56.1)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)375(M+H)+.
表3中的化合物使用与用于制备化合物51、56、57和58的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表3
化合物59.1.5-碘-3,4-二甲基-1H-吡唑。将NIS(5.62g,24.9mmol)分批加入至3,4-二甲基-1H-吡唑(2.0g,20.8mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液。将混合物在80℃加热16小时，在其中形成厚的灰白色固体。将混合物冷却至室温并将固体过滤、用冷的CH3CN洗涤并在减压下干燥以得到4.32g(94％)呈灰白色固体的标题化合物。m/z(ES+)223(M+H)+.
化合物59.2.3-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物5.6的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-3,4-二甲基-1H-吡唑(化合物59.1)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)245(M+H)+.
化合物59.3.3-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物59.2)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)231(M+H)+.
化合物59.4-(1-(3-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物59.3)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)371(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43-12.17(br,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),4.71(m,1H),4.54-4.35(m,2H),4.09-4.00(m,2H),2.24(s,3H),2.17(s,3H),1.83(s,3H).
化合物60.4-(1-(3-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是分别使用3-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物59.3)和4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物43.4)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)389(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45-12.26(br,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),4.98-4.42(m,4H),2.25(s,3H),2.17(s,3H),1.83(s,3H).
化合物61.4-(1-(4-甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-溴-5-甲基-1H-吡唑代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)385(M+H)+.
化合物62.1.4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸。在0-5℃下向4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.3,35.0g,106mmol)在甲醇(200mL)中的溶液逐滴加入氢氧化钠水溶液(12.7g,318mmol于100mL水中)。将所得混合物在60℃搅拌3h，然后冷却至环境温度并在减压下去除挥发性有机物。用氯化氢(水溶液，2M)将剩余含水材料的pH调节至约4。通过过滤收集所得固体并在减压下于烘箱中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(31.0g,93％)。
化合物62.2.4-环丁基-5-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸。向50-mL高压釜反应器中放入4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸(化合物62.1,1.50g,4.74mmol)在甲醇(20mL)中的溶液。加入Pd(dppf)Cl2(320mg,0.44mmol)和三乙胺(1.27mL,9.09mmol)并引入一氧化碳(气体,40个大气压)。(注意：在高压下的高毒性气体。进行所有必要的安全预防措施)。将所得混合物在90℃搅拌过夜，然后冷却至室温。使用必要预防措施将反应小心地排气，然后将所得混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于水(20mL)中，用HCl水溶液(1M)将溶液的pH调节至3-4并将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/2-1/1)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.0g,85％)。
化合物62.3.4-环丁基-2-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯甲酸。向20-mL密封管中加入4-环丁基-5-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸(化合物62.2,1.0g,4.0mmol)和甲基胺(30％于乙醇中)(8mL)。将所得溶液在120℃下于防爆屏蔽后搅拌过夜，然后冷却并用H2O(20mL)稀释。用氯化氢(1M)将溶液的pH值调节至4-5并通过过滤收集固体。将粗产物以1:10的比率从乙酸乙酯/石油醚中重结晶以得到呈灰白色固体的标题化合物(500mg,50％)。
化合物62.4.4-(1H-吲唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL三颈圆底烧瓶中放入Zn(990mg,15.1mmol)在DMA(1mL)中的悬浮液。将TMSCl/1,2-二溴乙烷(0.12mL)的7:5v/v的混合物以保持温度低于65℃的速率逐滴加入，然后将混合物再搅拌10分钟。将4-碘哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.17g,10.2mmol)在DMA(2mL)中的溶液逐滴加入并在40-45℃搅拌30分钟。在氮气气氛下，将所得混合物添加至在50-mL圆底烧瓶中的5-溴-1H-吲唑(1.00g,5.08mmol)、CuI(80mg,0.42mmol)和Pd(dppf)Cl2(260mg,0.36mmol)在DMA(1mL)中的混合物。将所得混合物在85℃搅拌过夜，然后冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水(3x20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/5)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(200mg,12％)。
化合物62.5.5-(哌啶-4-基)-1H-吲唑。向50-mL圆底烧瓶中放入4-(1H-吲唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物62.4,200mg,0.60mmol)在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌1h，然后用碳酸氢钠水溶液(饱和水溶液)将溶液的pH小心地调节至8-9。将混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(100mg,75％)。
化合物62.5-(4-(1H-吲唑-5-基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-N,4-二甲基苯甲酰胺。向50-mL圆底烧瓶中放入5-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(化合物62.5,100mg,0.50mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。加入EDC·HCl(192mg,1.00mmol)、4-二甲基氨基吡啶(122mg,1.00mmol)和4-环丁基-2-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯甲酸(化合物62.3,122mg,0.49mmol)并将所得溶液在室温搅拌4h。将反应物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x15mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化，随后通过用以下条件的制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))再纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5um,19*150mm；流动相，含有0.05％TFA和CH3CN(7分钟内30％CH3CN升至47％，3分钟内升至100％，1分钟内降至30％)的水；检测器，Waters 2489,254&220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干以得到呈白色固体的标题化合物(71.2mg,33％)。m/z(ES+)431(M+H)+.
化合物63.1.1-溴-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯。向3-L三颈圆底烧瓶中放入3-溴苯酚(50.00g,289.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1L)中的溶液。用氮气吹扫该系统并将溶液冷却至0℃，然后分批加入氢化钠(60％,12.8g,320mmol)。在0℃下向所得混合物逐滴加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(53.1mL,345mmol)。将所得混合物在120℃下于防爆屏蔽后搅拌过夜(注意：NaH和DMF可变成失控反应。进行所有必要的安全预防措施)。将混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(3L)稀释。将混合物用盐水(4x500mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/50-1/30)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(78.9g,94％)。
化合物63.2和化合物63.3.6-溴-3a,7a-二氢苯并呋喃和4-溴-3a,7a-二氢苯并呋喃。向1-L圆底烧瓶中小心地放入1-溴-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯(化合物63.1,62.9g,218mmol)和多磷酸(157g)在氯苯(320mL)中的混合物。将混合物在90℃搅拌过夜，然后将所述混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用水(200mL)小心地且缓慢地稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将有机提取物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:50-1:30)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈棕色油状物的标题化合物的混合物(20g，粗品)。
化合物63.4和化合物63.5.4-(苯并呋喃-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(苯并呋喃-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL三颈圆底烧瓶中放入Zn(1.13g,17.3mmol)在DMA(5mL)中的悬浮液。将TMSCl/1,2-二溴乙烷(0.5mL)的7:5v/v的混合物以维持温度低于65℃的速率逐滴加入至反应瓶中，然后将混合物再搅拌10分钟。在搅拌下向该混合物中逐滴加入4-碘哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.40g,17.4mmol)在DMA(40mL)中的溶液并将所得混合物在室温搅拌1小时。将上述混合物过滤并加入至6-溴-3a,7a-二氢苯并呋喃(化合物63.2)和4-溴-3a,7a-二氢苯并呋喃(化合物63.3)(2.83g,14.2mmol)和CuI(274mg,1.44mmol),Pd(dppf)Cl2(1.18g,1.6mmol)在DMA(30mL)中的混合物。将所得混合物在85℃搅拌过夜，然后冷却至室温。将固体通过过滤去除，将滤液用乙酸乙酯(200mL)稀释并用盐水(3x80mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/30～1/20)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈无色油状物的4-(1-苯并呋喃-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物63.4)(267mg,6％)和为灰白色固体的4-(1-苯并呋喃-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物63.5)(320mg,7％)。
化合物63.6.4-(苯并呋喃-6-基)哌啶。向50-mL圆底烧瓶中放入4-(1-苯并呋喃-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物63.4,200mg,0.66mmol)在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)中的溶液。将所得溶液在15℃搅拌1小时，然后用氢氧化钠水溶液(2M)将pH小心地调节至约9。将混合物用H2O(20mL)稀释并分离各层。将水相用二氯甲烷(4x20mL)萃取并将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到呈棕色油状物的标题化合物(150mg,粗品)。
化合物63.5-(4-(苯并呋喃-6-基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-N,4-二甲基苯甲酰胺。向25-mL圆底烧瓶中放入4-(苯并呋喃-6-基)哌啶(化合物63.6)(110mg,0.55mmol)、4-环丁基-2-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯甲酸(化合物62.3,135mg,0.55mmol)、EDC·HCl(210mg,1.10mmol)和4-二甲基氨基吡啶(133.5mg,1.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。将所得溶液在15℃搅拌2h，然后用EtOAc(60mL)稀释。将所得混合物用饱和NH4Cl(2x20mL)水溶液和盐水(20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(110mg)通过用以下条件的制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))纯化：柱，SunFire PrepC18OBD柱，5um,19*150mm；流动相，含有0.05％TFA和CH3CN(9分钟内51.0％CH3CN升至60.0％，5分钟内升至100.0％，1分钟内降至51.0％)的水；检测器，Waters 2489,254&220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干以得到呈白色固体的标题化合物(46.0mg,20％)。m/z(ES+)431(M+H)+.
化合物64.1.(氨氧基)二苯基膦氧化物。向500-mL三颈圆底烧瓶中放入盐酸羟胺(30.0g,432mmol)在H2O/二噁烷(90/45mL)中的溶液。将溶液冷却至0-5℃，然后在10分钟内分批加入碳酸氢钠(36.5g,434mmol)并将混合物在0-5℃搅拌30分钟。在0-5℃下在30分钟内逐滴加入二苯基膦酰氯(41.0g,173mmol)在二噁烷(45mL)中的溶液，然后将所得溶液在环境温度下再搅拌2h。通过过滤收集所得固体并用水(200mL)、NaOH(0.25M,200mL)和PE(200mL)洗涤。将产物干燥以得到呈白色固体的标题化合物(20g，粗品)。
化合物64.2.1-氨基-4-溴吡啶-1-鎓碘化物。向250-mL圆底烧瓶中放入4-溴吡啶盐酸盐(13.8g,71.0mmol)在水(50mL)中的溶液。将溶液冷却至0-5℃，然后在10分钟内分批加入碳酸氢钠(12.0g,141mmol)并将混合物在0-5℃搅拌30分钟。将混合物用DCM(4x50mL)萃取并将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液放入500-ml圆底烧瓶中，然后用氮气惰性气氛吹扫并维持。加入(氨氧基)二苯基膦氧化物(化合物64.1,20g,约70％纯度,60mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应用HI水溶液(8mL,45％)小心地淬灭并搅拌30分钟。通过过滤收集固体并用DCM(200mL)和己烷(200mL)洗涤以得到呈棕色固体的标题化合物(15g，粗品)。
化合物64.3.5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯。向250-mL三颈圆底烧瓶中放入1-氨基-4-溴吡啶-1-鎓碘化物(化合物64.2,15g,约50％纯度,24.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液。分批加入碳酸钾(10.6g,76.7mmol)，随后在10分钟内逐滴加入丙炔酸乙酯(11.7mL,115mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc(300mL)和水(100mL)稀释。将固体通过过滤去除并将有机层用盐水(3x50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈棕色固体的标题化合物(300mg,6％)。
化合物64.4.5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶。向50-mL圆底烧瓶中放入5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物64.3,100mg,0.37mmol)。在室温下小心地分批加入硫酸(50％,4mL)，然后将所得溶液在80℃搅拌过夜。在冷却至室温后，用氢氧化钠水溶液(5M)将溶液的pH小心地调节至8-9，然后用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈棕色固体的标题化合物(40mg,55％)。
化合物64.2-环丁基-N,4-二甲基-5-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺。将标题化合物使用与用于制备化合物62的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物64.4)代替5-溴-1H-吲唑以得到呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)431(M+H)+.
化合物65.(4-环丁基-3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)(4-(咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-基)甲酮。将标题化合物使用与用于制备化合物1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丁基-3-碘苯甲酸(化合物9.3)代替5-碘-2,4-二甲基苯甲酸(化合物1.3)并且使用7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]哌啶盐酸盐(化合物39.5)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)以得到标题化合物。m/z(ES+)454
化合物66.1.1-(4-溴吡啶-2-基)乙胺。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500-mL3-颈圆底烧瓶中放入甲基溴化镁(3M于THF中)(63.4mL,190mmol)在THF(100mL)中的溶液。在室温下于40分钟内逐滴加入4-溴吡啶-2-甲腈(11.6g,63.4mmol；专利US 2009/0239876A1,实施例2)在THF(40mL)中的溶液。然后逐滴加入甲醇(40mL)随后以若干批分批加入硼氢化钠(11.8g,312mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释。用氢氧化钠水溶液(1M)将混合物的pH调节至9并将固体通过过滤去除。将滤液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩以得到10.3g(粗品)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物66.2.1-甲基-7-(哌啶-4-基)咪唑[1,5-a]吡啶盐酸盐。将标题化合物使用与用于制备化合物39.5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用1-(4-溴吡啶-2-基)乙胺(化合物66.1)代替(4-溴吡啶-2-基)甲胺(化合物39.1)。
化合物67.1.N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)乙酰胺。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500-mL圆底烧瓶中放入(4-溴吡啶-2-基)甲胺(化合物39.1,4.5g,24.1mmol)在二氯甲烷(160mL)中的溶液。小心地加入三乙胺(6.72mL,48.2mmol)和乙酸酐(2.29mL,24.2mmol)并将所得溶液在室温搅拌12h。将挥发物在减压下去除并将残余物用水(200mL)缓慢地淬灭。用碳酸钠水溶液(3M)将溶液的pH缓慢地调节至9-12并用乙酸乙酯萃取(3×60mL)萃取水相。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用二氯甲烷/甲醇(100:1-10:1)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到4.0g(73％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物67.2.3-甲基-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶盐酸盐。将标题化合物使用与用于制备化合物39.5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)乙酰胺(化合物67.1)代替N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)甲酰胺(化合物39.2)。
化合物68.1和化合物68.2.4-(1-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(3-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。向25-mL圆底烧瓶中放入4-(咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物39.4,170mg,0.56mmol)在CCl4(3mL)中的溶液。加入N-氯琥珀酰亚胺(75mg,0.56mmol)并将所得混合物室温搅拌5h。将混合物用EtOAc(30mL)稀释用盐水(3x20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/1)的制备型TLC纯化以得到45mg(24％)呈黄色固体的4-(1-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物68.1)和64mg(34％)呈黄色固体的4-(3-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物68.2)。
化合物68.3.1-氯-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶盐酸盐。将标题化合物使用与用于制备化合物1.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(1-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物68.1)代替4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1.1)以得到呈黄色固体的标题化合物。
化合物71.1.3-氯-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶盐酸盐。将标题化合物使用与用于制备化合物1.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(3-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物68.2)代替4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1.1)以得到呈黄色固体的标题化合物。
表4中的化合物使用含有本说明书中描述的容易获得的起始材料或结构单元的标准化学操作和程序制备。所利用的程序类似于使用5-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物1.8)和相应的胺(化合物5.2、化合物39.5、化合物66.2、化合物67.2、化合物68.3或化合物71.1)用于制备化合物1。
表4
化合物72.(4-环丙基-3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)(4-(1-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-基)甲酮。将标题化合物使用与用于制备化合物1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丙基-3-丙酰基苯甲酸甲酯(化合物10.7)代替2,4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸甲酯(化合物1.5)并且使用1-甲基-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]哌啶盐酸盐(化合物66.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)454(M+H)+.
化合物73.(4-环丙基-3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)(4-(3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-基)甲酮。将标题化合物使用与用于制备化合物1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丙基-3-丙酰基苯甲酸甲酯(化合物10.7)代替2,4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸甲酯(化合物1.5)并且使用3-甲基-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]哌啶盐酸盐(化合物67.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)454(M+H)+.
化合物74.1.1-(4-溴苯基)-1H-吡唑。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL圆底烧瓶中放入1-溴-4-碘苯(2.82g,9.97mmol),1H-吡唑(680mg,9.99mmol)、CuI(380mg,2.00mmol)、DMEDA(430μL,4.00mmol,0.40当量)、Cs2CO3(6.52g,20.00mmol)和CH3CN(40mL)的混合物。将所得混合物在82℃搅拌过夜。冷却至环境温度后，将固体通过过滤去除并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:12)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(2.1g,94％)。
化合物74.5-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-N,4-二甲基苯甲酰胺。将标题化合物使用与用于制备化合物62的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用1-(4-溴苯基)-1H-吡唑(化合物74.1)代替5-溴-1H-吲唑以得到呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)457(M+H)+
化合物75.1.4-(4-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑。向100-mL圆底烧瓶中放入4-溴苯胺(1.71g,9.94mmol)、N'-甲酰基甲酰肼(2.64g,30.0mmol)和三乙胺(9.74mL,69.9mmol,7.00当量)在吡啶(40mL)中的溶液。逐滴加入三甲基氯硅烷(19.2mL,151mmol)并将所得溶液在100℃搅拌18h，然后冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩，将残余物用盐水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(6x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物用醚(30mL)洗涤并通过过滤收集固体以得到呈粉红色固体的标题化合物(1.6g,72％)。
化合物75.5-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-N,4-二甲基苯甲酰胺。将标题化合物使用与用于制备化合物62的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(4-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑(化合物75.1)代替5-溴-1H-吲唑以得到呈黄色固体的标题化合物。m/z(ES+)458(M+H)+.
化合物76.1.((4-溴苯基)乙炔基)三甲基甲硅烷。向用氮气惰性气氛维持的100-mL三颈圆底烧瓶中放入1-溴-4-碘苯(1.00g,3.53mmol)在四氢呋喃/TEA(9:1)(30mL)中的溶液。加入PdCl2(PPh3)2(50mg,0.07mmol)、CuI(13.4mg,0.07mmol)和乙炔基三甲基甲硅烷(748μL,5.29mmol)并将混合物在室温搅拌18h，然后在减压下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用石油醚作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(0.83g,93％)。
化合物76.2.4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将标题化合物使用与用于制备化合物62.4的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用((4-溴苯基)乙炔基)三甲基甲硅烷(化合物76.1,850mg,3.36mmol)代替5-溴-1H-吲唑以得到呈黄色油状物的标题化合物(0.80g,67％)。
化合物76.3.4-(4-乙炔基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。向50-mL圆底烧瓶中放入4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物76.2,1.34g,3.75mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。加入四丁基氟化铵(1.95g,7.47mmol)并将所得溶液在室温搅拌10分钟。将混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层合并、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到呈棕色油状物的标题化合物(1.0g，粗品)。
化合物76.4.4-(4-乙炔基苯基)哌啶盐酸盐。向100-mL圆底烧瓶中放入4-(4-乙炔基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物76.3,1.0g,3.5mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液。通过鼓泡通过溶液引入氯化氢(g)并将所得溶液在室温搅拌1小时。通过过滤收集形成的固体并用己烷(3×10mL)洗涤以得到呈棕色固体的标题化合物(630mg,81％)。
化合物76.2-环丁基-5-(4-(4-乙炔基苯基)哌啶-1-羰基)-N,4-二甲基苯甲酰胺。将标题化合物使用与用于制备化合物62的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(4-乙炔基苯基)哌啶盐酸盐(化合物76.4,178mg,0.81mmol)代替5-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(化合物62.5)以得到呈白色固体的标题化合物(20.1mg,12％)。m/z(ES+)415(M+H)+.
化合物77.1.1-溴-4-(丙-1-炔-1-基)苯。向用氮气惰性气氛维持的250-mL三颈圆底烧瓶中放入1-溴-4-碘苯(2.00g,7.07mmol)、PdCl2(PPh3)2(99.2mg,0.14mmol)、CuI(26.8mg,0.14mmol)、三甲基(丙-1-炔-1-基)硅烷(2.08mL,14.1mmol)和四氢呋喃/TEA(9:1)(100mL)。开始搅拌并将四丁基氟化铵(3.69g,14.1mmol)迅速地加入至混合物中。将所得混合物在室温搅拌18h，然后在减压下浓缩。将残余物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机提取物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用石油醚作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(1.0g,73％)。
化合物77.2-环丁基-N,4-二甲基-5-(4-(4-(丙-1-炔-1-基)苯基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺。将标题化合物使用与用于制备化合物62的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用1-溴-4-(丙-1-炔-1-基)苯(化合物77.1)代替5-溴-1H-吲唑以得到呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)429(M+H)+.
化合物78.1.5-氨基硫代甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中加入5-氰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.4,3.63g,0.015mol)、O,O′-二乙基二硫代磷酸酯(10mL)和水(1mL)。将反应混合物加热至80℃保持3小时(注意：产生明显的气体放出-本文描述的这个和所有其它反应应在通风良好的通风橱中进行)。在冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机层依次用饱和NaHCO3(50mL)水溶液和盐水(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(己烷/乙酸乙酯＝80/20至50/50)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(3.06g,78％产率)。m/z(ES+)264(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.93(s,1H),7.82(s,1H),7.26(s,1H),6.92(s,1H),4.19(m,1H),3.89(s,3H),2.64(s,3H),2.40(m,2H),2.29–2.15(m,2H),2.12–2.00(m,1H),1.95–1.84(m,1H).
化合物78.2.4-环丁基-5-(亚氨基(甲基硫基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中加入含5-氨基硫代甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物78.1,861mg,3.27mmol)的THF(10mL)。逐滴加入碘甲烷(400μL,6.42mmol)并将反应混合物在室温搅拌7小时。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇＝95/5)纯化以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(807mg,89％产率)。m/z(ES+)278(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.67(s,1H),7.40(s,1H),3.88–3.71(m,4H),2.57(s,3H),2.44(s,3H),2.22-2.19(m,2H),2.12(m,2H),1.98–1.86(m,1H),1.82–1.70(m,1H).
化合物78.3.4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中加入含4-环丁基-5-(亚氨基(甲基硫基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物78.2,556mg,2.00mmol)和乙酰肼(223mg,3.00mol)的乙酸(6mL)。将混合物在90℃加热3小时，然后冷却至室温。将反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配并将有机层用盐水(2x50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(己烷/乙酸乙酯＝50/50至30/70)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(243mg,43％产率)。m/z(ES+)286(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.23(s,1H),7.32(s,1H),4.24–4.05(m,1H),3.89(s,3H),2.69(s,3H),2.54(s,3H),2.23-2.20(m,2H),2.16–2.05(m,2H),2.05–1.88(m,1H),1.88–1.71(m,1H).
化合物78.4.4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸。向4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯(化合物78.3,240mg,0.842mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入NaOH水溶液(6mL,1M)。将所得混合物加热至50℃保持6小时，然后冷却至环境温度，用1M HCl水溶液酸化至pH 2并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(260mg,定量)。m/z(ES+)272(M+H)+.
化合物78.5.6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐。将标题化合物使用与用于制备化合物1.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(500mg)代替4-溴苄腈以得到呈棕色固体的标题化合物(400mg，经2个步骤为66％)。
化合物78.(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)甲酮。将标题化合物使用与用于制备化合物62的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸(化合物78.4,100mg)代替4-环丁基-2-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯甲酸(化合物62.3)并且使用6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐(化合物78.5,88mg)代替5-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(化合物62.5)。获得为白色固体的标题化合物(35.6mg,21％)。m/z(ES+)455(M+H)+.
化合物79.4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物62的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸(化合物78.4)代替4-环丁基-2-甲基-5-(甲基氨甲酰基)苯甲酸(化合物62.3)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替5-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(化合物62.5)。m/z(ES+)430(M+H)+.
化合物80.1.3-甲氧基丙烷酰肼。向500-mL圆底烧瓶中放入3-甲氧基丙酸甲酯(30.0g,254mmol)在乙醇(100mL)和水合肼(24.7mL,507mmol)中的溶液。将所得溶液在80℃搅拌过夜，然后冷却并在减压下浓缩以得到26.3g(88％，粗品)呈无色油状物的标题化合物。
化合物80.4-(1-(4-环丁基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物78的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-甲氧基丙烷酰肼(化合物80.1)代替乙酰酰肼并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]哌啶盐酸盐(化合物78.5)。m/z(ES+)474(M+H)+.
化合物81.4-(1-(4-环丁基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物78的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-甲氧基丙烷酰肼(化合物80.1)代替乙酰酰肼并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]哌啶盐酸盐(化合物78.5)。m/z(ES+)456(M+H)+.
化合物82.1.5-氧代氮杂环庚烷-1,4-二羧酸1-叔丁基4-乙基酯。在-30℃下于氮气中向4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.0g,100mmol)在乙醚(60mL)中的溶液逐滴加入BF3·Et2O(16.0mL,130mmol)在醚(20mL)中的溶液。在-30℃搅拌30分钟之后，在-30℃下将2-重氮基乙酸乙酯(16.0g,140mmol)在醚(20mL)中的溶液逐滴加入到反应中。将所得溶液在-30℃搅拌1h，然后在室温搅拌2h。将反应用30％碳酸钾水溶液(100mL)小心地淬灭并将所得混合物用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将合并的有机提取物用盐水(2x50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/10)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以提供19g(66％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物82.2.4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。向5-氧代氮杂环庚烷-1,4-二羧酸1-叔丁基4-乙基酯(化合物82.1,19.0g,66.6mmol)在1,4-二噁烷(190mL)中的溶液逐滴加入至氢氧化钠(4.00g,100mmol)在水(100mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后用氯化氢(3M水溶液)将pH调节至4-5并将所得溶液用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机提取物用盐水(2x10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以提供11g(77％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物82.3.4-溴-5-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。在0℃下向4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(化合物82.2,11.0g,51.6mmol)在氯仿(220mL)中的溶液逐滴加入溴(3.98mL,77.6mmol)在氯仿(110mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后将通过过滤收集形成的固体并溶解于二氯甲烷(200mL)中。在0℃下将三乙胺(16.8mL,121mmol)和(Boc)2O(8.70g,40.3mmol)加入至混合物并将所得溶液在室温搅拌3h，然后在减压下浓缩。将粗残余物通过使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到4.0g(27％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物82.4.4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的三颈圆底烧瓶中放入4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸(化合物62.1,5.00g,80％,12.7mmol)在四氢呋喃和Et2O(50mL/50mL)的溶剂混合物中的溶液。将溶液冷却至-78℃，然后在搅拌下逐滴加入正丁基锂(15mL,2.5M于己烷中)。加入N,N-二甲基甲酰胺(2.64mL,34.2mmol)并将所得混合物在-78℃搅拌1h，然后通过缓慢加入NH4Cl水溶液(饱和，50mL)小心地淬灭。用氯化氢水溶液(6M)将pH调节至1-2，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释并用盐水(4×50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以提供1.62g(41％)呈白色固体的标题化合物。
化合物82.5.4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸(化合物82.4,500mg,2.29mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和碳酸氢钠(390mg,4.64mmol)中的混合物。在搅拌下逐滴加入甲基碘(430μL,6.90mmol)并将所得混合物在室温搅拌5h。然后将反应物用EtOAc(50mL)稀释并将混合物用盐水(4x10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到0.40g(粗品)呈棕色油状物的标题化合物
化合物82.6.2-(2-环丁基-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)-4,5,7,8-四氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-6(1H)-羧酸叔丁酯。向100-mL圆底烧瓶中放入4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物82.5,300mg,1.29mmol)、乙酸铵(449mg,5.83mmol)、4-溴-5-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(化合物82.3,564mg,1.93mmol)和氢氧化铵(25％)(597μL,3.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物。将所得混合物在130℃搅拌4h，然后冷却并用水/冰(10mL)淬灭。将水相用乙酸乙酯(2x30mL)萃取并将合并的有机层用盐水(3x10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到0.10g(18％)呈白色固体的标题化合物。
化合物82.7.4-环丁基-5-(1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐。向50-mL 3-颈圆底烧瓶中放入2-(2-环丁基-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)-4,5,7,8-四氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-6(1H)-羧酸叔丁酯(化合物82.6,200mg,0.46mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液。将氯化氢(气体)通过鼓泡引入至该溶液中并将溶液在室温搅拌30分钟。将所得混合物在减压下浓缩以得到136mg(粗品)呈黄色固体的标题化合物。
化合物82.8.4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入4-环丁基-5-(1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物82.7,40mg,0.11mmol),NaBH(OAc)3(75mg,0.35mmol)和甲醛(37重量％)(26μL,0.33mmol)在四氢呋喃(4mL)中的混合物。将所得混合物在40℃搅拌2h，然后冷却并用碳酸氢钠(饱和)将溶液的pH调节至8-9。将水相用乙酸乙酯(2x20mL)萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到20mg(粗品)呈黄色固体的标题化合物。
化合物82.9.4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酸。向50-mL圆底烧瓶中放入4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酸甲酯(化合物82.8,40mg,0.11mmol)和NaOH(18mg,0.44mmol)在甲醇(4mL)、水(2mL)中的溶液。将所得溶液在60℃搅拌2h。在冷却至室温后，将挥发物在减压下去除。用氯化氢(3M)将残余溶液的pH值调节至约1并在减压下浓缩以得到0.10g(粗品)为黄色固体的呈HCl盐的标题化合物。
化合物82.4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向100-mL圆底烧瓶中放入4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酸(化合物82.9,40mg,0.12mmol),EDC·HCl(45.4mg,0.24mmol,2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(29mg,0.24mmol)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2,23mg,0.12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物。将所得溶液在室温搅拌4h，然后通过加入水/冰(10mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(2x20mL)萃取并将合并的有机层用盐水(2x10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过使用以下条件的制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))纯化：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5um,19*150mm；流动相,WATER WITH 0.03％NH4OH和CH3CN(8分钟内30％CH3CN升至43％，4分钟内升至100％，2分钟内降至30％)；检测器，Waters 2489,254&220nm。将含有纯产物的级分合并以得到2.2mg(4％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)480(M+H)+.
化合物83.1.5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸。在-78℃下于氮气中向5-碘-2,4-二甲基苯甲酸(化合物1.3,5.00g,18.1mmol)在四氢呋喃(150mL)中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M于THF中,18mL,45mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h，然后逐滴加入DMF(5.3mL,68mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌0.5h，然后通过缓慢加入水(50mL)小心地淬灭。用HCl水溶液(6M)将混合物的pH调节至约3-4，然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(2.4g,74％)。
化合物83.2.5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向250-mL圆底烧瓶中放入5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸(化合物83.1,2.00g,11.2mmol)和甲醇(50mL)。小心地逐滴加入浓硫酸(2mL)并将所得溶液在80℃搅拌2h，然后冷却并将挥发物在减压下去除。用碳酸氢钠(饱和)将残余物的pH调节至9，然后将水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤、并在减压下浓缩以得到2.0g(粗品)呈黄色油状物的标题化合物。将粗产物用于下一步骤无需再纯化。
化合物83.3.2-(5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯基)-4,5,7,8-四氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-6(1H)-羧酸叔丁酯。向10-mL密封管中放入含5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物83.2,500mg,2.60mmol)、4-溴-5-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(化合物82.3,1.1g,3.8mmol)、氢氧化铵(25％)(1.2mL,7.8mmol)、乙酸铵(900mg,11.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)。将所得混合物在130℃下于防爆屏蔽后搅拌3h，然后冷却至室温并用乙酸乙酯(150mL)稀释。将混合物用盐水(5x20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用二氯甲烷/甲醇(10:1)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到0.80g(46％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物83.4.5-(1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入2-(5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯基)-4,5,7,8-四氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-6(1H)-羧酸叔丁酯(化合物83.3,800mg,2.00mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液。逐滴加入三氟乙酸(4mL)并将所得溶液在室温搅拌5h。用NaHCO3(饱和)将溶液的pH小心地调节至8-9，将水相用DCM(3x30mL)萃取，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到0.60mg(粗品)呈棕色油状物的标题化合物。
化合物83.5.5-(6-异丙基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入含5-(1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物83.4,347mg,0.84mmol)、2-溴丙烷(790μL,8.40mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.46mL,8.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。将溶液在80℃搅拌4h，然后冷却至室温。将所得溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释并用盐水(4x20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到0.22g(粗品)呈棕色油状物的标题化合物。
化合物83.4-(1-(5-(6-异丙基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物82的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(6-异丙基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物83.5)代替4-环丙基-2-甲基-5-(6-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酸酯(化合物82.8)。m/z(ES+)468(M+H)+.
化合物84.4-(1-(2,4-二甲基-5-(6-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物82的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物83.4)代替4-环丁基-5-(1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物82.7)。m/z(ES+)440(M+H)+.
化合物85.1.3-(4-氯苯基)氮杂环丁烷盐酸盐。将标题化合物使用与用于制备化合物5.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用(4-氯苯基)硼酸代替(4-氰基苯基)硼酸。经两个步骤以20％产率获得标题化合物。
化合物85.(3-(4-氯苯基)氮杂环丁烷-1-基)(2,4-二甲基-5-(6-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)苯基)甲酮。将标题化合物使用与用于制备化合物82的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物83.4)代替4-环丁基-5-(1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物82.7)并且使用3-(4-氯苯基)氮杂环丁烷盐酸盐(化合物85.1)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)449(M+H)+.
化合物86.1.4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯。向4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.1,5.00g,20.7mmol,95％)在甲苯和H2O(20mL/1mL)的混合物中的溶液加入碳酸钾(6.10g,44.1mmol)、环丙基硼酸(2.30g,26.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(900mg,1.23mmol)和Pd(OAc)2(250mg,1.12mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并在80℃搅拌过夜。在冷却至室温后，然后将混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:50)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到2.68g(61％)呈无色油状物的标题化合物。
化合物86.2.4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯。向4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物86.1,2.68g,13.4mmol,95％)在AcOH(50mL)中的溶液加入NaIO4(1.51g,7.08mmol)、碘(3.58g,14.1mmol)和硫酸(106μL,2.0mmol,0.15当量)。将反应混合物在110℃搅拌过夜。在冷却至环境温度后，缓慢地加入水(100mL)并将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用Na2S2O3(饱和水溶液，3x30mL)和盐水(30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/50)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到2.0g(45％)呈无色油状物的标题化合物。
化合物86.3.4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸。向500-mL圆底烧瓶中放入4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物86.2,15.0g,47.5mmol)在甲醇(150mL)中的溶液。加入氢氧化钠(5.70g,143mmol)在水(75mL)中的溶液并将所得溶液在60℃搅拌4h，然后冷却至室温。将挥发物在减压下去除并用盐酸水溶液(12M)将剩余溶液调节至pH 3。将混合物用乙酸乙酯(2x200mL)萃取并将合并的有机提取物用NH4Cl(水溶液)(2×400mL)和盐水(400mL)洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到13.0g(91％)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物86.4.4-环丙基-5-(1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物83.4的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸(化合物86.3)代替5-碘-2,4-二甲基苯甲酸(化合物1.3)。
化合物86.4-(1-(4-环丙基-2-甲基-5-(6-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物82的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丙基-5-(1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物86.4)代替4-环丁基-5-(1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物82.7)。m/z(ES+)466(M+H)+.
化合物87.1.4-环丙基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物83.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸(化合物86.3)代替5-碘-2,4-二甲基苯甲酸(化合物1.3)。
化合物87.2.4-环丙基-5-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入4-环丙基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物87.1,500mg,2.29mmol)、吡啶-3,4-二胺(500mg,4.58mmol)、NH4OAc(1.42g,18.4mmol)和乙醇(50mL)的混合物。将所得混合物在70℃露天搅拌3天，然后冷却至室温并用碳酸氢钠水溶液(饱和,50mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(2x50mL)萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到268mg(38％)呈黄色半固体的标题化合物。
化合物87.3.2-(2-环丙基-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-鎓碘化物。向50-mL圆底烧瓶中放入4-环丙基-5-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物87.2,500mg,1.63mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。逐滴加入碘甲烷(203μL,3.26mmol)并将所得溶液在室温搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩以得到0.30g(41％)呈黄色固体的标题化合物。
化合物87.4.4-环丙基-2-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入2-(2-环丙基-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-鎓碘化物(化合物87.3,300mg,0.67mmol)和NaBH4(1.42g,37.5mmol)在甲醇(30mL)中的混合物。将所得混合物在室温搅拌4h，然后在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(120mL)稀释并将混合物用盐水(2x40mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用EtOAc/MeOH(20/1)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到170mg(78％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物87.4-(1-(4-环丙基-2-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物82的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丙基-2-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(化合物87.4)代替4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酸酯(化合物82.8)。m/z(ES+)452(M+H)+.
化合物88.1.4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物87.4的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物82.5)代替4-环丙基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物87.1)。
化合物88.4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物82的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(化合物88.1)代替4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢咪唑并[4,5-d]氮杂卓-2-基)苯甲酸酯(化合物82.8)。m/z(ES+)466(M+H)+.
化合物89.1.2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯。将2-溴-4-甲基苯甲酸(10.0g,46.5mmol)在MeOH(50mL)中的溶液冷却至0℃，然后小心地加入浓硫酸(10mL)。将混合物在70℃加热2小时。在冷却至室温后，将挥发性有机物在减压下去除并将残余物倾倒在冰水(100mL)上。将混合物用EtOAc萃取(x2)并将合并的有机萃取物用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到10.5g(99％)呈澄清油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.73(d,1H),7.50(d,1H),7.19–7.11(m,1H),3.92(s,3H),2.36(s,3H).
化合物89.2.2-环丁基-4-甲基苯甲酸甲酯。将环丁基溴化锌(II)(50mL,0.5M于THF中,25.0mmol)加入至2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物89.1,5.0g,21.8mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.78g,2.20mmol)的混合物。将混合物用氩气脱气，然后在氩气下于65℃加热保持24小时。将混合物冷却至0℃，然后用水(10mL)小心地淬灭。将混合物用EtOAc(200mL)稀释并用水、然后用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：EtOAc 30:1至20:1)纯化以得到3.6g(81％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(d,1H),7.23–7.17(s,1H),7.03(d,1H),4.16(m,1H),3.86(s,3H),2.39(s,3H),2.34(m,2H),2.16–1.96(m,3H),1.80(m,1H).
化合物89.3.2-环丁基-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯。在0℃向2-环丁基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物89.2,4.77g,23.3mmol)在浓硫酸(100mL)中的溶液分批加入N-碘琥珀酰亚胺(5.25g,23.3mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。将粘稠的深色混合物冷却回至0℃，然后缓慢且小心地加入MeOH(100mL)。将混合物在60℃加热2小时。在冷却至室温后，将挥发性溶剂在减压下去除并将残余物小心地倾倒在冰水(200mL)上。将混合物用EtOAc萃取(2x)并将合并的有机萃取物用盐水、NaHCO3水溶液(1M)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：EtOAc 30:1至20:1)纯化以得到5.0g(65％)呈澄清油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(s,1H),7.24(s,1H),4.17–4.04(m,1H),3.86(s,3H),2.48–2.44(s,3H),2.40–2.28(m,2H),2.13–1.92(m,3H),1.85–1.75(m,1H).
化合物89.4.5-氰基-2-环丁基-4-甲基苯甲酸甲酯。将2-环丁基-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物89.3,3.0g,9.1mmol)、Zn(CN)2(2.3g,19.6mmol)和Pd(PPh3)4(0.55g,0.47mmol)在DMF(50mL)中的混合物脱气并将系统装载氩气。将混合物在100℃加热过夜，然后冷却至室温。将混合物用饱和FeSO4水溶液(20mL)淬灭，然后用EtOAc(200mL)稀释。将固体通过过滤去除并将滤液在水和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：EtOAc 30:1至20:1)纯化以得到2.0g(96％)标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03(s,1H),7.34(s,1H),4.26–4.13(m,1H),3.89(s,3H),2.59(s,3H),2.46–2.32(m,2H),2.16–1.98(m,3H),1.90–1.78(m,1H).
化合物89.5.5-氰基-2-环丁基-4-甲基苯甲酰肼。在室温下向5-氰基-2-环丁基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物89.4,2.0g,8.73mmol)在EtOH(10mL)中的溶液加入无水肼(2mL,过量)。将混合物在90℃加热过夜，然后将混合物冷却至室温并在水(60mL)和EtOAc(200mL)之间分配。将有机层用水(x2)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到1.9g(95％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)230(M+H)+.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.52(s,1H),7.32(s,1H),6.91(br,1H),4.08(br,2H),3.89(m,1H),2.61–2.52(m,3H),2.42–2.28(m,2H),2.18–1.98(m,3H),1.91–1.78(m,1H).
化合物89.6.5-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-环丁基-2-甲基苄腈。向5-氰基-2-环丁基-4-甲基苯甲酰肼(化合物89.5,0.5g,2.18mmol)在H2O(10mL)和二噁烷(15mL)中的溶液加入NaHCO3(0.55g,6.55mmol)。在将混合物在室温搅拌5分钟之后，逐滴加入BrCN(1.3mL,5M于CH3CN中,6.55mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，此时形成白色固体。将混合物用EtOAc稀释并用水、然后用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：EtOAc 1:1至EtOAc)纯化以得到0.55g(理论)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)255(M+H)+.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),7.45(s,1H),5.10(br,2H),4.38(m,1H),2.61(s,3H),2.48–2.34(m,2H),2.17–1.98(m,3H),1.91–1.79(m,1H).
化合物89.7.4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苄腈。向5-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-环丁基-2-甲基苄腈(化合物89.6,0.5g,2.0mmol)在MeOH(40mL)中的溶液加入KOH(1.11g,20.0mmol)。将混合物在85℃加热过夜，然后冷却至0℃并用1M HCl水溶液中和至pH 7。将混合物用EtOAc萃取(x2)并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷：EtOAc 1:1至EtOAc)纯化以得到0.2g(34％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)269(M+H)+.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.96(br,1H),7.82(s,1H),7.35(s,1H),4.11(s,3H),4.15-4.05(m,1H),2.59(s,3H),2.31–2.16(m,2H),2.14–1.89(m,3H),1.87–1.71(m,1H).
化合物89.8.4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺。向4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苄腈(化合物89.7,0.15g,0.53mmol)在EtOH(10mL)中的溶液加入NH4OH(0.18mL,2.66mmol,14.8M于H2O中)，随后加入H2O2(1.8mL,26.6mmol,50％于H2O中)。将混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至0℃并用1MNa2S2O3溶液(26mL)小心地淬灭。将混合物用EtOAc萃取(x2)并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(5％MeOH于CH2Cl2中)纯化以得到0.1g(63％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)287(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.50(s,1H),7.33(s,1H),4.03(s,3H),3.95–4.05(m,1H),2.51(s,3H),2.23–2.11(m,2H),2.11–1.88(m,3H),1.83–1.71(m,1H).
化合物89.94-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸在0℃下向4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物89.8,0.1g,0.33mmol)在TFA(5mL)中的溶液加入NaNO2(46mg,0.66mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物在EtOAc和盐水之间分配。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以得到0.1g(理论)呈澄清油状物的标题化合物。m/z(ES+)288(M+H)+.
化合物89.4-(1-(4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物89.9)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7).m/z(ES+)428(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63-13.17(br,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),4.48(m,1H),4.32(m,1H),4.15(m,1H),4.07-3.95(m,3H),3.93(s,3H),2.41(s,3H),2.21-2.11(m,2H),2.06-1.97(m,2H),1.94-1.84(m,1H),1.78-1.68(m,1H).
化合物90.4-(1-(4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是分别使用4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物89.9)和4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)446(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.64-13.05(br,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(s,1H),7.41(s,1H),4.61-4.38(m,4H),4.19(m,1H),3.92(s,3H),2.42(s,3H),2.16(m,1H),2.02(m,1H),1.89(m,1H),1.75(m,1H).
化合物91.1.4-环丙基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯。将4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物86.2,4.0g,12.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.86g,15.2mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.52g,0.64mmol)和乙酸钾(3.73g,38.10mmol)在DMSO(50mL)中的混合物用氩气脱气。将混合物在氩气下于80℃加热18小时，然后冷却至室温并用乙酸乙酯(300mL)稀释。将混合物用水、HCl水溶液(1M)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc 50:1至30:1)纯化以得到2.63g(65.6％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)317(M+H)+.
化合物91.2.4-苄基-3,5-二溴-4H-1,2,4-三唑。在0℃下向3,5-二溴-4H-1,2,4-三唑(3.0g,13.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入NaH(60％于矿物油中，0.58g,14.5mmol)(注意：NaH和DMF可变成失控反应。进行所有必要的安全预防措施)。在将混合物在0℃搅拌30分钟之后，加入苄基溴(1.57mL,13.2mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后将混合物在EtOAc(150mL)和水(30mL)之间分配。将有机层用盐水(2x30mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc 50:1至10:1)纯化以得到3.71g(89％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)316,318,320(M+H)+.
化合物91.3.4-苄基-3-溴-5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑。向4-苄基-3,5-二溴-4H-1,2,4-三唑(化合物91.2,3.71g,11.7mmol)在MeOH(15mL)中的溶液加入NaOMe(1.26g,23.4mmol)并将混合物回流18小时。将混合物稍微冷却并再加入NaOMe(1.26g,23.4mmol)。将混合物再回流5小时，然后冷却至室温并将溶剂在减压下去除。将残余物溶解于EtOAc(200mL)中并用水(30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩以得到3.13g(理论)呈澄清油状物的标题化合物。m/z(ES+)269(M+H)+.
化合物91.4.5-(4-苄基-5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯。将4-苄基-3-溴-5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑(化合物91.3,1.2g,4.48mmol)、4-环丙基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物91.1,1.56g,4.93mmol),PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.37g,0.45mmol)和碳酸钾(3.10g,22.5mmol)在二噁烷(50mL)和水(20mL)中的混合物用氩气脱气。将混合物在氩气下于90℃加热18小时，然后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并用水、然后用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc 10:1至4:1)纯化以得到1.51g(89％)呈粘稠油状物的标题化合物。m/z(ES+)378(M+H)+.
化合物91.5.4-环丙基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯。用氮气吹扫含有5-(4-苄基-5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物91.4,0.55g,1.46mmol)和Pd/C(10％,0.25g)的烧瓶，然后小心地加入MeOH(10mL)和HCl(4M于二噁烷中,37μL,0.15mmol)。然后将系统装载氢气并将混合物在室温搅拌3小时。在完成后，用氮气吹扫该系统，然后用几滴NH4OH中和混合物并过滤通过将滤液在减压下浓缩并将残余物使用制备型TLC(己烷：EtOAc 1:1)纯化以得到0.3g(71％)呈澄清油状物的标题化合物。m/z(ES+)288(M+H)+.
化合物91.6.4-环丙基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丙基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物91.5)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)274(M+H)+.
化合物91.4-(1-(4-环丙基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丙基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物91.6)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)414(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.84-12.92(br,1H),7.86-7.80(m,2H),7.61-7.53(m,3H),6.85(s,1H),4.47(m,1H),4.32(m,1H),4.08-3.94(m,3H),2.79(m,1H),0.94(m,2H),0.70(m,2H).
化合物92.4-(1-(4-环丙基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是分别使用4-环丙基-5-(5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物91.6)和4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物43.4)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)432(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.66-13.01(br,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(s,1H),6.86(s,1H),4.60-4.38(m,4H),3.91(s,3H),2.82(m,1H),2.34(s,3H),0.94(m,2H),0.71(m,2H).
表5中的化合物使用与用于制备化合物78和79的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表5
表6中的化合物使用与用于制备化合物89、90、91和92的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表6
表7中的化合物使用与用于制备化合物62、63和64的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表7
表8中的化合物使用与用于制备化合物78、79、80和81的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表8
表9中的化合物使用与用于制备化合物78、79、80和81的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表9
化合物95.4-(1-(3-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物250的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。m/z(ES+)391(M+H)+.
化合物101.1.4-氟-5-碘-2-甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物1.3的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-氟-2-甲基苯甲酸代替2,4-二甲基苯甲酸。
化合物101.2.4-氟-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物6.1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-氟-5-碘-2-甲基苯甲酸(化合物101.1)代替4-溴-2-甲基苯甲酸。
化合物101.3.5-氰基-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物6.4的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-氟-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物101.2)代替4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.3)。
化合物101.4.4-(1-(4-氟-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物78的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-氰基-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物101.3)代替5-氰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物6.4)并且使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐(化合物78.5)。
化合物101.4-(1-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(哌啶-1-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物25的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(1-(4-氟-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈(化合物101.4)代替4-(1-(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈(化合物25.1)并且使用哌啶代替氮杂环丁烷盐酸盐。m/z(ES+)469(M+H)+.
表10中的化合物使用与用于制备化合物101的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表10
化合物132.1.4-氟-3-碘苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物6.1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-氟-3-碘苯甲酸代替4-溴-2-甲基苯甲酸。
化合物132.2.3-(2-溴乙酰基)-4-氟苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物27.3的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-氟-3-碘苯甲酸甲酯(化合物132.1)代替3-(2-溴乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.2)。
化合物132.3.4-(1-(4-氟-3-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(2-溴乙酰基)-4-氟苯甲酸甲酯(化合物132.1)代替5-(2-溴丙酰基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物1.6)。
化合物132.4-(1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物25的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(1-(4-氟-3-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈(化合物132.3)代替4-(1-(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈(化合物25.1)。m/z(ES+)426(M+H)+.
化合物139.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)382(M+H)+.
化合物151.1.2-(吗啉-4-基)-5-硝基吡啶-4-胺。向50-mL密封管中放入2-氯-5-硝基吡啶-4-胺(500mg,2.88mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和吗啉(503μL,5.77mmol)中的溶液。将反应混合物在55℃搅拌过夜。然后将反应通过加入100mL水淬灭。将反应混合物用3×150mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。这产生733mg(粗品)呈黄色固体的标题化合物。
化合物151.2.6-吗啉代吡啶-3,4-二胺。向50-mL圆底烧瓶中放入2-(吗啉-4-基)-5-硝基吡啶-4-胺(化合物151.1,350mg,1.56mmol)、甲醇(20mL)、THF(10mL)和Pd/C(35mg)。将上述溶液用N2并且然后用H2吹扫。将反应混合物在室温搅拌4h。滤出固体。将所得混合物在减压下浓缩。这产生280mg(92％)呈粉色固体的标题化合物。
化合物151.3.5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物4.1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-2,4-二甲基苯甲酸(化合物1.3)代替3-溴-4-甲基苯甲酸。
化合物151.4.4-(1-(5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向50-mL圆底烧瓶中放入5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸(化合物151.3,500mg,2.81mmol)在DCM(10mL)中的溶液。加入4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2,545mg,2.80mmol)、DIEA(1.4mL,8.41mmol)和HBTU(1.60g,4.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物用150mL EtOAc稀释，然后用2x50mL NH4Cl(饱和)和1x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供480mg(54％)呈白色固体的标题化合物。
化合物151.4-(1-(2,4-二甲基-5-(6-吗啉代-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向50-mL圆底烧瓶中放入4-(1-(5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物151.4,159mg,0.50mmol)在乙醇(16mL)中的溶液。将6-吗啉代吡啶-3,4-二胺(化合物151.2,194mg,1.00mmol)和NH4OAc(308mg,4.00mmol)加入至反应。将反应混合物在空气中于70℃搅拌3天。用碳酸氢钠(饱和)将溶液的pH调节至8-9。将反应混合物用1x100mL乙酸乙酯萃取。将有机层用3x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物(200mg)通过用以下条件的制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-010(Waters))纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5μm,19*150mm；流动相，含有0.05％TFA和CH3CN(10分钟内20.0％CH3CN升至36.0％，1分钟内升至100.0％，2分钟内降至20.0％)的水；检测器，UV 254和220nm。这产生94.1mg(38％)呈棕色固体的标题化合物。m/z(ES+)493(M+H)+.
化合物152.4-(1-(4-甲基-3-(6-吗啉代-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物151的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-甲酰基-4-甲基苯甲酸(化合物4.1)代替5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸(化合物151.3)。m/z(ES+)479(M+H)+.
化合物153.1.6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3,4-二胺。将标题化合物使用与用于制备化合物151.1和151.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用吡咯烷代替吗啉。
化合物153.4-(1-(2,4-二甲基-5-(6-吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物151的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3,4-二胺(化合物153.1)代替6-吗啉代吡啶-3,4-二胺(化合物151.2)。m/z(ES+)477(M+H)+.
化合物154.4-(1-(4-甲基-3-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物151的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-甲酰基-4-甲基苯甲酸(化合物4.1)代替5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸(化合物151.3)并且使用6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3,4-二胺(化合物153.1)代替6-吗啉代吡啶-3,4-二胺(化合物151.2)。m/z(ES+)463(M+H)+.
化合物155.1.6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,4-二胺。将标题化合物使用与用于制备化合物151.1和151.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用氮杂环丁烷代替吗啉。
化合物155.4-(1-(3-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物151的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-甲酰基-4-甲基苯甲酸(化合物4.1)代替5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸(化合物151.3)并且使用6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,4-二胺(化合物155.1)代替6-吗啉代吡啶-3,4-二胺(化合物151.2)。m/z(ES+)449(M+H)+.
化合物156.1.3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物2.3的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-碘苯甲酸代替5-碘-2,4-二甲基苯甲酸(化合物1.3)。
化合物156.4-(1-(3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈.将标题化合物使用与用于制备化合物2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物156.1)代替5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物2.3)。m/z(ES+)415(M+H)+.
化合物157.1.3-(2-(2-羟乙基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL圆底烧瓶中放入3-(2-溴乙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.2,10g,36.89mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液。将K2CO3(30g,215.5mmol)和3-羟基丙脒盐酸盐(化合物23.1,15g,120.4mmol)加入至反应。将反应混合物在80℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(2:1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供2g(21％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物157.2.3-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物24.1和24的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(2-(2-羟乙基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物157.1)代替4-(1-(3-(2-(2-羟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈(化合物23)并且使用氮杂环丁烷代替二甲胺。
化合物157.3.3-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-氯-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物27.4和27.5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物157.2)代替3-(2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物27.3)。
化合物157.4-(1-(3-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-氯-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物27的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-氯-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物157.3)代替3-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物27.5)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)460(M+H)+.
化合物158.4-(1-(3-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-氯-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物27的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-氯-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物157.3)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)488(M+H)+.
化合物159.1.2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑。在55℃下将异丁醛(4.5mL,50mmol)在乙醇(25mL)中的溶液用氢氧化铵(28％w/w,25mL)处理。逐滴加入甲基乙二醛(40％于H2O中,28mL,63mmol)。将所得混合物在60℃搅拌16小时并将溶剂在减压下去除。将残余物在EtOAc(50mL)和水(30mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2；0-4％MeOH于二氯甲烷中)纯化以得到3.96g(64％)呈黄色固体的标题化合物。m/z(ES+)125(M+H)+.
化合物159.2.5-碘-2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑。将2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑(3.96g,32mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(8.33g,35mmol)溶解于乙腈(100mL)中并加热回流16小时。将反应物在减压下浓缩并将残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2；0-40％EtOAc于己烷中)纯化以得到4.87g(61％)呈黄色固体的标题化合物。m/z(ES+)251(M+H)+.
化合物160.1.2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物5.4的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物31.1)代替3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3)。m/z(ES+)291(M+H)+.
化合物160.2.2-环丙基-5-碘-4-甲基-1H-咪唑。将标题化合物使用与用于制备化合物159.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用环丙甲醛代替异丁醛。
化合物160.3.5-(2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物5.6的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)并且使用2-环丙基-5-碘-4-甲基-1H-咪唑(化合物160.2)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)285(M+H)+.
化合物160.4.5-(2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物160.3)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)271(M+H)+.
化合物160.4-(1-(5-(2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物160.4)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)411(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.51(br,1H),7.85-7.80(m,2H),7.62-7.56(m,2H),7.20和7.13(2个单峰,Ar-H,1H),7.10和7.07(2个单峰,Ar-H,1H),4.49-4.40(m,1H),4.36-4.28(m,1H),4.06-3.88(m,3H),2.33和2.30(2个单峰,CH3,3H),2.23和2.18(2个单峰,CH3,3H),2.07和1.93(2个单峰,酰胺旋转异构体，CH3,3H),1.89-1.82(m,1H),0.88-.074(m,4H).
化合物161.4-(1-(5-(2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物160.4)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)429(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.52(br,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(dd,J＝8.4Hz,3.2Hz,2H),7.21(d,J＝6.8Hz,1H),7.13(s,1H),4.56-4.34(m,4H),2.35和2.32(2个单峰,CH3,3H),2.43和2.18(2个单峰,CH3,3H),2.07和1.93(2个单峰,CH3,3H),1.90-1.80(m,1H),0.88-0.74(m,4H).
化合物159.3.5-(2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑(化合物159.2)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。
化合物159.4-(1-(5-(2-异丙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将5-(2-异丙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物159.3,250mg,0.92mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2,195mg,1.0mmol)、EDCI(264mg,1.4mmol)、HOBt(170mg,1.0mmol)和DIEA(640μL,3.7mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应物用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc(60mL)萃取。将有机相用盐水(3X20mL)洗涤、经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用含8％甲醇的二氯甲烷的制备型TLC纯化并冻干以得到85mg(22％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)413(M+H)+.
化合物162.4-(1-(3-(2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物159的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。m/z(ES+)399(M+H)+.
化合物163.4-(1-(3-(2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物159的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)并且使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。m/z(ES+)427(M+H)+.
化合物164.1.5-碘-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑。将标题化合物使用与用于制备化合物159.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛代替异丁醛。
化合物164.2.2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑(化合物164.1)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。
化合物164.4-(1-(2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将2,4-二甲基-5-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酸(化合物164.2,157mg,0.5mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2,126mg,0.65mmol)、EDCI(143mg,0.75mmol)、HOBt(93mg,0.55mmol)和DIEA(345μL,2.00mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应物用水稀释并用EtOAc(30mL)萃取。将有机相用饱和NaHCO3(10mL)、盐水(3X20mL)洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用含5％甲醇的二氯甲烷的制备型TLC纯化并冻干以得到95mg(42％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)455(M+H)+.
化合物165.4-(1-(2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物164的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)483(M+H)+.
化合物166.4-(4-氟-1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物164的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(4-氟哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物13.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)501(M+H)+.
化合物167.4-(1-(2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈.将标题化合物使用与用于制备化合物164的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)459(M+H)+.
化合物168.1.4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑(化合物164.1)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。
化合物168.4-(1-(4-甲基-3-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物164的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物168.1)代替2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物164.2)。m/z(ES+)441(M+H)+.
化合物169.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物164的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物168.1)代替2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物164.2)并且使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)m/z(ES+)469(M+H)+.
化合物170.4-(3-氟-1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物164的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物168.1)代替2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物164.2)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)459(M+H)+.
化合物171.1.5-碘-4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑。将标题化合物使用与用于制备化合物159.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用四氢呋喃-3-甲醛代替异丁醛。
化合物171.2.2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑(化合物171.1)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。
化合物171.4-(1-(2,4-二甲基-5-(5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将2,4-二甲基-5-(5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酸(化合物171.2,100mg,0.30mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2,71mg,0.37mmol)、EDCI(95mg,0.50mmol)、HOBt(20mg,0.10mmol)和DIEA(207μL,1.20mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应物在减压下浓缩，用饱和NaHCO3(10mL)稀释并用EtOAc(30mL)萃取。将有机相用盐水(3X10mL)洗涤、经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用含6％甲醇的二氯甲烷的制备型TLC纯化并冻干以得到16mg(12％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)441(M+H)+.
化合物172.1.4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑(化合物171.1)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。
化合物172.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物171的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物172.1)代替2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物171.2)。m/z(ES+)427(M+H)+.
化合物173.1.5-碘-4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑。将标题化合物使用与用于制备化合物159.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用四氢呋喃-2-甲醛代替异丁醛。m/z(ES+)279(M+H)+.
化合物173.2.2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑(化合物173.1)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。
化合物173.4-(1-(2,4-二甲基-5-(5-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物171的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物173.2)代替2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物171.2)。m/z(ES+)441(M+H)+.
化合物174.1.4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑(化合物173.1)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。
化合物174.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物171的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物174.1)代替2,4-二甲基-5-(4-甲基-2(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物171.2)。m/z(ES+)427(M+H)+.
化合物175.1.4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑。将标题化合物使用与用于制备化合物16.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛代替乙醛并且使用2-氧代丙醛代替3,3,3-三氟-2-氧代丙醛(化合物16.1)。m/z(ES+)153(M+H)+.
化合物175.2.5-碘-4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑。将NIS(2.61g,11.58mmol)分批加入至4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑(化合物175.1,1.76g,11.58mmol)在乙腈(60mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后在EtOAc(300mL)和水(80mL)之间分配。将有机层用饱和硫代硫酸钠(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的标题化合物(3.0g,93％)。m/z(ES+)279(M+H)+.
化合物175.3.2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物5.6的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)并且使用5-碘-4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑(化合物175.2)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)315(M+H)+.
化合物175.4.2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物175.3)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)301(M+H)+.
化合物175.4-(1-(2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物175.4)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)441(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.72(br,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.21和7.18(2个单峰,Ar-H,1H),7.13(s,1H),4.90(d,J＝4.8Hz,2H),4.5-4.43(m,1H),4.12(d,J＝5.6Hz,2H),4.36-4.28(m,1H),4.07-3.90(m,3H),2.32(s,3H),2.28和2.18(2个单峰,CH3,3H),2.13和2.00(2个单峰,CH3,3H),1.67(s,3H).
化合物176.4-(1-(2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物175.4)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)459(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.73(br,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.25和7.24(2个单峰,Ar-H,1H),7.19和7.16(2个单峰,Ar-H,1H),4.94-4.86(m,2H),4.57-4.35(m,6H),2.36和2.34(2个单峰,CH3,3H),2.29和2.19(2个单峰,CH3,3H),2.14和2.00(2个单峰,CH3,3H),1.67(s,3H).
化合物177.1.4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物5.6的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑(化合物175.2)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)301(M+H)+.
化合物177.2.4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物177.1)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)287(M+H)+.
化合物177.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物177.2)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)427(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.79(br,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.60-7.46(m,2H),7.42-7.28(m,1H),4.91(d,J＝5.2Hz,2H),4.76-4.67(m,1H),4.52-4.36(m,4H),4.09-3.97(m,2H),2.34和2.24(2个单峰,CH3,3H),2.16和2.02(2个单峰,CH3,3H),1.68(s,3H).
化合物178.4-(3-氟-1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物177.2)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)445(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.80(br,1H),7.96(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.67-7.52(m,2H),7.44-7.33(m,1H),4.95-4.89(m,2H),4.89-4.46(m,4H),4.46-4.40(m,2H),3.36和2.26(2个单峰,CH3,3H),2.17和2.03(2个单峰,CH3,3H),1.69和1.68(2个单峰,CH3,3H).
化合物179.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物177.2)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)455(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.78(br,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.23(m,3H),4.92(t,J＝6.0Hz,5.2Hz,2H),4.78-4.52(m,1H),4.43(t,J＝5.2Hz,4.8Hz,2H),3.91-3.71(m,1H),3.24-3.08(m,1H),2.98-2.88(m,2H),2.34和2.25(2个单峰,CH3,3H),2.16和2.03(2个单峰,酰胺旋转异构体，CH3,3H),1.91-1.59(m,4H),1.69和1.68(2个单峰,CH3,3H).
化合物180.1.4-甲基-2-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑。在0℃下向戴斯马丁试剂(4.33g,10.21mmol)加入氧杂环丁-3-基甲醇(0.9g,10.21mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟并在室温搅拌2小时。然后将CH2Cl2在减压下去除。将残余物溶解于EtOH(10mL)中。加入NH4OH(5mL)，随后加入2-氧代丙醛(40％于水中,2.76mL,15.32mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。将水(10mL)加入至混合物中并将所述混合物冻干。将干燥残余物用柱色谱法(2.5％MeOH至5％MeOH于CH2Cl2中)纯化以得到呈棕色油状物的标题化合物(0.61g，经两个步骤为43.3％)。m/z(ES+)139(M+H)+.
化合物180.2.5-碘-4-甲基-2-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑。将标题化合物使用与用于制备化合物175.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-2-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑(化合物180.1)代替4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑(化合物175.1)。m/z(ES+)265(M+H)+.
化合物180.3.2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物5.6的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)并且使用5-碘-4-甲基-2-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑(化合物180.2)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)301(M+H)+.
化合物180.4.2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物180.3)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)287(M+H)+.
化合物180.4-(1-(2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物180.4)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)427(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.81(br,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.26-7.10(m,2H),4.87-4.75(m,4H),4.51-4.42(m,1H),4.37-4.21(m,2H),4.07-3.91(m,3H),2.33(s,3H),2.27和2.19(2个单峰,CH3,3H),2.12和2.02(2个单峰,CH3,3H).
化合物181.4-(1-(2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4-甲基-2-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物180.4)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)445(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.80(br,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(s,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,2H),4.87-4.75(m,4H),4.60-4.36(m,4H),4.31-4.21(m,1H),2.35(s,CH3,3H),2.90和2.20(2个单峰,CH3,3H),2.13和2.02(2个单峰,CH3,3H).
化合物182.1.4-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将标题化合物使用与用于制备化合物159.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替异丁醛。m/z(ES+)392(M+H)+.
化合物182.2.3-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物182.1)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。
化合物182.3.4-(4-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将3-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物182.2,506mg)、4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2,296mg,1.52mmol)、EDCI(315mg,1.65mmol)、HOBt(107mg,0.64mmol)和DIEA(877μL,5.08mmol)在DMF(25mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应物在减压下浓缩，用饱和NaHCO3(20mL)稀释并用EtOAc(50mL)萃取。将有机相用盐水(3X10mL)洗涤、经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用含8％甲醇的二氯甲烷的制备型TLC纯化以得到476mg(69％)呈泡沫的标题化合物。m/z(ES+)540(M+H)+.
化合物182.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向4-(4-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物182.3,475mg,0.88mmol)在20mL CH2Cl2中的溶液加入三氟乙酸(4mL)。将反应物搅拌1.5小时并在减压下浓缩，用10mLNa2CO3(1M)中和并冻干以得到4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈(135mg,0.31mmol)、甲酸(300μL,6.76mmol)、甲醛(37％于水中,300μL,3.41mmol)和水(1.5mL)的混合物加热回流10小时。将反应物用饱和NaHCO3稀释直至pH 9并用CH2Cl2(3X20mL)萃取。将残余物通过用含10％甲醇和1％氢氧化铵的二氯甲烷的制备型TLC纯化并冻干以得到43mg(经两个步骤为30％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)540(M+H)+.
化合物183.4-(1-(3-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向4-(4-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物182.3,475mg,0.88mmol)在20mL DCM中的溶液加入三氟乙酸(4mL)。将反应物搅拌1.5小时，在减压下浓缩并用10mLNa2CO3(1M)中和以在冻干之后获得粗产物。将4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈(252mg,0.57mmol)、乙酸酐(71μL,0.75mmol)和三乙胺(120μL,0.86mmol)的混合物在室温搅拌16小时。将反应物在减压下浓缩，然后用饱和NaH2PO4(20mL)稀释并用EtOAc(3X20mL)萃取。将有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用含10％甲醇的二氯甲烷的制备型TLC纯化并冻干以得到235mg(80％-2个步骤)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)482(M+H)+.
化合物184.4-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸甲酯。向4-(4-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物182.3,227mg,0.42mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入三氟乙酸(2mL)。将反应物搅拌1.5小时并在减压下浓缩。将反应混合物用2mL Na2CO3(1M)中和以在冻干之后得到粗中间体。将4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈(185mg,0.42mmol)和二异丙基乙胺(363μL,2.1mmol)的混合物溶解于DMF(6mL)。加入氯甲酸甲酯(36μL,0.46mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。将反应物浓缩，用饱和NaH2PO4(20mL)稀释并用EtOAc(3X20mL)萃取。将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用含10％甲醇的二氯甲烷的制备型TLC纯化并冻干以得到141mg(67％,经2个步骤)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)498(M+H)+.
化合物185.1.4-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯.将标题化合物使用与用于制备化合物159.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替异丁醛。m/z(ES+)406(M+H)+.
化合物185.2.3-(2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物185.1)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。
化合物185.3.4-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。将标题化合物使用与用于制备化合物182.3的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物185.2)代替3-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物182.2)。
化合物185.4-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-羧酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物184的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物185.3)代替4-(4-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物182.3)。m/z(ES+)512M+H+.
化合物186.4-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-羧酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物184的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物185.3)代替4-(4-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物182.3)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)530(M+H)+.
化合物187.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物159的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛代替异丁醛并且使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物188.1.4-甲基四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500-mL三颈圆底烧瓶中放入四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(8g,50.6mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。随后在-78℃下逐滴加入LDA(50mL,101.1mmol,2M于THF中)并搅拌3h。在-78℃下向此逐滴加入CH3I(9.5mL,151.9mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌3h，然后用400mL NH4Cl(饱和)小心地淬灭。将水相用300mL乙酸乙酯萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生8g(92％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物188.2.(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL三颈圆底烧瓶中放入4-甲基四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物188.1,500mg,2.90mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液。随后在0℃分批加入氢化铝锂(221mg,5.82mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后用1.2mL H2O、1.2mL NaOH(15％)、3.5mLH2O小心地淬灭。将固体通过过滤去除并将滤液在减压下浓缩。这产生300mg(粗品)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物188.3.4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛。向100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(化合物188.2,300mg,2.30mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。将戴斯马丁试剂(1.17g,2.76mmol)加入至反应。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用15mL水淬灭。将水相用20mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生200mg(68％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物188.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物159的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛(化合物188.3)代替异丁醛并且使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。m/z(ES+)455(M+H)+.
化合物189.1.3-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。将标题化合物使用与用于制备化合物182.3的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯代替4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
化合物189.2.4-(1-(3-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向250-mL圆底烧瓶中放入3-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物189.1,2g,3.91mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液。将氯化氢(4M)(10mL)加入至反应中。将反应混合物在30℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。用碳酸氢钠(饱和)将溶液的pH调节至7-8。将所得混合物在减压下浓缩以得到800mg(粗品)呈白色固体的标题化合物。
化合物189.4-(1-(3-(2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向25-mL圆底烧瓶中放入4-(1-(3-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物189.2,80mg,0.19mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将三乙胺(27μL,0.20mmol)和乙酸酐(19μL,0.20mmol)加入至反应。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用10mL水淬灭。将水相用3×3ml乙酸乙酯萃取并将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗产物(100mg)通过用以下条件的制备型HPLC(Prep-HPLC-020)纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5μm,19*150mm；流动相，含有50mmol NH4HCO3和MeCN(7分钟内28％MeCN升至40％，2分钟内升至100％，1分钟内降至28％)的水；检测器，Waters 2489255和220nm。这产生32.8mg(37％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)454(M+H)+.
化合物190.3-(5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸甲酯。向25-mL圆底烧瓶中放入4-(1-(3-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物189.2,100mg,0.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将氯甲酸甲酯(33μL,0.42mmol)和三乙胺(34μL,0.25mmol)加入至反应。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用10mL水淬灭。将水相用3×5mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x3mL盐水洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过用二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅胶色谱法纯化。将粗产物(100mg)通过用以下条件的制备型HPLC(Prep-HPLC-020)纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5μm,19*150mm；流动相，含有50mmol NH4HCO3和MeCN(7分钟内33.0％MeCN升至45.0％，2分钟内升至100.0％，1分钟内降至33.0％)的水；检测器，Waters 2489，254和220nm。这产生21.5mg(19％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)470(M+H)+.
化合物191.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向50-mL圆底烧瓶中放入4-(1-(3-(2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物189.2,50mg,0.12mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。将甲醛(65μL,37重量％,0.57mmol)和NaBH3CN(30mg,0.48mmol)加入至反应。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用3×3ml乙酸乙酯萃取并将合并的有机萃取物用3×1mL盐水洗涤并在减压下浓缩。将粗产物(20mg)通过用以下条件的制备型HPLC(Prep-HPLC-020)纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，5μm,19*150mm；流动相，含有0.03％NH3H2O和MeCN(7分钟内26.0％MeCN升至40.0％，2分钟内升至100.0％，1分钟内降至26.0％)的水；检测器，Waters 2489，254和220nm。这产生1.8mg(3％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)426(M+H)+.
化合物192.1.4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的1-L三颈圆底烧瓶中放入4-甲基-1H-咪唑(10g,121.8mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液。随后在0℃以若干批加入氢化钠(7.32g,182.7mmol,60％)并在室温搅拌1h。在0℃下向此加入SEM-Cl(30.5g,199.7mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后用50mL盐水小心地淬灭。将水相用1x800mL乙酸乙酯萃取。将有机层用1x300mL盐水、2x300mL碳酸氢钠(饱和)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:1)乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供9g(35％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物192.2.3-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧杂环丁-3-醇。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的1000-mL三颈圆底烧瓶中放入4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(化合物192.1,9g,42.38mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液。随后在-78℃下逐滴加入n-BuLi(34mL,2.5M于THF中)并搅拌1h。在-78℃下向此逐滴加入氧杂环丁-3-酮(6.11g,84.79mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后用50mL NH4Cl(饱和)小心地淬灭。将水相用1x600mL乙酸乙酯萃取。将有机层用3x300mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生13g(粗品)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物192.3.3-(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧杂环丁-3-醇。向100-mL圆底烧瓶中放入3-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧杂环丁-3-醇(化合物192.2,200mg,0.70mmol)在ACN(10mL)中的溶液。将NIS(237.7mg,1.06mmol)加入至反应。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将反应混合物用40mL EtOAc稀释。将有机层用3x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(2:3)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供100mg(35％)呈橙色油状物的标题化合物。
化合物192.4.3-(2-(3-羟基氧杂环丁-3-基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL三颈圆底烧瓶中放入4-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4,282.7mg,1.02mmol)在二噁烷(12mL)中的溶液。将K3PO4(904.9mg,4.26mmol)在水(1.2mL)、3-(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧杂环丁-3-醇(化合物192.3,350mg,0.85mmol)和Pd(dppf)2Cl2(62.4mg,0.09mmol)中的溶液加入至反应，将混合物搅拌7h。将反应混合物冷却，然后用60mL EtOAc稀释。将固体通过过滤去除，将滤液经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(2:3)洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供220mg(60％)呈橙色油状物的标题化合物。
化合物192.5.3-(2-(3-羟基氧杂环丁-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入3-(2-(3-羟基氧杂环丁-3-基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物192.4,180mg,0.42mmol)、Et3SiH(1mL)和三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在室温搅拌4h。用氢氧化钠(1M)将溶液的pH调节至8。将反应混合物用100mL盐水稀释。将水相用2x30mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生150mg(粗品)呈橙色油状物的标题化合物。
化合物192.4-(1-(3-(2-(3-羟基氧杂环丁-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(2-(3-羟基氧杂环丁-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物192.5)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)429(M+H)+.
化合物193.4-(1-(3-(2-(3-氟氧杂环丁-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL三颈圆底烧瓶中放入4-(1-(3-(2-(3-羟基氧杂环丁-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物192,200mg,0.47mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。随后在-78℃下逐滴加入DAST(76.2μL,0.58mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌1h，然后通过加入2mL碳酸氢钠(饱和)淬灭。将所得溶液用60mLEtOAc和另外的水稀释。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化。将粗产物(50mg)通过用以下条件的制备型HPLC(Prep-HPLC-020)纯化：柱，SunFirePrep C18OBD柱，5μm,19*150mm；流动相，含有0.05％TFA和MeCN(9分钟内18.0％MeCN升至28.0％，2分钟内升至100.0％，1分钟内降至18.0％)的水；检测器，Waters 2489，254和220nm。这产生15.1mg(8％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)431(M+H)+.
化合物194.1.5-碘-2-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。向100-mL圆底烧瓶中放入3-(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧杂环丁-3-醇(化合物192.3,800mg,1.95mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。随后在0℃加入氢化钠(156.2mg,3.9mmol,60％)并在室温搅拌20分钟。在0℃向此加入CH3I(554.1mg,3.90mmol)。将所得溶液在室温搅拌5h，然后用30mLNa2S2O3(饱和)淬灭。将水相用3x40mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用3x40mL盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供700mg(85％)呈无色油状物的标题化合物。
化合物194.4-(1-(3-(2-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物192的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-2-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(化合物194.1)代替3-(5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧杂环丁-3-醇(化合物192.3)。m/z(ES+)443(M+H)+.
化合物195.4-(1-(3-(2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物192的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮代替氧杂环丁-3-酮。m/z(ES+)457(M+H)+.
化合物196.4-(1-(3-(2-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物194的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮代替氧杂环丁-3-酮。m/z(ES+)471(M+H)+.
化合物197.1.吡咯烷-1-甲脒盐酸盐。向100-mL圆底烧瓶中放入吡咯烷(5.8mL,70.30mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液。将三乙胺(9.8mL,70.17mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(10.2g,69.59mmol)加入至反应。将反应混合物在60℃搅拌过夜。通过过滤收集产物以得到7.5g(71％)呈白色固体的标题化合物。
化合物197.2.3-(2-溴丙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物1.6的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基苯甲酸代替2,4-二甲基苯甲酸。
化合物197.3.4-甲基-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入3-(2-溴丙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物197.2,500.0mg,1.75mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。将吡咯烷-1-甲脒盐酸盐(化合物197.1,260.8mg,1.75mmol)用K2CO3处理，然后加入至反应。将反应混合物在50℃搅拌1h。将反应混合物用30mL H2O稀释。将水相用3×30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用PE/EtOAc(1:1)～EtOAc/甲醇(15:1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供230.0mg(44％)呈深蓝色固体的标题化合物。
化合物197.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物197.3)代替5-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物1.7)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)426(M+H)+.
化合物198.1.1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮。向500-mL圆底烧瓶中放入2-氧代丙醛(25.2mL,222.0mmol,50％)的水溶液。将乙酸铵(85g,1.10mol)和乙酸(200mL)加入至反应。将反应混合物在100℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物用300mLEtOAc稀释。将有机层用4x30mL盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/己烷(1:1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供1.5g(11％)呈黄色固体的标题化合物。
化合物198.2.5-(2-乙酰基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物5.6的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)并且使用1-(4-,乙基-1H-咪唑-2-基)乙酮(化合物198.1)代替2,4-二甲基-1H-咪唑。
化合物198.3.5-(2-(1-羟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入5-(2-乙酰基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物198.2,300mg,1.10mmol)在甲醇(30mL)中的溶液。随后在0℃分批加入NaBH4(84mg,2.22mmol)。将所得溶液在室温搅拌1h，然后用1mL氯化氢水溶液(2M)小心地淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。这产生330mg(粗品)呈白色固体的标题化合物。
化合物198.4-(1-(5-(2-(1-羟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(2-(1-羟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物198.3)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)415(M+H)+.
化合物199.4-(3-氟-1-(5-(2-(1-羟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物198的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)433(M+H)+.
化合物200.1.3-(2-(1-羟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯.将标题化合物使用与用于制备化合物198.3的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。
化合物200.4-(1-(3-(2-(1-羟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物198的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(2-(1-羟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物200.1)代替5-(2-(1-羟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物198.3)。m/z(ES+)401(M+H)+.
化合物201.4-(3-氟-1-(3-(2-(1-羟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物200的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)419(M+H)+.
化合物202.1.2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。将标题化合物使用与用于制备化合物16.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛代替乙醛。m/z(ES+)207(M+H)+.
化合物202.2.5-碘-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。将标题化合物使用与用于制备化合物175.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物202.1)代替4-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑(化合物175.1)。m/z(ES+)333(M+H)+.
化合物202.3.5-碘-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16.3的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物202.2)代替2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物16.2)。m/z(ES+)290(M+H)+.
化合物202.4.3-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物5.6的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-4-甲腈(化合物202.3)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)312(M+H)+.
化合物202.5.3-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物202.4)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)298(M+H)+.
化合物202.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物202.5)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)438(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.13(br,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.73-7.66(m,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(d,J＝5.6Hz,2H),4.78-4.70(m,1H),4.57-4.45(m,2H),4.46(d,J＝5.6Hz,2H),4.11-4.01(m,2H),2.39(s,3H),1.71(s,3H).
化合物203.1.5-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物5.6的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)并且使用5-碘-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-4-甲腈(化合物202.3)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)326(M+H)+.
化合物203.2.5-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物5.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物203.1)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)312(M+H)+.
化合物203.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物203.2)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)452(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.01(br,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(s,1H),7.24(s,1H),4.94(d,J＝5.2Hz,2H),4.53-4.32(m,4H),4.09-3.96(m,3H),2.36(s,3H),2.35(s,3H),1.68(s,3H).
化合物204.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用环丙甲醛代替乙醛并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)408(M+H)+.
化合物205.5-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用环丙甲醛代替乙醛。m/z(ES+)436(M+H)+.
化合物206.5-(5-(3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用环丙甲醛代替乙醛，使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)440(M+H)+.
化合物207.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用环丙甲醛代替乙醛，使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)422(M+H)+.
化合物208.5-(5-(3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)414(M+H)+.
化合物209.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)396(M+H)+.
化合物210.5-(5-(3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-2-异丙基-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)，使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯并且使用异丁醛代替乙醛。m/z(ES+)442(M+H)+.
化合物211.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛代替乙醛。m/z(ES+)452(M+H)+.
化合物212.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)，使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛代替乙醛并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)466(M+H)+.
化合物213.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用四氢呋喃-2-甲醛代替乙醛。m/z(ES+)438(M+H)+.
化合物214.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用四氢呋喃-3-甲醛代替乙醛。m/z(ES+)438(M+H)+.
化合物215.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)并且使用4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛(化合物188.3)代替乙醛。m/z(ES+)466(M+H)+.
化合物216.1.4-(三氟甲基)-1H-咪唑。向1000-mL圆底烧瓶中放入3,3,3-三氟-2-氧代丙醛(143mL,111.1mmol)在甲醇和水(200/200mL)的溶剂混合物中的溶液。将甲醛(350mL,116.67mmol,35％)和氢氧化铵(30mL,25％)的水溶液加入至反应。将所得溶液在室温搅拌2h，然后在减压下浓缩。通过过滤收集固体以得到2g(13％)呈白色固体的标题化合物。
化合物216.2.4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL三颈圆底烧瓶中放入4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物216.1,5g,36.74mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。随后在0℃分批加入氢化钠(1.6g,40.00mmol,60％)并在0℃搅拌1h。在0℃向此逐滴加入SEMCl(7.1mL,40.36mmol)。将所得溶液在0℃搅拌4h，然后用100mL盐水小心地淬灭。用氯化氢(1M)将溶液的pH调节至7-8。将水相用2x100mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供6g(61％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物216.3.4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL三颈圆底烧瓶中放入4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(化合物216.2,5g,18.77mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。随后在-78℃逐滴加入正丁基锂(9mL,22.5mmol,2.5N于己烷中)并在-60℃搅拌1h。向此加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(6g,59.93mmol)。将所得溶液在0℃下于冰/盐浴中搅拌4h，然后用10mL水淬灭。将所得溶液用100mL NH4Cl(饱和)稀释。将水相用2x100mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供6g(87％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物216.4.4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇.向25-mL圆底烧瓶中放入4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(化合物216.3,2g,5.46mmol)、Et3SiH(2mL)和三氟乙酸(4mL)。将所得溶液在室温搅拌2h。用氢氧化钠(1M)将溶液的pH调节至8。将所得溶液用100mL盐水稀释。将水相用2x100mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生1.2g(93％)呈白色固体的标题化合物。
化合物216.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(化合物216.4)代替2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物16.2)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)468(M+H)+.
化合物217.1.2-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL三颈圆底烧瓶中放入4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(化合物216.3,2g,5.46mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。随后在-70℃加入氢化钠(262mg,6.55mmol,60％)并搅拌30分钟。向此加入MeI(930mg,6.55mmol)。将所得溶液在室温搅拌1h，然后用10mL水小心地淬灭。将所得混合物用50mL盐水稀释。将水相用2x50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供1.6g(77％)呈浅棕色油状物的标题化合物。
化合物217.2.2-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。向100-mL圆底烧瓶中放入2-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(化合物217.1,1.3g,3.42mmol)、三氟乙酸(4mL)、Et3SiH(2mL)。将所得溶液在20℃搅拌过夜，然后通过加入20mL水淬灭。用氢氧化钠(1M)将溶液的pH调节至8。将水相用2x100mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生1g(粗品)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物217.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2-(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物217.2)代替2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物16.2)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)482(M+H)+.
化合物218.1.5-碘-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。向50-mL圆底烧瓶中放入2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物16.2,1.72g,11.46mmol)在CH3CN(25mL)中的溶液。将NIS(3.87g,17.20mmol)加入至反应。将反应混合物在85℃搅拌过夜。将反应混合物用50mLH2O稀释并用3x30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x20mLNa2S2O3(饱和)和2x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生4.32g(粗品)呈棕色油状物的标题化合物。
化合物218.4-(1-(4-甲基-3-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物218.1)代替2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈(化合物16.3)。m/z(ES+)425(M+H)+.
化合物219.1.2-((苄氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。向100-mL圆底烧瓶中放入3,3,3-三氟-2-氧代丙醛(2g,15.87mmol)在甲醇(30mL)中的溶液。将2-(苄氧基)乙醛(2.8g,18.64mmol)和氢氧化铵(25％)(36mL,63.48mmol)加入至反应。将反应混合物在20℃搅拌15h，然后在减压下浓缩。将残余物用20mL H2O稀释。将水相用2x30mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用2x20mL盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生4.2g(粗品)呈黄色粗制油的标题化合物。
化合物219.2.2-((苄氧基)甲基)-5-碘-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。向50-mL圆底烧瓶中放入2-((苄氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物219.1,1.5g,5.85mmol)在CH3CN(18mL)中的溶液。将NIS(1.6g,7.02mmol)加入至反应。将反应混合物在85℃搅拌15h。将反应混合物用30mL H2O稀释。将水相用2x30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x20mLNa2S2O3(饱和)和2x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供0.7g(31％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物219.3.5-(2-((苄氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL三颈圆底烧瓶中放入2-((苄氧基)甲基)-5-碘-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物219.2,500mg,1.31mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液。将2,4-二甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1,450mg,1.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.1g)和碳酸钾水溶液(2M)(3.25mL)加入至反应。将反应混合物在80℃搅拌1h，然后用20mL H2O稀释。将水相用2x30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x30mL盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/20-1/4)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到0.2g(37％)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物219.4.5-(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。在氮气气氛下向50-mL圆底烧瓶中放入5-(2-((苄氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物219.3,150mg,0.36mmol)在甲醇(8mL)中的溶液。在氮气气氛下将钯/碳(150mg,1.00当量)和HCl(4M,2mL)加入至反应。向上述引入氢(1个大气压)。将反应混合物在室温搅拌2h。用氮气吹扫该系统，然后将固体通过过滤去除并将滤液在减压下浓缩以得到100mg(85％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物219.5.5-(4-氰基-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向50-mL圆底烧瓶中放入5-(2-((苄氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物219.4,100mg,0.30mmol)在氢氧化铵(5％)(30mL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌2h。将反应混合物用2x50mL二氯甲烷萃取，将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生80mg(92％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物219.6.5-(4-氰基-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸。向25-mL圆底烧瓶中放入5-(4-氰基-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物219.6,100mg,0.35mmol)在甲醇(10mL)中的溶液和NaOH(0.14g,3.5mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌15h，然后在减压下浓缩。用氯化氢(4M)将溶液的pH调节至1-2。将所得混合物在减压下浓缩。将甲醇(5mL)加入至残余物。滤出盐并将滤液在减压下浓缩以得到200mg(粗品)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物219.5-(5-(3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-2-(羟甲基)-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(4-氰基-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物219.6)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)430(M+H)+.
化合物220.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-2-(羟甲基)-1H-咪唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(4-氰基-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物219.6)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)412(M+H)+.
化合物221.1.3-(4-氰基-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物219.6的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。
化合物221.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(4-氰基-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物221.1)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)398(M+H)+.
化合物222.1.2-(甲氧基甲基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑。向500-mL圆底烧瓶中放入2-甲氧基乙酸(20g,222.0mmol)在甲苯(200mL)中的溶液。将丙烷-1,2-二胺(50g,674.5mmol)加入至反应。将反应混合物在130℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩。这产生25g(粗品)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物222.2.2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑。向500-mL圆底烧瓶中放入2-(甲氧基甲基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑(化合物222.1,19g,148.4mmol)在乙腈(200mL)中的溶液。将Al2O3(19g,182.7mmol)加入至反应。随后在0℃下以若干批加入高锰酸钾(58g,367.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后升温至室温过夜。将反应用20mL亚硫酸钠(饱和)淬灭。将固体通过过滤去除并将滤液在减压下浓缩。这产生19g(粗品)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物222.3.5-碘-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑。向100-mL圆底烧瓶中放入2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑(化合物222.2,1.9g,15.06mmol)在氢氧化钠水溶液(30mL,2M)中的溶液。随后加入碘(7.7g,30.34mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1h。收集水相并用氯化氢(2M)将pH调节至4。将反应混合物用4x30mL二氯甲烷萃取并将有机层合并。将所得混合物用2x20mL亚硫酸钠(饱和)和3x30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生1.2g(32％)呈黄色固体的标题化合物。
化合物222.4.5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL三颈圆底烧瓶中放入5-碘-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑(化合物222.3,400mg,1.59mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液。将2,4-二甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1,510mg,1.76mmol)、碳酸钾(662mg,4.79mmol)在水(1mL)中的溶液和Pd(dppf)Cl2(234mg,0.32mmol)加入至反应。将反应混合物在90℃搅拌过夜。将固体通过过滤去除并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过用二氯甲烷/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供220mg(48％)呈黄色固体的标题化合物。
化合物222.5.5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸。向100-mL圆底烧瓶中放入5-(2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物222.4,220mg,0.76mmol)和HBr(20mL,40％于HOAc中)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。这产生190mg(粗品)呈棕色固体的标题化合物。
化合物222.6.5-(2-(氰基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸。向100-mL圆底烧瓶中放入含三甲基甲硅烷腈(376mg,3.79mmol)的乙腈(20mL)。将四丁基氟化铵(3.8mL,1M于THF中)加入至反应。随后分批加入5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物222.5,190mg,0.73mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供190mg(97％)呈黄色固体的标题化合物。
化合物222.4-(1-(5-(2-(氰基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向100-mL圆底烧瓶中放入5-(2-(氰基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物222.6,190mg,0.71mmol)和HBTU(538mg,1.42mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。向上述中逐滴加入4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4,160mg,0.75mmol)和三乙胺(197μL,1.42mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1h。将粗产物(150mg)通过用以下条件的制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，5μm,19*150mm；流动相，含有50mmol NH4HCO3和乙腈(7分钟内30％乙腈升至44％，1分钟内保持44％，1分钟内升至100％，1分钟内降至30％)的水；检测器，Waters 2489，254和220nm。这产生45.9mg(15％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)428(M+H)+.
化合物223.4-(1-(3-(2-(氰基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物222的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)。m/z(ES+)396(M+H)+.
化合物224.4-(1-(5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物222的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物222.5)代替5-(2-(氰基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物222.6)并且使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)。m/z(ES+)401(M+H)+.
化合物225.4-(3-氟-1-(5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物222的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物222.5)代替5-(2-(氰基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物222.6)。m/z(ES+)419(M+H)+.
化合物226.1.3-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备5-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物222.5)的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。
化合物226.4-(1-(3-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物222的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(2-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物226.1)代替5-(2-(氰基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物222.6)。m/z(ES+)387(M+H)+.
化合物227.1.3-(苄氧基)丙醛。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL三颈圆底烧瓶中放入含DMSO(5.1mL,71.79mmol)的二氯甲烷(40mL)。随后在-78℃逐滴加入草酰氯(3.1mL,54.16mmol)并在-78℃搅拌30分钟。在-78℃向此逐滴加入3-(苄氧基)丙-1-醇(4.8mL,30.08mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃搅拌1h，然后将三乙胺(16.5mL,118.59mmol)加入至反应。将所得溶液在-78至-20℃搅拌1h，然后用50mL NH4Cl(饱和)淬灭。将水相用2x50mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用EtOAc:PE(1:5)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供2.0g(40％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物227.2.2-(2-(苄氧基)乙基)-5-碘-4-甲基-1H-咪唑。将标题化合物使用与用于制备化合物160.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(苄氧基)丙醛(化合物227.1)代替环丙甲醛。
化合物227.3.3-(2-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物5.6的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2-(2-(苄氧基)乙基)-5-碘-4-甲基-1H-咪唑(化合物227.2)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。
化合物227.4.3-(2-(2-羟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入3-(2-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物227.3,100mg,0.27mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。在N2下将钯/碳(100mg)、氯化氢(4M)(2.5mL)加入至反应。向上述引入氢。将反应混合物在室温搅拌3h。滤出固体并将滤液在减压下浓缩。用碳酸氢钠(饱和)将溶液的pH调节至7。将所得溶液用4x20mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生60mg(80％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物227.4-(1-(3-(2-(2-羟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(2-(2-羟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物227.4)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)401(M+H)+.
化合物228.5-(5-(3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物14的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)414(M+H)+.
化合物229.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物14的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)396(M+H)+.
化合物230.1.2-(甲氧基甲基)-4,5-二氢-1H-咪唑。向250-mL圆底烧瓶中放入2-甲氧基乙酸(20g,222.03mmol)在甲苯(60mL)中的溶液。将乙烷-1,2-二胺(133g,2.22mol)加入至反应。将反应混合物在130℃搅拌2天。将所得混合物在减压下浓缩。这产生20g(79％)呈黄色粗制油的标题化合物。
化合物230.2.2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑。向500-mL 3-颈圆底烧瓶中放入2-(甲氧基甲基)-4,5-二氢-1H-咪唑(化合物230.1,20g,175.21mmol)在ACN(150mL)中的溶液。将Al2O3(9g,87.6mmol)、KMnO4(27.7g,175.21mmol)加入至反应。将反应混合物在室温搅拌6h，然后用30mL Na2SO3(饱和)淬灭。将固体通过过滤去除并将滤液在减压下浓缩。这产生15g(粗品)呈黄色固体的标题化合物。
化合物230.3.4,5-二碘-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑。向500-mL圆底烧瓶中放入2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑(化合物230.2,15g,133.77mmol)在氢氧化钠水溶液(100mL,2M)中的溶液。将I2(60g,236.22mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液加入至反应。将反应混合物在25℃搅拌3h。收集水相并用50mLNa2SO3(水溶液)稀释。用氯化氢(2M)将溶液的pH调节至6-7。将反应混合物用3x50mL二氯甲烷萃取。将水层合并并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/己烷(1:2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供4g(8％)呈白色固体的标题化合物。
化合物230.4.5-碘-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑。向250-mL圆底烧瓶中放入4,5-二碘-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑(化合物230.3,2g,5.50mmol)在乙醇(40mL)中的溶液。将Na2SO3(5.9g,46.83mmol)在水(80mL)中的溶液加入至反应。将反应混合物在90℃搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物用3x20ml二氯甲烷萃取并将有机层合并并在减压下浓缩。这产生1g(76％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物230.5.5-(2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL三颈圆底烧瓶中放入5-碘-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑(化合物230.4,70mg,0.29mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液。将Pd(dppf)Cl2(22mg,0.029mmol)、碳酸钾(160mg,1.16mmol)在水(2mL)中的溶液、2,4-二甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1,168mg,0.58mmol)加入至反应。将反应混合物在90℃搅拌过夜，然后用10mL H2O淬灭。将水相用3x10mL乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用1x10mL盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供70mg(87％)呈白色固体的标题化合物。
化合物230.6.5-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入5-(2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物230.5,70mg,0.26mmol)在氯仿(6mL)中的溶液。将NCS(35mg,0.26mmol)加入至反应。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用1mL水淬灭。将水相用2x5mL二氯甲烷萃取并将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物应用至用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液的硅胶色谱法以得到30mg(38％)呈白色粗固体的标题化合物。
化合物230.7.5-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸。向50-mL圆底烧瓶中放入5-(4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物230.5,20mg,0.06mmol)在HBr(5mL,40％于AcOH中)中的溶液。将反应混合物在90℃搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。这产生10mg(55％)呈黄色粗固体的标题化合物。
化合物230.4-(1-(5-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向50-mL圆底烧瓶中放入5-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物230.6,180mg,0.64mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。将4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4,165mg,0.78mmol)、EDC·HCl(245mg,1.28mmol)和4-二甲基氨基吡啶(310mg,2.54mmol)加入至反应。将反应混合物在25℃搅拌过夜。然后将反应用5mL水淬灭。将反应混合物用3x10mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并。将所得混合物用5x10mL盐水稀释。将所得混合物在减压下浓缩。将粗产物(200mg)通过用以下条件的制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5μm,19*150mm；流动相，含有0.05％TFA和ACN(10分钟内26.0％ACN升至39.0％，2分钟内升至100.0％，1分钟内降至26.0％)的水；检测器，Waters 2489，254和220nm。这产生84mg(30％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)439(M+H)+.
化合物231.4-(1-(5-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物230的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)。m/z(ES+)421(M+H)+.
化合物232.1.4-氧代丁酸乙酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500-mL圆底烧瓶中放入4-氯-4-氧代丁酸乙酯(12g,72.91mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液。用氮气吹扫该系统并将钯/碳(2g)加入至反应。随后在室温在搅拌下逐滴加入三乙基硅烷(16.5mL,103.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。滤出固体并将滤液在减压下浓缩以得到18g(粗品)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物232.2.3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸甲酯。向500-mL圆底烧瓶中放入4-氧代丁酸乙酯(化合物232.1,5.4g,41.49mmol)在甲醇(125mL)中的溶液。将2-氧代丙醛(35％)(28.5mL,49.96mmol)和氢氧化铵(25％)(100mL,165.9mmol)的水溶液加入至反应。将反应混合物在50℃搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供600mg(8％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物232.3.3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酰胺。向100-mL圆底烧瓶中放入3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯(化合物232.2,500mg,2.97mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。将NH3(g)鼓泡通过上述溶液。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。这产生346mg(82％)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物232.4.3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙腈。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL三颈圆底烧瓶中放入3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酰胺(化合物232.3,2g,13.06mmol)在甲苯(100mL)和P2O5(2g,14.08mmol)中的溶液。将反应混合物在120℃搅拌12h，然后用100mL水淬灭。将水相用2x200mL乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用2x100mL碳酸钠(饱和)洗涤、经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生1g(57％)呈浅黄色油状物的3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙腈。
化合物232.4-(1-(5-(2-(2-氰基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙腈(化合物232.4)代替2,4-二甲基-1H-咪唑，使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)442(M+H)+.
表11中的化合物使用与用于制备化合物222、223、231和232的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表11
化合物233.4-(1-(3-(2-(2-氰基乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)丙腈(化合物232.4)代替2,4-二甲基-1H-咪唑。m/z(ES+)410(M+H)+.
化合物234.1.1H-咪唑-2-甲腈。向1-L圆底烧瓶中放入1H-咪唑-2-甲醛(5g,52.04mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液。将三乙胺(10.8mL,77.97mmol)、盐酸羟胺(3.95g,56.84mmol,1.10当量)、1-丙烷膦酸酐溶液和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物溶液(T3P)(36.4g,114.40mmol)加入至反应。将反应混合物在100℃搅拌4h，冷却，然后用500mL水/冰淬灭。将水相用3x1L乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用2x1L盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供2g(41％)呈灰白色固体的标题化合物。
化合物234.2.5-碘-1H-咪唑-2-甲腈。向100-mL圆底烧瓶中放入1H-咪唑-2-甲腈(化合物234.1,3.39g,36.42mmol)在氢氧化钠(54.7mL,2M)中的溶液。将碘(9.26g,36.46mmol)加入至反应。将反应混合物在室温搅拌5h。用HCl(2M)将溶液的pH调节至5。将水相用3x80mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/1.5)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供1.02g(13％)呈白色固体的标题化合物。
化合物234.3.3-(2-氰基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL三颈圆底烧瓶中放入5-碘-1H-咪唑-2-甲腈(化合物234.2,700mg,3.20mmol)在DME和H2O(30/3mL)的溶剂混合物中的溶液。将4-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4,1.06g,3.84mmol)、K3PO4(2.71g,12.8mmol)、Xphos(152mg,0.32mmol)、Pd(PPh3)4(369mg,0.32mmol)加入至反应。将反应混合物在90℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物用50mL乙酸乙酯稀释，然后用3x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供160mg(21％)呈白色固体的标题化合物。
化合物234.4.3-(4-氯-2-氰基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向50-mL圆底烧瓶中放入3-(2-氰基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物234.3,290mg,1.20mmol)在DMF和CHCl3(4/20mL)的溶剂混合物中的溶液。将NCS(161mg,1.21mmol,1.00当量)加入至上述反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物用30mL EtOAc稀释，然后用3x15mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/10-1/7)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供160mg(48％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物234.5.3-(4-氯-2-氰基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。向25-mL圆底烧瓶中放入3-(4-氯-2-氰基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物234.4,130mg,0.47mmol)在甲醇(4mL)中的溶液。然后将LiOH(45.4mg,1.90mmol)在水(2mL)中的溶液加入至反应。将反应混合物在30℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩。用氯化氢(1M)将溶液的pH调节至3并在减压下浓缩。将甲醇(5mL)加入至残余物。滤出盐并将滤液在减压下浓缩以得到150mg(粗品)呈白色固体的标题化合物。
化合物234.4-氯-5-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈。向25-mL圆底烧瓶中放入3-(4-氯-2-氰基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物234.5,60mg,0.23mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2,61mg,0.27mmol)、HBTU(131mg,0.35mmol)、DIEA(123μL,0.69mmol)加入至反应。将反应混合物在15℃搅拌30分钟。将反应混合物用40mL EtOAc稀释，然后用2x30mL盐水和2x30mL NH4Cl(饱和)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物(160mg)通过用以下条件的制备型HPLC(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))纯化：柱，SunFire PrepC18OBD柱，5μm,19*150mm；流动相，含有0.05％TFA和MeCN(7分钟内49.0％MeCN升至62.0％，3分钟内升至100.0％，1分钟内降至49.0％)的水；检测器，Waters 2489，254和220nm。这产生25.1mg(25％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)430(M+H)+.
化合物235.4-氯-5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物234的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)402(M+H)+.
化合物236.1.5-碘-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL圆底烧瓶中放入2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(1.5g,13.6mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液。将NIS(3.7g,16.4mmol)加入至反应。将反应混合物在80℃搅拌4h，然后在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(3:1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供2.11g(66％)呈黄色固体的标题化合物。
化合物236.2.5-(4-甲酰基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL三颈圆底烧瓶中放入5-碘-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(化合物236.1,600mg,2.54mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液。将2,4-二甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1,800mg,2.76mmol)、碳酸钾(1.8g,13.0mmol)在水(10mL)中的溶液和Pd(dppf)Cl2(400mg,0.55mmol,0.20当量)加入至反应。将反应混合物在80℃搅拌过夜，然后用20mL水淬灭。将水相用2x100mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用2x50mL盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(3:1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供400mg(58％)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物236.3.5-(4-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向50-mL圆底烧瓶中放入5-(4-甲酰基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物236.2,400mg,1.47mmol)在甲醇(20mL)中的溶液。随后在0℃分若干批加入NaBH4(100mg,2.64mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后直接用于下一步。
化合物236.4-(1-(5-(4-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(4-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物236.3)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)401(M+H)+.
化合物237.1.3-(4-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物236.3的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。
化合物237.4-(1-(3-(4-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(4-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物237.1)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.6)。m/z(ES+)387(M+H)+.
化合物238.1.2-环丙基-1H-咪唑。向500-mL圆底烧瓶中放入环丙甲醛(10.7mL,142.7mmol)在甲醇(60mL)中的溶液。将乙二醛(18.0mL,157.1mmol,40％)的水溶液加入至反应。随后在0℃下于30分钟内逐滴加入NH4OH(89mL,571.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将所得溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生12g(粗品)呈棕色固体的标题化合物。
化合物238.2.2-环丙基-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺。向500-mL圆底烧瓶中放入2-环丙基-1H-咪唑(化合物238.1,12g,110.9mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液。将三乙胺(31.4mL,225.3mmol)、N,N-二甲氨基磺酰氯(13.2mL,121.87mmol,1.10当量)加入至反应。将反应混合物在室温搅拌4h，然后用20mL水淬灭。将水相用3x100mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用2x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供16g(67％)呈白色固体的标题化合物。
化合物238.3.2-环丙基-1H-咪唑-4-甲醛。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500-mL三颈圆底烧瓶中放入2-环丙基-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(化合物238.2,5g,23.23mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。随后在-78℃下于30分钟的时段内逐滴加入正丁基锂(11.2mL,2.5M于THF中)。向此加入DMF(11.8mL,152.55mmol)。将所得溶液在-50℃搅拌30分钟，然后加入氯化氢(50mL,1M)。将反应混合物在室温搅拌2h。用碳酸氢钠(饱和)将溶液的pH调节至7-8。将所得溶液用3x30mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并。将所得混合物用2x10mL盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生3g(97％)呈白色固体的标题化合物。
化合物238.4-(1-(3-(2-环丙基-4-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物236的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2-环丙基-1H-咪唑-4-甲醛(化合物238.3)代替2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛并且使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。m/z(ES+)413(M+H)+.
化合物239.1.4-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯。向50-mL圆底烧瓶中放入2-氧代乙酸乙酯(400mg,3.92mmol)在甲醇(4mL)中的溶液。将2-氧代丙醛(565mg,3.92mmol,50％)、氨(25％)(8.8mL,15.68mmol)的水溶液加入至反应。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供200mg(33％)呈黄色固体的标题化合物。
化合物239.2.5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯。向100-mL圆底烧瓶中放入4-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(化合物239.1,100mg,0.65mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液。将NIS(218mg,0.97mmol)加入至反应。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物溶解于30mL EtOAc，然后用2x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生80mg(44％)呈黄色固体的标题化合物。
化合物239.3.5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-羧酸。向100-mL圆底烧瓶中放入5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(化合物239.2,200mg,0.71mmol)在甲醇(4mL)中的溶液。将氢氧化钠(114mg,2.85mmol)在水(2mL)中的溶液加入至反应。将反应混合物在60℃搅拌2h。用氯化氢(1M)将溶液的pH调节至1-2。将所得混合物在减压下浓缩。将甲醇(5mL)加入至残余物。滤出盐并将滤液在减压下浓缩以得到290mg(粗品)呈白色固体的标题化合物。
化合物239.4.5-碘-N,N,4-三甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺。向100-mL圆底烧瓶中放入5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(化合物239.3,200mg,0.79mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。将HBTU(602mg,1.59mmol)、盐酸二甲胺(96mg,1.18mmol)和三乙胺(552μL,3.96mmol)加入至反应。将反应混合物在室温搅拌3h，然后用50mLEtOAc稀释。将有机层用2x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生150mg(68％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物239.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-N,N,4-三甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-N,N,4-三甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(化合物239.4)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)442(M+H)+.
化合物240.1.5-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑。向250-mL圆底烧瓶中放入4-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物14.1,4.41g,29.38mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液。将NIS(6.6g,29.34mmol)加入至反应。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将反应混合物用300mL EtOAc稀释。将有机层用3x150mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/20)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供2.125g(26％)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物240.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物16的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物240.1)代替5-碘-2-甲基-1H-咪唑-4-甲腈(化合物16.4)。m/z(ES+)425(M+H)+.
化合物241.1.5-碘-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑。将标题化合物使用与用于制备化合物44.3的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛代替环丙甲醛。
化合物241.2.4-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL三颈圆底烧瓶中放入5-碘-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑(化合物241.1,400mg,1.44mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液。将4-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4,397mg,1.44mmol)、碳酸钾(993mg,7.18mmol)、水(1.5mL)和Pd(dppf)Cl2(105mg,0.14mmol,0.10当量)加入至反应。将反应混合物在90℃搅拌过夜，然后用120mLEtOAc稀释。将有机层用3x40mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供260mg(60％)呈红色油状物的标题化合物。
化合物241.3.3-(4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向25-mL圆底烧瓶中放入4-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物241.2,260mg,0.87mmol)在氯仿(3mL)中的溶液。将NCS(116mg,0.87mmol)加入至反应。将反应混合物在25℃搅拌4h，然后在减压下浓缩。将残余物溶解于50mLEtOAc，然后用3x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生313mg(粗品)呈棕色油状物的标题化合物。
化合物241.4.3-(4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。向50-mL圆底烧瓶中放入3-(4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物241.3,290mg,0.87mmol)在甲醇(6mL)中的溶液。将氢氧化钠(139mg,3.48mmol)在水(3mL)中的溶液加入至反应。将反应混合物在60℃搅拌1h，然后在减压下浓缩。用氯化氢(2M)将溶液的pH调节至1。将所得混合物在减压下浓缩。将甲醇(10mL)加入至残余物。滤出盐并将滤液在减压下浓缩以得到300mg呈棕色固体的标题化合物。
化合物241.4-(1-(3-(4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向25-mL圆底烧瓶中放入3-(4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物241.4,150mg,0.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。将4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2,91mg,0.47mmol)、EDC·HCl(180mg,0.94mmol)、4-二甲基氨基吡啶(114mg,0.93mmol)加入至反应。将反应混合物在25℃搅拌3h，然后用80mL EtOAc稀释。将有机层用3x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物(300mg)通过用以下条件的制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5μm,19*150mm；流动相，含有0.05％TFA和ACN(8分钟内25.0％ACN升至39.0％，1分钟内保持39.0％，3分钟内升至100.0％，1分钟内降至25.0％)的水；检测器，Waters 2489，254和220nm。这产生133.3mg(62％)呈浅黄色固体的标题化合物。m/z(ES+)461(M+H)+.
化合物242.1.5-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物59.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)259(M+H)+.
化合物242.2.5-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物59.3的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物242.1)代替3-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物59.2)。m/z(ES+)245(M+H)+.
化合物242.4-(1-(5-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物59的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物242.2)代替3-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物59.3)。m/z(ES+)385(M+H)+.
化合物243.4-(1-(5-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物60的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物242.2)代替3-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物59.3)。m/z(ES+)403(M+H)+.
化合物244.1.1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。向100-mL三颈圆底烧瓶中放入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.60g,18.6mmol)在THF(50mL)中的溶液。在0℃下小心地分批加入氢化钠(742mg,18.6mmol,60％分散液于矿物油中)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入苄基溴(2.21mL,18.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用水(10mL)小心地淬灭。用HCl水溶液(2M)将混合物的pH调节至9-10并将水相用EtOAc(300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x150mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(3.47g,66％)。
化合物244.2.1-苄基-1H-吡唑-4-醇。向100-mL三颈圆底烧瓶中放入1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(化合物244.1,3.47g,12.2mmol)在四氢呋喃(35mL)中的溶液。加入氢氧化钠(980mg,24.5mmol)，然后将混合物冷却至0℃。小心地逐滴加入过氧化氢(2.51mL,24.4mmol)并将所得混合物在室温搅拌2h。将反应用Na2S2O3(饱和)(20mL)水溶液小心地淬灭。将水相用EtOAc(300mL)萃取并将合并的有机层用盐水(2x150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供呈白色固体的标题化合物(1.64g,77％)。
化合物244.3.1-苄基-4-甲氧基-1H-吡唑。向100-mL圆底烧瓶中放入1-苄基-1H-吡唑-4-醇(化合物244.2,1.40g,8.04mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。加入碘甲烷(703μL,11.3mmol)和Cs2CO3(3.68g,11.3mmol,)并将所得混合物在室温搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，然后用EtOAc(200mL)稀释。将混合物用盐水(3x80mL)洗涤，并将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以获得呈黄色油状物的标题化合物(1.30g,86％)。
化合物244.4.4-甲氧基-1H-吡唑。向100-mL圆底烧瓶中放入1-苄基-4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.3,666mg,3.54mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。加入氯化氢(1M,1mL)和Pd(OH)2/C(20重量％,670mg)并将混合物用氮气吹扫，然后装载氢气。将混合物在室温下于氢气中搅拌过夜，然后用氮气吹扫。将固体通过过滤去除并将滤液在减压下浓缩以获得为棕色油状物(0.36g，粗品)的标题化合物。
化合物244.5.3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑。向50-mL圆底烧瓶中放入含4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4,360mg,3.67mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。分批加入NIS(830mg,3.69mmol)并将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，然后用盐水(3x10mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈白色固体的标题化合物(0.54g,66％)。
化合物244.6.3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL三颈圆底烧瓶中放入4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(414mg,1.50mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液。将碳酸钾(2M,2.5mL,5.00mmol)、3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.5,224mg,1.00mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg,0.10mmol)加入至反应并将所得混合物在90℃搅拌过夜。将所得混合物冷却，然后用EtOAc(80mL)稀释用盐水(2x30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以获得呈黄色油状物的标题化合物(180mg,73％)。
化合物244.7.3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。向50-mL圆底烧瓶中放入3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物244.6,180mg,0.73mmol)在甲醇(4mL)中的溶液。加入含氢氧化钠(117mg,2.92mmol)的水(2mL)并将所得溶液在60℃搅拌3h，然后在减压下浓缩。用氯化氢水溶液(1M)将残余物的pH调节至1并在减压下浓缩。将甲醇(5mL)加入至残余物并将固体从溶液中过滤。将滤液在减压下浓缩以获得为浅黄色固体的标题化合物(353mg，粗品)。
化合物244.4-(1-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向25-mL圆底烧瓶中放入3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物244.7,60mg,0.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。加入4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(75mg,0.39mmol)、EDC·HCl(99mg,0.52mmol)和4-二甲基氨基吡啶(63mg,0.52mmol)并将溶液在室温搅拌2h。将反应物用EtOAc(30mL)稀释并用盐水(3x15mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将粗产物(150mg)通过用以下条件的制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-010(Waters))纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5μm,19*150mm；流动相，含有0.05％TFA和CH3CN(10分钟内35.0％CH3CN升至50.0％，1分钟内升至100％，2分钟内降至35.0％)的水；检测器，UV 254和220nm。将含有纯化合物的级分合并并且冻干以获得呈灰白色固体的标题化合物(44.3mg,46％)。m/z(ES+)373(M+H+).
化合物245.4-(1-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)401(M+H+).
化合物246.4-(3-氟-1-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)391(M+H+).
化合物247.4-(1-(5-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)387(M+H+).
化合物248.1.1-苄基-4-溴-3-甲基-1H-吡唑。向500-mL 3-颈圆底烧瓶中放入4-溴-3-甲基-1H-吡唑(20.0g,124mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液。用氮气吹扫该系统，然后将溶液冷却至0℃。分批小心地加入氢化钠(60％分散液于矿物油中,10.0g,250mmol)，然后将所得混合物在室温搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，然后逐滴加入苄基溴(22.1mL,186mmol)并将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物通过逐滴加入水(40mL)小心地淬灭，然后将混合物用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机提取物用盐水(4x100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以获得呈黄色油状物的标题化合物(24.9g,80％)。
化合物248.2.1-苄基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL三颈圆底烧瓶中放入1-苄基-4-溴-3-甲基-1H-吡唑(化合物248.1,24.5g,97.6mmol)在DMSO(160mL)中的溶液。加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(29.9g,118mmol)、Pd(dppf)Cl2(7.16g,9.79mmol)和KOAc(28.8g,293mmol)。将所得混合物在90℃搅拌过夜，然后冷却并用水(100mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水(4x100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:20)作为洗脱液的硅胶柱纯化以获得呈黄色油状物的标题化合物(10.64g,37％)。
化合物248.4-(1-(3-(4-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用1-苄基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(化合物248.2)代替1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(化合物244.1)。m/z(ES+)387(M+H+).
化合物249.1.2-甲基-3-氧代丙酸乙酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500-mL3-颈圆底烧瓶中放入丙酸乙酯(11.3mL,97.9mmol)在四氢呋喃(160mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃，然后分批加入氢化钠(4.1g,103mmol,60％分散液于矿物油中)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入甲酸乙酯(7.92mL,98.5mmol)并将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物通过逐滴加入水(100mL)小心地淬灭并将混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过在减压下(50mm Hg)蒸馏来纯化并收集70-80℃之间的级分以获得为无色液体的标题化合物(3.0g,24％)。
化合物249.2.1-苄基-4-甲基-1H-吡唑-5-醇。向100-mL圆底烧瓶中放入2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(化合物249.1,500mg,3.84mmol)在乙醇(15mL)中的溶液。加入苄基肼盐酸盐(730mg,4.66mmol)并将反应在80℃搅拌5h，然后在减压下浓缩。将残余物通过用二氯甲烷/甲醇(30:1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈黄色油状物的标题化合物(430mg,59％)。
化合物249.3.1-苄基-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑。向100-mL圆底烧瓶中放入1-苄基-4-甲基-1H-吡唑-5-醇(化合物249.2,2.0g,10.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃，然后分批加入氢化钠(600mg,15.00mmol,60％分散体于矿物油中)并将所得混合物在0℃搅拌10分钟。加入碘甲烷(878μL,14.1mmol)并将所得混合物在室温搅拌3h，然后通过逐滴加入水(10mL)小心地淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x40mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水(3x20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:8)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈黄色油状物的标题化合物(500mg,23％)。
化合物249.4.5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑。向100-mL圆底烧瓶中放入1-苄基-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑(化合物249.3,300mg,1.48mmol)在DMSO(10mL)中的溶液。缓慢加入叔丁醇钾(11mL,11mmol,1M于THF中)并将所得混合物在室温下于干空气条件下搅拌过夜。用HCl水溶液(2M)将溶液的pH调节至7-8，用另外的水稀释并将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3x20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:8)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈黄色油状物的标题化合物(150mg,90％)。
化合物249.4-(1-(5-(3-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑(化合物249.4)代替4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)m/z(ES+)401(M+H+).
化合物250.1.5-碘-4-甲基-1H-吡唑。将NIS(5.62g,24.98mmol)分批加入至4-甲基-1H-吡唑(Aldrich,2.05g,24.97mmol)在乙腈(50mL)中的溶液。将混合物在60℃加热30分钟，然后冷却至室温。将混合物在EtOAc(300mL)和水(80mL)之间分配。将有机层用饱和硫代硫酸钠(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc，5:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(2.3g,45％)。m/z(ES+)209(M+H)+.
化合物250.2.5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑。在0℃下将NaH(0.48g,12.2mmol,60％)加入至5-碘-4-甲基-1H-吡唑(化合物250.1,2.3g,11.1mmol)在THF(20mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(2.15mL,12.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后用少量水小心地淬灭并在EtOAc(200mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc，10:1)纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(3.15g,84％)。m/z(ES+)339(M+H)+.
化合物250.3.2,4-二甲基-5-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯。将2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1,2.7g,9.32mmol)、5-碘-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(化合物250.2,3.15g,9.32mmol)、K2CO3(6.42g,46.6mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.76g,0.93mmol)加入至圆底烧瓶中。用氩气吹扫该烧瓶，然后加入二噁烷(50mL)和水(20mL)并将混合物在90℃加热16小时。将混合物冷却至室温，然后在EtOAc(300mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc，10:1)纯化以得到呈浅棕色油状物的标题化合物(3.0g,86％)。m/z(ES+)375(M+H)+.
化合物250.4.5-(3-氯-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向2,4-二甲基-5-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物250.3,3.0g,8.02mmol)在乙腈(20mL)中的溶液加入NCS(1.07g,8.02mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc(200mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用饱和硫代硫酸钠(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc，20:1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(2.0g,61％)。m/z(ES+)409(M+H)+.
化合物250.5.5-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。将TFA(10mL)小心地加入至5-(3-氯-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸酯(化合物250.4,2.0g,4.90mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时，然后将溶剂在减压下去除。将残余物溶解于EtOAc(200mL)中并用饱和NaHCO3(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc，4:1)纯化以得到呈白色泡沫的标题化合物(1.13g,83％)。m/z(ES+)279(M+H)+.
化合物250.6.5-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸。将NaOH(2M于水中,8mL,16mmol)加入至5-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物250.5,1.10g,3.96mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜并将溶剂在减压下去除。将残余物冷却至0℃并用1M HCl水溶液酸化至pH约3-4。将所得白色固体过滤、用水洗涤并干燥以得到为白色固体的标题化合物(1.07g,90％)。m/z(ES+)265(M+H)+.
化合物250.4-(1-(5-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物250.6)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)405(M+H)+.
化合物251.4-(1-(5-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物250.6)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2).m/z(ES+)423(M+H)+.
化合物252.4-(1-(3-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物250的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)409(M+H+).
化合物253.4-(1-(3-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物250的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)并且使用4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)419(M+H+).
化合物136.4-(1-(5-(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物51的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-溴-3-甲基-1H-吡唑代替5-碘-1H-吡唑。m/z(ES+)405(M+H+).
化合物255.1.5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯甲酸。将5-碘-2,4-二甲基苯甲酸(5.0g,18.1mmol)在甲醇(45mL)中的溶液加入至100-mL压力釜式反应器(40个大气压)。加入三乙胺(7.57mL,54.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.3g,1.8mmol)并用氮气吹扫该系统。非常小心地引入CO(g)。注意：一氧化碳为非常有毒的气体。将反应在90℃加热过夜，然后冷却至室温并非常小心地排空。将溶剂在减压下去除。用HCl水溶液(6M)将残余物的pH调节至1-2，用另外的水稀释，然后用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3x10mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/己烷(1:1)作为洗脱液的硅胶柱纯化以获得呈红色固体的标题化合物(2.3g,61％)。
化合物255.2.5-(氯羰基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物255.1,100mg,0.48mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。加入草酰氯(80μL,0.95mmol)并将所得溶液在40℃搅拌1h，然后在减压下浓缩以获得为白色固体的标题化合物(80mg,74％)。
化合物255.3.5-(2-(二氟亚甲基)丁酰基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向用氩气惰性气氛吹扫和维持的100-mL三颈圆底烧瓶中放入2,2,2-三氟乙基4-甲基苯磺酸酯(1.00g,3.93mmol)在THF(30mL)中的溶液。将溶液冷却至-78℃，然后逐滴加入n-BuLi(5.0mL,1.6M于己烷中,8.0mmol)并将混合物在-78℃搅拌40分钟。缓慢加入三乙基硼(TEB)(5.0mL,1M于THF中,5.0mmol)并将混合物在-78℃搅拌1h，然后在室温搅拌3h。将溶液冷却至0℃，然后加入六甲基磷酸酰胺(HMPA)(6mL)和CuI(1.5g,7.9mmol)并将混合物在室温搅拌30分钟。小心地加入5-(氯羰基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物255.2,530mg,2.34mmol)在THF(30mL)中的溶液并在室温搅拌30分钟。用H3PO4水溶液将混合物的pH小心地调节至7并将混合物分配。将水相用乙酸乙酯(3x20mL)萃取并将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:40)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以获得呈黄色油状物的标题化合物(250mg,38％)。
化合物255.4.5-(4-乙基-3-氟-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。向250-mL圆底烧瓶中放入5-(2-(二氟亚甲基)丁酰基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物255.3,175mg,0.62mmol)在THF(100mL)中的溶液。在室温下，加入水合肼(120μL,2.48mmol)，随后加入三氟乙酸(144μL,1.88mmol)，然后将溶液在50℃搅拌1.5h。将反应物冷却至室温，用水小心地稀释并将混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/己烷(1:10)作为洗脱液的硅胶柱纯化以获得呈黄色油状物的标题化合物(90mg,53％)。
化合物255.4-(1-(5-(4-乙基-3-氟-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(4-乙基-3-氟-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物255.4)代替3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物244.6)。m/z(ES+)403(M+H+).
化合物256.1.3-碘-1H-吡唑-4-甲腈。向100-mL三颈圆底烧瓶中放入3-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(1.00g,9.25mmol)在氯化氢(12M,8mL)中的溶液。将反应溶液冷却至0℃，然后小心地逐滴加入亚硝酸钠(800mg,11.6mmol)在水(5.8mL)中的溶液并将混合物在0℃搅拌1h。加入KI(1.91g,11.6mmol)并将所得混合物在室温搅拌3h。用氢氧化钠水溶液(3M)将溶液的pH小心地调节至10，然后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以获得呈白色固体的标题化合物(700mg,35％)。
化合物256.2.3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈。向100-mL圆底烧瓶中放入3-碘-1H-吡唑-4-甲腈(化合物256.1,5.00g,22.8mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在氮气下将溶液冷却至0℃，然后分批加入氢化钠(1.1g,27.4mmol,60％分散液于矿物油中)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后将(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(6.05mL,34.2mmol)加入至反应。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用水/冰(30mL)小心地淬灭。将水相用乙酸乙酯(2x100mL)萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(20:1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈无色油状物的标题化合物(7.2g,90％)。
化合物256.3.3-(4-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL三颈圆底烧瓶中放入3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(化合物256.2,2.73g,7.82mmol,1.00当量)在二噁烷(30mL)中的溶液。将4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.59g,9.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(570mg,0.78mmol)和碳酸钾(3.24g,23.4mmol)在水(3mL)中的溶液加入至反应。将所得混合物在90℃搅拌过夜，然后冷却并用EtOAc(500mL)稀释。将所得混合物用盐水(2x100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(40:1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈黄色油状物的标题化合物(1.9g,65％)。
化合物256.4.3-(4-氰基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向50-mL圆底烧瓶中放入3-(4-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物256.3,1.9g,5.11mmol)在三乙基硅烷(4mL)和三氟乙酸(8mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌4h，然后在减压下浓缩。用碳酸氢钠水溶液(饱和)将残余物的pH小心地调节至7-8，然后将水相用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(20/1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈白色固体的标题化合物(600mg,49％)。
化合物256.5.3-(4-氰基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物244.7的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(4-氰基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物256.4)代替3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物244.6)。
化合物256.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(4-氰基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物256.5)代替3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物244.7)。m/z(ES+)368(M+H+).
化合物257.1.3-氧代丁腈。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL圆底烧瓶中小心地放入(Z)-3-氨基丁-2-烯腈(20.0g,244mmol)和氯化氢水溶液(6M)(80mL)。将混合物在80℃搅拌3h，然后将固体通过过滤去除。将滤液用乙酸乙酯(3x100mL)萃取并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以获得呈黄色固体的标题化合物(10g,49％)。
化合物257.2.(Z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁腈。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的圆底烧瓶中放入3-氧代丁腈(化合物257.1,16.0g,193mmol)在乙酸酐(48mL)中的溶液。加入原甲酸三甲酯(96mL,577mmol)并将反应在130℃搅拌2h，然后在减压下浓缩以获得呈红色固体的标题化合物(10g,37％)。
化合物257.3.3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈。向50-mL圆底烧瓶中放入(Z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁腈(化合物257.2,5.00g,35.9mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃，然后加入单水合肼(2.09mL,43.1mmol)并将反应物在10℃搅拌1h。将反应物用水(10mL)稀释然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液的硅胶柱纯化以获得呈黄色固体的标题化合物(2.0g,52％)。
化合物257.4.5-碘-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈。向10-mL密封管中放入3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(化合物257.3,2.0g,18.7mmol)在DCE(6mL)中的溶液。将NIS(4.20g,18.7mmol)加入至反应并将混合物在150℃用微波辐射1h。将反应物冷却，然后用Na2S2O3水溶液(饱和,20mL)小心地淬灭。将混合物分配并将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5x30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈黄色固体的标题化合物(900mg,21％)。
化合物257.5.3-(4-氰基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。将标题化合物使用与用于制备化合物256.5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(化合物257.4)代替3-碘-1H-吡唑-4-甲腈(化合物256.1)。
化合物257.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(4-氰基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物257.5)代替3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物244.7)。m/z(ES+)382(M+H+).
化合物258.1.5-碘-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。向250-mL圆底烧瓶中放入4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(600mg,3.89mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。加入NIS(2.2g,9.78mmol)并将所得混合物在50℃搅拌6h，然后用水(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x40mL)萃取并将合并的有机萃取物用Na2S2O3水溶液(饱和,2x30mL)和盐水(2x20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈白色固体的标题化合物(800mg,73％)。
化合物258.2.5-碘-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。向100-mL圆底烧瓶中放入5-碘-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(化合物258.1,500mg,1.79mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。然后加入氢氧化氨(15mL,25％水溶液)并将所得溶液在60℃搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩以获得为白色固体(400mg,89％)的标题化合物。
化合物258.3.5-碘-4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈。向100-mL圆底烧瓶中放入5-碘-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物258.2,800mg,3.19mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃，然后分别小心地逐滴加入三氟乙酸酐(1.32mL,9.5mmol)和三乙胺(3.16mL,22.7mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用碳酸氢钠水溶液(10％)将pH小心地调节至7-8。将水相用乙酸乙酯(2x40mL)萃取并将合并的有机层用2x10mL盐水(2x10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈白色固体的标题化合物(280mg,38％)。
化合物258.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(化合物258.3)代替3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.5)。m/z(ES+)382(M+H+).
化合物259.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物258的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)396(M+H+).
化合物260.1.5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(3.0g,19.1mmol)在甲醇(50mL)中的溶液。小心地加入硫酸(3mL)并将所得溶液在80℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩。用碳酸氢钠水溶液(饱和)将溶液的pH小心地调节至7，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3x50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以获得呈黄色固体的标题化合物(2.3g,70％)。
化合物260.2.5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(化合物260.1,2.5g,14.6mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。用氮气吹扫该系统，然后加入钯/碳(10重量％Pd,0.8g)。将系统装载氢(1个大气压)并将混合物在室温搅拌过夜。用氮气吹扫该系统，然后将固体通过过滤去除。将滤液在减压下浓缩以获得呈灰白色固体的标题化合物(1.5g,73％)。
化合物260.3.5-碘-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL三颈圆底烧瓶中放入甲基-5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸酯(化合物260.2,1.0g,7.1mmol)在小心制备的硫酸(15mL)至水(30mL)的溶液中的溶液(注意：将硫酸加入至水为放热的)。将溶液冷却至0℃，然后逐滴加入NaNO2(0.53g,7.7mmol)在水(5mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌2h，然后在0℃逐滴加KI(1.4g,8.4mmol)在水(5mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用碳酸氢钠水溶液(饱和)将混合物的pH小心地调节至7。将混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水(3x50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈黄色固体的标题化合物(0.6g,30％)。
化合物260.4.5-碘-1H-吡唑-3-甲酰胺。向100-mL圆底烧瓶中放入5-碘-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(化合物260.3,900mg,3.57mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。加入氨(25％水溶液)(15mL)并将所得溶液在60℃搅拌过夜，然后冷却并在减压下浓缩以获得呈白色固体的标题化合物(0.8g,95％)。
化合物260.5.5-碘-1H-吡唑-3-甲腈。向100-mL圆底烧瓶中放入5-碘-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物260.4,1.00g,4.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃，然后小心地逐滴加入三氟乙酸酐(1.8mL,12.9mmol)和三乙胺(4.11mL,29.5mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用碳酸氢钠水溶液(10％)将pH小心地调节至7-8。将水相用乙酸乙酯(3x30mL)萃取并将合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈浅黄色固体的标题化合物(180mg,19％)。
化合物260.6.4-氯-5-碘-1H-吡唑-3-甲腈。向50-mL圆底烧瓶中放入5-碘-1H-吡唑-3-甲腈(化合物260.5,100mg,0.46mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。加入NCS(61.6mg,0.46mmol)并将所得混合物在50℃搅拌2h，然后用水(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水(3x10mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱液的硅胶柱纯化以获得呈黄色油状物的标题化合物(100mg,86％)。
化合物260.4-氯-5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-氯-5-碘-1H-吡唑-3-甲腈(化合物260.6)代替3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.5)。m/z(ES+)402(M+H+).
化合物261.1.(E)-4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-甲基丁-3-烯-2-酮。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL 3-颈圆底烧瓶中放入三氟乙酸酐(3.31mL,23.8mmol)溶液和乙醚(20mL)。将溶液冷却至-10℃，然后在-10℃下逐滴加入(E)-1-乙氧基丙-1-烯(2.82mL,25.5mmol)和吡啶(1.94mL,24.0mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后用乙醚(50mL)稀释。将固体通过过滤去除并将滤液在减压下浓缩。将残余物用水(100mL)稀释并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用HCl水溶液(0.1M,3x100mL)和水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以获得呈无色油状物的标题化合物(2.6g,60％)。
化合物261.2.4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。向100-mL圆底烧瓶中放入含(E)-4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-甲基丁-3-烯-2-酮(化合物261.1,2.6g,14.3mmol)的EtOH(20mL)。加入水合肼(1.8mL,38mmol)并将所得溶液在80℃搅拌2h。将反应物在减压下浓缩以获得呈黄色油状物的标题化合物(2g,粗品)。
化合物261.4-(1-(2,4-二甲基-5-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(化合物261.2)代替4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)439(M+H+).
化合物262.1.(Z)-4-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)丁-3-烯-2-酮。向100-mL圆底烧瓶中放入含4,4,4-三氟丁-2-酮(1.7mL,15.86mmol，1.00当量)的甲苯(45mL)。加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(4.21mL,31.7mmol)并将所得溶液在100℃搅拌4h，然后在减压下浓缩以获得呈黄色油状物的标题化合物(2.0g,粗品)。
化合物262.2.3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑。向50-mL圆底烧瓶中放入(Z)-4-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)丁-3-烯-2-酮(化合物262.1,2.0g,11.0mmol)在乙醇(30mL)中的溶液。加入水合肼(3.7mL,77mmol)并将所得溶液在75℃搅拌过夜，然后冷却并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈白色固体的标题化合物(1.0g,61％)。
化合物262.4-(1-(2,4-二甲基-5-(3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(化合物262.2)代替4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)439(M+H+).
化合物263.1.N-甲氧基-N-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺。向250-mL圆底烧瓶中放入四氢呋喃-3-羧酸(10g,86.1mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。加入EDC·HCl(18.2g,94.9mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(10g,103mmol)和三乙胺(24.0mL,172mmol)并将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM(50mL)稀释并用HCl水溶液(1M,3x10mL)、碳酸氢钠(饱和,2x30mL)和盐水(3x20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以获得呈浅黄色油状物的标题化合物(6.71g,49％)。
化合物263.2.1-(四氢呋喃-3-基)丙-1-酮。向250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入N-甲氧基-N-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺(化合物263.1,6.71g,42.2mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。用氮气吹扫该系统，然后冷却至0℃。在0℃下在30分钟内逐滴加入乙基溴化镁(3M于乙醚中,17mL,51mmol)。将所得溶液在40℃搅拌过夜，然后冷却并用HCl水溶液(1M,10mL)小心地淬灭。将所得混合物在减压下浓缩并将残余物用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水(2x10mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。获得呈浅黄色油状物的标题化合物(4.5g,83％)。
化合物263.3.2-甲基-3-氧代-3-(四氢呋喃-3-基)丙醛。向100-mL圆底烧瓶中放入1-(四氢呋喃-3-基)丙-1-酮(化合物263.2,2.5g,19.5mmol)、甲醇钠(1.4g,25.9mmol)和甲酸乙酯(20mL)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:5)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以获得呈黄色固体的标题化合物(2.0g,66％)。
化合物263.4.4-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑。向100-mL圆底烧瓶中放入2-甲基-3-氧代-3-(四氢呋喃-3-基)丙醛(化合物263.3,3.00g,19.2mmol)在乙醇(25mL)中的溶液。加入水合肼(1.16mL,24mmol)并将所得溶液在80℃搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈无色油状物的标题化合物(3.5g,粗品)。
化合物263.4-(1-(4-甲基-3-(4-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑(化合物263.4)代替4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4)。m/z(ES+)427(M+H+).
化合物264.1.1-环丙基丙-1-酮。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入含环丙腈(20.0g,22.0mL,298mmol)的乙醚(100mL)。将溶液冷却至10℃，然后在10分钟内逐滴加入乙基溴化镁(3M于乙醚中,109mL,327mmol)。将所得溶液在40℃搅拌过夜，然后冷却并用NH4Cl水溶液(饱和,100mL)小心地淬灭。将层分配并将水相用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x200mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过在减压下(50mm Hg)蒸馏来纯化并在50℃收集的级分为标题化合物(11g,38％)。
化合物264.4-(1-(3-(3-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物263的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用1-环丙基丙-1-酮(化合物264.1)代替1-(四氢呋喃-3-基)丙-1-酮(化合物263.2)。m/z(ES+)397(M+H)+.
化合物265.4-(1-(5-(3-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物263的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用1-环丙基丙-1-酮(化合物264.1)代替1-(t四氢呋喃-3-基)丙-1-酮(化合物263.2)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)411(M+H+).
化合物266.1.2-环丙基-3-氧代丁腈。向用氩气惰性气氛吹扫和维持的100-mL三颈圆底烧瓶中放入2-环丙基乙腈(3.70mL,40.1mmol)在THF(20mL)中的溶液。将溶液冷却至-78℃，然后逐滴加入LDA(2M于THF中,30mL,60mmol)并将混合物在-78℃搅拌1h。在-78℃逐滴加入乙酸酐(4.54mL,48.0mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将混合物在15℃搅拌1h，然后用柠檬酸(10％水溶液，200mL)小心地淬灭。将混合物用乙醚(2x70mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以获得标题化合物，其无需纯化而用于下一步。
化合物266.2.4-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺。向250-mL圆底烧瓶中放入2-环丙基-3-氧代丁腈(化合物266.1,4.0g,32.5mmol在乙醇(18mL)中的溶液。加入AcOH(3mL)和水合肼(3.15mL,65mmol)并将反应物在80℃搅拌过夜。将反应物冷却，然后用NaHCO3(饱和水溶液)将pH小心地调节至9。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯(6x60mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水(80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以获得呈棕色油状物的标题化合物(4.17g,粗品)，其无需纯化而用于下一步。
化合物266.3.4-环丙基-5-碘-3-甲基-1H-吡唑。向250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入4-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物266.2,3.8g,27.7mmol)在ACN(40mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃，然后小心地加入AcOH(4.8mL,83mmol)、随后逐滴加入KI(11.5g,69.3mmol)在水(40mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后逐滴加入含亚硝酸叔丁酯(8.24mL,69.3mmol)的ACN(40mL)。将所得混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌2h。用碳酸氢钠(饱和水溶液)将反应的pH小心地调节至8并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2S2O3(饱和水溶液,80mL)和盐水(2x80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈黄色固体的标题化合物(1.71g,25％)。
化合物266.4-(1-(5-(4-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丙基-5-碘-3-甲基-1H-吡唑(化合物266.3.)代替3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.5)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)411(M+H)+.
化合物267.1.4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯。向4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5.00g,20.7mmol,1.00当量,95％)在甲苯和H2O(20mL/1mL)的混合物中的溶液加入碳酸钾(6.10g,44.1mmol,2.00当量)、环丙基硼酸(2.30g,26.8mmol,1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(900mg,1.23mmol,0.05当量)和Pd(OAc)2(250mg,1.12mmol,0.05当量)。将反应混合物用氮气吹扫并在80℃搅拌过夜。在冷却至室温后，然后将混合物在减压下浓缩。将所得残余物经由用乙酸乙酯/石油醚(1:50)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到2.68g(61％)呈无色油状物的4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物267.2.4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯。向4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物267.1,2.68g,13.4mmol,1.00当量,95％)在AcOH(50mL)中的溶液加入NaIO4(1.51g,7.08mmol,0.50当量)、I2(3.58g,14.1mmol,1.00当量)和硫酸(201mg,2.01mmol,0.15当量,98％)。将反应混合物在110℃搅拌过夜。在冷却至环境温度后，加入100mL水。将所得混合物用100mL乙酸乙酯稀释，然后用3x30mLNa2S2O3(饱和水溶液)和1x30mL盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物经由用乙酸乙酯/石油醚(1/50)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到2.00g(45％)呈无色油状物的4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物267.3.4-环丙基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物5.4的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物267.2)代替3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物5.3)。
化合物267.4-(1-(4-环丙基-5-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物59的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-环丙基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物267.3)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)411(M+H)+.
化合物268.1.1-苄基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。向100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.0g,6.5mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃，然后分批加入氢化钠(360mg,9.00mmol,60％分散液于矿物油中)并将混合物搅拌20分钟。在0℃下加入苄基溴(904μL,7.60mmol)，然后将所得混合物在室温搅拌1.5h。将反应通过逐滴加入水(35mL)小心地淬灭并将混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3x100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:20-1:2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈黄色固体的标题化合物(1.0g,63％)。
化合物268.2.(1-苄基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入1-苄基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(化合物268.1,2.3g,9.42mmol)在THF(30mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃，然后分批小心地加入LiAlH4(360mg,9.49mmol,1.00当量)。将所得混合物在室温搅拌1h，然后通过逐滴加入水(400μL)，然后加入NaOH水溶液(10％,400μL)，随后加入其它的水(1.2mL)小心地淬灭。将固体通过过滤去除并将滤液干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以获得呈黄色油状物的标题化合物(1.7g,89％)。
化合物268.3.1-苄基-3-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡唑。向250-mL3-颈圆底烧瓶中放入(1-苄基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(化合物268.2,1.7g,8.4mmol)在THF(50mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃，然后在0℃分批加入氢化钠(470mg,11.8mmol,60％分散液于矿物油中)，然后将混合物搅拌20分钟。在0℃下加入碘甲烷(750μL,12mmol)，然后将所得混合物在室温搅拌2h。将反应通过逐滴加入水(30mL)小心地淬灭并将混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3x100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以获得呈黄色油状物的标题化合物(1.5g,83％)。
化合物268.4.3-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡唑。向100-mL圆底烧瓶中放入1-苄基-3-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡唑(化合物268.3,700mg,3.24mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。用氮气吹扫该系统，然后小心地加入Pd(OH)2/C(70mg,20重量％)和HCl水溶液(2M,0.3mL)。然后将系统装载氢气(1个大气压)并将所得混合物在室温搅拌2天。用氮气吹扫该系统，然后将固体通过过滤去除并将滤液在减压下浓缩。用碳酸氢钠水溶液(饱和)将残余物的pH调节至7并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以获得呈黄色油状物的标题化合物(500mg,粗品)。
化合物268.4-(1-(5-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡唑(化合物268.4)代替4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)m/z(ES+)415(M+H)+.
化合物269.4-(1-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-碘苯甲酸代替3-碘-4-甲基苯甲酸并且使用4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。m/z(ES+)357(M+H)+.
表12中的化合物使用与用于制备化合物263的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表12
表13中的化合物使用与用于制备化合物268的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表13
表14中的化合物使用与用于制备化合物249的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表14
化合物279.4-(1-(5-(3-氯-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244和250的那些类似的标准化学操作和程序制备。m/z(ES+)421(M+H)+.
化合物281.1.3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑。将标题化合物使用与用于制备化合物268.4的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用1H-吡唑-3-羧酸甲酯代替4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
化合物281.2.4-氯-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑。向3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑(化合物281.1,200mg,1.78mmol)在氯仿(20mL)中的溶液加入NCS(237mg,1.77mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用20mL H2O淬灭。将水相用3x50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用EtOAc:PE(1:2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供50mg(19％)呈白色固体的标题化合物。
化合物281.3.5-(4-氯-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物244.6的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-氯-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑(化合物281.2)代替4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4)。
化合物281.4-(1-(5-(4-氯-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(4-氯-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物281.3)代替3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物244.6)。m/z(ES+)435(M+H)+.
化合物304.1.5-(3-(溴甲基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸。将5-(4-氯-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物281.3,20mg,0.06mmol)和HBr-HOAc(5mL)的混合物在80℃搅拌过夜，然后再减压下浓缩以得到20mg(90％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物304.2.5-(4-氯-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸。将5-(3-(溴甲基)-4-氯-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物304.1,200mg,0.58mmol)和NaHCO3(0.3M,10mL)的混合物在室温搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。这产生200mg(粗品)呈白色固体的标题化合物。
化合物304.4-(1-(5-(4-氯-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-(4-氯-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(化合物304.2)代替3-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物244.7)。m/z(ES+)421(M+H)+.
化合物280.1.4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL三颈圆底烧瓶中放入4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(5.82g,30.0mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液。随后在0℃分批加入NaH(70％)(2.05g,85.4mmol)。向此逐滴加入SEMCl(6.4mL,36.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用50mL NH4Cl(饱和)淬灭。将水相用2x100mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生7g(72％)呈无色油状物的标题化合物。
化合物280.2.1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-醇。向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(化合物280.1,9.7g,30.0mmol)在THF(100mL)中的溶液逐滴加入2M氢氧化钠(水溶液)(30mL)。在0℃向此逐滴加入H2O2(30％)(22.7mL)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用50mL水淬灭。将水相用2x150mL乙酸乙酯萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生4.3g(67％)呈白色固体的标题化合物。
化合物280.3.4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑。向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-醇(化合物280.2,2.14g,10.0mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液分批加入Cs2CO3(6.5g,20.0mmol)。向此逐滴加入CH3I(1.25mL,20.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h，然后在减压下浓缩。将所得残余物溶解于100mLEtOAc中。滤出固体并将滤液在减压下浓缩。这产生2.1g(92％)呈无色油状物的标题化合物。
化合物280.4.4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL三颈圆底烧瓶中放入4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(化合物280.3,4.6g,20.0mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。随后在-78℃逐滴加入n-BuLi(2.5M于己烷中)(10mL)。将反应混合物在-60℃搅拌1h。在-78℃下在搅拌下向此加入CO2(固体)(5g)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌1h，然后用10mL NH4Cl(饱和)淬灭。用HCl(1M)将溶液的pH值调节至5-6。将水相用2x100mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生5g(92％)呈白色固体的标题化合物。
化合物280.5.4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。向4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸(化合物280.4,5g,18.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液加入EDC·HCl(7g,36.5mmol)、NH4Cl(1.97g,36.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(8.95g,73.3mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后升温至50℃保持3h。将反应混合物用30mL NH4Cl(饱和)淬灭。将水相用2x100mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x100mL NH4Cl(饱和)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供1.3g(26％)标题化合物。
化合物280.6.4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲腈。在0℃下向4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物280.5,1.08g,4.0mmol)在甲苯(25mL)中的溶液逐滴加入POCl3(1.86mL,20.0mmol)。将混合物在50℃搅拌2h，然后用30mL碳酸氢钠(饱和)淬灭。将水相用2x100mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:6)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到500mg(49％)呈白色固体的标题化合物。
化合物280.7.4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲腈。将4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲腈(化合物280.6,500mg,1.97mmol)和三氟乙酸(10mL)在TES(5mL)中的混合物在室温搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供210mg(86％)呈白色固体的标题化合物。
化合物280.8.5-碘-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲腈。向4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲腈(化合物280.7,200mg,1.62mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液加入NIS(549mg,2.44mmol)。将反应混合物在70℃搅拌2h，然后用20mLNa2S2O3(饱和)淬灭。将水相用2x50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:6)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供330mg(82％)呈白色固体的标题化合物。
化合物280.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲腈(化合物280.8)代替4-氯-5-吡唑-1H-吡唑-3-甲腈(化合物260.6)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)412(M+H+).
化合物294.1.(E)-3-(二甲基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-酮。向密封管中加入1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(3.00g,23.4mmol)和DMF-DMA(6.2mL,46.8mmol)。将反应混合物在100℃加热过夜。将所得混合物在减压下浓缩以得到4.00g(粗品)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物294.2.3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑。向(E)-3-(二甲基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯-1-酮(化合物294.1,4.3g,23.4mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加入NH2NH2·H2O(1.41g,28.2mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩以得到4.45g(粗品)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物294.3.4-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑。向3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(化合物294.2,3.5g,23.0mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液加入NCS(3.4g,25.4mmol)。将反应混合物在40℃搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。这产生4.75g(粗品)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物294.44-氯-5-碘-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑。向4-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(化合物294.3,3.00g,16.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液加入NIS(7.26g,32.3mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物用50mLNa2S2O3(饱和)稀释。将水相用3x100mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/8-1/5)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供4.05g(81％)呈白色固体的标题化合物。
化合物294.4-(1-(5-(4-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-氯-5-碘-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(化合物294.4)代替4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.4)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)475(M+H)+.
化合物293.1.4-氯-3-环丙基-5-碘-1H-吡唑。将标题化合物使用与用于制备化合物294.4的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用1-环丙基乙酮代替1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮。
化合物293.4-(1-(5-(4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物294的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-氯-3-环丙基-5-碘-1H-吡唑(化合物293.1)代替4-氯-5-碘-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(化合物294.4)。m/z(ES+)431(M+H)+.
化合物305.1.N,N,4-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的500-mL圆底烧瓶中放入4-甲基-1H-吡唑(10.4g,127.2mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液。将N,N-二甲氨基磺酰氯(17.14mL,167.1mmol)和三乙胺(35mL,251.1mmol)加入至反应。将反应混合物在0℃下于水/冰浴中搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。将反应用NaHCO3(饱和)(40mL)淬灭并将水相用3x200mL EtOAc萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/己烷(1:6)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(22.2g,92％)。
化合物305.2.3-(2-羟乙基)-N,N,4-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL三颈圆底烧瓶中放入N,N,4-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(化合物305.1,1.19g,6.26mmol)在THF(24mL)中的溶液。在-78℃下将n-BuLi(3mL,7.5mmol,2.5M于己烷中)逐滴加入至反应。将所得混合物在-78℃搅拌30分钟。随后在-78℃加入环氧乙烷(5.6mL,113.51mmol)在THF(4mL)中的溶液。然后将反应混合物恢复至室温并搅拌3h。将反应用10mL NH4Cl(饱和)淬灭并将水相用3x50mL EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。将溶剂去除以得到粗产物，所述粗产物为通过用己烷/EtOAc(3:1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供636mg(44％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物305.3.3-(2-甲氧基乙基)-N,N,4-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入3-(2-羟乙基)-N,N,4-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(化合物305.2,636mg,2.73mmol)在THF(10mL)中的溶液。在0℃加入氢化钠(131mg,60％于矿物油中,3.27mmol)并在0℃搅拌30分钟。随后加入CH3I(204μL,3.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。将反应用10mL NH4Cl(饱和)淬灭并将水相用3x50mL EtOAc萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过用己烷/EtOAc(15:1-8:1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到452mg(67％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物305.4.3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基乙基)-N,N,4-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(化合物305.3,440mg,1.78mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液。将HCl(10mL,6M,30mmol)加入至反应混合物。将反应混合物在85℃搅拌1h，然后冷却至室温并用NaHCO3水溶液(饱和)小心地中和至pH约8。将水相用3x50mL EtOAc萃取并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到粗产物，将其用于下一步骤无需再纯化。
化合物305.5.5-碘-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶(1个大气压)中放入3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑(化合物305.4,249mg,1.78mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。将NIS(482mg,2.14mmol,1.20当量)加入至反应。将反应混合物在60℃搅拌2h，然后冷却并用5mL NH4Cl(饱和)淬灭。将水相用3x30mL EtOAc萃取并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过用己烷/EtOAc(5:1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到328mg(经两个步骤为69％)呈棕色油状物的标题化合物。
化合物305.4-(1-(5-(3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑(化合物305.5)代替3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.5)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)429(M+H)+.
化合物307.1.3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑。将标题化合物使用与用于制备化合物305.4的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用1H-吡唑代替4-甲基-1H-吡唑。
化合物307.2.4-氯-5-碘-3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑。将标题化合物使用与用于制备化合物294.4的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑(化合物307.1)代替3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(化合物294.2)。
化合物307.4-(1-(5-(4-氯-3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-氯-5-碘-3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑(化合物307.2)代替3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑(化合物244.5)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)449(M+H)+.
化合物357.1.(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯。向250-mL圆底烧瓶中放入3-氧代丁酸甲酯(10.8g,92.6mmol)和(二甲氧基甲基)二甲胺(12.7mL,95.3mmol)。将所得溶液在80℃搅拌2.5h，然后在减压下浓缩以得到14.5g(粗品)呈红色固体的标题化合物。
化合物357.2.1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯。向(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯(15.8g,92.5mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加入1-苄基肼二盐酸盐(18g,92.3mmol)。将所得溶液在80℃搅拌3.5h，然后在减压下浓缩。将残余物溶解于200mL乙酸乙酯中。将有机层用1x40mL水和2x40mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供12.4g(58％)呈黄色固体的标题化合物。
化合物357.4-(1-(5-(4-(甲氧基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物268的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(化合物357.2)代替1-苄基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(化合物268.1)。m/z(ES+)415(M+H)+.
化合物314.1.1-苄基-3-甲基-1H-吡唑。在0℃下向3-甲基-1H-吡唑(5.00g,60.9mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液分批加入氢化钠(60％)(4.88g,203mmol)并在氮气下搅拌30分钟。向上述混合物中加入苄基溴(8.7mL,73.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后用150mL水小心地淬灭。将水相用3x30mL EtOAc萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到5.66g(54％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物314.2.1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。向1-苄基-3-甲基-1H-吡唑(化合物314.1,1.00g,5.81mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液逐滴加入POCl3(493μL,5.28mmol)。将反应混合物在氮气下于90℃中搅拌3h。将反应混合物用50mL H2O稀释。用氢氧化钠(2M)将溶液的pH调节至7。将水相用3x20mL乙酸乙酯萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到1.42g(粗品)呈棕色油状物的标题化合物。
化合物314.3.1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟乙醇。.向1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物314.2,1.20g,5.99mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液加入CF3SiMe3(1.33mL,9.01mmol)和TBAF(0.11mL,0.11mmol,1M溶液于THF中)。将混合物在氮气下于室温中搅拌10分钟。然后加入HCl水溶液(6M)(1mL)。将反应混合物在室温再搅拌10分钟，然后用50mL H2O稀释。将水相用3x20mL乙酸乙酯萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/5-1/2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供1.15g(71％)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物314.4.硫代碳酸O-(1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基)O-苯基酯。向1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟乙醇(化合物314.3,1.15g,4.26mmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入4-二甲基氨基吡啶(1.47g,12.0mmol)和氯硫代甲酸苯酯(1.04g,6.02mmol)。将反应混合物在氮气下于60℃中搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/15)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到1.34g(77％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物314.5.1-苄基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑。向硫代碳酸O-(1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟乙基)O-苯基酯(化合物314.4,1.34g,3.30mmol)在甲苯(20mL)中的溶液加入Bn3SnH(3.84mL,13.2mmol)、AIBN(320mg,1.95mmol)。将反应混合物在氮气下于80℃中搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:20)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供650mg(78％)呈无色油状物的标题化合物。
化合物314.6.3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑。向1-苄基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(化合物314.5,700mg,2.75mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入钯/碳(700mg,10重量％)和HCl(4M)(3mL)。将反应混合物在1个大气压的氢气下于室温中氢化48h。将固体经由过滤去除。将滤液在减压下蒸发并用50mL水稀释。用NaOH(2M)将溶液的pH调节至7。将水相用5x20mL乙酸乙酯萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到230mg(51％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
化合物314.4-(1-(2,4-二甲基-5-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物244的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(化合物314.6)代替4-甲氧基-1H--吡唑(化合物244.4)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)453(M+H)+.
化合物313.1.1-苄基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛。向(1-苄基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(化合物268.2,3g,14.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液加入PDC(11.3g,30.1mmol)，将分子筛(3g)和NaOAc(300mg)加入至反应混合物。将反应混合物在室温搅拌4h。将固体通过过滤去除并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/10)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以得到1g(34％)呈无色油状物的标题化合物。
化合物313.4-(1-(2,4-二甲基-5-(4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物314的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用1-苄基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(化合物313.1)代替1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物314.2)。m/z(ES+)453(M+H)+.
化合物374.1.N,N,4-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。向4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1.00g,7.93mmol)、HOBT(1.07g,7.93mmol)和EDCI(2.27g,11.89mmol)在DMF(10mL)中的混合物加入DIEA(2.74mL,15.86mmol)。将混合物在室温搅拌16小时之后，加入二甲胺(2M于THF中,11.89mL,23.79mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后在EtOAc(300mL)和水(30mL)之间分配。将有机物用盐水(3x30mL)洗涤并将合并的水性物质用EtOAc(2x50mL)重新萃取。将所有的有机萃取物合并、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(5％MeOH于CH2Cl2中)纯化以获得呈棕色油状物的标题化合物(1.1g,92％)。m/z(ES+)154(M+H)+.
化合物374.2.5-碘-N,N,4-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。向N,N,4-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物374.1,0.98g,6.40mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液加入NIS(1.59g,7.04mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后用饱和Na2SO3溶液(5mL)淬灭。将混合物在EtOAc(200mL)和水(30mL)之间分配。将EtOAc层用盐水(30mL)洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用柱色谱法(50％于己烷中的EtOAc至100％EtOAc)纯化以得到呈棕色固体的产物(1.79g,100％)。m/z(ES+)280(M+H)+.
化合物374.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-N,N,4-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-N,N,4-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物374.2)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)并且使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)442(M+H)+.
化合物375.5-(5-(3-氟-3-(对-甲苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2,4-二甲基苯基)-N,N,4-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-N,N,4-三甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物374.2)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)，使用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)并且使用4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物43.4)代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)460(M+H)+.
化合物329.(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯基)(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)甲酮。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(4-甲氧基苯基)哌啶盐酸盐代替4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)。m/z(ES+)404(M+H)+.
化合物284.1.3-(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物219.4的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。
化合物284.2.3-(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。向100-mL圆底烧瓶中放入3-(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物284.1,2g,6.36mmol)、HBr(40％于AcOH中)(50mL)。将反应混合物在80℃搅拌12h。将粗产物(100mL)通过用以下条件的Flash-Prep-HPLC(IntelFlash-1)纯化以得到1g(52％)呈浅黄色固体的标题化合物：流动相,CH3CN:H2O＝1:1；检测器，UV 254nm。
化合物284.4-(1-(3-(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物284.2)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物5.7)。m/z(ES+)441(M+H)+.
表15中的化合物使用与用于制备化合物284的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表15
化合物287.1.5-碘-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。将标题化合物使用与用于制备化合物202.2的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用四氢-2H-吡喃-4-甲醛代替3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛。
化合物287.2.4-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物202.4的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物287.1)代替5-碘-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-4-甲腈(化合物202.3。
化合物287.3.4-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸。将4-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(化合物287.2,50mg,0.14mmol)在HCl(6M)(2mL)中的溶液在80℃搅拌5h，然后在减压下浓缩。这产生200mg(粗品)呈棕色固体的标题化合物，将其用于下一步骤无需再纯化。
化合物287.4-(1-(4-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物202的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(化合物287.3)代替3-(4-氰基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物202.5)。m/z(ES+)495(M+H)+.
表16中的化合物使用与用于制备化合物287和202的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表16
表17中的化合物使用与用于制备化合物230和231的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表17
化合物283.(4-氯-5-(5-(3-(4-氰基苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酸甲酯。向50-mL圆底烧瓶中放入4-(1-(3-(4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈(化合物29,40mg,0.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。在0℃下将三乙胺(14μL,0.10mmol)加入至反应，随后加入乙酸酐(10μL,0.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用10mL乙酸乙酯稀释。将有机层用3x5mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物(35mg)通过用以下条件的制备型HPLC(Prep-HPLC-020)纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5um,19*100mm；流动相，含有0.05％TFA和MeCN(6分钟内10％MeCN升至70％，1分钟内升至95％，1分钟内降至10％)的水；检测器，Waters 2489254&220nm。这产生15mg(34％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)467(M+H)+.
表18中的化合物使用与用于制备化合物185、192和194的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表18
表19中的化合物使用与用于制备化合物185和241的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表19
表20中的化合物使用与用于制备化合物14的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表20
表21中的化合物使用与用于制备化合物218的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表21
化合物282.1.N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺。向2-甲基-1H-咪唑(10g,121.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液加入N,N-二甲氨基磺酰氯(14.4mL,133.7mmol)和三乙胺(34mL,244.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用10mL水淬灭并用1x50mLDCM萃取。将有机层用2x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供20g(87％)呈黄色油状物的标题化合物。
化合物282.2.4-(2-羟乙基)-N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL三颈圆底烧瓶中放入N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(化合物282.1,6.4g,33.8mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。随后在-78℃在搅拌下逐滴加入n-BuLi(2.5M于己烷中)(16.3mL,40.6mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h。在-30℃逐滴加入环氧乙烷(12.1mL,242.89mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用10mL水淬灭。将水相用3x30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用EtOAc:MeOH(40:1)作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到3.4g(43％)呈白色固体的标题化合物。
化合物282.3.2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇。向4-(2-羟乙基)-N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(化合物282.2,1g,4.29mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液加入HCl(6M,30mL)。将反应混合物在85℃搅拌4h，然后在减压下浓缩。用NaHCO3(饱和)将溶液的pH调节至7-8。将所得混合物在减压下浓缩以得到3g(粗品)呈白色固体的标题化合物。
化合物282.4-(1-(3-(4-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(化合物282.3代替2,4-二甲基-1H-咪唑。m/z(ES+)401(M+H)+.
化合物295.1.4-(1-(3-(4-甲酰基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用5-碘-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(化合物236.1)代替5-碘-2,4-二甲基-1H-咪唑(化合物5.5)。
化合物295.4-(1-(3-(4-(二氟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。在-70℃下向4-(1-(3-(4-甲酰基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物295.1,100mg,0.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入DAST(103μL,0.78mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h。用碳酸氢钠(饱和)将溶液的pH调节至7。将水相用20mL二氯甲烷萃取并将合并的有机层用3x10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:20-1:2)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化。将粗产物(100mg)通过用以下条件的制备型HPLC(Prep-HPLC-020)纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5um,19*100mm；流动相，含有0.05％TFA和ACN(7分钟内16.0％升至30.0％，1分钟内升至95.0％，1分钟内降至16.0％)的水；检测器，Waters 2489254&220nm。这产生48.7mg(36％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)407(M+H)+.
化合物300.1.4-甲氧基环己烷羧酸乙酯。向100-mL圆底烧瓶中放入4-羟基环己烷-1-羧酸乙酯(1g,5.81mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。在0℃下将氢化钠(349mg,8.72mmol,60％)分批加入至反应，然后搅拌20分钟。随后在0℃加入CH3I(865μL,11.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用6mL盐水淬灭并用3x40mL醚萃取。将合并的有机层用2x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到800mg(74％)呈无色油状物的标题化合物。
化合物300.2.4-甲氧基环己烷甲醛。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入4-甲氧基环己烷-1-羧酸乙酯(1.3g,6.98mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。随后在-78℃逐滴加入DIBAL-H(1M于己烷中)(9mL,9mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌3h，然后用10mL NH4Cl(饱和)淬灭。将水相用3x50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这产生1g(粗品)呈无色油状物的标题化合物。
化合物300.2.3-(2-(4-甲氧基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物160.3的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-甲氧基环己烷甲醛(化合物300.2)代替环丙甲醛并且使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。
化合物300.3.3-(2-(4-甲氧基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。向50-mL圆底烧瓶中放入3-(2-(4-甲氧基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物300.2,150mg,0.44mmol)在甲醇(4mL)中的溶液。将NaOH(70mg,1.75mmol)在水(2mL)中的溶液加入至反应。将反应混合物在50℃搅拌3h，然后在减压下浓缩。将反应混合物用2mL水稀释。用HCl(2M)将溶液的pH调节至1并在减压下浓缩。这产生240mg(粗品)呈浅黄色固体的标题化合物。
化合物300.A和300.B.4-(1-(3-(2-(4-甲氧基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向50-mL圆底烧瓶中放入3-(2-(4-甲氧基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物300.3,140mg,0.43mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。将4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2,82.8mg,0.43mmol)、HBTU(242.6mg,0.64mmol)和DIEA(228μL,1.28mmol)加入至反应。将反应混合物在室温搅拌1夜，然后用60mL EtOAc稀释。将有机层用3x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物(150mg)通过用以下条件的制备型HPLC(Prep-HPLC-020)纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5μm,19*100mm；流动相，和(10分钟内20.0％升至27.0％，3分钟内升至95.0％，1分钟内降至20.0％)；检测器，Waters 2489254&220nm。这产生18.4mg(9％)呈白色固体的化合物300.A和59.2mg(30％)呈灰白色固体的化合物300.B。m/z(ES+)469(M+H)+.
化合物332.1.3-(2-(4-羟基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。将3-(2-(4-甲氧基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物300.2,300mg,0.88mmol)在HI(45％于水中)(3mL)中的溶液在60℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。这产生500mg(粗品)呈棕色油状物的标题化合物，将所述化合物用于下一步骤无需再纯化。
化合物332.4-(3-(3-(2-(4-羟基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)环丁基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用3-(2-(4-羟基环己基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(化合物332.1)代替3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酸盐酸盐(化合物5.7)。m/z(ES+)455(M+H)+.
化合物355.1.4-(1-(3-(2-乙酰基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮代替2,4-二甲基-1H-咪唑。
化合物355.4-(1-(3-(2-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入4-(1-(3-(2-乙酰基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物355.1,85mg,0.21mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。然后加入DAST(82μL,0.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌4天，同时在4天内加入另外十五当量的DAST。然后将反应通过加入10mL水淬灭。将水相用3x50mL二氯甲烷萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/己烷(6:1)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化。将粗产物(54mg)通过用以下条件的制备型HPLC(Prep-HPLC-020)纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5um,19*100mm；流动相，含有0.05％TFA和MeCN(5分钟内24.0％MeCN升至38.0％，1分钟内升至95.0％，1分钟内升至34.0％)的水；检测器，Waters 2489254&220nm。这产生42.8mg(38％)呈白色固体的标题化合物(三氟乙酸盐)。m/z(ES+)421(M+H)+.
化合物371.1.N,2-二甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。将2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(378mg,3mmol)、EDCI(745mg,3.9mmol)、HOBt(253mg,1.5mmol)、DIEA(1.6mL,9mmol)和甲胺(2M于THF中)(3.6mL,7.2mmol)溶解于DMF(10mL)并在室温搅拌16小时。在去除DMF之后，将残余物干法负载并通过快速色谱法(SiO2；0-10％于DCM中的甲醇和1％NH4OH)纯化以得到280mg(67％)标题化合物。m/z(ES+)140(M+H)+.
化合物371.5-(5-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-N,2-二甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用N,2-二甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物371.1)代替2,4-二甲基-1H-咪唑。m/z(ES+)414(M+H)+.
化合物349.1.4,4,4-三氟-2-氧代丁醛。向SeO2(4.23g,38.1mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液加入AcOH/H2O(1mL/1mL)。将4,4,4-三氟丁-2-酮(3.81mL,31.7mmol)逐滴加入至上述反应混合物。将所得溶液在100℃搅拌过夜。将溶液用于下一步骤无需任何再加工或纯化。
化合物349.2.2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑。将标题化合物使用与用于制备化合物159.1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4,4,4-三氟-2-氧代丁醛(化合物349.1)代替甲基乙二醛。
化合物349.4-(1-(2,4-二甲基-5-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物159的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑(化合物349.2)代替2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑(化合物159.1)。m/z(ES+)453(M+H)+.
化合物296.4-(1-(4-甲基-3-(2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物159的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑(化合物349.2)代替2-异丙基-4-甲基-1H-咪唑(化合物159.1)并且使用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)代替2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物160.1)。m/z(ES+)439(M+H)+.
化合物377.1.4-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯。向用氮气惰性气氛吹扫和维持的250-mL圆底烧瓶中放入4-氟-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物101.2,5.04g,17.1mmol)在DMSO(50mL)中的溶液。将4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.23g,20.6mmol)、KOAc(5.04g,51.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.51g,3.43mmol)加入至反应。将反应混合物在90℃搅拌2h，然后冷却并用300mL EtOAc稀释。将固体滤出并将滤液用3x30mL盐水(饱和)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/30)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化以提供3.97g(79％)呈灰白色固体的标题化合物。
化合物377.2.4-(1-(5-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物59的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物377.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。m/z(ES+)389(M+H)+.
化合物377.4-(1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-5-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。向5-mL密封的管中放入4-(1-(5-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物377.2,120mg,0.31mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液。将氮杂环丁烷(833μL,12.4mmol)和Cs2CO3(1.01g,3.09mmol)加入至反应。将反应混合物在120℃搅拌20h，然后用水/冰浴冷却。将所得溶液用30mL EtOAc稀释。将有机层用3x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物(200mg)通过用以下条件的制备型HPLC(Prep-HPLC-020)纯化：柱，SunFire Prep C18OBD柱，5um,19*100mm；流动相，含有10mmol NH4HCO3和MeCN(6分钟内36.0％MeCN升至50.0％，2分钟内升至95.0％，1分钟内降至36.0％)的水；检测器，waters 2489254&220nm。这产生56mg(43％)呈白色固体的标题化合物。m/z(ES+)426(M+H)+.
化合物376.1.4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯。将标题化合物使用与用于制备化合物377.1的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-氟-3-碘苯甲酸甲酯(化合物132.1)代替4-氟-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物101.2)。
化合物376.2.4-(1-(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物5的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物376.1)代替4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(化合物5.4)。
化合物376.4-(1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物377的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(1-(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物376.2)代替4-(1-(5-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物377.2)。m/z(ES+)412(M+H)+.
表22中的化合物使用与用于制备化合物14、101、375和376的那些类似的标准化学操作和程序制备。
表22
化合物378.4-(1-(4-氯-3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物50的那些类似的标准化学操作和程序制备，不同的是使用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(化合物5.2)代替4-(哌啶-4-基)苄腈盐酸盐(化合物1.2)。m/z(ES+)391(M+H)+.
化合物379.4-(1-(3-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物50和378的那些类似的标准化学操作和程序制备。m/z(ES+)425(M+H)+.
化合物380.4-(1-(3-(2-((顺式)-4-甲氧基环己基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物202、287、300A和300B的那些类似的标准化学操作和程序制备。m/z(ES+)523(M+H)+.
化合物381.4-(1-(3-(2-((反式)-4-甲氧基环己基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈。将标题化合物使用与用于制备化合物202、287、300A和300B的那些类似的标准化学操作和程序制备。m/z(ES+)523(M+H)+.
在下表26中公开的化合物为或可以使用上述程序以及与上述程序类似的标准化学操作和程序制备。
实施例2
本公开的化合物的活性
抗病毒活性
化合物的抗病毒活性使用HCV1b复制子系统评估。复制子使用ET(luc-ubi-neo/ET)细胞系、携带具有稳定的荧光素酶(Luc)报告基因和三种细胞培养物适应性突变的HCV复制子的Huh7人肝癌细胞系(Pietschmann等，(2002)J.Virol.76:4008-4021)构建。HCV复制子抗病毒评价测定检验化合物在十次三倍稀释时的效果。将ET系的亚汇合培养物接种于专门用于细胞活力(细胞毒性)或抗病毒活性分析的96孔板中并在第二天将药物加入至适当的孔中。当细胞仍为亚汇合时，将细胞处理72小时。确定EC50(抑制50％HCV RNA复制子的浓度)、CC50(降低细胞活力50％的浓度)和SI(选择指数：CC50/EC50)值。HCV RNA复制子水平使用Bright-GloTM Luciferase Assay System(Promega)评估以测量复制子来源的Luc活性。使用CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay(Promega)以估计细胞活力。对选定的化合物的HCV抑制公开于表26中。表26中没有化合物在最高测试浓度处产生物质细胞毒性。
本公开的化合物对FASN的抑制
FASN生化活性的确定：FASN酶分离自SKBr3细胞。SKBr3为具有高水平FASN表达的人乳腺癌细胞系。据估计在这种细胞系中FASN包含约25％的胞质蛋白。将SKBr3细胞在杜恩斯匀浆器(dounce homogenizer)中匀浆化，然后在4℃离心15分钟以去除颗粒物质。然后将上清液用于蛋白含量分析，稀释至适当的浓度并用于测量FASN活性。通过蛋白质印记分析确认FASN的存在。用于从SKBr3细胞中分离FASN的类似的方法描述于Teresa,P等(Clin.Cancer Res.2009；15(24),7608-7615)。
SKBr3细胞提取物的FASN活性通过测量脂肪酸合酶反应期间NADPH氧化或释放的含有硫醇的辅酶A(CoA)的量确定。染料CPM(7-二乙基氨基-3-(4′-马来酰亚胺基-苯基)-4-甲基香豆素)含有硫醇反应基团，所述基团在与CoA的巯基反应时增加其荧光发射。表26中示出的生化活性使用经由描述于Chung C.C.等(Assay and Drug DevelopmentTechnologies,2008,6(3),361-374)中的程序的CoA释放的荧光测量结果来确定。
FASN抑制剂具有肿瘤效力
实验程序
细胞活力测定：对于药物治疗，将PANC-1细胞以1.0x103/孔在培养基(含有1％或10％FBS的Advanced MEM)中的浓度接种在96-孔板中。在DMSO中制备化合物160、161、242或164的连续3倍稀释并在Advanced MEM中进一步稀释1:10用于加入至测定溶液。在接种后24小时加入高级MEM稀释的化合物以制备每孔100ul的最终反应体积。测定孔中的最终药物浓度为10,000、3,300、1,100、370、123、41、14、5和0nmol/L。在化合物加入之后10天在各个药物浓度下以一式三份进行测定。根据制造商的说明书使用CellTiter-Glo测定(Promega)测量活细胞数目。确定每孔的光度并对比药物浓度分析信号强度。对于每个FASN抑制剂，确定产生50％最大信号的抑制的药物浓度并将该值报告为IC50。
异种移植肿瘤生长抑制效力研究：针对异种移植肿瘤发展和药物治疗，将雌性BALB/c-裸鼠，8-9周龄，皮下右侧接种在0.1ml PBS中的PANC-1肿瘤细胞(5x106)。将肿瘤细胞接种的当天表示为第0天。当平均肿瘤大小达到149mm3(第15天)时开始药物治疗。根据以下方案将药物施用至具有肿瘤的小鼠(n＝10只/组)：化合物161：每天一次(Qd)30或60mg/kg；化合物242：每天一次(Qd)30或60mg/kg；C75(反式-4-亚甲基-2-辛基-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸)：每5天一次(Q5d)30mg/kg；吉西他滨每3天一次(Q3d)40mg/kg。由于药物诱导的体重减少和毒性，在第一剂量之后，将C75的施用剂量降低至每5天一次20mg/kg。基于它们的肿瘤体积使用随机区组设计将小鼠分配到治疗组。这确保所有组在治疗开始为相当的。使用卡尺在二维中以每周两次测量肿瘤大小，并使用下式将体积表示为mm3：V＝0.5axb2，其中a和b分别为肿瘤的长径和短径。在肿瘤接种之后第32天，第18次Qd剂量之后6小时结束本研究。肿瘤生长抑制(TGI)计算为：与媒介物治疗组相比，药物治疗组中肿瘤生长相对于治疗开始时肿瘤大小的百分比。将曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U test)用于评估药物和媒介物-治疗组之间的平均肿瘤大小的统计显着性。
结果
FASN抑制抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞死亡：为了测试FASN抑制对肿瘤细胞存活的影响，将胰腺肿瘤细胞系(PANC-1)用多个FASN抑制剂处理，并由9-点剂量响应细胞活力测定确定IC50值。在将FASN抑制剂化合物加入至肿瘤细胞之后10天确定细胞存活IC50值(表23)。FASN细胞存活IC50值与先前确定的在棕榈酸酯合成和HCV复制子测定中基于FASN生化和细胞的IC50值相一致。表型(细胞存活)和机械(棕榈酸酯合成)测定中IC50值的比对显示由FASN抑制剂处理诱导的肿瘤细胞死亡为FASN抑制的直接结果。
表23.FASN抑制剂体外细胞测定IC50值
a-含有10％FBS的高级MEM细胞培养基
b-含有1％FBS的高级MEM细胞培养基
FASN抑制抑制体内异种移植肿瘤生长：为了测试FASN抑制对体内肿瘤生长的影响，将PANC-1异种移植肿瘤皮下接种于雌性BALB/c-裸鼠。当异种移植肿瘤生长至平均149mm3(在肿瘤细胞接种后第15天)时，用3-V Biosciences的可逆FASN抑制剂(化合物161或242)或对照化合物(C75或吉西他滨)开始药物治疗以确定不同化合物在PANC-1异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长抑制活性。药物治疗组每组由10只具有肿瘤的小鼠组成。FASN抑制剂，化合物161和242均以剂量响应的方式证明肿瘤生长抑制活性。与媒介物处理的小鼠相比，以每天一次60mg/kg给药18天的化合物161产生52％的肿瘤生长抑制，而与媒介物处理的小鼠相比，以每天一次100mg/kg给药18天的化合物242产生57％的肿瘤生长抑制(表24和25)。每天一次30mg/kg剂量的化合物161和242分别产生31％和19％的肿瘤生长抑制。最初以每5天一次30mg/kg给药C75(不可逆的FASN抑制剂对照化合物)；然而，该化合物的毒性要求将剂量调整至每5天一次20mg/kg。18天(3次剂量)后的C75治疗组示出65％的肿瘤生长抑制。C75治疗组中十只小鼠中有六只在18-天研究期间死于C75-相关的毒性。吉西他滨处理的具有PANC-1肿瘤的小鼠(每3天一次40mg/kg)示出96％的肿瘤生长抑制。与媒介物处理的小鼠相比，由化合物161和242、C75和吉西他滨诱导的肿瘤生长抑制为统计显著的。本研究的结果证明在3-V Biosciences中发现的可逆的FASN抑制剂在具有PANC-1异种移植肿瘤小鼠中为良好耐受的，并且与媒介物处理的小鼠相比，每天给药一次的作为单剂癌症治疗的抑制剂与统计显著的肿瘤生长抑制相关。进行以调查剂量水平、方案和与现有的护理化疗标准组合的另外的研究。
肿瘤体积
在不同时间点每个治疗组的肿瘤大小示于表24中。
表24.不同治疗组中的平均肿瘤大小
注意：a.平均值±SEM。
肿瘤生长抑制
在研究结束(第32天)时每个治疗组的肿瘤生长抑制(TGI)和统计分析总结于表25中。
表25.化合物161和242作为单药剂在皮下PANC-1人胰腺癌异种移植模型的治疗中的抗肿瘤活性
表26.本公开的化合物。
虽然本发明的优选方面已在本文显示和描述，此种方面仅以举例的方式提供，这对本领域的技术人员将是显而易见的。在不偏离本发明的情况下本领域技术人员现将进行各种变型、变化和替换。应当理解可将本文描述的发明方面的各种替代方案用于实施本发明。这意味着以下权利要求书限定本发明的范围并且这些权利要求及其等同物范围内的方法和结构因此被涵盖。
在本说明书中引用的所有出版物和专利申请均以引用的方式并入本文，如同将各个单独的出版物或专利申请特定地和单独地以引用的方式并入。

Claims (153)

1.一种具有结构III的化合物：
III，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；并且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中当L-Ar为时，Ar不为
3.根据权利要求1所述的化合物，其中L-Ar为 并且Ar为
4.根据权利要求3所述的化合物，其中L-Ar为并且Ar为
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Ar为
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1为-CN。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2为H。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R21为C1-C4烷基或C3-C5环烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R21为C1-C2烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R21为-CH3。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R22为H或-CH3。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R22为-CH3。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R24为C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R24为-CH2-O-CH3。
22.根据权利要求19所述的化合物，其中R24为C1-C2烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R24为-CH3。
24.根据权利要求18所述的化合物，其中R24为C3-C6环烷基。
25.根据权利要求17所述的化合物，其中R24为-CN或-(C1-C2烷基)-CN。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R24为-CN。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)-CN。
28.根据权利要求17所述的化合物，其中R24为H、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3或-(CH2)2N(CH3)2。
29.根据权利要求17所述的化合物，其中R24为甲基、异丙基、环丙基、-CN或-(C1-C2烷基)-CN。
30.根据权利要求1-20、22、24-25、27和29中任一项所述的化合物，其中R24被一个或多个选自C1-C2烷基、氧代、-CN、卤素、烷酰基、烷氧基羰基、-OH和C1-C2烷氧基的取代基取代。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R24被一个或多个选自甲基、-F、甲氧基、-C(＝O)CH3和-C(＝O)-OCH3的取代基取代。
32.根据权利要求30或31所述的化合物，其中R24被两个相同或不同的取代基取代。
33.根据权利要求30或31所述的化合物，其中R24被三个相同或不同的取代基取代。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中R25为卤素、-CN、C1-C2烷基或环丙基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中R25为卤素、C1-C2烷基或环丙基。
36.根据权利要求34所述的化合物，其中R25为-CN、-Cl或-CH3。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中R25为-Cl。
38.根据权利要求36所述的化合物，其中R25为-CH3。
39.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R25被一个或多个选自-OH、卤素、C1-C2烷基和烷基羰氧基的取代基取代。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中R25被一个或多个选自-F、甲基和-O-C(＝O)-CH3的取代基取代。
41.根据权利要求39或40所述的化合物，其中R25被两个相同或不同的取代基取代。
42.根据权利要求39或40所述的化合物，其中R25被三个相同或不同的取代基取代。
43.一种结构为IIIb的化合物：
IIIb，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；
每个u独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基，
其中所述化合物不为：
44.根据权利要求43所述的化合物，其中当L-Ar为时，Ar不为
45.根据权利要求43所述的化合物，其中L-Ar为 并且Ar为
46.根据权利要求45所述的化合物，其中L-Ar为并且Ar为
47.根据权利要求46所述的化合物，其中Ar为
48.根据权利要求43-47中任一项所述的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中R1为-CN。
50.根据权利要求43-49中任一项所述的化合物，其中R2为H。
51.根据权利要求43-50中任一项所述的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中R21为C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中R21为C1-C2烷基。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中R21为-CH3。
56.根据权利要求43-55中任一项所述的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中R22为H或-CH3。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中R22为-CH3。
59.根据权利要求43-58中任一项所述的化合物，其中每个R24和R25独立地为H、-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中每个R24和R25独立地为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
61.根据权利要求43-58中任一项所述的化合物，其中R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
62.根据权利要求43-58中任一项所述的化合物，其中R24为-CN、-Cl、C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中R24为C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
65.根据权利要求63所述的化合物，其中R24为C1-C4烷基。
66.根据权利要求65所述的化合物，其中R24为-CH3。
67.根据权利要求43-58中任一项所述的化合物，其中R24为氢。
68.根据权利要求43-65中任一项所述的化合物，其中R24被一个或多个选自卤素、C3-C5环烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中R24被一个或多个选自-F、环丙基和-OCH3的取代基取代。
70.根据权利要求68或69所述的化合物，其中R24被两个相同或不同的取代基取代。
71.根据权利要求68或69所述的化合物，其中R24被三个相同或不同的取代基取代。
72.根据权利要求43-58或61-71中任一项所述的化合物，其中R25为卤素、甲基、乙基或环丙基。
73.根据权利要求43-58或61-71中任一项所述的化合物，其中R25为-CN、-Cl、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)t-O-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
74.根据权利要求73所述的化合物，其中R25为-CN、-Cl、-CH3、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(C1-C2烷基)。
75.根据权利要求73所述的化合物，其中R25为-CN、-Cl或C1-C4烷基。
76.根据权利要求75所述的化合物，其中R25为-CH3。
77.根据权利要求75所述的化合物，其中R25为-Cl。
78.根据权利要求43-75中任一项所述的化合物，其中R25被一个或多个卤素取代。
79.根据权利要求78所述的化合物，其中R25被一个或多个-F取代。
80.根据权利要求78或79所述的化合物，其中R25被两个取代基取代。
81.根据权利要求78或79所述的化合物，其中R25被三个取代基取代。
82.一种具有结构II的化合物：
II，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基。
83.根据权利要求82所述的化合物，其中L-Ar为 并且Ar为
84.根据权利要求83所述的化合物，其中L-Ar为并且Ar为
85.根据权利要求84所述的化合物，其中Ar为
86.根据权利要求82-85中任一项所述的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
87.根据权利要求86所述的化合物，其中R1为-CN。
88.根据权利要求82-87中任一项所述的化合物，其中R2为H。
89.根据权利要求82-88中任一项所述的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环。
90.根据权利要求82-88中任一项所述的化合物，其中R21为H、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环。
91.根据权利要求89或90所述的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
92.根据权利要求91所述的化合物，其中R21为C1-C2烷基。
93.根据权利要求91所述的化合物，其中R21为C3-C5环烷基。
94.根据权利要求82-93中任一项所述的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
95.根据权利要求94所述的化合物，其中R22为H。
96.根据权利要求94所述的化合物，其中R22为C1-C2烷基。
97.根据权利要求96所述的化合物，其中R22为-CH3。
98.根据权利要求82-97中任一项所述的化合物，其中R24为C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
99.根据权利要求98所述的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)。
100.一种结构I的化合物：
I，或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为或条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；并且
R22为H、卤素或C1-C2烷基。
101.根据权利要求100所述的化合物，其中L-Ar为 并且Ar为
102.根据权利要求101所述的化合物，其中L-Ar为并且Ar为
103.根据权利要求100-102中任一项所述的化合物，其中R1为H、-CN、-C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H或-CN时，R1任选地被一个或多个卤素取代。
104.根据权利要求100-102中任一项所述的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
105.根据权利要求104所述的化合物，其中R1为-CN或C1-C2卤代烷基。
106.根据权利要求105所述的化合物，其中R1为-CN。
107.根据权利要求104所述的化合物，其中R1为-Cl。
108.根据权利要求100-107中任一项所述的化合物，其中R2为H。
109.根据权利要求100-108中任一项所述的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环。
110.根据权利要求109所述的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
111.根据权利要求110所述的化合物，其中R21为C3-C5环烷基。
112.根据权利要求100-111中任一项所述的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
113.根据权利要求112所述的化合物，其中R22为H。
114.根据权利要求112所述的化合物，其中R22为C1-C2烷基。
115.根据权利要求114所述的化合物，其中R22为-CH3。
116.根据权利要求100-115中任一项所述的化合物，其中L3为-N(CH3)-。
117.根据权利要求100-116中任一项所述的化合物，其中n为2并且m为2。
118.根据权利要求100-116中任一项所述的化合物，其中n为1或2。
119.根据权利要求100-116中任一项所述的化合物，其中n为1并且m为2。
120.一种具有结构IIIc的化合物：
IIIc，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为或
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、-C1-C4烷基或卤素。
121.根据权利要求120所述的化合物，其中L-Ar为时，Ar不为
122.根据权利要求120所述的化合物，其中L-Ar为 并且Ar为
123.根据权利要求122所述的化合物，其中L-Ar为并且Ar为
124.根据权利要求120-123中任一项所述的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
125.根据权利要求120-124中任一项所述的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环。
126.根据权利要求125所述的化合物，其中R21为-CH3。
127.根据权利要求120-126中任一项所述的化合物，其中R22为H。
128.一种具有结构IV的化合物：
IV，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为或条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
R241为H或C1-C2烷基。
129.根据权利要求128所述的化合物，其中L-Ar为或并且Ar为
130.根据权利要求128或129所述的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
131.根据权利要求130所述的化合物，其中R1为-CN。
132.根据权利要求128-131中任一项所述的化合物，其中R2为H。
133.根据权利要求128-132中任一项所述的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环。
134.根据权利要求133所述的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
135.根据权利要求134所述的化合物，其中R21为C1-C2烷基。
136.根据权利要求134所述的化合物，其中R21为C3-C5环烷基。
137.根据权利要求128-136中任一项所述的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
138.根据权利要求137所述的化合物，其中R22为H。
139.根据权利要求137所述的化合物，其中R22为C1-C2烷基。
140.根据权利要求139所述的化合物，其中R22为-CH3。
141.根据权利要求128-140中任一项所述的化合物，其中R24为C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
142.根据权利要求141所述的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
143.一种具有结构VI的化合物：
VI，或其药学上可接受的盐，其中：
每个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
每个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
每个R27独立地为H或C1-C4烷基或两个R27均为C1-C4烷基并且连接以与它们连接的N一起形成3至6元环并且其中所述环任选地包括一个氧原子作为环的其中一个成员；
Ar为或
Het为5至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4至6元杂环；并且
R22为H、卤素或C1-C2烷基。
144.根据权利要求143所述的化合物，其中Ar为
145.根据权利要求143或144所述的化合物，其中Y为-CR26-，其中R26为-N(R27)2。
146.根据权利要求143-145中任一项所述的化合物，其中X为-N-。
147.一种药物组合物，包含根据权利要求1-146中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
148.权利要求1-146中任一项所述的化合物或权利要求147的药物组合物在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途。
149.根据权利要求148所述的用途，其中所述病毒感染包括丙型肝炎感染。
150.权利要求1-146中任一项所述的化合物或权利要求147的药物组合物在制备用于治疗特征在于脂肪酸合酶途径调节异常的病患的药物中的用途。
151.权利要求1-146中任一项所述的化合物或权利要求147的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
152.根据权利要求151所述的用途，其中所述癌症为乳腺癌、胰腺癌或结肠癌。
153.根据权利要求151所述的用途，其中所述癌症为胰腺癌。
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