JP2019518747A - 大環状インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（I）：（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、AおよびLは本明細書で定義される通りである）の大環状インドール誘導体、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖性障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。

Description

本発明は、アポトーシス促進タンパク質との相互作用を阻害することによって、MCL−1の抗アポトーシス活性を阻害する一般式（I）の大環状インドール誘導体を網羅する。

プログラム細胞死とも呼ばれるアポトーシスは、損傷した細胞または望ましくない細胞を制御された様式で死滅させる自然な過程である。この過程の調節解除は無制限の細胞増殖をもたらし、したがってがんの特徴である（HanahanおよびWeinberg、2011）。

アポトーシスは、B細胞リンパ腫2（BCL−2）ファミリーのタンパク質によって高度に制御される。これらのタンパク質は、互いに相互作用するBCL−2相同性（BH）ドメイン（BH1〜BH4）（Korsmeyer、1999）として知られるそれらの保存された領域を特徴とする。BCL−2ファミリーは、細胞死を誘導するBAX、BAK、BAD、BID、BIM、BMF、NOXAおよびPUMAを含むアポトーシス促進メンバーとアポトーシスを遮断するBCL−2、BCL−XL、BCL−w、Bfl1−A1および骨髄細胞白血病配列−1（MCL−1）などの抗アポトーシスメンバーに分けることができる（AdamsおよびCory、2007）。BCL−2ファミリーのこれら2つの反対グループの相対発現レベルが、細胞がアポトーシスに入るか入らないかを決定する。

MCL−1はがんにおける重要な治療標的として識別されている。MCL−1は種々のヒトがんにおいて高度に発現されており、MCL−1遺伝子座の増幅はヒトがんにおける最も頻繁な体細胞遺伝学事象の1つであり、悪性腫瘍の発病におけるその中心性をさらに指している（Beroukhimら、2010）。その発現はがんにおける調節解除された抗アポトーシス経路に関連しており、したがってがん細胞の生存、腫瘍発生の増加（Zhouら、2001）および抗がん治療に対する耐性（Wertzら、2011）をもたらす。MCL−1タンパク質は、急性骨髄性白血病（Glaserら、2012）、リンパ腫（Kellyら、2014）および多発性骨髄腫（Zhangら、2002）のモデルで生存を媒介することが示されている。多くの化学療法剤ならびに放射線は、がん細胞においてアポトーシスを誘導することを目的とする。しかしながら、悪性細胞では、アポトーシスシグナル伝達がしばしば調節解除され、制御されない増殖および治療耐性をもたらす。アポトーシスに対する1つの主要な耐性機構は、MCL−1を上方制御または遺伝子増幅することである。

MCl−1は、がんにおけるアポトーシスの主要阻害剤である。MCL−1は、抗アポトーシス性BCl−2タンパク質の最大のメンバーである。その発現はわずか1〜4時間の半減期で厳密に制御される。そのBH−3ドメインで、MCL−1は、BAKまたはBAXなどのアポトーシス促進タンパク質のみを含むBH−3に密接に結合し、ミトコンドリア膜の孔を誘導することを妨げ、それによって内因性アポトーシス経路を遮断する。

したがって、MCL−1とBAKまたはBAXなどのアポトーシス促進タンパク質のみを含むBH−3の相互作用の特異的阻害が、がん細胞におけるアポトーシスを誘導し、化学療法剤、放射線および新規な標的薬剤に対する耐性に対処するための非常に魅力的な治療原則となる。しかしながら、国際公開第2015／148854号パンフレット、米国特許出願公開第2016／0106731号明細書、国際公開第2008／130970号パンフレットから、いくつかのインドール誘導体がMCL−1阻害剤として知られている。まだ診療所に阻害剤が存在しないので、依然としてさらなるMCL−1阻害剤を提供する必要がある。

国際公開第2015／148854号パンフレット 米国特許出願公開第2016／0106731号明細書 国際公開第2008／130970号パンフレット

現在、本発明の化合物は、抗アポトーシスBCL−2ファミリーメンバーである骨髄細胞白血病配列−1（MCL−1）タンパク質の活性を有効に阻害することが分かっており、それに関するデータは生物学的実験節に示されるが、そのため、がん障害、例えば急性白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫の形態などの過剰増殖性障害の治療または予防に使用することができる。

第1の態様によると、本発明は、一般式（I）の化合物：

（式中、
Aは

または

であり、
R⁶およびR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊はこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
あるいは
Aは

であり、場合によりCR¹¹、CR¹²またはCR¹³から選択される基の1つまたは2つは窒素原子によって置き換えられていてもよく、
R⁶およびR¹⁰は、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊はこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
R¹およびR²はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R³は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキルチオ基、−S（O）−（C₁〜C₃−アルキル）基、−S（O）₂−（C₁〜C₃−アルキル）基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルキルチオ基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から選択され；
R⁴は場合により1、2、3、4または5個の置換基で置換されたアリール基およびヘテロアリール基から選択され、各置換基はハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−チオアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基および（C₁〜C₃）−ハロアルキル−S−基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から独立に選択され；
Lは基−（CH₂）_m−E−であり、いずれのCH₂基も場合により1個または2個の置換基で置換されており、各置換基はハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から独立に選択される、あるいは2個の置換基が場合により、それらの介在する原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和3〜6員シクロアルキル環、または酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、−S（O）₂−基および−NR¹⁴−基から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成し；
Eは結合、酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、−S（O）₂−基または−NR¹⁴−基であり、R⁴との連結要素を構成し、
R¹⁴は水素原子またはC₁〜C₃−アルキル基であり；
mは2、3または4であり；
R⁵はCOOH基、または以下の基：

、−C（O）−NHS（O）₂（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（C₃〜C₆−シクロアルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（アリール）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₃〜C₆−シクロアルキル）基および−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（アリール）基から選択され；
sは0、1、2または3であり；
−R⁶−R⁷−は^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、
^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、いずれのCH₂基も場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基および（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、いずれのアルケニレン中の二重結合も1，2−シクロプロピル基によって置き換えられていてもよく、前記1，2−シクロプロピル基は場合によりハロゲン原子またはC₁〜C₂−アルキル基で1回または2回置換されており、^＃はインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃はR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
−R⁶−R¹⁰−は^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−、
^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、1個または複数のCH₂基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^＃はインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃はR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
nは2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
tは0または1であり；
pは0、1、2、3、4、5または6であり；
qは2、3、4、5または6であり；
rは2、3、4、5または6であり；
vは0、1または2であり；
n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数は、A1、A2またはA3の選択とは独立に9〜16員環の形成をもたらし；
Bは−C（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵C（O）−基、−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−O−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（＝O）−O−基、−O−、−S−、−S（O）−、−S（O）₂−、−S（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）−基、−S（O）₂NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）₂−基、

および−［N^＋（R²¹R²²）−（R¹⁶）⁻］から独立に選択され、
R¹⁵は水素原子、
場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（アリーレン）−O−基、（ヘテロシクロアルキル）−（アリーレン）−O−基、アリール−O−基、アリール−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−基、（R²⁰）−S（O）₂−アリーレン−O−基、（R²⁰）S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−アリーレン−O−基、アリール−ヘテロアリーレン−O−基およびアリール−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基；
フェニル基、以下の基：

以下の基

および、以下の基

から独立に選択され、
＄はR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり、
R¹⁶は薬学的に許容されるアニオンであり；
R¹⁷およびR¹⁸はそれぞれ独立に、水素原子、C₁〜C₆−アルキル基、C₁〜C₆−ハロアルキル基、C₃〜C₅−シクロアルキル基、C₁〜C₃−アルキル−C（O）−基、C₁〜C₃−アルキル−S（O）₂−基およびC₁〜C₃−アルキル−O−C（＝O）−基から選択され；
R¹⁹は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C（O）OR²¹−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、−C（O）OR²¹基、−C（O）NR²¹R²²基、（C₁〜C₃アルキル）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−C（O）−基、（C₁〜C₆−アルキル）−C（O）−基およびC₃〜C₆−シクロアルキル−C（O）−基から選択され；
R²⁰はC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され、
R²¹およびR²²は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル基から独立に選択され；
R⁸は水素原子、
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基
から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基；
1個または2個の直接隣接しない炭素原子が−O−または−NH−から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられているC₁〜C₃−ハロアルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびC₁〜C₆−アルキル基
から選択され、
R⁹は水素原子、
C₁〜C₄−アルキル基、
C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル−NH−C（O）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
C₂〜C₆−ハロアルケニル基、
C₁〜C₆−アルキル−O−基、
C₁〜C₄−ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニル−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（ヘテロシクロアルケニル）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−N（C₁〜C₆−アルキル）−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NR¹⁵−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NR¹⁵−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
フェニル環は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
ヘテロシクロアルキル基は場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃アルキル基およびC₁〜C₃アルコキシ基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている；
あるいはR⁸およびR⁹は一緒になって、場合により−O−および−NR¹⁴−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員または6員環を形成し；
R¹¹およびR¹³はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R¹²は水素原子、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびNR¹⁷R¹⁸基から選択される）
またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。

さらなる態様によると、本発明は、
Aが

または

であり、
R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
あるいは
Aが

であり、場合によりCR¹¹、CR¹²またはCR¹³から選択される基の1つまたは2つが窒素原子によって置き換えられていてもよく、
R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
R¹およびR²がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R³が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキルチオ基、−S（O）−（C₁〜C₃−アルキル）基、−S（O）₂−（C₁〜C₃−アルキル）基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルキルチオ基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から選択され；
R⁴が場合により1、2、3、4または5個の置換基で置換されたアリール基およびヘテロアリール基から選択され、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−チオアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基および（C₁〜C₃）−ハロアルキル−S−基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から独立に選択され；
Lが基−（CH₂）_m−E−であり、いずれのCH₂基も場合により1個または2個の置換基で置換されており、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から独立に選択される、あるいは2個の置換基が場合により、それらの介在する原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和3〜6員シクロアルキル環、または酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、−S（O）₂−基および−NR¹⁴−基から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成し；
Eが結合、酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、−S（O）₂−基または−NR¹⁴−基であり、R⁴との連結要素を構成し、
R¹⁴が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル基であり；
mが2、3または4であり；
R⁵がCOOH基、または以下の基：

、−C（O）−NHS（O）₂（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（C₃〜C₆−シクロアルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（アリール）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₃〜C₆−シクロアルキル）基および−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（アリール）基から選択され；
sが0、1、2または3であり；
−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、
^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、いずれのCH₂基も場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基および（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、いずれのアルケニレン中の二重結合も1，2−シクロプロピル基によって置き換えられていてもよく、前記1，2−シクロプロピル基が場合によりハロゲン原子またはC₁〜C₂−アルキル基で1回または2回置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−、
^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、1個または複数のCH₂基が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
nが2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
tが0または1であり；
pが0、1、2、3、4、5または6であり；
qが2、3、4、5または6であり；
rが2、3、4、5または6であり；
vが0、1または2であり；
n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数が、A1、A2またはA3の選択とは独立に9〜16員環の形成をもたらし；
Bが−C（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵C（O）−基、−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−O−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（＝O）−O−基、−O−、−S−、−S（O）−、−S（O）₂−、−S（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）−基、−S（O）₂NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）₂−基から独立に選択され、
R¹⁵が水素原子、
場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（アリーレン）−O−基、（ヘテロシクロアルキル）−（アリーレン）−O−基、アリール−O−基、アリール−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−基、（R²⁰）−S（O）₂−アリーレン−O−基、（R²⁰）S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−アリーレン−O−基、アリール−ヘテロアリーレン−O−基およびアリール−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基；
フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から独立に選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり、
R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンであり；
R¹⁷およびR¹⁸がそれぞれ独立に、水素原子、C₁〜C₆−アルキル基、C₁〜C₆−ハロアルキル基、C₃〜C₅−シクロアルキル基、C₁〜C₃−アルキル−C（O）−基、C₁〜C₃−アルキル−S（O）₂−基およびC₁〜C₃−アルキル−O−C（＝O）−基から選択され；
R¹⁹が水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C（O）OR²¹−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、−C（O）OR²¹基、−C（O）NR²¹R²²基、（C₁〜C₃アルキル）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−C（O）−基、（C₁〜C₆−アルキル）−C（O）−基およびC₃〜C₆−シクロアルキル−C（O）−基から選択され；
R²⁰がC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され、
R²¹およびR²²が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル基から独立に選択され；
R⁸が水素原子、
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基
から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基；
1個または2個の直接隣接しない炭素原子が−O−または−NH−から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられているC₁〜C₃−ハロアルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびC₁〜C₆−アルキル基
から選択され、
R⁹が水素原子、
C₁〜C₄−アルキル基、
C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル−NH−C（O）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
C₂〜C₆−ハロアルケニル基、
C₁〜C₆−アルキル−O−基、
C₁〜C₄−ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニル−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（ヘテロシクロアルケニル）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−N（C₁〜C₆−アルキル）−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NR¹⁵−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NR¹⁵−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
以下の基：

および以下の基：

から選択され、
フェニル環が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃アルキル基およびC₁〜C₃アルコキシ基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている；
あるいはR⁸およびR⁹が一緒になって、場合により−O−および−NR¹⁴−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員または6員環を形成し；
R¹¹およびR¹³がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R¹²が水素原子、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびNR¹⁷R¹⁸基から選択される、
一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。

さらなる態様によると、本発明は、
Aが

または

であり、
R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
あるいは
Aが

であり、
R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
R¹およびR²がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R³が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキルチオ基、−S（O）−（C₁〜C₃−アルキル）基、−S（O）₂−（C₁〜C₃−アルキル）基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルキルチオ基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から選択され、
R⁴が場合により1、2、3、4または5個の置換基で置換されたアリール基およびヘテロアリール基から選択され、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−チオアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、（C₁〜C₃）−ハロアルキル−S−基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から独立に選択され、
Lが基−（CH₂）_m−E−であり、いずれのCH₂基も場合により1個または2個の置換基で置換されており、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から独立に選択される、あるいは2個の置換基が場合により、それらの介在する原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和3〜6員シクロアルキル環、または酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、−S（O）₂−基および−NR¹⁴−基から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成し；
Eが結合、酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、−S（O）₂−基または−NR¹⁴−基であり、R⁴との連結要素を構成し、
R¹⁴が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル基であり；
mが2、3または4であり；
R⁵がCOOH基、以下の基：

、−C（O）−NHS（O）₂（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（C₃〜C₆−シクロアルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（アリール）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₃〜C₆−シクロアルキル）基および−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（アリール）基から選択され；
sが0、1、2または3であり；
−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、
^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、いずれのCH₂基も場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基および（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、いずれのアルケニレン中の二重結合も1，2−シクロプロピル基によって置き換えられていてもよく、前記1，2−シクロプロピル基が場合によりハロゲン原子またはC₁〜C₂−アルキル基で1回または2回置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−、
^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、1個または複数のCH₂基が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
nが2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
tが0または1であり；
pが0、1、2、3、4、5または6であり；
qが2、3、4、5または6であり；
rが2、3、4、5または6であり；
vが0、1または2であり；
n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数が、A1、A2またはA3の選択とは独立に9〜16員環の形成をもたらし；
Bが−C（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵C（O）−基、−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−O−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（＝O）−O−基、−O−、−S−、−S（O）−、−S（O）₂−、−S（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）−基、−S（O）₂NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）₂−基および

から独立に選択され；
R¹⁵が水素原子、
場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（アリーレン）−O−基、アリール−O−基、アリール−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−基、（R²⁰）−S（O）₂−アリーレン−O−基、（R²⁰）S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−アリーレン−O−基およびアリール−ヘテロアリーレン−O−基から選択される1個または複数の置換基で置換された
C₁〜C₆−アルキル基；
フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基

から独立に選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり、
R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンであり；
R¹⁷およびR¹⁸がそれぞれ独立に、水素原子、C₁〜C₆−アルキル基、C₁〜C₆−ハロアルキル基、C₃〜C₅−シクロアルキル基、C₁〜C₃−アルキル−C（O）−基、C₁〜C₃−アルキル−S（O）₂−基およびC₁〜C₃−アルキル−O−C（＝O）−基から選択され；
R¹⁹が水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C（O）OR²¹−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、−C（O）OR²¹基、−C（O）NR²¹R²²基、（C₁〜C₃アルキル）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−C（O）−基、（C₁〜C₆−アルキル）−C（O）−基およびC₃〜C₆−シクロアルキル−C（O）−基から選択され；
R²⁰がC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され；
R²¹およびR²²が互いに独立に、水素またはC₁〜C₆−アルキル基であり；
R⁸が水素原子、
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基
から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基；または
C₁〜C₃−ハロアルキル基、
C₃〜C₆−シクロアルキル基；または
1個もしくは2個の直接隣接しない炭素原子が−O−および−NH−から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられているC₁〜C₆−アルキル基
であり；
R⁹が水素原子、
C₁〜C₄−アルキル基、
C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル基、C₁〜C₄−ハロアルキル−NH−C（O）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
C₂〜C₆−ハロアルケニル基、
C₁〜C₆−アルキル−O−基、
C₁〜C₄−ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−フェニレン−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−フェニレン−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（C₁〜C₆−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（ヘテロシクロアルケニレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−N（C₁〜C₆−アルキル）−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NR¹⁵−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NR¹⁵−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
フェニル環が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子およびC₁〜C₃アルキル基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている；
あるいはR⁸およびR⁹が一緒になって、場合により−O−および−NR¹⁴−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員または6員環を形成し；
R¹¹およびR¹³がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R¹²が水素原子、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびNR¹⁷R¹⁸基から選択される、
一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。

さらなる態様によると、本発明は、
Aが

または

であり、
R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜13員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
あるいは
Aが

であり、
R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜13員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
R¹およびR²がそれぞれ独立に、水素原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R³が水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R⁴が場合により1個、2個、3個の置換基で置換されたアリール基であり、各置換基がハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−ハロアルキル基から独立に選択され；
Lが基−（CH₂）_m−E−であり、いずれのCH₂基も場合によりC₁〜C₃−アルキル基で置換されており；
Eが酸素原子であり；
mが2または3であり；
R⁵がCOOH基であり；
−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃および
^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃であり、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
nが2、3、4、5または6であり；
tが0または1であり；
pが0または1であり；
qが2であり；
rが2であり；
vが0または1であり；
n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数が、A1、A2またはA3の選択とは独立に9〜13員環の形成をもたらし；
Bが−N（R¹⁵）−基、−O−および

から独立に選択され；
R¹⁵が水素原子、
場合によりフェニル基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基；
フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から独立に選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり、
R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンであり；
R¹⁹が水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C（O）OR²¹−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、−C（O）OR²¹基、−C（O）NR²¹R²²基、（C₁〜C₃アルキル）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−C（O）−基、（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−基およびC₃〜C₆−シクロアルキル−C（O）−基から選択され；
R²⁰がC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され；
R²¹およびR²²が水素原子およびC₁〜C₃−アルキル基から独立に選択され；
R⁸が水素原子、
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはNR²¹R²²基
から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基；
C₁〜C₃−ハロアルキル基、
C₃〜C₆−シクロアルキル基
から選択され；
R⁹が水素原子、
C₁〜C₄−アルキル基、
C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル−NH−C（O）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
C₂〜C₆−ハロアルケニル基、
C₁〜C₆−アルキル−O−基、
C₁〜C₄−ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−フェニレン−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−フェニル−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルケニレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリール−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリール）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−N−（C₁〜C₃−アルキレン）−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
以下の基：

以下の基：

から選択され、
フェニル環が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりC₁〜C₃アルキル基で置換されている；
あるいはR⁸およびR⁹が一緒になって、場合により1個または2個の酸素原子を含む6員環を形成し、
R¹¹およびR¹³がそれぞれ独立に、水素原子およびC₁〜C₃−アルキル基から選択され；
R¹²が水素原子およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択される；
一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。

さらなる態様によると、本発明は、
Aが

または

であり、
R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜12員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
あるいは
Aが

であり、
R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜12員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
R¹およびR²がそれぞれ独立に、水素原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R³が水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R⁴が場合により1個、2個、3個の置換基で置換されたアリール基であり、各置換基がハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−ハロアルキル基から独立に選択され；
Lが基−（CH₂）_m−E−であり、いずれのCH₂基も場合によりC₁〜C₃−アルキル基で置換されており；
Eが酸素原子であり；
mが2または3であり；
R⁵がCOOH基であり；
−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃および
^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃であり、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
nが2、3、4、5または6であり；
tが0または1であり；
pが0または1であり；
qが2であり；
rが2であり；
vが0または1であり；
n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数が、A1、A2またはA3の選択とは独立に9〜13員環の形成をもたらし；
Bが−N（R¹⁵）−基、−O−および

から独立に選択され；
R¹⁵が水素原子、
場合によりフェニル基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基；
フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から独立に選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり、
R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンであり；
R¹⁹が水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C（O）OR²¹−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、−C（O）OR²¹基、−C（O）NR²¹R²²基、（C₁〜C₃アルキル）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−C（O）−基、（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−基およびC₃〜C₆−シクロアルキル−C（O）−基から選択され；
R²⁰がC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され；
R²¹およびR²²が水素原子およびC₁〜C₃−アルキル基から独立に選択され；
R⁸が水素原子、
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基
から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基；
C₁〜C₃−ハロアルキル基および
C₃〜C₆−シクロアルキル基
から選択され；
R⁹が水素原子、
C₁〜C₄−アルキル基、
C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル−NH−C（O）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
C₂〜C₆−ハロアルケニル基、
C₁〜C₆−アルキル−O−基、
C₁〜C₄−ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルケニレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリール−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリール）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−N−（C₁〜C₃−アルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NR¹⁵−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
以下の基：

以下の基：

から選択され、
フェニル環が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりC₁〜C₃アルキル基で置換されている；
あるいはR⁸およびR⁹が一緒になって、場合により1個または2個の酸素原子を含む6員環を形成し、
R¹¹およびR¹³がそれぞれ独立に、水素原子およびC₁〜C₃−アルキル基から選択され；
R¹²が水素原子およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択される；
一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。

さらなる態様によると、本発明は、
Aが

または

であり、
R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜13員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
あるいは
Aが

であり、
R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜13員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
R¹およびR²がそれぞれ独立に、水素原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R³が水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され、
R⁴が場合により1個、2個、3個の置換基で置換されたアリール基であり、各置換基がハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−ハロアルキル基から独立に選択され、
Lが基−（CH₂）_m−E−であり、いずれのCH₂基も場合によりC₁〜C₃−アルキル基で置換されており；
Eが酸素原子であり、
mが2または3であり、
R⁵がCOOH基であり；
−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃および
^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃であり、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
nが2、3、4、5または6であり；
tが0または1であり；
pが0または1であり；
qが2であり；
rが2であり；
vが0または1であり、
n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数が、A1、A2またはA3の選択とは独立に9〜13員環の形成をもたらし；
Bが−N（R¹⁵）−基、−O−および

から独立に選択され、
R¹⁵が水素原子、
場合によりフェニル基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基；
フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から独立に選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり、
R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンであり；
R¹⁹が水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C（O）OR²¹−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、−C（O）OR²¹基、−C（O）NR²¹R²²基、（C₁〜C₃アルキル）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−C（O）−基、（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−基およびC₃〜C₆−シクロアルキル−C（O）−基から選択され；
R²⁰がC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され；
R²¹およびR²²が水素原子およびC₁〜C₃−アルキル基から独立に選択され；
R⁸が水素原子、
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基
から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基；
C₁〜C₃−ハロアルキル基および
C₃〜C₆−シクロアルキル基
から選択され；
R⁹が水素原子、
C₁〜C₄−アルキル基、
C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル−NH−C（O）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
C₂〜C₆−ハロアルケニル基、
C₁〜C₆−アルキル−O−基、
C₁〜C₄−ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルケニレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NR¹⁵−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
以下の基：

および、以下の基：

から選択され；
フェニル環が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりC₁〜C₃アルキル基で置換されている；
あるいはR⁸およびR⁹が一緒になって、場合により1個または2個の酸素原子を含む6員環を形成し、
R¹¹およびR¹³がそれぞれ独立に、水素原子およびC₁〜C₃−アルキル基から選択され；
R¹²が水素原子およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択される；
一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。

さらなる態様によると、本発明は、
Aが

または

であり、
R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9員または12員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
あるいは
Aが

であり、
R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、12員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
R¹、R²およびR³がそれぞれ水素、メチル基またはメトキシ基であり；
R⁴が、
場合により1個または2個の置換基で置換された1−ナフチル基（各置換基はフッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基から独立に選択される）；
4−クロロ−3，5−ジメチル−フェニル−1−イル基および
5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基
から選択され；
Lが−（CH₂）₃−E−であり、Eが−O−であり；
R⁵が−COOHであり；
−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）₆ ^＃＃、^＃−（CH₂）₃−O−CH₂−^＃＃、^＃−（CH₂）₄−O−CH₂−^＃＃、^＃−（CH₂）₅−O−CH₂−^＃＃、
^＃−（CH₂）₄−O−（CH₂）₂−^＃＃、^＃−CH₂−CH＝CH−CH₂−O−CH₂−^＃＃、^＃−（CH₂）₂−O−（CH₂）₂−O−CH₂−^＃＃、
^＃−（CH₂）₂−O−（CH₂）₂−O−^＃＃、^＃−（CH₂）₃−N（R¹⁵）−^＃＃、^＃−（CH₂）₄−N（R¹⁵）−^＃＃＃、−（CH₂）₂−N（R¹⁵）−CH₂、
^＃−（CH₂）₃−N（R¹⁵）−CH₂−^＃＃、^＃−（CH₂）₄−N（R¹⁵）−CH₂−^＃＃、^＃−（CH₂）₅−N（R¹⁵）−CH₂−^＃＃、
^＃−CH₂−CH＝CH−CH₂−N（R¹⁵）−^＃＃
および

から選択され、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）₂−O−（CH₂）₂−O−^＃＃および^＃（CH₂）₅−O−^＃＃から選択され、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
R¹⁵が水素原子、メチル基、フェニル基、ベンジル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり；
R⁸が水素原子、
場合によりC₁〜C₃−アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基
から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基；
C₁〜C₃−ハロアルキル基および
C₃〜C₆−シクロアルキル基
から選択され、
R⁹が水素原子、
C₁〜C₃−アルキル基、
−CH₂−OH基、
トリフルオロメチル基、
2，2−ジフルオロエチル基、
2−フルオロエテニル基、
メトキシ基、
ジフルオロメトキシ基、
CH₃−O−CH₂−基、
CH₃−CH₂−O−CH₂−基、
（CH₃）₂−CH−O−CH₂−基、
シクロプロピル基、
シクロプロピルオキシメチル−基、
フェニル−O−CH₂−基、
フェニル−CH₂−O−CH₂−基、
メトキシ−フェノキシ−メチル−基、
［（4−シアノベンジル）オキシ］メチル基、
［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、
［4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、
［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、
［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、
（モルホリン−4−イル）−CH₂−基、
［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、
メチル−ピペラジン−メチル−基、
ピペリジン−1−イルメチル−基、
（2−オキソピペリジン−1−イル）メチル−基、
ピロリジン−1−イル−メチル−基、
（2−オキソピロリジン−1−イル）メチル−基、
4−（2−オキソピリジン−1（2H）−イル）フェノキシ］メチル−基、
｛4−［4−（N，N−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、
（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝メチル−基、
｛4−［4−（N，N−ジエチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、
｛4−［4−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、
｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、
4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル−基、
［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、
［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、
4−［4−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、
4−［4−（カルボキシメチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、
［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、
4−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、
−｛4−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、
｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、
（ピリミジン−5−イルオキシ）メチル−基、
（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−基、
［（1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル）メトキシ］メチル−基、
アミノメチル−基、
エチルアミノメチル−基、
トリフルオロメチル）アミノメチル−基、
（2，2−ジフルオロエチル）アミノメチル−基、
（2，2，2−トリフルオロエチル）アミノメチル−基、
｛［（2，2，2−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル−基、
［（カルバモイルベンジル）オキシ］メチル−基、
アセチルアミノ−メチル−基、
アセチル（メチル）アミノ］メチル−基、
以下の基：

および、以下の基：

から選択される、
あるいはR⁸およびR⁹が一緒になって、場合により1個または2個の酸素原子を含む6員環を形成し；
R¹¹が水素原子であり、
R¹²が水素原子またはメトキシ基であり、
R¹³が水素原子またはメチル基である、
一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。

さらなる態様によると、本発明は、
Aが

または

であり、
R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
あるいは
Aが

であり、
R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
R¹およびR²がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基およびC₁〜C₃−アルキル基から選択され；
R³が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキルチオ基、−S（O）−（C₁〜C₃−アルキル）基、−S（O）₂−（C₁〜C₃−アルキル）基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルキルチオ基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から選択され；
R⁴が場合により1、2、3、4または5個の置換基で置換されたアリール基およびヘテロアリール基から選択され、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−チオアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₁〜C₃−ハロチオアルキル基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から独立に選択され、
Lが基−（CH₂）_m−E−であり、いずれのCH₂基も場合により1個または2個の置換基で置換されており、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から独立に選択される、あるいは2個の置換基が場合により、それらの介在する原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和3〜6員シクロアルキル環、または酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、S（O）₂−基および−NR¹⁴−基から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成し；
Eが結合、酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、S（O）₂基または−NR¹⁴−基であり、R⁴との連結要素を構成し、
R¹⁴が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル基であり；
mが2、3または4であり；
R⁵がCOOH基、以下の基：

、−C（O）−NHS（O）₂（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（C₃〜C₆−シクロアルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（アリール）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₃〜C₆−シクロアルキル）基および−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（アリール）基から選択され；
sが0、1、2または3であり；
−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、
^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、いずれのCH₂基も場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、いずれのアルケニレン中の二重結合も1，2−シクロプロピル基によって置き換えられていてもよく、前記1，2−シクロプロピル基が場合によりハロゲン原子またはC₁〜C₂−アルキル基で1回または2回置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、1個または複数のCH₂基が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
nが2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
tが0または1であり；
pが0、1、2、3、4、5または6であり；
qが2、3、4、5または6であり；
rが2、3、4、5または6であり；
vが0、1または2であり；
n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数が、A1、A2またはA3の選択とは独立に9〜16員環の形成をもたらし；
Bが−C（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵C（O）−基、−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−O−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（＝O）−O−基、−O−、−S−、−S（O）−、−S（O）₂−、−S（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）−基、−S（O）₂NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）₂−基および

から選択され；
R¹⁵が水素原子ならびに場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基およびC₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基から選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基から選択される、あるいは
R¹⁵がC₁〜C₃−アルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−フェニレン−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−フェニレン−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−ヘテロアリール−O−（C₂〜C₃）−アルキレン−基、フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり、
R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンであり；
R¹⁷およびR¹⁸がそれぞれ独立に、水素原子、C₁〜C₆−アルキル基、C₁〜C₆−ハロアルキル基、C₃〜C₅−シクロアルキル基、C₁〜C₃−アルキル−C（O）−基、C₁〜C₃−アルキル−S（O）₂−基およびC₁〜C₃−アルキル−O−C（＝O）−基から選択され；
R¹⁹が水素原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、−（C₁〜C₃−アルキレン）−C（O）OR²¹基−C（O）OR²¹、−C（O）（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキル）基、−C（O）（C₁〜C₆−アルキル）および−C（O）C₃〜C₆−シクロアルキル基から選択され；
R²⁰がC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され；
R²¹およびR²²が水素原子およびC₁〜C₆−アルキル基から独立に選択され；
R⁸が水素原子、場合によりヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、NR²¹R²²基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基、または1個もしくは2個の直接隣接しない炭素原子が−O−および−NH−から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられているC₁〜C₆−アルキル基であり、
R⁹が水素原子、C₁〜C₄−アルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルケニル）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基または（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基であり、フェニル環が場合によりヒドロキシまたはC₁〜C₃−アルコキシで置換されている、
あるいはR⁸およびR⁹が一緒になって、場合により−O−および−NR¹⁴−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員または6員環を形成し、
R¹¹およびR¹³がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R¹²がC₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびNR¹⁷R¹⁸基から選択される；
一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。

さらなる態様によると、本発明は、
Aが

または

であり、
R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
あるいは
Aが

であり、
R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
R¹およびR²がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基およびC₁〜C₃−アルキル基から選択され；
R³が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキルチオ基、−S（O）−（C₁〜C₃−アルキル）基、−S（O）₂−（C₁〜C₃−アルキル）基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルキルチオ基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から選択され、
R⁴が場合により1、2、3、4または5個の置換基で置換されたアリール基およびヘテロアリール基から選択され、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−チオアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₁〜C₃−ハロチオアルキル基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から独立に選択され、
Lが基−（CH₂）_m−E−であり、いずれのCH₂基も場合により1個または2個の置換基で置換されており、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から独立に選択される、あるいは2個の置換基が場合により、それらの介在する原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和3〜6員シクロアルキル環、または酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、S（O）₂−基および−NR¹⁴−基から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成し；
Eが結合、酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、S（O）₂基または−NR¹⁴−基であり、R⁴との連結要素を構成し、
R¹⁴が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル基であり；
mが2、3または4であり；
R⁵がCOOH基、以下の基：

、−C（O）−NHS（O）₂（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（C₃〜C₆−シクロアルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（アリール）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₃〜C₆−シクロアルキル）基および−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（アリール）基から選択され；
sが0、1、2または3であり；
−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、
^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、いずれのCH₂基も場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、いずれのアルケニレン中の二重結合も1，2−シクロプロピル基によって置き換えられていてもよく、前記1，2−シクロプロピル基が場合によりハロゲン原子またはC₁〜C₂−アルキル基で1回または2回置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、1個または複数のCH₂基が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
nが2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
tが0または1であり；
pが0、1、2、3、4、5または6であり；
qが2、3、4、5または6であり；
rが2、3、4、5または6であり；
vが0、1または2であり；
n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数が、A1、A2またはA3の選択とは独立に9〜16員環の形成をもたらし；
Bが−C（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵C（O）−基、−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−O−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（＝O）−O−基、−O−、−S−、−S（O）−、−S（O）₂−、−S（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）−基、−S（O）₂NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）₂−基および

から選択され；
R¹⁵が水素原子ならびに場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基およびC₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基から選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基から選択される、あるいは
R¹⁵がC₁〜C₃−アルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₂〜C₃）−アルキレン−基、フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり、
R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンであり；
R¹⁷およびR¹⁸がそれぞれ独立に、水素原子、C₁〜C₆−アルキル基、C₁〜C₆−ハロアルキル基、C₃〜C₅−シクロアルキル基、C₁〜C₃−アルキル−C（O）−基、C₁〜C₃−アルキル−S（O）₂−基およびC₁〜C₃−アルキル−O−C（＝O）−基から選択され；
R¹⁹が水素原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、−（C₁〜C₃−アルキレン）−C（O）OR²¹基−C（O）OR²¹、−C（O）（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキル）基、−C（O）（C₁〜C₆−アルキル）および−C（O）C₃〜C₆−シクロアルキル基から選択され；
R²⁰がC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され；
R²¹およびR²²が互いに独立に、水素原子またはC₁〜C₆−アルキル基であり；
R⁸が水素原子、場合によりヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、NR²¹R²²基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基、または1個もしくは2個の直接隣接しない炭素原子が−O−もしくは−NH−から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられているC₁〜C₆−アルキル基であり、
R⁹が水素原子、C₁〜C₄−アルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基またはフェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基であり、フェニル環が場合によりヒドロキシまたはC₁〜C₃−アルコキシで置換されている、
あるいはR⁸およびR⁹が一緒になって、場合により−O−および−NR¹⁴−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員または6員環を形成し、
R¹¹およびR¹³がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R¹²がC₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびNR¹⁷R¹⁸基から選択される；
一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、
Aが

または

であり、
R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
あるいは

であり、
R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
R¹およびR²がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基およびC₁〜C₃−アルキル基から選択され；
R³が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキルチオ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルキルチオ基から選択され；
R⁴が場合により1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されたアリール基であり、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から独立に選択され；
Lが場合により1個または2個の置換基で置換された基−（CH₂）_m−E−であり、各置換基がハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から独立に選択される、あるいは2個の置換基がそれらの介在する原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和3〜6員シクロアルキル環、または酸素原子、硫黄原子および−NR¹⁴−基から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成し；
Eが結合、酸素原子、硫黄原子または−NR¹⁴−基であり、R⁴との連結要素を構成し、
R¹⁴が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル基であり；
mが2、3、4であり；
R⁵がCOOH基、以下の基：

、−C（O）−NHS（O）₂（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（C₃〜C₆−シクロアルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（アリール）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₃〜C₆−シクロアルキル）基および−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（アリール）基から選択され；
sが0、1、2または3であり；
−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、
^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、いずれのCH₂基も場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、
^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、1個または複数のCH₂基が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
nが2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
tが0または1であり；
pが0、1、2、3、4、5または6であり；
qが2、3、4、5または6であり；
rが2、3、4、5または6であり；
vが0、1または2であり；
n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数が、A1、A2またはA3の選択とは独立に9〜16員環の形成をもたらし；
Bが−N（R¹⁵）−基、−O−および

から選択され；
R¹⁵が水素原子ならびに場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基およびC₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基から選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基から選択される；あるいは
R¹⁵がC₁〜C₃−アルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−フェニレン−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−フェニレン−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−ヘテロアリール−O−（C₂〜C₃）−アルキレン−基、フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり、
R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンであり；
R¹⁷およびR¹⁸がそれぞれ独立に、水素原子およびC₁〜C₆−アルキル基から選択され；
R¹⁹が水素原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、−（C₁〜C₃−アルキレン）−C（O）OR²¹基、−C（O）OR²¹基、−C（O）（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキル）基および−C（O）C₃〜C₆−シクロアルキル基から選択され；
R²⁰がC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され；
R²¹およびR²²がそれぞれ独立に、水素原子およびC₁〜C₆−アルキル基から選択され；
R⁸が水素原子、場合によりヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基もしくはNR²¹R²²基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基、または1個もしくは2個の直接隣接しない炭素原子が−O−もしくは−NH−から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられているC₁〜C₆−アルキル基であり、
R⁹が水素原子、C₁〜C₄−アルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基またはフェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基であり、フェニル環が場合によりヒドロキシまたはC₁〜C₃−アルコキシで置換されている、
あるいはR⁸およびR⁹が一緒になって、場合により−O−および−NR¹⁴−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員または6員環を形成し、
R¹¹およびR¹³はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R¹²がC₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびNR¹⁷R¹⁸基から選択される；
一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、
Aが

または

であり、
R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜12員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
あるいは

であり、
R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜12員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
R¹およびR²がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基およびC₁〜C₃−アルキル基から選択され；
R³が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキルチオ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルキルチオ基から選択され；
R⁴が場合により1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されたアリール基であり、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から独立に選択され；
Lが場合により1個または2個の置換基で置換された基−（CH₂）_m−E−であり、各置換基がハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から独立に選択される、あるいは2個の置換基がそれらの介在する原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和3〜6員シクロアルキル環、または酸素原子、硫黄原子および−NR¹⁴−基から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成し；
Eが結合、酸素原子、硫黄原子または−NR¹⁴−基であり、R⁴との連結要素を構成し、
R¹⁴が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル基であり；
mが2、3、4であり；
R⁵がCOOH基、または以下の基：

、−C（O）−NHS（O）₂（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（C₃〜C₆−シクロアルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（アリール）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₃〜C₆−シクロアルキル）基および−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（アリール）基から選択され；
sが0、1、2または3であり；
−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、いずれのCH₂基も場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、1個または複数のCH₂基が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
nが2、3、4、5または6であり；
tが0または1であり；
pが0、1、2、3、4、5または6であり；
qが2、3、4、5または6であり；
rが2、3、4、5または6であり；
vが0、1または2であり；
n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数が、A1、A2またはA3の選択とは独立に9〜12員環の形成をもたらし；
Bが−N（R¹⁵）−基、−O−および

から選択され；
R¹⁵が水素原子ならびに場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基およびC₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基から選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基から選択される；あるいは
R¹⁵がC₁〜C₃−アルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₂〜C₃）−アルキレン−基、フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり、
R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンであり；
R¹⁷およびR¹⁸がそれぞれ独立に、水素原子およびC₁〜C₆−アルキル基から選択され；
R¹⁹が水素原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、−（C₁〜C₃−アルキレン）−C（O）OR²¹基、−C（O）OR²¹、−C（O）（C₁〜C₆−アルキル）、−C（O）（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキル）基および−C（O）C₃〜C₆−シクロアルキル基から選択され；
R²⁰がC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され；
R²¹およびR²²が互いに独立に、水素原子またはC₁〜C₆−アルキル基であり；
R⁸が水素原子、場合によりヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基もしくはNR²¹R²²基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基、または1個もしくは2個の直接隣接しない炭素原子が−O−もしくは−NH−から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられているC₁〜C₆−アルキル基であり、
R⁹が水素原子、C₁〜C₄−アルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基またはフェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基であり、フェニル環が場合によりヒドロキシまたはC₁〜C₃−アルコキシで置換されている、
あるいはR⁸およびR⁹が一緒になって、場合により−O−および−NR¹⁴−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員または6員環を形成し、
R¹¹およびR¹³がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R¹²がC₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびNR¹⁷R¹⁸基から選択される；
一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、
Aが

、

であり、
R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜12員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
あるいは

であり、
R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜12員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
R¹、R²およびR³がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子およびC₁〜C₃−アルキル基から選択され；
R⁴が場合により1個、2個または3個の置換基で置換された1−ナフチル−基、フェニル基および5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基から選択され、各置換基がハロゲン原子およびC₁〜C₃−アルキル基から独立に選択され；
Lが−（CH₂）_m−E−であり、Eが−O−であり；
mが3であり；
R⁵がCOOHであり、
−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、いずれのCH₂基も場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、BがOであり、vが0であり、いずれのCH₂基も場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
nが2、3、4、5または6であり；
pが0または1であり；
qが2、3、4、5または6であり；
tが0または1であり、
rが2、3、4、5または6であり；
vが0、1または2であり；
n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数が、9〜12員環を形成するAをもたらし；
Bが−N（R¹⁵）−基、−O−および

から選択され；
R¹⁵がC₁〜C₃アルキル基、フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり、
R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンであり、
R¹⁷およびR¹⁸がそれぞれ独立に、水素原子およびC₁〜C₆−アルキル基から選択され；
R⁸がC₁〜C₃−アルキル基であり；
R⁹が水素原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基およびフェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択され、フェニル環が場合によりヒドロキシ基およびC₁〜C₃−アルコキシ基で置換されており；
R¹⁹が水素原子、C₁〜C₃−アルキル基、−（C₁〜C₃−アルキレン）−C（O）OR²¹基、−C（O）OR²¹基、−C（O）（C₁〜C₃−アルキル）基、−C（O）（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキル）基または−C（O）C₃〜C₆−シクロアルキル基であり；
R²⁰がC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され；
R²¹がC₁〜C₄−アルキル基であり、
R¹¹およびR¹³がそれぞれ水素原子であり；
R¹²がC₁〜C₃−アルコキシ基である；
一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、
Aが

、

であり、
R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜12員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
あるいは

であり、
R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜12員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
R¹、R²およびR³がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子およびC₁〜C₃−アルキル基から選択され；
R⁴が場合により1個、2個または3個の置換基で置換された1−ナフチル−基、フェニル基および5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基から選択され、各置換基がハロゲン原子およびC₁〜C₃−アルキル基から独立に選択され；
Lが−（CH₂）_m−E−であり、Eが−O−であり；
mが3であり；
R⁵がCOOHであり、
−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₄−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、
^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₄−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、BがOであり、vが0であり、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
nが2、3、4、5または6であり；
pが0または1であり；
qが2、3、4、5または6であり；
tが0または1であり、
rが2、3、4、5または6であり；
vが0、1または2であり；
n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数が、A1、A2またはA3の選択とは独立に9〜12員環の形成をもたらし；
Bが−N（R¹⁵）−基、−O−および

から選択され；
R¹⁵がC₁〜C₃アルキル基、フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり、
R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンであり、
R¹⁷およびR¹⁸がそれぞれ独立に、水素原子およびC₁〜C₆−アルキル基から選択され；
R⁸がC₁〜C₃−アルキル基であり；
R⁹が水素原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基およびフェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択され、フェニル環が場合によりヒドロキシ基またはC₁〜C₃−アルコキシ基で置換されており；
R¹⁹が水素原子、C₁〜C₃−アルキル基、−（C₁〜C₃−アルキレン）−C（O）OR²¹基、−C（O）OR²¹基、−C（O）（C₁〜C₃−アルキル）基、−C（O）（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキル）基または−C（O）C₃〜C₆−シクロアルキル基であり；
R²⁰がC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され；
R²¹がC₁〜C₄−アルキル基であり、
R¹¹およびR¹³がそれぞれ水素原子であり；
R¹²がC₁〜C₃−アルコキシ基である；
一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、
Aが

または

であり、
R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、10員または11員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
あるいは
Aが

であり、
R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、12員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
R¹、R²およびR³がそれぞれ水素原子またはメチル基であり、
R⁴が1−ナフチル、4−クロロ−3，5−ジメチル−フェニル−1−イルおよび5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルから選択され；
Lが−（CH₂）₃−E−であり、Eが−O−であり；
R⁵が−COOHであり；
−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）₆ ^＃＃、^＃−（CH₂）₄−O−CH₂−^＃＃、^＃−CH₂−CH＝CH−CH₂−O−CH₂−^＃＃、^＃−（CH₂）₄−NH^＃＃、^＃−（CH₂）₃−N（R¹⁵）−CH₂−^＃＃、^＃−（CH₂）₄−N（R¹⁵）−CH₂−^＃＃、

、^＃−（CH₂）₂−N（フェニル）−CH₂−^＃＃および^＃−（CH₂）₃−N（フェニル）−CH₂−^＃＃から選択され、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）₂−O−（CH₂）₂−O−^＃＃および^＃（CH₂）₅−O−^＃＃から選択され、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
R¹⁵がメチル基、フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり；
R⁸がメチル基であり；
R⁹が水素原子、CH₃基、−CH₂−OH基、CH₃−O−CH₂−基、（CH₃）₂−CH−O−CH₂−基、フェニル−O−CH₂−基、フェニル−CH₂−O−CH₂−基、［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、（モルホリン−4−イル）−CH₂−基、［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、4−（2−オキソピリジン−1（2H）−イル）フェノキシ］メチル−基、｛4−［4−（N，N−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（N，N−ジエチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル−基、［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、4−［4−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、4−［4−（カルボキシメチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、4−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、−｛4−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基および（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−基から選択され；
R¹²がメトキシ基であり、
R¹⁰、R¹¹およびR¹³がそれぞれ水素原子である、
一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、以下から選択される一般式（I）の化合物を含む：

またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物。

いくつかの実施形態では、本発明は、以下から選択される一般式（I）の化合物を含む：

またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物。

いくつかの実施形態では、本発明は、以下から選択される一般式（I）の化合物を含む：

またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物。

いくつかの実施形態では、本発明は、以下から選択される一般式（I）の化合物を含む：

またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物。

いくつかの実施形態では、本発明は、実施例001〜実施例364から選択される一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、実施例1−1から始まって実施例364で終わる実施例の節に開示される一般式（I）の全ての化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。
詳細な説明
定義

「置換されている」という用語は、存在している状況下で指定された原子の通常の結合価を超えないという条件で、指定された原子または基上の1個または複数の水素原子が指示される基から選択されるものによって置き換えられていることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは許容される。

「場合により置換された」という用語は、置換基の数が0に等しいまたは0と異なり得ることを意味する。特段の指示がない限り、場合により置換された基が、任意の利用可能な炭素または窒素原子上で水素原子を非水素置換基で置き換えることによって収容され得るだけの任意の置換基で置換されることが可能である。一般に、存在する場合、任意の置換基の数が、1、2、3、4または5、特に1、2または3であることが可能である。

本発明による化合物中の基が置換されている場合、他に特定しない限り、前記基が1個または複数の置換基で一置換または多置換されることが可能である。本発明の範囲内において、繰り返し生じる全ての基の意味は、互いに独立している。本発明による化合物中の基が、1、2、3、4または5個の同一のまたは異なる置換基、特に1個、2個または3個の置換基で置換されることが可能である。

オキソ、オキソ基またはオキソ置換基は、二重結合酸素原子＝Oを意味する。オキソは、適切な原子価の原子、例えば飽和炭素原子または硫黄原子に結合することができる。例えば、限定されないが、1個のオキソ基が炭素原子に結合して、カルボニル基C（＝O）を形成することができる、または2個のオキソ基が1個の硫黄原子に結合して、スルホニル基−S（＝O）₂を形成することができる。「環置換基」という用語は、環上の利用可能な水素原子に取って代わる、芳香環または非芳香環に結合した置換基を意味する。

複合置換基が2つ以上の部分で構成される、例えば（C₁〜C₄−アルコキシ）−（C₁〜C₄−アルキル）−の場合、所与の部分の位置が前記複合置換基の任意の適切な位置にあることが可能である、すなわち、C₁〜C₄−アルコキシ部分が、前記（C₁〜C₄−アルコキシ）−（C₁〜C₄−アルキル）−基のC₁〜C₄−アルキル部分の任意の炭素原子に結合することができる。このような複合置換基の最初または最後のハイフンは、前記複合置換基と分子の残りの結合点を示す。炭素原子および場合により1個または複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄原子を含む環が置換基で置換される場合、前記置換基が前記環の任意の適切な位置で結合することが可能であり、適切な炭素原子および／または適切なヘテロ原子に結合している。

本明細書において使用される場合、「含む（comprising）」という用語は、「からなる（consisting of）」を含むが、「からなる（consisting of）」によって示される範囲である必要はない。

本文中で項目が「本明細書に記載される通り」と言及されている場合、それが本文のどこにでも言及され得ることを意味する。

本文中で項目が明細書中「上記」と言及されている場合、それは前ページのいずれかまたは同ページの上において明細書内でなされたそれぞれの開示のいずれかを示す。

本文中で項目が明細書中「下記」と言及されている場合、それは後のページのいずれかまたは同ページの下において明細書内でなされたそれぞれの開示のいずれかを示す。

本文で言及される用語は、以下の意味を有する：

「ハロゲン原子」、という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子を意味する。

「C₁〜C₈−アルキル−」という用語は、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、イソ−プロピル−、n−ブチル−、イソ−ブチル−、sec−ブチル−、tert−ブチル−、n−ペンチル−、イソ−ペンチル−、2−メチルブチル−、1−メチルブチル−、1−エチルプロピル−、1，2−ジメチルプロピル−、ネオ−ペンチル−、1，1−ジメチルプロピル−、n−ヘキシル−、4−メチルペンチル−、3−メチルペンチル−、2−メチルペンチル−、1−メチルペンチル−、2−エチルブチル−、1−エチルブチル−、3，3−ジメチルブチル−、2，2−ジメチルブチル−、1，1−ジメチルブチル−、2，3−ジメチルブチル−、1，3−ジメチルブチル−、1，2−ジメチルブチル−、n−ヘプチル−、5−メチルヘキシル−、4−メチルヘキシル−、2−メチルヘキシル−、1−メチルヘキシル−、2−エチルペンチル−、1−エチルペンチル−、3，3−ジメチルペンチル−、2，2−ジメチルペンチル−、1，1−ジメチルペンチル−、2，3−ジメチルペンチル−、1，3−ジメチルペンチル−、1，2−ジメチルペンチル−、n−オクチル−、6−メチルヘプチル−、4−メチルヘプチル−、2−メチルヘプチル−、1−メチルヘプチル−、2−エチルヘキシル−、1−エチルヘキシル−、3，3−ジメチルヘキシル−、2，2−ジメチルヘキシル−、1，1−ジメチルヘキシル−、2，3−ジメチルヘキシル−、1，3−ジメチルヘキシル−、1，2−ジメチルヘキシル−基またはこれらの異性体を意味する。好ましくは、前記基は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する（「C₁〜C₆−アルキル−」）、例えばメチル−、エチル−、n−プロピル−、イソ−プロピル−、n−ブチル−、イソ−ブチル−、sec−ブチル−、tert−ブチル−、n−ペンチル−、イソ−ペンチル−、2−メチルブチル−、1−メチルブチル−、1−エチルプロピル−、1，2−ジメチル−プロピル−、ネオ−ペンチル−、1，1−ジメチルプロピル−、n−ヘキシル−、4−メチルペンチル−、3−メチルペンチル−、2−メチルペンチル−、1−メチルペンチル−、2−エチルブチル−、1−エチルブチル−、3，3−ジメチルブチル−、2，2−ジメチルブチル−、1，1−ジメチルブチ
ル−、2，3−ジメチルブチル−、1，3−ジメチルブチル−もしくは1，2−ジメチルブチル−基、またはこれらの異性体である。より好ましくは、前記基は1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C₁〜C₄−アルキル−」）、例えばメチル−、エチル−、n−プロピル−、イソ−プロピル−、n−ブチル−、イソ−ブチル−、sec−ブチル−またはtert−ブチル−基、1、2または3個の炭素原子を有する（「C₁〜C₃−アルキル−」）、例えば、メチル−、エチル−、n−プロピル−またはイソ−プロピル−基、あるいは1個または2個の炭素原子を有する（「C₁〜C₂−アルキル−」）、例えば、メチル−、エチル−基である。

アルキル基が二価の「C₁〜C₆−アルキレン」部分として鎖内に配置される場合、同じ定義が適用され得る。その場合、上述の全ての名称は最後に付加された「エン」を有し、よって、例えば「ペンチル」は二価の「ペンチレン」基になる。さらに、「C₁〜C₆−ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の1個または複数がN、O、SまたはPから選択される原子で置き換えられたC₁〜C₆−アルキル基を指し、原子価の要件を満たすように本明細書で言及されるよう置換されている。

「C₂〜C₆−アルキレン」という用語は、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和二価炭化水素鎖（または「テザー」）、例えば、−CH₂−CH₂−（「エチレン」もしくは「C₂−アルキレン−」）、−CH₂−CH₂−CH₂−、−C（H）（CH₃）−CH₂−もしくは−C（CH₃）₂−（「プロピレン」もしくは「C₃−アルキレン−」）、または例えば−CH₂−C（H）（CH₃）−CH₂−、−CH₂−C（CH₃）₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−（「ブチレン」もしくは「C₄−アルキレン」）、「C₅−アルキレン−」、例えば−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−（「n−ペンチレン」）、または「−C₆−アルキレン−」、例えば、−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−（「n−ヘキシレン」）もしくは−C（CH₃）₂−C（CH₃）₂−基を意味する。

「ヒドロキシ−（C₁〜C₆−アルキル）−」という用語は、上で定義される「C₁〜C₆−アルキル−」の1個または複数の水素原子がそれぞれヒドロキシ基によって置き換えられている直鎖または分岐の飽和炭化水素基、例えば、ヒドロキシメチル−、1−ヒドロキシエチル−、2−ヒドロキシエチル−、1，2−ジヒドロキシエチル−、3−ヒドロキシプロピル−、2−ヒドロキシプロピル−、2，3−ジヒドロキシプロピル−、1，3−ジヒドロキシプロパン−2−イル−、3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル−、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル−または1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル−基を意味する。特に、ヒドロキシアルキル基は、1個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、1、2または3個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−エチルを意味する。

「C₁〜C₆−ハロアルキル」という用語は、「C₁〜C₆−アルキル」という用語が上に定義される通りであり、かつ水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味する。好ましくは、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記C₁〜C₆−ハロアルキル、特にC₁〜C₃−ハロアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2，2−ジフルオロエチル、2，2，2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3，3，3−トリフルオロプロピルまたは1，3−ジフルオロプロパン−2−イルである。

「C₁〜C₆−アルコキシ」という用語は、「C₁〜C₆−アルキル」という用語が上で定義されるものである式（C₁〜C₆−アルキル）−O−の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシまたはn−ヘキシルオキシ基、またはこれらの異性体を意味する。

「C₁〜C₆−アルキルチオ」または「C₁〜C₆−チオアルキル」という用語は、「C₁〜C₆−アルキル」という用語が上で定義される通りである式（C₁〜C₆−アルキル）−S−の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオもしくはn−ヘキシルチオ基、またはこれらの異性体を意味する。

「C₁〜C₆−ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C₁〜C₆−アルコキシ基を意味する。好ましくは、「C₁〜C₆−ハロアルコキシ−」中の前記ハロゲン原子はフッ素であり、本明細書で「C₁〜C₆−フルオロアルコキシ−」と呼ばれる基を生じる。代表的なC₁〜C₆−フルオロアルコキシ−基には、例えば、−OCF₃、−OCHF₂、−OCH₂F、−OCF₂CF₃および−OCH₂CF₃が含まれる。

「C₁〜C₆−ハロアルキルチオ」または「C₁〜C₆−ハロチオアルキル」または「C₁〜C₆−ハロアルキル−S−」という用語は、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C₁〜C₆−アルキルチオ基を意味する。好ましくは、「C₁〜C₆−ハロアルキルチオ−」中の前記ハロゲン原子はフッ素である。

「C₂〜C₆−アルケニル−」という用語は、1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5もしくは6個の炭素原子、好ましくは2、3もしくは4個の炭素原子（「C₂〜C₄−アルケニル−」）、または2もしくは3個の炭素原子（「C₂〜C₃−アルケニル−」）を有する直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味し、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。代表的なアルケニル−基には、例えば、エテニル−、プロパ−2−エニル−、（E）−プロパ−1−エニル−、（Z）−プロパ−1−エニル−、イソ−プロペニル−、ブタ−3−エニル−、（E）−ブタ−2−エニル−、（Z）−ブタ−2−エニル−、（E）−ブタ−1−エニル−、（Z）−ブタ−1−エニル−、2−メチルプロパ−2−エニル−、1−メチルプロパ−2−エニル−、2−メチルプロパ−1−エニル−、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル−、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル−、ブタ−1，3−ジエニル−、ペンタ−4−エニル−、（E）−ペンタ−3−エニル−、（Z）−ペンタ−3−エニル−、（E）−ペンタ−2−エニル−、（Z）−ペンタ−2−エニル−、（E）−ペンタ−1−エニル−、（Z）−ペンタ−1−エニル−、3−メチルブタ−3−エニル−、2−メチルブタ−3−エニル−、1−メチルブタ−3−エニル−、3−メチルブタ−2−エニル−、（E）−2−メチルブタ−2−エニル−、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル−、（E）−1−メチルブタ−2−エニル−、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル−、（E）−3−メチルブタ−1−エニル−、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル−、（E）−2−メチルブタ−1−エニル−、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル−、（E）−1−メチルブタ−1−エニル−、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル−、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル−、1−エチルプロパ−1−エニル−、1−プロピルビニル−、1−イソプロピルビニル−、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル−、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル−、ペンタ−1，4−ジエニル−、ヘキサ−5−エニル−、（E）−ヘキサ−4−エニル−、（Z）−ヘキサ−4−エニル−、（E）−ヘキサ−3−エニル−、（Z）−ヘキサ−3−エニル−、（E）−ヘキサ−2−エニル−、（Z）−ヘキサ−2−エニル−、（E）−ヘキサ−1−エニル−、（Z）−ヘキサ−1−エニル−、4−メチルペンタ−4−エニル−、3−メチルペンタ−4−エニル−、2−メチルペンタ−4−エニル−、1−メチルペンタ−4−エニル−、4−メチルペンタ−3−エニル−、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル−、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル−、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル−、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル−、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル−、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル−、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル−、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル−、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル−、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル−、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル−、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル−、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル−、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル−、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル−、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル−、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル−、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル−、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル−、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル−、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル−、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル−、3−エチルブタ−3−エニル−、2−エチルブタ−3−エニル−、1−エチルブタ−3−エニル−、（E）−3−エチルブタ−2−エニル−、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル−、（E）−2−エチルブタ−2−エニル−、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル−、（E）−1−エチルブタ−2−エニル−、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル−、（E）−3−エチルブタ−1−エニル−、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル−、2−エチルブタ−1−エニル−、（E）−1−エチルブタ−1−エニル−、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル−、2−プロピルプロパ−2−エニル−、1−プロピルプロパ−2−エニル−、2−イソプロピルプロパ−2−エニル−、1−イソプロピルプロパ−2−エニル−、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル−、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル−、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル−、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル−、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル−、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル−、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル−、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル−、ヘキサ−1，5−ジエニル−および1−（1，1−ジメチルエチル−）エテニル−基が含まれる。特に、前記基はエテニル−またはプロパ−2−エニル−である。

アルケニル基が二価の「C₁〜C₆−アルケニレン」部分として鎖内に配置される場合、同じ定義が適用され得る。その場合、上述の全ての名称は最後に付加された「エン」を有し、よって、例えば「ペンテニル」は二価の「ペンテニレン」基になる。

「C₂〜C₆−ハロアルケニル−」という用語は、上で定義される「C₂〜C₆−アルケニル−」の水素原子の1個または複数がそれぞれ同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている直鎖または分岐の炭化水素基を意味する。好ましくは、前記ハロゲン原子はフッ素であり、本明細書で「C₂〜C₆−フルオロアルケニル−」と呼ばれる基を生じる。代表的なC₂〜C₆−フルオロアルケニル基には、例えば、−CH＝CF₂、−CF＝CH₂、−CF＝CF₂、−C（CH₃）＝CF₂、−CH＝C（F）−CH₃、−CH₂−CF＝CF₂および−CF₂−CH＝CH₂が含まれる。

「C₂〜C₆−アルキニル−」という用語は、1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5もしくは6個の炭素原子、好ましくは2、3もしくは4個の炭素原子（「C₂〜C₄−アルキニル−」）、または2個もしくは3個の炭素原子（「C₂〜C₃−アルキニル−」）を含む直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味する。代表的なC₂〜C₆−アルキニル−基には、例えば、エチニル−、プロパ−1−イニル−、プロパ−2−イニル−、ブタ−1−イニル−、ブタ−2−イニル−、ブタ−3−イニル−、ペンタ−1−イニル−、ペンタ−2−イニル−、ペンタ−3−イニル−、ペンタ−4−イニル−、ヘキサ−1−イニル−、ヘキサ−2−イニル−、ヘキサ−3−イニル−、ヘキサ−4−イニル−、ヘキサ−5−イニル−、1−メチルプロパ−2−イニル−、2−メチルブタ−3−イニル−、1−メチルブタ−3−イニル−、1−メチルブタ−2−イニル−、3−メチルブタ−1−イニル−、1−エチルプロパ−2−イニル−、3−メチルペンタ−4−イニル−、2−メチルペンタ−4−イニル−、1−メチルペンタ−4−イニル−、2−メチルペンタ−3−イニル−、1−メチルペンタ−3−イニル−、4−メチルペンタ−2−イニル−、1−メチルペンタ−2−イニル−、4−メチルペンタ−1−イニル−、3−メチルペンタ−1−イニル−、2−エチルブタ−3−イニル−、1−エチルブタ−3−イニル−、1−エチルブタ−2−イニル−、1−プロピルプロパ−2−イニル−、1−イソプロピルプロパ−2−イニル−、2，2−ジメチルブタ−3−イニル−、1，1−ジメチルブタ−3−イニル−、1，1−ジメチルブタ−2−イニル−および3，3−ジメチルブタ−1−イニル−基が含まれる。特に、前記アルキニル−基は、エチニル−、プロパ−1−イニル−またはプロパ−2−イニル−である。

「C₃〜C₁₀−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む飽和単環式またはニ環式炭化水素環（「C₃〜C₁₀−シクロアルキル−」）を意味する。前記C₃〜C₁₀−シクロアルキル−基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−もしくはシクロヘプチル−基または二環式炭化水素環、例えばデカリニル−であり得る。好ましくは、前記炭化水素環は、単環式であり、3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を含む（「C₃〜C₇−シクロアルキル−」）、例えば、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−もしくはシクロヘプチル−基、または3、4、5もしくは6個の炭素原子を含む（「C₃〜C₆−シクロアルキル−」）、例えば、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−もしくはシクロヘキシル−基である。シクロアルキル基は、場合により前記用語が使用されるそれぞれの部分で定義されるように置換されていてもよい。

「C₄〜C₈−シクロアルケニル」という用語は、4、5、6、7または8個の炭素原子および1個の二重結合を含む一価の単環式またはニ環式炭化水素環を意味する。特に、前記環は4、5または6個の炭素原子を含む（「C₄〜C₆−シクロアルケニル」）。前記C₄〜C₈−シクロアルケニル基は、単環式炭化水素環、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルもしくはシクロオクテニル基、または二環式炭化水素環、例えばビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−エニルもしくはビシクロ［2．2．2］オクタ−2−エニルである。

「4〜10員ヘテロシクロアルキル−」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子を含み、同一であっても異なっていてもよい1、2、3または4個のヘテロ原子を含む飽和単環式または二環式炭化水素環を意味し、前記ヘテロ原子は好ましくは酸素、窒素または硫黄から選択され、炭素原子およびヘテロ原子は合計4、5、6、7、8、9または10個の環原子となり、前記ヘテロシクロアルキル−基が炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。以下で定義される「ヘテロスピロシクロアルキル−」、「ヘテロビシクロアルキル−」および「架橋ヘテロシクロアルキル−」も本定義の範囲に含まれる。

好ましくは、前記「4〜10員ヘテロシクロアルキル−」は、単環式であり、3、4、5もしくは6個の炭素原子および上記のヘテロ原子の1個もしくは2個を含み、合計4、5、6もしくは7個の環原子となる（「4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル−」）、または3、4もしくは5個の炭素原子および上記のヘテロ原子の1個もしくは2個を含み、合計4、5もしくは6個の環原子となる（「4〜6員単環式ヘテロシクロアルキル−」）、または3、4もしくは5個の炭素原子および上記のヘテロ原子の1個もしくは2個を含み、合計5もしくは6個の環原子となる（「5もしくは6員単環式ヘテロシクロアルキル−」）；前記ヘテロシクロアルキル−基が炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。
代表的には、それに限定されないが、前記「4〜7員単環式

ヘテロシクロアルキル−」は、4員環、「4員ヘテロシクロアルキル−」、例えばアゼチジニル−もしくはオキセタニル−；または5員環、「5員ヘテロシクロアルキル−」、例えばテトラヒドロフラニル−、ジオキソリニル−、ピロリジニル−、イミダゾリジニル−、ピラゾリジニル−もしくはピロリニル−；または6員環、「6員ヘテロシクロアルキル−」、例えばテトラヒドロピラニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、3−オキソモルホリン−4−イル、ジチアニル−、チオモルホリニル−もしくはピペラジニル−；または7員環、「7員ヘテロシクロアルキル−」、例えばアゼパニル−、ジアゼパニル−もしくはオキサアゼパニル−であり得る。適切な場合、これらのヘテロシクロアルキル基が、1回または複数回、C₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはカルボニル基で置換されていてもよい。

「5〜7員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、1個または2個の二重結合および1個または2個の同一のまたは異なる系列：N、O、Sの環ヘテロ原子を含む、合計5、6または7個の環原子を有する単環式不飽和非芳香族複素環を意味する；前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。

前記ヘテロシクロアルケニル基は、例えば4H−ピラニル、3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル、2H−ピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、2−オキソピリジン−1（2H）−イル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニルである。これらのヘテロシクロアルケニル基は、ヒドロキシまたはメトキシで置換されていてもよい。

「縮合ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロビシクロアルキル−」という用語は、1個または2個の同一のまたは異なる系列：N、O、Sの環ヘテロ原子を含む、2つの環が隣接する2個の環原子を共有する、合計6、7、8、9または10個の環原子を有する二環式飽和複素環を意味する；前記縮合ヘテロシクロアルキル基が炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。

前記縮合ヘテロシクロアルキルまたは「ヘテロビシクロアルキル−」基は、例えば、アザビシクロ［3．3．0］オクチル、アザビシクロ［4．3．0］ノニル、ジアザビシクロ［4．3．0］ノニル、オキサアザビシクロ［4．3．0］ノニル、チアザビシクロ［4．3．0］ノニルまたはアザビシクロ［4．4．0］デシルである。

「アリール」という用語は、場合により1、2、3、4または5個の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、5，6−ジヒドロナフチル、7，8−ジヒドロナフチル、5，6，7，8−テトラヒドロナフチルを意味し、各置換基はハロゲン、シアノ、C₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−ハロアルキル、C₁〜C₃−アルコキシ、C₁〜C₃−チオアルキル、C₁〜C₃−ハロアルコキシ、C₁〜C₃−ハロチオアルキル、C₃〜C₅−シクロアルキル、特にハロゲン、C₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−ハロアルキル、C₁〜C₃−アルコキシ、C₁〜C₃−ハロアルコキシから独立に選択される。

「ヘテロアリール−」という用語は、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール−」基）、好ましくは5、6、9または10個の環原子を有し、同一であっても異なっていてもよい1、2、3または4個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄から選択される）を含む、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味する。前記ヘテロアリール−基は、5員ヘテロアリール−基（例えば、チエニル−、フラニル−、ピロリル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、イソキサゾリル−、イソチアゾリル−、オキサジアゾリル−、トリアゾリル−、チアジアゾリル−またはテトラゾリル−など）；または6員ヘテロアリール−基（例えば、ピリジル−、ピリダジニル−、ピリミジル−、ピラジニル−またはトリアジニル−など）；またはベンゾ縮合5員ヘテロアリール−基（例えば、ベンゾフラニル−、ベンゾチエニル−、ベンゾオキサゾリル−、ベンゾイソオキサゾリル−、ベンズイミダゾリル−、ベンゾチアゾリル−、ベンゾトリアゾリル−、インダゾリル−、インドリル−またはイソインドリル−など）；またはベンゾ縮合6員ヘテロアリール−基（例えば、キノリニル−、キナゾリニル−、イソキノリニル−、シンノリニル−、フタラジニル−またはキノキサリニル−など）；または別の二環式基（例えば、インドリジニル−、プリニル−またはプテリジニル−など）；または三環式ヘテロアリール−基（例えば、カルバゾリル−、アクリジニル−またはフェナジニル−など）であり得る。

好ましくは、「ヘテロアリール−」は、5個または6個の環原子を有し、少なくとも1個のヘテロ原子を含む単環式芳香族環系であり、2個以上のヘテロ原子を含む場合、それらは同一であっても異なっていてもよく、前記ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され（「5員または6員単環式ヘテロアルール−」）、例えば、チエニル−、フラニル−、ピロリル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、イソオキサゾリル−、イソチアゾリル−、オキサジアゾリル−、トリアゾリル−、トリアゾリル−、チアジアゾリル−、テトラゾリル−、ピリジル−、ピリダジニル−、ピリミジル−、ピラジニル−またはトリアジニル−である。

一般に、特に言及しない限り、前記ヘテロアリール−基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジル−という用語は、ピリジン−2−イル−、ピリジン−3−イル−およびピリジン−4−イル−を含み；チエニル−という用語は、チエン−2−イル−およびチエン−3−イル−を含む。さらに、前記ヘテロアリール−基は、炭素原子のいずれか1つを介して、または適用可能であれば窒素原子を介して分子の残りと結合することができる、例えばピロール−1−イル−、ピラゾール−1−イル−またはイミダゾール−1−イル−である。

一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、分子の残りとの結合点に関して、その可能な全ての異性体形態、例えば互変異性体および位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジニルという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルを含む；またはチエニルという用語は、チエン−2−イルおよびチエン−3−イルを含む。

特に、ヘテロアリール基は、例えば、2−オキソ−2（1H）−ピリジンの互変異性体である2−ヒドロキシ−ピリジンをもたらす、ピリジル基のヒドロキシ置換を含む、ピリジル−またはピリミジル基またはイミダゾリル基である。

本文の全体にわたって、例えば、「C₁〜C₆−アルキル−」、「C₁〜C₆−ハロアルキル−」、「C₁〜C₆−アルコキシ−」または「C₁〜C₆−ハロアルコキシ−」の定義の文脈で使用される「C₁〜C₆」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という炭素原子の総数を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₁〜C₆」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₁〜C₆、C₂〜C₅、C₃〜C₄、C₁〜C₂、C₁〜C₃、C₁〜C₄、C₁〜C₅、C₁〜C₆；好ましくはC₁〜C₂、C₁〜C₃、C₁〜C₄、C₁〜C₅、C₁〜C₆；さらに好ましくはC₁〜C₄；「C₁〜C₆−ハロアルキル−」または「C₁〜C₆−ハロアルコキシ−」の場合には一層さらに好ましくはC₁〜C₂を開示していると解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C₂〜C₆−アルケニル−」および「C₂〜C₆−アルキニル−」の定義の文脈で使用される「C₂〜C₆」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という炭素原子の総数を有するアルケニル−基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₂〜C₆」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₂〜C₆、C₃〜C₅、C₃〜C₄、C₂〜C₃、C₂〜C₄、C₂〜C₅；好ましくはC₂〜C₃を開示していると解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C₃〜C₇−シクロアルキル−」の定義の文脈で使用される「C₃〜C₇」という用語は、3〜7個、すなわち、3、4、5、6または7個の炭素原子という炭素原子の総数を有するシクロアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₃〜C₇」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₃〜C₆、C₄〜C₅、C₃〜C₅、C₃〜C₄、C₄〜C₆、C₅〜C₇；好ましくはC₃〜C₆を開示していると解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換され、例えば典型的にはアニオンを形成する原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、（メチルスルホニル）オキシ−、［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ−、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ−、［（ノナ−フルオロブチル）スルホニル］オキシ−、［（4−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ−、［（4−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ−、［（2−ニトロ−フェニル）スルホニル］オキシ−、［（4−イソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ−、［（2，4，6−トリイソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ−、［（2，4，6−トリメチルフェニル）スルホニル］オキシ−、［（4−tert−ブチルフェニル）スルホニル］オキシ−、（フェニルスルホニル）オキシ−および［（4−メトキシフェニル）スルホニル］オキシ−を含む群から選択される。

本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、一般式（I）の化合物を調製するために使用される中間体中の酸素または窒素原子に結合する保護基である。このような基は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、例えば、それぞれのヒドロキシまたはアミノ基の化学修飾によって導入される。ヒドロキシおよびアミノ基のための保護基は、例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第4版、Wiley 2006に記載されており；より具体的には、アミノ基のための保護基は、置換スルホニル基、例えば、メシル−、トシル−もしくはフェニルスルホニル−、アシル基、例えば、ベンゾイル、アセチルもしくはテトラヒドロピラノイルまたはカルバメート系基、例えば、tert−ブトキシカルボニル（Boc）から選択することができる。ヒドロキシ基のための保護基は、アシル基、例えば、ベンゾイル、アセチル、ピバロイルもしくはテトラヒドロピラノイルから選択することができる、または例えばtert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリルもしくはトリイソプロピルシリルのようにケイ素を含むことができる。

本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、²H（重水素）、³H（トリチウム）、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹Iおよび¹³¹Iが挙げられる。したがって、特に指定しない限り、「水素」または「H」の記載は、¹H（プロチウム）、²H（重水素）および³H（トリチウム）を包含すると理解すべきである。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、³Hまたは¹⁴Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち¹⁴C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。

本明細書において指定される障害の治療および／または予防に関して、一般式（I）の化合物の1個または複数の同位体変異体は、好ましくは重水素を含む（「一般式（I）の重水素含有化合物」）。1個または複数の放射性同位元素、例えば、³Hまたは¹⁴Cなどが組み込まれている一般式（I）の化合物の同位体変異体は、例えば薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。これらの同位体は、その組み込みの容易さおよび検出性のために特に好ましい。¹⁸Fまたは¹¹Cなどのポジトロン放出同位体を、一般式（I）の化合物に組み込むことができる。一般式（I）の化合物のこれらの同位体変異体は、インビボイメージング用途に有用である。一般式（I）の重水素含有および¹³C含有化合物は、前臨床または臨床研究の状況において質量分析に使用することができる。

一般式（I）の化合物の同位体変異体は、前記試薬同位体変異体の代わりに試薬、好ましくは重水素含有試薬を用いることによって、当業者に公知の方法、例えば本明細書中のスキームおよび／または例に記載される方法などによって一般的に調製することができる。重水素化の望ましい場所に応じて、いくつかの例では、D₂Oの重水素を、化合物に直接組み込むか、またはそのような化合物を合成するのに有用な試薬に組み込むことができる。重水素ガスも重水素を分子に組み込むために有用な試薬である。オレフィン結合およびアセチレン結合の接触重水素化は、重水素の組み込みのための迅速な経路である。金属触媒（すなわち、Pd、Pt、およびRh）は、重水素ガスの存在下で、炭化水素を含有する官能基において重水素を水素に直接交換するために使用され得る。種々の重水素化試薬および合成構築ブロックは、例えばC／D／N Isotopes、ケベック州、カナダ、Cambridge Isotope Laboratories Inc．、Andover、MA、米国およびCombiPhos Catalysts，Inc．、Princeton、NJ、米国などの企業から商業的に入手可能である。

「一般式（I）の重水素含有化合物」という用語は、1個または複数の水素原子が1個または複数の重水素原子によって置き換えられていて、一般式（I）の化合物の各々の重水素化された位置での重水素の存在比が、約0．015％である重水素の自然存在比よりも高い、一般式（I）の化合物として定義される。特に、一般式（I）の重水素含有化合物において、一般式（I）の化合物の各々の重水素化された位置での重水素の存在比は、前記1または複数の位置で10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％または80％よりも高い、好ましくは90％、95％、96％または97％よりも高い、さらにより好ましくは98％または99％よりも高い。各々の重水素化された位置の重水素の存在比が、他の1または複数の重水素化された位置の重水素の存在比とは無関係であることは理解される。

1個または複数の重水素原子を一般式（I）の化合物に選択的に組み込むことは、分子の物理化学的性質（例えば、酸度［C．L．Perrinら，J．Am．Chem．Soc．、2007、129、4490］、塩基性度［C．L．Perrinら，J．Am．Chem．Soc．、2005、127、9641］、親油性［B．Testaら，Int．J．Pharm．、1984、19（3）、271］）および／または代謝プロファイルを変えることがあり、親化合物と代謝産物の比、または形成される代謝産物の量に変化をもたらすことがある。そのような変化は、結果としてある特定の治療上の利点となることがあり、それゆえに一部の状況で好ましいことがある。代謝産物の比率が変化している、代謝および代謝切り替えの割合の低下が報告されている（A．E．Mutlibら、Toxicol．Appl．Pharmacol．、2000、169、102）。親薬物および代謝産物への曝露におけるこれらの変化は、一般式（I）の重水素含有化合物の薬動力学、忍容性および効力に関して重要な結果を有し得る。一部の例では、重水素置換は、望ましくないかまたは有毒な代謝産物の形成を減らすかまたは無くし、望ましい代謝産物の形成を強化する（例えばNevirapine：A．M．Sharmaら、Chem．Res．Toxicol．、2013、26、410；Efavirenz：A．E．Mutlibら、Toxicol．Appl．Pharmacol．、2000、169、102）。その他の例では、重水素化の主な効果は、全身クリアランスの比率を低下させることである。結果として、化合物の生物学的半減期は増加する。有望な臨床上の利益には、ピーク値の低下およびトラフ値の増加を伴う、同様の全身曝露を維持する能力が含まれるであろう。これは、特定の化合物の薬物動態／薬力学の関係に応じて、副作用の低下および効力の増強という結果をもたらし得る。この重水素効果の例は、ML−337（C．J．Wenthurら、J．Med．Chem．、2013、56、5208）およびオダナカチブ（K．Kassahunら、国際公開第2012／112363号パンフレット）である。代謝速度の低下が全身クリアランス速度を変えることなく薬物の曝露を増加させるさらに他のケースが報告されている（例えばロフェコキシブ：F．Schneiderら、Arzneim．Forsch．／Drug．Res．、2006、56、295；テラプレビル：F．Maltaisら、J．Med．Chem．、2009、52、7993）。この効果を示す重水素化薬物は、投薬の要件の減少（例えば望ましい効果を実現するための用量数を低下または投薬量の低下）を減らすことがあり、かつ／あるいは、代謝産物量の低下を生じることがある。

一般式（I）の化合物は、代謝を受けやすい複数の可能性のある部位を有することがある。物理化学的性質および代謝プロファイルに対する上記の効果を最適化するため、ある特定のパターンの1つまたは複数の重水素−水素交換を有する、一般式（I）の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（I）の1つまたは複数の重水素含有化合物の1個または複数の重水素原子は、炭素原子と結合していて、かつ／または、例えばシトクロムP₄₅₀などの酵素を代謝するための攻撃の場所である、一般式（I）の化合物の位置に位置している。
例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、一般式（I）の重水素含有化合物、例えば：

に関する。

このような重水素含有化合物は、当業者に周知の方法によって調製することができる。特に、このような重水素含有化合物は、当業者に公知の方法、例えば、それぞれスキーム2cおよび2jの文脈において下記の一般式（I）の化合物の合成の一般的な説明において論じられる、閉環メタセシス反応によって入手可能な対応するオレフィンから調製することができる。

化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。

「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。

本発明の化合物ならびに式（II）の対応する大環状中間体は、全体として大環状分子コアの構造的柔軟性が制限されているために、少なくとも1つの単結合の周りの制限された回転の結果として、典型的にはキラルにすぎない。したがって、本発明の化合物ならびに式（II）の対応する大環状中間体は、アトロプ異性体として存在し得る。アトロプ異性体は、単結合の周りの制限された回転から生じる配座異性体のサブクラスである。配座異性体（アトロプ異性体と呼ばれる）は、分離した種として単離することができる（IUPAC Gold book、http：／／goldbook．iupac．org／A00511．html；Pure and Appl．Chem．、2009、68、2193〜2222）。この誘導されたキラリティーはアキシアル型のキラリティーに属する。本発明の化合物ならびに式（II）の対応する大環状中間体は、場合により所望の種々の置換基の位置および性質に応じて、1つまたは複数の不斉中心をさらに含む。1個または複数の不斉炭素原子が、（R）または（S）配置で存在し、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得ることが可能である。したがって、上記のアトロプ異性および追加の不斉中心を特徴とする、本発明の化合物ならびに式（II）の対応する大環状中間体は、上記のようにジアステレオマー混合物として存在することもできる。

好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。

1つの異性体（エナンチオマー）のみが所望の生物学的活性を示し、第2の異性体（エナンチオマー）が不活性である場合、好ましい異性体はより望ましい生物学的活性をもたらす異性体である。本発明の化合物のこれらの分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体またはラセミ混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。

光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を使用するHPLCカラム）の使用を含む。キラル相を使用する適切なHPLCカラムは商業的に入手可能であり、例えば、数ある中でもDaicelによって製造されたもの、例えばChiracel ODおよびChiracel OJがあり、これらは全て日常的に選択可能である。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発材料、エナンチオ選択的触媒反応および他の適切な方法を利用したキラル合成によっても得ることができる。

異性体の異なる型を互いに識別するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。

本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。

さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在することが可能である。例えば、ヘテロアリール基としてのピラゾール部分を含む本発明のいずれの化合物も、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2つの互変異性体、すなわち：

の任意の量の混合物で存在することができる。

本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。

さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。

本発明はまた、本発明の化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および／または共沈物も含む。

本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールの分子を含む結晶を形成する。極性溶媒、特に水の分子は、化合物の分子と化学量論比または非化学量論比で存在することができる。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。

さらに、本発明の化合物が、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在する、または塩型で存在することが可能である。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される、または例えば、本発明の化合物を単離もしくは精製するために使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Berge等「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。これには、以下に言及される生理学的に許容される塩が含まれる。

本発明による化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、硝酸の塩、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩を包含する。

「薬学的に許容されるアニオン」は、例えば、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、ハロゲン化物、リン酸塩、または硝酸塩などの慣用的な酸の脱プロトン化形態を指す。

本発明による化合物の生理学的に許容される塩はまた、慣用的な塩基の塩、例えば、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、ストロンチウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは1〜16個のC原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例えば、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノ−エタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、N−メチル−ピペリジン、N−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、1，6−ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基および1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールを含む。

さらに、本発明による化合物は、例えば、低級ハロゲン化アルキル（塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル−、プロピル−ならびにブチルなど）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなど）；長鎖ハロゲン化物（塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリルなど）；ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよびフェネチルなど）などの剤による塩基性窒素含有基の四級化（quaternisation）によって得ることができる四級アンモニウムイオンによる塩を形成し得る。適当な四級アンモニウムイオンの例には、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（n−プロピル）アンモニウム、テトラ（n−ブチル）アンモニウムまたはN−ベンジル−N，N，N−トリメチルアンモニウムがある。

本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。

特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF₃COOH」、「xNa^＋」などの塩に関する化学名または構造式の接尾辞は、塩型を意味し、塩型の化学量論は指定されていない。

本明細書に記載される調製および／または精製方法によって得られた開示される中間体または実施例化合物またはその塩の溶媒和物および水和物は、任意の比で形成され得る。

さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。

さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明による化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物を示す。生物系において式（I）の化合物およびその塩に変換される式（I）の化合物およびその塩の誘導体（生物学的前駆体またはプロドラッグ）が本発明によって網羅される。前記生物系は、例えば、哺乳類生物、特にヒト対象であり得る。生物学的前駆体は、例えば、代謝プロセスによって式（I）の化合物またはその塩に変換される。
説明

第1の態様によると、本発明は、式（I）の化合物：

（式中、
Aは

または

であり、
R⁶およびR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊はこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
あるいは
Aは

であり、場合によりCR¹¹、CR¹²またはCR¹³から選択される基の1つまたは2つは窒素原子によって置き換えられていてもよく、
R⁶およびR¹⁰は、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊はこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
R¹およびR²はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R³は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキルチオ基、−S（O）−（C₁〜C₃−アルキル）基、−S（O）₂−（C₁〜C₃−アルキル）基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルキルチオ基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から選択され、
R⁴は場合により1、2、3、4または5個の置換基で置換されたアリール基およびヘテロアリール基から選択され、各置換基はハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−チオアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、（C₁〜C₃）−ハロアルキル−S−基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から独立に選択され、
Lは基−（CH₂）_m−E−であり、いずれのCH₂基も場合により1個または2個の置換基で置換されており、各置換基はハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から独立に選択される、あるいは2個の置換基は場合により、それらの介在する原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和3〜6員シクロアルキル環、または酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、−S（O）₂−基および−NR¹⁴−基から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成し；
Eは結合、酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、−S（O）₂−基または−NR¹⁴−基であり、R⁴との連結要素を構成し、
R¹⁴は水素原子またはC₁〜C₃−アルキル基であり；
mは2、3または4であり；
R⁵はCOOH基、または以下の基：

、−C（O）−NHS（O）₂（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（C₃〜C₆−シクロアルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（アリール）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₃〜C₆−シクロアルキル）基および−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（アリール）基から選択され；
sは0、1、2または3であり；
−R⁶−R⁷−は^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、
^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、いずれのCH₂基も場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基および（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、いずれのアルケニレン中の二重結合も1，2−シクロプロピル基によって置き換えられていてもよく、前記1，2−シクロプロピル基は場合によりハロゲン原子またはC₁〜C₂−アルキル基で1回または2回置換されており、^＃はインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃はR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
−R⁶−R¹⁰−は^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−、^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、1個または複数のCH₂基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^＃はインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃はR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
原子、
nは2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
tは0または1であり；
pは0、1、2、3、4、5または6であり；
qは2、3、4、5または6であり；
rは2、3、4、5または6であり；
vは0、1または2であり；
n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数は、A1、A2またはA3の選択とは独立に9〜16員環の形成をもたらし；
Bは−C（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵C（O）−基、−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−O−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（＝O）−O−基、−O−、−S−、−S（O）−、−S（O）₂−、−S（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）−基、−S（O）₂NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）₂−基、

および−［N^＋（R²¹R²²）−（R¹⁶）⁻］から独立に選択され、
R¹⁵は水素原子、
場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（アリーレン）−O−基、（ヘテロシクロアルキル）−（アリーレン）−O−基、アリール−O−基、アリール−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−基、（R²⁰）−S（O）₂−アリーレン−O−基、（R²⁰）S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−アリーレン−O−基、アリール−ヘテロアリーレン−O−基、アリール−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択される1個または複数の置換基で置換された
C₁〜C₆−アルキル基、
フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から独立に選択され、
＄はR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり、
R¹⁶は薬学的に許容されるアニオンであり；
R¹⁷およびR¹⁸はそれぞれ独立に、水素原子、C₁〜C₆−アルキル基、C₁〜C₆−ハロアルキル基、C₃〜C₅−シクロアルキル基、C₁〜C₃−アルキル−C（O）−基、C₁〜C₃−アルキル−S（O）₂−基およびC₁〜C₃−アルキル−O−C（＝O）−基から選択され；
R¹⁹は水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C（O）OR²¹−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、−C（O）OR²¹基、−C（O）NR²¹R²²基、（C₁〜C₃アルキル）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−C（O）−基、（C₁〜C₆−アルキル）−C（O）−基およびC₃〜C₆−シクロアルキル−C（O）−基から選択され；
R²⁰はC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され；
R²¹およびR²²は水素原子およびC₁〜C₆−アルキル基から独立に選択され；
R⁸は水素原子、
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基
から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基、または
C₁〜C₃−ハロアルキル基、
C₃〜C₆−シクロアルキル基および
1個または2個の直接隣接しない炭素原子が−O−および−NH−から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられているC₁〜C₆−アルキル基
から選択され、
R⁹は水素原子、
C₁〜C₄−アルキル基、
C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル−NH−C（O）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
C₂〜C₆−ハロアルケニル基、
C₁〜C₆−アルキル−O−基、
C₁〜C₄−ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニル−ヘテロアリール−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（ヘテロシクロアルケニレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリール−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリール）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−N（C₁〜C₆−アルキル）−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NR¹⁵−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NR¹⁵−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
フェニル環は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
ヘテロシクロアルキル基は場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃アルキル基およびC₁〜C₃アルコキシ基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている、
あるいはR⁸およびR⁹は一緒になって、場合により−O−および−NR¹⁴−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員または6員環を形成し、
R¹¹およびR¹³はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
R¹²は水素原子、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびNR¹⁷R¹⁸基から選択される）
またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物。
本発明の第1の態様のさらなる実施形態

いくつかの実施形態では、本発明は、R¹、R²およびR³がそれぞれ水素原子、ハロゲン原子およびC₁〜C₃−アルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシドおよび塩、ならびにこれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、R¹、R²およびR³がそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシドおよび塩、ならびにこれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、R¹、R²およびR³がそれぞれ水素原子、ハロゲン原子およびC₁〜C₃−アルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシドおよび塩、ならびにこれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、R¹およびR²がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基およびC₁〜C₃−アルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、R¹およびR²がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子およびC₁〜C₃−アルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、R¹およびR²がそれぞれ独立に、水素原子およびC₁〜C₃−アルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、R¹およびR²が水素原子である、上記の式（I）の化合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、R¹が水素原子である、上記の式（I）の化合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、R²が水素原子である、上記の式（I）の化合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、R³が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキルチオ基、−S（O）−（C₁〜C₃−アルキル）基、−S（O）₂−（C₁〜C₃−アルキル）基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルキルチオ基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、R³が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキルチオ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルキルチオ基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、R³が水素原子である、上記の式（I）の化合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、R⁴が場合により1、2、3、4または5個の置換基で置換されたアリール基およびヘテロアリール基から選択され、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−チオアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、（C₁〜C₃）−ハロアルキル−S−基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、R⁴が場合により1、2または3個の置換基で置換されたアリール基であり、各置換基がハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−ハロアルキル基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、R⁴が場合により1、2、3、4または5個の置換基で置換されたアリール基およびヘテロアリール基から選択され、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−チオアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロチオアルキル基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、R⁴が場合により1、2、3、4または5個の置換基で置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、R⁴が場合により1、2、3、4または5個の置換基で置換されたアリール基であり、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−チオアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロチオアルキル基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を提供する。

他の実施形態では、本発明は、R⁴が場合により1、2または3個の置換基で置換されたアリール基であり、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、R⁴が場合により1、2または3個の置換基で置換された基であり、各置換基がハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−ハロアルキル基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、R⁴が場合により1、2、3、4または5個の置換基で置換されたヘテロアリール基であり、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−チオアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロチオアルキル基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、R⁴が場合により1、2、3、4または5個の置換基で置換されたヘテロアリール基であり、各置換基がハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁴が1−ナフチル基、4−クロロ−3，5−ジメチル−フェニル−1−イル基および5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁴が
場合により1回または2回、フッ素原子、塩素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基から選択される基で置換された1−ナフチル基、
4−クロロ−3，5−ジメチル−フェニル−1−イル基および
5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基
から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、R⁴がフェニル基、ナフチル基、5，6−ジヒドロナフチル基、7，8−ジヒドロナフチル基および5，6，7，8−テトラヒドロナフチル基から選択され、その各々が場合により1、2、3、4または5個の置換基、特に1、2または3個の置換基で置換されており、各置換基がハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、R⁴がフェニル基、ナフチル基および5，6，7，8−テトラヒドロナフチル基から選択され、その各々が場合により1、2または3個の置換基で置換されており、各置換基がハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、R⁴がフェニル基、ナフチル基および5，6，7，8−テトラヒドロナフチル基から選択され、その各々が場合により1、2または3個の置換基で置換されており、各置換基がハロゲン原子およびC₁〜C₃−アルキル基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、R⁴が4−クロロ−3，5−ジメチル−フェニル−1−イル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁴が5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁴が1−ナフチル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁴が場合により1回または2回、フッ素原子、塩素原子、メチル基およびトリフルオロメチル基から選択される基で置換された1−ナフチル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁴がハロ−ナフチル基、特に6−ハロ−ナフチル基、さらに特に6−クロロ−ナフチル基または6−フルオロ−ナフチル基である、上記の式（I）の化合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁴が4−クロロ−3，5−ジメチル−フェニル−1−イル基および5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、R⁴が1、2または3個の任意の置換基を有する、上記の式（I）の化合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、Lが場合により1個または2個の置換基で置換された基−（CH₂）_m−E−であり、各置換基がハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から独立に選択される、あるいは2個の置換基が、それらの介在する原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和3〜6員シクロアルキル環、または酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、−S（O）₂−基および−NR¹⁴−基から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成する、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、Lが場合により1個または2個の置換基で置換された基−（CH₂）_m−E−であり、各置換基がハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から独立に選択される、あるいは2個の置換基が、それらの介在する原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和3〜6員環、または酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、−S（O）₂−基および−NR¹⁴−基から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成する、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、Lが場合によりC₁〜C₃−アルキル基、特にメチル基で置換された−（CH₂）_m−E−基である、上記の式（I）の化合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、Lが非置換基−（CH₂）_m−E−である、上記の式（I）の化合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、Eが酸素原子である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、Lが場合によりC₁〜C₃−アルキル基、特にメチル基で置換された−（CH₂）_m−E−基であり、Eが酸素原子である上記の式（I）の化合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、Lが非置換基−（CH₂）_m−E−であり、Eが酸素原子である、上記の式（I）の化合物を含む。

なおさらなる実施形態では、本発明は、R⁵がCOOH基、以下の基：

、−C（O）−NHS（O）₂（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（C₃〜C₆−シクロアルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（アリール）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）₂NHCO（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）₂NHCO（C₃〜C₆−シクロアルキル）基または−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）₂NHCO（アリール）基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁵がCOOH基または以下の基：

である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁵がCOOH基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、いずれのCH₂基も場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基および（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、アルケニレンが1，2−シクロプロピル基によって置き換えられていてもよく、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_n−（O）−（CH₂）_r−（O）−（CH₂）_v−^＃＃から選択され、tおよびvがそれぞれ1であり、いずれのCH₂基も場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、アルケニレンが1，2−シクロプロピル基によって置き換えられていてもよく、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^＃＃および^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃および^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃から選択され、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃および^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃から選択され、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、AがA1またはA2である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、−R⁶−R⁷−が−（CH₂）₃−N（CH₃）−CH₂−、−（CH₂）₂−（モルホリニリウム］^＋−CH₂−、−（CH₂）₂−N（R¹⁵）−CH₂−、−CH₂−CH＝CH−CH₂−O−CH₂、−（CH₂−）₆および−（CH₂）₂−O−（CH₂）₂−O−から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、−R⁶−R⁷−が−（CH₂）₃−N（CH₃）−CH₂−、−（CH₂）₄−N（CH₃）−CH₂−、−（CH₂）₂−（モルホリニリウム］^＋−CH₂−、−（CH₂）₂−N（R¹⁵）−CH₂−、−CH₂−CH＝CH−CH₂−O−CH₂−、−CH₂−CH＝CH−CH₂−N（CH₂−フェニル）−、−（CH₂）₃−O−CH₂−、−（CH₂）₄−O−CH₂−、（CH₂）₅−O−CH₂、−（CH₂−）₆、−（CH₂）₅−O−、−（CH₂）₂−O−（CH₂）₂−O−CH₂−、−（CH₂）₂−O−（CH₂）₂−O−、−（CH₂）₄−N（CH₂−フェニル）−および−（CH₂）₃−N（CH₂−フェニル）−から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、−R⁶−R⁷−が−（CH₂）₃−N（CH₃）−CH₂−、−（CH₂）₄−N（CH₃）−CH₂−、−（CH₂）₃−O−CH₂−、−（CH₂）₄−O−CH₂−および−（CH₂−）₆−から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、−R⁶−R⁷−が−（CH₂）₃−N（CH₃）−CH₂−および−（CH₂）₄−N（CH₃）−CH₂−から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、−R⁶−R⁷−が−（CH₂）₃−O−CH₂−、−（CH₂）₄−O−CH₂−および−（CH₂−）₆−から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、−R⁶−R⁷−が＊−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、−R⁶−R⁷−が^＃−（CH₂）_n−O−（CH₂）_r−O−CH₂−^＃＃であり、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃、^＃−（C₂〜C₆−アルケニレン）_q−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃および^＃−（CH₂）_n−O−（CH₂）_r−（O）−^＃＃から選択され、1個または複数のCH₂基が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃であり、1個または複数のCH₂基が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃であり、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_n−O−（CH₂）_r−O−^＃＃であり、^＃がインドール窒素原子との結合点であり、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、−R⁶−R¹⁰−が^＃−（CH₂）_n−O−（CH₂）_r−O−^＃または^＃−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^＃＃であり、AがA3である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、−R⁶−R¹⁰−が−（CH₂）₂−O−（CH₂）₂−O−または−（CH₂）₅−O−である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

Bが2回以上出現する−R⁶−R⁷−および−R⁶−R¹⁰−部分、例えば、^＃−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^＃＃については、1個のBが窒素原子であり、他のBが酸素原子である場合、窒素原子と酸素原子の両方が少なくとも2個の炭素原子によって分離されていなければならないことが理解される。

さらなる実施形態では、本発明は、Bが−C（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵C（O）−基、−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−O−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（＝O）−O−基、−O−、−S−、−S（O）−、−S（O）₂−、−S（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）−基、−S（O）₂NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）₂−基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、Bが−C（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵C（O）−基、−N（R¹⁵）−基、−O−、S−、−S（O）−および−S（O）₂−から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、Bが−N（R¹⁵）−基、−O−、S−、−S（O）−および−S（O）₂−から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、Bが−C（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵C（O）−基、−N（R¹⁵）−基、−O−および−S−から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、Bが−O−、−S−および−N（R¹⁵）−基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、Bが−C（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵C（O）−基および−N（R¹⁵）−基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、Bが−O−、S−、−S（O）−および−S（O）₂−から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、Bが−N（R¹⁵）−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−O−C（＝O）−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（＝O）−O−基、−NR¹⁵S（O）−基、−S（O）₂NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）₂−基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、Bが−NR¹⁵S（O）−基、−S（O）₂NR¹⁵−基および−NR¹⁵S（O）₂−基から独立に選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、Bが酸素原子または−NR¹⁵−である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、Bが酸素原子である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、Bが−NR¹⁵−、特に−NH−または−N（C₁〜C₃−アルキル）−、さらに特に−NH−または−N（CH₃）−である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、BがそれぞれのアニオンとしてR¹⁶を有するカチオン、特に

または−N^＋（R²¹R²²）（R¹⁶）⁻、さらに特に

または−N^＋（CH₃）₂（R¹⁶）⁻である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、AがA1である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、AがA2である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらに他の実施形態では、本発明は、AがA3である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらに他の実施形態では、本発明は、AがA3であり、大環状環が9員環、10員環、11員環、12員環、13員環、14員環、15員環または16員環、特に9員環、10員環、11員環または12員環、さらに特に12員環である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらに他の実施形態では、本発明は、AがA3であり、場合によりCR¹¹、CR¹²またはCR¹³から選択される基の1つまたは2つが窒素原子によって置き換えられていてもよく、R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である、上記の式（I）の化合物を含む。

さらに他の実施形態では、本発明は、AがA3であり、R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である、上記の式（I）の化合物を含む。

さらに他の実施形態では、本発明は、AがA3であり、R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11〜16員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である、上記の式（I）の化合物を含む。

さらに他の実施形態では、本発明は、AがA3であり、R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、12員環を形成し、＊がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である、上記の式（I）の化合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、AがA1またはA2である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、AがA1またはA2であり、大環状環が9員環、10員環、11員環、12員環、13員環、14員環、15員環または16員環、特に9〜12員環または12もしくは13員環、さらに特に10〜11員環である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、AがA1またはA2であり、インドール部分およびR⁶−R⁷と一緒になって、9員、10員、11員または12員大環状環を形成する、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらに他の実施形態では、本発明は、AがA1であり、インドール部分およびR⁶−R⁷と一緒になって、9員、10員、11員または12員大環状環を形成する、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらに他の実施形態では、本発明は、AがA2であり、インドール部分およびR⁶−R⁷と一緒になって、9員、10員、11員または12員大環状環を形成する、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらに他の実施形態では、本発明は、AがA1またはA2であり、インドール部分およびR⁶−R⁷と一緒になって、10員または11員大環状環を形成する、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらに他の実施形態では、本発明は、AがA1またはA2であり、インドール部分およびR⁶−R⁷と一緒になって、11員大環状環を形成する、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらに他の実施形態では、本発明は、AがA1であり、R⁸およびR⁹がC₁〜C₃−アルキル、特にメチルである、上記の式（I）の化合物を含む。

さらに他の実施形態では、本発明は、AがA2であり、R⁸およびR⁹がC₁〜C₃アルキル、特にメチルまたはエチルから独立に選択される、上記の式（I）の化合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、AがA1またはA2であり、R⁸およびR⁹がC₁〜C₃−アルキルまたは−（C₁〜C₃−アルキル）−ヘテロシクリルから独立に選択される、上記の式（I）の化合物を含む。

n、t、p、q、rおよびvについて選択される整数は、異なる環サイズをもたらし得るが、得られる環は、環サイズ9員〜最大環サイズ16員のみ包含されるという規則を満たさなければならない。

さらなる実施形態では、本発明は、
nが2、3、4、5、6であり；
tが0または1であり；
pが0、1または2であり；
qが2であり；
rが2であり；
vが0または1である、
上記の式（I）の化合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
nが2、3、4、5、6であり；
tが1であり；
pが1であり；
qが2であり；
rが2であり；
vが0または1である、
上記の式（I）の化合物を含む。

A1およびA2に関する制限はA3に関する制限と独立である。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基
から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基、または
C₁〜C₃−ハロアルキル基、
C₃〜C₆−シクロアルキル基および
1個または2個の直接隣接しない炭素原子が−O−および−NH−から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられているC₁〜C₆−アルキル基
から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基
から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基、または
C₁〜C₃−ハロアルキル基、
C₃〜C₆−シクロアルキル基および
1個または2個の直接隣接しない炭素原子が−O−または−NH−から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられているC₁〜C₆−アルキル基
から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が場合により1個または複数のヘテロシクロアルキル基で置換されたC₁〜C₆アルキル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が場合によりヘテロシクロアルキル基で置換されたC₁〜C₆アルキル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が
水素原子、
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基
から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基、
C₁〜C₃−ハロアルキル基、
C₃〜C₆−シクロアルキル基および
1個または2個の直接隣接しない炭素原子が−O−および−NH−から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられているC₁〜C₃−アルキル基
から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が
水素原子、
ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基；
C₁〜C₃−ハロアルキル基および
C₃〜C₆−シクロアルキル基
から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が
場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基
から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基；
C₁〜C₃−ハロアルキル基、
C₃〜C₆−シクロアルキル基；および
1個または2個の直接隣接しない炭素原子が−O−であるヘテロ原子によって独立に置き換えられているC₁〜C₃−アルキル基
から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸がメチル、エチル、1，1，1−トリフルオロエチル、メトキシエチル、モルホリノ−エチル、シクロプロピルおよびN，N−ジメチルアミノエチルから選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドまたは互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が水素原子、および場合によりヒドロキシ、C₁〜C₃−アルコキシ、C₁〜C₃−ハロアルコキシ、C₃〜C₆−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、NR¹⁷R¹⁸で置換されたC₁〜C₆−アルキル基、または1個もしくは2個の直接隣接しない炭素原子が−O−もしくは−NH−から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられているC₁〜C₆−アルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が、水素原子、ならびに場合によりヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびヘテロシクロアルキル基から選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、R⁸がC₁〜C₃−アルキル基、さらに特にメチル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が非置換C₁〜C₆−アルキル基、より具体的には非置換C₁〜C₃−アルキル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が1個または複数のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₃−アルキル基である、上記の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシドおよび塩、ならびにこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が1個または複数のC₁〜C₃−アルコキシ基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が1個または複数のヘテロシクロアルキル基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸がヘテロシクロアルキル基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸がヘテロシクロアルキル基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸がC₁〜C₃−ハロアルキル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸がC₃〜C₆−シクロアルキル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸がNR²¹R²²、特に−N（CH₃）₂で置換されたC₁〜C₃−アルキル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R⁹が水素原子、
C₁〜C₄−アルキル基、
C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル−NH−C（O）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
C₂〜C₆−ハロアルケニル基、
C₁〜C₆−アルキル−O−基、
C₁〜C₄−ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニル−ヘテロアリール−O−（C₁〜C₃−アルキレン）基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（ヘテロシクロアルケニレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリール−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリール）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−N（C₁〜C₆−アルキル）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NR¹⁵−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NR¹⁵−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
以下の基：

または、以下の基：

であり、フェニル環が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子およびC₁〜C₃アルキル基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R⁹が水素原子、
C₁〜C₄−アルキル基、
C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル−NH−C（O）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
C₂〜C₆−ハロアルケニル基、
C₁〜C₆−アルキル−O−基、
C₁〜C₄−ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル基、
（C₃〜C₇−シクロアルキル）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（C₁〜C₆−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（ヘテロシクロアルケニル）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−N（C₁〜C₆−アルキル）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基
（C₁〜C₃−アルキル）−NR¹⁵−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NR¹⁵−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
以下の基：

および、以下の基：

から選択され、フェニル環が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子およびC₁〜C₃アルキル基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている；
あるいはR⁸およびR⁹が一緒になって、場合により−O−および−NR¹⁴−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員または6員環を形成し；
R¹⁹が水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C（O）OR²¹−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、−C（O）OR²¹基、−C（O）NR²¹R²²基、（C₁〜C₃アルキル）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−C（O）−基、（C₁〜C₆−アルキル）−C（O）−基およびC₃〜C₆−シクロアルキル−C（O）−基から選択され、R¹⁹が化学的に可能な任意の位置に位置し；
R²⁰がC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され、R²⁰が化学的に可能な任意の位置に位置し；
R²¹、R²²が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル基から独立に選択される；
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。
さらなる実施形態では、本発明は、
R⁹が
水素原子、
C₁〜C₄−アルキル基、
C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル−NH−C（O）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
C₂〜C₆−ハロアルケニル基、
C₁〜C₆−アルキル−O−基、
C₁〜C₄−ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（フェニレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルケニレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NR¹⁵−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
以下の基：

または、以下の基：

であり、フェニル環が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子およびC₁〜C₃アルキル基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R⁹が
水素原子、
C₁〜C₄−アルキル基、
C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル基、
C₂〜C₆−ハロアルケニル基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル基
（C₃〜C₇）−シクロアルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基または
NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基
であり、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃アルキル基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R⁹が
C₁〜C₆−アルキル−O−基、
C₁〜C₄−ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）、
（R¹⁹）−（フェニレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）、
（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（ヘテロシクロアルケニレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基または
（R²⁰）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基
であり、
フェニル環が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、またはC₁〜C₃アルコキシで置換されており、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子およびC₁〜C₃アルキル基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R⁹が
C₁〜C₄−ハロアルキル−NH−C（O）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NR¹⁵−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NR¹⁵−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
以下の基：

または、以下の基：

であり、フェニル環が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子およびC₁〜C₃アルキル基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R⁹が
（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（ヘテロシクロアルケニレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリール−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリール）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基または
（R²⁰）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基
であり、
フェニル環が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子およびC₁〜C₃アルキル基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R⁹が
（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（ヘテロシクロアルキル）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（ヘテロシクロアルケニル）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基または
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基
であり、
フェニル環が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子およびC₁〜C₃アルキル基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R⁹が
（R¹⁹）−（ヘテロアリール−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリール）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基または
（R²⁰）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基
であり、
フェニル環が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子およびC₁〜C₃アルキル基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R⁹が
フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）、
（R¹⁹）−（フェニレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）、
（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（ヘテロシクロアルケニレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基または
（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基
であり、
フェニル環が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子およびC₁〜C₃アルキル基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R⁹が
C₁〜C₄−アルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル基、
C₁〜C₆−アルキル−O−基、
C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル基、
フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基または
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基
である、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹が水素原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基およびフェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択され、フェニル環が場合によりヒドロキシル基またはC₁〜C₃−アルコキシ基で置換されている、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹がC₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基および（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択され、フェニル環が場合によりヒドロキシル基またはC₁〜C₃−アルコキシ基で置換されている、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹がヘテロシクロアルケニル−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）基、（R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択される、上記の式（I）の化合物を含む。
他の実施形態では、本発明は、R⁹が（R²⁰）−S（O）₂−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基および（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択され、フェニル環が場合によりヒドロキシル基またはC₁〜C₃−アルコキシ基で置換されている、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹が水素原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基およびフェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択され、フェニル環が場合によりヒドロキシル基またはC₁〜C₃−アルコキシ基で置換されている、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹が水素原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−基、ヘテロアリーレン−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）基、（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルケニル）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基およびフェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択され、フェニル環が場合によりヒドロキシル基またはC₁〜C₃−アルコキシ基で置換されている、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹がC₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−基およびフェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択され、フェニル環が場合によりヒドロキシル基またはC₁〜C₃−アルコキシ基で置換されている、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹が水素原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基およびフェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択され、フェニル環が場合によりヒドロキシル基またはC₁〜C₃−アルコキシ基で置換されている、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形では、本発明は、R⁹が（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−基であり、フェニル環が場合によりヒドロキシル基またはC₁〜C₃−アルコキシ基で置換されている、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹が、水素原子、CH₃基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、−OCH₃基、ジフルオロメトキシ−基、−CH₂−OH基、（ピペリジン−1−イル）メチレン基、（2−オキソピペリジン−1−イル）メチル−基、（2−オキソピロリジン−1−イル）メチル−基、（ピロリジン−1−イル）メチル−基、ピリミジン−5−イルオキシ）メチル−基、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル）メトキシ］メチル−基、CH₃−O−CH₂−基、CH₃−CH₂−O−CH₂−基、（CH₃）₂−CH−O−CH₂−基、シクロプロピルオキシメチル−基、フェニル−O−CH₂−基、フェニル−CH₂−O−CH₂−基、2，2，2−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル−基、4−カルバモイルベンジル）オキシ］メチル−基、4−シアノ−ベンジルオキシメチル−基、メトキシ−フェニル−CH₂−O−CH₂−基、メトキシフェノキシメチル−基、［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、メチルピペラジン−メチル−基、3−（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）メチレン−基、3−オキソモルホリン−4−イル）メチル−基、7、［4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、（モルホリン−4−イル）−CH₂−基、以下の基：

、［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（2−オキソピリジン−1（2H）−イル）フェノキシ］メチル−基、｛4−［4−（N，N−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、メチルスルホンアミド−フェノキシメチル−基、｛4−［4−（N，N−ジエチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル−基、［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、4−［4−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、4−［4−（カルボキシメチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、4−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、−｛4−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基および（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−基から選択される、実施例節で例示される任意のR⁹残基である、上記の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシドおよび塩、ならびにこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹が水素原子、C₁〜C₃−アルキル基、CH₃−CH₂−基、CH₃−CH₂−CH₂−基、（CH₃）₂−CH₂−基、−CH₂−OH基、トリフルオロメチル基、2，2−ジフルオロエチル基、2−フルオロエテニル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、CH₃−O−CH₂−基、CH₃−CH₂−O−CH₂−基、（CH₃）₂−CH−O−CH₂−基、シクロプロピル基、シクロプロピルオキシメチル−基、フェニル−O−CH₂−基、フェニル−CH₂−O−CH₂−基、メトキシ−フェノキシ−メチル−基、［（4−シアノベンジル）オキシ］メチル基、［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、（モルホリン−4−イル）−CH₂−基、［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、メチル−ピペラジン−メチル−基、ピペリジン−1−イルメチル−基、（2−オキソピペリジン−1−イル）メチル−基、ピロリジン−1−イルメチル−基、（2−オキソピロリジン−1−イル）メチル−基、4−（2−オキソピリジン−1（2H）−イル）フェノキシ］メチル−基、｛4−［4−（N，N−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（N，N−ジエチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル−基、［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、4−［4−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、4−［4−（カルボキシメチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、4−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、4−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、（ピリミジン−5−イルオキシ）メチル−基、（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−基、［（1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル）メトキシ］メチル−基、アミノメチル−基、エチルアミノメチル−基、トリフルオロメチル）アミノメチル−基、（2，2−ジフルオロエチル）アミノメチル−基、（2，2，2−トリフルオロエチル）アミノメチル−基、｛［（2，2，2−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル−基、［（カルバモイルベンジル）オキシ］メチル−基、アセチルアミノ−メチル−基、アセチル（メチル）アミノ］メチル−基、以下の基：

および、以下の基：

から選択される、
あるいはR⁸およびR⁹が一緒になって、場合により1個または2個の酸素原子を含む6員環を形成する、上記の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシドおよび塩、ならびにこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹が、水素原子、CH₃基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、−OCH₃基、ジフルオロメトキシ−基、−CH₂−OH基、（ピペリジン−1−イル）メチル−基、（2−オキソピペリジン−1−イル）メチル−基、（2−オキソピロリジン−1−イル）メチル−基、（ピロリジン−1−イル）メチル−基、ピリミジン−5−イルオキシ）メチル−基、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル）メトキシ］メチル−基、CH₃−O−CH₂−基、CH₃−CH₂−O−CH₂−基、シクロプロピルオキシメチル−基、2，2，2−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル−基、4−カルバモイルベンジル）オキシ］メチル−基、4−シアノ−ベンジルオキシメチル−基、メトキシ−フェニル−CH₂−O−CH₂−基、メトキシフェノキシメチル−基、［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、メチルピペラジン−メチル−基、3−（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）メチレン−基、3−オキソモルホリン−4−イル）メチル−基、7、［4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、（モルホリン−4−イル）−CH₂−基、以下の基：

、［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、メチルスルホンアミド−フェノキシメチル−基およびピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹が水素原子、CH₃基、−CH₂−OH基、CH₃−O−CH₂−基、（CH₃）₂−CH−O−CH₂−基、フェニル−O−CH₂−基、フェニル−CH₂−O−CH₂−基、［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、（モルホリン−4−イル）−CH₂−基、［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、4−（2−オキソピリジン−1（2H）−イル）フェノキシ］メチル−基、｛4−［4−（N，N−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（N，N−ジエチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル−基、［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、4−［4−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、4−［4−（カルボキシメチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、4−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、−｛4−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基および（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹が、水素原子、C₁〜C₃−アルキル基、−CH₂−OH基、トリフルオロメチル基、2，2−ジフルオロエチル基、2−フルオロエテニル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、CH₃−O−CH₂−基、CH₃−CH₂−O−CH₂−基、（CH₃）₂−CH−O−CH₂−基、シクロプロピル基、シクロプロピルオキシメチル−基、フェニル−O−CH₂−基、フェニル−CH₂−O−CH₂−基、メトキシ−フェノキシ−メチル−基、［（4−シアノベンジル）オキシ］メチル基、［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、（モルホリン−4−イル）−CH₂−基、［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、ピペリジン−1−イルメチル−基、（2−オキソピペリジン−1−イル）メチル−基、ピロリジン−1−イル−メチル−基、（2−オキソピロリジン−1−イル）メチル−基、4−（2−オキソピリジン−1（2H）−イル）フェノキシ］メチル−基、（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝メチル−基、4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル−基、（ピリミジン−5−イルオキシ）メチル−基、（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−基、［（1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル）メトキシ］メチル−基、アミノメチル−基、エチルアミノメチル−基、トリフルオロメチル）アミノメチル−基、（2，2，−ジフルオロエチル）アミノメチル−基、（2，2，2−トリフルオロエチル）アミノメチル−基、｛［（2，2，2−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル−基、［（カルバモイルベンジル）オキシ］メチル−基、アセチルアミノ−メチル−基、アセチル（メチル）アミノ］メチル−基から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R⁹が水素原子、
C₁〜C₄−アルキル基、
C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄−ハロアルキル基、C₁〜C₄−ハロアルキル−NH−C（O）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
C₂〜C₆−ハロアルケニル基、
C₁〜C₆−アルキル−O−基、
C₁〜C₄−ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₃〜C₇）−シクロアルキル基
（C₃〜C₇）−シクロアルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニル−ヘテロアリール−O−（C₁〜C₃−アルキレン）、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（ヘテロシクロアルケニレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリール−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリール）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−NH−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−ヘテロアリーレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−ハロアルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基
（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NR¹⁵−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
以下の基：

以下の基：

から選択され、
ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（＝O）基で置換されている、または場合によりC₁〜C₃−アルキル基で置換されている、
あるいはR⁸およびR⁹が一緒になって、場合により酸素原子を含む5または6員環を形成する、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R⁹が水素原子、
C₁〜C₄−アルキル基、
C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
R¹⁹−フェニル−ヘテロアリール−O−（C₁〜C₃−アルキレン）、
（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルケニレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R¹⁹）−（ヘテロアリール）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−フェニレン−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基
から選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸およびR⁹が一緒になって、場合により−O−および−NR¹⁴−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5または6員環を形成する、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸およびR⁹が一緒になって、場合により1個または2個の酸素原子を含む5または6員環を形成する、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸およびR⁹が一緒になって、場合により1個または2個の酸素原子を含む6員環を形成する、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸およびR⁹が一緒になって、場合により1個の酸素原子を含む6員環を形成する、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸およびR⁹が一緒になって、＊−（CH₂）₃−O−＊＊、＊−（CH₂）₂−O−CH₂−＊＊、−（CH₂）₄−であり、＊がピラゾール窒素原子（R⁸部位）における結合点を意味し、＊＊がピラゾールの炭素原子（R⁹部位）との結合点を意味する、上記の式（I）の化合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R¹²がメトキシ基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R¹²が水素またはメトキシ基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R¹³が水素またはメチル基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R¹⁵が
水素原子、
場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（アリーレン）−O−基、アリール−O−基、アリール−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−基、（R²⁰）−S（O）₂−アリーレン−O−基、（R²⁰）S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−アリーレン−O−基およびアリール−ヘテロアリーレン−O−基から選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基；
フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点である、
上記の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシドおよび塩、ならびにこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R¹⁵が
水素原子、
場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−基、フェニル−O−基、フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−基、（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−基、（R²⁰）S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−基およびフェニル−ヘテロアリーレン−O−基から選択される1個または複数の置換基で置換された
C₁〜C₆−アルキル基；
フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点である、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R¹⁵が
水素原子、
場合によりフェニル基で置換された
C₁〜C₆−アルキル基
フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点である、
上記の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシドおよび塩、ならびにこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R¹⁵が
水素原子、
場合によりフェニル基で置換された
C₁〜C₃−アルキル基
フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点である、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵が、水素原子、ならびに場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基およびC₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基から選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基から選択される、あるいは
R¹⁵がC₁〜C₃−アルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₂〜C₃）−アルキレン−基、フェニル基、以下の基：

以下の基：

および以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点である、
上記の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシドおよび塩、ならびにこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵が、水素原子、ならびに場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基およびC₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基から選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基から選択される、あるいは
R¹⁵がC₁〜C₃−アルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₂〜C₃）−アルキレン−基、フェニル基、以下の基：

以下の基：

および以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点である、
上記の式（I）の化合物、その立体異性体、互変異性体、N−オキシドおよび塩、ならびにこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵が水素原子、C₁〜C₃−アルキル基、フェニル基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基、フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点である、
上記の式（I）の化合物、その立体異性体、互変異性体、N−オキシドおよび塩、ならびにこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵が
C₁〜C₃−アルキル基、
フェニル基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基；
フェニル基、以下の基：

以下の基：

および以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点である、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵がC₁〜C₃−アルキル基、フェニル基、以下の基：

以下の基：

および以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点である、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵が非置換C₁〜C₆−アルキル基、好ましくはC₁〜C₃−アルキル基、より好ましくはメチル基である、上記の式（I）の化合物およびその塩ならびにこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵が場合によりフェニルで置換されたC₁〜C₆−アルキル基である、上記の式（I）の化合物およびその塩ならびにこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵がフェニルで置換されたC₁〜C₆−アルキル基である、上記の式（I）の化合物およびその塩ならびにこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンから選択される、好ましくはCl−、Br−、アセテート（CH₃CO₂）⁻、トリフルオロアセテート（CF₃CO₂）⁻およびホルメート（HCO₂）⁻、または同分子の別の部分のアニオンの内部塩から選択される、あるいは2つの分子双性イオンが2つの塩対を形成する、上記の式（I）の化合物を含む。

R¹⁹およびR²⁰は、置換基を有する残基の任意の位置に位置し得る置換基であり、このような置換基はこのような残基がどの位置にさらなる置換基を有し得るかにかかわらず化学的に適切な方法によって対処され得る、例えばR¹⁹置換基を有するモルホリン環は2−メチル−モルホリンもしくは3−メチル−モルホリンであり得る、またはR¹⁹置換基を有するテトラヒドロピランは3−ヒドロキシ−テトラヒドロピランもしくは4−ヒドロキシ−テトラヒドロピランであり得、例えばR⁹は［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基となる。

さらに別の実施形態では、本発明は、R¹⁹がC₁〜C₃−アルキル基である、上記の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシドおよび塩、ならびにこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R²⁰がC₁〜C−アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、特にシクロプロピル基およびNR²¹R²²基から選択され、R¹⁷およびR¹⁸がそれぞれ独立に、水素原子およびC₁〜C₃−アルキル基から選択される、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
R¹⁹が水素原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、−（C₁〜C₃−アルキレン）−C（O）OR²¹基、−C（O）OR²¹基、−C（O）−（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキル）基および−C（O）C₃〜C₆−シクロアルキル基から選択され、
R²¹が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル基である、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁹がヒドロキシル基またはC₁〜C₃アルコキシ基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

なおさらなる実施形態では、本発明は、Bが−N（R¹⁵）−基、−O−および

から選択され、
R¹⁵が水素原子ならびに場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基およびC₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基から選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基から選択される、あるいは
R¹⁵がC₁〜C₃−アルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（ヘテロアリーレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル基、以下の基：

以下の基：

および以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点である、
R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンであり、
R¹⁷およびR¹⁸がそれぞれ独立に、水素原子およびC₁〜C₆−アルキル基から選択され、
R¹⁹が水素原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、−（C₁〜C₃−アルキレン）−C（O）OR²¹基、−C（O）（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）OR²¹基、−C（O）（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキル）基および−C（O）C₃〜C₆−シクロアルキル基から選択され、
R²⁰がC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され、
R²¹が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル基である；
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

なおさらなる実施形態では、本発明は、Bが−C（O）NR₁₅−基、−NR₁₅C（O）−基、−N（R¹⁵）−基、−O−、−S−、−S（O）−、−S（O）₂−および

から選択され、
R¹⁵が水素原子ならびに場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基およびC₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基から選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基から選択される、あるいは
R¹⁵がC₁〜C₃−アルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ−（CH₂）₂−基、C₁〜C₆−アルキル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−フェニレン−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、（R²⁰）−S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−フェニレン−O−（C₂〜C₃−アルキレン）−基、フェニル−ヘテロアリール−O−（C₂〜C₃）−アルキレン−基、フェニル基、以下の基：

以下の基：

および以下の基：

から選択され、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点である、
R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンである、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、
Bが−N（R¹⁵）−基および−O−から選択され、
R¹⁵がC₁〜C₃アルキル基、フェニル基、以下の基：

以下の基：

および、以下の基：

であり、
＄がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点である、
R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンである、
上記の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシドおよび塩、ならびにこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵がメチル基、フェニル基、以下の基：

以下の基：

および以下の基：

から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシドおよび塩、ならびにこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、Bが−N（R¹⁵）−基および−O−から選択される、上記の式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシドおよび塩、ならびにこれらの混合物を含む。

他の実施形態では、本発明は、Bが−N（R¹⁵）−基である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、Bが−O−である、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵が場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基およびC₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基から選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基、さらに特にメチルである、上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、塩である式（I）の化合物を含む。

さらなる実施形態では、本発明は、その互変異性体もしくは塩、または互変異性体の塩、またはこれらの混合物である式（I）の化合物を含む。
さらなる実施形態では、本発明は、そのN−オキシドもしくは塩、またはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物である式（I）の化合物を含む。

第1の態様の特定のさらなる実施形態では、本発明は、「本発明の第1の態様のさらなる実施形態」という見出しの下の上記実施形態の2つ以上の組み合わせを提供する。

さらに、本発明が、式（I）の一定の残基または残基の部分的組み合わせについて、本明細書で開示される単一の実施形態の任意の部分的組み合わせを含むことが理解される。

本発明は、上記の一般式（I）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせを含む。

本発明は、一般式（IまたはII）の化合物または中間体化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせを含む。本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）の化合物を含む。

本発明の一般式（I）の化合物の一般的合成
A．一般的合成経路
スキーム1

一般式（I）の化合物は、出発材料の式（VII）および（VI）を鈴木カップリングして式（V）の中間体を得て、式（V）の化合物中に存在するインドール窒素への基R^p2の結合により大環状コアを精緻化し、引き続いて例えば閉環メタセシスまたは分子内求核置換によって、得られた式（III）の中間体を大環状化して、式（II）の大環状中間体を得ることを包含する、スキーム1に示される一般的合成経路によって合成することができる。とりわけR^p1およびR^p2の性質に依存して、式（V）の化合物の式（II）の前記大環状中間体への変換は、式（III）の中間体の仲介の有無にかかわらず進行し得る；詳細については、例えば以下のスキーム2a〜2oを参照されたい。最後に、例えばエステル鹸化し、場合により引き続いて得られたカルボン酸を当業者に公知の方法（例えば：Bioorg．Med Chem．Lett．2006、16、3639〜3641；Bioorg．Med Chem．Lett．2012、22、713〜717；Org．Lett．2012、14（2）、556〜559参照）によりアシルスルホンアミドに変換することによって、R^5EをR⁵に変換すると、式（I）の化合物が得られる。

前記一般的合成経路は、式（VII）の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびLは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eは−C（＝O）OHの前駆体として作用するのに適した基またはテトラゾール−5−イル基、好ましくは−C（＝O）O−C_1〜4−アルキルを表す）と式（VI）の化合物（式中、A’は、これに結合している基R^p1と一緒になって、一般式（I）の化合物について定義される基Aの前駆体として作用するのに適した基を表す）の周知の鈴木カップリングによって式（V）の化合物を得ることから始まる。あるいは、式（VII）中のインドールコアのC−3に結合した−L−R⁴基を、後の段階で部分的または完全に確立することができる（例えば、詳細についてはスキーム4d、4eおよび4fならびにそれらの議論を参照されたい）。基A’の例を、この章において以下でさらに例示する。式（VI）および（VII）で、FG¹はFG²と組み合わせて、一緒になって鈴木カップリングを可能にする一対の官能基を表し；FG¹がクロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニル−基を表し、FG²が−B（OR^B）₂基を表す、またはその逆も同様である。前記基−B（OR^B）₂は、ボロン酸部分（R^B＝−H）またはボロン酸のアルキルエステル、例えば、そのイソプロピルエステル（R^B＝C₁〜C₄−アルキル、例えば−CH（CH₃）₂）、またはボロン酸中間体が環状ボロン酸エステルを形成するピナコールなどのジオールから得られるエステル、好ましくは4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン（R^B−R^B＝C₂〜C₆−アルキレン、好ましくは−C（CH₃）₂−C（CH₃）₂−）であり得る。多くのボロン酸およびそのエステルが市販されており、その合成は当業者に周知である；例えば、D．G．Hall、Boronic Acids、2005 WILEY−VCH Verlag GmbH & Co．KGaA、Weinheim、ISBN 3−527−30991−8およびそこに引用される参考文献、ならびにJournal of Medicinal Chemistry、2015、58、2180〜2194を参照されたい。ボロン酸誘導体の代わりに、−BF₄ ⁻が−B（OR^B）₂部分に取って代わるテトラフルオロボレートも使用することができる。

前記鈴木カップリング反応は、それだけに限らないが、配位子、例えばホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンと組み合わせたPd（0）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）［Pd（PPh₃）₄］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（0）［Pd₂（dba）₃］、または配位子、例えばホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンと組み合わせたPd（II）触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）［Pd（PPh₃）₂Cl₂］、ジクロロパラジウム−トリシクロヘキシルホスフィン（1：2）、酢酸パラジウム（II）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）］パラジウム（II）、（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホネート、または遊離型［Pd（dppf）Cl₂］のもしくはジクロロメタン付加物［Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂］としての［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウムジクロリドによって例示されるパラジウム触媒によって触媒され得る。

この反応は、好ましくは、1，2−ジメトキシエタン、1，4−ジオキサン、DMF、THFもしくはn−プロパノールまたはこれらの混合物などの溶媒中で、場合により水との混合物中でも、塩基、例えば炭酸カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液またはリン酸カリウム水溶液の存在下で行われる。ある場合には、塩化リチウムまたはフッ化カリウムなどのある種のアルカリハロゲン化物を有利な添加物として反応混合物に添加することができる。

反応を、室温（すなわち、20℃）〜溶媒の沸点に及ぶ温度で行う。さらに、反応を、圧力管および電子レンジを用いて、沸点より上の温度で行うことができる。（鈴木カップリングの総説については、D．G．Hall、Boronic Acids、2005 WILEY−VCH Verlag GmbH＆Co．KGaA、Weinheim、ISBN 3−527−30991−8およびその中に引用されている参考文献参照）。

反応を好ましくは1〜36時間の反応時間後に完了する。

式（VI）および（VII）の出発材料への合成アプローチを、スキーム4a〜4fの文脈および以下のこれらの後の段落で論じる。

式（II）の化合物は、以下により詳細に記載される種々の方法を使用して、例えば式（V）の化合物を式（IV）の化合物（式中、LGは脱離基、好ましくはブロモまたはヨードを表し、R^p2は一般式（I）の化合物について定義される基R⁶のための前駆体として作用するのに適した基を表す）と反応させることによって得ることができる。以下の段落は、スキーム1の文脈で論じられる、そのいくつかが、全て式（III）の下位区分を構成する式（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIIf）、（IIIg）、（IIIh）、（IIIi）および（IIIo）の化合物の仲介による、全て式（V）の下位区分を構成する式（Va）、（Vc）、（Vg）、（Vh）、（Vj）および（Vk）の化合物の、全て式（II）の下位区分を構成する式（IIa）、（IIb）、（IIc）、（IIe）、（IIf）、（IIg）、（IIh）、（IIi）、（IIj）、（IIk）、（IIm）、（IIn）および（IIo）への前記変換のより具体的な例を概説する。

本発明の一定の化合物ならびに式（II）の対応する大環状中間体は、それらの大環状コアの一部として未知の立体配置のオレフィン性二重結合を特徴とし得る。スキーム2c、2d、2e、2g、2iおよび2oの文脈で示され、論じられる式（IIc）、（IIg）、（IIi）および（IIo）の中間体を参照されたい。したがって、前記オレフィン性二重結合は、その中に

として示される。この可視化は、それぞれのオレフィン性二重結合が、（E）もしくは（Z）立体配置のいずれか、または（E）と（Z）異性体の混合物として存在し得ることを意味する。

しかしながら、前記大環状コアの一部ではないオレフィン性二重結合を特徴とする化合物、例えば式（Vh）および（IIIi）の化合物では、前記可視化

は、当業者の慣用手段により、（E）異性体と（Z）異性体の混合物を示す。

式（II）の前記大環状中間体は、以下のスキーム3の文脈でさらに詳細に記載されるように、最終的に一般式（I）の化合物に変換することができる。
B．大環状コアを確立するためのより具体的な合成経路、スキーム2a〜2o：

上記のスキーム1の一般的合成経路で言及されるR^p1およびR^p2基の例を以下に列挙し、以下にさらに記載される式（V）の化合物からの、式（II）の進んだ大環状中間体中に存在する大環状コアを確立するためのより具体的な合成経路に合成の文脈を移す。R^p1基は、それだけに限らないが、−CH₂−OH、−（CH₂）_b−OH、−（CH₂）_b−LG²、−（CH₂）_b−LG³、−（CH₂）_c−OH、−（CH₂）_c−O−（CH₂）_d−CH＝CH₂、−CH＝CH−（CH₂）_g−OH、−CH＝CH−（CH₂）_g−LG¹¹、−（CH₂）_g＋2−LG¹⁰、−NH（PG²）、−N（PG²）−（CH₂）_d−CH＝CH₂、−OH、−O−（CH₂）_d−CH＝CH₂、−（CH₂）_c−NR¹⁵（PG²）（式中、LG²、LG³、LG¹⁰およびLG¹¹は互いに独立に、上に定義される脱離基、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードを表し、R¹⁵は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、PG²は保護基を表し、指数「b」、「c」、「d」および「g」は以下に定義される通りである）などの基によって例示され、R^p2基は、それだけに限らないが、−（CH₂）_a−N（R¹⁵）−PG¹、

、−（CH₂）_e−CH＝CH₂、−（CH₂）_f−LG⁹または水素原子（式中、R¹⁵は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、PG¹は水素原子または保護基を表し、LG⁹は上に定義される脱離基、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードを表し、指数「a」、「e」および「f」は以下に定義される通りである）などの基によって例示される。

一般式（I）内に包含される化学種およびそれらの調製に有用な種々の合成経路の多様性を反映するために、以下のスキーム2a〜2o内およびその文脈で使用される指数「a」、「b」、「c」、「d」、「e」、「f」、「g」、「h」、「i」および「j」は、特許請求の範囲で使用される対応する指数「n」、「p」、「q」、「r」、「t」および「v」とは独立に導入されているという事実が読者に参照される。前記多様性はとりわけ
・Aがピラゾールから誘導される場合、大環状コアに2個の炭素原子を与えるが、Aがベンゼン、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジンから誘導される場合、大環状コアに3個の炭素原子を与えるという事実；
・「t」が整数1を表し、（B）_tによってコードされる窒素または酸素原子（但し、炭素原子ではない）がただ1個の炭素原子によってコアインドール窒素から分離されている場合、本質的に不安定なホルムアルデヒドアミナールまたはヘミアミナールが生じるという事実；
・オレフィン性二重結合などの−R⁶−R⁷および−R⁶R¹⁰の前駆体基のある部分が化学的明瞭性のためにいくつかのスキームにおいて明示的に描かれており、前記前駆体基の残りの部分について独立した指数を強制するという事実
を包含する。
スキーム2a

スキーム2aによると、R⁷（一般式（I）の化合物について定義される基Aの特徴である）およびR⁶が一緒になって、^＃＃−（CH₂）_b−N（R¹⁵）−（CH₂）_a−^＃基を形成し、^＃がインドール窒素原子との結合点を表し、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点を表す式（IIa）の化合物は、（i）式（IVa）の化合物（式中、R¹⁵は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、指数「a」は2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択される整数を表す、但し、指数「a」および「b」を表す整数の和は少なくとも3であり、10を超えず、LG¹は脱離基を表し、PG¹は水素原子または保護基を表す）と反応させ、引き続いて（ii）前記−（CH₂）_b−OH基を−（CH₂）_b−LG²基に変換し、（iii）PG¹が保護基を表す場合、前記保護基を切断して、式（IIIa）の化合物（式中、R^p1は−（CH₂）_b−LG²基を表し（同様にLG²は脱離基、好ましくはブロモを表す）、R^p2は−（CH₂）_a−NH（R¹⁵）基を表す）を得ることによって、式（Va）の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびLは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eは−C（＝O）OHの前駆体として作用するのに適した基またはテトラゾール−5−イル基、好ましくは−C（＝O）O−C_1〜4−アルキルを表し、R^p2は水素原子を表し、R^p1（一般的合成経路、スキーム1参照）は−（CH₂）_b−OH基（式中、指数「b」は0、1、2、3、4、5、6、7および8から選択される整数を表す）を表す）から得ることができる。反応および／または後処理条件に応じて、式（IIIa）の化合物を遊離塩基または塩、例えば塩酸塩として単離することができる。その後、式（IIIa）の前記化合物を、分子内求核置換に供して、式（IIa）の対応する大環状中間体を得ることができる。

上記の変換の順序は、有利には、（ステップi）式（Va）の化合物を、適切な溶媒、例えばDMF、アセトニトリルまたはTHF中、適切な塩基、例えば炭酸セシウム、カリウムtert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化し、引き続いて式（IVa）の化合物を添加し；その後（ステップii）前記−（CH₂）_b−OH基を、例えば溶媒としてのハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中、テトラブロモメタンおよびトリフェニルホスフィンで処理することによってハロゲン化し、（ステップiii）PG¹が保護基を表す場合、適切な脱保護法（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第4版、Wiley 2006参照）、例えばジオキサン中塩化水素またはトリフルオロ酢酸によってtert−ブトキシカルボニル基を切断することによって、達成することができる。その後の大環状化は、好ましくは、20℃〜120℃、好ましくは50℃〜80℃の温度で、双極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミドまたはN−メチルピロリジン−2−オン、好ましくはDMF中、塩基、例えばアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩、好ましくは炭酸セシウムの存在下で、式（IIIa）の化合物を反応させることによって達成される。
スキーム2b

同様の様式で、スキーム2bに概説されるように、R⁷（一般式（I）の化合物について定義される基Aの特徴である）およびR⁶が一緒になって、以下の基：

を形成し、^＃がインドール窒素原子との結合点を表し、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点を表し、Q⁻が脱離基に相当するアニオン、好ましくはハロゲン化物イオン、例えば臭化物イオンを表す式（IIb）の化合物は、分子内求核置換に供することによって、式（IIIb）の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびLは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eは−C（＝O）OHの前駆体として作用するのに適した基またはテトラゾール−5−イル基、好ましくは−C（＝O）O−C_1〜4−アルキルを表し、R^p1（一般的合成経路、スキーム1参照）は−（CH₂）_b−LG³基（式中、指数「b」は0、1、2、3、4、5、6、7および8から選択される整数を表し、LGは脱離基、好ましくはブロモを表す）を表し、R^p2（一般的合成経路、スキーム1参照）は、以下の基：

（式中、指数「a」は2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択される整数を表す）を表す）から得ることができる（但し、指数「a」および「b」を表す整数の和は少なくとも3であり、10を超えない）。式（IIIb）の化合物は、上記のスキーム2aに概説されるアプローチと同様に調製することができる。

前記分子内求核置換は、好ましくは、20℃〜120℃、好ましくは40℃〜70℃の温度で、双極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）またはN−メチルピロリジン−2−オン、好ましくはDMA中、塩基、例えばアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩、好ましくは炭酸カリウムの存在下で、式（IIIb）の化合物を反応させることによって達成することができる。
スキーム2c

スキーム2cによると、R⁷（一般式（I）の化合物について定義される基Aの特徴である）およびR⁶が一緒になって、^＃＃−（CH₂）_c−O−（CH₂）_d−CH＝CH−（CH₂）_e−^＃基を形成し、^＃がインドール窒素原子との結合点を表し、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点を表す式（IIc）の化合物は、式（IVc）の化合物と反応させ、引き続いて式（IVd）の化合物（式中、指数「d」および「e」は互いに独立に、1、2、3、4、5および6から選択される整数を表し、但し、指数「c」、「d」および「e」を表す整数の和は8を超えず、LG⁴およびLG⁵は互いに独立に、脱離基を表す）と反応させて、式（IIIc）の化合物（式中、R^p1は−（CH₂）_c−O−（CH₂）_d−CH＝CH₂基を表し、R^p2は−（CH₂）_e−CH＝CH₂基を表す）を得ることによって、式（Vc）の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびLは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eは−C（＝O）OHの前駆体として作用するのに適した基またはテトラゾール−5−イル基、好ましくは−C（＝O）O−C_1〜4−アルキルを表し、R^p2は水素原子を表し、R^p1（一般的合成経路、スキーム1参照）は−（CH₂）_c−OH基（式中、指数「c」は0、1、2および3から選択される整数を表す）を表す）から得ることができる。その後、式（IIIc）の前記化合物を、閉環メタセシス（RCM）反応（例えば、Chem．Rev．、2009、109（8）、3783〜3816頁参照）に供して、式（IIc）の対応する大環状中間体を得ることができる。

上記の変換の順序は、有利には、式（Vc）の化合物を適切な溶媒、例えばTHF、ジメチルホルムアミド（DMF）またはジメチルアセトアミド（DMA）中、1当量の適切な塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムを用いて脱プロトン化し、引き続いて式（IVc）の化合物を添加し、引き続いてさらに1当量の適切な塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムを添加し、引き続いて式（IVd）の化合物を添加することによって達成することができる。指数「d」および「e」が同一である場合はいつでも、前記塩基を一度に添加し、引き続いて式（IVc）または（IVd）の1つの試薬を添加することができる。その後の大環状化は、好ましくは式（IIIc）の化合物を、必要に応じて圧力管および電子レンジを使用して、0℃〜50℃、好ましくは20℃〜30℃の温度で、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムまたは1，2−ジクロロエタン、好ましくはジクロロメタン中、それだけに限らないが、
（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム
または
（1，3−ビス−（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（o−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム
によって例示される閉環メタセシスの実施に適した触媒の存在下で反応させることによって達成される。
スキーム2d

スキーム2dに概説される代替アプローチでは、スキーム2cの文脈で上に定義される式（IIc）の化合物は、式（IVe）の化合物（式中、指数「d」および「e」は互いに独立に、1、2、3、4、5および6から選択される整数を表し、但し、指数「c」、「d」および「e」を表す整数の和は8を超えず、LG⁶およびLG⁷は互いに独立に、脱離基、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードを表す）と反応させて、式（IIc）の対応する大環状中間体を得ることによって、式（Vc）の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびLは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eは−C（＝O）OHの前駆体として作用するのに適した基またはテトラゾール−5−イル基、好ましくは−C（＝O）O−C_1〜4−アルキルを表し、R^p2は水素原子を表し、R^p1（一般的合成経路、スキーム1参照）は−（CH₂）_c−OH基（式中、同様に指数「c」は0、1、2または3から選択される整数を表す）を表す）から1つの合成ステップで調製することができる。式（IVe）の化合物が（Z）−アルケンとして使用されている場合、式（IIc）の大環状化合物を、単一（Z）二重結合異性体として得ることができる。

前記反応は、有利には、0℃〜100℃、好ましくは15℃〜75℃の温度で、溶媒、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、1，2−ジメトキシエタン、ビス−（2−メトキシメチル）エーテルまたはアセトニトリル中、好ましくはアルカリヨウ化物、好ましくはヨウ化ナトリウムの存在下で（その場でLG⁶および／またはLG⁷をヨードに変換するため）、塩基、例えばアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩、好ましくは炭酸セシウムの存在下、式（Vc）の化合物を式（IVe）の化合物と反応させることによって達成することができる。

本発明の好ましい実施形態では、前記反応を、アセトニトリルおよびビス−（2−メトキシメチル）エーテルから選択される溶媒中、1〜3当量（式（IVe）の化合物に対して）のヨウ化ナトリウムの存在下で、最初に15℃〜40℃の温度で2〜30時間、引き続いて50℃〜80℃の温度で2〜8時間行う。
スキーム2e

スキーム2eによると、R⁷（一般式（I）の化合物について定義される基Aの特徴である）およびR⁶が一緒になって、^＃＃−（CH₂）_c−O−（CH₂）_{（d＋e＋2）}−^＃基を形成し、^＃がインドール窒素原子との結合点を表し、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点を表す式（IIe）の化合物は、オレフィン性二重結合の水素化によって、式（IIc）の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびLは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eは−C（＝O）OHの前駆体として作用するのに適した基またはテトラゾール−5−イル基、好ましくは−C（＝O）O−C_1〜4−アルキルを表し、R⁷およびR⁶は一緒になって、スキーム2cおよび2dの文脈で定義される−（CH₂）_c−O−（CH₂）_d−CH＝CH−（CH₂）_e−基を形成する）から得ることができる。

オレフィン性二重結合の前記水素化は、有利には、当業者に周知の接触水素化によって、例えばパラジウム炭素などの水素化触媒の存在下、周囲圧力または高圧下で、メタノール、エタノール、THFまたは酢酸エチルなどの溶媒中、式（IIc）の化合物の溶液を水素雰囲気と反応させることによって達成することができる。
スキーム2f

スキーム2fによると、R⁷（一般式（I）の化合物について定義される基Aの特徴である）およびR⁶が一緒になって、^＃＃−（CH₂）_c−O−（CH₂）_f−^＃基を形成し、^＃がインドール窒素原子との結合点を表し、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点を表す式（IIf）の化合物は、式（IVf）の化合物（式中、指数「f」は2、3、4、5、6、7、8および9から選択される整数を表し、但し、指数「c」および「f」を表す整数の和は少なくとも3であり、10を超えず、LG⁸およびLG⁹は互いに独立に、脱離基、好ましくはブロモまたはヨードを表す）と反応させて、式（IIf）の対応する大環状中間体を得ることによって、式（Vc）の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびLは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eは−C（＝O）OHの前駆体として作用するのに適した基またはテトラゾール−5−イル基、好ましくは−C（＝O）O−C_1〜4−アルキルを表し、R^p2は水素原子を表し、R^p1（一般的合成経路、スキーム1参照）は−（CH₂）_c−OH基（式中、同様に指数「c」は0、1、2および3から選択される整数を表す）を表す）から得ることができる。反応条件ならびに脱離基LG⁸およびLG⁹の選択に応じて、式（IIIf）の中間体化合物を単離し、その後、式（IIf）の対応する大環状中間体に環化することができる。

前記反応は、有利には、0℃〜100℃、好ましくは15℃〜50℃の温度で、ジメチルホルムアミド（DMF）またはジメチルスルホキシド（DMSO）などの溶媒中、塩基、例えばアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩、好ましくは炭酸セシウムの存在下で、式（Vc）の化合物を式（IVf）の化合物（式中、LG⁸とLG⁹は共にヨードを表す）と反応させることによって1ステップで達成することができる。
スキーム2g

スキーム2gによると、R⁷（一般式（I）の化合物について定義される基Aの特徴である）およびR⁶が一緒になって、^＃＃−N（PG²）−（CH₂）_d−CH＝CH−（CH₂）_e−^＃基を形成し、^＃がインドール窒素原子との結合点を表し、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点を表す式（IIg）の化合物は、式（IVc）の化合物と反応させ、引き続いて式（IVd）の化合物（式中、指数「d」および「e」は互いに独立に、1、2、3、4、5および6から選択される整数を表し、但し、指数「d」および「e」を表す整数の和は8を超えず、LG⁴およびLG⁵は互いに独立に、脱離基を表す）と反応させて、式（IIIg）の化合物（式中、R^p1は−N（PG²）−（CH₂）_d−CH＝CH₂基を表し、R^p2は−（CH₂）_e−CH＝CH₂基を表す）を得ることによって、式（Vg）の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびLは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eは−C（＝O）OHの前駆体として作用するのに適した基またはテトラゾール−5−イル基、好ましくは−C（＝O）O−C_1〜4−アルキルを表し、R^p2は水素原子を表し、R^p1（一般的合成経路、スキーム1参照）は−NH−PG²基（式中、PG²は同様に窒素原子のための保護基、例えばベンジルを表す）から得ることができる。その後、式（IIIg）の前記化合物を、閉環メタセシス（RCM）反応（例えば、Chem．Rev．、2009、109（8）、3783〜3816頁参照）に供して、式（IIg）の対応する大環状中間体を得ることができる。場合により、式（IIg）中に存在するオレフィン性二重結合を、その後または後の段階で、スキーム2eの文脈で論じられるように水素化することができる。

上記の変換の順序は、有利には、式（Vg）の化合物を適切な溶媒、例えばTHF、ジメチルホルムアミド（DMF）またはジメチルアセトアミド（DMA）中、1当量の適切な塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムを用いて脱プロトン化し、引き続いて式（IVc）の化合物を添加し、引き続いてさらに1当量の適切な塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムを添加し、引き続いて式（IVd）の化合物を添加することによって達成することができる。指数「d」および「e」が同一である場合はいつでも、前記塩基を一度に添加し、引き続いて式（IVc）または（IVd）の1つの試薬を添加することができる。その後の大環状化は、好ましくは式（IIIg）の化合物を、必要に応じて圧力管および電子レンジを使用して、50℃〜120℃、好ましくは80℃〜100℃の温度で、炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン、好ましくはトルエン中、それだけに限らないが、
（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム
または
（1，3−ビス−（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（o−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム
によって例示される閉環メタセシスの実施に適した触媒の存在下で、反応時間にわたって前記触媒を複数部添加して反応させることによって達成される。
スキーム2h

スキーム2hに概説されるように、R⁷（一般式（I）の化合物について定義される基Aの特徴である）およびR⁶が一緒になって、−（CH₂）_g＋2−基を形成する式（IIh）の化合物は、式（Vh）の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびLは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eは−C（＝O）OHの前駆体として作用するのに適した基またはテトラゾール−5−イル基、好ましくは−C（＝O）O−C_1〜4−アルキルを表し、R^p2は水素原子を表し、R^p1（一般的合成経路、スキーム1参照）は−CH＝CH−（CH₂）_g−OH（式中、指数「g」は2、3、4、5、6、7、8および9から選択される整数を表す）を表す）から、（i）接触水素化によって、前記−CH＝CH−（CH₂）_g−OH基を−（CH₂）_g＋2−OH基に変換し、（ii）前記−（CH₂）_g＋2−OH基を−（CH₂）_g＋2−LG¹⁰基に変換して、式（IIIh）の化合物（式中、R^p1は−（CH₂）_g＋2−LG¹⁰基（式中、同様に、LG¹⁰は脱離基、好ましくはブロモを表す）を表し、R^p2は水素原子を表す）を得ることによって、得ることができる。その後、式（IIIh）の前記化合物を、分子内求核置換に供して、式（IIh）の対応する大環状中間体を得ることができる。

上記の変換の順序は、有利には、（ステップi）式（Vh）の化合物を、溶媒としてのエタノール中、パラジウム炭水素化触媒の存在下、1〜20barの圧力で水素雰囲気中で水素化し、引き続いて（ステップii）得られた−（CH₂）_g＋2−OH基を、例えば溶媒としてのジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素中、テトラブロモメタンおよびトリフェニルホスフィンで処理することによってハロゲン化することによって達成することができる。その後の大環状化は、好ましくは、式（IIIh）の化合物を、必要に応じて圧力管および電子レンジを使用して、20℃〜120℃、好ましくは60℃〜100℃の温度で、エーテル性溶媒、例えば1，4−ジオキサン、THFまたは1，2−ジメトキシエタン、好ましくは1，4−ジオキサン中、塩基、例えばカリウムtert−ブトキシドの存在下で反応させることによって達成することができる。

式（Vh）の出発材料は、スキーム1と同様に、例えば、式（VI）の化合物（式中、FG²はハロゲン原子、例えば臭素を表し、R^p1は−（CH₂）−OH基を表す）を使用することによって入手可能であり、式（VI）の化合物を（a）当業者に周知の方法、例えばSwern酸化によって対応するアルデヒド（式中、R^p1は−C（＝O）H基を表す）に酸化し、引き続いて（b）前記アルデヒドを周知のWittigまたはWadsworth−Horner−Emmonsオレフィン化反応で適切なホスホニウム塩と反応させ、（c）その後、例えば保護基の除去または対応するカルボン酸エステルの還元によって、前記ホスホニウム塩中に存在する前駆体基から末端ヒドロキシ基を確立し、式（VI）の対応するヒドロキシアルケニル化合物（式中、R^p1は−CH＝CH−（CH₂）_g−OH基を表す）を得て、最後に（d）スキーム1に概説されるように式（VII）の化合物と鈴木カップリングすることができる。
スキーム2i

同様の様式で、スキーム2iに示されるように、R⁷（一般式（I）の化合物について定義される基Aの特徴である）およびR⁶が一緒になって、^＃＃−CH＝CH−（CH₂）_g−^＃基を形成し、^＃がインドール窒素原子との結合点を表し、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点を表す式（IIi）の化合物は、スキーム2hの文脈で定義される式（Vh）の化合物から、その−CH＝CH−（CH₂）_g−OH基を−CH＝CH−（CH₂）_g−LG¹¹基に変換して、式（IIIi）の化合物（式中、R^p1は−CH＝CH−（CH₂）_g−LG¹¹基（式中、同様に、LG¹¹は脱離基、好ましくはブロモを表す）を表し、R^p2（一般的合成経路、スキーム1参照）は水素原子を表す）を得ることによって、得ることができる。その後、式（IIIi）の前記化合物を、分子内求核置換に供して、式（IIi）の対応する大環状中間体を得ることができる。

前記−CH＝CH−（CH₂）_g−OH基中に存在するヒドロキシ基の脱離基への前記変換は、有利には、例えばハロゲン化、例えば溶媒としてのジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素中、テトラブロモメタンおよびトリフェニルホスフィンによる処理によって達成することができる。その後の大環状化は、好ましくは、20℃〜120℃の温度で、エーテル性溶媒、例えば1，4−ジオキサン、THFもしくは1，2−ジメトキシエタン、または双極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）もしくはN−メチルピロリジン−2−オン中、塩基、例えば炭酸セシウムまたはカリウムtert−ブトキシドの存在下で、式（IIIi）の化合物を反応させることによって達成することができる。
スキーム2j

スキーム2jに概説されるように、R⁷（一般式（I）の化合物について定義される基Aの特徴である）およびR⁶が一緒になって、^＃＃−CH₂−O−（CH₂）_h−O−（CH₂）_i−^＃基を形成し、^＃がインドール窒素原子との結合点を表し、^＃＃がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点を表す式（IIj）の化合物は、式（IVj）の化合物（式中、指数「h」および「i」は互いに独立に、2、3、4、5および6から選択される整数を表し、但し、指数「h」および「i」を表す整数の和は8を超えず、LG¹²およびLG¹³は互いに独立に、脱離基、好ましくはヨードを表す）と反応させて、式（IIj）の対応する大環状中間体を直接得ることによって、式（Vj）の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびLは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eは−C（＝O）OHの前駆体として作用するのに適した基またはテトラゾール−5−イル基、好ましくは−C（＝O）O−C_1〜4−アルキルを表し、R^p2は水素原子を表し、R^p1（一般的合成経路、スキーム1参照）はヒドロキシメチル基を表す）から得ることができる。前記指数「h」および「i」が互いに異なる場合、位置異性体混合物（反応生成物中の「h」および「i」の逆配置）が得られ、これは当業者に公知の方法、例えば分取HPLCによって分離され得る。

前記反応は、好ましくは、15℃〜100℃、好ましくは15℃〜80℃の温度で、ビス−（2−メトキシエチル）エーテルなどの溶媒中、塩基、例えばアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩の存在下で、式（Vj）の化合物を式（IVj）の化合物と反応させることによって達成することができる。
スキーム2k

スキーム2kに概説されるように、R¹⁰（一般式（I）の化合物について定義される基Aの特徴である）およびR⁶が一緒になって、^＃＃−O−（CH₂）_h−O−（CH₂）_i−^＃基を形成し、^＃がインドール窒素原子との結合点を表し、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニル炭素原子との結合点を表す式（IIk）の化合物は、式（IVj）の化合物（式中、指数「h」および「i」は互いに独立に、2、3、4、5および6から選択される整数を表し、但し、指数「h」および「i」を表す整数の和は8を超えず、LG¹²およびLG¹³は互いに独立に、脱離基、好ましくはブロモを表す）と反応させて、式（IIk）の対応する大環状中間体を直接得ることによって、式（Vk）の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびLは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eは−C（＝O）OHの前駆体として作用するのに適した基またはテトラゾール−5−イル基、好ましくは−C（＝O）O−C_1〜4−アルキルを表し、R^p2は水素原子を表し、R^p1（一般的合成経路、スキーム1参照）はヒドロキシ基を表す）から得ることができる。前記指数「h」および「i」が互いに異なる場合、位置異性体混合物（反応生成物中の「h」および「i」の逆配置）が得られ、これは当業者に公知の方法、例えば分取HPLCによって分離され得る。

前記反応は、好ましくは、20℃〜150℃、好ましくは60℃〜100℃の温度で、双極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）またはN−メチルピロリジン−2−オン、好ましくはDMA中、塩基、例えばアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩、好ましくは炭酸セシウムの存在下で、式（Vk）の化合物を式（IVj）の化合物と反応させることによって達成することができる。
スキーム2m

同様の様式で、スキーム2mに概説されるように、R¹⁰（一般式（I）の化合物について定義される基Aの特徴である）およびR⁶が一緒になって、^＃＃−O−（CH₂）_h−N（R¹⁵）−（CH₂）_i−^＃基を形成し、^＃がインドール窒素原子との結合点を表し、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニル炭素原子との結合点を表す式（IIm）の化合物は、式（IVm）の化合物（式中、指数「h」および「i」は互いに独立に、2、3、4、5および6から選択される整数を表し、但し、指数「h」および「i」を表す整数の和は8を超えず、LG¹⁴およびLG¹⁵は互いに独立に、脱離基、好ましくはブロモを表し、R¹⁵は一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させて、式（IIm）の対応する大環状中間体を直接得ることによって、スキーム2kの文脈で定義されるように、式（Vk）の化合物から得ることができる。前記指数「h」および「i」が互いに異なる場合、位置異性体混合物（反応生成物中の「h」および「i」の逆配置）が得られ、これは当業者に公知の方法、例えば分取HPLCによって分離され得る。

前記反応は、好ましくは、20℃〜150℃の温度で、双極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）またはN−メチルピロリジン−2−オン中、塩基、例えばアルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩、好ましくは炭酸セシウムの存在下で、式（Vk）の化合物を式（IVm）の化合物と反応させることによって達成することができる。
スキーム2n

スキーム2nに概説されるように、R¹⁰（一般式（I）の化合物について定義される基Aの特徴である）およびR⁶が一緒になって、^＃＃−O−（CH₂）_j−^＃基を形成し、^＃がインドール窒素原子との結合点を表し、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニル炭素原子との結合点を表す式（IIn）の化合物は、式（IVn）の化合物（式中、LG¹⁶およびLG¹⁷は互いに独立に、脱離基、好ましくはブロモを表し、指数「j」は2、3、4、5、6、7、8および9から選択される整数を表す）と反応させて、式（IIn）の対応する大環状中間体を直接得ることによって、スキーム2kの文脈で定義されるように、式（Vk）の化合物から得ることができる。

前記反応は、好ましくは、必要に応じて圧力管および電子レンジを使用して、20℃〜120℃、好ましくは60℃〜100℃の温度で、エーテル性溶媒、例えば1，4−ジオキサン、THFまたは1，2−ジメトキシエタン、好ましくはTHF中、塩基、例えばアルカリアルコキシド、好ましくはカリウム2−メチルプロパン−2−オレート（本明細書では、カリウムtert−ブチレートまたはカリウムtert−ブトキシドとも呼ばれる）の存在下で、式（Vk）の化合物を式（IVn）の化合物と反応させることによって達成することができる。
スキーム2o

スキーム2oによっておよびいくらかスキーム2cと同様に、R¹⁰（一般式（I）の化合物について定義される基Aの特徴である）およびR⁶が一緒になって、^＃＃−O−（CH₂）_d−CH＝CH−（CH₂）_e−^＃基を形成し、^＃がインドール窒素原子との結合点を表し、^＃＃がR¹⁰置換基を有するフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニル炭素原子との結合点を表す式（IIo）の化合物は、式（IVc）の化合物と反応させ、引き続いて式（IVd）の化合物（式中、指数「d」および「e」は互いに独立に、1、2、3、4、5および6から選択される整数を表し、但し、指数「d」および「e」を表す整数の和は7を超えず、LG⁴およびLG⁵は互いに独立に、脱離基を表す）と反応させて、式（IIIo）の化合物（式中、R^p1は−O−（CH₂）_d−CH＝CH₂基を表し、R^p2は−（CH₂）_e−CH＝CH₂基を表す）を得ることによって、スキーム2kの文脈で定義されるように、式（Vk）の化合物から得ることができる。その後、式（IIIo）の前記化合物を、閉環メタセシス（RCM）反応（例えば、Chem．Rev．、2009、109（8）、3783〜3816頁参照）に供して、式（IIo）の対応する大環状中間体を得ることができる。

上記の変換の順序は、有利には、式（Vk）の化合物を適切な溶媒、例えばTHF、ジメチルホルムアミド（DMF）またはジメチルアセトアミド（DMA）中、1当量の適切な塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムを用いて脱プロトン化し、引き続いて式（IVc）の化合物を添加し、引き続いてさらに1当量の適切な塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムを添加し、引き続いて式（IVd）の化合物を添加することによって達成することができる。指数「d」および「e」が同一である場合はいつでも、前記塩基を一度に添加し、引き続いて式（IVc）または（IVd）の1つの試薬を添加することができる。その後の大環状化は、好ましくは式（IIIo）の化合物を、必要に応じて圧力管および電子レンジを使用して、0℃〜50℃の温度で、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムまたは1，2−ジクロロエタン中、それだけに限らないが、
（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム
または
（1，3−ビス−（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（o−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム
によって例示される閉環メタセシスの実施に適した触媒の存在下で反応させることによって達成される。
C．式（I）の化合物への変換、スキーム3：
スキーム3

スキーム3によると、式（II）の化合物、例えば式（IIa）、（IIb）、（IIc）、（IIe）、（IIf）、（IIg）、（IIh）、（IIi）、（IIj）、（IIk）、（IIm）、（IIn）および（IIo）の化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、AおよびLは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eは−C（＝O）OHの前駆体として作用するのに適した基またはテトラゾール−5−イル基、好ましくはカルボン酸エステル基、例えば−C（＝O）O−C_1〜4−アルキル基またはベンジルエステルを表す）を、好ましくは、0℃〜100℃、好ましくは20℃〜60℃の温度で、水とTHFおよび／または式C₁〜C₃−アルキル−OHの脂肪族アルコール、好ましくはメタノールもしくはエタノールの混合物中、アルカリ水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、好ましくは水酸化リチウムと反応させ、その後、当業者によって知られており、例えば実験節に開示される、通常の後処理をすることによって、基R^5Eを一般式（I）の化合物について定義される基R⁵に変換することによって、式（I）の化合物に容易に変換することができる。

一般式（I）の前記化合物は、遊離酸として得られ得る、または当業者に公知の方法によって、その薬学的に許容される塩、例えばアルカリ塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類塩、例えばマグネシウムもしくはカルシウム塩、およびアンモニウム塩、例えば、アンモニウム（NH₄ ^＋）、ジエチルアンモニウム（本明細書では、N−エチルエタンアミン塩とも呼ばれる）またはトリエチルアンモニウム塩に変換され得る。式（IIb）の大環状中間体から得られる化合物などの、第四級窒素原子を特徴とする本発明の化合物は、典型的には、内部カルボン酸塩として、または塩化物、臭化物、メチルスルホネートなどの第四級窒素の対アニオンとの塩として単離される。さらに、R⁵が遊離カルボン酸基を表す式（I）の化合物を、場合により当業者に公知の方法（例えば：Bioorg．Med Chem．Lett．2006、16、3639〜3641；Bioorg．Med Chem．Lett．2012、22、713〜717；Org．Lett．2012、14（2）、556〜559参照）によってアシルスルホンアミドに変換することができる。

さらに、一般式（I）の前記化合物の単一エナンチオマーは、当業者に公知の方法、例えば上に記載され、以下で実験節において例示されるキラル固定相での分取HPLCによって得られ得る。
D．式（VI）および（VII）の出発材料への合成経路；式（I）の化合物への代替合成経路、スキーム4a〜4f：

以下のスキーム4a、4bおよび4cに概説されるように、上記のスキーム1の文脈で定義される、すなわちA’が、これに結合している基R^p1と一緒になって、一般式（I）の化合物について定義される基Aの前駆体として作用するのに適した基を表し、FG²が、式（VII）中に存在する基FG¹と組み合わせて、共に鈴木カップリングを可能にする官能基の対を表し；FG¹がクロロ、ブロモ、ヨードもしくはトリフルオロメタンスルホニル−基を表し、FG²が上に定義される基−B（OR^B）₂を表す、またはその逆も同様である、式（VI）の出発材料を調製するために、それだけに限らないが、この目的のために当業者に利用可能な合成経路を例示することを意図した種々のアプローチに従うことができる。好ましくは、FG²はブロモを表す。FG²がブロモを表す化合物の、FG²が基−B（OR^B）₂を表す化合物への変換は、当業者に周知の方法を使用して、概説される合成経路の種々のステップで可能である。
スキーム4a

スキーム4aは、A’がピラゾールから誘導される式（VI）の化合物、すなわち全て式（VI）の化合物の下位区分を構成する式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）および（VIe）の化合物、（同様に、式（VIc）、（VId）および（VIe）は式（VIa）の下位区分を構成する）の調製を可能にする合成経路を例示する。

Eが基−C（＝O）O−C₁〜C₆−アルキルを表し、R⁸が一般式（I）の化合物について定義されている式（VIII）の周知のピラゾールカルボキシレートから出発して、式（VIII）の前記化合物のN−ハロスクシンイミド、好ましくはN−ブロモスクシンイミド、または元素ハロゲン、例えば氷酢酸中の臭素（Br₂）による処理を使用して、式（IX）の化合物（式中、FG²はクロロ、ブロモ、ヨード、好ましくはブロモを表す）を調製することができる。式（IX）の前記化合物を、再度、N−ハロスクシンイミド、好ましくはN−ブロモスクシンイミドと、但しこの時点では過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤の存在下で、反応させて、式（X）の化合物（式中、LG¹⁸はクロロ、ブロモ、ヨード、好ましくはブロモを表す）を形成することができる。式（X）の前記化合物と、好ましくは適切な塩基の存在下での、適切なアルコールまたはフェノールの反応を、式（XI）の化合物（式中、R^9aはアルコキシメチル、ヘテロシクロキシメチル、アリールメトキシメチルまたはアリールオキシメチル基などの基を表し、よって、一般式（I）の化合物について定義される基R⁹のサブセットを構成する）のさらなる精緻化に使用することができる。次いで、式（XI）の化合物中に存在する−C（＝O）O−C₁〜C₆−アルキル基を、例えば、水素化アルミニウムリチウムまたはジイソブチルアルミニウムヒドリドを使用して、式（VIc）の対応する第一級アルコールに還元することができる。式（VIc）の前記第一級アルコールを、例えばテトラブロモメタンおよびトリフェニルホスフィンで処理することによって、LG¹⁹が脱離基、好ましくはブロモを表す式（VId）の化合物に、または例えば周知のSwern酸化によって、式（VIe）のアルデヒドにさらに精緻化することができる。したがって、式（XI）の化合物中に存在する−C（＝O）O−C₁〜C₆−アルキル基の前記処理は、適切なR^p1基の形成をもたらす。さらなるR^p1基およびそれらの前駆体は、市販の出発材料からおよび／または当業者に周知の方法を使用して精緻化することができる；具体的な指導的例については、例えば、以下の実験節の中間体20、21、22、78および79に関するプロトコルを参照されたい。

さらに、式（XIa）のピラゾール系中間体（式中、R^9bはC₁〜C₄−ハロアルキルまたはC₂〜C₄−ハロアルケニル基から選択される基を表し、よって、R^9bは一般式（I）の化合物について定義される基R⁹のさらに別のサブセットを構成する）を、周知の方法、例えば（i．）基LG¹⁸のアルカリ酢酸塩、例えば酢酸カリウムによる求核置換、引き続いて（ii．）得られたアクトキシメチル（actoxymethyl）基の、例えばエタノール還元における炭酸カリウムによる切断、および（iii．）二酸化マンガンなどの薬剤による酸化によって、基−CH₂LG¹⁸をホルミル基に変換して、式（Xa）のホルミルピラゾール誘導体を得ることによって、式（X）の上記化合物から調製することができる。その後、式（Xa）の前記ホルミルピラゾール誘導体を、例えば公知の方法を使用して、例えばジフルオロ（トリフェニルホスホニオ）アセテートと反応させることによって（例えば、J．Org．Chem．2014、79、7122〜7131またはChem．Commun．2013、49、7513〜7515参照）、上で定義される式（XIa）の中間体に変換することができる。

式（VIII）の化合物は、当業者に周知であり、多くの場合市販されている、あるいは、公知の方法によって（例えば、Chem．Rev．2011、111、6984〜7034；JP2001335564 A；Org．Lett．、2011、13（6）、1436〜1439頁；J．Org．Chem．2003、68（15）、5977〜5982）、容易に入手可能な前駆体化合物（具体例については、例えば中間体92、96および122に関するプロトコルを参照されたい）から調製することができる。

同様の様式で、Eが基−C（＝O）O−C₁〜C₆−アルキルを表し、R⁸が一般式（I）の化合物について定義されている式（VIIIa）のピラゾールカルボキシレートを、R⁹が水素原子を表す式（VIa）の化合物に精緻化することができる。同様に、R⁹がメチル基を表す式（VIa）の化合物を、例えば水素化アルミニウムリチウムまたはジイソブチルアルミニウムヒドリドを使用して、式（IX）の化合物を還元に直接供することによって調製することができる。

さらに、上記の式（VIII）の化合物の式（VIc）、（VId）および（VIe）の化合物への変換と同様に、式（VIIIb）および（VIIIc）の位置異性体ピラゾールカルボキシレートを式（VIb）のピラゾール誘導体に精緻化することができる。
スキーム4b

スキーム4bに概説されるように、式（XIb）のピラゾール中間体（式中、R^9cはC₁〜C₆−アルキル−O−基またはC₁〜C₄−ハロアルコキシ基を表し、よって、R^9cは、一般式（I）の化合物について定義される基R⁹のさらに別のサブセットを構成する）を、N，N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、アルカリ炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、R^9cの導入に適した化合物、例えば式C₁〜C₆−アルキル−Br、C₁〜C₆−アルキル−IもしくはC₁〜C₄−ハロアルキル−Iの化合物またはナトリウムクロロ（ジフルオロ）アセテートと反応させて、式（IXa）の化合物を得ることによって、式（VIIId）のヒドロキシピラゾール（式中、Eは、基−C（＝O）O−C₁〜C₆−アルキルを表し、R⁸は一般式（I）の化合物について定義される）から調製することができる。その後の例えばアセトニトリル中N−ハロスクシンイミド、好ましくはN−ブロモスクシンイミドによる、または例えば氷酢酸中臭素（Br₂）などの元素ハロゲンによる、式（IXa）の前記化合物の処理を使用して、式（XIb）の化合物（式中、FG²はクロロ、ブロモ、ヨード、好ましくはブロモを表す）を調製することができる。
スキーム4c

スキーム4cは、A’がフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルから誘導される式（VI）の化合物、すなわち式（VI）のさらに別の下位区分を構成する式（VIf）の化合物の調製を可能にする合成経路を例示する。

式（XII）の化合物（式中、R¹¹、R¹²およびR¹³は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、CR¹¹、CR¹²またはCR¹³から選択される基の1つまたは2つは窒素原子によって置き換えられていてもよく、FG²は、式（VII）中に存在する基FG¹と組み合わせて、共に鈴木カップリングを可能にする官能基の対を表し；FG¹はクロロ、ブロモ、ヨードもしくはトリフルオロメタンスルホニル−基を表し、FG²は上に定義される基−B（OR^B）₂を表す、またはその逆も同様であり、PG³は保護基を表す）から出発して、式（VIf）の化合物（式中、R^p1はヒドロキシ基を表す）を容易に得ることができる。同様に、式（XIII）の化合物（式中、R¹¹、R¹²およびR¹³は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、CR¹¹、CR¹²またはCR¹³から選択される基の1つまたは2つは窒素原子によって置き換えられていてもよく、FG²は、式（VII）中に存在する基FG¹と組み合わせて、共に鈴木カップリングを可能にする官能基の対を表し；FG¹はクロロ、ブロモ、ヨードもしくはトリフルオロメタンスルホニル−基を表し、FG²は上に定義される基−B（OR^B）₂を表す、またはその逆も同様であり、Eは基−C（＝O）O−C₁〜C₆−アルキルを表す）を、前述のスキーム、特にスキーム4aの文脈で論じられる方法と同様に、式（VIf）の化合物（式中、R^p1は−CH₂−OH基、−C（＝O）H基または−CH₂−LG²⁰基（式中、LG²⁰は脱離基、好ましくはブロモを表す）を表す）に変換することができる。

式（XII）および（XIII）の化合物は、かなりの多様性で、市販されており、当業者に公知である。公知の方法を使用して、基R¹¹、R¹²およびR¹³を、合成の種々の段階で、公知の方法を使用して広く修飾することができる。式（XII）の化合物中に存在する保護基およびそれらの除去方法は、当業者に周知である。例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第4版、Wiley 2006を参照されたい。

式（VII）のインドール系出発材料（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびLは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eは−C（＝O）OHの前駆体として作用するのに適した基またはテトラゾール−5−イル基、好ましくは基−C（＝O）O−C_1〜4−アルキルを表し、FG¹はクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニル−基または基−B（OR^B）₂、好ましくは基−B（OR^B）₂を表す）は、当業者に周知の方法を使用して調製することができる。例えば、Journal of Medicinal Chemistry、2015、58、2180〜2194を参照されたい。前記アプローチを、以下の実験節で中間体13〜19の合成を記載するプロトコルによって詳細に例示する。前記基−B（OR^B）₂は、ボロン酸部分（R^B＝−H）またはボロン酸のアルキルエステル、例えば、そのイソプロピルエステル（R^B＝C₁〜C₄−アルキル、例えば−CH（CH₃）₂）、またはボロン酸中間体が環状ボロン酸エステルを形成するピナコールなどのジオールから得られるエステル、好ましくは4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン（R^B−R^B＝C₂〜C₆−アルキレン、好ましくは−C（CH₃）₂−C（CH₃）₂−）であり得る。ボロン酸誘導体の代わりに、−BF₄ ⁻が−B（OR^B）₂部分に取って代わるテトラフルオロボレートも使用することができる。
スキーム4d

スキーム4dは、インドール部分のC−3炭素原子が−L−R⁴によって置換されておらず、置換が完全にないという点で、式（VII）の上記インドール出発材料とは異なる式（VIIx）のインドール出発材料を使用する一般式（I）の化合物についての修正された一般的合成経路を概説する。

一般的な意味で、およびスキーム1に関する議論と同様に、式（VIIx）のインドール出発材料（式中、R¹、R²およびR³は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eは−C（＝O）OHの前駆体として作用するのに適した基またはテトラゾール−5−イル基、好ましくは基−C（＝O）O−C_1〜4−アルキルを表し、FG¹はクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニル−基または基−B（OR^B）₂、好ましくは基−B（OR^B）₂を表す）を、周知の鈴木カップリングで、式（VI）の化合物（式中、A’は、これに結合している基R^p1と一緒になって、一般式（I）の化合物について定義される基Aの前駆体として作用するのに適した基を表す）と反応させて、式（Vx）の化合物を得ることができる。式（VIIx）のインドール出発材料は当業者に周知であり、場合によっては市販されている。その後のステップ（または一連のステップ）で、大環状コアを、スキーム2a〜2oの文脈で概説および議論されたものなどのアプローチ、または同様の方法を使用して精緻化して、式（IIx）の大環状中間体化合物を得ることができる。その後、式（IIx）の前記中間体化合物を、0℃〜80℃の温度で、テトラヒドロフランなどの溶媒中、例えばN−ヨードスクシンイミドなどのN−ハロスクシンイミドを用いたハロゲン化反応に供して、式（IIy）の中間体化合物（式中、インドールのこれまで未置換のC−3炭素はハロゲン化、好ましくはヨウ素化されている）を得て、式（IIy）の前記化合物に、基−L−R⁴（式中、R⁴およびLは一般式（I）の化合物について定義される通りである）または適切な前駆体基の導入に適した種々の遷移金属触媒、好ましくはパラジウム触媒カップリング反応を受けさせることができる。このような試薬は、アルキン（周知の薗頭カップリングにおいて使用される）またはビニルボロン酸誘導体（周知の鈴木カップリングにおいて使用される）であり得る。こうして導入されたインドールのC−3に結合したアルケニルまたはアルキニル置換基の変換を、周知の方法、例えば接触水素化分解またはヒドロホウ素化、引き続いて光延カップリング（例えば：K．C．K．Swamyら、Chem．Rev．2009、109、2551）によってL−R⁴基に変換して、式（II）の化合物を得て、これを上記のスキ
ーム3の文脈で記載されるように一般式（I）の化合物に変換することができる。
スキーム4e

前記ビニルボロン酸誘導体は、例えばヒドロホウ素化および光延エーテル化を介した−L−R⁴基のさらなる精緻化を必須にするさらなる置換がなくてもよく、または例えば、一般式（I）の化合物について定義され、スキーム4eに示される基R⁴へのアリルエーテルを既に特徴として、式（IIz−1）の得られた中間体中に存在するオレフィン性二重結合の水素化へのさらなる精緻化を制限し、式（IIz−2）の進んだ中間体をもたらしてもよい。
スキーム4f

スキーム4fは、式（VIIx−1）のインドリルボロン酸誘導体（式中、R¹、R²およびR³は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eは−C（＝O）OHの前駆体として作用するのに適した基またはテトラゾール−5−イル基、好ましくは基−C（＝O）O−C_1〜4−アルキルを表し、FG¹は基−B（OR^B）₂を表す）から出発して、限定されないが、スキーム4dに概説される一般的アプローチを例示するより具体的な合成経路を要約している。前記基−B（OR^B）₂は、ボロン酸部分（R^B＝−H）またはボロン酸のアルキルエステル、例えば、そのイソプロピルエステル（R^B＝C₁〜C₄−アルキル、例えば−CH（CH₃）₂）、またはボロン酸中間体が環状ボロン酸エステルを形成するピナコールなどのジオールから得られるエステル、好ましくは4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン（R^B−R^B＝C₂〜C₆−アルキレン、好ましくは−C（CH₃）₂−C（CH₃）₂−）であり得る。式（VIIx−1）の前記インドリルボロン酸誘導体を、周知の鈴木カップリングで、式（VI−1）のピラゾール誘導体（式中、R⁸およびR⁹は一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させて、式（Vx−1）の化合物を得ることができる。

前記鈴木カップリング反応は、スキーム1の考察で列挙されるパラジウム触媒、好ましくはクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）］パラジウム（II）（本明細書ではXPhos Pd G2とも呼ばれる）によって触媒することができる。

この反応は、好ましくは、1，2−ジメトキシエタン、1，4−ジオキサン、DMF、THFもしくはn−プロパノールまたはこれらの混合物などの溶媒中で、場合により水との混合物中、好ましくはTHFと水の混合物中で、塩基、例えば炭酸カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液またはリン酸カリウム、好ましくはリン酸カリウムの存在下で行われる。

反応を、室温（すなわち、20℃）〜溶媒の沸点に及ぶ温度で行う。さらに、反応を、圧力管および電子レンジを用いて、沸点より上の温度で行うことができる。（鈴木カップリングの総説については、D．G．Hall、Boronic Acids、2005 WILEY−VCH Verlag GmbH＆Co．KGaA、Weinheim、ISBN 3−527−30991−8およびその中に引用されている参考文献参照）。

式（VIIx−1）のインドリルボロン酸誘導体は、例えば、当業者に公知であり、場合によっては市販されている対応する7−ブロモ−または7−ヨードインドールから、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ−1，3，2−ジオキサボロランなどの適切なジボロン試薬を用いた鈴木カップリングを介して容易に入手可能である。

その後、得られた式（Vx−1）の中間体化合物を、上記のスキーム2dの文脈で論じられる方法に従って、式（IVe）の化合物（式中、指数「d」および「e」は互いに独立に、1、2、3、4、5および6から選択される整数を表し、但し、指数「d」および「e」を表す整数の和は7を超えず、LG⁶およびLG⁷は互いに独立に、脱離基、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードを表す）と反応させ、その後、上記のスキーム2eの文脈で論じられる方法に従って、得られた式（IIc−1）の大環状化合物中に存在するオレフィン性二重結合を水素化分解して、式（IIe−1）の大環状中間体化合物を得ることができる。

式（IIe−1）の前記大環状中間体化合物をさらにヨウ素化して、式（IIe−2）の中間体化合物を得て、これを鈴木または薗頭カップリングに供して、式（IIe−3）の中間体化合物を得ることができ、スキーム4d、4eおよび3の文脈で概説される方法に従って、最終的に対応する式（I）の化合物に変換することができる。

例示の変形の前および／または後で、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^5E、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R^p1およびR^p2などの置換基のいずれかの修飾を行うことができる。しかしながら、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識に従って、他の経路を使用して標的化合物を合成してもよい。同様に、前記置換基の適切な場合により保護された前駆体基を、例えば以下の実験節の中間体47〜59中のR⁴について例示されるように、上記スキームの文脈で記載される合成経路を通して運んで、一般式（I）について定義される実際の置換基に精緻化することができる。

前記修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、エステルもしくはカルボキサミドの形成もしくは切断、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基の別の相互変換を可能にする官能基を導入する変換が含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第4版、Wiley 2006参照）。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。

さらなる態様によると、本発明は、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（II）の中間体化合物：

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、AおよびLは請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eはカルボン酸エステル基またはベンジルエステルを表す）
を、0℃および100℃を含む0℃〜100℃の温度で、水とTHFおよび／または式C₁〜C₃−アルキル−OHの脂肪族アルコールの混合物中、アルカリ水酸化物と反応させて、基R^5Eを一般式（I）の化合物について定義される基R⁵に変換し、その後、場合により、遊離酸基R⁵をその薬学的に許容される塩に変換して、一般式（I）の化合物

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、AおよびLは請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を得て、その後、場合によりキラル固定相での分取HPLCによってエナンチオマーを分離するステップを含む方法を提供する。

さらなる態様によると、本発明は、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（II）の中間体化合物

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、AおよびLは請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eはカルボン酸エステル基またはベンジルエステルを表す）
を、0℃〜100℃、好ましくは20℃〜60℃の温度で、水とTHFおよび／または式C₁〜C₃−アルキル−OHの脂肪族アルコール、好ましくはメタノールもしくはエタノールの混合物中、アルカリ水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、好ましくは水酸化リチウムと反応させて、基R^5Eを一般式（I）の化合物について定義される基R⁵に変換し、その後、場合により、遊離酸基R⁵をその薬学的に許容される塩に変換して、一般式（I）の化合物

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、AおよびLは請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を得て、その後、場合によりキラル固定相での分取HPLCによってエナンチオマーを分離するステップを含む方法を網羅する。

本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、一般式（I）の本発明の化合物を調製する方法を提供する。

さらなる態様によると、本発明は、上記の一般式（I）の化合物の調製に有用な中間体化合物を提供する。

特に、本発明は、一般式（II）の中間体化合物

、
（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、AおよびLは請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eはカルボン酸エステル基またはベンジル基を表す）
を提供する。

別の態様によると、本発明は、上で定義される一般式（I）の化合物を調製するための前記中間体化合物の使用を提供する。

別の態様によると、本発明は、一般式（I）の化合物を調製するために一般式（II）の中間体化合物を使用する方法を提供する。

本発明は、下記の本文の実施例節で開示される中間体化合物を提供する。

本発明は、上記の一般式（II）の中間体化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせを提供する。

本発明の一般式（I）の化合物は、当業者に知られている任意の方法によって、本明細書に記載されている任意の塩、好ましくは薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、本発明の一般式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
方法および投与

本発明の一般式（I）の化合物は、共に予測され得なかった作用および薬物動態プロファイルの有益な薬理学的スペクトルを実証する。驚くべきことに、本発明の化合物は、MCL−1活性を有効に阻害することが分かっており、そのため、前記化合物を、ヒトおよび動物における疾患、好ましくは過剰増殖性障害の治療または予防に使用することが可能である。

本明細書で使用される場合、「予防」には、統計的サンプルにおいて、障害または状態の開始前に投与した場合に、未処理対照試料と比較して処理試料における障害もしくは状態の発生を減少させる、または未処理対照試料と比較して障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状の開始を遅らせるもしくはその重症度を低減する化合物の使用が含まれる。

本発明の化合物を利用して、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害、遮断、低減および／または減少させる、ならびに／あるいはアポトーシスを誘導することができる。開示される方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の一般式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。

過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。

乳がんの例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。

気道のがんの例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。

脳がんの例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。

男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣がんが含まれる。

女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰がん、ならびに子宮の肉腫が含まれる。

消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がんが含まれる。

尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓がんが含まれる。

目のがんには、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。

肝がんの例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。

皮膚がんには、それだけに限らないが、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが含まれる。

頭頸部がんには、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、および口腔がんおよび扁平細胞が含まれる。

リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。

肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。

白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。

本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管新生に関連する疾患を含む血管新生障害を治療する方法も提供する。

血管新生の不適切な異所性発現は生物にとって有害となり得る。いくつかの病理学的状態が外来性血管の成長に関連している。これらには、例えば、糖尿病網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症［Aielloら、New Engl．J．Med．、1994、331、1480；Peerら、Lab．Invest．、1995、72、638］、加齢黄斑変性（AMD）［Lopezら、Invest．Opththalmol．Vis．Sci．、1996、37、855］、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（RA）、再狭窄、ステント内再狭窄および移植血管閉塞が含まれる。さらに、癌性および腫瘍性組織に関連する血液供給増加は、急速な腫瘍拡大および転移をもたらす成長を促進する。さらに、腫瘍中での新たな血管およびリンパ管の成長は、急速に分裂している細胞のための脱出経路を提供し、がんの転移および結果としての広がりを促進する。したがって、本発明の一般式（I）の化合物を利用して、例えば、血管形成を阻害するおよび／または低減することにより；内皮細胞増殖もしくは血管新生に関与する他の経路を阻害する、遮断する、低減するおよび／または減少させる、ならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより上記血管新生障害のいずれかを治療および／または予防することができる。

これらの障害はヒトにおいてよく特徴付けられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。

「対象」とは、それだけに限らないが、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物、例えばウシ、ウマ、イヌ、ヒツジまたはネコを含む哺乳動物を意味する。

本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態と戦う、これを緩和する、低減する、軽減するおよび／または改善する目的での対象の管理または介護である。

本発明の化合物は、腫瘍成長の前処理を用いてまたは用いないで、特に、全ての適応症および病期の固形腫瘍の腫瘍成長および転移の特に治療および予防、すなわち予防法に使用することができる。

一般に、本発明の化合物または医薬組成物と組み合わせた化学療法剤および／または抗がん剤の使用は、
1．いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の成長を低減する上でより優れた有効性を呈する、または腫瘍を排除しさえする、
2．投与される化学療法剤のより少量の投与を提供する、
3．単一薬剤化学療法および一定の他の併用療法で観察されるよりも、有害な薬理学的合併症が少なく、患者において十分に耐容される化学療法治療を提供する、
4．哺乳動物、特にヒトにおけるより広範な種類の異なるがんの治療を提供する、
5．治療患者の中でより高い応答を提供する、
6．標準的な化学療法治療と比較して長い治療患者の生存時間を提供する、
7．腫瘍進行のためのより長い時間を提供する、および／または
8．他のがん剤組み合わせが拮抗作用を生じる既知の例と比較して、単独で使用される薬剤の有効性および耐容性と少なくとも同様に良好な有効性および耐容性をもたらす
のに役立つ。

さらに、本発明の一般式（I）の化合物を放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて使用することもできる。

本発明のいくつかの実施形態では、本発明の一般式（I）の化合物を使用して細胞を放射線に対して感作させることができる、すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。いくつかの実施形態では、細胞を、少なくとも1種の本発明の一般式（I）の化合物で処理する。

したがって、本発明はまた、細胞を死滅させる方法であって、細胞が従来の放射線治療と組み合わせて1種または複数の本発明の化合物を投与される方法も提供する。

本発明はまた、細胞を、より細胞死を受けやすくする方法であって、細胞死を引き起こすまたは誘導するために細胞が細胞の処理前に1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物で処理される方法も提供する。いくつかの実施形態では、正常な細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞を1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物で処理した後に、細胞を少なくとも1種の化合物もしくは少なくとも1つの方法、またはこれらの組み合わせで処理する。

本発明の他の実施形態では、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理することによって細胞を死滅させる、すなわち細胞を1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物で処理して、細胞を細胞死に感作させた後に、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理して細胞を死滅させる。本発明で有用なDNA損傷剤には、それだけに限らないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌物質および突然変異誘発物質が含まれる。

他の実施形態では、細胞を少なくとも1つの方法で処理してDNA損傷を引き起こすまたは誘導することによって細胞を死滅させる。このような方法には、それだけに限らないが、経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘導（ここでは変化がDNA損傷をもたらす）が含まれる。非限定的例として、細胞のDNA修復経路を阻害し、それによってDNA損傷の修復を防ぐ、および細胞のDNA損傷の異常な蓄積をもたらすことができる。

いくつかの実施形態では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の前に、本発明の一般式（I）の化合物を細胞に投与する。いくつかの実施形態では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導と同時に、本発明の一般式（I）の化合物を細胞に投与する。いくつかの実施形態では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導を開始した直後に、本発明の一般式（I）の化合物を細胞に投与する。

いくつかの実施形態では、細胞がインビトロである。いくつかの実施形態では、細胞がインビボである。

したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、細胞の増殖を阻害するおよび／または細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、細胞を請求項1から6のいずれか一項に記載の式（I）の化合物と接触させるステップを含む方法を含む。

さらにいくつかの実施形態では、本発明は、疾患を治療するために一般式（I）の化合物を使用する方法を含む。

特に、いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患、さらに特にがんを治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を投与するステップを含む方法を含む。

さらにいくつかの実施形態では、本発明は、がん、特にリンパ腫、非ホジキンリンパ腫型、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、急性白血病、急性骨髄性白血病型、多発性骨髄腫、卵巣がんを治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の請求項1から6のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を投与するステップを含む方法を含む。

さらにいくつかの実施形態では、本発明は、がん、特に多発性骨髄腫、卵巣癌、急性単球性白血病、黒色腫および肺がんを治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の請求項1から6のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を投与するステップを含む方法を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、特にがん疾患が多発性骨髄腫、卵巣癌、急性単球性白血病、黒色腫および肺がんであるがんを治療する方法に使用するための一般式（I）の化合物を提供する。

さらにいくつかの実施形態では、本発明は、がん、特に乳がん；肺がん；非ホジキンリンパ腫型、GC−DLBCL＊およびABC−DLBCL＊＊亜型を含むびまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、ならびにマントル細胞リンパ腫を含むリンパ腫；急性白血病、急性骨髄性白血病型、急性単球性白血病；黒色腫；多発性骨髄腫；卵巣がん；膵臓がんを治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の請求項1から6のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を投与するステップを含む方法を含む。GC−DLBCLは胚B細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を意味し、＊＊ABC−DLBCLは活性化B細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を意味する。

さらにいくつかの実施形態では、本発明は、がん、特に乳がん、肺がん、GC−DLBCL＊およびABC−DLBCL＊＊亜型を含むびまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、マントル細胞リンパ腫、急性単球性白血病、黒色腫、卵巣がん、膵臓がんを治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の請求項1から6のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を投与するステップを含む方法を含む。さらに別の態様によると、本発明は、疾患の治療に使用するための式（I）の化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、細胞の増殖を阻害するおよび／または細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、細胞を請求項1から6のいずれか一項に記載の式（I）の化合物と接触させるステップを含む方法に使用するための一般式（I）の化合物を含む。特に、いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療する方法に使用するための一般式（I）の化合物であって、さらに特に過剰増殖性疾患ががんである、なおさらに特にがん疾患がリンパ腫、非ホジキンリンパ腫型、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、卵巣がん、多発性骨髄腫、急性白血病および急性骨髄性白血病である、化合物を含む。特に、いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療する方法に使用するための一般式（I）の化合物であって、さらに特に過剰増殖性疾患ががんである、なおさらに特にがん疾患が乳がん；肺がん；非ホジキンリンパ腫型、GC−DLBCL＊およびABC−DLBCL＊＊亜型を含むびまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、ならびにマントル細胞リンパ腫を含むリンパ腫；急性白血病、急性骨髄性白血病型、急性単球性白血病；黒色腫；多発性骨髄腫；卵巣がん；膵臓がんである、化合物を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患、特にがん、さらに特にリンパ腫、非ホジキンリンパ腫型、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、卵巣がん、多発性骨髄腫、急性白血病および急性骨髄性白血病型を治療するための医薬品を製造するための、一般式（I）の化合物の使用を含む。

本発明による化合物が、全身活性および／または局所活性を有することが可能である。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、膣、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路を介して、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。

これらの投与経路のために、本発明による化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。

経口投与のために、本発明による化合物を、本発明の化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達する当分野で公知の剤形、例えば錠剤（非コーティングまたは例えば、遅延溶解するもしくは可溶性である腸溶性もしくは制御放出コーティングによるコーティング錠）、経口崩壊錠、フィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、粉末、乳剤、懸濁液、エアロゾール剤または溶液に製剤化することが可能である。本発明による化合物を結晶形態および／または非晶質および／または溶解形態で前記剤形に組み込むことが可能である。

非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内）達成することができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注射および点滴用製剤である。

他の投与経路に適した例には、吸入のための医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬、点鼻液または鼻腔スプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤／フィルム／ウエハー／カプセル剤；坐剤；点眼薬、眼軟膏、眼浴、眼球インサート、点耳剤、耳スプレー、耳散剤、耳リンス、耳タンポン；膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、乳剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。

本発明による化合物を、言及される投与形態に組み込むことができる。これは、薬学的に適切な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。薬学的に適した賦形剤には特に以下が含まれる
・充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えば、Avicel（登録商標）など）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Di−Cafos（登録商標）など））、
・軟膏基剤（例えば、黄色ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、蝋、羊毛蝋、羊毛蝋アルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えば、Lanette（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Span（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えば、Cremophor（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Pluronic（登録商標）など））、
・緩衝剤、酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散性シリカ）、
・増粘剤、ゲル形成剤、増ちょう剤および／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Carbopol（登録商標）など）；アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Explotab（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えば、AcDiSol（登録商標）など））、
・流動調節剤、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ（例えば、Aerosil（登録商標）など））、
・コーティング材料（例えば、糖、シェラック）および迅速にまたは修飾された様式で溶解するフィルムまたは拡散膜のためのフィルム形成剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）など））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコーならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなど））、
・保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料（例えば、酸化鉄、二酸化チタンなど））、ならびに
・香味剤、甘味剤、香味−および／または臭気マスキング剤。

本発明はさらに、少なくとも1種の本発明による化合物を、慣用的に1種または複数の薬学的に適した賦形剤と一緒に含む医薬組成物、および本発明によるそれらの使用に関する。

いくつかの実施形態では、本発明は、特に過剰増殖性障害、特にがんを治療および／または予防するための、少なくとも1種の本発明の一般式（I）の化合物と、少なくとも1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬組成物、特に医薬品を含む。

特に、本発明は、以下を含む医薬組み合わせを含む：
・1種または複数の第1の有効成分、特に上に定義される一般式（I）の化合物、および
・特に、過剰増殖性障害、特にがんを治療および／または予防するための1種または複数のさらなる有効成分。

本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、前記組み合わせが、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）であることが可能である。

本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、例えば、第1の有効成分、例えば1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物およびさらなる有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、第1の有効成分およびさらなる有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、第1の有効成分およびさらなる有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。

本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、第1の有効成分およびさらなる有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、第1の有効成分およびさらなる有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分を、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することが可能である。

本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種または複数の他の医薬有効成分との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような医薬組み合わせを含む。例えば、本発明の化合物は、既知の抗がん剤と組み合わせることができる。

抗がん剤の例としては以下が挙げられる：
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、ado−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アンジオテンシンII、抗トロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（glutoxim）、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ・ティウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（123I）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、IASOコリン、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（nivolumabpentetreotide）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド（orilotimod）、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ（メトキシPEG−エポエチンベータ）、ペムブロリズマブ、ベグフィルグラスチム、pegインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド−K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−186、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（153Sm）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（99mTc）ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−［Tyr3］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、ト
リフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロフォスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。

哺乳動物において上で識別された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の有効成分または医薬品の結果との比較による、過剰増殖性疾患の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。

投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約40mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となることが可能である。単位投与量が約0．5mg〜約3000mgの有効成分を含むことが可能であり、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは約0．01〜約200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは約0．01〜約200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは約0．01〜約200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、約0．1〜約200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは約0．01〜約200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは約0．01〜約100mg／kg総体重となる。

一実施形態では、静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量が、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは約0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0．1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01〜100mg／kg総体重となる。

当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
実験節
実験節−NMRスペクトル

NMRピーク形態および多重度が特定される程度まで、これらをスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は考慮しなかった。

選択された実施例の¹H−NMRデータを¹H−NMRピークリストの形態で列挙する。各シグナルピークについて、δ値（ppm）を与え、引き続いて、シグナル強度を丸括弧中に報告する。異なるピークのδ値−シグナル強度のペアはカンマで分離する。そのため、ピークリストを、一般的な形態：δ₁（強度₁）、δ₂（強度₂）、…、δ_i（強度_i）、…、δ_n（強度_n）で記載する。

鋭いシグナルの強度は、印刷されたNMRスペクトルのシグナルの高さ（cm）に相関する。他のシグナルと比べると、このデータはシグナル強度の実際の比に相関し得る。ブロードなシグナルの場合、2つ以上のピーク、またはスペクトルに示される最も強いシグナルと比べたその相対強度と合わせたシグナルの中心を示す。¹H−NMRピークリストは古典的な¹H−NMR読み取りと同様であるので、通常は、古典的なNMR解釈で列挙される全てのピークを含む。さらに、古典的な¹H−NMRプリントアウトと同様に、ピークリストは溶媒シグナル、標的化合物の立体異性体に由来するシグナル（本発明の目的も）、および／または不純物のピークを示し得る。立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは、典型的には標的化合物（例えば、90％超の純度を有する）と比べて低い強度で示される。このような立体異性体および／または不純物は特定の製造方法に典型的であり得るので、これらのピークが「副産物指紋」に基づいて製造方法の再現を確認するのに役立ち得る。既知の方法（MestReC、ACDシミュレーションまたは経験的に評価した期待値の使用）によって標的化合物のピークを計算する専門家は、場合によりさらなる強度フィルタを用いて、必要とされる標的化合物のピークを単離することができる。このような操作は古典的な¹H−NMR解釈でのピークピッキングと同様であるだろう。ピークリストの形態のNMRデータの報告の詳細な説明は、刊行物「特許出願中のNMRピークリストデータの引用」（研究の開示データベース番号605005、2014、2014年8月1日またはhttp：／／www．researchdisclosure．com／searching−disclosures参照）中に見出すことができる。研究の開示データベース番号605005に記載されるピークピッキング手順で、パラメータ「MinimumHeight」は1％〜4％の間で調整することができる。測定化合物の化学構造に応じておよび／または濃度に応じて、パラメータ「MinimumHeight」を1％未満に設定することが合理的となり得る。
実験節−略語

以下の表は、この段落ならびに中間体および実施例節で使用される略語が本文中で説明されていない限り、これらを列挙している。他の略語は、それ自体当業者にとって慣例の意味を有する。当業者の有機化学者によって利用される略語の包括的なリストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の第1号に提示されている；このリストは、典型的には、「標準的な略語一覧」と題される表に提示されている。その中に含まれる略語、および当業者の有機化学者によって利用される全ての略語は、参照により本明細書に組み込まれる。疑義がある場合は、以下の表による略語および／またはその意味が優先する。

他の略語は、それ自体当業者にとって慣例の意味を有する。

本出願に記載される本発明の種々の態様を以下の実施例によって示すが、これらは本発明を限定することを何ら意図していない。

本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
実験節−化学名と二重結合同数性の表示

化学名は、ACD／Labs製のACD／Nameソフトウェアを使用して作成した。いくつかの場合、商業的に入手可能な試薬の一般的に受け入れられている名称をACD／Name作成名の代わりに使用した。

本発明一定の化合物はならびに対応する大環状中間体、例えばその（E）／（Z）立体配置が未知である実施例1−1、1−2、1−17、1−51、1−64、1−76、1−94、001、038、118および132ならびに中間体1−10、1−13、1−32、1−55、1−88、1−132、1−168、25、49、75、141、214、273および292は、その大環状コアの一部としてのオレフィン性二重結合を特徴とする。そのため、前記オレフィン性二重結合は、本明細書では

として表示される。この可視化は、前記大環状化合物中のそれぞれのオレフィン性二重結合が、（E）もしくは（Z）立体配置のいずれか、または（E）と（Z）異性体の混合物として存在し得ることを意味する。

他の場合、特に、立体化学的に均質な（Z）−アルケンが大環形成における直接前駆体として使用された場合、得られた大環の立体配置は（Z）であると推定され、例えば中間体143、171、190、200、256、332、378、423および446ならびに実施例062、070、098および358ではそれに応じて表示される。

しかしながら、前記大環状コアの一部ではないオレフィン性二重結合を特徴とする化合物、例えば中間体1−58、1−59、1−60、321、322および323では、前記可視化

は、当業者の慣用手段により、（E）異性体と（Z）異性体の混合物を示す。

実施例1−68については、大環状コアのオレフィン性二重結合が（Z）立体配置を特徴とすることが、NMR（C−NMR−BB、C−NMR−DEPT、COLOC、COSY、H−NMR、HETCOR、LC−ES＋、NOESY）によって示されている。これはその前駆体、すなわち中間体1−118にも当てはまると考えられる。したがって、これら2つの化合物については、（Z）立体配置が、それらの構造式に明示的に示される。
実験節−一般的部分

その合成が実験部に記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能である、または既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。

「シリコーンフィルタ」は、シリコーンで含浸することによって疎水性（水不透過性）にされた濾紙を指す。これらのフィルタを用いて、濾過（すなわち、濾紙タイプMN 617 WA、Macherey−Nagel）によって、水を水と混和しない有機溶媒から分離することができる。

本発明の方法により製造された化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない場合もある。いくつかの場合、結晶化によって化合物を精製することができる。いくつかの場合、適当な溶媒または溶媒混合物を用いて研和することによって不純物を除去することができる。いくつかの場合、例えば、予備充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Biotage SNAPカートリッジKP−Sil（登録商標）またはKP−NH（登録商標）をBiotage自動精製装置システム（SP4（登録商標）またはIsolera Four（登録商標））および溶離液（ヘキサン／酢酸エチルまたはDCM／メタノールの勾配など）と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。フラッシュカラムクロマトグラフィーでは、修飾されていない（「レギュラー」）シリカゲルならびにアミノ相官能化シリカゲルを使用することができる。本明細書で使用される場合、「Biotage SNAPカートリッジシリカ」はレギュラーシリカゲルの使用を指し；「Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ」はアミノ相官能化シリカゲルの使用を指す。固定相を指定しないで実験節でフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはフラッシュクロマトグラフィーに言及する場合、レギュラーシリカゲルを使用した。

いくつかの場合、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えるWaters自動精製装置を適当な予備充填逆相カラムおよび溶離液、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、ジエチルアミンまたはアンモニア水などの添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配と組み合わせて使用して、分取HPLCによって化合物を精製することができる。

いくつかの場合、上記の精製方法は、塩の形態で十分に塩基性または酸性官能基を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩、または十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩を提供することができる。この種の塩を、当業者に知られている種々の方法によって、それぞれその遊離塩基もしくは遊離酸型に変換することができるし、後の生物学的アッセイに塩として使用することもできる。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の具体的な形態（例えば、塩、遊離塩基など）は必ずしも具体的な生物学的活性を定量化するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことを理解すべきである。
UPLC−MS標準的手順

分析UPLC−MSを下記のように行った。質量（m／z）は、ネガティブモードを示さない限り（ESI−）、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化から報告する。大部分で、方法1を使用する。そうでない場合は指示する。
分析UPLC法：
方法1：

機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
方法2：

機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
方法3：

機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
方法4：

機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm
分取HPLC法：
方法P1：

装置：Waters自動精製MS SingleQuad；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜5．5分5〜100％B；流量70ml／分；温度：25℃；DADスキャン：210〜400nm。
方法P2：

装置：Waters自動精製MS SingleQuad；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜5．5分5〜100％B；流量70ml／分；温度：25℃；DADスキャン：210〜400nm。
方法P3：

装置：ポンプ：Labomatic HD−5000またはHD−3000、Head HDK 280、低圧勾配モジュールND−B1000；手動注入弁：Rheodyne 3725i038；検出器：Knauer Azura UVD 2．15；コレクター：Labomatic Labocol Vario−4000；カラム：Chromatorex RP C−18 10μm、125×30mm；溶媒A：水＋0．1体積％ギ酸、溶媒B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分40％B（150ml／分）、0．50〜6．00分40〜80％B（150ml／分）、6．00〜6．10分80〜100％B（150ml／分）、6．10〜8．00分100％B（150ml／分）、UV−検出。
方法P4：

装置：ポンプ：Labomatic HD−5000またはHD−3000、Head HDK 280、低圧勾配モジュールND−B1000；手動注入弁：Rheodyne 3725i038；検出器：Knauer Azura UVD 2．15；コレクター：Labomatic Labocol Vario−4000；カラム：Chromatorex RP C−18 10μm、125×30mm；溶媒A：水＋0．1体積％ギ酸（32％）、溶媒B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分30％B（150ml／分）、0．50〜6．00分30〜70％B（150mL／分）、6．00〜6．10分70〜100％B（150mL／分）、6．10〜8．00分100％B（150mL／分）、UV−検出。
方法P5：

装置：ポンプ：Labomatic HD−5000またはHD−3000、Head HDK 280、低圧勾配モジュールND−B1000；手動注入弁：Rheodyne 3725i038；検出器：Knauer Azura UVD 2．15；コレクター：Labomatic Labocol Vario−4000；カラム：Chromatorex RP C−18 10μm、125×30mm；溶媒A：水＋0．1体積％ギ酸（32％）、溶媒B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分35％B（150ml／分）、0．50〜6．00分35〜100％B（150mL／分）、6．00〜8．00分100％B（150mL／分）、UV−検出。
方法P6：

装置：ポンプ：Labomatic HD−5000またはHD−3000、Head HDK 280、低圧勾配モジュールND−B1000；手動注入弁：Rheodyne 3725i038；検出器：Knauer Azura UVD 2．15；コレクター：Labomatic Labocol Vario−4000；カラム：Chromatorex RP C−18 10μm、125×30mm；溶媒A：水＋0．1体積％ギ酸（32％）、溶媒B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分20％B（150ml／分）、0．50〜6．00分20〜90％B（150mL／分）、6．00〜6．10分90〜100％B（150mL／分）、6．10〜8．00分100％B（150mL／分）、UV−検出。
方法P7：

装置：ポンプ：Labomatic HD−5000またはHD−3000、Head HDK 280、低圧勾配モジュールND−B1000；手動注入弁：Rheodyne 3725i038；検出器：Knauer Azura UVD 2．15；コレクター：Labomatic Labocol Vario−4000；カラム：Chromatorex RP C−18 10μm、125×30mm；溶媒A：水＋0．1体積％ギ酸（32％）、溶媒B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分10％B（150ml／分）、0．50〜6．00分10〜50％B（150ml／分）、6．00〜6．10分50〜100％B（150ml／分）、6．10〜8．00分100％B（150ml／分）、UV−検出。
方法P8：

装置：ポンプ：Labomatic HD−5000またはHD−3000、Head HDK 280、低圧勾配モジュールND−B1000；手動注入弁：Rheodyne 3725i038；検出器：Knauer Azura UVD 2．15；コレクター：Labomatic Labocol Vario−4000；カラム：XBridge RP C18 5μm、100×30mm；溶媒A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）、溶媒B：アセトニトリル；勾配：0．00〜2．00分10％B（60ml／分）、2．00〜14．00分10〜50％B（60ml／分）、14．00〜14．10分50〜100％B（60ml／分）、14．10〜17．00分100％B（60ml／分）、UV−検出。
方法P9：

装置：ポンプ：Labomatic HD−5000またはHD−3000、Head HDK 280、低圧勾配モジュールND−B1000；手動注入弁：Rheodyne 3725i038；検出器：Knauer Azura UVD 2．15；コレクター：Labomatic Labocol Vario−4000；カラム：Chromatorex RP C−18 10μm、125×30mm；溶媒A：水＋0．1体積％ギ酸（32％）、溶媒B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分35％B（150ml／分）、0．50〜6．00分35〜65％B（150ml／分）、6．00〜6．10分65〜100％B（150ml／分）、6．10〜8．00分100％B（150ml／分）、UV−検出。
方法P10：

装置：ポンプ：Labomatic HD−5000またはHD−3000、Head HDK 280、低圧勾配モジュールND−B1000；手動注入弁：Rheodyne 3725i038；検出器：Knauer Azura UVD 2．15；コレクター：Labomatic Labocol Vario−4000；カラム：Chromatorex RP C−18 10μm、125×30mm；溶媒A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）、溶媒B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分65％B（150ml／分）、0．50〜6．00分65〜100％B（150mL／分）、6．00〜8．00分100％B（150mL／分）、UV−検出。
方法P11：

装置：ポンプ：Labomatic HD−5000またはHD−3000、Head HDK 280、低圧勾配モジュールND−B1000；手動注入弁：Rheodyne 3725i038；検出器：Knauer Azura UVD 2．15；コレクター：Labomatic Labocol Vario−4000；カラム：Chromatorex RP C−18 10μm、125×30mm；溶媒A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）、溶媒B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分15％B（150ml／分）、0．50〜6．00分15〜55％B（150mL／分）、6．00〜6．10分55〜100％B（150mL／分）、6．10〜8．00分100％B（150mL／分）、UV−検出。
方法P12：

装置：ポンプ：Labomatic HD−5000またはHD−3000、Head HDK 280、低圧勾配モジュールND−B1000；手動注入弁：Rheodyne 3725i038；検出器：Knauer Azura UVD 2．15；コレクター：Labomatic Labocol Vario−4000；カラム：Chromatorex RP C−18 10μm、125×30mm；溶媒A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）、溶媒B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分30％B（150ml／分）、0．50〜6．00分30〜70％B（150mL／分）、6．00〜6．10分70〜100％B（150mL／分）、6．10〜8．00分100％B（150mL／分）、UV−検出。
具体的な旋光法：

方法O1：装置：JASCO P2000 Polarimeter；波長589nm；温度：20℃；積分時間10秒；経路長100mm。
実験節−中間体
中間体1−1
tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート

tert−ブチル（3−ヒドロキシプロピル）メチルカルバメート（5．25g、27．2mmol、CAS98642−44−5）およびトリフェニルホスファン（9．36g、純度99％、35．3mmol）のジクロロメタン（110ml）中溶液に、テトラブロモメタン（11．8g、純度99％、35．3mmol）を0℃で30分間にわたって添加し、混合物を0℃で14時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、混合物を重炭酸ナトリウム溶液、チオ硫酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、7％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（5．9g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：0．009（1．77），1．402（16．00），1．536（1．37），2．022（0．46），2．815（5．06），3．275（1．19），3．292（1．89），3．308（1．16），3．326（1．19），3．343（2．23），3．360（1．04）．
中間体1−2
エチル7−ブロモ−3−（3−ブロモプロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−ブロモ−3−（3−ヒドロキシプロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（20．0g、61．3mmol、Journal of Medicinal Chemistry、2015、58、2180〜2194に記載されるように調製）、テトラブロモメタン（50．8g、153mmol）、ピリジン（12mL）、ジクロロメタン（150mL）およびアセトニトリル（350mL）を含む混合物を0℃に冷却した。トリフェニルホスファン（62．3g、237mmol）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを除去し、沈殿を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を繰り返しフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ750g、酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（18．6g）が得られた。
MS：m／z＝388［M＋H］^＋。
中間体1−3
エチル7−ブロモ−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

ナフタレン−1−オール（6．87g、47．7mmol）のN，N−ジメチルアセトアミド（180mL）中溶液に、炭酸カリウム（6．59g、47．7mmol）、引き続いてエチル7−ブロモ−3−（3−ブロモプロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（18．6g、47．7mmol）のN，N−ジメチルアセトアミド（85mL）中溶液を添加した。混合物を50℃で30時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ340g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（13．5g、収率62％）が得られた。
MS：m／z＝452［M＋H］^＋。
中間体1−4
エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレートを文献（Journal of Medicinal Chemistry、2015、58、2180〜2194）に記載されるように調製した。
中間体1−5
エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

4−ブロモ−3−ブロモメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルエステルを、エチル1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（CAS5744−40−1）から始めて、文献（Journal of Medicinal Chemistry、2014、57、4720〜4744）に記載されるように調製した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）：m／z＝324［M＋H］^＋
中間体1−6
tert−ブチル4−（4−｛［4−ブロモ−5−（エトキシカルボニル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（10．9g、33．3mmol）、tert−ブチル4−（4−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート（10．0g、34．9mmol、CAS158985−25−2）および炭酸カリウム（13．8g、99．8mmol）のDMF（100ml）中混合物を室温で12時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、20％→30％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（11．9g、収率68％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．50分；MS（ESIpos）m／z＝523［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．155（1．12），1．173（2．34），1．190（1．18），1．318（1．52），1．335（3．30），1．353（1．55），1．413（16．00），1．988（4．49），2．941（0．94），2．954（1．31），2．966（1．04），3．427（0．87），3．439（1．14），3．450（0．78），4．017（1．04），4．035（1．03），4．081（5．74），4．324（0．45），4．342（1．45），4．359（1．44），4．377（0．43），4．924（2．68），6．911（4．03）．
中間体1−7
tert−ブチル4−（4−｛［4−ブロモ−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート

水素化ホウ素リチウム（603mg、27．7mmol）を、tert−ブチル4−（4−｛［4−ブロモ−5−（エトキシカルボニル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート（14．5g、27．7mmol）のTHF（540ml）中溶液に、氷冷下、小分けで添加した。出発材料の完全な変換後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（8．55g、収率64％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．22分；MS（ESIpos）m／z＝481［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．413（16．00），2．522（1．93），2．935（1．01），2．948（1．42），2．961（1．16），3．427（0．93），3．439（1．24），3．450（0．91），3．856（5．85），4．471（0．88），4．482（0．92），4．851（2．76），5．411（0．48），6．905（4．28）．
中間体1−8
エチル7−［3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照；317mg、403μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（6．57g、13．2mmol）、tert−ブチル4−（4−｛［4−ブロモ−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート（5．76g、12．0mmol）、リン酸カリウム水溶液（48ml、0．50M、24mmol）およびTHF（150ml）の脱気混合物に添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物（8．07g、収率79％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．71分；MS（ESIpos）m／z＝775［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．77（br s，1H），8．21−8．17（m，1H），7．86−7．82（m，1H），7．67（dd，1H），7．53−7．44（m，2H），7．44−7．41（m，1H），7．39−7．34（m，1H），7．21（dd，1H），7．03（t，1H），6．87（d，1H），6．78−6．72（m，4H），5．71（br s，1H），4．85−4．63（m，2H），4．45−4．30（m，2H），4．26−4．15（m，4H），3．93（s，3H），3．42−3．36（m，4H），2．91−2．83（m，4H），2．65（t，1H），2．30（t，1H），2．24−2．16（m，2H），1．38（s，9H），1．24（t，3H）
中間体1−9
エチル7−｛3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

水素化ナトリウム（929mg、鉱油中60％懸濁液、23．2mmol）を、エチル7−［3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（5．99g、7．74mmol）のTHF（100ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を30分間撹拌した。臭化アリル（2．0ml、23mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。水素化ナトリウム（309mg、鉱油中60％懸濁液、7．73mmol）および臭化アリル（0．67ml、7．7mmol）をさらに添加し、混合物を室温でさらに3日間撹拌した。後処理のために、食塩水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ100g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（5．77g、収率81％）が得られた。
LC−MS（）：Rt＝1．85分；MS（ESIpos）：m／z＝855［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．132（2．13），1．149（4．24），1．167（2．05），1．211（0．20），1．224（1．41），1．241（3．00），1．259（1．41），1．371（16．00），1．390（0．34），1．956（0．14），1．965（8．21），2．158（0．29），2．176（0．41），2．194（0．31），2．209（0．11），2．296（0．25），2．300（0．56），2．304（0．76），2．309（0．55），2．313（0．25），2．638（0．27），2．642（0．56），2．646（0．79），2．651（0．55），2．655（0．25），2．803（0．79），2．815（1．12），2．827（0．85），3．252（0．34），3．271（0．57），3．291（0．53），3．331（0．99），3．344（1．20），3．357（0．84），3．737（0．18），3．740（0．11），3．747（0．11），3．751（0．18），3．754（0．11），3．766（0．22），3．770（0．37），3．773（0．23），3．780（0．23），3．783（0．37），3．787（0．23），3．816（0．23），3．819（0．38），3．823（0．25），3．829（0．25），3．832（0．38），3．836（0．23），3．848（0．13），3．852（0．19），3．856（0．13），3．861（0．15），3．865（0．22），3．869（0．17），3．886（4．49），3．977（0．60），3．995（1．78），4．013（1．78），4．030（0．59），4．052（0．56），4．082（0．66），4．115（0．45），4．139（0．41），4．154（1．16），4．169（0．41），4．189（0．38），4．207（1．21），4．224（1．18），4．242（0．36），4．271（0．66），4．301（0．56），4．648（1．78），4．672（0．13），4．677（0．11），4．684（0．13），4．714（0．74），4．728（0．28），4．732（0．32），4．736（0．46），4．740（0．42），4．762（0．24），4．768（0．24），4．772（0．25），4．816（0．11），4．978（0．36），4．983（0．42），4．986（0．22），5．005（0．79），5．009（0．70），5．045（0．22），5．049（0．48），5．054（0．43），5．057（0．15），5．428（0．17），5．441（0．13），5．455（0．20），5．460（0．13），5．467（0．11），5．472（0．17），5．484（0．14），5．498（0．18），5．666（0．15），5．679（0．29），5．692（0．24），5．706（0．29），5．709（0．17），5．719（0．17），5．723（0．27），5．736（0．20），5．749（0．24），6．583（0．99），6．589（0．36），6．601（0．43），6．606（1．36），6．614（0．15），6．692（0．17），6．701（1．37），6．724（0．93），6．827（0．52），6．845（0．57），6．978（0．39），6．981（0．45），6．996（0．69），6．999（0．66），7．032（0．61），7．052（0．69），7．070（0．34），7．332（0．39），7．353（0．74），7．372（0．55），7．422（0．75），7．443（0．45），7．469（0．15），7．481（0．50），7．486（0．78），7．497（0．97），7．505（0．85），7．511（0．51），7．523（0．17），7．728（0．51），7．731（0．53），7．747（0．48），7．750（0．47），7．835（0．43），7．838（0．33），7．845（0．23），7．852（0．31），7．858（0．37），8．200（0．37），8．207（0．31），8．215（0．18），8．224（0．36）．
中間体1−10
（rac）−（E／Z）−エチル3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（グラブス第二世代触媒；CAS番号246047−72−3；573mg、674μmol）を、エチル7−｛3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（5．76g、6．74mmol）のジクロロメタン（87ml）中溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ50g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→40％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（2．51g）が識別されていない不純物と共に得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．81分；MS（ESIpos）m／z＝826［M＋H］^＋
中間体1−11
（rac）−エチル3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

オートクレーブに、（rac）−（E／Z）−エチル3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（2．50g、3．03mmol）、エタノール（15ml）、THF（10ml）およびパラジウム炭10％（322mg、303μmol）を装入し、混合物を室温で26時間、15．6bar水素雰囲気下で撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（2．45g、収率88％）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
LC−MS（方法2）R_t＝1．83分；MS（ESIpos）m／z＝828．5［M＋H］^＋
中間体1−12
（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート塩酸塩

塩酸（7．4ml、ジオキサン中4．0M、30mmol）を、（rac）−エチル3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（2．45g、2．96mmol）のエタノール（47ml）中溶液に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮すると、標記化合物（2．53g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．28分；MS（ESIpos）：m／z＝728［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．334（0．45），0．353（1．03），0．370（0．53），1．035（7．43），1．052（15．17），1．070（7．18），1．232（1．00），1．249（1．13），1．267（1．80），1．281（5．58），1．285（3．40），1．299（11．02），1．317（5．19），1．352（1．43），1．907（0．45），2．163（1．22），2．179（1．99），2．194（1．37），2．323（0．81），2．327（1．15），2．331（0．81），2．518（4．51），2．523（3．01），2．665（0．81），2．669（1．11），2．674（0．77），2．808（0．71），2．820（0．58），2．837（0．71），3．129（13．88），3．155（3．40），3．204（0．41），3．223（0．71），3．238（0．71），3．257（1．24），3．276（0．83），3．315（0．51），3．332（0．94），3．351（0．66），3．366（0．66），3．410（2．12），3．428（7．01），3．445（6．75），3．462（2．65），3．470（0．98），3．487（1．03），3．499（0．53），3．564（11．26），3．923（16．00），3．945（2．59），4．066（0．60），4．090（1．02），4．125（2．16），4．134（1．82），4．186（0．68），4．211（0．45），4．219（0．43），4．237（1．03），4．246（0．92），4．255（1．17），4．266（3．22），4．282（2．76），4．299（4．25），4．317（1．94），4．327（1．09），4．335（1．00），4．344（1．07），4．366（0．58），4．408（1．28），4．419（1．03），4．445（1．62），4．458（3．18），4．487（4．14），4．533（3．84），4．673（2．46），4．686（2．90），4．707（2．56），4．714（2．69），4．738（0．45），6．557（3．63），6．580（4．34），6．663（0．60），6．685（0．81），6．748（3．70），6．771（2．99），6．796（2．11），6．805（0．98），6．814（2．24），6．828（0．60），6．856（1．90），6．858（1．97），6．874（2．46），6．876（2．31），6．978（1．99），6．997（2．35），7．015（1．49），7．036（0．94），7．049（0．68），7．347（1．45），7．367（2．61），7．387（1．99），7．445（2．84），7．466（1．84），7．500（0．66），7．512（2．03），7．517（3．20），7．526（3．65），7．536（3．44），7．541（2．01），7．553（0．66），7．716（1．97），7．719（2．11），7．736（1．86），7．739（1．80），7．863（1．88），7．873（1．02），7．880（1．28），7．886（1．58），8．225（1．49），8．233（1．24），8．250（1．43），9．012（1．37）．
中間体1−13
（rac）−（E／Z）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート塩酸塩

塩酸（3．9ml、ジオキサン中4．0M、16mmol）を、（rac）−（E／Z）−エチル3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−10参照；175mg、212μmol）のメタノール（2．4ml）中溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮すると、標記化合物（178mg）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体1−14
（rac）−（E／Z）−エチル3−｛［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

ピリジン（120μl、1．5mmol）および塩化アセチル（41μl、580μmol）を、（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート塩酸塩（222mg）のジクロロメタン（2．8ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ10g、酢酸エチル／メタノール勾配0％→20％メタノール）によって精製すると、標記化合物（159mg、純度95％、収率68％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．61分；MS（ESIpos）：m／z＝769［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．25−8．19（m，1H），7．91−7．85（m，1H），7．73（dd，1H），7．55−7．35（m，4H），7．01（dd，1H），6．85−6．77（m，2H），6．70−6．61（m，2H），6．49−6．45（m，2H），5．20（td，1H），5．06−4．92（m，2H），4．82−4．59（m，3H），4．38−4．22（m，4H），4．18−4．05（m，2H），3．94（s，3H），3．81（dd，1H），3．55−3．39（m，5H），3．29−3．20（m，1H），2．90−2．77（m，4H），2．26−2．11（m，2H），1．96（s，3H），1．33−1．28（m，3H）
中間体1−15
（rac）−エチル3−（｛4−［4−（ジエチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

ジエチルスルファモイルクロリド（64．3mg、375μmol）を、（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート塩酸塩（中間体1−12参照、250mg、312μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（270μl、1．6mmol）のジクロロメタン（5．6ml、87mmol）中溶液に0℃で滴加し、混合物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、混合物をジクロロメタンで希釈し、水および食塩水で洗浄し、有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（169mg、純度86％、収率54％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．77分；MS（ESIpos）：m／z＝863［M＋H］^＋
中間体1−16
（rac）−エチル1−メチル−3−｛［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

酢酸（16μl、270μmol）を、（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−12参照、100mg、137μmol）のメタノール（2．2ml）中溶液に添加し、混合物を5分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（17．3mg、275μmol）を添加し、混合物を5分間撹拌し、ホルムアルデヒド水溶液（22μl、純度35％、270μmol）を添加し、混合物を60℃で6時間および室温で一晩撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを添加し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物（77．0mg）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）R_t＝1．65分；MS（ESIpos）m／z＝742［M＋H］^＋
中間体1−17
（rac）−エチル1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

メタンスルホニルクロリド（29μl、370μmol）を、（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート塩酸塩（中間体1−12参照、250mg、312μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（270μl、1．6mmol）のジクロロメタン（5．6ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で24撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（187mg）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．64分；MS（ESIpos）m／z＝806［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．355（0．51），1．041（0．96），1．056（0．77），1．154（0．80），1．172（1．67），1．190（0．90），1．235（0．67），1．250（0．71），1．269（1．03），1．282（4．08），1．286（1．70），1．300（8．39），1．317（3．95），1．987（2．89），2．163（0．80），2．180（1．25），2．195（0．87），2．318（0．64），2．322（1．41），2．326（1．93），2．331（1．32），2．336（0．61），2．518（7．10），2．522（4．82），2．659（0．67），2．664（1．41），2．668（1．93），2．673（1．35），2．678（0．61），2．810（0．51），2．823（0．42），2．840（0．58），2．863（16．00），2．880（2．12），2．944（2．15），2．956（3．05），2．969（2．89），2．993（0．42），3．110（3．02），3．123（3．18），3．134（2．25），3．159（0．45），3．220（0．48），3．235（0．45），3．254（0．74），3．273（0．42），3．358（0．55），3．374（0．51），3．459（0．55），3．473（0．45），3．489（0．51），3．922（11．79），3．944（1．32），4．017（0．67），4．035（0．67），4．096（0．67），4．110（1．06），4．127（1．70），4．141（0．84），4．236（0．71），4．246（0．48），4．254（0．77），4．264（1．41），4．271（1．51），4．281（1．48），4．284（0．96），4．303（2．28），4．320（1．25），4．329（0．74），4．347（0．67），4．414（0．61），4．444（1．70），4．472（1．77），4．674（1．64），4．681（2．12），4．709（2．38），6．511（2．89），6．534（3．57），6．638（0．42），6．687（3．50），6．692（1．03），6．709（2．70），6．747（0．39），6．799（1．35），6．816（1．48），6．857（1．38），6．860（1．45），6．875（1．70），6．877（1．67），6．986（1．41），7．004（1．45），7．006（1．70），7．024（1．16），7．039（0．48），7．348（1．06），7．368（1．90），7．387（1．51），7．443（1．96），7．464（1．22），7．496（0．42），7．508（1．38），7．512（2．31），7．523（2．67），7．532（2．25），7．536（1．61），7．548（0．48），7．723（1．51），7．726（1．54），7．743（1．35），7．746（1．29），7．858（1．16），7．873（0．74），7．876（0．77），7．882（1．00），8．220（1．00），8．229（0．74），8．245（0．96）．
中間体1−18
（rac）−エチル3−（｛4−［4−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

標記化合物を、シクロプロパンスルホニルクロリド（38μl、370μmol）を反応物質として使用して、（rac）−エチル1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレートの合成と同様に調製して、標記化合物（206mg、収率79％）を得た。
LC−MS（方法2）R_t＝1．70分；MS（ESIpos）m／z＝832［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．893（0．52），0．898（0．63），0．906（0．75），0．910（0．85），0．950（0．61），0．970（0．72），1．154（4．14），1．172（8．23），1．190（3．99），1．270（0．44），1．284（1．61），1．302（3．22），1．320（1．54），1．988（16．00），2．074（3．18），2．178（0．52），2．323（0．57），2．327（0．81），2．331（0．59），2．518（3．17），2．523（2．17），2．565（0．42），2．665（0．59），2．669（0．82），2．673（0．59），2．926（0．89），2．939（1．22），2．951（1．09），3．185（1．11），3．198（1．30），3．209（0．96），3．924（4．74），3．945（0．61），4．000（1．16），4．018（3．50），4．035（3．53），4．053（1．19），4．109（0．46），4．123（0．79），4．266（0．56），4．274（0．61），4．284（0．61），4．305（0．87），4．323（0．49），4．442（0．71），4．470（0．72），4．675（0．64），4．683（0．87），4．710（0．87），6．505（1．11），6．528（1．37），6．680（1．37），6．702（1．05），6．797（0．56），6．815（0．59），6．858（0．55），6．861（0．61），6．875（0．68），6．879（0．67），6．989（0．56），7．008（0．68），7．026（0．44），7．348（0．42），7．369（0．77），7．388（0．57），7．444（0．79），7．465（0．51），7．509（0．56），7．514（0．96），7．523（1．08），7．533（0．96），7．537（0．64），7．724（0．60），7．726（0．61），7．744（0．52），7．747（0．52），7．859（0．48），7．882（0．41）．
中間体1−19
4−（4−ヒドロキシフェニル）−N，N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド

4−（ピペラジン−1−イル）フェノール（2．50g、14．0mmol；CAS番号：56621−48−8）、THF（50mL）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（12mL、70mmol）を含む混合物に、ジメチルスルファモイルクロリド（1．8mL、17mmol）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。メタノールを添加し、溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジ340g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（3．58g、収率89％）が得られた。
MS：m／z＝286［M＋H］^＋。
中間体1−20
エチル4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート塩酸塩

tert−ブチル4−（4−｛［4−ブロモ−5−（エトキシカルボニル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート（中間体1−6参照；8．42g、16．1mmol）の1，4−ジオキサン（30ml）中溶液に、HClのジオキサン中溶液（40ml、4．0M、160mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−21
エチル4−ブロモ−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート塩酸塩（220mg）のジクロロメタン（9．0mL）中溶液に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（390μL、2．2mmol）およびジメチルスルファモイルクロリド（57μL、530μmol）を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン、水および食塩水を添加し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、EtOH：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（219mg）が得られた。
MS：m／z＝530［M＋H］^＋。
中間体1−22
4−（4−｛［4−ブロモ−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メトキシ｝フェニル）−N，N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド

0℃のエチル4−ブロモ−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（6．92g、13．0mmol）のTHF（110mL）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（6．5mL、THF中2．0M、13mmol）の溶液を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。氷を慎重に添加し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去すると、残渣により標記化合物（6．21g、収率97％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
MS：m／z＝488［M＋H］^＋。
中間体1−23
エチル7−［3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照；32．1mg、40．8μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；677mg、1．36mmol）、4−（4−｛［4−ブロモ−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メトキシ｝フェニル）−N，N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド（602mg、1．23mmol）、リン酸カリウム水溶液（4．9ml、0．50M、2．5mmol）およびTHF（15ml）の脱気混合物に添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物（468mg、収率42％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．55分；MS（ESIpos）m／z＝781［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．066（2．01），1．156（0．45），1．172（0．47），1．242（1．50），1．259（3．31），1．277（1．54），1．987（0．74），2．074（0．79），2．221（0．40），2．322（0．49），2．326（0．69），2．331（0．47），2．518（2．70），2．522（1．85），2．664（0．49），2．668（0．66），2．673（0．47），2．782（16．00），2．797（2．52），2．987（0．91），3．000（1．23），3．012（1．11），3．235（1．19），3．248（1．26），3．259（0．99），3．857（0．78），3．956（4．52），4．188（0．42），4．203（0．85），4．221（0．49），4．240（0．92），4．258（0．89），6．787（2．17），6．796（2．20），6．889（0．57），6．906（0．61），6．913（0．52），6．916（0．51），7．047（0．50），7．221（0．59），7．237（0．48），7．364（0．41），7．384（0．76），7．403（0．62），7．443（0．78），7．464（0．43），7．490（0．47），7．494（0．40），7．505（0．51），7．511（0．73），7．514（0．50），7．525（0．42），7．529（0．45），7．682（0．52），7．702（0．48），7．854（0．47），7．873（0．51），8．202（0．41），8．206（0．42）．
中間体1−24
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（3．60g、4．61mmol）のDMF（60ml、780mmol）中溶液に炭酸セシウム（7．51g、23．0mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；1．39g、5．53mmol）を添加し、反応物を室温で24時間および50℃で7時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル、引き続いてBiotage SNAPカートリッジNH₂シリカヘキサン／酢酸エチル勾配、60％→100酢酸エチル）によって2回精製すると、標記化合物（2．1g）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．66分；MS（ESIpos）：m／z＝953［M＋H］^＋
中間体1−25
エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．10g、2．21mmol）のジクロロメタン（40ml、630mmol）中溶液に、トリフェニルホスフィン（1．39g、5．29mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（1．61g、4．85mmol）を添加し、反応物を室温で90分間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．81分；MS（ESIpos）：m／z＝1014［M＋H］^＋
中間体1−26
エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．24g、2．21mmol）のメタノール（40ml）中溶液に、HClのジオキサン中4M溶液（41ml、4．0M、160mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−27
（rac）−エチル11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（2．10g）のDMF（220ml、2．9mol）中溶液に、炭酸セシウム（3．60g、11．0mmol）を添加し、反応物を65℃で20時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．54g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．77分；MS（ESIpos）：m／z＝834［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：0．000（1．01），1．190（0．44），1．292（1．39），1．310（3．07），1．328（1．42），1．498（0．54），1．978（0．85），2．181（1．78），2．252（0．51），2．763（16．00），2．921（1．03），2．933（1．24），2．938（0．91），2．946（1．21），3．246（1．24），3．253（0．98），3．258（1．28），3．271（1．12），3．909（2．73），4．108（0．46），4．124（0．98），4．139（0．44），4．247（0．46），4．258（0．60），4．265（0．50），4．275（0．56），4．739（0．91），4．753（0．89），6．576（0．41），6．599（0．97），6．628（1．49），6．650（0．58），6．669（0．49），6．686（0．51），6．945（0．53），6．950（0．67），6．959（1．19），7．268（0．74），7．287（0．61），7．334（0．72），7．355（0．42），7．413（0．71），7．423（0．80），7．432（0．69），7．437（0．55），7．726（0．41）．
中間体1−28
（rac）−メチル11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

標記化合物（110mg）を実施例1−14の副産物として単離した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．70分；MS（ESIpos）：m／z＝820［M＋H］^＋

標記化合物（110mg）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1およびエナンチオマー2を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IB 5μ 250x30mm；溶離液A：tert．−ブチルメチルエーテル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：90％A＋10％B；流量50．0ml／分；UV 280nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IB 3μ100×4．6mm；溶離液A：tert．−ブチルメチルエーテル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：90％A＋10％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD 280nm
中間体1−29
メチル11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（エナンチオマー1）

キラル分離（方法は中間体1−28参照）後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後、標記化合物（23mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は中間体1−28参照）：R_t＝1．84分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．168（3．77），2．185（0．68），2．201（0．43），2．756（16．00），2．895（1．09），2．908（1．48），2．920（1．30），2．993（0．50），3．029（0．53），3．177（1．39），3．190（1．54），3．202（1．14），3．621（0．55），3．657（0．60），3．757（5．22），3．879（4．80），4．146（0．46），4．162（0．93），4．177（0．49），4．698（1．78），6．477（1．19），6．499（1．47），6．642（1．51），6．665（1．14），6．836（0．64），6．854（0．69），6．952（0．43），6．966（0．86），6．969（0．77），6．987（0．70），7．006（0．77），7．353（0．43），7．374（0．83），7．393（0．61），7．441（0．91），7．462（0．54），7．511（0．68），7．513（0．76），7．524（0．88），7．535（0．79），7．708（0．57），7．711（0．59），7．728（0．55），7．731（0．52），7．857（0．51），7．870（0．41），7．880（0．43），8．218（0．45），8．242（0．41）．
中間体1−30
メチル11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（エナンチオマー2）

キラル分離（方法は中間体1−28参照）後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後、標記化合物（26mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は中間体1−28参照）：R_t＝2．56分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．27−8．12（m，1H），7．93−7．78（m，1H），7．70（dd，1H），7．55−7．47（m，2H），7．46−7．39（m，1H），7．38−7．30（m，1H），7．05−6．90（m，2H），6．82（d，1H），6．69−6．58（m，2H），6．52−6．34（m，2H），4．74−4．61（m，2H），4．26−4．10（m，3H），3．86（s，3H），3．68−3．55（m，2H），3．39−3．29（m，4H），3．28−3．21（m，1H），3．20−3．10（m，4H），2．99（d，1H），2．93−2．83（m，4H），2．73（s，6H），2．33−2．23（m，1H），2．20−2．11（m，5H），1．83（br dd，1H），1．59−1．36（m，2H），1．07（t，1H）．
中間体1−31
エチル7−｛3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

水素化ナトリウム（71．4mg、鉱油中60％懸濁液、1．79mmol）を、エチル7−［3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−23参照；465mg、595μmol）のTHF（7．8ml）中溶液に0℃で添加し、混合物をその温度で30分間撹拌した。THF（0．5ml）中臭化アリル（150μl、1．8mmol）を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（277mg、収率54％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．86分；MS（ESIpos）m／z＝861［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．25−8．22（m，1H），7．88−7．85（m，1H），7．76（dd，1H），7．55−7．49（m，2H），7．46（d，1H），7．38（t，1H），7．10−7．05（m，1H），7．01（dd，1H），6．86（d，1H），6．76−6．72（m，2H），6．65−6．61（m，2H），5．78−5．69（m，1H），5．55−5．42（m，1H），5．10−4．98（m，2H），4．86−4．73（m，3H），4．68（s，2H），4．34−4．06（m，7H），3．91（s，3H），3．89−3．74（m，2H），3．31−3．26（m，2H），3．22−3．18（m，4H），2．96−2．92（m，4H），2．76（s，6H），2．25−2．13（m，2H），1．27（t，3H）
中間体1−32
（rac）−（E／Z）−エチル3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（CAS番号246047−72−3；グラブス第二世代触媒；27．1mg、31．9μmol）を、エチル7−｛3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（275mg、319μmol）のジクロロメタン（4．1ml）中溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（117mg）が不純物と共に得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法2）R_t＝1．69分；MS（ESIpos）m／z＝833［M＋H］^＋
中間体1−33
（rac）−エチル3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

オートクレーブに、（rac）−（E／Z）−エチル3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（128mg、154μmol）、エタノール（4．0ml）、THF（1．5ml）およびパラジウム炭10％（16．3mg、15．4μmol）を装入し、混合物を室温で18．5時間、15bar水素雰囲気下で撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（128mg）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
LC−MS（方法2）R_t＝1．69分；MS（ESIpos）m／z＝836［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．035（0．53），1．043（0．42），1．053（0．78），1．268（0．41），1．282（1．60），1．299（3．11），1．318（1．50），2．176（0．53），2．326（0．47），2．518（2．02），2．522（1．32），2．668（0．48），2．743（16．00），2．760（1．45），2．796（0．45），2．885（0．90），2．898（1．22），2．910（1．12），3．147（1．16），3．160（1．28），3．172（0．98），3．922（4．63），4．108（0．49），4．124（0．82），4．264（0．55），4．273（0．63），4．282（0．62），4．302（0．78），4．306（0．67），4．320（0．51），4．441（0．69），4．469（0．70），4．674（0．64），4．682（0．77），4．710（0．83），6．498（1．08），6．521（1．35），6．668（1．16），6．691（0．89），6．796（0．57），6．815（0．60），6．856（0．58），6．859（0．58），6．874（0．74），6．876（0．66），6．987（0．59），7．007（0．71），7．025（0．45），7．347（0．42），7．366（0．77），7．386（0．59），7．442（0．85），7．463（0．53），7．507（0．58），7．512（0．89），7．522（1．02），7．531（0．97），7．536（0．56），7．722（0．56），7．725（0．59），7．742（0．57），7．745（0．55），7．857（0．50），7．880（0．41），8．219（0．43），8．243（0．40）．
中間体1−34
（rac）−エチル3−（｛4−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート塩酸塩（中間体1−12参照、250mg、312μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（270μl、1．6mmol）のジクロロメタン（5．6ml）中混合物を10分間撹拌した。次いで、シクロプロパンカルボニルクロリド（39．2mg、375μmol）を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（190mg、収率76％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．70分；MS（ESIpos）m／z＝796［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．665（0．84），0．672（2．16），0．678（1．26），0．685（1．14），0．692（3．06），0．697（2．94），0．705（2．22），0．710（2．58），0．717（1．20），1．044（0．90），1．154（3．30），1．173（6．59），1．191（3．42），1．269（0．96），1．283（3．54），1．287（1．62），1．301（6．71），1．319（3．24），1．920（0．84），1．988（13．18），2．074（4．91），2．178（1．26），2．327（3．54），2．331（2．58），2．337（1．20），2．518（16．00），2．523（10．55），2．669（3．60），2．673（2．58），2．678（1．20），2．813（1．44），2．842（1．14），2．860（1．14），3．491（1．38），3．659（0．84），3．924（10．13），3．944（1．08），4．000（1．02），4．018（3．00），4．035（3．00），4．053（1．08），4．110（1．14），4．123（1．86），4．237（0．60），4．255（0．66），4．264（1．20），4．274（1．38），4．282（1．38），4．303（1．62），4．307（1．50），4．320（1．08），4．330（0．60），4．439（1．56），4．467（1．62），4．675（1．56），4．682（1．98），4．709（2．40），6．495（2．46），6．501（0．96），6．518（2．94），6．671（3．00），6．689（0．96），6．694（2．34），6．797（1．26），6．815（1．38），6．857（1．20），6．860（1．32），6．875（1．56），6．878（1．50），6．987（1．20），7．008（1．44），7．025（0．96），7．347（0．90），7．367（1．68），7．386（1．26），7．443（1．80），7．464（1．14），7．506（1．20），7．511（1．98），7．521（2．28），7．530（2．10），7．535（1．32），7．723（1．38），7．726（1．38），7．743（1．20），7．747（1．14），7．857（1．08），7．875（0．78），7．880（0．90），8．221（0．96），8．227（0．78），8．246（0．90）．
中間体1−35
（rac）−エチル3−｛［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート塩酸塩（中間体1−12参照；285mg、356μmol）およびピリジン（140μl、1．8mmol）のジクロロメタン（6．4ml）中混合物を10分間撹拌した。次いで、無水酢酸（40μl、430μmol）を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（190mg、純度86％、収率69％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．64分；MS（ESIpos）m／z＝770［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．043（0．67），1．154（3．99），1．172（8．00），1．190（4．07），1．236（0．51），1．268（0．74），1．282（2．27），1．300（4．08），1．317（1．97），1．966（7．56），1．988（16．00），2．160（0．58），2．176（0．86），2．194（0．63），2．323（0．67），2．327（0．87），2．331（0．67），2．522（2．93），2．665（0．64），2．669（0．87），2．673（0．66），2．785（0．79），2．798（1．21），2．810（1．19），2．829（1．14），2．841（1．43），2．855（0．95），3．252（0．52），3．376（0．45），3．405（0．89），3．419（1．11），3．430（0．86），3．447（1．11），3．461（1．57），3．473（1．19），3．490（0．60），3．922（6．19），3．944（0．87），3．999（1．22），4．018（3．54），4．035（3．54），4．053（1．25），4．106（0．76），4．120（1．27），4．134（0．70），4．253（0．45），4．263（0．80），4．272（0．95），4．281（0．92），4．302（1．09），4．320（0．70），4．329（0．41），4．416（0．41），4．437（0．96），4．452（0．41），4．465（1．09），4．677（1．52），4．707（1．50），6．497（1．54），6．520（1．92），6．664（1．89），6．687（1．46），6．792（0．85），6．811（0．92），6．858（0．87），6．874（1．01），6．985（0．71），7．004（0．96），7．022（0．58），7．345（0．54），7．365（1．06），7．384（0．77），7．443（1．18），7．464（0．76），7．507（0．77），7．512（1．21），7．522（1．50），7．531（1．31），7．536（0．85），7．724（0．92），7．742（0．79），7．859（0．76），7．875（0．57），7．882（0．63），8．220（0．60），8．227（0．58），8．244（0．60）．
中間体1−36
（rac）−エチル3−（｛4−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート塩酸塩（中間体1−12参照、250mg、312μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（270μl、1．6mmol）のジクロロメタン（5．6ml）中混合物を10分間撹拌した。次いで、メトキシアセチルクロリド（34μl、370μmol）を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（166mg、純度90％、収率66％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．64分；MS（ESIpos）m／z＝800［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．354（0．45），1．042（0．79），1．056（0．63），1．234（0．50），1．248（0．59），1．267（0．91），1．281（3．10），1．285（1．51），1．298（6．04），1．316（2．92），1．988（0．61），2．160（0．66），2．176（1．04），2．194（0．73），2．323（0．79），2．327（1．08），2．331（0．77），2．518（4．48），2．523（2．99），2．665（0．81），2．669（1．09），2．673（0．77），2．840（2．08），3．218（0．41），3．224（0．41），3．234（0．43），3．257（16．00），3．266（2．76），3．360（0．56），3．393（1．16），3．431（0．41），3．442（0．50），3．461（1．18），3．474（1．36），3．488（1．09），3．922（8．80），3．944（1．13），4．054（7．02），4．074（1．24），4．095（0．72），4．108（0．91），4．120（1．49），4．234（0．52），4．251（0．61），4．261（1．04），4．271（1．18），4．279（1．18），4．299（1．34），4．305（1．24），4．317（0．97），4．327（0．54），4．344（0．52），4．413（0．50），4．439（1．36），4．450（0．48），4．467（1．40），4．676（1．97），4．705（1．90），6．500（2．15），6．523（2．65），6．668（2．62），6．690（2．01），6．792（1．09），6．811（1．16），6．855（1．06），6．858（1．16），6．873（1．33），6．875（1．33），6．984（1．04），7．003（1．29），7．021（0．84），7．037（0．41），7．344（0．81），7．365（1．49），7．384（1．11），7．443（1．56），7．463（0．99），7．507（1．02），7．514（1．59），7．523（2．13），7．532（1．79），7．538（1．15），7．550（0．39），7．720（1．13），7．723（1．22），7．740（1．06），7．743（1．02），7．859（0．97），7．869（0．50），7．877（0．70），7．882（0．82），8．220（0．81），8．227（0．73），8．236（0．45），8．244（0．77）．
中間体1−37
エチル4−ブロモ−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

N−ブロモスクシンイミド（11．2g、62．4mmol）を、エチル1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（5．00g、29．7mmol、CAS番号：5744−40−1）の1，2−ジクロロエタン（100ml）中溶液に添加し、混合物を65〜80℃で15時間、引き続いて室温で3日間撹拌した。後処理のために、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／ジクロロメタン勾配、0％→100％ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（6．69g、収率89％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．15分；MS（ESIpos）m／z＝247［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．308（4．21），1．325（8．89），1．343（4．18），2．155（14．47），3．862（1．45），4．008（16．00），4．302（1．34），4．320（4．19），4．337（4．07），4．355（1．24）．
中間体1−38
（4−ブロモ−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール

水素化アルミニウムリチウム（27ml、THF中1．0M、27mmol）を、エチル4−ブロモ−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（6．69g、27．1mmol）のTHF（220ml）中溶液に0℃で滴加し、混合物を0℃で1．5時間撹拌した。水（5．4ml）、引き続いて水酸化ナトリウム水溶液（5．4ml、2M、11mmol）および再び水（5．4ml）を滴加することによって、反応物をクエンチした。次いで、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、THFで溶出し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ100g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、20％→80％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（3．77g、収率67％）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．083（14．56），3．334（16．00），4．422（2．80），4．435（2．81），5．311（0．59），5．325（1．50），5．337（0．56）．
中間体1−39
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語参照；109mg、138μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；2．50g、5．01mmol）、（4−ブロモ−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（933mg、4．55mmol）、リン酸カリウム水溶液（18ml、0．50M、9．1mmol）およびTHF（55ml）の脱気混合物に添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ50g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．45g、収率57％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．52分；MS（ESIpos）m／z＝498［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．260（5．06），1．278（11．54），1．296（5．20），2．067（16．00），2．214（1．01），2．230（1．35），2．249（1．04），2．518（2．38），2．523（1．64），3．160（0．97），3．173（0．93），3．350（2．33），3．354（2．31），3．372（1．26），3．864（15．21），4．200（1．44），4．215（2．97），4．230（1．53），4．236（1．75），4．254（4．67），4．272（4．59），4．290（1．49），4．329（1．12），5．711（1．56），5．759（1．07），6．905（1．64），6．908（1．72），6．924（1．87），6．927（1．75），7．068（1．22），7．086（2．45），7．106（2．54），7．120（2．64），7．123（2．89），7．138（1．35），7．141（0．98），7．373（1．32），7．394（2．57），7．413（2．10），7．450（2．58），7．471（1．42），7．491（0．60），7．504（1．58），7．508（1．42），7．514（1．71），7．521（3．41），7．528（1．75），7．533（1．50），7．538（1．67），7．550（0．63），7．664（1．56），7．668（1．60），7．684（1．54），7．688（1．40），7．860（1．49），7．863（1．22），7．868（0．83），7．878（1．42），7．883（1．28），8．225（1．33），8．230（1．25），8．247（1．16），8．249（1．25），10．911（2．23）。
中間体1−40
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．28g、2．57mmol）および炭酸セシウム（4．19g、12．9mmol）のDMF（32ml）中混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；714mg、2．83mmol）を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を同様に調製した第2のバッチと合わせた。水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（方法P10）によって精製すると、標記化合物（1．40g）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．67分；MS（ESIneg）：m／z＝667［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．270（12．41），1．288（16．00），1．306（8．26），1．363（3．19），1．907（13．15），2．197（1．54），2．214（2．22），2．232（1．54），2．247（0．57），2．318（0．51），2．322（1．02），2．326（1．31），2．331（0．97），2．336（0．46），2．518（5．35），2．523（4．10），2．535（12．01），2．659（0．91），2．664（1．42），2．669（1．77），2．673（1．37），2．678（0．85），3．159（1．25），3．172（1．31），3．280（1．88），3．302（3．30），3．859（6．66），4．030（0．57），4．215（2．62），4．231（4．78），4．245（3．76），4．262（3．99），4．267（3．76），4．280（3．76），4．286（3．19），4．298（1．71），4．303（1．42），4．313（1．20），5．190（0．91），6．908（2．62），6．927（2．90），7．013（2．33），7．016（2．45），7．030（3．64），7．034（3．30），7．080（1．42），7．099（1．99），7．117（0．91），7．373（2．11），7．393（3．87），7．412（3．19），7．452（3．99），7．473（2．22），7．490（0．57），7．495（0．91），7．507（2．68），7．514（3．30），7．523（5．18），7．531（3．76），7．538（2．68），7．550（0．91），7．555（0．51），7．734（2．62），7．737（2．62），7．754（2．39），7．757（2．28），7．861（2．33），7．864（1．71），7．871（1．20），7．879（1．65），7．885（1．94），8．215（2．05），8．222（1．71），8．230（0．97），8．239（1．82）．
中間体1−41
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．30g、1．94mmol）およびトリフェニルホスフィン（1．22g、4．66mmol）のジクロロメタン（36ml）中混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで、テトラブロモメタン（1．42g、4．28mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．84分；MS（ESIpos）：m／z＝731［M＋H］^＋
中間体1−42
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

塩酸（36ml、ジオキサン中4．0M、140mmol）を、エチル7−［5−（ブロモメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．42g、1．94mmol）のメタノール（22ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮すると、標記化合物（3．83g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体1−43
（rac）−エチル7，9，11−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（1．30g）および炭酸セシウム（3．17g、9．73mmol）のDMF（190ml）中混合物を65℃で20時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ50g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、20％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（522mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．75分；MS（ESIpos）：m／z＝551［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝8．24−8．19（m，1H），7．90−7．85（m，1H），7．73（dd，1H），7．56−7．48（m，2H），7．48−7．42（m，1H），7．42−7．37（m，1H），7．05（dd，1H），6．94−6．88（m，2H），4．42（dt，1H），4．31−4．18（m，4H），3．85−3．75（m，4H），3．59（d，1H），3．41−3．35（m，1H），3．31−3．22（m，1H），2．96（d，1H），2．35−2．29（m，1H），2．23−2．15（m，5H），1．91−1．82（m，4H），1．60−1．46（m，2H），1．27（t，3H）
中間体1−44
エチル7−｛1，3−ジメチル−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

水素化ナトリウム（338mg、鉱油中60％懸濁液、8．44mmol）を、エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−39参照；1．20g、2．41mmol）のTHF（33ml）中溶液に0℃で添加し、混合物をその温度で30分間撹拌した。THF（0．5ml）中臭化アリル（730μl、8．4mmol）を添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。水素化ナトリウム（105mg、鉱油中55％懸濁液、2．41mmol）および臭化アリル（310μl、3．6mmol）をさらに添加し、混合物をさらに3日間撹拌した。後処理のために、食塩水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、ヘキサン／酢酸エチル勾配50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記（895mg、収率64％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．77分；MS（ESIpos）：m／z＝578［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．154（4．94），1．171（10．07），1．189（4．78），1．246（4．66），1．264（10．52），1．282（4．76），1．913（14．41），1．987（16．00），2．083（0．46），2．202（0．87），2．218（1．16），2．238（0．91），2．322（0．41），2．326（0．56），2．518（2．26），2．522（1．58），2．664（0．41），2．668（0．55），3．295（1．14），3．316（1．69），3．755（0．54），3．769（0．54），3．784（0．76），3．788（1．28），3．791（0．79），3．798（0．79），3．802（1．31），3．805（0．83），3．825（15．02），3．838（1．01），3．841（1．43），3．845（0．84），3．861（0．57），3．874（0．56），3．999（1．29），4．017（3．77），4．034（3．70），4．052（1．18），4．088（1．98），4．106（1．17），4．110（1．25），4．119（2．58），4．149（1．18），4．152（1．21），4．212（2．08），4．224（2．89），4．230（4．80），4．239（1．42），4．248（4．02），4．266（3．64），4．296（2．02），4．667（0．44），4．679（0．46），4．709（0．72），4．720（1．85），4．724（1．60），4．746（1．32），4．749（1．23），4．829（0．65），4．841（0．73），4．871（0．47），4．883（0．49），4．993（0．50），4．997（1．10），5．002（1．38），5．005（0．61），5．023（1．68），5．026（2．41），5．031（1．86），5．035（0．49），5．065（0．70），5．069（1．56），5．074（1．45），5．078（0．51），5．406（0．69），5．419（0．46），5．432（0．75），5．449（0．76），5．461（0．42），5．475（0．63），5．687（0．50），5．701（0．99），5．714（0．81），5．727（1．04），5．730（0．55），5．741（0．56），5．744（0．97），5．758（0．71），5．770（0．88），5．784（0．40），6．901（1．57），6．918（1．71），6．969（1．67），6．972（1．79），6．987（2．14），6．990（2．05），7．097（1．95），7．114（1．76），7．117（2．10），7．135（1．51），7．373（1．31），7．393（2．38），7．412（2．00），7．454（2．36），7．474（1．34），7．497（0．52），7．510（1．58），7．516（2．33），7．525（3．29），7．534（2．62），7．540（1．75），7．552（0．58），7．767（1．75），7．770（1．77），7．787（1．63），7．790（1．59），7．862（1．36），7．865（0．99），7．872（0．67），7．880（0．97），7．886（1．15），8．226（1．20），8．233（0．95），8．239（0．51），8．241（0．55），8．250（1．11）．
中間体1−45
（rac）−（E／Z）−エチル−1，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（CAS番号246047−72−3；グラブス第二世代触媒；131mg、154μmol）を、エチル7−｛1，3−ジメチル−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（890mg、1．54mmol）のジクロロメタン（20ml）中脱気溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（479mg、収率57％）が不純物と共に得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．71分；MS（ESIpos）：m／z＝550［M＋H］^＋
中間体1−46
（rac）−エチル1，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

標記化合物を、（rac）−（E／Z）−エチル−1，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（475mg、864μmol）を出発材料として使用して、（rac）−エチル3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−11参照）の合成と同様に調製して、標記化合物（453mg、収率95％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．70分；MS（ESIpos）：m／z＝552［M＋H］^＋
中間体1−47
エチル4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

N−ブロモスクシンイミド（16．3g、90．5mmol）を、エチル1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（7．25g、43．1mmol、CAS番号5744−51−4）の1，2−ジクロロエタン（150ml）中溶液に添加し、混合物を80℃で15時間撹拌した。後処理のために、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ340g、ヘキサン／ジクロロメタン勾配、0→100％ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（6．49g、収率61％）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．261（4．14），1．278（8．78），1．296（4．21），2．268（14．94），2．518（0．74），2．523（0．49），3．857（16．00），4．229（1．31），4．247（4．03），4．264（3．94），4．282（1．24）．
中間体1−48
（4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール

水素化ホウ素リチウム（711mg、32．6mmol）を、エチル4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（6．45g、26．1mmol）のTHF（150ml）中溶液に添加し、混合物を室温で1時間および60℃で7時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって、反応物をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（4．07g、収率76％）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．205（16．00），2．518（0．43），3．330（10．35），4．285（3．97），4．299（4．13），4．933（1．00），4．946（2．22），4．960（0．93）．
中間体1−49
エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語参照；483mg、613μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；10．0g、20．0mmol）、（4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（3．73g、18．2mmol）、リン酸カリウム水溶液（73ml、0．50M、36mmol）およびTHF（220ml）の脱気混合物に添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ340g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（6．26g、収率63％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．53分；MS（ESIpos）：m／z＝498［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．155（0．41），1．173（0．87），1．190（0．43），1．256（4．82），1．273（10．89），1．291（4．91），1．988（1．61），2．164（15．76），2．205（5．25），2．213（1．06），2．231（1．35），2．250（1．03），2．518（4．03），2．523（2．82），3．355（2．05），3．373（1．25），3．726（4．77），3．802（16．00），4．199（1．49），4．214（3．13），4．222（2．24），4．229（1．83），4．240（5．74），4．249（2．82），4．258（5．54），4．275（1．50），4．286（1．45），4．300（1．40），4．947（0．67），5．705（1．59），6．907（1．76），6．925（1．90），7．060（0．72），7．077（2．44），7．090（2．89），7．096（5．04），7．108（0．79），7．373（1．28），7．394（2．46），7．413（2．02），7．450（2．56），7．471（1．40），7．492（0．58），7．505（1．56），7．509（1．42），7．514（1．62），7．521（3．30），7．529（1．74），7．533（1．54），7．538（1．62），7．551（0．63），7．656（1．49），7．662（1．33），7．674（1．37），7．679（1．33），7．861（1．49），7．868（0．80），7．879（1．35），7．884（1．25），8．230（1．30），8．236（1．23），8．254（1．25），11．324（1．73）．
中間体1−50
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．50g、3．01mmol）および炭酸セシウム（4．91g、15．1mmol）のDMF（37ml）中混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；836mg、3．32mmol）を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ50g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、20％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．02g、収率50％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．70分；MS（ESIpos）：m／z＝669［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．271（9．34），1．289（12．93），1．306（6．30），1．363（2．95），2．023（16．00），2．196（1．08），2．212（1．42），2．233（1．10），2．322（0．78），2．327（1．16），2．332（0．84），2．518（5．09），2．523（4．61），2．536（1．76），2．540（1．60），2．560（1．32），2．665（1．16），2．669（1．52），2．673（1．18），3．279（1．34），3．301（1．96），3．316（1．68），3．800（3．35），4．152（1．10），4．166（1．12），4．221（1．78），4．236（3．65），4．247（3．15），4．265（5．07），4．283（4．75），4．301（1．48），5．759（3．61），6．914（1．86），6．916（1．92），6．933（2．09），6．935（1．98），7．034（1．18），7．070（0．94），7．089（1．28），7．376（1．70），7．396（3．01），7．415（2．53），7．454（3．03），7．475（1．66），7．498（0．62），7．511（1．98），7．515（3．57），7．525（4．03），7．534（3．67），7．539（2．25），7．551（0．72），7．719（1．94），7．722（2．01），7．739（1．86），7．742（1．80），7．863（1．70），7．867（1．24），7．874（0．86），7．878（1．06），7．881（1．12），7．886（1．46），8．224（1．50），8．231（1．04），8．243（0．82），8．245（1．08），8．248（1．40）．
中間体1−51
エチル7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．02g、1．53mmol）およびトリフェニルホスフィン（960mg、3．66mmol）のジクロロメタン（28ml）中混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで、テトラブロモメタン（1．11g、3．36mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮し、粗生成物（3．5g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．84分；MS（ESIpos）：m／z＝731［M＋H］^＋
中間体1−52
エチル7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

塩酸（28ml、ジオキサン中4．0M、110mmol）を、エチル7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．12g、1．53mmol）のメタノール（18ml）中溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮すると、標記化合物（3．7g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体1−53
（rac）−エチル7，10，11−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（1．02g）および炭酸セシウム（2．48g、7．63mmol）のDMF（150ml）中混合物を65℃で20時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ50g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、20％→100％酢酸エチル、引き続いて酢酸エチル／エタノール勾配、0％→20％エタノール）によって精製すると、標記化合物（515mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．46分；MS（ESIpos）：m／z＝551［M＋H］^＋
中間体1−54
エチル7−｛1，5−ジメチル−3−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

水素化ナトリウム（1．62g、鉱油中60％懸濁液、40．4mmol）を、エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−49参照；5．75g、11．6mmol）のTHF（160ml）中溶液に0℃で添加し、混合物をその温度で30分間撹拌した。THF中臭化アリル（3．5ml、40mmol）を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、食塩水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ340g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（5．39g、収率81％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．73分；MS（ESIpos）：m／z＝578［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．154（4．21），1．172（8．94），1．189（4．42），1．246（2．03），1．263（4．58），1．281（2．07），1．984（7．95），1．987（16．00），2．199（0．42），2．218（0．58），2．235（0．42），2．518（0．87），2．522（0．57），3．294（0．54），3．315（0．83），3．725（0．68），3．728（0．42），3．733（0．43），3．737（0．68），3．742（0．44），3．745（0．46），3．749（0．69），3．753（0．41），3．758（0．46），3．762（0．70），3．766（0．43），3．782（0．43），3．792（6．66），3．999（1．08），4．017（3．27），4．035（3．30），4．053（1．09），4．083（0．78），4．111（1．43），4．127（0．56），4．131（0．54），4．157（1．47），4．170（0．60），4．174（0．59），4．186（0．84），4．205（0．67），4．210（0．89），4．220（1．34），4．228（2．16），4．235（0．71），4．246（1．88），4．264（0．55），4．726（0．58），4．730（0．58），4．752（0．62），4．756（0．71），4．769（0．83），4．781（0．86），4．927（0．52），4．932（0．67），4．949（0．85），4．953（1．08），4．958（0．88），4．992（0．77），4．997（0．64），5．581（0．52），5．594（0．47），5．607（0．48），5．623（0．45），5．650（0．41），6．897（0．73），6．915（0．81），6．980（0．73），6．983（0．75），6．998（1．02），7．001（0．92），7．074（0．89），7．094（0．99），7．112（0．61），7．373（0．56），7．393（1．06），7．412（0．88），7．453（1．08），7．474（0．60），7．513（0．75），7．517（1．20），7．527（1．35），7．536（1．17），7．541（0．81），7．749（0．81），7．752（0．83），7．769（0．77），7．772（0．70），7．863（0．62），7．866（0．43），7．880（0．41），7．886（0．52），8．234（0．56），8．259（0．49）．
中間体1−55
（rac）−（E／Z）−エチル−2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（CAS番号246047−72−3；グラブス第二世代触媒；792mg、933μmol）を、エチル7−｛1，5−ジメチル−3−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（5．39g、9．33mmol）のジクロロメタン（120ml）中溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ100g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（789mg、収率15％）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝8．24−8．17（m，1H），7．90−7．80（m，1H），7．74（dd，1H），7．54−7．35（m，4H），7．07（dd，1H），6．94−6．83（m，2H），5．27（td，1H），5．11（td，1H），4．92−4．70（m，2H），4．37−4．17（m，6H），3．82（s，3H），3．73（t，1H），3．57（dd，1H），3．39−3．32（m，1H），3．29−3．22（m，1H），2．22（br dd，2H），1．82（s，3H），1．26（t，3H）
中間体1−56
（rac）−エチル2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

標記化合物を、（rac）−（E／Z）−エチル−2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（785mg、1．43mmol）を出発材料として使用して、（rac）−エチル3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−11参照）の合成と同様に調製して、標記化合物（758mg、収率96％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法2）R_t＝1．68分；MS（ESIpos）m／z＝552［M＋H］^＋
中間体1−57
tert−ブチル4−｛4−［（4−ブロモ−5−ホルミル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メトキシ］フェニル｝ピペラジン−1−カルボキシレート

DMSO（1．6ml、22mmol）のジクロロメタン（1ml）中溶液を、塩化オキサリル（5．6ml、ジクロロメタン中2．0M、11mmol）のジクロロメタン（58ml）中溶液に−78℃で滴加し、混合物を20分間撹拌した。tert−ブチル4−（4−｛［4−ブロモ−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート（中間体1−7参照；3．60g、7．48mmol）のジクロロメタン（1ml）中溶液を添加し、混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（6．3ml、45mmol）を滴加し、混合物を1時間にわたって0℃に加温させた。次いで、混合物を氷水に注ぎ入れ、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→50％、次いで100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（3．54g、収率96％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．41分；MS（ESIpos）m／z＝479［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．172（0．91），1．413（16．00），1．988（1．73），2．956（1．15），2．969（0．93），3．441（0．99），4．095（6．48），4．953（2．82），6．916（2．21），6．924（2．37），9．839（2．73）．
中間体1−58
tert−ブチル4−［4−（｛4−ブロモ−5−［6−エトキシ−6−オキソヘキサ−1−エン−1−イル］−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル｝メトキシ）フェニル］ピペラジン−1−カルボキシレート；E／Z異性体の混合物

n−ブチルリチウム（1．8ml、ヘキサン中2．5M、4．4mmol）を、（5−エトキシ−5−オキソペンチル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（2．21g、4．69mmol、CAS番号54110−96−2）のTHF（30ml）中懸濁液に−78℃で滴加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。−78℃に冷却した後、tert−ブチル4−｛4−［（4−ブロモ−5−ホルミル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メトキシ］フェニル｝ピペラジン−1−カルボキシレート（1．50g、3．13mmol）のTHF（3ml）中溶液を滴加し、混合物を一晩室温に加温させた。後処理のために、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配20％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（931mg、収率50％）がE／Z異性体の混合物として得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．53分および1．56分；MS（ESIpos）m／z＝591［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆，mixture of E／Z isomers）：δ［ppm］＝6．96−6．85（m，4H），6．54−6．45（m，0．5H），6．41−6．34（m，0．5H），6．20（d，0．4H），6．06−5．99（m，0．4H），4．90−4．83（m，2H），4．08−3．95（m，2H），3．83（s，1．8H），3．70（s，1．2H），3．49−3．39（m，4H），3．00−2．90（m，4H），2．43−2．23（m，3H），2．05−2．00（m，1H），1．76−1．57（m，2H），1．41（s，9H），1．17（t，2H），1．12（t，1H）
中間体1−59
tert−ブチル4−［4−（｛4−ブロモ−5−［6−ヒドロキシヘキサ−1−エン−1−イル］−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル｝メトキシ）フェニル］ピペラジン−1−カルボキシレートE／Z異性体の混合物

水素化ホウ素リチウム（34．2mg、1．57mmol）を、tert−ブチル4−［4−（｛4−ブロモ−5−［6−エトキシ−6−オキソヘキサ−1−エン−1−イル］−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル｝メトキシ）フェニル］ピペラジン−1−カルボキシレート（E／Z異性体の混合物；931mg、1．57mmol）のTHF（31ml）中溶液に氷冷下で添加し、混合物を室温に加温させた。さらなる水素化ホウ素リチウム（34．2mg、1．57mmol）を添加し、混合物を50℃で4時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を同様に調製した第2のバッチと合わせた。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．12g）がE／Z−異性体の混合物として得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．38分；MS（ESIpos）m／z＝549［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆，mixture of E／Z isomers）：δ［ppm］＝6．92−6．86（m，4H），6．51（dt，0．5H），6．35（dt，0．5H），6．17−6．12（m，0．5H），6．05−5．98（m，0．5H），4．86−4．79（m，2H），4．39−4．30（m，1H），3．80（s，1．5H），3．70−3．67（m，1．5H），3．44−3．38（m，4H），2．95−2．89（m，4H），2．27−2．20（m，1H），2．01−1．93（m，1H），1．50−1．42（m，2H），1．42−1．33（m，11H）
中間体1−60
エチル7−｛3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−［6−ヒドロキシヘキサ−1−エン−1−イル］−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレートE／Z−異性体の混合物

XPhos Pd G2（略語参照、54．0mg、68．7μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；1．12g、2．24mmol）、tert−ブチル4−［4−（｛4−ブロモ−5−［6−ヒドロキシヘキサ−1−エン−1−イル］−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル｝メトキシ）フェニル］ピペラジン−1−カルボキシレートE／Z異性体の混合物（1．12g、2．04mmol）、リン酸カリウム水溶液（8．2ml、0．50M、4．1mmol）およびTHF（25ml）の脱気混合物に添加し、混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ50g、ヘキサン／酢酸エチル勾配0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．21g、収率64％）がE／Z異性体の混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．72分；MS（ESIneg）：m／z＝840［M−H］⁻
中間体1−61
エチル7−［3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（6−ヒドロキシヘキシル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

オートクレーブにエチル7−｛3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−［6−ヒドロキシヘキサ−1−エン−1−イル］−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレートE／Z異性体の混合物（1．20g、1．43mmol）、エタノール（30ml、520mmol）およびパラジウム炭10％（100mg、10重量％Pd）を装入し、混合物を室温で、1気圧水素下で1時間、引き続いて15bar水素雰囲気で4時間、引き続いて19bar水素雰囲気で20．5時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、テトラヒドロフランおよびメタノールで溶出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（1．15g、純度90％、収率86％）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
LC−MS（方法2）R_t＝1．74分；MS（ESIpos）m／z＝844［M＋H］^＋
中間体1−62
エチル7−［5−（6−ブロモヘキシル）−3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（6−ヒドロキシヘキシル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．02g、1．20mmol）およびトリフェニルホスフィン（758mg、2．89mmol）のジクロロメタン（22ml）中混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで、テトラブロモメタン（878mg、2．65mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物（1．07g）がトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．89分；MS（ESIpos）：m／z＝806［M＋H］^＋
中間体1−63
（rac）−エチル3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［4’，3’：4，5］アザシクロウンデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［5−（6−ブロモヘキシル）−3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（705mg、粗生成物）およびカリウムtert−ブトキシド（620μl、THF中1．0M、620μmol）の1，4−ジオキサン（35ml）中混合物を80℃で6時間撹拌した。後処理のために、混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、不純物を含む標記化合物（112mg）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．89分；MS（ESIpos）：m／z＝826［M＋H］^＋
中間体1−64
（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［4’，3’：4，5］アザシクロウンデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボキシレート塩酸塩

塩酸（1．1ml、ジオキサン中4．0M、4．5mmol）を、（rac）−エチル3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［4’，3’：4，5］アザシクロウンデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボキシレート（185mg）のエタノール（3．6ml）中溶液に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮すると、標記化合物（200mg）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体1−65
（rac）−エチル3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［4’，3’：4，5］アザシクロウンデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［4’，3’：4，5］アザシクロウンデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボキシレート塩酸塩（176mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（190μl、1．1mmol）のジクロロメタン（4．0ml）中混合物を10分間撹拌した。ジメチルスルファモイルクロリド（35μl、330μmol）を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水および食塩水で洗浄した。有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物（147mg）が不純物と共に得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．79分；MS（ESIpos）：m／z＝833［M＋H］^＋
中間体1−66
エチル4−ブロモ−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

モルホリン（3．4ml、39mmol）のアセトニトリル（77ml）中溶液に、炭酸カリウム（5．34g、38．7mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体1−5参照；6．00g、18．4mmol）を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を塩化ナトリウム溶液に注ぎ入れた。形成された沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物（5．20g）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．04分；MS（ESIpos）m／z＝332［M＋H］^＋
中間体1−67
［4−ブロモ−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール

エチル4−ブロモ−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（5．20g、15．7mmol）のTHF（120ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液（7．8ml、2．0M、16mmol）を−10℃で添加した。反応物を−10℃で1時間撹拌した。後処理のために、水（0．8ml）を滴加し、引き続いて2M水酸化ナトリウム水溶液（0．8ml）および水（0．8ml）を添加した。混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄すると、標記化合物（4．1g）が得られた。
LC−MS（方法2）Rt＝0．66分；MS（ESIpos）m／z＝290［M＋H］^＋
中間体1−68
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；4．82g、9．65mmol）および［4−ブロモ−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール（2．80g、9．65mmol）の1，4−ジオキサン（120ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M溶液（14ml、2．0M、29mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（1．58g、1．93mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で3．5時間撹拌した。冷却後、反応物を濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（2．84g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．066（8．09），1．154（3．97），1．171（7．72），1．189（3．62），1．260（5．07），1．278（11．28），1．295（5．18），1．987（14．71），2．235（1．38），2．254（1．08），2．518（1．87），2．522（1．27），3．136（2．94），3．356（1．77），3．375（1．12），3．565（0．87），3．591（2．36），3．602（3．91），3．613（2．30），3．914（16．00），3．938（1．47），3．999（1．06），4．017（3．16），4．034（3．06），4．052（0．97），4．197（1．39），4．212（2．82），4．226（1．42），4．271（1．35），4．289（1．33），4．350（1．64），4．357（1．69），4．361（1．65），4．369（1．04），5．416（0．91），5．428（2．24），6．882（1．65），6．885（1．72），6．901（1．89），6．904（1．77），7．105（1．54），7．123（2．21），7．125（2．00），7．143（1．90），7．244（2．12），7．247（2．30），7．263（1．80），7．265（1．68），7．363（1．37），7．383（2．58），7．402（2．19），7．440（2．58），7．454（0．90），7．461（1．50），7．468（1．49），7．471（1．67），7．488（1．55），7．492（1．39），7．497（1．41），7．501（1．58），7．514（0．82），7．517（1．59），7．521（1．59），7．534（0．86），7．538（0．72），7．719（1．77），7．737（1．66），7．851（1．53），7．853（1．67），7．871（1．61），7．874（1．40），8．147（1．47），8．149（1．54），8．151（1．48），8．168（1．35），8．169（1．44），8．171（1．36），11．340（2．54）．
中間体1−69
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．00g、3．43mmol）のDMF（45ml）中溶液に、炭酸セシウム（5．59g、17．2mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；1．04g、4．12mmol）を添加し、反応物を室温で3日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→5％メタノール）によって精製すると、標記化合物（1．6g）が得られた。
中間体1−70
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．60g、2．12mmol）のジクロロメタン（41ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（835mg、3．18mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（1．06g、3．18mmol）を添加し、反応物を0℃で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、2％→5％メタノール）によって精製すると、標記化合物（1．44g）が得られた。
中間体1−71
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．44g、1．76mmol）のメタノール（33ml）中溶液に、HClのジオキサン中4M溶液（33ml、4．0M、130mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−72
（rac）−エチル7，9−ジメチル−11−（モルホリン−4−イルメチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（849mg）のDMF（99ml）中溶液に、炭酸セシウム（1．84g、5．64mmol）を添加し、反応物を65℃で2時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルを残渣に添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（447mg）が得られた。
LC−MS（方法2）Rt＝1．74分；MS（ESIpos）m／z＝636．5［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．252（5．00），1．270（10．90），1．288（5．22），1．484（1．47），2．006（0．98），2．024（1．34），2．040（1．30），2．047（1．14），2．159（1．54），2．177（2．06），2．195（2．15），2．224（13．20），2．322（1．21），2．327（1．31），2．331（0．89），2．523（3．80），2．669（0．80），3．013（1．72），3．030（2．02），3．049（1．94），3．062（2．85），3．172（3．60），3．205（3．64），3．211（2．04），3．227（1．89），3．243（1．31），3．257（1．05），3．277（1．16），3．349（1．31），3．382（0．75），3．610（1．85），3．646（1．66），3．739（0．78），3．836（16．00），4．148（1．25），4．162（2．47），4．179（1．34），4．190（1．04），4．200（0．71），4．208（0．86），4．217（2．00），4．221（0．99），4．235（2．20），4．239（2．16），4．253（0．94），4．257（1．97），4．266（0．78），4．284（0．71），4．406（0．93），4．442（0．86），5．759（0．64），6．837（1．97），6．856（2．18），6．929（1．53），6．932（1．64），6．947（2．61），6．950（2．36），6．990（2．20），7．010（2．40），7．027（1．38），7．351（1．44），7．372（2．67），7．391（2．11），7．442（2．80），7．463（1．72），7．497（0．59），7．509（1．76），7．514（2．90），7．524（3．64），7．533（3．20），7．538（1．97），7．550（0．69），7．701（1．93），7．704（2．02），7．721（1．90），7．724（1．77），7．857（1．68），7．861（1．23），7．867（0．87），7．875（1．12），7．880（1．44），8．223（1．40），8．230（1．13），8．247（1．34）．
中間体1−73
エチル4−ブロモ−1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート塩酸塩（中間体1−20参照；7．10g）のジクロロメタン（300ml）中溶液に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（15ml、純度100％、84mmol）を0℃で添加し、混合物を10分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（1．6ml、20mmol）を添加し、反応物を0℃で3時間撹拌した。後処理のために、ジクロロメタンを添加し、有機相を水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（7．76g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）：m／z＝501［M＋H］^＋
中間体1−74
［4−ブロモ−1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール

0℃のエチル4−ブロモ−1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（7．76g、15．5mmol）のTHF（200ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（7．7ml、2．0M、15mmol）の溶液を添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。水を慎重に添加し、混合物を30分間撹拌した。酒石酸ナトリウムカリウムの溶液を添加し、混合物を水に注ぎ入れた。混合物をジクロロメタン／メタノール（9：1）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物（6．74g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝459［M＋H］^＋
中間体1−75
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；7．33g、14．7mmol）および［4−ブロモ−1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール（6．74g、14．7mmol）の1，4−ジオキサン（190ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M溶液（22ml、2．0M、44mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（2．40g、2．93mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で6時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→100％メタノール）によって精製すると、標記化合物（8．92g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．50分；MS（ESIpos）：m／z＝752［M＋H］＋
中間体1−76
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（3．00g、3．99mmol）のDMF（52ml）中溶液に、炭酸セシウム（6．50g、19．9mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；1．21g、4．79mmol）を添加し、反応物を室温で3日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（1．65g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．59分；MS（ESIpos）：m／z＝923［M＋H］^＋
中間体1−77
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．60g、1．73mmol）のジクロロメタン（32ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（682mg、2．60mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（862mg、2．60mmol）を添加し、反応物を0℃で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、2％→5％メタノール）によって精製すると、標記化合物（1．5g）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．78分；MS（ESIpos）：m／z＝986［M＋H］^＋
中間体1−78
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．50g、1．52mmol）のメタノール（28ml）中溶液に、HClのジオキサン中4M溶液（29ml、4．0M、110mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−79
（rac）−エチル7，9−ジメチル−11−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（1．60g）のDMF（160ml）中溶液に、炭酸セシウム（2．83g、8．67mmol）を添加し、反応物を65℃で4時間および室温で16時間撹拌した。後処理のために、混合物を水に注ぎ入れ、塩化ナトリウムを添加した。混合物を10分間撹拌した。得られた沈殿を濾過を介して回収し、残渣を水で洗浄した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（990mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．69分；MS（ESIpos）：m／z＝805［M＋H］^＋
中間体1−80
エチル4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

4−（メチルスルホニル）フェノール（2．03g、11．8mmol）のDMF（35ml）中溶液に、炭酸カリウム（4．65g、33．7mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体1−5参照；3．66g、11．2mmol）を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。得られた沈殿を濾過を介して回収し、濾液を水で洗浄すると、標記化合物（4．8g）が得られ、これをさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝417［M＋H］^＋
中間体1−81
（4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール

0℃のエチル4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（4．75g、11．4mmol）のTHF（84ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（5．7ml、2．0M、11mmol）を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。後処理のために、水（1．0ml）を滴加し、引き続いて2M水酸化ナトリウム水溶液（1．0ml）を添加し、再び水（1．0ml）を添加した。混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄すると、標記化合物（3．3g、脱臭素化副産物を9％含有する）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．78分；MS（ESIpos）：m／z＝375［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．988（0．60），3．154（1．77），3．164（16．00），3．333（8．88），3．772（1．82），4．480（4．29），4．494（4．36），5．074（7．63），5．082（0．94），5．416（1．34），5．430（3．28），5．444（1．19），7．246（3．95），7．252（1．15），7．263（1．14），7．269（4．39），7．835（4．74），7．840（1．37），7．852（1．16），7．858（4．07）．
中間体1−82
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；4．43g、純度100％、8．87mmol）および（4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（3．33g、8．87mmol）の1，4−ジオキサン（110ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（13ml、2．0M、27mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（1．45g、1．77mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で3．5時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（4．2g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．47分；MS（ESIpos）：m／z＝668［M＋H］^＋
中間体1−83
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．30g、1．95mmol）のDMF（25ml）中溶液に、炭酸セシウム（3．17g、9．73mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；589mg、2．34mmol）を添加し、反応物を室温で3日間および50℃で4時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→5％メタノール、引き続いてジクロロメタン／酢酸エチル勾配0→100％酢酸エチル）によって2回精製すると、標記化合物（1．0g）が得られた。
中間体1−84
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．00g、1．19mmol）のジクロロメタン（22ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（750mg、2．86mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（870mg、2．62mmol）を添加し、反応物を0℃で90分間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（1．44g）が得られた。
中間体1−85
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．08g、1．19mmol）のメタノール（22ml）中溶液に、HClのジオキサン中4M溶液（22ml、4．0M、86mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−86
（rac）−エチル7，9−ジメチル−11−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（999mg）のDMF（100ml）中溶液に、炭酸セシウム（1．94g、5．96mmol）を添加し、反応物を65℃で16時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（353mg）が得られた。
LC−MS（方法2）Rt＝1．70分；MS（ESIpos）m／z＝721［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．154（1．70），1．171（3．40），1．189（1．58），1．266（4．05），1．284（9．21），1．301（4．14），1．987（6．00），2．180（9．69），2．518（2．07），2．522（1．44），3．017（1．19），3．053（1．28），3．086（16．00），3．639（1．60），3．675（1．17），3．895（13．32），4．017（1．28），4．034（1．24），4．171（1．83），4．183（1．52），4．202（0．90），4．219（1．26），4．229（1．68），4．247（1．55），4．259（1．65），4．277（1．43），4．287（0．67），4．304（0．67），4．901（4．87），6．842（4．59），6．847（2．47），6．859（1．42），6．865（5．63），6．960（0．89），6．973（2．65），6．978（4．69），6．996（2．28），7．013（0．78），7．350（1．19），7．371（2．11），7．390（1．72），7．440（2．09），7．461（1．26），7．503（1．35），7．508（1．31），7．511（1．66），7．519（3．04），7．527（1．86），7．530（1．47），7．535（1．47），7．547（0．76），7．637（4．83），7．642（1．40），7．654（1．16），7．660（4．20），7．694（1．44），7．699（1．51），7．712（1．30），7．717（1．28），7．856（1．24），7．859（0．93），7．873（0．95），7．879（1．03），8．217（1．09），8．224（0．96），8．239（0．88），8．241（0．98）．
中間体1−87
エチル7−（1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル）−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−82参照；1．30g、1．95mmol）のTHF（26ml）中溶液に、水素化ナトリウム（179mg、60％、4．48mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、臭化アリル（390μl、4．5mmol）のTHF（2ml）中溶液を添加した。混合物を室温で3日間および40℃で1日撹拌した。後処理のために、塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（722mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．154（1．15），1．172（2．51），1．190（1．25），1．243（4．07），1．261（8．92），1．279（4．03），1．988（4．27），2．185（1．01），2．518（4．85），2．523（3．48），3．096（16．00），3．117（0．79），3．164（7．10），3．268（0．97），3．288（1．44），3．797（1．03），3．811（1．07），3．847（2．55），3．860（1．25），3．866（6．21），3．927（14．08），3．983（0．67），3．987（1．13），3．990（0．75），3．997（0．71），4．000（1．31），4．004（0．65），4．017（0．93），4．035（0．89），4．094（1．62），4．119（1．21），4．124（2．69），4．162（1．72），4．166（1．86），4．176（1．44），4．181（1．42），4．209（1．15），4．227（3．40），4．245（3．30），4．262（1．03），4．301（2．04），4．331（1．64），4．522（2．89），4．738（1．74），4．741（1．62），4．764（1．21），4．767（1．40），4．876（2．57），4．887（2．55），4．916（0．63），5．000（1．05），5．005（1．34），5．023（1．07），5．026（2．25），5．031（2．29），5．070（1．52），5．075（1．52），5．089（2．53），5．701（0．87），5．714（0．67），5．727（0．87），5．744（0．83），5．770（0．69），6．856（1．31），6．859（1．36），6．875（1．48），6．878（1．42），6．987（3．84），6．992（1．13），7．004（1．27），7．010（4．37），7．015（1．50），7．029（2．00），7．033（1．90），7．057（1．92），7．077（2．02），7．094（1．09），7．250（1．58），7．272（1．68），7．357（1．19），7．377（2．12），7．396（1．72），7．443（2．14），7．464（1．27），7．504（1．40），7．510（2．39），7．519（2．83），7．529（2．47），7．534（1．54），7．707（4．63），7．712（1．25），7．724（1．27），7．729（4．29），7．750（1．54），7．754（1．46），7．769（1．31），7．773（1．27），7．838（1．80），7．856（1．50），7．860（2．51），7．872（0．87），7．875（0．89），7．880（1．03），8．225（1．03），8．232（0．81），8．249（0．97）．
中間体1−88
（rac）−（E／Z）−エチル−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−（1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル）−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（720mg、963μmol）のジクロロメタン（12ml）中溶液をアルゴンで数回パージした。（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（81．7mg、96．3μmol）（グラブス第二世代触媒）を添加し、反応物を室温で2日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（710mg）が得られた。
LC−MS（方法2）Rt＝1．64分；MS（ESIpos）m／z＝720［M＋H］^＋
中間体1−89
（rac）−エチル1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−（E／Z）−エチル−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（600mg、833μmol）のTHF（15ml）中溶液に、Pd／C（100mg、10％）を添加し、反応物を水素雰囲気（25．1bar）下室温で8時間撹拌した。さらなるPd／C（100mg、10％）を添加し、反応物を水素雰囲気（25．1bar）下、室温で6時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣を水で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、10％→75％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（247mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．585（0．51），1．034（0．94），1．048（0．87），1．154（3．39），1．172（7．47），1．190（3．89），1．243（1．07），1．263（1．05），1．275（4．41），1．280（1．39），1．293（9．30），1．311（4．29），1．987（13．91），2．147（0．94），2．322（0．62），2．326（0．86），2．332（0．58），2．518（3．01），2．522（2．09），2．664（0．65），2．668（0．89），2．673（0．64），2．827（0．55），2．839（0．40），2．857（0．57），3．077（16．00），3．090（1．62），3．154（2．04），3．211（0．42），3．224（0．48），3．244（0．68），3．349（0．42），3．459（0．60），3．473（0．48），3．488（0．57），3．830（1．98），3．939（14．19），3．999（1．21），4．017（3．30），4．034（3．26），4．053（1．36），4．067（0．42），4．079（0．50），4．088（0．57），4．104（0．94），4．117（0．69），4．129（0．94），4．144（0．57），4．154（0．47），4．223（0．86），4．232（0．43），4．240（0．85），4．249（1．33），4．262（0．48），4．267（1．54），4．280（2．06），4．298（1．63），4．316（2．16），4．325（0．87），4．333（0．64），4．343（1．07），4．349（0．75），4．360（0．61），4．384（0．64），4．667（1．72），4．675（1．77），4．696（1．98），4．709（1．55），4．875（1．98），4．905（1．76），5．114（0．90），6．806（1．50），6．824（1．63），6．843（0．50），6．850（4．13），6．855（1．18），6．867（1．50），6．872（4．63），6．878（1．91），6．892（1．97），6．895（1．91），6．979（1．90），6．996（1．94），6．998（2．04），7．017（1．26），7．036（0．42），7．221（0．48），7．244（0．54），7．348（1．22），7．368（2．19），7．387（1．72），7．439（2．20），7．460（1．34），7．496（0．46），7．508（1．52），7．513（2．56），7．523（2．95），7．532（2．62），7．537（1．62），7．549（0．53），7．638（0．47），7．646（4．70），7．651（1．25），7．663（1．25），7．668（4．35），7．698（0．48），7．707（1．62），7．710（1．77），7．720（0．65），7．727（1．57），7．731（1．44），7．818（0．55），7．841（0．54），7．856（1．39），7．859（0．97），7．867（0．68），7．870（0．82），7．874（0．90），7．879（1．15），8．229（1．16），8．237（0．83），8．241（0．57），8．244（0．57），8．253（1．00）．
中間体1−90
4−［4−（ベンジルオキシ）フェニル］テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール

ベンジル4−ブロモフェニルエーテル（14．7g、純度96％、53．6mmol）のTHF（130ml）中溶液に、n−ブチルリチウムのヘキサン中2．5M溶液（24ml、2．5M、59mmol）を−78℃で添加し、混合物を30分間撹拌した。テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン（5．5ml、純度99％、59mmol）のTHF（25ml）中溶液を−78℃で添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを反応物に添加し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を再結晶化すると（ジエチルエーテル）、標記化合物（10．3g）が得られた。
中間体1−91
4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノール

4−［4−（ベンジルオキシ）フェニル］テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール（5．35g、18．8mmol）およびPd／C（535mg）のエタノール（250ml）中混合物を水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで研和すると、標記化合物（1．7g）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．82分；MS（ESIpos）：m／z＝179［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：0．000（1．95），1．183（0．54），1．576（0．56），1．653（1．05），1．657（1．22），1．661（1．33），1．668（6．67），1．677（6．70），1．682（5．42），1．685（5．83），1．693（9．04），1．703（5．97），1．721（2．75），1．727（1．55），1．732（3．03），1．736（1．47），1．755（0．86），1．765（0．89），2．585（0．81），2．597（1．08），2．612（1．75），2．625（2．26），2．638（1．37），2．650（1．21），2．664（0．67），3．429（3．56），3．436（2．29），3．439（1．93），3．457（6．16），3．465（5．17），3．483（2．60），3．493（3．68），3．996（3．55），3．999（3．53），4．004（3．78），4．006（3．63），4．009（3．37），4．023（3．19），4．032（4．48），4．038（2．84），5．033（4．83），6．698（1．29），6．705（13．60），6．711（4．20），6．722（4．58），6．727（16．00），6．735（1．64），7．006（1．35），7．013（12．99），7．017（3．93），7．029（3．62），7．033（11．47），7．041（1．10）．
中間体1−92
エチル4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノール（800mg、4．35mmol）のDMF（13ml）中溶液に、炭酸セシウム（4．05g、12．4mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体1−5参照；1．35g、4．15mmol）のDMF（10ml）中溶液を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。得られた沈殿を濾過を介して回収し、濾液を水で洗浄すると、標記化合物（1．7g）が得られ、これをさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．37分；MS（ESIpos）：m／z＝423［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．319（4．09），1．337（9．13），1．354（4．23），1．593（0．68），1．599（0．48），1．604（0．58），1．622（1．39），1．633（1．97），1．640（1．51），1．648（1．84），1．656（1．55），2．518（0．59），2．523（0．40），2．668（0．48），2．679（0．43），2．694（0．58），2．706（0．41），2．729（0．44），2．888（0．45），3．375（0．69），3．385（0．73），3．404（1．33），3．411（1．55），3．432（0．67），3．439（0．75），3．884（0．66），3．911（1．27），3．920（0．98），3．939（0．95），3．944（0．87），4．087（16．00），4．325（1．23），4．343（4．01），4．361（3．94），4．379（1．16），4．970（7．14），6．944（3．13），6．949（0．98），6．960（1．09），6．965（3．70），7．160（3．41），7．165（1．01），7．177（0．93），7．182（2．75）．
中間体1−93
（4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール

0℃のエチル4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（1．72g、4．06mmol）のTHF（30ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液（2．0ml、2．0M、4．1mmol）を添加し、混合物を0℃で20分間撹拌した。後処理のために、水（0．4ml）を滴加し、引き続いて2M水酸化ナトリウム水溶液（0．4ml）を添加し、再び水（0．4ml）を添加した。混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣をTHFで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（1．45g）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝381［M＋H］^＋
中間体1−94
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；846mg、1．69mmol）および（4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（615mg、1．61mmol）の1，2−ジメトキシエタン（25ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（2．4ml、2．0M、4．8mmol）およびフッ化カリウム（187mg、3．23mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。XPhosPd G2（127mg、161μmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で3．5時間撹拌した。後処理のために、反応混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（330mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．61分；MS（ESIpos）：m／z＝675［M＋H］^＋
中間体1−95
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（330mg、490μmol）のDMF（6．1ml、79mmol）中溶液に、炭酸セシウム（798mg、2．45mmol）およびtert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；148mg、588μmol）を添加し、反応物を60℃で2．5時間撹拌した。さらなるtert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（98mg、392μmol）を添加し、混合物を50℃でさらに3．5時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。得られた沈殿を濾過によって回収した。残渣を水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（300mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．72分；MS（ESIpos）：m／z＝845［M＋H］^＋
中間体1−96
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（298mg、353μmol）のジクロロメタン（6．4ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（222mg、846μmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（257mg、776μmol）を添加し、反応物を室温で90分間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られ、これをさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−97
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（321mg、353μmol）のメタノール（6．4ml）中溶液に、HClのジオキサン中4M溶液（6．4ml、4．0M、26mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−98
（rac）−エチル7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（298mg）のDMF（31ml）中溶液に、炭酸セシウム（575mg、1．77mmol）を添加し、反応物を65℃で2時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（107mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．78分；MS（ESIpos）：m／z＝727［M＋H］^＋
中間体1−99
4−（4−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール

Pd／C（758mg、10重量％Pd、712μmol）のエタノール（310ml）およびピリジン（10ml）中懸濁液に、4−［4−（ベンジルオキシ）フェニル］テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール（中間体1−90参照；7．50g、26．4mmol）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で8時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣をTHFで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、酢酸エチルによる研和後、標記化合物（4．7g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．481（5．55），1．511（6．54），1．846（2．40），1．858（2．64），1．877（4．00），1．889（3．95），1．909（2．38），1．922（2．12），1．988（0．70），2．518（1．40），2．523（0．92），3．338（8．10），3．645（2．63），3．655（3．01），3．672（5．38），3．682（5．13），3．716（4．57），3．721（5．45），3．746（6．71），3．749（6．47），3．774（2．84），3．778（2．34），4．801（13．52），6．679（1．60），6．686（15．19），6．691（4．67），6．703（4．91），6．708（16．00），6．715（1．69），7．240（1．75），7．247（15．65），7．252（4．73），7．264（4．65），7．270（14．22），7．276（1．49），9．209（14．05）．
中間体1−100
エチル4−ブロモ−3−｛［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

4−（4−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール（2．35g、12．1mmol）のDMF（40ml）中溶液に、炭酸セシウム（11．8g、36．3mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体1−5参照；3．94g、12．1mmol）を添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（5．05g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．320（4．17），1．337（9．68），1．355（4．26），1．493（1．15），1．523（1．28），1．883（0．44），1．895（0．52），1．914（0．78），1．926（0．76），1．946（0．47），2．518（0．55），3．663（0．51），3．673（0．60），3．691（1．07），3．700（1．03），3．735（1．10），3．759（1．29），3．763（1．30），3．787（0．56），4．089（16．00），4．326（1．10），4．344（3．65），4．362（3．65），4．380（1．07），4．925（2．93），4．987（6．21），6．963（3．05），6．968（0．90），6．979（0．93），6．985（3．39），7．383（3．40），7．389（0．95），7．400（0．90），7．405（2．89）．
中間体1−101
4−（4−｛［4−ブロモ−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メトキシ｝フェニル）テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール

0℃のエチル4−ブロモ−3−｛［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（5．00g、11．4mmol）のTHF（110ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液（5．7ml、2．0M、11mmol）を添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。水を慎重に添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル／THFで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物（3．80g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．173（0．43），1．493（1．63），1．523（1．87），1．881（0．63），1．894（0．73），1．913（1．14），1．924（1．09），1．945（0．68），1．957（0．57），1．988（0．75），3．332（16．00），3．662（0．74），3．672（0．89），3．686（1．60），3．699（1．50），3．734（1．54），3．762（2．96），3．771（0．46），3．787（0．78），4．475（3．53），4．489（3．56），4．915（9．87），4．929（0．62），5．400（0．89），5．414（2．17），5．427（0．85），6．948（0．62），6．955（3．69），6．960（1．27），6．972（1．27），6．977（4．00），6．984（0．46），7．366（0．49），7．373（4．25），7．378（1．45），7．390（1．22），7．395（3．69）．
中間体1−102
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−｛［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；3．46g、6．92mmol）および4−（4−｛［4−ブロモ−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メトキシ｝フェニル）テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール（2．50g、6．29mmol）の1，4−ジオキサン（81ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（9．4ml、2．0M、19mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（921mg、1．26mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で6時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、5％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（2．87g）が得られた。
LC−MS（方法2）Rt＝1．46分；MS（ESIpos）m／z＝690［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．067（10．64），1．138（0．55），1．247（4．80），1．265（10．83），1．282（4．96），1．457（1．80），1．488（2．12），1．834（0．66），1．846（0．80），1．865（1．22），1．877（1．22），1．897（0．79），1．910（0．70），2．084（14．06），2．204（0．97），2．223（1．33），2．240（1．04），2．327（0．54），2．518（2．22），2．523（1．56），2．669（0．54），3．347（1．98），3．365（1．12），3．639（0．82），3．650（1．00），3．663（1．72），3．675（1．67），3．713（1．66），3．741（2．07），3．765（1．05），3．865（2．13），3．939（1．84），3．963（16．00），4．190（1．40），4．206（2．84），4．221（1．47），4．228（1．30），4．247（3．21），4．264（3．10），4．282（1．00），4．383（0．70），4．476（0．60），4．490（0．59），4．813（0．65），4．875（4．65），4．916（1．21），5．413（0．42），5．730（1．11），5．742（2．64），5．753（1．16），5．759（8．54），6．825（4．14），6．847（4．46），6．892（1．80），6．909（1．91），6．955（0．48），6．977（0．52），7．031（1．59），7．049（2．07），7．051（2．01），7．069（1．75），7．227（2．17），7．229（2．27），7．245（1．86），7．247（1．82），7．280（4．75），7．302（4．15），7．362（1．42），7．373（0．66），7．383（2．61），7．395（0．61），7．402（2．13），7．442（2．67），7．463（1．52），7．473（0．58），7．477（0．74），7．490（1．53），7．494（1．41），7．504（1．72），7．510（2．57），7．514（1．74），7．524（1．53），7．528（1．73），7．541（0．78），7．545（0．55），7．685（1．88），7．705（1．74），7．853（1．56），7．860（0．98），7．872（1．67），7．877（1．36），8．207（1．34），8．210（1．39），8．229（1．28），8．231（1．33），10．830（2．89）．
中間体1−103
エチル7−（3−｛［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル）−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−｛［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．40g、2．03mmol）のTHF（27ml）中溶液に、水素化ナトリウム（203mg、純度60％、5．07mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、臭化アリル（440μl、5．1mmol）のTHF（1ml）中溶液を添加した。混合物を室温で5日間撹拌した。後処理のために、塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（802mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．67分；MS（ESIpos）：m／z＝771［M＋H］^＋
中間体1−104
（rac）−（E／Z）−エチル−3−｛［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−（3−｛［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル）−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（802mg、1．04mmol）のジクロロメタン（13ml）中溶液をアルゴンで数回パージした。（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（88．5mg、104μmol）（グラブス第二世代触媒）を添加し、反応物を室温で3日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→20％アセトン）によって精製すると、標記化合物（510mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．236（0．41），1．254（0．68），1．283（0．61），1．293（4．70），1．301（1．08），1．311（10．50），1．328（4．81），1．394（1．89），1．425（2．18），1．769（0．69），1．780（0．82），1．800（1．31），1．811（1．28），1．832（0．84），1．844（0．68），2．084（0．41），2．154（0．68），2．172（1．09），2．185（1．12），2．202（0．81），2．323（0．54），2．327（0．78），2．331（0．54），2．518（3．36），2．523（2．39），2．665（0．61），2．669（0．81），2．673（0．57），2．728（1．49），2．888（1．82），3．251（0．49），3．264（0．64），3．285（0．92），3．302（0．62），3．348（0．88），3．363（0．46），3．488（0．62），3．519（1．07），3．551（0．73），3．581（0．92），3．592（1．11），3．608（1．80），3．619（1．62），3．664（1．82），3．693（2．27），3．718（1．01），3．788（0．73），3．799（0．78），3．820（0．70），3．832（0．57），3．856（0．45），3．896（0．58），3．917（0．51），3．925（1．34），3．948（16．00），4．077（0．58），4．085（0．68），4．101（1．01），4．122（0．69），4．137（1．12），4．152（0．74），4．162（0．69），4．223（1．88），4．241（0．46），4．258（2．38），4．269（0．82），4．277（0．97），4．286（1．81），4．295（0．45），4．304（2．36），4．322（2．19），4．340（1．68），4．349（0．85），4．358（0．51），4．367（0．85），4．400（1．92），4．428（2．27），4．652（2．23），4．681（2．01），4．707（0．51），4．743（2．38），4．778（2．45），4．809（4．58），4．819（0．57），4．959（0．95），5．000（1．80），5．024（1．14），5．051（0．62），5．181（0．41），5．197（0．61），5．206（0．64），5．759（3．26），6．546（4．15），6．568（4．35），6．787（1．81），6．796（0．46），6．805（1．95），6．822（2．11），6．825（2．14），6．840（2．41），6．842（2．30），6．981（2．11），7．001（2．24），7．019（1．50），7．174（4．66），7．179（1．53），7．191（1．65），7．196（4．32），7．343（1．43），7．363（2．54），7．377（0．76），7．382（2．04），7．396（0．41），7．438（2．72），7．459（1．69），7．482（0．49），7．486（0．69），7．499（1．73），7．504（1．72），7．509（1．89），7．516（3．65），7．523（1．91），7．528（1．76），7．533（1．81），7．545（0．69），7．550（0．43），7．705（1．93），7．707（2．01），7．725（1．91），7．728（1．89），7．855（1．73），7．863（0．89），7．873（1．62），7．878（1．39），8．209（1．32），8．215（1．35），8．226（0．76），8．234（1．31）．
中間体1−105
（rac）−エチル3−｛［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

Pd／C（123mg、10重量％Pd、116μmol）のエタノール（10ml）およびピリジン（470μl）中懸濁液に、（rac）−（E／Z）−エチル−3−｛［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（430mg、580μmol）を添加し、反応物を水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣をTHFで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（420mg）が得られ、これをさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．64分；MS（ESIpos）：m／z＝744［M＋H］^＋
中間体1−106
4−［4−（ベンジルオキシ）フェニル］−4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン

4−［4−（ベンジルオキシ）フェニル］テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール（中間体1−90参照；2．70g、9．50mmol）のDMF（20ml）中溶液に、水素化ナトリウム（380mg、純度60％、9．50mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。ヨードメタン（540μl、8．6mmol）を滴加し、反応物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（2．2g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．855（0．87），1．873（1．92），1．888（2．31），2．518（0．89），2．523（0．61），2．830（16．00），3．653（2．41），3．661（3．01），3．671（2．24），3．679（2．03），5．097（5．79），6．997（2．97），7．002（0．90），7．014（1．00），7．019（3．44），7．294（3．39），7．299（0．99），7．311（1．22），7．316（3．01），7．323（0．53），7．329（1．22），7．347（1．03），7．351（0．59），7．377（1．38），7．392（1．13），7．396（2．88），7．408（0．45），7．413（1．57），7．416（1．06），7．443（2．55），7．461（1．40），7．465（1．01）．
中間体1−107
4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノール

Pd／C（212mg、10重量％Pd、199μmol）のエタノール（86ml）およびピリジン（2．8ml）中懸濁液に、4−［4−（ベンジルオキシ）フェニル］−4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン（2．20g、7．37mmol）を添加し、反応物を水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣をTHFで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、ヘキサン／ジエチルエーテルによる研和後、標記化合物（1．51g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．826（0．83），1．846（1．22），1．867（2．19），1．900（0．44），2．810（16．00），3．641（2．47），3．648（2．98），3．662（1．99），3．668（1．48），6．736（3．12），6．741（0．93），6．752（1．00），6．757（3．52），7．164（3．32），7．169（0．98），7．180（0．95），7．185（3．01），9．389（0．83）．
中間体1−108
エチル4−ブロモ−3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノール（1．51g、7．25mmol）のDMF（24ml）中溶液に、炭酸セシウム（7．09g、21．8mmol）を添加し、室温で10分間撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体1−5参照；2．36g、7．25mmol）を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を塩化ナトリウム溶液に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（3．11g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．321（3．74），1．326（0．46），1．339（8．34），1．357（3．88），1．862（0．86），1．880（1．94），1．892（1．97），1．898（1．97），2．518（1．23），2．523（0．92），2．810（0．62），2．838（16．00），3．658（2．06），3．666（2．71），3．675（2．03），3．684（2．04），4．095（15．27），4．330（1．14），4．347（3．76），4．365（3．74），4．383（1．09），5．005（6．33），7．019（2．86），7．024（0．83），7．036（0．92），7．041（3．33），7．304（3．29），7．309（0．90），7．321（0．84），7．326（2．76）．
中間体1−109
（4−ブロモ−3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール

0℃のエチル4−ブロモ−3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（3．11g、6．86mmol）のTHF（67ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液（3．4ml、2．0M、6．9mmol）を添加し、混合物を0℃で3時間撹拌した。水を慎重に添加し、混合物を30分間撹拌した。酒石酸ナトリウムカリウムの溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をジエチルエーテル／酢酸エチルで研和すると、標記化合物（2．4g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．861（0．84），1．879（2．06），1．892（2．19），1．897（2．00），1．988（0．47），2．518（0．77），2．523（0．52），2．828（2．85），2．838（16．00），3．331（7．95），3．657（2．22），3．666（2．79），3．675（2．24），3．683（2．06），3．769（2．77），4．462（0．63），4．476（0．94），4．481（3．49），4．495（3．57），4．933（6．16），4．944（1．16），5．260（0．52），5．404（1．15），5．418（2．67），5．431（1．02），6．228（0．66），6．981（0．47），7．003（0．76），7．011（2．79），7．016（0．80），7．029（0．91），7．034（3．13），7．279（0．58），7．294（3．12），7．299（1．13），7．311（0．84），7．317（2．52）．
中間体1−110
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；3．21g、6．42mmol）および（4−ブロモ−3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（2．40g、5．84mmol）の1，4−ジオキサン（75ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（8．8ml、2．0M、18mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（854mg、1．17mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で6時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（3．1g）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．58分；MS（ESIneg）：m／z＝702［M−H］⁻
中間体1−111
エチル7−（3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル）−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．55g、2．20mmol）のTHF（30ml）中溶液に、水素化ナトリウム（220mg、純度60％、5．51mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、臭化アリル（480μl、5．5mmol）のTHF（1ml）中溶液を添加した。混合物を室温で5日間撹拌した。後処理のために、塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、30％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．17g）が得られた。
中間体1−112
（rac）−（E／Z）−エチル−3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−（3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル）−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．17g、1．49mmol）のジクロロメタン（19ml）中溶液をアルゴンで数回パージした。（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（127mg、149μmol）（グラブス第二世代触媒）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下、室温で3日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（440mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．279（0．50），1．290（3．66），1．296（1．11），1．308（8．06），1．325（3．70），1．722（0．92），1．742（2．11），1．755（2．36），1．987（0．50），2．150（0．64），2．166（0．92），2．184（0．68），2．323（0．45），2．327（0．61），2．331（0．43），2．518（2．51），2．523（1．75），2．665（0．47），2．669（0．62），2．673（0．43），2．712（16．00），2．760（0．47），3．252（0．43），3．271（0．61），3．485（0．45），3．516（0．80），3．559（2．30），3．567（2．77），3．578（2．23），3．789（0．45），3．800（0．54），3．821（0．46），3．934（0．55），3．944（0．80），3．953（11．73），4．117（0．58），4．132（1．18），4．140（1．16），4．155（0．66），4．226（1．32），4．255（0．96），4．260（1．51），4．273（0．71），4．283（1．28），4．300（1．63），4．318（1．64），4．336（1．25），4．346（0．64），4．363（0．62），4．439（1．41），4．468（1．67），4．684（1．71），4．693（0．47），4．713（1．56），4．734（0．59），4．748（1．56），4．760（0．67），4．782（1．40），4．933（0．68），4．972（0．49），4．998（0．40），5．026（0．71），5．052（0．41），5．197（0．45），5．209（0．43），5．759（1．03），6．568（2．93），6．590（3．12），6．801（1．37），6．818（1．51），6．832（1．49），6．834（1．58），6．849（1．73），6．852（1．65），6．999（1．47），7．016（1．45），7．018（1．64），7．037（1．18），7．056（3．19），7．072（1．15），7．078（2．90），7．343（1．08），7．363（1．83），7．382（1．44），7．440（1．97），7．461（1．26），7．483（0．49），7．497（1．17），7．500（1．12），7．509（1．34），7．515（2．30），7．521（1．27），7．529（1．16），7．533（1．26），7．546（0．52），7．714（1．40），7．717（1．41），7．734（1．41），7．736（1．27），7．856（1．23），7．863（0．68），7．874（1．29），7．879（1．04），8．198（0．98），8．204（1．04），8．222（0．96）．
中間体1−113
（rac）−エチル3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

Pd／C（101mg、10重量％Pd、95．2μmol）のエタノール（8．3ml）およびピリジン（390μl）中懸濁液に、（rac）−（E／Z）−エチル−3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（360mg、476μmol）を添加し、反応物を水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣をTHFで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（350mg）が得られ、これをさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．75分；MS（ESIpos）：m／z＝758［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．044（1．10），1．059（0．89），1．234（0．94），1．251（1．00），1．261（0．94），1．275（4．18），1．293（8．19），1．311（3．89），1．750（2．71），1．784（0．51），1．885（0．41），2．142（0．90），2．159（1．39），2．176（0．98），2．327（0．51），2．518（2．31），2．523（1．54），2．665（0．40），2．669（0．55），2．674（0．47），2．712（16．00），2．744（0．73），2．768（0．65），2．815（0．56），2．826（0．50），2．844（0．57），3．209（0．49），3．224（0．51），3．242（0．78），3．368（0．57），3．464（0．62），3．476（0．48），3．493（0．59），3．564（2．67），3．570（2．72），3．578（2．48），3．586（2．05），3．613（0．40），3．934（12．32），3．955（0．65），4．097（0．65），4．115（1．41），4．130（2．61），4．146（1．15），4．227（0．74），4．237（0．45），4．245（0．88），4．255（1．32），4．263（0．57），4．272（1．50），4．279（1．83），4．290（0．71），4．296（1．57），4．313（2．75），4．323（0．80），4．331（0．44），4．341（0．68），4．408（0．67），4．419（0．41），4．445（0．58），4．529（1．54），4．558（1．84），4．680（1．60），4．714（1．44），4．758（1．90），4．786（1．63），6．611（3．26），6．633（3．44），6．796（1．54），6．815（1．67），6．868（1．47），6．871（1．51），6．886（1．91），6．888（1．79），6．989（1．51），7．008（1．80），7．026（1．15），7．070（3．53），7．092（3．10），7．340（1．09），7．360（2．07），7．380（1．77），7．439（2．19），7．460（1．42），7．488（0．52），7．501（1．34），7．505（1．27），7．510（1．48），7．517（2．83），7．525（1．52），7．530（1．34），7．534（1．40），7．547（0．51），7．720（1．52），7．723（1．59），7．740（1．44），7．743（1．36），7．855（1．35），7．863（0．69），7．873（1．24），7．878（1．10），8．213（1．10），8．218（1．05），8．237（1．04）．
中間体1−114
エチル4−ブロモ−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

プロパン−2−オール（850μl、11mmol）の無水DMF（35ml）中溶液に、水素化ナトリウム（442mg、純度60％、11．0mmol）を0℃でゆっくり添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体1−5参照；3．00g、9．20mmol）の無水DMF（25ml）中溶液を滴加し、混合物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、5％→30％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．7g）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．25分；MS（ESIpos）：m／z＝305［M＋H］^＋
中間体1−115
｛4−ブロモ−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール

0℃のエチル4−ブロモ−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（4．70g、15．4mmol）のTHF（150ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液（7．7ml、15．4mmol）を添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。水を慎重に添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した（［4−ブロモ−3−（エトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メタノールを不純物として含有する）。
中間体1−116
エチル7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（6．79g、13．6mmol）および｛4−ブロモ−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール（中間体1−4参照；3．25g、12．4mmol）の1，4−ジオキサン（160ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（19ml、2．0M、37mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（1．81g、2．47mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で20時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、20％→100％酢酸エチル、引き続いてヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→＞100％酢酸エチル）によって2回精製すると、標記化合物（4．4g）（エチル7−［3−（エトキシメチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレートを不純物として含有する）が得られた。
中間体1−117
エチル7−｛1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．37g、2．47mmol）のTHF（33ml）中溶液に、水素化ナトリウム（296mg、純度60％、7．40mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、臭化アリル（640μl、7．4mmol）のTHF（1ml）中溶液を添加した。混合物を室温で3日間撹拌した。後処理のために、塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（440mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．77分；MS（ESIpos）：m／z＝637［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．682（8．23），0．697（8．35），0．829（8．36），0．845（8．38），0．853（0．53），0．870（0．91），0．888（0．42），1．093（0．60），1．237（4．70），1．255（10．79），1．273（4．79），2．191（0．88），2．207（1．39），2．224（0．94），2．327（0．46），2．518（1．49），2．523（1．13），2．669（0．45），3．244（0．59），3．259（1．58），3．274（2．07），3．289（1．78），3．304（1．27），3．311（1．43），3．322（1．62），3．769（0．53），3．783（0．58），3．798（0．84），3．802（2．14），3．806（0．77），3．812（0．75），3．816（1．25），3．820（0．71），3．838（0．79），3．842（1．35），3．846（1．00），3．852（0．98），3．855（1．41），3．859（1．03），3．871（16．00），3．878（2．08），3．884（0．53），3．888（0．62），4．078（1．95），4．100（6．11），4．109（2．74），4．129（1．31），4．133（1．26），4．173（2．23），4．176（2．13），4．189（2．62），4．199（1．85），4．204（1．43），4．217（3．96），4．235（3．53），4．252（1．05），4．290（2．32），4．306（0．68），4．320（1．91），4．655（0．40），4．667（0．46），4．698（0．71），4．701（0．63），4．713（1．73），4．717（1．41），4．739（1．30），4．742（1．25），4．810（0．63），4．815（0．60），4．820（0．71），4．852（0．44），4．863（0．43），5．006（0．55），5．009（1．14），5．014（1．36），5．017（0．60），5．032（0．63），5．036（1．21），5．040（1．83），5．045（1．55），5．050（1．25），5．054（0．45），5．084（0．64），5．088（1．59），5．093（1．38），5．097（0．52），5．435（0．65），5．447（0．50），5．460（0．69），5．465（0．41），5．477（0．69），5．490（0．45），5．503（0．59），5．701（0．54），5．715（1．01），5．727（0．82），5．741（1．07），5．744（0．56），5．759（14．41），5．771（0．70），5．784（0．86），6．864（1．52），6．881（1．78），6．984（1．43），6．987（1．61），7．002（2．11），7．005（2．01），7．070（1．96），7．090（2．04），7．108（1．36），7．362（1．31），7．383（2．24），7．402（1．85），7．449（2．38），7．470（1．39），7．501（0．50），7．513（1．67），7．517（2．47），7．527（2．96），7．537（2．32），7．540（1．84），7．553（0．55），7．763（1．67），7．766（1．70），7．783（1．58），7．786（1．52），7．861（1．35），7．865（0．93），7．875（0．85），7．878（0．87），7．884（1．14），8．235（1．20），8．246（0．83），8．259（1．08）．
中間体1−118
（rac）−エチル（11Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−｛1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（340mg、535μmol）のジクロロメタン（6．9ml）中溶液をアルゴンで数回パージした。（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（45．4mg、53．5μmol）（グラブス第二世代触媒）を添加し、反応物を室温で1日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（290mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．69分；MS（ESIpos）：m／z＝608［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．532（8．89），0．547（8．90），0．698（8．56），0．713（8．56），0．740（0．71），1．259（5．50），1．277（12．26），1．294（5．58），2．204（1．04），2．220（1．66），2．236（1．13），2．254（0．40），2．323（0．43），2．327（0．62），2．332（0．42），2．518（2．15），2．523（1．59），2．665（0．44），2．669（0．63），2．674（0．41），3．038（0．56），3．053（1．51），3．068（2．03），3．083（1．46），3．098（0．57），3．278（0．61），3．292（0．57），3．311（1．00），3．369（0．45），3．388（0．90），3．406（0．53），3．422（0．60），3．468（0．61），3．499（1．08），3．530（0．73），3．767（0．65），3．778（0．79），3．798（2．71），3．810（0．64），3．826（2．81），3．884（0．52），3．905（16．00），3．912（1．81），3．970（2．76），3．998（2．32），4．182（1．40），4．197（2．98），4．206（1．12），4．213（1．56），4．220（2．23），4．224（1．43），4．233（0．76），4．242（0．97），4．251（2．48），4．255（2．53），4．269（2．16），4．275（2．12），4．287（0．80），4．292（1．91），4．302（0．72），4．310（0．54），4．319（0．67），4．689（0．49），4．720（2．40），4．754（2．62），4．957（0．93），4．971（0．59），4．995（2．19），5．020（0．54），5．186（0．56），5．198（0．57），5．759（3．72），6．810（1．88），6．814（2．04），6．828（2．20），6．831（2．13），6．872（1．80），6．889（2．01），7．045（1．82），7．063（1．93），7．065（2．26），7．083（1．76），7．367（1．40），7．387（2．67），7．406（2．15），7．449（2．75），7．470（1．58），7．494（0．59），7．506（1．56），7．511（1．60），7．513（2．04），7．522（3．60），7．527（0．89），7．530（2．12），7．533（1．82），7．537（1．89），7．550（0．68），7．765（1．92），7．767（2．01），7．785（1．83），7．787（1．79），7．860（1．56），7．868（0．79），7．877（1．23），7．883（1．36），8．214（1．33），8．221（1．13），8．231（0．70），8．236（1．08），8．239（1．19）．
中間体1−119
（rac）−エチル1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

Pd／C（84．0mg、10重量％Pd、79．0μmol）のエタノール（6．9ml）中懸濁液に、（rac）−エチル（11Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（240mg、395μmol）を添加し、反応物を水素雰囲気下、室温で4日間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣をTHFで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（220mg）が得られ、これをさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．83分；MS（ESIpos）：m／z＝615［M＋H］^＋
中間体1−120
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−116参照；1．37g、2．47mmol）のDMF（32ml）中溶液に、炭酸セシウム（4．02g、12．3mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；746mg、2．96mmol）を添加し、反応物を室温で2日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、15％→50％メタノール）によって精製すると、標記化合物（1．1g）（エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（エトキシメチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレートを不純物として含有する）が得られた。
中間体1−121
エチル7−｛5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．10g、1．51mmol）のジクロロメタン（28ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（953mg、3．63mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（1．10g、3．33mmol）を添加し、反応物を0℃で4時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→50％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（350mg）が得られた。
中間体1−122
エチル7−｛5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−｛5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（350mg、443μmol）のメタノール（8．0ml）中溶液に、HClのジオキサン中4M溶液（7．8ml、4．0M、31mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−123
（rac）−エチル7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−｛5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（325mg）のDMF（45ml）中溶液に、炭酸セシウム（729mg、2．24mmol）を添加し、反応物を65℃で4日間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→6％メタノール）によって精製すると、標記化合物（200mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．78分；MS（ESIpos）：m／z＝609［M＋H］^＋
中間体1−124
エチル1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．37g、2．47mmol）のDMF（32ml）中溶液に、炭酸セシウム（4．02g、12．3mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（4−ブロモブチル）メチルカルバメート（788mg、2．96mmol、tert−ブチル（4−ヒドロキシブチル）メチルカルバメートを出発材料として使用して、中間体1−1と同様に調製）を添加し、反応物を室温で2日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール、引き続いてジクロロメタン／メタノール勾配、1．5％→5％メタノール）によって2回精製すると、標記化合物（1．1g）（エチル1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−7−［3−（エトキシメチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレートを不純物として含有する）が得られた。
中間体1−125
エチル7−｛5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．15g、1．55mmol）のジクロロメタン（28ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（977mg、3．72mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（1．13g、3．41mmol）を添加し、反応物を0℃で4時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→50％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（590mg）（エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（エトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレートを不純物として含有する）が得られた。
中間体1−126
エチル7−｛5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−［4−（メチルアミノ）ブチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−｛5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（560mg、697μmol）のメタノール（13ml）中溶液に、HClのジオキサン中4M溶液（12ml、4．0M、49mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した（エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（エトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［4−（メチルアミノ）ブチル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩を不純物として含有する）。
中間体1−127
（rac）−エチル1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−｛5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−［4−（メチルアミノ）ブチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（530mg）のDMF（72ml）中溶液に、炭酸セシウム（1．17g、3．58mmol）を添加し、反応物を65℃で4日間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→6％メタノール）によって精製すると、標記化合物（420mg）（（rac）−エチル3−（エトキシメチル）−1，14−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボキシレートを不純物として含有する）が得られた。
中間体1−128
エチル4−ブロモ−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

フェノール（919mg、純度99％、9．66mmol）のDMF（29ml）中溶液に、炭酸カリウム（3．82g、27．6mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体1−5参照；3．00g、9．20mmol）を添加し、反応物を室温で20時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→50％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（2．95g）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．36分；MS（ESIpos）：m／z＝339［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：0．015（0．59），0．033（0．63），1．365（3．83），1．382（7．71），1．401（3．83），1．512（4．75），3．914（0．59），4．130（16．00），4．160（0．62），4．342（1．23），4．360（3．89），4．378（3．88），4．396（1．20），5．011（9．31），6．912（0．68），6．915（0．44），6．931（1．47），6．947（0．48），6．949（0．86），6．952（0．60），6．974（1．75），6．976（2．09），6．979（1．18），6．991（0．70），6．996（2．63），6．999（2．00），7．234（1．84），7．239（0．69），7．252（2．11），7．256（2．10），7．269（0．56），7．274（1．48）．
中間体1−129
［4−ブロモ−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール

0℃のエチル4−ブロモ−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（2．95g、8．70mmol）のTHF（71ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液（4．3ml、2．0M、8．7mmol）を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。氷を添加し、混合物を30分間撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物（2．5g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−130
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；2．52g、5．05mmol）および［4−ブロモ−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール（1．50g、5．05mmol）の1，4−ジオキサン（65ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（7．6ml、2．0M、15mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（824mg、1．01mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で5時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（2．1g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．66分；MS（ESIpos）：m／z＝590［M＋H］^＋
中間体1−131
エチル7−｛1−メチル−3−（フェノキシメチル）−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（700mg、1．19mmol）のTHF（16ml）中溶液に、水素化ナトリウム（104mg、純度60％、2．61mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、臭化アリル（230μl、2．6mmol）のTHF（1ml）中溶液を添加した。混合物を室温で5日間撹拌した。後処理のために、塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（330mg）が得られた。
中間体1−132
（rac）−（E／Z）−エチル−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（フェノキシメチル）−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−｛1−メチル−3−（フェノキシメチル）−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（330mg、493μmol）のジクロロメタン（6．3ml）中溶液をアルゴンで数回パージした。（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（41．8mg、49．3μmol）（グラブス第二世代触媒）を添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（180mg）が得られた。
中間体1−133
（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（フェノキシメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−（E／Z）−エチル−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（フェノキシメチル）−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（180mg、280μmol）およびPd／C（29．8mg、10重量％Pd、28．0μmol）のエタノール（4．9ml、84mmol）中懸濁液を、水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（125mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．77分；MS（ESIpos）：m／z＝644［M＋H］^＋

標記化合物（125mg）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1およびエナンチオマー2を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：20分で5〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で5〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
中間体1−134
エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（フェノキシメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（エナンチオマー1）

キラル分離（方法は中間体1−133参照）により、標記化合物（20mg）が得られた。
分析キラルHPLC（方法は中間体133参照）：R_t＝3．95分。
中間体1−135
エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（フェノキシメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（エナンチオマー2）

キラル分離（方法は中間体1−133参照）により、標記化合物（25mg）が得られた。
分析キラルHPLC（方法は中間体1−133参照）：R_t＝5．78分。
中間体1−136
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−130参照；700mg、1．19mmol）のDMF（16ml）中溶液に、炭酸セシウム（1．93g、5．94mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；359mg、1．42mmol）を添加し、反応物を室温で24時間および70℃で7時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（280mg）が得られた。
中間体1−137
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（280mg、368μmol）のジクロロメタン（6．7ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（232mg、883μmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（268mg、810μmol）を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（303mg）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−138
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（303mg、368μmol）のメタノール（6．7ml）中溶液に、HClのジオキサン中4M溶液（6．8ml、4．0M、27mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（280mg）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−139
（rac）−エチル7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−（フェノキシメチル）−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（280mg）のDMF（37ml）中溶液に、炭酸セシウム（600mg、1．84mmol）を添加し、反応物を65℃で20時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）、引き続いてさらなるフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→10％酢酸エチル）によって2回精製すると、標記化合物（145mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．82分；MS（ESIpos）：m／z＝643［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：0．000（0．52），0．009（16．00），0．018（0．56），1．131（0．50），1．149（1．03），1．167（0．57），1．194（1．10），1．294（5．09），1．312（10．78），1．330（5．02），1．513（2．57），2．195（3．84），2．219（0．71），2．237（1．30），2．254（1．97），2．271（1．29），2．288（0．51），3．137（0．52），3．172（0．65），3．259（0．56），3．274（0．64），3．293（1．06），3．311（0．51），3．329（0．60），3．348（1．11），3．367（0．74），3．381（0．69），3．410（0．67），3．427（0．89），3．458（0．51），3．750（0．58），3．761（0．41），3．924（5．51），4．112（1．71），4．127（3．61），4．142（1．62），4．223（0．46），4．232（0．54），4．241（0．52），4．249（2．07），4．267（3．25），4．285（2．33），4．294（0．66），4．302（0．82），4．311（0．81），4．318（0．88），4．330（0．59），4．343（0．41），4．356（0．76），4．767（1．06），4．795（3．67），4．814（3．43），4．841（1．00），4．953（1．37），6．665（1．72），6．674（2．41），6．684（1．94），6．692（2．35），6．746（1．03），6．764（2．21），6．780（0．80），6．783（1．24），6．935（0．42），6．949（1．22），6．964（2．87），6．968（3．29），6．981（0．83），6．991（0．47），7．038（2．76），7．043（0．94），7．056（3．09），7．059（3．05），7．073（0．78），7．078（2．10），7．212（0．43），7．255（1．44），7．276（2．64），7．295（2．16），7．342（2．52），7．362（1．49），7．404（0．47），7．416（1．58），7．419（2．30），7．429（2．76），7．438（2．09），7．443（1．98），7．455（0．57），7．617（0．87），7．634（0．91），7．733（1．46），7．736（0．96），7．746（1．02），7．750（0．86），7．756（1．22），8．293（0．72），8．302（0．70），8．316（0．69）．
中間体1−140
エチル3−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．81g、3．53mmol、国際公開第2015031608号パンフレットに記載されているように調製）および［4−ブロモ−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール（中間体1−129参照；1．00g、3．37mmol）の1，4−ジオキサン（44ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（5．0ml、2．0M、10mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（550mg、673μmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で18時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン勾配、0％→100％ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→50％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（427mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．68分；MS（ESIpos）：m／z＝602［M＋H］^＋
中間体1−141
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（425mg、706μmol）のDMF（8．7ml、110mmol）中溶液に、炭酸セシウム（1．15g、3．53mmol）およびtert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；214mg、847μmol）を添加し、反応物を60℃で3時間撹拌した。さらなるtert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（89mg、353μmol）を添加し、混合物を60℃でさらに2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。得られた沈殿を濾過を介して回収し、残渣を水で洗浄した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（207mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．90分；MS（ESIpos）：m／z＝773［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．066（0．67），1．154（2．41），1．172（4．85），1．190（2．43），1．232（0．62），1．266（2．61），1．308（2．94），1．325（5．64），1．343（3．29），1．370（1．93），1．380（2．05），1．988（9．23），2．013（0．59），2．262（16．00），2．327（0．42），2．518（1．50），2．523（1．05），2．550（1．86），2．665（0．49），2．669（0．59），2．673（0．45），2．729（1．13），2．888（1．20），3．117（0．63），3．136（0．97），3．154（0．60），3．939（1．07），3．955（3．05），3．999（0．71），4．018（1．93），4．035（1．93），4．053（0．65），4．272（0．90），4．290（2．39），4．307（2．18），4．325（0．70），4．750（1．17），6．712（1．33），6．738（4．96），6．799（0．47），6．817（1．01），6．836（0．57），7．053（0．44），7．067（1．31），7．074（1．87），7．093（1．42），7．106（1．25），7．110（1．04），7．125（1．56），7．146（0．91），7．675（0．95），7．679（0．86），7．693（0．82），7．698（0．86）．
中間体1−142
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（205mg、265μmol）のジクロロメタン（4．8ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（167mg、636μmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（193mg、583μmol）を添加し、反応物を室温で90分間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−143
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（222mg、265μmol）のメタノール（4．8ml）中溶液に、HClのジオキサン中4M溶液（4．8ml、4．0M、19mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−144
（rac）−エチル1−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−7，9−ジメチル−11−（フェノキシメチル）−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（フェノキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（252mg）のDMF（33ml）中溶液に、炭酸セシウム（532mg、1．63mmol）を添加し、反応物を65℃で16時間撹拌した。後処理のために、混合物を水に注ぎ入れ、塩化ナトリウムを添加した。混合物を10分間撹拌した。得られた沈殿を濾過を介して回収し、残渣を水で洗浄した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン勾配、10％→100％ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（120mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．86分；MS（ESIpos）：m／z＝655［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．814（0．41），0．831（0．95），0．837（0．43），0．841（0．46），0．850（0．55），0．853（0．58），0．858（1．06），0．937（0．81），0．953（0．87），1．238（0．76），1．302（2．78），1．320（6．07），1．337（2．82），1．395（2．19），1．479（0．48），1．983（0．64），2．000（0．96），2．016（0．65），2．184（6．23），2．262（16．00），2．323（0．58），2．327（0．74），2．331（0．58），2．518（1．74），2．523（1．15），2．669（0．52），3．013（0．87），3．050（0．93），3．127（0．57），3．190（0．56），3．643（1．13），3．679（1．23），3．889（9．03），3．922（0．79），3．937（1．60），3．953（0．75），4．231（0．61），4．240（0．70），4．249（0．70），4．258（1．09），4．267（0．64），4．276（1．48），4．285（1．27），4．294（0．48），4．303（0．99），4．312（0．42），4．330（0．42），4．758（3．86），6．624（1．59），6．627（1．91），6．647（2．04），6．649（1．60），6．733（4．39），6．768（0．59），6．786（1．26），6．804（0．72），6．961（0．79），6．965（0．88），6．979（1．43），6．982（1．33），7．012（1．29），7．032（1．38），7．049（0．83），7．059（1．59），7．063（0．56），7．077（1．82），7．080（1．77），7．094（0．46），7．099（1．25），7．650（1．02），7．653（1．06），7．670（0．98），7．673（0．93）．
中間体1−145
エチル4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

4−（モルホリン−4−イル）フェノール（2．00g、11．2mmol、CAS6291−23−2）の（4．41g、31．9mmol）中溶液に、炭酸カリウムDMF（35ml）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体1−5参照；3．46g、10．6mmol）を添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルに分配し、次いで、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を2M水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をメタノールで研和すると、標記化合物（4g）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝424．00分；MS（ESIpos）：m／z＝1［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：1．416（4．00），1．433（8．05），1．452（3．90），3．064（1．27），3．076（1．70），3．087（1．31），3．855（1．39），3．867（1．87），3．877（1．40），4．176（16．00），4．392（1．27），4．410（3．97），4．428（3．68），4．446（1．16），5．016（5．93），6．979（1．81），7．002（1．19）．
中間体1−146
（4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール

0℃のエチル4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（4．03g、9．50mmol）のTHF（95mL）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液（4．7ml、2．0M、9．5mmol）を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。後処理のために、2M水酸化ナトリウム水溶液（4ml）を添加し、混合物を10分間撹拌した。硫酸ナトリウムを添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗標記化合物（3．54g）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC−MS（方法2）Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝382［M＋H］^＋
中間体1−147
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；3．85g、7．72mmol）および（4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（3．35g、純度80％、7．01mmol）の1，4−ジオキサン（90ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（11ml、2．0M、21mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（1．15g、1．40mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で16時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、celite（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を水および食塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、17％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（3．9g）が得られた。
LC−MS（方法2）Rt＝1．58分；MS（ESIpos）：m／z＝675［M＋H］^＋
中間体1−148
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．00g、1．48mmol）のDMF（15ml）中溶液に、炭酸セシウム（2．41g、7．41mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；448mg、1．78mmol）を添加し、反応物を室温で4日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、5％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（1．0g）が得られた。
中間体1−149
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（870mg、1．03mmol）のジクロロメタン（15ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（647mg、2．47mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（750mg、2．26mmol）を添加し、反応物を室温で120分間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−150
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（930μg、1．0μmol）のメタノール（10ml）中溶液に、HClのジオキサン中4M溶液（10ml、4．0M、40mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−151
（rac）−エチル7，9−ジメチル−11−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（869mg）のDMF（25ml）中溶液に、炭酸セシウム（1．67g、5．14mmol）を添加し、反応物を65℃で120分間および室温で16時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール、引き続いてジクロロメタン／メタノール勾配、1．5％→5％メタノール）によって2回精製すると、標記化合物（512mg）が得られた。
LC−MS（方法2）Rt＝1．78分；MS（ESIpos）：m／z＝728［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．268（1．65），1．286（3．74），1．304（1．68），2．085（1．64），2．177（3．78），2．200（0．55），2．327（0．43），2．518（1．27），2．523（0．94），2．825（1．19），2．837（1．43），2．848（1．32），2．997（0．48），3．032（0．51），3．615（1．41），3．627（1．91），3．639（1．39），3．661（0．56），3．880（5．34），4．154（0．43），4．169（0．91），4．185（0．44），4．234（0．71），4．239（0．41），4．252（0．75），4．256（0．80），4．275（0．69），4．686（1．61），5．759（16．00），6．476（1．27），6．493（0．44），6．499（1．70），6．616（1．66），6．622（0．43），6．639（1．21），6．839（0．59），6．857（0．63），6．947（0．45），6．961（0．89），6．964（0．81），6．979（0．85），6．998（0．85），7．016（0．42），7．350（0．49），7．370（0．87），7．389（0．67），7．442（0．84），7．463（0．52），7．502（0．53），7．507（0．47），7．511（0．59），7．519（1．20），7．527（0．59），7．531（0．53），7．535（0．59），7．699（0．60），7．703（0．64），7．719（0．56），7．722（0．55），7．858（0．49），7．875（0．46），7．881（0．41），8．210（0．44），8．216（0．41）．
中間体1−152
2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−オール

（2−メトキシフェニル）ボロン酸（500mg、3．29mmol、CAS5720−06−9）および2−クロロピリミジン−5−オール（286mg、2．19mmol、CAS4983−28−2）の1，4−ジオキサン（173mg）および水（5ml）中溶液に、炭酸カリウム（1．21g、8．77mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。XPhosPd G2（173mg、219μmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で21時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、celite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、5％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（370mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．71分；MS（ESIpos）：m／z＝203［M＋H］＋
中間体1−153
エチル4−ブロモ−3−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−オール（797mg、3．94mmol）のDMF（13ml）中溶液に、炭酸カリウム（1．56g、11．3mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体1−5参照；1．22g、3．75mmol）を添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を2M水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、3％→20％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．5g）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝447［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：1．251（1．14），1．268（2．43），1．286（1．16），1．425（4．02），1．443（9．27），1．461（4．52），2．055（3．75），3．903（6．16），4．121（0．81），4．139（0．82），4．192（16．00），4．406（1．29），4．423（4．27），4．441（4．27），4．459（1．27），5．229（6．82），5．309（1．53），7．029（1．12），7．048（1．61），7．064（1．34），7．066（1．14），7．083（0．73），7．085（0．67），7．399（0．47），7．404（0．52），7．419（0．73），7．421（0．74），7．424（0．72），7．443（0．41），7．701（0．62），7．720（0．58），8．699（2．54）．
中間体1−154
［4−ブロモ−3−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール

0℃のエチル4−ブロモ−3−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（1．52g、3．39mmol）のTHF（35ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液（1．7ml、2．0M、3．4mmol）を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。後処理のために、2M水酸化ナトリウム水溶液（2ml）を0℃で添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。硫酸ナトリウムを添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（1．21g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−155
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；1．63g、3．26mmol）および［4−ブロモ−3−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール（1．20g、2．96mmol）の1，4−ジオキサン（37ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（4．4ml、2．0M、8．9mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（484mg、592μmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で16時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、celite（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を水および食塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、20％→90％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（240mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．54分；MS（ESIpos）：m／z＝698［M＋H］^＋
中間体1−156
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（240mg、344μmol）のDMF（3．5ml）中溶液に、炭酸セシウム（560mg、1．72mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；104mg、413μmol）を添加し、反応物を40℃で1日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、5％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（207mg）が得られた。
中間体1−157
エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（90．0mg、104μmol）のジクロロメタン（1．0ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（65．2mg、249μmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（65．2mg、249μmol）を添加し、反応物を室温で120分間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−158
エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（96．9mg、104μmol）のメタノール（1．0ml）中溶液に、HClのジオキサン中4M溶液（1．0ml、4．0M、4．0mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−159
（rac）−エチル11−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（90．3mg）のDMF（3．0ml）中溶液に、炭酸セシウム（169mg、520μmol）を添加し、反応物を65℃で120分間、その後、室温で16時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（47mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：1．183（0．43），1．269（3．64），1．286（7．88），1．304（3．79），1．519（0．98），2．013（0．47），2．032（0．42），2．190（9．03），2．222（1．04），2．239（1．68），2．256（1．12），2．295（0．45），2．310（0．45），3．153（1．27），3．189（1．57），3．255（0．46），3．270（0．59），3．289（1．07），3．308（0．88），3．328（1．06），3．347（0．56），3．362（0．48），3．426（1．57），3．462（1．24），3．707（0．45），3．718（0．62），3．729（0．45），3．744（0．74），3．759（16．00），3．919（12．65），4．107（1．41），4．122（2．98），4．137（1．36），4．196（0．44），4．205（0．47），4．213（0．49），4．223（1．79），4．241（2．71），4．260（1．76），4．269（0．49），4．277（0．47），4．286（0．44），4．389（0．76），4．426（0．70），4．874（1．46），4．902（2．67），4．958（2．56），4．986（1．45），6．678（1．50），6．696（1．57），6．906（1．64），6．926（2．67），6．944（2．23），6．947（1．99），6．955（4．25），6．960（2．55），6．973（2．09），6．990（0．57），7．243（1．01），7．263（2．04），7．274（0．97），7．278（1．11），7．282（1．74），7．294（1．18），7．296（1．16），7．299（1．08），7．313（0．77），7．317（0．84），7．327（2．08），7．347（1．17），7．392（0．41），7．404（1．46），7．407（1．83），7．418（2．26），7．427（1．84），7．430（1．60），7．443（0．43），7．537（1．49），7．541（1．48），7．555（1．43），7．560（1．33），7．636（1．22），7．642（1．28），7．654（1．08），7．659（1．15），7．720（1．16），7．723（0．82），7．733（0．89），7．737（0．75），7．743（0．96），8．279（0．98），8．290（0．83），8．303（1．02），8．324（11．16）．
中間体1−160
エチル3−［（ベンジルオキシ）メチル］−4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

フェニルメタノール（1．0ml、9．7mmol）のDMF（19ml）中溶液に、水素化ナトリウム（386mg、純度60％、9．66mmol）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体1−5参照；2．86g、8．78mmol）のDMF（15ml）中溶液を添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、5％→30％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（2．1g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：1．184（0．57），1．348（3．71），1．367（8．26），1．384（4．12），1．501（1．84），4．091（4．32），4．099（16．00），4．322（1．25），4．339（3．71），4．358（3．80），4．375（1．22），4．447（0．68），4．479（2．38），4．487（9．88），4．529（1．63），4．536（6．24），5．334（1．47），7．221（0．99），7．234（0．54），7．238（0．92），7．243（0．53），7．263（1．08），7．268（0．63），7．279（1．32），7．282（2．67），7．294（0．71），7．300（1．71），7．303（1．29），7．310（1．10），7．318（2．59），7．335（1．55），7．408（0．44）．
中間体1−161
｛3−［（ベンジルオキシ）メチル］−4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール

0℃のエチル3−［（ベンジルオキシ）メチル］−4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（2．00g、5．66mmol）のTHF（55ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液（2．8ml、2．0M、5．7mmol）を添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。水を慎重に添加し、混合物を30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物（1．81g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝311［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．073（0．50），1．090（1．16），1．108（0．51），1．354（1．12），2．518（0．49），3．333（16．00），3．427（0．52），3．444（0．55），3．747（3．38），3．832（2．07），4．301（1．15），4．383（2．25），4．390（15．44），4．458（1．00），4．467（5．95），4．474（2．58），4．480（7．04），4．487（12．64），4．496（1．40），5．167（0．77），5．378（1．50），5．391（3．12），5．405（1．24），6．164（0．75），7．264（0．57），7．271（0．68），7．280（1．35），7．285（0．73），7．287（1．16），7．294（1．04），7．297（1．28），7．302（1．38），7．308（4．01），7．317（2．45），7．321（2．55），7．333（11．80），7．338（4．09），7．347（3．39），7．350（3．63），7．355（1．23），7．364（0．42），7．368（0．90），7．371（0．58）．
中間体1−162
エチル7−｛3−［（ベンジルオキシ）メチル］−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；3．76g、7．52mmol）および｛3−［（ベンジルオキシ）メチル］−4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール（1．80g、5．78mmol）の1，4−ジオキサン（74ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（8．7ml、2．0M、17mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（846mg、1．16mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で4時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（2．7g）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．62分；MS（ESIpos）：m／z＝604［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．154（0．85），1．172（1．68），1．190（0．89），1．232（4．91），1．250（10．40），1．267（4．86），1．988（3．26），2．225（0．94），2．243（1．30），2．261（0．97），2．327（0．48），2．469（0．43），2．518（2．11），2．523（1．47），2．669（0．48），3．350（1．44），3．369（1．93），3．387（1．13），3．942（16．00），4．017（0．77），4．035（0．74），4．200（1．49），4．208（1．74），4．215（3．06），4．226（3．77），4．244（3．17），4．262（1．67），4．272（3．07），4．378（1．46），4．423（3．23），5．661（1．18），5．673（2．87），5．685（1．15），5．760（2．67），6．898（1．69），6．915（1．84），7．065（1．54），7．082（2．08），7．084（1．93），7．103（1．84），7．133（2．37），7．149（3．09），7．153（2．79），7．210（1．55），7．217（0．51），7．222（1．37），7．227（2．17），7．231（1．42），7．236（3．76），7．240（1．80），7．244（2．47），7．247（2．69），7．254（3．32），7．262（2．11），7．264（1．94），7．271（1．03），7．275（0．72），7．370（1．36），7．391（2．53），7．410（2．09），7．451（2．51），7．472（1．44），7．483（0．47），7．487（0．66），7．500（1．51），7．504（1．39），7．512（1．63），7．518（3．25），7．524（1．63），7．531（1．49），7．535（1．62），7．549（0．68），7．552（0．47），7．704（1．83），7．724（1．69），7．861（1．46），7．868（0．85），7．879（1．54），7．884（1．25），8．219（1．29），8．224（1．26），8．241（1．17），8．244（1．22），10．880（2．67）．
中間体1−163
エチル7−｛3−［（ベンジルオキシ）メチル］−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−｛3−［（ベンジルオキシ）メチル］−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．35g、2．24mmol）のDMF（29ml）中溶液に、炭酸セシウム（3．64g、11．2mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；677mg、2．68mmol）を添加し、反応物を室温で1日間、その後、40℃で8時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（1．2g）が得られた。
中間体1−164
エチル7−｛3−［（ベンジルオキシ）メチル］−5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−｛3−［（ベンジルオキシ）メチル］−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．22g、1．57mmol）のジクロロメタン（29ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（991mg、3．78mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（1．15g、3．46mmol）を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→55％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（410mg）が得られた。
中間体1−165
エチル7−｛3−［（ベンジルオキシ）メチル］−5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−｛3−［（ベンジルオキシ）メチル］−5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（410mg、489μmol）のメタノール（9．0ml）中溶液に、HClのジオキサン中4M溶液（9．1ml、4．0M、36mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−166
（rac）−エチル11−［（ベンジルオキシ）メチル］−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−｛3−［（ベンジルオキシ）メチル］−5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（380mg）のDMF（49ml）中溶液に、炭酸セシウム（800mg、2．45mmol）を添加し、反応物を65℃で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（270mg）が得られた。
中間体1−167
エチル7−｛3−［（ベンジルオキシ）メチル］−1−メチル−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−｛3−［（ベンジルオキシ）メチル］−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−162参照；1．35g、2．24mmol）のTHF（30ml）中溶液に、水素化ナトリウム（224mg、純度60％、5．59mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、臭化アリル（480μl、5．6mmol）のTHF（1ml）中溶液を添加した。混合物を室温で4日間撹拌した。後処理のために、塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（995mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．234（4．69），1．252（10．46），1．270（4．71），2．209（0．87），2．226（1．19），2．245（0．93），2．323（0．43），2．327（0．60），2．332（0．41），2．518（2．59），2．523（1．82），2．665（0．43），2．669（0．60），2．674（0．43），3．307（1．15），3．752（1．55），3．757（0．59），3．771（0．57），3．786（0．73），3．790（1．24），3．794（0．74），3．800（0．79），3．804（1．28），3．807（0．74），3．832（0．75），3．836（1．27），3．840（0．78），3．845（0．80），3．849（1．26），3．853（0．75），3．865（0．57），3．868（0．63），3．872（0．46），3．882（0．94），3．892（16．00），3．905（0．52），4．071（1．95），4．101（2．80），4．108（1．27），4．147（1．16），4．151（1．22），4．170（1．58），4．198（4．40），4．213（3．41），4．216（4．40），4．230（5．86），4．233（4．31），4．248（1．03），4．251（0．87），4．258（1．72），4．269（3．39），4．292（2．93），4．296（3．82），4．323（2．13），4．326（1．52），4．395（0．74），4．478（0．58），4．490（0．69），4．674（1．32），4．677（1．31），4．700（1．64），4．703（1．99），4．716（0．82），4．754（0．72），4．764（0．80），4．997（0．52），5．000（1．17），5．005（1．39），5．009（0．64），5．026（1．83），5．031（2．54），5．035（1．92），5．039（0．52），5．069（0．68），5．073（1．62），5．078（1．47），5．082（0．52），5．409（0．60），5．423（0．45），5．435（0．61），5．440（0．42），5．453（0．60），5．465（0．43），5．478（0．54），5．691（0．48），5．704（1．01），5．716（0．78），5．730（1．04），5．734（0．52），5．744（0．56），5．747（0．98），5．760（0．70），5．773（0．85），5．787（0．41），6．886（1．68），6．904（1．79），6．941（1．62），6．947（1．92），6．956（2．18），6．965（2．02），7．020（1．50），7．024（1．57），7．038（2．29），7．041（2．10），7．095（2．05），7．115（2．16），7．133（1．43），7．137（0．73），7．147（7．13），7．153（5．13），7．161（2．89），7．163（3．15），7．169（0．69），7．172（0．64），7．328（0．41），7．366（1．37），7．386（2．46），7．405（1．98），7．454（2．38），7．474（1．42），7．504（0．49），7．515（1．71），7．519（2．13），7．529（2．63），7．537（1．89），7．539（2．11），7．542（1．90），7．554（0．51），7．796（1．73），7．799（1．77），7．815（1．62），7．818（1．57），7．865（1．37），7．868（0．93），7．878（1．03），7．882（0．89），7．888（1．16），8．242（1．22），8．253（0．97），8．266（1．09）．
中間体1−168
（rac）−（E／Z）−エチル−3−［（ベンジルオキシ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−｛3−［（ベンジルオキシ）メチル］−1−メチル−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（996mg、1．46mmol）のジクロロメタン（19ml）中溶液をアルゴンで数回パージした。（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（124mg、146μmol）（グラブス第二世代触媒）を添加し、反応物を室温で3日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって2回精製すると、標記化合物（710mg）が得られた。
中間体1−169
（rac）−エチル3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−（E／Z）−エチル−3−［（ベンジルオキシ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（200mg、305μmol）およびPd／C（32．4mg、10重量％Pd、30．5μmol）のエタノール（5．3ml）中溶液を、水素雰囲気下、室温で4日間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣をエタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（160mg）が得られた。
中間体1−170
（4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール

0℃のメチル4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（5．00g、22．8mmol、CAS1328640−39−6）のTHF（170ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液（11ml、2．0M、23mmol）を添加し、混合物を0℃で60分間撹拌した。後処理のために、水（1ml）を滴加し、引き続いて2M水酸化ナトリウム溶液（1ml）を添加し、再び水（1ml）を添加した。混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで研和すると、標記化合物（3．85g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．61分；MS（ESIpos）：m／z＝191［M＋H］^＋
中間体1−171
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；9．93g、19．9mmol）および（4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（3．80g、19．9mmol）の1，4−ジオキサン（260ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（30ml、2．0M、60mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（3．25g、3．98mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（8．1g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．54分；MS（ESIpos）：m／z＝484［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．066（16．00），1．270（0．72），1．288（1．61），1．306（0．73），3．160（1．60），3．173（1．64），3．939（2．89），3．951（2．36），4．194（0．49），4．262（0．66），4．279（0．65），4．474（0．46），4．485（0．44），7．517（0．48），7．584（0．98）．
中間体1−172
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．20g、2．48mmol）のDMF（32ml）中溶液に、炭酸セシウム（4．04g、12．4mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；626mg、2．48mmol）を添加し、反応物を室温で5日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濾過し、残渣を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→5％メタノール、引き続いてジクロロメタン／メタノール勾配、2％→5％メタノール）によって2回精製すると、標記化合物（1．0g）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．68分；MS（ESIpos）：m／z＝655［M＋H］^＋
中間体1−173
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．00g、1．53mmol）のジクロロメタン（28ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（961mg、3．67mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（1．11g、3．36mmol）を添加し、反応物を0℃で5時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（1．1g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−174
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．00g、1．39mmol）のメタノール（25ml）中溶液に、HClのジオキサン中4M溶液（24ml、4．0M、98mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（950mg）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体1−175
（rac）−エチル7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（950mg）のDMF（100ml）中溶液に、炭酸セシウム（2．37g、7．26mmol）を添加し、反応物を65℃で17時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→5％メタノール、引き続いてヘキサン／酢酸エチル勾配、7％→100％酢酸エチル）によって2回精製すると、標記化合物（430mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．73分；MS（ESIpos）：m／z＝537［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．253（4．59），1．270（10．02），1．288（4．67），1．541（1．32），1．880（0．45），1．899（0．43），1．907（0．49），1．919（0．51），2．178（13．23），2．203（1．23），2．220（0．41），2．304（0．42），2．318（0．80），2．327（0．84），2．338（0．49），2．355（0．51），2．518（1．48），2．523（0．99），2．888（0．40），3．046（1．69），3．082（1．83），3．239（0．65），3．254（0．65），3．273（1．06），3．291（0．46），3．350（1．07），3．369（0．62），3．383（0．65），3．640（1．76），3．676（1．58），3．789（0．46），3．804（0．73），3．825（0．54），3．839（0．42），3．877（16．00），4．165（1．50），4．180（3．14），4．193（1．78），4．201（0．85），4．210（0．71），4．220（2．20），4．238（3．11），4．257（2．11），4．266（0．61），4．274（0．54），4．284（0．56），4．376（0．43），4．387（0．93），4．398（0．50），4．412（0．47），4．424（0．86），5．759（1．46），6．873（1．89），6．891（2．02），6．936（1．30），6．939（1．52），6．953（2．53），6．956（2．42），6．987（2．15），7．006（2．41），7．024（1．27），7．365（7．19），7．382（2．55），7．402（1．98），7．444（2．69），7．465（1．52），7．483（0．42），7．487（0．59），7．500（1．46），7．504（1．35），7．512（1．55），7．518（3．16），7．524（1．61），7．531（1．45），7．535（1．59），7．549（0．62），7．552（0．42），7．714（1．78），7．717（1．91），7．734（1．69），7．737（1．67），7．856（1．58），7．863（0．87），7．875（1．52），7．880（1．32），8．182（1．33），8．187（1．34），8．206（1．29）．
中間体1−176
N−（3−ブロモプロピル）アニリン

アニリン（2．0g、21．4mmol、1．0当量）のDMF（12．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（5．9g、42．8mmol、2．0当量）および1，2−ジブロモプロパン（4．3g、21．4mmol、1．0当量）を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（80ml）で希釈した。有機層を水（2×20mL）、食塩水（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／5）によって精製すると、標記化合物（1．7g）が無色油として得られた。
MS：m／z＝214［M＋H］^＋。
中間体1−177
エチル1−（3−アニリノプロピル）−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−39参照；0．1g、0．2mmol、1．0当量）のDMF（3．0mL）中溶液に、炭酸セシウム（0．2g、0．6mmol、3．0当量）を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。N−（3−ブロモプロピル）アニリン（66．0mg、0．3mmol、1．5当量）を添加し、混合物を25℃で17時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（30mL）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝1／1＋3％メタノール）によって精製すると、標記化合物（60．0mg）が白色固体として得られた。
MS：m／z＝631［M＋H］^＋。
中間体1−178
エチル1−（3−アニリノプロピル）−7−［5−（ブロモメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−2−カルボキシレート

0℃のエチル1−（3−アニリノプロピル）−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（60．0mg、0．095mmol、1．0当量）のジクロロメタン（2．0mL）中溶液に、トリフェニルホスフィン（60．0mg、0．23mmol、2．4当量）を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した後、テトラブロモメタン（69．4mg、0．21mmol、2．2当量）のジクロロメタン（0．5ml）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮すると、粗標記化合物が得られ、これを次のステップに直接使用した。
MS：m／z＝693［M＋H］^＋。
中間体1−179
（rac）−エチル9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−7−フェニル−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

粗エチル1−（3−アニリノプロピル）−7−［5−（ブロモメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−2−カルボキシレート（約0．095mmol、1．0当量）のDMF（11．0mL）中溶液に、炭酸セシウム（155mg、0．47mmol、5．0当量）を添加した。得られた混合物を65℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物（1／1、25mL）と水（10mL）に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝1／2）によって精製すると、標記化合物（34．0mg）が白色固体として得られた。
MS：m／z＝613［M＋H］^＋。
中間体1−180
N−（3−ブロモプロピル）−4−（モルホリン−4−イル）アニリン

4−（モルホリン−4−イル）アニリン（2．0g、21．4mmol、1．0当量）のDMF（12．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（5．9g、42．8mmol、2．0当量）および1，3−ジブロモプロパン（4．3g、21．4mmol、1．0当量）を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（80mL）で希釈し、水（2×20mL）、食塩水（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1：5）によって精製すると、標記化合物（1．7g）が無色油として得られた。
MS：m／z＝299［M＋H］^＋。
中間体1−181
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−（3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェニル］アミノ｝プロピル）−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−39参照；0．1g、0．2mmol、1．0当量）のDMF（3．0mL）中溶液に、炭酸セシウム（200mg、0．6mmol、3．0当量）を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。N−（3−ブロモプロピル）−4−（モルホリン−4−イル）アニリン（66．0mg、0．3mmol、1．5当量）を添加し、混合物を25℃で17時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（30mL）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝1／1＋3％メタノール）によって精製すると、標記化合物（60．0mg）が白色固体として得られた。
MS：m／z＝716［M＋H］^＋。
中間体1−182
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−（3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェニル］アミノ｝プロピル）−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

0℃のエチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−（3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェニル］アミノ｝プロピル）−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（60．0mg、0．084mmol、1．0当量）のジクロロメタン（2．0mL）中溶液に、トリフェニルホスフィン（60．0mg、0．23mmol、2．4当量）を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した後、テトラブロモメタン（69．4mg、0．21mmol、2．5当量）のジクロロメタン（0．5ml）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮すると、粗標記化合物が得られ、これを次のステップに直接使用した。
MS：m／z＝778［M＋H］^＋。
中間体1−183
（rac）−エチル9，11−ジメチル−7−［4−（モルホリン−4−イル）フェニル］−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

粗エチル7−［5−（ブロモメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−（3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェニル］アミノ｝プロピル）−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（0．084mmol、1．0当量）のDMF（11．0mL）中溶液に、炭酸セシウム（0．155g、0．47mmol、5．0当量）を添加した。得られた混合物を65℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物（1／1、25mL）と水（10mL）に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン1：2）によって精製すると、標記化合物（40mg、68％）が白色固体として得られた。
MS：m／z＝698［M＋H］^＋。
中間体1−184
N−（2−ブロモエチル）アニリン

アニリン（2．0g、21．4mmol、1．0当量）のDMF（12．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（5．9g、42．8mmol、2．0当量）および1，2−ジブロモエタン（4．3g、21．4mmol、1．0当量）を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（80mL）で希釈し、水（2×20mL）、食塩水（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／5）によって精製すると、標記化合物（0．40g、9％）が無色油として得られた。
MS：m／z＝200［M＋H］^＋。
中間体1−185
エチル1−（2−アニリノエチル）−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−39参照；0．11g、0．22mmol、1．0当量）のDMF（3mL）中溶液に、炭酸セシウム（0．22g、0．66mmol、3．0当量）を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。N−（2−ブロモエチル）アニリン（66．4mg、0．33mmol、1．5当量）を添加し、混合物を35℃で17時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（30mL）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝1／1＋2％メタノール）によって精製すると、標記化合物（25．0mg、18％）が白色固体として得られた。
MS：m／z＝617［M＋H］^＋。
中間体1−186
エチル1−（2−アニリノエチル）−7−［5−（ブロモメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

0℃のエチル1−（2−アニリノエチル）−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（25．0mg、0．04mmol、1．0当量）のジクロロメタン（2．0mL）中溶液に、トリフェニルホスフィン（25．5mg、0．97mmol、2．4当量）を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した後、テトラブロモメタン（29．4mg、0．89mmol、2．2当量）のジクロロメタン（0．5ml）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮すると、粗標記化合物が得られ、これを次のステップに直接使用した。
MS：m／z＝679［M＋H］^＋。
中間体1−187
（rac）−エチル8，10−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［3’，4’：6，7］［1，4］ジアゾニノ［8，9，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル1−（2−アニリノエチル）−7−［5−（ブロモメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（約0．04mmol、1．0当量）のDMF（11mL）中溶液に、炭酸セシウム（65．0mg、0．2mmol、5．0当量）を添加した。得られた混合物を65℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物（1／1、25．0mL）と水（10．0mL）に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（装置：Varian SD−200；カラム：Phenomenex Luna10μ 250x21．6mm；溶離液A：水＋0．1％トリフルオロ酢酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1％トリフルオロ酢酸；勾配：0．0分95％A→30．0分0％A→32．0分0％A→35分95％A→36．0分95％A（停止）；流量20ml／分；温度：室温；検出器Varian可変波長UV検出器）によって精製すると、標記化合物（3．5mg）が白色固体として得られた。
MS：m／z＝599［M＋H］^＋。
中間体1−188
エチル4−ブロモ−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

メタノール（5．0mL）に、ナトリウム（0．18g、7．66mmol、5．0当量）を添加した。全てのナトリウムが反応するまで、混合物を室温で撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体1−5参照；0．50g、1．53mmol、1．0当量）を添加した。混合物を室温で2．0時間撹拌し、酢酸エチル（30mL）で希釈し、水（2×10mL）、食塩水（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／5）によって精製すると、標記化合物（0．21g、49．5％）が淡黄色固体として得られた。
MS：m／z＝277［M＋H］^＋。
中間体1−189
［4−ブロモ−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール

エチル4−ブロモ−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（0．20g、0．72mmol、1．0当量）のTHF（5．0mL）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（THF中2N、0．36mL、0．72mmol、1．0当量）を0℃で滴加した。得られた混合物を0℃で20分間撹拌した。水（0．1mL）を滴加し、引き続いて水酸化ナトリウムの水中10％溶液（0．1mL）を滴加し、再び水（0．1mL）を滴加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、Celite（登録商標）パッドに通過させた。濾液を濃縮すると、標記化合物（0．17g、100％）が白色固体として得られ、これを次のステップに直接使用した。
MS：m／z＝235［M＋H］^＋。
中間体1−190
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

炭酸ナトリウム（0．30g、2．8mmol、4．0当量）、水（1．5mL）および［4−ブロモ−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール（0．17g、0．72mmol、1．0当量）を、エチル3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；0．36g、0．72mmol、1．0当量）のジオキサン（4mL）中溶液に添加した。混合物を3回脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（Pd（PPh₃）₄；65．0mg、0．056mmol、8．0mol％）を添加した。混合物をさらに3回脱気し、80℃で12時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（50mL）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝1／1〜2／1）によって精製すると、標記化合物（0．15g、39．5％）が淡黄色固体として得られた。
MS：m／z＝528［M＋H］^＋。
中間体1−191
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（0．15g、0．27mmol、1．0当量）のDMF（3．0mL）中溶液に、炭酸セシウム（0．36g、1．10mmol、4．0当量）を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；83．2mg、0．33mmol、1．2当量）を添加した。混合物を35℃で8．0時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（30mL）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／1〜2／1）によって精製すると、標記化合物（0．10g、52．1％）が白色固体として得られた。
MS：m／z＝699［M＋H］^＋。
中間体1−192
エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

0℃のエチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（0．10g、0．14mmol、1．0当量）のジクロロメタン（2．0mL）中溶液に、トリフェニルホスフィン（0．18g、0．68mmol、4．8当量）を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した後、テトラブロモメタン（0．21g、0．63mmol、4．4当量）のジクロロメタン（1ml）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、粗標記化合物を次のステップに直接使用した。
MS：m／z＝761［M＋H］^＋。
中間体1−193
エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

粗エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（0．14mmol）のメタノール（2．0mL）中溶液に、ジオキサン中HCl（4N、2．0mL）を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮すると、粗標記化合物が得られ、これを次のステップに直接使用した。
MS：m／z＝661［M＋H］^＋。
中間体1−194
（rac）−エチル11−（メトキシメチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

粗エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（0．14mmol、1．0当量）のDMF（11．0mL）中溶液に、炭酸セシウム（0．23g、0．71mmol、5．0当量）を添加した。得られた混合物を30℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物（1／1、25．0mL）と水（10．0mL）に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝1／1）によって精製すると、標記化合物（35．0mg、最後の3つのステップで42．2％）が淡褐色油（純度約90％）として得られた。
MS：m／z＝581［M＋H］^＋。
中間体1−195
N−（3−ブロモプロピル）−4−ヨードアニリン

4−ヨードアニリン（1．0g、4．6mmol、1．0当量）のDMF（6．0mL）中溶液に、炭酸セシウム（3．0g、9．1mmol、2．0当量）および1，3−ジブロモプロパン（0．9g、4．6mmol、1．0当量）を添加した。混合物を70℃で12．0時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（60mL）で希釈し、水（2×20mL）、食塩水（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／5）によって精製すると、標記化合物（0．5g、32．0％）が淡褐色油として得られた。
MS：m／z＝340［M＋H］^＋。
中間体1−196
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（4−ヨードフェニル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−39参照；0．41g、0．82mmol、1．0当量）のDMF（8．0mL）中溶液に、炭酸セシウム（1．1g、3．3mmol、4．0当量）を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。N−（3−ブロモプロピル）−4−ヨードアニリン（0．42g、1．2mmol、1．5当量）を添加し、混合物を室温で17時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（40mL）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝1／1＋2％メタノール）によって精製すると、標記化合物（0．30g、48．2％）が白色固体として得られた。
MS：m／z＝757［M＋H］^＋。
中間体1−197
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（4−ヨードフェニル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

0℃のエチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（4−ヨードフェニル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（0．3g、0．4mmol、1．0当量）のDCM（6．0mL）中溶液に、PPh₃（0．25g、0．95mmol、2．4当量）を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した後、テトラブロモメタンの溶液（0．29g、0．87mmol、2．2当量）を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮すると、粗標記化合物が得られ、これを次のステップに直接使用した。
MS：m／z＝819［M＋H］^＋。
中間体1−198
（rac）−エチル7−（4−ヨードフェニル）−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（4−ヨードフェニル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（約0．4mmol、1．0当量）のDMF（40．0mL）中溶液に、炭酸セシウム（0．65g、1．98mmol、5．0当量）を添加した。得られた混合物を60℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル（35．0mL）と水（10．0mL）の混合物に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝1／1）によって精製すると、標記化合物（150mg、最後の2つのステップで50．4％）が黄色固体として得られた。
MS：m／z＝739［M＋H］^＋。
中間体1−199
（rac）−エチル7−｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェニル｝−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル7−（4−ヨードフェニル）−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（0．15g、0．2mmol、1．0当量）、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（45．4mg、0．24mmol、1．2当量）およびナトリウム2−メチルプロパン−2−オレート（28．8mg、0．3mmol、1．5当量）のジオキサン中懸濁液を3回脱気した。CyJohnPhos（（ビフェニル−2−イル（ジシクロヘキシル）ホスフィン）（7．0mg、0．02mmol、0．1当量）および酢酸パラジウム（II）（2．2mg、0．01mmol、5mol％）を添加した。混合物を3回脱気し、80℃で16時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（30mL）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝1／1）によって精製すると、標題化合物（51mg、32．1％）が黄色固体として得られた。
MS：m／z＝797［M＋H］^＋。
中間体1−200
（rac）−エチル7−｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェニル｝−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル7−｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェニル｝−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（50mg、0．06mmol、1．0当量）のメタノール（1mL）中溶液に、ジオキサン中4N HCl（1mL）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。ジクロロメタン（2．0mL）中残渣（0．06mmol）に、ジイソプロピルエチルアミン（41mg、0．3mmol、5．0当量）を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した。N，N−ジメチルスルファモイルクロリド（11mg、0．075mmol、1．2当量）のジクロロメタン（0．5mL）中溶液を添加した。混合物を室温で15時間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝1／1）によって精製すると、標記化合物（41mg、81％）が無色油として得られた。
MS：m／z＝804［M＋H］^＋。
中間体1−201
（rac）−エチル7−｛4−［4−（エチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェニル｝−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル7−｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェニル｝−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−199参照；49mg、0．06mmol、1．0当量）のメタノール（1mL）中溶液に、ジオキサン中4N HCl（1mL）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣のジクロロメタン中溶液（2．0mL）に、ジイソプロピルエチルアミン（41mg、0．3mmol、5．0当量）を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した。エタンスルホニルクロリド（11mg、0．086mmol、1．4当量）のジクロロメタン（0．5mL）中溶液を添加した。混合物を室温で15時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝1／1）によって精製すると、標記化合物（35mg、72．8％）が無色油として得られた。
MS：m／z＝789［M＋H］^＋。
中間体1−202
エチル4−ブロモ−5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

エチル1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（0．3g、1．78mmol、1．0当量、CAS5744−51−4）の1，2−ジクロロエタン（5．5mL）中溶液に、N−ブロモスクシンイミド（0．67g、3．75mmol、2．1当量）、引き続いて過酸化ベンゾイル（0．056g、0．23mmol、13mol％）を添加した。混合物を還流で16時間撹拌し、濃縮し、次いで、酢酸エチル（30mL）と水（10mL）に分配した。有機相を分離し、食塩水（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／5）によって精製すると、標記化合物（0．32g、55．6％）が白色固体として得られた。
MS：m／z＝325［M＋H］^＋。
中間体1−203
tert−ブチル4−（4−｛［4−ブロモ−3−（エトキシカルボニル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート

tert−ブチル4−（4−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート（0．29g、1．0mmol、1．05当量、CAS158985−25−2）のDMF（3．0mL）中溶液に、炭酸カリウム（0．41g、3．0mmol、3．0当量）を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。エチル4−ブロモ−5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（0．32g、0．98mmol、1．0当量）の混合物を添加した。混合物を室温で2．0時間撹拌し、酢酸エチル（30mL）で希釈し、水（2×10mL）、食塩水（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／5〜1／1）によって精製すると、標記化合物（0．29g、55．9％）が無色油として得られた。
MS：m／z＝523［M＋H］^＋。
中間体1−204
エチル4−ブロモ−5−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

tert−ブチル4−（4−｛［4−ブロモ−3−（エトキシカルボニル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート（0．29g、0．56mmol、1．0当量）を、0℃で2．0時間、メタノール中2N HCl（3．0mL、10当量）で処理した。混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させると、黄色固体残渣0．26gが得られた。ジイソプロピルエチルアミン（0．36g、2．8mmol、5．0当量）を、残渣のジクロロメタン中懸濁液（10mL）に0℃で添加した。混合物を10分間撹拌した。混合物に、N，N−ジメチルスルファモイルクロリド（0．10g、0．67mmol、1．2当量）を添加した。次いで、混合物を室温で16時間撹拌した。水（10mL）を添加し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝1／5）によって精製すると、標記化合物（0．25g、84．2％）が白色固体として得られた。
MS：m／z＝531［M＋H］^＋。
中間体1−205
4−（4−｛［4−ブロモ−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メトキシ｝フェニル）−N，N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド

エチル4−ブロモ−5−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（0．25g、0．48mmol、1．0当量）のTHF（3．0mL）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（THF中2N、0．24mL、0．48mmol、1．0当量）を0℃で滴加した。得られた混合物を0℃で20．0分間撹拌した。水（0．1mL）、引き続いて水中10％NaOH（0．1mL）および水（0．1mL）を滴加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、Celite（登録商標）パッドに通過させた。濾液を濃縮すると、標記化合物（0．23g、100％）が白色固体として得られ、これを次のステップに直接使用した。
MS：m／z＝488［M＋H］^＋。
中間体1−206
エチル7−［5−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

炭酸ナトリウム（0．20g、1．92mmol、4．0当量）、水（1．2mL）および4−（4−｛［4−ブロモ−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メトキシ｝フェニル）−N，N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド（0．23g、0．48mmol、1．0当量）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；240．0mg、0．48mmol、1．0当量）のジオキサン（4mL）中溶液に添加した。混合物を3回脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（Pd（PPh₃）₄；44．0mg、0．038mmol、8．0mol％）を添加した。混合物をさらに3回脱気し、80℃で12時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（50mL）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝1／1〜2／1）によって精製すると、標記化合物（0．17g、45．3％）が白色固体として得られた。
MS：m／z＝781［M＋H］^＋。
中間体1−207
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（0．17g、0．22mmol、1．0当量）のDMF（3．0mL）中溶液に、炭酸セシウム（0．35g、1．09mmol、5．0当量）を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1−1参照；55．0mg、0．22mmol、1．0当量）を添加した。混合物を35℃で8．0時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（30mL）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／1）によって精製すると、標記化合物（0．106g、51．1％）が白色固体として得られた。
MS：m／z＝952［M＋H］^＋。
中間体1−208
エチル7−［3−（ブロモメチル）−5−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（0．17g、0．17mmol、1．0当量）のジクロロメタン（4．0mL）中溶液に、トリフェニルホスフィン（0．17g、0．63mmol、3．6当量）を0℃で添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した後、テトラブロモメタン（0．19g、0．57mmol、3．3当量）のジクロロメタン（1ml）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、粗標記化合物を次のステップに直接使用した。
MS：m／z＝1014［M＋H］^＋。
中間体1−209
エチル7−［3−（ブロモメチル）−5−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

メタノール（2．0mL）中粗エチル7−［3−（ブロモメチル）−5−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（0．17mmol）に、ジオキサン中HCl（4N、2．0mL）を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮すると、粗標記化合物が得られ、これを次のステップに直接使用した。
MS：m／z＝914［M＋H］^＋。
中間体1−210
（rac）−エチル11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7，10−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

粗エチル7−［3−（ブロモメチル）−5−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（155mg、0．17mmol、1．0当量）のDMF（18．0mL）中溶液に、炭酸セシウム（0．28g、0．85mmol、5．0当量）を添加した。得られた混合物を65℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物（1／1、25．0mL）と水（10．0mL）に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（装置：Varian SD−200；カラム：Phenomenex Luna10μ 250x21．6mm；溶離液A：水＋0．1％トリフルオロ酢酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1％トリフルオロ酢酸；勾配：0．0分95％A→30．0分0％A→32．0分0％A→35分95％A→36．0分95％A（停止）；流量20ml／分；温度：室温；検出器Varian可変波長UV検出器）によって精製すると、標記化合物（60．6mg、最後の3つのステップで41．7％）が無色油として得られた。
MS：m／z＝834［M＋H］^＋。
中間体1−211
エチル3−（アセトキシメチル）−4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体1−202参照；1．20g、3．70mmol、1．00当量）のDMF（10mL）中溶液に、酢酸ナトリウム（3．03g、37．0mmol、10．0当量）を添加した。懸濁液を一晩80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝3：2）によって精製すると、標記化合物（810mg）が得られた。
中間体1−212
4−ブロモ−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸

エチル3−（アセトキシメチル）−4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（810mg、2．66mmol、1．0当量）のメタノール（3mL）中溶液を、室温で一晩、ナトリウムメトキシド（288mg、5．33mmol、2．0当量）で処理した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、2N HCl水溶液でpH5に酸性化した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、標記化合物（520mg）が白色固体として得られた。
中間体1−213
4−ブロモ−3−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸

4−ブロモ−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸（520mg、2．41mmol、1．0当量）のDMF（5mL）中溶液に、tert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（726mg、4．81mmol、2．0当量）およびジイソプロピルエチルアミン（1．99mL、12．1mmol、5．0当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、標記化合物（820mg）が得られた。
中間体1−214
［4−ブロモ−3−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール

4−ブロモ−3−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸（820mg、2．36mmol、1．0当量）のTHF（5mL）中溶液を、0℃でボラン（THF中2．0M、4．71mL、9．42mmol、4．0当量）で処理した。反応物を室温に加温し、2時間還流加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、メタノールを添加して反応を停止させた。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝1：1）によって精製すると、標記化合物（430mg）が得られた。
中間体1−215
エチル7−［3−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−4参照；660mg、1．32mmol、1．00当量）、［4−ブロモ−3−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール（442mg、1．32mmol、1．00当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（Pd（PPh₃）₄；153mg、0．132mmol、0．100当量）および炭酸ナトリウム（700mg、6．60mmol、5．00当量）のジオキサン／水（15／3mL）中混合物を3回脱気し、窒素を再充填した。反応混合物を一晩90℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／酢酸エチル＝1：1）によって精製すると、標記化合物（365mg）が得られた。
中間体1−216
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（365mg、0．582mmol、1．0当量）のDMF（10mL）中溶液に、（3−ブロモ−プロピル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体1−1参照；292mg、1．16mmol、2．0当量）および炭酸セシウム（759mg、2．33mmol、4．0当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC（シリカ、DCMジクロロメタン／酢酸エチル＝1：1＋1％メタノール）によって精製すると、標記化合物（298mg）が得られた。
MS：m／z＝799（M＋H）。
中間体1−217

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−1−メチル−5−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（298mg、0．373mmol、1．0当量）のジクロロメタン（20mL）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（185μL、1．12mmol、3．0当量）およびメチルスルホニルクロリド（64mg、0．561mmol、1．5当量）を0℃で添加した。反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／酢酸エチル＝2：1）によって精製すると、標記化合物（240mg）が得られた。
MS：m／z＝877（M＋H）。
中間体1−218
エチル7−［5−（クロロメチル）−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−1−メチル−5−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（240mg）の溶液を、室温で1時間、HCl／ジオキサン（4．0M、10mL）で処理した。反応物を濃縮乾固した。残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体1−219
（rac）−エチル11−（ヒドロキシメチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（クロロメチル）−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（165mg、0．274mmol、1．0当量）のDMF（10mL）中溶液に、炭酸セシウム（357mg、1．10mmol、4．0当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（装置：Varian SD−200；カラム：Phenomenex Luna10μ 250x21．6mm；溶離液A：水＋0．1％トリフルオロ酢酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1％トリフルオロ酢酸；勾配：0．0分95％A→30．0分0％A→32．0分0％A→35分95％A→36．0分95％A（停止）；流量20ml／分；温度：室温；検出器Varian可変波長UV検出器）によって精製すると、標記化合物（51mg）が得られた。
中間体1−220
（rac）−エチル11−（クロロメチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル11−（ヒドロキシメチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（42mg、0．074mmol、1．0当量）のジクロロメタン（2mL）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（61μL、0．37mmol、5．0当量）およびメチルスルホニルクロリド（17mg、0．15mmol、2．0当量）を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取TLC（シリカ、ジクロロメタン／酢酸エチル＝1：1）によって精製すると、標記化合物（39mg）が得られた。
MS：m／z＝585（M＋H）。
中間体1−221
（rac）−エチル7，9−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−11−｛［4−（2−オキソピリジン−1（2H）−イル）フェノキシ］メチル｝−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル11−（クロロメチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（39mg、0．067mmol、1．0当量）および1−（4−ヒドロキシ−フェニル）−1H−ピリジン−2−オン（25mg、0．13mmol、2．0当量；CAS番号：859538−51−5）のDMF（1mL）中溶液に、炭酸セシウム（109mg、0．341mmol、5．0当量）を添加した。反応物を40℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮乾固した。残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体1−222
2−［2−（2−ブロモ−3−メチルフェニル）ヒドラジニリデン］ヘキサン二酸

2−ブロモ−3−メチルアニリン（25．4g、137mmol；CAS番号：54879−20−8）、水（61mL）および濃塩酸（110mL、水中37％）を含む混合物に、温度を0℃に保ちながら、亜硝酸ナトリウム（9．71g、141mmol）の水（36mL）中溶液を−5℃でゆっくり添加した。この混合物をエチル2−オキソシクロペンタンカルボキシレート（19mL、130mmol；CAS番号：611−10−9）の水酸化カリウム（190mL、水中4．0M、780mmol）中溶液に0℃でゆっくり添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、濃塩酸（105mL、水中37％）を添加し、1時間撹拌を続けた。沈殿を濾過し、水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に再溶解し、溶解していない成分を濾別した。濾液に、pH2に達するまで濃塩酸を添加した。沈殿を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物（28．3g、収率60％）が得られた。
MS：m／z＝343［M＋H］^＋。
中間体1−223
エチル7−ブロモ−3−（3−エトキシ−3−オキソプロピル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート

2−［2−（2−ブロモ−3−メチルフェニル）ヒドラジニリデン］ヘキサン二酸（28．2g、82．3mmol）のエタノール（720mL）中溶液に、濃硫酸（180mL）を添加し、混合物を90℃で一晩撹拌した。濃縮後、ジクロロメタンを添加し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ750g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がエチル3−（7−ブロモ−6−メチル−1H−インドール−3−イル）プロパノエートと共に7：3−混合物（18．9g、収率64％）として得られた。
MS：m／z＝382［M＋H］^＋。
中間体1−224
3−［7−ブロモ−2−（エトキシカルボニル）−6−メチル−1H−インドール−3−イル］プロパン酸

エチル7−ブロモ−3−（3−エトキシ−3−オキソプロピル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレートとエチル3−（7−ブロモ−6−メチル−1H−インドール−3−イル）プロパノエート（18．9g、52．4mmol）の7：3混合物を80℃で氷酢酸（170mL）に溶解した。塩酸（23mL、水中37％、270mmol）を添加し、混合物を80℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、水（230mL）を添加し、沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物が3−（7−ブロモ−6−メチル−1H−インドール−3−イル）プロパン酸と共に7：3混合物（15．5g、収率89％）として得られた。
MS：m／z＝354［M＋H］^＋。
中間体1−225
エチル7−ブロモ−3−（3−ヒドロキシプロピル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート

3−［7−ブロモ−2−（エトキシカルボニル）−6−メチル−1H−インドール−3−イル］プロパン酸と3−（7−ブロモ−6−メチル−1H−インドール−3−イル）プロパン酸の7：3混合物（15．5g、46．6mmol）のTHF（110mL）中溶液を−25℃に冷却した。ボラン（61mL、THF中1．0M、61mmol）を1時間にわたって添加し、混合物を室温に加温し、撹拌を1．5時間続けた。メタノール（50mL）を添加し、混合物を濃縮し、繰り返しBiotage（Biotage SNAPカートリッジシリカ750g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物8．49g（収率57％）が得られた。
MS：m／z＝340［M＋H］^＋。
中間体1−226
エチル7−ブロモ−3−（3−ブロモプロピル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−ブロモ−3−（3−ヒドロキシプロピル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート（20．2g、59．4mmol）、テトラブロモメタン（78．8g、237mmol）、ピリジン（19mL）、ジクロロメタン（140mL）およびアセトニトリル（340mL）を含む混合物を0℃に冷却した。トリフェニルホスファン（62．3g、237mmol）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを除去し、沈殿を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を繰り返しフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ750g、酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（7．76g、収率87％）が得られた。
MS：m／z＝402［M＋H］^＋。
中間体1−227
エチル7−ブロモ−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

ナフタレン−1−オール（3．32g、23．0mmol）のN，N−ジメチルアセトアミド（35mL）中溶液に、炭酸カリウム（3．18g、23．0mmol）、引き続いてエチル7−ブロモ−3−（3−ブロモプロピル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート（7．74g、19．2mmol）のN，N−ジメチルアセトアミド（70mL）中溶液を添加した。混合物を50℃で2．5日間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ750g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（7．76g、収率87％）が得られた。
MS：m／z＝466［M＋H］^＋。
中間体1−228
エチル6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−ブロモ−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．50g、5．36mmol）の1，4−ジオキサン（35mL）中溶液に、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ−1，3，2−ジオキサボロラン（2．72g、10．7mmol）および酢酸カリウム（2．10g、21．4mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（876mg、1．07mmol；ジクロロメタンとの錯体）を添加し、混合物を85℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ340g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（1．65g、収率60％）が得られた。
MS：m／z＝514［M＋H］^＋。
中間体1−229
エチル7−［3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

4−（4−｛［4−ブロモ−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メトキシ｝フェニル）−N，N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド（中間体1−22参照；1．42g、純度90％、2．62mmol）の1，4−ジオキサン（28mL）中溶液に、水（7．0mL）中エチル6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．57g、純度90％、2．75mmol）、塩化リチウム（222mg、5．23mmol）および炭酸ナトリウム（1．11g、10．5mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（605mg、523μmol）を添加し、混合物をマイクロ波照射下120℃で11時間撹拌した。冷却後、ジクロロメタンおよびメタノールを添加し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ340g、エタノール：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（655mg、収率31％）が得られた。
MS：m／z＝795［M＋H］^＋。
中間体1−230
エチル7−［3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（50．0mg、62．9μmol）のN，N−ジメチルアセトアミド（1．3mL）中溶液に、炭酸セシウム（77．9mg、239μmol）、テトラブチルアンモニウムヨージド（5．11mg、13．8μmol）および4−（2−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（30．4mg、164μmol）を添加した。混合物をマイクロ波照射下120℃で1時間撹拌した。冷却後、ジクロロメタン、水および食塩水を添加し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を分取TLC（酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（32．1mg、収率56％）が得られた。
MS：m／z＝908［M＋H］^＋。
中間体1−231
エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（44．2mg、48．7μmol）のジクロロメタン（810μL）中溶液に、トリフェニルホスフィン（30．6mg、117μmol）、テトラブロモメタン（35．5mg、107μmol）のジクロロメタン（400μL）中溶液を0℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるトリフェニルホスフィン（30．6mg、117μmol）およびテトラブロモメタン（35．5mg、107μmol）を添加し、撹拌を1日間続けた。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ10g、メタノール：ジクロロメタン）によるクロマトグラフィーによって直接精製すると、標記化合物（25．3mg、収率51％）が得られた。
MS：m／z＝970［M＋H］^＋。
中間体1−232
（rac）−2’−エトキシカルボニル−10’−（（4−（4−（N，N−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル）フェノキシ）メチル）−8’，11’−ジメチル−1’−（3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル）−4’，5’，7’，8’−テトラヒドロスピロ［モルホリン−4，6’−ピラゾロ［3’，4’：6，7］［1，4］ジアゾニノ［8，9，1−hi］インドール］−4−イウムブロミド、

4−（4−ヒドロキシフェニル）−N，N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド（8．11mg、28．4μmol）のN，N−ジメチルアセトアミド（150μl）中溶液に、炭酸カリウム（9．82mg、71．1μmol）を添加した。室温で10分間撹拌した後、エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（23．0mg、23．7μmol）のN，N−ジメチルアセトアミド（150μl）中溶液を添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取TLC（メタノール：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（4．5mg、収率20％）が得られた。
MS：m／z＝890．5［M＋H］^＋。
中間体1−233
エチル7−［3−（ベンジルオキシ）−5−メトキシフェニル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−ブロモ−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−3参照；2．50g、5．53mmol）の1，4−ジオキサン（50mL）中溶液に、［3−（ベンジルオキシ）−5−メトキシフェニル］ボロン酸（2．14g、8．29mmol）、塩化リチウム（469mg、11．1mmol）および炭酸ナトリウム（11ml、水中2．0M、22mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（903mg、1．11mmol；ジクロロメタンとの錯体）を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。冷却後、アセトニトリルを添加し、混合物を濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ340g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（3．03g、収率94％）が得られた。
MS：m／z＝586．3［M＋H］^＋。
中間体1−234
エチル7−（3−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル）−3−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ベンジルオキシ）−5−メトキシフェニル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．00g、1．71mmol）のTHF（35ml）およびエタノール（35ml）中溶液に、パラジウム炭（363mg、10％、341μmol）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で2日間激しく撹拌した。ジクロロメタンを添加し、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ100g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（501mg、収率59％）が得られた。
MS：m／z＝500［M＋H］^＋。
中間体1−235
（rac）−エチル12−メトキシ−1−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，7，8−テトラヒドロ−10，14−（メテノ）［1，4，7］ジオキサアザシクロテトラデシノ［9，8，7−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−（3−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル）−3−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（50．0mg、100μmol）、ビス（2−ブロモエチル）エーテル（31μl、250μmol）、炭酸セシウム（163mg、500μmol）およびN，N−ジメチルアセトアミド（4．0ml）を含む混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取TLC（酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（21．6mg、収率38％）が得られた。
MS：m／z＝570．3［M＋H］^＋。
中間体1−236
エチル7−（3−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル）−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ベンジルオキシ）−5−メトキシフェニル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−233参照；880mg、1．50mmol）のTHF（30ml）およびエタノール（30ml）中溶液に、パラジウム炭（320mg、10％、300μmol）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で2．5時間激しく撹拌した。ジクロロメタンを添加し、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ100g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（665mg、収率89％）が得られた。
MS：m／z＝496．2［M＋H］^＋。
中間体1−237
（rac）−エチル12−メトキシ−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，7，8−テトラヒドロ−10，14−（メテノ）［1，4，7］ジオキサアザシクロテトラデシノ［9，8，7−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−（3−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル）−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（79．0mg、159μmol）、ビス（2−ブロモエチル）エーテル（50μl、400μmol）、炭酸セシウム（260mg、797μmol）およびN，N−ジメチルアセトアミド（5．0ml）を含む混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取TLC（酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（23．5mg、収率26％）が得られた。
MS：m／z＝566［M＋H］^＋。
中間体1−238

（rac）−エチル3−（｛4−［4−（2−メトキシ−2−オキソエチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート塩酸塩（中間体1−12参照；250mg）のDMF（2．6ml）中溶液に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（163μl、937μmol）を添加し、10分撹拌した後、メチルクロロアセテート（33．9mg、312μmol）を添加した。混合物を室温で24時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ10g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（152mg、収率61％）が得られた。
MS：m／z＝801．6［M＋H］^＋
中間体1−239

（rac）−エチル3−（｛4−［4−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート塩酸塩（中間体1−12参照；109mg）のDMF（1．2ml）中溶液に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（71μl、410μmol）を添加し、10分撹拌した後、4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オール（22．7mg、136μmol）を添加した。混合物を室温で24時間撹拌し、さらなる4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オール（22．7mg、136μmol）を添加し、2．5日間撹拌を続けた。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をHPLC（方法P2）によって精製すると、標記化合物（44mg、収率33％）が得られた。
MS：m／z＝814［M＋H］^＋
中間体1−240
（rac）−エチル12−メトキシ−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−10，14−（メテノ）［1，7］オキサアザシクロテトラデシノ［9，8，7−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−（3−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル）−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体1−236参照；150mg、303μmol）のTHF（15mL）中溶液に、カリウム2−メチルプロパン−2−オレート（84．9mg、757μmol）、1，5−ジブロモペンタン（100μl、760μmol）を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。濾過し、濃縮した後、残渣を分取TLC（酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物42．0mg（収率25％）が得られた。
MS：m／z＝564．3［M＋H］^＋。
中間体1
tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート

tert−ブチル（3−ヒドロキシプロピル）メチルカルバメート（5．25g、27．2mmol、CAS98642−44−5）およびトリフェニルホスフィン（9．36g、純度99％、35．3mmol）のジクロロメタン（110ml）中溶液に、テトラブロモメタン（11．8g、純度99％、35．3mmol）を0℃で30分間にわたって添加し、混合物を0℃で14時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、混合物を重炭酸ナトリウム溶液、チオ硫酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、7％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（5．9g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：0．009（1．77），1．402（16．00），1．536（1．37），2．022（0．46），2．815（5．06），3．275（1．19），3．292（1．89），3．308（1．16），3．326（1．19），3．343（2．23），3．360（1．04）．
中間体2
tert−ブチル（4−ブロモブチル）メチルカルバメート

tert−ブチル（4−ヒドロキシブチル）メチルカルバメートを出発材料として使用して、中間体1と同様に標記化合物を調製した。
中間体3
エチル7−ブロモ−3−（3−ブロモプロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−ブロモ−3−（3−ヒドロキシプロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（20．0g、61．3mmol、Journal of Medicinal Chemistry、2015、58、2180〜2194に記載されるように調製）、テトラブロモメタン（50．8g、153mmol）、ピリジン（12mL）、ジクロロメタン（150mL）およびアセトニトリル（350mL）の混合物を0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（62．3g、237mmol）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを除去し、沈殿を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を繰り返しフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ750g、酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（18．6g）が得られた。
MS：m／z＝388［M＋H］^＋。
中間体4
エチル7−ブロモ−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

ナフタレン−1−オール（6．87g、47．7mmol）のN，N−ジメチルアセトアミド（180mL）中溶液に、炭酸カリウム（6．59g、47．7mmol）、引き続いてエチル7−ブロモ−3−（3−ブロモプロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（18．6g、47．7mmol）のN，N−ジメチルアセトアミド（85mL）中溶液を添加した。混合物を50℃で30時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ340g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（13．5g、収率62％）が得られた。
MS：m／z＝452［M＋H］＋。
中間体5
エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレートを文献（Journal of Medicinal Chemistry、2015、58、2180〜2194）に記載されるように調製した。
中間体6
エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

4−ブロモ−3−ブロモメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルエステルを、エチル1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（CAS5744−40−1）から始めて、文献（Journal of Medicinal Chemistry、2014、57、4720〜4744）に記載されるように調製した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）：m／z＝324［M＋H］^＋
中間体7
エチル4−ブロモ−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

N−ブロモスクシンイミド（11．2g、62．4mmol）を、エチル1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（5．00g、29．7mmol、CAS番号：5744−40−1）の1，2−ジクロロエタン（100ml）中溶液に添加し、混合物を65〜80℃で15時間、引き続いて室温で3日間撹拌した。後処理のために、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／ジクロロメタン勾配、0％→100％ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（6．69g、収率89％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．15分；MS（ESIpos）m／z＝247［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．308（4．21），1．325（8．89），1．343（4．18），2．155（14．47），3．862（1．45），4．008（16．00），4．302（1．34），4．320（4．19），4．337（4．07），4．355（1．24）．
中間体8
（4−ブロモ−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール

水素化アルミニウムリチウム（27ml、THF中1．0M、27mmol）を、エチル4−ブロモ−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（6．69g、27．1mmol）のTHF（220ml）中溶液に0℃で滴加し、混合物を0℃で1．5時間撹拌した。水（5．4ml）、引き続いて水酸化ナトリウム水溶液（5．4ml、2M、11mmol）および再び水（5．4ml）を滴加することによって、反応物をクエンチした。次いで、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、THFで溶出し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ100g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、20％→80％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（3．77g、収率67％）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．083（14．56），3．334（16．00），4．422（2．80），4．435（2．81），5．311（0．59），5．325（1．50），5．337（0．56）．
中間体9
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語参照；109mg、138μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照；2．50g、5．01mmol）、（4−ブロモ−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（933mg、4．55mmol）、リン酸カリウム水溶液（18ml、0．50M、9．1mmol）およびTHF（55ml）の脱気混合物に添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ50g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．45g、収率57％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．52分；MS（ESIpos）m／z＝498［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．260（5．06），1．278（11．54），1．296（5．20），2．067（16．00），2．214（1．01），2．230（1．35），2．249（1．04），2．518（2．38），2．523（1．64），3．160（0．97），3．173（0．93），3．350（2．33），3．354（2．31），3．372（1．26），3．864（15．21），4．200（1．44），4．215（2．97），4．230（1．53），4．236（1．75），4．254（4．67），4．272（4．59），4．290（1．49），4．329（1．12），5．711（1．56），5．759（1．07），6．905（1．64），6．908（1．72），6．924（1．87），6．927（1．75），7．068（1．22），7．086（2．45），7．106（2．54），7．120（2．64），7．123（2．89），7．138（1．35），7．141（0．98），7．373（1．32），7．394（2．57），7．413（2．10），7．450（2．58），7．471（1．42），7．491（0．60），7．504（1．58），7．508（1．42），7．514（1．71），7．521（3．41），7．528（1．75），7．533（1．50），7．538（1．67），7．550（0．63），7．664（1．56），7．668（1．60），7．684（1．54），7．688（1．40），7．860（1．49），7．863（1．22），7．868（0．83），7．878（1．42），7．883（1．28），8．225（1．33），8．230（1．25），8．247（1．16），8．249（1．25），10．911（2．23）．
中間体10
エチル4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

N−ブロモスクシンイミド（16．3g、90．5mmol）を、エチル1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（7．25g、43．1mmol、CAS番号5744−51−4）の1，2−ジクロロエタン（150ml）中溶液に添加し、混合物を80℃で15時間撹拌した。後処理のために、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ340g、ヘキサン／ジクロロメタン勾配、0→100％ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（6．49g、収率61％）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．261（4．14），1．278（8．78），1．296（4．21），2．268（14．94），2．518（0．74），2．523（0．49），3．857（16．00），4．229（1．31），4．247（4．03），4．264（3．94），4．282（1．24）．
中間体11
（4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール

水素化ホウ素リチウム（711mg、32．6mmol）を、エチル4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（6．45g、26．1mmol）のTHF（150ml）中溶液に添加し、混合物を室温で1時間および60℃で7時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって、反応物をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（4．07g、収率76％）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．205（16．00），2．518（0．43），3．330（10．35），4．285（3．97），4．299（4．13），4．933（1．00），4．946（2．22），4．960（0．93）．
中間体12
エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語参照；483mg、613μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照；10．0g、20．0mmol）、（4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（3．73g、18．2mmol）、リン酸カリウム水溶液（73ml、0．50M、36mmol）およびTHF（220ml）の脱気混合物に添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ340g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（6．26g、収率63％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．53分；MS（ESIpos）：m／z＝498［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．155（0．41），1．173（0．87），1．190（0．43），1．256（4．82），1．273（10．89），1．291（4．91），1．988（1．61），2．164（15．76），2．205（5．25），2．213（1．06），2．231（1．35），2．250（1．03），2．518（4．03），2．523（2．82），3．355（2．05），3．373（1．25），3．726（4．77），3．802（16．00），4．199（1．49），4．214（3．13），4．222（2．24），4．229（1．83），4．240（5．74），4．249（2．82），4．258（5．54），4．275（1．50），4．286（1．45），4．300（1．40），4．947（0．67），5．705（1．59），6．907（1．76），6．925（1．90），7．060（0．72），7．077（2．44），7．090（2．89），7．096（5．04），7．108（0．79），7．373（1．28），7．394（2．46），7．413（2．02），7．450（2．56），7．471（1．40），7．492（0．58），7．505（1．56），7．509（1．42），7．514（1．62），7．521（3．30），7．529（1．74），7．533（1．54），7．538（1．62），7．551（0．63），7．656（1．49），7．662（1．33），7．674（1．37），7．679（1．33），7．861（1．49），7．868（0．80），7．879（1．35），7．884（1．25），8．230（1．30），8．236（1．23），8．254（1．25），11．324（1．73）．
中間体13
2−［2−（2−ブロモ−3−メチルフェニル）ヒドラジニリデン］ヘキサン二酸

2−ブロモ−3−メチルアニリン（25．4g、137mmol；CAS番号：54879−20−8）、水（61mL）および濃塩酸（110mL、水中37％）の混合物に、温度を0℃に保ちながら、亜硝酸ナトリウム（9．71g、141mmol）の水（36mL）中溶液を−5℃でゆっくり添加した。この混合物をエチル2−オキソシクロペンタンカルボキシレート（19mL、130mmol；CAS番号：611−10−9）の水酸化カリウム（190mL、水中4．0M、780mmol）中溶液に0℃でゆっくり添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、濃塩酸（105mL、水中37％）を添加し、1時間撹拌を続けた。沈殿を濾過し、水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に再溶解し、溶解していない成分を濾別した。濾液に、pH2に達するまで濃塩酸を添加した。沈殿を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物（28．3g、収率60％）が得られた。
MS：m／z＝343［M＋H］^＋。
中間体14
エチル7−ブロモ−3−（3−エトキシ−3−オキソプロピル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート

2−［2−（2−ブロモ−3−メチルフェニル）ヒドラジニリデン］ヘキサン二酸（28．2g、82．3mmol）のエタノール（720mL）中溶液に、濃硫酸（180mL）を添加し、混合物を90℃で一晩撹拌した。濃縮後、ジクロロメタンを添加し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ750g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がエチル3−（7−ブロモ−6−メチル−1H−インドール−3−イル）プロパノエートと共に7：3−混合物（18．9g、収率64％）として得られた。
MS：m／z＝382［M＋H］^＋。
中間体15
3−［7−ブロモ−2−（エトキシカルボニル）−6−メチル−1H−インドール−3−イル］プロパン酸

エチル7−ブロモ−3−（3−エトキシ−3−オキソプロピル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレートとエチル3−（7−ブロモ−6−メチル−1H−インドール−3−イル）プロパノエート（18．9g、52．4mmol）の7：3混合物を80℃で氷酢酸（170mL）に溶解した。塩酸（23mL、水中37％、270mmol）を添加し、混合物を80℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、水（230mL）を添加し、沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物が3−（7−ブロモ−6−メチル−1H−インドール−3−イル）プロパン酸と共に7：3混合物（15．5g、収率89％）として得られた。
MS：m／z＝354［M＋H］＋。
中間体16
エチル7−ブロモ−3−（3−ヒドロキシプロピル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート

3−［7−ブロモ−2−（エトキシカルボニル）−6−メチル−1H−インドール−3−イル］プロパン酸と3−（7−ブロモ−6−メチル−1H−インドール−3−イル）プロパン酸の7：3混合物（15．5g、46．6mmol）のTHF（110mL）中溶液を−25℃に冷却した。ボラン（61mL、THF中1．0M、61mmol）を1時間にわたって添加し、混合物を室温に加温し、撹拌を1．5時間続けた。メタノール（50mL）を添加し、混合物を濃縮し、繰り返しBiotage（Biotage SNAPカートリッジシリカ750g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（8．49g、収率57％）が得られた。
MS：m／z＝340［M＋H］＋。
中間体17
エチル7−ブロモ−3−（3−ブロモプロピル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−ブロモ−3−（3−ヒドロキシプロピル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート（20．2g、59．4mmol）、テトラブロモメタン（78．8g、237mmol）、ピリジン（19mL）、ジクロロメタン（140mL）およびアセトニトリル（340mL）の混合物を0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（62．3g、237mmol）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを除去し、沈殿を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を繰り返しフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ750g、酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（19．7g、収率82％）が得られた。
MS：m／z＝402［M＋H］＋。
中間体18
エチル7−ブロモ−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

ナフタレン−1−オール（3．32g、23．0mmol）のN，N−ジメチルアセトアミド（35mL）中溶液に、炭酸カリウム（3．18g、23．0mmol）、引き続いてエチル7−ブロモ−3−（3−ブロモプロピル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート（7．74g、19．2mmol）のN，N−ジメチルアセトアミド（70mL）中溶液を添加した。混合物を50℃で2．5日間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ750g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（7．76g、収率87％）が得られた。
MS：m／z＝466［M＋H］＋。
中間体19
エチル6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−ブロモ−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．50g、5．36mmol）の1，4−ジオキサン（35mL）中溶液に、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ−1，3，2−ジオキサボロラン（2．72g、10．7mmol）および酢酸カリウム（2．10g、21．4mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（876mg、1．07mmol；ジクロロメタンとの錯体）を添加し、混合物を85℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ340g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（1．65g、収率60％）が得られた。
MS：m／z＝514［M＋H］＋。
中間体20
N−（4−ヨード−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）ベンズアミド

23℃のN−（1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）ベンズアミド（CAS54384−73−5、100mg、0．465mmol）のジクロロメタン（1mL）中溶液に、N−ヨードスクシンイミド（110mg、0．488mmol）を添加し、混合物を1時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を濃縮し、シリカゲルに吸着させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（0〜100％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（149mg、0．436mmol）が得られた。
¹H NMR（500 MHz，CDCl3）δ［ppm］：7．94（d，J＝7．3 Hz，2H），7．63（t，J＝7．4 Hz，1H），7．54（t，J＝7．5 Hz，2H），7．47（s，1H），3．80（s，3H），2．25（s，3H）．
MS：m／z＝342．0［M＋H］^＋
中間体21
N−ベンジル−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−アミン

0℃のN−（4−ヨード−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）ベンズアミド（751mg、2．20mmol）のテトラヒドロフラン（4．4mL）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（334mg、8．81mmol）を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌した。完了時に、水350μL、15％水酸化ナトリウム水溶液700μL、水1．05mLおよび硫酸マグネシウムを添加することによって反応を停止させた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、Celite（登録商標）を通して濾過した。濾過ケークをテトラヒドロフランですすぎ、濾液を濃縮した。粗生成物を、C18シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（0〜60％アセトニトリル／水＋10mMギ酸アンモニウム緩衝液）によって精製すると、凍結乾燥後、標記化合物（330mg、1．64mmol）が得られた。
MS：m／z＝202．2［M＋H］^＋
中間体22
N−ベンジル−4−ヨード−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−アミン

23℃のN−ベンジル−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−アミン（325mg、1．62mmol）のジクロロメタン（20mL）中溶液に、N−ヨードスクシンイミド（381mg、1．70mmol）を添加し、混合物を1時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を濃縮し、ジメチルスルホキシドに溶解し、C18シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中0〜100％アセトニトリル＋10mMギ酸アンモニウム緩衝液）によって精製すると、標記化合物（490mg、1．50mmol）が得られた。
MS：m／z＝328．24［M＋H］^＋
中間体23
エチル7−［5−（ベンジルアミノ）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

バイアルに、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5、580mg、0．941mmol）、N−ベンジル−4−ヨード−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−アミン（462mg、1．411mmol）および炭酸ナトリウム（598mg、5．64mmol）を不活性雰囲気下で装入し、脱気した1，4−ジオキサン（15mL）／水（3．8mL）の4：1混合物に溶解した。これに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（163mg、0．141mmol）を添加し、反応混合物を85℃に加熱した。90分間撹拌した後、水を添加することによって反応を停止し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（0〜100％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（190．8mg、0．326mmol）が得られた。
¹H NMR（500 MHz，CDCl₃）δ［ppm］：8．99（s，1H），8．41 − 8．34（m，1H），7．84 − 7．78（m，1H），7．67（d，J＝7．6 Hz，1H），7．52 − 7．46（m，2H），7．41（d，J＝8．3 Hz，1H），7．37 − 7．32（m，1H），7．17 − 7．10（m，5H），6．97 − 6．90（m，2H），6．77（d，J＝7．2 Hz，1H），4．38（q，J＝7．1 Hz，2H），4．23（t，J＝6．2 Hz，2H），3．83（s，2H），3．70（s，3H），3．64（s，1H），3．47 − 3．40（m，2H），2．42 − 2．34（m，2H），2．16（s，3H），1．38（t，J＝7．1 Hz，3H）． Rt＝2．22 min；
MS：m／z＝573．4［M＋H］^＋
中間体24
エチル1−アリル−7−｛5−［アリル（ベンジル）アミノ］−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

スクリューキャップバイアルに、エチル7−［5−（ベンジルアミノ）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（190mg、0．332mmol）、3−ブロモプロパ−1−エン（172μl、1．99mmol）、水素化ナトリウム（53．1mg、1．33mmol）および無水ジメチルホルムアミド（11mL）を装入した。25℃で18時間撹拌した後、追加の水素化ナトリウム（20mg）および3−ブロモプロパ−1−エン（172μl、1．99mmol）を添加し、混合物を12時間加熱還流した。水を添加することによって反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、得られた粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（0〜40％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（155．6mg、0．238mmol）が得られた。
¹H NMR（500 MHz，CDCl₃）δ［ppm］：8．42 − 8．37（m，1H），7．83 − 7．79（m，1H），7．74（dd，J＝8．0，1．2 Hz，1H），7．53 − 7．48（m，2H），7．42（d，J＝8．3 Hz，1H），7．36 −7．32（m，1H），7．25 − 7．18（m，3H），7．09 − 7．02（m，3H），6．91（dd，J＝7．1，1．1 Hz，1H），6．77（d，J＝7．1 Hz，1H），5．76 − 5．67（m，1H），5．60 − 5．51（m，1H），5．06（s，1H），5．05 − 5．01（m，1H），4．94 − 4．87（m，1H），4．82 − 4．76（m，2H），4．35 − 4．28（m，3H），4．23（t，J＝6．3 Hz，2H），3．83（d，J＝14．5 Hz，1H），3．76（s，3H），3．72（d，J＝14．5 Hz，1H），3．44 − 3．25（m，4H），2．37（p，J＝7．3 Hz，2H），1．98（s，3H），1．35（t，J＝7．1 Hz，3H）．
MS：m／z＝635．5［M＋H］^＋
中間体25
（rac）−エチル（5E／Z）−8−ベンジル−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，7，8，9−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：4，5］［1，6］ジアゼシノ［3，2，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル1−アリル−7−｛5−［アリル（ベンジル）アミノ］−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（140mg、0．214mmol）の無水トルエン（35mL）中溶液に、グラブス第二世代触媒（略語リスト参照；18．2mg、0．021mmol）を、窒素雰囲気下90℃で、2時間毎に等時間間隔で3回に分けて添加した。さらに90分間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（0〜50％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（130mg、0．207mmol）が得られた。
¹H NMR（500 MHz，CDCl₃）δ［ppm］：8．42 − 8．36（m，1H），7．85 − 7．79（m，1H），7．76（dd，J＝7．7，1．2 Hz，1H），7．54 − 7．48（m，2H），7．43（d，J＝8．3 Hz，1H），7．35（t，J＝7．9 Hz，1H），7．25 − 7．14（m，5H），7．10（d，J＝6．5 Hz，2H），6．79（d，J＝7．5 Hz，1H），5．77 − 5．64（m，2H），4．81（dd，J＝17．0，5．3 Hz，1H），4．67（d，J＝17．0 Hz，1H），4．35（q，J＝7．1 Hz，2H），4．25（t，J＝6．1 Hz，2H），3．68（d，J＝13．1 Hz，1H），3．58 − 3．50（m，4H），3．50 − 3．38（m，3H），3．03（dd，J＝11．6，6．7 Hz，1H），2．43 − 2．32（m，2H），2．10（s，3H），1．38（t，J＝7．1 Hz，3H）．
MS：m／z＝625．5［M＋H］^＋
中間体26
tert−ブチル4−（4−｛［4−ブロモ−5−（エトキシカルボニル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体6参照；10．9g、33．3mmol）、tert−ブチル4−（4−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート（10．0g、34．9mmol、CAS158985−25−2）および炭酸カリウム（13．8g、99．8mmol）のDMF（100ml）中混合物を室温で12時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、20％→30％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（11．9g、収率68％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．50分；MS（ESIpos）m／z＝523［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．155（1．12），1．173（2．34），1．190（1．18），1．318（1．52），1．335（3．30），1．353（1．55），1．413（16．00），1．988（4．49），2．941（0．94），2．954（1．31），2．966（1．04），3．427（0．87），3．439（1．14），3．450（0．78），4．017（1．04），4．035（1．03），4．081（5．74），4．324（0．45），4．342（1．45），4．359（1．44），4．377（0．43），4．924（2．68），6．911（4．03）．
中間体27
エチル4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート塩酸塩

tert−ブチル4−（4−｛［4−ブロモ−5−（エトキシカルボニル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン−1−カルボキシレート（中間体26参照 8．42g、16．1mmol）の1，4−ジオキサン（30ml）中溶液に、HClのジオキサン中溶液（40ml、4．0M、160mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体28
エチル4−ブロモ−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート塩酸塩（中間体27参照、220mg）のジクロロメタン（9．0mL）中溶液に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（390μL、2．2mmol）およびジメチルスルファモイルクロリド（57μL、530μmol）を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン、水および食塩水を添加し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、EtOH：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（219mg）が得られた。
MS：m／z＝530［M＋H］^＋。
中間体29
4−（4−｛［4−ブロモ−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メトキシ｝フェニル）−N，N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド

0℃のエチル4−ブロモ−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体28参照、6．92g、13．0mmol）のTHF（110mL）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（6．5mL、THF中2．0M、13mmol）の溶液を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。氷を慎重に添加し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去すると、残渣により標記化合物（6．21g、収率97％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
MS：m／z＝488［M＋H］^＋。
中間体30
エチル7−［3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照；32．1mg、40．8μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照；677mg、1．36mmol）、4−（4−｛［4−ブロモ−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メトキシ｝フェニル）−N，N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド（602mg、1．23mmol）、リン酸カリウム水溶液（4．9ml、0．50M、2．5mmol）およびTHF（15ml）の脱気混合物に添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物（468mg、収率42％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．55分；MS（ESIpos）m／z＝781［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．066（2．01），1．156（0．45），1．172（0．47），1．242（1．50），1．259（3．31），1．277（1．54），1．987（0．74），2．074（0．79），2．221（0．40），2．322（0．49），2．326（0．69），2．331（0．47），2．518（2．70），2．522（1．85），2．664（0．49），2．668（0．66），2．673（0．47），2．782（16．00），2．797（2．52），2．987（0．91），3．000（1．23），3．012（1．11），3．235（1．19），3．248（1．26），3．259（0．99），3．857（0．78），3．956（4．52），4．188（0．42），4．203（0．85），4．221（0．49），4．240（0．92），4．258（0．89），6．787（2．17），6．796（2．20），6．889（0．57），6．906（0．61），6．913（0．52），6．916（0．51），7．047（0．50），7．221（0．59），7．237（0．48），7．364（0．41），7．384（0．76），7．403（0．62），7．443（0．78），7．464（0．43），7．490（0．47），7．494（0．40），7．505（0．51），7．511（0．73），7．514（0．50），7．525（0．42），7．529（0．45），7．682（0．52），7．702（0．48），7．854（0．47），7．873（0．51），8．202（0．41），8．206（0．42）．
中間体31
3−（ベンジルアミノ）プロパン−1−オール

3−アミノ−プロパン−1−オール（3．0g、39．9mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（30mL）中溶液に、炭酸セシウム（26g、79．9mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（3．4g、19．9mmol）を少しずつ添加し、混合物を25℃で15時間撹拌し、ジクロロメタン（200mL）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣（3．5g）をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
MS：m／z＝166［M＋H］^＋
中間体32
tert−ブチルベンジル（3−ヒドロキシプロピル）カルバメート

0℃の3−（ベンジルアミノ）プロパン−1−オール（3．5g、39．9mmol）のテトラヒドロフラン（35mL）中溶液に、トリエチルアミン（12．0g、120mmol）およびジ−tert−ブチルジカーボネート（8．7g、39．9mmol）を加えた添加した。混合物を25℃で15時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（100mL）と水（40mL）に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（25％酢酸エチル／ジクロロメタン＋2％メタノール）によって精製すると、標記化合物（2．0g）が得られた。
MS：m／z＝288［M＋Na］^＋
1H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ［ppm］：7．36−7．21（m，5H），4．39（m，2H），3．80−3．70（m，1H），3．60−3．50（m，2H），3．42−3．32（m，2H），1．47（bs，9H）．
中間体33
tert−ブチルベンジル（3−ブロモプロピル）カルバメート

0℃のtert−ブチルベンジル（3−ヒドロキシプロピル）カルバメート（1．0g、3．92mmol）のジクロロメタン（6mL）中溶液に、トリフェニルホスフィン（1．13g、4．31mmol）を添加した。混合物を0℃で20分間撹拌した。ジクロロメタン（3mL）中テトラブロモメタン（1．43g、4．31mmol）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（1．0g）が得られた。
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ［ppm］：7．36−7．21（m，5H），4．50−4．43（bs，2H），3．42−3．25（m，4H），2．15−1．95（m，2H），1．47（bs，9H）．
中間体34
エチル1−｛3−［ベンジル（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体30参照、0．22g、0．28mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（3mL）中溶液に、炭酸セシウム（0．28g、0．85mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチルベンジル（3−ブロモプロピル）カルバメート（0．11g、0．34mmol）を添加し、混合物を25℃で18時間撹拌し、酢酸エチル（35mL）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（1：2酢酸エチル／ジクロロメタン＋1％メタノール）によって精製すると、標記化合物（0．10g）が得られた。
MS：m／z＝1028［M＋H］^＋。
中間体35
エチル1−｛3−［ベンジル（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ブロモメチル）−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

0℃のエチル1−｛3−［ベンジル（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体34参照、0．10g、0．10mmol）のジクロロメタン（2mL）中溶液に、トリフェニルホスフィン（63．0mg、0．24mmol）を添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した後、テトラブロモメタン（0．5mL、0．22mmol）のジクロロメタン中溶液を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、粗標記化合物を次のステップに直接使用した。
MS：m／z＝1090［M＋H］^＋
中間体36
エチル1−［3−（ベンジルアミノ）プロピル］−7−［5−（ブロモメチル）−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

粗エチル1−｛3−［ベンジル（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ブロモメチル）−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体35参照、0．10mmol）のメタノール（2mL）中溶液に、ジオキサン中HCl（4N、2mL）を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮すると、粗標記化合物が得られ、これを次のステップに直接使用した。
MS：m／z＝990［M＋H］^＋
中間体37
（rac）−エチル7−ベンジル−11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−9−メチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

粗エチル1−［3−（ベンジルアミノ）プロピル］−7−［5−（ブロモメチル）−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（中間体36参照、0．10mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（11mL）中溶液に、炭酸セシウム（0．16g、0．50mmol）を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル（60mL）で希釈し、水で2回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（1：2酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（53mg）が得られた。
MS：m／z＝910［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ［ppm］：8．39−8．36（m，1H），7．83−7．60（m，2H），7．51−7．48（m，2H），7．43−7．35（m，2H），7．10−6．91（m，5H），6．75−6．61（m，7H），4．80（s，2H），4．49−4．43（m，1H），4．33−4．28（m，2H），4．22−4．18（m，2H），3．92−3．85（m，4H），3．58−3．43（d，1H），3．47−3．30（m，12H），3．01−2．97（m，4H），2．86（s，6H），2．36−2．31（m，4H），1．39−1．34（t，3H）．
中間体38
エチル3−（3−ヒドロキシプロピル）−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−ブロモ−3−（3−ヒドロキシプロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（6．8g、20．8mmol、Journal of Medicinal Chemistry、2015、58、2180〜2194に記載されているように調製）のジオキサン（225ml）中溶液を、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ−1，3，2−ジオキサボロラン（8．00g、31．5mmol）、酢酸カリウム（4g、40．7mmol）で処理し、脱気し、80℃に加熱し、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（750mg、0．92mmol）で処理した。得られた混合物をその温度で4時間撹拌し、室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物に懸濁し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、酢酸エチルとヘキサン（1：1）の混合物で洗浄し、濾液を濃縮すると、標記化合物が得られ、これをさらに操作することなく使用した。
MS（ESI）：m／z＝374［M＋H］^＋
中間体39
エチル3−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

粗エチル3−（3−ヒドロキシプロピル）−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体28、20．8mmol）のジクロロメタン（200ml）中溶液をイミダゾール（3g、44mmol）およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド（5g、33mmol）で処理し、室温で16時間撹拌した。得られた懸濁液をシリカゲルパッドを通して濾過し、ヘキサンで希釈し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルとヘキサンの混合物で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲル（40g）上の順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が固体（15g）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝488［M＋H］^＋
中間体40
エチル3−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体39参照、3．2g、4．9mmol）および（4−ブロモ−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（中間体8参照、1g、4．9mmol）のテトラヒドロフラン（60ml）中溶液、およびリン酸カリウム水溶液（0．5M、20ml）を脱気し、パラジウムXPhos G2プレ触媒（略語リスト参照、188mg、0．24mmol）で処理し、脱気し、16時間45℃に加熱し、室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲル（40g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色油（576mg）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝486［M＋H］^＋
H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：9．20（s，1H），7．71（dd，J＝7．9，1．2 Hz，1H），7．19（t，J＝7．5 Hz，1H），7．14（dd，J＝7．1，1．3 Hz，1H），4．57（s，2H），4．38（q，J＝7．1 Hz，2H），4．02（d，J＝4．2 Hz，3H），3．72（t，J＝6．4 Hz，2H），3．21 − 3．12（m，2H），2．22（s，3H），1．98 − 1．86（m，2H），1．39（t，J＝7．1 Hz，3H），0．93（s，9H），0．07（s，6H）．
中間体41
エチル3−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−（3−ブロモプロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（2g、4．1mmol）のアセトニトリル（20ml）中溶液に、1，3−ジブロモプロパン（1ml、9．8mmol）および炭酸セシウム（2g、6．13mmol）を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、2時間40℃に加温し、次いで、室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（10〜50％）で溶出するシリカゲルでの順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色油（870mg）として得られた。
MS（ESIpos）：m／z＝606［M＋H］^＋
中間体42
（rac）−エチル1−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート

氷水浴中のエチル3−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−（3−ブロモプロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．6g、2．4mmol）のジメチルホルムアミド（20ml）中溶液を水素化ナトリウム（100mg、油中60％、2．5mmol）で処理し、20分後、反応物を酢酸（2ml）、引き続いて酢酸エチル、ヘキサンおよび水で希釈し、層を分離した。有機相を水、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲル（40g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が他の物質と共に淡黄色油（752mg）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：7．73（dd，J＝8．0，1．3 Hz，1H），7．12（dd，J＝8．1，7．0 Hz，1H），7．00（dd，J＝7．1，1．3 Hz，1H），4．73（d，J＝14．3 Hz，1H），4．59（dt，J＝14．7，3．9 Hz，1H），4．46 − 4．30（m，2H），3．99（ddd，J＝14．9，12．3，2．9 Hz，1H），3．92（s，3H），3．88（dd，J＝13．4，9．6 Hz，1H），3．82（d，J＝14．3 Hz，1H），3．71（td，J＝6．4，2．3 Hz，2H），3．25 − 3．01（m，2H），2．77 − 2．66（m，1H），2．06（s，3H），1．93 − 1．83（m，2H），1．82 − 1．58（m，2H），1．41（t，J＝7．1 Hz，3H），0．93（s，9H），0．07（s，6H）．
MS（ESI）：m／z＝526［M＋H］^＋
中間体43
（rac）−エチル1−（3−ヒドロキシプロピル）−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル1−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート（752mg、1．43mmol）のエタノール（50ml）および酢酸（3ml）中溶液に、フッ化カリウム（235mg、4mmol）を添加し、懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いで、21時間60℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、次いで、残渣をヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲル（24g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色油（100mg）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：7．70（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．12（dd，J＝8．1，7．0 Hz，1H），7．01（dd，J＝7．1，1．3 Hz，1H），4．73（d，J＝14．3 Hz，1H），4．55（dt，J＝14．9，4．0 Hz，1H），4．47 − 4．28（m，2H），4．01（ddd，J＝14．9，11．5，3．5 Hz，1H），3．92（s，3H），3．90 − 3．84（m，1H），3．81（d，J＝14．3 Hz，1H），3．61（dp，J＝10．8，5．3 Hz，2H），3．28 − 3．08（m，2H），2．69（ddd，J＝12．6，10．4，1．9 Hz，1H），2．07（s，3H），2．02 − 1．89（m，3H），1．79 − 1．58（m，2H），1．39（t，J＝7．1 Hz，3H）．
MS（ESI）：m／z＝412［M＋H］^＋
中間体44
（rac）−エチル9，11−ジメチル−1−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート

氷水浴を用いて0℃に冷却した（rac）−エチル1−（3−ヒドロキシプロピル）−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体43参照、105mg、0．25mmol）および5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−オール（62mg、0．42mmol）のテトラヒドロフラン（4ml）中溶液に、10分間氷水浴中で撹拌したトリフェニルホスフィン（133mg、0．38mmol）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（80mg、0．38mmol）のテトラヒドロフラン（5ml）中溶液を添加した。反応混合物を16時間にわたって室温に加温させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（10〜60％）で溶出するシリカゲル（4g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色固体（35mg）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝542［M＋H］^＋
中間体45
（rac）−エチル1−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート

氷水浴を用いて0℃に冷却した（rac）−エチル1−（3−ヒドロキシプロピル）−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体43参照、180mg、0．44mmol）および4−クロロ−3，5−ジメチルフェノール（181mg、1．15mmol）およびトリフェニルホスフィン（250mg、0．95mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）中溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（142mg、0．71mmol）を添加した。反応混合物を16時間にわたって室温に加温させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が識別されていない不純物と共に無色固体（200mg）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝550［M＋H］^＋
中間体46
（rac）−エチル1−｛3−［（6−フルオロ−1−ナフチル）オキシ］プロピル｝−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート

氷水浴を用いて0℃に冷却した（rac）−エチル1−（3−ヒドロキシプロピル）−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体43参照、75mg、0．18mmol）および6−フルオロナフタレン−1−オール（65mg、0．36mmol）のテトラヒドロフラン（4ml）中溶液に、10分間氷水浴中で撹拌したトリフェニルホスフィン（96mg、0．36mmol）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（55mg、0．27mmol）のテトラヒドロフラン（2ml）中溶液を添加した。反応混合物を16時間にわたって室温に加温させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（25〜75％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色固体（48mg）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝556［M＋H］^＋
中間体47
エチル1−アリル−3−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体40参照、5．3g、10．9mmol）のアセトニトリル（20ml）および臭化アリル（1．39g、11．4）中溶液に、炭酸セシウム（3．8g、11．6mmol）を添加し、混合物を16時間25℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲル（120g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が油（4．35g）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：7．73（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．14（dd，J＝8．0，7．1 Hz，1H），6．96（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），5．56（ddt，J＝17．2，10．4，4．2 Hz，1H），5．08（ddt，J＝17．7，4．1，2．0 Hz，1H），4．78（dt，J＝10．6，1．6 Hz，1H），4．67（ddt，J＝17．5，4．2，1．9 Hz，1H），4．49 − 4．29（m，5H），4．14（dt，J＝17．1，1．6 Hz，1H），3．96（s，3H），3．71（t，J＝6．4 Hz，2H），3．19 − 3．06（m，2H），2．14（p，J＝5．8 Hz，1H），1．97 − 1．83（m，3H），1．39（t，J＝7．1 Hz，3H），0．93（d，J＝5．7 Hz，1H），0．93（s，9H），0．07（s，6H）．
MS（ESI）：m／z＝526［M＋H］^＋
中間体48
エチル1−アリル−7−｛5−［（アリルオキシ）メチル］−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

氷水浴を用いて0℃に冷却したエチル1−アリル−3−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体47参照、5．0g、9．5mmol）のジメチルホルムアミド（40ml）中溶液に、臭化アリル（2．8g、23mmol）および水素化ナトリウム（油中60％、450mg、11．7mmol）を添加した。その温度で1時間撹拌した後、反応混合物を酢酸（2ml）、酢酸エチルおよび水で処理し、層を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（10〜50％）で溶出するシリカゲル（120g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が淡琥珀色油（2．7g）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：7．72（dd，J＝8．0，1．2 Hz，1H），7．16（dd，J＝8．0，7．1 Hz，1H），6．98（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），5．74（ddt，J＝17．4，10．6，5．4 Hz，1H），5．43（ddt，J＝17．2，9．9，4．7 Hz，1H），5．10 − 4．96（m，2H），4．84（ddt，J＝17．0，4．6，1．8 Hz，1H），4．73（dt，J＝11．0，1．9 Hz，1H），4．70 − 4．63（m，1H），4．34 − 4．24（m，3H），4．17 − 4．08（m，2H），3．89 − 3．76（m，5H），3．64（t，J＝6．5 Hz，2H），3．12 − 2．96（m，2H），1．91（s，3H），1．80（dq，J＝8．6，6．6 Hz，2H），1．32（t，J＝7．1 Hz，3H），0．87（s，9H），0．02（s，6H）．
MS（ESI）：m／z＝566［M＋H］^＋
中間体49
（rac）−エチル（E／Z）−7−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−1，3−ジメチル−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル1−アリル−7−｛5−［（アリルオキシ）メチル］−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体48参照、2．7g、4．8mmol）および（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（グラブス第二世代触媒、205mg、0．24mmol）のジクロロメタン（100ml）中溶液を、室温で16時間撹拌し、揮発性物質を除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（20〜40％）で溶出するシリカゲル（24g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が淡黄色ガム（1．36g）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝538［M＋H］^＋
中間体50および中間体51
（rac）−エチル7−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体50）
（rac）−エチル7−（3−ヒドロキシプロピル）−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体51）

（rac）−エチル（E／Z）−7−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−1，3−ジメチル−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（1．36g、2．5mmol）のエタノール（30ml）中脱気溶液に、パラジウム黒（炭素上10％250mg、0．23mmol）を添加し、懸濁液を脱気し、次いで、1気圧の水素下に16時間置き、懸濁液を脱気し、次いで、celite（登録商標）パッドを通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（10〜100％）で溶出するシリカゲル（24g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（rac）−エチル7−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（320mg）および（rac）−エチル7−（3−ヒドロキシプロピル）−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（550mg）が無色ガムとして得られた。
中間体50：
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：7．76（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．12（dd，J＝8．1，7．1 Hz，1H），6．87（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），4．66（dt，J＝14．3，4．0 Hz，1H），4．59（d，J＝13．4 Hz，1H），4．47（d，J＝13．5 Hz，1H），4．45 − 4．30（m，2H），4．12（q，J＝7．1 Hz，1H），4．07（s，3H），4．02（dd，J＝14．4，3．5 Hz，0H），3．70（t，J＝6．4 Hz，2H），3．59 − 3．45（m，1H），3．20（dt，J＝13．2，7．7 Hz，1H），3．09（dt，J＝13．3，7．7 Hz，1H），3．01 − 2．87（m，1H），2．05（d，J＝8．7 Hz，4H），1．89（p，J＝7．0 Hz，2H），1．68（d，J＝35．4 Hz，1H），1．51（dd，J＝12．2，6．7 Hz，1H），1．42（t，J＝7．1 Hz，3H），1．32 − 1．22（m，3H），1．15（tt，J＝16．2，9．1 Hz，2H），0．93（s，11H），0．07（s，7H）．
LRMS（ESI）M＋H＋540。
中間体51
（rac）−エチル7−（3−ヒドロキシプロピル）−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル7−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体50参照、320mg、0．6mmol）のエタノール（40ml）および酢酸（2ml）中溶液に、フッ化カリウム（750mg、12．9mmol）を添加し、混合物を60時間50℃に加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色固体（228mg）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：7．71（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．12（dd，J＝8．0，7．1 Hz，1H），6．90（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），4．62 − 4．52（m，2H），4．51 − 4．39（m，2H），4．35（dt，J＝10．9，7．1 Hz，1H），4．22 − 4．15（m，1H），4．12（q，J＝7．2 Hz，1H），3．98（s，3H），3．70 − 3．56（m，2H），3．55 − 3．44（m，1H），3．22（t，J＝7．1 Hz，2H），2．94（ddd，J＝12．1，8．2，5．5 Hz，1H），2．08 − 1．90（m，7H），1．83 − 1．45（m，9H），1．41（t，J＝7．1 Hz，3H），1．26（t，J＝7．2 Hz，2H），1．14（tt，J＝14．2，7．2 Hz，2H）．
MS（ESI）：m／z＝426［M＋H］^＋
中間体53
（rac）−エチル1，3−ジメチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

氷水浴を用いて0℃に冷却したトリフェニルホスフィン（204mg、0．78mmol）のテトラヒドロフラン（5ml）中溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（120mg、0．59mmol）で処理し、10分後、これを、氷水浴を用いて0℃に冷却した（rac）−エチル7−（3−ヒドロキシプロピル）−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体51参照、165mg、0．39mmol）および5，6，7，8−テトラヒドロナフタ−1−オール（170mg、1．14mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液に添加した。次いで、混合物を16時間にわたって室温に加温させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色油（160mg）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝556［M＋H］^＋
中間体54
（rac）−エチル7−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

氷水浴を用いて0℃に冷却したトリフェニルホスフィン（204mg、0．78mmol）のテトラヒドロフラン（5ml）中溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（120mg、0．59mmol）で処理し、10分後、これを、氷水浴を用いて0℃に冷却した（rac）−エチル7−（3−ヒドロキシプロピル）−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体51参照、165mg、0．39mmol）および4−クロロ−3，5−ジメチルフェノール（180mg、1．14mmol）のテトラヒドロフラン（4ml）中溶液に添加した。次いで、混合物を16時間にわたって室温に加温させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（10〜80％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色油（190mg）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝564［M＋H］^＋
中間体55
（rac）−エチル1，3−ジメチル−7−｛3−［（7−メチル−1−ナフチル）オキシ］プロピル｝−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

氷水浴を用いて0℃に冷却したトリフェニルホスフィン（150mg、0．57mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液を、ジtertブチルアゾジカルボキシレート（103mg、0．45mmol）で処理し、10分後、これを、氷水浴を用いて0℃に冷却した（rac）−エチル7−（3−ヒドロキシプロピル）−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体51参照、165mg、0．39mmol）および7−メチル−ナフタレン−1−オール（180mg、1．14mmol）のテトラヒドロフラン（5ml）中溶液に添加した。次いで、混合物を16時間にわたって室温に加温させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（10〜80％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色油（85mg）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝566［M＋H］^＋
中間体56
（rac）−エチル1，3−ジメチル−7−（3−フェノキシプロピル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

氷水浴を用いて0℃に冷却したトリフェニルホスフィン（68mg、0．26mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（41mg、0．2mmol）で処理し、15分後、これを、氷水浴を用いて0℃に冷却した（rac）−エチル7−（3−ヒドロキシプロピル）−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体51参照、55mg、0．13mmol）およびフェノール（140mg、1．5mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液に添加した。次いで、混合物を16時間にわたって室温に加温させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（30〜70％）で溶出するシリカゲル（24g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色油（54mg）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝502［M＋H］^＋
中間体57
（rac）−エチル7−｛3−［（6−フルオロ−1−ナフチル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

氷水浴を用いて0℃に冷却したトリフェニルホスフィン（129mg、0．49mmol）のテトラヒドロフラン（5ml）中溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（75mg、0．37mmol）で処理し、10分後、これを、氷水浴を用いて0℃に冷却した（rac）−エチル7−（3−ヒドロキシプロピル）−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体51参照、55mg、0．13mmol）および6−フルオロナフチレン−1−オール（60mg、0．37mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液に添加した。次いで、混合物を4時間にわたって室温に加温させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲル（24g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色フィルム（50mg）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝570［M＋H］^＋
中間体58
（rac）−エチル1，3−ジメチル−7−（3−｛［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル7−（3−ヒドロキシプロピル）−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体51参照、100mg、0．24mmol）およびトリエチルアミン（726mg、7．2mmol）のジクロロメタン（20ml）中溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド（100mg、0．52mmol）を添加し、室温で4時間撹拌し、揮発性物質を除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（25〜75％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が固体（75mg）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝580［M＋H］^＋
中間体59
（rac）−エチル7−｛3−［（4−フルオロ−1−ナフチル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル1，3−ジメチル−7−（3−｛［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体58参照、75mg、0．13mmol）および4−フルオロ−1−ナフトール（162mg、1mmol）のジメチルホルムアミド（5ml）中溶液に、水素化ナトリウム（油中60％、40mg、1mmol）を室温で添加し、次いで、溶液を16時間50℃に加温し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（25〜75％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が赤色フィルム（46mg）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝570［M＋H］^＋
中間体60
2−ブロモ−1−（4−クロロフェニル）エタノン

4’−クロロアセトフェノン（3g、19．4mmol）のジクロロメタン（100ml）および酢酸（2ml）中溶液を臭素（1．2ml、21mmol）で処理し、室温で16時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去すると、標記化合物が識別されていない不純物と共にクリーム色固体（4．66g）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝233／235［M＋H］^＋
中間体61
S−［2−（4−クロロフェニル）−2−オキソエチル］O−エチルカルボノジチオエート

2−ブロモ−1−（4−クロロフェニル）エタノン（4．66g、20mmol）のアセトン（100ml）中溶液に、カリウムエチルキサンテート（4g、24．95mmol）を添加し、3時間後、反応物を濾過して不溶性物質を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜20％）で溶出するシリカゲル（120g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色固体（3．3g）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：7．97（dd，J＝8．5，1．5 Hz，2H），7．48（dd，J＝8．5，1．5 Hz，2H），4．69 − 4．59（m，4H），1．53（d，J＝1．3 Hz，3H），1．40（td，J＝7．2，1．3 Hz，3H）．
MS（ESI）：m／z＝275［M＋H］^＋
中間体62
（rac）−4−（4−クロロフェニル）−1−［（エトキシカルボノチオイル）スルファニル］−4−オキソブチルピバレート

S−［2−（4−クロロフェニル）−2−オキソエチル］O−エチルカルボノジチオエート（3．3g、12mmol）およびビニルピバレート（3．1g、24mmol）の酢酸エチル（100ml）中溶液を加熱還流し、全てのS−［2−（4−クロロフェニル）−2−オキソエチル］O−エチルカルボノジチオエートが消費されるまで、添加の間に1時間還流しながらジ（ドデカノイル）ペルオキシドを（500mg、1．25mmol）のアリコートで添加した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサンに溶解し、塩基性アルミナ（10g）に吸着させ、ヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜10％）で溶出するシリカゲル（40g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が黄色油（2．5g）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：7．93 − 7．83（m，2H），7．49 − 7．39（m，2H），6．71（t，J＝6．5 Hz，1H），4．63（qd，J＝7．1，2．1 Hz，2H），4．12（q，J＝7．2 Hz，1H），3．10（td，J＝7．0，2．6 Hz，2H），2．59（s，0H），2．48 − 2．28（m，2H），2．04（s，1H），1．54（s，2H），1．41（t，J＝7．1 Hz，3H），1．26（t，J＝7．1 Hz，1H），1．19（s，9H）．
中間体63
（rac）−7−クロロ−4−オキソ−1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン−1−イルピバレート

（rac）−4−（4−クロロフェニル）−1−［（エトキシカルボノチオイル）スルファニル］−4−オキソブチルピバレート（2．5g、6．2mmol）の酢酸エチル（100ml）中溶液を加熱還流し、ジ（ドデカノイル）ペルオキシド（700mg、1．75mmol）で4回連続的に処理し、2時間加熱還流した；（rac）−4−（4−クロロフェニル）−1−［（エトキシカルボノチオイル）スルファニル］−4−オキソブチルピバレートの消費後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜15％）を用いて塩基性アルミナのパッドおよびシリカゲル（40g）のカラムを通して溶出する順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（1．7g）が得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：8．00（d，J＝8．2 Hz，1H），7．47 − 7．35（m，2H），6．05（dd，J＝7．1，3．8 Hz，1H），2．89（ddd，J＝17．5，8．6，4．7 Hz，1H），2．68（ddd，J＝17．5，8．3，4．7 Hz，1H），2．40（ddt，J＝13．1，8．7，4．3 Hz，1H），2．25（dddd，J＝13．4，8．3，7．2，4．7 Hz，1H），1．24（s，9H）．
中間体64
6−クロロ−1−ナフトール

7−クロロ−4−オキソ−1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン−1−イルピバレート（1．7g、6．07mmol）のトルエン（150ml）中溶液に、トルエンスルホン酸（1．3g、6．8mmol）を添加し、ディーンスタークトラップを取り付け、3時間加熱還流し、室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜20％）で溶出するシリカゲル（40g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が識別されていない不純物と共に茶色ガムとして得られ、この物質を還流ヘキサン（40ml）に溶解し、室温に冷却した。得られた固体を濾過によって単離すると、標記化合物（170mg）が得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：8．14（d，J＝9．0 Hz，1H），7．79（d，J＝2．1 Hz，1H），7．42（dd，J＝8．9，2．1 Hz，1H），7．37 − 7．29（m，2H），6．80（dd，J＝6．5，2．0 Hz，1H），5．21（s，1H）．
LRMS（ESI）M＋H＋179。
中間体65
（rac）−エチル7−｛3−［（6−クロロ−1−ナフチル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

氷水浴中のトリフェニルホスフィン（204mg、0．78mmol）のテトラヒドロフラン（5ml）中溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（120mg、0．59mmol）で処理し、10分後、これを、氷水浴中の（rac）−エチル7−（3−ヒドロキシプロピル）−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体51参照、90mg、0．22mmol）および6−クロロ−1−ナフトール（170mg、1．14mmol）のテトラヒドロフラン（4ml）中溶液に添加し、この混合物を16時間にわたって室温に加温させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（25〜75％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色油（89mg）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．28（d，J＝9．0 Hz，1H），7．78（d，J＝2．1 Hz，1H），7．71（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．41（dd，J＝9．0，2．1 Hz，1H），7．36（d，J＝7．7 Hz，1H），7．32（d，J＝8．2 Hz，1H），7．06（dd，J＝8．0，7．0 Hz，1H），6．88（dd，J＝7．1，1．3 Hz，1H），6．76（dd，J＝7．5，1．2 Hz，1H），4．65（dt，J＝14．4，3．9 Hz，1H），4．58（d，J＝13．4 Hz，1H），4．45（d，J＝13．4 Hz，1H），4．41 − 4．26（m，2H），4．21（t，J＝6．2 Hz，2H），4．19 − 4．07（m，1H），3．94（s，3H），3．55 − 3．39（m，2H），3．34（dt，J＝13．5，7．5 Hz，1H），2．88（ddd，J＝11．5，9．0，4．3 Hz，1H），2．34（p，J＝7．0 Hz，2H），1．98（s，3H），1．47（ttd，J＝11．0，6．9，3．3 Hz，1H），1．37（t，J＝7．1 Hz，3H），1．30 − 1．17（m，2H），1．16 − 1．01（m，1H）．
MS（ESI）：m／z＝587［M＋H］^＋
中間体66
2−ブロモ−1−（4−フルオロ−3−メチルフェニル）エタノン

4−フルオロ−3−メチル−アセトフェノン（Ark pharm、CAS−369−32−4 AK−48194、5g、32．85mmol）のジクロロメタン（100ml）および酢酸（3ml）中溶液に、臭素（5．24g、32．85mmol）を添加し、室温で1時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去すると、標記化合物（7．57g）が得られた。
中間体67
O−エチルS−［2−（4−フルオロ−3−メチルフェニル）−2−オキソエチル］カルボノジチオエート

2−ブロモ−1−（4−フルオロ−3−メチルフェニル）エタノン（7．57g理論値32．7mmol）のアセトン（50ml）中溶液に、カリウムエチルキサンテート（5．3g、33mmol）を添加し、室温で16時間撹拌し、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中ジクロロメタン勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲル（40g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が粘着性固体（7．86g）として得られた。
LRMS（ESI）M＋H＋273 M−H−271。
中間体68
（rac）−7−フルオロ−6−メチル−4−オキソ−1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン−1−イルピバレート

O−エチルS−［2−（4−フルオロ−3−メチルフェニル）−2−オキソエチル］カルボノジチオエート（7．87g、28．9mmol）およびビニルピバレート（8．66g、67．5mmol）の酢酸エチル（100mL）中還流溶液に、O−エチルS−［2−（4−フルオロ−3−メチルフェニル）−2−オキソエチル］カルボノジチオエートの完全な消費が明らかになるまで、90分毎に、ジ（ドデカノイル）ペルオキシド（600mg、1．5mmol）を添加した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解し、加熱還流し、標記化合物の形成が完了するまで、60分毎に、ジ（ドデカノイル）ペルオキシド（1g、2．5mmol）で処理した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、塩基性酸化アルミニウム（10g）を通して溶出した後、ヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜20％）で溶出するシリカゲル（80g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、粗標記化合物が得られ、これを、ヘキサン中酢酸エチル勾配（5〜15％）で溶出するシリカゲル（40g）での順相クロマトグラフィーによってさらに精製すると、標記化合物が8−メチル異性体および他の識別されていない不純物と共に（2．5g）得られた。
中間体69
6−フルオロ−7−メチル−1−ナフトール

（rac）−7−フルオロ−6−メチル−4−オキソ−1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン−1−イルピバレート（2．5g、9．0mmol）のトルエン（75ml）中溶液に、トルエンスルホン酸（750mg、4．5mmol）を添加し、9時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜30％）で溶出するシリカゲル（80g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が不純物と共に得られた。この物質を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（5〜10％）で溶出するシリカゲル（80g）での順相クロマトグラフィーによってさらに精製すると、灰白色固体が得られ、これを還流ヘキサンに溶解し、室温に冷却し、得られた固体を濾過によって単離すると、標記化合物が白色固体（74mg）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：8．03（d，J＝7．9 Hz，1H），7．39（d，J＝10．8 Hz，1H），7．35（d，J＝8．3 Hz，1H），7．26（d，J＝8．6 Hz，1H），6．77 − 6．72（m，1H），5．13（s，1H），2．49（t，J＝1．4 Hz，3H）．
中間体70
（rac）−エチル7−｛3−［（6−フルオロ−7−メチル−1−ナフチル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

氷水浴を用いて0℃に冷却したトリフェニルホスフィン（240mg、0．92mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（124mg、0．61mmol）で処理し、15分後、これを、氷水浴を用いて0℃に冷却した（rac）−エチル7−（3−ヒドロキシプロピル）−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体51参照、165mg、0．39mmol）および6−フルオロ−7−メチル−1−ナフトール（70mg、0．4mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液に添加した。この混合物を16時間にわたって室温に加温させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（30〜70％）で溶出するシリカゲル（24g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色油（100mg）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝585［M＋H］^＋
中間体71
エチル3−（3−ヒドロキシプロピル）−6−メチル−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−ブロモ−3−（3−ヒドロキシプロピル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体16参照、4．5g、12．5mmol）および4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ−1，3，2−ジオキサボロラン（6．7g、26．3mmol）のジオキサン（30ml）中溶液に、酢酸カリウム（2．6g、27mmol）および［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（200mg、0．27mmol）を添加した。得られた溶液を脱気し、次いで、3時間80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水、食塩水で順次洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して不溶性物質を除去し揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（20〜30％）で溶出するシリカゲル（120g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が淡褐色固体（2．23g）として得られた。
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：9．88（s，1H），7．67（d，J＝8．2 Hz，1H），7．01（d，J＝8．3 Hz，1H），4．44（q，J＝7．1 Hz，2H），3．56（t，J＝5．8 Hz，2H），3．26（t，J＝6．8 Hz，2H），2．70（s，3H），2．00 − 1．91（m，2H），1．46（t，J＝7．2 Hz，3H），1．43（s，12H）．
MS（ESI）：m／z＝388［M＋H］^＋
中間体72
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体19参照、1．3g、2．55mmol）および（4−ブロモ−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（中間体8参照、672mg、3．3mmol）のテトラヒドロフラン（40ml）とリン酸カリウム水溶液（0．5M、20ml、10mmol）の混合物中溶液を脱気し、パラジウムXPhos G2プレ触媒（略語リスト参照、100mg、0．13mmol）で処理し、再度脱気し、90分間45℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。その後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲル（40g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が淡灰色固体（970mg）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：10．15（s，1H），8．38 − 8．16（m，1H），7．95 − 7．80（m，1H），7．58（d，J＝8．2 Hz，1H），7．52（qd，J＝7．1，3．4 Hz，2H），7．46（d，J＝8．2 Hz，1H），7．40（t，J＝7．9 Hz，1H），6．99（d，J＝8．3 Hz，1H），6．92（d，J＝7．5 Hz，1H），5．17（t，J＝4．7 Hz，1H），4．31 − 4．17（m，5H），4．09（dd，J＝12．7，4．4 Hz，1H），3．87（s，3H），3．39 − 3．23（m，2H），2．27 − 2．17（m，2H），2．12（s，3H），1．86（s，3H），1．26（t，J＝7．1 Hz，3H）．
MS（ESI）：m／z＝512［M＋H］^＋
中間体73および中間体74
エチル1−アリル−7−｛5−［（アリルオキシ）メチル］−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−メチル−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体73）および
（rac）−エチル9，11，12−トリメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体74）

ステップ1）

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1080mg、2．1mmol）のアセトニトリル（40ml）中溶液に、1，3−ジブロモプロパン（6g、30mmol）および炭酸セシウム（1．09g、3．3mmol）を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、8時間40℃に加熱し、次いで、16時間45℃に加温した。追加の炭酸セシウム（400mg、1．3mmol）および1，3−ジブロモプロパン（4g、20mmol）を添加し、懸濁液を8時間50℃に加熱し、室温に冷却し、その温度で60時間撹拌した。臭化アリル（280mg、2．3mmol）および炭酸セシウム（300mg、0．92mmol）を添加し、懸濁液を5時間50℃に加熱し、その時点で揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物に懸濁し、ヘキサン中酢酸エチル勾配（20〜60％）で溶出するシリカゲル（80g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、化合物の混合物（950mg）が得られ、これをさらなる反応（下記参照）に供した。
ステップ2）

氷水浴を用いて0℃に冷却した上記混合物（950mg）のテトラヒドロフラン（40ml）中溶液を水素化ナトリウム（油中60％、60mg、1．5mmol）で処理した。90分後、この混合物をジメチルホルムアミド（5ml）および水素化ナトリウム（20mg、0．5mmol）で処理した。さらに10分後、臭化アリル（200mg、1．5mmol）を添加し、さらに2時間後、水素化ナトリウム（20mg、0．5mmol）を添加し、さらに10分後、臭化アリル（200mg、1．5mmol）を添加し、反応物を16時間にわたって室温に加温させた。反応混合物を塩酸水溶液（1M、100ml）で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（20〜75％）で溶出するシリカゲル（40g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、第1の標記化合物エチル1−アリル−7−｛5−［（アリルオキシ）メチル］−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−メチル−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（380mg）および第2の標記化合物（rac）−エチル9，11，12−トリメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート（260mg）が無色油として得られた。
中間体73
MS（ESI）：m／z＝593［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：8．54 − 8．31（m，1H），7．93 − 7．76（m，1H），7．66（d，J＝8．1 Hz，1H），7．60 − 7．49（m，2H），7．45（d，J＝8．2 Hz，1H），7．38（t，J＝7．9 Hz，1H），7．07（d，J＝8．2 Hz，1H），6．81（d，J＝7．5 Hz，1H），5．78（ddt，J＝16．2，10．9，5．6 Hz，1H），5．55（ddt，J＝17．6，9．5，4．4 Hz，1H），5．23 − 5．03（m，2H），4．90 − 4．66（m，3H），4．33（q，J＝7．3 Hz，2H），4．25（m，3H），4．18（d，J＝12．1 Hz，1H），4．06（d，J＝12．0 Hz，1H），3．96（s，3H），3．91 − 3．73（m，2H），3．38（t，J＝7．5 Hz，2H），2．36（p，J＝6．6 Hz，2H），2．13（s，3H），2．02（s，3H），1．37（t，J＝7．1 Hz，3H）．
中間体74
MS（ESI）：m／z＝552［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：8．41 − 8．29（m，1H），7．86 − 7．77（m，1H），7．65（d，J＝8．2 Hz，1H），7．56 − 7．45（m，2H），7．42（d，J＝8．2 Hz，1H），7．35（t，J＝7．9 Hz，1H），7．04（d，J＝8．2 Hz，1H），6．78（dd，J＝7．5，1．0 Hz，1H），4．72（d，J＝14．2 Hz，1H），4．62（dt，J＝14．7，3．6 Hz，1H），4．32（dddd，J＝18．0，10．8，7．1，3．7 Hz，2H），4．21（t，J＝6．1 Hz，2H），3．95（s，3H），3．81（dt，J＝12．4，3．2 Hz，2H），3．77 − 3．69（m，1H），3．42（dt，J＝13．4，7．5 Hz，1H），3．32（dt，J＝13．4，7．5 Hz，1H），2．70 − 2．54（m，1H），2．33（h，J＝7．3 Hz，2H），2．10（s，3H），2．00（s，3H），1．71（tt，J＝12．2，4．2 Hz，1H），1．60（ddq，J＝15．8，13．3，2．6 Hz，1H），1．36（t，J＝7．1 Hz，3H）．
中間体75
（rac）−エチル（E／Z）−1，3，4−トリメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル1−アリル−7−｛5−［（アリルオキシ）メチル］−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−メチル−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体73参照、380mg、0．64mmol）および（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（70mg、0．08mmol）のジクロロメタン（40ml）中溶液を室温で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（0〜80％）で溶出するシリカゲル（24g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が淡黒色フィルム（280mg）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：8．39 − 8．30（m，1H），7．85 − 7．76（m，1H），7．61（d，J＝8．1 Hz，1H），7．49（td，J＝7．3，6．4，4．2 Hz，2H），7．42（d，J＝8．2 Hz，1H），7．35（t，J＝7．9 Hz，1H），7．04（d，J＝8．2 Hz，1H），6．78（d，J＝7．5 Hz，1H），5．20（t，J＝9．4 Hz，1H），5．08（d，J＝16．2 Hz，1H），4．99（t，J＝10．8 Hz，1H），4．69（dd，J＝16．2，10．2 Hz，1H），4．59（d，J＝13．6 Hz，1H），4．39（s，1H），4．36（dd，J＝6．7，4．2 Hz，1H），4．31（dd，J＝10．8，7．1 Hz，1H），4．23（t，J＝6．1 Hz，2H），3．99（s，3H），3．82（dd，J＝12．9，4．9 Hz，1H），3．68（t，J＝12．2 Hz，1H），3．38（qt，J＝13．5，7．4 Hz，2H），2．35（p，J＝7．0 Hz，2H），1．93（s，3H），1．82（s，3H），1．37（t，J＝7．1 Hz，3H）．
MS（ESI）：m／z＝564［M＋H］^＋
中間体76
（rac）−エチル1，3，4−トリメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（E／Z）−1，3，4−トリメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（280mg、0．5mmol）のエタノール（40ml）中脱気溶液に、パラジウム炭素（10％、100mg、0．09mmol）を添加し、1気圧の水素下で16時間撹拌した。反応混合物を脱気し、Celite（登録商標）パッドを通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル勾配（25〜75％）で溶出するシリカゲル（24g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（160mg）が得られた。
MS（ESI）：m／z＝566［M＋H］^＋
中間体77
（rac）−エチル1，3，4−トリメチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル1，3，4−トリメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（60mg、0．11mmol）のエタノール（40ml）中溶液を脱気し、パラジウム炭素（10％、210mg、2mmol）で処理し、1気圧の水素ガス下に16時間置いた。反応混合物をCelite（登録商標）パッドを通して濾過し、揮発性物質を除去すると、標記化合物が暗色ガム（60mg）として得られた。
MS（ESI）：m／z＝570［M＋H］^＋
中間体78
2−（1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）エタノール

0℃の2−（1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）酢酸（3．0g、19．4mmol、CAS196717−12−1）のテトラヒドロフラン（78mL）中溶液を、ボラン（テトラヒドロフラン中1．0M、58．2mL、58．2mmol）で添加漏斗を介して滴下処理した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、メタノールを慎重に添加することによって反応を停止した。混合物を濃縮し、粗残渣をメタノールに再溶解し、30分間還流加熱して遊離アルコールを遊離させた。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮すると、標記化合物（2．75g）が得られた。
MS：m／z＝141［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：5．87（s，1H），3．85（q，J＝6．1 Hz，2H），3．72（s，3H），2．89 − 2．61（m，3H），2．20（s，3H）．
中間体79
2−（4−ブロモ−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）エタノール

0℃の2−（1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）エタノール（2．7g、19．2mmol）のメタノール（53mL）中溶液にピリジニウムトリブロミド（6．14g、19．2mmol）を添加した。混合物を0℃で30分間、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を10％炭酸カリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（0〜10％メタノール／ジクロロメタン）によって精製すると、2−（4−ブロモ−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）エタノール（3．59g）が得られた。
¹H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：3．93 − 3．78（m，4H），2．91（t，J＝6．4 Hz，2H），2．22（s，3H），1．73 − 1．57（m，1H）．
中間体80
エチル7−［5−（2−ヒドロキシエチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

スターラーバーを備えたフラスコに、エチル3−（3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル）−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、1．99g、3．98mmol）、2−（4−ブロモ−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）エタノール（871mg、3．98mmol）、テトラヒドロフラン（40mL）およびリン酸カリウム（水中0．5M、15．9mL、7．96mmol）を装入し、混合物をアルゴンスパージングを介して15分間脱気した。次いで、Xphos Pd G3（84．2mg、99．5μmol）を添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。室温に冷却したら、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（20％メタノール／ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（1．96g）が得られた。
MS：m／z＝512［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：9．32（s，1H），8．43 − 8．33（m，1H），7．87 − 7．77（m，1H），7．76 − 7．66（m，1H），7．57 − 7．31（m，4H），7．28（s，2H），7．21 − 7．09（m，2H），6．80（dd，J＝7．4，1．1 Hz，1H），4．37（q，J＝7．1 Hz，2H），4．25（t，J＝6．1 Hz，2H），3．91（s，3H），3．81（q，J＝6．6，6．0 Hz，4H），3．44（t，J＝7．5 Hz，2H），2．75（s，2H），2．37（q，J＝7．0 Hz，2H），2．22（s，1H），2．14（s，4H），1．95（s，2H），1．38（t，J＝7．1 Hz，3H），1．26（s，13H）．
中間体81
エチル1−アリル−7−｛5−［2−（アリルオキシ）エチル］−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

0℃のエチル7−［5−（2−ヒドロキシエチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（0．130g、0．254mmol）の無水テトラヒドロフラン（4mL）中溶液に、95％水素化ナトリウム（22．4mg、0．889mmol）を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した後、3−ブロモプロパ−1−エン（76．4μL、0．889mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、食塩水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（20〜70％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（66．7mg）が得られた。
MS：m／z＝594［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：8．47 − 8．35（m，1H），7．83（dd，J＝6．5，3．0 Hz，1H），7．74（dd，J＝8．0，1．3 Hz，1H），7．56 − 7．47（m，1H），7．40（dt，J＝15．7，8．2 Hz，1H），7．17 − 7．06（m，1H），7．02（dd，J＝7．1，1．3 Hz，1H），6．80（d，J＝7．4 Hz，1H），5．80（ddt，J＝17．2，10．6，5．3 Hz，1H），5．54（ddt，J＝17．2，10．3，4．4 Hz，1H），5．23 − 5．08（m，2H），4．98 − 4．74（m，2H），4．41 − 4．17（m，4H），3．89（s，2H），3．83（dt，J＝5．6，1．5 Hz，2H），3．40（td，J＝6．9，3．4 Hz，4H），2．83 − 2．63（m，1H），2．36（t，J＝7．4 Hz，2H），2．05（s，2H），1．37（t，J＝7．1 Hz，2H）．
中間体82
（rac）−エチル（E／Z）−1，3−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−10，13，15，16−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロドデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル1−アリル−7−｛5−［2−（アリルオキシ）エチル］−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（66．7mg、0．112mmol）の無水ジクロロメタン（2．2mL）中溶液に、グラブス第二世代触媒（略語リスト参照；9．5mg、11．2μmol）を添加した。混合物を室温で2日間撹拌し、その間にさらなる触媒を添加して転化を駆動した。混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（0〜100％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（30mg）ならびに回収された出発物質（18mg）が得られた。
MS：m／z＝564［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：8．46 − 8．34（m，1H），7．89 − 7．67（m，2H），7．58 − 7．23（m，5H），7．19 − 6．99（m，2H），6．81（ddd，J＝7．5，3．2，1．3 Hz，1H），5．70 − 5．50（m，1H），5．25（ddd，J＝16．0，10．1，5．9 Hz，1H），5．06（d，J＝9．3 Hz，1H），4．51 − 3．88（m，9H），3．77 − 3．55（m，1H），3．53 − 3．15（m，4H），3．11 − 2．78（m，2H），2．45 − 2．29（m，2H），2．14 − 1．95（m，5H），1．47 − 1．20（m，5H）．
中間体83
（rac）−エチル1，3−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，15，16−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロドデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（E／Z）−1，3−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−10，13，15，16−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロドデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（33mg、58．5μmol）のエタノール（1mL）中溶液を窒素でパージした後、10％パラジウム（6．21mg、5．85μmol）炭素を添加した。反応混合物を水素でパージし、次いで、水素バルーン下で3時間撹拌した。その後、混合物をCelite（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物が得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
MS：m／z＝566［M＋H］^＋
中間体84
エチル7−［5−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

0℃のエチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体9参照、0．5g、1．0mmol）およびtert−ブチルクロロジメチルシラン（226mg、1．50mmol）のジクロロメタン（10mL）中溶液に、1H−イミダゾール（136mg、2．0mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（0〜30％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（0．525g）が得られた。
MS：m／z＝612［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：8．58（s，1H），8．43 − 8．33（m，1H），7．88 − 7．77（m，1H），7．77 − 7．66（m，1H），7．57 − 7．23（m，5H），7．21 − 7．08（m，2H），6．82 − 6．73（m，1H），4．50 − 4．30（m，4H），4．23（t，J＝6．2 Hz，2H），3．97（s，3H），3．45（t，J＝7．5 Hz，2H），2．38（p，J＝6．6 Hz，2H），2．18（s，3H），1．37（t，J＝7．1 Hz，3H），0．82（s，9H），−0．09（s，6H）．
中間体85
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（0．52g、0．849mmol）のジメチルホルムアミド（12mL）中溶液に、炭酸セシウム（1．10g、3．39mmol）を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した後、tert−ブチル（3−ブロモプロピル）カルバメート（222mg、0．933mmol）を添加した。混合物を室温で24時間撹拌し、その時点でさらなるtert−ブチル（3−ブロモプロピル）カルバメート（22mg、0．1当量）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（582mg）が得られた。
MS：m／z＝770［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：7．88 − 7．69（m，1H），7．58 − 7．25（m，2H），7．16 − 6．96（m，1H），4．60 − 4．30（m，3H），4．23（t，J＝6．1 Hz，2H），3．98（s，2H），3．40（t，J＝7．5 Hz，1H），2．79 − 2．69（m，1H），2．34（t，J＝7．2 Hz，1H），2．10（s，2H），1．58（d，J＝1．9 Hz，1H），1．41（d，J＝8．6 Hz，7H），0．84（s，6H），−0．08（d，J＝6．0 Hz，2H）．
中間体86
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

室温のエチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体85参照、0．564g、0．732mmol）のテトラヒドロフラン（7mL）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中1M、1．09mL、1．09mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって、反応を停止した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（0〜10％メタノール／ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（0．475g）が得られた。
MS：m／z＝655［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：8．40（dt，J＝7．2，3．6 Hz，1H），7．89 − 7．69（m，2H），7．59 − 7．31（m，4H），7．21 − 7．04（m，1H），6．93（d，J＝7．1 Hz，1H），6．85 − 6．75（m，1H），5．28（d，J＝0．9 Hz，1H），4．61（ddd，J＝19．6，14．3，9．2 Hz，4H），4．46 − 4．01（m，8H），3．41（td，J＝7．1，3．2 Hz，2H），2．63（dtd，J＝28．8，14．0，13．5，6．6 Hz，2H），2．35（p，J＝6．9 Hz，2H），2．05（s，3H），1．51（q，J＝7．7，6．1 Hz，1H），1．39（d，J＝7．9 Hz，12H）．
中間体87
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

0℃のエチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（0．475g、0．723mmol）のジクロロメタン（13mL）中溶液に、トリフェニルホスフィン（264mg、1．01mmol）を添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（1．73mL、0．867mmol）のジクロロメタン中0．5M溶液を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、Celite（登録商標）上で濃縮した。Celite（登録商標）担持物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（0〜100％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（361mg）が得られた。
MS：m／z＝719［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：8．41 − 8．31（m，1H），7．88 − 7．72（m，2H），7．58 − 7．32（m，3H），7．28（d，J＝3．1 Hz，5H），7．22 − 7．06（m，2H），6．81（dd，J＝7．5，1．3 Hz，1H），4．52（d，J＝11．4 Hz，1H），4．45 − 4．19（m，6H），4．00（s，3H），3．40（t，J＝7．5 Hz，2H），2．69（q，J＝6．6 Hz，2H），2．35（t，J＝7．2 Hz，2H），2．07（s，3H），1．61 − 1．54（m，4H），1．41（t，J＝7．2 Hz，4H）．
中間体88
（rac）−エチル9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃のエチル7−［5−（ブロモメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（0．351g、0．487mmol）のメタノール（5mL）中溶液に、塩化水素（1，4−ジオキサン中4M、4．85mL、19．4mmol）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、トルエンから3回濃縮した。得られたアンモニウム塩をジメチルホルムアミド（50mL）に溶解し、これに炭酸セシウム（795mg、2．44mmol）を添加し、混合物を30℃で24時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（78．9mg）が得られた。
MS：m／z＝537［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：8．42 − 8．33（m，1H），7．88 − 7．69（m，2H），7．60 − 7．29（m，4H），7．18 − 7．01（m，2H），6．80（d，J＝7．3 Hz，1H），4．58（dt，J＝14．6，3．7 Hz，1H），4．45 − 4．16（m，4H），4．09 − 3．84（m，5H），3．42（ddt，J＝44．5，13．5，7．5 Hz，2H），3．23（d，J＝15．0 Hz，1H），2．88（ddd，J＝15．1，5．9，2．3 Hz，1H），2．36（p，J＝7．0 Hz，2H），2．09（s，3H），1．92 − 1．74（m，3H），1．52 − 1．32（m，4H）．
中間体91
エチル1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

（2−メトキシエチル）ヒドラジンエタンジオエート（4．50g、25．0mmol）およびエチル2，4−ジオキソペンタノエート（3．95g、25．0mmol）の酢酸（36ml、620mmol）中混合物を100℃で3時間撹拌した。冷却したら、混合物を濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→50％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物4．63g（収率87％）がエチル1−（2−メトキシエチル）−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（0．59g、収率11％）と共に得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．87分；MS（ESIpos）：m／z＝213［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．247（6．92），1．265（16．00），1．283（7．20），2．276（15．10），2．278（15．64），2．518（0．43），3．329（8．39），3．641（2．80），3．653（4．93），3．667（3．08），4．204（1．93），4．222（6．27），4．233（3．14），4．240（6．58），4．247（5．00），4．258（2．69），4．260（2．91），6．494（4．04），6．495（4．05）．
中間体92
エチル1−（2−メトキシエチル）−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの合成における副産物として標記化合物を単離した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．01分；MS（ESIpos）：m／z＝213［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝6．63（s，1H），4．57（t，2H），4．27（q，2H），3．63（t，2H），3．18（s，3H），2．17（s，3H），1．28（t，3H）
中間体93
エチル4−ブロモ−1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

N−ブロモスクシンイミド（4．08g、22．9mmol）を、エチル1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体91参照；4．63g、21．8mmol）のアセトニトリル（60ml）中溶液に添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した：後処理のために、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物（7．23g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝291［M＋H］^＋
中間体94
［4−ブロモ−1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール

水素化ホウ素リチウム（811mg、37．2mmol）を、エチル4−ブロモ−1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（7．23g、24．8mmol）のTHF（150ml）中溶液に添加し、混合物を60℃で4時間撹拌した。硫酸ナトリウムを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾別し、THFで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（110g Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（4．55g、収率74％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝249［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．213（16．00），3．200（0．85），3．331（4．72），3．596（1．81），3．610（3．32），3．623（1．98），4．171（1．87），4．185（3．26），4．198（1．71），4．305（4．71），4．319（4．76），4．966（1．44），4．980（3．34），4．994（1．39）．
中間体95
エチル5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

4−（2−ヒドラジニルエチル）モルホリン（2．90g、20．0mmol）およびエチル2，4−ジオキソペンタノエート（3．16g、20．0mmol）の酢酸（29ml）中混合物を100℃で3時間撹拌した。冷却したら、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物3．00g（収率56％）が位置異性体エチル3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（0．81g、収率15％）と共に得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝268［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．244（6．85），1．262（15．35），1．279（6．90），2．303（16．00），2．305（15．43），2．387（2．98），2．398（4．03），2．409（3．05），2．518（0．89），2．522（0．59），2．634（2．44），2．651（5．37），2．667（2．68），3．522（4．23），3．533（5．25），3．545（4．03），4．175（2．47），4．192（5．21），4．200（2．48），4．208（2．56），4．217（6．82），4．235（6．61），4．253（1．97），6．497（4．52），6．499（4．34）．
中間体96
エチル3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート中間体97 0．87g（収率15％）の合成における副産物として標記化合物を単離した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝268［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝6．62（s，1H），4．51（t，2H），4．27（q，2H），3．53−3．48（m，4H），2．60（t，2H），2．39−2．35（m，4H），2．17（s，3H），1．29（t，3H）
中間体98
エチル4−ブロモ−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

臭素の酢酸中溶液（22ml、1．0M、22mmol）を、エチル5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（2．90g、10．8mmol）の酢酸（62ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。後処理のために、氷水、引き続いて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（3．3g、収率84％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝346．1［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝4．30−4．23（m，4H），3．57−3．48（m，4H），2．65（t，2H），2．47−2．38（m，4H），2．34−2．28（m，3H），1．28（t，3H）
中間体99
｛4−ブロモ−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−イル｝メタノール

水素化ホウ素リチウム（209mg、9．59mmol）を、エチル4−ブロモ−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（3．32g、9．59mmol）のTHF（85ml）中溶液に添加し、混合物を室温で2時間および60℃で8時間撹拌した。後処理のために、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配0％→20％メタノール）によって精製すると、標記化合物2．47g（収率84％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．49分；MS（ESIpos）：m／z＝304［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝4．97（t，1H），4．30（d，2H），4．13（t，2H），3．61−3．48（m，4H），2．61（t，2H），2．42−2．37（m，4H）
中間体100
エチル4−ブロモ−3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

臭素の酢酸中溶液（6．4ml、1．0M、6．4mmol）を、エチル3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（850mg、3．18mmol）の酢酸（18ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。後処理のために、氷水、引き続いて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物672mg（収率58％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝346［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．154（1．59），1．172（3．31），1．190（1．69），1．312（4．07），1．322（0．49），1．330（8．74），1．347（4．10），1．987（6．55），2．165（16．00），2．327（0．42），2．340（2．19），2．351（3．08），2．363（2．44），2．522（0．77），2．574（1．62），2．591（3．60），2．607（1．71），3．486（2．72），3．497（3．62），3．509（2．82），3．999（0．49），4．017（1．48），4．035（1．47），4．053（0．48），4．310（1．31），4．328（4．08），4．346（4．05），4．363（1．26），4．486（1．66），4．503（3．48），4．519（1．64）．
中間体101
｛4−ブロモ−3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール

水素化ホウ素リチウム（52．7mg、2．42mmol）を、エチル4−ブロモ−3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（670mg、1．94mmol）のTHF（11ml）中溶液に添加し、混合物を室温で30分間および60℃で6時間撹拌した。追加の水素化ホウ素リチウム（21．1mg、968μmol）を添加し、混合物を60℃で6時間撹拌した。後処理のために、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン〜酢酸エチル〜酢酸エチル／エタノール4：1勾配）によって精製すると、標記化合物409mg（収率68％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝0．78分；MS（ESIpos）：m／z＝304［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．988（0．51），2．095（16．00），2．392（2．00），2．522（1．19），2．628（1．69），2．644（3．61），2．661（1．85），2．668（0．45），3．159（0．55），3．172（0．58），3．532（2．91），3．543（3．89），3．554（3．00），4．187（1．71），4．204（3．51），4．220（1．66），4．445（2．07），4．455（2．17），5．489（0．85）．
中間体102
エチル4−ブロモ−5−（ブロモメチル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

N−ブロモスクシンイミド（3．13g、17．6mmol）を、エチル1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体91参照；1．78g、8．39mmol）の1，2−ジクロロエタン（28ml）中溶液に添加し、混合物を80℃で6時間撹拌した：後処理のために、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、20％→100％酢酸エチル）によって精製すると、エチル4−ブロモ−1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（2．22g、収率91％）および標記化合物エチル4−ブロモ−5−（ブロモメチル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（0．65g、21％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝370［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝4．77（s，2H），4．47（t，2H），4．29（q，2H），3．71（t，2H），3．23（s，3H），1．29（t，4H）
中間体103
エチル4−ブロモ−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−5−（ブロモメチル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（645mg、1．74mmol）、モルホリン（320μl、3．7mmol）および炭酸カリウム（506mg、3．66mmol）のアセトニトリル（7．3ml）中混合物を室温で12時間撹拌した。後処理のために、水および食塩水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物（660mg、収率101％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝376［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．172（0．74），1．270（3．47），1．288（7．63），1．305（3．48），1．987（1．42），2．210（0．74），2．326（0．43），2．361（2．19），2．372（1．61），2．518（1．21），2．522（0．81），3．231（16．00），3．527（1．71），3．538（2．41），3．549（1．73），3．586（5．13），3．713（1．27），3．727（2．76），3．741（1．32），4．250（1．00），4．267（3．16），4．285（3．10），4．303（0．95），4．450（1．29），4．464（2．50），4．477（1．16）．
中間体104
［4−ブロモ−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール

水素化ホウ素リチウム（38．2mg、1．75mmol）を、エチル4−ブロモ−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（660mg、1．75mmol）のTHF（16ml）中溶液に添加し、混合物を室温で2時間および60℃で8時間撹拌した。後処理のために、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物383mg（純度90％、収率59％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．49分；MS（ESIpos）：m／z＝335［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝5．05−4．99（m，1H），4．35−4．27（m，4H），3．68（t，2H），3．59−3．47（m，6H），3．23（s，3H），2．37−2．28（m，4H）
中間体105
エチル4−ブロモ−1−メチル−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体300参照、3．26g、10．0mmol）を出発材料として使用して、エチル4−ブロモ−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体103参照）の合成と同様に、標記化合物（3．29g、収率99％）を調製した。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝332［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．172（0．42），1．263（4．12），1．281（9．01），1．288（0．40），1．298（4．21），1．987（0．82），2．353（2．19），2．364（3．08），2．375（2．27），2．518（0．75），2．522（0．50），3．527（2．53），3．538（3．43），3．549（2．52），3．568（7．74），3．948（16．00），4．238（1．28），4．256（4．01），4．274（3．94），4．291（1．21）．
中間体106
［4−ブロモ−1−メチル−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール

エチル4−ブロモ−1−メチル−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（3．29g、9．90mmol）を出発材料として使用して、［4−ブロモ−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノールの合成と同様に、標記化合物（2．15g、収率71％）を調製した。
LC−MS（方法2）R_t＝0．69分；MS（ESIpos）m／z＝290［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝4．99（t，1H），4．32（d，2H），3．82（s，3H），3．58−3．51（m，4H），3．50（s，2H），2．41−2．29（m，4H）
中間体107
4−ブロモ−5−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸

エチル4−ブロモ−5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体300参照、3．70g、11．3mmol）および炭酸カリウム（7．84g、56．7mmol）のメタノール（100ml）中混合物を40℃で16時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、水およびクエン酸を添加し、混合物をジクロロメタンおよび2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出すると、標記化合物（2．94g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝249［M＋H］^＋
中間体108
エチル4−ブロモ−5−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

4−ブロモ−5−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸（2．65g、10．6mmol）、ヨードエタン（860μl、11mmol）および炭酸セシウム（10．4g、31．9mmol）のDMF（60ml）中混合物を室温で3時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物（3．10g）を得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．98分；MS（ESIpos）：m／z＝277［M＋H］^＋
中間体109
［4−ブロモ−5−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール

水素化ホウ素リチウム（366mg、16．8mmol）を、エチル4−ブロモ−5−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（3．10g、11．2mmol）のTHF（91ml）中溶液に添加し、混合物を60℃で16時間撹拌した。後処理のために、硫酸アンモニウムを添加し、混合物を1時間撹拌し、固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（55g Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→20％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物1．06g（収率40％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝217［M−H₂O＋H］^＋
1H−NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．514（0．89），2．518（0．85），2．522（0．70），3．253（16．00），3．328（13．71），4．327（4．12），4．338（3．92），4．433（7．81），5．018（1．11），5．029（2．55），5．040（1．07）．
中間体110
エチル5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸（CAS番号133261−6−0、Combi−Blocks；またはBioorg．Med．Chem．Lett、2007、17、5620〜5623、2．50g、16．4mmol）、ヨードエタン（3．2ml、39mmol）および炭酸カリウム（6．81g、49．3mmol）のDMF（37ml）中混合物を50℃で4時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配20％→50％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物1．49g（収率43％）および位置異性体エチル3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（1．53g、収率44％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．06分；MS（ESIpos）m／z＝209［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．657（1．09），0．667（3．58），0．672（3．40），0．679（3．56），0．683（2．53），0．685（3．49），0．695（1．39），0．934（1．32），0．944（3．26），0．950（3．26），0．955（1．64），0．961（1．55），0．965（3．35），0．971（3．20），0．982（1．09），1．237（7．38），1．255（16．00），1．272（7．54），1．341（6．48），1．359（14．32），1．377（6．65），1．891（0．42），1．904（0．85），1．912（0．91），1．916（0．61），1．925（1．60），1．934（0．59），1．937（0．84），1．945（0．77），3．330（6．48），4．191（2．32），4．209（7．22），4．227（8．94），4．245（8．29），4．264（6．09），4．281（1．86），6．356（7．05）．
中間体111
エチル3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（1．53g、収率44％）の合成における副産物として標記化合物を単離した。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝209［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．632（0．77），0．642（2．60），0．648（2．62），0．655（2．68），0．661（2．62），0．670（1．00），0．837（0．97），0．846（2．37），0．852（2．32），0．858（1．27），0．863（1．18），0．867（2．51），0．873（2．29），0．884（0．78），1．263（7．78），1．281（16．00），1．298（7．68），1．861（0．75），1．869（0．80），1．881（1．40），1．890（0．53），1．893（0．76），1．902（0．69），4．237（1．50），4．255（4．53），4．272（4．48），4．290（1．43），4．367（1．27），4．385（3．86），4．403（3．85），4．420（1．23），6．534（5．97）．
中間体112
エチル4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

N−ブロモスクシンイミド（2．43g、13．6mmol）を、5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（1．35g、6．49mmol）のアセトニトリル（27ml）中溶液に添加し、混合物を60℃で4．5時間撹拌した。後処理のために、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、20％→50％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物1．31g（収率69％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．20分；MS（ESIpos）m／z＝287［M＋H］^＋
中間体113
（4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール

4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（1．31g、4．56mmol）を出発材料として使用して、［4−ブロモ−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノールの合成と同様に、標記化合物（982mg、収率86％）を調製した。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．91分；MS（ESIpos）：m／z＝245［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．774（1．09），0．785（3．78），0．790（3．63），0．799（4．01），0．804（3．70），0．814（1．57），0．973（1．48），0．984（3．39），0．989（3．51），0．994（1．75），1．000（1．57），1．004（3．61），1．010（3．44），1．021（1．16），1．155（0．44），1．173（0．93），1．191（0．48），1．300（0．41），1．312（7．16），1．329（16．00），1．347（7．35），1．719（0．62），1．732（1．27），1．739（1．26），1．745（0．71），1．753（2．41），1．760（0．73），1．766（1．17），1．774（1．16），1．787（0．53），1．988（1．75），2．518（0．78），2．523（0．50），3．159（1．17），3．172（1．22），4．018（0．40），4．035（0．41），4．131（2．24），4．149（7．09），4．167（6．94），4．185（2．13），4．283（6．88），4．297（7．03），4．926（1．57），4．940（3．54），4．954（1．47）．
中間体114
（4−ブロモ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール

エチル3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（1．52g、7．27mmol）を出発材料として使用して、（4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノールの合成と同様に、2ステップで、標記化合物（565mg、純度80％、収率40％）を調製した。
LC−MS（方法2）R_t＝0．94分；MS（ESIpos）m／z＝245［M＋H］^＋
中間体115
2−メトキシエチル5−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸（CAS番号133261−6−0、Combi−Blocks；またはBioorg．Med．Chem．Lett、2007、17、5620〜5623、2．40g、15．8mmol）および2−ブロモエチルメチルエーテル（3．6ml、38mmol）を出発材料として使用して、エチル5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの合成と同様に、標記化合物を調製して、標記化合物（1．28g、収率30％）および位置異性体2−メトキシエチル3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（2．01g、収率46％）を得た。
LC−MS（方法2）R_t＝0．92分；MS（ESIpos）m／z＝268［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝6．36（s，1H），4．39（t，2H），4．33−4．28（m，2H），3．72（t，2H），3．61−3．56（m，2H），3．27（s，3H），3．22（s，3H），1．98−1．90（m，1H），0．99−0．92（m，2H），0．70−0．65（m，2H）
中間体116
2−メトキシエチル3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

合成2−メトキシエチル5−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（2．01g、収率46％）の副産物として標記化合物を単離した。
LC−MS（方法2）R_t＝1．02分；MS（ESIpos）m／z＝268［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝6．54（s，1H），4．55（t，2H），4．36−4．32（m，2H），3．64−3．59（m，4H），3．33（s，3H），3．18（s，3H），1．94−1．86（m，1H），0．90−0．84（m，2H），0．68−0．63（m，2H）
中間体117
2−メトキシエチル4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

N−ブロモスクシンイミド（1．02g、5．72mmol）を、2−メトキシエチル5−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（1．28g、4．77mmol）のアセトニトリル（30ml）中溶液に添加し、混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物（1．78g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝346［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．833（1．11），0．838（1．02），0．846（1．15），0．852（1．05），0．862（0．50），1．024（0．43），1．035（0．98），1．040（1．07），1．045（0．54），1．052（0．51），1．056（1．08），1．062（1．00），1．757（0．76），1．988（0．81），2．518（0．98），2．523（0．73），2．562（8．31），3．277（16．00），3．554（1．23），3．594（1．48），3．603（0．98），3．606（1．56），3．610（0．97），3．618（1．50），3．719（1．08），3．732（2．03），3．745（1．17），4．331（1．52），4．340（0．91），4．343（1．48），4．347（0．93），4．355（1．44），4．413（1．09），4．426（1．94），4．439（1．04）．
中間体118
［4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール

水素化ホウ素リチウム（201mg、9．22mmol）を、2−メトキシエチル4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（1．60g、4．61mmol）のTHF（37ml）中溶液に添加し、混合物を60℃で16時間撹拌した。後処理のために、固体硫酸ナトリウムを添加し、混合物を1時間撹拌し、固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（55g Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（930mg、収率73％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．87分；MS（ESIpos）：m／z＝275［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．778（0．48），0．788（1．56），0．794（1．42），0．802（1．60），0．807（1．42），0．817（0．62），0．970（0．62），0．980（1．39），0．986（1．44），0．991（0．71），0．997（0．70），1．001（1．45），1．007（1．30），1．018（0．46），1．705（0．52），1．712（0．52），1．726（0．98），1．739（0．47），1．746（0．46），2．518（1．05），2．522（0．66），3．200（0．42），3．216（16．00），3．675（1．56），3．688（3．11），3．702（1．65），4．267（1．68），4．281（3．24），4．288（4．06），4．294（1．77），4．301（4．08），4．947（1．06），4．960（2．37），4．974（1．04）．
中間体119
2−メトキシエチル4−ブロモ−3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

N−ブロモスクシンイミド（2．77g、15．6mmol）を、2−メトキシエチル3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（1．99g、7．41mmol）のアセトニトリル（31ml）中溶液に添加し、混合物を60℃で5時間撹拌した。後処理のために、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、20％→50％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（2．28g、収率88％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝347［M＋H］^＋
中間体120
［4−ブロモ−3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール

2−メトキシエチル4−ブロモ−3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（2．28g、6．57mmol）を出発材料として使用して、｛4−ブロモ−3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノールの合成と同様に、標記化合物（1．20g、収率67％）を調製した。
LC−MS（方法2）：R_t＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝275［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝5．31−5．27（m，1H），4．46−4．42（m，2H），4．22（t，2H），3．60（t，2H），3．20（s，3H），1．81−1．73（m，1H），0．88−0．83（m，2H），0．76−0．70（m，2H）
中間体121
エチル5−メチル−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

（2，2，2−トリフルオロエチル）ヒドラジン（2．8ml、32mmol）およびエチル2，4−ジオキソペンタノエート（5．00g、31．6mmol）を出発材料として使用して、エチル1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの合成と同様に、標記化合物を調製して、標記化合物（1．12g、収率15％）および位置異性体エチル3−メチル−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（3．19g、収率42％）を得た。
LC−MS（方法1）R_t＝1．02分；MS（ESIpos）m／z＝237［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝6．62（s，1H），5．236（q，2H），4．26（q，2H），2．33（s，3H），1．27（t，2H），1．23（t，3H）
中間体122
エチル3−メチル−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル5−メチル−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（3．19g、収率42％）の合成における副産物として標記化合物を単離した。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝237［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝6．82（s，1H），5．35（q，2H），4．30（q，2H），2．22（s，3H），1．29（t，3H）
中間体123
［4−ブロモ−5−メチル−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール

エチル5−メチル−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（1．12g、4．74mmol）を出発材料として使用して、｛4−ブロモ−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−イル｝メタノールの合成と同様に、2ステップで、標記化合物（1．10g、収率91％）を調製した。
LC−MS（方法2）：R_t＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝273［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．271（16．00），2．518（1．47），2．523（0．98），4．332（4．11），4．346（4．31），5．081（1．30），5．095（1．03），5．105（4．35），5．108（3．16），5．128（3．72），5．151（1．12）．
中間体124
［4−ブロモ−3−メチル−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール

エチル3−メチル−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（2．98g、12．6mmol）を出発材料として使用して、｛4−ブロモ−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−イル｝メタノールの合成と同様に、2ステップで、標記化合物（2．82g、収率83％）を調製した。
LC−MS（方法2）：R_t＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝273［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．133（16．00），2．523（0．89），4．490（2．55），4．503（2．63），5．052（0．99），5．075（2．92），5．097（2．85），5．120（0．89），5．546（0．55），5．559（1．48），5．572（0．56）．
中間体125
エチル1−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

シクロプロピルヒドラジン二塩酸塩（3．63g、25．0mmol）およびエチル2，4−ジオキソペンタノエート（3．95g、25．0mmol）を出発材料として使用して、エチル1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの合成と同様に、標記化合物を調製して、標記化合物（2．31g、収率47％）および位置異性体エチル1−シクロプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（1．26g、収率26％）を得た。
LC−MS（方法2）R_t＝0．95分；MS（ESIpos）m／z＝195［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．009（1．44），1．010（1．57），1．012（1．59），1．017（2．32），1．022（1．82），1．028（1．57），1．030（1．75），1．035（4．04），1．040（3．10），1．043（2．36），1．048（3．31），1．051（3．66），1．056（1．65），1．058（1．45），1．237（7．16），1．254（15．85），1．272（7．33），2．351（16．00），2．518（0．74），2．523（0．49），3．565（0．51），3．576（0．83），3．584（0．98），3．593（1．87），3．600（0．72），3．603（0．92），3．610（0．80），3．620（0．47），4．194（2．16），4．212（6．85），4．230（6．71），4．247（2．05），6．518（4．60），6．519（4．52）．
中間体126
エチル1−シクロプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル1−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（1．26g、収率26％）の合成における副産物として標記化合物を単離した。
LC−MS（方法2）R_t＝1．12分；MS（ESIpos）m／z＝195［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．938（0．51），0．950（1．23），0．953（1．42），0．958（2．19），0．969（1．86），0．977（1．74），0．979（1．34），0．987（0．87），1．060（0．78），1．062（0．90），1．073（2．48），1．081（2．45），1．088（1．30），1．091（1．44），1．102（0．53），1．277（6．45），1．295（14．10），1．312（6．52），2．140（16．00），4．181（0．41），4．190（0．84），4．199（1．07），4．209（1．67），4．219（0．99），4．228（0．82），4．261（1．99），4．278（6．40），4．296（6．33），4．314（1．91），6．641（4．46）．
中間体127
（4−ブロモ−1−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール

エチル1−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（2．31g、11．9mmol）を出発材料として使用して、［4−ブロモ−3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノールの合成と同様に、標記化合物（1．77g、収率69％）を2ステップで調製した。
LC−MS（方法2）R_t＝0．80分；MS（ESIpos）m／z＝231［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．965（0．84），0．967（0．80），0．972（1．87），0．976（0．99），0．981（0．66），0．983（0．85），0．988（2．26），0．991（2．50），0．993（2．43），0．998（2．06），1．002（1．91），1．005（0．86），1．007（0．72），2．286（16．00），2．518（0．74），2．523（0．55），3．489（0．50），3．498（1．01），3．508（0．44），4．273（3．35），4．287（3．54），4．940（0．80），4．954（1．88），4．968（0．74）．
中間体128
エチル1−メチル−5−（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

エチル5−メチル−2，4−ジオキソヘキサノエート（5．00g、26．9mmol）およびメチルヒドラジン（1．4ml、27mmol）を出発材料として使用して、エチル1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの合成と同様に、標記化合物を調製して、標記化合物2．98g（収率57％）および位置異性体エチル3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（0．46g、収率9％）を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝197［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．185（14．12），1．202（14．32），1．244（3．84），1．263（8．12），1．280（3．88），2．523（1．29），3．019（0．80），3．036（1．04），3．053（0．76），3．833（16．00），4．200（1．24），4．218（3．85），4．236（3．79），4．254（1．19），6．525（4．09）．
中間体129
エチル3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル1−メチル−5−（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（0．46g、収率9％）の合成における副産物として標記化合物を単離した。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝197［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．175（15．82），1．192（16．00），1．273（3．90），1．291（8．81），1．309（4．04），2．859（0．70），2．876（0．91），2．893（0．66），4．008（15．25），4．245（1．16），4．263（3．74），4．281（3．73），4．299（1．14），6．678（3．66）．
中間体130
エチル4−ブロモ−1−メチル−5−（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

N−ブロモスクシンイミド（2．70g、15．2mmol）を、エチル1−メチル−5−（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（2．98g、15．2mmol）の1，2−ジクロロエタン（50ml、630mmol）中溶液に添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。後処理のために、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物（4．91g、計算収率118％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝275［M＋H］^＋
中間体131
［4−ブロモ−1−メチル−5−（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール

エチル4−ブロモ−1−メチル−5−（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（4．91g、17．8mmol）を出発材料として使用して、［4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノールの合成と同様に、標記化合物（2．62g、収率63％）を調製した。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．89分；MS（ESIpos）：m／z＝233［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．286（13．15），1．304（13．14），2．518（1．06），2．523（0．77），3．182（0．81），3．200（1．06），3．218（0．74），3．776（16．00），4．272（4．29），4．286（4．50），4．917（1．23），4．931（2．82），4．945（1．18）．
中間体134
（rac）−エチル9，11−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体9参照、600mg、1．21mmol）、炭酸セシウム（1．96g、6．03mmol）および1，3−ジヨードプロパン（140μl、1．2mmol）のアセトニトリル（15ml、280mmol）中混合物を、室温で4日間、引き続いて60℃で16時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（230mg、収率35％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．70分；MS（ESIpos）：m／z＝538．3［MH］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．562（0．55），1．588（0．50），1．628（0．46），1．657（0．53），1．921（16．00），2．074（4．25），2．182（0．99），2．199（1．41），2．216（1．05），2．323（0．71），2．327（0．97），2．331（0．70），2．518（3．40），2．523（2．26），2．555（0．49），2．582（0．84），2．611（0．52），2．665（0．65），2．669（0．90），2．674（0．62），3．254（0．50），3．269（0．62），3．287（0．93），3．307（0．59），3．362（0．97），3．380（0．59），3．396（0．52），3．622（1．84），3．658（1．88），3．701（0．71），3．733（0．65），3．816（15．64），3．853（0．44），3．882（0．87），3．911（0．50），3．918（0．41），4．186（1．47），4．201（3．07），4．215（1．40），4．514（0．82），4．549（0．76），4．746（2．02），4．781（1．93），6．887（1．87），6．905（2．02），6．932（1．78），6．935（1．82），6．949（2．37），6．952（2．14），7．046（2．07），7．065（2．26），7．084（1．52），7．368（1．38），7．388（2．64），7．407（2．20），7．443（2．74），7．464（1．49），7．478（0．52），7．482（0．67），7．495（1．55），7．499（1．37），7．510（1．75），7．514（2．36），7．519（1．72），7．530（1．47），7．533（1．69），7．547（0．71），7．550（0．52），7．750（1．87），7．753（1．93），7．770（1．78），7．773（1．69），7．853（1．64），7．859（0．99），7．872（1．76），7．877（1．37），8．198（1．44），8．201（1．46），8．220（1．37），13．214（1．09）．
中間体135
エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、125mg、159μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、2．59g、5．19mmol）、［4−ブロモ−1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール（中間体94参照、1．18g、4．72mmol）、リン酸カリウム水溶液（19ml、0．50M、9．4mmol）およびTHF（57ml）の脱気混合物に添加し、混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（2．04g、純度95％、収率69％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．57分；MS（ESIpos）：m／z＝542［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．155（0．81），1．173（1．63），1．190（0．85），1．258（2．78），1．275（6．49），1．293（2．86），1．988（2．92），2．166（0．56），2．182（8．51），2．213（1．92），2．233（0．70），2．250（0．52），2．327（0．45），2．518（1．58），2．523（1．09），2．669（0．45），3．205（1．77），3．266（1．08），3．273（16．00），3．358（0．98），3．375（0．60），3．725（1．01），3．739（2．26），3．753（1．10），4．017（0．60），4．035（0．58），4．200（0．85），4．216（1．74），4．225（1．21），4．230（1．01），4．242（3．70），4．256（2．44），4．260（3．71），4．269（1．86），4．278（1．28），4．305（0．41），5．777（0．74），6．908（0．91），6．925（1．00），7．080（1．65），7．084（1．78），7．094（3．19），7．373（0．73），7．394（1．38），7．413（1．23），7．450（1．39），7．471（0．85），7．491（0．41），7．504（0．91），7．508（0．78），7．513（0．97），7．521（1．96），7．528（0．96），7．533（0．85），7．537（0．96），7．660（0．78），7．670（0．68），7．674（0．77），7．684（0．67），7．860（0．80），7．868（0．43），7．878（0．77），7．884（0．68），8．228（0．72），8．234（0．66），8．250（0．61），8．252（0．66），11．346（0．87）．
中間体136
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．02g、1．88mmol）、炭酸セシウム（3．07g、9．42mmol）およびtert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1参照、522mg、2．07mmol）のDMF（23ml）中混合物を室温で2日間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン〜酢酸エチル〜酢酸エチル／エタノール4：1勾配）によって精製すると、標記化合物（740mg、純度73％、収率40％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．71分；MS（ESIpos）：m／z＝713［M＋H］^＋
中間体137
エチル7−［3−（ブロモメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

テトラブロモメタン（757mg、2．28mmol）を、エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（740mg、1．04mmol）およびトリフェニルホスフィン（653mg、2．49mmol）のジクロロメタン（19ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．81分；MS（ESIpos）：m／z＝775［M＋H］^＋
中間体138
エチル7−［3−（ブロモメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

塩化水素（19ml、ジオキサン中4．0M、77mmol）を、エチル7−［3−（ブロモメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．50g、純度54％、1．04mmol）のエタノール（17ml）中溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮すると、標記化合物（1．50g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体139
（rac）−エチル10−（2−メトキシエチル）−7，11−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ブロモメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（1．50g、粗生成物）および炭酸セシウム（1．70g、5．21mmol）のDMF（100ml）中混合物を65℃で20時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル1：1勾配〜酢酸エチル／エタノール4：1）、引き続いて分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％TFA（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分35％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分70〜90％B（70mL／分）、DADスキャン：210〜400nm］によって精製すると、標記化合物（79．0mg、収率13％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．75分；MS（ESIpos）：m／z＝595［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．155（0．74），1．173（1．60），1．190（0．84），1．259（2．81），1．277（6．36），1．295（2．88），1．852（7．08），1．988（3．02），2．013（9．29），2．075（1．51），2．176（0．56），2．193（0．84），2．209（0．56），2．318（0．42），2．323（0．95），2．327（1．37），2．332（0．95），2．337（0．39），2．443（0．53），2．518（5．09），2．523（3．69），2．660（0．44），2．665（1．00），2．669（1．39），2．673（0．95），2．679（0．42），3．151（0．70），3．184（1．23），3．238（1．79），3．245（16．00），3．270（1．02），3．347（0．95），3．656（0．39），3．668（0．53），3．682（1．04），3．695（0．56），3．705（1．07），3．718（0．63），4．017（0．63），4．035（0．60），4．178（0．70），4．189（1．07），4．196（1．28），4．203（1．60），4．217（2．16），4．223（1．49），4．232（1．28），4．241（1．18），4．249（1．16），4．259（0．49），4．267（1．02），4．277（0．44），4．294（0．44），6．805（1．04），6．808（1．04），6．822（1．25），6．826（1．18），6．874（0．98），6．891（1．07），6．969（1．04），6．986（1．07），6．988（1．23），7．006（0．93），7．364（0．79），7．385（1．39），7．404（1．16），7．447（1．39），7．468（0．84），7．509（0．91），7．516（1．23），7．525（2．02），7．533（1．42），7．540（0．98），7．680（1．07），7．682（1．04），7．700（1．00），7．703（0．93），7．860（0．84），7．869（0．44），7．878（0．58），7．883（0．70），8．216（0．72），8．223（0．58），8．240（0．67）．
中間体140
エチル7−｛3−（ヒドロキシメチル）−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、128mg、163μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、2．65g、5．32mmol）、｛4−ブロモ−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−イル｝メタノール（中間体99参照、1．47g、4．83mmol）、リン酸カリウム水溶液（19ml、0．50M、9．7mmol）およびTHF（59ml）の脱気混合物に添加し、混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール9：1）によって精製すると、標記化合物（2．86g、純度95％、収率86％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．40分；MS（ESIpos）：m／z＝597［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝11．34（s，1H），8．27−8．21（m，1H），7．91−7．83（m，1H），7．71−7．64（m，1H），7．56−7．37（m，4H），7．14−7．04（m，2H），6．92（d，1H），5．76（t，1H），4．30−4．16（m，8H），3．62−3．54（m，4H），3．39−3．35（m，2H），2．73（t，2H），2．48−2．43（m，4H），2．27−2．15（m，5H），1．27（t，3H）．
中間体141
（rac）−エチル（11E／Z）−3−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−｛3−（ヒドロキシメチル）−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．27g、2．13mmol）、炭酸セシウム（3．47g、10．6mmol）および（E）−1，4−ジブロモブタ−2−エン（455mg、2．13mmol）のDMF（40ml）中混合物を室温で20時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（25g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン〜酢酸エチル〜酢酸エチル／エタノール9：1勾配）によって精製すると、標記化合物（827mg、収率60％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．65分；MS（ESIpos）：m／z＝649［M＋H］^＋
中間体142
（rac）−エチル3−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

オートクレーブに、（rac）−エチル（11E／Z）−3−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（827mg、1．27mmol）、エタノール（22ml）、THF（4．5ml）およびパラジウム10％炭（136mg、127μmol）を装入し、混合物を21bar水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（757mg、純度90％、収率82％）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．57分；MS（ESIpos）：m／z＝651［M＋H］^＋
中間体143
（rac）−エチル（11Z）−2−（2−メトキシエチル）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体135参照、900mg、1．66mmol）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（170μl、1．7mmol）、炭酸セシウム（2．71g、8．31mmol）およびヨウ化ナトリウム（498mg、3．32mmol）の1，2−ジメトキシエタン（56ml）中混合物を室温で20時間、引き続いて60℃で5時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（25g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（490mg、純度92％、収率46％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．67分；MS（ESIpos）：m／z＝594［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝8．26−8．19（m，1H），7．90−7．84（m，1H），7．77（dd，1H），7．56−7．36（m，4H），7．13−7．06（m，1H），6．94−6．88（m，2H），5．29（td，1H），5．11（td，1H），4．90−4．81（m，1H），4．76−4．65（m，1H），4．41−4．21（m，8H），3．78−3．67（m，3H），3．63−3．55（m，1H），3．43−3．34（m，1H），3．32−3．27（m，1H），3．26（s，3H），2．29−2．18（m，2H），1．88−1．81（m，3H），1．28（t，3H）
中間体144
（rac）−エチル2−（2−メトキシエチル）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

オートクレーブに、（rac）−エチル（11Z）−2−（2−メトキシエチル）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（400mg、674μmol）、エタノール（12ml）、THF（2．4ml）およびパラジウム10％炭（71．7mg、純度10％、67．4μmol）を装入し、混合物を21bar水素雰囲気下、室温で22時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（400mg、収率90％）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．68分；MS（ESIpos）：m／z＝596［M＋H］^＋
中間体145
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−｛3−（ヒドロキシメチル）−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−｛3−（ヒドロキシメチル）−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体140参照、1．43g、2．40mmol）、炭酸セシウム（3．90g、12．0mmol）およびtert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1参照、665mg、2．64mmol）のDMF（30ml）中混合物を室温で2日間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．38g、純度82％、収率61％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．68分；MS（ESIpos）：m／z＝768［M＋H］^＋
中間体146
エチル7−｛3−（ブロモメチル）−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

テトラブロモメタン（1．31g、3．95mmol）を、エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−｛3−（ヒドロキシメチル）−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．38g、1．80mmol）およびトリフェニルホスフィン（1．13g、4．31mmol）のジクロロメタン（33ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．81分；MS（ESIpos）：m／z＝830［M＋H］^＋
中間体147
エチル7−｛3−（ブロモメチル）−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

塩化水素（33ml、ジオキサン中4．0M、130mmol）を、エチル7−｛3−（ブロモメチル）−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（3．87g）のエタノール（30ml）中溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮すると、標記化合物（3．90g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体148
（rac）−エチル7，11−ジメチル−10−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−｛3−（ブロモメチル）−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（3．90g）および炭酸セシウム（2．93g、8．98mmol）のDMF（180ml）中混合物を65℃で20時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル1：1〜酢酸エチル〜酢酸エチル／エタノール4：1勾配）、引き続いて分取HPLC［装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：XBrigde C18 5μ 150x30mm；溶離液B：水＋0．2体積％アンモニア（32％）；溶離液C：アセトニトリル；勾配：3〜10分75〜95％C、10．1〜12分100％C；流量50．0ml／分；UV254nm］によって精製すると、標記化合物（330mg、純度93％、収率26％）が得られた。
LC−MS（方法4）：R_t＝1．72分；MS（ESIpos）：m／z＝650［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝8．25−8．21（m，1H），7．89−7．84（m，1H），7．69（dd，1H），7．56−7．36（m，4H），6．99（dd，1H），6．88（d，1H），6．81（dd，1H），4．50−4．42（m，1H），4．32−4．10（m，6H），3．86（br dd，1H），3．53（t，4H），3．27−3．19（m，3H），3．19−3．12（m，1H），2．77−2．61（m，2H），2．45−2．35（m，4H），2．24−2．15（m，2H），2．08−1．99（m，4H），1．85（s，3H），1．64−1．40（m，2H），1．28（t，3H）
中間体149
エチル7−｛5−（ヒドロキシメチル）−3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、34．9mg、44．3μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、722mg、1．45mmol）、｛4−ブロモ−3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール（中間体101参照、400mg、1．31mmol）、リン酸カリウム水溶液（5．3ml、0．50M、2．6mmol）およびTHF（16ml）の脱気混合物に添加し、混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン〜酢酸エチル〜酢酸エチル／エタノール1：1勾配）によって精製すると、標記化合物（709mg、収率79％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．37分；MS（ESIneg）：m／z＝565［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．066（0．44），1．255（4．90），1．263（0．52），1．273（10．97），1．290（4．99），2．099（16．00），2．217（0．92），2．235（1．26），2．253（0．96），2．322（0．76），2．327（1．05），2．332（0．78），2．518（4．25），2．523（2．92），2．660（0．42），2．664（0．78），2．669（1．07），2．673（0．76），2．749（1．35），2．766（2．99），2．782（1．42），3．361（1．88），3．378（1．11），3．597（3．05），3．608（4．53），3．620（3．01），4．200（1．44），4．216（2．83），4．230（1．44），4．239（1．63），4．256（4．62），4．274（4．88），4．292（2．55），4．296（2．55），4．312（1．31），5．759（0．52），6．246（0．74），6．906（1．70），6．923（1．83），7．077（1．27），7．095（2．20），7．115（2．01），7．145（2．27），7．148（2．49），7．163（1．37），7．166（1．22），7．373（1．39），7．393（2．49），7．412（2．14），7．449（2．51），7．470（1．39），7．481（0．52），7．485（0．63），7．498（1．57），7．502（1．35），7．511（1．68），7．516（2．92），7．522（1．68），7．530（1．46），7．535（1．63），7．547（0．70），7．551（0．48），7．674（1．70），7．676（1．74），7．693（1．66），7．696（1．53），7．859（1．46），7．865（0．87），7．877（1．63），7．882（1．24），8．212（1．31），8．217（1．31），8．234（1．22），8．236（1．27），10．943（1．22）．
中間体150
（rac）−エチル（11Z）−3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−｛5−（ヒドロキシメチル）−3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（602mg、1．01mmol）を出発材料として使用して、（rac）−エチル（11Z）−2−（2−メトキシエチル）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレートの合成と同様に標記化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン〜酢酸エチル〜酢酸エチル／エタノール4：1勾配）によって精製すると、標記化合物（307mg、純度70％、収率47％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．69分；MS（ESIpos）：m／z＝649［M＋H］^＋
中間体151
（rac）−エチル3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

オートクレーブに、（rac）−エチル（11Z）−3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（307mg、473μmol）、エタノール（8．3ml）、THF（1．7ml）およびパラジウム10％炭（50．3mg、純度10％、47．3μmol）を装入し、混合物を21bar水素雰囲気下、室温で22時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（287mg）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．69分；MS（ESIpos）：m／z＝651［M＋H］^＋
中間体152
エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、30．1mg、38．3μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、625mg、1．25mmol）、［4−ブロモ−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール（中間体104参照、380mg、1．14mmol）、リン酸カリウム水溶液（4．5ml、0．50M、2．3mmol）およびTHF（14ml）の脱気混合物に添加し、混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（25g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール9：1）によって精製すると、標記化合物（693mg、収率83％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．56分；MS（ESIpos）：m／z＝627［M＋H］^＋
中間体153
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル）］1H−インドール−2−カルボキシレート（690mg、1．10mmol）、炭酸セシウム（1．79g、5．50mmol）およびtert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1参照、305mg、1．21mmol）のDMF（14ml）中混合物を室温で2日間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（650mg、純度90％、収率67％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．67分；MS（ESInegs）：m／z＝796．5［M−H］⁻
中間体154
エチル7−［3−（ブロモメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

テトラブロモメタン（535mg、1．61mmol）を、エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（650mg、純度90％、733μmol）およびトリフェニルホスフィン（461mg、1．76mmol）のジクロロメタン（13ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮すると、標記化合物（1．15g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．83分；MS（ESIpos）：m／z＝860［M＋H］^＋
中間体155
エチル7−［3−（ブロモメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

塩化水素（14ml、ジオキサン中4．0M、54mmol）を、エチル7−［3−（ブロモメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．15g）のエタノール（12ml）中溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮すると、標記化合物（1．62g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体156
（rac）−エチル10−（2−メトキシエチル）−7−メチル−11−（モルホリン−4−イルメチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ブロモメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（1．62g）および炭酸セシウム（1．21g、3．71mmol）のDMF（74ml）中混合物を65℃で20時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル1：1〜酢酸エチル〜酢酸エチル／エタノール4：1勾配）、引き続いて分取HPLC［装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：XBrigde C18 5μ 150x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）；溶離液C：アセトニトリル；勾配：3〜10分59〜79％C、10．1〜12分100％C；流量50．0ml／分；UV254nm］によって精製すると、標記化合物（68．0mg、収率13％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．76分；MS（ESIpos）：m／z＝680［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．260（2．77），1．277（5．99），1．295（2．82），1．854（7．37），2．031（0．44），2．198（2．31），2．331（0．48），2．416（0．53），2．452（0．51），2．518（2．69），2．522（1．81），2．673（0．47），3．166（0．88），3．183（0．91），3．199（1．34），3．216（1．33），3．245（0．41），3．274（16．00），3．300（1．77），3．309（1．43），3．357（0．53），3．464（1．96），3．474（1．91），3．723（0．57），3．738（1．44），3．754（1．73），3．768（0．84），3．779（0．60），4．164（0．56），4．179（1．13），4．186（1．11），4．194（1．10），4．203（0．78），4．212（0．68），4．221（1．08），4．232（0．50），4．239（1．10），4．251（1．09），4．257（0．43），4．269（1．01），4．277（0．46），4．295（0．43），4．387（1．03），4．402（1．96），4．417（0．92），6．815（1．05），6．818（1．05），6．833（1．29），6．836（1．22），6．857（1．14），6．875（1．22），6．968（1．05），6．988（1．26），7．006（0．84），7．358（0．80），7．379（1．52），7．398（1．13），7．445（1．59），7．466（0．93），7．513（1．08），7．517（1．72），7．527（1．88），7．536（1．68），7．541（1．09），7．695（1．11），7．697（1．13），7．714（1．06），7．717（1．00），7．860（0．92），7．871（0．52），7．875（0．58），7．877（0．59），7．883（0．76），8．234（0．80），8．242（0．57），8．258（0．74）．
中間体157
（rac）−エチル10，11−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，10−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体12参照、700mg、1．41mmol）、1，3−ジヨードプロパン（160μl、1．4mmol）および炭酸セシウム（2．29g、7．03mmol）のDMF（22ml）中混合物を室温で20時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（120mg、収率16％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．68分；MS（ESIpos）：m／z＝538［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝8．26−8．20（m，1H），7．90−7．86（m，1H），7．75（d，1H），7．55−7．45（m，3H），7．42−7．38（m，1H），7．08−7．03（m，1H），6．94−6．88（m，2H），4．55−4．46（m，1H），4．30−4．19（m，5H），4．05−3．93（m，2H），3．81（s，3H），3．50−3．42（m，1H），3．31−3．22（m，1H），3．08−3．03（m，1H），2．26−2．16（m，2H），2．01（s，3H），1．76−1．40（m，2H），1．27（t，3H）
中間体158
（rac）−エチル（11Z）−2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体12参照、661mg、1．33mmol）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（140μl、1．3mmol）、炭酸セシウム（2．16g、6．64mmol）およびヨウ化ナトリウム（398mg、2．66mmol）のビス（2−メトキシエチル）エーテル（46ml）中混合物を室温で20時間、引き続いて70℃で6時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物（281mg、収率37％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．65分；MS（ESIpos）：m／z＝550［M＋H］^＋
1H−NMR（600 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝8．26−8．22（m，1H），7．89−7．85（m，1H），7．77（dd，1H），7．55−7．37（m，4H），7．11−7．07（m，1H），6．93（d，1H），6．88（dd，1H），5．30（td，1H），5．14（td，1H），4．89（br d，1H），4．79（dd，1H），4．37（d，1H），4．35−4．23（m，5H），3．84（s，3H），3．76（t，1H），3．62−3．57（m，1H），3．40−3．36（m，1H），3．33−3．27（m，1H），2．55−2．52（m，1H），2．29−2．22（m，2H），1．85（s，3H），1．29（t，3H）
中間体159
エチル1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体12参照、1．50g、3．01mmol）を出発材料として使用して、エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−（2−メトキシエチル）−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレートの合成と同様に標記化合物（1．88g、収率91％）を調製した。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．69分；MS（ESIpos）：m／z＝683［M＋H］^＋
中間体160
エチル7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

テトラブロモメタン（2．01g、6．06mmol）を、エチル1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．88g、2．75mmol）およびトリフェニルホスフィン（1．73g、6．61mmol）のジクロロメタン（40ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（0．55g、収率27％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．82分；MS（ESIpos）：m／z＝745［M＋H］^＋
中間体161
エチル7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［4−（メチルアミノ）ブチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

塩化水素（6．8ml、ジオキサン中4．0M、27mmol）を、エチル7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（550mg、737μmol）のエタノール（12ml）中溶液に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。追加の塩化水素（3．4ml、ジオキサン中4．0M、14mmol）を加添し、混合物をさらに2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮すると、標記化合物（700mg）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体162
（rac）−エチル2，3，14−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［4−（メチルアミノ）ブチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（700mg）および炭酸セシウム（836mg、2．57mmol）のDMF（16ml）中混合物を65℃で16時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（28g Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ヘキサン／酢酸エチル0％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（290mg、収率100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．47分；MS（ESIpos）：m／z＝565［M＋H］^＋
中間体163
エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、136mg、173μmol）を、エチル6−メチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体19参照、2．63g、5．12mmol）、（4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（中間体11参照、1．10g、5．38mmol）、リン酸カリウム水溶液（20ml、0．50M、10mmol）およびTHF（62ml）の脱気混合物に添加し、混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、最後に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、20→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．95g、収率71％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．55分；MS（ESIpos）：m／z＝512［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝10．32（s，1H），8．28−8．23（m，1H），7．90−7．85（m，1H），7．58−7．38（m，5H），6．99（d，1H），6．92（d，1H），5．06（s，1H），4．30−4．18（m，5H），4．06−3．97（m，1H），3．80（s，3H），3．32−3．27（m，2H），2．26−2．16（m，2H），2．12（s，3H），1．94（s，3H），1．25（t，3H）．
中間体164
（rac）−エチル（11Z）−2，3，4−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．07g、2．09mmol）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（220μl、2．1mmol）、炭酸セシウム（3．41g、10．5mmol）およびヨウ化ナトリウム（313mg、2．09mmol）の1，2−ジメトキシエタン（70ml）中混合物を室温で20時間、引き続いて65℃で5時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（693mg、収率56％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．68分；MS（ESIpos）：m／z＝564［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．154（0．81），1．172（1．68），1．190（0．86），1．259（4．91），1．277（10．96），1．295（5．01），1．768（16．00），1．900（12．77），1．987（3．08），2．074（1．32），2．205（2．35），2．224（1．23），2．242（0．86），2．332（0．58），2．518（3．14），2．522（2．15），2．673（0．59），3．234（0．98），3．242（0．45），3．257（0．62），3．275（0．95），3．296（0．92），3．316（1．41），3．349（0．57），3．568（0．57），3．582（0．69），3．599（0．86），3．612（0．76），3．725（1．54），3．759（0．88），3．788（1．26），3．818（0．65），3．860（15．50），4．017（0．69），4．034（0．69），4．100（1．94），4．133（2．21），4．207（1．15），4．219（1．51），4．225（1．73），4．235（4．23），4．252（2．74），4．261（0．79），4．270（0．62），4．278（1．85），4．285（0．55），4．296（1．73），4．305（0．92），4．314（0．48），4．323（0．91），4．392（2．26），4．424（1．92），4．602（0．52），4．629（0．65），4．641（0．78），4．668（0．85），4．826（0．95），4．865（0．69），4．952（0．51），4．959（0．54），4．979（0．96），4．986（0．91），5．006（0．55），5．012（0．48），5．229（0．64），5．241（0．61），6．917（1．71），6．934（1．87），7．046（2．38），7．067（2．62），7．379（1．34），7．399（2．52），7．418（2．12），7．456（2．62），7．476（1．41），7．487（0．47），7．492（0．62），7．504（1．56），7．509（1．37），7．515（1．60），7．522（3．41），7．528（1．67），7．535（1．51），7．539（1．71），7．552（0．66），7．556（0．44），7．644（2．79），7．664（2．50），7．864（1．50），7．871（0．85），7．882（1．56），7．887（1．27），8．212（1．33），8．217（1．24），8．230（0．72），8．234（1．20），8．236（1．26）．
中間体165
（rac）−エチル2，3，4−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

オートクレーブに、（rac）−エチル（11Z）−2，3，4−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（570mg、1．01mmol）、エタノール（18ml）、THF（3．6ml）およびパラジウム10％炭（108mg、純度10％、101μmol）を装入し、混合物を21bar水素雰囲気下、室温で22時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（550mg、収率87％）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
LC−MS（方法2）R_t＝1．70分；MS（ESIpos）m／z＝566［M＋H］^＋
中間体166
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体163参照、850mg、1．66mmol）、炭酸セシウム（2．71g、8．31mmol）およびtert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1参照、461mg、1．83mmol）のDMF（21ml）中混合物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．01g、収率84％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．72分；MS（ESIpos）m／z＝683［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．144（0．55），1．256（3．84），1．274（8．32），1．292（5．83），1．305（3．99），1．367（2．64），1．470（0．45），1．962（8．52），1．988（0．50），2．012（7．88），2．175（0．95），2．196（1．30），2．206（6．83），2．518（16．00），2．523（10．92），2．605（1．89），3．159（0．65），3．172（0．65），3．235（3．94），3．261（1．69），3．278（1．15），3．419（0．55），3．432（0．65），3．487（0．65），3．500（0．50），3．726（6．08），3．821（2．34），4．040（1．40），4．054（1．20），4．070（1．64），4．084（1．60），4．110（0．75），4．215（1．40），4．229（2．89），4．241（3．54），4．258（2．74），4．276（0．90），4．285（1．69），4．299（1．64），4．669（0．90），4．947（0．75），6．919（1．64），6．938（1．79），7．013（1．50），7．034（1．60），7．379（1．15），7．400（2．34），7．419（1．84），7．457（2．49），7．478（1．35），7．501（0．45），7．513（1．50），7．517（2．49），7．528（2．89），7．536（2．64），7．542（1．69），7．554（0．50），7．610（2．19），7．631（1．99），7．865（1．40），7．883（0．90），7．889（1．20），8．227（1．20），8．235（0．85），8．251（1．15）．
中間体167
エチル7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−6−メチル−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

テトラブロモメタン（1．02g、3．08mmol）を、エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（957mg、1．40mmol）およびトリフェニルホスフィン（882mg、3．36mmol）のジクロロメタン（26ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し（2．87g）、さらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法2）R_t＝1．84分；MS（ESIpos）m／z＝745［M＋H］^＋
中間体168
エチル7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

塩化水素（26ml、ジオキサン中4．0M、100mmol）を、エチル7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．86g）のエタノール（23ml）中溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮すると、標記化合物（2．70g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体169
（rac）−エチル7，10，11，12−テトラメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸ギ酸塩

エチル7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（1．93g）および炭酸セシウム（2．28g、7．00mmol）のDMF（110ml）中混合物を65℃で8時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル1：1〜酢酸エチル〜酢酸エチル／エタノール4：1勾配）、引き続いて分取HPLCによって精製すると、標記化合物（155mg、収率18％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．75分；MS（ESIpos）：m／z＝565［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝8．26−8．21（m，1H），8．16（s，1H），7．88（s，1H），7．87−7．86（m，1H），7．60−7．36（m，5H），6．97（d，1H），6．89（d，1H），4．47（br dd，1H），4．30−4．14（m，4H），3．79（s，3H），3．78−3．71（m，1H），3．29−3．15（m，2H），3．07（d，1H），2．47−2．35（m，2H），2．18（quin，2H），2．00−1．88（m，10H），1．60−1．49（m，1H），1．36−1．30（m，1H），1．27（t，3H）
中間体170
エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−5−メチル−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、93．4mg、119μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、1．76g、3．52mmol）、［4−ブロモ−5−メチル−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール（中間体123参照、1．01g、3．70mmol）、リン酸カリウム水溶液（14ml、0．50M、7．0mmol）およびTHF（43ml）の脱気混合物に添加し、混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→50％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（2．08g、計算された収率103％）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．59分；MS（ESIpos）m／z＝566［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．066（7．77），1．257（5．28），1．275（11．70），1．293（5．43），2．205（15．02），2．232（1．66），2．251（1．21），2．272（1．51），2．331（3．17），2．518（16．00），2．523（10．72），2．673（3．09），3．358（2．42），3．376（1．43），3．938（1．21），4．205（1．74），4．219（3．55），4．229（2．34），4．246（4．98），4．265（5．28），4．282（3．70），4．332（0．53），4．346（0．53），5．107（1．06），5．131（2．11），5．154（1．96），5．177（0．60），5．732（1．58），6．911（2．11），6．929（2．26），7．072（0．68），7．091（1．74），7．109（1．58），7．124（2．04），7．141（0．83），7．375（1．36），7．396（2．87），7．415（2．26），7．452（3．09），7．472（1．66），7．490（0．68），7．502（1．66），7．507（1．58），7．512（1．74），7．520（3．70），7．526（1．89），7．532（1．66），7．536（1．81），7．549（0．68），7．690（1．66），7．708（1．51），7．861（1．74），7．869（0．98），7．879（1．66），7．885（1．43），8．224（1．51），8．229（1．51），8．248（1．43），11．294（1．06）．
中間体171
（rac）−エチル（11Z）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2−（2，2，2−トリフルオロエチル）−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−5−メチル−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．02g、1．81mmol）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（228μl、2．2mmol）、ヨウ化ナトリウム（543mg、3．62mmol）および炭酸セシウム（2．95g、9．05mmol）のアセトニトリル（31ml）中混合物を室温で18時間、引き続いて60℃で7時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（759mg、収率64％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．71分；MS（ESIpos）：m／z＝618［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝8．24−8．20（m，1H），7．90−7．85（m，1H），7．79（dd，1H），7．56−7．38（m，4H），7．14−7．09（m，1H），6．95−6．91（m，2H），5．35−5．12（m，4H），4．88（br d，1H），4．64（dd，1H），4．43−4．21（m，6H），3．72（t，1H），3．61（dd，1H），3．41−3．35（m，1H），3．32−3．26（m，1H），2．29−2．18（m，2H），1．90（s，3H），1．28（t，3H）
中間体172
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−メチル−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、121mg、154μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、2．28g、4．57mmol）、［4−ブロモ−3−メチル−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール（中間体124参照、1．31g、4．79mmol）、リン酸カリウム水溶液（18ml、0．50M、9．1mmol）およびTHF（56ml）の脱気混合物に添加し、混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、20％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（2．10g、収率77％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．63分；MS（ESIpos）：m／z＝566［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．066（8．26），1．154（0．47），1．172（0．90），1．190（0．45），1．258（4．76），1．276（10．47），1．294（4．83），1．988（1．60），2．081（16．00），2．216（0．97），2．232（1．29），2．251（0．99），2．518（3．54），2．523（2．37），3．357（2．01），3．374（1．17），3．939（1．29），4．204（1．38），4．219（2．84），4．234（1．49），4．239（1．78），4．257（4．20），4．274（4．11），4．292（1．29），4．364（1．11），5．100（0．70），5．123（1．94），5．145（1．83），5．168（0．56），5．788（0．88），6．910（1．69），6．927（1．90），7．081（1．22），7．099（2．14），7．119（1．92），7．156（2．23），7．158（2．39），7．174（1．42），7．176（1．24），7．375（1．29），7．395（2．46），7．414（2．03），7．452（2．55），7．472（1．38），7．491（0．54），7．504（1．47），7．507（1．31），7．513（1．56），7．521（3．29），7．528（1．62），7．533（1．44），7．537（1．60），7．550（0．63），7．703（1．74），7．705（1．74），7．723（1．67），7．726（1．58），7．861（1．44），7．869（0．79），7．879（1．40），7．884（1．22），8．221（1．26），8．227（1．22），8．246（1．20），10．950（0．99）．
中間体173
（rac）−エチル（11Z）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−メチル−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（980mg、1．73mmol）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（220μl、2．1mmol）、ヨウ化ナトリウム（519mg、3．47mmol）および炭酸セシウム（2．82g、8．66mmol）のアセトニトリル（29ml）中混合物を室温で17時間、引き続いて65℃で6．5時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→50％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（678mg、収率63％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．78分；MS（ESIpos）：m／z＝618［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝8．20（dd，1H），7．89−7．80（m，2H），7．55−7．38（m，4H），7．15−7．10（m，1H），6．93（d，1H），6．87（dd，1H），5．22−4．91（m，5H），4．70（d，1H），4．61（dd，1H），4．36−4．21（m，5H），3．78（dd，1H），3．55（t，1H），3．42−3．35（m，1H），3．31−3．26（m，1H），2．30−2．21（m，2H），1．76（s，3H），1．29（t，3H）
中間体174
（rac）−エチル3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

オートクレーブに、（rac）−エチル（11Z）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（580mg、939μmol）、エタノール（19ml）、THF（3．8ml）およびパラジウム10％炭（99．9mg、純度10％、93．9μmol）を装入し、混合物を25bar水素雰囲気下、室温で22時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物560mg（収率96％）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．77分；MS（ESIpos）：m／z＝620［M＋H］^＋
中間体175
エチル7−［1−シクロプロピル−3−（ヒドロキシメチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、201mg、255μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、3．64g、7．29mmol）、（4−ブロモ−1−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（中間体127参照、1．77g、7．66mmol）、リン酸カリウム水溶液（29ml、0．50M、15mmol）およびTHF（89ml）の脱気混合物に添加し、混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（3．26g、収率84％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．59分；MS（ESIpos）：m／z＝524［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．987（0．48），0．991（0．50），1．001（0．40），1．007（0．61），1．021（1．59），1．026（2．03），1．039（2．01），1．044（1．81），1．056（0．84），1．117（0．88），1．127（2．60），1．135（2．46），1．142（1．45），1．146（1．21），1．154（2．35），1．172（4．20），1．190（2．15），1．255（4．65），1．273（10．40），1．291（4．77），1．988（7．79），2．213（1．01），2．233（1．51），2．247（16．00），2．285（2．35），2．518（1．06），2．523（0．72），3．355（1．87），3．372（1．16），3．530（0．76），3．539（1．04），3．549（1．43），3．557（0．93），3．566（0．70），3．999（0．61），4．017（1．78），4．035（1．73），4．053（0．59），4．198（1．47），4．213（3．11），4．224（2．49），4．228（2．26），4．241（6．92），4．259（4．65），4．276（1．97），4．290（0．78），5．682（1．54），6．906（1．77），6．924（1．90），7．060（1．06），7．079（2．52），7．098（2．46），7．107（2．53），7．111（2．79），7．125（1．15），7．129（0．80），7．372（1．28），7．393（2．49），7．412（2．03），7．450（2．58），7．471（1．41），7．491（0．56），7．504（1．50），7．509（1．36），7．513（1．61），7．521（3．27），7．528（1．69），7．533（1．47），7．537（1．60），7．550（0．60），7．659（1．64），7．662（1．59），7．678（1．56），7．682（1．41），7．860（1．48），7．868（0．78），7．878（1．36），7．883（1．24），8．230（1．27），8．237（1．22），8．248（0．64），8．255（1．20），11．329（1．78）．
中間体176
（rac）−エチル（11Z）−2−シクロプロピル−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［1−シクロプロピル−3−（ヒドロキシメチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（524mg、1．00mmol）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（132μl、1．3mmol）、ヨウ化ナトリウム（300mg、2．00mmol）および炭酸セシウム（1．63g、5．00mmol）のアセトニトリル（12ml）中混合物を室温で20時間、引き続いて60℃で6時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物（373mg、収率64％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．72分；MS（ESIpos）：m／z＝576［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝8．26−8．20（m，1H），7．90−7．85（m，1H），7．77（dd，1H），7．56−7．38（m，4H），7．09（t，1H），6．95−6．87（m，2H），5．30（td，1H），5．14（td，1H），4．93−4．85（m，1H），4．79−4．67（m，1H），4．37−4．17（m，6H），3．74−3．55（m，3H），3．42−3．35（m，1H），3．31−3．25（m，1H），2．28−2．19（m，2H），1．93（s，3H），1．29（t，3H），1．24−1．19（m，1H），1．11−．94（m，4H）
中間体177
（rac）−エチル2−シクロプロピル−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

オートクレーブに、（rac）−エチル（11Z）−2−シクロプロピル−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（370mg、643μmol）、エタノール（11ml）、THF（2．3ml）およびパラジウム10％炭（68．4mg、純度10％、64．3μmol）を装入し、混合物を22bar水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（349mg）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．74分；MS（ESIpos）：m／z＝578［M＋H］^＋
中間体178
エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−5−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、114mg、145μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、2．14g、4．29mmol）、［4−ブロモ−5−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール（中間体109参照、1．06g、4．51mmol）、リン酸カリウム水溶液（17ml、0．50M、8．6mmol）およびTHF（52ml）の脱気混合物に添加し、混合物を45℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（55g Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→15％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．60g、収率71％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．55分；MS（ESIpos）：m／z＝528［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．153（1．43），1．171（3．05），1．189（1．55），1．256（4．77），1．274（10．78），1．291（4．92），1．987（5．03），2．220（0．96），2．237（1．28），2．256（0．98），2．518（0．52），3．244（1．73），3．338（11．72），3．346（1．38），3．366（1．81），3．383（1．13），3．708（0．90），3．894（16．00），3．999（0．41），4．016（1．23），4．034（1．20），4．200（1．38），4．215（2．86），4．231（1．41），4．239（1．44），4．257（4．17），4．276（6．66），4．278（7．41），4．293（3．21），4．406（0．48），5．568（0．66），5．579（1．64），5．590（0．64），5．759（0．46），6．900（1．71），6．917（1．85），7．094（1．40），7．112（2．18），7．132（1．89），7．199（2．18），7．202（2．33），7．217（1．61），7．220（1．49），7．368（1．26），7．389（2．47），7．408（2．02），7．446（2．52），7．467（1．40），7．473（0．57），7．477（0．66），7．490（1．44），7．494（1．28），7．506（1．68），7．509（1．99），7．512（2．16），7．514（1．76），7．526（1．35），7．530（1．54），7．543（0．68），7．547（0．49），7．705（1．79），7．724（1．65），7．856（1．49），7．861（0．94），7．875（1．63），7．879（1．26），8．204（1．29），8．208（1．36），8．224（0．98），8．226（1．25），8．228（1．24），11．065（2．39）．
中間体179
（rac）−エチル（11Z）−3−（メトキシメチル）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−5−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（800mg、1．52mmol）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（190μl、1．8mmol）、ヨウ化ナトリウム（455mg、3．03mmol）および炭酸セシウム（2．47g、7．58mmol）のアセトニトリル（23ml）中混合物を室温で4時間、引き続いて60℃で16時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（28g Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→50％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（380mg、収率43％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．66分；MS（ESIpos）：m／z＝580［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝8．25−8．20（m，1H），7．90−7．85（m，1H），7．79（dd，1H），7．56−7．37（m，4H），7．11−7．06（m，1H），6．94−6．88（m，2H），5．30（td，1H），5．16（td，1H），4．86（br d，1H），4．74（dd，1H），4．41（d，1H），4．35−4．20（m，5H），4．07−3．99（m，1H），3．97−3．87（m，4H），3．79−3．72（m，1H），3．66−3．60（m，1H），3．40−3．34（m，1H），3．31−3．26（m，1H），3．00（s，3H），2．28−2．20（m，2H），1．28（t，3H）
中間体180
（rac）−エチル3−（メトキシメチル）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

オートクレーブに、（rac）−エチル（11Z）−3−（メトキシメチル）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（380mg、656μmol）、エタノール（11ml）、THF（2．3ml）およびパラジウム10％炭（69．7mg、純度10％、65．6μmol）を装入し、混合物を26bar水素雰囲気下、室温で22時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（370mg）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．69分；MS（ESIpos）：m／z＝582［M＋H］^＋
中間体184
エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−5−（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（203mg、257μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、2．83g、5．66mmol）、［4−ブロモ−1−メチル−5−（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール（中間体131参照、1．20g、5．15mmol）、リン酸カリウム水溶液（21ml、0．50M、10mmol）およびTHF（63ml）の脱気混合物に添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。後処理のために、酢酸エチルを添加し、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．45g、収率49％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．63分；MS（ESIneg）：m／z＝524［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．042（3．13），1．059（3．21），1．128（3．37），1．146（3．28），1．154（1．20），1．160（4．39），1．172（1．24），1．177（4．33），1．250（3．97），1．268（8．47），1．286（4．06），1．987（1．56），2．214（0．84），2．230（1．09），2．250（0．84），2．518（0．90），2．729（0．88），2．887（1．10），3．012（0．84），3．030（1．11），3．048（0．76），3．334（16．00），3．346（1．61），3．364（0．96），3．677（4．47），3．869（0．81），4．017（0．80），4．044（0．76），4．058（0．72），4．195（1．02），4．204（1．84），4．219（2．68），4．225（2．27），4．234（1．76），4．243（3．80），4．261（3．53），4．279（1．06），4．292（1．19），4．306（1．22），4．871（0．74），5．199（1．06），5．211（1．89），5．223（1．02），5．759（1．74），5．958（0．99），6．906（1．44），6．923（1．54），7．036（0．89），7．049（2．32），7．054（2．43），7．056（2．68），7．075（2．15），7．093（0．85），7．373（1．05），7．393（2．03），7．412（1．75），7．453（2．11），7．474（1．19），7．512（1．34），7．517（2．28），7．527（2．62），7．536（2．38），7．541（1．46），7．670（1．17），7．674（1．22），7．688（1．08），7．692（1．11），7．863（1．18），7．866（0．88），7．878（0．73），7．880（0．79），7．886（1．00），8．253（1．05），8．260（0．77），8．276（0．97），10．841（2．18）．
中間体185
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−5−（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−5−（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．40g、2．66mmol）、炭酸セシウム（4．34g、13．3mmol）、ヨウ化カリウム（88．4mg、533μmol）およびtert−ブチル（3−クロロプロピル）メチルカルバメート（中間体1参照、830mg、4．00mmol）のDMF（35ml）中混合物を80℃で19時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．26g、収率68％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．76分；MS（ESIpos）：m／z＝697［M＋H］^＋
中間体186
エチル7−［3−（ブロモメチル）−1−メチル−5−（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

テトラブロモメタン（1．32g、3．98mmol）を、エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−5−（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．26g、1．81mmol）およびトリフェニルホスフィン（1．14g、4．34mmol）のジクロロメタン（33ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．88分；MS（ESIpos）：m／z＝759［M＋H］^＋
中間体187
エチル7−［3−（ブロモメチル）−1−メチル−5−（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

塩化水素（52ml、ジオキサン中4．0M、210mmol）を、エチル7−［3−（ブロモメチル）−1−メチル−5−（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（4．26g）のエタノール（47ml）中溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濃縮すると、標記化合物（3．84g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体188
（rac）−エチル7，10−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−（プロパン−2−イル）−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ブロモメチル）−1−メチル−5−（プロパン−2−イル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（3．84g）および炭酸セシウム（4．45g、13．7mmol）のDMF（84ml）中混合物を65℃で2時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）、引き続いてフラッシュクロマトグラフィー（28g Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→25％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（140mg、収率9％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．41分；MS（ESIpos）：m／z＝579［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．864（6．20），0．882（6．28），1．039（6．53），1．057（6．55），1．155（1．75），1．173（3．66），1．190（1．91），1．236（0．41），1．259（0．60），1．275（4．94），1．284（0．93），1．292（10．76），1．310（5．05），1．361（0．44），1．393（0．49），1．544（0．55），1．761（12．59），1．953（0．71），1．988（7．43），2．160（0．44），2．183（1．06），2．200（1．64），2．216（1．12），2．323（1．20），2．327（1．69），2．332（1．20），2．337（0．52），2．359（0．44），2．387（0．74），2．518（6．44），2．523（4．40），2．660（0．55），2．665（1．23），2．669（1．69），2．674（1．17），2．679（0．55），2．687（1．34），2．728（1．34），2．888（1．67），3．013（0．90），3．030（1．26），3．048（0．90），3．100（1．17），3．133（2．35），3．172（2．57），3．204（1．20），3．249（0．52），3．264（0．66），3．282（1．09），3．307（1．04），3．359（0．63），3．819（16．00），3．846（0．66），3．868（0．63），3．879（0．68），3．902（0．66），4．000（0．49），4．017（1．42），4．035（1．37），4．053（0．44），4．164（1．04），4．174（1．86），4．179（1．88），4．188（1．23），4．206（1．15），4．214（0．63），4．223（0．98），4．232（1．75），4．250（1．91），4．272（1．91），4．281（0．41），4．290（1．80），4．299（0．90），4．307（0．57），4．316（0．85），4．519（0．60），4．534（0．63），4．553（0．57），4．568（0．57），5．759（2．48），6．845（1．97），6．852（1．86），6．855（1．97），6．862（2．21），6．869（2．54），6．872（2．29），6．939（2．13），6．957（1．86），6．959（2．24），6．977（1．50），7．354（1．42），7．374（2．62），7．393（2．08），7．445（2．57），7．466（1．56），7．506（0．49），7．520（2．29），7．523（1．77），7．531（2．27），7．538（1．83），7．541（2．29），7．544（2．32），7．554（0．60），7．667（1．91），7．670（2．02），7．687（1．80），7．689（1．69），7．861（1．45），7．865（0．98），7．874（1．39），7．878（0．93），7．884（1．26），8．253（1．31），8．263（1．09），8．277（1．20）．
中間体189
エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、187mg、238μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、3．52g、7．06mmol；Journal of Medicinal Chemistry 2015、58、2180〜2194に従って調製）、［4−ブロモ−1−メチル−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール（中間体106参照、2．15g、7．41mmol）、リン酸カリウム水溶液（28mL、0．50M）およびTHF（86mL）の脱気混合物に添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカフィルタを用いて乾燥させ、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物4．17g（収率100％）が得られた。
LC−MS：m／z＝583．3［M＋H］^＋
中間体190
（rac）−エチル（11Z）−2−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（200mg、343μmol）、炭酸セシウム（559mg、1．72mmol）、アセトニトリル（19．7mL）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（36μL、340μmol）およびヨウ化ナトリウム（51．4mg、343μmol）の混合物を室温で20時間および60℃で6．5時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタン／2−プロパノールで抽出した。有機層をシリコーンフィルタを用いて乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（95．0mg、収率41％）が得られた。
LC−MS：m／z＝635．3［M＋H］^＋
中間体191
（rac）−エチル2−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−2−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（324mg、510μmol）のTHF（1．8mL）およびエタノール（8．9mL）中溶液に、パラジウム炭（54．3mg、10％、51．0μmol）を添加し、混合物を21barの水素雰囲気下、室温で22時間激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮すると、標記化合物（325mg、収率97％）が得られた。
LC−MS：m／z＝637．3［M＋H］^＋
中間体192
（rac）−エチル2−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，13，14，16−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：10，11］［1，4，7］ジオキサアザシクロドデシノ［9，8，7−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−5−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体189参照、750mg、1．29mmol）、炭酸セシウム（2．10g、6．44mmol）、ビス（2−メトキシエチル）エーテル（59mL）、ビス（2−ヨードエチル）エーテル（180μL、1．3mmol）およびヨウ化ナトリウム（193mg、1．29mmol）の混合物を室温で20時間および70℃で6時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタン／2−プロパノールで抽出した。有機層をシリコーンフィルタを用いて乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（SNAPシリカ25g、酢酸エチル：n−ヘキサン）および分取HPLC（方法P1）によって精製すると、標記化合物（30．8mg、収率4％）が得られた。
LC−MS：m／z＝653．4［M＋H］^＋
中間体193
エチル7−［5−シクロプロピル−1−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、106mg、135μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．20g、4．40mmol；Journal of Medicinal Chemistry 2015、58、2180〜2194に従って調製）、（4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（中間体113参照、980mg、4．00mmol）、リン酸カリウム水溶液（16mL、0．50M）およびTHF（49mL）の脱気混合物に添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを用いて乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage、SNAPシリカ50g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（351mg、収率14％）が得られた。
LC−MS：m／z＝538．2［M＋H］^＋。
中間体194
（rac）−エチル（11Z）−3−シクロプロピル−2−エチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［5−シクロプロピル−1−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（350mg、651μmol）、炭酸セシウム（1．06g、3．25mmol）、1，2−ジメトキシエタン（25mL）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（68μL、650μmol）およびヨウ化ナトリウム（97．6mg、651μmol）の混合物を室温で4日間および50℃で5時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタン／2−プロパノールで抽出した。有機層をシリカフィルタを用いて乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（SNAPシリカ25g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（155mg、収率39％）が得られた。
LC−MS：m／z＝590．3［M＋H］^＋
中間体195
（rac）−エチル3−シクロプロピル−2−エチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−3−シクロプロピル−2−エチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9：10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（155mg、263μmol）のTHF（940μL）およびエタノール（4．6mL）中溶液に、パラジウム炭（28．0mg、10％、26．3μmol）を添加し、混合物を20barの水素雰囲気下、室温で22時間激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮すると、標記化合物（138mg、収率89％）が得られた。
LC−MS：m／z＝592．3［M＋H］^＋
中間体196
エチル7−［3−シクロプロピル−1−エチル−5−（ヒドロキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、57．7mg、73．3μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．09g、2．18mmol；Journal of Medicinal Chemistry 2015、58、2180〜2194に従って調製）、（4−ブロモ−3−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（中間体114参照、560mg、2．28mmol）、リン酸カリウム水溶液（8．7mL、0．50M）およびTHF（26mL）の脱気混合物に添加した。混合物を45℃で2．25時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを用いて乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage、SNAPシリカ50g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（988mg、収率84％）が得られた。
LC−MS：m／z＝538．3［M＋H］^＋。
中間体197
（rac）−エチル（11Z）−3−シクロプロピル−1−エチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［3−シクロプロピル−1−エチル−5−（ヒドロキシメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（980mg、1．82mmol）、炭酸セシウム（2．97g、9．11mmol）、ビス（2−メトキシエチル）エーテル（70mL）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（190μL、1．8mmol）およびヨウ化ナトリウム（273mg、1．82mmol）の混合物を室温で20時間および70℃で23時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタン／2−プロパノールで抽出した。有機層をシリコーンフィルタを用いて乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（SNAPシリカ50g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（427mg、収率39％）が得られた。
LC−MS：m／z＝590．3［M＋H］^＋
中間体198
（rac）−エチル3−シクロプロピル−1−エチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−3−シクロプロピル−1−エチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9：10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（427mg、724μmol）のTHF（2．9mL）およびエタノール（15mL）中溶液に、パラジウム炭（77．0mg、10％、72．4μmol）を添加し、混合物を21barの水素雰囲気下、室温で22時間激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮すると、標記化合物（401mg、収率94％）が得られた。
LC−MS：m／z＝592．3［M＋H］^＋
中間体199
エチル7−［5−シクロプロピル−3−（ヒドロキシメチル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、133mg、169μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．69g、3．38mmol；Journal of Medicinal Chemistry 2015、58、2180〜2194に従って調製）、［4−ブロモ−5−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（中間体118参照、930mg、3．38mmol）、リン酸カリウム水溶液（14mL、0．50M）およびTHF（41mL）の脱気混合物に添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機層を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを用いて乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage、SNAP NH₂ 55g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（1．33g、収率69％）が得られた。
LC−MS：m／z＝568．3［M＋H］^＋。
中間体200
（rac）−エチル（11Z）−3−シクロプロピル−2−（2−メトキシエチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［5−シクロプロピル−3−（ヒドロキシメチル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（600mg、1．06mmol）、炭酸セシウム（1．72g、5．29mmol）、ビス（2−メトキシエチル）エーテル（48mL）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（111μL、1．06mmol）およびヨウ化ナトリウム（317mg、2．11mmol）の混合物を室温で一晩および60℃で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタン／2−プロパノールで抽出した。有機層をシリコーンフィルタを用いて乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（SNAP NH₂ 55g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（250mg、収率38％）が得られた。
LC−MS：m／z＝620．2［M＋H］^＋
中間体201
（rac）−エチル3−シクロプロピル−2−（2−メトキシエチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−3−シクロプロピル−2−（2−メトキシエチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（250mg、403μmol）のTHF（1．4mL）およびエタノール（7mL）中溶液に、パラジウム炭（42．9mg、10％、40．3μmol）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温21barで、22時間激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮すると、標記化合物（250mg、収率100％）が得られた。
LC−MS：m／z＝622．3［M＋H］^＋。
中間体202
エチル7−［3−シクロプロピル−5−（ヒドロキシメチル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、110mg、140μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．07g、4．15mmol；Journal of Medicinal Chemistry 2015、58、2180〜2194に従って調製）、［4−ブロモ−3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（中間体120参照、1．20g、4．36mmol）、リン酸カリウム水溶液（17mL、0．50M）およびTHF（51mL）の脱気混合物に添加した。混合物を45℃で3時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを用いて乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage、SNAPシリカ100g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（1．98g、収率82％）が得られた。
LC−MS：m／z＝568．3［M＋H］^＋。
中間体203
（rac）−エチル（11Z）−3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［3−シクロプロピル−5−（ヒドロキシメチル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（900mg、1．59mmol）、炭酸セシウム（2．58g、7．93mmol）、ビス（2−メトキシエチル）エーテル（61mL）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（170μL、1．6mmol）およびヨウ化ナトリウム（238mg、1．59mmol）の混合物を室温で20時間および70℃で28時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタン／2−プロパノールで抽出した。有機層をシリコーンフィルタを用いて乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（SNAPシリカ50g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（263mg、収率26％）が得られた。
LC−MS：m／z＝620．3［M＋H］^＋
中間体204

（rac）−エチル3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレートおよび（rac）−エチル3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（263mg、424μmol）のTHF（1．5mL）およびエタノール（7．4mL）中溶液に、パラジウム炭（45．2mg、10％、42．4μmol）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温21barで、22時間激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、それぞれアトロプ異性体の混合物として標記化合物の混合物を含有する残渣（230mg）をさらに精製することなく使用した。
LC−MS：m／z＝622．3、626．4［M＋H］^＋。
中間体205
エチル7−［3−（ベンジルオキシ）−5−メトキシフェニル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−ブロモ−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体4参照；2．50g、5．53mmol）の1，4−ジオキサン（50mL）中溶液に、［3−（ベンジルオキシ）−5−メトキシフェニル］ボロン酸（2．14g、8．29mmol）、塩化リチウム（469mg、11．1mmol）および炭酸ナトリウム（11mL、水中2．0M、22mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（903mg、1．11mmol；ジクロロメタンとの錯体）を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。冷アセトニトリルを添加した後、混合物を濾過し、濃縮し、Biotage（SNAPシリカ340g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物を得た（3．03g、収率94％）が得られた。
LC−MS：m／z＝586．3［M＋H］^＋。
中間体206
エチル7−（3−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル）−3−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ベンジルオキシ）−5−メトキシフェニル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．00g、1．71mmol）のTHF（35mL）およびエタノール（35mL）中溶液に、パラジウム炭（363mg、10％、341μmol）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で2日間激しく撹拌した。ジクロロメタンを添加し、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をBiotage（SNAPシリカ100g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（501mg、収率59％）が得られた。
LC−MS：m／z＝500［M＋H］^＋。
中間体207
（rac）−エチル12−メトキシ−1−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−10，14−（メテノ）［1，7］オキサアザシクロテトラデシノ［9，8，7−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−（3−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル）−3−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（50．0mg、100μmol）、1，5−ジブロモペンタン（34μL、250μmol）、カリウムtert−ブチレート（28mg、250μmol）およびTHF（5．0mL）の混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取TLC（酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（11．3mg、収率20％）が得られた。
LC−MS：m／z＝568．3［M＋H］^＋。
中間体208
エチル7−（5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル）−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−ブロモ−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体4参照、2．00g、4．42mmol）の1，4−ジオキサン（40mL）中溶液に、（5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル）ボロン酸（1．01g、6．63mmol）、塩化リチウム（375mg、8．84mmol）および炭酸ナトリウム（8．8mL、水中2．0M、17．6mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（722mg、884μmol；ジクロロメタンとの錯体）を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。冷却後、ジクロロメタンを添加し、混合物を濾過し、濃縮し、Biotage（SNAPシリカ100g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（1．7g、収率80％）が得られた。
LC−MS：m／z＝480．2［M＋H］^＋。
中間体209
（rac）−エチル13−メチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，7，8−テトラヒドロ−10，14−（メテノ）［1，4，7］ジオキサアザシクロテトラデシノ［9，8，7−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−（5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル）−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（100mg、209μmol）、ビス（2−ブロモエチル）エーテル（66μL、250μmol）、炭酸セシウム（340mg、1．0mmol）およびN，N−ジメチルアセトアミド（7．0mL）の混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取TLC（酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（40．1mg、収率35％）が得られた。
LC−MS：m／z＝550．2［M＋H］^＋。
中間体210
エチル4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

4−（モルホリン−4−イル）フェノール（2．00g、11．2mmol、CAS6291−23−2）のDMF（35ml）中溶液に、炭酸カリウム（4．41g、31．9mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体6参照；3．46g、10．6mmol）を添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルに分配し、次いで、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を2M水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をメタノールで研和すると、標記化合物（4g）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝424．00分；MS（ESIpos）：m／z＝1［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：1．416（4．00），1．433（8．05），1．452（3．90），3．064（1．27），3．076（1．70），3．087（1．31），3．855（1．39），3．867（1．87），3．877（1．40），4．176（16．00），4．392（1．27），4．410（3．97），4．428（3．68），4．446（1．16），5．016（5．93），6．979（1．81），7．002（1．19）．
中間体211
（4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール

0℃のエチル4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（4．03g、9．50mmol）のTHF（95mL）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液（4．7ml、2．0M、9．5mmol）を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。後処理のために、2M水酸化ナトリウム水溶液（4ml）を添加し、混合物を10分間撹拌した。硫酸ナトリウムを添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗標記化合物（3．54g）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC−MS（方法2）Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝382［M＋H］^＋
中間体212
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照；3．85g、7．72mmol）および（4−ブロモ−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（3．35g、純度80％、7．01mmol）の1，4−ジオキサン（90ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（11ml、2．0M、21mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（1．15g、1．40mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応物を80℃で16時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、celite（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を水および食塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、17％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（3．9g）が得られた。
LC−MS（方法2）Rt＝1．58分；MS（ESIpos）：m／z＝675［M＋H］^＋
中間体213
エチル7−（1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル）−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（675mg、1．00mmol）のTHF（10ml）中溶液に、水素化ナトリウム（100mg、純度60％、2．50mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、臭化アリル（220μl、2．5mmol）のTHF（1ml）中溶液を添加した。混合物を室温で6日間撹拌した。後処理のために、反応物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、7％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（649mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．75分；MS（ESIpos）：m／z＝755［M＋H］＋
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：1．252（4．04），1．270（8．21），1．288（4．42），1．348（3．79），1．366（8．76），1．383（4．06），2．057（16．00），2．344（1．20），2．977（2．23），3．386（1．46），3．391（1．53），3．785（1．63），3．788（2．03），3．798（2．84），3．801（3．34），3．805（2．78），3．813（2．35），3．816（2．18），3．819（1．31），3．862（1．27），3．865（1．69），3．869（1．46），3．875（1．23），3．879（1．58），3．882（1．09），3．900（0．79），3．933（5．84），3．988（0．98），4．002（1．15），4．014（15．43），4．105（1．09），4．123（3．65），4．126（2．14），4．141（3．41），4．157（2．86），4．195（1．32），4．211（2．86），4．226（1．66），4．233（1．03），4．272（0．92），4．276（0．94），4．303（1．32），4．310（2．62），4．321（3．94），4．338（4．16），4．342（2．49），4．356（1．14），4．539（3．59），4．760（1．04），4．764（1．10），4．786（1．38），4．790（1．84），4．794（3．56），4．798（3．46），4．981（2．35），5．082（0．96），5．086（1．24），5．101（1．35），5．105（1．51），5．109（1．40），5．112（1．36），5．144（1．45），5．148（1．26），5．748（0．80），5．774（0．81），5．791（0．75），5．817（0．65），6．734（3．67），6．755（1．75），6．758（1．83），6．774（1．63），6．777（1．58），7．070（4．97），7．079（2．47），7．084（2．60），7．331（1．10），7．351（2．07），7．370（1．78），7．416（2．00），7．437（1．15），7．491（1．61），7．494（1．77），7．497（1．42），7．504（1．76），7．506（1．77），7．511（1．44），7．515（1．81），7．518（1．82），7．725（1．32），7．734（1．32），7．738（0．97），7．747（1．19），7．806（1．14），7．818（1．10），7．829（0．96），8．368（0．98），8．393（0．89）．
中間体214
（rac）−エチル（E／Z）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−（1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル）−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（590mg、782μmol）のジクロロメタン（20ml、310mmol）中溶液をアルゴンで数回パージした。（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（66．4mg、78．2μmol）（グラブス第二世代触媒）を添加し、反応物を室温で44時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、7％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（303mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．70分；MS（ESIpos）：m／z＝727［M＋H］^＋
中間体215
（rac）−エチル1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（E／Z）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（200mg、275μmol）およびPd／C（29．3mg、純度10％、27．5μmol）のエタノール（4．8ml、83mmol）中懸濁液を、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣をエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、6％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物と（rac）−エチル（E／Z）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレートの混合物（161mg）が得られた。
中間体216
エチル4−ブロモ−3−（シアノメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体6参照、10．0g、30．7mmol）のDMF（110ml）および水（5．5ml、310mmol）中溶液に、シアン化ナトリウム（1．70g、純度97％、33．7mmol）を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。後処理のために、反応物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をヘキサンで研和すると、標記化合物（12．1g）が得られた。
中間体217
［4−ブロモ−5−（エトキシカルボニル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］酢酸

エチル4−ブロモ−3−（シアノメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（12．1g、44．5mmol）のHClのジオキサン中4M溶液（170ml、670mmol）および塩酸（130ml、37％、1．6mol）中混合物を80℃に加熱し、反応物を80℃で8時間撹拌した。後処理のために、反応物を水に注ぎ入れ、混合物をジクロロメタン（3回）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物（13．2g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．50分；MS（ESIpos）：m／z＝3［M＋H］^＋
中間体218
エチル4−ブロモ−3−（2−ヒドロキシエチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

−25℃の［4−ブロモ−5−（エトキシカルボニル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］酢酸（13．2g、45．3mmol）のTHF（140ml、1．7mol）中溶液に、ボラン−THF−錯体のTHF中溶液（57ml、1．0M、57mmol）を滴加し、混合物を室温に加温した。反応物を室温で22時間撹拌した。後処理のために、メタノール（50ml）を滴加し、次いで、反応物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物（14．8g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．90分；MS（ESIpos）：m／z＝277［M＋H］^＋
中間体219
エチル4−ブロモ−3−（2−ブロモエチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−3−（2−ヒドロキシエチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（650mg、2．35mmol）のジクロロメタン（43ml、670mmol）中溶液に、トリフェニルホスフィン（738mg、2．81mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（933mg、2．81mmol）を添加し、反応物を0℃で2時間および室温で2時間撹拌した。後処理のために、反応物をジクロロメタンで希釈し、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→30％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（497mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：0．000（0．65），1．338（3．86），1．356（8．15），1．374（3．89），1．484（4．00），3．118（1．78），3．137（3．62），3．156（2．17），3．538（2．28），3．557（3．97），3．575（1．89），4．059（16．00），4．307（1．20），4．325（3．61），4．343（3．52），4．361（1．15）．
中間体220
エチル4−ブロモ−1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

モルホリン（530μl、6．1mmol）のアセトニトリル（25ml、480mmol）中溶液に、炭酸カリウム（845mg、6．11mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（2−ブロモエチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（495mg、1．46mmol）を添加し、反応物を室温で3時間および50℃で30時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中50℃で乾燥させると、粗生成物（420mg）が得られ、これをさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝346［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：0．000（0．69），1．184（0．44），1．336（3．92），1．354（7．96），1．371（3．84），2．491（1．53），2．615（0．69），2．761（0．77），2．780（0．88），3．681（2．29），4．042（16．00），4．089（0．42），4．303（1．27），4．321（3．82），4．339（3．68），4．357（1．19）．
中間体221
｛4−ブロモ−1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール

0℃のエチル4−ブロモ−1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（420mg、1．21mmol）のTHF（12ml、150mmol）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（610μl、THF中2．0M、1．2mmol）の溶液を添加し、混合物を0℃で3時間撹拌した。水を慎重に添加し、混合物を30分間撹拌した。反応物を酒石酸Na−Kの溶液に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をジエチルエーテルで研和すると、標記化合物（250mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：0．000（1．44），1．140（0．65），2．490（1．87），2．603（0．84），2．620（0．81），2．709（1．16），2．730（1．12），2．748（0．67），3．677（3．01），3．776（0．98），3．832（16．00），4．563（0．53），4．596（9．18）．
中間体222
エチル7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、386mg、純度100％、773μmol）および｛4−ブロモ−1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール（235mg、773μmol）の1，4−ジオキサン（9．9ml、120mmol）中溶液に、2M炭酸カリウム水溶液（1．2ml、2．0M、2．3mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（126mg、155μmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応混合物を80℃で8時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→50％アセトン）によって精製すると、標記化合物（220mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．066（0．63），1．071（0．56），1．088（1．05），1．105（0．52），1．233（0．98），1．258（5．03），1．276（10．68），1．293（5．01），2．153（3．47），2．211（1．22），2．229（1．61），2．247（1．18），2．322（0．67），2．327（0．87），2．332（0．69），2．399（1．14），2．522（1．75），2．599（1．09），2．664（0．64），2．669（0．78），2．673（0．56），3．356（2．95），3．371（4．64），3．377（5．04），3．388（3．54），3．554（0．47），3．565（0．67），3．784（1．82），3．877（16．00），4．188（1．73），4．204（3．35），4．218（1．82），4．237（1．79），4．254（4．67），4．272（4．48），4．290（1．45），4．429（0．67），4．442（0．64），5．627（1．28），5．639（2．89），5．649（1．19），6．891（1．96），6．909（2．11），7．062（1．24），7．079（2．48），7．099（2．26），7．120（2．65），7．123（2．72），7．138（1．43），7．141（1．18），7．367（1．37），7．388（2．61），7．407（2．08），7．449（2．85），7．469（1．61），7．490（0．45），7．495（0．65），7．508（1．74），7．512（1．82），7．515（2．17），7．523（3．65），7．532（2．31），7．539（1．87），7．551（0．69），7．675（1．87），7．694（1．75），7．860（1．66），7．869（0．90），7．878（1．37），7．884（1．38），8．233（1．43），8．239（1．28），8．248（0．74），8．257（1．36），10．823（3．04）．
中間体223
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（220mg、369μmol）のDMF（4．8ml、63mmol）中溶液に、炭酸セシウム（601mg、1．84mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1参照、112mg、442μmol）を添加し、反応混合物を室温で4日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（140mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．63分；MS（ESIpos）：m／z＝768［M＋H］^＋
中間体224
エチル7−｛5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（140mg、182μmol）のジクロロメタン（3．3ml、52mmol）中溶液に、トリフェニルホスフィン（115mg、438μmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（145mg、438μmol）を添加し、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体225
エチル7−｛5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−｛5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（150mg）のメタノール（3．3ml、51mmol）中溶液に、塩化水素のジオキサン中4M溶液（3．2ml、4．0M、13mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体226
（rac）−エチル7，9−ジメチル−11−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−｛5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（150mg）のDMF（15ml、200mmol）中溶液に、炭酸セシウム（319mg、978μmol）を添加し、反応物を65℃で5時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→6％メタノール）によって精製すると、標記化合物（92mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．72分；MS（ESIpos）：m／z＝650［M＋H］^＋
中間体227
（rac）−エチル4−ブロモ−1−メチル−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−3−（2−ヒドロキシエチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（14．8g、53．4mmol）（中間体218参照）および3，4−ジヒドロ−2H−ピラン（20ml、純度97％、210mmol）のTHF（370ml、4．5mol）中混合物に、ピリジニウムp−トルエンスルホネート（2．74g、純度98％、10．7mmol）を添加し、混合物を50℃で5日間撹拌した。後処理のために、反応物を酢酸エチルで希釈し、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、7％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（10．5g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：0．000（1．04），1．333（3．95），1．351（8．45），1．369（4．04），1．427（0．62），1．442（0．89），1．459（1．02），1．474（0．68），1．486（0．63），1．491（0．65），1．502（6．55），1．512（0．76），1．522（0．67），1．529（0．65），1．540（0．54），1．545（0．53），1．606（0．40），1．622（0．43），1．631（0．70），1．639（0．60），1．743（0．44），1．767（0．42），2．861（0．98），2．867（0．97），2．878（1．21），2．881（1．44），2．884（1．52），2．886（1．32），2．898（1．08），2．903（1．08），3．410（0．44），3．424（0．45），3．438（0．57），3．600（0．55），3．618（0．68），3．619（0．79），3．625（0．89），3．636（0．61），3．641（0．94），3．644（0．91），3．661（0．59），3．734（0．46），3．755（0．42），3．762（0．75），3．783（0．42），3．877（0．64），3．894（0．83），3．897（0．71），3．902（0．61），3．914（0．64），3．919（0．77），3．921（0．62），3．939（0．52），4．040（16．00），4．073（0．65），4．300（1．17），4．318（3．77），4．335（3．81），4．353（1．20），4．570（0．83），4．579（1．21），4．588（0．84）．
中間体228
（rac）−｛4−ブロモ−1−メチル−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エチル］−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール

0℃の（rac）−エチル4−ブロモ−1−メチル−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（10．5g、29．1mmol）のTHF（280ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（15ml、2．0M、29mmol）を添加し、混合物を0℃で3時間撹拌した。水を慎重に添加し、混合物を30分間撹拌した。反応物を酒石酸Na−Kの溶液に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物（9g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体229
（rac）−エチル7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、12．5g、純度100％、25．1mmol）および｛4−ブロモ−1−メチル−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エチル］−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール（8．00g、25．1mmol）の1，4−ジオキサン（320ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（38ml、2．0M、75mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂CL₂（4．09g、5．01mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、20％→60％アセトン）によって2回精製すると、標記化合物（9．2g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．067（16．00），1．259（4．40），1．277（9．41），1．295（4．83），1．310（0．79），1．343（0．55），1．370（0．42），1．379（0．46），1．433（0．83），1．444（1．06），1．454（0．86），1．517（0．41），2．084（2．80），2．213（0．71），2．230（1．02），2．248（0．75），2．327（0．49），2．518（1．83），2．523（1．34），2．669（0．57），2．674（0．42），2．688（0．90），2．706（1．97），2．720（1．05），2．725（1．44），2．737（0．91），3．226（0．40），3．254（0．47），3．355（1．46），3．372（0．81），3．494（0．46），3．508（0．61），3．526（0．77），3．532（0．54），3．544（0．50），3．550（0．72），3．691（8．28），3．703（0．57），3．716（0．51），3．723（0．57），3．781（0．72），3．786（0．55），3．791（2．23），3．805（0．56），3．884（12．81），3．939（2．57），4．089（0．43），4．198（1．13），4．213（2．29），4．228（1．21），4．238（1．23），4．256（3．16），4．273（3．06），4．291（0．99），4．369（0．61），4．413（1．97），4．426（1．97），4．433（0．71），4．447（0．64），4．576（0．62），4．587（0．43），5．167（0．59），5．181（1．37），5．195（0．58），5．669（1．02），5．759（1．31），5．988（1．71），6．901（1．33），6．918（1．45），7．070（1．13），7．088（1．74），7．090（1．45），7．108（1．61），7．166（1．38），7．182（0．92），7．373（1．12），7．393（2．04），7．412（1．75），7．450（2．03），7．471（1．11），7．494（0．49），7．506（1．34），7．511（1．23），7．514（1．61），7．522（2．84），7．530（1．65），7．533（1．33），7．538（1．45），7．551（0．51），7．679（1．36），7．698（1．26），7．860（1．16），7．863（0．90），7．869（0．60），7．878（0．95），7．884（0．99），8．230（1．04），8．236（0．93），8．244（0．46），8．246（0．50），8．254（0．95），10．847（1．58）．
中間体230
エチル（11Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エチル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（立体異性体の混合物）

エチル7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（7．00g、11．4mmol）のアセトニトリル（130ml）中溶液に、炭酸セシウム（18．8g、57．2mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（1．3ml、13mmol）およびヨウ化ナトリウム（3．46g、22．9mmol）を添加し、反応混合物を40℃で5時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、5％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（6．3g）が得られた。
中間体231
エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エチル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（立体異性体の混合物）

エチル（11Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エチル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（立体異性体の混合物；6．30g、9．49mmol）およびPd／C（636mg、10％、598μmol）のエタノール（170ml）中懸濁液を水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、THFで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（4．8g、（rac）−エチル3−（2−ヒドロキシエチル）−1−メチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレートを副産物として含む）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．75分；MS（ESIpos）：m／z＝666［M＋H］^＋
副産物：LC−MS（方法1）：Rt＝1．56分；MS（ESIpos）：m／z＝582［M＋H］^＋
中間体232
（rac）−エチル3−（2−ヒドロキシエチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

0℃のエチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）エチル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（立体異性体の混合物；4．80g、7．21mmol）のエタノール（150ml）中溶液に、p−トルエンスルホン酸（1．24g、7．21mmol）を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。後処理のために、反応物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、6％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（3．3g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．56分；MS（ESIpos）：m／z＝582［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．014（1．07），1．026（1．04），1．233（1．12），1．244（0．99），1．265（5．19），1．283（11．21），1．300（5．09），1．308（0．64），2．084（15．61），2．225（0．92），2．238（0．73），2．295（0．43），2．308（0．81），2．313（0．46），2．325（1．09），2．331（1．33），2．338（0．92），2．347（0．96），2．356（1．11），2．361（0．89），2．373（0．46），2．378（0．83），2．390（0．43），2．518（1．63），2．523（1．07），2．669（0．48），2．770（0．70），2．782（0．49），2．788（0．46），2．800（0．72），3．254（0．40），3．271（0．56），3．288（0．75），3．309（0．60），3．320（0．94），3．342（1．92），3．348（1．78），3．356（1．72），3．373（0．90），3．378（0．95），3．394（0．43），3．410（0．77），3．423（0．56），3．439（0．72），3．851（16．00），4．017（0．50），4．033（0．68），4．053（0．49），4．206（1．13），4．226（2．72），4．233（3．22），4．239（2．00），4．251（2．76），4．260（2．23），4．268（1．29），4．285（1．81），4．304（1．66），4．312（0．98），4．321（0．53），4．330（1．02），4．422（0．95），4．427（1．97），4．441（4．08），4．455（2．03），4．613（2．02），4．646（1．79），5．759（0．62），6．872（1．91），6．875（2．00），6．889（2．26），6．892（2．14），6．914（1．69），6．931（1．84），7．062（1．89），7．080（1．92），7．082（2．21），7．100（1．64），7．378（1．33），7．399（2．51），7．418（2．09），7．456（2．53），7．477（1．38），7．501（0．52），7．513（1．64），7．518（2．85），7．528（3．42），7．537（3．01），7．542（1．81），7．554（0．59），7．772（1．86），7．775（1．92），7．792（1．78），7．796（1．65），7．865（1．42），7．868（1．01），7．875（0．71），7．880（0．85），7．882（0．96），7．888（1．22），8．233（1．28），8．240（0．90），8．245（0．58），8．247（0．56），8．257（1．18）．
中間体233
（rac）−エチル3−（2−ブロモエチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル3−（2−ヒドロキシエチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（850mg、1．46mmolのジクロロメタン（27ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（575mg、2．19mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（727mg、2．19mmol）を添加し、反応物を室温で6時間撹拌した。後処理のために、反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、7％→50％アセトン）によって精製すると、標記化合物（640mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．035（1．11），1．231（1．52），1．263（5．35），1．281（10．57），1．299（4．87），1．987（0．44），2．208（0．86），2．225（1．24），2．242（0．93），2．323（0．43），2．327（0．59），2．331（0．42），2．518（2．51），2．523（1．80），2．633（0．48），2．651（0．88），2．670（1．51），2．689（1．66），2．707（0．77），2．730（0．70），2．748（1．57），2．767（0．89），2．786（0．84），2．803（0．55），2．817（0．75），2．827（0．52），2．846（0．78），3．256（0．46），3．271（0．58），3．290（0．86），3．309（0．50），3．350（0．99），3．367（0．66），3．381（2．57），3．398（4．86），3．416（2．24），3．423（1．06），3．438（0．70），3．452（0．74），3．883（16．00），3．901（0．42），4．006（0．65），4．023（0．68），4．042（0．72），4．187（0．43），4．204（1．80），4．214（2．48），4．222（1．81），4．231（2．68），4．239（0．70），4．249（2．60），4．266（1．07），4．283（2．97），4．301（1．79），4．310（0．95），4．318（0．52），4．328（0．89），4．436（0．84），4．448（0．48），4．459（0．43），4．471（0．75），4．634（2．04），4．667（1．81），5．759（2．64），6．889（1．72），6．908（3．74），6．922（2．18），6．925（2．19），7．065（1．80），7．085（2．23），7．103（1．66），7．368（1．27），7．388（2．48），7．407（2．01），7．450（2．58），7．471（1．48），7．497（0．51），7．509（1．53），7．516（2．10），7．524（3．42），7．533（2．18），7．540（1．75），7．552（0．60），7．788（1．79），7．791（1．89），7．808（1．73），7．811（1．68），7．861（1．47），7．871（0．74），7．879（1．15），7．885（1．28），8．222（1．28），8．229（1．13），8．237（0．60），8．246（1．18）．
中間体234
（rac）−エチル1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

モルホリン（87μl、990μmol）のアセトニトリル（4．3ml）中溶液に、炭酸カリウム（144mg、1．04mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。（rac）−エチル3−（2−ブロモエチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（160mg、248μmol）を添加し、反応混合物を50℃で17時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物（160mg）が得られ、これをさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．64分；MS（ESIpos）：m／z＝651［M＋H］^＋
中間体235
（4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール

0℃のメチル4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（5．00g、22．8mmol、CAS1328640−39−6）のTHF（170ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液（11ml、2．0M、23mmol）を添加し、混合物を0℃で60分間撹拌した。後処理のために、水（1ml）を滴加し、引き続いて2M水酸化ナトリウム水溶液（1ml）を添加し、再び水（1ml）を添加した。混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで研和すると、標記化合物（3．85g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．61分；MS（ESIpos）：m／z＝191［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．088（0．41），1．231（1．15），1．246（5．06），1．264（10．69），1．282（5．09），1．512（1．15），1．809（0．47），1．829（0．45），1．838（0．49），1．847（0．47），1．857（0．43），1．960（1．28），1．975（1．28），2．055（1．06），2．187（13．16），2．206（1．33），2．223（0．53），2．259（1．17），2．277（2．82），2．295（2．44），2．317（0．69），2．322（0．93），2．326（1．30），2．331（1．01），2．342（0．52），2．413（1．89），2．432（2．63），2．450（1．37），2．518（2．77），2．522（1．88），2．664（0．62），2．668（0．81），2．673（0．58），2．945（1．63），2．980（1．73），3．223（1．37），3．239（1．75），3．255（1．07），3．276（2．13），3．285（1．70），3．293（2．04），3．306（0．97），3．313（1．18），3．351（1．21），3．371（0．80），3．385（0．70），3．579（1．74），3．615（1．58），3．810（16．00），3．830（0．86），3．844（0．45），3．853（0．52），3．915（0．43），4．156（1．28），4．172（2．56），4．182（1．60），4．187（1．40），4．200（0．93），4．209（1．93），4．214（0．92），4．227（2．02），4．232（2．10），4．245（0．78），4．250（1．81），4．259（0．75），4．267（0．56），4．277（0．70），4．399（0．41），4．410（0．88），4．420（0．48），4．434（0．45），4．446（0．81），6．855（1．97），6．874（2．10），6．917（1．67），6．920（1．77），6．935（2．34），6．938（2．18），7．014（2．00），7．034（2．25），7．052（1．43），7．357（1．41），7．377（2．67），7．396（2．03），7．445（2．71），7．466（1．60），7．495（0．58），7．507（1．60），7．514（2．19），7．523（3．47），7．531（2．37），7．538（1．78），7．550（0．62），7．718（1．86），7．721（1．97），7．738（1．81），7．742（1．70），7．858（1．59），7．867（0．81），7．875（1．23），7．882（1．33），8．217（1．37），8．223（1．19），8．232（0．66），8．241（1．30）．
中間体236
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照；9．93g、19．9mmol）および（4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（3．80g、19．9mmol）の1，4−ジオキサン（260ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（30ml、2．0M、60mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（3．25g、3．98mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応混合物を80℃で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（8．1g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．54分；MS（ESIpos）：m／z＝484［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．066（16．00），1．270（0．72），1．288（1．61），1．306（0．73），3．160（1．60），3．173（1．64），3．939（2．89），3．951（2．36），4．194（0．49），4．262（0．66），4．279（0．65），4．474（0．46），4．485（0．44），7．517（0．48），7．584（0．98）．
中間体237
エチル1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．20g、2．48mmol）のDMF（32ml、420mmol）中溶液に、炭酸セシウム（4．04g、12．4mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（4−ブロモブチル）メチルカルバメート（中間体2参照、793mg、2．98mmol）を添加し、反応混合物を室温で4日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配、2％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（700mg）が得られた。
中間体238
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（700mg、1．05mmol）のジクロロメタン（19ml、300mmol）中溶液に、トリフェニルホスフィン（412mg、1．57mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（521mg、1．57mmol）を添加し、反応混合物を0℃で6時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、ヘキサン／酢酸エチル勾配、7％→10％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（410mg）が得られた。
中間体239
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［4−（メチルアミノ）ブチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（420mg、574μmol）のメタノール（10ml、160mmol）中溶液に、塩化水素のジオキサン中4M溶液（10ml、4．0M、40mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体240
（rac）−エチル1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［4−（メチルアミノ）ブチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（385mg）のDMF（51ml、660mmol）中溶液に、炭酸セシウム（939mg、2．88mmol）を添加し、反応物を65℃で8時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→6％メタノール）によって精製すると、標記化合物（280mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．78分；MS（ESIpos）：m／z＝551［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．737（0．45），0．764（0．52），0．968（0．45），1．070（0．82），1．088（0．91），1．105（0．68），1．229（0．94），1．250（5．16），1．268（10．87），1．286（5．15），1．332（0．44），1．872（0．67），1．900（0．43），2．157（10．78），2．170（1．33），2．188（1．78），2．205（1．20），2．221（0．49），2．322（0．44），2．326（0．56），2．386（0．49），2．404（0．49），2．428（0．47），2．446（0．51），2．518（2．59），2．522（1．88），2．530（0．86），2．535（0．69），2．664（0．44），2．669（0．58），2．673（0．43），2．729（0．84），2．888（1．02），3．230（0．67），3．245（0．61），3．264（1．01），3．282（0．53），3．299（1．60），3．317（0．60），3．365（0．64），3．370（0．53），3．384（0．97），3．402（0．60），3．417（0．71），3．683（1．74），3．715（1．57），3．840（0．67），3．911（16．00），3．975（0．69），3．996（0．71），4．024（0．49），4．187（2．31），4．202（3．25），4．215（2．83），4．232（1．90），4．239（0．76），4．250（0．69），4．257（1．86），4．274（1．73），4．284（0．91），4．292（0．56），4．301（0．89），4．457（0．72），4．479（0．62），4．493（0．63），6．866（1．74），6．868（1．95），6．883（2．27），6．886（2．22），6．898（1．87），6．915（1．93），7．025（1．95），7．045（2．21），7．063（1．59），7．372（1．29），7．392（2．63），7．398（0．56），7．408（7．81），7．452（2．63），7．472（1．53），7．502（0．57），7．514（1．84），7．519（2．87），7．529（3．28），7．538（2．98），7．543（1．93），7．554（0．68），7．742（1．91），7．745（1．93），7．762（1．82），7．765（1．73），7．862（1．53），7．866（1．09），7．873（0．86），7．877（0．98），7．880（1．04），7．885（1．29），8．218（1．29），8．225（0．95），8．242（1．21）．
中間体241
エチル7−｛1−メチル−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体236参照、1．00g、2．07mmol）のTHF（28ml、350mmol）中溶液に、水素化ナトリウム（248mg、純度60％、6．20mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、臭化アリル（本明細書では3−ブロモプロパ−1−エンとも呼ばれる、540μl、6．2mmol）のTHF（1ml）中溶液を添加した。混合物を室温で5日間撹拌した。後処理のために、混合物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（300mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．77分；MS（ESIpos）：m／z＝564［M＋H］^＋
中間体242
（rac）−エチル（E／Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−｛1−メチル−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（300mg、532μmol）のジクロロメタン（6．8ml、110mmol）中溶液を、アルゴンで数回パージした。（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（45．2mg、53．2μmol）（グラブス第二世代触媒）を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（120mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．68分；MS（ESIpos）：m／z＝536［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．088（0．51），1．260（3．90），1．265（0．74），1．278（8．49），1．283（1．14），1．295（3．93），1．300（0．54），2．210（0．99），2．226（1．24），2．243（0．84），2．323（0．46），2．327（0．64），2．332（0．46），2．518（2．12），2．523（1．56），2．665（0．44），2．669（0．62），2．673（0．44），3．269（0．49），3．285（0．55），3．304（0．84），3．365（0．43），3．371（0．45），3．384（0．80），3．389（0．53），3．398（0．47），3．418（0．46），3．474（0．51），3．504（0．93），3．536（0．63），3．769（3．68），3．776（0．75），3．801（0．58），3．812（0．58），3．918（0．53），3．938（16．00），4．202（0．59），4．213（1．48），4．219（1．63），4．228（2．98），4．237（1．38），4．246（3．59），4．258（0．82），4．264（1．64），4．276（1．96），4．281（2．29），4．294（1．54），4．302（0．64），4．311（0．44），4．320（0．61），4．645（0．45），4．673（0．55），4．686（0．62），4．714（0．64），4．735（1．87），4．769（1．71），4．928（1．13），4．950（0．91），4．955（0．90），4．964（0．71），4．976（0．61），5．181（0．54），5．192（0．50），6．861（1．57），6．864（1．72），6．869（0．54），6．879（1．89），6．881（1．81），6．887（0．49），6．914（1．55），6．933（1．66），7．068（1．50），7．077（0．45），7．086（1．58），7．088（1．85），7．095（0．47），7．097（0．50），7．106（1．41），7．379（1．23），7．390（7．43），7．399（3．05），7．418（1．89），7．453（2．60），7．474（1．41），7．482（0．44），7．487（0．53），7．499（1．25），7．504（1．07），7．507（0．73），7．513（1．61），7．518（2．26），7．523（1．91），7．532（1．60），7．537（1．57），7．549（0．60），7．554（0．48），7．774（1．54），7．777（1．60），7．783（0．47），7．785（0．49），7．794（1．45），7．797（1．42），7．861（1．50），7．867（0．82），7．880（1．54），7．884（1．23），8．182（1．07），8．186（1．03），8．200（0．79），8．206（1．14）．
中間体243
（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（E／Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（120mg、224μmol）およびPd／C（35．8mg、純度10％、33．6μmol）のエタノール（3．9ml、67mmol）中懸濁液を、水素雰囲気下、室温で2日間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣をTHFで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗化合物（120mg）が得られ、これをさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体244
エチル3−［（アセチルオキシ）メチル］−4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体6参照、20．0g、61．3mmol）のDMF（400ml）中溶液に、酢酸カリウム（7．30g、73．6mmol）を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。後処理のために、混合物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物（18．5g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体245
エチル4−ブロモ−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル3−［（アセチルオキシ）メチル］−4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（18．5g、60．6mmol）のエタノール（320ml）中溶液に、炭酸カリウム（8．38g、60．6mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。後処理のために、混合物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物（15．8g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体246
（rac）−エチル4−ブロモ−1−メチル−3−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（15．8g、60．1mmol）および3，4−ジヒドロ−2H−ピラン（23ml、純度97％、240mmol）のTHF（410ml）中混合物に、ピリジニウムp−トルエンスルホネート（3．08g、12．0mmol）を添加し、混合物を50℃で3時間撹拌した。後処理のために、反応物を酢酸エチルで希釈し、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物（21g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体247
（rac）−｛4−ブロモ−1−メチル−3−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール

0℃の（rac）−エチル4−ブロモ−1−メチル−3−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（21．0g、60．5mmol）のTHF（590ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（30ml、THF中2．0M、60mmol）を添加し、混合物を0℃で3時間撹拌した。水を慎重に添加し、混合物を30分間撹拌した。酒石酸Na−Kの溶液を添加し、混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物（18．5g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体248
（rac）−エチル7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、30．3g、60．6mmol）および｛4−ブロモ−1−メチル−3−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール（18．5g、60．6mmol）のジオキサン（780ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（91ml、2．0M、180mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（9．90g、12．1mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、10％→55％アセトン）によって精製すると、標記化合物（27．7g）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．57分；MS（ESIpos）：m／z＝598［M＋H］^＋
中間体249
（rac）−エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（5．00g、8．37mmol）のDMF（110ml）中溶液に、炭酸セシウム（13．6g、41．8mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1参照、2．53g、10．0mmol）を添加し、反応混合物を室温で4日間撹拌した。後処理のために、反応物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（4．4g）が得られた。
中間体250
エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

ステップ1：（rac）−エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（4．36g、5．67mmol）のジクロロメタン（100ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（3．57g、13．6mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（4．14g、12．5mmol）を添加し、反応物を0℃で3時間撹拌した。

ステップ2：ステップ1から得られた溶液に、塩化水素のジオキサン中4M溶液（99ml、4．0M、400mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体251
（rac）−エチル11−（ヒドロキシメチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（3．88g）のDMF（350ml）中溶液に、炭酸セシウム（9．24g、28．4mmol）を添加し、反応物を65℃で17時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、2％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（600mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．59分；MS（ESIpos）：m／z＝567［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．132（1．15），1．150（2．41），1．168（1．31），1．209（0．57），1．218（0．87），1．230（5．08），1．236（1．65），1．247（10．92），1．253（1．26），1．265（5．17），1．468（0．51），1．571（0．46），1．799（0．48），1．819（0．48），1．832（0．53），1．853（0．44），1．965（4．19），2．142（10．32），2．157（1．38），2．174（1．70），2．191（1．19），2．295（0．71），2．300（1．10），2．304（1．59），2．309（1．24），2．321（0．50），2．342（0．41），2．568（0．51），2．637（0．42），2．642（0．81），2．646（1．10），2．651（0．80），2．705（2．02），2．865（2．42），2．898（1．40），2．935（1．43），3．221（0．58），3．237（0．73），3．255（1．04），3．274（0．57），3．320（1．29），3．338（0．67），3．353（0．64），3．565（1．47），3．600（1．35），3．795（0．48），3．804（0．60），3．824（16．00），3．840（0．88），3．855（0．65），3．865（0．51），3．995（0．99），4．013（0．94），4．031（0．41），4．081（0．92），4．093（1．03），4．110（1．86），4．123（1．86），4．147（1．93），4．161（2．25），4．169（1．65），4．176（2．42），4．188（3．49），4．195（3．13），4．201（2．11），4．204（2．11），4．213（2．57），4．219（2．42），4．231（1．06），4．237（2．12），4．245（0．96），4．254（0．74），4．263（0．88），4．315（0．50），4．326（0．90），4．338（0．55），4．351（0．57），4．363（0．83），4．645（1．66），4．659（2．39），4．672（1．49），6．868（0．44），6．876（1．73），6．893（1．89），6．929（1．58），6．932（1．70），6．947（2．64），6．950（2．41），6．989（2．25），7．009（2．34），7．027（1．38），7．351（1．43），7．371（2．62），7．390（2．18），7．430（2．69），7．450（1．54），7．470（0．44），7．475（0．71），7．487（1．86），7．493（2．80），7．502（3．79），7．511（3．20），7．517（2．21），7．524（0．80），7．529（1．10），7．532（0．76），7．542（0．67），7．550（0．64），7．569（0．42），7．573（0．74），7．590（0．73），7．599（0．81），7．603（0．85），7．607（0．58），7．610（0．57），7．615（0．44），7．619（0．57），7．623（0．58），7．679（0．42），7．684（1．79），7．688（1．93），7．696（0．55），7．705（1．81），7．708（1．77），7．718（0．50），7．839（1．63），7．842（1．24），7．849（0．88），7．855（1．10），7．857（1．13），7．863（1．35），8．194（1．31），8．201（1．10），8．208（0．71），8．218（1．31）．
中間体252
（rac）−エチル11−（ブロモメチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル11−（ヒドロキシメチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（250mg、441μmol）のジクロロメタン（8．1ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（278mg、1．06mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（351mg、1．06mmol）を添加し、反応物を4時間撹拌した。後処理のために、反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、10％→50％アセトン）によって精製すると、標記化合物（122mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．83分；MS（ESIpos）：m／z＝629［M＋H］^＋
中間体253
（rac）−エチル7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−｛［（2，2，2−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル11−（ブロモメチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（231mg、366μmol）および2，2，2−トリフルオロエタンアミン（120μl、純度98％、1．5mmol）のTHF（2．1ml）中混合物を45℃で3時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→50％アセトン）によって精製すると、標記化合物（160mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．75分；MS（ESIpos）：m／z＝648［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．833（0．58），0．851（1．02），1．137（3．01），1．232（6．29），1．269（8．33），1．286（16．00），1．304（7．80），1．907（1．99），1．926（2．04），2．115（1．46），2．187（2．70），2．203（3．63），2．220（2．57），2．322（2．13），2．327（2．75），2．331（1．99），2．518（11．48），2．522（7．53），2．665（2．13），2．669（2．66），2．673（1．95），2．953（6．56），2．964（6．29），3．087（2．26），3．110（2．17），3．430（4．03），3．770（1．33），3．794（1．02），3．808（0．84），4．013（15．73），4．049（1．42），4．072（1．15），4．220（3．63），4．234（6．03），4．251（4．96），4．264（4．57），4．281（3．55），4．299（1．15），4．308（0．93），4．533（1．37），4．563（2．75），4．600（1．73），5．759（1．51），6．911（3．10），6．929（3．01），7．040（2．48），7．056（3．19），7．133（2．04），7．152（2．79），7．171（1．42），7．384（1．91），7．405（3．77），7．424（2．70），7．463（5．01），7．484（2．84），7．505（1．33），7．517（3．50），7．523（4．83），7．533（6．16），7．542（5．10），7．547（3．37），7．560（1．15），7．852（2．88），7．872（5．50），7．890（2．57），7．896（2．48），8．225（2．88），8．232（2．53），8．249（2．66），9．500（1．02）．
中間体254
（rac）−エチル7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−［（3−オキソモルホリン−4−イル）メチル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

モルホリン−3−オン（19．5mg、193μmol）のTHF（1．1ml）中溶液に、水素化ナトリウム（7．75mg、純度60％、194μmol）を添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。（rac）−エチル11−（ブロモメチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（122mg、194μmol）のTHF（1．1ml）中冷却溶液を添加し、反応混合物を室温で3日間撹拌した。後処理のために、水を反応混合物に添加した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（120mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．73分；MS（ESIpos）：m／z＝650［M＋H］^＋
中間体255
エチル（11Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（立体異性体の混合物）

（rac）−エチル7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体248参照、23．0g、38．5mmol）のアセトニトリル（300ml）中溶液に、炭酸セシウム（62．7g、192mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（4．0ml、38mmol）およびヨウ化ナトリウム（11．5g、77．0mmol）を添加し、反応混合物を35℃で18時間および50℃で2時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を室温に冷却し、水（20ml）を添加した。沈殿を濾別し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→20％アセトン）によって精製すると、標記化合物（13．4g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．934（0．41），0．956（0．48），0．993（0．44），1．002（0．41），1．025（0．51），1．066（0．80），1．132（1．38），1．145（1．33），1．154（1．72），1．177（1．31），1．185（1．26），1．204（0．87），1．216（0．92），1．255（5．70），1．258（6．04），1．273（12．32），1．276（12．48），1．290（6．79），1．293（6．67），1．316（0．70），1．345（0．58），1．357（0．53），1．373（0．44），1．723（0．65），2．084（11．05），2．172（0．99），2．188（1．94），2．204（2．06），2．221（1．16），2．336（0．44），2．456（0．73），2．518（5．87），2．522（3．76），2．678（0．46），2．765（0．65），2．791（0．53），2．888（0．53），2．898（0．95），2．910（0．92），2．933（0．68），2．940（0．65），3．252（0．61），3．265（0．99），3．285（1．02），3．298（1．02），3．361（0．41），3．370（0．61），3．378（1．02），3．383（0．95），3．396（1．24），3．411（0．99），3．429（0．75），3．492（0．61），3．522（1．21），3．551（1．21），3．580（0．65），3．773（0．63），3．785（0．80），3．806（1．19），3．824（2．72），3．838（0．58），3．852（2．52），3．857（0．92），3．916（16．00），3．922（15．01），3．944（1．04），3．950（2．38），3．960（1．02），3．977（2．96），3．990（2．86），4．017（0．90），4．180（2．55），4．194（1．36），4．200（1．33），4．208（4．46），4．218（4．24），4．228（4．32），4．236（2．72），4．245（4．02），4．254（2．50），4．263（4．02），4．276（0．82），4．283（2．06），4．294（1．89），4．301（1．75），4．311（1．96），4．321（1．07），4．328（1．16），4．333（0．53），4．338（1．67），4．346（2．30），4．359（0．41），4．689（0．51），4．717（0．65），4．729（2．79），4．733（2．67），4．763（2．16），4．767（2．16），4．787（0．48），4．814（0．53），4．827（0．63），4．854（0．63），4．977（0．92），4．990（1．04），5．017（1．16），5．031（0．85），5．052（0．51），5．074（1．45），5．101（0．48），5．204（0．80），5．220（0．68），5．228（0．68），5．759（1．48），6．834（1．60），6．837（1．79），6．852（1．94），6．855（2．18），6．857（2．21），6．860（1．96），6．874（2．04），6．878（2．01），6．892（1．60），6．911（3．05），6．928（1．58），7．064（1．92），7．069（1．84），7．082（1．96），7．084（2．38），7．086（2．18），7．088（2．08），7．102（1．62），7．107（1．58），7．374（1．33），7．384（1．28），7．394（2．40），7．404（2．21），7．413（2．06），7．423（1．92），7．456（2．72），7．474（1．53），7．489（0．44），7．493（0．85），7．498（0．63），7．506（1．60），7．510（2．81），7．514（2．67），7．521（3．76），7．525（3．56），7．530（2．25），7．534（3．08），7．537（2．40），7．540（1．89），7．550（0．75），7．553（0．73），7．765（1．70），7．768（1．92），7．776（1．77），7．778（1．87），7．785（1．77），7．788（1．70），7．796（1．65），7．799（1．58），7．865（2．28），7．868（1．48），7．875（0．85），7．880（1．67），7．884（1．72），8．211（1．33），8．218（1．99），8．226（1．41），8．235（1．48），8．243（1．16）．
中間体256
（rac）−エチル（11Z）−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル（11Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（立体異性体の混合物；13．7g、21．1mmol）およびp−トルエンスルホン酸（3．64g、21．1mmol）のエタノール（430ml）中混合物を室温で19時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→10％エタノール）によって精製すると、標記化合物（12．4g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．55分；MS（ESIpos）：m／z＝566［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．101（2．10），1．118（4．35），1．136（2．23），1．265（4．86），1．272（0．73），1．282（10．74），1．300（4．97），1．434（0．70），1．443（0．82），1．453（0．52），1．462（0．42），1．723（0．45），2．227（0．84），2．245（1．18），2．261（0．88），2．518（1．43），2．522（0．97），3．304（0．68），3．354（1．30），3．361（0．53），3．372（1．03），3．379（0．84），3．385（0．54），3．390（0．47），3．396（0．80），3．473（0．66），3．503（1．14），3．533（0．78），3．639（0．60），3．657（0．60），3．664（0．53），3．681（0．52），3．767（0．72），3．778（0．80），3．799（0．68），3．811（0．60），3．904（16．00），3．916（0．67），3．923（0．52），3．971（2．66），3．975（2．70），3．984（2．69），3．988（2．65），4．168（1．85），4．203（2．27），4．220（1．05），4．230（0．74），4．238（1．30），4．247（2．69），4．259（3．06），4．265（2．81），4．274（1．49），4．286（2．07），4．303（1．74），4．313（0．90），4．321（0．54），4．330（0．87），4．536（0．58），4．548（0．40），4．593（1．76），4．605（3．87），4．619（1．62），4．702（2．08），4．736（2．38），4．762（0．68），4．775（0．76），4．801（0．90），4．939（1．00），4．983（1．37），5．011（1．00），5．037（0．57），5．170（0．42），5．186（0．65），5．197（0．62），5．758（1．14），6．834（1．93），6．837（1．97），6．852（2．23），6．855（2．11），6．934（1．75），6．951（1．86），7．070（1．86），7．088（2．09），7．090（2．25），7．108（1．67），7．386（1．27），7．407（2．52），7．426（2．10），7．459（2．69），7．479（1．41），7．488（0．42），7．493（0．61），7．505（1．57），7．510（1．51），7．514（1．79），7．523（3．42），7．530（1．82），7．534（1．65），7．538（1．74），7．551（0．66），7．764（1．92），7．767（1．98），7．785（1．85），7．787（1．77），7．864（1．57），7．873（0．82），7．882（1．41），7．888（1．31），8．213（1．34），8．219（1．29），8．230（0．68），8．237（1．27）．
中間体257
（rac）−エチル3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（1．18g、2．09mmol）およびPd／C（118mg）のエタノール（36ml）中懸濁液を、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→30％アセトン）によって精製すると、標記化合物（1g）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．58分；MS（ESIpos）：m／z＝568［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．014（0．89），1．030（0．79），1．229（0．53），1．258（3．29），1．275（7．14），1．284（0．94），1．293（3．49），1．302（0．94），1．320（0．44），2．084（16．00），2．214（0．70），2．327（0．40），2．518（2．86），2．522（1．88），2．669（0．46），2．771（0．48），2．800（0．51），3．261（0．42），3．278（0．52），3．355（0．59），3．416（0．55），3．428（0．41），3．446（0．52），3．880（11．52），4．059（1．67），4．066（1．75），4．073（1．96），4．078（1．86），4．096（0．48），4．108（0．49），4．119（0．52），4．197（0．70），4．212（1．54），4．214（1．55），4．224（1．89），4．241（2．37），4．246（2．04），4．255（1．19），4．259（0．91），4．272（1．22），4．290（1．09），4．299（0．63），4．317（0．62），4．399（0．62），4．435（0．51），4．640（1．37），4．672（1．94），4．684（2．20），4．698（1．10），5．759（0．68），6．860（1．24），6．863（1．41），6．877（1．53），6．880（1．53），6．919（1．18），6．936（1．23），7．041（1．21），7．058（1．25），7．060（1．52），7．078（1．06），7．381（0．86），7．401（1．64），7．420（1．32），7．457（1．74），7．478（0．96），7．514（1．07），7．519（1．94），7．528（2．15），7．538（1．97），7．542（1．23），7．554（0．40），7．758（1．20），7．761（1．30），7．778（1．15），7．781（1．18），7．865（0．96），7．869（0．72），7．876（0．51），7．880（0．59），7．883（0．66），7．889（0．84），8．232（0．84），8．240（0．61），8．256（0．81）．
中間体258
（rac）−エチル3−（ブロモメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（1．01g、1．78mmolのジクロロメタン（33ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（700mg、2．67mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（885mg、2．67mmol）を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（140mg、0．53mmol）およびテトラブロモメタン（177mg、0．53mmol）を添加し、混合物を室温で1．5時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→75％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（755mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．71分；MS（ESIpos）：m／z＝630［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．035（1．37），1．047（1．24），1．154（2．01），1．172（4．15），1．190（2．11），1．231（0．68），1．262（5．23），1．271（1．89），1．279（11．13），1．289（2．57），1．297（5．80），1．307（1．28），1．988（7．26），2．221（1．08），2．235（1．07），2．518（2．60），2．523（1．74），2．860（0．81），2．872（0．54），2．889（0．79），3．260（0．44），3．276（0．64），3．294（0．83），3．314（0．57），3．353（1．00），3．371（0．63），3．387（0．47），3．449（0．82），3．464（0．75），3．478（0．82），3．918（16．00），3．948（0．47），3．962（2．13），3．982（0．73），3．999（1．13），4．017（2．06），4．035（1．67），4．053（0．57），4．187（7．58），4．204（1．45），4．213（1．54），4．222（2．24），4．228（4．01），4．248（2．66），4．262（2．44），4．274（0．50），4．282（1．82），4．292（0．60），4．299（1．64），4．309（0．95），4．317（0．56），4．327（1．08），4．420（0．48），4．431（0．90），4．443（0．50），4．456（0．43），4．467（0．79），4．643（2．08），4．676（1．84），6．900（1．96），6．908（1．96），6．911（2．19），6．919（2．16），6．926（2．34），6．929（2．26），7．081（1．78），7．101（2．26），7．119（1．55），7．372（1．25），7．393（2．47），7．403（0．42），7．412（1．98），7．452（2．63），7．464（0．42），7．473（1．48），7．495（0．57），7．508（1．49），7．512（1．53），7．516（2．03），7．524（3．49），7．532（2．28），7．540（1．86），7．552（0．60），7．811（1．81），7．814（1．93），7．832（1．78），7．835（1．73），7．863（1．61），7．871（0．94），7．880（1．33），7．886（1．31），8．222（1．39），8．228（1．28），8．237（0．68），8．246（1．35）．
中間体259
（rac）−エチル3−［（エチルアミノ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エンアミン（790μl、2．0M、1．6mmol）のTHF（1．3ml）中溶液に、（rac）−エチル3−（ブロモメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（250mg、396μmol）を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（233mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t＝1．67分；MS（ESIpos）：m／z＝595［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．809（3．03），0．827（6．16），0．845（3．10），0．963（0．52），1．041（1．24），1．154（0．72），1．172（1．34），1．190（0．79），1．232（4．06），1．241（3．03），1．244（2．75），1．260（6．92），1．277（12．25），1．295（5．54），1．758（0．93），1．988（2．17），2．178（0．52），2．199（1．03），2．214（1．41），2．233（1．00），2．336（0．65），2．438（0．96），2．456（1．55），2．518（6．85），2．523（4．71），2．678（0．69），2．834（0．83），2．846（0．55），2．863（0．79），3．251（0．58），3．268（0．69），3．285（1．03），3．346（1．93），3．381（2．34），3．429（2．24），3．443（0．93），3．459（1．17），3．599（0．79），3．779（1．24），3．905（16．00），4．007（0．69），4．018（0．72），4．025（0．72），4．035（0．69），4．042（0．76），4．198（1．31），4．205（2．24），4．213（2．41），4．222（2．06），4．231（2．34），4．239（0．72），4．249（2．06），4．260（2．34），4．267（1．03），4．277（2．13），4．295（3．89），4．304（1．17），4．312（0．72），4．322（1．03），4．403（0．89），4．416（0．48），4．427（0．45），4．439（0．79），4．647（2．13），4．681（1．89），5．760（0．52），6．885（2．00），6．904（3．92），6．921（2．34），6．924（2．41），7．070（2．00），7．089（2．34），7．108（1．65），7．369（1．48），7．389（2．75），7．408（2．20），7．453（2．99），7．474（1．69），7．493（0．48），7．498（0．72），7．511（1．86），7．517（2．44），7．526（3．85），7．535（2．41），7．542（2．00），7．554（0．65），7．789（1．89），7．792（2．06），7．809（1．86），7．812（1．79），7．864（1．69），7．873（1．00），7．881（1．27），7．887（1．38），8．220（1．51），8．227（1．31），8．236（0．76），8．244（1．34）．
中間体260
エチル4−ブロモ−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

モルホリン（3．4ml、39mmol）のアセトニトリル（77ml）中溶液に、炭酸カリウム（5．34g、38．7mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体6参照；6．00g、18．4mmol）を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。形成された沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物（5．20g）が得られた。
LC−MS（方法2）R_t＝1．04分；MS（ESIpos）m／z＝332［M＋H］^＋
中間体261
［4−ブロモ−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール

エチル4−ブロモ−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（5．20g、15．7mmol）のTHF（120ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液（7．8ml、2．0M、16mmol）を−10℃で添加した。反応混合物を−10℃で1時間撹拌した。後処理のために、水（0．8ml）を滴加し、引き続いて2M水酸化ナトリウム水溶液（0．8ml）および水（0．8ml）を添加した。混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄すると、標記化合物（4．1g）が得られた。
LC−MS（方法2）Rt＝0．66分；MS（ESIpos）m／z＝290［M＋H］^＋
中間体262
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照；4．82g、9．65mmol）および［4−ブロモ−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール（2．80g、9．65mmol）の1，4−ジオキサン（120ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（14ml、2．0M、29mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（1．58g、1．93mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応混合物を80℃で3．5時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（2．84g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．066（8．09），1．154（3．97），1．171（7．72），1．189（3．62），1．260（5．07），1．278（11．28），1．295（5．18），1．987（14．71），2．235（1．38），2．254（1．08），2．518（1．87），2．522（1．27），3．136（2．94），3．356（1．77），3．375（1．12），3．565（0．87），3．591（2．36），3．602（3．91），3．613（2．30），3．914（16．00），3．938（1．47），3．999（1．06），4．017（3．16），4．034（3．06），4．052（0．97），4．197（1．39），4．212（2．82），4．226（1．42），4．271（1．35），4．289（1．33），4．350（1．64），4．357（1．69），4．361（1．65），4．369（1．04），5．416（0．91），5．428（2．24），6．882（1．65），6．885（1．72），6．901（1．89），6．904（1．77），7．105（1．54），7．123（2．21），7．125（2．00），7．143（1．90），7．244（2．12），7．247（2．30），7．263（1．80），7．265（1．68），7．363（1．37），7．383（2．58），7．402（2．19），7．440（2．58），7．454（0．90），7．461（1．50），7．468（1．49），7．471（1．67），7．488（1．55），7．492（1．39），7．497（1．41），7．501（1．58），7．514（0．82），7．517（1．59），7．521（1．59），7．534（0．86），7．538（0．72），7．719（1．77），7．737（1．66），7．851（1．53），7．853（1．67），7．871（1．61），7．874（1．40），8．147（1．47），8．149（1．54），8．151（1．48），8．168（1．35），8．169（1．44），8．171（1．36），11．340（2．54）．
中間体263
エチル7−｛1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（950mg、1．63mmol）のTHF（22ml）中溶液に、水素化ナトリウム（156mg、純度60％、3．91mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化アリル（340μl、3．9mmol）のTHF（2ml）中溶液を添加した。混合物を室温で3日間および40℃で1日間撹拌した。後処理のために、塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→7％メタノール）によって精製すると、標記化合物（588mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．73分；MS（ESIpos）：m／z＝663［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．066（8．71），1．240（5．06），1．258（11．18），1．275（5．03），1．986（0．58），2．063（0．53），2．074（0．97），2．090（1．10），2．102（1．49），2．114（0．91），2．169（1．31），2．179（1．32），2．197（1．75），2．213（1．82），2．230（1．10），2．518（1．55），2．522（1．03），3．082（1．73），3．115（2．48），3．216（2．53），3．249（1．88），3．298（4．62），3．310（3．58），3．320（2．53），3．768（0．53），3．782（0．55），3．797（0．86），3．801（1．41），3．805（0．87），3．811（0．93），3．815（1．45），3．819（0．86），3．831（0．95），3．835（1．53），3．839（1．04），3．845（1．09），3．848（1．67），3．852（1．30），3．864（16．00），3．877（0．56），3．881（0．68），3．884（0．42），3．939（1．41），4．101（1．98），4．131（2．99），4．138（1．37），4．177（2．63），4．181（2．15），4．192（2．97），4．201（1．96），4．208（1．55），4．219（3．71），4．236（3．35），4．254（1．07），4．281（2．49），4．311（1．98），4．619（0．51），4．632（0．55），4．662（0．76），4．674（0．71），4．718（1．29），4．722（1．24），4．744（1．33），4．748（1．28），4．852（0．68），4．863（0．72），4．894（0．56），4．906（0．53），5．003（0．61），5．007（1．24），5．011（1．47），5．014（0．67），5．030（0．71），5．033（1．49），5．037（2．15），5．041（2．20），5．045（1．32），5．050（0．53），5．080（0．76），5．084（1．73），5．089（1．47），5．093（0．54），5．427（0．71），5．440（0．50），5．453（0．74），5．457（0．42），5．469（0．72），5．482（0．45），5．495（0．61），5．698（0．51），5．711（1．11），5．724（0．81），5．737（1．13），5．741（0．57），5．751（0．63），5．755（1．09），5．758（1．27），5．768（0．72），5．781（0．86），5．795（0．42），6．868（1．73），6．886（1．89），6．992（1．63），6．996（1．62），7．010（2．35），7．013（2．09），7．074（2．03），7．093（2．21），7．112（1．38），7．362（1．41），7．382（2．51），7．402（2．02），7．449（2．56），7．470（1．49），7．500（0．55），7．512（1．80），7．516（2．79），7．526（3．23），7．536（2．71），7．540（1．92），7．552（0．58），7．755（1．86），7．758（1．89），7．775（1．74），7．778（1．61），7．861（1．48），7．864（1．05），7．872（0．80），7．875（0．92），7．878（0．96），7．884（1．24），8．234（1．32），8．242（0．88），8．248（0．64），8．258（1．18）．
中間体264
（rac）−エチル（E／Z）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−｛1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（580mg、875μmol）のジクロロメタン（11ml）中溶液を、アルゴンで数回パージした。（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（74．3mg、87．5μmol）（グラブス第二世代触媒）を添加し、反応混合物を室温で2日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→5％メタノール）によって精製すると、標記化合物（79mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．70分；MS（ESIpos）：m／z＝635［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．232（1．20），1．241（1．42），1．259（2．25），1．265（4．66），1．282（9．63），1．300（4．46），1．837（0．83），1．843（0．83），1．855（1．10），1．864（0．97），1．873（0．99），1．879（0．85），2．084（5．88），2．104（1．24），2．197（0．77），2．213（1．40），2．229（1．62），2．246（1．07），2．323（0．89），2．327（1．22），2．331（0．87），2．337（0．43），2．518（5．46），2．523（3．69），2．660（0．43），2．665（0．89），2．669（1．22），2．673（0．87），2．900（0．45），2．933（3．37），2．939（3．29），2．972（0．45），3．116（0．55），3．172（0．95），3．216（1．80），3．225（1．40），3．232（1．40），3．244（0．77），3．252（0．97），3．286（1．22），3．300（1．80），3．373（0．51），3．390（0．85），3．409（0．61），3．423（0．57），3．492（0．63），3．523（1．07），3．554（0．73），3．566（0．63），3．770（0．71），3．780（0．85），3．802（0．77），3．813（0．71），3．851（0．51），3．864（2．41），3．891（14．05），4．132（0．55），4．164（1．40），4．179（3．18），4．194（1．91），4．211（0．75），4．224（2．11），4．229（1．16），4．238（1．20），4．246（0．89），4．257（3．22），4．274（1．91），4．279（2．03），4．291（0．75），4．296（1．66），4．306（0．71），4．314（0．59），4．323（0．63），4．686（0．55），4．709（2．25），4．726（0．87），4．743（2．05），4．970（0．91），5．007（2．29），5．038（0．77），5．190（0．59），5．201（0．59），5．759（16．00），6．791（1．70），6．794（1．78），6．809（1．99），6．811（1．91），6．856（1．66），6．874（1．95），7．013（0．41），7．025（1．72），7．046（1．97），7．063（1．46），7．093（0．45），7．360（1．24），7．381（2．39），7．400（1．85），7．447（2．51），7．467（1．48），7．495（0．55），7．508（1．56），7．514（2．35），7．524（3．16），7．532（2．37），7．538（2．07），7．551（0．61），7．752（1．78），7．755（1．99），7．772（1．74），7．774（1．85），7．859（1．52），7．868（0．85），7．877（1．24），7．883（1．32），8．218（1．20），8．225（1．07），8．234（0．83），8．243（1．30）．
中間体265
（rac）−エチル1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（100mg、172μmol）、1，4−ジヨードブタン（24μl、180μmol）および炭酸セシウム（168mg、515μmol）のDMF（6．8ml）中混合物を50℃で3時間および室温で17時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→75％アセトン）によって精製すると、標記化合物（34mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．852（0．68），1．137（1．58），1．232（2．89），1．268（5．58），1．275（1．37），1．286（11．84），1．292（2．05），1．304（5．37），1．310（0．95），1．894（0．74），2．069（0．95），2．084（4．00），2．097（1．53），2．115（1．16），2．168（1．47），2．188（1．74），2．205（2．11），2．223（1．16），2．318（1．00），2．322（2．32），2．326（3．21），2．332（2．26），2．336（1．00），2．456（0．79），2．460（0．79），2．518（11．32），2．522（7．84），2．660（1．00），2．664（2．37），2．668（3．21），2．673（2．26），2．678（1．00），3．057（1．74），3．090（2．32），3．242（2．53），3．275（4．89），3．285（5．89），3．297（4．26），3．883（16．00），3．903（2．16），3．913（0．42），4．045（0．47），4．066（0．68），4．080（0．47），4．089（0．58），4．180（1．37），4．196（2．95），4．211（1．47），4．232（0．89），4．242（1．05），4．249（1．32），4．264（3．74），4．267（3．79），4．274（2．11），4．282（3．26），4．285（3．32），4．300（1．26），4．326（1．53），4．340（1．42），4．359（0．95），4．373（0．84），4．640（1．00），4．645（1．05），4．683（1．16），4．688（1．26），4．756（1．11），4．761（1．11），4．782（1．26），4．787（1．16），5．196（1．26），5．207（1．95），5．210（1．89），5．221（1．47），5．233（0．63），5．250（0．95），5．267（0．89），5．293（0．58），6．882（1．95），6．901（2．00），7．023（0．89），7．027（1．32），7．041（2．95），7．045（2．74），7．052（2．95），7．071（2．89），7．089（1．16），7．370（1．58），7．390（2．79），7．409（2．26），7．452（2．89），7．473（1．68），7．506（0．63），7．518（2．21），7．521（2．53），7．523（2．05），7．532（2．84），7．539（2．16），7．542（2．47），7．545（2．32），7．556（0．63），7．721（1．74），7．725（1．95），7．740（1．63），7．744（1．74），7．863（1．63），7．868（1．11），7．877（1．47），7．881（1．05），7．887（1．37），8．238（1．42），8．249（1．16），8．262（1．26）．
中間体266
（rac）−エチル9−メチル−11−（モルホリン−4−イルメチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体262参照、400mg、686μmol）のDMF（27ml）中溶液に、炭酸セシウム（671mg、2．06mmol）および1，3−ジヨードプロパン（83μl、720μmol）を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（90mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．53分；MS（ESIpos）：m／z＝623［M＋H］^＋
中間体267
エチル7−［5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、3．13g、6．27mmol；Journal of Medicinal Chemistry、2015、58、2180〜2194に記載される手順に従って調製）および（4−ブロモ−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（1．37g、6．27mmol、中間体400）の1，4−ジオキサン（80mL）中脱気溶液を、アルゴンでパージした。［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（1．02g、1．25mmol；ジクロロメタンとの錯体）を添加し、混合物を85℃で24時間撹拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ80g、アセトニトリル：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（2．00g、収率62％）が得られた。
MS：m／z＝512．3［M＋H］＋。
中間体268
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．00g、1．95mmol）、tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1参照、591mg、2．35mmol；CAS番号：828272−19−1）、DMF（26mL）および炭酸セシウム（3．18g、9．77mmol）の混合物を室温で5日間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ50g、メタノール：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（770mg、収率58％）が得られた。
LC−MS：m／z＝683．0［M＋H］^＋。
中間体269
エチル7−［3−（ブロモメチル）−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（770mg、1．13mmol）およびトリフェニルホスフィン（710mg、2．71mmol）のジクロロメタン（21mL）中溶液に、テトラブロモメタン（897mg、2．71mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮すると、粗標記化合物（900mg）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC−MS：m／z＝745．6［M＋H］^＋。
中間体270
エチル7−［3−（ブロモメチル）−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−［3−（ブロモメチル）−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（900mg、1．21mmol）、塩化水素（21mL、ジオキサン中4．0M）およびメタノール（22mL）の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮すると、標記化合物（823mg、収率100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体271
（rac）−エチル11−エチル−7，10−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ブロモメチル）−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（835mg）、DMF（94mL）および炭酸セシウム（1．99g、6．12mmol）の混合物を65℃で24時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ40g、メタノール：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（160mg、収率23％）が得られた。
LC−MS：m／z＝565．0［M＋H］^＋。
中間体272
エチル1−アリル−7−｛3−［（アリルオキシ）メチル］−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

水素化ナトリウム（313mg、鉱油中60％懸濁液、7．82mmol）を、エチル7−［5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体267参照、1．00g、1．95mmol）のTHF（26mL）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。3−ブロモプロパ−1−エン（680μL、7．8mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で5日間撹拌した。混合物を食塩水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ80g、アセトニトリル：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（450mg、収率39％）が得られた。
LC−MS：m／z＝592．2［M＋H］^＋。
中間体273
（rac）−エチル（11Z／Z）−3−エチル−2−メチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

ベンジリデン［1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）イミダゾリジン−2−イリデン］ジクロロルテニウム−トリシクロヘキシルホスファン（64．6mg、76．0μmol）を、エチル1−アリル−7−｛3−［（アリルオキシ）メチル］−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（450mg、760μmol）のジクロロメタン（9．8mL）中溶液に添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、アセトニトリル：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（150mg、収率35％）が得られた。
LC−MS：m／z＝564．4［M＋H］＋。
中間体274
（rac）−エチル3−エチル−2−メチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

Pd／C（42．5mg、純度10％、39．9μmol）のエタノール（4．6mL）中懸濁液に、（rac）−エチル（11Z／Z）−3−エチル−2−メチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（150mg、266μmol）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、残渣をTHFで洗浄し、濾液を濃縮すると、標記化合物（120mg、収率80％）が得られた。
LC−MS：m／z＝566．4［M＋H］＋。
中間体275
エチル7−［5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−オンカルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、168mg、214μmol）を、エチル6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体19参照、3．94g、7．67mmol）、（4−ブロモ−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（1．40g、6．39mmol、中間体400）、リン酸カリウム水溶液（26mL、0．50M）およびTHF（78mL）の脱気混合物に添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPシリカ80g、アセトニトリル：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（1．20g、収率30％）が得られた。
LC−MS：m／z＝526．4［M＋H］^＋。
中間体276
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（800mg、1．52mmol）、tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（中間体1参照、461mg、1．83mmol；CAS番号：828272−19−1）、DMF（20mL）および炭酸セシウム（2．48g、7．61mmol）の混合物を室温で3日間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ50g、メタノール：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（690mg、収率65％）が得られた。
LC−MS：m／z＝697．6［M＋H］＋。
中間体277
エチル7−［3−（ブロモメチル）−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−6−メチル−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（690mg、990μmol）およびトリフェニルホスフィン（623mg、2．38mmol）のジクロロメタン（18mL）中溶液に、テトラブロモメタン（788mg、2．38mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮すると、粗標記化合物（752mg）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体278
エチル7−［3−（ブロモメチル）−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−［3−（ブロモメチル）−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−6−メチル−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（753mg、991μmol）、塩化水素（17mL、1，4−ジオキサン中4．0M）およびメタノール（22mL）の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮すると、標記化合物（689mg）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体279
（rac）−エチル11−エチル−7，10，12−トリメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ブロモメチル）−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（690mg）、DMF（61mL）および炭酸セシウム（1．61g、4．96mmol）の混合物を65℃で17時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ40g、メタノール：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（350mg、収率61％）が得られた。
LC−MS：m／z＝579．5［M＋H］＋。
中間体280
エチル1−アリル−7−｛3−［（アリルオキシ）メチル］−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−メチル−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

水素化ナトリウム（183mg、鉱油中60％懸濁液、4．57mmol）を、エチル7−［5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体275参照、600mg、1．14mmol）のTHF（15mL）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。3−ブロモプロパ−1−エン（400μL、4．6mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で6日間撹拌した。混合物を食塩水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ40g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（421mg、収率61％）が得られた。
LC−MS：m／z＝606．5［M＋H］^＋。
中間体281
（rac）−エチル（11E／Z）−3−エチル−2，4−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

［1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（2−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（89．7mg、純度97％、139μmol）を、エチル1−アリル−7−｛3−［（アリルオキシ）メチル］−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−メチル−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（421mg、694μmol）のジクロロメタン（100mL）中脱気溶液に添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、アセトニトリル：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（280mg、収率70％）が得られた。
LC−MS：m／z＝578．4［M＋H］^＋。
中間体282
（rac）−エチル3−エチル−2，4−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

Pd／C（77．4mg、純度10％、72．7μmol）のエタノール（8．5mL）中懸濁液に、（rac）−エチル（11E／Z）−3−エチル−2，4−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（280mg、485μmol）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、残渣をTHFで洗浄し、濾液を濃縮すると、標記化合物（260mg、収率93％）が得られた。
LC−MS：m／z＝580．3［M＋H］^＋。
中間体283
メチル4−ブロモ−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

メタノール（6．0ml、150mmol）のDMF（150ml）中混合物に、炭酸カリウム（20．3g、147mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体6参照、16．0g、49．1mmol）を添加し、反応混合物を室温で20時間および40℃で4時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過した。溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、20％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（3．3g）が得られた。
中間体284
［4−ブロモ−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール

0℃のメチル4−ブロモ−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（3．30g、12．5mmol）のTHF（93ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液（6．3ml、2．0M、13mmol）を添加し、混合物を0℃で90分間撹拌した。後処理のために、水（0．4ml）を滴加し、引き続いて2M水酸化ナトリウム水溶液（0．4ml）および水（0．4ml）を添加した。混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで研和した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、3％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（2．1g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．090（0．54），3．331（4．60），3．831（1．44），3．837（16．00），4．264（9．77），4．299（0．58），4．458（4．62），4．472（4．85），5．369（1．36），5．382（2．79），5．396（1．25）．
中間体285
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、4．46g、純度100％、8．93mmol）および［4−ブロモ−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール（2．10g、8．93mmol）の1，4−ジオキサン（110ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（13ml、2．0M、27mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（1．46g、1．79mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（2．3g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．066（16．00），1．262（0．77），1．279（1．74），1．297（0．79），3．236（3．60），3．565（0．74），3．936（2．57），3．939（3．63），4．172（0．95），4．216（0．45），4．269（0．60），4．287（0．58），4．374（0．46），4．385（0．45），5．595（0．46），7．447（0．41），7．507（0．40），7．512（0．43）．
中間体286
（rac）−エチル3−（メトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（304mg、576μmol）のDMSO（30ml）中溶液に、炭酸セシウム（563mg、1．73mmol）および1，4−ジヨードブタン（80μl、600μmol）を添加し、反応物を50℃で4．5時間撹拌した。追加の1，4−ジヨードブタン（76μl、576μmol）を添加し、混合物を50℃で17時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、5％→60％エタノール）によって精製すると、標記化合物（57mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．58分；MS（ESIpos）：m／z＝582［M＋H］^＋
中間体287
エチル4−ブロモ−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートと4−ブロモ−3−（エトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの混合物

プロパン−2−オール（850μl、11mmol）の無水DMF（35ml）中溶液に、水素化ナトリウム（442mg、純度60％、11．0mmol）を0℃でゆっくり添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。エチル4−ブロモ−3−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体6参照；3．00g、9．20mmol）の無水DMF（25ml）中溶液を滴加し、混合物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、7％→30％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（3g）が得られた。（反応混合物中のエタノール不純物のために副産物としてエチル4−ブロモ−3−（エトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートが形成された）。
中間体288
｛4−ブロモ−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノールと［4−ブロモ−3−（エトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メタノールの混合物

0℃のエチル4−ブロモ−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートとエチル4−ブロモ−3−（エトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの混合物（4．70g）のTHF（150ml）中溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液（7．7ml、15．4mmol）を添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。水を慎重に添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体289
エチル7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレートとエチル7−［3−（エトキシメチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレートの混合物

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、6．79g、13．6mmol）および｛4−ブロモ−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノールと［4−ブロモ−3−（エトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メタノールの混合物（3．25g、12．4mmol）の1，4−ジオキサン（160ml）中溶液に、炭酸カリウムの2M水溶液（19ml、2．0M、37mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。Pd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（1．81g、2．47mmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応混合物を80℃で20時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、20％→100％酢酸エチル、引き続いてヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→＞100％酢酸エチル）によって2回精製すると、標記化合物（4．4g）が得られた。
中間体290および中間体291
エチル7−｛1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体290）
およびエチル1−アリル−7−｛5−［（アリルオキシ）メチル］−3−（エトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体291）

エチル7−｛5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレートとエチル7−［3−（エトキシメチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレートの混合物（1．37g、2．47mmol）のTHF（33ml）中溶液に、水素化ナトリウム（296mg、純度60％、7．40mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、臭化アリル（640μl、7．4mmol）のTHF（1ml）中溶液を添加した。混合物を室温で3日間撹拌した。後処理のために、塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって精製すると、エチル7−｛1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体290、440mg）およびエチル1−アリル−7−｛5−［（アリルオキシ）メチル］−3−（エトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体291、710mg）が得られた。
中間体290
LC−MS（方法1）：Rt＝1．77分；MS（ESIpos）：m／z＝637［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．682（8．23），0．697（8．35），0．829（8．36），0．845（8．38），0．853（0．53），0．870（0．91），0．888（0．42），1．093（0．60），1．237（4．70），1．255（10．79），1．273（4．79），2．191（0．88），2．207（1．39），2．224（0．94），2．327（0．46），2．518（1．49），2．523（1．13），2．669（0．45），3．244（0．59），3．259（1．58），3．274（2．07），3．289（1．78），3．304（1．27），3．311（1．43），3．322（1．62），3．769（0．53），3．783（0．58），3．798（0．84），3．802（2．14），3．806（0．77），3．812（0．75），3．816（1．25），3．820（0．71），3．838（0．79），3．842（1．35），3．846（1．00），3．852（0．98），3．855（1．41），3．859（1．03），3．871（16．00），3．878（2．08），3．884（0．53），3．888（0．62），4．078（1．95），4．100（6．11），4．109（2．74），4．129（1．31），4．133（1．26），4．173（2．23），4．176（2．13），4．189（2．62），4．199（1．85），4．204（1．43），4．217（3．96），4．235（3．53），4．252（1．05），4．290（2．32），4．306（0．68），4．320（1．91），4．655（0．40），4．667（0．46），4．698（0．71），4．701（0．63），4．713（1．73），4．717（1．41），4．739（1．30），4．742（1．25），4．810（0．63），4．815（0．60），4．820（0．71），4．852（0．44），4．863（0．43），5．006（0．55），5．009（1．14），5．014（1．36），5．017（0．60），5．032（0．63），5．036（1．21），5．040（1．83），5．045（1．55），5．050（1．25），5．054（0．45），5．084（0．64），5．088（1．59），5．093（1．38），5．097（0．52），5．435（0．65），5．447（0．50），5．460（0．69），5．465（0．41），5．477（0．69），5．490（0．45），5．503（0．59），5．701（0．54），5．715（1．01），5．727（0．82），5．741（1．07），5．744（0．56），5．759（14．41），5．771（0．70），5．784（0．86），6．864（1．52），6．881（1．78），6．984（1．43），6．987（1．61），7．002（2．11），7．005（2．01），7．070（1．96），7．090（2．04），7．108（1．36），7．362（1．31），7．383（2．24），7．402（1．85），7．449（2．38），7．470（1．39），7．501（0．50），7．513（1．67），7．517（2．47），7．527（2．96），7．537（2．32），7．540（1．84），7．553（0．55），7．763（1．67），7．766（1．70），7．783（1．58），7．786（1．52），7．861（1．35），7．865（0．93），7．875（0．85），7．878（0．87），7．884（1．14），8．235（1．20），8．246（0．83），8．259（1．08）．
中間体291：
LC−MS（方法2）：Rt＝1．77分；MS（ESIpos）：m／z＝622［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．682（0．69），0．697（0．71），0．829（0．73），0．845（0．86），0．854（5．23），0．870（11．81），0．888（5．50），1．239（4．98），1．257（11．03），1．263（1．12），1．275（5．07），2．198（1．02），2．216（1．39），2．235（1．08），2．327（0．48），2．518（1．86），2．523（1．31），2．669（0．50），3．154（0．97），3．160（0．62），3．172（1．10），3．178（1．98），3．195（1．89），3．205（0．59），3．212（0．55），3．223（1．89），3．229（0．43），3．240（1．96），3．246（1．11），3．258（0．73），3．264（1．08），3．282（0．43），3．294（1．25），3．315（1．96），3．752（0．57），3．766（0．61），3．781（0．78），3．785（1．38），3．788（0．87），3．795（0．82），3．799（1．37），3．802（0．88），3．827（0．78），3．830（1．30），3．834（0．84），3．840（0．86），3．843（1．40），3．847（0．88），3．859（0．56），3．863（0．85），3．871（2．09），3．879（16．00），3．893（0．95），3．899（0．62），4．073（2．13），4．083（1．60），4．104（2．94），4．112（3．76），4．136（4．76），4．166（1．65），4．176（1．57），4．180（1．54），4．193（1．66），4．202（2．49），4．209（3．32），4．220（5．29），4．238（4．38），4．256（1．32），4．266（0．46），4．275（2．54），4．306（2．13），4．664（0．41），4．676（0．43），4．715（2．03），4．718（2．03），4．740（1．46），4．744（1．42），4．772（0．75），4．778（0．75），4．782（0．84），4．813（0．46），4．825（0．47），4．994（0．53），4．997（1．18），5．002（1．47），5．005（0．72），5．025（2．58），5．028（2．29），5．064（0．74），5．069（1．71），5．073（1．57），5．078（0．56），5．422（0．64），5．435（0．59），5．447（0．74），5．453（0．44），5．460（0．43），5．465（0．73），5．477（0．54），5．491（0．65），5．686（0．49），5．700（1．05），5．713（0．84），5．726（1．09），5．729（0．57），5．740（0．66），5．743（1．07），5．759（11．36），5．769（0．93），5．783（0．49），6．884（1．89），6．901（1．89），6．992（1．64），6．994（1．69），7．010（2．32），7．013（2．14），7．084（2．02），7．105（2．34），7．122（1．52），7．367（1．37），7．388（2．49），7．407（1．98），7．452（2．66），7．472（1．54），7．500（0．56），7．512（1．81），7．517（3．06），7．527（3．52），7．536（3．05），7．540（2．04），7．553（0．61），7．770（1．85），7．773（1．89），7．791（1．73），7．793（1．68），7．861（1．55），7．865（1．10），7．873（0．89），7．877（1．00），7．879（1．03），7．885（1．30），8．233（1．33），8．240（0．92），8．257（1．23）．
中間体292
（rac）−エチル（E／Z）−3−（エトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−｛3−（エトキシメチル）−1−メチル−5−［（プロパ−2−エン−1−イルオキシ）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（プロパ−2−エン−1−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（710mg、1．14mmol）のジクロロメタン（15ml、230mmol）中溶液を、アルゴンで数回パージした。（1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）−2−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムベンジリデン［1，3−ビス（2，4，6−トリメチルフェニル）イミダゾリジン−2−イリデン］ジクロロルテニウム−トリシクロヘキシルホスファン（1：1）（97．0mg、114μmol）（グラブス第二世代触媒）を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（320mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．723（5．17），0．740（11．35），0．758（5．59），0．777（1．04），0．795（0．46），1．259（5．02），1．277（11．13），1．295（5．10），2．221（0．99），2．238（1．43），2．255（0．99），2．518（1．98），2．523（1．44），2．938（1．23），2．943（0．54），2．955（1．29），2．961（1．66），2．973（0．44），2．978（1．65），2．996（0．46），3．059（0．45），3．076（1．58），3．082（0．46），3．094（1．74），3．100（1．31），3．112（0．51），3．117（1．16），3．287（0．47），3．302（0．59），3．320（1．18），3．347（0．62），3．367（0．95），3．385（0．54），3．401（0．48），3．471（0．59），3．502（1．04），3．533（0．72），3．767（0．62），3．777（0．72），3．799（0．64），3．811（0．53），3．872（2．04），3．901（3．80），3．912（16．00），3．956（3．20），3．984（1．91），4．206（2．74），4．219（2．98），4．234（1．63），4．240（2．58），4．249（1．94），4．257（0．54），4．260（0．74），4．266（1．87），4．278（1．86），4．284（0．68），4．296（1．76），4．305（0．78），4．314（0．51），4．323（0．77），4．671（0．44），4．699（0．61），4．713（0．83），4．720（2．16），4．739（0．79），4．754（1．94），4．952（1．23），4．983（1．44），5．005（0．57），5．181（0．56），5．192（0．57），5．759（0．78），6．821（1．91），6．824（2．01），6．839（2．20），6．841（2．07），6．890（1．68），6．907（1．76），7．057（1．87），7．076（1．87），7．077（2．24），7．095（1．77），7．369（1．33），7．390（2．46），7．409（1．98），7．450（2．56），7．471（1．47），7．490（0．59），7．502（1．43），7．507（1．38），7．510（0．91），7．513（1．71），7．520（3．27），7．527（1．71），7．532（1．55），7．537（1．74），7．549（0．65），7．554（0．42），7．771（1．88），7．773（1．97），7．791（1．77），7．794（1．73），7．860（1．49），7．868（0．81），7．878（1．46），7．884（1．26），8．208（1．25），8．214（1．18），8．226（0．69），8．231（1．11），8．233（1．19）．
中間体293
（rac）−エチル3−（エトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレートおよび
（rac）−エチル3−（エトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−3−（エトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（320mg、539μmol）およびPd／C（115mg、純度10％、108μmol）のエタノール（9．4ml）中懸濁液を、水素雰囲気下、室温で28時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣をTHFで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物の混合物（280mg）が得られた。
中間体300
エチル4−ブロモ−5−（ブロモメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

N−ブロモスクシンイミド（112g、624mmol）を、エチル1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（50．0g、297mmol、CAS番号5744−51−4）の1，2−ジクロロエタン（1．0l）中溶液に添加し、混合物を80℃で15時間撹拌した。冷却したら、ジクロロメタン（1l）を添加し、混合物を水（2．5l）で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（750g Biotage SNAPカートリッジ、ヘキサン／ジクロロメタン勾配）によって精製すると、標記化合物（82．1g、収率85％）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）：δ［ppm］＝4．78（s，2H），4．28（q，2H），3．97（s，3H），1．29（t，3H）
中間体301
（rac）−エチル3−（メトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，11，12，13，14，16−ヘキサヒドロ−10H−ピラゾロ［3’，4’：3，4］［1，7］オキサアザシクロドデシノ［5，6，7−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（377mg、715μmol；中間体285参照）、1，5−ジヨードペンタン（110μl、710μmol）および炭酸セシウム（698mg、2．14mmol）のジエチレングリコールジメチルエーテル（41ml、290mmol）中混合物を室温で5日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を適宜調製した別のバッチと合わせ、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール、引き続いてジクロロメタン／アセトン勾配0％→25％アセトン）によって2回精製すると、標記化合物（86mg）がラセミ混合物として得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．848（0．40），1．233（0．71），1．264（3．17），1．271（0．77），1．282（6．77），1．288（1．13），1．299（3．07），1．305（0．51），1．466（0．61），1．484（0．75），1．503（0．50），2．191（0．61），2．210（0．85），2．228（0．65），2．326（0．45），2．518（1．86），2．522（1．19），2．669（0．46），3．045（0．83），3．052（16．00），3．073（0．42），3．279（0．79），3．298（1．20），3．317（0．89），3．917（9．24），3．933（0．96），4．024（1．45），4．053（2．11），4．107（0．40），4．132（0．41），4．152（2．08），4．181（1．47），4．187（0．81），4．197（0．79），4．210（1．06），4．219（1．50），4．225（2．19），4．242（1．65），4．259（2．62），4．277（2．38），4．294（1．42），4．308（0．87），4．326（0．61），4．340（0．52），4．796（0．57），4．801（0．81），4．810（0．85），4．838（1．71），4．840（1．73），5．207（0．79），5．218（1．04），5．221（1．20），5．232（0．85），5．438（0．49），6．908（1．15），6．925（1．20），7．022（0．77），7．026（0．89），7．040（1．59），7．043（1．42），7．067（1．36），7．087（1．48），7．105（0．74），7．376（0．89），7．396（1．66），7．415（1．40），7．455（1．75），7．476（0．97），7．514（1．11），7．519（1．76），7．529（2．03），7．539（1．70），7．542（1．27），7．554（0．40），7．740（1．12），7．744（1．15），7．760（1．04），7．763（1．01），7．864（1．00），7．868（0．70），7．879（0．63），7．882（0．65），7．887（0．86），8．231（0．82），8．239（0．56），8．255（0．73）．
中間体302
（rac）−エチル3−［（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

3，3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（82．2mg、634μmol）のDMF（2．0ml）中溶液に、炭酸セシウム（413mg、1．27mmol）を添加し、混合物を10分間撹拌した。（rac）−エチル3−（ブロモメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（200mg、317μmol；中間体258参照）を添加し、反応混合物を40℃で16時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→30％アセトン）によって精製すると、標記化合物（124mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．65分；MS（ESIpos）：m／z＝644［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．018（1．05），1．236（1．75），1．259（5．63），1．277（11．14），1．295（5．13），2．085（1．27），2．204（0．86），2．221（1．25），2．239（0．93），2．318（0．46），2．323（1．03），2．327（1．49），2．331（1．03），2．336（0．46），2．518（5．27），2．523（3．66），2．660（0．50），2．665（1．10），2．669（1．53），2．673（1．08），2．678（0．50），2．728（5．22），2．789（0．72），2．799（0．50），2．818（0．74），2．889（6．66），3．197（1．10），3．230（1．77），3．253（0．48），3．269（0．60），3．288（0．96），3．307（0．69），3．318（2．44），3．349（4．10），3．359（2．40），3．363（2．42），3．368（3．69），3．381（2．04），3．394（1．49），3．399（1．96），3．408（0．91），3．424（0．91），3．438（0．77），3．888（16．00），3．906（0．67），3．971（0．55），3．988（0．67），4．006（0．67），4．183（0．55），4．201（1．80），4．210（2．49），4．219（1．84），4．228（3．11），4．231（2．51），4．245（1．96），4．258（0．84），4．265（2．18），4．276（1．92），4．285（0．41），4．293（1．70），4．303（0．98），4．311（0．53），4．320（0．96），4．408（0．84），4．420（0．46），4．432（0．41），4．444（0．74），4．636（2．04），4．669（1．82），6．881（3．40），6．884（3．69），6．901（3．98），7．053（1．92），7．071（1．84），7．074（2．20），7．091（1．63），7．363（1．44），7．384（2．59），7．403（1．99），7．451（2．59），7．472（1．53），7．498（0．55），7．511（1．56），7．517（2．25），7．526（3．59），7．535（2．42），7．541（1．80），7．553（0．62），7．778（1．77），7．781（1．96），7．798（1．75），7．801（1．72），7．863（1．46），7．871（0．77），7．880（1．10），7．886（1．27），7．951（0．79），8．222（1．32），8．229（1．13），8．237（0．60），8．246（1．20）．
中間体303
エチル1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（420mg、796μmol；中間体285参照）、tert−ブチル（4−ブロモブチル）メチルカルバメート（233mg、876μmol；中間体2参照）および炭酸セシウム（778mg、2．39mmol）のDMF（10ml）中混合物を室温で3日間撹拌した。tert−ブチル（4−ブロモブチル）メチルカルバメート（0．3当量、中間体2参照）を添加し、反応物を室温でさらに7日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→50％アセトン）によって精製すると、標記化合物（280mg）が得られた。
中間体304
エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（275mg、386μmol；中間体303参照）のジクロロメタン（10ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（243mg、926μmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（281mg、849μmol）を添加し、反応混合物を室温で90分間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗標記（299mg）の化合物を、さらに精製することなく以下のステップに使用した。
中間体305
エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［4−（メチルアミノ）ブチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

粗エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（299mg；中間体304参照）のメタノール（7．0ml）中溶液に、HCLのジオキサン中4M溶液7．0ml、28mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗標記化合物（269mg）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体306
（rac）−エチル3−（メトキシメチル）−1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［4−（メチルアミノ）ブチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（269mg；中間体305参照）のDMF（35ml）中溶液に、炭酸セシウム（650mg、1．99mmol）を添加し、反応混合物を室温で2日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、25％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（191mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．74分；MS（ESIpos）：m／z=596［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．154（0．66），1．172（1．35），1．190（0．66），1．261（2．71），1．268（0．67），1．279（5．99），1．297（2．82），1．987（2．11），2．157（5．17），2．195（0．49），2．212（0．72），2．230（0．51），2．518（1．71），2．523（1．13），2．955（16．00），3．238（0．79），3．271（0．93），3．279（0．59），3．356（0．48），3．677（0．86），3．710（0．76），3．885（0．68），3．896（8．26），3．936（0．65），3．965（2．16），3．980（2．16），4．009（0．61），4．017（0．53），4．035（0．51），4．198（0．67），4．208（0．84），4．216（0．92），4．225（2．15），4．233（0．57），4．243（1．33），4．260（0．48），4．277（0．91），4．295（0．87），4．304（0．49），4．321（0．48），6．836（0．93），6．839（1．09），6．853（1．13），6．857（1．08），6．898（0．90），6．915（0．93），7．029（0．93），7．047（0．96），7．049（1．14），7．067（0．85），7．371（0．69），7．392（1．28），7．411（1．07），7．455（1．30），7．475（0．74），7．518（1．03），7．520（1．16），7．523（0．97），7．532（1．33），7．539（1．02），7．542（1．19），7．544（1．21），7．747（0．96），7．751（1．00），7．768（0．93），7．771（0．86），7．865（0．75），7．868（0．49），7．877（0．67），7．882（0．49），7．888（0．64），8．248（0．69），8．255（0．40），8．259（0．55），8．272（0．61）．
中間体307
［4−ブロモ−1−メチル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール

4−ブロモ−1−メチル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−3−カルボン酸（1．50g、5．49mmol、CAS497833−03−1）のTHF（14ml）中溶液に、1，1−カルボニルジイミダゾール（1．34g、8．24mmol）を添加し、懸濁液を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（624mg、16．5mmol）の水（14ml）中溶液を添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。後処理のために、反応混合物をクエン酸の水溶液（10％）に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：Rt=0．89分；MS（ESIpos）：m／z=259［M＋H］^＋
中間体308
エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−オンカルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．85g、3．71mmol；中間体5参照）および［4−ブロモ−1−メチル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール（800mg、3．09mmol；中間体307参照）のTHF（34ml）中溶液を脱気し、アルゴンで数回パージした。炭酸カリウム水溶液（3．7ml、2．0M、7．4mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（Pd（PPh₃）₄（428mg、371μmol）を添加し、混合物をアルゴンで3分間パージした。反応物をマイクロ波中、110℃で3時間撹拌した。後処理のために、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．2g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．56分；MS（ESIneg）：m／z=550［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．967（1．07），0．991（0．72），1．095（1．13），1．107（4．32），1．133（7．39），1．152（16．00），1．169（7．20），1．233（0．66），1．414（0．58），1．903（1．47），2．047（4．64），2．116（0．43），2．172（1．53），2．190（2．39），2．207（1．75），2．239（0．85），2．248（0．72），2．262（1．51），2．268（1．60），2．283（3．56），2．308（2．71），2．312（2．75），2．323（1．90），2．327（2．28），2．332（2．02），2．359（0．83），2．518（5．69），2．523（4．05），2．540（2．28），2．660（0．47），2．665（0．98），2．669（1．34），2．674（0．94），2．679（0．51），2．744（0．83），2．820（1．73），2．839（5．43），2．857（5．18），2．875（1．64），3．120（0．49），3．138（0．87），3．152（0．92），3．171（1．19），3．189（0．72），3．316（4．58），3．336（9．33），3．348（11．31），3．359（8．07），3．399（2．09），3．807（0．60），3．859（1．04），4．139（1．81），4．155（3．71），4．172（1．83），4．245（2．15），4．279（2．39），4．615（2．60），4．648（2．39），4．689（0．81），4．722（0．70），6．654（1．70），6．672（1．92），6．834（2．22），6．852（2．41），6．904（1．77），6．923（2．49），6．941（1．58），7．333（1．60），7．354（3．00），7．373（2．28），7．424（3．39），7．445（2．07），7．476（0．49），7．480（0．75），7．493（2．00），7．497（2．02），7．501（2．56），7．509（4．37），7．517（2．54），7．520（2．26），7．525（2．22），7．538（0．83），7．542（0．51），7．585（1．94），7．603（1．79），7．843（2．05），7．851（1．04），7．861（1．75），7．867（1．73），8．226（1．73），8．232（1．62），8．250（1．60）．
中間体309
（rac）−エチル（11Z）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（トリフルオロメチル）−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（600mg、1．09mmol；中間体308参照）のアセトニトリル（12ml）中溶液に、炭酸セシウム（1．79g、5．44mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（130μl、1．2mmol）およびヨウ化ナトリウム（329mg、2．18mmol）を添加し、反応混合物を40℃で20時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（346mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．233（0．53），1．269（7．18），1．287（16．00），1．304（7．32），1．987（0．61），2．197（0．49），2．215（1．34），2．231（1．99），2．249（1．35），2．266（0．47），2．323（0．53），2．327（0．78），2．332（0．55），2．518（3．36），2．523（2．37），2．665（0．53），2．669（0．75），2．673（0．53），3．278（0．60），3．294（0．91），3．312（1．61），3．342（1．80），3．361（0．82），3．376（0．61），3．638（0．65），3．652（0．83），3．668（1．53），3．682（1．32），3．711（1．35），3．737（1．52），3．767（0．75），4．099（10．77），4．102（11．24），4．211（0．80），4．221（2．04），4．229（2．52），4．239（5．02），4．247（2．65），4．251（2．24），4．256（3．18），4．264（0．78），4．273（5．98），4．285（1．01），4．291（0．91），4．303（2．52），4．312（0．48），4．321（2．43），4．330（1．35），4．338（0．70），4．347（1．35），4．365（0．40），4．436（3．46），4．470（2．75），4．561（0．86），4．588（0．96），4．600（1．13），4．627（1．18），4．926（1．25），4．963（1．00），5．171（0．61），5．178（0．61），5．198（1．31），5．205（1．31），5．225（0．86），5．231（0．83），5．288（0．61），5．302（0．64），5．316（0．93），5．328（0．87），5．341（0．44），5．759（1．40），6．910（2．43），6．927（2．60），6．956（2．58），6．960（2．73），6．974（3．33），6．977（3．27），7．084（2．89），7．102（2．78），7．104（3．41），7．122（2．22），7．376（2．04），7．396（3．57），7．415（2．95），7．456（3．65），7．476（2．08），7．487（0．70），7．491（0．92），7．504（2．30），7．508（1．99），7．514（2．39），7．521（5．00），7．528（2．49），7．533（2．26），7．538（2．57），7．551（1．01），7．555（0．65），7．810（2．67），7．812（2．85），7．830（2．50），7．832（2．58），7．863（2．12），7．870（1．25），7．880（2．10），7．886（1．84），8．215（1．83），8．221（1．76），8．232（1．00），8．237（1．69），8．239（1．84）．
中間体310
（rac）−エチル2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（トリフルオロメチル）−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（トリフルオロメチル）−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（346mg、574μmol；中間体309参照）およびPd／C（61．0mg、57．4μmol、10％）のエタノール（15ml）中懸濁液を、水素雰囲気下、室温で2日間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン勾配、6％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（130mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．72分；MS（ESIpos）：m／z=606［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．006（0．60），1．039（0．75），1．070（1．09），1．083（0．79），1．088（1．80），1．106（1．35），1．118（0．86），1．128（0．81），1．144（1．01），1．183（0．81），1．210（0．94），1．233（1．14），1．261（7．39），1．279（16．00），1．296（7．54），1．379（0．77），2．194（1．56），2．211（2．36），2．228（1．76），2．246（0．66），2．322（0．88），2．326（1．26），2．331（0．99），2．522（8．72），2．664（0．88），2．668（1．26），2．673（1．01），3．013（0．49），3．025（0．69），3．039（1．18），3．051（1．26），3．064（0．73），3．076（0．58），3．240（0．73），3．255（0．96），3．274（1．56），3．293（0．86），3．306（0．96），3．353（1．93），3．359（2．08），3．371（1．93），3．378（1．31），3．388（1．33），3．718（0．49），3．732（0．66），3．738（0．71），3．753（1．14），3．767（0．75），3．774（0．84），3．788（0．58），4．064（13．47），4．175（0．69），4．184（1．56），4．201（3．92），4．213（3．21），4．219（2．91），4．229（3．68），4．237（1．52），4．246（2．87），4．264（4．28），4．275（1．69），4．295（5．03），4．302（1．88），4．310（3．08），4．320（2．03），4．328（1．05），4．337（1．61），4．355（0．49），4．509（3．58），4．541（2．93），6．886（2．89），6．905（3．06），7．012（1．95），7．015（2．46），7．030（3．77），7．032（3．92），7．065（3．49），7．084（4．01），7．102（2．14），7．367（2．08），7．387（3．98），7．406（3．08），7．453（4．01），7．474（2．40），7．503（0．77），7．515（2．51），7．519（4．16），7．529（4．90），7．538（4．22），7．543（3．36），7．554（1．01），7．559（0．47），7．778（2．70），7．781（3．15），7．799（2．63），7．802（2．83），7．863（2．23），7．867（1．80），7．877（1．50），7．881（1．59），7．887（2．06），8．243（1．99），8．253（1．46），8．266（2．01）．
中間体311
エチル4−ブロモ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（4．85g、24．7mmol、CAS133261−7−1）のアセトニトリル（65ml）中溶液に、N−ブロモスクシンイミド（4．67g、純度99％、25．9mmol）を添加し、混合物を50℃で6時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、残渣を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（6．2g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．35分；MS（ESIpos）：m／z=277［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．009（2．23），0．887（3．25），0．905（7．10），0．924（3．55），1．345（3．97），1．363（8．40），1．381（4．14），1．509（4．44），1．586（1．12），1．605（1．82），1．624（1．76），1．643（1．07），2．517（2．29），2．537（2．48），2．555（2．07），2．718（1．12），2．908（0．60），4．050（16．00），4．310（1．28），4．328（3．99），4．346（3．96），4．363（1．25）．
中間体312
（4−ブロモ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール

エチル4−ブロモ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（6．20g、22．5mmol；中間体311参照）のTHF（91ml）中溶液に、水素化ホウ素リチウムのTHF中溶液（14ml、THF中2．0M、27mmol）を添加し、混合物を60℃で20時間撹拌した。硫酸ナトリウム水和物を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、25％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（4．8g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．90分；MS（ESIpos）：m／z=233［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．009（0．98），0．883（3．27），0．902（7．26），0．920（3．56），1．571（1．09），1．578（2．83），1．590（1．62），1．609（1．52），1．627（0．98），1．840（0．95），1．856（2．04），1．871（0．95），2．467（2．15），2．484（1．01），2．487（2．17），2．506（1．94），3．828（16．00），4．595（4．77），4．610（4．72）．
中間体313
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．25g、4．38mmol；中間体19参照）および（4−ブロモ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（929mg、3．98mmol；中間体312参照）のTHF（48ml）中溶液を脱気し、アルゴンで数回パージした。炭酸カリウムの0．5M水溶液（16ml、0．50M、8．0mmol）およびXPhos Pd G2（109mg、0．14mmol）を添加し、混合物をアルゴンで数回パージした。反応物を50℃で3時間撹拌した。後処理のために、反応物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．4g）が得られた。
中間体314
（rac）−エチル（11Z）−1，4−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−プロピル−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（710mg、1．32mmol；中間体313参照）のアセトニトリル（15ml）中溶液に、炭酸セシウム（2．16g、6．58mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（160μl、純度95％、1．4mmol）およびヨウ化ナトリウム（398mg、2．63mmol）を添加し、反応混合物を40℃で22時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（600mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt=1．79分；MS（ESIpos）：m／z=593［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．625（4．12），0．644（10．13），0．662（4．60），1．171（0．78），1．180（0．77），1．189（1．40），1．199（1．51），1．208（1．38），1．217（1．67），1．226（0．93），1．235（1．10），1．243（0．48），1．249（0．54），1．258（5．09），1．276（11．21），1．293（5．11），1．873（12．64），1．954（1．46），1．971（2．59），1．988（1．31），1．992（1．14），2．225（0．88），2．243（1．26），2．259（0．92），2．327（0．57），2．518（2．33），2．523（1．60），2．669（0．55），3．275（0．67），3．294（1．48），3．313（1．53），3．347（0．44），3．489（0．60），3．520（1．15），3．551（0．76），3．741（0．63），3．753（0．73），3．774（0．58），3．785（0．56），3．887（16．00），4．093（1．79），4．128（1．89），4．201（2．02），4．219（2．60），4．228（2．68），4．246（1．87），4．255（0．65），4．263（0．61），4．273（1．84），4．290（1．71），4．299（0．88），4．308（0．49），4．317（0．87），4．535（0．51），4．561（0．64），4．575（0．67），4．601（0．78），4．709（2．00），4．742（1．86），4．781（0．53），4．807（0．94），4．834（0．52），4．896（0．87），4．933（0．73），5．133（0．59），5．144（0．58），6．889（1．70），6．906（1．85），7．044（2．33），7．065（2．56），7．367（1．36），7．387（2．52），7．406（2．07），7．450（2．51），7．471（1．48），7．479（0．59），7．483（0．72），7．496（1．52），7．500（1．37），7．503（0．74），7．511（1．66），7．514（2．02），7．517（2．26），7．520（1．76），7．531（1．46），7．535（1．67），7．548（0．73），7．553（0．54），7．653（2．85），7．673（2．52），7．860（1．49），7．865（0．95），7．879（1．65），7．883（1．29），8．198（1．28），8．202（1．36），8．221（1．25），8．222（1．25）．
中間体315
（rac）−エチル1，4−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−プロピル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−1，4−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−プロピル−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（600mg、1．01mmol；中間体314参照）およびPd／C（108mg、純度10％、101μmol）のエタノール（27ml）中懸濁液を、水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（575mg）が得られ、これをさらに精製することなく以下のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：Rt=1．80分；MS（ESIpos）：m／z=594［M＋H］^＋
中間体316
エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（710mg、1．32mmol；中間体313参照）のDMF（17ml）中溶液に、炭酸セシウム（2．14g、6．58mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル（3−ブロモプロピル）メチルカルバメート（423mg、純度94％、1．58mmol、中間体1）を添加し、反応物を室温で5日間撹拌した。後処理のために、反応物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（860mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．80分；MS（ESIpos）：m／z=712［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．730（3．84），0．748（8．76），0．767（4．29），0．886（0．67），1．066（0．78），1．232（1．12），1．254（5．57），1．272（11．86），1．290（7．08），1．308（6．06），1．361（5．16），1．380（6．92），1．394（2．65），1．413（1．24），2．028（16．00），2．061（0．65），2．080（1．02），2．097（1．10），2．117（0．71），2．159（1．31），2．178（2．80），2．196（2．80），2．215（2．04），2．233（0．84），2．323（0．84），2．327（1．18），2．332（0．84），2．518（5．39），2．523（3．82），2．603（4．31），2．665（1．24），2．669（1．61），2．673（1．29），2．783（0．59），3．237（1．39），3．257（2．20），3．275（1．41），3．683（1．45），3．809（0．63），3．827（0．67），3．847（0．86），3．891（4．53），4．204（3．08），4．219（5．04），4．236（3．84），4．240（3．41），4．254（2．57），4．258（2．63），4．271（1．00），4．422（0．41），5．178（0．67），6．902（2．14），6．920（2．31），7．017（2．12），7．038（2．33），7．371（1．80），7．392（3．31），7．411（2．78），7．453（3．39），7．474（1．98），7．493（0．43），7．498（0．78），7．510（2．06），7．516（3．29），7．525（4．41），7．535（3．71），7．540（2．35），7．553（0．82），7．557（0．41），7．620（3．06），7．641（2．73），7．863（1．92），7．873（0．98），7．881（1．35），7．887（1．65），8．223（1．65），8．230（1．35），8．238（0．82），8．247（1．55）．
中間体317
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（860mg、1．21mmol；中間体316参照）のジクロロメタン（22ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（769mg、2．90mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（963mg、2．90mmol）を添加し、反応物を0℃で2時間撹拌した。後処理のために、反応物を減圧下で濃縮し、こうして得られた粗標記化合物（939mg）を、さらに精製することなく以下のステップに使用した。
LC−MS（方法2）：Rt=1．96分；MS（ESIpos）：m／z=773［M＋H］^＋
中間体318
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（935mg；中間体317参照）のメタノール（22ml）中溶液に、HClのジオキサン中4M溶液（21ml、4．0M、85mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、こうして得られた粗標記化合物（858mg）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体319
（rac）−エチル7，9，12−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−プロピル−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル］−6−メチル−1−［3−（メチルアミノ）プロピル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（858mg；中間体318参照）のDMF（74ml）中溶液に、炭酸セシウム（1．97g、6．04mmol）を添加し、反応混合物を65℃で18時間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→10％アセトン）によって精製すると、標記化合物（480mg、純度81％）が得られた。
中間体320
4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド

DMSO（17ml）を、塩化オキサリル（60ml、2．0M、120mmol）のジクロロメタン中溶液に−78℃で滴加し、混合物を15分間撹拌した。（4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（16．5g、80．5mmol；中間体11参照）のジクロロメタン（80ml）中溶液を添加し、引き続いてトリエチルアミン（68ml、480mmol）を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。後処理のために、水を反応混合物に添加し、相を分離した。水相をジクロロメタン／イソプロパノール（4：1）で抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、標記化合物（10．3g）をさらに精製することなく以下のステップに使用した。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:1．517（0．92），2．223（0．63），2．258（16．00），3．804（0．55），3．866（15．20），9．854（5．90）．
中間体321
エチル（5E／Z）−6−（4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）ヘキサ−5−エノエート

n−ブチルリチウム（29ml、ヘキサン中2．5M、71mmol）を、（5−エトキシ−5−オキソペンチル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（37．9g、純度95％、76．4mmol、CAS118026−77−0）のTHF（550ml）中懸濁液に−78℃で滴加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。−78℃に冷却したら、4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド（10．3g、50．9mmol；中間体320参照）のTHF（100ml）中溶液を滴加し、混合物を0℃に加温させた。反応混合物を0℃で4時間、室温で24時間および40℃で4時間撹拌した。後処理のために、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→50％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（3．1g）がE／Z異性体の混合物として得られた。
中間体322
（5E／Z）−6−（4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）ヘキサ−5−エン−1−オール

エチル（5E／Z）−6−（4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）ヘキサ−5−エノエート（2．85g、9．04mmol；中間体321参照）のTHF（40ml）中溶液に、水素化ホウ素リチウムのTHF中溶液（9．9ml、2．0M、20mmol）を添加し、混合物を50℃で8時間撹拌した。後処理のために、硫酸ナトリウム水和物を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（2．15g）が得られ、これをさらに精製することなく後のステップに使用した。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:1．514（0．72），1．529（1．64），1．533（1．64），1．538（1．00），1．547（1．15），1．550（1．17），1．554（1．14），1．557（1．29），1．562（1．67），1．576（1．55），1．591（0．79），2．184（0．80），2．187（0．73），2．193（16．00），2．460（0．45），2．478（0．99），2．480（0．99），2．497（1．06），2．516（0．48），2．519（0．44），3．657（0．90），3．668（0．92），3．681（0．47），3．716（0．50），3．740（0．52），3．754（14．99），5．746（0．48），5．766（1．01），5．775（0．59），5．785（0．50），5．795（1．22），5．814（0．58），6．135（0．71），6．139（1．35），6．142（0．71），6．165（0．59），6．168（1．11），6．171（0．58）．
中間体323
エチル7−｛3−［（1E／Z）−6−ヒドロキシヘキサ−1−エン−1−イル］−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレートル（2．01g、4．03mmol；中間体5参照）および（5E／Z）−6−（4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）ヘキサ−5−エン−1−オール（3．66mmol；中間体322参照）のTHF（45ml）中溶液に、リン酸カリウム水溶液（15ml、0．50M、7．3mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。XPhos Pd G2（略語リスト参照、101mg、128μmol）を添加し、混合物をアルゴンで10分間パージした。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、25％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．53g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．067（7．55），1．172（0．66），1．215（0．41），1．233（1．00），1．253（5．37），1．271（12．18），1．289（5．50），1．326（0．67），1．333（0．65），1．344（1．18），1．353（1．00），1．362（1．39），1．379（1．43），1．394（1．64），1．410（1．34），1．427（0．79），1．988（1．03），2．043（16．00），2．210（0．98），2．226（1．33），2．246（1．05），2．261（0．42），2．327（0．53），2．518（2．85），2．523（1．95），2．535（1．72），2．551（1．66），2．569（0．63），2．669（0．55），3．351（1．97），3．366（3．22），3．380（3．21），3．396（1．22），3．673（0．44），3．809（15．95），3．939（1．08），4．199（1．38），4．214（2．91），4．230（1．49），4．238（1．77），4．256（4．73），4．273（4．54），4．291（1．36），4．309（2．04），4．322（4．62），4．335（1．90），5．428（0．65），5．447（1．36），5．458（0．67），5．465（0．59），5．476（1．51），5．494（0．71），5．759（0．60），5．827（0．91），5．831（1．89），5．834（0．94），5．855（0．77），5．859（1．51），6．904（1．75），6．921（1．95），6．975（1．65），6．979（1．71），6．993（2．61），6．996（2．33），7．046（2．27），7．064（1．82），7．066（2．32），7．084（1．44），7．371（1．43），7．391（2．55），7．410（2．16），7．449（2．60），7．469（1．45），7．492（0．59），7．504（1．62），7．509（1．50），7．512（2．00），7．520（3．85），7．528（2．21），7．531（1．82），7．536（1．91），7．548（0．66），7．662（1．81），7．682（1．64），7．859（1．52），7．867（0．84），7．876（1．28），7．882（1．35），8．221（1．30），8．227（1．20），8．237（0．63），8．245（1．28），10．640（2．81）．
中間体324
エチル7−［3−（6−ヒドロキシヘキシル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

オートクレーブにエチル7−｛3−［（1E／Z）−6−ヒドロキシヘキサ−1−エン−1−イル］−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．53g、2．70mmol；中間体323参照）、エタノール（50ml）、THF（5ml）およびパラジウム10％炭（288mg、270μmol）を装入し、混合物を20bar水素雰囲気下、室温で22時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過し、エタノールおよびTHFで溶出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（1．51g）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
LC−MS（方法2）：Rt=1．58分；MS（ESIpos）：m／z=568［M＋H］^＋
中間体325
エチル7−［3−（6−ブロモヘキシル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（6−ヒドロキシヘキシル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．66mmol；中間体324参照）のジクロロメタン（49ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（1．69g、6．38mmol）を0℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。テトラブロモメタン（1．94g、5．85mmol）を添加し、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗標記化合物（1．65g）をさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体326
（rac）−エチル2，3−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ［4’，3’：4，5］アザシクロウンデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［3−（6−ブロモヘキシル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．68mmol；中間体325参照）の1，4−ジオキサン（140ml）中溶液に、カリウムtert−ブチレートのTHF中溶液（13ml、1．0M、13mmol）を添加し、混合物を80℃で1日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（260mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．78分；MS（ESIpos）：m／z=550［M＋H］^＋
中間体327
エチル5−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

エチル2，4−ジオキソヘキサノエート（3．00g、17．1mmol）の酢酸（24ml）中混合物に、4−（2−ヒドラジニルエチル）モルホリン（2．53g、17．1mmol）を0℃で添加し、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。冷却したら、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．96g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．192（5．34），1．211（12．80），1．230（6．02），1．249（7．04），1．267（16．00），1．285（7．15），2．385（2．88），2．396（3．98），2．408（3．12），2．518（1．26），2．523（0．85），2．642（3．19），2．658（5．49），2．661（5．21），2．663（4．60），2．669（1．00），2．675（2．92），2．680（3．82），2．682（3．66），2．700（1．08），3．519（4．16），3．530（5．19），3．542（4．09），4．175（2．39），4．192（4．57），4．207（3．68），4．225（6．71），4．242（6．56），4．260（1．95），6．511（5．60）．
中間体328
エチル3−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル5−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの合成における副産物として標記化合物を単離した。
¹H−NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．000（5．34），1．145（7．12），1．155（0．41），1．160（16．00），1．175（7．30），1．283（6．71），1．298（14．69），1．312（7．24），1．906（0．75），2．367（2．57），2．376（3．50），2．384（2．63），2．529（1．62），2．544（4．72），2．559（4．59），2．574（1．47），2．602（2．50），2．615（4．09），2．629（2．56），3．329（3．25），3．501（3．51），3．510（4．71），3．519（3．52），4．255（2．16），4．269（6．47），4．284（6．75），4．298（2．08），4．507（2．42），4．520（4．07），4．534（2．37），6．653（7．25）．
中間体329
エチル4−ブロモ−3−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

臭素の酢酸中溶液（8．2ml、1．0M、8．2mmol）を、エチル3−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（770mg、2．74mmol；中間体328参照）の酢酸（16ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。後処理のために、反応物を氷水に注ぎ入れ、引き続いて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物のpHを飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってpH7超に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（810mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．28分；MS（ESIpos）：m／z=360［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CDCl₃）:δ［ppm］＝4．61（t，2H），4．39（q，2H），3．75−3．53（m，4H），2．71（t，2H），2．64（q，2H），2．51−2．36（m，4H），1．59（s，2H），1．43（t，3H），1．23（t，3H）
中間体330
｛4−ブロモ−3−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール

エチル4−ブロモ−3−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（810mg、2．25mmol；中間体329参照）のTHF（9ml）中溶液に、水素化ホウ素リチウムのTHF中溶液（1．3ml、2．0M、2．7mmol）を添加し、混合物を60℃で24時間撹拌した。後処理のために、硫酸ナトリウム水和物を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（650mg）が得られた。
中間体331
エチル7−｛3−エチル−5−（ヒドロキシメチル）−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．12g、2．25mmol；中間体5参照）および｛4−ブロモ−3−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール（650mg、2．04mmol；中間体330参照）のTHF（25ml）中溶液に、リン酸カリウムの水溶液（8．2ml、0．50M、4．1mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。XPhos Pd G2（略語リスト参照、56．3mg、71．5μmol）を添加し、混合物をアルゴンで数回パージした。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（1．08g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．63分；MS（ESIpos）：m／z=611［M＋H］^＋
中間体332
（rac）−エチル（11Z）−3−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−｛3−エチル−5−（ヒドロキシメチル）−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．08g、1．75mmol；中間体331参照）のアセトニトリル（19ml）中溶液に、炭酸セシウム（2．85g、8．75mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（210μl、純度95％、1．9mmol）およびヨウ化ナトリウム（530mg、3．50mmol）を添加し、反応混合物を40℃で18時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、20％→60％アセトン）によって精製すると、標記化合物（550mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．816（6．75），0．835（16．00），0．854（6．95），1．112（0．91），1．131（2．20），1．138（1．27），1．150（1．01），1．230（0．48），1．270（7．09），1．287（15．84），1．305（7．17），2．047（1．41），2．067（3．59），2．084（3．39），2．103（1．11），2．116（0．58），2．235（1．31），2．253（1．85），2．269（1．35），2．323（0．87），2．327（1．21），2．332（0．83），2．403（1．95），2．415（1．73），2．432（2．42），2．442（1．29），2．454（0．60），2．460（0．79），2．464（0．69），2．480（2．42），2．518（6．07），2．523（4．37），2．534（1．61），2．544（0．81），2．649（0．77），2．665（1．19），2．669（1．27），2．674（0．83），2．720（0．46），2．738（1．01），2．751（1．05），2．769（1．29），2．785（0．71），2．838（0．71），2．856（1．57），2．869（0．66），2．876（0．89），2．887（1．15），2．906（0．50），3．290（0．54），3．307（1．07），3．347（1．99），3．368（0．87），3．382（0．52），3．530（0．71），3．544（1．47），3．554（0．93），3．577（6．77），3．588（9．63），3．599（5．26），3．744（0．95），3．755（1．25），3．776（0．85），3．788（0．83），4．209（2．70），4．217（1．29），4．224（2．34），4．228（2．36），4．233（2．48），4．243（7．17），4．251（3．99），4．259（2．68），4．268（4．90），4．278（1．83），4．287（4．29），4．296（3．49），4．304（2．08），4．313（2．74），4．323（1．47），4．331（0．77），4．340（1．41），4．358（0．40），4．449（0．46），4．461（0．46），4．671（0．62），4．696（0．91），4．708（0．99），4．736（1．23），4．745（2．72），4．779（2．46），4．896（0．75），4．923（1．43），4．948（2．48），4．991（1．05），5．131（0．54），5．141（0．60），5．159（0．85），5．167（0．85），5．196（0．42），5．759（3．79），6．811（2．76），6．814（2．98），6．829（3．16），6．831（3．04），6．911（2．52），6．928（2．76），7．084（2．76），7．102（2．90），7．103（3．16），7．122（2．36），7．374（2．06），7．395（3．65），7．414（3．06），7．453（3．81），7．474（2．14），7．481（0．85），7．485（0．97），7．498（2．16），7．502（1．95），7．512（2．38），7．518（3．63），7．521（2．42），7．532（2．12），7．535（2．52），7．549（1．03），7．553（0．75），7．773（2．76），7．777（2．84），7．794（2．66），7．796（2．46），7．861（2．20），7．867（1．39），7．880（2．48），7．884（1．91），8．197（1．93），8．202（1．97），8．221（1．83）．
中間体333
（rac）−エチル3−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−3−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（550mg、830μmol；中間体332参照）およびPd／C（56．9mg、53．5μmol）のエタノール（22ml）中懸濁液を、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗標記化合物をさらに精製することなく後のステップに使用した。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．835（0．46），0．867（6．87），0．886（15．90），0．905（7．04），0．971（0．56），0．989（1．38），1．005（1．73），1．019（1．52），1．112（0．94），1．120（0．40），1．131（2．11），1．150（1．00），1．231（2．59），1．263（7．87），1．281（16．00），1．299（7．52），2．139（1．69），2．158（5．22），2．177（5．08），2．196（2．24），2．220（1．90），2．237（1．46），2．323（0．86），2．327（1．17），2．332（0．86），2．337（0．46），2．369（0．86），2．380（1．73），2．396（2．13），2．408（2．94），2．461（0．67），2．480（3．41），2．518（7．16），2．523（4．91），2．649（0．73），2．665（1．13），2．669（1．23），2．673（0．84），2．729（0．69），2．746（1．23），2．760（1．59），2．777（1．67），2．796（1．94），2．813（1．11），2．827（1．13），2．843（1．19），2．853（0．81），2．871（1．00），2．888（0．48），3．252（0．69），3．268（0．94），3．285（1．38），3．306（1．00），3．366（1．09），3．383（1．27），3．399（1．46），3．412（0．94），3．429（1．02），3．445（0．48），3．530（0．77），3．542（1．23），3．559（5．33），3．570（9．65），3．582（5．43），4．024（0．48），4．041（0．65），4．060（1．02），4．078（0．75），4．094（0．54），4．185（0．71），4．204（3．05），4．221（5．41），4．230（5．16），4．234（4．87），4．248（5．35），4．266（2．26），4．283（5．14），4．301（2．61），4．310（1．48），4．319（0．81），4．328（1．40），4．346（0．44），4．430（1．25），4．442（0．82），4．454（1．07），4．466（1．23），4．660（2．59），4．693（2．36），5．759（1．80），6．851（2．69），6．854（2．84），6．869（3．24），6．872（3．03），6．894（2．65），6．912（2．94），7．054（2．65），7．072（2．86），7．074（3．18），7．092（2．32），7．369（2．01），7．390（3．76），7．409（3．05），7．452（4．03），7．472（2．28），7．490（0．58），7．495（0．90），7．508（2．42），7．512（2．40），7．515（3．07），7．523（5．20），7．532（3．15），7．535（2．65），7．539（2．67），7．552（0．94），7．556（0．54），7．763（2．71），7．766（2．88），7．784（2．61），7．787（2．51），7．861（2．36），7．870（1．21），7．879（1．96），7．885（2．00），8．221（2．05），8．227（1．82），8．238（0．98），8．245（1．86）．
中間体334
エチル4−ブロモ−5−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

臭素の酢酸中溶液（35ml、1．0M、35mmol）を、エチル5−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（3．30g、11．7mmol；中間体327参照）の酢酸（12ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、引き続いて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物のpHを飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってpH7超に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（3．54g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．09分；MS（ESIpos）：m／z=360［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（1．04），0．018（1．17），1．133（5．55），1．152（12．67），1．171（5．77），1．332（7．44），1．350（16．00），1．368（7．71），1．520（6．74），2．407（4．64），2．418（5．82），2．430（5．13），2．667（1．68），2．686（5．35），2．705（5．25），2．724（1．70），2．732（3．47），2．749（5．00），2．766（3．51），3．604（5．50），3．616（5．96），3．627（5．50），4．172（3．57），4．190（4．95），4．206（3．34），4．340（2．39），4．358（7．39），4．375（7．21），4．393（2．23）．
中間体335
｛4−ブロモ−5−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−イル｝メタノール

エチル4−ブロモ−5−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（3．54g、9．83mmol；中間体334参照）のTHF（40ml）中溶液に、水素化ホウ素リチウムのTHF中溶液（5．9ml、2．0M、12mmol）を添加し、混合物を60℃で24時間撹拌した。後処理のために、硫酸ナトリウム水和物を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（2．9g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（0．71），0．018（0．73），1．122（6．19），1．141（13．77），1．160（6．38），1．372（0．61），1．581（0．51），2．414（5．08），2．426（6．45），2．437（5．45），2．600（2．03），2．619（6．23），2．638（6．10），2．657（1．86），2．690（3．85），2．708（5．10），2．726（4．07），3．619（6．39），3．631（6．95），3．642（6．38），4．066（3．98），4．084（5．06），4．101（3．89），4．573（16．00）．
中間体336
エチル7−｛5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．25g、4．51mmol；中間体5参照）および｛4−ブロモ−5−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−イル｝メタノール（1．30g、4．10mmol；中間体335参照）のTHF（50ml）中溶液に、リン酸カリウムの水溶液（16ml、0．50M、8．2mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。XPhos Pd G2（略語リスト参照、56．3mg、71．5μmol）を添加し、混合物をアルゴンで数回パージした。反応物を50℃で4時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→10％エタノール）によって精製すると、標記化合物（2．1g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．57分；MS（ESIpos）：m／z=611［M＋H］^＋
中間体337
（rac）−エチル（11Z）−3−エチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−｛5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．13g、3．45mmol；中間体336参照）のアセトニトリル（38ml）中溶液に、炭酸セシウム（5．62g、17．3mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（420μl、3．8mmol）およびヨウ化ナトリウム（1．05g、6．91mmol）を添加し、反応混合物を40℃で18時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、15％→60％アセトン）によって精製すると、標記化合物（1．36g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．69分；MS（ESIpos）：m／z=663［M＋H］^＋
中間体338
（rac）−エチル3−エチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

Pd／C（141mg、純度10％、132μmol）および（rac）−エチル（11Z）−3−エチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（1．36g、2．05mmol；中間体337参照）のエタノール（54ml、920mmol）中懸濁液を、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（1．28g）が得られ、これをさらに精製することなく後のステップに使用した。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．784（4．24），0．804（10．10），0．822（4．58），0．923（0．55），0．932（0．59），0．953（0．64），0．961（0．62），1．066（0．51），1．117（0．41），1．138（0．96），1．163（0．48），1．233（0．99），1．259（7．51），1．277（16．00），1．295（7．71），2．207（1．95），2．226（4．08），2．245（3．60），2．263（1．24），2．323（0．78），2．327（1．08），2．332（0．78），2．389（1．03），2．405（1．63），2．416（2．63），2．429（1．83），2．447（2．59），2．459（1．79），2．518（5．06），2．523（3．37），2．665（0．78），2．669（1．05），2．673（0．76），2．692（0．41），2．708（0．83），2．724（1．19），2．740（1．53），2．755（0．75），2．784（0．71），2．801（1．67），2．817（1．15），2．833（0．92），2．850（0．41），3．083（0．51），3．095（0．89），3．108（0．96），3．121（0．59），3．134（0．50），3．243（0．57），3．276（1．88），3．297（1．54），3．304（1．46），3．358（0．75），3．375（0．43），3．530（4．44），3．542（8．17），3．553（4．48），3．895（0．41），3．906（0．46），3．919（0．55），3．929（0．98），3．939（0．62），3．953（0．69），4．102（0．43），4．117（0．82），4．137（0．94），4．153（1．63），4．169（4．03），4．183（1．83），4．200（6．23），4．210（4．12），4．219（4．21），4．228（4．30），4．245（3．53），4．263（1．24），4．271（0．91），4．289（2．50），4．298（0．53），4．306（2．31），4．316（1．42），4．324（0．67），4．333（1．44），4．351（0．43），4．513（3．09），4．544（2．73），6．890（2．54），6．907（2．77），6．948（2．47），6．951（2．70），6．966（3．32），6．969（3．16），7．059（2．77），7．077（2．77），7．079（3．30），7．097（2．22），7．367（2．06），7．387（3．66），7．406（2．91），7．453（3．71），7．474（2．18），7．504（0．75），7．516（2．65），7．520（3．32），7．530（4．01），7．538（2．93），7．540（3．25），7．544（2．93），7．555（0．82），7．729（2．70），7．731（2．84），7．748（2．56），7．751（2．52），7．864（2．11），7．868（1．47），7．877（1．58），7．881（1．39），7．887（1．83），8．245（1．83），8．255（1．51），8．269（1．74）．
中間体339
エチル7−｛5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．25g、4．38mmol；中間体19参照）および｛4−ブロモ−5−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−イル｝メタノール（1．27g、3．98mmol；中間体335参照）のTHF（48ml）中溶液に、リン酸カリウムの水溶液（16ml、0．50M、8．0mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。XPhos Pd G2（略語リスト参照、109mg、0．14mmol）を添加し、混合物をアルゴンで数回パージした。反応混合物を50℃で6時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→10％エタノール）によって精製すると、標記化合物（1．95g）が得られた。
中間体340
（rac）−エチル（11Z）−3−エチル−4−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−｛5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−6−メチル−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．95g、純度83％、2．59mmol；中間体339参照）のアセトニトリル（29ml）中溶液に、炭酸セシウム（4．22g、13．0mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（320μl、2．8mmol）およびヨウ化ナトリウム（784mg、5．18mmol）を添加し、反応混合物を40℃で18時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、10％→60％アセトン）によって精製すると、標記化合物（700mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．713（4．00），0．732（9．22），0．751（4．05），1．066（1．58），1．138（1．20），1．230（0．48），1．257（6．05），1．275（13．14），1．293（6．15），1．930（16．00），2．116（0．52），2．169（0．96），2．188（2．91），2．208（3．27），2．227（1．97），2．323（0．61），2．327（0．85），2．331（0．62），2．398（0．96），2．414（1．36），2．427（2．02），2．437（1．30），2．461（2．14），2．478（1．87），2．518（3．24），2．523（2．19），2．665（0．68），2．669（0．92），2．673（0．68），2．721（0．88），2．737（0．95），2．753（1．46），2．767（0．65），2．809（0．61），2．825（1．24），2．841（1．08），2．858（0．71），3．243（0．44），3．259（0．79），3．277（1．23），3．297（0．95），3．306（1．29），3．517（3．72），3．528（6．66），3．540（3．76），3．559（0．99），3．573（1．09），3．590（1．17），3．602（1．00），3．761（0．98），3．790（1．57），3．820（0．79），3．970（0．45），4．118（2．46），4．151（2．97），4．176（0．91），4．189（0．91），4．196（0．95），4．207（2．08），4．212（2．56），4．224（2．83），4．233（4．39），4．251（2．84），4．265（1．22），4．269（1．13），4．277（1．39），4．283（2．60），4．293（1．22），4．301（2．33），4．310（1．63），4．318（0．79），4．328（1．43），4．400（2．96），4．432（2．52），4．583（0．66），4．609（0．79），4．621（1．03），4．636（0．41），4．648（1．17），4．804（1．23），4．842（0．86），4．935（0．65），4．941（0．62），4．962（1．22），4．968（1．17），4．989（0．66），5．206（0．48），5．219（0．51），5．234（0．85），5．246（0．79），5．261（0．42），5．759（1．12），6．906（2．26），6．924（2．42），7．047（3．08），7．068（3．41），7．374（1．67），7．395（3．21），7．414（2．65），7．455（3．32），7．476（1．88），7．487（0．62），7．491（0．81），7．504（1．97），7．508（1．77），7．516（2．02），7．522（4．29），7．528（2．14），7．535（1．85），7．539（2．14），7．552（0．85），7．556（0．58），7．643（3．58），7．664（3．18），7．864（1．92），7．871（1．08），7．882（1．98），7．887（1．66），8．217（1．67），8．223（1．64），8．242（1．58）．
中間体341
（rac）−エチル3−エチル−4−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−3−エチル−4−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（700mg、1．03mmol；中間体340参照）およびPd／C（71．0mg、10％、66．7μmol）のエタノール（27ml）中懸濁液を、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（700mg）が得られ、これをさらに精製することなく後のステップに使用した。
中間体342
エチル5−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

エチル5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（10．0g、64．0mmol、CAS51986−17−5）のDMF（300ml）中混合物に、炭酸セシウム（45．9g、141mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、ヨードメタン（8．2ml、130mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン勾配、0％→100％アセトン）によって精製すると、標記化合物（1．46g）が得られた。
中間体343
エチル4−ブロモ−5−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

エチル5−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（1．90g、10．3mmol；中間体342参照）のアセトニトリル（27ml）中溶液に、N−ブロモスクシンイミド（2．02g、11．3mmol）を添加し、混合物を60℃で3時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮した。ヘキサン（30ml）および数滴のジクロロメタンを添加し、得られた沈殿を濾別し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→75％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（2．2g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．98分；MS（ESIpos）：m／z=261［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．259（2．79），1．277（5．90），1．295（2．77），3．329（4．08），4．012（16．00），4．232（0．89），4．250（2．83），4．268（2．74），4．285（0．83）．
中間体344
（4−ブロモ−5−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール

エチル4−ブロモ−5−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（2．20g、8．36mmol；中間体343参照）のTHF（34ml）中溶液に、水素化ホウ素リチウムのTHF中溶液（5．0ml、2．0M、10mmol）を添加し、混合物を60℃で17時間撹拌した。後処理のために、硫酸ナトリウムおよび水を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣をジクロロメタンとメタノールの混合物で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール9：1）によって精製すると、標記化合物（755mg）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝5．05−4．92（m，1H），4．25（d，2H），3．97（s，3H），3．64−3．57（m，3H），3．33（s，2H）
中間体345
エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−5−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．86g、3．73mmol；中間体5参照）および（4−ブロモ−5−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（750mg、3．39mmol；中間体344参照）のTHF（41ml）中溶液に、リン酸カリウムの水溶液（14ml、0．50M、6．8mmol）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。XPhos Pd G2（略語リスト参照、93．4mg、119μmol）を添加し、混合物をアルゴンで数回パージした。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。後処理のために、反応物を濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（1．09g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．49分；MS（ESIpos）：m／z=514［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．066（16．00），1．267（1．79），1．284（4．03），1．302（1．84），2．234（0．46），2．518（0．88），2．523（0．62），3．356（0．65），3．373（0．42），3．510（8．55），3．604（2．64），3．695（6．22），3．939（2．57），3．971（3．34），4．201（1．55），4．215（1．77），4．231（0．53），4．242（1．32），4．256（1．00），4．260（1．69），4．278（1．62），4．295（0．47），4．995（0．48），5．642（0．86），6．904（0．62），6．921（0．67），7．065（0．58），7．083（0．81），7．085（0．75），7．103（0．69），7．274（0．80），7．277（0．85），7．293（0．72），7．295（0．65），7．371（0．49），7．392（0．90），7．411（0．74），7．450（0．91），7．471（0．51），7．507（0．57），7．511（0．54），7．514（0．69），7．523（1．28），7．531（0．75），7．533（0．60），7．538（0．62），7．671（0．67），7．690（0．62），7．861（0．52），7．878（0．43），7．884（0．44），8．234（0．46），8．241（0．41），8．258（0．43），11．247（0．88）．
中間体346
（rac）−エチル（11Z）−3−メトキシ−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−5−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．09g、2．12mmol；中間体345参照）のアセトニトリル（23ml）中溶液に、炭酸セシウム（3．46g、10．6mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（260μl、2．3mmol）およびヨウ化ナトリウム（643mg、4．24mmol）を添加し、反応混合物を40℃で23時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→25％アセトン）によって精製すると、標記化合物（529mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=1．65分；MS（ESIpos）：m／z=566［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．275（1．76），1．293（3．96），1．311（1．80），2．085（0．46），2．228（0．48），2．518（1．27），2．523（0．89），3．306（0．41），3．321（10．42），3．329（16．00），4．187（0．41），4．207（0．50），4．220（1．68），4．235（0．77），4．244（1．31），4．263（0．64），4．277（0．48），4．280（0．71），4．305（0．66），4．323（0．60），5．759（0．41），6．899（0．59），6．917（0．63），6．982（0．55），6．985（0．62），7．000（0．85），7．003（0．81），7．055（0．76），7．073（0．66），7．075（0．87），7．093（0．53），7．372（0．47），7．393（0．87），7．412（0．72），7．453（0．87），7．474（0．49），7．509（0．57），7．514（0．58），7．516（0．75），7．525（1．23），7．533（0．79），7．540（0．63），7．767（0．65），7．770（0．69），7．787（0．63），7．791（0．59），7．863（0．49），7．886（0．43），8．221（0．45），8．246（0．41）．
中間体347
（rac）−エチル3−メトキシ−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

Pd／C（55．0mg、517μmol）および（rac）−エチル（11Z）−3−メトキシ−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（525mg、928μmol；中間体346参照）のエタノール（22ml）中懸濁液を、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。後処理のために、混合物をcelite（登録商標）パッドを通して濾過した。残渣をエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→30％アセトン）によって精製すると、標記化合物（460mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．68分；MS（ESIpos）：m／z=568［M＋H］^＋

¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．268（1．29），1．285（2．91），1．303（1．32），2．085（2．50），2．518（1．57），2．523（1．06），3．316（7．67），3．329（16．00），4．041（0．56），4．072（0．60），4．190（0．50），4．196（0．42），4．209（0．43），4．235（0．47），4．253（0．52），4．294（0．51），4．311（0．45），4．463（0．57），4．494（0．51），6．876（0．44），6．892（0．49），7．048（1．44），7．053（0．79），7．065（0．74），7．383（0．66），7．402（0．54），7．450（0．64），7．517（0．49），7．520（0．54），7．523（0．45），7．531（0．60），7．538（0．47），7．541（0．57），7．544（0．56），7．742（0．45），7．749（0．47），7．765（0．40）．
中間体348
（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（ピリミジン−5−イルオキシ）メチル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

ピリミジン−5−オール（45．7mg、476μmol）のDMF（2．0ml）中溶液に、炭酸セシウム（310mg、951μmol）を添加した。10分間撹拌した後、（rac）−エチル3−（ブロモメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体258参照；200mg、317μmol）を添加し、撹拌を2時間続けた。濃縮乾固後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（151mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．63分；MS（ESIpos）：m／z=647［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．54），1．044（0．91），1．145（0．54），1．233（2．99），1．262（1．12），1．271（4．20），1．280（0．83），1．289（8．81），1．306（4．16），1．321（0．54），2．126（0．79），2．142（1．25），2．159（0．83），2．332（1．75），2．337（0．75），2．518（9．64），2．523（6．73），2．673（1．79），2．679（0．79），2．728（12．80），2．821（0．54），2．850（0．54），2．889（15．54），3．189（0．46），3．204（0．42），3．223（0．75），3．296（0．42），3．347（0．71），3．460（0．58），3．473（0．50），3．489（0．58），3．914（0．42），3．921（0．42），3．944（12．76），3．961（1．66），3．986（0．50），4．004（0．54），4．022（0．58），4．100（0．58），4．116（1．29），4．130（1．29），4．144（0．62），4．212（0．75），4．221（0．54），4．230（0．83），4．239（1．41），4．257（1．95），4．275（1．87），4．292（2．58），4．301（0．87），4．310（0．54），4．319（0．96），4．325（1．50），4．336（0．42），4．353（0．62），4．389（0．54），4．677（1．66），4．711（1．37），4．743（1．70），4．772（2．04），4．960（2．16），4．989（1．83），6．839（1．37），6．857（1．45），6．877（1．45），6．880（1．54），6．894（1．87），6．898（1．79），6．994（1．58），7．012（1．45），7．014（1．70），7．032（1．21），7．357（1．04），7．377（1．95），7．396（1．58），7．444（2．08），7．465（1．25），7．500（0．46），7．512（1．54），7．516（2．08），7．526（2．49），7．535（2．04），7．540（1．62），7．551（0．50），7．705（1．45），7．708（1．50），7．725（1．37），7．727（1．29），7．860（1．25），7．863（0．96），7．874（0．75），7．877（0．83），7．883（1．08），7．951（1．83），8．177（1．91），8．203（16．00），8．227（1．08），8．233（0．75），8．252（0．96），8．636（1．00），8．644（7．94）．
中間体349
（rac）−エチル3−［（シクロプロピルオキシ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

シクロプロパノール（32μl、630μmol）のDMF（2．0ml）中溶液に、炭酸セシウム（413mg、1．27mmol）を添加した。10分間撹拌した後、（rac）−エチル3−（ブロモメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体258参照；200mg、317μmol）を添加し、撹拌を40℃で16時間続けた。濃縮乾固後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→30％アセトン）によって精製すると、標記化合物（33mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．72分；MS（ESIpos）：m／z=608［M＋H］^＋
中間体350
［4−ブロモ−1−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール

4−ブロモ−1−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−5−カルボン酸（4．87g、17．8mmol；Enamine Ltd．から購入、調製手順については、Eur．J．Org．Chem．2002、17、2913〜2920も参照）のTHF（100ml）中溶液に、THF中ボラン−テトラヒドロフラン錯体（110ml、1．0M、110mmol）を滴下漏斗を介して添加し、得られた混合物を室温で4日間撹拌した。クエン酸の水中10％溶液（32ml）を添加した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／アセトン勾配、0％〜20％アセトン）によって精製すると、標記化合物（4．0g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．015（1．10），0．033（1．16），1．514（6．82），1．686（2．19），1．701（4．76），1．716（2．33），3．973（16．00），4．685（9．41），4．700（9．51）．
中間体351
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、925mg、1．85mmol）および［4−ブロモ−1−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール（中間体350参照；400mg、1．54mmol）をTHF（17ml）に溶解した。アルゴンで3分間パージした後、パラジウム：トリフェニルホスファン（1：4）（214mg、185μmol）および炭酸カリウム水溶液（1．9ml、2．0M、3．7mmol）を添加した。反応容器を閉じ、マイクロ波反応器中、3時間110℃に加熱した。2つの同一の反応物を合わせ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／アセトン勾配、5％〜20％アセトン）によって精製すると、標記化合物（1．28g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．58分；MS（ESIpos）：m／z=553［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．254（5．92），1．272（13．93），1．289（6．09），2．084（16．00），2．211（0．92），2．227（1．27），2．247（0．98），2．518（1．90），2．523（1．35），3．349（1．94），3．367（1．16），3．949（2．11），4．010（11．60），4．209（1．58），4．225（3．54），4．240（1．76），4．245（2．16），4．263（5．79），4．281（5．85），4．299（1．73），4．515（1．17），4．529（1．20），5．395（0．74），5．408（1．80），5．419（0．69），5．560（0．67），6．914（1．84），6．931（1．99），7．072（1．12），7．091（3．15），7．109（5．00），7．114（2．70），7．128（0．75），7．376（1．58），7．397（2．73），7．416（2．35），7．455（2．75），7．476（1．50），7．501（0．64），7．513（1．93），7．518（3．04），7．528（3．85），7．537（3．42），7．542（2．01），7．554（0．68），7．742（1．58），7．746（1．49），7．761（1．52），7．765（1．40），7．864（1．55），7．868（1．10），7．874（0．77），7．879（0．96），7．882（1．04），7．887（1．33），8．242（1．43），8．250（1．04），8．255（0．62），8．257（0．61），8．266（1．28），11．004（2．43）．
中間体352
（rac）−エチル（11Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（トリフルオロメチル）−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体351参照；1．28g、2．30mmol）および炭酸セシウム（3．74g、11．5mmol）をアセトニトリル（25ml）中で混合し、周囲温度で10分間撹拌した。（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（280μl、純度95％、2．5mmol）およびヨウ化ナトリウム（696mg、4．59mmol）を添加した後、混合物を40℃で24時間撹拌した。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％〜100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（0．9g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．73分；MS（ESIpos）：m／z=605［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．154（0．44），1．172（0．92），1．190（0．49），1．259（0．40），1．268（7．20），1．286（16．00），1．304（7．39），1．987（1．73），2．067（0．44），2．212（0．43），2．231（1．32），2．248（1．96），2．264（1．38），2．283（0．47），2．518（2．50），2．523（1．77），3．296（0．45），3．311（1．00），3．346（2．01），3．364（0．88），3．379（0．43），3．539（0．90），3．570（1．53），3．600（1．12），3．800（0．94），3．812（1．11），3．832（0．89），3．844（0．79），4．017（0．64），4．033（15．56），4．202（2．72），4．208（0．83），4．226（2．73），4．237（4．23），4．244（5．76），4．253（3．48），4．259（2．16），4．270（2．75），4．277（0．99），4．288（0．90），4．295（2．84），4．304（0．47），4．312（2．61），4．322（1．30），4．330（0．74），4．340（1．28），4．544（0．61），4．572（0．92），4．587（1．01），4．613（1．23），4．779（2．91），4．815（2．75），4．987（0．62），4．992（0．71），5．019（1．79），5．028（1．65），5．041（1．10），5．067（1．07），5．160（0．66），5．172（0．54），5．190（0．80），5．200（0．76），6．909（5．24），6．911（5．33），6．927（5．40），6．930（5．55），7．100（2．82），7．117（3．05），7．119（3．42），7．137（2．36），7．376（2．02），7．396（3．71），7．415（3．16），7．454（3．66），7．475（2．12），7．481（1．05），7．494（2．21），7．498（1．94），7．501（1．01），7．510（2．52），7．513（3．01），7．516（3．26），7．518（2．55），7．530（2．05），7．534（2．40），7．547（1．06），7．551（0．75），7．833（2．87），7．836（2．87），7．853（2．85），7．856（2．78），7．861（2．35），7．867（1．44），7．880（2．43），7．884（1．86），8．192（1．97），8．196（1．98），8．214（1．85），8．216（1．81）．
中間体353
（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（トリフルオロメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エタノール（39ml）中Pd／C（10％．102mg、96．2μmol）および（rac）−エチル（11Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（トリフルオロメチル）−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体352参照；900mg、1．49mmol）を、水素雰囲気下、周囲圧力で8時間反応させた。濾過し、濾液を蒸発させると、標記化合物（890mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．66分；MS（ESIpos）：m／z=607［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（1．05），0．018（0．98），0．605（0．66），0．624（1．81），0．642（0．96），0．825（0．49），0．843（0．43），1．040（0．50），1．059（0．93），1．073（1．14），1．100（0．87），1．121（0．58），1．193（1．08），1．221（0．83），1．250（0．59），1．294（6．27），1．298（2．08），1．311（12．80），1．316（3．75），1．329（6．11），1．333（1．81），1．371（0．58），1．493（5．30），1．514（0．61），2．245（0．57），2．261（1．73），2．279（2．61），2．296（1．80），2．313（0．64），2．843（0．54），2．856（0．67），2．865（0．60），2．874（0．79），2．887（0．72），2．894（0．64），2．908（0．53），3．257（0．43），3．275（0．79），3．290（1．01），3．308（1．72），3．317（0．81），3．327（0．88），3．349（0．90），3．368（1．70），3．386（0．89），3．401（0．81），3．437（0．58），3．455（1．02），3．467（0．71），3．473（0．72），3．486（0．90），3．504（0．49），3．919（0．75），3．945（0．79），3．952（1．22），3．960（0．86），3．981（0．87），3．988（1．07），3．999（16．00），4．023（0．66），4．034（3．69），4．141（2．57），4．156（5．38），4．172（2．58），4．218（0．99），4．227（0．68），4．235（1．04），4．245（2．11），4．254（0．52），4．263（2．45），4．268（0．98），4．281（1．87），4．286（2．36），4．299（1．28），4．304（2．20），4．313（1．14），4．321（0．74），4．331（1．05），4．355（2．76），4．389（3．25），4．519（3．52），4．553（2．45），4．581（0．58），4．589（1．21），4．599（0．61），4．617（0．57），4．626（1．12），4．634（0．53），5．238（0．76），6．699（2．38），6．706（0．75），6．717（2．53），6．725（0．72），6．835（2．01），6．838（2．24），6．853（2．64），6．856（2．63），6．966（2．30），6．986（2．84），7．004（1．98），7．014（0．77），7．020（1．16），7．039（0．79），7．270（1．59），7．290（3．25），7．309（2．60），7．349（3．52），7．370（1．93），7．408（0．62），7．420（2．22），7．424（3．51），7．434（3．92），7．443（3．42），7．447（2．97），7．458（0．75），7．684（0．47），7．688（0．50），7．708（2．58），7．710（2．55），7．728（2．40），7．731（2．56），7．737（2．22），7．751（1．44），7．754（1．36），7．760（1．75），8．287（1．65），8．297（1．37），8．311（1．69）．
中間体354
エチル4−ブロモ−3−ホルミル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体245参照；1．00g、3．80mmol）をジクロロメタン（17ml）に溶解した。次いで、二酸化マンガン（2．64g、30．4mmol）を小分けで添加し、得られた混合物を50℃で4時間撹拌した。celite（登録商標）で濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した後、濾液を蒸発させると、標記化合物（900mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．00分；MS（ESIpos）：m／z=261［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．009（1．97），1．374（4．07），1．391（9．17），1．409（4．43），1．502（2．61），2．192（0．43），4．042（0．43），4．211（16．00），4．362（1．38），4．380（4．28），4．398（4．04），4．415（1．16），9．929（7．26）．
中間体355
エチル4−ブロモ−1−メチル−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−3−ホルミル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体354参照、900mg、3．45mmol）およびジフルオロ（トリフェニルホスホニオ）アセテート（2．46g、6．89mmol；調製については、Chem．Comm．2013、49、7513〜7515参照）のDMF（15ml）中懸濁液を1時間60℃に加熱した。次いで、N，N，N−トリブチルブタン−1−アミニウムフルオリド（10ml、THF中1．0M、10mmol）を添加し、撹拌を60℃で3時間続けた。室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、6％〜30％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（0．45g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．018（0．45），1．353（3．67），1．370（8．13），1．388（4．03），1．496（3．47），3．389（0．97），3．414（2．80），3．440（2．85），3．466（0．93），4．110（16．00），4．328（1．19），4．346（3．50），4．364（3．58），4．382（1．20）．
中間体356
［4−ブロモ−1−メチル−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール

エチル4−ブロモ−1−メチル−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体355参照；1．45g、4．60mmol）のTHF（19ml）中溶液に、水素化ホウ素リチウムのTHF中溶液（2．8ml、2．0M、5．5mmol）をシリンジを介して室温で慎重に添加した。次いで、反応混合物を60℃で19時間撹拌した。室温に冷却した後、硫酸ナトリウム十水和物を少しずつ添加し、撹拌を1時間続けた。濾過後、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％〜100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．12g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:1．514（1．09），1．672（0．50），1．686（1．05），1．701（0．52），3．330（1．13），3．356（3．29），3．382（3．29），3．408（1．08），3．898（16．00），4．634（2．86），4．649（2．86）．
中間体357
エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照；2．01g、4．03mmol）および［4−ブロモ−1−メチル−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール（中間体356参照；1．00g、3．66mmol）を、アルゴン雰囲気下で5分間、超音波下でTHF（45ml）中で反応させた。次いで、リン酸カリウム水溶液（15ml、0．50M、7．3mmol）を添加し、混合物をアルゴンでパージした。その後、XPhos Pd G2（144mg、183μmol）を添加した。次いで、混合物を蒸発させ、アルゴンで2回パージした。反応混合物を40℃で4時間撹拌した後、これを水に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％〜100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（2．1g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．58分；MS（ESIpos）：m／z=567［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．067（3．21），1．154（1．43），1．172（2．88），1．190（1．47），1．260（5．21），1．278（11．61），1．295（5．26），1．987（4．59），2．214（0．81），2．232（1．14），2．249（0．85），2．518（1．45），2．523（1．12），3．350（1．68），3．371（1．00），3．539（0．42），3．747（1．29），3．939（16．00），4．017（1．04），4．035（1．04），4．204（1．24），4．219（2．61），4．235（1．55），4．260（2．11），4．275（1．84），4．292（0．67），4．367（0．49），5．600（1．02），6．906（1．61），6．923（1．76），7．084（0．74），7．102（2．49），7．114（2．79），7．120（5．45），7．131（0．76），7．373（1．36），7．393（2．38），7．412（1．98），7．452（2．38），7．473（1．33），7．494（0．59），7．507（1．57），7．511（1．42），7．515（1．83），7．523（3．54），7．531（1．81），7．535（1．50），7．539（1．73），7．551（0．59），7．709（1．54），7．715（1．33），7．725（1．40），7．732（1．30），7．861（1．36），7．865（1．07），7．870（0．71），7．879（1．17），7．885（1．16），8．232（1．26），8．238（1．13），8．247（0．52），8．248（0．59），8．254（1．03），8．257（1．11），10．916（1．16）．
中間体358
（rac）−エチル（11Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体357参照；1．05g、1．86mmol）および炭酸セシウム（3．02g、9．28mmol）をアセトニトリル（21ml）中で混合し、周囲温度で10分間撹拌した。（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（230μl、純度95％、2．0mmol）およびヨウ化ナトリウム（562mg、3．71mmol）を添加した後、混合物を40℃で24時間撹拌した。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％〜100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（0．73g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．73分；MS（ESIpos）：m／z=619［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．272（4．91），1．289（11．16），1．307（5．05），1．987（0．57），2．235（0．81），2．253（1．17），2．269（0．86），2．518（2．08），2．523（1．46），2．990（0．43），3．018（0．45），3．028（0．89），3．056（0．96），3．083（1．00），3．111（0．82），3．121（0．50），3．315（0．68），3．349（1．23），3．367（0．57），3．478（0．59），3．509（1．04），3．540（0．72），3．788（0．60），3．800（0．78），3．821（0．58），3．833（0．54），3．945（16．00），4．195（1．76），4．229（3．75），4．243（2．85），4．247（2．08），4．256（2．78），4．274（1．85），4．280（0．64），4．292（0．58），4．297（1．76），4．316（1．66），4．324（0．89），4．333（0．48），4．342（0．91），4．615（0．50），4．641（0．58），4．655（0．66），4．683（0．64），4．737（1．95），4．772（1．81），4．969（0．84），4．983（0．57），5．006（2．20），5．031（0．55），5．188（0．52），5．200（0．54），5．759（0．67），6．831（1．62），6．834（1．68），6．849（1．86），6．852（1．78），6．906（1．65），6．923（1．78），7．091（1．94），7．109（1．88），7．111（2．19），7．129（1．68），7．371（1．34），7．392（2．45），7．411（2．06），7．452（2．39），7．473（1．36），7．482（0．49），7．485（0．65），7．499（1．43），7．502（1．32），7．506（0．66），7．511（1．57），7．517（2．62），7．523（1．57），7．531（1．43），7．535（1．66），7．548（0．69），7．553（0．47），7．813（1．84），7．815（1．92），7．833（1．73），7．836（1．71），7．861（1．41），7．867（0．86），7．879（1．59），7．884（1．21），8．200（1．28），8．205（1．27），8．222（1．16），8．224（1．19）．
中間体359
（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体358参照；730mg、1．18mmol）およびPd／C（10％、62．9mg、59．1μmol）を、水素雰囲気下、エタノール（31ml）中、周囲圧力で8時間反応させた。濾過、濾液の蒸発および残渣のフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％〜100％酢酸エチル）によって、標記化合物（0．70g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．66分；MS（ESIpos）：m／z=621［M＋H］^＋
中間体360
エチル1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

炭酸セシウム（2．04g、6．26mmol）を、エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体357参照；708mg、1．25mmol）のDMF（16ml）中溶液に添加した。10分間撹拌した後、tert−ブチル4−ブロモブチル）メチルカルバメート（中間体2参照；400mg、1．50mmol）を添加し、撹拌を7日間続けた。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％〜100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（0．50g）が得られた。
LC−MS（方法02）：Rt=1．73分；MS（ESIpos）：m／z=752［M＋H］^＋
中間体361
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

0℃で、エチル1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体360参照；500mg、666μmol）のジクロロメタン（12ml）中溶液に、トリフェニルホスフィン（262mg、999μmol）を添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。四臭化炭素（331mg、999μmol）を添加した後、混合物を室温で28時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、7％〜60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（0．54g）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt=1．82分；MS（ESIpos）：m／z=815［M＋H］^＋
中間体362
エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［4−（メチルアミノ）ブチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

0℃で、塩酸の1，4−ジオキサン中溶液（12ml、4．0M、46mmol）を、エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体361参照；540mg、664μmol）のメタノール（12ml）中溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発乾固した。こうして得られた粗標記化合物（500mg）を、精製することなく次のステップに使用した。
中間体363
（rac）−エチル1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボキシレート

粗エチル7−［5−（ブロモメチル）−1−メチル−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［4−（メチルアミノ）ブチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（中間体362参照；500mg）をDMF（59ml）に溶解し、炭酸セシウム（1．09g、3．33mmol）を添加した。次いで、混合物を60℃で20時間撹拌した。冷却し、減圧下で揮発性物質を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配0％→60％メタノール）によって精製すると、標記化合物（0．21g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．81分；MS（ESIpos）：m／z=634［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．726（0．46），0．753（0．53），0．984（0．44），1．088（0．75），1．264（5．12），1．282（10．93），1．300（5．34），1．878（0．41），1．906（0．70），1．935（0．43），2．150（10．62），2．199（0．94），2．215（1．33），2．232（0．99），2．423（0．51），2．442（0．52），2．466（0．50），2．518（2．24），2．523（1．52），3．015（0．60），3．043（0．62），3．054（0．89），3．082（0．77），3．217（0．84），3．229（0．43），3．247（2．55），3．256（1．12），3．266（0．78），3．281（2．42），3．304（0．53），3．350（0．97），3．370（0．66），3．385（0．50），3．681（1．81），3．714（1．61），3．843（0．41），3．872（0．71），3．919（16．00），4．204（1．02），4．222（2．00），4．231（3．24），4．248（2．84），4．267（0．90），4．286（1．75），4．303（1．63），4．313（0．95），4．321（0．47），4．330（0．92），4．482（0．71），4．518（0．65），6．849（1．74），6．851（1．83），6．867（2．08），6．869（2．03），6．900（1．90），6．919（2．06），7．057（1．89），7．077（2．24），7．095（1．60），7．370（1．40），7．390（2．67），7．409（2．09），7．455（2．73），7．475（1．57），7．504（0．50），7．516（1．74），7．519（2．47），7．529（2．99），7．539（2．46），7．543（2．04），7．554（0．58），7．780（1．90），7．783（1．99），7．800（1．82），7．803（1．79），7．864（1．54），7．868（1．05），7．877（1．02），7．882（0．97），7．887（1．30），8．246（1．33），8．256（1．01），8．270（1．25）．
中間体364
エチル4−ブロモ−3−（2，2−ジフルオロエテニル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル4−ブロモ−3−ホルミル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体354参照；3．00g、11．5mmol）およびジフルオロ（トリフェニルホスホニオ）アセテート（8．19g、23．0mmol；調製については、Chem．Comm．2013、49、7513〜7515参照）のDMF（49ml）中混合物を60℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、第1のクロマトグラフィーのための勾配5％→30％酢酸エチル、第2のクロマトグラフィーのための勾配6％〜30％酢酸エチル）によって2回精製すると、標記化合物（2．32g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:1．351（3．96），1．369（8．21），1．387（4．01），1．491（3．60），4．116（16．00），4．325（1．28），4．342（3．87），4．360（3．75），4．378（1．21），5．249（1．28），5．254（1．29），5．312（1．31），5．318（1．31）．
中間体365
［4−ブロモ−3−（2，2−ジフルオロエテニル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール

エチル4−ブロモ−3−（2，2−ジフルオロエテニル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体364参照；1．16g、3．93mmol）のTHF（16ml）中溶液に、水素化ホウ素リチウムのTHF中溶液（2．4ml、2．0M、4．7mmol）をシリンジを介して室温で慎重に添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。次いで、硫酸ナトリウム十水和物を少しずつ加添し、撹拌を1時間続けた。濾過後、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％〜60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（0．81g）が得られた。
¹H−NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．000（3．46），2．517（0．75），2．521（0．75），2．525（0．59），3．331（16．00），4．469（6．20），4．480（6．29），5．403（1．23），5．414（2．46），5．426（1．16），5．506（2．07），5．511（2．10），5．559（1．94），5．565（1．97）．
中間体366
｛4−ブロモ−3−［（E）−2−フルオロビニル］−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール

エチル4−ブロモ−3−（2，2−ジフルオロエテニル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（中間体364参照；1．16g、3．93mmol）のTHF（16ml）中溶液に、THF中水素化ホウ素リチウム溶液（2．4ml、2．0M、4．7mmol）をシリンジを介して室温で慎重に添加し、次いで、反応混合物を60℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、硫酸ナトリウム十水和物を少しずつ添加し、撹拌を1時間続けた。濾過後、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％〜60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（0．30g）が得られた。
¹H−NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．000（3．42），2．517（0．63），2．521（0．64），2．525（0．50），3．330（16．00），3．851（1．73），3．859（0．90），3．868（1．21），4．461（8．43），4．469（0．98），4．473（7．82），4．480（0．62），4．485（0．57），5．390（2．32），5．401（5．24），5．412（2．01），6．256（1．97），6．278（2．35），6．295（2．26），6．318（2．36），7．516（2．31），7．538（2．31），7．683（2．51），7．706（2．42）．
中間体367
エチル7−｛3−［（E）−2−フルオロエテニル］−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、771mg、1．54mmol）および｛4−ブロモ−3−［（E）−2−フルオロエテニル］−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール（中間体366参照；330mg、1．40mmol）を、アルゴン雰囲気下で5分間、超音波下でTHF（17ml）中で反応させた。次いで、リン酸カリウム水溶液（5．6ml、0．50M、2．8mmol）を添加し、混合物をアルゴンでパージした。その後、XPhos Pd G2（55．2mg、70．2μmol）を添加した。次いで、混合物を蒸発させ、アルゴンで2回パージした。反応混合物を35℃で5時間撹拌した後、これを水に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％〜100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（0．51g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．57分；MS（ESIpos）：m／z=529［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．258（5．16），1．275（11．08），1．293（5．20），2．217（1．16），2．233（1．61），2．252（1．21），2．518（2．46），2．522（1．56），3．358（2．29），3．376（1．37），3．921（16．00），3．937（0．96），3．953（0．69），4．201（1．68），4．216（3．43），4．231（1．74），4．240（1．83），4．258（4．97），4．275（5．00），4．293（1．87），4．321（0．83），5．623（1．51），6．043（1．57），6．071（1．82），6．092（1．60），6．121（1．67），6．903（2．05），6．921（2．16），7．079（1．14），7．084（0．71），7．092（3．96），7．095（4．56），7．105（2．06），7．112（2．88），7．133（1．89），7．317（1．68），7．345（1．72），7．371（1．40），7．392（2．81），7．411（2．23），7．449（2．96），7．470（1．63），7．484（0．46），7．489（0．66），7．501（1．63），7．506（1．60），7．511（1．83），7．518（3．61），7．525（1．87），7．530（1．71），7．535（1．78），7．547（0．68），7．552（0．45），7．714（1．61），7．719（1．67），7．732（1．41），7．737（1．44），7．859（1．71），7．867（0．94），7．877（1．59），7．882（1．45），8．214（1．39），8．221（1．45），8．238（1．37），10．905（2．21）．
中間体368
エチル1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−7−｛3−［（E）−2−フルオロエテニル］−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

炭酸セシウム（772mg、2．37mmol）を、エチル7−｛3−［（E）−2−フルオロエテニル］−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体367参照；250mg、474μmol）のDMF（6．2ml）中溶液に添加した。10分間撹拌した後、tert−ブチル（4−ブロモブチル）メチルカルバメート（中間体2参照；158mg、592μmol）を添加し、撹拌を4日間続けた。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％〜100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（0．20g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．73分；MS（ESIpos）：m／z=715［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．894（0．91），1．071（0．43），1．089（0．82），1．127（1．02），1．144（0．95），1．239（5．25），1．262（5．57），1．279（8．98），1．297（4．86），1．339（3．48），1．380（1．94），2．191（1．21），2．210（1．60），2．227（1．23），2．518（4．53），2．523（3．07），2．621（4．10），2．834（1．30），3．282（1．47），3．302（2．18），3．912（16．00），3．945（1．21），4．206（2．22），4．221（4．32），4．238（2．59），4．248（2．03），4．257（3．86），4．274（2．83），4．293（1．15），5．275（1．14），5．288（1．88），5．299（1．02），5．966（1．53），5．994（1．81），6．017（1．56），6．045（1．68），6．754（0．41），6．783（0．41），6．904（2．16），6．922（2．33），6．965（0．41），6．992（0．41），7．029（1．15），7．045（1．69），7．093（2．64），7．112（2．92），7．130（1．68），7．376（1．68），7．396（3．15），7．415（2．53），7．456（3．39），7．477（1．90），7．501（0．71），7．513（2．12），7．519（3．69），7．528（4．43），7．537（3．93），7．543（2．35），7．554（0．78），7．786（2．24），7．789（2．35），7．806（2．05），7．809（1．99），7．865（1．92），7．876（0．99），7．883（1．32），7．889（1．68），8．225（1．60），8．232（1．25），8．237（0．82），8．249（1．56）．
中間体369
エチル7−｛5−（ブロモメチル）−3−［（E）−2−フルオロエテニル］−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−7−｛3−［（E）−2−フルオロエテニル］−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体368参照；200mg、281μmol）および3mmol／gトリフェニルホスファンポリマー（99．3mg、379μmol）のジクロロメタン（2．3ml）中混合物に、四臭化炭素（122mg、365μmol）を0℃で30分間、小分けで添加した。混合物を室温で24時間撹拌した後、これを濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗標記化合物（220mg）を精製することなくさらに使用した。
中間体370
エチル7−｛5−（ブロモメチル）−3−［（E）−2−フルオロエテニル］−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−［4−（メチルアミノ）ブチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

0℃で、塩酸の1，4−ジオキサン中溶液（5．0ml、4．0M、20mmol）を、エチル7−｛5−（ブロモメチル）−3−［（E）−2−フルオロエテニル］−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体369参照；220mg、284μmol）のメタノール（5．1ml）中溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発乾固し、粗標記化合物（200mg）を精製することなくさらに使用した。
中間体371
（rac）−エチル3−［（E）−2−フルオロエテニル］−1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボキシレート

粗エチル7−｛5−（ブロモメチル）−3−［（E）−2−フルオロエテニル］−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−1−［4−（メチルアミノ）ブチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（中間体370参照；200mg、281μmol）をDMF（25ml）に溶解し、炭酸セシウム（458mg、1．40mmol）を添加した。次いで、混合物を50℃で4時間撹拌した。冷却し、減圧下で揮発性物質を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％〜100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（104mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．70分；MS（ESIpos）：m／z=596［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．707（0．40），0．734（0．47），0．976（0．40），1．090（0．48），1．230（0．43），1．261（5．28），1．278（11．84），1．296（5．56），1．882（0．62），2．152（9．82），2．204（0．98），2．221（1．52），2．237（0．98），2．401（0．40），2．418（0．42），2．425（0．42），2．518（3．40），2．523（2．44），2．686（0．43），2．888（0．42），3．251（1．52），3．264（0．65），3．283（1．93），3．297（1．04），3．316（0．61），3．347（0．53），3．366（0．90），3．384（0．53），3．399（0．59），3．677（1．66），3．710（1．48），3．866（0．40），3．896（16．00），3．927（0．68），4．194（1．43），4．200（1．49），4．214（2．97），4．221（2．50），4．230（1．65），4．239（1．96），4．256（0．57），4．262（0．59），4．280（1．77），4．297（1．60），4．307（1．03），4．316（0．47），4．324（1．03），4．514（0．64），4．549（0．57），5．759（0．61），5．883（1．57），5．912（2．02），5．934（1．66），5．963（1．74），6．495（1．74），6．524（1．77），6．707（1．62），6．736（1．63），6．881（1．97），6．883（2．84），6．898（2．35），6．901（2．56），6．903（2．11），7．061（1．99），7．079（1．91），7．081（2．10），7．099（1．55），7．364（1．43），7．385（2．42），7．404（1．99），7．452（2．50），7．473（1．49），7．502（0．53），7．514（1．83），7．519（2．80），7．529（3．26），7．539（2．63），7．542（2．02），7．554（0．67），7．797（1．91），7．800（1．90），7．817（1．77），7．820（1．63），7．863（1．48），7．867（1．03），7．875（0．81），7．877（0．95），7．880（0．98），7．886（1．26），8．236（1．27），8．247（0．82），8．250（0．62），8．261（1．21）．
中間体372
エチル7−［3−（2，2−ジフルオロエテニル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、2．17g、4．35mmol）および［4−ブロモ−3−（2，2−ジフルオロエテニル）−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル］メタノール（中間体365参照；1．00g、3．95mmol）を、アルゴン雰囲気下で5分間、超音波下でTHF（48ml）中で反応させた。次いで、リン酸カリウム水溶液（16ml、0．50M、7．9mmol）を添加し、混合物をアルゴンでパージした。その後、XPhos Pd G2（155mg、198μmol）を添加した。次いで、混合物を蒸発させ、アルゴンで2回パージした。反応混合物を室温で5時間撹拌した後、これを水に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（1．86g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．60分；MS（ESIpos）：m／z=547［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．067（16．00），1．154（1．03），1．171（1．85），1．189（0．87），1．259（4．44），1．277（9．85），1．295（4．48），1．987（3．52），2．214（0．80），2．231（1．09），2．250（0．84），2．518（1．59），2．522（0．98），3．356（1．59），3．374（0．98），3．939（2．95），3．949（13．94），4．017（0．76），4．034（0．73），4．200（1．16），4．215（2．44），4．230（1．18），4．240（1．34），4．258（3．98），4．276（3．95），4．293（1．27），4．342（0．59），5．207（1．56），5．215（1．57），5．275（1．45），5．283（1．44），5．678（1．07），6．903（1．48），6．920（1．59），6．922（1．52），7．086（0．50），7．095（5．63），7．103（2．58），7．110（2．71），7．128（0．46），7．371（1．21），7．392（2．16），7．411（1．84），7．449（2．16），7．469（1．20），7．487（0．54），7．499（1．35），7．504（1．20），7．506（0．63），7．510（1．37），7．517（3．02），7．523（1．46），7．530（1．31），7．534（1．51），7．547（0．60），7．708（1．25），7．717（1．20），7．722（1．03），7．731（1．14），7．858（1．24），7．866（0．71），7．877（1．32），7．882（1．10），8．212（1．10），8．219（1．06），8．228（0．49），8．230（0．60），8．234（0．98），8．237（1．08），10．933（1．54）．
中間体373
エチル7−［3−（2，2−ジフルオロエチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（2，2−ジフルオロエテニル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体372参照；500mg、916μmol）を、Pd／C（10％、49．8mg、47．7μmol）を触媒として使用して、周囲圧力で48時間、水素雰囲気下エタノール（69ml）中で反応させた。Celite（登録商標）で濾過し、濾液を蒸発させると、粗標記化合物（470mg）が得られ、これを精製することなくさらに使用した。
中間体374
（rac）−エチル（11Z）−3−（2，2−ジフルオロエチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［3−（2，2−ジフルオロエチル）−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体373参照；470mg、858μmol）および炭酸セシウム（1．40g、4．29mmol）をアセトニトリル（9．5ml）中で混合し、周囲温度で10分間撹拌した。（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（100μl、940μmol）およびヨウ化ナトリウム（260mg、1．72mmol）を添加した後、混合物を40℃で18時間撹拌した。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、6％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（0．28g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．71分；MS（ESIpos）：m／z=601［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．066（3．41），1．270（4．93），1．288（10．92），1．306（5．06），2．237（0．92），2．254（1．34），2．270（0．98），2．323（0．49），2．327（0．69），2．331（0．51），2．518（2．87），2．523（1．97），2．591（0．41），2．603（0．52），2．610（0．55），2．622（0．49），2．635（0．77），2．647（0．90），2．652（0．87），2．665（1．25），2．669（1．03），2．673（0．70），2．678（0．64），2．689（0．56），2．697（0．52），2．708（0．42），3．314（0．71），3．351（1．58），3．369（0．62），3．471（0．66），3．502（1．18），3．533（0．79），3．775（0．68），3．785（0．79），3．807（0．64），3．818（0．58），3．921（16．00），3．939（0．62），4．199（1．88），4．227（1．98），4．233（3．06），4．245（3．91），4．253（2．38），4．260（1．58），4．271（1．92），4．278（0．69），4．289（0．62），4．296（1．84），4．313（1．71），4．323（0．89），4．331（0．50），4．341（0．89），4．619（0．54），4．647（0．66），4．660（0．72），4．688（0．71），4．726（2．14），4．760（1．94），4．958（1．06），4．972（1．14），4．998（1．27），5．162（0．42），5．180（0．63），5．190（0．62），5．759（1．30），5．791（0．70），5．920（0．61），5．931（1．37），5．943（0．63），6．072（0．60），6．841（1．83），6．843（1．94），6．858（2．15），6．861（2．08），6．912（1．80），6．929（1．93），7．094（1．89），7．114（2．26），7．132（1．65），7．375（1．31），7．395（2．58），7．414（2．10），7．453（2．62），7．474（1．48），7．483（0．52），7．486（0．62），7．500（1．53），7．504（1．36），7．512（1．59），7．518（2．95），7．524（1．67），7．532（1．48），7．536（1．67），7．549（0．69），7．554（0．47），7．806（1．88），7．808（1．99），7．826（1．81），7．828（1．77），7．862（1．53），7．869（0．92），7．880（1．62），7．885（1．33），8．201（1．32），8．205（1．33），8．225（1．29）．
中間体375
（rac）−エチル3−（2，2−ジフルオロエチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−3−（2，2−ジフルオロエチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体374参照、280mg、467μmol）およびPd／C（10％、29．8mg、28．0μmol）を、周囲圧力で5時間、水素雰囲気下エタノール（12ml）中で反応させた。濾過および濾液の蒸発および残渣のフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、12％→100％酢酸エチル）によって、標記化合物（0．25g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．70分；MS（ESIpos）：m／z=603［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．587（1．14），0．605（0．56），1．035（0．99），1．066（1．67），1．071（0．62），1．088（0．97），1．105（0．59），1．263（5．51），1．280（10．70），1．298（4．86），2．222（1．05），2．239（0．74），2．322（0．46），2．327（0．65），2．332（0．47），2．518（3．10），2．523（2．04），2．665（0．62），2．669（0．97），2．673（0．74），2．679（0．66），2．703（0．42），2．713（0．71），2．724（0．60），2．746（0．65），2．757（0．81），2．789（0．47），2．829（0．75），2．839（0．54），2．858（0．68），3．269（0．54），3．287（0．79），3．308（0．50），3．347（0．82），3．365（0．52），3．371（0．60），3．382（0．42），3．388（0．50），3．431（0．71），3．445（0．57），3．460（0．65），3．901（16．00），3．972（0．52），3．989（0．61），4．008（0．64），4．204（1．51），4．213（1．49），4．221（2．70），4．231（2．49），4．245（2．50），4．249（2．50），4．266（1．48），4．279（2．14），4．284（2．22），4．294（0．44），4．302（1．59），4．311（0．98），4．319（0．57），4．329（1．00），4．401（0．73），4．413（0．41），4．437（0．64），4．641（1．81），4．675（1．61），5．848（0．57），5．978（0．54），5．990（1．24），6．001（0．57），6．130（0．54），6．882（1．61），6．885（1．76），6．895（1．70），6．900（2．14），6．903（2．00），6．912（1．76），7．067（1．72），7．085（2．08），7．087（2．12），7．105（1．82），7．369（1．22），7．390（2．27），7．397（0．50），7．409（1．89），7．451（2．40），7．472（1．37），7．495（0．53），7．508（1．46），7．512（1．49），7．515（2．06），7．523（3．33），7．532（1．93），7．534（1．85），7．539（1．78），7．551（0．63），7．794（1．68），7．797（1．70），7．814（1．61），7．816（1．52），7．861（1．44），7．870（0．72），7．879（1．16），7．885（1．25），8．220（1．34），8．227（1．15），8．236（0．60），8．245（1．25）．
中間体376
エチル7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキシレート（12．4g、45．0mmol）の1，4−ジオキサン（600ml）中溶液をアルゴンで10分間パージした。次いで、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ−1，3，2−ジオキサボロラン（23．1g、90．0mmol）および酢酸カリウム（13．4g、135mmol）を添加し、混合物を再びアルゴンで10分間パージした。ジクロロ［ビス（トリフェニル−λ⁵−ホスファニル）］パラジウム（1．94g、純度98％、2．70mmol）を添加した後、次いで、混合物を繰り返し蒸発させ、アルゴンでパージした。その後、反応混合物を110℃で3時間撹拌し、引き続いて80℃で18時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を蒸発乾固した。残渣をヘキサン500ml中で研和し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→30％酢酸エチル、一定量の10％ジクロロメタン）に供した。所望の化合物を含む画分を蒸発させ、残渣を0℃でヘキサン100ml中で研和した。濾過後、標記化合物が濾過ケーク（6．75g）として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．45分；MS（ESIpos）：m／z=316［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．329（1．72），1．347（3．87），1．365（2．16），1．375（16．00），4．332（0．51），4．350（1．69），4．368（1．67），4．385（0．49），7．151（0．68），7．168（0．73），7．171（0．69），7．188（0．75），7．238（1．23），7．244（1．25），7．628（0．66），7．631（0．73），7．646（0．63），7．648（0．59），7．853（0．56），7．873（0．52）．
中間体377
エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体376参照；15．6g、39．6mmol）および（4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（中間体11参照；12．2g、59．4mmol）を、一定流のアルゴン下でTHF（500ml）に溶解した。10分後、アルゴン流を維持しながら、リン酸カリウム水溶液（160ml、0．50M、79mmol）およびXPhos Pd G2（1．56g、1．98mmol）を添加した。次いで、反応混合物をアルゴン雰囲気中、45℃で15時間撹拌した。室温に冷却した後、THFを減圧下で留去し、残った水相をデカントした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→20％エタノール）によって精製した。所望の化合物を含む画分を再び前と同じ条件下でフラッシュクロマトグラフィーに供すると、標記化合物（11．1g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．06分；MS（ESIneg）：m／z=313［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．289（5．04），1．307（11．72），1．324（5．15），2．153（16．00），2．205（0．86），2．518（0．51），3．332（8．65），3．725（0．83），4．260（3．66），4．278（5．01），4．287（0．46），4．296（4．84），4．301（0．51），4．313（1．40），5．635（1．11），5．759（1．08），7．106（0．89），7．109（1．27），7．124（2．93），7．128（2．46），7．139（2．73），7．158（2．90），7．176（1．30），7．225（3．15），7．622（1．64），7．625（1．78），7．641（1．57），7．644（1．47），11．590（0．81）．
中間体378
（rac）−エチル（11Z）−2，3−ジメチル−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体377参照；11．1g、35．5mmol）および炭酸セシウム（34．7g、106mmol）をアセトニトリル（390ml）中で混合し、得られた混合物を周囲温度で10分間撹拌した。（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（3．9ml、35mmol）およびヨウ化ナトリウム（10．7g、71．0mmol）を添加した後、混合物を60℃で75時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→100％アセトン）によって精製すると、標記化合物（5．1g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．27分；MS（ESIpos）：m／z=367［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．308（4．44），1．326（9．95），1．343（4．56），1．368（0．46），1．385（1．04），1．403（0．47），1．837（14．53），1．853（1．49），2．084（6．08），2．518（0．77），2．523（0．55），3．330（16．00），3．599（0．52），3．612（0．61），3．629（0．78），3．642（0．73），3．766（0．80），3．793（0．99），3．822（0．71），4．254（1．51），4．271（0．58），4．280（0．70），4．287（2．53），4．294（0．85），4．298（2．01），4．312（2．01），4．316（2．14），4．330（1．92），4．333（0．76），4．338（0．56），4．347（0．73），4．356（0．65），4．366（2．43），4．399（1．49），4．796（0．49），4．822（0．58），4．834（0．72），4．860（0．86），5．000（0．75），5．038（0．51），5．271（0．78），5．278（0．79），5．297（0．60），5．304（0．57），5．354（0．51），5．367（0．50），5．759（1．53），6．872（1．69），6．875（1．74），6．889（2．03），6．892（1．84），7．124（1．94），7．141（1．91），7．143（2．17），7．161（1．67），7．476（5．56），7．702（1．79），7．705（1．83），7．722（1．71），7．725（1．63）．
中間体379
（rac）−エチル2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

600mlのオートクレーブ中で、（rac）−エチル（11Z）−2，3−ジメチル−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体378参照；4．87g、13．3mmol）のエタノール／THF（5：1）の混合物中溶液に、Pd／C（10％、0．7g）を添加した。次いで、オートクレーブを水素で25barに加圧し、反応混合物を室温で23時間撹拌した。反応器内のガスを水素から窒素に変えた後、反応混合物を室温で72時間維持した。濾過後、濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／アセトン勾配、0％〜50％アセトン）によって精製すると、標記化合物（3．12g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．30分；MS（ESIpos）：m／z=369［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．045（0．42），1．056（0．40），1．172（0．77），1．186（0．81），1．196（0．74），1．208（0．47），1．298（4．75），1．315（10．72），1．333（5．13），1．353（0．41），1．805（16．00），2．084（1．66），2．518（1．25），2．523（0．87），3．088（0．71），3．102（0．62），3．112（0．49），3．271（0．41），3．280（0．54），3．285（0．62），3．295（0．67），3．309（0．51），3．331（13．44），3．930（0．67），3．943（0．42），3．953（0．45），4．194（2．21），4．226（2．57），4．248（0．52），4．258（0．57），4．266（0．54），4．275（2．05），4．291（2．46），4．293（2．60），4．308（2．12），4．318（0．55），4．326（0．62），4．336（0．84），4．353（0．69），4．370（0．64），4．389（0．49），4．510（2．32），4．541（1．97），5．760（1．24），6．940（1．64），6．942（1．88），6．958（2．03），6．960（2．05），7．129（1．87），7．147（1．95），7．149（2．40），7．167（1．72），7．414（5．92），7．689（1．89），7．692（2．04），7．709（1．79），7．712（1．78）．
中間体380
（rac）−エチル7−ヨード−2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体379参照；1．50g、4．08mmol）および1−ヨードピロリジン−2，5−ジオン（本明細書中ではN−ヨードスクシンイミドとも呼ばれる）；1．38g、6．12mmol）のTHF（30ml）中混合物を50℃で5日間撹拌した。次いで、第2の部分の1−ヨードピロリジン−2，5−ジオン（0．8g、3．5mmol）を添加し、撹拌を70℃で5時間を続け、引き続いて室温で14日間撹拌した。蒸発乾固後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％〜100％酢酸エチル）に供すると、標記化合物（1．8g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．154（1．40），1．164（0．82），1．171（2．89），1．183（1．03），1．189（1．84），1．321（0．53），1．335（0．46），1．338（0．49），1．347（0．49），1．352（0．71），1．359（5．23），1．376（11．30），1．394（5．16），1．826（16．00），1．987（3．89），2．518（1．10），2．522（0．78），2．562（4．56），3．067（0．51），3．072（0．53），3．088（0．57），3．292（0．82），3．304（0．60），3．316（0．66），3．329（14．90），3．999（0．57），4．009（0．67），4．017（1．08），4．022（0．46），4．034（1．12），4．162（2．21），4．194（2．52），4．202（0．45），4．218（0．57），4．223（0．51），4．238（0．64），4．253（0．43），4．258（0．43），4．298（1．03），4．307（0．48），4．316（0．98），4．325（1．60），4．343（1．67），4．361（0．50），4．381（0．52），4．399（1．70），4．416（1．56），4．426（1．03），4．435（0．46），4．444（1．04），4．486（2．21），4．517（1．92），7．028（1．90），7．031（2．02），7．046（2．31），7．049（2．14），7．237（1．94），7．256（1．80），7．257（2．44），7．275（1．86），7．491（2．18），7．494（2．22），7．511（1．79），7．514（1．75）．
中間体381
（rac）−エチル2，3−ジメチル−7−（ナフタレン−1−イルエチニル）−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル7−ヨード−2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体380参照、200mg、405μmol）、ジクロロ［ビス（トリフェニル−λ⁵−ホスファニル）］パラジウム（5．71mg、8．11μmol）およびヨウ化銅（I）（770μg、4．1μmol）のトリエチルアミン（5．0ml）中混合物に、1−エチニルナフタレン（69μl、490μmol）を滴加した。次いで、反応混合物を室温で17時間撹拌し、引き続いて60℃で6時間撹拌した。次いで、アセトニトリル（10ml）を添加し、撹拌を100℃で72時間続けた。室温に冷却した後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル、引き続いて酢酸エチル／エタノール勾配、0％〜20％エタノール）に供すると、標記化合物（196mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=1．64分；MS（ESIpos）：m／z=519［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．009（0．40），1．088（0．50），1．145（0．62），1．154（3．01），1．172（6．36），1．190（3．42），1．239（1．50），1．316（0．57），1．345（4．96），1．352（0．64），1．363（11．44），1．381（5．10），1．469（0．45），1．805（0．78），1．824（0．43），1．832（0．47），1．855（16．00），1．987（10．59），2．518（5．34），2．522（3．63），2．562（4．32），3．112（0．59），3．136（0．62），3．357（0．66），3．802（1．21），3．822（14．93），3．999（0．78），4．017（2．23），4．034（2．37），4．053（0．90），4．068（0．64），4．082（0．40），4．091（0．43），4．208（2．02），4．240（2．28），4．393（0．66），4．411（0．69），4．424（1．12），4．433（0．71），4．442（0．90），4．451（1．88），4．464（0．74），4．469（1．95），4．482（1．99），4．487（0．71），4．500（1．85），4．509（0．90），4．518（0．52），4．527（0．85），4．543（2．18），4．575（1．85），7．095（1．99），7．098（2．21），7．113（2．28），7．116（2．18），7．339（2．18），7．357（2．14），7．359（2．40），7．377（1．78），7．592（1．73），7．611（1．90），7．613（1．99），7．627（0．88），7．631（2．30），7．644（1．19），7．647（1．69），7．650（1．00），7．664（1．23），7．667（1．16），7．715（1．09），7．718（1．21），7．732（0．90），7．736（1．61），7．739（1．31），7．752（0．83），7．756（0．78），7．903（1．95），7．906（2．28），7．921（1．92），7．924（1．76），7．942（2．28），7．945（2．49），7．962（2．11），7．965（1．97），8．017（1．85），8．035（2．37），8．053（1．52），8．520（1．54），8．541（1．47）．
中間体382
（rac）−2，3−ジメチル−7−（ナフタレン−1−イルエチニル）−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル2，3−ジメチル−7−（ナフタレン−1−イルエチニル）−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体381参照；190mg、367μmol）のTHF（10ml）、エタノール（5．0ml）および水酸化リチウム水溶液（5．0ml、1．0M、5．0mmol）の混合物中溶液を室温で17時間、引き続いて40℃で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機相を疎水性フィルタを通して濾過した。濾液を蒸発させると、粗標記化合物（180mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．78分；MS（ESIpos）：m／z=490［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．882（0．71），1．070（0．50），1．092（0．78），1．108（0．71），1．124（1．16），1．147（0．84），1．166（2．30），1．178（2．25），1．233（6．51），1．286（1．54），1．322（2．56），1．329（2．87），1．364（9．41），1．408（2．66），1．480（0．97），1．855（15．75），2．083（8．92），2．327（0．97），2．668（0．97），3．112（1．07），3．131（1．01），3．819（16．00），3．991（0．69），4．012（0．92），4．209（2．33），4．240（2．67），4．447（0．86），4．463（0．84），4．478（0．81），4．532（2．58），4．563（2．15），6．784（0．48），7．043（2．03），7．060（2．25），7．117（1．24），7．299（1．52），7．317（2．49），7．336（1．39），7．565（1．49），7．584（2．61），7．603（2．61），7．618（2．16），7．637（1．82），7．655（1．63），7．675（2．13），7．692（0．99），7．878（2．56），7．895（2．31），7．920（2．33），7．939（2．16），7．977（2．59），7．998（4．59），8．019（2．30），8．625（1．95），8．645（1．90）．
中間体383
（rac）−エチル2，3−ジメチル−7−｛［4−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル7−ヨード−2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体380参照、200mg、405μmol）、ジクロロ［ビス（トリフェニル−λ⁵−ホスファニル）］パラジウム（5．71mg、8．11μmol）およびヨウ化銅（I）（770μg、4．1μmol）のトリエチルアミン（1．0ml）およびアセトニトリル（10ml）の混合物中混合物に、1−エチニル−4−（トリフルオロメチル）ベンゼン（82μl、490μmol）を滴加した。次いで、反応混合物を室温で17時間撹拌し、引き続いて60℃で6時間撹拌した。次いで、撹拌を100℃で72時間続けた。室温に冷却した後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／アセトン勾配、0％〜100％アセトン）に供すると、標記化合物（112mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．53分；MS（ESIpos）：m／z=536［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．204（0．84），1．213（1．01），1．232（1．26），1．353（0．58），1．361（2．91），1．379（6．31），1．397（3．04），1．829（9．73），2．084（2．43），2．322（0．76），2．327（1．04），2．331（0．79），2．518（8．00），2．522（4．89），2．562（1．47），2．665（0．76），2．669（1．04），2．673（0．79），3．092（0．47），3．112（0．47），3．307（0．67），3．801（2．28），3．811（8．95），4．038（0．49），4．195（1．46），4．227（1．44），4．342（0．70），4．351（0．52），4．360（0．76），4．369（1．40），4．387（1．40），4．405（0．68），4．414（0．49），4．432（1．04），4．450（0．95），4．459（0．61），4．477（0．59），4．526（1．35），4．557（1．13），7．075（1．15），7．078（1．22），7．093（1．35），7．096（1．26），7．301（1．17），7．322（1．42），7．339（1．01），7．834（16．00），7．875（1．31），7．878（1．44），7．896（1．26），7．899（1．20）．
中間体384
（rac）−エチル2，3−ジメチル−7−｛2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル2，3−ジメチル−7−｛［4−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体383参照；60．0mg、112μmol）および市販の不均一触媒キット（Strem／Evonik、10％パラジウム活性炭、Pearlman（50〜70％湿潤化粉末）Evonik E 101 NE／W 10%Pd；20．0mg、188μmol）のエタノール（20ml）中混合物を、水素雰囲気下で29時間撹拌した。濾過後、上記Pd触媒（20mg）の新鮮な部分を濾液に添加し、水素雰囲気下での撹拌を24時間続けた。濾過し、濾液を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→30％アセトン）に供すると、標記化合物（35mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=1．59分；MS（ESIpos）：m／z=540［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．153（0．47），1．176（0．58），1．188（0．57），1．202（0．51），1．232（0．92），1．277（5．03），1．294（10．76），1．312（4．99），1．352（0．82），1．817（16．00），2．518（4．52），2．522（3．12），2．961（0．68），2．979（1．48），2．999（0．97），3．081（0．60），3．094（0．62），3．269（0．66），3．276（0．60），3．285（0．88），3．301（1．05），3．346（1．21），3．358（0．41），3．365（0．53），3．802（15．77），3．905（0．60），3．928（0．45），4．176（2．49），4．195（1．46），4．207（2．75），4．213（1．68），4．221（1．79），4．230（0．66），4．239（1．77），4．257（0．57），4．261（0．58），4．278（1．71），4．297（1．56），4．305（0．95），4．314（0．47），4．323（0．97），4．513（2．10），4．544（1．79），6．949（1．83），6．952（1．83），6．967（2．24），6．969（2．01），7．121（1．93），7．138（1．89），7．140（2．24），7．158（1．62），7．384（2．38），7．404（2．79），7．587（3．02），7．607（2．49），7．727（1．81），7．729（1．95），7．746（1．73），7．749（1．70）．
中間体385
（rac）−エチル7−エテニル−2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

DMF（10ml）および水（1．9ml）の混合物中（rac）−エチル7−ヨード−2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体380参照；500mg、1．01mmol）に、2−エテニル−4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン（600μl、3．5mmol）および炭酸ナトリウム（645mg、6．08mmol）を添加した。次いで、混合物を80℃で4時間撹拌し、引き続いて室温で24時間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発乾固した。残渣を100mgスケールの同一反応からの残渣と共にプールし、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／アセトン勾配、0％〜25％アセトン）に供すると、標記化合物（385mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=1．36分；MS（ESIpos）：m／z=395［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．167（0．59），1．172（0．68），1．180（0．87），1．193（0．88），1．205（0．84），1．216（0．59），1．230（0．52），1．309（5．09），1．315（0．74），1．327（11．03），1．340（0．85），1．345（5．09），1．352（0．49），1．825（16．00），1．832（0．87），2．518（2．23），2．522（1．58），3．082（0．66），3．096（0．59），3．106（0．43），3．280（0．40），3．288（0．53），3．293（0．61），3．302（0．57），3．318（0．68），3．803（15．91），3．975（0．71），3．986（0．43），3．998（0．48），4．174（2．56），4．192（0．65），4．205（2．78），4．284（0．91），4．294（0．49），4．302（0．91），4．311（1．64），4．329（1．73），4．347（0．59），4．350（0．58），4．369（1．65），4．387（1．61），4．395（0．95），4．404（0．49），4．413（0．95），4．515（2．16），4．547（1．82），5．461（1．68），5．465（1．47），5．491（1．48），5．494（1．80），5．835（1．38），5．839（1．42），5．881（1．46），5．884（1．56），6．993（1．72），6．996（1．82），7．011（2．17），7．014（2．01），7．197（1．94），7．214（1．80），7．217（2．30），7．220（1．81），7．235（1．62），7．249（1．61），7．266（1．58），7．295（1．33），7．969（1．65），7．972（1．84），7．989（1．67），7．992（1．62）．
中間体386
（rac）−エチル7−（2−ヒドロキシエチル）−2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

アルゴン雰囲気下、9−ボラビシクロ［3．3．1］ノナン（THF中0．5M16ml、8．2mmol）を、（rac）−エチル7−エテニル−2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体385参照、270mg、686μmol）のTHF（47ml）中溶液に滴加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、これを0℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（5％、4．2ml、5．5mmol）を滴加した。5分後、過酸化水素水溶液（30％、1．1ml、10mmol）を同じ温度で滴加した。これに続いて、室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。次いで、有機相を飽和ニナトリウムスルフロチオエート（disodium sulfurothioate）（本明細書ではチオ硫酸ナトリウムとも呼ばれる）水溶液で洗浄し、引き続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機相を疎水性フィルタを通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を50mgスケールの同一反応からの残渣と共にプールし、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／アセトン勾配、0％〜30％アセトン）に供すると、標記化合物（107mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．04分；MS（ESIpos）：m／z=413［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．145（0．77），1．163（0．69），1．176（0．77），1．188（0．63），1．200（0．49），1．214（0．40），1．234（0．75），1．270（0．54），1．285（0．54），1．313（5．19），1．331（11．56），1．349（5．19），1．817（0．80），1．827（16．00），2．084（6．51），2．332（1．20），2．336（0．52），2．518（5．94），2．523（4．19），2．673（1．20），2．678（0．49），3．073（0．66），3．086（0．60），3．097（0．63），3．112（0．69），3．128（0．54），3．143（0．60），3．149（0．57），3．164（0．46），3．224（0．57），3．230（0．60），3．245（0．60），3．256（0．69），3．261（0．86），3．269（0．60），3．277（0．89），3．294（0．46），3．553（0．40），3．569（0．60），3．574（0．46），3．589（0．80），3．603（0．77），3．610（0．52），3．616（0．46），3．623（0．63），3．798（15．51），3．917（0．63），3．939（0．43），4．163（2．15），4．194（2．47），4．203（0．72），4．218（0．43），4．223（0．43），4．231（0．40），4．248（0．97），4．258（0．49），4．266（0．97），4．275（1．69），4．293（1．75），4．310（0．52），4．319（0．54），4．337（1．84），4．355（1．66），4．364（0．97），4．373（0．46），4．382（0．97），4．482（2．09），4．513（1．81），4．682（1．18），4．696（3．13），4．710（1．18），6．925（1．78），6．929（1．86），6．943（2．18），6．946（1．95），7．121（1．81），7．138（1．75），7．140（2．24），7．158（1．72），7．704（1．69），7．706（1．89），7．724（1．75），7．727（1．69）．
中間体387
（rac）−エチル2，3−ジメチル−7−［2−（ナフタレン−2−イルオキシ）エチル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル7−（2−ヒドロキシエチル）−2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体386参照；138mg、純度65％、218μmol）、ナフタレン−2−オール（95．2mg、654μmol）およびトリフェニルホスファン（173mg、654μmol）のTHF（1．8ml）中混合物に、ジプロパン−2−イル（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（本明細書ではジイソプロピルアゾジカルボキシレートとも呼ばれる；130μl、650μmol）を0℃で滴加した。反応混合物を室温で4日間撹拌した後、これを蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／アセトン勾配、0％〜40％アセトン）に供すると、標記化合物（107mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．56分；MS（ESIpos）：m／z=539［M＋H］^＋
中間体388
エチル1−｛4−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体12参照；5．00g、10．0mmol）および炭酸セシウム（16．4g、50．2mmol）のDMF（130ml）中混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、ジ−tert−ブチル（4−ブロモブチル）イミドジカーボネート（4．25g、12．1mmol；調製については、Helv．Chim．Acta 1991、74、800〜806参照）を添加し、混合物を室温で5日間撹拌した。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／アセトン勾配、0％〜40％アセトン）に供すると、標記化合物（5．18g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．75分；MS（ESIpos）：m／z=770［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．018（0．16），1．299（0．78），1．317（1．70），1．335（0．78），1．387（16．00），1．445（0．64），1．535（2．81），2．055（0．19），2．071（0．47），2．077（2．60），2．083（0．30），2．113（0．16），2．241（0．17），2．257（0．21），2．278（0．18），2．824（1．72），2．897（2．06），3．191（0．18），3．209（0．36），3．228（0．20），3．288（0．22），3．307（0．30），3．326（0．21），3．811（2．56），4．147（0．34），4．162（0．64），4．177（0．35），4．257（0．22），4．274（0．66），4．292（0．62），4．310（0．19），4．426（0．35），4．440（0．62），4．455（0．34），6．721（0．26），6．723（0．26），6．740（0．28），6．742（0．27），6．947（0．22），6．950（0．25），6．965（0．40），6．968（0．36），7．011（0．34），7．028（0．28），7．030（0．39），7．048（0．23），7．281（0．20），7．301（0．39），7．320（0．34），7．353（0．39），7．374（0．20），7．427（0．41），7．432（0．27），7．437（0．31），7．441（0．31），7．445（0．29），7．451（0．44），7．634（0．28），7．637（0．31），7．654（0．29），7．657（0．28），7．740（0．22），7．752（0．18），7．763（0．19），7．959（0．22），8．304（0．19），8．316（0．16），8．329（0．18）．
中間体389
エチル1−｛4−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

0℃で、トリフェニルホスファン（2．65g、10．1mmol）を、エチル1−｛4−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−7−［3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体388参照；5．18g、6．74mmol）のジクロロメタン（120ml）中溶液に添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで、四臭化炭素（3．35g、10．1mmol）を添加し、撹拌を室温で24時間続けた。反応混合物を蒸発乾固した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、7％→60％アセトン）に供すると、標記化合物（4．06g）が得られた。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．009（3．37），1．094（0．17），1．303（0．80），1．320（1．80），1．338（0．85），1．382（16．00），1．506（1．51），2．079（2．03），2．084（1．02），2．251（0．18），2．268（0．24），2．287（0．19），3．213（0．18），3．232（0．27），3．248（0．16），3．296（0．25），3．315（0．34），3．333（0．23），3．833（2．11），3．837（1．09），4．153（0．29），4．167（0．81），4．183（0．34），4．193（0．48），4．260（0．23），4．277（0．69），4．295（0．74），4．313（0．21），4．325（0．47），4．351（0．28），4．412（0．18），5．239（0．29），6．724（0．29），6．742（0．32），7．033（0．18），7．038（0．36），7．042（0．40），7．044（0．43），7．052（0．16），7．063（0．34），7．281（0．22），7．302（0．41），7．320（0．37），7．354（0．43），7．375（0．22），7．427（0．41），7．432（0．28），7．438（0．32），7．441（0．34），7．446（0．30），7．451（0．44），7．662（0．28），7．667（0．22），7．681（0．27），7．686（0．20），7．740（0．23），7．752（0．20），7．764（0．20），8．304（0．20），8．316（0．17），8．329（0．19）．
中間体390
エチル1−（4−アミノブチル）−7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

0℃で、1，4−ジオキサン中塩酸（85ml、4．0M、340mmol）を、エチル1−｛4−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体389参照；4．06g、4．88mmol）のメタノール（55ml）中撹拌溶液に添加した。次いで、撹拌を室温で2時間続けた。蒸発乾固した後、粗標記化合物（3．5g）を得られたままさらに使用した。
中間体391
（rac）−エチル2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル1−（4−アミノブチル）−7−［3−（ブロモメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（中間体390参照；3．50g）のDMF（410ml）中溶液に、炭酸セシウム（8．09g、24．8mmol）を添加した。次いで、反応混合物を65℃で28時間撹拌した。室温に冷却し、水を添加した後、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固すると、粗標記化合物（2．75g）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt=1．36分；MS（ESIpos）：m／z=552［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．869（0．45），0．983（0．48），1．144（0．41），1．179（0．95），1．196（0．90），1．226（0．55），1．234（0．51），1．261（4．80），1．278（10．45），1．296（4．89），1．844（16．00），1．927（0．43），2．045（0．64），2．058（0．57），2．076（0．69），2．194（1．02），2．211（1．45），2．228（1．07），2．419（0．46），2．436（0．59），2．455（0．45），2．470（0．40），2．518（1．83），2．523（1．30），2．727（10．22），2．729（9．77），2．888（12．42），3．238（0．56），3．254（0．68），3．272（1．00），3．291（0．60），3．332（6．45），3．365（0．75），3．380（0．61），3．542（0．63），3．576（2．64），3．588（2．57），3．622（0．58），3．800（1．42），3．836（0．49），4．021（0．57），4．039（0．65），4．055（0．68），4．180（0．45），4．198（1．63），4．207（1．66），4．216（2．92），4．220（2．37），4．225（2．81），4．230（1．42），4．233（1．45），4．242（2．10），4．262（0．82），4．280（1．82），4．298（1．77），4．307（1．00），4．316（0．63），4．324（1．32），4．341（0．89），4．354（0．50），4．359（0．48），4．374（0．68），5．759（0．97），6．855（1．87），6．858（1．93），6．872（2．27），6．876（2．07），6．899（1．83），6．916（2．01），7．031（1．88），7．049（1．91），7．051（2．23），7．069（1．62），7．371（1．43），7．392（2．71），7．411（2．23），7．452（2．84），7．473（1．62），7．501（0．65），7．513（1．91），7．518（2．90），7．528（3．29），7．537（2．70），7．541（2．03），7．553（0．61），7．713（1．94），7．717（1．99），7．734（1．84），7．736（1．80），7．862（1．63），7．866（1．15），7．874（0．89），7．877（1．04），7．880（1．07），7．886（1．34），7．951（1．51），8．236（1．31），8．247（0．91），8．260（1．26）．
中間体392
メチル5−（ジフルオロメトキシ）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

メチル5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（1．00g、6．40mmol）およびナトリウムクロロ（ジフルオロ）アセテート（1．95g、12．8mmol）をDMF（20mL）中に供給し、炭酸カリウム（1．77g、12．8mmol）を添加した。反応混合物を130℃で20分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物973mg（純度98％、収率72％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=0．80分；MS（ESIpos）：m／z=207［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:3．332（12．31），3．791（16．00），6．499（3．17），7．152（1．42），7．332（2．94），7．512（1．36）．
中間体393
メチル4−ブロモ−5−（ジフルオロメトキシ）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

臭素の氷酢酸中溶液（9．4ml、1．0M、9．4mmol）を、メチル5−（ジフルオロメトキシ）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体392を参照；973mg、4．72mmol）の氷酢酸（7ml）中溶液に添加した。反応混合物を室温で96時間撹拌し、氷水に注ぎ入れた。チオ硫酸ナトリウム水溶液（10％）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物1．26g（純度96％、収率90％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=0．94分；MS（ESIpos）：m／z=285［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．907（1．29），3．332（16．00），7．133（1．36），7．311（2．76），7．488（1．23）．
中間体394
［4−ブロモ−5−（ジフルオロメトキシ）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール

水素化ホウ素リチウム（120mg、5．53mmol）を、メチル4−ブロモ−5−（ジフルオロメトキシ）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体393参照；1．26g、4．42mmol）のTHF（20ml）中溶液に添加し、反応混合物を室温で20時間および60℃で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物1．02g（純度90％、収率81％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=0．79分；MS（ESIpos）：m／z=239［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:2．518（0．43），3．332（16．00），3．598（0．67），4．302（8．99），4．316（9．10），5．123（2．52），5．137（5．54），5．150（2．25），7．086（2．92），7．264（5．18），7．442（2．64）．
中間体395
エチル7−［5−（ジフルオロメトキシ）−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、61．2mg、77．8μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照、777mg、1．56mmol）、［4−ブロモ−5−（ジフルオロメトキシ）−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル］メタノール（中間体394参照；400mg、1．56mmol）およびリン酸カリウム水溶液（6．2ml、0．50M、3．1mmol）のTHF（8．0ml）中脱気混合物に添加し、混合物を45℃で2時間撹拌した。酢酸エチルおよび食塩水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物880mg（純度98％、収率100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．53分；MS（ESIpos）：m／z=550［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．067（0．82），1．154（1．26），1．172（2．41），1．190（1．18），1．266（3．71），1．284（8．54），1．301（3．82），1．988（4．21），2．084（0．68），2．210（0．68），2．229（0．90），2．246（0．71），2．518（1．57），2．523（1．04），3．348（1．45），3．369（0．85），3．772（10．36），4．017（0．96），4．035（0．96），4．203（0．99），4．218（2．09），4．233（1．07），4．245（1．53），4．254（3．22），4．263（3．90），4．280（3．31），4．298（0．95），5．675（0．87），5．759（16．00），6．697（1．11），6．876（2．17），6．906（1．23），6．923（1．36），7．056（1．03），7．060（1．25），7．078（1．64），7．080（1．48），7．098（1．43），7．224（1．67），7．226（1．73），7．242（1．41），7．244（1．29），7．374（1．01），7．394（1．83），7．413（1．57），7．452（1．83），7．473（0．99），7．498（0．41），7．510（1．22），7．516（1．80），7．525（2．56），7．535（2．04），7．540（1．26），7．552（0．41），7．691（1．33），7．693（1．34），7．711（1．25），7．713（1．19），7．862（1．03），7．865（0．75），7．872（0．51），7．878（0．68），7．880（0．71），7．886（0．88），8．242（0．92），8．250（0．73），8．255（0．40），8．257（0．41），8．267（0．86），11．314（1．01）．
中間体396
（rac）−エチル（11Z）−3−（ジフルオロメトキシ）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［5−（ジフルオロメトキシ）−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体395参照；1．06g、1．93mmol）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（300μl、2．9mmol）、炭酸セシウム（3．14g、9．64mmol）およびヨウ化ナトリウム（578mg、3．86mmol）のアセトニトリル（15ml）中混合物を、室温で20時間および65℃で4時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物653mg（純度98％、収率55％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．65分；MS（ESIpos）：m／z=603［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．154（2．40），1．172（4．95），1．190（2．50），1．272（5．08），1．290（11．09），1．308（5．18），1．987（8．79），2．207（1．07），2．225（1．52），2．242（1．13），2．518（2．54），2．523（1．68），3．271（0．47），3．287（0．76），3．304（1．29），3．372（0．54），3．635（0．76），3．648（0．90），3．665（1．15），3．678（1．01），3．693（0．45），3．809（16．00），3．833（1．43），3．862（0．80），3．999（0．72），4．018（2．07），4．035（2．08），4．053（0．70），4．214（3．48），4．230（3．33），4．247（4．30），4．260（1．94），4．269（0．49），4．278（1．90），4．296（0．79），4．301（1．99），4．310（0．44），4．318（1．97），4．329（3．45），4．346（0．93），4．363（2．11），4．813（0．50），4．838（0．60），4．851（1．09），4．877（1．25），4．914（1．28），4．949（0．55），5．223（0．49），5．231（0．52），5．250（1．03），5．258（1．07），5．276（0．72），5．284（0．73），5．318（0．57），5．332（0．60），5．345（0．80），5．359（0．76），6．664（1．69），6．842（2．66），6．907（2．05），6．925（2．25），6．956（1．80），6．958（1．86），6．973（2．50），6．975（2．36），7．022（1．48），7．061（2．11），7．081（2．58），7．099（1．60），7．376（1．41），7．396（2．80），7．415（2．17），7．456（3．00），7．477（1．68），7．497（0．62），7．509（1．74），7．516（2．40），7．525（3．71），7．534（2．62），7．540（1．91），7．552（0．64），7．783（2．09），7．785（2．14），7．802（2．01），7．805（1．89），7．864（1．71），7．873（0．91），7．882（1．31），7．887（1．42），8．225（1．46），8．231（1．28），8．240（0．74），8．249（1．40）．
中間体397
（rac）−エチル3−（ジフルオロメトキシ）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

パラジウム炭（114mg、10％、107μmol）を、エチル（11Z）−3−（ジフルオロメトキシ）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体396参照；645mg、1．07mmol）のTHF（4．0mL）およびエタノール（20mL）中溶液に添加し、混合物を、水素雰囲気下、室温および20barで25時間激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物435mg（純度95％、収率64％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．67分；MS（ESIpos）：m／z=605［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．154（4．89），1．172（9．79），1．190（4．92），1．207（0．64），1．231（0．51），1．264（3．07），1．282（6．87），1．299（3．14），1．988（16．00），2．191（0．47），2．207（0．69），2．224（0．51），2．518（1．00），2．523（0．72），3．266（0．51），3．358（0．68），3．773（8．61），3．970（0．41），4．000（1．38），4．017（3．78），4．035（3．68），4．053（1．16），4．128（1．32），4．160（1．47），4．176（0．43），4．192（1．07），4．206（1．59），4．215（0．60），4．223（0．96），4．233（1．28），4．251（1．35），4．268（0．62），4．271（0．73），4．289（1．30），4．307（1．13），4．316（0．63），4．334（0．62），4．501（1．34），4．532（1．17），5．759（12．80），6．618（1．05），6．797（1．95），6．881（1．05），6．898（1．15），6．976（0．87），7．010（0．68），7．013（0．78），7．028（1．59），7．032（1．37），7．050（1．58），7．069（1．62），7．087（0．81），7．365（0．88），7．385（1．52），7．405（1．24），7．452（1．53），7．473（0．90），7．517（1．18），7．520（1．33），7．523（1．06），7．531（1．37），7．538（1．11），7．541（1．33），7．544（1．33），7．756（1．13），7．759（1．17），7．775（1．07），7．778（0．98），7．863（0．86），7．867（0．58），7．876（0．80），7．880（0．53），7．886（0．73），8．245（0．78），8．255（0．64），8．269（0．72）．
中間体398
エチル5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

エチル2，4−ジオキソヘキサノエート（5．00g、29．0mmol）を氷酢酸（20ml）中に供給し、メチルヒドラジン（1．5ml、29mmol）を0℃で添加し、反応混合物を室温で23時間撹拌した。メチルヒドラジン（0．5ml、8．7mmol）を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物2．13g（純度99％、収率40％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=0．92分；MS（ESIpos）：m／z=183［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．170（6．09），1．188（12．55），1．208（6．57），1．245（7．14），1．263（16．00），1．280（7．23），2．601（1．10），2．602（1．08），2．619（3．24），2．621（3．35），2．638（3．29），2．640（3．34），2．657（1．02），2．659（1．03），3．331（8．78），4．200（1．95），4．218（6．25），4．236（6．29），4．254（1．95），5．759（0．98），6．518（4．92）．
中間体399
エチル4−ブロモ−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

臭素の氷酢酸中溶液（23ml、1．0M、23mmol）を、エチル5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体398参照；2．10g、11．5mmol）の氷酢酸（15ml）中溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、氷水に注ぎ入れた。チオ硫酸ナトリウム水溶液（10％）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物2．97g（純度91％、収率90％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．08分；MS（ESIpos）：m／z=261［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．077（2．69），1．096（6．29），1．115（2．81），1．260（3．48），1．278（7．87），1．295（3．68），1．907（1．63），2．518（0．62），2．523（0．41），2．673（0．89），2．692（2．71），2．711（2．65），2．730（0．75），3．894（16．00），4．231（1．11），4．249（3．60），4．266（3．59），4．284（1．10）．
中間体400
（4−ブロモ−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール

水素化ホウ素リチウム（310mg、14．2mmol）を、エチル4−ブロモ−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体399参照；2．97g、11．4mmol）のTHF（45ml）中溶液に添加し、反応混合物を室温で20時間、次いで60℃で22時間撹拌した。水素化ホウ素リチウム（62mg、2．8mmol）を添加し、反応混合物を室温で24時間および60℃で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物2．18g（純度90％、収率79％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=0．79分；MS（ESIpos）：m／z=219［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．068（3．21），1．087（7．19），1．105（3．37），2．518（0．44），2．609（1．02），2．628（3．36），2．647（3．29），2．666（1．04），3．761（16．00），4．287（4．77），4．301（4．91），4．941（1．34），4．955（2．69），4．969（1．21）．
中間体401
エチル7−［5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、89．8mg、114μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体5参照；1．14g、2．28mmol）、（4−ブロモ−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（中間体400参照；500mg、2．28mmol）およびリン酸カリウム水溶液（9．1ml、0．50M、4．6mmol）のTHF（10ml）中脱気混合物に添加し、混合物を45℃で2時間撹拌した。水および食塩水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物965mg（純度100％、収率83％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．59分；MS（ESIpos）：m／z=513［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．008（2．80），1．026（6．39），1．045（2．92），1．154（1．88），1．172（3．96），1．189（1．99），1．252（4．63），1．270（10．37），1．288（4．75），1．987（7．01），2．215（0．99），2．232（1．33），2．251（1．02），2．518（1．78），2．523（1．29），2．553（0．93），2．572（0．86），3．370（1．29），3．642（0．52），3．840（16．00），3．999（0．52），4．017（1．58），4．035（1．58），4．053（0．54），4．202（1．97），4．217（4．20），4．232（2．33），4．239（5．11），4．257（4．48），4．274（1．35），5．616（0．77），5．627（1．92），5．638（0．75），5．758（1．60），6．908（1．78），6．925（1．88），7．082（2．91），7．087（2．98），7．096（5．65），7．104（0．59），7．373（1．31），7．393（2．48），7．412（2．01），7．451（2．57），7．472（1．43），7．494（0．56），7．507（1．51），7．511（1．47），7．514（1．87），7．523（3．30），7．531（1．96），7．533（1．63），7．538（1．69），7．551（0．57），7．666（1．31），7．679（1．35），7．690（1．17），7．861（1．45），7．870（0．77），7．878（1．22），7．884（1．26），8．237（1．27），8．243（1．17），8．253（0．61），8．261（1．22），11．208（2．51）．
中間体402
（rac）−エチル（11Z）−3−エチル−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（中間体401参照；955mg、1．87mmol）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（290μl、2．8mmol）、炭酸セシウム（3．04g、9．33mmol）およびヨウ化ナトリウム（560mg、3．73mmol）のアセトニトリル（10ml）中混合物を、室温で21時間および65℃で5時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物675mg（純度99％、収率64％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．66分；MS（ESIpos）：m／z=565［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．820（3．19），0．839（7．40），0．858（3．36），1．154（0．56），1．172（1．08），1．189（0．56），1．266（4．77），1．284（10．52），1．301（4．89），1．987（1．98），2．161（0．43），2．180（0．80），2．198（1．51），2．217（1．86），2．228（1．94），2．236（1．53），2．246（2．18），2．264（1．27），2．284（0．54），2．518（2．33），2．523（1．59），3．292（0．69），3．308（1．23），3．371（0．54），3．571（0．63），3．583（0．76），3．601（1．01），3．615（0．88），3．737（0．88），3．765（1．32），3．794（0．80），3．870（16．00），4．017（0．47），4．035（0．47），4．227（3．38），4．244（3．71），4．253（2．67），4．260（4．29），4．271（2．01），4．276（0．76），4．288（0．69），4．295（1．77），4．312（1．68），4．321（0．86），4．330（0．52），4．339（0．88），4．354（2．85），4．386（1．85），4．747（0．43），4．773（0．50），4．785（0．97），4．811（1．12），4．848（1．14），4．884（0．48），5．106（0．48），5．113（0．52），5．133（0．93），5．140（0．99），5．159（0．56），5．166（0．54），5．270（0．41），5．285（0．45），5．298（0．71），5．311（0．71），5．758（0．63），6．879（1．85），6．882（1．96），6．897（2．26），6．900（2．14），6．917（1．86），6．934（1．98），7．072（1．85），7．093（2．29），7．110（1．62），7．377（1．34），7．398（2．55），7．417（2．05），7．456（2．74），7．477（1．51），7．494（0．60），7．507（1．55），7．511（1．49），7．516（1．85），7．523（3．43），7．531（1．90），7．535（1．66），7．540（1．73），7．552（0．65），7．754（1．90），7．757（2．00），7．774（1．86），7．777（1．79），7．864（1．57），7．872（0．84），7．882（1．34），7．887（1．34），8．222（1．32），8．229（1．29），8．239（0．69），8．246（1．29）．
中間体403
（rac）−エチル3−エチル−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

パラジウム炭（125mg、純度10％、117μmol）を、エチル（11Z）−3−エチル−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体402参照；660mg、1．17mmol）のTHF（4．4mL）およびエタノール（22mL）中溶液に添加し、混合物を、水素雰囲気下、室温および20barで22時間激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、標記化合物470mg（純度97％、収率69％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．74分；MS（ESIpos）：m／z=567［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．815（3．13），0．834（7．19），0．853（3．20），0．934（0．41），0．953（0．45），1．153（2．06），1．172（3．95），1．189（2．28），1．197（0．70），1．211（0．59），1．224（0．58），1．236（0．53），1．260（4．99），1．277（10．55），1．295（5．13），1．880（1．25），1．986（6．70），2．116（0．53），2．135（0．82），2．153（1．20），2．172（1．03），2．192（0．89），2．211（1．88），2．230（2．14），2．247（1．36），2．266（0．64），2．518（1．53），2．522（1．00），3．102（0．75），3．115（0．71），3．128（0．51），3．242（0．44），3．263（0．97），3．278（1．53），3．297（1．53），3．828（16．00），3．947（0．75），3．958（0．46），3．971（0．51），3．999（0．61），4．016（1．61），4．034（1．57），4．052（0．51），4．160（2．40），4．191（3．27），4．201（2．29），4．209（2．25），4．220（2．92），4．229（2．40），4．236（1．30），4．246（2．00），4．264（0．67），4．267（0．63），4．286（1．66），4．303（1．60），4．312（0．91），4．321（0．48），4．330（0．88），4．495（2．29），4．526（1．98），6．891（1．87），6．909（2．03），6．937（1．80），6．939（1．81），6．954（2．37），6．957（2．18），7．055（1．85），7．075（2．27），7．093（1．50），7．367（1．31），7．387（2．52），7．407（1．97），7．453（2．64），7．473（1．54），7．504（0．50），7．516（1．88），7．519（2．30），7．529（2．78），7．539（2．25），7．542（2．00），7．554（0．51），7．727（1．93），7．730（1．95），7．747（1．85），7．750（1．74），7．863（1．48），7．867（1．01），7．876（1．15），7．880（0．93），7．887（1．25），8．244（1．33），8．255（1．06），8．269（1．20）．
中間体404
tert−ブチル（5−ヒドロキシペンチル）メチルカルバメート

5−（メチルアミノ）ペンタン−1−オール（2．00g、純度80％、13．7mmol；CAS番号：2751−70−4）のTHF（100mL）中溶液に、DMAP（167mg、1．37mmol）およびジ−tert−ブチルカーボネート（4．8mL、20mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ100g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物2．01g（収率68％）が得られた。
MS：m／z=218．4［M＋H］^＋。
中間体405
tert−ブチル（5−ブロモペンチル）メチルカルバメート

tert−ブチル（5−ヒドロキシペンチル）メチルカルバメート（4．37g、20．1mmol）およびトリフェニルホスファン（7．91g、30．2mmol；中間体404参照）のジクロロメタン（90mL）中混合物に、テトラブロモメタン（10．0g、30．2mmol）を0℃で30分にわたって添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ340g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物5．31g（収率94％）が得られた。
MS：m／z=280．2［M＋H］^＋。
中間体406
エチル1−｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（750mg、1．51mmol；中間体1−39参照）のDMA（16mL）中溶液に、炭酸セシウム（2．46g、7．54mmol）を添加し、10分間撹拌した後、tert−ブチル（5−ブロモペンチル）メチルカルバメート（1．27g、4．52mmol；中間体405参照）のDMA（4．0mL）中溶液を添加した。混合物を室温で2．5日間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ100g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物824mg（収率78％）が得られた。
MS：m／z=697．6［M＋H］^＋。
中間体407
エチル1−｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−7−［5−（クロロメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル1−｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−7−［5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（821mg、1．18mmol；中間体406参照）、テトラクロロメタン（450μL、4．7mmol）、ピリジン（380μL、4．7mmol）およびアセトニトリル（11mL）の混合物を0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（1．24g、4．71mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ100g、酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物714mg（収率85％）が得られた。
MS：m／z=715．5［M＋H］^＋。
中間体408
エチル7−［5−（クロロメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［5−（メチルアミノ）ペンチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩

エチル1−｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ペンチル｝−7−［5−（クロロメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−3−［3−ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（714mg、998μmol；中間体407参照）のエタノール（18mL）中溶液に、塩化水素（8．7mL、ジオキサン中4．0M溶液、35mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮すると、標記化合物672mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
MS：m／z=615．4［M＋H］^＋。
中間体409
（rac）−エチル1，3，15−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，14，15，16−オクタヒドロピラゾロ［4’，3’：4，5］［1，7］ジアザシクロドデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−［5−（クロロメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル］−1−［5−（メチルアミノ）ペンチル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート塩酸塩（670mg；中間体408参照）のDMA（35mL）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（224mg、1．50mmol）および炭酸セシウム（1．62g、4．99mmol）を添加し、混合物を65℃で2．5日間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ100g、エタノール：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（613mg）が得られた。
MS：m／z=579．5［M＋H］^＋。
中間体410
エチル1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

エチル2，4−ジオキソペンタノエート（3．83g、24．2mmol）および2−ヒドラジニル−N，N−ジメチルエタンアミン（2．50g、24．2mmol、CAS番号1754−57−0）の酢酸（35ml）中混合物を100℃で3時間撹拌した。冷却したら、混合物を濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（110g Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→60％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物3．35g（収率61％）が、位置異性体エチル1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート1．27g（収率23％、中間体411参照）と共に得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=0．56分；MS（ESIpos）：m／z=226［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．246（2．29），1．263（5．03），1．281（2．33），2．163（16．00），2．292（5．65），2．518（0．53），2．523（0．37），2．571（0．91），2．587（1．97），2．605（0．95），4．141（0．99），4．158（2．01），4．174（0．97），4．201（0．69），4．219（2．22），4．237（2．21），4．255（0．68），6．492（1．57）．
中間体411
エチル1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体410参照）の合成における副産物として標記化合物を単離した。
LC−MS（方法1）：R_t=0．63分；MS（ESIpos）：m／z=226［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．265（2．19），1．283（4．61），1．301（2．21），2．144（16．00），2．163（0．48），2．169（6．53），2．518（0．39），2．523（0．27），2．548（0．92），2．565（1．63），2．583（0．95），4．245（0．70），4．263（2．24），4．281（2．23），4．298（0．70），4．460（0．95），4．477（1．60），4．495（0．95），6．621（1．92）．
中間体412
エチル4−ブロモ−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート

臭素の酢酸中溶液（30ml、1．0M、30mmol）を、エチル1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（中間体410参照；3．35g、14．9mmol）の酢酸（85ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。沈殿を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、次いで、酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物3．74g（収率83％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=0．70分；MS（ESIpos）：m／z=304［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）:d［ppm］＝4．31−4．21（m，4H），2．72−2．59（m，2H），2．30（s，3H），2．20（br s，6H），1．28（t，3H）
中間体413
｛4−ブロモ−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル｝メタノール

エチル4−ブロモ−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（3．74g、12．3mmol；中間体412参照）を出発材料として使用して、中間体94の合成と同様に、標記化合物（2．29g、収率71％）を調製した。
LC−MS（方法1）：R_t=0．86分；MS（ESIpos）：m／z=262［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝5．00（t，1H），4．47−4．39（m，2H），4．32（d，2H），3．08−3．01（m，2H），2．56（s，6H），2．27（s，3H）
中間体414
エチル4−ブロモ−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

臭素の酢酸中溶液（10ml、1．0M、10mmol）を、エチル1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（1．14g、5．06mmol；中間体411参照）の酢酸（29ml）中溶液に0℃で添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。後処理のために、氷水を添加し、引き続いて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加によって、pHをpH>7に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物（1．79g）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=0．74分；MS（ESIpos）：m／z=304［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝4．47（t，2H），4．33（q，2H），2．57−2．52（m，2H），2．16（s，3H），2．13（s，6H），1．33（t，3H）
中間体415
｛4−ブロモ−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール

水素化アルミニウムリチウム（5．9ml、THF中1．0M溶液、5．9mmol）を、エチル4−ブロモ−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（1．79g、5．88mmol；中間体414参照）のTHF（48ml）中溶液に添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。後処理のために、硫酸ナトリウムを添加し、混合物を1時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→15％エタノール）によって精製すると、標記化合物1．03g（収率67％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=0．54分；MS（ESIpos）：m／z=262［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝5．62（br s，1H），4．42（s，2H），4．17（t，2H），2．58（t，2H），2．16（s，6H），2．10（s，3H）
中間体416
（3−ブロモ−6，7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ［5，1−b］［1，3］オキサジン−2−イル）メタノール

エチル3−ブロモ−6，7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ［5，1−b］［1，3］オキサジン−2−カルボキシレート（950mg、3．45mmol、CAS番号1779121−90−2）を出発材料として使用して、中間体94の合成と同様に、標記化合物740mg（収率92％）を調製した。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:2．144（1．37），2．159（3．89），2．169（4．08），2．174（4．00），2．185（4．01），2．201（1．41），2．518（1．25），2．523（0．85），4．020（5．67），4．035（11．76），4．051（5．33），4．236（15．30），4．250（16．00），4．316（6．18），4．327（4．58），4．329（6．32），4．342（6．13），4．949（4．44），4．962（9．52），4．976（4．12）．
中間体417
エチル3−ブロモ−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［5，1−c］［1，4］オキサジン−2−カルボキシレート

N−ブロモスクシンイミド（1．81g、10．2mmol）を、エチル6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［5，1−c］［1，4］オキサジン−2−カルボキシレート（1．90g、9．68mmol、CAS番号623565−57−1）のアセトニトリル（90ml）中溶液に添加し、混合物を50℃で4時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物（3．10g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：R_t=0．93分；MS（ESIpos）：m／z=275［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．026（3．17），1．041（3．12），1．271（6．96），1．289（16．00），1．306（7．36），2．518（0．82），2．562（10．25），4．082（1．55），4．095（3．90），4．098（2．24），4．108（3．15），4．179（2．70），4．192（3．22），4．205（1．42），4．252（2．13），4．270（7．00），4．288（6．92），4．305（2．07），4．731（10．44）．
中間体418
（3−ブロモ−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［5，1−c］［1，4］オキサジン−2−イル）メタノール

エチル3−ブロモ−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［5，1−c］［1，4］オキサジン−2−カルボキシレート（3．24g、11．8mmol；中間体417参照）を出発材料として使用して、中間体94の合成と同様に、標記化合物（1．17g）を調製した。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝5．05（t，1H），4．68（s，2H），4．34（d，2H），4．05（s，4H）
中間体419
エチル3−ブロモ−4，5，6，7−テトラヒドロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−2−カルボキシレート

N−ブロモスクシンイミド（962mg、5．41mmol）を、エチル4，5，6，7−テトラヒドロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−2−カルボキシレート（1．00g、5．15mmol、CAS番号307307−84−2）のアセトニトリル（48ml）中溶液に添加し、混合物を50℃で4時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮すると、標記化合物（1．53g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：R_t=1．09分；MS（ESIpos）：m／z=273［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝4．26（q，2H），4．12（t，2H），2．64（t，2H），2．01−1．94（m，2H），1．86−1．78（m，2H），1．28（t，3H）
中間体420
（3−ブロモ−4，5，6，7−テトラヒドロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）メタノール

エチル3−ブロモ−4，5，6，7−テトラヒドロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−2−カルボキシレート（1．53g、5．60mmol；中間体419参照）を出発材料として使用して、中間体94の合成と同様に、標記化合物（980mg）を調製した。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝4．96（t，1H），4．31（d，2H），3．99（t，2H），2．59（t，2H），1．97−1．89（m，2H），1．85−1．73（m，2H）
中間体421
（rac）−エチル3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2−（2，2，2−トリフルオロエチル）−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2−（2，2，2−トリフルオロエチル）−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（280mg、453μmol；中間体171参照）を出発材料として使用して、中間体174の合成と同様に、標記化合物（410mg）を調製した。
LC−MS（方法1）：R_t=1．74分；MS（ESIpos）：m／z=620［M＋H］^＋
中間体422
エチル7−｛1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−（ヒドロキシメチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．15g、4．31mmol；中間体5参照）および｛4−ブロモ−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル｝メタノール（1．13g、4．31mmol；中間体413参照）を出発材料として使用して、中間体199の合成と同様に、標記化合物（1．51g、収率63％）を調製した。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．066（3．83），1．154（1．04），1．172（1．98），1．190（0．98），1．256（2．00），1．274（4．62），1．292（2．07），1．988（4．04），2．154（1．27），2．191（6．34），2．224（16．00），2．250（0．42），2．518（1．20），2．523（0．89），2．658（0．71），2．669（0．55），2．675（1．31），2．693（0．72），3．358（0．74），3．374（0．45），3．939（0．61），4．017（0．88），4．035（0．86），4．150（0．59），4．167（1．00），4．185（0．59），4．200（0．58），4．215（1．18），4．224（0．85），4．230（0．65），4．242（2．02），4．259（2．39），4．277（0．77），5．760（0．55），5．763（0．70），6．908（0．70），6．925（0．74），7．080（1．14），7．084（1．23），7．094（2．38），7．373（0．56），7．394（1．00），7．412（0．84），7．450（1．03），7．471（0．56），7．504（0．64），7．508（0．57），7．513（0．67），7．521（1．44），7．528（0．71），7．533（0．62），7．537（0．71），7．660（0．53），7．669（0．47），7．673（0．53），7．682（0．48），7．860（0．59），7．878（0．56），7．884（0．51），8．229（0．53），8．234（0．49），8．253（0．49），11．353（0．92）．
中間体423
（rac）−エチル（11Z）−2−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−｛1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−（ヒドロキシメチル）−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（750mg、1．35mmol）を出発材料として使用して、中間体200の合成と同様に、標記化合物（70．0mg、収率9％）を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（25g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→15％エタノール）によって精製した。
LC−MS（方法1）：Rt=1．50分；MS（ESIpos）：m／z=607［M＋H］^＋
中間体424
（rac）−エチル2−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−2−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（70．0mg、115μmol）を出発材料として使用して、中間体174の合成と同様に、標記化合物（90mg）を調製した。
LC−MS（方法2）：R_t=1．71分；MS（ESIpos）：m／z=609［M＋H］^＋
中間体425
エチル7−｛1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−5−（ヒドロキシメチル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．96g、3．93mmol；中間体5参照）および｛4−ブロモ−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル｝メタノール（1．03g、3．93mmol；中間体415参照）を出発材料として使用して、中間体199の合成と同様に、標記化合物（2．28g）を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（110g Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、酢酸エチル／エタノール勾配、0％→10％エタノール）によって精製した。
LC−MS（方法1）：Rt=1．46分；MS（ESIpos）：m／z=555［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝11．04（s，1H），8．26−8．20（m，1H），7．90−7．84（m，1H），7．68（d，1H），7．55−7．35（m，4H），7．18−7．08（m，2H），6．91（d，1H），6．70（br s，1H），4．35−4．16（m，7H），3．41−3．34（m，2H），2．72−2．66（m，2H），2．27−2．21（m，7H），2．10（s，3H），1．27（t，3H）
中間体426
（rac）−エチル（11Z）−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

エチル7−｛1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−5−（ヒドロキシメチル）−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル｝−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（630mg、1．14mmol）を出発材料として使用して、中間体200の合成と同様に、標記化合物（100mg、収率15％）を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（25g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→20％エタノール）によって精製した。
LC−MS（方法1）：R_t=1．56分；MS（ESIpos）：m／z=607［M＋H］^＋
中間体427
（rac）−エチル1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル（11Z）−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（100mg、165μmol）を出発材料として使用して、中間体174の合成と同様に、標記化合物（110mg）を調製した。
LC−MS（方法2）：R_t=1．74分；MS（ESIpos）：m／z=609［M＋H］^＋
中間体428
エチル7−［2−（ヒドロキシメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ［5，1−b］［1，3］オキサジン−3−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．65g、3．31mmol；中間体5参照）および（3−ブロモ−6，7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ［5，1−b］［1，3］オキサジン−2−イル）メタノール（810mg、3．48mmol；中間体416参照）を出発材料として使用して、中間体199の合成と同様に、標記化合物（1．60g、収率92％）を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（100g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→5％エタノール）によって精製した。
LC−MS（方法1）：R_t=1．51分；MS（ESIpos）：m／z=526［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝11．28（s，1H），8．26−8．22（m，1H），7．89−7．85（m，1H），7．60（d，1H），7．55−7．36（m，4H），7．27（dd，1H），7．02（dd，1H），6．90（d，1H），5．76（s，1H），4．38−4．31（m，2H），4．29−4．11（m，8H），3．45−3．34（m，2H），2．29−2．16（m，4H），1．29（t，3H），1．07（s，6H）
中間体429
（rac）−エチル（5Z）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，7，13，14−テトラヒドロ−9H，12H−［1，3］オキサジノ［3’’，2’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［2−（ヒドロキシメチル）−6，7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ［5，1−b］［1，3］オキサジン−3−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−オキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（500mg、951μmol）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（120μl、1．1mmol）、炭酸セシウム（1．55g、4．76mmol）およびヨウ化ナトリウム（285mg、1．90mmol）のアセトニトリル（20ml）中混合物を室温で16時間、引き続いて60℃で4時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、水を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（28g Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（180mg、収率33％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．60分；MS（ESIpos）：m／z=578［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．46），1．154（3．87），1．173（8．11），1．190（4．27），1．237（0．82），1．265（3．73），1．282（8．34），1．300（3．81），1．391（0．84），1．988（16．00），2．174（0．58），2．190（1．05），2．207（1．26），2．224（1．02），2．518（2．49），2．523（1．74），3．266（0．44），3．285（0．62），3．346（0．55），3．365（0．66），3．384（0．40），3．577（0．47），3．591（0．58），3．607（0．67），3．621（0．58），3．829（0．58），3．857（0．87），3．886（0．49），4．000（1．14），4．017（3．39），4．035（3．29），4．053（1．05），4．136（0．59），4．152（0．87），4．169（0．89），4．178（0．51），4．189（0．58），4．197（0．49），4．211（1．40），4．226（3．20），4．233（1．62），4．242（2．52），4．251（2．12），4．260（3．41），4．266（3．62），4．286（1．78），4．299（0．57），4．304（1．35），4．312（0．69），4．321（0．40），4．330（0．68），4．895（0．41），4．932（0．70），5．009（0．55），5．035（0．70），5．073（0．54），5．196（0．70），5．203（0．66），5．222（0．41），5．331（0．49），5．344（0．46），5．759（1．17），6．905（1．41），6．907（1．44），6．922（3．06），6．925（2．14），6．939（1．39），7．036（1．54），7．054（1．49），7．056（1．76），7．074（1．20），7．381（1．02），7．402（1．84），7．421（1．55），7．458（1．88），7．479（1．03），7．501（0．41），7．514（1．24），7．519（2．23），7．528（2．63），7．538（2．33），7．543（1．42），7．555（0．43），7．726（1．42），7．729（1．49），7．746（1．36），7．749（1．26），7．865（1．07），7．868（0．76），7．875（0．58），7．880（0．70），7．883（0．74），7．889（0．92），8．222（0．97），8．229（0．73），8．234（0．44），8．247（0．90）．
中間体430
（rac）−エチル1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，13，14−ヘキサヒドロ−9H，12H−［1，3］オキサジノ［3’’，2’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル（5Z）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，7，13，14−テトラヒドロ−9H，12H−［1，3］オキサジノ［3"，2"：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（180mg、312μmol）を出発材料として使用して、中間体174の合成と同様に、標記化合物（220mg）を調製した。
LC−MS（方法1）：R_t=1．63分；MS（ESIpos）：m／z=580［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．655（0．81），0．853（0．66），1．035（6．59），1．053（16．00），1．066（13．91），1．071（7．69），1．145（0．66），1．201（1．35），1．237（1．54），1．258（6．70），1．275（14．50），1．286（1．90），1．293（6．85），1．303（1．21），1．320（0．92），1．353（6．19），1．392（1．54），1．758（1．65），2．182（2．86），2．204（1．94），2．323（1．57），2．327（2．27），2．331（1．57），2．518（9．08），2．523（6．37），2．665（1．61），2．669（2．23），2．673（1．54），3．165（0．92），3．181（0．81），3．204（0．73），3．219（0．70），3．235（0．77），3．252（1．03），3．273（1．21），3．285（1．17），3．297（1．06），3．310（1．06），3．354（1．35），3．369（0．77），3．387（0．77），3．405（1．35），3．417（1．14），3．423（3．22），3．435（3．33），3．440（2．93），3．453（3．00），3．457（1．03），3．470（1．03），3．599（1．32），3．939（2．27），4．067（3．26），4．083（0．77），4．098（4．10），4．115（1．65），4．130（1．24），4．143（1．65），4．162（1．39），4．170（1．46），4．181（2．75），4．198（5．31），4．205（4．36），4．216（4．10），4．226（4．06），4．243（3．88），4．255（1．32），4．262（2．05），4．273（2．89），4．280（1．43），4．291（2．56），4．300（1．79），4．308（0．92），4．318（1．65），4．343（2．20），4．356（4．17），4．368（2．09），4．502（2．89），4．534（2．64），6．903（2．34），6．920（2．56），6．955（2．16），6．958（2．38），6．973（3．41），6．976（3．08），7．026（3．04），7．046（3．41），7．064（2．01），7．374（1．87），7．394（3．41），7．413（2．71），7．456（3．73），7．477（2．05），7．509（0．66），7．522（3．37），7．526（2．42），7．535（3．00），7．540（2．64），7．546（3．41），7．557（0．73），7．704（2．49），7．707（2．60），7．724（2．38），7．728（2．27），7．865（2．12），7．870（1．35），7．878（2．01），7．882（1．32），7．889（1．79），8．240（1．76），8．252（1．43），8．264（1．54）．
中間体431
エチル7−［2−（ヒドロキシメチル）−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［5，1−c］［1，4］オキサジン−3−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

XPhos Pd G2（略語リスト参照、127mg、161μmol）を、エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．39g、4．78mmol；中間体5参照）、（3−ブロモ−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［5，1−c］［1，4］オキサジン−2−イル）メタノール（1．17g、5．02mmol；中間体418参照）、リン酸カリウム水溶液（19ml、0．50M、9．6mmol）およびTHF（58ml）の脱気混合物に添加し、混合物を50℃で3時間撹拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、水およびジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物を添加し、相を分離した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（100g Snap Cartridge、ヘキサン／酢酸エチル勾配0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物2．09g（収率83％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．52分；MS（ESIpos）：m／z=526［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．154（1．71），1．172（3．67），1．190（1．86），1．263（7．03），1．281（16．00），1．299（7．27），1．988（6．21），2．192（0．46），2．209（1．40），2．226（1．88），2．245（1．44），2．260（0．50），2．518（3．11），2．523（2．19），3．352（2．69），3．370（1．67），3．999（0．49），4．017（1．44），4．035（1．41），4．053（7．73），4．103（1．17），4．114（3．07），4．127（2．77），4．163（2．76），4．177（3．03），4．193（2．54），4．209（4．24），4．224（2．16），4．229（2．62），4．247（6．66），4．265（6．54），4．283（1．93），4．334（5．19），4．338（5．95），4．352（3．05），4．683（3．86），4．741（6．58），5．036（0．73），5．050（1．58），5．064（0．67），5．937（2．15），6．904（2．51），6．921（2．69），7．032（1．66），7．049（3．49），7．069（3．34），7．084（3．38），7．087（3．86），7．101（1．74），7．105（1．36），7．372（1．94），7．392（3．64），7．411（3．03），7．448（3．71），7．469（2．03），7．483（0．63），7．486（0．86），7．500（2．15），7．504（1．96），7．511（2．30），7．517（4．65），7．524（2．30），7．530（2．08），7．535（2．38），7．547（0．94），7．552（0．58），7．657（2．35），7．660（2．35），7．677（2．27），7．679（2．11），7．858（2．15），7．865（1．17），7．877（2．15），7．882（1．82），8．217（1．90），8．222（1．82），8．241（1．81），11．610（2．69）．
中間体432
（rac）−エチル（5Z）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，7，12，13−テトラヒドロ−9H，15H−［1，4］オキサジノ［4’’，3’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［2−（ヒドロキシメチル）−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［5，1−c］［1，4］オキサジン−3−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート（500mg、951μmol）を出発材料として使用して、中間体429の合成と同様に、標記化合物（280mg、収率51％）を調製した。
LC−MS（方法1）：R_t=1．64分；MS（ESIpos）：m／z=578［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．154（1．05），1．172（2．30），1．190（1．18），1．268（7．19），1．285（16．00），1．304（7．33），1．987（3．86），2．221（1．33），2．233（1．35），2．518（2．33），2．523（1．63），3．283（0．84），3．301（1．18），3．323（1．62），3．342（1．38），3．360（0．80），3．606（0．80），3．620（0．98），3．637（1．36），3．650（1．16），3．748（1．20），3．776（1．67），3．805（0．89），4．017（0．86），4．035（0．90），4．053（0．73），4．070（0．96），4．085（1．40），4．093（0．98），4．109（1．41），4．123（1．35），4．146（1．46），4．173（1．03），4．187（1．18），4．230（2．94），4．242（4．45），4．247（3．06），4．257（5．13），4．275（5．37），4．292（1．60），4．296（3．66），4．305（4．86），4．314（6．79），4．323（2．52），4．328（4．62），4．340（1．53），4．365（0．88），4．403（3．79），4．435（2．61），4．757（0．69），4．784（0．81），4．796（1．20），4．822（1．35），4．907（1．42），4．945（0．84），5．126（0．68），5．133（0．69），5．153（1．34），5．160（1．35），5．179（0．80），5．186（0．77），5．300（0．93），5．313（0．88），6．917（3．31），6．920（5．40），6．935（3．76），6．938（5．10），7．072（3．13），7．090（2．92），7．092（3．29），7．110（2．48），7．380（2．07），7．400（3．69），7．419（3．19），7．456（3．70），7．476（1．99），7．491（0．90），7．504（2．33），7．508（2．02），7．513（2．49），7．521（5．29），7．528（2．57），7．533（2．26），7．537（2．59），7．550（0．98），7．759（2．80），7．762（2．94），7．779（2．61），7．782（2．59），7．862（2．13），7．870（1．17），7．880（2．10），7．886（1．85），8．206（1．92），8．212（1．79），8．223（0．96），8．228（1．64），8．231（1．80）．
中間体433
（rac）−エチル1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，12，13−ヘキサヒドロ−9H，15H−［1，4］オキサジノ［4’’，3’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル（5Z）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，7，12，13−テトラヒドロ−9H，15H−［1，4］オキサジノ［4"，3"：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（280mg、485μmol）を出発材料として使用して、中間体174の合成と同様に、標記化合物（310mg）を調製した。
LC−MS（方法1）：R_t=1．67分；MS（ESIpos）：m／z=580［M＋H］^＋
中間体434
エチル7−［2−（ヒドロキシメチル）−4，5，6，7−テトラヒドロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．02g、4．04mmol；中間体5参照）および（3−ブロモ−4，5，6，7−テトラヒドロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）メタノール（980mg、4．24mmol；中間体420参照）を出発材料として使用して、中間体199の合成と同様に、標記化合物（1．05g、収率50％）を調製した。
LC−MS（方法1）：R_t=1．61分；MS（ESIneg）：m／z=522［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．067（0．67），1．154（1．20），1．172（2．37），1．190（1．13），1．259（6．91），1．277（16．00），1．294（7．15），1．754（1．65），1．769（1．39），1．988（5．01），1．996（1．40），2．009（1．66），2．211（1．29），2．229（1．72），2．247（1．30），2．327（0．65），2．518（2．29），2．523（1．62），2．647（1．88），2．660（1．25），2．665（1．36），2．669（1．19），2．673（0．77），3．352（2．45），3．370（1．51），4．017（0．96），4．035（0．95），4．103（1．61），4．118（3．09），4．133（1．59），4．194（1．83），4．209（3．89），4．222（3．38），4．240（6．36），4．258（6．33），4．275（2．51），4．288（3．36），4．305（1．03），4．320（0．80），5．760（0．82），5．829（2．01），6．903（2．30），6．920（2．53），7．038（2．06），7．055（3．01），7．057（2．57），7．076（2．80），7．138（3．07），7．141（3．24），7．156（2．22），7．159（2．01），7．371（1．87），7．392（3．51），7．411（2．98），7．449（3．45），7．469（1．86），7．488（0．80），7．501（2．16），7．505（1．84），7．511（2．15），7．518（4．70），7．525（2．29），7．531（2．02），7．535（2．35），7．548（0．92），7．639（2．37），7．658（2．25），7．858（1．99），7．866（1．09），7．877（2．03），7．882（1．69），8．222（1．78），8．228（1．66），8．240（0．92），8．245（1．54），8．247（1．66），11．492（2．87）．
中間体435
（rac）−エチル（5Z）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，7，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−9H−ピリド［1’’，2’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル7−［2−（ヒドロキシメチル）−4，5，6，7−テトラヒドロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル］−3−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1H−インドール−2−カルボンキシレート（400mg、764μmol）、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（96μl、920μmol）、炭酸セシウム（1．24g、3．82mmol）およびヨウ化ナトリウム（229mg、1．53mmol）のアセトニトリル（16ml、310mmol）中混合物を室温で16時間、引き続いて60℃で4時間撹拌した。後処理のために、水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（25g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、0％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（260mg、収率59％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．72分；MS（ESIpos）：m／z=576［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．155（3．57），1．173（7．82），1．190（4．02），1．269（5．42），1．287（12．32），1．304（5．57），1．681（0．52），1．741（0．57），1．988（16．00），2．169（0．82），2．185（1．90），2．198（1．87），2．214（1．45），2．224（1．27），2．518（6．15），2．523（4．27），3．268（0．45），3．284（0．70），3．302（1．07），3．351（1．20），3．368（0．72），3．385（0．47），3．568（0．65），3．581（0．77），3．598（1．02），3．611（0．90），3．729（0．90），3．757（1．32），3．786（0．72），4．000（1．10），4．017（3．25），4．035（3．12），4．053（1．07），4．075（0．55），4．090（0．82），4．107（0．82），4．121（0．47），4．190（0．52），4．205（1．07），4．226（2．77），4．241（3．55），4．254（3．20），4．271（2．48），4．275（2．22），4．289（0．70），4．296（2．22），4．307（3．32），4．314（2．25），4．323（1．02），4．331（0．55），4．340（0．97），4．368（3．12），4．400（1．82），4．762（0．50），4．789（0．60），4．801（0．97），4．827（1．07），4．887（1．10），4．924（0．57），5．101（0．50），5．108（0．55），5．128（0．97），5．135（1．05），5．154（0．57），5．161（0．57），5．267（0．42），5．280（0．45），5．294（0．72），5．307（0．72），5．759（4．45），6．887（2．12），6．889（2．32），6．905（2．57），6．907（2．50），6．920（1．92），6．936（2．05），7．068（2．15），7．086（2．25），7．088（2．60），7．105（1．87），7．379（1．50），7．400（2．82），7．419（2．37），7．456（2．85），7．476（1．50），7．488（0．50），7．492（0．67），7．505（1．77），7．509（1．52），7．515（1．87），7．522（3．97），7．529（1．92），7．535（1．67），7．539（1．95），7．552（0．75），7．556（0．45），7．741（2．15），7．744（2．25），7．761（2．07），7．765（1．95），7．863（1．65），7．870（0．90），7．881（1．67），7．886（1．37），8．209（1．47），8．215（1．37），8．234（1．37）．
中間体436
（rac）−エチル1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，12，13，14，15−オクタヒドロ−9H−ピリド［1’’，2’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル（5Z）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，7，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−9H−ピリド［1’’，2’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（260mg、452μmol）を出発材料として使用して、中間体174の合成と同様に、標記化合物（280mg）を調製した。
LC−MS（方法1）：R_t=1．74分；MS（ESIpos）：m／z=578［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．579（0．39），0．598（1．30），0．616（0．64），1．035（7．56），1．053（16．00），1．070（7．17），1．146（0．82），1．177（0．85），1．232（0．42），1．263（4．45），1．267（1．91），1．281（9．77），1．285（3．66），1．299（4．81），1．303（2．00），1．353（4．48），1．636（0．48），1．652（0．54），1．713（0．76），1．725（0．73），1．741（0．76），1．757（1．24），1．774（0．48），1．945（1．09），1．960（1．57），1．975（1．24），2．138（0．64），2．154（1．63），2．169（1．60），2．187（1．48），2．209（1．33），2．518（6．41），2．523（4．39），3．077（0．64），3．092（0．60），3．236（0．45），3．269（1．42），3．290（1．33），3．369（0．67），3．385（0．39），3．405（1．18），3．417（1．21），3．423（3．45），3．435（3．57），3．440（3．05），3．453（3．12），3．457（1．15），3．470（1．12），3．599（0．85），3．946（0．60），4．023（0．60），4．040（0．73），4．056（0．91），4．072（0．60），4．168（0．76），4．184（2．90），4．193（1．39），4．203（2．12），4．215（3．81），4．220（2．51），4．230（2．78），4．248（2．54），4．265（1．84），4．282（1．42），4．287（1．97），4．296（0．76），4．304（1．84），4．313（1．12），4．322（0．51），4．331（0．88），4．344（2．39），4．357（4．51），4．370（2．33），4．534（1．94），4．566（1．69），4．749（0．70），6．896（1．51），6．913（1．97），6．932（0．42），6．949（1．48），6．951（1．57），6．966（1．97），6．969（1．88），7．054（2．51），7．074（2．45），7．091（1．45），7．370（1．15），7．379（0．51），7．390（2．21），7．400（0．91），7．409（1．78），7．419（0．70），7．453（2．60），7．474（1．48），7．501（0．54），7．513（1．78），7．518（3．12），7．528（3．54），7．537（3．24），7．542（1．88），7．554（0．60），7．718（1．84），7．721（1．75），7．738（1．57），7．741（1．69），7．863（1．66），7．873（0．82），7．880（1．12），7．886（1．39），8．230（1．36），8．239（0．91），8．255（1．06）．
中間体437
（rac）−ジエチル3−メチルヘキサンジオエート

（rac）−3−メチルアジピン酸（13．1g）のエタノール（100ml）およびヘキサン（50ml）中溶液を硫酸（2ml）で処理し、Dean Starkトラップを取り付け、加熱還流して、Dean Starkトラップからより高密度の画分80mlを除去した。反応物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去すると、化合物が無色油（17．5g）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 4．13（qd，J＝7．1，2．1 Hz，4H），2．41 − 2．22（m，3H），2．14（dd，J＝14．8，8．0 Hz，1H），2．03 − 1．91（m，1H），1．76 − 1．62（m，1H），1．53（dddd，J＝13．9，9．3，7．9，6．4 Hz，1H），1．25（td，J＝7．2，0．8 Hz，6H），0．96（d，J＝6．7 Hz，3H）．
中間体438
エチル4−メチル−2−オキソシクロペンタン−1−カルボキシレート（立体異性体の混合物）

（rac）−ジエチル−3−メチル−ヘキサンジオエート（25g、115mmol；中間体437参照）のトルエン（250ml）中溶液に、カリウムtert−ブトキシド（13．4g、119mmol）を添加し、得られた濃厚黄色懸濁液を7時間加熱還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた橙色ペーストをヘキサン（200ml）、酢酸エチル（50ml）および塩酸水溶液（3M、100ml）で希釈した。層を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相をヘキサン中酢酸エチル（1：1）の混合物で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去すると、中程度の純度の標記化合物が淡黄色シロップ（20．8g）として得られ、これをさらに操作することなく使用した。
中間体439
（rac）−エチル7−ブロモ−3−（4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート

氷水浴中の2−ブロモ−3−メチル−アニリン（10g、53．7mmol）の水（70ml）および塩化水素水溶液（3M、50ml、150mmol）中混合物に、亜硝酸ナトリウム（3．7g、53．7mmol）の水（50ml）中氷冷溶液を20分間にわたって添加した。混合物をその温度でさらに10分間撹拌し、その時点で酢酸カリウム（31．9g、326mmol）の水（20ml）中溶液を添加した。この混合物に、エチル4−メチル−2−オキソシクロペンタンカルボキシレート（立体異性体の混合物、13g、57．2mmol；中間体438参照）のエタノール（20ml）中溶液を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、層を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、赤色シロップが得られた。この物質をエタノール（150ml）に溶解し、硫酸（7．6ml、143mmol）で処理し、20時間加熱還流した。次いで、反応物を硫酸（2ml）およびトルエン（20ml）で処理し、還流加熱をさらに24時間続け、その時点で硫酸（4ml）およびオルトギ酸トリエチル（4ml）を添加し、混合物をさらに6時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチル（100ml）で希釈した。有機相を水（それぞれ50ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（50ml）で3回洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエンスルホン酸一水和物（12g）で処理し、トルエン（200ml）に懸濁し、2時間加熱還流し、エタノール（5ml）で希釈し、16時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（200ml）、ヘキサン（100ml）、メタノール（100ml）および水（100ml）の混合物に懸濁した。層を分離し、有機層を水（100ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（それぞれ50ml）で2回洗浄し、合わせた有機層をシリカゲルの短いパッドに通過させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（20ml）およびヘキサン（100ml）に溶解し、ヘキサン中酢酸エチル（10％）で溶出するシリカゲル上での順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が中程度の純度の琥珀色油（5．3g）として得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝398［M＋H］^＋
中間体440
（rac）−エチル7−ブロモ−3−（4−ヒドロキシブタン−2−イル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート

35℃の不純な（rac）−エチル7−ブロモ−3−（4−エトキシ−4−オキソブタン−2−イル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート（7．3g；中間体439参照）のテトラヒドロフラン（100ml）中溶液に、ボランジメチルスルフィド（4ml）を添加し、48時間撹拌し、追加のボランジメチルスルフィド（2ml）を添加し、加熱をさらに24時間続け、引き続いて追加のボランジメチルスルフィド（1ml）を添加し、さらに16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（16ml）をゆっくり添加して反応を停止させ、次いで、混合物を室温で60時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（25〜75％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が琥珀色ガム（3．1g）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=356［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．64（s，1H），7．65（d，J＝8．3 Hz，1H），7．05 − 6．95（m，1H），4．45（p，J＝7．1 Hz，2H），4．20 − 4．00（m，1H），3．52（ddd，J＝16．1，9．2，4．7 Hz，1H），3．41 − 3．27（m，1H），2．52（s，3H），2．48 − 2．42（m，1H），2．13 − 1．98（m，2H），1．51（d，J＝7．1 Hz，3H），1．45（t，J＝7．2 Hz，3H）．
中間体441
（rac）−エチル3−（4−ヒドロキシブタン−2−イル）−6−メチル−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル7−ブロモ−3−（4−ヒドロキシブタン−2−イル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート（3．1g、8．75mmol；中間体440参照）、ビスピノコラトジボロン（4．44g、17．5mmol）、酢酸カリウム（2．25g、22．9mmol）およびPd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（335mg、0．41mol）のジオキサン（60ml）中脱気混合物を、19時間80℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（50ml）で希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過し、これを酢酸エチル（各50ml）で3回洗浄し、合わせた濾液をcelite（登録商標）（8g）に吸着させ、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（10〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が黄色ガムとして得られた。この物質を熱ヘキサンから研和すると、標記化合物が白色粉末（1．61g）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=402［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ 9．85（s，1H），7．83（d，J＝8．3 Hz，1H），6．94（d，J＝8．4 Hz，1H），4．31（qt，J＝7．2，3．7 Hz，2H），4．24（t，J＝5．1 Hz，1H），3．89（dt，J＝8．7，6．7 Hz，1H），3．35 − 3．26（m，1H），3．21（ddt，J＝10．6，8．2，5．6 Hz，1H），2．58（s，3H），2．06 − 1．85（m，2H），1．41 − 1．33（m，18H）．
中間体442
（rac）−エチル3−（4−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−2−イル）−6−メチル−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル3−（4−ヒドロキシブタン−2−イル）−6−メチル−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．61g、4．01mmol；中間体441参照）のジクロロメタン（50ml）中溶液をイミダゾール（1．4g、20．6mmol）およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド（1．1g、7．29mmol）のジクロロメタン（25ml）中混合物で処理し、得られた白色懸濁液を室温で210分間撹拌した。次いで、エタノール（3ml）を添加して反応を停止し、混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈し、減圧下で半分の体積に濃縮した。得られた懸濁液を水（各50ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中ジクロロメタンの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色ガム（2．01g）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=516［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 9．90（s，1H），7．78（d，J＝8．3 Hz，1H），6．92（d，J＝8．3 Hz，1H），4．38（q，J＝7．1 Hz，2H），3．96（q，J＝7．3 Hz，1H），3．61 − 3．43（m，2H），2．66（s，3H），2．25 − 2．12（m，1H），2．02（dq，J＝13．7，6．6 Hz，1H），1．43（dd，J＝7．1，4．1 Hz，6H），1．40（s，12H），0．85（s，9H），−0．04（s，6H）．
中間体443
（rac）−エチル7−ブロモ−6−メチル−3−（4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

0℃のトリフェニルホスフィン（2．04g、7．78mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）中溶液をジイソプロピルアゾジカルボキシレート（1．22g、6．03mmol）で処理し、10分間撹拌し、次いで、この溶液をエチル7−ブロモ−3−（4−ヒドロキシブタン−2−イル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．38g、3．9mmol；中間体440参照）およびナフタレン−1−オール（840mg、5．83mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）中予備混合溶液に0℃で添加し、16時間撹拌し、混合物をゆっくりと室温に加温させた。揮発性物質を除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が琥珀色ガム（960mg）として得られた。
MS（ESIpos）m／z＝480［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．71（s，1H），8．15 − 8．05（m，1H），7．77（d，J＝8．0 Hz，1H），7．72（d，J＝8．3 Hz，1H），7．48（ddd，J＝8．1，6．7，1．4 Hz，1H），7．42（ddd，J＝8．2，6．8，1．4 Hz，1H），7．37（d，J＝8．3 Hz，1H），7．32 − 7．29（m，1H），7．00（d，J＝8．2 Hz，1H），6．69 − 6．61（m，1H），4．31（pd，J＝7．2，4．5 Hz，3H），4．09（t，J＝6．4 Hz，2H），2．67 − 2．56（m，1H），2．54（s，3H），2．45（dt，J＝13．4，6．5 Hz，1H），1．58（d，J＝7．2 Hz，3H），1．33（t，J＝7．1 Hz，3H）．
中間体444
（rac）−エチル6−メチル−3−（4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル）−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル7−ブロモ−6−メチル−3−（4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（940mg、1．95mmol；中間体443参照）、ビスピノコラトジボロン（1．03g、4．05mmol）、酢酸カリウム（2．1g、21．3mmol）およびPd（dppf）Cl₂xCH₂Cl₂（100mg、0．063mol）のジオキサン（20ml）中脱気混合物を16時間80℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（20ml）で希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、シリカゲルを酢酸エチル（150ml）で洗浄した。濾液をcelite（登録商標）に吸着させ、ヘキサン中ジクロロメタンの勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色フィルム（600mg）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=528［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 9．93（s，1H），8．23 − 8．12（m，1H），7．83（d，J＝8．3 Hz，1H），7．77 − 7．72（m，1H），7．48 − 7．38（m，2H），7．34（d，J＝8．2 Hz，1H），7．29 − 7．22（m，1H），6．93（d，J＝8．3 Hz，1H），6．62（d，J＝7．5 Hz，1H），4．28（qt，J＝6．7，3．4 Hz，3H），4．11 − 3．99（m，2H），2．66（s，3H），2．59（ddt，J＝12．6，9．8，6．2 Hz，1H），2．42（dq，J＝13．1，6．6 Hz，1H），1．56（d，J＝7．1 Hz，3H），1．40（s，12H），1．32（t，J＝7．1 Hz，3H）．
中間体445
（rac）−エチル7−（5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−メチル−3−（4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル6−メチル−3−（4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル）−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（600mg、1．13mmol；中間体444参照）、（4−ブロモ−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（323mg、1．57mmol；中間体8参照）、Xphos Pd G2（90mg、0．114mmol）、ジオキサン（24ml）および第三リン酸カリウム水溶液（1M、5ml）の脱気混合物を90分間40℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。合わせた水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（524mg）が淡黄色油として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=526［M＋H］^＋
中間体446
エチル（Z）−10，12，13−トリメチル−1−（4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル）−4，7，9，10−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物）

（rac）−エチル7−（5−（ヒドロキシメチル）−1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−メチル−3−（4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（520mg；中間体445参照）、炭酸セシウム（700mg）および（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（0．16ml）のアセトニトリル（25ml）中混合物をヨウ化カリウム（800mg）で処理し、室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を25℃に加温し、亜硫酸ナトリウム（3．3g）で処理し、その温度で48時間撹拌した；次いで、反応混合物を（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（0．2ml）で処理し、その温度で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈し、不溶物を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色泡（180mg）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=578［M＋H］^＋
中間体447
エチル10，12，13−トリメチル−1−（4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物）

エチル（Z）−10，12，13−トリメチル−1−（4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル）−4，7，9，10−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物、180mg；中間体446参照）およびパラジウム炭素（10％、150mg）のエタノール（20ml）中脱気混合物を水素雰囲気下に90分間置き、次いで、混合物を脱気し、celite（登録商標）を通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（10〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色油（108mg）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=580［M＋H］^＋
中間体448
（rac）−エチル3−（4−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−2−イル）−7−（3−エチル−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル3−（4−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−2−イル）−6−メチル−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（825mg、1．6mmol；中間体442参照）、1−メチル−3−エチル−4−ブロモ−5−ヒドロキシメチルピラゾール（400mg、1．8mmol；中間体509参照）、ジオキサン（20ml）中XPhos Pd G2（100mg）および第三リン酸カリウム水溶液（1M、4ml）の脱気混合物を16時間45℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した；合わせた水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が褐色泡（415mg）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=528［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．31（s，1H），7．70（d，J＝8．4 Hz，1H），7．03（d，J＝8．3 Hz，1H），4．50 − 4．26（m，4H），4．02（s，3H），4．00 − 3．90（m，1H），3．55（ddd，J＝15．3，11．7，7．3 Hz，2H），2．39（q，J＝7．6 Hz，2H），2．21（s，3H），2．17（d，J＝7．7 Hz，0H），2．06（dt，J＝13．2，6．6 Hz，1H），1．49 − 1．43（m，4H），1．37（t，J＝7．1 Hz，3H），1．04（q，J＝7．5 Hz，3H），0．84（d，J＝5．0 Hz，9H），−0．05（s，3H），−0．06（d，J＝1．8 Hz，3H）．
中間体449
エチル（Z）−1−（4−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−2−イル）−12−エチル−10，13−ジメチル−4，7，9，10−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物）

0℃の（rac）−エチル3−（4−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−2−イル）−7−（3−エチル−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート（427mg、0．8mmol；中間体448参照）および（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（0．2ml、1．9mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（15ml）中溶液に、水素化ナトリウム（油中60％、100mg、2．5mmol）を添加し、2時間撹拌した後、追加の水素化ナトリウム（油中60％、10mg）を添加し、さらに2時間後、水素化ナトリウム（油中60％、100mg）を添加し、混合物を16時間にわたって室温に加温させた。酢酸（2ml）の添加によって反応を停止し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色ガム（407mg）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=580［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．72（d，J＝8．2 Hz，1H），7．03（d，J＝8．2 Hz，1H），5．21（s，1H），4．91（s，1H），4．76（d，J＝17．1 Hz，1H），4．69 − 4．54（m，2H），4．46 − 4．28（m，3H），4．00（d，J＝0．8 Hz，3H），3．88 − 3．77（m，2H），3．67（t，J＝11．9 Hz，2H），3．44（t，J＝6．9 Hz，1H），2．27 − 2．12（m，3H），2．10 − 1．98（m，1H），1．94（s，3H），1．48（dd，J＝20．0，7．2 Hz，3H），1．38（td，J＝7．1，1．8 Hz，3H），0．91（dt，J＝11．6，7．6 Hz，3H），0．84（d，J＝9．4 Hz，9H），−0．03（d，J＝4．0 Hz，3H），−0．08（d，J＝2．8 Hz，3H）．
中間体450
エチル12−エチル−1−（4−ヒドロキシブタン−2−イル）−10，13−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物）

エチル（Z）−1−（4−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−2−イル）−12−エチル−10，13−ジメチル−4，7，9，10−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物、407mg；中間体449参照）のエタノール（40ml）中脱気混合物に、パラジウム炭素（10％、160mg）を添加した。混合物を脱気し、次いで、水素雰囲気に1時間曝露し、脱気し、濃塩酸水溶液（0．2ml）で処理し、celite（登録商標）パッドを通して濾過し、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色フィルム（220mg）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=468［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．72（dd，J＝8．3，6．6 Hz，1H），7．02（dd，J＝8．3，2．0 Hz，1H），4．58（dd，J＝13．3，8．8 Hz，1H），4．51 − 4．19（m，4H），4．18 − 4．04（m，1H），3．97（s，3H），3．91（ddd，J＝10．4，7．2，5．5 Hz，0H），3．85 − 3．75（m，1H），3．60 − 3．43（m，3H），3．42 − 3．25（m，1H），3．11 − 2．94（m，1H），2．37 − 2．21（m，2H），2．21 − 2．01（m，2H），1．98（d，J＝7．5 Hz，3H），1．78（t，J＝5．9 Hz，0H），1．52（t，J＝6．9 Hz，3H），1．38（td，J＝7．1，4．2 Hz，3H），1．34 − 1．05（m，4H），0．98（dt，J＝17．6，7．6 Hz，3H）．
中間体451
エチル12−エチル−1−（4−（（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）ブタン−2−イル）−10，13−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物）

0℃のトリフェニルホスフィン（246mg、0．94mmol）およびジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（162mg）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液を15分間撹拌し、次いで、エチル12−エチル−1−（4−ヒドロキシブタン−2−イル）−10，13−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物、220mg；中間体450参照）および6−フルオロナフタレン−1−オール（100mg）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液に0℃で添加し、混合物をその温度で2時間撹拌し、その時点でさらなるトリフェニルホスフィン（250mg）およびジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（160mg）を添加した。この温度でさらに2時間撹拌した後、混合物をcelite（登録商標）に吸着させ、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（158mg）が無色フィルムとして得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=612［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．18（ddd，J＝81．8，9．2，5．8 Hz，1H），7．82（dd，J＝23．3，8．3 Hz，1H），7．38（td，J＝10．3，2．6 Hz，1H），7．33 − 7．26（m，2H），7．26 − 7．10（m，1H），7．07（dd，J＝18．3，8．3 Hz，1H），6．58（q，J＝4．8 Hz，1H），4．56（dd，J＝29．0，13．3 Hz，1H），4．40 − 4．23（m，3H），4．23 − 4．00（m，4H），3．98（d，J＝9．6 Hz，4H），3．61 − 3．24（m，1H），2．97（dddd，J＝32．8，11．8，7．8，5．5 Hz，1H），2．76 − 2．37（m，2H），2．35 − 2．23（m，2H），2．01（d，J＝7．0 Hz，3H），1．63（dd，J＝16．4，7．2 Hz，3H），1．55 − 1．34（m，1H），1．29（q，J＝6．9 Hz，2H），1．23（t，J＝7．1 Hz，2H），1．17 − 1．06（m，1H），1．00（q，J＝7．4 Hz，4H）；
¹⁹F NMR（376 MHz，Chloroform−d）δ −115．13，−115．23．
中間体452
エチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（3−エチル−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（4．45g、9．14mmol；中間体39参照）、（4−ブロモ−3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（1．67g、7．62mmol；中間体509参照）、XPhos Pd G2（299mg、381μmol）、第三リン酸カリウム水溶液（1M、15．2mL）および1，4−ジオキサン（169mL）および水（30mL）の脱気混合物を90分間40℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、celite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルおよび水でさらに希釈した。層を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が灰白色固体（1．98g）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=500［M＋H］＋
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 9．08（s，1H），7．75 − 7．62（m，1H），7．22 − 7．10（m，2H），4．54（s，2H），4．37（q，J＝7．1 Hz，2H），4．12（q，J＝7．1 Hz，1H），3．99（s，3H），3．72（t，J＝6．4 Hz，2H），3．21 − 3．12（m，2H），2．57（d，J＝8．0 Hz，2H），2．04（s，2H），1．92（dt，J＝15．3，6．6 Hz，1H），1．92（s，1H），1．39（t，J＝7．1 Hz，3H），1．30 − 1．20（m，2H），1．11（t，J＝7．5 Hz，3H），0．93（s，9H），0．07（s，6H）．
中間体453
（rac）−エチル（Z）−1−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−12−エチル−10−メチル−4，7，9，10−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃のエチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（3−エチル−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．23g、4．46mmol；中間体452参照）および（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（0．6ml、5．69mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（20ml）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油中60％、220mg、5．5mmol）を添加し、混合物を15時間にわたって室温に加温させ、その時点で追加の水素化ナトリウム（油中60％、220mg）を添加した。室温で4時間撹拌後、（Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（0．2ml）を添加し、さらに1時間後、氷酢酸（2ml）を添加した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物および淡黄色油（1．16g）が得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=552［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 7．71（dd，J＝8．0，1．2 Hz，1H），7．15 − 7．08（m，1H），6．86（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），5．23（s，1H），5．16 − 5．01（m，2H），4．81（dd，J＝15．9，10．7 Hz，1H），4．61（d，J＝13．8 Hz，1H），4．48（d，J＝13．9 Hz，1H），4．44 − 4．30（m，2H），3．99（s，3H），3．83（dd，J＝13．4，4．7 Hz，1H），3．76 − 3．60（m，3H），3．28 − 2．99（m，2H），2．24（q，J＝7．5 Hz，2H），1．93（q，J＝6．9 Hz，2H），1．42（t，J＝7．1 Hz，3H），0．95（t，J＝7．5 Hz，3H），0．93（s，9H），0．07（s，6H）．
中間体454
（rac）−エチル12−エチル−1−（3−ヒドロキシプロピル）−10−メチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−（Z）−エチル1−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−12−エチル−10−メチル−4，7，9，10−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（1．16g、2．1mmol；中間体453参照）のエタノール（50ml）中溶液を脱気し、パラジウム炭素（10％、223mg）で処理し、次いで、再び脱気し、水素雰囲気下に3時間置いた。懸濁液を脱気し、celite（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過ケークをエタノール（各20ml）で3回洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を濃塩酸水溶液（0．2ml、12M）で処理し、5分間放置した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（50〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色固体（497mg）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=440［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 7．69（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．09（dd，J＝8．0，7．1 Hz，1H），6．90（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），4．56（d，J＝13．2 Hz，1H），4．52 − 4．27（m，4H），4．19（ddd，J＝13．8，10．2，2．9 Hz，1H），3．94（s，3H），3．73 − 3．43（m，3H），3．20（t，J＝7．1 Hz，2H），2．93（ddd，J＝11．7，8．3，5．2 Hz，1H），2．68（s，1H），2．33（qd，J＝7．5，2．3 Hz，2H），2．11 − 1．86（m，2H），1．39（t，J＝7．1 Hz，5H），1．32 − 1．04（m，2H），1．00（t，J＝7．6 Hz，3H）．
中間体455
（rac）−エチル1−（3−ブロモプロピル）−12−エチル−10−メチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃の（rac）−エチル12−エチル−1−（3−ヒドロキシプロピル）−10−メチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（497mg、1．13mmol；中間体454参照）およびトリフェニルホスフィン（400mg、1．5mmol）のジクロロメタン（20ml）中溶液を、ペルブロモメタン（本明細書ではテトラブロモメタンとも呼ばれる、525mg、1．58mmol）で処理した。30分間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルでの順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が淡黄色フィルム（430mg、1．13mmol）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z504［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．70（d，J＝8．0 Hz，1H），7．08（t，J＝7．5 Hz，1H），6．88（d，J＝7．0 Hz，1H），4．58（dd，J＝17．5，13．8 Hz，2H），4．49 − 4．28（m，3H），4．16（ddd，J＝14．0，10．5，2．8 Hz，1H），3．92（s，3H），3．47（ddt，J＝10．3，6．6，4．1 Hz，3H），3．23（ddt，J＝38．4，13．8，7．3 Hz，2H），2．88（ddd，J＝12．8，9．1，4．2 Hz，1H），2．30（dtt，J＝35．1，14．1，7．4 Hz，4H），1．55 − 1．31（m，4H），1．31 − 1．03（m，3H），0．98（t，J＝7．6 Hz，3H）．
中間体456
エチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（8．6g、17．6mmol；中間体39参照）、（4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（3．77g、18．4mmol；中間体11参照）、テトラヒドロフラン（176mL）、XPhos Pd G3（595mg、0．7mmol）、テトラヒドロフラン（176ml）および第三リン酸カリウム水溶液（0．5M、70．4mL、35．2mmol）の脱気混合物を50℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（6．9g）がベージュ色固体として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=486［M＋H］^＋
中間体457
（rac）−（Z）−エチル1−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−11，12−ジメチル−4，7，9，11−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

エチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．8g、3．7mmol；中間体456参照）のN，N−ジメチルホルムアミド（20ml）中撹拌溶液を氷水浴中で冷却し、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（0．5ml）、引き続いて水素化ナトリウム（油中60％、350mg）で処理した。210分後、追加の水素化ナトリウム（60％、150mg）を添加し、混合物を16時間にわたって室温に加温させた。次いで、混合物を（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（0．5ml）で処理し、室温で3時間撹拌し、その時点で水素化ナトリウム（60％、180mg）を添加し、混合物5時間撹拌し、氷酢酸（6ml）を添加し、次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（100ml）と水（50ml）に分配し、有機相を塩化水素水溶液（3M、50ml）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水性洗浄液を酢酸エチル（100ml）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が琥珀色ガム（1．8g）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=538［M＋H］^＋
中間体458
（rac）−エチル1−（3−ヒドロキシプロピル）−11，12−ジメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−（Z）−エチル1−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−11，12−ジメチル−4，7，9，11−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（1．8g、3．34mmol；中間体457参照）のエタノール（40ml）中脱気溶液に、パラジウム炭素（10％、380mg）を添加し、混合物をさらに脱気し、水素雰囲気下に1時間置き、この時点で、濃塩酸水溶液（0．1ml）を添加した。さらに1時間撹拌した後、混合物を脱気し、celite（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（各20ml）で3回すすぎ、合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（50〜100％）で溶出するシリカゲルでの順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色泡（520mg）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=426［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 7．69 − 7．63（m，1H），7．18 − 7．09（m，1H），7．02 − 6．96（m，1H），4．65（d，J＝12．5 Hz，1H），4．52 − 4．32（m，3H），4．22（s，1H），4．16 − 3．98（m，1H），3．87（s，3H），3．58（s，3H），3．47 − 3．39（m，1H），3．36 − 3．11（m，2H），2．61（s，1H），2．14 − 1．93（m，2H），1．91（s，3H），1．41（t，J＝7．1 Hz，4H），1．31 − 1．11（m，3H）．
中間体459
（rac）−エチル1−（3−ブロモプロピル）−11，12−ジメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル1−（3−ヒドロキシプロピル）−11，12−ジメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（550mg、1．29mmol；中間体458参照）およびトリフェニルホスフィン（460mg、1．75mmol）のジクロロメタン（20ml）中溶液を氷水浴中に置き、ペルブロモメタン（本明細書ではテトラブロモメタンとも呼ばれる；660mg、1．99mmol）で処理した。その温度で30分間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルでの順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色フィルム（410mg）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=488［M＋H］^＋。
中間体460
（rac）−エチル1−（3−（（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−11，12−ジメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル1−（3−ブロモプロピル）−11，12−ジメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（100mg、0．2mmol；中間体459参照）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液に、炭酸セシウム（400mg、1．2mmol）および6−フルオロナフタレン−1−オール（80mg、0．38mmol）を添加し、混合物を64時間55℃に加熱した。混合物を酢酸エチル（10ml）で希釈し、室温に冷却し、不溶性物質を濾過によって除去し、濾過ケークを少量の酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（25〜75％）で溶出するシリカゲルでの順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、中程度の純度の標記化合物（130mg）が得られ、これをさらに操作することなく繰り越した。
LRMS（ESIpos）m／z=570［M＋H］^＋。
中間体461
エチル12−エチル−10，13−ジメチル−1−（4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物）

0℃のエチル12−エチル−1−（4−ヒドロキシブタン−2−イル）−10，13−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物、114mg；中間体450参照）、1−ナフトール（80mg）およびトリフェニルホスフィン（250mg）のテトラヒドロフラン（20ml）中混合物をジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（168mg）で処理し、17時間にわたって室温に加温させた。混合物をcelite（登録商標）に吸着させ、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（25〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、中程度の純度の標記化合物（60mg）が無色フィルムとして得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=594［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．18（ddd，J＝70．9，7．5，1．4 Hz，1H），7．81（dd，J＝21．2，8．3 Hz，1H），7．74（d，J＝8．3 Hz，1H），7．50 − 7．40（m，1H），7．40 − 7．31（m，2H），7．26（s，1H），7．04（dd，J＝17．2，8．3 Hz，1H），6．61（dt，J＝7．6，1．4 Hz，1H），4．54（dd，J＝32．4，13．3 Hz，1H），4．40 − 4．19（m，2H），4．18 − 4．00（m，4H），3．96（d，J＝9．3 Hz，3H），3．59 − 3．23（m，1H），3．06 − 2．83（m，1H），2．75 − 2．51（m，1H），2．45（dp，J＝14．2，7．6，7．1 Hz，1H），2．35 − 2．16（m，2H），2．04（s，1H），1．99（d，J＝6．1 Hz，3H），1．61（dd，J＝15．1，7．2 Hz，3H），1．34 − 1．16（m，6H），1．11（dddt，J＝12．7，7．4，4．4，2．7 Hz，1H），1．04 − 0．92（m，3H），0．80（dq，J＝14．4，7．0 Hz，1H）．
中間体462
（rac）−エチル3−（4−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−2−イル）−7−（3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル3−（4−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−2−イル）−6−メチル−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．0g、3．87mmol；中間体442参照）、（4−ブロモ−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（972mg、4．74mmol；中間体11参照）およびXphos Pd G2（208mg、0．25mmol）の第三リン酸カリウム水溶液（1M、10ml）およびジオキサン（50ml）中脱気混合物を19時間40℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。層を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が琥珀色油（1．52g）として他の成分との混合物として得られ、これをさらに操作することなく使用した。
LRMS（ESI）m／z=514［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．94（d，J＝11．9 Hz，1H），7．72（d，J＝8．4 Hz，1H），7．03（dd，J＝8．5，1．7 Hz，1H），4．52（dd，J＝12．7，4．7 Hz，1H），4．41 − 4．27（m，3H），4．05 − 3．92（m，1H），3．86（s，3H），3．69 − 3．49（m，2H），2．22（s，3H），2．19 − 2．06（m，2H），2．04（d，J＝2．8 Hz，3H），1．47（dd，J＝7．1，4．1 Hz，3H），1．36（td，J＝7．1，1．2 Hz，3H），0．86（d，J＝6．2 Hz，9H），−0．03（d，J＝7．0 Hz，6H）．
中間体463
エチル（Z）−1−（4−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−2−イル）−11，12，13−トリメチル−4，7，9，11−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物）

粗（rac）−エチル3−（4−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−2−イル）−7−（3−（ヒドロキシメチル）−1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．52g、2．95mmol；中間体462参照）および（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（0．4ml、475mg）のN，N−ジメチルホルムアミド（40ml）中混合物を水素化ナトリウム（油中60％、220mg、5．5mmol）で℃で処理し、その温度で1時間撹拌し、その時点で、追加の水素化ナトリウム（油中60％、300mg）を添加し、混合物を18時間にわたって室温に加温させた。（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（0．4ml）を添加し、混合物を5時間撹拌し、追加の水素化ナトリウム（油中60％、200mg）を添加し、混合物を室温でさらに18時間撹拌した。酢酸（2ml）の添加によって反応を停止し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した；合わせた水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がジアステレオマーの混合物として琥珀色ガム（720mg）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=566［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．74（d，J＝8．3 Hz，1H），7．05（d，J＝8．3 Hz，1H），5．29（s，1H），4．98（s，1H），4．77（d，J＝16．2 Hz，1H），4．66（d，J＝13．3 Hz，1H），4．56（s，1H），4．38（dd，J＝13．9，8．0 Hz，3H），4．05（s，3H），3．92（d，J＝12．9 Hz，1H），3．88 − 3．77（m，2H），3．69（d，J＝17．9 Hz，1H），3．58 − 3．50（m，2H），3．47（t，J＝7．0 Hz，1H），1．96（d，J＝2．0 Hz，3H），1．89（d，J＝7．9 Hz，3H），1．47（dd，J＝21．2，7．1 Hz，3H），1．40（td，J＝7．1，1．1 Hz，3H），0．85（d，J＝6．4 Hz，9H），−0．04（dd，J＝16．3，3．5 Hz，6H）．
中間体464
エチル1−（4−ヒドロキシブタン−2−イル）−11，12，13−トリメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物）

エチル（Z）−1−（4−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−2−イル）−11，12，13−トリメチル−4，7，9，11−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物）（立体異性体の混合物；715mg、1．26mmol；中間体463参照）のエタノール（100ml）中脱気混合物に、パラジウム炭素（10％、500mg）を添加し、混合物を脱気し、次いで、水素雰囲気に15時間供した。混合物を脱気し、celite（登録商標）パッドを通して濾過し、揮発性物質を除去した；残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（50〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が異性体の混合物として白色泡（460mg）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=454［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．70（dd，J＝8．3，6．7 Hz，1H），7．04（d，J＝8．3 Hz，1H），4．61 − 4．28（m，4H），4．08（d，J＝10．4 Hz，1H），3．95（t，J＝7．6 Hz，1H），3．91（d，J＝2．1 Hz，3H），3．84（dd，J＝15．4，8．1 Hz，1H），3．58 − 3．49（m，1H），3．46（dd，J＝10．9，5．4 Hz，1H），3．42 − 3．31（m，1H），3．27（t，J＝10．4 Hz，1H），2．25 − 2．11（m，1H），2．11 − 2．00（m，4H），1．86（d，J＝23．4 Hz，3H），1．51（t，J＝7．4 Hz，3H），1．44 − 1．36（m，4H），1．30（d，J＝20．7 Hz，1H），1．16（d，J＝10．5 Hz，2H）．
中間体465
エチル1−（4−（（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）ブタン−2−イル）−11，12，13−トリメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物）

0℃のトリフェニルホスフィン（780mg、3mmol）のテトラヒドロフラン（30ml）中溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0．6ml、3mmol）を添加し、混合物をその温度で15分間撹拌した。上記白色懸濁液の一部（10ml、1mmol）を、エチル1−（4−ヒドロキシブタン−2−イル）−11，12，13−トリメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物；230mg、0．5mmol；中間体464参照）および6−フルオロナフトール（本明細書では6−フルオロナフタレン−1−オールとも呼ばれる；123mg、0．76mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）中氷冷混合物に添加し、混合物を20時間にわたって室温に加温させた。揮発性物質を除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（25〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色フィルム（110mg）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=598［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．22（ddd，J＝9．2，7．3，5．8 Hz，1H），7．75（dd，J＝13．6，8．2 Hz，1H），7．36（ddd，J＝10．1，5．9，2．6 Hz，1H），7．31 − 7．24（m，2H），7．18（dddd，J＝11．0，9．3，8．4，2．6 Hz，1H），7．05（dd，J＝9．5，8．3 Hz，1H），6．57（dd，J＝5．1，3．5 Hz，1H），4．51（dd，J＝22．0，12．5 Hz，1H），4．38（dd，J＝12．5，5．6 Hz，1H），4．31 − 4．15（m，2H），4．17 − 4．09（m，2H），4．09 − 4．01（m，1H），4．01 − 3．90（m，1H），3．88（s，3H），3．50 − 3．33（m，1H），3．25（qd，J＝11．1，5．5 Hz，1H），2．58（tdt，J＝21．6，9．5，5．9 Hz，1H），2．49 − 2．34（m，1H），2．11 − 2．01（m，4H），1．83（d，J＝11．0 Hz，3H），1．58（dd，J＝16．0，7．2 Hz，3H），1．46 − 0．98（m，7H）； ¹⁹F NMR（376 MHz，Chloroform−d）δ −115．13，−115．28．
中間体466
（rac）−エチル1−（3−（（6−クロロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−11，12−ジメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル1−（3−ブロモプロピル）−11，12−ジメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（100mg、0．2mmol；中間体459参照）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液を、炭酸セシウム（400mg、1．2mmol）、6−クロロナフタレン−1−オール（80mg、0．38mmol）で処理し、64時間55℃に加熱した。混合物を酢酸エチル（10ml）で希釈し、室温に冷却し、得られた固体を濾過によって除去し、少量の酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（25〜75％）で溶出するシリカゲルでの順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、中程度の純度の標記化合物（125mg）が得られ、これをさらに操作することなく使用した。
LRMS（ESIpos）m／z=586［M＋H］^＋
中間体467
エチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−6−メチル−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−（3−ヒドロキシプロピル）−6−メチル−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（3．48g、8．98mmol；中間体71参照）のジクロロメタン（88mL）中溶液を、1H−イミダゾール（1．21g、17．9mmol、2当量）およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド（2．01g、13．4mmol、1．5当量）で処理すると、白色懸濁液が得られ、これを室温で5時間撹拌した。反応混合物を水（200ml）で希釈し、水相をジクロロメタン（各100ml）で3回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中ジクロロメタンの勾配（0〜60％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色油（2．99g）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=502［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 9．83（s，1H），7．67（d，J＝8．1 Hz，1H），6．96（d，J＝8．1 Hz，1H），4．45 − 4．34（m，2H），3．67（t，J＝6．4 Hz，2H），3．12（t，J＝7．7 Hz，2H），2．67（s，3H），1．87（p，J＝6．8 Hz，2H），1．47 − 1．35（m，18H），0．92（s，12H），0．08（dd，J＝18．3，1．5 Hz，9H）．
中間体468
エチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（3−エチル−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−6−メチル−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（2．80g、5．58mmol；中間体467参照）、（4−ブロモ−3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール（1．46g、6．69mmol；中間体509参照）、XPhos Pd G2（219mg、279μmol）、第三リン酸カリウム水溶液（1M、11．1mL、11．1mmol）の水（25mL）および1，4−ジオキサン（121mL）中脱気混合物を1時間40℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（1．73g、3．36mmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝514．4［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．35（s，1H），7．59（d，J＝8．2 Hz，1H），7．26（s，2H），7．07（d，J＝8．2 Hz，1H），4．48 − 4．25（m，4H），4．12（q，J＝7．1 Hz，3H），4．06 − 3．93（m，3H），3．71（t，J＝6．4 Hz，2H），3．19 − 3．02（m，2H），2．39（qd，J＝7．6，1．3 Hz，2H），2．22（s，3H），2．04（s，4H），1．90（dt，J＝12．9，6．4 Hz，2H），1．70 − 1．46（m，1H），1．38（t，J＝7．1 Hz，3H），1．26（t，J＝7．1 Hz，4H），1．03（dd，J＝8．1，7．0 Hz，3H），0．92（s，11H）．
中間体469
（rac）−エチル（Z）−1−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−12−エチル−10，13−ジメチル−4，7，9，10−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃のエチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（3−エチル−5−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．24g、2．41mmol；中間体468参照）のN，N−ジメチルホルムアミド（37mL）中溶液に、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（278μl、2．65mmol）および水素化ナトリウム（油中60％、63．5mg、2．65mmol）を添加し、混合物を2時間撹拌した。追加の水素化ナトリウム（油中60％、63．5mg、2．65mmol）を添加し、混合物を2時間撹拌した；追加の水素化ナトリウム（油中60％、63．5mg、2．65mmol）を添加し、混合物を19時間にわたって室温に加温させ、その時点で追加の水素化ナトリウム（油中60％、63．5mg、2．65mmol）を添加し、反応物を室温で5時間撹拌した。次いで、酢酸（0．5mL）の添加によって反応を停止し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水性洗浄液を酢酸エチルで2回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（10〜30％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（940mg、1．66mmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝566．6［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．60（d，J＝8．1 Hz，1H），5．21（td，J＝11．3，4．7 Hz，1H），5．12 − 4．94（m，2H），4．75 − 4．55（m，2H），4．44 − 4．29（m，3H），4．00（s，3H），3．83（dd，J＝12．9，4．8 Hz，1H），3．75 − 3．63（m，3H），3．22 − 3．02（m，2H），2．22 − 2．08（m，2H），1．97 − 1．85（m，5H），1．41（t，J＝7．1 Hz，3H），0．93（s，8H），0．90（t，J＝7．5 Hz，4H），0．07（s，6H）．
中間体470
（rac）−エチル12−エチル−1−（3−ヒドロキシプロピル）−10，13−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−（Z）−エチル1−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−12−エチル−10，13−ジメチル−4，7，9，10−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（940mg、1．66mmol；中間体469参照）のエタノール（150mL）中脱気溶液に、パラジウム炭素（10質量％、883mg、830μmol）を添加し、混合物を水素雰囲気下に18時間置いた。反応混合物を脱気し、celite（登録商標）を通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去すると標記化合物（830mg）が得られ、これをさらに操作することなく使用した。
LRMS（ESIpos）：m／z＝454．4［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．59（d，J＝8．1 Hz，1H），7．07（d，J＝8．1 Hz，1H），4．58（d，J＝12．9 Hz，1H），4．49 − 4．36（m，1H），4．38 − 4．27（m，1H），4．12（t，J＝11．9 Hz，1H），3．99（s，3H），3．72（q，J＝7．0 Hz，1H），3．61（t，J＝6．2 Hz，2H），3．52（s，1H），3．24 − 3．12（m，2H），3．02（s，1H），2．28（d，J＝7．4 Hz，2H），1．39（t，J＝7．0 Hz，3H），1．24（t，J＝6．9 Hz，2H），1．22（s，3H），1．10（d，J＝16．1 Hz，1H），1．02 − 0．89（m，4H），0．93 − 0．83（m，1H），0．08（d，J＝15．9 Hz，1H）．
中間体471
（rac）−エチル12−エチル−1−（3−（（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−10，13−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃の粗（rac）−エチル12−エチル−1−（3−ヒドロキシプロピル）−10，13−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（200mg；中間体470参照）の撹拌溶液に、6−フルオロナフタレン−1−オール（107mg、660μmol）、テトラヒドロフラン（15mL）、トリフェニルホスフィン（230mg、880μmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（本明細書ではジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートとも呼ばれる；157mg、682μmol）を添加した。20時間後、トリフェニルホスフィン（230mg、880μmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（157mg、682μmol）を再度添加した。室温で150分間撹拌した後、水（0．5ml）を添加した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（130mg、250μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝598．4［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．35（dd，J＝9．2，5．8 Hz，1H），7．61（d，J＝8．2 Hz，1H），7．44 − 7．29（m，3H），7．28 − 7．19（m，1H），7．01（d，J＝8．2 Hz，1H），6．71（dd，J＝7．0，1．7 Hz，1H），4．58（d，J＝13．5 Hz，2H），4．43 − 4．23（m，3H），4．24 − 4．06（m，3H），3．97（s，3H），3．57 − 3．23（m，3H），3．03 − 2．92（m，1H），2．41 − 2．19（m，4H），1．98（s，3H），1．36（t，J＝7．1 Hz，3H），1．30 − 1．17（m，2H），1．24（s，1H），1．16 − 1．02（m，1H），0．98（t，J＝7．6 Hz，3H）．
中間体472
（rac）−エチル12−エチル−10，13−ジメチル−1−（3−（（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃のトリフェニルホスフィン（230mg、880μmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（157mg、682μmol）のテトラヒドロフラン（5mL）中混合物を10分間撹拌し、次いで、粗（rac）−エチル12−エチル−1−（3−ヒドロキシプロピル）−10，13−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（200mg；中間体470参照）および5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−オール（97．8mg、660μmol）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液に0℃で添加した。混合物を20時間にわたって室温に加温させ、次いで、この混合物にトリフェニルホスフィン（230mg、880μmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（157mg、682μmol）を添加し、混合物をその温度で6時間撹拌し、次いで、溶液を2時間40℃に加熱した。次いで、5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−オール（97．8mg、660μmol）、トリフェニルホスフィン（230mg、880μmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（157mg、682μmol）を添加し、混合物をその温度で18時間撹拌し、その時点でさらに5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−オール（97．8mg、660μmol）、トリフェニルホスフィン（230mg、880μmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（157mg、682μmol）を添加した。その温度で7時間撹拌した後、混合物を水（0．5ml）で処理し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（200mg、342μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝584．5［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．61（d，J＝8．2 Hz，1H），7．09 − 6．99（m，2H），6．69（d，J＝7．6 Hz，1H），6．62（d，J＝8．0 Hz，1H），4．59（d，J＝13．4 Hz，2H），4．47 − 4．26（m，3H），4．12（tt，J＝10．2，2．6 Hz，1H），4．05（t，J＝6．2 Hz，2H），3．98（s，3H），3．54（dt，J＝11．8，7．1 Hz，1H），3．27（dddd，J＝38．4，13．5，8．7，6．7 Hz，2H），2．98（ddt，J＝11．8，8．8，4．4 Hz，1H），2．77（t，J＝6．2 Hz，4H），2．29（qd，J＝7．5，1．6 Hz，2H），2．25 − 2．14（m，2H），1．99（s，3H），1．80（tqd，J＝12．2，5．7，3．6，2．9 Hz，4H），1．48（d，J＝5．7 Hz，2H），1．40（t，J＝7．2 Hz，4H），1．30 − 1．05（m，4H），0．98（t，J＝7．6 Hz，3H）．
中間体473
（rac）−エチル1−（3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル）−12−エチル−10，13−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃のトリフェニルホスフィン（230mg、880μmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（157mg、682μmol）のテトラヒドロフラン（5mL）中混合物を10分間撹拌し、次いで、粗（rac）−エチル12−エチル−1−（3−ヒドロキシプロピル）−10，13−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（200mg；中間体470参照）および4−クロロ−3，5−ジメチルフェノール（97．8mg、660μmol）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液に0℃で添加した。混合物を20時間にわたって室温に加温させ、次いで、この混合物にトリフェニルホスフィン（230mg、880μmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（157mg、682μmol）を添加し、混合物をその温度で6時間撹拌し、次いで、溶液を2時間40℃に加熱した。4−クロロ−3，5−ジメチルフェノール（97．8mg、660μmol）、トリフェニルホスフィン（230mg、880μmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（157mg、682μmol）を添加し、混合物をその温度で18時間撹拌し、その時点でさらに4−クロロ−3，5−ジメチルフェノール（97．8mg、660μmol）、トリフェニルホスフィン（230mg、880μmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（157mg、682μmol）を添加した。その温度で7時間撹拌した後、混合物を水（0．5ml）で処理し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（260mg、439μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝592．4［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．58（d，J＝8．2 Hz，1H），7．03（d，J＝8．2 Hz，1H），6．62（s，2H），4．58（dd，J＝13．7，2．8 Hz，2H），4．43 − 4．26（m，3H），4．16 − 4．02（m，2H），4．01 − 3．91（m，5H），3．52（dt，J＝11．8，7．0 Hz，1H），3．34 − 3．13（m，2H），2．97（ddt，J＝11．6，8．7，4．5 Hz，1H），2．32（s，6H），2．27（qd，J＝7．6，1．5 Hz，2H），2．14（h，J＝6．8 Hz，2H），1．98（s，3H），1．53 − 1．34（m，4H），1．32 − 1．03（m，5H），0．97（t，J＝7．6 Hz，3H）．
中間体474
エチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（770mg、1．58mmol；中間体39参照）、（4−ブロモ−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（290mg、1．32mmol；中間体400参照）、XPhos Pd G2（51．9mg、66μmol）、第三リン酸カリウム水溶液（1M、2．64mL、2．64mmol）および水（7mL）の1，4−ジオキサン（29．3mL）中脱気混合物を150分間40℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（620mg、1．24mmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝501．4［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 9．66（s，1H），7．70（d，J＝7．9 Hz，1H），7．21 − 7．14（m，1H），7．12（dd，J＝7．2，1．3 Hz，1H），4．52（s，2H），4．37（q，J＝7．1 Hz，2H），4．12（q，J＝7．2 Hz，1H），3．92（s，3H），3．72（t，J＝6．4 Hz，2H），3．22 − 3．13（m，2H），2．61（d，J＝7．8 Hz，2H），2．04（s，1H），1．99 − 1．87（m，2H），1．38（t，J＝7．1 Hz，3H），1．25（d，J＝6．8 Hz，1H），1．13（t，J＝7．6 Hz，3H），0．93（s，7H），0．92（s，1H），0．07（s，5H）．
中間体475
（rac）−エチル（Z）−1−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−12−エチル−10，13−ジメチル−4，7，9，10−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃のエチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（5−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（590mg、1．18mmol；中間体474参照）および（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（148μL、1．41mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（18mL）中混合物を水素化ナトリウム（油中60％、30．9mg、1．29mmol）で処理した。2時間後、水素化ナトリウム（油中60％、30．9mg、1．29mmol）を添加し、混合物を17時間にわたって室温に加温させた。追加の水素化ナトリウム（油中60％、30．9mg、1．29mmol）を添加し、混合物を5時間撹拌し、その時点で追加の水素化ナトリウム（油中60％、30．9mg、1．29mmol）を添加し、混合物を室温で23時間撹拌した。次いで、酢酸（0．5mL）の添加によって反応を停止し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで2回逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（490mg、888μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝553．5［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．67（dd，J＝8．0，1．3 Hz，1H），7．07（dd，J＝8．0，7．1 Hz，1H），6．86（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），5．36 − 5．14（m，2H），5．06 − 4．96（m，1H），4．84（dd，J＝15．6，10．4 Hz，1H），4．54（d，J＝13．2 Hz，1H），4．46 − 4．26（m，3H），3．94（d，J＝11．9 Hz，1H），3．90（s，3H），3．79 − 3．64（m，3H），3．22 − 3．01（m，2H），2．31 − 2．20（m，2H），1．96 − 1．83（m，1H），1．38（t，J＝7．1 Hz，3H），0．89（s，9H），0．95 − 0．85（m，3H），0．04（s，6H）．
中間体476
（rac）−エチル12−エチル−1−（3−ヒドロキシプロピル）−11−メチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル（Z）−12−エチル−1−（3−ヒドロキシプロピル）−11−メチル−4，7，9，11−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（490mg、888μmol；中間体475参照）のエタノール（110mL）中脱気混合物を、パラジウム炭素（10質量％、472mg、444μmol）で処理し、水素雰囲気下に3時間置いた。その後、反応混合物を脱気し、celite（登録商標）を通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（320mg、728μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z=440．4［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．62（dd，J＝7．8，2．2 Hz，1H），7．06（q，J＝6．9 Hz，1H），6．94（dd，J＝7．2，3．6 Hz，1H），4．60（dd，J＝12．5，3．1 Hz，1H），4．38（td，J＝7．2，3．7 Hz，1H），4．30（ddd，J＝11．0，8．2，3．5 Hz，2H），4．19（dt，J＝14．3，7．1 Hz，1H），4．04（ddt，J＝14．0，10．1，4．4 Hz，1H），3．83（d，J＝4．2 Hz，3H），3．55（q，J＝6．4，5．9 Hz，2H），3．38（dt，J＝9．8，4．4 Hz，1H），3．27 − 3．05（m，4H），2．99（s，1H），2．23（dqq，J＝11．5，7．9，3．9 Hz，2H），1．98（td，J＝11．8，10．5，5．3 Hz，1H），1．34（pt，J＝10．6，5．9 Hz，5H），1．14（d，J＝10．2 Hz，2H），0．89（td，J＝7．5，3．6 Hz，3H）．
中間体477
（rac）−エチル12−エチル−1−（3−（（5−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−11−メチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃の（rac）−エチル12−エチル−1−（3−ヒドロキシプロピル）−11−メチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（220mg、500μmol；中間体476参照）、6−フルオロナフタレン−1−オール（121mg、750μmol）およびトリフェニルホスフィン（262mg、1mmol）のテトラヒドロフラン（17mL）中溶液に、（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（178mg、775μmol）を添加し、混合物を19時間にわたって室温に加温させた。次いで、水（0．5ml）を添加し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（160mg、274μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝584．4［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．39（dd，J＝9．3，5．8 Hz，1H），7．70（d，J＝8．0 Hz，1H），7．47 − 7．32（m，3H），7．27（td，J＝8．8，3．4 Hz，1H），7．09（t，J＝7．5 Hz，1H），7．00（d，J＝7．0 Hz，1H），6．77 − 6．70（m，1H），4．70（d，J＝12．5 Hz，1H），4．47 − 4．27（m，4H），4．23（t，J＝6．4 Hz，2H），4．11（ddd，J＝13．6，9．5，3．7 Hz，1H），3．91（s，3H），3．51 − 3．25（m，3H），2．37（td，J＝7．0，3．4 Hz，2H），2．28（td，J＝7．5，4．4 Hz，2H），1．49（ddt，J＝21．1，17．3，6．2 Hz，1H），1．39（t，J＝7．1 Hz，4H），1．31 − 1．19（m，2H），0．95（t，J＝7．5 Hz，3H）．
中間体478
エチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（3−（ヒドロキシメチル）−5−メチル−1−（2−モルホリノエチル）−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（687mg、1．41mmol；中間体39参照）、｛4−ブロモ−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−イル｝メタノール（520mg、1．70mmol；中間体99参照）、XPhos Pd G2（55．7mg、70．8μmol）および第三リン酸カリウム水溶液（1M、2．8mL、2．8mmol）の1，4−ジオキサン（31．3mL）および水（7mL）中脱気混合物を210分間40℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（5〜15％）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、粗標記化合物が得られた。この物質を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、粗標記化合物（650mg、収率67％）が得られた。
LRMS：m／z=585［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 9．96（s，0H），7．70（d，J＝8．0 Hz，1H），7．17（t，J＝7．6 Hz，1H），7．10（d，J＝7．0 Hz，1H），4．63（s，1H），4．55（s，2H），4．37（q，J＝7．1 Hz，2H），4．25（t，J＝6．9 Hz，2H），4．14（t，J＝6．8 Hz，1H），3．70（dq，J＝9．9，5．4，4．0 Hz，8H），3．17（t，J＝7．7 Hz，2H），2．85（s，2H），2．73（t，J＝6．8 Hz，1H），2．53（s，4H），2．47（s，2H），2．28（s，1H），2．26（s，3H），1．99 − 1．85（m，2H），1．67（s，2H），1．38（t，J＝7．1 Hz，3H），1．25（d，J＝6．5 Hz，0H），0．93（s，9H），0．07（s，6H）．
中間体479
（rac）−エチル（Z）−1−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−12−メチル−11−（2−モルホリノエチル）−4，7，9，11−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃の（rac）−エチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（3−（ヒドロキシメチル）−5−メチル−1−（2−モルホリノエチル）−1H−ピラゾール−4−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（555mg；中間体478参照）のN，N−ジメチルホルムアミド（14．5mL）中撹拌溶液に、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（108μL、1．04mmol）および水素化ナトリウム（油中60％、24．9mg、1．04mmol）を添加し、混合物を4時間撹拌した。次いで、追加の水素化ナトリウム（油中60％、24．9mg、1．04mmol）を添加し、混合物を2時間撹拌した；次いで、水素化ナトリウム（油中60％、24．9mg、1．04mmol）を添加し、混合物を再び18時間撹拌した。最後に、水素化ナトリウム（油中60％、24．9mg、1．04mmol）を添加し、混合物をさらに24時間撹拌し、次いで、酢酸（0．5mL）の添加によって反応を停止した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水性洗浄液を酢酸エチルで3回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（380mg、596μmol）が得られた。
MS（ESIpos）：m／z＝637．5［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．66（d，J＝7．9 Hz，1H），7．07（t，J＝7．6 Hz，1H），6．84（d，J＝7．1 Hz，1H），5．27（td，J＝11．2，5．0 Hz，1H），5．14（t，J＝10．8 Hz，1H），4．99（d，J＝15．5 Hz，1H），4．75（dd，J＝15．6，10．5 Hz，1H），4．54（d，J＝13．3 Hz，1H），4．46 − 4．26（m，3H），4．22（t，J＝6．6 Hz，2H），3．88（t，J＝11．8 Hz，1H），3．70（dt，J＝22．5，5．6 Hz，3H），3．62（d，J＝4．8 Hz，4H），3．10（ddt，J＝40．2，14．0，7．4 Hz，2H），2．82（dh，J＝26．9，6．4 Hz，2H），2．51 − 2．44（m，4H），1．88（d，J＝7．6 Hz，5H），1．37（t，J＝7．2 Hz，3H），0．88（s，9H），0．02（s，6H）．
中間体480
（rac）−エチル1−（3−ヒドロキシプロピル）−12−メチル−11−（2−モルホリノエチル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル（Z）−1−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−12−メチル−11−（2−モルホリノエチル）−4，7，9，11−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（380mg、596μmol；中間体479参照）のエタノール（70mL）中脱気溶液をパラジウム炭素（10質量％、316mg、298μmol）で処理し、次いで、水素雰囲気下で66時間撹拌した。反応混合物を脱気し、celite（登録商標）を通して濾過し、塩酸水溶液（3M、1ml）で処理し、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水酸化ナトリウム水溶液（3mL、1N）を添加し、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜10％）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（240mg、457μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝525．5［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．62（dd，J＝7．8，2．2 Hz，1H），7．06（q，J＝6．9 Hz，1H），6．94（dd，J＝7．2，3．6 Hz，1H），4．60（dd，J＝12．5，3．1 Hz，1H），4．38（td，J＝7．2，3．7 Hz，1H），4．30（ddd，J＝11．0，8．2，3．5 Hz，2H），4．19（dt，J＝14．3，7．1 Hz，1H），4．04（ddt，J＝14．0，10．1，4．4 Hz，1H），3．83（d，J＝4．2 Hz，3H），3．55（q，J＝6．4，5．9 Hz，2H），3．38（dt，J＝9．8，4．4 Hz，1H），3．27 − 3．05（m，4H），2．99（s，1H），2．23（dqq，J＝11．5，7．9，3．9 Hz，2H），1．98（td，J＝11．8，10．5，5．3 Hz，1H），1．34（pt，J＝10．6，5．9 Hz，5H），1．14（d，J＝10．2 Hz，2H），0．89（td，J＝7．5，3．6 Hz，3H）．
中間体481
（rac）−エチル1−（3−（（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−12−メチル−11−（2−モルホリノエチル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃の（rac）−エチル1−（3−ヒドロキシプロピル）−12−メチル−11−（2−モルホリノエチル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（240mg、457μmol）および6−フルオロナフタレン−1−オール（111mg、685μmol）のテトラヒドロフラン（15mL）中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（239mg、914μmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（163mg、708μmol）を添加し、混合物を24時間にわたって室温に加温させた。追加のトリフェニルホスフィン（272mg、1．04mmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（186mg、810μmol）を添加し、混合物を室温で23時間撹拌し、その時点でさらなるトリフェニルホスフィン（272mg、1．04mmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（186mg、810μmol）を添加した。5時間撹拌した後、水（0．5ml）の添加によって反応を停止し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）、引き続いてジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜3％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（300mg、448μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝669．5［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 8．35（d，J＝3．4 Hz，0H），7．75 − 7．60（m，2H），7．61 − 7．18（m，4H），7．08（dd，J＝8．0，7．1 Hz，1H），6．97（dd，J＝7．1，1．3 Hz，1H），6．72（dd，J＝6．6，2．0 Hz，1H），4．69（d，J＝12．5 Hz，1H），4．46 − 4．26（m，4H），4．21（q，J＝6．7 Hz，4H），4．08 − 3．87（m，0H），3．74 − 3．65（m，5H），3．52 − 3．14（m，2H），2．99 − 2．73（m，2H），2．57 − 2．47（m，5H），2．33（p，J＝6．8 Hz，2H），1．92（s，3H），1．46（d，J＝17．8 Hz，1H），1．37（t，J＝7．1 Hz，3H），1．17（d，J＝10．0 Hz，3H）．
中間体482
（rac）−エチル12−エチル−1−（3−（（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−10−メチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃の（rac）−エチル12−エチル−1−（3−ヒドロキシプロピル）−10−メチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（300mg、682μmol；中間体454参照）および6−フルオロナフタレン−1−オール（165mg、1．02mmol）のテトラヒドロフラン（22mL）中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（356mg、1．36mmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（241mg、1．05mmol）を添加し、混合物を19時間にわたって室温に加温させた。水（0．5ml）の添加にて反応を停止し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（390mg、668μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝584．4［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．36（dd，J＝9．3，5．7 Hz，1H），7．73（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．40（dd，J＝10．0，2．6 Hz，1H），7．37 − 7．30（m，2H），7．24（d，J＝2．6 Hz，0H），7．06（t，J＝7．6 Hz，1H），6．90（dd，J＝7．1，1．3 Hz，1H），6．71（dd，J＝7．0，1．7 Hz，1H），4．64（dt，J＝14．3，3．9 Hz，1H），4．58（d，J＝13．4 Hz，1H），4．45（d，J＝13．4 Hz，1H），4．34（dd，J＝14．5，7．2 Hz，1H），4．22（q，J＝5．9 Hz，3H），4．13（s，0H），3．96（s，3H），3．56 − 3．29（m，3H），2．98 − 2．87（m，1H），2．46 − 2．27（m，4H），1．61 − 1．42（m，1H），1．37（t，J＝7．1 Hz，3H），1．33 − 1．17（m，1H），1．24（s，1H），1．11（s，0H），1．03（t，J＝7．6 Hz，3H）．
中間体483
（rac）−エチル12−エチル−10−メチル−1−（3−（（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃の（rac）−エチル12−エチル−1−（3−ヒドロキシプロピル）−10−メチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（230mg、523μmol；中間体454参照）および5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−オール（116mg、784μmol）のテトラヒドロフラン（17mL）中溶液に、トリフェニルホスフィン（272mg、1．04mmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（186mg、810μmol）を添加した。混合物を16時間にわたって室温に加温させ、次いで、追加の5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−オール（116mg、784μmol）、トリフェニルホスフィン（272mg、1．04mmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（186mg、810μmol）で処理し、次いで、6時間撹拌し、水（0．5ml）の添加によって反応を停止し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜40％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（291mg、510μmol）が得られた。
MS（ESIpos）：m／z＝570．5［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．73（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．15 − 7．00（m，2H），6．91（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），6．70（d，J＝7．6 Hz，1H），6．63（d，J＝8．1 Hz，1H），4．65（dd，J＝14．3，4．1 Hz，1H），4．60（d，J＝13．4 Hz，1H），4．48（d，J＝13．4 Hz，1H），4．44 − 4．28（m，2H），4．26 − 4．08（m，1H），4．07（t，J＝6．2 Hz，2H），3．97（s，3H），3．53（dt，J＝11．8，7．1 Hz，1H），3．32（dddd，J＝40．2，13．3，8．7，6．7 Hz，2H），2．93（ddt，J＝11．4，8．7，4．2 Hz，1H），2．78（q，J＝5．5 Hz，4H），2．37（qd，J＝7．4，5．5 Hz，2H），2．28 − 2．17（m，2H），1．89 − 1．73（m，4H），1．52（s，1H），1．41（t，J＝7．1 Hz，3H），1．32 − 1．19（m，2H），1．14（s，1H），1．04（t，J＝7．6 Hz，3H）．
中間体484
（rac）−エチル12−エチル−11−メチル−1−（3−（（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃の（rac）−エチル12−エチル−1−（3−ヒドロキシプロピル）−11−メチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（140mg、310μmol；中間体476参照）のテトラヒドロフラン（9ml）中撹拌溶液に、5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−オール（60．6mg、409μmol）、トリフェニルホスフィン（143mg、546μmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（97．4mg、423μmol）を添加し、混合物を27時間にわたって室温に加温させた。水（0．5ml）の添加によって反応を停止し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（170mg、298μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝570．4［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 7．69（dd，J＝8．0，1．3 Hz，1H），7．18 − 6．95（m，3H），6．75 − 6．58（m，2H），4．69（d，J＝12．4 Hz，1H），4．48 − 4．22（m，3H），4．20 − 4．00（m，2H），3．90（s，3H），3．46（ddd，J＝10．3，5．7，1．8 Hz，1H），3．29（ddd，J＝14．5，9．1，6．8 Hz，3H），2．78（td，J＝5．7，3．2 Hz，4H），2．43 − 2．00（m，3H），1．88 − 1．72（m，4H），1．41（t，J＝7．1 Hz，3H），1．31 − 1．17（m，2H），0．94（t，J＝7．6 Hz，3H）．
中間体485
エチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（3−（ヒドロキシメチル）−5−メチル−1−（2−モルホリノエチル）−1H−ピラゾール−4−イル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート

エチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−6−メチル−7−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（1．81g、3．62mmol；中間体467参照）、｛4−ブロモ−5−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−3−イル｝メタノール（920mg、3．02mmol；中間体99参照）、XPhos Pd G2（118mg、151μmol）、第三リン酸カリウム水溶液（1M、6mL、6mmol）および水（12mL）の1，4−ジオキサン（67mL）中脱気混合物を21時間40℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（590mg、収率32．7％）が得られた。
LRMS：m／z=599．4［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 8．74（s，1H），7．59（d，J＝8．1 Hz，1H），7．07（d，J＝8．3 Hz，1H），5．30（s，2H），4．63（s，2H），4．48（d，J＝12．9 Hz，1H），4．36（dd，J＝8．1，6．1 Hz，2H），4．25（d，J＝6．9 Hz，2H），4．13（t，J＝6．9 Hz，2H），3．76 − 3．63（m，10H），3．18 − 3．07（m，2H），2．87（t，J＝6．8 Hz，2H），2．72（t，J＝7．0 Hz，2H），2．55（dq，J＝10．3，4．7 Hz，4H），2．49 − 2．41（m，4H），2．28（d，J＝0．4 Hz，3H），2．20（s，3H），2．06（s，3H），1．90（s，2H），1．70（s，2H），1．37（t，J＝7．1 Hz，3H），0．92（s，9H），0．91（s，1H），0．07（s，6H）．
中間体486
（rac）−エチル（Z）−1−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−12，13−ジメチル−11−（2−モルホリノエチル）−4，7，9，11−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃のエチル3−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−7−（3−（ヒドロキシメチル）−5−メチル−1−（2−モルホリノエチル）−1H−ピラゾール−4−イル）−6−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート（590mg、985μmol；中間体485参照）のジメチルホルムアミド（15mL）中撹拌溶液に、（2Z）−1，4−ジクロロブタ−2−エン（147μL、1．18mmol）および水素化ナトリウム（油中60％、25．9mg、1．08mmol）を添加し、混合物を19時間にわたって室温に加温させた。水素化ナトリウム（油中60％、25．9mg、1．08mmol）を添加し、混合物を24時間撹拌した；水素化ナトリウム（油中60％、25．9mg、1．08mmol）を添加し、混合物をさらに6時間撹拌した；追加の水素化ナトリウム（油中60％、25．9mg、1．08mmol）を添加し、混合物を17時間撹拌した；さらに水素化ナトリウム（油中60％、25．9mg、1．08mmol）を添加し、7時間後、追加の水素化ナトリウム（油中60％、25．9mg、1．08mmol）を添加し、混合物をさらに24時間撹拌した。この時点で、酢酸（0．5ml）の添加によって反応を停止し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水および酢酸エチルで希釈し、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水性洗浄液を酢酸エチルで2回逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（310mg、収率48．3％）が得られた。
LRMS：m／z=652．4［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 7．57（d，J＝8．1 Hz，1H），7．05（d，J＝8．2 Hz，1H），5．23（ddd，J＝12．0，7．9，3．2 Hz，1H），5．08 − 4．92（m，2H），4．61（dd，J＝18．3，12．2 Hz，2H），4．46 − 4．20（m，4H），3．93（t，J＝12．0 Hz，1H），3．81 − 3．59（m，8H），3．22 − 2．95（m，2H），2．84（td，J＝6．4，3．8 Hz，2H），2．49（dd，J＝5．6，3．7 Hz，4H），1．90（d，J＝20．9 Hz，5H），1．37（t，J＝7．1 Hz，3H），0．89（s，8H），0．04（s，6H）．
中間体487
（rac）−エチル1−（3−ヒドロキシプロピル）−12，13−ジメチル−11−（2−モルホリノエチル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル（Z）−1−（3−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−12，13−ジメチル−11−（2−モルホリノエチル）−4，7，9，11−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（300mg、460μmol；中間体486参照）のエタノール（57．4mL）中撹拌溶液をパラジウム炭素（10質量％、243mg、230μmol）で処理し、水素雰囲気下に23時間置いた。反応混合物を脱気し、celite（登録商標）を通して濾過し、濾液を塩酸水溶液（3M、1ml）で処理し、室温で30分間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、混合物を水および酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（3mL、1N）を添加した。次いで、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜3％）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（240mg、457μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝539．3［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．53（d，J＝8．1 Hz，1H），7．06（d，J＝8．2 Hz，1H），4．51（d，J＝12．6 Hz，1H），4．45 − 4．25（m，3H），4．20（q，J＝5．8，5．1 Hz，2H），4．17 − 4．08（m，1H），3．91（ddd，J＝13．2，9．2，3．6 Hz，1H），3．65（t，J＝4．6 Hz，4H），3．65 − 3．47（m，2H），3．49 − 3．34（m，1H），3．29 − 3．17（m，1H），3．17 − 3．05（m，1H），2．82（td，J＝6．4，2．3 Hz，2H），2．54 − 2．44（m，4H），2．04（s，3H），2．06 − 1．79（m，1H），1．84（s，3H），1．37（t，J＝7．1 Hz，5H），1．26 − 1．08（m，3H）．
中間体488
（rac）−エチル1−（3−（（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−12，13−ジメチル−11−（2−モルホリノエチル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

0℃の（rac）−エチル1−（3−ヒドロキシプロピル）−12，13−ジメチル−11−（2−モルホリノエチル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（240mg、445μmol；中間体487参照）および6−フルオロナフタレン−1−オール（108mg、667μmol）のテトラヒドロフラン（15mL）中溶液に、トリフェニルホスフィン（233mg、890μmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（158mg、689μmol）を添加し、混合物を18時間にわたって室温に加温させた。水（0．5ml）の添加によって反応を停止し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜3％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（200mg、292μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝683．3［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 8．28（dd，J＝9．3，5．8 Hz，1H），7．49（d，J＝8．2 Hz，1H），7．37 − 7．09（m，3H），6．94（d，J＝8．2 Hz，1H），6．63（dd，J＝6．8，1．9 Hz，1H），4．48（d，J＝12．5 Hz，1H），4．41 − 4．30（m，1H），4．25（dd，J＝11．6，7．1 Hz，1H），4．13（dt，J＝12．9，6．3 Hz，4H），3．86（ddd，J＝13．3，9．5，3．0 Hz，1H），3．60（t，J＝4．6 Hz，4H），3．43 − 3．12（m，4H），2．75（t，J＝6．4 Hz，2H），2．43（dt，J＝7．2，2．7 Hz，4H），2．32 − 2．16（m，2H），1．98（s，3H），1．77（s，3H），1．27（d，J＝7．1 Hz，2H），1．21 − 1．02（m，2H）．
中間体489
（rac）−エチル12−エチル−10−メチル−1−（3−（（6−クロロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

炭酸セシウム（200mg、0．61mmol）、6−クロロナフタレン−1−オール（53mg；中間体64参照）および（rac）−エチル1−（3−ブロモプロピル）−12−エチル−10−メチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（107mg、0．21mmol；中間体455参照）のテトラヒドロフラン（7ml）中混合物を17時間35℃に加熱し、次いで、96時間45℃に加温し、室温に冷却し、次いで、22時間55℃に加熱した。粗反応混合物をさらに操作することなく次のステップに使用した。
LRMS（ESIpos）m／z=600［M＋H］^＋
中間体490
（rac）−エチル11，12−ジメチル−1−（3−（（6−メチルナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル1−（3−ブロモプロピル）−11，12−ジメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（100mg、0．2mmol；中間体459参照）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液に、炭酸セシウム（400mg、1．2mmol）、6−メチルナフタレン−1−オール（60mg、0．38mmol；中間体494参照）を添加し、混合物を55℃で64時間加熱した。混合物を酢酸エチル（10ml）で希釈し、室温に冷却し、不溶性物質を濾過によって除去し、濾過ケークを少量の酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（25〜75％）で溶出するシリカゲルでの順相クロマトグラフィーによって精製すると、中程度の純度の標記化合物（92mg）が得られ、これをさらに操作することなく使用した。
LRMS（ESIpos）m／z=566［M＋H］^＋
中間体491
2−ブロモ−1−（p−トリル）エタノン

4’−メチルアセトフェノン（6．3g、46．9mmol）のジクロロメタン（120ml）中溶液に、氷酢酸（5ml）、引き続いて臭素（2．4ml、7．5g、47mmol）を添加した。室温で1時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去すると、中程度の純度の標記化合物（10g）が得られた；この物質をさらに操作することなく使用した。
¹H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 7．92 − 7．85（m，2H），7．34 − 7．27（m，2H），4．43（s，2H），2．43（s，3H）．^1
13C NMR（75 MHz，Chloroform−d）δ 191．11，145．14，131．71，129．71，129．22，30．95，21．89．
中間体492
O−エチルS−（2−オキソ−2−（p−トリル）エチル）カルボジチオエート

粗2−ブロモ−1−（p−トリル）エタノン（10g、46．9mmol；中間体491参照）およびカリウムエチルキサンテート（7．8g、28．6mmol）のアセトン（125ml）中懸濁液を、室温で16時間撹拌した。懸濁液を濾過して沈殿した塩を除去し、濾過ケークをアセトン（各20ml）で3回洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜10％）で溶出するシリカゲルでの順相クロマトグラフィーによって精製すると、粗所望の生成物が得られ、これを微量の酢酸エチルと混合した熱ヘキサン（100ml、98：2）から研和すると、濾過後に、標記化合物が白色固体（5．7g）として得られた。
¹H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 7．96 − 7．89（m，2H），7．33 − 7．27（m，2H），4．64（d，J＝7．0 Hz，4H），2．44（s，3H），1．40（t，J＝7．1 Hz，3H）．
中間体493
7−メチル−4−オキソ−1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン−1−イルピバレート

O−エチルS−（2−オキソ−2−（4−（メチル）フェニル）エチル）カルボノジチオエート（5．3g、20．8mmol；中間体492参照）およびビニルピバレート（7ml、47．5mmol）の酢酸エチル（200ml）中混合物を加熱還流した。ラウロイルペルオキシド（2g）を添加し、混合物を75分間加熱し、その時点で、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解し、混合物を加熱還流し、ラウロイルペルオキシド（2g）で処理した。1時間後、追加のラウロイルペルオキシド（4g）を添加し、さらに1時間後、追加のラウロイルペルオキシド（4g）を添加し、次いで、混合物をさらに1時間加熱し、その時点で混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチル（0〜20％）の勾配で溶出するシリカゲル（80g）上のフラッシュクロマトグラフィー（塩基性アルミナプレカラムに充填）によって精製すると、標記化合物が琥珀色ガム（600mg）として得られた。このようにして得られた材料をさらに操作することなく使用した。
中間体494
6−メチルナフタレン−1−オール

7−メチル−4−オキソ−1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン−1−イルピバレート（600mg、2．3mmol、中間体493参照）およびトルエンスルホン酸（50mg、0．29mmol）のトルエン（50ml）中混合物を、3時間加熱還流した。追加のトルエンスルホン酸（150mg）を添加し、加熱をさらに3時間続け、その後、混合物を室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜30％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が灰白色半固体（140mg）として得られた。
LRMS（ESIneg）m／z=157［M−H］^−
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 8．12（d，J＝8．6 Hz，1H），7．62（dt，J＝1．8，0．9 Hz，1H），7．42 − 7．33（m，2H），7．30（dd，J＝8．3，7．3 Hz，1H），6．77（dd，J＝7．3，1．1 Hz，1H），2．55（d，J＝0．9 Hz，3H）．
中間体495
（rac）−エチル11，12−ジメチル−1−（3−（（6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル1−（3−ブロモプロピル）−11，12−ジメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（100mg、0．2mmol；中間体459参照）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液を、炭酸セシウム（400mg、1．2mmol）、6−トリフルオロメチルナフタレン−1−オール（80mg、0．38mmol；中間体499参照）で処理し、混合物を64時間55℃に加熱した。次いで、混合物を酢酸エチル（10ml）で希釈し、室温に冷却した。沈殿を濾過によって除去し、少量の酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（25〜75％）で溶出するシリカゲルでの順相クロマトグラフィーによって精製すると、中程度の純度の標記化合物（80mg）が得られ、これをさらに操作することなく繰り越した。
LRMS（ESIpos）m／z=620［M＋H］^＋
中間体496
2−ブロモ−1−（4−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン

1−（4−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（5．1g、27．1mmol）のジクロロメタン（120ml）中溶液に、氷酢酸（5ml）、引き続いて臭素（1．4ml、4．33g、27．1mmol）を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その後、揮発性物質を減圧下で除去すると、標記化合物が淡橙色半固体として得られ、これをさらに操作することなく使用した（7．5g）。
中間体497
O−エチルS−（2−オキソ−2−（4−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルボノジチオエート

粗2−ブロモ−1−（4−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（7．5g；中間体496参照）のアセトン（120ml）中溶液を、カリウムエチルキサンテート（4．49g、28．6mmol）で処理し、その温度で14時間撹拌し、その時に、不溶性物質を濾過によって除去した。濾過ケークをアセトン（各20ml）で3回洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮すると、粗標記化合物が淡橙色ガム（8．8g）として得られた。このようにして得られた材料をさらに操作することなく使用した。
中間体498
4−オキソ−7−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン−1−イルピバレート

粗O−エチルS−（2−オキソ−2−（4−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルボノジチオエート（8．8g；中間体497参照）の酢酸エチル（200ml）中溶液を、ビニルピバレート（8ml、54．3mmol）で処理し、加熱還流した。還流溶液に、ラウロイルペルオキシド（2g）を添加し、1時間後、追加のラウロイルペルオキシド（2g）を添加し、2時間後、追加のラウロイルペルオキシド（4g）を添加し、さらに1時間後、追加のラウロイルペルオキシド（4g）を添加し、さらに1時間後、追加のラウロイルペルオキシド（4g）を添加した。さらに1時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサンで希釈し、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜20％）で溶出する、塩基性アルミナのプレカラムを使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、中程度の純度の標記化合物（2g）が淡黄色ガムとして得られ、これをさらに操作することなく使用した。
¹H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 8．17（d，J＝8．1 Hz，1H），7．80 − 7．62（m，2H），6．13（dd，J＝7．3，3．9 Hz，1H），2．95（ddd，J＝17．6，8．3，4．8 Hz，1H），2．74（ddd，J＝17．6，8．7，4．8 Hz，1H），2．45（ddt，J＝12．9，8．5，4．4 Hz，1H），2．39 − 2．22（m，1H），1．25（s，9H）．
中間体499
6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−オール

粗4−オキソ−7−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン−1−イルピバレート（2g；中間体498参照）およびトルエンスルホン酸（1．5g、8．71mmol）のトルエン（150ml）中混合物を2時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜10％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が淡黄色固体（504mg）として得られ、これをさらに操作することなく使用した。
LRMS（ESIneg）m／z=211［M−H］^−
1H NMR，(400 MHz，Chloroform−d）δ 8．35（dq，J＝8．8，0．9 Hz，1H），8．12（dt，J＝2．0，1．0 Hz，1H），7．65（dd，J＝8．9，1．9 Hz，1H），7．49（dt，J＝8．3，0．9 Hz，1H），7．39（dd，J＝8．3，7．4 Hz，1H），6．96（dd，J＝7．5，1．0 Hz，1H），6．90（br，1H）．
中間体500
（rac）−エチル12−エチル−10−メチル−1−（3−（（6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

炭酸セシウム（200mg、0．61mmol）、6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−オール（70mg、0．33mmol；中間体499参照）および（rac）−エチル1−（3−ブロモプロピル）−12−エチル−10−メチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（107mg、0．21mmol；中間体455参照）のテトラヒドロフラン（7ml）中混合物を17時間35℃に加熱し、次いで、96時間45℃に加温し、室温に冷却し、次いで、22時間55℃に加熱した。粗反応混合物を、さらなる操作することなく次のステップに使用し、定量的収率（208mg）と仮定した。
LRMS（ESIpos）m／z=634［M＋H］^＋
中間体501
（rac）−エチル1−（3−（（5−クロロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−10，12−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル1−（3−ブロモプロピル）−10，12−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（100mg、0．2mmol；中間体503参照）、5−クロロナフタレン−1−オール（55mg、0．3mmol；中間体502参照）および炭酸セシウム（360mg、1．1mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）中混合物を16時間55℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物をcelite（登録商標）に吸着させ、その後のジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜50％）で溶出する順相クロマトグラフィーによって、標記化合物（50mg）がガムとして得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=586［M＋H］^＋
中間体502
5−クロロナフタレン−1−オール

0℃の5−アミノナフタレン−1−オール（203mg、1．23mmol）の塩酸水溶液（1mL、1．23mmol、37％）および水（1mL）中撹拌溶液に、亜硝酸ナトリウム水溶液（135mg、1．96mmol、0．7M）を滴加した。塩化銅（I）（194mg、1．96mmol）の塩酸水溶液（3mL、36％）およびアセトニトリル（504μL）中溶液を反応混合物に添加し、混合物を65℃で20分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、水で3回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（110mg、収率50．2％）が得られた。
LRMS（ESIneg）：m／z=177．1［M−H］⁻
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 8．15（dt，J＝8．5，1．1 Hz，1H），7．86（dt，J＝8．6，0．9 Hz，1H），7．59（dd，J＝7．4，1．2 Hz，1H），7．40（ddd，J＝10．1，8．5，7．5 Hz，2H），6．98 − 6．83（m，1H），5．34（s，1H），1．26（s，0H），0．87（d，J＝7．7 Hz，0H）．
中間体503
（rac）−エチル1−（3−ブロモプロピル）−10，12−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル7−（3−ヒドロキシプロピル）−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（225mg、0．53mmol；中間体51参照）およびトリフェニルホスフィン（200mg）のジクロロメタン（10ml）中溶液を氷水浴中に入れ、四臭化炭素（本明細書ではテトラブロモメタンとも呼ばれる；250mg）で処理し、1時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が黄褐色ガム（104mg）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=488［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 7．72（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．12（dd，J＝8．1，7．1 Hz，1H），6．88（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），4．72 − 4．62（m，1H），4．59（d，J＝13．5 Hz，1H），4．53 − 4．31（m，3H），4．22 − 4．06（m，1H），3．94（s，3H），3．55 − 3．39（m，3H），3．36 − 3．11（m，2H），2．86（ddd，J＝11．4，8．9，4．2 Hz，1H），2．26（p，J＝7．1 Hz，2H），2．04（s，3H），1．42（t，J＝7．1 Hz，3H），1．35 − 1．02（m，4H）．
中間体504
エチル11，12，13−トリメチル−1−（4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物）

0℃のトリフェニルホスフィン（780mg、3mmol）のテトラヒドロフラン（30ml）中溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0．6ml、3mmol）を添加し、混合物をその温度で15分間撹拌した。上記白色懸濁液の一部（10ml、1mmol）を、エチル1−（4−ヒドロキシブタン−2−イル）−11，12，13−トリメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物；230mg、0．5mmol；中間体464参照）および1−ナフトール（120mg、0．83mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）中氷冷混合物に添加し、混合物を20時間にわたって室温に加温させた。揮発性物質を除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（25〜50％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色フィルム（70mg）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=580［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．29 − 8．20（m，1H），7．81 − 7．71（m，2H），7．49 − 7．39（m，2H），7．35（t，J＝8．1 Hz，1H），7．26（s，1H），7．05（t，J＝8．5 Hz，1H），6．62（dd，J＝7．7，0．9 Hz，1H），4．51（dd，J＝22．6，12．6 Hz，1H），4．39（dd，J＝12．5，4．8 Hz，1H），4．31 − 3．91（m，7H），3．88（d，J＝1．2 Hz，3H），3．51 − 3．32（m，1H），3．32 − 3．18（m，1H），2．58（dddd，J＝28．0，22．0，16．1，9．4 Hz，1H），2．43（tt，J＝13．7，6．6 Hz，1H），2．11 − 2．02（m，3H），1．84（d，J＝10．7 Hz，3H），1．63 − 1．51（m，3H），1．46 − 0．99（m，7H）．
中間体505
エチル11，12，13−トリメチル−1−（4−（（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル）オキシ）ブタン−2−イル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物）

0℃のトリフェニルホスフィン（780mg、3mmol）のテトラヒドロフラン（30ml）中溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0．6ml、3mmol）を添加し、混合物をその温度で15分間撹拌した。上記白色懸濁液の一部（10ml、1mmol）を、エチル1−（4−ヒドロキシブタン−2−イル）−11，12，13−トリメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物；230mg、0．5mmol；中間体464参照）および5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−オール（120mg、0．8mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）中氷冷混合物に添加し、混合物を20時間にわたって室温に加温させた。揮発性物質を除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色フィルム（59mg）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=584［M＋H］^＋
中間体506
（rac）−エチル10，12−ジメチル−1−（3−（（6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート

（rac）−エチル1−（3−ヒドロキシプロピル）−10，12−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（90mg、0．2115mmol；中間体51参照）、6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−オール（79mg、0．37mmol；中間体499参照）、トリフェニルホスフィン（113mg、0．43mmol）および（E）−ジ−tert−ブチルジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（99mg、0．43mmol）の混合物をテトラヒドロフラン（5ml）に溶解し、室温で17時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が他の物質と共に褐色ガム（81mg）として得られ、これをさらに操作することなく使用した。
LRMS（ESIpos）m／z=620［M＋H］^＋
中間体507
エチル3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

0℃のシュウ酸ジエチル（7．42ml、54．7mmol）およびブタン−2−オン（5．13ml、57．4mmol）のトルエン（200ml）中溶液に、カリウムtert−ブトキシド溶液（テトラヒドロフラン中1M、55ml）を30分間にわたって添加すると、橙色溶液が得られ、これを16時間にわたって室温に加温させた。揮発性物質を除去し、残渣をエタノール（200ml）に溶解し、酢酸（6ml）およびメチルヒドラジン（6ml）で処理し、室温で1時間撹拌し、次いで、4時間加熱還流した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）に分配した。層を分離し、有機相を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が淡黄色油（2．67g）として得られた。
LRMS（ESIpos）m／z=183［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 6．64（d，J＝0．6 Hz，1H），4．33（q，J＝7．1 Hz，2H），4．12（s，3H），2．72 − 2．55（m，2H），1．37（t，J＝7．1 Hz，3H），1．24（t，J＝7．6 Hz，3H）．
¹³C NMR（101 MHz，Chloroform−d）δ159．98，153．01，132．86，108．89，60．79，39．07，21．18，14．24，13．79．
中間体508
エチル4−ブロモ−3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

エチル3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（5．39g、29．5mmol；中間体507参照）のジクロロメタン（98．3ml）中0℃撹拌溶液に、臭素（1．97ml、38．3mmol）のジクロロメタン（38．3ml）中溶液を滴加した。得られた混合物を撹拌しながら24時間にわたって室温に加温させ、次いで、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液（60ml）の添加によって反応を停止した。層を分離し、水相をジクロロメタン（100ml）で2回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜30％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が無色油（6．39g）として得られた。
MS（ESIpos）：m／z＝261［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 4．39（qd，J＝7．1，0．5 Hz，2H），4．10（s，3H），2．64（q，J＝7．6 Hz，2H），1．42（td，J＝7．1，0．5 Hz，3H），1．23（dd，J＝7．8，7．3 Hz，3H）．
中間体509
（4−ブロモ−3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）メタノール

水素化アルミニウムリチウム（1．38g、36．6mmol）のテトラヒドロフラン（36．6mL）中0℃撹拌懸濁液に、エチル4−ブロモ−3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート（9．57g、36．6mmol；中間体508参照）のテトラヒドロフラン（36．6mL）中溶液を滴加した。添加が完了した後、混合物を室温に加温させ、1時間撹拌し、0℃に冷却し戻した。混合物をジエチルエーテル（50mL）で希釈し、次いで、水（1．40mL）を慎重に添加した。次いで、15％w／w水酸化ナトリウム水溶液（4．70mL）を混合物に添加し、引き続いて水（14．1mL）を添加し、得られたスラリーを室温に加温し、さらに15分間撹拌した。混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色固体（6．69g）として得られた。
MS（ESIpos）：m／z＝219［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 4．65（d，J＝5．8 Hz，2H），3．87（s，3H），2．59（q，J＝7．6 Hz，2H），2．23 − 2．14（m，1H），1．21（t，J＝7．6 Hz，3H）．
実験節−実施例
実施例1−1
（rac）−（E／Z）−3−｛［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−（E／Z）−エチル3−｛［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−14参照；43．0mg、56．0μmol）、THF（2．3ml）、エタノール（1．6ml）および水酸化リチウム水溶液（1．1ml、1．0M、1．1mmol）の混合物を室温で16時間、次いで60℃で6時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（235mg、1．12mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC（シリカ、酢酸エチル100％、引き続いて酢酸エチル／メタノール8：2）によって精製すると、2つの生成物（それぞれRF=0．48および0．00）が得られた。
RF=0．48（酢酸エチル／メタノール8：2）：11mg、これを酢酸エチルで撹拌して標記化合物（1．9mg）を析出させた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．92分；MS（ESIpos）：m／z=740［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．203（0．00），1．637（5．00），1．926（1．00），1．936（16．00），1．958（1．00），2．148（0．00），2．167（1．00），2．179（0．00），2．183（0．00），2．295（0．00），2．300（2．00），2．304（2．00），2．309（2．00），2．313（0．00），2．638（0．00），2．642（2．00），2．646（2．00），2．651（2．00），2．656（0．00），2．736（1．00），2．749（1．00），2．762（1．00），2．774（1．00），2．787（1．00），2．799（1．00），3．121（0．00），3．136（0．00），3．152（0．00），3．170（0．00），3．232（0．00），3．238（0．00），3．251（0．00），3．259（1．00），3．263（1．00），3．275（1．00），3．278（1．00），3．286（1．00），3．293（1．00），3．297（1．00），3．302（1．00），3．311（2．00），3．325（3．00），3．341（4．00），3．491（5．00），3．503（4．00），3．518（2．00），3．535（2．00），3．560（0．00），3．573（0．00），3．579（0．00），3．583（0．00），3．586（0．00），3．751（0．00），3．760（0．00），3．794（0．00），3．886（0．00），3．899（13．00），4．097（1．00），4．116（1．00），4．133（0．00），4．231（1．00），4．265（1．00），4．353（1．00），4．382（1．00），4．469（2．00），4．483（0．00），4．497（1．00），4．507（0．00），4．658（1．00），4．692（1．00），5．126（0．00），5．131（0．00），5．152（0．00），5．156（0．00），5．433（0．00），5．471（0．00），6．523（4．00），6．541（3．00），6．546（4．00），6．646（3．00），6．669（2．00），6．780（1．00），6．797（2．00），6．816（1．00），6．834（1．00），7．290（0．00），7．310（1．00），7．329（1．00），7．384（2．00），7．404（1．00），7．450（1．00），7．453（1．00），7．456（1．00），7．461（1．00），7．464（2．00），7．473（4．00），7．481（2．00），7．488（1．00），7．808（1．00），7．817（0．00），7．826（0．00），7．832（1．00），8．170（1．00），8．176（0．00），8．194（0．00），8．457（0．00）．

RF=0．00（酢酸エチル／メタノール8：2）：10mgは、1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸に相当する。
実施例1−2
（rac）−（E／Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−｛［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−（E／Z）−3−｛［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（10mg）の合成における副産物として、標記化合物を単離した。
RF=0．00（酢酸エチル／メタノール8：2）
LC−MS（方法2）：R_t=0．88分；MS（ESIpos）：m／z=698［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）:δ［ppm］＝8．26−8．18（m，1H），7．88−7．80（m，1H），7．54−7．39（m，4H），7．38−7．30（m，1H），6．90−6．77（m，2H），6．70−6．61（m，2H），6．60−6．51（m，3H），5．47（br d，1H），5．21−5．08（m，2H），4．70（d，1H），4．61−4．45（m，2H），4．37（d，1H），4．27（d，1H），4．19−4．07（m，2H），3．93（s，3H），3．83−3．75（m，1H），3．57−3．48（m，1H），3．22−3．13（m，1H），2．85−2．69（m，8H），2．26−2．14（m，2H）
実施例1−3

（rac）−3−（｛4−［4−（ジエチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

標記化合物を、（rac）−エチル3−（｛4−［4−（ジエチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−15参照；167mg、193μmol）を出発材料として使用して、（rac）−（E／Z）−3−｛［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（実施例1−1参照）の合成と同様に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、酢酸エチル／エタノール勾配、0％→20％エタノール）によって精製すると、標記化合物（84mg、収率50％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=1．05分；MS（ESIneg）：m／z=833［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）:d［ppm］＝13．14（br s，1H），8．25−8．20（m，1H），7．88−7．83（m，1H），7．68（br d，1H），7．55−7．47（m，2H），7．47−7．42（m，1H），7．38−7．33（m，1H），6．96（t，1H），6．85−6．75（m，2H），6．72−6．60（m，2H），6．55−6．49（m，2H），4．73−4．65（m，2H），4．62−4．51（m，1H），4．46（d，1H），4．28（d，1H），4．16−4．07（m，3H），3．92（s，3H），3．52−3．37（m，2H），3．28−3．21（m，2H），3．16（q，4H），3．07−2．98（m，4H），2．92−2．79（m，5H），2．18（quin，2H），1．39（br s，1H），1．12−1．00（m，8H）

標記化合物（81mg）をキラルHPLC［装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000；カラム：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA；溶離液B：エタノール＋0．1体積％TFA；イソクラティック：50％A＋50％B；流量40．0ml／分；検出：UV254nm］によってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（9．5mg）およびエナンチオマー2（28．1mg）を得た。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA；溶離液B：エタノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；検出：DAD254nm
実施例1−4
3−（｛4−［4−（ジエチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いて分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分16％B（25→70ml／分）、0．51〜5．50分32〜52％B（70ml／分）；検出：DADスキャン：210〜400nm］によって再精製すると、標記化合物（9．5mg、純度95％）が得られた。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−3参照）：R_t=3．26分；ee>99．9％
実施例1−5
3−（｛4−［4−（ジエチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

分析キラルHPLC（方法は実施例1−3参照）：R_t=4．80分；ee99．2％
実施例1−6
（rac）−3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−（｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−11参照；190mg、229μmol）、THF（9．3ml）、エタノール（6．7ml）および水酸化リチウム水溶液（4．6ml、1．0M、4．6mmol）の混合物を50〜60℃で32時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（964mg、4．59mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（方法P11、引き続いて方法P2）によって2回精製すると、標記化合物（27mg、純度94％、収率14％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=1．01分；MS（ESIpos）：m／z=800［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）:δ［ppm］＝13．08（br s，1H），8．26−8．21（m，1H），7．88−7．84（m，1H），7．72（dd，1H），7．55−7．47（m，2H），7．47−7．43（m，1H），7．39−7．34（m，1H），6．98（t，1H），6．87−6．78（m，2H），6．70−6．65（m，2H），6．53−6．48（m，2H），4．75−4．63（m，2H），4．58−4．43（m，2H），4．29（d，1H），4．17−4．04（m，3H），3．92（s，3H），3．52−3．33（m，3H），3．29−3．21（m，2H），3．09−3．00（m，4H），2．96−2．79（m，5H），2．22−213（m，2H），1．41−1．20（m，2H），1．11（s，9H）
実施例1−7
（rac）−1−メチル−3−｛［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1−メチル−3−｛［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−16参照；75．0mg、101μmol）、THF（4．1ml）、エタノール（2．9ml）および水酸化リチウム水溶液（2．3ml、1．0M、2．3mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（478mg、2．27mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Phenomenex Kinetex C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分16％B（25→70ml／分）、0．51〜5．50分33〜50％B（70ml／分）、DADスキャン：210〜400nm］によって精製すると、標記化合物20．0mg（純度93％、収率26％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t=1．18分；MS（ESIpos）：m／z=714［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．968（0．43），1．048（0．90），1．108（16．00），1．209（0．54），1．233（1．37），1．256（0．86），1．349（0．43），1．362（0．43），1．413（0．54），2．149（9．56），2．173（1．37），2．179（1．47），2．197（0．97），2．309（2．05），2．323（4．35），2．327（4．21），2．332（3．63），2．460（0．72），2．465（0．68），2．518（7．87），2．523（5．72），2．660（0．72），2．665（1．62），2．669（2．23），2．674（1．55），2．679（0．72），2．808（0．58），2．829（2．66），2．841（3．31），2．853（2．41），3．203（0．58），3．221（0．97），3．238（1．04），3．247（1．11），3．255（1．44），3．333（2．37），3．352（2．70），3．366（2．23），3．384（1．91），3．439（0．90），3．457（1．08），3．469（0．86），3．487（0．86），3．505（0．61），3．917（12．30），3．941（0．79），4．069（0．61），4．083（0．68），4．091（0．79），4．107（1．29），4．126（1．15），4．142（0．58），4．151（0．50），4．266（1．26），4．299（1．37），4．425（1．55），4．452（1．80），4．531（0．50），4．566（0．50），4．664（2．16），4．669（1．76），4．693（1．69），4．703（1．40），6．477（2．66），6．500（3．56），6．618（3．63），6．641（2．66），6．793（1．44），6．804（1．29），6．810（1．65），6．819（1．47），6．943（1．33），6．963（1．55），6．981（1．04），7．335（1．08），7．355（1．91），7．374（1．51），7．431（1．98），7．452（1．26），7．488（0．47），7．501（1．22），7．505（1．19），7．509（1．58），7．517（2．70），7．525（1．55），7．528（1．44），7．533（1．40），7．545（0．54），7．685（1．29），7．703（1．19），7．849（1．19），7．858（0．65），7．867（1．04），7．873（1．04），8．224（1．04），8．230（0．93），8．240（0．54），8．248（1．01）．
実施例1−8
（rac）−1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−17参照；185mg、230μmol）、THF（9．3ml）、エタノール（6．7ml）および水酸化リチウム水溶液（5．2ml、1．0M、5．2mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（1．09g、5．16mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（方法P1）によって精製すると、標記化合物（61．0mg、収率34％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t=1．42分；MS（ESIpos）：m／z=778［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．047（0．82），2．169（0．73），2．186（1．11），2．203（0．77），2．322（0．77），2．326（1．08），2．332（0．77），2．518（4．45），2．522（3．08），2．539（0．82），2．664（0．78），2．668（1．08），2．673（0．77），2．817（0．44），2．857（16．00），2．929（2．00），2．941（2．92），2．954（2．75），3．095（2．84），3．108（3．03），3．119（2．10），3．237（0．40），3．252（0．40），3．270（0．64），3．356（0．75），3．373（0．46），3．389（0．46），3．458（0．51），3．488（0．47），3．920（10．84），4．078（0．55），4．091（0．62），4．099（0．67），4．115（1．42），4．131（1．24），4．147（0．49），4．264（1．13），4．298（1．24），4．446（1．37），4．475（1．68），4．496（0．51），4．532（0．46），4．670（1．37），4．689（1．66），4．704（1．28），4．717（1．42），6．507（2．59），6．530（3．19），6．675（3．35），6．698（2．51），6．793（1．31），6．810（1．42），6．823（1．09），6．826（1．11），6．841（1．29），6．960（1．18），6．981（1．46），6．998（0．97），7．340（1．04），7．360（1．84），7．379（1．37），7．435（1．84），7．456（1．15），7．490（0．40），7．502（1．20），7．508（1．90），7．518（2．50），7．527（2．08），7．532（1．29），7．544（0．44），7．703（1．15），7．705（1．17），7．723（1．09），7．725（1．06），7．850（1．06），7．854（0．80），7．861（0．55），7．868（0．75），7．874（0．91），8．224（0．97），8．231（0．75），8．239（0．46），8．248（0．87），13．175（0．46）．

標記化合物（54mg）をキラルHPLC［装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000；カラム：Chiralpak IA 5μ 250x20mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：2−プロパノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量10．0ml／分；検出：UV254nm］によってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（18．5mg、実施例1−9参照）およびエナンチオマー2（21．0mg、実施例1−10参照）を得た。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：2−プロパノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；検出：DAD254nm
実施例1−9
1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−8を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−8参照）：R_t=3．11分；ee96．1％
実施例1−10
1−メチル−3−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−8を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−8参照）：R_t=5．11分；ee97．4％
実施例1−11
（rac）−3−（｛4−［4−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−（｛4−［4−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−18参照；205mg、246μmol）、THF（10ml）、エタノール（7．2ml）および水酸化リチウム水溶液（5．5ml、1．0M、5．5mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（1．16g、5．54mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール勾配、0％→20％エタノール）、引き続いて分取HPLC（方法P1）によって精製すると、標記化合物（67．0mg、収率33％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t=1．47分；MS（ESIpos）：m／z=804［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．18（br s，1H），8．25−8．21（m，1H），7．88−7．84（m，1H），7．71（d，1H），7．55−7．48（m，2H），7．46−7．43（m，1H），7．36（t，1H），6．98（t，1H），6．85−6．78（m，2H），6．70−6．66（m，2H），6．54−6．49（m，2H），4．73−4．66（m，2H），4．55−4．44（m，2H），4．28（d，1H），4．16−4．04（m，3H），3．92（s，3H），3．51−3．44（m，1H），3．41−3．35（m，1H），3．30−3．22（m，1H），3．22−3．16（m，4H），2．94−2．88（m，4H），2．88−2．80（m，1H），2．59−2．53（m，1H），2．18（quin，2H），1．42−1．32（m，1H），1．29−1．20（m，1H），1．09−1．02（m，2H），1．01−．87（m，4H）

標記化合物（60．0mg）をキラルHPLC［装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000；カラム：Chiralpak IA 5μ 250x20mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：2−プロパノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量15．0ml／分；検出：UV254nm］によってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（21．0mg、実施例1−12参照）およびエナンチオマー2（26．0mg、実施例1−13参照）を得た。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：2−プロパノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；検出：DAD254nm
実施例1−12
3−（｛4−［4−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−11を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−11参照）：R_t=2．98分；ee96．6％
実施例1−13
3−（｛4−［4−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−11を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−11参照）：R_t=4．05分；ee92．2％
実施例1−14
（rac）−11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−27参照；1．50g、1．80mmol）のTHF（73ml）およびメタノール（36ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（36ml、1．0M、36mmol）を添加した。反応物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、1N塩酸水溶液をpH5〜6に達するまで添加した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物がラセミ混合物（1．2g）として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．97分；MS（ESIpos）：m／z=806［M＋H］^＋

標記化合物（1．2g）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（実施例1−15参照）およびエナンチオマー2（実施例1−16参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO2、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：43％B；流量100．0ml／分 温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO2、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：43％B；低4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例1−15
（＋）−11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

（rac）−11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（方法については実施例1−14参照）のキラル分離後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、2．5％→10％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（429mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−14参照）：R_t=2．90分。
比旋光度（方法O1）：＋29．4°（メタノール中c=1．0g／100ml）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．231（1．47），2．195（3．44），2．214（0．48），2．523（0．48），2．757（16．00），2．900（1．06），2．913（1．42），2．925（1．26），3．027（0．43），3．178（1．31），3．191（1．47），3．202（1．11），3．357（0．43），3．627（0．52），3．662（0．61），3．881（4．65），4．139（0．44），4．155（0．88），4．170（0．44），4．684（1．05），4．691（1．05），6．492（1．15），6．514（1．43），6．653（1．48），6．676（1．11），6．823（0．61），6．841（0．64），6．920（0．41），6．934（0．77），6．938（0．73），6．955（0．69），6．974（0．74），7．343（0．42），7．363（0．80），7．382（0．60），7．434（0．85），7．455（0．52），7．498（0．48），7．502（0．48），7．507（0．56），7．515（1．05），7．523（0．58），7．526（0．53），7．531（0．53），7．680（0．53），7．683（0．56），7．700（0．50），7．703（0．50），7．849（0．51），7．867（0．45），7．873（0．43），8．216（0．45），8．222（0．42），8．240（0．42）．
実施例1−16
11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

（rac）−11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（方法については実施例1−14参照）のキラル分離後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（381mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−14参照）：R_t=4．31分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．232（1．80），2．195（4．18），2．327（0．43），2．757（16．00），2．901（1．32），2．913（1．82），2．925（1．58），2．991（0．49），3．027（0．53），3．178（1．61），3．191（1．88），3．202（1．38），3．275（0．41），3．358（0．57），3．626（0．64），3．663（0．76），3．881（5．08），4．138（0．55），4．155（1．07），4．170（0．54），4．684（1．28），4．691（1．30），6．492（1．29），6．514（1．59），6．653（1．64），6．676（1．25），6．822（0．72），6．841（0．78），6．920（0．47），6．934（0．91），6．955（0．75），6．974（0．84），7．343（0．45），7．363（0．91），7．382（0．64），7．434（1．00），7．455（0．61），7．498（0．55），7．502（0．59），7．507（0．68），7．514（1．17），7．522（0．72），7．526（0．67），7．531（0．63），7．683（0．66），7．700（0．60），7．849（0．61），7．867（0．54），7．872（0．52），8．215（0．51），8．221（0．51），8．239（0．51）．
実施例1−17
（rac）−（E／Z）−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］−オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−（E／Z）−エチル3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−32参照；43．0mg、51．6μmol）、THF（2．1ml）、エタノール（1．5ml）および水酸化リチウム水溶液（1．0ml、1．0M、1．0mmol）の混合物を室温で16時間、次いで、50℃で6時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（217mg、1．03mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC（シリカ、酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（20．0mg、収率47％）が得られた。
RF=0．72（酢酸エチル）
LC−MS（方法2）：R_t=0．95分；MS（ESIneg）：m／z=803［M−H］^−
1H−NMR（500MHz，THF−d₈）:δ［ppm］= 10．87（br s，1H），8．33−8．28（m，1H），7．77−7．73（m，1H），7．62（dd，1H），7．45−7．39（m，2H），7．35−7．32（m，1H），7．27−7．23（m，1H），6．89（dd，1H），6．71（d，1H），6．69（dd，1H），6．68−6．64（m，1H），6．55−6．51（m，2H），5．53（br d，1H），5．25（br td，1H），5．12（td，1H），4．77（dd，1H），4．65（d，1H），4．60（d，1H），4．47−4．43（m，2H），4．21−4．12（m，2H），3．96（s，3H），3．76−3．71（m，1H），3．67−3．61（m，1H），3．52−3．46（m，1H），3．44−3．37（m，1H），3．20−3．17（m，4H），2．91−2．88（m，4H），2．74（s，6H），2．34（quin，2H）．
実施例1−18
（rac）−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−33参照；153mg、183μmol）、THF（7．4ml）、エタノール（5．3ml）および水酸化リチウム水溶液（3．7ml、1．0M、3．7mmol）の混合物を50℃で20時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（770mg、3．66mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって2回精製すると、標記化合物（28．0mg、純度90％、収率17％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．94分；MS（ESIpos）：m／z=807［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．048（0．48），1．232（0．74），2．164（0．48），2．181（0．72），2．198（0．51），2．323（0．69），2．327（0．93），2．331（0．69），2．518（5．31），2．523（3．35），2．540（0．66），2．665（0．72），2．669（0．96），2．673（0．72），2．741（16．00），2．760（1．92），2．860（1．25），2．872（1．62），2．885（1．41），3．128（1．43），3．141（1．67），3．153（1．23），3．254（0．45），3．388（0．58），3．919（5．08），3．942（0．56），4．096（0．43），4．113（0．69），4．127（0．64），4．265（0．58），4．299（0．63），4．441（0．66），4．469（0．79），4．670（0．72），4．685（0．85），4．704（0．72），4．714（0．72），6．502（1．04），6．525（1．35），6．653（1．59），6．675（1．19），6．792（0．71），6．810（1．07），6．825（0．55），6．952（0．43），6．971（0．64），7．338（0．43），7．358（0．85），7．377（0．63），7．433（0．95），7．453（0．59），7．500（0．59），7．507（0．85），7．516（1．17），7．525（0．88），7．531（0．67），7．691（0．55），7．710（0．48），7．849（0．59），7．866（0．50），7．872（0．50），8．220（0．48），8．227（0．45），8．244（0．48）．

標記化合物（24．0mg）をキラルHPLC［装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：50％B；流量：100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD＠254nm］によってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（10．0mg、実施例1−19参照）およびエナンチオマー2（5．0mg、実施例1−20参照）を得た。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：50％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例1−19
3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−18を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−18参照）：R_t=4．31分；ee99．5％
実施例1−20
3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−18を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−18参照）：R_t=7．30分；ee98．3％
実施例1−21
（rac）−3−（｛4−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−（｛4−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−34参照；188mg、236μmol）、THF（9．6ml）、エタノール（6．9ml）および水酸化リチウム水溶液（5．3ml、1．0M、5．3mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（1．12g、5．31mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→20％エタノール）によって精製すると、標記化合物（72．0mg、収率39％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．51分；MS（ESIpos）：m／z=768［M＋H］^＋
1H−NMR（500 MHz，DMSO−d₆）:d［ppm］＝13．18（br s，1H），8．25−8．22（m，1H），7．88−7．84（m，1H），7．71（d，1H），7．54−7．49（m，2H），7．44（d，1H），7．36（t，1H），6．98（t，1H），6．85−6．78（m，2H），6．69−6．65（m，2H），6．53−6．49（m，2H），4．72−4．67（m，2H），4．56−4．49（m，1H），4．46（d，1H），4．29（d，1H），4．16−4．05（m，3H），3．92（s，3H），3．64（br s，2H），3．52−3．43（m，3H），3．38（br dd，1H），3．30−3．22（m，1H），2．88−2．76（m，5H），2．18（quin，2H），1．93−1．88（m，1H），1．41−1．33（m，1H），1．24（br s，1H），1．05（br s，2H），0．73−0．66（m，4H）

標記化合物（66．0mg）をキラルHPLC［装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000；カラム：Chiralpak IB 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン；溶離液B：エタノール；勾配：20分で5〜50％B＋0．1％TFA；流量40．0ml／分；検出：UV254nm］によってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（27．8mg、実施例1−22参照）およびエナンチオマー2（32．0mg、実施例1−23参照）を得た。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IB 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA；溶離液B：エタノール；勾配：7分で5〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；検出：DAD254nm
実施例1−22
3−（｛4−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−21を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−21参照）：R_t=6．28分；ee＞99．9％
実施例1−23
3−（｛4−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−21を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−21参照）：R_t=7．01分；ee96．9％
実施例1−24
（rac）−3−｛［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−｛［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−35参照；185mg、240μmol）、THF（9．7ml）、エタノール（7．0ml）および水酸化リチウム水溶液（4．8ml、1．0M、4．8mmol）の混合物を50℃で48時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（1．01g、4．81mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣（165mg）をジクロロメタン（7．5ml）に再溶解した；ピリジン（190μl、2．4mmol）および無水酢酸（89μl、940μmol）を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。後処理のために、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって2回精製すると、標記化合物（57．0mg、収率31％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t=1．73分；MS（ESIpos）：m／z=742［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．17（br s，1H），8．25−8．19（m，1H），7．88−7．84（m，1H），7．70（br d，1H），7．55−7．48（m，2H），7．44（d，1H），7．36（t，1H），6．97（t，1H），6．84−6．78（m，2H），6．69−6．64（m，2H），6．54−6．49（m，2H），4．72−4．66（m，2H），4．58−4．50（m，1H），4．46（d，1H），4．28（d，1H），4．16−4．02（m，3H），3．92（s，3H），3．51−3．37（m，6H），3．29−3．21（m，1H），2．86−2．76（m，5H），2．23−2．13（m，2H），1．96（s，3H），1．43−1．33（m，1H），1．28−1．18（m，1H），1．10−1．00（m，2H）

標記化合物（52．0mg）をキラルHPLC［装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000；カラム：Chiralpak AD−H 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA；溶離液B：2−プロパノール；勾配：15分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm］によってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（25．0mg、実施例1−25参照）およびエナンチオマー2（25．5mg、実施例1−26参照）を得た。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak AD−H 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例1−25
3−｛［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−24を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−24参照）：R_t=3．92分；ee＞99．9％
実施例1−26
3−｛［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−24を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−24参照）：R_t=5．22分；ee＞95．8％
実施例1−27
（rac）−3−（｛4−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

標記化合物を、（rac）−エチル3−（｛4−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−36参照；151mg、21．4mmol）を出発材料としておよびメトキシアセチルクロリドを試薬として使用して、（rac）−3−｛［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（実施例1−24参照）の合成と同様に調製して、標記化合物（35．8mg、純度95％、収率21％）を得た。
LC−MS（方法3）：R_t=1．40分；MS（ESIpos）：m／z=772［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．20（br s，1H），8．26−8．21（m，1H），7．89−7．84（m，1H），7．70（br d，1H），7．56−7．42（m，3H），7．39−7．33（m，1H），6．97（t，1H），6．86−6．74（m，2H），6．71−6．63（m，2H），6．55−6．48（m，2H），4．73−4．65（m，2H），4．58−4．49（m，1H），4．46（d，1H），4．28（d，1H），4．19−4．00（m，5H），3．92（s，3H），3．52−3．41（m，3H），3．41−3．36（m，2H），3．30−3．22（m，4H），2．88−2．77（m，5H），2．23−2．13（m，2H），1．43−1．17（m，3H），1．09−1．00（m，2H）

標記化合物（29．0mg）をキラルHPLC［装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000；カラム：Chiralpak ID 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：エタノール／メタノール1：1；イソクラティック：50％A＋50％B；流量40．0ml／分；UV254nm］によってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（11．0mg、実施例1−28参照）およびエナンチオマー2（9．0mg、実施例1−29参照）を得た。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak ID 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離剤B：エタノール／メタノール1：1；イソクラティック：50％A＋50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例1−28
3−（｛4−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−27を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−27参照）：R_t=3．58分；ee＞95．9％
実施例1−29
3−（｛4−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−27を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−27参照）：R_t=4．83分；ee＞97．6％
実施例1−30
（rac）−7，9，11−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，9，11−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−43参照；521mg、946μmol）、THF（38ml）、エタノール（28ml）および水酸化リチウム水溶液（19ml、1．0M、19mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（3．98g、18．9mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（方法P12）によって2回精製して、いくつかのトリフェニルホスフィン不純物を含む2つの画分（合わせて390mg、収率79％）で標記化合物を得て、これをエナンチオマーへの分離のために得られたまま使用した。
LC−MS（方法2）：R_t=0．88分；MS（ESIpos）：m／z=523［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝8．22（d，1H），7．89−7．84（m，1H），7．71（dd，1H），7．65−7．36（m，5H），7．02（dd，1H），6．92−6．86（m，2H），4．50（dt，1H），4．19（t，2H），3．82−3．74（m，4H），3．59（br d，1H），3．46−3．36（m，1H），3．31−3．22（m，1H），2．96（br d，1H），2．37−2．29（m，1H），2．25−2．13（m，5H），1．92−1．82（m，4H），1．68−1．44（m，2H）

標記化合物（390mg）をキラルHPLC［装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量：100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD＠254nm］によってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（125mg、実施例1−31参照）およびエナンチオマー2（127mg、実施例1−32参照）を本明細書ではN−エチルエタンアミンとも呼ばれるジエチルアンモニウム塩として得た。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例1−31
7，9，11−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−30を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−30参照）：R_t=3．42分；ee＞95．4％
LC−MS（方法1）：R_t=1．17分；MS（ESIpos）：m／z=523［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．004（0．58），1．019（0．55），1．085（1．08），1．106（2．80），1．123（5．81），1．141（2．72），1．403（0．53），1．609（0．53），1．789（0．61），1．812（0．66），1．824（0．77），1．865（16．00），1．882（0．48），2．052（1．87），2．141（1．32），2．158（1．93），2．175（1．43），2．212（11．46），2．258（0．69），2．271（0．66），2．300（1．56），2．304（2．03），2．309（1．61），2．496（6．60），2．500（4．36），2．517（0．55），2．642（1．21），2．646（1．61），2．651（1．14），2．808（1．00），2．824（2．35），2．842（2．27），2．859（0．84），2．886（1．77），2．922（1．82），3．125（0．66），3．143（1．06），3．159（0．95），3．178（0．55），3．268（2．46），3．538（2．03），3．573（2．22），3．752（0．77），3．771（15．52），4．132（1．61），4．148（3．17），4．163（1．53），4．557（0．74），4．592（0．69），6．736（1．37），6．753（1．61），6．837（2．01），6．855（2．14），6．902（1．43），6．921（1．98），6．939（1．16），7．326（1．43），7．346（2．75），7．365（2．11），7．408（2．93），7．428（1．64），7．453（0．48），7．457（0．69），7．470（1．72），7．474（1．64），7．480（1．90），7．487（3．62），7．494（1．87），7．500（1．72），7．504（1．82），7．517（0．71），7．521（0．48），7．554（1．48），7．573（1．40），7．823（1．77），7．830（1．00），7．841（1．66），7．846（1．43），8．192（1．53），8．198（1．45），8．217（1．43）．
実施例1−32
7，9，11−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−30を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−30参照）：R_t=7．72分；ee＞98．3％
実施例1−33
（rac）−1，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ−［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−46参照；450mg、816μmol）、THF（33ml）、エタノール（24ml）および水酸化リチウム水溶液（18ml、1．0M、18mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（3．86g、18．4mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→20％エタノールおよび酢酸エチル／エタノール勾配0％→20％エタノール）によって2回精製すると、標記化合物（133mg、純度91％、収率28％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．90分；MS（ESIpos）：m／z=524［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．61−12．51（m，1H），8．22（d，1H），7．84（d，1H），7．69（br d，1H），7．53−7．34（m，4H），7．04−6．96（m，1H），6．87（d，1H），6．77（br d，1H），4．65−4．54（m，2H），4．28−4．11（m，3H），3．99−3．88（m，1H），3．81（s，3H），3．45−3．34（m，1H），3．27−3．13（m，1H），2．74−2．66（m，1H），2．23−2．14（m，2H），2．07−2．06（m，1H），1．79（s，3H），1．39−1．24（m，1H），1．24−1．10（m，1H），1．09−0．83（m，2H）
実施例1−34
7，10，11−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

（rac）−エチル7，10，11−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−53参照；512mg、930μmol）、THF（38ml）、エタノール（27ml）および水酸化リチウム水溶液（21ml、1．0M、21mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（4．40g、20．9mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分13％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分27〜40％B（70mL／分）、DADスキャン：210〜400nm］、引き続いて分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Phenomenex Kinetex C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分14％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分29〜50％B（70mL／分）、DADスキャン：210〜400nm］によって精製すると、標記化合物がラセミ混合物（77．1mg、収率15％）として得られた。

ラセミ体をキラルHPLC［装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000；カラム：Chiralpak ID 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm］によってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（35．5mg、標記化合物）およびエナンチオマー2（35．5mg、実施例1−35参照）を得た。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak ID 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
分析キラルHPLC：R_t=2．29分；ee>99％
LC−MS（方法1）：R_t=1．26分；MS（ESIpos）：m／z=523［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．108（7．28），1．126（16．00），1．137（1．06），1．144（7．45），1．231（0．50），1．531（1．04），1．902（2．48），1．965（7．28），2．008（12．10），2．024（0．71），2．157（0．89），2．175（1．30），2．192（0．92），2．331（1．27），2．336（0．59），2．437（0．77），2．518（6．95），2．522（4．55），2．673（1．27），2．678（0．56），2．789（1．86），2．806（5．62），2．825（5．47），2．843（1．69），3．113（1．27），3．127（0．53），3．146（1．98），3．165（4．64），3．271（2．31），3．286（1．72），3．304（3．90），3．734（0．41），3．770（12．07），4．136（0．68），4．151（1．27），4．162（1．24），4．178（0．56），4．622（0．44），4．657（0．47），6．645（0．95），6．662（1．06），6．846（1．36），6．864（1．77），6．881（1．42），6．899（0．92），7．343（1．06），7．363（1．89），7．382（1．51），7．427（1．95），7．448（1．09），7．485（0．47），7．498（1．36），7．504（1．74），7．513（2．75），7．522（1．98），7．528（1．80），7．540（0．68），7．545（0．50），7．552（0．92），7．845（1．15），7．854（0．59），7．861（0．83），7．868（0．92），8．230（1．04），8．237（0．86），8．246（0．50），8．255（0．92）．
実施例1−35
7，10，11−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−34を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−34参照）：R_t=3．06分；ee＞99％
実施例1−36
（rac）−2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ−［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−56参照；758mg、1．37mmol）、THF（56ml）、エタノール（40ml）および水酸化リチウム水溶液（31ml、1．0M、31mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（6．50g、30．9mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物（237mg、収率33％、酢酸エチル50mol％含有）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．84分；MS（ESIpos）：m／z=524［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．154（3．79），1．172（7．18），1．190（3．54），1．328（0．40），1．816（14．85），1．907（0．55），1．988（11．12），2．191（0．85），2．208（1．25），2．226（0．85），2．332（2．09），2．336（0．90），2．459（0．75），2．518（10．57），2．523（7．43），2．673（2．19），2．678（1．05），3．081（0．65），3．094（0．60），3．107（0．40），3．266（1．10），3．273（1．05），3．285（1．35），3．796（16．00），3．884（0．50），4．000（0．85），4．017（2．59），4．035（2．54），4．053（0．80），4．168（2．29），4．180（0．90），4．199（3．19），4．292（0．45），4．309（0．45），4．494（1．79），4．525（1．55），5．759（9．17），6．879（1．64），6．896（2．09），6．905（1．10），7．021（0．95），7．040（1．35），7．058（0．80），7．362（1．25），7．383（2．19），7．402（1．79），7．445（2．19），7．466（1．30），7．500（0．50），7．512（1．55），7．516（2．59），7．526（2．84），7．535（2．49），7．540（1．74），7．552（0．55），7．693（1．05），7．713（0．95），7．856（1．25），7．860（0．90），7．867（0．70），7．871（0．85），7．874（0．85），7．880（1．10），8．247（1．20），8．255（0．75），8．271（1．05）．

標記化合物（325mg）をキラルHPLC［装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000；カラム：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA；溶離液B：エタノール；勾配：15分で5〜40％B；流量40．0ml／分；UV254nm］によってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（98．2mg、実施例1−37参照）およびエナンチオマー2（31．0mg、実施例1−38参照）を得た。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA；溶離液B：エタノール；勾配：7分で5〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例1−37
（＋）−2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ−［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−36を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−36参照）：R_t=2．65分；ee＞99．9％
LC−MS（方法1）：R_t=1．48分；MS（ESIpos）：m／z=524［M＋H］^＋
比旋光度（方法O1）：＋35．6°（DMSO中c=1．0g／100ml）（同様に調製した別のバッチから決定）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．10（br s，1H），8．29−8．23（m，1H），7．90−7．84（m，1H），7．72（dd，1H），7．56−7．36（m，4H），7．09−7．02（m，1H），6．94−6．87（m，2H），4．52（d，1H），4．34−4．24（m，1H），4．23−4．15（m，3H），3．97−3．83（m，1H），3．80（s，3H），3．30−3．23（m，2H），3．13−3．03（m，1H），2．26−2．15（m，2H），1．81（s，3H），1．38−1．09（m，4H），1．06−0．92（m，1H）
実施例1−38
（−）−2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ−［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−36を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−36参照）：R_t=2．89分；ee＞99．9％
比旋光度（方法O1）：−33．1°（DMSO中c=1．0g／100ml）（同様に調製した別のバッチから決定）
実施例1−39
（rac）−3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［4’，3’：4，5］アザシクロウンデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［4’，3’：4，5］アザシクロウンデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−65参照；145mg、174μmol）、THF（7．1ml）、エタノール（5．1ml）および水酸化リチウム水溶液（3．9ml、1．0M、3．9mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（823mg、3．92mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Phenomenex Kinetex C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分34％B（25→70ml／分）、0．51〜5．50分68〜80％B（70ml／分）、DADスキャン：210〜400nm］によって精製すると、標記化合物（58．0mg、収率40％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t=1．60分；MS（ESIpos）：m／z=805［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．12（br s，1H），8．25−8．21（m，1H），7．90−7．82（m，1H），7．68（d，1H），7．55−7．43（m，3H），7．39−7．34（m，1H），6．97（t，1H），6．82−6．75（m，2H），6．68−6．64（m，2H），6．57−6．52（m，2H），4．77−4．66（m，2H），4．42（d，1H），4．20−4．07（m，3H），3．85（s，3H），3．41−3．35（m，1H），3．28−3．18（m，1H），3．16−3．11（m，4H），2．91−2．84（m，4H），2．80−2．73（m，7H），2．63−2．54（m，1H），2．17（quin，2H），1．95−1．84（m，1H），1．43−1．28（m，3H），1．23−1．12（m，1H），0．90−0．78（m，1H），0．63−0．44（m，2H）

標記化合物（53mg）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（17．5mg、実施例1−40参照）およびエナンチオマー2（17．5mg、実施例1−41参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IC 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：48％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IC 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：48％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例1−40
3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［4’，3’：4，5］アザシクロウンデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−39を参照されたい。
LC−MS（方法1）：R_t=1．62分；MS（ESIpos）：m／z=805［M＋H］^＋

分析キラルHPLC（方法は実施例1−39参照）：R_t=2．70分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．106（2．60），1．127（2．10），1．146（1．09），1．905（0．42），2．156（0．42），2．323（1．76），2．327（2．44），2．331（1．81），2．518（12．18），2．523（7．69），2．665（1．85），2．669（2．52），2．673（1．85），2．739（16．00），2．825（1．93），2．841（1．68），3．095（1．18），3．110（1．51），3．842（4．66），4．123（0．76），4．408（0．63），4．436（0．76），4．641（0．63），4．669（0．55），6．587（0．50），6．610（1．13），6．634（1．93），6．657（0．80），6．818（0．59），6．837（0．63），7．334（0．42），7．355（0．84），7．374（0．59），7．423（0．88），7．444（0．55），7．490（0．55），7．497（0．63），7．505（1．05），7．514（0．67），7．522（0．55），7．840（0．55），7．858（0．46），7．864（0．46），8．206（0．46），8．212（0．42），8．230（0．46）．
実施例1−41
3−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［4’，3’：4，5］アザシクロウンデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−39を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−39参照）：R_t=4．03分。
LC−MS（方法1）：Rt=1．62分；MS（ESIpos）：m／z=805［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）:δ［ppm］＝8．34−8．12（m，1H），7．92−7．78（m，1H），7．65−7．30（m，5H），7．00−6．76（m，2H），6．72−6．55（m，5H），4．79（br d，1H），4．66（d，1H），4．42（d，1H），4．19−3．99（m，3H），3．84（s，3H），3．20−3．06（m，5H），2．92−2．91（m，1H），2．89−2．71（m，13H），2．70−2．55（m，4H），2．35−2．30（m，2H），2．15（br d，2H），1．91（br s，1H），1．50−1．20（m，5H），1．18−0．40（m，12H）．
実施例1−42
（rac）−7，9−ジメチル−11−（モルホリン−4−イルメチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，9−ジメチル−11−（モルホリン−4−イルメチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−72参照；430mg、676μmol）のTHF（32ml）およびエタノール（16ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（14ml、1．0M、14mmol）を添加した。反応混合物を50℃で20時間、次いで60℃で6時間、最後に室温で12日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→20％メタノール）によって精製すると、真空下で乾燥させた後、標記化合物（322mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．86分；MS（ESIpos）：m／z=609［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．523（1．37），1．886（0．79），1．907（0．80），2．036（1．71），2．048（1．74），2．157（2．15），2．176（2．83），2．191（3．23），2．209（2．07），2．235（16．00），2．302（0．85），2．318（0．79），2．322（1．40），2．327（1．66），2．332（1．30），2．336（0．92），2．518（3．55），2．523（2．41），2．664（0．70），2．669（1．01），2．673（0．72），3．010（1．81），3．038（2．25），3．046（2．27），3．071（2．60），3．175（4．12），3．208（4．41），3．218（3．02），3．226（2．70），3．234（2．83），3．254（2．03），3．267（1．37），3．287（1．79），3．306（1．30），3．331（4．23），3．356（1．90），3．377（1．20），3．390（1．04），3．611（2．08），3．646（1．91），3．713（0．70），3．724（1．21），3．736（0．70），3．750（0．80），4．136（2．46），4．152（5．12），4．168（2．36），4．487（1．35），4．498（0．79），4．511（0．73），4．523（1．30），5．759（4．13），6．824（3．04），6．827（3．14），6．843（3．42），6．846（3．24），6．905（2．82），6．908（3．07），6．922（4．61），6．925（4．32），6．965（4．20），6．982（3．24），6．984（4．39），7．002（2．65），7．347（2．77），7．367（4．76），7．386（3．81），7．435（4．61），7．456（2．78），7．487（0．61），7．492（1．08），7．504（3．02），7．509（3．06），7．512（3．88），7．520（6．85），7．528（4．06），7．531（3．40），7．535（3．38），7．548（1．20），7．553（0．67），7．682（3．28），7．686（3．42），7．703（3．16），7．706（3．07），7．851（2．70），7．854（2．07），7．860（1．37），7．868（2．03），7．874（2．31），8．228（2．49），8．235（2．13），8．242（1．02），8．244（1．13），8．248（1．37），8．250（1．95），8．253（2．22）．

標記化合物（322mg）を、キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（75mg、実施例1−43参照）およびエナンチオマー2（77mg、実施例1−44参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak ID 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック50％A〜50％B；流量：40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak ID 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例1−43
（＋）−7，9−ジメチル−11−（モルホリン−4−イルメチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の調製については、実施例1−42を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−42参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→30％エタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（75mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−42参照）：R_t=5．38分。
比旋光度（方法O1）：＋81．4（DMSO中c=1．0g／100ml）
実施例1−44
（−）−7，9−ジメチル−11−（モルホリン−4−イルメチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−42を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−42参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→40％エタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（77mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−42参照）：R_t=5．38分。
比旋光度（方法O1）：−83．8°（DMSO中c=1．0g／100ml）
実施例1−45
（rac）−7，9−ジメチル−11−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，9−ジメチル−11−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−79参照；990mg、1．23mmol）のTHF（60ml）およびエタノール（30ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（25ml、1．0M、25mmol）を添加した。反応物を60℃で27時間および室温で2日間撹拌した。後処理のために、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→20％メタノールおよび0％→10％メタノール）によって2回精製すると、標記化合物（970mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．91分；MS（ESIpos）：m／z=778［M＋H］^＋

標記化合物（970mg）を、キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（260mg、実施例1−46参照）およびエナンチオマー2（234mg、実施例1−47参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：43％B；流量100．0ml／分 温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：43％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例1−46

（＋）−7，9−ジメチル−11−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−45を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−45参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（260mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−45参照）：R_t=2．69分。
比旋光度（方法O1）：＋10．5°（DMSO中c=1．0g／100ml）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）delta［ppm］:0．831（0．50），0．853（0．40），0．858（0．49），1．232（0．43），1．872（0．42），2．194（7．02），2．217（1．00），2．304（0．42），2．323（0．93），2．327（1．12），2．332（0．82），2．518（3．01），2．523（2．09），2．540（0．57），2．665（0．58），2．669（0．82），2．674（0．57），2．875（16．00），2．963（2．33），2．975（3．45），2．988（3．65），3．026（0．90），3．136（3．27），3．150（3．42），3．161（2．37），3．247（0．49），3．261（0．49），3．280（0．73），3．297（0．43），3．358（0．78），3．376（0．50），3．391（0．49），3．626（1．15），3．661（1．14），3．881（11．27），4．142（1．03），4．157（2．08），4．173（0．98），4．302（0．60），4．338（0．57），4．663（0．43），4．693（2．70），4．698（2．65），4．727（0．40），5．759（0．94），6．496（2．91），6．519（3．54），6．673（3．56），6．696（2．72），6．826（1．46），6．845（1．54），6．920（0．82），6．924（1．00），6．937（1．98），6．941（1．83），6．957（1．77），6．976（1．82），6．994（0．82），7．345（1．04），7．365（1．94），7．384（1．48），7．435（2．05），7．456（1．23），7．487（0．46），7．500（1．22），7．504（1．19），7．508（1．47），7．516（2．55），7．524（1．55），7．532（1．29），7．544（0．47），7．683（1．30），7．686（1．34），7．703（1．23），7．706（1．19），7．850（1．19），7．859（0．62），7．868（1．01），7．874（0．98），8．218（1．05），8．224（0．97），8．242（0．98），13．087（0．47）．
実施例1−47
（−）−7，9−ジメチル−11−（｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−45を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−45参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（234mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−45参照）：R_t=4．16分。
比旋光度（方法O1）：−13．7°（DMSO中c=1．0g／100ml）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．808（0．48），0．835（0．42），1．209（0．40），1．850（0．42），2．171（7．16），2．194（1．03），2．282（0．40），2．300（0．80），2．304（0．95），2．309（0．69），2．495（2．62），2．500（1．86），2．517（0．60），2．642（0．47），2．646（0．63），2．651（0．46），2．852（16．00），2．940（2．33），2．952（3．50），2．965（3．71），3．004（0．91），3．114（3．27），3．127（3．48），3．138（2．42），3．224（0．49），3．238（0．49），3．257（0．75），3．276（0．40），3．335（0．82），3．353（0．49），3．368（0．50），3．603（1．15），3．639（1．17），3．859（11．63），4．119（1．04），4．135（2．10），4．150（1．01），4．279（0．62），4．315（0．58），4．641（0．43），4．670（2．73），4．675（2．71），4．705（0．42），5．736（0．75），6．473（2．97），6．496（3．62），6．649（3．58），6．672（2．77），6．803（1．48），6．821（1．57），6．897（0．85），6．901（1．04），6．915（2．03），6．918（1．87），6．934（1．80），6．953（1．89），6．971（0．86），7．321（1．07），7．341（2．00），7．361（1．49），7．412（2．06），7．433（1．27），7．464（0．46），7．477（1．21），7．482（1．20），7．485（1．52），7．493（2．65），7．501（1．57），7．504（1．36），7．509（1．32），7．521（0．47），7．660（1．31），7．663（1．38），7．679（1．26），7．683（1．24），7．827（1．22），7．836（0．63），7．845（1．02），7．851（1．03），8．195（1．07），8．202（0．98），8．211（0．55），8．219（1．03），13．065（0．42）．
実施例1−48
（rac）−7，9−ジメチル−11−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，9−ジメチル−11−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−86参照；350mg、486μmol）のTHF（23ml）およびエタノール（11ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（9．7ml、1．0M、9．7mmol）を添加した。反応混合物を室温で12日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→20％メタノール）によって精製すると、標記化合物（294mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．92分；MS（ESIpos）：m／z=694［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．109（0．61），1．172（0．67），1．232（0．67），1．857（0．41），1．987（1．12），2．165（0．82），2．195（9．34），2．318（0．51），2．322（0．70），2．327（1．00），2．332（0．78），2．518（2．77），2．523（1．84），2．664（0．49），2．669（0．70），2．673（0．51），3．003（1．13），3．039（1．20），3．090（16．00），3．242（0．45），3．256（0．47），3．275（0．71），3．354（0．60），3．372（0．49），3．610（0．55），3．637（1．55），3．674（1．14），3．896（13．12），4．131（0．59），4．146（1．32），4．159（1．29），4．174（0．58），4．278（0．59），4．314（0．54），4．898（4．26），5．759（8．86），6．829（1．48），6．846（1．64），6．855（0．51），6．863（3．97），6．868（1．17），6．880（1．24），6．885（4．25），6．892（0．42），6．927（0．43），6．932（0．79），6．945（2．38），6．950（4．17），6．969（2．20），6．986（0．77），7．341（1．20），7．361（2．14），7．380（1．73），7．431（2．13），7．452（1．29），7．485（0．51），7．497（1．30），7．502（1．19），7．507（1．44），7．514（3．01），7．521（1．42），7．527（1．30），7．531（1．46），7．544（0．55），7．639（0．46），7．647（4．73），7．652（1．25），7．664（1．30），7．669（4．66），7．672（1．73），7．677（1．61），7．691（1．17），7．696（1．18），7．848（1．24），7．856（0．67），7．865（1．17），7．871（1．07），8．221（1．13），8．226（1．04），8．238（0．55），8．243（0．98），8．245（1．05）．

標記化合物（294mg）を、キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（120mg、実施例1−49参照）およびエナンチオマー2（125mg、実施例1−50参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋トリフルオロ酢酸；溶離液B：エタノール；勾配：15分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積トリフルオロ酢酸；溶離液B：エタノール；勾配：7分で5〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例1−49
（−）−7，9−ジメチル−11−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−48を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−48参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（120mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−48参照）：R_t=6．62分。
比旋光度（方法O1）：−5．7°（DMSO中c=1．0g／100ml）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）:δ［ppm］＝13．35（br s，1H），9．63（br s，1H），8．30−8．13（m，1H），7．96−7．84（m，1H），7．78（br d，1H），7．71−7．62（m，2H），7．58−7．26（m，4H），7．15−6．96（m，2H），6．82（dd，3H），5．03−4．77（m，2H），4．66−4．39（m，2H），4．28−3．99（m，7H），3．70−3．56（m，2H），3．44−3．22（m，3H），3．08（s，4H），2．96（br s，2H），2．62（br s，1H），2．28−2．13（m，2H），1．88（br s，2H）．
実施例1−50
（＋）−7，9−ジメチル−11−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−48を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−48参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→30％エタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（125mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−48参照）：R_t=7．62分。
比旋光度（方法O1）：＋2．9°（DMSO中c=1．0g／100ml）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．108（16．00），1．232（0．65），1．883（0．45），2．084（2．13），2．169（0．56），2．186（0．56），2．518（1．54），2．523（1．06），2．669（0．42），2．960（1．12），3．085（11．04），4．040（2．71），4．106（0．56），4．113（0．58），4．129（0．70），4．144（0．45），4．175（0．63），4．189（0．41），4．849（0．63），4．921（1．13），4．951（0．73），5．760（2．23），6．782（1．20），6．804（1．26），6．830（1．10），6．848（1．15），7．010（0．40），7．027（0．76），7．043（0．50），7．062（0．52），7．353（0．78），7．374（1．39），7．393（1．08），7．443（1．47），7．464（0．90），7．512（0．96），7．518（1．30），7．527（1．97），7．536（1．39），7．542（1．02），7．646（3．20），7．652（0．85），7．664（0．89），7．669（2．88），7．769（0．56），7．790（0．50），7．860（0．87），7．870（0．46），7．878（0．65），7．883（0．73），8．242（0．75），8．248（0．63），8．266（0．69）．
実施例1−51
（rac）−（E／Z）−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−（E／Z）−エチル1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−88参照；100mg、139μmol）のTHF（6．0ml）およびエタノール（3．0ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（2．8ml、1．0M、2．8mmol）を添加した。反応物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→10％エタノール）によって精製すると、標記化合物（62mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．92分；MS（ESIneg）：m／z=691［M−H］⁻

標記化合物（62mg）を、キラルHPLC、引き続いて水による研和によってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（12mg、実施例1−52参照）およびエナンチオマー2（13mg、実施例1−53参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン；溶離液B：エタノール；勾配：15分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例1−52
（E／Z）−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−51を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−51参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物を水で研和すると、凍結乾燥後に、標記化合物（12mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−51参照）：R_t=5．78分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．50），1．137（1．45），1．155（3．22），1．173（1．53），1．232（1．95），2．133（0．46），2．153（0．88），2．174（0．88），2．191（0．54），2．318（0．77），2．322（1．65），2．326（2．30），2．331（1．61），2．336（0．73），2．518（9．11），2．522（6．43），2．539（10．95），2．660（0．77），2．664（1．72），2．668（2．33），2．673（1．65），2．678（0．73），2．692（1．42），2．915（0．65），2．933（0．65），3．073（16．00），3．273（0．54），3．283（0．65），3．294（0．88），3．301（1．00），3．478（0．57），3．509（1．00），3．540（0．65），3．786（0．57），3．797（0．73），3．819（0．57），3．829（0．50），3．957（13．93），4．040（0．54），4．047（0．54），4．063（0．73），4．135（0．84），4．149（0．54），4．158（0．57），4．227（1．53），4．261（1．65），4．579（1．61），4．608（2．18），4．638（0．50），4．651（0．54），4．679（0．54），4．741（1．68），4．776（1．57），4．799（1．88），4．829（1．57），5．000（0．38），5．027（0．92），5．050（1．11），5．088（0．46），5．177（0．54），6．791（1．84），6．810（2．26），6．834（3．29），6．856（3．41），6．955（1．15），6．974（1．57），6．993（0．96），7．337（1．19），7．357（2．14），7．376（1．61），7．430（2．22），7．450（1．38），7．483（0．50），7．495（1．26），7．500（1．19），7．506（1．42），7．513（2．91），7．520（1．45），7．526（1．30），7．530（1．45），7．542（0．57），7．628（0．50），7．636（4．71），7．640（1．34），7．653（1．34），7．658（4．52），7．671（1．30），7．691（1．19），7．847（1．34），7．855（0．77），7．865（1．34），7．870（1．15），8．211（1．19），8．217（1．15），8．235（1．19）．
実施例1−53
（E／Z）−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−51を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−51参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物を水で研和すると、凍結乾燥後に、標記化合物（13mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−51参照）：R_t=6．93分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．51），1．137（2．73），1．155（6．06），1．173（2．96），1．232（1．99），2．136（0．60），2．155（0．88），2．174（0．92），2．193（0．55），2．318（0．88），2．323（2．03），2．327（2．82），2．332（1．94），2．337（0．83），2．518（11．01），2．523（7．82），2．540（11．84），2．660（0．88），2．665（2．08），2．669（2．87），2．674（1．99），2．679（0．88），2．693（1．76），2．897（0．46），2．916（1．25），2．934（1．20），3．074（16．00），3．283（0．79），3．293（0．88），3．301（1．11），3．479（0．55），3．511（0．97），3．541（0．60），3．786（0．55），3．797（0．69），3．819（0．55），3．831（0．51），3．957（14．15），4．040（0．51），4．048（0．55），4．064（0．69），4．135（0．83），4．150（0．55），4．159（0．55），4．228（1．53），4．262（1．62），4．579（1．62），4．608（2．13），4．639（0．51），4．653（0．51），4．680（0．51），4．742（1．62），4．777（1．53），4．800（1．85），4．829（1．53），5．001（0．42），5．028（0．88），5．051（1．06），5．088（0．42），5．179（0．51），6．791（1．85），6．810（2．22），6．834（3．19），6．857（3．28），6．955（1．11），6．975（1．48），6．993（0．88），7．338（1．20），7．358（2．13），7．377（1．62），7．430（2．22），7．450（1．34），7．483（0．55），7．496（1．34），7．501（1．20），7．507（1．43），7．514（2．91），7．520（1．43），7．526（1．25），7．530（1．39），7．543（0．55），7．636（4．86），7．641（1．34），7．653（1．39），7．658（4．53），7．672（1．20），7．691（1．06），7．848（1．34），7．855（0．69），7．866（1．29），7．871（1．11），8．212（1．25），8．217（1．16），8．236（1．11）．
実施例1−54
（rac）−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−89参照；240mg、332μmol）のTHF（14ml）およびエタノール（7．2ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（6．6ml、1．0M、6．6mmol）を添加した。反応物を50℃で2日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールイソクラティック10％メタノール、引き続いてジクロロメタン／メタノール勾配0→10％メタノール）によって2回精製すると、標記化合物（216mg）がラセミ混合物として得られた。

標記化合物（216mg）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（85mg、実施例1−55参照）およびエナンチオマー2（90mg、実施例1−56参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IF 5μ 250x20mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：エタノール；勾配：15分で20〜50％B；流量30．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IF 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例1−55
（−）−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−54を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−54参照）：R_t=4．51分。
比旋光度（方法O1）：−40．9°（DMSO中c=1．0g／100ml）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．019（1．14），1．033（0．95），1．114（1．39），1．132（2．88），1．150（1．44），1．210（0．97），1．300（0．49），1．312（0．50），2．052（2．59），2．129（0．88），2．139（0．86），2．300（0．77），2．304（1．10），2．309（0．79），2．642（0．79），2．646（1．12），2．651（0．79），2．806（0．56），2．817（0．45），2．836（0．61），2．894（0．43），2．912（0．41），3．050（16．00），3．211（0．41），3．223（0．54），3．244（0．68），3．261（0．40），3．337（0．47），3．435（0．65），3．450（0．52），3．464（0．61），3．915（13．44），3．989（0．61），4．013（0．41），4．026（0．50），4．043（0．58），4．050（0．58），4．066（0．90），4．081（0．43），4．095（0．45），4．110（0．92），4．124（0．56），4．133（0．56），4．250（1．41），4．284（1．57），4．402（0．65），4．437（0．58），4．651（1．86），4．658（1．87），4．686（2．86），4．851（2．04），4．881（1．68），6．772（1．60），6．790（1．73），6．820（1．46），6．824（1．57），6．839（5．82），6．857（1．37），6．861（4．09），6．930（1．62），6．950（1．91），6．968（1．24），7．313（1．21），7．334（2．18），7．353（1．69），7．407（2．25），7．428（1．41），7．468（0．52），7．480（1．39），7．487（2．00），7．495（3．01），7．504（2．13），7．511（1．57），7．523（0．52），7．611（0．54），7．618（4．85），7．623（1．35），7．636（1．33），7．641（4．27），7．648（0．45），7．667（1．53），7．670（1．60），7．687（1．46），7．690（1．41），7．825（1．33），7．834（0．68），7．843（0．99），7．849（1．14），8．209（1．19），8．216（1．03），8．225（0．56），8．233（1．08）．
実施例1−56
（＋）−1−メチル−3−｛［4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−54を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−54参照）：R_t=5．55分。
比旋光度（方法O1）：＋40．3°（DMSO中c=1．0g／100ml）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．029（0．74），1．043（1．05），1．055（0．85），1．136（0．82），1．154（1．66），1．172（0．89），1．232（0．88），1．260（0．58），1．321（0．47），1．334（0．50），2．075（0．56），2．139（0．59），2．151（0．77），2．163（0．76），2．323（0．64），2．327（0．91），2．332（0．64），2．518（3．13），2．523（2．32），2．665（0．65），2．669（0．91），2．673（0．62），2．829（0．50），2．858（0．55），3．074（16．00），3．247（0．47），3．268（0．62），3．312（0．50），3．457（0．59），3．471（0．47），3．487（0．56），3．938（13．65），4．013（0．56），4．038（0．42），4．049（0．50），4．066（0．52），4．073（0．52），4．079（0．42），4．089（0．82），4．118（0．40），4．133（0．83），4．148（0．50），4．157（0．49），4．273（1．32），4．307（1．45），4．422（0．62），4．458（0．55），4．674（1．71），4．681（1．74），4．709（2．57），4．875（1．90），4．904（1．60），6．795（1．45），6．813（1．57），6．846（1．51），6．849（1．57），6．853（0．56），6．860（4．39），6．863（2．89），6．866（2．82），6．878（1．25），6．882（4．20），6．890（0．43），6．955（1．74），6．972（1．57），6．974（1．88），6．992（1．25），7．336（1．23），7．357（2．12），7．376（1．63），7．430（2．09），7．451（1．31），7．490（0．46），7．503（1．37），7．509（1．83），7．518（2．82），7．527（1．97），7．533（1．48），7．546（0．50），7．634（0．45），7．641（4．73），7．646（1．20），7．659（1．17），7．664（4．20），7．671（0．40），7．692（1．48），7．694（1．59），7．712（1．45），7．715（1．41），7．848（1．23），7．851（0．91），7．858（0．62），7．866（0．91），7．872（1．07），8．233（1．08），8．239（0．92），8．248（0．50），8．257（1．02）．
実施例1−57
（rac）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−98参照；107mg、147μmol）のTHF（7．0ml）およびエタノール（3．5ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（2．9ml、1．0M、2．9mmol）を添加した。反応物を45℃で24時間、次いで室温で9日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール1：9）によって精製すると、標記化合物（127mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．98分；MS（ESIpos）：m／z=700［M＋H］^＋

標記化合物（127mg）を、キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（32mg、実施例1−58参照）およびエナンチオマー2（19mg、実施例1−59参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：32％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：32％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例1−58
（＋）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−57を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−57参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→20％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（32mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−57参照）：R_t=2．84分。
比旋光度（方法O1）：＋20．0°（DMSO中c=1．0g／100ml）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．232（1．48），1．458（0．68），1．473（0．80），1．487（1．20），1．499（1．84），1．508（1．88），1．520（1．60），2．178（1．01），2．196（7．76），2．323（0．84），2．327（0．97），2．332（0．79），2．518（3．71），2．523（2．33），2．539（11．24），2．665（0．57），2．669（0．79），2．673（0．57），2．993（0．93），3．029（1．00），3．232（0．40），3．247（0．45），3．268（0．84），3．275（0．67），3．283（1．01），3．304（1．51），3．311（1．69），3．330（16．00），3．352（0．99），3．369（0．52），3．386（0．47），3．627（1．20），3．648（0．53），3．663（1．12），3．829（1．28），3．856（1．05），4．130（0．83），4．145（1．67），4．161（0．83），4．312（0．41），4．717（2．25），4．724（2．17），6．519（2．35），6．540（2．57），6．810（1．24），6．829（1．29），6．902（2．73），6．924（2．63），6．930（1．76），6．946（1．33），6．965（1．43），6．983（0．59），7．336（0．84），7．357（1．61），7．376（1．13），7．431（1．68），7．452（1．03），7．495（0．95），7．499（0．91），7．506（1．01），7．513（1．96），7．518（1．05），7．526（0．96），7．530（1．04），7．543（0．40），7．673（0．99），7．689（0．89），7．849（1．01），7．867（1．00），7．872（0．87），8．212（0．88），8．217（0．89），8．236（0．87）．
実施例1−59
（−）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−｛［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−57を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−57参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→20％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（19mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−57参照）：R_t=4．64分。
比旋光度（方法O1）：−21．6°（DMSO中c=1．0g／100ml）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．232（1．23），1．437（0．47），1．458（0．93），1．473（1．12），1．487（1．71），1．499（2．68），1．508（2．66），1．520（2．23），1．547（0．55），1．577（0．43），1．598（0．40），1．839（0．45），1．862（0．47），1．874（0．52），1．896（0．45），2．178（1．33），2．195（12．04），2．211（1．33），2．286（0．47），2．303（0．50），2．318（0．85），2．323（1．35），2．327（1．64），2．332（1．28），2．336（0．83），2．518（5．58），2．523（4．11），2．539（3．54），2．660（0．45），2．665（1．00），2．669（1．40），2．673（1．00），2．678（0．45），2．994（1．42），3．030（1．50），3．234（0．57），3．249（0．64），3．268（1．31），3．275（0．90），3．283（1．40），3．297（1．16），3．304（2．02），3．311（2．16），3．353（1．19），3．372（0．66），3．387（0．66），3．627（1．80），3．650（0．76），3．663（1．71），3．675（0．50），3．829（1．85），3．836（1．35），3．850（1．23），3．856（1．52），3．862（1．28），3．885（16．00），4．130（1．16），4．146（2．40），4．162（1．19），4．308（0．62），4．343（0．59），4．689（0．64），4．718（3．35），4．726（3．28），4．754（0．62），6．518（3．92），6．539（4．20），6．810（1．85），6．828（1．97），6．901（4．37），6．918（2．42），6．923（4．08），6．932（2．54），6．936（2．26），6．948（2．37），6．967（2．35），6．984（1．02），7．337（1．45），7．357（2．61），7．376（2．02），7．431（2．59），7．452（1．61），7．478（0．47），7．482（0．62），7．495（1．59），7．499（1．40），7．507（1．64），7．513（3．23），7．519（1．71），7．526（1．47），7．530（1．71），7．543（0．69），7．547（0．50），7．671（1．47），7．675（1．52），7．691（1．38），7．694（1．38），7．849（1．57），7．856（0．90），7．867（1．66），7．872（1．33），8．212（1．38），8．217（1．33），8．236（1．28）．
実施例1−60
（rac）−（E／Z）−3−｛［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−（E／Z）−エチル3−｛［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−104参照；80．0mg、108μmol）のTHF（5．2ml）およびエタノール（2．5ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（2．2ml、1．0M、2．2mmol）を添加した。反応物を室温で4日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（35mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．93分；MS（ESIneg）：m／z=713［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．071（3．98），1．088（9．23），1．106（4．23），1．232（1．81），1．393（1．91），1．425（2．19），1．770（0．69），1．782（0．66），1．804（1．28），1．834（0．67），2．182（1．15），2．322（0．66），2．327（0．97），2．332（0．67），2．461（0．59），2．518（3．80），2．523（2．53），2．665（0．66），2．669（0．94），2．673（0．64），2．729（0．77），2．888（0．90），3．275（0．53），3．287（0．77），3．308（1．40），3．354（2．24），3．372（4．16），3．389（4．44），3．406（1．41），3．487（0．66），3．518（1．13），3．547（0．76），3．575（0．97），3．587（1．17），3．601（1．84），3．613（1．69），3．660（1．84），3．686（2．32），3．713（1．07），3．788（0．71），3．799（0．86），3．820（0．66），3．831（0．62），3．864（0．54），3．919（1．20），3．946（16．00），4．067（0．66），4．075（0．69），4．091（1．07），4．107（0．54），4．118（0．62），4．133（1．13），4．148（0．72），4．157（0．76），4．171（0．46），4．225（1．79），4．260（1．91），4．417（1．97），4．445（2．34），4．648（2．29），4．675（2．22），4．706（0．69），4．720（0．86），4．734（2．22），4．746（0．92），4．768（1．96），4．800（1．50），5．036（0．61），5．062（1．15），5．085（1．79），5．125（0．74），5．160（0．43），5．169（0．46），5．187（0．62），5．759（1．35），6．549（4．37），6．571（4．59），6．776（1．91），6．793（3．77），6．808（2．22），6．810（2．19），6．955（1．91），6．975（2．27），6．993（1．51），7．168（0．67），7．176（5．02），7．198（4．47），7．332（1．48），7．352（2．70），7．371（2．15），7．428（2．70），7．449（1．74），7．476（0．54），7．480（0．74），7．494（1．64），7．497（1．63），7．505（1．86），7．511（3．49），7．518（1．91），7．525（1．69），7．528（1．81），7．542（0．71），7．546（0．48），7．682（1．83），7．685（1．86），7．702（1．84），7．846（1．74），7．853（1．00），7．865（1．78），7．869（1．50），8．211（1．46），8．216（1．48），8．236（1．38）．
実施例1−61
（rac）−3−｛［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−｛［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−105参照；420mg、565μmol）のTHF（27ml）およびエタノール（13ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（11ml、1．0M、11mmol）を添加した。反応物を60℃で32時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（320mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．91分；MS（ESIpos）：m／z=716［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．793（0．56），1．049（1．05），1．231（0．73），1．387（1．91），1．418（1．97），1．762（0．53），1．772（0．63），1．793（1．03），1．805（1．01），1．826（0．58），1．835（0．49），1．908（0．45），2．084（9．83），2．159（0．91），2．175（1．35），2．193（0．95），2．323（0．54），2．327（0．76），2．332（0．51），2．518（2．69），2．523（1．95），2．665（0．55），2．669（0．76），2．673（0．53），2．815（0．55），2．827（0．46），2．844（0．56），3．237（0．54），3．250（0．55），3．270（0．87），3．289（0．51），3．356（0．77），3．374（0．60），3．460（0．65），3．472（0．50），3．490（0．62），3．573（0．76），3．585（0．92），3．600（1．49），3．612（1．32），3．659（1．54），3．687（1．92），3．712（0．91），3．926（16．00），4．075（0．50），4．088（0．91），4．097（1．00），4．113（1．58），4．133（1．32），4．149（0．64），4．157（0．50），4．269（1．50），4．302（1．64），4．502（1．81），4．530（2．47），4．560（0．60），4．674（1．76），4．707（1．65），4．728（2．18），4．756（1．86），4．799（1．67），5．759（7．85），6．591（4．08），6．613（4．27），6．788（1．69），6．805（1．85），6．827（1．67），6．829（1．58），6．845（1．95），6．847（1．86），6．949（1．82），6．969（1．99），6．988（1．35），7．176（0．60），7．183（4．49），7．205（3．94），7．333（1．38），7．353（2．41），7．373（2．01），7．429（2．47），7．450（1．56），7．486（0．59），7．499（1．64），7．503（1．46），7．507（1．85），7．515（3．49），7．523（1．85），7．526（1．55），7．531（1．72），7．544（0．59），7．693（1．60），7．695（1．64），7．713（1．51），7．715（1．47），7．847（1．50），7．855（0．74），7．864（1．31），7．870（1．24），8．228（1．29），8．234（1．15），8．245（0．64），8．252（1．18）．

標記化合物（320mg）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、対応する脱離生成物3−｛［4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸のエナンチオマー1およびエナンチオマー2（実施例62および63）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak AD 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak AD 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例1−62
3−｛［4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

（rac）−3−｛［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（320mg、447μmol）を分取HPLC（方法については実施例1−61参照）に供した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後、標記化合物（実施例1−61の脱離生成物）（64mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−61参照）：R_t=3．17分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．92分；MS（ESIpos）：m／z=698［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．050（1．54），1．204（0．40），1．231（3．28），1．347（0．58），2．150（1．29），2．168（1．84），2．185（1．29），2．246（2．00），2．322（0．65），2．326（0．89），2．331（0．61），2．518（3．25），2．522（2．16），2．664（0．67），2．669（0．87），2．673（0．61），2．821（0．73），2．834（0．64），2．851（0．74），3．226（0．70），3．242（0．70），3．260（0．99），3．278（0．53），3．348（1．45），3．365（0．85），3．383（0．74），3．445（0．43），3．462（0．86），3．475（0．71），3．492（0．80），3．662（2．24），3．675（4．64），3．689（2．11），3．927（16．00），4．065（4．52），4．072（4．32），4．079（3．22），4．102（2．14），4．274（1．78），4．307（1．99），4．509（0．93），4．525（2．22），4．554（2．68），4．675（2．12），4．709（1．88），4．760（2．39），4．789（2．02），5．758（3．04），5．951（2．00），6．587（4．09），6．609（4．34），6．766（2．00），6．785（2．14），6．832（1．76），6．834（1．85），6．849（2．25），6．954（1．90），6．973（2．30），6．992（1．44），7．127（4．36），7．148（3．90），7．328（1．42），7．348（2．64），7．367（1．90），7．429（2．77），7．450（1．84），7．486（0．70），7．498（1．73），7．503（1．66），7．509（1．87），7．516（3．56），7．523（1．96），7．528（1．76），7．532（1．76），7．545（0．73），7．549（0．49），7．695（2．03），7．712（1．81），7．715（1．81），7．849（1．73），7．857（0．96），7．868（1．62），7．873（1．44），8．218（1．47），8．224（1．45），8．241（1．45），13．170（0．55）．
実施例1−63
3−｛［4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

（rac）−3−｛［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（320mg、447μmol）を分取HPLC（方法については実施例1−61参照）に供した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後、標記化合物（実施例1−61の脱離生成物）（81mg）が得られた。
分析キラルHPLC（方法は実施例1−61参照）：R_t=4．43分。

LC−MS（方法2）：Rt=0．92分；MS（ESIpos）：m／z=698［M＋H］^＋分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．050（1．59），1．204（0．41），1．231（3．31），1．347（0．59），2．150（1．31），2．168（1．91），2．184（1．37），2．250（2．07），2．322（0．63），2．326（0．84），2．518（3．52），2．522（2．33），2．664（0．64），2．668（0．82），2．673（0．60），2．822（0．75），2．833（0．66），2．851（0．77），3．226（0．73），3．242（0．74），3．259（1．05），3．278（0．56），3．366（0．87），3．383（0．75），3．445（0．43），3．462（0．89），3．476（0．71），3．492（0．82），3．661（2．29），3．675（4．71），3．689（2．12），3．927（16．00），4．065（4．67），4．072（4．46），4．079（3．34），4．102（2．18），4．274（1．80），4．307（2．03），4．509（0．94），4．524（2．29），4．554（2．70），4．674（2．14），4．708（1．90），4．760（2．43），4．788（2．04），5．758（3．05），5．950（2．04），6．587（4．14），6．608（4．36），6．766（2．07），6．784（2．15），6．834（1．90），6．849（2．32），6．954（1．96），6．973（2．38），6．992（1．43），7．126（4．40），7．148（3．97），7．327（1．44），7．348（2．67），7．367（1．91），7．429（2．86），7．450（1．86），7．481（0．56），7．485（0．71），7．498（1．79），7．503（1．70），7．509（1．91），7．516（3．58），7．523（1．96），7．528（1．77），7．532（1．73），7．545（0．68），7．695（2．05），7．712（1．82），7．849（1．80），7．857（0．99），7．867（1．63），7．872（1．41），8．217（1．57），8．223（1．48），8．241（1．47），13．172（0．54）．
実施例1−64
（rac）−（E／Z）−3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−（E／Z）−エチル3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−112参照；80．0mg、106μmol）のTHF（5．2ml）およびエタノール（2．5ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（2．1ml、1．0M、2．1mmol）を添加した。反応物を60℃で32時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（43mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．97分；MS（ESIpos）：m／z=729［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．071（2．44），1．088（4．87），1．105（2．35），1．232（0．83），1．720（1．05），1．741（2．28），1．753（2．37），2．160（0．71），2．177（1．05），2．193（0．75），2．322（0．49），2．327（0．69），2．332（0．50），2．518（2．67），2．523（1．80），2．665（0．50），2．669（0．72），2．673（0．51），2．701（2．06），2．710（16．00），2．775（0．69），3．261（0．42），3．274（0．48），3．294（0．75），3．354（1．43），3．371（2．83），3．389（2．51），3．406（0．78），3．481（0．48），3．512（0．87），3．562（2．72），3．572（2．34），3．788（0．49），3．799（0．59），3．821（0．49），3．833（0．42），3．920（0．61），3．931（0．51），3．952（11．73），4．105（0．54），4．121（1．32），4．135（1．35），4．150（0．62），4．159（0．42），4．226（1．36），4．261（1．46），4．456（1．44），4．485（1．76），4．663（0．40），4．688（2．08），4．703（0．60），4．717（1．57），4．737（1．64），4．772（1．41），5．038（0．97），5．061（0．86），5．086（0．78），5．188（0．48），5．198（0．48），6．568（3．01），6．590（3．26），6．790（1．44），6．801（1．53），6．804（1．71），6．808（1．84），6．819（1．73），6．821（1．62），6．973（1．41），6．993（1．65），7．011（1．24），7．058（3．51），7．080（3．15），7．333（1．08），7．354（1．95），7．373（1．55），7．431（2．13），7．452（1．37），7．475（0．42），7．478（0．58），7．492（1．18），7．495（1．22），7．506（1．32），7．511（2．04），7．515（1．41），7．525（1．19），7．529（1．35），7．542（0．58），7．546（0．43），7．693（1．31），7．696（1．41），7．713（1．36），7．715（1．30），7．848（1．33），7．866（1．43），7．871（1．11），8．202（1．05），8．207（1．14），8．226（1．07）．
実施例1−65
（rac）−3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−113参照；350mg、462μmol）のTHF（22ml）およびエタノール（11ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（9．2ml、1．0M、9．2mmol）を添加した。反応混合物を60℃で32時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール、引き続いてジクロロメタン／メタノール勾配、2．5％→10％メタノール、引き続いてジクロロメタン／エタノール勾配、0％→10％エタノール）によって3回精製すると、標記化合物（250mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．98分；MS（ESIneg）：m／z=729［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．047（0．82），1．231（0．86），1．706（0．56），1．739（2．32），2．150（0．74），2．167（1．14），2．184（0．79），2．327（0．52），2．518（1．89），2．523（1．45），2．669（0．55），2．703（16．00），2．777（0．64），2．817（0．44），2．846（0．47），3．225（0．45），3．240（0．42），3．258（0．66），3．331（6．41），3．350（1．00），3．365（0．53），3．384（0．52），3．461（0．53），3．473（0．42），3．490（0．51），3．550（2．33），3．559（2．27），3．566（1．93），3．575（1．64），3．931（12．20），4．067（0．51），4．107（0．73），4．114（0．72），4．124（1．27），4．130（1．27），4．138（0．70），4．271（1．20），4．305（1．33），4．475（0．50），4．511（0．45），4．542（1．49），4．570（1．75），4．676（1．44），4．710（1．30），4．763（1．73），4．792（1．49），5．759（8．62），6．609（3．06），6．631（3．31），6．790（1．38），6．808（1．49），6．833（1．23），6．836（1．29），6．851（1．56），6．853（1．49），6．961（1．40），6．981（1．64），6．999（1．13），7．064（3．39），7．086（2．95），7．331（1．14），7．351（1．95），7．371（1．54），7．430（2．00），7．450（1．29），7．482（0．50），7．495（1．19），7．499（1．09），7．506（1．30），7．513（2．55），7．519（1．25），7．526（1．16），7．530（1．33），7．543（0．53），7．699（1．29），7．702（1．35），7．719（1．24），7．722（1．18），7．847（1．19），7．854（0．65），7．865（1．24），7．870（0．99），8．216（1．02），8．222（0．98），8．240（0．97）．

標記化合物（250mg）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（32mg、実施例1−66参照）およびエナンチオマー2（59mg、実施例1−67参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：41％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IA 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：41％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm。
実施例1−66
3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−65を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−65参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（32mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−65参照）：R_t=2．58分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．95分；MS（ESIneg）：m／z=729［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．045（1．05），1．231（1．99），1．354（0．42），1．705（0．74），1．738（2．89），2．149（0．98），2．166（1．42），2．183（0．98），2．322（0．61），2．326（0．82），2．331（0．59），2．518（3．15），2．522（2．16），2．664（0．66），2．668（0．87），2．673（0．66），2．703（16．00），2．816（0．53），2．829（0．48），2．845（0．56），3．223（0．52），3．238（0．53），3．256（0．78），3．347（1．32），3．364（0．67），3．381（0．63），3．461（0．67），3．473（0．52），3．490（0．61），3．550（2．91），3．558（2．80），3．565（2．38），3．574（1．97），3．930（12．35），4．064（0．60），4．115（0．94），4．124（1．57），4．129（1．53），4．139（0．87），4．271（1．35），4．304（1．50），4．477（0．56），4．513（0．51），4．541（1．61），4．570（1．90），4．676（1．60），4．710（1．45），4．762（1．87），4．791（1．57），5．758（2．55），6．610（3．09），6．632（3．29），6．790（1．60），6．809（1．72），6．832（1．27），6．848（1．53），6．959（1．31），6．979（1．71），6．997（1．04），7．063（3．60），7．086（3．14），7．331（1．12），7．351（2．12），7．370（1．50），7．429（2．17），7．450（1．38），7．482（0．51），7．495（1．26），7．499（1．17），7．506（1．37），7．512（2．61），7．519（1．38），7．526（1．26），7．530（1．32），7．543（0．55），7．698（1．39），7．717（1．30），7．847（1．34），7．854（0．76），7．865（1．30），7．870（1．09），8．215（1．15），8．221（1．13），8．239（1．11）．
実施例1−67
3−｛［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−65を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−65参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（59mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−65参照）：R_t=4．29分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．95分；MS（ESIneg）：m／z=729［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．047（1．01），1．232（1．93），1．706（0．70），1．739（2．75），2．149（0．94），2．166（1．35），2．183（0．92），2．322（0．65），2．326（0．86），2．331（0．61），2．518（3．25），2．522（2．12），2．664（0．71），2．668（0．94），2．673（0．71），2．703（16．00），2．816（0．52），2．831（0．45），2．846（0．55），3．224（0．49），3．238（0．49），3．257（0．74），3．348（1．05），3．366（0．59），3．382（0．58），3．461（0．64），3．473（0．49），3．491（0．59），3．550（2．79），3．558（2．67），3．565（2．27），3．574（1．89），3．930（11．84），4．065（0．58），4．108（0．86），4．115（0．89），4．124（1．50），4．129（1．46），4．139（0．82），4．271（1．31），4．304（1．44），4．477（0．53），4．511（0．48），4．541（1．57），4．570（1．84），4．676（1．57），4．710（1．40），4．762（1．83），4．791（1．55），5．758（2．50），6．610（3．03），6．631（3．22），6．790（1．56），6．808（1．66），6．834（1．20），6．849（1．46），6．960（1．31），6．980（1．65），6．997（1．03），7．063（3．54），7．086（3．08），7．331（1．10），7．351（2．04），7．370（1．50），7．429（2．11），7．450（1．34），7．482（0．51），7．495（1．26），7．499（1．16），7．506（1．31），7．513（2．58），7．519（1．32），7．526（1．20），7．530（1．31），7．543（0．52），7．700（1．34），7．717（1．23），7．847（1．29），7．854（0．70），7．865（1．26），7．870（1．05），8．215（1．13），8．220（1．10），8．239（1．05）．
実施例1−68
（rac）−（11Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル（11Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−118参照；50．0mg、82．3μmol）のTHF（4．0ml）およびエタノール（1．9ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（1．6ml、1．0M、1．6mmol）を添加した。反応混合物を50℃で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（44mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．92分；MS（ESIpos）：m／z=579［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．534（8．86），0．549（8．79），0．686（8．98），0．701（8．94），0．719（0．44），0．736（0．81），0．753（0．63），1．231（1．65），1．903（1．63），1．992（1．42），2．104（0．43），2．118（0．44），2．180（0．54），2．199（1．22），2．216（1．74），2．233（1．21），2．250（0．44），2．323（0．52），2．327（0．76），2．332（0．53），2．518（2．89），2．523（2．09），2．665（0．54），2．669（0．76），2．673（0．53），3．022（0．57），3．037（1．51），3．052（2．04），3．067（1．54），3．083（0．63），3．273（0．42），3．292（0．84），3．379（0．62），3．397（0．92），3．416（0．62），3．430（0．61），3．455（0．45），3．469（1．17），3．501（1．22），3．531（0．79），3．768（0．69），3．780（0．79），3．803（2．67），3．831（2．77），3．872（1．83），3．884（0．64），3．905（16．00），3．912（2．02），3．960（2．80），3．988（2．19），4．164（1．41），4．180（2．86），4．195（1．50），4．230（1．87），4．264（1．94），4．667（0．52），4．694（0．68），4．707（0．82），4．716（2．31），4．733（0．81），4．750（2．03），5．008（0．49），5．035（0．97），5．061（0．62），5．102（0．76），5．144（0．76），5．162（0．47），5．181（0．66），5．191（0．62），5．759（3．16），6．779（1．71），6．781（1．73），6．796（2．06），6．799（2．17），6．822（0．53），6．857（1．87），6．874（2．07），7．012（1．71），7．033（2．08），7．050（1．61），7．290（0．53），7．312（0．47），7．359（1．40），7．380（2．72），7．387（0．43），7．399（2．16），7．442（2．94），7．462（1．66），7．484（0．44），7．489（0．63），7．501（1．71），7．506（1．68），7．510（1．95），7．518（3．80），7．525（1．92），7．530（1．80），7．534（1．99），7．547（0．72），7．551（0．47），7．736（1．78），7．739（1．85），7．756（1．70），7．758（1．65），7．853（1．74），7．861（0．97），7．870（1．70），7．876（1．48），8．218（1．46），8．224（1．32），8．234（0．96），8．242（1．32）．
実施例1−69
（rac）−1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1−メチル−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−119参照；220mg、358μmol）のTHF（17ml）およびエタノール（8．4ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（7．2ml、1．0M、7．2mmol）を添加した。反応混合物を50℃で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（78mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．98分；MS（ESIpos）：m／z=587［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．520（8．11），0．535（8．26），0．749（8．39），0．764（8．45），1．064（0．93），1．071（1．87），1．088（2．97），1．106（1．41），1．232（1．22），1．311（0．44），1．670（0．70），1．677（1．08），1．682（1．07），1．695（1．37），1．709（1．47），1．724（1．38），1．742（1．06），2．019（0．94），2．036（1．46），2．052（1．02），2．327（0．53），2．518（2．11），2．523（1．49），2．612（1．20），2．628（2．34），2．642（1．14），2．665（1．59），2．669（1．44），2．679（2．38），2．694（1．14），2．758（0．46），2．773（0．50），2．788（0．52），3．112（0．55），3．127（1．66），3．142（2．23），3．157（1．80），3．173（0．83），3．178（0．85），3．263（0．40），3．281（0．83），3．299（0．66），3．314（1．11），3．330（5．69），3．354（0．66），3．372（1．24），3．389（1．22），3．406（0．43），3．454（0．66），3．466（0．51），3．472（0．49），3．484（0．58），3．884（16．00），3．893（1．82），3．897（2．44），3．918（1．49），3．924（3．22），3．933（2．73），3．949（1．24），4．002（0．49），4．026（0．62），4．040（0．48），4．059（2．94），4．086（2．13），4．292（1．53），4．325（1．71），4．475（0．70），4．485（0．41），4．511（0．62），4．662（1．87），4．695（1．68），6．580（1．43），6．599（1．68），6．612（1．58），6．631（1．68），6．814（1．58），6．817（1．73），6．832（1．97），6．835（1．89），6．954（1．18），6．974（1．94），6．993（0．94），7．026（1．75），7．044（1．75），7．046（1．91），7．064（1．41），7．686（1．58），7．689（1．72），7．706（1．54），7．709（1．51）．
実施例1−70
（rac）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−123参照；200mg、329μmol）のTHF（16ml）およびエタノール（7．7ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（6．6ml、1．0M、6．6mmol）を添加した。反応混合物を50℃で2日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、3％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（130mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．92分；MS（ESIpos）：m／z=581［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．672（5．82），0．687（5．85），0．767（5．99），0．782（6．04），1．088（0．51），1．230（0．74），1．898（0．51），1．907（16．00），2．171（0．68），2．187（1．10），2．207（7．75），2．322（0．58），2．326（0．68），2．331（0．50），2．518（1．61），2．522（1．09），2．668（0．42），2．992（0．96），3．028（1．01），3．201（0．41），3．216（1．02），3．231（1．43），3．247（1．30），3．262（0．74），3．278（0．70），3．297（0．48），3．332（3．05），3．352（1．12），3．370（0．76），3．388（0．57），3．607（1．07），3．643（0．97），3．745（0．44），4．043（0．61），4．072（2．45），4．081（2．42），4．110（0．61），4．138（0．87），4．154（1．85），4．169（0．86），4．470（0．48），4．506（0．46），6．831（1．13），6．849（1．23），6．900（0．93），6．903（1．01），6．918（1．50），6．921（1．41），6．967（1．30），6．987（1．46），7．005（0．89），7．348（0．89），7．369（1．64），7．388（1．33），7．435（1．68），7．456（0．99），7．502（1．02），7．506（0．98），7．509（1．25），7．518（2．35），7．526（1．28），7．529（1．11），7．533（1．16），7．546（0．44），7．687（1．08），7．691（1．16），7．708（1．07），7．711（1．02），7．849（0．99），7．858（0．52），7．867（0．84），7．873（0．84），8．221（0．86），8．227（0．78），8．238（0．42），8．245（0．81）．

標記化合物（130mg）を、キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（44mg、実施例1−71参照）およびエナンチオマー2（46mg、実施例1−72参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：イソプロパノール；勾配：15分で20〜40％B；流量40．0ml／分；UV280nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：イソプロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD280nm
実施例1−71
7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−70を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−70参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（44mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−70参照）：R_t=3．01分。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（3．72），0．697（6．32），0．711（6．20），0．811（0．47），0．853（15．91），0．868（16．00），0．907（0．41），0．922（0．41），1．124（1．66），1．141（3．18），1．159（1．77），1．184（1．18），1．864（0．59），1．978（0．68），2．058（0．47），2．257（2．29），2．272（3．12），2．289（2．39），2．605（1．84），3．215（0．76），3．230（1．52），3．245（1．91），3．260（1．48），3．275（0．73），3．356（2．86），3．374（4．93），3．387（2．33），3．392（2．73），3．404（2．29），3．422（2．00），3．439（0．97），3．825（0．73），3．943（0．97），4．012（3．93），4．097（3．32），4．113（3．47），4．151（9．58），4．180（0．86），4．529（0．68），6．641（2．30），6．659（2．42），6．928（0．55），7．006（1．43），7．034（1．73），7．053（2．07），7．071（0．98），7．227（1．81），7．246（1．31），7．286（2．19），7．305（1．29），7．356（1．10），7．369（2．62），7．372（2．55），7．389（4．59），7．404（2．85），7．408（2．88），7．420（1．27），7．450（0．51），7．692（2．89），7．711（2．66），7．743（2．19），7．763（2．04），8．193（1．95），8．212（1．84）．
実施例1−72
7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−70を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−70参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（46mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−70参照）：R_t=4．08分。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（5．90），0．698（5．47），0．712（5．47），0．811（0．64），0．853（15．67），0．868（16．00），0．908（0．55），0．923（0．51），1．124（6．37），1．141（14．09），1．159（6．57），1．184（1．39），1．209（0．68），1．876（0．55），1．978（0．83），2．046（0．48），2．257（2．10），2．274（2．92），2．290（2．33），2．611（1．58），3．216（0．66），3．230（1．38），3．246（1．74），3．261（1．38），3．357（2．64），3．375（4．67），3．386（3．57），3．393（2．72），3．403（7．14），3．421（6．88），3．439（2．41），3．837（0．70），3．945（0．94），4．014（3．32），4．062（1．14），4．100（3．02），4．114（3．26），4．152（9．00），4．526（0．64），6．643（2．09），6．662（2．26），6．928（0．91），7．007（1．30），7．035（1．58），7．053（1．90），7．071（0．88），7．176（0．58），7．205（1．47），7．229（1．66），7．248（1．26），7．288（2．01），7．309（1．19），7．358（1．03），7．372（2．43），7．375（2．37），7．386（3．05），7．391（4．47），7．406（2．80），7．410（2．98），7．423（1．34），7．427（0．99），7．450（0．90），7．695（2．62），7．713（2．49），7．743（1．97），7．763（1．87），8．194（1．70），8．214（1．66）．
実施例1−73
（rac）−1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−127参照；420mg、674μmol）のTHF（33ml）およびエタノール（16ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（13ml、1．0M、13mmol）を添加した。反応物を50℃で3日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、3％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（350mg）がラセミ混合物（（rac）−3−（エトキシメチル）−1，14−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸を不純物として含有する）が得られた。

標記化合物（350mg）を、HPLCによってさらに精製し、次いで、キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（14mg、実施例1−74参照）およびエナンチオマー2（16mg、実施例1−75参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：イソプロパノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：イソプロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例1−74
1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−73を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−73参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（14mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt=1．11分；MS（ESIpos）：m／z=595［M＋H］^＋

分析キラルHPLC（方法は実施例1−73参照）：R_t=2．74分。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:−0．009（0．43），0．000（11．26），0．610（10．88），0．626（10．88），0．766（0．80），0．814（16．00），0．829（15．87），0．854（0．75），0．872（1．08），0．887（1．22），1．125（2．34），1．142（3．93），1．160（2．54），1．184（2．63），1．569（0．70），1．979（0．65），2．242（1．24），2．260（2．82），2．277（4．06），2．293（2．91），2．311（1．34），2．513（0．94），3．160（0．94），3．175（2．06），3．191（2．64），3．206（1．94），3．221（0．81），3．320（0．65），3．339（1．24），3．353（1．26），3．372（1．84），3．388（1．18），3．405（1．75），3．422（1．86），3．433（1．02），3．440（0．96），3．451（1．80），3．469（1．25），3．484（1．23），3．503（0．60），3．988（2．83），4．015（4．46），4．034（5．06），4．070（1．95），4．106（3．03），4．113（2．75），4．122（3．98），4．128（3．93），4．137（2．35），4．142（2．04），4．161（3．64），4．188（2．57），4．717（0．59），6．664（3．63），6．681（3．79），6．784（2．12），6．801（2．41），6．928（0．72），7．001（1．81），7．020（2．74），7．038（1．53），7．177（0．61），7．206（0．54），7．243（2．60），7．282（3．87），7．329（4．95），7．350（2．86），7．391（1．02），7．403（5．01），7．408（3．33），7．414（4．20），7．416（4．19），7．422（3．44），7．427（4．83），7．439（0．95），7．451（0．75），7．716（3．11），7．721（2．31），7．730（3．93），7．733（3．80），7．740（3．29），7．753（1．86），8．268（1．70），8．278（1．66），8．292（1．65）．
実施例1−75
1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（プロパン−2−イルオキシ）メチル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−73を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−73参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（16mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt=1．11分；MS（ESIpos）：m／z=595［M＋H］^＋

分析キラルHPLC（方法は実施例1−73参照）：R_t=3．38分。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（0．54），0．009（15．74），0．018（0．62），0．617（10．07），0．633（10．10），0．773（0．58），0．821（15．91），0．837（16．00），0．848（2．22），0．865（3．10），0．883（1．75），1．134（3．60），1．151（6．40），1．168（3．72），1．193（3．13），1．577（0．74），1．988（0．74），2．251（1．17），2．270（2．66），2．286（4．07），2．302（3．26），2．319（1．70），2．533（0．98），3．114（0．44），3．133（0．43），3．166（0．90），3．182（1．99），3．197（2．59），3．212（1．93），3．227（1．09），3．243（0．57），3．329（0．59），3．348（1．16），3．363（1．20），3．382（1．82），3．397（1．52），3．414（2．79），3．431（2．91），3．449（1．52），3．460（1．93），3．479（1．43），3．494（1．28），3．513（0．65），3．992（2．61），4．020（4．48），4．036（5．46），4．075（2．39），4．116（2．39），4．123（2．37），4．132（3．91），4．137（4．17），4．146（3．10），4．153（3．06），4．168（3．81），4．195（2．45），4．718（0．67），6．674（3．50），6．691（3．81），6．705（0．80），6．792（2．24），6．809（2．55），6．937（0．80），7．009（1．66），7．028（2．56），7．047（1．47），7．215（0．54），7．252（2．67），7．257（0．82），7．272（4．89），7．291（3．87），7．296（1．02），7．339（5．46），7．360（3．21），7．399（0．96），7．413（5．12），7．417（3．55），7．424（4．77），7．431（3．99），7．436（5．27），7．448（1．09），7．460（0．86），7．726（3．40），7．731（2．56），7．739（4．26），7．743（3．71），7．750（3．75），7．761（1．90），8．277（1．86），8．287（1．77），8．301（1．74）．
実施例1−76
（rac）−（E／Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（フェノキシメチル）−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−（E／Z）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（フェノキシメチル）−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−132参照；110mg、171μmol）のTHF（7．0ml）およびエタノール（5．0ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（3．4ml、1．0M、3．4mmol）を添加した。反応物を60℃で20時間撹拌した。後処理のために、1N HCl水溶液をpH2に達するまで添加した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、2％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物がラセミ混合物（80mg）として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．99分；MS（ESIpos）：m／z=614［M＋H］^＋

標記化合物（80mg）を、キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（20mg、実施例1−77参照）およびエナンチオマー2（18mg、実施例1−78参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IC 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：23％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IC 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：23％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例1−77
（E／Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（フェノキシメチル）−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−76を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−76参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、3％→10％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（20mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−76参照）：R_t=3．36分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．231（1．32），2．167（1．09），2．178（1．11），2．327（0．53），2．523（1．02），2．669（0．51），3．258（0．52），3．271（0．64），3．290（0．99），3．333（8．63），3．357（0．87），3．373（0．52），3．484（0．68），3．515（1．20），3．545（0．78），3．787（0．69），3．799（0．83），3．820（0．66），3．831（0．64），3．948（16．00），4．052（0．63），4．059（0．69），4．075（1．10），4．098（0．62），4．113（1．14），4．127（0．68），4．137（0．63），4．227（1．86），4．262（1．97），4．426（2．20），4．455（2．64），4．662（2．66），4．680（0．64），4．691（2．32），4．705（0．75），4．718（0．76），4．738（2．35），4．772（1．89），5．028（0．51），5．054（1．07），5．080（1．49），5．126（0．75），5．158（0．45），5．168（0．48），5．186（0．64），5．196（0．67），5．760（3．10），6．589（3．45），6．608（3．68），6．610（2．98），6．721（1．05），6．739（2．26），6．758（1．31），6．782（2．00），6．793（1．97），6．796（2．22），6．800（2．31），6．811（2．21），6．813（2．11），6．957（1．79），6．977（2．23），6．994（1．51），7．038（2．86），7．043（1．06），7．056（3．30），7．060（3．34），7．073（0．81），7．078（2．28），7．339（1．41），7．359（2．61），7．379（1．95），7．432（2．64），7．453（1．63），7．481（0．42），7．485（0．63），7．498（1．59），7．502（1．51），7．507（1．78），7．515（3．46），7．522（1．80），7．527（1．60），7．531（1．76），7．544（0．66），7．549（0．40），7．674（1．80），7．677（1．89），7．694（1．71），7．697（1．69），7．850（1．58），7．858（0．87），7．868（1．47），7．873（1．35），8．210（1．35），8．215（1．34），8．234（1．31）．
実施例1−78
（E／Z）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（フェノキシメチル）−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−76を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−76参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、3％→10％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（18mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−76参照）：R_t=4．32分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．071（2．92），1．089（6．43），1．106（3．14），1．232（1．22），1．907（1．10），2．168（1．08），2．179（1．10），2．323（1．22），2．327（1．70），2．331（1．22），2．518（6．20），2．523（4．08），2．665（1．25），2．669（1．73），2．673（1．19），3．252（0．48），3．266（0．62），3．287（0．99），3．354（2．07），3．371（3．40），3．389（3．34），3．407（0．99），3．485（0．68），3．516（1．22），3．547（0．79），3．787（0．68），3．799（0．82），3．820（0．68），3．832（0．59），3．948（16．00），4．054（0．62），4．062（0．65），4．077（1．13），4．099（0．68），4．114（1．16），4．129（0．68），4．138（0．65），4．228（1．84），4．262（2．01），4．428（2．18），4．456（2．61），4．657（2．32），4．671（0．57），4．686（2．04），4．696（0．68），4．711（0．65），4．736（2．63），4．771（1．90），5．028（0．48），5．058（1．02），5．085（0．91），5．138（0．57），5．155（0．54），5．166（0．51），5．184（0．65），5．195（0．68），6．592（3．28），6．611（3．54），6．721（1．08），6．739（2．38），6．758（1．36），6．784（3．00），6．803（3．51），6．952（1．39），6．971（1．90），6．989（1．16），7．039（3．00），7．058（3．40），7．061（3．40），7．074（0．88），7．079（2．35），7．338（1．39），7．359（2．61），7．378（2．04），7．431（2．66），7．452（1．67），7．481（0．42），7．485（0．59），7．497（1．56），7．502（1．50），7．507（1．81），7．514（3．51），7．522（1．76），7．526（1．61），7．531（1．73），7．543（0．68），7．548（0．42），7．667（1．47），7．687（1．36），7．850（1．59），7．858（0．88），7．868（1．53），7．873（1．39），8．209（1．36），8．215（1．33），8．233（1．30）．
実施例1−79
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（フェノキシメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（フェノキシメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（エナンチオマー1）（中間体1−134参照；20．4mg、31．7μmol）のTHF（1．3ml）およびエタノール（920μl）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（630μl、1．0M、630μmol）を添加した。反応物を室温で20日間撹拌した。後処理のために、1N HCl水溶液をpH2に達するまで添加した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、2％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（10mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．96分；MS（ESIpos）：m／z=616［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（0．61），0．009（16．00），0．018（0．58），0．749（0．56），0．768（0．64），0．775（0．65），0．792（0．73），0．801（0．74），0．820（1．24），0．834（0．65），1．072（0．64），1．092（0．61），1．194（7．94），1．224（5．80），1．263（0．79），1．273（3．56），1．363（1．03），1．367（0．65），1．372（1．31），1．519（0．56），2．231（0．43），2．249（1．12），2．266（1．70），2．282（1．10），2．300（0．56），2．875（0．41），2．896（0．58），2．915（0．41），3．326（0．60），3．341（0．60），3．360（0．98），3．378（0．44），3．411（0．48），3．429（0．99），3．448（0．81），3．463（0．96），3．477（0．61），3．488（0．58），3．970（15．70），4．061（0．89），4．067（1．00），4．076（1．76），4．082（1．74），4．091（1．04），4．097（0．91），4．104（0．68），4．140（0．69），4．169（0．44），4．419（1．42），4．453（2．20），4．526（0．82），4．538（2．63），4．562（0．74），4．572（1．81），4．639（2．02），4．667（3．04），4．765（3．17），4．793（2．19），6．596（2．55），6．598（3．19），6．618（3．73），6．621（3．97），6．641（1．83），6．721（0．95），6．739（2．11），6．757（1．19），6．842（1．53），6．844（1．56），6．859（2．15），6．862（2．04），6．930（1．95），6．936（0．49），6．950（2．24），6．968（1．46），7．026（2．64），7．031（0．96），7．045（3．00），7．048（3．13），7．061（0．81），7．066（2．18），7．230（1．37），7．251（2．42），7．270（1．96），7．323（2．36），7．344（1．44），7．396（0．50），7．405（3．34），7．413（2．41），7．420（2．12），7．429（3．56），7．439（0．52），7．666（1．79），7．669（1．84），7．686（1．69），7．689（1．58），7．716（1．28），7．724（1．32），7．730（0．84），7．733（0．81），7．740（1．10），8．294（1．16），8．303（0．70），8．310（0．96），8．319（1．08）．
実施例1−80
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（フェノキシメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（フェノキシメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（エナンチオマー2）（中間体1−135参照；25．8mg）のTHF（1．6ml）およびエタノール（1．2ml、20mmol）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（800μl、1．0M、800μmol）を添加した。反応物を室温で20日間撹拌した。後処理のために、1N HCl水溶液をpH2に達するまで添加した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、2％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（13mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．95分；MS（ESIpos）：m／z=616［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（15．55），0．739（0．72），0．764（0．83），0．783（0．90），0．792（0．93），0．810（1．46），0．825（0．79），1．064（0．80），1．082（0．76），1．184（9．55），1．214（5．89），1．253（1．03），1．264（3．74），1．353（1．13），1．362（1．33），1．510（0．70），2．241（1．41），2．256（2．05），2．274（1．36），2．291（0．63），2．866（0．49），2．887（0．74），2．906（0．51），3．317（0．71），3．331（0．74），3．350（1．14），3．369（0．52），3．402（0．58），3．421（1．18），3．439（1．03），3．453（1．18），3．468（0．78），3．961（16．00），4．052（1．09），4．058（1．28），4．066（2．12），4．072（2．10），4．081（1．28），4．087（1．16），4．129（0．83），4．158（0．55），4．410（1．55），4．443（2．46），4．516（1．03），4．529（2．90），4．552（0．92），4．562（1．97），4．630（2．12），4．658（3．17），4．757（3．28），4．785（2．26），6．589（3．46），6．608（4．13），6．611（4．40），6．632（2．18），6．712（0．97），6．730（2．17），6．748（1．25），6．832（1．67），6．835（1．72），6．850（2．36），6．852（2．26），6．921（1．96），6．941（2．36），6．959（1．43），7．017（2．70），7．035（3．38），7．038（3．47），7．057（2．24），7．221（1．40），7．241（2．68），7．260（2．03），7．314（2．72），7．335（1．67），7．387（0．59），7．396（3．32），7．404（2．70），7．412（2．52），7．420（3．63），7．429（0．65），7．657（1．93），7．659（2．03），7．677（1．82），7．680（1．80），7．707（1．48），7．714（1．44），7．721（1．00），7．730（1．30），8．285（1．30），8．293（0．90），8．301（1．16），8．310（1．20）．
実施例1−81
（rac）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−（フェノキシメチル）−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−（フェノキシメチル）−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−139参照；130mg、202μmol）のTHF（8．2ml）およびエタノール（5．9ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（4．0ml、1．0M、4．0mmol）を添加した。反応混合物を50℃で24時間撹拌した。後処理のために、1N HCl水溶液をpH5〜6に達するまで添加した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、2％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（81mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．04分；MS（ESIpos）：m／z=615［M＋H］^＋

標記化合物（81mg）を、キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（17mg、実施例1−82参照）およびエナンチオマー2（9mg、実施例1−83参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：35％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：35％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例1−82
7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−（フェノキシメチル）−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−81を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−81参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0．5％→10％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（17mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−81参照）：R_t=2．47分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．851（0．42），1．232（2．23），1．255（0．59），1．477（0．64），1．590（0．57），1．842（0．57），1．864（0．59），1．876（0．70），1．897（0．61），1．907（0．85），2．166（1．43），2．183（2．53），2．197（13．20），2．295（0．65），2．327（1．43），2．331（1．17），2．344（0．57），2．665（0．67），2．669（0．89），2．673（0．65），2．993（1．67），3．029（1．75），3．233（0．71），3．247（0．76），3．266（1．14），3．285（0．67），3．374（0．91），3．393（0．42），3．633（1．89），3．669（2．11），3．696（0．86），3．722（0．55），3．891（16．00），4．134（1．37），4．150（2．66），4．165（1．38），4．379（0．80），4．403（0．49），4．415（0．74），4．738（7．91），5．760（5．53），6．651（3．72），6．671（4．03），6．757（1．14），6．775（2．44），6．794（1．38），6．823（2．16），6．842（2．29），6．925（1．00），6．938（3．17），6．942（4．94），6．961（2．57），6．979（0．89），7．071（2．93），7．089（3．73），7．092（3．67），7．111（2．29），7．341（1．40），7．361（2．77），7．381（2．02），7．432（2．97），7．452（1．78），7．479（0．49），7．484（0．65），7．497（1．72），7．501（1．65），7．507（1．84），7．514（3．57），7．521（1．95），7．526（1．75），7．530（1．78），7．543（0．68），7．547（0．45），7．661（1．62），7．666（1．64），7．679（1．53），7．684（1．50），7．849（1．80），7．856（1．03），7．866（1．62），7．872（1．49），8．215（1．55），8．220（1．52），8．238（1．47）．
実施例1−83
7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−（フェノキシメチル）−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−81を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−81参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、2．5％→10％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（9mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−81参照）：R_t=7．07分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．851（0．45），1．232（2．45），1．478（0．74），1．589（0．66），1．842（0．63），1．863（0．69），1．875（0．77），1．897（0．69），1．907（0．80），2．166（1．62），2．197（13．75），2．294（0．74），2．327（1．53），2．344（0．65），2．669（0．92），2．993（1．74），3．029（1．88），3．232（0．76），3．247（0．83），3．266（1．23），3．284（0．72），3．374（1．00），3．393（0．46），3．632（1．94），3．668（2．25），3．696（0．94），3．722（0．62），3．891（16．00），4．135（1．54），4．149（2．94），4．165（1．56），4．378（0．89），4．415（0．83），4．737（8．14），5．759（4．76），6．651（3．88），6．670（4．22），6．757（1．14），6．775（2．48），6．793（1．40），6．823（2．28），6．841（2．44），6．925（1．02），6．943（5．07），6．961（2．57），6．979（0．89），7．071（2．90），7．090（3．98），7．110（2．31），7．341（1．37），7．361（2．77），7．380（1．99），7．431（3．08），7．452（1．90），7．483（0．69），7．497（1．74），7．501（1．77），7．506（1．97），7．513（3．50），7．520（2．08），7．525（1．91），7．530（1．87），7．542（0．71），7．661（1．70），7．666（1．71），7．680（1．65），7．684（1．59），7．849（1．90），7．867（1．71），7．872（1．59），8．214（1．60），8．220（1．62），8．238（1．60）．
実施例1−84
（rac）−1−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−7，9−ジメチル−11−（フェノキシメチル）−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル1−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−7，9−ジメチル−11−（フェノキシメチル）−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−144参照；118mg、180μmol）のTHF（7．7ml）およびエタノール（3．9ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（3．6ml、1．0M、3．6mmol）を添加した。反応混合物を40℃で18時間および50℃で6時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（83mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．06分；MS（ESIpos）：m／z=627［M＋H］^＋

標記化合物（83mg）を、キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（20mg、実施例1−85参照）およびエナンチオマー2（15mg、実施例1−86参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：35％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：35％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例1−85
1−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−7，9−ジメチル−11−（フェノキシメチル）−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−84を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−84参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、3％→10％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（20mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−84参照）：R_t=1．81分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．232（1．53），1．985（0．78），2．002（1．13），2．019（0．79），2．197（5．59），2．252（16．00），2．323（0．61），2．327（0．61），2．332（0．52），3．006（0．75），3．042（0．81），3．114（0．41），3．131（0．60），3．196（0．58），3．645（0．94），3．681（1．06），3．891（8．63），3．910（1．99），3．926（0．92），4．348（0．44），4．384（0．41），4．748（4．12），5．760（1．42），6．644（1．93），6．664（2．12），6．718（4．66），6．768（0．58），6．787（1．23），6．805（0．69），6．936（0．78），6．951（1．37），6．982（1．09），7．001（1．27），7．019（0．62），7．064（1．47），7．083（1．95），7．104（1．14），7．624（1．01），7．641（0．95）．
実施例1−86
1−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−7，9−ジメチル−11−（フェノキシメチル）−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−84を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−84参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、3％→10％メタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（15mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−84参照）：R_t=3．99分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．167（0．42），1．232（1．91），1．550（0．40），1．985（0．80），2．002（1．16），2．019（0．82），2．197（5．71），2．252（16．00），2．323（0．58），2．327（0．56），2．331（0．49），3．006（0．77），3．043（0．83），3．114（0．41），3．131（0．60），3．196（0．58），3．214（0．40），3．644（0．95），3．680（1．06），3．891（8．47），3．910（2．01），3．926（0．94），4．346（0．47），4．383（0．44），4．748（4．12），5．759（1．04），6．644（1．95），6．663（2．10），6．718（4．68），6．768（0．57），6．786（1．22），6．804（0．69），6．937（0．79），6．951（1．39），6．982（1．07），7．001（1．29），7．019（0．61），7．064（1．47），7．083（1．94），7．104（1．12），7．625（1．04），7．642（0．95）．
実施例1−87
（rac）−7，9−ジメチル−11−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，9−ジメチル−11−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−151参照；500mg、687μmol）のTHF（12ml）およびエタノール（12ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（12ml、1．0M、12mmol）を添加した。反応混合物を45℃で16時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（280mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．91分；MS（ESIpos）：m／z=700［M＋H］^＋

標記化合物（280mg）を、キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（72mg、実施例1−88参照）およびエナンチオマー2（71mg、実施例1−89参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：52％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：52％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm。
実施例1−88
（＋）−7，9−ジメチル−11−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−87を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−87参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→30％エタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（72mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−87参照）：R_t=1．45分。
比旋光度（方法O1）：＋17．1°（DMSO中c=1．0g／100ml）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．232（0．81），1．467（0．52），1．583（0．46），1．840（0．48），1．862（0．50），1．873（0．57），1．897（0．48），2．196（12．56），2．213（1．44），2．289（0．54），2．304（0．55），2．322（1．29），2．326（1．55），2．331（1．09），2．336（0．72），2．518（5．03），2．522（3．31），2．539（0．41），2．659（0．44），2．664（0．87），2．668（1．15），2．673（0．83），2．826（4．12），2．838（5．07），2．850（4．33），2．987（1．52），3．024（1．59），3．236（0．63），3．252（0．67），3．270（0．98），3．289（0．57），3．353（1．39），3．370（0．76），3．386（0．72），3．610（4．66），3．623（6．58），3．634（4．72），3．660（2．00），3．691（0．50），3．880（16．00），4．136（1．35），4．152（2．76），4．168（1．33），4．337（0．74），4．348（0．48），4．362（0．44），4．373（0．68），4．645（0．63），4．674（3．68），4．681（3．53），4．709（0．63），6．488（3．72），6．511（4．90），6．626（5．14），6．644（1．37），6．649（3．66），6．823（1．92），6．841（2．07），6．910（1．07），6．914（1．22），6．928（2．40），6．931（2．18），6．949（2．20），6．968（2．35），6．986（1．13），7．341（1．41），7．362（2．59），7．381（2．03），7．433（2．70），7．453（1．65），7．479（0．48），7．484（0．65），7．497（1．66），7．501（1．48），7．507（1．76），7．514（3．50），7．521（1．79），7．527（1．63），7．531（1．74），7．544（0．72），7．549（0．46），7．673（1．61），7．676（1．65），7．692（1．54），7．695（1．46），7．849（1．63），7．857（0．92），7．868（1．63），7．873（1．39），8．214（1．44），8．220（1．37），8．239（1．31）．
実施例1−89
（−）−7，9−ジメチル−11−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−87を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例1−87参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→30％エタノール）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、標記化合物（71mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−87参照）：R_t=3．58分。
比旋光度（方法O1）：−17．1°（DMSO中c=1．0g／100ml）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．209（0．57），1．448（0．49），1．559（0．44），1．817（0．46），1．840（0．48），1．852（0．56），1．873（0．46），2．173（12．24），2．192（1．31），2．209（0．43），2．268（0．51），2．282（0．54），2．300（1．20），2．304（1．43），2．310（0．99），2．314（0．64），2．496（4．16），2．500（2．74），2．642（0．79），2．646（1．03），2．651（0．76），2．804（4．04），2．816（4．93），2．827（4．30），2．967（1．45），3．003（1．51），3．218（0．62），3．233（0．62），3．252（0．97），3．270（0．54），3．333（1．15），3．351（0．67），3．367（0．69），3．589（4．62），3．601（6．19），3．612（4．75），3．638（1．89），3．657（0．51），3．673（0．49），3．681（0．44），3．858（16．00），4．115（1．31），4．130（2．68），4．146（1．30），4．310（0．77），4．320（0．48），4．334（0．44），4．346（0．72），4．624（0．69），4．653（3．55），4．660（3．50），4．689（0．69），6．463（3．99），6．468（1．28），6．480（1．54），6．486（5．27），6．495（0．53），6．594（0．57），6．603（5．32），6．609（1．46），6．620（1．33），6．626（3．84），6．801（1．91），6．818（2．05），6．893（1．15），6．896（1．38），6．910（2．64），6．913（2．46），6．930（2．51），6．949（2．55），6．966（1．25），7．319（1．49），7．340（2．68），7．359（2．14），7．411（2．71），7．432（1．66），7．458（0．51），7．462（0．67），7．475（1．74），7．479（1．49），7．486（1．86），7．493（3．63），7．499（1．86），7．505（1．64），7．510（1．82），7．523（0．74），7．527（0．48），7．655（1．74），7．658（1．79），7．674（1．66），7．678（1．61），7．828（1．63），7．835（0．90），7．845（1．64），7．851（1．38），8．192（1．48），8．198（1．38），8．210（0．80），8．215（1．33），8．217（1．35），13．067（0．44）．
実施例1−90
（rac）−11−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル11−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−159参照；47．0mg、62．6μmol）のTHF（1．1ml）およびエタノール（1．1ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（1．1ml、1．0M、1．1mmol）を添加した。反応混合物を45℃で18時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（42mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．92分；MS（ESIpos）：m／z=723［M＋H］^＋

標記化合物（42mg）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（16mg、実施例1−91参照）およびエナンチオマー2（26mg、実施例1−92参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：40％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IA 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：40％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例1−91
11−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−90を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−90参照）：R_t=3．44分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．122（2．48），1．141（5．13），1．158（2．52），1．232（1．12），1．875（0．41），2．140（0．87），2．157（1．28），2．174（0．87），2．244（5．62），2．292（0．45），2．306（0．45），2．318（1．07），2．322（2．15），2．326（2．85），2．331（2．03），2．336（1．03），2．518（10．01），2．522（6．61），2．539（0．41），2．659（0．87），2．664（1．86），2．668（2．52），2．673（1．78），2．678（0．79），2．835（0．58），2．853（1．70），2．872（1．65），2．889（0．54），2．992（0．99），3．028（1．03），3．193（0．45），3．288（0．95），3．644（1．20），3．680（1．16），3．702（16．00），3．911（11．49），4．110（1．07），4．125（2．11），4．141（0．99），4．924（0．62），4．953（1．41），4．985（1．86），5．014（0．87），6．811（1．36），6．829（1．49），6．876（0．79），6．900（0．79），6．919（0．95），6．937（0．45），6．951（0．91），6．953（0．91），6．970（1．74），6．972（1．70），6．988（0．99），6．991（0．99），7．070（1．49），7．089（1．74），7．310（1．07），7．331（1．86），7．350（1．41），7．357（1．03），7．362（1．12），7．376（1．07），7．378（1．07），7．380（1．20），7．382（1．07），7．396（0．83），7．401（1．03），7．411（2．11），7．414（2．23），7．419（1．57），7．433（2．40），7．438（1．32），7．472（0．50），7．485（1．20），7．490（1．07），7．497（1．24），7．504（2．36），7．509（1．24），7．516（1．12），7．521（1．24），7．533（0．50），7．586（0．62），7．606（0．58），7．837（1．20），7．844（0．66），7．856（1．16），7．860（0．95），8．211（1．03），8．216（0．99），8．234（0．95），8．386（4．42）．
実施例1−92
11−（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−90を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−90参照）：R_t=5．35分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．108（4．25），1．131（1．40），1．149（2．91），1．167（1．45），1．232（1．00），1．453（0．40），1．865（0．40），1．876（0．43），2．142（0．86），2．160（1．28），2．177（0．91），2．230（6．27），2．293（0．43），2．305（0．46），2．323（1．60），2．327（2．11），2．331（1．51），2．337（0．83），2．518（6．93），2．523（4．73），2．660（0．57），2．665（1．28），2．669（1．74），2．673（1．23），2．678（0．54），2．873（1．03），2．891（1．00），2．999（1．03），3．036（1．06），3．198（0．43），3．217（0．51），3．593（0．40），3．646（1．23），3．683（1．20），3．701（16．00），3．913（11．66），4．111（1．06），4．126（2．14），4．142（1．03），4．938（0．66），4．967（1．60），4．992（1．97），5．021（0．83），6．813（1．37），6．832（1．48），6．889（0．48），6．905（1．00），6．919（1．06），6．938（1．11），6．951（1．11），6．954（1．28），6．970（1．74），6．972（1．83），6．989（1．00），6．991（1．00），7．070（1．54），7．089（1．80），7．313（1．03），7．334（1．85），7．353（1．43），7．357（1．11），7．362（1．11），7．376（1．00），7．380（1．20），7．382（1．14），7．396（0．77），7．401（0．97），7．414（3．57），7．417（2．14），7．433（2．48），7．436（2．11），7．475（0．46），7．488（1．14），7．492（1．08），7．499（1．23），7．506（2．37），7．512（1．23），7．519（1．14），7．523（1．23），7．536（0．48），7．613（0．71），7．631（0．66），7．840（1．17），7．847（0．66），7．858（1．17），7．863（0．97），8．213（1．03），8．218（1．03），8．236（0．97），8．368（5．56）．
実施例1−93
（rac）−11−［（ベンジルオキシ）メチル］−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル11−［（ベンジルオキシ）メチル］−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−166参照；70．0mg、107μmol）のTHF（5．2ml）およびエタノール（2．5ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（2．1ml、1．0M、2．1mmol）を添加した。反応混合物を60℃で28時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（34mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．00分；MS（ESIpos）：m／z=629［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．851（0．63），1．071（1．76），1．088（4．01），1．106（1．84），1．109（0．85），1．232（3．30），1．256（0．60），1．499（0．66），1．548（0．47），1．629（0．58），1．855（0．60），1．877（0．63），1．889（0．71），1．912（0．63），2．184（1．59），2．207（16．00），2．309（0．66），2．322（1．73），2．327（2．20），2．332（1．54），2．337（0．85），2．359（0．52），2．518（5．94），2．523（4．40），2．660（0．49），2．665（1．10），2．669（1．57），2．673（1．10），2．678（0．47），2．997（1．92），3．032（2．06），3．244（0．41），3．263（0．85），3．277（0．96），3．296（1．65），3．331（12．92），3．354（2．17），3．371（2．83），3．389（2．64），3．401（0．85），3．406（0．91），3．625（2．14），3．661（1．95），3．767（0．47），3．793（0．88），3．803（0．58），3．822（1．98），4．152（3．77），4．163（4．15），4．180（6．57），4．213（4．40），4．230（4．21），4．258（2．86），4．264（4．54），4．295（2．17），4．459（0．96），4．470（0．58），4．483（0．55），4．495（0．91），4．554（1．02），4．686（0．63），5．846（0．52），6．835（2．39），6．852（2．67），6．871（2．42），6．876（2．69），6．885（3．30），6．894（2．78），6．913（1．84），6．917（1．92），6．931（3．00），6．934（2．72），6．973（2．78），6．993（3．00），7．010（1．73），7．101（1．04），7．110（9．21），7．117（7．15），7．122（3．27），7．127（5．47），7．331（1．46），7．343（1．15），7．347（2．17），7．367（3．46），7．386（2．75），7．437（3．49），7．458（2．12），7．487（0．49），7．492（0．85），7．504（2．25），7．511（3．24），7．520（4．95），7．528（3．33），7．535（2．61），7．547（0．85），7．552（0．47），7．706（2．20），7．708（2．36），7．725（2．09），7．729（2．17），7．852（2．06），7．855（1．57），7．862（1．13），7．870（1．57），7．875（1．73），8．230（1．81），8．237（1．54），8．246（0．85），8．254（1．65）．
実施例1−94
（rac）−（E／Z）−3−［（ベンジルオキシ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−（E／Z）−エチル3−［（ベンジルオキシ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−168参照；70．0mg、107μmol）のTHF（5．2ml）およびエタノール（2．5ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（2．1ml、1．0M、2．1mmol）を添加した。反応混合物を室温で4日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（37mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．98分；MS（ESIpos）：m／z=628［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．851（0．48），1．232（3．79），2．198（0．47），2．217（1．33），2．233（2．02），2．250（1．40），2．323（0．72），2．327（0．95），2．332（0．70），2．522（3．99），2．664（0．73），2．669（0．98），2．673（0．73），3．357（2．30），3．377（1．92），3．396（0．85），3．410（0．55），3．504（0．77），3．535（1．40），3．566（0．93），3．782（0．85），3．793（0．98），3．815（0．80），3．826（0．72），3．933（16．00），3．970（1．82），3．998（3．47），4．038（3．42），4．067（1．79），4．085（1．87），4．115（3．45），4．176（4．40），4．195（3．20），4．207（3．09），4．225（2．30），4．259（2．22），4．725（2．40），4．740（0．88），4．759（2．37），4．779（0．87），5．039（0．60），5．066（1．27），5．092（1．08），5．105（0．95），5．145（0．87），5．157（0．75），5．169（0．62），5．186（0．82），5．196（0．80），5．759（0．47），6．820（1．95），6．838（2．34），6．851（2．29），6．857（3．00），6．863（4．52），6．874（2．99），6．879（3．04），7．038（1．64），7．057（2．35），7．076（1．48），7．109（0．95），7．118（6．91），7．124（6．19），7．132（3．75），7．135（3．92），7．350（1．42），7．370（2．74），7．389（1．99），7．440（2．95），7．460（1．79），7．482（0．48），7．486（0．67），7．499（1．65），7．503（1．64），7．509（1．87），7．516（3．55），7．523（1．97），7．529（1．77），7．533（1．85），7．546（0．70），7．550（0．50），7．768（1．99），7．787（1．84），7．854（1．79），7．861（1．08），7．872（1．69），7．877（1．52），8．215（1．52），8．221（1．55），8．240（1．53）．
実施例1−95
（rac）−3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−169参照；160mg、282μmol）のTHF（14ml）およびエタノール（6．6ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（5．6ml、1．0M、5．6mmol）を添加した。反応混合物を室温で5日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（110mg）が少量の不純物と共にラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法1）：Rt=1．33分；MS（ESIpos）：m／z=540［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．833（0．90），0．851（1．81），1．027（5．05），1．036（6．11），1．043（3．35），1．053（7．23），1．071（3．77），1．104（2．18），1．120（2．29），1．138（1．44），1．156（3．61），1．172（2．50），1．213（4．41），1．232（9．73），1．261（1．59），1．366（1．70），1．478（0．53），1．549（1．33），1．628（0．53），1．649（1．49），1．695（1．97），1．712（2．02），1．726（1．86），1．865（1．28），1．907（2．45），1．988（0．90），2．032（1．22），2．052（1．70），2．068（1．28），2．084（16．00），2．192（2．66），2．209（3．83），2．228（2．76），2．323（2．13），2．327（3．14），2．332（2．18），2．518（10．79），2．523（7．81），2．618（1．65），2．635（3．03），2．650（1．54），2．665（3．30），2．669（4．78），2．673（3．46），2．682（3．14），2．699（1．54），2．755（2．34），2．770（2．23），2．784（2．45），2．802（1．28），3．166（3．88），3．226（1．33），3．247（2．39），3．260（2．39），3．278（3．51），3．333（14．46），3．388（2．50），3．412（3．19），3．429（3．14），3．442（2．98），3．504（1．38），3．711（1．01），3．967（1．59），3．984（3．19），3．999（1．75），4．067（12．17），4．076（11．59），4．197（4．04），4．212（10．26），4．224（4．68），4．243（5．69），4．257（2．76），4．376（0．58），4．504（1．81），4．636（6．01），4．644（3．88），4．670（8．66），4．677（7．23），6．620（2．13），6．638（2．60），6．653（2．23），6．803（4．68），6．820（5．37），6．896（4．62），6．914（5．00），6．971（1．59），6．994（4．31），7．012（5．21），7．021（2．18），7．032（3．35），7．040（2．29），7．059（1．44），7．072（0．74），7．095（0．64），7．141（0．53），7．159（0．90），7．176（0．53），7．328（0．48），7．370（3．46），7．390（6．70），7．409（5．48），7．447（7．50），7．468（4．09），7．490（0．96），7．495（1．54），7．508（4．62），7．513（6．91），7．523（10．10），7．532（7．81），7．537（5．32），7．549（1．86），7．555（1．01），7．661（1．70），7．680（1．59），7．710（3．67），7．730（3．46），7．856（4．20），7．866（2．18），7．874（3．08），7．880（3．83），8．240（3．67），8．247（3．08），8．255（1．81），8．264（3．61）．
実施例1−96
（rac）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−175参照；430mg、801μmol）のTHF（39ml）およびエタノール（19ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（16ml、1．0M、16mmol）を添加した。反応混合物を50℃で17時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、3％→10％メタノール）によって精製すると、ヘキサンによる研和後、標記化合物（290mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．87分；MS（ESIpos）：m／z=509［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．230（0．91），1．548（0．71），1．568（0．77），1．891（0．61），1．912（0．62），1．922（0．70），1．945（0．61），2．150（0．50），2．168（1．51），2．195（16．00），2．318（0．82），2．322（0．85），2．327（1．16），2．347（0．60），2．364（0．59），2．518（2．25），2．523（1．46），2．669（0．51），3．041（1．95），3．077（2．10），3．244（0．86），3．258（0．83），3．277（1．29），3．296（0．72），3．333（2．32），3．363（1．36），3．382（0．88），3．397（0．86），3．638（2．06），3．674（1．86），3．753（0．48），3．763（0．51），3．777（0．57），3．788（0．95），3．799（0．58），3．813（0．66），3．822（0．51），4．150（1．79），4．165（3．78），4．180（1．79），4．461（0．49），4．471（1．10），4．482（0．63），4．496（0．59），4．507（1．03），4．518（0．45），5．759（6．05），6．859（2．37），6．878（2．58），6．909（1．76），6．912（1．95），6．927（3．31），6．930（3．05），6．960（2．80），6．979（3．03），6．997（1．62），7．360（9．39），7．377（3．23），7．397（2．52），7．438（3．45），7．459（1．92），7．482（0．56），7．486（0．77），7．499（1．95），7．503（1．81），7．511（2．02），7．517（4．11），7．523（2．08），7．530（1．90），7．534（2．11），7．547（0．83），7．551（0．56），7．693（2．33），7．696（2．41），7．712（2．23），7．715（2．12），7．851（2．04），7．858（1．14），7．869（1．97），7．874（1．68），8．198（1．78），8．203（1．77），8．222（1．69），13．111（0．40）．
実施例1−97
（rac）−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−7−フェニル−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−7−フェニル−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−179参照；34．0mg、0．056mmol、1．0当量）のTHF（2．0mL）およびメタノール（1．0mL）中溶液に、水（1mL）中水酸化リチウム（23．3mg、0．56mmol、10．0当量）を添加した。混合物を40℃で15時間撹拌した。粗生成物を分取HPLC（装置：Varian SD−200；カラム：Phenomenex Luna10μ 250x21．6mm；溶離液A：水＋0．1％トリフルオロ酢酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1％トリフルオロ酢酸；勾配：0．0分95％A→30．0分0％A→32．0分0％A→35分95％A→36．0分95％A（停止）；流量20ml／分；温度：室温；検出器Varian可変波長UV検出器）によって精製すると、標記化合物（15．0mg）が白色固体として得られた。
MS：m／z=585［M＋H］^＋。
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ［ppm］= 8．33−8．30（1H），7．77−7．74（1H），7．58−7．55（1H），7．46−7．43（2H），7．38−7．30（2H），7．00−6．92（4H），6．72−6．69（1H），6．53（1H），6．38（2H），4．69−4．62（2H），4．49（1H），4．08−3．91（4H），3．82（3H），3．35−3．27（4H），2．96−2．89（2H），2．20−2．13（2H），2．00（3H）．
実施例1−98
（rac）−9，11−ジメチル−7−［4−（モルホリン−4−イル）フェニル］−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル9，11−ジメチル−7−［4−（モルホリン−4−イル）フェニル］−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−183参照；40mg、0．057mmol、1．0当量）のTHF（1．0mL）およびメタノール（0．5mL）中溶液に、水（0．5mL）中水酸化リチウム（7．0mg、1．1mmol、20．0当量）を添加した。混合物を40℃で48時間撹拌した。粗生成物を分取HPLC（装置：Varian SD−200；カラム：Phenomenex Luna10μ 250x21．6mm；溶離液A：水＋0．1％トリフルオロ酢酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1％トリフルオロ酢酸；勾配：0．0分95％A→30．0分0％A→32．0分0％A→35分95％A→36．0分95％A（停止）；流量20ml／分；温度：室温；検出器Varian可変波長UV検出器）によって精製すると、標記化合物（13．9mg）が白色固体として得られた。
MS：m／z=670［M＋H］^＋。
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ［ppm］= 8．36−8．32（1H），7．79−7．76（1H），7．64−7．61（1H），7．48−7．45（2H），7．40−7．28（2H），7．01−6．93（2H），6．74（1H），6．63（2H），6．36（2H），4．68−4．60（1H），4．42−4．37（1H），4．13−4．10（4H），3．91−3．86（1H），3．83（3H），3．75−3．71（4H），3．40−3．31（4H），2．91−2．88（6H），2．24−2．20（2H），2．05（3H）．

標記化合物（13mg）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（6mg、実施例1−99参照）およびエナンチオマー2（6mg、実施例1−100参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Berger multygram SFCシステム；カラム：Superchiral S−AD 5μ 250x21．2mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：イソプロピルアルコール、溶離液C：ジエチルアミン；勾配：イソクラティック55％A＋45％B＋0．05％C（v／v／v）；流量40ml／分；温度：35℃；検出：230nm。

分析キラルHPLC法：カラム：Superchiral S−AD 5μm 250x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：イソプロピルアルコール、溶離液C：ジエチルアミン；勾配：イソクラティック55％A＋45％B＋0．05％C（v／v／v）；流量2．5ml／分；温度：35℃；検出：230nm。
実施例1−99
9，11−ジメチル−7−［4−（モルホリン−4−イル）フェニル］−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−98を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−98参照）：R_t=5．1分。
実施例1−100
9，11−ジメチル−7−［4−（モルホリン−4−イル）フェニル］−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロ−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−98を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−98参照）：R_t=8．48分。
実施例1−101
（rac）−8，10−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［3’，4’：6，7］［1，4］ジアゾニノ［8，9，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル8，10−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［3’，4’：6，7］［1，4］ジアゾニノ［8，9，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（3．5mg、0．006mmol、1．0当量；中間体1−187参照）のTHF（1．0mL）およびメタノール（0．5mL）中溶液に、水（0．5mL）中水酸化リチウム（2．5mg、0．06mmol、10．0当量）を添加した。混合物を50℃で15時間撹拌した。粗生成物を分取HPLC（装置：Varian SD−200；カラム：Phenomenex Luna10μ 250x21．6mm；溶離液A：水＋0．1％トリフルオロ酢酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1％トリフルオロ酢酸；勾配：0．0分95％A→30．0分0％A→32．0分0％A→35分95％A→36．0分95％A（停止）；流量20ml／分；温度：室温；検出器Varian可変波長UV検出器）によって精製すると、標記化合物（1．5mg、44％）が白色固体として得られた。
MS：m／z=571［M＋H］^＋。
¹H NMR（300 MHz，CD₃OD₃）δ［ppm］= 8．34−8．31（1H），7．80−7．77（1H），7．50−7．43（2H），7．39−7．26（2H），7．10−7．04（1H），7．00−6．92（4H），6．82−6．81（1H），6．74−6．67（3H），6．27−6．17（2H），4．74−4．68（1H），4．52−4．41（2H），4．32−4．17（2H），4．19−3．96（2H），3．92（3H），3．50−3．23（2H），2．35−2．14（2H），2．03（3H）．
実施例1−102
（rac）−11−（メトキシメチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル11−（メトキシメチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−194参照；35．0mg、0．06mmol、1．0当量）のTHF（1．0mL）およびメタノール（0．5mL）中溶液に、水（0．5mL）中水酸化リチウム一水和物（25．4mg、0．60mmol、10．0当量）を添加した。混合物を40℃で15時間撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン1:10）によって精製すると、標記化合物（13．0mg、39．3％）が白色固体として得られた。
MS：m／z=553［M＋H］^＋。
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ［ppm］= 8．36−8．33（1H），7．78−7．73（2H），7．47−7．44（2H），7．40−7．28（2H），7．09−7．03（2H），6．73−6．71（1H），4．58−4．52（1H），4．31−4．16（4H），3．96（3H），3．95−3．86（1H），3．54−3．34（3H），3．27（3H），3．21−3．16（2H），2．45−2．31（2H），2．23（3H），2．11−2．04（2H），1．85−1．51（2H）．

標記化合物（13mg）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（4mg、実施例1−103参照）およびエナンチオマー2（4mg、実施例1−104参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Berger multygram SFCシステム；カラム：chromegachiral CCA 5μ 250x21．2mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：イソプロピルアルコール、溶離液C：ジエチルアミン；勾配：イソクラティック60％A＋40％B＋0．1％C（v／v／v）；流量40ml／分；温度：35℃；検出：220nm。

分析キラルHPLC法：装置：Berger分析SFCシステム；カラム：chromegachiral CCA 5μ 250x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：イソプロピルアルコール、溶離液C：ジエチルアミン；勾配：イソクラティック60％A＋40％B＋0．1％C（v／v／v）；流量2．5ml／分；温度：35℃；検出：220nm。
実施例1−103
11−（メトキシメチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−102を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−102参照）：R_t=2．23分。
実施例1−104
11−（メトキシメチル）−7，9−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）、

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−102を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−102参照）：R_t=3．3分。
実施例1−105
（rac）−7−｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェニル｝−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7−｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェニル｝−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−200参照；41．0mg、0．051mmol、1．0当量）のTHF（1．0mL）およびメタノール（0．5mL）中溶液に、水（0．5mL）中水酸化リチウム（21mg、0．51mmol、10．0当量）を添加した。混合物を45℃で21時間撹拌した。粗生成物を分取HPLC（装置：Varian SD−200；カラム：Phenomenex Luna10μ 250x21．6mm；溶離液A：水＋0．1％トリフルオロ酢酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1％トリフルオロ酢酸；勾配：0．0分95％A→30．0分0％A→32．0分0％A→35分95％A→36．0分95％A（停止）；流量20ml／分；温度：室温；検出器Varian可変波長UV検出器）によって精製すると、標記化合物（34mg、86％）が白色固体として得られた。
MS：m／z=776［M＋H］^＋。
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ［ppm］= 8．37−8．34（1H），7．80−7．77（1H），7．67−7．64（1H），7．50−7．46（2H），7．41−7．30（2H），7．06−6．99（2H），6．75−6．73（1H），6．65−6．62（2H），6．36−6．33（2H），4．70−4．60（2H），4．43−4．38（1H），4．17−4．08（2H），3．97−3．91（1H），3．88（3H），3．40−3．35（4H），3．30−3．26（6H），2．96−2．93（5H），2．78（6H），2．25−2．19（2H），2．10（3H）．

標記化合物（30mg）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（12mg、実施例1−106参照）およびエナンチオマー2（12mg、実施例1−107参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Berger multygram SFCシステム；カラム：Superchiral S−AD 5μ 250x21．2mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：イソプロピルアルコール、溶離液C：ジエチルアミン；勾配：イソクラティック60％A＋40％B＋0．1％C（v／v／v）；流量40ml／分；温度：35℃；検出：220nm。

分析キラルHPLC法：Berger分析SFCシステム；カラム：Superchiral S−AD 5μ 250x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：イソプロピルアルコール、溶離液C：ジエチルアミン；勾配：イソクラティック60％A＋40％B＋0．1％C（v／v／v）；流量2．5ml／分；温度：35℃；検出：220nm。
実施例1−106
7−｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェニル｝−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−105を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−105参照）：R_t=6．64分。
実施例1−107
7−｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェニル｝−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−105を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−105参照）：R_t=6．96分。
実施例1−108
（rac）−7−｛4−［4−（エチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェニル｝−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7−｛4−［4−（エチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェニル｝−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−201参照；35．0mg、0．044mmol、1．0当量）のTHF（1．0mL）およびメタノール（0．5mL）中溶液に、水（0．5mL）中水酸化リチウム（21mg、0．51mmol、10．0当量）を添加した。混合物を45℃で21時間撹拌した。粗生成物を分取HPLC（装置：Varian SD−200；カラム：Phenomenex Luna10μ 250x21．6mm；溶離液A：水＋0．1％トリフルオロ酢酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1％トリフルオロ酢酸；勾配：0．0分95％A→30．0分0％A→32．0分0％A→35分95％A→36．0分95％A（停止）；流量20ml／分；温度：室温；検出器Varian可変波長UV検出器）によって精製すると、標記化合物（25mg、74％）が白色固体として得られた。
MS：m／z=761［M＋H］^＋。
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ［ppm］= 8．37−8．34（1H），7．80−7．77（1H），7．67−7．64（1H），7．50−7．46（2H），7．41−7．30（2H），7．06−7．02（2H），6．75−6．73（1H），6．64−6．61（2H），6．34−6．31（2H），4．67−4．62（2H），4．42−4．37（1H），4．18−4．06（3H），3．98−3．93（1H），3．88（3H），3．49−3．37（2H），3．32−3．26（6H），3．01−2．93（4H），2．89−2．82（2H），2．30−2．18（4H），2．10（3H），1．35−1．33（3H）．

標記化合物（25mg）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（8mg、実施例1−109参照）およびエナンチオマー2（8mg、実施例1−110参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Berger multygram SFCシステム；カラム：Superchiral S−AD 5μ 250x21．2mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：イソプロピルアルコール、溶離液C：ジエチルアミン；勾配：イソクラティック55％A＋45％B＋0．05％C（v／v／v）；流量40ml／分；温度：35℃；検出：220nm。

分析キラルHPLC法：装置：Berger分析SFCシステム；カラム：Superchiral S−AD 5μ 250x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：イソプロピルアルコール、溶離液C：ジエチルアミン；勾配：イソクラティック60％A＋40％B＋0．1％C（v／v／v）；流量2．5ml／分；温度：35℃；検出：220nm。
実施例1−109
7−｛4−［4−（エチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェニル｝−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−108を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−108参照）：R_t=7．0分。
実施例1−110
7−｛4−［4−（エチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェニル｝−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−108を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−108参照）：R_t=7．6分。
実施例1−111
（rac）−11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7，10−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

エチル11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7，10−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−210参照；60．0mg、0．072mmol、1．0当量）のTHF（1．0mL）およびメタノール（0．5mL）中溶液に、水（0．5mL）中水酸化リチウム一水和物（30．2mg、0．72mmol、10．0当量）を添加した。混合物を40℃で48時間撹拌した。粗生成物を分取HPLC（装置：Varian SD−200；カラム：Phenomenex Luna10μ 250x21．6mm；溶離液A：水＋0．1％トリフルオロ酢酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1％トリフルオロ酢酸；勾配：0．0分95％A→30．0分0％A→32．0分0％A→35分95％A→36．0分95％A（停止）；流量20ml／分；温度：室温；検出器Varian可変波長UV検出器）によって精製すると、標記化合物（40．0mg、68．9％）が白色固体として得られた。
MS：m／z=806［M＋H］^＋。
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ［ppm］= 8．37−8．34（1H），7．77−7．69（2H），7．48−7．40（2H），7．35−7．32（1H），7．23−7．19（2H），7．02−7．00（1H），6．82−6．80（1H），6．70−6．62（5H），4．90−4．75（2H），4．61−4．50（1H），4．15−4．08（2H），4．02（3H），3．47−3．33（6H），3．05−3．01（4H），2．82（6H），2．80−2．40（6H），2．35−2．18（2H），1．81−1．65（4H）．

標記化合物（35mg）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（15mg、実施例1−112参照）およびエナンチオマー2（17mg、実施例1−113参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Berger multygram SFCシステム；カラム：Superchiral S−AD 5μ 250x21．2mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール、溶離液C：ジエチルアミン；勾配：イソクラティック75％A＋25％B＋0．1％C（v／v／v）；流量40ml／分；温度：35℃；検出：220nm。

分析キラルHPLC法：装置：Berger分析SFCシステム；カラム：Superchiral S−AD 5μ 250x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール、溶離液C：ジエチルアミン；勾配：イソクラティック75％A＋25％B＋0．1％C（v／v／v）；流量3ml／分；温度：35℃；検出：220nm。
実施例1−112
11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7，10−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−111を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−111参照）：R_t=4．9分。
実施例1−113
11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−7，10−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−111を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−111参照）：R_t=6．0分。
実施例1−114
（rac）−7，9−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−11−｛［4−（2−オキソピリジン−1（2H）−イル）フェノキシ］メチル｝−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，9−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−11−｛［4−（2−オキソピリジン−1（2H）−イル）フェノキシ］メチル｝−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−221；40mg、0．054mmol、1．0当量）のTHF／メタノール（2mL／1mL）中溶液に、水酸化リチウム（23mg、0．54mmol、10当量、水1mL中）を室温で添加した。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。混合物を1N HCl水溶液でpH3に酸性化し、HPLC（装置：Varian SD−200；カラム：Phenomenex Luna10μ 250x21．6mm；溶離液A：水＋0．1％トリフルオロ酢酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1％トリフルオロ酢酸；勾配：0．0分95％A→30．0分0％A→32．0分0％A→35分95％A→36．0分95％A（停止）；流量20ml／分；温度：室温；検出器Varian可変波長UV検出器）によって精製すると、標記化合物（32mg）が得られた。
¹H NMR（300 MHz，CD₃OD）δ［ppm］= 8．28−8．23（1H），7．77−7．72（2H），7．55−7．41（5H），7．29−7．27（1H），7．04−7．00（4H），6．72−6．69（3H），6．66−6．63（1H），6．36−6．31（1H），5．28（2H），4．81（2H），4．36−4．20（2H），4．11−4．03（2H），3．88−3．72（4H），3．57−3．51（2H），2．35−2．23（2H），2．05−2．01（6H）．

標記化合物（32mg）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（14mg、実施例1−115参照）およびエナンチオマー2（12mg、実施例1−116参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Berger multygram SFCシステム；カラム：Superchiral S−AD 5μ 250x21．2mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：イソプロピルアルコール、溶離液C：ジエチルアミン；勾配：イソクラティック50％A＋50％B＋0．05％C（v／v／v）；流量40ml／分；温度：35℃；検出：220nm。

分析キラルHPLC法：装置：Berger分析SFCシステム；カラム：Superchiral S−AD 5μ 250x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：イソプロピルアルコール；勾配：イソクラティック50％A＋50％B（v／v）；流量2ml／分；温度：35℃；検出：220nm。
実施例1−115
7，9−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−11−｛［4−（2−オキソピリジン−1（2H）−イル）フェノキシ］メチル｝−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−114を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−114参照）：R_t=8．09分。
実施例1−116
7，9−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−11−｛［4−（2−オキソピリジン−1（2H）−イル）フェノキシ］メチル｝−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

調製およびエナンチオマー分離については実施例1−114を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例1−114参照）：R_t=12．87分。
実施例1−117

（rac）−2’−カルボキシ−10’−（（4−（4−（N，N−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル）フェノキシ）メチル）−8’，11’−ジメチル−1’−（3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル）−4’，5’，7’，8’−テトラヒドロスピロ［モルホリン−4，6’−ピラゾロ［3’，4’：6，7］［1，4］ジアゾニノ［8，9，1−hi］インドール］−4−イウムブロミド

（rac）−2’−エトキシカルボニル−10’−（（4−（4−（N，N−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル）フェノキシ）メチル）−8’，11’−ジメチル−1’−（3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル）−4’，5’，7’，8’−テトラヒドロスピロ［モルホリン−4，6’−ピラゾロ［3’，4’：6，7］［1，4］ジアゾニノ［8，9，1−hi］インドール］−4−イウムブロミド（中間体1−232参照、4．00mg、4．12μmol）、THF（150μl）、メタノール（38μl）および水酸化リチウム（25μl、水中1．0M）を含む混合物を室温で2．5日間撹拌した。混合物を臭化水素酸（24μl、水中1．0M）の添加によって中和し、粗混合物を分取TLC（メタノール：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（3．20mg）が得られた。
LC−MS：m／z=862［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，METHANOL−d4），δ［ppm］= 2．13（3H），2．33（2H），2．73−2．83（7H），2．87−2．95（4H），3．14（1H），3．19−3．24（4H），3．24−3．57（4H），3．63−3．77（2H），3．83−3．92（2H），3．94−4．06（2H），4．07−4．20（3H），4．17（3H），4．44（1H），4．50（1H），4．64（1H），4．71（1H），5．11（1H），6．37（2H），6．64（2H），6．73（1H），7．04（1H），7．27（1H），7．35（1H），7．39−7．48（2H），7．65（1H），7．77（1H），8．15（1H）．
実施例1−118
（rac）−12−メトキシ−1−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，7，8−テトラヒドロ−10，14−（メテノ）［1，4，7］ジオキサアザシクロテトラデシノ［9，8，7−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル12−メトキシ−1−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，7，8−テトラヒドロ−10，14−（メテノ）［1，4，7］ジオキサアザシクロテトラデシノ［9，8，7−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−235参照；19．6mg、34．4μmol）、THF（1．0ml）、メタノール（300μl）および水酸化リチウム（210μl、水中1．0M）を含む混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をHCl水溶液（pH3〜4）の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗混合物を分取TLC（EtOH：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（3．8mg、収率19％）が得られた。
MS：m／z=564．2［M＋Na］^＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 1．64−1．78（4H），2．02（2H），2．62（2H），2．68（2H），3．08−3．20（3H），3．42（1H），3．69（1H），3．74−3．87（2H），3．76（3H），3．94（2H），4．00（1H），4．48（1H），5．01（1H），6．48（1H），6．50（1H），6．63（2H），6．96−7．05（2H），7．08（1H），7．15（1H），7．58（1H）．
実施例1−119
（rac）−12−メトキシ−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，7，8−テトラヒドロ−10，14−（メテノ）［1，4，7］ジオキサアザシクロテトラデシノ［9，8，7−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル12−メトキシ−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，7，8−テトラヒドロ−10，14−（メテノ）［1，4，7］ジオキサアザシクロテトラデシノ［9，8，7−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−237参照；22．0mg、39μmol）、THF（1．0ml）、メタノール（350μl）および水酸化リチウム（233μl、水中1．0M）を含む混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をHCl水溶液（pH3〜4）の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、粗混合物を分取TLC（EtOH：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（8．3mg、収率38％）が得られた。
MS：m／z=538．2［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 2．17（2H），3．10−3．46（4H），3．68（1H），3．74−3．87（2H），3．76（3H），3．99（1H），4．17（2H），4．48（1H），5．00（1H），6．46（1H），6．50（1H），6．90（1H），6．98（1H），7．07（1H），7．13（1H），7．39（1H），7．45（1H），7．52（2H），7．62（1H），7．86（1H），8．22（1H）．
実施例1−120
（rac）−3−（｛4−［4−（カルボキシメチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−（｛4−［4−（2−メトキシ−2−オキソエチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−238参照；152mg、190μmol）、THF（7．7mL）、エタノール（5．5mL）および水酸化リチウム（3．8mL、水中1．0M）を含む混合物を55℃で30時間撹拌した。水を添加し、混合物をクエン酸（pH5〜6）の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を分取HPLCによって精製すると、標記化合物（62．0mg、収率52％）が得られた。

分取HPLC法：
装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；
溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離剤B：アセトニトリル；
勾配：0．00〜0．50分21％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分43〜63％B（70mL／分）、
DADスキャン：210〜400nm
MS：m／z=759［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 1．06（2H），1．25（1H），1．35（1H），2．18（2H），2．60（4H），2．83（1H），2．90（4H），3．22−3．52（5H），3．92（3H），4．03−4．18（3H），4．28（1H），4．44（1H），4．52（1H），4．69（2H），6．49（2H），6．65（2H），6．80（1H），6．83（1H），6．97（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．48−7．55（2H），7．71（1H），7．86（1H），8．24（1H），12．66−13．69（1H）．
実施例1−121
（rac）−3−（｛4−［4−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸アンモニウム塩

（rac）−エチル3−（｛4−［4−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体1−239参照；44．0mg、54．1μmol）、THF（2．2mL）、エタノール（1．6mL）および水酸化リチウム（1．2mL、水中1．0M）を含む混合物を50℃で16時間撹拌した。水を添加し、混合物をクエン酸（pH5〜6）の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を分取HPLCによって精製すると、標記化合物（7．50mg）が得られた。

分取HPLC法：
装置：Waters自動精製システム；カラム：YMC Triart C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0．00〜0．50分14％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分28〜43％B（70mL／分）、
DADスキャン：210〜400nm
MS：m／z=786［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 1．02（2H），1．07（6H），1．23（1H），1．39（1H），1．49（2H），2．18（2H），2．32−2．40（5H），2．81（5H），3．17−3．52（4H），3．92（3H），4．02−4．17（3H），4．28（1H），4．44（1H），4．57（1H），4．65−4．71（2H），6．49（2H），6．62（2H），6．77−6．83（2H），6．95（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．48−7．54（2H），7．68（1H），7．86（1H），8．23（1H）．
実施例1−122
（rac）−12−メトキシ−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−10，14−（メテノ）［1，7］オキサアザシクロテトラデシノ［9，8，7−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル12−メトキシ−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−10，14−（メテノ）［1，7］ジオキサアザシクロテトラデシノ［9，8，7−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体1−240参照；40．0mg、71．0μmol）、THF（2．7ml）、メタノール（500μl）および水酸化リチウム（430μl、水中1．0M）を含む混合物を80℃で2時間および50℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をHCl水溶液（pH3〜4）の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を分取HPLC（方法P1）によって精製すると、標記化合物（6．2mg、収率15％）が得られた。
MS：m／z=536．5［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．60（1H），1．43（2H），1．73−1．87（2H），2．00（1H），2．18（2H），3．14（1H），3．25−3．35（2H），3．77（3H），3．99（1H），4．19（2H），4．37（1H），4．77（1H），6．50（1H），6．53（1H），6．90（1H），7．03（1H），7．13（1H），7．14（1H），7．39（1H），7．46（1H），7．48−7．56（2H），7．74（1H），7．87（1H），8．22（1H），13．16（1H）
実施例001
（rac）−（E／Z）−8−ベンジル−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，7，8，9−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：4，5］［1，6］ジアゼシノ［3，2，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル（E／Z）−8−ベンジル−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，7，8，9−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：4，5］［1，6］ジアゼシノ［3，2，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（15mg、0．024mmol、中間体25参照）、水酸化リチウム水和物（5．04mg、0．120mmol）、テトラヒドロフラン（0．8mL）、メタノール（0．27mL）および水（1．3mL）の混合物をマイクロ波中150℃で30分間撹拌した。完了したら、揮発性物質を除去し、粗生成物を、C18シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（0〜100％アセトニトリル／水＋10mMギ酸アンモニウム緩衝液）によって精製すると、凍結乾燥後、標記化合物（6．8mg、0．011mmol）が得られた。
¹H NMR（500 MHz，MeOD）δ［ppm］:8．39 − 8．33（m，1H），7．81 − 7．76（m，1H），7．64（d，J＝7．8 Hz，1H），7．50 − 7．44（m，2H），7．37（d，J＝8．2 Hz，1H），7．31（t，J＝7．9 Hz，1H），7．24 − 7．15（m，3H），7．10（d，J＝6．9 Hz，2H），7．01（t，J＝7．5 Hz，1H），6．91（d，J＝7．1 Hz，1H），6．83（d，J＝7．5 Hz，1H），5．68（dt，J＝11．2，5．6 Hz，1H），5．56（dd，J＝18．0，9．3 Hz，1H），5．08（dd，J＝16．6，5．1 Hz，1H），4．55（dd，J＝16．9，5．2 Hz，1H），4．22（t，J＝6．1 Hz，2H），3．69（d，J＝13．2 Hz，1H），3．61 − 3．50（m，5H），3．46 − 3．25（m，3H），2．35（p，J＝6．8 Hz，2H），1．95（s，3H）．
MS：m／z=597．48［M＋H］^＋
実施例002および実施例003

（rac）−8−ベンジル−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：4，5］［1，6］ジアゼシノ［3，2，1−hi］インドール−2−カルボン酸（実施例002）および（rac）−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：4，5］［1，6］ジアゼシノ［3，2，1−hi］インドール−2−カルボン酸（実施例003）

（rac）−エチル（5Z）−8−ベンジル−9，11−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，7，8，9−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：4，5］［1，6］ジアゼシノ［3，2，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（22mg、0．035mmol、中間体25参照）のメタノール（704μl）中溶液に、パラジウム炭（3．75mg、3．52μmol）を添加した。混合物を排気し、水素ガスで3回パージし、次いで、20時間撹拌した。LCMSによって示されるように、反応が完了したら、混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、メタノールですすぎ、濃縮した。粗残渣を水酸化リチウム水和物（36．8mg、0．877mmol）、テトラヒドロフラン（1．1mL）、メタノール（0．39mL）および水（2mL）で処理し、混合物をマイクロ波中150℃で30分間加熱した。完了したら、揮発性物質を除去し、粗生成物を、C18シリカゲルでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（0〜100％アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸緩衝液）によって精製すると、凍結乾燥後、実施例002（66．4mg、0．108mmol）および実施例003（8．8mg、0．017mmol）が得られた。
実施例002
¹H NMR（500 MHz，MeOD）δ［ppm］:8．37 − 8．31（m，1H），7．82 − 7．74（m，2H），7．51 − 7．46（m，2H），7．38（d，J＝8．3 Hz，1H），7．30（t，J＝7．9 Hz，1H），7．22 − 7．13（m，3H），7．02 − 6．96（m，3H），6．87（d，J＝7．0 Hz，1H），6．79（d，J＝7．6 Hz，1H），4．66（dt，J＝14．4，3．9 Hz，1H），4．20（t，J＝5．9 Hz，2H），4．03 − 3．95（m，1H），3．76（d，J＝14．2 Hz，1H），3．69（s，3H），3．55 − 3．46（m，2H），3．46 − 3．38（m，1H），2．92（dd，J＝14．8，5．4 Hz，1H），2．35（p，J＝6．8 Hz，2H），1．99 − 1．89（m，4H），1．48 − 1．38（m，1H），1．35 − 1．19（m，3H）．
MS：m／z=599．50［M＋H］^＋
実施例003
¹H NMR（500 MHz，MeOD）δ［ppm］:8．24（d，J＝8．0 Hz，1H），7．78（d，J＝7．6 Hz，1H），7．69（d，J＝7．8 Hz，1H），7．50 − 7．41（m，2H），7．37（d，J＝8．2 Hz，1H），7．31（t，J =7．9 Hz，1H），7．00（t，J＝7．5 Hz，1H），6．95（d，J＝6．9 Hz，1H），6．78（d，J＝7．5 Hz，1H），4．64 − 4．56（m，1H），4．36 − 4．26（m，1H），4．19（t，J＝6．0 Hz，2H），3．64（s，3H），3．49 − 3．34（m，3H），3．23 − 3．15（m，1H），2．85（dt，J＝14．9，4．8 Hz，1H），2．37 − 2．27（m，2H），2．00 − 1．89（m，5H），1．58（dd，J＝13．5，11．0 Hz，1H），1．52 − 1．43(m，1H），0．83（t，J＝12．7 Hz，1H）． アミノおよびカルボン酸のプロトンはスペクトルに現れない。
MS：m／z=509．48［M＋H］^＋
実施例004
（rac）−（7−ベンジル−11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−9−メチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7−ベンジル−11−（｛4−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル）−9−メチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（53．0mg、0．056mmol、中間体37参照）のテトラヒドロフラン（1mL）およびメタノール（0．5mL）中溶液に、水（0．5mL）中水酸化リチウム水和物（48．0mg、1．12mmol）を添加した。混合物を50℃で24時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製すると標記化合物（28mg）が得られた。
m／z=882［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ［ppm］:8．39−8．36（m，1H），7．80−7．76（m，2H），7．49−7．45（m，2H），7．41−7．29（m，2H），7．11−6．95（m，5H），6．71−6．59（m，7H），4．82（s，2H），4．49−4．40（m，1H），4．21−4．17（m，2H），3．90−3．83（m，4H），3．58−3．29（m，12H），3．0−2．96（m，4H），2．80(s，6H），2．37−2．25（m，4H）．
実施例005
（rac）−9，11−ジメチル−1−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル9，11−ジメチル−1−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート（35mg、0．064mmol、中間体44参照）のメタノール（2ml）、テトラヒドロフラン（4ml）および水酸化リチウム（水中2M、0．5ml、1mmol）中混合物を室温で48時間撹拌し、16時間60℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（3M）に分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（2〜4％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（26mg）が得られた。
LRMS（ESI）M＋H^＋514、M−H⁻512；
¹H NMR（400 MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］:13．12（s，1H），7．72（d，J＝8．0 Hz，1H），7．15 − 7．07（m，1H），7．00（t，J＝7．9 Hz，1H），6．96（d，J＝6．8 Hz，1H），6．68 − 6．60（m，2H），4．79（d，J＝14．3 Hz，1H），4．53（d，J＝14．2 Hz，1H），3．99（t，J＝6．1 Hz，2H），3．88（m，1H），3．83（s，3H），3．69（d，J＝14．3 Hz，1H），3．29（s，3H），2．75 − 2．59（m，4H），2．36 − 2．30（m，1H），2．05（t，J＝7．1 Hz，2H），1．94（s，3H），1．68（d，J＝29．2 Hz，6H）．
実施例006
（rac）−1，3−ジメチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1，3−ジメチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（160mg 0．28mmol、中間体53参照）のメタノール（5ml）、水酸化リチウム（水中2M、5ml、10mmol）およびテトラヒドロフラン（5ml）の混合物を50℃で15時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物を酢酸エチルおよび塩酸水溶液（3M）で希釈し、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質をし減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜10％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（72mg）が得られた。
¹H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:13．09（s，1H），7．71（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．08（t，J＝7．5 Hz，1H），6．99（t，J＝7．9 Hz，1H），6．85（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），6．63（d，J＝7．9 Hz，2H），4．65（d，J＝13．4 Hz，1H），4．54（dt，J＝14．0，4．5 Hz，1H），4．28（d，J＝13．4 Hz，1H），3．99（h，J＝5．3，4．8 Hz，3H），3．84（s，3H），3．42（dt，J＝11．6，6．9 Hz，1H），3．29 − 3．13（m，2H），2．75（dt，J＝11．6，7．1 Hz，1H），2．68（t，J＝5．9 Hz，2H），2．63（t，J＝6．2 Hz，2H），2．06（p，J＝7．0 Hz，2H），1．81（s，3H），1．77 − 1．63（m，4H），1．37 − 1．16（m，2H），1．04（d，J＝8．3 Hz，2H）．
LRMS（ESI）M＋H＋528。

標記化合物（46mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（14mg、実施例007参照）およびエナンチオマー2（15mg、実施例008参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：21％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：21％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例007
1，3−ジメチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例006を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例006参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（14mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例006参照）：R_t=2．25分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．91分；MS（ESIpos）：m／z=528［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．968（0．51），0．992（0．43），1．009（0．49），1．023（0．53），1．108（16．00），1．139（1．39），1．144（0．67），1．158（2．52），1．175（1．34），1．233（0．56），1．681（0．72），1．694（0．96），1．708（1．04），1．722（0．92），1．739（0．72），1．816（8．14），1．960（0．45），2．029（0．56），2．047（0．78），2．064（0．57），2．323（0．69），2．327（0．96），2．331（0．69），2．518（3．17），2．523（2．17），2．540（0．45），2．608（0．78），2．624（1．48），2．638（0．73），2．665（1．51），2．669（1．64），2．674（1．45），2．678（1．80），2．695（0．91），2．887（0．70），2．905（0．70），3．224（0．49），3．241（0．41），3．257（0．41），3．404（0．45），3．832（8．80），3．954（0．80），3．970（1．35），3．985（0．65），4．246（0．92），4．279（1．04），4．626（1．39），4．660（1．05），6．614（1．47），6．633（1．42），6．761（0．53），6．778（0．56），6．961（0．72），6．980（1．18），6．999（0．59），7．015（0．54），7．034（0．84），7．052（0．48），7．632（0．61），7．652（0．56）．
実施例008
1，3−ジメチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例006を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例006参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（15mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例006参照）：R_t=4．03分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．91分；MS（ESIpos）：m／z=528［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．968（0．51），0．992（0．65），1．009（0．60），1．089（0．47），1．108（16．00），1．141（2．22），1．159（4．33），1．177（2．19），1．233（0．40），1．679（0．73），1．693（0．96），1．706（1．06），1．720（0．96），1．738（0．72），1．817（9．02），1．960（0．70），2．028（0．57），2．045（0．83），2．062（0．61），2．323（0．56），2．327（0．78），2．331（0．55），2．518（2．69），2．523（1．80），2．606（0．83），2．622（1．55），2．637（0．76），2．665（1．40），2．669（1．42），2．678（1．81），2．694（0．93），2．864（0．48），2．882（1．49），2．900（1．45），2．919（0．46），3．127（0．40），3．220（0．55），3．239（0．47），3．256（0．42），3．402（0．48），3．431（0．40），3．830（8．83），3．952（0．72），3．968（1．37），3．984（0．68），4．243（1．03），4．277（1．13），4．625（1．47），4．658（1．16），6．613（1．46），6．631（1．38），6．635（1．33），6．743（0．57），6．760（0．63），6．958（0．74），6．978（1．21），6．997（0．70），7．003（0．64），7．022（0．90），7．041（0．52），7．616（0．82），7．638（0．72）．
実施例009
（rac）−7−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル7−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（190mg 0．34mmol、中間体54参照）のメタノール（2ml）、テトラヒドロフラン（4ml）および水酸化リチウム（水中2M、1ml、2mmol）中溶液を48時間60℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルおよび塩酸水溶液（3M）で希釈し、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲル（4g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色固体（143mg）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］ 13．07（s，1H），7．71（dd，J＝8．0，1．2 Hz，1H），7．09（t，J＝7．5 Hz，1H），6．85（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），6．74（s，2H），4．64（d，J＝13．4 Hz，1H），4．59 − 4．47（m，1H），4．28（d，J＝13．4 Hz，1H），3．97（dd，J＝9．3，4．6 Hz，3H），3．84（s，3H），3．42（dt，J＝12．7，6．9 Hz，1H），3．27 − 3．09（m，2H），2．75（dt，J＝11．7，7．0 Hz，1H），2．27（s，6H），2．10 − 1．96（m，2H），1．81（s，3H），1．24（s，4H）．
LRMS（ESI）M＋H^＋537、M−H⁻535

標記化合物（124mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（50mg、実施例010参照）およびエナンチオマー2（50mg、実施例011参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例010
7−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例009を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例009参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（50mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例009参照）：R_t=1．79分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．89分；MS（ESIpos）：m／z=536［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）:δ［ppm］＝7．57（br d，1H），6．98（t，1H），6．75−6．63（m，3H），4．62（d，2H），4．27−4．13（m，2H），4．03−3．73（m，6H），3．23−3．11（m，1H），3．03（dt，1H），2．86（q，2H），2．76−2．67（m，1H），2．23（s，6H），2．08−1．93（m，2H），1．80（s，3H），1．33（br s，1H），1．25−1．05（m，1H），1．05−0．89（m，2H）
実施例011
7−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例009を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例009参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（50mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例009参照）：R_t=3．63分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．90分；MS（ESIpos）：m／z=536［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．026（0．53），1．139（0．96），1．158（2．00），1．176（1．07），1．232（0．62），1．814（8．83），2．007（0．62），2．024（0．87），2．041（0．59），2．262（16．00），2．518（2．74），2．523（1．91），2．540（6．89），2．674（0．56），2．898（0．66），2．916（0．63），3．121（0．43），3．200（0．52），3．404（0．48），3．835（8．51），3．936（0．52），3．944（0．63），3．960（1．15），3．972（1．14），3．988（0．44），4．248（0．97），4．282（1．09），4．626（1．22），4．660（1．09），6．741（4．44），6．791（0．59），6．808（0．67），7．034（0．62），7．053（0．91），7．072（0．56），7．657（0．70），7．676（0．66）．
実施例012
（rac）−1，3−ジメチル−7−｛3−［（7−メチル−1−ナフチル）オキシ］プロピル｝−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1，3−ジメチル−7−｛3−［（7−メチル−1−ナフチル）オキシ］プロピル｝−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（30mg、0．05mmol、中間体55参照）のメタノール（5ml）、テトラヒドロフラン（10ml）および水酸化リチウム（水中2M、5ml、10mmol）中溶液を24時間50℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルおよび塩酸水溶液（3M）で希釈し、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色固体（26mg）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］:8．14（s，1H），7．80（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．69（d，J＝8．3 Hz，1H），7．36（d，J＝8．2 Hz，1H），7．32（dd，J＝8．3，1．7 Hz，1H），7．30 − 7．21（m，1H），7．09（dd，J＝8．0，7．1 Hz，1H），6．91（dd，J＝7．0，1．2 Hz，1H），6．73（d，J＝7．6 Hz，1H），4．67（dd，J＝14．4，4．3 Hz，1H），4．59（d，J＝13．5 Hz，1H），4．46（d，J＝13．5 Hz，1H），4．20（q，J＝5．9 Hz，2H），4．17 − 4．08（m，1H），3．96（s，3H），3．58 − 3．34（m，3H），2．86（ddd，J＝13．2，9．5，4．2 Hz，1H），2．54（s，3H），2．37（p，J＝6．9 Hz，2H），1．99（s，3H），1．59 − 1．45（m，1H），1．36 − 1．15（m，2H），1．08（dt，J＝14．7，7．7 Hz，1H）．
LRMS（ESI）M＋H＋538 M−H−536。
実施例013
（rac）−1−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル1−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート（200mg、中間体45参照）のメタノール（4ml）、テトラヒドロフラン（8ml）および水酸化リチウム（水中2M、1ml、2mmol）中溶液を20時間50℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、反応混合物を酢酸エチルおよび塩酸水溶液（3m）で希釈し、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲル（4g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が他の不純物と共に得られ、これをジクロロメタン中メタノールの勾配（2〜4％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色固体（40mg）として得られた。
LRMS（ESI）M＋H^＋522、M−H⁻520；
¹H NMR（400 MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］:13．11（s，1H），7．72（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．10（t，J＝7．5 Hz，1H），6．96（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），6．76（s，2H），4．78（d，J＝14．3 Hz，1H），4．52（d，J＝14．5 Hz，1H），4．00 − 3．93（m，2H），3．90（d，J＝11．7 Hz，1H），3．83（s，3H），3．75（d，J＝12．9 Hz，1H），3．68（d，J＝14．3 Hz，1H），3．28 − 3．18（m，1H），3．14（dt，J＝13．8，7．4 Hz，1H），2．62（t，J＝11．4 Hz，1H），2．28（s，6H），2．03（q，J＝7．1，6．5 Hz，2H），1．94（s，3H），1．62（m，2H）．

標記化合物（28mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（6mg、実施例014参照）およびエナンチオマー2（5mg、実施例015参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例014
1−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）、

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例013を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例013参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（6mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例013参照）：R_t=1．90分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．90分；MS（ESIpos）：m／z=522［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．108（3．44），1．134（2．63），1．144（0．46），1．152（6．08），1．170（2．79），1．233（0．50），1．933（9．10），1．993（0．69），2．009（0．58），2．259（16．00），2．518（3．90），2．523（2．73），2．580（0．56），2．861（0．71），2．879（2．13），2．897（2．13），2．915（0．67），3．166（0．42），3．609（0．87），3．645（0．87），3．735（0．50），3．756（0．56），3．809（8．69），3．929（0．46），3．937（0．58），3．945（0．96），3．953（0．98），3．961（0．56），3．969（0．46），4．763（1．13），4．798（1．08），6．740（4．38），6．823（0．44），6．840（0．50），6．999（0．46），7．017（0．75），7．036（0．40），7．592（0．48），7．610（0．46）．
実施例015
1−［3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル］−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例013を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例013参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（5mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例013参照）：R_t=3．10分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．89分；MS（ESIpos）：m／z=522［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．108（10．65），1．134（2．64），1．153（5．77），1．170（2．66），1．233（0．50），1．933（9．06），1．993（0．67），2．009（0．57），2．259（16．00），2．518（3．86），2．523（2．71），2．552（0．40），2．581（0．55），2．861（0．69），2．879（2．05），2．897（2．03），2．915（0．63），3．166（0．42），3．609（0．84），3．645（0．86），3．734（0．50），3．757（0．57），3．809（8．70），3．929（0．48），3．937（0．57），3．945（0．96），3．953（0．96），3．961（0．57），3．969（0．46），4．763（1．13），4．798（1．07），6．740（4．32），6．823（0．46），6．840（0．52），6．999（0．48），7．018（0．75），7．036（0．42），7．591（0．52），7．610（0．48）．
実施例016
（rac）−1，3−ジメチル−7−（3−フェノキシプロピル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1，3−ジメチル−7−（3−フェノキシプロピル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（50mg、0．1mmol、中間体56参照）のメタノール（4ml）および水酸化リチウム（水中2M、2ml、4mmol）中溶液を40時間50℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルおよび塩酸水溶液（3M）で希釈し、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲル（4g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が淡黄色泡（25mg）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］:13．08（s，1H），7．75 − 7．68（m，1H），7．26（t，J＝7．9 Hz，2H），7．08（t，J＝7．6 Hz，1H），6．95 − 6．87（m，3H），6．85（d，J＝7．0 Hz，1H），4．64（d，J＝13．4 Hz，1H），4．54（d，J＝14．0 Hz，1H），4．28（d，J＝13．4 Hz，1H），3．99（t，J＝6．8 Hz，3H），3．84（s，3H），3．48 − 3．37（m，1H），3．28 − 3．09（m，2H），2．84 − 2．69（m，1H），2．06（t，J＝6．9 Hz，2H），1．81（s，3H），1．25（brs，4H）．
LRMS（ESI）M＋H＋474、M−H−472；
実施例017
（rac）−1，3−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，15，16−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロドデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1，3−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，15，16−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロドデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（27mg、47．7μmol、中間体83参照）のテトラヒドロフラン（1．9mL）およびエタノール（1mL）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（2M、480μL、862μmol）を添加し、混合物を60℃で2日間撹拌した。室温に冷却した後、塩酸水溶液（6N、400μL、2．4mmol）を添加し、得られた混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（0〜10％メタノール／ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（21mg）が得られた。
MS：m／z=538［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］:8．40（dd，J＝6．5，3．7 Hz，1H），7．76（ddd，J＝24．5，7．1，2．3 Hz，2H），7．56 − 7．24（m，6H），7．19 − 7．05（m，1H），6．98（dd，J＝7．0，1．3 Hz，1H），6．82 − 6．72（m，1H），4．42（q，J＝8．8，7．1 Hz，1H），4．23（s，2H），3．92（s，3H），3．62（s，1H），3．45（dt，J＝18．1，8．5 Hz，3H），3．28（dd，J＝8．9，4．9 Hz，2H），2．88（t，J＝9．0 Hz，1H），2．73（d，J＝15．0 Hz，1H），2．38（t，J＝7．1 Hz，2H），2．01（d，J＝3．3 Hz，3H），1．44（s，1H），1．15（s，1H），0．77（s，1H）．
実施例018
（rac）−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル7−｛3−［（6−フルオロ−1−ナフチル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（50mg、0．1mmol、中間体57参照）のメタノール（2ml）、テトラヒドロフラン（4ml）および水酸化リチウム（水中2M、0．5ml、1mmol）中溶液を16時間50℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルおよび塩酸水溶液（3M）で希釈し、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲル（4g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（46mg）が得られた。
¹H NMR（400 MHz，DMSO−d₆）δ 13．15（s，1H），8．27（dd，J＝9．3，5．9 Hz，1H），7．75（d，J＝8．0 Hz，1H），7．65（dd，J＝10．5，2．7 Hz，1H），7．44（s，1H），7．43（d，J＝2．5 Hz，1H），7．38（td，J＝9．0，2．9 Hz，1H），7．06（t，J＝7．5 Hz，1H），6．87（dd，J＝5．5，3．2 Hz，1H），6．85（d，J＝6．8 Hz，1H），4．64（d，J＝13．3 Hz，1H），4．55（d，J＝14．1 Hz，1H），4．26（d，J＝13．4 Hz，1H），4．21（t，J＝6．1 Hz，2H），4．01（d，J＝10．6 Hz，1H），3．84（s，3H），3．48 − 3．34（m，1H），3．29 − 3．26（m，2H），2．74（d，J＝11．2 Hz，1H），2．21（t，J＝7．0 Hz，2H），1．80（s，3H），1．25（s，4H）． ¹⁹F NMR（376 MHz，DMSO−d₆）δ −114．70．
LRMS（ESI）M＋H＋542 M−H−540；
標記化合物（25mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（7．5mg、実施例019参照）およびエナンチオマー2（2．7mg、実施例020参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例019
7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例018を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例018参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（7．5mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例018参照）：R_t=1．86分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．87分；MS（ESIpos）：m／z=542［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．968（1．06），0．992（0．47），1．027（0．57），1．051（0．57），1．082（0．70），1．108（4．26），1．124（6．49），1．142（13．37），1．160（6．39），1．233（1．00），1．389（0．57），1．815（15．87），2．176（1．06），2．194（1．56），2．211（1．16），2．331（1．43），2．518（8．48），2．523（5．56），2．539（0．70），2．673（1．76），2．701（0．67），2．723（0．47），2．828（1．46），2．846（4．26），2．864（4．19），2．883（1．36），3．152（0．53），3．168（0．60），3．185（0．77），3．203（0．43），3．276（0．83），3．295（1．70），3．381（1．13），3．395（0．86），3．412（0．86），3．430（0．43），3．823（16．00），3．847（0．77），3．877（0．43），4．174（1．46），4．189（3．03），4．205（1．53），4．217（2．03），4．250（2．03），4．613（2．26），4．646（2．06），4．673（0．67），4．707（0．63），6．666（1．06），6．683（1．13），6．846（1．30），6．853（1．33），6．861（1．23），6．867（1．40），6．931（1．06），6．950（1．66），6．968（0．96），7．353（0．83），7．360（0．93），7．376（1．43），7．382（1．53），7．393（0．60），7．398（0．96），7．405（1．06），7．414（2．49），7．422（2．86），7．428（5．85），7．443（0．50），7．596（1．26），7．615（1．20），7．633（1．66），7．639（1．66），7．659（1．63），7．665（1．60），8．256（1．36），8．271（1．46），8．279（1．43），8．294（1．33）．
実施例020
7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例018を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例018参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（7．5mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例018参照）：R_t=4．03分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．88分；MS（ESIpos）：m／z=542［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．968（0．80），1．003（0．90），1．108（0．72），1．137（2．52），1．144（0．87），1．155（4．88），1．173（2．75），1．232（1．08），1．316（0．51），1．783（0．44），1．807（16．00），2．185（1．08），2．203（1．59），2．220（1．16），2．237（0．41），2．336（0．49），2．518（5．50），2．523（3．70），2．540（0．57），2．678（0．54），2．704（0．51），2．718（0．59），2．733（0．57），2．872（0．54），2．890（1．64），2．908（1．62），2．926（0．51），3．220（0．51），3．235（0．64），3．252（0．87），3．271（0．57），3．371（0．87），3．390（0．95），3．400（0．72），3．419（0．74），3．436（0．41），3．832（15．82），3．934（0．62），4．183（1．46），4．199（3．03），4．214（1．49），4．231（1．90），4．265（2．00），4．588（0．64），4．619（2．67），4．652（2．00），6．770（1．05），6．787（1．21），6．855（1．31），6．863（1．31），6．870（1．18），6．877（1．39），6．996（1．10），7．015（1．67），7．033（1．00），7．354（0．85），7．360（0．95），7．376（1．39），7．383（1．59），7．399（1．03），7．405（1．13），7．422（2．65），7．429（2．83），7．436（5．98），7．450（0．44），7．638（1．62），7．644（1．70），7．664（1．67），7．670（1．72），7．683（1．28），7．703（1．18），8．253（1．36），8．268（1．44），8．276（1．44），8．290（1．34）．
実施例021
（rac）−7−｛3−［（4−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸、

（rac）−エチル7−｛3−［（4−フルオロ−1−ナフチル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（46mg、0．08mmol、中間体59参照）のメタノール（4ml）および水酸化リチウム（水中2M、2ml、4mmol）中溶液を40時間50℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（3M）に分配し、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（1〜5％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が淡黄色泡（31mg）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］:8．34（d，J＝7．9 Hz，1H），8．04（d，J＝8．8 Hz，1H），7．75（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．62 − 7．47（m，2H），7．08（dd，J＝8．0，7．1 Hz，1H），6．99（t，J＝9．3 Hz，1H），6．91（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），6．62（dd，J＝8．4，3．8 Hz，1H），4．66（d，J＝14．2 Hz，1H），4．59（d，J＝13．5 Hz，1H），4．46（d，J＝13．4 Hz，1H），4．21 − 4．06（m，3H），3．95（s，3H），3．45（ddd，J＝35．9，13．7，7．1 Hz，3H），2．86（t，J＝8．9 Hz，1H），2．35（q，J＝7．0 Hz，2H），1．98（s，3H），1．30 − 0．99（m，4H）．
LRMS（ESI）M＋H＋542、M−H−540。

標記化合物（27mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（12．6mg、実施例022参照）およびエナンチオマー2（10．3mg、実施例023参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例022
7−｛3−［（4−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例021を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例021参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（12．6mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例021参照）：R_t=2．52分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．82分；MS（ESIpos）：m／z=542［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．968（1．13），0．980（0．52），0．992（0．50），1．009（0．50），1．030（0．55），1．053（0．52），1．089（0．76），1．108（4．17），1．129（7．03），1．147（14．85），1．165（7．11），1．209（0．39），1．232（1．52），1．389（0．52），1．815（15．19），1．834（0．76），1．888（0．50），1．988（0．66），2．171（1．00），2．188（1．42），2．206（1．05），2．225（0．42），2．232（0．42），2．331（1．10），2．337（0．50），2．518（5．35），2．523（3．65），2．674（1．42），2．678（0．79），2．704（0．60），2．725（0．42），2．835（1．55），2．853（4．75），2．871（4．59），2．889（1．47），3．152（0．50），3．166（0．55），3．183（0．71），3．280（0．76），3．299（1．60），3．382（0．97），3．395（0．73），3．402（0．71），3．412（0．76），3．431（0．42），3．794（0．55），3．823（16．00），3．854（0．66），4．156（1．34），4．172（2．73），4．188（1．36），4．215（1．81），4．249（1．91），4．612（2．15），4．646（1．99），4．669（0．60），4．703（0．58），6．670（1．05），6．687（1．18），6．803（1．02），6．812（1．10），6．823（1．29），6．834（1．23），6．928（1．18），6．947（1．78），6．965（1．02），7．169（1．39），7．190（1．34），7．195（1．47），7．217（1．23），7．599（1．55），7．616（2．44），7．635（2．68），7．640（2．81），7．655（1．36），7．659（1．50），7．672（0．68），7．676（0．55），7．975（1．60），7．993（1．57），7．997（1．31），8．256（1．44），8．275（1．15）．
実施例023
7−｛3−［（4−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例021を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例021参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（10．3mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例021参照）：R_t=5．47分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．82分；MS（ESIpos）：m／z=542［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．63），0．968（1．26），0．986（0．58），1．030（0．58），1．089（0．72），1．108（1．08），1．124（6．25），1．142（12．63），1．160（6．16），1．209（0．40），1．232（2．11），1．389（0．54），1．814（15．91），2．171（0．99），2．188（1．44），2．206（1．08），2．337（0．85），2．518（8．90），2．523（6．02），2．674（2．11），2．704（0．58），2．836（1．26），2．853（3．87），2．872（3．82），2．890（1．17），3．174（0．49），3．190（0．63），3．384（0．85），3．397（0．72），3．415（0．72），3．825（16．00），3．864（0．54），4．158（1．30），4．174（2．79），4．189（1．35），4．218（1．80），4．251（1．98），4．613（2．16），4．646（2．34），4．686（0．54），6．683（0．76），6．699（0．85），6．805（1．12），6．815（1．17），6．827（1．39），6．837（1．35），6．936（0．81），6．954（1．35），6．973（0．76），7．171（1．48），7．193（1．48），7．198（1．62），7．219（1．35），7．605（1．48），7．618（1．89），7．621（1．93），7．637（2．97），7．641（3．01），7．657（1．44），7．660（1．62），7．674（0．72），7．976（1．66），7．994（1．62），7．999（1．35），8．256（1．53），8．275（1．26）．
実施例024
（rac）−9，11，12−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル9，11，12−トリメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート（48mg、0．089mmol、中間体74参照）のメタノール（5ml）および水酸化リチウム（水中2M、5ml、10mmol）中溶液を20時間55℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（3M）に分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色固体（28mg）として得られた。（別のバッチをそれに応じて調製した）。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］:8．39 − 8．29（m，1H），7．85 − 7．70（m，2H），7．50 − 7．41（m，2H），7．39（d，J＝8．2 Hz，1H），7．32（t，J＝7．9 Hz，1H），7．11（dd，J＝8．0，7．0 Hz，1H），7．04（dd，J＝7．0，1．3 Hz，1H），6．75（dd，J＝7．6，1．1 Hz，1H），4．72（d，J＝14．3 Hz，1H），4．63（dt，J＝14．6，3．7 Hz，1H），4．21（t，J＝6．0 Hz，2H），4．02（ddd，J＝14．8，12．4，2．6 Hz，1H），3．95（s，3H），3．83（t，J＝13．2 Hz，2H），3．73（s，1H），3．59 − 3．34（m，2H），2．71（t，J＝11．8 Hz，1H），2．44 − 2．28（m，2H），2．11（s，3H），1．93 − 1．78（m，1H），1．74 − 1．57（m，1H）．
LRMS（ESI）M＋H^＋510、M−H⁻508。

標記化合物（197mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（72mg、実施例025参照）およびエナンチオマー2（74mg、実施例026参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例025
（＋）−9，11，12−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例024を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例024参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（72mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例024参照）：R_t=2．28分。
比旋光度（方法O1）：＋159．5°（DMSO中c=1．0g／100ml）
LC−MS（方法2）：Rt=0．88分；MS（ESIpos）：m／z=524［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．107（1．01），1．123（3．87），1．141（8．16），1．159（3．97），1．233（0．52），1．406（0．47），1．628（0．49），1．834（16．00），1．987（12．94），2．151（0．91），2．168（1．32），2．185（0．96），2．318（0．47），2．409（0．55），2．439（0．94），2．469（0．99），2．518（5．40），2．523（3．43），2．660（0．47），2．822（1．06），2．840（3．19），2．858（3．12），2．876（0．99），3．116（0．42），3．131（0．47），3．149（0．60），3．249（0．52），3．269（0．99），3．287（1．01），3．483（0．60），3．515（1．95），3．551（1．66），3．650（0．70），3．683（0．60），3．826（15．64），4．150（1．30），4．166（2．78），4．182（1．27），4．613（0．57），4．647（0．55），4．741（1．90），4．776（1．82），6．864（1．69），6．882（1．82），6．923（1．51），6．943（1．61），7．354（1．27），7．374（2．44），7．393（2．00），7．432（2．55），7．453（1．40），7．472（0．49），7．476（0．62），7．489（1．53），7．493（1．38），7．503（1．77），7．509（2．99），7．513（2．83），7．523（1．71），7．527（2．03），7．533（1．19），7．540（0．99），7．544（0．60），7．847（1．51），7．853（0．91），7．866（1．69），7．870（1．30），8．205（1．35），8．209（1．35），8．229（1．25）．
実施例026
（−）−9，11，12−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例024を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例024参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（74mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例024参照）：R_t=5．42分。
比旋光度（方法O1）：−159．7°（DMSO中c=1．0g／100ml）
LC−MS（方法2）：Rt=0．86分；MS（ESIpos）：m／z=524［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．125（2．42），1．144（5．63），1．162（2．48），1．232（0．71），1．832（9．36），1．991（7．69），2．153（0．54），2．171（0．81），2．187（0．58），2．332（0．79），2．443（0．58），2．518（4．20），2．523（2．70），2．539（16．00），2．673（0．79），2．838（0．58），2．856（1．82），2．874（1．76），2．892（0．56），3．280（0．60），3．523（1．20），3．559（1．05），3．652（0．41），3．829（9．08），4．155（0．79），4．171（1．67），4．187（0．77），4．742（1．11），4．777（1．09），6．869（1．01），6．886（1．07），6．944（0．79），6．965（0．83），7．357（0．79），7．377（1．46），7．396（1．22），7．435（1．52），7．456（0．84），7．491（0．92），7．495（0．84），7．505（0．98），7．511（1．48），7．515（1．01），7．525（0．90），7．529（1．03），7．542（0．99），7．563（0．54），7．849（0．90），7．855（0．54），7．867（0．99），7．872（0．77），8．204（0．81），8．208（0．83），8．226（0．75），8．228（0．75）．
実施例027
（rac）−1，3，4−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ−［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1，3，4−トリメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（160mg、0．29mmol、中間体76参照）のメタノール（10ml）およびテトラヒドロフラン（10ml）中溶液を水酸化リチウム（水中2M、10ml、20mmol）で処理し、50℃で36時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（3M）に分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（1〜4％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（86mg）が得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］:8．43 − 8．28（m，1H），7．83 − 7．74（m，1H），7．67（d，J＝8．2 Hz，1H），7．50 − 7．43（m，2H），7．39（d，J＝8．2 Hz，1H），7．32（t，J＝7．9 Hz，1H），7．04（d，J＝8．3 Hz，1H），6．75（dd，J＝7．6，1．0 Hz，1H），4．70 − 4．53（m，2H），4．33（d，J＝13．4 Hz，1H），4．21（t，J＝6．1 Hz，2H），4．09（ddt，J＝13．8，10．3，4．9 Hz，1H），3．98（s，3H），3．58 − 3．34（m，3H），2．96（ddd，J＝12．2，8．3，4．6 Hz，1H），2．36（p，J＝6．9 Hz，2H），1．98（s，3H），1．93（s，3H），1．52（td，J＝16．1，12．6，8．4 Hz，1H），1．25（d，J＝10．7 Hz，2H），1．15 − 1．03（m，1H）．
LRMS（ESI）M＋H^＋538；M−H⁻536。

標記化合物（65mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（20mg、実施例028参照）およびエナンチオマー2（18mg、実施例029参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例028
1，3，4−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例027を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例027参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（20mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例027参照）：R_t=2．39分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．82分；MS（ESIpos）：m／z=538［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．968（1．21），0．982（0．59），0．992（0．55），0．995（0．55），1．089（0．62），1．108（5．22），1．131（5．46），1．149（11．42），1．167（5．20），1．209（0．46），1．232（1．19），1．349（0．53），1．743（16．00），1．885（13．04），2．171（1．06），2．189（1．58），2．206（1．14），2．518（3．62），2．523（2．47），2．789（0．44），2．796（0．48），2．808（0．64），2．830（1．45），2．848（3．69），2．866（3．49），2．884（1．12），3．155（0．51），3．171（0．59），3．188（0．82），3．207（0．43），3．259（0．64），3．278（1．24），3．297（1．22），3．312（1．84），3．329（2．54），3．393（0．55），3．407（0．83），3．425（0．73），3．437（0．69），4．097（1．83），4．130（1．99），4．164（1．14），4．181（2．22），4．196（1．14），4．576（0．59），4．611（0．57），4．628（2．24），4．662（1．99），6．868（1．86），6．886（1．99），6．926（1．88），6．947（2．00），7．352（1．37），7．372（2．61），7．391（2．02），7．434（2．73），7．455（1．58），7．480（0．46），7．485（0．64），7．497（1．63），7．502（1．54），7．507（1．83），7．514（3．80），7．521（3．33），7．526（2．29），7．531（2．06），7．543（2．13），7．849（1．60），7．858（0．87），7．867（1．49），7．873（1．37），8．227（1．40），8．232（1．33），8．244（0．73），8．251（1．31）．
実施例029
1，3，4−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例027を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例027参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（18mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例027参照）：R_t=6．59分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．81分；MS（ESIpos）：m／z=538［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．50），0．968（0．89），0．974（0．66），0．992（0．62），1．071（0．54），1．089（0．96），1．108（13．07），1．124（6．77），1．142（13．65），1．160（6．44），1．232（1．48），1．349（0．48），1．745（16．00），1．880（12．84），1．960（0．48），2．170（1．04），2．187（1．56），2．205（1．10），2．518（4．18），2．523（2．87），2．678（0．42），2．784（0．42），2．803（0．66），2．815（1．85），2．833（4．72），2．851（4．32），2．869（1．35），3．141（0．50），3．156（0．56），3．174（0．77），3．253（0．56），3．271（1．12），3．289（1．02），3．305（1．52），3．391（0．54），3．407（0．79），3．424（0．66），3．437（0．66），3．813（0．60），3．846（15．96），4．094（1．79），4．128（1．95），4．164（1．04），4．180（2．04），4．193（1．10），4．594（0．58），4．628（2．62），4．660（1．95），6．867（1．81），6．885（1．95），6．913（1．83），6．934（1．95），7．351（1．33），7．371（2．51），7．391（1．99），7．433（2．66），7．454（1．54），7．479（0．44），7．484（0．66），7．497（1．79），7．501（2．06），7．506（3．18），7．514（3．86），7．521（2．29），7．526（2．99），7．530（2．14），7．543（0．71），7．547（0．44），7．849（1．56），7．857（0．83），7．866（1．48），7．872（1．33），8．227（1．37），8．232（1．29），8．251（1．29）．
実施例038
（rac）−（E／Z）−1，3，4−トリメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル（E／Z）−1，3，4−トリメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体75参照、50mg、0．09mmol）のメタノール（4ml）中溶液を水酸化リチウム（水中2M、2ml）で処理し、36時間50℃に加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（3M）に分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質をし減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（2〜4％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（9mg）が得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．39 − 8．27（m，1H），7．83 − 7．72（m，1H），7．63（d，J＝8．1 Hz，1H），7．52 − 7．42（m，2H），7．39（d，J＝8．3 Hz，1H），7．33（t，J＝7．9 Hz，1H），7．05（d，J＝8．2 Hz，1H），6．75（dd，J＝7．6，1．1 Hz，1H），5．24 − 5．10（m，2H），5．08 − 4．96（m，1H），4．74 − 4．62（m，1H），4．59（d，J＝13．7 Hz，1H），4．39（d，J＝13．7 Hz，1H），4．21（t，J＝6．1 Hz，2H），4．00（s，3H），3．80（dd，J＝12．7，4．7 Hz，1H），3．66（t，J＝12．2 Hz，1H），3．52 − 3．29（m，2H），2．36（h，J＝6．2 Hz，2H），1．93（s，3H），1．84（s，3H）．
LRMS（ESI）M＋H^＋536、M−H⁻534。
実施例039
（rac）−1，3，4−トリメチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1，3，4−トリメチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（50mg、0．88mmol、中間体77参照）のメタノール（4ml）中溶液に、水酸化リチウム（水中2M、2ml）を添加し、混合物を18時間50℃に加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（3M）に分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質をし減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（32mg）が得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］:7．64（d，J＝8．2 Hz，1H），7．07（d，J＝8．2 Hz，1H），7．02（t，J＝7．9 Hz，1H），6．72 − 6．64（m，1H），6．64 − 6．54（m，1H），4．65（dt，J＝14．3，3．5 Hz，1H），4．61（d，J＝13．5 Hz，1H），4．35（d，J＝13．4 Hz，1H），4．18 − 4．08（m，1H），4．04（t，J＝6．2 Hz，2H），4．01 − 3．94（m，3H），3．52（dt，J＝11．6，6．9 Hz，1H），3．45 − 3．24（m，2H），2．98（ddd，J＝12．1，8．4，4．6 Hz，1H），2．76（q，J＝5．2 Hz，4H），2．21（p，J＝7．0 Hz，2H），1．99（s，3H），1．92（s，3H），1．85 − 1．70（m，4H），1．62 − 1．44（m，1H），1．36 − 1．21（m，2H），1．20 − 1．03（m，1H）．
LRMS（ESI）M＋H^＋542、M−H⁻540。
実施例040
（rac）−7−｛3−［（6−クロロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル7−｛3−［（6−クロロ−1−ナフチル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（82mg、0．14mmol、中間体65参照）のメタノール（5ml）および水酸化リチウム（水中2M、5ml、10mmol）中溶液を48時間60℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルおよび塩酸水溶液（3M）で希釈し、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色固体（47mg）として得られた。
LRMS（ESI）M＋H＋558、M−H−556；
標記化合物（38mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（10mg、実施例041参照）およびエナンチオマー2（5mg、実施例042参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IE 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：33％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IE 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：22％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例041
7−｛3−［（6−クロロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例040を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例040参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（10mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例40参照）：R_t=2．95分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．92分；MS（ESIpos）：m／z=558［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．001（1．28），1．108（8．70），1．136（2．28），1．154（4．59），1．172（2．46），1．232（1．39），1．287（0．70），1．801（16．00），1．880（0．48），1．899（0．62），1．918（0．62），2．155（0．70），2．175（1．28），2．195（1．58），2．208（1．91），2．225（1．36），2．323（1．65），2．327（2．20），2．331（1．61），2．523（6．75），2．540（1．76），2．665（1．61），2．669（2．20），2．673（1．65），2．693（3．96），2．710（0．66），2．724（0．70），2．741（0．70），2．886（0．55），2．905（1．65），2．923（1．61），2．941（0．51），3．242（0．62），3．257（0．81），3．274（1．21），3．283（1．47），3．301（2．09），3．370（1．39），3．388（1．28），3．399（0．84），3．418（0．88），3．434（0．48），3．834（15．67），3．962（0．70），4．189（1．98），4．203（3．27），4．219（1．69），4．232（2．09），4．265（2．13），4．557（0．81），4．592（0．73），4．620（2．35），4．653（2．02），6．804（1．36），6．821（1．54），6．912（1．36），6．922（2．20），6．933（1．43），7．014（1．28），7．033（1．94），7．051（1．14），7．440（5．54），7．452（4．59），7．478（1．98），7．483（1．98），7．500（2．02），7．506（2．06），7．709（1．61），7．729（1．47），7．992（3．60），7．997（3．60），8．196（3．12），8．219（2．83）．
実施例042
7−｛3−［（6−クロロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例040を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例040参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（5mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例040参照）：R_t=4．90分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．90分；MS（ESIpos）：m／z=558［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．000（1．48），1．136（1．82），1．154（3．69），1．173（2．05），1．232（1．60），1．799（16．00），2．195（1．33），2．210（1．90），2．227（1．41），2．322（1．60），2．326（2．17），2．331（1．67），2．539（9．58），2．665（1．67），2．669（2．28），2．673（1．82），2．692（0．76），2．715（0．80），2．727（0．76），2．745（0．84），2．895（0．46），2．913（1．41），2．931（1．41），2．949（0．46），3．255（0．61），3．271（0．80），3．290（1．29），3．376（1．10），3．391（1．22），3．420（0．91），3．437（0．46），3．835（15．51），3．979（0．80），4．002（0．57），4．191（1．63），4．205（3．34），4．220（1．79），4．234（2．17），4．268（2．20），4．541（0．87），4．575（0．80），4．621（2．32），4．655（2．01），6．825（1．79），6．842（2．05），6．913（1．37），6．924（2．28），6．935（1．48），7．027（1．52），7．046（2．24），7．065（1．37），7．442（5．55），7．453（4．60），7．479（1．98），7．484（2．01），7．501（2．01），7．506（2．09），7．728（1．90），7．748（1．79），7．993（3．53），7．999（3．61），8．195（3．08），8．217（2．85）．
実施例043
（rac）−9，11−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル9，11−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体134参照、230mg、428μmol）、エタノール（24ml）および水酸化リチウム水溶液（8．6ml、1．0M、8．6mmol）の混合物を60℃で1日間撹拌した。後処理のために、有機溶媒を真空下で除去し、クエン酸を添加してpHを5〜6に調整し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（25g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→15％エタノール）、引き続いて分取HPLC（方法P3）によって精製すると、標記化合物97．8mg（純度99％、収率44％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．48分；MS（ESIpos）：m／z=510［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．562（0．55），1．588（0．50），1．628（0．46），1．657（0．53），1．921（16．00），2．074（4．25），2．182（0．99），2．199（1．41），2．216（1．05），2．323（0．71），2．327（0．97），2．331（0．70），2．518（3．40），2．523（2．26），2．555（0．49），2．582（0．84），2．611（0．52），2．665（0．65），2．669（0．90），2．674（0．62），3．254（0．50），3．269（0．62），3．287（0．93），3．307（0．59），3．362（0．97），3．380（0．59），3．396（0．52），3．622（1．84），3．658（1．88），3．701（0．71），3．733（0．65），3．816（15．64），3．853（0．44），3．882（0．87），3．911（0．50），3．918（0．41），4．186（1．47），4．201（3．07），4．215（1．40），4．514（0．82），4．549（0．76），4．746（2．02），4．781（1．93），6．887（1．87），6．905（2．02），6．932（1．78），6．935（1．82），6．949（2．37），6．952（2．14），7．046（2．07），7．065（2．26），7．084（1．52），7．368（1．38），7．388（2．64），7．407（2．20），7．443（2．74），7．464（1．49），7．478（0．52），7．482（0．67），7．495（1．55），7．499（1．37），7．510（1．75），7．514（2．36），7．519（1．72），7．530（1．47），7．533（1．69），7．547（0．71），7．550（0．52），7．750（1．87），7．753（1．93），7．770（1．78），7．773（1．69），7．853（1．64），7．859（0．99），7．872（1．76），7．877（1．37），8．198（1．44），8．201（1．46），8．220（1．37），13．214（1．09）．

標記化合物をキラル分取HPLCを使用してエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（45mg、実施例044参照）およびエナンチオマー2（40mg、実施例045参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak I＠5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例044
9，11−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例043を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例043参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（45mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例043参照）：R_t=3．03分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．48分；MS（ESIpos）：m／z=510［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．968（0．46），1．108（16．00），1．134（6．05），1．145（0．75），1．153（13．07），1．170（6．23），1．470（0．46），1．734（0．43），1．930（14．79），2．167（0．75），2．182（1．09），2．199（0．80），2．323（0．75），2．327（1．05），2．331（0．77），2．518（3．92），2．523（2．96），2．556（0．95），2．586（0．55），2．665（0．77），2．669（1．07），2．673（0．75），2．845（1．62），2．863（4．98），2．881（5．01），2．900（1．53），3．134（0．41），3．150（0．48），3．167（0．61），3．274（0．66），3．294（1．30），3．571（1．53），3．606（1．55），3．719（0．80），3．728（0．86），3．740（0．82），3．750（0．77），3．804（14．31），4．162（1．32），4．177（2．84），4．193（1．43），4．595（0．61），4．629（0．57），4．747（1．82），4．782（1．73），6．788（1．00），6．805（1．18），6．870（1．66），6．887（1．77），6．952（1．09），6．971（1．59），6．990（0．93），7．353（1．16），7．374（2．30），7．393（1．86），7．432（2．43），7．452（1．32），7．471（0．43），7．476（0．55），7．488（1．37），7．492（1．25），7．502（1．46），7．507（2．64），7．512（1．52），7．521（1．36），7．526（1．50），7．538（0．62），7．543（0．43），7．610（1．09），7．629（1．02），7．847（1．43），7．853（0．84），7．865（1．53），7．870（1．23），8．205（1．25），8．210（1．27），8．229（1．20）．
実施例045
9，11−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例043を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例043参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（45mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例043参照）：R_t=6．17分。
実施例046
（rac）−1−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル1−｛3−［（6−フルオロ−1−ナフチル）オキシ］プロピル｝−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体46参照、51mg、0．092mmol）のメタノール（5ml）および水酸化リチウム（水中2M、5ml、10mmol）中溶液を20時間55℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（3M）に分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質をし減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色固体（42mg）として得られた。
LRMS（ESI）M＋H^＋528、M−H⁻526；
¹H NMR（400 MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］:13．19（s，1H），8．25（dd，J＝9．3，5．8 Hz，1H），7．76（dd，J＝8．0，1．3 Hz，1H），7．66（dd，J＝10．4，2．7 Hz，1H），7．45（s，1H），7．44（d，J＝1．7 Hz，1H），7．38（td，J＝8．9，2．6 Hz，1H），7．11 − 7．03（m，1H），6．95（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），6．90 − 6．85（m，1H），4．77（d，J＝14．3 Hz，1H），4．54（d，J＝14．6 Hz，1H），4．21（t，J＝6．0 Hz，2H），3．89（t，J＝15．2 Hz，1H），3．83（s，3H），3．72（d，J＝12．6 Hz，1H），3．65（d，J＝14．4 Hz，1H），3．37 − 3．22（m，2H），2．59（t，J＝11．4 Hz，1H），2．27 − 2．15（m，2H），1．93（s，3H），1．61（d，J＝32．2 Hz，2H）； ¹⁹F NMR（376 MHz，DMSO−d₆）δ −114．70（ddd，J＝10．1，8．7，6．0 Hz）．

標記化合物（37mg）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（15mg、実施例047参照）およびエナンチオマー2（15mg、実施例048参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：22％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：22％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例047
1−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例046を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例046参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（15mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例046参照）：R_t=3．26分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．84分；MS（ESIpos）：m／z=528［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．107（1．58），1．137（2．88），1．154（6．06），1．173（2．91），1．232（0．75），1．518（0．47），1．686（0．47），1．907（0．42），1．920（16．00），2．167（0．87），2．185（1．24），2．201（0．93），2．336（0．42），2．518（5．19），2．522（3．51），2．534（0．82），2．539（1．80），2．562（0．91），2．591（0．53），2．678（0．42），2．873（0．69），2．891（2．15），2．909（2．17），2．928（0．67），3．195（0．44），3．211（0．53），3．228（0．69），3．247（0．49），3．593（1．51），3．629（1．55），3．702（0．69），3．734（0．64），3．810（16．00），4．173（1．31），4．188（2．80），4．204（1．29），4．544（0．67），4．579（0．62），4．746（1．91），4．781（1．84），6．854（1．29），6．862（1．64），6．867（2．04），6．876（1．64），6．885（1．31），7．006（1．13），7．026（1．55），7．043（0．91），7．345（0．82），7．352（0．95），7．367（1．26），7．374（1．38），7．390（0．89），7．397（0．95），7．402（0．42），7．423（2．62），7．428（2．77），7．436（5．64），7．636（1．51），7．643（1．53），7．662（1．55），7．669（1．62），7．681（1．09），7．701（1．00），8．230（1．29），8．245（1．35），8．253（1．33），8．268（1．24）．
実施例048
1−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−9，11−ジメチル−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例046を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例046参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（15mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例046参照）：R_t=6．70分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．84分；MS（ESIpos）：m／z=528［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．967（0．39），1．107（16．00），1．134（2．62），1．144（0．49），1．152（5．63），1．170（2．59），1．232（0．86），1．921（11．67），1．959（0．71），2．165（0．71），2．182（1．03），2．198（0．76），2．336（0．46），2．518（5．48），2．522（3．77），2．560（0．73），2．588（0．42），2．673（1．03），2．678（0．44），2．867（0．59），2．886（1．88），2．904（1．81），2．922（0．56），3．212（0．49），3．587（1．10），3．623（1．13），3．704（0．56），3．736（0．54），3．808（11．94），4．171（1．05），4．187（2．30），4．201（1．03），4．551（0．51），4．587（0．49），4．745（1．47），4．781（1．37），6．853（1．49），6．862（1．35），6．866（1．57），6．874（1．25），6．994（0．76），7．013（1．13），7．033（0．64），7．345（0．59），7．352（0．64），7．367（0．95），7．374（1．03），7．390（0．61），7．397（0．69），7．422（1．91），7．426（2．08），7．435（3．79），7．636（1．10），7．642（1．17），7．661（1．71），7．668（1．61），7．684（0．69），8．231（0．93），8．247（0．98），8．255（0．95），8．269（0．91）．
実施例049
（rac）−7−｛3−［（6−フルオロ−7−メチルナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル7−｛3−［（6−フルオロ−7−メチル−1−ナフチル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（100mg、0．17mmol、中間体70参照）のメタノール（10ml）、テトラヒドロフラン（5ml）および水酸化リチウム（水中2M、5ml、10mmol）中溶液を7時間50℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（3M）に分配し、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（50〜100％）で溶出するシリカゲル（12g）での順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色固体（50mg）として得られた。
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］:8．18（d，J＝7．9 Hz，1H），7．80（dd，J＝8．2，1．3 Hz，1H），7．36（d，J＝10．7 Hz，1H），7．30（s，1H），7．29（s，2H），7．12（dd，J＝8．1，7．1 Hz，1H），6．94（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），6．69（dd，J＝5．2，3．4 Hz，1H），4．69（dt，J＝14．4，3．9 Hz，1H），4．61（d，J＝13．5 Hz，1H），4．48（d，J＝13．5 Hz，1H），4．19（dt，J＝24．1，6．7 Hz，4H），3．98（s，3H），3．61 − 3．33（m，3H），2．89（ddd，J＝12．9，9．1，4．3 Hz，1H），2．48（t，J＝1．4 Hz，3H），2．39（p，J＝6．9 Hz，2H），2．01（s，3H），1．60 − 1．50（m，1H），1．36 − 1．20（m，3H），1．10（dt，J＝15．3，7．7 Hz，1H）．
LRMS（ESI）M＋H＋556、M−H−554。

標記化合物（28mg）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（12mg、実施例050参照）およびエナンチオマー2（11mg、実施例051参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IE 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IE 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例050
7−｛3−［（6−フルオロ−7−メチルナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例049を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例049参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（15mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例049参照）：R_t=2．63分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．87分；MS（ESIpos）：m／z=556［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．923（0．47），0．932（0．56），0．950（0．62），0．968（0．64），0．974（0．50），0．992（0．59），1．009（0．59），1．033（0．50），1．068（0．67），1．090（0．70），1．108（16．00），1．124（4．98），1．142（11．02），1．160（4．81），1．232（0．73），1．389（0．41），1．408（0．41），1．808（11．69），1．960（0．44），2．199（0．97），2．212（0．70），2．337（0．62），2．422（5．92），2．518（6．86），2．523（4．84），2．674（1．52），2．678（0．91），2．695（0．53），2．727（0．47），2．830（1．14），2．848（3．40），2．866（3．31），2．884（1．03），3．159（0．44），3．177（0．53），3．288（1．05），3．367（1．11），3．399（0．67），3．821（12．31），4．163（1．08），4．179（2．26），4．194（1．26），4．205（1．55），4．238（1．52），4．609（1．67），4．643（1．55），4．665（0．47），4．700（0．41），6．675（0．73），6．692（0．79），6．801（1．17），6．818（1．23），6．950（0．76），6．969（1．20），6．987（0．67），7．310（0．62），7．330（1．44），7．348（1．38），7．362（2．08），7．382（0．73），7．574（1．90），7．602（1．90），7．621（0．85），7．640（0．76），8．078（1．17），8．099（1．17）．
実施例051
7−｛3−［（6−フルオロ−7−メチルナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1，3−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例049を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例049参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（15mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例049参照）：R_t=3．67分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．87分；MS（ESIpos）：m／z=556［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．840（0．42），0．852（0．53），0．860（0．45），0．904（0．53），0．923（0．64），0．937（0．76），0．950（0．72），0．968（0．95），0．974（0．72），0．992（0．80），1．009（0．83），1．032（0．64），1．071（0．64），1．090（1．02），1．108（5．38），1．128（5．50），1．138（1．40），1．146（11．83），1．164（5．19），1．232（1．10），1．389（0．53），1．805（15．55），1．960（0．57），2．184（0．95），2．199（1．33），2．216（0．95），2．337（0．80），2．423（7．92），2．518（8．87），2．523（6．22），2．673（1．90），2．678（1．14），2．699（0．68），2．726（0．57），2．841（1．21），2．859（3．68），2．877（3．56），2．895（1．14），3．158（0．49），3．172（0．57），3．190（0．72），3．210（0．42），3．275（0．87），3．295（1．67），3．369（1．40），3．382（1．02），3．400（0．91），3．419（0．49），3．823（16．00），3．863（0．61），4．165（1．44），4．181（3．00），4．197（1．52），4．207（1．97），4．241（2．01），4．611（2．24），4．644（2．43），4．681（0．53），6．696（0．87），6．713（0．99），6．803（1．55），6．820（1．67），6．963（0．95），6．982（1．52），7．001（0．83），7．312（0．80），7．332（1．93），7．350（1．86），7．364（2．77），7．384（0．99），7．575（2．46），7．602（2．46），7．639（1．06），7．658（0．99），8．077（1．59），8．097（1．59）．
実施例052
（rac）−10−（2−メトキシエチル）−7，11−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル10−（2−メトキシエチル）−7，11−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体139参照、77．0mg、129μmol）、THF（5．3ml）、エタノール（3．8ml）および水酸化リチウム水溶液（2．9ml、1．0M、2．9mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（612mg、2．91mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル、50％→100％酢酸エチル）、引き続いて分取HPLC（方法P4）によって精製すると、標記化合物8．30mg（純度90％、収率10％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．27分；MS（ESIpos）：m／z=567［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．025（0．42），0．893（0．50），1．204（1．28），1．387（0．47），1．395（0．64），1．402（1．39），1．409（0．72），1．418（0．67），1．440（0．53），1．453（0．53），1．461（0．57），1．489（0．74），1．520（0．47），1．544（0．76），1．873（10．48），1．990（16．00），2．032（0．81），2．149（1．33），2．167（1．98），2．183（4．85），2．198（0．66），2．404（0．54），2．431（0．92），2．496（1．59），2．500（1．12），2．518（10．01），3．135（1．44），3．168（2．22），3．197（0．67），3．243（2．85），3．276（1．76），3．310（1．09），3．327（1．63），3．343（1．45），3．357（1．82），3．372（1．22），3．389（0．66），3．633（0．83），3．645（1．16），3．658（1．95），3．671（1．46），3．683（2．00），3．696（1．46），3．703（3．66），3．709（0．94），3．722（0．43），3．756（0．57），3．780（0．60），3．788（0．64），3．813（0．58），4．130（1．49），4．146（2．95），4．161（1．55），4．182（2．05），4．195（3．65），4．209（1．72），4．272（1．23），4．513（0．66），4．523（0．62），4．543（0．56），4．558（0．57），6．749（1．81），6．751（1．81），6．766（2．18），6．769（2．03），6．830（1．88），6．849（2．01），6．915（1．76），6．935（2．16），6．952（1．46），7．330（1．20），7．350（2．39），7．369（1．78），7．413（2．74），7．434（1．59），7．469（0．62），7．482（1．77），7．488（2．63），7．497（3．35），7．506（2．88），7．512（1．80），7．524（0．61），7．627（1．88），7．629（1．89），7．647（1．77），7．827（1．66），7．837（0．88），7．845（1．19），7．850（1．33），8．209（1．43），8．216（1．17），8．225（0．72），8．233（1．30）．
実施例053
（rac）−3−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体142参照、757mg、1．16mmol）THF（38ml）、エタノール（27ml）および水酸化リチウム水溶液（26ml、1．0M、26mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（5．50g、26．2mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（25g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配0％→20％メタノール）によって精製すると、標記化合物（483mg、純度94％、収率63％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．88分；MS（ESIpos）：m／z=623［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．11（br s，1H），8．28−8．24（m，1H），7．89−7．85（m，1H），7．71（dd，1H），7．56−7．36（m，4H），7．05（t，1H），6．94−6．87（m，2H），4．54（d，1H），4．40−4．09（m，6H），3．93−3．82（m，1H），3．54（t，4H），3．49−3．36（m，1H），3．30−3．22（m，2H），3．13−3．03（m，1H），2．79−2．66（m，2H），2．47−2．35（m，4H），2．28−2．15（m，2H），1．84（s，3H），1．35−1．15（m，2H），1．15−0．95（m，2H）

標記化合物をキラル分取HPLC（387mg）を使用してエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（174mg、実施例054参照）およびエナンチオマー2（176mg、実施例055参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：15分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例054
3−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例053を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例053参照）：R_t=5．10分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．83分；MS（ESIpos）：m／z=623［M＋H］^＋
1H−NMR（500 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝8．27−8．24（m，1H），7．88−7．83（m，1H），7．62−7．58（m，1H），7．54−7．49（m，2H），7．44（d，1H），7．37（t，1H），6．97（t，1H），6．89−6．86（m，1H），6．80−6．75（m，1H），4．51−4．41（m，2H），4．28−4．10（m，5H），3．81−3．73（m，1H），3．57−3．51（m，4H），3．24−3．17（m，1H），3．30−3．17（m，2H），3．10−3．04（m，1H），2．83（q，3H），2．78−2．66（m，2H），2．47−2．43（m，2H），2．42−2．38（m，2H），2．23−2．17（m，2H），1．86（s，3H），1．30−1．22（m，1H），1．20−1．05（m，8H）
実施例055

3−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例053を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例053参照）：R_t=6．64分。
実施例056
（rac）−10−（2−メトキシエチル）−7−メチル−11−（モルホリン−4−イルメチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル10−（2−メトキシエチル）−7−メチル−11−（モルホリン−4−イルメチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体156参照、66．0mg、97．1μmol）、THF（3．1ml）、エタノール（2．3ml）および水酸化リチウム水溶液（2．2ml、1．0M、2．2mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（459mg、2．18mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配0％→20％メタノール）によって精製すると、標記化合物40．0mg（純度93％、収率59％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．91分；MS（ESIpos）：m／z=652［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．31−12．70（br． s，1H），8．30−8．20（m，1H），7．91−7．82（m，1H），7．66（d，1H），7．58−7．31（m，4H），6．95（t，1H），6．85（d，1H），6．77（d，1H），4．63−4．53（m，1H），4．41（t，2H），4．16（br t，2H），3．81−3．68（m，3H），3．54−3．41（m，4H），3．27（s，3H），3．26−3．14（m，3H），2．43−2．36（m，1H），2．28−2．12（m，6H），2．06−1．97（m，1H），1．94−1．82（m，3H），1．64−1．36（m，2H）．

標記化合物をキラル分取HPLC（33mg）を使用してエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（13．5mg、実施例057参照）およびエナンチオマー2（18．5mg、実施例058参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak AD−H 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak AD−H 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例057
10−（2−メトキシエチル）−7−メチル−11−（モルホリン−4−イルメチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例056を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例056参照）：R_t=1．46分。ee＞99％。
LC−MS（方法1）：R_t=1．31分；MS（ESIpos）：m／z=652［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．135（1．02），1．144（0．56），1．153（2．03），1．171（0．97），1．229（0．41），1．905（0．41），2．067（0．71），2．197（0．41），2．215（0．61），2．232（0．46），2．323（2．08），2．327（2．95），2．331（2．13），2．518（16．00），2．523（10．72），2．665（2．18），2．669（2．95），2．673（2．18），2．807（1．83），2．913（0．41），3．001（0．61），3．287（3．30），3．298（1．27），3．343（0．46），3．374（0．41），3．795（0．71），3．843（0．30），3．878（0．30），4．230（0．66），4．384（0．41），4．419（0．36），4．619（0．66），6．913（0．51），6．932（0．56），7．170（1．07），7．185（0．56），7．384（0．41），7．405（0．81），7．424（0．66），7．459（1．07），7．479（0．56），7．522（0．81），7．531（1．07），7．541（0．91），7．547（0．61），7．866（0．56），7．889（0．91），7．904（0．46），8．271（0．41），14．788（2．44）．
実施例058
10−（2−メトキシエチル）−7−メチル−11−（モルホリン−4−イルメチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例056を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例056参照）：R_t=3．37分；ee＞99％
実施例059
（rac）−7，11−ジメチル−10−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，11−ジメチル−10−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体148参照、285mg、439μmol）、THF（14ml）、エタノール（10ml）および水酸化リチウム水溶液（9．9ml、1．0M、9．9mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（2．07g、9．87mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配0％→20％メタノール）によって精製すると、標記化合物199mg（純度90％、収率66％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．86分；MS（ESIpos）：m／z=622［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．50−12．50（m，1H），8．27−8．22（m，1H），7．90−7．83（m，1H），7．67（d，1H），7．56−7．36（m，4H），6．97（t，1H），6．87（d，1H），6．79（d，1H），
4．61−4．50（m，1H），4．25−4．09（m，4H），3．88−3．77（m，1H），3．53（t，4H），3．30−3．18（m，2H），2．79−2．68（m，2H），2．46−2．35（m，4H），2．19（quin，2H），2．12−1．99（m，4H），1．97−1．82（m，2H），1．70−1．46（m，2H） 標記化合物をキラル分取HPLC（110mg）、引き続いてさらなる分取HPLCを使用してエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（15．5mg、実施例060参照）およびエナンチオマー2（16．5mg、実施例061参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak AD−H 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：15分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak AD−H 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例060
7，11−ジメチル−10−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例059を参照されたい。標記化合物（29mg）を分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：メタノール；勾配：0．00〜0．50分23％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分47〜67％B（70mL／分）、DADスキャン：210〜400nm］によってさらに精製すると、標記化合物（15．5mg）が得られた。
分析キラルHPLC（方法は実施例059参照）：R_t=5．18分；ee78．7％
実施例061
7，11−ジメチル−10−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例059を参照されたい。標記化合物（32mg）を分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：メタノール；勾配：0．00〜0．50分25％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分49〜70％B（70mL／分）、DADスキャン：210〜400nm］によってさらに精製すると、標記化合物（16．5mg）が得られた。
分析キラルHPLC（方法は実施例059参照）：R_t=2．27分；ee94．9％
実施例062
（rac）−（11Z）−2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル（11Z）−2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体158参照、30．0mg、54．6μmol）、THF（1．8ml）、エタノール（1．3ml）および水酸化リチウム水溶液（1．2ml、1．0M、1．2mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（258mg、1．23mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配0％→20％メタノール）によって精製すると、標記化合物19．8mg（収率69％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．83分；MS（ESIpos）：m／z=522［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．145（0．54），1．840（14．43），2．211（1．08），2．228（1．63），2．245（1．19），2．323（2．28），2．327（3．15），2．522（16．00），2．665（2．33），2．669（3．20），3．159（4．56），3．172（4．77），3．573（0．60），3．585（0．76），3．603（0．98），3．616（0．87），3．735（0．87），3．763（1．30），3．792（0．76），3．837（14．37），4．096（0．92），4．108（0．92），4．205（1．52），4．223（3．74），4．236（1．57），4．257（2．60），4．359（2．49），4．391（1．74），4．740（0．60），4．765（0．60），4．988（0．65），5．023（0．54），5．166（0．87），5．187（0．60），5．261（0．71），5．273（0．65），6．816（1．03），6．834（1．19），6．901（1．79），6．919（1．95），7．035（0．98），7．054（1．57），7．074（0．87），7．372（1．14），7．392（2．33），7．411（1．84），7．447（2．66），7．468（1．41），7．490（0．54），7．503（1．41），7．507（1．36），7．512（1．63），7．520（3．04），7．527（1．74），7．532（1．57），7．536（1．63），7．549（0．65），7．716（1．25），7．736（1．14），7．856（1．52），7．874（1．41），7．880（1．36），8．224（1．30），8．229（1．36），8．247（1．36）．
実施例063
（rac）−10，11−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，10−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル10，11−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，10−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体157参照、120mg、223μmol）、THF（9．1ml）、エタノール（6．5ml）および水酸化リチウム水溶液（4．5ml、1．0M、4．5mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（1．41g、6．70mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（方法P7）によって精製すると、標記化合物48．8mg（収率42％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．47分；MS（ESIpos）：m／z=510［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．580（0．43），1．636（0．52），2．012（16．00），2．178（0．93），2．195（1．36），2．212（0．97），2．332（0．54），2．518（2．83），2．522（1．95），2．539（1．34），2．673（0．55），3．017（0．54），3．036（0．45），3．248（0．48），3．263（0．60），3．282（0．98），3．301（0．80），3．360（0．85），3．379（0．62），3．463（0．51），3．483（0．70），3．492（0．45），3．504（0．41），3．808（15．90），3．908（1．57），3．941（2．17），3．972（0．56），4．000（0．46），4．188（1．35），4．203（2．84），4．218（1．31），4．278（2．13），4．311（1．84），4．565（0．52），4．601（0．47），6．839（1．38），6．841（1．40），6．857（1．67），6．894（1．68），6．912（1．84），7．003（1．62），7．020（1．75），7．022（1．93），7．040（1．33），7．370（1．29），7．391（2．45），7．410（2．03），7．445（2．56），7．466（1．38），7．492（0．57），7．504（1．59），7．509（1．48），7．513（1．81），7．521（3．56），7．528（1．87），7．532（1．61），7．537（1．72），7．549（0．64），7．710（1．48），7．712（1．50），7．729（1．42），7．732（1．36），7．855（1．48），7．863（0．76），7．873（1．29），7．879（1．25），8．223（1．34），8．229（1．20），8．240（0．64），8．245（1．12），8．247（1．24）．

標記化合物をキラル分取HPLC（42．6mg）を使用してエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（22．0mg、実施例064参照）およびエナンチオマー2（25．3mg、実施例065参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak AD 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV280nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak AD 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD280nm
実施例064
10，11−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，10−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例063を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例063参照）：R_t=1．58分；ee98．8％
LC−MS（方法2）：R_t=0．86分；MS（ESIpos）：m／z=510［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝8．27−8．21（m，1H），7．89−7．84（m，1H），7．61（d，1H），7．55−7．36（m，4H），6．98−6．87（m，2H），6．73（d，1H），4．67（br d，1H），4．33（d，1H），4．18（t，2H），3．94−3．82（m，2H），3．80（s，3H），3．57−3．47（m，1H），3．25−3．06（m，1H），2．97−2．83（m，7H），2．25−2．11（m，2H），2．01（s，3H），1．82−1．47（m，3H），1．15（t，8H）
実施例065
10，11−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，10−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例063を参照されたい
分析キラルHPLC（方法は実施例063参照）：R_t=3．93分；ee98．5％
実施例066
（rac）−（11Z）−2−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル（11Z）−2−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（85．0mg、134μmol、中間体190参照）、THF（4．3mL）、エタノール（3．1mL）および水酸化リチウム（3．0mL、水中1．0M）の混合物を50℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をクエン酸（pH5〜6）の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を分取HPLC（方法P1）によって精製すると、標記化合物（40mg、収率49％）がアトロプ異性体の混合物として得られた。
LC−MS：m／z=607［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 2．05（4H），2．24（2H），2．96（1H），3．11（1H），3．28−3．45（6H），3．62（1H），3．79（1H），3．95（3H），4．20（2H），4．24（1H），4．41（1H），4．70（1H），4．97（1H），5．15（1H），5．27（1H），6．83（1H），6．88（1H），7．04（1H），7．38（1H），7．46（1H），7．52（2H），7．75（1H），7．87（1H），8．24（1H），13．29（1H）．
実施例067
（rac）−2，3，14−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル2，3，14−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体162参照、290mg、514μmol）、THF（21ml）、エタノール（15ml）および水酸化リチウム水溶液（10ml、1．0M、10mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（2．16g、10．3mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（方法P4）によって精製すると、標記化合物74．4mg（収率26％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．22分；MS（ESIneg）：m／z=535［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．045（1．45），1．213（0．59），1．230（0．66），1．801（16．00），1．904（0．76），1．917（0．55），1．939（0．62），2．077（8．13），2．151（1．14），2．168（0．95），2．185（1．26），2．202（1．95），2．220（1．40），2．236（0．74），2．248（0．69），2．261（0．54），2．280（0．55），2．518（5．45），2．522（3．80），2．539（2．47），3．215（0．54），3．234（0．95），3．248（1．00），3．267（1．54），3．287（1．17），3．300（1．83），3．331（2．45），3．341（2．28），3．356（1．67），3．375（1．42），3．393（0．81），3．552（1．93），3．584（1．57），3．880（0．81），3．891（0．69），3．905（0．52），4．183（1．55），4．199（3．30），4．214（1．64），4．366（0．55），4．381（0．54），4．398（0．48），6．822（1．71），6．839（2．04），6．875（2．00），6．894（2．17），7．001（1．80），7．020（2．30），7．039（1．55），7．357（1．40），7．377（2．68），7．397（2．05），7．442（3．04），7．463（1．76），7．496（0．57），7．508（1．86），7．513（3．18），7．523（3．52），7．532（3．31），7．537（1．97），7．549（0．60），7．658（1．90），7．678（1．81），7．854（1．73），7．864（0．86），7．871（1．14），7．877（1．48），8．195（2．43），8．250（1．47），8．258（1．10），8．274（1．35）．

標記化合物をキラル分取HPLC（74．4mg）を使用してエナンチオマーに分離して、2つのエナンチオマーを得た。両エナンチオマーを分取HPLC［カラムXBridge C18、100×30mm、5μm；流量60mL／分、溶離液A：0．2％アンモニア水、溶離液B：アセトニトリル；勾配0〜5分：15％溶離液B、5〜17分：15〜55％溶離液B 17．1〜20分：100％溶離液B］によって精製すると、エナンチオマー1（28．1mg実施例068参照）およびエナンチオマー2（21．2mg、実施例069参照）が得られた。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IE 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm
分析キラルHPLC法：

装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IE 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例068
2，3，14−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例067を参照されたい：
分析キラルHPLC（方法は実施例067参照）：R_t=5．92分。ee＞99％
実施例069
2，3，14−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例067を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例067参照）：R_t=6．58分。ee＞97．6％
実施例070
（rac）−（11Z）−2，3，4−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル（11Z）−2，3，4−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体164参照、75．0mg、133μmol）、THF（4．3ml）、エタノール（3．1ml）および水酸化リチウム水溶液（3．0ml、1．0M、3．0mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（629mg、2．99mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（10g Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配0％→10％ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物49．6mg（収率69％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．48分；MS（ESIpos）：m／z=536［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．18（br s，1H），8．25−8．20（m，1H），7．89−7．84（m，1H），7．63（d，1H），7．55−7．37（m，4H），7．03（d，1H），6．91（d，1H），5．21（td，1H），5．03−4．92（m，2H），4．59（dd，1H），4．41（d，1H），4．24−4．18（m，2H），4．11（d，1H），3．86（s，3H），3．79（t，1H），3．59（dd，1H），3．31−3．23（m，2H），2．67（dt，1H），2．54−2．52（m，3H），2．27−2．17（m，2H），1．89（s，3H），1．76（s，3H）．
実施例071
（rac）−（11Z）−2−（2−メトキシエチル）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル（11Z）−2−（2−メトキシエチル）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体143参照、75．0mg、126μmol）、THF（4．1ml）、エタノール（2．9ml）および水酸化リチウム水溶液（2．8ml、1．0M、2．8mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（597mg、2．84mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）、引き続いて分取HPLC（方法P1）によって精製すると、標記化合物28．5mg（収率39％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．86分；MS（ESIpos）：m／z=566［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．33（br s，1H），8．25−8．21（m，1H），7．89−7．85（m，1H），7．73（d，1H），7．55−7．37（m，4H），7．06（t，1H），6．91（d，1H），6．85（d，1H），5．27（td，1H），5．14（td，1H），4．99（br d，1H），4．67（dd，1H），4．40（d，1H），4．34−4．20（m，5H），3．78−3．68（m，3H），3．62−3．56（m，1H），3．43−3．36（m，1H），3．26（s，3H），2．23（quin，2H），1．84（s，3H）．
実施例072
（rac）−7，10，11，12−テトラメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，10，11，12−テトラメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレートギ酸塩（中間体169参照、150mg、266μmol）、THF（8．6ml）、エタノール（6．2ml）および水酸化リチウム水溶液（6．0ml、1．0M、6．0mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（1．26g、5．98mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（方法P2）によって精製すると、標記化合物80．0mg（収率52％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．87分；MS（ESIpos）：m／z=537［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．67−11．59（m，1H），8．27−8．23（m，1H），7．89−7．84（m，1H），7．57−7．36（m，5H），6．93（d，1H），6．87（d，1H），4．59−4．52（m，1H），4．16（t，2H），3．79（s，3H），3．73（br dd，1H），3．30−3．16（m，3H），3．06（d，1H），2．40（br t，1H），2．22−2．13（m，2H），2．01−1．89（m，10H），1．60−1．48（m，1H），1．42−1．31（m，1H）．

標記化合物をキラル分取HPLC（78mg）を使用してエナンチオマーに分離し、引き続いて各エナンチオマーについて分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分10％B（25→70mL／分）、0．51〜7．50分10〜35％B（70mL／分）、DADスキャン：210〜400nm］によって分離して、エナンチオマー1（17．5mg実施例073参照）およびエナンチオマー2（15．0mg、実施例074参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IE 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IE 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例073
7，10，11，12−テトラメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例072を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例072参照）：R_t=5．01分、ee98．8％。
実施例074
7，10，11，12−テトラメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例072を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例072参照）：R_t=5．96分、ee93．5％。
実施例075
（rac）−2，3，4−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ−［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル2，3，4−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体165参照、550mg、972μmol）、THF（32ml）、エタノール（23ml）水酸化リチウム水溶液（22ml、1．0M、22mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（4．60g、21．9mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）、引き続いて分取HPLC（方法P2）によって精製すると、標記化合物140mg（収率24％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．85分；MS（ESIpos）：m／z=538［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．670（0．86），0．688（0．49），1．145（0．49），1．261（0．68），1．277（0．72），1．301（0．56），1．744（15．39），1．907（0．44），1．957（2．10），1．981（11．69），2．010（1．72），2．074（0．82），2．162（0．40），2．181（1．05），2．197（1．47），2．214（1．00），2．318（0．44），2．322（0．98），2．326（1．33），2．332（1．00），2．336（0．47），2．518（5．59），2．522（3．47），2．660（0．42），2．664（0．98），2．669（1．37），2．673（1．00），2．678（0．44），3．143（0．56），3．160（1．72），3．170（1．84），3．224（0．40），3．239（0．65），3．257（1．12），3．276（1．26），3．290（1．65），3．790（2．49），3．818（16．00），3．838（0．47），4．111（0．42），4．152（0．47），4．160（0．75），4．168（0．93），4．176（1．56），4．183（1．77），4．190（2．91），4．199（1．28），4．221（2．72），4．373（2．05），4．404（1．58），6．873（1．61），6．891（1．75），6．988（2．03），7．008（2．17），7．361（1．28），7．381（2．40），7．396（0．51），7．400（2．03），7．446（2．45），7．466（1．42），7．501（0．56），7．513（1．77），7．518（3．21），7．527（3．59），7．537（3．19），7．541（2．05），7．553（0．68），7．584（2．12），7．592（0．40），7．604（1．89），7．858（1．51），7．861（1．09），7．868（0．79），7．872（0．93），7．875（1．02），7．881（1．33），8．248（1．33），8．256（0．89），8．262（0．65），8．267（0．79），8．272（1．16）．

標記化合物をキラル分取HPLC（135mg）を使用してエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（40mg、実施例076参照）およびエナンチオマー2（20mg、実施例077参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IE 5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：32％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IE 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：32％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例076
2，3，4−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ−［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例075を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例075参照）：R_t=2．42分、ee97．7％。
実施例077
2，3，4−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ−［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例075を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例075参照）：R_t=3．66分、ee95．8％。
実施例078
（rac）−2−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル2−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（295mg、463μmol、中間体191参照）、THF（15mL）、エタノール（11mL）および水酸化リチウム（10mL、水中1．0M）の混合物を50℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をクエン酸（pH5〜6）の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、除去した後、標記化合物を単離した（278mg、収率98％）。
LC−MS：m／z=609．3［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．97（1H），1．16（1H），1．25（1H），1．35（1H），2．05（4H），2．22（2H），2．96（1H），3．05（1H），3．13（1H），3．24−3．37（2H），3．42（4H），3．86（1H），3．91（3H），4．14−4．28（5H），4．52（1H），6．85（1H），6．89（1H），7．02（1H），7．37（1H），7．45（1H），7．53（2H），7．71（1H），7．85−7．89（1H），8．25−8．29（1H），13．09（1H）．

標記化合物（211mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（80mg、実施例079参照）およびエナンチオマー2（75mg、実施例080参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：23％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IA 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：23％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例079

2−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例078を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例078参照）：R_t=2．85分、ee99．5％。
LC−MS：m／z=609．3［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 1．03−1．16（2H），1．12（3．8H），1．21（1H），1．33（1H），2．05（4H），2．21（2H），2．80（2．6H），2．92（1H），3．11（2H），3．18−3．31（3H），3．44（4H），3．74（1H），3．91（3H），4．11−4．25（3H），4．38（1H），4．47（1H），6．75（1H），6．84（1H），6．93（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．52（2H），7．60（1H），7．83−7．89（1H），8．24−8．29（1H）．
実施例080
2−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例078を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例078参照）：R_t=5．88分、ee99．2％。
LC−MS：m／z=609．3［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 1．03−1．16（2H），1．12（3．8H），1．21（1H），1．33（1H），2．05（4H），2．21（2H），2．80（2．6H），2．92（1H），3．11（2H），3．18−3．31（3H），3．44（4H），3．74（1H），3．91（3H），4．11−4．25（3H），4．38（1H），4．47（1H），6．75（1H），6．84（1H），6．93（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．52（2H），7．60（1H），7．83−7．89（1H），8．24−8．29（1H）．
実施例081
（rac）−3−シクロプロピル−2−エチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−シクロプロピル−2−エチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（138mg、233μmol、中間体195参照）、THF（7．6mL）、エタノール（5．4mL）および水酸化リチウム（5．2mL、水中1．0M）の混合物を60℃で6．75時間撹拌した。水を添加し、混合物をクエン酸（pH5〜6）の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を分取HPLC（方法P1）によって精製すると、標記化合物（53mg、収率40％）がアトロプ異性体の混合物として得られた。
LC−MS：m／z=564．3［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．07（2H），0．43（2H），1．02（1H），1．16（2H），1．35（1H），1．41（3H），1．67（1H），2．21（2H），3．07（1H），3．25−3．37（3H），3．85（1H），4．13−4．31（6H），4．44（1H），6．86（2H），6．99（1H），7．37（1H），7．45（1H），7．53（2H），7．70（1H），7．85−7．89（1H），8．25−8．30（1H），13．12（1H）．

標記化合物（49mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（16mg、実施例082参照）およびエナンチオマー2（17mg、実施例083参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離液A：MTBE＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック90％A＋10％B；流量：50．0ml／分；UV280nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IE 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD280nm
実施例082
3−シクロプロピル−2−エチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例081を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例081参照）：R_t=5．18分、ee＞99％。
LC−MS：m／z=564．3［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．09（2H），0．42（2H），1．05−1．18（3H），1．15（1．95H），1．32（1H），1．41（3H），1．67（1H），2．21（2H），2．86（1．3H），3．06（1H），3．19−3．29（3H），3．79（1H），4．10−4．20（3H），4．25（2H），4．36（1H），4．41（1H），6．78（1H），6．84（1H），6．94（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．52（2H），7．62（1H），7．83−7．88（1H），8．25−8．31（1H）．
実施例083
3−シクロプロピル−2−エチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例081を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例081参照）：R_t=5．67分、ee99．4％。
LC−MS：m／z=564．3［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．09（2H），0．42（2H），1．05−1．18（3H），1．15（2．0H），1．32（1H），1．41（3H），1．67（1H），2．21（2H），2．86（1．4H），3．06（1H），3．19−3．29（3H），3．79（1H），4．10−4．20（3H），4．25（2H），4．36（1H），4．41（1H），6．78（1H），6．84（1H），6．94（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．52（2H），7．62（1H），7．83−7．88（1H），8．25−8．31（1H）．
実施例084
（rac）−3−シクロプロピル−2−（2−メトキシエチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−シクロプロピル−2−（2−メトキシエチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（250mg、402μmol、中間体201参照）、THF（16mL）、エタノール（12mL）および水酸化リチウム（8．0mL、水中1．0M）の混合物を50℃で2時間撹拌した。水を添加し、混合物をクエン酸（pH5〜6）の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を分取HPLC（方法P5）によって精製すると、標記化合物（108mg、収率36％）がアトロプ異性体の混合物として得られた。
LC−MS：m／z=594．2［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．08（2H），0．42（2H），1．03（1H），1．15（2H），1．34（1H），1．68（1H），2．21（2H），3．08（1H），3．26（3H），3．27−3．37（3H），3．77（2H），3．87（1H），4．12−4．20（3H），4．27（1H），4．37（2H），4．45（1H），6．85（1H），6．88（1H），7．00（1H），7．37（1H），7．45（1H），7．53（2H），7．70（1H），7．84−7．89（1H），8．25−8．30（1H），13．11（1H）．

標記化合物（108mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（41．9mg、実施例085参照）およびエナンチオマー2（23．5mg、実施例086参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD254nm
実施例085

3−シクロプロピル−2−（2−メトキシエチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製および分取キラルHPLCによるエナンチオマーの分離については、実施例084を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例084参照）：R_t=2．85分、ee100％。
LC−MS：m／z=594．4［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．11（2H），0．42（2H），1．07−1．19（3H），1．15（3．5H），1．31（1H），1．68（1H），2．21（2H），2．85（2．3H），3．07（1H），3．19−3．30（3H），3．26（3H），3．72−3．83（3H），4．09−4．21（3H），4．31−4．44（4H），6．75（1H），6．84（1H），6．92（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．52（2H），7．60（1H），7．84−7．88（1H），8．24−8．29（1H）．
実施例086
3−シクロプロピル−2−（2−メトキシエチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製および分取キラルHPLCによるエナンチオマーの分離については、実施例084を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例084参照）：R_t=6．78分、ee100％。
LC−MS：m／z=594．4［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．11（2H），0．42（2H），1．07−1．19（3H），1．15（3．5H），1．31（1H），1．68（1H），2．21（2H），2．85（2．3H），3．07（1H），3．19−3．30（3H），3．26（3H），3．72−3．83（3H），4．09−4．21（3H），4．31−4．44（4H），6．75（1H），6．84（1H），6．92（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．52（2H），7．60（1H），7．84−7．88（1H），8．24−8．29（1H）．
実施例087
（rac）−2−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，13，14，16−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：10，11］［1，4，7］ジオキサアザシクロドデシノ［9，8，7−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル2−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，13，14，16−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：10，11］［1，4，7］ジオキサアザシクロドデシノ［9，8，7−hi］インドール−8−カルボキシレート（30．0mg、46．0μmol、中間体192参照）、THF（1．5mL）、エタノール（1．1mL）および水酸化リチウム（1．0mL、水中1．0M）の混合物を50℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をクエン酸（pH5〜6）の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を分取HPLC（方法P1）によって精製すると、標記化合物（20mg、収率69％）がアトロプ異性体の混合物として得られた。
LC−MS：m／z=625．3［M＋H］^＋。
¹H−NMR（500 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 1．90−2．11（4H），2．22（2H），2．85（1H），3．18−3．42（11H），3．49（1H），3．52（1H），3．93（3H），4．10（1H），4．15（1H），4．19（2H），4．55（1H），4．68（1H），6．88（1H），6．96（1H），7．04（1H），7．38（1H），7．45（1H），7．53（2H），7．71（1H），7．84−7．89（1H），8．27−8．31（1H），13．16（1H）．
実施例088
（rac）−3−シクロプロピル−1−エチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−シクロプロピル−1−エチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’；9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（400mg、676μmol、中間体198参照）、THF（22mL）、エタノール（16mL）および水酸化リチウム（15mL、水中1．0M）の混合物を50℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をクエン酸（pH5〜6）の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を分取HPLC（方法P1）によって精製すると、標記化合物（154mg、収率40％）がアトロプ異性体の混合物として得られた。
LC−MS：m／z=564．3［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．51−．63（4H），1．00（2H），1．16−1．36（3H），1．39（3H），2．21（2H），2．77（1H），3．23−3．42（3H），4．06−4．17（3H），4．17−4．25（3H），4．60（1H），4．63（1H），6．86（1H），6．89（1H），7．04（1H），7．38（1H），7．45（1H），7．52（2H），7．75（1H），7．87（1H），8．22−8．27（1H），13．20（1H）．

標記化合物（145mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（36．2mg、実施例089参照）およびエナンチオマー2（36．8mg、実施例090参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IE 5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：29％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IE 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：29％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD254nm
実施例089
3−シクロプロピル−1−エチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製および分取キラルHPLCによるエナンチオマーの分離については、実施例088を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例088参照）：R_t=2．30分、ee88．7％。
LC−MS：m／z=564．3［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．52−0．66（4H），0．80−1．16（3H），1．14（3．9H），1．30（1H），1．44（1H），1．39（3H），2．20（2H），2．75（1H），2．85（2．6H），3．17（1H），3．26−3．41（2H），3．97（1H），4．10（2H），4．14−4．24（3H），4．61（1H），4．72（1H），6．71（1H），6．88（1H），6．94（1H），7．37（1H），7．44（1H），7．51（2H），7．61（1H），7．83−7．88（1H），8．21−8．28（1H）．
実施例090
3−シクロプロピル−1−エチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製および分取キラルHPLCによるエナンチオマーの分離については、実施例088を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例088参照）：Rt=3．00分、ee69．7％。
LC−MS：m／z=564．3［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．52−0．66（4H），0．80−1．16（3H），1．14（3．0H），1．30（1H），1．44（1H），1．39（3H），2．20（2H），2．75（1H），2．85（2．0H），3．17（1H），3．26−3．41（2H），3．97（1H），4．10（2H），4．14−4．24（3H），4．61（1H），4．72（1H），6．71（1H），6．88（1H），6．94（1H），7．37（1H），7．44（1H），7．51（2H），7．61（1H），7．83−7．88（1H），8．21−8．28（1H）．
実施例091
（rac）−（11Z）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2−（2，2，2−トリフルオロエチル）−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル（11Z）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2−（2，2，2−トリフルオロエチル）−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体171参照、100mg、162μmol）、THF（6．6ml）、エタノール（4．7ml）および水酸化リチウム水溶液（3．2ml、1．0M、3．2mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（680mg、3．24mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（方法P8）によって精製すると、標記化合物2．60mg（純度99％、収率3％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．53分；MS（ESIpos）：m／z=590［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．35（br s，1H），8．25−8．21（m，1H），7．88−7．84（m，1H），7．76（d，1H），7．55−7．44（m，3H），7．42−7．37（m，1H），7．09（t，1H），6．93−6．88（m，2H），5．33−5．14（m，4H），4．99（br d，1H），4．60（dd，1H），4．42（d，1H），4．30（d，1H），4．25−4．19（m，2H），3．76−3．69（m，1H），3．64−3．59（m，1H），3．40−3．34（m，1H），2．27−2．19（m，2H），1．90（s，3H）．
実施例092
（rac）−2−シクロプロピル−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル2−シクロプロピル−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体177参照、345mg、597μmol）、THF（19ml）、エタノール（14ml）および水酸化リチウム水溶液（13ml、1．0M、13mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（2．82g、13．4mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、50％→100％酢酸エチル）、引き続いて分取HPLC（方法P1）によって精製すると、標記化合物（150mg）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt=1．49分；MS（ESIpos）：m／z=550［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．12（br s，1H），8．28−8．24（m，1H），7．89−7．85（m，1H），7．71（dd，1H），7．56−7．44（m，3H），7．41−7．36（m，1H），7．08−7．01（m，1H），6．93−6．87（m，2H），4．50（d，1H），4．36−4．24（m，1H），4．23−4．14（m，3H），3．88−3．79（m，1H），3．61−3．55（m，1H），3．43−3．36（m，1H），3．30−3．23（m，2H），3．08−3．00（m，1H），2．21（quin，2H），1．90（s，3H），1．41−．91（m，8H）．

標記化合物をキラル分取HPLCを使用してエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（75mg、実施例093参照）およびエナンチオマー2（60mg、実施例094参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：23％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IA 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：23％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例093
2−シクロプロピル−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例092を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例092参照）：R_t=2．95分、ee99．5％。
LC−MS（方法2）：R_t=0．92分；MS（ESIpos）：m／z=550［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．968（0．52），0．986（0．71），1．002（1．83），1．020（2．83），1．033（2．67），1．042（1．31），1．047（1．42），1．052（1．44），1．058（1．28），1．070（1．17），1．096（1．64），1．108（16．00），1．119（7．55），1．137（14．75），1．155（7．11），1．295（0．63），1．909（14．94），2．183（1．23），2．201（1．85），2．218（1．31），2．323（1．20），2．327（1．66），2．331（1．23），2．518（8．59），2．523（5．34），2．665（1．28），2．669（1．72），2．673（1．25），2．806（1．64），2．824（4．74），2．842（4．72），2．860（1．50），3．027（0．79），3．052（0．57），3．183（0．65），3．198（0．79），3．216（1．14），3．235（1．25），3．284（2．34），3．550（0．49），3．564（0．87），3．577（1．50），3．590（0．84），3．730（0．60），4．155（2．81），4．172（1．96），4．186（4．36），4．201（0．95），4．441（2．62），4．472（2．02），6．755（1．06），6．772（1．23），6．861（1．88），6．880（2．02），6．933（1．12），6．952（1．74），6．971（0．95），7．347（1．25），7．367（2．48），7．387（1．85），7．433（2．64），7．453（1．55），7．490（0．52），7．502（1．69），7．507（2．86），7．517（3．22），7．526（3．03），7．531（1．83），7．543（0．60），7．581（1．34），7．600（1．25），7．849（1．53），7．859（0．82），7．866（1．06），7．872（1．28），8．243（1．36），8．250（1．09），8．266（1．28）．
実施例094
2−シクロプロピル−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例092を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例092参照）：R_t=5．80分、ee98．7％。
実施例096
3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

（rac）−エチル3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体151参照、287mg、441μmol）、THF（14ml）、エタノール（10ml）および水酸化リチウム水溶液（9．9ml、1．0M、9．9mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（2．09g、9．92mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：メタノール；勾配：0．00〜0．50分31％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分60〜87％B（70mL／分）、DADスキャン：210〜400nm］によって精製すると、ラセミ体が遊離酸（78．5mg）として得られ、これをキラル分取HPLCを使用してエナンチオマーに直接分離して、対応するN−エチルエタンアミン塩のエナンチオマー1（23．0mg）およびエナンチオマー2（21．0mg、実施例097参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD254nm
キラル分析HPLC：R_t=3．34分；ee>99％
LC−MS（方法1）：R_t=1．33分；MS（ESIpos）：m／z=623［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．967（1．39），0．984（0．62），1．010（0．56），1．042（0．50），1．077（0．50），1．107（12．33），1．127（7．07），1．145（16．00），1．163（6．92），1．231（0．53），1．827（13．75），1．938（0．71），2．180（0．92），2．198（1．36），2．216（1．01），2．318（0．53），2．322（1．18），2．327（1．69），2．332（1．24），2．336（0．56），2．385（0．95），2．401（1．04），2．413（1．57），2．424（0．92），2．518（7．39），2．523（4．85），2．660（0．53），2．665（1．21），2．669（1．74），2．673（1．27），2．678（0．56），2．726（0．53），2．743（1．06），2．757（1．30），2．775（1．15），2．782（1．04），2．801（1．42），2．820（0．80），2．829（1．86），2．847（4．88），2．865（4．73），2．883（1．48），3．155（0．44），3．169（0．50），3．188（0．65），3．368（1．24），3．399（0．77），3．563（3．55），3．575（6．62），3．587（3．58），3．854（0．53），4．172（1．30），4．189（2．87），4．210（2．43），4．226（2．28），4．259（1．57），4．661（1．72），4．694（1．77），4．717（0．50），6．644（0．95），6．661（1．01），6．869（1．57），6．887（1．69），6．929（0．98），6．948（1．51），6．967（0．86），7．350（1．09），7．370（2．13），7．389（1．60），7．432（2．37），7．452（1．33），7．483（0．50），7．495（1．36），7．501（1．39），7．504（1．69），7．512（2．99），7．520（1．72），7．523（1．57），7．528（1．54），7．540（0．56），7．602（1．15），7．622（1．04），7．848（1．42），7．856（0．77），7．865（1．24），7．870（1．21），8．227（1．21），8．234（1．15），8．252（1．15）．
実施例097
3−メチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例096を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例096参照）：R_t=6．37分、ee＞99％。
実施例098
（rac）−（11Z）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル（11Z）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体173参照、100mg、162μmol）、THF（5．3ml）、エタノール（3．8ml）および水酸化リチウム水溶液（3．6ml、1．0M、3．6mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（765mg、3．64mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（方法P1）によって精製すると、標記化合物30．0mg（収率31％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t=1．54分；MS（ESIpos）：m／z=590［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．764（16．00），2．231（0．92），2．247（1．39），2．264（0．97），2．518（2．55），2．523（1．74），3．331（11．53），3．348（1．77），3．364（1．37），3．381（0．67），3．512（0．60），3．543（1．10），3．573（0．71），3．761（0．63），3．773（0．74），3．794（0．57），3．805（0．52），4．212（1．31），4．227（2．78），4．242（1．31），4．271（1．62），4．305（1．78），4．556（0．52），4．582（0．60），4．596（0．65），4．623（0．69），4．679（1．75），4．714（1．58），4．933（0．47），4．965（0．96），4．992（0．56），5．027（0．46），5．050（0．50），5．066（0．84），5．088（0．77），5．108（0．97），5．120（0．69），5．143（1．67），5．166（1．24），5．182（0．79），5．189（0．56），5．205（0．44），6．826（1．71），6．829（1．83），6．844（1．96），6．846（1．94），6．899（1．73），6．917（1．86），7．084（1．68），7．104（2．13），7．122（1．50），7．370（1．31），7．391（2．48），7．410（2．08），7．445（2．58），7．466（1．39），7．472（0．58），7．476（0．67），7．490（1．38），7．493（1．32），7．509（2．33），7．513（2．56），7．527（1．37），7．531（1．56），7．544（0．71），7．548（0．53），7．783（1．71），7．785（1．81），7．803（1．67），7．806（1．63），7．853（1．52），7．858（1．02），7．872（1．61），7．876（1．32），8．186（1．36），8．190（1．42），8．210（1．32）．
実施例099
（rac）−3−（メトキシメチル）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−（メトキシメチル）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（370mg、636μmol、中間体180）、THF（26ml）、エタノール（19ml）および水酸化リチウム水溶液（13ml、1．0M、13mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、有機溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。次いで、クエン酸（2．67g、12．7mmol）を水相に添加してpHを5〜6に調整し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（方法P5）によって精製すると、標記化合物255mg（収率65％）および（rac）−3−（メトキシメチル）−2−メチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（40．2mg、実施例106参照）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．47分；MS（ESIpos）：m／z=554［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．14（br s，1H），8．31−8．26（m，1H），7．92−7．87（m，1H），7．76（dd，1H），7．58−7．36（m，4H），7．11−7．04（m，1H），6．98−6．89（m，2H），4．54（d，1H），4．32−4．18（m，4H），4．07−3．99（m，1H），3．97−3．84（m，5H），3．34−3．27（m，2H），3．13（td，1H），3．01（s，3H），2．24（quin，2H），1．44−1．34（m，1H），1．31−1．14（m，3H），1．13−0．98（m，1H）．

標記化合物をキラル分取HPLCを使用してエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（115mg、実施例100参照）およびエナンチオマー2（105mg、実施例101参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：26％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD＠254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：26％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD＠254nm
実施例100
3−（メトキシメチル）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例099を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例099参照）：R_t=2．98分、ee99．3％。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．108（3．92），1．123（0．65），1．143（3．93），1．161（8．40），1．180（3．82），2．194（0．63），2．212（0．97），2．229（0．67），2．518（1．21），2．523（0．86），2．838（0．95），2．856（3．04），2．874（2．96），2．893（0．87），2．998（16．00），3．091（0．42），3．222（0．41），3．240（0．66），3．284（1．08），3．301（0．79），3．315（0．73），3．334（0．41），3．868（10．40），3．875（1．70），3．907（1．65），4．037（1．59），4．069（1．20），4．155（0．44），4．172（0．95），4．182（0．95），4．198（0．44），4．218（1．31），4．249（1．45），4．451（1．30），4．483（1．05），6．777（0．75），6．793（0．90），6．849（1．06），6．867（1．15），6．941（0．89），6．961（1．17），6．979（0．74），7．340（0．85），7．360（1．51），7．380（1．16），7．430（1．52），7．451（0．90），7．500（1．01），7．506（1．62），7．516（2．11），7．525（1．76），7．530（1．11），7．617（0．88），7．634（0．82），7．848（0．88），7．851（0．64），7．858（0．44），7．866（0．59），7．871（0．75），8．241（0．79），8．248（0．62），8．265（0．73）．
実施例101
3−（メトキシメチル）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例099を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例099参照）：R_t=5．24分、ee99．7％。
実施例102
（rac）−3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレートおよび（rac）−エチル3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（230mg、中間体204参照）、THF（12mL）、エタノール（8．6mL）および水酸化リチウム（8．3mL、水中1．0M）の混合物を50℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をクエン酸（pH5〜6）の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分30％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分60〜85％B（70mL／分）、DADスキャン：210〜400nm］、引き続いて分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分11％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分22〜36％B（70mL／分）、DADスキャン：210〜400nm］によって精製すると、標記化合物（30．0mg）がアトロプ異性体の混合物として得られた。第2の生成物として単離された対応する5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ化合物については、実施例164を参照されたい。
LC−MS：m／z=594．3［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．52−0．64（4H），1．00（2H），1．17−1．38（3H），2．21（2H），2．79（1H），3．24−3．44（3H），3．27（3H），3．72（2H），4．07（1H），4．16−4．30（5H），4．57（1H），4．63（1H），6．86（1H），6．89（1H），7．05（1H），7．38（1H），7．46（1H），7．52（2H），7．75（1H），7．87（1H），8．24（1H），13．20（1H）．

標記化合物（25mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（10．5mg、実施例103参照）およびエナンチオマー2（12．5mg、実施例104参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IE 5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD＠254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IE 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例103

3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製および分取キラルHPLCによるエナンチオマーの分離については、実施例102を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例102参照）：R_t=2．79分、ee99．3％。
LC−MS：m／z=594．3［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．52−0．63（4H），0．99（2H），1．09−1．20（1H），1．14（2．4H），1．30（1H），1．42（1H），2．20（2H），2．78（1H），2．86（1．6H），3．20（1H），3．27（3H），3．25−3．42（2H），3．72（2H），3．97（1H），4．16−4．27（5H），4．62（1H），4．67（1H），6．74（1H），6．88（1H），6．97（1H），7．37（1H），7．45（1H），7．52（2H），7．64（1H），7．86（1H），8．24（1H）．
実施例104
3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製および分取キラルHPLCによるエナンチオマーの分離については、実施例102を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例102参照）：R_t=3．99分、ee97．0％。
LC−MS：m／z=594．4［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．52−0．63（4H），0．99（2H），1．09−1．20（1H），1．14（3．0H），1．30（1H），1．42（1H），2．20（2H），2．78（1H），2．86（2．0H），3．20（1H），3．27（3H），3．25−3．42（2H），3．72（2H），3．97（1H），4．16−4．27（5H），4．62（1H），4．67（1H），6．74（1H），6．88（1H），6．97（1H），7．37（1H），7．45（1H），7．52（2H），7．64（1H），7．86（1H），8．24（1H）．
実施例105
（rac）−3−（メトキシメチル）−2−メチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−3−（メトキシメチル）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（実施例99）の合成において標記化合物を単離した。
LC−MS（方法1）：Rt=1．57分；MS（ESIpos）：m／z=558［M＋H］^＋
1H−NMR（500 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．03（br s，1H），7．69（dd，1H），7．09（t，1H），7．00−6．91（m，2H），6．64−6．60（m，2H），4．53（d，1H），4．29−4．19（m，2H），4．03−3．84（m，8H），3．31−3．08（m，4H），3．00−2．98（m，3H），2．71−2．61（m，4H），2．12−2．02（m，2H），1．77−1．66（m，4H），1．40−1．30（m，1H），1．29−1．14（m，2H），1．06−0．94（m，1H）．
実施例107
2−（2−メトキシエチル）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

（rac）−エチル2−（2−メトキシエチル）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（400mg、671μmol、中間体144）、THF（22ml）、エタノール（16ml）および水酸化リチウム水溶液（15ml、1．0M、15mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（3．17g、15．1mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）、引き続いて分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分28％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分55〜75％B（70mL／分）、DADスキャン：210~400nm］によって精製すると、標記化合物132mgがラセミ混合物として得られ、これをエナンチオマーに直接分離してエナンチオマー1（60．5mg）およびエナンチオマー2（49．0mg、実施例108参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：15分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
LC−MS（方法2）：R_t=0．87分；MS（ESIpos）：m／z=568［M＋H］^＋
キラル分析HPLC：R_t=4．75分；ee>99％
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．107（0．60），1．114（2．54），1．133（5．14），1．150（2．54），1．832（8．44），1．905（0．76），2．183（0．51），2．200（0．76），2．217（0．54），2．318（0．54），2．322（1．27），2．326（1．75），2．332（1．24），2．336（0．54），2．518（6．44），2．522（4．23），2．660（0．54），2．664（1．27），2．668（1．75），2．673（1．27），2．678（0．54），2．816（0．42），2．834（1．33），2．852（1．30），2．870（0．42），3．062（0．36），3．240（16．00），3．271（0．64），3．290（0．97），3．678（0．48），3．694（0．82），3．708（0．94），3．722（0．64），3．734（0．33），4．161（0．36），4．176（0．82），4．187（1．88），4．202（0．48），4．218（1．33），4．225（0．60），4．239（0．94），4．250（0．82），4．262（0．42），4．483（0．85），4．515（0．70），6．867（0．88），6．884（0．94），6．959（0．33），6．977（0．48），7．351（0．70），7．372（1．27），7．391（1．03），7．435（1．27），7．456（0．73），7．505（0．91），7．510（1．48），7．520（1．72），7．529（1．45），7．533（1．00），7．607（0．36），7．627（0．33），7．851（0．73），7．854（0．51），7．861（0．39），7．865（0．45），7．868（0．48），7．874（0．64），8．244（0．70），8．252（0．42），8．269（0．60）．
実施例108
2−（2−メトキシエチル）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例107を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例107参照）：R_t=6．45分；ee96．7％
実施例109
（rac）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（560mg、904μmol、中間体174）、THF（37ml）、エタノール（26ml）および水酸化リチウム水溶液（18ml、1．0M、18mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。後処理のために、クエン酸（3．80g、18．1mmol）を添加してpHを5〜6に調整し、水を添加し、混合物をジクロロメタン／2−プロパノール（4：1）の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって2回精製すると、標記化合物（213mg、収率39％）および（rac）−3−メチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（93．8mg、実施例161参照）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．60分；MS（ESIpos）：m／z=592［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．22（br s，1H），8．26−8．22（m，1H），7．89−7．84（m，1H），7．78（dd，1H），7．55−7．37（m，4H），7．07（dd，1H），6．91−6．87（m，2H），5．23−5．02（m，2H），4．66（d，1H），4．55（dt，1H），4．35（d，1H），4．24−4．17（m，2H），3．92（dt，1H），3．47−3．35（m，2H），3．31−3．25（m，1H），2．80（dt，1H），2．26−2．17（m，2H），1．84（s，3H），133−1．19（m，2H），1．10−0．94（m，2H）．

標記化合物をキラル分取HPLC（208mg）を使用してエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（90mg、実施例110参照）およびエナンチオマー2（105mg、実施例111参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IE 5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：21％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD＠254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IE 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：21％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例110
3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例109を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例109参照）：R_t=1．71分；ee98．8％
LC−MS（方法1）：Rt=1．60分；MS（ESIpos）：m／z=592［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．798（0．46），0．815（0．52），0．821（0．56），0．905（0．52），1．009（0．67），1．107（16．00），1．140（5．53），1．158（12．10），1．176（5．32），1．854（10．75），2．185（0．64），2．204（0．94），2．221（0．69），2．327（0．56），2．332（0．41），2．518（2．05），2．523（1．44），2．665（0．40），2．669（0．55），2．839（1．36），2．858（4．26），2．876（4．14），2．894（1．25），3．195（0．54），3．288（0．66），3．308（1．27），3．324（1．53），3．340（1．56），3．385（0．53），3．404（0．65），3．415（0．50），3．433（0．53），3．781（0．42），4．171（0．78），4．187（1．58），4．203（0．79），4．294（1．05），4．328（1．20），4．626（1．21），4．660（1．08），4．697（0．42），5．021（0．51），5．044（0．42），5．135（0．49），5．157（0．51），6．687（0．86），6．704（0．95），6．867（1．17），6．884（1．25），6．940（0．98），6．959（1．30），6．977（0．85），7．348（0．86），7．368（1．64），7．387（1．30），7．430（1．70），7．451（0．97），7．494（1．01），7．498（0．95），7．503（1．18），7．511（2．34），7．518（1．19），7．522（1．04），7．527（1．13），7．539（0．41），7．622（0．99），7．639（0．92），7．846（1．03），7．854（0．53），7．864（0．94），7．870（0．86），8．226（0．89），8．231（0．83），8．250（0．84）．
実施例111
3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例109を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例109参照）：R_t=2．42分；ee98．3％。
実施例113
（rac）−7，10−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−（プロパン−2−イル）−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，10−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−（プロパン−2−イル）−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（140mg、242μmol、中間体188）、THF（9．8ml）、エタノール（7．0ml）および水酸化リチウム水溶液（5．4ml、1．0M、5．4mmol）の混合物を50℃で1日間撹拌した。後処理のために、有機溶媒を真空下で除去し、クエン酸（2．90g、13．8mmol）を添加し、混合物を30分間撹拌した。形成された沈殿を濾過によって回収し、分取HPLC（方法P4）によって精製すると、標記化合物（82．6mg、純度98％、収率61％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．30分；MS（ESIneg）：m／z=549［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．875（11．20），0．892（11．33），1．037（11．61），1．055（11．84），1．439（0．90），1．462（0．67），1．551（1．08），1．581（0．67），1．791（16．00），1．953（1．26），1．987（1．34），2．159（1．16），2．178（2．21），2．196（3．31），2．213（2．21），2．230（0．74），2．364（0．92），2．393（1．46），2．427（0．87），2．518（5．19），2．522（3．49），2．539（0．98），2．673（1．05），2．993（0．69），3．010（1．75），3．027（2．34），3．045（1．67），3．062（0．64），3．099（2．08），3．131（3．67），3．188（3．29），3．220（1．90），3．236（0．69），3．254（1．23），3．269（1．64），3．287（2．85），3．307（3．62），3．326（7．14），3．358（2．52），3．851（1．28），3．873（1．16），3．903（0．49），4．136（2．29），4．151（4．57），4．167（2．26），4．593（1．05），4．605（1．18），4．626（1．05），4．640（1．00），6．822（6．32），6．839（7．65），6．913（3．60），6．932（4．13），6．950（2．54），7．344（2．39），7．364（4．62），7．384（3．39），7．435（4．93），7．456（3．03），7．500（1．00），7．512（3．54），7．515（4．37），7．526（5．14），7．536（4．29），7．538（3．90），7．550（1．00），7．642（3．31），7．645（3．36），7．662（3．16），7．852（2．85），7．856（1．95），7．865（2．41），7．870（1．85），7．875（2．36），8．158（1．82），8．258（2．47），8．268（2．05），8．282（2．29）．

標記化合物をキラル分取HPLC（方法は下記参照）を使用してエナンチオマーに分離した。次いで、各エナンチオマーを分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：メタノール；勾配：0．00〜0．50分25％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分51〜71％B（70mL／分）、DADスキャン：210〜400nm］を使用して精製すると、エナンチオマー1（4．7mg実施例114参照）およびエナンチオマー2（10．2mg、実施例115参照）が得られた。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak AD−H 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：20分で5〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak AD−H 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例114
7，10−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−（プロパン−2−イル）−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例113を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例113参照）：R_t=1．41分；ee＞99．9％。
実施例115
7，10−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−（プロパン−2−イル）−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例113を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例113参照）：R_t=2．25分；ee＞99．9％。
実施例116
（rac）−12−メトキシ−1−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−10，14−（メテノ）［1，7］オキサアザシクロテトラデシノ［9，8，7−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル12−メトキシ−1−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−10，14−（メテノ）［1，7］オキサアザシクロテトラデシノ［9，8，7−hi］インドール−2−カルボキシレート（15．2mg、26．8μmol、中間体207参照）、THF（1．0mL）、メタノール（200μL）および水酸化リチウム（160μL、水中1．0M）の混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、塩酸水溶液を添加して混合物をpH3〜4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を分取TLC（EtOH：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（4．6mg、収率30％）が得られた。
LC−MS：m／z=539．3［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．64（1H），1．32−1．51（2H），1．63−1．81（6H），1．95−2．09（3H），2．62（2H），2．68（2H），3．04（1H），3．11（2H），3．77（3H），3．94（2H），3．99（1H），4．53（1H），4．74（1H），6．47（1H），6．51（1H），6．63（2H），6．95−7．03（3H），7．10（1H），7．55（1H）．
実施例117
（rac）−13−メチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，7，8−テトラヒドロ−10，14−（メテノ）［1，4，7］ジオキサアザシクロテトラデシノ［9，8，7−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル13−メチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，7，8−テトラヒドロ−10，14−（メテノ）［1，4，7］ジオキサアザシクロテトラデシノ［9，8，7−hi］インドール−2−カルボキシレート（38．3mg、69．7μmol、中間体209参照）、THF（2．6mL）、メタノール（500μL）および水酸化リチウム（420μL、水中1．0M）の混合物を80℃で2時間撹拌した。水を添加し、塩酸水溶液を添加して混合物をpH3〜4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を分取HPLC（方法P1）および分取TLC（酢酸エチル：n−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（6．8mg、収率18％）がアトロプ異性体の混合物として得られた。
LC−MS：m／z=522．2［M＋H］^＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 2．00（3H），2．18（2H），2．77（1H），3．17−3．48（4H），3．72−3．84（3H），4．19（2H），4．55（1H），4．86（1H），6．85（1H），6．91（1H），6．95−7．04（2H），7．15（1H），7．34−7．43（2H），7．46（1H），7．52（2H），7．61（1H），7．86（1H），8．23（1H）．
実施例118
（rac）−（E／Z）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル（E／Z）1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体214参照、100mg、138μmol）のTHF（2．3ml）およびエタノール（2．3ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（2．3ml、1．0M、2．3mmol）を添加した。反応混合物を45℃で3日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→5％メタノール）によって精製すると、標記化合物（82mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法1）：Rt=1．50分；MS（ESIpos）：m／z=699［M＋H］^＋

標記化合物（82mg）を分取キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィー（生成物を同様に調製した別のバッチから得られた生成物と合わせた）によってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（40mg、実施例119参照）およびエナンチオマー2（41mg、実施例120参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IC 5μ 250x30mm；溶離液A：アセトニトリル＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：エタノール；勾配：1〜21分で5〜50％B；流量400．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IC 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：エタノール；勾配：5〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例119
（＋）−（E／Z）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例118を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例118参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→100％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（40mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例118参照）：R_t=4．27分。
比旋光度（方法O1）：＋22．9°（DMSO中c=1．0g／100ml）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．833（0．56），0．851（1．03），1．172（0．56），1．191（0．44），1．232（7．33），2．159（0．74），2．178（1．59），2．196（1．91），2．275（0．44），2．327（1．49），2．331（1．15），2．522（5．00），2．539（1．96），2．669（1．49），2．839（4．51），3．166（0．66），3．253（0．47），3．273（0．83），3．287（0．93），3．306（1．27），3．324（0．78），3．348（0．88），3．365（1．35），3．383（1．18），3．398（1．05），3．417（0．93），3．483（2．65），3．544（2．38），3．589（5．24），3．601（6．20），3．611（4．58），3．789（1．05），3．801（1．18），3．821（1．03），3．834（0．86），3．906（0．51），3．921（1．20），3．942（16．00），4．059（0．42），4．075（0．88），4．083（0．98），4．099（1．47），4．116（1．20），4．134（1．52），4．149（0．96），4．157（0．86），4．174（0．42），4．224（2．21），4．258（2．30），4．357（2．01），4．386（2．38），4．610（2．52），4．638（2．21），4．680（0．66），4．708（1．03），4．722（1．13），4．733（2．55），4．747（1．03），4．767（2．18），5．035（0．76），5．059（2．89），5．091（1．25），5．166（0．64），5．177（0．64），5．194（0．88），5．759（1．42），6．454（3．23），6．476（3．92），6．546（0．91），6．645（2．13），6．668（1．81），6．791（3．60），6．809（4．70），6．971（1．86），6．991（2．65），7．009（1．64），7．341（1．47），7．362（2．99），7．381（2．13），7．436（3．26），7．456（2．06），7．485（0．78），7．498（1．84），7．502（1．86），7．511（2．03），7．517（3．65），7．523（2．08），7．530（1．94），7．534（1．98），7．547（0．76），7．702（2．35），7．721（2．13），7．853（2．08），7．871（1．89），7．876（1．72），8．211（1．67），8．217（1．74），8．235（1．69）．
実施例120
（−）−（E／Z）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例118を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例118参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→75％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（41mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例118参照）：R_t=4．97分。
比旋光度（方法O1）：−34．8°（DMSO中c=1．0g／100ml）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．848（0．50），1．228（3．07），2．193（1．99），2．323（1．64），2．536（5．11），2．665（1．70），2．844（4．93），3．250（0．48），3．269（0．82），3．283（0．98），3．301（1．35），3．320（0．77），3．343（0．82），3．360（1．30），3．378（1．09），3．393（0．85），3．413（0．56），3．478（1．17），3．509（2．04），3．540（1．59），3．589（5．59），3．601（7．13），3．611（5．56），3．786（1．72），3．797（1．77），3．818（1．54），3．829（1．32），3．938（16．00），4．080（1．11），4．096（1．64），4．112（1．35），4．130（1．67），4．145（1．09），4．168（0．53），4．219（2．28），4．253（2．41），4．355（2．12），4．384（2．49），4．608（2．62），4．636（2．23），4．676（0．72），4．704（1．06），4．717（1．30），4．729（2．68），4．742（1．19），4．764（2．28），5．030（0．85），5．055（3．21），5．086（1．48），5．162（0．72），5．173（0．72），5．190（1．01），6．454（3．31），6．476（4．00），6．652（2．17），6．673（1．85），6．787（3．81），6．806（4．85），6．968（1．77），6．987（2．75），7．006（1．54），7．338（1．38），7．358（2．91），7．377（2．01），7．432（3．28），7．453（2．07），7．481（0．79），7．498（1．91），7．507（2．07），7．512（3．55），7．526（2．01），7．530（1．99），7．543（0．79），7．697（2．52），7．717（2．33），7．850（2．12），7．868（1．85），8．212（1．88），8．230（1．80）．
実施例121
（rac）−1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体215参照、150mg、206μmol）のTHF（3．5ml）およびエタノール（3．5ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（3．5ml、1．0M、3．5mmol）を添加した。反応混合物を45℃で7日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（142mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法1）：Rt=1．50分；MS（ESIpos）：m／z=701［M＋H］^＋

標記化合物（142mg）を、分取キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（17mg、実施例122参照）およびエナンチオマー2（15mg、実施例123参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン；溶離液B：2−プロパノール；勾配：15分で20〜50％B＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例122
1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例121を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例121参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、3％→7．5％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（17mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例121参照）：R_t=3．80分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（1．00），1．051（1．08），1．066（0．95），1．154（0．44），1．172（0．77），1．190（0．51），1．232（6．78），1．361（0．44），1．988（1．59），2．160（0．62），2．167（1．08），2．178（1．23），2．185（1．64），2．202（1．13），2．318（0．46），2．323（1．05），2．327（1．54），2．332（1．08），2．336（0．44），2．518（4．88），2．523（3．67），2．539（0．90），2．660（0．49），2．665（1．10），2．669（1．57），2．673（1．10），2．678（0．49），2．788（3．49），2．800（4．37），2．812（4．52），2．829（0．82），2．841（0．67），3．231（0．54），3．246（0．57），3．264（0．87），3．283（0．46），3．359（1．08），3．376（0．67），3．393（0．67），3．460（0．69），3．471（0．54），3．489（0．67），3．565（3．62），3．578（4．16），3．589（3．78），3．601（0．46），3．920（16．00），3．931（0．80），3．940（1．34），4．035（0．41），4．053（0．44），4．080（0．74），4．089（0．87），4．096（0．92），4．112（1．87），4．129（1．67），4．145（0．72），4．153（0．51），4．268（1．54），4．302（1．70），4．434（1．95），4．462（2．34），4．518（0．51），4．554（0．44），4．672（2．08），4．680（2．47），4．708（2．93），5．759（2．62），6．488（3．26），6．494（1．10），6．511（4．37），6．519（0．46），6．546（1．93），6．615（0．51），6．623（5．11），6．629（1．36），6．641（1．23），6．646（3．62），6．793（1．87），6．813（2．31），6．834（1．52），6．956（1．49），6．976（1．85），6．994（1．23），7．338（1．46），7．359（2．65），7．378（2．03），7．434（2．62），7．455（1．64），7．484（0．46），7．489（0．62），7．501（1．70），7．506（1．44），7．511（1．80），7．518（3．42），7．525（1．82），7．530（1．59），7．535（1．70），7．547（0．67），7．551（0．41），7．700（1．44），7．718（1．31），7．852（1．57），7．860（0．85），7．870（1．54），7．875（1．31），8．221（1．31），8．227（1．28），8．238（0．69），8．246（1．23）．
実施例123
1−メチル−3−｛［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例121を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例121参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、3％→7．5％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（15mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例121参照）：R_t=5．22分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．835（0．43），0．852（1．04），1．050（1．11），1．173（0．50），1．190（0．39），1．233（6．71），1．365（0．43），1．988（0．96），2．167（1．07），2．178（1．25），2．185（1．64），2．202（1．11），2．318（0．64），2．323（1．50），2．327（2．14），2．332（1．54），2．336（0．64），2．518（7．21），2．523（5．46），2．539（0．79），2．660（0．68），2．665（1．54），2．669（2．18），2．673（1．54），2．678（0．64），2．786（3．43），2．798（4．32），2．810（4．29），2．841（0．64），3．226（0．50），3．242（0．54），3．259（0．79），3．279（0．46），3．358（1．32），3．375（0．79），3．391（0．75），3．460（0．71），3．472（0．57），3．489（0．64），3．563（3．57），3．578（4．00），3．588（3．50），3．919（16．00），4．074（0．71），4．089（0．75），4．097（0．93），4．113（1．86），4．130（1．68），4．145（0．71），4．153（0．50），4．267（1．57），4．301（1．71），4．434（1．96），4．463（2．32），4．526（0．46），4．562（0．43），4．672（2．18），4．678（2．54），4．706（3．46），5．759（5．46），6．492（2．86），6．514（3．86），6．546（1．18），6．615（0．46），6．623（4．96），6．629（1．32），6．641（1．14），6．646（3．54），6．794（1．82），6．812（2．68），6．827（1．29），6．952（1．21），6．971（1．64），6．989（1．00），7．338（1．43），7．358（2．54），7．377（1．89），7．433（2．54），7．454（1．61），7．483（0．39），7．488（0．61），7．501（1．61），7．505（1．46），7．510（1．79），7．518（3．50），7．525（1．82），7．530（1．57），7．534（1．75），7．547（0．68），7．551（0．43），7．693（1．21），7．712（1．14），7．851（1．54），7．859（0．82），7．869（1．46），7．875（1．29），8．221（1．32），8．226（1．25），8．238（0．71），8．245（1．25）．
実施例124
（rac）−7，9−ジメチル−11−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，9−ジメチル−11−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体226参照、91．5mg、141μmol参照）のTHF（6．9ml、84mmol）およびエタノール（3．3ml、82mmol）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（2．8ml、1．0M、2．8mmol）を添加した。反応混合物を50℃で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、10％→50％メタノール）によって精製すると、標記化合物（67mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．84分；MS（ESIpos）：m／z=622［M＋H］^＋

標記化合物（67mg）を、分取キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（16mg、実施例125参照）およびエナンチオマー2（11mg、実施例126参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：30％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：30％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例125
7，9−ジメチル−11−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例124を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例124参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→50％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（16mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．87分；MS（ESIpos）：m／z=622［M＋H］^＋

分析キラルHPLC（方法は実施例124参照）：R_t=3−04分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．832（0．45），0．851（0．74），1．231（3．83），1．477（0．89），1．601（0．80），1．757（0．76），1．814（0．82），1．838（0．87），1．849（1．00），1．873（0．82），1．907（0．67），1．983（2．23），2．060（1．94），2．084（1．54），2．165（1．96），2．182（3．08），2．212（16．00），2．270（1．65），2．288（4．50），2．305（4．06），2．326（2．30），2．406（2．90），2．425（3．74），2．442（1．94），2．539（2．70），2．669（1．45），2．933（2．27），2．969（2．43），3．219（1．98），3．252（3．77），3．288（3．65），3．295（3．79），3．303（4．26），3．322（4．66），3．340（4．32），3．373（2．01），3．573（2．54），3．609（2．50），3．725（0．58），3．751（0．98），4．140（2．27），4．156（4．55），4．171（2．32），4．524（1．11），4．560（1．05），5．759（2．87），6．839（2．92），6．856（4．28），6．870（2．74），6．963（1．87），6．982（2．76），7．000（1．52），7．346（1．60），7．366（3．41），7．386（2．43），7．433（3．86），7．454（2．32），7．486（0．76），7．499（2．09），7．507（2．70），7．516（4．30），7．524（2．94），7．531（2．45），7．544（0．91），7．662（2．27），7．681（2．16），7．849（2．32），7．856（1．34），7．866（1．96），7．871（1．98），8．223（1．96），8．229（1．96），8．246（2．05）．
実施例126
7，9−ジメチル−11−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例124を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例124参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→50％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（11mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．88分；MS（ESIpos）：m／z=622［M＋H］^＋

分析キラルHPLC（方法は実施例124参照）：R_t=5．45分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．228（3．07），1．486（1．98），1．599（1．86），1．755（1．53），1．846（2．05），1．989（4．88），2．063（4．56），2．202（16．00），2．288（7．45），2．427（7．38），2．665（1．44），2．933（2．38），2．969（2．67），3．253（7．63），3．285（7．58），3．571（3．16），3．604（3．84），4．153（5．62），4．524（1．88），4．554（1．87），6．856（4．49），6．985（2．94），7．362（2．92），7．430（3．51），7．515（5．37），7．688（2．95），7．861（2．88），8．240（2．78）．
実施例127
（rac）−1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体240参照、280mg、508μmol）のTHF（25ml、310mmol）およびエタノール（12ml、290mmol）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（10ml、1．0M、10mmol）を添加した。反応混合物を50℃で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、1％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（230mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．91分；MS（ESIpos）：m／z=523［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．231（0．64），1．875（0．41），1．907（16．00），2．163（5．14），2．185（0．81），2．203（0．54），2．436（0．42），2．518（1．12），2．523（0．77），3．262（0．48），3．299（1．04），3．397（0．45），3．684（0．79），3．716（0．69），3．913（7．37），4．174（0．60），4．189（1．16），4．204（0．56），6．830（0．83），6．833（0．80），6．848（0．99），6．850（0．89），6．884（0．87），6．902（0．94），6．992（0．83），7．012（0．97），7．030（0．64），7．366（0．63），7．386（1．21），7．403（3．72），7．445（1．27），7．466（0．70），7．511（0．83），7．516（1．30），7．526（1．55），7．535（1．37），7．540（0．81），7．713（0．86），7．716（0．83），7．733（0．81），7．856（0．75），7．873（0．50），7．879（0．60），8．231（0．65），8．239（0．50），8．255（0．56）．
実施例128
（rac）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ−［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体243参照、120mg、223μmol）のTHF（11ml、130mmol）およびエタノール（5．2ml、130mmol）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（4．5ml、1．0M、4．5mmol）を添加した。反応混合物を50℃で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→100％メタノール）によって精製すると、標記化合物（82mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．86分；MS（ESIpos）：m／z=510［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．851（0．87），1．045（0．71），1．062（0．60），1．167（0．69），1．232（5．21），1．249（1．13），1．268（1．26），1．285（0．84），1．907（3．22），2．104（0．62），2．120（0．89），2．159（0．47），2．178（1．11），2．193（1．46），2．204（1．62），2．221（1．62），2．238（1．02），2．318（0．42），2．323（0．93），2．327（1．33），2．332（0．93），2．337（0．40），2．518（4．79），2．523（3．37），2．660（0．44），2．665（1．04），2．669（1．44），2．673（1．00），2．679（0．58），2．813（0．47），2．843（0．51），3．242（0．49），3．263（0．58），3．276（0．91），3．283（0．89），3．297（1．04），3．375（0．73），3．394（1．18），3．408（1．04），3．427（1．13），3．440（0．78），3．454（0．58），3．474（0．73），3．506（1．09），3．536（0．71），3．770（0．69），3．781（0．67），3．802（0．55），3．814（0．51），3．919（12．27），3．939（16．00），3．968（1．15），4．040（0．49），4．170（1．09），4．185（2．33），4．199（1．80），4．211（2．40），4．226（1．13），4．252（1．66），4．287（1．80），4．297（1．26），4．331（1．33），4．467（0．53），4．502（0．47），4．628（0．51），4．661（1．55），4．694（1．89），4．729（1．89），4．763（1．60），4．958（0．44），4．985（0．87），5．012（0．51），5．064（0．73），5．102（0．62），5．174（0．53），5．184（0．53），5．759（8．90），6．829（1．53），6．831（1．64），6．846（1．82），6．849（1．78），6．867（1．15），6．871（1．29），6．881（1．49），6．885（1．82），6．888（1．62），6．898（2．84），6．917（1．75），7．007（1．40），7．025（1．31），7．027（1．53），7．038（1．82），7．045（1．22），7．056（1．89），7．058（2．06），7．076（1．55），7．365（1．00），7．373（1．38），7．381（7．48），7．386（2．20），7．393（2．73），7．405（1．60），7．412（2．04），7．430（4．99），7．445（3．75），7．466（1．98），7．478（0．55），7．482（0．67），7．491（0．60），7．495（1．49），7．499（1．35），7．504（1．40），7．510（2．17），7．514（3．20），7．521（3．11），7．530（2．11），7．533（2．55），7．537（1．55），7．547（0．78），7．551（0．89），7．739（1．38），7．742（1．62），7．745（1．89），7．747（1．71），7．759（1．29），7．762（1．44），7．765（1．78），7．768（1．58），7．855（2．37），7．873（2．51），7．877（2．11），8．189（1．24），8．193（1．26），8．212（1．86），8．227（0．53），8．234（0．87）．
実施例129
（rac）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−｛［（2，2，2−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸（ラセミ体）

（rac）−エチル7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−｛［（2，2，2−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体253参照、160mg、247μmol）のTHF（12ml）およびエタノール（5．8ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（4．9ml、1．0M、4．9mmol）を添加した。反応混合物を50℃で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、1％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（104mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1．33分；MS（ESIpos）：m／z=620［M＋H］^＋

標記化合物（104mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（35mg、実施例130参照）およびエナンチオマー2（31mg、実施例131参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例130

7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−｛［（2，2，2−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例129を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例129参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（35mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例129参照）：R_t=2．78分。
LC−MS（Agilent_pos_100）：Rt=1．07分；MS（ESIpos）：m／z=620［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．47），0．968（0．61），1．109（0．47），1．132（2．10），1．149（4．57），1．168（2．19），1．209（0．51），1．232（1．87），1．471（0．51），1．620（0．42），1．826（0．47），1．849（0．51），1．862（0．56），1．884（0．51），2．169（1．31），2．187（2．05），2．210（10．59），2．300（0．61），2．331（2．52），2．336（1．40），2．349（0．56），2．518（10．50），2．523（7．28），2．673（2．05），2．866（0．51），2．884（1．59），2．903（1．49），2．921（0．51），2．945（1．54），2．981（1．68），3．072（0．51），3．098（1．49），3．121（1．77），3．146（1．45），3．157（0．47），3．171（0．47），3．182（0．47），3．232（0．61），3．249（0．84），3．269（0．56），3．423（0．75），3．457（2．99），3．471（2．94），3．505（0．70），3．597（1．77），3．633（1．63），3．695（0．47），3．854（16．00），4．156（1．54），4．172（3．13），4．187（1．49），4．508（0．61），4．543（0．56），6．856（1．96），6．874（2．19），6．891（0．93），6．908（1．26），6．961（1．17），6．980（1．63），6．998（0．84），7．353（1．35），7．374（2．71），7．393（2．10），7．437（2．94），7．457（1．68），7．483（0．42），7．488（0．65），7．500（1．68），7．505（1．63），7．509（2．01），7．517（3．64），7．524（2．01），7．528（1．82），7．533（1．87），7．545（0．70），7．660（1．07），7．679（0．98），7．851（1．68），7．859（0．89），7．868（1．49），7．874（1．45），8．222（1．45），8．227（1．35），8．246（1．35）．
実施例131
7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−｛［（2，2，2−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例129を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例129参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（31mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例129参照）：R_t=3．73分。
LC−MS（Agilent_pos_100）：Rt=1．07分；MS（ESIpos）：m／z=620［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．968（0．79），1．109（0．69），1．134（2．04），1．144（0．69），1．152（4．44），1．170（2．10），1．209（0．59），1．232（1．31），1．472（0．56），1．621（0．46），1．826（0．53），1．848（0．53），1．861（0．59），1．882（0．53），2．169（1．35），2．187（2．04），2．209（11．10），2．299（0．62），2．318（1．18），2．323（1．74），2．327（2．37），2．331（1．91），2．349（0．53），2．518（7．52），2．523（5．09），2．665（1．48），2．669（2．00），2．673（1．45），2．867（0．53），2．884（1．54），2．903（1．54），2．921（0．56），2．945（1．54），2．981（1．68），3．061（0．43），3．072（0．56），3．098（1．58），3．121（1．84），3．146（1．51），3．157（0．53），3．171（0．49），3．183（0．46），3．217（0．59），3．231（0．66），3．250（0．92），3．269（0．62），3．423（0．79），3．457（3．09），3．471（3．06），3．506（0．72），3．596（1．77），3．632（1．64），3．696（0．49），3．854（16．00），4．156（1．51），4．172（3．09），4．187（1．48），4．509（0．69），4．545（0．62），6．855（1．94），6．874（2．14），6．892（1．05），6．909（1．45），6．961（1．38），6．981（1．77），6．999（0．92），7．353（1．38），7．373（2．66），7．392（2．04），7．436（2．89），7．457（1．68），7．483（0．43），7．487（0．62），7．500（1．64），7．504（1．61），7．509（1．97），7．516（3．58），7．524（1．97），7．528（1．77），7．533（1．87），7．545（0．69），7．550（0．43），7．660（1．25），7．679（1．15），7．851（1．68），7．859（0．92），7．868（1．48），7．874（1．45），8．222（1．41），8．227（1．35），8．246（1．35）．
実施例132
（rac）−（E／Z）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル（E／Z）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体264参照、79．0mg、124μmol）のTHF（5．0ml）およびエタノール（2．5ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（2．5ml、1．0M、2．5mmol）を添加した。反応混合物を室温で2週間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールイソクラティック9：1）によって精製すると、真空下で乾燥させた後、標記化合物（54mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．84分；MS（ESIpos）：m／z=607［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．026（6．94），1．041（7．04），1．233（1．02），1．846（1．22），1．862（1．09），1．907（4．42），2．085（1．25），2．098（1．12），2．227（1．28），2．323（1．38），2．327（1．92），2．332（1．34），2．518（8．19），2．523（5．54），2．540（1．06），2．660（0．67），2．665（1．47），2．669（1．98），2．673（1．41），2．896（0．61），2．929（2．94），2．940（2．82），2．973（0．58），3．173（1．09），3．211（1．60），3．219（1．60），3．226（1．66），3．247（0．86），3．301（1．54），3．379（0．70），3．396（0．93），3．415（0．74），3．429（0．58），3．495（0．70），3．526（1．25），3．557（0．86），3．584（0．58），3．599（0．90），3．615（0．54），3．770（0．77），3．781（0．86），3．803（0．77），3．815（0．67），3．866（1．47），3．893（16．00），4．149（1．38），4．164（2．94），4．180（1．50），4．235（1．92），4．270（2．05），4．669（0．58），4．696（0．86），4．706（2．69），4．739（2．37），5．017（0．54），5．048（1．18），5．074（0．70），5．114（0．90），5．155（1．06），5．168（0．58），5．186（0．74），5．196（0．67），5．759（7．46），6．762（1．82），6．765（1．82），6．780（2．08），6．782（1．98），6．839（1．89），6．858（2．18），6．994（1．76），7．013（2．14），7．032（1．54），7．354（1．34），7．374（2．62），7．393（2．08），7．439（2．75），7．459（1．60），7．491（0．61），7．504（1．60），7．508（1．63），7．512（2．02），7．520（3．55），7．528（2．14），7．531（1．86），7．535（2．02），7．548（0．70），7．553（0．45），7．726（1．86），7．729（1．95），7．746（1．79），7．853（1．63），7．861（0．96），7．870（1．44），7．876（1．44），8．221（1．38），8．227（1．31），8．245（1．41）．

標記化合物（52mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（25mg、実施例133参照）およびエナンチオマー2（20mg、実施例134参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IE 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：37％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IE 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：37％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例133
（E／Z）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例132を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例132参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（25mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例132参照）：R_t=2．46分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．88分；MS（ESIpos）：m／z=607［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．47），1．137（3．11），1．155（7．06），1．173（3．22），1．232（1．19），1．847（0．76），1．860（1．01），1．869（0．90），1．876（0．94），2．088（0．90），2．205（0．87），2．221（1．16），2．239（0．87），2．336（0．72），2．518（9．12），2．523（5．86），2．539（0．90），2．660（0．69），2．877（0．76），2．888（1．09），2．895（2．35），2．914（2．57），2．921（2．79），2．932（0．90），2．943（2．61），2．976（0．94），3．189（0．94），3．214（1．16），3．221（1．45），3．229（1．38），3．237（1．41），3．247（0．80），3．256（1．05），3．278（0．87），3．381（1．01），3．399（0．72），3．415（0．58），3．493（0．58），3．523（1．01），3．554（0．69），3．765（0．62），3．776（0．69），3．798（0．54），3．808（0．54），3．863（0．90），3．891（16．00），4．143（1．12），4．159（2．35），4．175（1．19），4．240（1．67），4．275（1．77），4．660（0．40），4．696（1．99），4．731（1．67），5．035（0．43），5．061（0．76），5．087（0．62），5．152（0．43），5．179（0．90），6．717（0．87），6．735（0．98），6．834（1．56），6．851（1．70），6．964（0．90），6．983（1．38），7．001（0．83），7．348（1．30），7．368（2．32），7．387（1．88），7．433（2．39），7．454（1．41），7．487（0．54），7．499（1．48），7．504（1．38），7．508（1．85），7．516（3．40），7．524（1．85），7．527（1．59），7．532（1．81），7．544（0．65），7．684（0．98），7．704（0．94），7．849（1．38），7．852（1．16），7．857（0．80），7．867（1．27），7．872（1．27），8．219（1．23），8．226（1．16），8．236（0．62），8．243（1．19）．
実施例134
（E／Z）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例132を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例132参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（25mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例132参照）：R_t=3．62分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．86分；MS（ESIpos）：m／z=607［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．41），0．934（0．44），1．137（2．93），1．156（6．52），1．174（3．00），1．232（1．11），1．845（0．78），1．857（1．07），1．866（0．93），1．874（1．00），2．089（0．93），2．206（0．81），2．221（1．15），2．239（0．85），2．332（1．56），2．336（0．70），2．518（8．74），2．523（5．70），2．539（1．19），2．673（1．56），2．678（0．67），2．880（0．74），2．889（1．07），2．898（2．26），2．917（2．63），2．922（3．07），2．935（1．00），2．942（2．81），2．975（0．96），3．186（1．00），3．212（1．22），3．219（1．48），3．228（1．41），3．235（1．44），3．246（0．81），3．254（0．93），3．262（0．93），3．282（0．96），3．384（1．07），3．403（0．78），3．417（0．59），3．493（0．63），3．524（1．07），3．554（0．74），3．766（0．63），3．777（0．74），3．798（0．56），3．809（0．52），3．891（16．00），4．144（1．15），4．160（2．44），4．176（1．19），4．240（1．70），4．273（1．81），4．668（0．44），4．698（2．19），4．732（1．74），5．059（0．81），5．085（0．59），5．144（0．44），5．156（0．52），5．171（1．04），5．212（0．63），6．725（1．00），6．742（1．15），6．834（1．63），6．852（1．74），6．969（1．04），6．988（1．52），7．007（0．93），7．348（1．30），7．369（2．33），7．388（1．89），7．434（2．44），7．455（1．44），7．487（0．56），7．500（1．56），7．504（1．44），7．509（1．78），7．516（3．52），7．524（1．78），7．528（1．63），7．532（1．70），7．545（0．67），7．691（1．11），7．710（1．04），7．849（1．44），7．858（0．78），7．867（1．26），7．873（1．26），8．219（1．30），8．226（1．19），8．236（0．63），8．244（1．19）．
実施例135
（rac）−1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体265参照、160mg、251μmol）のTHF（10ml）およびエタノール（5．0ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（5．0ml、1．0M、5．0mmol）を添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→30％エタノール）によって精製すると、標記化合物（96mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．81分；MS（ESIneg）：m／z=607［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．071（2．04），1．088（4．28），1．106（2．21），1．232（0．54），1．843（0．42），1．862（0．56），1．882（0．66），1．907（6．18），1．915（0．63），1．937（0．42），2．078（0．87），2．095（1．08），2．107（1．53），2．163（1．64），2．179（1．74），2．197（1．86），2．216（1．10），2．332（1．01），2．336（0．42），2．518（5．10），2．523（3．55），2．673（1．01），2．678（0．45），3．066（1．79），3．099（2．33），3．255（2．65），3．291（6．77），3．354（1．79），3．372（2．56），3．389（2．11），3．406（0．78），3．882（16．00），4．057（0．42），4．069（0．61），4．084（0．45），4．092（0．49），4．160（1．36），4．176（2．82），4．192（1．34），4．232（0．73），4．264（1．20），4．345（1．08），4．370（0．94），4．381（0．82），4．396（0．47），4．405（0．42），4．632（1．08），4．637（1．10），4．675（1．20），4．680（1．29），4．745（1．22），4．750（1．15），4．770（1．34），4．776（1．20），5．198（0．66），5．212（0．78），5．229（0．85），5．238（0．42），5．247（0．40），5．255（0．99），5．272（0．96），5．298（0．59），6．865（1．76），6．883（1．95），6．980（0．66），6．995（1．57），7．008（1．64），7．026（1．69），7．045（0．66），7．361（1．32），7．381（2．49），7．400（2．02），7．442（2．58），7．463（1．46），7．500（0．54），7．512（1．83），7．516（2．54），7．526（3．01），7．535（2．42），7．539（1．90），7．551（0．54），7．672（1．06），7．689（0．99），7．855（1．48），7．858（1．03），7．868（0．96），7．872（0．96），7．878（1．25），8．245（1．29），8．257（0．94），8．270（1．20）．

標記化合物（94mg）を、分取キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（30mg、実施例136参照）およびエナンチオマー2（30mg、実施例137参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IE 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：30％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IE 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：30％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例136
1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例135を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例135参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→40％エタノール）によってさらに精製すると、水による研和後に、標記化合物（30mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例135参照）：R_t=3．03分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．81分；MS（ESIpos）：m／z=609［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．798（0．73），0．815（0．73），0．821（0．76），0．904（0．89），0．922（0．43），1．232（0．73），1．847（0．40），1．866（0．54），1．883（0．65），1．900（0．62），1．918（0．54），1．936（0．40），2．073（0．81），2．090（0．97），2．102（1．38），2．163（1．38），2．182（1．51），2．199（1．70），2．218（1．03），2．332（1．13），2．336（0．51），2．518（6．04），2．522（4．16），2．673（1．19），2．678（0．51），3．068（1．56），3．101（2．08），3．252（2．21），3．275（2．64），3．285（6．07），3．314（2．48），3．883（16．00），4．081（0．62），4．096（0．43），4．104（0．51），4．162（1．27），4．178（2．67），4．193（1．24），4．232（0．67），4．242（0．73），4．263（1．13），4．273（1．05），4．335（1．05），4．349（1．38），4．366（1．08），4．380（0．89），4．399（0．43），4．632（1．03），4．637（1．11），4．675（1．19），4．680（1．27），4．746（1．16），4．751（1．11），4．772（1．32），4．777（1．21），5．191（0．89），5．204（1．38），5．216（0．94），5．229（0．78），5．255（0．97），5．273（0．92），5．298（0．59），6．867（1．70），6．884（1．86），7．001（0．49），7．005（0．81），7．019（2．37），7．025（3．32），7．043（2．35），7．062（0．84），7．363（1．40），7．383（2．48），7．402（2．08），7．444（2．54），7．465（1．43），7．502（0．51），7．514（1．78），7．518（2．51），7．528（3．05），7．537（2．40），7．542（1．97），7．553（0．57），7．694（1．32），7．699（1．38），7．713（1．27），7．717（1．24），7．856（1．43），7．860（1．00），7．870（0．89），7．874（0．94），7．880（1．24），8．246（1．30），8．257（0．89），8．270（1．19）．
実施例137
1−メチル−3−（モルホリン−4−イルメチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例135を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例135参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→40％エタノール）によってさらに精製すると、水による研和後に、標記化合物（30mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例135参照）：R_t=5．80分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．80分；MS（ESIpos）：m／z=609［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．798（0．61），0．815（0．61），0．822（0．61），0．905（0．75），1．053（0．75），1．233（0．80），1．865（0．53），1．885（0．61），1．902（0．61），1．907（0．64），1．918（0．55），2．074（0．80），2．091（0．97），2．102（1．38），2．164（1．36），2．182（1．49），2．200（1．66），2．218（1．00），2．337（0．53），2．518（6．17），2．523（4．24），2．674（1．19），2．679（0．53），3．068（1．66），3．101（2．19），3．252（2．33），3．275（2．63），3．286（6．31），3．312（2．41），3．884（16．00），4．081（0．61），4．095（0．44），4．104（0．50），4．162（1．27），4．178（2．63），4．194（1．25），4．232（0．61），4．242（0．64），4．264（1．05），4．273（1．00），4．335（0．97），4．349（1．33），4．367（1．00），4．381（0．86），4．399（0．44），4．632（1．02），4．637（1．08），4．675（1．13），4．681（1．25），4．747（1．13），4．752（1．13），4．772（1．27），4．778（1．16），5．191（0．75），5．204（1．22），5．214（0．91），5．230（0．78），5．255（0．94），5．273（0．94），5．299（0．58），6．867（1．72），6．884（1．85），7．000（0．47），7．003（0．75），7．017（2．13），7．024（2．85），7．043（2．19），7．060（0．80），7．363（1．36），7．384（2．46），7．403（2．02），7．445（2．49），7．465（1．41），7．502（0．50），7．514（1．69），7．518（2．55），7．528（3．02），7．538（2．41），7．542（1．91），7．554（0．55），7．693（1．25），7．697（1．27），7．711（1．13），7．715（1．13），7．857（1．44），7．861（1．00），7．871（0．89），7．875（0．91），7．880（1．22），8．247（1．27），8．257（0．86），8．271（1．19）．
実施例138
（rac）−9−メチル−11−（モルホリン−4−イルメチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル9−メチル−11−（モルホリン−4−イルメチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体266参照、110mg、177μmol）のTHF（7．1ml）およびエタノール（3．5ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（3．5ml、1．0M、3．5mmol）を添加した。反応混合物を室温で2週間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→28％エタノール）によって精製すると、ジエチルエーテルからの結晶化後に、標記化合物（91mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．78分；MS（ESIpos）：m／z=595［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．071（0．66），1．088（1．27），1．106（0．70），1．233（0．45），1．907（5．23），2．080（0．41），2．096（0．52），2．108（0．74），2．119（0．46），2．157（0．64），2．169（0．58），2．188（0．75），2．205（0．73），2．224（0．50），2．518（2．75），2．523（1．97），3．062（0．85），3．095（1．20），3．204（1．20），3．237（0．87），3．303（2．61），3．316（2．54），3．330（16．00），3．354（0．60），3．372（0．82），3．389（0．69），4．112（0．85），4．116（0．66），4．135（0．46），4．143（0．45），4．155（0．67），4．159（0．71），4．168（0．69），4．183（1．36），4．199（0．65），4．704（0．54），4．708（0．53），4．730（0．57），4．734（0．57），5．130（0．48），6．866（0．86），6．884（0．91），7．023（0．91），7．027（0．91），7．032（1．05），7．050（0．94），7．362（0．69），7．382（1．23），7．401（0．99），7．445（1．24），7．465（0．71），7．513（0．86），7．517（1．36），7．527（1．51），7．536（1．30），7．540（0．93），7．703（0．54），7．706（0．56），7．722（0．52），7．856（0．70），7．860（0．50），7．871（0．45），7．874（0．46），7．880（0．61），8．247（0．62），8．255（0．41），8．272（0．60）．

標記化合物（89mg）を、分取キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（23mg、実施例139参照）およびエナンチオマー2（16mg、実施例140参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IE 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：33％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IE 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：33％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例139
9−メチル−11−（モルホリン−4−イルメチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例138を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例138参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→30％エタノール）によってさらに精製すると、水による研和後に、標記化合物（23mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例138参照）：R_t=2．85分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．80分；MS（ESIpos）：m／z=595［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．851（0．42），1．171（0．40），1．232（1．64），1．256（1．27），1．295（0．47），1．332（0．82），2．078（0．77），2．084（0．65），2．095（1．00），2．107（1．42），2．118（0．87），2．159（1．25），2．171（1．20），2．188（1．55），2．205（1．47），2．224（0．97），2．332（1．07），2．336（0．50），2．518（5．63），2．522（3．86），2．673（1．10），2．678（0．47），3．064（1．55），3．096（2．22），3．203（2．09），3．237（1．50），3．289（2．64），3．301（4．66），3．311（3．59），3．882（16．00），4．104（0．80），4．115（1．92），4．119（1．32），4．136（1．17），4．147（1．10），4．158（1．42），4．162（1．57），4．168（1．50），4．184（2．74），4．200（1．27），4．274（0．97），4．288（1．05），4．306（0．80），4．320（0．75），4．626（0．47），4．638（0．52），4．668（0．67），4．681（0．62），4．709（1．20），4．713（1．17），4．735（1．27），4．739（1．25），4．956（0．57），4．967（0．65），4．998（0．52），5．010（0．50），5．119（0．87），5．133（1．30），5．144（0．82），5．421（0．70），5．434（0．50），5．447（0．75），5．451（0．40），5．464（0．70），5．477（0．47），5．489（0．62），6．867（1．72），6．884（1．94），7．015（0．52），7．019（0．90），7．033（2．57），7．039（3．26），7．057（2．47），7．076（0．90），7．363（1．40），7．383（2．54），7．402（2．12），7．445（2．54），7．466（1．45），7．501（0．50），7．513（1．79），7．518（2．84），7．527（3．14），7．537（2．72），7．541（1．92），7．553（0．57），7．713（1．42），7．717（1．50），7．731（1．35），7．736（1．32），7．857（1．45），7．861（1．02），7．868（0．75），7．872（0．90），7．875（0．95），7．880（1．25），8．247（1．27），8．256（0．80），8．272（1．20）．
実施例140
9−メチル−11−（モルホリン−4−イルメチル）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，8，9−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［4’，3’：8，9］［1，5］オキサアゼシノ［7，6，5−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例138を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例138参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→40％エタノール）によってさらに精製すると、水による研和後に、標記化合物（16mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例138参照）：R_t=4．73分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．79分；MS（ESIpos）：m／z=595［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．798（0．58），0．815（0．52），0．822（0．52），0．852（0．52），0．905（0．55），1．174（0．67），1．233（1．95），1．257（1．19），1．296（0．43），1．332（0．82），2．078（0．92），2．095（1．19），2．107（1．68），2．158（1．47），2．171（1．44），2．188（1．80），2．207（1．74），2．224（1．19），2．518（7．63），2．523（5．25），3．064（1．71），3．096（2．50），3．204（2．41），3．237（1．71），3．302（5．56），3．312（4．31），3．882（16．00），3．910（0．49），4．105（0．92），4．115（2．11），4．136（1．28），4．147（1．22），4．158（1．59），4．162（1．74），4．169（1．71），4．185（3．11），4．200（1．53），4．275（1．10），4．289（1．19），4．306（0．89），4．320（0．82），4．627（0．55），4．639（0．61），4．669（0．76），4．681（0．73），4．709（1．28），4．713（1．28），4．735（1．37），4．739（1．34），4．968（0．73），5．000（0．58），5．011（0．58），5．120（0．98），5．133（1．53），5．144（0．95），5．421（0．73），5．434（0．55），5．447（0．76），5．464（0．76），5．477（0．52），5．489（0．64），6．867（1．95），6．885（2．17），7．018（0．85），7．032（2．56），7．038（3．27），7．057（2．41），7．075（0．85），7．363（1．40），7．383（2．66），7．403（2．05），7．446（2．81），7．466（1．59），7．502（0．52），7．514（1．83），7．518（2．93），7．528（3．27），7．537（2．90），7．542（2．02），7．554（0．58），7．712（1．47），7．716（1．53），7．731（1．37），7．734（1．34），7．858（1．59），7．861（1．13），7．869（0．92），7．872（0．98），7．875（1．01），7．881（1．34），8．248（1．37），8．256（0．98），8．272（1．28），13．126（0．40）．
実施例141
（rac）−11−エチル−7，10−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル11−エチル−7，9，12−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（160mg、283μmol、中間体271参照）、THF（14mL）、エタノール（6．7mL）および水酸化リチウム（5．7mL、水中1．0M）の混合物を65℃で48時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ120g、メタノール：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（100mg、収率66％）が得られた。
LC−MS：m／z=537．0［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．93（3H），1．43−1．53（1H），1．53−1．63（1H），1．85−1．92（3H），2．01（1H），2．19（2H），2．36−2．47（3H），3．14（1H），3．20−3．41（3H），3．80（3H），3．85（1H），4．17（2H），4．58（1H），6．78（1H），6．86（1H），6．94（1H），7．37（1H），7．45（1H），7．52（2H），7．64（1H），7．86（1H），8．25（1H），12．97（1H）．

標記化合物（100mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（37mg、実施例142参照）およびエナンチオマー2（34mg、実施例143参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IE 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IE 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例142
11−エチル−7，10−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例141を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例141参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（37mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例141参照）：R_t=4．85分。
LC−MS：m／z=537．0［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．93（3H），1．16（2．4H），1．42−1．62（2H），1．90（3H），2．00（1H），2．19（2H），2．36−2．47（3H），2．88（1．5H），3．14（1H），3．18−3．43（3H），3．72−3．85（1H），3．81（3H），4．16（2H），4．61（1H），6．75（1H），6．85（1H），6．92（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．52（2H），7．61（1H），7．86（1H），8．25（1H）．
実施例143
11−エチル−7，10−ジメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例141を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例141参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（34mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例141参照）：R_t=5．60分。
LC−MS：m／z=537．0［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．93（3H），1．16（2．6H），1．42−1．62（2H），1．90（3H），2．00（1H），2．19（2H），2．36−2．47（3H），2．88（1．7H），3．14（1H），3．18−3．43（3H），3．72−3．85（1H），3．81（3H），4．16（2H），4．61（1H），6．75（1H），6．85（1H），6．92（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．52（2H），7．61（1H），7．86（1H），8．25（1H）．
実施例144
（rac）−11−エチル−7，10，12−トリメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル11−エチル−7，10，12−トリメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（350mg、605μmol、中間体279参照）、THF（29mL）、エタノール（14mL）および水酸化リチウム（12mL、水中1．0M）の混合物を65℃で2日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ40g、メタノール：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（250mg、収率74％）がアトロプ異性体の混合物として得られた。
MS：m／z=551．4［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．88（3H），1．40（2H），1．87（1H），1．92（3H），2．06（3H），2．16（2H），2．23（1H），2．29−2．41（2H），3．00−3．10（2H），3．20（1H），3．29−3．43（2H），3．82（3H），4．15（2H），4．77（1H），6．79（1H），6．84（1H），7．35（2H），7．43（1H），7．51（2H），7．85（1H），8．24（1H）．

標記化合物（250mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（58mg、実施例145参照）およびエナンチオマー2（66mg、実施例146参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IE 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：15分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IE 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例145
11−エチル−7，10，12−トリメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例144を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例144参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（58mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例144参照）：R_t=4．84分。
LC−MS：m／z=551．4［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．87（3H），1．35−1．46（2H），1．89（1H），1．93（3H），2．02（3H），2．17（2H），2．24（1H），2．37（2H），3．04（1H），3．06−3．14（1H），3．23（1H），3．31（1H），3．46（1H），3．82（3H），4．15（2H），4．72（1H），6．83（2H），7．33−7．46（3H），7．51（2H），7．85（1H），8．24（1H）．
実施例146
11−エチル−7，10，12−トリメチル−1−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例144を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例144参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（66mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例144参照）：R_t=5．67分。
LC−MS：m／z=551．4［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．87（3H），1．35−1．46（2H），1．89（1H），1．93（3H），2．02（3H），2．17（2H），2．24（1H），2．37（2H），3．04（1H），3．06−3．14（1H），3．23（1H），3．31（1H），3．46（1H），3．82（3H），4．15（2H），4．72（1H），6．83（2H），7．33−7．46（3H），7．51（2H），7．85（1H），8．24（1H）．
実施例147
（rac）−3−エチル−2−メチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−エチル−2−メチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（120mg、212μmol、中間体274参照）、THF（10mL）、エタノール（5．0mL）および水酸化リチウム（4．2mL、水中1．0M）の混合物を65℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage、SNAPシリカ25g、メタノール：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（95mg、収率83％）がアトロプ異性体の混合物として得られた。
LC−MS：m／z=538．3［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．84（3H），0．98（1H），1．11−1．29（2H），1．35（1H），1．71（1H），2．09−2．29（3H），3．11（1H），3．24−3．37（3H），3．82（3H），3．87−4．00（1H），4．14−4．32（4H），4．51（1H），6．88（1H），6．91（1H），7．05（1H），7．38（1H），7．46（1H），7．53（2H），7．71（1H），7．87（1H），8．27（1H），13．09（1H）．

標記化合物（95mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（23mg、実施例148参照）およびエナンチオマー2（25mg、実施例149参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Amylose SA 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：12分で20〜63．5％B；流量40．0ml／分；UV280nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Amylose SA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD280nm
実施例148
3−エチル−2−メチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例147を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例147参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（23mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例147参照）：R_t=1．65分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．85（3H），1．05−1．25（3H），1．15（3．6H），1．34（1H），2．12−2．29（4H），2．85（2．4H），3．10（1H），3．19−3．31（3H），3．82（4H），4．12−4．24（3H），4．41（1H），4．46（1H），6．77（1H），6．87（1H），6．96（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．52（2H），7．60（1H），7．86（1H），8．26（1H），8．87−10．11（1H）．
実施例149
3−エチル−2−メチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例147を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例147参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（23mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例147参照）：R_t=2．76分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．85（3H），1．05−1．25（3H），1．15（3．4H），1．34（1H），2．12−2．29（4H），2．86（2．2H），3．10（1H），3．19−3．31（3H），3．82（4H），4．12−4．24（3H），4．41（1H），4．46（1H），6．77（1H），6．87（1H），6．96（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．52（2H），7．60（1H），7．86（1H），8．26（1H）．
実施例150
（rac）−1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体234参照、160mg、246μmol）のTHF（12ml）およびエタノール（5．8ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（4．9ml、1．0M、4．9mmol）を添加した。反応混合物を65℃で48時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、20％→100％メタノール）によって精製すると、標記化合物（150mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．87分；MS（ESIpos）：m／z=623［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．231（1．02），1．907（16．00），2．209（0．46），2．518（1．24），2．523（0．85），3．309（0．73），3．360（0．68），3．879（3．43），4．204（0．67），4．259（0．50），4．292（0．54），4．642（0．49），4．675（0．44），5．759（2．11），6．882（0．82），6．899（0．82），7．079（0．43），7．390（0．69），7．409（0．55），7．450（0．79），7．471（0．45），7．508（0．47），7．512（0．44），7．517（0．53），7．525（1．07），7．532（0．54），7．537（0．49），7．541（0．53），7．778（0．44），7．796（0．41），7．860（0．46），7．878（0．43），8．231（0．42）．

標記化合物（150mg）を、分取キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（26mg、実施例151参照）およびエナンチオマー2（34mg、実施例152参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@280nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@280nm
実施例151

1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例150を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例150参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（26mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例150参照）：R_t=2．99分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．967（0．81），0．996（1．11），1．015（1．11），1．028（3．58），1．043（3．91），1．060（1．02），1．108（6．20），1．138（1．53），1．144（8．03），1．163（16．00），1．180（8．00），1．232（0．99），1．349（0．96），1．907（0．63），2．033（7．13），2．084（5．65），2．178（2．23），2．195（3．43），2．212（2．53），2．230（1．59），2．243（1．68），2．259（2．14），2．273（4．39），2．280（3．43），2．299（4．45），2．304（4．12），2．323（2．02），2．327（2．86），2．332（2．41），2．345（0．78），2．518（7．13），2．523（5．02），2．540（1．47），2．665（1．35），2．669（1．77），2．674（1．26），2．739（0．57），2．768（1．05），2．784（1．02），2．804（0．60），2．858（1．77），2．877（5．47），2．895（5．35），2．913（1．68），3．177（0．81），3．195（1．35），3．211（1．44），3．228（2．02），3．247（1．53），3．335（10．74），3．347（13．68），3．358（10．68），3．375（3．94），3．389（2．80），3．405（2．47），3．418（2．08），3．437（1．83），3．453（1．11），3．863（0．81），3．886（0．72），3．912（1．14），3．938（0．75），4．146（2．74），4．161（5．71），4．177（2．77），4．254（3．31），4．288（3．67），4．596（1．17），4．616（4．72），4．650（3．85），6．746（2．11），6．763（2．44），6．841（3．61），6．859（3．91），6．959（2．26），6．978（3．34），6．997（1．98），7．341（2．77），7．361（5．08），7．380（3．85），7．431（5．26），7．452（3．22），7．481（0．75），7．485（1．17），7．498（3．13），7．502（3．07），7．506（3．91），7．514（7．01），7．522（4．06），7．525（3．49），7．530（3．58），7．542（1．35），7．547（0．78），7．660（2．59），7．681（2．38），7．848（3．10），7．856（1．65），7．865（2．62），7．871（2．68），8．228（2．65），8．234（2．44），8．244（1．29），8．252（2．62）．
実施例152

1−メチル−3−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例150を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例150参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（34mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例150参照）：R_t=6．06分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．967（1．07），0．991（0．72），1．095（1．13），1．107（4．32），1．133（7．39），1．152（16．00），1．169（7．20），1．233（0．66），1．414（0．58），1．903（1．47），2．047（4．64），2．116（0．43），2．172（1．53），2．190（2．39），2．207（1．75），2．239（0．85），2．248（0．72），2．262（1．51），2．268（1．60），2．283（3．56），2．308（2．71），2．312（2．75），2．323（1．90），2．327（2．28），2．332（2．02），2．359（0．83），2．518（5．69），2．523（4．05），2．540（2．28），2．660（0．47），2．665（0．98），2．669（1．34），2．674（0．94），2．679（0．51），2．744（0．83），2．820（1．73），2．839（5．43），2．857（5．18），2．875（1．64），3．120（0．49），3．138（0．87），3．152（0．92），3．171（1．19），3．189（0．72），3．316（4．58），3．336（9．33），3．348（11．31），3．359（8．07），3．399（2．09），3．807（0．60），3．859（1．04），4．139（1．81），4．155（3．71），4．172（1．83），4．245（2．15），4．279（2．39），4．615（2．60），4．648（2．39），4．689（0．81），4．722（0．70），6．654（1．70），6．672（1．92），6．834（2．22），6．852（2．41），6．904（1．77），6．923（2．49），6．941（1．58），7．333（1．60），7．354（3．00），7．373（2．28），7．424（3．39），7．445（2．07），7．476（0．49），7．480（0．75），7．493（2．00），7．497（2．02），7．501（2．56），7．509（4．37），7．517（2．54），7．520（2．26），7．525（2．22），7．538（0．83），7．542（0．51），7．585（1．94），7．603（1．79），7．843（2．05），7．851（1．04），7．861（1．75），7．867（1．73），8．226（1．73），8．232（1．62），8．250（1．60）．
実施例153
（rac）−3−エチル−2，4−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−エチル−2，4−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体282参照、260mg、448μmol）、THF（22mL）、エタノール（11mL）および水酸化リチウム（9mL、水中1．0M）の混合物を65℃で2日間撹拌した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、メタノール：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（215mg、収率87％）が得られた。
LC−MS：m／z=552．4［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．79（3H），0．94（1H），1．15（1H），1．21−1．36（2H），1．72（1H），2．00（3H），2．04−2．25（4H），2．54（3H），3．15（1H），3．23−3．31（2H），3．82（1H），4．13−4．25（4H），4．40（1H），6．87（1H），7．00（1H），7．38（1H），7．46（1H），7．53（2H），7．60（1H），7．87（1H），8．26（1H），12．94（1H）．
標記化合物（215mg）を、分取キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（55mg、実施例154参照）およびエナンチオマー2（55mg、実施例155参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Amylose SA 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：12分で20〜63．5％B；流量40．0ml／分；UV280nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Amylose SA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD280nm
実施例154
3−エチル−2，4−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

アトロプ異性体の混合物（rac）−3−エチル−2，4−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（215mg、390μmol）を分取HPLC（分取キラルHPLC法については実施例153参照）によって分離して、標記化合物（55mg、26％）の保持時間1．47分（分析キラルHPLC法については実施例153参照）のエナンチオマー1を得た。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．79（3H），1．00（1H），1．05−1．09（1H），1．06−1．17（1H），1．14（3H），1．18−1．35（2H），1．97（3H），2．04−2．12（1H），2．12−2．24（3H），2．83（2H），3．14（1H），3．19−3．31（2H），3．73（1H），3．85（3H），4．12−4．24（3H），4．27−4．41（2H），6．86（1H），6．93（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．47−7．56（3H），7．86（1H），8．26（1H）．
実施例155
3−エチル−2，4−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

アトロプ異性体の混合物（rac）−3−エチル−2，4−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（215mg、390μmol）を分取キラルHPLC（方法については実施例153参照）によって分離して、標記化合物（55mg、26％）の保持時間2．51分（分析キラルHPLC法については実施例153参照）のエナンチオマー2を得た。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．79（3H），1．00（1H），1．05−1．09（1H），1．06−1．17（1H），1．14（3H），1．18−1．35（2H），1．97（3H），2．04−2．12（1H），2．12−2．24（3H），2．83（2H），3．14（1H），3．19−3．31（2H），3．73（1H），3．85（3H），4．12−4．24（3H），4．27−4．41（2H），6．86（1H），6．93（1H），7．36（1H），7．44（1H），7．47−7．56（3H），7．86（1H），8．26（1H）．
実施例156
（rac）−3−［（エチルアミノ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−［（エチルアミノ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体259参照、230mg、387μmol）のTHF（10ml）およびエタノール（5．0ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（5．0ml、1．0M、5．0mmol）を添加した。反応混合物を65℃で23時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→30％メタノール）によって精製すると、標記化合物（162mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．89分；MS（ESIpos）：m／z=567［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．834（0．49），0．852（1．05），0．868（0．49），0．893（5．45），0．911（11．39），0．929（5．94），0．967（1．47），0．984（1．26），1．031（1．54），1．046（1．96），1．108（0．77），1．232（3．91），1．273（0．63），1．368（1．05），1．907（1．61），1．987（0．42），2．160（1．05），2．177（2．59），2．195（3．63），2．211（2．52），2．229（0．91），2．332（2．93），2．336（1．33），2．518（16．00），2．522（10．34），2．546（1．54），2．563（3．42），2．581（3．42），2．598（1．19），2．673（3．14），2．678（1．47），2．794（1．26），2．824（0．70），3．082（0．63），3．165（1．96），3．186（1．54），3．200（1．82），3．219（2．66），3．239（1．82），3．261（2．24），3．279（3．91），3．298（4．19），3．313（5．17），3．330（5．31），3．396（3．07），3．409（4．89），3．425（2．38），3．444（5．31），3．527（3．35），3．563（1．96），3．770（0．56），3．788（1．47），3．829（1．68），3．847（1．47），3．877（1．26），4．165（3．07），4．181（6．36），4．197（3．07），4．230（3．49），4．264（3．84），4．560（1．54），4．594（1．40），4．637（4．26），4．670（3．84），5．759（1．47），6．738（3．28），6．755（3．70），6．861（4．12），6．878（4．40），6．954（3．49），6．974（4．61），6．992（3．07），7．349（3．35），7．369（5．94），7．388（4．96），7．432（6．01），7．453（3．56），7．478（1．19），7．483（1．68），7．495（4．12），7．500（3．70），7．505（4．26），7．512（8．31），7．520（4．40），7．524（3．91），7．528（4．12），7．541（1．68），7．546（0．98），7．650（3．70），7．668（3．28），7．848（3．70），7．856（2．03），7．865（3．35），7．871（3．07），8．226（4．05），8．231（3．07），8．242（1．75），8．250（3．00）．
実施例157
（rac）−7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−［（3−オキソモルホリン−4−イル）メチル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，9−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−［（3−オキソモルホリン−4−イル）メチル］−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（中間体254参照、120mg、185μmol）のTHF（6．0ml）およびエタノール（3．0ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（3．0ml、1．0M、3．0mmol）を添加した。反応混合物を50℃で21時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→100％メタノール）によって精製すると、標記化合物（22mg）がラセミ混合物として得られた。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．031（0．45），1．232（1．50），1．485（0．73），1．786（0．48），1．820（0．57），1．844（0．45），1．907（1．95），2．157（1．12），2．175（1．63），2．193（1．34），2．227（10．51），2．261（0．61），2．272（0．61），2．291（0．48），2．336（0．64），2．518（7．41），2．523（5．11），2．678（0．67），2．886（0．51），2．901（0．67），2．917（0．70），2．928（0．51），2．986（1．50），3．022（1．63），3．037（0．54），3．048（0．86），3．062（0．73），3．081（0．64），3．092（0．45），3．207（0．57），3．223（0．64），3．242（0．89），3．259（0．86），3．274（1．18），3．288（1．66），3．300（2．36），3．382（0．99），3．461（1．72），3．500（2．78），3．601（3．93），3．638（2．91），3．846（16．00），4．141（1．47），4．157（3．03），4．173（1．47），4．220（1．31），4．257（3．19），4．296（2．81），4．333（1．15），4．529（0．64），4．565（0．61），6．855（2．14），6．862（1．15），6．874（2．52），6．941（1．25），6．961（1．66），6．979（0．89），7．354（1．34），7．374（2．55），7．393（2．04），7．436（2．65），7．457（1．50），7．495（0．51），7．507（1．66），7．512（2．97），7．522（3．29），7．531（3．07），7．536（1．92），7．548（0．57），7．650（1．28），7．669（1．09），7．717（0．48），7．852（1．53），7．863（0．80），7．870（0．99），7．875（1．31），8．237（1．34），8．245（0．99），8．262（1．21）．
実施例158
（rac）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−（メトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体286参照、94．0mg、162μmol）のTHF（6．5ml）およびエタノール（3．2ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（3．2ml、1．0M、3．2mmol）を添加した。反応混合物を50℃で18時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→10％エタノール）によって精製すると、水からの結晶化後に、標記化合物（70mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．79分；MS（ESIpos）：m／z=554［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．835（2．03），0．846（2．10），1．233（2．20），1．869（0．80），1．886（1．03），1．907（0．97），2．206（1．30），2．223（1．03），2．323（1．40），2．327（2．03），2．332（1．67），2．665（1．43），2．669（2．07），2．673（1．70），3．050（16．00），3．287（1．10），3．308（2．10），3．903（10．40），4．037（1．47），4．066（2．10），4．152（0．67），4．165（2．57），4．185（1．37），4．194（2．57），4．200（2．83），4．216（1．83），4．240（1．40），4．250（1．47），4．263（0．73），4．310（0．93），4．324（1．00），4．644（1．00），4．687（1．17），4．753（1．03），4．779（1．17），5．206（0．93），5．219（1．40），5．230（1．07），5．248（0．80），5．265（0．73），6．892（1．37），6．911（1．50），6．998（0．77），7．016（1．50），7．039（1．17），7．059（1．47），7．077（0．67），7．372（0．83），7．393（1．80），7．412（1．40），7．449（2．03），7．469（1．17），7．519（2．07），7．528（2．33），7．538（2．23），7．542（1．80），7．712（1．13），7．731（1．07），7．859（1．13），7．876（0．90），7．882（1．10），8．246（0．97），8．256（0．83），8．270（1．07）．

標記化合物（70mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（6mg、実施例159参照）およびエナンチオマー2（6mg、実施例160参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IC 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：15％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IC 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：15％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例159
3−（メトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例158を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例158参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（6mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例158参照）：R_t=2．76分。
LC−MS（agilent）：Rt=1．32分；MS（ESIpos）：m／z=554［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．40），0．932（0．52），1．116（0．48），1．123（0．48），1．136（2．25），1．154（4．60），1．173（2．20），1．232（1．18），1．881（0．40），2．004（2．23），2．007（2．20），2．180（0．57），2．198（0．78），2．216（0．57），2．332（0．82），2．518（4．39），2．522（2．81），2．673（0．84），2．859（0．40），2．877（1．16），2．895（1．13），3．053（16．00），3．240（0．61），3．258（0．95），3．276（0．69），3．897（9．72），4．029（1．20），4．058（1．64），4．167（1．83），4．176（0．86），4．192（1．70），4．196（2．12），4．206（1．09），4．236（0．90），4．317（0．55），4．637（0．55），4．643（0．59），4．681（0．65），4．686（0．71），4．742（0．63），4．747（0．63），4．768（0．73），4．773（0．65），5．205（0．52），5．222（0．57），5．248（0．53），5．265（0．52），6．886（0．95），6．903（1．07），6．916（0．48），6．934（0．63），6．984（0．59），7．003（0．80），7．022（0．40），7．364（0．69），7．384（1．32），7．403（1．07），7．440（1．49），7．461（0．80），7．508（0．94），7．513（1．55），7．523（1．72），7．532（1．51），7．536（1．07），7．632（0．52），7．651（0．50），7．853（0．86），7．857（0．59），7．865（0．46），7．868（0．52），7．871（0．55），7．877（0．73），8．245（0．71），8．252（0．50），8．269（0．63）．
実施例160
3−（メトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例158を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例158参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（6mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例158参照）：R_t=3．95分。
LC−MS（agilent）：Rt=1．32分；MS（ESIpos）：m／z=554［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．833（0．62），0．852（0．77），0．915（0．40），0．932（0．72），0．950（0．45），1．073（0．47），1．089（0．52），1．099（0．50），1．106（0．50），1．116（0．67），1．123（0．62），1．136（2．30），1．154（4．37），1．172（2．17），1．232（2．12），1．256（0．65），1．881（0．55），2．005（4．17），2．008（4．17），2．182（0．77），2．198（1．02），2．218（0．77），2．331（1．07），2．336（0．50），2．518（5．72），2．523（3．87），2．673（1．07），2．864（0．50），2．883（1．40），2．900（1．35），2．919（0．47），3．053（16．00），3．247（0．82），3．266（1．27），3．284（0．97），3．898（10．11），4．030（1．40），4．059（1．95），4．109（0．45），4．132（0．42），4．167（2．15），4．177（1．07），4．196（2．90），4．207（1．42），4．238（1．22），4．262（0．47），4．317（0．70），4．349（0．42），4．643（0．72），4．686（0．85），4．743（0．80），4．769（0．90），5．206（0．65），5．222（0．75），5．248（0．67），5．265（0．65），5．291（0．40），6．887（1．22），6．906（1．35），6．929（0．57），6．946（0．80），6．993（0．70），7．012（0．97），7．030（0．47），7．365（0．75），7．386（1．55），7．405（1．20），7．442（1．77），7．462（0．95），7．510（1．12），7．514（1．75），7．524（1．97），7．533（1．75），7．538（1．22），7．644（0．65），7．664（0．65），7．854（1．02），7．872（0．65），7．878（0．85），8．245（0．85），8．254（0．62），8．270（0．77）．
実施例161
（rac）−3−メチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（実施例109）（93．8mg）の合成における副産物として、標記化合物を単離した。
LC−MS（方法1）：R_t=1．68分；MS（ESIpos）：m／z=596．3［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．15（br s，1H），7．73（dd，1H），7．10（t，1H），6．99（t，1H），6．89（dd，1H），6．66−6．61（m，2H），5．23−5．02（m，2H），4．67（d，1H），4．58−4．49（m，1H），4．36（d，1H），4．01−3．87（m，3H），3．49−3．40（m，1H），3．31−3．14（m，2H），2．79（dt，1H），2．71−2．60（m，4H），2．06（quin，2H），1．84（s，3H），1．77−1．65（m，4H），1．33−1．20（m，2H），1．10−0．98（m，2H）．

標記化合物をキラル分取HPLC（93．8mg）を使用してエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（23．8mg、実施例162参照）およびエナンチオマー2（21．1mg、実施例163参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IE 5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：15％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IE 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：15％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD254nm
実施例162
3−メチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例161を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例161参照）：R_t=2．88分；ee＞99％。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．968（0．84），1．018（0．95），1．066（0．46），1．108（15．11），1．133（7．78），1．145（1．75），1．151（16．00），1．169（7．80），1．232（0．80），1．672（1．10），1．678（1．08），1．691（1．48），1．703（1．62），1．717（1．46），1．734（1．10），1．856（15．49），2．024（0．76），2．040（1．08），2．057（0．82），2．323（0．86），2．327（1．20），2．331（0．84），2．518（4．51），2．523（3．18），2．603（1．26），2．619（2．40），2．633（1．14），2．665（1．90），2．669（2．23），2．674（2．97），2．691（1．20），2．744（0．48），2．760（0．51），2．774（0．53），2．831（1．75），2．848（5．29），2．867（5．23），2．885（1．62），3．047（0．44），3．062（0．49），3．080（0．63），3．196（0．74），3．214（0．57），3．230（0．55），3．399（0．44），3．416（0．76），3．428（0．55），3．433（0．55），3．446（0．67），3．761（0．57），3．938（0．74），3．948（0．93），3．955（1．50），3．963（1．50），3．970（0．91），3．979（0．72），4．307（1．46），4．341（1．67），4．634（1．71），4．669（1．67），4．684（0．57），4．719（0．51），4．982（0．44），5．004（0．48），5．021（0．70），5．043（0．59），5．135（0．68），5．158（0．70），5．174（0．53），5．197（0．42），6．607（2．40），6．625（2．19），6．629（2．17），6．682（1．05），6．698（1．14），6．951（1．27），6．962（1．26），6．970（2．07），6．981（1．77），6．990（1．12），6．999（1．03），7．569（1．29），7．587（1．18）．
実施例163
3−メチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例161を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例161参照）：R_t=4．26分；ee＞99％。
実施例164
（rac）−3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレートおよび（rac）−エチル3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（230mg、中間体204参照）、THF（12mL）、エタノール（8．6mL）および水酸化リチウム（8．3mL、水中1．0M）の混合物を50℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をクエン酸（pH5〜6）の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分30％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分60〜85％B（70mL／分）、DADスキャン：210〜400nm］によって精製すると、標記化合物（47．8mg、収率22％）がアトロプ異性体の混合物として得られた。第2の生成物として単離された対応するナフタレン−1−イルオキシ化合物については、実施例102を参照されたい。
LC−MS：m／z=598．3［M＋H］^＋。
¹H−NMR（500 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．53−0．64（4H），1．01（2H），1．17−1．37（3H），1．66−1．77（4H），2．06（2H），2．63（2H），2．69（2H），2．80（1H），3．13−3．22（1H），3．22−3．29（4H），3．40（1H），3．72（2H），3．98（2H），4．07（1H），4．19−4．31（3H），4．56（1H），4．64（1H），6．63（2H），6．88（1H），6．99（1H），7．09（1H），7．71（1H），13．11（1H）

標記化合物（32．0mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（1．4mg、実施例165参照）およびエナンチオマー2（2．7mg、実施例166参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IE 5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：135bar；MWD254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IE 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：27％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD254nm
実施例165
3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例164を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例164参照）：R_t=2．37分；ee＞99％。
LC−MS：m／z=594．4［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．53−0．62（4H），0．94−1．05（2H），1．13−1．42（2H），1．16（1．54H），1．64−1．77（4H），2．05（2H），2．62（2H），2．65−2．71（3H），2．78（1H），2．90（0．9H），3．13（1H），3．23（1H），3．27（3H），3．30−3．46（1H），3．72（2H），3．97（2H），4．01（1H），4．19−4．30（3H），4．60（1H），4．64（1H），6．62（2H），6．81（1H），6．98（1H），7．04（1H），7．66（1H）
実施例166
3−シクロプロピル−1−（2−メトキシエチル）−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびエナンチオマーへの分離については、実施例164を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例164参照）：R_t=3．34分；ee＞99％。
LC−MS：m／z=594．4［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．53−0．62（4H），0．94−1．05（2H），1．13−1．42（2H），1．16（1．5H），1．64−1．77（4H），2．05（2H），2．62（2H），2．65−2．71（3H），2．78（1H），2．90（1．0H），3．13（1H），3．23（1H），3．27（3H），3．30−3．46（1H），3．72（2H），3．97（2H），4．01（1H），4．19−4．30（3H），4．60（1H），4．64（1H），6．62（2H），6．81（1H），6．98（1H），7．04（1H），7．66（1H）
実施例167
（rac）−3−（エトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−（エトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレートおよび（rac）−エチル3−（エトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレートの混合物（280mg、中間体293参照）のTHF（23ml）およびエタノール（11ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（9．4ml、1．0M、9．4mmol）を添加した。反応混合物を50℃で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLC（装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters Kinetix C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分64％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分64〜76％B（70mL／分）、DADスキャン：210〜400nm）によって精製すると、それぞれ、標記化合物（17．1mg）および（rac）−3−（エトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（実施例168、44mg）がラセミ混合物として得られた。

標記化合物（17mg）を、分取キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（7mg、実施例169参照）およびエナンチオマー2（7mg、実施例170参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IF 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：2−プロパノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；Saule：Chiralpak IF 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例168
（rac）−3−（エトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

調製については、実施例167を参照されたい。

標記化合物（44mg）を、分取キラルHPLC、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（12mg、実施例171参照）およびエナンチオマー2（10mg、実施例172参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IF 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：2−プロパノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；Saule：Chiralpak IF 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例169
3−（エトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例167を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例167参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（7mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例167参照）：R_t=2．02分。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．009（7．77），0．820（0．64），0．881（5．06），0．898（10．64），0．916（5．25），1．060（0．58），1．082（0．56），1．134（0．72），1．151（1．30），1．169（1．05），1．193（3．38），1．217（1．24），1．240（0．76），1．476（0．50），1．491（0．46），1．501（0．47），2．261（0．40），2．279（1．11），2．296（1．64），2．313（1．20），2．330（0．44），2．842（0．43），2．853（0．47），2．864（0．64），2．872（0．50），2．883（0．47），3．151（0．92），3．157（0．56），3．169（1．03），3．175（1．50），3．187（0．47），3．192（1．44），3．210（0．49），3．225（0．48），3．243（1．46），3．248（0．46），3．261（1．45），3．266（1．03），3．278（0．53），3．284（0．91），3．348（0．52），3．364（0．69），3．382（1．09），3．402（0．58），3．414（1．14），3．433（1．87），3．452（1．20），3．467（1．05），3．484（0．55），3．948（16．00），4．080（0．43），4．087（0．50），4．112（0．95），4．127（2．10），4．142（10．50），4．157（1．86），4．407（1．42），4．441（2．24），4．523（2．68），4．544（0．53），4．557（2．18），4．579（0．46），4．589（0．73），6．680（1．88），6．697（1．97），6．860（1．77），6．863（1．88），6．878（2．33），6．881（2．16），6．983（2．02），7．001（1．88），7．004（2．31），7．021（1．63），7．253（1．43），7．273（2．64），7．292（2．23），7．335（2．59），7．356（1．48），7．402（0．64），7．411（3．62），7．419（2．86），7．427（3．15），7．435（3．87），7．444（0．73），7．707（1．93），7．710（2．07），7．722（1．65），7．728（2．56），7．730（2．75），7．737（1．41），7．745（1．25），8．292（1．30），8．301（1．10），8．308（1．03），8．316（1．18）．
実施例170
3−（エトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例167を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例167参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（7mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例167参照）：R_t=2．76分。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．009（7．01），0．820（0．47），0．880（5．25），0．897（10．59），0．914（5．40），1．060（0．64），1．080（0．64），1．134（1．19），1．151（2．08），1．168（1．57），1．193（3．01），1．218（1．15），1．476（0．54），1．492（0．49），1．502（0．50），2．261（0．42），2．278（1．19），2．296（1．77），2．313（1．27），2．329（0．46），2．842（0．45），2．853（0．52），2．863（0．69），2．872（0．54），2．883（0．50），3．151（0．88），3．156（0．53），3．169（0．99），3．174（1．41），3．192（1．34），3．210（0．48），3．225（0．49），3．243（1．40），3．260（1．47），3．265（1．02），3．278（0．56），3．283（0．93），3．348（0．56），3．364（0．73），3．383（1．16），3．397（0．54），3．402（0．63），3．414（1．63），3．432（2．36），3．451（1．35），3．466（1．06），3．483（0．54），3．918（0．40），3．950（16．00），4．077（0．46），4．084（0．49），4．113（1．17），4．126（2．17），4．142（10．35），4．156（2．04），4．173（0．40），4．406（1．43），4．440（2．28），4．522（2．82），4．557（2．39），4．579（0．49），4．590（0．78），6．679（2．00），6．697（2．10），6．859（1．80），6．863（1．86），6．877（2．43），6．880（2．23），6．983（2．10），7．001（2．04），7．003（2．35），7．021（1．62），7．251（1．50），7．272（2．78），7．291（2．27），7．334（2．71），7．354（1．56），7．401（0．64），7．410（3．71），7．418（2．94），7．425（3．27），7．434（4．01），7．443（0．79），7．707（2．02），7．711（2．34），7．721（1．67），7．728（2．93），7．730（2．75），7．736（1．56），7．744（1．31），8．291（1．34），8．300（1．15），8．307（1．09），8．315（1．23）．
実施例171
3−（エトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例168を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例168参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（12mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例168参照）：R_t=1．78分。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（3．44），0．877（4．82），0．895（10．06），0．912（4．85），1．076（0．62），1．096（0．56），1．125（1．08），1．143（2．12），1．160（1．35），1．185（1．71），1．222（0．94），1．475（0．53），1．491（0．49），1．501（0．49），1．688（1．35），1．694（1．40），1．708（1．79），1．720（1．88），1．734（1．72），1．752（1．27），2．122（1．09），2．139（1．55），2．156（1．18），2．173（0．47），2．688（3．49），2．701（3．64），2．714（1．55），2．844（0．48），2．864（0．70），2．884（0．50），2．897（0．40），3．150（0．97），3．156（0．56），3．168（1．07），3．173（1．52），3．191（1．47），3．208（0．50），3．222（0．65），3．239（1．88），3．257（2．05），3．262（1．29），3．274（1．28），3．280（1．17），3．291（0．67），3．301（0．67），3．321（1．11），3．339（0．66），3．355（0．50），3．406（0．84），3．423（0．90），3．441（0．62），3．447（0．74），3．465（0．64），3．476（0．65），3．909（0．48），3．945（16．00），3．954（2．29），3．969（3．63），3．985（1．65），4．077（0．48），4．104（1．04），4．113（0．65），4．134（7．70），4．415（1．47），4．449（2．41），4．525（2．75），4．559（2．57），4．585（0．47），4．595（0．79），6．526（1．74），6．546（1．87），6．608（1．73），6．627（1．92），6．859（1．79），6．861（1．80），6．877（2．23），6．879（2．11），6．938（1．30），6．958（2．21），6．978（1．06），7．013（1．80），7．032（2．13），7．051（1．46），7．676（1．87），7．679（1．89），7．696（1．81），7．699（1．68）．
実施例172
3−（エトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例168を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例168参照）によってエナンチオマーを分離した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によってさらに精製すると、標記化合物（10mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例168参照）：R_t=2．39分。
¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（2．65），0．877（5．22），0．895（11．15），0．912（5．22），1．078（0．63），1．097（0．57），1．125（0．69），1．143（1．35），1．160（1．03），1．184（2．19），1．215（0．89），1．224（0．96），1．250（0．50），1．476（0．54），1．491（0．48），1．502（0．49），1．688（1．36），1．693（1．43），1．707（1．83），1．720（1．93），1．734（1．79），1．752（1．31），2．122（1．10），2．139（1．58），2．157（1．20），2．174（0．47），2．676（1．87），2．687（3．86），2．701（3．99），2．714（1．56），2．844（0．49），2．855（0．54），2．864（0．73），2．884（0．50），2．896（0．40），3．150（0．98），3．156（0．58），3．168（1．07），3．173（1．55），3．191（1．51），3．208（0．49），3．222（0．72），3．239（1．92），3．256（2．09），3．262（1．34），3．274（1．46），3．279（1．21），3．292（0．67），3．297（0．63），3．302（0．67），3．322（1．14），3．340（0．70），3．357（0．52），3．407（0．49），3．424（0．54），3．447（0．75），3．465（0．66），3．476（0．68），3．943（16．00），3．954（2．27），3．970（3．91），3．985（1．78），4．078（0．48），4．104（0．99），4．115（0．74），4．134（8．48），4．415（1．52），4．449（2．46），4．525（2．89），4．559（2．60），4．586（0．47），4．596（0．81），6．526（1．85），6．546（2．01），6．607（1．84），6．626（2．06），6．859（1．82），6．862（1．93），6．877（2．31），6．879（2．19），6．938（1．45），6．957（2．42），6．977（1．16），7．013（1．97），7．032（2．30），7．051（1．55），7．676（1．97），7．679（2．06），7．696（1．89），7．699（1．80）．
実施例177
（rac）−3−（メトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，11，12，13，14，16−ヘキサヒドロ−10H−ピラゾロ［3’，4’：3，4］［1，7］オキサアザシクロドデシノ［5，6，7−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−（メトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，11，12，13，14，16−ヘキサヒドロ−10H−ピラゾロ［3’，4’：3，4］［1，7］オキサアザシクロドデシノ［5，6，7−hi］インドール−8−カルボキシレート（84．0mg、141μmol；中間体301参照）のTHF（2．0ml）およびエタノール（1．0ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（1．0ml、1．0M、1．0mmol）を添加した。反応混合物を室温で12日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（66mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．81分；MS（ESIpos）：m／z=568［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．46），1．232（0．95），1．463（0．52），1．480（0．65），1．497（0．42），2．185（0．50），2．202（0．65），2．222（0．52），2．518（3．10），2．522（2．06），3．046（0．70），3．053（16．00），3．284（0．63），3．306（1．00），3．917（8．72），4．027（1．28），4．056（1．68），4．162（1．84），4．191（2．24），4．204（1．62），4．219（1．17），4．301（0．44），4．314（0．48），4．801（1．65），4．831（0．93），4．840（0．83），4．845（0．56），5．212（0．57），5．441（0．44），6．892（0．91），6．909（0．98），6．998（0．53），7．012（0．98），7．015（0．94），7．039（0．94），7．058（1．04），7．076（0．50），7．369（0．74），7．390（1．30），7．408（1．09），7．447（1．42），7．468（0．76），7．511（0．94），7．516（1．68），7．526（1．87），7．535（1．71），7．540（1．04），7．710（0．70），7．712（0．71），7．729（0．67），7．857（0．80），7．861（0．57），7．868（0．41），7．872（0．49），7．875（0．53），7．880（0．68），8．240（0．70），8．248（0．50），8．265（0．65）．

標記化合物（63mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（16mg、実施例178参照）およびエナンチオマー2（15mg、実施例179参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IC 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：20％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IC 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：20％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm
実施例178

3−（メトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，11，12，13，14，16−ヘキサヒドロ−10H−ピラゾロ［3’，4’：3，4］［1，7］オキサアザシクロドデシノ［5，6，7−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例177を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例177参照）：R_t=2．86分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．138（0．69），1．147（2．48），1．164（5．05），1．183（2．66），1．202（0．53），1．232（0．68），1．435（0．45），1．453（0．81），1．471（1．03），1．489（0．69），2．181（0．83），2．198（1．14），2．216（0．86），2．322（0．46），2．326（0．62），2．331（0．46），2．522（2．36），2．664（0．47），2．668（0．63），2．673（0．46），2．863（0．62），2．881（1．90），2．899（1．83），2．917（0．59），3．057（16．00），3．242（0．99），3．261（1．53），3．279（1．11），3．912（10．56），4．021（1．62），4．050（2．43），4．065（0．44），4．076（0．46），4．164（2．61），4．180（2．33），4．194（4．03），4．211（2．53），4．307（1．15），4．340（0．75），4．794（2．42），4．822（1．18），4．834（1．13），5．439（0．56），5．463（0．43），5．467（0．45），5．480（0．43），5．484（0．42），5．508（0．44），6．882（1．34），6．901（1．47），6．921（0．79），6．939（1．16），6．987（0．94），7．006（1．30），7．024（0．62），7．359（0．83），7．379（1．70），7．398（1．28），7．438（1．94），7．459（1．08），7．505（1．20），7．510（1．97），7．520（2．20），7．529（2．05），7．533（1．31），7．637（0．98），7．656（0．91），7．852（1．11），7．862（0．61），7．869（0．77），7．875（0．92），8．240（0．95），8．247（0．77），8．264（0．90）．
実施例179

3−（メトキシメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，11，12，13，14，16−ヘキサヒドロ−10H−ピラゾロ［3’，4’：3，4］［1，7］オキサアザシクロドデシノ［5，6，7−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例177を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例177参照）：R_t=5．13分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．138（0．64），1．147（2．20），1．166（4．42），1．183（2．36），1．207（0．50），1．232（0．68），1．436（0．43），1．455（0．79），1．473（1．01），1．491（0．67），2．182（0．82），2．200（1．12），2．218（0．86），2．518（3．05），2．523（2．06），2．869（0．53），2．886（1．59），2．905（1．57），2．923（0．48），3．057（16．00），3．251（0．99），3．270（1．51），3．288（1．17），3．913（10．68），4．022（1．61），4．052（2．34），4．068（0．43），4．079（0．46），4．164（2．52），4．182（2．25），4．194（3．36），4．214（2．43），4．308（1．15），4．340（0．75），4．795（2．31），4．824（1．14），4．835（1．07），5．440（0．52），5．464（0．43），5．468（0．42），5．480（0．41），5．485（0．41），5．508（0．43），6．884（1．28），6．903（1．37），6．937（0．75），6．954（1．16），6．998（0．94），7．017（1．30），7．035（0．61），7．360（0．77），7．381（1．62），7．400（1．20），7．440（1．90），7．461（1．05），7．507（1．15），7．511（1．94），7．521（2．12），7．530（2．02），7．535（1．30），7．652（0．94），7．672（0．90），7．853（1．09），7．863（0．60），7．870（0．77），7．876（0．91），8．241（0．92），8．248（0．75），8．265（0．88）．
実施例180
（rac）−3−［（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−［（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（122mg、190μmol；中間体302参照）のTHF（2．7ml）およびエタノール（1．3ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（1．3ml、1．0M、1．3mmol）を添加した。反応混合物を50℃で4日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→20％エタノール）によって精製すると、標記化合物（113mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．85分；MS（ESIpos）：m／z=615［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．902（0．49），0．992（0．89），1．010（1．31），1．024（0．97），1．036（4．89），1．053（9．51），1．071（5．00），1．233（1．49），1．309（0．49），2．066（0．69），2．198（0．97），2．216（1．49），2．233（1．03），2．337（0．51），2．518（6．83），2．523（4．54），2．679（0．57），2．777（0．63），2．789（0．46），2．807（0．66），3．200（1．14），3．233（1．74），3．269（0．49），3．284（0．66），3．302（1．37），3．354（3．86），3．371（4．66），3．385（1．89），3．397（1．54），3．402（2．09），3．418（1．03），3．423（1．74），3．435（1．74），3．440（1．34），3．452（1．34），3．887（16．00），3．906（0．71），3．958（0．60），3．970（0．46），4．180（1．34），4．195（2．86），4．210（1．43），4．227（1．77），4．261（1．86），4．342（0．51），4．355（0．97），4．368（0．49），4．494（0．69），4．505（0．43），4．529（0．63），4．634（2．00），4．668（1．80），6．846（1．40），6．866（2．37），6．885（1．94），7．022（1．60），7．042（1．94），7．060（1．34），7．357（1．43），7．378（2．60），7．397（2．09），7．443（2．63），7．464（1．54），7．493（0．63），7．506（1．63），7．510（1．54），7．514（1．97），7．522（3．51），7．530（2．03），7．533（1．71），7．538（1．77），7．550（0．69），7．749（1．51），7．752（1．57），7．770（1．43），7．855（1．54），7．863（0．80），7．873（1．31），7．879（1．31），8．229（1．37），8．235（1．23），8．245（0．63），8．253（1．23）．

標記化合物（108mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（45mg、実施例181参照）およびエナンチオマー2（46mg、実施例182参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IA 5μm 250×20mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：22％B；流量80．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IA 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：22％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例181

3−［（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例180を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例180参照）：R_t=2．75分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．87分；MS（ESIpos）：m／z=615［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．964（0．50），0．982（0．55），1．000（0．44），1．025（0．46），1．044（0．42），1．090（0．44），1．125（7．16），1．143（16．00），1．161（7．31），1．232（0．70），1．438（0．39），2．185（0．92），2．202（1．38），2．219（1．01），2．331（0．98），2．337（0．46），2．518（5．60），2．523（3．92），2．674（1．03），2．678（0．50），2．746（0．50），2．759（0．42），2．820（1．69），2．838（5．10），2．856（5．08），2．874（1．60），3．156（0．46），3．172（0．48），3．190（0．72），3．207（1．34），3．240（1．58），3．268（0．57），3．286（1．14），3．331（5．21），3．340（4．95），3．372（5．32），3．378（4．44），3．404（3．41），3．409（2．58），3．422（0．70），3．801（0．53），4．162（1．05），4．178（2．12），4．195（1．09），4．207（1．64），4．241（1．62），4．628（1．84），4．661（1．93），4．684（0．50），6．669（0．98），6．687（1．07），6．851（1．58），6．869（1．71），6．917（1．05），6．936（1．53），6．954（0．94），7．339（1．18），7．360（2．19），7．379（1．66），7．429（2．28），7．450（1．38），7．483（0．50），7．496（1．36），7．500（1．29），7．504（1．64），7．512（3．00），7．520（1．69），7．523（1．44），7．528（1．53），7．540（0．57），7．602（1．14），7．621（1．07），7．847（1．36），7．855（0．72），7．864（1．20），7．870（1．14），8．227（1．16），8．234（1．09），8．244（0．59），8．252（1．12）．
実施例182
3−［（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例180を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例180参照）：R_t=4．55分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．87分；MS（ESIpos）：m／z=615［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．815（0．41），0．822（0．46），0．840（0．41），0．905（0．46），0．923（0．41），0．949（0．53），0．962（0．63），0．982（0．69），1．004（0．61），1．018（0．58），1．044（0．51），1．068（0．43），1．099（0．51），1．129（7．47），1．147（16．00），1．165（7．34），1．232（0．89），1．433（0．48），2．168（0．41），2．185（1．14），2．202（1．70），2．220（1．22），2．237（0．43），2．518（6．50），2．523（4．47），2．678（0．58），2．732（0．48），2．748（0．61），2．761（0．53），2．829（1．70），2．846（5．13），2．865（5．03），2．883（1．57），3．164（0．56），3．178（0．63），3．207（1．52），3．240（1．93），3．271（0．76），3．289（1．50），3．331（5．79），3．339（6．40），3．371（6．22），3．378（5．31），3．402（3．96），3．409（3．02），3．423（0．86），3．810（0．63），3．839（0．43），4．163（1．32），4．179（2．64），4．195（1．37），4．208（1．93），4．241（1．96），4．628（2．36），4．640（0．74），4．661（2．23），4．675（0．66），6．679（1．17），6．697（1．30），6．851（1．88），6．870（2．03），6．922（1．24），6．941（1．85），6．960（1．09），7．340（1．35），7．360（2．57），7．379（1．88），7．429（2．72），7．450（1．63），7．479（0．41），7．483（0．61），7．496（1．63），7．500（1．57），7．504（1．93），7．512（3．58），7．520（1．98），7．524（1．75），7．528（1．80），7．541（0．66），7．545（0．41），7．610（1．37），7．629（1．30），7．847（1．60），7．855（0．86），7．864（1．42），7．870（1．37），8．227（1．37），8．234（1．32），8．244（0．71），8．252（1．32）．
実施例183
（rac）−3−（メトキシメチル）−1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−（メトキシメチル）−1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボキシレート（200mg、336μmol；中間体306参照）のTHF（4．8ml）およびエタノール（2．4ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（2．4ml、1．0M、2．4mmol）を添加した。反応混合物を50℃で1日間および60℃で21時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール勾配、0％→10％エタノール）によって精製すると、標記化合物（129mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．85分；MS（ESIpos）：m／z=567［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．035（3．03），1．053（5．79），1．070（3．14），1．880（0．42），1．907（1．47），2．160（6．08），2．189（0．67），2．206（0．98），2．223（0．66），2．518（2．72），2．523（1．83），2．963（16．00），3．233（0．96），3．245（0．40），3．265（1．24），3．278（0．64），3．298（0．42），3．355（0．84），3．374（0．43），3．389（0．41），3．433（0．53），3．443（0．51），3．449（0．51），3．673（1．01），3．705（0．91），3．898（9．20），3．937（1．04），3．967（2．18），3．995（2．16），4．024（0．90），4．189（0．84），4．205（1．76），4．220（0．82），6．792（0．84），6．810（0．96），6．880（1．11），6．898（1．17），6．992（0．83），7．011（1．14），7．030（0．73），7．363（0．78），7．383（1．51），7．403（1．16），7．446（1．60），7．466（0．90），7．512（1．00），7．517（1．58），7．526（1．81），7．536（1．57），7．540（1．15），7．712（0．90），7．731（0．84），7．857（0．89），7．861（0．62），7．871（0．56），7．874（0．56），7．880（0．77），8．255（0．78），8．266（0．53），8．280（0．73）．

標記化合物（126mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（60mg、実施例184参照）およびエナンチオマー2（40mg、実施例185参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：31％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：31％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例184

3−（メトキシメチル）−1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例183を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例183参照）：R_t=3．53分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．86分；MS（ESIpos）：m／z=567［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．027（6．51），1．042（6．37），1．137（1．95），1．154（3．00），1．172（1．39），2．116（0．50），2．159（5．73），2．184（0．66），2．202（0．92），2．219（0．64），2．518（3．67），2．523（2．53），2．540（0．41），2．882（1．06），2．900（1．03），2．967（16．00），3．227（1．11），3．238（0．55），3．259（1．20），3．369（0．72），3．665（0．97），3．697（0．87），3．895（9．12），3．934（1．03），3．963（2．01），4．002（2．00），4．032（1．01），4．183（0．81），4．198（1．67），4．214（0．78），6．739（0．61），6．756（0．69），6．875（1．01），6．893（1．09），6．959（0．62），6．978（0．94），6．996（0．55），7．357（0．73），7．377（1．40），7．396（1．11），7．441（1．48），7．461（0．86），7．509（0．95），7．513（1．59），7．523（1．81），7．532（1．59），7．536（1．09），7．664（0．69），7．683（0．64），7．854（0．86），7．864（0．45），7．868（0．52），7．871（0．55），7．877（0．73），8．253（0．75），8．261（0．52），8．277（0．69）．
実施例185
3−（メトキシメチル）−1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例183を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例183参照）：R_t=10．02分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．86分；MS（ESIpos）：m／z=567［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．027（5．49），1．042（5．41），1．137（2．41），1．156（3．53），1．174（1．66），1．875（0．48），1．907（0．40），2．116（0．42），2．158（6．45），2．183（0．78），2．202（1．07），2．219（0．75），2．518（3．64），2．523（2．48），2．540（1．50），2．862（0．43），2．879（1．28），2．898（1．27），2．916（0．40），2．968（16．00），3．202（0．40），3．226（1．25），3．235（0．71），3．259（1．35），3．386（0．55），3．664（1．11），3．696（0．99），3．857（0．43），3．895（9．91），3．934（1．14），3．963（2．25），4．003（2．22），4．033（1．14），4．182（0．95），4．198（1．92），4．213（0．91），4．593（0．40），6．732（0．75），6．749（0．85），6．873（1．17），6．891（1．25），6．954（0．75），6．973（1．12），6．992（0．66），7．355（0．78），7．376（1．56），7．395（1．20），7．440（1．70），7．460（0．98），7．507（1．08），7．512（1．77），7．522（1．97），7．531（1．81），7．536（1．18），7．658（0．84），7．678（0．78），7．852（0．96），7．864（0．53），7．868（0．60），7．870（0．63），7．876（0．82），8．252（0．84），8．260（0．60），8．276（0．79）．
実施例186
（rac）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（トリフルオロメチル）−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（トリフルオロメチル）−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（130mg、215μmol；中間体310参照）のTHF（10ml）およびエタノール（5．0ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（4．3ml、1．0M、4．3mmol）を添加した。反応混合物を70℃で2日間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、3．5％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（105mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法1）：Rt=1．54分；MS（ESIpos）：m／z=578［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．851（0．94），1．090（1．09），1．095（1．16），1．109（3．09），1．121（1．24），1．134（1．19），1．145（1．24），1．154（3．97），1．167（2．78），1．172（7．57），1．184（1．04），1．190（3．80），1．211（1．01），1．232（5．22），1．262（0．63），1．268（0．68），1．280（0．71），1．407（0．86），1．907（2．38），1．988（12．51），2．171（0．58），2．188（1．75），2．205（2．71），2．222（1．80），2．239（0．61），2．318（0．46），2．323（1．06），2．327（1．52），2．332（1．06），2．337（0．46），2．518（5．67），2．523（4．13），2．660（0．48），2．665（1．09），2．669（1．52），2．673（1．06），2．679（0．48），3．014（0．51），3．026（0．71），3．039（1．14），3．051（1．24），3．064（0．66），3．076（0．56），3．261（0．73），3．275（1．14），3．294（2．28），3．330（16．00），3．352（2．28），3．368（1．39），3．377（1．16），3．691（0．48），3．704（0．63），3．711（0．63），3．725（1．09），3．739（0．73），3．746（0．78），3．759（0．53），4．000（0．96），4．017（2．84），4．035（2．81），4．053（1．82），4．061（13．70），4．064（14．33），4．167（1．42），4．173（1．62），4．182（2．86），4．188（2．86），4．197（1．65），4．212（0．66），4．266（3．49），4．299（4．05），4．320（0．58），4．335（0．94），4．354（1．11），4．370（0．86），4．388（0．48），4．503（3．70），4．535（3．04），5．759（0．41），6．867（3．01），6．885（3．32），6．976（2．00），6．979（2．13），6．994（3．44），6．996（3．27），7．034（3．37），7．054（3．80），7．072（2．13），7．359（2．38），7．380（4．38），7．399（3．52），7．446（4．33），7．466（2．53），7．495（0．41），7．501（0．89），7．513（2．91），7．517（5．01），7．527（5．57），7．536（4．89），7．540（3．34），7．553（0．99），7．558（0．41），7．749（2．71），7．752（2．86），7．769（2．66），7．772（2．56），7．857（2．46），7．861（1．75），7．868（1．34），7．872（1．52），7．874（1．62），7．880（2．15），8．253（2．20），8．261（1．47），8．267（1．09），8．278（2．08）．

標記化合物（100mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（27mg、実施例194参照）およびエナンチオマー2（33mg、実施例195参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak AD−H 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：2−プロパノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV220nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak AD−H 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD220nm
実施例187
（rac）−1，4−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−プロピル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ−［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1，4−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−プロピル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（575mg、968μmol；中間体315参照）のTHF（47ml）およびエタノール（23ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（19ml、1．0M、19mmol）を添加した。反応混合物を60℃で36時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配、0％→40％アセトン）によって精製すると、標記化合物（430mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．97分；MS（ESIpos）：m／z=566［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．673（3．96），0．692（9．23），0．710（4．35），1．047（0．65），1．230（1．46），1．247（1．80），1．265（2．55），1．284（2．29），1．302（1．10），1．918（11．89），1．926（2．03），2．033（1．15），2．044（1．29），2．051（2．14），2．062（1．98），2．069（1．16），2．081（0．99），2．186（0．92），2．204（1．39），2．220（0．96），2．323（0．43），2．327（0．61），2．332（0．42），2．518（2．38），2．523（1．67），2．665（0．56），2．669（0．74），2．674（0．54），2．829（0．67），2．841（0．50），2．858（0．70），3．238（0．40），3．252（0．59），3．271（1．01），3．290（0．72），3．303（1．24），3．428（0．64），3．441（0．67），3．456（0．62），3．873（16．00），3．940（0．53），3．953（0．86），3．974（0．51），4．116（1．61），4．149（1．79），4．165（1．25），4．181（2．23），4．197（1．09），4．431（0．71），4．443（0．43），4．452（0．41），4．466（0．65），4．629（1．85），4．662（1．72），6．862（1．67），6．879（1．78），6．992（2．21），7．012（2．39），7．356（1．30），7．376（2．35），7．395（1．83），7．442（2．40），7．463（1．41），7．492（0．52），7．505（1．41），7．509（1．32），7．513（1．67），7．521（3．22），7．529（1．72），7．533（1．51），7．537（1．64），7．550（0．61），7．619（2．45），7．639（2．20），7．854（1．40），7．862（0．75），7．872（1．25），7．877（1．20），8．233（1．25），8．239（1．15），8．249（0．62），8．257（1．18）．

標記化合物（425mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（160mg、実施例188参照）およびエナンチオマー2（145mg、実施例189参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：23％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：23％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例188
1，4−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−プロピル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ−［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例187を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例187参照）：R_t=2．21分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．682（5．64），0．701（13．01），0．719（6．20），0．967（1．38），0．977（0．67），0．995（0．71），1．063（0．62），1．081（0．64），1．108（15．78），1．138（7．49），1．145（1．58），1．156（15．69），1．174（7．29），1．209（0．45），1．244（0．48），1．262（1．84），1．280（3．47），1．299（3．50），1．318（1．95），1．336（0．85），1．887（16．00），2．026（0．74），2．043（1．53），2．062（3．46），2．081（2．96），2．101（1．22），2．118（0．68），2．162（0．43），2．179（1．30），2．197（1．97），2．215（1．41），2．231（0．48），2．323（0．67），2．327（0．95），2．332（0．65），2．518（3．58），2．523（2．50），2．665（0．70），2．669（0．98），2．674（0．73），2．792（0．56），2．803（0．70），2．820（0．62），2．834（2．12），2．852（5．60），2．871（5．46），2．889（1．63），3．168（0．67），3．183（0．78），3．202（1．19），3．221（0．62），3．244（0．78），3．263（1．49），3．280（1．15），3．295（1．29），3．314（1．22），3．398（0．68），3．415（1．01），3．432（0．91），3．443（0．88），3．461（0．50），3．823（0．47），4．100（2．25），4．133（2．47），4．153（1．16），4．160（1．24），4．169（2．26），4．175（2．26），4．185（1．24），4．562（0．74），4．596（0．68），4．622（2．70），4．656（2．42），6．849（2．29），6．867（2．51），6．916（2．59），6．936（2．82），7．342（1．88），7．362（3．38），7．381（2．70），7．431（3．35），7．452（2．03），7．479（0．56），7．483（0．82），7．495（2．09），7．500（1．97），7．506（2．33），7．513（5．16），7．520（4．20），7．525（2．48），7．529（2．62），7．539（2．42），7．546（0．79），7．848（1．97），7．855（1．07），7．865（1．91），7．871（1．72），8．228（1．78），8．234（1．63），8．245（0．90），8．252（1．61）．
実施例189
1，4−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−プロピル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ−［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例187を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例187参照）：R_t=5．41分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．682（5．19），0．700（12．23），0．719（5．77），0．967（1．11），0．993（0．69），1．062（0．68），1．080（0．69），1．107（15．72），1．140（6．82），1．158（14．16），1．176（6．30），1．228（0．77），1．243（0．57），1．261（1．89），1．280（3．51），1．298（3．48），1．317（2．03），1．335（0．94），1．887（16．00），2．026（0．73），2．043（1．56），2．061（3．48），2．081（3．07），2．100（1．26），2．117（0．68），2．179（1．44），2．197（2．12），2．214（1．50），2．232（0．51），2．322（0．55），2．326（0．76），2．331（0．55），2．518（2．80），2．522（1．90），2．664（0．58），2．668（0．78），2．673（0．60），2．805（0．77），2．815（0．71），2．837（2．07），2．855（5．18），2．873（5．09），2．891（1．57），3．152（0．41），3．169（0．72），3．185（0．87），3．202（1．30），3．221（0．73），3．245（0．93），3．263（1．61），3．282（1．27），3．296（1．35），3．314（1．16），3．413（1．14），3．431（1．05），3．442（1．00），3．460（0．57），3．824（0．54），4．099（2．25），4．133（2．52），4．159（1．39），4．169（2．44），4．174（2．44），4．184（1．35），4．560（0．82），4．594（0．78），4．622（2．66），4．655（2．38），6．848（2．39），6．866（2．58），6．917（2．71），6．937（2．88），7．341（1．70），7．361（3．24），7．380（2．39），7．430（3．39），7．450（2．02），7．478（0．54），7．482（0．76），7．495（2．03），7．499（1．94），7．504（2．27），7．512（4．55），7．519（4．81），7．528（2．47），7．540（2．98），7．846（1．99），7．855（1．09），7．865（1．86），7．870（1．70），8．227（1．75），8．233（1．68），8．252（1．71）．
実施例190
（rac）−2，3−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ［4’，3’：4，5］アザシクロウンデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル2，3−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ［4’，3’：4，5］アザシクロウンデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボキシレート（260mg、473μmol；中間体326参照）のTHF（23ml）およびエタノール（11ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（9．5ml、1．0M、9．5mmol）を添加した。反応混合物を60℃で24時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／イソプロパノール勾配、2％→10％イソプロパノール）によって精製すると、標記化合物（102mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．92分；MS（ESIpos）：m／z=522［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．576（0．49），0．605（0．55），0．731（0．50），0．822（0．44），0．836（0．44），1．166（0．95），1．192（0．75），1．230（0．44），1．305（0．93），1．498（0．46），1．732（0．49），1．895（15．84），1．907（0．76），2．189（1．02），2．206（1．57），2．223（1．09），2．323（0．76），2．327（1．02），2．332（0．68），2．337（0．41），2．346（0．56），2．360（0．48），2．377（0．43），2．518（3．11），2．523（2．33），2．543（0．51），2．665（0．55），2．669（0．78），2．673（0．55），3．247（0．58），3．261（0．63），3．280（1．04），3．300（0．64），3．356（1．32），3．371（0．78），3．389（0．75），3．651（0．48），3．779（16．00），4．010（0．41），4．038（0．69），4．067（0．46），4．189（1．40），4．204（2．93），4．219（1．37），4．611（0．65），4．646（0．59），5．759（11．10），6．797（1．67），6．800（1．76），6．815（1．98），6．817（1．92），6．884（1．82），6．901（1．96），7．008（1．78），7．027（2．09），7．046（1．50），7．364（1．40），7．384（2．61），7．403（2．12），7．444（2．68），7．464（1．50），7．490（0．60），7．502（1．62），7．507（1．52），7．511（1．84），7．519（3．67），7．527（1．94），7．530（1．79），7．535（1．82），7．547（0．74），7．552（0．45），7．695（1．73），7．698（1．78），7．715（1．67），7．718（1．61），7．853（1．55），7．861（0．84），7．870（1．39），7．876（1．32），8．225（1．34），8．231（1．24），8．241（0．68），8．249（1．28）．

標記化合物（90mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（39mg、実施例191参照）およびエナンチオマー2（39mg、実施例192参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IA 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例191
2，3−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ［4’，3’：4，5］アザシクロウンデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例190を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例190参照）：R_t=2．97分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．596（0．52），0．626（0．59），0．702（0．42），0．734（0．53），0．767（0．51），0．787（0．45），0．798（0．51），0．815（0．51），0．967（0．56），1．108（1．10），1．143（5．00），1．161（9．94），1．179（4．86），1．231（0．42），1．300（0．55），1．349（0．45），1．389（0．53），1．732（0．51），1．895（16．00），1．906（0．64），2．179（1．04），2．197（1．55），2．214（1．13），2．231（0．43），2．323（0．93），2．327（1．13），2．332（0．78），2．337（0．52），2．345（0．62），2．359（0．53），2．377（0．48），2．518（4．10），2．523（2．86），2．665（0．64），2．669（0．88），2．673（0．62），2．850（1．11），2．869（3．56），2．887（3．43），2．905（1．04），3．171（0．58），3．187（0．61），3．205（0．87），3．224（0．53），3．301（1．30），3．320（2．27），3．337（2．17），3．352（1．84），3．938（0．68），3．967（0．42），4．176（1．45），4．192（3．02），4．207（1．39），4．677（0．65），4．712（0．59），5．759（4．44），6．694（1．29），6．711（1．45），6．872（1．85），6．889（1．98），6．939（1．33），6．958（1．84），6．977（1．16），7．351（1．36），7．371（2．53），7．391（1．98），7．433（2．69），7．454（1．52），7．483（0．59），7．496（1．59），7．501（1．55），7．504（1．89），7．513（3．47），7．520（1．95），7．523（1．68），7．528（1．78），7．540（0．62），7．603（1．39），7．621（1．30），7．848（1．53），7．856（0．82），7．865（1．34），7．870（1．30），8．226（1．33），8．232（1．24），8．243（0．68），8．250（1．27）．
実施例192
2，3−ジメチル−7−［3−（1−ナフチルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ［4’，3’：4，5］アザシクロウンデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例190を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例190参照）：R_t=5．68分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．599（0．58），0．628（0．66），0．700（0．47），0．732（0．61），0．765（0．61），0．781（0．51），0．797（0．58），0．814（0．56），0．821（0．53），0．967（0．41），1．069（0．51），1．107（1．05），1．144（5．57），1．161（10．86），1．180（5．30），1．230（0．44），1．297（0．63），1．388（0．56），1．732（0．57），1．894（16．00），2．160（0．41），2．178（1．14），2．196（1．68），2．213（1．22），2．230（0．47），2．322（0．93），2．326（1．09），2．331（0．76），2．336（0．56），2．344（0．71），2．358（0．65），2．377（0．58），2．390（0．48），2．518（3．63），2．522（2．58），2．664（0．54），2．668（0．75），2．673（0．53），2．847（1．27），2．865（3．80），2．883（3．76），2．902（1．15），3．163（0．63），3．178（0．69），3．197（0．96），3．216（0．57），3．246（0．41），3．297（1．31），3．316（2．14），3．333（2．02），3．349（1．90），3．366（1．24），3．646（0．43），3．898（0．43），3．926（0．74），3．955（0．47），4．174（1．53），4．189（3．14），4．205（1．45），4．686（0．70），4．721（0．65），5．758（3．30），6．682（1．46），6．699（1．62），6．869（1．93），6．887（2．07），6．931（1．41），6．950（2．01），6．969（1．22），7．348（1．32），7．369（2．60），7．388（2．03），7．431（2．84），7．452（1．62），7．477（0．40），7．482（0．60），7．494（1．63），7．499（1．62），7．503（1．88），7．511（3．56），7．519（1．98），7．522（1．81），7．527（1．74），7．539（0．66），7．592（1．55），7．610（1．44），7．846（1．66），7．854（0．87），7．863（1．44），7．869（1．35），8．226（1．40），8．231（1．31），8．242（0．73），8．250（1．31）．
実施例193
（rac）−7，9，12−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−プロピル−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル7，9，12−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−プロピル−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボキシレート（480mg、810μmol；中間体319参照）のTHF（39ml）およびエタノール（19ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（16ml、1．0M、16mmol）を添加した。反応混合物を40℃で4日間および70℃で6時間撹拌した。後処理のために、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／イソプロパノール勾配、2．5％→10％イソプロパノール）によって精製すると、標記化合物（140mg）がラセミ混合物として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．97分；MS（ESIpos）：m／z=565［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．711（5．21），0．729（11．92），0．747（5．77），1．230（0．68），1．275（0．46），1．293（1．84），1．312（3．38），1．330（3．30），1．349（1．99），1．368（0．75），1．406（0．56），1．469（0．45），1．484（0．53），1．619（0．64），1．642（0．62），1．654（0．72），1．678（0．59），1．907（0．52），2．007（16．00），2．045（0．55），2．063（0．85），2．081（1．41），2．099（2．09），2．118（1．18），2．123（1．25），2．142（2．42），2．162（2．26），2．178（2．56），2．198（2．29），2．216（1．20），2．245（15．20），2．323（0．53），2．327（0．75），2．331（0．52），2．518（2．88），2．523（1．98），2．665（0．56），2．669（0．71），2．674（0．50），2．806（1．96），2．841（2．04），3．214（0．64），3．229（0．82），3．248（1．39），3．269（1．16），3．289（1．72），3．307（1．65），3．322（2．20），3．475（0．51），3．502（0．91），3．530（0．55），3．538（0．46），3．585（2．01），3．621（1．88），4．152（1．72），4．167（3．63），4．183（1．71），4．491（0．90），4．502（0．55），4．516（0．53），4．527（0．87），5．759（5．96），6．851（2．28），6．868（2．46），6．966（2．97），6．987（3．18），7．353（1．74），7．374（3．24），7．393（2．58），7．439（3．31），7．459（1．93），7．482（0．56），7．486（0．77），7．499（1．92），7．503（1．77），7．510（2．09），7．516（4．24），7．523（2．10），7．530（1．86），7．533（2．11），7．546（0．84），7．550（0．57），7．583（3．13），7．603（2．80），7．851（1．97），7．859（1．08），7．870（1．93），7．875（1．66），8．220（1．69），8．226（1．66），8．244（1．60）．

標記化合物（130mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（48mg、実施例196参照）およびエナンチオマー2（41mg、実施例197参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例194
2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（トリフルオロメチル）−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例186を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例186参照）：R_t=1．67分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．851（0．74），0．886（0．41），0．967（0．81），1．089（1．58），1．108（10．67），1．136（1．58），1．145（1．50），1．154（1．43），1．173（1．27），1．185（1．41），1．232（4．59），1．262（0．91），1．280（1．15），1．297（0．62），1．405（0．96），1．907（0．43），2．189（2．08），2．205（3．15），2．222（2．17），2．323（1．03），2．327（1．41），2．332（1．03），2．523（5．92），2．665（1．07），2．669（1．41），2．673（1．05），3．015（0．64），3．027（0．84），3．040（1．39），3．052（1．48），3．065（0．84），3．077（0．72），3．245（0．43），3．264（0．86），3．278（1．29），3．297（2．51），3．321（2．51），3．341（1．67），3．354（2．17），3．371（1．70），3．378（1．50），3．546（2．17），3．695（0．81），3．708（1．00），3．715（1．00），3．729（1．46），3．750（1．10），3．764（0．79），4．064（16．00），4．174（1．98），4．183（3．41），4．188（3．41），4．198（2．15），4．229（0．53），4．267（3．53），4．299（4．23），4．311（0．86），4．330（1．27），4．347（1．39），4．364（1．07），4．382（0．60），4．506（4．01），4．539（3．22），6．868（3．22），6．886（3．61），6．984（2．39），6．987（2．70），7．001（4．27），7．005（4．13），7．039（3．61），7．059（4．18），7．077（2．24），7．360（2．17），7．381（4．25），7．400（3．30），7．447（4．59），7．468（2．70），7．496（0．48），7．501（0．88），7．513（3．03），7．518（4．97），7．527（5．42），7．537（5．04），7．541（3．51），7．553（1．05），7．755（3．15），7．758（3．30），7．775（3．03），7．778（3．06），7．858（2．60），7．868（1．55），7．872（1．74），7．875（1．84），7．880（2．29），8．253（2．34），8．261（1．74），8．278（2．17），13．188（0．48）．
実施例195
2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（トリフルオロメチル）−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例186を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例186参照）：R_t=2．51分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．851（0．52），0．967（2．12），1．071（1．15），1．088（2．01），1．108（10．84），1．123（1．28），1．136（1．46），1．144（2．01），1．154（1．44），1．173（1．17），1．185（0．99），1．214（1．08），1．232（2．07），1．388（0．97），1．404（0．86），1．907（0．56），2．171（0．63），2．188（1．92），2．205（3．04），2．222（2．01），2．239（0．68），2．323（0．92），2．327（1．33），2．332（0．92），2．337（0．41），2．518（5．77），2．523（3．97），2．665（0．92），2．669（1．33），2．673（0．92），2．679（0．41），3．015（0．59），3．027（0．79），3．040（1．31），3．052（1．37），3．065（0．77），3．077（0．65），3．264（0．83），3．278（1．22），3．297（2．48），3．321（2．43），3．340（1．51），3．354（2．10），3．371（1．71），3．378（1．33），3．389（1．22），3．573（1．49），3．695（0．86），3．708（0．99），3．715（0．97），3．729（1．44），3．743（0．99），3．750（1．06），3．764（0．77），4．061（15．41），4．064（16．00），4．168（1．67），4．173（1．83），4．183（3．29），4．188（3．29），4．199（1．87），4．204（1．71），4．267（3．92），4．299（4．62），4．313（0．68），4．329（1．15），4．347（1．37），4．363（1．01），4．381（0．56），4．506（4．37），4．538（3．56），6．869（3．36），6．885（3．72），6．984（2．88），6．987（3．25），7．001（5．14），7．005（4．75），7．039（4．64），7．059（4．89），7．077（2．79），7．360（2．77），7．381（4．85），7．400（3．99），7．447（4．91），7．468（2．88），7．496（0．50），7．501（1．04），7．513（3．34），7．518（5．70），7．527（6．33），7．537（5．54），7．541（3．83），7．553（1．19），7．558（0．50），7．755（3．61），7．758（3．83），7．775（3．45），7．778（3．36），7．851（0．45），7．857（2．79），7．861（1．98），7．868（1．49），7．872（1．74），7．875（1．87），7．880（2．41），8．253（2．48），8．262（1．62），8．268（1．17），8．278（2．37），13．185（0．43）．
実施例196
7，9，12−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−プロピル−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例193を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例193参照）：R_t=2．06分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．713（5．08），0．731（12．21），0．750（5．69），0．967（0．67），1．108（9．06），1．137（3．69），1．144（0．84），1．156（7．48），1．173（3．61），1．280（0．50），1．299（1．92），1．317（3．90），1．336（3．78），1．354（2．27），1．373（0．81），1．520（0．54），1．613（0．65），1．636（0．64），1．650（0．75），1．674（0．61），2．001（16．00），2．046（0．51），2．064（0．87），2．082（1．42），2．100（2．24），2．118（2．17），2．138（2．39），2．157（2．06），2．174（2．14），2．178（2．30），2．193（2．21），2．227（0．77），2．253（14．84），2．323（0．61），2．327（0．88），2．331（0．64），2．518（3．71），2．523（2．47），2．665（0．58），2．669（0．82），2．673（0．61），2．796（1．93），2．831（2．04），2．844（1．01），2．863（2．94），2．881（2．85），2．899（0．88），3．179（0．67），3．194（0．80），3．212（1．25），3．231（0．71），3．249（0．82），3．268（1．52），3．286（1．19），3．300（1．33），3．318（1．24），3．398（0．71），3．434（0．95），3．462（0．57），3．578（2．02），3．613（1．89），4．146（1．60），4．162（3．38），4．177（1．65），4．537（0．81），4．573（0．80），6．843（2．30），6．861（2．43），6．931（2．64），6．952（2．83），7．346（1．70），7．366（3．21），7．385（2．50），7．433（3．25），7．453（1．99），7．478（0．51），7．481（0．77），7．494（1．85），7．498（1．76），7．505（2．03），7．512（4．09），7．518（2．09），7．525（2．06），7．530（2．58），7．534（2．75），7．542（1．14），7．547（0．85），7．555（2．30），7．848（1．93），7．855（1．11），7．866（1．94），7．871（1．68），8．218（1．68），8．224（1．68），8．243（1．65）．
実施例197
7，9，12−トリメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−プロピル−4，5，6，7，8，9−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例193を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例193参照）：R_t=4．09分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．712（5．15），0．731（12．51），0．749（5．80），0．967（0．72），1．108（14．50），1．139（3．09），1．144（0．82），1．157（6．38），1．175（2．93），1．279（0．42），1．297（1．84），1．316（3．70），1．334（3．68），1．353（2．24），1．372（0．76），1．388（0．59），1．514（0．52），1．614（0．64），1．639（0．63），1．651（0．73），1．674（0．61），2．002（16．00），2．046（0．51），2．064（0．86），2．081（1．45），2．100（2．20），2．119（1．97），2．139（2．43），2．159（2．11），2．175（2．27），2．179（2．20），2．194（2．30），2．230（0．80），2．250（15．04），2．323（0．56），2．327（0．78），2．331（0．55），2．518（3．19），2．523（2．23），2．665（0．57），2．669（0．80），2．673（0．55），2．798（1．93），2．834（2．05），2．851（0．82），2．870（2．48），2．888（2．39），2．906（0．74），3．189（0．65），3．204（0．80），3．222（1．26），3．241（0．74），3．254（0．81），3．273（1．55），3．292（1．19），3．306（1．33），3．325（1．17），3．424（0．60），3．452（0．90），3．480（0．53），3．580（2．01），3．615（1．86），4．147（1．64），4．163（3．47），4．178（1．64），4．525（0．82），4．549（0．51），4．560（0．81），6．845（2．27），6．863（2．46），6．941（2．73），6．961（2．91），7．348（1．71），7．368（3．22），7．387（2．56），7．434（3．29），7．455（1．93），7．478（0．55），7．483（0．77），7．495（1．97），7．500（1．72），7．507（2．03），7．513（4．28），7．519（2．11），7．526（1．85），7．530（2．15），7．547（3．21），7．568（2．39），7．849（1．94），7．856（1．10），7．867（1．96），7．872（1．66），8．219（1．70），8．224（1．66），8．243（1．62）．
実施例198
（rac）−3−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（540mg、812μmol；中間体333参照）のTHF（40ml）とエタノール（27ml）の混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液（16ml、1．0M、16mmol）を添加した。得られた混合物を60℃で48時間撹拌した。全ての揮発性物質を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→100％メタノール）に供すると、標記化合物（400mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．85分；MS（ESIpos）：m／z=638［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．873（6．74），0．892（16．00），0．911（7．18），0．990（1．37），1．008（1．74），1．071（4．88），1．088（9．37），1．105（4．72），1．230（1．33），1．292（0．59），1．303（0．67），1．314（0．59），2．144（1．53），2．163（4．96），2．182（5．21），2．201（2．62），2．216（1．98），2．233（1．39），2．250（0．52），2．332（0．59），2．370（0．69），2．380（1．44），2．397（1．52），2．409（2．21），2．420（1．22），2．518（4．91），2．523（3．72），2．674（0．62），2．731（0．61），2．748（1．13），2．763（1．46），2．780（1．43），2．798（1．80），2．815（1．33），2．829（1．08），2．834（1．01），2．846（1．01），2．864（0．91），2．880（0．41），3．247（0．42），3．266（0．78），3．281（1．12），3．299（2．02），3．330（4．04），3．349（3．06），3．353（3．41），3．371（5．75），3．382（1．44），3．388（4．79），3．397（1．37），3．406（2．19），3．427（1．03），3．443（0．45），3．559（4．81），3．571（8．92），3．582（4．98），3．998（0．40），4．008（0．47），4．021（0．52），4．032（0．91），4．043（0．57），4．056（0．58），4．067（0．48），4．187（1．90），4．202（4．19），4．218（3．03），4．235（2．56），4．247（3．30），4．259（1．44），4．281（2．51），4．508（1．02），4．519（0．61），4．531（0．55），4．543（0．95），4．659（2．39），4．693（2．18），6．815（2．42），6．819（2．53），6．833（2．86），6．836（2．70），6．878（2．42），6．894（2．69），7．026（2．61），7．043（2．69），7．045（3．04），7．063（2．19），7．361（2．05），7．381（3．61），7．400（2．97），7．444（3．77），7．464（2．12），7．487（0．57），7．491（0．88），7．504（2．19），7．508（2．08），7．512（2．66），7．520（5．11），7．528（2．68），7．532（2．42），7．536（2．59），7．549（0．98），7．553（0．59），7．737（2．41），7．739（2．59），7．756（2．35），7．759（2．29），7．854（2．18），7．862（1．15），7．872（1．98），7．877（1．90），8．230（1．95），8．236（1．78），8．247（0．92），8．252（1．66），8．255（1．81）．

標記化合物（400mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（124．5mg、実施例199参照）およびエナンチオマー2（121．4mg、実施例200参照）を得た。

分取キラルSFC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：22％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@220nm

分析キラルSFC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IA 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；22％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@220nm
実施例199
3−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例198を参照されたい。分取キラルSFC（方法は実施例198参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（124．5mg）が得られた。

分析キラルSFC（方法は実施例198参照）：R_t=2．91分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．90分；MS（ESIneg）：m／z=636［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．708（1．23），0．727（2．79），0．745（1．49），0．776（0．69），0．798（2．00），0．814（2．38），0．821（2．72），0．835（3．36），0．840（3．15），0．847（4．44），0．854（6．13），0．864（11．46），0．875（10．15），0．880（8．23），0．894（16．00），0．904（3．36），0．913（7．90），0．922（1．77），0．931（1．13），0．991（2．62），1．004（2．92），1．018（2．62），1．043（5．44），1．062（1．49），1．108（1．56），1．135（3．82），1．140（5．31），1．150（4．31），1．155（5．08），1．176（1．92），1．231（3．28），1．262（1．87），1．335（1．23），1．428（0．82），1．447（1．97），1．466（1．87），1．485（0．72），2．012（1．49），2．026（0．74），2．043（1．97），2．067（0．67），2．106（1．10），2．132（1．36），2．137（1．67），2．146（2．33），2．165（6．10），2．184（6．54），2．203（3．90），2．212（3．59），2．230（2．62），2．279（0．97），2．326（1．97），2．380（2．77），2．396（3．05），2．408（4．03），2．669（1．77），2．714（0．87），2．730（1．10），2．746（1．74），2．762（2．23），2．779（2．31），2．798（2．62），2．816（2．18），2．829（2．18），2．854（1．54），3．250（1．51），3．264（1．90），3．281（2．69），3．301（2．33），3．320（2．82），3．339（3．67），3．356（2．87），3．372（2．67），3．392（2．67），3．423（1．92），3．559（7．33），3．570（12．87），3．582（7．36），3．981（0．77），4．007（1．36），4．032（0．90），4．183（2．97），4．198（5．82），4．214（4．59），4．242（5．38），4．277（3．49），4．532（1．41），4．567（1．28），4．658（3．15），4．691（2．85），6．788（3．03），6．805（3．41），6．872（3．28），6．891（3．51），7．008（2．44），7．026（3．67），7．045（2．26），7．357（2．00），7．377（4．13），7．397（3．00），7．440（4．87），7．461（2．82），7．488（1．08），7．501（2．72），7．505（2．97），7．509（3．38），7．517（5．28），7．525（3．41），7．533（2．85），7．546（1．05），7．713（3．15），7．734（2．90），7．852（3．00），7．870（2．56），7．875（2．41），8．229（2．51），8．234（2．36），8．252（2．38）．
実施例200
3−エチル−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例198を参照されたい。分取キラルSFC（方法は実施例198参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（121．4mg）が得られた。

分析キラルSFC（方法は実施例198参照）：R_t=3．72分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．90分；MS（ESIneg）：m／z=636［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．708（1．66），0．727（3．84），0．745（1．99），0．769（0．51），0．776（0．84），0．785（0．86），0．797（2．60），0．802（2．05），0．814（3．02），0．821（3．38），0．835（3．84），0．840（3．58），0．847（5．23），0．854（7．57），0．863（13．48），0．875（9．95），0．880（9．42），0．886（3．46），0．894（16．00），0．904（3．69），0．913（7．86），0．922（1．88），0．964（1．32），0．984（2．45），1．002（2．58），1．018（2．32），1．044（6．66），1．062（1．90），1．067（1．43），1．083（0．90），1．088（0．75），1．100（0．77），1．107（0．99），1．118（0．66），1．135（4．55），1．140（6．38），1．150（4．90），1．156（6．27），1．170（1．41），1．179（1．24），1．211（1．50），1．220（1．61），1．236（1．52），1．254（0．93），1．263（1．39），1．337（1．06），1．350（0．95），1．428（0．93），1．447（2．47），1．466（2．32），1．485（0．82），1．988（0．44），2．012（1．99），2．027（0．86），2．043（2．54），2．068（0．66），2．083（0．49），2．106（1．24），2．117（0．57），2．130（1．17），2．137（1．92），2．147（2．10），2．166（5．94），2．185（6．20），2．203（3．44），2．211（3．27），2．229（2．38），2．281（1．06），2．323（1．74），2．326（1．85），2．337（0．90），2．358（1．02），2．380（2．36），2．393（2．63），2．408（3．60），2．669（1．52），2．673（1．50），2．688（0．66），2．698（0．60），2．714（0．90），2．729（1．04），2．746（1．57），2．761（2．01），2．779（2．10），2．798（2．49），2．817（1．88），2．829（1．81），2．853（1．41），2．871（0．66），3．245（1．30），3．260（1．59），3．278（2．23），3．298（1．70），3．318（1．96），3．337（2．76），3．354（2．18），3．371（2．12），3．392（2．34），3．405（1．74），3．422（1．77），3．559（6．62），3．570（12．05），3．582（6．80），3．977（0．64），4．003（1．21），4．028（0．79），4．181（2．58），4．197（5．14），4．213（3．97），4．242（4．99），4．276（3．29），4．537（1．19），4．571（1．10），4．657（3．00），4．691（2．74），6．784（2．80），6．800（3．18），6．872（3．00），6．890（3．27），7．005（2．45），7．024（3．44），7．042（2．21），7．356（1．88），7．376（3．88），7．395（2．91），7．439（4．57），7．460（2．63），7．487（0．93），7．500（2．41），7．504（2．56），7．509（3．07），7．516（5．12），7．524（3．11），7．528（2．94），7．533（2．80），7．546（1．06），7．710（2．94），7．729（2．74），7．851（2．78），7．859（1．52），7．869（2．38），7．874（2．32），8．229（2．21），8．234（2．18），8．252（2．21）．
実施例201
（rac）−3−エチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−エチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（1．28g、1．93mmol；中間体338参照）のTHF（94ml）とエタノール（65ml）の混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液（39ml、1．0M、39mmol）を添加した。得られた混合物を60℃で48時間撹拌した。全ての揮発性物質を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→100％メタノール）に供すると、標記化合物（1．1g）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．86分；MS（ESIpos）：m／z=638［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．792（6．66），0．811（15．14），0．829（6．83），0．975（0．88），0．994（1．02），1．110（0．59），1．144（1．31），1．172（0．76），1．229（1．38），1．250（1．07），1．343（0．95），1．756（0．59），1．908（0．62），2．084（5．93），2．183（1．33），2．201（3．43），2．220（5．67），2．233（4．84），2．251（3．38），2．270（1．41），2．288（0．60），2．297（1．48），2．401（1．22），2．418（3．14），2．429（6．21），2．442（6．38），2．454（3．33），2．518（3．76），2．523（2．62），2．697（0．55），2．713（1．19），2．729（1．97），2．745（2．48），2．761（1．31），2．771（1．28），2．788（2．83），2．804（1．86），2．820（1．34），2．837（0．59），3．072（0．69），3．084（0．83），3．097（1．52），3．110（1．47），3．123（1．02），3．135（0．78），3．249（0．62），3．269（2．07），3．281（3．21），3．299（5．03），3．318（5．93），3．335（5．29），3．531（7．34），3．542（12．97），3．554（7．24），3．582（0．45），3．599（0．55），3．873（0．66），3．882（0．81），3．906（1．53），3．916（0．91），3．930（0．98），3．939（0．74），4．106（0．62），4．122（1．22），4．141（1．57），4．158（2．59），4．172（6．91），4．196（5．24），4．203（7．34），4．210（5．03），4．227（2．16），4．245（1．86），4．252（1．50），4．269（1．34），4．286（1．03），4．307（0．62），4．508（4．71），4．539（4．16），5．759（16．00），6．872（4．10），6．890（4．41），6．913（3．60），6．915（3．74），6．931（4．69），6．933（4．55），7．030（4．07），7．050（4．93），7．068（3．05），7．359（3．02），7．367（0．41），7．379（5．81），7．398（4．47），7．445（5．95），7．466（3．47），7．496（0．48），7．501（1．12），7．513（3．81），7．517（5．57），7．527（6．66），7．536（5．48），7．540（4．34），7．552（1．21），7．557（0．47），7．701（3．98），7．704（4．12），7．721（3．78），7．724（3．69），7．857（3．34），7．861（2．31），7．871（2．17），7．874（2．09），7．880（2．86），7．889（0．45），8．255（2．95），8．265（2．14），8．278（2．74）．

標記化合物（1．1g）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（502mg、実施例202参照）およびエナンチオマー2（500mg、実施例203参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak AD−H 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）；溶離液B：イソプロパノール；勾配：24〜46％B；流量50．0ml／分、19分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak AD−H 3μ 100×4．6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）；溶離液B：イソプロパノール；勾配：7分で5〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例202
3−エチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例201を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例201参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（502mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例201参照）：R_t=2．57分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．89分；MS（ESIpos）：m／z=638［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．776（0．55），0．794（1．32），0．813（0．86），0．830（5．75），0．849（12．54），0．868（6．20），1．006（2．06），1．019（0．96），1．034（0．90），1．084（1．61），1．108（16．00），1．144（0．86），1．172（1．10），1．208（1．22），1．233（1．26），1．245（1．08），1．259（2．04），1．358（0．96），1．422（0．47），2．171（1．00），2．190（2．04），2．209（3．40），2．220（3．10），2．281（1．45），2．299（1．71），2．318（1．79），2．322（1．28），2．327（1．43），2．331（1．12），2．337（1．26），2．518（6．77），2．523（4．44），2．665（0．86），2．669（1．20），2．673（0．88），3．062（0．67），3．074（0．79），3．087（1．45），3．100（1．41），3．112（1．02），3．125（0．84），3．257（1．04），3．275（1．22），3．309（3．93），3．321（4．08），3．634（2．06），3．835（1．04），3．846（1．18），3．869（1．81），3．880（1．39），3．892（1．32），3．931（0．69），4．011（0．92），4．177（1．90），4．193（3．85），4．200（7．01），4．232（4．32），4．258（0．88），4．276（1．28），4．293（1．35），4．314（1．10），4．331（0．73），4．456（0．67），4．474（1．14），4．492（1．79），4．517（1．96），4．533（4．91），4．564（3．75），5．758（5．50），6．874（3．61），6．892（3．87），6．922（3．36），6．925（3．65），6．940（4．26），6．942（4．22），7．049（3．55），7．068（4．40），7．086（2．75），7．362（2．69），7．382（5．05），7．401（3．91），7．449（5．16），7．469（3．08），7．497（0．55），7．501（1．12），7．513（3．14），7．519（5．54），7．528（6．62），7．538（5．93），7．543（3．69），7．555（1．20），7．560（0．59），7．730（3．55），7．733（3．73），7．750（3．34），7．753（3．34），7．860（2．98），7．870（1．53），7．878（2．08），7．883（2．57），8．243（0．41），8．251（2．55），8．258（2．10），8．266（1．22），8．275（2．47）．
実施例203
3−エチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例201を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例201参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（500mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例201参照）：R_t=4．38分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．87分；MS（ESIpos）：m／z=638［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．775（0．73），0．782（0．48），0．794（1．69），0．813（1．08），0．830（6．05），0．849（12．98），0．868（6．53），1．006（2．43），1．019（1．19），1．034（1．02），1．083（2．21），1．107（16．00），1．144（0．94），1．172（1．19），1．200（1．37），1．231（1．46），1．259（2．37），1．272（0．81），1．284（0．71），1．333（0．87），1．359（1．08），1．405（0．69），1．422（0．67），1．440（0．54），2．045（0．44），2．057（0．46），2．171（1．06），2．190（2．14），2．208（3．64），2．227（3．33），2．280（1．50），2．299（1．83），2．318（1．85），2．327（1．39），2．331（1．16），2．337（1．33），2．522（5．14），2．665（0．83），2．669（1．16），2．673（0．87），3．062（0．71），3．074（0．85），3．088（1．52），3．100（1．50），3．113（1．10），3．126（0．87），3．257（1．12），3．274（1．33），3．309（4．27），3．321（4．45），3．639（2．46），3．846（1．25），3．868（1．93），3．880（1．58），3．892（1．44），3．930（0．83），4．008（1．00），4．177（2．02），4．193（4．12），4．200（7．32），4．232（4．49），4．260（0．98），4．277（1．42），4．295（1．52），4．314（1．23），4．331（0．85），4．458（0．81），4．475（1．33），4．493（2．08），4．520（2．29），4．533（5．03），4．564（3．89），5．758（2．87），6．874（3．79），6．892（4．06），6．922（3．41），6．925（3．74），6．940（4．37），6．942（4．37），7．049（3．41），7．068（4．43），7．086（2．77），7．361（2．60），7．382（5．04），7．401（3．91），7．448（5．33），7．469（3．22），7．496（0．58），7．501（1．04），7．513（3．18），7．519（5．41），7．528（6．58），7．537（5．97），7．543（3．75），7．555（1．21），7．560（0．65），7．730（3．58），7．733（3．93），7．750（3．45），7．753（3．52），7．860（3．04），7．870（1．64），7．878（2．19），7．883（2．68），8．251（2．62），8．258（2．19），8．266（1．33），8．275（2．62）．
実施例204
（rac）−3−エチル−4−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−エチル−4−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（700mg、1．03mmol；中間体341参照）のTHF（50ml）とエタノール（35ml）の混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液（21ml、1．0M、21mmol）を添加した。得られた混合物を70℃で3日間撹拌した。全ての揮発性物質を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→100％メタノール）に供すると、標記化合物（560mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．87分；MS（ESIpos）：m／z=652［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．739（3．93），0．758（8．87），0．777（4．11），0．940（0．52），0．961（0．55），1．132（0．66），1．232（1．07），1．296（1．06），1．310（0．87），1．907（0．54），1．994（16．00），2．113（0．46），2．131（0．84），2．149（1．53），2．168（1．69），2．176（1．66），2．194（2．19），2．205（1．94），2．212（1．70），2．222（1．36），2．231（0．85），2．427（4．54），2．438（3．42），2．454（0．47），2．458（0．44），2．463（0．41），2．518（3．86），2．523（2．70），2．714（0．65），2．730（1．10），2．746（1．72），2．761（1．09），2．774（1．72），2．789（1．12），2．805（0．65），3．131（0．43），3．146（0．73），3．157（0．77），3．171（0．52），3．183（0．43），3．247（0．93），3．264（1．70），3．279（2．32），3．297（1．95），3．520（4．05），3．531（5．80），3．542（4．08），3．834（0．76），3．860（0．50），4．155（1．50），4．173（2．82），4．183（2．70），4．190（3．04），4．197（4．10），4．206（2．33），4．227（3．83），4．240（1．40），4．258（0．87），4．382（2．76），4．414（2．21），6．864（2．30），6．881（2．52），6．988（3．01），7．008（3．25），7．357（1．99），7．377（3．45），7．396（2．76），7．445（3．39），7．466（2．03），7．501（0．71），7．513（2．36），7．518（3．77），7．528（4．26），7．537（3．53），7．541（2．55），7．553（0．79），7．585（3．31），7．605（2．96），7．858（1．95），7．861（1．37），7．869（1．02），7．872（1．20），7．875（1．29），7．881（1．67），8．253（1．77），8．261（1．09），8．267（0．82），8．278（1．59）．

標記化合物（560mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（10．6mg、実施例205参照）およびエナンチオマー2（40．4mg、実施例206参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：XBrigde C18 5μ 150x30mm；溶離液B：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）；溶離液C：アセトニトリル；勾配：2．5〜9．5分28〜52％C、9．5〜11．5分100％C；流量50．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Waters Alliance 2695；カラム：Chiralpak AD−H 3μ 100×4．6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）；溶離液B：イソプロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例205
3−エチル−4−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例204を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例204参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（10．6mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例204参照）：R_t=2．98分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．740（3．88），0．759（8．57），0．778（3．98），0．936（0．62），0．958（0．64），1．136（2．14），1．154（3．45），1．173（1．89），1．231（1．44），1．297（1．28），1．312（1．04），1．353（0．44），1．907（0．42），1．996（16．00），2．111（0．50），2．130（0．90），2．148（1．57），2．167（1．75），2．176（1．80），2．195（2．36），2．204（2．15），2．213（1．86），2．439（2．52），2．518（3．81），2．523（2．62），2．777（0．80），2．921（0．43），3．145（0．83），3．157（0．86），3．172（0．58），3．235（0．43），3．250（1．03），3．268（1．86），3．281（2．50），3．299（2．04），3．538（4．52），3．815（0．47），3．839（0．86），3．864（0．58），4．158（1．32），4．174（2．81），4．183（3．09），4．197（4．88），4．214（1．94），4．228（4．21），4．248（1．12），4．267（0．50），4．385（2．77），4．417（2．19），5．759（3．01），6．865（2．45），6．883（2．63），6．992（3．15），7．013（3．42），7．358（1．72），7．378（3．31），7．398（2．55），7．447（3．48），7．467（2．05），7．502（0．69），7．514（2．23），7．519（3．63），7．528（3．99），7．538（3．62），7．542（2．47），7．554（0．75），7．592（3．56），7．612（3．18），7．859（2．00），7．873（1．22），7．876（1．26），7．882（1．68），8．254（1．72），8．262（1．21），8．278（1．61）．
実施例206
3−エチル−4−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例204を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例204参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（40．4mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例204参照）：R_t=5．63分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．739（3．93），0．758（8．78），0．777（4．06），0．938（0．57），0．959（0．62），1．137（1．34），1．155（1．65），1．173（0．90），1．231（0．58），1．296（1．17），1．311（0．96），1．907（0．47），1．995（16．00），2．112（0．47），2．130（0．87），2．149（1．56），2．168（1．74），2．175（1．74），2．194（2．33），2．204（2．11），2．212（1．86），2．221（1．50），2．427（4．94），2．437（3．80），2．518（3．94），2．523（2．62），2．540（1．08），2．714（0．67），2．730（1．12），2．746（1．77），2．761（1．23），2．774（1．79），2．789（1．16），2．805（0．67），2．910（0．47），2．928（0．46），3．146（0．82），3．157（0．83），3．172（0．57），3．183（0．47），3．233（0．41），3．249（0．99），3．266（1．83），3．280（2．50），3．297（2．03），3．331（4．24），3．519（4．24），3．531（6．21），3．542（4．35），3．812（0．45），3．837（0．86），3．862（0．55），4．155（1．57），4．173（3．06），4．182（2．87），4．190（3．29），4．196（4．43），4．206（2．44），4．227（4．06），4．239（1．44），4．258（0．80），4．383（2．82），4．414（2．21），5．759（8．32），6．863（2．43），6．882（2．62），6．989（3．16），7．010（3．36），7．357（1．75），7．377（3．32），7．396（2．52），7．445（3．48），7．466（2．07），7．502（0．67），7．514（2．21），7．518（3．62），7．528（3．97），7．537（3．55），7．542（2．46），7．554（0．74），7．587（3．47），7．607（3．08），7．858（1．98），7．872（1．21），7．876（1．25），7．882（1．69），8．254（1．71），8．262（1．19），8．278（1．59）．
実施例207
（rac）−3−メトキシ−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート

（rac）−エチル3−メトキシ−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（455mg、801μmol；中間体347参照）のTHF（11ml）とエタノール（5．7ml）の混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液（5．7ml、1．0M、5．7mmol）を添加した。得られた混合物を50℃で2日間撹拌し、引き続いて70℃で5時間撹拌した。最後に、撹拌を室温で3日間続けた。全ての揮発性物質を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）に供すると、粗生成物が得られ、これを第2のクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／アセトニトリル勾配、0％→40％アセトニトリル）に供した。これによって、標記化合物（227mg）が単離された。
LC−MS（方法2）：Rt=0．83分；MS（ESIpos）：m／z=540［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．209（0．53），1．232（0．61），1．907（0．42），2．189（0．50），2．206（0．80），2．223（0．51），2．518（2．19），2．523（1．38），3．274（0．54），3．293（1．05），3．318（16．00），3．329（6．26），4．044（1．11），4．075（1．17），4．156（0．74），4．173（1．34），4．188（0．62），4．461（1．07），4．492（0．97），5．759（1．58），6．857（0．88），6．874（0．96），7．011（1．45），7．015（2．12），7．032（1．27），7．050（0．41），7．354（0．72），7．374（1．30），7．393（1．07），7．442（1．26），7．463（0．74），7．513（0．92），7．516（1．16），7．527（1．42），7．535（1．01），7．537（1．12），7．540（1．06），7．710（0．74），7．715（0．75），7．728（0．68），7．733（0．68），7．855（0．72），7．859（0．50），7．868（0．53），7．872（0．46），7．879（0．63），8．250（0．66），8．261（0．51），8．275（0．61）．

標記化合物（220mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（46mg、実施例208参照）およびエナンチオマー2（31mg、実施例209参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak AD 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：イソプロパノール；イソクラティック：80〜20％実行時間20分；流量50ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak AD 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：イソプロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例208
3−メトキシ−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例207を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例207参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（134mg）が得られ、次いで、これを非キラルフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／アセトニトリル勾配、0％→85％アセトニトリル）に供すると、標記化合物（46mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例207参照）：R_t=2．30分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．234（0．58），2．075（0．42），2．190（0．47），2．207（0．75），2．223（0．49），2．518（1．75），2．523（1．25），3．278（0．54），3．285（0．60），3．297（1．12），3．318（16．00），3．327（0．63），3．330（1．28），3．335（0．50），3．340（1．14），3．351（0．48），3．652（9．40），4．044（1．14），4．076（1．24），4．158（0．74），4．174（1．30），4．189（0．60），4．464（1．16），4．495（1．04），6．859（0．84），6．876（0．91），7．007（0．46），7．019（2．07），7．025（1．50），7．038（1．55），7．056（0．50），7．355（0．71），7．376（1．24），7．395（1．01），7．443（1．20），7．464（0．72），7．514（0．87），7．518（1．11），7．528（1．35），7．536（0．96），7．538（1．08），7．541（0．97），7．718（0．89），7．724（0．90），7．735（0．73），7．741（0．73），7．856（0．68），7．860（0．47），7．869（0．50），7．874（0．44），7．880（0．58），8．251（0．62），8．262（0．48），8．276（0．58）．
実施例209
3−メトキシ−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例207を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例207参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（81mg）が得られ、次いで、これを非キラルフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／アセトニトリル勾配、0％→75％アセトニトリル）に供すると、標記化合物（31mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例207参照）：R_t=3．09分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．215（0．59），1．233（0．61），2．075（0．43），2．190（0．53），2．207（0．83），2．223（0．55），2．327（0．41），2．518（1．48），2．523（1．03），2．669（0．43），3．276（0．59），3．286（0．63），3．295（1．20），3．318（16．00），3．330（7．36），4．045（1．10），4．076（1．20），4．158（0．86），4．173（1．43），4．188（0．66），4．463（1．14），4．494（1．00），6．858（0．93），6．876（0．99），7．003（0．46），7．015（1．82），7．018（2．17），7．020（1．63），7．036（1．43），7．053（0．45），7．355（0．74），7．375（1．33），7．394（1．06），7．442（1．32），7．463（0．79），7．514（0．97），7．517（1．19），7．528（1．46），7．538（1．16），7．541（1．06），7．715（0．83），7．720（0．83），7．732（0．74），7．738（0．75），7．856（0．75），7．860（0．51），7．869（0．56），7．873（0．48），7．879（0．64），8．251（0．69），8．262（0．54），8．276（0．61）．
実施例210
（rac）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（ピリミジン−5−イルオキシ）メチル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（ピリミジン−5−イルオキシ）メチル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体348参照；150mg、232μmol）をTHF（3．3ml）、エタノール（1．6ml）および水酸化リチウム水溶液（1．6ml、1．0M、1．6mmol）の混合物中、室温で5日間および50℃でもう一日撹拌した。濃縮乾固後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ25g、ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）によって精製すると、標記化合物（127mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．86分；MS（ESIpos）：m／z=619［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．047（1．03），1．145（0．44），1．232（1．29），2．085（0．85），2．140（1．07），2．337（0．66），2．518（8．57），2．523（5．92），2．674（1．54），2．679（0．74），2．812（0．55），2．825（0．40），2．842（0．59），3．197（0．44），3．211（0．48），3．231（0．63），3．463（0．66），3．476（0．59），3．492（0．63），3．942（16．00），3．960（2．35），3．989（0．55），4．061（0．59），4．069（0．66），4．085（1．03），4．101（0．85），4．116（1．10），4．131（0．63），4．140（0．55），4．293（1．51），4．326（1．62），4．497（0．48），4．533（0．40），4．678（1．84），4．712（1．62），4．734（2．06），4．763（2．46），4．952（2．43），4．982（2．13），5．759（5．37），6．807（1．84），6．826（2．72），6．843（1．18），6．948（1．18），6．967（1．58），6．986（0．96），7．341（1．29），7．362（2．35），7．381（2．02），7．386（0．51），7．433（2．57），7．454（1．58），7．494（0．55），7．506（1．73），7．511（2．94），7．516（0．85），7．521（3．24），7．530（3．09），7．535（1．84），7．547（0．59），7．668（1．25），7．686（1．07），7．851（1．51），7．854（1．07），7．861（0．70），7．868（1．07），7．874（1．32），8．152（0．44），8．188（1．21），8．216（10．85），8．231（1．43），8．239（0．92），8．244（0．59），8．246（0．55），8．256（1．14），8．623（1．58），8．628（11．55），8．633（0．48）．
実施例211
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（ピリミジン−5−イルオキシ）メチル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

（rac）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（ピリミジン−5−イルオキシ）メチル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（実施例210参照；125mg、202μmol）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離した。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak AD 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：イソプロパノール；イソクラティック：60〜40％実行時間20分；流量50ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；Saule：Chiralpak AD 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：イソプロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm

分取キラルHPLCによって、標記化合物（46mg）が得られた。

分析キラルHPLC：R_t=5．32分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．83分；MS（ESIpos）：m／z=619［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．049（1．15），1．062（0．92），1．107（0．54），1．136（3．04），1．154（6．81），1．173（3．15），1．233（1．23），1．262（0．88），2．140（0．96），2．337（0．69），2．518（9．00），2．523（6．12），2．674（1．58），2．679（0．77），2．816（0．54），2．828（0．42），2．846（0．58），2．903（0．73），2．921（0．92），2．933（0．92），2．952（0．69），3．207（0．42），3．220（0．46），3．240（0．69），3．464（0．69），3．478（0．54），3．494（0．62），3．926（0．62），3．944（14．69），3．962（0．88），4．000（0．58），4．024（0．42），4．062（0．50），4．070（0．54），4．086（0．92），4．102（0．73），4．118（1．00），4．133（0．58），4．142（0．54），4．295（1．42），4．329（1．54），4．480（0．69），4．491（0．42），4．515（0．62），4．679（1．73），4．713（1．54），4．735（1．88），4．765（2．27），4．955（2．31），4．984（2．00），6．808（1．50），6．826（1．62），6．841（1．69），6．845（1．73），6．859（2．23），6．862（2．04），6．958（1．77），6．975（1．58），6．978（1．92），6．996（1．38），7．343（1．19），7．364（2．15），7．383（1．77），7．435（2．27），7．456（1．42），7．495（0．50），7．508（1．54），7．513（2．69），7．523（3．04），7．532（2．81），7．537（1．77），7．549（0．58），7．678（1．58），7．681（1．65），7．698（1．50），7．701（1．38），7．852（1．35），7．856（1．00），7．863（0．73），7．867（0．85），7．870（0．96），7．875（1．19），8．175（0．73），8．207（16．00），8．216（0．65），8．233（1．27），8．240（0．88），8．245（0．65），8．257（1．12），8．623（0．50），8．628（9．50），8．633（0．46），13．183（0．85）．
実施例212
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（ピリミジン−5−イルオキシ）メチル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ物質（rac）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（ピリミジン−5−イルオキシ）メチル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（実施例210参照；125mg、202μmol）の分取キラルHPLCは実施例211に記載され、標記化合物21mgが得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例210参照）：R_t=7．43分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．82分；MS（ESIpos）：m／z=619［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．57），1．048（1．50），1．085（0．81），1．136（2．84），1．154（6．21），1．173（3．05），1．233（1．87），1．268（1．18），1．976（0．45），1．993（0．69），2．063（0．49），2．140（1．62），2．336（0．73），2．518（9．66），2．523（6．58），2．679（0．77），2．817（0．65），2．829（0．53），2．846（0．69），2．903（0．49），2．921（0．73），2．933（0．73），2．951（0．49），3．207（0．49），3．221（0．57），3．240（0．77），3．257（0．45），3．448（0．49），3．464（0．85），3．478（0．69），3．494（0．73），3．926（1．79），3．944（15．59），3．962（0．53），3．991（0．53），4．000（0．73），4．014（0．53），4．023（0．53），4．036（0．45），4．062（0．61），4．070（0．65），4．086（1．02），4．102（0．81），4．117（1．26），4．133（0．65），4．142（0．57），4．295（1．62），4．329（1．75），4．480（0．85），4．490（0．57），4．504（0．49），4．515（0．73），4．679（1．91），4．713（1．71），4．735（1．99），4．765（2．40），4．955（2．44），4．984（2．07），6．808（1．54），6．826（1．71），6．841（1．87），6．845（1．83），6．859（2．40），6．862（2．19），6．958（1．83），6．978（1．91），6．996（1．38），7．343（1．30），7．364（2．27），7．383（1．91），7．435（2．31），7．456（1．54），7．495（0．61），7．508（1．71），7．513（2．92），7．522（3．29），7．532（3．09），7．537（2．03），7．549（0．65），7．678（1．71），7．681（1．75），7．698（1．58），7．701（1．50），7．852（1．38），7．855（1．06），7．862（0．97），7．867（1．02），7．870（1．02），7．875（1．22），7．885（0．41），8．207（16．00），8．216（0．97），8．233（1．34），8．240（1．02），8．257（1．14），8．628（9．26），13．184（0．69）．
実施例213
（rac）−3−［（シクロプロピルオキシ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−［（シクロプロピルオキシ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体349参照；110mg、181μmol）のTHF（2．6ml）とエタノール（1．3ml）の混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液（1．3ml、1．0M、1．3mmol）を添加した。得られた混合物を50℃で2日間撹拌し、引き続いて70℃で5時間撹拌した。全ての揮発性物質を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→10％メタノール）に供すると、標記化合物（34mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．86分；MS（ESIpos）：m／z=580［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:−0．547（0．59），−0．539（0．62），−0．514（0．45），−0．072（0．57），−0．063（0．78），−0．054（1．24），−0．040（1．55），−0．031（0．74），−0．027（0．81），−0．016（0．59），0．085（0．52），0．090（0．40），0．101（0．71），0．108（0．45），0．114（0．62），0．796（0．74），0．880（0．74），1．071（0．97），1．228（0．59），1．252（1．21），1．260（4．90），1．283（0．69），1．300（0．97），1．318（0．71），1．785（0．40），2．206（0．64），2．223（1．00），2．238（1．43），2．255（1．02），2．326（0．50），2．364（0．43），2．546（5．23），2．551（3．49），2．706（0．50），2．769（0．45），2．783（0．48），2．800（0．50），3．026（0．64），3．034（0．86），3．041（1．24），3．049（0．93），3．056（0．67），3．282（0．57），3．296（0．57），3．315（0．86），3．416（0．45），3．434（0．76），3．450（0．83），3．467（1．16），3．485（0．71），3．498（0．64），3．914（16．00），3．941（0．48），3．952（2．14），3．979（2．64），3．999（0．50），4．151（2．52），4．178（2．09），4．194（1．31），4．210（2．71），4．225（1．36），4．306（1．59），4．340（1．76），4．474（0．55），4．509（0．52），4．680（2．00），4．714（1．74），6．823（1．16），6．840（1．38），6．883（1．69），6．900（1．74），7．011（1．26），7．031（1．62），7．049（1．16），7．384（1．33），7．395（0．95），7．399（0．67），7．405（2．57），7．410（1．24），7．414（1．16），7．418（0．74），7．424（2．09），7．429（1．19），7．467（2．42），7．488（1．40），7．527（0．50），7．539（1．76），7．543（2．59），7．553（2．95），7．562（2．47），7．567（1．93），7．578（0．57），7．767（1．31），7．784（1．21），7．794（0．62），7．798（0．40），7．813（0．83），7．881（1．45），7．885（1．05），7．893（0．78），7．895（0．86），7．899（1．00），7．905（1．28），8．273（1．24），8．281（0．86），8．297（1．07），8．593（0．55），8．597（0．76），8．602（0．43），8．607（0．76），8．612（0．55）．
実施例214
3−［（シクロプロピルオキシ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

（rac）−3−［（シクロプロピルオキシ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（実施例213参照、30．0mg、51．8μmol）をキラルHPLCによってエナンチオマーに分離した。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak ID 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）；溶離剤B：2−プロパノール；勾配：10分で30→50％B；流量40．0ml／分；UV220nm

分析キラルHPLC法：装置：Waters Alliance 2695 Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak ID 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）；溶離剤B：2−プロパノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD220nm

分取キラルHPLCによって、標記化合物（11mg）が得られた。

分析キラルHPLC：R_t=2．95分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．87分；MS（ESIpos）：m／z=581［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:−0．553（0．83），−0．545（0．75），−0．538（0．72），−0．529（0．48），−0．520（0．59），−0．075（0．64），−0．066（0．91），−0．056（1．28），−0．048（1．10），−0．041（1．92），−0．031（0．85），−0．027（0．88），−0．016（0．69），0．087（0．59），0．092（0．51），0．103（0．83），0．111（0．67），0．116（0．72），0．132（0．51），0．778（0．61），0．795（1．04），0．812（0．75），0．881（0．53），1．074（1．39），1．183（1．15），1．202（1．60），1．234（1．20），1．261（2．48），1．285（1．31），1．325（1．10），1．361（0．67），2．223（1．15），2．239（1．68），2．257（1．20），2．547（6．86），2．552（4．54），2．568（0．56），2．771（0．59），2．785（0．61），2．802（0．69），3．020（0．43），3．027（0．77），3．035（1．12），3．042（1．42），3．049（1．07），3．057（0．77），3．288（0．69），3．303（0．69），3．321（1．02），3．419（0．53），3．437（0．91），3．454（0．99），3．470（1．42），3．488（0．85），3．499（0．77），3．916（16．00），3．951（2．62），3．978（3．31），4．005（0．51），4．015（0．45），4．154（2．83），4．180（2．40），4．196（1．60），4．211（3．21），4．227（1．55），4．308（1．79），4．342（1．98），4．467（0．77），4．503（0．75），4．682（2．22），4．715（1．95），6．832（1．63），6．849（1．98），6．885（1．92），6．903（2．06），7．017（1．55），7．036（2．08），7．054（1．36），7．386（1．34），7．406（2．62），7．426（2．00），7．469（2．83），7．489（1．63），7．529（0．53），7．541（1．87），7．545（2．78），7．555（3．15），7．564（2．80），7．569（2．00），7．580（0．59），7．774（1．74），7．792（1．63），7．883（1．66），7．897（1．04），7．900（1．10），7．907（1．42），8．275（1．39），8．283（1．02），8．299（1．26）．
実施例215
3−［（シクロプロピルオキシ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ物質（rac）−3−［（シクロプロピルオキシ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（実施例213参照、30．0mg、51．8μmol）の分取キラルHPLCは実施例214に記載され、標記化合物10mgが得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例214参照）：R_t=5．70分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．87分；MS（ESIpos）：m／z=581［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:−0．533（0．73），−0．525（0．73），−0．501（0．53），−0．057（0．63），−0．048（0．89），−0．039（1．39），−0．025（1．92），−0．011（0．89），0．000（0．69），0．102（0．60），0．118（0．83），0．125（0．63），0．131（0．69），0．146（0．46），0．826（0．50），0．896（0．56），1．088（1．29），1．199（1．26），1．217（1．92），1．276（2．31），1．301（0．99），1．340（0．99），2．238（1．06），2．254（1．59），2．271（1．12），2．563（7．34），2．567（5．02），2．584（0．53），2．787（0．56），2．799（0．56），2．816（0．63），3．043（0．73），3．050（1．02），3．057（1．29），3．065（1．02），3．072（0．69），3．300（0．63），3．314（0．63），3．332（0．89），3．433（0．50），3．451（0．86），3．467（0．99），3．484（1．36），3．502（0．86），3．514（0．73），3．931（16．00），3．967（2．51），3．994（3．11），4．016（0．46），4．168（2．74），4．194（2．31），4．211（1．49），4．226（2．98），4．241（1．42），4．323（1．75），4．356（1．95），4．487（0．69），4．522（0．63），4．696（2．15），4．731（1．88），6．842（1．42），6．858（1．62），6．899（1．85），6．918（2．02），7．029（1．36），7．048（1．88），7．066（1．16），7．401（1．22），7．421（2．41），7．441（1．88），7．484（2．68），7．504（1．52），7．544（0．46），7．556（1．65），7．560（2．64），7．570（3．01），7．579（2．68），7．583（1．92），7．595（0．53），7．784（1．55），7．803（1．45），7．898（1．52），7．912（0．96），7．916（0．99），7．921（1．29），8．290（1．29），8．298（0．93），8．314（1．26）．
実施例216
（rac）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（トリフルオロメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（トリフルオロメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体353参照；890mg、1．47mmol）のTHF（72ml）とエタノール（50ml）の混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液（29ml、1．0M、29mmol）を添加した。得られた混合物を60℃で32時間撹拌した。全ての揮発性物質を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／メタノール勾配、0％→100％メタノール）に供すると、標記化合物（620mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt=1．51分；MS（ESIpos）：m／z=579［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．979（0．75），0．996（0．75），1．027（1．42），1．043（1．51），1．059（0．62），1．231（1．47），1．285（0．78），1．353（0．75），1．907（0．40），2．179（0．58），2．196（1．48），2．214（2．14），2．231（1．58），2．518（7．57），2．523（5．53），2．812（0．46），2．831（0．92），2．842（0．78），2．860（0．96），2．877（0．49），3．270（0．68），3．285（0．99），3．304（1．77），3．331（8．58），3．363（1．17），3．378（0．82），3．450（0．50），3．464（0．94），3．480（0．96），3．494（0．88），3．511（0．49），3．817（0．47），3．827（0．52），3．840（0．65），3．852（1．01），3．862（0．63），3．876（0．63），3．887（0．52），3．949（0．46），4．017（16．00），4．187（1．94），4．203（4．12），4．218（2．07），4．256（2．53），4．290（2．73），4．516（1．18），4．541（0．63），4．552（1．06），4．701（2．95），4．735（2．68），6．879（2．63），6．896（2．91），6．916（2．49），6．918（2．62），6．934（3．15），6．936（3．04），7．046（2．79），7．066（3．22），7．084（2．16），7．364（1．97），7．384（3．71），7．403（3．06），7．445（3．83），7．466（2．23），7．486（0．68），7．490（0．95），7．503（2．29），7．507（2．19），7．513（2．65），7．520（4．99），7．527（2．66），7．532（2．35），7．537（2．58），7．549（1．04），7．554（0．65），7．799（2．59），7．802（2．68），7．819（2．55），7．822（2．42），7．855（2．23），7．863（1．28），7．873（2．19），7．878（1．96），8．229（1．97），8．234（1．86），8．246（1．09），8．253（1．86），13．267（0．56）．

標記化合物（620mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（215mg、実施例217参照）およびエナンチオマー2（210mg、実施例218参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak ID 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）；溶離剤B：2−プロパノール；勾配：20分で20→50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Waters Alliance 2695 Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak ID 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）；溶離剤B：2−プロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例217
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（トリフルオロメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例216を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例216参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（215mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例216参照）：R_t=1．73分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．967（0．46），0．979（0．45），0．997（0．44），1．027（0．45），1．043（0．49），1．108（16．00），1．260（0．42），1．278（0．56），1．296（0．57），1．355（0．43），2．197（0．89），2．214（1．31），2．232（0．96），2．518（1．98），2．523（1．27），2．831（0．57），2．843（0．48），2．861（0．60），3．288（0．56），3．307（0．90），3．327（0．80），3．346（0．93），3．365（0．54），3．380（0．41），3．466（0．58），3．481（0．60），3．495（0．54），3．845（0．40），3．855（0．66），3．880（0．41），4．018（9．99），4．188（1．28），4．203（2．62），4．219（1．38），4．257（1．61），4．291（1．76），4．513（0．76），4．524（0．45），4．536（0．41），4．548（0．71），4．701（1．82），4．735（1．64），5．759（1．53），6．879（1．61），6．897（1．78），6．921（1．47），6．924（1．53），6．939（1．90），6．941（1．84），7．049（1．52），7．069（1．93），7．087（1．22），7．364（1．09），7．384（2．15），7．403（1．65），7．446（2．34），7．466（1．31），7．490（0．50），7．504（1．26），7．507（1．25），7．513（1．46），7．520（2．70），7．528（1．49），7．532（1．33），7．537（1．38），7．550（0．53），7．803（1．58），7．806（1．64），7．823（1．54），7．826（1．51），7．856（1．35），7．863（0．76），7．873（1．25），7．878（1．16），8．229（1．13），8．235（1．12），8．253（1．11）．
実施例218
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（トリフルオロメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例216を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例216参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（210mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例216参照）：R_t=2．89分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．172（16．00），2．262（0．66），2．279（0．98），2．296（0．71），2．587（1．05），2．896（0．42），2．925（0．44），3．352（0．40），3．371（0．66），3．391（0．59），3．411（0．67），3．531（0．44），3．545（0．44），3．561（0．40），3．920（0．49），4．082（7．13），4．253（0．93），4．268（1．87），4．283（0．93），4．321（1．16），4．355（1．26），4．577（0．60），4．612（0．57），4．765（1．32），4．800（1．18），5．823（0．59），6．943（1．18），6．961（1．28），6．985（1．08），6．987（1．12），7．003（1．40），7．005（1．36），7．114（1．07），7．134（1．38），7．151（0．86），7．429（0．77），7．449（1．54），7．468（1．17），7．510（1．67），7．531（0．94），7．568（0．91），7．572（0．89），7．578（1．02），7．584（1．93），7．592（1．07），7．597（0．96），7．602（0．98），7．867（1．15），7．870（1．20），7．888（1．11），7．920（0．98），7．928（0．54），7．938（0．89），7．943（0．83），8．293（0．83），8．299（0．82），8．318（0．82）．
実施例219
（rac）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体359参照；700mg、1．13mmol）のTHF（55ml）とエタノール（38ml）の混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液（23ml、1．0M、23mmol）を添加した。得られた混合物を60℃で17時間撹拌した。全ての揮発性物質を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／2−プロパノール勾配、0％→100％2−プロパノール）に供すると、標記化合物（410mg）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt=1．51分；MS（ESIpos）：m／z=579［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．979（0．75），0．996（0．75），1．027（1．42），1．043（1．51），1．059（0．62），1．231（1．47），1．285（0．78），1．353（0．75），1．907（0．40），2．179（0．58），2．196（1．48），2．214（2．14），2．231（1．58），2．518（7．57），2．523（5．53），2．812（0．46），2．831（0．92），2．842（0．78），2．860（0．96），2．877（0．49），3．270（0．68），3．285（0．99），3．304（1．77），3．331（8．58），3．363（1．17），3．378（0．82），3．450（0．50），3．464（0．94），3．480（0．96），3．494（0．88），3．511（0．49），3．817（0．47），3．827（0．52），3．840（0．65），3．852（1．01），3．862（0．63），3．876（0．63），3．887（0．52），3．949（0．46），4．017（16．00），4．187（1．94），4．203（4．12），4．218（2．07），4．256（2．53），4．290（2．73），4．516（1．18），4．541（0．63），4．552（1．06），4．701（2．95），4．735（2．68），6．879（2．63），6．896（2．91），6．916（2．49），6．918（2．62），6．934（3．15），6．936（3．04），7．046（2．79），7．066（3．22），7．084（2．16），7．364（1．97），7．384（3．71），7．403（3．06），7．445（3．83），7．466（2．23），7．486（0．68），7．490（0．95），7．503（2．29），7．507（2．19），7．513（2．65），7．520（4．99），7．527（2．66），7．532（2．35），7．537（2．58），7．549（1．04），7．554（0．65），7．799（2．59），7．802（2．68），7．819（2．55），7．822（2．42），7．855（2．23），7．863（1．28），7．873（2．19），7．878（1．96），8．229（1．97），8．234（1．86），8．246（1．09），8．253（1．86），13．267（0．56）．

標記化合物（400mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（114mg、実施例220参照）およびエナンチオマー2（101mg、実施例221参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：YMC Amylose SA 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％N−エチルエタンアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：20分で20→50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：YMC Amylose SA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％N−エチルエタンアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例220
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例219を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例219参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（114mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例219参照）：R_t=1．56分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．967（0．87），0．982（0．48），0．994（0．58），1．006（0．67），1．035（0．52），1．084（0．43），1．107（2．08），1．135（6．95），1．144（1．33），1．154（16．00），1．171（7．00），2．190（0．71），2．209（1．03），2．224（0．75），2．518（2．69），2．523（1．71），2．799（0．40），2．827（2．21），2．845（5．77），2．864（5．61），2．882（1．69），3．038（0．50），3．066（0．49），3．076（0．71），3．105（0．63），3．160（0．42），3．175（0．49），3．193（0．74），3．225（0．74），3．254（0．85），3．263（0．95），3．280（1．13），3．292（1．19），3．313（1．15），3．330（1．17），3．410（0．42），3．426（0．64），3．438（0．53），3．456（0．57），3．783（0．53），3．908（13．37），4．174（0．79），4．185（1．51），4．190（1．53），4．204（2．10），4．238（1．54），4．641（2．01），4．675（1．86），5．759（0．79），6．655（1．11），6．672（1．22），6．852（1．43），6．870（1．57），6．927（1．22），6．946（1．63），6．965（1．09），7．338（1．10），7．358（1．99），7．378（1．57），7．426（2．11），7．447（1．28），7．476（0．49），7．489（1．30），7．493（1．13），7．501（1．37），7．507（2．76），7．513（1．39），7．520（1．22），7．524（1．36），7．537（0．54），7．620（1．25），7．637（1．15），7．844（1．26），7．851（0．72），7．862（1．30），7．868（1．06），8．221（1．09），8．226（1．07），8．245（1．05）．
実施例221

1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例219を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例219参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（101mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例219参照）：R_t=5．10分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．795（0．47），0．967（0．79），0．982（0．54），1．006（0．93），1．035（0．66），1．084（0．68），1．107（2．06），1．138（6．95），1．156（16．00），1．175（7．22），1．259（0．76），2．191（0．76），2．209（1．13），2．224（0．82），2．518（2．80），2．523（1．83），2．801（0．45），2．820（0．51），2．833（2．32），2．852（6．07），2．869（5．68），2．888（1．76），3．039（0．52），3．067（0．54），3．077（0．78），3．106（0．68），3．164（0．45），3．180（0．53），3．197（0．92），3．223（0．86），3．252（0．87），3．262（1．10），3．282（1．22），3．290（1．07），3．299（1．02），3．316（1．26），3．332（1．13），3．408（0．45），3．426（0．70），3．439（0．58），3．456（0．60），3．789（0．57），3．908（14．22），4．174（0．87），4．186（1．69），4．190（1．70），4．205（2．30），4．238（1．64），4．641（2．13），4．665（0．63），4．675（1．89），5．759（0．58），6．662（1．19），6．679（1．33），6．853（1．59），6．871（1．71），6．931（1．27），6．951（1．77），6．969（1．13），7．338（1．20），7．359（2．23），7．378（1．70），7．426（2．30），7．447（1．37），7．476（0．54），7．489（1．38），7．494（1．23），7．501（1．46），7．507（2．90），7．513（1．48），7．520（1．35），7．525（1．50），7．537（0．60），7．625（1．36），7．643（1．26），7．844（1．35），7．851（0．78），7．863（1．38），7．868（1．17），8．221（1．22），8．226（1．18），8．245（1．14）．
実施例222
（rac）−1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体363参照；210mg、332μmol）のTHF（16ml）とエタノール（11ml）の混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液（6．6ml、1．0M、6．6mmol）を添加した。得られた混合物を40℃で4日間撹拌した。全ての揮発性物質を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／2−プロパノール勾配、0％→100％2−プロパノール）に供すると、標記化合物（170mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．95分；MS（ESIpos）：m／z=606［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．723（0．45），0．751（0．51），0．984（0．44），1．094（0．53），1．230（2．49），1．348（0．40），1．907（0．88），1．933（0．42），2．154（10．00），2．178（0．60），2．195（1．03），2．212（1．45），2．229（1．03），2．428（0．46），2．452（0．47），2．470（0．51），2．518（2．19），2．523（1．50），3．017（0．57），3．045（0．60），3．055（0．85），3．084（0．74），3．222（0．85），3．232（0．45），3．243（1．83），3．250（1．16），3．260（1．26），3．276（2．36），3．294（1．35），3．333（2．64），3．352（1．62），3．371（0．78），3．386（0．64），3．681（1．64），3．714（1．46），3．844（0．67），3．872（0．44），3．920（16．00），4．196（1．37），4．212（2．86），4．227（1．33），4．563（0．63），4．598（0．58），5．759（5．34），6．815（1．60），6．817（1．63），6．832（1．88），6．880（1．80），6．898（1．96），7．029（1．79），7．048（2．11），7．066（1．47），7．361（1．42），7．381（2．57），7．400（2．05），7．446（2．62），7．466（1．52），7．498（0．50），7．511（1．66），7．515（3．01），7．525（3．28），7．534（3．09），7．539（1．93），7．551（0．59），7．752（1．72），7．754（1．80），7．771（1．64），7．774（1．58），7．856（1．50），7．859（1．07），7．866（0．77），7．871（0．92），7．873（0．98），7．879（1．29），8．253（1．30），8．260（0．93），8．276（1．24）．

標記化合物（160mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（62mg、実施例223参照）およびエナンチオマー2（74mg、実施例224参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：20％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@220nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IA 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：20％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@220nm
実施例223
1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例222を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例222参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（62mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例222参照）：R_t=2．23分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．707（1．21），0．725（2．57），0．743（1．72），0．777（1．36），0．798（2．13），0．802（2．17），0．814（2．22），0．821（2．43），0．833（2．30），0．841（3．07），0．845（3．20），0．852（4．25），0．861（8．35），0．878（4．58），0．895（1．67），0．903（1．78），0．912（1．38），0．922（1．13），0．962（1．72），0．984（1．84），1．038（3．12），1．061（2．72），1．067（2．22），1．081（1．44），1．088（1．95），1．105（1．09），1．130（2．18），1．134（2．80），1．149（3．31），1．159（0．90），1．199（1．11），1．205（1．11），1．232（1．30），1．248（0．75），1．292（1．23），1．354（1．76），1．361（1．28），1．387（1．09），1．420（1．11），1．439（1．55），1．458（1．26），1．478（0．54），1．869（0．67），1．907（1．53），1．919（1．40），2．005（0．92），2．036（1．25），2．100（0．61），2．132（1．07），2．152（11．40），2．210（2．59），2．268（0．54），2．284（0．44），2．326（1．25），2．411（0．80），2．432（1．00），2．668（1．38），2．763（0．42），3．007（0．71），3．034（0．77），3．045（1．02），3．073（0．92），3．237（2．89），3．269（3．28），3．292（1．95），3．332（2．74），3．370（1．90），3．388（1．34），3．675（2．01），3．708（1．82），3．769（0．54），3．798（0．90），3．828（0．59），3．917（16．00），4．206（3．03），4．598（0．77），4．631（0．71），6．769（1．92），6．787（2．18），6．873（1．95），6．892（2．11），7．000（1．55），7．019（2．40），7．037（1．38），7．354（1．17），7．374（2．55），7．393（1．74），7．440（3．20），7．461（1．92），7．494（0．56），7．511（2．91），7．520（3．20），7．530（3．12），7．546（0．71），7．710（1．84），7．731（1．78），7．852（1．92），7．870（1．40），7．875（1．63），8．250（1．36），8．272（1．38）．
実施例224
1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（2，2，2−トリフルオロエチル）−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例222を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例222参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（74mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例222参照）：R_t=4．73分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．706（1．28），0．724（3．02），0．743（1．80），0．769（0．67），0．777（1．55），0．784（1．02），0．789（0．88），0．795（1．60），0．799（1．68），0．803（1．88），0．807（1．60），0．816（1．72），0．821（1．57），0．826（1．38），0．833（2．63），0．841（2．93），0．844（3．85），0．852（5．56），0．860（9．41），0．870（2．82），0．877（5．46），0．888（1．00），0．895（1．58），0．898（1．55），0．901（1．24），0．907（1．63），0．913（0．95），0．917（0．91），0．924（0．97），0．962（1．82），0．984（1．78），1．036（4．18），1．047（0．95），1．061（2．76），1．067（1．83），1．081（2．07），1．100（0．45），1．109（0．42），1．128（2．66），1．132（4．10），1．144（3．15），1．147（3．99），1．162（0．67），1．181（0．49），1．199（1．47），1．213（0．72），1．230（3．74），1．247（0．88），1．265（0．81），1．292（1．50），1．355（1．83），1．361（1．24），1．371（0．59），1．388（0．92），1．418（1．32），1．437（2．02），1．456（1．66），1．475（0．64），1．869（0．52），1．895（0．77），1．907（1．71），1．919（2．08），1．988（0．69），2．003（1．17），2．034（1．52），2．099（0．72），2．120（0．41），2．130（1．10），2．152（9．68），2．171（1．05），2．197（2．07），2．202（2．04），2．223（1．05），2．250（0．42），2．264（0．58），2．285（0．45），2．298（0．47），2．317（0．55），2．322（0．77），2．326（0．99），2．332（0．80），2．336（0．56），2．432（0．66），2．447（0．75），2．465（1．13），2．518（4．57），2．522（3．08），2．668（1．11），2．673（0．81），2．760（0．49），3．002（0．58），3．031（0．61），3．041（0．85），3．069（0．74），3．200（0．55），3．235（2．24），3．256（1．47），3．267（2．72），3．295（1．24），3．325（1．49），3．673（1．72），3．705（1．53），3．778（0．64），3．808（0．41），3．915（16．00），4．188（1．21），4．203（2．32），4．218（1．16），4．618（0．52），4．651（0．50），6．748（1．50），6．765（1．69），6．869（1．58），6．888（1．69），6．986（1．50），7．005（2．05），7．024（1．32），7．350（1．11），7．370（2．21），7．390（1．64），7．438（2．66），7．458（1．58），7．491（0．47），7．503（1．46），7．508（2．52），7．518（2．91），7．527（2．68），7．532（1．75），7．544（0．56），7．691（1．50），7．711（1．39），7．850（1．60），7．861（0．78），7．868（1．06），7．874（1．32），8．247（1．11），8．254（0．97），8．271（1．06）．
実施例225
（rac）−3−［（E）−2−フルオロエテニル］−1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−［（E）−2−フルオロエテニル］−1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体371参照；100mg、168μmol）のTHF（8．2ml）とエタノール（5．7ml）の混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液（3．4ml、1．0M、3．4mmol）を添加した。得られた混合物を40℃で3日間撹拌した。全ての揮発性物質を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／2−プロパノール勾配、0％→100％2−プロパノール）に供すると、標記化合物（70mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．92分；MS（ESIpos）：m／z=568［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．706（0．50），0．734（0．58），0．850（0．47），0．977（0．48），1．027（12．90），1．042（13．27），1．089（0．58），1．230（2．73），1．255（0．42），1．348（0．61），1．853（0．41），1．882（0．71），1．907（0．69），2．155（10．30），2．178（0．54），2．198（1．09），2．215（1．53），2．233（1．08），2．406（0．48），2．429（0．50），2．447（0．47），2．518（3．86），2．523（2．46），3．248（1．67），3．271（0．86），3．282（2．14），3．304（1．40），3．366（1．12），3．386（0．71），3．400（0．64），3．676（1．70），3．709（1．50），3．836（0．42），3．865（0．76），3．896（16．00），4．178（1．06），4．193（2．18），4．208（1．15），4．599（0．69），4．634（0．62），5．758（4．94），5．888（1．56），5．916（1．92），5．939（1．66），5．967（1．73），6．498（1．71），6．526（1．70），6．710（1．61），6．738（1．63），6．843（1．68），6．846（1．74），6．864（3．49），6．884（1．98），7．029（1．73），7．047（1．94），7．049（2．15），7．067（1．50），7．356（1．39），7．376（2．57），7．395（2．04），7．444（2．69），7．464（1．60），7．500（0．54），7．512（1．84），7．516（2．96），7．527（3．27），7．535（2．90），7．540（2．05），7．552（0．62），7．767（1．77），7．770（1．84），7．787（1．63），7．790（1．58），7．856（1．54），7．860（1．10），7．867（0．85），7．870（0．96），7．873（1．02），7．879（1．33），8．250（1．36），8．259（0．93），8．275（1．29）．

標記化合物（60mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（9．5mg、実施例226参照）およびエナンチオマー2（9．7mg、実施例227参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IG 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：25％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@220nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IG 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：25％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@220nm
実施例226
3−［（E）−2−フルオロエテニル］−1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例225を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例225参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（9．5mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例225参照）：R_t=1．35分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．729（3．22），0．877（4．40），0．922（3．97），1．067（3．82），1．095（3．24），1．214（3．72），1．360（3．11），1．542（1．01），1．876（2．90），2．144（16．00），2．213（6．78），2．332（1．42），2．666（0．73），3．245（4．29），3．275（5．58），3．363（2．90），3．667（3．23），3．698（2．98），4．184（6．65），4．628（2．37），4．656（2．23），5．758（1．36），5．891（1．61），5．919（2．00），5．941（1．90），5．969（1．69），6．495（1．64），6．522（1．56），6．706（1．73），6．733（1．72），6．834（4．83），6．852（4．56），7．028（3．57），7．365（3．67），7．435（4．42），7．520（7．09），7．746（3．57），7．760（3．51），7．859（3．68），8．259（3．52）．
実施例227
3−［（E）−2−フルオロエテニル］−1，14−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例225を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例225参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（9．7mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例225参照）：R_t=3．62分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．733（2．81），0．814（3．36），0．858（4．43），0．877（4．80），0．920（4．28），1．067（3．47），1．098（3．14），1．140（1．60），1．197（3．06），1．362（2．54），1．543（0．96），1．876（2．53），1．905（1．98），2．142（16．00），2．214（5．74），2．324（1．04），2．416（3．34），2．665（0．85），2．803（0．58），3．243（3．79），3．274（5．02），3．365（2．38），3．665（3．09），3．698（2．86），3．841（2．82），4．184（5．91），4．633（1．90），4．659（1．85），5．757（1．08），5．889（1．55），5．919（1．90），5．940（1．80），5．969（1．70），6．493（1．60），6．521（1．53），6．705（1．62），6．732（1．62），6．814（3．56），6．829（4．27），6．852（3．76），6．869（3．60），7．026（3．46），7．363（3．39），7．381（2．60），7．434（4．26），7．453（3．19），7．518（6．40），7．740（3．31），7．757（3．22），7．861（3．34），8．257（3．11）．
実施例228
3−（2，2−ジフルオロエチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−（2，2−ジフルオロエチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体375参照；250mg、415μmol）のTHF（20ml）とエタノール（14ml）の混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液（8．3ml、1．0M、8．3mmol）を添加した。得られた混合物を40℃で24時間撹拌した。全ての揮発性物質を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／2−プロパノール勾配、0％〜100％2−プロパノール）に供すると、標記化合物（81mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．89分；MS（ESIpos）：m／z=575［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．027（1．43），1．042（1．18），1．230（2．08），1．250（0．61），1．319（0．45），2．200（0．91），2．218（1．34），2．235（0．95），2．322（0．50），2．327（0．69），2．332（0．50），2．518（2．79），2．523（1．85），2．665（0．53），2．669（0．86），2．673（0．89），2．678（0．55），2．684（0．52），2．709（0．44），2．717（0．74），2．729（0．69），2．751（0．70），2．763（0．83），2．796（0．72），2．807（0．56），2．814（0．73），2．826（0．51），2．833（0．55），2．844（0．79），3．267（0．45），3．282（0．64），3．301（1．13），3．330（5．05），3．364（0．73），3．380（0．53），3．428（0．77），3．442（0．62），3．457（0．70），3．900（16．00），3．932（0．41），3．944（0．40），3．956（0．63），3．968（0．41），3．979（0．43），4．188（1．30），4．203（2．72），4．218（1．26），4．241（1．70），4．275（1．81），4．482（0．67），4．517（0．60），4．639（2．00），4．673（1．80），5．759（6．11），5．847（0．67），5．976（0．61），5．988（1．38），5．999（0．62），6．129（0．57），6．845（1．49），6．848（1．56），6．863（1．81），6．865（1．79），6．878（1．79），6．894（1．85），7．036（1．77），7．055（1．83），7．057（2．05），7．074（1．51），7．360（1．36），7．381（2．50），7．400（2．08），7．443（2．53），7．464（1．42），7．490（0．58），7．502（1．56），7．507（1．45），7．512（1．76），7．520（3．62），7．527（1．75），7．531（1．60），7．535（1．71），7．548（0．68），7．763（1．60），7．766（1．63），7．784（1．57），7．786（1．51），7．854（1．49），7．862（0．79），7．872（1．37），7．877（1．28），8．227（1．32），8．233（1．21），8．244（0．64），8．250（1．14），8．252（1．24）．

標記化合物（70mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（14mg、実施例229参照）およびエナンチオマー2（15mg、実施例230参照）を得た。

分取キラルSFC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IG 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；20％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@220nm

分析キラルSFC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IG 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；20％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@220nm
実施例229
3−（2，2−ジフルオロエチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例228を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例228参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（14mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例228参照）：R_t=1．48分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．816（2．31），0．860（2．08），0．879（2．22），1．022（4．75），1．068（2．70），1．087（2．77），1．140（1．39），1．228（3．25），1．325（2．25），2．116（0．62），2．219（4．84），2．325（0．81），2．682（1．87），2．723（2．82），2．763（2．90），2．809（3．23），3．297（2．85），3．347（3．19），3．365（3．15），3．424（2．65），3．899（16．00），4．200（6．22），4．239（3．31），4．273（3．04），4．494（2．00），4．525（1．83），4．637（2．89），4．670（2．54），5．846（0．93），5．988（1．86），6．128（0．92），6．840（3．35），6．855（4．21），6．871（3．94），6．889（3．50），7．050（3．21），7．376（3．25），7．394（2．50），7．439（4．05），7．459（2．92），7．516（5．67），7．758（3．17），7．777（3．08），7．853（3．12），7．869（3．00），8．233（2．98），8．248（2．83）．
実施例230
3−（2，2−ジフルオロエチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例228を参照されたい。分取キラルHPLC（方法は実施例228参照）によるエナンチオマーの分離によって、標記化合物（15mg）が得られた。

分析キラルHPLC（方法は実施例228参照）：R_t=2．76分。
実施例231
（rac）−1−メチル−3−｛［（1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル）メトキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル3−（ブロモメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体258参照；150mg、238μmol）および（1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル）メタノール（40．0mg、357μmol）をアルゴン雰囲気下、冷却しながらDMFに入れ、水素化ナトリウム（47．6mg、純度60％、1．19mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。HPLC（方法P2）による精製によって、標記化合物77．7mg（純度98％、収率51％）が得られた。
LC−MS（方法2）：R_t=0．92分；MS（ESIpos）：m／z=634［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．981（0．42），0．999（0．42），1．134（0．44），1．752（0．83），1．907（0．50），2．183（0．77），2．202（1．14），2．220（0．84），2．518（3．63），2．523（2．45），2．674（0．70），2．777（0．47），3．157（0．55），3．173（0．63），3．204（16．00），3．223（1．03），3．282（2．08），3．408（1．80），3．421（1．41），3．439（1．16），3．455（0．75），3．893（11．94），3．921（0．50），4．016（1．14），4．044（2．37），4．077（2．31），4．104（1．16），4．168（1．09），4．184（2．50），4．201（1．12），4．219（1．34），4．243（6．75），4．253（1．62），4．567（0．41），4．639（1．48），4．672（1．33），6．648（3．48），6．650（3．69），6．681（0．70），6．698（0．80），6．874（1．41），6．892（1．61），6．903（3．92），6．905（3．73），6．922（1．17），6．941（0．67），7．342（1．03），7．362（1．95），7．381（1．50），7．426（2．03），7．447（1．19），7．486（0．42），7．498（1．28），7．504（2．09），7．513（2．56），7．523（2．27），7．528（1．41），7．540（0．45），7．613（0．83），7．632（0．77），7．845（1．19），7．855（0．59），7．863（0．81），7．868（0．98），8．237（1．05），8．245（0．81），8．252（0．50），8．262（0．94）．

標記化合物を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（18．8mg、実施例232参照）およびエナンチオマー2（18．9mg、実施例233参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Amylose SA 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Amylose SA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm。
実施例232

（＋）−1−メチル−3−｛［（1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル）メトキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例231を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例231参照）：R_t=3．18分。
比旋光度（方法O1）：＋42．5°（CHCl₃中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．15分；MS（ESIpos）：m／z=634［M＋H］^＋
実施例233
（−）−1−メチル−3−｛［（1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル）メトキシ］メチル｝−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例231を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例231参照）：R_t=4．73分。
比旋光度（方法O1）：−40．6°（CHCl₃中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．16分；MS（ESIpos）：m／z=634［M＋H］^＋
実施例234
（rac）−3−（ジフルオロメトキシ）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸、

（rac）−エチル3−（ジフルオロメトキシ）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体397参照；425mg、704μmol）のTHF（7．0ml）、エタノール（2．0ml）および水酸化リチウム水溶液（3．5ml、1．0M、3．5mmol）中混合物を室温で72時間および55℃で3時間撹拌した。水酸化リチウム水溶液（3．5ml、1．0M、3．5mmol）を添加し、反応混合物を55℃で22時間および65℃で58時間撹拌した。水酸化リチウム水溶液（3．5ml、1．0M、3．5mmol）を添加し、反応混合物を65℃で48時間および80℃で24時間撹拌した。さらなる水酸化リチウム水溶液（2．1ml、1．0M、2．1mmol）を添加し、反応混合物を80℃で72時間撹拌した。1，4−ジオキサン（4．0ml）およびエタノール（3ml）を添加し、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。クエン酸水溶液（10％）を添加してpHを3〜4に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、シリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製すると、標記化合物221mg（純度99％、収率54％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．51分；MS（ESIneg）：m／z=574［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．103（16．00），1．212（0．52），1．232（0．82），2．185（0．48），2．202（0．75），2．219（0．51），2．518（1．32），2．523（0．88），3．073（5．32），3．288（0．65），3．297（0．51），3．772（7．07），4．131（1．06），4．162（1．46），4．176（0．83），4．182（0．81），4．191（0．48），4．197（0．41），4．497（1．07），4．529（0．93），6．604（0．81），6．784（1．59），6．864（0．87），6．881（0．94），6．963（0．69），6．979（0．52），6．982（0．60），6．996（1．13），7．000（1．04），7．021（1．12），7．040（1．21），7．058（0．58），7．357（0．70），7．378（1．24），7．397（1．01），7．445（1．26），7．466（0．75），7．514（0．90），7．517（1．14），7．528（1．38），7．535（0．99），7．537（1．10），7．541（1．01），7．728（0．80），7．731（0．86），7．747（0．76），7．751（0．75），7．856（0．72），7．860（0．49），7．870（0．52），7．874（0．45），7．880（0．62），8．253（0．65），8．264（0．51），8．278（0．59）．

標記化合物を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（89．1mg、実施例235参照）およびエナンチオマー2（87．6mg、実施例236参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：YMC Cellulose SB 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：20分で10〜30％B；流量40．0ml／分；UV254nm。

分析キラルHPLC法：装置：Waters Alliance 2695 Agilent HPLC 1260；カラム：YMC Cellulose SB 3μ 100×4．6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離剤B：2−プロパノール；勾配：7分で5〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm。
実施例235
（−）−3−（ジフルオロメトキシ）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例234を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例234参照）：R_t=1．73分。
比旋光度（方法O1）：−40．5°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．50分；MS（ESIpos）：m／z=576［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．107（16．00），1．215（0．46），1．225（0．47），2．185（0．42），2．202（0．64），2．219（0．43），2．518（1．07），2．522（0．68），3．290（0．55），3．318（0．73），3．332（0．72），3．341（0．66），3．771（6．02），4．131（0．89），4．162（1．28），4．176（0．73），4．182（0．70），4．191（0．40），4．499（0．92），4．530（0．81），6．606（0．73），6．786（1．41），6．865（0．75），6．882（0．81），6．965（0．60），6．984（0．47），6．988（0．58），7．002（1．08），7．005（1．01），7．024（1．10），7．044（1．10），7．062（0．56），7．359（0．59），7．379（1．09），7．398（0．88），7．445（1．08），7．466（0．64），7．514（0．76），7．518（0．97），7．528（1．19），7．536（0．85），7．538（0．96），7．541（0．86），7．732（0．78），7．736（0．80），7．752（0．74），7．755（0．70），7．857（0．60），7．861（0．42），7．870（0．44），7．880（0．52），8．253（0．56），8．264（0．43），8．278（0．50）．
実施例236
（＋）−3−（ジフルオロメトキシ）−2−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例234を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例234参照）：R_t=2．19分。
比旋光度（方法O1）：＋42．7°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．50分；MS（ESIpos）：m／z=576［M＋H］^＋
実施例237
（rac）−1，3，15−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，14，15，16−オクタヒドロピラゾロ［4’，3’：4，5］［1，7］ジアザシクロドデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1，3，15−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，14，15，16−オクタヒドロピラゾロ［4’，3’：4，5］［1，7］ジアザシクロドデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボキシレート（610mg、純度94％、991μmol；中間体409参照）、THF（45mL）、エタノール（22mL）および水酸化リチウム水溶液（20mL、1．0M）の混合物を70℃で一晩および80℃で7時間撹拌した。混合物をHCl（水中1．0M）の添加によって中和し、緩衝液の添加によってpH6に調整した。混合物をジクロロメタン／メタノール（9：1）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をBiotage（SNAPシリカ100g、MeOH：ジクロロメタン）によるクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（411mg、収率72％）が得られた。
LC−MS：m／z=551．4［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．55（1H），0．73（1H），0．89−1．17（3H），1．34（1H），1．84（3H），1．90（1H），2．15−2．27（6H），3．18−3．45（3H），3．66（1H），3．84（3H），4．07（1H），4．20（2H），4．50（1H），6．89（2H），7．06（1H），7．38（1H），7．45（1H），7．52（2H），7．70（1H），7．87（1H），8．24（1H），12．81−13．58（1H）．
実施例238
（＋）−1，3，15−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，14，15，16−オクタヒドロピラゾロ［4’，3’：4，5］［1，7］ジアザシクロドデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

1，3，15−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，14，15，16−オクタヒドロピラゾロ［4’，3’：4，5］［1，7］ジアザシクロドデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボン酸のラセミ混合物（200mg、363μmol；実施例237参照）を分取キラルHPLC（装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000；カラム：Chiralpak IE 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：2−プロパノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量40mL／分；UV254nm）によって分離すると、標記化合物73．8mg（収率35％）が得られた。

分析キラルHPLC：ee=99．9％；保持時間：2．57分（装置：Agilent 1260；カラム：Chiralpak IE 3μm 100x4．6mm；溶離剤A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）、溶離液B：2−プロパノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD＠254nm）；
［α］_D ²⁰=＋71．0°（c=1．0、CHCl₃）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．56（1H），0．74（1H），0．89−1．19（3H），1．33（1H），1．84（3H），1．90（1H），2．15−2．27（6H），3．21−3．45（3H），3．66（1H），3．84（3H），4．05（1H），4．20（2H），4．53（1H），6．88（2H），7．05（1H），7．38（1H），7．45（1H），7．52（2H），7．68（1H），7．86（1H），8．24（1H），13．15（1H）．
実施例239
（−）−1，3，15−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，14，15，16−オクタヒドロピラゾロ［4’，3’：4，5］［1，7］ジアザシクロドデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

1，3，15−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，14，15，16−オクタヒドロピラゾロ［4’，3’：4，5］［1，7］ジアザシクロドデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボン酸のラセミ混合物（200mg、363μmol；実施例237参照）を分取キラルHPLC（装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000；カラム：Chiralpak IE 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：2−プロパノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量40mL／分；UV254nm）によって分離すると、標記化合物57．7mg（収率27％）が得られた。

分析キラルHPLC：ee=99．0％；保持時間：4．88分（装置：Agilent 1260；カラム：Chiralpak IE 3μm 100x4．6mm；溶離剤A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）、溶離液B：2−プロパノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量1．4mL／分；温度：25℃；DAD＠254nm）；
［α］_D ²⁰=−66．0°（c=1．0、CHCl₃）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．56（1H），0．74（1H），0．90−1．18（3H），1．34（1H），1．84（3H），1．89（1H），2．16−2．28（6H），3．21−3．46（3H），3．66（1H），3．84（3H），4．06（1H），4．20（2H），4．52（1H），6．88（2H），7．06（1H），7．38（1H），7．45（1H），7．52（2H），7．69（1H），7．86（1H），8．24（1H），13．16（1H）．
実施例240
（rac）−1，3，15−トリメチル−7−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，14，15，16−オクタヒドロピラゾロ［4’，3’：4，5］［1，7］ジアザシクロドデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボン酸

1，3，15−トリメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，14，15，16−オクタヒドロピラゾロ［4’，3’：4，5］［1，7］ジアザシクロドデシノ［3，2，1−hi］インドール−8−カルボン酸（50．0mg、90．8μmol；実施例237参照）のエタノール（2mL）およびTHF（2mL）中溶液に、パラジウム（30mg、木炭上10％）を添加し、混合物を50℃および11barの水素雰囲気下で20時間反応させた。濾過および濃縮後、残渣を分取TLC（MeOH：ジクロロメタン）によって精製すると、標記化合物（12．8mg、収率25％）が得られた。
LC−MS：m／z=555．5［M＋H］^＋。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6），δ［ppm］= 0．56（1H），0．74（1H），0．92（1H），1．05（1H），1．16（1H），1．30（1H），1．70（4H），1．83（3H），1．91（1H），2．04（2H），2．22（1H），2．24（3H），2．62（2H），2．67（2H），3．10（1H），3．21（1H），3．41（1H），3．65（1H），3．83（3H），3．90−4．01（3H），4．58（1H），6．61（2H），6．77（1H），6．96（1H），7．01（1H），7．55（1H）．
実施例241
3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2−（2，2，2−トリフルオロエチル）−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

（rac）−エチル3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2−（2，2，2−トリフルオロエチル）−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（410mg、662μmol；中間体421参照）、THF（27ml）、エタノール（19ml）および水酸化リチウム水溶液（13ml、1．0M、13mmol）の混合物を50℃で4時間撹拌した。後処理のために、有機溶媒を真空下で除去し、クエン酸（2．78g、13．2mmol）を添加し、混合物を10分間撹拌した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、次いで、分取HPLC（方法P5）によって精製すると、標記化合物（180mg、収率46％）がラセミ混合物として得られた。ラセミ体を分取キラルHPLC、引き続いて分取HPLC（方法P5）およびフラッシュクロマトグラフィー（10g Biotage SNAPカートリッジシリカシリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配0％→6％エタノール）によってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（7．8mg）およびエナンチオマー2（1．6mg、実施例242参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：13％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：エタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：13％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD254nm
分析キラルHPLC（方法は実施例241参照）：R_t=2．99分。ee95．4％。
LC−MS（方法1）：R_t=1．56分；MS（ESIpos）：m／z=592［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．974（0．41），0．988（0．44），0．999（0．44），1．147（0．64），1．161（0．59），1．179（0．73），1．191（0．86），1．205（0．63），1．215（0．56），1．230（0．73），1．296（0．41），1．328（0．48），1．871（12．72），2．195（0．98），2．213（1．45），2．230（1．05），2．323（0．69），2．327（0．97），2．331（0．69），2．518（3．70），2．523（2．59），2．665（0．70），2．669（0．97），2．674（0．67），2．728（1．09），2．888（1．36），3．056（0．75），3．069（0．69），3．081（0．47），3．264（0．44），3．279（0．70），3．297（1．62），3．315（1．83），3．330（16．00），3．352（0．77），3．367（0．52），3．772（0．69），3．783（0．41），3．796（0．44），4．183（1．03），4．198（3．92），4．208（1．09），4．229（2．36），4．287（0．55），4．306（0．58），4．325（0．47），4．559（2．19），4．590（1．95），5．140（0．42），5．148（0．45），5．162（1．12），5．171（1．14），5．185（1．08），5．194（1．09），5．210（0．45），6．880（1．86），6．898（1．98），6．956（1．56），6．959（1．70），6．974（2．17），6．977（2．09），7．053（1．97），7．073（2．34），7．091（1．48），7．363（1．42），7．384（2．69），7．403（2．19），7．447（2．73），7．467（1．56），7．500（0．53），7．512（1．75），7．517（3．11），7．526（3．45），7．536（3．08），7．540（2．00），7．552（0．63），7．728（1．78），7．731（1．86），7．749（1．69），7．751（1．66），7．858（1．53），7．861（1．08），7．868（0．80），7．872（0．94），7．875（1．00），7．881（1．33），8．247（1．37），8．255（0．92），8．271（1．25），13．152（0．58）．
実施例242
3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2−（2，2，2−トリフルオロエチル）−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例241を参照されたい。
分析キラルHPLC（方法は実施例241参照）：R_t=4．29分、ee95．9％。
¹H−NMR（400 MHz，METHANOL−d4）δ［ppm］:0．088（0．32），0．098（0．51），0．100（0．65），0．874（0．23），0．883（0．29），0．901（0．46），0．917（0．19），1．141（0．16），1．150（0．19），1．176（0．37），1．194（0．23），1．211（0．28），1．229（0．21），1．234（0．20），1．239（0．19），1．269（0．19），1．289（1．96），1．307（1．09），1．332（0．42），1．339（0．72），1．380（0．20），1．389（0．22），1．400（0．68），1．409（0．22），1．426（0．25），1．433（0．19），1．440（0．23），1．450（0．19），1．931（5．67），2．275（0．19），2．294（0．20），2．307（0．43），2．325（0．60），2．341（0．46），2．659（16．00），3．011（0．30），3．185（0．16），3．199（0．30），3．211（0．32），3．226（0．19），3．373（0．25），3．381（0．25），3．388（0．51），3．395（0．35），3．406（0．67），3．425（0．37），3．449（0．23），3．468（0．49），3．482（0．26），3．486（0．30），3．502（0．25），3．866（0．19），3．878（0．16），3．889（0．28），3．900（0．18），3．912（0．21），4．179（0．71），4．194（1．54），4．209（0．69），4．315（1．08），4．347（1．19），4．374（0．25），4．394（0．26），4．409（0．21），4．668（1．13），4．700（0．98），4．931（0．51），4．953（0．97），4．974（0．89），4．996（0．29），6．785（0．69），6．787（0．70），6．804（0．77），6．806（0．74），6．970（0．64），6．974（0．71），6．988（1．16），6．991（1．03），7．029（1．04），7．048（1．04），7．067（0．61），7．302（0．62），7．322（1．06），7．341（0．95），7．381（0．99），7．402（0．55），7．456（0．19），7．466（1．46），7．473（0．74），7．476（0．77），7．482（0．84），7．483（0．88），7．491（1．55），7．501（0．21），7．724（0．78），7．727（0．85），7．743（0．81），7．746（0．76），7．783（0．55），7．789（0．33），7．793（0．35），7．798（0．56），7．806（0．47），8．311（0．50），8．318（0．41），8．320（0．40），8．325（0．27），8．328（0．26），8．330（0．25），8．335（0．47）．
実施例243
（rac）−2−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩

（rac）−エチル2−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（90．0mg、148μmol；中間体424参照）、THF（6．0ml）、エタノール（4．3ml）および水酸化リチウム水溶液（3．0ml、1．0M、3．0mmol）の混合物を60℃で20時間撹拌した。後処理のために、有機溶媒を真空下で除去し、クエン酸（2．78g、13．2mmol）を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で数回抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC［装置：Waters自動精製システム；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分11％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分22〜32％B（70mL／分）、DADスキャン：210〜400nm；第2の精製：溶離液A：水＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．00〜0．50分19％B（25→70mL／分）、0．51〜5．50分38〜52％B（70mL／分）］によって2回精製すると、標記化合物12．3mg（純度92％、収率11％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．28分；MS（ESIpos）：m／z=581［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．860（0．22），0．899（0．18），0．967（0．97），0．995（0．43），1．010（0．50），1．107（6．36），1．144（1．26），1．179（0．68），1．209（0．72），1．231（0．90），1．348（0．50），1．388（0．18），1．879（16．00），1．907（0．14），2．081（0．22），2．192（1．15），2．214（1．40），2．230（1．04），2．249（0．36），2．318（0．68），2．322（1．55），2．326（2．16），2．331（1．47），2．336（0．68），2．518（8．56），2．522（5．75），2．539（0．32），2．544（0．18），2．549（0．22），2．660（0．72），2．664（1．62），2．668（2．19），2．673（1．55），2．678（0．68），2．769（0．25），2．850（4．49），3．042（0．32），3．055（0．36），3．067（0．72），3．081（0．65），3．093（0．47），3．105（0．32），3．252（0．25），3．269（0．50），3．290（1．04），3．303（2．01），3．370（0．83），3．552（0．83），3．818（0．29），3．829（0．36），3．852（0．68），3．863（0．40），3．874（0．43），3．885（0．32），4．186（1．08），4．195（1．91），4．200（1．91），4．211（3．02），4．242（2．23），4．283（0．40），4．299（0．58），4．317（0．65），4．333（0．47），4．354（0．29），4．454（0．65），4．470（1．29），4．483（1．29），4．501（0．58），4．520（0．25），4．538（2．16），4．570（1．87），6．880（1．83），6．897（2．05），6．914（2．05），6．917（2．12），6．932（2．48），6．935（2．27），6．958（0．22），7．052（2．16），7．069（2．05），7．071（2．34），7．090（1．76），7．097（0．29），7．214（0．22），7．364（1．58），7．385（2．70），7．404（2．19），7．449（2．80），7．470（1．62），7．495（0．36），7．500（0．65），7．513（1．73），7．519（2．44），7．528（3．85），7．537（2．77），7．542（1．91），7．555（0．68），7．559（0．32），7．732（1．98），7．736（2．01），7．752（1．83），7．755（1．76），7．860（1．62），7．863（1．22），7．870（0．79），7．878（1．19），7．884（1．37），7．893（0．18），8．245（1．40），8．252（1．15），8．260（0．68），8．269（1．29），9．540（0．32），13．140（0．40）．
実施例244
（rac）−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩

（rac）−エチル1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（110mg、181μmol；中間体427参照）を出発材料として使用して、実施例243の合成と同様に、標記化合物（27．6mg；純度91％、収率20％）を調製した。
LC−MS（方法1）：R_t=1．28分；MS（ESIpos）：m／z=581［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．23（br s，1H），9．46（br s，1H），8．27−8．19（m，1H），7．91−7．83（m，1H），7．79（dd，1H），7．56−7．37（m，4H），7．12−7．04（m，1H），6．90（d，1H），6．84（d，1H），4．73（d，1H），4．61−4．45（m，3H），4．29−4．14（m，3H），4．01−3．95（m，1H），2．91（br s，6H），2．88−2．77（m，1H），2．27−2．16（m，2H），1．86（s，3H），1．49−1．18（m，2H），1．08−0．95（m，2H）．
実施例247
（rac）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，13，14−ヘキサヒドロ−9H，12H−［1，3］オキサジノ［3’’，2’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，13，14−ヘキサヒドロ−9H，12H−［1，3］オキサジノ［3’’，2’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（220mg、380μmol；中間体430参照）、エタノール（13ml）、THF（18ml）および水酸化リチウム水溶液（7．6ml、1．0M、7．6mmol）の混合物を60℃で16時間撹拌した。水酸化リチウム水溶液（5．0ml、1．0M、5．0mmol）を添加し、混合物を60℃でさらに4時間撹拌した。後処理のために、有機溶媒を真空下で除去し、クエン酸を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で数回抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（方法P9）によって精製すると、標記化合物118mg（収率55％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．45分；MS（ESIpos）：m／z=552［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．011（2．05），1．022（1．99），1．145（1．49），1．192（4．54），1．205（4．54），1．217（4．36），1．229（3．67），1．353（2．12），1．407（1．31），1．907（1．18），2．074（2．37），2．150（4．61），2．166（8．65），2．183（10．58），2．200（7．72），2．218（3．30），2．322（2．80），2．326（3．86），2．331（2．68），2．336（1．31），2．518（12．20），2．522（8．78），2．539（1．62），2．664（2．74），2．668（3．74），2．673（2．55），2．678（1．12），3．140（1．43），3．166（3．49），3．179（3．05），3．189（2．61），3．205（2．05），3．229（2．80），3．244（2．86），3．263（5．04），3．282（5．54），3．292（4．17），3．307（4．36），3．355（5．73），3．374（3．05），3．389（3．18），3．407（1．43），4．069（11．33），4．082（2．80），4．100（13．26），4．111（6．54），4．120（4．42），4．129（4．79），4．139（6．47），4．158（6．16），4．167（10．77），4．183（16．00），4．200（14．07），4．215（7．28），4．229（5．17），4．244（2．80），4．322（1．68），4．339（2．74），4．357（2．86），4．377（2．18），4．394（1．43），4．506（10．71），4．537（9．59），6．886（8．84），6．903（9．65），6．927（6．97），6．929（7．66），6．944（11．08），6．947（10．40），6．996（10．46），7．016（11．39），7．034（6．85），7．367（6．72），7．388（12．64），7．407（10．46），7．448（13．07），7．469（7．28），7．499（1．00），7．505（2．68），7．516（10．21），7．519（11．27），7．522（8．65），7．530（11．95），7．537（9．34），7．540（11．27），7．543（10．83），7．554（2．55），7．560（0．81），7．675（8．78），7．678（8．96），7．695（8．09），7．698（7．78），7．858（7．41），7．863（4．86），7．871（6．72），7．875（4．67），7．882（6．35），7．890（0．93），8．253（6．54），8．263（5．35），8．277（5．91），13．116（1．74）．

標記化合物（118mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（45．4mg、実施例248参照）およびエナンチオマー2（49．8mg、実施例249参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak AD−H 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：2−プロパノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak AD−H 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例248
1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，13，14−ヘキサヒドロ−9H，12H−［1，3］オキサジノ［3’’，2’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例247を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例247参照）：R_t=3．00分、e．e．98．4%．
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．002（0．86），1．024（0．86），1．108（1．29），1．145（1．22），1．154（0．86），1．192（1．87），1．205（1．94），1．217（1．87），1．230（1．87），1．353（1．00），1．907（1．87），2．151（1．79），2．166（3．52），2．183（4．38），2．201（3．16），2．318（1．36），2．323（3．09），2．327（4．38），2．331（3．09），2．337（1．43），2．518（16．00），2．523（10．98），2．540（3．16），2．660（1．36），2．665（3．09），2．669（4．30），2．674（3．01），2．678（1．36），3．165（1．43），3．180（1．29），3．205（1．00），3．226（1．15），3．242（1．15），3．260（1．79），3．279（2．15），3．292（1．79），3．354（2．44），3．372（1．36），3．388（1．29），4．069（4．59），4．082（1．22），4．100（5．52），4．113（2．73），4．130（2．22），4．139（3．16），4．148（2．08），4．167（4．09），4．183（6．17），4．200（5．52），4．216（2．94），4．230（2．08），4．245（1．15），4．325（0．65），4．341（1．08），4．360（1．15），4．379（0．93），4．505（4．23），4．536（3．73），5．759（4．81），6．886（3．59），6．904（3．87），6．925（2．30），6．941（3．37），6．994（3．23），7．013（3．87），7．031（2．15），7．367（2．73），7．388（5．02），7．407（4．02），7．448（5．17），7．469（2．94），7．505（1．00），7．517（3．80），7．519（4．30），7．522（3．52），7．530（4．88），7．538（3．59），7．541（4．30），7．543（4．30），7．554（1．08），7．674（2．87），7．692（2．65），7．859（2．87），7．863（1．94），7．871（2．65），7．876（1．87），7．882（2．51），8．253（2．65），8．263（2．15），8．276（2．37）．
実施例249
1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，13，14−ヘキサヒドロ−9H，12H−［1，3］オキサジノ［3’’，2’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例247を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例247参照）：R_t=4．88分、e．e．93．4%．
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．984（1．11），0．998（1．18），1．009（1．18），1．021（1．18），1．108（2．08），1．145（1．25），1．194（2．70），1．206（2．77），1．218（2．63），1．231（2．63），1．353（1．32），1．907（1．73），2．151（2．56），2．167（5．06），2．184（6．23），2．201（4．57），2．218（1．94），2．318（1．39），2．323（3．05），2．327（4．23），2．331（2．98），2．337（1．32），2．518（16．00），2．523（11．15），2．540（1．18），2．660（1．39），2．665（3．12），2．669（4．23），2．673（2．98），2．678（1．32），3．142（0．83），3．159（1．87），3．166（2．08），3．172（1．80），3．181（1．80），3．189（1．45），3．205（1．18），3．231（1．59），3．246（1．66），3．265（3．12），3．284（3．19），3．292（2．42），3．307（2．22），3．357（2．98），3．375（1．66），3．390（1．80），3．409（0．76），3．962（0．69），4．069（6．58），4．082（1．73），4．100（7．83），4．113（4．02），4．122（2．56），4．129（2．70），4．140（3．67），4．147（3．74），4．159（3．88），4．168（6．10），4．184（9．70），4．200（8．38），4．216（4．23），4．230（3．05），4．245（1．66），4．319（0．97），4．336（1．66），4．355（1．66），4．374（1．32），4．391（0．90），4．507（6．10），4．538（5．54），5．759（15．58），6．887（5．13），6．905（5．54），6．930（4．16），6．933（4．50），6．947（6．65），6．951（6．23），6．999（6．03），7．018（6．72），7．036（3．88），7．368（3．81），7．389（7．20），7．408（5．89），7．450（7．48），7．470（4．16），7．505（1．45），7．517（5．61），7．520（6．16），7．523（5．06），7．531（7．00），7．538（5．19），7．542（6．23），7．543（6．16），7．555（1．52），7．678（5．06），7．681（5．26），7．698（4．78），7．701（4．57），7．859（4．16），7．863（2．77），7．872（3．88），7．877（2．63），7．883（3．53），8．246（0．62），8．253（3．81），8．264（3．05），8．277（3．39），13．103（1．87）．
実施例250
（rac）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，12，13−ヘキサヒドロ−9H，15H−［1，4］オキサジノ［4’’，3’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，12，13−ヘキサヒドロ−9H，15H−［1，4］オキサジノ［4’’，3’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（310mg、535μmol；中間体433参照）、エタノール（18ml）、THF（25ml）および水酸化リチウム水溶液（11ml、1．0M、11mmol）の混合物を60℃で16時間撹拌した。後処理のために、有機溶媒を真空下で除去し、クエン酸を添加し、混合物をジクロロメタンと2−プロパノール（4：1）の混合物で数回抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（方法P9）によって精製すると、標記化合物146mg（純度94％、収率46％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t=1．45分；MS（ESIpos）：m／z=552［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．012（1．82），1．022（1．95），1．033（1．95），1．145（1．88），1．173（4．08），1．187（4．14），1．198（3．83），1．210（2．51），1．231（1．69），1．349（1．95），1．407（1．00），1．907（1．25），2．074（2．20），2．188（3．95），2．205（5．77），2．222（4．52），2．240（1．76），2．318（1．25），2．323（2．76），2．327（3．89），2．331（2．76），2．337（1．19），2．518（14．37），2．523（9．98），2．540（0．69），2．660（1．25），2．665（2．82），2．669（3．95），2．674（2．76），2．678（1．32），3．069（1．38），3．083（1．63），3．094（3．26），3．108（2．89），3．118（2．20），3．133（1．51），3．235（1．00），3．252（1．82），3．268（3．07），3．286（6．53），3．299（7．09），3．307（7．09），3．369（1．44），3．859（1．32），3．871（1．69），3．883（1．69），3．893（3．07），3．905（1．82），3．917（2．01），3．929（1．51），4．058（4．58），4．071（11．61），4．082（8．09），4．097（2．89），4．103（2．95），4．109（2．70），4．130（3．51），4．144（5．15），4．157（2．07），4．182（4．77），4．192（8．60），4．196（8．60），4．207（5．21），4．212（5．21），4．224（12．99），4．229（5．96），4．236（6．15），4．243（3．26），4．255（12．11），4．274（14．93），4．290（13．80），4．303（1．76），4．310（1．76），4．317（1．88），4．327（4．77），4．352（2．89），4．368（2．20），4．388（1．32），4．407（0．94），4．440（0．63），4．551（10．04），4．582（8．72），6．882（8．47），6．899（9．47），6．921（0．69），6．954（6．71），6．956（7．28），6．971（10．04），6．974（9．66），7．034（9．47），7．043（1．13），7．053（10．67），7．061（1．32），7．072（6．53），7．080（0．63），7．363（6．53），7．372（0．94），7．384（11．98），7．393（1．44），7．403（9．85），7．412（0．94），7．445（12．67），7．466（7．22），7．492（1．38），7．497（2．76），7．509（8．22），7．514（13．99），7．524（16．00），7．533（15．06），7．538（8．60），7．550（2．89），7．555（1．19），7．706（8．09），7．709（8．41），7．726（8．22），7．729（7．84），7．746（0．56），7．856（7．28），7．859（5．08），7．866（3．45），7．871（4．39），7．873（5．02），7．879（6．15），7．888（0．82），8．213（0．50），8．218（0．50），8．231（1．07），8．239（6．46），8．246（4．52），8．251（2．76），8．253（2．70），8．263（5．58），13．162（1．38）．

標記化合物（145mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（60．0mg、実施例251参照）およびエナンチオマー2（45．0mg、実施例252参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：35％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD＠220nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：35％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD＠220nm
実施例251

1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，12，13−ヘキサヒドロ−9H，15H−［1，4］オキサジノ［4’’，3’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例250を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例250参照）：R_t=2．29分、e．e．99．1%．
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．968（0．71），1．108（16．00），1．138（4．33），1．144（1．29），1．156（8．20），1．174（3．94），1．209（0．66），1．277（0．49），1．293（0．59），1．301（0．41），1．331（0．42），1．930（1．71），2．181（0．83），2．198（1．20），2．216（0．88），2．323（0．73），2．327（1．00），2．331（0．73），2．518（3．42），2．523（2．37），2．665（0．74），2．669（1．01），2．674（0．71），2．850（0．88），2．867（2．66），2．886（2．66），2．904（0．81），3．088（0．63），3．101（0．51），3．114（0．44），3．204（0．41），3．219（0．54），3．238（0．81），3．257（0．58），3．287（1．73），3．759（0．51），3．824（0．46），4．054（0．91），4．068（2．32），4．079（1．59），4．094（0．56），4．106（0．47），4．127（0．68），4．140（1．00），4．155（0．66），4．163（0．73），4．179（1．49），4．188（1．57），4．204（0．79），4．214（0．71），4．226（2．77），4．244（1．07），4．257（2．55），4．281（2．66），4．294（2．71），4．331（0．54），4．417（0．42），4．435（0．42），4．521（1．79），4．552（1．54），6．856（0．83），6．870（2．25），6．887（1．81），6．973（1．07），6．992（1．49），7．011（0．78），7．352（1．23），7．372（2．27），7．391（1．79），7．436（2．32），7．457（1．34），7．490（0．56），7．502（1．45），7．507（2．30），7．517（3．04），7．526（2．62），7．532（1．71），7．544（0．54），7．627（1．07），7．646（0．98），7．850（1．34），7．853（0．98），7．860（0．66），7．868（0．91），7．873（1．12），8．236（1．18），8．243（0．93），8．251（0．52），8．260（1．10）．
実施例252
1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，12，13−ヘキサヒドロ−9H，15H−［1，4］オキサジノ［4’’，3’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例250を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例250参照）：R_t=5．55分、e．e．99．0%．
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．968（0．85），1．108（16．00），1．138（1．46），1．144（5．23），1．163（9．66），1．181（4．73），1．208（0．59），1．231（0．42），1．334（0．59），1．348（0．58），2．182（1．16），2．199（1．70），2．217（1．24），2．234（0．45），2．323（0．61），2．327（0．83），2．331（0．61），2．518（3．00），2．523（1．97），2．665（0．61），2．669（0．85），2．673（0．61），2．855（1．08），2．874（3．35），2．892（3．27），2．910（1．00），3．076（0．45），3．088（0．89），3．100（0．74），3．113（0．62），3．209（0．61），3．224（0．85），3．242（1．23），3．261（0．91），3．275（1．33），3．291（2．57），3．310（2．38），3．323（2．59），3．806（0．42），3．828（0．71），3．850（0．50），4．054（1．30），4．067（3．25），4．079（2．26），4．094（0．76），4．106（0．64），4．127（0．95），4．140（1．40），4．155（0．91），4．163（1．05），4．179（2．05），4．188（2．09），4．203（1．09），4．213（0．98），4．226（3．62），4．243（1．43），4．257（3．41），4．281（3．64），4．293（3．72），4．330（0．74），4．415（0．64），4．434（0．65），4．448（0．58），4．522（2．50），4．554（2．12），6．868（2．66），6．879（1．95），6．886（2．72），6．977（1．56），6．996（2．19），7．015（1．20），7．351（1．50），7．371（2．93），7．391（2．28），7．436（3．14），7．456（1．82），7．489（0．61），7．502（1．87），7．507（3．00），7．517（3．79），7．526（3．37），7．531（2．07），7．543（0．68），7．632（1．67），7．652（1．56），7．849（1．80），7．859（0．92），7．867（1．27），7．873（1．53），8．236（1．56），8．243（1．27），8．250（0．74），8．260（1．47）．
実施例253
（rac）−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，12，13，14，15−オクタヒドロ−9H−ピリド［1’’，2’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，12，13，14，15−オクタヒドロ−9H−ピリド［1’’，2’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（280mg、485μmol；中間体436参照）を出発材料として使用して、実施例247の合成と同様に、標記化合物72．5mg（収率27％）を調製した。
LC−MS（方法1）：R_t=1．52分；MS（ESIpos）：m／z=550［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．007（0．45），1．017（0．45），1．036（9．48），1．053（16．00），1．071（9．77），1．176（0．93），1．231（0．41），1．326（0．45），1．353（1．92），1．635（0．56），1．651（0．58），1．669（0．41），1．698（0．41），1．712（0．65），1．726（0．60），1．945（1．21），1．959（1．68），1．974（1．13），2．139（0．68），2．155（1．35），2．181（1．47），2．195（1．26），2．204（1．58），2．222（1．21），2．238（0．48），2．518（2．72），2．523（1．84），3．074（0．73），3．088（0．65），3．098（0．48），3．256（0．77），3．270（1．25），3．285（1．40），3．365（0．77），3．425（1．13），3．434（1．19），3．442（1．17），3．450（1．13），3．904（0．68），3．915（0．41），3．927（0．44），4．021（0．66），4．036（0．77），4．052（0．90），4．069（0．41），4．185（3．47），4．193（2．60），4．216（3．02），4．320（0．60），4．340（0．95），4．355（1．22），4．539（2．24），4．570（1．96），6．879（1．79），6．896（2．00），6．921（1．64），6．924（1．68），6．939（2．19），6．941（2．08），7．026（2．08），7．046（2．34），7．064（1．54），7．362（1．44），7．383（2．65），7．402（2．16），7．445（2．68），7．466（1．52），7．497（0．60），7．509（1．80），7．514（3．02），7．525（3．55），7．533（3．30），7．539（1．89），7．551（0．62），7．689（1．83），7．691（1．87），7．708（1．74），7．712（1．70），7．855（1．54），7．859（1．11），7．865（0．78），7．870（0．94），7．873（1．02），7．879（1．31），8．242（1．38），8．249（1．01），8．257（0．62），8．266（1．27）．

標記化合物（72mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（10．3mg、実施例254参照）およびエナンチオマー2（8．1mg、実施例255参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak AD 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）；溶離剤B：2−プロパノール；勾配：20分で20→50％B；流量40．0ml／分；UV254nm

分析キラルHPLC法：装置：Waters Alliance 2695 Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak AD 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）；溶離剤B：2−プロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm
実施例254
1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，12，13，14，15−オクタヒドロ−9H−ピリド［1’’，2’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例253を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例253参照）：R_t=2．60分、e．e．＞99％。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．787（0．46），0．851（0．42），0．860（0．38），0．968（1．42），1．010（0．84），1．019（0．80），1．108（16．00），1．144（2．14），1．175（2．60），1．209（1．34），1．232（2．22），1．256（1．03），1．296（0．84），1．332（1．19），1．349（0．92），1．620（0．65），1．636（0．84），1．652（0．84），1．669（0．61），1．700（0．57），1．713（0．92），1．727（0．84），1．746（0．54），1．907（0．65），1．946（1．68），1．960（2．37），1．975（1．65），2．114（0．54），2．140（0．96），2．156（1．88），2．169（1．49），2．183（1．99），2．204（2．26），2．222（1．68），2．239（0．69），2．323（1．65），2．327（2．30），2．331（1．65），2．337（0．77），2．518（8．38），2．523（5．74），2．537（0．54），2．660（0．77），2．665（1．65），2．669（2．26），2．673（1．61），2．678（0．73），3．048（0．42），3．063（0．50），3．074（1．00），3．088（0．88），3．098（0．69），3．113（0．50），3．265（1．65），3．282（2．11），3．304（1．61），3．362（0．92），3．379（0．42），3．867（0．42），3．877（0．50），3．900（0．88），3．911（0．57），3．923（0．57），4．005（0．46），4．021（0．92），4．037（1．07），4．053（1．22），4．068（0．57），4．186（4．94），4．189（4．36），4．217（4．06），4．306（0．42），4．323（0．73），4．342（0．80），4．360（0．65），4．377（0．42），4．538（2．91），4．569（2．56），6．878（2．45），6．896（2．68），6．919（1．80），6．935（2．33），7．023（2．11），7．043（2．68），7．061（1．61），7．362（1．76），7．382（3．33），7．402（2．60），7．445（3．52），7．466（2．03），7．498（0．69），7．510（2．18），7．515（3．71），7．524（4．29），7．534（4．02），7．539（2．37），7．551（0．77），7．688（2．11），7．705（1．99），7．856（1．99），7．866（1．00），7．873（1．34），7．879（1．72），8．242（1．76），8．249（1．34），8．255（0．80），8．266（1．65），13．114（0．46）．
実施例255
1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−4，5，6，7，12，13，14，15−オクタヒドロ−9H−ピリド［1’’，2’’：1’，5’］ピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例253を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例253参照）：R_t=3．45分、e．e．93．6%．
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．787（0．64），0．851（0．64），0．860（0．52），0．968（1．57），1．010（1．05），1．019（1．05），1．108（16．00），1．144（2．79），1．174（3．43），1．209（1．75），1．232（3．37），1．256（1．75），1．296（1．22），1．332（1．63），1．349（1．28），1．621（0．81），1．636（1．05），1．652（1．05），1．669（0．76），1．700（0．76），1．713（1．11），1．727（0．99），1．746（0．70），1．907（0．70），1．946（2．04），1．961（2．79），1．975（1．98），2．114（0．58），2．140（1．11），2．156（2．21），2．183（2．39），2．204（2．68），2．223（2．04），2．239（0．81），2．323（2．56），2．327（3．43），2．331（2．44），2．337（1．16），2．518（13．27），2．523（8．96），2．660（1．16），2．665（2．56），2．669（3．49），2．673（2．44），3．048（0．52），3．073（1．16），3．088（1．05），3．098（0．81），3．113（0．58），3．231（0．41），3．265（1．98），3．282（2．44），3．361（1．11），3．879（0．58），3．901（0．99），3．924（0．70），4．004（0．52），4．021（1．05），4．037（1．22），4．053（1．40），4．069（0．70），4．186（5．76），4．189（5．24），4．217（4．77），4．306（0．52），4．324（0．87），4．341（0．99），4．359（0．76），4．377（0．47），4．538（3．37），4．569（2．91），6．879（2．91），6．897（3．14），6．919（2．04），6．936（2．62），7．023（2．21），7．043（3．03），7．061（1．75），7．363（2．04），7．383（3．84），7．402（3．03），7．445（4．13），7．466（2．33），7．498（0．81），7．510（2．50），7．515（4．25），7．525（5．00），7．534（4．60），7．539（2．68），7．551（0．87），7．556（0．41），7．688（2．39），7．706（2．27），7．856（2．39），7．866（1．16），7．873（1．57），7．880（1．98），8．242（2．09），8．249（1．57），8．266（1．92），13．115（0．64）．
実施例256
1，3，4−トリメチル−7−［4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体の混合物）

エチル10，12，13−トリメチル−1−（4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物；108mg；中間体447参照）、メタノール（25ml）および水酸化リチウム水溶液（2M、4ml）の混合物を74時間55℃に加熱し、その時点で追加の水酸化リチウム水溶液（2M、2ml）を添加し、混合物をさらに24時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび塩酸水溶液（3M）で希釈し、層を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がジアステレオマーの混合物として無色ガム（56mg）として得られた。
LRMS（ESIneg）m／z=550［M−H］^−
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．34 − 8．01（m，1H），7．86（dd，J＝18．0，8．3 Hz，1H），7．76 − 7．66（m，1H），7．38（dddt，J＝12．5，7．0，3．6，1．8 Hz，2H），7．35 − 7．28（m，1H），7．25 − 7．19（m，1H），7．07（dd，J＝18．5，8．3 Hz，1H），6．62（dd，J＝11．7，7．5 Hz，1H），4．54（dd，J＝35．5，13．3 Hz，1H），4．46 − 4．25（m，2H），4．19 − 3．97（m，3H），3．97 − 3．89（m，4H），3．38（ddt，J＝95．1，12．3，6．1 Hz，1H），3．04 − 2．78（m，1H），2．75 − 2．37（m，2H），2．00（d，J＝7．0 Hz，3H），1．93（d，J＝8．1 Hz，3H），1．63（dd，J＝18．1，7．1 Hz，3H），1．27（tdd，J＝16．9，8．6，3．7 Hz，2H），1．15 − 1．02（m，1H），1．01 − 0．69（m，1H）．
¹³C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 122．15，122．19，122．40，127．45，126．35，124．94，119．94，77．16，125．95，122．40，104．37，58．40，58．33，42．63，58．31，28．65，67．07，58．33，66．91，42．60，36．72，66．28，66．27，36．25，36．22，20．87，11．94，21．32，27．71，27．64，21．04，20．96

標記化合物を分取キラルHPLC（最初に方法1、引き続いて方法2）によって単一立体異性体に分離して、異性体1（7．0mg、実施例257参照）、異性体2（3．4mg、実施例258参照）、異性体3（4．9mg、実施例259参照）および異性体4（1．3mg、実施例260参照）を得た。

分取キラルHPLC法1：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IF 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm。

分取キラルHPLC法2：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak AD−H 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm。

分析キラルHPLC法：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IF 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm。
実施例257
1，3，4−トリメチル−7−［4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体1）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例256を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例256参照）：R_t=1．88分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．54分；MS（ESIpos）：m／z=553［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．629（0．46），0．748（0．40），0．767（0．50），0．783（0．46），0．967（0．56），1．067（0．85），1．076（0．87），1．107（2．20），1．136（1．33），1．144（0．65），1．154（2．74），1．173（1．35），1．232（1．15），1．349（0．69），1．484（5．77），1．501（5．87），1．741（16．00），1．759（0．59），1．919（0．50），1．939（12．33），2．399（0．54），2．416（0．77），2．433（0．67），2．518（5．33），2．523（3．53），2．749（0．69），2．760（0．50），2．766（0．46），2．778（0．75），2．912（0．52），2．931（0．52），3．136（0．61），3．148（0．75），3．165（0．56），3．821（15．64），3．850（0．99），3．857（0．93），3．880（2．06），3．914（2．02），4．017（0．69），4．025（0．61），4．033（0．54），4．041（0．97），4．057（0．54），4．073（0．44），4．097（0．97），4．114（1．59），4．130（0．99），4．138（0．85），4．190（0．42），4．202（0．73），4．214（0．44），4．237（0．65），4．520（2．02），4．553（1．92），6．684（1．76），6．702（1．84），7．074（2．10），7．095（2．20），7．266（1．35），7．287（2．46），7．306（1．92），7．336（0．85），7．339（0．89），7．357（4．06），7．377（2．60），7．447（1．15），7．450（1．21），7．464（1．01），7．467（1．90），7．470（1．39），7．484（0．99），7．487（0．97），7．781（1．96），7．801（1．72），7．846（1．94），7．867（1．80），7．880（1．76），7．901（1．57）．
実施例258
1，3，4−トリメチル−7−［4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体2）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例256を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例256参照）：R_t=1．95分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．54分；MS（ESIpos）：m／z=553［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（2．93），0．792（0．90），0．809（1．31），0．825（0．87），0．962（0．67），1．042（1．64），1．139（3．03），1．149（3．02），1．184（8．80），1．205（2．44），1．214（2．29），1．263（1．44），1．357（5．87），1．400（1．86），1．483（1．82），1．500（1．76），1．537（1．23），1．564（11．52），1．581（11．25），1．785（0．89），1．835（1．77），1．872（12．31），1．913（16．00），2．013（0．72），2．030（1．01），2．068（0．63），2．105（0．51），2．362（1．26），2．380（1．75），2．396（2．12），2．414（1．77），2．430（1．12），2．448（1．17），2．462（1．71），2．484（1．91），2．497（1．62），2．519（1．39），2．943（1．86），3．420（1．55），3．562（1．19），3．904（2．24），3．922（3．42），3．945（11．13），3．971（3．56），3．995（1．80），4．010（1．00），4．215（0．99），4．232（1．56），4．254（2．66），4．272（1．49），4．286（1．99），4．365（1．12），4．401（0．93），4．501（2．30），4．535（1．90），6．555（3．28），6．574（3．44），6．921（0．47），6．928（0．76），6．977（4．26），6．998（4．25），7．168（2．33），7．207（3．49），7．239（0．48），7．260（4．51），7．281（2．84），7．311（0．99），7．323（2．50），7．330（3．45），7．339（5．58），7．347（3．35），7．355（2．71），7．368（1．11），7．396（0．55），7．408（0．57），7．451（0．85），7．647（2．66），7．653（2．25），7．662（1．45），7．671（2．31），7．685（0．62），7．705（0．64），7．774（4．18），7．795（3．68），8．176（2．34），8．194（2．04），8．200（2．14）．
実施例259
1，3，4−トリメチル−7−［4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体3）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例256を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例256参照）：R_t=2．91分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．54分；MS（ESIpos）：m／z=553［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．631（0．50），0．769（0．53），1．068（0．79），1．107（0．67），1．136（5．01），1．154（11．08），1．173（5．30），1．230（1．73），1．256（0．53），1．349（1．32），1．482（6．07），1．500（6．10），1．741（16．00），1．762（0．85），1．884（0．44），1．907（0．50），1．937（12．69），2．332（1．23），2．336（0．56），2．397（0．56），2．413（0．79），2．430（0．67），2．455（0．44），2．518（7．30），2．523（4．89），2．678（0．56），2．748（0．73），2．760（0．53），2．777（0．79），2．893（1．14），2．911（3．43），2．929（3．40），2．948（1．05），3．138（0．64），3．152（0．76），3．167（0．59），3．821（15．97），3．847（1．20），3．857（0．94），3．868（0．82），3．882（2．26），3．915（1．99），4．015（0．73），4．024（0．64），4．040（1．03），4．054（0．59），4．069（0．47），4．092（0．76），4．104（1．00），4．118（1．20），4．126（1．03），4．142（0．82），4．209（0．70），4．220（0．47），4．231（0．41），4．244（0．62），4．521（2．08），4．554（1．96），6．682（1．82），6．701（1．90），7．069（1．99），7．090（2．08），7．266（1．35），7．286（2．49），7．305（1．96），7．336（0．91），7．340（0．94），7．357（4．37），7．378（2．78），7．447（1．17），7．450（1．20），7．468（1．88），7．470（1．38），7．485（1．00），7．487（0．94），7．782（2．02），7．802（1．82），7．839（1．76），7．860（1．64），7．883（1．79），7．904（1．61）．
実施例260
1，3，4−トリメチル−7−［4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体4）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例256を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例256参照）：R_t=3．97分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．54分；MS（ESIpos）：m／z=553［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（7．54），0．792（1．30），0．810（2．17），0．827（1．06），1．059（1．16），1．184（14．55），1．206（3．47），1．215（4．29），1．263（2．48），1．358（12．60），1．412（1．35），1．485（1．35），1．513（1．45），1．531（1．45），1．563（7．06），1．581（7．06），1．829（1．69），1．846（1．78），1．909（16．00），2．024（2．14），2．061（2．46），2．106（2．00），2．359（1．06），2．378（1．28），2．393（1．37），2．412（1．20），2．478（1．13），2．491（0．96），2．797（0．41），2．969（0．99），3．422（0．96），3．905（2．17），3．973（1．59），4．013（5．11），4．200（0．72），4．217（0．80），4．251（1．23），4．283（1．30），4．362（0．65），4．508（1．20），4．542（1．08），6．557（1．71），6．576（1．73），6．922（1．04），6．929（1．42），6．981（2．34），7．002（2．43），7．178（1．76），7．217（1．71），7．236（0．43），7．271（2．41），7．291（1．49），7．332（0．65），7．347（2．19），7．357（2．75），7．366（2．27），7．382（0．58），7．451（1．66），7．661（1．47），7．667（1．04），7．685（1．18），7．788（2．46），7．809（2．10），8．167（1．13），8．192（1．20）．
実施例261
3−エチル−7−｛4−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］ブタン−2−イル｝−1，4−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体の混合物）

エチル12−エチル−1−（4−（（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）ブタン−2−イル）−10，13−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物；158mg；中間体451参照）、エタノール（5ml）および水酸化リチウム水溶液（2M、5ml）の混合物を17時間80℃に加熱した；揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（3M）に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、残渣をcelite（登録商標）に吸着させた。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（50〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がジアステレオマーの混合物（102mg）として灰白色固体として得られた。
LRMS（ESIneg）m／z=582［M−H］⁻
ジアステレオマーのあまり極性でない対
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．07（dd，J＝9．2，5．8 Hz，1H），7．89（d，J＝8．3 Hz，1H），7．34（dd，J＝10．0，2．6 Hz，1H），7．31 − 7．21（m，3H），7．17 − 6．99（m，2H），6．62 − 6．50（m，1H），4．53（d，J＝13．3 Hz，1H），4．47 − 4．25（m，2H），4．23 − 4．02（m，4H），3．97（s，3H），3．41 − 3．25（m，1H），2．92（dt，J＝11．7，7．0 Hz，1H），2．66（ddt，J＝11．6，9．8，5．8 Hz，1H），2．51（dq，J＝13．1，6．3 Hz，1H），2．31（q，J＝7．6 Hz，2H），2．07（s，1H），2．04（s，3H），1．63（d，J＝7．1 Hz，3H），1．28（t，J＝7．1 Hz，1H），1．24（d，J＝2．9 Hz，0H），1．17 − 1．06（m，0H），1．01（t，J＝7．6 Hz，3H），0．97 − 0．88（m，0H），0．77（dt，J＝14．4，7．2 Hz，1H）；
¹³C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 125．03，122．14，110．33，77．16，127．24，118．92，122．23，114．77，103．46，57．99，42．56，28．52，58．00，66．84，42．58，36．56，65．82，65．85，36．01，35．98，20．18，20．76，21．12，27．52，27．49，13．11，20．75，20．73；
ジアステレオマーのより極性の対
¹H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．27（dd，J＝9．3，5．8 Hz，1H），7．85（d，J＝8．3 Hz，1H），7．33（dt，J＝10．0，2．2 Hz，1H），7．31 − 7．22（m，2H），7．20 − 7．12（m，1H），7．08（t，J＝8．3 Hz，1H），6．57（dt，J＝6．5，3．3 Hz，1H），4．57（dd，J＝28．3，13．4 Hz，1H），4．50 − 4．40（m，1H），4．40 − 4．26（m，2H），4．20 − 4．01（m，2H），3．99（s，4H），3．53（dt，J＝12．3，6．5 Hz，1H），3．08 − 2．95（m，1H），2．70 − 2．53（m，1H），2．47（dq，J＝13．6，6．9 Hz，1H），2．30（p，J＝7．9 Hz，2H），2．03（d，J＝7．0 Hz，3H），1．66（d，J＝7．1 Hz，3H），1．53 − 1．38（m，1H），1．30 − 1．19（m，2H），1．14（dd，J＝14．2，7．8 Hz，1H），0．99（dt，J＝11．9，7．6 Hz，3H）；
¹³C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 124．93，121．97，110．32，77．16，127．30，119．06，114．91，122．31，103．73，58．19，42．58，58．13，28．18，42．57，66．76，66．74，36．63，65．67，65．72，35．92，35．97，20．26，20．79，21．03，27．61，21．07，27．58，20．99，13．03．

標記化合物を分取キラルHPLC（最初に方法1、引き続いて方法2）によって単一立体異性体に分離して、異性体1（12．7mg、実施例262参照）、異性体2（20．2mg、実施例263参照）、異性体3（11．5mg、実施例264参照）および異性体4（16．5mg、実施例265参照）を得た。

分取キラルHPLC法1：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IF 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：20分で10〜30％B；流量40．0ml／分；UV254nm。

分取キラルHPLC法2：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak AD−H 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：20分で5〜30％B；流量40．0ml／分；UV254nm。

分析キラルHPLC法：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IF 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で10〜30％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm。
実施例262
3−エチル−7−｛4−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］ブタン−2−イル｝−1，4−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体1）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例261を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例261参照）：R_t=2．35分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．58分；MS（ESIpos）：m／z=584［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．850（3．72），0．869（8．40），0．888（3．80），1．013（1．03），1．107（16．00），1．136（2．05），1．154（4．20），1．172（2．12），1．232（0．76），1．482（4．53），1．499（4．65），1．946（9．87），2．055（0．96），2．062（0．42），2．074（2．79），2．093（2．69），2．112（0．81），2．396（0．40），2．413（0．61），2．429（0．50），2．518（3．92），2．523（2．74），2．727（0．53），2．756（0．56），2．902（0．51），2．920（0．67），2．933（0．65），2．951（0．50），3．171（0．45），3．183（0．58），3．199（0．45），3．834（12．26），3．867（0．72），3．882（0．59），3．895（1．49），3．928（1．45），4．042（0．53），4．058（0．84），4．071（0．72），4．084（1．15），4．100（0．92），4．107（0．84），4．124（0．68），4．169（0．65），4．204（0．54），4．530（1．54），4．564（1．45），6．654（1．00），6．660（1．03），6．671（0．96），6．676（1．04），7．078（1．87），7．099（1．98），7．174（0．61），7．181（0．72），7．197（0．96），7．204（1．04），7．219（0．64），7．225（0．72），7．308（0．42），7．329（1．54），7．346（3．19），7．363（0．44），7．562（1．09），7．568（1．17），7．588（1．12），7．594（1．14），7．849（1．99），7．870（1．76），7．885（1．00），7．900（1．03），7．908（0．98），7．923（0．93）．
実施例263
3−エチル−7−｛4−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］ブタン−2−イル｝−1，4−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体2）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例261を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例261参照）：R_t=2．48分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．58分；MS（ESIpos）：m／z=584［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．797（2．33），0．816（5．49），0．835（2．54），1．055（0．55），1．071（0．58），1．084（0．52），1．107（16．00），1．136（2．51），1．154（5．53），1．173（2．91），1．194（0．70），1．232（0．59），1．504（2．98），1．522（2．97），1．925（6．37），2．016（0．44），2．033（1．09），2．036（1．14），2．052（1．08），2．055（1．07），2．062（0．43），2．323（0．50），2．327（0．76），2．332（0．58），2．381（0．41），2．397（0．42），2．518（2．84），2．523（1．97），2．665（0．47），2．669（0．65），2．673（0．47），2．902（0．69），2．918（0．74），2．921（0．87），2．933（0．85），2．951（0．67），3．363（0．45），3．867（7．93），3．925（0．67），3．943（0．73），4．006（0．53），4．087（0．42），4．138（0．88），4．172（0．96），4．223（0．42），4．624（1．03），4．658（0．94），6．710（0．80），6．726（0．85），7．010（1．18），7．032（1．25），7．313（0．41），7．319（0．47），7．335（0．98），7．342（0．77），7．354（1．05），7．364（0．52），7．373（0．88），7．391（1．34），7．411（0．53），7．608（0．71），7．615（0．74），7．634（0．72），7．641（0．71），7．772（1．27），7．792（1．12），8．129（0．65），8．143（0．70），8．152（0．69），8．166（0．67）．
実施例264
3−エチル−7−｛4−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］ブタン−2−イル｝−1，4−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体3）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例261を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例261参照）：R_t=3．23分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．58分；MS（ESIpos）：m／z=584［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．850（1．62），0．860（0．43），0．869（3．54），0．888（1．64），0．967（1．02），1．013（0．49），1．020（0．47），1．026（0．42），1．085（0．53），1．107（16．00），1．136（0．97），1．144（0．73），1．154（1．92），1．173（0．95），1．232（0．47），1．482（1．90），1．499（1．85），1．947（4．00），2．055（0．47），2．062（0．64），2．069（0．62），2．075（1．17），2．094（1．16），2．518（2．26），2．523（1．52），3．658（1．53），3．864（0．42），3．873（0．50），3．896（0．70），3．929（0．67），4．084（0．50），4．100（0．41），4．531（0．61），4．565（0．56），6．677（0．41），7．078（0．74），7．099（0．80），7．204（0．44），7．329（0．58），7．347（1．26），7．562（0．42），7．568（0．45），7．588（0．43），7．594（0．44），7．849（0．77），7．870（0．71）．
実施例265
3−エチル−7−｛4−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］ブタン−2−イル｝−1，4−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体4）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例261を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例261参照）：R_t=4．76分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．58分；MS（ESIpos）：m／z=584［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．783（0．76），0．797（1．92），0．802（0．65），0．816（4．36），0．835（2．09），0．851（0．52），0．859（0．49），0．862（0．48），0．869（0．54），0．967（0．79），1．021（0．70），1．050（0．52），1．054（0．52），1．071（0．54），1．085（1．35），1．107（16．00），1．136（1．14），1．144（0．90），1．154（2．22），1．160（0．55），1．172（1．29），1．194（0．63），1．201（0．65），1．214（0．43），1．232（0．49），1．268（0．47），1．285（0．75），1．297（0．43），1．504（2．59），1．522（2．52），1．532（0．43），1．925（5．21），2．033（0．87），2．036（0．91），2．046（0．55），2．052（0．90），2．055（1．03），2．058（1．17），2．062（0．91），2．069（0．44），2．396（0．41），2．518（3．70），2．523（2．36），3．363（0．47），3．378（0．45），3．867（6．41），3．880（0．60），3．925（0．73），3．931（0．48），3．943（0．61），4．005（0．43），4．086（0．44），4．138（0．74），4．172（0．81），4．624（0．84），4．658（0．75），6．710（0．63），6．726（0．66），7．011（0．95），7．032（1．02），7．335（0．76），7．341（0．63），7．354（0．84），7．364（0．43），7．373（0．70），7．391（1．04），7．411（0．42），7．608（0．57），7．615（0．58），7．634（0．57），7．641（0．57），7．772（1．02），7．792（0．91），8．128（0．50），8．143（0．52），8．152（0．52），8．166（0．49）．
実施例266
（rac）−3−エチル−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1，4−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル12−エチル−1−（3−（（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−10，13−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（150mg、250μmol；中間体471参照）および水酸化リチウム水溶液（2M、5ml、10．0mmol）のエタノール（5mL）中混合物を70℃で23時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、塩酸水溶液（1M）でpH2に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（25〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（130mg）が得られた。
MS（ESIpos）：m／z＝570．4［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．35（dd，J＝9．2，5．8 Hz，1H），7．65（d，J＝8．2 Hz，1H），7．41 − 7．26（m，3H），7．21（td，J＝8．8，2．6 Hz，1H），7．03（d，J＝8．2 Hz，1H），6．68（dd，J＝6．9，1．8 Hz，1H），4．60（dd，J＝13．3，7．3 Hz，2H），4．34（d，J＝13．4 Hz，1H），4．23 − 4．05（m，4H），4．00（s，3H），3．46（dddd，J＝25．7，20．8，13．4，7．2 Hz，3H），2．98（ddd，J＝12．5，8．5，4．8 Hz，1H），2．42 − 2．23（m，4H），2．05（s，1H），1．99（s，3H），1．26（dq，J＝12．3，5．6，5．1 Hz，5H），1．09（dq，J＝14．9，8．2 Hz，1H），0．98（t，J＝7．6 Hz，3H）．
¹³C NMR（101 MHz，CDCl₃）δ 171．34，166．96，162．50，160．06，155．11，152．02，139．91，137．82，136．63，135．69，135．60，129．05，127．46，126．58，125．07，124．98，124．21，123．02，122．83，120．57，119．40，119．35，117．44，115．82，115．29，115．04，110．73，110．53，103．98，103．96，77．48，77．36，77．16，76．84，67．82，65．81，60．55，58．09，42．88，36．76，30．66，29．83，27．96，22．28，21．16，21．05，20．89，20．32，14．32，13．23．

標記化合物を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（25．3mg、実施例267参照）およびエナンチオマー2（26．1mg、実施例268参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak ID 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV280nm。

分析キラルHPLC法：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak ID 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD280nm。
実施例267
（＋）−3−エチル−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1，4−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例266を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例266参照）：R_t=1．93分。
比旋光度（方法O1）：＋61．0°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．59分；MS（ESIpos）：m／z=571［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．835（1．77），0．854（4．07），0．872（1．84），0．967（0．62），1．107（16．00），1．144（0．43），1．230（0．60），1．922（4．94），2．054（0．45），2．073（1．39），2．092（1．35），2．111（0．42），2．180（0．40），2．198（0．59），2．214（0．43），2．518（2．21），2．522（1．41），3．267（0．43），3．300（0．44），3．768（1．06），4．119（0．71），4．153（0．79），4．175（0．54），4．190（1．08），4．205（0．53），4．630（0．79），4．664（0．71），6．849（0．50），6．856（0．51），6．864（0．46），6．871（0．53），7．005（0．96），7．025（1．02），7．378（0．52），7．385（0．56），7．407（0．44），7．426（0．91），7．434（1．06），7．440（2．24），7．620（1．09），7．641（1．18），7．649（0．65），7．668（0．59），7．675（0．59），8．253（0．50），8．269（0．54），8．277（0．53），8．291（0．50）．
実施例268
（−）−3−エチル−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1，4−ジメチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例266を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例266参照）：R_t=4．96分。
比旋光度（方法O1）：−56．0°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．59分；MS（ESIpos）：m／z=571［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．835（1．86），0．854（4．16），0．872（1．91），0．967（0．71），1．107（16．00），1．144（0．49），1．230（0．69），1．922（5．28），2．054（0．50），2．073（1．48），2．092（1．44），2．111（0．45），2．180（0．47），2．197（0．68），2．214（0．48），2．522（1．19），3．267（0．49），3．300（0．49），3．871（6．38），4．119（0．77），4．153（0．86），4．175（0．62），4．190（1．20），4．205（0．59），4．630（0．85），4．663（0．77），6．849（0．54），6．855（0．56），6．864（0．51），6．871（0．56），7．005（1．02），7．025（1．09），7．378（0．56），7．385（0．61），7．407（0．46），7．425（1．00），7．434（1．19），7．440（2．34），7．620（1．15），7．641（1．34），7．649（0．70），7．668（0．65），7．675（0．62），8．253（0．54），8．269（0．58），8．277（0．57），8．291（0．53）．
実施例269
（rac）−1−（3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル）−12−エチル−10，13−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル1−（3−（4−クロロ−3，5−ジメチルフェノキシ）プロピル）−12−エチル−10，13−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（260mg、439μmol、中間体473参照）および水酸化リチウム水溶液（2M、8．75mL、17．5mmol）のエタノール（9mL）中混合物を70℃で48時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。混合物を水で希釈し、塩酸水溶液（1M）でpH2に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（25〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（159mg、282μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝564．5［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 9．61（s，1H），7．59（d，J＝8．2 Hz，1H），7．01（d，J＝8．2 Hz，1H），6．58（s，2H），4．59（dd，J＝16．0，13．6 Hz，2H），4．32（d，J＝13．4 Hz，1H），4．08（q，J＝7．2 Hz，10H），3．97（s，4H），3．56 − 3．44（m，1H），3．29（ddp，J＝20．7，13．6，7．3 Hz，2H），2．96（ddd，J＝11．7，7．8，4．6 Hz，1H），2．33 − 2．21（m，2H），2．22 − 2．10（m，2H），2．02（d，J＝2．7 Hz，0H），2．00（s，13H），1．96（s，3H），1．50（s，2H），1．32 − 1．15（m，22H），1．09（dd，J＝4．9，2．4 Hz，0H），0．99 − 0．89（m，3H），0．83（dtd，J＝12．2，6．4，1．8 Hz，6H）．
実施例270
（rac）−12−エチル−10，13−ジメチル−1−（3−（（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル12−エチル−10，13−ジメチル−1−（3−（（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’，9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（200mg、342μmol；中間体472参照）および水酸化リチウム水溶液（2M、6．80mL）のエタノール（7mL）中混合物を70℃で45時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、塩酸水溶液（1M）でpH2に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（25〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（150mg、269μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝556．5［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．65（d，J＝8．2 Hz，1H），7．07（d，J＝8．2 Hz，1H），7．02（t，J＝7．9 Hz，1H），6．68（d，J＝7．7 Hz，1H），6．61（d，J＝8．0 Hz，1H），4．63（dd，J＝18．0，13．7 Hz，2H），4．36（d，J＝13．4 Hz，1H），4．13（q，J＝7．2 Hz，1H），4．05（t，J＝6．2 Hz，2H），4．01（s，3H），3．55（dt，J＝13．2，6．7 Hz，1H），3．46 − 3．27（m，2H），3．05 − 2．94（m，1H），2．76（q，J＝5．9 Hz，4H），2．31（q，J＝7．6 Hz，2H），2．29 − 2．16（m，2H），2．05（s，2H），2．00（s，3H），1．86 − 1．70（m，4H），1．63 − 1．46（m，1H），1．27（t，J＝7．1 Hz，2H），1．20 − 1．06（m，1H），0．99（t，J＝7．6 Hz，3H）．
実施例271
3−エチル−1，4−ジメチル−7−［4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体の混合物）

エチル12−エチル−10，13−ジメチル−1−（4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物、85mg；中間体461参照）、エタノール（8ml）および水酸化リチウム水溶液（2M、5ml）の混合物を21時間80℃に加熱し、揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（3M）に分配し、層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、残渣を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が灰白色固体（64mg）として得られた。
LRMS（ESI）neg m／z=564［M−H］^−
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．31 − 8．03（m，1H），7．85（dd，J＝17．3，8．3 Hz，1H），7．76 − 7．69（m，1H），7．39（tdd，J＝9．0，5．3，1．4 Hz，1H），7．35 − 7．28（m，2H），7．25 − 7．17（m，1H），7．06（dd，J＝17．4，8．3 Hz，1H），6．60（t，J＝6．8 Hz，1H），4．54（dd，J＝34．1，13．4 Hz，1H），4．46 − 4．24（m，2H），4．16 − 4．08（m，2H），4．03（ddd，J＝19．2，9．3，4．2 Hz，2H），3．96（d，J＝9．9 Hz，3H），3．59 − 3．21（m，1H），3．08 − 2．81（m，1H），2．74 − 2．57（m，1H），2．49（dp，J＝14．1，6．8 Hz，1H），2．35 − 2．21（m，2H），2．00（d，J＝6．8 Hz，3H），1．63（dd，J＝16．2，7．1 Hz，3H），1．25（dd，J＝15．7，8．5 Hz，1H），1．10（dd，J＝22．5，13．4 Hz，2H），0．97（dt，J＝12．7，7．6 Hz，3H），0．92 − 0．69（m，1H）．

標記化合物を分取キラルHPLCによって単一立体異性体に分離して、異性体1（11．5mg、実施例272参照）、異性体2（3．0mg、実施例273参照）、異性体3（14mg、実施例274参照）および異性体4（2．0mg、実施例275参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IG 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：20分で10〜40％B；流量50．0ml／分；UV220nm。

分析キラルHPLC法：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IG 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％TFA（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で10〜40％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD220nm。
実施例272
3−エチル−1，4−ジメチル−7−［4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体1）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例271を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例271参照）：R_t=2．13分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．57分；MS（ESIpos）：m／z=566［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．628（0．57），0．645（0．82），0．662（0．94），0．679（0．76），0．792（1．02），0．809（1．25），0．829（0．96），0．845（0．74），0．896（4．58），0．915（9．16），0．934（4．47），0．959（0．84），0．977（0．63），1．012（0．97），1．118（0．48），1．154（3．02），1．172（5．35），1．189（4．14），1．203（1．65），1．222（1．27），1．261（1．45），1．520（7．83），1．538（7．77），1．935（16．00），2．103（1．49），2．204（1．40），2．223（3．71），2．242（3．56），2．261（1．26），2．397（0．69），2．414（0．98），2．431（1．15），2．447（0．96），2．544（0．78），2．568（0．92），2．579（0．76），2．603（0．51），2．794（0．55），2．810（1．09），2．823（0．95），2．840（1．23），2．858（0．64），2．916（0．72），3．157（0．63），3．173（1．10），3．188（1．13），3．202（0．95），3．218（0．52），3．418（0．42），3．628（0．69），3．645（1．60），3．663（1．57），3．680（0．65），3．895（15．08），3．923（1．74），3．950（1．11），3．959（1．02），3．974（0．86），4．007（3．75），4．040（4．26），4．052（1．70），4．196（1．01），4．213（1．36），4．236（1．34），4．255（1．42），4．267（1．60），4．292（0．92），4．303（1．26），4．399（2．91），4．432（2．52），6．513（2．58），6．532（2．71），7．010（3．05），7．031（3．21），7．137（1．45），7．158（3．04），7．177（2．24），7．233（3．45），7．253（2．96），7．269（2．28），7．287（1．70），7．321（1．58），7．339（2．32），7．356（1．17），7．637（2．71），7．657（2．40），7．806（3．00），7．826（2．82），7．967（2．44），7．988（2．32）．
実施例273
3−エチル−1，4−ジメチル−7−［4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体2）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例271を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例271参照）：R_t=2．55分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．56分；MS（ESIpos）：m／z=566［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（2．45），0．810（2．79），0．859（4．84），0．877（8．32），0．895（5．12），1．060（2．56），1．185（14．47），1．356（2．85），1．565（8．39），1．583（8．50），1．917（15．29），2．107（1．32），2．226（3．55），2．398（2．61），2．611（10．80），2．941（2．15），3．443（1．88），3．669（0．69），3．883（2．24），3．951（16．00），4．253（3．01），4．286（2．83），4．336（1．85），4．368（1．58），4．497（2．81），4．530（2．36），6．531（2．55），6．550（2．72），6．975（2．79），6．995（2．91），7．267（3．68），7．287（2．70），7．351（4．43），7．669（2．41），7．775（2．87），7．795（2．62），8．201（2．16）．
実施例274
3−エチル−1，4−ジメチル−7−［4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体3）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例271を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例271参照）：R_t=3．73分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．57分；MS（ESIpos）：m／z=566［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（6．51），0．652（1．42），0．786（2．62），0．804（2．67），0．809（2．92），0．823（2．19），0．846（1．28），0．861（0．78），0．928（8．24），0．961（4．41），1．016（1．57），1．067（1．16），1．095（0．78），1．142（1．60），1．157（3．40），1．175（6．61），1．185（7．91），1．206（3．82），1．223（3．47），1．263（0．68），1．282（0．54），1．293（0．48），1．312（0．72），1．330（1．12），1．347（0．73），1．356（0．90），1．404（0．41），1．423（0．43），1．457（0．94），1．521（15．95），1．539（16．00），1．675（0．53），1．818（0．64），1．945（7．25），2．104（1．39），2．242（3．76），2．398（1．33），2．414（1．87），2．431（2．17），2．448（1．80），2．546（1．44），2．570（1．81），2．581（1．52），2．604（1．00），2．837（1．33），3．174（1．66），3．350（0．58），3．422（1．48），3．631（0．73），3．648（1．65），3．666（1．64），3．684（0．68），3．908（5．35），3．921（5．62），4．001（4．44），4．016（5．59），4．038（4．60），4．056（2．62），4．079（1．06），4．216（2．25），4．239（2．31），4．256（1．80），4．285（1．76），4．339（1．20），4．357（1．04），4．406（1．64），4．527（1．08），6．514（4．78），6．533（5．01），6．856（1．38），6．876（1．45），7．014（5．03），7．035（5．22），7．139（2．50），7．159（5．26），7．179（3．88），7．233（7．00），7．253（5．55），7．266（3．45），7．285（2．51），7．322（2．30），7．341（3．38），7．357（1．80），7．458（1．86），7．477（1．68），7．638（5．12），7．658（4．59），7．814（5．70），7．835（5．32），7．953（4．15），7．974（3．92）．
実施例275
3−エチル−1，4−ジメチル−7−［4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体4）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例271を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例271参照）：R_t=4．53分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．56分；MS（ESIpos）：m／z=566［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（4．77），0．773（1．91），0．783（2．08），0．810（2．98），0．826（1．81），0．938（3．06），1．140（3．72），1．160（4．24），1．184（16．00），1．215（3．66），1．263（2．16），1．332（1．09），1．357（2．43），1．396（1．40），1．494（1．23），1．567（8．62），1．584（8．47），1．960（2．10），2．017（2．06），2．107（1．48），2．272（3．43），2．402（5．06），2．453（4．75），2．980（0．64），3．336（0．78），3．353（0．86），3．405（0．99），3．424（1．30），3．485（0．99），3．633（0．58），3．650（1．07），3．668（1．01），3．888（2．30），3．956（2．78），4．243（1．85），4．549（0．74），6．537（2．24），6．555（2．30），6．880（0．41），6．929（1．36），6．979（1．87），6．997（1．85），7．269（3．58），7．289（2．65），7．343（3．76），7．353（4．07），7．364（3．83），7．451（1．48），7．481（0．62），7．662（2．22），7．682（2．06），7．783（2．41），7．802（2．22），8．185（2．08），8．205（2．04）．
実施例276
7−｛4−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］ブタン−2−イル｝−2，3，4−トリメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体の混合物）

エチル1−（4−（（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）ブタン−2−イル）−11，12，13−トリメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（立体異性体の混合物；100mg、0．18mmol；中間体465参照）、エタノール（15ml）および水酸化リチウム水溶液（2M、2ml）の混合物を48時間70℃に加熱した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（3M）に分配し、層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、残渣を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色固体（60mg）として得られた。
LRMS（ESIneg）m／z=568［M−H］^−
1H NMR（400 MHz，DMSO−d₆）δ 12．99（s，1H），8．19 − 8．06（m，1H），7．78（dd，J＝17．3，8．2 Hz，1H），7．61（ddd，J＝12．8，10．3，2．6 Hz，1H），7．36（td，J＝9．8，8．8，3．8 Hz，2H），7．28（td，J＝8．9，2．7 Hz，1H），7．05（dd，J＝13．5，8．2 Hz，1H），6．77 − 6．65（m，1H），4．35（dd，J＝28．0，12．5 Hz，1H），4．19（dd，J＝12．5，9．7 Hz，1H），4．10（d，J＝6．9 Hz，1H），4．06 − 3．90（m，2H），3．81（d，J＝2．5 Hz，3H），3．79 − 3．70（m，2H），3．24 − 2．99（m，2H），2．46 − 2．35（m，2H），2．00（d，J＝4．1 Hz，3H），1．74（d，J＝20．8 Hz，3H），1．49（dd，J＝12．2，7．1 Hz，3H），1．34 − 0．75（m，4H）．

標記化合物を分取キラルHPLC（最初に方法1、引き続いて方法2）によって単一立体異性体に分離して、異性体1（7．4mg、実施例277参照）、異性体2（10．7mg、実施例278参照）、異性体3（4．7mg、実施例279参照）および異性体4（5．7mg、実施例280参照）を得た。

分取キラルHPLC法1：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IG 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：18％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@220nm。

分取キラルHPLC法2：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Amylose SA 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IG 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：18％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@220nm。
実施例277
7−｛4−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］ブタン−2−イル｝−2，3，4−トリメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体1）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例276を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例276参照）：R_t=2．85分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．54分；MS（ESIpos）：m／z=570［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．981（0．56），0．991（0．58），1．026（1．24），1．041（1．16），1．087（0．48），1．118（2．53），1．137（6．26），1．154（2．35），1．237（1．48），1．254（1．12），1．478（5．67），1．496（5．75），1．710（15．50），1．905（0．94），1．966（11．95），2．083（0．44），2．115（0．78），2．288（0．40），2．306（0．66），2．322（1．62），2．326（1．62），2．332（1．16），2．336（0．86），2．417（0．56），2．439（0．74），2．453（0．74），2．518（5．17），2．522（3．39），2．665（0．88），2．669（1．20），2．673（0．88），2．840（0．60），2．858（1．74），2．876（1．68），2．895（0．58），3．098（0．52），3．110（0．60），3．124（0．98），3．135（0．96），3．150（0．78），3．162（0．72），3．717（0．44），3．739（0．70），3．762（0．54），3．799（16．00），3．947（0．72），3．964（1．10），3．979（1．02），3．993（1．24），4．008（0．82），4．017（0．72），4．030（0．76），4．047（1．02），4．066（1．10），4．181（2．03），4．212（2．51），4．354（2．31），4．385（1．72），6．718（1．76），6．736（1．84），6．962（1．56），6．982（1．62），7．315（0．86），7．322（1．06），7．326（1．06），7．338（1．60），7．345（2．95），7．360（1．12），7．366（2．69），7．385（2．93），7．405（1．16），7．603（1．56），7．609（1．56），7．629（1．56），7．635（1．50），7．680（1．34），7．700（1．22），8．140（1．24），8．155（1．32），8．163（1．24），8．177（1．14）．
実施例278
7−｛4−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］ブタン−2−イル｝−2，3，4−トリメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体2）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例276を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例276参照）：R_t=3．77分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．52分；MS（ESIpos）：m／z=570［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．875（0．47），0．990（0．68），1．008（0．49），1．026（1．41），1．041（1．49），1．069（0．68），1．087（0．90），1．105（0．90），1．119（0．79），1．131（2．54），1．137（2．01），1．150（4．59），1．168（2．09），1．451（5．75），1．469（5．81），1．764（15．47），1．905（0．68），1．959（0．45），1．980（12．22），2．114（0．58），2．336（0．56），2．358（0．64），2．375（0．86），2．392（0．71），2．406（0．55），2．423（0．68），2．446（0．86），2．462（0．90），2．518（5．23），2．522（3．38），2．855（0．56），2．872（1．64），2．891（1．62），2．909（0．53），3．048（0．53），3．062（0．85），3．074（0．92），3．088（0．68），3．100（0．62），3．191（1．26），3．210（1．18），3．691（0．49），3．713（0．79），3．737（0．60），3．807（16．00），3．978（0．83），4．002（0．96），4．018（0．53），4．044（0．58），4．062（0．64），4．085（0．53），4．104（0．66），4．121（1．11），4．137（1．43），4．155（2．71），4．186（2．75），4．281（2．37），4．312（1．60），6．662（1．56），6．678（1．62），7．005（1．79），7．025（1．90），7．257（0．75），7．263（0．86），7．279（1．37），7．285（1．50），7．301（0．88），7．308（1．58），7．329（1．94），7．347（2．18），7．356（2．97），7．374（0．88），7．573（1．49），7．579（1．54），7．599（1．52），7．605（1．52），7．734（1．58），7．754（1．49），8．085（1．26），8．100（1．35），8．108（1．32），8．123（1．22）．
実施例279
7−｛4−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］ブタン−2−イル｝−2，3，4−トリメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体3）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例276を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例276参照）：R_t=6．06分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．52分；MS（ESIpos）：m／z=570［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．850（0．48），0．966（1．09），1．001（0．44），1．107（1．73），1．121（2．29），1．140（4．08），1．158（2．13），1．230（3．16），1．254（1．66），1．347（0．72），1．482（6．06），1．500（6．13），1．709（15．39），1．905（0．55），1．972（12．51），2．297（0．44），2．322（1．37），2．327（1．75），2．331（1．77），2．348（0．72），2．415（0．65），2．435（0．91），2．449（0．91），2．522（4．65），2．664（0．95），2．668（1．28），2．673（0．95），2．853（0．51），2．871（1．43），2．889（1．41），2．907（0．48），3．099（0．53），3．124（1．01），3．136（0．99），3．150（0．82），3．729（0．48），3．753（0．78），3．799（16．00），3．940（0．80），3．957（1．12），3．973（0．72），3．985（0．69），4．000（1．26），4．014（0．95），4．023（1．16），4．040（1．26），4．059（1．45），4．078（1．22），4．095（0．74），4．180（2．06），4．211（2．57），4．359（2．36），4．390（1．81），6．722（1．89），6．739（1．96），6．977（1．75），6．998（1．83），7．316（0．88），7．322（1．05），7．329（1．09），7．338（1．66），7．345（2．11），7．349（2．46），7．360（1．16），7．367（2．48），7．386（3．12），7．407（1．22），7．604（1．60），7．610（1．62），7．630（1．60），7．636（1．56），7．700（1．54），7．720（1．39），8．135（1．28），8．150（1．37），8．159（1．33），8．173（1．22）．
実施例280
7−｛4−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］ブタン−2−イル｝−2，3，4−トリメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（立体異性体4）

立体異性体の混合物の調製および異性体の分離については、実施例276を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例276参照）：R_t=6．83分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．55分；MS（ESIpos）：m／z=570［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．850（0．93），0．950（0．47），0．966（0．80），0．982（0．82），1．107（2．82），1．131（2．55），1．149（4．51），1．168（2．35），1．230（2．57），1．254（0．68），1．347（0．70），1．451（6．12），1．470（6．26），1．499（0．62），1．710（1．07），1．764（15．36），1．905（0．89），1．981（12．77），2．322（1．05），2．326（1．42），2．331（1．11），2．359（0．74），2．377（0．97），2．393（0．84），2．408（0．66），2．423（0．89），2．446（1．07），2．522（4．24），2．665（0．95），2．668（1．21），2．673（0．93），2．856（0．60），2．874（1．69），2．892（1．65），2．910（0．58），3．048（0．66），3．062（1．01），3．074（1．07），3．088（0．82），3．100（0．76），3．189（1．52），3．715（0．86），3．739（0．66），3．807（16．00），3．963（0．49），3．979（0．99），4．002（1．09），4．021（0．74），4．041（0．70），4．060（0．80），4．076（0．62），4．105（0．70），4．133（1．46），4．155（2．86），4．186（2．80），4．282（2．45），4．313（1．67），6．662（1．71），6．679（1．75），7．007（1．89），7．027（1．96），7．256（0．86），7．263（0．93），7．279（1．50），7．285（1．59），7．301（0．99），7．308（1．63），7．329（2．16），7．347（2．55），7．356（3．17），7．375（0．95），7．573（1．59），7．579（1．59），7．599（1．61），7．605（1．61），7．736（1．67），7．757（1．52），8．085（1．34），8．099（1．44），8．107（1．36），8．123（1．24）．
実施例281
（rac）−3−エチル−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−2−メチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル12−エチル−1−（3−（（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−11−メチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（160mg、274μmol；中間体477参照）および水酸化リチウム水溶液（2M、5．45mL、10．9mmol）のエタノール（6mL）中混合物を24時間70℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。混合物を水で希釈し、塩酸水溶液（1M）でpH2に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜70％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（120mg、215μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝556．4［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 8．37（dd，J＝9．2，5．8 Hz，1H），7．72（dd，J＝8．0，1．3 Hz，1H），7．43 − 7．15（m，4H），7．16 − 6．97（m，2H），6．70（dd，J＝6．8，1．8 Hz，1H），4．70（d，J＝12．6 Hz，1H），4．48 − 4．31（m，2H），4．25 − 3．99（m，4H），3．91（s，3H），3．46（dd，J＝8．8，5．9 Hz，3H），3．28（dt，J＝11．7，6．0 Hz，1H），2．45 − 2．18（m，4H），2．05（s，1H），1．53（s，1H），1．48 − 1．32（m，0H），1．26（t，J＝7．1 Hz，2H），0．93（t，J＝7．6 Hz，3H）．

標記化合物を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（34．0mg、実施例282参照）およびエナンチオマー2（33．1mg、実施例283参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IG 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm。

分析キラルHPLC法：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IG 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm。
実施例282

（＋）−3−エチル−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−2−メチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例281を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例281参照）：R_t=2．12分。
比旋光度（方法O1）：＋34．4°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．51分；MS（ESIpos）：m／z=556［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．826（3．32），0．844（7．20），0．863（3．53），1．121（8．51），1．140（16．00），1．157（8．28），1．230（0．48），1．315（0．80），1．899（0．49），2．140（0．46），2．159（0．91），2．177（1．82），2．195（2．40），2．207（3．48），2．225（2．68），2．243（1．20），2．263（0．52），2．326（0．85），2．669（0．93），2．796（2．16），2．815（6．11），2．833（6．04），2．851（2．07），3．090（1．19），3．112（1．00），3．190（1．13），3．205（1．64），3．223（2．81），3．245（3．85），3．263（3．85），3．772（0．67），3．796（1．07），3．821（15．87），4．166（3．11），4．173（2．62），4．190（2．65），4．197（3．45），4．434（2．94），4．464（2．46），6．726（1．78），6．743（2．06），6．825（1．55），6．829（1．61），6．842（1．61），6．846（1．64），6．916（1．49），6．935（2．33），6．953（1．29），7．358（0．83），7．364（0．96），7．380（2．11），7．386（1．82），7．402（3．04），7．409（1．75），7．418（5．23），7．437（0．74），7．546（1．97），7．565（1．84），7．630（1．58），7．637（1．64），7．656（1．64），7．663（1．58），8．267（1．36），8．282（1．51），8．290（1．46），8．305（1．33）．
実施例283

（−）−3−エチル−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−2−メチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例281を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例281参照）：R_t=3．94分。
比旋光度（方法O1）：−33．6°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．51分；MS（ESIpos）：m／z=556［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．824（3．32），0．843（7．24），0．862（3．53），1．126（7．07），1．145（13．52），1．163（6．95），1．229（0．68），1．329（0．72），1．900（0．55），2．139（0．48），2．157（0．90），2．175（1．81），2．193（2．51），2．207（3．43），2．226（2．63），2．244（1．19），2．263（0．51），2．326（0．80），2．669（0．85），2．807（1．81），2．826（5．06），2．843（5．00），2．861（1．70），3．089（1．16），3．115（0．94），3．195（1．14），3．209（1．67），3．228（2．91），3．248（4．00），3．266（3．84），3．779（0．66），3．821（16．00），4．166（3．05），4．173（2．48），4．190（2．63），4．196（3．47），4．417（0．76），4．437（2．99），4．468（2．30），6．736（1．74），6．753（2．00），6．826（1．53），6．830（1．57），6．843（1．60），6．847（1．60），6．922（1．49），6．941（2．32），6．959（1．27），7．358（0．84），7．364（0．95），7．381（2．07），7．386（1．82），7．402（3．11），7．409（1．65），7．419（5．17），7．437（0．70），7．554（1．93），7．573（1．81），7．630（1．61），7．637（1．65），7．656（1．64），7．663（1．57），8．267（1．38），8．282（1．49），8．290（1．45），8．305（1．31）．
実施例284
（rac）−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−3−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1−（3−（（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−12−メチル−11−（2−モルホリノエチル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（300mg、448μmol；中間体481参照）および水酸化リチウム水溶液（2M、9mL）のエタノール（10mL）中混合物を70℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩酸水溶液でpH2に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜15％）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（287mg、447μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝641［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．35（dd，J＝9．3，5．7 Hz，1H），7．69（dd，J＝8．2，1．0 Hz，1H），7．39（dd，J＝10．0，2．7 Hz，1H），7．36 − 7．31（m，2H），7．22（dd，J＝9．1，2．7 Hz，1H），7．13 − 7．05（m，1H），7．00（dd，J＝7．1，1．3 Hz，1H），6．70（dd，J＝6．5，2．1 Hz，1H），4．71（d，J＝12．5 Hz，1H），4．46 − 4．29（m，2H），4．21（dt，J＝13．5，6．5 Hz，4H），4．03 − 3．88（m，1H），3．70（t，J＝4．6 Hz，4H），3．50 − 3．35（m，3H），3．27 − 3．10（m，1H），2．92 − 2．79（m，2H），2．61 − 2．46（m，4H），2．41 − 2．23（m，2H），1．89（s，3H），1．62 − 1．08（m，4H）．

標記化合物を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（78．0mg、実施例285参照）およびエナンチオマー2（93．0mg、実施例286参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IG 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：20分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm。

分析キラルHPLC法：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IG 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm。
実施例285

（＋）−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−3−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）、

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例284を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例284参照）：R_t=3．35分。
比旋光度（方法O1）：＋39．5°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．41分；MS（ESIpos）：m／z=642［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．076（1．01），1．127（7．35），1．145（16．00），1．163（7．74），1．231（0．58），1．258（0．64），1．854（15．79），1．902（0．71），2．179（1．19），2．197（1．82），2．214（1．27），2．231（0．43），2．322（0．71），2．327（0．96），2．332（0．73），2．372（0．88），2．388（1．21），2．400（1．78），2．411（1．09），2．444（1．77），2．456（1．37），2．518（4．26），2．522（2．76），2．660（0．46），2．665（0．86），2．669（1．60），2．673（0．96），2．685（0．91），2．701（1．35），2．717（0．73），2．722（0．73），2．739（1．27），2．755（0．96），2．772（0．58），2．813（1．80），2．831（5．37），2．849（5．27），2．867（1．67），3．058（0．86），3．069（0．79），3．082（0．76），3．095（0．54），3．153（0．66），3．172（1．06），3．186（1．17），3．205（1．67），3．278（4．16），3．525（3．85），3．536（6．34），3．547（3．73），3．758（0．73），3．778（0．53），4．117（0．73），4．137（0．81），4．153（1．62），4．174（1．96），4．185（3．88），4．201（1．30），4．216（3．65），4．232（0．86），4．251（0．63），4．461（2．76），4．477（0．66），4．492（2．38），6．737（1．37），6．755（1．57），6．834（1．34），6．840（1．39），6．851（1．30），6．857（1．42），6．929（1．44），6．949（2．05），6．967（1．21），7．360（0．86），7．366（1．01），7．382（1．45），7．388（1．88），7．407（2．54），7．419（2．92），7．424（5．42），7．440（0．54），7．560（1．59），7．578（1．47），7．632（1．60），7．638（1．67），7．658（1．60），7．664（1．62），8．267（1．39），8．282（1．42），8．291（1．42），8．305（1．34）．
実施例286

（−）−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−3−メチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例284を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例284参照）：R_t=5．73分。
比旋光度（方法O1）：−29．8°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．41分；MS（ESIpos）：m／z=642［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．797（0．48），0．814（0．55），0．821（0．56），0．904（0．49），1．083（1．22），1．125（7．53），1．144（15．89），1．162（7．81），1．204（0．72），1．233（0．92），1．259（0．95），1．418（0．79），1．469（0．81），1．855（16．00），1．901（0．67），2．181（1．36），2．198（2．05），2．214（1．46），2．231（0．55），2．322（0．79），2．327（1．06），2．332（0．83），2．372（1．16），2．388（1．57），2．401（2．21），2．411（1．48），2．445（2．21），2．456（1．82），2．522（3．56），2．669（1．73），2．685（1．06），2．701（1．55），2．717（0．86），2．723（0．85），2．740（1．45），2．756（1．09），2．772（0．69），2．788（0．42），2．809（1．76），2．827（5．05），2．845（4．92），2．863（1．66），3．058（0．99），3．069（0．92），3．082（0．85），3．154（0．67），3．171（1．06），3．187（1．23），3．204（1．69），3．278（4．11），3．525（4．34），3．536（7．21），3．547（4．22），3．757（0．81），3．777（0．60），4．102（0．41），4．117（0．85），4．137（0．97），4．153（1．92），4．174（2．21），4．186（4．15），4．200（1．64），4．216（3．97），4．232（1．04），4．251（0．72），4．460（2．80），4．491（2．36），6．735（1．53），6．752（1．71），6．834（1．38），6．839（1．43），6．850（1．41），6．856（1．48），6．928（1．41），6．947（2．10），6．965（1．22），7．360（0．85），7．366（0．97），7．382（1．53），7．388（1．94），7．407（2．70），7．424（5．38），7．440（0．62），7．558（1．73），7．577（1．57），7．632（1．59），7．638（1．59），7．658（1．59），7．665（1．55），8．268（1．34），8．283（1．48），8．291（1．43），8．306（1．36）．
実施例287
（rac）−3−エチル−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1−メチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル12−エチル−1−（3−（（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−10−メチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（390mg、668μmol；中間体482参照）のエタノール（74mL）中溶液を水酸化リチウム水溶液（13．3mL、26．7mmol、2M）で処理し、70℃で29時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩酸水溶液でpH2に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜70％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（260mg、467μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝556．4［M＋H］^＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 8．34（dd，J＝9．3，5．8 Hz，1H），7．75（dd，J＝8．0，1．3 Hz，1H），7．43 − 7．29（m，3H），7．28 − 7．18（m，1H），7．12 − 7．03（m，1H），6．93（dd，J＝7．0，1．2 Hz，1H），6．74 − 6．67（m，1H），4．61（dd，J＝17．3，13．7 Hz，2H），4．46（d，J＝13．4 Hz，1H），4．25 − 4．09（m，3H），3．96（s，3H），3．56 − 3．36（m，2H），2．90（s，1H），2．36（s，2H），2．43 − 2．27（m，2H），1．32 − 1．17（m，3H），1．12（d，J＝8．4 Hz，1H），1．01（t，J＝7．6 Hz，3H）．

標記化合物を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（80．0mg、実施例288参照）およびエナンチオマー2（80．0mg、実施例289参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IG 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：20％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@220nm。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IG 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：20％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@220nm。
実施例288
（＋）−3−エチル−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1−メチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例287を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例287参照）：R_t=1．68分。
比旋光度（方法O1）：＋67．7°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．53分；MS（ESIpos）：m／z=556［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．729（0．64），0．797（1．09），0．802（0．87），0．807（0．51），0．813（1．16），0．820（1．32），0．839（0．98），0．849（0．98），0．854（1．41），0．865（1．68），0．881（8．05），0．900（16．00），0．919（7．33），0．964（0．50），0．985（1．21），1．009（1．76），1．052（1．31），1．062（0．90），1．068（0．69），1．083（0．50），1．142（1．01），1．149（1．00），1．157（0．83），1．164（1．08），1．178（0．74），1．214（1．09），1．227（0．87），1．265（0．74），1．292（1．01），1．354（0．51），1．459（0．42），1．907（0．74），1．919（0．42），2．074（1．26），2．083（1．64），2．113（0．54），2．131（1．34），2．137（1．07），2．149（2．90），2．156（2．93），2．167（3．17），2．175（3．18），2．187（2．09），2．193（2．45），2．209（2．43），2．224（1．81），2．242（0．64），2．518（3．22），2．523（2．08），2．725（0．53），2．743（0．94），2．755（0．85），2．773（1．05），2．791（0．51），3．250（1．70），3．264（2．25），3．283（3．31），3．332（6．54），3．347（6．07），3．405（2．98），3．416（2．32），3．435（2．09），3．450（1．26），3．970（0．57），3．993（1．01），4．018（0．76），4．027（0．57），4．183（2．08），4．199（4．16），4．214（2．04），4．235（2．72），4．268（2．94），4．520（1．07），4．544（0．62），4．555（1．00），4．611（3．17），4．644（2．79），6．817（2．49），6．820（2．56），6．835（3．15），6．850（1．91），6．857（1．89），6．865（1．75），6．871（1．94），7．015（2．54），7．035（3．16），7．053（2．20），7．352（1．10），7．358（1．31），7．374（1．94），7．380（2．07），7．396（1．34），7．402（1．48），7．421（3．44），7．429（4．12），7．435（8．51），7．450（0．69），7．637（2．32），7．644（2．40），7．663（2．35），7．670（2．34），7．713（2．52），7．715（2．58），7．733（2．43），8．250（1．80），8．266（1．93），8．274（1．87），8．288（1．77）．
実施例289
（−）−3−エチル−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1−メチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例287を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例287参照）：R_t=3．90分。
比旋光度（方法O1）：−75．4°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．53分；MS（ESIpos）：m／z=556［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．727（0．51），0．797（1．02），0．802（0．79），0．814（1．11），0．821（1．26），0．840（0．91），0．848（0．79），0．854（1．16），0．864（1．48），0．872（1．53），0．881（5．46），0．900（10．08），0．919（4．86），0．964（0．43），0．984（0．91），1．010（1．29），1．047（1．13），1．062（0．78），1．067（0．55），1．083（0．44），1．137（0．83），1．143（0．81），1．152（0．65），1．159（0．91），1．174（0．48），1．211（0．78），1．292（0．70），1．907（0．54），2．131（0．85），2．137（0．78），2．149（1．96），2．156（2．00），2．167（2．18），2．175（2．19），2．194（1．74），2．209（1．76），2．224（1．27），2．518（3．17），2．523（2．03），2．744（0．67），2．756（0．60），2．772（0．78），3．405（2．13），3．435（1．42），3．847（16．00），3．970（0．41），3．994（0．67），4．018（0．52），4．185（1．39），4．199（2．70），4．214（1．37），4．235（1．89），4．268（2．02），4．520（0．68），4．555（0．62），4．611（2．22），4．645（1．96），6．819（1．71），6．836（2．10），6．851（1．23），6．857（1．23），6．865（1．21），6．872（1．23），7．015（1．60），7．034（2．17），7．053（1．39），7．352（0．69），7．359（0．75），7．375（1．24），7．381（1．34），7．403（0．95），7．421（2．33），7．430（2．90），7．436（5．55），7．450（0．49），7．638（1．57），7．644（1．63），7．664（1．59），7．670（1．58），7．714（1．66），7．733（1．57），8．251（1．07），8．266（1．16），8．274（1．15），8．289（1．05）．
実施例290
（rac）−12−エチル−11−メチル−1−（3−（（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル12−エチル−11−メチル−1−（3−（（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（170mg、298μmol；中間体484参照）のエタノール（6．5mL）中溶液を水酸化リチウム水溶液（2M、6ml）で処理し、24時間70℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩酸水溶液（1M）でpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜85％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（142mg、263μmol）が得られた。
LRMS（ESIpos）：m／z＝542．4［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 10．38（s，2H），7．74（d，J＝8．0 Hz，1H），7．24 − 6．98（m，3H），6．66（dd，J＝18．8，7．9 Hz，2H），4．73（d，J＝12．6 Hz，1H），4．51 − 4．38（m，2H），4．10（dt，J＝21．0，6．7 Hz，3H），3．94（s，3H），3．54 − 3．23（m，3H），2．78（q，J＝5．8 Hz，4H），2．41 − 2．17（m，4H），2．07（s，1H），1．90 − 1．70（m，4H），1．67 − 1．51（m，1H），1．43（tt，J＝6．7，2．5 Hz，1H），1．26（q，J＝7．3 Hz，3H），0．96（t，J＝7．5 Hz，3H）．
実施例291
（rac）−12−エチル−10−メチル−1−（3−（（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル12−エチル−10−メチル−1−（3−（（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（350mg、614μmol；中間体483参照）のエタノール（13mL）中溶液を水酸化リチウム水溶液（2M、12．2mL、24．5mmol）で処理し、70℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩酸水溶液でpH2に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜70％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（190mg、333μmol）が得られた。
MS（ESIpos）：m／z＝542．4［M＋H］＋
¹H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 7．75（dd，J＝8．0，1．3 Hz，1H），7．17 − 6．88（m，3H），6．65（dd，J＝22．9，7．8 Hz，2H），4．66（d，J＝14．2 Hz，1H），4．60（d，J＝13．5 Hz，1H），4．48（d，J＝13．4 Hz，1H），4．25 − 4．11（m，1H），4．05（t，J＝6．1 Hz，2H），3．99（s，3H），3．63 − 3．45（m，1H），3．45 − 3．27（m，2H），2．92（s，1H），2．75（d，J＝5．8 Hz，4H），2．37（qd，J＝7．5，2．6 Hz，2H），2．28 − 2．16（m，2H），1．78（s，6H），1．23（q，J＝14．6，13．4 Hz，5H），1．02（t，J＝7．6 Hz，3H）．
実施例292
（rac）−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−3，4−ジメチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル1−（3−（（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−12，13−ジメチル−11−（2−モルホリノエチル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（200mg、292μmol；中間体488参照）のエタノール（6mL）中溶液を水酸化リチウム水溶液（2M、5．80mL、11．6mmol）で処理し、70℃で21時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩酸水溶液でpH2に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（95mg、145μmol）が得られた。
MS（ESIpos）：m／z＝655．3［M＋H］^＋
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 11．93（s，1H），8．36（dd，J＝9．2，5．8 Hz，1H），7．60（d，J＝8．2 Hz，1H），7．44 − 7．29（m，3H），7．22（td，J＝8．8，2．6 Hz，1H），7．04（d，J＝8．2 Hz，1H），6．69（dd，J＝6．7，2．0 Hz，1H），4．58（d，J＝12．6 Hz，1H），4．44（d，J＝12．5 Hz，1H），4．39 − 4．33（m，1H），4．30（t，J＝6．8 Hz，2H），4．15（dt，J＝17．7，6．7 Hz，2H），3．91（t，J＝10．9 Hz，1H），3．70（t，J＝4．6 Hz，4H），3．43（q，J＝8．1，6．9 Hz，3H），3．33 − 3．18（m，1H），2．88（t，J＝6．7 Hz，2H），2．56（h，J＝7．0 Hz，4H），2．33（h，J＝6．1，5．5 Hz，2H），2．07（s，3H），1．85（s，3H），1．55 − 1．06（m，4H）．

標記化合物を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（27．8mg、実施例293参照）およびエナンチオマー2（24．2mg、実施例294参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：YMC Amylose SA 5μ 250x50mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：15分で20〜50％B；流量40．0ml／分；UV254nm。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：YMC Amylose SA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm。
実施例293
（＋）−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−3，4−ジメチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例292を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例292参照）：R_t=2．98分。
比旋光度（方法O1）：＋22．0°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．26分；MS（ESIpos）：m／z=656［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．697（0．42），0．840（1．11），0．858（1．11），1．051（2．00），1．085（1．70），1．123（7．74），1．141（14．50），1．160（7．40），1．237（3．18），1．525（0．47），1．779（16．00），1．902（1．21），1．952（14．87），2．173（2．74），2．189（3．67），2．206（2．86），2．327（3．13），2．408（7．84），2．420（8．31），2．670（2．37），2．687（1．75），2．704（2．84），2．722（2．74），2．739（1．63），2．755（0．94），2．811（2．51），2．829（6．41），2．847（6．19），2．865（2．29），3．148（2．10），3．171（2．24），3．186（2．05），3．203（2．54），3．525（8．78），3．738（1．23），3．917（0．47），3．932（0．47），4．165（3．40），4．178（3．85），4．190（3．38），4．203（4．24），4．234（3．92），4．260（0．99），4．346（3．70），4．377（2．79），6．839（1．90），6．855（2．00），6．919（2．49），6．939（2．71），7．368（1．11），7．391（2．69），7．412（3．82），7．428（6．73），7．484（2．64），7．504（2．42），7．637（1．87），7．643（2．05），7．663（1．92），7．669（2．00），8．266（1．58），8．281（1．73），8．289（1．80），8．304（1．58）．
実施例294
（−）−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−3，4−ジメチル−2−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例292を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例292参照）：R_t=4．64分。
比旋光度（方法O1）：−22．3°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．26分；MS（ESIpos）：m／z=656［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．697（0．48），0．821（0．65），0．840（1．27），0．858（1．24），1．006（1．08），1．027（1．21），1．049（1．40），1．088（1．48），1．121（5．17），1．139（9．67），1．157（4．88），1．236（2．88），1．292（1．29），1．526（0．51），1．778（16．00），1．904（1．08），1．956（14．03），2．171（2．40），2．188（3．23），2．206（2．56），2．327（3．21），2．409（7．11），2．421（7．54），2．669（2．26），2．689（1．59），2．705（2．53），2．723（2．45），2．739（1．45），2．756（0．84），2．810（1．56），2．827（3．88），2．846（3．77），2．864（1．43），3．148（1．72），3．174（1．86），3．190（1．72），3．207（2．21），3．255（3．31），3．515（4．90），3．526（7．54），3．537（4．85），3．745（1．02），3．917（0．51），3．932（0．51），4．167（2．96），4．179（3．34），4．192（2．99），4．203（3．80），4．234（3．58），4．260（0．86），4．349（3．29），4．381（2．15），6．838（1．62），6．843（1．78），6．854（1．70），6．859（1．83），6．927（2．18），6．947（2．40），7．363（1．00），7．369（1．13），7．385（1．80），7．392（2．45），7．414（3．72），7．430（6．33），7．445（0．94），7．494（2．21），7．514（1．99），7．638（1．80），7．644（1．91），7．664（1．83），7．670（1．86），8．266（1．51），8．282（1．67），8．290（1．70），8．305（1．51）．
実施例295
（rac）−7−｛3−［（6−クロロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

粗（rac）−エチル1−（3−（（6−クロロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−11，12−ジメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（125mg；中間体466参照）をエタノール（15ml）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（2M、2ml）で処理し、18時間75℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（50ml）と塩化水素水溶液（3N、50ml）に分配した。層を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（50〜100％）で溶出するシリカゲルでの順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が灰白色固体（89mg）として得られた。
LRMS（ESIneg）m／z=556［M−H］^−
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 8．34 − 8．24（m，1H），7．74（d，J＝2．1 Hz，1H），7．70（dd，J＝8．0，1．3 Hz，1H），7．38（dd，J＝8．9，2．0 Hz，1H），7．34（d，J＝0．9 Hz，1H），7．27（t，J＝8．3 Hz，1H），7．10（dd，J＝7．9，7．1 Hz，1H），7．01（dd，J＝7．1，1．3 Hz，1H），6．72（dd，J＝7．5，1．2 Hz，1H），4．71（d，J＝12．6 Hz，1H），4．42（d，J＝12．5 Hz，2H），4．18（t，J＝6．4 Hz，2H），4．08 − 3．96（m，1H），3．88（s，3H），3．57 − 3．34（m，J＝7．3，6．8 Hz，3H），3．26（dt，J＝11．8，6．0 Hz，1H），2．44 − 2．27（m，2H），1．90（s，3H），1．60 − 1．29（m，2H），1．23 − 1．11（m，2H）．

標記化合物を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（24．1mg、実施例296参照）およびエナンチオマー2（23．2mg、実施例297参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IG 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：2−プロパノール；イソクラティック80：20；流量：40．0ml／分；UV254nm。

分析キラルHPLC法：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IG 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：2−プロパノール；イソクラティック80：20；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm。
実施例296
（＋）−7−｛3−［（6−クロロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例295を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例295参照）：R_t=2．62分。
比旋光度（方法O1）：＋44．2°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．57分；MS（ESIpos）：m／z=558［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．070（0．62），1．088（0．98），1．097（1．03），1．123（7．38），1．141（16．00），1．159（7．35），1．235（0．85），1．298（0．55），1．820（14．90），2．180（1．02），2．197（1．55），2．214（1．07），2．331（0．70），2．518（3．82），2．523（2．50），2．673（0．72），2．808（1．83），2．826（5．55），2．844（5．53），2．862（1．72），3．067（0．72），3．092（0．58），3．155（0．40），3．174（0．70），3．188（0．80），3．207（1．20），3．252（1．67），3．269（2．40），3．790（15．58），4．149（0．43），4．157（0．68），4．173（3．50），4．186（1．55），4．203（2．75），4．438（2．28），4．469（1．92），6．728（1．13），6．746（1．33），6．884（1．17），6．893（1．18），6．898（1．13），6．906（1．32），6．920（1．42），6．939（1．75），6．957（1．10），7．422（2．95），7．427（2．55），7．435（5．58），7．483（1．93），7．489（2．07），7．506（2．07），7．512（2．02），7．554（1．32），7．571（1．25），7．983（3．12），7．989（3．17），8．218（2．85），8．241（2．62）．
実施例297
（−）−7−｛3−［（6−クロロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例295を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例295参照）：R_t=4．64分。
比旋光度（方法O1）：−41．7°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．57分；MS（ESIpos）：m／z=558［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．026（1．39），1．042（1．42），1．070（0．48），1．083（0．73），1．087（0．91），1．094（0．87），1．105（0．88），1．120（7．70），1．138（16．00），1．156（7．87），1．235（0．65），1．258（0．41），1．276（0．42），1．295（0．47），1．822（13．56），1．898（0．53），1．959（0．58），2．180（0．92），2．198（1．43），2．215（0．97），2．331（0．49），2．518（2．81），2．523（1．79），2．673（0．50），2．794（1．88），2．812（5．88），2．830（5．67），2．848（1．78），3．066（0．65），3．078（0．53），3．091（0．53），3．166（0．64），3．180（0．69），3．198（1．05），3．217（0．70），3．246（1．40），3．255（1．42），3．266（1．91），3．281（1．71），3．299（2．12），3．764（0．60），3．790（13．65），4．147（0．41），4．155（0．61），4．174（2．64），4．185（1．47），4．205（2．37），4．431（1．96），4．462（1．84），4．486（0．42），6．708（1．20），6．723（1．40），6．880（1．10），6．889（1．06），6．894（1．06），6．903（1．30），6．907（1．47），6．926（1．75），6．944（1．15），7．419（2．64），7．425（2．28），7．433（5．08），7．483（1．80），7．488（1．86），7．505（1．85），7．511（1．87），7．535（1．32），7．536（1．35），7．554（1．27），7．557（1．23），7．983（2．87），7．988（2．84），8．218（2．55），8．241（2．39）．
実施例298
（rac）−3−エチル−7−｛3−［（5−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1−メチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

ステップA

炭酸セシウム（200mg、0．61mmol）、5−フルオロナフタレン−1−オール（60mg、0．37mmol）および（rac）−エチル1−（3−ブロモプロピル）−12−エチル−10−メチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（107mg、0．21mmol；中間体455参照）のテトラヒドロフラン（7ml）中混合物を17時間35℃に加熱し、次いで、96時間45℃に加温し、室温に冷却し、次いで、22時間55℃に加熱した。粗反応混合物をさらに操作することなく次のステップに使用した。
LRMS（ESIpos）m／z 584［M＋H］^＋
ステップB

（rac）−エチル−3−エチル−7−｛3−［（5−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1−メチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（理論値116mg）（実施例298、ステップA）のテトラヒドロフラン（7ml）中粗生成物混合物にエタノール（2ml）および水酸化リチウム水溶液（2M、2．5ml）を添加し、得られた懸濁液を24時間70℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（50ml）と塩酸水溶液（3N、50ml）に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで逆抽出し、次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜10％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が灰白色泡（40mg）として得られた。
LRMS（ESIneg）m／z 554［M−H］^−
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 8．13（dt，J＝8．5，1．0 Hz，1H），7．76（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．63（d，J＝8．4 Hz，1H），7．43 − 7．31（m，2H），7．14（ddd，J＝10．7，7．7，1．0 Hz，1H），7．07（dd，J＝8．1，7．1 Hz，1H），6．92（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），6．79（dd，J＝7．8，0．9 Hz，1H），4．73 − 4．62（m，1H），4．59（d，J＝13．5 Hz，1H），4．46（d，J＝13．4 Hz，1H），4．20（t，J＝6．1 Hz，3H），3．98（s，3H），3．59 − 3．37（m，3H），2．97 − 2．82（m，1H），2．37（dtd，J＝10．3，7．4，4．2 Hz，4H），1．63 − 1．45（m，1H），1．34 − 1．07（m，3H），1．02（t，J＝7．6 Hz，3H）．

標記化合物を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（6．6mg、実施例300参照）およびエナンチオマー2（7．7mg、実施例299参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IG 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール；イソクラティック：33％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@220nm。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IG 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール；イソクラティック：33％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@220nm。
実施例299
3−エチル−7−｛3−［（5−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1−メチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例298を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例298参照）：R_t=1．33分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．57分；MS（ESIpos）：m／z=557［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．797（0．73），0．814（0．74），0．821（0．78），0．839（0．43），0．881（4．73），0．900（10．88），0．919（4．86），1．011（1．12），1．156（0．61），1．173（0．43），1．205（1．23），1．221（0．58），1．235（0．67），1．288（0．48），2．129（0．80），2．136（0．67），2．147（1．92），2．155（1．93），2．166（1．93），2．174（1．95），2．185（0．89），2．193（1．36），2．202（1．25），2．211（1．47），2．230（1．13），2．518（4．47），2．523（2．88），2．746（0．61），2．758（0．52），2．775（0．67），3．235（0．47），3．254（0．78），3．269（1．08），3．287（1．88），3．388（1．54），3．407（1．30），3．418（0．95），3．436（0．95），3．452（0．50），3．847（16．00），3．999（0．63），4．011（0．41），4．023（0．43），4．205（1．38），4．221（2．88），4．232（2．66），4．266（1．95），4．513（0．73），4．524（0．43），4．548（0．65），4．611（2．10），4．645（1．84），6．822（1．45），6．840（1．71），6．989（1．80），7．007（1．99），7．014（1．69），7．034（1．93），7．052（1．32），7．337（0．86），7．339（0．87），7．356（1．23），7．364（0．91），7．384（1．17），7．464（0．89），7．475（1．45），7．484（1．27），7．496（2．88），7．504（0．93），7．515（1．90），7．564（2．57），7．585（1．49），7．719（1．56），7．721（1．54），7．739（1．47），8．049（2．18），8．070（1．93）．
実施例300
3−エチル−7−｛3−［（5−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−1−メチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例298を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例298参照）：R_t=0．81分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．57分；MS（ESIpos）：m／z=557［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．797（0．70），0．814（0．75），0．821（0．77），0．839（0．43），0．881（4．70），0．900（10．81），0．919（5．01），1．011（1．18），1．103（0．43），1．138（0．50），1．156（1．08），1．174（0．68），1．205（0．91），1．222（0．58），1．231（0．62），1．288（0．50），2．130（0．81），2．136（0．70），2．147（1．97），2．155（1．97），2．166（2．01），2．174（1．99），2．185（0．93），2．194（1．45），2．202（1．16），2．211（1．57），2．230（1．20），2．518（4．68），2．523（3．08），2．746（0．64），2．758（0．54），2．775（0．68），3．254（0．68），3．269（0．95），3．287（1．64），3．388（1．10），3．407（1．08），3．418（0．81），3．436（0．87），3．452（0．43），3．847（16．00），3．999（0．66），4．010（0．43），4．023（0．44），4．205（1．43），4．221（3．02），4．232（2．73），4．266（2．01），4．513（0．75），4．524（0．44），4．537（0．41），4．548（0．70），4．611（2．15），4．645（1．92），6．825（1．49），6．840（1．76），6．989（1．86），7．008（2．09），7．015（1．74），7．034（1．99），7．052（1．32），7．339（0．89），7．356（1．24），7．365（0．93），7．384（1．20），7．464（0．97），7．475（1．53），7．485（1．32），7．496（2．96），7．504（0．97），7．515（1．97），7．564（2．63），7．585（1．53），7．721（1．63），7．739（1．53），8．049（2．24），8．070（2．05）．
実施例301
（rac）−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

粗（rac）−エチル1−（3−（（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−11，12−ジメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（130mg；中間体460参照）をエタノール（15ml）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（2M、2ml）で処理し、18時間75℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（50ml）と塩酸水溶液（3M、50ml）に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（50〜100％）で溶出するシリカゲルでの順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が灰白色固体（99mg）として得られた。
LRMS（ESIneg）m／z=540［M−H］^−
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 8．36（dd，J＝9．3，5．8 Hz，1H），7．71（dd，J＝8．0，1．3 Hz，1H），7．42 − 7．28（m，3H），7．26 − 7．18（m，1H），7．10（dd，J＝7．9，7．1 Hz，1H），7．02（dd，J＝7．1，1．3 Hz，1H），6．70（dd，J＝6．9，1．7 Hz，1H），4．71（d，J＝12．6 Hz，1H），4．39（dd，J＝13．3，5．2 Hz，2H），4．19（t，J＝6．1 Hz，2H），4．02（t，J＝11．9 Hz，1H），3．88（s，3H），3．44（td，J＝8．7，8．3，5．8 Hz，3H），3．23（t，J＝9．2 Hz，1H），2．36（q，J＝6．8 Hz，2H），1．90（s，3H），1．57 − 1．09（m，4H）．

標記化合物を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（19．2mg、実施例303参照）およびエナンチオマー2（15．7mg、実施例302参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IC 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）；溶離剤B：2−プロパノール；イソクラティック80％A＋20％B；流量40．0ml／分；UV220nm。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IC 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）；溶離剤B：2−プロパノール；イソクラティック：80％A＋20％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD220nm。
実施例302
（＋）−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例301を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例301参照）：R_t=2．82分。
比旋光度（方法O1）：＋35．9°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．48分；MS（ESIpos）：m／z=542［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．000（0．42），1．136（0．61），1．154（1．10），1．172（0．94），1．185（0．66），1．199（0．57），1．209（0．49），1．232（0．63），1．314（0．75），1．330（0．79），1．812（14．82），2．190（0．93），2．206（1．46），2．223（1．02），2．518（8．14），2．522（5．49），3．081（0．72），3．094（0．68），3．106（0．50），3．259（0．94），3．266（0．86），3．274（1．26），3．292（1．51），3．311（0．74），3．323（1．12），3．341（0．63），3．356（0．52），3．796（16．00），3．860（0．79），3．871（0．80），3．884（0．74），3．894（1．01），3．904（0．72），3．917（0．69），3．928（0．57），4．168（2．17），4．181（1．13），4．199（3．85），4．209（1．24），4．276（0．57），4．295（0．60），4．314（0．49），4．499（2．03），4．530（1．76），6．856（1．13），6．863（1．23），6．871（1．08），6．878（1．27），6．903（1．70），6．906（1．81），6．921（2．20），6．924（2．09），7．032（1．76），7．050（1．84），7．052（2．14），7．070（1．48），7．366（0．72），7．373（0．91），7．388（1．18），7．395（1．34），7．406（0．52），7．411（0．90），7．417（0．96），7．427（2．14），7．435（2．44），7．442（5．42），7．456（0．49），7．642（1．34），7．649（1．45），7．668（1．38），7．675（1．43），7．698（1．76），7．701（1．84），7．718（1．68），7．720（1．67），8．262（1．21），8．277（1．27），8．286（1．26），8．300（1．21）．
実施例303
（−）−7−｛3−［（6−フルオロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−2，3−ジメチル−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例301を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例301参照）：R_t=2．00分。
比旋光度（方法O1）：−32．2°（DMSO中c=1．0000g／100ml）
LC−MS（方法1）：R_t=1．48分；MS（ESIpos）：m／z=542［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．990（0．47），1．111（0．63），1．129（0．50），1．136（1．03），1．154（1．97），1．172（1．42），1．198（0．62），1．209（0．55），1．232（0．68），1．314（1．22），1．330（1．17），1．812（14．62），2．189（1．02），2．206（1．62），2．223（1．13），2．240（0．42），2．322（0．65），2．326（0．92），2．332（0．68），2．522（6．03），2．664（0．65），2．669（0．92），2．673（0．70），3．068（0．45），3．080（0．82），3．093（0．77），3．105（0．57），3．119（0．43），3．259（1．10），3．265（1．00），3．274（1．43），3．292（1．70），3．311（0．87），3．323（1．27），3．341（0．80），3．356（0．67），3．361（0．53），3．378（0．45），3．796（16．00），3．860（0．48），3．871（0．53），3．884（0．55），3．894（0．87），3．905（0．58），3．917（0．58），3．929（0．47），4．168（2．33），4．181（1．23），4．198（4．12），4．210（1．35），4．275（0．62），4．294（0．65），4．314（0．52），4．499（2．18），4．530（1．90），6．856（1．22），6．862（1．28），6．871（1．17），6．878（1．35），6．903（1．73），6．906（1．85），6．921（2．27），6．924（2．22），7．032（1．82），7．052（2．23），7．070（1．43），7．366（0．78），7．373（0．87），7．388（1．30），7．395（1．45），7．406（0．58），7．410（0．92），7．417（1．00），7．426（2．30），7．435（2．62），7．442（5．62），7．456（0．53），7．642（1．45），7．649（1．53），7．668（1．50），7．675（1．52），7．698（1．82），7．700（1．95），7．717（1．77），7．720（1．70），8．262（1．28），8．277（1．35），8．285（1．35），8．300（1．25）．
実施例304
（rac）−11−（3−（（6−クロロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−12−エチル−10−メチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸

テトラヒドロフラン（7ml）中粗（rac）−エチル12−エチル−10−メチル−1−（3−（（6−クロロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（120mg、中間体489参照）に、エタノール（2ml）および水酸化リチウム水溶液（2M、2．5ml）を添加し、得られた懸濁液を24時間70℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（50ml）と塩酸水溶液（3N、50ml）に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで逆抽出し、次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜10％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が黄褐色泡（65mg）として得られた。
LRMS（ESIneg）m／z=570［M−H］^−
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 11．51（s，1H），8．27（d，J＝9．0 Hz，1H），7．75（dd，J＝8．1，1．6 Hz，2H），7．39 − 7．27（m，3H），7．08（dd，J＝8．1，7．1 Hz，1H），6．92（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），6．71（dd，J＝7．4，1．3 Hz，1H），4．65（d，J＝14．4 Hz，1H），4．59（d，J＝13．5 Hz，1H），4．46（d，J＝13．4 Hz，1H），4．19（t，J＝6．1 Hz，3H），3．97（s，3H），3．59 − 3．35（m，3H），3．03 − 2．80（m，1H），2．36（dtd，J＝12．8，7．3，6．3，2．7 Hz，4H），1．56（t，J＝12．5 Hz，1H），1．37 − 1．06（m，3H），1．01（t，J＝7．6 Hz，3H）．

標記化合物を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（9．4mg、実施例305参照）およびエナンチオマー2（7．1mg、実施例306参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IG 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール；イソクラティック：35％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@220nm。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IG 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール；イソクラティック：35％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@220nm。
実施例305
7−｛3−［（6−クロロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−3−エチル−1−メチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例304を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例304参照）：R_t=0．96分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．63分；MS（ESIpos）：m／z=572［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．878（4．79），0．897（10．61），0．916（4．96），1．004（1．51），1．137（1．04），1．235（1．01），2．083（6．42），2．115（0．54），2．125（0．87），2．131（0．81），2．144（2．13），2．150（2．16），2．163（2．16），2．169（2．12），2．182（1．13），2．189（1．33），2．195（1．34），2．213（1．85），2．229（1．30），2．247（0．48），2．322（0．64），2．326（0．87），2．331（0．64），2．522（3．21），2．664（0．66），2．668（0．88），2．673（0．66），2．749（0．78），2．761（0．64），2．779（0．84），3．264（0．66），3．279（0．96），3．297（1．70），3．369（1．21），3．388（0．93），3．405（1．12），3．416（0．85），3．434（0．96），3．451（0．45），3．849（16．00），3．990（0．43），4．001（0．52），4．013（0．85），4．025（0．55），4．035（0．57），4．047（0．43），4．187（1．64），4．203（3．30），4．217（1．66），4．234（2．04），4．267（2．16），4．495（0．96），4．506（0．57），4．518（0．52），4．530（0．88），4．612（2．28），4．645（2．01），6．841（2．00），6．844（2．04），6．859（2．37），6．861（2．31），6．906（1．40），6．917（2．31），6．928（1．51），7．027（1．85），7．046（2．42），7．064（1．54），7．440（5．22），7．451（5．25），7．477（2．13），7．483（2．06），7．500（2．09），7．505（2．22），7．731（2．09），7．733（2．15），7．750（2．00），7．993（3．66），7．998（3．69），8．194（3．25），8．216（2．97）．
実施例306
7−｛3−［（6−クロロナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−3−エチル−1−メチル−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例304を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例304参照）：R_t=1．88分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．63分；MS（ESIpos）：m／z=572［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．878（4．66），0．897（10．76），0．916（5．00），1．004（1．24），1．018（1．03），1．035（0．61），1．052（0．42），1．137（1．04），1．233（0．80），2．083（7．57），2．115（0．53），2．126（0．79），2．132（0．69），2．144（1．96），2．151（1．98），2．163（2．01），2．170（1．96），2．182（0．96），2．189（1．11），2．195（1．09），2．213（1．53），2．230（1．08），2．331（0．66），2．518（4．29），2．522（2．67），2．673（0．69），2．749（0．67），2．760（0．55），2．778（0．72），3．263（0．51），3．278（0．71），3．297（1．27），3．370（0．74），3．388（0．66），3．405（0．92），3．421（0．67），3．434（0．82），3．849（16．00），4．001（0．43），4．013（0．72），4．024（0．47），4．035（0．48），4．187（1．38），4．203（2．88），4．218（1．41），4．234（1．86），4．267（1．99），4．495（0．82），4．507（0．48），4．519（0．45），4．531（0．76），4．612（2．12），4．646（1．88），6．841（1．88），6．843（1．90），6．858（2．23），6．861（2．12），6．906（1．33），6．917（2．18），6．928（1．43），7．027（1．88），7．046（2．27），7．064（1．57），7．440（4．84），7．452（5．00），7．477（2．06），7．483（2．20），7．500（2．22），7．505（2．17），7．730（1．88），7．733（1．93），7．750（1．80），7．753（1．73），7．993（3．49），7．998（3．44），8．194（3．10），8．217（2．88）．
実施例307
（rac）−11，12−ジメチル−1−（3−（（6−メチルナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル11，12−ジメチル−1−（3−（（6−メチルナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（92mg；中間体490参照）をエタノール（15ml）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（2M、2ml）で処理し、混合物を42時間75℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（50ml）と塩酸水溶液（3M、50ml）に分配した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（50ml）で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（50〜100％）で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が灰白色固体（75ml）として得られた。
LRMS（ESIneg）m／z=l536［M−H］^−
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 8．27（d，J＝8．6 Hz，1H），7．73（dd，J＝8．0，1．3 Hz，1H），7．56（p，J＝0．9 Hz，1H），7．35 − 7．27（m，3H），7．10（dd，J＝7．9，7．1 Hz，1H），7．01（dd，J＝7．1，1．3 Hz，1H），6．68（dd，J＝6．2，2．4 Hz，1H），4．71（d，J＝12．5 Hz，1H），4．49 − 4．32（m，2H），4．19（t，J＝6．1 Hz，2H），4．11 − 3．94（m，1H），3．87（s，3H），3．56 − 3．34（m，J＝7．2 Hz，3H），3．32 − 3．15（m，1H），2．49（d，J＝0．9 Hz，3H），2．36（q，J＝7．0 Hz，2H），1．90（s，3H），1．60 − 1．08（m，4H）．

標記化合物を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（16．7mg、実施例308参照）およびエナンチオマー2（17．4mg、実施例309参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IG 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール；イソクラティック：35％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@220nm。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IG 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール；イソクラティック：35％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@220nm。
実施例308
2，3−ジメチル−7−｛3−［（6−メチルナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例307を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例307参照）：R_t=1．14分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．53分；MS（ESIpos）：m／z=538［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．814（0．44），0．821（0．44），0．904（0．47），0．999（0．47），1．035（0．61），1．052（0．98），1．070（0．52），1．137（0．82），1．156（0．64），1．174（0．76），1．184（0．66），1．198（0．57），1．205（0．69），1．222（0．41），1．236（0．40），1．327（0．48），1．814（15．05），2．074（0．92），2．083（1．36），2．182（1．06），2．199（1．63），2．216（1．13），2．231（0．41），2．468（11．42），2．518（3．70），2．522（2．28），2．629（0．52），3．067（0．41），3．079（0．81），3．092（0．75），3．105（0．54），3．259（1．47），3．264（1．50），3．277（1．99），3．298（2．29），3．796（16．00），3．865（0．40），3．877（0．42），3．888（0．73），3．899（0．45），3．911（0．47），4．167（4．00），4．182（1．17），4．198（2．59），4．284（0．58），4．301（0．62），4．321（0．49），4．495（2．22），4．526（1．92），6．788（1．33），6．792（1．33），6．805（1．37），6．810（1．37），6．894（1．64），6．896（1．68），6．912（2．11），7．022（1．72），7．042（2．16），7．060（1．36），7．305（0．73），7．326（2．47），7．343（6．28），7．361（1．99），7．363（1．95），7．632（2．73），7．690（1．75），7．692（1．80），7．710（1．65），7．712（1．60），8．136（2．42），8．158（2．29）．
実施例309
2，3−ジメチル−7−｛3−［（6−メチルナフタレン−1−イル）オキシ］プロピル｝−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例307を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例307参照）：R_t=1．46分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．53分；MS（ESIpos）：m／z=538［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．999（0．53），1．137（0．80），1．173（0．84），1．185（0．74），1．199（0．66），1．205（0．84），1．221（0．44），1．327（0．54），1．814（15．69），2．074（2．45），2．084（0．93），2．182（1．18），2．199（1．81），2．216（1．25），2．322（0．61），2．327（0．81），2．331（0．60），2．468（12．38），2．522（2．81），2．629（0．61），2．665（0．63），2．669（0．84），2．673（0．63），3．067（0．44），3．080（0．88），3．093（0．83），3．105（0．58），3．118（0．43），3．264（1．60），3．277（2．10），3．299（2．28），3．796（16．00），3．866（0．46），3．888（0．81），3．900（0．51），3．911（0．54），3．922（0．41），4．167（4．34），4．182（1．35），4．198（2．77），4．284（0．66），4．302（0．71），4．319（0．57），4．495（2．35），4．526（2．02），6．788（1．43），6．792（1．43），6．805（1．51），6．810（1．48），6．896（1．81），6．912（2．25），7．022（1．75），7．042（2．28），7．060（1．37），7．305（0．76），7．326（2．52），7．343（6．65），7．361（2．18），7．363（2．15），7．632（3．01），7．692（1．93），7．710（1．80），8．136（2．54），8．158（2．42）．
実施例310
（rac）−12−エチル−10−メチル−1−（3−（（6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸

粗（rac）−エチル11，12−ジメチル−1−（3−（（6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（80mg；中間体495参照）をエタノール（15ml）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（2M、2ml）で処理し、混合物を18時間75℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（50ml）と塩化水素水溶液（3N、50ml）に分配した。層を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、合わせた水性洗浄液を酢酸エチル（50ml）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（50〜100％）で溶出するシリカゲルでの順相クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が灰白色固体（60mg）として得られた。
LRMS（ESIneg）m／z=590［M−H］^−
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 8．47（dd，J＝8．8，1．2 Hz，1H），8．12 − 8．03（m，1H），7．70（dd，J＝7．9，1．3 Hz，1H），7．62（dd，J＝8．9，1．8 Hz，1H），7．50 − 7．37（m，2H），7．09（dd，J＝7．9，7．1 Hz，1H），7．00（dd，J＝7．1，1．3 Hz，1H），6．84（dd，J＝7．1，1．6 Hz，1H），4．70（d，J＝12．6 Hz，1H），4．50 − 4．34（m，2H），4．21（t，J＝6．1 Hz，2H），4．10 − 3．99（m，1H），3．88（s，3H），3．45（dt，J＝15．8，8．0 Hz，3H），3．24（dt，J＝12．6，6．5 Hz，1H），2．37（p，J＝7．1 Hz，2H），1．89（s，3H），1．61 − 1．31（m，2H），1．30 − 1．09（m，2H）．

標記化合物を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（14．9mg、実施例311参照）およびエナンチオマー2（20．0mg、実施例312参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IC 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）；溶離剤B：2−プロパノール；イソクラティック80％A＋20％B；流量40．0ml／分；UV220nm。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IC 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸（99％）；溶離剤B：2−プロパノール；イソクラティック：80％A＋20％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD220nm。
実施例311
2，3−ジメチル−7−（3−｛［6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−イル］オキシ｝プロピル）−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例310を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例310参照）：R_t=1．50分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．57分；MS（ESIpos）：m／z=592［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．851（0．58），0．988（0．42），1．026（0．55），1．042（0．44），1．135（0．67），1．154（0．78），1．172（0．75），1．192（0．58），1．204（0．53），1．217（0．47），1．235（1．29），1．315（0．84），1．330（0．80），1．805（15．16），2．212（0．98），2．228（1．49），2．245（1．02），2．331（0．91），2．336（0．40），2．518（4．93），2．523（3．20），2．673（0．91），2．678（0．42），3．078（0．75），3．091（0．69），3．103（0．49），3．260（0．84），3．268（0．82），3．277（0．84），3．292（1．02），3．310（1．44），3．331（1．42），3．350（0．69），3．365（0．51），3．794（16．00），3．858（0．44），3．870（0．49），3．882（0．49），3．892（0．80），3．903（0．53），3．916（0．53），3．927（0．42），4．165（2．09），4．196（2．33），4．219（1．02），4．234（1．98），4．248（1．07），4．275（0．64），4．295（0．60），4．313（0．49），4．493（2．15），4．524（1．86），6．900（1．82），6．903（1．80），6．918（2．33），6．920（2．15），7．025（1．98），7．044（2．22），7．063（1．98），7．067（1．93），7．086（1．98），7．530（1．40），7．550（2．53），7．569（1．62），7．671（2．26），7．691（1．75），7．698（1．95），7．701（1．93），7．718（1．78），7．721（1．69），7．733（1．42），7．738（1．38），7．755（1．44），7．760（1．44），8．371（2．40），8．399（1．69），8．422（1．53）．
実施例312
2，3−ジメチル−7−（3−｛［6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−イル］オキシ｝プロピル）−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例310を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例310参照）：R_t=2．04分。
LC−MS（方法3）：R_t=1．52分；MS（ESIpos）：m／z=592［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．991（0．48），1．143（0．57），1．167（0．75），1．178（0．70），1．191（0．59），1．203（0．50），1．322（0．49），1．805（16．00），2．211（1．10），2．228（1．69），2．244（1．15），2．331（0．57），2．518（3．44），2．523（2．16），2．539（0．49），3．065（0．41），3．077（0．82），3．091（0．76），3．103（0．53），3．259（0．97），3．273（1．06），3．288（1．42），3．794（15．85），3．865（0．41），3．878（0．44），3．888（0．76），3．899（0．46），3．911（0．49），4．165（2．20），4．196（2．51），4．219（1．15），4．232（2．18），4．246（1．15），4．264（0．48），4．281（0．64），4．300（0．65），4．315（0．52），4．491（2．29），4．522（1．96），6．894（1．77），6．896（1．76），6．912（2．29），6．914（2．11），7．021（1．88），7．041（2．29），7．058（1．66），7．065（2．05），7．084（2．14），7．528（1．45），7．548（2．66），7．568（1．65），7．669（2．48），7．693（2．62），7．714（1．83），7．733（1．51），7．736（1．47），7．755（1．58），7．759（1．54），8．369（2．69），8．399（1．88），8．422（1．69）．
実施例313
（rac）−12−エチル−10−メチル−1−（3−（（6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸

テトラヒドロフラン（7ml）中粗（rac）−エチル12−エチル−10−メチル−1−（3−（（6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（126mg、中間体500参照）に、エタノール（2ml）および水酸化リチウム水溶液（2M、2．5ml）を添加し、得られた懸濁液を24時間70℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（50ml）と塩酸水溶液（3N、50ml）に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで逆抽出し、次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜10％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が灰白色泡（83mg）として得られた。
LRMS（ESIneg）m／z=604［M−H］^−
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 8．49 − 8．38（m，1H），8．07（dd，J＝1．8，1．0 Hz，1H），7．75（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．61（dd，J＝8．9，1．8 Hz，1H），7．49 − 7．36（m，2H），7．07（dd，J＝8．0，7．1 Hz，1H），6．92（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），6．84（dd，J＝7．2，1．5 Hz，1H），4．74 − 4．61（m，1H），4．58（d，J＝13．5 Hz，1H），4．45（d，J＝13．4 Hz，1H），4．20（q，J＝5．2，4．4 Hz，3H），3．98（s，3H），3．46（dp，J＝13．5，7．3，6．7 Hz，3H），2．91（td，J＝9．3，8．9，5．2 Hz，1H），2．35（dt，J＝9．3，7．4 Hz，4H），1．51（t，J＝13．0 Hz，1H），1．34 − 1．03（m，3H），0．99（t，J＝7．6 Hz，3H）．

標記化合物を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（14．3mg、実施例314参照）およびエナンチオマー2（15．0mg、実施例315参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IG 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール；イソクラティック：26％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@220nm。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IG 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール；イソクラティック：26％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@220nm。
実施例314
3−エチル−1−メチル−7−（3−｛［6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−イル］オキシ｝プロピル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例313を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例313参照）：R_t=0．80分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．63分；MS（ESIpos）：m／z=606［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．797（0．44），0．813（0．47），0．820（0．47），0．875（4．66），0．894（10．59），0．904（0．86），0．913（4．99），0．999（1．16），1．205（0．66），1．235（0．76），1．244（0．69），1．255（0．64），2．124（0．76），2．130（0．71），2．142（1．98），2．149（1．97），2．161（1．95），2．168（1．91），2．180（0．71），2．187（0．75），2．202（0．55），2．205（0．55），2．216（1．00），2．233（1．46），2．251（1．02），2．331（0．75），2．518（4．17），2．523（2．71），2．745（0．64），2．757（0．53），2．775（0．69），3．281（0．67），3．383（1．13），3．400（1．13），3．412（0．73），3．429（0．78），3．847（16．00），3．997（0．42），4．009（0．69），4．020（0．47），4．032（0．46），4．228（2．73），4．240（2．88），4．255（1．60），4．262（2．28），4．500（0．80），4．511（0．47），4．524（0．42），4．535（0．73），4．607（2．11），4．640（1．87），6．837（1．78），6．841（1．75），6．855（2．13），6．858（1．91），7．023（1．73），7．042（2．06），7．044（2．15），7．062（2．73），7．083（2．04），7．528（1．37），7．548（2．55），7．568（1．60），7．667（2．38），7．688（1．75），7．718（1．47），7．723（1．46），7．735（2．04），7．738（2．64），7．745（1．69），7．755（1．77），7．758（1．64），8．368（2．60），8．380（1．86），8．403（1．60）．
実施例315
3−エチル−1−メチル−7−（3−｛［6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−イル］オキシ｝プロピル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例313を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例313参照）：R_t=1．33分。
LC−MS（方法1）：R_t=1．63分；MS（ESIpos）：m／z=606［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．797（0．62），0．813（0．64），0．820（0．65），0．875（4．85），0．885（0．70），0．894（11．20），0．904（1．07），0．913（5．05），0．922（0．49），0．999（1．14），1．205（0．70），1．232（0．67），1．255（0．55），2．124（0．75），2．131（0．70），2．142（1．94），2．150（1．96），2．161（1．96），2．169（1．92），2．180（0．69），2．188（0．75），2．202（0．55），2．206（0．55），2．216（1．00），2．233（1．47），2．250（1．04），2．518（3．75），2．523（2．49），2．743（0．62），2．756（0．54），2．773（0．69），3．278（0．70），3．381（1．17），3．399（1．17），3．410（0．75），3．428（0．80），3．847（16．00），3．992（0．42），4．004（0．67），4．016（0．44），4．027（0．44），4．227（2．73），4．239（2．90），4．255（1．61），4．261（2．28），4．504（0．77），4．515（0．47），4．528（0．42），4．539（0．70），4．606（2．09），4．639（1．87），6．833（1．66），6．851（1．94），7．020（1．61），7．040（2．04），7．058（1．72），7．063（2．01），7．082（2．04），7．527（1．42），7．547（2．56），7．567（1．64），7．666（2．39），7．687（1．74），7．717（1．49），7．722（1．51），7．731（1．82），7．733（1．82），7．740（1．74），7．744（1．72），7．751（1．72），8．368（2．59），8．380（1．84），8．403（1．62）．
実施例316
（rac）−1−（3−（（5−クロロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−10，12−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル1−（3−（（5−クロロナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−10，12−ジメチル−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（50mg；中間体501参照）のエタノール（5ml）中溶液に、水酸化リチウム水溶液（2ml、2N）を添加し、混合物を66時間80℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（100ml）とHCl水溶液（3N、100ml）の混合物に懸濁した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲル（8g）での順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が粘着性灰白色固体（23mg）として得られた。
LRMS（ESIneg）m／z=556［M−H］^−
1H NMR（300 MHz，Chloroform−d）δ 8．30（dt，J＝8．4，1．0 Hz，1H），7．80（d，J＝8．6 Hz，1H），7．75（dd，J＝8．1，1．3 Hz，1H），7．56（dd，J＝7．4，1．1 Hz，1H），7．48 − 7．39（m，1H），7．35（dd，J＝8．5，7．4 Hz，1H），7．08（dd，J＝8．1，7．1 Hz，1H），6．91（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），6．80（d，J＝7．7 Hz，1H），4．67（d，J＝14．2 Hz，1H），4．59（d，J＝13．4 Hz，1H），4．46（d，J＝13．4 Hz，1H），4．20（t，J＝6．0 Hz，2H），4．16 − 4．06（m，1H），3．96（s，3H），3．46（tq，J＝13．6，7．3，6．6 Hz，3H），2．94 − 2．78（m，1H），2．36（p，J＝6．9 Hz，2H），2．00（s，3H），1．64 − 1．44（m，1H），1．31 − 1．01（m，3H）．
実施例317
（＋）−1，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ−［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−33を参照されたい。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC：R_t=1．85分。
比旋光度（方法O1）：＋26．2°（DMSO中c=1．0g／100ml）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．138（1．88），1．143（4．47），1．161（9．96），1．180（4．41），1．232（0．52），1．835（0．43），1．852（0．87），1．870（1．10），1．888（1．03），1．911（15．67），2．116（0．75），2．181（1．08），2．198（1．45），2．217（1．12），2．518（4．51），2．523（3．08），2．673（0．85），2．858（1．16），2．877（3．62），2．895（3．48），2．913（1．08），3．237（1．24），3．256（1．95），3．274（1．37），3．833（16．00），4．024（0．54），4．037（0．62），4．051（0．50），4．059（0．58），4．176（1．47），4．192（3．15），4．207（1．92），4．235（1．68），4．312（1．26），4．343（0．75），4．371（0．41），4．387（0．58），4．395（0．48），4．407（0．62），4．421（0．54），4．428（0．43），4．639（1．12），4．644（1．18），4．682（1．26），4．687（1．39），4．742（1．26），4．747（1．22），4．767（1．45），4．772（1．28），5．162（0．50），5．200（0．46），5．217（0．87），5．226（0．41），5．234（0．43），5．243（1．12），5．260（1．08），5．285（0．68），6．888（2．84），6．905（3．29），6．985（1．20），7．004（1．70），7．022（0．91），7．363（1．39），7．383（2．61），7．402（2．15），7．439（2．77），7．460（1．49），7．494（0．54），7．506（1．76），7．511（3．04），7．520（3．56），7．530（3．17），7．534（1．92），7．546（0．62），7．618（1．18），7．637（1．12），7．852（1．57），7．856（1．14），7．863（0．83），7．867（0．97），7．870（1．06），7．875（1．35），8．240（1．39），8．248（1．01），8．252（0．66），8．264（1．30）．
実施例318
（−）−1，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ−［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製については、実施例1−33を参照されたい。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量100．0ml／分：温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak ID 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：25％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC：R_t=5．33分。
比旋光度（方法O1）：−23．9°（DMSO中c=1．0g／100ml）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．140（4．70），1．158（10．36），1．176（4．68），1．233（0．73），1．832（0．40），1．851（0．83），1．868（1．06），1．888（1．03），1．911（16．00），1．960（0．68），2．116（0．60），2．179（1．03），2．197（1．38），2．216（1．08），2．318（0．43），2．322（0．98），2．327（1．43），2．332（1．06），2．336（0．45），2．518（5．03），2．523（3．50），2．660（0．45），2．665（1．01），2．669（1．43），2．673（1．03），2．678（0．43），2．854（1．16），2．872（3．62），2．890（3．47），2．909（1．08），3．231（1．13），3．251（1．79），3．269（1．21），3．833（15．90），4．021（0．48），4．033（0．58），4．048（0．45），4．056（0．55），4．176（1．41），4．192（3．04），4．207（1．81），4．234（1．46），4．312（1．06），4．343（0．63），4．371（0．40），4．387（0．55），4．395（0．45），4．406（0．60），4．421（0．50），4．428（0．43），4．639（1．08），4．644（1．16），4．682（1．21），4．687（1．33），4．742（1．23），4．747（1．21），4．767（1．43），4．772（1．26），5．157（0．55），5．200（0．43），5．217（0．83），5．226（0．40），5．235（0．40），5．243（1．11），5．260（1．06），5．286（0．65），6．888（2．21），6．898（1．33），6．905（2．29），6．980（1．08），6．999（1．56），7．017（0．81），7．363（1．38），7．383（2．62），7．402（2．19），7．439（2．72），7．459（1．43），7．493（0．53），7．505（1．69），7．510（3．09），7．520（3．45），7．529（3．25），7．534（1．96），7．546（0．63），7．611（1．06），7．630（1．01），7．852（1．53），7．855（1．11），7．863（0．78），7．867（0．93），7．870（1．03），7．875（1．33），8．240（1．36），8．248（0．98），8．252（0．65），8．264（1．28）．
実施例319
（rac）−3−［（4−メトキシフェノキシ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：122mg（純度94％）
LC−MS（方法2）：Rt=0．89分；MS（ESIpos）：m／z=646［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．036（0．48），1．049（0．61），1．053（0．63），1．233（0．52），2．085（13．93），2．159（0．53），2．176（0．80），2．193（0．56），2．323（0．46），2．327（0．64），2．332（0．45），2．518（2．52），2．523（1．75），2．665（0．49），2．669（0．66），2．674（0．48），3．266（0．48），3．349（0．60），3．558（16．00），3．563（1．07），3．582（0．43），3．922（9．60），3．942（0．46），4．100（0．56），4．108（0．44），4．117（0．97），4．133（0．94），4．270（0．92），4．303（1．02），4．451（1．21），4．480（1．51），4．672（1．20），4．678（1．61），4．706（2．00），6．529（2．15），6．535（0．68），6．546（0．89），6．552（3．45），6．611（0．52），6．620（3．77），6．626（0．93），6．637（0．74），6．643（2．28），6．801（1．04），6．818（1．20），6．820（1．20），6．822（1．09），6．826（0．96），6．841（1．09），6．843（1．04），6．958（1．07），6．978（1．17），6．996（0．83），7．339（0．84），7．360（1．44），7．379（1．16），7．433（1．46），7．454（0．91），7．501（0．94），7．506（0．84），7．509（1．08），7．518（2．10），7．525（1．09），7．529（0．93），7．533（1．04），7．697（0．91），7．700（0．96），7．717（0．88），7．720（0．86），7．850（0．86），7．858（0．46），7．868（0．76），7．874（0．75），8．229（0．77），8．236（0．73），8．252（0．63），8．253（0．69）．

標記化合物（118mg）を分取キラルHPLCによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー1（44mg、実施例320参照）およびエナンチオマー2（51mg、実施例321参照）を得た。

分取キラルHPLC法：装置：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IA 5μm 250×20mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：35％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD@254nm

分析キラルHPLC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IA 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．4体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：35％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@254nm
実施例320
3−［（4−メトキシフェノキシ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例319を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例319参照）：R_t=2．84分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．90分；MS（ESIpos）：m／z=646［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．130（3．58），1．147（7．43），1．166（3．78），1．233（0．66），2．154（0．66），2．171（1．03），2．188（0．72），2．337（0．46），2．518（5．31），2．523（3．72），2．678（0．44），2．833（0．94），2．851（2．27），2．869（2．21），2．888（0．70），3．449（0．42），3．542（16．00），3．910（9．73），4．106（0．50），4．115（0．57），4．123（1．01），4．129（1．01），4．139（0．59），4．146（0．50），4．251（0．98），4．285（1．07），4．464（1．27），4．492（1．60），4．650（1．81），4．662（1．46），4．678（1．46），4．695（1．25），6．594（0．61），6．617（3．41），6．628（5．07），6．635（0．66），6．644（0．48），6．650（0．77），6．688（0．50），6．706（0．57），6．802（1．11），6．820（1．20），6．879（0．57），6．898（0．90），6．917（0．50），7．324（0．85），7．344（1．55），7．364（1．16），7．419（1．55），7．440（0．96），7．490（0．94），7．494（0．83），7．500（1．03），7．507（2．14），7．514（1．05），7．519（0．92），7．523（1．03），7．536（0．42），7．587（0．61），7．605（0．57），7．841（0．94），7．849（0．52），7．859（0．92），7．864（0．81），8．220（0．81），8．225（0．79），8．244（0．77）．
実施例321
3−［（4−メトキシフェノキシ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

ラセミ体の標記化合物の調製およびそのエナンチオマーへの分離については、実施例319を参照されたい。

分析キラルHPLC（方法は実施例319参照）：R_t=3．76分。
LC−MS（方法2）：R_t=0．90分；MS（ESIpos）：m／z=646［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．044（1．01），1．142（2．40），1．161（4．50），1．179（2．51），1．232（1．19），1．425（0．51），2．157（1．09），2．174（1．64），2．191（1．15），2．327（1．19），2．539（3．70），2．669（1．25），2．801（0．53），2．815（0．60），2．831（0．58），2．865（0．62），2．883（1．62），2．901（1．56），2．919（0．55），3．183（0．53），3．199（0．57），3．216（0．72），3．234（0．41），3．433（0．43），3．451（0．76），3．462（0．64），3．480（0．68），3．548（16．00），3．915（11．34），4．014（0．60），4．103（0．76），4．119（1．60），4．131（1．58），4．146（0．76），4．258（1．38），4．292（1．54），4．458（1．64），4．486（2．05），4．586（0．55），4．620（0．49），4．663（3．12），4．690（1．85），4．698（1．68），6．566（1．77），6．589（3．88），6．623（5．09），6．640（1．07），6．646（2．22），6．748（0．92），6．765（1．07），6．800（1．68），6．818（1．75），6．914（0．92），6．932（1．42），6．951（0．78），7．329（0．97），7．350（1．99），7．369（1．38），7．424（2．20），7．445（1．38），7．481（0．49），7．494（1．27），7．498（1．33），7．503（1．50），7．511（2．55），7．518（1．56），7．522（1．44），7．527（1．36），7．540（0．53），7．635（1．09），7．655（1．05），7．845（1．38），7．862（1．21），7．868（1．15），8．224（1．15），8．229（1．15），8．247（1．19）．
実施例322
1−メチル−3−（｛4−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝メチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：15mg（純度95％）
LC−MS（方法2）：R_t=0．80分；MS（ESIpos）：m／z=709［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．960（0．68），0．975（0．72），0．992（0．64），1．009（0．47），1．027（0．42），1．133（4．67），1．137（3．99），1．151（9．89），1．169（4．97），1．232（0．98），1．430（0．38），2．116（1．49），2．181（1．15），2．198（1．70），2．215（1．19），2．337（0．81），2．518（9．51），2．523（6．71），2．540（2．29），2．639（15．07），2．678（0．85），2．811（0．68），2．823（0．55），2．840（0．68），2．857（1．36），2．875（3．31），2．893（3．18），2．911（1．02），3．184（0．47），3．198（0．55），3．218（0．72），3．235（0．42），3．374（1．10），3．390（0．81），3．785（0．55），3．835（16．00），4．113（1．49），4．146（1．70），4．165（1．15），4．181（2．08），4．196（1．06），4．220（1．78），4．257（2．04），4．415（0．72），4．450（0．68），4．507（2．16），4．544（1．91），4．556（1．95），4．589（1．70），6．404（1．02），6．420（1．06），6．554（4．03），6．576（4．58），6．796（5．05），6．818（4．16），6．851（1．15），6．872（2．93），6．891（2．33），7．349（1．19），7．369（2．33），7．389（1．78），7．433（2．59），7．453（1．49），7．489（0．51），7．502（1．53），7．508（2．16），7．517（3．23），7．526（2．33），7．532（1．70），7．544（0．59），7．622（1．23），7．641（1．15），7．850（1．53），7．859（0．81），7．867（1．19），7．873（1．32），8．234（1．36），8．241（1．32），8．249（0．68），8．258（1．27）．
実施例323
1−メチル−3−（｛4−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝メチル）−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：15mg（純度94％）
LC−MS（方法2）：R_t=0．79分；MS（ESIpos）：m／z=709［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．975（0．78），0．992（0．82），1．009（0．55），1．027（1．01），1．042（0．87），1．133（4．39），1．137（6．13），1．151（9．10），1．170（4．34），1．234（0．96），1．415（0．46），2．116（2．42），2．181（1．19），2．198（1．74），2．216（1．19），2．337（0．87），2．518（10．65），2．523（7．36），2．639（15．04），2．678（1．01），2．794（0．87），2．810（0．69），2．823（0．59），2．839（0．69），2．858（1．23），2．876（2．97），2．894（2．88），2．912（0．91），3．187（0．50），3．200（0．59），3．219（0．78），3．240（0．46），3．375（1．19），3．391（0．87），3．788（0．59），3．835（16．00），3．919（0．41），4．113（1．51），4．147（1．74），4．166（1．19），4．181（2．10），4．197（1．10），4．220（1．74），4．257（2．06），4．415（0．73），4．450（0．64），4．507（2．19），4．544（1．92），4．556（2．01），4．589（1．65），6．405（1．05），6．423（1．10），6．554（3．93），6．577（4．66），6．797（5．03），6．818（4．21），6．852（1．14），6．872（3．25），6．891（2．61），7．349（1．23），7．369（2．33），7．389（1．74），7．433（2．56），7．453（1．46），7．489（0．55），7．502（1．60），7．508（2．19），7．517（3．15），7．526（2．38），7．532（1．65），7．545（0．55），7．623（1．28），7．643（1．14），7．850（1．55），7．859（0．82），7．867（1．19），7．873（1．28），8．234（1．42），8．241（1．28），8．250（0．69），8．258（1．28）．
実施例324
（rac）−7，10−ジメチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−11−（トリフルオロメチル）−4，5，6，7，8，10−ヘキサヒドロピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：180mg（純度98％）
LC−MS（方法2）：Rt=0．97分；MS（ESIpos）：m／z=577［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．779（7．70），1．907（16．00），2．036（0．46），2．071（0．54），2．178（0．73），2．195（1．10），2．212（0．76），2．327（0．59），2．332（0．56），2．337（0．43），2．365（0．49），2．518（1．61），2．523（1．18），2．669（0．42），3．181（1．00），3．214（1．37），3．274（0．48），3．292（0．80），3．333（3．76），3．345（1．45），3．366（1．40），3．379（0．51），3．600（0．42），4．032（5．94），4．034（6．11），4．148（0．69），4．159（1．35），4．163（1．34），4．175（0．70），4．666（0．41），6．841（1．34），6．849（1．32），6．852（1．45），6．859（1．52），6．867（1．80），6．870（1．68），6．946（1．56），6．964（1．37），6．967（1．64），6．984（1．09），7．351（1．08），7．371（1．88），7．391（1．49），7．438（1．89），7．459（1．13），7．509（1．24），7．514（2．28），7．524（2．50），7．533（2．31），7．539（1．42），7．550（0．46），7．713（1．32），7．716（1．37），7．733（1．25），7．736（1．24），7．853（1．08），7．856（0．77），7．863（0．55），7．868（0．65），7．870（0．72），7．876（0．95），8．246（0．97），8．253（0．67），8．270（0．91）．
実施例325
（rac）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（2−オキソピペリジン−1−イル）メチル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：57．1mg（純度97％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．41分；MS（ESIpos）：m／z=621［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．014（1．24），1．029（1．00），1．174（0．57），1．189（0．69），1．204（0．72），1．220（0．79），1．237（0．93），1．256（0．79），1．284（1．00），1．301（1．24），1．318（1．36），1．334（1．12），1．671（0．76），1．686（1．67），1．702（1．48），1．717（0．55），2．164（0．93），2．181（1．41），2．198（1．03），2．318（0．43），2．322（1．00），2．326（1．38），2．332（0．95），2．336（0．43），2．518（5．17），2．522（3．43），2．540（0．43），2．631（0．57），2．642（0．74），2．660（1．14），2．664（1．36），2．668（1．65），2．673（1．38），2．729（0．41），2．850（0．69），2．867（0．86），2．879（1．36），2．888（1．03），2．896（1．00），2．909（0．57），3．226（0．62），3．241（0．57），3．259（0．86），3．278（0．52），3．385（0．55），3．403（0．86），3．418（0．83），3．431（1．03），3．444（0．83），3．459（0．81），3．869（16．00），3．896（0．64），3．988（0．64），4．159（1．76），4．175（2．86），4．197（4．44），4．205（5．56），4．238（1．91），4．478（0．69），4．489（0．43），4．514（0．62），4．614（1．93），4．648（1．76），5．758（15．12），6．815（1．48），6．831（1．72），6．875（1．74），6．892（1．86），6．984（1．62），7．003（1．98），7．021（1．41），7．357（1．34），7．378（2．46），7．397（2．00），7．438（2．62），7．459（1．45），7．496（0．55），7．508（1．81），7．513（2．89），7．523（3．22），7．532（2．79），7．537（1．93），7．548（0．60），7．710（1．57），7．712（1．65），7．730（1．50），7．852（1．50），7．856（1．10），7．863（0．81），7．867（0．93），7．870（1．03），7．875（1．29），8．149（0．67），8．239（1．31），8．247（0．91），8．263（1．22）．
実施例326
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（2−オキソピペリジン−1−イル）メチル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：10．7mg（純度96％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．41分；MS（ESIpos）：m／z=621［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．966（0．56），1．006（1．24），1．026（2．00），1．040（1．55），1．106（5．10），1．138（4．09），1．156（8．25），1．175（4．22），1．235（1．35），1．254（1．10），1．273（0．99），1．289（1．17），1．303（0．94），1．399（0．52），1．686（0．52），1．714（0．65），1．730（0．97），1．745（0．49），1．796（0．72），2．138（0．40），2．156（1．24），2．173（1．89），2．190（1．30），2．518（5．12），2．522（3．30），2．564（0．43），2．579（0．65），2．592（0．81），2．609（0．79），2．673（1．03），2．811（0．43），2．831（0．99），2．844（1．37），2．855（2．09），2．874（3．66），2．891（3．15），2．910（0．97），3．160（1．03），3．176（1．10），3．194（1．39），3．212（1．19），3．438（3．35），3．455（2．40），3．472（1．78），3．502（3．19），3．858（16．00），3．886（0．97），3．903（0．67），3．927（0．45），4．145（1．55），4．162（3．24），4．181（8．90），4．194（2．18），4．227（2．00），4．556（0．65），4．605（2．31），4．638（1．87），6．723（1．17），6．739（1．33），6．864（1．89），6．882（2．09），6．931（1．26），6．950（1．87），6．969（1．12），7．346（1．30），7．367（2．58），7．386（1．93），7．428（2．90），7．449（1．64），7．487（0．58），7．500（1．80），7．504（2．97），7．514（3．33），7．523（3．15），7．528（1．91），7．540（0．58），7．638（1．39），7．657（1．30），7．845（1．66），7．855（0．88），7．863（1．12），7．868（1．42），8．229（1．42），8．236（1．08），8．253（1．28）．
実施例327
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（2−オキソピペリジン−1−イル）メチル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：6．30mg（純度93％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．41分；MS（ESIpos）：m／z=621［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．967（0．51），1．009（1．38），1．026（2．50），1．042（2．00），1．107（9．22），1．135（2．94），1．153（5．41），1．171（3．01），1．232（1．45），1．255（1．09），1．295（1．20），1．310（0．98），1．347（0．65），1．388（0．54），1．674（0．44），1．701（0．65），1．718（0．98），1．768（0．62），2．158（1．20），2．175（1．81），2．192（1．31），2．518（8．38），2．522（5．51），2．596（0．58），2．610（0．73），2．626（0．73），2．673（1．56），2．835（0．80），2．862（1．67），2．879（2．25），2．897（1．89），2．915（0．58），3．181（0．58），3．199（0．62），3．214（0．80），3．390（1．63），3．407（1．52），3．424（1．60），3．442（1．45），3．459（1．12），3．474（0．87），3．503（3．70），3．863（16．00），3．890（0．54），3．932（0．58），4．150（1．56），4．167（3．12），4．187（7．69），4．198（2．29），4．232（2．00），4．532（0．58），4．564（0．54），4．609（2．10），4．642（1．89），6．752（0．87），6．769（0．98），6．869（1．89），6．887（2．03），6．948（0．98），6．966（1．56），6．985（0．91），7．351（1．27），7．371（2．50），7．391（1．92），7．432（2．79），7．453（1．60），7．491（0．51），7．503（1．71），7．508（2．98），7．517（3．34），7．527（3．05），7．531（1．96），7．543（0．62），7．662（1．12），7．681（1．05），7．848（1．60），7．859（0．87），7．866（1．12），7．871（1．41），8．234（1．38），8．241（1．05），8．258（1．31）．
実施例328
（rac）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（2−オキソピロリジン−1−イル）メチル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：49．1mg（純度100％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．37分；MS（ESIpos）：m／z=607［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．024（1．23），1．275（0．91），1．430（0．50），1．439（0．54），1．453（0．57），1．565（0．54），1．579（0．60），1．703（1．10），1．724（1．64），1．742（1．32），1．765（0．82），2．173（0．94），2．190（1．39），2．208（1．04），2．518（12．54），2．523（7．72），2．543（0．60），2．756（0．47），2．769（0．54），2．778（1．07），2．791（1．07），2．801（0．66），2．814（0．54），2．853（0．72），2．865（0．57），2．882（0．79），2．969（0．54），2．983（0．63），2．991（1．07），3．005（1．04），3．013（0．63），3．027（0．47），3．237（0．63），3．251（0．63），3．269（0．91），3．289（0．57），3．365（0．69），3．382（0．91），3．399（0．76），3．416（0．98），3．432（1．01），3．443（0．82），3．460（0．76），3．882（16．00），3．905（0．82），3．932（1．98），3．969（2．99），4．080（2．87），4．117（1．92），4．155（1．42），4．171（2．87），4．187（1．45），4．233（1．73），4．266（1．92），4．478（0．76），4．513（0．69），4．625（2．08），4．658（1．83），5．759（10．68），6．826（1．51），6．844（1．76），6．874（1．89），6．891（2．02），6．982（1．61），7．002（2．08），7．020（1．39），7．352（1．32），7．373（2．58），7．392（2．08），7．436（2．77），7．457（1．61），7．497（0．54），7．509（1．83），7．513（2．93），7．523（3．28），7．532（2．93），7．537（2．14），7．549（0．63），7．712（1．67），7．730（1．57），7．852（1．57），7．863（0．91），7．867（1．01），7．870（1．10），7．875（1．42），8．240（1．35），8．248（1．01），8．264（1．29）．
実施例329
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（2−オキソピロリジン−1−イル）メチル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：15．3mg（純度100％）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．798（2．21），0．803（1．21），0．814（2．46），0．821（2．50），0．840（1．51），0．851（1．25），0．886（1．21），0．904（2．24），0．922（1．18），1．021（1．51），1．049（1．43），1．084（0．55），1．135（1．03），1．142（0．59），1．154（1．88），1．172（0．99），1．234（2．94），1．274（1．77），1．289（1．58），1．454（0．74），1．505（0．44），1．524（0．44），1．564（0．66），1．578（0．74），1．633（0．44），1．657（0．51），1．675（0．48），1．700（1．29），1．717（2．17），1．741（1．66），1．758（0．96），1．848（0．74），2．045（0．92），2．069（2．57），2．083（3．90），2．095（1．36），2．154（0．59），2．171（1．21），2．189（1．73），2．209（1．40），2．230（0．70），2．322（1．54），2．326（2．13），2．331（1．54），2．373（0．48），2．388（0．51），2．394（0．59），2．406（0．66），2．412（0．81），2．664（1．58），2．668（2．13），2．673（1．58），2．759（0．51），2．772（0．63），2．781（1．18），2．794（1．21），2．803（0．77），2．817（0．63），2．838（0．44），2．854（0．88），2．865（0．66），2．883（0．96），2．902（0．63），2．971（0．66），2．993（1．21），3．007（1．18），3．015（0．70），3．029（0．51），3．242（0．74），3．255（0．74），3．275（0．96），3．293（0．48），3．367（0．55），3．384（0．92），3．404（0．88），3．417（1．07），3．430（1．14），3．443（1．03），3．460（0．92），3．882（16．00），3．932（2．69），3．969（4．23），4．004（1．32），4．080（4．49），4．117（4．08），4．156（4．38），4．172（6．14），4．188（4．78），4．233（5．30），4．267（5．00），4．345（2．06），4．361（2．24），4．377（1．73），4．471（1．58），4．494（1．10），4．505（1．40），4．625（2．43），4．658（2．13），6．831（1．95），6．834（1．99），6．849（2．39），6．872（2．02），6．891（2．13），6．986（1．80），7．006（2．28），7．024（1．43），7．352（1．32），7．373（2．57），7．392（1．95），7．436（2．76），7．457（1．58），7．497（0．59），7．509（1．91），7．513（2．91），7．523（3．24），7．532（2．91），7．537（2．02），7．549（0．63），7．718（2．02），7．736（1．88），7．851（1．62），7．869（1．07），7．875（1．36），8．240（1．40），8．247（1．07），8．264（1．29）．
実施例330
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−［（2−オキソピロリジン−1−イル）メチル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：9．90mg（純度100％）
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．797（7．21），0．802（3．32），0．814（7．51），0．821（7．51），0．831（1．28），0．840（3．94），0．850（1．64），0．867（0．92），0．886（3．94），0．904（7．67），0．922（4．09），0．972（0．72），1．029（3．12），1．049（2．91），1．090（0．66），1．108（0．72），1．123（0．92），1．135（2．71），1．142（1．38），1．154（5．37），1．160（0．97），1．172（2．71），1．233（3．68），1．255（2．56），1．263（2．71），1．274（3．58），1．287（4．50），1．305（4．65），1．314（1．74），1．323（2．25），1．330（0．97），1．430（1．33），1．439（1．48），1．445（1．43），1．454（1．53），1．470（1．18），1．486（0．97），1．504（1．07），1．524（1．12），1．542（1．07），1．563（1．38），1．579（1．58），1．600（1．12），1．610（0．87），1．617（0．97），1．633（1．12），1．656（1．23），1．674（1．18），1．700（2．91），1．717（4．96），1．741（3．63），1．758（2．25），1．783（0．92），1．799（0．82），1．815（0．56），1．844（1．43），1．848（1．43），1．907（0．72），2．031（0．51），2．042（1．48），2．045（1．53），2．068（8．74），2．083（16．00），2．095（2．86），2．139（0．77），2．154（1．69），2．169（2．81），2．189（4．04），2．209（3．58），2．229（1．84），2．358（1．02），2．373（1．48），2．387（1．53），2．393（1．64），2．398（0．87），2．406（1．58），2．411（2．04），2．424（0．56），2．430（0．51），2．518（12．58），2．522（8．13），2．541（1．23），2．758（1．18），2．772（1．38），2．781（2．71），2．794（2．76），2．803（1．69），2．817（1．38），2．837（0．92），2．854（1．89），2．866（1．43），2．883（2．15），2．902（1．48），2．919（0．92），2．932（0．87），2．950（0．66），2．971（1．43），2．985（1．64），2．993（2．76），3．007（2．61），3．015（1．43），3．029（1．07），3．222（0．77），3．242（1．53），3．256（1．53），3．275（2．15），3．293（1．02），3．368（1．07），3．385（1．94），3．403（1．74），3．417（2．20），3．430（2．35），3．444（2．10），3．459（1．89），3．474（0．87），3．905（1．02），3．932（5．11），3．950（1．69），3．969（8．38），4．003（1．02），4．080（7．11），4．117（4．96），4．156（3．63），4．171（7．16），4．187（3．58），4．233（4．50），4．267（4．96），4．345（1．48），4．361（2．76），4．377（1．58），4．393（0．66），4．411（1．33），4．428（1．33），4．446（0．87），4．471（2．45），4．483（1．69），4．494（1．58），4．506（2．35），4．624（5．67），4．658（5．27），4．986（2．15），5．202（1．58），6．831（4．65），6．834（4．81），6．849（5．67），6．852（5．42），6．873（4．60），6．891（4．81），6．986（4．40），7．006（5．42），7．024（3．73），7．352（3．27），7．373（6．19），7．392（4．75），7．436（6．49），7．456（3．68），7．496（1．28），7．508（4．40），7．513（6．85），7．523（7．72），7．532（6．85），7．536（4．70），7．548（1．48），7．715（4．70），7．718（4．81），7．735（4．40），7．738（4．19），7．851（3．73），7．855（2．66），7．863（2．10），7．866（2．30），7．869（2．40），7．875（3．12），8．133（0．56），8．240（3．27），8．248（2．35），8．264（2．96）．
実施例331
（rac）−3−［（ジメチルアミノ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：70．4mg（純度90％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．13分；MS（ESIpos）：m／z=567［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．006（0．88），1．220（0．41），1．890（0．47），1．907（1．04），1．924（16．00），2．195（0．91），2．213（1．33），2．230（0．95），2．326（0．79），2．669（0．78），2．780（0．53），2．793（0．46），2．809（0．53），2．922（1．26），2．934（0．63），2．955（1．94），3．117（1．69），3．150（1．45），3．886（8．77），3．934（0．47），3．972（0．59），4．001（0．95），4．163（1．10），4．179（2．14），4．194（1．12），4．224（1．14），4．258（1．24），4．488（0．56），4．523（0．53），4．630（1．28），4．664（1．12），5．758（5．15），6．792（1．12），6．810（1．28），6．850（1．29），6．868（1．41），6．981（0．94），7．000（1．35），7．019（0．81），7．348（0．81），7．368（1．59），7．387（1．10），7．435（1．92），7．456（1．13），7．488（0．42），7．501（1．10），7．509（1．33），7．517（2．05），7．525（1．38），7．533（1．08），7．705（1．17），7．725（1．10），7．850（1．17），7．867（0．91），7．873（0．90），8．229（0．91），8．235（0．87），8．252（0．85）．
実施例332
（rac）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（ピペリジン−1−イルメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：98．9mg（純度94％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．22分；MS（ESIpos）：m／z=607［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．952（0．66），1．076（1．28），1．099（0．98），1．172（1．67），1．221（3．20），1．233（3．61），1．458（0．52），1．902（14．72），2．005（1．44），2．070（1．39），2．173（1．39），2．191（2．10），2．208（1．48），2．226（0．52），2．322（1．03），2．327（1．35），2．331（1．00），2．665（0．98），2．669（1．37），2．673（0．98），2．735（0．46），2．755（0．75），2．775（0．48），2．910（2．05），2．943（2．67），3．106（2．65），3．122（0．89），3．140（2．53），3．165（10．25），3．286（2．97），3．788（0．46），3．814（0．73），3．861（16．00），3．886（0．68），4．134（1．69），4．150（3．17），4．168（1．57），4．228（1．80），4．261（1．96），4．620（2．19），4．653（2．24），4．699（0．68），6．601（1．23），6．618（1．35），6．821（2．12），6．840（2．33），6．864（1．23），6．883（1．94），6．901（1．10），7．325（1．39），7．345（2．69），7．365（1．92），7．417（2．90），7．438（1．78），7．479（0．59），7．492（1．83），7．498（2．51），7．507（3．49），7．516（2．90），7．522（1．94），7．534（0．87），7．547（1．48），7．566（1．30），7．839（1．71），7．848（0．91），7．856（1．30），7．862（1．44），8．226（1．48），8．233（1．28），8．240（0．78），8．250（1．37）．
実施例333
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（ピペリジン−1−イルメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：29．0mg（純度100％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．19分；MS（ESIpos）：m／z=607［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．967（0．43），1．107（16．00），1．127（3．12），1．145（6．85），1．163（3．74），1．204（1．49），1．904（0．46），1．976（0．58），2．073（0．58），2．180（0．65），2．197（0．99），2．214（0．68），2．518（2．85），2．522（1．95），2．673（0．57），2．823（0．81），2．841（2．09），2．859（2．07），2．877（0．64），2．913（1．05），2．946（1．39），3．079（1．20），3．113（0．91），3．205（0．51），3．404（0．64），3．418（0．53），3．434（0．46），3．865（8．99），3．886（0．53），4．135（0．80），4．150（1．66），4．167（0．78），4．240（0．93），4．273（1．01），4．625（1．43），4．658（1．30），6．668（0．64），6．685（0．70），6．819（1．05），6．838（1．12），6．903（0．69），6．923（1．00），6．941（0．61），7．329（0．77），7．350（1．43），7．369（1．11），7．423（1．50），7．444（0．92），7．495（0．93），7．499（0．92），7．502（1．14），7．511（1．99），7．519（1．24），7．526（0．96），7．607（0．74），7．626（0．68），7．842（0．88），7．851（0．46），7．860（0．72），7．866（0．73），8．226（0．77），8．233（0．68），8．250（0．70）．
実施例334
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（ピペリジン−1−イルメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：16．1mg（純度97％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．20分；MS（ESIpos）：m／z=607［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．46），0．967（0．90），0．974（0．46），0．995（0．63），1．010（0．61），1．050（0．53），1．071（0．58），1．084（0．56），1．107（10．25），1．135（3．61），1．145（2．30），1．154（7．78），1．171（5．28），1．232（1．79），1．349（0．53），1．377（0．51），1．388（0．53），1．944（1．02），1．960（1．12），2．078（1．02），2．182（1．16），2．199（1．72），2．217（1．19），2．332（0．99），2．337（0．46），2．518（5．48），2．523（3．66），2．674（1．07），2．792（0．48），2．805（0．51），2．822（0．53），2．852（0．68），2．870（1．99），2．888（1．89），2．906（0．68），2．916（1．82），2．949（2．50），3．064（2．16），3．096（1．53），3．208（0．68），3．223（0．75），3．241（1．04），3．261（0．75），3．377（1．60），3．395（1．09），3．413（0．97），3．425（0．85），3．443（0．75），3．459（0．44），3．869（16．00），3．888（0．46），3．953（0．73），4．136（1．41），4．152（2．96），4．169（1．38），4．250（1．65），4．283（1．79），4．572（0．63），4．607（0．61），4．629（2．06），4．662（1．82），6．722（1．14），6．739（1．31），6．823（1．87），6．841（1．99），6．934（1．28），6．954（1．79），6．972（1．09），7．336（1．43），7．356（2．59），7．375（1．96），7．428（2．67），7．449（1．65），7．486（0．56），7．499（1．70），7．504（1．72），7．506（2．21），7．514（3．61），7．523（2．28），7．530（1．82），7．542（0．61），7．652（1．31），7．672（1．19），7．846（1．58），7．855（0．80），7．863（1．21），7．869（1．31），8．229（1．36），8．236（1．24），8．245（0．65），8．253（1．33）．
実施例335
（rac）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（ピロリジン−1−イルメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：53．3mg（純度95％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．16分；MS（ESIpos）：m／z=593［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．021（1．74），1．227（0．96），1．252（0．81），1．270（1．05），1．288（0．81），1．317（0．78），1．478（3．64），1．493（6．29），1．509（3．43），1．527（0．72），2．191（2．20），2．208（3．76），2．225（3．70），2．241（3．25），2．317（2．83），2．322（2．89），2．326（3．55），2．331（2．86），2．518（6．32），2．522（4．39），2．539（0．45），2．660（0．69），2．664（1．44），2．668（1．92），2．673（1．41），2．678（0．75），2．765（0．63），2．782（1．11），2．795（1．02），2．812（1．20），2．830（0．66），3．069（0．54），3．101（0．81），3．134（3．46），3．167（4．06），3．230（1．56），3．249（2．38），3．263（2．38），3．282（3．31），3．301（2．38），3．323（2．68），3．341（3．52），3．365（5．62），3．374（3．22），3．398（4．93），3．413（3．01），3．428（2．68），3．442（2．62），3．457（1．95），3．708（0．48），3．905（1．77），3．936（0．75），3．945（0．90），3．960（0．93），3．969（1．29），3．981（0．84），3．994（0．84），4．003（0．90），4．155（2．47），4．170（5．05），4．186（2．53），4．245（3．01），4．278（3．22），4．495（1．29），4．506（0．78），4．519（0．72），4．530（1．20），4．636（3．64），4．670（3．22），5．758（2．95），6．804（2．98），6．807（3．07），6．822（3．61），6．824（3．43），6．844（3．04），6．862（3．28），6．874（0．51），6．986（3．28），7．006（3．73），7．024（2．59），7．347（2．32），7．367（4．30），7．386（3．25），7．435（4．63），7．456（2．80），7．485（0．63），7．489（0．99），7．501（2．71），7．506（2．74），7．509（3．61），7．518（6．26），7．526（3．76），7．528（3．19），7．533（3．22），7．546（1．17），7．551（0．63），7．712（3．04），7．714（3．22），7．731（2．89），7．734（2．83），7．849（2．74），7．858（1．47），7．867（2．32），7．873（2．35），8．176（16．00），8．229（2．44），8．236（2．17），8．245（1．17），8．253（2．14）．
実施例336
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（ピロリジン−1−イルメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：18．6mg（純度90％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．14分；MS（ESIpos）：m／z=593［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．018（1．21），1．111（1．73），1．126（1．73），1．141（2．91），1．159（6．39），1．178（3．06），1．232（1．48），1．256（0．82），1．295（0．97），1．332（0．82），1．756（1．15），1．770（1．79），1．787（2．36），1．826（0．73），1．907（0．70），2．205（0．94），2．222（1．36），2．240（1．00），2．256（0．39），2．336（0．55），2．471（1．18），2．518（6．45），2．522（4．09），2．543（0．52），2．546（0．48），2．678（0．58），2．803（0．55），2．822（0．48），2．878（0．85），2．894（1．36），2．909（1．82），2．924（1．73），2．943（1．12），3．285（0．58），3．302（0．91），3．321（1．79），3．343（2．12），3．362（1．64），3．378（1．48），3．817（0．82），3．831（0．85），3．853（1．15），3．867（1．21），3．880（0．52），3．894（0．73），3．915（0．52），3．984（16．00），4．003（0．70），4．062（1．00），4．074（1．00），4．097（0．82），4．111（0．79），4．195（1．33），4．211（2．79），4．226（1．33），4．251（1．73），4．284（1．79），4．485（0．76），4．496（0．45），4．508（0．45），4．520（0．70），4．688（1．88），4．721（1．76），6．888（1．85），6．905（2．00），6．937（1．88），6．940（1．97），6．955（2．27），6．958（2．21），7．083（2．00），7．101（1．94），7．103（2．21），7．121（1．61），7．371（1．36），7．392（2．58），7．411（2．15），7．450（2．70），7．471（1．52），7．488（0．48），7．492（0．67），7．505（1．61），7．509（1．36），7．517（1．79），7．523（3．24），7．529（1．70），7．537（1．55），7．541（1．67），7．554（0．70），7．558（0．45），7．818（1．88），7．821（1．94），7．838（1．79），7．841（1．67），7．861（1．58），7．867（0．88），7．879（1．73），7．884（1．33），8．221（1．42），8．226（1．33），8．245（1．30），10．103（0．52）．
実施例337
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（ピロリジン−1−イルメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：21．0mg（純度90％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．14分；MS（ESIpos）：m／z=593［M＋H］^＋

¹H−NMR（400 MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］:0．000（0．50），1．142（1．71），1．158（1．72），1．299（0．70），1．315（0．61），3．400（0．40），3．935（1．74），4．125（0．63），4．360（0．44），4．507（1．33），4．539（0．85），5．230（16．00），7．260（0．44），7．316（0．79），7．337（0．45），7．390（0．70），7．401（0．75），7．413（0．76），7．707（0．47），7．730（0．47），7．740（0．57），7．760（0．49）．
実施例338
（rac）−3−（アミノメチル）−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：28．0mg（純度91％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．10分；MS（ESIpos）：m／z=539［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．938（0．42），0．958（0．51），0．991（0．59），1．352（16．00），1．741（1．33），1．748（1．22），1．751（1．37），1．757（3．83），1．762（0．76），1．766（1．12），1．774（1．18），2．181（2．53），2．191（1．03），2．209（0．74），2．518（3．94），2．523（2．78），2．729（0．48），2．752（0．40），3．079（0．51），3．158（0．93），3．192（1．39），3．248（2．19），3．379（5．31），3．443（3．49），3．582（2．86），3．584（2．00），3．589（1．62），3．592（1．77），3．599（3．89），3．605（1．66），3．609（1．35），3．613（1．58），3．615（2．15），3．753（0．48），3．783（0．59），3．812（0．44），3．884（0．95），3．908（6．93），4．174（0．91），4．190（1．68），4．206（1．03），4．214（1．10），4．247（0．97），4．612（0．44），4．641（1．26），4．675（0．93），6．695（0．91），6．713（0．99），6．869（1．81），6．891（1．09），6．930（0．90），6．950（1．26），6．969（0．80），7．353（0．59），7．373（1．20），7．392（0．88），7．433（1．81），7．454（1．03），7．496（0．99），7．501（1．05），7．504（1．33），7．513（2．23），7．521（1．28），7．524（1．26），7．528（1．16），7．541（0．46），7．617（0．99），7．634（0．93），7．849（1．14），7．857（0．59），7．867（0．95），7．872（0．90），8．227（0．88），8．233（0．86），8．251（1．05），8．256（1．28）．
実施例339
（rac）−3−［（アセチルアミノ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：6．20mg（純度98％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．29分；MS（ESIpos）：m／z=581［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．021（1．17），1．232（0．74），1．353（16．00），1．542（9．59），1．907（0．42），2．181（3．28），2．198（1．80），2．216（1．27），2．327（3．07），2．332（2．28），2．518（12．66），2．523（8．05），2．669（3．13），2．673（2．23），2．772（0．53），2．785（0．53），2．801（0．64），3．263（0．85），3．380（0．90），3．413（0．48），3．430（0．79），3．442（0．64），3．460（0．69），3．760（0．95），3．772（0．90），3．798（1．32），3．809（1．38），3．880（13．93），3．904（0．74），3．934（1．43），3．950（1．43），3．972（1．11），3．987（1．06），4．171（1．43），4．187（2．81），4．202（1．43），4．230（1．70），4．263（1．80），4．553（0．53），4．589（0．48），4．635（1．96），4．668（1．70），5．759（6．25），6．653（0．74），6．793（0．79），6．809（0．90），6．869（1．43），6．882（1．80），6．901（1．96），6．975（0．79），6．994（1．32），7．012（0．74），7．358（1．17），7．378（2．33），7．397（1．80），7．438（2．65），7．459（1．48），7．494（0．53），7．506（1．64），7．511（2．65），7．521（3．02），7．530（2．81），7．535（1．75），7．547（0．53），7．694（0．95），7．713（0．90），7．763（0．74），7．777（1．22），7．789（0．69），7．853（1．59），7．863（0．85），7．869（1．06），7．876（1．27），8．239（1．38），8．247（1．06），8．263（1．17）．
実施例340
3−［（アセチルアミノ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：48．8mg（純度99％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．32分；MS（ESIpos）：m／z=581［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．776（0．55），0．795（1．30），0．814（0．70），0．862（0．43），0．968（0．96），0．990（0．64），1．006（1．87），1．027（0．77），1．035（1．00），1．042（0．74），1．061（0．49），1．084（1．53），1．108（6．78），1．132（7．08），1．150（14．47），1．168（7．12），1．260（2．30），1．406（0．47），1．425（0．76），1．441（0．72），1．444（0．72），1．598（13．94），2．178（1．17），2．196（1．78），2．213（1．25），2．230（0．42），2．518（4．61），2．523（3．06），2．751（0．47），2．768（0．60），2．780（0．53），2．832（1．78），2．850（5．57），2．868（5．42），2．886（1．66），3．165（0．60），3．180（0．62），3．198（0．87），3．216（0．47），3．404（0．68），3．421（0．93），3．432（0．74），3．450（0．76），3．468（0．42），3．770（0．98），3．782（0．94），3．808（1．53），3．820（1．57），3．839（0．42），3．873（16．00），3．901（0．94），3．908（1．61），3．923（1．44），3．946（0．89），3．960（0．93），4．162（1．21），4．178（2．44），4．194（1．32），4．219（1．85），4．253（1．93），4．628（2．12），4．662（2．30），4．689（0．59），6．694（1．19），6．711（1．36），6．870（1．89），6．888（2．08），6．917（1．25），6．936（1．87），6．954（1．11），7．346（1．34），7．367（2．63），7．386（2．08），7．429（2．85），7．450（1．61），7．485（0．57），7．498（1．64），7．504（2．29），7．513（3．53），7．522（2．55），7．528（1．83），7．541（0．64），7．609（1．38），7．629（1．30），7．742（0．74），7．755（1．32），7．768（0．74），7．847（1．62），7．856（0．83），7．864（1．25），7．870（1．40），8．234（1．42），8．241（1．23），8．249（0．64），8．258（1．32）．
実施例341
3−［（アセチルアミノ）メチル］−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー2）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：42．3mg（純度98％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．32分；MS（ESIpos）：m／z=581［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．776（0．47），0．795（1．11），0．814（0．61），0．862（0．41），0．968（1．27），0．989（0．68），1．006（1．76），1．022（0．68），1．035（0．94），1．061（0．55），1．084（1．33），1．108（5．27），1．132（6．43），1．150（13．01），1．168（6．39），1．209（0．45），1．232（0．41），1．260（1．80），1．406（0．47），1．425（0．76），1．444（0．70），1．597（13．91），2．178（1．21），2．196（1．86），2．213（1．29），2．230（0．43），2．518（4．88），2．523（3．13），2．673（0．86），2．751（0．51），2．768（0．64），2．780（0．55），2．831（1．62），2．849（4．92），2．867（4．81），2．885（1．50），3．166（0．63），3．181（0．64），3．198（0．90），3．216（0．49），3．403（0．72），3．421（0．96），3．431（0．76），3．450（0．80），3．468（0．43），3．770（0．96），3．782（0．94），3．808（1．54），3．820（1．60），3．840（0．43），3．873（16．00），3．908（1．62），3．923（1．45），3．946（0．92），3．960（0．94），4．162（1．27），4．177（2．52），4．194（1．33），4．220（1．86），4．253（1．95），4．628（2．19），4．662（2．36），4．688（0．63），6．694（1．23），6．712（1．39），6．870（1．99），6．888（2．13），6．917（1．27），6．936（1．91），6．954（1．11），7．347（1．35），7．367（2．66），7．386（2．07），7．429（2．87），7．450（1．60），7．485（0．55），7．498（1．64），7．504（2．36），7．513（3．44），7．523（2．62），7．528（1．84），7．540（0．61），7．609（1．41），7．629（1．33），7．743（0．76），7．755（1．39），7．768（0．76），7．847（1．62），7．856（0．84），7．864（1．25），7．870（1．41），8．234（1．41），8．241（1．23），8．249（0．68），8．258（1．35）．
実施例342
（rac）−3−｛［アセチル（メチル）アミノ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：26．8mg（純度94％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．34分；MS（ESIpos）：m／z=595［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．042（0．58），1．297（0．49），1．343（4．49），1．353（16．00），1．481（3．30），2．181（2．69），2．475（10．42），2．518（10．49），2．540（6．29），3．413（0．56），3．432（0．53），3．445（0．51），3．461（0．44），3．877（3．40），3．905（4．39），3．972（0．56），4．011（0．97），4．044（0．63），4．089（0．85），4．128（0．53），4．165（1．19），4．172（1．09），4．237（0．46），4．268（1．02），4．277（0．66），4．305（0．66），4．310（0．63），4．622（0．49），4．649（0．66），4．656（0．53），4．683（0．53），5．759（2．96），6．652（0．70），6．826（0．44），6．843（0．44），6．860（1．09），6．869（2．02），6．877（0．78），6．887（0．56），6．989（0．46），7．000（0．44），7．020（0．56），7．352（0．68），7．373（1．31），7．392（0．97），7．437（1．48），7．457（0．87），7．510（0．97），7．514（1．51），7．524（1．65），7．533（1．51），7．538（1．07），7．746（0．46），7．852（0．85），7．869（0．58），7．875（0．70），8．236（0．51），8．244（0．66），8．260（0．51）．
実施例343

1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（｛［（2，2，2−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（エナンチオマー1）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak AD 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％トリフルオロ酢酸；溶離液B：2−プロパノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm

分析キラルHPLC：R_t=3．08分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．89分；MS（ESIpos）：m／z=664［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．60），1．033（1．08），1．050（1．20），1．138（0．47），1．154（0．52），1．233（1．89），1．316（0．82），1．331（0．77），2．193（0．82），2．210（1．20），2．227（0．86），2．337（0．77），2．518（10．15），2．523（6．92），2．540（0．52），2．679（0．82），2．812（0．43），2．888（0．47），3．263（0．47），3．277（0．56），3．296（0．95），3．352（1．03），3．369（0．60），3．385（0．52），3．434（0．65），3．449（0．52），3．463（0．60），3．588（0．69），3．608（0．82），3．630（0．65），3．914（16．00），3．934（0．77），3．964（0．47），4．186（1．12），4．201（2．41），4．217（1．16），4．247（1．51），4．281（1．63），4．502（0．56），4．537（0．47），4．572（0．86），4．603（1．25），4．658（1．63），4．693（2．15），4．727（0．90），6．846（1．08），6．864（1．33），6．885（1．68），6．903（1．76），7．014（1．68），7．032（1．72），7．034（1．89），7．052（1．33），7．363（1．25），7．383（2．28），7．402（1．85），7．444（2．49），7．465（1．38），7．491（0．52），7．504（1．38），7．508（1．29），7．513（1．63），7．520（3．14），7．528（1．59），7．532（1．51），7．537（1．59），7．549（0．65），7．690（0．47），7．706（0．90），7．722（0．47），7．756（1．68），7．758（1．76），7．775（1．59），7．778（1．55），7．855（1．38），7．863（0．73），7．873（1．33），7．879（1．20），8．232（1．12），8．238（1．03），8．256（1．03），13．178（0．82）．
実施例344
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イルメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。

分析キラルSFC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IC 5μm 100×4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％N−エチルエタンアミン（99％）；37％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@220nm

分析キラルSFC：R_t=2．52分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．81分；MS（ESIpos）：m／z=622［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．990（1．23），0．999（0．27），1．109（16．00），1．204（1．31），1．223（2．79），1．242（0．35），1．798（0．29），1．820（0．61），1．906（0．18），2．122（1．99），2．174（4．82），2．186（0．23），2．204（0．25），2．220（0．17），2．518（1．74），2．523（1．22），2．750（0．67），2．980（0．35），2．990（0．42），3．007（0．85），3．012（0．63），3．045（0．79），3．062（0．40），3．115（0．43），3．147（0．31），3．389（0．23），3．401（0．18），3．853（2．70），4．163（0．20），4．179（0．40），4．195（0．22），4．204（0．30），4．237（0．29），4．404（0．28），4．421（1．45），4．426（1．45），4．443（0．25），4．612（0．39），4．645（0．28），6．693（0．19），6．710（0．21），6．853（0．28），6．871（0．30），6．938（0．21），6．957（0．28），6．975（0．17），7．345（0．22），7．366（0．39），7．385（0．31），7．433（0．43），7．454（0．25），7．499（0．25），7．503（0．25），7．507（0．30），7．514（0．55），7．523（0．31），7．526（0．27），7．530（0．27），7．636（0．21），7．656（0．19），7．849（0．25），7．867（0．21），7．872（0．21），8．226（0．21），8．233（0．20），8．250（0．19）．
実施例345
1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−3−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イルメチル）−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。

分析キラルSFC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IC 5μm 100×4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：2−プロパノール＋0．2体積％N−エチルエタンアミン（99％）；37％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@220nm

分析キラルSFC：R_t=3．56分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．81分；MS（ESIpos）：m／z=622［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．888（1．21），0．934（0．59），0．961（0．56），0．991（7．34），1．017（1．92），1．042（0．76），1．066（0．68），1．073（0．65），1．088（0．59），1．105（1．04），1．111（3．10），1．121（0．76），1．145（0．99），1．153（0．90），1．179（1．16），1．195（1．27），1．207（8．01），1．226（16．00），1．261（0．62），1．267（0．87），1．286（0．54），1．402（0．40），1．786（1．02），1．790（1．02），1．800（1．81），1．821（3．81），1．906（0．73），2．113（11．77），2．175（1．13），2．185（0．87），2．204（1．33），2．219（1．02），2．332（1．16），2．336（0．51），2．518（5．73），2．523（4．15），2．673（1．21），2．678（0．56），2．756（3．84），2．962（0．68），2．981（2．06），2．993（2．29），3．012（5．90），3．046（4．40），3．064（2．23），3．119（2．37），3．151（1．86），3．172（0．51），3．188（0．59），3．205（0．73），3．224（0．54），3．333（2．88），3．385（1．35），3．397（1．10），3．415（0．93），3．812（0．42），3．876（2．37），4．161（1．02），4．176（2．12），4．192（1．35），4．200（2．14），4．234（1．86），4．402（1．30），4．406（1．75），4．423（8．16），4．427（8．30），4．444（1．33），4．610（2．09），4．644（1．81），6．673（1．19），6．690（1．30），6．849（1．58），6．868（1．66），6．926（1．27），6．946（1．81），6．963（1．19），7．341（1．13），7．362（2．20），7．381（1．66），7．430（2．51），7．451（1．52），7．483（0．54），7．496（1．38），7．501（1．47），7．504（1．81），7．513（3．13），7．520（1．78），7．524（1．69），7．528（1．55），7．541（0．65），7．617（1．38），7．637（1．19），7．847（1．55），7．855（0．76），7．865（1．30），7．870（1．27），8．225（1．16），8．231（1．16），8．249（1．04）．
実施例346
（rac）−3−｛［（4−カルバモイルベンジル）オキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
LC−MS（方法2）：Rt=0．91分；MS（ESIpos）：m／z=674［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．50），1．046（0．92），1．233（2．18），1．353（0．54），1．907（1．03），2．198（0．96），2．216（1．42），2．232（1．07），2．337（0．69），2．518（9．34），2．523（6．28），2．679（0．73），2．818（0．54），2．831（0．46），2．848（0．54），3．275（0．46），3．309（1．19），3．375（0．92），3．393（0．57），3．408（0．54），3．437（0．65），3．451（0．57），3．467（0．61），3．879（0．54），3．914（16．00），3．936（1．42），4．029（0．54），4．055（0．77），4．090（1．19），4．119（3．14），4．131（3．10），4．159（1．38），4．164（1．38），4．180（2．68），4．195（1．38），4．203（1．49），4．235（2．53），4．263（1．68），4．277（2．56），4．297（1．72），4．309（1．22），4．487（0．61），4．523（0．54），4．663（1．84），4．696（1．65），5．760（2．79），6．850（2．68），6．867（3．06），6．978（3．60），6．999（3．60），7．009（1．34），7．029（1．68），7．047（1．11），7．287（1．22），7．342（1．45），7．363（2．53），7．382（2．26），7．433（2．60），7．454（1．57），7．493（0．54），7．505（1．76），7．510（2．99），7．520（3．37），7．529（3．18），7．534（1．95），7．546（0．61），7．670（4．36），7．690（4．06），7．754（1．30），7．773（1．22），7．849（1．65），7．853（1．30），7．861（1．34），7．867（2．14），7．873（2．14），8．153（0．46），8．237（1．30），8．245（0．96），8．250（0．61），8．262（1．19）．
実施例347
3−｛［（4−シアノベンジル）オキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：YMC Cellulose SC 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％N−エチルエタンアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm

分析キラルHPLC：R_t=3．30分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．851（0．51），0．967（1．21），0．994（0．51），1．009（0．70），1．028（0．62），1．045（0．58），1．069（0．55），1．083（0．47），1．109（0．93），1．134（5．53），1．144（1．48），1．152（12．54），1．170（6．11），1．208（0．93），1．231（1．91），1．256（0．55），1．348（0．78），1．440（0．43），1．906（0．47），2．181（1．17），2．198（1．83），2．216（1．32），2．336（0．74），2．518（8．76），2．522（5．96），2．673（1．67），2．678（0．78），2．806（0．47），2．821（0．58），2．836（0．55），2．851（1．60），2．869（4．32），2．888（4．17），2．905（1．28），3．200（0．47），3．215（0．55），3．233（0．70），3．254（0．47），3．379（1．01），3．398（0．47），3．418（0．47），3．436（0．74），3．449（0．62），3．464（0．66），3．902（16．00），3．927（1．87），3．960（0．55），3．991（0．51），4．099（1．60），4．127（3．50），4．141（1．64），4．154（5．26），4．173（1．56），4．182（1．91），4．234（1．48），4．250（1．79），4．268（2．73），4．283（2．18），4．337（2．73），4．371（1．48），4．557（0．43），4．592（0．43），4．653（2．10），4．687（1．91），6．737（0．70），6．754（0．78），6．821（1．87），6．839（2．02），6．945（0．86），6．964（1．36），6．982（0．74），7．058（3．54），7．079（3．78），7．326（1．40），7．346（2．57），7．365（1．95），7．422（2．69），7．443（1．67），7．477（0．43），7．481（0．62），7．494（1．67），7．498（1．64），7．503（1．99），7．511（3．74），7．518（2．02），7．523（1．79），7．527（1．79），7．540（0．74），7．544（0．47），7．558（4．91），7．578（4．59），7．595（0．43），7．666（0．93），7．685（0．86），7．843（1．71），7．851（0．86），7．861（1．52），7．866（1．36），8．227（1．52），8．234（1．32），8．251（1．32）．
実施例348
3−｛［（4−シアノベンジル）オキシ］メチル｝−1−メチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：YMC Cellulose SC 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％N−エチルエタンアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm

分析キラルHPLC：R_t=3．96分。
¹H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．852（0．55），0．968（0．73），0．987（0．49），1．006（0．73），1．018（0．55），1．034（0．49），1．084（0．70），1．108（6．39），1．130（7．39），1．148（16．00），1．167（7．67），1．232（1．86），1．259（0．94），1．349（0．79），1．469（0．43），2．182（1．10），2．199（1．67），2．216（1．22），2．232（0．43），2．337（0．61），2．518（6．75），2．523（4．62），2．678（0．61），2．822（0．58），2．835（2．22），2．853（5．93），2．871（5．57），2．889（1．70），3．178（0．49），3．193（0．49），3．211（0．67），3．374（1．06），3．392（0．49），3．435（0．64），3．452（0．58），3．466（0．61），3．899（14．69），3．927（1．76），4．098（1．52），4．126（3．16），4．136（1．52），4．153（5．87），4．168（1．43），4．181（1．52），4．241（1．52），4．246（1．79），4．275（2．77），4．280（2．37），4．338（2．46），4．372（1．28），4．606（0．46），4．653（2．07），4．686（1．67），6．699（0．76），6．716（0．88），6．814（1．67），6．832（1．79），6．922（0．88），6．941（1．40），6．959（0．79），7．067（3．16），7．087（3．47），7．320（1．28），7．341（2．34），7．360（1．73），7．419（2．46），7．440（1．61），7．479（0．55），7．491（1．46），7．496（1．37），7．502（1．64），7．509（3．32），7．516（1．67），7．521（1．58），7．525（1．58），7．538（0．67），7．564（4．41），7．585（4．14），7．600（0．49），7．634（1．00），7．653（0．91），7．841（1．52），7．849（0．79），7．859（1．43），7．864（1．25），8．227（1．34），8．232（1．25），8．251（1．19）．
実施例349
（rac）−4−メトキシ−2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ−［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
LC−MS（方法2）：Rt=0．80分；MS（ESIpos）：m／z=555［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．925（0．42），1．100（0．50），1．137（0．63），1．232（2．47），1．268（0．60），1．774（15．92），2．179（0．95），2．197（1．44），2．214（0．95），2．318（0．47），2．518（5．99），2．523（4．15），3．092（0．60），3．103（0．58），3．117（0．42），3．165（1．10），3．219（0．45），3．235（0．97），3．252（1．44），3．270（1．18），3．287（1．10），3．664（14．79），3．675（0．92），3．681（1．18），3．709（0．53），3．793（16．00），4．138（2．02），4．169（3．18），4．185（2．08），4．200（1．23），4．238（0．45），4．395（2．10），4．425（1．81），5．759（2．44），6．876（1．60），6．892（1．73），6．927（1．76），6．949（1．87），7．362（1．31），7．383（2．34），7．402（1．89），7．445（2．31），7．466（1．34），7．502（0．47），7．514（1．60），7．518（2．29），7．528（2．81），7．537（2．23），7．541（1．94），7．553（0．53），7．655（1．58），7．677（1．44），7．857（1．34），7．861（0．92），7．871（0．87），7．874（0．87），7．880（1．16），8．241（1．21），8．253（0．89），8．266（1．13）．
実施例350
4−メトキシ−2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー1）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：YMC Amylose SA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％N−エチルエタンアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm

分析キラルHPLC：R_t=2．00分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．80分；MS（ESIpos）：m／z=555［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．084（0．56），1．128（7．60），1．147（16．00），1．165（7．95），1．231（0．88），1．250（0．48），1．260（0．52），1．776（11．64），2．181（0．79），2．198（1．21），2．215（0．82），2．518（2．29），2．523（1．57），2．844（2．18），2．863（6．91），2．881（6．59），2．899（2．06），3．091（0．50），3．103（0．50），3．201（0．43），3．216（0．54），3．234（1．24），3．252（0．91），3．259（0．96），3．278（1．11），3．296（0．94），3．310（1．23），3．329（1．41），3．664（0．49），3．675（0．76），3．791（11．61），4．140（1．57），4．170（2．33），4．175（1．48），4．182（1．27），4．191（0．72），4．198（0．63），4．382（1．61），4．413（1．34），6．866（1．30），6．887（2．13），6．910（1．79），7．355（0．99），7．376（1．83），7．395（1．43），7．441（1．86），7．461（1．09），7．509（1．21），7．514（2．07），7．524（2．41），7．533（2．13），7．538（1．38），7．550（0．42），7．605（1．62），7．627（1．47），7．854（1．05），7．858（0．76），7．865（0．59），7．869（0．66），7．872（0．70），7．878（0．94），8．240（0．95），8．248（0．66），8．264（0．89）．
実施例351
4−メトキシ−2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸−N−エチルエタンアミン塩（エナンチオマー2）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。

分析キラルHPLC法：装置：Agilent HPLC 1260；カラム：YMC Amylose SA 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％N−エチルエタンアミン（99％）；溶離液B：エタノール；勾配：7分で20〜50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD254nm

分析キラルHPLC：R_t=3．63分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．79分；MS（ESIpos）：m／z=555［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．084（0．47），1．118（6．96），1．137（16．00），1．155（7．35），1．232（0．86），1．260（0．47），1．776（9．51），2．179（0．65），2．197（1．01），2．214（0．68），2．518（3．36），2．523（2．29），2．826（1．91），2．844（6．12），2．862（5．91），2．880（1．79），3．090（0．40），3．102（0．40），3．211（0．42），3．230（0．93），3．249（0．76），3．274（0．98），3．293（0．82），3．331（3．07），3．669（0．45），3．791（9．84），4．140（1．32），4．170（1．98），4．182（1．04），4．191（0．61），4．198（0．50），4．381（1．35），4．411（1．11），6．866（1．09），6．883（2．44），6．905（1．40），7．355（0．84），7．376（1．54），7．395（1．20），7．440（1．57），7．461（0．92），7．509（1．03），7．514（1．74），7．524（2．04），7．533（1．79），7．538（1．18），7．599（1．21），7．621（1．11），7．854（0．89），7．858（0．64），7．865（0．48），7．869（0．56），7．872（0．61），7．878（0．78），8．239（0．79），8．247（0．56），8．264（0．75）．
実施例352
4−メトキシ−1，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸アンモニウム塩（エナンチオマー1）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。

分析キラルSFC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IA 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；23％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@220nm

分析キラルSFC：R_t=2．13分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．80分；MS（ESIpos）：m／z=555［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．704（0．51），0．723（1．25），0．742（0．65），0．798（1．45），0．803（0．89），0．814（1．58），0．821（1．72），0．833（1．36），0．840（1．67），0．844（2．01），0．852（4．91），0．859（3．59），0．871（1．43），0．876（2．37），0．886（0．91），0．896（0．47），0．904（1．63），0．923（0．85），0．961（0．58），0．984（0．83），0．991（0．67），1．007（0．58），1．030（2．16），1．061（0．65），1．067（0．71），1．071（0．74），1．087（0．74），1．109（0．85），1．115（0．98），1．126（2．79），1．141（2．88），1．160（0．87），1．189（0．71），1．207（0．62），1．232（2．97），1．255（0．87），1．428（0．78），1．447（0．76），1．750（14．04），1．998（0．69），2．029（0．74），2．126（0．56），2．180（1．16），2．199（1．58），2．210（1．18），2．230（0．60），2．252（0．42），2．331（1．23），2．413（0．47），2．518（5．58），2．523（3．55），2．673（1．03），2．678（0．65），2．770（0．54），2．785（0．58），2．797（0．60），3．219（0．49），3．234（0．60），3．252（0．85），3．271（0．60），3．388（0．89），3．404（0．85），3．418（0．74），3．434（0．40），3．639（16．00），3．651（0．89），3．832（15．11），3．868（0．62），4．152（1．72），4．186（2．79），4．194（2．63），4．210（1．25），4．461（0．58），4．496（0．51），4．574（2．03），4．608（1．83），6．882（1．63），6．900（1．74），6．934（2．28），6．956（2．39），7．365（1．09），7．385（2．23），7．404（1．72），7．444（2．68），7．465（1．50），7．493（0．49），7．505（1．32），7．514（1．81），7．522（2．97），7．530（1．81），7．538（1．61），7．550（0．56），7．692（1．87），7．714（1．72），7．855（1．56），7．863（0．80），7．872（1．27），7．878（1．32），8．225（1．16），8．231（1．12），8．249（1．14）．
実施例353
4−メトキシ−1，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−1，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸アンモニウム塩（エナンチオマー2）

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。

分析キラルSFC法：装置：Agilent：1260、Aurora SFC−Module；カラム：Chiralpak IA 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO₂、溶離液B：エタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；23％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD@220nm

分析キラルSFC：R_t=2．80分。
LC−MS（方法2）：Rt=0．80分；MS（ESIpos）：m／z=555［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．704（0．51），0．723（1．33），0．741（0．64），0．795（0．46），0．799（0．54），0．804（0．49），0．807（0．44），0．815（0．67），0．822（0．77），0．833（1．28），0．843（1．90），0．851（4．90），0．859（3．54），0．870（1．44），0．875（2．36），0．896（0．54），0．899（0．46），0．904（0．59），0．962（0．59），0．984（0．85），1．028（2．15），1．061（0．69），1．067（0．67），1．085（0．62），1．092（0．64），1．123（2．79），1．139（2．77），1．155（0．79），1．232（1．77），1．425（0．82），1．444（0．79），1．751（13．82），1．907（0．44），1．995（0．69），2．026（0．82），2．124（0．56），2．180（0．97），2．197（1．62），2．214（1．00），2．337（0．64），2．518（5．97），2．523（4．18），2．678（0．54），2．765（0．51），2．780（0．59），2．794（0．54），3．210（0．44），3．226（0．56），3．243（0．74），3．264（0．51），3．388（0．90），3．404（0．79），3．416（0．69），3．636（16．00），3．831（15．08），3．856（0．62），4．151（1．72），4．184（2．72），4．193（2．46），4．209（1．18），4．472（0．51），4．507（0．46），4．574（2．05），4．607（1．82），6．880（1．56），6．899（1．67），6．925（2．00），6．947（2．05），7．363（1．10），7．384（2．18），7．403（1．69），7．443（2．64），7．464（1．49），7．492（0．46），7．505（1．31），7．513（1．79），7．521（2．95），7．530（1．74），7．532（1．67），7．537（1．56），7．549（0．56），7．681（1．49），7．702（1．36），7．854（1．56），7．863（0．77），7．871（1．28），7．877（1．33），8．225（1．10），8．231（1．03），8．248（1．08）．
実施例354
（rac）−2，3−ジメチル−7−［2−（ナフタレン−1−イル）エチル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−2，3−ジメチル−7−（ナフタレン−1−イルエチニル）−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸（中間体382参照；20．0mg、40．9μmol）のTHF（10ml）中溶液に、Pd／C（10％、20mg）を添加し、混合物を常圧の水素雰囲気下で5時間反応させた。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を20mgスケールでの同一の反応からのバッチと合わせた。蒸発後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジシリカ、ジクロロメタン／エタノール勾配、0％〜20％エタノール）に供すると、標記化合物（44mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．77分；MS（ESIpos）：m／z=494［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．798（0．47），0．814（0．51），0．821（0．51），0．904（0．59），1．035（2．73），1．041（0．61），1．052（4．70），1．066（0．45），1．070（2．73），1．177（0．57），1．203（0．72），1．232（2．12），1．325（0．47），1．374（2．03），1．402（0．53），1．731（0．61），1．829（16．00），2．518（4．30），2．522（3．03），2．673（0．87），3．096（0．74），3．109（0．68），3．122（0．47），3．284（0．93），3．295（1．12），3．353（1．61），3．364（1．21），3．377（1．27），3．388（2．06），3．423（0．61），3．434（0．53），3．440（0．51），3．452（0．40），3．769（0．70），3．807（15．77），3．903（0．66），3．926（0．42），4．185（2．10），4．216（2．29），4．312（0．49），4．330（0．55），4．343（0．57），4．511（2．14），4．542（1．84），5．759（9．03），6．916（1．46），6．918（1．53），6．934（1．78），7．093（1．63），7．114（2．10），7．131（1．57），7．404（0．49），7．421（2．69），7．428（2．37），7．437（6．29），7．445（0．59），7．499（0．61），7．502（0．68），7．516（1．38），7．518（1．55），7．535（1．48），7．539（1．61），7．546（1．40），7．558（0．72），7．562（1．40），7．565（1．31），7．578（0．66），7．582（0．59），7．639（1．70），7．641（1．86），7．658（1．67），7．661（1．59），7．771（1．21），7．780（1．14），7．785（0．93），7．795（1．04），7．911（1．50），7．915（1．65），7．934（1．40），8．316（1．21），8．336（1．17）．
実施例355
（rac）−2，3−ジメチル−7−｛2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル2，3−ジメチル−7−｛2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体384参照；50．0mg、92．7μmol）のTHF（1ml）、エタノール（910μl）および水酸化リチウム水溶液（910μl、1．0M、910μmol）の混合物中溶液を室温で3日間、引き続いて45℃で1日、最後に55℃で8時間撹拌した。蒸発後、残渣を少量のDMSOに溶解し、方法P8に従って分取HPLCに供すると、標記化合物（9mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．74分；MS（ESIpos）：m／z=513［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．235（5．83），1．817（15．43），2．327（8．11），2．668（7．77），2．970（3．20），3．089（1．71），3．799（16．00），4．180（2．40），4．210（2．86），4．494（2．51），4．524（2．17），6．878（1．71），7．072（2．06），7．426（4．00），7．447（5．03），7．590（5．60），7．609（4．91），7．641（2．06）．
実施例356
（rac）−2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル2，3−ジメチル−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−10，11，12，13，14，15−ヘキサヒドロ−2H−ピラゾロ［3’，4’：8，9］［1，6］ジアザシクロウンデシノ［10，11，1−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体391参照；200mg、363μmol）のTHF（18ml）とエタノール（12ml）の混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液（7．3ml、1．0M、7．3mmol）を添加した。次いで、混合物を40℃で3日間撹拌した。蒸発後、残渣を少量のDMSOに溶解し、方法P8に従って分取HPLCに供すると、標記化合物（51．2mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．71分；MS（ESIpos）：m／z=524［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:0．780（0．50），0．806（0．62），0．832（0．46），0．920（0．46），0．937（0．59），1．064（0．66），1．230（1．42），1．335（0．53），1．902（16．00），1．983（0．67），2．003（0．51），2．028（0．76），2．052（0．50），2．140（1．17），2．157（1．70），2．175（1．35），2．323（0．85），2．327（1．10），2．331（0．83），2．539（7．62），2．561（0．69），2．665（0．83），2．669（1．05），2．673（0．80），3．068（0．57），3．085（0．85），3．100（0．96），3．118（1．15），3．138（0．87），3．165（1．40），3．505（1．31），3．577（1．51），3．612（1．63），3．724（0．64），3．751（0．94），3．768（1．05），3．820（12．77），3．855（0．85），4．137（1．47），4．153（2．59），4．170（1．40），4．671（0．66），4．705（0．64），6．622（1．51），6．640（1．65），6．854（1．78），6．873（1．92），6．887（1．35），6．906（1．97），6．925（1．10），7．340（1．10），7．360（2．15），7．379（1．58），7．423（2．56），7．443（1．47），7．480（0．64），7．493（1．72），7．498（2．29），7．508（3．00），7．517（2．49），7．523（1．79），7．541（1．94），7．561（1．53），7．841（1．58），7．850（0．92），7．858（1．23），7．864（1．28），8．236（1．35），8．242（1．21），8．259（1．26）．
実施例357
（rac）−2，3−ジメチル−7−［2−（ナフタレン−2−イルオキシ）エチル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

（rac）−エチル2，3−ジメチル−7−［2−（ナフタレン−2−イルオキシ）エチル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボキシレート（中間体387参照；115mg、純度50％、107μmol）のTHF［5ml）とエタノール（2．5ml）の混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液（2．5ml、1．0M、2．5mmol）を添加した。次いで、混合物を45℃で19時間撹拌した。蒸発後、残渣を少量のDMSOに溶解し、方法P8に従って分取HPLCに供すると、標記化合物（51．2mg）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0．80分；MS（ESIpos）：m／z=511［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．058（0．73），1．184（1．19），1．233（1．83），1．355（0．82），1．832（15．85），3．063（0．46），3．088（1．10），3．101（1．06），3．111（0．79），3．125（0．55），3．288（1．55），3．536（0．88），3．553（1．03），3．572（0．82），3．602（1．13），3．619（0．88），3．804（16．00），3．904（0．91），4．181（2．37），4．212（2．74），4．259（1．16），4．275（2．16），4．296（2．19），4．312（1．37），4．335（1．00），4．352（0．85），4．369（0．70），4．495（2．62），4．526（2．19），6．911（1．58），6．929（1．83），7．124（1．31），7．143（3．80），7．163（2．62），7．170（2．22），7．303（1．19），7．321（2．31），7．340（1．76），7．378（3．10），7．406（1．55），7．426（2．22），7．444（1．22），7．777（3．59），7．798（8．30），7．820（5．14）．
実施例358
（rac）−（11Z）−2−メチル−3−［（4−メチルピペラジン−1−イル）メチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，13，15−テトラヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：3．40mg
LC−MS（方法1）：R_t=1．17分；MS（ESIpos）：m／z=620［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．137（0．67），1．145（0．87），1．232（1．00），2．203（1．47），2．220（2．13），2．237（1．47），2．318（1．27），2．323（2．87），2．327（4．07），2．331（2．87），2．337（1．33），2．518（15．80），2．523（11．07），2．660（2．20），2．665（3．87），2．669（5．00），2．674（3．67），2．678（2．07），3．409（4．53），3．453（0．53），3．471（0．60），3．507（2．13），3．920（16．00），3．936（1．13），4．191（2．53），4．860（1．00），5．475（1．60），5．500（1．67），5．568（1．33），5．611（1．47），6．394（0．73），6．419（1．40），6．437（0．67），6．445（0．80），6．462（1．33），6．488（0．67），6．592（0．40），6．625（0．47），6．872（2．20），6．888（2．40），6．915（1．87），6．925（1．53），6．934（3．20），6．953（3．40），6．960（1．27），6．987（0．93），7．021（2．73），7．023（3．00），7．039（2．00），7．041（1．93），7．362（1．60），7．382（3．13），7．402（2．80），7．429（3．40），7．450（1．67），7．468（0．67），7．472（0．87），7．485（2．07），7．489（1．80），7．500（4．40），7．504（3．93），7．509（2．40），7．519（4．00），7．536（0．93），7．540（0．67），7．845（2．00），7．852（1．20），7．864（2．13），7．869（1．67），8．211（1．73），8．215（1．73），8．235（1．60），10．645（1．13）．
実施例359
（rac）−2−メチル−3−［（4−メチルピペラジン−1−イル）メチル］−7−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−2，10，11，12，13，15−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−8−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：4．10mg（純度90％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．09分；MS（ESIpos）：m／z=622［M＋H］^＋
1H−NMR（400 MHz，METHANOL−d4）δ［ppm］:0．010（1．75），0．723（3．72），0．741（8．39），0．760（4．11），1．188（2．01），1．206（6．99），1．215（4．07），1．224（3．15），1．233（3．23），1．312（1．66），1．743（1．31），1．759（1．31），2．194（2．23），2．211（2．67），2．227（1．97），2．547（13．90），2．553（9．09），2．571（8．79），2．840（1．57），2．939（1．84），2．956（1．75），3．051（1．88），3．087（2．97），3．123（2．27），3．142（2．10），3．456（2．01），3．491（1．75），3．834（16．00），3．853（9．31），4．095（3．10），4．106（4．07），4．121（1．79），4．234（1．97），4．264（2．75），4．274（1．79），4．346（1．66），4．378（3．19），4．409（1．79），4．762（3．63），6．304（1．36），6．339（1．27），6．736（1．31），6．754（2．97），6．771（1．79），6．907（3．28），6．919（7．21），6．927（2．97），6．935（2．62），7．230（1．40），7．250（3．10），7．269（2．45），7．294（4．68），7．315（2．23），7．368（4．72），7．372（3．02），7．379（3．72），7．386（3．32），7．391（4．94），7．512（1．44），7．519（1．44），7．534（1．36），7．692（2．67），7．705（2．23），7．716（2．23），8．232（1．79），8．240（1．84），8．252（1．70）．
実施例360
（rac）−7−メチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，7，8，12，13−ヘキサヒドロ−4H，11H−［1，3］オキサジノ［3’’，2’’：1’，5’］ピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：81．2mg（純度98％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．20分；MS（ESIneg）：m／z=549［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d₆）:δ［ppm］＝13．09−12．81（m，1H），8．26−8．22（m，1H），7．89−7．84（m，1H），7．64（dd，1H），7．56−7．35（m，4H），6．93−6．83（m，3H），4．63−4．55（m，1H），4．27−4．04（m，7H），3．46−3．36（m，2H），3．29−3．14（m，3H），2．24−2．11（m，4H），2．11−2．03（m，1H），1．89（br． s，3H），1．72−1．61（m，1H），1．56−1．44（m，1H）
実施例361
（rac）−7−メチル−1−［3−（ナフタレン−1−イルオキシ）プロピル］−5，6，7，8，11，12，13，14−オクタヒドロ−4H−ピリド［1’’，2’’：1’，5’］ピラゾロ［3’，4’：7，8］［1，5］ジアゼシノ［9，10，1−hi］インドール−2−カルボン酸

上記の合成手順と同様に、標記化合物を調製した。
収量：51．1mg（純度98％）
LC−MS（方法1）：R_t=1．30分；MS（ESIneg）：m／z=547［M−H］^−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］:1．173（1．16），1．231（1．39），1．388（2．32），1．396（0．89），1．528（0．85），1．611（1．03），1．741（2．23），1．778（1．16），1．908（12．92），1．964（2．23），1．979（2．64），1．993（1．92），2．034（0．94），2．068（1．03），2．151（0．63），2．169（1．92），2．186（2．99），2．202（2．06），2．219（0．72），2．287（0．58），2．302（1．07），2．318（1．43），2．323（2．37），2．327（3．58），2．332（2．37），2．337（1．21），2．344（1．56），2．360（0．67），2．435（0．85），2．462（1．56），2．518（11．58），2．523（7．46），2．533（1．43），2．540（16．00），2．559（1．21），2．574（0．45），2．660（0．80），2．665（1．92），2．669（2．68），2．673（1．83），2．679（0．80），3．171（1．88），3．204（3．13），3．236（1．25），3．250（1．39），3．270（4．07），3．288（1．79），3．331（14．26），3．365（2．10），3．384（1．65），3．403（0．76），3．877（0．80），3．899（0．94），3．908（0．98），3．932（0．89），4．014（0．54），4．029（1．07），4．045（1．43），4．061（1．88），4．076（0．85），4．107（0．89），4．122（2．06），4．137（1．52），4．153（3．49），4．168（5．50），4．183（2．41），4．540（0．89），4．549（0．98），4．570（0．85），4．585（0．89），6．805（2．91），6．808（3．04），6．822（3．75），6．826（3．66），6．855（3．17），6．873（3．40），6．924（3．49），6．943（3．40），6．944（4．02），6．962（2．82），7．355（2．37），7．376（4．42），7．395（3．58），7．438（4．69），7．458（2．68），7．488（0．72），7．492（1．12），7．505（3．08），7．512（4．07），7．521（6．53），7．529（4．20），7．536（3．31），7．548（1．16），7．553（0．63），7．640（3．08），7．643（3．22），7．660（2．99），7．663（2．77），7．851（2．77），7．860（1．43），7．869（2．10），7．875（2．37），8．151（3．44），8．227（2．50），8．234（2．10），8．243（1．21），8．252（2．23）．
実施例362
11，12，13−トリメチル−1−（4−（ナフタレン−1−イルオキシ）ブタン−2−イル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸（立体異性体の混合物）

エチル1−（4−（（ナフタレン−1−イル）オキシ）ブタン−2−イル）−11，12，13−トリメチル−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（70mg、0．12mmol；中間体504参照）、エタノール（15ml）および水酸化リチウム水溶液（2M、2ml）の混合物を48時間70℃に加熱した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（3M）に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色固体（30mg）として得られた。
LRMS（ESIneg）m／z 550［M−H］^−
1H NMR（400 MHz，DMSO−d₆）δ 13．02（s，1H），8．12（d，J＝8．2 Hz，1H），7．87 − 7．74（m，2H），7．55 − 7．42（m，2H），7．40（d，J＝8．1 Hz，1H），7．32（td，J＝7．9，4．4 Hz，1H），7．05（dd，J＝11．9，8．3 Hz，1H），6．74（dd，J＝17．8，7．6 Hz，1H），4．36（dd，J＝27．6，12．5 Hz，1H），4．20（dd，J＝12．5，8．7 Hz，1H），4．16 − 4．09（m，1H），4．09 − 3．93（m，2H），3．82（d，J＝3．8 Hz，3H），3．81 − 3．75（m，2H），3．26 − 3．03（m，2H），2．45 − 2．35（m，2H），2．00（d，J＝2．1 Hz，3H），1．75（d，J＝22．3 Hz，3H），1．51（dd，J＝11．1，7．1 Hz，3H），1．36 − 0．82（m，4H）．
実施例363
11，12，13−トリメチル−1−（4−（（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル）オキシ）ブタン−2−イル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸（立体異性体の混合物）

エチル11，12，13−トリメチル−1−（4−（（5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル）オキシ）ブタン−2−イル）−4，5，6，7，9，11−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1］オキサ［6］アザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（59mg、0．1mmol；中間体505参照）、エタノール（15ml）および水酸化リチウム水溶液（2M、2ml）の混合物を48時間70℃に加熱した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（3M）に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配（0〜100％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が橙色フィルム（28mg）として得られた。
LRMS（ESIneg）m／z=554［M−H］^−
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ 7．83 − 7．72（m，1H），7．10 − 7．02（m，1H），6．93（td，J＝7．9，5．1 Hz，1H），6．62（dd，J＝7．6，4．8 Hz，1H），6．47（dq，J＝8．0，3．9，3．3 Hz，1H），4．66 − 4．53（m，1H），4．46 − 4．26（m，1H），4．26 − 4．03（m，2H），4．01 − 3．77（m，6H），3．59 − 2．92（m，2H），2．79 − 2．56（m，4H），2．54 − 2．22（m，2H），2．15 − 2．02（m，3H），1．99（d，J＝1．9 Hz，1H），1．93（d，J＝6．4 Hz，1H），1．84（d，J＝9．2 Hz，2H），1．72（dp，J＝18．7，6．0 Hz，4H），1．56（dt，J＝12．6，7．4 Hz，3H），1．47 − 1．00（m，4H）．
実施例364
（rac）−10，12−ジメチル−1−（3−（（6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボン酸

（rac）−エチル10，12−ジメチル−1−（3−（（6−（トリフルオロメチル）ナフタレン−1−イル）オキシ）プロピル）−4，5，6，7，9，10−ヘキサヒドロピラゾロ［4’，3’：9，10］［1，6］オキサアザシクロウンデシノ［8，7，6−hi］インドール−2−カルボキシレート（81mg；中間体506参照）のエタノール（10ml）中溶液を水酸化リチウム水溶液（2N、3ml）で処理し、混合物を3時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（3M）に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの勾配（0〜5％）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色泡（27mg）として得られた。
LRMS（ESIneg）m／z590［M−H］^−
1H NMR（400 MHz，DMSO−d₆）δ 13．15（s，1H），8．39（d，J＝8．8 Hz，1H），8．36（s，1H），7．74（td，J＝9．0，8．4，1．6 Hz，2H），7．68（d，J＝8．2 Hz，1H），7．55（t，J＝8．0 Hz，1H），7．11 − 7．01（m，2H），6．84（dd，J＝7．1，1．2 Hz，1H），4．63（d，J＝13．4 Hz，1H），4．55（dt，J＝14．1，4．6 Hz，1H），4．31 − 4．20（m，3H），4．00（ddt，J＝13．8，9．1，4．8 Hz，1H），3．84（s，3H），3．39（dq，J＝16．3，7．8，7．4 Hz，2H），3．31（s，1H），2．74（dt，J＝12．5，7．0 Hz，1H），2．24（q，J＝6．9 Hz，2H），1．80（s，3H），1．35 − 1．13（m，2H），1．00（s，2H）；
¹⁹F NMR（376 MHz，DMSO−d₆）δ −60．73．
実験節−生物学的アッセイ

実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。

実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。

以下の表のいずれかの空欄は、それぞれの化合物がそのアッセイで試験されなかったことを意味する。

本発明の化合物のインビトロ活性を以下のアッセイで実証することができる。
タンパク質−タンパク質相互作用アッセイ：MCL−1／Noxa BH3ペプチド（MCL−1アッセイ）

MCL−1とNoxaのBH3ドメイン（共にヒト）との間の相互作用の本発明に記載される化合物による用量依存的阻害を、時間分解蛍光エネルギー移動（TR−FRET）読み取りによる定常状態結合競合アッセイを用いて測定した。その目的のために、MCL−1（アミノ酸173〜329、N末端がマルトース結合タンパク質（MBP）に融合）および配列ビオチン−PEG2−PEG2−PAELEVE−Nva−ATQLRRFGDKLNFRQKLL−アミドの合成Noxa BH3由来ペプチドが、それぞれタンパク質受容体およびトレーサーリガンドとして役立った。MBP−MCL−1はBeryllium（Bedford、MA、米国）から購入した。このタンパク質構築物の発現および精製は、他の場所に記載されている（DOI：10．1371／journal．pone．0125010）。Noxa BH3由来ペプチドは、例えばBiosyntan（Berlin、ドイツ）から得ることができる。

アッセイでは、各化合物の11種の異なる濃度（0．1nM、0．33nM、1．1nM、3．8nM、13nM、44nM、0．15μM、0．51μM、1．7μM、5．9μMおよび20μM）を、典型的には同じマイクロタイタープレートにおいて2連として測定した。そのために、100倍濃縮DMSO溶液を、透明な384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）中の2mMストック溶液の連続希釈（1：3．4）によって調製した。そこから、50nlを暗色試験プレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）に移した。水性アッセイ緩衝液［50mM Tris／HCl pH7、100mM塩化ナトリウム（NaCl）、50mMフッ化カリウム（KF）、0．005％Tween−20、2mM DTT、0．1％ウシγグロブリン（BGG）］中2．5倍濃縮MBP−MCL−1溶液2μl（通常、5μl反応体積中1nM最終濃度）をアッセイプレート中化合物に添加することによって、アッセイを開始した。これに続いて、MBP−MCL−1と化合物との間の推定上の複合体の予備平衡化のために、22℃で10分間のインキュベーション工程を行った。その後、Noxa BH3由来ペプチド（1nM最終濃度）およびTR−FRET検出試薬［1．67nM抗MBP−Euクリプテートおよび1．67nMストレプトアビジン−XL665（共にCisbio Bioassays、Codolet、フランス製）］からなる1．67倍濃縮溶液3μl（アッセイ緩衝液中）を添加した。

混合物を暗所において22℃で1時間、次いで、4℃で一晩インキュベートした。反応物中に存在するストレプトアビジン−XL665に対する抗MBP−Eu−クリプテート抗体の共鳴エネルギー移動を測定することによって、MCL−1／Noxa複合体の形成を決定した。この目的のために、330〜350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRET測定装置、例えばRubystarもしくはPherastar（共にBMG Lab Technologies、Offenburg、ドイツ製）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。存在するMCL−1／NOXA複合体の量の指標として、665nmおよび622nmでの発光の比を使用した。

0％阻害を全ての試薬を含めた対照測定値（通常は32データ点）の平均値とみなして、得られたデータ（比）を正規化した。この場合、化合物の代わりに、50nl DMSOを使用した。100％阻害は、MCL−1を除く全ての試薬を含めた対照測定値（通常は32データ点）の平均値に対応していた。Screener Software（Genedata）を使用して、4パラメータ方程式（最小、最大、IC₅₀、ヒル；Y＝最大＋（最小−最大）／（1＋（X／IC₅₀）＾ヒル）に基づく回帰分析によって、IC₅₀値を決定した。
タンパク質−タンパク質相互作用アッセイ：BCL−XL／Bad BH3ペプチド（BCL−XLアッセイ）

BCL−XLとBadのBH3ドメイン（共にヒト）との間の相互作用の本発明に記載される化合物による用量依存的阻害を、時間分解蛍光エネルギー移動（TR−FRET）読み取りによる定常状態結合競合アッセイを用いて測定した。その目的のために、BCL−XL（アミノ酸1〜212、C末端がヘキサヒスチジン（6xHis）タグに融合）および配列ビオチン−PEG2−PEG2−NLWAAQRYGRELRR−NIe−SDEFVDSFKK−アミドの合成Bad BH3由来ペプチドが、それぞれタンパク質受容体およびトレーサーリガンドとして役立った。組換えBCL−XLタンパク質（大腸菌（E．coli）で発現）は、BPS Bioscience（San Diego、CA、米国）から購入した。Bad BH3由来ペプチドは、例えばBiosyntan（Berlin、ドイツ）から得ることができる。

アッセイでは、各化合物の11種の異なる濃度（0．1nM、0．33nM、1．1nM、3．8nM、13nM、44nM、0．15μM、0．51μM、1．7μM、5．9μMおよび20μM）を、典型的には同じマイクロタイタープレートにおいて2連として測定した。そのために、100倍濃縮DMSO溶液を、透明な384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）中の2mMストック溶液の連続希釈（1：3．4）によって調製した。そこから、50nlを暗色試験プレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）に移した。水性アッセイ緩衝液［50mM Tris／HCl pH7、100mM塩化ナトリウム（NaCl）、50mMフッ化カリウム（KF）、0．005％Tween−20、2mM DTT、0．1％ウシγグロブリン（BGG）］中2．5倍濃縮His−BCL−XL溶液2μl（通常、5μl反応体積中1nM最終濃度）をアッセイプレート中化合物に添加することによって、アッセイを開始した。これに続いて、His−BCL−XLと化合物との間の推定上の複合体の予備平衡化のために、22℃で10分間のインキュベーション工程を行った。その後、Bad BH3由来ペプチド（1nM最終濃度）およびTR−FRET検出試薬［1．67nM抗His−Euクリプテートおよび1．67nMストレプトアビジン−XL665（共にCisbio Bioassays、Codolet、フランス製）］からなる1．67倍濃縮溶液3μl（アッセイ緩衝液中）を添加した。

混合物を暗所において22℃で1時間、次いで、4℃で一晩インキュベートした。反応物中に存在するストレプトアビジン−XL665に対する抗His−Eu−クリプテート抗体の共鳴エネルギー移動を測定することによって、BCL−XL／Bad複合体の形成を決定した。この目的のために、330〜350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRET測定装置、例えばRubystarもしくはPherastar（共にBMG Lab Technologies、Offenburg、ドイツ製）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。存在するBCL−XL／Bad複合体の量の指標として、665nmおよび622nmでの発光の比を使用した。

0％阻害を全ての試薬を含めた対照測定値（通常は32データ点）の平均値とみなして、得られたデータ（比）を正規化した。この場合、化合物の代わりに、50nl DMSOを使用した。100％阻害は、BCL−XLを除く全ての試薬を含めた対照測定値（通常は32データ点）の平均値に対応していた。Screener Software（Genedata）を使用して、4パラメータ方程式（最小、最大、IC₅₀、ヒル；Y＝最大＋（最小−最大）／（1＋（X／IC₅₀）＾ヒル）に基づく回帰分析によって、IC₅₀値を決定した。
タンパク質−タンパク質相互作用アッセイ：BCL−2／Bad BH3ペプチド（BCL−2アッセイ）

BCL−2とBadのBH3ドメイン（共にヒト）との間の相互作用の本発明に記載される化合物による用量依存的阻害を、時間分解蛍光エネルギー移動（TR−FRET）読み取りによる定常状態結合競合アッセイを用いて測定した。その目的のために、BCL−2（アミノ酸1〜211、C末端がヘキサヒスチジン（6xHis）タグに融合）および配列ビオチン−PEG2−PEG2−NLWAAQRYGRELRR−NIe−SDEFVDSFKK−アミドの合成Bad BH3由来ペプチドが、それぞれタンパク質受容体およびトレーサーリガンドとして役立った。組換えBCL−2タンパク質（大腸菌（E．coli）で発現）は、BPS Bioscience（San Diego、CA、米国）から購入した。Bad BH3由来ペプチドは、例えばBiosyntan（Berlin、ドイツ）から得ることができる。

アッセイでは、各化合物の11種の異なる濃度（0．1nM、0．33nM、1．1nM、3．8nM、13nM、44nM、0．15μM、0．51μM、1．7μM、5．9μMおよび20μM）を、典型的には同じマイクロタイタープレートにおいて2連として測定した。そのために、100倍濃縮DMSO溶液を、透明な384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）中の2mMストック溶液の連続希釈（1：3．4）によって調製した。そこから、50nlを暗色試験プレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）に移した。水性アッセイ緩衝液［50mM Tris／HCl pH7、100mM塩化ナトリウム（NaCl）、50mMフッ化カリウム（KF）、0．005％Tween−20、2mM DTT、0．1％ウシγグロブリン（BGG）］中2．5倍濃縮His−BCL−2溶液2μl（通常、5μl反応体積中1nM最終濃度）をアッセイプレート中化合物に添加することによって、アッセイを開始した。これに続いて、His−BCL−2と化合物との間の推定上の複合体の予備平衡化のために、22℃で10分間のインキュベーション工程を行った。その後、Bad BH3由来ペプチド（1nM最終濃度）およびTR−FRET検出試薬［1．67nM抗His−Euクリプテートおよび1．67nMストレプトアビジン−XL665（共にCisbio Bioassays、Codolet、フランス製）］からなる1．67倍濃縮溶液3μl（アッセイ緩衝液中）を添加した。

混合物を暗所において22℃で1時間、次いで、4℃で一晩インキュベートした。反応物中に存在するストレプトアビジン−XL665に対する抗His−Eu−クリプテート抗体の共鳴エネルギー移動を測定することによって、BCL−2／Bad複合体の形成を決定した。この目的のために、330〜350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRET測定装置、例えばRubystarもしくはPherastar（共にBMG Lab Technologies、Offenburg、ドイツ製）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。存在するBCL−2／Bad複合体の量の指標として、665nmおよび622nmでの発光の比を使用した。

0％阻害を全ての試薬を含めた対照測定値（通常は32データ点）の平均値とみなして、得られたデータ（比）を正規化した。この場合、化合物の代わりに、50nl DMSOを使用した。100％阻害は、BCL−2を除く全ての試薬を含めた対照測定値（通常は32データ点）の平均値に対応していた。Screener Software（Genedata）を使用して、4パラメータ方程式（最小、最大、IC₅₀、ヒル；Y＝最大＋（最小−最大）／（1＋（X／IC₅₀）＾ヒル）に基づく回帰分析によって、IC₅₀値を決定した。

本発明の一態様は、5E−8以下、特に1E−8以下、さらに特に5E−9以下のIC₅₀を有する式（I）の化合物である。
細胞アッセイ
選択された化合物による細胞の処理でのカスパーゼ−3／7活性の誘導

MCL−1のBH3−ドメインは、アポトーシス促進タンパク質を捕捉し、それによってアポトーシスを阻害する。対照的に、MCL−1阻害剤は、カスパーゼ−3／7の活性を測定することによって決定することができるアポトーシスの増加をもたらすこの効果に拮抗することが予想される。

Promega（G8092）製のCaspase−Glo（登録商標）3／7試薬を使用して、様々な化合物で処理すると、DLBCL（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）細胞株（SUDHL5およびSUDHL10）においてカスパーゼ−3／7の活性を測定した。

Multidrop Combi試薬ディスペンサーを使用して、滅菌黒一色平底ポリスチレンTC処理384ウェルマイクロプレート（Corning番号3571）中30μl／ウェル中3300個細胞の密度で、様々な細胞株を、培養培地（10％ウシ胎児血清を補足したRPMI 1640［GIBCO番号22400−089］）に蒔いた。対照として、細胞を含まない培地もプレートに添加した。細胞を加湿インキュベーター内で37℃で一晩インキュベートした。

翌日、細胞を、HP D300デジタルディスペンサーを使用して、少なくとも16の希釈液および0．33％のDMSO濃度を含む単一ドット曲線の3．3×10e−5M（33μM）〜5×10e−9 M（5nM）の濃度範囲の化合物（ストック溶液、DMSO中10mM）で処理した。リムウェルは除外した。細胞を加湿インキュベーター中37℃で3時間インキュベートした。このインキュベーション後、Multidrop Combi試薬ディスペンサーを使用して、Caspase−Glo（登録商標）3／7試薬（Promega G8092）30μlを各ウェルに添加し、引き続いて37℃で1時間インキュベートした。最後に、PHERAstar FSマイクロプレートリーダー（BMG Labtech）を使用して、3000のゲインで0．1msで発光を読み取った。

結果を評価するために、「培地のみ」で測定したバックグラウンドを他の全ての値から差し引いた。次いで、値をDMSOのみで処理した細胞に対して正規化した（各値をDMSO対照の平均で割った）。Bella DRC Master Sheetを使用して、参照化合物について固定C0=1およびCI=プラトー／最大誘導で、EC50を計算した。

選択された化合物による細胞の処理での細胞傷害性の誘導

原則として、アポトーシスを誘導する化合物は、同時に細胞傷害性を誘導する。したがって、SUDHL5およびSUDHL10細胞において、細胞傷害性アッセイを並行して行った。

Multidrop Combi試薬ディスペンサーを使用して、滅菌黒一色平底ポリスチレンTC処理384ウェルマイクロプレート（Corning番号3571）中30μl／ウェル中3300個細胞の密度で、様々な細胞株を、培養培地（10％ウシ胎児血清を補足したRPMI 1640［GIBCO番号22400−089］）に蒔いた。対照として、細胞を含まない培地もプレートに添加した。細胞を加湿インキュベーター内で37℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞を、HP D300デジタルディスペンサーを使用して、少なくとも16の希釈液および0．33％のDMSO濃度を含む単一ドット曲線の3．3×10e−5M（33μM）〜5×10e−9M（5nM）の濃度範囲の化合物（ストック溶液、DMSO中10mM）で処理した。リムウェルは除外した。細胞を加湿インキュベーター中37℃で5時間インキュベートした。このインキュベーション後、CellTiter−Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability試薬（Promega、G7573）30μlを、Multidrop Combi試薬ディスペンサーを使用して各ウェルに添加し、引き続き振盪機で室温で15分間インキュベートした。最後に、PHERAstar FSマイクロプレートリーダー（BMG Labtech）を使用して、3000のゲインで0．1msで発光を読み取った。

結果を評価するために、各値をDMSOのみで処理した細胞に対して正規化した（各値をDMSO対照の平均で割った）。Bella DRC Master Sheetを使用して、固定CI=0およびC0=1でIC50を計算した。
様々な細胞株における化合物の抗増殖効果の評価

様々な細胞株の増殖に対する化合物の影響を、Promega（G7573）製のCellTiter−Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability試薬を使用して評価した。注目すべきことに、SUDHL10およびSUDHL5（DLBCL）、NCI−H929（多発性骨髄腫）、A2780（卵巣癌）ならびにMV−4−11（AML）細胞はMCL−1阻害に感受性である。

Multidrop Combi試薬ディスペンサーを使用して、滅菌黒一色平底ポリスチレンTC処理384ウェルマイクロプレート（Corning番号3571）中30μl／ウェル中3300個細胞（懸濁細胞について）または800個細胞（接着細胞について）の密度で、様々な細胞株を、培養培地（10％ウシ胎児血清［Biochrom；番号S 0415］を補足したRPMI 1640［Biochrom番号FG 1215］）に蒔いた。並行して、時間ゼロ決定のために細胞を参照（0日目）プレートに蒔いた。細胞を加湿インキュベーター内で37℃で一晩インキュベートした。

翌日、細胞を、HP D300デジタルディスペンサーを使用して、少なくとも16の希釈液および0．33％のDMSO濃度を含む単一ドット曲線の3．3×10e−5M（33μM）〜5×10e−9M（5nM）の濃度範囲の化合物（ストック溶液、DMSO中10mM）で処理した。リムウェルは除外した。細胞を加湿インキュベーター中37℃で72時間インキュベートした。30μL／ウェルのCTG溶液（CellTiter−Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability試薬、Promega G7573）を参照プレート中の時間ゼロウェルに添加し、引き続いて10分間インキュベーションし、PHERAstar FSマイクロプレートリーダー（BMG Labtech）を使用して0．1msで発光を読み取ることによって、0日目のプレートを測定した。

72時間のインキュベーション後、処理プレートを上記の0日目のプレートと同じ方法で測定した。Bella DRC Master Sheetを使用して、CI=0日目値およびC0=DMSO対照値でIC50を計算した。

表2は増殖アッセイの結果を示す。

本発明の一態様は、5−E−6以下、特に1−E−6、さらに特に5−R−7以下の細胞傷害性または抗増殖効果のIC₅₀を有する式（I）の化合物である。

表4は、OPM2、A2780、MV4−11、SK−MEL−2 NCI−H929増殖アッセイの結果を示す。

本発明の一態様は、1E−5以下、特に5−E−6以下、さらに特に1E−6以下の、上に開示される抗増殖アッセイにおけるIC₅₀を有する式（I）の化合物である。

増殖アッセイに使用した細胞株は、腫瘍適応症の例であり、以下の表5に列挙される：

Caco−2透過アッセイ

Caco−2細胞（DSMZ Braunschweig、ドイツから購入した）を、24ウェル挿入プレート、0．4μm孔径に4．5×10⁴個細胞／ウェルの密度で播種し、10％ウシ胎仔血清、1％GlutaMAX（100x、GIBCO）、100U／mlペニシリン、100μg／mlストレプトマイシン（GIBCO）および1％非必須アミノ酸（100×）を補足したDMEM培地で15日間培養した。細胞を腐食化5％CO₂大気中37℃に維持した。培地を2〜3日毎に交換した。透過アッセイを実施する前に、培養培地を、FCSを含まないhepes−炭酸塩輸送緩衝液（pH7．2）に置き換えた。単層の完全性を評価するために、経上皮電気抵抗（TEER）を測定した。試験化合物をDMSOに事前溶解（predissolved）し、最終濃度2μMで頂端または側底区画のいずれかに添加した。37℃で2時間のインキュベーションの前および後に、試料を両区画から採取した。LC／MS／MS分析によってメタノールによる沈殿後に化合物含量の分析を行った。頂端から側底（A→B）および側底から頂端（B→A）方向に、透過性（Papp）を計算した。以下の等式を用いて、見かけの透過性を計算した：
P_app＝(V_r／P_o）(1／S）(P₂／t）

V_rは受容チャンバーの媒体の体積であり、P_oはt＝oのドナーチャンバー中の試験薬物の測定ピーク面積であり、Sは単層の表面積であり、P₂はインキュベーション2時間後の受容チャンバー中の試験薬物の測定ピーク面積であり、tはインキュベーション時間である。P_app B−AをP_app A−Bで割ることによって、流出比側底（B）対頂端（A）を計算した。さらに、化合物回収を計算した。アッセイ対照のように、基準化合物を並列で分析した。
ラット肝細胞におけるインビトロ代謝安定性の調査

Han Wistarラットの肝細胞を2段階灌流法により単離した。灌流後、肝臓をラットから慎重に取り出した：肝臓被膜を開け、氷冷WMEを含むペトリ皿に肝細胞を穏やかに振り出した。得られた細胞懸濁液を滅菌ガーゼを通して濾過して50mlのファルコンチューブに入れ、50×gで3分間室温で遠心分離した。細胞ペレットをWME 30mlに再懸濁し、Percoll（登録商標）勾配を通して100xgで2回遠心分離した。肝細胞を再びウィリアムズ培地E（WME）で洗浄し、5％FCSを含有する培地に再懸濁した。細胞生存率をトリパンブルー排除によって決定した。

代謝安定性アッセイのために、肝細胞を、1．0×10⁶個の生活細胞／mlの密度で、ガラスバイアルに5％FCSを含有するWME中に分配した。試験化合物を最終濃度1μMまで添加した。インキュベーション中、肝細胞懸濁物を連続的に振盪し、一定分量を2、8、16、30、45および90分にとり、これに等体積の冷メタノールを直ちに添加した。試料を−20℃で一晩凍結し、その後3000rpmで15分間遠心分離し、上清をLCMS／MS検出を備えるAgilent 1200 HPLCシステムによって分析した。

試験化合物の半減期を濃度−時間プロットから決定した。半減期から、固有クリアランスを計算した。追加のパラメータである肝血流、インビボおよびインビトロの肝細胞の量と一緒に。肝臓インビボ血液クリアランス（CL）および最大経口バイオアベイラビリティ（F_max）を計算した。以下のパラメータ値を使用した：肝臓血流−4．2L／h／kgラット；特異的肝臓重量−32g／kgラット体重；1．1×10⁸個細胞／g肝臓、インビトロ肝臓細胞−0．5×10⁶個／ml。
ラットにおけるインビボ薬物動態

インビボで薬物動態実験のために、試験化合物を雄Wistarラットに0．3〜1mg／kgの用量で静脈内、および十分許容される量のPEG400などの可溶化剤を用いて液剤として製剤化した0．5〜10mg／kgの用量で胃内投与する。

静脈内投与後の薬物動態については、試験化合物を静脈内ボーラスとして与え、血液試料を、投与2分、8分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間後に採取する。予想される半減期に応じて、後の時点（例えば、48時間、72時間）で追加の試料を採取する。胃内投与試験後の薬物動態については、試験化合物を絶食ラットに胃内投与し、血液試料を、投与5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間後に採取する。予想される半減期に応じて、後の時点（例えば、48時間、72時間）で追加の試料を採取する。血液をリチウム−ヘパインチューブ（Monovetten（登録商標）、Sarstedt）に回収し、3000rpmで15分間遠心分離する。上清（血漿）からの100μL分割量を取り出し、冷アセトニトリル400μLの添加により沈殿させ、−20℃で一晩凍結させる。その後、試料を解凍し、3000rpm、4℃で20分間遠心分離する。LCMS／MS検出を伴うAgilent 1200 HPLCシステムを用いた分析試験のために、上清の一定分量を採取する。PKパラメータを、PK計算ソフトウェアを用いて非コンパートメント分析によって計算する。

PKパラメータを静脈内投与後の濃度−時間プロファイルから得た：CL血漿：試験化合物の総血漿クリアランス（L／kg／時間）；CL血液：試験化合物の総血液クリアランス：CL血漿＊Cp／Cb（L／kg／時間）Cp／Cbは血漿中の濃度と血液中の濃度の比である。PKパラメータを胃内投与後の濃度時間プロファイルから計算した：Cmax：最大血漿濃度（mg／L）；Cmaxnorm：Cmax÷投与量（kg／L）；Tmax：Cmaxが観測された時点（時間）。パラメータを静脈内と胃内の濃度−時間プロファイル両方から計算した：AUCnorm：t=0時間から無限（外挿）までの濃度−時間曲線下の面積÷投与量（kg＊時間／L）；AUC（0−tlast）norm：t=0時間から血漿濃度を測定することができた最後の時点までの濃度−時間曲線下の面積÷投与量（kg＊時間／L）；t1／2：終末相半減期（時間）；F：経口バイオアベイラビリティ：胃内投与後のAUCnorm÷静脈内投与後のAUCnorm（％）。

過剰増殖性障害の治療についての本発明の化合物の適合性を、以下のがんタイプの動物モデルで実証することができる：リンパ腫、非ホジキンリンパ腫型、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、卵巣がん、多発性骨髄腫、急性白血病、急性骨髄性白血病型。この目的のために、それぞれのがん型のヒト腫瘍細胞を、免疫無防備状態のマウスに皮下注射する。いったん原発腫瘍の増殖が確立されたら、動物を無作為化して、一定期間、最大耐量の化合物またはビヒクルのいずれかによる処置を受けさせる。腫瘍増殖に関するこれらの群の差異を使用して治療有効性を入手する。このような異種移植試験の原理は、Richmond，A．；Su，Y．(2008）．「Mouse xenograft models vs GEM models for human cancer therapeutics」Disease Models and Mechanisms 1(2〜3）：78〜82．doi：10．1242／dmm．000976に要約されている。

Claims (19)

1. 一般式（I）の化合物：
   

   

   （式中、
   Aは
   

   

   または
   

   

   であり、
   R⁶およびR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、*はこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
   あるいは
   Aは
   

   

   であり、場合によりCR¹¹、CR¹²またはCR¹³から選択される基の1つまたは2つは窒素原子によって置き換えられていてもよく、
   R⁶およびR¹⁰は、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、*はこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
   R¹およびR²はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
   R³は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキルチオ基、−S（O）−（C₁〜C₃−アルキル）基、−S（O）₂−（C₁〜C₃−アルキル）基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルキルチオ基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から選択され；
   R⁴は場合により1、2、3、4または5個の置換基で置換されたアリール基およびヘテロアリール基から選択され、各置換基はハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−チオアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基および（C₁〜C₃）−ハロアルキル−S−基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から独立に選択され；
   Lは基−（CH₂）_m−E−であり、いずれのCH₂基も場合により1個または2個の置換基で置換されており、各置換基はハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から独立に選択される、あるいは2個の置換基が場合により、それらの介在する原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和3〜6員シクロアルキル環、または酸素原子、硫黄原子、−S(O）−基、−S(O）₂−基および−NR¹⁴−基から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成し；
   Eは結合、酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、−S（O）₂−基または−NR¹⁴−基であり、R⁴との連結要素を構成し、
   R¹⁴は水素原子またはC₁〜C₃−アルキル基であり；
   mは2、3または4であり；
   R⁵はCOOH基、以下の基：
   

   

   、−C（O）−NHS（O）₂（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（C₃〜C₆−シクロアルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（アリール）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₃〜C₆−シクロアルキル）基および−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（アリール）基から選択され；
   sは0、1、2または3であり；
   −R⁶−R⁷−は^#−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^##、^#−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^##、^#−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^##および^#−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^##から選択され、いずれの−CH₂−基も場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基および（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、いずれのアルケニレン中の二重結合も1，2−シクロプロピル基によって置き換えられていてもよく、前記1，2−シクロプロピル基は場合によりハロゲン原子またはC₁〜C₂−アルキル基で1回または2回置換されており、^#はインドール窒素原子との結合点であり、^##はR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
   −R⁶−R¹⁰−は^#−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^##、^#−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−、^#−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^##および^#−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^##から選択され、1個または複数のCH₂基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^#はインドール窒素原子との結合点であり、^##はR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
   nは2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
   tは0または1であり；
   pは0、1、2、3、4、5または6であり；
   qは2、3、4、5または6であり；
   rは2、3、4、5または6であり；
   vは0、1または2であり；
   n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数は、A1、A2またはA3の選択とは独立に9〜16員環の形成をもたらし；
   Bは−C（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵C（O）−基、−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（=O）−N（R¹⁵）−基、−O−C（=O）−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（=O）−O−基、−O−、−S−、−S（O）−、−S（O）₂−、−S（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）−基、−S（O）₂NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）₂−基、以下の基：
   

   

   および−［N^＋（R²¹R²²）−（R¹⁶）⁻］基から独立に選択され、
   R¹⁵は水素原子、
   C₁〜C₆−アルキル基であって、場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（アリーレン）−O−基、（ヘテロシクロアルキル）−（アリーレン）−O−基、アリール−O−基、アリール−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−基、（R²⁰）−S（O）₂−アリーレン−O−基、（R²⁰）S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（アリーレン）−O−基、（アリール）−（ヘテロアリーレン）−O−基および（アリール）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基；
   フェニル基、
   以下の基：
   

   

   以下の基：
   

   

   および、以下の基：
   

   

   から独立に選択され、
   $はR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり、
   R¹⁶は薬学的に許容されるアニオンであり；
   R¹⁷およびR¹⁸はそれぞれ独立に、水素原子、C₁〜C₆−アルキル基、C₁〜C₆−ハロアルキル基、C₃〜C₅−シクロアルキル基、C₁〜C₃−アルキル−C（O）−基、C₁〜C₃−アルキル−S（O）₂−基およびC₁〜C₃−アルキル−O−C（=O）−基から選択され；
   R¹⁹は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C（O）OR²¹−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、−C（O）OR²¹基、−C（O）NR²¹R²²基、（C₁〜C₃アルキル）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−C（O）−基、（C₁〜C₆−アルキル）−C（O）−基およびC₃〜C₆−シクロアルキル−C（O）−基から選択され；
   R²⁰はC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され；
   R²¹、R²²は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル基から独立に選択され；
   R⁸は水素原子、
   C₁〜C₆−アルキル基であって、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基、または
   1個または2個の直接隣接しない炭素原子が−O−および−NH−から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられているC₁〜C₃−ハロアルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基またはC₁〜C₆−アルキル基
   から選択され、
   R⁹は水素原子、
   C₁〜C₄−アルキル基、
   C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
   C₁〜C₄−ハロアルキル基、
   C₁〜C₄−ハロアルキル−NH−C（O）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   C₂〜C₆−ハロアルケニル基、
   C₁〜C₆−アルキル−O−基、
   C₁〜C₄−ハロアルコキシ基、
   C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₃〜C₇）−シクロアルキル基、
   （C₃〜C₇）−シクロアルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   R¹⁹−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   R¹⁹−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   R¹⁹−（フェニレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）基、
   （R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （ヘテロシクロアルケニル）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−NH−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−NH−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−N（C₁〜C₆−アルキル）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−アルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−ハロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−ハロアルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−アルキル）−NH−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−アルキル）−NR¹⁵−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NR¹⁵−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   以下の基：
   

   

   および、以下の基：
   

   

   から選択され、フェニル環は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
   ヘテロシクロアルキル基は場合によりオキソ（=O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃アルキル基およびC₁〜C₃アルコキシ基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている、
   あるいはR⁸およびR⁹は一緒になって、場合により−O−および−NR¹⁴−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員または6員環を形成し；
   R¹¹およびR¹³はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
   R¹²は水素原子、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびNR¹⁷R¹⁸基から選択される）
   またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物。
2. 請求項1に記載の一般式（I）の化合物：
   

   

   （式中、
   Aは
   

   

   または
   

   

   であり、
   R⁶およびR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、*はこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
   あるいは
   Aは
   

   

   であり、
   R⁶およびR¹⁰は、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、*はこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
   R¹およびR²はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
   R³は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキルチオ基、−S（O）−（C₁〜C₃−アルキル）基、−S（O）₂−（C₁〜C₃−アルキル）基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルキルチオ基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から選択され；
   R⁴は場合により1、2、3、4または5個の置換基で置換されたアリール基およびヘテロアリール基から選択され、各置換基はハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−チオアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基および（C₁〜C₃）−ハロアルキル−S−基およびC₃〜C₅−シクロアルキル基から独立に選択され；
   Lは基−（CH₂）_m−E−であり、いずれのCH₂基も場合により1個または2個の置換基で置換されており、各置換基はハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から独立に選択される、あるいは2個の置換基が場合により、それらの介在する原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和3〜6員シクロアルキル環、または酸素原子、硫黄原子、−S(O）−基、−S(O）₂−基および−NR¹⁴−基から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成し；
   Eは結合、酸素原子、硫黄原子、−S（O）−基、−S（O）₂−基または−NR¹⁴−基であり、R⁴との連結要素を構成し、
   R¹⁴は水素原子またはC₁〜C₃−アルキル基であり；
   mは2、3または4であり；
   R⁵はCOOH基、以下の基：
   

   

   、−C（O）−NHS（O）₂（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（C₃〜C₆−シクロアルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（アリール）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₁〜C₆−アルキル）基、−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（C₃〜C₆−シクロアルキル）基および−C（O）−NHS（O）₂（CH₂）_sNHCO（アリール）基から選択され；
   sは0、1、2または3であり；
   −R⁶−R⁷−は^#−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^##、^#−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^##、^#−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^##および^#−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^##から選択され、いずれのCH₂基も場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基および（ヘテロシクロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、いずれのアルケニレン中の二重結合も1，2−シクロプロピル基によって置き換えられていてもよく、前記1，2−シクロプロピル基は場合によりハロゲン原子またはC₁〜C₂−アルキル基で1回または2回置換されており、^#はインドール窒素原子との結合点であり、^##はR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
   −R⁶−R¹⁰−は^#−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^##、^#−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−、^#−（CH₂）_n−（B）_t−（C₂〜C₆−アルケニレン）−^##および^#−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^##から選択され、1個または複数のCH₂基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基およびC₁〜C₃−ハロアルコキシ基から選択される1個または複数の置換基で置換されており、^#はインドール窒素原子との結合点であり、^##はR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
   nは2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
   tは0または1であり；
   pは0、1、2、3、4、5または6であり；
   qは2、3、4、5または6であり；
   rは2、3、4、5または6であり；
   vは0、1または2であり；
   n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数は、A1、A2またはA3の選択とは独立に9〜16員環の形成をもたらし；
   Bは−C（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵C（O）−基、−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（=O）−N（R¹⁵）−基、−O−C（=O）−N（R¹⁵）−基、−N（R¹⁵）−C（=O）−O−基、−O−、−S−、−S（O）−、−S（O）₂−、−S（O）NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）−基、−S（O）₂NR¹⁵−基、−NR¹⁵S（O）₂−基および以下の基：
   

   

   から独立に選択され、
   R¹⁵は水素原子、
   C₁〜C₆−アルキル基であって、場合によりハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、（R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（アリーレン）−O−基、アリール−O−基、アリール−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−基、（R²⁰）−S（O）₂−アリーレン−O−基、（R²⁰）S（O）₂−ヘテロシクロアルキレン−アリーレン−O−基、およびアリール−ヘテロアリーレン−O−基から選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基；
   フェニル基、
   以下の基：
   

   

   以下の基：
   

   

   および、以下の基：
   

   

   から独立に選択され、
   $はR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり、
   R¹⁶は薬学的に許容されるアニオンであり；
   R¹⁷およびR¹⁸はそれぞれ独立に、水素原子、C₁〜C₆−アルキル基、C₁〜C₆−ハロアルキル基、C₃〜C₅−シクロアルキル基、C₁〜C₃−アルキル−C（O）−基、C₁〜C₃−アルキル−S（O）₂−基およびC₁〜C₃−アルキル−O−C（=O）−基から選択され；
   R¹⁹は水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C（O）OR²¹−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、−C（O）OR²¹基、−C（O）NR²¹R²²基、（C₁〜C₃アルキル）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−C（O）−基、（C₁〜C₆−アルキル）−C（O）−基およびC₃〜C₆−シクロアルキル−C（O）−基から選択され；
   R²⁰はC₁〜C₃アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され；
   R²¹、R²²は水素またはC₁〜C₆−アルキル基から独立に選択され；
   R⁸は水素原子、
   C₁〜C₆−アルキル基であって、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₆−アルキル基、または
   1個または2個の直接隣接しない炭素原子が−O−および−NH−から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられているC₁〜C₃−ハロアルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基またはC₁〜C₆−アルキル基
   であり；
   R⁹は水素原子、
   C₁〜C₄−アルキル基、
   C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
   C₁〜C₄−ハロアルキル基、
   C₁〜C₄−ハロアルキル−NH−C（O）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   C₂〜C₆−ハロアルケニル基、
   C₁〜C₆−アルキル−O−基、
   C₁〜C₄−ハロアルコキシ基、
   C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₃〜C₇）−シクロアルキル基、
   （C₃〜C₇）−シクロアルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   フェニル−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   R¹⁹−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   R¹⁹−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   R¹⁹−（フェニレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）基、
   （R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（C₁〜C₆−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （ヘテロシクロアルケニル）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−NH−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−N（C₁〜C₆−アルキル）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−アルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−ハロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−ハロアルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−アルキル）−NH−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−アルキル）−NR¹⁵−C（O）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NR¹⁵−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   以下の基：
   

   

   および、以下の基：
   

   

   から選択され、フェニル環は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
   ヘテロシクロアルキル基は場合によりオキソ（=O）基で置換されている、または場合によりハロゲン原子およびC₁〜C₃アルキル基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されている、
   あるいはR⁸およびR⁹は一緒になって、場合により−O−および−NR¹⁴−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員または6員環を形成し；
   R¹¹およびR¹³はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
   R¹²は水素原子、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₃−ハロアルキル基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基およびNR¹⁷R¹⁸基から選択される）
   またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物。
3. Aが
   

   

   または
   

   

   であり、
   R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜13員環を形成し、*がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である、
   あるいは
   Aが
   

   

   であり、
   R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜13員環を形成し、*がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
   R¹およびR²がそれぞれ独立に、水素原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
   R³が水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択され；
   R⁴が場合により1、2または3個の置換基で置換されたアリール基であり、各置換基がハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル基およびC₁〜C₃−ハロアルキル基から独立に選択され；
   Lが基−（CH₂）_m−E−であり、いずれのCH₂基も場合によりC₁〜C₃−アルキル基で置換されており；
   Eが酸素原子であり、
   mが2または3であり、
   R⁵がCOOH基であり；
   −R⁶−R⁷−が^#−（CH₂）_n−（B）_t−（CH₂）_p−^##、^#−（C₂〜C₆−アルケニレン）−（B）_t−（CH₂）_p−^##および^#−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^##から選択され、^#がインドール窒素原子との結合点であり、^##がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
   −R⁶−R¹⁰−が^#−（CH₂）_q−（B）−（CH₂）_r−（B）−（CH₂）_v−^##であり、^#がインドール窒素原子との結合点であり、^##がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
   nが2、3、4、5または6であり；
   tが0または1であり；
   pが0または1であり；
   qが2であり；
   rが2であり；
   vが0または1であり、
   n、t、p、q、r、およびvについて選択される整数が、A1、A2またはA3の選択とは独立に9〜13員環の形成をもたらし；
   Bが−N（R¹⁵）−基、−O−および以下の基：
   

   

   から独立に選択され；
   R¹⁵が水素原子、
   場合によりフェニル基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基、
   フェニル基、以下の基：
   

   

   以下の基：
   

   

   および、以下の基：
   

   

   から独立に選択され、
   $がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり；
   R¹⁶が薬学的に許容されるアニオンであり；
   R¹⁹が水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃−アルキル基、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C（O）OR²¹−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、−C（O）OR²¹基、−C（O）NR²¹R²²基、（C₁〜C₃アルキル）−O−（C₁〜C₃アルキレン）−C（O）−基、（C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−基およびC₃〜C₆−シクロアルキル−C（O）−基から選択され；
   R²⁰がC₁〜C₃−アルキル基、C₃〜C₆−シクロアルキル基およびNR²¹R²²基から選択され；
   R²¹およびR²²が水素原子およびC₁〜C₃−アルキル基から独立に選択され；
   R⁸が水素原子、および
   C₁〜C₃−アルキル基であって、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₃−アルコキシ基、C₁〜C₃−ハロアルコキシ基、C₃〜C₆−シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基、
   C₁〜C₃−ハロアルキル基、およびC₃〜C₆−シクロアルキル基
   から選択され、
   R⁹が水素原子、
   C₁〜C₄−アルキル基、
   C₁〜C₃−ヒドロキシアルキル基、
   C₁〜C₄−ハロアルキル基、
   C₁〜C₄−ハロアルキル−NH−C（O）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   C₂〜C₆−ハロアルケニル基、
   C₁〜C₆−アルキル−O−基、
   C₁〜C₄−ハロアルコキシ基、
   C₁〜C₆−アルキル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₃〜C₇−シクロアルキル）基、
   （C₃〜C₇−シクロアルキル）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   フェニル−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（フェニレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（フェニレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）基、
   （R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（ヘテロシクロアルケニレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（C₁〜C₃−アルキレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−NH−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−N（C₁〜C₃−アルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（フェニレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R¹⁹）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （R²⁰）−S（O）₂−（ヘテロシクロアルキレン）−（ヘテロアリーレン）−O−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   NR²¹R²²−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−アルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−ハロアルキル）−（C₁〜C₃−アルキレン）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−ハロアルキル）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NH−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   （C₁〜C₃−アルキル）−C（O）−NR¹⁵−（C₁〜C₃−アルキレン）−基、
   以下の基：
   

   

   および、以下の基：
   

   

   から選択され、
   フェニル環が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、またはC₁〜C₃アルコキシ基で置換されており、
   ヘテロシクロアルキル基が場合によりオキソ（=O）基で置換されている、または場合によりC₁〜C₃アルキル基で置換されている；
   あるいはR⁸およびR⁹が一緒になって、場合により1個または2個の酸素原子を含む6員環を形成し；
   R¹¹およびR¹³が水素原子およびC₁〜C₃−アルキル基から独立に選択され；
   R¹²が水素原子およびC₁〜C₃−アルコキシ基から選択される、
   請求項1に記載の一般式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物。
4. Aが
   

   

   または
   

   

   であり、
   R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜12員環を形成し、*がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
   あるいは
   Aが
   

   

   であり、
   R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、12員環を形成し、*がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
   R¹、R²およびR³がそれぞれ独立に、水素、メチル基またはメトキシ基であり；
   R⁴が
   場合により1個または2個の置換基で置換された1−ナフチル基（各置換基はフッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基から独立に選択される）；
   4−クロロ−3，5−ジメチル−フェニル−1−イル基および
   5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基
   から選択され；
   Lが−（CH₂）₃−E−であり、Eが−O−であり；
   R⁵が−COOHであり；
   −R⁶−R⁷−が^#−（CH₂）₆ ^##、^#−（CH₂）₃−O−CH₂−^##、^#−（CH₂）₄−O−CH₂−^##、^#−（CH₂）₅−O−CH₂−^##、^#−（CH₂）₄−O−（CH₂）₂−^##、^#−CH₂−CH=CH−CH₂−O−CH₂−^##、^#−（CH₂）₂−O−（CH₂）₂−O−CH₂−^##、^#−（CH₂）₂−O−（CH₂）₂−O−^##、^#−（CH₂）₃−N（R¹⁵）−^##、^#−（CH₂）₄−N（R¹⁵）−^###、−（CH₂）₂−N（R¹⁵）−CH₂、^#−（CH₂）₃−N（R¹⁵）−CH₂−^##、^#−（CH₂）₄−N（R¹⁵）−CH₂−^##、^#−（CH₂）₅−N（R¹⁵）−CH₂−^##、^#−CH₂−CH=CH−CH₂−N（R¹⁵）−^##および
   

   

   から選択され、^#がインドール窒素原子との結合点であり、^##がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
   −R⁶−R¹⁰−が^#−（CH₂）₂−O−（CH₂）₂−O−^##および^#（CH₂）₅−O−^##から選択され、^#がインドール窒素原子との結合点であり、^##がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
   R¹⁵が水素原子、メチル基、フェニル基、ベンジル基、以下の基：
   

   

   以下の基：
   

   

   および、以下の基：
   

   

   から選択され、
   $がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり；
   R⁸が水素原子、
   場合によりC₁〜C₃−アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基およびNR²¹R²²基から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたC₁〜C₃−アルキル基、または
   C₁〜C₃−ハロアルキル基および
   C₃〜C₆−シクロアルキル基
   から選択され、
   R⁹が水素原子、C₁〜C₃−アルキル基、CH₃−CH₂−基、CH₃−CH₂−CH₂−基、（CH₃）₂−CH₂−基、−CH₂−OH基、トリフルオロメチル基、2，2−ジフルオロエチル基、2−フルオロエテニル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、CH₃−O−CH₂−基、CH₃−CH₂−O−CH₂−基、（CH₃）₂−CH−O−CH₂−基、シクロプロピル基、シクロプロピルオキシメチル−基、フェニル−O−CH₂−基、フェニル−CH₂−O−CH₂−基、メトキシ−フェノキシ−メチル−基、［（4−シアノベンジル）オキシ］メチル基、［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、（モルホリン−4−イル）−CH₂−基、［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、メチル−ピペラジン−メチル−基、ピペリジン−1−イルメチル−基、（2−オキソピペリジン−1−イル）メチル−基、ピロリジン−1−イルメチル−基、（2−オキソピロリジン−1−イル）メチル−基、4−（2−オキソピリジン−1（2H）−イル）フェノキシ］メチル−基、｛4−［4−（N，N−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（N，N−ジエチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル−基、［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、4−［4−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、4−［4−（カルボキシメチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、4−［4−（シクロプロ
   ピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、4−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、（ピリミジン−5−イルオキシ）メチル−基、（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−基、［（1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル）メトキシ］メチル−基、アミノメチル−基、エチルアミノメチル−基、トリフルオロメチル）アミノメチル−基、（2，2−ジフルオロエチル）アミノメチル−基、（2，2，2−トリフルオロエチル）アミノメチル−基、｛［（2，2，2−トリフルオロエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル−基、［（カルバモイルベンジル）オキシ］メチル−基、アセチルアミノ−メチル−基、アセチル（メチル）アミノ］メチル−基、以下の基：
   

   

   および、以下の基：
   

   

   から選択される、
   あるいはR⁸およびR⁹が一緒になって、場合により1個または2個の酸素原子を含む6員環を形成し；
   R¹¹が水素原子であり、
   R¹²が水素原子またはメトキシ基であり、
   R¹³が水素原子またはメチル基である、
   請求項1、2または3に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物。
5. Aが
   

   

   または
   

   

   であり、
   R⁶およびR⁷が、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、10員または11員環を形成し、*がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点である
   あるいは
   Aが
   

   

   であり、
   R⁶およびR¹⁰が、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子およびR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、12員環を形成し、*がこれらの部分とA置換基を有するインドール炭素原子の結合点であり；
   R¹、R²およびR³がそれぞれ水素原子またはメチル基であり、
   R⁴が1−ナフチル−基、4−クロロ−3，5−ジメチル−フェニル−1−イル−基および5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−1−イル基から選択され；
   Lが−（CH₂）₃−E−であり、Eが−O−であり；
   R⁵が−COOHであり；
   −R⁶−R⁷−が^#−（CH₂）₆ ^##、^#−（CH₂）₄−O−CH₂−^##、^#−CH₂−CH=CH−CH₂−O−CH₂−^##、^#−（CH₂）₄−NH^##、^#−（CH₂）₃−N（R¹⁵）−CH₂−^##、^#−（CH₂）₄−N（R¹⁵）−CH₂−^##、
   

   

   、^#−（CH₂）₂−N（フェニル）−CH₂−^##および^#−（CH₂）₃−N（フェニル）−CH₂−^##から選択され、^#がインドール窒素原子との結合点であり、^##がR⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり；
   −R⁶−R¹⁰−が^#−（CH₂）₂−O−（CH₂）₂−O−^##および^#（CH₂）₅−O−^##から選択され、^#がインドール窒素原子との結合点であり、^##がR¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり；
   R¹⁵がメチル基、フェニル基、以下の基：
   

   

   以下の基：
   

   

   および、以下の基：
   

   

   から選択され、
   $がR¹⁵が結合している窒素原子との結合点であり；
   R⁸がメチル基であり；
   R⁹が水素原子、CH₃基、−CH₂−OH基、CH₃−O−CH₂−基、（CH₃）₂−CH−O−CH₂−基、フェニル−O−CH₂−基、フェニル−CH₂−O−CH₂−基、［4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、（モルホリン−4−イル）−CH₂−基、［4−（モルホリン−4−イル）フェノキシ］メチル−基、4−（2−オキソピリジン−1（2H）−イル）フェノキシ］メチル−基、｛4−［4−（N，N−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（N，N−ジエチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、4−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル−基、［4−（ピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、4−［4−（3−ヒドロキシ−3−メチルブチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、4−［4−（カルボキシメチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、［4−（4−アセチルピペラジン−1−イル）フェノキシ］メチル−基、4−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、−｛4−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基、｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］フェノキシ｝メチル−基および（｛［2−（2−メトキシフェニル）ピリミジン−5−イル］オキシ｝メチル）−基から選択され；
   R¹²がメトキシ基であり、
   R¹¹およびR¹³がそれぞれ水素原子である、
   請求項1、2、3または4に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物。
6. 以下から選択される、請求項1に記載の化合物：
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   またはその互変異性体、N−オキシドもしくは塩、または互変異性体もしくはN−オキシドの塩、またはこれらの混合物。
7. 請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、前記方法は、一般式（II）の中間体化合物：
   

   

   （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、AおよびLは請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eはカルボン酸エステル基またはベンジルエステル基を表す）
   を、0℃および100℃を含む0℃〜100℃の温度で、水とTHFおよび／または式C₁〜C₃−アルキル−OHの脂肪族アルコールの混合物中、アルカリ水酸化物と反応させて、
   基R^5Eを一般式（I）の化合物について定義される基R⁵に変換し、その後、場合により、遊離酸基R⁵をその薬学的に許容される塩に変換して、一般式（I）の化合物
   

   

   （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、AおよびLは請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りである）またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を得て、場合によりキラル固定相での分取HPLCによってエナンチオマーを分離するステップを含む方法。
8. 細胞の増殖を阻害するおよび／または細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞を請求項1から6のいずれか一項に記載の式（I）の化合物と接触させるステップを含む方法に使用するための一般式（I）の化合物。
9. 疾患の治療に使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物。
10. 前記疾患が過剰増殖性疾患である、請求項9に記載の使用のための化合物。
11. 前記過剰増殖性疾患ががんである、請求項10に記載の使用のための化合物。
12. 前記がんが乳がん；肺がん；非ホジキンリンパ腫型、胚B細胞−DLBCLおよび活性化B細胞−DLBCL亜型を含むびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）亜型、ならびにマントル細胞リンパ腫を含むリンパ腫；急性白血病、急性骨髄性白血病型、急性単球性白血病；黒色腫；多発性骨髄腫；卵巣がん；ならびに膵臓がんから選択される、請求項11に記載の使用のための化合物。
13. 乳がん；肺がん；非ホジキンリンパ腫型、胚B細胞−DLBCLおよび活性化B細胞−DLBCL亜型を含むびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）亜型、ならびにマントル細胞リンパ腫を含むリンパ腫；急性白血病、急性骨髄性白血病型、急性単球性白血病；黒色腫；多発性骨髄腫；卵巣がん；膵臓がんを治療するための医薬品を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
14. 請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物と、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
15. 請求項13に記載の使用のための、請求項14に記載の医薬組成物。
16. 請求項8から12のいずれか一項に記載の使用のための、請求項14に記載の医薬組成物。
17. ・1種または複数の請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、および
    ・1種または複数のさらなる抗がん剤
    を含む医薬組み合わせ。
18. 一般式（II）の中間体化合物
    

    

    （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、AおよびLは請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R^5Eはカルボン酸エステル基を表す）。
19. 請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製するために、請求項18に記載の一般式（II）の中間体化合物を使用する方法。