KR20150032571A - 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자 - Google Patents

지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자 Download PDF

Info

Publication number
KR20150032571A
KR20150032571A KR1020157002727A KR20157002727A KR20150032571A KR 20150032571 A KR20150032571 A KR 20150032571A KR 1020157002727 A KR1020157002727 A KR 1020157002727A KR 20157002727 A KR20157002727 A KR 20157002727A KR 20150032571 A KR20150032571 A KR 20150032571A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
halogen
compound
cycloalkyl
rti
Prior art date
Application number
KR1020157002727A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102071095B1 (ko
Inventor
요한 디. 오슬롭
로버트 에스. 맥도웰
러셀 존슨
한비아오 양
마르크 에반치크
크리스티아나 에이. 자하리아
하잉 카이
릴리 더블유. 후
Original Assignee
3-브이 바이오사이언시스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48790663&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20150032571(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 3-브이 바이오사이언시스, 인코포레이티드 filed Critical 3-브이 바이오사이언시스, 인코포레이티드
Publication of KR20150032571A publication Critical patent/KR20150032571A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102071095B1 publication Critical patent/KR102071095B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 상기와 같은 화합물을 포함하는 약학 조성물; 및 상기와 같은 화합물의 투여에 의한, 지방산 신타제 경로의 조절이상을 특징으로 하는 상태의 치료 방법을 제공한다.

Description

지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자{HETEROCYCLIC MODULATORS OF LIPID SYNTHESIS}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 35 U.S.C.§119(e) 하에서 2012년 7월 3일자로 출원된 미국 가 특허출원 제 61/667,894호, 2012년 9월 7일자로 출원된 미국 가 특허출원 제 61/698,511호, 2012년 9월 11일자로 출원된 미국 가 특허출원 제 61/699,819호, 및 2103년 3월 14일자로 출원된 미국 가 특허출원 제 61/785,933호의 이점을 청구한다. 상기 출원들은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
기술분야
본 명세는 일반적으로 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자는 지방산 합성 경로 및/또는 지방산 신타제 작용을 조절함으로써 환자에게서 상기 지방산 신타제 작용의 조절이상을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
바이러스성 질병은 인간 집단의 큰 단편을 위협하는 중대한 건강상 우려이다. 보건 전문의가 우려하는 바이러스성 감염과 관련된 특징들 중 일부는 상기 감염의 고도로 전염성인 성질(예를 들어 HIV, SARS 등) 및 높은 이변성을 포함한다. 일부 바이러스는 또한 발암성이다(예를 들어 HPV, EBV 및 HBV). 바이러스는 구조적으로 가장 단순한 유기체 중 하나이지만, 억제하기에 가장 어려운 것 중 하나이며 항바이러스 약물 R&D에 감당하기 어려운 도전을 제공하는 것으로 간주된다.
여태까지는 몇몇 항바이러스 약물들, 예를 들어 인플루엔자의 경우 아만타딘 및 오셀타미비어, HSV-관련된 감염의 경우 아사이클로비어, CMV 감염의 경우 강시클로비어, 및 AIDS 치료의 경우 공-제형화된 약물을 포함한 다수의 작용제들(에파비렌즈, 엠트리시타빈, 및 톤포비어 디소프록실 퓨마레이트)이 환자들에 널리 사용되어 왔다. 이들 약물은 다양한 바람직하지 못한 신경학적, 대사적 및 면역학적 부작용들을 갖는다. 따라서, 신규의 항바이러스 요법의 개발이 의학적, 약학적 연구 개발에 주요한 초점이 되었다.
C형 간염 바이러스(HCV)에 의한 감염은 심각한 건강 문제이다. 전세계에서 1억 7천만명이 HCV에 만성적으로 감염된 것으로 추산된다. HCV 감염은 만성 간염, 간경변, 간부전 및 간세포 암종에 이를 수 있다. 따라서 만성 HCV 감염은 세계적으로 간-관련된 조기 사망의 주요 원인이다.
HCV 감염에 대한 치료 섭생의 현행 표준은 인터페론-알파와 리바비린의 복합 요법(종종 직접-작용하는 프로테아제 억제제(텔라프레비어 또는 보세프레비어)를 첨가하여)을 수반한다. 상기 치료는 성가시며 때때로 쇠약 및 중증 부작용을 갖는다. 이 때문에, 많은 환자들이 상기 질병의 초기 단계에서 치료되지 않는다. 또한, 일부 환자 집단은 치료에 내구적으로 반응하지 않는다. HCV 감염에 대한 신규의 유효한 치료 방법이 시급히 필요하다.
현재 암 치료에 사용되는 우세한 치료학적 접근법은 원발성 종양의 수술적 제거, 종양 방사선 요법, 및 세포분열억제성 세포독성제의 비경구 적용을 포함한다. 불행하게도, 암 환자의 단지 비교적 작은 단면만이 특정 경로에 "중독"되는 종양을 가지며, 따라서 상기 환자는 보다 새로운 표적 작용제에 의해 치료될 수 있다. 이렇게 오랫동안 확립되어 온 요법의 계속된 우세는 대부분의 암에 대한 생존률 개선의 결여로 반영된다. 제한된 임상적 성공외에, 황폐화 부작용들이 전통적인 요법들에 동반된다. 방사선- 및 세포독성-기재 요법들은 모두 조혈 세포와 장상피 세포를 급속히 분열시키는 파괴를 발생시켜, 훼손된 면역 기능, 빈혈 및 손상된 영양흡수에 이르게 한다. 수술적 중재는 종종 종양 세포를 순환계 또는 림프계로 방출시키고, 이로부터 전이성 종양이 후속으로 확립될 수 있다.
개선된 암 치료 방법이 필요하다.
요약
본 명세는 개선된 항바이러스 및 항암 활성을 갖는 신규의 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자를 제공함으로써 항바이러스 및 항암 치료의 결손을 다룬다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이고, 여기에서 R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이나, 단 n+m ≥ 3이고;
L-Ar은
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고;
Ar은
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이나, 단 L-Ar이
Figure pct00006
일 때, Ar은
Figure pct00007
가 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00008
상기 식에서,
L-Ar은
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
이고;
Ar은
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
이나, 단 L-Ar이
Figure pct00013
일 때, Ar은
Figure pct00014
가 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00015
상기 식에서,
L-Ar은
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이고;
Ar은
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서
t는 0 또는 1이고;
u는 0 또는 1이나; 단
u가 1일 때, t는 1이고;
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고;
R25는 할로겐, -CN-, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필이다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 IIIb]
Figure pct00020
상기 식에서,
L-Ar은
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
이고;
Ar은
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고,
여기에서 상기 화합물은
Figure pct00025
가 아니다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 IIIc]
Figure pct00026
상기 식에서,
L-Ar은
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
이고;
Ar은
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐이다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00031
상기 식에서,
L-Ar은
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
이고;
Ar은
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
이나, 단
L-Ar이
Figure pct00036
일때, Ar은
Figure pct00037
가 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서
t는 0 또는 1이고;
u는 0 또는 1이나; 단
u가 1일 때, t는 1이고;
R241은 H 또는 C1-C2 알킬이다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 V]
Figure pct00038
상기 식에서,
L-Ar은
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
이고;
Ar은
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
이나, 단
L-Ar이
Figure pct00043
일 때, Ar은
Figure pct00044
가 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이고, 여기에서 R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351이고, 여기에서 R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 VI]
Figure pct00045
상기 식에서,
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26-이나, 단 W, X, Y 및 Z 중 2 개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬) 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이고;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 2 개의 R27은 모두 C1-C4 알킬이고 이들이 결합된 N과 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성하기 위해 연결되며, 여기에서 상기 고리는 상기 고리의 구성원들 중 하나로서 하나의 산소 원자를 임의로 포함하고;
Ar은 또는
Figure pct00047
이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이다.
다양한 태양에서, 본 명세는 화학식 I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V 및 VI의 화합물들 중 어느 하나 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다양한 태양에서, 본 명세는 환자에게서 지방산 신타제 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기와 같은 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V 및 VI 중 어느 하나의 화합물을 투여함을 포함한다. 다양한 태양에서, 상기 지방산 신타제 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병은 바이러스 감염 또는 암이다. 다양한 태양에서, 상기 바이러스 감염은 화학식 I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V 및 VI 중 어느 하나의 화합물을 하나 이상의 추가적인 항바이러스 치료와 함께 사용하여 치료된다. 다양한 태양에서, 상기 암은 화학식 I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V 및 VI 중 어느 하나의 화합물을 하나 이상의 추가적인 암 치료와 함께 사용하여 치료된다. 다양한 태양에서, 상기 바이러스 감염은 C형 간염이다. 다양한 태양에서, 상기 암은 유방암이다. 다양한 태양에서, 상기 암은 췌장암이다. 다양한 태양에서, 상기 암은 결장암이다.
본 명세는 신규의 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자를 제공함으로써 환자에게서 FASN 작용의 조절이상을 특징으로 하는 병, 예를 들어 바이러스 감염, 암 및 대사 질환을 치료함에 있어서 결손을 다룬다.
몇몇 태양에서, 본 명세는 바이러스 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 일반적으로, 상기 바이러스 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법은 지방산 합성 경로의 조절에 대한 것이다. 상기 지방산 합성 경로는 숙주 세포에서 바이러스의 복제에 관련된다. 본 발명은 상기 지방산 합성 경로와 상호작용하는 바이러스 감염, 예를 들어 C형 간염의 치료 방법을 포함한다.
몇몇 태양에서, 본 명세는 암의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 지방산 신타제는 말로닐-CoA의 장쇄 지방산으로의 전환에 책임이 있으며, 상기 전환은 지방산 생합성에서 초기 반응이다. 지방산 신타제는 다수의 암세포들에서 과발현된다. 임의의 특정한 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 지방산 신타제 발현 또는 지방산 신타제 활성 선택성의 억제는 증식을 억제하며 정상 세포에는 거의 독성이 없으면서 암세포의 세포사를 유도하는 것으로 가정된다.
더욱이, 본 명세는 바이러스에 의해 표적화되는 숙주 세포 표적의 조절을 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 숙주 세포 표적의 상기와 같은 조절은 숙주 세포 표적의 활성화 또는 억제를 포함할 수 있다. 따라서, 상기 지방산 합성 경로의 성분, 예를 들어 비-바이러스 단백질, 예를 들어 숙주 세포 단백질의 활성을 조절하는 화합물을 항바이러스 약제로서 사용할 수 있다.
정의
1가 화학 부분(예를 들어 알킬, 아릴 등)으로 지칭되는 화학 부분들은 또한 당해 분야의 숙련가들에 의해 이해되는 바와 같이, 구조적으로 허용될 수 있는 다가 부분들을 포함한다. 예를 들어, "알킬" 부분은 일반적으로 1가 라디칼(예를 들어 CH3CH2-)을 지칭하지만, 적합한 상황에서 "알킬" 부분은 2가 라디칼(예를 들어 -CH2CH2-, 이는 "알킬렌"기와 등가이다)을 또한 지칭할 수 있다. 유사하게, 2가 부분이 필요한 상황 하에서, 당해 분야의 숙련가들은 "아릴"이란 용어가 상응하는 2가 아릴렌기를 지칭함을 이해할 것이다.
모든 원자는 결합 형성을 위해 그의 정규수의 원자가를 갖는 것으로 이해된다(예를 들어 원자의 산화 상태에 따라, 탄소의 경우 4, N의 경우 3, O의 경우 2, 및 S의 경우 2, 4 또는 6). 때때로 하나의 부분은, 예를 들어 (A)aB(여기에서 a는 0 또는 1이다)로서 정의될 수 있다. 상기와 같은 경우에, a가 0일 때, 상기 부분은 B이고 a가 1일 때, 상기 부분은 AB이다.
하나의 치환체가, 같은 종류의 원자 또는 기의 수가 변할 수 있을 때(예를 들어 알킬기는 C1, C2, C3 등일 수 있다), 상기 반복되는 원자 또는 기의 수를 일정한 범위 및 모든 하위 범위내의 모든 수를 포함하는 범위(예를 들어 C1-C6 알킬)에 의해 나타낼 수 있다. 예를 들어, C1-C3 알킬은 C1, C2, C3, C1-2, C1-3 및 C2-3 알킬을 포함한다.
"알카노일"은 치환체로서 저급 알킬기를 갖는 카보닐기를 지칭한다.
"알킬아미노"는 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 지칭한다.
"알콕시"는 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬기에 의해 치환된 O-원자, 예를 들어 메톡시[-OCH3, C1알콕시]를 지칭한다. "C1-6 알콕시"란 용어는 C1 알콕시, C2 알콕시, C3 알콕시, C4 알콕시, C5 알콕시, C6 알콕시, 및 이들의 임의의 하위 범위를 포함한다.
"알콕시카보닐"은 치환체로서 알콕시기를 갖는 카보닐기를 지칭한다.
"알킬카보닐옥시"는 -O-(C=O)-알킬기를 지칭한다.
"알킬", "알케닐", 및 "일키닐"은 탄소수 1 내지 30, 또는 바람직하게는 탄소수 1 내지 15, 또는 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 임의로 치환된, 직쇄 및 분지쇄 지방족기를 지칭한다. 알킬기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 아이소부틸, 펜틸, 헥실, 비닐, 알릴, 아이소부테닐, 에티닐, 및 프로피닐을 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이 "헤테로알킬"이란 용어는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 알킬로 간주한다. 본 발명에 사용된 바와 같이 "할로알킬"이란 용어는 1 내지 3 개의 할로겐 치환체를 갖는 알킬로 간주한다.
"알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하고 2 개의 결합점을 갖는 분지되거나 분지되지 않은 탄화수소 단편인 임의로 치환된 2가 라디칼을 지칭한다. 일례로 프로필렌[-CH2CH2CH2-, C3알킬렌]이 있다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"아릴"은 공액 파이 전자 시스템을 갖는 하나 이상의 고리를 갖는 임의로 치환된 방향족기를 지칭하며 카보사이클릭 아릴 및 바이아릴기를 포함하고, 이들은 모두 임의로 치환될 수 있다. 페닐 및 나프틸기가 바람직한 카보사이클릭 아릴기이다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬-치환된 아릴기를 지칭한다. 아르알킬기의 예는 부틸페닐, 프로필페닐, 에틸페닐, 메틸페닐, 3,5-다이메틸페닐, 3급-부틸페닐을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "카바모일"은 화학식
Figure pct00048
(여기에서 RN은 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)의 기로 간주한다.
"카보닐"은 화학식
Figure pct00049
의 기를 지칭한다.
"사이클로알킬"은 포화되거나 또는 불포화될 수 있고, 전적으로 탄소 원자로 형성된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭일 수 있는 임의로 치환된 고리를 지칭한다. 사이클로알킬기의 예는 5 탄소(C5) 불포화된 사이클로알킬기인 사이클로펜테닐기(C5H7-)이다.
"헤테로사이클"은, 동일하거나 상이할 수 있고 N, O 및 S 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 하나의 이중 결합을 함유하는, 임의로 치환된 5- 내지 7-원 사이클로알킬 고리 시스템을 지칭한다. "헤테로사이클"은 또한 동일하거나 상이할 수 있고 N, O 및 S 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 하나의 이중 결합을 함유하는, 임의로 치환된 4- 내지 8-원 사이클로알킬 고리 시스템을 지칭한다.
"할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 원자 라디칼을 지칭한다. "할로겐"이란 용어는 또한 "할로" 또는 "할라이드"란 용어들로 간주한다.
"헤테로원자"는 비-탄소 원자를 지칭하며, 이때 붕소, 질소, 산소, 황 및 인이 바람직한 헤테로원자이며, 질소, 산소 및 황이 본 명세의 화합물에서 특히 바람직한 헤테로원자이다.
"헤테로아릴"은 탄소수 1 내지 9를 갖고 나머지 원자는 헤테로원자인 임의로 치환된 아릴기를 지칭하며, 문헌["Handbook of Chemistry and Physics," 49th edition, 1968, R. C. Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio]에 개시된 헤테로사이클릭 시스템을 포함한다. 특히, 섹션 C, 유기 화합물의 명명을 위한 규칙, B. 기초 헤테로사이클릭 시스템을 참조하시오. 적합한 헤테로아릴은 티에닐, 피릴, 퓨릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라닐, 테트라졸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피리다지닐, 트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 옥사다이아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴 등을 포함한다.
"임의로 치환된" 부분은 1 내지 4, 또는 바람직하게는 1 내지 3, 또는 보다 바람직하게는 1 또는 2 개의 비-수소 치환체로 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환체가 탄소상에 있을 때, 이는 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 이들 중 어느 것도 추가로 치환되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환체가 탄소상에 있을 때, 상기는 또한 옥소로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환체가 탄소상에 있을 때, 상기는 또한 알킬카보닐옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있으며, 이는 추가로 치환되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환체가 탄소상에 있을 때, 상기는 또한 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있으며, 이는 추가로 치환되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환체가 탄소상에 있을 때, 상기는 또한 C1-C12 알케닐 및 C1-C12 알키닐로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있으며, 이들 중 어느 것도 추가로 치환되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환체가 질소상에 있을 때, 상기는 또한 C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 이들 중 어느 것도 추가로 치환되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환체가 질소상에 있을 때, 상기는 또한 C1-C12 알케닐 및 C1-C12 알키닐로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있으며, 이들 중 어느 것도 추가로 치환되지 않는다.
"옥소"는 =O 치환체를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "설폰아미드"란 용어는 화학식
Figure pct00050
(여기에서 RN은 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)을 갖는 기로 간주한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "설포네이트"란 용어는 화학식
Figure pct00051
(여기에서 RS는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알카노일 및 C1-C10 알콕시카보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 갖는 기로 간주한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "설포닐"은 단독으로 또는 또 다른 기의 부분으로서 SO2 기를 지칭한다. 상기 SO2 부분은 임의로 치환된다. 특히, 본 발명에 사용된 바와 같은 "설포닐"은 화학식
Figure pct00052
(여기에서 RM은 수소, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 갖는 기로 간주한다.
본 명세의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 여기에서 비대칭 또는 키랄 중심이 존재한다. 입체이성질체를 상기 키랄 탄소 원자 주변의 치환체들의 입체 배치에 따라 (R) 또는 (S)로 표시한다. 본 발명에 사용된 용어 (R) 및 (S)는 본 발명에 참고로 인용된 문헌[IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30]에 정의된 바와 같은 입체 배치이다. 본 명세는 다양한 입체이성질체들 및 그들의 혼합물을 고려하며 이들은 본 명세의 범위내에 명확히 포함된다. 입체이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 거울상 이성질체들 또는 부분입체 이성질체들의 혼합물을 포함한다. 본 명세의 화합물의 개별적인 입체이성질체를, 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질로부터 합성적으로 제조하거나 또는 라세미 혼합물을 제조한 다음 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 널리 공지된 분할에 의해 제조할 수 있다. 이러한 분할 방법은 (1) 거울상 이성질체들의 혼합물의 키랄 보조기에의 결합, 부분입체 이성질체들의 생성 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리 및 상기 보조기로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼상에서 광학 거울상 이성질체들의 혼합물의 직접 분리에 의해 예시된다.
또한, 다수의 토오토머 형태들로 존재하는 본 발명에 개시된 부분들은 주어진 토오토머 구조에 의해 포함되는 모든 상기와 같은 형태를 포함한다.
상기 개시된 화합물들의 개별적인 원자들은 상기 원소의 임의의 동위원소일 수 있다. 예를 들어 수소는 중수소의 형태로 존재할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한"은 동물, 및 보다 특히 인간에서의 사용에 대해 연방 또는 주정부의 규제 당국에 의해 승인되거나 승인될 수 있음 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열됨을 의미한다. 이는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 물질일 수 있다, 즉 상기 물질은 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과를 유발하지 않거나 또는 상기 물질이 함유된 조성물의 성분들 중 어느 것과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개인에게 투여될 수 있다.
화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는, 약학적으로 허용 가능하며 모 화합물의 목적하는 약물 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기와 같은 염은 예를 들어 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다.
본 명세에 따른 "산 부가염"은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된다.
본 명세에 따른 "염기 부가염"은 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 염기와 배위될 때 형성된다. 허용 가능한 유기 염기는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 허용 가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 나트륨 카보네이트, 수산화 나트륨 등을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염에 대한 언급은 그의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하며, 종종 결정화 과정 동안 형성된다. 하이드레이트는 상기 용매가 물인 경우 형성되거나, 또는 알콜레이트는 상기 용매가 알콜인 경우 형성된다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 충전 배열을 포함한다. 다형체는 대개 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학 및 전기적 성질, 안정성 및 용해도를 갖는다. 다양한 인자들, 예를 들어 재결정화 용매, 결정화 속도 및 보관 온도가 단결정 형태를 우세하게 할 수 있다.
"치료하는"이란 용어는 본 발명의 화합물 또는 작용제를 환자에게 투여하여 지방산 신타제-관련된 질환과 관련된 증상 또는 병의 발생을 예방하거나 지연시키거나, 경감시키거나, 또는 저지 또는 억제함을 포함한다.
"치료 유효량" 또는 "약학적으로 유효한 양"은 환자에게 투여될 때, 투여 효과를 생성시키는 양을 의미한다. 예를 들어, "치료 유효량"은, 지방산 신타제 활성을 억제하기 위해 환자에게 투여될 때, 지방산 신타제 활성을 억제하기에 충분하다. "치료 유효량"은 질병을 치료하기 위해 환자에게 투여될 때 상기 질병에 대한 치료를 수행하기에 충분하다.
나타낸 경우를 제외하고, "환자" 또는 "피실험자"란 용어는 호환적으로 사용되며 포유동물, 예를 들어 인간 환자 및 비-인간 영장류뿐만 아니라 실험 동물, 예를 들어 토끼, 래트 및 마우스, 및 다른 동물을 지칭한다. 따라서, 본 발명에 사용된 "환자" 또는 "피실험자"란 용어는 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 임의의 포유동물 환자 또는 피실험자를 의미한다. 본 발명의 예시적인 태양에서, 본 발명의 방법에 따라 치료하기 위한 피실험 환자를 식별하기 위해서, 허용되는 선별 방법을 사용하여 환자에게서 표적 또는 의심 질병 또는 병과 관련된 위험 인자를 측정하거나 또는 기존 질병 또는 병의 상태를 측정한다. 이들 선별 방법은 예를 들어 상기 표적 또는 의심 질병 또는 병과 관련된 위험 인자를 측정하기 위한 통상적인 후처리를 포함한다. 상기 및 다른 통상적인 방법들은, 임상의가 본 발명의 방법 및 제형을 사용하는 치료가 필요한 환자를 선택할 수 있게 한다.
본 명세의 화합물들에 대한 화학명들을 켐드로 울트라(ChemDraw Ultra) 버전 12.0(캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.), 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재)을 사용하여 생성시켰다.
FASN 경로 조절인자
본 명세의 하나의 태양은 세포를 지방산 합성 경로를 조절하는 작용제와 접촉시킴으로써 바이러스 감염을 억제하거나 암을 치료하는 방법을 포함한다. 상기 바이러스 감염 억제 또는 암 치료 방법을, 바이러스에 의해 감염된/암성 세포를 지방산 합성 경로를 조절하는 작용제와 접촉시킴으로써 시험관내에서, 또는 지방산 합성 경로를 조절하는 작용제를 바이러스에 감염된/암이 있는 환자에게 투여함으로써 생체내에서 수행할 수 있다. 하나의 태양에서, 작용제는 상기 지방산 합성 경로의 억제제일 수 있다.
본 명세의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 지방산 합성 경로의 억제제의 예를 하기에 개시한다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00053
상기 식에서,
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이고, 여기에서 R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이나, 단 n+m ≥ 3이고;
L-Ar은
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
이고;
Ar은
Figure pct00056
또는
Figure pct00057
이나, 단 L-Ar이
Figure pct00058
일 때, Ar은
Figure pct00059
가 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 상기 각각의 C1-C2 알킬, C1-C4 알킬, C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴 부분은 임의로 치환될 수도 있다. 따라서, 본 명세는
L3이 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이고, 여기에서 R50이 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
n이 1, 2 또는 3이고;
m이 1 또는 2이나, 단 n+m ≥ 3이고;
L-Ar이
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
이고;
Ar이
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
이나, 단 L-Ar이
Figure pct00064
일 때, Ar이
Figure pct00065
가 아니고;
Het가 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1이 H, -CN, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -O-(임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬), -O-(임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(임의로 치환된 C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H 또는 F이고;
R11이 H 또는 -CH3이고;
R21이 H, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22가 H, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C2 알킬인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L-Ar이
Figure pct00066
또는
Figure pct00067
이고
Ar이
Figure pct00068
Figure pct00069
또는
Figure pct00070
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L-Ar이
Figure pct00071
이고 Ar이
Figure pct00072
Figure pct00073
또는
Figure pct00074
인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 H, -CN, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H 또는 -CN이 아닐 때, R1이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 -CN 또는 C1-C2 할로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 -CN인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 -Cl인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R2가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C3-C5 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 C1-C2 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 -CH3인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L3이 -N(CH3)-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 n이 2이고 m이 2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 n이 1이고 m이 2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 C1-C2 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 H 또는 -CH3인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 II
Figure pct00075
상기 식에서,
L-Ar은
Figure pct00076
또는
Figure pct00077
이고;
Ar은
Figure pct00078
또는
Figure pct00079
이나, 단 L-Ar이
Figure pct00080
일 때, Ar은
Figure pct00081
가 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 상기 각각의 C1-C2 알킬, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴 부분은 임의로 치환될 수도 있다. 따라서, 본 명세는
L-Ar이
Figure pct00082
또는
Figure pct00083
이고;
Ar이
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
이나, 단 L-Ar이
Figure pct00086
일 때, Ar이
Figure pct00087
가 아니고;
Het가 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1이 H, -CN, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -O-(임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬), -O-(임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(임의로 치환된 C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H 또는 F이고;
R11이 H 또는 -CH3이고;
R21이 H, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22가 H, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고;
R24가 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)-OH, -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)t-Ot-(임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬), -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)t-Ot-(임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)t-O-(임의로 치환된 C1-C4 알킬)이고, 여기에서
t가 0 또는 1이고;
R241이 H 또는 임의로 치환된 C1-C2 알킬인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L-Ar이
Figure pct00088
또는
Figure pct00089
이고 Ar이
Figure pct00090
Figure pct00091
또는
Figure pct00092
인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L-Ar이
Figure pct00093
이고 Ar이
Figure pct00094
Figure pct00095
또는
Figure pct00096
인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 Ar이
Figure pct00097
인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 -CN인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R2가 H인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 H, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C3-C5 사이클로알킬인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 H인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 C1-C2 알킬인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 -CH3인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 -(C1-C2 알킬)t-O-(C1-C2 알킬)인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 t가 0 또는 1인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 C1-C2 알킬인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 -CH3인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 H인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 H 또는 -CH3인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 C1-C2 알킬인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 -CH3인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 H인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 -(C1-C2 알킬)t-O-(C1-C2 알킬)이고 여기에서 t가 0 또는 1인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 -CN이고 R2가 H인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 III
Figure pct00098
상기 식에서,
L-Ar은
Figure pct00099
또는
Figure pct00100
이고;
Ar은
Figure pct00101
또는
Figure pct00102
이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서
t는 0 또는 1이고;
u는 0 또는 1이나; 단
u가 1일 때, t는 1이고;
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고;
R25는 할로겐, -CN-, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 상기 각각의 C1-C2 알킬(즉 메틸 및 에틸), 사이클로프로필, C1-C2 알킬, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴 부분은 임의로 치환될 수도 있다. 따라서, 본 명세는
L-Ar이
Figure pct00103
또는
Figure pct00104
이고;
Ar이
Figure pct00105
또는
Figure pct00106
이고;
Het가 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1이 H, -CN, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -O-(임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬), -O-(임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(임의로 치환된 C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H 또는 F이고;
R11이 H 또는 -CH3이고;
R21이 H, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22가 H, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고;
R24가 H, -CN, -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)-CN, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)-OH, -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)t-Ou-(임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬), -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)t-Ou-(임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)-O-(임의로 치환된 C1-C4 알킬)이고, 여기에서
t가 0 또는 1이고;
u가 0 또는 1이나; 단
u가 1일 때, t가 1이고;
각각의 R241이 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고;
R25가 할로겐, -CN-, -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)-CN, 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 에틸 또는 임의로 치환된 사이클로프로필인
화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L-Ar이
Figure pct00107
일 때, Ar이
Figure pct00108
가 아닌 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L-Ar이
Figure pct00109
또는
Figure pct00110
이고, Ar이
Figure pct00111
Figure pct00112
또는
Figure pct00113
인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L-Ar이
Figure pct00114
이고, Ar이
Figure pct00115
Figure pct00116
또는
Figure pct00117
인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 Ar이
Figure pct00118
인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 -CN인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R2가 H인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 -CH3인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 H 또는 -CH3인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 -CH3인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 -(C1-C2 알킬)-O-(C1-C2 알킬)인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 -CH2-O-CH3인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 C1-C2 알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 -CH3인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 C3-C6 사이클로알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 C3-C5 사이클로알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 -CN 또는 -(C1-C2 알킬)-CN인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 -CN인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 -(C1-C2 알킬)-CN인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 H, -CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3 또는 -(CH2)2N(CH3)2인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 메틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, -CN, 또는 -(C1-C2 알킬)-CN인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 C1-C2 알킬, 옥소, -CN, 할로겐, 알카노일, 알콕시카보닐, -OH 및 C1-C2 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 메틸, -F, 메톡시, -C(=O)CH3 및 -C(=O)-OCH3 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 동일하거나 상이한 2 개의 치환체로 치환되는 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 동일하거나 상이한 3 개의 치환체로 치환되는 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 할로겐, -CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 할로겐, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 -CN, -Cl 또는 -CH3인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 -Cl인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 -CH3인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 -OH, 할로겐, C1-C2 알킬 및 알킬카보닐옥시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 -F, 메틸 및 -O-C(=O)-CH3 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 동일하거나 상이한 2 개의 치환체로 치환되는 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 동일하거나 상이한 3 개의 치환체로 치환되는 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-CN 또는 -(C3-C6 사이클로알킬)인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 -CN, -(C1-C2 알킬)-CN, -(C3-C6 사이클로알킬) 또는 메틸인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 할로겐, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 할로겐, -CN, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고 R22가 H 또는 -CH3인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, R22가 H 또는 -CH3이고, R24가 -CH2-O-CH3 이고 R25가 -CH3인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 -CH3이고 R22가 H인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 -CN이고 R2가 H인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고 R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고 R22가 H 또는 C1-C2 알킬이고, R24가 -CH2-O-CH3이고 R25가 -CH3인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬이고 R22가 H인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 IIIb
Figure pct00119
상기 식에서,
L-Ar은
Figure pct00120
또는
Figure pct00121
이고;
Ar은
Figure pct00122
또는
Figure pct00123
이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고,
여기에서 상기 화합물은
Figure pct00124
가 아니다.
상기에 나타낸 바와 같이, 상기 각각의 C1-C2 알킬, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴 부분은 임의로 치환될 수도 있다. 따라서, 본 명세는
L-Ar이
Figure pct00125
또는
Figure pct00126
이고;
Ar이
Figure pct00127
또는
Figure pct00128
이고;
Het가 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1이 H, -CN, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -O-(임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬), -O-(임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(임의로 치환된 C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H 또는 F이고;
R11이 H 또는 -CH3이고;
R21이 H, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22가 H, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고;
각각의 R24 및 R25가 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)-CN, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)-OH, -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)t-Ou-(임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬), -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)t-Ou-(임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)t-O-(임의로 치환된 C1-C4 알킬)이고, 여기에서
t가 독립적으로 0 또는 1이고;
u가 독립적으로 0 또는 1이고;
R241이 H 또는 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고,
여기에서 상기 화합물이
Figure pct00129
가 아닌
화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L-Ar이
Figure pct00130
일 때, Ar이
Figure pct00131
가 아닌 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L-Ar이
Figure pct00132
또는
Figure pct00133
이고, Ar이
Figure pct00134
Figure pct00135
또는
Figure pct00136
인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L-Ar이
Figure pct00137
이고, Ar이
Figure pct00138
Figure pct00139
또는
Figure pct00140
인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 Ar이
Figure pct00141
인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 -CN인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R2가 H인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 -CH3인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 H 또는 -CH3인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 -CH3인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 각각의 R24 및 R25가 독립적으로 H, -CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 각각의 R24 및 R25가 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 -CN, -Cl, C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 -(C1-C2 알킬)-O-(C1-C2 알킬)인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 C1-C4 알킬인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 -CH3인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 수소인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 할로겐, C3-C5 사이클로알킬 및 C1-C2 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 -F, 사이클로프로필 및 -OCH3 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 동일하거나 상이한 2 개의 치환체로 치환되는 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 동일하거나 상이한 3 개의 치환체로 치환되는 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 할로겐, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 -CN, -Cl, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)t-O-(C3-C5 사이클로알킬) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 -CN, -Cl, -CH3, -O-(C3-C5 사이클로알킬) 또는 -O-(C1-C2 알킬)인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 -CN, -Cl 또는 C1-C4 알킬인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 -CH3인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 -Cl인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 하나 이상의 -F로 치환되는 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 2 개의 치환체에 의해 치환되는 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R25가 3 개의 치환체에 의해 치환되는 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 -CH3이고 R22가 H 또는 메틸인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 H 또는 -CH3인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 -CH3이고 R22가 H인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 H 또는 -CH3이고 R25가 -Cl인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 -CN이고 R2가 H인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 C1-C2 알킬인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬이고 R22가 H 또는 -CH3인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬이고 R22가 H인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 IIIc
Figure pct00142
상기 식에서,
L-Ar은 이
Figure pct00143
또는
Figure pct00144
이고;
Ar은
Figure pct00145
또는
Figure pct00146
이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 상기 각각의 C1-C2 알킬, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴 부분은 임의로 치환될 수도 있다. 따라서, 본 명세는
L-Ar이
Figure pct00147
또는
Figure pct00148
이고;
Ar이
Figure pct00149
또는
Figure pct00150
이고;
Het가 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1이 H, -CN, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -O-(임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬), -O-(임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(임의로 치환된 C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H 또는 F이고;
R11이 H 또는 -CH3이고;
R21이 H, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22가 H, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고;
각각의 R24 및 R25가 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 할로겐인
화학식 IIIc의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L-Ar이
Figure pct00151
이고, Ar이
Figure pct00152
가 아닌 화학식 IIIc의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L-Ar이
Figure pct00153
또는
Figure pct00154
이고, Ar이
Figure pct00155
Figure pct00156
또는
Figure pct00157
인 화학식 IIIc의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L-Ar이
Figure pct00158
이고, Ar이
Figure pct00159
Figure pct00160
또는
Figure pct00161
인 화학식 IIIc의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬인 화학식 IIIc의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클인 화학식 IIIc의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 -CH3인 화학식 IIIc의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 H인 화학식 IIIc의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 메틸이고, R22가 H이고, L-Ar이
Figure pct00162
인 화학식 IIIc의 화합물을 제공한다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 IV
Figure pct00163
상기 식에서,
L-Ar은
Figure pct00164
또는
Figure pct00165
이고;
Ar은
Figure pct00166
또는
Figure pct00167
이나, 단
L-Ar이
Figure pct00168
일때, Ar은
Figure pct00169
가 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서
t는 0 또는 1이고;
u는 0 또는 1이나; 단
u가 1일 때, t는 1이고;
R241은 H 또는 C1-C2 알킬이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 상기 각각의 C1-C2 알킬, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴 부분은 임의로 치환될 수도 있다. 따라서, 본 명세는
L-Ar이
Figure pct00170
또는
Figure pct00171
이고;
Ar이
Figure pct00172
또는
Figure pct00173
이나, 단
L-Ar이
Figure pct00174
일때, Ar이
Figure pct00175
가 아니고;
Het가 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1이 H, -CN, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -O-(임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬), -O-(임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(임의로 치환된 C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H 또는 F이고;
R11이 H 또는 -CH3이고;
R21이 H, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22가 H, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고;
R24가 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)-OH, -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)t-Ou-(임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬), -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)t-Ou-(임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(임의로 치환된 C1-C4 알킬)-O-(임의로 치환된 C1-C4 알킬)이고, 여기에서
t가 0 또는 1이고;
u가 0 또는 1이나; 단
u가 1일 때, t가 1이고;
R241이 H 또는 임의로 치환된 C1-C2 알킬인
화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L-Ar이
Figure pct00176
또는
Figure pct00177
이고, Ar이
Figure pct00178
Figure pct00179
또는
Figure pct00180
인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 -CN인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R2가 H인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C3-C5 사이클로알킬인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 H인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 C1-C2 알킬인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R22가 -CH3인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R24가 -(C1-C2 알킬)-O-(C1-C2 알킬)인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 C1-C2 알킬인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 H 또는 -CH3인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R21이 C3-C5 사이클로알킬이고 R22가 H 또는 -CH3인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 R1이 -CN이고 R2가 H인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 V
Figure pct00181
상기 식에서,
L-Ar은
Figure pct00182
또는
Figure pct00183
이고;
Ar은
Figure pct00184
또는
Figure pct00185
이나, 단
L-Ar이
Figure pct00186
일 때, Ar은
Figure pct00187
가 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이고, 여기에서 R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351이고, 여기에서 R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 상기 각각의 C1-C2 알킬, C1-C4 알킬, C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 임의로 치환될 수도 있다. 따라서, 본 명세는
L-Ar이
Figure pct00188
또는
Figure pct00189
이고;
Ar이
Figure pct00190
또는
Figure pct00191
이나, 단
L-Ar이
Figure pct00192
일 때, Ar이
Figure pct00193
가 아니고;
L2가 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이고, 여기에서 R351이 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬, 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
Het가 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1이 H, -CN, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -O-(임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬), -O-(임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(임의로 치환된 C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H 또는 F이고;
R11이 H 또는 -CH3이고;
R21이 H, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22가 H, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고;
R35가 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351이고, 여기에서 R351이 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬, 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인
화학식 V의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L-Ar이
Figure pct00194
일 때, Ar이
Figure pct00195
가 아닌 화학식 V의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L2가 -NHR35인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 L2가 -C(O)NHR351인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
다양한 태양에서, 본 명세는 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 VI
Figure pct00196
상기 식에서,
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26-이나, 단 W, X, Y 및 Z 중 2 개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬) 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이고;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 2 개의 R27은 모두 C1-C4 알킬이고 이들이 결합된 N과 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성하기 위해 연결되며, 여기에서 상기 고리는 상기 고리의 구성원들 중 하나로서 하나의 산소 원자를 임의로 포함하고;
Ar은
Figure pct00197
또는
Figure pct00198
이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이고;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 상기 각각의 C1-C2 알킬, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴 부분은 임의로 치환될 수도 있다. 따라서, 본 명세는
각각의 W, X, Y 및 Z가 독립적으로 -N- 또는 -CR26-이나, 단 W, X, Y 및 Z 중 2 개 이하가 -N-이고;
R26이 H, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -O-(임의로 치환된 C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(임의로 치환된 C1-C4 알킬) 또는 -C(O)-(임의로 치환된 C1-C4 알킬)이고;
각각의 R27이 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이거나 또는 2 개의 R27이 모두 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고 이들이 결합된 N과 함께 임의로 치환된 3- 내지 6-원 고리를 형성하기 위해 연결되며, 여기에서 상기 고리가 상기 고리의 구성원들 중 하나로서 하나의 산소 원자를 임의로 포함하고;
Ar이
Figure pct00199
또는
Figure pct00200
이고;
Het가 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1이 H, -CN, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -O-(임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬), -O-(임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(임의로 치환된 C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R2가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H 또는 F이고;
R11이 H 또는 -CH3이고;
R21이 H, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22가 H, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C2 알킬인
화학식 VI의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 Ar이
Figure pct00201
인 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 Y가 -CR26-이고, 여기에서 R26이 -N(R27)2인 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 명세는 X가 -N-인 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
화합물의 합성
본 발명은 또한 본 명세의 화합물의 합성 방법을 개시한다. 본 명세의 화합물을 하기에 제공된 합성 반응식에 따라 합성할 수 있다.
반응식 1은 화학식 I-IV의 L 부분의 합성에 유용한 방법을 제공한다. 반응식 1에서, m' 및 n'는 각각 독립적으로 1 또는 2이다. Ar은 반응식 I-IV에서 정의된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure pct00202
반응식 2는 각각의 화학식 I-IV에서
Figure pct00203
부분의 제조에 유용한 방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure pct00204
반응식 3-5는 화학식 III의 화합물의 합성에 유용한 방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure pct00205
[반응식 4]
Figure pct00206

[반응식 5]
Figure pct00207
반응식 6-7은 화학식 II의 화합물의 합성에 유용한 방법을 제공한다.
[반응식 6]
Figure pct00208

[반응식 7]
Figure pct00209

반응식 8은 화학식 IIIb의 화합물의 합성에 유용한 방법을 제공한다.
[반응식 8]
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
반응식 9는 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 방법을 제공한다.
[반응식 9]
Figure pct00213

본 명세에 따른 특정 화합물들의 추가적인 제조 방법들은 실시예에 제공된다. 당해 분야의 숙련가는 다른 화학식의 화합물들을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 구체적으로 개시된 반응식에 대한 변형에 의해 제조할 수 있음을 알 것이다. 추가적인 예들을 표 26에서 찾을 수 있다.
다수의 상기와 같은 기법들은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 그러나, 상기 공지된 기법들 중 다수는 하기의 문헌들에서 상세히 설명된다: Compendium of Organic Synthetic Methods (Vol. 1, 1971; Vol. 2, 1974; Vol. 3, 1977; Vol. 4, 1980; Vol. 5, 1984; and Vol. 6 as well as March in Advanced Organic Chemistry (1985); Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes (1993); Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis, Second Edition (1983); Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, Second Edition (1977); Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition; 및 Comprehensive Organic Transformations (1999).
항바이러스 치료 방법
다양한 태양에서, 본 명세는 바이러스 감염의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V 및 VI의 화합물 또는 표 26에 제공된 바와 같은 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 상기와 같은 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
다양한 태양에서, 본 명세는 바이러스 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 치료가 필요한 환자에게 본 명세의 화합물을 투여함을 포함한다.
다양한 태양에서, 본 명세는 환자에게 본 발명에 개시된 하나 이상의 화합물을 투여함으로써 C형 간염 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
몇몇 태양에서, 본 명세의 화합물을 바이러스 감염의 치료에서 다른 항바이러스 치료와 함께 사용할 수 있다.
다양한 태양에서, 본 명세의 화합물을 인간과 같은 동물 환자의 감염의 치료에 사용할 수 있다.
항암 활성
다양한 태양에서, 본 명세는 암 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V 및 VI의 화합물 또는 표 26에 제공된 바와 같은 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 상기와 같은 암을 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 태양에서, 화학식 I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V 및 VI의 화합물 또는 표 26에 제공된 바와 같은 화합물을 암 치료용 약제의 제조에 사용할 수 있다.
몇몇 태양에서, 본 명세는 환자에게서 종양 세포 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기와 같은 치료가 필요한 환자에게 화학식 I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V 및 VI의 화합물 또는 표 26에 제공된 바와 같은 화합물을 투여함을 포함한다. 추가의 태양에서, 상기 종양은 유방, 폐, 갑상선, 림프절, 신장, 자궁, 방광, 난소, 고환, 전립선, 뼈, 골격근, 골수, 위, 식도, 소장, 결장, 직장, 췌장, 간, 평활근, 뇌, 척수, 신경, 귀, 눈, 비인두, 구강인두, 침샘, 또는 심장 조직으로부터 유래될 수 있다. 몇몇 태양에서, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 추가적인 항암 치료와 동시에 투여할 수 있다.
몇몇 태양에서, 본 명세는 환자에게서 췌장암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기와 같은 치료가 필요한 환자에게 화학식 I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V 및 VI의 화합물 또는 표 26에 제공된 바와 같은 화합물을 투여함을 포함한다.
몇몇 태양에서, 본 명세는 환자에게서 결장암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기와 같은 치료가 필요한 환자에게 화학식 I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V 및 VI의 화합물 또는 표 26에 제공된 바와 같은 화합물을 투여함을 포함한다.
빠르게 증식하는 암세포는 세포막 조립 및 산화적 대사에 필요한 높은 수준의 지질을 공급하도록 지방산 합성 경로를 활성화시킨다(Flavin, R. et al. (2010) Future Oncology. 6(4):551-562). 지방산 합성의 억제제는 전임상 암 모델에서 생체내 활성을 나타내었다(Orita, H. et al. (2007) Clinical Cancer Research. 13(23):7139-7145 및 Puig, T. et al. (2011) Breast Cancer Research, 13(6):R131). 또한, 지방산 합성은 새로운 혈관 형성을 지지하며 상기 경로의 억제제는 혈관형성의 시험관내 모델에서 활성을 갖는다(Browne, C.D., et al. (2006) The FASEB Journal, 20(12):2027-2035).
대사 장애에서의 유용성
다양한 태양에서, 본 명세의 화합물은 대사 질환의 치료에 유용성을 갖는다. FASN은 글루코스, 지질 및 콜레스테롤 대사의 조절에 관련됨이 입증되었다. FASN의 간-특이적 불활성화를 갖는 마우스는 제로-지방 음식물을 공급받지 않는다면 정상적인 생리기능을 가지며, 이 경우에 상기 마우스는 저혈당증 및 지방간이 나타나고 이들은 모두 식이성 지방에 의해 역전된다(Chakravarthy, M. V., et al. (2005) Cell Metabolism 1:309-322). 고 프럭토스 음식물을 공급받은 Db/+ 마우스는 FASN의 공유 억제제인 플라텐시마이신으로 28일간 처리될 때 감소된 간 트라이글리세라이드 수준 및 개선된 인슐린 민감성을 나타낸다(Wu, M. et al. (2011) PNAS 108(13):5378-5383). 플라텐시마이신에 의한 처리에 따른 db/db 마우스에서 주변 글루코스 수준이 또한 감소한다. 이러한 결과는 FASN의 억제가 당뇨병 및 관련 대사 장애를 갖는 동물 모델에서 치료학적으로 적합한 이점을 제공할 수 있다는 증거를 제공한다. 따라서 상기 개시된 FASN 억제제는 이들 계통의 조절이상을 특징으로 하는 질환들의 치료에 유용하다. 비제한적으로, 예로서 지방증 및 당뇨병이 있다.
약학 조성물, 제형, 투여 경로, 및 유효 용량
본 발명은 또한 본 명세의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다양한 태양에서, 본 명세는 화학식 I, II, III, IIIb, IIIc, IV, V 및 VI의 화합물들 중 어느 하나 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
몇몇 태양에서, 본 명세는 표 26의 화합물들 중 어느 하나 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 더욱 또 다른 태양은 본 발명의 작용제 또는 작용제들의 조합을 포함하는 약학 조성물에 대한 제형, 투여 경로 및 유효 용량에 관한 것이다. 상기와 같은 약학 조성물을 상술한 바와 같은 바이러스 감염의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 코, 국소, 경피 패치, 폐, 질, 좌약, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 척추강내, 피내, 복강내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한 약학 제형으로서 또는 분무, 흡입 또는 흡취에 의한 투여에 적합한 형태로 투여할 수 있다. 약물 전달 시스템에 대한 일반적인 정보를 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999)]에서 찾을 수 있다.
다양한 태양에서, 상기 약학 조성물은 담체 및 부형제(비제한적으로 완충제, 탄수화물, 만니톨, 단백질, 폴리펩티드 또는 아미노산, 예를 들어 글리신, 산화방지제, 세균발육저지제, 킬레이트제, 현탁제, 증점제 및/또는 보존제 포함), 물, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함한 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 무기 오일, 참깨 오일 등, 염수 용액, 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액, 풍미제, 착색제, 탈점착제 및 다른 허용 가능한 첨가제, 아쥬반트 또는 결합제, 생리학적 조건에 접근하기 위해서 필요한 바와 같은 다른 약학적으로 허용 가능한 보조 물질, 예를 들어 pH 완충제, 긴장성 조절제, 유화제, 습윤제 등을 포함한다. 부형제의 예는 전분, 글루코스, 락토오스, 슈크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카젤, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화 나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 약학 제제는 보존제가 실질적으로 없다. 또 다른 태양에서, 상기 약학 제제는 하나 이상의 보존제를 함유할 수 있다. 약학 투여형에 대한 일반적인 방법은 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999)]에서 발견된다. 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 임의의 적합한 담체를 본 발명의 조성물의 투여에 사용할 수 있지만, 상기 담체의 유형은 투여 방식에 따라 변함을 알 것이다.
화합물을 또한 널리 공지된 기술을 사용하여 리포솜내에 캡슐화할 수 있다. 생분해성 미소구를 또한 본 발명의 약학 조성물에 대한 담체로서 사용할 수 있다. 적합한 생분해성 미소구들은 예를 들어 미국 특허 제 4,897,268; 5,075,109; 5,928,647; 5,811,128; 5,820,883; 5,853,763; 5,814,344 및 5,942,252 호에 개시되어 있다.
상기 화합물을 리포솜 또는 미소구(또는 미세입자) 중에서 투여할 수 있다. 환자에게 투여하기 위한 리포솜 및 미소구의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 미국특허 제 4,789,734 호(내용이 본 발명에 참고로 인용된다)는 리포솜 중에 생물 물질을 캡슐화하는 방법을 개시한다. 필수적으로, 상기 물질을 수용액에 용해시키고, 적합한 인지질 및 지질을, 필요에 따라 계면활성제와 함께 가하고, 필요한 경우 상기 물질을 투석시키거나 초음파처리한다. 공지된 방법들에 대한 검토는 문헌[G. Gregoriadis, Chapter 14, “Liposomes,” Drug Carriers in Biology and Medicine, pp. 2.sup.87-341 (Academic Press, 1979)]에 제공되어 있다.
중합체 또는 단백질로 형성되는 미소구는 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있으며, 상기 미소구를 위장관을 통해 혈류로 직접 가도록 맞춤 제조할 수 있다. 한편으로, 상기 화합물을 혼입시키고 상기 미소구, 또는 미소구의 복합체를 수일 내지 수 개월 범위의 기간에 걸쳐 서서히 방출되도록 이식할 수 있다. 예를 들어 미국특허 제 4,906,474, 4,925,673 및 3,625,214 호, 및 문헌[Jein, TIPS 19:155-157 (1998)](이들의 내용은 본 발명에 참고로 인용된다)을 참조하시오.
상기 약물의 농도를 당해 분야에 널리 공지된 바와 같이 조절하고, 상기 용액의 pH를 완충시키고, 등장성을 정맥내 주사에 적합하도록 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물을 당해 분야에 널리 공지된 적합한 비히클 중의 멸균 용액 또는 현탁액으로서 제형화할 수 있다. 상기 약학 조성물을 통상적인, 널리 공지된 멸균 기법에 의해 멸균시키거나, 또는 멸균 여과할 수 있다. 생성되는 수용액을 그대로 사용하기 위해 패키징하거나, 또는 동결건조시킬 수 있으며, 상기 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 용액과 배합된다. 적합한 제형 및 추가적인 담체는 문헌[Remington The Science and Practice of Pharmacy (20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD)](그의 교시는 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)에 개시되어 있다.
전형적인 염은 무기 이온, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 이온 등의 염이다. 상기와 같은 염은 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 퓨마르산, 숙신산, 락트산, 만델산, 말산, 시트르산, 타타르산 또는 말레산과의 염을 포함한다. 또한, 상기 작용제(들)가 카복시기 또는 다른 산성기를 함유하는 경우, 이를 무기 또는 유기 염기와의 약학적으로 허용 가능한 부가염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 염기의 예는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 암모니아, 사이클로헥실아민, 다이사이클로헥실-아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민 등을 포함한다.
상기 작용제(들)(또는 약학적으로 허용 가능한 염)를 그 자체로서 투여하거나 또는 약학 조성물의 형태로 투여할 수 있으며, 여기에서 상기 활성제(들)는 혼합되어 존재하거나 또는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와의 혼합물로 존재한다.
실시예
실시예 1
본 명세의 화합물들의 합성
개요: 개시된 모든 반응 및 조작들을 잘 환기되는 흄 후드에서 수행하였다. 승온 또는 감압하에서 수행되는 공정 및 반응을 폭발 보호막 뒤에서 수행하였다. 약어: ACN, 아세토나이트릴; AcOH, 아세트산; AIBN, 아조비스아이소부티로나이트릴; BF3-Et2O, 붕소 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트; (Boc)2O, 다이-3급-부틸 다이카보네이트; BuLi, 부틸 리튬; CDI, 1,1'-카보닐 다이이미다졸; DBU, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DCE, 1,2-다이클로로에탄; DCM, 다이클로로메탄 또는 염화 메틸렌; DIEA, N,N-다이아이소프로필에틸아민; DMA, N,N-다이메틸아세트아미드; DMAP, 4-다이메틸아미노피리딘; DME, 1,2-다이메톡시에탄; DMEDA, N,N'-다이메틸에틸렌다이아민; DMF, N,N-다이메틸포름아미드; DMSO, 다이메틸설폭사이드; DPPP, 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판; EDC, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드; EDCI, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드; EtOAc, 에틸 아세테이트; EtOH, 에탄올; HATU, 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트; HBTU, O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트 또는 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트; HMPA, 헥사메틸포스포아미드; HOAc, 아세트산; HOBT, 1-하이드록시벤조트라이아졸; LDA, 리튬 다이아이소프로필아민; m-CPBA, 3-클로로퍼벤조산; MeOH, 메탄올; MsCl, 메탄설포닐 클로라이드; MsOH, 메탄설폰산; NaHMDS, 나트륨 헥사메틸다이실라잔, NBS, N-브로모숙신이미드; NCS, N-클로로숙신이미드; NIS, N-요오도숙신이미드; Pd(dppf)Cl2, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II); PE, 석유 에테르; PPA, 폴리인산; PTAT, 페닐트라이메틸암모늄 트라이브로마이드; PTSA, p-톨루엔설폰산; Py, 피리딘; Pyr, 피리딘; TBAF, 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TEA, 트라이에틸아민; TFA, 트라이플루오로아세트산; TFAA, 트라이플루오로아세트산 무수물; THF, 테트라하이드로퓨란; TMSCl, 클로로트라이메틸실란; TMSCN, 트라이메틸실릴 시아나이드; TsOH, p-톨루엔설폰산.
Figure pct00214
화합물 1.1. 3급-부틸 4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카복실레이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 500 ㎖ 3목 환저 플라스크에, DMA(53 ㎖) 중의 Zn(21.6 g, 330 mmol)의 현탁액을 넣었다. TMSCl/1,2-다이브로모에탄의 7:5 v/v 혼합물(5.8 ㎖)을 상기 혼합물에, 65 ℃ 이하의 온도를 유지하는 속도로 적가하였다. 상기 혼합물을 추가로 10 분 동안 교반하고, 이어서 DMA(122 ㎖) 중의 3급-부틸 4-요오도피페리딘-1-카복실레이트(68.7 g, 220 mmol)의 용액을 40-45 ℃에서 적가하고 상기 혼합물을 같은 온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 교반을 멈추어 상기 아연 분말이 침전되게 하였다. 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 또 다른 500 ㎖ 환저 플라스크에, 4-브로모벤조나이트릴(20 g, 110 mmol), CuI(2.1 g, 11 mmol), Pd(dppf)Cl2(4.51 g, 5.5 mmol) 및 DMA(100 ㎖)의 혼합물을 넣었다. 새로 제조된 아연 시약 용액을 적가 깔때기내로 경사분리하고 실온에서 상기 혼합물에 적가하였다. 생성 혼합물을 85 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 20 ℃로 냉각시키고 메틸 3급-부틸 에테르(500 ㎖)로 희석하고 1M 염화 암모늄(500 ㎖)으로 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고 이어서 여과하여 고체를 제거하였다. 상기 유기층을 포화된 수성 염화 암모늄(100 ㎖)으로 세척한 다음 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색 오일(20 g, 조물질)로서 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00215
화합물 1.2. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드.
500 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 에틸 아세테이트(200 ㎖) 중의 3급-부틸 4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 1.1, 20 g, 조물질)의 용액을 넣었다. 염화 수소(기체)를 상기 용액에 도입시키고 생성 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 이어서 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 에테르(100 ㎖)로 세척하여 백색 고체(14 g, 2 단계에 걸쳐 57%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00216
화합물 1.3. 5- 요오도 -2,4- 다이메틸벤조산 .
아세트산(150 ㎖) 중의 2,4-다이메틸벤조산(20.0 g, 133 mmol), 나트륨 퍼요오데이트(14.27 g, 66.72 mmol), 요오드(37.25 g, 146.8 mmol) 및 황산(1.96 g, 20.0mmol)의 용액을 110 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 물(1.2 L)에 조심스럽게 희석하였다. 상기 혼합물에 포화된 수성 Na2S2O3(800 ㎖)를 조심스럽게 가하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수거하고, 이어서 에틸 아세테이트(1.2 L)에 용해시키고 포화된 수성 Na2S2O3(300 ㎖)로 세척한 다음 염수(400 ㎖)로 세척하였다. 상기 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 잔사를 에탄올:HO2(2:1)로부터 재결정화시켜 백색 고체(30 g, 82%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00217
화합물 1.4. 2,4- 다이메틸 -5- 프로피오닐벤조산 .
100 ㎖ 오토클레이브(30 atm)에, 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르(20 ㎖) 중의 5-요오도-2,4-다이메틸벤조산(화합물 1.3, 2.00 g, 7.24 mmol)의 용액을 넣었다. 트라이페닐포스핀(190 ㎎, 0.73 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(500 ㎎, 0.71 mmol) 및 다이에틸알루미늄 클로라이드(2 M, 10.8 ㎖, 21.6 mmol)를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 생성 혼합물을 80 ℃에서 일산화 탄소(기체, 30 atm)와 함께 가압 하에 15 시간 동안 교반하였다(주의: 고압에서는 매우 독성인 기체. 모든 필요한 안전상 주의를 행하였다). 실온으로 냉각후에, 상기 혼합물을 조심스럽게 퍼징하고, 이어서 20 ㎖의 물로 급냉시켰다. 수성 HCl(2 M)을 조심스럽게 가하여 pH를 5-6으로 조절하고 수성상을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:40-1:20)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체(1.2 g, 80%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00218
화합물 1.5. 메틸 2,4- 다이메틸 -5- 프로피오닐벤조에이트 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 2,4-다이메틸-5-프로피오닐벤조산(화합물 1.4, 1.2 g, 5.8 mmol), 황산(1.0 ㎖, 19 mmol) 및 메탄올(30 ㎖)을 조심스럽게 가하였다. 생성 용액을 70 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 H2O(50 ㎖)로 조심스럽게 희석하고 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 H2O(2 x 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체(0.90 g, 70%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00219
화합물 1.6. 메틸 5-(2- 브로모프로파노일 )-2,4- 다이메틸벤조에이트 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 클로로포름(20 ㎖) 중의 메틸 2,4-다이메틸-5-프로피오닐벤조에이트(화합물 1.5, 600 ㎎, 2.72 mmol) 용액을 넣었다. 브롬(154 ㎕, 3.00 mmol)을 가하고 생성 용액을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 황색 오일(1.0 g, 조물질)로서 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00220
화합물 1.7. 메틸 5-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조에이트 .
환저 플라스크에, 아세토나이트릴(30 ㎖) 중의 메틸 5-(2-브로모프로파노일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 1.6, 400 ㎎, 1.34 mmol)의 용액을 넣었다. 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드(260 ㎎, 2.75 mmol) 및 칼륨 카보네이트(550 ㎎, 3.99 mmol)를 가하고 생성 혼합물을 80 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 염수(2 x 25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)에서 에틸 아세테이트로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일(0.20 g, 58%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00221
화합물 1.8. 5-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조산 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(20 ㎖) 및 H2O(5 ㎖) 중의 메틸 5-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 1.7, 300 ㎎, 1.16 mmol) 및 수산화 나트륨(465 ㎎, 11.6 mmol)을 넣었다. 생성 용액을 55 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시킨 후에, 수성 HCl(2 M)을 가하여 pH를 5로 조절하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 메탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 고체(280 ㎎, 조물질)로서 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00222
화합물 1. 4-(1-(5-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
N,N-다이메틸포름아미드(6 ㎖) 중의 5-(2,4-다미메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 1.8, 280 ㎎, 1.15 mmol), EDC·HCl(330 ㎎, 1.72 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(420 ㎎, 3.44 mmol) 및 HOBT(180 ㎎, 1.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5 분 후에, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2, 230 ㎎, 1.03 mmol)를 가하고 생성 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 빙수(20 ㎖)로 급냉시켰다. 상기 수성상을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출하고 합한 유기상을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(1#-Pre-HPLC-001(시마츠(SHIMADZU))): 컬럼, 선파이어 프렙(SunFire Prep) C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN과 물(22% CH3CN 7 분간 37%까지, 2 분간 100%까지, 1 분간 22%까지 아래로); 검출기, 워터스(Waters) 2489, 254 & 220nm. 순수한 화합물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 백색 고체(214 ㎎, 50%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES+) 413 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.27 & 7.16 (2 단일선, 회전이성질체, Ar-H, 1H), ~4.9-4.82 (m, 1H 수 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.72-3.55 (m, 1H), ~3.35-3.20 (m, 1H 메탄올 용매 피크에 의해 부분 중복됨), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.44 & 2.34 (2 단일선, 회전이성질체, Ar-CH3, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.93-1.53 (m, 3H).
Figure pct00223
화합물 2.1 및 2.2. 메틸 5-(2-( 메톡시메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트 및 메틸 5-(2-( 메톡시메틸 )-4- 메틸옥사졸 -5-일)-2,4- 다이메틸 벤조에이트.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 5-(2-브로모프로파노일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 1.6, 600 ㎎, 2.01 mmol), 2-메톡시에탄이미드아미드 하이드로클로라이드(510 ㎎, 4.09 mmol), 칼륨 카보네이트(840 ㎎, 6.08 mmol) 및 아세토나이트릴(30 ㎖)의 혼합물을 넣었다. 생성 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 H2O(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 5-(2-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 2.1)(0.11 g, 19%) 및 메틸 5-(2-(메톡시메틸)-4-메틸옥사졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 2.2)(0.30 g, 52%)를, 둘 다 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00224
화합물 2.3. 5-(2-( 메톡시메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조산 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(15 ㎖) 및 H2O(5 ㎖) 중의 메틸 5-(2-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 2.1, 150 ㎎, 0.52 mmol)의 용액을 넣었다. 수산화 나트륨(280 ㎎, 7.00 mmol)을 가하고 생성 용액을 40 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 용액을 수성 HCl(2 M)로 pH 5로 조절하고, 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 메탄올(5 ㎖)에 용해시키고 고체를 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 고체(140 ㎎, 조물질)로서 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00225
화합물 2. 4-(1-(5-(2-( 메톡시메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
N,N-다이메틸포름아미드(6 ㎖) 중의 5-(2-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 2.3, 140 ㎎, 0.51 mmol), EDC·HCl(150 ㎎, 0.78 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(190 ㎎, 1.56 mmol) 및 HOBT(80 ㎎, 0.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 15 분 후에, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2, 100 ㎎, 0.45 mmol)를 가하였다. 생성 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 H2O(20 ㎖)로 급냉시켰다. 상기 수성상을 에틸 아세테이트(40 ㎖)로 추출하고 합한 유기상을 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(1#-Pre-HPLC-001(시마츠)): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN과 물(23% CH3CN 7 분간 38%까지, 2 분간 100%까지, 1 분간 23%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489, 254 & 220nm. 순수한 화합물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 백색 고체(70.4 ㎎, 35%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00226
화합물 3. 4-(1-(5-(2-( 하이드록시메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, 4-(1-(5-(2-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 2, 30 ㎎, 0.068 mmol), NaI(20 ㎎, 0.23 mmol), 15-크라운-5(30 ㎎, 0.14 mmol) 및 다이클로로메탄(10 ㎖)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 -30 ℃로 냉각시키고 붕소 트라이브로마이드(70 ㎎, 0.28 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온하고 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트(10 ㎖)의 첨가에 의해 조심스럽게 급냉시키고 생성 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화된 수성 Na2S2O3(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(1#-Pre-HPLC-001(시마츠)): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN과 물(21% CH3CN 8 분간 35%까지, 2 분간 100%까지, 1 분간 21%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489, 254 & 220nm. 순수한 화합물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 백색 고체(5.0 ㎎, 17%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES+) 429 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74-7.65 (m, 2), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 & 7.16 (2 단일선, 회전이성질체, Ar-H, 1H), ~4.9 (1H 수 피크에 의해 가려짐), 3.64 (app t, J = 15.0 Hz, 1H), ~3.35-3.21 (m, 1H 메탄올 용매 피크에 의해 부분적으로 중복됨), 3.09-2.93 (m, 1H), 2.45 & 2.34 (2 단일선, 회전이성질체, Ar-CH3, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.92-1.71 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 1H).
Figure pct00227
화합물 4.1. 3- 포름일 -4- 메틸벤조산 .
질소 하에 -78 ℃에서 테트라하이드로퓨란(30 ㎖) 중의 3-브로모-4-메틸벤조산(2.14 g, 10.0 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(10 ㎖, THF 중 2.5 M, 25 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 -70 ℃ 이하에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 DMF(5 ㎖)를 서서히 가하였다. 생성 용액을 실온으로 서서히 가온하고 1 시간 동안 교반하고, 이어서 물(50 ㎖)을 서서히 가하여 조심스럽게 급냉시켰다. pH를 수성 HCl(6 M)을 사용하여 약 3 내지 4로 조절하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 감압 하에서 농축시켜 황색 고체(1.6 g, 98%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00228
화합물 4.2. 3-(1- 하이드록시부트 -3-엔-1-일)-4- 메틸벤조산 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(50 ㎖) 중의 3-포름일-4-메틸벤조산(화합물 4.1, 2.00 g, 12.2 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 혼합물을 -10에서 0 ℃로 냉각시키고 이어서 알릴마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 1 M, 24.4 ㎖, 24.4 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 -10-0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 NH4Cl(50 ㎖)로 조심스럽게 급냉시키고 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 포화된 수성 NH4Cl(80 ㎖) 및 염수(2 x 80 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 밝은 적색 고체(2.4 g, 조물질)로서 표제 화합물을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00229
화합물 4.3. 메틸 3-(1- 하이드록시부트 -3-엔-1-일)-4- 메틸벤조에이트 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 3-(1-하이드록시부트-3-엔-1-일)-4-메틸벤조산(화합물 4.2, 1.4 g, 6.79 mmol)의 용액을 가하였다. 나트륨 바이카보네이트(1.14 g, 13.6 mmol) 및 메틸 요오다이드(0.847 ㎖, 13.6 mmol)를 가하고 생성 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 포화된 수성 Na2S2O3(50 ㎖)로 급냉시키고 EtOAc(150 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일(800 ㎎, 53%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00230
화합물 4.4. 메틸 3-(2- 사이클로프로필 -1-하이드록시에틸)-4- 메틸벤조에이트 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, 메틸 3-(1-하이드록시부트-3-엔-1-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 4.3, 50 ㎎, 0.23 mmol)의 용액을 넣었다. 톨루엔(10 ㎖) 중의 다이에틸아연(톨루엔 중의 1 M)(3.45 ㎖, 3.45 mmol)을 가하고 상기 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고, 이어서 다이요오도메탄(924 ㎎, 3.45 mmol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 1 M 수성 HCl(50 ㎖)로 조심스럽게 급냉시키고 MTBE(50 ㎖)로 희석하였다. 상기 수성상을 MTBE(3 x 20 ㎖)로 추출하고 합한 유기상들을 포화된 나트륨 바이카보네이트(2 x 20 ㎖), 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일(40 ㎎, 74%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00231
화합물 4.5. 메틸 3-(2- 사이클로프로필아세틸 )-4- 메틸벤조에이트 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(30 ㎖) 중의 메틸 3-(2-사이클로프로필-1-하이드록시에틸)-4-메틸벤조에이트(화합물 4.4, 200 ㎎, 0.85 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 데스-마틴 퍼요오디난(721 ㎎, 1.70 mmol)을 실온에서 나누어 가하였다. 생성 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 Na2S2O3(30 ㎖)로 급냉시켰다. 생성 혼합물을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하고 합한 유기상을 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일(150 ㎎, 75%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00232
화합물 4.6. 메틸 3-(2- 브로모 -2- 사이클로프로필아세틸 )-4- 메틸벤조에이트 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 클로로포름(15 ㎖) 중의 메틸 3-(2-사이클로프로필아세틸)-4-메틸벤조에이트(화합물 4.5, 150 ㎎, 0.65 mmol)의 용액을 넣었다. 클로로포름(2 ㎖) 중의 브롬(40 ㎕, 0.78 mmol)을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 황색 오일(200 ㎎, 조물질)로서 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00233
화합물 4.7. 2- 메톡시아세트이미드아미드 하이드로클로라이드 .
250 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(60 ㎖) 중의 2-메톡시아세토나이트릴(6.00 g, 84.4 mmol)의 용액을 넣었다. 나트륨 메톡사이드(860 ㎎, 15.9 mmol)를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 이어서 염화 암모늄(4.52 g, 84.5 mmol)을 가하고 상기 혼합물을 40 ℃에서 12 시간 동안 교반하고 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 H2O(20 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 감압 하에서 농축시켜 황색 고체(5 g, 조물질)로서 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00234
화합물 4.8 및 화합물 4.9. 메틸 3-(4- 사이클로프로필 -2-( 메톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조에이트 및 메틸 3-(4- 사이클로프로필 -2-( 메톡시메틸 )옥사졸-5-일)-4-메틸벤조에이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 3-(2-브로모-2-사이클로프로필아세틸)-4-메틸벤조에이트(화합물 4.6, 150 ㎎, 0.48 mmol), 2-메톡시아세트이미드아미드 하이드로클로라이드(화합물 4.7, 90 ㎎, 0.72 mmol), 칼륨 카보네이트(200 ㎎, 1.44 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(15 ㎖)를 넣었다. 생성 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하였다. 상기 혼합물을 염수(3 x 30 ㎖) 및 물(3 x 30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일들로서, 메틸 3-(4-사이클로프로필-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 4.8)(30 ㎎, 21%) 및 메틸 3-(4-사이클로프로필-2-(메톡시메틸)옥사졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 4.9)(60 ㎎, 41%)를 제공하였다.
Figure pct00235
화합물 4.10. 3-(4- 사이클로프로필 -2-( 메톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조산 .
환저 플라스크에, 메탄올(5 ㎖) 중의 메틸 3-(4-사이클로프로필-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 4.8, 35 ㎎, 0.12 mmol)의 용액을 넣고, 수(0.3 ㎖) 중의 수산화 나트륨(9.6 ㎎, 0.24 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 생성 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 물(5 ㎖)로 희석하였다. 수성 HCl(6 M)을 조심스럽게 가하여 pH를 1 내지 2로 조절하고, 상기 혼합물을 다이클로로메탄(4 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 황색 오일(30 ㎎, 조물질)로서 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00236
화합물 4. 4-(1-(3-(4- 사이클로프로필 -2-( 메톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
환저 플라스크에, 다이클로로메탄(5 ㎖) 중의 3-(4-사이클로프로필-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 4.10, 30 ㎎, 0.10 mmol)의 용액을 넣었다. HBTU(76 ㎎, 0.20 mmol), 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2, 35 ㎎, 0.15 mmol, 1.50 당량) 및 트라이에틸아민(28 ㎕, 0.20 mmol)을 가하고 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM(30 ㎖)으로 희석하고 물(3 x 15 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(1#-Pre-HPLC-001(시마츠)): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN과 물(25.0% CH3CN 7 분간 38.0%까지, 3 분간 100%까지, 1 분간 25.0%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489, 254 & 220nm. 순수한 화합물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 백색 고체(5.9 ㎎, 12%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES+) 455 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), ~4.9-4.75 (m, 1H 수 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 4.72 (s, 2H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), ~3.3 (m, 1H 메탄올 용매 피크와 중복됨), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.93-1.65(m, 4H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.74-0.68 (m, 2H).
Figure pct00237
화합물 5.1. 3급-부틸 3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트 .
문헌[Org. Lett. 2008, 10, 3259]에 개시된 과정에 대해 변형된 과정을 하기와 같이 수행하였다. 20 ㎖ 바이알에, (4-시아노페닐)보론산(1.01 g, 6.87 mmol), 트랜스-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(32 ㎎, 0.21 mmol), 니켈(II) 요오다이드(66 ㎎, 0.21 mmol) 및 나트륨 헥사메틸다이실라잔(1.29 g, 7.06 mmol)을 가하였다. 상기 시스템을 질소로 퍼징하고 아이소프로필 알콜(7 ㎖)을 충전하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 이어서 1 분간 초음파 처리하였다. 교반하면서, 3급-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트(1.00 g, 3.53 mmol)를 가하고 주사기를 아이소프로필 알콜(2 x 500 ㎕)로 세정하였다. 상기 현탁액을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카젤 크로마토그래피(헥산에서 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 담황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였으며 이는 정치시 고형화되었다(0.832 g, 46%). m/z (ES+) 203 (M-C4H8+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (가는 선을 갖는 d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (가는 선을 갖는 d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.37 (app t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.81-7.73 (m, 1H).
Figure pct00238
화합물 5.2. 4-( 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 하이드로클로라이드 .
3급-부틸 3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카복실레이트(화합물 5.1, 100 ㎎, 0.387 mmol)를 4 ㎖ 바이알에 가하였다. 다이옥산 중의 HCl(4 M, 500 ㎕, 2 mmol)을 가하고 밀봉되지 않은 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 DCM에 용해시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이를 DCM으로 2회 반복하여 임의의 과잉 HCl을 몰아내어 백색 분말(80 ㎎, 이론치 이상)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 159(M+H)+.
Figure pct00239
화합물 5.3. 메틸 3- 요오도 -4- 메틸벤조에이트 .
0 ℃에서 MeOH(300 ㎖) 중의 3-요오도-4-메틸벤조산(28.0 g, 0.107 mol)의 용액에 농 H2SO4(30 ㎖)를 조심스럽게 가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하고, 이어서 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔사를 빙-수(200 ㎖)상에 조심스럽게 붓고, 상기 혼합물을 EtOAc(500 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 물(100 ㎖), 포화된 NaHCO3(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 갈색 오일(29.0 g, 98%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00240
화합물 5.4. 메틸 4- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일) 벤조에이트 .
DMSO(50 ㎖) 중의 메틸 3-요오도-4-메틸벤조에이트(화합물 5.3, 5.00 g, 18.1 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란)(5.20 g, 20.5 mmol), KOAc(5.33 g, 54.3 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.74 g, 0.91 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서 상기 혼합물을 아르곤 하에서 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 이어서 EtOAc(400 ㎖)와 물(80 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물(80 ㎖), 포화된 수성 NaHCO3(80 ㎖), 염수(80 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카젤 크로마토그래피(헥산:EtOAc 20:1)로 정제시켜 백색 결정성 고체(3.56 g, 71%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
Figure pct00241
화합물 5.5. 5- 요오도 -2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 .
NIS(14.0 g, 62.4 mmol)를 아세토나이트릴(100 ㎖) 중의 2,4-다이메틸-1H-이미다졸(5.00 g, 52.0 mmol)의 용액에 나누어 가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 EtOAc(300 ㎖)와 물(80 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화된 나트륨 티오설페이트(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 1:1에서 EtOAc 중의 10% MeOH)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체(8.56 g, 74%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES+) 223(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.69 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
Figure pct00242
화합물 5.6. 메틸 3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조에이트 .
메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4, 3.56 g, 12.9 mmol), 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5, 3.43 g, 15.4 mmol), K2CO3(5.33 g, 38.6 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.05 g, 1.29 mmol)를 환저 플라스크에 가하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 이어서 다이옥산(70 ㎖) 및 물(20 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 이어서 추가의 K2CO3(1 M, 25 ㎖, 25.0 mmol) 및 촉매 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.0 g, 1.2 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 추가로 10 시간 동안 90 ℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 0 ℃로 냉각시키고 수성 HCl(2 M)로 pH 3-4로 산성화시켰다. 상기 산성 혼합물을 EtOAc(150 ㎖)로 세척하고 이어서 상기 수성 물질을 수성 수산화 나트륨(2 M)으로 pH 10-11로 조절하고 EtOAc(5 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상들을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 DCM 중의 5% MeOH)에 의해 정제시켜 농후한 갈색 오일(2.42 g, 77%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES+) 245(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.89-7.87 (m, 2H), 7.31 (가는 선을 갖는 d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
Figure pct00243
화합물 5.7. 3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조산 하이드로클로라이드 .
MeOH(5 ㎖) 중의 메틸 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 5.6, 0.66 g, 2.7 mmol)의 용액에 수성 NaOH(2 M, 4.8 ㎖, 9.6 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 이어서 유기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 수성 잔사를 0 ℃로 냉각시키고 수성 HCl(1 M)로 pH 3-4로 산성화하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시키고 DCM(20 ㎖) 중의 5% 메탄올을 상기 잔사에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하고 고체(무기염)를 용액으로부터 여과하였다. 상기 여액을 농축시켜 갈색 폼(0.484 g, 67%)으로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES+) 231(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.22 (br s, 1H), 14.16 (br s, 1H), 13.11 (br s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0 Hz, 1.8Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
Figure pct00244
화합물 5. 4-(1-(3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
DMF(8 ㎖) 중의 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7, 0.484 g, 2.10 mmol), 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2, 0.41 g, 2.10 mmol), HOBT(0.085 g, 7.40 mmol) 및 EDCI(0.603 g, 3.15 mmol)의 혼합물에 DIEA(1.09 ㎖, 6.3 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(300 ㎖)와 물(30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하고 합한 유기상을 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 역 추출하였다. 모든 유기 추출물들을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EtOAc에서 EtOAc 중의 5% MeOH)에 의해 정제시켜 백색 고체(0.35 g, 45%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES+) 371 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (가는 선을 갖는 d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.44 (가는 선을 갖는 d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.77-4.56 (m, 2H), 4.35-4.18 (m, 2H), 3.97-3.87 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Figure pct00245
화합물 6.1. 메틸 4- 브로모 -2- 메틸벤조에이트 .
메탄올(25 ㎖) 중의 4-브로모-2-메틸벤조산(5.11 g, 23.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 약 3 분에 걸쳐 황산(2.0 ㎖)을 적가하였다(순한 발열). 생성 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후에, 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(100 ㎖)(주: 현저한 기체 방출)에서 조심스럽게 급냉시키고 다이클로로메탄(200 ㎖ x 1 이어서 50 ㎖ x 1)으로 추출하였다. 합한 유기상들을 염수/포화된 NaHCO3(9:1)(50 ㎖)의 혼합물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 무색 오일(5.28 g, 97%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
Figure pct00246
화합물 6.2 메틸 4- 사이클로부틸 -2- 메틸벤조에이트 .
사이클로부틸아연(II) 브로마이드(50 ㎖, THF 중의 0.5 M, 25.0 mmol)를 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트(화합물 6.1, 5.2 g, 22.7 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.85 g, 2.27 mmol)의 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 탈기시키고 플라스크를 풍선을 통해 아르곤으로 충전시켰다. 상기 혼합물을 아르곤 하에 65 ℃에서 24 시간 동안 가열하고, 이어서 0 ℃로 냉각시키고 물(10 ㎖)로 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(200 ㎖)로 희석하고 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 30:1에서 20:1)를 사용하여 정제시켜 등명한 오일(4.1 g, 89%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.86 (d, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.59-3.48 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.22-2.96 (m, 3H), 1.86-1.84 (m, 1H).
Figure pct00247
화합물 6.3. 메틸 4- 사이클로부틸 -5- 요오도 -2- 메틸벤조에이트 .
N-요오도숙신이미드(3.52 g, 15.6 mmol)를 0 ℃에서 농황산(25 ㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸벤조에이트(화합물 6.2, 3.2 g, 15.6 mmol)의 용액에 나누어 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 및 RT에서 2 시간 동안 교반하고, 이 때, 상기 혼합물은 매우 농후하게 변하였다. 상기 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시키고 MeOH(30 ㎖)를 서서히 조심스럽게 가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각후에, 용매를 감압 하에서 제거하고 상기 잔사를 빙수(100 ㎖)에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수로 세척하고, 이어서 1 M NaHCO3(주: 현저한 기체 방출)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 30:1에서 20:1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일(4.17 g, 81%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.33 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67-3.54 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.51-2.40 (m, 2H), 2.14-1.97 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 1H).
Figure pct00248
화합물 6.4. 메틸 5- 시아노 -4- 사이클로부틸 -2- 메틸벤조에이트 .
DMF(30 ㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-5-요오도-2-메틸벤조에이트(화합물 6.3, 4.17 g, 12.6 mmol), Zn(CN)2(2.96 g, 25.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.73 g, 0.63 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 플라스크를 아르곤으로 충전하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하에 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 주변 온도로 냉각후에, 상기 혼합물을 포화된 수성 FeSO4(20 ㎖)로 급냉시키고 EtOAc(200 ㎖)로 희석하였다. 녹색을 띤 고체를 셀라이트(등록상표)를 통해 여과에 의해 제거하고 여액을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 30:1에서 20:1)에 의해 정제시켜 백색 고체(2.55 g, 88%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.16 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.27-2.04 (m, 3H), 1.89-1.87 (m, 1H).
Figure pct00249
화합물 6.5. 5- 카바모일 -4- 사이클로부틸 -2- 메틸벤조산 .
1 L 환저 플라스크에 메틸 5-시아노-4-사이클로부틸-2-메틸벤조에이트(화합물 6.4, 12.00 g, 52.3 mmol)을 가하고 DMSO(100 ㎖)에 용해시켰다. 교반하면서, 수성 수산화 나트륨(1 M, 260 ㎖, 260 mmol)을 조심스럽게 가하고 상기 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 95 ℃에서 13 시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 다이에틸 에테르(100 ㎖)로 세척하고 염기성 수성상을 수성 HCl(1 M)에 이어서 수성 H3PO4(1 M)의 느린 첨가에 의해 pH ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물(2 x 100 ㎖)로 세척하고, 이어서 항량 건조시켜 백색 분말(11.68 g, 96%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES-) 232 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.75 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.90 (app p, J = 9.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.16-2.02 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.82-1.71 (m,1H).
Figure pct00250
화합물 6. 5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 사이클로부틸 -4- 메틸벤즈아미드 .
4 ㎖ 바이알에 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2, 27 ㎎, ~90% 순수, 0.13 mmol), HOBt(20 중량% H2O)(22 ㎎, 0.13 mmol), EDC(27 ㎎, 0.14 mmol)를 가하였다. DMF(500 ㎕) 중의 5-카바모일-4-사이클로부틸-2-메틸벤조산(화합물 6.5, 28 ㎎, 0.12 mmol)의 용액을 가한다음 DIEA(83 ㎕, 0.48 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 밀봉하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가의 아민(3 ㎎, ~0.015 mmol) 및 EDC(5 ㎎, ~0.026 mmol)를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 추가로 27 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(5 ㎖)로 희석하고 염수(8 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 ㎖)로 추출하고 합한 유기상을 염수, 1 M NaH2PO4, 포화된 NaHCO3 및 염수(각각 7 ㎖)로 세척하였다. 상기 최종 염수 세척후에 생성물이 상기 용액으로부터 침전되기 시작하였으며, 따라서 유기상을 DMC(3 ㎖) 및 MeOH(~200 ㎕)로 희석하였다. 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 Et2O(1.5 ㎖)로 연마하고, 여과하고 Et2O(0.5 ㎖)로 세척하여 회색 분말(41.4 ㎎, 92%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES+) 374 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (가는 선을 갖는 d., J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (가는 선을 갖는 d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.19-1.96 (m, 3H), 1.88-1.77 (m, 1H).
Figure pct00251
화합물 7.1. 메틸 4- 메틸 -3-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 벤조에이트 .
다이옥산(20 ㎖) 중의 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4, 600 ㎎, 2.17 mmol)의 용액에 2-메틸-4-브로모 이미다졸(419 ㎎, 2.6 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(180 ㎎, 0.22 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 탈기시키고 10 분간 교반하고 이어서 수성 칼륨 카보네이트(1 M, 10 ㎖, 10 mmol)를 가하고 상기 혼합물을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 주변 온도로 냉각후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 유기상을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 중의 0-5% MeOH)에 의해 정제시켜 폼(324 ㎎, 65%)으로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES+) 231 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.30 (br s, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
Figure pct00252
화합물 7.2. 메틸 3-(5- 클로로 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-4- 메틸벤조에이트 .
사염화탄소(30 ㎖) 중의 메틸 4-메틸-3-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일) 벤조에이트(화합물 7.1, 317 ㎎, 1.38 mmol)의 용액에 NCS(184 ㎎, 1.38 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해 정제시켜 고체(300 ㎎, 82%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES+) 265 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.55 (br s, 1H), 8.01-7.87 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Figure pct00253
화합물 7.3. 3-(5- 클로로 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-4- 메틸벤조산 .
메탄올(2 ㎖) 및 수성 NaOH(2 M, 0.2 ㎖, 0.4 mmol) 중의 메틸 3-(5-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 7.2, 10 ㎎, 0.038 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하고 수성 HCl(2 M)을 pH ~3-4가 획득될 때까지 상기 잔사에 가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 백색 고체를 생성시켰으며, 상기 고체는 표제 화합물과 염의 혼합물이며 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. m/z(ES-) 249(M-H)-:
Figure pct00254
화합물 7. 4-(1-(3-(4- 클로로 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
DMF(1 ㎖) 중의 3-(5-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-메틸벤조산(화합물 7.3, ~0.038 mmol), 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2, 8.6 ㎎, 0.044 mmol), EDCI(12 ㎎, 0.063 mmol), HOBt(8 ㎎, 0.044 mmol) 및 δDIEA(28 ㎕, 0.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수(어느 정도)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 예비 TLC(DCM 중의 8% MeOH)에 의해 정제시켜 폼(2.8 ㎎, 2 단계에 걸쳐 19%)으로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES+) 391 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.62 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80-4.58 (m, 2H), 4.41-4.19 (m, 2H), 4.03-3.92 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
Figure pct00255
화합물 8. 4-(1-(4- 사이클로부틸 -2- 메틸 -5-(5- 메틸 -4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
4 ㎖ 바이알에 5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸벤즈아미드(화합물 6, 39 ㎎, 0.104 mmol), 다이옥산(200 ㎕) 및 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸에탄아민(76 ㎕, 0.52 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 아세트산(42 ㎕, 0.73 mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(30 ㎕, 0.62 mmol)를 가하고 상기 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM(5 ㎖)으로 희석하고 수성 NaH2PO4(1 M, 5 ㎖), 이어서 포화된 수성 NaHCO3(5 ㎖)로 세척하였다. 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 예비 박층 크로마토그래피(DCM/8% MeOH)에 의해 정제시켜 백색 분말(18.7 ㎎, 43%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES+) 412 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.65 (가는 선을 갖는 d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (가는 선을 갖는 d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.61 (app t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39 (app t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 2H), 2.11-1.88 (m, 3H), 1.82-1.71 (m, 1H).
Figure pct00256
화합물 9.1. 메틸 4- 사이클로부틸벤조에이트 .
0 ℃에서 질소 하에 THF(500 ㎖) 중의 ZnBr2(83.0 g, 369 mmol)의 교반된 혼합물에 20 분에 걸쳐 브로모(사이클로부틸)마그네슘(242 ㎖, 363 mmol, THF 중의 1.5 M)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 -40 ℃로 냉각시키고 Pd(dppf)Cl2(2.00 g, 2.73 mmol) 및 메틸 4-브로모벤조에이트(20.0 g, 93.0 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 질소 하에 -40 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 NH4Cl(500 ㎖)로 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 500 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수(3 x 500 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 오일(18.0 g, 조물질)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00257
화합물 9.2. 메틸 4- 사이클로부틸 -3- 요오도벤조에이트 .
아세트산(30 ㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸벤조에이트(화합물 9.1, 2.00 g, 10.5 mmol)의 용액에 나트륨 퍼요오데이트(1.00 g, 4.68 mmol), 요오드(3.00 g, 11.8 mmol) 및 황산(0.15 g)을 조심스럽게 가하였다. 생성 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각후, 이어서 상기 반응물을 포화된 수성 Na2S2O3(30 ㎖)로 조심스럽게 급냉시키고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 황색 오일(1.50 g, 45%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00258
화합물 9.3. 4- 사이클로부틸 -3- 요오도벤조산 .
메탄올(100 ㎖) 및 수(50 ㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-3-요오도벤조에이트(화합물 9.2, 11.0 g, 34.8 mmol) 및 수산화 나트륨(4.00 g, 100 mmol)의 용액을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 주변 온도로 냉각후, 휘발성 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류 수성 물질을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 세척하였다. 이어서 수성상의 pH를 수성 염화 수소(6 M)로 3-4로 조절하였다. 생성되는 침전물을 여과에 의해 수거하고 건조시켜 백색 고체(8.60 g, 82%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00259
화합물 9. 4-(1-(4- 사이클로부틸 -3-(2- 메톡시메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-사이클로부틸-3-요오도벤조산(화합물 9.3)을 5-요오도-2,4-다이메틸벤조산(화합물 1.3) 대신에 사용하고 2-메톡시아세트이미드아미드 하이드로클로라이드(화합물 4.7)를 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드 대신에 사용함을 제외하고, 화합물 1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 469(M+H)+.
화합물 10.1. 메틸 4- 사이클로프로필벤조에이트 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 1 L 3목 환저 플라스크에, ZnBr2(41.5 g, 184 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(500 ㎖)의 용액 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(THF 중의 2 M)(92 ㎖, 184 mmol)를 30 분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 이어서 상기 혼합물을 -40 ℃로 냉각시키고 Pd(dppf)Cl2(3.00 g, 4.1 mmol)를 1 분에 걸쳐 나누어 가하였다. THF(50 ㎖) 중의 메틸 4-브로모벤조에이트(10.0 g, 46.50 mmol)를 -40 ℃에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 이어서 상기 반응물을 수성 NH4Cl(포화됨, 500 ㎖)의 첨가에 의해 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 300 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수(3 x 300 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 석유 에테르로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 8.87 g(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00261
화합물 10.2. 메틸 3- 브로모 -4- 사이클로프로필벤조에이트 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 4-사이클로프로필벤조에이트(화합물 10.1, 500 ㎎, 2.84 mmol), N-브로모숙신이미드(500 ㎎, 2.81 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(20 ㎖)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 냉각시키고 물(10 ㎖)로 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 석유 에테르로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 0.5 g(69%)을 제공하였다.
Figure pct00262
화합물 10.3. 3- 브로모 -4- 사이클로프로필벤조산 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(10 ㎖) 중의 메틸 3-브로모-4-사이클로프로필벤조에이트(화합물 10.2, 500 ㎎, 1.96 mmol)의 용액 및 수(5 ㎖) 중의 수산화 나트륨(500 ㎎, 12.5 mmol)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 50 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔류 용액의 pH를 수성 HCl(6 M)에 의해 6-7로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수거하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.3 g(63%)을 제공하였다.
Figure pct00263
화합물 10.4. 4-사이클로프로필-3-포름일벤조산.
질소의 불활성 분위로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란/Et2O(1:1, 20 ㎖) 중의 3-브로모-4-사이클로프로필벤조산(화합물 10.3, 500 ㎎, 2.07 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 이어서 n-BuLi(THF 중의 2.5 M)(1.8 ㎖, 4.5 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 -78 ℃에서 추가로 30 분 동안 교반하고, 이어서 N,N-다이메틸포름아미드(0.49 ㎖, 6.3 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 물(100 ㎖)로 급냉시켰다. 상기 용액의 pH를 수성 HCl(6 M)로 3-4로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.3 g(76%)을 제공하였다.
Figure pct00264
화합물 10.5. 4-사이클로프로필-3-(1-하이드록시프로필)벤조산.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시키고 THF(60 ㎖)를 함유하는 250 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, 에틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에테르 중의 3M)의 용액(24.6 ㎖, 73.8 mmol)을 넣었다. THF(40 ㎖) 중의 4-사이클로프로필-3-포름일벤조산(화합물 10.4, 3.5 g, 18.4 mmol)의 용액을 실온에서 45 분에 걸쳐 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 수/얼음(50 ㎖)으로 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고 유기층을 수성 NH4Cl(포화된, 2 x 100 ㎖)로 세척하고 수성층들을 합하였다. 상기 수성상의 pH를 수성 염화 수소(2 M)로 3-4로 조절하고 에틸 아세테이트(2 x 150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트:PE(1:10-2:1)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 3.4 g(84%)을 제공하였다.
Figure pct00265
화합물 10.6. 4-사이클로프로필-3-프로피오닐벤조산.
500 ㎖ 환저 플라스크에, 1,2-다이클로로에탄(300 ㎖) 중의 4-사이클로프로필-3-(1-하이드록시프로필)벤조산(화합물 10.5, 3.4 g, 15.44 mmol) 및 데스-마틴 퍼요오디난(7.2 g, 16.9 mmol)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하고 이어서 고체를 여과에 의해 제거하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트:PE(1:9)에서 메탄올/에틸 아세테이트(20:1)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 2.3 g(68%)을 제공하였다.
Figure pct00266
화합물 10.7. 메틸 4-사이클로프로필-3-프로피오닐벤조에이트.
50 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(20 ㎖) 및 칼륨 카보네이트(633 ㎎, 4.55 mmol)중의 4-사이클로프로필-3-프로파노일벤조산(화합물 10.6, 500 ㎎, 2.29 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고 이어서 요오도메탄(157 ㎕, 2.52 mmol)을 적가하였다. 상기 생성 혼합물을 5-10 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 수/얼음(80 ㎖)으로 급냉시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 150 ㎖)로 추출하고 합한 유기층들을 염수(20 ㎖), 나트륨 카보네이트(포화된, 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물 400 ㎎(75%)을 수득하였다.
Figure pct00267
화합물 10. 4-(1-(4-사이클로프로필-3-(2-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 메틸 4-사이클로프로필-3-프로피오닐벤조에이트(화합물 10.7)를 메틸 2,4-다이메틸-5-프로피오닐벤조에이트(화합물 1.5) 대신에 사용하고 2-메톡시아세트이미드아미드 하이드로클로라이드(화합물 4.7)를 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드 대신에 사용함을 제외하고, 화합물 1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 455(M+H)+.
Figure pct00268
화합물 11.1. 4- 메틸 -3- 프로피오닐벤조산 .
표제 화합물을, 3-브로모-4-메틸벤조산을 3-브로모-4-사이클로프로필벤조산(화합물 10.3) 대신에 사용함을 제외하고, 화합물 10.6의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00269
화합물 11. 4-(1-(3-(2-( 메톡시메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-메틸-3-프로피오닐벤조산(화합물 11.1)을 2,4-다이메틸-5-프로피오닐벤조산(화합물 1.4) 대신에 사용하고 2-메톡시아세트이미드아미드 하이드로클로라이드(화합물 4.7)를 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드 대신에 사용함을 제외하고, 화합물 1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 429(M+H)+.
Figure pct00270
화합물 12. 4-(1-(3-(2- 하이드록시메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(1-(3-(2-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 11)을 4-(1-(5-(2-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 2) 대신에 사용함을 제외하고, 화합물 3의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 415(M+H)+.
Figure pct00271
화합물 13.1. 3급-부틸 4-(4- 브로모페닐 )-4- 하이드록시피페리딘 -1- 카복실레이트 .
-78 ℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(800 ㎖) 중의 1-브로모-4-요오도벤젠(93.7 g, 331 mmol)의 교반된 용액에 30 분에 걸쳐 부틸리튬(150 ㎖, THF 중의 2.43 M)의 용액을 적가하였다. 생성 용액을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 테트라하이드로퓨란(800 ㎖) 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(60 g, 301 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 30 분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 상기 반응물을 물(350 ㎖)로 조심스럽게 급냉시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 400 ㎖)로 추출하고 합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:200-1:10)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 91 g(85%)을 제공하였다.
Figure pct00272
화합물 13.2. 3급-부틸 4-(4-시아노페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트.
질소 하에 DMF(400 ㎖) 중의 3급-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(화합물 13.1, 36 g, 101 mmol), Pd(PPh3)4(11.7 g, 10.1 mmol), 및 Zn(CN)2(17.9 g, 152.4 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 이어서 상기 반응물을 600 ㎖의 FeSO4(수성, 포화된)의 첨가에 의해 급냉시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성 혼합물을 격렬히 교반하고 이어서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 1 M FeSO4, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 층들이 분리되었으며 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 칼륨 카보네이트(수성, 포화된, 200 ㎖)로 세척한 다음 염수(200 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:200-1:5)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 23 g(75%)을 제공하였다.
Figure pct00273
화합물 13.3. 3급-부틸 4-(4-시아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트.
-78 ℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(250 ㎖) 중의 화합물 13.2(5.00 g, 16.5 mmol)의 교반된 용액에 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)(등록상표)(4.4 g, 19.9 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트(수성, 포화된, 50 ㎖)의 첨가에 의해 조심스럽게 급냉시키고 다이클로로메탄(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(150 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:30)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 2.5 g(35%)을 제공하였다.
Figure pct00274
화합물 13.4. 4-(4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드.
표제 화합물을, 화합물 13.3을 화합물 1.1 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 205 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.55-3.32 (m, 4H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H).
Figure pct00275
화합물 14.1. 4- 메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 환저 플라스크에, 2-옥소프로판알(5 g, 27.8 mmol), 아세트산(150 ㎖), 1-에톡시-2,2,2-트라이플루오로에탄올(13.3 g, 83.2 mmol), 및 암모늄 아세테이트(17.1 g, 222 mmol)를 넣었다. 상기 혼합물을 110 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 수/얼음(30 ㎖)으로 급냉시키고 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수(30 ㎖)로 세척하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 수성 염화 수소(5 M, 20 ㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 수성층의 pH를 나트륨 카보네이트로 8-9로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트:PE(1:5)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색 오일로서 표제 화합물 1.2 g(29%)을 제공하였다.
Figure pct00276
화합물 14.2. 4-메틸-1H-이미다졸-2-카보나이트릴.
질소의 불활성 분위로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 환저 플라스크에, 4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 14.1, 800 ㎎, 5.33 mmol) 및 5% 수성 수산화 암모늄(50 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 25-30 ℃에서 40 시간 동안 교반하고, 이어서 상기 용액의 pH를 아세트산으로 5-6으로 조절하였다. 상기 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 150 ㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수(2 x 50 ㎖) 및 수성 Na2CO3(포화된, 2 x 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트:PE(1:20-1:10)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 350 ㎎(61%)을 제공하였다.
Figure pct00277
화합물 14.3. 5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸-2-카보나이트릴.
질소의 불활성 분위로 퍼징하고 유지시킨 25 ㎖ 환저 플라스크에, 4-메틸-1H-이미다졸-2-카보나이트릴(화합물 14.2, 350 ㎎, 3.27 mmol) 및 수성 수산화 나트륨(2 M, 5 ㎖)의 혼합물을 넣고 실온에서 15 분간 교반하였다. 이어서 다이클로로메탄(5 ㎖) 중의 요오드(1.25 g, 4.92 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 수/얼음(10 ㎖)으로 희석하였다. 수성층을 DCM(10 ㎖)으로 세척하고, 이어서 수성상을 아세트산으로 pH 5-6으로 산성화하였다. 상기 수성상을 EtOAc(5 x 50 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 갈색 고체로서 표제 화합물 500 ㎎(66%)을 제공하였다.
Figure pct00278
화합물 14. 5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-2-카보나이트릴.
표제 화합물을, 5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸-2-카보나이트릴(화합물 14.3)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 382(M+H)+.
Figure pct00279
화합물 15. 5-(5-(4-(4- 시아노페닐 )피페리딘-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )-4- 메틸 -1H-이 미다 졸-2- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸-2-카보나이트릴(화합물 14.3)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용하고 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 410(M+H)+.
Figure pct00280
화합물 16.1. 3,3,3-트라이플루오로-2-옥소프로판알.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 수(50 ㎖) 중 3,3-다이브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-온(10.37 g, 38.43 mmol) 및 나트륨 아세테이트(12.61 g, 153.7 mmol)의 혼합물을 넣었다. 생성 용액을 100 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 1.52 g(31%)을 제공하였다.
Figure pct00281
화합물 16.2. 2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸.
10 ㎖의 밀봉 튜브에, 메탄올(5 ㎖) 중의 아세트알데하이드(296 ㎕, 5.29 mmol), 3,3,3-트라이플루오로-2-옥소프로판알(화합물 16.1, 1.0 g, 7.9 mmol), 및 25% 수산화 암모늄(0.8 ㎖)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 이어서 잔사를 물(50 ㎖)로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 430 ㎎(54%)을 제공하였다.
Figure pct00282
화합물 16.3. 2-메틸-1H-이미다졸-4-카보나이트릴.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 5% 수산화 암모늄(35 ㎖) 중의 2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 16.2, 300 ㎎, 2.00 mmol)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 4일 동안 교반하고, 이어서 상기 용액의 pH를 아세트산으로 7로 조절하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 170 ㎎(79%)을 제공하였다.
Figure pct00283
화합물 16.4. 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸-4-카보나이트릴.
25 ㎖-환저 플라스크에, ACN(5 ㎖) 중의 2-메틸-1H-이미다졸-4-카보나이트릴(화합물 16.3, 50 ㎎, 0.47 mmol), N-요오도숙신이미드(116 ㎎, 0.52 mmol)의 혼합물을 넣었다. 생성 용액을 환류하에 밤새 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/2)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 60 ㎎(55%)을 제공하였다.
Figure pct00284
화합물 16. 5-(5-(4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카보나이트릴.
표제 화합물을, 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸-4-카보나이트릴(화합물 16.4)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용하고 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 410(M+H)+.
Figure pct00285
화합물 17.1. 3- 부티릴 -4- 메틸벤조산 .
표제 화합물을, 3-브로모-4-메틸벤조산을 3-브로모-4-사이클로프로필벤조산(화합물 10.3) 대신 사용하고 프로필마그네슘 브로마이드를 에틸마그네슘 브로마이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 10.6의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00286
화합물 17. 4-(1-(3-(4-에틸-2-( 메톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-부티릴-4-메틸벤조산(화합물 17.1)을 2,4-다이메틸-5-프로피오닐벤조산(화합물 1.4) 대신 사용하고 2-메톡시아세트이미드아미드 하이드로클로라이드(화합물 4.7)를 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 443(M+H)+.
Figure pct00287
화합물 18.1. 2- 메틸 -5- 프로피오닐벤조산 .
표제 화합물을, 5-브로모-2-메틸벤조산을 3-브로모-4-사이클로프로필벤조산(화합물 10.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 10.6의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00288
화합물 18. 4-(1-(5-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2- 메틸벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 2-메틸-5-프로피오닐벤조산(화합물 18.1)을 2,4-다이메틸-5-프로피오닐벤조산(화합물 1.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 399(M+H)+.
Figure pct00289
화합물 19. 4-(1-(4-에틸-3-(2-( 메톡시메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-에틸벤조산을 2,4-다이메틸벤조산 대신 사용하고 2-메톡시아세트이미드아미드 하이드로클로라이드(화합물 4.7)를 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 443(M+H)+.
Figure pct00290
화합물 20.1. 메틸 4-( 브로모메틸 )-3- 요오도벤조에이트 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, CCl4(50 ㎖) 중 메틸 3-요오도-4-메틸벤조에이트(화합물 5.3, 3.00 g, 10.9 mmol), NBS(2.9 g, 16.3 mmol), 아조비스아이소부티로나이트릴(360 ㎎, 2.19 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.65 g, 11.9 mmol)의 혼합물을 넣었다. 생성 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고 상기 혼합물을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 3.0 g(78%)을 제공하였다.
Figure pct00291
화합물 20.2. 메틸 3-요오도-4-(메톡시메틸)벤조에이트.
250 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(100 ㎖) 중의 메틸 4-(브로모메틸)-3-요오도벤조에이트(화합물 20.1, 3.0 g, 8.5 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(1.8 g, 33 mmol)의 혼합물을 넣었다. 생성 용액을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 고체를 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물 2.0 g(77%)을 제공하였다.
Figure pct00292
화합물 20. 4-(1-(3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-(메톡시메틸)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 메틸 3-요오도-4-(메톡시메틸)벤조에이트(화합물 20.2)를 메틸-3-요오도-4-메틸벤조에이트(화합물 5.3) 대신 사용하고 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 429(M+H)+.
Figure pct00293
화합물 21.1. 2,5- 다이요오도 -4- 메틸 -1H- 이미다졸 .
표제 화합물을, 4-메틸-1H-이미다졸(2.0 g, 24.4 mmol)을 2,4-다이메틸-1H-이미다졸 대신 사용하고 2 당량의 NIS를 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물 4.0 g(49%)을 제공함을 제외하고, 화합물 5.5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00294
화합물 21.2. 5- 요오도 -4- 메틸 -1H- 이미다졸 .
250 ㎖ 환저 플라스크에, 2,5-다이요오도-4-메틸-1H-이미다졸(화합물 21.1, 1.0 g, 3.0 mmol), Na2SO3(3.0 g, 25.4 mmol) 및 에탄올/수(20/40 ㎖)를 넣었다. 생성 혼합물을 밤새 환류 하에 교반하고, 이어서 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 물(100 ㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.60 g(96%)을 제공하였다.
Figure pct00295
화합물 21. 4-(1-(4-메틸-3-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸(화합물 21.2)를 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용하고 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 385(M+H)+.
Figure pct00296
화합물 22. 4-(1-(3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 )피페리딘-4-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 3-요오도벤조산을 5-요오도-2,4-다이메틸벤조산(화합물 1.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 385(M+H)+.
Figure pct00297
화합물 23.1. 메틸 3- 하이드록시프로판이미데이트 하이드로클로라이드 .
50 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 에테르(10 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖) 중의 3-하이드록시프로판나이트릴(2.00 g, 28.1 mmol)의 용액을 넣었다. HCl 기체를 상기 용액에 발포에 의해 도입시켰다. 생성 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 생성 혼합물을 감압 하에서 조심스럽게 농축시켰다. 상기 잔사를 에테르(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 고체를 여과에 의해 수거하여 백색 고체로서 표제 화합물 1.3 g(33%)을 제공하였다.
Figure pct00298
화합물 23.2. 3-하이드록시프로판이미드아미드 하이드로클로라이드.
50 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 메탄올(5 ㎖) 중의 메틸 3-하이드록시프로판카복스이미데이트 하이드로클로라이드(화합물 23.1, 2.00 g, 14.3 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고 암모니아(기체)를 20 분에 걸쳐 도입시켰다. 생성 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 석유 에테르(2 x 20 ㎖) 및 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 세척하고 고체를 여과에 의해 수거하여 백색 고체로서 표제 화합물 1.6 g(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00299
화합물 23. 4-(1-(3-(2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-(메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 4-메틸-3-프로피오닐벤조산(화합물 11.1)을 2,4-다이메틸-5-프로피오닐벤조산(화합물 1.4) 대신 사용하고 3-하이드록시프로판이미드아미드 하이드로클로라이드(화합물 23.2)를 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 429(M+H)+.
Figure pct00300
화합물 24.1. 4-(1-(3-(2-(2- 클로로에틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(5 ㎖) 중의 4-(1-(3-(2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 23, 75 ㎎, 0.18 mmol)의 용액을 넣었다. 염화 티오닐(25 ㎕, 0.35 mmol)을 가하고 생성 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 조심스럽게 제거하여 황색 고체로서 표제 화합물 50 ㎎(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00301
화합물 24. 4-(1-(3-(2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴.
응축기가 있는 용기에, EtOH(10 ㎖) 중의 4-(1-(3-(2-(2-클로로에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 24.1, 26 ㎎, 0.06 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 다이메틸아민(THF 중의 1 M, 0.3 ㎖, 0.3 mmol)을 가하고 상기 혼합물을 질소 풍선 하에서 밀봉하였다. 생성 용액을 100 ℃ 오일욕으로 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 조 생성물을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(1#-Pre-HPLC-001(시마츠)): 컬럼, 엑스브리지 실드(XBridge Shield) RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 0.03% NH3H2O 및 CH3CN과 물(31% CH3CN 7 분간 43%까지, 0.5 분간 100%까지, 3.5 분간 31%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489, 254 & 220nm. 순수한 화합물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 백색 고체(6.3 ㎎, 24%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 456(M+H)+.
Figure pct00302
화합물 25.1. 4-(1-(3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 플루오로벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-플루오로벤조산을 2,4-다이메틸벤조산 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00303
화합물 25. 4-(1-(4-( 아제티딘 -1-일)-3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
10 ㎖ 밀봉 용기에, 1,4-다이옥산(4 ㎖) 중의 4-(1-(3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 25.1, 200 ㎎, 0.50 mmol)의 용액을 넣었다. 아제티딘 하이드로클로라이드(50 ㎎, 0.53 mmol) 및 세슘 카보네이트(500 ㎎, 1.53 mmol)를 가하고 상기 혼합물을 폭발 보호막 뒤에서 120 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 조 생성물을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(1#-Pre-HPLC-001(시마츠)): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 50 mmol NH4HCO3 및 CH3CN과 물(33% CH3CN 10 분간 46.0%까지, 3 분간 100%까지, 1 분간 33.0%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489, 254 & 220nm. 순수한 화합물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 백색 고체(59.6 ㎎, 27%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 440(M+H)+.
Figure pct00304
화합물 26.1. 4- 메틸 -3-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)벤조산.
메틸 4-메틸-3-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조에이트(화합물 7.1, 219 ㎎, 0.95 mmol)를 메탄올(20 ㎖) 및 수성 수산화 나트륨(5 ㎖, 2 M)의 혼합물에 용해시켰다. 생성 용액을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하고, 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 유기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성되는 수성 잔사를 수성 HCl(2 M)로 pH 3-4로 산성화하였다. 생성 고체를 수거하고 건조시켜 백색 고체(128 ㎎, 62%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES-) 215(M-H)-.
Figure pct00305
화합물 26. 4-(1-(4- 메틸 -3-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-메틸-3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조산(화합물 26.1, 65 ㎎, 0.30 mmol)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용하고 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2, 74 ㎎, 0.33 mmol)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 385(M+H)+.
Figure pct00306
화합물 27.1. 메틸 3-아세틸-4- 메틸벤조에이트 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 환저 플라스크에, DMSO(50 ㎖) 중의 메틸 3-요오도-4-메틸벤조에이트(화합물 5.3, 4.50 g, 16.3 mmol), 1-(비닐옥시)부탄(4.21 ㎖, 32.6 mmol), TEA(4.53 ㎖, 32.5 mmol), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(672 ㎎, 1.63 mmol) 및 Pd(OAc)2(349 ㎎, 1.55 mmol)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. pH를 수성 염화 수소(2 M)로 1-2로 조절하고 1 시간 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 물(100 ㎖), 이어서 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:50)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 1.45 g(46%)을 제공하였다.
Figure pct00307
화합물 27.2. 메틸 3-(2- 브로모아세틸 )-4- 메틸벤조에이트 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 환저 플라스크에, 클로로포름(4 ㎖) 중의 메틸 3-아세틸-4-메틸벤조에이트(화합물 27.1, 200 ㎎, 1.04 mmol)의 용액을 넣었다. 브롬(53 ㎕, 1.04 mmol)을 적가하고 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 갈색 고체로서 표제 화합물 300 ㎎(조물질)을 수득하였다.
Figure pct00308
화합물 27.3. 메틸 3-(2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 환저 플라스크에, ACN(5 ㎖) 중의 메틸 3-(2-브로모아세틸)-4-메틸벤조에이트(화합물 27.2, 281 ㎎, 1.04 mmol)의 용액을 넣었다. 2-메톡시아세트이미드아미드(화합물 4.7, 194 ㎎, 1.56 mmol) 및 칼륨 카보네이트(434 ㎎, 3.14 mmol)를 가하고 생성 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색 고체로서 표제 화합물 50 ㎎(19%)을 제공하였다.
Figure pct00309
화합물 27.4. 메틸 3-(4- 클로로 -2-( 메톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조에이트 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 환저 플라스크에, CCl4(20 ㎖) 중의 메틸 3-(2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 27.3, 40 ㎎, 0.15 mmol) 및 NCS(24.6 ㎎, 0.18 mmol)의 용액을 넣었다. 생성 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 물(100 ㎖)로 급냉시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물 30 ㎎(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00310
화합물 27.5. 3-(4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올/수(3 ㎖/3 ㎖) 중의 메틸 3-(4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 27.4, 50 ㎎, 0.19 mmol) 및 수산화 나트륨(31 ㎎, 0.76 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 용액의 pH를 염화 수소(6 M)로 1-2로 조절하고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 HCl 염으로서 표제 화합물(150 ㎎, 조물질)을 제공하였다.
Figure pct00311
화합물 27. 4-(1-(3-(4- 클로로 -2-( 메톡시메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 3-(4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 27.5, 20 ㎎, 0.07 mmol)의 용액을 넣었다. 4-다이메틸아미노피리딘(17.4 ㎎, 0.14 mmol), EDC·HCl(27 ㎎, 0.14 mmol), 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2, 15.5 ㎎, 0.07 mmol, 1.00 당량)를 가하고 생성 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(10 ㎖)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(1#-Pre-HPLC-001(시마츠)): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN과 물(35% CH3CN 7 분간 50%까지, 3 분간 100%까지, 1 분간 35%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489, 254 & 220nm. 순수한 화합물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 백색 고체(15 ㎎, 47%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 449(M+H)+.
Figure pct00312
화합물 28.1. 3-(4- 클로로 -2-( 하이드록시메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조산 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, HBr(AcOH 중의 40%)(10 ㎖) 중의 메틸 3-(4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 27.4, 380 ㎎, 1.29 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 잔사를 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(0.05% TFA 및 CH3CN과 물(3 분간 0% CH3CN, 이어서 5 분간 100%까지, 1 분간 0%까지 아래로); 검출기, 워터스 254 & 220nm). 깨끗한 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 황색 조 오일(171 ㎎, 50%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00313
화합물 28. 4-(1-(3-(4- 클로로 -2-( 하이드록시메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-(4-클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 28.1)을 3-(4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 27.5) 대신 사용하고 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 27의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 407(M+H)+.
Figure pct00314
화합물 29. 4-(1-(3-(4- 클로로 -2-( 하이드록시메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-(4-클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 28.1)을 3-(4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 27.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 27의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 435(M+H)+.
Figure pct00315
화합물 30. 4-(1-(3-(4- 클로로 -2-( 하이드록시메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )-3- 플루오로아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-(4-클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 28.1)을 3-(4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 27.5) 대신 사용하고 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 27의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 425(M+H)+.
Figure pct00316
화합물 31.1. 메틸 5- 요오도 -2,4- 다이메틸벤조에이트 .
메탄올(100 ㎖) 중의 5-요오도-2,4-다이메틸벤조산(화합물 1.3, 10.0 g, 32.6 mmol, 90%) 및 황산(10 ㎖)의 용액을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 생성 혼합물을 물(3 x 50 ㎖), 나트륨 바이카보네이트(수성, 포화된, 2 x 50 ㎖, 주의: 기체 방출)로 세척한 다음 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하였다. 상기 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 9.2 g(88%)을 제공하였다.
Figure pct00317
화합물 31. 4-(1-(5-(4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 메틸 5-요오도-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 31.1)을 메틸 3-요오도-4-메틸벤조에이트(화합물 5.3) 대신 사용하고, 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드를 2-메톡시아세트이미드아미드(화합물 4.7) 대신 사용하고, 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 27의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 405(M+H)+.
Figure pct00318
화합물 32. 4-(1-(5-(4- 클로로 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 5-요오도-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 31.1)를 메틸 3-요오도-4-메틸벤조에이트(화합물 5.3) 대신 사용하고 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드를 2-메톡시아세트이미드아미드(화합물 4.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 27의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 433(M+H)+.
Figure pct00319
화합물 33. 4-(1-(3-(4- 클로로 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 3-요오도벤조에이트를 메틸 3-요오도-4-메틸벤조에이트(화합물 5.3) 대신 사용하고 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드를 2-메톡시아세트이미드아미드(화합물 4.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 27의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 405(M+H)+.
Figure pct00320
화합물 34. 4-(1-(3-(4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 메틸 3-요오도벤조에이트를 메틸 3-요오도-4-메틸벤조에이트(화합물 5.3) 대신 사용하고, 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드를 2-메톡시아세트이미드아미드(화합물 4.7) 대신 사용하고, 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 27의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 377(M+H)+.
Figure pct00321
화합물 35. (3-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -1-일)(3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸페닐 ) 메탄온 .
표제 화합물을, 3-(4-클로로페닐)피롤리딘을 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 394(M+H)+.
Figure pct00322
화합물 36.1. 3급-부틸 4-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)피페리딘-1-카복실레이트.
표제 화합물을, 6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘을 4-브로모벤조나이트릴 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1.1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 303(M+H)+.
Figure pct00323
화합물 36.2. 6-(피페리딘-4-일)-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘.
다이클로로메탄(2 ㎖) 중의 3급-부틸 4-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 36.1, 0.05 g, 0.165 mmol)의 용액에 TFA(0.2 ㎖)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔사를 예비-TLC(다이클로로메탄 중 10% MeOH + ~0.5% NH4OH)에 의해 정제시켜 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물 0.25 g(76%)을 제공하였다. m/z(ES+) 203(M+H)+.
Figure pct00324
화합물 36. (4-([1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일)피페리딘-1-일)(3-(2,4-다이메틸-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸페닐 ) 메탄온 .
표제 화합물을, 6-(피페리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘(화합물 36.2)을 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 415(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ9.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 9.6, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.77 (m, 3H).
Figure pct00325
화합물 37. 4-(1-(3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 399(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ7.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34 (dd, J=7.20, 2.0Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.0Hz, 1H) 4.84-4.71 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00-1.64 (m, 5H).
Figure pct00326
화합물 38. (3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸페닐)(4-(이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)메탄온.
표제 화합물을, 7-(피페리딘-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘 하이드로클로라이드(화합물 39.5)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 399 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ8.25 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.68 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.05-2.80 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.95-1.58 (m, 5H).
Figure pct00327
화합물 39.1. (4- 브로모피리딘 -2-일) 메탄아민 .
1 L 환저 플라스크에 테트라하이드로퓨란(220 ㎖) 중의 4-브로모피리딘-2-카보나이트릴(10 g, 95%, 51.9 mmol; 미국특허 제 2009/0239876 A1 호, 실시예 2)의 용액을 넣고, 이어서 BH3-THF 복합체(1 M)(330 ㎖)를 실온에서 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 포름산(100 ㎖)으로 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 고체인 포르메이트 염으로서 표제 화합물(8 g, 조물질)을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00328
화합물 39.2. N-((4- 브로모피리딘 -2-일) 메틸 ) 포름아미드 .
500 ㎖ 환저 플라스크에, (4-브로모피리딘-2-일)메탄아민(화합물 39.1, 8.0 g, 조물질) 및 포름산(200 ㎖)을 넣었다. 상기 용액을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 pH를 수성 나트륨 카보네이트(포화)의 조심스럽고 느린 첨가에 의해 7로 조절하였다. 상기 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물(8.0 g, 90% 순수, 2 단계에 걸쳐 65% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00329
화합물 39.3. 7- 브로모이미다조[1,5-a]피리딘 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(20 ㎖) 중의 N-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)포름아미드(화합물 39.2, 3.0 g, 90%, 12.6 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 0-5 ℃로 냉각시키고, 이어서 트라이플루오로아세트산 무수물(1.93 ㎖, 13.9 mmol)을 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 pH를 수성 나트륨 카보네이트(포화)의 조심스럽고 느린 첨가에 의해 7로 조절하였다. 상기 수성상을 다이클로로메탄(3 x 20 ㎖)으로 추출하고 합한 유기층을 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(1.0 g, 40%)을 제공하였다.
Figure pct00330
화합물 39.4. 3급-부틸 4-( 이미다조[1,5-a]피리딘 -7-일)피페리딘-1- 카복실레이트 .
표제 화합물을, 7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘(화합물 39.3)을 4-브로모벤조나이트릴 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1.1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00331
화합물 39.5. 7-(피페리딘-4-일) 이미다조 [1,5-a]피리딘 하이드로클로라이드 .
표제 화합물을, 3급-부틸 4-(이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 39.4)을 3급-부틸 4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 1.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00332
화합물 39. 2- 사이클로부틸 -5-(4-( 이미다조[1,5-a]피리딘 -7-일)피페리딘-1-카복닐)-N,4- 다이메틸벤즈아미드 .
표제 화합물을, 7-(피페리딘-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘 하이드로클로라이드(화합물 39.5)을 5-(피페리딘-4-일)-1H-인다졸(화합물 62.5) 대신 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제공함을 제외하고, 화합물 62의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 431(M+H)+.
Figure pct00333
화합물 40.1. (E)- N' -((4- 브로모피리딘 -2-일)메틸렌)-4- 메틸벤젠설포노하이드라지드 .
4-브로모피콜린알데하이드(2.0 g, 10.8 mmol) 및 4-메틸벤젠설포노하이드라지드(2.0 g, 10.8 mmol)를 MeOH(20 ㎖) 및 다이클로로메탄(20 ㎖)중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하여 황색 고체로서 표제 화합물 3.80 g(이론치)을 제공하였다. m/z ES+ 354, 356(M+H)+.
Figure pct00334
화합물 40.2. 5-브로모-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘.
모르폴린(12 ㎖) 중의 (E)-N'-((4-브로모피리딘-2-일)메틸렌)-4-메틸벤젠설포노하이드라지드(화합물 40.1, 3.8 g, 10.7 mmol)의 용액을 130 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc(150 ㎖)로 희석하고 물(2 x 30 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 4:1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 2.10 g(99%)을 제공하였다. m/z(ES+) 198, 200(M+H)+.
Figure pct00335
화합물 40.3. 3급-부틸 4-([1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피페리딘-1-카복실레이트.
표제 화합물을, 3급-부틸-4-([1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 40.2)를 4-브로모벤조나이트릴 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1.1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 303(M+H)+.
Figure pct00336
화합물 40.4. 5-(피페리딘-4-일)-[1,2,3] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘.
표제 화합물을, 3급-부틸 4-([1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 40.3)을 3급-부틸 4-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 36.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 36.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 203(M+H)+.
Figure pct00337
화합물 40. 4-([1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피페리딘-1-일)(3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸페닐)메탄온.
표제 화합물을, 5-(피페리딘-4-일)-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(화합물 40.4)을 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 415 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ8.84 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.07 (d, J=0.8Hz, 1H), 7.77 (t, J=0.8, 0.8Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.32 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.00-1.67 (m, 5H).
Figure pct00338
화합물 41.1. 4- 브로모 -2- 하이드라지닐피리딘 .
피리딘(10 ㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로피리딘(2.0 g, 11.4 mmol)의 용액에 하이드라진(5 ㎖, 159 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 유기물질을 감압 하에서 제거하고, 이어서 물(60 ㎖)을 상기 잔사에 가하였으며 회색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 50 ℃에서 건조시켜 회색 고체로서 표제 화합물 1.77 g(84%)을 제공하였다. m/z(ES+) 188, 190(M+H)+.
Figure pct00339
화합물 41.2. 7- 브로모 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘.
4-브로모-2-하이드라지닐피리딘(화합물 41.1)을 포름산(3 ㎖) 중에 현탁하였다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 이어서 반응 완료시, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 유기물질을 감압 하에서 제거하고, 이어서 물(50 ㎖)을 상기 잔사에 가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 감압 하에 50 ℃에서 건조시켜 회색 고체로서 표제 화합물 1.68 g(90%)을 제공하였다. m/z(ES+) 198, 200(M+H)+.
Figure pct00340
화합물 41.3. 3급-부틸 4-([1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-카 복실레이 트.
표제 화합물을, 7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘(화합물 41.2)을 4-브로모벤조나이트릴 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1.1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 303(M+H)+.
Figure pct00341
화합물 41.4. 7-(피페리딘-4-일)-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘.
표제 화합물을, 3급-부틸-4-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 41.3)를 3급-부틸 4-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 36.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 36.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 203(M+H)+.
Figure pct00342
화합물 41. (4-([1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)(3-(2,4-다이메틸-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸페닐 ) 메탄온 .
표제 화합물을, 7-(피페리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘(화합물 41.4)을 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 415 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ9.13 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.2, 1.6Hz, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10-1.73 (m, 5H).
Figure pct00343
화합물 42.1. 3급-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 3목 1 L 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(150 ㎖) 중의 1-클로로-4-요오도벤젠(10.0 g, 41.9 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 이어서 n-BuLi(2.4 M)(16.6 ㎖, 39.8 mmol)를 적가하고 생성 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(50 ㎖) 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(7.60 g, 38.1 mmol)의 용액을 적가하고 생성 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응물을 0 ℃로 가온하고, 물(150 ㎖)을 느리게 가하여 조심스럽게 급냉시켰다. 층들이 분리되었으며 수성상을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:50에서 1:3)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체(9.3 g, 78%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00344
화합물 42.2. 3급-부틸 4-(4- 클로로페닐 )-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트 .
250 ㎖ 환저 플라스크에, 피리딘(50 ㎖) 중의 3급-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(화합물 42.1, 9.00 g, 28.9 mmol) 용액을 넣었다. 교반하면서, 포스포릴 트라이클로라이드(7.93 ㎖, 84.8 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고 수성 나트륨 바이카보네이트의 느린 첨가에 의해 조심스럽게 급냉시켰다. 층들이 분리되었으며 유기층을 수성 나트륨 바이카보네이트(2 x 30 ㎖)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100에서 1:10)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일(6.1 g, 72%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00345
화합물 42.3. 3급-부틸 4-(4- 클로로페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트 .
250 ㎖ 환저 플라스크에, Pt2O(200 ㎎) 및 메탄올(50 ㎖)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이어서 수소를 도입시키고 상기 혼합물을 15 분간 교반하였다. 메탄올(50 ㎖) 중의 3급-부틸 4-(4-클로로페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(화합물 42.2, 6.00 g, 20.4 mmol)의 용액을 가하고 생성 혼합물을 실온에서 수소 하에 밤새 교반하였다. 질소로 퍼징후에, 고체를 여과하고 생성 용액을 진공 하에서 농축시켜 밝은 녹색 오일(5.30 g, 88%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00346
화합물 42.2. 4-(4- 클로로페닐 )피페리딘.
250 ㎖ 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(100 ㎖), 트라이플루오로아세트산(9.6 g, 84 mmol) 중의 3급-부틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 42.3, 5.00 g, 16.9 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 조심스럽게 희석하고 수성 나트륨 바이카보네이트를 pH 8이 획득될 때까지 가하였다. 생성 혼합물을 염수(100 ㎖)로 세척하고 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 고체(2.30 g, 70%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00347
화합물 43.1. 3급-부틸 3-(4- 브로모페닐 )-3- 하이드록시아제티딘 -1- 카복실레이트 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 1 L 3-목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란/다이에틸 에테르(400/200 ㎖) 중의 1-브로모-4-요오도벤젠(25.0 g, 88.4 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 이어서 n-BuLi(2.5 M, 37.1 ㎖, 92.8 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 생성 혼합물에 THF(100 ㎖) 중의 3급-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(16.6 g, 97.0 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 생성 혼합물을 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 물(300 ㎖)로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20에서 1:5)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음 1:100 비의 에틸 아세테이트:PE로부터 재결정화시켜 백색 고체(8.0 g, 28%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00348
화합물 43.2. 3급-부틸 3-(4- 시아노페닐 )-3- 하이드록시아제티딘 -1- 카복실레이트 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 500 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(250 ㎖) 중의 3급-부틸 3-(4-브로모페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(화합물 43.1, 16.3 g, 49.7 mmol), 아연 시아나이드(8.7 g, 75 mmol) 및 Pd(PPh3)4(5.77 g, 5.00 mmol)의 혼합물을 넣었다. 생성 혼합물을 100 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응물을 포화된 수성 FeSO4(500 ㎖)로 급냉시키고 격렬하게 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 상기 여액으로부터 층들이 분리되었다. 수성상을 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/100-1/3)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 14 g(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00349
화합물 43.3. 3급-부틸 3-(4- 시아노페닐 )-3- 플루오로아제티딘 -1- 카복실레이트 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(120 ㎖) 중의 3급-부틸 3-(4-시아노페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(화합물 43.2, 5.00 g, 18.2 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 데옥소-플루오르(등록상표)(비스(2-메톡시에틸)아미노황 트라이플루오라이드)(5.99 g, 27.1 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 바이카보네이트(50 ㎖, 1 M)로 조심스럽게 급냉시켰다. 유기층을 염수(2 x 50 ㎖)로 추가로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/50-1/30)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물 3.2 g(64%)을 제공하였다.
Figure pct00350
화합물 43.4. 4-(3- 플루오로아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 하이드로클로라이드 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 다이옥산(10 ㎖) 중의 3급-부틸 3-(4-시아노페닐)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트(화합물 43.3, 1.00 g, 3.62 mmol) 및 다이옥산 중의 HCl(다이옥산 중 4 M, 10 ㎖, 40 mmol)의 용액을 넣었다. 생성 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 EtOAc(20 ㎖)로 세척하고 생성 고체를 여과에 의해 수거하여 백색 고체로서 표제 화합물 522 ㎎(68%)을 제공하였다. m/z (ES+) 177 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.91 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.1Hz, 2H), 4.85-4.52 (m, 4H).
Figure pct00351
화합물 44.1. 2- 사이클로프로필 -1H- 이미다졸 .
25 ㎖ 환저 플라스크에 메탄올(5 ㎖) 중의 사이클로프로판카브알데하이드(500 ㎎, 7.13 mmol), 옥스알데하이드(455 ㎎, 7.84 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 25% 수산화 암모늄(1 ㎖)을 적가하였다. 생성 용액을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 염수(50 ㎖)에 용해시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 600 ㎎(78%)을 제공하였다.
Figure pct00352
화합물 44.2. 2- 사이클로프로필 -4,5- 다이요오도 -1H- 이미다졸 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 수산화 나트륨(2 M, 40 ㎖) 중의 2-사이클로프로필-1H-이미다졸(화합물 44.1, 1.8 g, 16.6 mmol)의 용액을 넣었다. 다이클로로메탄(40 ㎖) 중의 요오드(8.5 g, 33.5 mmol) 용액을 적가하고 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성층이 분리되었으며 이를 아세트산으로 중화시키고 Na2S2O3(포화, 수성)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 수거하여 갈색 고체로서 표제 화합물 3.8 g(63%)을 제공하였다.
Figure pct00353
화합물 44.3. 2- 사이클로프로필 -4- 요오도 -1H- 이미다졸 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, H2O/EtOH(30/15 ㎖) 중의 나트륨 설파이트(11.3 g, 89.7 mmol)의 용액을 넣었다. 2-사이클로프로필-4,5-다이요오도-1H-이미다졸(화합물 44.2, 3.8 g, 10.6 mmol)을 가하고 생성 용액을 밤새 가열 환류시켰다. 상기 반응물을 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수거하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 1.8 g(73%)을 제공하였다.
Figure pct00354
화합물 45.1. 5-요오도-2-아이소프로필-1H-이미다졸.
표제 화합물을, 2-아이소프로필-1H-이미다졸을 2-사이클로프로필-1H-이미다졸(화합물 44.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 44.3의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
표 1의 화합물들을 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질 또는 본 문서에 개시된 구성 요소들로 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. 사용된 과정들은 각각의 이미다졸(2-메틸-4-브로모 이미다졸, 화합물 44.3, 또는 화합물 45.1) 및 각각의 아민(화합물 1.2, 화합물 13.4, 화합물 42.4, 화합물 5.2, 또는 화합물 43.4)을 사용하여 화합물 7의 제조에 사용된 과정과 유사하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +) (M+H) +
46 4-(1-(3-(4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00355
 419
13 4-(1-(3-(4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00356
 437
42 (3-(4-클로로-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸페닐)(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00357
 408
44 4-(1-(3-(4-클로로-2-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00358
 417
47 4-(1-(3-(4-클로로-2-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00359
 445
43 4-(1-(3-(4-클로로-2-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)-3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00360
 435
48 4-(1-(3-(4-클로로-2-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00361
 463
45 4-(1-(3-(4-클로로-2-아이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00362
 419
49 4-(1-(3-(4-클로로-2-아이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00363
 447
Figure pct00364
화합물 50.1. 메틸 4-클로로-3-요오도-벤조에이트.
4-클로로-3-요오도-벤조산(5.31 g, 18.8 mmol)을 메탄올(50 ㎖)에 용해시키고 농황산(3 ㎖)을 조심스럽게 가하였다. 상기 용액을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 휘발성 유기물질을 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔사를 EtOAc(50 ㎖)와 물(50 ㎖) 사이에 분배시키고 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; 헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제시켜 오일로서 표제 화합물 5.32 g(95%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
Figure pct00365
화합물 50.2. 메틸 4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트.
DMSO(40 ㎖) 중의 메틸 4-클로로-3-요오도-벤조에이트(화합물 50.1, 3.85 g, 13.0 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(3.96 g, 15.6 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(531 ㎎, 0.65 mmol) 및 칼륨 아세테이트(3.83 g, 39.0 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고 이어서 18 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 이어서 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하고 물, 수성 HCl(1 M), 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 연속 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; 헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 1.92 g(49%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.40 (s, 12H).
Figure pct00366
화합물 50.3. 메틸 4- 클로로 -3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 벤조에이트 .
다이옥산(20 ㎖) 중의 메틸 4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 50.2, 600 ㎎, 2.02 mmol)에 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5, 538 ㎎, 2.42 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(165 ㎎, 0.20 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 수성 칼륨 카보네이트 용액(1 M, 10 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 18 시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 희석하고, 이어서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 상기 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; 헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제시켜 폼으로서 표제 화합물 270 ㎎(50%)을 제공하였다. m/z (ES+) 265 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
Figure pct00367
화합물 50.4. 4- 클로로 -3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)벤조산.
메틸 4-클로로-3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조에이트(화합물 50.3, 270 ㎎, 1.02 mmol)를 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고 이어서 수성 NaOH(2 M, 6 ㎖)를 16 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 휘발성 용매를 감압 하에서 제거하고 생성되는 수성상을 수성 HCl(2 M)로 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 230 ㎎(94%)을 제공하였다. m/z(ES-) 249(M-H)-.
Figure pct00368
화합물 50. 4-(1-(4- 클로로 -3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-클로로-3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 50.4, 85 ㎎, 0.34 mmol)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용하고, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 419(M+H)+.
Figure pct00369
화합물 51.1. 메틸 4-메틸-3-(1H-피라졸-5-일)벤조에이트.
다이옥산(30 ㎖) 중의 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4, 800 ㎎, 2.9 mmol)에 5-요오도-1H-피라졸(674 ㎎, 3.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(237 ㎎, 0.29 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고 10 분간 교반하고 이어서 수성 칼륨 카보네이트 용액(2 M, 8 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 18 시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고 EtOAc로 희석하고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 상기 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; 헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제시켜 고체로서 표제 화합물 258 ㎎(41%)을 제공하였다. m/z(ES+) 217(M+H)+.
Figure pct00370
화합물 51.2. 메틸 3-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트.
메틸 4-메틸-3-(1H-피라졸-5-일)벤조에이트(화합물 51.1, 385 ㎎, 1.78 mmol)를 1,2-다이클로로에탄(60 ㎖)에 용해시키고, 이어서 N-클로로숙신이미드(250 ㎎, 1.87 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; 헥산 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제시켜 오일로서 표제 화합물 152 ㎎(34%)을 제공하였다. m/z (ES+) 251 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.07-7.94 (m, 2H), 7.63 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Figure pct00371
화합물 51.3. 3-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산.
메틸 3-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 51.2, 133 ㎎, 0.53 mmol)를 수성 NaOH(2 M, 3 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 용액을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 이어서 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 수성 HCl(2 M)을 가하여 pH를 4-5로 조절하고 이어서 농축시켜 백색 고체 150 ㎎을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z(ES-) 235(M-H)-.
Figure pct00372
화합물 51. 4-(1-(3-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 3-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 51.3, ~0.53 mmol)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 백색 고체(69 ㎎, 2 단계에 걸쳐 34%)로서 수득하였다. m/z(ES+) 377(M+H)+.
Figure pct00373
화합물 52. 4-(1-(3-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )-4- 플루오로피페리딘 -4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 51.3)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용하고, 4-(4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 13.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 423(M+H)+.
Figure pct00374
화합물 53. 4-(1-(3-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 3-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 51.3)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용하고, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 405(M+H)+.
Figure pct00375
화합물 54. 4-(1-(3-(4- 클로로 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-브로모-5-메틸-1H-피라졸을 5-요오도-1H-피라졸 대신 사용함을 제외하고, 화합물 51 및 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 391 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ7.77-7.69 (m, 3H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
Figure pct00376
화합물 55. 4-(1-(3-(4- 클로로 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )-3- 플루오로아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-브로모-5-메틸-1H-피라졸을 5-요오도-1H-피라졸 대신 사용하고, 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 51 및 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 409(M+H)+.
표 2의 화합물들을 화합물 51, 52, 53, 54 및 55의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
94 4-(1-(5-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)-3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00377
 409
136 4-(1-(5-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00378
 405
140 4-(1-(3-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00379
 419
141 4-(1-(3-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00380
 437
142 4-(1-(5-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00381
 391
Figure pct00382
화합물 56.1. 5-요오도-4-메틸-1H-피라졸.
DMF(20 ㎖) 중에 용해된 4-메틸-1H-피라졸(2.15 g, 26.1 mmol)의 용액에 N-요오도숙신이미드(6.19 g, 26.1 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고 이어서 물로 희석하고 여과하였다. 상기 여액을 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하고, 이어서 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; 헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 2.19 g(41%)을 제공하였다. m/z(ES+) 209(M+H)+.
Figure pct00383
화합물 56. 4-(1-(4- 메틸 -3-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 5-요오도-4-메틸-1H-피라졸(화합물 56.1)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 357(M+H)+.
Figure pct00384
화합물 57. 4-(1-(4- 메틸 -3-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 벤조일 )피페리딘-4-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 5-요오도-4-메틸-1H-피라졸(화합물 56.1)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용하고, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 385(M+H)+.
Figure pct00385
화합물 58. 4-(3- 플루오로 -(1-(4- 메틸 -3-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 5-요오도-4-메틸-1H-피라졸(화합물 56.1)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용하고, 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 375(M+H)+.
표 3의 화합물들을 화합물 51, 56, 57 및 58의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
145 4-(1-(4-메틸-3-(1H-피라졸-5-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00386
 371
146 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00387
 371
147 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조일)-3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00388
 389
148 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00389
 399
Figure pct00390
화합물 59.1. 5- 요오도 -3,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 .
NIS(5.62 g, 24.9 mmol)를 CH3CN(50 ㎖) 중의 3,4-다이메틸-1H-피라졸(2.0 g, 20.8 mmol)의 용액에 나누어 가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였으며, 이때 농후한 회색 고체가 형성되었다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하고, 저온 CH3CN으로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 회색 고체로서 표제 화합물 4.32 g(94%)를 제공하였다. m/z(ES+) 223(M+H)+.
Figure pct00391
화합물 59.2. 메틸 3-(3,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4- 메틸벤조에이트 .
표제 화합물을, 5-요오도-3,4-다이메틸-1H-피라졸(화합물 59.1)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.6의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 245(M+H)+.
Figure pct00392
화합물 59.3. 3-(3,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4- 메틸벤조산 .
표제 화합물을, 메틸 3-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 59.2)을 메틸 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 5.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 231(M+H)+.
Figure pct00393
화합물 59. 4-(1-(3-(3,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 59.3)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 371 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.43-12.17 (br, 1H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.60 (dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.54-4.35 (m, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
Figure pct00394
화합물 60. 4-(1-(3-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조일)-3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 3-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 59.3) 및 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴(화합물 43.4)을 각각 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 및 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 389 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.45-12.26 (br, 1H), 7.95 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.98-4.42 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
Figure pct00395
화합물 61. 4-(1-(4-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 4-브로모-5-메틸-1H-피라졸을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용하고, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 385(M+H)+.
Figure pct00396
화합물 62.1. 4-사이클로부틸-5-요오도-2-메틸벤조산.
0-5 ℃에서 메탄올(200 ㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-5-요오도-2-메틸벤조에이트(화합물 6.3, 35.0 g, 106 mmol)의 용액에 수성 수산화 나트륨(100 ㎖ 수 중의 12.7 g, 318 mmol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 주변 온도로 냉각시키고 휘발성 유기물질을 감압 하에서 제거하였다. 남은 수성 물질의 pH를 염화 수소(수성, 2 M)로 ~4로 조절하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수거하고 감압 하에 오븐에서 건조시켜 백색 고체(31.0 g, 93%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00397
화합물 62.2. 4- 사이클로부틸 -5-( 메톡시카보닐 )-2- 메틸벤조산 .
50 ㎖ 고압 오토클레이브 반응기에, 메탄올(20 ㎖) 중의 4-사이클로부틸-5-요오도-2-메틸벤조산(화합물 62.1, 1.50 g, 4.74 mmol)의 용액을 넣었다. Pd(dppf)Cl2(320 ㎎, 0.44 mmol) 및 트라이에틸아민(1.27 ㎖, 9.09 mmol)을 가하고 일산화 탄소(기체, 40 atm)를 도입시켰다. (주의: 고압에서 매우 유독성 기체. 필요한 모든 안전 경계를 수행하였다). 생성 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응물을 필요한 경계를 사용하여 조심스럽게 배기시키고, 이어서 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 물(20 ㎖)에 용해시키고, 상기 용액의 pH를 수성 HCl(1 M)로 3-4로 조절하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/2-1/1)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체(1.0 g, 85%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00398
화합물 62.3. 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(메틸카바모일)벤조산.
20 ㎖ 밀봉 튜브에, 4-사이클로부틸-5-(메톡시카보닐)-2-메틸벤조산(화합물 62.2, 1.0 g, 4.0 mmol) 및 메틸아민(에탄올 중 30%)(8 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 폭발 보호막 뒤에서 120 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 냉각시키고 H2O(20 ㎖)로 희석하였다. 상기 용액의 pH를 염화 수소(1 M)로 4-5로 조절하고 고체를 여과에 의해 수거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로부터 재결정화시켜 회색 고체(500 ㎎, 50%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00399
화합물 62.4. 3급-부틸 4-(1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨, 50 ㎖ 3목 환저 플라스크에, DMA(1 ㎖) 중의 Zn(990 ㎎, 15.1 mmol)의 현탁액을 넣었다. TMSCl/1,2-다이브로모에탄(0.12 ㎖)의 7:5 v/v 혼합물을 온도를 65 ℃ 이하에서 유지시키는 속도로 적가하고, 이어서 상기 혼합물을 추가로 10 분 동안 교반하였다. DMA(2 ㎖) 중의 3급-부틸 4-요오도피페리딘-1-카복실레이트(3.17 g, 10.2 mmol)의 용액을 적가하고 40-45 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 질소 분위기 하에서 50 ㎖ 환저 플라스크에서 DMA(1 ㎖) 중의 5-브로모-1H-인다졸(1.00 g, 5.08 mmol), CuI(80 ㎎, 0.42 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(260 ㎎, 0.36 mmol)의 혼합물에 가하였다. 생성 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 냉각시키고 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/5)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체(200 ㎎, 12%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00400
화합물 62.5. 5-(피페리딘-4-일)-1H- 인다졸 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(3 ㎖) 및 트라이플루오로아세트산(1 ㎖) 중의 3급-부틸 4-(1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 62.4, 200 ㎎, 0.60 mmol)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 상기 용액의 pH를 수성 나트륨 바이카보네이트(수성, 포화된)로 8-9로 조심스럽게 조절하였다. 상기 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 30 ㎖)으로 추출하고 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 황색 오일(100 ㎎, 75%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00401
화합물 62. 5-(4-(1H- 인다졸 -5-일)피페리딘-1- 카보닐 )-2- 사이클로부틸 -N,4-다이메틸벤즈아미드.
50 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 5-(피페리딘-4-일)-1H-인다졸(화합물 62.5, 100 ㎎, 0.50 mmol)의 용액을 넣었다. EDC·HCl(192 ㎎, 1.00 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(122 ㎎, 1.00 mmol) 및 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(메틸카바모일)벤조산(화합물 62.3, 122 ㎎, 0.49 mmol)을 가하고 생성 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음, 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 추가로 정제시켰다(1#-Pre-HPLC-001(시마츠)): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN과 물(30% CH3CN 7 분간 47%까지, 3 분간 100%까지, 1 분간 30%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489, 254 & 220nm. 순수한 화합물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 백색 고체(71.2 ㎎, 33%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 431(M+H)+.
Figure pct00402
화합물 63.1. 1-브로모-3-(2,2-다이에톡시에톡시)벤젠.
3 L 3목 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(1 L) 중의 3-브로모페놀(50.00 g, 289.0 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 시스템을 질소로 퍼징하고 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 수소화 나트륨(60%, 12.8%, 320 mmol)을 나누어 가하였다. 생성 혼합물에 0 ℃에서 2-브로모-1,1-다이에톡시에탄(53.1 ㎖, 345 mmol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 폭발 보호막 뒤에서 120 ℃에서 밤새 교반하였다(주의: NaH 및 DMF는 다루기 힘든 반응으로 될 수 있다. 필요한 모든 안전 경계를 수행하였다). 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트(3 L)로 희석하였다. 상기 혼합물을 염수(4 x 500 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/50-1/30)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일(78.9 g, 94%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00403
화합물 63.2 및 화합물 63.3. 6-브로모-3a,7a-다이하이드로벤조퓨란 및 4-브로모-3a,7a-다이하이드로벤조퓨란.
1 L 환저 플라스크에, 클로로벤젠(320 ㎖) 중의 1-브로모-3-(2,2-다이에톡시에톡시)벤젠(화합물 63.1, 62.9 g, 218 mmol), 및 폴리인산(157 g)의 혼합물을 조심스럽게 넣었다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 물(200 ㎖)로 조심스럽고 느리게 희석하고 EtOAc(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:50-1:30)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색 오일(20 g, 조물질)로서 표제 화합물들의 혼합물을 제공하였다.
Figure pct00404
화합물 63.4 및 화합물 63.5. 3급-부틸 4-(벤조퓨란-6-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 4-(벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-카복실레이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 3목 환저 플라스크에, DMA(5 ㎖) 중의 Zn(1.13 g, 17.3 mmol)의 현탁액을 넣었다. TMSCl/1,2-다이브로모에탄의 7:5 v/v 혼합물(0.5 ㎖)을 상기 반응 플라스크에, 65 ℃ 이하의 온도를 유지하도록 적가하고, 이어서 상기 혼합물을 추가로 10 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, DMA(40 ㎖) 중의 3급-부틸 4-요오도피페리딘-1-카복실레이트(5.40 g, 17.4 mmol)의 용액을 교반하면서 적가하고 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, DMA(30 ㎖) 중의 6-브로모-3a,7a-다이하이드로벤조퓨란(화합물 63.2) 및 4-브로모-3a,7a-다이하이드로벤조퓨란(화합물 63.3)(2.83 g, 14.2 mmol), 및 CuI(274 ㎎, 1.44 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.18 g, 1.6 mmol)의 혼합물에 가하였다. 생성 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 제거하고 상기 여액을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하고 염수(3 x 80 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/30 ~ 1/20)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일(267 ㎎, 6%)로서 3급-부틸 4-(1-벤조퓨란-6-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 63.4) 및 회색 고체(320 ㎎, 7%)로서 3급-부틸 4-(1-벤조퓨란-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 63.5)를 제공하였다.
Figure pct00405
화합물 63.6. 4-(벤조퓨란-6-일)피페리딘.
50 ㎖ 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(3 ㎖) 및 트라이플루오로아세트산(1 ㎖) 중의 3급-부틸 4-(1-벤조퓨란-6-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 63.4, 200 ㎎, 0.66 mmol)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 15 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 pH를 수성 수산화 나트륨(2 M)으로 ~9로 조심스럽게 조절하였다. 상기 혼합물을 H2O(20 ㎖)로 희석하고 층들을 분리시켰다. 수성상을 다이클로로메탄(4 x 20 ㎖)으로 추출하고 합한 유기층을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일(150 ㎎, 조물질)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00406
화합물 63. 5-(4-(벤조퓨란-6-일)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-N,4-다이메틸벤즈아미드.
25 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 4-(벤조퓨란-6-일)피페리딘(화합물 63.6)(110 ㎎, 0.55 mmol), 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(메틸카바모일)벤조산(화합물 62.3, 135 ㎎, 0.55 mmol), EDC·HCl(210 ㎎, 1.10 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(133.5 ㎎, 1.09 mmol)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 15 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(60 ㎖)로 희석하였다. 생성 혼합물을 수성 포화된 NH4Cl(2 x 20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(110 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(1#-Pre-HPLC-001(시마츠)): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN과 물(51.0% CH3CN 9 분간 60.0%까지, 5 분간 100.0%까지, 1 분간 51.0%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489, 254 & 220nm. 순수한 화합물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 백색 고체(46.0 ㎎, 20%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 431(M+H)+.
Figure pct00407
화합물 64.1. ( 아미노옥시 ) 다이페닐포스핀 옥사이드 .
500 ㎖ 3목 환저 플라스크에, H2O/다이옥산(90/45 ㎖) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(30.0 g, 432 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 0-5 ℃로 냉각시키고, 이어서 나트륨 바이카보네이트(36.5 g, 434 mmol)를 10 분에 걸쳐 나누어 가하고 상기 혼합물을 0-5 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 다이옥산(45 ㎖) 중의 다이페닐포스피노일 클로라이드(41.0 g, 173 mmol)의 용액을 0-5 ℃에서 30 분에 걸쳐 적가하고, 이어서 생성 혼합물을 주변 온도에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수거하고 물(200 ㎖), NaOH(0.25 M, 200 ㎖) 및 PE(200 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 건조시켜 백색 고체(20 g, 조물질)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00408
화합물 64.2. 1-아미노-4-브로모피리딘-1-이움 요오다이드.
250 ㎖ 환저 플라스크에, 수(50 ㎖) 중의 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(13.8 g, 71.0 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 0-5 ℃로 냉각시키고 이어서 나트륨 바이카보네이트(12.0 g, 141 mmol)를 10 분에 걸쳐 나누어 가하고 상기 혼합물을 0-5 ℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM(4 x 50 ㎖)으로 추출하고 합한 유기층을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 여과하였다. 상기 여액을 500 ㎖ 환저 플라스크에 넣고, 이어서 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시켰다. (아미노옥시)다이페닐포스핀 옥사이드(화합물 64.1, 20 g, ~70% 순도, 60 mmol)를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 수성 HI(8 ㎖, 45%)로 조심스럽게 급냉시키고 30 분간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, DCM(200 ㎖) 및 헥산(200 ㎖)으로 세척하여 갈색 고체(15 g, 조물질)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00409
화합물 64.3. 에틸 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트.
250 ㎖ 3목 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(80 ㎖) 중의 1-아미노-4-브로모피리딘-1-이움 요오다이드(화합물 64.2, 15 g, ~50% 순도, 24.9 mmol)의 용액을 넣었다. 칼륨 카보네이트(10.6 g, 76.7 mmol)를 나누어 가한다음 에틸 프로피올레이트(11.7 ㎖, 115 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc(300 ㎖) 및 물(100 ㎖)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 유기층을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색 고체(300 ㎎, 6%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00410
화합물 64.4. 5- 브로모피라졸로[1,5-a]피리딘 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, 에틸 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(화합물 64.3, 100 ㎎, 0.37 mmol)를 넣었다. 황산(50%, 4 ㎖)을 실온에서 조심스럽게 나누어 가하고, 이어서 생성 용액을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각후에, 상기 용액의 pH를 수성 수산화 나트륨(5 M)으로 8-9로 조심스럽게 조절하고 이어서 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색 고체(40 ㎎, 55%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00411
화합물 64. 2- 사이클로부틸 -N,4- 다이메틸 -5-(4-( 피라졸로[1,5-a]피리딘 -5-일)피페리딘-1- 카보닐 ) 벤즈아미드 .
표제 화합물을, 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘(화합물 64.4)을 5-브로모-1H-인다졸 대신 사용함을 제외하고, 화합물 62의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 431(M+H)+.
Figure pct00412
화합물 65. (4- 사이클로부틸 -3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 페닐 )(4-( 이미다조[1,5-a]피리딘 -7-일)피페리딘-1-일) 메탄온 .
표제 화합물을, 4-사이클로부틸-3-요오도벤조산(화합물 9.3)을 5-요오도-2,4-다이메틸벤조산(화합물 1.3) 대신 사용하고 7-(피페리딘-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘 하이드로클로라이드(화합물 39.5)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 454(M+H)+.
Figure pct00413
화합물 66.1. 1-(4- 브로모피리딘 -2-일) 에탄아민 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 500 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, THF(100 ㎖) 중의 메틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 3 M)(63.4 ㎖, 190 mmol)의 용액을 넣었다. THF(40 ㎖) 중의 4-브로모피리딘-2-카보나이트릴(11.6 g, 63.4 mmol; 미국특허 제 2009/0239876 A1 호, 실시예 2)의 용액을 실온에서 40 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 메탄올(40 ㎖)을 적가한 다음 나트륨 보로하이드라이드(11.8 g, 312 mmol)를 여러 배치로 나누어 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 상기 혼합물의 pH를 수성 수산화 나트륨(1 M)으로 9로 조절하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 10.3 g(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00414
화합물 66.2. 1- 메틸 -7-(피페리딘-4-일) 이미다조 [1,5-a]피리딘 하이드로클로라이드 .
표제 화합물을, 1-(4-브로모피리딘-2-일)에탄아민(화합물 66.1)을 (4-브로모피리딘-2-일)메탄아민(화합물 39.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 39.5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00415
화합물 67.1. N-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)아세트아미드.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 500 ㎖ 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(160 ㎖) 중의 (4-브로모피리딘-2-일)메탄아민(화합물 39.1, 4.5 g, 24.1 mmol)의 용액을 넣었다. 트라이에틸아민(6.72 ㎖, 48.2 mmol) 및 아세트산 무수물(2.29 ㎖, 24.2 mmol)을 조심스럽게 가하고 생성 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 잔사를 물(200 ㎖)로 서서히 급냉시켰다. 상기 용액의 pH를 수성 나트륨 카보네이트(3 M)로 9-12로 서서히 조절하고 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 60 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올(100:1-10:1)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 4.0 g(73%)을 제공하였다.
Figure pct00416
화합물 67.2. 3- 메틸 -7-(피페리딘-4-일) 이미다조 [1,5-a]피리딘 하이드로클로라이드 .
표제 화합물을, N-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)아세트아미드(화합물 67.1)를 N-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)포름아미드(화합물 39.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00417
화합물 68.1 및 화합물 68.2. 3급-부틸 4-(1- 클로로이미다조[1,5-a]피리딘 -7-일)피페리딘-1- 카복실레이트 및 3급-부틸 4-(3- 클로로이미다조[1,5-a]피리딘 -7-일)피페리딘-1-카복실레이트.
25 ㎖ 환저 플라스크에, CCl4(3 ㎖) 중의 3급-부틸 4-(이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 39.4, 170 ㎎, 0.56 mmol)의 용액을 넣었다. N-클로로숙신이미드(75 ㎎, 0.56 mmol)를 가하고 생성 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)로 예비 TLC에 의해 정제시켜 황색 고체로서 3급-부틸 4-(1-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 68.1) 45 ㎎(24%) 및 황색 고체로서 3급-부틸 4-(3-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 68.2) 64 ㎎(34%)을 제공하였다.
Figure pct00418
화합물 68.3. 1-클로로-7-(피페리딘-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘 하이드로클로라이드.
표제 화합물을, 3급-부틸 4-(1-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 68.1)를 3급-부틸 4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 1.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하여 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00419
화합물 71.1. 3- 클로로 -7-(피페리딘-4-일) 이미다조 [1,5-a]피리딘 하이드로클로라이드 .
표제 화합물을, 3급-부틸 4-(3-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 68.2)를 3급-부틸 4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 1.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하여 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.
표 4의 화합물들을 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질 또는 본 문서에 개시된 구성 요소들로 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. 사용된 과정들은 5-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 1.8) 및 각각의 아민(화합물 5.2, 화합물 39.5, 화합물 66.2, 화합물 67.2, 화합물 68.3 또는 화합물 71.1)을 사용하여 화합물 1의 제조에 사용된 과정과 유사하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +) (M+H) +
69 4-(1-(5-(2,4-일다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00420
 385
70 (5-(2,4-일다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸페닐)(4-(이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00421
 428
66 (5-(2,4-일다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸페닐)(4-(1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00422
 442
67 (5-(2,4-일다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸페닐)(4-(3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00423
 442
68 (4-(1-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)(5-(2,4-일다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸페닐)메탄온
Figure pct00424
 462
71 (4-(3-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)(5-(2,4-일다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸페닐)메탄온
Figure pct00425
 462
Figure pct00426
화합물 72. (4- 사이클로프로필 -3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 페닐 )(4-(1-메 틸이미다조[1,5-a]피리 딘-7-일)피페리딘-1-일) 메탄온 .
표제 화합물을, 메틸 4-사이클로프로필-3-프로피오닐벤조에이트(화합물 10.7)를 메틸 2,4-다이메틸-5-프로피오닐벤조에이트(화합물 1.5) 대신 사용하고 1-메틸-7-(피페리딘-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘 하이드로클로라이드(화합물 66.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 454(M+H)+.
Figure pct00427
화합물 73. (4- 사이클로프로필 -3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 페닐 )(4-(3-메 틸이미다조[1,5-a]피리 딘-7-일)피페리딘-1-일) 메탄온 .
표제 화합물을, 메틸 4-사이클로프로필-3-프로피오닐벤조에이트(화합물 10.7)을 메틸 2,4-다이메틸-5-프로피오닐벤조에이트(화합물 1.5) 대신 사용하고 3-메틸-7-(피페리딘-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘 하이드로클로라이드(화합물 67.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 454(M+H)+.
Figure pct00428
화합물 74.1. 1-(4- 브로모페닐 )-1H- 피라졸 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 환저 플라스크에, 1-브로모-4-요오도벤젠(2.82 g, 9.97 mmol), 1H-피라졸(680 ㎎, 9.99 mmol), CuI(380 ㎎, 2.00 mmol), DMEDA(430 ㎕, 4.00 mmol, 0.40 당량), Cs2CO3(6.52 g, 20.00 mmol) 및 CH3CN(40 ㎖)의 혼합물을 넣었다. 생성 혼합물을 82 ℃에서 밤새 교반하였다. 주변 온도로 냉각후에, 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:12)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체(2.1 g, 94%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00429
화합물 74. 5-(4-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-N,4-다이메틸벤즈아미드.
표제 화합물을, 1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸(화합물 74.1)을 5-브로모-1H-인다졸 대신 사용함을 제외하고, 화합물 62의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 457(M+H)+.
Figure pct00430
화합물 75.1. 4-(4-브로모페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 피리딘(40 ㎖) 중의 4-브로모아닐린(1.71 g, 9.94 mmol), N'-포름일포르모하이드라지드(2.64 g, 30.0 mmol), 및 트라이에틸아민(9.74 ㎖, 69.9 mmol, 7.00 당량)의 용액을 넣었다. 클로로트라이메틸실란(19.2 ㎖, 151 mmol)을 적가하고 생성 용액을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 염수(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(6 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에테르(30 ㎖)로 세척하고 고체를 여과에 의해 수거하여 분홍색 고체(1.6 g, 72%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00431
화합물 75. 5-(4-(4-(4H-1,2,4- 트라이아졸 -4-일) 페닐 )피페리딘-1- 카보닐 )-2-사이클로부틸-N,4- 다이메틸벤즈아미드 .
표제 화합물을, 4-(4-브로모페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸(화합물 75.1)을 5-브로모-1H-인다졸 대신 사용함을 제외하고, 화합물 62의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하여 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 458(M+H)+.
Figure pct00432
화합물 76.1 ((4- 브로모페닐 ) 에티닐 ) 트라이메틸실란 .
질소의 불활성 분위기로 유지시킨 100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란/TEA(9:1)(30 ㎖) 중의 1-브로모-4-요오도벤젠(1.00 g, 3.53 mmol)의 용액을 넣었다. PdCl2(PPh3)2(50 ㎎, 0.07 mmol), CuI(13.4 ㎎, 0.07 mmol) 및 에티닐트라이메틸실란(748 ㎕, 5.29 mmol)을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 석유 에테르로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체(0.83 g, 93%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00433
화합물 76.2. 3급-부틸 4-(4-((트라이메틸실릴)에티닐)페닐)피페리딘-1-카복실레이트.
표제 화합물을, ((4-브로모페닐)에티닐)트라이메틸실란(화합물 76.1, 850 ㎎, 3.36 mmol)을 5-브로모-1H-인다졸 대신 사용함을 제외하고, 화합물 62.4의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하여 황색 오일(0.80 g, 67%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00434
화합물 76.3. 3급-부틸 4-(4-에티닐페닐)피페리딘-1-카복실레이트.
50 ㎖ 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 중의 3급-부틸 4-(4-((트라이메틸실릴)에티닐)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 76.2, 1.34 g, 3.75 mmol)의 용액을 넣었다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.95 g, 7.47 mmol)를 가하고 생성 용액을 실온에서 10 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일(1.0 g, 조물질)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00435
화합물 76.4. 4-(4- 에티닐페닐 )피페리딘 하이드로클로라이드 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 에틸 아세테이트(20 ㎖) 중의 3급-부틸 4-(4-에티닐페닐)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 76.3, 1.0 g, 3.5 mmol)의 용액을 넣었다. 염화 수소(g)를 상기 용액을 통해 발포하여 도입시키고 생성 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수거하고 헥산(3 x 10 ㎖)으로 세척하여 갈색 고체(630 ㎎, 81%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00436
화합물 76. 2- 사이클로부틸 -5-(4-(4- 에티닐페닐 )피페리딘-1- 카보닐 )-N,4- 다이메틸벤즈아미드 .
표제 화합물을, 4-(4-에티닐페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(화합물 76.4, 178 ㎎, 0.81 mmol)를 5-(피페리딘-4-일)-1H-인다졸(화합물 62.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 62의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하여 백색 고체(20.1 ㎎, 12%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 415(M+H)+.
Figure pct00437
화합물 77.1. 1-브로모-4-(프로프-1-인-1-일)벤젠.
질소의 불활성 분위기로 유지시킨 250 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 1-브로모-4-요오도벤젠(2.00 g, 7.07 mmol), PdCl2(PPh3)2(99.2 ㎎, 0.14 mmol), CuI(26.8 ㎎, 0.14 mmol), 트라이메틸(프로프-1-인-1-일)실란(2.08 ㎖, 14.1 mmol) 및 테트라하이드로퓨란/TEA(9:1)(100 ㎖)을 넣었다. 교반을 개시하고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3.69 g, 14.1 mmol)를 상기 혼합물에 빠르게 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 석유 에테르로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일(1.0 g, 73%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00438
화합물 77. 2- 사이클로부틸 -N,4- 다이메틸 -5-(4-(4-( 프로프 -1-인-1-일) 페닐 )피페리딘-1- 카보닐 ) 벤즈아미드 .
표제 화합물을, 1-브로모-4-(프로프-1-인-1-일)벤젠(화합물 77.1)을 5-브로모-1H-인다졸 대신 사용함을 제외하고, 화합물 62의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 429(M+H)+.
Figure pct00439
화합물 78.1. 메틸 5- 카바모티오일 -4- 사이클로부틸 -2- 메틸벤조에이트 .
환저 플라스크에 메틸 5-시아노-4-사이클로부틸-2-메틸벤조에이트(화합물 6.4, 3.63 g, 0.015 mol), O,O'-다이에틸 다이티오포스페이트(10 ㎖) 및 물(1 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 3 시간 동안 가열하였다(주의: 현저한 기체 발포가 발생한다 - 상기 및 본 발명에 개시된 다른 모든 반응들을 잘 환기되는 흄 후드에서 수행해야 한다). 실온으로 냉각후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 물(50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화된 수성 NaHCO3(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 80/20에서 50/50)에 의해 정제시켜 황색 고체(3.06 g, 78% 수율)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES+) 264 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H).
Figure pct00440
화합물 78.2. 메틸 4-사이클로부틸-5-(이미노(메틸티오)메틸)-2-메틸벤조에이트.
환저 플라스크에 THF(10 ㎖) 중의 메틸 5-카바모티오일-4-사이클로부틸-2-메틸벤조에이트(화합물 78.1, 861 ㎎, 3.27 mmol)를 가하였다. 요오도메탄(400 ㎕, 6.42 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 실리카젤 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/메탄올 = 95/5)에 의해 정제시켜 황색을 띤 오일(807 ㎎, 89% 수율)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES+) 278 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.67 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.88-3.71 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H).
Figure pct00441
화합물 78.3. 메틸 4- 사이클로부틸 -2- 메틸 -5-(5- 메틸 -4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일) 벤조에이트 .
환저 플라스크에, 아세트산(6 ㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-5-(이미노(메틸티오)메틸)-2-메틸벤조에이트(화합물 78.2, 556 ㎎, 2.00 mmol) 및 아세토하이드라지드(223 ㎎, 3.00 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 물(50 ㎖) 사이에 분배시키고 유기층을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 50/50에서 30/70)에 의해 정제시켜 백색 고체(243 ㎎, 43% 수율)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z (ES+) 286 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.23 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.24-4.05 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.23-2.20 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 1H).
Figure pct00442
화합물 78.4. 4- 사이클로부틸 -2- 메틸 -5-(5- 메틸 -4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)벤조산.
메탄올(5 ㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조에이트(화합물 78.3, 240 ㎎, 0.842 mmol)의 용액에 수성 NaOH(6 ㎖, 1 M)를 가하였다. 생성 혼합물을 50 ℃로 6 시간 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시키고 수성 1 M HCl로 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 백색 고체(260 ㎎, 정량적임)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 272(M+H)+.
Figure pct00443
화합물 78.5. 6-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 하이드로클로라이드.
표제 화합물을, 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(500 ㎎)을 4-브로모벤조나이트릴 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하여 갈색 고체(400 ㎎, 2 단계에 걸쳐 66%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00444
화합물 78. (4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피페리딘-1-일)메탄온.
표제 화합물을, 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산(화합물 78.4, 100 ㎎)을 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(메틸카바모일)벤조산(화합물 62.3) 대신 사용하고 6-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 하이드로클로라이드(화합물 78.5, 88 ㎎)를 5-(피페리딘-4-일)-1H-인다졸(화합물 62.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 62의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체(35.6 ㎎, 21%)로서 수득하였다. m/z(ES+) 455(M+H)+.
Figure pct00445
화합물 79. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산(화합물 78.4)을 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(메틸카바모일)벤조산(화합물 62.3) 대신 사용하고 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 5-(피페리딘-4-일)-1H-인다졸(화합물 62.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 62의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 430(M+H)+.
Figure pct00446
화합물 80.1. 3- 메톡시프로판하이드라지드 .
500 ㎖ 환저 플라스크에, 에탄올(100 ㎖) 및 하이드라진 하이드레이트(24.7 ㎖, 507 mmol) 중의 메틸 3-메톡시프로파노에이트(30.0 g, 254 mmol)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 냉각시키고 감압 하에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물 26.3 g(88%, 조물질)을 제공하였다.
Figure pct00447
화합물 80. 4-(1-(4- 사이클로부틸 -5-(5-(2- 메톡시에틸 )-4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 메틸벤조일 )-3- 플루오로아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-메톡시프로판하이드라지드(화합물 80.1)를 아세토하이드라지드 대신 사용하고 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 6-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 하이드로클로라이드(화합물 78.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 78의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 474(M+H)+.
Figure pct00448
화합물 81. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 3-메톡시프로판하이드라지드(화합물 80.1)를 아세토하이드라지드 대신 사용하고 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 6-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 하이드로클로라이드(화합물 78.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 78의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 456(M+H)+.
Figure pct00449
화합물 82.1. 1-3급-부틸 4-에틸 5-옥소아제판-1,4-다이카복실레이트.
다이에틸에테르(60 ㎖) 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(20.0 g, 100 mmol)의 용액에 -30 ℃에서 질소 하에 에테르(20 ㎖) 중의 BF3·Et2O(16.0 ㎖, 130 mmol)의 용액을 적가하였다. -30 ℃에서 30 분간 교반후에, 에테르(20 ㎖) 중의 에틸 2-다이아조아세테이트(16.0 g, 140 mmol)의 용액을 상기 반응물에 -30 ℃에서 적가하였다. 생성 용액을 -30 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 30% 수성 칼륨 카보네이트(100 ㎖)로 조심스럽게 급냉시키고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 19 g(66%)을 제공하였다.
Figure pct00450
화합물 82.2. 3급-부틸 4-옥소아제판-1-카복실레이트.
1,4-다이옥산(190 ㎖) 중의 1-3급-부틸 4-에틸 5-옥소아제판-1,4-다이카복실레이트(화합물 82.1, 19.0 g, 66.6 mmol)의 용액에 수(100 ㎖) 중의 수산화 나트륨(4.00 g, 100 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서 pH를 염화 수소(수성 3 M)로 4-5로 조절하고 생성 용액을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 11 g(77%)을 제공하였다.
Figure pct00451
화합물 82.3. 3급-부틸 4- 브로모 -5- 옥소아제판 -1- 카복실레이트 .
0 ℃에서 클로로포름(220 ㎖) 중의 3급-부틸 4-옥소아제판-1-카복실레이트(화합물 82.2, 11.0 g, 51.6 mmol)의 용액에 클로로포름(110 ㎖) 중의 브롬(3.98 ㎖, 77.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 형성된 고체를 여과에 의해 수거하고 다이클로로메탄(200 ㎖)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(16.8 ㎖, 121 mmol) 및 (Boc)2O(8.70 g, 40.3 mmol)를 0 ℃에서 상기 혼합물에 가하고 생성 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 조 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)를 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 4.0 g(27%)을 제공하였다.
Figure pct00452
화합물 82.4. 4-사이클로부틸-5-포름일-2-메틸벤조산.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란 및 Et2O(50 ㎖/50 ㎖)의 용매 혼합물 중의 4-사이클로부틸-5-요오도-2-메틸벤조산(화합물 62.1, 5.00 g, 80%, 12.7 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 이어서 n-부틸리튬(15 ㎖, 헥산 중 2.5 M)을 교반하면서 적가하였다. N,N-다이메틸포름아미드(2.64 ㎖, 34.2 mmol)를 가하고 생성 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 수성 NH4Cl(포화된, 50 ㎖)의 느린 첨가에 의해 조심스럽게 급냉시켰다. pH를 수성 염화 수소(6 M)로 1-2로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고 염수(4 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 1.62 g(41%)을 제공하였다.
Figure pct00453
화합물 82.5. 메틸 4- 사이클로부틸 -5- 포름일 -2- 메틸벤조에이트 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(10 ㎖) 및 나트륨 바이카보네이트(390 ㎎, 4.64 mmol) 중의 4-사이클로부틸-5-포름일-2-메틸벤조산(화합물 82.4, 500 ㎎, 2.29 mmol)의 혼합물을 넣었다. 교반하면서, 메틸 요오다이드(430 ㎕, 6.90 mmol)를 적가하고 생성 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고 상기 혼합물을 염수(4 x 10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물 0.40 g(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00454
화합물 82.6. 3급-부틸 2-(2-사이클로부틸-5-(메톡시카보닐)-4-메틸페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-6(1H)-카복실레이트.
100 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(8 ㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-5-포름일-2-메틸벤조에이트(화합물 82.5, 300 ㎎, 1.29 mmol), 암모늄 아세테이트(449 ㎎, 5.83 mmol), 3급-부틸 4-브로모-5-옥소아제판-1-카복실레이트(화합물 82.3, 564 ㎎, 1.93 mmol) 및 수산화 암모늄(25%)(597 ㎕, 3.87 mmol)의 혼합물을 넣었다. 생성 혼합물을 130 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 수/얼음(10 ㎖)으로 급냉시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 30 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.10 g(18%)을 제공하였다.
Figure pct00455
화합물 82.7. 메틸 4-사이클로부틸-5-(1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-a]아제핀-2-일)-2-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드.
50 ㎖ 3목 환저 플라스크에, EtOAc(10 ㎖) 중의 3급-부틸 2-(2-사이클로부틸-5-(메톡시카보닐)-4-메틸페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-6(1H)-카복실레이트(화합물 82.6, 200 ㎎, 0.46 mmol)의 용액을 넣었다. 염화 수소(기체)를 발포에 의해 상기 용액에 도입시키고 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물 136 ㎎(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00456
화합물 82.8. 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)벤조에이트.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(4 ㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-5-(1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드(화합물 82.7, 40 ㎎, 0.11 mmol), NaBH(OAc)3(75 ㎎, 0.35 mmol), 및 포름알데하이드(37 중량%)(26 ㎕, 0.33 mmol)의 혼합물을 넣었다. 생성 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 상기 용액의 pH를 나트륨 바이카보네이트(포화된)로 8-9로 조절하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물 20 ㎎(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00457
화합물 82.9. 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)벤조산.
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(4 ㎖), 수(2 ㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)벤조에이트(화합물 82.8, 40 ㎎, 0.11 mmol) 및 NaOH(18 ㎎, 0.44 mmol)의 혼합물을 넣었다. 생성 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각후에, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류 용액의 pH를 염화 수소(3 M)로 약 1로 조절하고 감압 하에서 농축시켜 황색 고체로서 HCl 염으로서 표제 화합물 0.10 g(조물질)을 제공하였다
Figure pct00458
화합물 82. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
100 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)벤조산(화합물 82.9, 40 ㎎, 0.12 mmol), EDC·HCl(45.4 ㎎, 0.24 mmol, 2.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(29 ㎎, 0.24 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2, 23 ㎎, 0.12 mmol)의 혼합물을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 수/얼음(10 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하고 이를 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(1#-Pre-HPLC-001(시마츠)): 컬럼, 엑스브리지 실드 RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 0.03% NH4OH 및 CH3CN과 물(30% CH3CN 8 분간 43%까지, 4 분간 100.0%까지, 2 분간 30%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489, 254 & 220nm. 깨끗한 생성물을 함유하는 분획들을 합하여 백색 고체(2.2 ㎎, 4%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 480(M+H)+.
Figure pct00459
화합물 83.1. 5- 포름일 -2,4- 다이메틸벤조산 .
-78 ℃에서 질소 하에 테트라하이드로퓨란(150 ㎖) 중의 5-요오도-2,4-다이메틸벤조산(화합물 1.3, 5.00 g, 18.1 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(THF 중의 2.5 M, 18 ㎖, 45 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 DMF(5.3 ㎖, 68 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 -78 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 물(50 ㎖)을 느리게 가하여 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 혼합물의 pH를 수성 HCl(6 M)로 ~3-4로 조절하고 이어서 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10에서 1:5)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체(2.4 g, 74%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00460
화합물 83.2. 메틸 5-포름일-2,4-다이메틸벤조에이트.
250 ㎖ 환저 플라스크에, 5-포름일-2,4-다이메틸벤조산(화합물 83.1, 2.00 g, 11.2 mmol) 및 메탄올(50 ㎖)을 넣었다. 농 황산(2 ㎖)을 조심스럽게 적가하고 생성 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔사의 pH를 나트륨 바이카보네이트(포화된)로 9로 조절하고, 이어서 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 2.0 g(조물질)을 제공하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00461
화합물 83.3. 3급-부틸 2-(5-(메톡시카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-6(1H)-카복실레이트.
10 ㎖ 밀봉 튜브에, N,N-다이메틸포름아미드(6 ㎖) 중의 메틸 5-포름일-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 83.2, 500 ㎎, 2.60 mmol), 3급-부틸 4-브로모-5-옥소아제판-1-카복실레이트(화합물 82.3, 1.1 g, 3.8 mmol), 수산화 암모늄(25%)(1.2 ㎖, 7.8 mmol), 암모늄 아세테이트(900 ㎎, 11.7 mmol)를 넣었다. 생성 혼합물을 130 ℃에서 3 시간 동안 폭발 보호막 뒤에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 염수(5 x 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 실리카젤 컬럼 크로마토그리피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 0.80 g(46%)을 제공하였다.
Figure pct00462
화합물 83.4. 메틸 5-(1,4,5,6,7,8- 헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀 -2-일)-2,4- 다이메틸벤조에이트 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(16 ㎖) 중의 3급-부틸 2-(5-(메톡시카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-6(1H)-카복실레이트(화합물 83.3, 800 ㎎, 2.00 mmol)의 용액을 넣었다. 트라이플루오로아세트산(4 ㎖)을 적가하고 생성 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액의 pH를 NaHCO3(포화된)로 8-9로 조심스럽게 조절하고 수성상을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고 합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물 0.60 ㎎(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00463
화합물 83.5. 메틸 5-(6- 아이소프로필 -1,4,5,6,7,8- 헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀 -2-일)-2,4- 다이메틸벤조에이트 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 메틸 5-(1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 83.4, 347 ㎎, 0.84 mmol), 2-브로모프로판(790 ㎕, 8.40 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.46 ㎖, 8.4 mmol)을 넣었다. 상기 용액을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 염수(4 x 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물 0.22 g(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00464
화합물 83. 4-(1-(5-(6-아이소프로필-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 메틸 5-(6-아이소프로필-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 83.5)를 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)벤조에이트(화합물 82.8) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 82의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 468(M+H)+.
Figure pct00465
화합물 84. 4-(1-(2,4- 다이메틸 -5-(6- 메틸 -1,4,5,6,7,8- 헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀 -2-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 5-(1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 83.4)를 메틸 4-사이클로부틸-5-(1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드(화합물 82.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 82의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 440(M+H)+.
Figure pct00466
화합물 85.1. 3-(4- 클로로페닐 ) 아제티딘 하이드로클로라이드 .
표제 화합물을, (4-클로로페닐)보론산을 (4-시아노페닐)보론산 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 2 단계에 걸쳐 20% 수율로 수득하였다.
Figure pct00467
화합물 85. (3-(4- 클로로페닐 ) 아제티딘 -1-일)(2,4- 다이메틸 -5-(6- 메틸 -1,4,5,6,7,8-헥 사하이드로이미다조[ 4,5-d]아제핀-2-일) 페닐 ) 메탄온 .
표제 화합물을, 메틸 5-(1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 83.4)를 메틸 4-사이클로부틸-5-(1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드(화합물 82.7) 대신 사용하고, 3-(4-클로로페닐)아제티딘 하이드로클로라이드(화합물 85.1)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 대신 사용함을 제외하고, 화합물 82의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 449(M+H)+.
Figure pct00468
화합물 86.1. 메틸 4- 사이클로프로필 -2- 메틸벤조에이트 .
톨루엔 및 H2O(20 ㎖/1 ㎖)의 혼합물 중의 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트(화합물 6.1, 5.00 g, 20.7 mmol, 95%)의 용액에 칼륨 카보네이트(6.10 g, 44.1 mmol), 사이클로프로필보론산(2.30 g, 26.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(900 ㎎, 1.23 mmol) 및 Pd(OAc)2(250 ㎎, 1.12 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각후에, 이어서 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:50)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물 2.68 g(61%)을 제공하였다.
Figure pct00469
화합물 86.2. 메틸 4- 사이클로프로필 -5- 요오도 -2- 메틸벤조에이트 .
AcOH(50 ㎖) 중의 메틸 4-사이클로프로필-2-메틸벤조에이트(화합물 86.1, 2.68 g, 13.4 mmol, 95%)의 용액에 NaIO4(1.51 g, 7.08 mmol), 요오드(3.58 g, 14.1 mmol) 및 황산(106 ㎕, 2.0 mmol, 0.15 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 주변 온도로 냉각후에, 물(100 ㎖)을 서서히 가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2S2O3(수성, 포화된, 3 x 30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/50)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물 2.0 g(45%)을 제공하였다.
Figure pct00470
화합물 86.3. 4- 사이클로프로필 -5- 요오도 -2- 메틸벤조산 .
500 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(150 ㎖) 중의 메틸 4-사이클로프로필-5-요오도-2-메틸벤조에이트(화합물 86.2, 15.0 g, 47.5 mmol)의 용액을 넣었다. 수(75 ㎖) 중의 수산화 나트륨(5.70 g, 143 mmol)의 용액을 가하고 생성 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 남은 용액을 수성 염화 수소(12 M)로 pH 3으로 조절하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 200 ㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 NH4Cl(포화)(2 x 400 ㎖) 및 염수(400 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 13.0 g(91%)을 제공하였다.
Figure pct00471
화합물 86.4. 메틸 4-사이클로프로필-5-(1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2-메틸벤조에이트.
표제 화합물을, 4-사이클로프로필-5-요오도-2-메틸벤조산(화합물 86.3)을 5-요오도-2,4-다이메틸벤조산(화합물 1.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 83.4의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00472
화합물 86. 4-(1-(4- 사이클로프로필 -2- 메틸 -5-(6- 메틸 -1,4,5,6,7,8- 헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀 -2-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 4-사이클로프로필-5-(1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2-메틸벤조에이트(화합물 86.4)를 메틸 4-사이클로부틸-5-(1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드(화합물 82.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 82의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 466(M+H)+.
Figure pct00473
화합물 87.1. 메틸 4- 사이클로프로필 -5- 포름일 -2- 메틸벤조에이트 .
표제 화합물을, 4-사이클로프로필-5-요오도-2-메틸벤조산(화합물 86.3)을 5-요오도-2,4-다이메틸벤조산(화합물 1.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 83.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00474
화합물 87.2. 메틸 4- 사이클로프로필 -5-(3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일)-2-메틸벤조에이트.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 4-사이클로프로필-5-포름일-2-메틸벤조에이트(화합물 87.1, 500 ㎎, 2.29 mmol), 피리딘-3,4-다이아민(500 ㎎, 4.58 mmol), NH4OAc(1.42 g, 18.4 mmol) 및 에탄올(50 ㎖)의 혼합물을 넣었다. 생성 혼합물을 70 ℃에서 3일 동안 공기 중에 개방하여 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 수성 나트륨 바이카보네이트(포화된, 50 ㎖)로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 반고체로서 표제 화합물 268 ㎎(38%)을 제공하였다.
Figure pct00475
화합물 87.3. 2-(2- 사이클로프로필 -5-( 메톡시카보닐 )-4- 메틸페닐 )-5- 메틸 -3H-이 미다조[4,5-c]피리 딘-5- 이움 요오다이드 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(15 ㎖) 중의 메틸 4-사이클로프로필-5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2-메틸벤조에이트(화합물 87.2, 500 ㎎, 1.63 mmol)의 용액을 넣었다. 요오도메탄(203 ㎕, 3.26 mmol)을 적가하고 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물 0.30 g(41%)을 제공하였다.
Figure pct00476
화합물 87.4. 메틸 4- 사이클로프로필 -2- 메틸 -5-(5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일) 벤조에이트 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(30 ㎖) 중의 2-(2-사이클로프로필-5-(메톡시카보닐)-4-메틸페닐)-5-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-이움 요오다이드(화합물 87.3, 300 ㎎, 0.67 mmol) 및 NaBH4(1.42 g, 37.5 mmol)의 혼합물을 넣었다. 생성 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(120 ㎖)로 희석하고 혼합물을 염수(2 x 40 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 EtOAc/MeOH(20/1)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 170 ㎎(78%)을 제공하였다.
Figure pct00477
화합물 87. 4-(1-(4- 사이클로프로필 -2- 메틸 -5-(5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 4-사이클로프로필-2-메틸-5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조에이트(화합물 87.4)를 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)벤조에이트(화합물 82.8) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 82의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 452(M+H)+.
Figure pct00478
화합물 88.1. 메틸 4- 사이클로부틸 -2- 메틸 -5-(5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일) 벤조에이트 .
표제 화합물을, 메틸 4-사이클로부틸-5-포름일-2-메틸벤조에이트(화합물 82.5)를 메틸 4-사이클로프로필-5-포름일-2-메틸벤조에이트(화합물 87.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 87.4의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00479
화합물 88. 4-(1-(4- 사이클로부틸 -2- 메틸 -5-(5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -3H-이 미다조[4,5-d]피 리딘-2-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조에이트(화합물 88.1)를 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)벤조에이트(화합물 82.8) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 82의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 466(M+H)+.
Figure pct00480
화합물 89.1. 메틸 2- 브로모 -4- 메틸벤조에이트 .
MeOH(50 ㎖) 중의 2-브로모-4-메틸벤조산(10.0 g, 46.5 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 농황산(10 ㎖)을 조심스럽게 가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각후에, 휘발성 유기상을 감압 하에서 제거하고, 잔사를 빙-수(100 ㎖)에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc(x2)로 추출하고 합한 유기 추출물을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 등명한 오일로서 표제 화합물 10.5 g(99%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Figure pct00481
화합물 89.2. 메틸 2-사이클로부틸-4-메틸벤조에이트.
사이클로부틸아연(II) 브로마이드(50 ㎖, THF 중의 0.5 M, 25.0 mmol)를 메틸 2-브로모-4-메틸벤조에이트(화합물 89.1, 5.0 g, 21.8 mmol) 및 PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.78 g, 2.20 mmol)의 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 아르곤 하에 65 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 물(10 ㎖)로 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(200 ㎖)로 희석하고 물 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 30:1-20:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물 3.6 g(81%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.68 (d, 1H), 7.23-7.17 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.16 1.96 (m, 3H), 1.80 (m, 1H).
Figure pct00482
화합물 89.3. 메틸 2-사이클로부틸-5-요오도-4-메틸벤조에이트.
0 ℃에서 농황산(100 ㎖) 중의 메틸 2-사이클로부틸-4-메틸벤조에이트(화합물 89.2, 4.77 g, 23.3 mmol)의 용액에 N-요오도숙신이미드(5.25 g, 23.3 mmol)를 나누어 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 및 이어서 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 농후한, 어두운 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 MeOH(100 ㎖)를 서서히 조심스럽게 가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각후에, 휘발성 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 빙수(200 ㎖)에 조심스럽게 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수, 수성 NaHCO3(1 M)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 30:1에서 20:1)에 의해 정제시켜 등명한 오일로서 표제 화합물 5.0 g(65%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.19 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.48-2.44 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.13-1.92 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H).
Figure pct00483
화합물 89.4. 메틸 5- 시아노 -2- 사이클로부틸 -4- 메틸벤조에이트 .
DMF(50 ㎖) 중의 메틸 2-사이클로부틸-5-요오도-4-메틸벤조에이트(화합물 89.3, 3.0 g, 9.1 mmol), Zn(CN)2(2.3 g, 19.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.55 g, 0.47 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 상기 시스템을 아르곤으로 충전하였다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 포화된 수성 FeSO4(20 ㎖)로 급냉시키고, 이어서 EtOAc(200 ㎖)로 희석하였다. 고체를 셀라이트(등록상표)를 통해 여과에 의해 제거하고 여액을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 30:1에서 20:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물 2.0 g(96%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.03 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 3H), 1.90-1.78 (m, 1H).
Figure pct00484
화합물 89.5. 5-시아노-2-사이클로부틸-4-메틸벤조하이드라지드.
EtOH(10 ㎖) 중의 메틸 5-시아노-2-사이클로부틸-4-메틸벤조에이트(화합물 89.4, 2.0 g, 8.73 mmol)의 용액에 실온에서 무수 하이드라진(2 ㎖, 과잉)을 가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(60 ㎖)과 EtOAc(200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물(x2), 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 1.9 g(95%)을 제공하였다. m/z (ES+) 230 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.52 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.91 (br, 1H), 4.08 (br, 2H), 3.89 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 3H), 2.42-2.28 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H).
Figure pct00485
화합물 89.6. 5-(5-아미노-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-4- 사이클로부틸 -2- 메틸벤조나이트릴 .
H2O(10 ㎖) 및 다이옥산(15 ㎖) 중의 5-시아노-2-사이클로부틸-4-메틸벤조하이드라지드(화합물 89.5, 0.5 g, 2.18 mmol)의 용액에 NaHCO3(0.55 g, 6.55 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 분간 교반후에, BrCN(1.3 ㎖, CH3CN 중 5 M, 6.55 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 이때 백색 고체가 형성되었다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 1:1에서 EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.55 g(이론치)을 제공하였다. m/z (ES+) 255 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.93 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.10 (br, 2H), 4.38 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.17-1.98 (m, 3H), 1.91-1.79 (m, 1H).
Figure pct00486
화합물 89.7. 4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조나이트릴.
MeOH(40 ㎖) 중의 5-(5-아미노-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-사이클로부틸-2-메틸벤조나이트릴(화합물 89.6, 0.5 g, 2.0 mmol)의 용액에 KOH(1.11 g, 20.0 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하고, 이어서 0 ℃로 냉각시키고 수성 1 M HCl로 pH 7로 중화시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(x2)로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 1:1에서 EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.2 g(34%)을 제공하였다. m/z (ES+) 269 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ10.96 (br, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.15-4.05 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.31-2.16 (m, 2H), 2.14-1.89 (m, 3H), 1.87-1.71 (m, 1H).
Figure pct00487
화합물 89.8. 4- 사이클로부틸 -5-(5- 메톡시 -4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 메틸벤즈아미드 .
EtOH(10 ㎖) 중의 4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조나이트릴(화합물 89.7, 0.15 g, 0.53 mmol)의 용액에 NH4OH(0.18 ㎖, 2.66 mmol, H2O 중 14.8 M)에 이어서 H2O2(1.8 ㎖, 26.6 mmol, H2O 중 50%)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 0 ℃로 냉각시키고 1 M Na2S2O3 용액(26 ㎖)으로 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(x2)로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 예비-TLC(CH2Cl2 중 5% MeOH)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.1 g(63%)을 제공하였다. m/z (ES+) 287(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ.50 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.11-1.88 (m, 3H), 1.83-1.71 (m, 1H).
Figure pct00488
화합물 89.9 4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산
0 ℃에서 TFA(5 ㎖) 중의 4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤즈아미드(화합물 89.8, 0.1 g, 0.33 mmol)의 용액에 NaNO2(46 ㎎, 0.66 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 등명한 오일로서 표제 화합물 0.1 g(이론치)을 제공하였다. m/z(ES+) 288(M+H)+.
Figure pct00489
화합물 89. 4-(1-(4- 사이클로부틸 -5-(5- 메톡시 -4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2-메 틸벤조 일) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산(화합물 89.9)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 428 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.63-13.17 (br, 1H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H).
Figure pct00490
화합물 90. 4-(1-(4- 사이클로부틸 -5-(5- 메톡시 -4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2-메 틸벤조 일)-3- 플루오로아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산(화합물 89.9) 및 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 각각 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 및 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 446 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.64-13.05 (br, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.61-4.38(m, 4H), 4.19 (m,1H), 3.92 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
Figure pct00491
화합물 91.1. 메틸 4-사이클로프로필-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트.
DMSO(50 ㎖) 중의 메틸 4-사이클로프로필-5-요오도-2-메틸벤조에이트(화합물 86.2, 4.0 g, 12.7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-다이옥사보로란)(3.86 g, 15.2 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.52 g, 0.64 mmol) 및 칼륨 아세테이트(3.73 g, 38.10 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 아르곤 하에 18 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 상기 혼합물을 물, 수성 HCl(1 M), 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 50:1에서 30:1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 2.63 g(65.6%)을 제공하였다. m/z(ES+) 317(M+H)+.
Figure pct00492
화합물 91.2. 4-벤질-3,5- 다이브로모 -4H-1,2,4- 트라이아졸 .
0 ℃에서 DMF(10 ㎖) 중의 3,5-다이브로모-4H-1,2,4-트라이아졸(3.0 g, 13.3 mmol)의 용액에 NaH(무기 오일 중 60%, 0.58 g, 14.5 mmol)를 가하였다(주의: NaH 및 DMF는 다루기 힘든 반응일 수 있다. 모든 필요한 안전 경계를 수행하였다). 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후에, 벤질 브로마이드(1.57 ㎖, 13.2 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 상기 혼합물을 EtOAc(150 ㎖)와 물(30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 50:1-10:1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 3.71 g(89%)을 제공하였다. m/z(ES+) 316,318,320(M+H)+.
Figure pct00493
화합물 91.3. 4-벤질-3-브로모-5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸.
MeOH(15 ㎖) 중의 4-벤질-3,5-다이브로모-4H-1,2,4-트라이아졸(화합물 91.2, 3.71 g, 11.7 mmol)의 용액에 NaOMe(1.26 g, 23.4 mmol)를 가하고 상기 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 다소 냉각시키고 추가의 NaOMe를 가하였다(1.26 g, 23.4 mmol). 상기 혼합물을 추가로 5 시간 동안 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔사를 EtOAc(200 ㎖)에 용해시키고 물(30 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 등명한 오일로서 표제 화합물 3.13 g(이론치)을 제공하였다. m/z(ES+) 269(M+H)+.
Figure pct00494
화합물 91.4. 메틸 5-(4-벤질-5- 메톡시 -4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-4- 사이클로프로필 -2- 메틸벤조에이트 .
다이옥산(50 ㎖) 및 물(20 ㎖) 중의 4-벤질-3-브로모-5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸(화합물 91.3, 1.2 g, 4.48 mmol), 메틸 4-사이클로프로필-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 91.1, 1.56 g, 4.93 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.37 g, 0.45 mmol) 및 칼륨 카보네이트(3.10 g, 22.5 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 18 시간 동안 아르곤하에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하고 물 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 10:1-4:1)에 의해 정제시켜 농후한 오일로서 표제 화합물 1.51 g(89%)을 제공하였다. m/z (ES+) 378 (M+H)+.
Figure pct00495
화합물 91.5. 메틸 4-사이클로프로필-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조에이트.
메틸 5-(4-벤질-5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-사이클로프로필-2-메틸벤조에이트(화합물 91.4, 0.55 g, 1.46 mmol) 및 Pd/C(10%, 0.25 g)을 함유하는 플라스크를 질소로 퍼징하고, 이어서 MeOH(10 ㎖) 및 HCl(다이옥산 중 4 M, 37 ㎕, 0.15 mmol)을 조심스럽게 가하였다. 이어서 상기 시스템을 수소로 충전하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료시, 상기 시스템을 질소로 퍼징하고, 이어서 상기 혼합물을 몇 방울의 NH4OH로 중화시키고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 예비-TLC(헥산:EtOAc 1:1)를 사용하여 정제시켜 등명한 오일로서 표제 화합물 0.3 g(71%)을 제공하였다. m/z(ES+) 288(M+H)+.
Figure pct00496
화합물 91.6. 4-사이클로프로필-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산.
표제 화합물을, 메틸 4-사이클로프로필-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조에이트(화합물 91.5)를 메틸 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 5.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 274(M+H)+.
Figure pct00497
화합물 91. 4-(1-(4- 사이클로프로필 -5-(5- 메톡시 -4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-사이클로프로필-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산(화합물 91.6)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 414 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.84-12.92 (br, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 0.94 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
Figure pct00498
화합물 92. 4-(1-4- 사이클로프로필 -5-(5- 메톡시 -4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-2-메 틸벤조 일)-3- 플루오로아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-사이클로프로필-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산(화합물 91.6) 및 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴(화합물 43.4)를 각각 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 및 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 432 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.66-13.01 (br, 1H), 7.96 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.60-4.38 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 0.94 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).
하기 표 5의 화합물들을 화합물 78 및 79의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
96 4-(1-(4-((1S,3S)-3-메톡시사이클로부틸)-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00499
 470
97 4-(1-(4-((1R,3R)-3-메톡시사이클로부틸)-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00500
 470
98 4-(1-(4-((1S,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00501
 456
104 4-(1-(4-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00502
 456
107 4-(1-(4-((1S,3S)-3-플루오로사이클로부틸)-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00503
 458
108 4-(1-(4-((1R,3R)-3-플루오로사이클로부틸)-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00504
 458
112 4-(1-(2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-yl)-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00505
 456
하기 표 6의 화합물들을 화합물 89, 90, 91 및 92의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
99 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(2-메톡시에톡시)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00506
 500
100 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(2-하이드록시에톡시)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00507
 486
133 4-(1-(4-사이클로프로필-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00508
 460
134 4-(1-(4-사이클로프로필-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00509
 442
137 4-(1-(4-사이클로프로필-2-에틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00510
 428
138 4-(1-(4-사이클로프로필-2-에틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00511
 446
하기 표 7의 화합물들을 화합물 62, 63 및 64의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
103 5-(4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00512
 402
106 2-사이클로부틸-5-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)피페리딘-1-카보닐)-N,4-다이메틸벤즈아미드
Figure pct00513
 431
110 2-사이클로부틸-5-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피페리딘-1-카보닐)-N,4-다이메틸벤즈아미드
Figure pct00514
 431
116 5-(4-(벤조퓨란-7-일)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-N,4-다이메틸벤즈아미드
Figure pct00515
 431
하기 표 8의 화합물들을 화합물 78, 79, 80 및 81의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
111 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)-2-메틸벤조나이트릴
Figure pct00516
 454
113 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)-2-플루오로벤조나이트릴
Figure pct00517
 458
114 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)-3-플루오로벤조나이트릴
Figure pct00518
 458
115 2-클로로-4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00519
 474
117 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)-3-메틸벤조나이트릴
Figure pct00520
 454
118 3-클로로-4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00521
 474
119 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤조나이트릴
Figure pct00522
 470
120 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)-2-메톡시벤조나이트릴
Figure pct00523
 470
135 (4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-일)(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)메탄온
Figure pct00524
 493
150 4-(1-(4-사이클로부틸-3-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00525
 398
하기 표 9의 화합물들을 화합물 78, 79, 80 및 81의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
121 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(하이드록시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00526
 474
123 5-(5-(4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카보나이트릴
Figure pct00527
 451
130 메틸 2-(5-(5-(4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세테이트
Figure pct00528
 498
131 2-(5-(5-(4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세트산
Figure pct00529
 484
Figure pct00530
화합물 95. 4-(1-(3-(3- 클로로 -4- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 250의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 391(M+H)+.
Figure pct00531
화합물 101.1. 4- 플로오로 -5- 요오도 -2- 메틸벤조산 .
표제 화합물을, 4-플루오로-2-메틸벤조산을 2,4-다이메틸벤조산 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1.3의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00532
화합물 101.2. 메틸 4- 플로오로 -5- 요오도 -2- 메틸벤조에이트 .
표제 화합물을, 4-플루오로-5-요오도-2-메틸벤조산(화합물 101.1)을 4-브로모-2-메틸벤조산 대신 사용함을 제외하고, 화합물 6.1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00533
화합물 101.3. 메틸 5- 시아노 -4- 플로오로 -2- 메틸벤조에이트 .
표제 화합물을, 메틸 4-플루오로-5-요오도-2-메틸벤조에이트(화합물 101.2)를 메틸 4-사이클로부틸-5-요오도-2-메틸벤조에이트(화합물 6.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 6.4의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00534
화합물 101.4. 4-(1-(4- 플루오로 -2- 메틸 -5-(5- 메틸 -4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 5-시아노-4-플루오로-2-메틸벤조에이트(화합물 101.3)를 메틸 5-시아노-4-사이클로부틸-2-메틸벤조에이트(화합물 6.4) 대신 사용하고 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 6-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 하이드로클로라이드(화합물 78.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 78의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00535
화합물 101. 4-(1-(2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-(피페리딘-1-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 4-(1-(4-플루오로-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 101.4)을 4-(1-(3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 25.1) 대신 사용하고 피페리딘을 아제티딘 하이드로클로라이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 25의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 469 (M+H)+.
하기 표 10의 화합물들을 화합물 101의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
102 4-(1-(2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-모르폴리노벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00536
 471
105 4-(1-(2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-(3-메틸피롤리딘-1-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00537
 469
109 4-(1-(4-(다이메틸아미노)-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00538
 429
122 4-(1-(2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00539
 484
124 (S)-4-(1-(2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00540
 469
125 (S)-4-(1-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00541
 485
126 (R)-4-(1-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00542
 485
127 (R)-4-(1-(2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00543
 469
128 4-(1-(2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-(3-메틸아제티딘-1-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00544
 455
129 4-(1-(4-(다이에틸아미노)-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00545
 457
Figure pct00546
화합물 132.1. 메틸 4- 플루오로 -3- 요오도벤조에이트 .
표제 화합물을, 4-플루오로-3-요오도벤조산을 4-브로모-2-메틸벤조산 대신 사용함을 제외하고, 화합물 6.1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00547
화합물 132.2. 메틸 3-(2- 브로모아세틸 )-4- 플루오로벤조에이트 .
표제 화합물을, 메틸 4-플루오로-3-요오도벤조에이트(화합물 132.1)를 메틸 3-(2-브로모아세틸)-4-메틸벤조에이트(화합물 27.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 27.3의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00548
화합물 132.3. 4-(1-(4- 플루오로 -3-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 3-(2-브로모아세틸)-4-플루오로벤조에이트(화합물 132.1)를 메틸 5-(2-브로모프로파노일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 1.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00549
화합물 132. 4-(1-(4-( 아제티딘 -1-일)-3-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(1-(4-플루오로-3-(2-메틸-1H-이미다조-5-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 132.3)을 4-(1-(3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 25.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 25의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 426(M+H)+.
Figure pct00550
화합물 139. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )-2- 메틸 -1H-이 미 다졸-4- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 382 (M+H)+.
Figure pct00551
화합물 151.1. 2-(모르폴린-4-일)-5- 나이트로피리딘 -4-아민.
50 ㎖ 밀봉 튜브에, N,N-다이메틸포름아미드(20 ㎖) 및 모르폴린(503 ㎕, 5.77 mmol) 중의 2-클로로-5-나이트로피리딘-4-아민(500 ㎎, 2.88 mmol)의 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 100 ㎖의 수 첨가에 의해 급냉시켰다. 반응 혼합물을 3 x 150 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 표제 화합물 733 ㎎(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00552
화합물 151.2. 6-모르폴리노피리딘-3,4-다이아민.
50 ㎖ 환저 플라스크에 2-(모르폴린-4-일)-5-나이트로피리딘-4-아민(화합물 151.1, 350 ㎎, 1.56 mmol), 메탄올(20 ㎖), THF(10 ㎖) 및 Pd/C(35 ㎎)를 넣었다. 상기 용액을 N2 및 이어서 H2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이에 의해 분홍색 고체로서 표제 화합물 280 ㎎(92%)이 생성되었다.
Figure pct00553
화합물 151.3. 5- 포름일 -2,4- 다이메틸벤조산 .
표제 화합물을, 5-요오도-2,4-다이메틸벤조산(화합물 1.3)을 3-브로모-4-메틸벤조산 대신 사용함을 제외하고, 화합물 4.1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00554
화합물 151.4. 4-(1-(5- 포름일 -2,4- 다이메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, DCM(10 ㎖) 중의 5-포름일-2,4-다이메틸벤조산(화합물 151.3, 500 ㎎, 2.81 mmol)의 용액을 넣었다. 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2, 545 ㎎, 2.80 mmol), DIEA(1.4 ㎖, 8.41 mmol) 및 HBTU(1.60 g, 4.22 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 150 ㎖의 EtOAc로 희석하고, 이어서 2 x 50 ㎖의 NH4Cl(포화) 및 1 x 50 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 480 ㎎(54%)을 제공하였다.
Figure pct00555
화합물 151. 4-(1-(2,4- 다이메틸 -5-(6- 모르폴리노 -3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, 에탄올(16 ㎖) 중의 4-(1-(5-포름일-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴(화합물 151.4, 159 ㎎, 0.50 mmol)의 용액을 넣었다. 6-모르폴리노피리딘-3,4-다이아민(화합물 151.2, 194 ㎎, 1.00 mmol) 및 NH4OAc(308 ㎎, 4.00 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 공기 하에 70 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 상기 용액의 pH를 나트륨 바이카보네이트(포화)로 8-9로 조절하였다. 반응 혼합물을 1 x 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 3 x 50 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(200 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(1#-Pre-HPLC-010(워터스(Waters)): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN과 물(20.0% CH3CN 10 분간 36.0%까지, 1 분간 100.0%까지, 2 분간 20.0%까지 아래로); 검출기, 254 & 220nm. 이에 의해 갈색 고체로서 표제 화합물(94.1 ㎎, 38%)이 생성되었다. m/z(ES+) 493(M+H)+.
Figure pct00556
화합물 152. 4-(1-(4- 메틸 -3-(6- 모르폴리노 -3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일)벤조일) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-포름일-4-메틸벤조산(화합물 4.1)을 5-포름일-2,4-다이메틸벤조산(화합물 151.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 151의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 479(M+H)+.
Figure pct00557
화합물 153.1. 6-( 피롤리딘 -1-일)피리딘-3,4- 다이아민 .
표제 화합물을, 피롤리딘을 모르폴린 대신 사용함을 제외하고, 화합물 151.1 및 151.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00558
화합물 153. 4-(1-(2,4- 다이메틸 -5-(6-( 피롤리딘 -1-일)-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,4-다이아민(화합물 153.1)을 6-모르폴리노피리딘-3,4-다이아민(화합물 151.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 151의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 477(M+H)+.
Figure pct00559
화합물 154. 4-(1-(4- 메틸 -3-(6-( 피롤리딘 -1-일)-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-포름일-4-메틸벤조산(화합물 4.1)을 5-포름일-2,4-다이메틸벤조산(화합물 151.3) 대신 사용하고 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,4-다이아민(화합물 153.1)을 6-모르폴리노피리딘-3,4-다이아민(화합물 151.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 151의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 463(M+H)+.
Figure pct00560
화합물 155.1. 6-(아제티딘-1-일)피리딘-3,4-다이아민.
표제 화합물을, 아제티딘을 모르폴린 대신 사용함을 제외하고, 화합물 151.1 및 151.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00561
화합물 155. 4-(1-(3-(6-( 아제티딘 -1-일)-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일)-4-메 틸벤조 일) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-포름일-4-메틸벤조산(화합물 4.1)을 5-포름일-2,4-다이메틸벤조산(화합물 151.3) 대신 사용하고 6-(아제티딘-1-일)피리딘-3,4-다이아민(화합물 155.1)을 6-모르폴리노피리딘-3,4-다이아민(화합물 151.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 151의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 449(M+H)+.
Figure pct00562
화합물 156.1. 3-(2-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조산.
표제 화합물을, 3-요오도벤조산을 5-요오도-2,4-다이메틸벤조산(화합물 1.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 2.3의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00563
화합물 156. 4-(1-(3-(2-( 메톡시메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-(2-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 156.1)을 5-(2-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 2.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 415(M+H)+.
Figure pct00564
화합물 157.1. 메틸 3-(2-(2-하이드록시에틸)-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조에이트 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(150 ㎖) 중의 메틸 3-(2-브로모아세틸)-4-메틸벤조에이트(화합물 27.2, 10 g, 36.89 mmol)의 용액을 넣었다. K2CO3(30 g, 215.5 mmol) 및 3-하이드록시프로판이미드아미드 하이드로클로라이드(화합물 23.1, 15 g, 120.4 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 2 g(21%)을 제공하였다.
Figure pct00565
화합물 157.2. 메틸 3-(2-(2-( 아제티딘 -1-일)에틸)-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조에이트 .
표제 화합물을, 메틸 3-(2-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 157.1)를 4-(1-(3-(2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 23) 대신 사용하고 아제티딘을 다이메틸아민 대신 사용함을 제외하고, 화합물 24.1 및 24의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00566
화합물 157.3. 3-(2-(2-( 아제티딘 -1-일)에틸)-4- 클로로 -1H- 이미다졸 -5-일)-4-메 틸벤조 산.
표제 화합물을, 메틸 3-(2-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 157.2)를 메틸 3-(2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 27.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 27.4 및 27.5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00567
화합물 157. 4-(1-(3-(2-(2-( 아제티딘 -1-일)에틸)-4- 클로로 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-(2-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 157.3)를 3-(4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 27.5) 대신 사용하고 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 27의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 460(M+H)+.
Figure pct00568
화합물 158. 4-(1-(3-(2-(2-( 아제티딘 -1-일)에틸)-4- 클로로 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-(2-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 157.3)을 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 27의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 488(M+H)+.
Figure pct00569
화합물 159.1. 2-아이소프로필-4-메틸-1H-이미다졸.
에탄올(25 ㎖) 중의 아이소부티르알데하이드(4.5 ㎖, 50 mmol)의 용액을 55 ℃에서 수산화 암모늄(28% w/w, 25 ㎖)으로 처리하였다. 메틸글리옥살(H2O 중 40%, 28 ㎖, 63 mmol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc(50 ㎖)와 물(30 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; 다이클로로메탄 중 0-4% MeOH)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 3.96 g(64%)을 제공하였다. m/z(ES+) 125(M+H)+.
Figure pct00570
화합물 159.2. 5-요오도-2-아이소프로필-4-메틸-1H-이미다졸.
2-아이소프로필-4-메틸-1H-이미다졸(3.96 g, 32 mmol) 및 N-요오도숙신이미드(8.33 g, 35 mmol)를 아세토나이트릴(100 ㎖)에 용해시키고 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 EtOAc(50 ㎖)와 물(30 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; 헥산 중 0-4% EtOAc)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 4.87 g(61%)을 제공하였다. m/z(ES+) 251(M+H)+.
Figure pct00571
화합물 160.1. 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트.
표제 화합물을, 메틸 5-요오도-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 31.1)를 메틸 3-요오도-4-메틸벤조에이트(화합물 5.3) 대신에 사용함을 제외하고, 화합물 5.4의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 291(M+H)+.
Figure pct00572
화합물 160.2. 2- 사이클로프로필 -5- 요오도 -4- 메틸 -1H- 이미다졸 .
표제 화합물을, 사이클로프로판카브알데하이드를 아이소부티르알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 159.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00573
화합물 160.3. 메틸 5-(2- 사이클로프로필 -4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조에이트 .
표제 화합물을, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용하고 2-사이클로프로필-5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸(화합물 160.2)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.6의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 285(M+H)+.
Figure pct00574
화합물 160.4. 5-(2- 사이클로프로필 -4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조산 .
표제 화합물을, 메틸 5-(2-사이클로프로필-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 160.3)를 메틸 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 5.6) 대신에 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 271(M+H)+.
Figure pct00575
화합물 160. 4-(1-(5-(2- 사이클로프로필 -4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 5-(2-사이클로프로필-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 160.4)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신에 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 411 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (br, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.20 and 7.13 (2 단일선, Ar-H, 1H), 7.10 및 7.07 (2 단일선, Ar-H, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 3H), 2.33 및 2.30 (2 단일선, CH3, 3H), 2.23 및 2.18 (2 단일선, CH3, 3H), 2.07 및 1.93 (2 단일선, 아미드 회전이성질체, CH3, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 0.88-.074 (m, 4H).
Figure pct00576
화합물 161. 4-(1-(5-(2- 사이클로프로필 -4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 )-3- 플루오로아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 5-(2-사이클로프로필-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 160.4)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용하고 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 429 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (br, 1H), 7.95 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.76 (dd, J=8.4Hz, 3.2Hz, 2H), 7.21 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 4.56-4.34(m, 4H), 2.35 및 2.32 (2 단일선, CH3, 3H), 2.43 및 2.18 (2 단일선, CH3, 3H), 2.07 및 1.93 (2 단일선, CH3, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 0.88-0.74(m, 4H).
Figure pct00577
화합물 159.3. 5-(2-아이소프로필-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산.
표제 화합물을, 5-요오도-2-아이소프로필-4-메틸-1H-이미다졸(화합물 159.2)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용하고 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00578
화합물 159. 4-(1-(5-(2- 아이소프로필 -5- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-2,4- 다이메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
DMF(10 ㎖) 중의 5-(2-아이소프로필-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 159.3, 250 ㎎, 0.92 mmol), 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2, 195 ㎎, 1.0 mmol), EDCI(264 ㎎, 1.4 mmol), HOBt(170 ㎎, 1.0 mmol) 및 DIEA(640 ㎕, 3.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화된 NaHCO3로 희석하고 EtOAc(60 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 8% 메탄올로 예비 TLC에 의해 정제시키고 동결건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 85 ㎎(22%)을 제공하였다. m/z(ES+) 413(M+H)+.
Figure pct00579
화합물 162. 4-(1-(3-(2-아이소프로필-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 159의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 399(M+H)+.
Figure pct00580
화합물 163. 4-(1-(3-(2- 아이소프로필 -4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용하고 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 159의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 427(M+H)+.
Figure pct00581
화합물 164.1. 5-요오도-4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸.
표제 화합물을, 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드를 아이소부티르알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 159.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00582
화합물 164.2. 2,4- 다이메틸 -5-(4- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-이 미다 졸-5-일)벤조산.
표제 화합물을, 5-요오도-4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸(화합물 164.1)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용하고 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00583
화합물 164. 4-(1-(2,4- 다이메틸 -5-(4- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
DMF(4 ㎖) 중의 2,4-다이메틸-5-(5-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4-일)벤조산(화합물 164.2, 157 ㎎, 0.5 mmol), 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2, 126 ㎎, 0.65 mmol), EDCI(143 ㎎, 0.75 mmol), HOBt(93 ㎎, 0.55 mmol) 및 DIEA(345 ㎕, 2.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고 EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 포화된 NaHCO3(10 ㎖), 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 5% 메탄올로 예비 TLC에 의해 정제시키고 동결건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 95 ㎎(42%)을 제공하였다. m/z(ES+) 455(M+H)+.
Figure pct00584
화합물 165. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 164의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 483(M+H)+.
Figure pct00585
화합물 166. 4-(4- 플루오로 -1-(4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 13.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 164의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 501(M+H)+.
Figure pct00586
화합물 167. 4-(1-(2,4- 다이메틸 -5-(4- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 )-3- 플루오로아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 164의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 459(M+H)+.
Figure pct00587
화합물 168.1. 4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)벤조산.
표제 화합물을, 5-요오도-4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸(화합물 164.1)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00588
화합물 168. 4-(1-(4- 메틸 -3-(5- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-메틸-3-(4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 168.1)을 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 164.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 164의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 441(M+H)+.
Figure pct00589
화합물 169. 4-(1-(4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-메틸-3-(4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 168.1)을 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 164.2) 대신 사용하고, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 164의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 469(M+H)+.
Figure pct00590
화합물 170. 4-(3- 플루오로 -1-(4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-메틸-3-(4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 168.1)을 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 164.2) 대신 사용하고, 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 164의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 459(M+H)+.
Figure pct00591
화합물 171.1. 5- 요오도 -4- 메틸 -2-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-1H- 이미다졸 .
표제 화합물을, 테트라하이드로퓨란-3-카브알데하이드를 아이소부티르알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 159.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00592
화합물 171.2. 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산.
표제 화합물을, 5-요오도-4-메틸-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-이미다졸(화합물 171.1)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00593
화합물 171. 4-(1-(2,4- 다이메틸 -5-(5- 메틸 -2-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-1H-이 미다 졸-4-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
DMF(5 ㎖) 중의 2,4-다이메틸-5-(5-메틸-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-이미다졸-4-일)벤조산(화합물 171.2, 100 ㎎, 0.30 mmol), 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2, 71 ㎎, 0.37 mmol), EDCI(95 ㎎, 0.50 mmol), HOBt(20 ㎎, 0.10 mmol) 및 DIEA(207 ㎕, 1.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 감압 하에서 농축시키고, NaHCO3(10 ㎖)로 희석하고 EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 6% 메탄올로 예비 TLC에 의해 정제시키고 동결건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 16 ㎎(12%)을 제공하였다. m/z(ES+) 441(M+H)+.
Figure pct00594
화합물 172.1. 4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일)벤조산.
표제 화합물을, 5-요오도-4-메틸-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-이미다졸(화합물 171.1)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00595
화합물 172. 4-(1-(4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-메틸-3-(4-메틸-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 172.1)을 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 171.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 171의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 427(M+H)+.
Figure pct00596
화합물 173.1. 5- 요오도 -4- 메틸 -2-( 테트라하이드로퓨란 -2-일)-1H- 이미다졸 .
표제 화합물을, 테트라하이드로퓨란-2-카브알데하이드를 아이소부티르알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 159.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 279(M+H)+.
Figure pct00597
화합물 173.2. 2,4- 다이메틸 -5-(4- 메틸 -2-( 테트라하이드로퓨란 -2-일)-1H- 이미다졸 -5-일)벤조산.
표제 화합물을, 5-요오도-4-메틸-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-이미다졸(화합물 173.1)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용하고 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00598
화합물 173. 4-(1-(2,4- 다이메틸 -5-(5- 메틸 -2-( 테트라하이드로퓨란 -2-일)-1H-이 미다 졸-4-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 173.2)을 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 171.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 171의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 441(M+H)+.
Figure pct00599
화합물 174.1. 4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-( 테트라하이드로퓨란 -2-일)-1H- 이미다졸 -5-일)벤조산.
표제 화합물을, 5-요오도-4-메틸-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-이미다졸(화합물 173.1)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00600
화합물 174. 4-(1-(4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-( 테트라하이드로퓨란 -2-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-메틸-3-(4-메틸-2-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 174.1)을 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 171.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 171의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 427(M+H)+.
Figure pct00601
화합물 175.1. 4- 메틸 -2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 .
표제 화합물을, 3-메틸옥세탄-3-카브알데하이드를 아세트알데하이드 대신 사용하고 2-옥소프로판알을 3,3,3-트라이플루오로-2-옥소프로판알 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 153(M+H)+.
Figure pct00602
화합물 175.2. 5- 요오도 -4- 메틸 -2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 .
NIS(2.61 g, 11.58 mmol)를 아세토나이트릴(60 ㎖) 중의 4-메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸(화합물 175.1, 1.76 g, 11.58 mmol)의 용액에 나누어 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(300 ㎖)와 물(80 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 포화된 나트륨 티오설페이트(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 고체(3.0 g, 93%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 279(M+H)+.
Figure pct00603
화합물 175.3. 메틸 2,4- 다이메틸 -5-(4- 메틸 -2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조에이트 .
표제 화합물을, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용하고, 5-요오도-4-메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸(화합물 175.2)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.6의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 315(M+H)+.
Figure pct00604
화합물 175.4. 2,4- 다이메틸 -5-(4- 메틸 -2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일)벤조산.
표제 화합물을, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조에이트(화합물 175.3)를 메틸 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 5.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 301(M+H)+.
Figure pct00605
화합물 175. 4-(1-(2,4- 다이메틸 -5-(4- 메틸 -2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 175.4)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 441 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.72 (br, 1H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.21 및 7.18 (2 단일선, Ar-H, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.90 (d, J=4.8Hz, 2H), 4.5-4.43 (m, 1H), 4.12 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.07-3.90 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 and 2.18 (2 단일선, CH3, 3H), 2.13 및 2.00 (2 단일선, CH3, 3H), 1.67 (s, 3H).
Figure pct00606
화합물 176. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)-3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 175.4)를 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용하고 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 459 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.73 (br, 1H), 7.95 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.25 및 7.24 (2 단일선, Ar-H, 1H), 7.19 및 7.16 (2 단일선, Ar-H, 1H), 4.94-4.86 (m, 2H), 4.57-4.35 (m, 6H), 2.36 및 2.34 (2 단일선, CH3, 3H), 2.29 및 2.19 (2 단일선, CH3, 3H), 2.14 및 2.00 (2 단일선, CH3, 3H), 1.67 (s, 3H).
Figure pct00607
화합물 177.1. 메틸 4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조에이트 .
표제 화합물을, 5-요오도-4-메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸(화합물 175.2)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.6의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 301(M+H)+.
Figure pct00608
화합물 177.2. 4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일)벤조산.
표제 화합물을, 메틸 4-메틸-3-(4-메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조에이트(화합물 177.1)를 메틸 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 5.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 287(M+H)+.
Figure pct00609
화합물 177. 4-(1-(4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-메틸-3-(4-메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 177.2)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 427 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.79 (br, 1H), 7.84 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.42-7.28 (m, 1H), 4.91 (d, J=5.2Hz, 2H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.52-4.36(m, 4H), 4.09-3.97(m, 2H), 2.34 및 2.24 (2 단일선, CH3, 3H), 2.16 및 2.02 (2 단일선, CH3, 3H), 1.68 (s, 3H).
Figure pct00610
화합물 178. 4-(3- 플루오로 -1-(4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-1H-이미다졸-5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-메틸-3-(4-메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 177.2)를 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용하고 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 445 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.80 (br, 1H), 7.96 (dd, J=8.0Hz, 2.4Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.67-7.52 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 1H), 4.95-4.89(m, 2H), 4.89-4.46(m, 4H), 4.46-4.40(m, 2H), 3.36 및 2.26 (2 단일선, CH3, 3H), 2.17 및 2.03 (2 단일선, CH3, 3H), 1.69 및 1.68 (2 단일선, CH3, 3H).
Figure pct00611
화합물 179. 4-(1-(4-메틸-3-(4-메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 4-메틸-3-(4-메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 177.2)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용하고 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 455 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.78 (br, 1H), 7.78 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.40-7.23 (m, 3H), 4.92 (t, J=6.0Hz, 5.2Hz, 2H), 4.78-4.52 (m, 1H), 4.43 (t, J=5.2Hz, 4.8Hz, 2H), 3.91-3.71 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.34 및 2.25 (2 단일선, CH3, 3H), 2.16 및 2.03 (2 단일선, 아미드 회전이성질체, CH3, 3H), 1.91-1.59 (m, 4H), 1.69 및 1.68 (2 단일선, CH3, 3H).
Figure pct00612
화합물 180.1. 4-메틸-2-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸.
데스-마틴 시약(4.33 g, 10.21 mmol)을 0 ℃에서 CH2Cl2(10 ㎖) 중의 옥세탄-3-일메탄올(0.9 g, 10.21 mmol)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 및 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 CH2Cl2을 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 EtOH(10 ㎖)에 용해시켰다. NH4OH(5 ㎖)를 가한 다음 2-옥소프로판알(수중 40%, 2.76 ㎖, 15.32 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 상기 혼합물에 가하고 상기 혼합물을 동결건조시켰다. 건조된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중 2.5% MeOH에서 5% MeOH)로 정제시켜 갈색 오일(2 단계에 걸쳐 0.61 g, 43.3%)로서 표제 생성물을 제공하였다. m/z(ES+) 139(M+H)+.
Figure pct00613
화합물 180.2. 5-요오도-4-메틸-2-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸.
표제 화합물을, 4-메틸-2-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸(화합물 180.1)을 4-메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸(화합물 175.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 175.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 265(M+H)+.
Figure pct00614
화합물 180.3. 메틸 2,4- 다이메틸 -5-(4- 메틸 -2-( 옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조에이트 .
표제 화합물을, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용하고, 5-요오도-4-메틸-2-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸(화합물 180.2)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.6의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 301(M+H)+.
Figure pct00615
화합물 180.4. 2,4- 다이메틸 -5-(4- 메틸 -2-( 옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일)벤조산.
표제 화합물을, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조에이트(화합물 180.3)를 메틸 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 5.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 287(M+H)+.
Figure pct00616
화합물 180. 4-(1-(2,4- 다이메틸 -5-(4- 메틸 -2-( 옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 180.4)를 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 427 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.81 (br, 1H), 7.84 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.26-7.10 (m, 2H), 4.87-4.75 (m, 4H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.37-4.21(m, 2H), 4.07-3.91 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 및 2.19 (2 단일선, CH3, 3H), 2.12 및 2.02 ( 2 단일선, CH3, 3H).
Figure pct00617
화합물 181. 4-(1-(2,4- 다이메틸 -5-(4- 메틸 -2-( 옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 )-3- 플루오로아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 180.4)를 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용하고 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 445 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.80 (br, 1H), 7.96 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.87-4.75 (m, 4H), 4.60-4.36 (m, 4H), 4.31-4.21 (m, 1H), 2.35 (s, CH3, 3H), 2.90 및 2.20 ( 2 단일선, CH3, 3H), 2.13 및 2.02 (2 단일선, CH3, 3H).
Figure pct00618
화합물 182.1. 3급-부틸 4-(5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트.
표제 화합물을, 3급-부틸 4-포름일피페리딘-1-카복실레이트를 아이소부티르알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 159.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 392(M+H)+.
Figure pct00619
화합물 182.2. 3-(2-(1-(3급- 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조산 .
표제 화합물을, 3급-부틸 4-(5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 182.1)를 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00620
화합물 182.3. 3급-부틸 4-(4-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트.
DMF(25 ㎖) 중의 3-(2-(1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 182.2, 506 ㎎), 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2, 296 ㎎, 1.52 mmol), EDCI(315 ㎎, 1.65 mmol), HOBt(107 ㎎, 0.64 mmol) 및 DIEA(877 ㎕, 5.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 감압 하에서 농축시키고, 포화된 NaHCO3(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc(50 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 8% 메탄올로 예비 TLC에 의해 정제시켜 폼으로서 표제 화합물 476 ㎎(69%)을 제공하였다. m/z(ES+) 540(M+H)+.
Figure pct00621
화합물 182. 4-(1-(4-메틸-3-(4-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
20 ㎖ CH2Cl2 중의 3급-부틸 4-(4-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 182.3, 475 ㎎, 0.88 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(4 ㎖)을 가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시키고, 10 ㎖ Na2CO3(1 M)로 중화시키고 동결건조시켜 4-(1-(4-메틸-3-(4-메틸-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴을 제공하였다. 4-(1-(4-메틸-3-(4-메틸-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴(135 ㎎, 0.31 mmol), 포름산(300 ㎕, 6.76 mmol), 포름알데하이드(수중 37%, 300 ㎕, 3.41 mmol) 및 물(1.5 ㎖)의 혼합물을 10 시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 반응물을 pH 9까지 포화된 NaHCO3로 희석하고 CH2Cl2(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 잔사를 다이클로로메탄 중 10% 메탄올 및 1% 수산화 암모늄으로 예비 TLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 43 ㎎(2 단계에 걸쳐 30%)을 제공하였다. m/z(ES+) 540(M+H)+.
Figure pct00622
화합물 183. 4-(1-(3-(2-(1- 아세틸피페리딘 -4-일)-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
20 ㎖ DCM 중의 3급-부틸 4-(4-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 182.3, 475 ㎎, 0.88 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(4 ㎖)을 가하였다. 상기 반응물을 1.5 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시키고, 10 ㎖ Na2CO3(1 M)로 중화시켜 동결건조 후 조 생성물을 수득하였다. 4-(1-(4-메틸-3-(4-메틸-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴(252 ㎎, 0.57 mmol), 아세트산 무수물(71 ㎕, 0.75 mmol) 및 트라이에틸아민(120 ㎕, 0.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시키고, 이어서 포화된 NaH2PO4(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 10% 메탄올로 예비 TLC에 의해 정제시키고 동결건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 235 ㎎(80%-2 단계)을 제공하였다. m/z(ES+) 482(M+H)+.
Figure pct00623
화합물 184. 메틸 4-(5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1- 카복실레이트 .
CH2Cl2(10 ㎖) 중의 3급-부틸 4-(4-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 182.3, 277 ㎎, 0.42 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(2 ㎖)을 가하였다. 상기 반응물을 1.5 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 2 ㎖ Na2CO3(1 M)로 중화시켜 동결건조 후 조 중간체를 제공하였다. 4-(1-(4-메틸-3-(4-메틸-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴(185 ㎎, 0.42 mmol) 및 다이아이소프로필 에틸아민(363 ㎕, 2.1 mmol)의 혼합물을 DMF(6 ㎖)에 용해시켰다. 메틸 클로로포르메이트(36 ㎕, 0.46 mmol)를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 포화된 NaH2PO4(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 10% 메탄올로 예비 TLC에 의해 정제시키고 동결건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 141 ㎎(67%-2 단계에 걸쳐)을 제공하였다. m/z(ES+) 498(M+H)+.
Figure pct00624
화합물 185.1. 3급-부틸 4-(5- 요오도 -4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-4- 메틸피페리딘 -1- 카복실레이트 .
표제 화합물을, 3급-부틸 4-포름일-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 아이소부티르알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 159.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 406(M+H)+.
Figure pct00625
화합물 185.2. 3-(2-(1-(3급- 부톡시카보닐 )-4- 메틸피페리딘 -4-일)-4- 메틸 -1H-이 미다 졸-5-일)-4- 메틸벤조산 .
표제 화합물을, 3급-부틸 4-(5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(화합물 185.1)를 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00626
화합물 185.3. 3급-부틸 4-(5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-4- 메틸피페리딘 -1- 카복실레이트 .
표제 화합물을, 3-(2-(1-(3급-부톡시카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 185.2)을 3-(2-(1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 182.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 182.3의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00627
화합물 185. 메틸 4-(5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트.
표제 화합물을, 3급-부틸 4-(5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(화합물 185.3)을 3급-부틸 4-(4-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 182.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 184의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 512 M+H+.
Figure pct00628
화합물 186. 메틸 4-(5-(5-(3-(4- 시아노페닐 )-3- 플루오로아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-4- 메틸피페리딘 -1- 카복실레이트 .
표제 화합물을, 3급-부틸 4-(5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(화합물 185.3)을 3급-부틸 4-(4-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 182.3) 대신 사용하고 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 184의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 530 M+H+.
Figure pct00629
화합물 187. 4-(1-(4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트알데하이드를 아이소부티르알데하이드 대신 사용하고 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 159의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 455 M+H+.
Figure pct00630
화합물 188.1. 에틸 4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 500 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(100 ㎖) 중의 에틸 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(8 g, 50.6 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 -78 ℃에서 LDA(50 ㎖, 101.1 mmol, THF 중 2 M)를 적가하고 3 시간 동안 교반하였다. 여기에 -78 ℃에서 테트라하이드로퓨란(50 ㎖) 중의 CH3I(9.5 ㎖, 151.9 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 400 ㎖의 NH4Cl(포화)로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성상을 300 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 황색 오일로서 표제 화합물 8 g(92%)이 생성되었다.
Figure pct00631
화합물 188.2. (4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(12 ㎖) 중의 에틸 4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(화합물 188.1, 500 ㎎, 2.90 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 0 ℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(221 ㎎, 5.82 mmol)를 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 1.2 ㎖의 H2O, 1.2 ㎖의 NaOH(15%), 3.5 ㎖의 H2O로 조심스럽게 급냉시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 황색 오일로서 표제 화합물 300 ㎎(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00632
화합물 188.3. 4- 메틸테트라하이드로 -2H-피란-4- 카브알데하이드 .
100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(15 ㎖) 중의 (4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(화합물 188.2, 300 ㎎, 2.30 mmol)의 용액을 넣었다. 데스-마틴(1.17 g, 2.76 mmol)을 반응물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 물 15 ㎖로 급냉시켰다. 수성상을 20 ㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 황색 오일로서 표제 화합물 200 ㎎(68%)이 생성되었다.
Figure pct00633
화합물 188. 4-(1-(4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-(4- 메틸 -2-(4- 메틸테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(화합물 188.3)를 아이소부티르알데하이드 대신 사용하고 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 159의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 455(M+H)+.
Figure pct00634
화합물 189.1. 3급-부틸 3-(5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 아제티딘 -1- 카복실레이트 .
표제 화합물을, 3급-부틸 3-포름일아제티딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 4-포름일피페리딘-1-카복실레이트 대신 사용함을 제외하고, 화합물 182.3의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00635
화합물 189.2. 4-(1-(3-(2-(아제티딘-3-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
250 ㎖ 환저 플라스크에, 1,4-다이옥산(20 ㎖) 중의 3급-부틸 3-(5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(화합물 189.1, 2 g, 3.91 mmol)의 용액을 넣었다. 염화 수소(4 M)(10 ㎖)를 상기 반응물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 용액의 pH를 나트륨 바이카보네이트(포화)로 7-8로 조절하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 800 ㎎(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00636
화합물 189. 4-(1-(3-(2-(1- 아세틸아제티딘 -3-일)-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
250 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(1 ㎖) 중의 4-(1-(3-(2-(아제티딘-3-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴(화합물 189.2, 80 ㎎, 0.19 mmol)의 용액을 넣었다. 트라이에틸아민(27 ㎕, 0.20 mmol) 및 아세트산 무수물(19 ㎕, 0.20 mmol)을 상기 반응물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 10 ㎖의 물로 급냉시켰다. 수성상을 3 x 3 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(100 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(Pre-HPLC-020): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 50 mmol NH4HCO3와 MeCN과의 물(28% MeCN 7 분간 40%까지, 2 분간 100.0%까지, 1 분간 28%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489 255 & 220 nm. 이에 의해 백색 고체로서 표제 화합물(32.8 ㎎, 37%)이 생성되었다. m/z(ES+) 454(M+H)+.
Figure pct00637
화합물 190. 메틸 3-(5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트.
25 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(2 ㎖) 중의 4-(1-(3-(2-(아제티딘-3-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴(화합물 189.2, 100 ㎎, 0.24 mmol)의 용액을 넣었다. 메틸 클로로포르메이트(33 ㎕, 0.42 mmol) 및 트라이에틸아민(34 ㎕, 0.25 mmol)을 상기 반응물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 10 ㎖의 물로 급냉시켰다. 수성상을 3 x 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 3 x 3 ㎖의 염수로 세척하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 조 생성물(100 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(Pre-HPLC-020): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 50 mmol NH4HCO3와 MeCN과의 물(33.0% MeCN 7 분간 45.0%까지, 2 분간 100.0%까지, 1 분간 33.0%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489, 255 & 220 nm. 이에 의해 백색 고체로서 표제 화합물(21.5 ㎎, 19%)이 생성되었다. m/z(ES+) 470(M+H)+.
Figure pct00638
화합물 191. 4-(1-(4-메틸-3-(4-메틸-2-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
50 ㎖ 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(1 ㎖) 중의 4-(1-(3-(2-(아제티딘-3-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴(화합물 189.2, 50 ㎎, 0.12 mmol)의 용액을 넣었다. 포름알데하이드(65 ㎕, 37 중량%, 0.57 mmol) 및 NaBH3CN(30 ㎎, 0.48 mmol)을 상기 반응물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 3 x 3 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 3 x 1 ㎖의 염수로 세척하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(20 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(Pre-HPLC-020): 컬럼, 엑스브리지 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 0.03% NH3H2O와 MeCN과의 물(26.0% MeCN 7 분간 40.0%까지, 2 분간 100.0%까지, 1 분간 26.0%까지 아래로); 검출기, 워터스, 2489 255 & 220 nm. 이에 의해 백색 고체로서 표제 화합물(1.8 ㎎, 3%)이 생성되었다. m/z(ES+) 426(M+H)+.
Figure pct00639
화합물 192.1. 4- 메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 이미다졸 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 1 L 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(200 ㎖) 중의 4-메틸-1H-이미다졸(10 g, 121.8 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 0 ℃에서 다수의 배치로 수소화 나트륨(7.32 g, 182.7 mmol, 60%)을 가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 0 ℃에서 SEM-Cl(30.5 g, 199.7 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 50 ㎖의 염소로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성상을 1 x 800 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 x 300 ㎖의 염수, 2 x 300 ㎖의 나트륨 바이카보네이트(포화)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1) 에틸 아세테이트로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 9 g(35%)을 제공하였다.
Figure pct00640
화합물 192.2. 3-(4-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)옥세탄-3-올.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 1000 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(200 ㎖) 중의 4-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸(화합물 192.1, 9 g, 42.38 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 -78 ℃에서 n-BuLi(34 ㎖, THF 중 2.5 M)를 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 -78 ℃에서 테트라하이드로퓨란(30 ㎖) 중의 옥세탄-3-온(6.11 g, 84.79 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 50 ㎖의 NH4Cl(포화)로 급냉시켰다. 수성상을 1 x 600 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 3 x 300 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 13 g(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00641
화합물 192.3. 3-(5- 요오도 -4- 메틸 -1-((2- 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H-이미다졸-2-일) 옥세탄 -3-올.
100 ㎖ 환저 플라스크에, ACN(10 ㎖) 중의 3-(4-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)옥세탄-3-올(화합물 192.2, 200 ㎎, 0.70 mmol)의 용액을 넣었다. NIS(237.7 ㎎, 1.06 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 반응 혼합물을 40 ㎖의 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 3 x 20 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:3)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오렌지색 오일로서 표제 화합물 100 ㎎(35%)을 제공하였다.
Figure pct00642
화합물 192.4. 메틸 3-(2-(3- 하이드록시옥세탄 -3-일)-4- 메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조에이트 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 다이옥산(12 ㎖) 중의 메틸 4-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4, 282.7 ㎎, 1.02 mmol)의 용액을 넣었다. 수(1.2 ㎖) 중 K3PO4(904.9 ㎎, 4.26 mmol)의 용액, 3-(5-요오도-4-메틸-1-((2-트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)옥세탄-3-올(화합물 192.3, 350 ㎎, 0.85 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(62.4 ㎎, 0.09 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 상기 혼합물을 7 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 이어서 60 ㎖의 EtOAc로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:3)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오렌지색 오일로서 표제 화합물 220 ㎎(60%)을 제공하였다.
Figure pct00643
화합물 192.5. 메틸 3-(2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 3-(2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-4-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 192.4, 180 ㎎, 0.42 mmol), Et3SiH(1 ㎖) 및 트라이플루오로아세트산(2 ㎖)을 넣었다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 용액의 pH를 수산화 나트륨(1 M)으로 8로 조절하였다. 반응 혼합물을 100 ㎖의 염수로 희석하였다. 수성상을 2 x 30 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 오렌지색 오일로서 표제 화합물 150 ㎎(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00644
화합물 192. 4-(1-(3-(2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 메틸 3-(2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 192.5)를 메틸 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 5.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 429(M+H)+.
Figure pct00645
화합물 193. 4-(1-(3-(2-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(5 ㎖) 중의 4-(1-(3-(2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴(화합물 192, 200 ㎎, 0.47 mmol)의 용액을 넣었다. 어어서 -78 ℃에서 다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 DAST(76.2 ㎕, 0.58 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 2 ㎖의 나트륨 바이카보네이트(포화)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 60 ㎖의 EtOAc 및 추가의 물로 희석하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 조 생성물(50 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(Pre-HPLC-020): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA와 MeCN과의 물(18.0% MeCN 9 분간 28.0%까지, 2 분간 100.0%까지, 1 분간 18.0%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489, 254 & 220 nm. 이에 의해 백색 고체로서 표제 화합물(15.1 ㎎, 8%)이 생성되었다. m/z(ES+) 431(M+H)+.
Figure pct00646
화합물 194.1. 5-요오도-2-(3-메톡시옥세탄-3-일)-4-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(30 ㎖) 중의 3-(5-요오도-4-메틸-1-((2-트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)옥세탄-3-올(화합물 192.3, 800 ㎎, 1.95 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 0 ℃에서 수소화 나트륨(156.2 ㎎, 3.9 mmol, 60%)을 가하고 실온에서 20 분간 교반하였다. 여기에 0 ℃에서 CH3I(554.1 ㎎, 3.90 mmol)를 가하였다. 생성 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서 30 ㎖의 Na2S2O3(포화)로 급냉시켰다. 수성상을 3 x 40 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 3 x 40 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물 700 ㎎(85%)을 제공하였다.
Figure pct00647
화합물 194. 4-(1-(3-(2-(3-메톡시옥세탄-3-일)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 5-요오도-2-(3-메톡시옥세탄-3-일)-4-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸(화합물 194.1)을 3-(5-요오도-4-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)옥세탄-3-올(화합물 192.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 192의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 443(M+H)+.
Figure pct00648
화합물 195. 4-(1-(3-(2-(4- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-4- 메틸 -1H-이 미 다졸-5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 옥세탄-3-온 대신 사용함을 제외하고, 화합물 192의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 457(M+H)+.
Figure pct00649
화합물 196. 4-(1-(3-(2-(4- 메톡시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-4- 메틸 -1H-이미다졸-5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 옥세탄-3-온 대신 사용함을 제외하고, 화합물 194의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 471(M+H)+.
Figure pct00650
화합물 197.1. 피롤리딘-1-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드.
100 ㎖ 환저 플라스크에, CH3CN(30 ㎖) 중의 피롤리딘(5.8 ㎖, 70.30 mmol)의 용액을 넣었다. 트라이에틸아민(9.8 ㎖, 70.17 mmol) 및 1H-피라졸-1-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드(10.2 g, 69.59 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수거하여 백색 고체로서 표제 화합물 7.5 g(71%)을 제공하였다.
Figure pct00651
화합물 197.2. 메틸 3-(2- 브로모프로파노일 )-4- 메틸벤조에이트 .
표제 화합물을, 4-메틸벤조산을 2,4-다이메틸벤조산 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1.6의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00652
화합물 197.3. 메틸 4-메틸-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조에이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(15 ㎖) 중의 메틸 3-(2-브로모프로파노일)-4-메틸벤조에이트(화합물 197.2, 500.0 ㎎, 1.75 mmol)의 용액을 넣었다. 피롤리딘-1-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드(화합물 197.1, 260.8 ㎎, 1.75 mmol)를 K2CO3로 처리하고, 이어서 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ㎖의 H2O로 희석하였다. 수성상을 3 x 30 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 PE/EtOAc(1:1) ~ EtOAc/메탄올(15:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 어두운 청색 고체로서 표제 화합물 230.0 ㎎(44%)을 제공하였다.
Figure pct00653
화합물 197. 4-(1-(4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-( 피롤리딘 -1-일)-1H- 이미다졸 -5-일)벤조일) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 4-메틸-3-(4-메틸-2-(피롤리딘-1-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조에이트(화합물 197.3)을 메틸 5-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 1.7) 대신 사용하고, 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 426(M+H)+.
Figure pct00654
화합물 198.1. 1-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)에탄온.
500 ㎖ 환저 플라스크에, 2-옥소프로판알(25.2 ㎖, 222.0 mmol, 50%)의 수용액을 넣었다. 암모늄 아세테이트(85 g, 1.10 mol) 및 아세트산(200 ㎖)을 상기 반응물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 300 ㎖의 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 4 x 30 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 1.5 g(11%)을 제공하였다.
Figure pct00655
화합물 198.2. 메틸 5-(2-아세틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트.
표제 화합물을, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용하고, 1-(4-에틸-1H-이미다졸-2-일)에탄온(화합물 198.1)을 2,4-다이메틸-1H-이미다졸 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.6의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00656
화합물 198.3. 메틸 5-(2-(1-하이드록시에틸)-4- 메틸 -1H- 이미다조 -5-일)-2,4-다 이메틸벤조에 이트.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(30 ㎖) 중의 메틸 5-(2-아세틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 198.2, 300 ㎎, 1.10 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 0 ℃에서 NaBH4(84 ㎎, 2.22 mmol)을 나누어 가하였다. 생성 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 수성 염화 수소(2 M) 1 ㎖로 조심스럽게 급냉시켰다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 백색 고체로서 표제 화합물 330 ㎎(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00657
화합물 198. 4-(1-(5-(2-(1-하이드록시에틸)-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4-다이메틸벤조일) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 5-(2-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 198. 3)를 메틸 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 5.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 415 (M+H)+.
Figure pct00658
화합물 199. 4-(3-플루오로-1-(5-(2-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 198의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 433(M+H)+.
Figure pct00659
화합물 200.1. 메틸 3-(2-(1-하이드록시에틸)-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4-메틸벤조에이트.
표제 화합물을, 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 198.3의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00660
화합물 200. 4-(1-(3-(2-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 메틸 3-(2-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 200.1)를 메틸 5-(2-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 198.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 198의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 401(M+H)+.
Figure pct00661
화합물 201. 4-(3- 플루오로 -1-(3-(2-(1-하이드록시에틸)-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 200의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 419(M+H)+.
Figure pct00662
화합물 202.1. 2-(3-메틸옥세탄-3-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸.
표제 화합물을, 3-메틸옥세탄-3-카브알데하이드를 아세트알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 207(M+H)+.
Figure pct00663
화합물 202.2. 5- 요오도 -2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-이미다졸.
표제 화합물을, 2-(3-메틸옥세탄-3-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 202.1)을 4-메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸(화합물 175.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 175.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 333(M+H)+.
Figure pct00664
화합물 202.3. 5- 요오도 -2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -4- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 5-요오도-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 202.2)을 2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 16.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16.3의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 290(M+H)+.
Figure pct00665
화합물 202.4. 메틸 3-(4- 시아노 -2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일)-4-메 틸벤조에이 트.
표제 화합물을, 5-요오도-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-카보나이트릴(화합물 202.3)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.6의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 312(M+H)+.
Figure pct00666
화합물 202.5. 3-(4- 시아노 -2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조산 .
표제 화합물을, 메틸 3-(4-시아노-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 202.4)를 메틸 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 5.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 298(M+H)+.
Figure pct00667
화합물 202. 5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-카보나이트릴.
표제 화합물을, 3-(4-시아노-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 202.5)를 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 438 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.13 (br, 1H), 7.85 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.6Hz, 2H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 2H), 4.46 (d, J = 5.6Hz, 2H), 4.11-4.01(m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
Figure pct00668
화합물 203.1. 메틸 5-(4- 시아노 -2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일)-2,4-다 이메틸벤조에 이트.
표제 화합물을, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용하고 5-요오도-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-카보나이트릴(화합물 202.3)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.6의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 326(M+H)+.
Figure pct00669
화합물 203.2. 5-(4- 시아노 -2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-1H- 이미다졸 -5-일)-2,4-다이메틸벤조산.
표제 화합물을, 메틸 5-(4-시아노-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 203.1)를 메틸 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 5.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 312(M+H)+.
Figure pct00670
화합물 203. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2,4- 다이메틸페닐 )-2-(3-메 틸옥 세탄-3-일)-1H- 이미다졸 -4- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 5-(4-시아노-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 203.2)를 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 452 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (br, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.94 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.53-4.32 (m, 4H), 4.09-3.96 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
Figure pct00671
화합물 204. 5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-2-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-카보나이트릴.
표제 화합물을, 사이클로프로판카브알데하이드를 아세트알데하이드 대신 사용하고 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 408(M+H)+.
Figure pct00672
화합물 205. 5-(5-(4-(4- 시아노페닐 )피페리딘-1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )-2- 사이클로프로필 -1H- 이미다졸 -4- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 사이클로프로판카브알데하이드를 아세트알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 436(M+H)+.
Figure pct00673
화합물 206. 5-(5-(3-(4-시아노페닐)-3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-2-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-카보나이트릴.
표제 화합물을, 사이클로프로판카브알데하이드를 아세트알데하이드 대신 사용하고, 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 440(M+H)+.
Figure pct00674
화합물 207. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2,4- 다이메틸페닐 )-2-사 이클로프로 필-1H- 이미다졸 -4- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 사이클로프로판카브알데하이드를 아세트알데하이드 대신 사용하고, 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 422(M+H)+.
Figure pct00675
화합물 208. 5-(5-(3-(4-시아노페닐)-3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카보나이트릴.
표제 화합물을, 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 414(M+H)+.
Figure pct00676
화합물 209. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2,4- 다이메틸페닐 )-2-메틸-1H- 이미다졸 -4- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 396(M+H)+.
Figure pct00677
화합물 210. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 )-3- 플루오로아제티딘 -1- 카보닐 )-2,4- 다이메틸페닐 )-2- 아이소프로필 -1H- 이미다졸 -4- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트 대신 사용하고, 아이소부티르알데하이드를 아세트알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 442(M+H)+.
Figure pct00678
화합물 211. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -4- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용하고, 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드를 아세트알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 452(M+H)+.
Figure pct00679
화합물 212. 5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4-카보나이트릴.
표제 화합물을, 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용하고, 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드를 아세트알데하이드 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 466(M+H)+.
Figure pct00680
화합물 213. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )-2-( 테트라하이드로퓨란 -2-일)-1H- 이미다졸 -4- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용하고, 테트라하이드로퓨란-2-카브알데하이드를 아세트알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 438(M+H)+.
Figure pct00681
화합물 214. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )-2-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-1H- 이미다졸 -4- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용하고, 테트라하이드로퓨란-3-카브알데하이드를 아세트알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 438(M+H)+.
Figure pct00682
화합물 215. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )-2-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -4- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용하고, 4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(화합물 188.3)를 아세트알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 466(M+H)+.
Figure pct00683
화합물 216.1. 4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올 및 수(200/200 ㎖)의 용매 혼합물 중의 3,3,3-트라이플루오로-2-옥소프로판알(143 ㎖, 111.1 mmol)의 용액을 넣었다. 포름알데하이드(350 ㎖, 116.67 mmol, 35%) 및 수산화 암모늄(30 ㎖, 25%)의 수용액을 상기 반응물에 가하였다. 생성 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하여 백색 고체로서 표제 화합물 2 g(13%)을 제공하였다.
Figure pct00684
화합물 216.2. 4-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(100 ㎖) 중의 4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 216.1, 5 g, 36.74 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 0 ℃에서 수소화 나트륨(1.6 g, 40.00 mmol, 60%)을 나누어 가하고 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 0 ℃에서 SEMCl(7.1 ㎖, 40.36 mmol)을 적가하였다. 생성 용액을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 100 ㎖의 염수로 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 용액의 pH를 염화 수소(1 M)로 7-8로 조절하였다. 수성상을 2 x 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 6 g(61%)을 제공하였다.
Figure pct00685
화합물 216.3. 4-(4-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(50 ㎖) 중의 4-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸(화합물 216.2, 5 g, 18.77 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 -78 ℃에서 n-부틸리튬(9 ㎖, 22.5 mmol, 헥산 중 2.5 N)을 적가하고 -60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(6 g, 59.93 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 얼음/염 욕에서 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 10 ㎖의 물로 급냉시켰다. 생성 용액을 100 ㎖의 NH4Cl(포화)로 희석하였다. 수성상을 2 x 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 6 g(87%)을 제공하였다.
Figure pct00686
화합물 216.4. 4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일) 테트라하이드로 -2H-피란-4-올.
25 ㎖ 환저 플라스크에, 4-(4-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올(화합물 216.3, 2 g, 5.46 mmol), Et3SiH(2 ㎖) 및 트라이플루오로아세트산(4 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액의 pH를 수산화 나트륨(1 M)으로 8로 조절하였다. 생성 용액을 100 ㎖의 염수로 희석하였다. 수성상을 2 x 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 백색 고체로서 표제 화합물 1.2 g(93%)이 생성되었다.
Figure pct00687
화합물 216. 5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4-카보나이트릴.
표제 화합물을, 4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올(화합물 216.4)을 2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 16.2) 대신 사용하고 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 468(M+H)+.
Figure pct00688
화합물 217.1. 2-(4-( 메톡시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-4-( 트라이플루오로메틸 )-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 이미다졸 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(100 ㎖) 중의 4-(4-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올(화합물 216.3, 2 g, 5.46 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 -70 ℃에서 수소화 나트륨(262 ㎎, 6.55 mmol, 60%)을 가하고 30 분간 교반하였다. 여기에 MeI(930 ㎎, 6.55 mmol)를 가하였다. 생성 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 10 ㎖의 물로 조심스럽게 급냉시켰다. 생성 혼합물을 50 ㎖의 염수로 희석하였다. 수성상을 2 x 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 1 x 50 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물 1.6 g(77%)을 제공하였다.
Figure pct00689
화합물 217.2. 2-(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 2-(4-(메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸(화합물 217.1, 1.3 g, 3.42 mmol), Et3SiH(2 ㎖), 트라이플루오로아세트산(4 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 20 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 20 ㎖의 물을 가하여 급냉시켰다. 상기 용액의 pH를 수산화 나트륨(1 M)으로 8로 조절하였다. 수성상을 2 x 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 2 x 50 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 1 g(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00690
화합물 217. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )-2-(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -4- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 2-(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 217.2)을 2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 16.2) 대신 사용하고 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 482(M+H)+.
Figure pct00691
화합물 218.1. 5- 요오도 -2- 메틸 -4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, CH3CN(25 ㎖) 중의 2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 16.2, 1.72 g, 11.46 mmol)의 용액을 넣었다. NIS(3.87 g, 17.20 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖의 H2O로 희석하고 3 x 30 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 2 x 20 ㎖의 Na2S2O3(포화) 및 2 x 20 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 갈색 오일로서 표제 화합물 4.32 g(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00692
화합물 218. 4-(1-(4- 메틸 -3-(2- 메틸 -4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 5-요오도-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 218.1)을 2-메틸-1H-이미다졸-4-카보나이트릴(화합물 16.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 425(M+H)+.
Figure pct00693
화합물 219.1. 2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(30 ㎖) 중의 3,3,3-트라이플루오로-2-옥소프로판알(2 g, 15.87 mmol)의 용액을 넣었다. 2-(벤질옥시)아세트알데하이드(2.8 g, 18.64 mmol) 및 수산화 암모늄(25%)(36 ㎖, 63.48 mmol)을 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 20 ㎖의 H2O로 희석하였다. 수성상을 2 x 30 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 2 x 20 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 황색 조 오일로서 표제 화합물 4.2 g(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00694
화합물 219.2. 2-((벤질옥시)메틸)-5-요오도-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸.
50 ㎖ 환저 플라스크에, CH3CN(18 ㎖) 중의 2-((벤질옥시)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 219.1, 1.5 g, 5.85 mmol)의 용액을 넣었다. NIS(1.6 g, 7.02 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ㎖의 H2O로 희석하였다. 수성상을 2 x 30 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 2 x 20 ㎖의 Na2S2O3(포화) 및 2 x 20 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100-1:2)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 0.7 g(31%)을 제공하였다.
Figure pct00695
화합물 219.3. 메틸 5-(2-((벤질옥시)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 다이옥산(8 ㎖) 중의 2-((벤질옥시)메틸)-5-요오도-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 219.2, 500 ㎎, 1.31 mmol)의 용액을 넣었다. 메틸 2,4-다이메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1, 450 ㎎, 1.55 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.1 g) 및 칼륨 카보네이트(2 M)의 수용액(3.25 ㎖)을 상기 반응물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 20 ㎖의 H2O로 희석하였다. 수성상을 2 x 30 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 2 x 30 ㎖의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/20-1/4)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.2 g(37%)을 제공하였다.
Figure pct00696
화합물 219.4. 메틸 5-(2-(하이드록시메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트.
50 ㎖ 환저 플라스크에, 질소 분위기 하에서, 메탄올(8 ㎖) 중의 메틸 5-(2-((벤질옥시)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 219.3, 150 ㎎, 0.36 mmol)의 용액을 넣었다. 탄소상 팔라듐(150 ㎎, 1.00 당량) 및 HCl(4 M, 2 ㎖)을 질소 분위기 하에서 상기 반응물에 가하였다. 상기에 수소(1 atm)를 도입시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 시스템을 질소로 퍼징하고, 이어서 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 100 ㎎(85%)을 제공하였다.
Figure pct00697
화합물 219.5. 메틸 5-(4- 시아노 -2-( 하이드록시메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-2,4-다 이메틸벤조에 이트.
50 ㎖ 환저 플라스크에, 수산화 암모늄(5%)(30 ㎖) 중의 메틸 5-(2-((벤질옥시)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 219.4, 100 ㎎, 0.30 mmol)의 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 x 50 ㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 80 ㎎(92%)이 생성되었다.
Figure pct00698
화합물 219.6. 5-(4-시아노-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산.
25 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(10 ㎖) 중의 메틸 5-(4-시아노-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 219.6, 100 ㎎, 0.35 mmol)의 용액 및 수(5 ㎖) 중의 NaOH(0.14 g, 3.5 mmol)의 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 용액의 pH를 염화 수소(4 M)로 1-2로 조절하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 메탄올(5 ㎖)을 상기 잔사에 가하였다. 염을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 200 ㎎(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00699
화합물 219. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 )-3- 플루오로아제티딘 -1- 카보닐 )-2,4- 다이메틸페닐 )-2-( 하이드록시메틸 )-1H- 이미다졸 -4- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 5-(4-시아노-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 219.6)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용하고 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 430(M+H)+.
Figure pct00700
화합물 220. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2,4- 다이메틸페닐 )-2-(하 이드록시메 틸)-1H- 이미다졸 -4- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 5-(4-시아노-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 219.6)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 412(M+H)+.
Figure pct00701
화합물 221.1. (3-(4- 시아노 -2-( 하이드록시메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조산 .
표제 화합물을, 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 219.6의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00702
화합물 221. 4-(1-(4- 메틸 -(3-(4- 메틸 -2-( 피롤리딘 -1-일)-1H- 이미다졸 -5-일)벤조일) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, (3-(4-시아노-2-하이드록시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 221.1)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 398(M+H)+.
Figure pct00703
화합물 222.1. 2-( 메톡시메틸 )-4- 메틸 -4,5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 .
500 ㎖ 환저 플라스크에, 톨루엔(200 ㎖) 중의 2-메톡시아세트산(20 g, 222.0 mmol)의 용액을 넣었다. 프로판-1,2-다이아민(50 g, 674.5 mmol)을 반응물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 130 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 황색 오일로서 표제 화합물 25 g(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00704
화합물 222.2. 2-( 메톡시메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 .
500 ㎖ 환저 플라스크에, 아세토나이트릴(200 ㎖) 중의 2-(메톡시메틸)-4-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸(화합물 222.1, 19 g, 148.4 mmol)의 용액을 넣었다. Al2O3(19 g, 182.7 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 이어서 0 ℃에서 다수의 배치로 칼륨 퍼망가네이트(58 g, 367.1 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 밤새 가온하였다. 상기 반응물을 20 ㎖의 나트륨 설파이트(포화)로 급냉시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 황색 오일로서 표제 화합물 19 g(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00705
화합물 222.3. 5- 요오도 -2-( 메톡시메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 수산화 나트륨 수용액(30 ㎖, 2 M) 중의 2-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸(화합물 222.2, 1.9 g, 15.06 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 다이클로로메탄(30 ㎖) 중의 요오드(7.7 g, 30.34 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성상을 수거하고 pH를 염화 수소(2 M)로 4로 조절하였다. 반응 혼합물을 4 x 30 ㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 2 x 20 ㎖의 나트륨 설파이트(포화) 및 3 x 30 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 황색 고체로서 표제 화합물 1.2 g(32%)이 생성되었다.
Figure pct00706
화합물 222.4. 메틸 5-(2-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 1,4-다이옥산(15 ㎖) 중의 5-요오도-2-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸(화합물 222.3, 400 ㎎, 1.59 mmol)의 용액을 넣었다. 메틸 2,4-다이메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1, 510 ㎎, 1.76 mmol), 수(1 ㎖) 중 칼륨 카보네이트(662 ㎎, 4.79 mmol)의 용액 및 Pd(dppf)Cl2(234 ㎎, 0.32 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(1:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 220 ㎎(48%)을 제공하였다.
Figure pct00707
화합물 222.5. 5-(2-( 하이드록시메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조산 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 5-(2-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 222.4, 220 ㎎, 0.76 mmol) 및 HBr(20 ㎖, HOAc 중 40%)을 넣었다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 갈색 고체로서 표제 화합물 190 ㎎(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00708
화합물 222.6. 5-(2-( 시아노메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조산 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 아세토나이트릴(20 ㎖) 중의 트라이메틸실란카보나이트릴(376 ㎎, 3.79 mmol)의 용액을 넣었다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3.8 ㎖, THF 중 1 M)를 상기 반응물에 가하였다. 이어서 5-(2-(하이드록시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 222.5, 190 ㎎, 0.73 mmol)을 나누어 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 190 ㎎(97%)을 제공하였다.
Figure pct00709
화합물 222. 4-(1-(5-(2-( 시아노메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 )-3- 플루오로아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 5-(2-(시아노메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 222.6, 190 ㎎, 0.71 mmol) 및 HBTU(538 ㎎, 1.42 mmol)의 용액을 넣었다. 상기에 N,N-다이메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4, 160 ㎎, 0.75 mmol) 및 트라이에틸아민(197 ㎕, 1.42 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 생성물(150 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(Pre-HPLC-001(시마츠)): 컬럼, 엑스브리지 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 50 mmol NH4HCO3와 아세토나이트릴과의 물(30% 아세토나이트릴 7 분간 44%까지, 1 분간 44% 유지, 1 분간 100.0%까지, 1 분간 30%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489, 254 & 220 nm. 이에 의해 백색 고체로서 표제 화합물(45.9 ㎎, 15%)이 생성되었다. m/z(ES+) 428(M+H)+.
Figure pct00710
화합물 223. 4-(1-(3-(2-(시아노메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용하고 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 222의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 396(M+H)+.
Figure pct00711
화합물 224. 4-(1-(5-(2-(하이드록시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 5-(2-(하이드록시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 222.5)을 5-(2-(시아노메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 222.6) 대신 사용하고 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 222의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 401(M+H)+.
Figure pct00712
화합물 225. 4-(3- 플루오로 -1-(5-(2-( 하이드록시메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 5-(2-(하이드록시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 222.5)을 5-(2-(시아노메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 222.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 222의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 419(M+H)+.
Figure pct00713
화합물 226.1. 3-(2-(하이드록시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산.
표제 화합물을, 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용함을 제외하고, 5-(2-(하이드록시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 222.5)의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00714
화합물 226. 4-(1-(3-(2-( 하이드록시메틸 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-(2-(하이드록시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 226.1)을 5-(2-(시아노메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 222.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 222의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 387(M+H)+.
Figure pct00715
화합물 227.1. 3-( 벤질옥시 ) 프로판알 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(40 ㎖) 중의 DMSO(5.1 ㎖, 71.79 mmol)를 넣었다. 이어서 -78 ℃에서 염화 옥살릴(3.1 ㎖, 54.16 mmol)을 적가하고 -78 ℃에서 30 분간 교반하였다. 여기에 -78 ℃에서 다이클로로메탄(10 ㎖) 중의 3-(벤질옥시)프로판-1-올(4.8 ㎖, 30.08 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 용액을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 트라이에틸아민(16.5 ㎖, 118.59 mmol)을 상기 반응물에 가하였다. 생성 용액을 -78 내지 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 50 ㎖의 NH4Cl(포화)로 급냉시켰다. 수성상을 2 x 50 ㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 EtOAc:PE(1:5)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 2.0 g(40%)을 제공하였다.
Figure pct00716
화합물 227.2. 2-(2-(벤질옥시)에틸)-5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸.
표제 화합물을, 3-(벤질옥시)프로판알(화합물 227.1)을 사이클로프로판카브알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 160.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00717
화합물 227.3. 메틸 3-(2-(2-(벤질옥시)에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트.
표제 화합물을, 2-(2-(벤질옥시)에틸)-5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸(화합물 227.2)을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.6의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00718
화합물 227.4. 메틸 3-(2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트.
100 ㎖ 환저 플라스크에 메탄올(10 ㎖) 중의 메틸 3-(2-(2-(벤질옥시)에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 227.3, 100 ㎎, 0.27 mmol)의 용액을 넣었다. 탄소상 팔라듐(100 ㎎), 염화 수소(4 M)(2.5 ㎖)를 N2 하에서 반응물에 가하였다. 상기에 수소를 도입시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 용액의 pH를 나트륨 바이카보네이트(포화)로 7로 조절하였다. 생성 용액을 4 x 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 황색 오일로서 표제 화합물 60 ㎎(80%)이 생성되었다.
Figure pct00719
화합물 227. 4-(1-(3-(2-(2-하이드록시에틸)-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 3-(2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 227.4)를 메틸 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 5.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 401(M+H)+.
Figure pct00720
화합물 228. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 )-3- 플루오로아제티딘 -1- 카보닐 )-2,4- 다이메틸페닐 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용하고 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 14의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 414(M+H)+.
Figure pct00721
화합물 229. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2,4- 다이메틸페닐 )-4-메틸-1H- 이미다졸 -2- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 14의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 396(M+H)+.
Figure pct00722
화합물 230.1. 2-(메톡시메틸)-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸.
250 ㎖ 환저 플라스크에, 톨루엔(60 ㎖) 중의 2-메톡시아세트산(20 g, 222.03 mmol)의 용액을 넣었다. 에탄-1,2-다이아민(133 g, 2.22 mol)을 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 황색 조 오일로서 표제 화합물 20 g(79%)이 생성되었다.
Figure pct00723
화합물 230.2. 2-( 메톡시메틸 )-1H- 이미다졸 .
500 ㎖ 3목 환저 플라스크에, ACN(150 ㎖) 중의 2-(메톡시메틸)-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸(화합물 230.1, 20 g, 175.21 mmol)의 용액을 넣었다. Al2O3(9 g, 87.6 mmol), KMnO4(27.7 g, 175.21 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 이어서 30 ㎖의 Na2SO3(포화)로 급냉시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 황색 고체로서 표제 화합물 15 g(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00724
화합물 230.3. 4,5-다이요오도-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸.
500 ㎖ 환저 플라스크에, 수산화 나트륨 수용액(100 ㎖, 2 M) 중의 2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸(화합물 230.2, 15 g, 133.77 mmol)의 용액을 넣었다. 다이클로로메탄(100 ㎖) 중의 I2(60 g, 236.22 mmol)의 용액을 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 수성상을 수거하고 50 ㎖의 Na2SO3(수성)로 희석하였다. 상기 용액의 pH를 염화 수소(2 M)로 6-7로 조절하였다. 반응 혼합물을 3 x 50 ㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 수성층들을 합하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 4 g(8%)을 제공하였다.
Figure pct00725
화합물 230.4. 5- 요오도 -2-( 메톡시메틸 )-1H- 이미다졸 .
250 ㎖ 환저 플라스크에, 에탄올(400 ㎖) 중의 4,5-다이요오도-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸(화합물 230.3, 2 g, 5.50 mmol)의 용액을 넣었다. 수(80 ㎖) 중의 Na2SO3(5.9 g, 46.83 mmol)의 용액을 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 3 x 20 ㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고 유기층들을 합하고 감압 하에서 농축시켰다. 황색 오일로서 표제 화합물 1 g(76%)이 생성되었다.
Figure pct00726
화합물 230.5. 메틸 5-(2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 다이옥산(10 ㎖) 중의 5-요오도-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸(화합물 230.4, 70 ㎎, 0.29 mmol)의 용액을 넣었다. Pd(dppf)Cl2(22 ㎎, 0.029 mmol), 수(2 ㎖) 중의 칼륨 카보네이트(160 ㎎, 1.16 mmol)의 용액, 메틸 2,4-다이메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1, 168 ㎎, 0.58 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 10 ㎖의 H2O로 급냉시켰다. 수성상을 3 x 10 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 1 x 10 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 70 ㎎(87%)을 제공하였다.
Figure pct00727
화합물 230.6. 메틸 5-(4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 클로로포름(6 ㎖) 중 메틸 5-(2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 230.5, 70 ㎎, 0.26 mmol)의 용액을 넣었다. NCS(35 ㎎, 0.26 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 1 ㎖의 물로 급냉시켰다. 수성상을 2 x 5 ㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고 합한 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 실리카젤 크로마토그리피상에 적용하여 백색 조 고체로서 표제 화합물 30 ㎎(38%)을 제공하였다.
Figure pct00728
화합물 230.7. 5-(4- 클로로 -2-( 하이드록시메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조산 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, HBr(5 ㎖, AcOH 중 40%) 중 메틸 5-(4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 230.5, 20 ㎎, 0.06 mmol)의 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 범새 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 황색 조 고체로서 표제 화합물 10 ㎎(55%)이 생성되었다.
Figure pct00729
화합물 230. 4-(1-(5-(4-클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)-3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
50 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(15 ㎖) 중의 5-(4-클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 230.6, 180 ㎎, 0.64 mmol)의 용액을 넣었다. 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4, 165 ㎎, 0.78 mmol), EDC·HCl(245 ㎎, 1.28 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(310 ㎎, 2.54 mmol)을 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 5 ㎖의 물로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 3 x 10 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 5 x 10 ㎖의 염수로 세척하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(200 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(1#-Pre-HPLC-001(시마츠)): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA 및 ACN과 물(26.0% ACN 10 분간 39.0%까지, 2 분간 100%까지, 1 분간 26.0%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489, 254 & 220nm. 백색 고체(84 ㎎, 30%)로서 표제 화합물이 생성되었다. m/z(ES+) 439(M+H)+.
Figure pct00730
화합물 231. 4-(1-(5-(4-클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 230의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 421(M+H)+.
Figure pct00731
화합물 232.1. 에틸 4- 옥소부타노에이트 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 500 ㎖ 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(200 ㎖) 중의 에틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트(12 g, 72.91 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 시스템을 질소로 퍼징하고 탄소상 팔라듐(2 g)을 상기 반응물에 가하였다. 이어서 실온에서 교반하면서 트라이에틸실란(16.5 ㎖, 103.20 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 18 g(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00732
화합물 232.2. 메틸 3-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 프로파노에이트 .
500 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(125 ㎖) 중의 에틸 4-옥소부타노에이트(화합물 232.1, 5.4 g, 41.49 mmol)의 용액을 넣었다. 2-옥소프로판알(35%)(28.5 ㎖, 49.96 mmol) 및 수산화 암모늄(25%)(100 ㎖, 165.9 mmol)의 수용액을 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 600 ㎎(8%)을 제공하였다.
Figure pct00733
화합물 232.3. 3-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 프로판아미드 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(10 ㎖) 중의 에틸 3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로파노에이트(화합물 232.2, 500 ㎎, 2.97 mmol)의 용액을 넣었다. 상기에 NH3(g)를 상기 용액을 통해 발포시켰다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 346 ㎎(82%)이 생성되었다.
Figure pct00734
화합물 232.4. 3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판나이트릴.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 톨루엔(100 ㎖) 중의 3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판아미드(화합물 232.2, 2 g, 13.06 mmol)의 용액 및 P2O5(2 g, 14.08 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 100 ㎖의 물로 급냉시켰다. 수성상을 2 x 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 2 x 100 ㎖의 나트륨 카보네이트(포화)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 밝은 황색 오일로서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판나이트릴 1 g(57%)이 생성되었다.
Figure pct00735
화합물 232. 4-(1-(5-(2-(2-시아노에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)-3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판나이트릴(화합물 232.4)을 2,4-다이메틸-1H-이미다졸 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용하고, 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 442(M+H)+.
표 11의 화합물들을 화합물 222, 223, 231 및 232의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
93 4-(1-(3-(4-클로로-2-(시아노메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00736
 444
143 4-(1-(3-(4-클로로-2-(2-시아노에틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00737
 430
144 4-(1-(3-(4-클로로-2-(2-시아노에틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴
Figure pct00738
 458
149 4-(1-(3-(4-클로로-2-(시아노메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00739
 416
Figure pct00740
화합물 233. 4-(1-(3-(2-(2-시아노에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판나이트릴(화합물 232.4)을 2,4-다이메틸-1H-이미다졸 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 410(M+H)+.
Figure pct00741
화합물 234.1. 1H-이미다졸-2-카보나이트릴.
1 L 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(200 ㎖) 중의 1H-이미다졸-2-카브알데하이드(5 g, 52.04 mmol)의 용액을 넣었다. 트라이에틸아민(10.8 ㎖, 77.97 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.95 g, 56.84 mmol, 1.10 당량), 1-프로판포스폰산 무수물 용액 및 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드 용액(T3P)(36.4 g, 114.40 mmol)을 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 냉각시키고 이어서 500 ㎖의 수/얼음으로 급냉시켰다. 수성상을 3 x 1 L의 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합한 유기층을 2 x 1 L의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/2)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 회색 고체로서 표제 화합물 2 g(41%)을 제공하였다.
Figure pct00742
화합물 234.2. 5-요오도-1H-이미다졸-2-카보나이트릴.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 수산화 나트륨(54.7 ㎖, 2 M) 중의 1H-이미다졸-2-카보나이트릴(화합물 234.1, 3.39 g, 36.42 mmol) 용액을 넣었다. 요오드(9.26 g, 36.46 mmol)를 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액의 pH를 HCl(2 M)로 5로 조절하였다. 수성상을 3 x 80 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1.5)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 1.02 g(13%)를 제공하였다.
Figure pct00743
화합물 234.3. 메틸 3-(2-시아노-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, DME 및 H2O(30/3 ㎖)의 용매 혼합물 중 5-요오도-1H-이미다졸-2-카보나이트릴(화합물 234.2, 700 ㎎, 3.20 mmol)의 용액을 넣었다. 메틸 4-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4, 1.06 g, 3.84 mmol), K3PO4(2.71 g, 12.8 mmol), Xphos(152 ㎎, 0.32 mmol), Pd(PPh3)4(369 ㎎, 0.32 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 3 x 20 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/2)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 160 ㎎(21%)을 제공하였다.
Figure pct00744
화합물 234.4. 메틸 3-(4- 클로로 -2- 시아노 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조에이트 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, DMF 및 CHCl3(4/20 ㎖)의 용매 혼합물 중의 메틸 3-(2-시아노-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 234.3, 290 ㎎, 1.20 mmol)의 용액을 넣었다. NCS(161 ㎎, 1.21 mmol, 1.00 당량)를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 30 ㎖의 EtOAc로 희석하고, 이어서 3 x 15 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10-1/7)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 160 ㎎(48%)을 제공하였다.
Figure pct00745
화합물 234.5. 3-(4-클로로-2-시아노-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산.
25 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(4 ㎖) 중의 메틸 3-(4-클로로-2-시아노-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 234.4, 130 ㎎, 0.47 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 수(2 ㎖) 중의 LiOH(45.4 ㎎, 1.90 mmol)의 용액을 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 용액의 pH를 염화 수소(1 M)로 3으로 조절하고 감압 하에서 농축시켰다. 메탄올(5 ㎖)을 잔사에 가하였다. 염을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 150 ㎎(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00746
화합물 234. 4-클로로-5-(5-(4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카보나이트릴.
25 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(2 ㎖) 중의 3-(4-클로로-2-시아노-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 234.5, 60 ㎎, 0.23 mmol)의 용액을 넣었다. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2, 61 ㎎, 0.27 mmol), HBTU(131 ㎎, 0.35 mmol), DIEA(123 ㎕, 0.69 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 15 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 40 ㎖의 EtOAc로 희석하고, 이어서 2 x 30 ㎖의 염수 및 2 x 30 ㎖의 NH4Cl(포화)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(160 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(2#-AnalyseHPLC-시마츠(HPLC-10)): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA 및 MeCN과 물(49.0% MeCN 7 분간 62.0%까지, 3 분간 100%까지, 1 분간 49.0%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489, 254 & 220nm. 백색 고체(25.1 ㎎, 25%)로서 표제 화합물이 생성되었다. m/z(ES+) 430(M+H)+.
Figure pct00747
화합물 235. 4-클로로-5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카보나이트릴.
표제 화합물을, 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 234의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 402(M+H)+.
Figure pct00748
화합물 236.1. 5- 요오도 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 카브알데하이드 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 환저 플라스크에, CH3CN(50 ㎖) 중의 2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(1.5 g, 13.6 mmol)의 용액을 넣었다. NIS(3.7 g, 16.4 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(3:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 2.11 g(66%)을 제공하였다.
Figure pct00749
화합물 236.2. 메틸 5-(4- 포름일 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조에이트 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 다이옥산(30 ㎖) 중의 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(화합물 236.1, 600 ㎎, 2.54 mmol)의 용액을 넣었다. 메틸 2,4-다이메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1, 800 ㎎, 2.76 mmol), 수(10 ㎖) 중 칼륨 카보네이트(1.8 g, 13.0 mmol)의 용액 및 Pd(dppf)Cl2(400 ㎎, 0.55 mmol, 0.20 당량)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 20 ㎖의 물로 급냉시켰다. 수성상을 2 x 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 2 x 50 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(3:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 400 ㎎(58%)을 제공하였다.
Figure pct00750
화합물 236.3. 메틸 5-(4-(하이드록시메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트.
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(20 ㎖) 중의 메틸 5-(4-포름일-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 236.2, 400 ㎎, 1.47 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 0 ℃에서 다수의 배치로 NaBH4(100 ㎎, 2.64 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00751
화합물 236. 4-(1-(5-(4-( 하이드록시메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 5-(4-(하이드록시메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 236.3)를 메틸 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 5.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 401(M+H)+.
Figure pct00752
화합물 237.1. 메틸 3-(4-(하이드록시메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트.
표제 화합물을, 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 236.3의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00753
화합물 237. 4-(1-(3-(4-( 하이드록시메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 3-(4-(하이드록시메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 237.1)를 메틸 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 5.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 387(M+H)+.
Figure pct00754
화합물 238.1. 2-사이클로프로필-1H-이미다졸.
500 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(60 ㎖) 중의 사이클로프로판카브알데하이드(10.7 ㎖, 142.7 mmol)의 용액을 넣었다. 옥스알데하이드(18.0 ㎖, 157.1 mmol, 40%)의 수용액을 상기 반응물에 가하였다. 이어서 0 ℃에서 30 분 동안 NH4OH(89 ㎖, 571.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 생성 용액을 3 x 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 2 x 30 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켯다. 갈색 고체로서 표제 화합물 12 g(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00755
화합물 238.2. 2-사이클로프로필-N,N-다이메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드.
500 ㎖ 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(60 ㎖) 중의 2-사이클로프로필-1H-이미다졸(화합물 238.1, 12 g, 110.9 mmol)의 용액을 넣었다. 트라이에틸아민(31.4 ㎖, 225.3 mmol), N,N-다이메틸설파모일 클로라이드(13.2 ㎖, 121.87 mmol, 1.10 당량)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 20 ㎖의 물로 급냉시켰다. 수성상을 3 x 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 2 x 20 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 16 g(67%)을 제공하였다.
Figure pct00756
화합물 238.3. 2-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-카브알데하이드.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 500 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(100 ㎖) 중의 2-사이클로프로필-N,N-다이메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드(화합물 238.2, 5 g, 23.23 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 -78 ℃에서 30 분의 기간에 걸쳐 n-부틸리튬(11.2 ㎖, THF 중의 2.5 M)을 적가하였다. 여기에 DMF(11.8 ㎖, 152.55 mmol)를 가하였다. 생성 용액을 -50 ℃에서 30 분간 교반하고, 이어서 염화 수소(50 ㎖, 1 M)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액의 pH를 나트륨 바이카보네이트(포화)로 7-8로 조절하였다. 생성 용액을 3 x 30 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 2 x 10 ㎖의 염수로 세척하였다. 상기 혼합물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 백색 고체로서 표제 화합물 3 g(97%)이 생성되었다.
Figure pct00757
화합물 238. 4-(1-(3-(2-사이클로프로필-4-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 2-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(화합물 238.3)를 2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드 대신 사용하고, 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 236의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 413(M+H)+.
Figure pct00758
화합물 239.1. 에틸 4-메틸-1H-이미다졸-2-카복실레이트.
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(4 ㎖) 중의 에틸 2-옥소아세테이트(400 ㎎, 3.92 mmol)의 용액을 넣었다. 2-옥소프로판알(565 ㎎, 3.92 mmol, 50%), 암모니아(25%)(8.8 ㎖, 15.68 mmol)의 수용액을 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 200 ㎎(33%)을 제공하였다.
Figure pct00759
화합물 239.2. 에틸 5- 요오도 -4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카복실레이트 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, CH3CN(10 ㎖) 중의 에틸 4-메틸-1H-이미다졸-2-카복실레이트(화합물 239.1, 100 ㎎, 0.65 mmol)의 용액을 넣었다. NIS(218 ㎎, 0.97 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 30 ㎖의 EtOAc로 용해시키고, 이어서 2 x 20 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 황색 고체로서 표제 화합물 80 ㎎(44%)이 생성되었다.
Figure pct00760
화합물 239.3. 5- 요오도 -4- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카복실산 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(4 ㎖) 중의 에틸 5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸-2-카복실레이트(화합물 239.2, 200 ㎎, 0.71 mmol)의 용액을 넣었다. 수(2 ㎖) 중의 수산화 나트륨(114 ㎎, 2.85 mmol)의 용액을 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액의 pH를 염화 수소(1 M)로 1-2로 조절하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 메탄올(5 ㎖)을 상기 잔사에 가하였다. 염을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 290 ㎎(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00761
화합물 239.4. 5- 요오도 -N,N,4- 트라이메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카복스아미드 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(4 ㎖) 중의 5-요오도-4-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산(화합물 239.3, 200 ㎎, 0.79 mmol)의 용액을 넣었다. HBTU(602 ㎎, 1.59 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(96 ㎎, 1.18 mmol) 및 트라이에틸아민(552 ㎕, 3.96 mmol)을 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 50 ㎖의 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 2 x 20 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 황색 오일로서 표제 화합물 150 ㎎(68%)이 생성되었다.
Figure pct00762
화합물 239. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2,4- 다이메틸페닐 )-N,N,4-트 라 이메틸-1H- 이미다졸 -2- 카복스아미드 .
표제 화합물을, 5-요오도-N,N,4-트라이메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드(화합물 239.4)를 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 442(M+H)+.
Figure pct00763
화합물 240.1. 5- 요오도 -4- 메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 .
250 ㎖ 환저 플라스크에, CH3CN(100 ㎖) 중의 4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 14.1, 4.41 g, 29.38 mmol)의 용액을 넣었다. NIS(6.6 g, 29.34 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 300 ㎖의 EtOAc로 희석하고, 유기층을 3 x 150 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/30-1/20)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 2.125 g(26%)을 제공하였다.
Figure pct00764
화합물 240. 4-(1-(4- 메틸 -3-(4- 메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 5-요오도-4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 240.1)을 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸-4-카보나이트릴(화합물 16.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 16의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 425(M+H)+.
Figure pct00765
화합물 241.1. 5- 요오도 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 .
표제 화합물을, 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드를 사이클로프로판카브알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 44.3의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00766
화합물 241.2. 메틸 4-메틸-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조에이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 다이옥산(15 ㎖) 중의 5-요오도-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸(화합물 241.1, 400 ㎎, 1.44 mmol)의 용액을 넣었다. 메틸 4-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4, 397 ㎎, 1.44 mmol), 칼륨 카보네이트(993 ㎎, 7.18 mmol), 물(1.5 ㎖) 및 Pd(dppf)Cl2(105 ㎎, 0.14 mmol, 0.10 당량)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 120 ㎖의 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 3 x 40 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 적색 오일로서 표제 화합물 260 ㎎(60%)을 제공하였다.
Figure pct00767
화합물 241.3. 메틸 3-(4- 클로로 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조에이트 .
25 ㎖ 환저 플라스크에, 클로로포름(3 ㎖) 중의 메틸 4-메틸-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)벤조에이트(화합물 241.2, 260 ㎎, 0.87 mmol)의 용액을 넣었다. NCS(116 ㎎, 0.87 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 50 ㎖의 EtOAc에 용해시키고, 이어서 3 x 20 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 갈색 오일로서 표제 화합물 313 ㎎(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00768
화합물 241.4. 3-(4-클로로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산.
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(6 ㎖) 중의 메틸 3-(4-클로로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 241.3, 290 ㎎, 0.87 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 수(3 ㎖) 중 수산화 나트륨(139 ㎎, 3.48 mmol)의 용액을 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 용액의 pH를 염화 수소(2 M)로 1로 조절하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 메탄올(10 ㎖)을 상기 잔사에 가하였다. 염을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 갈색 고체로서 표제 화합물 300 ㎎을 제공하였다.
Figure pct00769
화합물 241. 4-(1-(3-(4- 클로로 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
25 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 3-(4-클로로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 241.4, 150 ㎎, 0.47 mmol)의 용액을 넣었다. 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2, 91 ㎎, 0.47 mmol), EDC·HCl(180 ㎎, 0.94 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(114 ㎎, 0.93 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 80 ㎖의 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 3 x 50 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(300 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(1#-Pre-HPLC-001(시마츠)): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA 및 ACN과 물(25.0% ACN 8 분간 39.0%까지, 1 분간 39.0%까지, 3 분간 100.0%까지 아래로); 검출기, 워터스 2489, 254 & 220nm. 밝은 황색 고체(133.3 ㎎, 62%)로서 표제 화합물이 생성되었다. m/z(ES+) 461(M+H)+.
Figure pct00770
화합물 242.1. 메틸 5-(3,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조에이트 .
표제 화합물을, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 59.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 259(M+H)+.
Figure pct00771
화합물 242.2. 5-(3,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조산 .
표제 화합물을, 메틸 5-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 242.1)를 메틸 3-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 59.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 59.3의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 245(M+H)+.
Figure pct00772
화합물 242. 4-(1-(5-(3,4- 다아메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 5-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 242.2)를 3-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 59.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 59의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 385(M+H)+.
Figure pct00773
화합물 243. 4-(1-(5-(3,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 )-3-플 루오로아제티 딘-3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 5-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 242.2)를 3-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 59.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 60의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 403(M+H)+.
Figure pct00774
화합물 244.1. 1-벤질-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)-1H-피라졸.
100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, THF(50 ㎖) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(3.60 g, 18.6 mmol)의 용액을 넣었다. 수소화 나트륨(742 ㎎, 18.6 mmol, 무기 오일 중 60% 분산액)을 0 ℃에서 조심스럽게 나누어 가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하고, 이어서 벤질 브로마이드(2.21 ㎖, 18.6 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(10 ㎖)로 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 혼합물의 pH를 수성 HCl(2 M)로 9-10으로 조절하고, 수성상을 EtOAc(300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 150 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/2)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일(3.47 g, 66%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00775
화합물 244.2. 1-벤질-1H-피라졸-4-올.
100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(35 ㎖) 중의 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(화합물 244.1, 3.47 g, 12.2 mmol)의 용액을 넣었다. 수산화 나트륨(980 ㎎, 24.5 mmol)을 가하고 이어서 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 과산화 수소(2.51 ㎖, 24.4 mmol)를 조심스럽게 적가하고 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응물을 수성 Na2S2O3(포화)(20 ㎖)로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성상을 EtOAc(300 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 염수(2 x 150 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체(1.64 g, 77%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00776
화합물 244.3. 1-벤질-4- 메톡시 -1H- 피라졸 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 1-벤질-1H-피라졸-4-올(화합물 244.2, 1.40 g, 8.04 mmol)의 용액을 넣었다. 요오도메탄(703 ㎕, 11.3 mmol) 및 Cs2CO3(3.68 g, 11.3 mmol)를 가하고 생성 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 이어서 EtOAc(200 ㎖)로 희석하였다. 상기 혼합물을 염수(3 x 80 ㎖)로 세척하고 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 황색 오일(1.30 g, 86%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00777
화합물 244.4. 4-메톡시-1H-피라졸.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(10 ㎖) 중의 1-벤질-4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.3, 666 ㎎, 3.54 mmol)의 용액을 넣었다. 염화 수소(1 M, 1 ㎖) 및 Pd(OH)2/C(20 중량%, 670 ㎎)를 가하고 상기 혼합물을 질소로 퍼징하고 이어서 수소로 충전하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 수소 하에서 교반하고, 이어서 질소로 퍼징하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일(0.36 g, 조물질)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00778
화합물 244.5. 3- 요오도 -4- 메톡시 -1H- 피라졸 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(4 ㎖) 중의 4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.4, 360 ㎎, 3.67 mmol)을 넣었다. NIS(830 ㎎, 3.69 mmol)를 나누어 가하고 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(40 ㎖)로 희석하고, 이어서 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체(0.54 g, 66%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00779
화합물 244.6. 메틸 3-(4-메톡시-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트.
질소로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 다이옥산(6 ㎖) 중의 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(414 ㎎, 1.50 mmol)의 용액을 넣었다. 칼륨 카보네이트(2 M, 2.5 ㎖, 5.00 mmol), 3-요오도-4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.5, 224 ㎎, 1.00 mmol), Pd(dppf)Cl2(73 ㎎, 0.10 mmol)를 상기 반응물에 가하고 생성 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 냉각시키고, 이어서 EtOAc(80 ㎖)로 희석하고 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일(180 ㎎, 73%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00780
화합물 244.7. 3-(4-메톡시-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산.
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(4 ㎖) 중의 메틸 3-(4-메톡시-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 244.6, 180 ㎎, 0.73 mmol)의 용액을 넣었다. 수(2 ㎖) 중의 수산화 나트륨(117 ㎎, 2.92 mmol)을 가하고 생성 용액을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사의 pH를 수성 염화 수소(1 M)로 1로 조절하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 메탄올(5 ㎖)을 잔사에 가하고 고체를 상기 용액으로부터 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 고체(353 ㎎, 조물질)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00781
화합물 244. 4-(1-(3-(4- 메톡시 -1H- 피라졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
25 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(2 ㎖) 중의 3-(4-메톡시-1H-피란-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 244.7, 60 ㎎, 0.26 mmol)의 용액을 넣었다. 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(75 ㎎, 0.39 mmol), EDC·HCl(99 ㎎, 0.52 mmol), 및 4-다이메틸아미노피리딘(63 ㎎, 0.52 mmol)를 가하고 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 30 ㎖의 EtOAc로 희석하고 3 x 15 ㎖의 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(150 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(1#-Pre-HPLC-010(워터스)): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*150 mm; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN과 물(35.0% CH3CN 10 분간 50.0%까지, 1 분간 100%까지, 2 분간 35.0%까지 아래로); 검출기, UV 254 & 220nm. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 회색 고체(44.3 ㎎, 46%)로서 표제 화합물이 생성되었다. m/z(ES+) 373(M+H)+.
Figure pct00782
화합물 245. 4-(1-(3-(4-메톡시-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 401(M+H)+.
Figure pct00783
화합물 246. 4-(3- 플루오로 -(1-(3-(4- 메톡시 -1H- 피라졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )아제티딘-3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 391(M+H)+.
Figure pct00784
화합물 247. 4-(1-(5-(4- 메톡시 -1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 387(M+H)+.
Figure pct00785
화합물 248.1. 1-벤질-4- 브로모 -3- 메틸 -1H- 피라졸 .
500 ㎖ 3목 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(100 ㎖) 중의 4-브로모-3-메틸-1H-피라졸(20.0 g, 124 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 시스템을 질소로 퍼징하고, 이어서 상기 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60% 분산액, 10.0 g, 250 mmol)을 조심스럽게 나누어 가하고 이어서 생성 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 벤질 브로마이드(22.1 ㎖, 186 mmol)를 적가하고 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물(40 ㎖)을 적가하여 조심스럽게 급냉시키고, 이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(4 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 황색 오일(24.9 g, 80%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00786
화합물 248.2. 1-부틸-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 3목 환저 플라스크에, DMSO(160 ㎖) 중의 1-벤질-4-브로모-3-메틸-1H-피라졸(화합물 248.1, 24.5 g, 97.6 mmol)의 용액을 넣었다. 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-다이옥사보로란)(29.9 g, 118 mmol), Pd(dppf)Cl2(7.16 g, 9.79 mmol) 및 KOAc(28.8 g, 293 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 냉각시키고 물(100 ㎖)로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수(4 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20)로 실리카젤 컬럼에 의해 정제시켜 황색 오일(10.64 g, 37%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00787
화합물 248. 4-(1-(3-(4- 메톡시 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 1-벤질-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(화합물 248.2)를 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(화합물 244.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 387(M+H)+.
Figure pct00788
화합물 249.1. 에틸 2-메틸-3-옥소프로파노에이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 500 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(160 ㎖) 중의 에틸 프로피오네이트(11.3 ㎖, 97.9 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 수소화 나트륨(4.1 g, 103 mmol, 무기 오일 중 60% 분산액)을 나누어 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반하고, 이어서 에틸 포르메이트(7.92 ㎖, 98.5 mmol)를 가하고 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(100 ㎖)을 적가하여 조심스럽게 급냉시키고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 감압(50 mmHg) 하에서 증류에 의해 정제시키고 70 내지 80 ℃의 분획을 수거하여 무색 액체(3.0 g, 24%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00789
화합물 249.2. 1-벤질-4-메틸-1H-피라졸-5-올.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 에탄올(15 ㎖) 중의 에틸 2-메틸-3-옥소프로파노에이트(화합물 249.1, 500 ㎎, 3.84 mmol)의 용액을 넣었다. 벤질하이드라진 하이드로클로라이드(730 ㎎, 4.66 mmol)를 가하고 반응물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올(30:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일(430 ㎎, 59%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00790
화합물 249.3. 1-벤질-5- 메톡시 -4- 메틸 -1H- 피라졸 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(15 ㎖) 중의 1-벤질-4-메틸-1H-피라졸-5-올(화합물 249.2, 2.0 g, 10.6 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 수소화 나트륨(600 ㎎, 15.00 mmol, 무기 오일 중 60% 분산액)을 나누어 가하고 생성 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반하였다. 요오도메탄(878 ㎕, 14.1 mmol)을 가하고 생성 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 물(10 ㎖)을 적가하여 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 40 ㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일(500 ㎎, 23%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00791
화합물 249.4. 5- 메톡시 -4- 메틸 -1H- 피라졸 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, DMSO(10 ㎖) 중의 1-벤질-5-메톡시-4-메틸-1H-피라졸(화합물 249.3, 300 ㎎, 1.48 mmol)의 용액을 넣었다. 칼륨 3급-부톡사이드(11 ㎖, 11 mmol, THF 중 1 M)를 서서히 가하고 생성 혼합물을 실온에서 건조 공기 조건 하에 밤새 교반하였다. 상기 용액의 pH를 수성 HCl(2 M)로 7-8로 조절하고, 추가의 물로 희석하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일(150 ㎎, 90%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00792
화합물 249. 4-(1-(5-(3-메톡시-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 5-메톡시-4-메틸-1H-피라졸(화합물 249.4)를 4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.4) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 401(M+H)+.
Figure pct00793
화합물 250.1. 5-요오도-4-메틸-1H-피라졸.
NIS(5.62 g, 24.98 mmol)를 아세토나이트릴(50 ㎖) 중의 4-메틸-1H-피라졸(알드리치(Aldrich), 2.05 g, 24.97 mmol)의 용액에 나누어 가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 30 분간 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(300 ㎖)와 물(80 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 포화된 티오황산 나트륨(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 5:1)에 의해 정제시켜 백색 고체(2.3 g, 45%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 209(M+H)+.
Figure pct00794
화합물 250.2. 5- 요오도 -4- 메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 -1H- 피라졸 .
NaH(0.48 g, 12.2 mmol, 60%)를 0 ℃에서 THF(20 ㎖) 중의 5-요오도-4-메틸-1H-피라졸(화합물 250.1, 2.3 g, 11.1 mmol)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(2.15 ㎖, 12.2 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 소량의 물로 조심스럽게 급냉시키고 EtOAc(200 ㎖)와 물(50 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 10:1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일(3.15 g, 84%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 339(M+H)+.
Figure pct00795
화합물 250.3. 메틸 2,4- 다이메틸 -5-(4- 메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)-1H- 피라졸 -5-일) 벤조에이트 .
메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1, 2.7 g, 9.32 mmol), 5-요오도-4-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(화합물 250.2, 3.15 g, 9.32 mmol), K2CO3(6.42 g, 46.6 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.76 g, 0.93 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 이어서 다이옥산(50 ㎖) 및 물(20 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc(300 ㎖)와 물(50 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 10:1)에 의해 정제시켜 밝은 갈색 오일(3.0 g, 86%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 375(M+H)+.
Figure pct00796
화합물 250.4. 메틸 5-(3- 클로로 -4- 메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 -1H-피라졸-5-일)-2,4- 다이메틸벤조에이트 .
아세토나이트릴(20 ㎖) 중의 메틸 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)벤조에이트(화합물 250.3, 3.0 g, 8.02 mmol)의 용액에 NCS(1.07 g, 8.02 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 EtOAc(200 ㎖)와 물(50 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 포화된 티오황산 나트륨(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 20:1)에 의해 정제시켜 무색 오일(2.0 g, 61%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 409(M+H)+.
Figure pct00797
화합물 250.5. 메틸 5-(3-클로로-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트.
TFA(10 ㎖)를 CH2Cl2(10 ㎖) 중 5-(3-클로로-4-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 250.4, 2.0 g, 4.90 mmol)의 용액에 조심스럽게 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc(200 ㎖)에 용해시키고 포화된 NaHCO3(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 4:1)에 의해 정제시켜 백색 폼(1.13 g, 83%)으로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 279(M+H)+.
Figure pct00798
화합물 250.6. 5-(3-클로로-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산.
NaOH(수 중 2 M, 8 ㎖, 16 mmol)를 MeOH(10 ㎖) 중 메틸 5-(3-클로로-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 250.5, 1.10 g, 3.96 mmol)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 0 ℃로 냉각시키고 수 중 1 M HCl로 pH ~3-4로 산성화시켰다. 생성되는 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 백색 고체(1.07 g, 90%)로서 표제 화합물을 제공하였다. m/z(ES+) 265(M+H)+.
Figure pct00799
화합물 250. 4-(1-(5-(3- 클로로 -4- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 5-(3-클로로-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 250.6)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 405(M+H)+.
Figure pct00800
화합물 251. 4-(1-(5-(3-클로로-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)-3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 5-(3-클로로-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 250.6)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용하고 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 423(M+H)+.
Figure pct00801
화합물 252. 4-(1-(3-(3- 클로로 -4- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )-3- 플루오로아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용하고 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 250의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 409(M+H)+.
Figure pct00802
화합물 253. 4-(1-(3-(3- 클로로 -4- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )피페리딘-4-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용하고 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 250의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 419(M+H)+.
Figure pct00803
화합물 136. 4-(1-(5-(4- 클로로 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸을 5-요오도-1H-피라졸 대신 사용함을 제외하고, 화합물 51의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 405(M+H)+.
Figure pct00804
화합물 255.1. 5-(메톡시카보닐)-2,4-다이메틸벤조산.
메탄올(45 ㎖) 중의 5-요오도-2,4-다이메틸벤조산(5.0 g, 18.1 mmol)의 용액을 100 ㎖ 압력 탱크 반응기(40 atm)에 가하였다. 트라이에틸아민(7.57 ㎖, 54.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.3 g, 1.8 mmol)를 가하고 상기 시스템을 질소로 퍼징하였다. CO(g)를 매우 조심스럽게 도입시켰다. 주의: 일산화 탄소는 매우 독성 기체이다. 상기 반응물을 90 ℃에서 밤새 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 매우 조심스럽게 진공처리하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔사의 pH를 수성 HCl(6 M)로 1-2로 조절하고, 추가적인 물로 희석하고, 이어서 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 실리카젤 컬럼에 의해 정제시켜 적색 고체(2.3 g, 61%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00805
화합물 255.2. 메틸 5-( 클로로카보닐 )-2,4- 다이메틸벤조에이트 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(10 ㎖) 중의 5-(메톡시카보닐)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 255.1, 100 ㎎, 0.48 mmol)의 용액을 넣었다. 염화 옥살릴(80 ㎕, 0.95 mmol)을 가하고 생성 용액을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 백색 고체(80 ㎎, 74%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00806
화합물 255.3. 메틸 5-(2-( 다이플루오로메틸렌 ) 부타노일 )-2,4- 다이메틸벤조에이트 .
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, THF(30 ㎖) 중의 2,2,2-트라이플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.00 g, 3.93 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 이어서 n-BuLi(5.0 ㎖, 헥산 중 1.6 M, 8.0 mmol)를 적가하고 상기 혼합물을 -78 ℃에서 40 분간 교반하였다. 트라이에틸보란(TEB)(5.0 ㎖, THF 중 1 M, 5.0 mmol)을 서서히 가하고 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 헥사메틸포스포아미드(HMPA)(6 ㎖) 및 CuI(1.5 g, 7.9 mmol)를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. THF(30 ㎖) 중의 메틸 5-(클로로카보닐)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 255.2, 530 ㎎, 2.34 mmol)의 용액을 조심스럽게 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물의 pH를 수성 H3PO4로 7로 조심스럽게 조절하고 상기 혼합물을 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:40)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일(250 ㎎, 38%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00807
화합물 255.4. 메틸 5-(4-에틸-3- 플루오로 -1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조에이트 .
250 ㎖ 환저 플라스크에, THF(100 ㎖) 중의 메틸 5-(2-(다이플루오로메틸렌)부타노일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 255.3, 175 ㎎, 0.62 mmol)의 용액을 넣었다. 실온에서, 하이드라진 하이드레이트(120 ㎕, 2.48 mmol)를 가한 다음 트라이플루오로아세트산(144 ㎕, 1.88 mmol)을 가하고, 이어서 상기 용액을 50 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 조심스럽게 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산(1:10)으로 실리카젤 컬럼에 의해 정제시켜 황색 오일(90 ㎎, 53%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00808
화합물 255. 4-(1-(5-(4-에틸-3-플루오로-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 메틸 5-(4-에틸-3-플루오로-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 255.4)를 메틸 3-(4-메톡시-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 244.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 403(M+H)+.
Figure pct00809
화합물 256.1. 3-요오도-1H-피라졸-4-카보나이트릴.
100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 염화 수소(12 M, 8 ㎖) 중의 3-아미노-1H-피라졸-4-카보나이트릴(1.00 g, 9.25 mmol)의 용액을 넣었다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 수(5.8 ㎖) 중 나트륨 나이트라이트(800 ㎎, 11.6 mmol)의 용액을 조심스럽게 적가하고 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. KI(1.91 g, 11.6 mmol)를 가하고 생성 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액의 pH를 수성 수산화 나트륨(3 M)으로 10으로 조심스럽게 조절하고 이어서 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 백색 고체(700 ㎎, 35%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00810
화합물 256.2. 3-요오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카보나이트릴.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중의 3-요오도-1H-피라졸-4-카보나이트릴(화합물 256.1, 5.00 g, 22.8 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 질소 하에서 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 수소화 나트륨(1.1 g, 27.4 mmol, 무기 오일 중 60% 분산액)을 나누어 가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하고, 이어서 (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실란(6.05 ㎖, 34.2 mmol)을 상기 반응물에 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 수/얼음(30 ㎖)으로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(20:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일(7.2 g, 90%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00811
화합물 256.3. 메틸 3-(4- 시아노 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -5-일)-4- 메틸벤조에이트 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 다이옥산(30 ㎖) 중의 3-요오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카보나이트릴(화합물 256.2, 2.73 g, 7.82 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(2.59 g, 9.38 mmol), Pd(dppf)Cl2(570 ㎎, 0.78 mmol) 및 수(3 ㎖) 중 칼륨 카보네이트(3.24 g, 23.4 mmol)의 용액을 상기 반응물에 가하였다. 생성 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 냉각시키고 EtOAc(500 ㎖)로 희석하였다. 생성 혼합물을 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(40:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일(1.9 g, 65%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00812
화합물 256.4. 메틸 3-(4- 시아노 -1H- 피라졸 -5-일)-4- 메틸벤조에이트 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, 트라이에틸실란(4 ㎖) 및 트라이플루오로아세트산(8 ㎖) 중의 메틸 3-(4-시아노-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 256.3, 1.9 g, 5.11 mmol)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사의 pH를 수성 나트륨 바이카보네이트(포화)로 7-8로 조심스럽게 조절하고, 이어서 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(20/1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체(600 ㎎, 49%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00813
화합물 256.5. 3-(4-시아노-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산.
표제 화합물을, 메틸 3-(4-시아노-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 256.4)를 메틸 3-(4-메톡시-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 244.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244.7의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00814
화합물 256. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )-1H- 피라졸 -4-일- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 3-(4-시아노-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 256.5)을 메틸 3-(4-메톡시-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 244.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 368(M+H)+.
Figure pct00815
화합물 257.1. 3-옥소부탄나이트릴.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 환저 플라스크에, (Z)-3-아미노부트-2-엔나이트릴(20.0 g, 244 mmol) 및 수성 염화 수소(6 M)(80 ㎖)를 조심스럽게 넣었다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 황색 고체(10 g, 49%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00816
화합물 257.2. (Z)-2-( 에톡시메틸렌 )-3- 옥소부탄나이트릴 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 환저 플라스크에, 아세트산 무수물(48 ㎖) 중 3-옥소부탄나이트릴(화합물 257.1, 16.0 g, 193 mmol)의 용액을 넣었다. 트라이에틸 오쏘포르메이트(96 ㎖, 577 mmol)를 가하고 상기 반응물을 130 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 적색 고체(10 g, 37%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00817
화합물 257.3. 3- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카보나이트릴 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, 에탄올(10 ㎖) 중의 (Z)-2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부탄나이트릴(화합물 257.2, 5.00 g, 35.9 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 하이드라진 모노하이드레이트(2.09 ㎖, 43.1 mmol)를 가하고 반응물을 10 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(10 ㎖)로 희석하고 이어서 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체(2.0 g, 52%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00818
화합물 257.4. 5-요오도-3-메틸-1H-피라졸-4-카보나이트릴.
10 ㎖ 밀봉 튜브에, DCE(6 ㎖) 중의 3-메틸-1H-피라졸-4-카보나이트릴(화합물 257.3, 2.0 g, 18.7 mmol)의 용액을 넣었다. NIS(4.20 g, 18.7 mmol)를 반응물에 가하고 혼합물을 150 ℃에서 1 시간 동안 극초단파를 조사하였다. 반응물을 냉각시키고, 이어서 수성 Na2S2O3(포화, 20 ㎖)로 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 혼합물을 분배시키고 수성층을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 x 30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체(900 ㎎, 21%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00819
화합물 257.5. (3-(4- 시아노 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4- 메틸벤조산 .
표제 화합물을, 5-요오도-3-메틸-1H-피라졸-4-카보나이트릴(화합물 257.4)를 3-요오도-1H-피라졸-4-카보나이트릴(화합물 256.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 256.5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00820
화합물 257. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )-3- 메틸 -1H-피라졸-4-일- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 3-(4-시아노-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 257.5)를 메틸 3-(4-메톡시-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 244.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 382(M+H)+.
Figure pct00821
화합물 258.1. 에틸 5- 요오도 -4- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실레이트 .
250 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 에틸 4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(600 ㎎, 3.89 mmol)의 용액을 넣었다. NIS(2.2 g, 9.78 mmol)를 가하고 생성 혼합물을 50 ℃에서 6 시간 동안 교반하고, 이어서 물(10 ㎖)로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 40 ㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 수성 Na2S2O3(포화, 2 x 30 ㎖) 및 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체(800 ㎎, 73%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00822
화합물 258.2. 5-요오도-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(5 ㎖) 중의 에틸 5-요오도-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(화합물 258.1, 500 ㎎, 1.79 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 수산화 암모늄(15 ㎖, 25% 수성)을 가하고 생성 용액을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 백색 고체(400 ㎎, 89%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00823
화합물 258.3. 5- 요오도 -4- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카보나이트릴 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(10 ㎖) 중의 5-요오도-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드(화합물 258.2, 800 ㎎, 3.19 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 트라이플루오로아세트산 무수물(1.32 ㎖, 9.5 mmol) 및 트라이에틸아민(3.16 ㎖, 22.7 mmol)을 각각 조심스럽게 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 pH를 수성 나트륨 바이카보네이트(10%)로 7-8로 조심스럽게 조절하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 40 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체(280 ㎎, 38%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00824
화합물 258. 5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일-카보나이트릴.
표제 화합물을, 5-요오도-4-메틸-1H-피라졸-3-카보나이트릴(화합물 258.3)를 3-요오도-4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 382(M+H)+.
Figure pct00825
화합물 259. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2,4- 다이메틸페닐 )-4-메틸-1H- 피라졸 -3-일- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 258의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 396(M+H)+.
Figure pct00826
화합물 260.1. 메틸 5-나이트로-1H- 피라졸 -3- 카복실레이트 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(50 ㎖) 중의 5-나이트로-1H-피라졸-3-카복실산(3.0 g, 19.1 mmol)의 용액을 넣었다. 황산(3 ㎖)을 조심스럽게 가하고 생성 용액을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 용액의 pH를 수성 나트륨 바이카보네이트(포화)로 7로 조심스럽게 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 황색 고체(2.3 g, 70%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00827
화합물 260.2. 메틸 5-아미노-1H- 피라졸 -3- 카복실레이트 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(10 ㎖) 중의 메틸 5-나이트로-1H-피라졸-3-카복실레이트(화합물 260.1, 2.5 g, 14.6 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 시스템을 질소로 퍼징하고, 이어서 팔라듐/탄소(10 중량% Pd, 0.8 g)를 가하였다. 상기 시스템을 수소(1 atm)로 충전하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 시스템을 질소로 퍼징하고, 이어서 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 회색 고체(1.5 g, 73%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00828
화합물 260.3. 메틸 5-요오도-1H-피라졸-3-카복실레이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 3목 환저 플라스크에서, 수(30 ㎖) 중에, 조심스럽게 제조된 황산(15 ㎖) 용액 중의 메틸-5-아미노-1H-피라졸-3-카복실레이트(화합물 260.2, 1.0 g, 7.1 mmol)의 용액을 넣었다(주의: 물에 황산을 가하는 것은 발열성이다). 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 수(5 ㎖) 중 NaNO2(0.53 g, 7.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 수(5 ㎖) 중 KI(1.4 g, 8.4 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 상기 혼합물의 pH를 수성 나트륨 바이카보네이트(포화)로 7로 조심스럽게 조절하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체(0.6 g, 30%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00829
화합물 260.4. 5- 요오도 -1H- 피라졸 -3- 카복스아미드 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(5 ㎖) 중의 메틸 5-요오도-1H-피라졸-3-카복실레이트(화합물 260.3, 900 ㎎, 3.57 mmol)의 용액을 넣었다. 암모니아(25% 수성)(15 ㎖)를 가하고 생성 용액을 60 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 냉각시키고 감압 하에서 농축시켜 백색 고체(0.8 g, 95%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00830
화합물 260.5. 5-요오도-1H-피라졸-3-카보나이트릴.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(10 ㎖) 중의 5-요오도-1H-피라졸-3-카복스아미드(화합물 260.4, 1.00 g, 4.22 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 트라이플루오로아세트산 무수물(1.8 ㎖, 12.9 mmol) 및 트라이에틸아민(4.11 ㎖, 29.5 mmol)을 조심스럽게 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 pH를 수성 나트륨 바이카보네이트(10%)로 7-8로 조심스럽게 조절하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체(180 ㎎, 19%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00831
화합물 260.6. 4-클로로-5-요오도-1H-피라졸-3-카보나이트릴.
50 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 5-요오도-1H-피라졸-3-카보나이트릴(화합물 260.5, 100 ㎎, 0.46 mmol)의 용액을 넣었다. NCS(61.6 ㎎, 0.46 mmol)를 가하고 생성 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 물(10 ㎖)로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 실리카젤 컬럼에 의해 정제시켜 황색 오일(100 ㎎, 86%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00832
화합물 260. 4-클로로-5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일-카보나이트릴.
표제 화합물을, 4-클로로-5-요오도-1H-피라졸-3-카보나이트릴(화합물 260.6)을 3-요오도-4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 402(M+H)+.
Figure pct00833
화합물 261.1. (E)-4-에톡시-1,1,1-트라이플루오로-3-메틸부트-3-엔-2-온.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 트라이플루오로아세트산 무수물(3.31 ㎖, 23.8 mmol) 및 다이에틸 에테르(20 ㎖) 용액을 넣었다. 상기 용액을 -10 ℃로 냉각시키고, 이어서 (E)-1-에톡시프로프-1-엔(2.82 ㎖, 25.5 mmol) 및 피리딘(1.94 ㎖, 24.0 mmol)의 용액 혼합물을 -10 ℃에서 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 다이에틸 에테르(50 ㎖)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켜다. 잔사를 물(100 ㎖)로 희석하고 DCM(3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 HCl(0.1 M, 3 x 100 ㎖) 및 물(100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 무색 오일(2.6 g, 60%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00834
화합물 261.2. 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸.
100 ㎖ 환저 플라스크에, EtOH(20 ㎖) 중의 (E)-4-에톡시-1,1,1-트라이플루오로-3-메틸부트-3-엔-2-온(화합물 261.1, 2.6 g, 14.3 mmol)을 넣었다. 하이드라진 하이드레이트(1.8 ㎖, 38 mmol)를 가하고 생성 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시켜 황색 오일(2 g, 조물질)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00835
화합물 261. 4-(1-(2,4- 다이메틸 -5-(4- 메틸 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(화합물 261.2)을 4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.4) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 439(M+H)+.
Figure pct00836
화합물262 .1. (Z)-4-( 다이메틸아미노 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 부트 -3-엔-2-온.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 톨루엔(45 ㎖) 중의 4,4,4-트라이플루오로부탄-2-온(1.7 ㎖, 15.86 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민(4.21 ㎖, 31.7 mmol)을 가하고 생성 용액을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 황색 오일(2.0 g, 조물질)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00837
화합물 262.2. 3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸.
50 ㎖ 환저 플라스크에, 에탄올(30 ㎖) 중의 (Z)-4-(다이메틸아미노)-3-(트라이플루오로메틸)부트-3-엔-2-온(화합물 262.1, 2.0 g, 11.0 mmol)의 용액을 넣었다. 하이드라진 하이드레이트(3.7 ㎖, 77 mmol)를 가하고 생성 용액을 75 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체(1.0 g, 61%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00838
화합물 262. 4-(1-(2,4- 다이메틸 -5-(3- 메틸 -4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(화합물 262.2)을 4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.4) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 439(M+H)+.
Figure pct00839
화합물 263.1. N-메톡시-N-메틸테트라하이드로퓨란-3-카복스아미드.
250 ㎖ 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(200 ㎖) 중의 테트라하이드로퓨란-3-카복실산(10 g, 86.1 mmol)의 용액을 넣었다. EDC·HCl(18.2 g, 94.9 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(10 g, 103 mmol) 및 트라이에틸아민(24.0 ㎖, 172 mmol)을 가하고 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM(50 ㎖)으로 희석하고 수성 HCl(1 M, 3 x 10 ㎖), 나트륨 바이카보네이트(포화, 2 x 30 ㎖) 및 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 오일(6.71 g, 49%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00840
화합물 263.2. 1-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)프로판-1-온.
250 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(100 ㎖) 중의 N-메톡시-N-메틸테트라하이드로퓨란-3-카복스아미드(화합물 263.1, 6.71 g, 42.2 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 시스템을 질소로 퍼징하고, 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. 에틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에테르 중 3 M, 17 ㎖, 51 mmol)를 0 ℃에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 생성 용액을 40 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 냉각시키고 수성 HCl(1 M, 10 ㎖)로 조심스럽게 급냉시켰다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 물(10 ㎖)로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 밝은 황색 오일(4.5 g, 83%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00841
화합물 263.3. 2- 메틸 -3-옥소-3-( 테트라하이드로퓨란 -3-일) 프로판알 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 1-(테트라하이드로퓨란-3-일)프로판-1-온(화합물 263.2, 2.5 g, 19.5 mmol), 나트륨 메톡사이드(1.4 g, 25.9 mmol) 및 에틸 포르메이트(20 ㎖)를 넣었다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20에서 1:5)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체(2.0 g, 66%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00842
화합물 263.4. 4- 메틸 -5-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-1H- 피라졸 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 에탄올(25 ㎖) 중의 2-메틸-3-옥소-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)프로판알(화합물 263.3, 3.00 g, 19.2 mmol)의 용액을 넣었다. 하이드라진 하이드레이트(1.16 ㎖, 24 mmol)를 가하고 생성 용액을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 무색 오일(3.5 g, 조물질)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00843
화합물 263. 4-(1-(4-메틸-3-(4-메틸-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 4-메틸-5-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸(화합물 263.4)을 4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 427(M+H)+.
Figure pct00844
화합물 264.1. 1-사이클로프로필프로판-1-온.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 다이에틸 에테르(100 ㎖) 중의 사이클로프로판카보나이트릴(20.0 g, 22.0 ㎖, 298 mmol)을 넣었다. 상기 용액을 10 ℃로 냉각시키고, 이어서 에틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에테르 중 3 M, 109 ㎖, 327 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 생성 용액을 40 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 냉각시키고 수성 NH4Cl(포화, 100 ㎖)로 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 층들을 분배시키고 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수(3 x 200 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 감압(50 mmHg) 하에서 증류에 의해 정제시켰으며 50 ℃에서 수거한 분획은 표제 화합물(11 g, 38%)이었다.
Figure pct00845
화합물 264. 4-(1-(3-(3-사이클로프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 1-사이클로프로판-1-온(화합물 264.1)을 1-(테트라하이드로퓨란-3-일)프로판-1-온(화합물 263.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 263의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 397(M+H)+.
Figure pct00846
화합물 265. 4-(1-(5-(3- 사이클로프로필 -4- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 1-사이클로프로판-1-온(화합물 264.1)을 1-(테트라하이드로퓨란-3-일)프로판-1-온(화합물 263.2) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 263의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 411(M+H)+.
Figure pct00847
화합물 266.1. 2-사이클로프로필-3-옥소부탄나이트릴.
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, THF(20 ㎖) 중의 2-사이클로프로필아세토나이트릴(3.70 ㎖, 40.1 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 이어서 LDA(THF 중 2 M, 30 ㎖, 60 mmol)를 적가하고 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중의 아세트산 무수물(4.54 ㎖, 48.0 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 15 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 시트르산(10% 수성, 200 ㎖)으로 조심스럽게 급냉시켰다. 상기 혼합물을 다이에틸 에테르(2 x 70 ㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00848
화합물 266.2. 4- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-아민.
250 ㎖ 환저 플라스크에, 에탄올(18 ㎖) 중의 2-사이클로프로필-3-옥소부탄나이트릴(화합물 266.1, 4.0 g, 32.5 mmol)의 용액을 넣었다. AcOH(3 ㎖) 및 하이드라진 하이드레이트(3.15 ㎖, 65 mmol)를 가하고 반응물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 이어서 pH를 NaHCO3(수성, 포화)로 9로 조심스럽게 조절하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(6 x 60 ㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수(80 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일(4.17 g, 조물질)로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00849
화합물 266.3. 4-사이클로프로필-5-요오도-3-메틸-1H-피라졸.
250 ㎖ 3목 환저 플라스크에, ACN(40 ㎖) 중의 4-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-아민(화합물 266.2, 3.8 g, 27.7 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 AcOH(4.8 ㎖, 83 mmol)를 조심스럽게 가한 다음 수(40 ㎖) 중 KI(11.5 g, 69.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반하고, 이어서 ACN(40 ㎖) 중의 3급-부틸 나이트라이트(8.24 ㎖, 69.3 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반하고, 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물의 pH를 나트륨 바이카보네이트(수성, 포화)로 8로 조심스럽게 조절하고 에틸 아세테이트(4 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2S2O3(수성, 80 ㎖) 및 염수(2 x 80 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체(1.71 g, 25%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00850
화합물 266. 4-(1-(5-(4-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 4-사이클로프로필-5-요오도-3-메틸-1H-피라졸(화합물 266.3)을 3-요오도-4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.5) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 411(M+H)+.
Figure pct00851
화합물 267.1. 메틸 4-사이클로프로필-2-메틸벤조에이트.
톨루엔 및 H2O(20 ㎖/1 ㎖)의 혼합물 중의 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트(5.00 g, 20.7 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 칼륨 카보네이트(6.10 g, 44.1 mmol, 2.00 당량), 사이클로프로필보론산(2.30 g, 26.8 mmol, 1.20 당량), Pd(dppf)Cl2(900 ㎎, 1.23 mmol, 0.05 당량) 및 Pd(OAc)2(250 ㎎, 1.12 mmol, 0.05 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각후에, 이어서 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:50)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 무색 오일로서 메틸 4-사이클로프로필-2-메틸벤조에이트 2.68 g(61%)을 제공하였다.
Figure pct00852
화합물 267.2. 메틸 4- 사이클로프로필 -5- 요오도 -2- 메틸벤조에이트 .
AcOH(50 ㎖) 중의 메틸 4-사이클로프로필-2-메틸벤조에이트(화합물 267.1, 2.68 g, 13.4 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NaIO4(1.51 g, 7.08 mmol, 0.50 당량), I2(3.58 g, 14.1 mmol, 1.00 당량) 및 황산(201 ㎎, 2.01 mmol, 0.15 당량, 98%)을 가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 주변으로 냉각후에, 100 ㎖의 물을 가하였다. 생성 혼합물을 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 3 x 30 ㎖의 Na2S2O3(수성, 포화) 및 1 x 30 ㎖의 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/50)로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 무색 오일로서 메틸 4-사이클로프로필-5-요오도-2-메틸벤조에이트 2.00 g(45%)을 제공하였다.
Figure pct00853
화합물 267.3. 메틸 4- 사이클로프로필 -2- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보로란-2-일) 벤조에이트 .
표제 화합물을, 메틸 4-사이클로프로필-5-요오도-2-메틸벤조에이트(화합물 267.2)를 메틸 3-요오도-4-메틸벤조에이트(화합물 5.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5.4의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00854
화합물 267. 4-(1-(4- 사이클로프로필 -5-(3,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 4-사이클로프로필-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 267.3)을 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 59의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 411(M+H)+.
Figure pct00855
화합물 268.1. 에틸 1-벤질-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트.
100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 중 에틸 4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.0 g, 6.5 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 수소화 나트륨(360 ㎎, 9.00 mmol, 무기 오일 중 60% 분산액)을 나누어 가하고 상기 혼합물을 20 분간 교반하였다. 벤질 브로마이드(904 ㎕, 7.60 mmol)를 0 ℃에서 가하고, 이어서 생성 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(35 ㎖)을 적가하여 조심스럽게 급냉시키고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20-1:2)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체(1.0 g, 63%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00856
화합물 268.2. (1-벤질-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)메탄올.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, THF(30 ㎖) 중의 에틸 1-벤질-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(화합물 268.1, 2.3 g, 9.42 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 LiAlH4(360 ㎎, 9.49 mmol, 1.00 당량)를 조심스럽게 나누어 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 물(400 ㎕), 이어서 수성 NaOH(10%, 300 ㎕), 이어서 추가로 물(1.2 ㎖)의 적가에 의해 조심스럽게 급냉시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 황색 오일(1.7 g, 89%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00857
화합물 268.3. 1-벤질-3-( 메톡시메틸 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 .
250 ㎖ 3목 환저 플라스크에, THF(50 ㎖) 중 (1-벤질-4-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(화합물 268.2, 1.7 g, 8.4 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 수소화 나트륨(470 ㎎, 11.8 mmol, 무기 오일 중 60% 분산액)을 0 ℃에서 나누어 가하고 상기 혼합물을 20 분간 교반하였다. 요오도메탄(750 ㎕, 12 mmol)을 0 ℃에서 가하고, 이어서 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(30 ㎖)을 적가하여 조심스럽게 급냉시키고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일(1.5 g, 83%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00858
화합물 268.4. 3-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-피라졸.
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(10 ㎖) 중의 1-벤질-3-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-피라졸(화합물 268.3, 700 ㎎, 3.24 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 시스템을 질소로 퍼징하고, 이어서 Pd(OH)2/C(70 ㎎, 20 중량%) 및 수성 HCl(2 M, 0.3 ㎖)을 조심스럽게 가하였다. 이어서 상기 시스템을 수소(1 atm)로 충전하고 생성 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 시스템을 질소로 퍼징하고, 이어서 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사의 pH를 수성 나트륨 바이카보네이트(포화)로 7로 조절하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 황색 오일(500 ㎎, 조물질)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00859
화합물 268. 4-(1-(5-(3-( 메톡시메틸 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-피라졸(화합물 268.4)을 4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.4) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 415(M+H)+.
Figure pct00860
화합물 269. 4-(1-(3-(3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 3-요오도벤조산을 3-요오도-4-메틸벤조산 대신 사용하고, 4-브로모-3,5-다이메틸-1H-피라졸을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 357(M+H)+.
표 12의 화합물들을 화합물 263의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
330 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00861
 441
331 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00862
 455
274 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-3-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00863
 441
표 13의 화합물들을 화합물 268의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
275 4-(1-(5-(3-((사이클로프로필메톡시)메틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00864
 455
286 4-(1-(5-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00865
 401
309 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-3-((옥세탄-3-일옥시)메틸)-1H-피라졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00866
 457
356 (5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸아세테이트
Figure pct00867
 443
350 4-(1-(5-(3-(아이소프로폭시메틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00868
 443
312 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-3-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00869
 483
표 14의 화합물들을 화합물 249의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
277 4-(1-(5-(3-(사이클로프로필메톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00870
 441
276 4-(1-(5-(3-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00871
 445
Figure pct00872
화합물 279. 4-(1-(5-(3- 클로로 -4- 메톡시 -1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을 화합물 244 및 250의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 421(M+H)+.
Figure pct00873
화합물 281.1. 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸.
표제 화합물을, 메틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 메틸 4-메틸-1H-피라졸-3-카복시레이트 대신 사용함을 제외하고 화합물 268.4의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00874
화합물 281.2. 4-클로로-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸.
클로로포름(20 ㎖) 중 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸(화합물 281.1, 200 ㎎, 1.78 mmol)의 용액에 NCS(237 ㎎, 1.77 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 20 ㎖의 H2O로 급냉시켰다. 수성상을 3 x 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 3 x 20 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 EtOAc:PE(1:2)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 50 ㎎(19%)을 제공하였다.
Figure pct00875
화합물 281.3. 메틸 5-(4- 클로로 -3-( 메톡시메틸 )-1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조에이트 .
표제 화합물을, 4-클로로-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸(화합물 281.2)을 4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244.6의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00876
화합물 281. 4-(1-(5-(4-클로로-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 메틸 5-(4-클로로-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 281.3)를 메틸 3-(4-메톡시-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 244.6) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 435(M+H)+.
Figure pct00877
화합물 304.1. 5-(3-(브로모메틸)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산.
메틸 5-(4-클로로-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 281.3, 20 ㎎, 0.06 mmol) 및 HBr-HOAc(5 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 20 ㎎(90%)을 제공하였다.
Figure pct00878
화합물 304.2. 5-(4- 클로로 -3-( 하이드록시메틸 )-1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조산 .
5-(3-(브로모메틸)-4-클로로-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 304.1, 200 ㎎, 0.58 mmol) 및 NaHCO3(0.3 M, 10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 백색 고체로서 표제 화합물 200 ㎎(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00879
화합물 304. 4-(1-(5-(4- 클로로 -3-( 하이드록시메틸 )-1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 5-(4-클로로-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 304.2)을 3-(4-메톡시-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 244.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 421(M+H)+.
Figure pct00880
화합물 280.1. 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)-1-((2-(트 라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(80 ㎖) 중의 4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(5.82 g, 30.0 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 0 ℃에서 NaH(70%)(2.05 g, 85.4 mmol)를 나누어 첨가하였다. 여기에 SEMCl(6.4 ㎖, 36.1 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 50 ㎖의 NH4Cl(포화)로 급냉시켰다. 수성상을 2 x 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 무색 오일로서 표제 화합물 7 g(72%)이 생성되었다.
Figure pct00881
화합물 280.2. 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-올.
THF(100 ㎖) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(화합물 280.1, 9.7 g, 30.0 mmol)의 용액에 2 M 수산화 나트륨(수성)(30 ㎖)을 적가하였다. 여기에 0 ℃에서 H2O2(30%)(22.7 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 50 ㎖의 물로 급냉시켰다. 수성상을 2 x 150 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 백색 고체로서 표제 화합물 4.3 g(67%)이 생성되었다.
Figure pct00882
화합물 280.3. 4-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸.
테트라하이드로퓨란(50 ㎖) 중의 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-올(화합물 280.2, 2.14 g, 10.0 mmol)의 용액에 Cs2CO3(6.5 g, 20.0 mmol)을 나누어 가하였다. 여기에 CH3I(1.25 ㎖, 20.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 100 ㎖의 EtOAc에 용해시켰다. 고체를 여과하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 무색 오일로서 표제 화합물 2.1 g(92%)이 생성되었다.
Figure pct00883
화합물 280.4. 4- 메톡시 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -3-카복실산.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(50 ㎖) 중의 4-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(화합물 280.3, 4.6 g, 20.0 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 -78 ℃에서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M)(10 ㎖)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 -78 ℃에서 교반하면서 CO2(고체)(5 g)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 1 시간 동안 교반하고, 이어서 10 ㎖의 NH4Cl(포화)로 급냉시켰다. 상기 용액의 pH 값을 HCl(1 M)로 5-6으로 조절하였다. 수성상을 2 x 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 백색 고체로서 표제 화합물 5 g(92%)이 생성되었다.
Figure pct00884
화합물 280.5. 4- 메톡시 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -3-카복스아미드.
N,N-다이메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 4-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실산(화합물 280.4, 5 g, 18.4 mmol)의 용액에 EDC·HCl(7 g, 36.5 mmol), NH4Cl(1.97 g, 36.8 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(8.95 g, 73.3 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 50 ℃로 3 시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 30 ㎖의 NH4Cl(포화)로 급냉시켰다. 수성상을 2 x 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 3 x 100 ㎖의 NH4Cl(포화)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 1.3 g(26%)을 제공하였다.
Figure pct00885
화합물 280.6. 4-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카보나이트릴.
톨루엔(25 ㎖) 중의 4-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드(화합물 280.5, 1.08 g, 4.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 POCl3(1.86 ㎖, 20.0 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 30 ㎖의 나트륨 바이카보네이트(포화)로 급냉시켰다. 수성상을 2 x 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:6)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 500 ㎎(49%)을 제공하였다.
Figure pct00886
화합물 280.7. 4- 메톡시 -1H- 피라졸 -3- 카보나이트릴 .
TES(5 ㎖) 중의 4-메톡시-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카보나이트릴(화합물 280.6, 500 ㎎, 1.97 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 210 ㎎(86%)을 제공하였다.
Figure pct00887
화합물 280.8. 5- 요오도 -4- 메톡시 -1H- 피라졸 -3- 카보나이트릴 .
N,N-다이메틸포름아미드(15 ㎖) 중의 4-메톡시-1H-피라졸-3-카보나이트릴(화합물 280.7, 200 ㎎, 1.62 mmol)의 용액에 NIS(549 ㎎, 2.44 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 20 ㎖의 Na2S2O3(포화)로 급냉시켰다. 수성상을 2 x 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:6)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 330 ㎎(82%)을 제공하였다.
Figure pct00888
화합물 280. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2,4- 다이메틸페닐 )-4-메 톡 시-1H- 피라졸 -3- 카보나이트릴 .
표제 화합물을, 5-요오도-4-메톡시-1H-피라졸-3-카보나이트릴(화합물 280.8)을 4-클로로-5-요오도-1H-피라졸-3-카보나이트릴(화합물 260.6) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 412(M+H)+.
Figure pct00889
화합물 294.1. (E)-3-(다이메틸아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로프-2-엔-1-온.
밀봉 튜브에 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온(3.00 g, 23.4 mmol) 및 DMF-DMA(6.2 ㎖, 46.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 4.00 g(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00890
화합물 294.2. 3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피라졸 .
에탄올(20 ㎖) 중의 (E)-3-(다이메틸아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 294.1, 4.3 g, 23.4 mmol)의 용액에 NH2NH2·H2O(1.41 g, 28.2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 4.45 g(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00891
화합물 294.3. 4- 클로로 -3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피라졸 .
테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 중의 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸(화합물 294.2, 3.5 g, 23.0 mmol)의 용액에 NCS(3.4 g, 25.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 4.75 g(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00892
화합물 294.4. 4- 클로로 -5- 요오도 -3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피라졸 .
N,N-다이메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 4-클로로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸(화합물 294.3, 3.00 g, 16.1 mmol)의 용액에 NIS(7.26 g, 32.3 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖의 Na2S2O3(포화)로 희석하였다. 수성상을 3 x 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/8-1/5)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 4.05 g(81%)을 제공하였다.
Figure pct00893
화합물 294. 4-(1-(5-(4-클로로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 4-클로로-5-요오도-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸(화합물 294.4)을 4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.4) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 475(M+H)+.
Figure pct00894
화합물 293.1. 4- 클로로 -3- 사이클로프로필 -5- 요오도 -1H- 피라졸 .
표제 화합물을, 1-사이클로프로필에탄온을 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온 대신 사용함을 제외하고, 화합물 294.4의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00895
화합물 293. 4-(1-(5-(4- 클로로 -3- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-클로로-3-사이클로프로필-5-요오도-1H-피라졸(화합물 293.1)을 4-클로로-5-요오도-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸(화합물 294.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 294의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 431(M+H)+.
Figure pct00896
화합물 305.1. N,N,4-트라이메틸-1H-피라졸-1-설폰아미드.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 500 ㎖ 환저 플라스크에 CH2Cl2(200 ㎖) 중 4-메틸-1H-피라졸(10.4 g, 127.2 mmol)의 용액을 넣었다. N,N-다이메틸설파모일 클로라이드(17.14 ㎖, 167.1 mmol) 및 트라이에틸아민(35 ㎖, 251.1 mmol)을 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 수/얼음 욕에서 30 분간 교반하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(포화)(40 ㎖)로 급냉시키고 수성상을 3 x 200 ㎖의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산(1:6)으로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물(22.2 g, 92%)을 수득하였다.
Figure pct00897
화합물 305.2. 3-(2-하이드록시에틸)-N,N,4- 트라이메틸 -1H- 피라졸 -1- 설폰아미드 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 3목 환저 플라스크에 THF(24 ㎖) 중의 N,N,4-트라이메틸-1H-피라졸-1-설폰아미드(화합물 305.1, 1.19 g, 6.26 mmol)의 용액을 넣었다. n-BuLi(3 ㎖, 7.5 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 -78 ℃에서 반응물에 적가하였다. 생성 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서 -78 ℃에서 THF(4 ㎖) 중의 옥시란(5.6 ㎖, 113.51 mmol)의 용액을 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 만들고 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 ㎖의 NH4Cl(포화)로 급냉시키고 수성상을 3 x 50 ㎖의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 제공하고 이를 용리제로서 헥산/EtOAc(3:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 636 ㎎(44%)을 제공하였다.
Figure pct00898
화합물 305.3. 3-(2- 메톡시에틸 )-N,N,4- 트라이메틸 -1H- 피라졸 -1- 설폰아미드 .
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 환저 플라스크에 THF(10 ㎖) 중 3-(2-하이드록시에틸)-N,N,4-트라이메틸-1H-피라졸-1-설폰아미드(화합물 305.2, 636 ㎎, 2.73 mmol)의 용액을 넣었다. 수소화 나트륨(131 ㎎, 무기 오일 중 60%, 3.27 mmol)을 0 ℃에서 가하고 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서 CH3I(204 ㎕, 3.28 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 ㎖의 NH4Cl(포화)로 급냉시키고 수성상을 3 x 50 ㎖의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과후에, 여액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하고 이를 용리제로서 헥산/EtOAc(15:1-8:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 452 ㎎(67%)을 제공하였다.
Figure pct00899
화합물 305.4. 3-(2-메톡시에틸)-4-메틸-1H-피라졸.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 환저 플라스크에 다이옥산(10 ㎖) 중의 3-(2-메톡시에틸)-N,N,4-트라이메틸-1H-피라졸-1-설폰아미드(화합물 305.3, 440 ㎎, 1.78 mmol)의 용액을 넣었다. HCl(10 ㎖, 6 M, 30 mmol)을 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 NaHCO3(수성, 포화)로 pH ~8로 조심스럽게 중화시켰다. 수성상을 3 x 50 ㎖의 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과후에, 여액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00900
화합물 305.5. 5-요오도-3-(2-메톡시에틸)-4-메틸-1H-피라졸.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 환저 플라스크(1 atm)에, N,N-다이메틸아미드(10 ㎖) 중에 3-(2-메톡시에틸)-4-메틸-1H-피라졸(화합물 305.4, 249 ㎎, 1.78 mmol)의 용액을 넣었다. NIS(482 ㎎, 2.14 mmol, 1.20 당량)를 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 이어서 냉각시키고 5 ㎖의 NH4Cl(포화)로 급냉시켰다. 수성상을 3 x 30 ㎖의 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과후에, 여액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하고 이를 용리제로서 헥산/EtOAc(5:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색 오일로서 표제 화합물 328 ㎎(2 단계에 걸쳐 69%)을 제공하였다.
Figure pct00901
화합물 305. 4-(1-(5-(3-(2-메톡시에틸)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 5-요오도-3-(2-메톡시에틸)-4-메틸-1H-피라졸(화합물 305.5)을 3-요오도-4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.5) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 429(M+H)+.
Figure pct00902
화합물 307.1. 3-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 .
표제 화합물을, 1H-피라졸을 4-메틸-1H-피라졸 대신 사용함을 제외하고, 화합물 305.4의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00903
화합물 307.2. 4- 클로로 -5- 요오도 -3-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 .
표제 화합물을, 3-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸(화합물 307.1)을 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸(화합물 294.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 294.4의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00904
화합물 307. 4-(1-(5-(4-클로로-3-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 4-클로로-5-요오도-3-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸(화합물 307.2)을 3-요오도-4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.5) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 449(M+H)+.
Figure pct00905
화합물 357.1. (Z)-메틸 2-((다이메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트.
250 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 3-옥소부타노에이트(10.8 g, 92.6 mmol) 및 (다이메톡시메틸)다이메틸아민(12.7 ㎖, 95.3 mmol)을 넣었다. 생성 용액을 80 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 적색 고체로서 표제 화합물 14.5 g(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00906
화합물 357.2. 메틸 1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트.
에탄올(50 ㎖) 중의 (Z)-메틸 2-((다이메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트(15.8 g, 92.5 mmol)의 용액에 1-부틸하이드라진 다이하이드로클로라이드(18 g, 92.3 mmol)를 가하였다. 생성 용액을 80 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 200 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 1 x 40 ㎖의 물 및 2 x 40 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 12.4 g(58%)을 제공하였다.
Figure pct00907
화합물 357. 4-(1-(5-(4-( 메톡시메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2,4- 다이메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(화합물 357.2)를 에틸 1-벤질-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(화합물 268.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 268의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 415(M+H)+.
Figure pct00908
화합물 314.1. 1-벤질-3-메틸-1H-피라졸.
테트라하이드로퓨란(30 ㎖) 중의 3-메틸-1H-피라졸(5.00 g, 60.9 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수소화 나트륨(60%)(4.88 g, 203 mmol)을 나누어 가하고 질소 하에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물에 벤질 브로마이드(8.7 ㎖, 73.1 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 150 ㎖의 물로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성상을 3 x 30 ㎖의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 5.66 g(54%)을 제공하였다.
Figure pct00909
화합물 314.2. 1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드.
N,N-다이메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 1-벤질-3-메틸-1H-피라졸(화합물 314.1, 1.00 g, 5.81 mmol)의 용액에 POCl3(493 ㎕, 5.28 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 질소 하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖의 H2O로 희석하였다. 상기 용액의 pH를 수산화 나트륨(2 M)으로 7로 조절하였다. 수성상을 3 x 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물 1.42 g(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00910
화합물 314.3. 1-(1-벤질-3- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2,2,2- 트라이플루오로에탄올 .
테트라하이드로퓨란(15 ㎖) 중의 1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드(화합물 314.2, 1.20 g, 5.99 mmol)의 용액에 CF3SiMe3(1.33 ㎖, 9.01 mmol) 및 TBAF(0.11 ㎖, 0.11 mmol, THF 중 1 M 용액)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 하에 10 분간 교반하였다. 이어서 수성 HCl(6 M)(1 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 10 분 동안 교반하고, 이어서 50 ㎖의 H2O로 희석하였다. 수성상을 3 x 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/5-1/2)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 1.15 g(71%)을 제공하였다.
Figure pct00911
화합물 314.4. O-(1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에틸) O-페닐 카보노티오에이트.
톨루엔(15 ㎖) 중의 1-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올(화합물 314.3, 1.15 g, 4.26 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(1.47 g, 12.0 mmol) 및 페닐 클로로메탄티오에이트(1.04 g, 6.02 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 질소 하에 1 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/15)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 1.34 g(77%)을 제공하였다.
Figure pct00912
화합물 314.5. 1-벤질-3-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸.
톨루엔(20 ㎖) 중의 O-(1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에틸) O-페닐 카보노티오에이트(화합물 314.4, 1.34 g, 3.30 mmol)의 용액에 Bn3SnH(3.84 ㎖, 13.2 mmol), AIBN(320 ㎎, 1.95 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/20)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물 650 ㎎(78%)을 제공하였다.
Figure pct00913
화합물 314.6. 3-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸.
메탄올(10 ㎖) 중의 1-벤질-3-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸(화합물 314.5, 700 ㎎, 2.75 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(700 ㎎, 10 중량%) 및 HCl(4 M)(3 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 대기압의 수소 하에서 48 시간 동안 수소화하였다. 고체를 여과를 통해 제거하였다. 여액을 감압 하에서 증발시키고 50 ㎖의 물로 희석하였다. 상기 용액의 pH를 NaOH(2 M)로 7로 조절하였다. 수성상을 5 x 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 230 ㎎(51%)을 제공하였다
Figure pct00914
화합물 314. 4-(1-(2,4- 다이메틸 -5-(3- 메틸 -4-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-1H-피라졸-5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸(화합물 314.6)을 4-메톡시-1H-피라졸(화합물 244.4) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 244의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 453(M+H)+.
Figure pct00915
화합물 313.1. 1-벤질-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카브알데하이드 .
다이클로로메탄(100 ㎖) 중의 (1-벤질-4-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(화합물 268.2, 3 g, 14.8 mmol)의 용액에 PDC(11.3 g, 30.1 mmol)를 가하고, 분자체(3 g) 및 NaOAc(300 ㎎)를 상기 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물 1 g(34%)을 제공하였다.
Figure pct00916
화합물 313. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 1-벤질-4-메틸-1H-피라졸-3-카브알데하이드(화합물 313.1)을 1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드(화합물 314.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 314의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 453(M+H)+.
Figure pct00917
화합물 374.1. N,N,4- 트라이메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복스아미드 .
DMF(10 ㎖) 중의 4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(1.00 g, 7.93 mmol), HOBT(1.07 g, 7.93 mmol) 및 EDCI(2.27 g, 11.89 mmol)의 혼합물에 DIEA(2.74 ㎖, 15.86 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 다이메틸아민(THF 중 2 M, 11.89 ㎖, 23.79 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 EOAc(300 ㎖)와 물(30 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기상을 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하고 합한 수성물질을 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 역 추출하였다. 모든 유기 추출물을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중 5% MeOH)에 의해 정제시켜 갈색 오일(1.1 g, 92%)로서 표제 화합물을 수득하였다. m/z(ES+) 154(M+H)+.
Figure pct00918
화합물 374.2. 5- 요오도 -N,N,4- 트라이메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복스아미드 .
CH3CN(10 ㎖) 중 N,N,4-트라이메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드(화합물 374.1, 0.98 g, 6.40 mmol)의 용액에 NIS(1.59 g, 7.04 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 Na2SO3 용액(5 ㎖)으로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(200 ㎖)와 물(30 ㎖) 사이에 분배하였다. 상기 EtOAc 층을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 50% EtOAc에서 100% EtOAc)에 의해 정제시켜 갈색 고체(1.79 g, 100%)로서 생성물을 제공하였다. m/z(ES+) 280(M+H)+.
Figure pct00919
화합물 374. 5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-N,N,4-트라이메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드.
표제 화합물을, 5-요오도-N,N,4-트라이메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드(화합물 374.2)를 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-피라졸(화합물 5.5) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 442(M+H)+.
Figure pct00920
화합물 375. 5-(5-(3- 플루오로 -3-(p- 톨릴 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2,4- 다이메틸페닐 )-N,N,4- 트라이메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복스아미드 .
표제 화합물을, 5-요오도-N,N,4-트라이메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드(화합물 374.2)를 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-피라졸(화합물 5.5) 대신 사용하고, 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용하고, 4-(3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 43.4)를 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 460(M+H)+.
Figure pct00921
화합물 329. (3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸페닐 )(4-(4- 메톡시페닐 )피페리딘-1-일) 메탄온 .
표제 화합물을, 4-(4-메톡시페닐)피페리딘 염산염을 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 404(M+H)+.
Figure pct00922
화합물 284.1. 메틸 3-(2-(하이드록시메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트.
표제 화합물을, 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 219.4의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00923
화합물 284.2. 3-(2-( 하이드록시메틸 )-4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조산 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 3-(2-(하이드록시메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 284.1, 2 g, 6.36 mmol), HBr(AcOH 중 40%)(50 ㎖)을 넣었다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 조 생성물(100 ㎖)을 하기의 조건(IntelFlash-1): 이동상, CH3CN:H2O = 1:1; 검출기, UV 254 ㎚로 플래시-프렙-HPLC에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 1 g(52%)을 제공하였다.
Figure pct00924
화합물 284. 4-(1-(3-(2-( 하이드록시메틸 )-4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-(2-(하이드록시메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 284.2)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 5.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 441(M+H)+.
표 15의 화합물들을 화합물 284의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
285 4-(3-플루오로-1-(3-(2-(하이드록시메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00925
 459
352 4-(1-(3-(2-(2-하이드록시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00926
 455
362 4-(1-(3-(2-(2-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00927
 468
360 4-(1-(3-(2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00928
 455
Figure pct00929
화합물 287.1. 5- 요오도 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 .
표제 화합물을, 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드를 3-메틸옥세탄-3-카브알데하이드 대신 사용함을 제외하고, 화합물 202.2의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00930
화합물 287.2. 메틸 4-메틸-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)벤조에이트.
표제 화합물을, 5-요오도-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(화합물 287.1)을 5-요오도-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-카보나이트릴(화합물 202.3) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 202.4의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00931
화합물 287.3. 4- 메틸 -3-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)벤조산.
HCl(6 M)(2 ㎖) 중의 메틸 4-메틸-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)벤조에이트(화합물 287.2, 50 ㎎, 0.14 mmol)의 용액을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 갈색 고체로서 표제 화합물 200 ㎎(조물질)이 생성되었으며 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00932
화합물 287. 4-(1-(4- 메틸 -3-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-메틸-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)벤조산(화합물 287.3)을 3-(4-시아노-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 202.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 202의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 495(M+H)+.
표 16의 화합물들을 화합물 287 및 202의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
288 4-(1-(4-메틸-3-(2-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00933
 509
290 4-(1-(4-메틸-3-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00934
 508
291 메틸 4-(5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00935
 552
292 4-(1-(4-메틸-3-(2-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00936
 494
289 4-(1-(4-메틸-3-(2-(3-메틸옥세탄-3-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00937
 481
표 17의 화합물들을 화합물 230 및 231의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
353 4-(1-(3-(4-클로로-2-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00938
 421
354 4-(1-(3-(4-클로로-2-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)-3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00939
 439
359 4-(1-(3-(4-클로로-2-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00940
 421
361 4-(1-(3-(4-클로로-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00941
 435
Figure pct00942
화합물 283. (4- 클로로 -5-(5-(3-(4- 시아노페닐 )-3- 플루오로아제티딘 -1- 카보 닐)-2- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일) 메틸 아세테이트.
50 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 4-(1-(3-(4-클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 29, 40 ㎎, 0.09 mmol)의 용액을 넣었다. 트라이에틸아민(14 ㎕, 0.10 mmol)을 0 ℃에서 반응물에 가한다음, 아세트산 무수물(10 ㎕, 0.10 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 10 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 3 x 5 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(35 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(프렙-HPLC-020): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*100 mm; 이동상, 0.05% TFA 및 MeCN과 물(10% MeCN 6 분간 70%까지, 1 분간 95%까지, 1 분간 10%까지 아래로); 검출기, 워터스, 2489, 254 & 220nm. 백색 고체(15 ㎎, 34%)로서 표제 화합물이 생성되었다. m/z(ES+) 467(M+H)+.
표 18의 화합물들을 화합물 185, 192 및 194의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
344 메틸 4-(5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00943
 514
345 메틸 4-(5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00944
 528
표 19의 화합물들을 화합물 185 및 241의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
346 4-(1-(3-(4-클로로-2-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00945
 475
347 4-(1-(3-(4-클로로-2-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)-3-플루오로아제티딘-3-일) 벤조나이트릴
Figure pct00946
 494
348 메틸 4-(4-클로로-5-(5-(3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00947
 532
표 20의 화합물들을 화합물 14의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
358 4-(3-플루오로-1-(4-메틸-3-(4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00948
 443
366 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00949
 439
367 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)-3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00950
 457
363 4-(1-(3-(4-에틸-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00951
 439
364 4-(1-(3-(4-(메톡시메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00952
 455
365 4-(1-(3-(4-사이클로프로필-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00953
 451
표 21의 화합물들을 화합물 218의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
368 4-(3-플루오로-1-(4-메틸-3-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00954
 443
369 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00955
 439
370 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)-3-플루오로아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00956
 457
Figure pct00957
화합물 282.1. N,N,2- 트라이메틸 -1H- 이미다졸 -1- 설폰아미드 .
다이클로로메탄(100 ㎖) 중의 2-메틸-1H-이미다졸(10 g, 121.8 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸설파모일 클로라이드(14.4 ㎖, 133.7 mmol) 및 트라이에틸아민(34 ㎖, 244.1 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 10 ㎖의 물로 급냉시키고 1 x 50 ㎖의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 2 x 20 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 20 g(87%)을 제공하였다.
Figure pct00958
화합물 282.2. 4-(2-하이드록시에틸)-N,N,2-트라이메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(50 ㎖) 중의 N,N,2-트라이메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드(화합물 282.1, 6.4 g, 33.8 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 -78 ℃에서 교반하면서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M)(16.3 ㎖, 40.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 옥시란(12.1 ㎖, 242.89 mmol)을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 10 ㎖의 물로 급냉시켰다. 수성상을 3 x 30 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 3 x 20 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 EtOAc:MeOH(40:1)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 3.4 g(43%)을 제공하였다.
Figure pct00959
화합물 282.3. 2-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올.
1,4-다이옥산(30 ㎖) 중의 4-(2-하이드록시에틸)-N,N,2-트라이메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드(화합물 282.2, 1 g, 4.29 mmol)의 용액에 HCl(6 M, 30 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 용액의 pH를 NaHCO3(포화)로 7-8로 조절하였다. 생성 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 3 g(조물질)을 제공하였다.
Figure pct00960
화합물 282. 4-(1-(3-(4-(2-하이드록시에틸)-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 2-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올(화합물 282.3)을 2,4-다이메틸-1H-이미다졸 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 401(M+H)+.
Figure pct00961
화합물 295.1. 4-(1-(3-(4- 포름일 -2- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 )아제티딘-3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(화합물 236.1)를 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(화합물 5.5) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00962
화합물 295. 4-(1-(3-(4-( 다이플루오로메틸 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
다이클로로메탄(10 ㎖) 중의 4-(1-(3-(4-포름일-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴(화합물 295.1, 100 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 DAST(103 ㎕, 0.78 mmol)를 -70 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액의 pH를 나트륨 바이카보네이트(포화)로 7로 조절하였다. 수성상을 20 ㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고 합한 유기층을 3 x 10 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20-1:2)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 조 생성물(100 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(프렙-HPLC-020): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*100 mm; 이동상, 0.05% TFA 및 ACN과 물(16% 7 분간 30%까지, 1 분간 95.0%까지, 1 분간 16.0%까지 아래로); 검출기, 워터스, 2489, 254 & 220nm. 백색 고체(48.7 ㎎, 36%)로서 표제 화합물이 생성되었다. m/z(ES+) 407(M+H)+.
Figure pct00963
화합물 300.1. 에틸 4- 메톡시사이클로헥산카복실레이트 .
100 ㎖ 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 중의 에틸 4-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트(1 g, 5.81 mmol)의 용액을 넣었다. 수소화 나트륨(349 ㎎, 8.72 mmol, 60%)을 0 ℃에서 상기 반응물에 나누어 가하고, 이어서 20 분간 교반하였다. 이어서 0 ℃에서 CH3I(865 ㎕, 11.6 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 염수 6 ㎖로 급냉시키고 3 x 40 ㎖의 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 2 x 20 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물 800 ㎎(74%)을 제공하였다.
Figure pct00964
화합물 300.2. 4-메톡시사이클로헥산카브알데하이드.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(30 ㎖) 중 에틸 4-메톡시사이클로헥산-1-카복실레이트(1.3 g, 6.98 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 -78 ℃에서 DIBAL-H(헥산 중 1 M)(9 ㎖, 9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 추출하고, 이어서 10 ㎖의 NH4Cl(포화)로 급냉시켰다. 수성상을 3 x 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 3 x 50 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 무색 오일로서 표제 화합물 1 g(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00965
화합물 300.2. 메틸 3-(2-(4- 메톡시사이클로헥실 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조에이트 .
표제 화합물을, 4-메톡시사이클로헥산카브알데하이드(화합물 300.2)를 사이클로프로판카브알데하이드 대신 사용하고 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 160.3의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00966
화합물 300.3. 3-(2-(4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산.
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(4 ㎖) 중의 메틸 3-(2-(4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 300.2, 150 ㎎, 0.44 mmol)의 용액을 넣었다. 수(2 ㎖) 중의 NaOH(70 ㎎, 1.75 mmol)의 용액을 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 2 ㎖의 물로 희석하였다. 상기 용액의 pH를 HCl(2 M)로 1로 조절하고 감압 하에서 농축시켰다. 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 240 ㎎(조물질)이 생성되었다.
Figure pct00967
화합물 300.A 및 300.B. 4-(1-(3-(2-(4- 메톡시사이클로헥실 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
50 ㎖ 환저 플라스크에, N,N-다이메틸포름아미드(3 ㎖) 중의 3-(2-(4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 300.3, 140 ㎎, 0.43 mmol)의 용액을 넣었다. 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2, 82.8 ㎎, 0.43 mmol), HBTU(242.6 ㎎, 0.64 mmol) 및 DIEA(228 ㎕, 1.28 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1일 밤새 교반하고, 이어서 60 ㎖의 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 3 x 20 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(150 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(프렙-HPLC-020): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*100 mm; 이동상, 및 (20.0% 10 분간 27.0%까지, 3 분간 95.0%까지, 1 분간 20.0%까지 아래로); 검출기, 워터스, 2489, 254 & 220nm. 백색 고체(18.4 ㎎, 9%)로서 화합물 300.A 및 회색 고체(59.2 ㎎, 30%)로서 화합물 300.B가 생성되었다. m/z(ES+) 469(M+H)+.
Figure pct00968
화합물 332.1. 3-(2-(4- 하이드록시사이클로헥실 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4-메 틸벤조 산.
HI(수중 45%)(3 ㎖) 중의 메틸 3-(2-(4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(화합물 300.2, 300 ㎎, 0.88 mmol)의 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 갈색 오일로서 표제 화합물 500 ㎎(조물질)이 생성되었으며 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00969
화합물 332. 4-(3-(3-(2-(4- 하이드록시사이클로헥실 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 사이클로부틸 ) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 3-(2-(4-하이드록시사이클로헥실)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산(화합물 332.1)을 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조산 하이드로클로라이드(화합물 5.7) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 455(M+H)+.
Figure pct00970
화합물 355.1. 4-(1-(3-(2-아세틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 1-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)에탄온을 2,4-다이메틸-1H-이미다졸 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00971
화합물 355. 4-(1-(3-(2-(1,1-다이플루오로에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50 ㎖ 환저 플라스크에, 다이클로로메탄(15 ㎖) 중의 4-(1-(3-(2-아세틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴(화합물 355.1, 85 ㎎, 0.21 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서 DAST(82 ㎕, 0.62 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을, 4일에 걸쳐 15 추가 당량의 DAST를 가하면서 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 10 ㎖의 물을 가하여 급냉시켰다. 수성상을 3 x 50 ㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산(6:1)으로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 조 생성물(54 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(프렙-HPLC-020): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*100 mm; 이동상, 0.05% TFA 및 MeCN과 물(24.0% MeCN 5 분간 38.0%까지, 1 분간 95.0%까지, 1 분간 34.0%까지 아래로); 검출기, 워터스, 2489, 254 & 220nm. 백색 고체(42.8 ㎎, 38%)로서 표제 화합물(트라이플루오로아세트산염)이 생성되었다. m/z(ES+) 421(M+H)+.
Figure pct00972
화합물 371.1. N,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드.
2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(378 ㎎, 3 mmol), EDCI(745 ㎎, 3.9 mmol), HOBt(253 ㎎, 1.5 mmol), DIEA(1.6 ㎖, 9 mmol) 및 메틸 아민(THF 중 2 M)(3.6 ㎖, 7.2 mmol)을 DMF(10 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. DMF의 제거후에, 잔사를 건조 로딩하고 플래시 크로마토그래피(SiO2; DCM 중 0-10% 메탄올 및 1% NH4OH)에 의해 정제시켜 표제 화합물 280 ㎎(67%)을 제공하였다. m/z(ES+) 140(M+H)+.
Figure pct00973
화합물 371. 5-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )-2- 메틸페닐 )-N,2- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -4- 카복스아미드 .
표제 화합물을, N,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드(화합물 371.1)를 2,4-다이메틸-1H-이미다졸 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 414(M+H)+.
Figure pct00974
화합물 349.1. 4,4,4-트라이플루오로-2-옥소부탄알.
다이옥산(25 ㎖) 중 SeO2(4.23 g, 38.1 mmol)의 용액에 AcOH/H2O(1 ㎖/1 ㎖)를 가하였다. 4,4,4-트라이플루오로부탄-2-온(3.81 ㎖, 31.7 mmol)을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 생성 용액을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 임의의 후처리 또는 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00975
화합물 349.2. 2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-이미다졸.
표제 화합물을, 4,4,4-트라이플루오로-2-옥소부탄알(화합물 349.1)을 메틸글리옥살 대신 사용함을 제외하고, 화합물 159.1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00976
화합물 349. 4-(1-(2,4- 다이메틸 -5-(2- 메틸 -4-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-1H-이 미다 졸-5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-이미다졸(화합물 349.2)을 2-아이소프로필-4-메틸-1H-이미다졸(화합물 159.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 159의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 453(M+H)+.
Figure pct00977
화합물 296. 4-(1-(4- 메틸 -3-(2- 메틸 -4-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-이미다졸(화합물 349.2)을 2-아이소프로필-4-메틸-1H-이미다졸(화합물 159.1) 대신 사용하고, 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4)를 메틸 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 160.1) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 159의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 439(M+H)+.
Figure pct00978
화합물 377.1. 메틸 4-플루오로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250 ㎖ 환저 플라스크에, DMSO(50 ㎖) 중의 메틸 4-플루오로-5-요오도-2-메틸벤조에이트(화합물 101.2, 5.04 g, 17.1 mmol)의 용액을 넣었다. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1,3,2-다이옥사보로란(5.23 g, 20.6 mmol), KOAc(5.04 g, 51.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.51 g, 3.43 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 300 ㎖의 EtOAc로 희석하였다. 고체를 여과하고 여액을 3 x 30 ㎖의 염수(포화)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/30)로 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 회색 고체로서 표제 화합물 3.97 g(79%)을 제공하였다.
Figure pct00979
화합물 377.2. 4-(1-(5-(3,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-4- 플루오로 -2- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 4-플루오로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 377.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 59의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 389(M+H)+.
Figure pct00980
화합물 377. 4-(1-(4-(아제티딘-1-일)-5-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
5 ㎖ 밀봉 튜브에, 다이옥산(3 ㎖) 중의 4-(1-(5-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4-플루오로-2-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴(화합물 377.2, 120 ㎎, 0.31 mmol)의 용액을 넣었다. 아제티딘(833 ㎕, 12.4 mmol) 및 Cs2CO3(1.01 g, 3.09 mmol)를 상기 반응물에 가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 20 시간 동안 교반하고, 이어서 수/얼음 욕으로 냉각시켰다. 생성 용액을 30 ㎖의 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 3 x 20 ㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(200 ㎎)을 하기의 조건으로 예비-HPLC에 의해 정제시켰다(프렙-HPLC-020): 컬럼, 선파이어 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19*100 mm; 이동상, 10 mmol NH4HCO3 및 MeCN과 물(36.0% MeCN 6 분간 50.0%까지, 2 분간 95.0%까지, 1 분간 36.0%까지 아래로); 검출기, 워터스, 2489, 254 & 220nm. 백색 고체(56 ㎎, 43%)로서 표제 화합물이 생성되었다. m/z(ES+) 426(M+H)+.
Figure pct00981
화합물 376.1. 메틸 4- 플루오로 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일) 벤조에이트 .
표제 화합물을, 메틸 4-플루오로-3-요오도벤조에이트(화합물 132.1)를 메틸 4-플루오로-5-요오도-2-메틸벤조에이트(화합물 101.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 377.1의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00982
화합물 376.2. 4-(1-(3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4- 플루오로벤조일 )아제티딘-3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 메틸 4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 376.1)를 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(화합물 5.4) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 5의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00983
화합물 376. 4-(1-(4- 아제티딘 -1-일)-3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을, 4-(1-(3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-플루오로벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴(화합물 376.2)를 4-(1-(5-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4-플루오로-2-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조에이트(화합물 377.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 377의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 412(M+H)+.
표 22의 화합물들을 화합물 14, 101, 375 및 376의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 명칭 구조 m/z ( ES +)
(M+H) +
382 4-(1-(4-(아제티딘-1-일)-3-(4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00984
 466
383 4-(1-(3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-(3-메틸아제티딘-1-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00985
 426
384 4-(1-(3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-(피롤리딘-1-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00986
 426
385 4-(1-(3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴
Figure pct00987
 456
Figure pct00988
화합물 378. 4-(1-(4-클로로)-3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴.
표제 화합물을, 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 5.2)를 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(화합물 1.2) 대신 사용함을 제외하고, 화합물 50의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 391(M+H)+.
Figure pct00989
화합물 379. 4-(1-(3-(2,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)-4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을 화합물 50 및 378의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 425(M+H)+.
Figure pct00990
화합물 380. 4-(1-(3-(2-(( 시스 )-4- 메톡시사이클로헥실 )-4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을 화합물 202, 287, 300A 및 300B의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 523(M+H)+.
Figure pct00991
화합물 381. 4-(1-(3-(2-((트랜스)-4- 메톡시사이클로헥실 )-4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -5-일)-4- 메틸벤조일 ) 아제티딘 -3-일) 벤조나이트릴 .
표제 화합물을 화합물 202, 287, 300A 및 300B의 제조에 사용된 바와 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였다. m/z(ES+) 523(M+H)+.
하기 표 26의 본 명세의 화합물들을 상기 과정들뿐만 아니라 상기 과정과 유사한 표준 화학 조작 및 과정을 사용하여 제조하였거나, 또는 제조할 수 있다.
실시예 2
본 명세의 화합물의 활성
항바이러스 활성
상기 화합물들의 항바이러스 활성을 HCV1b 레플리콘 시스템을 사용하여 평가하였다. 상기 레플리콘을 안정한 루시페라제(Luc) 리포터 및 3 개의 세포 배양-유도적 돌연변이를 갖는 HCV 레플리콘을 갖는 Huh7 인간 간종양 세포주인 ET(luc-ubi-neo/ET) 세포주를 사용하여 제작하였다(Pietschmann, et al (2002) J. Virol. 76:4008-4021). 상기 HCV 레플리콘 항바이러스 평가 분석은 10 개의 3-배 희석물로 화합물의 효과를 검사하였다. 상기 ET 주의 세포밀집성-이하 배양물을 세포 생육성(세포독성) 또는 항바이러스 활성 분석 전용 96-웰 플레이트에 도말하고 다음날 약물을 적합한 웰에 가하였다. 세포를 72 시간 후에 처리하였으며 이때 상기 세포는 여전히 세포밀집성-이하이다. EC50(상기 HCV RNA 레플리콘을 50%까지 억제하는 농도), CC50(세포 생육성을 50%까지 감소시키는 농도) 및 SI(선택성 지수: CC50/EC50) 값들을 측정하였다. HCV RNA 레플리콘 수준을 브라이트-글로(Bright-Glo)(상표) 루시페라제 분석 시스템(프로메가(Promega))을 사용하여 평가하여 레플리콘-유도된 Luc 활성을 측정하였다. 셀티터-글로(CellTiter-Glo)(상표) 발광성 세포 생육성 분석(프로메가)을 사용하여 세포 생육성을 평가하였다. 선택된 화합물들에 대한 HCV의 억제를 표 26에 개시한다. 표 26의 화합물들 중 어느 것도 시험된 최고 농도에서 물질 세포독성을 유발하지 않았다.
본 명세의 화합물들에 의한 FASN 억제
FASN 생화학적 활성의 측정: FASN 효소를 SKBr3 세포로부터 단리하였다. SKBr3은 높은 수준의 FASN 발현을 갖는 인간 유방암 세포주이다. FASN은 상기 세포주에서 약 25%의 시토솔 단백질을 포함하는 것으로 추정된다. SKBr3 세포를 다운스 균질화기에서 균질화하고 이어서 4 ℃에서 15 분간 원심분리시켜 미립 물질을 제거하였다. 이어서 상등액을 단백질 함량에 대해 분석하고, 적합한 농도로 희석하고, FASN 활성의 측정에 사용하였다. FASN의 존재를 웨스턴 블럿 분석에 의해 확인하였다. SKBr3 세포로부터 FASN의 단리를 위한 유사한 방법이 문헌[Teresa, P. et al., Clin. Cancer Res. 2009; 15(24), 7608-7615]에 개시되어 있다.
상기 SKBr3 세포 추출물의 FASN 활성을, 지방산 신타제 반응 동안 방출되는 티올-함유 조효소 A(CoA)의 양 또는 NADPH 산화를 측정함으로써 측정하였다. 염료 CPM(7-다이에틸아미노-3-(4'-말레이미딜-페닐)-4-메틸쿠마린)은 CoA의 설프하이드릴기와 반응시 그의 형광 방출을 증가시키는 티올 반응기를 함유한다. 표 26에 나타낸 생화학적 활성들을 문헌[Chung C.C. et al., Assay and Drug Development Technologies, 2008, 6(3), 361-374]에 개시된 과정을 통해 CoA 방출의 형광 측정을 사용하여 측정하였다.
종양학 효능을 갖는 FASN 억제제
실험 과정
세포 생육성 분석: 약물 치료를 위해서, PANC-1 세포를 96-웰 플레이트에서 배지(1% 또는 10% FBS를 함유하는 어드밴스드(Advanced) MEM) 중에 1.0 x 103/웰의 농도로 도말하였다. 화합물 160, 161, 242 또는 164의 일련의 3배 희석물을 DMSO 중에서 제조하고 분석 용액에 첨가하기 위해 어드밴스드 MEM 중에서 1:10 추가 희석하였다. 세포 도말후 24 시간째에, 어드밴스드 MEM-희석된 화합물을 가하여 웰당 100 ul의 최종 반응 분량을 제조하였다. 분석 웰중 최종 약물 농도는 10,000, 3,300, 1,100, 370, 123, 41, 14, 5, 및 0 nmol/L이었다. 화합물 첨가후 10일째에 각 약물 농도에서 분석을 3회 중복하여 수행하였다. 생육가능한 세포의 수를 셀티터-글로 분석(프로메가)을 사용하여 제조사의 설명에 따라 측정하였다. 웰당 광도를 측정하고 신호 강도를 약물 농도에 대해 분석하였다. 각각의 FASN 억제제에 대해서, 최대 신호의 50% 억제를 생성시키는 약물의 농도를 측정하고 이를 IC50으로서 기록하였다.
이종이식편 종양 성장 억제 효능 연구: 이종이식편 종양 발생 및 약물 치료를 위해서, 8 내지 9주된 암컷 BALB/c-누드 마우스에게 PBS 0.1 ㎖ 중 PANC-1 종양 세포(5 x 106)를 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 종양 세포 접종일을 0일로 나타낸다. 평균 종양 크기가 149 ㎣에 도달했을 때(15일째) 약물 처리를 개시하였다. 종양을 갖는 마우스(n=10/그룹)에의 약물 투여는 하기의 섭생에 따랐다: 화합물 161: 30 또는 60 ㎎/㎏ 매일 1회(Qd); 화합물 242: 30 또는 60 ㎎/㎏ 매일 1회(Qd); C75(트랜스-4-메틸렌-2-옥틸-5-옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실산): 30 ㎎/㎏ 매5일마다 1회(Q5d); 젬시타빈 40 ㎎/㎏ 매3일마다 1회(Q3d). 상기 C75의 투여 용량을, 약물-유발된 체중 손실 및 독성으로 인해, 첫 번째 투여에 이어서 20 ㎎/㎏ 매5일마다 1회로 낮추었다. 마우스들을 그들의 종양 부피를 기준으로 무작위화된 블록 설계를 사용하여 처리 그룹들로 할당하였다. 이는 상기 그룹들이 모두, 처리 출발시 필적함을 보장하였다. 종양 크기를 캘리퍼스를 사용하여 2 개의 치수로 매주 2회 측정하였으며 상기 부피를 식: V = 0.5a x b2(여기에서 a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경이다)을 사용하여 ㎣으로 나타내었다. 상기 연구를 종양 접종후 32일째에 18번째 Qd 투여후 6 시간째에 종료하였다. 종양 성장 억제(TGI)를 비히클-처리 그룹과 비교되는 약물-처리 그룹에서, 처리 출발시 종양 크기에 대한 종양 성장의 백분율로서 계산하였다. 만휘트니 U 시험을 사용하여 약물과 비히클-처리된 그룹간의 평균 종양 크기의 통계학적 유의수준을 평가하였다.
결과
FASN 억제는 종양 세포 성장을 억제하며 세포사를 유도한다: 종양 세포 생존에 대한 FASN 억제의 효과를 시험하기 위해서, 췌장 종양 세포주(PANC-1)를 다수의 FASN 억제제들로 처리하였으며, IC50 값을 9-점 용량 반응 세포 생육성 분석으로부터 측정하였다. 세포 생존 IC50 값을 종양 세포에 FASN 억제제 화합물의 첨가에 이어서 10일째에 측정하였다(표 23). FASN 세포 생존 IC50 값들은 팔미테이트 합성 및 HCV 레플리콘 분석에 있어서 앞서 측정된 FASN 생화학적 및 세포-기재 IC50 값들과 일치하였다. 표현형(세포 생존) 및 기술적(팔미테이트 합성) 분석에서 IC50 값들의 정렬은 FASN 억제제 처리에 의해 유도된 종양 세포사가 FASN 억제의 직접적인 결과임을 입증한다.
FASN 억제제 시험관내 세포 분석 IC50 값들
처리 생존
PANC -1
( nM ) 		HCV
HeLa
( nM ) 		팔미테이트
HeLa
( nM ) 		FASN
바이오켐( Biochem .)
( nM )
화합물 160 16a 7 24 17
화합물 161 112a 34 51 32
화합물 242 42b 77 74 42
화합물 164 1.2b 2 27 19
a-10% FBS를 갖는 어드밴스드 MEM 세포 배지
b-1% FBS를 갖는 어드밴스드 MEM 세포 배지
FASN 억제는 생체내에서 이종이식편 종양 성장을 억제한다: 생체내 종양 성장에 대한 FASN 억제의 효과를 시험하기 위해서, PANC-1 이종이식편 종양을 암컷 BALB/c-누드 마우스에게 피하 접종하였다. 상기 이종이식편 종양이 평균 149 ㎣으로 자랐을 때(종양세포 접종후 15일째), 약물 처리를 3-V 바이오사이언시즈(Biosciences) 가역성 FASN 억제제(화합물 161 또는 242) 또는 대조용 화합물(C75 또는 젬시타빈)로 개시하여 상기 PANC-1 이종이식편 종양 모델에서 상이한 화합물들의 종양 성장 억제 활성을 측정하였다. 약물 처리 그룹은 그룹당 10-종양-함유 마우스로 이루어졌다. 상기 FASN 억제제, 화합물 161 및 242는 둘다 용량-반응적인 방식으로 종양 성장 억제 활성을 나타내었다. 화합물 161을 60 ㎎/㎏으로 18일 동안 매일 1회 투여한 결과 비히클 처리된 마우스에 비해 52%의 종양 성장 억제가 발생하였으며, 화합물 242는 100 ㎎/㎏으로 18일간 매일 1회 투여한 결과 비히클 처리된 마우스에 비해 57%의 종양 성장 억제가 발생하였다(표 24 및 25). 화합물 161 및 242의 매일 1회 30 ㎎/㎏ 용량은 각각 31% 및 19% 종양 성장 억제를 발생시켰다. 비가역적인 FASN 억제제 대조용 화합물인 C57은 처음에 매 5일마다 1 회 30 ㎎/㎏으로 투여되었으나; 상기 화합물의 독성으로 인해 매 5일마다 1 회 20 ㎎/㎏으로 용량 조절이 필요하였다. 18일 후(3 회 용량) 상기 C75 처리 그룹은 65% 종양 성장 억제를 나타내었다. 상기 C75 처리 그룹에서 10 마리의 마우스 중 6 마리가 상기 18-일 연구 동안 C75-관련된 독성으로 죽었다. 젬시타빈 처리된 PANC-1 종양-함유 마우스(매 3일마다 1회 40 ㎎/㎏)는 96 퍼센트 종양 성장 억제를 보였다. 화합물 161 및 242, C75 및 젬시타빈에 의해 유도된 종양 성장 억제는 비히클 처리된 마우스에 비해 통계학적으로 유의수준이었다. 상기 연구로부터의 결과들은 3-V 바이오사이언시즈에서 발견된 가역성 FASN 억제제가 PANC-1 이종이식편 종양-함유 마우스에서 잘 허용되며, 단일 작용제 암 요법으로서 상기 억제제의 매일 1회 투여는 비히클 처리된 마우스에 비해 통계학적 유의수준의 종양 성장 억제와 관련됨을 입증한다. 투여 수준, 스케줄 및 기존 치유 화학요법 표준들과의 병용에 대한 추가적인 연구들이 추구되고 있다.
종양 부피
상이한 시점들에서 각 처리 그룹의 종양 크기를 표 24에 나타낸다.
상이한 처리 그룹들에서 평균 종양 크기
처리 종양 부피 ( mm 3 ) a
15 19 22 26 29 32
화합물 161 (30 mg/kg) 150±3 159±0 211±7 297±1 379±3 479±9
화합물 161 (60 mg/kg) 150±3 178±3 213±2 207±3 261±1 413±3
화합물 242 (30 mg/kg) 149±2 219±4 240±8 304±1 394±4 543±8
화합물 242 (100 mg/kg) 149±3 157±5 187±2 247±9 300±9 378±9
C75 (30/20 mg/kg) 150±5 164±2 156±6 213±3 367±7 403±3
젬시타빈 (40 mg/kg) 149±2 144±6 152±4 177±0 172±1 165±7
비히클 1 (0.5% CMC) 148±1 200±3 242±2 423±7 491±7 638±08
비히클 2 (20% DMSO, 80% PBS) 146±1 212±1 277±8 409±8 474±4 614±9
주: a. 평균±SEM.
종양 성장 억제
연구 결론시(32일째) 각 처리 그룹의 종양 성장 억제(TGI) 및 통계학적 분석을 표 25에 요약한다.
피하 PANC-1 인간 췌장암 이종이식편 모델의 처리에서 단일 작용제로서 화합물 161 및 242의 항종양 활성
처리 TGI vs . 비히클 1
(%) 		P -값
vs . 비히클 1 		TGI vs . 비히클 2
(%) 		P -값
vs . 비히클 2
화합물 161 (30 mg/kg) 31 0.310
 29 0.052
화합물 161 (60 mg/kg) 52 0.188 51 0.014
화합물 242 (30 mg/kg) 19 0.950 16 0.244
화합물 242 (100 mg/kg) 57 0.043 56 0.002
C75 (30/20 mg/kg) 65 0.024 64 0.002
젬시타빈 (40 mg/kg) 96 <0.001 96 <0.001
비히클 1 (0.5% CMC) -- -- -- 1.000
비히클 2 (20% DMSO, 80% PBS) -- 1.000 -- --
본 명세의 화합물들.
구조식
Figure pct00992
Figure pct00993
Figure pct00994
Figure pct00995
Figure pct00996
Figure pct00997
Figure pct00998
Figure pct00999
Figure pct01000
Figure pct01001
Figure pct01002
Figure pct01003
Figure pct01004
Figure pct01005
Figure pct01006
Figure pct01007
Figure pct01008
Figure pct01009
Figure pct01010
Figure pct01011
Figure pct01012
Figure pct01013
Figure pct01014
Figure pct01015
Figure pct01016
Figure pct01017
Figure pct01018
Figure pct01019
Figure pct01020
Figure pct01021
Figure pct01022
Figure pct01023
Figure pct01024
Figure pct01025
Figure pct01026
Figure pct01027
Figure pct01028
Figure pct01029
Figure pct01030
Figure pct01031
Figure pct01032
Figure pct01033
Figure pct01034
Figure pct01035
Figure pct01036
Figure pct01037
Figure pct01038
Figure pct01039
Figure pct01040
Figure pct01041
Figure pct01042
Figure pct01043
Figure pct01044
Figure pct01045
Figure pct01046
Figure pct01047
Figure pct01048
Figure pct01049
Figure pct01050
Figure pct01051
Figure pct01052
Figure pct01053
Figure pct01054
Figure pct01055
Figure pct01056
Figure pct01057
Figure pct01058
Figure pct01059
Figure pct01060
Figure pct01061
Figure pct01062
Figure pct01063
Figure pct01064
Figure pct01065
Figure pct01066
Figure pct01067
Figure pct01068
Figure pct01069
Figure pct01070
Figure pct01071
Figure pct01072

본 발명의 바람직한 태양들을 본 원에서 도시하고 개시하였지만, 상기와 같은 태양들이 단지 예시로서 제공됨은 당해 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다. 이제 다수의 변화, 변경 및 치환들이 본 발명으로부터 이탈됨 없이 당해 분야의 숙련가들에게 떠 오를 것이다. 본 원에 개시된 본 발명의 태양들에 대한 다양한 대안들을 본 발명의 실시에 사용할 수 있음은 물론이다. 하기의 특허청구범위는 본 발명의 범위를 한정하며 이에 의해 이들 특허청구범위 및 이들의 균등물의 범위내의 방법 및 구조들을 포함하고자 한다.
본 명세서에 인용된 모든 공보 및 특허 출원들은, 각각의 개별적인 공보 또는 특허 출원이 참고로 인용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타내는 바와 같이 본 발명에 참고로 인용된다.

Claims (157)

  1. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 III
    Figure pct01073

    상기 식에서,
    L-Ar은
    Figure pct01074
    또는
    Figure pct01075
    이고;
    Ar은
    Figure pct01076
    또는
    Figure pct01077
    이고;
    Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
    R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R11은 H 또는 -CH3이고;
    R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
    R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
    R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서
    t는 0 또는 1이고;
    u는 0 또는 1이나; 단
    u가 1일 때, t는 1이고;
    각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고;
    R25는 할로겐, -CN-, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필이다.
  2. 제1항에 있어서,
    L-Ar이
    Figure pct01078
    일 때, Ar이
    Figure pct01079
    가 아닌 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    L-Ar이
    Figure pct01080
    또는
    Figure pct01081
    이고, Ar이
    Figure pct01082
    또는
    Figure pct01083
    인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    L-Ar이
    Figure pct01084
    이고, Ar이
    Figure pct01085
    또는
    Figure pct01086
    인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Ar이
    Figure pct01087
    인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R1이 -CN인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21이 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R21이 C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    R21이 C1-C2 알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    R21이 -CH3인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    R22가 H 또는 -CH3인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    R22가 -CH3인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R24가 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    R24가 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    R24가 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    R24가 -(C1-C2 알킬)-O-(C1-C2 알킬)인 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    R24가 -CH2-O-CH3인 화합물.
  22. 제19항에 있어서,
    R24가 C1-C2 알킬인 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    R24가 -CH3인 화합물.
  24. 제18항에 있어서,
    R24가 C3-C6 사이클로알킬인 화합물.
  25. 제17항에 있어서,
    R24가 -CN 또는 -(C1-C2 알킬)-CN인 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    R24가 -CN인 화합물.
  27. 제25항에 있어서,
    R24가 -(C1-C2 알킬)-CN인 화합물.
  28. 제17항에 있어서,
    R24가 H, -CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3 또는 -(CH2)2N(CH3)2인 화합물.
  29. 제17항에 있어서,
    R24가 메틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, -CN, 또는 -(C1-C2 알킬)-CN인 화합물.
  30. 제1항 내지 제20항, 제22항, 제24항, 제25항, 제27항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R24가 C1-C2 알킬, 옥소, -CN, 할로겐, 알카노일, 알콕시카보닐, -OH 및 C1-C2 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 화합물.
  31. 제30항에 있어서,
    R24가 메틸, -F, 메톡시, -C(=O)CH3 및 -C(=O)-OCH3 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 화합물.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서,
    R24가 동일하거나 상이한 2 개의 치환체로 치환되는 화합물.
  33. 제30항 또는 제31항에 있어서,
    R24가 동일하거나 상이한 3 개의 치환체로 치환되는 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R25가 할로겐, -CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필인 화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    R25가 할로겐, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필인 화합물.
  36. 제34항에 있어서,
    R25가 -CN, -Cl 또는 -CH3인 화합물.
  37. 제36항에 있어서,
    R25가 -Cl인 화합물.
  38. 제36항에 있어서,
    R25가 -CH3인 화합물.
  39. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    R25가 -OH, 할로겐, C1-C2 알킬 및 알킬카보닐옥시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 화합물.
  40. 제39항에 있어서,
    R25가 -F, 메틸 및 -O-C(=O)-CH3 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 화합물.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서,
    R25가 동일하거나 상이한 2 개의 치환체로 치환되는 화합물.
  42. 제39항 또는 제40항에 있어서,
    R25가 동일하거나 상이한 3 개의 치환체로 치환되는 화합물.
  43. 하기 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 IIIb
    Figure pct01088

    상기 식에서,
    L-Ar은
    Figure pct01089
    또는
    Figure pct01090
    이고;
    Ar은 또는
    Figure pct01092
    이고;
    Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
    R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R11은 H 또는 -CH3이고;
    R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
    R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
    각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서
    각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
    각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고;
    각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고,
    여기에서 상기 화합물은
    Figure pct01093
    가 아니다.
  44. 제43항에 있어서,
    L-Ar이
    Figure pct01094
    일 때, Ar이
    Figure pct01095
    가 아닌 화합물.
  45. 제43항에 있어서,
    L-Ar이
    Figure pct01096
    또는
    Figure pct01097
    이고, Ar이
    Figure pct01098
    또는
    Figure pct01099
    인 화합물.
  46. 제45항에 있어서,
    L-Ar이
    Figure pct01100
    이고, Ar이
    Figure pct01101
    Figure pct01102
    또는
    Figure pct01103
    인 화합물.
  47. 제46항에 있어서,
    Ar이
    Figure pct01104
    인 화합물.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬인 화합물.
  49. 제48항에 있어서,
    R1이 -CN인 화합물.
  50. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H인 화합물.
  51. 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21이 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클인 화합물.
  52. 제51항에 있어서,
    R21이 C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클인 화합물.
  53. 제52항에 있어서,
    R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화합물.
  54. 제53항에 있어서,
    R21이 C1-C2 알킬인 화합물.
  55. 제54항에 있어서,
    R21이 -CH3인 화합물.
  56. 제43항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화합물.
  57. 제56항에 있어서,
    R22가 H 또는 -CH3인 화합물.
  58. 제57항에 있어서,
    R22가 -CH3인 화합물.
  59. 제43항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R24 및 R25가 독립적으로 H, -CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화합물.
  60. 제59항에 있어서,
    각각의 R24 및 R25가 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화합물.
  61. 제43항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    R24가 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화합물.
  62. 제43항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    R24가 -CN, -Cl, C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화합물.
  63. 제62항에 있어서,
    R24가 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화합물.
  64. 제63항에 있어서,
    R24가 -(C1-C2 알킬)-O-(C1-C2 알킬)인 화합물.
  65. 제63항에 있어서,
    R24가 C1-C4 알킬인 화합물.
  66. 제65항에 있어서,
    R24가 -CH3인 화합물.
  67. 제43항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    R24가 수소인 화합물.
  68. 제43항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    R24가 할로겐, C3-C5 사이클로알킬 및 C1-C2 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 화합물.
  69. 제68항에 있어서,
    R24가 -F, 사이클로프로필 및 -OCH3 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 화합물.
  70. 제68항 또는 제69항에 있어서,
    R24가 동일하거나 상이한 2 개의 치환체로 치환되는 화합물.
  71. 제68항 또는 제69항에 있어서,
    R24가 동일하거나 상이한 3 개의 치환체로 치환되는 화합물.
  72. 제43항 내지 제58항 및 제61항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    R25가 할로겐, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인 화합물.
  73. 제43항 내지 제58항 및 제61항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    R25가 -CN, -Cl, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)t-O-(C3-C5 사이클로알킬) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)인 화합물.
  74. 제73항에 있어서,
    R25가 -CN, -Cl, -CH3, -O-(C3-C5 사이클로알킬) 또는 -O-(C1-C2 알킬)인 화합물.
  75. 제73항에 있어서,
    R25가 -CN, -Cl 또는 C1-C4 알킬인 화합물.
  76. 제75항에 있어서,
    R25가 -CH3인 화합물.
  77. 제75항에 있어서,
    R25가 -Cl인 화합물.
  78. 제43항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    R25가 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 화합물.
  79. 제78항에 있어서,
    R25가 하나 이상의 -F로 치환되는 화합물.
  80. 제78항 또는 제79항에 있어서,
    R25가 2 개의 치환체에 의해 치환되는 화합물.
  81. 제78항 또는 제79항에 있어서,
    R25가 3 개의 치환체에 의해 치환되는 화합물.
  82. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 II
    Figure pct01105

    상기 식에서,
    L-Ar은
    Figure pct01106
    또는
    Figure pct01107
    이고;
    Ar은
    Figure pct01108
    또는
    Figure pct01109
    이나, 단 L-Ar이
    Figure pct01110
    일 때, Ar은
    Figure pct01111
    가 아니고;
    Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
    R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R11은 H 또는 -CH3이고;
    R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
    R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
    R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서
    각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
    각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이다.
  83. 제82항에 있어서,
    L-Ar이
    Figure pct01112
    또는
    Figure pct01113
    이고 Ar이
    Figure pct01114
    또는
    Figure pct01115
    인 화합물.
  84. 제83항에 있어서,
    L-Ar이
    Figure pct01116
    이고 Ar이
    Figure pct01117
    Figure pct01118
    또는
    Figure pct01119
    인 화합물.
  85. 제84항에 있어서,
    Ar이
    Figure pct01120
    인 화합물.
  86. 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬인 화합물.
  87. 제86항에 있어서,
    R1이 -CN인 화합물.
  88. 제82항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H인 화합물.
  89. 제82항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21이 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클인 화합물.
  90. 제82항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21이 H, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클인 화합물.
  91. 제89항 또는 제90항에 있어서,
    R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화합물.
  92. 제91항에 있어서,
    R21이 C1-C2 알킬인 화합물.
  93. 제91항에 있어서,
    R21이 C3-C5 사이클로알킬인 화합물.
  94. 제82항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화합물.
  95. 제94항에 있어서,
    R22가 H인 화합물.
  96. 제94항에 있어서,
    R22가 C1-C2 알킬인 화합물.
  97. 제96항에 있어서,
    R22가 -CH3인 화합물.
  98. 제82항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서,
    R24가 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)인 화합물.
  99. 제98항에 있어서,
    R24가 -(C1-C2 알킬)t-O-(C1-C2 알킬)인 화합물.
  100. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct01121

    상기 식에서,
    L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이고, 여기에서 R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    m은 1 또는 2이나, 단 n+m ≥ 3이고;
    L-Ar은
    Figure pct01122
    또는
    Figure pct01123
    이고;
    Ar은
    Figure pct01124
    또는
    Figure pct01125
    이나, 단 L-Ar이
    Figure pct01126
    일 때, Ar은
    Figure pct01127
    가 아니고;
    Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
    R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R11은 H 또는 -CH3이고;
    R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
    R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이다.
  101. 제100항에 있어서,
    L-Ar이
    Figure pct01128
    또는
    Figure pct01129
    이고 Ar이
    Figure pct01130
    또는
    Figure pct01131
    인 화합물.
  102. 제101항에 있어서,
    L-Ar이
    Figure pct01132
    이고 Ar이
    Figure pct01133
    Figure pct01134
    또는
    Figure pct01135
    인 화합물.
  103. 제100항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H, -CN, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H 또는 -CN이 아닐 때, R1이 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 화합물.
  104. 제100항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬인 화합물.
  105. 제104항에 있어서,
    R1이 -CN 또는 C1-C2 할로알킬인 화합물.
  106. 제105항에 있어서,
    R1이 -CN인 화합물.
  107. 제104항에 있어서,
    R1이 -Cl인 화합물.
  108. 제100항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H인 화합물.
  109. 제100항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21이 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클인 화합물.
  110. 제109항에 있어서,
    R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화합물.
  111. 제110항에 있어서,
    R21이 C3-C5 사이클로알킬인 화합물.
  112. 제100항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
    R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화합물.
  113. 제112항에 있어서,
    R22가 H인 화합물.
  114. 제112항에 있어서,
    R22가 C1-C2 알킬인 화합물.
  115. 제114항에 있어서,
    R22가 -CH3인 화합물.
  116. 제100항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서,
    L3이 -N(CH3)-인 화합물.
  117. 제100항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 2이고 m이 2인 화합물.
  118. 제100항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1 또는 2인 화합물.
  119. 제100항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1이고 m이 2인 화합물.
  120. 하기 화학식 IIIc의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 IIIc
    Figure pct01136

    상기 식에서,
    L-Ar은
    Figure pct01137
    또는 이고;
    Ar은
    Figure pct01139
    또는
    Figure pct01140
    이고;
    Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
    R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R11은 H 또는 -CH3이고;
    R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
    R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
    각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐이다.
  121. 제120항에 있어서,
    L-Ar이
    Figure pct01141
    이고, Ar이
    Figure pct01142
    가 아닌 화합물.
  122. 제120항에 있어서,
    L-Ar이
    Figure pct01143
    또는
    Figure pct01144
    이고, Ar이
    Figure pct01145
    또는
    Figure pct01146
    인 화합물.
  123. 제122항에 있어서,
    L-Ar이
    Figure pct01147
    이고, Ar이
    Figure pct01148
    Figure pct01149
    또는
    Figure pct01150
    인 화합물.
  124. 제120항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬인 화합물.
  125. 제120항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21이 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클인 화합물.
  126. 제125항에 있어서,
    R21이 -CH3인 화합물.
  127. 제120항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서,
    R22가 H인 화합물.
  128. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 IV
    Figure pct01151

    상기 식에서,
    L-Ar은
    Figure pct01152
    또는
    Figure pct01153
    이고;
    Ar은
    Figure pct01154
    또는
    Figure pct01155
    이나, 단
    L-Ar이
    Figure pct01156
    일때, Ar은
    Figure pct01157
    가 아니고;
    Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
    R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R11은 H 또는 -CH3이고;
    R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
    R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
    R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서
    t는 0 또는 1이고;
    u는 0 또는 1이나; 단
    u가 1일 때, t는 1이고;
    R241은 H 또는 C1-C2 알킬이다.
  129. 제128항에 있어서,
    L-Ar이
    Figure pct01158
    또는
    Figure pct01159
    이고, Ar이
    Figure pct01160
    또는
    Figure pct01161
    인 화합물.
  130. 제128항 또는 제129항에 있어서,
    R1이 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬인 화합물.
  131. 제130항에 있어서,
    R1이 -CN인 화합물.
  132. 제128항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H인 화합물.
  133. 제128항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21이 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클인 화합물.
  134. 제133항에 있어서,
    R21이 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬인 화합물.
  135. 제134항에 있어서,
    R21이 C1-C2 알킬인 화합물.
  136. 제134항에 있어서,
    R21이 C3-C5 사이클로알킬인 화합물.
  137. 제128항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서,
    R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 화합물.
  138. 제137항에 있어서,
    R22가 H인 화합물.
  139. 제137항에 있어서,
    R22가 C1-C2 알킬인 화합물.
  140. 제139항에 있어서,
    R22가 -CH3인 화합물.
  141. 제128항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서,
    R24가 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)인 화합물.
  142. 제141항에 있어서,
    R24가 -(C1-C2 알킬)-O-(C1-C2 알킬)인 화합물.
  143. 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 V
    Figure pct01162

    상기 식에서,
    L-Ar은
    Figure pct01163
    또는
    Figure pct01164
    이고;
    Ar은
    Figure pct01165
    또는
    Figure pct01166
    이나, 단
    L-Ar이
    Figure pct01167
    일 때, Ar은
    Figure pct01168
    가 아니고;
    L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이고, 여기에서 R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
    R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R11은 H 또는 -CH3이고;
    R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
    R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
    R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351이고, 여기에서 R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  144. 제143항에 있어서,
    L-Ar이
    Figure pct01169
    일 때, Ar이
    Figure pct01170
    가 아닌 화합물.
  145. 제143항 또는 제144항에 있어서,
    L2가 -NHR35인 화합물.
  146. 제143항 또는 제144항에 있어서,
    L2가 -C(O)NHR351인 화합물.
  147. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 VI
    Figure pct01171

    상기 식에서,
    각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26-이나, 단 W, X, Y 및 Z 중 2 개 이하는 -N-이고;
    각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬) 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이고;
    각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 2 개의 R27은 모두 C1-C4 알킬이고 이들이 결합된 N과 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성하기 위해 연결되며, 여기에서 상기 고리는 상기 고리의 구성원들 중 하나로서 하나의 산소 원자를 임의로 포함하고;
    Ar은
    Figure pct01172
    또는
    Figure pct01173
    이고;
    Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
    R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이고, 여기에서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R11은 H 또는 -CH3이고;
    R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
    R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이다.
  148. 제147항에 있어서,
    Ar이
    Figure pct01174
    인 화합물.
  149. 제147항 또는 제148항에 있어서,
    Y가 -CR26-이고, 여기에서 R26이 -N(R27)2인 화합물.
  150. 제147항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -N-인 화합물.
  151. 제1항 내지 제150항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  152. 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제150항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제151항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  153. 제152항에 있어서,
    바이러스 감염이 C형 간염 감염을 포함하는 방법.
  154. 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제150항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제151항의 약학 조성물을 투여함으로써, 상기 환자에게서 지방산 신타제 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병을 치료하는 방법.
  155. 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제150항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제151항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 암을 치료하는 방법.
  156. 제155항에 있어서,
    암이 유방암, 췌장암 또는 결장암인 방법.
  157. 제155항에 있어서,
    암이 췌장암인 방법.
KR1020157002727A 2012-07-03 2013-07-01 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자 KR102071095B1 (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261667894P 2012-07-03 2012-07-03
US61/667,894 2012-07-03
US201261698511P 2012-09-07 2012-09-07
US61/698,511 2012-09-07
US201261699819P 2012-09-11 2012-09-11
US61/699,819 2012-09-11
US201361785933P 2013-03-14 2013-03-14
US61/785,933 2013-03-14
PCT/US2013/048950 WO2014008197A1 (en) 2012-07-03 2013-07-01 Heterocyclic modulators of lipid synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150032571A true KR20150032571A (ko) 2015-03-26
KR102071095B1 KR102071095B1 (ko) 2020-01-29

Family

ID=48790663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157002727A KR102071095B1 (ko) 2012-07-03 2013-07-01 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자

Country Status (18)

Country Link
US (3) US9428502B2 (ko)
EP (1) EP2870150B1 (ko)
JP (1) JP6109934B2 (ko)
KR (1) KR102071095B1 (ko)
CN (1) CN104507928B (ko)
AU (2) AU2013286894B2 (ko)
BR (1) BR112015000106B1 (ko)
CA (1) CA2877999C (ko)
ES (1) ES2738823T3 (ko)
HK (1) HK1208445A1 (ko)
IL (1) IL236407A (ko)
IN (1) IN2015DN00137A (ko)
MX (1) MX364815B (ko)
NZ (2) NZ729443A (ko)
PL (1) PL2870150T3 (ko)
SG (1) SG11201500024YA (ko)
WO (1) WO2014008197A1 (ko)
ZA (1) ZA201409477B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190096346A (ko) * 2016-11-11 2019-08-19 3-브이 바이오사이언시스, 인코포레이티드 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR086837A1 (es) * 2011-03-08 2014-01-29 3 V Biosciences Inc Moduladores heterociclicos de sintesis lipidica
US20170119786A1 (en) 2011-03-08 2017-05-04 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
US9624173B2 (en) * 2011-03-08 2017-04-18 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
AU2013286894B2 (en) * 2012-07-03 2017-12-07 Sagimet Biosciences Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
KR20160100329A (ko) * 2013-12-20 2016-08-23 3-브이 바이오사이언시스, 인코포레이티드 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절물질 및 이들의 조합물
US9994550B2 (en) * 2014-01-07 2018-06-12 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis for use against cancer and viral infections
ES2833454T3 (es) 2014-08-15 2021-06-15 Sagimet Biosciences Inc Inhibidor de la ácido graso sintasa para su uso en el tratamiento de un cáncer farmacorresistente
CN107108581B (zh) * 2014-08-21 2020-06-23 百时美施贵宝公司 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
AU2015357169B2 (en) 2014-12-03 2021-03-04 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2 PET ligands
CN107428728A (zh) * 2015-03-19 2017-12-01 3-V生物科学股份有限公司 脂质合成的杂环调节剂
JP2018083758A (ja) * 2015-03-25 2018-05-31 旭硝子株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法
ES2821049T3 (es) 2015-06-18 2021-04-23 89Bio Ltd Derivados de piperidina 1,4 sustituidos
CA3014432A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Cephalon, Inc. Substituted 4-benzyl and 4-benzoyl piperidine derivatives
EP3389727B1 (en) 2015-12-18 2020-08-12 Janssen Pharmaceutica NV Radiolabelled mglur2/3 pet ligands
CA3003962A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mglur2/3 pet ligands
EP3399968B8 (en) 2016-01-07 2021-12-01 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
WO2017119732A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Samsung Electronics Co., Ltd. Electronic device and operating method thereof
CN108884445A (zh) 2016-03-09 2018-11-23 北京智康博药肿瘤医学研究有限公司 肿瘤细胞悬浮培养物和相关方法
CN107954852A (zh) * 2017-11-30 2018-04-24 贝利化学（张家港）有限公司 2，5-二卤代苯甲酸的制备方法
CN111592495A (zh) * 2020-07-06 2020-08-28 上海启讯医药科技有限公司 一种2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的制备方法
CN114988975A (zh) * 2022-06-28 2022-09-02 江苏科技大学 一种基于有机染料催化的β-三氟甲基烯胺化合物的制备方法
CN116482278B (zh) * 2023-05-06 2024-02-09 广州清瑞生物科技有限责任公司 一种用于检测阿昔洛韦的对照品的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008075077A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives for the treatment of obesity

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2630460C (en) 2005-12-01 2013-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl substituted piperidine derivatives as l-cpt1 inhibitors
US7994222B2 (en) 2006-09-05 2011-08-09 Bipar Sciences, Inc. Monitoring of the inhibition of fatty acid synthesis by iodo-nitrobenzamide compounds
WO2008059214A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-22 Astrazeneca Ab Bisamlde derivatives and use thereof as fatty acid synthase inhibitors
TW200831092A (en) * 2006-12-21 2008-08-01 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
TW200833663A (en) * 2006-12-21 2008-08-16 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20170119786A1 (en) * 2011-03-08 2017-05-04 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
ES2624131T3 (es) * 2011-03-08 2017-07-13 3-V Biosciences, Inc. Moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos
US9624173B2 (en) * 2011-03-08 2017-04-18 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
AR086837A1 (es) * 2011-03-08 2014-01-29 3 V Biosciences Inc Moduladores heterociclicos de sintesis lipidica
AU2013286894B2 (en) * 2012-07-03 2017-12-07 Sagimet Biosciences Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
KR20160100329A (ko) * 2013-12-20 2016-08-23 3-브이 바이오사이언시스, 인코포레이티드 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절물질 및 이들의 조합물
US9994550B2 (en) * 2014-01-07 2018-06-12 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis for use against cancer and viral infections
ES2833454T3 (es) * 2014-08-15 2021-06-15 Sagimet Biosciences Inc Inhibidor de la ácido graso sintasa para su uso en el tratamiento de un cáncer farmacorresistente
CN107428728A (zh) * 2015-03-19 2017-12-01 3-V生物科学股份有限公司 脂质合成的杂环调节剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008075077A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives for the treatment of obesity

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190096346A (ko) * 2016-11-11 2019-08-19 3-브이 바이오사이언시스, 인코포레이티드 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자

Also Published As

Publication number Publication date
HK1208445A1 (en) 2016-03-04
PL2870150T3 (pl) 2019-12-31
BR112015000106A2 (pt) 2017-06-27
MX2015000151A (es) 2015-04-10
IL236407A0 (en) 2015-02-26
IN2015DN00137A (ko) 2015-06-12
AU2013286894A1 (en) 2015-01-22
CA2877999C (en) 2021-02-23
ES2738823T3 (es) 2020-01-27
ZA201409477B (en) 2021-05-26
KR102071095B1 (ko) 2020-01-29
IL236407A (en) 2017-10-31
US10118913B2 (en) 2018-11-06
US20180222892A1 (en) 2018-08-09
WO2014008197A1 (en) 2014-01-09
CN104507928A (zh) 2015-04-08
RU2015103345A (ru) 2016-08-20
EP2870150A1 (en) 2015-05-13
SG11201500024YA (en) 2015-03-30
US9428502B2 (en) 2016-08-30
NZ703162A (en) 2017-05-26
CN104507928B (zh) 2016-09-28
US20160311803A1 (en) 2016-10-27
JP6109934B2 (ja) 2017-04-05
JP2015522036A (ja) 2015-08-03
AU2017265027A1 (en) 2017-12-14
CA2877999A1 (en) 2014-01-09
EP2870150B1 (en) 2019-06-19
AU2013286894B2 (en) 2017-12-07
US10053450B2 (en) 2018-08-21
US20150210688A1 (en) 2015-07-30
BR112015000106B1 (pt) 2022-02-22
MX364815B (es) 2019-05-08
NZ729443A (en) 2017-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10118913B2 (en) Heterocyclic modulators of lipid synthesis
US11524938B2 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
EP3083583B1 (en) Heterocyclic modulators of lipid synthesis and combinations thereof
KR102317169B1 (ko) 2-(모르폴린-4-일)-1,7-나프티리딘
JP2020506946A (ja) がん治療のための２−ヘテロアリール−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド類
MX2014008201A (es) Pirimidinas y triazinas fusionadas sustituidas y su uso.
JP2017048248A (ja) フラグメント｛２−［４−（ビフェニル−４−イル）−１ｈ−イミダゾ−２−イル］ピロリジン−１−カルボニルメチル｝アミンを含む棒状ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
WO2016102493A1 (en) Imidazopyridine ezh2 inhibitors
WO2014039769A1 (en) Imidazolin-5-one derivatives useful as fatty acid snthase (fasn) inhibitors for|the treatment of cancer
JP2023538060A (ja) 二環化合物、それを含む組成物、及びそれらの使用
EP3390387A1 (en) Heteroarylbenzimidazole compounds
JP2019532961A (ja) 置換されている６−（１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体及びそれの使用
RU2779069C2 (ru) Гетероциклические модуляторы синтеза липидов
EA040608B1 (ru) Ароматические сульфонамидные производные

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant