JP2017048248A - フラグメント｛２−［４−（ビフェニル−４−イル）−１ｈ−イミダゾ−２−イル］ピロリジン−１−カルボニルメチル｝アミンを含む棒状ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤を提供すること。【解決手段】本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製の阻害剤である式（Ｉ）の化合物（可変基は、明細書において定義される）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するためにこのような化合物を使用する方法、ならびにこのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。【選択図】なし

Description

（発明の背景）
発明の分野
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製の阻害剤として有用な化合物を対象とする。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、ＨＣＶ感染を処置するためにこのような化合物を使用する方法、ならびにこのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を対象とする。
（技術水準）
最近の推定によると、世界中でＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染している人の数は、米国における３００万人を含めて、１億７０００万人超とされている。感染率は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染率のおよそ４〜５倍であると考えられる。ある個人においては天然の免疫応答によってウイルスを克服することができる一方、たいていの場合、慢性感染が確立され、肝硬変および肝細胞癌を発症する危険性の上昇がもたらされる。したがって、Ｃ型肝炎による感染は、重大な公衆衛生の問題を提示する。
２０１１年半ば以前に、ＨＣＶに対する認められた標準治療は、リバビリンと一緒に、体の免疫応答を増強することによって作用すると考えられるペグ化インターフェロンの使用を伴っていた。残念ながら、処置の過程は長期に亘り、典型的には４８週間であり、うつ、インフルエンザ様症状、疲労、および溶血性貧血を含めた重症の有害な副作用を伴うことが多く、５０％までの患者において無効である。２０１１年半ばにおいて、米国で、２種のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて使用されることが承認された。より良好な治癒率が報告されてきたが、療法の過程はまだ長期に亘り、望ましくない副作用を伴う。したがって、ＨＣＶ処置において重大な未だ対処されていない必要性が依然として存在する。
ＨＣＶ感染に関与するウイルスは、フラビウイルス科に属するプラス鎖ＲＮＡウイルスとして同定されてきた。ＨＣＶゲノムは、ウイルスの生活環の間に、構造タンパク質および非構造タンパク質の両方を含めた１０の個々のタンパク質に切断されるポリタンパク質をコードする。ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂと表される６つの非構造タンパク質は、ＲＮＡ複製のために必要であることが示されてきた。特に、ＮＳ５Ａタンパク質は、ウイルス複製において、および宿主細胞の生理学のモジュレーションにおいて重大な役割を果たしているように思われる。インターフェロンシグナル伝達、細胞増殖およびアポトーシスのレギュレーションに対するＮＳ５Ａの作用はまた、同定されてきた。（Ｍａｃｄｏｎａｌｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４年）、８５巻、２４８５〜２５０２頁）。ＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害する化合物は、ＨＣＶ療法に対する新規アプローチを提供することが期待されている。
Ｍａｃｄｏｎａｌｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４年）、８５巻、２４８５〜２５０２頁
（発明の要旨）
一態様において、本発明は、ＨＣＶウイルスの複製を阻害する新規化合物を提供する。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017048248
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａ、アミノ、−ＳＲｅ、複素環、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、複素環は、−ＯＲａ、アミノ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで、あるいは１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルまたは＝Ｏで必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲｄ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、複素環、ヘテロアリール、およびハロから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、Ｒ５およびＲ６は、水素であるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはハロであり、Ｒ６は、水素であるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ｎは、２、３、４、または５であり、Ｒ６は、水素であるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−を形成し、Ｒ６は、水素であるか、
あるいはＲ４は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍは、１、２、３、または４であるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシは、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルであり、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲｆＲｇ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択され、
Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈ、−ＮＲｊＲｋ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルＯＲｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、および複素環から独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、
任意のＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｈ、および−ＣＤ３から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、任意のＣ１〜３アルキルは、１個、２個、または３個のハロで必要に応じて置換されており、
任意の複素環は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｈ、−ＮＲｊＲｋ、または複素環で必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルは、−ＯＲｈまたはＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、およびＲｎは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒｃは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａまたはアミノで必要に応じて置換されており、
Ｒｄは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈで、またはヘテロアリール（このヘテロアリールは、Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている）で必要に応じて置換されており、
Ｒｆは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、
Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、および複素環から選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、複素環は、１個または２個の＝Ｏで必要に応じて置換されており、
Ｒ１０は、水素、ハロ、およびＣ１〜３アルキルから選択され、Ｃ１〜３アルキルは、１個、２個、もしくは３個のハロで、または−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、
Ａｍは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
ａは、０、１、または２であり、
ｂは、０、１または２である］、
またはその立体異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書において以下で使用する場合、「式（Ｉ）の化合物」という語句は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を意味し、すなわち、この語句は、他に示さない限り、遊離塩基の形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物を意味する。
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物、薬学的に許容される担体、およびＣ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を含む薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。さらに、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物または薬学的組成物、およびＣ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することを含む。さらに、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。
別々および別個の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な、本明細書に記載されている合成プロセスおよび中間体を提供する。
本発明はまた、医学療法において使用するための本明細書に記載の本発明の化合物、および哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置するための製剤または医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017048248
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａ、アミノ、−ＳＲｅ、複素環、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、複素環は、−ＯＲａ、アミノ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで、あるいは１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルまたは＝Ｏで必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲｄ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、複素環、ヘテロアリール、およびハロから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、Ｒ５およびＲ６は、水素であるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはハロであり、Ｒ６は、水素であるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ｎは、２、３、４、または５であり、Ｒ６は、水素であるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−を形成し、Ｒ６は、水素であるか、
あるいはＲ４は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍは、１、２、３、または４であるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシは、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルであり、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲｆＲｇ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択され、
Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈ、−ＮＲｊＲｋ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルＯＲｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、および複素環から独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、
任意のＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｈ、および−ＣＤ３から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、任意のＣ１〜３アルキルは、１個、２個、または３個のハロで必要に応じて置換されており、
任意の複素環は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｈ、−ＮＲｊＲｋ、または複素環で必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルは、−ＯＲｈまたはＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、およびＲｎは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒｃは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａまたはアミノで必要に応じて置換されており、
Ｒｄは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈで、またはヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている）で必要に応じて置換されており、
Ｒｆは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、
Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、および複素環から選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、複素環は、１個または２個の＝Ｏで必要に応じて置換されており、
Ｒ１０は、水素、ハロ、およびＣ１〜３アルキルから選択され、Ｃ１〜３アルキルは、１個、２個、もしくは３個のハロで、または−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、
Ａｍは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
ａは、０、１、または２であり、
ｂは、０、１または２である］、
またはその立体異性体の薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａ、アミノ、−ＳＲｅ、複素環、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、複素環は、−ＯＲａ、アミノ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで、あるいは１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲｄ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、複素環、ヘテロアリール、およびハロから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、Ｒ５およびＲ６は、水素であるか、
あるいはＲ４およびＲ５が、独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはハロであり、Ｒ６が、水素であるか、
あるいはＲ４およびＲ５が、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ｎは、２、３、４
、または５であり、Ｒ６が、水素であるか、
あるいはＲ４およびＲ５が、一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−を形成し、Ｒ６が、水素であるか、
あるいはＲ４が、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５およびＲ６が、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍは、１、２、３、または４であるか、
あるいはＲ４およびＲ５が、それぞれ水素であり、Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲｆＲｇ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択され、
Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲｈ、−ＮＲｊＲｋ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびハロから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｃ１〜６アルコキシが、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、
任意のＣ３〜６シクロアルキルが、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｈ、および−ＣＤ３から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、任意のＣ１〜３アルキルは、１個、２個、または３個のハロで必要に応じて置換されており、
任意の複素環が、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｈ、−ＮＲｊＲｋ、または複素環で必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルが、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルが、−ＯＲｈまたはＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールが、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒｇが、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、および複素環から選択され、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、複素環が、＝Ｏで必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキル、フェニル、Ｃ５〜６シクロアルキル、および複素環から選択され、Ｃ１〜３アルキルが、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、任意の複素環が、６個の環原子を有し、１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルまたは＝Ｏで必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ４が、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＲｄから選択され、Ｃ１〜３アルキルが、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ９が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＲｆＲｇから選択され、ＲｆおよびＲｇが、独立に、水素またはＣ１〜３アルキル、ヘテロアリール、および複素環であり、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、Ｃ３〜６シクロアルキルが、１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルまたはハロで必要に応じて置換されており、任意のヘテロアリールが、５個または６個の環原子を有し、任意の複素環が、５個の環原子を有し、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルＮＨＣ
（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキル、フェニル、Ｃ５〜６シクロアルキル、および複素環から選択され、Ｃ１〜３アルキルが、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、任意の複素環が、６個の環原子を有し、１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルまたは＝Ｏで必要に応じて置換されており、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＲｄから選択され、Ｃ１〜３アルキルが、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素であり、
Ｒ７が、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシが、２個または３個のハロで置換されており、
Ｒ９が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＲｆＲｇから選択され、ＲｆおよびＲｇが、独立に、水素またはＣ１〜３アルキル、ヘテロアリール、および複素環であり、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、Ｃ３〜６シクロアルキルが、１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルまたはハロで必要に応じて置換されており、任意のヘテロアリールが、５個または６個の環原子を有し、任意の複素環が、５個の環原子を有し、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ１０が、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｃ１〜３アルキルが、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、
ａが、１または２であり、
ｂが、１または２である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ａｍが、−ＮＨＣ（Ｏ）−である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ａｍが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、項目６に記載の化合物。
（項目９）
式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2017048248
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（前記Ｃ１〜６アルキルは、ヒドロキシまたはメトキシで必要に応じて置換されている）、およびテトラヒドロピランから選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、メチル、メトキシ、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ８は、独立に、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ９は、−ＮＨＣＨ３、シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、およびイミダゾリルから選択され、
Ｒ１０は、水素またはヒドロキシメチルであり、
ａは、１または２であり、
ｂは、１または２である］
である項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
式（Ｖ）の化合物：
Figure 2017048248
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（前記Ｃ１〜６アルキルは、ヒドロキシまたはメトキシで必要に応じて置換されている）、およびテトラヒドロピランから選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、メチル、メトキシ、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ８は、独立に、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ９は、−ＮＨＣＨ３、シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、およびイミダゾリルから選択され、
Ｒ１０は、水素またはヒドロキシメチルであり、
ａは、１または２であり、
ｂは、１または２である］
である項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Figure 2017048248

Figure 2017048248

Figure 2017048248

Figure 2017048248
およびその薬学的に許容される塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Figure 2017048248
およびその薬学的に許容される塩から選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目１４）
Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤をさらに含む、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤から選択される、項目１４に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
式（ＩＩ’）の化合物
Figure 2017048248
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ａ、およびｂは、項目１と同様に定義される）、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を調製するプロセスであって、
（ａ）式３−３’の化合物
Figure 2017048248
（式中、Ｐｇは、アミノ保護基である）と、式３−４’または３−４’’の化合物
Figure 2017048248
とを反応させ、保護された中間体３−５を得ることと、
Figure 2017048248
（ｂ）中間体３−５を脱保護し、脱保護された中間体３−６を得ることと、
Figure 2017048248
（ｃ）中間体３−６とカルボン酸
Figure 2017048248
とを反応させて、式（ＩＩ’）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を得ることと
を含む、プロセス。
（項目１７）
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルまたはテトラヒドロピランであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４が、メチルまたはメトキシであり、Ｒ５およびＲ６が、両方とも水素であり、Ｒ７が、フルオロ、クロロ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８が、メチルであり、Ｒ９が、ｔｅｒｔ−ブチルまたは３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルであり、ａが、１または２であり、ｂが、１である、項目１６に記載のプロセス。
（項目１８）
式３−４’’の化合物
Figure 2017048248
（式中、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は、メチルであり、Ｒ９は、ｔｅｒｔ−ブチルまたは３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルであり、ａは、１または２であり、ｂは、１である）。
（項目１９）
結晶性である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
療法において使用するための、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
１種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用するための、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに使用するための、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される１種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用するための、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染の処置のための医薬の製造のための、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目２７）
哺乳動物に、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを含む、前記哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法。
（項目２８）
Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することをさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
哺乳動物に、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを含む、前記哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
（項目３０）
哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を、前記哺乳動物に投与することをさらに含む、項目２９に記載の方法。
図は、結晶性（Ｒ）−５−クロロ−４−（６−（２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド）−２−（トリフルオロメトキシ）−フェニルボロン酸の粉末Ｘ線回折（ＰＸＰＤ）パターンを示す。
（発明の詳細な説明）
他の態様の中で、本発明は、式（Ｉ）のＨＣＶ複製の阻害剤、その薬学的に許容される塩、およびこれらの調製のための中間体を提供する。下記の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表例を提供することを意図する。これらの代表値は、このような態様をさらに定義することを意図し、他の値を除外することも本発明の範囲を制限することも意図しない。
特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａ、アミノ、−ＳＲｅ、複素環、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、複素環は、−ＯＲａ、アミノ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで、あるいは１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルまたは＝Ｏで必要に応じて置換されている。
別の特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａ、アミノ、−ＳＲｅ、複素環、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、複素環は、−ＯＲａ、アミノ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで、あるいは１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、Ｒａは、水素またはＣ１〜３アルキルである。
別の特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、フェニル、Ｃ５〜６シクロアルキル、および複素環から選択され、Ｃ１〜３アルキルは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、Ｒａは、水素またはＣ１〜３アルキルであり、任意の複素環は、６個の環原子を有し、１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルまたは＝Ｏで必要に応じて置換されている
。
別の特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、および複素環から選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、複素環は、６個の環原子を有し、−ＯＲａもしくはアミノで、または１個もしくは２個のメチルで必要に応じて置換されている。別の特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、Ｒａは、水素またはＣ１〜３アルキルである。
別の特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、Ｒａは、水素またはＣ１〜３アルキルである。
別の特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（このＣ１〜６アルキルは、ヒドロキシまたはメトキシで必要に応じて置換されている）、テトラヒドロピラン、およびフェニルから選択される。別の特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルおよびフェニルから選択される。
特定のＲ１値は、イソプロピル、フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、１−ヒドロキシエチル、１−メトキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、チフェン−２−イル、およびフラン−２−イルメチルを含む。
特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルである。
別の特定の態様において、Ｒ１は、イソプロピルである。
さらに別の特定の態様において、Ｒ１は、フェニルである。
また別の特定の態様において、Ｒ１は、テトラヒドロピラニルである。
また別の特定の態様において、Ｒ１は、テトラヒドロピラン−４−イルである。
特定の態様において、Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
他の特定の態様において、Ｒ２は、水素もしくはＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ２は、水素である。
特定の態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成する。
別の特定の態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択される。
別の特定の態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルから選択される。
さらに別の特定の態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
別の特定の態様において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成する。
さらに別の特定の態様において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル環を形成する。
特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルである。
別の特定の態様において、Ｒ１は、イソプロピルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
さらに他の特定の態様において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ１は、フェニルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ１は、テトラヒドロピラニルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
特定の態様において、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲｄ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、複素環、ヘテロアリール、およびハロから選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
別の特定の態様において、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲｄ、−ＳＲｅから選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
別の特定の態様において、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｄ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
別の特定の態様において、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＲｄから選択され、Ｃ１〜３アルキルは、−ＯＲａで必要に応じて置換されており、ＲａおよびＲｄは、独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
別の特定の態様において、Ｒ４は、メチル、メトキシ、フルオロ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、モルホリニル、およびピロリジン−１−イルから選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
別の特定の態様において、Ｒ４は、メチル、メトキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
また別の態様において、Ｒ４は、メチルまたはメトキシであり、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
さらなる態様において、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
別の特定の態様において、Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、水素である。
さらに別の特定の態様において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれフルオロである。
さらに別の特定の態様において、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−を形成し、Ｒ６は、水素である。
また別の特定の態様において、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ｎは、２、３、４、または５である。
さらなる態様において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｎは、１または４であるか、またはＲ４は、水素であり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって−（ＣＨ２）４−を形成する。
またさらなる態様において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は、メチルである。
特定の態様において、Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで必要に応じて置換されている。
別の特定の態様において、Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、１個、２個、または３個のハロで置換されている。
さらに別の特定の態様において、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択される。
特定の態様において、Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルであり、このＣ１〜３アルキルは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、Ｒｈは、水素またはＣ１〜３アルキルである。
特定の態様において、Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルである。
別の特定の態様において、Ｒ８は、メチルまたはヒドロキシメチルである。
別の特定の態様において、Ｒ８は、メチルである。
特定の態様において、Ｒ９は、式（Ｉ）における場合と同様に定義される。
別の特定の態様において、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲｆＲｇ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈ、−ＮＲｊＲｋ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびハロから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、任意のＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｈ、および−ＣＤ３から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、任意のＣ１〜３アルキルは、１個、２個、または３個のハロで必要に応じて置換されており、任意の複素環は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｈ、−ＮＲｊＲｋ、または複素環で必要に応じて置換されており、任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、任意の−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルは、−ＯＲｈまたはＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており、任意のヘテロアリールは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｈ、Ｒｊ、およびＲｋは、式（Ｉ）における場合と同様に定義され、Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、および複素環から選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）は、＝Ｏで必要に応じて置換されている。
別の特定の態様において、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲｆＲｇ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択され、任意のヘテロアリールまたは複素環は、５個または６個の環原子を有し、任意のヘテロアリールは、Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈ、−ＮＲｊＲｋ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、任意のＣ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、任意の複素環は、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｈ，−ＮＲｊＲｋ、または複素環で必要に応じて置換されており、任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、任意の−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルは、−ＯＲｈまたはＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
さらに別の態様において、Ｒ９は、Ｃ３〜４シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｆＲｇ、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、およびピロリジニルから選択され、Ｃ３〜４シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、ピロリジニルは、メチルで必要に応じて置換されており、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルから選択される置換基で置換されており、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｈ、−ＮＲｊＲｋ、または複素環で置換されている。
別の特定の態様において、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＲｆＲｇから選択され、ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素またはＣ１〜３アルキル、ヘテロアリール、および複素環であり、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルまたはハロで必要に応じて置換されており、任意のヘテロアリールは、５個または６個の環原子を有し、任意の複素環は、５個の環原子を有し、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている。
この態様内のＲ９の例示的な特定の値は、−ＮＨＣＨ３、シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、イミダゾリル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，２−ジクロロシクロプロピル
（ｄｉｃｈｌｏｒｏｃｙｌｏｐｒｏｐｙｌ）、および２メチルピロリジン−２−イル（これは、窒素において−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ｉＰｒ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ｔ−Ｂｕ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ｉＰｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３で置換されている）を含む。
さらに別の態様において、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル（これは、−ＯＲｈで必要に応じて置換されており、Ｒｈは、水素またはＣ１〜３アルキルである）、およびＣ３〜４シクロアルキル（これは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている）から選択される。
また別の態様において、Ｒ９は、−ＮＨＣＨ３、２，２−ジメチルシクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイミダゾリルから選択される。
別の特定の態様において、Ｒ９は、−ＮＨＣＨ３、シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、およびイミダゾリルから選択される。
またさらなる態様において、Ｒ９は、シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、および３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルから選択される。
特定の態様において、Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｃ１〜３アルキルは、１個、２個、もしくは３個のハロで、または−ＯＲｈで必要に応じて置換されている。
特定の態様において、Ｒ１０は、水素、ハロ、またはＣ１〜３アルキル（このＣ１〜３アルキルは、１個、２個、もしくは３個のハロで置換されている）である。
他の特定の態様において、Ｒ１０は、水素またはハロであるか、あるいはＲ１０は、水素、クロロ、またはフルオロであるか、あるいはＲ１０は、水素または−ＣＨ２ＯＨである。
別の特定の態様において、Ｒ１０は、−ＣＦ３である。
別の特定の態様において、Ｒ１０は、クロロである。
さらに別の特定の態様において、Ｒ１０は、水素である。
またさらなる態様において、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＯＨである。
特定の態様において、ａは、０、１、または２である。
別の特定の態様において、ａは、１または２である。
特定の態様において、ｂは、０、１、または２である。
別の特定の態様において、ｂは、１または２である。
さらに別の特定の態様において、ｂは、１である。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、
Figure 2017048248
式中、式（ＩＩ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、
Figure 2017048248
式中、式（ＩＩＩ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである。
さらに別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2017048248
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（このＣ１〜６アルキルは、ヒドロキシまたはメトキシで必要に応じて置換されている）、テトラヒドロピラン、およびフェニルから選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ８は、独立に、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ９は、−ＮＨＣＨ３、シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、およびイミダゾリルから選択され、
Ｒ１０は、水素またはヒドロキシメチルであり、
ａは、１または２であり、
ｂは、１または２である］、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
この態様内であるのは、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の化合物であり、
Figure 2017048248
式中、Ｒ１は、イソプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり、Ｒ７ｄは、フルオロまたはクロロであり、Ｒ９は、ｔｅｒｔ−ブチルまたは３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルである。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物：
Figure 2017048248
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル（このＣ１〜６アルキルは、ヒドロキシまたはメトキシで必要に応じて置換されている）、テトラヒドロピラン、およびフェニルから選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ８は、独立に、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ９は、−ＮＨＣＨ３、シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、およびイミダゾリルから選択され、
Ｒ１０は、水素またはヒドロキシメチルであり、
ａは、１または２であり、
ｂは、１または２である］、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一態様において、本発明は、下記の実施例１〜２４および表１〜２９の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、下記の化合物から選択される化合物、
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
およびその薬学的に許容される塩を提供する。
化学構造は、本明細書において利用可能なソフトウェアパッケージにおいて実行されるようなＩＵＰＡＣ規則によって命名する。例えば、実施例１の化合物は、
Figure 2017048248
ＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＧｍｂＨ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって、（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−メチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルと称される。同等に、化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）によって提供されるように、メチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（５’−クロロ−４’−（６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）ピペラジン−１−
イル）ニコチンアミド）−２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメートと命名し得る。
さらに、式（Ｉ）の構造におけるイミダゾール部分は、実施例１の化合物のフラグメントについて下記で例示する互変異性形態で存在する。
Figure 2017048248
ＩＵＰＡＣ規則によると、これらの表現は、イミダゾール部分の原子の異なる番号付与を生じさせる。メチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（構造Ａ）、それに対して、メチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（構造Ｂ）。構造は特定の形態で示されるか、または命名されるが、本発明はまたその互変異性体を含むことが理解される。
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し、したがって、このような化合物（およびその中間体）は、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；立体異性体が富化された混合物などとして存在することができる。キラル中心において定義された立体配置を伴わない、本明細書において示されるかまたは命名されたキラル化合物は、他に示さない限り、定義されていない立体中心における任意または全ての可能性のある立体異性体の変形形態を含むことが意図される。特定の立体異性体を提示または命名することは、他に示さない限り、微量の他の立体異性体もまた存在し得るという了解のもとで、示された立体中心が、指定された立体配置を有することを意味するが、ただし、示されるかまたは命名された化合物の有用性は、別の立体異性体の存在によって排除されない。
式（Ｉ）の化合物はまた、いくつかの塩基性基（例えば、アミノ基）を含有し、したがって、このような化合物は、遊離塩基として、または様々な塩の形態、例えば、モノプロトン化された塩の形態、ジプロトン化された塩の形態、トリプロトン化された塩の形態、もしくはこれらの混合物で存在することができる。全てのこのような形態は、他に示さない限り本発明の範囲内に含まれる。
本発明はまた、式（Ｉ）の同位体標識化合物、すなわち、原子が、同じ原子番号を有するものの原子質量が天然で優勢である原子質量と異なる原子で置き換えられるか、または富化されている、式（Ｉ）の化合物を含む。式（Ｉ）の化合物に組み込み得る同位元素の例には、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆが含まれる。特に対象とするのは、トリチウムまたは炭素−１４が富化された式（Ｉ）の化合物であり、この化
合物を、例えば、組織分布研究において使用することができる。また特に対象とするのは、特に代謝の部位において重水素が富化された式（Ｉ）の化合物であり、この化合物は、より大きな代謝安定性を有することが予想される。さらに特に対象とするのは、ポジトロン放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなど）が富化された式（Ｉ）の化合物であり、この化合物は、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において使用することができる。
定義
その様々な態様および実施形態を含めて本発明を記載するときに、下記の用語は、他に示さない限り下記の意味を有する。
「アルキル」という用語は、直鎖状もしくは分枝鎖状またはこれらの組合せでよい一価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルキル基は典型的には、１〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）または（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）または（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）または（ｎＢｕ）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）または（ｔＢｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、２−プロピルペンチルなどが含まれる。
炭素原子の特定の数が特定の用語について意図されるとき、炭素原子の数は、用語に先行して示される。例えば、「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、炭素原子が直鎖状または分枝鎖状の配置を含めた任意の化学的に許容される配置にある、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
「アルコキシ」という用語は、一価の基−Ｏ−アルキルを意味し、アルキルは上記のように定義される。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、単環式であっても多環式であってもよい一価の飽和炭素環基を意味する。別段の定義がない限り、このようなシクロアルキル基は典型的には、３〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが含まれる。
「複素環」、「複素環式」、または「複素環式環」という用語は、計３〜１０個の環原子を有する一価の飽和または部分不飽和の環状非芳香族基を意味し、環は、２〜９個の炭素環原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する。複素環式基は、単環式であっても多環式（すなわち、縮合もしくは架橋したもの）であってもよい。代表的な複素環式基には、例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリル、インドリン−３−イル、２−イミダゾリニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、キヌクリジニル、７−アザノルボルナニル、ノルトロパニル（ｎｏｒｔｒｏｐａｎｙｌ）などが含まれ、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。状況によって複素環式基の結合点が明らかである場合、このような基は代わりに、無価種、すなわち、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、テトラヒドロピランなどと称してもよい。
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール環」という用語は、計５〜１０個の環原子を有する一価の芳香族基を意味し、環は、１〜９個の炭素環原子、ならびに窒素、酸素
、および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基は、単環式または多環式でよい。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロリル（ｐｙｒｒｏｙｌ）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリジル（または、同等に、ピリジニル）、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルなどが含まれ、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。状況によってヘテロアリール基の結合点が明らかである場合、このような基は代わりに、無価種、すなわちピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾールなどと称してもよい。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「治療有効量」という用語は、処置を必要としている患者に投与するときに、処置を達成するのに十分な量を意味する。
「処置」という用語は、本明細書において使用する場合、下記の１つまたは複数
（ａ）疾患、障害、もしくは医学的状態が生じることを予防すること、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態に罹患しやすい患者の予防的処置；
（ｂ）疾患、障害、または医学的状態を寛解すること、すなわち、他の治療剤の作用を減殺することを含めた、患者における疾患、障害、または医学的状態を解消するか、またはその軽減をもたらすこと；
（ｃ）疾患、障害、または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾患、障害、または医学的状態の発症を遅延または抑止すること；あるいは
（ｄ）患者における疾患、障害、または医学的状態の症状を緩和すること
を含む、哺乳動物（特に、ヒト）などの患者における疾患、障害、もしくは医学的状態（Ｃ型肝炎ウイルス感染など）の処置を意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者または哺乳動物（ヒトなど）への投与に対して許容される塩（例えば、所与の投与計画について哺乳動物の許容される安全性を有する塩）を意味する。代表的な薬学的に許容される塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびキシナホ酸などの塩が含まれる。
「その塩」という用語は、酸の水素が、カチオン（金属カチオンまたは有機カチオンなど）によって置き換えられるときに形成される化合物を意味する。例えば、カチオンは、式（Ｉ）の化合物のプロトン化した形態、すなわち、１個または複数のアミノ基が酸によってプロトン化されている形態であり得る。典型的には、塩は、薬学的に許容される塩であるが、これは患者への投与を意図しない中間化合物の塩については必要とされない。
「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素における望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、これらに限定されないが、ホルミル；アシル基、例えば、アルカノイル基（アセチルおよびトリ−フルオロアセチルなど）；アルコキシカルボニル基（ｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）；アリールメ
トキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など）；アリールメチル基（ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなど）；シリル基（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）など）などが含まれる。多数の保護基、ならびにこれらの導入および除去は、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＧ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている。
一般合成手順
本発明の化合物、およびその中間体は、市販または通例通りに調製した出発物質および試薬を使用して、下記の一般方法および手順によって調製することができる。下記スキームにおいて使用される置換基および可変基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４など）は、他に示さない限り、本明細書において他で定義したものと同じ意味を有する。さらに、他に示さない限り、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物を使用してもよく、または塩として生成してもよい（場合によっては、特定の反応における塩の使用は、反応を行う前に、通例の手順を使用して、塩から非塩形態、例えば、遊離塩基への変換を必要とする）。
本発明の特定の実施形態を、下記の手順において示すか、または記載し得るが、本発明の他の実施形態または態様はまた、このような手順を使用して、または当業者には公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって調製できることを当業者であれば理解するであろう。特に、本発明の化合物は、反応物が異なる順序で混合され、最終生成物を生成する途中の異なる中間体を提供する、種々のプロセス経路によって調製してもよいことを理解されたい。
合成の１つの例示的な方法において、式（１〜５）の化合物（Ａｍは、−ＮＨＣ（Ｏ）−と定義される）は、スキーム１に示されるように調製される。
Figure 2017048248
式中、Ｇは、基
Figure 2017048248
を表し、
Ｐｇは、アミノ保護基を表す。
アニリン中間体１−１を、典型的なアミド結合形成条件によってカルボン酸１−２と反応させ、式１−３の保護された中間体を得る。場合によって、カルボン酸１−２を、最初に酸塩化物に変換し、次いでアニリン中間体１−１と反応させ、式１−３の化合物を得る。下記の実施例において示すように、アミド結合形成反応は、カップリング剤、例えば、必要に応じて１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）と組み合わせられる、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１，３ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）を利用し得る。好ましくは、スキーム
１のプロセスを使用して、式１−３の化合物を調製し、ここでは、Ｒ７は、存在しない（ａは０である）か、またはＲ７は、電子の豊富な置換基、例えば、非置換アルキルもしくは非置換アルコキシであり、反応はカップリング剤であるＥＤＣおよびＨＯＡｔの存在下で約５０〜約６０℃の温度で行われる。好ましくは、ＧおよびＲ４ａの１つのみが、保護基であるか、または、２個の保護基が存在する場合、異なる条件下で除去可能な基が使用される。次いで、中間体１−３は、例えば、酸での処理によって脱保護されて、化合物１−４が得られ、これは塩基の存在下で酸塩化物と、またはアミド結合形成条件下でカルボン酸と反応し、式１−５の本発明の化合物が調製される。
最終生成物１−５は、代わりに、アニリン１−１と式１−２’の化合物との反応によって直接調製することができることが容易に理解される。
Figure 2017048248
保護された中間体１−３はまた、例えば、スキーム２に示すように、代わりのプロセスによって好都合に調製され得る。
Figure 2017048248
第１のステップにおいて、ビフェニルアニリン１−１は、塩基の存在下でフルオロピリジンカルボニルクロリド２−１と反応し、フルオロ中間体２−２が得られる。次いで、フルオロ中間体は、過剰量の保護されたピペラジン２−３と反応して、保護された中間体１−３が得られる。反応は典型的には、塩基の存在下で約８０℃〜約１２０℃の温度に約４〜約４８時間加熱して行われる。
中間体１−３の調製のためのさらに別の代わりのプロセスは、パラジウム触媒の存在下で鈴木カップリング反応を利用する（ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５巻、２４５７〜２４８３頁）。下記のスキーム３において示すように、いずれかのカップリングパートナーは、ボロネート部分を担持し得る。代わりに、ボロン酸試薬を、ボロネート試薬、例えば、下記に示すピナコールボロネートの代わりに使用し得る。
Figure 2017048248
保護された中間体３−２が、中間体３−２’で置き換えられる場合、
Figure 2017048248
スキーム３の第１の選択肢におけるボロネート３−１の鈴木カップリングによって、本発明の最終化合物を直接得る。
類似して、保護された中間体３−４が、ボロネート中間体３−４’または同等に、ボロン酸中間体３−４’’で置き換えられる場合、
Figure 2017048248
スキーム３の第２の代わりの最初のステップにおいて示すブロモ中間体の鈴木カップリングによって、本発明の化合物を直接得る。ボロン酸３−４’’は有利に、結晶形態で調製され得る。例えば、下記の調製４４を参照されたい。
本発明の最終化合物の調製のための別の有用なシークエンスを、スキーム３Ｂにおいて例示する。
Figure 2017048248
ここで、鈴木カップリングパートナー３−１’または３−３’の保護された形態（プロリン上の窒素は保護基Ｐｇを担持する）、および中間体３−２’、３−４、または３−４’’（置換基Ｒ９を担持する）が、第１のステップにおいて使用され、保護された中間体３−５が形成される。保護された中間体３−５は、（ｉ）従来通りに脱保護され、次いで、（ｉｉ）試薬ＨＯ−Ｇと反応して、本発明の化合物が得られる。
スキーム３Ａのブロモ中間体３−２は、スキーム４に示すように、例えば、アリールアミン４−１とフルオロピリジンカルボニルクロリド２−１とのアミドカップリング、その後の保護されたピペラジン２−３との反応によって調製され得る。
Figure 2017048248
代わりに、中間体３−２は、スキーム５において示すように、４−１とカルボン酸中間体１−２との反応によって調製され得る。
Figure 2017048248
置換基Ｒ９を担持する中間体は、対応する保護された化合物から調製され得ることが容易に理解される。例えば、スキーム１におけるように、ブロモ中間体３−２’は、中間体３−２を脱保護し、次いで酸塩化物またはカルボン酸と反応させることによって調製され得る。
プロセススキーム１において使用される中間体１−１および１−２の調製のためのプロセスを、下記のスキームにおいて示す。
Figure 2017048248
中間体１−２を与える、スキーム６におけるフルオロニコチン酸６−１と保護されたピペラジン２−３との反応は、典型的には、約−２０℃未満の温度で、グリニャール試薬、例えば、塩化イソプロピルマグネシウムを使用して行われる。
ビアリールアニリン中間体１−１は、スキーム７の鈴木カップリング反応によって調製されてもよく、ここで示すように、いずれかのカップリングパートナーは、ボロネート部分を担持し得る。
Figure 2017048248
スキーム３および７の鈴木反応において使用される中間体３−１および３−３は、例えば、スキーム８および９に示すように調製され得る。
Figure 2017048248
試薬８−１（Ｘは、ブロモまたはクロロを表す）は、保護されたプロリンカルボン酸８−２と反応し、中間体８−３が得られ、この中間体８−３は過剰量の酢酸アンモニウムの存在下で中間体８−４に変換される。閉環反応は典型的には、約１００℃〜約１２０℃の温度で約４〜約２４時間行われる。化合物３−３を得るために、中間体８−４は典型的には脱保護され、試薬ＨＯ−Ｇとカップリングし、化合物３−３が得られる。
最終的に、スキーム３のボロネート中間体は、対応するブロモ化合物から調製され得る。例えば、ボロネート中間体３−１を得るために、中間体３−３は、スキーム９において示すように、パラジウム触媒の存在下でビス（ピナコラト）ジボロン９−１と反応する。
Figure 2017048248
同様に、ボロネート中間体３−４は、同様の条件下でブロモ中間体３−２とジボロン９−１との反応によって調製され得る。さらに、ボロン酸鈴木カップリングパートナーはまた、グリニャール試薬、例えば、塩化イソプロピルマグネシウムの存在下で、ホウ酸エステルとの反応によって対応するブロモ化合物から調製され得る。例えば、下記の調製４４を参照されたい。
式１０−５の化合物（可変基Ａｍは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−と定義される）は、上記プロセスと類似のプロセスによって調製される。式１０−５の化合物の調製のための１つの例示的プロセスを、スキーム１０において示す。
Figure 2017048248
酸１０−１およびアミノピリジン１０−２をアミド結合形成条件下で反応させ、式１０−３の保護された中間体を得て、次いでこれを脱保護し、スキーム１におけるように酸塩化物またはカルボン酸と反応させ、本発明の最終化合物を得る。
スキーム１０の中間体は、通常の合成反応によって調製され得る。例えば、ビアリール酸１０−１は、スキーム１１に示すように、ボロネート中間体３−１とブロモ安息香酸エステル１１−１との鈴木カップリング、その後の酸への加水分解（図示せず）によって調製されて、ビアリール酸を得てもよい。
Figure 2017048248
代わりに、式１０−３の化合物は、スキーム１２に例示する反応によって、
Figure 2017048248
あるいは代わりに、ブロモ中間体３−３と１２−１のボロネートまたはボロン酸類似体との鈴木カップリング反応によって、調製され得る。
上記のスキーム３において記載したプロセスに類似して、保護された中間体１２−１が中間体１２−１’で置き換えられる場合、
Figure 2017048248
スキーム１２の反応によって、本発明の最終化合物を直接得る。
スキーム１３において例示するように、ブロモ中間体１２−１は、ブロモ−安息香酸１３−１と中間体１０−２とのアミドカップリングによって調製され得る。
Figure 2017048248
対応する中間体１２−１’は、１２−１の脱保護、および適当な酸塩化物またはカルボン酸との反応によって１２−１から調製する。
最終的に、アミン中間体１０−２は、スキーム１４に示すように、ニトロ置換クロロピリジンから好都合に調製され、ニトロ置換クロロピリジンは保護されたピペラジン２−３
と反応し、保護された中間体１４−２が得られる。
Figure 2017048248
アミンへのニトロ基の還元によって、中間体１０−２が得られる。
特定の反応条件、および本発明の代表的な化合物またはそれへの中間体を調製するための他の手順に関する詳細を、下記の実施例において記載する。
このように、その方法の態様の１つにおいて、本発明は、上記のスキーム１〜１４のプロセスおよびそれへのバリエーション、ならびに下記に例示するプロセスを提供する。
特定の方法の態様において、本発明は、スキーム３Ｂにおいて例示するプロセスを提供し、このプロセスは、（ａ）保護されたブロモ中間体３−３’とボロネート３−４’またはボロン酸３−４’’中間体とを反応させ、保護された中間体３−５を得ることと、（ｂ）中間体３−５を脱保護することと、（ｃ）脱保護された中間体と試薬ＨＯ−Ｇとを反応させ、式（ＩＩ’）の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を得ることを含む。この態様は、式（ＩＩ’）の化合物を調製するプロセスを含み、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはテトラヒドロピランであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、メチルまたはメトキシであり、Ｒ５およびＲ６は、両方とも水素であり、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は、メチルであり、Ｒ９は、ｔｅｒｔ−ブチルまたは３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルであり、ａは、１または２であり、ｂは、１である。特定の態様において、ボロン酸３−４’’を、ステップ（ａ）において使用する。
この開示は、上および以下に記載したものなどの合成プロセスによって、あるいはヒトもしくは動物の体においてインビボで、またはインビトロで起こるものを含めた代謝過程によって調製されるとき、式（Ｉ）の化合物を包含することがさらに理解される。
薬学的組成物
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は典型的には、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮的を含めた）および非経口の投与方法を含めた任意の許容される投与経路によって患者に投与され得る。
したがって、その組成物の態様の１つにおいて、本発明は、薬学的に許容される担体または添加剤と、式（Ｉ）の化合物とを含む薬学的組成物を対象とし、上記定義のように、
「式（Ｉ）の化合物」とは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、必要に応じて他の治療剤および／または製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含有し得る。組成物およびその使用について考察するとき、「本発明の化合物」はまた、本明細書において「活性剤」と称してもよい。本明細書において使用する場合、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）によって包含される全ての化合物、ならびに式（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、および（Ｖ）において具体化される種、ならびにその薬学的に許容される塩を含むことが意図される。
本発明の薬学的組成物は典型的には、治療有効量の本発明の化合物を含有する。しかし、当業者であれば、薬学的組成物は、治療有効量超（すなわち、バルク組成物）、または治療有効量未満（すなわち、治療有効量を達成するための複数回投与のために設計された個々の単位用量）を含有し得ることを理解する。
典型的には、このような薬学的組成物は、約０．１〜約９５重量％の活性剤、好ましくは、約５〜約７０重量％、より好ましくは約１０〜約６０重量％の活性剤を含有する。
任意の従来の担体または添加剤を、本発明の薬学的組成物において使用し得る。特定の担体もしくは添加剤の選択、または担体もしくは添加剤の組合せは、特定の患者を処置するために使用する投与方法、または医学的状態もしくは病態のタイプによって決まる。これに関しては、特定の投与方法に適した薬学的組成物の調製は、十分に製薬技術における当業者の範囲内である。さらに、本発明の薬学的組成物において使用される担体または添加剤は市販されている。さらに例示するために、従来の製剤技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）およびＨ．Ｃ． Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料の代表例には、これらに限定されないが、糖類（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロース（微結晶性セルロースなど）、およびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；添加剤（カカオバターおよび坐剤ワックスなど）；油（ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールなど）；ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに薬学的組成物において用いられる他の無毒性の適合性物質が含まれる。
薬学的組成物は典型的には、活性剤と、薬学的に許容される担体および１種または複数種の任意選択の成分とを徹底的におよび密接に混合またはブレンドすることによって調製される。次いで、このように得られた均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤などに成形または充填され得る。
本発明の薬学的組成物は好ましくは、単位剤形にパッケージされる。「単位剤形」という用語は、患者への投与に適した物理的に個別の単位を意味する、すなわち、各単位は
、単独で、または１種もしくは複数のさらなる単位と組み合わせて、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定の量の活性剤を含有する。例えば、このような単位剤形は、非経口投与に適したカプセル剤、錠剤、丸剤など、または単位パッケージであり得る。
一実施形態において、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与のための適切な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤の形態；または水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤などとして（それぞれは、活性成分として所定の量の本発明の化合物を含有する）でよい。
固体剤形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤など）での経口投与を意図するとき、本発明の薬学的組成物は典型的には、活性剤、および１種または複数種の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムを含む。必要に応じてまたは代わりに、このような固体剤形はまた、充填剤または増量剤（デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）；結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど）；保湿剤（グリセロールなど）；崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウムなど）；溶解遅延剤（パラフィンなど）；吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）；湿潤剤（セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど）；吸収剤（カオリンおよび／またはベントナイトクレイなど）；滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物など）；着色剤；および緩衝剤を含み得る。
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤がまた、本発明の薬学的組成物中に存在することができる。薬学的に許容される抗酸化剤の例には、水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性抗酸化剤（パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が含まれる。錠剤、カプセル剤、丸剤などのためのコーティング剤には、腸溶性コーティングのために使用されるもの、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれる。
例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース；または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／もしくはミクロスフィアを使用して、本発明の薬学的組成物をまた製剤して、活性剤の遅延放出または制御放出を実現し得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分を、消化管の特定の部分のみにおいてか、または優先的にその部分において、必要に応じて遅延した形式で放出するように製剤され得る。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性剤はまた、適切な場合、上記の添加剤の１つまたは複数を有するマイクロカプセル化形態であってよい。
経口投与のための適切な液体剤形には、例示として、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は典型
的には、活性剤および不活性賦形剤、例えば、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、オレイン酸、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。代わりに、特定の液体製剤は、例えば、噴霧乾燥によって、粉末に変換することができ、これを使用して、通常の手順によって固体剤形を調製する。
懸濁剤は、活性成分に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
本発明の化合物はまた、（例えば、静脈内、皮下、筋内または腹腔内注射によって）非経口的に投与することができる。非経口投与のために、活性剤を典型的には、例として、無菌水溶液、食塩水、低分子量アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物性油、ゼラチン、脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）などを含めて、非経口投与のための適切なビヒクルと混合する。非経口製剤はまた、１種または複数種の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、または分散化剤を含有し得る。これらの製剤は、無菌の注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱を使用することによって無菌にされ得る。
代わりに、本発明の薬学的組成物は、吸入による投与のために製剤される。吸入による投与のための適した薬学的組成物は典型的には、エアゾールまたは粉末の形態である。このような組成物は一般に、周知の送達装置、例えば、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザーまたは同様の送達装置を使用して投与される。
加圧式容器を使用して吸入によって投与されるとき、本発明の薬学的組成物は典型的には、活性成分および適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を含む。さらに、薬学的組成物は、本発明の化合物と、粉末吸入器における使用に適した粉末とを含む、（例えば、ゼラチンでできている）カプセル剤またはカートリッジの形態であってよい。適切な粉末基剤には、例として、ラクトースまたはデンプンが含まれる。
本発明の化合物はまた、公知の経皮的な送達系および添加剤を使用して経皮的に投与することができる。例えば、活性剤は、浸透促進剤、例えば、プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、アザシクロアルカン−２−オンなどと混合し、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。ゲル化剤、乳化剤および緩衝液を含めたさらなる添加剤を、必要に応じてこのような経皮的な組成物中で使用し得る。
下記の非限定的例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
経口固体剤形
本発明の化合物は、必要に応じて加熱して、ｐＨ≦２に酸性化したポリエチレングリコールに溶解させて、１０％ｗ／ｗまたは４０％ｗ／ｗの活性剤を含む溶液を形成する。溶液を噴霧乾燥させて、粉末を形成する。このように得られた粉末をカプセル、例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル中に充填し、カプセル毎に、それぞれ、１４ｍｇまたは５６ｍｇの活性剤の単位投与量を得る。
経口液体製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、エタノール（５ｍＬ）、プロピレングリコール（１０ｍＬ）、およびポリエチレングリコール（２５ｍＬ）の混合物に加える。溶解が達成されたら、酸性化した蒸留水（１００ｍＬまで適量）を加え、１ｍｇ／ｍＬの活性剤の濃度の液体製剤を得る。
脂質乳剤製剤
本発明の化合物（１０％）、オレイン酸（７８％）、ポリエチレングリコール（１０％）、およびポリソルベート２０（２％）ｗ／ｗを含む脂質乳剤製剤は、本発明の化合物を残りの成分の混合物に加えることによって形成される。
脂質乳剤製剤
本発明の化合物（１０％）およびオレイン酸（９０％）ｗ／ｗを含む脂質乳剤製剤は、本発明の化合物をオレイン酸に加えることによって形成される。
マイクロ乳剤製剤
本発明の化合物（１ｇ）を、エタノール（２ｍＬ）、プロピレングリコール（２ｍＬ）、ポリエチレングリコール４００（４ｍＬ）、およびポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート（４ｍＬ）の混合物に溶解させる。酸性化した蒸留水（１００ｍＬまで適量）を加えて、自己乳化性マイクロ乳剤製剤を形成する。
有用性
本発明の化合物は、ＨＣＶレプリコンアッセイにおいてウイルス複製を阻害することが示されてきており、したがってＣ型肝炎ウイルス感染の処置に有用であることが予想される。
したがって一態様において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法をさらに提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
本発明の化合物は、ＨＣＶゲノムによってコードされるＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害することによって、ウイルス複製を阻害し得る。したがって、一態様において、本発明は、哺乳動物においてＨＣＶのＮＳ５Ａタンパク質を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物または組成物を投与することを含む。
ＨＣＶ感染を処置するために使用されるとき、本発明の化合物は典型的には、他の形態の投与を使用し得るが、単一の１日用量でまたは１日当たりの複数回用量で経口的に投与される。用量毎に投与される活性剤の量、または１日当たりに投与される総量は典型的には、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含めた関連する状況を考慮して医師によって決定される。
ＨＣＶ感染を処置するのに適切な用量は、平均７０ｋｇのヒトについて、約５〜約２００ｍｇ／日および約１０〜約１３０ｍｇ／日の活性剤を含めて、約１〜約２０００ｍｇ／日の活性剤の範囲である。
併用療法
本発明の化合物はまた、同じ機序または異なる機序によって作用してＨＣＶの処置を達成する１種または複数種の剤と組み合わせて使用され得る。併用療法に有用なクラスの剤には、これらに限定されないが、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶウイルス侵入阻害剤、シクロフィリン（ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｎ）阻害剤、トール様受容体アゴニスト、熱ショックタンパク質の阻害剤、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ＨＣＶ配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤、チアゾリド、ヌクレオシド類似体（リバビリンおよび関連する化合物など）、インターフェロンおよび他の免疫調節剤、イノシン５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、ならびに他のＮＳ５Ａタンパク質阻害剤が含まれる。任意の他の機序によってＨＣＶ複製を阻害するように作用する剤をまた、本化合物と組み合わせて使用し得る。
併用療法において使用され得るＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤には、これらに限定されないが、Ｉｎｃｉｖｅｋ（登録商標）（テラプレビル、ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、シメプレビル（ＴＭＣ−４３５）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１、Ｒ−７２２７）、ＢＩ−２０１３３５、ＡＢＴ−４５０／ｒ、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ＡＣＨ−２６８４、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＸ−９８５、ＰＨＸ−１７６６、ＢＭＳ−７９１３２５、ＩＤＸ−３２０、およびＭＫ−５１７２が含まれる。
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、メリシタビン（ＲＧ７１２８）、ＩＤＸ−１８４、ソホスブビル（ＧＳ−７９７７、ＰＳＩ−７９７７）、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−９３８、ＢＭＳ−９８６０９４（ＩＮＸ−１８９、ＩＮＸ−０８１８９）、ＲＧ７３４８、ＭＫ−０６０８、ＴＭＣ−６４９１２８、ＨＣＶ−７９６、およびＡＬＳ−２２００（ＶＸ−１３５）が含まれる一方、非ヌクレオシドＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤には、これらに限定されないが、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４０）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＶＸ−２２２、ＶＸ−７５９、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＢＩ−２０７１２７、ＢＭＳ−７９１３２５、ＭＫ−３２８１、ＩＤＸ−３７、ＢＭＳ−８２４３９３、ＴＭＣ−６４７０５５が含まれる。
抗ウイルス性、抗増殖性または免疫調節性作用を有する、α、β、ω、およびγインターフェロンを含めた多種多様のインターフェロンおよびペグ化インターフェロンを、本化合物と組み合わせることができる。代表例には、これらに限定されないが、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ（インターフェロン−α２ｂ）、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）（インターフェロン−γ−１ｂ）、Ａｌｆｅｒｏｎ Ｎ、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンα−２ａ）ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）（ペグインターフェロン−α２ｂ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）（ペグインターフェロンα−２ａ）、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ（インターフェロンα）、Ｚａｌｂｉｎ（商標）（アルブインターフェロンα−２ｂ）、Ｉｎｆｅｒｇｏｎ（登録商標）（インターフェロンアルファコン−１）、Ｏｍｅｇａ ＤＵＲＯＳ（登録商標）（ωインターフェロン）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ（商標）（インターフェロンα）、ＰＥＧ−ｒＩＬ−２９（ペグ化インターフェロンλ）、およびＲｅｂｉｆ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）が含まれる。
ヌクレオシド類似体抗ウイルス剤には、これらに限定されないが、リバビリン（Ｃｏｐｅｇｕｓ（登録商標）、Ｒｅｂｅｔｏｌ（登録商標）、Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））
およびＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ（タリバビリン）が含まれる。インターフェロンおよびリバビリンはまた、例えば、これらに限定されないが、Ｒｅｂｅｔｒｏｎ（登録商標）（インターフェロンα−２ｂ／リバビリン）およびＰｅｇｅｔｒｏｎ（登録商標）（ペグインターフェロンα−２ｂ／リバビリン）を含むキットの形態で提供される。
他の機序によって作用する有用な化合物には、これらに限定されないが、シクロフィリン阻害剤、例えば、ＤＥＢ−０２５、ＳＣＹ−６３５、ＮＩＭ−８１１、ならびにシクロスポリンおよび誘導体；トール様受容体アゴニスト、例えば、レシキモド、ＩＭＯ−２１２５、およびＡＮＡ−７７３、ＨＣＶウイルス侵入阻害剤、例えば、ｃｉｖａｃｉｒ、チアゾリド、例えば、ニタゾキサニド、ならびに広域ウイルス阻害剤、例えば、イノシン−５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤が含まれる。
さらに、本発明の化合物は、ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＡＺＤ−７２９５、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−１３０１、ＧＳ−５８８５、ＧＳＫ２３３６８０５、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−２９２８、ＡＣＨ−３１０２、ＥＤＰ−２３９、ＩＤＸ−７１９、ＭＫ−８７４２、またはＰＰＩ−６６８と合わせてもよい。
したがって、別の態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための療法の組合せを提供し、組合せは、本発明の化合物と、ＨＣＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤とを含む。例えば、本発明は、本発明の化合物と、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される１種または複数種の剤とを含む組合せを提供する。したがって、また提供するのは、本発明の化合物と、ＨＣＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤とを含む薬学的組成物である。
さらに、方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物およびＨＣＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することを含む。
別の方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物およびＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することを含む。
例えば、１つの方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物、インターフェロンまたはペグ化インターフェロン、およびリバビリンを投与することを含む。
別の例示的な方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物、インターフェロンまたはペグ化インターフェロン、リバビリン、およびＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を投与することを含む。
さらに別の方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびリバビリンを投与することを含む。
他の方法の態様において有用な、さらに他の全て経口の併用療法には、例えば、本発明
の化合物およびＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；本発明の化合物およびＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤；本発明の化合物、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、およびリバビリン；本発明の化合物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤；本発明の化合物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤およびリバビリン；本発明の化合物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびＨＣＶ ＮＳ５Ｂ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤；ならびに本発明の化合物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤およびリバビリンが含まれる。
別の方法の態様において、本発明は、上記のような他の剤と組み合わせて本発明の化合物を使用する、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供する。
併用療法において使用するとき、剤は、上記で開示したように、単一の薬学的組成物に製剤してもよく、または剤は、同じもしくは異なる投与経路によって同時にもしくは別々の時に投与される別々の組成物において提供されてもよい。別々に投与されるとき、剤は、所望の治療効果を提供するために、十分に時間的に近接して投与される。このような組成物は、別々にパッケージされ得るか、またはキットとして一緒にパッケージされ得る。キットにおける２種以上の治療剤は、同じ投与経路によって、または異なる投与経路によって投与し得る。
最後に、本発明の化合物はまた、例えば、新規ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤を発見するための、またはＨＣＶ複製の機序を明らかにするための研究ツールとして有用であり得る。
本発明の化合物は、下記の実施例において記載するように、ＨＣＶレプリコンアッセイにおいてＨＣＶ複製の強力な阻害剤であることが示されてきた。
下記の合成例および生物学的例を、本発明を例示するために提示するが、少しも本発明の範囲を限定するものとは解釈されるべきでない。下記の実施例において、下記の略語は、他に示さない限り下記の意味を有する。下記で定義されていない略語は、これらの一般に認められた意味を有する。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ＝１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン）
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣＴＵ＝２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ｍｉｎ＝分
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジパラジウム（ＩＩ）
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ビス（ピナコラト）ジボロン＝４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［１，３，２］ジオキサボロラニル］。
試薬および溶媒は、商業的供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、それ以上精製することなく使用した。他に断らない限り、反応を窒素雰囲気下にて行った。反応混合物の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析的高速液体クロマトグラフィー（分析的ＨＰＬＣ）、および質量分析法によってモニターした。反応混合物を、各反応において具体的に記載する通りに後処理した。一般に、これらは、抽出および他の精製方法、例えば、温度依存性および溶媒依存性結晶化、ならびに沈殿によって精製した。さらに、反応混合物を、典型的にはＣ１８またはＢＤＳカラムパッキングおよび従来の溶離液を使用して、通例通りに分取ＨＰＬＣによって精製した。典型的な分取ＨＰＬＣ条件を下に記載する。
反応生成物の特性決定は、質量分析法および１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によって通例通りに行った。ＮＭＲ分析については、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはｄ６−ＤＭＳＯなど）に溶解させ、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、標準的観察条件下でＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ２０００機器（４００ＭＨｚ）で得た。化合物の質量分析による同定を、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ１５０ＥＸ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ＬＣ／ＭＳＤ機器でエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）によって行った。
一般分取ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｃ１８、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍまたはＣ１８、５μｍ、２１×２５０またはＣ１４、２１×１５０
カラム温度：室温
流量：２０．０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ＝ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ
注入量：（１００〜１５００μＬ）
検出器波長：２１４ｎｍ。
粗化合物を、約５０ｍｇ／ｍＬで１：１の水：酢酸に溶解させた。２．１×５０ｍｍのＣ１８カラムを使用した４分の分析スケールの試験操作を行い、それに続いて分析スケールの試験操作のＢ％保持に基づいた勾配を伴う、１００μＬの注入を使用した１５分または２０分の分取スケールの操作を行った。正確な勾配は、試料に依存した。僅差の不純物を有する試料を、最良の分離のために２１×２５０ｍｍのＣ１８カラムおよび／または２１×１５０ｍｍのＣ１４カラムでチェックした。所望の生成物を含有する画分を、質量分光測定分析によって同定した。
分析的ＨＰＬＣ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
カラム温度：３５℃
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５μＬ
試料調製：ＡＣＮ：水（１：１）に溶解
方法Ａ
移動相：Ａ＝水／ＡＣＮ（９８：２）＋０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝水／ＡＣＮ（１０：９０）＋０．１％ＴＦＡ
検出器波長：２５４ｎｍ
勾配：計２１分（時間（分）／％Ｂ）：０．５／１０、１５／６０、１６．５／８０、１７／８０、１８／１０、２１／１０
方法Ｂ
移動相：Ａ＝水／ＡＣＮ（９８：２）＋０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝水／ＡＣＮ（２：９８）＋０．５％ＴＦＡ
検出器波長：２１４ｎｍ
勾配：計２９分（時間（分）／％Ｂ）：０．５／１０、２４／９０、２５／９０、２６／１０、２９／１０。
調製１：（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、１００％のヘキサンから１０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、所望の生成物をオレンジがかった色の油（１．４ｇ、６４％収率）として生成した。
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−ニコチンアミド
前のステップの生成物（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（０．６６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液をゆっくり加え、２０滴のＤＭＡを加えた。反応混合物を濃縮し、黄色がかった固体（２ｇ）を形成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ６ＢｒＣｌＦ４Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１２．９２、４１４．９２、実測値４１３、４１５。
（ｃ）（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．８６ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）の混合物中の前のステップの生成物（９９９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の反応混合物に、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。色の濃い油を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（２４ｇのカラム、０〜４０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題中間体を白色の固体（９１６ｍｇ、６４％収率）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９３．０７、５９５．０７、実測値５９５．４。
調製２：（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2017048248
（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を使用し、調製１のステップ（ｃ）の手順に従って、表題中間体を淡黄色の固体（１１１８ｍｇ、７６％収率）として調製した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６０７．０９、６０９．０８、実測値６０９．３。
調製３：（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸
Figure 2017048248
クロロギ酸メチル（１４．５ｍＬ、０．１８８ｍｏｌ）を、水（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２０．０ｇ、０．１７１ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６．８０ｇ、０．１７１ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１８．１ｇ、０．１７１ｍｏｌ）の冷却した（０〜６℃）混合物に１５分に亘り加えた。冷却槽を取り除き、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。濃ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、ｐＨを約１に調節した。固体が形成され、混合物を９０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を減圧下で４０℃にて一晩乾燥させ、表題中間体（２７．８ｇ、９３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ） ４．８７（ｂｒ． ｓ， ４Ｈ）， ４．０５（ｄ， Ｊ＝５．４９， １Ｈ）， ３．６５（ｓ， ３Ｈ）， ２．２５−２．０５（ｍ， １Ｈ）， ０．９８（ｄ， Ｊ＝６．８７， ３Ｈ）， ０．９４（ｄ， Ｊ＝６．８７， ３Ｈ）。
調製４：４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2017048248
（ａ）（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＤＭＡ（１．５ｍＬ）中のｐ−ブロモフェナシルブロミド（２４２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３１．８μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を３５℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、水（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、表題中間体を得た。
（ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物をトルエン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、酢酸アンモニウム（１．３４５ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を９５℃で一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題生成物（２６５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０６．１１、４０８．１１、実測値４０８．５。
（ｃ）４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
前のステップの生成物を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）で１時間処理し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、表題中間体の二ＨＣｌ塩（２２４ｍｇ、６８％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０６．０６、３０８．０６、実測値３０６．３。
調製５：（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（１０３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、調製３）およびＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＡ（２ｍＬ）中で１０分間撹拌し、次いで４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール２ＨＣｌ（２２４ｍ
ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、調製４）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（１８３ｍｇ、６６％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６３．１３、４６５．１２、実測値４６５．３。
調製６：［（Ｓ）−２−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（１８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ；調製５）および４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物に窒素を注入し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に覆いをし、１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に分配した。有機層を水（５ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃褐色の油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、乾燥させ、表題化合物（９４ｍｇ、４７％収率）を白色の泡状物として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３９ＢＮ４Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１１．３０、実測値５１１．７。
調製７：（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2017048248
ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた５−アミノ−２−ブロモ−４−クロロベンゾトリフルオリド（４６６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（２７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。数滴のＤＭＡを加え、反応混合物を濃縮し、Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−フルオロ−ニコチンアミドを紫色の固体として形成した。
前のステップからの固体の半分を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題中間体（２８８ｍｇ、２９％収率）を黄色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９１．０９、５９３．０９、実測値５９３．２。
調製８：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−８−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４ｇ、６３．２５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１６．７ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１〜１：４の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、表題中間体を黄色の油（２０ｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０３．１５、実測値３０３．１。
（ｂ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
前のステップの生成物（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（６０ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、表題中間体を黄色の油（７．５ｇ、５０％収率）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０１．１３、実測値３０１．１。
（ｃ）（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸メチルエステル
前のステップの生成物（７．５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、エタン−１，２−ジオール（７．７５ｇ、１２５ｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（８６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流させながら一晩撹拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、表題中間体を黄色の固体（３．５ｇ、４１％収率）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４５．１６、実測値３４５．１。
（ｄ）（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸
水酸化リチウム（７３０ｍｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の前のステップの生成物（３．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を２ＭのＨＣｌでｐＨ１に調節し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、抽出したものを合わせ、乾燥させ、濃縮し、生成物を白色の固体（３ｇ、８９％収率）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３１．１４、実測値３３１．１。
（ｅ）（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチルエステル
前のステップの生成物（２．７ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（２．５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．３ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、溶液をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、表題中間体を黄色の固体（１．６ｇ、３７％収率）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ８の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２７．１１、５２９．１０、実測値５２７．０、５２９．０。
（ｆ）（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−８−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（１．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（３．３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流させながら一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、溶液をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、表題中間体を黄色の固体（１．０ｇ、６９％収率）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０７．１２、５０９．１１、実測値５０７．０、５０９．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＤ， ４００） δ（ｐｐｍ） ７．５８−７．５２（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ７．３１（ｓ， １Ｈ）， ５．１８−５．１１（ｍ， １Ｈ）， ４．１７−３．７８（ｍ， ７Ｈ）， ３．６３（ｓ， ３Ｈ）， ２．５２−２．４２（ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．９２（ｍ， １Ｈ）， ０．９２−０．８２（ｍ， ６Ｈ）。
調製９：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−８−［４−（４’−アミノ−２’−トリフルオロメ
トキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（４’−｛２−［（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−８−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−８−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（３５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメトキシ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流させながら窒素下で３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体を黄色の固体（６５０ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４０Ｎ５Ｏ８の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０４．２８、実測値７０４．３。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−８−［４−（４’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（６１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え（１０ｍＬ）、溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酸条件（０．０７５％ＨＣｌ）下でＨＰＬＣによって精製し、表題中間体の二ＨＣｌ塩を白色の固体（９２ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６０４．２３、実測値６０４．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＤ， ４００） δ（ｐｐｍ） ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．８０（ｄ， ２Ｈ）， ７．６１（ｄ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４９（ｍ， １Ｈ）， ７．２１−７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ５．３８−５．３４（ｍ， １Ｈ）， ４．１８−４．０２（ｍ， ６Ｈ）， ３．９６−３．９０（ｍ， １Ｈ）， ３．６５（ｓ， ３Ｈ）， ２．７１−２．６３（ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．３９（ｍ， １Ｈ）， ２．０７−１．９４（ｍ， １Ｈ）， ０．９３−０．８５（ｍ， ６Ｈ）。
調製１０：（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（１．８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（８４８ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８２０ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流させ、室温に冷却し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜３％のメタノールで溶出）によって精製し、表題中間体（１．４５ｇ、６５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＤ， ４００） δ（ｐｐｍ） ７．７０（ｍ， ２Ｈ）， ７．６７（ｍ， ２Ｈ）， ７．４５（ｍ， ２Ｈ），
７．２９（ｓ， １Ｈ）， ６．８０（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ），５．２９（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９（ｓ， １Ｈ）， ４．３４（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５〜４．０４（ｍ， １Ｈ）， ３．７９〜３．８３（ｍ， １Ｈ）， ３．７６（ｓ， ３Ｈ）， ２．５５〜２．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．３２（ｍ， １Ｈ）， １．６０〜２．０３（ｍ， １Ｈ）， １．００（ｍ， ３Ｈ）， ０．３〜０．８５（ｍ， ３Ｈ）。
調製１１：（Ｒ）−４−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2017048248
テトラヒドロフラン（１．７５Ｌ）中の６−フルオロニコチン酸（１５０ｇ、１．０６３ｍｏｌ）および（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３４．２ｇ、１．１６９ｍｏｌ）の混合物を、−４０℃に冷却し、次いで、テトラヒドロフラン中２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（１．１９６Ｌ、２．３９ｍｏｌ）を、−２０℃未満の温度を維持しながらゆっくりと加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温め、室温で４時間撹拌し、次いで、１ＮのＨＣｌ（１．７５Ｌ）および水（１．１７５Ｌ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（４Ｌ）で抽出した。有機相を蒸発させ、
粗固体（５３４ｇ）を得た。粗固体に、アセトン（２Ｌ）および水（２００ｍＬ）を加えた。このように得られた反応混合物を５０℃に加熱し、次いで、水（２．８Ｌ）をゆっくりと加えた。より小さなスケールでの前の操作からの種結晶を、約１Ｌの水の後に加えた。反応混合物を２０℃に３時間に亘り冷却し、２０℃で一晩撹拌し、濾過した。固体を２：３のアセトン：水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物（３２９ｇ、９６％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ法Ａ：保持時間９．７３分。
調製１２：（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（５０ｇ、０．２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０．５ｇ、０．５ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、メタンスルホニルクロリド（２８ｇ、０．２５ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を０℃で２０分間および室温で１．５時間撹拌し、クエン酸溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、表題中間体（７０ｇ、９７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ） ５．２３（ｍ， １Ｈ）， ４．４４（ｍ， １Ｈ）， ３．７５（ｍ， ５Ｈ）， ３．０４（ｓ， ３Ｈ）， ２．６４（ｍ， １Ｈ）， ２．２６（ｍ， １Ｈ），１．４３（ｍ， ９Ｈ）。
（ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の前のステップの生成物（７０ｇ、０．２ｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２６ｇ、０．４ｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムでｐＨ９〜１０に調節し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、表題中間体（６０ｇ、９７％収率）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ） ４．３３（ｍ， １Ｈ）， ４．１１（ｍ， １Ｈ）， ３．７３（ｓ， ３Ｈ）， ３．４４（ｍ， １Ｈ）， ２．４４（ｍ， １Ｈ）， ２．１６（ｍ， １Ｈ），１．４３（ｍ， ９Ｈ）。
（ｃ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
メタノール（７００ｍＬ）中の前のステップの生成物（６０ｇ、０．２ｍｏｌ）およびパラジウム担持カーボン（７ｇ）の混合物を真空下で脱気し、水素で数回パージし、水素
（４０ｐｓｉ）下で室温にて一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、表題中間体（４５ｇ）を褐色の油として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２４５．１４、実測値２４５．１。
（ｄ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
前のステップの生成物（２８ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を少しずつ室温にて加え、反応混合物を室温にて窒素下で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水で洗浄し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：２の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１％ＮＨ４ＯＨで溶出）によって精製し、表題生成物（８ｇ、５０％収率）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００） δ（ｐｐｍ） ４．０９（ｍ， ２Ｈ）， ３．７３（ｓ， ３Ｈ）， ３．５３（ｍ， １Ｈ）， ２．５８（ｍ， ２Ｈ）， ２．２６（ｓ， ６Ｈ）， １．８８（ｍ， １Ｈ），１．４２（ｍ， ９Ｈ）。
（ｅ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３：１のメタノール：水（１２０ｍＬ）中の前のステップの生成物（８．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて窒素下で一晩撹拌し、濃縮した。水相を３ＮのＨＣｌでｐＨ５〜６に調節し、凍結乾燥した。固体をメタノールで洗浄し、濾過した。濾液を濃縮し、表題中間体（８ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００） δ（ｐｐｍ） ４．０９（ｍ， ２Ｈ）， ３．７３（ｍ， ２Ｈ）， ３．５３（ｍ， １Ｈ）， ２．７８（ｓ， ６Ｈ）， ２．５８（ｍ， １Ｈ）， ２．２１（ｍ， １Ｈ），１．４２（ｍ， ９Ｈ）。
（ｆ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の前のステップの生成物（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノンＨＣｌ（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトラジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）（６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１のＤＣＭ：メタノールで溶出）によって精製し、表題中間体（２．３ｇ）を得て、これをＨＰＬＣによって精製し、表題中間体を透明な油（１ｇ、９７％純度）および（７５０ｍｇ、７０％純度）として得た。
（ｇ）｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ジメチル−アミン
トルエン（５０ｍＬ）中の前のステップの生成物（１．２５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００〜１２０℃にて窒素下で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１のＤＣＭ：メタノールで溶出）によって精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ
）を褐色の固体として得た。
ＨＣｌおよびメタノール（５０ｍＬ）中の前のステップの生成物（１．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、表題中間体（１．５ｇ）を褐色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３５．０８、実測値３３４．９。
（ｈ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の前のステップの生成物（１．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−アミノ−３−メチル−酪酸（０．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１のＤＣＭ：メタノールで溶出）によって精製し、表題中間体（０．８ｇ、６５％収率）を褐色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３０ＢｒＮ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９２．１５、実測値４９２．１。
調製１３：（Ｒ）−３−メチル−４−｛５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2017048248
ＤＭＦ（４．６ｍＬ）に溶解させた（Ｒ）−４−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）によって精製し、表題中間体（２５０ｍｇ、８０％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３９ＢＮ４Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２３．３０、実測値５２３．５。
調製１４：４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
Figure 2017048248
４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（５０４．１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、メタノール（７．６ｍＬ）および１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（５．７ｍＬ）の混合物を室温で週末に亘り撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）と共に蒸発させ、真空下で乾燥させ、褐色がかった固体を得た。固体を、アセトニトリル（２３ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）の混合物に溶解させた。臭化銅（ＩＩ）（５９５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを７０℃で１．５時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題中間体（２８１ｍｇ、４１％収率）を黄色がかった油として得た。
調製１５：４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2017048248
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（１６１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ；調製１４）、［（Ｓ）−２−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の混合物に室温で、トルエン（１．２ｍＬ）を加え、続いて水（０．６１ｍＬ）を加えた。このように得られた混合物を脱気し、窒素でフラッシュし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物に覆いをし、１００℃で一晩保持し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフ（１２ｇのシリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、薄赤色がかった油を得た。
前のステップからの油性残渣をメタノール（４．９ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１２３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）で６５℃にて１時間処理した。反応混合物を濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体のＴＦＡ塩（２２１ｍｇ、６４％収率）を白色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８９．２２、実測値５８９。
調製１６：（２Ｓ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中で１００℃にて一晩撹拌した。シリカゲルパッドを通して反応混合物を濾過し、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０〜８０％で溶出）によって精製し、表題中間体（１．７２４ｇ、８１％収率）を黄色の固体として得た。
（ｂ）（２Ｓ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物のメタノール（２５０ｍＬ）溶液を脱気し、次いで２０％水酸化パラジウム担持カーボン（１７０ｍｇ、１０重量％）を加え、反応混合物を３回脱気し、水素のバルーン下で一晩水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサン中の３％トリエチルアミンで溶出）によって精製し、表題中間体（１．３ｇ、６７％収率）を暗紫色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０７．２１、実測値３０７．６。
調製１７：［（Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロピル）−メタノン
Figure 2017048248
（ａ）（Ｒ）−３−メチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２つの別々の反応のそれぞれにおいて、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で溶出した。濾液を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を
合わせ、濃縮し、表題中間体（それぞれ１．３９ｇ）を黄色がかった固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２３．１６、実測値３２３．３。
（ｂ）（Ｒ）−２−メチル−１−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
前のステップの生成物（２．７９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、濃縮し、黄色の固体を生成し、ＥｔＯＡｃと共に２回蒸発させ、表題中間体の二ＨＣｌ塩（２．２０ｇ、８６％収率）を得た。
（ｃ）（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロピル）−［（Ｒ）−３−メチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
前のステップの生成物（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（６５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ）を加え、続いて（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（０．９３ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（３．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油を生成し、これをシリカクロマトグラフィー（０〜６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、表題中間体（１．２９ｇ、６０％収率）を黄色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１９．１７、実測値３１９．２。
（ｄ）［（Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロピル）−メタノン
前のステップの生成物（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を、１５分間窒素で脱気し、次いで５％白金担持カーボン（湿式６５．２５％）（４９１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素で１５分間泡立て、水素雰囲気下にて室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を窒素下で脱気し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、暗赤色の油を生じさせ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題中間体を薄赤色の固体（８３ｍｇ、４６％収率）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８９．２０、実測値２８９．４。
調製１８：４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルスルファニル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2017048248
（ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびｐ−ブロモフェナシルブロミド（２６６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に窒素下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を加え、このよう
に得られた混合物を３５℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
前のステップからの粗中間体をトルエン（７５．０ｍＬ）に溶解させ、次いで酢酸アンモニウム（１．４７５ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を１００℃で一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ（１２ｇのシリカ、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題中間体（４１０ｍｇ、９８％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３８．０８、４４０．０８、実測値４４０。
（ｂ）４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルスルファニル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
前のステップの生成物を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）で１時間処理し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、表題中間体の二ＨＣｌ塩（３６８ｍｇ、９３％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３８．０２、３４０．０２、実測値３４０。
調製１９：（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（１５６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＡ（３．０ｍＬ）中で１０分間撹拌し、次いで４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルスルファニル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール二ＨＣｌ（３６７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ；調製１８）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７７．３μＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、濃縮し、表題中間体（３６６ｍｇ、８２％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９５．１０、４９７．１０、実測値４９５。
調製２０：［（Ｓ）−２−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルスルファニル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（３２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、調製１９）および４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（２４６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１１４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物に窒素を注入した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン（４７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に覆いをし、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に分配した。有機層を水（５ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃褐色の油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の生成物を有する画分を合わせ、乾燥させ、表題中間体（１２０ｍｇ、３４％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３９ＢＮ４Ｏ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４３．２７、実測値５４３。
調製２１：４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチルスルファニル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2017048248
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ；調製１４）、［（Ｓ）−２−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルスルファニル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；調製２０）および炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に室温で、トルエン（０．２７ｍＬ）を加え、続いて水（０．１４ｍＬ）を加えた。このように得られた混合物を脱気し、窒素でフラッシュし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．４ｍｇ、０．
００６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物に覆いをし、１００℃で一晩保持し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、薄赤色がかった油を得た。
前のステップからの油性残渣をメタノール（１．１ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の混合物に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で６５℃にて１時間処理した。反応混合物を濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体のＴＦＡ塩（３７ｍｇ、４６％収率）を白色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６２１．１９、実測値６２１。
調製２２：（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2017048248
ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた４−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（２９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。数滴のＤＭＡを加え、反応混合物を濃縮し、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−ニコチンアミドを紫色の固体として形成した。
前のステップからの固体を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させ、（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題中間体（６１３ｍｇ、５７％収率）を白色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９１．１２、実測値５９１．４。
調製２３：４’−｛２−［（Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−８−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2017048248
ジオキサン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−８−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（４５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ安息香酸（１５４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流させながら窒素下で３時間撹拌した。２ＭのＨＣｌでｐＨを１に調節し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のメタノール、０〜７％で溶出）によって精製し、表題中間体を黄色の固体（３３０ｍｇ、６８％収率）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４９．２３、実測値５４９．３。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＤ， ４００） δ（ｐｐｍ）
８．１３−８．１１（ｍ， ２Ｈ）， ７．９０−７．７８（ｍ， ７Ｈ）， ５．３９−５．３４（ｍ， １Ｈ）， ４．１９−３．９１（ｍ， ７Ｈ）， ３．６６（ｓ，
３Ｈ）， ２．７２−２．６５（ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．４１（ｍ， １Ｈ）， ２．１２−１．９５（ｍ， １Ｈ）， ０．９２−０．８５（ｍ， ６Ｈ）。
調製２４：（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）４−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させたＮ−ブロモスクシンイミド（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、分配し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（１００％のヘキサン）によって精製し、表題中間体を赤色の油（２ｇ、７０％収率）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ４ＢｒＦ４ＮＯの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７３．９４、２７５．９４、実測値２７６．２。
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６
−フルオロ−ニコチンアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた前のステップの生成物（２ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＡ（６０滴）中の２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（１．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を濃縮し、表題中間体を紫色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ６ＢｒＦ５Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９６．９５、３９８．９５、実測値３９９．０。
（ｃ）（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップからの固体をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）の混合物に溶解させ、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題中間体を白色の固体（３．６ｇ、８０％収率）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＦ４Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７７．１０、５７９．１０、実測値５７７．５、５８０．３。
調製２５：４’−｛５−クロロ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2017048248
４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（１２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（２．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２ｍＬ）中で６０℃にて一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（８ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（４８ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６２３．１８、実測値６２３．２。
調製２６：（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、およびｐ−ブロモフェナシルブロミド（１．０２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に窒素下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を３５℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗中間体をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸アンモニウム（５．６６ｇ、７３．３９ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を９５℃で一晩撹拌し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、表題中間体（１．４９ｇ、９６％収率）を得た。
（ｂ）４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
前のステップの生成物を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で１時間処理し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、表題中間体の二ＨＣｌ塩（１．４０ｇ、９７％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２２．０５、３２４．０５、実測値３２４。
（ｃ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（６４３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．６７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＡ（５ｍＬ）中で１０分間撹拌し、次いで、前のステップの生成物（１．４０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、表題生成物（１．３８ｇ、７９％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７９．１２、４８１．１２、実測値４８１。
調製２７：［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（１．０５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ；調製２６）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０．８３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．３９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、窒素で５分間パージし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５．８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を１００℃で３時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトおよびシリカゲルのパッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチル（１５０ｍｌ）で洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、表題中間体（６６９ｍｇ、５８％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３９ＢＮ４Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２７．３０、実測値５２７．２。
調製２８：（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（１．１８ｍＬ）および水（０．４３ｍＬ）に溶解させた［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝
−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、調製２７）および（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素下で１５分間注入し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１３．５５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に窒素を注入し、９０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、色の濃い固体を生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、４０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題中間体（３５．３ｍｇ、２１％収率）を黄色がかった色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ８の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９１３．３５、実測値９１３．３。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．９２ｍＬ）、およびＨＣｌ（０．２８ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、表題中間体の三ＨＣｌ塩（３８．５ｍｇ、２３％収率）を生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ４４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８１３．３０、実測値８１３．３。
調製２９：（Ｓ）−メトキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸
Figure 2017048248
（Ｓ）−アミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．４６ｍＬ、２５．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、全ての固体が溶解するまで撹拌した。クロロギ酸メチル（０．１９ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を３０分間撹拌し、１ＮのＨＣｌを加え、ｐＨを１に調節した。反応混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で一晩乾燥させ、表題中間体（２４８ｍｇ、９１％収率）を白色の粘着性固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２１８．１０、実測値２１８．１。
調製３０：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
Figure 2017048248
（ａ）Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５．０５ｍＬ）およびＨＣｌ（１．５５ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、表題中間体の二ＨＣｌ塩（６２５．５ｍｇ）を生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９３．０２、４９５．０２、実測値４９４．９。
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
前のステップからの固体をＤＭＡ（６．５８ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１３０．５３μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、黄色の油を生成し、これを少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、０〜４０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題中間体（５５２ｍｇ、９４％収率）を白色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７７．０８、５７９．０８、実測値５７９．０。
調製３１：Ｎ−｛５−クロロ−４’−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
Figure 2017048248
（ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（６５６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３６２ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、脱気したトルエン（５
．７７ｍＬ）を加えた。反応混合物に窒素を１５分間注入し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン（６０．３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌し、窒素でパージし、９０℃に３時間加熱し、表題中間体を得た。
（ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの反応混合物に、脱気水（２．７５ｍＬ）および炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド（１．４９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ；調製３０）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（３０．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再びパージし、９５℃に一晩加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）とシリカゲルとの組み合わせパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで数回フラッシュし、水およびブラインで洗浄し、色の濃い固体を生成した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、４０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題中間体（８９０ｍｇ、４４％収率）を黄色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ４９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８２４．３４、実測値８２４．３。
（ｃ）Ｎ−｛５−クロロ−４’−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
前のステップからの固体を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１２．３ｍＬ）、およびＨＣｌ（３．８ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、表題中間体の三ＨＣｌ塩（９１３ｍｇ、４４％収率）を生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ４１ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７２４．２９、実測値７２４．３。
調製３２：Ｎ−｛５−クロロ−４’−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
Figure 2017048248
ステップ（ａ）において（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、０．７１ｍｍｏｌスケールで調製３１のプロセスと類似のプロセスに従って、表題中間体の三ＨＣｌ塩を調製した（１４６ｍｇ、２４％収率）。（ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ４１ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７４０．２９、実測値７４０．２。
調製３３：Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
Figure 2017048248
（ａ）Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４．２ｍＬ）、およびＨＣｌ（１．３ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、同時蒸発させ（２×）、表題中間体の二ＨＣｌ塩を黄色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９３．０２、４９５．０２、実測値４９４．９。
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸（１１９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．６ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、前のステップの生成物（５３４ｍｇ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、黄色／オレンジ色の油を生成し、これを少量のＤＣＭに溶解させ、シリカクロマトグラフィー２（４ｇのカラム、０〜８０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題中間体（４９５ｍｇ）を白色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９３．０７、５９５．０７、実測値５９５．４。
調製３４：Ｎ−｛５−クロロ−４’−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−６−［（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
Figure 2017048248
（ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、脱気したトルエン（１．８６ｍＬ）を加えた。このように得られた混合物に窒素を１５分間注入し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１９．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌し、窒素でパージし、９０℃に４時間加熱し、表題中間体を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３６ＢＮ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７０．２７、実測値４７０．１。
（ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの反応混合物に、脱気水（０．８９ｍＬ）、炭酸カリウム（６０３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド（４９５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ；調製３３）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（９．７２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再びパージし、９５℃に一晩加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）とシリカゲルとの組み合わせパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで数回フラッシュし、水およびブラインで洗浄し、色の濃い油を生成した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、４０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５〜２５分、次いで０〜１０％のメタノール：ＥｔＯＡｃ、１０〜３０分）によって精製し、表題中間体（２１１ｍｇ、３１％収率）を黄色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ４９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８５６．３３、実測値８５６．２。
（ｃ）Ｎ−｛５−クロロ−４’−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−６−［（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
前のステップからの固体（２１１ｍｇ）を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４．０ｍＬ）、およびＨＣｌ（１．２ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、表題中間体の三ＨＣｌ塩（２３０ｍｇ、３３％収率）を生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ４１ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７５６．２８３、実測値７５６．２。
調製３５：４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メタンスルフィニル−１−（（Ｓ）−
２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2017048248
（ａ）４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチルスルファニル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（１８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、［（Ｓ）−２−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルスルファニル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の混合物に室温で、トルエン（１．３５ｍＬ）を加え、続いて水（０．６９ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２７．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応バイアルに覆いをし、１００℃で一晩加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題中間体をオレンジ色の油として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３５．２１、実測値６３５。
（ｂ）４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メタンスルフィニル−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
前のステップからの油性残渣をＡＣＮ（０．２９ｍＬ）およびＤＭＡ（０．０３ｍＬ）の混合物に溶解させ、Ｎ−クロロスクシンイミド（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で６５℃にて１時間処理した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、メタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１３９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）で６５℃にて１時間処理し、室温に冷却し、濃縮し、１：１の酢酸：水（６ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体のＴＦＡ塩（１１７ｍｇ、２８％収率）を白色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３７．１９、実測値６３７。
調製３６：４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メタンスルホニル−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2017048248
ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｒｏｘｙｍｏｎｏｓｕｌｆａｔｅ ｓｕｌｆａｔｅ）（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メタンスルフィニル−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸ＴＦＡ（６７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ；調製３５）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、濃縮し、１：１の酢酸：水（５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体のＴＦＡ塩（５５ｍｇ、８０％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ８Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５３．１８、実測値６５３．２。
調製３７：（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシレート（４．６８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４７ｍＬ）溶液に室温で、ＤＩＰＥＡ（３．６６ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２３３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、続いてｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．８２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）、およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題中間体（１．７４ｇ、２３％収率）を無色の油として得た。
（ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−モルホリン−４−イル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
前のステップの生成物（９０８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３．９６ｍＬ、４５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩加熱し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、水（３ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。水層をブラインで飽和させ、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体を無色の油として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１５．１８、実測値３１５。
（ｃ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−モルホリン−４−イル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物を、室温でメタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１９１ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で処理し、２ＮのＨＣｌでｐＨ約６に酸性化した。水層を凍結乾燥し、表題中間体を薄褐色がかった泡状物として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０１．１７、実測値３０１。
（ｄ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−モルホリン−４−イル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップからの泡状物をＤＣＭ（１１．７ｍＬ、１８１．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ｐ−ブロモフェナシルブロミド（５０５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を３５℃で１時間加熱し、濃縮し、表題化合物を黄色がかった固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９７．１２。４９９．１２、実測値４９９。
（ｅ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリン−４−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップからの固体を、トルエン（５５ｍＬ）中の酢酸アンモニウム（２．８０ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）と混合し、反応混合物を１１０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、濃縮した。このように得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題中間体（ステップ（ｂ）〜（ｅ）に亘り１３３ｍｇ、１５％収率）を褐色がかった泡状物として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７７．１４、４７９．１４、実測値４７７。
（ｆ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（１３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で室温にて３０分間処理した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）と共に蒸発させ、褐色がかった泡状物を得た。泡状物をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で室温にて週末に亘り処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色がかった油を得て、これをシ
リカゲルクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（ＭｅＯＨ中３％のＥｔ３Ｎ））によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題中間体（５７ｍｇ、３８％収率）を黄色がかった油として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３２ＢｒＮ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３４．１６、５３６．１６、実測値５３４。
調製３８：（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ（１０ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１６．７３ｇ、１６５．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４．４１ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（１２ｇ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐｍ） ４．４８（ｍ， １Ｈ）， ４．３８（ｍ， １Ｈ）， ３．７２（ｓ， ３Ｈ）， ３．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．４５（ｍ， １Ｈ）， ２．２９（ｍ， １Ｈ）， ２．０６（ｍ， ２Ｈ）， １．３９（ｓ， ９Ｈ）。
（ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた前のステップの生成物（１２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）に、氷浴中でトリエチルアミン（１４．８７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、メタンスルホニルクロリド（６．７２ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、氷冷水中に注ぎ、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題中間体（１５ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ７Ｓの［Ｍ＋Ｈ−１００］＋の計算値２２４．１０、実測値２２４。
（ｃ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
前のステップの生成物（１５ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（２２．７４ｇ、４６４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中で撹拌し、窒素下で５５℃にて３日間加熱し、室温に冷却し、氷冷水中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（３ｇ、２５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐｍ） ４．３８（ｍ， １Ｈ）， ３．９３（ｍ， １Ｈ
）， ３．７３（ｓ， ３Ｈ）， ３．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．０８（ｍ， １Ｈ）， ２．２４−２．７０（ｍ， ２Ｈ）， １．４５（ｍ， ９Ｈ）。
（ｄ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、４ＭのＮａＯＨ（５．９ｍＬ）の水溶液を加えた。混合物を窒素下で室温にて一晩撹拌し、濃縮した。残渣を１ＭのＨＣｌでｐＨ２に調節し、水溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体（２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐｍ） ９．４５（ｂｒ， １Ｈ）， ４．３３−４．５２（ｍ， １Ｈ）， ３．５９−３．９８（ｍ， ２Ｈ）， ３．１３−３．３０（ｍ， １Ｈ）， ２．３６−２．７４（ｍ， ２Ｈ）， １．４９（ｍ， ９Ｈ）。
調製３９：（３Ｓ，５Ｓ）−５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−３−カルボニトリル
Figure 2017048248
（ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製３８の生成物（２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．２２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（２．３１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（９００ｍｇ、２５％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ−１００］＋の計算値３３７．０６、３３９．０６、実測値３３９。
（ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物（９００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（３．２１ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下で１．５時間加熱還流させた。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（４００ｍｇ、４６％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１７．０９、４１９．０９、実測値４１７。
（ｃ）（３Ｓ，５Ｓ）−５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−３−カルボニトリル
前のステップの生成物（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（１０
ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題中間体のＨＣｌ塩（３４０ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１７．０３、３１９．０３、実測値３１７、３１９。
調製４０：［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−２−｛４−［４−（４、４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
調製３９の生成物（３４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（６２０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（１６８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で室温にて１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、炭酸水素塩水溶液、水（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（３５０ｍｇ、７７％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７４．１１、４７６．１１、実測値４７４、４７６。
（ｂ）［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−２−｛４−［４−（４、４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（４５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３６２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１８６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で脱気し、窒素下で一晩加熱還流させた。冷却した混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（３２０ｍｇ、６５％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３６ＢＮ５Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２２．２８、実測値５２２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ（ｐｐｍ） ７．７２（ｍ， ２Ｈ）， ７．６４（ｍ， ２Ｈ）， ７．３６（ｓ， １Ｈ）， ５．１４（ｍ， １Ｈ）， ４．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．１１（ｍ， １Ｈ）， ３．９９（ｍ， １Ｈ）， ３．６３（ｓ， ３Ｈ
）， ３．４５（ｍ， １Ｈ）， ２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．５２（ｍ， １Ｈ）， ２．００（ｍ， １Ｈ）， １．３４（ｓ， １２Ｈ）， ０．８４（ｍ， ６Ｈ）。
調製４１：（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル
（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、−５０℃に冷却し、次いで、臭化メチルマグネシウム（３１ｍＬ、９３．２８ｍｍｏｌ）を−５０〜−４４℃の温度にて、３０分で滴下添加した。反応混合物を−４３℃で２時間撹拌し、フリーザー（約−２０℃）中に一晩置いた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（８：１〜３：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（３８ｇ）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐｍ） ５．１１−５．０９（ｍ， １Ｈ）， ４．２５−４．２４（ｍ， １Ｈ）， ４．１９（ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３−２．５２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１５（ｓ， ３Ｈ）， ２．１２−２．０８（ｍ， １Ｈ）， １．９２−１．８２（ｍ， １Ｈ）， １．４４（ｓ， ９Ｈ）， １．２８（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
（ｂ）（Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
前のステップの生成物（５ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７．５ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、表題中間体（７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐｍ） ５．１４−５．０９（ｍ， １Ｈ）， ４．２９−４．２５（ｍ， ２Ｈ），
３．２１−３．１７（ｍ， ２Ｈ）， ２．７７−２．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．６２（ｓ， ３Ｈ）， ２．４９−２．４１（ｍ， １Ｈ）， １．３２−１．２９（ｍ，
３Ｈ）。
（ｃ）（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
前のステップの生成物（４ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加えた。反応混合物を３５℃にて５５ｐｓｉの水素下で一晩撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、２．６２ｇの粗生成物を得て、これを乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（４．６ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１０２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（８：１〜３：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（２ｇ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐｍ） ４．５３−４．５０（ｍ， １Ｈ）， ４．３０（ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３−３．８７（ｍ， １Ｈ）， ２．５２−２．４２（ｍ， １Ｈ）， ２．３１−２．１９（ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６０（ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．５０（ｍ， ３Ｈ）， １．３２（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
（ｄ）（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３：１のメタノール：水（２４ｍＬ）中の前のステップの生成物（２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４６６ｍｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ２に調節し、３：１のＤＣＭ：メタノール（３×２４ｍＬ）で抽出し、表題中間体（１．７ｇ）を白色の結晶として得た。
調製４２：４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2017048248
（ａ）（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の調製４１の生成物（１．７ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（２．０８ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８７ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題中間体（３．１６ｇ）を得た。
（ｂ）（２Ｓ，５Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（５０ｍＬ）中の前のステップの生成物（３．１６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１７ｇ、２２２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で一晩還流させた。反応混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１０：１〜５：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（３．０６ｇ）を固体として得た。
（ｃ）４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
前のステップの生成物（３．０６ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これを飽和ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭに分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題中
間体（２．５ｇ）を固体として得た。
調製４３：［（Ｓ）−２−メチル−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の調製４２の生成物（２．５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、２−メトキシカルボニル−アミノ−３−メチル−酪酸（１．７２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．７２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．１６ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水およびブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（３：１〜１：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（１．５ｇ、８５％純度）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ（ｐｐｍ） ７．７３−７．３３（ｍ， ５Ｈ）， ５．３６（ｍ， ０．５Ｈ）， ５．１０−５．０５（ｍ， ０．５Ｈ）， ４．７５−４．７１（ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２３−４．０８（ｍ， １Ｈ）， ３．６９−３．６７（ｍ， ３Ｈ）， ２．８２−２．８０（ｍ， ０．５Ｈ）， ２．３５−２．３３（ｍ， ０．５Ｈ）， ２．１７−１．９１（ｍ， ４Ｈ）， １．５−１．４８（ｍ， ０．５Ｈ）， １．２７−０．８４（ｍ， ９Ｈ）。
（ｂ）［（Ｓ）−２−メチル−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
ジオキサン（５０ｍＬ）中の前のステップの生成物（１．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９８８ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９５４ｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ）の混合物を、窒素下で３時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これを水およびＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題中間体（１．１ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３９ＢＮ４Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１１．３、実測値５１１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ） ７．７８（ｓ， ４Ｈ）， ７．４４−７．３８（ｍ， １Ｈ）， ５．５２−５．４５（ｍ， １Ｈ）， ５．３−５．１８（ｍ， １Ｈ）， ４．２３−４．２０（ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．６８（ｍ， ３Ｈ）， ２．３９−１．５０（ｍ， ５Ｈ）， １．３５−１．２９（ｍ， １２Ｈ）， １．２７−０．７８（ｍ，
９Ｈ）。
調製４４：（Ｒ）−５−クロロ−４−（６−（２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸
Figure 2017048248
窒素雰囲気下で、Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド（２０．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、次いで、テトラヒドロフラン中の１．３Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム複合体（７９．９ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を０〜１０℃にて滴下で添加した。２．５時間後、ホウ酸、トリメチルエステル（１２．０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、次いで、１ＮのＨＣｌ（１０５ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物（２２．８ｇ）を得た。粗生成物に、エタノール（２３０ｍＬ）を加え、次いで、水（５７．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。このように得られた混合物を１０日間撹拌し、濾過し、表題中間体を結晶性固体（１０．７ｇ、５７％収率）として得た。
上記のプロセスによって調製した（Ｒ）−５−クロロ−４−（６−（２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の結晶性試料の粉末Ｘ線回折パターンを、図に示す。パターンは、４５ｋＶの出力電圧および４０ｍＡの電流でのＣｕ−Ｋα線（λ＝１．５４０５１Å）を使用して、Ｔｈｅｒｍｏ ＡＲＬ Ｘ’Ｔｒａ Ｘ線回折計で得た。試料を、０．０３°のステップサイズおよび２．０°毎分のスキャンスピードにより、２°から４０°まで２θにて２θ−２θモードでスキャンした。観察したＰＸＲＤの２θピーク位置および面間隔を、下記の表に示す（約８％または約８％超の相対的ピーク高さ（Ｈ％）を有するピークのみを一覧表示する）。
Figure 2017048248
調製４５：［（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で５０℃にて１時間処理した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、表題中間体のＨＣｌ塩を黄色の固体として生成した。
（ｂ）［（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
前のステップからの黄色の固体をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＡ（４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）中０．５Ｍの（Ｓ）−メトキシカルボニルアミノ−（テ
トラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（３００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題中間体を薄い色の固体として生成した。（７６０ｍｇ、９４％収率）。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０５．１４、５０７．１４、実測値５０６．９５。
調製４６：［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
調製４５の生成物（７６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と混合した。このように得られた懸濁液に窒素下で注入し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、室温に冷却し、シリカゲルとＣｅｌｉｔｅ（登録商標）との積み重ねたパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、黒色の油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲルディスポーザブルカラム、０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題中間体（５４４ｍｇ、６５％収率）を黄色がかった泡状物として得た。（ｍ／ｚ）：対応するボロン酸Ｃ２３Ｈ３１ＢＮ４Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７１．２３、実測値４７１．０５。
調製４７：（Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（Ｒ）−３−メチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２６ｇ、６．３１ｍｍｏ
ｌ）、および炭酸カリウム（２．１８ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で１２０℃にて一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーション下で濃縮し、水（５０ｍＬ）と混合した。このように得られた沈殿物を濾過し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させ、表題中間体を得た。
（ｂ）（Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物のメタノール（１５０ｍＬ）溶液を数回脱気し、次いで、水酸化パラジウム担持カーボン（２０重量％、２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を脱気し、水素のバルーン下で一晩水素化し、再び脱気し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。フィルターパッドをメタノール（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、表題中間体（１５１４ｍｇ；８２％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９３．１９、実測値２９３．１。
調製４８：４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
メタノール（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．５１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて一酸化炭素（５０Ｐｓｉ）下で一晩撹拌し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体を無色の液体（３．４ｇ、７４％収率）として得た。
（ｂ）（２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノール
前のステップの生成物（２．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２．５９ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を７０℃で１５分間撹拌し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）を０．５時間の間に滴下で添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体を得た（２．３ｇ、９８％収率）。（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ６ＣｌＦ３Ｏ２の［Ｍ−ＯＨ］＋の計算値２０９．０、実測値２０９．０。
（ｃ）（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノール
硫酸（２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中の（２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノール（１６．３ｇ、７１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１２．６５ｇ、７９．１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて硫酸銀（１２．３４ｇ、３９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷上に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成
物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（６．０ｇ、２７％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ５ＢｒＣｌＦ３Ｏ２の［Ｍ−ＯＨ］＋の計算値２８６．９１、２８８．９１、実測値２８９．０。
（ｄ）４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノール（６．６ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液に、２−メチル−プロパ−２−イル−ヒドロペルオキシド（１４．４ｍＬ、８６．４２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．７２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流させながら４８時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製し、表題中間体（２．８６ｇ、３９％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ５ＢｒＣｌＦ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３２．９１、３３４．９１、実測値３３２．９、３３４．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐｍ） ７．７９（ｓ， １Ｈ）， ７．７７（ｓ， １Ｈ）， ３．９４（ｓ， ３Ｈ）。
調製４９：（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸
メタノール（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解させた４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、調製４８）の混合物に、水酸化リチウム（３６０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、濃縮した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性のｐＨに調節し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させ、水（６０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体（９６６ｍｇ、１００％収率）を白色の粉末として生成した。
（ｂ）（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップからの白色の粉末（３００ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（５５０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ中０．５Ｍの（Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ；調製４７）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させ、水（１２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、０〜４０％の
酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題中間体（４９１ｍｇ、８０％収率）を有色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９３．０７、５９５．０７、実測値５９５．０。
調製５０：４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
Figure 2017048248
（ａ）４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステル
４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（５．０ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）、メタノール（７５ｍＬ）、および１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（５６．５３ｍＬ、２２６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、このように得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）と共に同時蒸発させ、真空下でさらに乾燥させ、表題中間体のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体（６．９ｇ）として得た。構造はＮＭＲによって確認した。
（ｂ）４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
前のステップの生成物（２００．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、室温でＡＣＮ（９．４４ｍＬ）およびＤＭＡ（０．９４４ｍＬ）の混合物に溶解させた。この撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０８．２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を６０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（４ｍＬ）に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（４ｍＬ）およびブライン（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題中間体を白色の固体（１７３．８ｍｇ、８８％収率）として得た。構造はＮＭＲによって確認した。
（ｃ）４−ブロモ−３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
ＡＣＮ（７．７４ｍＬ）および水（０．８０ｍＬ）の混合物中の前のステップの生成物（１７３．８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、臭化銅（ＩＩ）（１９８．７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。このように得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に分配した。有機層を水（４ｍＬ）、ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題中間体を白色の固体（１６３．７ｍｇ、７６％収率）として得た。構造はＮＭＲによって確認。
（ｄ）４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
前のステップの生成物（７５．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（０．７ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合物に溶解させ、水酸化リチウム（２１．７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）で７５℃にて３０分間処理した。反応混合物を濃縮し、水（３ｍＬ）で希釈し、次いで、１ＮのＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色の固体を得て、これを調製５１において直接使用した。
調製５１：（Ｒ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（６−（２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017048248
（ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５９．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（６５．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ；調製５０）の混合物に室温で、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に分配した。有機層を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体を暗紫色がかった油として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９３．０７、５９５．０７、実測値５９５。
（ｂ）（Ｒ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（６−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−ベンズアミド
前のステップからの油性残渣（１２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．５１ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に一晩維持し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×２．０ｍＬ）と共に蒸発させ、真空下で乾燥させ、表題中間体の二ＨＣｌ塩を紫色がかった固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９３．０２、４９５．０２、実測値４９５。
（ｃ）（Ｒ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（６−（２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
前のステップの生成物（１１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、室温にてＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させた。塩化ピバロイル（２４．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題中間体（８０．３ｍｇ、６８％収率）を淡黄色がかった固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７７．０８、５７９．０７、実測値５７９。
調製５２：４−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
Figure 2017048248
（ａ）４−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン
ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させた冷たいＮ−ブロモスクシンイミド（０．９１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の溶液を５分に亘りゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で抽出し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を色の濃い液体（１．２７ｇ、９０％収率）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ４ＢｒＦ４ＮＯの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７３．９４、実測値２７３．８。
（ｂ）４−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
水（３ｍＬ）および硫酸（０．５９ｍＬ）の混合物を１０℃に冷却し、前のステップの生成物（１．２７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加え、１５℃未満で３０分間撹拌した。混合物を３℃未満に冷却し、亜硝酸ナトリウム（０．３６ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の水（０．７５ｍＬ）溶液を加え、温度を３℃未満に維持し、反応混合物を４５分間撹拌した。反応混合物を水（３．２７ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．３５ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（０．４２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．３６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の熱いスラリー（８０℃）に加え、反応混合物を６５℃で２時間加熱した。ヘキサン（８０ｍＬ）を加え、水相をヘキサン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０分に亘り０〜５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製した。画分３３〜３９を合わせ、濃縮し、表題化合物（２５８．６ｍｇ、２０％収率）を得た。
（ｃ）４−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
前のステップの生成物（２５８．６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、水（０．８ｍＬ）および硫酸（１．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩加熱し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で抽出した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体（２７５ｍｇ）を有色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ３ＢｒＦ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０２．９２、実測値３０２．８。
調製５３：（Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017048248
（ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた４−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、調製５２）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出し、水（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、２０分に亘り０〜４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、表題中間体（２０３ｍｇ、７１％収率）を黄色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＦ４Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７７．１０、５７９．１０、実測値５７９．０。
（ｂ）（Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンズアミド
前のステップの生成物（２０３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×）と共に蒸発させ、表題中間体の二ＨＣｌ塩（１８９．３ｍｇ、９８％収率）を黄色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＦ４Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７７．０５、４７９．０５、実測値４７６．９。
（ｃ）（Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた前のステップの生成物（１８９．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ピバロイル（０．０４２ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２５分に亘り０〜４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、表題中間体（１２８．６ｍｇ、６７％収率）を白色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＦ４Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６１．１０、５６３．１０、実測値５６３．０。
調製５４：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017048248
（ａ）（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（８０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＮａＨＳＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を濃縮し、表題中間体（３３ｇ、８９％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐｍ） １．５１（ｓ， ９Ｈ）， ２．５５０−２．５９７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１８．８Ｈｚ）， ２．８７６−２．９４４（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１３．６Ｈｚ）， ３．８９５（ｓ， ３Ｈ）， ３．７６６−３．８９５（ｍ，１Ｈ），
４．６９６−４．８１４（ｍ， １Ｈ）。
（ｂ）（Ｓ，Ｅ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（メトキシメチレン）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
炭酸カリウム（２００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８８ｇ、３６２ｍｍｏｌ）およびジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（２００ｇ、１．０４ｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、クエンチし、濃縮し、水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題中間体（１８ｇ、１７％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐｍ） １．４０６−１．４５７（ｄ， ９Ｈ， Ｊ＝２０．４Ｈｚ）， ２．５０２−２．５２０（ｍ， １Ｈ）， ２．６０１−２．６３１（ｍ， １Ｈ）， ２．７２０−２．７８２（ｍ， １Ｈ）， ３．５７８（ｓ， ３Ｈ）， ３．７０７（ｓ， ３Ｈ）， ３．９５２−３．９８３（ｍ， １Ｈ）， ４．３０２−４．３７５（ｍ， １Ｈ）， ４．４７１−４．４９０（ｍ， １Ｈ）， ５．８１０−５．９６８（ｍ， １Ｈ）。
（ｃ）（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（Ｓ，Ｅ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（メトキシメチレン）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（９ｇ、３３．２１ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（１２ｇ、３３．２１ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持カーボン（３ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、室温にて水素の定常流下で２時間保持し、濾過した。有機相を濃縮し、表題中間体（９ｇ、１００％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２Ｓ＝Ｏ）： δ（ｐｐｍ） １．３６７（ｓ， ９Ｈ）， １．６２０−１．６７０（ｍ， １Ｈ）， １．９０４−１．９５３（ｍ， １Ｈ）， ３．１１０−３．１４０（ｓ， ３Ｈ， Ｊ＝１２Ｈｚ）， ３．２５５−３．３６０（ｍ， ２Ｈ）， ３．５２３−３．５６１（ｍ， １Ｈ）， ３．６５３（ｓ， ３Ｈ）， ４．２４１−４．２８３（ｍ， １Ｈ）。
（ｄ）（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチ
ル）ピロリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１８ｇ、６６．９１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（３．３７ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をｐＨ６に調節し、１０：１のＤＣＭ：メタノールで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、表題中間体（１７ｇ、８４％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐｍ） １．３９８−１．４５１（ｄ， ９Ｈ， Ｊ＝２１．２Ｈｚ）， １．６２５−１．７５４（ｍ， １Ｈ）， ２．２２６−２．６５２（ｍ， ３Ｈ）， ３．２５１−３．４５８（ｍ， １Ｈ）， ３．３１６（ｓ， ３Ｈ），
３．３１６−３．４６２（ｍ， ２Ｈ）， ３．５５６−３．７５０（ｍ， ２Ｈ），
４．４０５−４．４４５（ｍ， １Ｈ）， ７．６５２（ｓ， １Ｈ）。
（ｅ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１０ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、（２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）−エタノン（１１．８ｇ、４２．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８ｇ、７７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題中間体（１２ｇ、５６％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐｍ） １．４３８−１．４６６（ｄ， ９Ｈ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ），
２．０２４−２．０５６（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ）， ２．５５３（ｓ， ２Ｈ）， ３．２１４−３．７７６（ｍ， ６Ｈ）， ４．４１０−４．８５０（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１５Ｈｚ）， ５．１５５−５．５４９（ｍ， １Ｈ）， ７．２７０−７．２７８（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ７．６３６−７．６５４（ｄ， １Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．７６５−７．７７４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
（ｆ）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
酢酸アンモニウム（７７ｇ、１ｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１１ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を一晩還流し、濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、反応混合物をｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題中間体（３ｇ、３１％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） １．３１６−１．５３５（ｍ， ９Ｈ）， ２．４５７−２．６３０（ｍ， ４Ｈ）， ２．８０８（ｄ， １Ｈ）， ３．２０２−３．２２３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ），
３．４０４−３．５６５（ｍ， ６Ｈ）， ３．８３２−３．８７７（ｍ， １Ｈ），
５．０１９−５．０５４（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１４Ｈｚ）， ７．０５６−７．５９２（ｍ， ６Ｈ）。
（実施例１）
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−メチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
トルエン（２．１ｍＬ）および水（０．３６ｍＬ）に溶解させた［（Ｓ）−２−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（１６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２２７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に１５分間窒素下で注入した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に窒素を注入し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色がかった固体を生成した。
前のステップからの固体を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．５ｍＬ）、およびＨＣｌ（０．６ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１：１の酢酸：水（６ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体の三ＴＦＡ塩（９９ｍｇ、２６％収率）を白色の粉末として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ４６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８１１．３２、実測値８１１．０。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−メチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物をＤＭＡに溶解させ、ＤＭＡ中０．５Ｍのメチルアミノホルミルクロリド（３４．７μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１５ｍｇ、７９％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ４９ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８６
８．３５、実測値８６８．６。
（実施例２）
［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、０．３０ｍｍｏｌスケールで実施例１（ａ）の一般手順に従って、酢酸エチルとの蒸発（２×）による代わりの精製により、表題中間体の三ＨＣｌ塩を調製した（１０１ｍｇ、２９％収率）。（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ４４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７９７．３１、実測値７９７。
（ｂ）［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
０．５Ｍの（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸のＤＭＡ（４１．６μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（７．９ｍｇ、０．０２）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、前のステップの生成物（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１６ｍｇ、７８％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４５Ｈ５２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８９３．３７、実測値８９３．６。
（実施例３）
［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、０．２４ｍｍｏｌスケールで実施例１の手順に従って、表題中間体の三ＴＦＡ塩を調製した（１１６ｍｇ、５４％収率）。（ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ４６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７９５．３３、実測値７９５．４。
（ｂ）［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解させた前のステップの生成物（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール−４−カルボン酸（１．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の三ＴＦＡ塩（５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ４８ＣｌＦ３Ｎ１０Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８８９．３５、実測値８８９．６。
（実施例４）
メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４−（４’−（６−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド）−２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート
Figure 2017048248
ＤＣＭ（１．３６ｍＬ）およびＤＭＡ（０．１４ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−８−［４−（４’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル２ＨＣｌ（９２．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ；調製９）の溶液に室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４．７μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（２２８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。
前のステップからの残渣をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に溶解させ、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３６ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３７ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）で１２０℃にて一晩処理した。
反応混合物を濃縮し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で室温にて３０分間処理した。反応混合物を濃縮し、１：１の酢酸：水（６ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、白色の固体（４８ｍｇ、３０％収率）を得た。
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（１．７５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物に室温で、前のステップの生成物（３−ＴＦＡ塩の形態）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．１μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（６ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ５３Ｆ３Ｎ８Ｏ８の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９０３．３９、実測値９０４．０。
（実施例５）
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［５−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル｝−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
ＤＭＡ（３．９ｍＬ）に溶解させた（Ｒ）−４−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで、（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ；調製１０）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で週末に亘り撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。
前のステップからの褐色の油を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．１ｍＬ）、およびＨＣｌ（１．１５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、褐色の油を生成した。油を１：１の酢酸：水（４ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物の三ＴＦＡ塩（２７６ｍｇ）を生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ４４Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８１．３４、実測値６８１．４。
（ｂ）（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［５−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニル−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル｝−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
前のステップの生成物（２０．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、ＤＭＡ（７０．５μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）中０．５Ｍの（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−メチルエステルを加え、続いてＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１６．８ｍｇ、５６％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４５Ｈ５５Ｎ９Ｏ８の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８５０．４２、実測値８５０．４。
（実施例６）
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（Ｒ）−４−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル
］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−ジメチルアミノ−２−［４−（４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
１，２−ジメトキシエタン（２．８５ｍＬ）および水（０．９９ｍＬ）に溶解させた（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ；調製１２）および（Ｒ）−３−メチル−４−｛５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ；調製１３）の溶液に窒素下で注入した。炭酸水素ナトリウム（８６．４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で密封し、９０℃で一晩加熱し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油を生成した。
前のステップからの黄色の油を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（４ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題中間体の三ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、３０％収率）を生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ４９Ｎ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０８．３９、実測値７０８．９。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（Ｒ）−４−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
ＤＭＡ（０．３ｍＬ）に溶解させた前のステップの生成物（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．３μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．８６μＬ、０．００９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の三ＴＦＡ塩（６．９ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５３Ｎ９Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７７６．４２、実測値７７６．４。
（実施例７）
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−｛６−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−｛４’−［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸ＴＦＡ（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；調製１５）および（２Ｓ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ；調製１６）の混合物に室温で、ＨＡＴＵ（５６．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）に分配した。有機層を水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色がかった赤色の油を得た。
前のステップからの油性残渣を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ）で室温にて３０分間処理した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）と共に蒸発させ、ＡＣＮおよび水の混合物に溶解させ、凍結乾燥し、表題中間体の三ＨＣｌ塩（１２４ｍｇ）を赤みがかった固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ４７Ｆ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７７７．３６、実測値７７７。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−｛６−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（２．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．５８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で、前のステップの生成物（２０．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）
を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．４μＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１０ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ５５Ｆ３Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８７３．４２、実測値８７３．８。
（実施例８）
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸ＴＦＡ（１１．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で、［（Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロピル）−メタノン（５．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、調製１７）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．０７μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（９ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４５Ｈ５３Ｆ３Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８５９．４０、実測値８５９．４。
（実施例９）
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）｛（Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−｛４’−［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチルスルファニル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸ＴＦＡ（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ；調製２１）および（Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に室温で、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に分配した。有機層を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色がかった赤色の油を得た。
前のステップからの油性残渣を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ）で室温にて３０分間処理した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）と共に蒸発させ、ＡＣＮおよび水の混合物に溶解させ、凍結乾燥し、表題中間体の三ＨＣｌ塩（５７ｍｇ）を褐色がかった固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４５Ｈ５３Ｆ３Ｎ８Ｏ６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８９１．３８、実測値８９１。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（２．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物に室温にて、前のステップの生成物（１９．１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１１ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４５Ｈ５３Ｆ３Ｎ８Ｏ６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８９１．３８、実測値８９１。
（実施例１０）
［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（１．９ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）に溶解させた［（Ｓ）−２−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（１５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、調製１）の溶液に、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素下で注入した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に窒素を注入し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体を褐色がかった固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８９７．３６、実測値８９７。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップからの固体（４３１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、表題中間体の三ＨＣｌ塩を黄色の固体（４２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ４４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７９７．３１、実測値７９７．８。
（ｃ）［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−
［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１．７μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（７ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８８１．３７、実測値８８１．８。
（実施例１１）
［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−５’−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（Ｒ）−４−［５−（５−フルオロ−４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（２．１ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）に溶解させた［（Ｓ）−２−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、調製２４）の溶液に、炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を注入し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に窒素を注入し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）とシリカゲルとのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、褐色がかった色の油を生成した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、４０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題中間体を黄色がかった固体（２２７ｍｇ、７８％収率）として生
成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５２Ｆ４Ｎ８Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８８１．３９、実測値８８１．４。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５’−フルオロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップからの固体（２２７ｍｇ）を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．６７ｍＬ）、およびＨＣｌ（０．５１ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、表題中間体の三ＨＣｌ塩を黄色の固体として生成した。（２３７ｍｇ、８０％収率）。（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ４４Ｆ４Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７８１．３４、実測値７８１．３。
（ｃ）［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−５’−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
ＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解させた前のステップの生成物（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．４μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（２４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１５ｍｇ、８１％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５２Ｆ４Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８６５．３９、実測値８６５．８。
（実施例１２）
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−クロロ−４−（４’−｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−４−｛４’−［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メ
チルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４’−｛５−クロロ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸ＴＦＡ（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ；調製２５）およびＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に室温で、４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７．６μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）に分配した。有機層を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、色の濃い油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、黄色がかった油を得た。
前のステップからの油性残渣を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ）で室温にて３０分間処理した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）と共に蒸発させ、真空下で乾燥させ、表題中間体の三ＨＣｌ塩（４７ｍｇ）を淡黄色がかった固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ４４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７９７．３１、実測値７９７。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−クロロ−４−（４’−｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の前のステップの生成物（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．６μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１．９２μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（６ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８８１．３７、実測値８８１．８。
（実施例１３）
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−５’−クロロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル三ＨＣｌ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ；調製２８）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．４４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１．３１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（７ｍｇ、５１％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８９７．３６、実測値８９７．８。
（実施例１４Ａ）
［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（Ｓ）−メトキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（９．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ；調製２９）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４５．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、Ｎ−｛５−クロロ−４’−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−６
−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド三ＨＣｌ（３０．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ；調製３１）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（８６．４μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１４ｍｇ、３７％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ５４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９２３．３８、実測値９２３．８。
（実施例１４Ｂ）
［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
（ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５’−クロロ−４’−（６−（（Ｒ）−２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（５−クロロ−４−（６−（２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１４．１６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（７．２４ｇ、８６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１７ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）および水（４４．３ｍＬ）を加え、懸濁液を得た。反応混合物を窒素で１０分間脱気し、次いで、７０℃で一晩加熱した。水（６０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物（２７．３ｇ）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３００ｇのシリカゲル、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ（５０分）、次いで１００％のＥｔＯＡｃ（２０分））によって精製し、表題中間体（１８．８ｇ；９３％収率）を得た。ＨＰＬＣ法Ｂ：保持時間１４．９９分。
（ｂ）Ｎ−（５−クロロ−４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）−［１、１’−ビフェニル］−４−イル）−６−（（Ｒ）−２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
前のステップの生成物（１８．８ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８２ｍＬ）の溶液を５℃に冷却し、次いで、ＴＦＡ（２６．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮した。反応混合物に、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）を加えた。有機相を０．５ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水相を５０％ＮａＯＨ水溶液（１７ｍＬ）で塩基性化し、酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、表題中間体（１３．６ｇ、８２％収率）を得た。ＨＰＬＣ法Ｂ：保持時間１１．７５分。
（ｃ）［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−イル
）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（１０ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（３．１５ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２０ｍＬ）の溶液を０〜１０℃に冷却し、次いで、ＨＣＴＵ（６．００ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（４．８２ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、第１の粗生成物（２３．７ｇ）を得た。第１の粗生成物に、メタノール（８５ｍＬ）および２ＮのＬｉＯＨ（７ｍＬ）を加えた。４５分後、反応混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、第２の粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（３００ｇのシリカゲル、３０分に亘り１〜８％のメタノール／ＤＣＭ、次いで２０分に亘り８％）によって精製し、固体生成物（７．７ｇ）を得た。固体生成物に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、このように得られた溶液をヘキサン（１６５ｍＬ）に滴下で添加した。このように得られた混合物を濾過し、真空下で一晩乾燥させ、表題化合物（６．４８ｇ、４９％収率）を固体として得た。ＨＰＬＣ法Ｂ：保持時間１４．４７分。
（実施例１５Ａ）
［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（Ｓ）−メトキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（９．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ；調製２９）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、Ｎ−｛５−クロロ−４’−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド三ＨＣｌ（１２．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ；調製３２）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１２．３μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（９ｍｇ、５６％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ５４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ８の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算
値９３９．３７、実測値９３９．８。
（実施例１５Ｂ）
［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
（ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−５−クロロ−４−（６−（２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（６．７５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ；調製４４）、炭酸カリウム（５．７３ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）、およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）−ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０９２ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて脱気したテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（１．２８ｍＬ）を加えた。反応混合物を５分間窒素で脱気し、次いで６５℃で４時間加熱し、室温に冷却した。水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物（１２．２５ｇ）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５０ｇのシリカゲル、５０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０分）、次いで１００％のＥｔＯＡｃ（３０分））によって精製し、表題中間体（４．２ｇ；４１％収率）を得た。ＨＰＬＣ法Ｂ：保持時間１５．２９分。
（ｂ）Ｎ−｛５−クロロ−４’−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
前のステップの生成物（４．２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１８．０１ｍＬ）の溶液を５℃に冷却し、次いでＴＦＡ（５．７８ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮した。酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（２×８０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、表題中間体（３．５６ｇ、９６％収率）を得た。ＨＰＬＣ法Ｂ：保持時間１２．３３分。
（ｃ）［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（３．５６ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（１．０９７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４３ｍＬ）の溶液を、０〜１０℃に冷却し、次いで、ＨＣＴＵ（２．０８９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１．６
８ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物（５．４ｇ）を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（１３３ｇのシリカゲル、ＥｔＯＡｃから１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１５分）、次いで１０％のＭｅＯＨ／ＥＯＡｃ（１５分））によって精製し、表題化合物（２．８ｇ、６１％収率）を得て、これを真空下で一晩乾燥させた。ＨＰＬＣ法Ｂ：保持時間１３．７０分。
（実施例１６）
［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（Ｓ）−メトキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（３７．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６５．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、Ｎ−｛５−クロロ−４’−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−６−［（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド３ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ；調製３４）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（４ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（６５．２ｍｇ）を白色の粉末として得た。不純な画分を凍結乾燥し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、さらなる表題化合物の二ＴＦＡ塩（合計で７５ｍｇ、５５％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ５４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ９の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９５５．３７、実測値９５５．８。
（実施例１７）
（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2017048248
トルエン（０．４６ｍＬ）および水（０．２４ｍＬ、１３．５６ｍｍｏｌ）中の［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１３．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１９．３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で２０分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（６．２７ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素で１５分間脱気した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１３ｍｇ、６％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ４９ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９０８．３４、実測値９０８．７。
（実施例１８）
（［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2017048248
（ａ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カ
ルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（０．１４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ＴＦＡ（６．３ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ；実施例１７）の溶液を、室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、表題中間体を黄色の粉末として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ４３ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８２６．３０、実測値８２６．５。
（ｂ）（［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物をＤＭＡ（０．２８ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）に溶解させ、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（０．６８μＬ、０．００５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．８３μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を引き続いて加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、１：１の酢酸：ＡＣＮ溶液（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（４ｍｇ、５７％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５１ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９１０．３６、実測値９１０．８。
（実施例１９）
メチル（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（５’−クロロ−４’−（（６−（（Ｒ）−２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバメート
Figure 2017048248
（ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−クロロ−４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレ
ート
トルエン（１ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の混合物に、メチル（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；調製４６）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；調製４９）および炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素下で注入し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．１７ｍｇ、９．７７μｍｏｌ）を加え、反応混合物に窒素下で注入し、密封し、９０℃で一晩加熱し、酢酸エチル、水、およびブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカラム、０〜１００％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題中間体（７０．３ｍｇ、４５．９％収率）を黄色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ５４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ８の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９３９．３７、実測値９３９．３０。
（ｂ）メチル（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（５’−クロロ−４’−（（６−（（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバメート
前のステップの生成物（７０．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、表題中間体の三ＨＣｌ塩（７０．５ｍｇ、９９％収率）を黄色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ４６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８３９．３２、実測値８３９．２０。
（ｃ）メチル（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（５’−クロロ−４’−（（６−（（Ｒ）−２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバメート
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させた前のステップの生成物（７０．５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９１ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ピバロイル（９．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥し、表題化合物の二ＴＦＡ塩を白色の粉末（３２．０ｍｇ、３７．２％収率）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ５４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９２３．３８、実測値９２３．３０。
（実施例２０）
メチル（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（２’−クロロ−４’−（（６−（（Ｒ）−２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバメート
Figure 2017048248
（ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２’−クロロ−４’−（（６−（（Ｒ）−２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
トルエン（０．９ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物中の（Ｒ）−４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（６−（２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（８０．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ；調製５１）および（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６３．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏａｎｔｅ）（８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．１ｍｇ、８．３４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物に覆いをし、１００℃で一晩加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色の油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題中間体（５８．１ｍｇ、５１％収率）を黄色がかった油として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ４９ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８２４．３４、実測値８２４。
（ｂ）２−クロロ−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）−［１、１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
前のステップの生成物（５８．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４．０ＮのＨＣｌ（０．１８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）と共に蒸発させ、表題中間体の二ＨＣｌ塩を黄色がかった固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ４１ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７２４．２９、実測値７２４。
（ｃ）メチル（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（２’−クロロ−４’−（（６−（（Ｒ）−２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−６’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバメート
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の前のステップの生成物（６５．８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）酢酸（１９．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物に室温で、ＨＡＴＵ（３４．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（３８．９ｍｇ、３７％収率）を白色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ５４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９２３．３８、実測値９２３．６。
（実施例２１）
メチル（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（３’−フルオロ−４’−（（６−（（Ｒ）−２−メチル−４−ピバロイル−ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバメート
Figure 2017048248
（ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３’−フルオロ−４’−（（６−（（Ｒ）−２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
トルエン（１．８ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の混合物中の（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６８．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、調製５２）および炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．７ｍｇ、９．０８μｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素下で２分間注入し、１００℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、２０分に亘り０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、表題中間体（８６．９ｍｇ、７１％収率）を黄色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ４９Ｆ４Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８０８．３７、実測値８０８．７。
（ｂ）３−フルオロ−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
前のステップの生成物（８６．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×）と共に蒸発させ、表題中間体の二ＨＣｌ塩（８３ｍｇ、９９％収率）を黄色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ４１Ｆ４Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０８．３２、実測値７０８．３。
（ｃ）メチル（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（３’−フルオロ−４’−（（６−（（Ｒ）−２−メチル−４−ピバロイル−ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバメート
前のステップの生成物（８３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（２３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（６７．１ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ５４Ｆ４Ｎ８Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９０７．４１、実測値９０７．６。
上で例示した合成法と同様の合成法を使用して、実施例２２〜２４の化合物を調製し得る。
（実施例２２）
メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（５’−クロロ−４’−（６−（（Ｒ）−２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド）−２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−１−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−オキソエチルカルバメート
Figure 2017048248
（実施例２３）
メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（５’−クロロ−４’−（６−（（Ｒ）−２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバモイル）−２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−１−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−オキソエチルカルバメート
Figure 2017048248
（実施例２４）
メチル（Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−（３’−フルオロ−４’−（６−（（Ｒ）−２−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバモイル）−２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルカルバメート
Figure 2017048248
同様の合成法をまた使用して、表１〜２９の化合物を調製したが、任意の欄における空白は、水素を表し、任意の欄における記号（Ｒ）または（Ｓ）は、対応するキラル炭素原子の配向を表す。
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
（ｂ）立体異性体は分離されたが帰属せず。
（＃）全ての化合物について、置換基Ｒ８ｄが存在するとき、置換基Ｒ８ｄを担持するキラル炭素原子の配向は、（Ｓ）である。
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
（＃）全ての化合物について、置換基Ｒ８ｄが存在するとき、置換基Ｒ８ｄを担持するキラル炭素原子の配向は、（Ｓ）である。
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
（＃）全ての化合物について、置換基Ｒ８ｄが存在するとき、置換基Ｒ８ｄを担持するキラル炭素原子の配向は、（Ｓ）である。
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
（ａ）立体異性体は分離されたが帰属せず。
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
（＃）全ての化合物について、置換基Ｒ１を担持するキラル炭素の配向は、（Ｓ）である。
Figure 2017048248
Figure 2017048248
（＃）全ての化合物について、置換基Ｒ１を担持するキラル炭素の配向は、（Ｓ）である。
Figure 2017048248
Figure 2017048248
（ａ）立体異性体は分離されたが帰属せず。
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
（＃）全ての化合物について、置換基Ｒ１を担持するキラル炭素の配向は、（Ｓ）である。
Figure 2017048248
Figure 2017048248
Figure 2017048248
（＃）置換基Ｒ８ｄが水素以外であるとき、置換基Ｒ８ｄを担持するキラル炭素の配向は、（Ｓ）である。
Figure 2017048248
生物学的アッセイ
Ｃ型肝炎ウイルスは、ヌクレオチド配列に基づいて主要な６つの異なる遺伝子型に分類され、遺伝子型内のサブタイプにさらに分割されている。本発明の化合物は、下記のＨＣＶレプリコンアッセイの１つまたは複数において、ＨＣＶ複製の阻害を示した。
アッセイ１：ＨＣＶ遺伝子型１ｂレプリコンアッセイ
ＨＣＶ遺伝子型１ｂレプリコン細胞系は、Ａｐａｔｈ ＬＬＣ（Ｂｒｏｏｋｌｙｎ、ＮＹ）（ＡＰＣ１４４；Ｈｕｈ７細胞バックグラウンド）から得た。このサブゲノムレプリコンは、ネオマイシン耐性選択マーカーに融合したＨＣＶコアタンパク質のＮ末端を含有する。ＥＭＣＶ ＩＲＥＳは下流にあり、非構造タンパク質ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂに融合したヒト化ウミシイタケルシフェラーゼの発現を促進する。この細胞系を使用して、レプリコンレベルの化合物の阻害の測定としてルシフェラーゼ活性の読み取りを利用して化合物の効力を決定した。
５％ＣＯ２加湿インキュベーターにおいて、１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１×ＮＥＡＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および５００μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を有するＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で３７℃にて細胞を増殖させた。アッセイの１日目に、細胞を、Ｇ４１８を欠いている２００μＬの培地中で１０，０００細胞／ウェルでホワイト９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に蒔いた。４時間後、細胞が接着すると、培地を除去し、用量反応の試験化合物を含有する培地（Ｇ４１８を含有せず）と置き換えた。化合物を最初にＤＭＳＯで希釈し、次いで培地でさらに２００倍に希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とした。細胞を、試験化合物と共に４８時間インキュベートした。インキュベート期間の終わりに、培地および化合物をプレートから取り出し、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｒｅｎｉｌｌａ−Ｇｌｏ試薬を使用してルシフェラーゼ活性を決定した。
データを分析するために、ルシフェラーゼ活性を化合物濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によって４パラメーターのロバストフィットモデルからＥＣ５０値を決定した。結果を、ＥＣ５０値の負の１０を底とする対数であるｐＥＣ５０として表す。
このアッセイにおいてより高いｐＥＣ５０値を有する試験化合物は、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ複製のより大きな阻害を示す。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、典型的には約７〜約１２のｐＥＣ５０値を示した。
アッセイ２：ＨＣＶ遺伝子型１ａレプリコンアッセイ
ＨＣＶ遺伝子型１ａレプリコン細胞系は、Ａｐａｔｈ ＬＬＣ（ＡＰＣ８９；Ｈｕｈ７．５細胞バックグラウンド）から得た。このサブゲノムレプリコンは、ネオマイシン耐性選択マーカーに融合したＨＣＶコアタンパク質のＮ末端を含有する。ＥＭＣＶ ＩＲＥＳは下流にあり、非構造タンパク質ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂの発現を促進する。レプリコンレベルの化合物の阻害の測定としてライセート中のＮＳ３特異的プロテアーゼ活性を使用して化合物の効力を決定した。
５％ＣＯ２加湿インキュベーターにおいて１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１×ＮＥＡＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および８５０μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を有するＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で３７℃にて細胞を増殖させた。アッセイの１日目に、細胞を、Ｇ４１８を欠いている２００μＬの培地中で１５，０００細胞／ウェルでブラック９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に蒔いた。４時間後、細胞が接着すると、培地を除去し、用量反応の試験化合物を含有する培地（Ｇ４１８を含有せず）と置き換えた。化合物を最初にＤＭＳＯで希釈し、次いで培地でさらに２００倍に希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とした。細胞を、試験化合物と共に４８時間または７２時間インキュベートした。インキュベート期間の終わりに、培地および化合物をプレートから取り出した。
ライセート中でＮＳ３特異的プロテアーゼ活性を決定するために、細胞を、５０μＬ／ウェルの５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１５％グリセロール、０．１５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１０ｍＭのＤＴＴ中で室温にて振盪しながら２０分間溶解させた。次いで、５０μＬのＮＳ３／４ａプロテアーゼ特異的ＦＲＥＴ基質（Ａｎａｓｐｅｃ ＲＥＴ Ｓ１、カタログ番号２２９９１）を、１５μＭの最終濃度でウェルに加えた。プレートを３７℃で２０分間インキュベートしたが、これはプロテアーゼ活性がまだ線形相にある時点に対応する。プロテアーゼ活性を、蛍光（励起：３４０ｎｍ；発光：５０９ｎｍ）を測定することによって決定した。
データを分析するために、蛍光を化合物濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ
Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用した４パラメーターのロバストフィットモデルからＥＣ５０値を決定した。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、典型的には約６〜約１１．５のｐＥＣ５０値を示した。
アッセイ３：耐性変異体に対するレプリコンアッセイ
対象とする耐性変異を有するレプリコン細胞を生じさせるために、部位特異的突然変異誘発によって、変異を親プラスミドに最初に導入した。遺伝子型１ｂにおける変異は、Ｌ３１Ｖ、Ｙ９３Ｈ、およびＬ３１Ｖ／Ｙ９３Ｈ二重変異体を含んだ。遺伝子型１ａにおける変異は、Ｑ３０ＲおよびＬ３１Ｖを含んだ。次いで、レプリコンプラスミドを直線化し、インビトロでＲＮＡに転写した。ＲＮＡを使用して、Ｈｕｈ７細胞を電気穿孔によって安定的にトランスフェクトし、新規細胞系を、５００μｇ／ｍＬのＧ４１８で選択した。
これらの変異細胞系に対する試験化合物の効力を、ＨＣＶ遺伝子型１ｂおよび１ａレプリコンアッセイについて上で記載したように決定した。
対象とするさらなる変異に対する試験化合物の効力を、一過性トランスフェクションアッセイを使用して決定した。これらの変異体は、遺伝子型１ａ Ｙ９３Ｃ、Ｙ９３Ｈ、Ｍ２８Ｔ、Ｑ３０Ｅ、Ｑ３０Ｋ、Ｌ３１Ｍ、およびＹ９３Ｎを含んだ。部位特異的突然変異誘発によって変異を親プラスミドに最初に導入した。次いで、レプリコンプラスミドを直線化し、インビトロでＲＮＡに転写した。ＲＮＡを使用して、Ｈｕｈ−ＬＵＮＥＴ細胞（ＲｅＢＬｉｋｏｎ ＧｍｂＨ、Ｓｃｈｒｉｅｓｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙから得た）を電気穿孔によって一過性にトランスフェクトし、変異体に対する試験化合物の効力を上に記載したように決定した。
アッセイ４：他の遺伝子型のＮＳ５Ａ配列に対するレプリコンアッセイ
他の遺伝子型のＮＳ５Ａ配列に対する試験化合物の効力を、遺伝子型間キメラを生じさせることによって決定した。遺伝子型２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａ、および６ａからの全ＮＳ５Ａ遺伝子、またはＮＳ５Ａのアミノ酸１１〜１１８をコードするヌクレオチド配列を、遺伝子型１ｂレプリコンにサブクローニングした。遺伝子型２ａについて、ＪＦＨおよびＪ６株の両方を有する遺伝子型間キメラを生じさせた。一般に、ＮＳ５Ａ阻害剤は、天然に発生するＬ３１Ｍ配列変異体の存在によって、Ｊ６株に対する有意により弱い効力を示すことが示されてきた。公共データベースにおける遺伝子型２ａ配列の大部分はＬ３１Ｍ配列変異体を含有するので、Ｊ６遺伝子型２ａ配列の使用は、ＮＳ５Ａ阻害剤の抗ウイルス効力をより良好に反映し得る。
次いで、これらのキメラレプリコンプラスミドを直線化し、インビトロでＲＮＡに転写した。上記のように、ＲＮＡを使用して、電気穿孔によってＨｕｈ−ＬＵＮＥＴ細胞を一過性または安定的にトランスフェクトし、キメラに対する試験化合物の効力を決定した。
アッセイ５：コロニー形成アッセイ
コロニー形成アッセイを使用して、耐性に対する試験化合物の全体的な遺伝子バリアに関して試験化合物を比較した。遺伝子型１ｂおよび遺伝子型１ａレプリコン細胞を、それぞれ、様々な濃度の試験化合物および５００μｇ／ｍＬまたは８５０μｇ／ｍＬのｇｅｎｅｔｉｃｉｎ選択の存在下で増殖させた。試験化合物を含む培地を、１週間毎に２回置き換えた。３〜４週間後、大部分の細胞は死滅し、耐性コロニーをクリスタルバイオレットで染色することによって可視化した。重要な耐性変異体に対して増強された効力を有する化合物は、有意により少ないコロニーを示したが、これは耐性に対する全体的な遺伝子バリアの改善と一致する。
アッセイ結果
実施例１〜２１および表１〜２９の化合物の全てを、上記アッセイの１つまたは複数において試験した。ＨＣＶ遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ（Ｊ６株）、３ａ、および耐性変異体１ａ Ｙ９３Ｈレプリコンアッセイにおける実施例１〜２１の化合物についての代表的な結果、ならびにＨＣＶ遺伝子型１ａおよび１ｂレプリコンアッセイについての表１〜２９の化合物についての結果を下記に示す。下記の表において、Ａは、６〜８のｐＥＣ５０値（１μＭ〜１０ｎＭのＥＣ５０）を表し、Ｂは、８〜９のｐＥＣ５０（１〜１０ｎＭのＥＣ５０）を表し、Ｃは、９〜約１０のｐＥＣ５０（１ｎＭ〜０．１ｎＭのＥＣ５０）を表し、Ｄは、ｐＥＣ５０＞１０（ＥＣ５０＜０．１ｎＭ）を表す。
Figure 2017048248
Figure 2017048248
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Figure 2017048248
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Figure 2017048248
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本発明を特定の態様またはその実施形態に関して記載してきた一方で、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができるか、または等価物で代用することができることを当業者は理解する。さらに、適用可能な特許法および規則の許す範囲で、本明細書において引用した全ての公開資料、特許、および特許出願は、参照により個々に組み込まれているかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。

Claims (1)

  1. 明細書中に記載の発明。
JP2016236386A 2011-11-03 2016-12-06 フラグメント｛２−［４−（ビフェニル−４−イル）−１ｈ−イミダゾ−２−イル］ピロリジン−１−カルボニルメチル｝アミンを含む棒状ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 Pending JP2017048248A (ja)

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