ES2738823T3 - Moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos - Google Patents

Moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos Download PDF

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Robert S Mcdowell
Russell Johnson
Hanbiao Yang
Marc Evanchik
Cristiana A Zaharia
Haiying Cai
Lily W Hu
Allan S Wagman
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Abstract

Un compuesto que tiene la Estructura III:**Fórmula** o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: L-Ar es**Fórmula** o**Fórmula** Ar es**Fórmula** o**Fórmula** Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1- C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4; R3 es H o F; R11 es H o -CH3; R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros; R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2; R24 es H, -CN, -(alquil C1-C4)-CN, alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH-(alquil C1-C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ou- (cicloalquilo C3-C6), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), en las que: t es 0 o 1; u es 0 o 1; con la condición de que cuando u es 1, t es 1; y cada R241 es independientemente H o alquilo C1-C2; y R25 es halógeno, -CN, -(alquil C1-C4)-CN, alquilo C1-C2 o ciclopropilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos
Referencia a solicitudes de patente relacionadas
La presente solicitud reivindica beneficio de prioridad a tenor de 35 U.S.C. §119(e) de la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos n.° 61/667.894, presentada el 3 de julio de 2012, la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos n.° 61/698.511, presentada el 7 de septiembre de 2012, la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos n.° 61/699.819, presentada el 11 de septiembre de 2012 y la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos n.° 61/785.933, presentada el 14 de marzo de 2013.
Campo
La presente divulgación se refiere en general a moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos y procedimientos de uso de los mismos. Los presentes moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos pueden usarse para el tratamiento de trastornos caracterizados por la desregulación en la función de la sintasa de ácidos grasos en un sujeto modulando la ruta de la sintasa de ácidos grasos y/o la función de la sintasa de ácidos grasos.
Antecedentes
Las enfermedades víricas son un problema de salud significativo que amenaza a grandes segmentos de poblaciones humanas. Algunas de las características relacionadas con las infecciones víricas que preocupan a los profesionales sanitarios incluyen su naturaleza altamente contagiosa (por ejemplo, VIH, SARS, etc.) y la alta mutabilidad. Algunos virus también son oncogénicos (tales como el VPH, VEB y VHB). Aunque los virus se encuentran estructuralmente entre los organismos más sencillos, se considera que son de los más difíciles de controlar y presentan un desafío formidable para la investigación y desarrollo de medicamentos antivirales.
Hasta ahora, ha habido algunos medicamentos antivirales ampliamente utilizados en pacientes, tales como Amantadina y Oseltamivir para la gripe, Aciclovir para infecciones relacionadas con HSV, Ganciclovir para la infección por CMV y múltiples agentes, incluyendo fármacos coformulados (Efavirenz, emtricitabina y tonfovir disoproxil fumarato) para tratamientos contra el SIDA. Estos fármacos poseen una serie de efectos secundarios neurológicos, metabólicos e inmunológicos no deseados. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas terapias antivirales se ha convertido en un foco importante de investigación y desarrollo médico y farmacéutico.
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud grave. Se estima que 170 millones de personas en todo el mundo están infectadas crónicamente por el VHC. La infección por VHC puede dar lugar a hepatitis crónica, cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. Por lo tanto, la infección crónica por VHC es una de las principales causas mundiales de mortalidad prematura relacionada con el hígado.
El tratamiento estándar actual para el tratamiento de la infección por el VHC consiste en una terapia de combinación con interferón alfa y ribavirina, a menudo con la adición de un inhibidor de la proteasa de acción directa (Telaprevir o Boceprevir). El tratamiento es engorroso y, a veces, tiene efectos secundarios debilitantes y graves. Por este motivo, no se trata a muchos pacientes en los estadios tempranos de la enfermedad. Adicionalmente, algunas poblaciones de pacientes no responden de manera duradera al tratamiento. Se necesitan urgentemente procedimientos nuevos y eficaces para tratar la infección por VHC.
Los enfoques terapéuticos dominantes que se emplean actualmente para tratar el cáncer incluyen la extirpación quirúrgica de tumores primarios, irradiación del tumor y aplicación parenteral de agentes citotóxicos antimitóticos. Desafortunadamente, solo un grupo transversal de pacientes con cáncer tienen tumores "adictos" a una vía específica y por lo tanto pueden tratarse con nuevos agentes dirigidos. El predominio continuo de estas terapias establecidas desde hace tiempo se refleja en la falta de mejora en las tasas de supervivencia para la mayoría de los cánceres. Además de un éxito clínico limitado, las terapias clásicas van acompañadas de efectos secundarios devastadores. Las terapias tanto basadas en radiación como basadas en agentes citotóxicos dan como resultado la destrucción de células hematopoyéticas y epiteliales intestinales que se dividen rápidamente, lo que provoca una función inmunitaria comprometida, anemia y deterioro de la absorción de nutrientes. La intervención quirúrgica a menudo produce una liberación de células tumorales en la circulación o en los sistemas linfáticos, a partir de los cuales se pueden establecer tumores metastásicos. Se necesitan procedimientos mejorados para el tratamiento del cáncer.
El documento US 2009/118332 A1 describe moduladores de la sintasa de ácidos grasos que son útiles en el tratamiento del cáncer, que consisten en benzamidas sustituidas que llevan un grupo NRCONR2 en el anillo de fenilo en una posición meta respecto del grupo carbonilo de la benzamida. Los documentos US 2009/105305 A1 y WO 2008/07577 A1 tienen divulgaciones similares, Sin embargo, en este caso los sustituyentes son NSO2R y NHCOOR, respectivamente.
El documento WO 2008/059214 A1 desvela derivados de bisamida como inhibidores de la sintasa de ácidos grasos.
Los documentos WO 2012/122391 y US 2012/0264737 desvelan compuestos que son moduladores de la síntesis de ácidos grasos. Los compuestos se pueden usar para tratar trastornos caracterizados por la desregulación de la función de la sintasa de ácidos grasos mediante la modulación de la función y/o la ruta de la sintasa de ácidos grasos. Se desvelan procedimientos para tratar dichos trastornos, incluyendo infecciones víricas, tales como infección por hepatitis C, cáncer y trastornos metabólicos.
Sumario
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente divulgación aborda las deficiencias de los tratamientos antivíricos y contra el cáncer, proporcionando nuevos moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos que tienen actividades antivíricas y contra el cáncer mejoradas.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I:
Figure imgf000003_0001
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
L3 es -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- o -NC(O)OR50-, en el que R50 es alquilo Ci -Ca , cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
n es 1, 2 o 3;
m es 1 o 2 con la condición de que n+m > 3;
L-Ar es
Figure imgf000003_0002
Ar es
Figure imgf000003_0004
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000003_0003
Ar no es
Figure imgf000004_0001
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5 ), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1 -C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o un heterociclo de 4 a 6 miembros; y
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II:
Figure imgf000004_0002
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
L-Ar es
Figure imgf000004_0003
Ar es
Figure imgf000004_0004
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000004_0005
Ar no es
Figure imgf000004_0006
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5 ), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1 -C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 ; y
R24 es H, alquilo C1 -C4, -(alquil C1 -C4)-OH -(alquil C1 -C4)t-N(R241)2 , -(alquil C1 -C4)t-O t-(cicloalquilo C3-C5 ), -(alquil C1 -C4)t-Ot-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1 -C4)t-O-(alquilo C1 -C4), en los que:
cada t es independientemente 0 o 1; y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1 -C2.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III:
Figure imgf000005_0001
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
L-Ar es
Figure imgf000005_0002
Ar es
Figure imgf000005_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5 ), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1 -C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 ;
R24 es H, -CN, -(alquil C1 -C4K N , alquilo C1 -C4, -(alquil C1 -C4)-OH, -(alquil C1 -C4)-N(R241)2, -(alquil C1- C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C6), -(alquil C1 -C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1 -C4)-O-(alquilo C1 -C4), en los que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1; y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1 -C2 ; y
R25 es halógeno, -CN, -(alquil Ci -C4)-CN, alquilo C1-C2 o ciclopropilo.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb:
Figure imgf000006_0001
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
L-Ar es
Figure imgf000006_0002
Ar es
Figure imgf000006_0004
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1 -C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 ; y
cada R24 y R25 es independientemente H, halógeno, -CN, -(alquil C1 -C4)-CN, alquilo C1 -C4 , -(alquil C1 -C4)-OH, -(alquil C1 -C4)-N(R241)2, -(alquil C1 -C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1 -C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1 -C4)t-O-(alquilo C1 -C4), en los que:
cada t es independientemente 0 o 1;
cada u es independientemente 0 o 1; y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1-C2 ,
en el que el compuesto no es:
Figure imgf000006_0003
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV:
Figure imgf000007_0001
o sus sales farmacéuticamente
Figure imgf000007_0002
L-Ar es
Figure imgf000007_0003
Ar es
Figure imgf000007_0004
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000007_0005
Ar no es
Figure imgf000007_0006
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo Cr C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo Cr C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 ; y
R24 es H, alquilo C1 -C4, -(alquil C1 -C4)-OH, -(alquil C1 -C4)-N(R241)2 , -(alquil C1 -C4)t-O u-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1 -C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1 -C4)-O-(alquilo C1 -C4), en los que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1; y
R241 es H o alquilo C1-C2.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura VI:
Figure imgf000008_0001
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
cada W, X, Y y Z es independientemente -N- o -CR26-, con la condición de que no más de 2 de W, X, Y y Z son -N-; cada R26 es independientemente H, alquilo C1 -C4, -O-(alquilo C1 -C4), -n (r 27)2 , -S(O)2-(alquilo C1 -C4) o -C(O)-(alquilo C1 -C4); cada R27 es independientemente H o alquilo C1 -C4 o ambos R27 son alquilo C1 -C4 y se unen para formar un anillo de 3 a 6 miembros junto con el N al que están unidos y en los que el anillo incluye opcionalmente un átomo de oxígeno como uno de los miembros del anillo;
Ar es
Figure imgf000008_0002
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5 ), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros), -O-(alquilo C1 -C4) en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o un heterociclo de 4 a 6 miembros; y
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno cualquiera de los compuestos de las Estructuras I, II, III, IIIb, IV y VI y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de una cualquiera de las estructuras I, II, III, IIIb, IV y VI para su uso en procedimientos para tratar una afección caracterizada por la desregulación de una vía de sintasa de ácidos grasos en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del compuesto. En diversos aspectos, la afección caracterizada por la desregulación de una vía de sintasa de ácidos grasos es una infección vírica o cáncer. En diversos aspectos, la infección vírica se trata usando un compuesto de una cualquiera de las estructuras I, II, III, IIIb, IV y VI en combinación con uno o más tratamientos antivirales adicionales. En diversos aspectos, el cáncer se trata usando un compuesto de una cualquiera de las estructuras I, II, III, IIIb, IV y VI en combinación con uno o más tratamientos contra el cáncer adicionales. En diversos aspectos, la infección vírica es hepatitis C. En diversos aspectos, el cáncer es cáncer de mama. En diversos aspectos, el cáncer es cáncer de páncreas. En diversos aspectos, el cáncer es cáncer de colon.
Descripción detallada
La presente divulgación aborda las deficiencias en el tratamiento de afecciones caracterizadas por la desregulación de la función de FASN en un sujeto, tales como infecciones víricas, cáncer y trastornos metabólicos, proporcionando nuevos moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos.
En ciertos aspectos, la presente divulgación proporciona composiciones para el tratamiento de infecciones víricas. En general, las composiciones para el tratamiento de infecciones víricas se dirigen a la modulación de la ruta sintética de ácidos grasos. La ruta sintética de ácidos grasos está implicada en la replicación de virus en las células hospedadoras. La presente invención incorpora composiciones para su uso en procedimientos para el tratamiento de infecciones víricas que interactúan con la ruta de síntesis de ácidos grasos, tales como la hepatitis C.
En ciertos aspectos, la presente divulgación proporciona composiciones para el tratamiento del cáncer. La sintasa de ácidos grasos es responsable de la conversión de la malonil-CoA en ácidos grasos de cadena larga, que es una reacción temprana en la biosíntesis de ácidos grasos. La sintasa de ácidos grasos se sobreexpresa en muchas células cancerosas. Sin quedar ligados a teoría alguna, se baraja la hipótesis de que la inhibición de la expresión de la sintasa de ácidos grasos o de la selectividad de la sintasa de ácidos grasos suprime la proliferación e induce la muerte celular de las células cancerosas, con poca toxicidad contra las células normales.
Además, la presente divulgación proporciona compuestos para modular las dianas de células hospedadoras a las que se dirigen los virus. Dicha modulación de las dianas de células hospedadoras pueden incluir o la activación o la inhibición de las dianas de células hospedadoras. Por consiguiente, los compuestos que modulan componentes de la vía de síntesis de ácidos grasos, tales como la actividad de una proteína no vírica, por ejemplo, una proteína de la célula hospedadora, pueden usarse como agentes farmacéuticos antivíricos.
Definiciones
Los restos químicos a los que se hace referencia como restos químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) también abarcan restos multivalentes estructuralmente permisibles, como se entiende por los expertos en la materia. Por ejemplo, aunque un resto "alquilo" se refiere generalmente a un radical monovalente (por ejemplo, CH3CH2-), en las circunstancias adecuadas también un resto "alquilo" también puede referirse a un radical divalente (por ejemplo, -CH2CH2-, que es equivalente a un grupo "alquileno"). De forma similar, en circunstancias donde se requiere un resto divalente, los expertos en la materia entenderán que el término "arilo" se refiere al grupo arileno divalente correspondiente.
Se entiende que todos los átomos tienen sus número normal de valencias para la formación de enlace (por ejemplo, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O y 2, 4 o 6 para S, dependiendo del estado de oxidación del átomo). En ocasiones puede definirse un resto, por ejemplo, como (A)a B, en el que a es 0 o 1. En dichos casos, cuando a es 0 el resto es B y cuando a es 1 el resto es AB.
Cuando un sustituyente puede variar en el número de átomos o grupos de la misma clase (por ejemplo, los grupos alquilo pueden ser C1 , C2, C3 , etc.), el número de átomos o grupos repetidos puede representarse por un intervalo (por ejemplo, alquilo C1 -C6) que incluye todos y cada uno de los números en el intervalo y todos y cada uno de los subintervalos. Por ejemplo, alquilo C1 -C3 incluye alquilo C1 , C2 , C3 , C1 -2, C1-3 y C2-3.
"Alcanoílo" se refiere a un grupo carbonilo con un grupo alquilo inferior como sustituyente.
"Alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo alquilo.
"Alcoxi" se refiere a un átomo de O sustituido con un grupo alquilo como se define en el presente documento, por ejemplo, metoxi [-OCH3 , un alcoxi C1 ]. La expresión "alcoxi C1-6" abarca alcoxi C1 , alcoxi C2, alcoxi C3 , alcoxi C4, alcoxi C5 , alcoxi C6 y cualquier subintervalo de los mismos.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo con un grupo alcoxi como sustituyente.
"Alquilcarboniloxi" se refiere al grupo -O-(C=O)-alquilo.
"Alquilo", "alquenilo", y "alquinilo" se refieren a grupos alifáticos opcionalmente sustituidos, de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 30 átomos de carbono, o preferentemente de 1 a 15 átomos de carbono, o más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ferc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, vinilo, alilo, isobutenilo, etinilo y propinilo. El término "heteroalquilo", como se usan en el presente documento, contempla un alquilo con uno o más heteroátomos. El término "haloalquilo", como se usan en el presente documento, contempla un alquilo que tiene de uno a tres sustituyentes halógeno.
"Alquileno" se refiere a un radical divalente opcionalmente sustituido que es un fragmento de hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene el número especificado de átomos de carbono y que tiene dos puntos de unión. Un ejemplo es propileno [-CH2CH2CH2-, un alquileno C3 ].
"Amino" se refiere al grupo -NH2.
"Arilo" se refiere a grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye grupos carbocíclicos arilo y biarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos fenilo y naftilo son grupos arilo carbocíclicos preferidos.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a grupos arilo sustituidos con alquilo. Los ejemplos de grupos aralquilo incluyen butilfenilo, propilfenilo, etilfenilo, metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, ferc-butilfenilo.
"Carbamoílo", como se usa en el presente documento, contempla un grupo de la estructura
Figure imgf000010_0001
donde RN se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo Ci a C12, heteroalquilo C1 a C12, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo, carbamoílo, sulfonilo, sulfonato y sulfonamida.
"Carbonilo" se refiere a un grupo de la estructura
Figure imgf000010_0002
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo opcionalmente sustituido, que puede ser saturado o insaturado y monocíclico, bicíclico o tricíclico, formado enteramente de átomos de carbono. Un ejemplo de un grupo cicloalquilo es el grupo ciclopentenilo (C5 H7-), que es un grupo cicloalquilo insaturado de cinco carbonos (C5 ).
"Heterociclo" se refiere a un sistema de anillo cicloalquilo opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace. "Heterociclo" también se refiere a un sistema de anillo cicloalquilo opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace.
"Halógeno" se refiere a un radical de átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. El término "halógeno" también contempla los términos "halo" o "haluro".
"Heteroátomo" se refiere a un átomo distinto de carbono, donde boro, nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo son heteroátomos preferidos, siendo heteroátomos particularmente preferidos nitrógeno, oxígeno y azufre en los compuestos de la presente divulgación.
"Heteroarilo" se refiere a grupos arilo opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 9 átomos de carbono y el resto de los átomos son heteroátomos, e incluye aquellos sistemas heterocíclicos descritos en ""Handbook of Chemistry and Physics", 49a edición, 1968, R. C. Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. Véase particularmente la Sección C, Rules for Naming Organic Compounds, B. Fundamental Heterocyclic Systems. Los heteroarilos adecuados incluyen tienilo, pirrilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piranilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirrolinilo, piridazinilo, triazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, y similares.
Un resto "opcionalmente sustituido" puede estar sustituido con de uno a cuatro, o preferentemente de uno a tres, o más preferentemente uno o dos sustituyentes distintos de hidrógeno. A menos que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente está en un carbono, se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -Cn, -NO2 , halógeno, alquilo C1 -C12 , heteroalquilo C1 -C 12 , cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo, carbamoílo, sulfonilo, sulfonato, sulfonamida y amino, ninguno de los cuales está adicionalmente sustituido. A menos que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente está en un carbono, también puede seleccionarse entre el grupo que consiste en oxo. A menos que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente está en un carbono, también puede seleccionarse entre el grupo que consiste en alquilcarboniloxi, que no está adicionalmente sustituido. A menos que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente está en un carbono, también puede seleccionarse entre el grupo que consiste en alquilamino, que no está adicionalmente sustituido. A menos que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente está en un carbono, también puede seleccionarse entre el grupo que consiste en alquenilo C1 -C 12 y alquinilo C1 -C 12 , ninguno de los cuales está adicionalmente sustituido. A menos que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente está en un nitrógeno, se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C 12 , heteroalquilo C1 -C12 , cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo, carbamoílo, sulfonilo, sulfonato y sulfonamida, ninguno de los cuales está adicionalmente sustituido. A menos que se especifique otra cosa, cuando el sustituyente está en un nitrógeno, también puede seleccionarse entre el grupo que consiste en alquenilo C1 -C 12 y alquinilo C1 -C 12 , ninguno de los cuales está adicionalmente sustituido.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
El término "sulfonamida", como se usa en el presente documento, contempla un grupo que tiene la estructura
Figure imgf000011_0001
en la que RN se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-C12, heteroalquilo C1-C12, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo, carbamoílo, sulfonilo, sulfonato y sulfonamida.
El término "sulfonato", como se usa en el presente documento, contempla un grupo que tiene la estructura
Figure imgf000011_0002
en la que RS se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alcanoílo C1-C10 o alcoxicarbonilo C1-C10.
"Sulfonilo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo SO2. El resto SO2 está opcionalmente sustituido. En particular, "sulfonilo", como se usa en el presente documento, contempla un grupo que tiene la estructura
Figure imgf000011_0003
en la que RM se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C12, heteroalquilo C1-C12, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo y alcoxi.
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir como estereoisómeros, en los que están presentes centros asimétricos o quirales. Los estereoisómeros se designan como (R) o (S) dependiendo de la configuración de sustituyentes en torno al átomo de carbono quiral. Los términos (R) y (S) usados en el presente documento son configuraciones según se definen en las Recomendaciones de la IUPAC de 1974 en la Sección E, Estereoquímica Fundamental, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30. La presente divulgación contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos y se incluyen específicamente dentro del ámbito de la presente divulgación. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente divulgación pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas, seguido de resolución bien conocida para aquellos con una habilidad habitual en la técnica. Estos procedimientos de resolución se ilustran mediante (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla de diastereómeros resultante mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Asimismo, los restos desvelados en el presente documento que existen en múltiples formas tautoméricas incluyen todas estas formas abarcadas por una estructura tautomérica dada.
Los átomos individuales en los compuestos desvelados pueden ser cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo hidrógeno puede estar en forma de deuterio.
"Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o citado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales y, más particularmente, en seres humanos. Esto puede ser un material no sea biológicamente ni de ningún otro modo indeseable, es decir, el material puede administrarse a un individuo sin provocar ningún efecto biológico indeseable ni interactuar de una manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Dichas sales incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácidos y sales de adición de bases.
"Sales de adición de ácidos" de acuerdo con la presente divulgación, se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o se forman con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2,2,2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptonico, 4,4'-metilenobis-(ácido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares.
Las "sales de adición de bases" de acuerdo con la presente divulgación se forman cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido cálcico, hidróxido potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico, y similares.
Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolvente o formas cristalinas de la misma, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y a menudo se forman durante el proceso de cristalización. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos tienen habitualmente diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros de infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. Diversos factores, tales como el disolvente de cristalización, la velocidad de cristalización y la temperatura de almacenamiento pueden provocar que predomine una sola forma cristalina.
El término "tratar" incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente invención a un sujeto para prevenir o retrasar, para aliviar o para detener o inhibir el desarrollo de los síntomas o afecciones asociados con los trastornos asociados con la sintasa de ácidos grasos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" significa la cantidad que, cuando se administra a un sujeto, produce efectos para los que se administra. Por ejemplo, una "cantidad terapéuticamente eficaz", cuando se administra a un sujeto para inhibir la actividad de sintasa de ácidos grasos, es suficiente para inhibir la actividad de sintasa de ácidos grasos. Una "cantidad terapéuticamente eficaz", cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento para esa enfermedad.
Salvo cuando se indica, los términos "sujeto" o "paciente" se usan indistintamente y se refieren a mamíferos, tales como pacientes humanos y primates no humanos, así como a animales de experimentación, tales como conejos, ratas y ratones y otros animales. Por consiguiente, el término "sujeto" o "paciente", como se usa en el presente documento, significa cualquier paciente o sujeto mamífero al que se pueden administrar los compuestos de la invención. En un aspecto ejemplar de la presente invención, para identificar a pacientes sujeto para el tratamiento de acuerdo con los procedimientos desvelados en el presente documento, se emplean procedimientos de exploración aceptados para determinar los factores de riesgo asociados con una enfermedad o afección diana o sospechosa o para determinar el estado de una enfermedad o afección existente en un sujeto. Estos procedimientos de exploración incluyen, por ejemplo, pruebas convencionales para determinar factores de riesgo que se asocian con la enfermedad o afección diana o sospechosa. Estos y otros procedimientos rutinarios permiten al profesional sanitario seleccionar pacientes que necesitan tratamiento usando los procedimientos y formulaciones de la presente invención.
Los nombres químicos para los compuestos de la presente divulgación se generaron usando ChemDraw Ultra, versión 12.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge Mass).
Moduladores de la vía de FASN
Un aspecto de la presente divulgación incluye un agente que modula la vía de síntesis de ácidos grasos para su uso en un procedimiento para inhibir la infección vírica o para tratar el cáncer poniendo en contacto una célula con el agente. Este procedimiento para inhibir una infección vírica o para tratar el cáncer puede llevarse a cabo in vitro, poniendo en contacto células infectadas por virus/cancerosas con un agente que modula la vía de síntesis de ácidos grasos o in vivo, administrando un agente que modula la vía de síntesis de ácidos grasos a un sujeto infectado con un virus/que tiene cáncer. En un aspecto, un agente puede ser un inhibidor de la vía de síntesis de ácidos grasos. Los ejemplos de inhibidores de la vía de síntesis de los ácidos grasos que pueden usarse en los procedimientos y composiciones de la presente divulgación se describen a continuación.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I:
Figure imgf000013_0001
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que:
L3 es -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- o -NC(O)OR50-, en el que R50 es alquilo C-i-Ca , cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
n es 1,2 o 3;
m es 1 o 2 con la condición de que n+m > 3;
L-Ar es
Figure imgf000013_0002
Ar es
Figure imgf000013_0003
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000013_0004
Ar no es
Figure imgf000013_0005
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1 C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o un heterociclo de 4 a 6 miembros; y
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2.
Como se ha observado anteriormente, cada uno de los restos alquilo C1 -C2, alquilo C1 -C4, alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C5 , heterociclo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido. En consecuencia, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que:
L3 es -CH2-, CHR50, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- o -NC(O)OR50-, en los que R50 es alquilo C1- Ca opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido; n es 1, 2 o 3;
m es 1 o 2 con la condición de que n+m > 3;
L-Ar es
Figure imgf000014_0001
Ar es
Figure imgf000014_0004
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000014_0002
Ar no es
Figure imgf000014_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido; y
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que L-Ar es
Figure imgf000015_0001
y Ar es
Figure imgf000015_0002
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que L-Ar es
Figure imgf000015_0003
y Ar es
Figure imgf000015_0004
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R1 es H, -CN, -alquilo C1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1 -C4) en el que cuando R1 no es H o -CN, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R1 es -CN o haloalquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R1 es -CN. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R1 es -Cl. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R2 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R21 es halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R21 es alquilo C1 -C2 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R21 es cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R22 es H o alquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R22 es H. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R22 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que L3 es -N(CH3 )-
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que n es 2 y m es 2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que n es 1 o 2. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que n es 1 y m es 2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R21 es alquilo C1 -C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R21 es alquilo C1 -C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o alquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o alquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o -CH3.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II:
Figure imgf000016_0001
Ar es
Figure imgf000017_0004
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000017_0001
Ar no es
Figure imgf000017_0002
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5 ), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1 -C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 ; y
R24 es H, alquilo C1 -C4, -(alquil C1 -C4)-OH -(alquil C1 -C4)t-N(R241)2 , -(alquil C1 -C4)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5 ), -(alquil C1 -C4)t-Ot-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1 -C4)t-O-(alquilo C1 -C4), en los que:
cada t es independientemente 0 o 1; y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1-C2.
Como se ha observado anteriormente, cada uno de los restos alquilo C1 -C2 , alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5, heterociclo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido. En consecuencia, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que:
L-Ar es
Figure imgf000017_0003
Ar es
Figure imgf000018_0004
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000018_0001
Ar no es
Figure imgf000018_0002
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 opcionalmente sustituido; y
R24 es H, alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)-OH, -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)t-N(R241)2 , -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido )t-Ot-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)t-O t-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) o -(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido)t-O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en el que:
t es 0 o 1; y
R241 es H o alquilo C1 -C2 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que L-Ar es
Figure imgf000018_0003
o
y Ar es
Figure imgf000019_0001
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que L-Ar es
Figure imgf000019_0002
y Ar es
Figure imgf000019_0003
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que Ar es
Figure imgf000019_0004
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R1 es -CN. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R2 es H. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R21 es halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R21 es H, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R21 es alquilo C1 -C2 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R21 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R21 es cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R22 es H o alquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R22 es H. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R22 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R24 es alquilo C1 -C4 o -(alquilo C1 -C4)t-O-(alquilo C1 -C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R24 es -(alquil
C1 -C2 )t-O-(alquilo C1 -C2).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R24 es alquilo
C1 -C4 o -(alquilo C1 -C4)t-O-(alquilo C1 -C4), en el que t es 0 o 1.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R21 es alquilo
C1 -C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o alquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R21 es alquilo
C1 -C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R21 es alquilo
C1 -C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R21 es alquilo
C1 -C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o alquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es-CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R2 4 es -(alquilo
C1 -C2 )t-O-(alquilo C1 -C2) y en el que t es 0 o 1.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura II en la que R1 es -CN y
R2 es H.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III:
Figure imgf000020_0001
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que:
L-Ar es
Figure imgf000021_0001
Ar es
Figure imgf000021_0004
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1 -C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 ;
R24 es H, -CN, -(alquil C1 -C4K N , alquilo C1 -C4, -(alquil C1 -C4)-OH, -(alquil C1- C4)-N(R241)2, -(alquil C1- C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C6), -(alquil C1 -C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1 -C4)-O-(alquilo C1 -C4), en los que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1; y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1 -C2 ; y
R25 es halógeno, -CN, -(alquil C1 -C4)-CN, alquilo C1 -C2 o ciclopropilo.
Como se ha observado anteriormente, cada uno de los restos alquilo C1 -C2 (es decir, metilo y etilo), ciclopropilo, alquilo C1 -C2 , alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 , cicloalquilo C3-C6, heterociclo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido. En consecuencia, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que:
L-Ar es
Figure imgf000021_0002
Ar es
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000022_0001
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 opcionalmente sustituido;
R24 es H, -CN, -(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido)-CN, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido)-OH-(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)-N(R241)2, -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)t-O u-(cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido), -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) o -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)-O-(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido), en el que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1; y
R241 es H o alquilo C1 -C2 opcionalmente sustituido; y
R25 es halógeno, -CN, -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)-CN, metilo opcionalmente sustituido, etilo opcionalmente sustituido o ciclopropilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que cuando L-Ar es
Figure imgf000022_0002
Ar no es
Figure imgf000022_0003
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que L-Ar es
Figure imgf000022_0004
y Ar es
Figure imgf000023_0001
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que L-Ar es
Figure imgf000023_0002
y Ar es
Figure imgf000023_0003
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que Ar es
Figure imgf000023_0004
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R1 es -CN. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R2 es H. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R21 es halógeno, alquilo C1 -C4 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R21 es alquilo C1 -C4 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R21 es alquilo C1 -C2 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R21 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R21 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R22 es H o alquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R22 es -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es H, -CN, -(alquil C1 -C4)-CN, alquilo C1 -C4, -(alquil C1 -C4HOH, -(alquil C1 -C4)-N(R241)2, -(alquil C1 -C4)t-O u-(cicloalquilo C3-Ca ), -(alquil C1 -C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1 -C4)-O-(alquilo C1 -C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es H, alquilo C1 -C4, -(alquil C1 -C4)-OH, -(alquil C1 -C4)-N(R241)2, -(alquil C1 -C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C6), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1 -C4)-O-(alquilo C1 -C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es alquilo C1 -C4 o -(alquil C1 -C4)-O-(alquilo C1 -C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es -(alquil C1 -C2 )-O-(alquilo C1 -C2).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es -CH2-O-CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es cicloalquilo C3-C6.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es -CN o -(alquil C1 -C2 )-CN.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es -CN. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es -(alquil C1-C2)-CN.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es H, -CH3 , -CH2OH, -CH2OCH3 , -(CH2 )2OH, -(CH2)2OCH3 o -(CH2)2N(CH3)2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es metilo, isopropilo, ciclopropilo, -CN o -(alquil C1 -C2 )-CN.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 -C2, oxo, -CN, halógeno, alcanoílo, alcoxicarbonilo, -OH y alcoxi C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre metilo, -F, metoxi, -C(=O)CH3 y -C(=O)-OCH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 está sustituido con dos sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 está sustituido con tres sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R25 es halógeno, -CN, alquilo C1 -C2 o ciclopropilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R25 es halógeno, alquilo C1 -C2 o ciclopropilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R25 es -CN, -Cl o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R25 es -Cl. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R25 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R25 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halógeno, alquilo C1-C2 y alquilcarboniloxi.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R25 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, metilo y -O-C(=O)-CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R25 está sustituido con dos sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R25 está sustituido con tres sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es alquilo C1 -C4, -(alquil C-i-C4)-CN o -(cicloalquilo C3-C6).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R24 es -CN, -(alquil C1 -C2)-CN, -(cicloalquilo C3-C6) o metilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R25 es halógeno, metilo, etilo o ciclopropilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R25 es halógeno, -CN, metilo, etilo o ciclopropilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R21 es alquilo C1 -C2 o cicloalquilo C3-C6 y R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R21 es alquilo C1 -C2 o cicloalquilo C3-C6, R22 es H o -CH3 , R24 es -CH2-O-CH3 y R25 es -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R21 es -CH3 y R22 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R1 es -CN y R2 es H
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R21 es alquilo C1 -C2 o cicloalquilo C3-C6 y R22 es H o alquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R21 es alquilo C1 -C2 o cicloalquilo C3-C6, R22 es H o alquilo C1 -C2, R24 es -CH2-O-CH3 y R25 es -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura III en la que R21 es alquilo C1 -C2 y R22 es H.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb:
Figure imgf000025_0001
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que:
L-Ar es
Figure imgf000025_0002
Ar es
Figure imgf000026_0004
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5 ), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1 -C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 ; y
cada R24 y R25 es independientemente H, halógeno, -CN, -(alquil C1 -C4)-CN, alquilo C1 -C4, -(alquil C1 -C4)-OH, -(alquil C1 -C4)-N(R241)2, -(alquil C1 -C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1 -C4)t-O u-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1 -C4)t-O-(alquilo C1 -C4), en los que:
cada t es independientemente 0 o 1;
cada u es independientemente 0 o 1; y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1 -C2 ,
en el que el compuesto no es:
Figure imgf000026_0001
Como se ha observado anteriormente, cada uno de los restos alquilo C1 -C2 , alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5, heterociclo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido. En consecuencia, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que:
L-Ar es
Figure imgf000026_0002
Ar es
Figure imgf000026_0003
o
Figure imgf000027_0001
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 opcionalmente sustituido; y
cada R24 y R25 es independientemente H, halógeno, -CN, -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)-CN, alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)-OH, -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)-N(R241)2 , -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) o -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)t-O-(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido), en el que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1; y
R241 es H o alquilo C1 -C2 opcionalmente sustituido,
en el que el compuesto no es:
Figure imgf000027_0002
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que cuando L-Ar es
Figure imgf000027_0003
Ar no es
Figure imgf000027_0004
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que L-Ar es
Figure imgf000027_0005
o
y Ar es
Figure imgf000028_0001
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que L-Ar es
Figure imgf000028_0002
y Ar es
Figure imgf000028_0003
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que Ar es
Figure imgf000028_0004
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R1 es -CN. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R2 es H. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R21 es halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1 -C2 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R21 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R22 es H o alquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R22 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que cada R24 y R25 es independientemente H, -CN, alquilo C1 -C4, -(alquil C1 -C4)-OH-(alquil C1 -C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1 -C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1 -C4)-O-(alquilo C1 -C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que cada R24 y R25 es independientemente H, alquilo C1 -C4, -(alquil C1 -C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1 -C4HO-(alquilo C1 -C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R24 es H, alquilo C1 -C4, -(alquil C1 -C4)-OH, -(alquil C1 -C4)-N(R241)2, -(alquil C1 -C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5 ), -(alquil C1-C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1 -C4)-O-(alquilo C1 -C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R24 es -CN, -Cl, alquilo C1 -C4 o -(alquil C1 -C4)-O-(alquilo C1 -C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R24 es alquilo C1 -C4 o -(alquil C1 -C4)-O-(alquilo C1 -C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R24 es -(alquil C1 -C2 )-O-(alquilo C1 -C2).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R24 es alquilo C1 -C4.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R24 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R24 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, cicloalquilo C3-C5 y alcoxi C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, ciclopropilo y -OCH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R24 está sustituido con dos sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R24 está sustituido con tres sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R25 es halógeno, metilo, etilo o ciclopropilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R25 es -CN, -Cl, alquilo C1 -C4, -(alquil C1 -C4)t-O-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C1 -C4)t-O-(alquilo C1 -C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R25 es -CN, -Cl, -CH3 , -O-(cicloalquilo C3-C5) u -O-(alquilo C1 -C2 ).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R25 es -CN, -Cl o alquilo C1 -C4.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R25 es -CH3. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R25 es -Cl. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R25 está sustituido con uno o más halógenos.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R25 está sustituido con uno o más -F.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R25 está sustituido con dos sustituyentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R25 está sustituido con tres sustituyentes.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R21 es -CH3 y R22 es H o metilo.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1 -C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R21 es -CH3 y R22 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R24 es H o -CH3 y R25 es -Cl.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R1 es -CN y R2 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1 -C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1 -C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o alquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1 -C2 y R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IIIb en la que R21 es alquilo C1 -C2 y R22 es H.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV:
Figure imgf000030_0001
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que:
L-Ar es
Figure imgf000030_0002
Ar es
Figure imgf000030_0003
o
Figure imgf000031_0001
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000031_0002
Ar no es
Figure imgf000031_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1 -C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 ; y
R24 es H, alquilo C1 -C4, -(alquil C1 -C4)-OH, -(alquil C1 -C4)-N(R241)2 , -(alquil C1 -C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1 -C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1 -C4)-O-(alquilo C1 -C4), en los que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1; y
R241 es H o alquilo C1 -C2.
Como se ha observado anteriormente, cada uno de los restos alquilo C1 -C2, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3 -C5 , heterociclo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido. En consecuencia, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que:
L-Ar es
Figure imgf000031_0004
Ar es
Figure imgf000031_0005
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000032_0001
Ar no es
Figure imgf000032_0002
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 opcionalmente sustituido;
R24 es H, alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido, -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)-OH, -(alquilo C1 -C4opcionalmente sustituido)-N(R241)2, -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) o -(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido)-O-(alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido), en el que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1; y
R241 es H o alquilo C1 -C2 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que L-Ar es
Figure imgf000032_0003
y Ar es
Figure imgf000032_0004
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R1 es -CN.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R2 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R21 es halógeno, alquilo C1 -C4 , cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R21 es alquilo
C 1 -C2 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R21 es alquilo
C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R21 es cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R22 es H o alquilo C 1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R22 es H.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R22 es alquilo
C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R22 es -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R24 es alquilo
C1-C4 o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R24 es -(alquil
C 1 -C2)-O-(alquilo C 1 -C2).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R21 es alquilo
C 1 -C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es alquilo C 1 -C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R21 es cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura IV en la que R1 es -CN y
R2 es H.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura VI:
Figure imgf000033_0001
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que:
cada W, X, Y y Z es independientemente -N- o -CR26-, con la condición de que no más de 2 de W, X, Y y Z son -N-;
cada R26 es independientemente H, alquilo C 1-C4, -O-(alquilo
Figure imgf000033_0002
C 1-C4), -N(R27)2 , -S(O)2-(alquilo C1 -C4) o (alquilo C1 -C4);
cada R27 es independientemente H o alquilo C1-C4 o ambos R27 son alquilo C1-C4 y se unen para formar un anillo de 3 a 6 miembros junto con el N al que están unidos y en los que el anillo incluye opcionalmente un átomo de oxígeno como uno de los miembros del anillo;
Ar es
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000034_0001
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C 1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros), -O-(alquilo C 1-C4) en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o un heterociclo de 4 a 6 miembros; y
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2.
Como se ha observado anteriormente, cada uno de los restos alquilo C1-C2 , alquilo C1-C4 , cicloalquilo C3-C5 , heterociclo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido. En consecuencia, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura VI en la que:
cada W, X, Y y Z es independientemente -N- o -CR26-, con la condición de que no más de 2 de W, X, Y y Z son -N-; R26 es H, alquilo C 1-C4 opcionalmente sustituido, -O-(alquilo C 1-C4 opcionalmente sustituido), -N(R27)2 , -S(O)2-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido) o -C(O)-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido);
cada R27 es independientemente H o alquilo C 1-C4 opcionalmente sustituido o ambos R27 son alquilo C 1-C4 opcionalmente sustituido y se unen para formar un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido junto con el N al que están unidos y en el que el anillo incluye opcionalmente un átomo de oxígeno como uno de los miembros del anillo;
Ar es
Figure imgf000034_0002
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C 1 -C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C 1 -C4 opcionalmente sustituido), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C 1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido; y
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura VI en la que Ar es
Figure imgf000034_0003
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura VI en la que Y es -CR26-en el que R26 es -N(R27)2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura VI en la que X es -N-.
Síntesis de Compuestos
También se describen en el presente documento procedimientos de síntesis de los compuestos de la presente divulgación. Los compuestos de la presente divulgación pueden sintetizarse de acuerdo con los esquemas sintéticos proporcionados más adelante.
EL esquema 1 proporciona procedimientos útiles para sintetizar el resto L de las Estructuras I-IV. En el Esquema 1, cada uno de m' y n' es independientemente 1 o 2. Ar es como se define en las Estructuras I-IV.
Esquema 1
Figure imgf000035_0001
en cada una de las Estructuras I-IV.
Esquema 2
Figure imgf000035_0002
Los Esquemas 3-5 proporcionan procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos de Estructura III.
Esquema 3
Figure imgf000036_0001
Los Esquemas 6-7 proporcionan procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos de Estructura II.
Esquema 6
Figure imgf000036_0002
Esquema 7
Figure imgf000037_0002
El Esquema 8 proporciona procedimientos útiles en la síntesis de compuestos de la Estructura IIIb.
Esquem a 8
Figure imgf000037_0001
El Esquema 9 proporciona procedimientos útiles en la síntesis de compuestos de la Estructura I.
Esquema 9
Figure imgf000038_0001
En los Ejemplos se proporcionan procedimientos adicionales para producir compuestos particulares de acuerdo con la presente divulgación. Un experto en la materia reconocerá que pueden prepararse otros compuestos de estructuras mediante modificaciones a los esquemas específicamente desvelados empleando procedimientos conocidos por los expertos en la materia. En la TABLA 26 pueden encontrarse ejemplos adicionales.
Muchas de tales técnicas son bien conocidas en la materia. Sin embargo, muchas de las técnicas conocidas se elaboran en Compendium of Organic Synthetic Methods (Vol. 1, 1971; Vol. 2, 1974; Vol. 3, 1977; Vol. 4, 1980; Vol. 5, 1984; y Vol. 6 , así como March en Advanced Organic Chemistry (1985); Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. En los 9 Volúmenes (1993); Advanced Organic Chemistry Parte B: Reactions and Synthesis, Segunda edición (1983); Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, Segunda edición (1977); Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda edición; y Comprehensive Organic Transformations (1999).
Procedimientos de tratamiento antivíricos
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de las estructuras I, II, III, IIIb, IV y VI cómo se proporciona en la TABLA 26 para su uso en procedimientos para tratar infecciones víricas en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del compuesto.
En diversos aspectos, la divulgación proporciona los compuestos de la presente divulgación para su uso en procedimientos para tratar una infección vírica, comprendiendo el procedimiento administrar los compuestos a un sujeto que lo necesite.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos desvelados en el presente documento para su uso en procedimientos para tratar la infección por hepatitis C mediante la administración al sujeto de uno o más compuestos divulgados en el presente documento.
En ciertos aspectos, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con otros tratamientos antivíricos en el tratamiento de una infección vírica.
En diversos aspectos, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse para el tratamiento de infecciones de un sujeto animal, tal como un ser humano.
Actividad anticáncer
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de las estructuras I, II, III, IIIb, IV y VI cómo se proporciona en la TABLA 26 para su uso en procedimientos para tratar el cáncer en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del compuesto. En aspectos adicionales, los compuestos que tienen las estructuras I, II, III, IIIb, IV y VI o como se proporcionan en la TABLA 26 pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
En ciertos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de las estructuras I, II, III, IIIb, IV y VI como se proporciona en la TABLA 26 para su uso en un procedimiento para inhibir el crecimiento tumoral en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del compuesto. En aspectos adicionales, el tumor puede proceder de mama, pulmón, tiroides, ganglio linfático, riñón, uretra, vejiga, ovario, testículos, próstata, huesos, músculo esquelético, médula ósea, estómago, esófago, intestino delgado, colon, recto, páncreas, hígado, músculo liso, cerebro, médula espinal, nervios, oído, ojo, nasofaringe, orofaringe, glándula salival o tejido cardíaco. En ciertos aspectos, los presentes compuestos pueden administrarse de manera concurrente con uno o más tratamientos anticáncer adicionales.
En ciertos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de las estructuras I, II, III, IIIb, IV y VI como se proporciona en la TABLA 26 para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer pancreático en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del compuesto.
En ciertos aspectos, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar el cáncer de colon en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de estructura I, II, III, IIIb, IV y VI o como se proporciona en la TABLA 26.
Las células cancerosas en rápida proliferación activan la vía de síntesis de ácidos grasos para copar con los altos niveles de lípidos necesarios para el ensamblaje de la membrana y el metabolismo oxidativo. (Flavin, R. y col. (2010) Future Oncology. 6(4):551-562). Los inhibidores de la síntesis de ácidos grasos han demostrado actividad in vivo en modelos preclínicos de cáncer. (Orita, H. y col. (2007) Clinical Cancer Research. 13(23):7139-7145 and Puig, T. y col. (2011) Breast Cancer Research, 13(6): R131). Además, la síntesis de ácidos grasos soporta la formación de nuevos vasos sanguíneos y los inhibidores de esta vía tienen actividad en modelos de angiogénesis in vitro. (Browne, C.D., y col. (2006) The FASEB Journal, 20(12):2027-2035).
Utilidad en trastornos metabólicos
En diversos aspectos, los compuestos de la presente divulgación tienen utilidad en el tratamiento de enfermedades metabólicas. Se ha demostrado que FASN está implicada en la regulación del metabolismo de la glucosa, los lípidos y el colesterol. Los ratones con una inactivación específica en hígado de FASN tienen una fisiología normal, a menos que se les alimente con una dieta exenta de grasas, en cuyo caso desarrollan hipoglucemia e hígado graso, revirtiéndose ambos con la grasa en la dieta. (Chakravarthy, M. V., y col. (2005) Cell Metabolism 1:309-322). Los ratones Db/+ alimentados con una dieta rica en fructosa muestran niveles de triglicéridos en el hígado reducidos y una sensibilidad mejorada a la insulina cuando se les trata durante 28 días con platensimicina, un inhibidor covalente de FASN. (Wu, M. y col. (2011) PNAS 108(13):5378-5383). También se reducen los niveles de glucosa ambientales en ratones db/db después del tratamiento con platensimicina. Estos resultados proporcionan pruebas de que la inhibición de FASN puede proporcionar beneficios terapéuticamente relevantes en modelos animales de diabetes y trastornos metabólicos relacionados. Por lo tanto, los inhibidores de FASN desvelados son útiles en el tratamiento de trastornos caracterizados por la desregulación en estos sistemas. Sin limitación, los ejemplos incluyen esteatosis y diabetes.
Composiciones farmacéuticas, formulaciones, vías de administración y dosis eficaces
En el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente divulgación.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno cualquiera de los compuestos de las estructuras I, II, III, IIIb, IV y VI y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En ciertos aspectos, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno cualquiera de los compuestos de la TABLA 26 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de la presente invención se refiere a formulaciones, vías de administración y dosis eficaces para composiciones farmacéuticas que comprenden un agente o una combinación de agentes de la presente invención. Dichas composiciones farmacéuticas pueden usarse para tratar infecciones víricas como se han descrito anteriormente.
Pueden administrarse compuestos de la invención como formulaciones farmacéuticas que incluyen aquellas adecuadas para administración oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, por parche transdérmico, pulmonar, vaginal, en supositorio o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, intradérmica, intraperitoneal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración mediante formación de aerosol, inhalación o insuflación. Puede encontrarse información general acerca de sistema de administración de fármacos en Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999).
En diversos aspectos, la composición farmacéutica incluye vehículos y excipiente (incluyendo, pero sin limitación, tampones, carbohidratos, manitol, proteínas, polipéptidos o aminoácidos tales como glicina, antioxidantes, bacteriostáticos, agentes quelantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o conservantes), agua, aceites, incluyendo aquellos procedentes del petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares, soluciones salinas, dextrosa acuosa y soluciones de glicerol, agentes aromatizantes, agentes colorantes, antiadherentes y otros aditivos, adyuvantes o aglutinantes aceptables, otras sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas, tales como agentes tamponadores de pH, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes emulsionantes, agentes humectantes y similares. Los ejemplos de excipientes incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoesterato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. En otro aspecto, la preparación farmacéutica está sustancialmente libre de conservantes. En otro aspecto, la preparación farmacéutica puede contener al menos un conservante. La metodología general acerca de las formas de dosificación farmacéuticas se encuentra en Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999)). Se reconocerá que, aunque puede emplearse cualquier vehículo adecuado conocido por los expertos habituales en la materia para administrar las composiciones de la presente invención, el tipo de vehículo variará dependiendo del modo de administración.
Los compuestos también pueden encapsularse dentro de liposomas usando tecnología de sobra conocida. También pueden emplearse microesferas biodegradables como vehículos para las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Las microesferas biodegradables adecuadas se desvelan, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos n.° 4.897.268; 5.075.109; 5.928.647; 5.811.128; 5.820.883; 5.853.763; 5.814.344 y 5.942.252.
El compuesto puede administrase en liposomas o microesferas (o micropartículas). Los procedimientos para preparar liposomas y microesferas para su administración a un paciente son de sobra conocidos por los expertos en la materia. La Patente de los Estados Unidos n.° 4.789.734 describe procedimientos para encapsular materiales biológicos en liposomas. Esencialmente, el material se disuelve en una solución acuosa, se añaden los fosfolípidos y lípidos adecuados, junto con tensioactivos en caso necesario y el material se dializa o somete a ultrasonidos, según sea necesario. Se proporciona una revisión de procedimientos conocidos por G. Gregoriadis, Capítulo 14, "Liposomes, Drug Carriers in Biology and Medicine", págs. 2.sup.87-341 (Academic Press, 1979).
Las microesferas formadas de polímeros o proteínas se conocen bien por los expertos en la materia y pueden diseñarse para su paso a través del tracto gastrointestinal directamente al torrente sanguíneo. Como alternativa, puede incorporarse el compuesto y las microesferas o la composición de microesferas, se implanta para su liberación lenta a lo largo de un periodo de tiempo en el intervalo de días a meses. Véanse, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos n.° 4.906.474, 4.925.673 y 3.625.214 y Jein, TIPS 19:155-157 (1998).
Puede ajustarse la concentración de fármaco, tamponarse el pH de la solución y ajustarse la isotonicidad para que sea compatible con la inyección intravenosa, como es bien sabido en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden formularse como una solución o suspensión estéril, en vehículos adecuados, bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas o pueden esterilizarse por filtración. Las soluciones acuosas resultantes pueden envasarse para su uso tal cual o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con una solución estéril antes de su administración. Se describen formulaciones adecuadas y vehículos adicionales en Remington, The Science and Practice of Pharmacy (20.a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD).
Las sales típicas son aquellas de los iones inorgánicos, tales como, por ejemplo, iones de sodio, potasio, calcio, magnesio y similares. Dichas sales incluyen sales con ácidos orgánicos o inorgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Además, en caso de que los agentes contengan un grupo carboxi u otro grupo ácido, pueden convertirse en una sal de adición farmacéuticamente aceptable con bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoníaco, ciclohexilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina y similares.
Los agentes (o las sales farmacéuticamente aceptables) pueden administrarse tal cual o en forma de una composición farmacéutica, en la que los agentes activos se encuentran en una combinación o mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos
Los ejemplos que no entran dentro del ámbito de las reivindicaciones tienen únicamente fines ilustrativos.
Ejemplo 1
Síntesis de Compuestos de la Presente Divulgación
General: Todas las reacciones y manipulaciones descritas se realizaron en campanas de extracción bien ventiladas. Las operaciones y reacciones realizadas a presión elevada o reducida se llevaron a cabo detrás de escudos antiexplosiones. Abreviaturas: ACN, acetonitrilo; AcOH, ácido acético; AIBN, azobisisobutironitrilo; BF3-Et2O, dietileterato trifluoruro de boro; (Boc)2O, dicarbonato de diterc-butilo; BuLi, butillitio; CDI, 1,1'-Carbonildiimidazol; DBU, 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DCE, 1,2-dicloroetano; DCM, diclorometano o cloruro de metileno; DIEA, N,N-Diisopropiletilamina; DMA, N,N-dimetilacetamida; DMAP, 4-dimetilaminopiridina; DME, 1,2-dimetoxietano; DMEDA, W,W-dimetiletilendiamina; DMF, N,N-dimetilformamida; DMSO, dimetilsulfóxido; DPPP, 1,3-bis(difenilfosfino)propano; EDC, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; EDCI, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; EtOAc, acetato de etilo; EtOH, Etanol; HATU, Hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio; HBTU, Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio o hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio; HMPA, hexametilfosforamida; HOAc, ácido acético; HOBT, 1-Hidroxibenzotriazol; LDA, diisopropilamina de litio; m-CPBA, ácido 3-cloroperbenzoico; MeOH, metanol; MsCl, cloruro de metanosulfonilo; MsOH, ácido metanosulfónico; NaHMDS, sodio hexametildisilazano, NBS, N-bromosuccinimida; NCS, N-clorosuccinimida; NIS, N-yodosuccinimida; Pd(dppf)Cl2, [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II); PE, éter de petróleo; PPA, ácido polifosfórico; PTAT, tribromuro de feniltrimetilamonio; PTSA, ácido p-toluenosulfónico; Py, piridina; Pir, piridina; TBAF, fluoruro de tetrabutilamonio; TEA, trietilamina; TFA, ácido trifluoroacético; TFAA, anhídrido trifluoroacético; THF, tetrahidrofurano; TMSCl, clorotrimetilsilano; TMSCN, cianuro de trimetilsililo; TsOH, ácido p-toluenosulfónico.
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Compuesto intermedio 1.1.4-(4-Cianofenil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo . En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una suspensión de Zn (21,6 g, 330 mmol) en DMA (53 ml). Se añadió gota a gota una mezcla 7:5 v/v de TMSCl/1,2-dibromoetano (5,8 ml) a la mezcla a una velocidad adecuada para mantener la temperatura por debajo de 65 °C. La mezcla se agitó durante 10min más, después se añadió gota a gota una solución de 4-yodopiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (68,7 g, 220 mmol) en DMA (122 ml) a 40-45 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se cesó la agitación para permitir que se asentara el polvo de cinc. En otro matraz de fondo redondo de 500 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una mezcla de 4-bromobenzonitrilo (20 g, 110 mmol), CuI (2,1 g, 11 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4,51 g, 5,5 mmol) y DMA (100 ml). La solución de reactivo de cinc recién preparada se decantó en un embudo de adición y se añadió gota a gota a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 4 h, después se enfrió a 20 °C y se diluyó con metil íerc-butil éter (500 ml) y se inactivó cuidadosamente con cloruro de amonio 1 M (500 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se filtró para retirar los sólidos. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml), seguido de salmuera (3 x 100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :10 ) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo ( 20 g, en bruto) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Compuesto intermedio 1.2. C lorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo . En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml, se puso una solución de 4-(4-cianofenil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 1.1, 20 g, en bruto) en acetato de etilo (200 ml). Se introdujo cloruro de hidrógeno (gas) a la solución y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración, después se lavaron con acetato de etilo (100 ml) y éter (100 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (14 g, 57 % en dos etapas).
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Compuesto intermedio 1.3. Ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico. Una solución de ácido 2,4-dimetilbenzoico (20,0 g, 133 mmol), peryodato sódico (14,27 g, 66,72 mmol), yodo (37,25 g, 146,8 mmol) y ácido sulfúrico (1,96 g, 20,0 mmol) en ácido acético (150 ml) se agitó a 110 °C durante 6 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se diluyó cuidadosamente en agua (1,2 l). A esta mezcla se añadió cuidadosamente Na2S2O3 acuoso saturado (800 ml). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, después se disolvieron en acetato de etilo (1,2 l) y se lavaron con Na2S2O3 acuoso saturado (300 ml), seguido de salmuera (400 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se recristalizó en etanol:H2O (2:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (30 g, 82 %).
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Compuesto intermedio 1.4. Ácido 2,4-dimetil-5-propionilbenzoico. En un autoclave de 100 ml (30 atm), se puso una solución de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3, 2,00 g, 7,24 mmol) en dimetil éter de etilenglicol (20 ml). Se añadieron trifenilfosfina (190 mg, 0,73 mmol), Pd(PPh3)2Ch (500 mg, 0,71 mmol) y cloruro de dietilaluminio (2 M, 10,8 ml, 21,6 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a presión con monóxido de carbono (gas, 30 atm) a 80 °C durante 15 h. (PRECAUCIÓN: Gas altamente tóxico a alta presión. Se realizaron todas las precauciones de seguridad necesarias). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purgó cuidadosamente, después se inactivó con 20 ml de agua. Se añadió cuidadosamente HCl acuoso (2 M) para ajustar el pH a 5-6 y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:40-1:20) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (1 ,2 g, 80 %).
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Compuesto intermedio 1.5. 2,4-Dimetil-5-propionilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadió cuidadosamente ácido 2,4-dimetil-5-propionilbenzoico (compuesto 1.4 ,1,2 g, 5,8 mmol), ácido sulfúrico (1,0 ml, 19 mmol) y metanol (30 ml). La solución resultante se agitó a 70 °C durante 5 h, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó cuidadosamente con H2O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con H2O ( 2 x 100 ml) y salmuera ( 100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,90 g, 70 %).
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Compuesto intermedio 1.6. 5-(2-Bromopropanoil)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 2,4-dimetil-5-propionilbenzoato de metilo (compuesto 1.5, 600 mg, 2,72 mmol) en cloroformo (20 ml). Se añadió bromo (154 pl, 3,00 mmol) y la solución resultante se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1 , 0 g, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Compuesto intermedio 1.7. 5-(2,4-Dimetil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de m etilo . En un matraz de fondo redondo, se puso una solución de 5-(2-bromopropanoil)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 1.6, 400 mg, 1,34 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se añadieron clorhidrato de acetimidamida (260 mg, 2,75 mmol) y carbonato potásico (550 mg, 3,99 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera (2 x 25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :1 ) a acetato de etilo como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,20 g, 58 %).
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Compuesto intermedio 1.8. Ácido 5-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se pusieron 5-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de metilo (compuesto 1.7, 300 mg, 1,16 mmol) e h¡dróx¡do sód¡co (465 mg, 11,6 mmol) en metanol (20 ml) y H2O (5 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a 55 °C durante 4 h, después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se añad¡ó HCl acuoso (2 M) para ajustar el pH a 5. La mezcla resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡solv¡ó en metanol (5 ml). Los sól¡dos se ret¡raron por f¡ltrac¡ón y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro (280 mg, en bruto), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
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Compuesto 1. 4-(1-(5-(2,4-D¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-M)-2,4-d¡met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. Una mezcla de ác¡do 5-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡co (compuesto 1.8, 280 mg, 1,15 mmol), EDC^HCl (330 mg, 1,72 mmol), 4-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (420 mg, 3,44 mmol) y Ho b T (180 mg, 1,33 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da ( 6 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 5 m¡n, se añad¡ó clorh¡drato de 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 1.2, 230 mg, 1,03 mmol) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 h, después se ¡nact¡vó con agua enfr¡ada con h¡elo (20 ml). El mater¡al acuoso se extrajo con acetato de et¡lo (50 ml) y los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, SunF¡re Prep C18 OBD Column, 5 um, 19 x 150 mm; fase móv¡l, agua con 0,05 % de TFA y CH3CN (22 % de CH3CN hasta 37 % en 7 m¡n, hasta 100 % en 2 m¡n, abajo a 22 % en 1 m¡n); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracc¡ones que contenían compuesto puro se comb¡naron y se l¡of¡l¡zaron para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (214 mg, 50 %). m/z (EN+) 413 (M+H)+ . RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (s a, 1H), 7,27 y 7,16 (2 s¡ngletes, rotámeros, Ar-H, 1H), ~4,9-4,82 (m, 1H parc¡almente oscurec¡do por p¡co de agua), 3,72-3,55 (m, 1H), ~3,35-3,20 (m, 1H parc¡almente solapado con p¡co de d¡solvente de metanol), 3,08-2,92 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,44 y 2,34 (2 s¡ngletes, rotámeros, Ar-CH3 , 3H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,10-1,96 (m, 1H), 1,93-1,53 (m, 3H).
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Compuestos intermedios 2.1 y 2.2. 5-(2-(Metox¡metM)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-M)-2,4-d¡met¡lbenzoato de metilo y 5-(2-(metoximetil)-4-metiloxazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de met¡lo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de 5-(2-bromopropano¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 1.6, 600 mg, 2,01 mmol), clorh¡drato de 2-metox¡etan¡m¡dam¡da (510 mg, 4,09 mmol), carbonato potás¡co (840 mg, 6,08 mmol) y aceton¡tr¡lo (30 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a 80 °C durante una noche, después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con H2O (50 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (100 ml). Los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para produc¡r 5-(2-(metox¡met¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 2.1) (0 ,11 g, 19%) y 5-(2-(metox¡met¡l)-4-met¡loxazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 2.2) (0,30 g, 52%), ambos en forma de ace¡tes de color amar¡llo.
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Compuesto ¡ntermed¡o 2.3. Ác¡do 5-(2-(metox¡met¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-M)-2,4-d¡met¡lbenzo¡co. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una soluc¡ón de 5-(2-(metox¡met¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 2.1, 150 mg, 0,52 mmol) en metanol(15 ml) y H2O (5 ml). Se añad¡ó h¡dróx¡do sód¡co (280 mg, 7,00 mmol) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a 40 °C durante 15 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la soluc¡ón se ajustó a pH 5 con HCl acuoso (2 M) y la mezcla resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en metanol (5 ml) y los sól¡dos se ret¡raron por f¡ltrac¡ón. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro (140 mg, en bruto), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
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Compuesto 2. 4-(1-(5-(2-(Metox¡metM)-4-met¡MH-¡m¡dazol-5-M)-2,4-d¡metMbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. Una mezcla de ácido 5-(2-(metox¡met¡l)-4-metil-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡co (compuesto 2.3, 140 mg, 0,51 mmol), EDC^HCl (150 mg, 0,78 mmol), 4-dimetilaminopiridina (190 mg, 1,56 mmol) y HOBT (80 mg, 0,59 mmol) en W,W-dimet¡lformamida ( 6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente, después, tras 15min, se añadió clorhidrato de 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡trilo (compuesto 1.2, 100 mg, 0,45 mmol). La solución resultante se agitó durante 15 h a temperatura ambiente, después se ¡nactivó con 20 ml de H2O. El material acuoso se extrajo con acetato de etilo (40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, agua con 0,05 % de TFA y CH3CN (23 % de CH3CN hasta 38 % en 7 min, hasta 100 % en 2 min, abajo a 23 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (70,4 mg, 35 %).
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Compuesto 3. 4-(1-(5-(2-(H¡drox¡metM)-4-met¡MH-¡m¡dazol-5-M)-2,4-d¡metMbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una mezcla de 4-(1-(5-(2-(metox¡met¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)benzonitr¡lo (compuesto 2, 30 mg, 0,068 mmol), Nal ( 20 mg, 0,13 mmol), 15-corona-5 (30 mg, 0,14 mmol) y diclorometano ( 10 ml). La mezcla se enfrió a -30 °C y se añadió tribromuro de boro (70 mg, 0,28 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se ¡nactivó cuidadosamente mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado ( 2 x 20 ml), después se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, SunFire Prep c 18 OBD Column, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, agua con 0,05 % de TFA y CH3CN (21 % de CH3CN hasta 35 % en 8 min, hasta 100 % en 2 min, abajo a 21 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,0 mg, 17 %). m/z (EN+) 429 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 7,74-7,65 (m, 2), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,29 y 7,16 ( 2 singletes, rotámeros, Ar-H, 1H), ~4,9 (1H oscurecido por pico de agua), 3,64 (t app, J = 15,0 Hz, 1H), ~3,35-3,21 (m, 1H parcialmente solapado con pico de disolvente de metanol), 3,09-2,93 (m, 1H), 2,45 y 2,34 (2 singletes, rotámeros, Ar-CH3 , 3H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,92-1,71 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 1H).
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Compuesto ¡ntermed¡o 4.1. Ác¡do 3-form¡l-4-met¡lbenzo¡co. A una solución agitada de ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (2,14 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78 °C se añadió gota a gota n-BuL¡ (10 ml, 2,5 M en THF, 25 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h por debajo de -70 °C, después se añadió lentamente DMF (5 ml). La solución resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, después se ¡nactivó cuidadosamente mediante la adición lenta de agua (50 ml). El pH se ajustó a ~3-4 usando HCl acuoso ( 6 M) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,6 g, 98 %).
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Compuesto intermedio 4.2. Ácido 3-(1-hidroxibut-3-en-1-il)-4-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de ácido 3-formil-4-metilbenzoico (compuesto 4.1, 2,00 g, 12,2 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla se enfrió a entre -10 y 0 °C, después se añadió gota a gota bromuro de alilmagnesio (1 M en Et2O, 24,4 ml, 24,4 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a -10-0 °C, después se inactivó cuidadosamente con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con NH4O acuoso saturado (80 ml) y salmuera (2 x 80 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo claro (2,4 g, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Compuesto intermedio 4.3. 3-(1-Hidroxibut-3-en-1-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadió una solución de ácido 3-(1-hidroxibut-3-en-1-il)-4-metilbenzoico (compuesto 4.2, 1,4 g, 6,79 mmol) en W,A/-dimetilformamida (20 ml). Se añadieron bicarbonato sódico (1,14 g, 13,6 mmol) y yoduro de metilo (0,847 ml, 13,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a 25 °C. La reacción se interrumpió con Na2S2O3 acuoso saturado (50 ml) y se diluyó con EtOAc (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (800 mg, 53 %).
Figure imgf000045_0003
Compuesto intermedio 4.4. 3-(2-Ciclopropil-1-hidroxietil)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(1-hidroxibut-3-en-1-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 4.3, 50 mg, 0,23 mmol). Se añadió dietilcinc (1 M en tolueno) (3,45 ml, 3,45 mmol) en tolueno (10 ml) y la mezcla se enfrió a 0-5 °C, después se añadió gota a gota diyodometano (924 mg, 3,45 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con HCl acuoso 1 M (50 ml) y se diluyó con MTBE (50 ml). La fase acuosa se extrajo con MTBE (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico saturado (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (40 mg, 74 %).
Figure imgf000045_0004
Compuesto intermedio 4.5. 3-(2-Ciclopropilacetil)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3-(2-ciclopropil-1-hidroxietil)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 4.4, 200 mg, 0,85 mmol) en diclorometano (30 ml). Esto se siguió de la adición en porciones de peryodinano de Dess-Martin (721 mg, 1,70 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se inactivó con Na2S2O3 acuoso saturado (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera ( 2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (150 mg, 75 %).
Figure imgf000046_0001
Compuesto intermedio 4.6. 3-(2-Bromo-2-ciclopropilacetil)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3-(2-cidopropilacetil)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 4.5, 150 mg, 0,65 mmol) en cloroformo (15 ml). Se añadió gota a gota bromo (40 pl, 0,78 mmol) en cloroformo (2 ml) a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo ( 200 mg, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000046_0002
Compuesto intermedio 4.7. Clorhidrato de 2-metoxiacetimidamida. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 2-metoxiacetonitrilo (6,00 g, 84,4 mmol) en metanol (60 ml). Se añadió metóxido sódico (860 mg, 15,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. Después, se añadió cloruro de amonio (4,52 g, 84,5 mmol) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 12 h, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con H2O (20 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). El material acuoso se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (5 g, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000046_0003
Compuesto intermedio 4.8 y compuesto intermedio 4.9. 3-(4-CiclopropN-2-(metoximetM)-1H-imidazol-5-M)-4-metilbenzoato de metilo y 3-(4-ciclopropil-2-(metoximetil)oxazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso 3-(2-bromo-2-ciclopropilacetil)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 4.6, 150 mg, 0,48 mmol), clorhidrato de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7, 90 mg, 0,72 mmol), carbonato potásico (200 mg, 1,44 mmol) y N,N-dimetilformamida (15 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h, después se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La mezcla se lavó con salmuera (3 x 30 ml) y agua (3 x 30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para producir 3-(4-ciclopropil-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 4.8) (30 mg, 21 %) y 3-(4-ciclopropil-2-(metoximetil)oxazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 4.9) ( 60 mg, 41 %), ambos en forma de aceites de color amarillo.
Figure imgf000046_0004
Compuesto intermedio 4.10. Ácido 3-(4-ciclopropN-2-(metoximetM)-1H-imidazol-5-M)-4-metNbenzoico. En un matraz de fondo redondo, se puso una solución de 3-(4-ciclopropil-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 4.8, 35 mg, 0,12 mmol) en metanol (5 ml), se añadió una solución de hidróxido sódico (9,6 mg, 0,24 mmol) en agua (0,3 ml) a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (5 ml). Se añadió cuidadosamente HCl acuoso ( 6 M) para ajustar el pH a 1-2 y la mezcla se extrajo con diclorometano (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (30 mg, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000047_0001
Compuesto 4. 4-(1-(3-(4-C¡cloprop¡l-2-(metox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. En un matraz de fondo redondo, se puso una solución de ácido 3-(4-c¡cloprop¡l-2-(metox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-metilbenzoico (compuesto 4.10, 30 mg, 0,10 mmol) en d¡clorometano (5 ml). Se añad¡eron HBTU (76 mg, 0,20 mmol), clorhidrato de 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡trilo (compuesto 1.2, 35 mg, 0,15 mmol, 1,50 equiv.) y trietilamina (28 pl, 0,20 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con agua (3 x 15 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (1#-Pre-HpLC-001(SHIMADzU)): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, agua con 0,05 % de TFA y CH3CN (25,0 % de CH3CN hasta 38,0 % en 7 min, hasta 100,0 % en 3 min, abajo a 25,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,9 mg, 12 %). m/z (EN+) 455 (M+H)+ . RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 3H), ~4,9-4,75 (m, 1H parcialmente oscurecido por pico de agua), 4,72 (s, 2H), 3,99-3,85 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), ~3,3 (m, 1H solapado con pico de disolvente de metanol), 3,08-2,93 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,08-1,93 (m, 1H), 1,93-1,65 (m, 4H), 1,02-0,94 (m, 2H, 0,74-0,68 (m, 2H).
Figure imgf000047_0002
Compuesto intermedio 5.1. 3-(4-C¡anofen¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de íerc-butilo. Un procedimiento modificado al descrito en Org. Lett. 2008, 10, 3259 se realizó como se indica a continuación. En un vial de 20 ml se añadió ácido (4-cianofenil)borón¡co (1,01 g, 6,87 mmol), clorhidrato de trans-2-aminociclohexanol (32 mg, 0,21 mmol), yoduro de níquel (II) ( 66 mg, 0,21 mmol) y sodio hexametildisilazano (1,29 g, 7,06 mmol). El sistema se purgó con nitrógeno y se cargó con alcohol ¡sopropílico (7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se sometió a ultrasonidos durante 1 min. Mientras se agitaba, se añadió 3-yodoazetidin-1-carboxilato de tere-butilo (1,00 g, 3,53 mmol) y la jeringa se enjuagó con alcohol ¡sopropílico (2 x 500 pl). La suspensión se agitó a 80 °C durante 1 hora, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos a acetato de etilo al 25 %) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se solidificó después de un periodo de reposo (0,832 g, 46 %). m/z (EN+) 203 (M-C4Hs+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,65 (d con str. fina, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d con str. fina, J = 8,4 Hz, 2H), 4,37 (t app, J = 8 , 8 Hz, 2H), 3,98-3,91 (m, 2H), 3,81-7,73 (m, 1H).
Figure imgf000047_0003
Compuesto ¡ntermed¡o 5.2. Clorh¡drato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo. Se añadió 3-(4-cianofenil)azet¡d¡n-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 5.1, 100 mg, 0,387 mmol) a un vial de 4 ml. Se añadió HCl en dioxano (4 M, 500 pl, 2 mmol) y la mezcla no cerrada herméticamente se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM y se concentró a presión reducida. Esto se repitió con DCM dos veces para eliminar cualquier exceso de HCl para producir el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (80 mg, por encima del teórico). m/z (EN+) 159 (m +H)+.
Figure imgf000047_0004
Compuesto ¡ntermed¡o 5.3. 3-Yodo-4-met¡lbenzoato de met¡lo. A una solución de ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (28,0 g, 0,107 mol) en MeOH (300 ml) a 0 °C se añadió cuidadosamente H2SO4 concentrado (30 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante una noche, después se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se vertió cuidadosamente en hielo-agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (500 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua ( 100 ml), NaHCO3 saturado ( 100 ml) y salmuera ( 100 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (29,0 g, 98 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
Figure imgf000048_0001
Compuesto intermedio 5.4. 4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo. Una mezcla de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3, 5,00 g, 18,1 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (5,20 g, 20,5 mmol), k Oac (5,33 g, 54,3 mmol) y PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0,74 g, 0,91 mmol) en Dm SO (50 ml) se desgasificó con argón. Después, la mezcla se calentó a 80 °C en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla se dejó enfriar, después se repartió entre EtOAc (400 ml) y agua (80 ml). La fase orgánica se lavó con agua (80 ml), NaHCO3 acuoso saturado (80 ml) y salmuera (80 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 20:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (3,56 g, 71 %). RMN 1H (400 m Hz , CDCh) 8 8,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
Figure imgf000048_0002
Compuesto intermedio 5.5. 5-Yodo-2,4-dimetiM H-imidazol. Se añadió en porciones NIS (14,0 g, 62,4 mmol) a una solución de 2,4-dimetil-1H-imidazol (5,00 g, 52,0 mmol) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (80 ml). La capa orgánica se lavó con tiosulfato sódico saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 1:1 a MeOH al 10 % en EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (8,56 g, 74 %). m/z (EN+) 223(M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,69 (s a, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Figure imgf000048_0003
Compuesto intermedio 5.6. 3-(2,4-DimetiMH-imidazol-5-M)-4-metilbenzoato de metilo. Se añadieron 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4, 3,56 g, 12,9 mmol), 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5, 3,43 g, 15,4 mmol), K2CO3 (5,33 g, 38,6 mmol) y PdCl2(dppf)^CH2Cl2 (1,05 g, 1,29 mmol) en un matraz de fondo redondo. El matraz se purgó con argón, después se añadieron dioxano (70 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió, después se añadieron más K2CO3 (1 M, 25 ml, 25,0 mmol) y catalizador PdCl2(dppf)^CH2Cl2 (1,0 g, 1,2 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 10 horas más, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se enfrió a 0 °C y se acidificó a pH 3-4 con HCl acuoso (2 M). La mezcla ácida se lavó con EtOAc (150 ml) y después el material acuoso se ajustó a pH 10-11 con hidróxido sódico acuoso (2 M) y se extrajo con EtOAc (5 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM a MeOH al 5 % en DCM) para producir el compuesto del título en forma de un aceite espeso de color pardo (2,42 g, 77 %). m/z (EN+) 245(M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,89­ 7,87 (m, 2H), 7,31 (d con str fino, J = 8 , 6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Figure imgf000048_0004
Compuesto intermedio 5.7. Clorhidrato del ácido 3-(2,4-dimetiMH-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico. A una solución de 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzoato de metilo (compuesto 5.6, 0,66 g, 2,7 mmol) en MeOH (5 ml) se añad¡ó NaOH acuoso (2 M, 4,8 ml, 9,6 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas, después el d¡solvente orgán¡co se retiró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo acuoso se enfr¡ó a 0 °C y se ac¡d¡f¡có a pH 3-4 con HCl acuoso (1 M). La mezcla se concentró a sequedad y se añad¡ó metanol al 5 % en DCM (20 ml) al res¡duo. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos y los sól¡dos (sales ¡norgán¡cas) se f¡ltraron de la soluc¡ón. El f¡ltrado se concentró para produc¡r el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo (0,484 g, 67 %). m/z (EN+) 231(M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 14,22 (s a, 1H), 14,16 (s a, 1H), 13,11 (s a, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0 Hz, 1,8Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Figure imgf000049_0001
Compuesto 5. 4-(1-(3-(2,4-Dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo . A una mezcla de ác¡do 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 5.7, 0,484 g, 2,10 mmol), clorh¡drato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2, 0,41 g, 2,10 mmol), HOBT (0,085 g, 7,40 mmol) y EDCI (0,603 g, 3,15 mmol) en DMF ( 8 ml) se añad¡ó DIEA (1,09 ml, 6,3 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas, después se repart¡ó entre EtOAc (300 ml) y agua (30 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (3 x 30 ml) y las fases acuosas comb¡nadas se extrajeron de nuevo con EtOAc (2 x 50 ml). Todos los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (EtOAc a MeOH al 5 % en EtOAc) para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (0,35 g, 45 %). m/z (EN+) 371 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,66 (d con str. f¡na, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54­ 7,48 (m, 2H), 7,44 (d con str. f¡na, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,77-4,56 (m, 2H), 4,35-4,18 (m, 2H), 3,97­ 3,87 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Figure imgf000049_0002
Compuesto intermedio 6 .1.4-Bromo-2-metilbenzoato de m etilo . A una soluc¡ón de ác¡do 4-bromo-2-met¡lbenzo¡co (5,11 g, 23,8 mmol, 1,0 equ¡v.) en metanol (25 ml) se añad¡ó gota a gota ác¡do sulfúr¡co (2,0 ml) durante aprox¡madamente 3 m¡nutos (l¡geramente exotérm¡ca). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó cu¡dadosamente en NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) (nota - desprend¡m¡ento de gas s¡gn¡f¡cat¡vo) y se extrajo con d¡clorometano (200 ml x 1 después 50 ml x 1). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con una mezcla de salmuera/NaHCO3 saturado (9:1)(50 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro (5,28 g, 97 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla ): 8 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Figure imgf000049_0003
Compuesto intermedio 6.2. 4-Ciclobutil-2-metilbenzoato de metilo. Se añad¡ó bromuro de c¡clobut¡lc¡nc (II) (50 ml, 0,5 M en THF, 25,0 mmol) a una mezcla de 4-bromo-2-met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 6.1, 5,2 g, 22,7 mmol) y PdC)2(dppf)^CH2Cl2 (1,85 g, 2,27 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có y el matraz se cargó con argón a través de a un globo. La mezcla se calentó a 65 °C en una atmósfera de argón durante 24 horas, después se enfr¡ó a 0 °C y se ¡nact¡vó cu¡dadosamente con agua (10 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua, después salmuera, se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có usando cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (hexanos: EtOAc 30:1 a 20:1) para produc¡r el compuesto del título en forma de un ace¡te transparente (4,1 g, 89 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,86 (d, 1H), 7,12-7,02 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,59-3,48 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,22-1,96 (m, 3H), 1,86-1,84 (m, 1H).
Figure imgf000050_0001
Compuesto intermedio 6.3. 4-Ciclobutil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo. Se añadió en porciones N-yodosuccinimida (3,52 g, 15,6 mmol) a una solución de 4-cidobutil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.2, 3,2 g, 15,6 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (25 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a TA durante 2 horas, tras lo cual la mezcla se volvió muy espesa. La mezcla se enfrió de nuevo a 0°C y se añadió lenta y cuidadosamente MeOH (30 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después NaHCO3 acuoso 1 M (nota-desprendimiento de gas significativo), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos: EtOAc 30:1 a 20:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (4,17 g, 81 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,33 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,67 -3,54 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,51 -2,40 (m, 2H), 2,14 -1,97 (m, 3H), 1,82-1,79 (m, 1H).
Figure imgf000050_0002
Compuesto intermedio 6.4. 5-Ciano-4-ciclobutil-2-metilbenzoato de m etilo . Una mezcla de 4-ciclobutil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.3, 4,17 g, 12,6 mmol), Zn(CN)2 (2,96 g, 25,2 mmol) y Pd(PPh3 )4 (0,73 g, 0,63 mmol) en DMF (30 ml) se desgasificó y el matraz se cargó con argón. La mezcla se calentó a 100 °C en una atmósfera de argón durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con FeSO4 ac. saturado (20 ml) y se diluyó con EtOAc (200 ml). El sólido de color verdoso se retiró por filtración a través de Celite® y el filtrado se repartió entre agua y EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 30:1 a 20:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,55 g, 88 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,16 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86-3,82 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,55 - 2,45 (m, 2H), 2,27 - 2,04 (m, 3H), 1,89-1,87 (m, 1H).
Figure imgf000050_0003
Compuesto intermedio 6.5. Ácido 5-carbamoil-4-ciclobutil-2-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 1 l se añadió 5-ciano-4-ciclobutil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.4, 12,00 g, 52,3 mmol) y se disolvió en DMSO (100 ml). Con agitación, se añadió cuidadosamente hidróxido sódico acuoso (1 M, 260 ml, 260 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 95 °C durante 13 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se lavó con éter dietílico (100 ml) y la fase acuosa básica se acidificó a pH ~2 mediante adición lenta de HCl acuoso (1 M), seguido de H3 PO4 acuoso (1 M). Los sólidos precipitados se filtraron y se lavaron con agua ( 2 x 100 ml), después se secaron a masa constante para producir el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (11,68 g, 96 %). m/z (EN-) 232 (M-H)-. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,75 (s a, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,90 (p app, J = 9,0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,32-2,20 (m, 2H), 2,16-2,02 (m, 2H), 2,00-1,87 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 1H).
Figure imgf000050_0004
Compuesto de referencia 6. 5-(3-(4-Cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-metilbenzamida. En un vial de 4 ml se añadió clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 27 mg, ~90 % puro, 0,13 mmol), HOBt (H2O al 20% en peso)(22 mg, 0,13 mmol), EDC (27 mg, 0,14 mmol). Se añadió una solución de ácido 5-carbamoil-4-ciclobutil-2-metilbenzoico (compuesto 6.5, 28 mg, 0,12 mmol) en DMF (500 pl), seguido de DIEA (83 pl, 0,48 mmol).
La mezcla se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron más cantidades de amina (3 mg, ~0,015 mmol) y EDC (5 mg, ~0,026 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 27 horas más. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se lavó con salmuera ( 8 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, NaH2PO4 1 M, NaHCOa saturado y salmuera (7 ml cada uno). El producto comenzó a precipitar de la solución después del lavado final con salmuera, por lo que los extractos orgánicos se diluyeron con DCM (3 ml) y MeOH (~200 jl). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se trituró con Et2O (1,5 ml), se filtró y se lavó con Et2O (0,5 ml) para producir el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (41,4 mg, 92 %). m/z (EN+) 374 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,67 (d con str. fina, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d con str. fina, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,79 (s a, 1H), 5,70 (s a, 1H), 4,67-4,57 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 4,28-4,18 (m, 1H), 4,00-3,86 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,42-2,31 (m, 2H), 2,19-1,96 (m, 3H), 1,88-1,77 (m, 1H).
Figure imgf000051_0001
Compuesto intermedio 7.1. 4-MetN-3-(2-metiM H-imidazol-5-il)benzoato de metilo. A una solución de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4, 600 mg, 2,17 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió 2-metil-4-bromo imidazol (419 mg, 2,6 mmol), Pd(dppf)C^CH2Cl2 (180 mg, 0,22 mmol). La mezcla se desgasificó con argón y se agitó durante 10 minutos, después se añadió carbonato potásico acuoso (1 M, 10 ml, 10 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 0-5 % en EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de una espuma (324 mg, 65 %). m/z (EN+) 231 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,30 (s a, 1H), 7,86 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Figure imgf000051_0002
Compuesto intermedio 7.2. 3-(5-Cloro-2-metiMH-imidazol-4-M)-4-metilbenzoato de metilo. A una solución de 4­ metil-3-(2-metil-1H-imidazol-5-il) benzoato de metilo (compuesto 7.1, 317 mg, 1,38 mmol) en tetracloruro de carbono (30 ml) se añadió NCS (184 mg, 1,38 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para producir el compuesto del título en forma de un sólido (300 mg, 82 %). m/z (EN+) 265 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 9,55 (s a, 1H), 8,01 - 7,87 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Figure imgf000051_0003
Compuesto intermedio 7.3. Ácido 3-(5-doro-2-metiMH-imidazol-4-M)-4-metNbenzoico. Una mezcla de 3-(5-cloro-2-metil-1H-imidazol-4-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 7.2, 10 mg, 0,038 mmol) en metanol (2 ml) y NaOH acuoso (2 M, 0,2 ml, 0,4 mmol) se agitó a 50 °C durante 16 h. El disolvente orgánico se retiró a presión reducida y se añadió HCl acuoso (2 M) al residuo hasta que se alcanzó un pH ~3-4. Los disolventes se retiraron a presión reducida para producir un sólido de color blanco que era una mezcla del compuesto del título y sales y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z (EN-) 249 (M-H)'.
Figure imgf000052_0001
Compuesto 7. 4-(1-(3-(4-Cloro-2-metiM H-imidazol-5-M)-4-metNbenzoN)azetidm-3-N)benzomtrMo. Una mezcla de ácido 3-(5-cloro-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-4-met¡lbenzoico (compuesto 7.3, ~0,038 mmol), clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 8 , 6 mg, 0,044 mmol), EDCI (12 mg, 0,063 mmol), HOBt ( 8 mg, 0,044 mmol) y DIEA (28 |jl, 0,16 mmol) en DMF (1 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La reacc¡ón se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera (cuanta), se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC preparat¡va de gel de síl¡ce (MeOH al 8 % en DCM) para produc¡r el compuesto del título en forma de una espuma (2,8 mg, 19 % en 2 etapas). m/z (EN+) 391 (M+H)+. r Mn 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,62 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 -7,40 (m, 3H), 7,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,80-4,58 (m, 2H), 4,41 -4,19 (m, 2H), 4,03-3,92 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Figure imgf000052_0002
Compuesto 8. 4-(1-(4-CidobutM-2-metM-5-(5-metM-4H-1,2,4-triazol-3-M)benzoM)azetidm-3-M)benzomtrMo. En un v¡al de 4 ml se añad¡ó 5-(3-(4-c¡anofen¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-2-c¡clobut¡l-4-met¡lbenzam¡da (compuesto 6, 39 mg, 0,104 mmol), d¡oxano (200 j l) y 1,1-d¡metoxi-W,W-d¡met¡letanam¡na (76 jl, 0,52 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 3 horas, después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡eron ác¡do acét¡co (42 j l, 0,73 mmol) e h¡drato de h¡draz¡na (30 jl, 0,62 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con NaH2PO4 acuoso (1 M, 5 ml), después NaHCO3 acuoso saturado (5 ml). Los extractos orgán¡cos se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía preparat¡va de capa f¡na sobre gel de síl¡ce (DCM/MeOH al 8 %) para produc¡r el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (18,7 mg, 43 %). m/z (EN+) 412 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 7,65 (d con str. f¡na, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d con str. f¡na, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 4,61 (t app, J = 9,6 Hz, 1H), 4,39 (t app, J = 8 , 8 Hz, 1H), 4,27-4,18 (m, 1H), 4,17-4,07 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,25-2,11 (m, 2H), 2,11-1,88 (m, 3H), 1,82-1,71 (m, 1H).
Figure imgf000052_0003
Compuesto intermedio 9.1. 4-Ciclobutilbenzoato de metilo. A una mezcla ag¡tada de ZnBr2 (83,0 g, 369 mmol) en THF (500 ml) en una atmósfera de n¡trógeno a 0 °C se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de bromo(c¡clobut¡l)magnes¡o (242 ml, 363 mmol, 1,5 M en THF) durante 20 m¡n. La mezcla resultante se enfr¡ó a -40 °C y se añad¡eron Pd(dppf)Cl2 (2,00 g, 2,73 mmol) y 4-bromobenzoato de met¡lo (20,0 g, 93,0 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a -40 °C durante 1 h en una atmósfera de n¡trógeno y después se ¡nact¡vó cu¡dadosamente con NH4Cl acuoso saturado (500 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 500 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (18,0 g, en bruto).
Figure imgf000052_0004
Compuesto intermedio 9.2. 4-Ciclobutil-3-yodobenzoato de metilo. A una solución de 4-ciclobutilbenzoato de metilo (compuesto 9.1, 2,00 g, 10,5 mmol) en ácido acético (30 ml) se añadió cuidadosamente peryodato sódico (1,00 g, 4,68 mmol), yodo (3,00 g, 11,8 mmol) y ácido sulfúrico (0,15 g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se inactivó después cuidadosamente con Na2S2O3 acuoso saturado (30 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,50 g, 45 %).
Figure imgf000053_0001
Compuesto intermedio 9.3. Ácido 4-ciclobutil-3-yodobenzoico. Una solución de 4-ciclobutil-3-yodobenzoato de metilo (compuesto 9.2, 11,0 g, 34,8 mmol) e hidróxido sódico (4,00 g, 100 mmol) en metanol (100 ml) y agua (50 ml) se agitó a 50 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente volátil se retiró a presión reducida. El material acuoso residual se lavó con acetato de etilo (20 ml). Después, el pH de la fase acuosa se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno acuoso ( 6 M). El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (8,60 g, 82 %).
Figure imgf000053_0002
Compuesto 9. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(2-(metoximetM)-4-metil-1H-imidazol-5-M)benzoil)piperidm-4-il)benzomtN lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 4-ciclobutil-3-yodobenzoico (compuesto 9.3) en lugar de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3) y se usó clorhidrato de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7) en lugar de clorhidrato de acetimidamida. m/z (EN+) 469 (M+H)+.
Figure imgf000053_0003
Compuesto intermedio 10.1. 4-Cíclopropílbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 1 l, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una mezcla de solución de ZnBr2 (41,5 g, 184 mmol) y tetrahidrofurano (500 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C, después se añadió gota a gota bromuro de ciclopropilmagnesio (2 M en THF)(92 ml, 184 mmol) con agitación durante 30 min. Después, la mezcla se enfrió a -40 °C y se añadió en porciones Pd(dppf)Cl2 (3,00 g, 4,1 mmol) durante 1 min. Se añadió gota a gota 4-bromobenzoato de metilo (10,0 g, 46,50 mmol) en THf (50 ml) durante 30 min a -40 °C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después, la reacción se interrumpió cuidadosamente mediante la adición de NH4Cl acuoso (sat., 500 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 300 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo como eluyente para producir 8,87 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000053_0004
Compuesto intermedio 10.2. 3-Bromo-4-ciclopropilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una mezcla de 4-ciclopropilbenzoato de metilo (compuesto 10.1, 500 mg, 2,84 mmol), W-bromosuccinimida (500 mg, 2,81 mmol) y ácido trifluoroacético (20 ml). La mezcla se agitó durante una noche a 50 °C, después se enfrió y se inactivó cuidadosamente con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo como eluyente para producir 0,5 g (69 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000054_0001
Compuesto intermedio 10.3. Ácido 3-bromo-4-ciclopropilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 3-bromo-4-ciclopropilbenzoato de metilo (compuesto 10.2, 500 mg, 1,96 mmol) en metanol (10 ml) y una solución de hidróxido sódico (500 mg, 12,5 mmol) en agua (5 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a 50 °C, después los volátiles se retiraron a presión reducida. El pH de la solución residual se ajustó a 6-7 con HCl acuoso ( 6 M). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración para producir 0,3 g (63 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000054_0002
Compuesto intermedio 10.4. Ácido 4-ciclopropil-3-form ilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de ácido 3-bromo-4-ciclopropilbenzoico (compuesto 10.3, 500 mg, 2,07 mmol) en tetrahidrofurano/Et2O (1 :1 , 20 ml). La solución se enfrió a -78 °C, después se añadió gota a gota con agitación n-BuLi (2,5 M en THF) (1,8 ml, 4,5 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min más a -78 °C, después se añadió gota a gota W,W-dimetilformamida (0,49 ml, 6,3 mmol) durante 10 min. La mezcla se agitó durante 2 h a -78 °C, después se inactivó con agua (100 ml). El pH de la solución se ajustó a 3-4 con HCl acuoso ( 6 M), después se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente para producir 0,3 g (76 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000054_0003
Compuesto intermedio 10.5. Ácido 4-ciclopropil-3-(1-hidroxipropil)benzoico. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno y que contenía THF (60 ml), se puso una solución de bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico) (24,6 ml, 73,8 mmol). Se añadió gota a gota una solución de ácido 4-ciclopropil-3-formilbenzoico (compuesto 10.4, 3,5 g, 18,4 mmol) en THF (40 ml) a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con agua/hielo (50 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y la capa orgánica se lavó con NH4Cl acuoso (sat., 2 x 100 ml) y las capas acuosas se combinaron. El pH de la fase acuosa se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno acuoso (2 M) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo:PE (1:10-2:1) como eluyente para producir 3,4 g (84 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000054_0004
Compuesto intermedio 10.6. Ácido 4-ciclopropil-3-propionilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una mezcla de ácido 4-ciclopropil-3-(1-hidroxipropil)benzoico (compuesto 10.5, 3,4 g, 15,44 mmol) en 1,2-dicloroetano (300 ml) y peryodinano de Dess-Martin (7,2 g, 16,9 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente y después los sólidos se retiraron con filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo:PE (1:9) a metanol/acetato de etilo (20:1) como eluyente para producir 2,3 g, 68 % del compuesto del título, en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000055_0001
Compuesto intermedio 10.7. 4-Cid opropil-3-propiomlbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de ácido 4-ciclopropil-3-propanoilbenzoico (compuesto 10.6, 500 mg, 2,29 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y carbonato potásico (633 mg, 4,55 mmol). La mezcla se enfrió a 0-5 °C, después se añadió gota a gota yodometano (157 |jl, 2,52 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 5-10 °C, después se inactivó con agua/hielo (80 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ( 20 ml), carbonato sódico (sat., 2 0 ml), se secaron (Na2SÜ4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se obtuvieron 400 mg (75 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro.
Figure imgf000055_0002
Compuesto 10. 4-(1-(4-CidopropN-3-(2-(metoximetM)-4-metiMH-imidazol-5-N)benzoM)piperidm-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó 4-ciclopropil-3-propionilbenzoato de metilo (compuesto 10.7) en lugar de 2,4-dimetil-5-propionilbenzoato de metilo (compuesto 1.5) y se usó clorhidrato de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7) en lugar de clorhidrato de acetimidamida. m/z (EN+) 455 (M+H)+.
Figure imgf000055_0003
Compuesto intermedio 11.1. Ácido 4-metil-3-propionilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 10.6, excepto porque se usó ácido 3-bromo-4-metilbenzoico en lugar de ácido 3-bromo-4-ciclopropilbenzoico (compuesto 10.3).
Figure imgf000055_0004
Compuesto 11. 4-(1 -(3-(2-(Metoximetil)-4-metil-1 H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-propionilbenzoico (compuesto 11.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-propionilbenzoico (compuesto 1.4) y se usó clorhidrato de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7) en lugar de clorhidrato de acetimidamida. m/z (EN+) 429 (M+H)+.
Compuesto 12. 4-(1-(3-(2-(H¡drox¡met¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 3 , excepto porque se usó 4-(1-(3-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoM)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 11) en lugar de 4-(1-(5-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 2). m/z (EN+) 415 (M+H)+.
Figure imgf000056_0001
Compuesto ¡ntermed¡o 13.1. 4-(4-Bromofen¡l)-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo . A una solución agitada de 1-bromo-4-yodobenceno (93,7 g, 331 mmol) en tetrahidrofurano (800 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78 °C se añadió gota a gota una solución de butillitio (150 ml, 2,43 M en THF) durante 30 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a -78 °C. Después, se añadió gota a gota con agitación una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (60 g, 301 mmol) en tetrahidrofurano (800 ml) a -78 °C durante 30 min. La mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C, después la reacción se interrumpió cuidadosamente con agua (350 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:200-1:10) como eluyente para producir 91 g (85 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000056_0002
Compuesto ¡ntermed¡o 13.2. 4-(4-C¡anofen¡l)-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una mezcla de 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 13.1, 36 g, 101 mmol), Pd(PPh3 )4 (11,7 g, 10,1 mmol) y Zn(CN)2 (17,9 g, 152,4 mmol) en DMF (400 ml) en una atmósfera de nitrógeno se agitó durante una noche a 80 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después la reacción se interrumpió mediante la adición de 600 ml de FeSO4 (ac., sat.) y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla resultante se agitó vigorosamente, después se filtró a través de Celite® y se lavó con FeSO41 M, agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato potásico (ac., sat., 200 ml), seguido de salmuera (200 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:200-1:5) como eluyente para producir 23 g (75 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000056_0003
Compuesto ¡ntermed¡o 13.3. 4-(4-C¡anofen¡l)-4-fluorop¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. A una solución agitada del compuesto 13.2 (5,00 g, 16,5 mmol) en diclorometano (250 ml) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota Deoxo-Fluor® (4,4 g, 19,9 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. Después, la mezcla de reacción se inactivó cu idadosam en te mediante la adición de bicarbonato sódico (ac., sat., 50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:30) como eluyente para producir 2,5 g (35 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000056_0004
Compuesto ¡ntermed¡o 13.4. Clorh¡drato de 4-(4-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y un procedimiento similar al usado para la preparación del compuesto 1.2, excepto porque se usó el compuesto 13.3 en lugar del compuesto 1.1. m/z (EN+) 205 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8 7,83 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,55-3,32 (m, 4H), 2,58-2,40 (m, 2H), 2,28­ 2,22 (m, 2H).
Figure imgf000057_0001
Compuesto intermedio 14.1. 4-Metil-2-(tNfluorometil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso 2-oxopropanal (5 g, 27,8 mmol), ácido acético (150 ml), 1-etoxi-2,2,2-trifluoroetanol (13,3 g, 83,2 mmol) y acetato amónico (17,1 g, 222 mmol). La mezcla se agitó durante 18 h a 110 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se inactivó con agua/hielo (30 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml) y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de hidrógeno acuoso (5 M, 20 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a 8-9 con carbonato sódico, después se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo:PE (1:5) como eluyente para producir 1,2 g, 29 % del compuesto del título, en forma de un aceite de color pardo.
Figure imgf000057_0002
Compuesto intermedio 14.2. 4-MetiMH-im idazol-2-carbomtnlo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso 4-metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 14.1, 800 mg, 5,33 mmol) e hidróxido de amonio acuoso al 5 % (50 ml). La solución resultante se agitó durante 40 h a 25-30 °C, después el pH de la solución se ajustó a 5-6 con ácido acético. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 50 ml) y Na2CO3 acuoso (sat., 2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo:PE (1:20-1:10) como eluyente para producir 350 mg (61 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000057_0003
Compuesto intermedio 14.3. 5-Yodo-4-metil-1H-imidazol-2-carbomtrilo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una mezcla de 4-metil-1H-imidazol-2-carbonitrilo (compuesto 14.2, 350 mg, 3,27 mmol) e hidróxido sódico acuoso (2 M, 5 ml) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Esto se siguió de la adición gota a gota de una solución de yodo (1,25 g, 4,92 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, después se diluyó con agua/hielo (10 ml). La capa acuosa se lavó con DCM (10 ml) y después la capa acuosa se acidificó a pH 5-6 con ácido acético. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 500 mg ( 66 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Figure imgf000057_0004
Compuesto 14. 5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-caróoml)-2-metilfeml)-4-metil-1H-imidazol-2-carbomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-1H-imidazol-2-carbonitrilo (compuesto 14.3) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5). m/z (EN+) 382 (M+H)+.
Figure imgf000058_0001
Compuesto 15. 5-(5-(4-(4-Cianofeml)piperidm-1-carboml)-2-metilfeml)-4-metil-1H-imidazol-2-carbomtnlo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-1H-imidazol-2-carbonitrilo (compuesto 14.3) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 410 (M+H)+.
Figure imgf000058_0002
Compuesto intermedio 16.1. 3,3,3-Trifluoro-2-oxopropanal. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de 3,3-dibromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (10,37 g, 38,43 mmol) y acetato sódico (12,61 g, 153,7 mmol) en agua (50 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a 100 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 1,52 g (31 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000058_0003
Compuesto intermedio 16.2. 2-Metil-4-(tn fluorometil)-1H-imidazol. En un tubo cerrado herméticamente de 10 ml, se puso una solución de acetaldehído (296 pl, 5,29 mmol), 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanal (compuesto 16.1, 1,0 g, 7,9 mmol) e hidróxido de amonio al 25 % (0,8 ml) en metanol (5 ml). La solución se agitó durante 3 h a 0 °C, después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y después el residuo se diluyó con agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía para producir 430 mg (54 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000058_0004
Compuesto intermedio 16.3. 2-Metil-1H-imidazol-4-carbomtnlo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 16.2, 300 mg, 2,00 mmol) en hidróxido de amonio al 5 % (35 ml). La solución resultante se agitó durante 4 días a temperatura ambiente, después el pH de la solución se ajustó a 7 con ácido acético. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 170 mg (79 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000058_0005
Compuesto intermedio 16.4. 5-Yodo-2-metil-1H-imidazol-4-carbomtrilo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una mezcla de 2-metil-1H-imidazol-4-carbonitrilo (compuesto 16.3, 50 mg, 0,47 mmol), W-yodosuccinimida (116 mg, 0,52 mmol) en ACN (5 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) para producir 60 mg (55 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000059_0001
Compuesto 16. 5-(5-(4-(4-C¡anofeml)p¡per¡dm-1-carboml)-2-met¡lfeml)-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-2-metiMH-imidazol-4-carbonitrilo (compuesto 16.4) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 410 (M+H)+.
Figure imgf000059_0002
Compuesto ¡ntermed¡o 17.1. Ác¡do 3-but¡r¡l-4-met¡lbenzo¡co. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 10.6, excepto porque se usó ácido 3-bromo-4-metilbenzoico en lugar de ácido 3-bromo-4-ciclopropilbenzoico (compuesto 10.3) y se usó bromuro de propilmagnesio en lugar de bromuro de etilmagnesio.
Figure imgf000059_0003
Compuesto 17. 4-(1-(3-(4-et¡l-2-(metox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 3-butiril-4-metilbenzoico (compuesto 17.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-propionilbenzoico (compuesto 1.4) y se usó clorhidrato de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7) en lugar de clorhidrato de acetimidamida. m/z (EN+) 443 (M+H)+.
Figure imgf000059_0004
Compuesto ¡ntermed¡o 18.1. Ác¡do 2-met¡l-5-prop¡on¡lbenzo¡co. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 10.6, excepto porque se usó ácido 5-bromo-2-metilbenzoico en lugar de ácido 3-bromo-4-ciclopropilbenzoico (compuesto 10.
Figure imgf000059_0005
Compuesto 18. 4-(1-(5-(2,4-D¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 2-metil-5-propionilbenzoico (compuesto 18.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-propionilbenzoico (compuesto 1.4). m/z (EN+) 399 (M+H)+.
Figure imgf000060_0001
Compuesto 19. 4-(1-(4-Et¡l-3-(2-(metox¡met¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 4-etilbenzoico en lugar de ácido 2,4-dimetilbenzoico y se usó clorhidrato de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7) en lugar de clorhidrato de acetimidamida. m/z (EN+) 443 (M+H)+.
Figure imgf000060_0002
Compuesto ¡ntermed¡o 20.1. 4-(Bromomet¡l)-3-yodobenzoato de met¡lo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3, 3,00 g, 10,9 mmol) en CCU (50 ml), NBS (2,9 g, 16,3 mmol), azobisisobutironitrilo (360 mg, 2,19 mmol) y carbonato potásico (1,65 g, 11,9 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 70 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) como eluyente para producir 3,0 g (78 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000060_0003
Compuesto ¡ntermed¡o 20.2. 3-Yodo-4-(metox¡met¡l)benzoato de met¡lo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una mezcla de 4-(bromometil)-3-yodobenzoato de metilo (compuesto 20.1, 3,0 g, 8,5 mmol) y metóxido sódico (1,8 g, 33 mmol) en metanol (100 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para producir 2,0 g (77 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000060_0004
Compuesto 20. 4-(1-(3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-(metox¡met¡l)benzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5 , excepto porque se usó 3-yodo-4-(metoximetil)benzoato de metilo (compuesto 20.2) en lugar de 3-yodo-4-metilbezoato de metilo (compuesto 5.3) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 429 (M+H)+.
Figure imgf000060_0005
Compuesto ¡ntermed¡o 21.1. 2,5-D¡yodo-4-met¡l-1H-¡m¡dazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.5, excepto porque se usó 4-metiMH-imidazol (2,0 g, 24,4 mmol) en lugar de 2,4-dimetiMH-imidazol y se usaron 2 equivalentes de NIS para producir 4,0 g (49 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000061_0001
Compuesto intermedio 21.2. 5-Yodo-4-metil-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso 2,5­ diyodo-4-metiMH-imidazol (compuesto 21.1, 1,0 g, 3,0 mmol), Na2SO3 (3,0 g, 25,4 mmol) y etanol/agua (20/40 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a reflujo, después se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 0,60 g (96 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000061_0002
Compuesto 21 .4-(1-(4-MetM-3-(4-metiMH-imidazol-5-M)benzoil)piperidm-4-M)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-1H-imidazol (compuesto 21.2) en lugar de 5-yodo^^-dimetiMH-im idazol (compuesto 5.5) y se usó clorhidrato de 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 385 (M+H)+.
Figure imgf000061_0003
Compuesto 22. 4-(1-(3-(2,4-Dimetil-1H-imidazol-5-il)benzoM)piperídm-4-M)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 3-yodobenzoico en lugar de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3). m/z (EN+) 385 (M+H)+.
Figure imgf000061_0004
Compuesto intermedio 23.1. Clorhidrato de 3-hidroxipropanim idato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 50 ml, se puso una solución de 3-hidroxipropanonitrilo (2,00 g, 28,1 mmol) en éter (10 ml) y metanol (5 ml). Se introdujo gas de HCl mediante burbujeo a través de la solución. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después la mezcla resultante se concentró cuidadosamente a presión reducida. El residuo se lavó con éter (2 x 20 ml) y los sólidos se recogieron por filtración para producir 1,3 g (33 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000061_0005
Compuesto intermedio 23.2. Clorhidrato de 3-hidroxipropanimidamida. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 50 ml, se puso una solución de clorhidrato de 3-hidroxipropanocarboximidato de metilo (compuesto 23.1, 2,00 g, 14,3 mmol) en metanol (5 ml). La solución se enfrió a 0 °C y se introdujo amoniaco (gas) durante 20 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con éter de petróleo (2 x 20 ml) y EtOAc (2 x 20 ml) y los sólidos se recogieron por filtración para producir 1,6 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000062_0001
Compuesto 23. 4-(1-(3-(2-(2-H¡drox¡et¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-propionilbenzoico (compuesto 11.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-propionilbenzoico (compuesto 1.4) y se usó clorhidrato de 3-hidroxipropanimidamida (compuesto 23.2) en lugar de clorhidrato de acetimidamida. m/z (EN+) 429 (M+H)+.
Figure imgf000062_0002
Compuesto 24.1. 4-(1-(3-(2-(2-Cloroet¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-(1-(3-(2-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 23, 75 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (5 ml). Se añadió cloruro de tionilo (25 pl, 0,35 mmol) y la solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron cuidadosamente a presión reducida para producir 50 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000062_0003
Compuesto 24. 4-(1-(3-(2-(2-(D¡met¡lammo)et¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzon¡tr¡lo. En un recipiente con un condensador, se puso una solución de 4-(1-(3-(2-(2-cloroetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 24.1, 26 mg, 0,06 mmol, 1,00 equiv.) en EtOH (10 ml). Se añadió dimetilamina (1 M en THF, 0,3 ml, 0,3 mmol) y la mezcla se cerró herméticamente en una atmósfera de globo de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante una noche con un baño de aceite a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, XBridge Shield RP18 OBD Column, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, AGUA CON 0,03 % de NH3 H2O y CH3CN (31 % de CH3CN hasta el 43 % en 7 min, hasta 100 % en 0,5 min, abajo a 31 % en 3,5 min); Detector, Waters 2 4 8 9 , 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir 6,3 mg (24 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 456 (M+H)+.
Figure imgf000062_0004
Compuesto 25.1. 4-(1-(3-(2,4-D¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-fluorobenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 4-fluorobenzoico en lugar de ácido 2,4-dimetilbenzoico.
Figure imgf000063_0001
Compuesto 25. 4-(1-(4-(Azetidm-1-il)-3-(2,4-dimetiM H-imidazol-5-il)benzoil)piperídm-4-il)benzomtrílo. En un tubo cerrado herméticamente de 10 ml, se puso una solución de 4-(í-(3-(2,4-d¡met¡MH-im¡dazol-5-¡l)-4-fluorobenzoil)piperidin-4-M)benzonitrMo (compuesto 25.1, 200 mg, 0,50 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml). Se añadieron clorhidrato de azetidina (50 mg, 0,53 mmol) y carbonato de cesio (500 mg, 1,53 mmol) y la mezcla se agitó durante 48 h a 120 °C detrás de un escudo antiexplosiones. La mezcla se enfrió y los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, Agua con NH4HCO3 50 mmol y CH3CN (33,0 % de CH3 CN hasta el 46,0 % en 10 min, hasta 100,0 % en 3 min, abajo a 33,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir 59,6 mg (27 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 440 (M+H)+.
Figure imgf000063_0002
Compuesto intermedio 26.1. Ácido 4-metil-3-(2-metil-1H-imidazol-4-il)benzoico. Se disolvió 4-metil-3-(2-metil-1H-imidazol-5-il) benzoato de metilo (compuesto 7.1, 219 mg, 0,95 mmol) en una mezcla de metanol (20 ml) e hidróxido sódico acuoso (5 ml, 2 M). La solución resultante se calentó a 50 °C durante 16 h, después la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente orgánico se retiró a presión reducida. El residuo acuoso resultante se acidificó a pH 3-4 con HCl acuoso (2 M). Los sólidos resultantes se recogieron y se secaron para producir 128 mg (62 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN-) 215 (M-H)-
Figure imgf000063_0003
Compuesto 26. 4-(1-(4-Metil-3-(2-metiMH-imidazol-5-il)benzoil)piperidm-4-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5 , excepto porque se usó ácido 4-met¡l-3-(2-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)benzo¡co (compuesto 26.1, 65 mg, 0,30 mmol) en lugar de ácido 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 1.2, 74 mg, 0,33 mmol) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). Se obtuvieron 79 mg ( 68 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 385 (M+H)+.
Figure imgf000063_0004
Compuesto intermedio 27.1. 3-Acetil-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una mezcla de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3, 4,50 g, 16,3 mmol), 1-(viniloxi)butano (4,21 ml, 32,6 mmol), TEA (4,53 ml, 32,5 mmol), 1,3-bis^ifenilfosfino^ropano (672 mg, 1,63 mmol) y Pd(oAc)2 (349 mg, 1,55 mmol) en DMSO (50 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas a 120 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. El pH se ajustó a 1-2 con cloruro de hidrógeno acuoso (2 M) y se agitó durante 1 hora. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), después salmuera (3 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50) como eluyente para producir 1,45 g (46 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000064_0001
Compuesto intermedio 27.2. 3-(2-Bromoacetil)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-acetil-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.1, 200 mg, 1,04 mmol) en cloroformo (4 ml). Se añadió gota a gota bromo (53 |jl, 1,04 mmol) y la solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 300 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Figure imgf000064_0002
Compuesto intermedio 27.3. 3-(2-(Metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(2-bromoacetil)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.2, 281 mg, 1,04 mmol) en ACN (5 ml). Se añadieron 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7, 194 mg, 1,56 mmol) y carbonato potásico (434 mg, 3,14 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 12 horas a 80 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) como eluyente para producir 50 mg (19 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Figure imgf000064_0003
Compuesto intermedio 27.4. 3-(4-Cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.3, 40 mg, 0,15 mmol) y NCS (24,6 mg, 0,18 mmol) en CCl4 (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 50 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 30 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000064_0004
Compuesto intermedio 27.5. Ácido 3-(4-cloro-2-(metoximetN)-1H-imidazol-5-M)-4-metMbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se añadió 3-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.4, 50 mg, 0,19 mmol) e hidróxido sódico (31 mg, 0,76 mmol) en metanol/agua (3 ml/3 ml). La solución resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a 1-2 con cloruro de hidrógeno (6 M), después se concentró a presión reducida para producir 150 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de la sa1HCl en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000065_0001
Compuesto 27. 4-(1-(3-(4-Cloro-2-(metox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de ácido 3-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 27.5, 20 mg, 0,07 mmol) en W,W-dimetilformamida (3 ml). Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (17,4 mg, 0,14 mmol), EDC^HCl (27 mg, 0,14 mmol), clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2, 15,5 mg, 0,07 mmol, 1,00 equiv.) y la solución resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, agua con 0,05 % de TFA y CH3CN (35 % de CH3CN hasta 50 % en 7 min, hasta 100 % en 3 min, abajo a 35 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir 15 mg (47 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 449 (M+H)+ .
Figure imgf000065_0002
Compuesto ¡ntermed¡o 28.1. Ác¡do 3-(4-cloro-2-(h¡drox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 3-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.4, 380 mg, 1,29 mmol, 1,00 equiv.) en HBr (40 % en AcOH)(10 ml). La solución se agitó durante una noche a 80 °C, después se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC prep. (AGUA CON 0,05 % de TFA y CH3CN (0 % de CH3CN en 3 min, después hasta 100 % durante 5 min, abajo a 0 % en 1 min); Detector, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y se liofilizaron para producir 171 mg (50 %) del compuesto del título en forma de un aceite en bruto de color amarillo.
Figure imgf000065_0003
Compuesto 28. 4-(1-(3-(4-Cloro-2-(h¡drox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó ácido 3-(4-cloro-2-( hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 28.1) en lugar de ácido 3-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 27.5) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (EN+) 407 (M+H)+.30
Figure imgf000065_0004
Compuesto 29. 4-(1-(3-(4-Cloro-2-(h¡drox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó ácido 3-(4-cloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 28.1) en lugar de ácido 3-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 27.5). m/z (EN+) 435 (M+H)+.
Figure imgf000066_0001
Compuesto 30. 4-(1-(3-(4-Cloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)-3-fluoroazetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó ácido 3-(4-cloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 28.1) en lugar de ácido 3-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 27.5) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (EN+) 425 (M+H)+.
Figure imgf000066_0002
Compuesto intermedio 31.1. 5-Yodo-2,4-dimetilbenzoato de metilo. Una solución de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3, 10,0 g, 32,6 mmol, 90%) y ácido sulfúrico (10 ml) en metanol (100 ml) se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La mezcla resultante se lavó con agua (3 x 50 ml), bicarbonato sódico (ac. sat., 2 x 50 ml, precaución: desprendimiento de gas), seguido de salmuera (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para producir 9,2 g (88 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000066_0003
Compuesto 31. 4-(1-(5-(4-Cloro-2-metiMH-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó 5-yodo-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 31.1) en lugar de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3), se usó clorhidrato de acetimidamida en lugar de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (EN+) 405 (M+H)+.
Figure imgf000066_0004
Compuesto 32. 4-(1-(5-(4-Cloro-2-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidm-4-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó 5-yodo-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 31.1) en lugar de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3) y se usó clorhidrato de acetimidamida en lugar de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7). m/z (EN+) 433 (M+H)+.
Figure imgf000067_0001
Compuesto 33. 4-(1-(3-(4-Cloro-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó 3-yodobenzoato de metilo en lugar de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3) y se usó clorhidrato de acetimidamida en lugar de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7). m/z (EN+) 405 (M+H)+.
Figure imgf000067_0002
Compuesto 34. 4-(1-(3-(4-Cloro-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó 3-yodobenzoato de metilo en lugar de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3), se usó clorhidrato de acetimidamida en lugar de 2-metoxiacetimidamida (compuesto 4.7) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (EN+) 377 (M+H)+
Figure imgf000067_0003
Compuesto 35. (3-(4-Clorofeml)p¡rrol¡dm-1-¡l)(3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lfeml)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 3-(4-clorofenil)pirrolidina en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 394 (M+H)+.
Figure imgf000067_0004
Compuesto ¡ntermed¡o 36.1. 4-([1,2,4]Tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1.1, excepto porque se usó 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina en lugar de 4-bromobenzonitrilo. m/z (EN+) 303 (M+H)+
Figure imgf000067_0005
Compuesto ¡ntermed¡o 36.2. 6-(P¡per¡d¡n-4-¡l)-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡na. A una solución de 4 ([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 36.1, 0,05 g, 0,165 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió TFA (0,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC prep. (MeOH al 10 % en diclorometano ~0,5 % de NH4OH) para dar 0,25 g (76 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro. m/z (EN+) 203 (M+H)+ .
Figure imgf000068_0001
Compuesto 36. (4-([1,2,4]Tr¡azolo[4,3-3]p¡r¡dm-6-¡l)p¡per¡dm-1-¡l)(3-(2,4-d¡met¡MH-¡m¡dazol-5-¡l)-4-metilfenil)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 6-(piperidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (compuesto 36.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 415 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 89,12 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 9,6, 1,0, 1,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 7,47 -7,37 (m, 2H), 7,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,77 (m, 3H).
Figure imgf000068_0002
Compuesto 37. 4-(1-(3-(2,4-D¡met¡MH-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 399 (M+H)+. Rm N 1H (400 MHz, Metanol-d4) 87,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,20, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 4,84-4,71 (m, 1H), 4,02-3,89 (m, 1H), 3,03-2,91 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,00-1,64 (m, 5H).
Figure imgf000068_0003
Compuesto 38. (3-(2,4-D¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lfeml)(4-(¡m¡dazo[1,5-3]pmdm-7-¡l)p¡perídm-1-¡l)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó clorhidrato de 7-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina (compuesto 39.5) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 399 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 88,25 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,43-7,34 (m, 3H), 7,31­ 7,27 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H), 4,85-4,76 (m, 1H), 4,04-3,93 (m, 1H), 3,05-2,80 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,95-1,58 (m, 5H).
Figure imgf000068_0004
Compuesto ¡ntermed¡o 39.1. (4-Bromop¡r¡d¡n-2-¡l)metanam¡na. En un matraz de fondo redondo de 1 l, se puso una solución de 4-bromopiridin-2-carbonitrilo (10 g, 95%, 51,9 mmol; patente de Estados Unidos 2009/0239876 A1, ejemplo 2) en tetrahidrofurano (220 ml), después se añadió gota a gota complejo de BH3-THF (1 M) (330 ml) con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con ácido fórmico (100 ml). La mezcla se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título como la sal formiato que estaba en forma de un sólido de color amarillo claro y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (8 g, en bruto).
Figure imgf000069_0001
Compuesto intermedio 39.2. W-((4-Bromopir¡dm-2-¡l)met¡l)formamida. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso (4-bromopiridin-2-il)metanamina (compuesto 39.1, 8,0 g, en bruto) y ácido fórmico (200 ml). La solución se agitó durante 2 h a 100 °C, después se enfrió y el pH se ajustó a 7 mediante adición lenta y cuidadosa de carbonato sódico acuoso (sat.). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (8,0 g, 90 % puro, rendimiento del 65 % en 2 etapas).
Figure imgf000069_0002
Compuesto intermedio 39.3. 7-Bromoimidazo[1,5-a]p¡r¡d¡na. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de W-((4-bromopiridin-2-il)metil)formamida (compuesto 39.2, 3,0 g, 90 %, 12,6 mmol) en diclorometano (20 ml). La solución se enfrió a 0-5 °C, después se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (1,93 ml, 13,9 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después el pH se ajustó a 7 mediante adición lenta y cuidadosa de carbonato sódico acuoso (sat.). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (1,0 g, 40 %).
Figure imgf000069_0003
Compuesto intermedio 39.4. 4-(Imidazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de íerc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1.1, excepto porque se usó 7-bromoimidazo[1,5-a]piridina (compuesto 39.3) en lugar de 4-bromobenzonitrilo.
Figure imgf000069_0004
Compuesto intermedio 39.5. Clorhidrato de 7-(piperidm-4-il)imidazo[1,5-a]piridma.
El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1.2, excepto porque se usó 4-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 39.4) en lugar de 4-(4-cianofenil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 1.1).
Figure imgf000070_0001
Compuesto de referencia 39. 2-C¡clobut¡l-5-(4-(¡m¡dazo[1,5-3]p¡r¡dm-7-il)p¡per¡dm-1-carboml)-W,4-dimetilbenzamida. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 62, excepto porque se usó clorhidrato de 7-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina (compuesto 39.5) en lugar de 5-(piperidin-4-il)-1 W-indazol (compuesto 62.5) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 431 (M+H)+.
Figure imgf000070_0002
Compuesto intermedio 40.1. (£)-N’--((4-Bromop¡r¡dm-2-¡l)met¡leno)-4-met¡lbencenosulfonohidraz¡da. Se mezclaron 4-bromopicolinaldehído (2,0 g, 10,8 mmol) y 4-metilbencenosulfonohidrazida (2,0 g, 10,8 mmol) en MeOH (20 ml) y diclorometano (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se retiraron a presión reducida para dar 3,80 g (teórico) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. m/z EN+ 354, 356 (M+H)+.
Figure imgf000070_0003
Compuesto intermedio 40.2. 5-Bromo-[1,2,3]triazolo[1,5-3]pir¡d¡na. Una solución de (E)-W'— ((4-bromopiridin-2-il)metileno)-4-metilbencenosulfonohidrazida (compuesto 40.1,3,8 g, 10,7 mmol) en morfolina (12 ml) se calentó a 130 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con agua (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 4:1) para producir 2,10 g (99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. m/z (EN+) 198, 200 (M+H)+.
Figure imgf000070_0004
Compuesto intermedio 40.3. 4-([1,2,3]Tr¡azolo[1,5-3]pir¡d¡n-5-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1.1, excepto porque se usó 4-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 40.2) en lugar de 4-bromobenzonitrilo. m/z (EN+) 303(M+H)+.
Figure imgf000070_0005
Compuesto intermedio 40.4. 5-(Piperidm-4-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-3]piridma. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 36.2, excepto porque se usó 4-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)piperidin-1-carboxMato de ferc-butilo (compuesto 40.3) en lugar de 4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 36.1). m/z (EN+) 203(M+H)+.
Figure imgf000071_0001
Compuesto 40. (4-([1,2,3]Triazolo[1,5-a]pmdm-5-il)pipendm-1-il)(3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metMfenil)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-(piperidin-4-il)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (compuesto 40.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 415 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,84 (d, J = 7,2Hz, 1H), 8,07 (d, J = 0,8Hz, 1H), 7,77 (t, J = 0,8, 0,8 Hz, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,32 (d, J = 1,6Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 4,87-4,76 (m, 1H), 4,08-3,92 (m, 1H), 3,11-2,95 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,00-1,67 (m, 5H).
Figure imgf000071_0002
Compuesto intermedio 41.1. 4-Bromo-2-hidrazmNpiridma. A una solución de 4-bromo-2-fluoropiridina (2,0 g, 11,4 mmol) en piridina (10 ml) se añadió hidrazina (5 ml, 159 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. Los materiales volátiles orgánicos se retiraron a presión reducida, después se añadió agua (60 ml) al residuo y precipitó un sólido de color blanquecino. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida a 50 °C para dar 1,77 g (84% ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. m/z (EN+) 188, 190 (M+H)+.
Figure imgf000071_0003
Compuesto intermedio 41.2. 7-Bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. Se suspendió 4-bromo-2-hidrazinilpiridina (compuesto 41.1) en ácido fórmico (3 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante una hora, después, una vez completa la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Los materiales volátiles orgánicos se retiraron a presión reducida, después se añadió agua (50 ml) al residuo. Los sólidos que se formaron se filtraron, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 50 °C para dar 1,68 g (90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. m/z (EN+) 198, 200 (M+H)+.
Figure imgf000071_0004
Compuesto intermedio 41.3. 4-([1,2,4]Triazolo[4,3-a]piridin-7-M)piperidin-1-carboxMato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1.1, excepto porque se usó 7-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (compuesto 41.2) en lugar de 4-bromobenzonitrilo. m/z (EN+) 303(M+H)+.
Figure imgf000072_0001
Compuesto intermedio 41.4. 7-(Piperidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 36.2, excepto porque se usó 4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 41.3) en lugar de 4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 36.1) m/z (EN+) 203(M+H)+.
Figure imgf000072_0002
Compuesto 41. (4-([1,2,4]Triazolo[4,3-a]piridm-7-il)piperidm-1-il)(3-(2,4-dimetiMH-imidazol-5-il)-4-metilfenil)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 7-(piperidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (compuesto 41.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 415 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 89,13 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44­ 7,36 (m, 2H), 7,33 (d, J = 1,6Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,2, 1,6Hz, 1H), 4,87-4,78 (m, 1H), 4,08-3,96 (m, 1H), 3,11-2,95 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,10-1,73 (m, 5H).
Figure imgf000072_0003
Compuesto intermedio 42.1. 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 1 l, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 1-cloro-4-yodobenceno (10,0 g, 41,9 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml). La solución se enfrió a -78 °C, después se añadió gota a gota n-BuLi (2,4 M) (16,6 ml, 39,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 h a -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (7,60 g, 38,1 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. Después, la reacción se calentó a 0 °C y se inactivó cuidadosamente mediante la adición lenta de agua (150 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50 a 1:3) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (9,3 g, 78 %).
Figure imgf000072_0004
Compuesto intermedio 42.2. 4-(4-Clorofeml)-5,6-dihidropiridm-1(2ft)-carboxilato de ferc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 42.1, 9,00 g, 28,9 mmol) en piridina (50 ml). Con agitación, se añadió gota a gota tricloruro de fosforoílo (7,93 ml, 84,8 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se inactivó cuidadosamente mediante adición lenta de bicarbonato sódico acuoso. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso (2 x 30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 1:10) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (6,1 g, 72 %).
Figure imgf000073_0001
Compuesto intermedio 42.3. 4-(4-clorofenil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 25o ml, se puso una mezcla de Pt2O (200 mg) y metanol (50 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno, después se introdujo hidrógeno y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió una solución de 4-(4-clorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 42.2, 6,00 g, 20,4 mmol) en metanol (50 ml) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante una noche a temperatura ambiente. Después de purgar con nitrógeno, los sólidos se retiraron por filtración y la solución resultante se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color verde claro (5,30 g, 88 %).
Figure imgf000073_0002
Compuesto intermedio 42.4. 4-(4-Clorofenil)piperidina. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 4-(4-clorofenil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 42.3, 5,00 g, 16,9 mmol) en diclorometano (100 ml), ácido trifluoroacético (9,6 g, 84 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó cuidadosamente con acetato de etilo (100 ml) y se añadió bicarbonato sódico hasta que se alcanzó un pH de 8. La mezcla resultante se lavó con salmuera (100 ml) y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (2,30 g, 70 %).
Figure imgf000073_0003
Compuesto intermedio 43.1. 3-(4-bromofenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 1 l, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 1-bromo-4-yodobenceno (25,0 g, 88,4 mmol) en tetrahidrofurano/éter dietílico (400/200 ml). La solución se enfrió a -78 °C, después se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M, 37,1 ml, 92,8 mmol) durante 10 min. A la mezcla resultante se añadió gota a gota 3-oxoazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (16,6 g, 97,0 mmol) en THF (100 ml) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a -78 °C, después se inactivó cuidadosamente con agua (300 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20-1:5) como eluyente, seguido de recristalización en acetato de etilo:PE en la proporción de 1:100 para producir 8,0 g (28 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.30*5
Figure imgf000073_0004
Compuesto intermedio 43.2. 3-(4-cianofenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una mezcla de 3-(4-bromofenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 43.1, 16,3 g, 49,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (250 ml), cianuro de cinc (8,7 g, 75 mmol) y Pd(PPh3)4 (5,77 g, 5,00 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 h a 100 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con FeSO4 acuoso saturado (500 ml) y se agitó vigorosamente. La mezcla se filtró a través de Celite® y las capas del filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/100-1/3) como eluyente para producir 14 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000074_0001
Compuesto intermedio 43.3. 3-(4-cianofeml)-3-fluoroazetidm-1-carboxilato de íerc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(4-cianofenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 43.2, 5,00 g, 18,2 mmol) en diclorometano (120 ml). La solución se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota Deoxo-Fluor® (trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre) (5,99 g, 27,1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a -78 °C, después se inactivó cuidadosamente con bicarbonato sódico (50 ml, 1 M). La capa orgánica se lavó adicionalmente con salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/50-1/30) como eluyente para producir 3,2 g (64 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000074_0002
Compuesto intermedio 43.4. C lorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3-(4-cianofenil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 43.3, 1,00 g, 3,62 mmol) en dioxano (10 ml) y HCl en dioxano (4 M en dioxano, 10 ml, 40 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 60 °C, después se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con EtOAc (20 ml) y los sólidos de producto se recogieron por filtración para producir 522 mg (68 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 177 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 87,91 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1Hz, 2H), 4,85-4,52 (m, 4H).
Figure imgf000074_0003
Compuesto intermedio 44.1. 2-Ciclopropil-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de ciclopropanocarbaldehído (500 mg, 7,13 mmol), oxaldehído (455 mg, 7,84 mmol) en metanol (5 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió gota a gota hidróxido de amonio al 25 % (1 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a 0°C, después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en salmuera (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 600 mg (78 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro.
Figure imgf000074_0004
Compuesto intermedio 44.2. 2-Ciclopropil-4,5-diyodo-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 2-ciclopropil-1H-imidazol (compuesto 44.1, 1,8 g, 16,6 mmol) en hidróxido sódico (2 M, 40 ml). Se añadió gota a gota una solución de yodo (8,5 g, 33,5 mmol) en diclorometano (40 ml) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La capa acuosa se separó y se neutralizó con ácido acético y se inactivó mediante la adición de Na2S2O3 (ac. sat.). Los sólidos se recogieron por filtración para producir 3,8 g (63 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Figure imgf000074_0005
Compuesto intermedio 44.3. 2-Ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de sulfito sódico (11,3 g, 89,7 mmol) en H2O/EtOH (30/15 ml). Se añadió 2-ciclopropil-4,5-diyodo-1H-imidazol (compuesto 44.2, 3,8 g, 10,6 mmol) y la solución resultante se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió y los volátiles se retiraron a presión reducida. Los sólidos se recogieron por filtración para producir 1,8 g (73 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro.
Figure imgf000075_0001
Compuesto intermedio 45.1. 5-Yodo-2-isopropiMH-im idazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y un procedimiento similar al usado para la preparación del compuesto 44.3, excepto porque se usó 2-isopropil-1H-imidazol en lugar de 2-ciclopropil-1H-imidazol (compuesto 44.1).
Los compuestos en la TABLA 1 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos con materiales de partida fácilmente disponibles o componentes básicos descritos en este manuscrito. Los procedimientos utilizados fueron similares a los usados para la preparación del compuesto 7 usando los imidazoles respectivos (2-metil-4-bromo imidazol, compuesto 44.3 o compuesto 45.1) y las aminas respectivas (compuesto 1.2, compuesto 13.4, compuesto 42.4, compuesto 5.2 o compuesto 43.4).
TABLA 1
Figure imgf000075_0002
continuación
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Compuesto intermedio 50.1. 4-Cloro-3-yodo-benzoato de metilo. Se disolvió ácido 4-cloro-3-yodo-benzoico (5,31 g, 18,8 mmol) en metanol (50 ml) y se añadió cuidadosamente ácido sulfúrico concentrado (3 ml). La solución se agitó a 80 °C durante 4 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y los materiales orgánicos volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2; EtOAc al 0-10 % en hexanos) para producir 5,32 g (95 %) del compuesto del título en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
Figure imgf000077_0002
Compuesto intermedio 50.2. 4-Cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo. Una mezcla de 4-cloro-3-yodo-benzoato de metilo (compuesto 50.1,3,85 g, 13,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,96 g, 15,6 mmol), Pd(dppf)C^DCM (531 mg, 0,65 mmol) y acetato potásico (3,83 g, 39,0 mmol) en DMSO (40 ml) se desgasificó con argón y después se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió después se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó secuencialmente con agua, HCl acuoso (1 M), NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2; EtOAc al 0-10 % en hexanos) para producir 1,92 g (49 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,40 (s, 12H).
Figure imgf000077_0003
Compuesto intermedio 50.3. 4-Cloro-3-(2,4-dimetiMH-imidazol-5-il)benzoato de metilo. A 4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 50.2, 600 mg, 2,02 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5, 538 mg, 2,42 mmol) y Pd(dppf)C^DCM (165 mg, 0,20 mmol). La mezcla se desgasificó con argón y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, después se añadió una solución acuosa de carbonato potásico (1 M, 10 ml) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc, después se filtró a través de Celite®. El filtrado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SO 2; EtOAc al 0-100 % en hexanos) para producir 270 mg (50 %) del compuesto del título en forma de una espuma. m/z (EN+) 265 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Figure imgf000077_0004
Compuesto intermedio 50.4. Ácido 4-cloro-3-(2,4-dimetiMH-imidazol-5-il)benzoico. Se disolvió 4-cloro-3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 50.3, 270 mg, 1,02 mmol) en metanol (20 ml) y NaOH acuoso (2 M, 6 ml), después se calentó a 50 °C durante 16 h. Los disolventes volátiles se retiraron a presión reducida y la fase acuosa resultante se acidificó a pH 5-6 con HCl acuoso (2 M). Los sólidos precipitados se filtraron y se secaron para producir 230 mg (94 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN-) 249 (M-H)'.
Figure imgf000078_0001
Compuesto 50. 4-(1-(4-Cloro-3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)benzoil)piperidm-4-il)benzomtrilo. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (77 mg, 54 %) usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 4-cloro-3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 50.4, 85 mg, 0,34 mmol) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 419 (M+H)+.
Figure imgf000078_0002
Compuesto intermedio 51.1. 4-Metil-3-(1H-pirazol-5-il)benzoato de metilo. A 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4, 800 mg, 2,9 mmol) en dioxano (30 ml) se añadió 5-yodo-1H-pirazol (674 mg, 3,5 mmol) y Pd(dppf)C^DCM (237 mg, 0,29 mmol). La mezcla se desgasificó con argón y se agitó durante 10 minutos, después se añadió una solución acuosa de carbonato potásico (2 M, 8 ml). La mezcla se calentó a 90 °C durante 18 h, después se enfrió y se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. El filtrado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2; EtOAc 0-30 % en hexanos) para producir 258 mg (41 %) del compuesto del título en forma de un sólido. m/z (EN+) 217 (M+H)+.
Figure imgf000078_0003
Compuesto intermedio 51.2. 3-(4-Cloro-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. Se disolvió 4-metil-3-(1H-pirazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 51.1, 385 mg, 1,78 mmol) en 1,2-dicloroetano (60 ml), después se añadió W-clorosuccinimida (250 mg, 1,87 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SO 2; EtOAc al 0-20 % en hexanos) para producir 152 mg (34 %) del compuesto del título en forma de un aceite. m/z (EN+) 251 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8,07 -7,94 (m, 2H), 7,63 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Figure imgf000078_0004
Compuesto intermedio 51.3. Ácido 3-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico. Se disolvió 3-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 51.2, 133 mg, 0,53 mmol) en una mezcla de NaOH acuoso (2 M, 3 ml) y metanol (10 ml). La solución se calentó a 50 °C durante 16 h, después los volátiles se retiraron a presión reducida. Se añadió HCl acuoso (2 M) para ajustar el pH a 4-5, después se concentró para producir 150 mg de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z (EN-) 235 (M-H)'.
Figure imgf000079_0001
Compuesto 51. 4-(1-(3-(4-Cloro-1H-pirazol-5-N)-4-metMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtrMo. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (69 mg, 34 % en 2 etapas) usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-(4-cíoro-1H-p¡razol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 51.3, ~0,53 mmol) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (EN+) 377 (M+H)+.
Figure imgf000079_0002
Compuesto 52. 4-(1-(3-(4-Cloro-1H-pirazol-5-M)-4-metMbenzoM)-4-fluoropipeNdm-4-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 51.3) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 13.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 423 (M+H)+.
Figure imgf000079_0003
Compuesto 53. 4-(1-(3-(4-Cloro-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 51.3) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 405 (M+H)+.
Figure imgf000079_0004
Compuesto 54. 4-(1-(3-(4-Cloro-3-metM-1H-pirazol-5-M)-4-metMbenzoN)azetidm-3-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 51 y el compuesto 5, excepto porque se usó 3-bromo-5-metil-1H-pirazol en lugar de 5-yodo-1H-pirazol. m/z (EN+) 391 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4): 57,77-7,69 (m, 3H), 7,64-7,59 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Figure imgf000080_0001
Compuesto 55. 4-(1-(3-(4-Cloro-3-metiMH-pirazol-5-M)-4-metilbenzoM)-3-fluoroazetidm-3-M)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 51 y el compuesto 5, excepto porque se usó 3-bromo-5-metil-1H-pirazol en lugar de 5-yodo-1 H-pirazol y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 409 (M+H)+.
Los compuestos en la TABLA 2 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 51, 52, 53, 54 y 55.
TABLA 2
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000081_0001
Compuesto intermedio 56.1. 5-Yodo-4-metil-1H-pirazol. A una solución de 4-metil-1H-pirazol (2,15 g, 26,1 mmol) disuelto en DMF (20 ml) se añadió N-yodosuccinimida (6,19 g, 26,1 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 16 horas y después se diluyó con agua y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), después los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SO 2; EtOAc al 0-50 % en hexanos) para producir 2,19 g (41 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 209 (M+H)+.
Figure imgf000081_0002
Compuesto 56. 4-(1-(4-MetN-3-(4-metiMH-pirazol-5-N)benzoM)azetidm-3-N)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-1H-pirazol (compuesto 56.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetiMH-imidazol (compuesto 5.5) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 357 (M+H)+.
Figure imgf000081_0003
Compuesto 57. 4-(1-(4-MetN-3-(4-metiMH-pirazol-5-N)benzoN)piperidm-4-N)benzomtrNo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-1H-pirazol (compuesto 56.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetiMH-imidazol (compuesto 5.5) y se usó clorhidrato de 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 385 (M+H)+.
Figure imgf000081_0004
Compuesto 58. 4-(3-Fluoro-1-(4-metN-3-(4-metiMH-pirazol-5-N)benzoN)azetidm-3-N)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-1H-pirazol (compuesto 56.1) en lugar de 5-yodo^^-dimetiMH-im idazol (compuesto 5.5) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 375 (M+H)+.
Los compuestos en la TABLA 3 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 51, 56, 57 y 58.
TABLA 3
Figure imgf000082_0003
Figure imgf000082_0001
Compuesto intermedio 59.1. 5-Yodo-3,4-dimetiMH-pirazol. Se añadió en porciones NIS (5,62 g, 24,9 mmol) a una solución de 3,4-dimetil-1H-pirazol (2,0 g, 20,8 mmol) en CH3CN (50 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 horas, tras lo cual se formaron sólidos espesos de color blanquecino. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron, se lavaron con CH3CN frío y se secaron a presión reducida para producir 4,32 g (94 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. m/z (EN+) 223 (M+H)+.
Figure imgf000082_0002
Compuesto intermedio 59.2. 3-(3,4-DimetiMH-pirazol-5-M)-4-metMbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 5-yodo-3,4-dimetil-1H-pirazol (compuesto 59.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5). m/z (EN+) 245 (M+H)+.
Figure imgf000083_0001
Compuesto intermedio 59.3. Ácido 3-(3,4-dimetiMH-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 3-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 59.2) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (EN+) 231 (M+H)+.
Figure imgf000083_0002
Compuesto 59. 4-(1-(3-(3,4-DimetiMH-pirazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5 , excepto porque se usó ácido 3-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 59.3) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (EN+) 371 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,43-12,17 (a, 1H), 7,83 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,6Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,54-4,35 (m, 2H), 4,09-4,00 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,83 (s, 3H).
Figure imgf000083_0003
Compuesto 60. 4-(1-(3-(3,4-DimetiMH-pirazol-5-il)-4-metilbenzoil)-3-fluoroazetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5 , excepto porque se usaron ácido 3-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 59.3) y 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2), respectivamente. m/z (EN+) 389 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,45-12,26 (a, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,98-4,42 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,83
Figure imgf000083_0004
Compuesto de referencia 61. 4-(1-(4-Metil-3-(5-metiMH-pirazol-4-il)benzoil)piperidm-4-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5 , excepto porque se usó 4-bromo-5-metil-1 H-pirazol en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 385 (M+H)+.
Figure imgf000084_0001
Compuesto intermedio 62.1. Acido 4-ciclobutil-5-yodo-2-metilbenzoico. A una solución de 4-ciclobutil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.3, 35,0 g, 106mmol) en metanol (200 ml) a 0-5 °C se añadió gota a gota hidróxido sódico acuoso (12,7 g, 318 mmol en 100 ml de agua). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 60 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y los materiales orgánicos volátiles se retiraron a presión reducida. El pH del material acuoso restante se ajustó a ~4 con cloruro de hidrógeno (acuoso, 2 M). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron en un horno a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (31,0 g, 93 %).
Figure imgf000084_0002
Compuesto intermedio 62.2. Ácido 4-ciclobutil-5-(metoxicarbonil)-2-metilbenzoico. En un reactor de autoclave de alta presión de 50 ml, se puso una solución de ácido 4-ciclobutil-5-yodo-2-metilbenzoico (compuesto 62.1, 1,50 g, 4,74 mmol) en metanol (20 ml). Se añadieron Pd(dppf)Cl2 (320 mg, 0,44 mmol) y trietilamina (1,27 ml, 9,09 mmol) y se introdujo monóxido de carbono (gas, 40 atm). (PRECAUCIÓN: Gas altamente tóxico a alta presión. Se realizaron todas las precauciones de seguridad necesarias). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 90 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se ventiló cuidadosamente usando las precauciones necesarias, después la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (20 ml) y el pH de la solución se ajustó a 3-4 con HCl acuoso (1 M) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2-1/1) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g, 85 %).
Figure imgf000084_0003
Compuesto intermedio 62.3. Ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(metilcarbamoil)benzoico. En un tubo cerrado herméticamente de 20 ml, se puso ácido 4-ciclobutil-5-(metoxicarbonil)-2-metilbenzoico (compuesto 62.2, 1,0 g, 4,0 mmol) y metilamina (30 % en etanol) (8 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a 120 °C detrás de un escudo antiexplosiones, después se enfrió y se diluyó con H2O (20 ml). El pH de la solución se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno (1 M) y los sólidos se recogieron por filtración. El producto en bruto se recristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo en la proporción de 1:10 para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (500 mg, 50 %).30*5
Figure imgf000084_0004
Compuesto intermedio 62.4. 4-(1H-Indazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una suspensión de Zn (990 mg, 15,1 mmol) en DMA (1 ml). Se añadió gota a gota una mezcla 7:5 v/v de TMSCl/1,2-dibromoetano (0,12 ml) a una velocidad adecuada para mantener la temperatura por debajo de 65 °C, después la mezcla se agitó durante 10 min más. Se añadió gota a gota una solución de 4-yodopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,17 g, 10,2 mmol) en DMA (2 ml) y se agitó a 40-45 °C durante 30 min. La mezcla resultante se añadió a una mezcla de 5-bromo-1H-indazol (1,00 g, 5,08 mmol), CuI (80 mg, 0,42 mmol) y Pd(dppf)Ch (260 mg, 0,36 mmol) en DMA (1 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante una noche a 85 °C, después se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (200 mg, 12 %).
Figure imgf000085_0001
Compuesto intermedio 62.5. 5-(Piperidm-4-il)-1H-mdazol. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-(1H-indazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 62.4, 200 mg, 0,60 mmol) en diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después el pH de la solución se ajustó cuidadosamente a 8-9 con bicarbonato sódico acuoso (ac. sat.). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir los compuestos del título en forma de un aceite de color amarillo (100 mg, 75%).
Figure imgf000085_0002
Compuesto de referencia 62. 5-(4-(1 H-Indazol-5-N)piperidm-1-carboml)-2-ciclobutil-N,4-dimetilbenzamida. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 5-(piperidin-4-il)-1H-indazol (compuesto 62.5, 100 mg, 0,50 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml). Se añadieron EDC^HCl (192 mg, 1,00 mmol), 4-dimetilaminopiridina (122 mg, 1,00 mmol) y ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(metilcarbamoil)benzoico (compuesto 62.3, 122 mg, 0,49 mmol) y la solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente, seguido de purificación adicional por HPLC prep. con las siguientes condiciones (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, agua con 0,05 % de TFA y CH3CN (30 % de CH3CN hasta 47 % en 7 min, hasta 100 % en 3 min, abajo a 30 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (71,2 mg, 33 %). m/z (EN+) 431 (M+H)+.
Figure imgf000085_0003
Compuesto intermedio 63.1. 1-Bromo-3-(2,2-dietoxietoxi)benceno. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 3 l, se puso una solución de 3-bromofenol (50,00 g, 289,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 l). El sistema se purgó con nitrógeno y la solución se enfrió a 0 °C, después se añadió en porciones hidruro sódico (60 %, 12,8 g, 320 mmol). A la mezcla resultante se añadió gota a gota 2-bromo-1,1-dietoxietano (53,1 ml, 345 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante una noche a 120 °C, detrás de un escudo antiexplosiones (PRECAUCIÓN: NaH y DMF pueden volverse una reacción de fuga térmica. Se realizaron todas las precauciones de seguridad necesarias). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo (3 l). La mezcla se lavó con salmuera (4 x 500 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/50-1/30) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (78,9 g, 94 %).
Figure imgf000086_0001
Compuesto intermedio 63.2 y compuesto 63. 3. 6-Bromo-3a,7a-dihidrobenzofurano y 4-bromo-3a,7adihidrobenzofurano. En un matraz de fondo redondo de 1 l, se puso cuidadosamente una mezcla de 1-bromo-3-(2,2-dietoxietoxi)benceno (compuesto 63.1, 62,9 g, 218 mmol) y ácido polifosfórico (157 g) en clorobenceno (320 ml). La mezcla se agitó durante una noche a 90 °C, después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó cuidadosa y lentamente con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo(1:50-1:30) como eluyente para producir una mezcla de los compuestos del título en forma de un aceite de color pardo (20 g, en bruto).
Figure imgf000086_0002
Compuesto intermedio 63.4 y compuesto intermedio 63.5. 4-(Benzofuran-6-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo y 4-(benzofuran-4-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una suspensión de Zn (1,13 g, 17,3 mmol) en DMA (5 ml). Se añadió gota a gota una mezcla 7:5 v/v de TMSCl/1,2-dibromoetano (0,5 ml) al matraz de reacción para mantener la temperatura por debajo de 65 °C, después la mezcla se agitó durante 10 min más. A esta mezcla se añadió gota a gota una solución de 4-yodopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (5,40 g, 17,4 mmol) en DMA (40 ml) con agitación y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla anterior se filtró y se añadió a una mezcla de 6-bromo-3a,7a-dihidrobenzofurano (compuesto 63.2) y 4-bromo-3a,7adihidrobenzofurano (compuesto 63.3) (2,83 g, 14,2 mmol) y CuI (274 mg, 1,44 mmol), Pd(dppf)Ch (1,18 g, 1,6 mmol) en DMA (30 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 85 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con salmuera (3 x 80 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/30-1/20) como eluyente para producir 4-(1-benzofuran-6-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (compuesto 63.4) en forma de un aceite incoloro (267 mg, 6% ) y 4-(1-benzofuran-4-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 63.5) en forma de un sólido de color blanquecino (320 mg, 7 %).
Figure imgf000086_0003
Compuesto intermedio 63.6. 4-(Benzofuran-6-il)piperidina. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-(1-benzofuran-6-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 63.4, 200 mg, 0,66 mmol) en diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó a 15 °C durante 1 hora, después el pH se ajustó cuidadosamente a ~9 con hidróxido sódico acuoso (2 M). La mezcla se diluyó con H2O (20 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (150 mg, en bruto).
Figure imgf000086_0004
Compuesto de referencia 63. 5-(4-(Benzofuran-6-il)piperidm-1-carboml)-2-ciclobutil-N,4-dimetilbenzamida. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de 4-(benzofuran-6-il)piperidina (compuesto 63.6) (110 mg, 0,55 mmol), ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(metilcarbamoil)benzoico (compuesto 62.3, 135 mg, 0,55 mmol), EDC^HCl (210 mg, 1,10 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (133,5 mg, 1,09 mmol) en W,W-dimetilformamida (3 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 15 °C, después se diluyó con EtOAc (60 ml). La mezcla resultante se lavó con NH4Cl acuoso saturado (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (110 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, agua con 0,05 % de TFA y CH3CN (51,0 % de CH3CN hasta 60,0 % en 9 min, hasta 100,0 % en 5 min, abajo a 51,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (46,0 mg, 20 %). m/z (EN+) 431 (M+H)+.
Figure imgf000087_0001
Compuesto intermedio 64.1. Oxido de (am inooxi)difenilfosfina. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml, se puso una solución de clorhidrato de hidroxilamina (30,0 g, 432 mmol) en H2O/dioxano (90/45 ml). La solución se enfrió a 0-5 °C, después se añadió en porciones bicarbonato sódico (36,5 g, 434 mmol) durante 10 min y la mezcla se agitó a 0-5 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de difenilfosfinoílo (41,0 g, 173 mmol) en dioxano (45 ml) a 0-5 °C durante 30 min, después la mezcla resultante se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con agua (200 ml), NaOH (0,25 M, 200 ml) y PE (200 ml). El producto se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 g, en bruto).
Figure imgf000087_0002
Compuesto intermedio 64.2. Yoduro de 1-amino-4-bromopiridin-1-io. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de clorhidrato de 4-bromopiridina (13,8 g, 71,0 mmol) en agua (50 ml). La solución se enfrió a 0­ 5 °C, después se añadió en porciones bicarbonato sódico (12,0 g, 141 mmol) durante 10 min y la mezcla se agitó a 0­ 5 °C durante 30 min. La mezcla se extrajo con DCM (4 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El filtrado se puso en un matraz de fondo redondo de 500 ml, después se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno. Se añadió óxido de (aminooxi)difenilfosfina (compuesto 64.1, 20 g, pureza de ~70 %, 60 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió cuidadosamente con HI acuoso (8 ml, 45 %) y se agitó durante 30 min. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con DCM (200 ml) y hexanos (200 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (15 g, en bruto).
Figure imgf000087_0003
Compuesto intermedio 64.3.5-Bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 250 ml, se puso una solución de yoduro de 1-amino-4-bromopiridin-1-io (compuesto 64.2, 15 g, pureza de ~50 %, 24,9 mmol) en N,A/-dimetilformamida (80 ml). Se añadió en porciones carbonato potásico (10,6 g, 76,7 mmol), seguido de la adición gota a gota de propiolato de etilo (11,7 ml, 115 mmol) durante 10 min. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc (300 ml) y agua (100 ml). Los sólidos se retiraron por filtración y la capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (300 mg, 6 %).
Figure imgf000087_0004
Compuesto intermedio 64.4. 5-Bromopirazolo[1,5-a]piridina. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso 5bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (compuesto 64.3, 100 mg, 0,37 mmol). Se añadió cuidadosamente en porciones ácido sulfúrico (50 %, 4 ml) a temperatura ambiente, después la solución resultante se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el pH de la solución se ajustó cuidadosamente a 8-9 con hidróxido sódico acuoso (5 M) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (40 mg, 55 %).
Figure imgf000088_0001
Compuesto de referencia 64. 2-Cidobutil-W,4-dimetil-5-(4-(pirazolo[1,5-a]piridm-5-il)piperidm-1-carbonil)benzamida. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 62, excepto porque se usó 5-bromopirazolo[1,5-a]piridina (compuesto 64.4) en lugar de 5-bromo-1H-indazol para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 431 (M+H)+.
Figure imgf000088_0002
Compuesto 65. (4-Cidobutil-3-(2,4-dimetiMtf-im idazol-5-il)feml)(4-(im idazo[1,5-a]piridm-7-il)piperidm-1-il)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó ácido 4-ciclobutil-3-yodobenzoico (compuesto 9.3) en lugar de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3) y se usó clorhidrato de 7-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina (compuesto 39.5) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) para producir el compuesto del título. m/z (EN+) 454 (M+H)+.
Figure imgf000088_0003
Compuesto intermedio 66.1. 1-(4-Bromopiridin-2-il)etanamina. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de bromuro de metilmagnesio (3 M en THF) (63,4 ml, 190 mmol) en THF (100 ml). Una solución de 4-bromopiridin-2-carbonitrilo (11,6 g, 63,4 mmol; patente de Estados Unidos 2009/0239876 A1, ejemplo 2) en THF (40 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente durante 40 min. Después, se añadió gota a gota metanol (40 ml), seguido de la adición en porciones de borohidruro sódico (11,8 g, 312 mmol) en varios lotes. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con acetato de etilo (200 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 9 con hidróxido sódico acuoso (1 M) y los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 10,3 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000088_0004
Compuesto intermedio 66.2. C lorhidrato de 1-metil-7-(pipendm-4-il)imidazo[1,5-a]pmdma. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 39.5, excepto porque se usó 1-(4-bromopiridin-2-il)etanamina (compuesto 66.1) en lugar de (4-bromopiridin-2-il)metanamina (compuesto 39.1).
Figure imgf000089_0001
Compuesto intermedio 67.1. M-((4-Bromopiridm-2-il)metil)acetamida. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de (4-bromopiridin-2-il)metanamina (compuesto 39.1, 4,5 g, 24,1 mmol) en diclorometano (160 ml). Se añadieron cuidadosamente trietilamina (6,72 ml, 48,2 mmol) y anhídrido acético (2,29 ml, 24,2 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se inactivó lentamente con agua (200 ml). El pH de la solución se ajustó lentamente a 9-12 con carbonato sódico acuoso (3 M) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (100:1-10:1) como eluyente para producir 4,0 g (73 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000089_0002
Compuesto intermedio 67.2. C lorhidrato de 3-metil-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 39.5, excepto porque se usó N-((4-bromopiridin-2-il)metil)acetamida (compuesto 67.1) en lugar de W-((4-bromopiridin-2-il)metil)formamida (compuesto 39.2).
Figure imgf000089_0003
Compuesto intermedio 68.1 y compuesto intermedio 68.2. 4-(1-Cloroimidazo[1,5-a]piridm-7-il)piperidm-1-carboxilato de tere-butilo y 4-(3-cloroimidazo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de 4-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terebutilo (compuesto 39.4, 170 mg, 0,56 mmol) en CCl4 (3 ml). Se añadió N-clorosuccinimida (75 mg, 0,56 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para producir 45 mg (24 %) de 4-(1-cloroimidazo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (compuesto 68.1) en forma de un sólido de color amarillo y 64 mg (34 %) de 4-(3-cloroimidazo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 68.2) en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000089_0004
Compuesto intermedio 68.3. C lorhidrato de 1-cloro-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1.2, excepto porque se usó 4-(1-cloroimidazo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 68.1) en lugar de 4-(4-cianofenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 1.1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Compuesto intermedio 71.1. C lorhidrato de 3-doro-7-(piperídm-4-N)imidazo[1,5-a]piridma. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1.2, excepto porque se usó 4-(3-cloroimidazo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 68.2) en lugar de 4-(4-cianofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 1.1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Los compuestos en la TABLA 4 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos con materiales de partida fácilmente disponibles o componentes básicos descritos en este manuscrito. Los procedimientos utilizados fueron similares a los usados para la preparación del compuesto 1, usando ácido 5-(2,4-dimetiMH-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.8) y las aminas respectivas (compuesto 5.2, compuesto 9.5, compuesto 66.2, compuesto 67.2, compuesto 68.3 o compuesto 71.1).
TABLA 4
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Compuesto 72. (4-CiclopropM-3-(2,4-dimetiMH-imidazol-5-M)fenM)(4-(1-metiNmidazo[1,5-a]piridm-7-M)piperidm-1-il)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó 4-cidopropil-3-propionilbenzoato de metilo (compuesto 10.7) en lugar de 2,4-dimetil-5-propionilbenzoato de metilo (compuesto 1.5) y se usó clorhidrato de 1-metil-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina (compuesto 66.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (EN+) 454 (M+H)+.
Figure imgf000091_0002
Compuesto 73. (4-CiclopropM-3-(2,4-dimetiMH-imidazol-5-M)fenM)(4-(3-metiNmidazo[1,5-a]piridm-7-M)piperidm-1-il)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó 4-ciclopropil-3-propionilbenzoato de metilo (compuesto 10.7) en lugar de 2,4-dimetil-5-propionilbenzoato de metilo (compuesto 1.5) y se usó clorhidrato de 3-metil-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina (compuesto 67.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (EN+) 454 (M+H)+.
Figure imgf000091_0003
Compuesto intermedio 74.1. 1-(4-BromofenN)-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una mezcla de 1-bromo-4-yodobenceno (2,82 g, 9,97 mmol), IH-pirazol (680 mg, 9,99 mmol), Cul (380 mg, 2,00 mmol), DMEDA (430 ^l, 4,00 mmol, 0,40 equiv.), Cs2CO3 (6,52 g, 20,00 mmol) y CH3CN (40 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 82 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :12 ) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,1 g, 94 %).
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Compuesto de referencia 74. 5-(4-(4-(1H-Pirazol-1 -il)fenil)piperidin-1 -carboml)-2-ciclobutil-W,4-dimetilbenzamida. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 62, excepto porque se usó 1-(4-bromofenil)-1H-pirazol (compuesto 74.1) en lugar de 5-bromo-1H-indazol para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 457 (M+H)+.
Compuesto intermedio 75.1. 4-(4-Bromofenil)-4H-1,2,4-triazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 4-bromoanilina (1,71 g, 9,94 mmol), A/’-formilformohidrazida (2,64 g, 30,0 mmol) y trietilamina (9,74 ml, 69,9 mmol, 7,00 equiv.) en piridina (40 ml). Se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (19,2 ml, 151 mmol) y la solución resultante se agitó durante 18 h a 100 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con salmuera (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (6 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se lavó con éter (30 ml) y los sólidos se recogieron por filtración para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa (1,6 g, 72 %).
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Compuesto de Referencia 75. 5-(4-(4-(4H-1,2,4-Triazol-4-M)fenM)piperidm-1-carbonN)-2-cidobutN-W,4-dimetilbenzamida. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 62, excepto porque se usó 4-(4-bromofenil)-4H-1,2,4-triazol (compuesto 75.1) en lugar de 5-bromo-1H-indazol para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. m/z (EN+) 458 (M+H)+.
Compuesto intermedio 76.1. ((4-Bromofenil)etinil)trimetilsilano. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml, que se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 1-bromo-4-yodobenceno (1,00 g, 3,53 mmol) en tetrahidrofurano/TEA(9:1) (30 ml). Se añadieron PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0,07 mmol), Cul (13,4 mg, 0,07 mmol) y etiniltrimetilsilano (748 ^l, 5,29 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,83 g, 93 %).
Figure imgf000092_0002
Compuesto intermedio 76.2. 4-(4-((Trimetilsilil)etinil)fenil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 62.4, excepto porque se usó ((4-bromofenil)etinil)trimetilsilano (compuesto 76.1, 850 mg, 3,36 mmol) en lugar de 5-bromo-1H-indazol para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,80 g, 67 %).
Figure imgf000092_0003
Compuesto intermedio 76.3. 4-(4-Etinilfenil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 76.2, 1,34 g, 3,75 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,95 g, 7,47 mmol) y la solución resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (1,0 g, en bruto).
Figure imgf000093_0001
Compuesto intermedio 76.4. C lorhidrato de 4-(4-etinilfenil)piperidina. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 4-(4-etinilfenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (compuesto 76.3, 1,0 g, 3,5 mmol) en acetato de etilo (20 ml). Se introdujo cloruro de hidrógeno (g) burbujeando a través de la solución y la solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos que se formaron se recogieron por filtración y se lavaron con hexanos (3 x 10 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (630 mg, 81 %).
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Compuesto de referencia 76. 2-Ciclobutil-5-(4-(4-etimlfeml)piperidm-1-carboml)-W,4-dimetilbenzamida. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 62, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(4-etinilfenil)piperidina (compuesto 76.4, 178 mg, 0,81 mmol) en lugar de 5-(piperidin-4-il)-1H-indazol (compuesto 62.5) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20,1 mg, 12 %). m/z (En +) 415 (M+H)+.
Figure imgf000093_0003
Compuesto intermedio 77.1. 1-Bromo-4-(prop-1-in-1-il)benceno. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 250 ml, que se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso 1-bromo-4-yodobenceno (2,00 g, 7,07 mmol), PdCl2(Ppha )2 (99,2 mg, 0,14 mmol), Cul (26,8 mg, 0,14 mmol), trimetil(prop-1-in-1-il)silano (2,08 ml, 14,1 mmol) y tetrahidrofurano/TEA (9:1) (100 ml). Se inició la agitación y se añadió rápidamente fluoruro de tetrabutilamonio (3,69 g, 14,1 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (1,0 g, 73 %).
Figure imgf000093_0004
Compuesto de referencia 77. 2-Ciclobutil-W,4-dimetil-5-(4-(4-(prop-1-m-1-il)feml)piperidm-1-carbonil)benzamida. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 62, excepto porque se usó 1-bromo-4-(prop-1-in-1-il)benceno (compuesto 77.1) en lugar de 5-bromo-1H-indazol para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 429 (M+H)+.
Figure imgf000094_0001
Compuesto intermedio 78.1. 5-Carbamotioíl-4-ciclobutil-2-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo se añadió 5-ciano-4-cidobutil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.4, 3,63 g, 0,015 mol), difosfonato de 0,0'-dietilo (10 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas (PRECAUCIÓN: aparece un desprendimiento de gas significativo - esta y otras reacciones descritas en el presente documento deben realizarse en campanas de extracción bien ventiladas). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 80/20 a 50/50) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (3,06 g, rendimiento del 78 %). m/z (EN+) 264 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,93 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,29 -2,15 (m, 2H), 2,12 -2,00 (m, 1H), 1,95 - 1,84 (m, 1H).
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Compuesto intermedio 78.2. 4-Cid obutM-5-(immo(metMtio)metM)-2-metMbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo se añadió 5-carbamotioíl-4-ciclobutil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 78.1, 861 mg, 3,27 mmol) en THF (10 ml). Se añadió gota a gota yodometano (400 pl, 6,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de gel de sílice (acetato de etilo a acetato de etilo/metanol = 95/5) para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillento (807 mg, rendimiento del 89 %). m/z (EN+) 278 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,67 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,88 -3,71 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,22-2,19 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H).
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Compuesto intermedio 78.3. 4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo se añadió 4-ciclobutil-5-(imino(metiltio)metil)-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 78.2, 556 mg, 2,00 mmol) y acetohidrazida (223 mg, 3,00 mol) en ácido acético (6 ml). La mezcla se calentó a 90 °C durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 50/50 a 30/70) para producir el compuesto en forma de un sólido de color blanco (243 mg, rendimiento del 43 %). m/z (EN+) 286 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 88,23 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,24 - 4,05 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,23-2,20 (m, 2H), 2,16 - 2,05 (m, 2H), 2,05 - 1,88 (m, 1H), 1,88 -1,71 (m, 1H).
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Compuesto intermedio 78.4. Ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoico. A una solución de 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoato de metilo (compuesto 78.3, 240 mg, 0,842 mmol) en metanol (5 ml) se añadió NaOH acuoso (6 ml, 1 M). La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 6 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 2 con HCl acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (260 mg, cuantitativo). m/z (EN+) 272 (M+H)+.
Figure imgf000095_0001
Compuesto intermedio 78.5. Clorhidrato de 6-(piperidin-4-il)im idazo[1,2-a]piridina. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1.2, excepto porque se usó 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina (500 mg) en lugar de 4-bromobenzonitrilo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (400 mg, 66 % en 2 etapas).
Figure imgf000095_0002
Compuesto 78. (4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)(4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)piperidin-1-il)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 62, excepto porque se usó ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzoico (compuesto 78.4, 100 mg) en lugar de ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(metilcarbamoil)benzoico (compuesto 62.3) y se usó clorhidrato de 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto 78.5, 88 mg) en lugar de 5-(piperidin-4-il)-1H-indazol (compuesto 62.5). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (35,6 mg, 21 %). m/z (EN+) 455 (M+H)+.
Figure imgf000095_0003
Compuesto 79. 4-(1 -(4-CidobutN-2-metN-5-(5-metM-4H-1,2,4-triazol-3-M)benzoM)-3-fluoroazetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 62, excepto porque se ácido usó 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoico (compuesto 78.4) en lugar de ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(metilcarbamoil)benzoico (compuesto 62.3) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de 5-(piperidin-4-il)-1H-indazol (compuesto 62.5). m/z (EN+) 430 (M+H)+.
Figure imgf000095_0004
Compuesto intermedio 80.1. 3-Metoxipropanohidrazida. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de 3-metoxipropanoato de metilo (30,0 g, 254 mmol) en etanol (100 ml) e hidrato de hidrazina (24,7 ml, 507 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche a 80 °C, después se enfrió y se concentró a presión reducida para producir 26,3 g (88 %, en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000095_0005
Compuesto 80. 4-(1 -(4-Ciclobutil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)-3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo . El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 78, excepto porque se usó 3-metoxipropanohidrazida (compuesto 80.1) en lugar de acetohidrazida y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto 78.5). m/z (EN+) 474 (M+H)+.
Figure imgf000096_0001
Compuesto 81. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)-2-metilbenzoil)azetidm-3-M)benzonitrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 78, excepto porque se usó 3-metoxipropanohidrazida (compuesto 80.1) en lugar de acetohidrazida y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto 78.5). m/z (EN+) 456 (M+H)+.
Figure imgf000096_0002
Compuesto intermedio 82.1. 5-Oxoazepano-1,4-dicarboxilato de 4-etil 1-íerc-butilo. A una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (20,0 g, 100 mmol) en éter dietílico (60 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -30 °C, se añadió gota a gota una solución de BF3^Et2O (16,0 ml, 130 mmol) en éter (20 ml). Después de agitar durante 30 min a -30 °C, se añadió gota a gota una solución de 2-diazoacetato de etilo (16,0 g, 140 mmol) en éter (20 ml) a la reacción a -30 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -30 °C, después a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió cuidadosamente con carbonato potásico acuoso al 30 % (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10) como eluyente para formar 19 g (66 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000096_0003
Compuesto intermedio 82.2. 4-Oxoazepano-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución de 5-oxoazepano-1,4-dicarboxilato de 4-etil 1-ferc-butilo (compuesto 82.1, 19,0 g, 66,6 mmol) en 1,4-dioxano (190 ml) se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (4,00 g, 100 mmol) en agua (100 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, el pH se ajustó a 4-5 con cloruro hidrógeno (ac. 3 M) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyente para formar 11 g (77 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000096_0004
Compuesto intermedio 82.3. 4-Bromo-5-oxoazepano-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución de 4-oxoazepano-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 82.2, 11,0 g, 51,6 mmol) en cloroformo (220 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de bromo (3,98 ml, 77,6 mmol) en cloroformo (110 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después los sólidos que se formaron se recogieron por filtración y se disolvieron en diclorometano (200 ml). Se añadieron trietilamina (16,8 ml, 121 mmol) y (Boc)2O (8,70 g, 40,3 mmol) a la mezcla a 0 °C y la solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para dar 4,0 g (27 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000097_0001
Compuesto intermedio 82.4. Ácido 4-ciclobutil-5-formil-2-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de tres bocas, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de ácido 4-ciclobutil-5-yodo-2-metilbenzoico (compuesto 62.1, 5,00 g, 80 %, 12,7 mmol) en un disolvente mezcla de tetrahidrofurano y Et2O (50 ml/50 ml). La solución se enfrió a -78 °C, después se añadió gota a gota n-butillitio (15 ml, 2,5 M en hexanos) con agitación. Se añadió W,W-dimetilformamida (2,64 ml, 34,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a -78 °C, después se inactivó cuidadosamente mediante adición lenta de NH4Cl acuoso (sat., 50 ml). El pH se ajustó a 1-2 con cloruro de hidrógeno acuoso (6 M), después se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera (4 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) como eluyente para formar 1,62 g (41 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000097_0002
Compuesto intermedio 82.5. 4-Ciclobutil-5-formil-2-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de ácido 4-ciclobutil-5-formil-2-metilbenzoico (compuesto 82.4, 500 mg, 2,29 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) y bicarbonato sódico (390 mg, 4,64 mmol). Con agitación, se añadió gota a gota yoduro de metilo (430 pl, 6,90 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La reacción después se diluyó con EtOAc (50 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (4 x 10 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir 0,40 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo
Figure imgf000097_0003
Compuesto intermedio 82.6. 2-(2-CiclobutM-5-(metoxicarboml)-4-metilfeml)-4,5,7,8-tetrahidroimidazo[4,5-d]azepm-6(1H)-carboxilato de íerc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de 4-ciclobutil-5-formil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 82.5, 300 mg, 1,29 mmol), acetato amónico (449 mg, 5,83 mmol), 4-bromo-5-oxoazepano-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 82.3, 564 mg, 1,93 mmol) e hidróxido de amonio (25 %)(597 pl, 3,87 mmol) en W,W-dimetilformamida (8 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a 130 °C, después se enfrió y se inactivó con agua/hielo (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) como eluyente para producir 0,10 g (18 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000097_0004
Compuesto intermedio 82.7. Clorhidrato de 4-ciclobutil-5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepm-2-il)-2-metilbenzoato de íerc-butilo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 50 ml, se puso una solución de 2-(2-c¡clobut¡l-5-(metox¡carbon¡l)-4-met¡lfen¡l)-4,5,7,8-tetrah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]azep¡n-6(H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (compuesto 82.6, 200 mg, 0,46 mmol) en EtOAc (10 ml). Se ¡ntrodujo cloruro de h¡drógeno (gas) en la soluc¡ón med¡ante burbujeo y la soluc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r 136 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
Figure imgf000098_0001
Compuesto intermedio 82.8. 4-Ciclobutil-2-metil-5-(6-metiM,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepm-2-il)benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de clorh¡drato de 4-c¡clobut¡l--(1,4,5,6,7,8-hexah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]azep¡n-2-¡l)-2-met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 82.7, 40 mg, 0,11 mmol), NaBH(OAc)3 (75 mg, 0,35 mmol) y formaldehído (37 % en peso) (26 pl, 0,33 mmol) en tetrah¡drofurano (4 ml). La mezcla resultante se ag¡tó durante 2 h a 40 °C, después se enfr¡ó y el pH de la soluc¡ón se ajustó a 8-9 con b¡carbonato sód¡co (sat.). La fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 20 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r 20 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
Figure imgf000098_0002
Compuesto intermedio 82.9. Ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(6-metiM,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepm-2-il)benzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una mezcla de 4-c¡clobut¡l-2-met¡l-5-(6-met¡l-1,4,5,6,7,8-hexah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]azep¡n-2-¡l)benzoato de met¡lo (compuesto 82.8, 40 mg, 0,11 mmol) y NaOH (18 mg, 0,44 mmol) en metanol (4 ml), agua (2 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 2 h a 60 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, los volát¡les se ret¡raron a pres¡ón reduc¡da. El pH de la soluc¡ón res¡dual se ajustó a aprox¡madamente 1 con cloruro de h¡drógeno (3 M) y se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r 0,10 g (en bruto) del producto del título en forma de la sal HCl en forma de un sól¡do de color amar¡llo.25*30
Figure imgf000098_0003
Compuesto 82. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(6-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepm-2-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de ác¡do 4-c¡clobut¡l-2-met¡l-5-(6-met¡l-1,4,5,6,7,8-hexah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]azep¡n-2-¡l)benzo¡co (compuesto 82.9, 40 mg, 0,12 mmol), EDC^Hcl (45,4 mg, 0,24 mmol, 2,00 equ¡v.), 4-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (29 mg, 0,24 mmol) y clorh¡drato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2, 23 mg, 0,12 mmol) en W,A/-d¡met¡lformam¡da (5 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 4 h a temperatura amb¡ente, después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de agua/h¡elo (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 20 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el producto en bruto que se pur¡f¡có por HPLC prep. usando las s¡gu¡entes cond¡c¡ones (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, XBr¡dge Sh¡eld RP18 OBD Column, 5 um, 19 x 150 mm; fase móv¡l, AGUA CON 0,03 % de NH4OH y CH3CN (30 % de CH3CN hasta 43 % en 8 m¡n, hasta 100 % en 4 m¡n, abajo a 30 % en 2 m¡n); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Las fracc¡ones que contenía producto l¡mp¡o se comb¡naron para produc¡r 2,2 mg (4 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. m/z (EN+) 480 (M+H)+.
Figure imgf000099_0001
Compuesto intermedio 83.1. Ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzoico. A una solución agitada de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3, 5,00 g, 18,1 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78 °C se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en THF, 18 ml, 45 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y después se añadió gota a gota DMF (5,3 ml, 68 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 h y después se inactivó cuidadosamente mediante adición lenta de agua (50 ml). El pH de la mezcla se ajustó a ~3-4 con HCl acuoso (6 M) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10-1:5) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,4 g, 74 %).
Figure imgf000099_0002
Compuesto intermedio 83.2. 5-Formil-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 83.1, 2,00 g, 11,2 mmol) y metanol (50 ml). Se añadió cuidadosamente gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) y la solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C, después se enfrió y los volátiles se retiraron a presión reducida. El pH del residuo se ajustó a 9 con bicarbonato sódico (sat.), después la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 2,0 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000099_0003
Compuesto intermedio 83.3. 2-(5-(Metoxicarboml)-2,4-dimetilfeml)-4,5,7,8-tetrahidroimidazo[4,5-c(]azepm-6(1H)-carboxilato de íerc-butilo. En un tubo cerrado herméticamente de 10 ml, se puso 5-formil-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 83.2, 500 mg, 2,60 mmol), 4-bromo-5-oxoazepano-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 82.3, 1,1 g, 3,8 mmol), hidróxido de amonio (25%) (1,2 ml, 7,8 mmol), acetato amónico (900 mg, 11,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 130 °C detrás de un escudo antiexplosiones, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (150 ml). La mezcla se lavó con salmuera (5 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1) como eluyente para producir 0,80 g (46%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000099_0004
Compuesto intermedio 83.4. 5-(1,4,5,6,7,8-Hexahidroimidazo[4,5-d]azepm-2-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 2-(5-(metoxicarbonil)-2,4-dimetilfenil)-4,5,7,8-tetrahidroimidazo[4,5-d]azepin-6(1H)-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 83.3, 800 mg, 2,00 mmol) en diclorometano (16 ml). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (4 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó cuidadosamente a 8-9 con NaHCO3 (sat.) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 0,60 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Figure imgf000100_0001
Compuesto intermedio 83.5. 5-(6-IsopropiM,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepm-2-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 83.4, 347 mg, 0,84 mmol), 2-bromopropano (790 pl, 8,40 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,46 ml, 8,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La solución se agitó durante 4 h a 80 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera (4 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir 0,22 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Figure imgf000100_0002
Compuesto 83. 4-(1-(5-(6-IsopropiM,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepm-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 82, excepto porque se usó 5-(6-isopropil-1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 83.5) en lugar de 4-ciclobutil-2-metil-5-(6-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)benzoato (compuesto 82.8). m/z (EN+) 468 (M+H)+.
Figure imgf000100_0003
Compuesto 84. 4-(1-(2,4-D¡met¡l-5-(6-met¡l-1,4,5,6,7,8-hexamdro¡m¡dazo[4,5-d]azepm-2-¡l)benzo¡l)azet¡dm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 82, excepto porque se usó 5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 83.4) en lugar de clorhidrato de 4-ciclobutil-5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 82.7). m/z (EN+) 440 (M+H)+.
Figure imgf000100_0004
Compuesto intermedio 85.1. C lorhidrato de 3-(4-clorofenil)azetidina. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.2, excepto porque se usó ácido (4-clorofenil)borónico en lugar de ácido (4-cianofenil)borónico. El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 20 % en dos etapas.
Figure imgf000101_0001
Compuesto 85. (3-(4-Clorofeml)azetidm-1-M)(2,4-dimetN-5-(6-metiM,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepm-2-il)fenil)metanona. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 82, excepto porque se usó 5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 83.4) en lugar de clorhidrato de 4-ciclobutil-5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 82.7) y se usó clorhidrato de 3-(4-clorofenil)azetidina (compuesto 85.1) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 449 (M+H)+.
Figure imgf000101_0002
Compuesto intermedio 86.1.4-Ciclopropil-2-metilbenzoato de metilo. A una solución de 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.1, 5,00 g, 20,7 mmol, 95 %) en una mezcla de tolueno y H2O (20 ml/1 ml) se añadieron carbonato potásico (6,10 g, 44,1 mmol), ácido ciclopropilborónico (2,30 g, 26 ,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (900 mg, 1,23 mmol) y Pd(OAc)2 (250 mg, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró entonces a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50) como eluyente para producir 2,68 g (61 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000101_0003
Compuesto intermedio 86.2. 4-Ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo. A una solución de 4-ciclopropil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 86.1, 2,68 g, 13,4 mmol, 95%) en AcOH (50 ml) se añadieron NaIO4 (1,51 g, 7,08 mmol), yodo (3,58 g, 14,1 mmol) y ácido sulfúrico (106 pl, 2,0 mmol, 0,15 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 110 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió lentamente agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con Na2S2O3 (ac., sat., 3 x 30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/50) como eluyente para producir 2,0 g (45 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000101_0004
Compuesto intermedio 86.3. Ácido 4-ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de 4-ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 86.2, 15,0 g, 47,5 mmol) en metanol (150 ml). Se añadió una solución de hidróxido sódico (5,70 g, 143 mmol) en agua (75 ml) y la solución resultante se agitó durante 4 h a 60 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron a presión reducida y la solución restante se ajustó a pH 3 con cloruro de hidrógeno acuoso (12 M). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4Cl (ac.) (2 x 400 ml) y salmuera (400 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir 13,0 g (91 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000102_0001
Compuesto intermedio 86.4. 4-C¡cloprop¡l-5-(1,4,5,6,7,8-hexah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]azepm-2-il)-2-met¡lbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 83.4, excepto porque se usó ácido 4-ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoico (compuesto 86.3) en lugar de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3).
Figure imgf000102_0002
Compuesto 86. 4-(1-(4-Cicloprop¡l-2-met¡l-5-(6-met¡l-1,4,5,6,7,8-hexah¡droim¡dazo [4,5-d]azepin-2-il)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)benzonitr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 82, excepto porque se usó 4-ciclopropil-5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 86.4) en lugar de clorhidrato de 4-ciclobutil-5-(1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 82.7). m/z (EN+) 466 (M+H)+.
Figure imgf000102_0003
Compuesto intermedio 87.1.4-Ciclopropil-5-formil-2-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 83.2, excepto porque se usó ácido 4-ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoico (compuesto 86.3) en lugar de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3).
Figure imgf000102_0004
Compuesto intermedio 87.2. 4-Ciclopropil-5-(3H-imidazo[4,5-c]piridm-2-il)-2-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se puso una mezcla de 4-ciclopropil-5-formil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 87.1, 500 mg, 2,29 mmol), piridin-3,4-diamina (500 mg, 4,58 mmol), NH4OAc (1,42 g, 18,4 mmol) y etanol (50 ml). La mezcla resultante se agitó abierta al aire durante 3 días a 70 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con bicarbonato sódico acuoso (sat., 50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para producir 268 mg (38 %) del compuesto del título en forma de un semisólido de color amarillo.
Figure imgf000103_0001
Compuesto intermedio 87.3. Yoduro de 2-(2-cidopropN-5-(metoxicarbonM)-4-metMfenM)-5-metN-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-io. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-ciclopropil-5-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 87.2, 500 mg, 1,63 mmol) en diclorometano (15 ml). Se añadió gota a gota yodometano (203 pl, 3,26 mmol) y la solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida para producir 0,30 g (41 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000103_0002
Compuesto intermedio 87.4. 4-CidopropM-2-metN-5-(5-metM-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridm-2-il)benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una mezcla de yoduro de 2-(2-ciclopropil-5-(metoxicarbonil)-4-metilfenil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-io (compuesto 87.3, 300 mg, 0,67 mmol) y NaBH (1,42 g, 37,5 mmol) en metanol (30 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (120 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (2 x 40 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc/MeOH (20/1) como eluyente para producir 170 mg (78 %) el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000103_0003
Compuesto 87. 4-(1-(4-Ciclopropil-2-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 82, excepto porque se usó 4-ciclopropil-2-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoato de metilo (compuesto 87.4) en lugar de 4-ciclobutil-2-metil-5-(6-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)benzoato (compuesto 82.8). m/z (EN+) 452 (M+H)+.
Figure imgf000103_0004
Compuesto intermedio 88.1. 4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 87.4, excepto porque se usó 4-ciclobutil-5-formil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 82.5) en lugar de 4-ciclopropil-5-formil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 87.1).
Figure imgf000104_0001
Compuesto 88. 4-(1-(4-CidobutN-2-metN-5-(5-metN-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridm-2-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 82, excepto porque se usó 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoato de metilo (compuesto 88.1) en lugar de 4-ciclobutil-2-metil-5-(6-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)benzoato (compuesto 82.8). m/z (EN+) 466 (M+H)+.
Figure imgf000104_0002
Compuesto intermedio 89.1.2-Bromo-4-metilbenzoato de metilo. Una solución de ácido 2-bromo-4-metilbenzoico (10,0 g, 46,5 mmol) en MeOH (50 ml) se enfrió a 0 °C, después se añadió cuidadosamente ácido sulfúrico concentrado (10 ml). La mezcla se calentó a 70 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los materiales orgánicos volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se vertió en hielo-agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (x 2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 ac., salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para producir 10,5 g (99 %) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,73 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,19-7,11
Figure imgf000104_0003
Figure imgf000104_0004
Compuesto intermedio 89.2. 2-Ciclobutil-4-metilbenzoato de metilo. Se añadió bromuro de ciclobutilcinc (II) (50 ml, 0,5 M en THF, 25,0 mmol) a una mezcla de 2-bromo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 89.1, 5,0 g, 21,8 mmol) y PdCl2(dppf)CH2Cl2 (1,78 g, 2,20 mmol). La mezcla se desgasificó con argón, después se calentó a 65 °C en una atmósfera de argón durante 24 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C, después se inactivó cuidadosamente con agua (10 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua, después salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos:EtOAc 30:1 a 20:1) para producir 3,6 g (81 %) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, Cloroformod) 67,68 (d, 1H), 7,23 -7,17 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,16 -1,96 (m, 3H), 1,80 (m, 1H).
Figure imgf000104_0005
Compuesto intermedio 89.3. 2-Ciclobutil-5-yodo-4-metilbenzoato de metilo. A una solución de 2-ciclobutil-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 89.2, 4,77 g, 23,3 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (100 ml) a 0 °C, se añadió en porciones W-yodosuccinimida (5,25 g, 23,3 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y después a TA durante 2 horas. La mezcla oscura y espesa se enfrió de nuevo a 0 °C, después se añadió lenta y cuidadosamente MeOH (100 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los disolventes volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se vertió cuidadosamente en agua enfriada con hielo (200 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, NaHCO3 acuoso (1 M), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 30:1 a 20:1) para producir 5,0 g (65 %) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,19 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,17 - 4,04 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,48 - 2,44 (s, 3H), 2,40 - 2,28 (m, 2H), 2,13 -1,92 (m, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 1H).
Figure imgf000105_0001
Compuesto intermedio 89.4. 5-Ciano-2-ciclobutil-4-metilbenzoato de metilo. Una mezcla de 2-ciclobutil-5-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 89.3, 3,0 g, 9,1 mmol), Zn(CN)2 (2,3 g, 19,6 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,55 g, 0,47 mmol) en DMF (50 ml) se desgasificó y el sistema se cargó con argón. La mezcla se calentó a 100 °C durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con FeSO4 acuoso saturado (20 ml), después se diluyó con EtOAc (200 ml). Los sólidos se retiraron por filtración a través de Celite® y el filtrado se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 30:1 a 20:1) para producir 2,0 g (96 %) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,03 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,26 -4,13 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,46 - 2,32 (m, 2H), 2,16 -1,98 (m, 3H), 1,90 - 1,78 (m, 1H).
Figure imgf000105_0002
Compuesto intermedio 89.5. 5-Ciano-2-ciclobutil-4-metilbenzohidrazida. A una solución de 5- ciano-2-ciclobutil-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 89.4, 2,0 g, 8,73 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió hidrazina anhidra (2 ml, exceso) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 90 °C durante una noche, después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua (60 ml) y EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (x 2) y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir 1,9 g (95 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 230 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,52 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,91 (a, 1H), 4,08 (a, 2H), 3,89 (m, 1H), 2,61 - 2,52 (m, 3H), 2,42 -2,28 (m, 2H), 2,18 -1,98 (m, 3H), 1,91 -1,78 (m, 1H).
Figure imgf000105_0003
Compuesto intermedio 89.6. 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2-metilbenzonitrilo. A una solución de 5-ciano-2-ciclobutil-4-metilbenzohidrazida (compuesto 89.5, 0,5 g, 2,18 mmol) en H2O (10 ml) y dioxano (15 ml) se añadió NaHCO3 (0,55 g, 6,55 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió gota a gota BrCN (1,3 ml, 5 M en CH3CN, 6,55 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, tras lo cual se formaron sólidos. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, después salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4 ), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) para producir 0,55 g (teórico) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 255 (M+H)+ . RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,93 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,10 (a, 2H), 4,38 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,48 -2,34 (m, 2H), 2,17 -1,98 (m, 3H), 1,91 -1,79 (m, 1H).
Figure imgf000105_0004
Compuesto intermedio 89.7. 4-Ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzonitrilo. A una solución de 5-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2-metilbenzonitrilo (compuesto 89.6, 0,5 g, 2,0 mmol) en MeOH (40 ml) se añadió KOH (1,11 g, 20,0 mmol). La mezcla se calentó a 85 °C durante una noche, después se enfrió a 0 °C y se neutralizó a pH 7 con HCl acuoso 1 M. La mezcla se extrajo con EtOAc (x 2) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) para producir 0,2 g (34 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 269 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,96 (a, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,15-4,05 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,31 -2,16 (m, 2H), 2,14 -1,89 (m, 3H), 1,87 - 1,71 (m, 1H).
Figure imgf000106_0001
Compuesto intermedio 89.8. 4-CidobutN-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-N)-2-metMbenzamida. A una solución de 4-ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzonitrilo (compuesto 89.7, 0,15 g, 0,53 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió NH4OH (0,18 ml, 2,66 mmol, 14,8 M en H2O), seguido de H2O2 (1,8 ml, 26,6 mmol, 50 % en H2O). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se enfrió a 0 °C y se inactivó cuidadosamente con una solución 1 M de Na2S2O3 (26 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (x 2) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC prep. (MeOH al 5 % en CH2Cl2) para producir 0,1 g (63 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 287(M+H)+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 57,50 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95 -4,05 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,23 -2,11 (m, 2H), 2,11 - 1,88 (m, 3H), 1,83 -1,71 (m, 1H).
Figure imgf000106_0002
Compuesto intermedio 89.9. Ácido 4-ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoico. A una solución de 4-ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzamida (compuesto 89.8, 0,1 g, 0,33 mmol) en TFA (5 ml) a 0 °C, se añadió NaNO2 (46 mg, 0,66 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 0,1 g (teórico) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. m/z (EN+) 88 (M+H)+.
Figure imgf000106_0003
Compuesto 89. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 4-ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol--il)-2-metilbenzoico (compuesto 89.9) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (EN+) 428 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 13,63-13,17 (a, 1H), 7,83 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,07-3,95 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,21-2,11 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 1H).30
Figure imgf000106_0004
Compuesto 90. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)-3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usaron ácido 4-ciclobutil-5-(5-metoxi4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoico (compuesto 89.9) y clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2), respectivamente. m/z (EN+) 446 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,64-13,05 (a, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,61-4,38 (m, 4H), 4,19 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
Figure imgf000107_0001
Compuesto intermedio 91.1. 4-Ciclopropil-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo. Una mezcla de 4-ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 86.2, 4,0 g, 12,7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,86 g, 15,2 mmol), pdc l2(dppf)CH2Cl2 (0,52 g, 0,64 mmol) y acetato potásico (3,73 g, 38,10 mmol) en DMSO (50 ml) se desgasificó con argón. La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 horas en una atmósfera de argón, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (300 ml). La mezcla se lavó con agua, HCl acuoso (1 M), NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 50:1 a 30:1) para producir 2,63 g (65,6 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 317 (M+H)+.
Figure imgf000107_0002
Compuesto intermedio 91.2. 4-Bencil-3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol. A una solución de 3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol (3,0 g, 13,3 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 0,58 g, 14,5 mmol) (PRECAUCIÓN: NaH y DMF pueden volverse una reacción de fuga térmica. Se realizaron todas las precauciones de seguridad necesarias). Después de agitar la mezcla a 0 °C durante 30 minutos, se añadió bromuro de bencilo (1,57 ml, 13,2 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas, después la mezcla se repartió entre EtOAc (150 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 50:1 a 10:1) para producir 3,71 g (89 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 316, 318, 320 (M+H)+.
Figure imgf000107_0003
Compuesto intermedio 91.3. 4-Bencil-3-bromo-5-metoxi-4H-1,2,4-triazol. A una solución de 4-bencil-3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol (compuesto 91.2, 3,71 g, 11,7 mmol) en MeOH 15 ml) se añadió NaOMe (1,26 g, 23,4 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió en cierto modo y se añadió más cantidad de NaOMe (1,26 g, 23,4 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas más, después se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml) y se lavó con agua (30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir 3,13 g (teórico) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. m/z (EN+) 269 (M+H)+.
Figure imgf000107_0004
Compuesto intermedio 91.4. 5-(4-Bencil-5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-ciclopropil-2-metilbenzoato de metilo. Una mezcla de 4-bencil-3-bromo-5-metoxi-4H-1,2,4-triazol (compuesto 91.3, 1,2 g, 4,48 mmol), 4-ciclopropil-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 91.1, 1,56 g, 4,93 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0,37 g, 0,45 mmol) y carbonato potásico (3,10 g, 22,5 mmol) en dioxano (50 ml) y agua (20 ml) se desgasificó con argón. La mezcla se calentó a 90 °C durante 18 horas en una atmósfera de argón, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua, después salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 10:1 a 4:1) para producir 1,51 g (89 %) del compuesto del título en forma de una aceite espeso. m/z (EN+) 378 (M+H)+.
Figure imgf000108_0001
Compuesto intermedio 91.5. 4-Cidopropil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoato de metilo. Un matraz que contenía 5-(4-bencil-5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-ciclopropil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 91.4, 0,55 g, 1,46 mmol) y Pd/C (10 %, 0,25 g) se purgó con nitrógeno, después se añadieron cuidadosamente MeOH (10 ml) y HCl (4 M en dioxano, 37 pl, 0,15 mmol). Después, el sistema se cargó con hidrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara, el sistema se purgó con nitrógeno, después la mezcla se neutralizó con unas pocas gotas de NH4OH y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó usando TLC prep. (hexanos: EtOAc 1:1) para producir 0,3 g (71 %) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. m/z (EN+) 288 (M+H)+.
Figure imgf000108_0002
Compuesto intermedio 91.6. Ácido 4-ciclopropil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 4-ciclopropil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 91.5) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (EN+) 274 (M+H)+.
Figure imgf000108_0003
Compuesto 91. 4-(1-(4-Ciclopropil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 4-ciclopropil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoico (compuesto 91.6) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (EN+) 414 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 13,84-12,92 (a, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,08-3,94 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
Figure imgf000108_0004
Compuesto 92. 4-(1-(4-CidopropM-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-M)-2-metNbenzoN)-3-fluoroazetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usaron ácido 4-ciclopropil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoico (compuesto 91.6) y 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2), respectivamente. m/z (EN+) 432 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 13,66-13,01 (a, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,60-4,38 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 0,94 (m, 2H), 0,71 (m, 2H).
Los compuestos en la TABLA 5 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 78 y 79.
TABLA 5
Figure imgf000109_0001
continuación
Figure imgf000110_0001
Los compuestos en la TABLA 6 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 89, 90, 91 y 92.
TABLA 6
Figure imgf000110_0002
continuación
Figure imgf000111_0001
Los compuestos de referencia en la TABLA 7 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 62, 63 y 64.
TABLA 7
Figure imgf000111_0002
Los compuestos en la TABLA 8 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 78, 79, 80 y 81.
TABLA 8
Figure imgf000112_0001
continuación
Figure imgf000113_0001
Los compuestos en la TABLA 9 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 78, 79, 80 y 81.
TABLA 9
Figure imgf000113_0002
Figure imgf000114_0001
Compuesto 95. 4-(1-(3-(3-Cloro-4-metiMH-pirazol-5-M)-4-metNbenzoN)azetidm-3-N)benzomtrNo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 250, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1). m/z (EN+) 391 (M+H)+.
Figure imgf000114_0002
Compuesto intermedio 101.1. Ácido 4-fluoro-5-yodo-2-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1.3, excepto porque se usó ácido 4-fluoro-2-metilbenzoico en lugar de ácido 2,4-dimetilbenzoico.
Figure imgf000114_0003
Compuesto intermedio 101.2. 4-Fluoro-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 6.1, excepto porque se usó ácido 4-fluoro-5-yodo-2-metilbenzoico (compuesto 101.1) en lugar de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico.
Figure imgf000114_0004
Compuesto intermedio 101.3. 5-Ciano-4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 6.4, excepto porque se usó 4-fluoro-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 101.2) en lugar de 4-ciclobutil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.3).
Figure imgf000114_0005
Compuesto 101.4. 4-(1-(4-Fluoro-2-metN-5-(5-metN-4H-1,2,4-triazol-3-M)benzoil)piperidm-4-M)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 78, excepto porque se usó 5-ciano-4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 101.3) en lugar de 5-ciano-4-ciclobutil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 6.4) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de 6-clorhidrato de (piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto 78.5).
Figure imgf000115_0001
Compuesto intermedio 101. 4-(1-(2-MetM-5-(5-metN-4H-1,2,4-triazol-3-N)-4-(piperidm-1-N)benzoM)piperidm-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 25, excepto porque se usó 4-(1-(4-fluoro-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 101.4) en lugar de 4-(1-(3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-fluorobenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 25.1) y se usó piperidina en lugar de clorhidrato de azetidina. m/z (EN+) 469 (M+H)+.
Los compuestos en la TABLA 10 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 101.
TABLA 10
Figure imgf000115_0002
continuación
Figure imgf000116_0003
Figure imgf000116_0001
Compuesto intermedio 132.1. 4-Fluoro-3-yodobenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 6.1, excepto porque se usó ácido 4-fluoro-3-yodobenzoico en lugar de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico.
Figure imgf000116_0002
Compuesto intermedio 132.2. 3-(2-Bromoacetil)-4-fluorobenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 27.3, excepto porque se usó 4-fluoro-3-yodobenzoato de metilo (compuesto 132.1) en lugar de 3-(2-bromoacetil)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.2).
Figure imgf000117_0001
Compuesto intermedio 132.3. 4-(1-(4-Fluoro-3-(2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó 3-(2-bromoacetil)-4-fluorobenzoato de metilo (compuesto 132.1) en lugar de 5-(2-bromopropanoil)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 1.6).
Figure imgf000117_0002
Compuesto 132. 4-(1-(4-(Azet¡dm-1-¡l)-3-(2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡l)p¡per¡dm-4-¡l)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 25, excepto porque se usó 4-(1-(4-fluoro-3-(2-metil-1H-imidazol-5-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 132.3) en lugar de 4-(1-(3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-fluorobenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 25.1). m/z (EN+) 426 (M+H)+.
Figure imgf000117_0003
Compuesto 139. 5-(5-(3-(4-C¡anofeml)azet¡dm-1-carboml)-2-met¡lfeml)-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (EN+) 382 M+H+.
Figure imgf000117_0004
Compuesto intermedio 151.1. 2-(Morfolm-4-¡l)-5-mtrop¡r¡dm-4-amma. En un tubo cerrado herméticamente de 50 ml, se pusieron una solución de 2-cloro-5-nitropiridin-4-amina (500 mg, 2,88 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 ml) y morfolina (503 pl, 5,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 55 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La mezcla de reacción se extrajo con 3 x 150 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado en 733 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000118_0001
Compuesto intermedio 151.2. 6-Morfolinopiridin-3,4-diamina. En un matraz de fondo redondo de 50 ml se pusieron 2-(morfolin-4-il)-5-nitropiridin-4-amina (compuesto 151.1, 350 mg, 1,56 mmol), metanol (20 ml), THF (10 ml) y Pd/C (35 mg). La solución anterior se purgó con N2 y después H2. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 280 mg (92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color rosa.
Figure imgf000118_0002
Compuesto intermedio 151.3. Ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 4.1, excepto porque se usó ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3) en lugar de ácido 3-bromo-4-metilbenzoico.
Figure imgf000118_0003
Compuesto intermedio 151.4. 4-(1-(5-Formil-2,4-dimetilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 151.3, 500 mg, 2,81 mmol) en DCM (10 ml). se añadieron clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 545 mg, 2,80 mmol), DIEA (1,4 ml, 8,41 mmol) y HBTU (1,60 g, 4,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 150 ml de EtOAc, después se lavó con 2 x 50 ml de NH4Cl (sat.) y 1 x 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) como eluyente para formar 480 mg (54 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000118_0004
Compuesto 151. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(6-morfolino-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-(1-(5-formil-2,4-dimetilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 151.4, 159 mg, 0,50 mmol) en etanol (16 ml). Se añadieron 6-morfolinopiridin-3,4-diamina (compuesto 151.2, 194 mg, 1,00 mmol) y NH4OAc (308 mg, 4,00 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a 70 °C al aire. El pH de la solución se ajustó a 8-9 con bicarbonato sódico (sat.). La mezcla de reacción se extrajo con 1 x 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 3 x 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (200 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (1#-Pre-HPLC-010(Waters)): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 pm, 19 x 150 mm; fase móvil, AGUA CON 0,05 % de TFA y CH3CN (20,0 % de CH3CN hasta 36,0 % en 10 min, hasta 100,0 % en 1 min, abajo a 20,0 % en 2 min); Detector, UV 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 94,1 mg (38 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. m/z (En +) 493 (M+H)+.
Figure imgf000119_0001
Compuesto 152. 4-(1-(4-MetM-3-(6-morfoNno-3H-imidazo[4,5-c]piridm-2-M)benzoM)azetidm-3-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 151, excepto porque se usó ácido 3-formil-4-metilbenzoico (compuesto .1) en lugar de ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 151.3). m/z (EN+) 479 (M+H)+.
Figure imgf000119_0002
Compuesto intermedio 153.1. 6-(Pirrolidin-1-il)piridin-3,4-diamina. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 151.1 y 151.2, excepto porque se usó pirrolidina en lugar de morfolina.
Figure imgf000119_0003
Compuesto 153. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(6-(pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 151, excepto porque se usó 6-(pirrolidin-1-il)piridin-3,4-diamina (compuesto 153.1) en lugar de 6-morfolinopiridin-3,4-diamina (compuesto 151.2). m/z (EN+) 477 (M+H)+.
Figure imgf000119_0004
Compuesto 154. 4-(1-(4-Metil-3-(6-(pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 151, excepto porque se usó ácido 3-formil-4-metilbenzoico (compuesto 4.1) en lugar de ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 151.3) y se usó 6-(pirrolidin-1-il)piridin-3,4-diamina (compuesto 153.1) en lugar de 6-morfolinopiridin-3,4-diamina (compuesto 151.2). m/z (EN+) 463 (M+H)+.
Figure imgf000120_0001
Compuesto intermedio 155.1. 6-(Azetidin-1-il)piridin-3,4-diamina. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 151.1 y 151.2, excepto porque se usó azetidina en lugar de morfolina.
Figure imgf000120_0002
Compuesto 155. 4-(1-(3-(6-(Azetidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 151, excepto porque se usó ácido 3-formil-4-metilbenzoico (compuesto 4.1) en lugar de ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 151.3) y se usó 6-(azetidin-1-il)piridin-3,4-diamina (compuesto 155.1) en lugar de 6-morfolinopiridin-3,4-diamina (compuesto 151.2). m/z (EN+) 449 (M+H)+.
Figure imgf000120_0003
Compuesto intermedio 156.1. Ácido 3-(2-(metoximetN)-4-metil-1H-imidazol-5-N)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 2.3, excepto porque se usó ácido 3-yodobenzoico en lugar de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1.3).
Figure imgf000120_0004
Compuesto 156. 4-(1-(3-(2-(MetoximetN)-4-metiMH-imidazol-5-M)benzoM)piperidm-4-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 2, excepto porque se usó ácido 3-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 156.1) en lugar de ácido 5-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 2.3). m/z (EN+) 415 (M+H)+.
Figure imgf000120_0005
Compuesto intermedio 157.1. 3-(2-(2-HidroxietM)-1H-imidazol-5-M)-4-metNbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(2-bromoacetil)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.2, 10 g, 36,89 mmol) en A/,W-dimetilformamida (150 ml).
Se añadieron K2CO3 (30 g, 215,5 mmol) y clorhidrato de 3-hidroxipropanimidamida (compuesto 23.1, 15 g, 120,4 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 80 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) como eluyente para formar 2 g (21 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000121_0001
Compuesto intermedio 157.2. 3-(2-(2-(Azetidm-1-N)etN)-1H-imidazol-5-M)-4-metNbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 24.1 y 24, excepto porque se usó 3-(2-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 157.1) en lugar de 4-(1-(3-(2-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 23) y se usó azetidina en lugar de dimetilamina.
Figure imgf000121_0002
Compuesto intermedio 157.3. Ácido 3-(2-(2-(azetidm-1-M)etN)-4-doro-1H-imidazol-5-M)-4-metMbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 27.4 y 27,5, excepto porque se usó 3-(2-(2-(azetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 157.2) en lugar de 3-(2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 27.3).
Figure imgf000121_0003
Compuesto 157. 4-(1-(3-(2-(2-(Azetidm-1-M)etN)-4-doro-1H-imidazol-5-N)-4-metMbenzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó ácido 3-(2-(2-(azetidin-1-il)etil)-4- cloro-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 157.3) en lugar de ácido 3-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5- il)-4-metilbenzoico (compuesto 27.5) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (EN+) 460 (M+H)+.
Figure imgf000121_0004
Compuesto 158. 4-(1-(3-(2-(2-(Azetidm-1-N)etN)-4-doro-1H-imidazol-5-N)-4-metMbenzoN)piperidm-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 27, excepto porque se usó ácido 3-(2-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-cloro-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 157.3) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (EN+) 488 (M+H)+.
Figure imgf000121_0005
Compuesto intermedio 159.1. 2-Isopropil-4-metil-1H-imidazol. Una solución de isobutiraldehído (4,5 ml, 50 mmol) en etanol (25 ml) se trató con hidróxido de amonio (28 % p/p, 25 ml) a 55 °C. Se añadió gota a gota metilglioxal (40 % en H2O, 28 ml, 63 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SO 2; MeOH al 0-4 %en diclorometano) para dar 3,96 g (64 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. m/z (EN+) 125 (M+H)+.
Figure imgf000122_0001
Compuesto intermedio 159.2. 5-Yodo-2-isopropil-4-metil-1H-imidazol. Se disolvieron 2-isopropil-4-metil-1H-imidazol (3,96 g, 32 mmol) y W-yodosuccinimida (8,33 g, 35 mmol) en acetonitrilo (100 ml) y se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SO 2; EtOAc al 0-40 % en hexano) para dar 4,87 g (61 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. m/z (EN+) 251 (M+H)+.
Figure imgf000122_0002
Compuesto intermedio 160.1. 2,4-D¡met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.4, excepto porque se usó 5-yodo-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 31.1) en lugar de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3). m/z (EN+) 291(M+H)+.
Figure imgf000122_0003
Compuesto intermedio 160.2. 2-Ciclopropil-5-yodo-4-metil-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 159.2, excepto porque se usó ciclopropanocarbaldehído en lugar de isobutiraldehído.
Figure imgf000122_0004
Compuesto intermedio 160.3. 5-(2-Ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) y se usó 2-ciclopropil-5-yodo-4-metil-1H-imidazol (compuesto 160.2) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5). m/z (EN+) 285 (M+H)+.
Compuesto intermedio 160.4. Ácido 5-(2-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-(2-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 160.3) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (EN+) 271 (M+H)+.
Figure imgf000123_0001
Compuesto 160. 4-(1-(5-(2-Ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 5-(2-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 160.4) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (EN+) 411 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da ): 811,51 (a, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,20 y 7,13 (2 singletes, Ar-H, 1H), 7,10 y 7,07 (2 singletes, Ar-H, 1H), 4,49-4,40 (m, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 4,06-3,88 (m, 3H), 2,33 y 2,30 (2 singletes, CH3 , 3H), 2,23 y 2,18 (2 singletes, CH3 , 3H), 2,07 y 1,93 (2 singletes, rotámeros de amida CH3 , 3H), 1,89-1,82 (m, 1H), 0,88 - 0,74 (m, 4H).
Figure imgf000123_0002
Compuesto 161. 4-(1-(5-(2-Ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)-3-fluoroazetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 5-(2-ciclopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 1 6 0 .4 ) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 429 (M+H)+ . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,52 (a, 1H), 7,95 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,4 Hz, 3,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 6,8Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,56­ 4,34 (m, 4H), 2,35 y 2,32 (2 singletes, CH3 , 3H), 2,43 y 2,18 (2 singletes, CH3 , 3H), 2,07 y 1,93 (2 singletes, CH3 , 3H), 1,90-1,80 (m, 1H), 0,88-0,74 (m, 4H).25*30
Figure imgf000123_0003
Compuesto intermedio 159.3. Ácido 5-(2-isopropil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-yodo-2-isopropil-4-metil-1H-imidazol (compuesto 159.2) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4).
Compuesto 159. 4-(1-(5-(2-Isopropil-5-metiMH-imidazol-4-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. La mezcla de ácido 5-(2-isopropil-5-metil-1H-imidazol-4-il)-2, 4-dimetilbenzoico (compuesto 159.3, 250 mg, 0,92 mmol), clorhidrato de 4-(azetidin-3-M)benzonitrMo (compuesto 5.2, 195 mg, 1,0 mmol), EDCI (264 mg, 1,4 mmol), HOBt (170 mg, 1,0 mmol) y DIEA (640 ^l, 3,7 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc (60 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 X 20 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa con metanol al 8 % en diclorometano y se liofilizó para dar 85 mg (22 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 413 (M+H)+.
Figure imgf000124_0001
Compuesto 162. 4-(1-(3-(2-Isopropil-4-metiMH-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 159, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1). m/z (EN+) 399 (M+H)+.
Figure imgf000124_0002
Compuesto 163. 4-(1 -(3-(2-Isopropil-4-metil-1 H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)pipendm-4-il)benzomtnlo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 159, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) y se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1). m/z (EN+) 427 (M+H)+.
Figure imgf000124_0003
Compuesto intermedio 164.1.5-Yodo-4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 159.2, excepto porque se usó tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído en lugar de isobutiraldehído.
Figure imgf000124_0004
Compuesto intermedio 164.2. Acido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol (compuesto 164.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4).
Figure imgf000125_0001
Compuesto 164. 4-(1-(2,4-DimetM-5-(4-metM-2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-5-M)benzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. La mezcla de ácido 2,4-dimetil-5-(5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-4-il)benzoico (compuesto 164.2, 157 mg, 0,5 mmol), clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 126 mg, 0,65 mmol), EDCI (143 mg, 0,75 mmol), HOBt (93 mg, 0,55 mmol) y DIEA (345 ^l, 2,00 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa con metanol al 5 % en diclorometano y se liofilizó para dar 95 mg (42 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 455 (M+H)+.
Figure imgf000125_0002
Compuesto 165. 4-(1-(2,4-DimetM-5-(4-metM-2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-5-M)benzoM)piperidm-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 164, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 483 (M+H)+.
Figure imgf000125_0003
Compuesto 166. 4-(4-Fluoro-1-(4-metM-3-(4-metM-2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-5-M)benzoM)piperídm-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 164, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 13.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 501 (M+H)+.
Figure imgf000125_0004
Compuesto 167. 4-(1-(2,4-DimetM-5-(4-metM-2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-5-M)benzoM)-3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 164, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 459 (M+H)+
Figure imgf000126_0001
Compuesto intermedio 168.1. Acido 4-metN-3-(4-metN-2-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-imidazol-5-N)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol (compuesto 164.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5).
Figure imgf000126_0002
Compuesto 168. 4-(1-(4-MetN-3-(5-metN-2-(tetramdro-2H-piran-4-N)-1H-imidazol-4-N)benzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 164, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 168.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 164.2). m/z (EN+) 441 (M+H)+.
Figure imgf000126_0003
Compuesto 169. 4-(1-(4-MetN-3-(4-metN-2-(tetramdro-2H-piran-4-N)-1H-imidazol-5-N)benzoN)pipendm-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 164, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 168.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 164.2) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) m/z (EN+) 469 (M+H)+.
Figure imgf000126_0004
Compuesto 170. 4-(3-Fmoro-1-(4-metM-3-(4-metM-2-(tetramdro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-5-M) benzoil) azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 164, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 168.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 164.2) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 459 (M+H)+.
Figure imgf000126_0005
Compuesto intermedio 171.1. 5-Yodo-4-metN-2-(tetrahidrofurano-3-N)-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 159.2, excepto porque se usó tetrahidrofurano-3-carbaldehído en lugar de isobutiraldehído.
Figure imgf000127_0001
Compuesto intermedio 171.2. Ácido 2,4-dimetil-5-(4-metM-2-(tetrahidrofurano-3-M)-1H-imidazol-5-M)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-2-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-imidazol (compuesto 171.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4).
Figure imgf000127_0002
Compuesto 171. 4-(1-(2,4-DimetM-5-(5-metM-2-(tetrahidrofurano-3-M)-1H-imidazol-4-M)benzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. La mezcla de ácido 2,4-dimetil-5-(5-metil-2-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-imidazol-4-il)benzoico (compuesto 171.2, 100 mg, 0,30 mmol), clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 71 mg, 0,37 mmol), EDCI (95 mg, 0,50 mmol), HOBt (20 mg, 0,10 mmol) y DIEA (207 ^l, 1,20 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con NaHCO3 saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa con metanol al 6 % en diclorometano y se liofilizó para dar 16 mg (12 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 441 (M+H)+.
Figure imgf000127_0003
Compuesto intermedio 172.1. Ácido 4-metM-3-(4-metM-2-(tetrahidrofurano-3-M)-1H-imidazol-5-M)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-2-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-imidazol (compuesto 171.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5).
Figure imgf000127_0004
Compuesto 172. 4-(1-(4-MetM-3-(4-metM-2-(tetrahidrofurano-3-M)-1H-imidazol-5-M)benzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 171, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 172.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 171.2). m/z (EN+) 427 (M+H)+.
Figure imgf000127_0005
Compuesto intermedio 173.1. 5-Yodo-4-metM-2-(tetrahidrofurano-2-M)-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 159.2, excepto porque se usó tetrahidrofurano-2-carbaldehído en lugar de isobutiraldehído.
m/z (EN+) 279 (M+H)+.
Figure imgf000128_0001
Compuesto intermedio 173.2. Ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidrofurano-2-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-2-(tetrahidrofurano-2-il)-1H-imidazol (compuesto 173.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilbenzoato de metilo (compuesto 5.4).
Figure imgf000128_0002
Compuesto 173. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-metil-2-(tetrahidrofurano-2-il)-1H-imidazol-4-il)benzoil)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 171, excepto porque se usó ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidrofurano-2-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 173.2) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 171.2). m/z (EN+) 441 (M+H)+.
Figure imgf000128_0003
Compuesto intermedio 174.1. Ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(tetrahidrofurano-2-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-2-(tetrahidrofurano-2-il)-1H-imidazol (compuesto 173.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetiMH-imidazol (compuesto 5.5).
Figure imgf000128_0004
Compuesto 174. 4-(1-(4-Metil-3-(4-metil-2-(tetrahidrofurano-2-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 171, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(tetrahidrofurano-2-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 174.1) en lugar de ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2(tetrahidrofurano-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 171.2). m/z (EN+) 427 (M+H)+.
Figure imgf000128_0005
Compuesto intermedio 175.1. 4-Metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16.2, excepto porque se usó 3-metiloxetano-3-carbaldehído en lugar de acetaldehído y se usó 2-oxopropanal en lugar de 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanal (compuesto 16.1). m/z (EN+) 153 (M+H)+.
Figure imgf000129_0001
Compuesto intermedio 175.2. 5-Yodo-4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1W-imidazol. Se añadió en porciones NIS (2,61 g, 11,58 mmol) a una solución de 4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol (compuesto 175.1, 1,76 g, 1l,58 mmol) en acetonitrilo (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (80 ml). La capa orgánica se lavó con tiosulfato sódico saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (3,0 g, 93 %). m/z (EN+) 279 (M+H)+.
Figure imgf000129_0002
Compuesto intermedio 175.3. 2,4-Dimetil-5-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) y se usó 5-yodo-4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol (compuesto 175.2) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5). m/z (En +) 315 (M+H)+.
Figure imgf000129_0003
Compuesto intermedio 175.4. Ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1tf-imidazol-5-il)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 175.3) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (EN+) 301 (M+H)+.
Figure imgf000129_0004
Compuesto 175. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1 tf-imidazol-5-il)benzoil)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 175.4) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (EN+) 441 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 11,72 (a, 1H), 7,83 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 y 7,18 (2 singletes, Ar-H, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,90 (d, J = 4,8Hz, 2H), 4,5-4,43 (m, 1H), 4,12 (d, J = 5,6Hz, 2H), 4,36-4,28 (m, 1H), 4,07-3,90 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,28 y 2,18 (2 singletes, CH3 , 3H), 2,13 y 2,00 (2 singletes, CH3 , 3H), 1,67 (s, 3H).
Figure imgf000129_0005
Compuesto 176. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1 tf-imidazol-5-il)benzoil)-3-fluoroazetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2 (3-met¡loxetan-3-¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡co (compuesto 175.4) en lugar de ácido 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 43.4) en lugar de clorhi drato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 459 (M+H)+ . RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,73 (a, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,25 y 7,24 (2 s¡ngletes, Ar-H, 1H), 7,19 y 7,16 (2 s¡ngletes, Ar-H, 1H), 4,94-4,86 (m, 2H), 4,57-4,35 (m, 6H), 2,36 y 2,34 (2 s¡ngletes, CH3 , 3H), 2,29 y 2,19 (2 s¡ngletes, CH3 , 3H), 2,14 y 2,00 (2 s¡ngletes, CH3 , 3H), 1,67 (s, 3H).
Figure imgf000130_0001
Compuesto intermedio 177.1. 4-MetM-3-(4-metN-2-(3-metMoxetan-3-N)-1H-imidazol-5-N)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto 5.6, excepto porque se usó 5-yodo-4-met¡l-2-(3-met¡loxetan-3-¡l)-1H-¡m¡dazol (compuesto 175.2) en lugar de 5-yodo-2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol (compuesto 5.5). m/z (EN+) 301 (M+H)+.
Figure imgf000130_0002
Compuesto intermedio 177.2. Ácido 4-metN-3-(4-metN-2-(3-metNoxetan-3-N)-1H-imidazol-5-N)benzoico. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto 5.7, excepto porque se usó 4-met¡l-3-(4-met¡l-2-(3-met¡loxetan-3-¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzoato de met¡lo (compuesto 177.1) en lugar de 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 5.6). m/z (EN+) 287 (M+H)+.
Figure imgf000130_0003
Compuesto 177. 4-(1-(4-MetM-3-(4-metM-2-(3-metNoxetan-3-M)-1H-imidazol-5-M)benzoN)azetidm-3-N)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto 5, excepto porque se usó ác¡do 4-met¡l-3-(4-met¡l-2-(3-met¡loxetan-3-¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡co (compuesto 177.2) en lugar de ác¡do 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 5.7). m/z (EN+) 427 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,79 (a, 1H), 7,84 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,60-7,46 (m, 2H), 7,42-7,28 (m, 1H), 4,91 (d, J = 5,2Hz, 2H), 4,76-4,67 (m, 1H), 4,52-4,36 (m, 4H), 4,09-3,97 (m, 2H), 2,34 y 2,24 (2 s¡ngletes, CH3 , 3H), 2,16 y 2,02 (2 s¡ngletes, CH3 , 3H), 1,68 (s, 3H).
Figure imgf000130_0004
Compuesto 178. 4-(3-Fluoro-1-(4-metN-3-(4-metN-2-(3-metMoxetan-3-N)-1H-imidazol-5-N)benzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto 5, excepto porque se usó ác¡do 4-met¡l-3-(4-met¡l-2-(3-met¡loxetan-3-¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡co (compuesto 177.2) en lugar de ác¡do 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 445 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,80 (a, 1H), 7,96 (dd, J = 8,0Hz, 2,4Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,67-7,52 (m, 2H), 7,44-7,33 (m, 1H), 4,954,89 (m, 2H), 4,89-4,46 (m, 4H), 4,46-4,40 (m, 2H), 3,36 y 2,26 (2 singletes, CH3 , 3H), 2,17 y 2,03 (2 singletes, CH3 , 3H), 1,69 y 1,68 (2 singletes, CH3 , 3H).
Figure imgf000131_0001
Compuesto 179. 4-(1-(4-MetN-3-(4-metN-2-(3-metNoxetan-3-M)-1H-imidazol-5-N)benzoN)piperidm-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 177.2) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 455 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,78 (a, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40-7,23 (m, 3H), 4,92 (t, J = 6,0 Hz, 5,2Hz, 2H), 4,78­ 4,52 (m, 1H), 4,43 (t, J = 5,2Hz, 4,8Hz, 2H), 3,91-3,71 (m, 1H), 3,24-3,08 (m, 1H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,34 y 2,25 (2 singletes, CH3 , 3H), 2,16 y 2,03 (2 singletes, rotámeros de amida, CH3 , 3H), 1,91-1,59 (m, 4H), 1,69 y 1,68 (2 singletes, CH3 , 3H).
Figure imgf000131_0002
Compuesto intermedio 180.1. 4-MetM-2-(oxetan-3-M)-1H-imidazol. Se añadió reactivo de Dess-Martin (4,33 g, 10,21 mmol) a una solución de oxetan-3-ilmetanol (0,9 g, 10,21 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se retiró CH2Cl2 a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH (10 ml). Se añadió NH4OH (5 ml), seguido de 2-oxopropanal (40% en agua, 2,76 ml, 15,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla y la mezcla se liofilizó. El residuo secado se purificó con cromatografía en columna (MeOH al 2,5 % a MeOH al 5 % en CH2Cl2 ) para dar el producto del título en forma de un aceite de color pardo (0,61 g, 43,3 % en dos etapas). m/z (EN+) 139 (M+H)+.
Figure imgf000131_0003
Compuesto intermedio 180.2. 5-Yodo-4-metN-2-(oxetan-3-M)-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 175.2, excepto porque se usó 4-metil-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazol (compuesto 180.1) en lugar de 4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol (compuesto 175.1). m/z (EN+) 265 (M+H)+.
Figure imgf000131_0004
Compuesto intermedio 180.3. 2,4-DimetN-5-(4-metM-2-(oxetan-3-M)-1H-imidazol-5-N)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) y se usó 5-yodo-4-metil-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazol (compuesto 180.2) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5). m/z (EN+) 301 (M+H)+.
Figure imgf000132_0001
Compuesto intermedio 180.4. Ácido 2,4-dimetil-5-(4-metM-2-(oxetan-3-N)-1H-imidazol-5-N)benzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 180.3) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (EN+) 287 (M+H)+.
Figure imgf000132_0002
Compuesto 180. 4-(1-(2,4-DimetN-5-(4-metN-2-(oxetan-3-M)-1H-imidazol-5-M)benzoil)azetidm-3-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 180.4) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (EN+) 427 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,81 (a, 1H), 7,84 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,26-7,10 (m, 2H), 4,87-4,75 (m, 4H), 4,51-4,42 (m, 1H), 4,37-4,21 (m, 2H), 4,07-3,91 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 y 2,19 (2 singletes, CH3 , 3H), 2,12 y 2,02 (2 singletes, CH3 , 3H).
Figure imgf000132_0003
Compuesto 181. 4-(1-(2,4-DimetN-5-(4-metM-2-(oxetan-3-N)-1H-imidazol-5-N)benzoil)-3-fluoroazetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 2,4-dimetil-5-(4-metil-2-(oxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 180.4) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 445 (M+H)+ . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,80 (a, 1H), 7,96 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,2Hz, 2H), 4,87-4,75 (m, 4H), 4,60-4,36 (m, 4H), 4,31-4,21 (m, 1H), 2,35 (s, CH3, 3H), 2,90 y 2,20 (2 singletes, CH3 , 3H), 2,13 y 2,02 (2 singletes, CH3 , 3H).
Figure imgf000132_0004
Compuesto intermedio 182.1. 4-(5-Yodo-4-metN-1H-imidazol-2-N)piperidm-1-carboxNato de íerc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 159.2, excepto porque se usó 4-formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de isobutiraldehído. m/z (EN+) 392 (M+H)+.
Figure imgf000132_0005
metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 4-(5-yodo-4-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 182.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5).
Figure imgf000133_0001
Compuesto intermedio 182.3. 4-(4-(5-(3-(4-Cianofenil)azetidm-1-carboml)-2-metilfeml)-5-metiMH-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. Una mezcla de ácido 3-(2-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 182.2, 506 mg), clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 296 mg, 1,52 mmol), EDCI (315 mg, 1,65 mmol), HOBt (107 mg, 0,64 mmol) y DIEA (877 pl, 5,08 mmol) en DMF (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con NaHCO3 saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 X 10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa con metanol al 8 % en diclorometano para dar 476 mg (69 %) del compuesto del título en forma de una espuma. m/z (EN+) 540 (M+H)+.
Figure imgf000133_0002
Compuesto 182. 4-(1-(4-Metil-3-(4-metil-2-(1-metilpiperidm-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil) azetidin-3-il)benzonitrilo. A una solución de 4-(4-(5-(3-(4-cianofenil) azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 182.3, 475 mg, 0,88 mmol) en 20 ml de CH2Cl2, se añadió ácido trifluoroacético (4 ml). La reacción se agitó durante 1,5 horas y se concentró a presión reducida, se neutralizó con 10 ml de Na2CO3 (1 M) y se liofilizó para proporcionar 4-(1-(4-metil-3-(4-metil-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. La mezcla de 4-(1-(4-metil-3-(4-metil-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (135 mg, 0,31 mmol), ácido fórmico (300 pl, 6,76 mmol), formaldehído (37% en agua, 300 pl, 3,41 mmol) y agua (1,5 ml) se calentó a reflujo durante 10 horas. La reacción se diluyó con NaHCO3 saturado hasta pH 9 y se extrajo con CH2O 2 (3 x 20 ml). El residuo se purificó por TLC preparativa con metanol al 10 % e hidróxido de amonio al 1 % en diclorometano y se liofilizó para dar 43 mg (30 % dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 540 (M+H)+.
Figure imgf000133_0003
Compuesto 183. 4-(1-(3-(2-(1-Acetilpiperidm-4-il)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil) azetidin-3-il)benzonitrilo. A una solución de 4-(4-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 182.3, 475 mg, 0,88 mmol) en 20 ml de DCM, se añadió ácido trifluoroacético (4 ml). La reacción se agitó durante 1,5 horas, se concentró a presión reducida y se neutralizó con 10 ml de Na2 CO3 (1 M) para obtener un producto en bruto después de liofilización. Una mezcla de 4-(1-(4-metil-3-(4-metil-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (252 mg, 0,57 mmol), anhídrido acético (71 pl, 0,75 mmol) y trietilamina (120 pl, 0,86 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró a presión reducida, después se diluyó con NaH2PO4 saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa con metanol al 10 % en diclorometano y se liofilizó para dar 235 mg (80 %-2 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 482 (M+H)+
Figure imgf000134_0001
Compuesto 184. 4-(5-(5-(3-(4-Cianofenil) azet¡dm-1-carboml)-2-met¡lfeml)-4-met¡l-1H-im¡dazol-2-¡l) piperidm-1-carboxilato de met¡lo. A una solución de 4-(4-(5-(3-(4-c¡anofen¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-2-met¡lfenil)-5-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (compuesto 182.3, 227 mg, 0,42 mmol) en CH2Ch (10 ml), se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (2 ml). La reacc¡ón se agitó durante 1,5 horas y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón se neutral¡zó con 2 ml de Na2CO3 (1 M) para proporc¡onar el ¡ntermed¡o en bruto después de l¡of¡l¡zac¡ón. Una mezcla de 4-(1-(4-met¡l-3-(4-met¡l-2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡l)azet¡din-3-¡l)benzon¡tr¡lo (185 mg, 0,42 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (363 pl, 2,1 mmol) se d¡solv¡ó en DMF (6 ml). Se añad¡ó cloroform¡ato de met¡lo (36 pl, 0,46 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La reacc¡ón se concentró, se d¡luyó con NaH2PO4 saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC preparat¡va con metanol al 10 % en d¡clorometano y se l¡of¡l¡zó para dar 141 mg (67 %, en 2 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 498 (M+H)+.
Figure imgf000134_0002
Compuesto ¡ntermed¡o 185.1. 4-(5-Yodo-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡dm-1-carboxilato de íerc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 159.2, excepto porque se usó 4-formil-4-met¡lp¡perid¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo en lugar de ¡sobutiraldehído. m/z (EN+) 406 (M+H)+.
Figure imgf000134_0003
Compuesto ¡ntermed¡o 185.2. Ác¡do 3-(2-(1-(ferc-butox¡carboml)-4-met¡lp¡per¡dm-4-¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-il)-4-met¡lbenzo¡co. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 4-(5-yodo-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-il)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (compuesto 185.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5).
Figure imgf000134_0004
Compuesto ¡ntermed¡o 185.3. 4-(5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metilfeml)-4-metil-1H-imidazol-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de íerc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 182.3, excepto porque se usó ácido 3-(2-(1-(tere-butox¡carbon¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-4-metil-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 185.2) en lugar de ácido 3-(2-(1-(tere-butox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-4-met¡l-1H-im¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 182.2).
Compuesto 185. 4-(5-(5-(3-(4-Cianofenil) azet¡dm-1-carboml)-2-met¡lfeml)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-4-m etilpiperidin-1-carboxilato de met¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 184, excepto porque se usó 4-(5-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-imidazol-2-il)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 185.3) en lugar de 4-(4-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 182.3). m/z (EN+) 512 M+H+.
Figure imgf000135_0001
Compuesto 186. 4-(5-(5-(3-(4-C¡anofeml)-3-fluoroazet¡dm-1-carboml)-2-met¡lfeml)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de met¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 184, excepto porque se usó 4-(5-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-imidazol-2-il)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 185.3) en lugar de 4-(4-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (compuesto 182.3) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 530 (M+H)+.
Figure imgf000135_0002
Compuesto 187. 4-(1-(4-Met¡l-3-(4-met¡l-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzon¡tr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 159, excepto porque se usó 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetaldehído en lugar de isobutiraldehído y se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1). m/z (EN+) 455 (M+H)+.
Figure imgf000135_0003
Compuesto ¡ntermed¡o 188.1. 4-Met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carbox¡lato de et¡lo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (8 g, 50,6 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Esto se siguió de la adición gota a gota de LDA (50 ml, 101,1 mmol, 2 M en THF) a -78 °C y se agitó durante 3 h. A esto se le añadió gota a gota una solución de CH3I (9,5 ml, 151,9 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a -78 °C, después se inactivó cuidadosamente con 400 ml de NH4O (sat.). La fase acuosa se extrajo con 300 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 8 g (92 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Compuesto intermedio 188.2. (4-Metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (compuesto 188.1, 500 mg, 2,90 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml). Esto se siguió de la adición en porciones de hidruro de litio y aluminio (221 mg, 5,82 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con 1,2 ml de H2O, 1,2 ml de NaOH (15 %), 3,5 ml de H2O. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 300 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000136_0001
Compuesto intermedio 188.3. 4-Metiltetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 ml, se puso una solución de (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (compuesto 188.2, 300 mg, 2,30 mmol) en diclorometano (15 ml). Se añadió reactivo de Dess-Martin (1,17 g, 2,76 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se inactivó con 15 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 20 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 200 mg (68 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000136_0002
Compuesto 188. 4-(1-(4-Metil-3-(4-metil-2-(4-metiltetramdro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoil)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 159, excepto porque se usó 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (compuesto 188.3) en lugar de isobutiraldehído y se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1). m/z (EN+) 455 (M+H)+.
Figure imgf000136_0003
Compuesto intermedio 189.1. 3-(5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metilfeml)-4-metil-1H-imidazol-2-M)azetidin-1-carboxMato de íerc-butilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 182.3, excepto porque se usó 3-formilazetidin-1-carboxilato de íerc-butilo en lugar de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de íerc-butilo.
Figure imgf000136_0004
Compuesto 189.2. 4-(1-(3-(2-(Azetidm-3-il)-4-metM-1H-imidazol-5-il)-4-metMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtrilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 3-(5-(5-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-carbonil)-2-metilfenil)-4-metil-1H-imidazol-2-il)azetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (compuesto 189.1,2 g, 3,91 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M) (10 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 30 °C, después se concentró a presión reducida. El pH de la solución se ajustó a 7-8 con bicarbonato sódico (sat.). La mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar 800 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000137_0001
Compuesto 189. 4-(1-(3-(2-(1-AcetNazetidm-3-M)-4-metiMH-imidazol-5-M)-4-metNbenzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de 4-(1-(3-(2-(azet¡din-3-¡l)-4-met¡MH-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 189.2, 80 mg, 0,19 mmol) en NN-dimetilformamida (1 ml). Se añadieron trietilamina (27 pl, 0,20 mmol) y anhídrido acético (19 pl, 0,20 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se inactivó con 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 3 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (100 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (Prep-HpLC-020): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 pm, 19 x 150 mm; fase móvil, Agua con NH4HCO3 50 mmol y MeCN (28 % de MeCN hasta 40 % en 7 min, hasta 100 % en 2 min, abajo a 28 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 255 y 220 nm. Esto dio como resultado 32,8 mg (37 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 454 (M+H)+.
Figure imgf000137_0002
Compuesto 190. 3-(5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metNfenM)-4-metiMH-imidazol-2-N)azetidm-1-carboxilato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de 4-(1-(3-(2-(azetidin-3-il)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡t^lo (compuesto 189.2, 100 mg, 0,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). Se añadieron cloroformiato de metilo (33 pl, 0,42 mmol) y trietilamina (34 pl, 0,25 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se inactivó con 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 5 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 3 ml de salmuera y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1). El producto en bruto (100 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, SunFire Prep C18 o Bd Column, 5 pm, 19 x 150 mm; fase móvil, Agua con NH4HCO3 50 mmol y MeCN (33,0 % de MeCN hasta 45,0 % en 7 min, hasta 100,0 % en 2 min, abajo a 33,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 21,5 mg (19 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 470 (M+H)+.
Figure imgf000137_0003
Compuesto 191. 4-(1-(4-MetN-3-(4-metN-2-(1-metNazetidm-3-M)-1H-imidazol-5-N)benzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-(1-(3-(2-(azeí¡d¡n-3-¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 189.2, 50 mg, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). Se añadieron formaldehído (65 pl, 37 % en peso, 0,57 mmol) y NaBH3CN (30 mg, 0,48 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con 3 x 3 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 3 x 1 ml de salmuera y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (20 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, XBridge Prep C18 OBD Column, 5 pm, 19 x 150 mm; fase móvil, AGUA CON 0,03 % de NH3 H2O y MeCN (26,0 % de MeCN hasta 40,0 % en 7 min, hasta 100,0 % en 2 min, abajo a 26,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 1,8 mg (3 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 426 (M+H)+.
Compuesto intermedio 192.1. 4-MetiM-((2-(trimetNsMN)etoxi)metM)-1H-imidazoL En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 1 l, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-metil-1H-imidazol (10 g, 121,8 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). Esto se siguió de la adición en varios lotes de hidruro sódico (7,32 g, 182,7 mmol, 60 %) a 0 °C y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A esto se le añadió SEM-C1 (30,5 g, 199,7 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con 50 ml de salmuera. La fase acuosa se extrajo con 1 x 800 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 x 300 ml de salmuera, 2 x 300 ml de bicarbonato sódico (sat.), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) acetato de etilo como eluyente para formar 9 g (35 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000138_0001
Compuesto intermedio 192.2. 3-(4-MetiM-((2-(tnmetilsim)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)oxetan-3-ol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 1000 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol (compuesto 192.1, 9 g, 42,38 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). Esto se siguió de la adición gota a gota de n-BuLi (34 ml, 2,5 M en THF) a -78 °C y se agitó durante 1 h. A esto se le añadió gota a gota una solución de oxetan-3-ona (6,11 g, 84,79 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78 °C, después se inactivó con 50 ml de NH4Cl (sat.). La fase acuosa se extrajo con 1 x 600 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 3 x 300 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 13 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000138_0002
Compuesto intermedio 192.3. 3-(5-Yodo-4-metM-1-((2-(tnmetNsNN)etoxi)metM)-1H-imidazol-2-N)oxetan-3-oL En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3-(4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol-2-il)oxetan-3-ol (compuesto 192.2, 200 mg, 0,70 mmol) en ACN (10 ml). Se añadió NIS (237,7 mg, 1,06 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con 40 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 3 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:3) como eluyente para formar 100 mg (35 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja.
Figure imgf000138_0003
Compuesto intermedio 192.4. 3-(2-(3-Hidroxioxetan-3-M)-4-metiM-((2-(trimetNsMN)etoxi)metM)-1H-imidazol-5-M)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4, 282,7 mg, 1,02 mmol) en dioxano (12 ml). Se añadieron una solución de K3PO4 (904,9 mg, 4,26 mmol) en agua (1,2 ml), 3-(5-yodo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)oxetan-3-ol (compuesto 192.3, 350 mg, 0,85 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (62,4 mg, 0,09 mmol) a la reacción. La mezcla se agitó durante 7 h. La mezcla de reacción se enfrió, después se diluyó con 60 ml de EtOAc. Los sólidos se retiraron por filtración, el filtrado se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente de acetato de etilo/éter de petróleo (2:3) para formar 220 mg (60 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja.
Figure imgf000139_0001
Compuesto intermedio 192.5. 3-(2-(3-Hidroxioxetan-3-M)-4-metil-1H-imidazol-5-N)-4-metMbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 1o0ml, se puso 3-(2-(3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)-4-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de met¡lo (compuesto 192.4, 180 mg, 0,42 mmol), Et3S¡H (1 ml) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co (2 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 4 h a temperatura amb¡ente. El pH de la soluc¡ón se ajustó a 8 con h¡dróx¡do sód¡co (1 M). La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con 100 ml de salmuera. La fase acuosa se extrajo con 2 x 30 ml de acetato de et¡lo, las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. Esto d¡o como resultado 150 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color naranja.
Figure imgf000139_0002
Compuesto 192. 4-(1-(3-(2-(3-Hidroxioxetan-3-M)-4-metil-1H-imidazol-5-N)-4-metMbenzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto 5, excepto porque se usó 3-(2-(3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 192.5) en lugar de 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 5.6). m/z (EN+) 429 (M+H)+.
Figure imgf000139_0003
Compuesto 193. 4-(1-(3-(2-(3-Fluorooxetan-3-M)-4-metil-1H-imidazol-5-N)-4-metMbenzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se puso una soluc¡ón de 4-(1-(3-(2-(3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 192, 200 mg, 0,47 mmol) en d¡clorometano (5 ml). Esto se s¡gu¡ó de la ad¡c¡ón gota a gota de una soluc¡ón de DAST (76,2 pl, 0,58 mmol) en d¡clorometano (1 ml) a -78 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente, después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 2 ml de b¡carbonato sód¡co (sat.). La soluc¡ón resultante se d¡luyó con 60 ml de EtOAc y más cant¡dad de agua. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce con acetato de et¡lo como eluyente. El producto en bruto (50 mg) se pur¡f¡có por HPLC prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones (Prep-HPLC-020): Columna, SunF¡re Prep C18 Ob D Column, 5 pm, 19 x 150 mm; fase móv¡l, AGUA CON 0,05 % de t Fa y MeCN (18,0 % de MeCN hasta 28,0 % en 9 m¡n, hasta 100,0 % en 2 m¡n, abajo a 18,0 % en 1 m¡n); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto d¡o como resultado 15,1 mg (8 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. m/z (EN+) 431 (M+H)+.30*5
Figure imgf000139_0004
Compuesto intermedio 194.1.5-Yodo-2-(3-metoxioxetan-3-M)-4-metiM-((2-(trimetMsilN)etoxi)metN)-1H-imidazoL En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una soluc¡ón de 3-(5-yodo-4-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)oxetan-3-ol (compuesto 192.3, 800 mg, 1,95 mmol) en tetrah¡drofurano (30 ml). Esto se s¡gu¡ó de la ad¡c¡ón de h¡druro sód¡co (156,2 mg, 3,9 mmol, 60 %) a 0 °C y se ag¡tó durante 20 m¡n a temperatura amb¡ente. A esto se le añad¡ó CH3 I (554,1 mg, 3,90 mmol) a 0 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 5h a temperatura amb¡ente, después se ¡nact¡vó con 30 ml de Na2S2O3 (sat.). La fase acuosa se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de et¡lo, las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con 3 x 40 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente de acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) para formar 700 mg (85 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000140_0001
Compuesto 194. 4-(1-(3-(2-(3-Metoxioxetan-3-M)-4-metM-1H-imidazol-5-N)-4-metMbenzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 192, excepto porque se usó 5-yodo-2-(3-metoxioxetan-3-il)-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (compuesto 194.1) en lugar de 3-(5-yodo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)oxetan-3-ol (compuesto 192.3). m/z (EN+) 443 (M+H)+.
Figure imgf000140_0002
Compuesto 195. 4-(1-(3-(2-(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-M)-4-metil-1H-imidazol-5-N)-4-metMbenzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 192, excepto porque se usó dihidro-2H-piran-4(3H)-ona en lugar de oxetan-3-ona. m/z (EN+) 457 (M+H)+.
Figure imgf000140_0003
Compuesto 196. 4-(1-(3-(2-(4-Metoxitetrahidro-2H-piran-4-M)-4-metM-1H-imidazol-5-N)-4-metMbenzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 194, excepto porque se usó dihidro-2H-piran-4(3H)-ona en lugar de oxetan-3-ona. m/z (EN+) 471 (M+H)+.
Figure imgf000140_0004
Compuesto intermedio 197.1. Clorhidrato de pirrolidin-1-carboxim idamida. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de pirrolidina (5,8 ml, 70,30 mmol) en CH3CN (30 ml). Se añadieron trietilamina (9,8 ml, 70,17 mmol) y clorhidrato de 1H-pirazol-1-carboximidamida (10,2 g, 69,59 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60 °C. El producto se recogió por filtración para producir 7,5 g (71 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000140_0005
Compuesto intermedio 197.2. 3-(2-Bromopropanoil)-4-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1.6, excepto porque se usó ácido 4-metilbenzoico en lugar de ácido 2,4-dimetilbenzoico.
Figure imgf000141_0001
Compuesto intermedio 197.3. 4-MetN-3-(4-metM-2-(pirroMdm-1-N)-1H-imidazol-5-N)benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(2-bromopropanoil)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 197.2, 500,0 mg, 1,75 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). Se trató clorhidrato de pirrolidin-1-carboximidamida (compuesto 197.1, 260,8 mg, 1,75 mmol) con K2CO3, después se añadió a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 50 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EP/EtOAc (1:1)~EtOAc/metanol (15:1) como eluyente para formar 230,0 mg (44 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color azul oscuro.
Figure imgf000141_0002
Compuesto 197. 4-(1-(4-MetM-3-(4-metN-2-(pirroMdm-1-M)-1H-imidazol-5-M)benzoN)azetidm-3-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 1, excepto porque se usó 4-metil-3-(4-metil-2-(pirrolidin-1-il)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 197.3) en lugar de 5-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 1.7) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (EN+) 426 (M+H)+.
Figure imgf000141_0003
Compuesto intermedio 198.1. 1-(4-Metil-1H-imidazol-2-M)etanona. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución acuosa de 2-oxopropanal (25,2 ml, 222,0 mmol, 50 %). Se añadieron acetato de amonio (85 g, 1,10 mol) y ácido acético (200 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 100 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 300 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 4 x 30 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1:1) como eluyente para formar 1,5 g (11 % del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000141_0004
Compuesto intermedio 198.2. 5-(2-Acetil-4-metM-1H-imidazol-5-N)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) y se usó 1-(4-,etil-1H-imidazol-2-il)etanona (compuesto 198.1) en lugar de 2,4-dimetil-1H-imidazol.
Figure imgf000142_0001
Compuesto intermedio 198.3. 5-(2-(1-HidroxietM)-4-metiMH-imidazol-5-N)-2,4-dimetNbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-(2-acet¡l-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 198.2, 300 mg, 1,10 mmol) en metanol (3o ml). Esto se s¡gu¡ó de la ad¡c¡ón en porc¡ones de NaBH4 (84 mg, 2,22 mmol) a 0 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente, después se ¡nact¡vó cu¡dadosamente con 1 ml de cloruro de h¡drógeno acuoso (2 M). La mezcla resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da. Esto d¡o como resultado 330 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco.
Figure imgf000142_0002
Compuesto 198. 4-(1-(5-(2-(1-HidroxietN)-4-metiMH-imidazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoN)azetidm-3-N)benzomtrNo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto 5, excepto porque se usó 5-(2-(1-h¡drox¡et¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 198.3) en lugar de 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 5.6). m/z (EN+) 415 (M+H)+.
Figure imgf000142_0003
Compuesto 199. 4-(3-Fluoro-1-(5-(2-(1-hidroxietM)-4-metiMH-imidazol-5-M)-2,4-dimetNbenzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto 198, excepto porque se usó clorh¡drato de 4-(3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 43.4) en lugar de clorh¡drato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 433 (M+H)+.
Figure imgf000142_0004
Compuesto intermedio 200.1. 3-(2-(1-HidroxietM)-4-metiMH-imidazol-5-N)-4-metNbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto 198.3, excepto porque se usó 4-met¡l-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-d¡met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (compuesto 1 60 .1 ).
Figure imgf000142_0005
Compuesto 200. 4-(1-(3-(2-(1-Hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto 198, excepto porque se usó 3-(2-(1-h¡drox¡et¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l) 4-metilbenzoato de metilo (compuesto 200.1) en lugar de 5-(2-(1-hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 198.3). m/z (EN+) 401 (M+H)+.
Figure imgf000143_0001
Compuesto 201. 4-(3-Fmoro-1-(3-(2-(1-mdroxietN)-4-metil-1H-imidazol-5-N)-4-metimenzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 200, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 419 (M+H)+.
Figure imgf000143_0002
Compuesto intermedio 202.1. 2-(3-MetNoxetan-3-N)-4-(trifmorometN)-1H-imidazol. El compuesto del titulo se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16.2, excepto porque se usó 3-metiloxetano-3-carbaldehído en lugar de acetaldehído. m/z (EN+) 207(M+H)+.
Figure imgf000143_0003
Compuesto intermedio 202.2. 5-Yodo-2-(3-metMoxetan-3-M)-4-(trifluorometM)-1H-imidazoL El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 175.2, excepto porque se usó 2-(3-metiloxetan-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 202.1) en lugar de 4-metil-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol (compuesto 175.1). m/z (EN+) 333 (M+H)+.
Figure imgf000143_0004
Compuesto intermedio 202.3. 5-Yodo-2-(3-metMoxetan-3-M)-1H-imidazol-4-carbomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16.3, excepto porque se usó 5-yodo-2-(3-metiloxetan-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 202.2) en lugar de 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 16.2). m/z (EN+) 290 (M+H)+.
Figure imgf000143_0005
Compuesto intermedio 202.4. 3-(4-Ciano-2-(3-metMoxetan-3-M)-1H-imidazol-5-M)-4-metMbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 5-yodo-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (compuesto 202.3) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5). m/z (EN+) 312 (M+H)+.
Compuesto intermedio 202.5. Ácido 3-(4-ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 3-(4-ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 202.4) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (EN+) 298 (M+H)+.
Figure imgf000144_0001
Compuesto 202. 5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metilfeml)-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-(4-ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 202.5) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (EN+) 438 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 813,13 (a, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73-7,66 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5,6Hz, 2H), 4,78-4,70 (m, 1H), 4,57-4,45 (m, 2H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11-4,01 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,71 (s, 3H).
Figure imgf000144_0002
Compuesto intermedio 203.1. 5-(4-Ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) y se usó 5-yodo-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (compuesto 202.3) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5). m/z (EN+) 326 (M+H)+.
Figure imgf000144_0003
Compuesto intermedio 203.2. Ácido 5-(4-ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.7, excepto porque se usó 5-(4-ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 203.1) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (EN+) 312 (M+H)+.
Figure imgf000144_0004
Compuesto 203. 5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-carboml)-2,4-dimetilfeml)-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 5-(4-ciano-2-(3met¡loxetan-3-¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡co (compuesto 203.2) en lugar de ácido 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (EN+) 452 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 813,01 (a, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,94 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,53-4,32 (m, 4H), 4,09­ 3,96 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,68 (s, 3H).
Figure imgf000145_0001
Compuesto 204. 5-(5-(3-(4-C¡anofeml)azet¡dm-1-carboml)-2-met¡lfeml)-2-c¡doprop¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto 16, excepto porque se usó dclopropanocarbaldehído en lugar de acetaldehído y se usó clorh¡drato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2) en lugar de clorh¡drato de 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 1.2). m/z (EN+) 408 (M+H)+.
Figure imgf000145_0002
Compuesto 205. 5-(5-(4-(4-C¡anofeml)p¡per¡dm-1-carboml)-2-met¡lfeml)-2-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbon¡tr¡lo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto l6 , excepto porque se usó dclopropanocarbaldehído en lugar de acetaldehído. m/z (EN+) 436 (M+H)+.
Figure imgf000145_0003
Compuesto 206. 5-(5-(3-(4-C¡anofeml)-3-fluoroazet¡dm-1-carboml)-2,4-d¡met¡lfeml)-2-c¡cloprop¡MH-¡m¡dazol-4-carbon¡tr¡lo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto l6 , excepto porque se usó dclopropanocarbaldehído en lugar de acetaldehído y se usó clorh¡drato de 4-(3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 43.4) en lugar de clorh¡drato de 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 1.2) y se usó 2,4-d¡met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (compuesto 160.1) en lugar de 4-met¡l-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 440 (M+H)+.
Compuesto 207. 5-(5-(3-(4-C¡anofeml)azet¡dm-1-carboml)-2,4-d¡met¡lfeml)-2-c¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó ciclopropanocarbaldehído en lugar de acetaldehído, se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 422 (M+H)+.
Figure imgf000146_0001
Compuesto 208. 5-(5-(3-(4-C¡anofeml)-3-fluoroazet¡dm-1-carboml)-2,4-d¡met¡lfeml)-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 414 (M+H)+.
Figure imgf000146_0002
Compuesto 209. 5-(5-(3-(4-C¡anofeml)azet¡dm-1-carboml)-2,4-d¡met¡lfeml)-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 396 (M+H)+.
Figure imgf000146_0003
Compuesto 210. 5-(5-(3-(4-C¡anofeml)-3-fluoroazet¡dm-1-carboml)-2,4-d¡met¡lfeml)-2-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbon¡tr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2), se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo y se usó isobutiraldehído en lugar de acetaldehído. m/z (EN+) 442 (M+H)+.
Figure imgf000147_0001
Compuesto 211. 5-(5-(3-(4-CianofenM)azetidm-1-carboml)-2-metNfenM)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) y se usó tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído en lugar de acetaldehído. m/z (EN+) 452 (M+H)+.
Figure imgf000147_0002
Compuesto 212. 5-(5-(3-(4-CianofenM)azetidm-1-carboml)-2,4-dimetNfeml)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2), se usó tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído en lugar de acetaldehído y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 466 (M+H)+.
Figure imgf000147_0003
Compuesto 213. 5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metMfenM)-2-(tetrahidrofurano-2-M)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16, se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) y se usó tetrahidrofurano-2-carbaldehído en lugar de acetaldehído. m/z (e N+) 438 (M+H)+.
Figure imgf000147_0004
Compuesto 214. 5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metMfeml)-2-(tetrahidrofurano-3-M)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) y se usó tetrahidrofurano-3-carbaldehído en lugar de acetaldehído. m/z (EN+) 438 (M+H)+.
Figure imgf000148_0001
Compuesto 215. 5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metNfenM)-2-(4-metNtetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-im idazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) y se usó 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (compuesto 188.3) en lugar de acetaldehído. m/z (EN+) 466 (M+H)+.
Figure imgf000148_0002
Compuesto intermedio 216.1. 4-(TrifluorometN)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se puso una solución de 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanal (143 ml, 111,1 mmol) en un disolvente mezcla de metanol y agua (200/200 ml). Se añadieron a la reacción una solución acuosa de formaldehído (350 ml, 116,67 mmol, 35%) e hidróxido de amonio (30 ml, 25 %). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. Los sólidos se recogieron por filtración para dar 2 g (13%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000148_0003
Compuesto intermedio 216.2. 4-(TrifluorometM)-1-((2-(trimetNsilM)etoxi)metN)-1H-imidazoL En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 216.1, 5 g, 36,74 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Esto se siguió de la adición en porciones de hidruro sódico (1,6 g, 40,00 mmol, 60 %) a 0 °C y se agitó durante 1 h a 0 °C. A esto se le añadió gota a gota SEMCl (7,1 ml, 40,36 mmol) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 h a 0 °C, después se inactivó cuidadosamente con 100 ml de salmuera. El pH de la solución se ajustó a 7-8 con cloruro de hidrógeno (1 M). La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente para formar 6 g (61 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000148_0004
Compuesto intermedio 216.3. 4-(4-(TrifluorometM)-1-((2-(trimetNsilM)etoxi)metN)-1H-imidazol-2-N)tetrahidro-2H-piran-4-ol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (compuesto 216.2, 5 g, 18,77 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Esto se siguió de la adición gota a gota de n-butillitio (9 ml, 22,5 mmol, 2,5 N en hexano) a -78 °C y se agitó durante 1 h a -60 °C. A esto se le añadió dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (6 g, 59,93 mmol). La solución resultante se agitó durante 4 h a 0 °C en un baño de hielo/sal, después se inactivó con 10 ml de agua. La solución resultante se diluyó con 100 ml de NH4Cl (sat.). La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) como eluyente para formar 6 g (87 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000149_0001
Compuesto intermedio 216.4. 4-(4-(TrifluorometM)-1H-imidazol-2-N)tetrahidro-2H-piran-4-oL En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso 4-(4-(tr¡fluoromet¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ol (compuesto 216.3, 2 g, 5,46 mmol), Et3S¡H (2 ml) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co (4 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. El pH de la soluc¡ón se ajustó a 8 con h¡dróx¡do sód¡co (1 M). La soluc¡ón resultante se d¡luyó con 100 ml de salmuera. La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. Esto d¡o como resultado 1,2 g (93 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco.
Figure imgf000149_0002
Compuesto 216. 5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-carbonM)-2-metNfenM)-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto 16, excepto porque se usó 4-(4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ol (compuesto 216.4) en lugar de 2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol (compuesto 16.2) y se usó clorh¡drato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2) en lugar de clorh¡drato de 4-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 1.2). m/z (EN+) 468 (M+H)+.
Figure imgf000149_0003
Compuesto intermedio 217.1. 2-(4-Metoxitetrahidro-2H-piran-4-N)-4-(trifluorometM)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-im idazol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se puso una soluc¡ón de 4-(4-(tr¡fluoromet¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ol (compuesto 216.3, 2 g, 5,46 mmol) en tetrah¡drofurano (100 ml). Esto se s¡gu¡ó de la ad¡c¡ón de h¡druro sód¡co (262 mg, 6,55 mmol, 60 %) a -70 °C y se ag¡tó durante 30 m¡n. A esto se le añad¡ó Mel (930 mg, 6,55 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente, después se ¡nact¡vó cu¡dadosamente con 10 ml de agua. La mezcla resultante se d¡luyó con 50 ml de salmuera. La fase acuosa se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con 1 x 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:3) como eluyente para formar 1,6 g (77 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color pardo claro.
Figure imgf000149_0004
Compuesto intermedio 217.2. 2-(4-Metoxitetrahidro-2H-piran-4-M)-4-(trifluorometM)-1H-imidazoL En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 2-(4-metox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡m¡dazol (compuesto 217.1, 1,3 g, 3,42 mmol), ác¡do tr¡fluoroacét¡co (4 ml), Et3S¡H (2 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante una noche a 20 °C, después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 20 ml de agua. El pH de la soluc¡ón se ajustó a 8 con h¡dróx¡do sód¡co (1 M). La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con 2 x 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. Esto d¡o como resultado 1 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro.
Figure imgf000150_0001
Compuesto 217. 5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metilfeml)-2-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-im idazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó 2-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 217.2) en lugar de 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 16.2) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2).m/z (EN+) 482 (M+H)+.
Figure imgf000150_0002
Compuesto intermedio 218.1. 5-Yodo-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 16.2, 1,72 g, 11,46 mmol) en CH3CN (25 ml). Se añadió NIS (3,87 g, 17,20 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 85 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de H2O y se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 20 ml de Na2S2O3(sat.) y 2 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 4,32 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Figure imgf000150_0003
Compuesto 218. 4-(1-(4-Metil-3-(2-metM-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)benzoM)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó 5-yodo-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 218.1) en lugar de 2-metil-1H-imidazol-4-carbonitrilo (Compuesto 16.3). m/z (EN+) 425 (M+H)+.
Figure imgf000150_0004
Compuesto intermedio 219.1. 2-((Benciloxi)metil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanal (2 g, 15,87 mmol) en metanol (30 ml). Se añadieron 2-(benciloxi)acetaldehído (2,8 g, 18,64 mmol) e hidróxido de amonio (25%) (36 ml, 63,48 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a 20 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 20 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 2 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 4,2 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite en bruto de color amarillo.
Figure imgf000151_0001
Compuesto intermedio 219.2. 2-((Benciloxi)metil)-5-yodo-4-(trifluorometil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 2-((benc¡lox¡)met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol (compuesto 219.1, 1,5 g, 5,85 mmol) en CH3CN (18 ml). Se añad¡ó NIS (1,6 g, 7,02 mmol) a la reacc¡ón. La mezcla de reacdón se ag¡tó durante 15 h a 85 °C. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con 30 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 2 x 30 ml de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con 2 x 20 ml de Na2S2O3(sat.) y 2 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:100-1:2) como eluyente para formar 0,7 g (31 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
Figure imgf000151_0002
Compuesto intermedio 219.3. 5-(2-((Benciloxi)metil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se puso una soluc¡ón de 2-((benc¡lox¡)met¡l)-5-yodo-4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol (compuesto 219.2, 500 mg, 1,31 mmol) en d¡oxano (8 ml). Se añad¡eron 2,4-d¡met¡l-5-(tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (compuesto 160.1, 450 mg, 1,55 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,1 g) y una soluc¡ón acuosa de carbonato potás¡co (2 M) (3,25 ml) a la reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h a 80 °C, después se d¡luyó con 20 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 2 x 30 ml de acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con 2 x 30 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1/20-1/4) como eluyente para produc¡r 0,2 g (37 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro.
Figure imgf000151_0003
Compuesto intermedio 219.4. 5-(2-(Hidroximetil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, en una atmósfera de n¡trógeno, se puso una soluc¡ón de 5-(2-((benc¡lox¡)met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 219.3, 150 mg, 0,36 mmol) en metanol (8 ml). Se añad¡eron palad¡o sobre carbono (150 mg, 1,00 equ¡v.) y HCl (4 M, 2 ml) a la reacc¡ón en una atmósfera de n¡trógeno. En lo anter¡or se ¡ntrodujo h¡drógeno (1 atm). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. El s¡stema se purgó con n¡trógeno, después los sól¡dos se ret¡raron por f¡ltrac¡ón y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar 100 mg (85 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro.
Figure imgf000151_0004
Compuesto intermedio 219.5. 5-(4-Ciano-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una soluc¡ón de 5-(2-((benc¡lox¡)met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 219.4, 100 mg, 0,30 mmol) en h¡dróx¡do de amon¡o (5 %) (30 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h a 60 °C. La mezcla de reacc¡ón se extrajo con 2 x 50 ml de d¡clorometano, las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. Esto d¡o como resultado 80 mg (92 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro.
Figure imgf000152_0001
Compuesto intermedio 219.6. Acido 5-(4-ciano-2-(hidroximetN)-1H-imidazol-5-N)-2,4-dimetNbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de 5-(4-ciano-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 219.6, 100 mg, 0,35 mmol) en metanol (10 ml) y una solución de NaOH (0,14 g, 3,5 mmol) en agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El pH de la solución se ajustó a 1-2 con cloruro de hidrógeno (4 M). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (5 ml) al residuo. La sal se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 200 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000152_0002
Compuesto 219. 5-(5-(3-(4-Cianofeml)-3-fmoroazetidm-1-carooml)-2,4-dimetMfeml)-2-(mdroximetM)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 5-(4-ciano-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 219.6) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 430 (M+H)+.
Figure imgf000152_0003
Compuesto 220. 5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-carooml)-2,4-dimetMfeml)-2-(mdroximetM)-1H-imidazol-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 5-(4-ciano-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 219.6) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (EN+) 412 (M+H)+.
Figure imgf000152_0004
Compuesto intermedio 221.1. Ácido 3-(4-ciano-2-(hidroximetN)-1H-imidazol-5-N)-4-metNbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 219.6, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1).
Compuesto 221. 4-(1 -(4-Metil-3-(4-metil-2-(pirrolidin-1 -il)-1 H-imidazol-5-il)benzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-(4-ciano-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 221.1) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (EN+) 398 (M+H)+.
Figure imgf000153_0001
Compuesto intermedio 222.1.2-(Metoximetil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de ácido 2-metoxiacético (20 g, 222,0 mmol) en tolueno (200 ml). Se añadió propano-1,2-diamina (50 g, 674,5 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 130 °C, después se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 25 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000153_0002
Compuesto intermedio 222.2. 2-(Metoximetil)-4-metil-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de 2-(metoximetil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol (compuesto 222.1, 19 g, 148,4 mmol) en acetonitrilo (200 ml). Se añadió Al2O3 (19 g, 182,7 mmol) a la reacción. Esto se siguió de la adición de permanganato potásico (58 g, 367,1 mmol) en varios lotes a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0 °C, después se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con 20 ml de sulfito sódico (sat.). Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 19 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000153_0003
Compuesto intermedio 222.3. 5-Yodo-2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol (compuesto 222.2, 1,9 g, 15,06 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico (30 ml, 2 M). Esto se siguió de la adición de una solución de yodo (7,7 g, 30,34 mmol) en diclorometano (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La fase acuosa se recogió y el pH se ajustó a 4 con cloruro de hidrógeno (2 M). La mezcla de reacción se extrajo con 4 x 30 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2 x 20 ml de sulfito sódico (sat.) y 3 x 30 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 1,2 g (32 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000153_0004
Compuesto intermedio 222.4. 5-(2-(Metoximetil)-4-metiMH-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 5-yodo-2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol (compuesto 222.3, 400 mg, 1,59 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml). Se añadieron 2,4-dimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160, 1, 510 mg, 1,76 mmol), una solución de carbonato potásico (662 mg, 4,79 mmol) en agua (1 ml) y Pd(dppf)Cl2 (234 mg, 0,32 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 90 °C. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (1:1) como eluyente para formar 220 mg 48 % del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000154_0001
Compuesto intermedio 222.5. Ácido 5-(2-(hidroximetM)-4-metiMH-imidazol-5-M)-2,4-dimetilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 5-(2-(metoximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 222.4, 220 mg, 0,76 mmol) y HBr (20 ml, 40 % en HOAc). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 80 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 190 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Figure imgf000154_0002
Compuesto intermedio 222.6. Ácido 5-(2-(cianometM)-4-metiMH-imidazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de trimetilsilanocarbonitrilo (376 mg, 3,79 mmol) en acetonitrilo (20 ml). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (3,8 ml, 1 M en THF) a la reacción. Esto se siguió de la adición en porciones de ácido 5-(2-(hidroximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.5, 190 mg, 0,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) como eluyente para formar 190 mg (97 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000154_0003
Compuesto 222. 4-(1-(5-(2-(CianometM)-4-metiMH-imidazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoM)-3-fluoroazetidm-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de ácido 5-(2-(cianometil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.6, 190 mg, 0,71 mmol) y HBTU (538 mg, 1,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml). A lo anterior se añadieron gota a gota una solución de clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4, 160 mg, 0,75 mmol) y trietilamina (197 ^l, 1,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El producto en bruto (150 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, XBridge Prep C18 OBD Column, 5 ^m, 19 x 150 mm; fase móvil, Agua con NH4HCO3 50 mmol y acetonitrilo (30 % de acetonitrilo hasta 44 % en 7 min, parada a 44 % en 1 min, hasta 100 % en 1 min, abajo a 30 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 45,9 mg (15 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 428 (M+H)+ .
Figure imgf000154_0004
Compuesto 223. 4-(1-(3-(2-(CianometM)-4-metiMH-imidazol-5-M)-4-metMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 222, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4). m/z (EN+) 396 (M+H)+.
Figure imgf000155_0001
Compuesto 224. 4-(1-(5-(2-(HidroximetM)-4-metiMH-imidazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtrNo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 222, excepto porque se usó ácido 5-(2-(hidroximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.5) en lugar de ácido 5-(2-(cianometil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.6) y se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4). m/z (EN+) 401 (M+H)+.
Figure imgf000155_0002
Compuesto 225. 4-(3-Fluoro-1-(5-(2-(hidroximetM)-4-metiMH-imidazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 222, excepto porque se usó ácido 5-(2-(hidroximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.5) en lugar de ácido 5-(2-(cianometil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.6). m/z (EN+) 419 (M+H)+.
Figure imgf000155_0003
Compuesto intermedio 226.1. Ácido 3-(2-(hidroximetN)-4-metiMH-imidazol-5-M)-4-metMbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de ácido 5-(2-(hidroximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.5), excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1).
Figure imgf000155_0004
Compuesto 226. 4-(1-(3-(2-(HidroximetM)-4-metiMH-imidazol-5-M)-4-metMbenzoN)azetidm-3-M)benzomtrNo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 222, excepto porque se usó ácido 3-(2-(hidroximetil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 226.1) en lugar de ácido 5-(2-(cianometil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 222.6). m/z (EN+) 387 (M+H)+.
Figure imgf000155_0005
Compuesto intermedio 227.1.3-(Benciloxi)propanal. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso DMSO (5,1 ml, 71,79 mmol) en diclorometano (40 ml). Esto se siguió de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (3,1 ml, 54,16 mmol) a -78 °C y se agitó durante 30 min a -78 °C. A esto se le añadió gota a gota una solución de 3-(benciloxi)propan-1-ol (4,8 ml, 30,08 mmol) en diclorometano (10 ml) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C, después se añadió trietilamina (16,5 ml, 118,59 mmol) a la reacción. La solución resultante se agitó durante 1 h a entre -78 y -20 °C, después se inactivó con 50 ml de NH4O (sat.). La fase acuosa se extrajo con 2 x 50 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc:PE (1:5) como eluyente para formar 2,0 g (40 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000156_0001
Compuesto intermedio 227.2. 2-(2-(Benciloxi)etM)-5-yodo-4-metiMH-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 160.2, excepto porque se usó 3-(benciloxi)propanal (compuesto 227.1) en lugar de ciclopropanocarbaldehído.
Figure imgf000156_0002
Compuesto intermedio 227.3. 3-(2-(2-(BencMoxi)etM)-4-metiMH-imidazol-5-M)-4-metMbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.6, excepto porque se usó 2-(2-(benciloxi)etil)-5-yodo-4-metil-1H-imidazol (compuesto 227.2) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5).
Figure imgf000156_0003
Compuesto intermedio 227.4. 3-(2-(2-HidroxietM)-4-metil-1H-imidazol-5-M)-4-metMbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3-(2-(2-(benciloxi)etil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 227.3, 100 mg, 0,27 mmol) en metanol (10 ml). Se añadieron paladio sobre carbono (100 mg), cloruro de hidrógeno (4 M) (2,5 ml) a la reacción en una atmósfera de N2. En lo anterior se introdujo hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El pH de la solución se ajustó a 7 con bicarbonato sódico (sat.). La solución resultante se extrajo con 4 x 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 60 mg (80 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000156_0004
Compuesto 227. 4-(1-(3-(2-(2-Hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 3-(2-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 227.4) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (EN+) 401 (M+H)+.
Figure imgf000156_0005
Compuesto 228. 5-(5-(3-(4-Cianofenil)-3-fluoroazetidin-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-4-metil-1H-imidazol-2carbonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 14, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 414 (m +H)+.
Figure imgf000157_0001
Compuesto 229. 5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-carboml)-2,4-dimetilfeml)-4-metil-1H-imidazol-2-carbomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 14, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 396 (M+H)+.
Figure imgf000157_0002
Compuesto intermedio 230.1.2-(Metoximetil)-4,5-dihidro-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de ácido 2-metoxiacético (20 g, 222,03 mmol) en tolueno (60 ml). Se añadió etano-1,2-diamina (133 g, 2,22 mol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a 130 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 20 g (79 %) del compuesto del título en forma de un aceite en bruto de color amarillo.
Figure imgf000157_0003
Compuesto intermedio 230.2. 2-(Metoximetil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 500 ml, se puso una solución de 2-(metoximetil)-4,5-dihidro-1A-imidazol (compuesto 230.1,20 g, 175,21 mmol) en ACN (150 ml). Se añadieron Al2O3(9 g, 87,6 mmol), KMnO4(27,7 g, 175,21 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a temperatura ambiente, después se inactivó con 30 ml de Na2SO3 (sat). Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 15 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000157_0004
Compuesto intermedio 230.3. 4,5-Diyodo-2-(metoximetil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de 2-(metoximetil)-1A-imidazol (compuesto 230.2, 15 g, 133,77 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico (100 ml, 2 M). Se añadió una solución de I2 (60 g, 236,22 mmol) en diclorometano (100 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 25 °C. La fase acuosa se recogió y se diluyó con 50 ml de Na2SO3(ac.). El pH de la solución se ajustó a 6-7 con cloruro de hidrógeno (2 M). La mezcla de reacción se extrajo con 3 x 50 ml de diclorometano. Las capas acuosas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1:2) como eluyente para formar 4 g (8 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000157_0005
Compuesto intermedio 230.4. 5-Yodo-2-(metoximetil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 4,5-diyodo-2-(metoximetil)-1H-imidazol (compuesto 230.3, 2 g, 5,50 mmol) en etanol (40 ml). Se añadió una solución de Na2SO3 (5,9 g, 46,83 mmol) en agua (80 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 90 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 1 g (76 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000158_0001
Compuesto intermedio 230.5. 5-(2-(MetoximetM)-1H-imidazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 5-yodo-2-(metoximetil)-1H-imidazol (compuesto 230.4, 70 mg, 0,29 mmol) en dioxano (10 ml). Se añadieron Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0,029 mmol), una solución de carbonato potásico (160 mg, 1,16 mmol) en agua (2 ml), 2,4-dimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1, 168 mg, 0,58 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 90 °C, después se inactivó con 10 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 x 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) como eluyente para formar 70 mg (87 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000158_0002
Compuesto intermedio 230.6. 5-(4-Cloro-2-(metoximetM)-1H-imidazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-(2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 230.5, 70 mg, 0,26 mmol) en cloroformo (6 ml). Se añadió NCS (35 mg, 0,26 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se inactivó con 1 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 2 x 5 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para producir 30 mg (38 %) del compuesto del título en forma de un sólido en bruto de color blanco.25*30
Figure imgf000158_0003
Compuesto intermedio 230.7. Ácido 5-(4-cloro-2-(hidroximetM)-1H-imidazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 5-(4-cloro-2-(metoximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 230.5, 20 mg, 0,06 mmol) en HBr (5 ml, 40 % en AcOH). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 90 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 10 mg (55 %) del compuesto del título en forma de un sólido en bruto de color amarillo.
Figure imgf000158_0004
Compuesto 230. 4-(1-(5-(4-Cloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)-3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de ácido 5-(4-cloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 230.6, 180 mg, 0,64 mmol) en N,A/-dimetilformamida (15 ml). Se añadieron clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4, 165 mg, 0,78 mmol), EDCHCl (245 mg, 1,28 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (310 mg, 2,54 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 25 °C. Después, la reacción se interrumpió con 5 ml de agua. La mezcla de reacción se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 5 x 10 ml de salmuera. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto (200 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADzU)): Columna, SunFire Prep C18 Ob D Column, 5 ^m, 19 x 150 mm; fase móvil, Ag Ua CON 0,05 % de TFA y ACN (26,0 % de ACN hasta 39,0 % en 10 min, hasta 100,0 % en 2 min, abajo a 26,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 84 mg (30 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 439 (M+H)+.
Figure imgf000159_0001
Compuesto 231. 4-(1-(5-(4-Cloro-2-(hidroximetM)-1H-imidazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 230, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4). m/z (EN+) 421 (M+H)+.
Figure imgf000159_0002
Compuesto intermedio 232.1. 4-Oxobutanoato de etilo. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-cloro-4-oxobutanoato de etilo (12 g, 72,91 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). El sistema se purgó con nitrógeno y se añadió paladio sobre carbono (2 g) a la reacción. Esto se siguió de la adición gota a gota de trietilsilano (16,5 ml, 103,20 mmol) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 18 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000159_0003
Compuesto intermedio 232.2. 3-(4-MetiMH-imidazol-2-M)propanoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de 4-oxobutanoato de etilo (compuesto 232.1, 5,4 g, 41,49 mmol) en metanol (125 ml). Se añadieron una solución acuosa de 2-oxopropanal (35 %) (28,5 ml, 49,96 mmol) e hidróxido de amonio (25 %) (100 ml, 165,9 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 50 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para formar 600 mg (8 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000159_0004
Compuesto intermedio 232.3. 3-(4-MetiMH-imidazol-2-M)propanamida. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)propanoato de etilo (compuesto 232.2, 500 mg, 2,97 mmol) en metanol (10 ml). En lo anterior se burbujeó NH3(g) a través de la solución. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 50 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 346 mg (82 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000160_0001
Compuesto intermedio 232.4. 3-(4-MetiMH-imidazol-2-M)propanomtrNo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se pusieron una solución de 3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)propanamida (compuesto 232.3, 2 g, 13,06 mmol) en tolueno (100 ml) y P2O5 (2 g, 14,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 120°C, después se inactivó con 100 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 2 x 20 0 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 100 ml de carbonato sódico (sat.), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 1 g (57 %) de 3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)propanonitrilo en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000160_0002
Compuesto 232. 4-(1-(5-(2-(2-CianoetN)-4-metiMH-imidazol-5-N)-2,4-dimetNbenzoN)-3-fluoroazetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)propanonitrilo (compuesto 232.4) en lugar de 2,4-dimetil-1H-imidazol, se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 442 (M+H)+.
Los compuestos en la TABLA 11 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 222, 223, 231 y 232.
TABLA 11
Figure imgf000161_0003
Figure imgf000161_0001
Compuesto 233. 4-(1-(3-(2-(2-CianoetM)-4-metM-1H-imidazol-5-M)-4-metMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 3-(4-metil-1H-imidazol-2-il)propanonitrilo (compuesto 232.4) en lugar de 2,4-dimetil-1H-imidazol. m/z (EN+) 410 (M+H)+.
Figure imgf000161_0002
Compuesto intermedio 234.1. 1H-Imidazol-2-carbonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 1 l, se puso una solución de 1H-imidazol-2-carbaldehído (5 g, 52,04 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml). Se añadieron trietilamina (10,8 ml, 77,97 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (3,95 g, 56,84 mmol, 1,10 equiv.), una solución de anhídrido 1-propanofosfónico y una solución de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano (T3P) (36,4 g, 114,40 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 100 °C, se enfrió y después se inactivó con 500 ml de agua/hielo. La fase acuosa se extrajo con 3 x 1 l de acetato de etilo, después las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 1 l de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) como eluyente para formar 2 g (41 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Figure imgf000162_0001
Compuesto intermedio 234.2. 5-Yodo-1H-imidazol-2-carbomtrNo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 1H-imidazol-2-carbonitrilo (compuesto 234.1, 3,39 g, 36,42 mmol) en hidróxido sódico (54,7 ml, 2 M). Se añadió yodo (9,26 g, 36,46 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (2 M). La fase acuosa se extrajo con 3 x 80 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1,5) como eluyente para formar 1,02 g (13 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000162_0002
Compuesto intermedio 234.3. 3-(2-Ciano-1H-imidazol-5-il)-4-metMbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 5-yodo-1H-imidazol-2-carbonitrilo (compuesto 234.2, 700 mg, 3,20 mmol) en un disolvente mezcla de DME y H2O (30/3 ml). Se añadieron 4-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4, 1,06 g, 3,84 mmol), K3 PO4 (2,71 g, 12,8 mmol), Xphos (152 mg, 0,32 mmol), Pd(PPh3 )4 (369 mg, 0,32 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 90 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 50 ml de acetato de etilo, después se lavó con 3 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) como eluyente para formar 160 mg (21 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000162_0003
Compuesto intermedio 234.4. 3-(4-Cloro-2-ciano-1H-imidazol-5-N)-4-metNbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 3-(2-ciano-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 34.3, 290 mg, 1,20 mmol) en un disolvente mezcla de DMF y CHCh (4/20 ml). Se añadió NCS (161 mg, 1,21 mmol, 1,00 equiv.) a la mezcla de reacción anterior. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 30 ml de EtOAc, después se lavó con 3 x 15 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10-1/7) como eluyente para formar 160 mg (48 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000162_0004
Compuesto intermedio 234.5. Ácido 3-(4-cloro-2-ciano-1H-imidazol-5-M)-4-metNbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de 3-(4-cloro-2-ciano-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 234.4, 130 mg, 0,47 mmol) en metanol (4 ml). Después se añadió una solución de LiOH (45,4 mg, 1,90 mmol) en agua (2 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 30 °C, después se concentró a presión reducida. El pH de la solución se ajustó a 3 con cloruro de hidrógeno (1 M) y se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (5 ml) al residuo. La sal se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 150 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000163_0001
Compuesto 234. 4-Cloro-5-(5-(4-(4-c¡anofeml)p¡per¡dm-1-carboml)-2-met¡lfeml)-1H-¡m¡dazol-2-carbomtr¡lo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de ácido 3-(4-cloro-2-ciano-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 234.5, 60 mg, 0,23 mmol) en W,W-dimetilformamida (2 ml). Se añadieron clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2, 61 mg, 0,27 mmol), HBTU (131 mg, 0,35 mmol), DIEA (123 pl, 0,69 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 15 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 40 ml de EtOAc, después se lavó con 2 x 30 ml de salmuera y 2 x 30 ml de NH4Cl (sat.), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (160 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 pm, 19 x 150 mm; fase móvil, AGUA CON 0,05 % de TFA y MeCN (49,0 % de MeCN hasta 62,0 % en 7 min, hasta 100,0 % en 3 min, abajo a 49,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 25,1 mg (25 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 430 (M+H)+.
Figure imgf000163_0002
Compuesto 235. 4-Cloro-5-(5-(3-(4-c¡anofeml)azet¡dm-1-carboml)-2-met¡lfeml)-1H-¡m¡dazol-2-carbomtnlo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 234, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (EN+) 402 (M+H)+.
Figure imgf000163_0003
Compuesto ¡ntermed¡o 236.1. 5-Yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbaldehído. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (1,5 g, 13,6 mmol) en CH3CN (50 ml). Se añadió NIS (3,7 g, 16,4 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 80 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3:1) como eluyente para formar 2,11 g ( 66 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000163_0004
Compuesto ¡ntermed¡o 236.2. 5-(4-Form¡l-2-met¡MH-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de met¡lo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 5-yodo-2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (compuesto 236.1, 600 mg, 2,54 mmol) en dioxano (30 ml). Se añadieron 2,4-dimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1, 800 mg, 2,76 mmol), una solución de carbonato potásico (1,8 g, 13,0 mmol) en agua (10 ml) y Pd(dppf)Cl2 (400 mg, 0,55 mmol, 0,20 equiv.) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 80 °C, después se inactivó con 20 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3:1) como eluyente para formar 400 mg (58 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000164_0001
Compuesto intermedio 236.3. 5-(4-(H¡drox¡met¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 5-(4-formil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 236.2, 400 mg, 1,47 mmol) en metanol (20 ml). Esto se siguió de la adición de NaBH4 (100 mg, 2,64 mmol) en varios lotes a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se usó directamente para la siguiente etapa.
Figure imgf000164_0002
Compuesto 236. 4-(1-(5-(4-(H¡drox¡met¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-(4-(hidroximetil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 236.3) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (EN+) 401 (M+H)+.
Figure imgf000164_0003
Compuesto ¡ntermed¡o 237.1. 3-(4-(H¡drox¡met¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzoato de met¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 236.3, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1).
Figure imgf000165_0001
Compuesto 237. 4-(1-(3-(4-(H¡drox¡met¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 3-(4-(hidroximetil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 237.1) en lugar de 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.6). m/z (EN+) 387 (M+H)+.
Figure imgf000165_0002
Compuesto ¡ntermed¡o 238.1. 2-C¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de ciclopropanocarbaldehído (10,7 ml, 142,7 mmol) en metanol (60 ml). Se añadió una solución acuosa de oxalaldehído (18,0 ml, 157,1 mmol, 40 %) a la reacción. Esto se siguió de la adición gota a gota de NH4OH (89 ml, 571,4 mmol) a 0 °C en 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 12 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Figure imgf000165_0003
Compuesto ¡ntermed¡o 238.2. 2-C¡cloprop¡l-W,W-d¡met¡MH-¡m¡dazol-1-sulfonam¡da. En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se puso una solución de 2-ciclopropil-1H-imidazol (compuesto 238.1, 12 g, 110,9 mmol) en diclorometano (60 ml). Se añadieron trietilamina (31,4 ml, 225,3 mmol), cloruro de W,A/-dimetilsulfamoílo (13,2 ml, 121,87 mmol, 1,10 equiv.) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, después se inactivó con 20 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 100 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) como eluyente para formar 16 g (67 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000165_0004
Compuesto ¡ntermed¡o 238.3. 2-C¡cloprop¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbaldehído. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 2-ciclopropil-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (compuesto 238.2, 5 g, 23,23 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Esto se siguió de la adición gota a gota de n-butillitio (11,2 ml, 2,5 M en THF) a -78 °C durante un periodo de 30 min. A esto se le añadió DMF (11,8 ml, 152,55 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a -50 °C, después se añadió cloruro de hidrógeno (50 ml, 1 M). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a 7-8 con bicarbonato sódico (sat). La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2 x 10 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 3 g (97 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000166_0001
Compuesto 238. 4-(1-(3-(2-C¡cloprop¡l-4-(h¡drox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 236, excepto porque se usó 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-carbaldehído (compuesto 238.3) en lugar de 2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído y se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)benzoato de metilo (compuesto 1 6 0.I). m/z (En +) 413 (M+H)+.
Figure imgf000166_0002
Compuesto ¡ntermed¡o 239.1.4-Met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de et¡lo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 2-oxoacetato de etilo (400 mg, 3,92 mmol) en metanol (4 ml). Se añadieron una solución acuosa de 2-oxopropanal (565 mg, 3,92 mmol, 50 %), amoniaco (25 %) (8 ,8 ml, 15,68 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 / 1 ) como eluyente para formar 200 mg (33 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000166_0003
Compuesto ¡ntermed¡o 239.2. 5-Yodo-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbox¡lato de et¡lo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 4-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo (compuesto 239.1, 100 mg, 0,65 mmol) en CH3CN (10 ml). Se añadió NIS (218 mg, 0,97 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió con 30 ml de EtOAc, después se lavó con 2 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 80 mg (44 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000166_0004
Compuesto ¡ntermed¡o 239.3. Ác¡do 5-yodo-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxíl¡co. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-yodo-4-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo (compuesto 239.2, 200 mg, 0,71 mmol) en metanol (4 ml). Se añadió una solución de hidróxido sódico (114 mg, 2,85 mmol) en agua (2 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 60 °C. El pH de la solución se ajustó a 1-2 con cloruro de hidrógeno (1 M). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (5 ml) al residuo. La sal se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 290 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Compuesto intermedio 239.4. 5-Yodo-W,W,4-trimetil-1H-imidazol-2-carboxamida. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de ácido 5-yodo-4-met¡MH-im¡dazol-2-carboxíl¡co (compuesto 239.3, 200 mg, 0,79 mmol) en NN-dimetilformamida (4 ml). Se añadieron HBTU (602 mg, 1,59 mmol), clorhidrato de dimetilamina (96 mg, 1,18 mmol) y trietilamina (552 pl, 3,96 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, después se diluyó con 50 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 2 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 150 mg ( 68 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000167_0001
Compuesto 239. 5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-carboml)-2,4-dimetilfeml)-W,W,4-trimetil-1H-imidazol-2-carboxamida. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-Ñ,W,4-tnmetil-1H-imidazol-2-carboxamida (compuesto 239.4) en lugar de 5-yodo-2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol (compuesto 5.5) y se usó 2,4-d im etil^-^^^^-te tram etiM ^^-d ioxaboro lan^-i^benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 442 (M+H)+.
Figure imgf000167_0002
Compuesto intermedio 240.1. 5-Yodo-4-metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazol. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 4-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol (compuesto 14.1, 4,41 g, 29,38 mmol) en CH3CN (100 ml). Se añadió NIS (6 ,6 g, 29,34 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con 300 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 3 x 150 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/30-1/20) como eluyente para formar 2,125 g (26 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000167_0003
Compuesto 240. 4-(1-(4-Metil-3-(4-metM-2-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)benzoM)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 16, excepto porque se usó 5-yodo-4-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol (compuesto 240.1) en lugar de 5-yodo-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbon¡tr¡lo (compuesto 16.4). m/z (EN+) 425 (M+H)+.
Figure imgf000167_0004
Compuesto intermedio 241.1. 5-Yodo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 44.3, excepto porque se usó tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído en lugar de ciclopropanocarbaldehído.
Figure imgf000168_0001
Compuesto intermedio 241.2. 4-MetN-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-5-N)benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 5-yodo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol (compuesto 241.1, 400 mg, 1,44 mmol) en dioxano (15 ml). Se añadieron 4-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4, 397 mg, 1,44 mmol), carbonato potásico (993 mg, 7,18 mmol), agua(1,5 ml) y Pd(dppf)Cl2 (105 mg, 0,14 mmol, 0,10 equiv.) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 90 °C, después se diluyó con 120 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 3 x 40 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para formar 260 mg (60 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color rojo.
Figure imgf000168_0002
Compuesto intermedio 241.3. 3-(4-Cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-5-M)-4-metMbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de 4-metil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 241.2, 260 mg, 0,87 mmol) en cloroformo (3 ml). Se añadió NCS (116 mg, 0,87 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 25 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 50 ml de EtOAc, después se lavó con 3 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 313 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Figure imgf000168_0003
Compuesto intermedio 241.4. Ácido 3-(4-doro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-5-M)-4-metMbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 3-(4-cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 241.3, 290 mg, 0,87 mmol) en metanol (6 ml). Después, se añadió una solución de hidróxido sódico (139 mg, 3,48 mmol) en agua (3 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 60 °C, después se concentró a presión reducida. El pH de la solución se ajustó a 1 con cloruro de hidrógeno (2 M). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (10 ml) al residuo. La sal se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 300 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Figure imgf000168_0004
Compuesto 241. 4-(1-(3-(4-Cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-imidazol-5-M)-4-metNbenzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de ácido 3-(4-cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 241.4, 150 mg, 0,47 mmol) en W,W-dimetilformamida (3 ml). Se añadieron clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 91 mg, 0,47 mmol), EDCHCl (180 mg, 0,94 mmol), 4-dimetilaminopiridina (114 mg, 0,93 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 25 °C, después se diluyó con 80 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 3 x 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (300 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 pm, 19 x 150 mm; fase móvil, AGUA CON 0,05 % de TfA y ACN (25,0 % de ACN hasta 39,0 % en 8 min, parada a 39,0 % en 1 min, hasta 100,0 % en 3 min, abajo a 25,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 133,3 mg (62 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. m/z (EN+) 461 (M+H)+.
Figure imgf000169_0001
Compuesto intermedio 242.1. 5-(3,4-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 59.2, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 259 (M+H)+.
Figure imgf000169_0002
Compuesto intermedio 242.2. Ácido 5-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 59.3, excepto porque se usó 5-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 242.1) en lugar de 3-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 59.2). m/z (EN+) 245 (M+H)+.
Figure imgf000169_0003
Compuesto 242. 4-(1-(5-(3,4-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 59, excepto porque se usó ácido 5-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 242.2) en lugar de ácido 3-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 59.3). m/z (EN+) 385 (M+H)+.
Figure imgf000169_0004
Compuesto 243. 4-(1-(5-(3,4-DimetiMH-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)-3-fluoroazetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 60, excepto porque se usó ácido 5-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 242.2) en lugar de ácido 3-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 59.3). m/z (EN+) 403 (M+H)+.
Figure imgf000170_0001
Compuesto intermedio 244.1. 1-BencN-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml, se puso una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (3,60 g, 18,6 mmol) en THF (50 ml). Se añadió cuidadosamente en porciones hidruro sódico (742 mg, 18,6 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C, después se añadió bromuro de bencilo (2,21 ml, 18,6 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con agua (10 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 9-10 con HCl acuoso (2 M) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 150 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (3,47 g, 66 %).
Figure imgf000170_0002
Compuesto intermedio 244.2. 1-BenciMH-pirazol-4-ol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml, se puso una solución de 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (compuesto 244.1, 3,47 g, 12,2 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml). Se añadió hidróxido sódico (980 mg, 24,5 mmol) y después la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió cuidadosamente gota a gota peróxido de hidrógeno (2,51 ml, 24,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió cuidadosamente con Na2S2O3 acuoso (sat.) (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 150 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) como eluyente para formar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,64 g, 77 %).
Figure imgf000170_0003
Compuesto intermedio 244.3. 1-BencN-4-metoxMH-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 1-bencil-1H-pirazol-4-ol (compuesto 244.2, 1,40 g, 8,04 mmol) en W,A/-dimetilformamida (20 ml). Se añadieron yodometano (703 pl, 11,3 mmol) y Cs2CO3 (3,68 g, 11,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida, después se diluyó con EtOAc (200 ml). La mezcla se lavó con salmuera (3 x 80 ml) y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,30 g, 86 %).
Figure imgf000170_0004
Compuesto intermedio 244.4. 4-Metoxi-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 1-bencil-4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.3, 666 mg, 3,54 mmol) en metanol (10 ml). Se añadieron cloruro de hidrógeno (1 M, 1 ml) y Pd(OH)2/C (20 % en peso, 670 mg) y la mezcla se purgó con nitrógeno, después se cargó con hidrógeno. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante una noche a temperatura ambiente, después se purgó con nitrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,36 g, en bruto).
Figure imgf000171_0001
Compuesto intermedio 244.5. 3-Yodo-4-metoxi-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso 4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.4, 360 mg, 3,67 mmol) en W,W-dimetilformamida (4 ml). Se añadió en porciones NIS (830 mg, 3,69 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 ml), después se lavó con salmuera (3 x 10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,54 g, 66 %).
Figure imgf000171_0002
Compuesto intermedio 244.6. 3-(4-Metoxi-1H-pirazol-5-N)-4-metMbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 50 ml, purgado y mantenido con nitrógeno, se puso una solución de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (414 mg, 1,50 mmol) en dioxano (6 ml). Se añadieron carbonato potásico (2 M, 2,5 ml, 5,00 mmol), 3-yodo-4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.5, 224 mg, 1,00 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,10 mmol) a la reacción y la mezcla resultante se agitó durante una noche a 90 °C. La mezcla resultante se enfrió, después se diluyó con EtOAc (80 ml) y se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (180 mg, 73 %).
Figure imgf000171_0003
Compuesto intermedio 244.7. Ácido 3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-N)-4-metMbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 244.6, 180 mg, 0,73 mmol) en metanol (4 ml). Se añadió hidróxido sódico (117 mg, 2,92 mmol) en agua (2 ml) y la solución resultante se agitó durante 3 h a 60 °C, después se concentró a presión reducida. El pH del residuo se ajustó a 1 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 M), después se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (5 ml) al residuo y los sólidos se filtraron de la solución. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (353 mg, en bruto).
Figure imgf000171_0004
Compuesto 244. 4-(1-(3-(4-MetoxMH-pirazol-5-N)-4-metilbenzoM)azetidm-3-M)benzomtrMo. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de ácido 3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 244.7, 60 mg, 0,26 mmol) en W,A/-dimetilformamida (2 ml). Se añadieron clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (75 mg, 0,39 mmol), EDCHCl (99 mg, 0,52 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (63 mg, 0,52 mmol) y la solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con salmuera (3 x 15 ml), secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (150 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (1#-Pre-HPLC-010(Waters)): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 pm, 19 x 150 mm; fase móvil, agua con 0,05 % de TFA y CH3CN (35,0 % de CH3CN hasta 50,0 % en 10 min, hasta 100 % en 1 min, abajo a 35,0 % en 2 min); Detector, UV 254 y 220nm. Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se liofilizaron para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (44,3 mg, 46 %). m/z (EN+) 373 (M+H+).
Figure imgf000172_0001
Compuesto 245. 4-(1-(3-(4-Metoxi-1H-pirazol-5-N)-4-metMbenzoN)piperidm-4-N)benzomtrNo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 401 (M+H+).
Figure imgf000172_0002
Compuesto 246. 4-(3-Fluoro-1-(3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-N)-4-metMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtrNo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 391 (M+H+).
Figure imgf000172_0003
Compuesto 247. 4-(1-(5-(4-Metoxi-1H-pirazol-5-N)-2,4-dimetNbenzoM)azetidm-3-N)benzomtrNo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 387 (M+H+).
Figure imgf000172_0004
Compuesto intermedio 248.1. 1-BencN-4-bromo-3-metN-1H-pirazoL En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 500 ml, se puso una solución de 4-bromo-3-metil-1H-pirazol (20,0 g, 124 mmol) en W,W-dimetilformamida (100 ml). El sistema se purgó con nitrógeno, después la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió cuidadosamente en porciones hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 10,0 g, 250 mmol) y después la mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0 °C, después se añadió gota a gota bromuro de bencilo (22,1 ml, 186 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de agua (40 ml), después la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (4 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (24,9 g, 80 %).
Figure imgf000173_0001
Compuesto intermedio 248.2. 1-Bencil-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 1-bencil-4-bromo-3-metil-1H-pirazol (compuesto 248.1, 24,5 g, 97,6 mmol) en DMSO (160 ml). Se añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (29,9 g, 118m mol), Pd(dppf)Cl2 (7,16 g, 9,79 mmol) y KOAc (28,8 g, 293 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 90 °C, después se enfrió y se inactivó con agua (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (4 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (10,64 g, 37 %).
Figure imgf000173_0002
Compuesto 248. 4-(1-(3-(4-Metoxi-3-metiMH-pirazol-5-M)-4-metMbenzoN)azetidm-3-N)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 1-bencil-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (compuesto 248.2) en lugar de 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (compuesto 244.1). m/z (EN+) 387 (M+H+).
Figure imgf000173_0003
Compuesto intermedio 249.1. 2-Metil-3-oxopropanoato de etilo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 500 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de propionato de etilo (11,3 ml, 97,9 mmol) en tetrahidrofurano (160 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió en porciones hidruro sódico (4,1 g, 103 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min, después se añadió formiato de etilo (7,92 ml, 98,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió cuidadosamente con agua (100 ml) mediante adición gota a gota y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por destilación a presión reducida (50 mm de Hg) y la fracción entre 70-80 °C se recogió para obtener el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (3,0 g, 24 %).
Figure imgf000173_0004
Compuesto intermedio 249.2. 1-Bencil-4-metiMH-pirazol-5-ol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 2-metil-3-oxopropanoato de etilo (compuesto 249.1, 500 mg, 3,84 mmol) en etanol (15 ml). Se añadió clorhidrato de bencilhidrazina (730 mg, 4,66 mmol) y la reacción se agitó durante 5 h a 80 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (30:1) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (430 mg, 59 %).
Figure imgf000174_0001
Compuesto intermedio 249.3. 1-Bencil-5-metoxi-4-metiMH-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 1-benc¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-5-ol (compuesto 249.2, 2,0 g, 10,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió en porciones hidruro sódico (600 mg, 15,00 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) y la mezcla resultante se agitó durante 10 min a 0 °C. Se añadió yodometano (878 |jl, 14,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de agua (10 ml). La mezcla se extrajo acetato de etilo (3 x 40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:8) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (500 mg, 23 %).
Figure imgf000174_0002
Compuesto intermedio 249.4. 5-Metoxi-4-metiMH-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 1-benc¡l-5-metox¡-4-met¡l-1H-p¡razol (compuesto 249.3, 300 mg, 1,48 mmol) en DMSO (10 ml). Se añadió lentamente terc-butóxido potásico (11 ml, 11 mmol, 1 M en THF) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente en condiciones de aire seco. El pH de la solución se ajustó a 7-8 con HCl acuoso (2 M), se diluyó con más agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:8) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (150 mg, 90 %).
Figure imgf000174_0003
Compuesto 249. 4-(1-(5-(3-Metoxi-4-metiMH-pirazol-5-M)-2,4-dimetNbenzoN)azetidm-3-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 5-metoxi-4-metil-1H-pirazol (compuesto 249.4) en lugar de 4-metoxMH-pirazol (compuesto 244.4) y se usó 2,4-d¡met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-met¡l-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de metilo (compuesto 5.4) m/z (EN+) 401 (M+H+).
Figure imgf000174_0004
Compuesto intermedio 250.1. 5-Yodo-4-metiMH-pirazol. Se añadió en porciones NIS (5,62 g, 24,98 mmol) a una solución de 4-metiMH-pirazol (Aldrich, 2,05 g, 24,97 mmol) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 30 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (80 ml). La capa orgánica se lavó con tiosulfato sódico saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc, 5:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,3 g, 45 %). m/z (EN+) 209 (M+H)+.
Compuesto intermedio 250.2. 5-Yodo-4-metiM-((2-(trimetNsilN)etoxi)metM)-1H-pirazoL Se añadió NaH (0,48 g, 12.2 mmol, 60 %) a una solución de 5-yodo-4-metil-1H-pirazol (compuesto 250.1, 2,3 g, 11,1 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, después se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (2,15 ml, 12.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se inactivó cuidadosamente con una pequeña cantidad de agua y se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc, 10:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (3,15 g, 84 %). m/z (EN+) 339 (M+H)+.
Figure imgf000175_0001
Compuesto intermedio 250.3. 2,4-Dimetil-5-(4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-pirazol-5-il)benzoato de metilo. Se añadieron 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1, 2,7 g, 9,32 mmol), 5-yodo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (compuesto 250.2, 3,15 g, 9,32 mmol), K2CO3 (6,42 g, 46,6 mmol) y PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0,76 g, 0,93 mmol) a un matraz de fondo redondo. El matraz se purgó con argón, después se añadieron dioxano (50 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos: EtOAc, 10:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro (3,0 g, 86 %). m/z (EN+) 375(M+H)+.
Figure imgf000175_0002
Compuesto intermedio 250.4. 5-(3-Cloro-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-pirazol-5-M)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. A una solución de 2,4-dimetil-5-(4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 250.3, 3,0 g, 8,02 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadió NCS (1,07 g, 8,02 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con tiosulfato sódico saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc, 20:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,0 g, 61 %). m/z (EN+) 409 (M+H)+.
Figure imgf000175_0003
Compuesto intermedio 250.5. 5-(3-Cloro-4-metiMH-pirazol-5-M)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. Se añadió cuidadosamente TFA (10 ml) a una solución de 5-(3-cloro-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato (compuesto 250.4, 2,0 g, 4,90 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc, 4:1) para producir el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (1,13 g, 83 %). m/z (EN+) 279(M+H)+.
Figure imgf000175_0004
Compuesto intermedio 250.6. Ácido 5-(3-doro-4-metil-1H-pirazol-5-N)-2,4-dimetNbenzoico. Se añadió NaOH (2 M en agua, 8 ml, 16mmol) a una solución de 5-(3-doro-4-met¡MH-p¡razol-5-¡l)-2,4-dimet¡lbenzoato de metilo (compuesto 250.5, 1,10 g, 3,96 mmol) en MeOH (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se enfrió a 0 °C y se acidificó a pH ~3-4 con HCl 1 M en agua. Los sólidos de color blanco resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,07 g, 90 %). m/z (EN+) 265 (M+H)+.
Figure imgf000176_0001
Compuesto 250. 4-(1-(5-(3-Cloro-4-metiMH-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 5-(3-cloro-4-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 250.6) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1 H-im idazol^-il^-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (EN+) 405 (M+H)+.
Figure imgf000176_0002
Compuesto 251.4-(1-(5-(3-Cloro-4-metiMH-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)-3-fluoroazetidm-3-il)benzomtnlo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 5-(3-cloro-4-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 250.6) en lugar de ácido 3-(2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 5.7) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 423 (M+H)+.
Figure imgf000176_0003
Compuesto 252. 4-(1-(3-(3-Cloro-4-metiMH-pirazol-5-il)-4-metilbenzoil)-3-fluoroazetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 250, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-d¡met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) y se usó clorhidrato de 4-(3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 43.4) en lugar de clorhidrato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 409 (M+H+).
Figure imgf000176_0004
Compuesto 253. 4-(1-(3-(3-Cloro-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 250, excepto porque se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) y se usó clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2) en lugar de clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 419 (M+H+).
Figure imgf000177_0001
Compuesto 136. 4-(1-(5-(4-Cloro-3-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 51, excepto porque se usó 5-bromo-3-metil-1H-pirazol en lugar de 5-yodo-1H-pirazol. m/z (EN+) 405 (M+H+).
Figure imgf000177_0002
Compuesto intermedio 255.1. Ácido 5-(metox¡carbon¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡co. Una solución de ácido 5-yodo-2,4-dimetilbenzoico (5,0 g, 18,1 mmol) en metanol (45 ml) se añadió a un reactor de tanque de presión de 100 ml (40 atm). Se añadieron trietilamina (7,57 ml, 54,3 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (1,3 g, 1,8 mmol) y el sistema se purgó con nitrógeno. Se introdujo muy cuidadosamente CO (g). Precauc¡ón: el monóxido de carbono es un gas muy tóxico. La reacción se calentó a 90 °C durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se evacuó muy cuidadosamente. El disolvente se retiró a presión reducida. El pH del residuo se ajustó a 1-2 con HCl ac. (6 M), se diluyó con más agua, después se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1 :1 ) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (2,3 g, 61 %).
Figure imgf000177_0003
Compuesto ¡ntermed¡o 255.2. 5-(Clorocarbon¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de met¡lo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de ácido 5-(metoxicarbonil)-2,4-dimetilbenzoico (compuesto 255.1, 100 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (10 ml). se añadió cloruro de oxalilo (80 pl, 0,95 mmol) y la solución resultante se agitó durante 1 h a 40 °C, después se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (80 mg, 74 %).
Figure imgf000177_0004
Compuesto ¡ntermed¡o 255.3. 5-(2-(D¡fluoromet¡leno)butano¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de met¡lo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de argón, se puso una solución de 4-metilbencenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,00 g, 3,93 mmol) en THF (30 ml). La solución se enfrió a -78 °C, después se añadió gota a gota n-BuLi (5,0 ml, 1,6 M en hexano, 8,0 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 40 min. Se añadió lentamente trietilborano (TEB) (5,0 ml, 1 M en THF, 5,0 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, después a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se enfrió a 0 °C, después se añadieron hexametilfosforamida (HMPA) (6 ml) y Cul (1,5 g, 7,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió cuidadosamente una solución de 5-(clorocarbonil)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 255.2, 530 mg, 2,34 mmol) en THF (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El pH de la mezcla se ajustó cuidadosamente a 7 con H3PO4 acuoso y la mezcla se dividió. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:40) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (250 mg, 38 %).
Figure imgf000178_0001
Compuesto intermedio 255.4. 5-(4-Etil-3-fluoro-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 5-(2-(difluorometileno)butanoil)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 255.3, 175 mg, 0,62 mmol) en THF (100 ml). A temperatura ambiente, se añadió hidrato de hidrazina (120 |jl, 2,48 mmol), seguido de ácido trifluoroacético (144 jl, 1,88 mmol), después la solución se agitó a 50 °C durante 1,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó cuidadosamente con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (90 mg, 53 %).
Figure imgf000178_0002
Compuesto 255. 4-(1-(5-(4-Etil-3-fluoro-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetimenzoil)azetidm-3-il)benzomtnlo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 5-(4-etil-3-fluoro-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 255.4) en lugar de 3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 244.6). m/z (EN+) 403 (M+H+).
Figure imgf000178_0003
Compuesto intermedio 256.1. 3-Yodo-1H-pirazol-4-carbonitrilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml, se puso una solución de 3-amino-1H-pirazol-4-carbonitrilo (1,00 g, 9,25 mmol) en cloruro de hidrógeno (12 M, 8 ml). La solución de reacción se enfrió a 0 °C, después se añadió cuidadosamente gota a gota una solución de nitrito sódico (800 mg, 11,6 mmol) en agua (5,8 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C. Se añadió KI (1,91 g, 11,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó cuidadosamente a 10 con hidróxido sódico acuoso (3 M) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (700 mg, 35 %).
Figure imgf000178_0004
Compuesto intermedio 256.2. 3-Yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-carbomtrilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 3-yodo-1H-pirazol-4-carbonitrilo (compuesto 256.1, 5,00 g, 22,8 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La solución se enfrió a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno, después se añadió en porciones hidruro sódico (1,1 g, 27,4 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (6,05 ml, 34,2 mmol) a la reacción. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con agua/hielo (30 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (20:1) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (7,2 g, 90 %).
Figure imgf000179_0001
Compuesto intermedio 256.3. 3-(4-Ciano-1-((2-(trímetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (compuesto 256.2, 2,73 g, 7,82 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano (30 ml). Se añadieron 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (2,59 g, 9,38 mmol), Pd(dppf)Cl2 (570 mg, 0,78 mmol) y una solución de carbonato potásico (3,24 g, 23,4 mmol) en agua (3 ml) a la reacción. La mezcla resultante se agitó durante una noche a 90 °C, después se enfrió y se diluyó con EtOAc (500 ml). La mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (40:1) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,9 g, 65 %).
Figure imgf000179_0002
Compuesto intermedio 256.4. 3-(4-Ciano-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 3-(4-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 256.3, 1,9 g, 5,11 mmol) en trietilsilano (4 ml) y ácido trifluoroacético (8 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El pH del residuo se ajustó cuidadosamente a 7-8 con bicarbonato sódico acuoso (sat.), después la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (20/1) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (600 mg, 49 %).
Figure imgf000179_0003
Compuesto intermedio 256.5. Ácido 3-(4-ciano-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244.7, excepto porque se usó 3-(4-ciano-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 256.4) en lugar de 3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 244.6).
Figure imgf000179_0004
Compuesto 256. 5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-carboml)-2-metilfeml)-1H-pirazol-4-carbomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó ácido 3-(4-ciano-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 256.5) en lugar de ácido 3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 244.7). m/z (EN+) 368 (M+H+).
Figure imgf000180_0001
Compuesto intermedio 257.1.3-Oxobutanonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso cuidadosamente (Z)-3-aminobut-2-enenitrilo (20,0 g, 244 mmol) y cloruro de hidrógeno acuoso (6 M) (80 ml). La mezcla se agitó durante 3 h a 80 °C, después los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (10 g, 49 %).
Figure imgf000180_0002
Compuesto intermedio 257.2. (Z)-2-(Etoximetileno)-3-oxobutanonitrilo. En un matraz de fondo redondo, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-oxobutanonitrilo (compuesto 257.1, 16,0 g, 193 mmol) en anhídrido acético (48 ml). Se añadió ortoformiato de trietilo (96 ml, 577 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h a 130 °C, después se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (10 g, 37 %).
Figure imgf000180_0003
Compuesto intermedio 257.3. 3-MetiMH-pirazol-4-carbomtrilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de (Z)-2-(etoximetileno)-3-oxobutanonitrilo (compuesto 257.2, 5,00 g, 35,9 mmol) en etanol (10 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió monohidrato de hidrazina (2,09 ml, 43,1 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h a 10 °C. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,0 g, 52 %).
Figure imgf000180_0004
Compuesto intermedio 257.4. 5-Yodo-3-metiMH-pirazol-4-carbomtrMo. En un tubo cerrado herméticamente de 10 ml, se puso una solución de 3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (compuesto 257.3, 2,0 g, 18,7 mmol) en DCE (6 ml). Se añadió NIS (4,20 g, 18,7 mmol) a la reacción y la mezcla se irradió con radiación de microondas durante 1 h a 150 °C. La reacción se enfrió, después se interrumpió cuidadosamente con Na2S2O3 acuoso (sat., 20 ml). La mezcla se dividió y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 x 30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (900 mg, 21 %).
Compuesto intermedio 257.5. Ácido 3-(4-ciano-3-metiMH-pirazol-5-M)-4-metilbenzoico. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 256.5, excepto porque se usó 5-yodo-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (compuesto 257.4) en lugar de 3-yodo-1H-pirazol-4-carbonitrilo (compuesto 256.1).
Figure imgf000181_0001
Compuesto 257. 5-(5-(3-(4-CianofenM)azetidm-1-carbonN)-2-metNfenM)-3-metiMH-pirazol-4-carbomtrNo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó ácido 3-(4-ciano-3-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 257.5) en lugar de ácido 3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 244.7). m/z (EN+) 382 (M+H+).
Figure imgf000181_0002
Compuesto intermedio 258.1. 5-Yodo-4-metiMH-pirazol-3-carboxilato de etilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (600 mg, 3,89 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Se añadió NIS (2,2 g, 9,78 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 6 h a 50 °C, después se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2S2O3 acuoso (sat., 2 x 30 ml) y salmuera (2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (800 mg, 73 %).
Figure imgf000181_0003
Compuesto intermedio 258.2. 5-Yodo-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-yodo-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (compuesto 258, 1,500 mg, 1,79 mmol) en metanol (5 ml). Después, se añadió hidróxido de amonio (15 ml, 25 % ac.) y la solución resultante se agitó durante una noche a 60 °C. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (400 mg, 89 %).
Figure imgf000181_0004
Compuesto intermedio 258.3. 5-Yodo-4-metiMH-pirazol-3-carbonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-yodo-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (compuesto 258.2, 800 mg, 3,19 mmol) en diclorometano (10 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadieron cuidadosamente gota a gota cada uno de anhídrido trifluoroacético (1,32 ml, 9,5 mmol) y trietilamina (3,16 ml, 22,7 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 0 °C, después el pH se ajustó cuidadosamente a 7-8 con bicarbonato sódico acuoso (10 %). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 10 ml de salmuera (2 x 10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (280 mg, 38 %).
Figure imgf000182_0001
Compuesto 258. 5-(5-(3-(4-C¡anofeml)azet¡dm-1-carboml)-2-met¡lfeml)-4-metM-1H-p¡razol-3-carbomtnlo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 5-yodo-4-metil-1H-pirazol-3-carbonitrilo (compuesto 258.3) en lugar de 3-yodo-4-metox-1H-pirazol (compuesto 244.5). m/z (EN+) 382 (M+H+).
Figure imgf000182_0002
Compuesto 259. 5-(5-(3-(4-C¡anofeml)azet¡dm-1-carboml)-2,4-d¡met¡lfeml)-4-met¡l-1H-p¡razol-3-carbomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 258, excepto porque se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 396 (M+H+).
Figure imgf000182_0003
Compuesto ¡ntermed¡o 260.1. 5-N¡tro-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de met¡lo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de ácido 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico (3,0 g, 19,1 mmol) en metanol (50 ml). Se añadió cuidadosamente ácido sulfúrico (3 ml) y la solución resultante se agitó durante una noche a 80 °C, después se concentró a presión reducida. El pH de la solución se ajustó cuidadosamente a 7 con bicarbonato sódico acuoso (sat.), después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,3 g, 70 %).
Figure imgf000182_0004
Compuesto ¡ntermed¡o 260.2. 5-Am¡no-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de met¡lo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (compuesto 260.1, 2,5 g, 14,6 mmol) en metanol (10 ml). El sistema se purgó con nitrógeno, después se añadió paladio/carbono (Pd al 10 % en peso, 0,8 g). El sistema se cargó con hidrógeno (1 atm) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El sistema se purgó con nitrógeno, después los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,5 g, 73 %).
Figure imgf000183_0001
Compuesto intermedio 260.3. 5-Yodo-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de -5-amino-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (compuesto 260.2, 1,0 g, 7,1 mmol) en una solución cuidadosamente preparada de ácido sulfúrico (15 ml) en agua (30 ml)(Precaución: la adición de ácido sulfúrico a agua es exotérmica). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (0,53 g, 7,7 mmol) en agua (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 0 °C, después se añadió gota a gota una solución de KI (1,4 g, 8,4 mmol) en agua (5 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después el pH de la mezcla se ajustó cuidadosamente a 7 con bicarbonato sódico acuoso (sat.). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,6 g, 30 %).
Figure imgf000183_0002
Compuesto intermedio 260.4. 5-Yodo-1H-pirazol-3-carboxamida. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-yodo-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (compuesto 260.3, 900 mg, 3,57 mmol) en metanol (5 ml). Se añadió amoniaco (25 % ac.) (15 ml) y la solución resultante se agitó durante una noche a 60 °C, después se enfrió y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g, 95 %).
Figure imgf000183_0003
Compuesto intermedio 260.5. 5-Yodo-1H-pirazol-3-carbonitrMo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 5-yodo-1H-pirazol-3-carboxamida (compuesto 260.4, 1,00 g, 4,22 mmol) en diclorometano (10 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadieron cuidadosamente gota a gota anhídrido trifluoroacético (1,8 ml, 12,9 mmol) y trietilamina (4,11 ml, 29,5 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 0 °C, después el pH se ajustó cuidadosamente a 7-8 con bicarbonato sódico acuoso (10 %). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (180 mg, 19 %).
Figure imgf000183_0004
Compuesto intermedio 260.6. 4-Cloro-5-yodo-1H-pirazol-3-carbonitrMo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 5-yodo-1H-pirazol-3-carbonitrilo (compuesto 260.5, 100 mg, 0,46 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se añadió NCS (61,6 mg, 0,46 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a 50 °C, después se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (100 mg, 86 %).
Figure imgf000184_0001
Compuesto 260. 4-Cloro-5-(5-(3-(4-cianofeml)azetidm-1-caraoml)-2-metilfeml)-1H-pirazol-3-caraomtmo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 4-cloro-5-yodo-1H-pirazol-3-carbonitrilo (compuesto 260.6) en lugar de 3-yodo-4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.5). m/z (EN+) 402 (M+H+).
Figure imgf000184_0002
Compuesto intermedio 261.1. (£)-4-Etoxl-1,1,1-trlfluoro-3-metllbut-3-en-2-ona. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de anhídrido trifluoroacético (3,31 ml, 23,8 mmol) y éter dietílico (20 ml). La solución se enfrió a -10 °C, después se añadió gota a gota una mezcla de solución de (E)-1-etoxiprop-1-eno (2,82 ml, 25,5 mmol) y piridina (1,94 ml, 24,0 mmol) a -10 °C. La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se diluyó con éter dietílico (50 ml). Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl ac. (0,1 M, 3 x 100 ml) y agua (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,6 g, 60 %).
Figure imgf000184_0003
Compuesto intermedio 261.2. 4-Metil-3-(trmuorometil)-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso (E)-4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-metilbut-3-en-2-ona (compuesto 261.1, 2,6 g, 14,3 mmol) en EtOH (20 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (1,8 ml, 38 mmol) y la solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C. La reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (2 g, en bruto).
Figure imgf000184_0004
Compuesto 261. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(4-metil-3-(trmuorometil)-1H-pirazol-5-il)benzoil)azetidm-3-il)benzomtmo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (compuesto 261.2) en lugar de 4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.4) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 439 (M+H+).
Compuesto intermedio 262.1. (Z)-4-(Dimetilamino)-3-(trifluorometil)but-3-en-2-ona. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 4,4,4-trifluorobutan-2-ona (1,7 ml, 15,86 mmol, 1,00 equiv.) en tolueno (45 ml). Se añadió 1,1-d¡metox¡-W,W-d¡met¡lmetanamina (4,21 ml, 31,7 mmol) y la solución resultante se agitó durante 4 h a 100 °C, después se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (2,0 g, en bruto).
Figure imgf000185_0001
Compuesto intermedio 262.2. 3-Metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de (Z^^d im etilam ino^-^nfluorom eti^but^-en^-ona (compuesto 262.1, 2,0 g, 11,0 mmol) en etanol (30 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (3,7 ml, 77 mmol) y la solución resultante se agitó durante una noche a 75 °C, después se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g, 61 %).
Figure imgf000185_0002
Compuesto 262. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(3-metil-4-(trífluorometM)-1H-pirazol-5-il)benzoil)azetidm-3-M)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 3-met¡l-4-(t^fluoromet¡l)-1H-p¡razol (compuesto 262.2) en lugar de 4-metoxi-1 H-pirazol (compuesto 244.4) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 439 (M+H+).
Figure imgf000185_0003
Compuesto intermedio 263.1. W-Metoxi-W-metiltetrahidrofurano-3-carboxamida. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de ácido tetrahidrofurano-3-carboxílico (10 g, 86,1 mmol) en diclorometano (200 ml). Se añadieron EDCHCl (18,2 g, 94,9 mmol), clorhidrato de W.O-dimetilhidroxilamina (10 g, 103 mmol) y trietilamina (24,0 ml, 172 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con HCl acuoso (1 M, 3 x 10 ml), bicarbonato sódico (sat., 2 x 30 ml) y salmuera (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (6,71 g, 49 %).
Figure imgf000185_0004
Compuesto intermedio 263.2. 1-(Tetrahidrofuran-3-il)propan-1-ona. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 250 ml, se puso una solución de H-metoxi-H-metiltetrahidrofurano-3-carboxamida (compuesto 263.1, 6,71 g, 42,2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). El sistema se purgó con nitrógeno, después se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico, 17 ml, 51 mmol) a 0 °C durante 30 min. La solución resultante se agitó durante una noche a 40 °C, después se enfrió y se inactivó cuidadosamente con HCl acuoso (1 M, 10 ml). La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (4,5 g, 83 %).
Figure imgf000186_0001
Compuesto intermedio 263.3. 2-Metil-3-oxo-3-(tetrahidrofurano-3-il)propanal. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 1-(tetrahidrofurano-3-il)propan-1-ona (compuesto 263.2, 2,5 g, 19,5 mmol), metóxido sódico (1,4 g, 25,9 mmol) y formiato de etilo (20 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20 a 1:5) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,0 g, 66 %).
Figure imgf000186_0002
Compuesto intermedio 263.4. 4-Metil-5-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 2-metil-3-oxo-3-(tetrahidrofurano-3-il)propanal (compuesto 263.3, 3,00 g, 19,2 mmol) en etanol (25 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (1,16 ml, 24 mmol) y la solución resultante se agitó durante 3 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,5 g, en bruto).
Figure imgf000186_0003
Compuesto 263. 4-(1-(4-MetM-3-(4-metil-3-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-5-il)benzoil)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 4-metil-5-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol (compuesto 263.4) en lugar de 4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.4). m/z (EN+) 427 (M+H+).
Figure imgf000186_0004
Compuesto intermedio 264.1. 1-Ciclopropilpropan-1-ona. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso ciclopropanocarbonitrilo (20,0 g, 22,0 ml, 298 mmol) en éter dietílico (100 ml). La solución se enfrió a 10 °C, después se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico, 109 ml, 327 mmol) durante 10 min. La solución resultante se agitó durante una noche a 40 °C, después se enfrió y se inactivó cuidadosamente con NH4Cl acuoso (sat., 100 ml). Las capas se dividieron y la fase acuosa se extrajo acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por destilación a presión reducida (50 mm de Hg) y la fracción recogida a 50 °C era el compuesto del título (11 g, 38 %).
Figure imgf000186_0005
Compuesto 264. 4-(1-(3-(3-Ciclopropil-4-metiMH-pirazol-5-M)-4-metMbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 263, excepto porque se usó 1-ciclopropilpropan-1-ona (compuesto 264.1) en lugar de 1-(tetrahidrofurano-3-il)propan-1-ona (compuesto 263.2). m/z (EN+) 397 (M+H)+.
Figure imgf000187_0001
Compuesto 265. 4-(1-(5-(3-Ciclopropil-4-metiMH-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrílo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 2 6 3 , excepto porque se usó 1-ciclopropilpropan-1-ona (compuesto 264.1) en lugar de 1-(tetrahidrofurano-3-il)propan-1-ona (compuesto 263.2) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 411 (M+H+).
Figure imgf000187_0002
Compuesto intermedio 266.1. 2-Ciclopropil-3-oxobutanonitrilo. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de argón, se puso una solución de 2-ciclopropilacetonitrilo (3,70 ml, 40,1 mmol) en THF (20 ml). La solución se enfrió a -78 °C, después se añadió gota a gota LDA (2 M en THF, 30 ml, 60 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de anhídrido acético (4,54 ml, 48,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a 15 °C, después se inactivó cuidadosamente con ácido cítrico (10 % ac., 200 ml). La mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 70 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Figure imgf000187_0003
Compuesto intermedio 266.2. 4-Ciclopropil-3-metiMH-pirazol-5-amina. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 2-ciclopropil-3-oxobutanonitrilo (compuesto 266.1, 4,0 g, 32,5 mmol) en etanol (18 ml). Se añadieron AcOH (3 ml) e hidrato de hidrazina (3,15 ml, 65 mmol) y la reacción se agitó durante una noche a 80 °C. La reacción se enfrió, después el pH se ajustó cuidadosamente a 9 con NaHCO3 (ac. sat.). La mezcla se diluyó con agua, después se extrajo con acetato de etilo (6 x 60 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (80 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (4,17 g, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Figure imgf000187_0004
Compuesto intermedio 266.3. 4-Ciclopropil-5-yodo-3-metiMH-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 250 ml, se puso una solución de 4-ciclopropil-3-metil-1H-pirazol-5-amina (compuesto 266.2, 3,8 g, 27,7 mmol) en ACN (40 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió cuidadosamente AcOH (4,8 ml, 83 mmol), seguido de una adición gota a gota de una solución de KI (11,5 g, 69,3 mmol) en agua (40 ml). La mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C, después se añadió gota a gota nitrito de ferc-butilo (8,24 ml, 69,3 mmol) en ACN (40 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 min, después a temperatura ambiente durante 2 h. El pH de la reacción se ajustó cuidadosamente a 8 con bicarbonato sódico (ac. sat.) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2S2O3 (ac. sat., 80 ml) y salmuera (2 x 80 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,71 g, 25 %).
Figure imgf000188_0001
Compuesto 266. 4-(1-(5-(4-C¡cloprop¡l-3-met¡MH-p¡razol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 4-ciclopropil-5-yodo-3-metil-1H-pirazol (compuesto 266.3) en lugar de 3-yodo-4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 411 (M+H)+.
Figure imgf000188_0002
Compuesto intermedio 267.1. 4-C¡cloprop¡l-2-met¡lbenzoato de metilo. A una solución de 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo (5,00 g, 20,7 mmol, 1,00 equiv, 95% ) en una mezcla de tolueno y H2O (20 ml/1 ml) se añadieron carbonato potásico (6,10 g, 44,1 mmol, 2,00 equiv.), ácido ciclopropilborónico (2,30 g, 26,8 mmol, 1,20 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (900 mg, 1,23 mmol, 0,05 equiv.) y Pd(OAc)2 (250 mg, 1,12 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró entonces a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50) como eluyente para producir 2,68 g (61 %) de 4-ciclopropil-2-metilbenzoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000188_0003
Compuesto ¡ntermed¡o 267.2. 4-C¡cloprop¡l-5-yodo-2-met¡lbenzoato de met¡lo. A una solución de 4-ciclopropil-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 267.1, 2,68 g, 13,4 mmol, 1,00 equiv, 95 %) en AcOH (50 ml) se añadieron NaIO4 (1,51 g, 7,08 mmol, 0,50 equiv.), I2 (3,58 g, 14,1 mmol, 1,00 equiv.) y ácido sulfúrico (201 mg, 2,01 mmol, 0,15 equiv, 98 %). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 100 ml de agua. La mezcla resultante se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, después se lavó con 3 x 30 ml de Na2S2O3 (ac., sat.) y 1 x 30 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/50) como eluyente para producir 2,00 g (45 %) de 4-ciclopropil-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000188_0004
Compuesto ¡ntermed¡o 267.3. 4-C¡cloprop¡l-2-met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5.4, excepto porque se usó 4-ciclopropil-5-yodo-2metilbenzoato de metilo (compuesto 267.2) en lugar de 3-yodo-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 5.3).
Figure imgf000189_0001
Compuesto 267. 4-(1-(4-Ciclopropil-5-(3,4-dimetiMH-pirazol-5-il)-2-metilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 59, excepto porque se usó 4-ciclopropil-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 267.3) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 411 (M+H)+.
Figure imgf000189_0002
Compuesto intermedio 268.1. 1-Bencil-4-metiMH-pirazol-3-carboxilato de etilo. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 ml, se puso una solución de 4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 6,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió en porciones hidruro sódico (360 mg, 9,00 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió bromuro de bencilo (904 ^l, 7,60 mmol) a 0 °C, después la mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió cuidadosamente mediante la adición gota a gota de agua (35 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20-1:2) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,0 g, 63 %).
Figure imgf000189_0003
Compuesto intermedio 268.2. (1-Bencil-4-metiMH-pirazol-3-il)metanol. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 1-bencil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (compuesto 268.1,2,3 g, 9,42 mmol) en THF (30 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió en porciones cuidadosamente LiAlH4 (360 mg, 9,49 mmol, 1,00 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de agua (400 ^l), después NaOH acuoso (10%, 400 ^l), seguido de más cantidad de agua (1,2 ml). Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,7 g, 89 %).
Figure imgf000189_0004
Compuesto intermedio 268.3. 1-Bencil-3-(metoximetil)-4-metiMH-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 250 ml, se puso una solución de (1-bencil-4-metil-1H-pirazol-3-il)metanol (compuesto 268.2, 1,7 g, 8,4 mmol) en THF (50 ml). La solución se enfrió a 0 °C, después se añadió en porciones hidruro sódico (470 mg, 11,8 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) a 0 °C y después la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió yodometano (750 ^l, 12 mmol) a 0 °C, después la mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió cuidadosamente mediante la adición gota a gota de agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,5 g, 83 %).
Figure imgf000190_0001
Compuesto intermedio 268.4. 3-(Metoximetil)-4-metiM H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 1-bencil-3-(metoximetil)-4-metil-1 H-pirazol (compuesto 268.3, 700 mg, 3,24 mmol) en metanol (10 ml). El sistema se purgó con nitrógeno, después se añadieron cuidadosamente Pd(OH)2/C (70 mg, 20 % en peso) y HCl acuoso (2 M, 0,3 ml). Después, el sistema se cargó con hidrógeno (1 atm) y la mezcla resultante se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. El sistema se purgó con nitrógeno, después los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El pH del residuo se ajustó a 7 con bicarbonato sódico acuoso (sat.) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (500 mg, en bruto).
Figure imgf000190_0002
Compuesto 268. 4-(1-(5-(3-(MetoximetM)-4-metiMH-pirazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 3-(metoximetil)-4-metil-1 H-pirazol (compuesto 268.4) en lugar de 4-metoxi-1 H-pirazol (compuesto 244.4) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) m/z (EN+) 415 (M+H)+.
Figure imgf000190_0003
Compuesto de referencia 269. 4-(1-(3-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)benzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-yodobenzoico en lugar de ácido 3-yodo-4-metilbenzoico y se usó 4-bromo-3,5-dimetil-1 H-pirazol en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5). m/z (EN+) 357 (M+H)+.
Los compuestos en la TABLA 12 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 263.
TABLA 12
Figure imgf000191_0001
Los compuestos en la TABLA 13 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 268.
TABLA 13
Figure imgf000192_0001
continuación
Figure imgf000193_0002
Los compuestos en la TABLA 14 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 249.
TABLA 14
Figure imgf000193_0003
Figure imgf000193_0001
Compuesto 279. 4-(1-(5-(3-Cloro-4-metoxi-1H-pirazol-5-M)-2,4-dimetMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 244 y 250. m/z (EN+) 421 (M+H)+.
Figure imgf000194_0001
Compuesto intermedio 281.1. 3-(Metoximetil)-1H-pirazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 268.4, excepto porque se usó 1H-pirazol-3-carboxilato de metilo en lugar de 4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000194_0002
Compuesto intermedio 281.2. 4-Cloro-3-(metoximetil)-1H-pirazol. A una solución de 3-(metoximetil)-1 H-pirazol (compuesto 281.1, 200 mg, 1,78 mmol) en cloroformo (20 ml) se añadió NCS (237 mg, 1,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se inactivó con 20 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc:PE (1:2) como eluyente para formar 50 mg (19 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000194_0003
Compuesto intermedio 281.3. 5-(4-Cloro-3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244.6, excepto porque se usó 4-cloro-3-(metoximetil)-1 H-pirazol (compuesto 281.2) en lugar de 4-metoxi-1 H-pirazol (compuesto 244.4).
Figure imgf000194_0004
Compuesto 281 .4-(1-(5-(4-Cloro-3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtnlo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 5-(4-cloro-3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (compuesto 281.3) en lugar de 3-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 244.6). m/z (EN+) 435 (M+H)+.
Figure imgf000195_0001
Compuesto intermedio 304.1. Ácido 5-(3-(bromometil)-4-cloro-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. Una mezcla de 5-(4-cloro-3-(metox¡metil)-1H-p¡razol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzoato de metilo (compuesto 281.3, 20 mg, 0,06 mmol) y HBr-HOAc (5 ml) se agitó durante una noche a 80 °C, después se concentró a presión reducida para producir 20 mg (90 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000195_0002
Compuesto intermedio 304.2. Ácido 5-(4-cloro-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico. Una mezcla de ácido 5-(3-(bromomet¡l)-4-cloro-1H-pirazol-5-¡l)-2,4-d¡met¡lbenzo¡co (compuesto 304.1, 200 mg, 0,58 mmol) y NaHCO3 (0,3 M, 10 ml) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 200 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000195_0003
Compuesto 304. 4-(1-(5-(4-Cloro-3-(mdroximetil)-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtmo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó ácido 5-(4-cloro-3-(hidrox¡met¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)-2,4-dimetilbenzo¡co (compuesto 304.2) en lugar de ácido 3-(4-metoxi-1H-p¡razol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡co (compuesto 244.7). m/z (EN+) 421 (M+H)+.
Figure imgf000195_0004
Compuesto intermedio 280.1. 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-(tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (5,82 g, 30,0 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml). Esto se siguió de la adición en porciones de NaH (70 %) (2,05 g, 85,4 mmol) a 0 °C. A esto se le añadió gota a gota SEMCl (6,4 ml, 36,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se inactivó con 50 ml de NH4Cl (sat). La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 7 g (72 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000196_0001
Compuesto intermedio 280.2. 1-((2-(TnmetMsilN)etoxi)metN)-1H-pirazol-4-oL A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetMsMM)etoxi)metM)-1 H-pirazol (compuesto 280.1, 9,7 g, 30,0 mmol) en THF (100 ml) se añadió gota a gota hidróxido sódico 2 M (ac.) (30 ml). A esto se le gota a gota añadió H2O2 (30 %) (22,7 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se inactivó con 50 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 2 x 150 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 4,3 g (67 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000196_0002
Compuesto intermedio 280.3. 4-MetoxM-((2-(tnmetNsiMl)etoxi)metN)-1H-pirazoL A una solución de 1-((2-(tnmetNsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-ol (compuesto 280.2, 2,14 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió en porciones CS2CO3 (6,5 g, 20,0 mmol). A esto se le añadió gota a gota CH3 I (1,25 ml, 20,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 100 ml de EtOAc. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 2,1 g (92 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000196_0003
Compuesto intermedio 280.4. Ácido 4-metoxM-((2-(trimetNsilN)etoxi)metN)-1H-pirazol-3-carboxflico. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (compuesto 280.3, 4,6 g, 20,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Esto se siguió de la adición gota a gota de n-BuLi (2,5 M en hexano) (10 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -60 °C. A esto se le añadió CO2(sólido) (5 g) con agitación a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, después se inactivó con 10 ml de NH4Cl (sat.). El valor del pH de la solución se ajustó a 5-6 con HCl (1 M). La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 5 g (92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000196_0004
Compuesto intermedio 280.5. 4-MetoxM-((2-(tnmetNsiMl)etoxi)metN)-1H-pirazol-3-carboxamida. A una solución de ácido 4-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxílico (compuesto 280.4, 5 g, 18,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se añadieron EDCHCl (7 g, 36,5 mmol), NH4O (1,97 g, 36,8 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8,95 g, 73,3 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se calentó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con 30 ml de NH4Cl (sat). La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 100 ml de NH4Cl (sat), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente para formar 1,3 g (26 %) del compuesto del título.
Figure imgf000197_0001
Compuesto intermedio 280.6. 4-Metoxi-1-((2-(trimetNsMN)etoxi)metM)-1H-pirazol-3-carbomtnlo. A una solución de 4-metox¡-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etoxi)met¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da (compuesto 280.5, 1,08 g, 4,0 mmol) en tolueno (25 ml) se añadió gota a gota POCl3 (1,86 ml, 20,0 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C, después se inactivó con 30 ml de bicarbonato sódico (sat.). La fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6) como eluyente para producir 500 mg (49 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000197_0002
Compuesto intermedio 280.7. 4-Metoxi-1H-pirazol-3-carbomtrilo. Una mezcla de 4-metox¡-1-((2-(tr¡met¡lsil¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razol-3 -carbonitrilo (compuesto 280.6, 500 mg, 1,97 mmol) y ácido trifluoroacético (10 ml) en TES (5 ml) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para formar 210 mg (86 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000197_0003
Compuesto intermedio 280.8. 5-Yodo-4-metoxi-1H-pirazol-3-carbomtrilo. A una solución de 4-metoxi-1H-pirazol-3-carbonitrilo (compuesto 280.7, 200 mg, 1,62 mmol) en W,W-dimet¡lformamida (15 ml) se añadió NIS (549 mg, 2,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 70 °C, después se inactivó con 20 ml de Na2S2O3 (sat.). La fase acuosa se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6) como eluyente para formar 330 mg (82 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000197_0004
Compuesto 280. 5-(5-(3-(4-Cianofeml)azetidm-1-caraoml)-2,4-dimetilfeml)-4-metoxi-1H-pirazol-3-carbomtmo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 5-yodo-4-metox¡-1H-pirazol-3-carbon¡tr¡lo (compuesto 280.8) en lugar de 4-cloro-5-yodo-1H-pirazol-3-carbonitrilo (compuesto 260.6) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 412 (M+H+).
Figure imgf000198_0001
Compuesto intermedio 294.1. (E)-3-(DimetMammo)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-M)prop-2-en-1-ona. En un tubo cerrado herméticamente se añadieron 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona (3,00 g, 23,4 mmol) y DMF-DMA (6,2 ml, 46,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 4,00 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000198_0002
Compuesto intermedio 294.2. 3-(Tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazoL A una solución de (£)-3-(dimetilamino)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 294.1, 4,3 g, 23,4 mmol) en etanol (20 ml) se añadió NH2NH2H2O (1,41 g, 28,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para producir 4,45 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000198_0003
Compuesto intermedio 294.3. 4-Cloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-y)-1H-pirazol. A una solución de 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (compuesto 294.2, 3,5 g, 23,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió NCS (3,4 g, 25,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 40 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 4,75 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000198_0004
Compuesto intermedio 294.4. 4-Cloro-5-yodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazoL A una solución de 4-cloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (compuesto 294.3, 3,00 g, 16,1 mmol) en W,A/-dimetilformamida (20 ml) se añadió NIS (7,26 g, 32,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml Na2S2O3 (sat.). La fase acuosa se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/8-1/5) como eluyente para formar 4,05 g (81 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000199_0001
Compuesto 294. 4-(1-(5-(4-Cloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoil)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 4-cloro-5-yodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (compuesto 294.4) en lugar de 4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.4) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 475 (M+H)+.
Figure imgf000199_0002
Compuesto intermedio 293.1. 4-Cloro-3-ciclopropil-5-yodo-1H-pirazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 294.4, excepto porque se usó 1-ciclopropiletanona en lugar de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona.
Figure imgf000199_0003
Compuesto 293. 4-(1-(5-(4-Cloro-3-ciclopropiMH-pirazol-5-il)-2,4-dimetMbenzoil)azetidm-3-M)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 294, excepto porque se usó 4-cloro-3-ciclopropil-5-yodo-1H-pirazol (compuesto 293.1) en lugar de 4-cloro-5-yodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (compuesto 294.4). m/z (EN+) 431(M+H)+.
Figure imgf000199_0004
Compuesto intermedio 305.1. W,W,4-Trimetil-1H-pirazoM-sulfonamida. En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-metil-1H-pirazol (10,4 g, 127,2 mmol) en CH2Ch (200 ml). Se añadieron cloruro de W,W-dimetilsulfamoílo (17,14 ml, 167,1 mmol) y trietilamina (35 ml, 251,1 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C en un baño de agua/hielo y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NaHCO3 (sat.) (40 ml) y la fase acuosa se extrajo con 3 x 200 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos (1:6) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (22,2 g, 92 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000200_0001
Compuesto intermedio 305.2. 3-(2-HidroxietN)-W,W,4-trimetiMH-pirazoM-sulfonamida. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de W,W,4-trimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida (compuesto 305.1, 1,19 g, 6,26 mmol) en THF (24 ml). Se añadió gota a gota n-BuLi (3 ml, 7,5 mmol, 2,5 M en hexanos) a la reacción a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. Esto se siguió de la adición de una solución de oxirano (5,6 ml, 113,51 mmol) en THF (4 ml) a -78 °C. Después, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se interrumpió con 10 ml de NH4Cl (sat.) y la fase acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/EtOAc (3:1) como eluyente para formar 636 mg (44 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000200_0002
Compuesto intermedio 305.3. 3-(2-MetoxietM)-W,W,4-trimetiMH-pirazoM-sulfonamida. En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(2-hidroxietil)-W,W,4-trimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida (compuesto 305.2, 636 mg, 2,73 mmol) en THF (10 ml). Se añadió hidruro sódico (131 mg, 60 % en aceite mineral, 3,27 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min a 0 °C. Esto se siguió de la adición de CH3I (204 pl, 3,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con 10 ml de NH4O (sat.) y la fase acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SCO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/EtOAc (15:1-8:1) como eluyente para dar 452 mg (67 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000200_0003
Compuesto intermedio 305.4. 3-(2-MetoxietM)-4-metiMH-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(2-metoxietil)-W,W,4-trimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida (compuesto 305.3, 440 mg, 1,78 mmol) en dioxano (10 ml). Se añadió HCl (10 ml, 6 M, 30 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 85 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó cuidadosamente con NaHCO3 ac. (sat.) a pH~8. La fase acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000201_0001
Compuesto intermedio 305.5. 5-Yodo-3-(2-metoxietM)-4-metiMH-pirazol. En un matraz de fondo redondo de 50 ml (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 3-(2-metoxietil)-4-metil-1H-pirazol (compuesto 305.4, 249 mg, 1,78 mmol) en A/,W-dimetilformamida (10 ml). Se añadió NIS (482 mg, 2,14 mmol, 1,20 equiv.) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 60 °C, después se enfrió y se inactivó con 5 ml de NH4Cl (sat.). La fase acuosa se extrajo con 3 x 30 ml de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/EtOAc (5:1) como eluyente para producir 328 mg (69 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Figure imgf000201_0002
Compuesto 305. 4-(1-(5-(3-(2-MetoxietM)-4-metiMH-pirazol-5-M)-2,4-dimetNbenzoN)azetidm-3-N)benzomtrNo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 5-yodo-3-(2-metoxietil)-4-metil-1H-pirazol (compuesto 305.5) en lugar de 3-yodo-4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z EN+ 429 (M+H)+.
Figure imgf000201_0003
Compuesto intermedio 307.1. 3-(2-MetoxietM)-1H-pirazoL El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 305.4, excepto porque se usó 1H-pirazol en lugar de 4-metiMH-pirazol.
Figure imgf000201_0004
Compuesto intermedio 307.2. 4-Cloro-5-yodo-3-(2-metoxietN)-1H-pirazoL El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 294.4, excepto porque se usó 3-(2-metoxietil)-1H-pirazol (compuesto 307.1) en lugar de 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (compuesto 294.2).
Figure imgf000202_0001
Compuesto 307. 4-(1-(5-(4-Cloro-3-(2-metoxietM)-1H-pirazol-5-N)-2,4-dimetMbenzoN)azetidm-3-N)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 4-cloro-5-yodo-3-(2-metoxietil)-1H-pirazol (compuesto 307.2) en lugar de 3-yodo-4-metoxi-1H-pirazol (compuesto 244.5) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 449 (M+H)+.
Figure imgf000202_0002
Compuesto intermedio 357.1. (Z)-2-((Dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso 3-oxobutanoato de metilo (10,8 g, 92,6 mmol) y (dimetoximetil)dimetilamina (12,7 ml, 95,3 mmol). La solución resultante se agitó durante 2,5 h a 80 °C, después se concentró a presión reducida para producir 14,5 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color rojo.
Figure imgf000202_0003
Compuesto intermedio 357.2. 1-BencN-3-metiMH-pirazol-4-carboxilato de metilo. A una solución de (Z)-2-((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de metilo (15,8 g, 92,5 mmol) en etanol (50 ml) se añadió diclorhidrato de 1-bencilhidrazina (18 g, 92,3 mmol). La solución resultante se agitó durante 3,5 h a 80 °C, después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 x 40 ml de agua y 2 x 40 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) como eluyente para formar 12,4 g (58 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000202_0004
Compuesto 357. 4-(1-(5-(4-(MetoximetM)-3-metil-1H-pirazol-5-N)-2,4-dimetMbenzoN)azetidm-3-N)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 268, excepto porque se usó 1-bencil-3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (compuesto 357.2) en lugar de 1-bencil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (compuesto 268.1). m/z (EN+) 415 (M+H)+.
Figure imgf000203_0001
Compuesto intermedio 314.1. 1-Bencil-3-metiMH-pirazol. A una solución de 3-metil-1H-pirazol (5,00 g, 60,9 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió en porciones hidruro sódico (60 %) (4,88 g, 203 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla anterior se añadió bromuro de bencilo (8,7 ml, 73,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se inactivó cuidadosamente con 150 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 30 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5,66 g (54 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000203_0002
Compuesto intermedio 314.2. 1-Bencil-3-metiMH-pirazol-4-carbaldehído. A una solución de 1-bencil-3-metil-1H-pirazol (compuesto 314.1, 1,00 g, 5,81 mmol) en W.Ñ-dimetilformamida (3 ml) se añadió gota a gota POCl3 (493 pl, 5,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 90 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de H2O. El pH de la solución se ajustó a 7 con hidróxido sódico (2 M). La fase acuosa se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para producir 1,42 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Figure imgf000203_0003
Compuesto intermedio 314.3. 1-(1-BencN-3-metiMH-pirazol-4-N)-2,2,2-tnfluoroetanoL A una solución de 1-bencil-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (compuesto 314.2, 1,20 g, 5,99 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió CF3SiMe3 (1,33 ml, 9,01 mmol) y TBAF (0,11 ml, 0,11 mmol, solución 1 M en THF). La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Esto se siguió de la adición de HCl acuoso (6 M) (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min más a temperatura ambiente, después se diluyó con 50 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5-1/2) como eluyente para formar 1,15 g (71 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000203_0004
Compuesto intermedio 314.4. Carbonotioato de O-(1-(1-benciMH-pirazol-4-M)-2,2,2-tnfluoroetN)O-fenMo. A una solución de 1-(1-benc¡l-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetanol (compuesto 314.3, 1,15 g, 4,26 mmol) en tolueno (15 ml) se añadieron 4-dimetilaminopiridina (1,47 g, 12,0 mmol) y clorometanotioato de fenilo (1,04 g, 6,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 60 °C en una atmósfera de nitrógeno, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/15) como eluyente para producir 1,34 g (77 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000204_0001
Compuesto intermedio 314.5. 1-BencN-3-metM-4-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-pirazoL A una solución de carbonotioato de O-(1-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2,2,2-trifluoroetil) O-fenilo (compuesto 314.4, 1,34 g, 3,30 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió BnaSnH (3,84 ml, 13,2 mmol), AIBN (320 mg, 1,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) como eluyente para formar 650 mg (78 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000204_0002
Compuesto intermedio 314.6. 3-MetM-4-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-pirazoL A una solución de 1-bencil-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol (compuesto 314.5, 700 mg, 2,75 mmol) en metanol (10 ml) se añadió paladio sobre carbono (700 mg, 10 % en peso) y HCl (4 M) (3 ml). La mezcla de reacción se hidrogenó durante 48 h a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida y se diluyó con 50 ml de agua. El pH de la solución se ajustó a 7 con NaOH (2 M). La fase acuosa se extrajo con 5 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 230 mg (51 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Figure imgf000204_0003
Compuesto 314. 4-(1-(2,4-DimetN-5-(3-metM-4-(2,2,2-trmuoroetil)-1H-pirazol-5-il)benzoil)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 244, excepto porque se usó 3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol (compuesto 314.6) en lugar de 4-metoxMH-pirazol (compuesto 244.4) y se usó 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 453 (M+H)+.
Figure imgf000204_0004
Compuesto intermedio 313.1. 1-Bencil-4-metM-1H-pirazol-3-carbaldehido. A una solución de (1-bencil-4-metil-1H-pirazol-3-il)metanol (compuesto 268.2, 3 g, 14,8 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió PDC (11,3 g, 30,1 mmol), se añadieron tamices moleculares (3 g) y NaOAc (300 mg) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó por a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10) como eluyente para producir 1 g (34 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000205_0001
Compuesto 313. 4-(1-(2,4-DimetM-5-(4-metN-3-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-pirazol-5-M)benzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 314, excepto porque se usó 1-bencil-4-metil-1H-pirazol-3-carbaldehído (compuesto 313.1) en lugar de 1-bencil-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (compuesto 314.2). m/z (EN+) 453 (M+H)+.
Figure imgf000205_0002
Compuesto intermedio 374.1. N,N,4-Trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida. A una mezcla de ácido 4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (1,00 g, 7,93 mmol), HOBT (1,07 g, 7,93 mmol) y EDCI (2,27 g, 11,89 mmol) en DMF (10 ml) se añadió DIEA (2,74 ml, 15,86 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió dimetilamina (2 M en THF, 11,89 ml, 23,79 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (30 ml). Los extractos orgánicos se lavó con salmuera (3 x 30 ml) y el material acuoso combinado se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 50 ml). Todos los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 5 % en CH2Ch) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (1,1 g, 92 %). m/z (EN+) 154 (M+H)+.
Figure imgf000205_0003
Compuesto intermedio 374.2. 5-Yodo-N,N,4-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida. A una solución de N,N,4-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (compuesto 374.1, 0,98 g, 6,40 mmol) en CH3CN (10 ml) se añadió NIS (1,59 g, 7,04 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se inactivó con una solución sat. de Na2SO3 (5 ml). La mezcla se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (30 ml). La capa de EtOAc se lavó con salmuera (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía en columna (EtOAc al 50 % en hexanos a EtOAc al 100 %) para dar el producto en forma de un sólido de color pardo (1,79 g, 100%). m/z (EN+) 280 (M+H)+.
Figure imgf000205_0004
Compuesto 374. 5-(5-(3-(4-CianofenM)azetidm-1-carbonM)-2,4-dimetNfeml)-N,N,4-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida. El compuesto del título se preparó usando las manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-N,N,4tr¡met¡l-1H-p¡razol-3-carboxam¡da (compuesto 374.2) en lugar de 5-yodo-2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol (compuesto 5.5) y se usó 2,4-d¡met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de metilo (compuesto 160.1) en lugar de 4-met¡l-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 442 (M+H)+.
Figure imgf000206_0001
Compuesto 375. 5-(5-(3-Fluoro-3-(p-tolil)azetidm-1-carboml)-2,4-dimetilfeml)-N,N,4-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida. El compuesto del título se preparó usando las man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-N,N,4-tr¡met¡l-1H-p¡razol-3-carboxam¡da (compuesto 374.2) en lugar de 5-yodo-2,4-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol (compuesto 5.5), se usó 2,4-d¡met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (compuesto 160.1) en lugar de 4-met¡l-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (compuesto 5.4) y se usó clorh¡drato de 4-(3-fluoroazet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 43.4) en lugar de clorh¡drato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 460 (M+H)+.
Figure imgf000206_0002
Compuesto 329. (3-(2,4-Dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilfeml)(4-(4-metoxifeml)piperidm-1-il)metanona. El compuesto del título se preparó usando las man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto 5, excepto porque se usó sal de ác¡do clorhídr¡co de 4-(4-metox¡fen¡l)p¡per¡d¡na en lugar de clorh¡drato de 4-(azet¡d¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo (compuesto 5.2). m/z (EN+) 404 (M+H)+.
Figure imgf000206_0003
Compuesto intermedio 284.1. 3-(2-(Hidroximetil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando man¡pulac¡ones quím¡cas convenc¡onales y proced¡m¡entos s¡m¡lares a los ut¡l¡zados para la preparac¡ón del compuesto 219.4, excepto porque se usó 4-met¡l-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-d¡met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (compuesto 160.1).
Figure imgf000206_0004
Compuesto intermedio 284.2. Ácido 3-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 3-(2-(h¡drox¡met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzoato de met¡lo (compuesto 284.1, 2 g, 6,36 mmol), HBr (40 % en AcOH) (50 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 12 h a 80 °C. El producto en bruto (100 ml) se pur¡f¡có por HPLC prep. ultrarráp¡da con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones (IntelFlash-1): fase móv¡l, CH3CN:H2O = 1:1; Detector, UV 254 nm, para produc¡r 1 g (52 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro.
Figure imgf000207_0001
Compuesto 284. 4-(1-(3-(2-(HidroximetN)-4-(trifluorometN)-1H-imidazol-5-M)-4-metNbenzoN)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 284.2) en lugar de ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (EN+) 441 (M+H)+.
Los compuestos en la TABLA 15 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 284.
TABLA 15
Figure imgf000207_0002
Figure imgf000208_0001
Compuesto intermedio 287.1. 5-Yodo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-4-(trifluorometM)-1H-imidazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 202.2, excepto porque se usó tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído en lugar de 3-metiloxetano-3-carbaldehído.
Figure imgf000208_0002
Compuesto intermedio 287.2. 4-MetM-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-4-(tnfluorometM)-1H-imidazol-5-N)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 202.4, excepto porque se usó 5-yodo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (compuesto 287.1) en lugar de 5-yodo-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (compuesto 202.3).
Figure imgf000208_0003
Compuesto intermedio 287.3. Ácido 4-metM-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-4-(trifluorometM)-1H-imidazol-5-il)benzoico. Una solución de 4-metil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo (compuesto 287.2, 50 mg, 0,14 mmol) en HCl (6 M) (2 ml) se agitó durante 5 h a 80 °C, después se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 200 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000208_0004
Compuesto 287. 4-(1-(4-MetM-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-4-(trifluorometM)-1H-imidazol-5-N)benzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 202, excepto porque se usó ácido 4-metil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)benzoico (compuesto 287.3) en lugar de ácido 3-(4-ciano-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 202.5). m/z (EN+) 495 (M+H)+.
Los compuestos en la TABLA 16 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 287 y 202.
TABLA 16
Figure imgf000209_0001
Los compuestos en la TABLA 17 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 230 y 231.
TABLA 17
Figure imgf000209_0002
continuación
Figure imgf000210_0002
Figure imgf000210_0001
Compuesto 283. Acetato de (4-doro-5-(5-(3-(4-cianofeml)-3-fluoroazetidm-1-carboml)-2-metilfeml)-1H-imidazol-2-il)metilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 4-(1-(3-(4-cloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 29, 40 mg, 0,09 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml). Se añadió trietilamina (14 ^l, 0,10 mmol) a la reacción a 0 °C, seguido de anhídrido acético (10 ^l, 0,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se diluyó con 10 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 3 x 5 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (35 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, AGUA CON 0,05 % de TFA y MeCN (10 % de MeCN hasta 70 % en 6 min, hasta 95 % en 1 min, abajo a 10 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 15 mg (34 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 467 (M+H)+.
Los compuestos en la TABLA 18 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 185, 192 y 194.
TABLA 18
Figure imgf000210_0003
continuación
Figure imgf000211_0001
Los compuestos en la TABLA 19 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 185 y 241.
TABLA 19
Figure imgf000211_0002
Los compuestos en la TABLA 20 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 14.
TABLA 20
Figure imgf000211_0003
continuación
Figure imgf000212_0001
Los compuestos en la TABLA 21 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 218.
TABLA 21
Figure imgf000212_0002
continuación
Figure imgf000213_0004
Figure imgf000213_0001
Compuesto intermedio 282.1. N,N,2-Trímetil-1H-imidazol-1-sulfonamida. A una solución de 2-metil-IH-imidazol (10 g, 121,8 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo (14,4 ml, 133,7 mmol) y trietilamina (34 ml, 244,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se inactivó con 10 ml de agua y se extrajo con 1 x 50 ml de DCM. La capa orgánica se lavó con 2 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para formar 20 g (87 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Figure imgf000213_0002
Compuesto intermedio 282.2. 4-(2-Hidroxietil)-W,W,2-trimetiMH-imidazoM-sulfonamida. En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 250 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de N,N,2-trimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (compuesto 282.1,6,4 g, 33,8 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Esto se siguió de la adición gota a gota de n-BuLi (2,5 M en hexano) (16,3 ml, 40,6 mmol) con agitación a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78 °C. Se añadió gota a gota oxirano (12,1 ml, 242,89 mmol) a -30 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se inactivó con 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc:MeOH (40:1) como eluyente para producir 3,4 g (43 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000213_0003
Compuesto intermedio 282.3. 2-(2-Metil-1H-imidazol-4-il)etanol. A una solución de 4-(2-hidroxietil)-N,A/,2-trimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (compuesto 282.2, 1 g, 4,29 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se añadió HCl (6 M, 30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 85 °C, después se concentró a presión reducida. El pH de la solución se ajustó a 7-8 con NaHCO3 (sat.). La mezcla resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 3 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Figure imgf000214_0001
Compuesto 282. 4-(1-(3-(4-(2-H¡drox¡et¡l)-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 2-(2-metil-1H-imidazol-4-il)etanol (compuesto 282.3) en lugar de 2,4-dimetil-1 H-imidazol. m/z (EN+) 401 (M+H)+.
Figure imgf000214_0002
Compuesto ¡ntermed¡o 295.1. 4-(1-(3-(4-Form¡l-2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzon¡tr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 5-yodo-2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (compuesto 236.1) en lugar de 5-yodo-2,4-dimetil-1H-imidazol (compuesto 5.5).
Figure imgf000214_0003
Compuesto 295. 4-(1-(3-(4-(D¡fluoromet¡l)-2-met¡MH-¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡lbenzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtr¡lo. A una solución de 4-(1-(3-(4-formil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 295.1, 100 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió DAST (103 pl, 0,78 mmol) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a 7 con bicarbonato sódico (sat.). La fase acuosa se extrajo con 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20-1:2) como eluyente. El producto en bruto (100 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, AGUA CON 0,05 % de TfA y ACN (16,0 % hasta 30,0 % en 7 min, hasta 95,0 % en 1 min, abajo a 16,0 % en 1 min); Detector, aguas 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 48,7 mg (36 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 407 (M+H)+.
Figure imgf000214_0004
Compuesto ¡ntermed¡o 300.1.4-Metox¡c¡clohexanocarbox¡lato de et¡lo. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 4-hidroxiciclohexano-1-carboxilato de etilo (1 g, 5,81 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se añadió en porciones hidruro sódico (349 mg, 8,72 mmol, 60 %) a la reacción a 0 °C, después se agitó durante 20 min. Esto se siguió de la adición de CH3 I (865 pl, 11,6 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se inactivó con 6 ml de salmuera y se extrajo con 3 x 40 ml de éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 800 mg (74 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000215_0001
Compuesto intermedio 300.2. 4-Metoxiciclohexanocarbaldehído. En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-metoxiciclohexano-1-carboxilato de etilo (1,3 g, 6,98 mmol) en diclorometano (30 ml). Esto se siguió de la adición gota a gota de DIBAL-H (1 M en hexanos) (9 ml, 9 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a -78 °C, después se inactivó con 10 ml de NH4Cl (sat.). La fase acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Esto dio como resultado 1 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Figure imgf000215_0002
Compuesto intermedio 300.2. 3-(2-(4-Metoxiciclohexil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 160.3, excepto porque se usó 4-metoxiciclohexanocarbaldehído (compuesto 300.2) en lugar de ciclopropanocarbaldehído y se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 160.1).
Figure imgf000215_0003
Compuesto intermedio 300.3. Ácido 3-(2-(4-metoxiciclohexil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de 3-(2-(4-metoxiciclohexil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 300.2, 150 mg, 0,44 mmol) en metanol (4 ml). Se añadió una solución de NaOH (70 mg, 1,75 mmol) en agua (2 ml) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 50 °C, después se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con 2 ml de agua. El pH de la solución se ajustó a 1 con HCl (2 M) y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 240 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Figure imgf000215_0004
Compuestos 300.A y 300.B. 4-(1-(3-(2-(4-Metoxiciclohexil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidm-3-il)benzonitrilo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se puso una solución de ácido 3-(2-(4-metoxiciclohexil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 300.3, 140 mg, 0,43 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml). Se añadieron clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2, 82,8 mg, 0,43 mmol), HBTU (242,6 mg, 0,64 mmol) y DIEA (228 pl, 1,28 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se diluyó con 60 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 3 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (150 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 pm, 19 x 100 mm; fase móvil, y (20,0 % hasta 27,0 % en 10 min, hasta 95,0 % en 3 min, abajo a 20,0 % en 1 min); Detector, aguas 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 18,4 mg (9 %) del compuesto 300.A en forma de un sólido de color blanco y 59,2 mg (30 %) del compuesto 300.B en forma de un sólido de color blanquecino. m/z (EN+) 469 (M+H)+.
Figure imgf000215_0005
Compuesto intermedio 332.1. Ácido 3-(2-(4-hidroxiciclohexil)-4-metil-1H-imidazol-5-M)-4-metilbenzoico. Una solución de 3-(2-(4-metoxiciclohexil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (compuesto 300.2, 300 mg, 0,88 mmol) en HI (45 % en agua) (3 ml) se agitó durante 2 h a 60 °C, después se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 500 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000216_0001
Compuesto 332. 4-(3-(3-(2-(4-HidroxicidohexM)-4-metiMH-imidazol-5-M)-4-metMbenzoM)cidobutM)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó ácido 3-(2-(4-hidroxiciclohexil)-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 332.1) en lugar de clorhidrato del ácido 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoico (compuesto 5.7). m/z (EN+) 455 (M+H)+.
Figure imgf000216_0002
Compuesto intermedio 355.1. 4-(1-(3-(2-AcetM-4-metiMH-imidazol-5-M)-4-metMbenzoM)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 1-(4-metil-1H-imidazol-2-il)etanona en lugar de 2,4-dimetil-1 H-imidazol.
Figure imgf000216_0003
Compuesto 355. 4-(1-(3-(2-(1,1-DifluoroetM)-4-metiMH-imidazol-5-M)-4-metMbenzoM)azetidm-3-M)benzomtrMo. En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-(1-(3-(2-acetil-4-metil-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 355.1, 85 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (15 ml). Esto se siguió de la adición de DAST (82 pl, 0,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 días a temperatura ambiente, mientras se añadían quince equivalentes adicionales de DAST durante 4 días. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos (6:1) como eluyente. El producto en bruto (54 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, AGUA CON 0,05 % de t Fa y MeCN (24,0 % de MeCN hasta 38,0 % en 5 min, hasta 95,0 % en 1 min, abajo a 34,0 % en 1 min); Detector, Waters 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 42,8 mg (38 %) del compuesto del título (sal de ácido trifluoroacético) en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 421 (M+H)+.30*5
Figure imgf000216_0004
Compuesto intermedio 371.1. N,2-DimetiMH-imidazol-4-carboxamida. Se disolvieron ácido 2-metil-1-imidazol-4-carboxílico (378 mg, 3 mmol), EDCI (745 mg, 3,9 mmol), HOBt (253 mg, 1,5 mmol), DIEA (1,6 ml, 9 mmol) y metilamina (2M en THF) (3,6 ml, 7,2 mmol) en DMF (10 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la retirada de la DMF, el residuo se cargó en seco y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2; metanol al 0-10 % en DCM y 1 % de NH4OH) para dar 280 mg (67 %) del compuesto del título. m/z (EN+) 140 (M+H)+ .
Figure imgf000217_0001
Compuesto 371. 5-(5-(3-(4-C¡anofeml)azet¡dm-1-carboml)-2-met¡lfeml)-N,2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó N,2-dimetil-1H-imidazol-4-carboxamida (compuesto 371.1) en lugar de 2,4-dimetil-1H-imidazol. m/z (En +) 414 (M+H)+.
Figure imgf000217_0002
Compuesto ¡ntermed¡o 349.1. 4,4,4-Tr¡fluoro-2-oxobutanal. A una solución de SeO2(4,23 g, 38,1 mmol) en dioxano (25 ml) se añadió AcOH/H2O (1 ml/1 ml). Se añadió gota a gota 4,4,4-trifluorobutan-2-ona (3,81 ml, 31,7 mmol) a la mezcla de reacción anterior. La solución resultante se agitó durante una noche a 100 °C. La solución se usó en la siguiente etapa sin ningún tratamiento o purificación adicional.
Figure imgf000217_0003
Compuesto ¡ntermed¡o 349.2. 2-Met¡l-4-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1H-¡m¡dazol. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 159.1, excepto porque se usó 4,4,4-trifluoro-2-oxobutanal (compuesto 349.1) en lugar de metilglioxal.
Figure imgf000217_0004
Compuesto 349. 4-(1-(2,4-D¡met¡l-5-(2-met¡l-4-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzon¡tr¡lo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 159, excepto porque se usó 2-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol (compuesto 349.2) en lugar de 2-isopropil-4-metil-1H-imidazol (compuesto 159.1). m/z (EN+) 453 (M+H)+.
Figure imgf000217_0005
Compuesto 296. 4-(1-(4-Met¡l-3-(2-met¡l-4-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡l)azet¡dm-3-¡l)benzomtmo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 159, excepto porque se usó 2-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol (compuesto 349.2) en lugar de 2-isopropil-4-metil-1H-imidazol (compuesto 159.1) y se usó 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4) en lugar de 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 1 6 0 .1 ). m/z (En ) 439 (M+H)+.
Figure imgf000218_0001
Compuesto intermedio 377.1. 4-Fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo. En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 4-fluoro-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 101.2, 5,04 g, 17,1 mmol) en DMSO (50 ml). Se añadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5,23 g, 20,6 mmol), KOAc (5,04 g, 51,4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2,51 g, 3,43 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 90 °C, después se enfrió y se diluyó con 300 ml de EtOAc. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se lavó con 3 x 30 ml de salmuera (sat.). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/30) como eluyente para formar 3,97 g (79 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Figure imgf000218_0002
Compuesto intermedio 377.2. 4-(1 -(5-(3,4-Dimetil-1 H-pirazol-5-il)-4-fluoro-2-metilbenzoil)azetidm-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 59, excepto porque se usó 4-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 377.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4). m/z (EN+) 389 (M+H)+.
Figure imgf000218_0003
Compuesto 377. 4-(1-(4-(Azetidm-1-il)-5-(3,4-dimetil-1tf-pirazol-5-il)-2-metilbenzoil)azetidm-3-il)benzomtrilo. En un tubo cerrado herméticamente de 5 ml, se puso una solución de 4-(1-(5-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-fluoro-2-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 377.2, 120 mg, 0,31 mmol) en dioxano (3 ml). Se añadieron azetidina (833 pl, 12,4 mmol) y Cs2CO3 (1,01 g, 3,09 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a 120 °C, después se enfrió con un baño de agua/hielo. La solución resultante se diluyó con 30 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 3 x 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (200 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (Prep-HpLC-020): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 um, 19 x 100 mm; fase móvil, Agua con NH4HCO310 mmol y MeCN (36,0 % de MeCN hasta 50,0 % en 6 min, hasta 95,0 % en 2 min, abajo a 36,0 % en 1 min); Detector, aguas 2489, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 56 mg (43 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN+) 426 (M+H)+.
Figure imgf000218_0004
Compuesto intermedio 376.1. 4-Fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 377.1, excepto porque se usó 4-fluoro-3-yodobenzoato de metilo (compuesto 132.1) en lugar de 4-fluoro-5-yodo-2-metilbenzoato de metilo (compuesto 101.2).
Figure imgf000219_0001
Compuesto 376.2. 4-(1-(3-(2,4-DimetiMH-imidazol-5-M)-4-fluorobenzoM)azetidm-3-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 5, excepto porque se usó 4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 376.1) en lugar de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (compuesto 5.4).
Figure imgf000219_0002
Compuesto 376. 4-(1-(4-(Azetidm-1-M)-3-(2,4-dimetiMH-imidazol-5-M)benzoM)azetidm-3-M)benzomtrMo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 377, excepto porque se usó 4-(1-(3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-fluorobenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 376.2) en lugar de 4-(1-(5-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-4-fluoro-2-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 377.2). m/z (EN+) 412 (M+H)+.
Los compuestos en la TABLA 22 se prepararon usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 14, 101, 375 y 376.
TABLA 22
Figure imgf000219_0003
continuación
Figure imgf000220_0004
Figure imgf000220_0001
Compuesto 378. 4-(1-(4-Cloro-3-(2,4-dimetiMH-imidazol-5-M)benzoil)azetidm-3-M)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación del compuesto 50, excepto porque se usó clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (compuesto 5.2) en lugar de clorhidrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo (compuesto 1.2). m/z (EN+) 391 (M+H)+.
Figure imgf000220_0002
Compuesto 379. 4-(1-(3-(2,4-dimetiMH-imidazol-5-M)-4-(trifluorometM)benzoil)azetidm-3-M)benzomtrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 50 y 378. m/z (EN+) 425 (M+H)+.
Figure imgf000220_0003
Compuesto 380. 4-(1-(3-(2-((cis)-4-metoxiciclohexM)-4-(trifluorometM)-1H-imidazol-5-M)-4-metMbenzoM)azetidm 3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 202, 287, 300A y 300B. m/z (EN+) 523 (M+H)+.
Figure imgf000221_0001
Compuesto 381. 4-(1-(3-(2-((trans)-4-metoxiciclohexil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los utilizados para la preparación de los compuestos 202, 287, 300A y 300B. m/z (EN+) 523 (M+H)+ .
Los compuestos de la presente divulgación en la TABLA 26 posterior se prepararon o pudieron prepararse usando los procedimientos anteriores, así como manipulaciones químicas convencionales y procedimientos similares a los procedimientos anteriores.
Ejemplo 2
Actividad del compuesto de la presente divulgación
Actividad antivírica
Se evaluaron las actividades antivíricas de los compuestos usando el sistema de replicón de HCV1b. El replicón se construyó usando la línea celular ET (luc-ubi-neo/ET), una línea celular de hepatoma humano Huh7 que porta un replicón de VHC con un indicador estable de luciferasa (Luc) y tres mutaciones de adaptación a cultivo celular (Pietschmann y col. (2002) J. Virol. 76:4008-4021). El ensayo de evaluación antivírica de replicón de VHC examinó los efectos de los compuestos en diez diluciones de factor tres. Se emplacaron cultivos subconfluentes de la línea celular ET en placas de 96 pocillos que se dedicaron para el análisis de la viabilidad celular (citotoxicidad) o la actividad antivírica y al día siguiente, se añadieron fármacos a los pocillos adecuados. Las células se procesaron 72 h después cuando las células seguían sin alcanzar la confluencia. Se determinaron los valores de CE50 (concentraciones que inhiben al replicón de ARN de VHC en un 50 %), CC50 (concentración que reduce la viabilidad celular en un 50 %) e IS (índice de selectividad: CC50/CE50). Los niveles de replicón de ARN de VHC se evaluaron usando el sistema de ensayo de luciferasa Bright-Glo™ (Promega) para medir la actividad de Luc procedente del replicón. Se usó el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo™ (Promega) para estimar la viabilidad celular. La inhibición de VHC para compuestos seleccionados se desvela en la TABLA 26. Ninguno de los compuestos en la TABLA 26 provocó una citotoxicidad material a las máximas concentraciones ensayadas.
Inhibición de FASN mediante compuestos de la presente divulgación
Determinación de la actividad bioquímica de FASN: Se aisló la enzima FASN de células SKBr3. SKBr3 es una línea celular de cáncer de mama humano con altos niveles de expresión de FASN. Se estima que FASN supone aproximadamente un 25 % de las proteínas citosólicas en esta línea celular. Se homogeneizaron células SKBr3 en un homogeneizador dounce y después se centrifugaron durante 15 minutos a 4 °C para retirar el material en partículas. Después, se analizó el contenido de proteínas en el sobrenadante, se diluyó hasta la concentración adecuada y se usó para medir la actividad de FASN. La presencia de FASN se confirmó mediante análisis de transferencia de Western. Se describe un procedimiento similar de aislamiento de FASN a partir de células SKBr3 en Teresa, P. y col. (Clin. Cancer Res. 2009; 15(24), 7608-7615).
Se determinó la actividad de FASN del extracto de células SKBr3 midiendo la oxidación de NADPH o la cantidad de coenzima A (CoA) que contiene tiol liberada durante la reacción de la sintasa de ácidos grasos. El colorante CPM (7­ dietilamino-3-(4'-malemidil-fenil)-4-metilcumarina) contiene un grupo reactivo con tiol que aumenta su emisión de fluorescencia cuando reacciona con el grupo sulfhidrilo de la CoA. Se determinaron las actividades bioquímicas mostradas en la TABLA 26 usando la medición de fluorescencia de liberación de CoA mediante un procedimiento descrito en Chung C.C. y col. (Assay and Drug Development Technologies, 2008, 6(3), 361-374).
Los inhibidores de FASN son eficaces en oncología
Procedimientos experimentales
Ensayo de viabilidad celular: Para el tratamiento farmacológico, se sembraron células PANC-1 en placas de 96 pocillos a una concentración de 1,0 x 103 por pocillo en medio (MEM avanzado que contiene un 1 % o un 10 % de FBS). Se prepararon diluciones seriadas de factor 3 de los compuestos 160, 161, 242 o 164 en DMSO y se diluyeron adicionalmente a 1:10 en MEM avanzado para su adición a la solución de ensayo. 24 horas después de la siembra de las células, se añadió compuesto diluido en MEM avanzado para formar un volumen de reacción final de 100 ul por pocillo. Las concentraciones finales de fármaco en los pocillos de ensayo fueron de 10.000, 3.300, 1.100, 370, 123, 41, 14, 5 y 0 nmol/l. Los ensayos se realizaron por triplicado a cada concentración de fármaco 10 días después de la adición del compuesto. Se midió el número de células viables usando el ensayo Cell Titer-Glo (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se determinó la luminosidad por pocillo y se analizó la intensidad de la señal frente a la concentración de fármaco. Para cada inhibidor de FASN, se determinó la concentración de fármaco que dio como resultado una inhibición del 50 % de la señal máxima y este valor se comunicó como la CI50.
Estudio de eficacia de la inhibición del crecim iento de xenoinjertos de tumores: Para el desarrollo de xenoinjertos de tumores y el tratamiento farmacológico, se inoculó a ratones BALB/c-nude hembra de 8-9 semanas de edad por vía subcutánea en el flanco derecho con células tumorales PANC-1 (5 x 106) en 0,1 ml de PBS. El día de inoculación de tumores se indica como día 0. El tratamiento farmacológico se inició cuando el tamaño tumoral medio alcanzó 149 mm3 (día 15). La administración de fármaco a ratones portadores de tumores (n=10 por grupo) siguió el régimen a continuación: compuesto 161: 30 o 60 mg/kg una vez al día (Qd); compuesto 242: 30 o 60 mg/kg una vez al día (Qd); C75 (ácido trans-4-metilen-2-octil-5-oxotetrahidrofuran-3-carboxílico): 30 mg/kg una vez cada 5 días (Q5d); gemcitabina 40 mg/kg una vez cada 3 días (Q3d). Se redujo la dosis administrada de C75 a 20 mg/kg una vez cada 5 días después de la primera dosis, debido a la pérdida de peso y la toxicidad inducida por el fármaco. Se asignó a los ratones a grupos de tratamiento usando un diseño de bloques aleatorizado basándose en sus volúmenes tumorales. Esto garantizó que todos los grupos fuesen compatibles al inicio del tratamiento. Los tamaños tumorales se midieron dos veces a la semana en dos dimensiones usando un calibre y se expresaron los volúmenes en mm3 usando la fórmula: V = 0,5 a x b2, en la que a y b fueron los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente. El estudio se terminó 6 horas después de la 18.a dosis Qd en el día 32 después de la inoculación de tumores. La inhibición del crecimiento tumoral (TGI) se calculó como el porcentaje de crecimiento tumoral, en relación con el tamaño del tumor al inicio del tratamiento, en los grupos tratados con fármaco comparados con los grupos tratados con vehículo. Se usó la prueba de la U de Mann-Whitney para determinar la significación estadística del tamaño tumoral medio entre los grupos tratados con fármaco y con vehículo.
Resultados
La inhibición de FASN inhibe el crecim iento tumoral e induce muerte celular: Para evaluar los efectos de la inhibición de FASN en la supervivencia de células tumorales, se trató a una línea celular de tumor pancreático (PANC-1) con múltiples inhibidores de FASN y se determinaron los valores de CI50 a partir de un ensayo de viabilidad celular de respuesta a la dosis de 9 puntos. Se determinaron los valores de CI50 de supervivencia celular 10 días después de la adición de compuestos inhibidores de FASN a las células tumorales (TABLA 23). Los valores de CI50 de supervivencia celular de FASN concordaron con los valores bioquímicos de FASN y de CI50 basados en células determinados previamente en ensayos de síntesis de palmitato y de replicón de VHC. El alineamiento de los valores de CI50 en ensayos fenotípicos (supervivencia celular) y mecanísticos (síntesis de palmitato) demuestra que la muerte de células tumorales inducida por el tratamiento con inhibidor de FASN es un resultado directo de la inhibición de FASN.
TABLA 23. Valores de IC50 del ensayo celular in vitro de inhibidor de FASN Tratamiento Supervivencia PANC- VHC HeLa (nM) Palmitato HeLa (nM) FASN Bioquim. (nM)
Compuesto 160 16a 7 24 17 Compuesto 161 112a 34 51 32 Compuesto 242 42b 77 74 42 Compuesto 164 1,2b 2 27 19 a -Medio celular MEM avanzado con FBS al 10 %
b -Medio celular MEM avanzado con FBS al 1 %
La inhibición de FASN inhibe el crecim iento tumoral de xenoinjertos in vivo: Para evaluar los efectos de la inhibición de FASN en el crecimiento de tumores in vivo, Se inocularon por vía subcutánea xenoinjertos de tumores PANC-1 en ratones BALB/c-nude. Cuando los xenoinjertos de tumores crecieron hasta una media de 149 mm3 (día 15 después de la inoculación de células tumorales), el tratamiento farmacológico se inició con inhibidores de FASN reversibles de 3-V Biosciences (compuesto 161 o 242) o compuestos de control (C75 o gemcitabina) para determinar la actividad de inhibición del crecimiento tumoral de los diferentes compuestos en el modelo de xenoinjerto de tumores PANC-1. Los grupos de tratamiento farmacológico consistieron en 10 ratones portadores de tumores por grupo. Los inhibidores de FASN, los compuestos 161 y 242 demostraron en ambos casos actividad inhibidora del crecimiento tumoral de una manera de respuesta a la dosis. El compuesto 161 administrado a 60 mg/kg una vez al día durante 18 días dio como resultado un 52 % de inhibición del crecimiento tumoral, en comparación con los ratones tratados con vehículo y el compuesto 242 administrado a 100 mg/kg una vez al día durante 18 días dio como resultado un 57 % de inhibición del crecimiento tumoral, en comparación con los ratones tratados con vehículo (TABLAS 24 y 25). Las dosis de 30 mg/kg una vez al día de los compuestos 161 y 242 dieron como resultado una inhibición del crecimiento tumoral del 31 % y del 19%, respectivamente. C75, el compuesto de control inhibidor de FASN irreversible se administró inicialmente a 30 mg/kg una vez cada 5 días; sin embargo, la toxicidad de este compuesto requirió un ajuste de la dosis a 20 mg/kg una vez cada 5 días. El grupo de tratamiento con C75 después de 18 días (3 dosis) mostró una inhibición del crecimiento tumoral del 65 %. Seis de los diez ratones en el grupo de tratamiento con C75 murieron a causa de toxicidad relacionada con C75 durante el estudio de 18 días. Los ratones portadores de tumores PANC-1 tratados con gemcitabina (40 mg/kg una vez cada 3 días) mostraron un 96 por ciento de inhibición del crecimiento tumoral. La inhibición del crecimiento tumoral inducida por los compuestos 161 y 242, C75 y gemcitabina fue estadísticamente significativa en comparación con los ratones tratados con vehículo. Los resultados de este estudio demuestran que los inhibidores reversibles de FASN descubiertos en 3-V Biosciences se toleran bien en ratones portadores de xenoinjertos de tumores PANC-1 y que la administración una vez al día de los inhibidores como agente terapéutico único contra el cáncer se asocia con una inhibición del crecimiento tumoral estadísticamente significativa en comparación con los ratones tratados con vehículo. Se están realizando estudios adicionales para investigar los niveles de dosis, las pautas y en combinación con quimioterapias de referencia.
Volúmenes tumorales
En la TABLA 24 se muestran los tamaños tumorales de cada grupo de tratamiento en diferentes puntos de tiempo.
TABLA 24. Tamaños tumorales medios en los diferentes grupos de tratamiento Volumen tumoral (mm3)a
Tratamiento
15 19 22 26 29 32 Compuesto 161 (30 mg/kg) 150± 13 159±10 211 ± 17 297±31 379±53 479±69 Compuesto 161 (60 mg/kg) 150± 13 178±23 213±32 207±33 261±51 413±83 Compuesto 242 (30 mg/kg) 149±12 219±24 240±18 304±21 394±24 543±38 Compuesto 242 (100 mg/kg) 149±13 157±15 187±22 247±29 300±39 378±59 C75 (30/20 mg/kg) 150± 15 164±22 156±26 213±43 367±77 403±83 Gemcitabina (40 mg/kg) 149± 12 144±16 152± 14 177±20 172±21 165±27 Vehículo 1 (CMC al 0,5 %) 148± 11 200±23 242±32 423±57 491 ±57 638±108 Vehículo 2 (20 % de DMSO, 80 % de
PBS) 146± 11 212 ± 11 277±18 409±18 474±24 614±29 Nota: a. Media ± EEM.
Inhibición del crecim iento tumoral
En la TABLA 25 se resume la inhibición del crecimiento tumoral (TGI) y el análisis estadístico de cada grupo de tratamiento a la finalización del estudio (día 32).
TABLA 25. Actividad antitumoral de los compuestos 161 y 242 como agente individual en el tratamiento del _______________ modelo de xenoinjerto de cáncer pancreático humano PANC-1 subcutáneo_______________
Valor de P TGI frente a Vehículo Valor de Tratamiento TGI frente a frente a P frente Vehículo 1 (%) a Vehículo 2 Vehículo 1 2 (%)
Compuesto 161 (30 mg/kg) 31 0,310 29 0,052 Compuesto 161 (60 mg/kg) 52 0,188 51 0,014 Compuesto 242 (30 mg/kg) 19 0,950 16 0,244 Compuesto 242 (100 mg/kg) 57 0,043 56 0,002 C75 (30/20 mg/kg) 65 0,024 64 0,002 Gemcitabina (40 mg/kg) 96 <0,001 96 <0,001 Vehículo 1 (CMC al 0,5 %) -- -- -- 1,000 Vehículo 2 (20 % de DMSO,
80 % de PBS) -- 1,000 -- -TABLA 2 m l r n i l i n m r f r n i
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V continuación
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Aunque en el presente documento se han mostrado y descrito aspectos preferidos de la presente invención, será obvio para los expertos en la materia que tales aspectos se proporcionan únicamente a modo de ejemplo. Ahora se les ocurrirán numerosas variaciones, cambios y sustituciones a los expertos en la materia sin alejarse de la invención. Debe entenderse que en la práctica de la invención pueden emplearse diversas alternativas a los aspectos de la invención descrita en el presente documento. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el ámbito de la invención.

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la Estructura III:
Figure imgf000286_0001
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
L-Ar es
Figure imgf000286_0002
Ar es
Figure imgf000286_0004
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1 -C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 ;
R24 es H, -CN, -(alquil C1 -C4K N , alquilo C1 -C4, -(alquil C ,-C4)-OH-(alquil C1- C4)-N(R241)2, -(alquil C1-C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C6), -(alquil C1 -C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C 1 -C4)-O-(alquilo C1 -C4), en las que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1; y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1 -C2 ; y
R25 es halógeno, -CN, -(alquil C1 -C4)-CN, alquilo C1 -C2 o ciclopropilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cuando L-Ar es
Figure imgf000286_0003
Ar no es
Figure imgf000287_0001
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que R24 es H, -CH3 , -CH2OH, -CH2OCH3 , -(CH2 )2OH, -(CH2 )2OCH3 , -(CH2 )2 N(Ch 3 )2, isopropilo, ciclopropilo, -CN o -(alquil C1 -C2 )-CN; o R24 es -(alquil C1 -C2)-O-(alquilo C1 -C2), -CH2-O-CH3 , alquilo C1 -C2 o cicloalquilo C3-C6.
4. El compuesto cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 -C2 , oxo, -CN, halógeno, alcanoílo, alcoxicarbonilo, -OH y alcoxi C1 -C2, preferentemente metilo, -F, metoxi, -C(=O)CH3 y -C(=O)-OCH3 ; opcionalmente en el que R24 está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R25 es -Cl.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R25 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halógeno, alquilo C1 -C2 y alquilcarboniloxi, preferentemente entre -F, metilo y -O-C(=O)-CH3 ; opcionalmente en el que R25 está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes.
7. Un compuesto de la Estructura IIIb:
Figure imgf000287_0002
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
L-Ar es
Figure imgf000287_0003
Ar es
Figure imgf000287_0004
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1 -C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1 -C2 ; y
cada R24 y R25 es independientemente H, halógeno, -CN, -(alquil C1 -C4)-CN, alquilo C1 -C4, -(alquil C1 -C4)-OH, (alquil C i -C4)-N(R241)2 , -(alquil C i -C4)r Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C i -C4)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C i -C4)t-O-(alquilo C 1 -C4), en los que:
cada t es i ;
cada u es independientemente 0 o i ; y
cada R241 es independientemente H o alquilo C 1 -C2 ,
en el que el compuesto no es:
Figure imgf000288_0001
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que cuando L-Ar es
Figure imgf000288_0002
Ar no es
Figure imgf000288_0003
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en el que R24 es -Cl, -(alquil C i -C2)-O-(alquilo C 1 -C2) o -CH3; o R24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, cicloalquilo C3-C5 y alcoxi C1-C2 , preferentemente entre -F, ciclopropilo y -OCH3 ;
opcionalmente en el que R24 está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que R25 es metilo, etilo, ciclopropilo, -CN, -Cl o -(alquil C i -C4)t-O-(cicloalquilo C3-C5).
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el que R25 está sustituido con uno o más halógenos, preferentemente con uno o más -F;
opcionalmente en el que R25 está sustituido con dos o tres sustituyentes.
12. Un compuesto que tiene la Estructura II:
Figure imgf000288_0004
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
L-Ar es
Figure imgf000288_0005
Ar es
Figure imgf000289_0001
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000289_0002
Ar no es
Figure imgf000289_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C 1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C 1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 ; y
R24 es H, alquilo C1 -C4, -(alquil C 1 -C4)-OH -(alquil C 1 -C4)t-N(R241)2 , -(alquil C 1-C4)t-O t-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1 -C4)t-O t-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4), en los que:
cada t es independientemente 0 o 1; y
cada R241 es independientemente H o alquilo C1-C2.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R24 es -(alquil C 1 -C2)t-O-(alquilo C1 -C2).
14. Un compuesto de Estructura I:
Figure imgf000289_0004
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
L3 es -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- o -NC(O)OR50-, en el que R50 es alquilo C 1 -C6, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
n es 1, 2 o 3;
m es 1 o 2 con la condición de que n+m > 3;
L-Ar es
Figure imgf000290_0001
Ar es
Figure imgf000290_0002
, con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000290_0003
Ar no es
Figure imgf000290_0004
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C 1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C 1 -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o un heterociclo de 4 a 6 miembros; y
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que L3 es -N(CH3)-.
16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, en el que n es 2 y m es 2 o en el que n es 1 y m es 2.
17. Un compuesto que tiene la Estructura IV:
Figure imgf000290_0005
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que:
L-Ar es
Figure imgf000290_0006
Ar es
Figure imgf000291_0001
con la condición de que cuando L-Ar es
Figure imgf000291_0002
Ar no es
Figure imgf000291_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C 1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1 -C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C i -C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C 1 -C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 ; y
R24 es H, alquilo C 1-C4, -(alquil C1 -C4)-OH, -(alquil C 1 -C4)-N(R241)2 , -(alquil C 1 -C4)t-O u-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1 -C4)t-O u-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1 -C4)-O-(alquilo C1-C4), en los que:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u es 1, t es 1; y
R241 es H o alquilo C1-C2.
18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que R24 es -(alquil C1-C2)-O-(alquilo C1-C2).
19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que L-Ar es
o
Figure imgf000291_0004
y Ar es
Figure imgf000292_0001
20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que R1 es halógeno, -CN o haloalquilo Ci-C2.
21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que R21 es halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5, opcionalmente alquilo C1-C2.
22. Un compuesto que tiene la Estructura VI:
Figure imgf000292_0002
VI, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
cada W, X, Y y Z es independientemente -N- o -CR26-, con la condición de que no más de 2 de W, X, Y y Z son -N-; cada R26 es independientemente H, alquilo C1-C4 , -O-(alquilo C 1-C4), -n (r 27)2 , -S(O)2-(alquilo C 1 -C4) o -C(O)-(alquilo C1-C4); cada R27 es independientemente H o alquilo C1-C4 o ambos R27 son alquilo C1-C4 y se unen para formar un anillo de 3 a 6 miembros junto con el N al que están unidos y en los que el anillo incluye opcionalmente un átomo de oxígeno como uno de los miembros del anillo;
Ar es
Figure imgf000292_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1 -C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros), -O-(alquilo C 1-C4) en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R11 es H o -CH3 ;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o un heterociclo de 4 a 6 miembros; y
R22 es H, halógeno o alquilo C 1-C2.
23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1,7, 12, 14, 17 o 22, en el que L-Ar es
Figure imgf000292_0004
y Ar es
Figure imgf000293_0001
24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 12, 14, 17 o 22, en el que L-Ar es
Figure imgf000293_0002
y Ar es
Figure imgf000293_0003
25. Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1-24 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
26. Un compuesto de las reivindicaciones 1-24 o una composición farmacéutica de la reivindicación 25 para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección vírica en un sujeto, preferentemente en el que la infección vírica comprende infección por hepatitis C.
27. Un compuesto de las reivindicaciones 1-24 o una composición farmacéutica de la reivindicación 25 para su uso en un procedimiento de tratamiento de una afección caracterizada por la desregulación de una vía de sintasa de ácidos grasos.
28. Un compuesto de las reivindicaciones 1-24 o una composición farmacéutica de la reivindicación 25 para su uso en un procedimiento de tratamiento del cáncer, preferentemente en el que el cáncer es cáncer de mama, cáncer pancreático o cáncer de colon.
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