ES2841574T3 - Reguladores NRF2 - Google Patents

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ES2841574T3
ES2841574T3 ES16810994T ES16810994T ES2841574T3 ES 2841574 T3 ES2841574 T3 ES 2841574T3 ES 16810994 T ES16810994 T ES 16810994T ES 16810994 T ES16810994 T ES 16810994T ES 2841574 T3 ES2841574 T3 ES 2841574T3
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Jeffrey K Kerns
James Francis Callahan
Hongxing Yan
Thomas Daniel Heightman
Charlotte Mary Griffiths-Jones
Alison Jo-Anne Woolford
Tindy Li
Shah Ami Lakdawala
Roderick S Davis
David Norton
Nicole Cathleen Goodwin
Yun Jin
Paris L Hamilton
Jeffrey Charles Boehm
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Astex Therapeutics Ltd
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que, B es benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo o -(CH2)2triazolilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, CN, -(CH2)2- O-(CH2)2-OR4 y halo; D es -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-ilo o tetrazolilo; R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-3, F, espirocicloalquilo C3-6, oxetano o los dos grupos R1 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo; R2 es hidrógeno, metilo, CF3 o halo; R4 es hidrógeno o -alquilo C1-3; El engarce es -CH2-, -CH2-N(-ciclopropil)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -N-(CH3)-CH2-; A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, benzoimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo; Todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH; Y el piperidinilo puede estar adicionalmente sustituido independientemente por pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido por -alquilo C1-3, o, cuando A es piperidinilo, puede estar sustituido por -SO2R, en el que R es -alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7; Y el oxazepano puede estar adicionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o -cicloalquilo C3-7; Y el morfolinilo puede estar sustituido adicionalmente con un fenilo que, a su vez, puede estar sustituido independientemente con alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3; Y el pirrolidinilo puede estar sustituido adicionalmente con un grupo triazolilo que a su vez puede estar sustituido con -alquilo C1-3; Y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo adicionalmente, pueden estar sustituidos independientemente por -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2- oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, todos los cuales, incluido el -CH2-, pueden estar además sustituidos independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o F; y X es independientemente CH o N; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Reguladores NRF2
Campo de la invención
La presente invención se refiere a análogos de arilo, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como reguladores de NRF2.
Antecedentes de la invención
El NRF2 (factor 2 relacionado con NF-E2) es un miembro de la familia de factores de transcripción cap-n-collar (CNC) que contienen un motivo característico de cremallera de leucina básica. En condiciones basales, los niveles del NRF2 están estrechamente controlados por el represor unido a la actina citosólica, KEAP1 (proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch), que se une al NRF2 y lo dirige para la ubiquitilación y degradación proteosómica a través del complejo E3-ubiquitina ligasa basado en CuI3. En condiciones de estrés oxidativo, DJ1 (PARK7) se activa y estabiliza la proteína NRF2 al impedir que el NRF2 interactúe con KEAP1. Además, la modificación de cisteínas reactivas en KEAP1 puede causar un cambio conformacional en KEAP1 que altera la unión del NRF2 y promueve la estabilización del NRF2. Por tanto, en condiciones normales, los niveles del NRF2 en el citosol son bajos pero el sistema está diseñado para responder inmediatamente al estrés ambiental aumentando la actividad del NRF2.
La actividad inapropiadamente baja del NRF2 ante el continuo estrés oxidativo parece ser un mecanismo patológico subyacente a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Esto puede ser el resultado de un equilibrio alterado entre los reguladores del NRF2 con una ausencia inapropiada de reguladores positivos tales como DJ1 y una sobreabundancia de reguladores negativos tales como Keap1 y Bach1. Por lo tanto, el restablecimiento de la actividad del NRF2 en los pulmones de los pacientes con EPOC debería dar como resultado la reparación del desequilibrio y la mitigación de procesos nocivos, tales como la apoptosis de células estructurales (incluidas las células endoteliales y epiteliales alveolares) y la inflamación. Los resultados de estos efectos serían una mayor citoprotección, preservación de la estructura pulmonar y reparación estructural en el pulmón con EPOC, retrasando así el avance de la enfermedad. Por lo tanto, los moduladores de NRF2 pueden tratar la EPOC (Boutten, A., y col. 2011. Trends Mol. Med. 17: 363­ 371) y otras enfermedades respiratorias, incluyendo asma y fibrosis pulmonar (Cho, H.Y., y Kleeberger,S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56).
Un ejemplo de actividad del NRF2 inapropiadamente baja se encuentra en los macrófagos pulmonares de pacientes con EPOC. Estas células tienen fagocitosis bacteriana alterada en comparación con células similares de pacientes de control, y este efecto se invierte mediante la adición in vitro de activadores del NRF2. Por lo tanto, además de los efectos mencionados anteriormente, el restablecimiento de la actividad apropiada del NRF2 también podría rescatar las fases de empeoramiento de la EPOC reduciendo las infecciones pulmonares. Esto queda demostrado con el activador del NRF2, sulforafano, que aumenta la expresión del receptor de macrófagos con estructura colágena (MARCO, siglas del inglés Macrophage Receptor with Collagenous structure) mediante macrófagos de EPOC y macrófagos alveolares de ratones expuestos al humo de cigarrillo, mejorando así en estas células la fagocitosis bacteriana (Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae no tipificable) y la eliminación bacteriana tanto ex vivo como in vivo. (Harvey, C. J., y col. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32).
El potencial terapéutico de dirigirse al NRF2 en el pulmón no se limita a la EPOC. En lugar de ello, el dirigirse a la ruta del NRF2 podría proporcionar tratamientos para otras enfermedades pulmonares y respiratorias humanas que presentan componentes de estrés oxidativo tales como el asma crónica y aguda, enfermedades pulmonares secundarias a exposiciones ambientales incluyendo, pero sin limitación, ozono, escape de gasóleo y exposiciones laborales, fibrosis, infección pulmonar aguda (p. ej., vírica (Noah, T.L. y col. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671), bacteriana o fúngica), infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina y fibrosis quística (FQ, Chen, J. y col. 2008. PLoS One, 2008;3(10):e3367).
Una terapia que se dirige a la ruta del NRF2 también tiene muchos usos posibles fuera del pulmón y del sistema respiratorio. Muchas de las enfermedades para las que puede ser útil un activador del NRF2 son enfermedades autoinmunitarias (psoriasis, EII, EM), sugiriendo que un activador del NRF2 puede ser útil en enfermedades autoinmunitarias en general.
En el entorno clínico, un fármaco dirigido a la ruta del NRF2 (metil bardoxolona) ha demostrado tener eficacia en pacientes diabéticos con nefropatía diabética/enfermedad renal crónica (ERC) (Aleksunes, L.M., y col. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335: 2-12), aunque los ensayos clínicos en fase III con este fármaco en pacientes con el estadio de ERC más grave finalizaron. Además, hay pruebas para sospechar que dicha terapia sería efectiva en la lesión renal aguda inducida por septicemia, otra lesión renal aguda (LRA) (Shelton, L.M., y col. 2013. Kidney International, 19 de junio. doi: 10.1038/ki.2013.248.) y enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón.
En el ámbito cardiaco, actualmente, la metil bardoxolona se está investigando en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, por lo que un fármaco que se dirija al NRF2 a través de otros mecanismos, también puede ser útil en este ámbito de enfermedades. El estrés oxidativo aumenta en el miocardio enfermo, dando como resultado la acumulación de especies reactivas del oxígeno (ROS, siglas del inglés reactive oxygen species) que altera la función cardíaca [Circ (1987) 76(2); 458-468] y aumenta la susceptibilidad a la arritmia [J de Mol y Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918] por un efecto tóxico directo de aumento de necrosis y apoptosis [Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]. En un modelo de ratón de sobrecarga de presión (TAC), la expresión del gen y de la proteína NRF2 aumentó durante el estadio temprano de la hipertrofia adaptativa cardíaca, pero disminuyó en el último estadio de remodelación cardíaca inadaptada asociada a disfunción sistólica [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]. Además, se ha demostrado que la activación de NRF2 suprime el estrés oxidativo miocárdico así como la apoptosis, la fibrosis, la hipertrofia y la disfunción cardiaca en modelos de ratón de sobrecarga de presión [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J de Mol y Cell Cardio (2014) 72; 305-315; y 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]. También se ha demostrado que la activación de NRF2 protege contra lesiones cardiacas por I/R (isquemia/reperfusión) en ratones [Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J de Mol y Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586] y reduce el daño oxidativo del miocardio después de una lesión cardiaca por I/R en ratas. Por lo tanto, un fármaco dirigido al NRF2 a través de otros mecanismos puede ser útil en una variedad de enfermedades cardiovasculares que incluyen, pero sin limitación, aterosclerosis, hipertensión e insuficiencia cardíaca (Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volumen 2013 (2013), ID de artículo 104308, 10 páginas), síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, restauración de miocardio, remodelación cardíaca, arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y miocardiopatía diabética.
Un fármaco que active la ruta del NRF2 también podría ser útil para el tratamiento de varias enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (Brain Res. 29 de marzo de 2012;1446:109-18. 2011.12.064; Epub 12 de enero de 2012) y la esclerosis múltiple (EM). Múltiples modelos in vivo han demostrado que los ratones NRF2 KO son más sensibles a las agresiones neurotóxicas que sus homólogos de tipo silvestre. El tratamiento de ratas con el activador del NRF2, terc-butilhidroquinona (tBHQ), redujo el daño cortical en ratas en un modelo de isquemia-reperfusión cerebral, y los niveles de glutatión cortical aumentaron en ratones NRF2 de tipo silvestre pero no en ratones KO después de la administración de la tBHQ (Shih, A.Y., y col. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335). Tecfidera™ (dimetil fumarato), que activa el NRF2 entre otras dianas, está aprobado en los Estados Unidos para tratar la esclerosis múltiple (EM) recidivante-remitente. La activación del NRF2 también puede ayudar a tratar casos de ataxia de Friedreich, en los que se ha comunicado una mayor sensibilidad al estrés oxidativo y una activación alterada del NRF2 (Paupe V., y col., 2009. PLoS One; 4(1):e4253.
Existen pruebas preclínicas del papel protector específico de la ruta del NRF2 en modelos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y/o cáncer de colon (Khor, T.O., y col. 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191).
La degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) es una causa común de pérdida de la visión en personas mayores de 50 años. El tabaquismo es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la DMRE no neovascular (seca) y quizás también de la DMRE neovascular (húmeda). Los hallazgos in vitro y en especies preclínicas confirman la idea de que la ruta del NRF2 está implicada en la respuesta antioxidante de las células epiteliales de la retina y en la modulación de la inflamación en modelos preclínicos de lesión ocular (Schimel, y col. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043). La Distrofia Corneal Endotelial de Fuchs (DCEF) es una enfermedad progresiva y cegadora caracterizada por la apoptosis de las células endoteliales de la córnea. Es una enfermedad de envejecimiento y aumento del estrés oxidativo relacionada con niveles bajos de expresión y/o función del NRF2 (Bitar, M.S., y col. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci., 24 de agosto de 2012 vol. 53 n.° 95806-5813). Además, un activador del Nr F2 puede ser útil en la uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias.
La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una enfermedad de depósito de grasa, inflamación y daño en el hígado que se produce en pacientes que beben poco o nada de alcohol. En modelos preclínicos, el desarrollo de la EHNA se acelera enormemente en ratones KO que carecen de NRF2 cuando se exponen a una dieta deficiente en metionina y colina (Chowdhry S., y col. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371). La administración de los activadores del NRF2, oltipraz y NK-252, en ratas con una dieta definida por L-aminoácidos deficiente en colina atenuó significativamente el avance de anomalías histológicas, especialmente fibrosis hepática (Shimozono R. y col. 2012. Molecular Pharmacology, 84:62-70). Otras hepatopatías que pueden ser susceptibles de modulación del NRF2 son la hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica y cirrosis (Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), ID de artículo 763257, página 9).
Estudios recientes también han comenzado a esclarecer el papel de ROS (reactive oxygen species, especies reactivas del oxígeno) en enfermedades de la piel tales como la psoriasis. Un estudio realizado en pacientes con psoriasis mostró un aumento del malondialdehído sérico y de los productos finales de óxido nítrico y una disminución de la actividad de la superóxido dismutasa en eritrocitos, actividad de catalasa y estado antioxidante total que se correlacionó en cada caso con el índice de gravedad de la enfermedad (Dipali P.K., y col. Indian J Clin Biochem. Octubre de 2010; 25(4): 388-392). Además, un modulador del NRF2 puede ser útil en el tratamiento de la dermatitis/efectos tópicos de la radiación (Schafer, M. y col. 2010. Genes & Devl.24:1045-1058); y de la unosupresión debida a la exposición a la radiación, Kim, J.H. y col., J. Clin. Invest. 3 de febrero de 2014:124(2):730-41).
También hay datos que sugieren que un activador del NRF2 puede ser beneficioso en la preeclampsia, una enfermedad que se produce en el 2-5 % de los embarazos e implica hipertensión y proteinuria _{Annals of Anatomy -Anatomischer Anzeiger Volumen 196, Número 5, septiembre de 2014, páginas 268-277).
Los datos preclínicos han demostrado que los compuestos con actividad activadora del NRF2 son mejores para invertir el daño inducido por la altitud que los compuestos sin actividad activadora del NRF2, utilizando modelos animales y celulares de una forma aguda de mal de montaña (Lisk C. y col., 2013, Free Radic Biol Med. Octubre de 2013; 63: 264-273.)
Los documentos WO2014/145642 y WO2013/067036 desvelan compuestos útiles como reguladores de NRF2.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona análogos de arilo, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen. En particular, los compuestos de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I).
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) como regulador de NRF2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) para el tratamiento y la prevención de afecciones asociadas al desequilibrio de NRF2.
En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención según la Fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno regulado por NRF2, en la que la composición comprende un compuesto según la Fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, fibrosis, asma crónica, asma aguda, enfermedades pulmonares secundarias a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, restauración de miocardio, remodelación cardíaca, arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, miocardiopatía diabética, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, Distrofia Corneal Endotelial de Fuchs (DCDF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (p. ej., enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura, que comprende administrar a un ser humano que lo necesite, un compuesto de Fórmula (I).
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) para el tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, fibrosis, asma crónica y asma aguda, enfermedades pulmonares secundarias a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, restauración de miocardio, remodelación cardíaca, arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, miocardiopatía diabética, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, Distrofia Corneal Endotelial de Fuchs (DCDF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (p. ej., enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, fibrosis, asma crónica y asma aguda, enfermedades pulmonares secundarias a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, restauración de miocardio, remodelación cardíaca, arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, miocardiopatía diabética, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, Distrofia Corneal Endotelial de Fuchs (DCDF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (p. ej., enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en terapia médica.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, fibrosis, asma crónica y asma aguda, enfermedades pulmonares secundarias a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, restauración de miocardio, remodelación cardíaca, arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, miocardiopatía diabética, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, Distrofia Corneal Endotelial de Fuchs (DCDF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (p. ej., enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de EPOC.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de la EPOC.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento Z para el tratamiento de EPOC que comprende administrarlo a un ser humano que lo necesite, un compuesto de Fórmula (I).
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia cardíaca.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de tratamiento de insuficiencia cardíaca que comprende administrarlo a un ser humano que lo necesite, un compuesto de Fórmula (I).
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Los compuestos de Fórmula (I) y sales de mismos farmacéuticamente aceptables, se pueden usar en combinación con uno o más agentes distintos, que pueden ser útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo; inmunoterapia con antígenos, antihistamínicos, corticoesteroides, (por ejemplo, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, furoato de mometasona, triamcinolona, flunisolida), AINE, moduladores de leucotrienos (p. ej., montelukast, zafirlukast, pranlukast), inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa, inhibidores de IKK2, inhibidores de p38, inhibidores de Syk, inhibidores de proteasa tales como inhibidores de elastasa, antagonistas de integrina (p. ej., antagonistas de integrina beta-2), agonistas de adenosina A2a, inhibidores de la liberación de mediadores tales como cromoglicato de sodio, inhibidores de 5-lipoxigenasa (zyflo), antagonistas de DP1, antagonistas de DP2, inhibidores de PI3K delta, inhibidores de ITK, inhibidores LP (lisofosfatídicos) o inhibidores FLAP (proteína activadora de 5-lipoxigenasa) (por ejemplo, 3-(3-(terc-butiltio)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-il)bencil)-5-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato sódico), broncodilatadores (p. ej., antagonistas muscarínicos, agonistas beta-2), metotrexato y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tales como anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 y agentes similares; terapias con receptores de citocinas, p. ej., etanercept y agentes similares; inmunoterapias no específicas de antígeno (p. ej., interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de quimiocinas tales como antagonistas de CCR3, CCR4 o CXCR2, otros agonistas o antagonistas de citocinas/quimiocinas, agonistas de TLR y agentes similares).
Los compuestos también pueden usarse en combinación con agentes para ayudar al trasplante, incluidas las ciclosporinas, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, prednisona, azatioprina, sirolimus, daclizumab, basiliximab u También pueden usarse en combinación con agentes para la diabetes: metformina (biguanidas), meglitinidas, sulfonilureas, inhibidores de DPP-4, tiazolidinedionas, inhibidores de alfa-glucosidasa, miméticos de amilina, miméticos de incretina e insulina.
Los compuestos pueden utilizarse en combinación con antihipertensivos tales como diuréticos, inhibidores de ACE, ARBS, bloqueadores de los canales de calcio y betabloqueantes.
En una realización, la invención está dirigida al compuesto de Fórmula (I), o a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como sustancia terapéutica activa. Más específicamente, la presente invención proporciona los compuestos descritos en el presente documento para el tratamiento de un trastorno respiratorio y no respiratorio, específicamente, una enfermedad o un trastorno mencionado en el presente documento. Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como sustancia terapéutica activa en el tratamiento de un ser humano que lo necesite que tenga un trastorno respiratorio y no respiratorio, específicamente, una enfermedad o un trastorno mencionado en el presente documento. De manera específica, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como sustancia terapéutica activa en el tratamiento de EPOC. De manera específica, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como sustancia terapéutica activa en el tratamiento de insuficiencia cardíaca.
Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la misma.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I):
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en la que:
B es benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo o -(CH2)2triazolilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 y halo;
D es -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-ilo o tetrazolilo;
R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-3, F, espirocicloalquilo C3_6, oxetano o los dos grupos R1 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo;
R2 es hidrógeno, metilo, CF3 o halo;
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-3;
El engarce es -CH2-, -CH2-N(-ciclopropil)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -N-(CH3)-CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, benzoimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo;
Todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos independientemente de: -alquilo C1-3, espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH;
Y el piperidinilo puede estar adicionalmente sustituido independientemente por pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar además sustituido independientemente por -alquilo C1-3, o, cuando A es piperidinilo, puede estar sustituido por -SO2R, en el que R es alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7;
Y el oxazepano puede estar adicionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o -cicloalquilo C3-7;
Y el morfolinilo puede estar sustituido adicionalmente con un fenilo que, a su vez, puede estar sustituido independientemente con alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3;
Y el pirrolidinilo puede estar sustituido adicionalmente con un grupo triazolilo que a su vez puede estar sustituido con -alquilo C1-3;
Y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo adicionalmente, pueden estar sustituidos independientemente por -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, todos los cuales, incluido el -CH2-, pueden estar además sustituidos independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o F; y
X es independientemente CH o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado monovalente que tiene el número especificado de átomos de carbono miembros. Por ejemplo, alquilo C1-4 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono miembros. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramificaciones. Alquilo incluye metilo, etilo, propilo, (n-propilo e isopropilo) y butilo (n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo).
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado monovalente que tiene el número especificado de átomos de carbono miembros. Por ejemplo, cicloalquilo C3-6 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono miembros. Los grupos cicloalquilo insaturados tienen uno o más dobles enlaces carbonocarbono dentro del anillo. Los grupos cicloalquilo no son aromáticos. Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
"Heterocicloalquilo C5-7" se refiere a pirrolidina, piperidina, morfolina, azepano, 1,4-oxazepano, 1,4-tiazepano, 1-óxido de 1,4-tiazepano, 1,1 -dióxido de 1,4-tiazepano, tiomorfolina, 1-óxido de tiomorfolina y 1,1 -dióxido de tiomorfolina.
Cuando se usan en el presente documento, los términos 'halógeno' y 'halo' incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, y flúor, cloro, bromo y yodo, respectivamente.
"Sustituido" en referencia a un grupo indica que uno o más átomos de hidrógeno unidos a un átomo miembro dentro del grupo se reemplaza con un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes definidos. Debe entenderse que el término "sustituido" incluye la disposición implícita de que dicha sustitución se realice de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no sufra una transformación espontánea como por reordenamiento, ciclación o eliminación y eso es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción). Cuando se afirma que un grupo puede contener uno o más sustituyentes, uno o más átomos miembros (según corresponda) dentro del grupo pueden estar sustituidos. Además, un solo átomo miembro dentro del grupo puede estar sustituido con más de un sustituyente siempre que dicha sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo. Se definen en el presente documento sustituyentes adecuados para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
El término "independientemente" significa que cuando se selecciona más de un sustituyente de un número de sustituyentes posibles, esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Es decir, cada sustituyente se selecciona por separado del grupo completo de posibles sustituyentes indicados.
La invención también incluye varios isómeros geométricos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos. "Isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad de rotar el plano de luz polarizada (estereoisómeros). Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) contienen uno o más centros asimétricos, también denominados centros quirales, y pueden, por lo tanto, existir como enantiómeros, diastereómeros u otras formas estereoisoméricas individuales, o como mezclas de los mismos. Todas estas formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención, que incluyen mezclas de los mismos.
Los centros quirales también pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Cuando la estereoquímica de un centro quiral presente en la Fórmula (I), o en cualquier estructura química ilustrada en el presente documento, no se especifica, la estructura está destinada a abarcar cualquier estereoisómero y todas las mezclas de los mismos. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales pueden usarse como mezclas racémicas, mezclas enriquecidas enantioméricamente o como estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.
Los estereoisómeros individuales de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) los cuales contienen uno o más centros asimétricos pueden resolverse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, tal resolución puede realizarse (1) mediante la formación de sales diastereoisoméricas, complejos u otros derivados; (2) mediante reacción selectiva con un reactivo específico para un estereoisómero, por ejemplo, mediante oxidación o reducción enzimática; o (3) mediante cromatografía de gas-líquido o líquida en un ambiente quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la materia apreciará que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere un paso adicional para liberar la forma deseada. Como alternativa, los estereoisómeros específicos pueden sintetizarse por síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica.
Como se usa en el presente documento, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
El experto en la materia apreciará que se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). Estas sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación del compuesto, o tratando por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre o base libre con una base o ácido adecuado, respectivamente.
En ciertas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pueden contener un grupo funcional ácido y, por lo tanto, son capaces de formar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con una base adecuada. Ejemplos de tales bases incluyen a) hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y cinc; y b) aminas primarias, secundarias y terciarias, incluidas las aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxi alquilaminas, tales como trietilamina, etilamina, 2-hidroxietilamina, dietilamina, trietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y ciclohexilamina.
En determinadas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pueden contener un grupo funcional básico y, por lo tanto, son capaces de formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos farmacéuticamente aceptables representativos incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido maleico, ácido acrílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido fórmico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido metilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oleico, ácido laurico y similares.
Como se usa en el presente documento, la expresión "un compuesto de Fórmula (I)" o "el compuesto de Fórmula (I)" se refiere a uno o más compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). El compuesto de Fórmula (I) puede existir en forma sólida o líquida. En estado sólido, puede existir en forma cristalina o no cristalina o como una mezcla de los mismos. El experto en la materia apreciará que los solvatos farmacéuticamente aceptables pueden formarse a partir de compuestos cristalinos en los que las moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden incluir disolventes no acuosos tales como, pero sin limitarse a, etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina o acetato de etilo o pueden incluir agua como el disolvente que se incorpora a la red cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente incorporado a la red cristalina, habitualmente se denominan "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos estos solvatos.
El experto en la materia apreciará que determinados compuestos de la invención que existen en forma cristalina, incluyendo los diversos solvatos de los mismos, pueden mostrar polimorfismo (es decir, la capacidad de existir en diferentes estructuras cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas habitualmente se conocen como "polimorfos". La invención incluye todos estos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto, pueden tener diferentes propiedades físicas, tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos normalmente muestran distintos puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos X de polvo, que pueden usarse para la identificación. El experto en la técnica apreciará que se pueden producir distintos polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones o los reactivos, usados en la producción del compuesto. Por ejemplo, los cambios en la temperatura, la presión o el disolvente pueden dar como resultado polimorfos. Además, un polimorfo puede convertirse de manera espontánea en otro polimorfo en ciertas condiciones.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en la fórmula (I) y siguientes, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están incluidos dentro del ámbito de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C están incorporados, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en TEP (tomografía de emisión de positrones) y los isótopos 125I son particularmente útiles en TCEFU (tomografía computarizada de emisión de fotón único), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula (I) y siguientes de la presente invención marcados isotópicamente, generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos desvelados en los esquemas y/o ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Realizaciones representativas
En una realización:
B es benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo o -(CH2)2triazolilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 y halo;
D es -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-ilo o tetrazolilo;
R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-3, F, espirocicloalquilo C3-6, oxetano o los dos grupos R1 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo;
R2 es hidrógeno, metilo, CF3 o halo;
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-3;
El engarce es -CH2-, -CH2-N(-ciclopropil)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -N-(CH3)-CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, benzoimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo;
Todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos independientemente de: -alquilo C1-3, espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH;
Y el piperidinilo puede estar adicionalmente sustituido independientemente por pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido por -alquilo C1-3, o, cuando A es piperidinilo, puede estar sustituido por -SO2R, en el que R es -alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7;
Y el oxazepano puede estar adicionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o -cicloalquilo C3-7;
Y el morfolinilo puede estar sustituido adicionalmente con un fenilo que, a su vez, puede estar sustituido independientemente con -alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3;
Y el pirrolidinilo puede estar sustituido adicionalmente con un grupo triazolilo que a su vez puede estar sustituido con -alquilo C1-3;
Y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo adicionalmente, pueden estar sustituidos independientemente por -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, todos los cuales, incluido el -CH2-, pueden estar además sustituidos independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o F; y
X es independientemente CH o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización:
B es benzotrialolilo o -(CH2)2triazolilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3 o tetrazolilo;
R1 es independientemente hidrógeno o metilo o los dos grupos R1 junto con el carbono al cual están unidos forman un grupo ciclopropilo;
R2 es metilo o halo;
Engarce es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o tetrahidrobenzodiazepinilo;
Todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, halo, CN o -Oalquilo C1-3;
Y el piperidinilo puede estar sustituido adicionalmente con pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, puede estar sustituido por -SO2R, en el que R es -alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7;
Y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo adicionalmente, pueden estar sustituidos independientemente por -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-oxepano o un -CH2-C5-7; y
X es independientemente CH o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización más:
B es benzotrialolilo o -(CH2)2triazolilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o metilo o los dos grupos R1 junto con el carbono al cual están unidos forman un grupo ciclopropilo;
R2 es metilo o halo;
Engarce es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o tetrahidrobenzodiazepinilo;
Todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, halo, CN o -Oalquilo C1-3;
Y el piperidinilo puede estar sustituido adicionalmente con pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, puede estar sustituido por -SO2R, en el que R es -alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7;
Y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo adicionalmente, pueden estar sustituidos independientemente por -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-oxepano o un -CH2-C5-7; y
X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización:
B es benzotriazolilo no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos independientemente entre -alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;
R2 es metilo o cloro;
Engarce es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o tetrahidrobenzodiazepinilo;
Todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, halo, CN o -Oalquilo C1-3;
Y el piperidinilo puede estar sustituido adicionalmente con pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, puede estar sustituido por -SO2R, en el que R es -alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7;
Y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo adicionalmente, pueden estar sustituidos independientemente por -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-oxepano o un -CH2-C5-7; y X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización más:
B es triazolopiridinilo que puede estar sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes que son -alquilo C1-3; D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;
R2 es metilo o cloro;
Engarce es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo que puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales son -alquilo C1-3; y
X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización más:
B es -(CH2)2triazolilo el cual puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales son -alquilo C1-3;
D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o metilo;
R2 es metilo o halo;
Engarce es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo o imidazolilo;
Cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes que son -alquilo C1-3; Y el imidazolilo puede estar sustituido adicionalmente con cicloalquilo -CH2-C4-7; y
X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización más:
B es benzotriazolilo que puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos independientemente entre -alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;
R2 es metilo o cloro;
Engarce es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, imidazolilo o piperidinilo;
Todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, halo y OH;
Y el piperidinilo puede estar sustituido adicionalmente con pirazolilo y -CH2pirazolilo;
Y el imidazolilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con cicloalquilo -CH2-C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, cada uno de los cuales, incluido el -CH2-, puede estar sustituido adicionalmente con 1 o 2 de -alquilo C1-3; y
X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Debe entenderse que la presente invención abarca todas las combinaciones de grupos particulares descritos anteriormente en el presente documento.
Ejemplos específicos de compuestos de la presente invención incluyen los siguientes:
Ácido 3-(3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de etilo, sal del ácido trifluoroacético;
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-isopropil-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
3-(3-((7-Ciano-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
3-(3-(((2-Bromobencil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
3-(3-(((4-Bromobencil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio
3-(3-(((3-Bromobencil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2-(p-tolil)morfolino)metil)fenil)propanoato, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(3-((ciclopropil(4-metoxibencil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((3-(4-metoxifenil)morfolino)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (S)-3-(3-(((R)-8-cloro-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
3- (1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(3-((6,7-Dihidro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, Sal sódica;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (2S,3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (2S,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H) il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (3R)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (R)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
Ácido 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido (S)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, 0.5 sal del ácido fórmico;
Ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, clorhidrato;
Ácido (S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, 0.7 sal del ácido fórmico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, Sal sódica;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, Sal sódica;
Ácido (R)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, 1.5 sal del ácido fórmico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, Clorhidrato;
(S)-3-(4-Cloro-1-etiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato, Sal sódica;
(R)-3-(4-Cloro-1-etiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato, Sal sódica;
ácido (3R)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
Ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1-etil-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1-etil-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-isopropil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(metoximetil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
3-(3-(((R)-7-Cloro-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
Ácido 3-(3-((8-bromo-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-8-metoxi-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H) il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
Ácido 3-(3-((6-doro-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
Ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(3-(((S)-8-bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
Ácido 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (3S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1-etil-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]tnazol-5-il)-2-metilpropanoato de amonio;
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
Ácido 3-(3-((4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-8-fluoro-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
(2R)-4-(5-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilbencil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal de litio;
ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico;
(S)-3-(3-((2-(Cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, sal sódica;
(S)-3-(3-((2-(Azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, Sal sódica;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato, sal sódica;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato, sal sódica;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato, sal sódica;
(R)-3-(3-((2-(Cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, sal sódica;
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico;
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico; Ácido 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilciclohexil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
3-(3-((2-(1-Ciclohexiletil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
Ácido 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal clorhidrato;
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico; Ácido 3-(3-((2-(Ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1 il)metil)fenil)propanoico;
Ácido 3-(3-((4-(cidohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido 3-(3-((3-(dclohexilmetil)-5-iTietiMH-1,2,4-triazol-1-il)iTietil)-4-iTietilfeml)-3-(1,4-diiTietiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido 3-(3-((2-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-iTietilfeml)-3-(1,4-diiTietiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-((4-metilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-((2-(azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2.2- dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(morfolinometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(((R)-2-metilmorfolino)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
Ácido 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-((2-(azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-((2-(ciclopentilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido 3-(3-((2-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico;
Ácido 3-(3-((2-(azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2.2- dimetilpropanoico, 0.3 sal del ácido fórmico;
Ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, Sal del ácido trifluoroacético;
Ácido 3-(3-((2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
Ácido 3-(3-((2-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
Ácido (3R)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 1);
Ácido (3R)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 2);
Ácido (3S)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 1);
Ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(4-cloro-3-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; Ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-clorofenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-((6,7-dihidro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, Sal sódica;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, 0.5 Sal del ácido fórmico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, 0.5 Sal del ácido fórmico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, 0.5 Sal del ácido fórmico;
Ácido rel-(R)-3-(3-((7-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido rel-(S)-3-(3-((7-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido rel-(R)-3-(3-((8-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido rel-(S)-3-(3-((8-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
Ácido rel-(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido rel-(S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(3-(((S)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2.2- dimetilpropanoico;
Ácido (S)-3-(3-(((R)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2.2- dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)propanoico; Ácido 3-(3-((3-(ciclohexilsulfonil)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)propanamida;
Ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico;
Ácido (2R,3S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico;
Ácido (2R,3S)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico Sal sódica;
Ácido (2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico, Sal del ácido trifluoroacético;
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato, Sal sódica;
ácido (2S,3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, 0.1 sal del ácido fórmico;
ácido (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico;
ácido (2S,3R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico, Sal del ácido 2trifluoroacético;
Ácido (2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, 0.2 sal del ácido fórmico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, 0.5 Etanol;
(S)-3-(1,4-d¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡dropmdo[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(metilsulfonil)propanamida, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
ác¡do rel-(R)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co [enant¡ómero A (pr¡mero que eluyó de SFC)];
ác¡do rel-(R)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (2R,3S)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][l,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-met¡lpropano¡co, Sal del ác¡do 2tr¡fluoroacét¡co;
Ác¡do (2R,3S)-3-(7-cloro-1-et¡l-4-met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-2-met¡lpropano¡co;
Ác¡do (2R,3S)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-met¡l-3-(4-met¡l-3-((2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fen¡l)propano¡co;
ác¡do 1-((1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)met¡l)ddopropanocarboxíl¡co, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
ác¡do 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(6-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co, sal del ác¡do fórm¡co;
ác¡do 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(5-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
Ác¡do 3-(5-((2-(c¡clohept¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
Ác¡do (3S)-3-(3-((3-((1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)propano¡co;
Ác¡do 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpentano¡co;
Ác¡do 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,2-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpentano¡co;
ác¡do (S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co, Trifluoroacetato;
ác¡do (S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[4,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co, Trifluoroacetato;
Ác¡do 5-(1-et¡MH-1,2,3-triazol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[4,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpentano¡co, 3.2 Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
ác¡do 3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-5-(1-et¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpentano¡co;
ác¡do (S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-6-fluoro-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,2-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-5-(1-et¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpentano¡co;
Ác¡do 5-(1-et¡MH-1,2,3-triazol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2-met¡lpentano¡co, 0.20 sal del ác¡do fórm¡co;
Ác¡do 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3-(3-((2-((4-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2-met¡lpentano¡co, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
Ác¡do 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3-(3-((2-((4-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2-met¡lpentano¡co, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
ác¡do 3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-5-(1-et¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)-2-met¡lpentano¡co, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
ác¡do 3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-5-(1-et¡l-1H-1,2,3-triazol-4 il)-2-metilpentanoico;
3- (4-Cloro-3-((2-(cidoheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo;
Ácido 3-(4-doro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico;
Ácido 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)feml)-5-(1-etiMH-1,2,3-tnazol-4-il)pentanoico;
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoico;
Ácido 3-(4-cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)feml)-5-(1-etiMH-1,2,3-tnazol-4-il)pentanoico;
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)pentanamida;
Ácido (S)-3-(3-((2-(cidoheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpipendin-1-il)metil)-1H-imidazoM-il)metil)feml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (S)-3-(4-doro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (R)-3-(4-doro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido rel-(S)-3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido rel-(R)-3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico;
Ácido 3-(3-((7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico;
ácido 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico;
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico;
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico;
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico;
Ácido 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡dropmdo[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico;
3-(1,4-D¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato;
3-(1,4-D¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de (S)-((d¡fenox¡fosfor¡l)ox¡)met¡lo;
3-(1,4-D¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡ndo[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato;
3-((S)-3-(1,4-D¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡l)t¡azol¡d¡n-2-ona, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
3-(1,4-D¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato;
3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)prop¡onato de (S)-et¡lo;
ác¡do (S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[4,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[4,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-fluorofen¡l)propano¡co;
ác¡do rel-(R)-3-(1,4-d¡met¡MH-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-fluorofen¡l)-propano¡co (¡sómero 1);
ác¡do rel-(R)-3-(4-doro-3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)feml)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)propano¡co (¡sómero 1);
ác¡do (S)-3-(4-doro-3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)feml)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)propano¡co; y
ác¡do (S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[4,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)metil)-4-met¡lfen¡l)propano¡co;
o una sal farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos.
En una real¡zac¡ón, la ¡nvenc¡ón es un compuesto de Fórmula (I), el cual es 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡ndo[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)prop¡onato de (S)-et¡lo o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En otra real¡zac¡ón, la ¡nvenc¡ón es un compuesto de Fórmula (I), el cual es:
ác¡do (S)-3-(1,4-d¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[4,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[4,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-fluorofen¡l)propano¡co;
ác¡do rel-(R)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d]-[1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-fluorofen¡l)-propano¡co (¡sómero 1);
ác¡do rel-(R)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d]-[1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-fluorofen¡l)-propano¡co (¡sómero 1);
ác¡do rel-(R)-3-(4-doro-3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)feml)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)propano¡co (¡sómero 1);
ác¡do (S)-3-(4-doro-3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)feml)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)propano¡co; y
ác¡do (S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tnazol-5-¡l)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[4,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)propano¡co,
o una sal farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos.
Preparación de los compuestos
Los expertos en la materia apreciarán que si un sustituyente descrito en el presente documento no es compatible con los procedimientos sintéticos descritos en el presente documento, el sustituyente se puede proteger con un grupo protector adecuado que es estable en las condiciones de reacción. El grupo protector se puede eliminar en un punto adecuado en la secuencia de reacción para proporcionar un intermedio o un compuesto diana deseado. Los grupos protectores adecuados y los procedimientos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando tales grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). En algunos casos, un sustituyente puede seleccionarse específicamente para que sea reactivo en las condiciones de reacción usadas. Bajo estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que sea útil como compuesto intermedio o que sea un sustituyente deseado en un compuesto objetivo.
La síntesis de los compuestos de la Fórmula general (I) y sus derivados y sales farmacéuticamente aceptables se puede lograr como se describe a continuación en los Esquemas 1 - 30. En la siguiente descripción, los grupos son como se definieron anteriormente para los compuestos de Fórmula (I) a menos que se indique lo contrario. Las abreviaturas son como se definen en la sección de Ejemplos. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se fabrican a partir de materiales de partida disponibles en el mercado usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Figure imgf000024_0001
El Esquema 1 muestra un esquema general para la preparación de 5-bromo-4-metil-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol. Comenzando con 1-fluoro-3-metil-2-nitrobenceno disponible en el mercado, la bromación con NBS proporciona el intermedio 2. El desplazamiento del fluoruro usando una amina apropiada seguido de la reducción metálica de cinc del nitro a la anilina y la diazotación y la ciclación proporcionan el triazol requerido 3. La finalización del análogo completamente elaborado se puede lograr de una manera análoga a la que se muestra en el Esquema 23.
Figure imgf000025_0001
El Esquema 2 muestra un esquema general para la preparación de 5-bromo-7-metiM-metoxMH-benzo[d][1,2,3]triazol. Comenzando con 2-amino-3-nitrofenol disponible en el mercado, la metilación del fenol usando K2CO3 y Mel (etapa a) proporciona el intermedio 2 el cual puede bromarse con NBS (etapa c). La metilación de la anilina (etapa d) seguida de la reducción del grupo nitro (etapa d) y la diazotación y ciclación (etapa e) proporcionan el triazol requerido 5. La finalización del análogo completamente elaborado se puede lograr de una manera análoga a la que se muestra en el Esquema 23.
Figure imgf000025_0002
El Esquema 3 muestra un esquema general para la preparación de 5-bromo-7-metil-1-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol. Este procedimiento de dos etapas comienza con yodación en C7 de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol. El reemplazo del yoduro mediado por cobre con metanol proporciona el material deseado. La finalización del análogo completamente elaborado se puede lograr de una manera análoga a la que se muestra en el Esquema 23.
Figure imgf000026_0001
El esquema 4 representa un esquema general para la preparación de 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina usada en la invención. En este, el 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo representado como material de partida están disponibles en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o reactivos usados.
Comenzando con 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible en el mercado, la mesilación con cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina en DCM proporcionó el mesilato 2. El desplazamiento del mesilato con pirazol y NaH en DMF dio el intermedio 3. La retirada del grupo Boc con HCl (4 M en dioxano) en DCM dio la piperidina 4 requerida.
Esquema 5
Figure imgf000026_0002
Condiciones: a) H2NCH2C(Ra)(Ra)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) Cs2C 03, Cul, IPA; oKOtBu,
DMSO; c) Boc anhídrido, Et3N, THF; d) HCl, dioxano
El esquema 5 representa un esquema general para la preparación de 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepinas y 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepinas usadas en la invención. En el Esquema 5, R7 es -alquilo C1-3, halo, CN, -Oalquilo C1-3, -CH2-O-CH3 u OH; R8 y R9 son hidrógeno, alquilo C1-3 o espirocicloalquilo C3-6. El 2­ bromobenzaldehído sustituido o el 2-fluorobenzaldehído sustituido representados como material de partida están disponibles en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La aminación reductora del aldehído de partida con el aminoalcohol apropiado seguida del desplazamiento del bromuro o flúor proporciona el intermedio 3 requerido. Después, se protegió como carbamato de Boc para facilitar la purificación. El experto en la materia apreciará que pueden usarse grupos protectores alternativos. La desprotección produce la amina necesaria 5.
Figure imgf000027_0001
El esquema 6 representa un esquema general para la preparación de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepinas y 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepinas usadas en la invención. En el Esquema 6 , R7 y R8 se definen previamente. El 2-hidroxibenzaldehído sustituido representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La aminación reductora de aldehído con el aminoalcohol apropiado seguida de la reacción de Mitsunobo proporciona el intermedio 3 requerido. Después, se protegió como carbamato de Boc para facilitar la purificación. El experto en la materia apreciará que pueden usarse grupos protectores alternativos. La desprotección produce la amina necesaria 5.
Figure imgf000027_0002
El esquema 7 representa un esquema general para la preparación de tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepinas sustituidas usadas en la invención. En el esquema 7, R8 es como se ha definido previamente. En este, la 2-hidroxibenzamida representada como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La reacción de 2-hidroxibenzamida con el bromoacetato apropiado produce el intermedio 3. La ciclación en condiciones básicas seguida de la reducción de la imida resultante con LAH produce la amina 5 requerida.
Figure imgf000028_0001
El esquema 8 representa un esquema general para la preparación de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepinas usadas en la invención. En el esquema 8, R7 y Rs son como se han definido anteriormente. El 2-(bromometil)benzonitrilo sustituido representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La reacción del 2-(bromometil)benzonitrilo de partida con el enolato generado a partir del éster 2 apropiado produce nitrilo 3. La reducción de las funciones nitrilo y éster con LAH seguida de protección del grupo amina y conversión del alcohol en el grupo saliente mesilato produce el intermedio 6. La finalización del 7 deseado se logra mediante la ciclación en condiciones básicas con Cul.
Esquema 9
Figure imgf000029_0001
Condiciones: a) LDA, THF; b) LAH, THF; c) SOCI2, DCE; d) DIPEA, CH3CN; (e) (i) (Boc)20
TEA. DCM: fin HCI en dioxano, THF
El esquema 9 representa un esquema general para la preparación de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepinas usadas en la invención. En el Esquema 9, R7 y R8 son como se han definido anteriormente. El 2-(bromometil)benzonitrilo sustituido representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La reacción del 2-(bromometil)benzonitrilo de partida con el enolato generado a partir del éster 2 apropiado produce nitrilo 3. Reducción de las funciones nitrilo y éster con LAH. Después, el alcohol se convirtió en el intermedio 5 con cloruro de tionilo. El desplazamiento del cloruro proporciona el intermedio 6. Después, se protegió con el grupo Boc y luego se desprotegió para dar el 7 deseado como sal clorhidrato.
Esquema 10
Figure imgf000030_0001
Condiciones: a) H jN C ^C tR eH R ítO H , NaBhU, NaOH, MeOH; b) CS2CO3, Cul, IPA; o KOtBu
DMSO; c) Boc anhídrido, Et3N, THF; d) HCI, dioxano
El esquema 10 representa un esquema general para la preparación del clorhidrato de tetrahidropirido[1,4]oxazepina usado en la invención. En el Esquema 10, R8 y R9 son como se han definido anteriormente. El fluoronicotinaldehído, cloronicotinaldehído o bromonicotinaldehído representados como material de partida están disponibles en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La aminación reductora del aldehído de partida con el aminoalcohol apropiado seguida del desplazamiento del bromuro o flúor proporciona el intermedio 3 requerido. Después, se protegió como carbamato de Boc para facilitar la purificación. El experto en la materia apreciará que pueden usarse grupos protectores alternativos. La desprotección produce la amina 5 necesaria como sal clorhidrato.
Esquema 11
Figure imgf000031_0001
Condiaones: a) H 2NCH2C H (R E}OH, NaBH<, ISlaOH, MeOH; b) PPh3, DEAD, THF¡ c) Boc
anhídrido, H ]N , THF; d) HCI, dioxano
El esquema 11 representa un esquema general para la preparación de clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrah¡drop¡ndo[2,3-f][1,4]oxazep¡na y clorhidrato de 2,2-dimet¡l-2,3,4,5-tetrahidropmdo[2,3-f][1,4]oxazepma usados en la invención. En el Esquema 11, R8 es como se ha definido previamente. El 3-hidroxipicolinaldehído representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La aminación reductora del aldehido disponible en el mercado con el aminoalcohol apropiado seguido de la reacción de Mitsunobo proporciona el intermedio 3 requerido. Después, se protegió como carbamato de Boc para facilitar la purificación. El experto en la materia apreciará que pueden usarse grupos protectores alternativos. La desprotección produce la amina necesaria 5.
Figure imgf000031_0002
El esquema 12 representa un esquema general para la preparación de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropmdo[3,2-f][1,4]oxazepina usada en la invención. En esto, la 2-bromo-3- (bromometil) piridina representada como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de 2-bromo-3-(bromomet¡l)p¡r¡d¡na disponible en el mercado con hidróxido de amonio produce la amina primaria 2. La alquilación a través de la apertura de epóxido seguida por el desplazamiento del bromuro proporciona el intermedio 4.
Figure imgf000032_0001
El esquema 13 representa un esquema general para la preparación de clorhidrato de 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina y clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina usados en la invención. En el Esquema 13, R8 y Rg son como se han definido anteriormente. El 1-bromo-2-(bromometil)benceno sustituido representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La alquilación con el aminoalcohol apropiado seguida por el desplazamiento del bromuro proporciona el intermedio 3 requerido.
Esquema 14
Figure imgf000032_0002
Condiciones: a) POCI3; b) NaOH, DCM; c) borano sulfuro de dimetilo, THF; d) (i) KO,Bu, DIVISO
( ii) Boc anhídrido, Et3N, THF; d) HCI, dioxano
El esquema 14 representa un esquema general para la preparación de clorhidrato de 2,2,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4] oxazepina usado en la invención. En este, el ácido 4-hidroxi-6-metilnicotínico representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El ácido 1 disponible en el mercado se convirtió en el cloruro de ácido con POCh, seguido de formación de amida para dar el intermedio 3. La reducción de la amida con dimetil sulfuro de borano produce la amina 4. La ciclación con terc-butóxido potásico como base seguida de protección con amina como grupo terc-butilcarbamato produce el compuesto 5. La desprotección en condiciones ácidas produce la amina 6 requerida.
Esquema 15
Figure imgf000033_0001
Condiciones: a) 2-aminoacetato, DIPEA, DMF; b) Boc20 , DMAP, TEA, DCM; c) Pd/C, H2
EtOH; d) HOBt, Tolueno; (e) NaH, CH3CH2I, DMF; (f) TFA, DCM; (g) LAH, THF
El esquema 15 representa un esquema general para la preparación de 1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina usada en la invención. En este, el 1-(bromometil)-2-nitrobenceno representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La reacción del 1-(bromometil)-2-nitrobenceno de partida con 2-aminoacetato proporciona el intermedio 2. Boc protegió la amina, seguido de reducción de nitro a anilinas para producir el intermedio 4. La ciclación con HOBt produce el intermedio 5, seguido de alquilación. Desprotección en condiciones ácidas seguida de reducción con LAH para proporcionar el intermedio 7 deseado.
Esquema 16
Figure imgf000033_0002
Condiciones: a) ácido sulfúrico, metanol; b) LiAIH4, THF; c) PCC, DCM; d) oxaldehído, , NH4OH,
H20; e) (i) NaH, DMF (¡i) NaOH, MeOH
El esquema 16 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el esquema 16 R2 es como en la Fórmula 1 y R6 es alquilo C1-3, halo u -Oalquilo C1-3. R10 es
-alquilo C1-3 -cicloalquilo C4-7 -heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo o -CH2-azabiciclohexanilo. El ácido carboxílico 1 representado como material de partida está disponible en el mercado o puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El ácido carboxílico 1 disponible en el mercado se trató con ácido sulfúrico en metanol para producir el éster metílico 2 , el cual puede reducirse con LiAlH4 en THF y oxidarse con PCC en DCM para obtener el aldehído intermedio 4. El compuesto 4 se trata con oxaldehído y NH4OH para producir el imidazol 5 deseado. La alquilación de 5 por tratamiento con el intermedio 6 en condiciones básicas seguido de hidrólisis con NaOH en un disolvente adecuado produce el producto 7 deseado.
Esquema 17
Figure imgf000034_0001
Condiciones: a) 1 H-1,2,3-triazol, , Cs2C 03, Nal, DMF; b) (i) NaH, DMF (ii) NaOH, M e0H /H 20
El esquema 17 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el esquema 17, R2 y R5 son como se han definido anteriormente. El triazol 1 representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
Se trata 1 H-1,2,3-triazol 1 disponible en el mercado con (bromometil)ciclohexano en presencia de Cs2CO3 y Nal en DMF para producir el intermedio 2. La finalización de la síntesis se completa mediante la reacción con 3 en condiciones básicas seguida de hidrólisis con NaOH en un disolvente adecuado para producir 4.
Figure imgf000035_0001
El esquema 18 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el Esquema 18, R2 y R6 son como se han definido anteriormente. El éster del ácido carboxílico 1 representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El éster metílico 1 disponible en el mercado se trata con hidrazina en metanol para obtener el compuesto 2 de hidrazida. La reacción con etanotioamida y pirinada en 1-butanol produce triazol 3. La alquilación de intermedio 3 con cloruro 4 en presencia de NaH en DMF, seguido de hidrólisis con NaOH en un disolvente adecuado produce el producto 5 deseado.
Esquema 19
Figure imgf000036_0001
Condiciones: a) SOCI DCM b) KCN, etanol/agua; c) NaOH, etanol. HCI; d) cloruro de
oxalilo, aciclohexilmetanamina, TEA, DCM; e) P C I 5 , T M S N 3 , tolueno; f) diboro, KOAc,
aducto de PdCl2(dppf)-CH2CI 1,4-dioxano; g) [RhCI(cod)]2, TEAH20, 1,4-dioxano h NaOH
MeOH/H20
El esquema 19 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el Esquema 19, R2 y R6 son como se han definido anteriormente. El alcohol 1 representado como material de partida está disponible en el mercado o puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El alcohol 1 se convierte en ácido 4 en una secuencia de 3 etapas que implica conversión al cloruro con SOCh en DCM primero, seguido de tratamiento con KCN en una mezcla de etanol y agua para producir el nitrilo 3 y la hidrólisis del nitrilo 3 con NaOH en etanol. El compuesto 4 se trata con cloruro de oxalilo seguido de ciclohexilmetanamina y Et3N para producir el intermedio 5. El tetrazol 6 se forma tratando 5 con PCl5 y TMSN3 en tolueno. La conversión del bromuro en el boronato 7 se logró mediante el tratamiento con diboro en presencia de PdCh (dppf) y KOAc en 1,4-dioxano. La síntesis se puede completar mediante la adición de Michael catalizada con rodio de 7 con el intermedio 8 seguido de hidrólisis con NaOH en disolventes adecuados.
Esquema 20
Figure imgf000037_0001
Condiciones: a) TOSMIC, NH3 en metanol; b) (i) NaH, DMF, TA (¡i) NaOH, MeOH/H20
El esquema 20 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el Esquema 20, R2 y R6 son como se han definido anteriormente. El aldehído 1 representado como material de partida está disponible en el mercado o puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El aldehído 1 disponible en el mercado se trata con TOSMIC y NH3 en metanol para proporcionar el intermedio 2. La alquilación de intermedio 2 con el intermedio 3 en 'presencia de NaH en DMF, seguido de hidrólisis en NaOH y disolventes adecuados para producir el producto 4 deseado.
Esquema 21
Figure imgf000037_0002
Condiciones: a) Acrilato de metilo, acrilato de etilo (o) acrilato de bencilo, Pd(O Ac)2, DIEA, DMF; b)
[RhCI(cod)]2, TEA H20 , 1,4-dioxano; c) SOCI2, DCM
El esquema 21 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el Esquema 21, R14 es alquilo C1-3 o bencilo, R5 es alquilo C1-3 o -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 (como se define en la Fórmula 1), R2 y R6, son como se han definido anteriormente. El triazol 1 representado como material de partida puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de triazol 1 con acrilato de etilo o acrilato de bencilo en presencia de acetato de paladio (II) y diisopropiletilamina en presencia de un disolvente adecuado produce el producto 2 de acoplamiento cruzado Heck deseado. El experto en la materia apreciará que se pueden usar otros acrilatos para el acoplamiento cruzado de Heck y que el compuesto 2 también se puede obtener mediante una reacción de olefinación de Wittig a partir del aldehído apropiado del compuesto 1. Se puede lograr una transformación adicional de la olefina 2 mediante el acoplamiento cruzado mediado por rodio del ácido borónico o éster borónico 3 apropiado en presencia de trietilamina. El experto en la materia reconocerá que las condiciones para esta reacción de Michael catalizada por Rh pueden modificarse mediante la selección adecuada de ligandos, fuente de Rh, disolvente y temperatura para lograr una enantioselectividad en la que la quiralidad en el carbono p del carboxilato puede favorecer uno u otro de los posibles enantiómeros. El alcohol bencílico 4 se puede transformar en el cloruro 5 requerido usando cloruro de tionilo.
Figure imgf000038_0001
El esquema 22 muestra un esquema general para la preparación de 6-cloro-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridina. Comenzando con 2-cloro-5-fluoro-3-metilpiridina disponible en el mercado, la oxidación proporciona el intermedio 2. Este se convierte posteriormente en nitro intermedio 3. El desplazamiento del fluoruro usando una amina apropiada seguido de la reducción de níquel metálico del nitro a la anilina, produce 4. La diazotación y la ciclación proporcionan el triazol 5 requerido.
Esquema 23
Figure imgf000038_0002
Condiciones: a) Acrilato de etilo, Pd(OAc)2l DIEA, DMF; b) [RhCI(cod)]2, TEA H20 , 1,4-dioxano
c) SOCI2, DCM; (o) PBr3 d) (i) R n R 12NH, TEA, MeCN;(ii) NaOH, M e0H /H 20
El esquema 23 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el Esquema 23, R2 y R6 son como se han definido anteriormente. R11 es metilo o ciclopropilo y R12 es CH2-A en la que A es como se define en la Fórmula (I). El triazol 1 representado como material de partida puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de triazol 1 con acrilato de etilo en presencia de acetato de paladio (II) y diisopropiletilamina en presencia de un disolvente adecuado produce el producto 2 de acoplamiento cruzado Heck deseado. El experto en la materia apreciará que se pueden usar otros acrilatos para el acoplamiento cruzado de Heck y que el compuesto 2 también se puede obtener mediante una reacción de olefinación de Wittig a partir del aldehído apropiado del compuesto 1. Se puede lograr una transformación adicional de la olefina 2 mediante el acoplamiento cruzado mediado por rodio del ácido borónico o éster borónico 3 apropiado en presencia de trietilamina. El alcohol bencílico 4 se puede transformar en el cloruro 5 requerido usando cloruro de tionilo. La finalización del ácido 6 deseado se logra en una secuencia de dos etapas que implica la reacción del cloruro con la amina requerida y la conversión del éster en el ácido.
Esquema 24
Figure imgf000039_0001
Condiciones: a) Acrilato de etilo, Pd(OAc)2, DIEA, DMF; b) [RhCI(cod)]2, TEA H20 , 1 ,4-dioxano;
c) SOCI2l DCM; (o) PBr3 d) (i) A, NaH (o) A, TEA, MeCN (o) A, DIPEA, DMF; (o) A, nBuLÍ,
THF(ii) NaOH, MeOH/H20
El esquema 24 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el Esquema 24, R2, R6 y A son como se han definido anteriormente. El triazol 1 representado como material de partida puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de triazol 1 con acrilato de etilo en presencia de acetato de paladio (II) y diisopropiletilamina en presencia de un disolvente adecuado produce el producto 2 de acoplamiento cruzado Heck deseado. El experto en la materia apreciará que se pueden usar otros acrilatos para el acoplamiento cruzado de Heck y que el compuesto 2 también se puede obtener mediante una reacción de olefinación de Wittig a partir del aldehído apropiado del compuesto 1. Se puede lograr una transformación adicional de la olefina 2 mediante el acoplamiento cruzado mediado por rodio del ácido borónico o éster borónico 3 apropiado en presencia de trietilamina. El alcohol bencílico 4 se puede transformar en el cloruro 5 requerido usando cloruro de tionilo. La finalización del ácido 6 deseado se logra en una secuencia de dos etapas que implica la reacción del cloruro con la amina requerida y la conversión del éster en el ácido.
Esquema 25
Figure imgf000040_0001
Condiciones: a) TBSCI, ¡midazol DCM; b) LDA, Mel, THF; c) TBAF, THF; d) SOCI2, DCM,
e) (i) R n R 12NH, TEA, MeCN; (0) A, TEA, MeCN (o) A, NaH (0) DIPEA, DMF;i(o) A, nBuLi,
THF (11) NaOH, MeOH/H20 (o) H2, Pd/C
El esquema 25 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el Esquema 25, R2, R5, R6, R11, R12, R14 y A son como se han definido anteriormente. El material de partida 1 se puede sintetizar a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de 1 con cloruro de f-butildimetilsililo e imidazol proporciona el éter de sililo 2. La formación de enolato con diisopropilamida de litio y la reacción con yoduro de metilo da un producto alfa metilado 3. La reacción con fluoruro de tetrabutilamonio proporciona alcohol bencílico 4, el cual se puede convertir en el cloruro con cloruro de tionilo. La síntesis se puede completar como se describió previamente mediante la reacción con la amina apropiada seguida por la conversión del éster en el ácido.
Esquema 26
Figure imgf000041_0001
Z — R-mR-ioN o A
Condiciones: a) TBSCI, imidazol, DCM; b) NaOH, agua (o) H2 Pd al 10 %-C, EtOH; c) CDI,
DBU, (S)-4-benciloxazolidin-2-ona, THF, MeCN; d) NaHMDS, Mel, THF; e) TBAF, THF; f)
SOCI2, DCM g) (i) R nR 12NH, TEA, MeCN; (o) A, NaH (o) DIPEA, DMF; (o) A, nBuLi, THF
(ii) LiOH, H202
El esquema 26 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el Esquema 26, R2, R5, R6, R11, R12, R14 y A son como se han definido anteriormente. El material de partida 1 se puede sintetizar a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de 1 con cloruro de f-butildimetilsililo e imidazol proporciona el éter de sililo 2. La conversión del éster en ácido se puede lograr mediante hidrólisis en condiciones básicas como NaOH y agua con un codisolvente adecuado o en el caso en el que R9 es un grupo bencilo mediante hidrogenación con Pd al 10 %-C para proporcionar el ácido 3. El tratamiento con carbonildiimidazol en tetrahidrofurano seguido de reacción con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y (S)-4-benciloxazolidin-2-ona proporciona 4. La formación de enolato con bis(trimetilsilil)amida de sodio y el atrapamiento estereoselectivo con yoduro de metilo da 5. La retirada del éter f-butildimetilsilílico con fluoruro de tetrabutilamonio proporciona el alcohol bencílico 6, el cual se convierte en el cloruro requerido con cloruro de tionilo. La síntesis se puede completar como se describió previamente mediante la reacción con la amina apropiada seguida por la conversión del éster en el ácido.
Figure imgf000042_0001
El esquema 27 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula I. En el esquema 27, R2, R5 y R14 son como se han definido anteriormente. R13 es A o A-engarce como en la Fórmula (I). Los alquil alcoholes acetilénicos 1 representados están disponibles en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El aldehído 2 se obtiene mejor a partir de los alcoholes 1 mediante oxidación de Swern. También se pueden aplicar otros procedimientos bien conocidos para la oxidación de alcoholes alquílicos a aldehídos, tales como oxidación con clorocromato de piridinio o el uso del reactivo de Dess Martin. El experto en la materia apreciará que el compuesto 3 puede obtenerse mediante la reacción de Horner Wadsworth Emmons o una reacción de olefinación de Wittig a partir del aldehído 2 apropiado y el iluro de fosfonio estabilizado como se muestra en el esquema o el iluro no estabilizado. Las triazinas 4 se preparan mediante condiciones de clic estándar usando organo-azidas, Cu(II) y un agente reductor adecuado tal como ascorbato de sodio para generar el catalizador de Cu(I) o alternativamente mediante la formación in situ de una alquil azida por reacción de un haluro de alquilo con azida de sodio seguido de reacción en presencia de una fuente disponible en el mercado de Cu(I) tal como CuI. Se puede lograr una transformación adicional de la olefina 4 a través del acoplamiento cruzado mediado por rodio del ácido borónico o éster borónico apropiado en presencia de trietilamina para proporcionar el alcohol metilfenílico 5. El experto en la materia también reconocerá que las condiciones para esta reacción de Michael catalizada por Rh pueden modificarse mediante la selección adecuada de ligandos, fuente de Rh, disolvente y temperatura para lograr una enantioselectividad en la que la quiralidad en el carbono p del carboxilato puede favorecer uno u otro de los posibles enantiómeros. La finalización de la síntesis del análogo se logra mediante la conversión del alcohol en cloruro o bromuro. El experto en la materia apreciará que el alcohol bencílico 5 puede convertirse en un grupo saliente alternativo tal como, pero sin limitarse a, mesilato, tosilato o yoduro. La reacción del intermedio 6 con R13H seguida de la conversión del éster en presencia de codisolventes adecuados para asegurar la solubilidad adecuada de los reactivos proporciona los ácidos carboxílicos diana finales 7.
Esquema 28
Figure imgf000043_0001
proce mento e
de desproteccion
adecuado
El esquema 28 describe un procedimiento para la elaboración adicional de los compuestos obtenidos mediante alquilación a al carboxilato. En el Esquema 28, R2, R5 R13 y R14 son como se han definido anteriormente. Como es bien conocido en las referencias químicas, la alquilación de enolato de éster requiere la formación del enolato cinético con bases no nucleófilas relativamente fuertes tales como diisopropil amida de litio o bis-silil amida de litio a baja temperatura para evitar la auto-reacción del enolato con el éster de partida. Sin embargo, con el fin de controlar la reacción en otros centros ácidos, la base debe seleccionarse cuidadosamente para que tenga la bascicidad suficiente para efectuar la desprotonación del metileno alfa al éster mientras se evitan otros centros ácidos dentro de la molécula. También se puede lograr la alquilación del dianión en la que R5 = H para los ácidos. Para los casos en los que el sustrato es un éster, la elección apropiada del éster puede ser ventajosa después de la alquilación debido al potencial de impedimento estérico de la hidrólisis acuosa normal tras la adición del agente alquilante ejemplificado por Mel.
Esquema 29
Figure imgf000044_0001
(Intermedio E)
Figure imgf000044_0004
condiciones de Mitnsuobo
LiOH, MeOH, THF o
H2, Pd al 10 %-C, EtOH (
otro procedimiento de
Figure imgf000044_0003
desproteccion adecuado
Figure imgf000044_0002
En el Esquema 29, R2, R5 y R13 son como se han definido anteriormente. R101 es un grupo protector unido a un oxígeno; por ejemplo dimetil-ferc-butil-sililo o para-metoxi bencilo. De manera similar a la hidrólisis del éster, puede haber una influencia estérica sobre la adición de un segundo agente alquilante al éster y podría lograrse una ruta alternativa como se muestra en el esquema 29. Mediante este procedimiento, el haluro de arilo ejemplificado por 13 se metala mediante intercambio de halógeno metálico con un organometálico adecuado, tal como alquil litio o alquil magnesio. Como alternativa, el uso de complejos de ato de litio y trialquil magnesio (por ejemplo, i-PrBu2MgLi) ha sido eficaz para el intercambio de halógenos metálicos para algunos sustratos. Además, algunos reactivos de Grignard complejados con un equivalente de LiCI han sido identificados por algunos como los denominados "reactivos turbogrignard" por su útil reactividad en reacciones de intercambio halógeno-metal, así como por su compatibilidad en estas reacciones con grupos funcionales que tienen reactividad hacia reactivos de organolitio. Estos reactivos "turbogrignard" también podrían ser útiles para el intercambio de metales halógenos en ciertos casos. Algunos de estos reactivos, tales como ¡-PrMgCFLiCl están disponibles en el mercado. Tras la generación del reactivo de aril metal, la adición de aldehído acetilénico 14 producirá el alcohol bencílico secundario 15. La conversión del alcohol en el bromuro bencílico 16 como podría lograrse entonces suavemente con CBr4 y trifenilfosfina así como con otros procedimientos, tales como PBr3 para producir un sustrato electrofílico algo reactivo. La reacción de 16 con enolatos como el derivado de isobutiatos como se muestra en el esquema 29 produce los ésteres 17 impedidos estéricamente. El uso de un aditivo, tal como 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) puede mejorar la efectividad de esta reacción. El éster dialquilado resultante 17 que contiene el acetileno protegido con TMS puede desililarse con carbonato acuoso y someterse a una reacción de clic como se describió anteriormente para producir los triazoles, tales como 18 seguido de la eliminación del grupo protector de hidroxilo y luego la activación del alcohol bencílico a un cloruro bencílico y posterior desplazamiento del cloruro con un electrófilo adecuado tal como una amina secundaria o una sulfonamida para proporcionar 19. Como alternativa, el alcohol bencílico también puede ser desplazado por un nucleófilo adecuadamente ácido, tal como una sulfonamida, para producir 19 en condiciones de Mitsunobu. El éster en 19 se retira después por procedimientos que son adecuados para la escisión del éster de un éster altamente impedido estéricamente, tal como 19, proporcionando el producto de ácido carboxílico 20. Además, en algunos casos puede ser ventajoso preparar los compuestos a-carboxi monoalquilados por esta misma ruta reemplazando el butirato por un propionato. Una posible ventaja de hacer esto es que usando un auxiliar quiral apropiadamente elegido para reemplazar el éster, puede ser posible efectuar adiciones diastereoselectivas al bromuro que permitan la síntesis de los estereoisómeros preferidos.
Esquema 30
Figure imgf000045_0001
Condiciones: a) n-BuLi, DMF, THF b) NaH, PMBCI, DMF c) t-BuLi o n-BuLi, THF d) TiCI4
DCM (o) (i) DBU, CI3CCN, CH3CN; ¡i) T f2NH, iii) DDQ, DCM/H20 e) S 02CI, DCM f) R 13H,
DIPEA, CH3CN; (o) R 13H, NaH, DMF g) LiOH, MeOH, THF.
El esquema 30 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el Esquema 30, R2, R6 y A son como se han definido anteriormente. El triazol 1 está disponible en el mercado o puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento del triazol 1 con n-butil litio y DMF en presencia de un disolvente adecuado produce el producto aldehído 2 deseado. La pareja de acoplamiento para el aldehído 2 se obtiene protegiendo primero el alcohol bencílico 3 como su para-metoxibenciléter. Se apreciará que son posibles grupos protectores alternativos. El acoplamiento del aldehído 2 y el bromuro 4 puede lograrse mediante el tratamiento del bromuro primero con t-butil litio o n-butil litio seguido de la adición del aldehído. Sin embargo, el experto en la materia apreciará que también se pueden aplicar otros aldehídos, tales como fenil aldehído sustituido. El alcohol intermedio 6 surge del tratamiento del alcohol 5 con el acetal de sililceteno apropiado en presencia de un ácido de Lewis o mediante un sistema de base bransted / ácido bransted en un solo recipiente, seguido de desprotección con DDQ. El alcohol bencílico 6 se puede transformar en el cloruro 7 requerido usando cloruro de tionilo. La finalización de la síntesis se puede completar mediante el desplazamiento del cloruro, seguido de la hidrólisis del éster para producir 8
El experto en la materia también apreciará que el intermedio 5 puede prepararse acoplando bromuro 1 con aldehido 9.
Figure imgf000046_0001
El esquema 31 representa un esquema general para la preparación de 2-etil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina usada en la invención. En el Esquema 31, el 2-bromobenzaldehído sustituido representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La aminación reductora del aldehído 1 con el aminoalcohol apropiado seguida de la reacción de alquilación proporciona el intermedio 3 requerido.
Figure imgf000046_0002
El esquema 32 representa un esquema general para la preparación de 1-((1H-imidazol-2-il)metil)azepano usado en la invención. La 1-azepan-2-ona sustituida representada como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
Reducir la amida con el reactivo reductor apropiado seguido de una reacción de aminación reductora proporciona el intermedio 3 requerido.
Esquema 33
Figure imgf000046_0003
Condiciones: a) TFA, DCM; b) 1 H-imidazol-2-carbaldehmo, isopropo>ido de titanio (IV),
NaCNBHs, etanol
El esquema 33 representa un esquema general para la preparación de 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina usada en la invención. El 4-etilpiperidin-1-carboxilato de 1-terc-butilo sustituido representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La desprotección en condiciones ácidas seguida de una reacción de aminación reductora proporciona el intermedio 3 requerido.
Figure imgf000047_0001
El esquema 34 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el Esquema 34, R2, R5 y R6 son como se han definido anteriormente. El cicloheptilmetanol 1 representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
Se trata cicloheptilmetanol 1 disponible en el mercado con TsCl en presencia de Et3N en DCM para producir el intermedio 2 seguido de una reacción de aminación reductora que proporciona el intermedio 3 requerido. La finalización de la síntesis se completa mediante la reacción con 4 en condiciones básicas seguida de hidrólisis con LiOH en un disolvente adecuado para producir 5.
Esquema 35
Figure imgf000048_0001
Condiciones: a) 1-(benciloxi)-2-(clorometil)benceno Cs2C 03, Nal, DMF; b) Pd/C, H2,
MeOH/THF; c) 2 ,4-dibromobutanoato, Cs2C 03 , CH3CN; d) terc-butóxido potásico, THF; (e)
HCI; (f) DIPEA, 1,4-dioxano; (g) LAH, THF
El esquema 35 representa un esquema general para la preparación de 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-cidopropano] usado en la invención. En este, la (bis-terc-butoxicarbonil)amina representada como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La reacción de la (bis-terc-butoxicarbonil)amina de partida con 1-(benciloxi)-2-(clorometil)benceno proporciona el intermedio 2. La desprotección del fenol por hidrogenación, seguido de reacción con 2,4-dibromobutanoato en condiciones básicas para producir el intermedio 4. El tratamiento del intermedio 4 con terc-butóxido potásico produce el intermedio 5. La desprotección en condiciones ácidas seguida de ciclolización y reducción con LAH proporciona el intermedio 8 deseado.
El esquema 36 representa un esquema general para la preparación de 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutano] usado en la invención. En este, el 2-hidroxibenzaldehído representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La reacción del 2-hidroxibenzaldehído 1 de partida con 1-bromociclobutanocarboxilato proporciona el intermedio 2, seguido de la reducción del aldehído a hidroxiamina para producir el intermedio 4. La ciclación con DIPEA para producir el intermedio 5, seguida de la reducción con LAH para proporcionar el intermedio 6 deseado.
Esquema 37
Figure imgf000049_0001
Condiciones:a) PCC, DCM; b) oxalaldehído, hidrato de amonio, metanol/agua
El esquema 37 representa un esquema general para la preparación de 2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol usado en la invención. En este, el 2-(oxepan-4-il)etanol representado como material de partida están disponibles en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El 2-(oxepan-4-il)etanol 1 disponible en el mercado se trata con PCC en DCM para producir aldehído 2, el cual puede reaccionar con oxalaldehído e hidrato de amoniaco para producir el intermedio 3.
Figure imgf000049_0002
El esquema 38 representa un esquema general para la preparación de 7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano usado en la invención. En este, el ácido 3-aminopropanoico representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La protección del ácido 3-aminopropanoico 1 con TsCI va seguida de la formación del intermedio 3, N-metoxi-N-metilo. Después, se trata con bromuro de ciclopropilmagnesio para proporcionar el intermedio 4 , seguido de reducción con NaBH4 para producir el alcohol 5. El intermedio 5 se trata con 1-bromobutan-2-ona en condición básica para producir el intermedio 6, seguido de ciclación y desprotección para producir el intermedio 8. Después de esto, se protege con BOC, seguido de desprotección para producir el intermedio 10.
Figure imgf000050_0001
El esquema 39 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el Esquema 39, R2, R6, R13 y A son como se han definido anteriormente. El alcohol 1 se sintetiza de acuerdo con el esquema 30. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento del alcohol 1 con cloruro de tionilo en DCM da el cloruro intermedio 2. La reacción de Reformatsky con Zn produce el éster 3. La desprotección del grupo PMB con DDQ seguida de tratamiento con cloruro de tionilo produce el intermedio 4. La finalización de la síntesis se puede completar mediante el desplazamiento del cloruro, seguido de la hidrólisis del éster para producir 5
Esquema 40
Figure imgf000051_0001
Condiciones: a) m-CPBA, DCM, 0 °C b) POBr3, DCE, 84 °C c) 1, LAH, THF, -45 °C; 2
Imidazol, TBSCI, DCM; d) nBuLi, éter dietílico, - 78 °C; e) i) DBU, CI3CCN, CH3CN; ii)
Tf2NH, ni) TBAF, THF, 0 °C; e) S 02CI, DCM; f) R13H, DI PEA, CH3CN; (o) Ri 3H, NaH, DMF;
g) LiOH, MeOH, THF.
El esquema 40 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el Esquema 40, R13 y A son como se han definido anteriormente. 3-MetilpicoMnato de metilo 1 está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento del 3-metilpicolinato de metilo 1 con m-CPBA en DCM produce el óxido de piridina 2 deseado. La bromación de 2 con tribromuro de fosforilo produce el bromuro intermedio 3. La reducción de 3 con LAH, seguida de protección del alcohol ya que el éter TBS produce el intermedio 4. El acoplamiento del aldehído 5 y el bromuro 4 se puede conseguir mediante el tratamiento del bromuro primero con n-butil litio seguido de la adición del aldehído. El alcohol intermedio 7 surge del tratamiento del alcohol 6 con el acetal de sililceteno apropiado en presencia de un ácido de Lewis o mediante un sistema de base Br0nsted/ácido Br0nsted en un solo recipiente, seguido de desprotección con TBAF. El alcohol bencílico 7 se puede transformar en el cloruro 8 requerido usando cloruro de tionilo. La finalización de la síntesis se puede completar mediante el desplazamiento del cloruro, seguido de la hidrólisis del éster para producir 9.
Esquema 41
Figure imgf000052_0001
Condiciones: a) LAH, THF, 0 “C; b) Imidazol, TBSCI, DCM; c) nBuLi, éter dietílico, - 78 °C;
e) i) DBU, CI3CCN, CH3CN; ii) Tf2NH, iii) TBAF, THF, 0 °C; e) S 02CI, DCM; f) R13H, DIPEA,
CH3CN; (o) R-13H, NaH, DMF; g) LiOH, MeOH, THF.
El esquema 41 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). 5-Bromo-2-metilnicotinato de etilo 1 está disponible en el mercado. En el Esquema 41, R-^y A son como se han definido anteriormente. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La reducción de 5-bromo-2-metilnicotinato de etilo 1 se logra con LAH. El alcohol resultante se protegió como éter TBS para producir el intermedio 3. El acoplamiento del aldehido 4 y el bromuro 3 se puede conseguir mediante el tratamiento del bromuro primero con n-butil litio seguido de la adición del aldehido. El alcohol intermedio 6 surge del tratamiento del alcohol 5 con el acetal de sililceteno apropiado en presencia de un ácido de Lewis o mediante un sistema de base Br0nsted/ácido Bransted en un solo recipiente, seguido de desprotección con TBAF. El alcohol bencílico 6 se puede transformar en el cloruro 7 requerido usando cloruro de tionilo. La finalización de la síntesis se puede completar mediante el desplazamiento del cloruro, seguido de la hidrólisis del éster para producir 8 El esquema 42 representa un esquema general para la preparación de 3-((1H-Pirazol-1-il)metil)piperidina 4 usada en la invención. 3-(Bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 1 está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
Comenzando con el bromuro 1, el desplazamiento del bromuro con pirazol 2 en presencia de NaH da el intermedio 3 protegido con Boc. La retirada del grupo Boc en condiciones ácidas produce el producto 4.
Figure imgf000053_0001
El esquema 43 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el Esquema 43, R2, R5, R6 y R14 son como se han definido anteriormente. El éster 1 se sintetiza de acuerdo con el Esquema 30. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El éster 1 se separó por SFC quiral para dar un producto 2 enantioméricamente puro individual y un producto 3 enantioméricamente puro individual.
Figure imgf000053_0002
El esquema 44 representa un esquema general para la preparación de (R)-2-Etil-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina, clorhidrato usado en la invención. El 4-cloro-5-fluoronicotinaldehído como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
Se abrió (R)-2-etiloxirano 1 disponible en el mercado con hidróxido de amonio para obtener (R)-1-aminobutan-2-ol 2. La aminación reductora del aldehído 3 disponible en el mercado con (R)-1-aminobutan-2-ol 2 seguida por el desplazamiento del cloruro proporciona el intermedio 5 requerido. Después, se protegió como carbamato de Boc para facilitar la purificación. El experto en la materia apreciará que pueden usarse grupos protectores alternativos. La desprotección produce la amina necesaria 7.
Esquema 45
Figure imgf000054_0001
Condiciones: a) NH4OH¡ b) NaBH4, NaOH, MeOH c) Cs2C 03, Cul, IPA
El esquema 45 representa un esquema general para la preparación de (R)-2-etil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-t][1,4]oxazepina y (R)-6-bromo-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-t][1,4]oxazepina usadas en la invención. El 4-bromo-2-fluoronicotinaldehído como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
Se abrió (R)-2-etiloxirano 1 disponible en el mercado con hidróxido de amonio para obtener (R)-1-aminobutan-2-ol 2 enantioméricamente puro. La aminación reductora del aldehido 3 disponible en el mercado con (R)-1-aminobutan-2-ol 2 seguida por el desplazamiento del halógeno da la amina 5 y la amina 6.
Figure imgf000054_0002
El esquema 46 representa un esquema general para la preparación de clorhidrato de (R)-8-cloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-t][1,4]oxazepina usado en la invención. El (4,6-dicloropiridin-3-il)metanol como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
Se abrió (R)-2-etiloxirano 1 disponible en el mercado con hidróxido de amonio para obtener (R)-1-aminobutan-2-ol 2. La bromación del alcohol 3 con PBr3 en DCM produce el intermedio 4. La alquilación de 4 con (R)-1-aminobutan-2-ol 2 seguido del desplazamiento del cloruro proporciona el intermedio 6 requerido. Después, se protegió como carbamato de Boc para facilitar la purificación. El experto en la materia apreciará que pueden usarse grupos protectores alternativos. La desprotección produce la amina necesaria 8.
Figure imgf000055_0001
El esquema 47 representa un esquema general para la preparación de triazol 5 usado en la invención. En el Esquema xx, R5 y R6 se definen previamente. La 1-fluoro-2-nitrobenceno sustituido representado como material de partida está disponible en el mercado. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
Comenzando con 1-fluoro-2-nitrobenceno 1 sustituido disponible en el mercado, el desplazamiento del fluoruro usando una amina apropiada seguido de bromación con NBS proporciona el intermedio 3. La reducción del nitro usando níquel Raney en agua proporciona la anilina 4. La diazotación y la ciclación proporcionan el triazol 5 requerido. La finalización del análogo completamente elaborado se puede lograr de una manera análoga a la que se muestra en el esquema 23.
Esquema 48
Figure imgf000056_0001
Z - R11R12N o A
Condiciones: a) TBSCI, ¡midazol, DCM; b) NaOH, agua (o) Pd al 10 %-C Et3N, EtOAc; c
CDI, DBU, (R)-4-benciloxazalid¡n-2-ona, THF, MeCN; d) NaHMDS, M el, THF¡ e) HCI,
MeOH; f) SOCI2, DCM g) (i) RnR12NH, TEA, MeCN; (o) A, NaH (¡i) LiO H , H202, THF, H2Q
El esquema 48 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el Esquema 48, R2, R5, R6, R14, A y Z son como se han definido anteriormente. El material de partida 1 se puede sintetizar a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de 1 con cloruro de f-butildimetilsililo e imidazol proporciona el éter de sililo 2. La conversión del éster en ácido se puede lograr mediante hidrólisis en condiciones básicas como NaOH y agua con un codisolvente adecuado o en el caso en el que R14 es un grupo bencilo mediante hidrogenación con Pd al 10 %-C para proporcionar el ácido 3. El tratamiento con carbonildiimidazol en tetrahidrofurano seguido de reacción con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y (R)-4-benciloxazolidin-2-ona proporciona 4. La formación de enolato con bis(trimetilsilil)amida de sodio y el atrapamiento estereoselectivo con yoduro de metilo da 5. La retirada del éter f-butildimetilsilílico con HCl proporciona el alcohol bencílico 6, el cual se convierte en el cloruro requerido con cloruro de tionilo. La síntesis se puede completar como se describió previamente mediante la reacción con la amina apropiada seguida de la conversión del éster en el ácido 8.
Esquema 49
Figure imgf000057_0001
Condiciones: a) LiOH, MeOH, H20 ; b) NH2S 02Me, EDC, DMAP, DIEA, DCM
El esquema 49 representa un esquema general para la preparación de acil sulfonamida 3 usada en la invención. El material de partida 1 se puede sintetizar a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La conversión del éster 1 en el ácido 2 puede lograrse mediante hidrólisis en condiciones básicas tales como LiOH y agua con un codisolvente adecuado. La síntesis se puede completar mediante el acoplamiento del ácido 2 con metanosulfonamida en presencia de EDC y DMAP para dar 3. El experto en la materia apreciará que se pueden usar reactivos de acoplamiento alternativos.
Esquema 50
Figure imgf000058_0001
Condiciones: a) n-BuLi, DMF, THF b) NaH, PMBCI, DMF c) t-BuLi o n-BuLi, THF d) TiCI4,
DCM (o) (¡) DBU, CI3CCN, CH3CN¡ i¡) Tf2NH, lii) DDQ, DCM/H20 e) SFC quiral; f) S 02CI,
DCM g) R 13H, DIPEA, CH 3CN; (o) R 13H, NaH, DMF h) LiOH, MeOH, THF.
El esquema 50 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). En el Esquema 50, R2, R5, R6 y A son como se han definido anteriormente. El triazol 1 está disponible en el mercado o puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento del triazol 1 con n-butil litio y DMF en presencia de un disolvente adecuado produce el producto aldehído 2 deseado. La pareja de acoplamiento para el aldehído 2 se obtiene protegiendo primero el alcohol bencílico 3 como su para-metoxibenciléter. Se apreciará que son posibles grupos protectores alternativos. El acoplamiento del aldehído 2 y el bromuro 4 puede lograrse mediante el tratamiento del bromuro primero con t-butil litio o n-butil litio seguido de la adición del aldehído. Sin embargo, el experto en la materia apreciará que también se pueden aplicar otros aldehídos, tales como fenil aldehído sustituido. El alcohol intermedio 6 surge del tratamiento del alcohol 5 con el acetal de sililceteno apropiado en presencia de un ácido de Lewis o mediante un sistema de base Br0nsted/ácido Br0nsted en un solo recipiente, seguido de desprotección con DDQ. El alcohol bencílico 6 se separó mediante SFC quiral para dar un único producto 7 enantioméricamente puro. El alcohol 7 se puede transformar en el cloruro 8 requerido usando cloruro de tionilo. La finalización de la síntesis se puede lograr mediante el desplazamiento del cloruro, seguido de la hidrólisis del éster para producir 9
El experto en la materia también apreciará que el intermedio 5 puede prepararse acoplando bromuro 1 con aldehído 10.
Figure imgf000059_0001
El esquema 51 representa un esquema general para la preparación del ácido 2 usado en la invención. El material de partida 1 se puede sintetizar a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La hidrólisis del éster 1 usando LiOH y peróxido y luego apagando con HCl produce el ácido 2.
Figure imgf000059_0002
El esquema 52 representa un esquema general para la preparación de 1-piperidina sustituida con 3-sulfona usada en la invención. En este, la preparación de3-mesilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo representado como material de partida se describió anteriormente. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
Se trató 3-mesilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 1 de partida con tiol en condiciones de NaH para producir el sulfuro intermedio 2. La oxidación adicional del sulfuro en sulfona seguida de la desprotección del grupo carboxilato de fercbutilo dio la piperidina 3 requerida.
Actividad biológica
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos según la Fórmula I son reguladores del NRF2 y son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades humanas que presentan componentes de estrés oxidativo tales como trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, fibrosis, asma crónica y asma aguda, enfermedades pulmonares secundarias a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, Distrofia Corneal Endotelial de Fuchs (DCDF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (p. ej., enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.
La actividad biológica de los compuestos según la Fórmula I puede determinarse usando cualquier ensayo adecuado que determine la actividad de un compuesto candidato como antagonista de NRF2, así como modelos de tejido e in vivo.
La actividad biológica de los compuestos de Fórmula (I) se demuestra mediante los siguientes ensayos.
Ensayo en BEAS-2B con NQO1 y MTT
La NAD(P)H:quinona oxidorreductasa 1 (NQO1), también denominada DT diaforasa, es una enzima homodimérica que contiene FAD que cataliza reducciones obligatorias de dos electrones dependientes de NAD(P)H de las quinonas y protege a las células contra los efectos tóxicos y neoplásicos de los radicales libres y de las especies reactivas del oxígeno que surgen de las reducciones de un electrón. El NRF2 regula con precisión la transcripción de la NQO1 y, por tanto, la actividad de la NQO1 es un buen marcador de la activación del NRF2. El primer día, células BEAS-2B (ATCC) congeladas se descongelan en un bañomaría, se contaron y se resuspendieron a una concentración de 250.000 células/ml. Cincuenta microlitros de células se sembraron en placas de 384 pocillos negros de fondo transparente. Las placas se incubaron a 37 °C, con CO2 al 5 % durante una noche. El segundo día, las placas se centrifugaron y se añadieron a las células 50 nl de compuesto o controles. A continuación, las placas se incubaron a 37 °C, con CO2 al 5 % durante 48 horas. El cuarto día, el medio se aspiró de la placa y se prepararon lisados celulares brutos añadiendo 13 ul de tampón de lisis de Cell Signaling Technologies con 1 minicomprimido inhibidor completo de proteasa sin EDTA (Roche) por cada 10 ml de tampón de lisis. Después de la lisis, las placas se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se eliminaron dos microlitros de lisado para su uso en el ensayo Cell Titer Glo (Promega) y se preparó un cóctel de MTT (Prochaska et. Al. 1998) para medir la actividad de la NQO1. Se añadieron cincuenta microlitros de cóctel de MTT a cada pocillo, la placa se centrifugó y se analizó en un lector de placas Envision (Perkin Elmer) usando un marcador de absorbancia a 570 nm durante 30 minutos. La formación de producto se midió cinéticamente y el valor de CE50 de la inducción de la actividad específica de la NQO1 se calculó representando gráficamente el cambio de la absorbancia (DO Delta/min) frente al logaritmo de la concentración del compuesto seguido de un ajuste de 3 parámetros.
A menos que se indique lo contrario, todos los ejemplos descritos en el presente documento tuvieron actividad enzimática específica de NQO1 en células BEAS-2B con valores de CE50 comprendidos entre > 10 uM- < 1 nM, (véase la siguiente tabla). valores de CE50 < 1 nM (+++++), valores de CE50 de 10 nM -1 nM (++++), valores de CE50 de 10 nM -100 nM (+++), valores de CE50 de 100 nM -1 uM (++), valores de CE50 de 1 uM -10 uM (+), valores de CE50 > 10 uM (-), o dichos valores no se determinaron (ND).
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continuación
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Ensayo de PF en NRF2-Keap1
Un modelo para determinar la interacción de NRF2-Keap1 es a través de dos sitios de unión en el dominio Neh2 del NRF2. Los dos sitios se denominan motivo de unión de DLG (dominio cerrojo, afinidad uM) y motivo de unión de ETGE (dominio de bisagra, afinidad nM). La proteína Keap1 consiste en una región N-terminal (NTR, N-terminal región), de un amplio complejo, tramtrack y un dominio brick a' brac (BTB), de una región intermedia (IVR, intervening región), de un dominio de repetición de glicina doble (DGR, double glycine repeat o Kelch) y de una región C-terminal. Los motivos DLG y ETGE del dominio Neh2 de los NRF2 se unen al dominio Kelch de Keap1 a diferentes afinidades. En el ensayo de polarización de fluorescencia (PF) de Keap1 Kelch, se usa un péptido de 16 meros (unidades monoméricas) (AFFAQLQLDEETGEFL) marcado con TAMRA, que contiene el motivo ETGE del NRF2 y el dominio Kelch (321-609) de Keap1. En el ensayo se determina si un compuesto interfiere con la unión entre la proteína Keap1 (361-609) y el péptido marcado con TAMRA. La unión del péptido NRF2 marcado con TAMRA a Keap1 (321-609) da como resultado una señal de PF (polarización de fluorescencia) alta. Si un compuesto interfiere con la unión entre el péptido y la proteína, hará que la señal del ensayo disminuya. Por tanto, la señal del ensayo es inversamente proporcional a la inhibición de la unión.
Ensayo de PF:
Utilizando un sistema de manipulación de líquidos Echo (Labcyte), 100 nl de curvas de respuesta a la dosis del compuesto 100X (diluciones en serie con factor de dilución de 3) se sellaron en DMSO, en placas de ensayo negras de bajo volumen de 384 pocillos (Greiner, n °784076), con DMSO en las columnas 6 y 18. La concentración máxima de compuesto se encontraba en las columnas 1 y 13. Keap1 (321-609) se diluyó a 40 nM (2X) en tampón de ensayo 1X (Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, MgCh 5 mM, DTT 1 mM, CHAPS 2mM y BSA al 0,005 %) y usando un Multidrop Combi (Thermo Electrón Corporation) equipado con un dispensador de punta metálica, se añadieron 5 ul a todos los pocillos de la placa de compuesto, excepto a los de la columna 18. La columna 18 recibió solo 5 ul de tampón de ensayo. Inmediatamente, se añadieron 5 ul de 16 nM (2X) de péptido (AFFAQLQLDEETGEFL, 21st Century Biochemicals) marcado con Tamra, a todos los pocillos de la placa. Las placas se centrifugaron a 500 rpm durante 1 min., se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente, y se leyeron en un Analyst GT (Molecular Devices) equipado con filtros de excitación (530/25 nm) y emisión (580/10 nm) diseñados para sondas Tamra. En el Analyst también se utiliza un espejo dicroico de 561 nm. Las concentraciones finales del ensayo de Keap1 (321-609) y péptido marcado con Tamra eran de 20 nM y 8 nM, respectivamente. En la transformación de los datos, se utilizaron mediciones de fluorescencia, representadas como mF. La actividad del compuesto se calculó en función del porcentaje de inhibición, normalizado frente a los controles en el ensayo (el control 1 contenía conjuntamente el péptido marcado Tamra y Keap1 (321-609) (0 % de respuesta) y el control 2 solo contenía el péptido marcado con Tamra (100 % de respuesta)). El análisis de datos se procesó usando el programa informático Abase XE (Surrey, Reino Unido). Los valores de % de inhibición se calcularon mediante la ecuación:
100-(100*(respuesta del compuesto-control 2 promedio)/(control 1 promedio-control promedio)).
Para el cálculo de los valores de pCI50, Abase XE usa una ecuación de cuatro parámetros.
Todos los ejemplos descritos en el presente documento poseían actividad en el ensayo de PF de Keap1/NRF2.
Ensayo de TR-FRET en NRF2-Keap1
En el ensayo de TR-FRET (transferencia de energía de resonancia fluorescente resuelta en el tiempo, por las siglas del inglés time-resolved fluorescence resonance energy transfer) en NRF2-Keap1, se utilizó la proteína NRF2 de longitud completa y la proteína Keap1 de longitud completa (Keap1 existe como un dímero). En el ensayo se detectó la capacidad del compuesto para desplazar la unión de Keap1 marcada con FlagHis con la proteína NRF2 biotinilada marcada con avi. La biotina-NRF2 se une a estreptavidina-europio (un componente de la mezcla de detección) y la proteína Keap1-FlagHis es reconocida por el anticuerpo anti-Flag APC (aloficocianina) (que también es un componente de la mezcla de detección). Si se produce la unión entre las dos proteínas, habrá una transferencia de energía desde el Eu+3 (donador) a 615 nm a la APC (aceptor) a 665 nm. Un posible inhibidor de Keap1 provocará una reducción en la señal TR-FRET al interferir con la unión de Keap1 con NRF2.
Utilizando un sistema de manipulación de líquidos Echo (Labcyte), cien nanolitros de curvas de respuesta a la dosis del compuesto 100X (diluciones en serie con factor de dilución de 3) se sellaron en DMSO, en placas de ensayo negras de bajo volumen de 384 pocillos (Greiner, n °784076), con DMSO en las columnas 6 y 18. La concentración máxima de compuesto se encontraba en las columnas 1 y 13. Todos los reactivos se diluyeron en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl25 mM, NaCl 100 mM, BSA al 0,005 %, DTT 1 mM y CHAPS 2 mM). El día del ensayo se añadió BSA, DTT y CHAPS al tampón de ensayo. Usando un Multidrop Combi (Thermo Electron Corporation) equipado con un dispensador de punta metálica, se añadieron 5 ul de proteína Keap1-FlagHis 25 nM a todos los pocillos de la placa del compuesto, con la excepción de los pocillos de la columna 18. En su lugar, los pocillos de la columna 18 recibieron 5 ul de tampón de ensayo. Las placas se centrifugaron a 500 rpm durante 1 minuto, se cubrieron con una tapa de placa y se incubaron a 37 °C durante 2,25 horas. A continuación, las placas se retiraron de la incubadora y se dejaron enfriar a TA durante 15 minutos. Después, se añadieron cinco microlitros de proteína biotina-NRF2 50 nM a todos los pocillos de las placas y las placas se centrifugaron a 500 rpm durante 1 minuto, seguido de incubación a 4 °C durante 1,25 horas. A continuación, las placas se dejaron calentar a TA durante 15 minutos, seguido de la adición de 10 ul de mezcla de detección (Estreptavidina Eu+ W1024 1 nM y 5 ug/ml de IgG anti-DYKDDDDK de ratón conjugada con anticuerpo SureLight APC; ambos de Columbia Biosciences) a todos los pocillos. Las placas se centrifugaron a 500 rpm durante 1 minuto, se incubaron durante 1 hora a TA y se leyeron en un lector de placas Envision utilizando un filtro de excitación de 320 nm y filtros de emisión de 615 nm y 665 nm. La respuesta del compuesto (% de inhibición) y la fuerza (plC50), se calcularon en función de la proporción de las dos emisiones (665 nm/615 nm) y después los datos transformados se normalizaron frente a los controles en el ensayo (control 1 = DMSO al 1 % en presencia del NRF2 y de la proteína Keap1 y control 2 = DMSO al 1 % en ausencia de proteína). El análisis de datos se procesó usando el programa informático Abase XE (Surrey, Reino Unido). Los valores de % de inhibición se calcularon a partir de los datos de proporción (transformados) mediante la ecuación:
100-(100*(respuesta de compuesto-control 2 promedio)/(control 1 promedio-control promedio)).
Para el cálculo de los valores de pCl50, Abase XE usa una ecuación de cuatro parámetros.
Procedimientos de uso
Los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, fibrosis, asma crónica, asma aguda, enfermedades pulmonares secundarias a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, restauración de miocardio, remodelación cardíaca, arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, miocardiopatía diabética, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, Distrofia Corneal Endotelial de Fuchs (DCDF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (p. ej., enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura, dichos trastornos se tratan administrando a un ser humano que lo necesite, un compuesto de Fórmula (I). Por consiguiente, en otro aspecto, la invención está dirigida a procedimientos para el tratamiento de dichas afecciones.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, incluyendo EPOC, asma, incluyendo asma crónica y asma aguda.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, restauración de miocardio, remodelación cardíaca, arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y miocardiopatía diabética.
Se desvelan procedimientos de tratamiento que comprenden administrar, a un paciente que lo necesite, una cantidad segura y eficaz de un compuesto según la Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en el presente documento, "tratar" en referencia a una afección significa: (1) mejorar o prevenir la afección o una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (2) interferir con (a) uno o más puntos en la cascada biológica que conduce a la afección, o que es responsable de la misma, o (b) una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (3) aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados a la afección, o (4) ralentizar el avance de la afección o de una o más de las manifestaciones biológicas de la afección.
El experto cualificado apreciará que el término "prevención" no es un término absoluto. En medicina, por "prevención" se entiende la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de una afección o manifestación biológica de la misma, o para retrasar la aparición de dicha afección o manifestación biológica de la misma.
Como se usa en el presente documento, por "cantidad segura y eficaz", en relación con un compuesto de la invención u otro agente farmacéuticamente activo, se entiende una cantidad del compuesto suficiente para tratar la afección del paciente pero lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (con una proporción beneficio/riesgo razonable) en el ámbito del buen criterio médico. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto variará con el compuesto particular elegido (por ejemplo, teniendo en cuenta la fuerza, la eficacia y la semivida del compuesto); la vía de administración elegida; la afección que se esté tratando; la gravedad de la afección que se esté tratando; la edad, el tamaño, el peso y estado físico del paciente que se esté tratando; la anamnesis del paciente que se esté tratando; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia simultánea; el efecto terapéutico deseado; y factores similares, aunque, no obstante, el experto cualificado puede determinarla de manera sistemática.
Como se usa en el presente documento, "paciente" se refiere a un ser humano u otro animal.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía de administración adecuada, incluyendo administración tanto sistémica como tópica. La administración sistémica incluye administración oral, administración parenteral, administración transdérmica, administración rectal y administración por inhalación. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas a la entérica, transdérmica o por inhalación y es, habitualmente, mediante inyección o infusión. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. Inhalación se refiere a la administración en los pulmones del paciente ya sea inhalada a través de la boca o a través de las fosas nasales. La administración tópica incluye aplicación en la piel, así como administración intraocular, ótica, intravaginal e intranasal.
Los compuestos de la invención se pueden administrar una vez o según un régimen de dosificación en el que se administra un número de dosis a intervalos variables de tiempo durante un periodo de tiempo determinado. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar una, dos, tres o cuatro veces al día. Las dosis se pueden administrar hasta que se consigue el efecto terapéutico deseado o de manera indefinida para mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosificación adecuados para un compuesto de la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y semivida, las cuales puede determinar el experto cualificado. Además, los regímenes de dosificación adecuados, incluyendo la duración de la administración de dichos regímenes, para un compuesto de la invención, dependen de la afección que se esté tratando, de la gravedad de la afección que se esté tratando, de la edad y estado físico del paciente que se esté tratando, de la anamnesis del paciente que se esté tratando, de la naturaleza de la terapia simultánea, el efecto terapéutico deseado, y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto cualificado. Los expertos cualificados entenderán además que los regímenes de dosificación adecuados pueden requerir ajustes, dada la respuesta de cada paciente al régimen de dosificación o con el tiempo, a medida que cambien las necesidades de cada uno de ellos.
Las dosificaciones diarias habituales pueden variar según la vía de administración particular elegida. Las dosificaciones habituales para la administración oral varían de 1 mg a 1000 mg por persona al día. Las dosificaciones preferidas son 1 - 500 mg una vez al día, más preferentemente 1 -100 mg por persona al día. Las dosificaciones IV varían de 0,1-000 mg/día, preferentemente de 0,1-500 mg/día y más preferentemente de 0,1-100 mg/día. Las dosificaciones diarias inhaladas varían de 10 ug-10 mg/día, preferentemente de 10 ug-2 mg/día y más preferentemente de 50 uug-500 ug/día.
De manera adicional, los compuestos de la invención se pueden administrar como profármacos. Como se usa en el presente documento, un "profármaco" de un compuesto de la invención es un derivado funcional del compuesto que, tras su administración a un paciente, finalmente libera el compuesto de la invención in vivo. La administración de un compuesto de la invención como profármaco puede permitir al experto cualificado hacer una o más de las siguientes cosas: (a) modificar la aparición del compuesto in vivo; (b) modificar la duración de la acción del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o la distribución del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales habituales usados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que son química o enzimáticamente escindibles in vivo. Dichas modificaciones, que incluyen la preparación de fosfatos, amidas, éteres, ésteres, tioésteres, carbonatos y carbamatos, son bien conocidas por los expertos en la materia.
Composiciones
Los compuestos de la invención normalmente, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de su administración a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar en forma masiva en la que se puede extraer una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y suministrase después al paciente, tal como con polvos o jarabes. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar en forma de dosificación unitaria, en la que cada unidad física individual contiene una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención. Cuando se preparan en forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención habitualmente contienen de 1 mg a 1000 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la invención habitualmente contienen un compuesto de la invención. Sin embargo, en determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen dos compuestos de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención opcionalmente pueden comprender además uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Como se usa en el presente documento, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptable implicado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la composición farmacéutica cuando se combine, de manera que se eviten las interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administre a un paciente y las interacciones que darían lugar a composiciones farmacéuticas no farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente debe ser, por supuesto, de una pureza lo suficientemente elevada como para que sea farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se formularán habitualmente en una forma de dosificación adaptada para la administración al paciente mediante la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen las que están adaptadas para (1) administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, pastillas para chupar, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, bolsitas y obleas; (2) administración parenteral, tal como soluciones, suspensiones y polvos estériles para su reconstitución; (3) administración transdérmica, tal como parches transdérmicos; (4) administración rectal, tal como supositorios; (5) inhalación tal como, polvos secos, aerosoles, suspensiones y soluciones; y (6) administración tópica, tal como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles.
Los excipientes adecuados, farmacéuticamente aceptables, variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, pueden elegirse excipientes adecuados, farmacéuticamente aceptables, para una función particular que puedan cumplir en la composición. Por ejemplo, determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar el llevar o transportar el compuesto o los compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano o una parte del cuerpo, hasta otro órgano o parte del cuerpo. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para mejorar el cumplimiento del paciente.
Los excipientes adecuados, farmacéuticamente aceptables, incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de revestimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmazantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes aumentadores de viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes. El experto cualificado apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden desempeñar más de una función y pueden desempeñar funciones alternativas dependiendo de la cantidad de excipiente presente en la formulación y de los demás ingredientes presentes en la misma.
Los expertos cualificados poseen el conocimiento y la capacidad en la técnica que les permite seleccionar excipientes adecuados, farmacéuticamente aceptables, en cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, el experto cualificado dispone de diversos recursos que describen los excipientes farmacéuticamente aceptables y que pueden ser útiles para seleccionar excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos se incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Algunos de los procedimientos normalmente usados en la materia se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invención está dirigida a una forma de dosificación oral sólida, tal como un comprimido o una cápsula, que comprende una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o una carga. Los diluyentes y cargas adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona, y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificación oral puede comprender además un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato de almidón sódico, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetilcelulosa sódica. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
En otro aspecto, la invención está dirigida a una forma de dosificación adaptada para su administración a un paciente por vía parenteral, incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del destinatario; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitarias o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales cerrados herméticamente y se pueden conservar en un estado criodesecado (liofilizado) que solo requiere la adición del transportador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. A partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles, se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporánea.
En otro aspecto, la invención está dirigida a una forma de dosificación adaptada para su administración a un paciente mediante inhalación. Por ejemplo, el compuesto de la invención se puede inhalar a los pulmones como un polvo seco, un aerosol, una suspensión o una solución.
Las composiciones en polvo seco para suministrar a los pulmones mediante inhalación, habitualmente comprenden un compuesto de la invención en forma de un polvo finamente dividido junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en forma de polvos finamente divididos. Los expertos en la materia conocen excipientes farmacéuticamente aceptables, particularmente adecuados para su uso en polvos secos e incluyen lactosa, almidón, manitol y mono-, di- y polisacáridos.
Las composiciones en polvo seco para su uso según la presente invención se administran a través de dispositivos de inhalación. Como ejemplo, dichos dispositivos pueden incluir cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina, o blísteres, por ejemplo, de papel de aluminio laminado. En diversas realizaciones, cada cápsula, cartucho o blíster puede contener dosis de composición según las enseñanzas mostradas en el presente documento. Los ejemplos de dispositivos de inhalación pueden incluir los que están destinados al suministro de dosis unitarias o dosis múltiples de la composición, incluyendo todos los dispositivos expuestos en el presente documento. Como ejemplo, en el caso de suministro de dosis múltiples, la formulación se puede medir previamente (por ejemplo, tal como en un Diskus®, véase el documento GB2242l34, así como las patentes estadounidenses n.° 6.032.666, 5.860.419, 5.873.360, 5.590.645, 6.378.519 y 6.536.427 o en un Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265, así como las patentes estadounidenses n.° 4.778.054, 4.811.731, 5.035.237) o se puede medir en uso (por ejemplo, tal como en un Turbuhaler, véase el documento EP 69715 o en los dispositivos descritos en la patente estadounidense n.° 6.321.747). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es el Rotahaler (véase el documento GB 2064336). En una realización, el dispositivo de inhalación Diskus® comprende una tira alargada formada por una lámina de base que tiene una pluralidad de huecos separados en toda su longitud y una lámina de tapa desprendible sellada a la misma para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente en su interior una formulación inhalable que contiene el compuesto, opcionalmente, con otros excipientes y aditivos enseñados en el presente documento. El sello desprendible es un sello diseñado y, en una realización, el sello diseñado es un sello hermético. Preferentemente, la tira es lo suficientemente flexible como para enrollarse en un rollo. La lámina de tapa y la lámina de base tendrán preferentemente partes de extremo principales que no están selladas entre sí y al menos una de las partes de extremo principales está construida para unirse a un medio de enrollamiento. Además, preferentemente, el sello diseñado entre las láminas de base y de tapa se extiende sobre toda su anchura. La lámina de tapa se puede desprender preferentemente de la lámina de base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de la lámina de base.
Una composición de polvo seco también puede presentarse en un dispositivo de inhalación que permita la contención por separado de dos componentes diferentes de la composición. Por tanto, por ejemplo, estos componentes se pueden administrar de manera simultánea, pero se conservan por separado, por ejemplo, en composiciones farmacéuticas separadas, por ejemplo, como se describe en los documentos WO 03/061743 A1 Wo 2007/012871 A1 y/o WO2007/068896. En una realización, un dispositivo de inhalación que permite la contención separada de los componentes, es un dispositivo inhalador que tiene dos tiras de blíster desprendibles, conteniendo cada tira, dosis previamente medidas en los alveolos del blíster, dispuestos en toda su longitud, por ejemplo, múltiples recipientes dentro de cada tira de blíster. Dicho dispositivo tiene un mecanismo de indexación interno que, cada vez que se acciona el dispositivo, se despliega la abertura de un alveolo de cada tira y coloca los blísteres de manera que cada nueva dosis expuesta de cada tira sea adyacente al distribuidor que se comunica con la boquilla del dispositivo. Cuando el paciente inhala por la boquilla, cada dosis se succiona simultáneamente de su alveolo asociado en el distribuidor y se introduce a través de la boquilla en las vías respiratorias del paciente. Un dispositivo adicional que permite la contención por separado de diferentes componentes es el DUOHALER™ de Innovata. Además, diversas estructuras de dispositivos de inhalación proporcionan el suministro secuencial o por separado de la composición o composiciones farmacéuticas del dispositivo, además de un suministro simultáneo.
Los aerosoles se pueden formar suspendiendo o disolviendo un compuesto de la invención en un propulsor licuado. Los propulsores adecuados incluyen halocarbonos, hidrocarbonos y otros gases licuados. Los propulsores representativos incluyen: triclorofluorometano (propulsor 11), diclorofluorometano (propulsor 12), diclorotetrafluoroetano (propulsor 114), tetrafluoroetano (HFA-134a), 1,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32), pentafluoroetano (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano y pentano. Los aerosoles que comprenden un compuesto de la invención habitualmente se administrarán a un paciente mediante un inhalador de dosis medida (IDM). Los expertos en la materia conocen dichos dispositivos.
El aerosol puede contener excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables normalmente usados con inhaladores de múltiples dosis, tales como tensioactivos, lubricantes, codisolventes y otros excipientes, para mejorar la estabilidad física de la formulación, para mejorar el rendimiento de la válvula, para mejorar la solubilidad o para mejorar el sabor.
Las suspensiones y soluciones que comprenden un compuesto de la invención también se pueden administrar a un paciente mediante un nebulizador. El agente disolvente o de suspensión utilizado para la nebulización puede ser cualquier líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, solución salina acuosa, alcoholes o glicoles, por ejemplo, etanol, alcohol isopropílico, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, etc. o mezclas de los mismos. Las soluciones salinas utilizan sales que muestran poca o ninguna actividad farmacológica después de su administración. Para ello pueden utilizarse tanto sales orgánicas, como sales alcalinas metálicas o sales halógenas de amonio, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio o sales orgánicas, tales como sales de potasio, sodio y amonio o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, etc.
Se pueden añadir otros excipientes farmacéuticamente aceptables a la suspensión o solución. El compuesto de la invención se puede estabilizar mediante la adición de un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico; un ácido orgánico, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético y ácido tartárico, etc., un agente complejante tal como EDTA o ácido cítrico y sales de los mismos; o un antioxidante tal como un antioxidante tal como vitamina E o ácido ascórbico. Estos se pueden usar solos o juntos para estabilizar el compuesto de la invención. Se pueden añadir conservantes tales como cloruro de benzalconio o ácido benzoico y sales de los mismos. Se pueden añadir tensioactivos, en particular para mejorar la estabilidad física de las suspensiones. Estos incluyen lecitina, dioctilsulfosuccinato disódico, ácido oleico y ésteres de sorbitano.
Los compuestos de Fórmula (I) y sales de mismos farmacéuticamente aceptables, se pueden usar en combinación con uno o más agentes distintos, que pueden ser útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo; inmunoterapia con antígenos, antihistamínicos, corticoesteroides, (por ejemplo, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, furoato de mometasona, triamcinolona, flunisolida), AINE, moduladores de leucotrienos (por ejemplo, montelukast, zafirlukast, pranlukast), inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa, inhibidores de IKK2, inhibidores de p38, inhibidores de Syk, inhibidores de proteasa tales como inhibidores de elastasa, antagonistas de integrina (p. ej., antagonistas de integrina beta-2), agonistas de adenosina A2a, inhibidores de la liberación de mediadores tales como cromoglicato de sodio, inhibidores de 5-lipoxigenasa (zyflo), antagonistas de DP1, antagonistas de DP2, inhibidores de PI3K delta, inhibidores de ITK, inhibidores LP (lisofosfatídicos) o inhibidores de FLAP (proteína activadora de 5-lipooxigenasa) (p. ej., 3-(3-(terc-butiltio)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-il)bencil)-5-((5metilpiridin-2-il)metoxi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato sódico), broncodilatadores (p. ej., antagonistas muscarínicos, agonistas beta-2), metotrexato y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tales como anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 y agentes similares; terapias con receptores de citocinas, p. ej., etanercept y agentes similares; inmunoterapias no específicas de antígeno (p. ej., interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de quimiocinas tales como antagonistas de CCR3, CCR4 o CXCR2, otros agonistas o antagonistas de citocinas/quimiocinas, agonistas de TLR y agentes similares).
Los compuestos también pueden usarse en combinación con agentes para ayudar al trasplante, incluidas las ciclosporinas, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, prednisona, azatioprina, sirolimus, daclizumab, basiliximab u OKT3.
También pueden usarse en combinación con agentes para la diabetes: metformina (biguanidas), meglitinidas, sulfonilureas, inhibidores de DPP-4, tiazolidinedionas, inhibidores de alfa-glucosidasa, miméticos de amilina, miméticos de incretina, insulina.
Los compuestos pueden utilizarse en combinación con antihipertensivos tales como diuréticos, inhibidores de ACE, ARBS, bloqueadores de los canales de calcio y betabloqueantes.
Una realización de la invención abarca combinaciones que comprenden uno o dos agentes terapéuticos distintos. Resultará evidente para un experto en la materia que, cuando sea apropiado, el ingrediente o los ingredientes terapéutico(s) distinto(s) se puede(n) usar en forma de sales, por ejemplo, en forma de sales de metales alcalinos o de amina o en forma de sales de adición de ácido o profármacos, o como ésteres, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, o como solvatos, por ejemplo, hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas, tales como solubilidad, del ingrediente terapéutico. También resultará evidente que, cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden usarse en forma ópticamente pura.
Las combinaciones citadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica y, por tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación, tal como se ha definido anteriormente, junto con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable, representan un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos individuales de dichas combinaciones se pueden administrar secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas combinadas o por separado. En una realización, los compuestos individuales se administrarán se simultáneamente en una formulación farmacéutica combinada. Los expertos en la materia apreciarán fácilmente las dosis apropiadas de los agentes terapéuticos conocidos.
Por tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende a combinación de un compuesto de la invención junto con otro agente terapéuticamente activo.
Ejemplos
La invención se describirá ahora por referencia a los ejemplos proporcionados a continuación, que son meramente ilustrativos y no deben interpretarse como una limitación al ámbito de la presente invención. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius, todos los disolventes son de la mayor pureza disponible y todas las reacciones se desarrollan en condiciones anhidras en atmósfera de argón (Ar) o nitrógeno (N2) cuando sea necesario.
Se usaron placas de capa fina Analtech Silica Gel GF y E. Merck Silica Gel 60 F-254 para la cromatografía de capa fina. Se realizaron tanto cromatografía ultrarrápida como por gravedad sobre gel de sílice 230-400, 100-200 y 60-120 Cilicant Brand. El sistema CombiFlash® usado para la purificación en esta solicitud se adquirió en Isco, Inc. Se llevó a cabo la purificación CombiFlash® usando columnas de gel de sílice preempaquetadas, un detector con una longitud de onda UV a 254 nm y una diversidad de disolventes o combinaciones de disolventes.
La CLAR preparativa se realizó usando un sistema preparativo Gilson o Waters con detección de longitud de onda UV variable o un sistema Agilent Mass Directed AutoPrep (MDAP) o Shimadzu PREP LC 20AP con detección tanto de masa como de longitud de onda UV variable. Una diversidad de columnas de fase inversa, por ejemplo, columnas Luna C18(2), SunFire C18, XBridge C18, Atlantics T3, Kromasil C18, Xbridge Fenil-Hexyl se usaron en la purificación con la elección del soporte de columna dependiendo de las condiciones utilizadas en la purificación. Los compuestos se eluyeron usando un gradiente de CH3CN o metanol y agua. Las condiciones neutras usaron un gradiente de CH3CN y agua sin modificación adicional, las condiciones ácidas usaron un modificador ácido, normalmente TFA al 0,1 % o ácido fórmico al 0,1 % y las condiciones básicas usaron un modificador básico, normalmente NH4OH al 0,1 % (añadido al agua) o bicarbonato de amonio 10 mM (añadido al agua) o NH4HCO3 al 0,05 % (añadido al agua).
Se ejecutó CLAR analítica usando un sistema Agilent o Waters Alliance CLAR con un detector 2996 PDA, Waters Acquity UPCL-EM o Agilent Infinity 1290 con PDA o se realizó en una columna Sunfire C18, como alternativa en una columna XSELECT CSH C18 usando cromatografía de fase inversa con un gradiente de CH3CN y agua con modificador de ácido fórmico al 0,1 % (añadido a cada disolvente) y en condiciones básicas se usó un modificador básico, normalmente bicarbonato de amonio 5 mM o bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado el pH a 10 con solución de amoniaco. El compuesto se analizó por CLEM usando un sistema Shimadzu LC con detección de longitud de onda UV de 214 nm y elución en gradiente de H2O-CH 3CN (4-95 % durante 1,9 min.) acidificado para TFA al 0,02 %. La columna de fase inversa era una 2,1 x 20 mm Thermo Hypersil Gold C18 (partículas de 1,9 u) a 50 °C. El detector de EM de un solo cuadrupolo era un Sciex 150EX o un Waters ZQ, funcionando en ionización positiva. Como alternativa, La CL-EM se determinó usando un PE Sciex Single Quadrupole 150EX CL-EM o un Waters ZQ Single Quadrupole, un Waters 3100 Single Quadrupole, un Agilent 6130 SQD o un Agilent 6120 Single Quadrupole como instrumentos de CL-EM. El compuesto se analizó usando una columna de fase inversa, por ejemplo, Thermo Hypersil Gold C18 y/o Luna C18 eluida usando un gradiente de CH3CN y agua con un porcentaje bajo de un modificador ácido tal como TFA al 0,02 % o 0,1 %.
Se realizó CFS quiral usando un sistema Thar/Waters Preparative CFS con un sistema de detección de longitud de onda de UV sencillo. Una diversidad de columnas de CFS quiral, por ejemplo Chiralpak IA, IC, AY, AD, IF, OJ se usaron en la purificación. Los compuestos se eluyen usando CO2 fluido supercrítico y codisolventes, tales como MeOH, EtOH, IPA y una combinación de estos disolventes en diferentes proporciones basándose en el compuesto. Pueden usarse modificadores (TFA del 0,1 %al 0,4 %, NH4 OH, DEA, TEA) según sea necesario. La cromatografía de fase normal se realiza usando las columnas quirales mencionadas anteriormente y la piridilamida, las columnas aquirales de etilpiridina se usan para purificaciones quirales y aquirales, respectivamente. Se usarían modificadores (TFA al 0,1 %, NH4OH, DEA) según sea necesario. Se usan instrumentos K PREP Lab 100 G - YMC en purificaciones preparativas a escala en fase normal.
La CFS analítica quiral se ejecuta usando un sistema Thar/Waters CFS con detección de longitud de onda de UV variable. Una diversidad de columnas de CFS quiral, por ejemplo Chiralpak IA, IB, IC, ID, IF, AY, AD, OD, C2, AS, OJ, CCL4 se usaron en la purificación. Los compuestos se eluyen usando CO2 fluido supercrítico y codisolventes, tales como MeOH, EtOH, IPA, y la combinación de estos solventes en una proporción diferente en función de la selectividad del compuesto. Se usarían modificadores (TFA del 0,1 %al 0,4 %, NH4 Oh , DEA, TEA) según sea necesario.
Celite® es un auxiliar de filtración compuesto por sílice de diatomeas lavado con ácido y es una marca comercial registrada de Manville Corp., Denver, Colorado. Isolute® es un sorbente con base de gel de sílice funcionalizado y es una marca comercial registrada de Biotage AB Corp., Suecia.
Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron a 400 MHz usando un espectrómetro Bruker AVANCE 400 o Brucker DPX400 o un espectrómetro Varian MR400. CDCh es deuterocloroformo, DMSO-D6 es hexadeuterodimetilsulfóxido y MeOD es tetradeuterometanol, CD2Ch es deuterodiclorometano. Los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (8) campo abajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS) o se calibran a la señal del protón residual en el disolvente de RMN (por ejemplo, CHCh en CDCh). Las abreviaturas para los datos de la RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap. = aparente, a = ancho. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en hercios.
Se llevó a cabo calentamiento de las mezclas de reacción con irradiación por microondas en un reactor de microondas Biotage Initiator®, empleando normalmente el ajuste de absorbancia alta.
Los cartuchos o columnas que contienen grupos funcionales basados en polímeros (ácido, base, quelantes metálicos, etc.) pueden usarse como parte del tratamiento compuesto. Las columnas o cartuchos de "amina" se usan para neutralizar o basificar mezclas de reacción o productos ácidos. Estas incluyen cartuchos de SPE-ed SPE de NH2 aminopropilo disponibles en Applied Separations y cartuchos SPE de dietilamino disponibles en United Chemical Technologies, Inc.
Tabla de abreviaturas
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continuación
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Intermedio 1
3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000069_0001
A una solución de 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,05 g, 5,22 mmol) y trietilamina (0,792 g, 7,83 mmol) en diclorometano (DCM) (30 ml), se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,657 g, 5,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C a 25 °C durante 3 h, después de lo cual se lavó con agua (3 x 50 ml) y HCl (1 M, 30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título, 3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,44 mmol, rendimiento del 65,9 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM m/z 302 (M+Na)+.
1,54 min (tiempo de ret.).
Intermedio 2
3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000070_0001
A una solución de 1H-pirazol (0,487 g, 7,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml) se le añadió hidruro sódico (0,258 g, 10,74 mmol) en pequeñas porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. Se añadió 3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,58 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (10 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=15 %) para dar el compuesto del título, 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 1,631 mmol, rendimiento del 45,6%) en forma de un aceite de color amarillo. CLEM m/z 252,2 (M+H)+, 1,61 min (tiempo de ret.).
Intermedio 3
3-(1H-Pirazol-1-il)piperidina
Figure imgf000070_0002
A una solución de 3-(1H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (900 mg, 3,58 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (292 mg, 8,00 mmol) en 1,4-dioxano (705 mg). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH/NH3H2O al 0,05 %/H2O =38 %) para dar el compuesto del título, 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina (190 mg, 1,257 mmol, rendimiento del 35,1 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 152,2 (M+H)+, 1,13 min (tiempo de ret.)
Intermedio 4
(5-Bromo-2-metilfenil)metanol
Figure imgf000070_0003
A una solución de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (70 g, 326 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (700 ml) agitada en atmósfera de nitrógeno a 0 °C, se le añadió gota a gota una solución de tolueno de complejo borano-sulfuro de metilo (244 ml, 488 mmol) durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se interrumpió con metanol (500 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró. El residuo en bruto se diluyó con acetato de etilo (1 l) y se lavó con HCl 1 N (500 ml) y una solución de salmuera (500 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (49 g, 244 mmol, rendimiento del 74,9 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8= 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 1H), 5,22 (td, J = 5,5, 1,8 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H).
Intermedio 5
4-Bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1 -metilbenceno
Figure imgf000071_0001
A una solución agitada de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (100 g, 497 mmol) en DMF seca (800 ml) se le añadió NaH (21,88 g, 547 mmol). Después de la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (82 g, 522 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 h a temperatura ambiente. La reacción después se diluyó con Et2O (200 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (300 ml) y se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó a través de columna sobre gel de sílice para producir 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (140 g, 436 mmol, rendimiento del 88% ) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,27 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 4,49 (s, 2 H), 4,54 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8,8, 2H), 6,94 (d, J = 8,4, 1H), 7,31-7,35 (m, 3H), 7,54 (d, J = 2, 1H).
Intermedio 6
3-(4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído
Figure imgf000071_0002
A una solución agitada de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (80 g, 249 mmol) en THF (800 ml) a -78 °C en atmósfera de N2, se le añadió cuidadosamente n-BuLi 2,5 M en hexano (120 ml, 299 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 65 min, y después se añadió DMF (38,6 ml, 498 mmol). La mezcla de reacción se agitó de -78 °C a 25 °C durante otras 30 min. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (300 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). La capa orgánica se lavó con agua (300 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se lavó con éter de petróleo: EtOAc =10 / 1 (2000 ml) para dar el compuesto del título (50 g, 185 mmol, rendimiento del 74,3 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 288,1 (M+H2O)+, 2,04 min (tiempo de ret.).
Intermedio 7
(4-Fluoro-2-metilfenil)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol
Figure imgf000071_0003
A una solución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (16,04 g, 49,9 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (200 ml) se le añadió n-BuLi 2,5 M en hexano (23,98 ml, 59,9 mmol) a -78 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, después se añadió 4-fluoro-2-metilbenzaldehído (6,9 g, 49,9 mmol) en 20 ml de THF. Después, la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron 100 ml de NH4Cl (saturado). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=5:1) para dar el compuesto del título, (4-fluoro-2-metilfenil)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (15 g, 39,4 mmol, 79 %). CL-Em m/z 363,1 (M+H-18)+, 2,18 min (tiempo de ret.)
Intermedio 8
3-(4-Fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000072_0001
A una solución de (4-fluoro-2-metilfenil)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (7,8 g, 20,50 mmol) en diclorometano (DCM) (100 ml) se le añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (7,15 g, 41,0 mmol), después, gota a gota, lentamente dietileterato de trifluoruro de boro (10,09 ml, 82 mmol) en la reacción a 0 °C en atmósfera de protección de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en los 100 ml de solución acuosa saturada de NaHCO3 a 0 °C. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=4:1) para dar el compuesto del título, 3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (7,0 g, 19,91 mmol, 97%). ClEm m/z 327,2 (M+H-18)+, 367,2 (M+23)+, 2,10 min (tiempo de ret.)
Intermedio 9
Pent-4-inal
Figure imgf000072_0002
Se añadió DMSO (25,3 ml, 357 mmol) a una solución de cloruro de oxalilo (15,61 ml, 178 mmol) en CH2Ch (900 ml) a -78 °C. Después de esto, se agitó durante 15 min, se añadió gota a gota pent-4-in-1-ol (10 g, 119 mmol) en CH2Ch (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante un adicional de 15 min. Se añadió trietilamina (74,6 ml, 535 mmol) a la mezcla de reacción, la cual se dejó en agitación durante un adicional de 15 min, después de lo cual se calentó a 0 °C y se inactivó con agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 300 ml) y salmuera (300 ml) y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título, pent-4-inal (6,7 g, 82 mmol, rendimiento del 68,6 %). RMN 1H (400 MHz,CDCh) 8 = 9,81 (s, 1H), 2,72-2,69 (m, 2H), 2,53-2,50 (m, 2H), 2,00-1,99 (m, 1H).
Intermedio 10
Hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo
Figure imgf000072_0003
A 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (24,03 g, 107 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (150 ml) se le añadió hidruro sódico (4,68 g, 117 mmol)) en pequeñas porciones. Después de 5 min, se añadió lentamente pent-4-inal (8,0 g, 97 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió NH4Cl saturado (200 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (200 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=50:1) para dar el compuesto del título, hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo (12 g, 79 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz,CDCh) 8 = 6,96 (m, 1H), 5,9 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,22-4,17 (c, J = 14, 6,8, 1H), 2,45-2,36 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 3H).
Intermedio 11
5-(1-Propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo
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Una mezcla de 1-yodopropano (11,17 g, 65,7 mmol), hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo (5,0 g, 32,9 mmol), azida sódica (4,27 g, 65,7 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,503 g, 13,14 mmol) en agua (10 ml) y THF (20 ml) se agitó a 70 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=1:1) para dar el compuesto del título, 5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (2,6 g, 10,41 mmol, rendimiento del 31,7 %) en forma de un aceite. Cl EM m/z 238,1 (M+H)+, 1,50 (tiempo de ret.)
Intermedio 12
7-((1H-Imidazol-2-il)metil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano
Figure imgf000073_0001
A una solución de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano (860 mg, 8,85 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (10 ml), se le añadieron 1H-imidazol-2-carbaldehído (851 mg, 8,85 mmol) y ácido acético (0,5 ml). Después de esto, se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió triacetoxihidroborato sódico (3752 mg, 17,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se ajustó a pH 7 con una solución de NH4OH, después se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (A: NH4HCO3 10 mmol/l, B: MeOH) para dar el compuesto del título, 7-((1H-imidazol-2-il)metil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano (103 mg, 0,552 mmol, rendimiento del 6,24 %), en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 178,2 (M+H)+,1,12 min (tiempo de ret.).
Intermedio 13
8-((1H-imidazol-2-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
Figure imgf000073_0002
A una solución de 8-azabiciclo[3.2.1]octano (860 mg, 7,73 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (10 ml), se le añadieron 1H-imidazol-2-carbaldehído (743 mg, 7,73 mmol) y ácido acético (0,5 ml). Después de esto, se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió triacetoxihidroborato sódico (3752 mg, 17,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se ajustó a pH 7 con una solución de NH4OH, después se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (A: NH4HCO3 10 mmol/l, B: MeOH) para dar el compuesto del título, el 8-((1H-imidazol-2-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (300 mg, 1,490 mmol, rendimiento del 19,26%) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 192,3 (M+H)+,1,27 min (tiempo de ret.).
Intermedio 14
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo
Figure imgf000073_0003
A una solución de 4-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (10 g, 44,8 mmol) en 1,4-dioxano (80 ml) y agua (40 ml) se le añadieron (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (22,23 g, 90 mmol) y trietilamina (12,49 ml, 90 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, después de lo cual se añadió un dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (1,104 g, 2,239 mmol) en la atmósfera de protección de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Después de esto, se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 5 ml) y salmuera (2 x 5 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=65:1) para dar el compuesto del título, 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (5 g, 13,32 mmol, rendimiento del 29,7 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM m/z 346,2 (M+H)+, 1,73 min (tiempo de ret.).
Intermedio 15
3-(3-(((ferc-ButiidimetilsilM)oxi)metM)-4-metMfeml)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo
Figure imgf000074_0001
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (4,65 g, 13,46 mmol) en diclorometano (DCM) (60 ml) a 0 °C, se le añadieron imidazol (1,833 g, 26,9 mmol), DMAP (0,082 g, 0,673 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (3,04 g, 20,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó de 0 °C a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (15 ml) y se extrajo con DCM (3 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 8 ml) y salmuera (2 x 8 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=30 %) para dar el compuesto del título, 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (4 g, 8,18 mmol, rendimiento del 60,8 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL/EM m/z 460,3 (M+H)+, 1,98 min (tiempo de ret.).
Intermedio 16
4-etilidenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000074_0002
Se añadió en porciones bromuro de etiltrifenilfosfonio (27,9 g, 75 mmol) se añadió en porciones a la LiHMDS (75 ml, 75 mmol) en THF (60 ml) a 0 °C. Después de la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se añadió una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (10,0 g, 50,2 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (60 ml) y se agitó durante un adicional de 2 h a temperatura ambiente. Se añadió salmuera para interrumpir la reacción y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=10/1) para dar el compuesto del título, 4-etilidenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (6,2 g, 29,3 mmol, rendimiento del 58,5 %) en forma de un aceite. CL-EM m/z 156,2 (M+H-56)+, 2,21 min (tiempo de ret.).
Intermedio 17
ferc-butil-4-etilpiperidm-1-carboxilato
Figure imgf000074_0003
Una mezcla de 4-etilidenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (6200 mg, 29,3 mmol) y Pd/C (1561 mg, 14,67 mmol) en metanol (100 ml) se hidrogenó con un globo de H2 durante 5 h. La mezcla se filtró a través de celite y la capa orgánica se concentró para dar el compuesto del título, 4-etilpiperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (6200 mg, 29,1 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite. CL-EM m/z 158,1 (M+H)+, 2,28 min (tiempo de ret.).
Intermedio 18
4-Etilpiperidina
Figure imgf000075_0001
La mezcla de 4-etilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6200 mg, 29,1 mmol), ácido trifluoroacético (2,239 ml, 29,1 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se concentró para dar el compuesto del título, 4-etilpiperidina (2500 mg, 22,08 mmol, rendimiento del 76 %) en forma de un aceite que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 114,2 (M+H)+, 1,03 min (tiempo de ret.).
Intermedio 19
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina
Figure imgf000075_0002
A una mezcla de 4-etilpiperidina (1200 mg, 10,60 mmol) y 1H-imidazol-2-carbaldehído (1019 mg, 10,60 mmol) se le añadió gota a gota isopropóxido de titanio (IV) (3,73 ml, 12,72 mmol). Después de esto se agitó a 25 °C durante 2 h, se añadieron etanol (120 ml) y NaCNBH3 (666 mg, 10,60 mmol) y se agitó durante otras 8 h. Se añadió agua (2 ml) para interrumpir la reacción. El disolvente se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH/NH3H2O al 0,05 %/H2O =50%) para dar el compuesto del título, 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (850 mg, 4,18 mmol, rendimiento del 39,4 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 194,2 (M+H)+, 1,53 min (tiempo de ret.)
Intermedio 20
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)piperidina
Figure imgf000075_0003
A una solución de 1H-imidazol-2-carbaldehído (2 g, 20,81 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (100 ml), se le añadieron piperidina (1,772 g, 20,81 mmol) y ácido acético (0,5 ml). Después de esto, se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, Se añadió NaBH(OAc)3 (8,82 g, 41,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante un adicional de 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (NH4HCO3 al 0,05 %/H2O: CH3CN=5 %~95 %) para dar el compuesto del título, 1-((1 H-imidazol-2-il)metil)piperidina (1,6 g, 9,68 mmol, rendimiento del 46,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 166,2 (M+H)+, 1,27 min (tiempo de ret.)
Intermedio 21
4-Metilenopiperidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000075_0004
Se añadió en porciones bromuro de metiltrifenilfosfonio (18,38 g, 51,4 mmol) a LiHMDS (51,4 ml, 51,4 mmol) en THF (60 ml) a 0 °C. Después de esto, se agitó durante 1 h, se añadió una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (10,0 g, 42,9 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (60 ml) y se agitó durante un adicional de 2 h. Después, se añadió salmuera para interrumpir la reacción seguido por la extracción con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=10/1) para dar el compuesto del título, 4-metilenopiperidin-1-carboxilato de bencilo (8,0 g, 34,6 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un aceite. CL-EM m/z 232,2(M+H)+, 2,00 min (tiempo de ret.)
Intermedio 22
4-Metilpiperidina
Figure imgf000076_0001
Una mezcla de 4-metilenopiperidin-1-carboxilato de bencilo (8000 mg, 34,6 mmol) y Pd/C (1840 mg, 17,29 mmol) en metanol (100 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título, 4-metilpiperidina (3000 mg, 30,2 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un aceite. CL-EM: m/z 100,2 (M+H)+, 0,32 min (tiempo de ret.)
Intermedio 23
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4-metilpiperidina
Figure imgf000076_0002
A una mezcla de 4-metilpiperidina (2000 mg, 20,17 mmol) y 1H-imidazol-2-carbaldehído (1938 mg, 20,17 mmol) se le añadió gota a gota isopropóxido de titanio (IV) (7,09 ml, 24,20 mmol). Después de esto, se agitó a 25 °C durante 2 h. Se añadieron etanol (120 ml) y NaCNBH3 (1267 mg, 20,17 mmol) y la reacción se agitó durante otras 8 h. Se añadió agua (2 ml) para interrumpir la reacción. El sólido se filtró y el disolvente se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título, 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-metilpiperidina (1500 mg, 7,95 mmol, rendimiento del 39,4 %) en forma de un sólido. CL-e M m/z 180,2 (M+H)+, 1,39 min (tiempo de ret.)
Intermedio 24
4-((1H-Imidazol-2-il)metil)-1,4-oxazepano
Figure imgf000076_0003
A una solución de 1,4-oxazepano (900 mg, 8,90 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (10 ml), se le añadieron 1H-imidazol-2-carbaldehído (855 mg, 8,90 mmol) y ácido acético (0,5 ml). Después de esto, se agitó durante 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3772 mg, 17,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante un adicional de 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (NH4HCO3 al 0,05 %/H2O: CH3CN=5 %~95 %) para dar el compuesto del título, 4-((1H-imidazol-2-il)metil)-1,4-oxazepano (533 mg, 2,88 mmol, rendimiento del 32,4 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 182,1 (M+H)+,1,19 min (tiempo de ret.)
Intermedio 25
2-(Pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol
Figure imgf000076_0004
A una solución de 1H-imidazol-2-carbaldehído (2 g, 20,81 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (100 ml), se le añadieron pirrolidina (1,480 g, 20,81 mmol) y ácido acético (0,5 ml). Después de esto, se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, Se añadió NaBH(OAc)3 (8,82 g, 41,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (NH4HCO3 al 0,05 %/H2O: CH3CN=5 %~95 %) para dar el compuesto del título, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol (1 g, 6,48 mmol, rendimiento del 31,1 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 152,3 (M+H)+, 1,09 min (tiempo de ret.).
Intermedio 26
4-((1H-Imidazol-2-il)metil)morfolina
Figure imgf000077_0001
A una solución de 1H-imidazol-2-carbaldehído (2 g, 20,81 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (100 ml), se le añadieron morfolina (1,813 g, 20,81 mmol) y ácido acético (0,5 ml). Después de esto, se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, Se añadió NaBH(OAc)3 (8,82 g, 41,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (NH4HCO3 al 0,05 %/H2O: CH3CN=5 %~95 %) para dar el compuesto del título, 4-((1H-imidazol-2-il)metil)morfolina (1,2 g, 6,46 mmol, rendimiento del 31,0%) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 168,1 (M+H)+, 1,09 min (tiempo de ret.)
Intermedio 27
(R)-4-((1H-lmidazol-2-il)metil)-2-metilmorfolina
Figure imgf000077_0002
A una solución de (R)-2-metilmorfolina (860 mg, 8,50 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (10 ml), se le añadieron 1H-imidazol-2-carbaldehído (817 mg, 8,50 mmol) y ácido acético (0,5 ml). Después de esto, se agitó durante 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3604 mg, 17,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (NH4HCO3 al 0,05 %/H2O: CH3CN=5 %~95 %) para dar el compuesto del título, (R)-4-((1H-imidazol-2-il)metil)-2-metilmorfolina (930 mg, 5,03 mmol, rendimiento del 59,1 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 182,2 (M+H)+,1,21 min (tiempo de ret.)
Intermedio 28
2-Bromo-N-metoxi-N-metilacetamida
Figure imgf000077_0003
A una solución agitada de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (5 g, 51,3 mmol) en éter dietílico (65 ml) y agua (65 ml) a temperatura ambiente, se le añadió K2CO3 (7,08 g, 51,3 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió lentamente bromuro de 2-bromoacetilo (10,35 g, 51,3 mmol). Se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Se extrajo con éter dietílico dos veces. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (5 g, 26,0 mmol, rendimiento del 50,8 %) en forma de un líquido. CL-EM m/z 183,8 (m H)+, 1,43 min (tiempo de ret.)
Intermedio 29
2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-N-metoxi-N-metilacetamida
A una solución de clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (6,93 g, 44,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (80 ml) a 0 °C se le añadió TEA (12,25 ml, 88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, y después se añadió 2-bromo-N-metoxi-N-metilacetamida (8 g, 44,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (80 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y después se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (6 g, 27,0 mmol, rendimiento del 61,4 %) en forma de un líquido. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) 8 = 3,71 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,79 (t a, J=5,4 Hz, 4H), 2,16-2,02 (m, 4H).
Intermedio 30
2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)acetaldehído
Figure imgf000078_0001
A una solución de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-metoxi-N-metilacetamida (6 g, 27,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) a 0 °C se le añadió LAH (1 N en THF) (25 ml, 27,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de Na2SO4 a 0 °C. La mezcla de reacción se pasó a través de celite y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (2 g, 12,26 mmol, rendimiento del 45,4 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 9,89 - 9,59 (m, 1H), 3,24 (d, J=1,1 Hz, 2H), 2,73-2,56 (m, 4H), 2,13-1,92 (m, 4H).
Intermedio 31
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4,4-difluoropiperidina
Figure imgf000078_0002
A una solución de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetaldehído (2 g, 12,26 mmol) en agua (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidrato de glioxal (0,515 g, 2,452 mmol) y amoniaco (0,265 ml, 12,26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (300 mg, 1,491 mmol, rendimiento del 12,16 %) en forma de un líquido. CL-EM m/z 202,35 (M+H)+, 2,40 min (tiempo de ret.).
Intermedio 32
3-Metil-2-nitrobenzamida
Figure imgf000078_0003
A una solución de ácido 3-metil-2-nitrobenzoico (100 g, 552 mmol) en diclorometano (DCM) (1000 ml), se le añadió cloruro de oxalilo (72,5 ml, 828 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Ch (100 ml). El disolvente se añadió a hidróxido de amonio (1000 ml, 7704 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x500 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 67 g (60,6 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 181,1 (M+H)+, 1,40 (tiempo de ret.).
Intermedio 33
3-Metil-2-nitroanilina
Figure imgf000079_0001
A una mezcla de NaOH (2,220 g, 55,5 mmol) en agua (12 ml), se le añadió Br2 (0,322 ml, 6,26 mmol) a 0 °C. Después, se añadió 3-metil-2-nitrobenzamida (1 g, 5,55 mmol) en una porción, y la mezcla se calentó lentamente en un baño de agua. El material pronto oscureció su color y a 50-55 °C (temperatura interna) comenzaron a separarse gotas de aceite. La temperatura se elevó gradualmente a 70° y se mantiene en este punto durante una hora. Una solución de 0,7 g de hidróxido sódico en 4 cc de agua se añadió lentamente y la temperatura se incrementó a 80 °C durante una hora adicional. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó y se concentró para dar 0,7 g (90 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 153,1 (M+H)+, 1,65 (tiempo de ret.).
Intermedio 34
4-bromo-3-metil-2-nitroanilina
Figure imgf000079_0002
Una mezcla de NBS (51,5 g, 289 mmol), 3-metil-2-nitroanilina (44 g, 289 mmol) y ácido acético (450 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml). El sólido se recogió para dar 55 g (78 %) del compuesto del título. CL-Em m/z 230,9 (M+H)+, 1,78 (tiempo de ret.).
Intermedio 35
4-Bromo-N,3-dimetil-2-nitroanilina
Figure imgf000079_0003
A una solución de 4-bromo-3-metil-2-nitroanilina (20 g, 87 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml), se le añadió NaH (3,81 g, 95 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 minutos. Después, se añadió yodometano (12,90 g, 91 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido se recogió para dar 18 g (59,4 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 247,0 (M+H)+, 1,90 (tiempo de ret.).
Intermedio 36
4-Bromo-N1,3-dimetilbenceno-1,2-diamina
Figure imgf000079_0004
A una solución de 4-Bromo-N,3-dimetil-2-nitroanilina (30 g, 122 mmol) en etanol (600 ml), se le añadió cloruro de estaño (II) (93 g, 490 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 2 h. Después, el disolvente se ajustó a pH=14 usando NaOH al 40 %. Se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 26 g (39,5 %) del compuesto del título.
Intermedio 37
5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
A 4-bromo-N1,3-dimetilbenceno-1,2-diamina (30 g, 139 mmol) en 17 ml de H2SO4 al 10 % a 0 °C, se le añadió nitrito sódico (13,47 g, 195 mmol) en porciones pequeñas durante un periodo de 20 minutos. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 30 minutos más, se añadieron 200 ml de agua. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. Las aguas madre se dejaron en reposo 16 h y se formó un segundo lote de precipitado, que se recogió como antes. Los sólidos combinados se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice que eluyó con acetato de etilo para dar el compuesto del título 10 g (21,57 %). c L-EM m/z 226,0 (M+H)+, 1,71 (tiempo de ret.).
Intermedio 38
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo
Figure imgf000080_0001
A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (10 g, 44,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml), se le añadieron tri-o-tolilfosfina (2,69 g, 8,85 mmol), acrilato de metilo (7,62 g, 88 mmol) y DIPEA (23,18 ml, 133 mmol). Después se añadió Pd(OAc)2 (0,993 g, 4,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para obtener el producto en bruto. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo=4:1) para dar 8,2 g (76 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 246,1 (M+H)+, 1,68 (tiempo de ret.).
Intermedio 39
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
Figure imgf000080_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (1 g, 4,08 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (10 ml) se le añadieron ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (1,015 g, 6,12 mmol), trietilamina (0,852 ml, 6,12 mmol) y [RhCl(cod)]2 (0,113 g, 0,204 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 18,5 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (1,1954 g, 3,25 mmol, rendimiento del 80 %). c L-EM m/z 368 (M H)+, 0,88 (tiempo de ret.).
Intermedio 40
2-metoxi-6-nitroanilina
Figure imgf000080_0003
A una solución de 2-amino-3-nitrofenol (2,55 g, 16,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (35 ml) se le añadió carbonato potásico (2,52 g, 18,20 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min antes de añadirse yodometano (1,138 ml, 18,20 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (75 ml) para interrumpir la reacción y los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua para dar 2,26 g de 2-metoxi-6-nitroanilina (81 %). CL-EM m/z 168,9 (M+H)+, 0,74 (tiempo de ret.)
Intermedio 41
4-bromo-2-metoxi-6-nitroanilina
Figure imgf000081_0001
A una solución de 2-metoxi-6-nitroanilina (2,26 g, 13,44 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadieron acetato sódico (1,654 g, 20,16 mmol) y bromo (0,762 ml, 14,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua (75 ml) para inactivar la reacción y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 2,78 g de 4-bromo-2-metoxi-6-nitroanilina (84 %). CL-EM m/z 246,9/248,9 (M+H)+, 0,93 (tiempo de ret.).
Intermedio 42
4-bromo-2-metoxi-N-metil-6-nitroanilina
Figure imgf000081_0002
A una solución de 4-bromo-2-metoxi-6-nitroanilina (2,76 g, 11,17 mmol) disuelta en N,N-dimetilformamida (DMF) (50 ml) se le añadió hidruro sódico (300 mg, 12,50 mmol) lentamente a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Después, se añadió yoduro de metilo (0,768 ml, 12,29 mmol). Se añadió agua (60 ml) para interrumpir la reacción y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 2,82 g de 4-bromo-2-metoxi-N-metil-6-nitroanilina (97 %). CL-EM m/z 260,9/263 (M+H)+, 1,03 (tiempo de ret.).
Intermedio 43
5-bromo-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol
Figure imgf000081_0003
A una solución de 4-bromo-2-metoxi-N-metil-6-nitroanilina (2,82 g, 10,80 mmol) en ácido acético glacial (100 ml, 1747 mmol) se le añadió cinc (4,94 g, 76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y 30 min. Se añadió más cinc (150 mg, 2,294 mmol) se añadió a la mezcla y la solución se agitó hasta que desapareció el color naranja (alrededor de 30 min). La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo. Después, el filtrado se concentró. El producto en bruto se disolvió en ácido sulfúrico (10 %) (50 ml, 10,80 mmol), se añadió nitrito sódico (0,745 g, 10,80 mmol) en pequeñas porciones a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y 45 min. Se añadió agua (100 ml) para interrumpir la reacción y el producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 1,28 g de 5-bromo-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (49 %). CL-EM m/z 241,9/243,9 (M+H)+, 0,83 (tiempo de ret.).
Intermedio 44
3-(7-metoxi-1 -metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo
Figure imgf000081_0004
A una solución de 5-bromo-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (974 mg, 4,02 mmol) disuelta en DMF (15 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (2,108 ml, 12,07 mmol), acrilato de etilo (4,29 ml, 40,2 mmol), diacetoxipaladio (271 mg, 1,207 mmol) y tri-o-tolilfosfina (980 mg, 3,22 mmol). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150 °C durante 2 h. Se añadió agua (50 ml) para interrumpir la reacción. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. Después, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. Después, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 820 mg de 3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (78%). CL-EM m/z 262 (M+H)+, 0,90 (tiempo de ret.).
Intermedio 45
3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000082_0001
A una solución de 3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (790 mg, 3,02 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (10 ml) se le añadieron [RhCl(cod)]2 (502 mg, 0,907 mmol), ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (1506 mg, 9,07 mmol) y Et3N (0,969 ml, 6,95 mmol). La mezcla se calentó en microondas a 150 °C durante 45 min. Se añadieron agua (25 ml) y acetato de etilo (25 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 560 mg de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (48 %). CL-EM m/z 384,1 (M+H)+, 0,91 (tiempo de ret.).
Intermedio 46
1-Óxido de 2-cloro-5-fluoro-3-metilpiridina
Figure imgf000082_0002
A 2-cloro-5-fluoro-3-metilpiridina (100 mg, 0,687 mmol) en ácido trifluoroacético (TFA) (10 ml) se le añadió H2O2 (0,351 ml, 3,43 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 70 °C. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h y se concentró. Se añadieron agua (5 ml) y 20 ml de DCM. Se ajustó a pH 7 con una solución al 28 % de hidróxido de amonio y después se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título, 2-cloro-5-fluoro-3-metilpiridina 1-óxido (100 mg, 0,532 mmol, rendimiento del 77 %). CL-EM m/z 162,0 (M+H)+, 1,11 min (tiempo de ret.).
Intermedio 47
1-Óxido de 2-cloro-3-metil-5-(metilamino)-4-nitropiridina
Figure imgf000082_0003
A una solución de 1-óxido de 2-cloro-5-fluoro-3-metilpiridina (100 mg, 0,619 mmol) en H2SO4 (5 ml, 94 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se le añadió nitrato potásico (250 mg, 2,476 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h, después de lo cual se vertió en 50 ml de hielo/agua. El sólido se filtró y se secó a alto vacío para dar 1-óxido de 2-cloro-5-fluoro-3-metil-4-nitropiridina (100 mg, 0,339 mmol, rendimiento del 54,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. Una mezcla de 1-óxido de 2-cloro-5-fluoro-3-metil-4-nitropiridina (100 mg, 0,484 mmol) y metanamina (10 ml, 85 mmol) se agitó a 20 °C durante 4 h. Después de esto, se concentró, se añadieron 10 ml de agua. El sólido se filtró y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título, 1-óxido de 2-cloro-3-metil-5-(metilamino)-4-nitropiridina (100 mg, 0,409 mmol, rendimiento del 84% ) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 218,0 (M+H)+, 1,36 min (tiempo de ret.)
Intermedio 48
6-Cloro-N3,5-dimetilpiridin-3,4-diamina
Figure imgf000083_0001
A 1-óxido de 2-doro-3-metil-5-(metilamino)-4-nitropiridina (100 mg, 0,460 mmol) en etanol (10 ml) a 20 °C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió níquel (27,0 mg, 0,460 mmol) lentamente. Se hidrogenó a 0,28 MPa en un recipiente Parr a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título, 6-cloro-N3,5-dimetilpiridin-3,4-diamina (80 mg, 0,308 mmol, rendimiento del 66,9 %) en forma de un sólido de color oscuro. CL-EM m/z 172,1 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.).
Intermedio 49
6-Cloro-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
Figure imgf000083_0002
A una solución de 6-cloro-N3,5-dimetilpiridin-3,4-diamina (80 mg, 0,466 mmol) en una solución de H2SO4 (0,5 ml, 9,38 mmol) y 5 ml de agua se le añadió nitrito sódico (260 mg, 3,77 mmol) en agua (5 ml) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 4 h. El sólido se filtró para dar el compuesto del título, 6-cloro-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (50 mg, 0,137 mmol, rendimiento del 29,4%). CL-EM m/z 183,0 (M+H)+, 1,45 min (tiempo de ret.).
Intermedio 50
3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)acrilato de (E)-etilo
Figure imgf000083_0003
Una mezcla de 6-cloro-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (100 mg, 0,548 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de (E)-etilo (124 mg, 0,548 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (31,6 mg, 0,027 mmol) y carbonato potásico (151 mg, 1,095 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME) (3 ml) y etanol (0,3 ml) se calentó en microondas a 150 °C durante 2 h (alta absorción). Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se purificó por HPLC de fase inversa (M e O H /N ^^O al 0,05 %/H2O =50 %) para dar el compuesto del título, 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)acrilato de (E)-etilo (15 mg, 0,059 mmol, rendimiento del 10,59%). c Le M m/z 247,1 (m h )+, 1,67 min (tiempo de ret.).
Intermedio 51
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo
Figure imgf000083_0004
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (7,5 g, 30,6 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) y agua (30 ml) se le añadieron (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (15,17 g, 61,2 mmol) y TEA (8,52 ml, 61,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y después se añadió un dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,754 g, 1,529 mmol) en la atmósfera de protección de nitrógeno, después de lo cual se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=5 : 4) para dar el compuesto racémico, el cual se separó por cromatografía SFC quiral para dar el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo (3,2 g, 8,45 mmol, rendimiento del 27,6 %). CL-EM m/z 368,2 (M+H)+, 1,53 min (tiempo de ret.).
Intermedio 52
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]tríazol-5-il)propanoato de (R)-etilo
Figure imgf000084_0001
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo (3,2 g, 8,71 mmol) en diclorometano (DCM) (30 ml) a 0 °C se le añadieron imidazol (1,186 g, 17,42 mmol), DMAP (0,053 g, 0,435 mmol) y ferc-butilclorodimetilsilano (1,969 g, 13,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó de 0 °C a 25 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 8 ml) y salmuera (2 x 8 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5 %) para dar el compuesto del título, 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (3,2 g, 6,44 mmol, rendimiento del 74,0 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM m/z 482,2 (M+H)+, 1,98 min (tiempo de ret.).
Intermedio 53
ácido (R)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000084_0002
A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (3,1 g, 6,44 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5,00 ml)/metanol (10 ml) se le añadió LiOH (0,462 g, 19,31 mmol) en agua (5,00 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. El disolvente se concentró. El residuo se ajustó a pH 5 con HCl 3 M (3,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título, ácido (R)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (2,9 g, 4,67 mmol, rendimiento del 72,5 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM m/z 454,2 min (M+H)+, 1,84 (tiempo de ret.).
Intermedio 54
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]tríazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo
Figure imgf000084_0003
A una solución de ácido (R)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (2,8 g, 6,17 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se le añadieron (bromometil)benceno (1,161 g, 6,79 mmol) y K2CO3 (1,706 g, 12,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=10:1 ) para dar el compuesto del título, 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo (2,5 g, 3,68 mmol, rendimiento del 59,6 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM m/z 544,3 (m H)+, 2,48 min (tiempo de ret.).
Intermedio 55
3-(3-(((ferc-ButildimetilsiMl)oxi)metM)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo
Figure imgf000085_0001
A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo (300 mg, 0,552 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a -78 °C se le añadió una solución de LDA 1 M en THF (118 mg, 1,103 mmol). la solución de color vino tinto se agitó a -78 °C durante 45 min y después se añadió en una porción Mel (0,034 ml, 0,552 mmol). Después el color vino tinto se volvió a un color amarillo claro. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 min, después de lo cual se diluyó con EtOAc (75 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaCl saturado (25 ml), se secó Na2SO4 y se concentró. Esta reacción se repitió 4 veces (Total 1,5 g de material de partida). Esos cinco lotes se combinaron y se purificaron por HPLC de fase inversa (HN4HCO3 al 0,05 %/H2O: CH3CN=5 %~95 %) para dar el compuesto del título, 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (250 mg, 0,426 mmol, rendimiento del 15,44%) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM m/z 558,3 (M+H)+, 2,50 min (tiempo de ret.).
Intermedio 56
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo
Figure imgf000085_0002
A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (240 mg, 0,430 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a 0 °C se le añadió TBAF (124 mg, 0,473 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por gel de sílice TLC (éter de petróleo/acetato de etilo=3:1) para dar el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (154 mg, 0,330 mmol, rendimiento del 77 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 444,2 (M+H)+, 1,90 min (tiempo de ret.).
Intermedio 57
(Z)-((1-(Benciloxi)prop-1-en-1-M)oxi)(ferc-butM)dimetMsilano
Figure imgf000085_0003
A una solución de diisopropilamina (19,10 ml, 134 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (200 ml) a 0 °C se le añadió butillitio (53,6 ml, 134 mmol, solución 2,5 M en hexanos). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Después, se enfrió a -78 °C, se añadieron propionato de bencilo (20 g, 122 mmol) en THF (10 ml) y clorotrimetilsilano (15,88 g, 146 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Después de la mezcla se calentó a temperatura ambiente, el disolvente se retiró. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con éter de petróleo (2 x 150 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por destilación (0,5 Hg, 82 - 90 °C) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz,CDCl3) 8 = 7,18-7,07 (m, 6H), 4,63 (s, 2H), 1,38 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 0,03 (s, 9H).
Intermedio 58
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil) oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de bencilo
Figure imgf000086_0001
A una solución de (Z)-((1-(benciloxi)prop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (6,79 g, 28,7 mmol) en acetonitrilo seco (40 ml) se le añadieron lentamente Db U (0,029 ml, 0,192 mmol) y 2,2,2-tricloroacetonitrilo (1,660 g, 11,50 mmol) en atmósfera de protección de N2. Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 30 min, se añadieron (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (4 g, 9,58 mmol) y 1,1,1­ trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,135 g, 0,479 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (20 ml) para interrumpir la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de bencilo (1,2 g, 2,086 mmol, rendimiento del 21,78 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 563,8 (M+H)+, 1,95 min (tiempo de ret.).
Intermedio 59
3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído
Figure imgf000086_0002
A una solución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (80 g, 249 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (800 ml) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió cuidadosamente butillitio (120 ml, 299 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 65 min, y después se añadió DMF (38,6 ml, 498 mmol). La mezcla de reacción se agitó de -78 °C a 25 °C durante otros 30 min. Se inactivó con NH4Cl sat. (300 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml), la capa orgánica se lavó con agua (300 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se lavó con éter de petróleo/acetato de etilo=10/1 (2000 ml) para obtener el compuesto del título 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (50 g, 185 mmol, rendimiento del 74,3%) en forma de un sólido. CL-EM m/z 288,1 (M+H2O), 2,044 min (tiempo de ret.).
Intermedio 60
(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol
Figure imgf000086_0003
A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (36 g, 159 mmol) en tetrahidrofurano seco (THF) (500 ml) se le añadió ferc-butillitio (147 ml, 191 mmol) a -78 °C en la atmósfera de protección de nitrógeno. Se agitó a -78 °C durante 0,5 h. Después, se añadió una solución de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (43,0 g, 159 mmol) en tetrahidrofurano seco (THF) (500 ml) en la mezcla de reacción. Después de esto, se agitó a -78 °C durante 1,5 h, la mezcla de reacción se calentó a 25 °C y se agitó continuamente durante una adicional de 1 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl (100 ml) para interrumpir la reacción. Después, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 200 ml), se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc:PE=1:5) para obtener el compuesto del título, (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (24 g, 57,5 mmol, rendimiento del 36,1 %) en forma de un aceite transparente. CLEM m/z 418,2 (M+H)+, 2,05 min (tiempo de ret.).
Intermedio 61
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000087_0001
A una solución de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (15,0 g, 35,9 mmol) en diclorometano (DCM) (250,0 ml) se le añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (12,53 g, 71,9 mmol), después, gota a gota, lentamente tetracloruro de titanio (3,96 ml, 35,9 mmol) en DCM (20 ml) en la reacción a 0 °C en atmósfera de protección de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min en atmósfera de protección de N2, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante un adicional de 4 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) a 0 °C. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó con a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=1:1) para obtener el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d] [1, 2, 3] triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2, 2-dimetilpropanoato de metilo (3,0 g, 7,63 mmol, rendimiento del 21,23 %) en forma de un sólido. CLEM m/z 382,2 (M+H)+, 1,82 min (tiempo de ret.).
Intermedio 62
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-propanoato de (S)-metilo y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (R)-metilo
Figure imgf000087_0002
Se separó 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (4,5 g, 11,80 mmol) por cromatografía SFC quiral para obtener el isómero 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de 1-(S)-metilo (1,4 g, 3,49 mmol, 29,6 %) y el isómero 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de 2-(R)-metilo (1,1 g, 2,74 mmol, 23,22%).
Intermedio 63
1-((2,3-difluorobencil)amino)-2-metilpropan-2-ol
A una solución de 2,3-difluorobenzaldehído (10 g, 70,4 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió 1-amino-2-metilpropan-2-ol (6,27 g, 70,4 mmol) y NaOH (7,04 ml, 7,04 mmol). Se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 h y después se añadió NaBH4 (1,065 g, 28,1 mmol) en porciones durante 10 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones se concentraron para dar el compuesto del título (10 g, 44,0 mmol, 62,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM: m/z: 216,13 (M+H)+, 1,915min (tiempo de ret.).
Intermedio 64
9-fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
Figure imgf000088_0001
A una solución de 1-((2,3-difluorobencil)amino)-2-metilpropan-2-ol (2 g, 9,29 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (20 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (2,085 g, 18,58 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y después se secó sobre Na2SO4. Se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2 g, 5,77 mmol, 62,1 % de rendimiento) en forma de un líquido gomoso. CL-EM: m/z: 196,09 (M+H)+, 1,875 min (tiempo de ret.).
Intermedio 65
9-fluoro-2,2-dimetN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-carboxNato de tere-butilo
Figure imgf000088_0002
A una solución de 9-fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (5 g, 25,6 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) a 0 °C se le añadió TEA (7,14 ml, 51,2 mmol) y Boc-anhídrido (7,73 ml, 33,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), se lavó con solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (6,5 g, 21,47 mmol, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM: m/z: 239,94 (M-56)+, 6,256min (tiempo de ret.).
Intermedio 66
Clorhidrato de 9-fluoro-2,2-dimetN-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepma
Figure imgf000088_0003
A una solución de 9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo (6,5 g, 22,01 mmol) en diclorometano (DCM) (20 ml) a 10 °C se le añadió HCI 4 M en 1,4-dioxano (16,51 ml, 66,0 mmol). Se agitó durante 1 h. El precipitado obtenido se filtró y se trituró con hexano, se secó bien para dar el compuesto del título (4,47 g, 18,99 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM m/z: 196,0 (M-HCl)+, 3,335 min (tiempo de ret.).
Intermedio 67
(R)-1 -((2-Bromo-3-fluorobencil)amino)butan-2-ol
A una solución de 2-bromo-3-fluorobenzaldehído (600 mg, 2,96 mmol) en metanol (8 ml) se le añadieron (R)-1-aminobutan-2-ol (263 mg, 2,96 mmol) y NaOH 1 N (0,5 ml, 0,500 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió en porciones NaBH4 (224 mg, 5,91 mmol) a 0 °C durante 10 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla resultante se concentró y el residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (600 mg, 2,173 mmol, rendimiento del 73,5 %) en forma de un líquido incoloro. CL-EM: m/z 278,17 (M+H)+, 1,307 min (tiempo de ret.).
Intermedio 68
(R)-2-Etil-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepma
Figure imgf000089_0001
A una solución de (R)-1-((2-bromo-3-fluorobencil)amino)butan-2-ol (600 mg, 2,173 mmol) en isopropanol (15 ml) se le añadieron Cs2CO3 (601 mg, 4,35 mmol) y yoduro de cobre (I) (41,4 mg, 0,217 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C en un reactor de microondas durante 48 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría, se extrajo dos veces con EtOAC seguido de solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró y se concentró. El compuesto en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 1,430 mmol, rendimiento del 65,8 %) en forma de un líquido. CL-EM: m/z 196,21 (M+H)+, 1,26 min (tiempo de ret.).
Intermedio 69
Clorhidrato de (R)-2-etil-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
Figure imgf000089_0002
A una solución de (R)-2-etil-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (250 mg, 1,281 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a 0 °C se le añadió HCI 4 M en dioxano (2 ml, 8,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con hexano, éter dietílico para dar el compuesto del título (280 mg, 1,139 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM: m/z 196,1 (M+H)+, 3,3 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 1 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de clorhidrato de (R)-2-etil-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina usando ferc-butóxido potásico para la ciclación. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 1
Figure imgf000089_0003
(continuación)
Figure imgf000090_0001
(continuación)
Figure imgf000091_0001
Intermedio 70
7-Bromo-2,2-di metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000092_0001
A una solución de 7-bromo-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (700 mg, 2,73 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió TEA (0,381 ml, 2,73 mmol). Se añadió dicarbonato de ferc-butilo (596 mg, 2,73 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (900 mg, 2,444 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un líquido. CL-EM m/z 300,13 (M+H)+, 4,23 min (tiempo de ret.).
Intermedio 71
2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-carbonitrilo
Figure imgf000092_0002
A una solución de 7-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 0,842 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió Zn(CN)2 (99 mg, 0,842 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 20 min, seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (97 mg, 0,084 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas durante 1 h a 95 °C. La mezcla de reacción se concentró y se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (90 mg, 0,101 mmol, rendimiento del 12,02%) en forma de un líquido. CL-EM m/z 203,21 (M+H)+, 1,22 min (tiempo de ret.).
Intermedio 72
7-Ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000092_0003
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carbonitrilo (270 mg, 1,335 mmol) y TEA (0,186 ml, 1,335 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) a 0 °C se le añadió dicarbonato de ferc-butilo (291 mg, 1,335 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (300 mg, 0,930 mmol, rendimiento del 69,7 %) en forma de un líquido. CL-EM m/z 247,15 (M+H)+, 2,63 min (tiempo de ret.).
Intermedio 73
Clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carbonitrilo
Figure imgf000092_0004
A una solución de 7-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 0,992 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) a 0 °C se le añadió HCl 4 M en dioxano (1 ml, 4,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con 1:4 de éter dietílico:hexano. Se secó para dar el compuesto del título (190 mg, 0,776 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 203,24 (M+H)+, 1,17 min (tiempo de ret.).
Intermedio 74
8-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000093_0001
A una solución de 8-bromo-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (800 mg, 3,12 mmol) en diclorometano (DCM) (15 ml) a 0 °C se le añadieron TEA (0,871 ml, 6,25 mmol) y boc-anhídrido (0,870 ml, 3,75 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, y después se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (900 mg, 2,429 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un líquido con menos color. CL-EM m/z 255,9 (M-Boc)+, 4,33 min (tiempo de ret.).
Intermedio 75
2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-8-carbonitrilo
Figure imgf000093_0002
A una solución de 8-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo (450 mg, 1,263 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) se le añadió Zn(CN)2 (178 mg, 1,516 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (146 mg, 0,126 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas durante 1 h a 90 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo, se extrajo dos veces con EtOAc, se lavó con agua y una solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (200 mg, 0,989 mmol, rendimiento del 78 %). CL-EM m/z 203,16 (M+H)+, 1,30 min (tiempo de ret.).
Intermedio 76
8-Ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000093_0003
A una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carbonitrilo (400 mg, 1,978 mmol) en diclorometano (DCM) (15 ml) a 0 °C se le añadieron Te a (0,551 ml, 3,96 mmol) y BOC-anhídrido (0,551 ml, 2,373 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con dos veces DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (210 mg, 0,690 mmol, rendimiento del 34,9 %) en forma de un líquido con menos color. CL-EM m/z 203,0 (M-BOC)+, 3,94 min (tiempo de ret.).
Intermedio 77
Clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carbonitrilo
Figure imgf000093_0004
A una solución de 8-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,661 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) a 0 °C se le añadió HCl 4 M en dioxano (1 ml, 4,00 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (130 mg, 0,537 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: 203,24 m/z: M+H)+, 1,17 min (tiempo de ret.)
Intermedio 78
(S)-2-(((2-Hidroxibutil)amino)metil)piridin-3-ol
Figure imgf000094_0001
A una solución de (S)-1-aminobutan-2-ol (0,724 g, 8,12 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió NaOH (0,812 ml, 0,812 mmol). Después de 30 min, se añadió NaBH4 (0,246 g, 6,50 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró. El residuo en bruto se disolvió en agua (5 ml), se extrajo con MeOH al 10 % en DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (800 mg, 3,61 mmol, rendimiento del 44,5 %). CL-EM: m/z 197,0 (M+H)+, 2,31 min (tiempo de ret.).
Intermedio 79
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-/][1,4]oxazepma
Figure imgf000094_0002
A una solución de (S)-2-(((2-hidroxibutil)amino)metil)piridin-3-ol (800 mg, 4,08 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (15 ml) a 0 °C se le añadieron trifenilfosfina (1604 mg, 6,11 mmol) y DeAd (0,968 ml, 6,11 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. El residuo en bruto se concentró y se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (250 mg, 0,711 mmol, rendimiento del 17,44 %). CLEM: m/z-179,0 (M+H)+, 2,86 min (tiempo de ret.)
Intermedio 80
2-Etil-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo
Figure imgf000094_0003
A una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-/][1,4]oxazepina (250 mg, 1,403 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) se le añadieron TEA (0,293 ml, 2,104 mmol) y BOC-anhídrido (0,326 ml, 1,403 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. Se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (200 mg, 0,533 mmol, rendimiento del 38,0 %). CLEM: m/z-279,29 (M+H)+, 2,07 min (tiempo de ret.)
Intermedio 81
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-/][1,4]oxazepma
Figure imgf000094_0004
A una solución de 2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo (200 mg, 0,719 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) a 0 °C se le añadió HCI 4 M en 1,4-dioxano (0,359 ml, 0,719 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y después se disolvió en DCM (20 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (80 mg, 0,282 mmol, rendimiento del 39,3 %). CLEM: m/z=179,23 (M+H)+, 2,66 min (tiempo de ret.)
Intermedio 82
1-((2,4-Dibromobencil)amino)butan-2-ol
Figure imgf000095_0001
A una solución de 2,4-dibromo-1-(bromometil)benceno (700 mg, 2,129 mmol) y 1-aminobutan-2-ol (190 mg, 2,129 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) y agua (4,00 ml) a temperatura ambiente se le añadió K2CO3 (441 mg, 3,19 mmol). La reacción se agitó durante 15 h, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se concentró y se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (400 mg, 0,900 mmol, rendimiento del 42,3 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: m/z=337,9 (M+H)+, 3,699 min (tiempo de ret.)
Intermedio 83
8-Bromo-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
Figure imgf000095_0002
A una solución de 1-((2,4-dibromobencil)amino)butan-2-ol (400 mg, 1,187 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) en un tubo cerrado herméticamente a temperatura ambiente se le añadieron Cs2CO3 (773 mg, 2,374 mmol) y yoduro de cobre (I) (45,2 mg, 0,237 mmol). Se calentó a 100 °C durante 30 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua enfriada con hielo (30 ml). Se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se concentró y se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (150 mg, 0,471 mmol, rendimiento del 39,7 %). CL-EM: m/z 255,9 (M+H)+, 3,585 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 2 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de 8­ bromo-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 2
Figure imgf000095_0003
Intermedio 84
2-(2-Carbamoilfenoxi)pentanoato de metilo
Figure imgf000096_0001
A 2-hidroxibenzamida (500 mg, 3,65 mmol) en tetrahidrofurano (THF) se le añadieron 2-bromopentanoato de metilo (1067 mg, 5,47 mmol) y carbonato potásico (504 mg, 3,65 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1,5 h a 120 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y después se filtró. Se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (750 mg, 2,98 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 251,9 (M+H)+, 0,78 min (tiempo de ret.).
Intermedio 85
2-Propilbenzo[f][1,4]oxazepina-3,5(2H,4H)-diona
Figure imgf000096_0002
A metil 2-(2-carbamoilfenoxi)pentanoato de metilo (300 mg, 1,194 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3 ml) se le añadió metóxido sódico (2,388 ml, 1,194 mmol) lentamente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (116 mg, 0,529 mmol, rendimiento del 44,3 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 220,0 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de ret.).
Intermedio 86
2-Propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
Figure imgf000096_0003
A una suspensión de LAH (60,2 mg, 1,587 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml) se le añadió una solución de 2-propilbenzo[f][1,4]oxazepina-3,5(2H,4H)-diona (116 mg, 0,529 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml). La mezcla se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1,5 h a 100 °C. Se añadió gota a gota Na2SO4 saturado (0,26 ml). La mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción pasó de una solución de color gris a una de color blanco. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (100 mg, 0,523 mmol, rendimiento del 99 %). CL-EM m/z 192,0 (M+H)+, 0,54 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 3 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de 2-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 3
Figure imgf000096_0004
continuación
Figure imgf000097_0003
Intermedio 87
Bromo-2-(clorometil)-1-metilbenceno
Figure imgf000097_0001
A una solución de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (5 g, 24,87 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) a 10 °C se le añadió SOCh (2,72 ml, 37,3 mmol). La reacción se agitó durante 3 h. Se concentró y después se diluyó con una solución NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (5 g, 22,78 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un líquido con menos color. r Mn 1H (400 MHz, dmso) 8 = 7,62 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=2,2, 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,30 (s, 1H).
Intermedio 88
(R)-4-(5-Bromo-2-metNbencM)-2-etM-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepma
Figure imgf000097_0002
A una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (2,261 g, 12,76 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió 4-bromo-2-(clorometil)-1-metilbenceno (2 g, 9,11 mmol) seguido de la adición de DIPEA (4,77 ml, 27,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C en un reactor de microondas durante 1 h. Se enfrió, se diluyó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se concentró y se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (6 g, 12,43 mmol, rendimiento del 136 %) en forma de un líquido con menos color. CLEM: m/z: 360,22 (M+H)+, 2,17 min (tiempo de ret.)
Intermedio 89
(R)-2-Etil-4-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
A una solución de (R)-4-(5-bromo-2-metilbencil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (3 g, 8,33 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadieron bispinacolatodiboro (2,54 g, 9,99 mmol) y acetato potásico (1,634 g, 16,65 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10min, después de lo cual se añadió un aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,680 g, 0,833 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,8 g, 5,31 mmol, rendimiento del 63,8 %) en forma de una goma. CLEM: m/z: 408,42 (M+H)+, 2,17 min (tiempo de ret.)
Los compuestos en la Tabla 4 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de clorhidrato de 9-fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 4
Figure imgf000098_0002
Intermedio 90
Clorhidrato de (R)-8-cloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-/][1,4]oxazepina
Figure imgf000098_0001
5-(Bromometil)-2,4-dicloropiridina
A una solución de (4,6-dicloropiridin-3-il)metanol (7 g, 39,3 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió PBr3 (7,42 ml, 79 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (40 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (7 g, 22,54 mmol, rendimiento del 57,3 %). CLEM: m/z: 240,2 (M+2H)+, 2,43 min (tiempo de ret.)
Figure imgf000099_0001
(R)-1-(((4,6-Didoropiridm-3-M)metN)ammo)butan-2-ol
Figure imgf000099_0002
A una solución de (R)-1-aminobutan-2-ol (5,18 g, 58,1 mmol) en diclorometano (80 ml) se le añadieron 5-(bromometil)-2,4-didoropiridina (7 g, 29,1 mmol) y TEA (8,10 ml, 58,1 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h a 25 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (5 g, 17,64 mmol, rendimiento del 60,7 %). CL-EM: m/z 249,23 (M+H)+, 3,55 min (tiempo de ret.)
(R)-8-Cloro-2-etM-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-/][1,4]oxazepma
Figure imgf000099_0003
A una solución de (R)-1-(((4,6-dicloropiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol (5 g, 20,07 mmol) en dimetilsulfóxido (50 ml) a 0 °C se le añadió ferc-butóxido potásico (5,63 g, 50,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo (4 x 50 ml), después se lavó con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2 g, 8,52 mmol, rendimiento del 42,5%). CL-EM: m/z: 212,97 (M+H)+, 1,834 min (tiempo de ret.)
8-Cloro-2-etN-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepma-4(5H)-carboxNato de (R)-íerc-butilo
Figure imgf000099_0004
A una solución de (R)-8-cloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (2 g, 9,40 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadieron TEA (1,966 ml, 14,11 mmol) y Boc2O (2,183 ml, 9,40 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el residuo en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2 g, 6,22 mmol, rendimiento del 66,1 %). CLEM: m/z: 313,04 (M+H)+, 5,76 min (tiempo de ret.)
C lorhidrato de (R)-8-doro-2-etM-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-/][1,4]oxazepma
Figure imgf000099_0005
A una solución de 8-cloro-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo (1,7 g, 5,43 mmol) en dioxano (20 ml) a 0 °C se le añadió Hcl 4 M en 1,4-dioxano (4,08 ml, 16,30 mmol). Se dejó calentar a 25 °C y la reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró. Al residuo se le añadió éter dietílico (20 ml) y la reacción se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (1,4 g, 5,50 mmol, rendimiento del 101 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: 213,1 (M-Hcl)+, 3,877 min (tiempo de ret.)
Intermedio 91
Clorhidrato de 4-etil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[c]azepina
Figure imgf000100_0001
2-(Bromometil)-3-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000100_0002
A una solución de 3-fluoro-2-metilbenzonitrilo (1 g, 7,40 mmol) en CCI4 (10 ml, 104mmol) se le añadieron AIBN (0,243 g, 1,480 mmol) y NBS (1,580 g, 8,88 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (80 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5 % en n-hexano para dar el compuesto del título (500 mg, 2,336 mmol, rendimiento del 31,6 %). CG-EM m/z 213,0, 8,036 min (tiempo de ret.)
2-(2-Ciano-6-fluorobencil)butanoato de etilo
Figure imgf000100_0003
A una solución de butirato de etilo (271 mg, 2,336 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78 °C se le añadió LDA (500 mg, 4,67 mmol) y la reacción se agitó durante 45 min. Después, se añadió una solución de 2-(bromometil)-3-fluorobenzonitrilo (500 mg, 2,336 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a la misma temperatura y la reacción se agitó durante 30 min. Se dejó calentar a 25 °C y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (80 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5 % en n-hexano para dar el compuesto del título (400 mg, 0,742 mmol, rendimiento del 31,8 %. CL-EM: m/z 250,02 (M+H)+, 2,49 min (tiempo de ret.)
2-(2-(Aminometil)-6-fluorobencil)butan-1-ol
Figure imgf000100_0004
A una solución de 2-(2-ciano-6-fluorobencil)butanoato de etilo (400 mg, 1,605 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0 °C se le añadió LAH (1,605 ml, 1,605 mmol). La reacción se dejó en agitación a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de Na2SO4 (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (320 mg, 0,905 mmol, rendimiento del 56,4 %). CL-EM: m/z 212,28 (M+H)+, 2,99 min (tiempo de ret.)
3-Fluoro-2-(2-(hidroximetil)butil)bencilcarbamato de tere-butilo
Figure imgf000101_0001
A una solución de 2-(2-(aminometil)-6-fluorobencil)butan-1-ol (320 mg, 1,515 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió Boc2O (0,352 ml, 1,515 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20 % en n-hexano para dar el compuesto del título (300 mg, 0,809 mmol, rendimiento del 53,4 %. CG-EM m/z 312,37(M+H)+, 5,50 min (tiempo de ret.)
Metanosulfonato de 2-(2-(((ferc-butoxicarboml)ammo)metN)-3-fluorobencN)butMo
Figure imgf000101_0002
A una solución de 2-fluoro-6-(2-(hidroximetil)butil)bencilcarbamato de ferc-butilo (300 mg, 0,963 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió TEA (0,269 ml, 1,927 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, después se añadió cloruro de mesilo (0,188 ml, 2,409 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 15 % en n-hexano para dar el compuesto del título (280 mg, 0,591 mmol, rendimiento del 61,3 %). CL-EM: m/z 390,06(M+H)+, 2,56 min (tiempo de ret.)
4-Etil-6-fluoro-4,5-dihidro-1Hbenzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000101_0003
A una solución de 2-(2-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-6-fluorobencil)butil metanosulfonato (3,98 g, 10,22 mmol) en isopropanol (40 ml) se le añadieron Cs2CO3(8,32 g, 25,5 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,195 g, 1,022 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se lavó con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado se concentró para dar el residuo en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 2 % en n-hexano para dar el compuesto del título (2,5 g, 7,96 mmol, rendimiento del 78 %). CL-EM: m/z 294,29(M+H)+, 6,98 min (tiempo de ret.)
Clorhidrato de 4-etil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[c]azepina
Figure imgf000101_0004
A una solución de 4-etil-6-fluoro-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo (2,5 g, 8,52 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) a 0 °C se le añadió HCI en dioxano (4 ml, 16,00 mmol, 4 M). La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el residuo en bruto. Se añadió éter dietílico éter (20 ml) al residuo y la reacción se agitó durante 30 min, después se filtró. El sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título (1,5 g, 6,28 mmol, rendimiento del 73,7 %) CL-EM m/z 194,0(M+H)+, 3,54 min (tiempo de ret.)
Intermedio 92
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo
Figure imgf000102_0001
(3-((ferc-ButNdimetNsiNl)oxi)-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)metanol
Figure imgf000102_0002
A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (3,60 g, 15,92 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) se le añadió ferc-butillitio (13,47 ml, 17,51 mmol) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, después se añadió lentamente 3-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbaldehído (4,40 g, 15,92 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h y temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=1:1) para proporcionar el compuesto del título, (3-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (2,24 g, 11,76 mmol, rendimiento del 11,08%). CL/EM m/z 424,1 (M+H)+, 1,97 (tiempo de ret.).
3-(3-((ferc-ButNdimetMsilN)oxi)-2,3-dihidro-1H-mden-5-M)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000102_0003
A una solución de (3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (2 g, 4,72 mmol) en acetonitrilo seco (40 ml), se le añadieron lentamente DBU (0,014 ml, 0,094 mmol) y 2,2,2-tricloroacetonitrilo (0,818 g, 5,67 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante media hora, después de lo cual se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (2,057 g, 11,80 mmol), seguido de 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,066 g, 0,236 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h, después de lo cual se añadieron 40 ml de H2O para interrumpir la reacción y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=4:1) para dar el compuesto del título, 3-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo. CL/EM m/z 508,2 (M+H)+, 2,52 (tiempo de ret.).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000103_0001
A una solución de 3-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,1 g, 2,166 mmol) en tetrahidrofurano (Th F) (15 ml) a 0 °C, se le añadió TBAF (0,623 g, 2,383 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después de lo cual la mezcla se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=1:1) para proporcionar el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (650 mg, 1,487 mmol, rendimiento del 68,6 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL/EM m/z 394,1 (M+H)+, 1,88 (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo
Figure imgf000103_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (650 mg, 1,652 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (1401 mg, 3,30 mmol) y una gota de agua. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 8 h, después de lo cual la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo (570 mg) en forma de un aceite de color amarillo. Cl/EM m/z 392,2 (M+H)+, 1,65 (tiempo de ret.).
Intermedio 93
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-bencilo
Figure imgf000103_0003
Hept-2-en-6-inoato de (E)-bencilo
Figure imgf000103_0004
A una solución de 3-((2-(dimetoxifosforil)acetoxi)metil)benceno-1-ilio (51,7 g, 201 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (150 ml) se le añadió hidruro sódico (8,04 g, 201 mmol)) en pequeñas porciones a 0 °C. Después de esto, se agitó durante 35 min, se añadió lentamente pent-4-inal (15,0 g, 183 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 50 min. Se añadieron 100 ml de NH4Cl saturado y la solución se extrajo con DCM (2x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo= 50:1) para dar el producto deseado hept-2-en-6-inoato de (E)-bencilo (12,0 g, 56,0 mmol, rendimiento del 30,7 %) en forma de un aceite. CL/EM m/z 215,1 (M+H)+, 2,00 (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-bencilo
Figure imgf000104_0001
A una solución de hept-2-en-6-inoato de (E)-bencilo (10,0 g, 46,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (200,0 ml) y agua (200,0 ml), se le añadieron lentamente azida sódica (9,10 g, 140 mmol), yodoetano (21,84 g, 140 mmol), yoduro de cobre (I) (1,778 g, 9,33 mmol) y NaHCO3 (11,76 g, 140 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo= 10:1) para proporcionar el compuesto del título, 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-bencilo (7,5 g, 24,97 mmol, rendimiento del 53,5 %). CL/EM m/z 286,2 (M+H)+, 1,78 (tiempo de ret.).
Intermedio 94
3-(3-(((ferc-ButMdimetNsiNl)oxi)metM)-4-metNfeml)-3-(4-doro-1-etiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)propanoato de (S)-bencilo 3-(3-(((tercButMdimetMsiMl)oxi)metM)-4-metMfeml)-3-(4-doro-1-etiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo
Figure imgf000104_0002
3-Cloro-N-etil-2-nitroanilina
Figure imgf000104_0003
Se agitó 1-cloro-3-fluoro-2-nitrobenceno (25 g, 142 mmol) en etanamina (200 ml, 1198 mmol) a 40 °C durante 16 h, después de lo cual se añadieron 300 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4y se concentró para proporcionar el compuesto del título, 3-cloro-N-etil-2-nitroanilina (30 g, 139 mmol, rendimiento del 98 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM m/z 201,1 (m H)+, 2,06 (tiempo de ret.).
4-Bromo-3-cloro-N-etil-2-nitroanilina
Figure imgf000104_0004
A una solución de 3-cloro-N-etil-2-nitroanilina (30 g, 150 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml), se le añadió NBS (26,6 g, 150 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se inactivó con agua enfriada con hielo en agitación vigorosa. El sólido se filtró para proporcionar el compuesto, del título 4-bromo-3-cloro-N-etil-2-nitroanilina (40 g, 139 mmol, rendimiento del 93 %). CL/EM m/z 278,9 (M+H)+, 1,91 (tiempo de ret.).
4-Bromo-3-cloro-N1-etilbenceno-1,2-diamina
Figure imgf000105_0001
A una solución de 4-bromo-3-cloro-N-etil-2-nitroanilina (40 g, 143 mmol) en etanol (200 ml), se le añadieron lentamente 1,2-dicloroetano (DCE) (200 ml) y níquel (8,40 g, 143 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C, después de lo cual, se añadió gota a gota hidrazina (8,42 ml, 172 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h. El sólido se filtró, se añadieron 200 ml de agua al sólido y se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se concentró para proporcionar el compuesto del título 4-bromo-3-cloro-N1-etilbenceno-1,2-diamina (35 g, 126 mmol, rendimiento del 88 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM m/z 249,0 (M+H)+, 1,97 (tiempo de ret.).
5-Bromo-4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
Figure imgf000105_0002
Una suspensión agitada de 4-bromo-3-cloro-N1-etil benceno-1,2-diamina (35 g, 140 mmol) en una solución de ácido sulfúrico (29,9 ml, 561 mmol) en agua (300 ml) se trató con una solución de nitrito sódico (14,52 g, 210 mmol) en agua (300 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después de lo cual el sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título, 5-bromo-4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (30 g, 104 mmol, rendimiento del 73,9 %). CL/EM m/z 260,0 (M+H)+, 1,89 (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo
Figure imgf000105_0003
Una mezcla de 5-bromo-4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (10 g, 38,4 mmol), acrilato de bencilo (8,09 g, 49,9 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (3,13 g, 3,84 mmol) y trietilamina (16,05 ml, 115,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (100 ml) se agitó a 115 °C durante 12 h. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo =3:1) para proporcionar el compuesto del título, 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo (7,0 g, 18,43 mmol, rendimiento del 48,0 %). CL/EM m/z 342,1 (M+H)+, 2,01 (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo
Figure imgf000105_0004
A una solución de 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo (7 g, 20,48 mmol) en 1,4-dioxano (80 ml) y agua (40 ml) se le añadieron (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (12,70 g, 51,2 mmol) y TEA (7,14 ml, 51,2 mmol). Después de esto, se agitó durante 5 min, se añadió un dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,505 g, 1,024 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Después de esto, se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo=5:4) para proporcionar el compuesto del título, 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d] [1,2, 3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (10 g, 18,32 mmol, rendimiento del 89 %). CL/EM m/z 464,1 (M+h )+, 1,72 (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo y 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo
Figure imgf000106_0001
Se separó 3-(4-doro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (10 g, 21,55 mmol) por SFC quiral (Columna: AD IC 20x250 mm; Codisolvente: CO2/ MEOH(0,2 % metanol amina) = 50/50; Caudal: 130 g/min; Contrapresión: 10 MPa) para dar 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo enantioméricamente puro individual (3,6 g, 7,45 mmol, rendimiento del 34,6 °%) (tiempo de ret. SFC quiral: 1,97 min) y 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo enantioméricamente puro (3,5 g, 7,39 mmol, rendimiento del 34,3 %) (tiempo de ret. SFC quiral: 8,13 min).
3-(3-(((ferc-ButMdimetilsilM)oxi)metM)-4-metNfeml)-3-(4-cloro-1-etiMH-benzo[d][1,2,3]tríazol-5-M)propanoato de (S)-bencilo
Figure imgf000106_0002
A una solución de 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metil-fenil)propanoato de (S)-bencilo (3,6 g, 7,76 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml), se le añadieron imidazol (0,792 g, 11,64 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (1,754 g, 11,64 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) para proporcionar el compuesto del título, 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo (3,5 g, 5,93 mmol, rendimiento del 76 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL/EM m/z 578,3 (M+H)+, 2,488 (tiempo de ret.).
3-(3-(((ferc-ButMdimetNsNM)oxi)metM)-4-metilfeml)-3-(4-cloro-1-etiMH-benzo[d][1,2,3]tríazol-5-M)propanoato de (R)-bencilo
Figure imgf000106_0003
A una solución de 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metil-fenil)propanoato de (R)-bencilo (3,5 g, 7,54 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml), se le añadieron imidazol (0,565 g, 8,30 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (1,364 g, 9,05 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó de 0 °C a 10 °C durante 2 h, después de lo cual el disolvente se retiró y el residuo se purificó cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) para proporcionar el compuesto del título, 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo (3,3 g, 5,59 mmol, rendimiento del 74,1 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL/EM m/z 578,3 (M+H)+, 2,47 (tiempo de ret.).
Intermedio 95
1-((1H-imidazol-2-il)metil)azepano
Figure imgf000107_0001
Azepano N33442-33-A1
Figure imgf000107_0002
La mezcla de azepan-2-ona (8,0 g, 70,7 mmol) y LiAlH4 (5,37 g, 141 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) se agitó en un baño de hielo durante 8 h en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual, se añadieron gota a gota 5,3 ml de agua, 5,3 ml de solución acuosa al 10 % de NaOH y 16 ml de agua, respectivamente. El sólido se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título, azepano (3,0 g, 30,2 mmol, rendimiento del 42,8 %) en forma de un aceite el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM m/z 100,2 (M+H)+, 0,48 (tiempo de ret.).
1-((1H-imidazol-2-il)metil)azepano
Figure imgf000107_0003
A una solución de azepano (2,0 g, 20,17 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (120 ml), se le añadieron ácido acético (1 ml, 17,47 mmol), 1H-imidazol-2-carbaldehído (1,938 g, 20,17 mmol) y NaBH(OAc)3 (17,10 g, 81 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla se inactivó con NaHCO3 acuoso (100 ml) y se extrajo con DCM (2x), la capa orgánica se lavó con agua (2x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por HPLc preparativa de fase inversa (MeOH/NH3H2O al 0,05 %/H2O =50 %) para proporcionar el compuesto del título, 1-((1H-imidazol-2-il)metil)azepano (1,5 g, 7,95 mmol, rendimiento del 39,4%) en forma de un sólido. CL/EM m/z 180,2 (M+H)+, 1,37 (tiempo de ret.).
Intermedio 96
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina
Figure imgf000107_0004
4-Etilidenopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000107_0005
Se añadió bromuro de etiltrifenilfosfonio (27,9 g, 75 mmol) al LiHMDS (75 ml, 75 mmol) en THF (60 ml) a 0 °C. Después de la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se añadió una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (10,0 g, 50,2 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (60 ml) y se agitó durante un adicional de 2 h a temperatura ambiente. Se añadió salmuera para interrumpir la reacción y se extrajo con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=10:1) para dar el compuesto del título, 4-etilidenopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,2 g, 29,3 mmol, rendimiento del 58,5 %) en forma de un aceite. CL/EM m/z 156,2 (M+H-56)+, 2,21 min (tiempo de ret.) íerc-ButM-4-etMpiperidm-1-carboxMato
Figure imgf000108_0001
La mezcla de 4-etilidenopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6200 mg, 29,3 mmol) y Pd/C (10%, 1561 mg, 14,67 mmol) en metanol (100 ml) se hidrogenó con un globo de H2 durante 5 h. La mezcla se filtró a través de celite y la capa orgánica se concentró para dar el compuesto del título, 4-etilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6200 mg, 29,1 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite. CL-EM m/z 158,1 (M+H)+, 2,28 min (tiempo de ret.) 4-Etil piperidina
Figure imgf000108_0002
La mezcla de 4-etilpiperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (6200 mg, 29,1 mmol), ácido trifluoroacético (2,239 ml, 29,1 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se concentró para dar el compuesto del título, 4-etilpiperidina (2500 mg, 22,08 mmol, rendimiento del 76 %) en forma de un aceite que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM m/z 114,2 (M+H)+, 1,03 min (tiempo de ret.) 1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina
Figure imgf000108_0003
A una mezcla de 4-etilpiperidina (1200 mg, 10,60 mmol) y 1H-imidazol-2-carbaldehído (1019 mg, 10,60 mmol) se le añadió gota a gota isopropóxido de titanio (IV) (3,73 ml, 12,72 mmol). Después de esto se agitó a 25 °C durante 2 h, se añadieron etanol (120 ml) y NaCNBH3 (666 mg, 10,60 mmol) y se agitó durante otras 8 h. Se añadió agua (2 ml) y el disolvente se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH/NH3H2O al 0,05 %/H2O =50 %) para dar el compuesto del título, 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (850 mg, 4,18 mmol, rendimiento del 39,4 %) en forma de un sólido. CLEM m/z 194,2 (M+H)+, 1,53 min (tiempo de ret.)
Intermedio 97
4-Fluoro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benzaldehído
Figure imgf000108_0004
(5-Bromo-2-fluorofenil)metanol
Figure imgf000109_0001
Se añadió borato de trimetilo (2,55 ml, 22,83 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico (5,0 g, 22,83 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (60 ml) en argón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió una solución de DMS (21,69 ml, 43,4 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió lentamente metanol (10 ml) a la mezcla de reacción. Después de 30 min, el disolvente se evaporó y se añadió acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=4:1) para dar el compuesto del título, (5-bromo-2-fluorofenil)metanol (4,65 g, 19,07 mmol, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color blanco. CL/Em m/z 189,1 (M+H)+, 1,52 (tiempo de ret.).
4-Bromo-1-fluoro-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno
Figure imgf000109_0002
A una solución de (5-bromo-2-fluorofenil)metanol (9,25 g, 45,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (80 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió hidruro sódico (2,165 g, 54,1 mmol) en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min, después de lo cual se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (8,48 g, 54,1 mmol) a la mezcla y se agitó de 0 °C a 25 °C durante 1 h. Después, se añadió agua enfriada con hielo a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo= 5:1) para dar el compuesto del título, 4-bromo-1-fluoro-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno (13,25 g, 40,7 mmol, rendimiento del 90%) en forma de un aceite. CL/EM m/z 325,1/326,1 (M+H)+, 1,46 (tiempo de ret.).
4-Fluoro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benzaldehído
Figure imgf000109_0003
A una solución de 4-bromo-1-fluoro-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno (13,25 g, 40,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) a -78 °C en atmósfera de N2, se le añadió cuidadosamente n-butillitio (19,56 ml, 48,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 min. Se añadió DMF (15,78 ml, 204 mmol). La mezcla de reacción se agitó de -78 °C a 25 °C durante otros 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica se lavó con agua (2x) y salmuera (2x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo= 1:10) para dar el compuesto del título, 4-fluoro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil) benzaldehído (10,5 g, 37,8 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un aceite. CL/EM m/z 296,9 (M+Na)+, 2,03 (tiempo de ret.).
Ejemplo 1
Ácido 3-(3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metNfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000110_0001
Una mezcla de 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (80 mg, 0,207 mmol), 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (55,7 mg, 0,373 mmol) y DIEA (0,109 ml, 0,622 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (1,5 ml) se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 2 h a 120 °C. La mezcla de reacción se concentró y la mezcla resultante se volvió a disolver en metanol (2 ml), Se añadió LiOH 2 M (0,622 ml, 1,244 mmol). Se calentó a 85 °C durante 30 min. Se añadieron 0,8 ml de HCl 1 N y 1,5 ml de DMSO, los disolventes se retiraron y la muestra se purificó por HPLC de fase inversa (con condición de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (107 mg, 0,227 mmol, rendimiento del 110%) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: m/z 471,5 (M+H)+, 0,66 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 2
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-((2-etM-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metN)-4-metilfenil)propanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000110_0002
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (70 mg, 0,181 mmol), 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (57,9 mg, 0,327 mmol) y DiEa (0,095 ml, 0,544 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 2 h a 120 °C. La mezcla de reacción se concentró y se volvió a disolver en metanol (2 ml). Se calentó a 85 °C durante 30 min. Se añadieron 0,8 ml de HCl 1 N y 1,5 ml de DMSO, los disolventes se retiraron y la muestra se purificó por HPLC de fase inversa (con condición de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (86,68 mg, 0,174 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 499,5 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 3
3-(1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(4-metN-3-((2-metM-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de etilo, sal de ácido trifluoroacético
A una solución de LAH (119 mg, 3,14 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml) se le añadió una solución de 2-metilbenzo[f][1,4]oxazepina-3,5(2H,4H)-diona (200 mg, 1,046 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml). La mezcla se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 2 h a 120 °C. A la mezcla de reacción se le añadieron 0,52 ml de Na2SO4 saturado. La mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción pasó de una solución de color gris a una de color blanco. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (179,5 mg, 1,100 mmol, rendimiento del 105 %) en forma de un aceite. CL-EM m/z 163,9 (M+H)+, 0,42 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(4-metN-3-((2-metM-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de etilo, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000111_0001
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato (0,130 ml, 0,302 mmol) y 2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (89 mg, 0,544 mmol) en tetrahidrofurano (t Hf ) (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (0,158 ml, 0,906 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 2 h a 180 °C. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró para retirar el disolvente. El producto en bruto se disolvió de nuevo en metanol (3 ml). A la mezcla de reacción se añadió hidróxido de litio 2 M (0,453 ml, 0,906 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 30 min a 80 °C. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron HCI 1 N (0,8 ml) y DMSO (2 ml) y los volátiles se retiraron. El producto en bruto se purificó a través de HPLC de fase inversa en condiciones ácidas para dar el compuesto del título, ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal de ácido trifluoroacético (41,3 mg, 0,085 mmol, 28,2 % de rendimiento). CL-EM m/z 485,5 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,30 (d, J=6,27 Hz, 3 H) 2,27 (s a, 1 H) 2,36 (s a, 2 H) 2,79 (s, 3 H) 3,01 -3,21 (m, 2 H) 3,27 - 3,46 (m, 1 H) 3,53 (s a, 1 H) 4,12 (s a, 1 H) 4,25 (s, 3 H) 4,34 - 4,64 (m, 4 H) 4,82 - 4,91 (m, 1 H) 7,07 -7,63 (m, 9 H) 9,93 (s a, 1 H)
Ejemplo 4
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-N)-3-(3-((2-etM-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metilfenil)pentanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000111_0002
(2-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol
Figure imgf000111_0003
A una solución de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (49 g, 244 mmol) en 1,4-dioxano (600 ml) se le añadieron acetato potásico (59,8 g, 609 mmol) y bispinacolatodiboro (80 g, 317 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 30 min, después de lo cual se añadió un aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (19,90 g, 24,37 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 100 °C durante 16 h. Después de que se completara, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (40 g, 159 mmol, rendimiento del 65,2 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 248,1 (M+H)+, 3,71 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo
Figure imgf000112_0001
A una suspensión de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (500 mg, 2,239 mmol), (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (667 mg, 2,69 mmol) y [RhCl(cod)]2 (110 mg, 0,224 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (0,936 ml, 6,72 mmol). La suspensión resultante se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se pasó a través de celite y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se recogió y se concentró para dar el producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (685 mg, 1,983 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un aceite. CL/EM: m/z 346,1 (M+H)+, Tr 0,83 min.
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo
Figure imgf000112_0002
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (95 mg, 0,275 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se le añadió SOCh (0,040 ml, 0,550 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título (95 mg, 0,261 mmol, rendimiento del 95 %). CL/EM: m/z 364,4 (M+H)+, Tr 1,01 min.
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-N)-3-(3-((2-etM-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metilfenil)pentanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000112_0003
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (95 mg, 0,261 mmol), 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (83 mg, 0,470 mmol) y DIEA (0,137 ml, 0,783 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) se calentó a través de microondas durante 2 h a 120 °C. El disolvente se retiró y el residuo en bruto se volvió a disolver en metanol (2 ml). Se calentó en un microondas Biotage a alta absorción a 80 °C durante 35 min. La CL-EM mostró que la reacción no se había completado. Se calentó en un microondas Biotage a alta absorción a 80 °C durante 30 min. Se añadieron 0,8 ml de HCl 1 N y 1,5 ml de DMSO. La mezcla se concentró y se purificó con HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (132 mg, 0,277 mmol, rendimiento del 106 %). CL-EM m/z 477,1 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 5
ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000113_0001
A una suspensión de LAH (294 mg, 7,75 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml) se le añadió una solución de 2-etilbenzo[f][1,4]oxazepina-3,5(2H,4H)-diona (530 mg, 2,58 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml). La mezcla se calentó a través de microondas durante 2 h a 120 °C, tiempo después del cual se añadieron gota a gota 4,8 ml de Na2SO4 saturado. La mezcla se agitó durante 30 min, el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (450 mg, 98 %) en forma de un aceite. CL-EM m/z 178,1 (M+H)+, 0,58 min (tiempo de ret.).
Acido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000113_0002
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo (80 mg, 0,207 mmol), 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (55,1 mg, 0,311 mmol) y DIEA (0,109 ml, 0,622 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) se calentó a través de microondas durante 2 h a 120 °C. El disolvente se retiró y el residuo resultante se volvió a disolver en metanol (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 30 min, después de lo cual se añadieron 0,8 ml de HCl 1 N y 1,5 ml de DMSO. La mayoría de los disolventes se secaron y se purificaron con HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (78,8 mg, 0,129 mmol, rendimiento del 62,0 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 499,5 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 6
Ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000114_0001
Una mezcla de 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (90 mg, 0,233 mmol), 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (62,0 mg, 0,350 mmol) y DIEA (0,122 ml, 0,700 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) se calentó a través de microondas durante 2 h a 120 °C. El disolvente se retiró y el residuo se volvió a disolver en metanol (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 30 min, tiempo después del cual se añadieron 0,8 ml de HCl 1 N y 1,5 ml de DMSO. Los disolventes volátiles se retiraron y el producto en bruto se purificó con HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (67,9 mg, 0,111 mmol, rendimiento del 47,5 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 499,5 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.). Ejemplo 7
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoxi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
Figure imgf000114_0002
3-(3-Metoxifenil)propanoato de metilo
Figure imgf000114_0003
A una solución de ácido 3-(3-metoxifenil)propanoico (5000 mg, 27,7 mmol) en metanol (50 ml), se le añadió lentamente SOCl2 (2,025 ml, 27,7 mmol) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 12 h, después se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso, se secó con MgSO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título, 3-(3-metoxifenil)propanoato de metilo (5,4 g, 26,7 mmol, rendimiento del 96 %). CL-EM m/z 195,1 (M+H)+, 1,67 (tiempo de ret.).
3-(3-Metoxifenil)propan-1-ol
Figure imgf000114_0004
A una solución de 3-(3-metoxifenil)propanoato de metilo (5g, 25,7 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), se le añadió LiAlH4 (1,172 g, 30,9 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h y se enfrió a 0 °C, después de lo cual se añadieron 1,17 ml de agua, seguido de 1,17 ml de NaOH al 10% y 3,5 ml de agua. El sólido se filtró y el filtrado se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C para proporcionar el compuesto del título, 3-(3-metoxifenil)propan-1-ol (4,1 g, 23,19 mmol, rendimiento del 90 %). CL-EM m/z 167,2 (M+H)+, 1,45 (tiempo de ret.).
3-(3-Metoxifenil)propanal
Figure imgf000115_0001
A una solución de 3-(3-metoxifenil)propan-1-ol (3500 mg, 21,06 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) a 30 °C se le añadió PCC (19,500 g, 90 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 12 h. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml) La capa orgánica combinada se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1) para proporcionar el compuesto del título, 3-(3-metoxifenil)propanal (2000 mg, 10,35 mmol, rendimiento del 49,2 %). Cl-EM m/z 165,0 (M+H)+1,09 (tiempo de ret.).
(S,E)-2-(Metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)propilideno)pirrolidin-1 -amina
Figure imgf000115_0002
A una solución de 3-(3-metoxifenil)propanal (1187 mg, 6,14 mmol) en diclorometano (DCM) (20 ml) a 30 °C se le añadieron (S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-amina (800 mg, 6,14 mmol) y MgSO4(740 mg, 6,14 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 12 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para proporcionar el compuesto del título, (S,E)-2-(metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)propilideno)pirrolidin-1-amina (1700 mg, 5,54 mmol, rendimiento del 90 %). CL-e M m/z 277,2 (M+H)+, 1,50 (tiempo de ret.).
(2S,E)-2-(Metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)-2-metilpropilideno)pirrolidin-1-amina
Figure imgf000115_0003
A una solución de (S,E)-2-(metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)propilideno)pirrolidin-1-amina (800 mg, 2,89 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) a -78 °C se le añadió LDA 2 M en THF (7,24 ml, 14,47 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, después se calentó a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 1 h. Se enfrió a -78 °C, se añadió gota a gota una solución de yodometano (1,086 ml, 17,37 mmol) en 5 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, después se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título, (2S,E)-2-(metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)-2-metilpropilideno)pirrolidin-1-amina (650 mg, 2,126 mmol, rendimiento del 73,5%). CL-EM m/z 291,2 (M+H)+, 1,54 (tiempo de ret.).
(2S)-2-(Metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)-2-metilpropil)pirrolidin-1-amina
Figure imgf000115_0004
A una solución de (2S,E)-2-(metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)-2-metilpropilideno)pirrolidin-1-amina (1,5 g, 5,17 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió LiAlH41 M en THF (12,91 ml, 12,91 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 10 h. Se añadió NaOH 1 N (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título, (2S)-2-(metoximetil)-N-(3-(3-metoxifenil)-2-metilpropil)pirrolidin-1-amina (1,5 g, 4,10 mmol, rendimiento del 79%). CL-EM m/z 293,2 (M+H)+, 1,63 (tiempo de ret.).
7-Metoxi-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina
Figure imgf000116_0001
A una solución de 7-metoxi-2-((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (670 mg, 2,201 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió BH3 1 M en THF (1,642 ml, 1,642 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 48 h. Después de esto, se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron lentamente 20 ml de NaOH 4 N. Se calentó a 60 °C durante 4 h, se añadieron 10 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, 7-metoxi-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (340 mg, 0,729 mmol, rendimiento del 33,1 %). CL-EM m/z 192,1 (M+H)+, 0,88 (tiempo de ret.).
3-(3-(Bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000116_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (500 mg, 1,361 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de PBr3 (0,513 ml, 5,44 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, después de lo cual se añadieron 10 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (320 mg, 0,639 mmol, rendimiento del 47,0%). CL-EM m/z 432,0 (M+H)+, 1,26 (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
Figure imgf000116_0003
A una mezcla de 7-metoxi-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (340 mg, 0,711 mmol) y 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (200 mg, 0,465 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) se le añadió DIPEA (0,081 ml, 0,465 mmol) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (230 mg, 0,408 mmol, rendimiento del 88 %). CL-EM m/z 541,3 (m H)+, 1,07 (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
Figure imgf000117_0001
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (230 mg, 0,425 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml) a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de hidróxido de litio (40,7 mg, 1,702 mmol) en agua (5,00 ml) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Se añadió HCl 1 N a pH = 3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se volvió a cristalizar en acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto del título, ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (100 mg, 0,195 mmol, rendimiento del 45,9 %). CL-EM m/z 513,1 (M+H)+, 1,67 (tiempo de ret.).
Ejemplo 8
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000117_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (50 mg, 0,131 mmol) en diclorometano (0,2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,019 ml, 0,262 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 100 min, tiempo después del cual se evaporó al vacío, después se disolvió en acetonitrilo (1,5 ml). Se añadieron 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (42,0 mg, 0,197 mmol), K2CO3 (54,3 mg, 0,393 mmol) y yoduro sódico (3,93 mg, 0,026 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 18 h. Esta mezcla de reacción se concentró. Se disolvió en metanol (1,5 ml) y se añadió NaOH (3 N) (0,218 ml, 0,655 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. Se calentó de nuevo con microondas a 100 °C durante 20 min; se calentó de nuevo con microondas a 120 °C durante 30 min; se calentó de nuevo con microondas a 130 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (3 N) a pH ~6 , se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado, ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórmico (50,9 mg, 0,091 mmol, 69,5 % de rendimiento). CL-Em m/z 527,4 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 9
3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio
Figure imgf000118_0001
Una mezcla de 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,039 g, 0,1 mmol), 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina (0,023 g, 0,15 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,07 ml, 0,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,6 ml) se calentó a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó, se volvió a disolver en acetonitrilo (0,5 ml) y etanol (0,15 ml). Se añadió hidróxido sódico (10 M, 0,1 ml). La solución se agitó a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó, se volvió a disolver en DMSO:MeOH (1:1, 1 ml) y el residuo se purificó por MDAP usando un tampón de carbonato de amonio de pH alto (pH 10) para dar el compuesto del título, 3-(3-((3-(1 H-pirazoM-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio (36,6 mg, rendimiento del 69,7 %). c L-EM m/z 473,2 (M+H)+, 0,67 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 10
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio
Figure imgf000118_0002
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,0347 g, 0,09 mmol), 3-isopropil-5-(pirrolidin-2-il)-4H-1,2,4-triazol (0,0258 g, 0,135 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,063 ml, 0,36 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,6 ml) se calentó a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó, se volvió a disolver en acetonitrilo (0,5 ml) y etanol (0,15 ml) y se añadió hidróxido sódico (10 M, 0,1 ml). La solución se agitó a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó, se volvió a disolver en DMSO: MeOH (1:1, 1 ml) y agua (0,1 ml). El residuo se purificó por MDAP usando un tampón de carbonato de amonio de pH alto (pH 10) para dar el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio (17,0 mg, rendimiento del 33,9%). CL-EM m/z 502,24 (M+H)+, 0,67 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 5 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 5
Figure imgf000119_0001
continuación
Figure imgf000120_0002
Ejemplo 18
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(4-metN-3-((2-metN-2-(pto lil)morfolino)m etil)fenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000120_0001
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,0347 g, 0,09 mmol), Se calentaron 2-metil-2-(p-tolil)morfolina (0,0258 g, 0,135 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (o,063 ml, 0,36 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,6 ml) a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó, se volvió a disolver en acetonitrilo (0,5 ml) y etanol (0,15 ml). Se añadió hidróxido sódico (10 M, 0,1 m l). La solución se agitó a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó, se volvió a disolver en DMSO: MeOH (1:1, 1 ml) y agua (0,1 ml). El residuo se purificó por MDAP usando un tampón de carbonato de amonio de pH alto (pH 10). Se disolvió el compuesto impuro de nuevo en DMSO (1 ml) y el residuo se purificó por MDAP usando un modificador de ácido fórmico para dar el compuesto del título, ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2-(p-tolil)morfolino)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico (20,8 mg, rendimiento del 40,6 %). CL-EM m/z 513,25 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 6 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 6
Figure imgf000121_0003
Ejemplo 22
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-((2,2-dimetN-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, ácido trifluoroacético
Figure imgf000121_0001
1-(((4-cloropiridm-3-M)metM)ammo)-2-metMpropan-2-ol
Figure imgf000121_0002
A una solución de 4-cloronicotinaldehído (0,425 g, 3 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,281 g, 3,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después de lo cual se añadió NaBH4 (0,057 g, 1,500 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se volvió a disolver en DCM (15 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, después se evaporó al vacío para proporcionar el producto, 1-(((4-cloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (0,657 g, 3,06 mmol, rendimiento del 102 %). CL-EM m/z 215,1 (M+H)+, 0,19 min (tiempo de ret.).
2,2-dimetM-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-/][1,4]oxazepma
Figure imgf000122_0001
A una solución de 1-(((4-doropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (0,656 g, 3,06 mmol) en dimetilsulfóxido (8 ml) se le añadió KOtBu (0,686 g, 6,11 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 20 h. A la mezcla de reacción se le añadió bicarbonato sódico (0,513 g, 6,11 mmol) y se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró, después se evaporó, momento después del cual se disolvió de nuevo en DCM (20 ml), se secó sobre K2CO3, se filtró, se concentró para proporcionar el producto deseado, 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (0,432 g, 2,424 mmol, rendimiento del 79 %). CL-EM m/z 178,9 (M+H)+, 0,25 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-((2,2-dimetN-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, ácido trifluoroacético
Figure imgf000122_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (76 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió SOCh (0,029 ml, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se concentró. A este producto en bruto se le añadió la solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-/][1,4]oxazepina (178 mg, 1,000 mmol) y DIEA (0,140 ml, 0,800 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se volvió a disolver en metanol (3 ml), después se añadió NaOH (3,0 N) (0,533 ml, 1,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 130 °C durante 60 min. Después, la mezcla de reacción se acidificó con HCI (2 N) a pH ~ 6 , se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado, ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, ácido trifluoroacético (18,0 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 17,06 %). c L-EM m/z 528,2 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 23
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-((2,2-dimetN-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, ácido trifluoroacético
Figure imgf000122_0003
1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000122_0004
A una solución de 2-cloronicotinaldehído (1,44 g, 10,17 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,952 g, 10,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió NaBH4 (0,192 g, 5,09 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió más NaBH4 (0,077 g, 2,035 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 h y después se concentró. Se disolvió de nuevo en DCM (50 ml), se secó sobre MgSO4, después se filtró, se evaporó al vacío para proporcionar el producto, 1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (2,6017 g, 12,12 mmol, rendimiento del 119 %). CL-Em m/z 215,2 (M+H)+, 0,33 min (tiempo de ret.).
2,2-dimetM-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-/][1,4]oxazepma
Figure imgf000123_0001
A una solución de 1-(((2-cloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (0,859 g, 4,0 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se le añadió KOtBu (0,898 g, 8,00 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 65 h. A la mezcla de reacción se le añadió bicarbonato sódico (0,672 g, 8,00 mmol), después se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó, se volvió a disolver en DCM (20 ml), se secó sobre K2CO3, se filtró, se evaporó al vacío para proporcionar el producto deseado, 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (0,6151 g, 3,45 mmol, rendimiento del 86 %). CL-EM m/z 178,9 (M+H)+, 0,20 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-((2,2-dimetN-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, ácido trifluoroacético GSK3377037A N34297-62-A1
Figure imgf000123_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (76 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió SOCh (0,029 ml, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se concentró. Se añadió una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-/][1,4]oxazepina (71,3 mg, 0,400 mmol), DIEA (0,140 ml, 0,800 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió más DIEA (0,070 ml, 0,400 mmol), después se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, después se volvió a disolver en metanol (3 ml) y se añadió NaOH (3,0 N) (0,533 ml, 1,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (2 N) a pH ~ 6 , se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado, ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, ácido trifluoroacético (65,1 mg, 0,123 mmol, rendimiento del 61,7 %). CL-EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,73 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 24
ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórm ico
(R)-1-Aminobutan-2-ol
Figure imgf000124_0001
A una solución de NH4OH (solución al ~28 % en H2O) (36,3 ml, 261 mmol) se le añadió (R)-2-etiloxirano (2,246 ml, 26,1 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado, (R)-1-aminobutan-2-ol (2,488 g, 19,54 mmol, rendimiento del 74,9 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,97 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 1,42 - 1,53 (m, 2 H) 1,71 (s a, 3 H) 2,47 -2,59 (m, 1 H) 2,85 (dd, J=12,80, 3,26 Hz, 1 H) 3,39 -3,49 (m, 1 H).
4-Bromonicotinaldehído
Figure imgf000124_0002
A una solución de clorhidrato de 4-bromopiridina (50 g, 257 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (250 ml) se le añadió una solución 2 M de LDA en THF (250 ml, 500 mmol) a -78 °C y se agitó durante 1 h. Se añadió DMF (19,91 ml, 257 mmol) a -78 °C. Se agitó durante 1 h a esta misma temperatura. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con HCl 2 N y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (13 g, 69,9 mmol, rendimiento del 27,2 %) en forma de un líquido de color pardo. CGe M: tr = 6,59 min, M+ =185,0
(R)-1-(((4-Bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
Figure imgf000124_0003
A una solución de (R)-1-aminobutan-2-ol (1,677 g, 18,82 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió 4-bromonicotinaldehído (3,5 g, 18,82 mmol) a temperatura ambiente. Después, se añadió NaOH (18,82 ml, 18,82 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, tiempo después del cual se añadió NaBH4 (0,712 g, 18,82 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y después se inactivó con agua fría, se extrajo con EtOAc y se lavó con solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y después se concentró. El producto en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (5 g, 15,58 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un líquido. CL-EM m/z 261,12 (M+H)+, 2,49 min (tiempo de ret.).
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-/][1,4]oxazepina
Figure imgf000124_0004
A una solución de (R)-1-(((4-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol (800 mg, 3,09 mmol) en isopropanol (30 ml) se le añadió CS2CO3 (2012 mg, 6,17 mmol) a temperatura ambiente, seguido de yoduro de cobre (I) (588 mg, 3,09 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas durante 1 h a 95 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (590 mg, 2,70 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un líquido. CL-EM m/z 179,26 (M+H)+, 2,58 min (tiempo de ret.).
2-EtN-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepma-4(5H)-carboxMato de (R)-íerc-butNo
Figure imgf000124_0005
A una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (2,5 g, 14,03 mmol) en THF (20 ml) se le añadió TEA (0,313 ml, 2,244 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (6,51 ml, 28,1 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (3,5 g, 11,53 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un líquido. CL-EM m/z 279,24 (M+H)+, 1,60 min (tiempo de ret.).
C lorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-/][1,4]oxazepina
Figure imgf000125_0001
A una solución de 2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de (R)-terc-butilo (3,5 g, 12,57 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se le añadió HCI 4 M en dioxano (3 ml, 12,00 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener un sólido. El sólido se lavó con éter dietílico y hexano para dar el compuesto del título (2,1 g, 9,43 mmol, rendimiento del 75 %). CL-EM m/z 179,0 (M+H)+, 2,78 min (tiempo de ret.).
(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol
Figure imgf000125_0002
Se añadió gota a gota terc-butillitio (19,52 ml, 33,2 mmol) a una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (3,91 g, 17,31 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (108 ml) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió gota a gota una solución de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (3,9 g, 14,43 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (36,1 ml) y se agitó a -78 °C durante 1,5 horas seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitando durante un adicional de una hora. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) a la solución. Se llevó a cabo una reacción a la misma escala una al lado de la otra. Los 2 lotes se combinaron y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el disolvente se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (8,8 g, 21,08 mmol, rendimiento del 73,0 %). CL/EM: m/z 418,0 (M+H)+, 1,11 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,24 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,21-7,12 (m, 2H), 6,87 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,49 (d, J=5,0 Hz, 4H), 4,29 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,07 (s, 1H)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000125_0003
Se añadieron 2,2,2-tricloroacetonitrilo (4,23 ml, 42,2 mmol) y DBU (0,146 ml, 1,054 mmol) secuencialmente a una solución de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (8,8 g, 21,08 mmol) en acetonitrilo (263 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. Después, se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (9,19 g, 52,7 mmol) seguido de 1,1,1 -trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,593 g, 2,108 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en diclorometano (DCM) (263 ml). Se añadió agua (15,19 ml, 843 mmol) y la solución se enfrió a 0 °C, Se añadió 4,5-dicloro-3,6-dioxociclohexa-1,4-dieno-1,2-dicarbonitrilo (9,57 g, 42,2 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre a cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (6,9 g, 18,09 mmol, rendimiento del 86 %). CL/EM: m/z 382,0 (M+H)+, 1,00 min (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000126_0001
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2200 mg, 5,77 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) a 25 °C se le añadió cloruro de tionilo (0,842 ml, 11,53 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (2200 mg, 5,50 mmol, rendimiento del 95 %). CL-EM m/z 399,9 (M)+, 1,14 min (tiempo de ret.).
3- (1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000126_0002
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1380 mg, 3,45 mmol) en acetonitrilo (8 ml) a 25 °C se le añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (889 mg, 4,14 mmol) y DIEA (2,411 ml, 13,80 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. El disolvente se retiró a presión reducida y después, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (1000 mg, 1,846 mmol, rendimiento del 53,5 %). CL-EM m/z 542,4 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de ret.).
ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etM-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000126_0003
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1000 mg, 1,846 mmol) en metanol (8 ml) a 25 °C se le añadió LiOH (5,54 ml, 11,08 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 2 h a 120 °C. Esta reacción se repitió con 1,5 g de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo y 8,3 ml LOH en 10 ml de MeOH. Ambos lotes se combinaron y después se acidificaron con HCl 6 H a pH ~ 1 y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa acuosa se basificó con LiOH2 M a pH 5. Se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua dos veces y después salmuera y se concentró para dar el producto en bruto (1350 mg). La capa de agua se extrajo con 4:1 de DCM e IPA para obtener otro lote impuro (900 mg en bruto). El lote impuro se purificó con HPLC preparativa en condiciones ácidas. Las fracciones se concentraron y se combinaron con el lote de 1,35 g. El lote combinado se purificó con SFC quiral (Columna: Chiralpak AD 20x250 mm; Codisolvente: EtOH al 20%; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10 Mpa). Se obtuvo ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (654 mg, 1,239 mmol) en forma de un sólido. CL-EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.). (tiempo de ret. SFC quiral: 7,52 min)
ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000127_0001
A una suspensión de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metil-fenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (100 mg, 0,262 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,038 ml, 0,524 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y el disolvente se retiró. El residuo se volvió a disolver en acetonitrilo (2 ml), se añadieron DIEA (0,183 ml, 1,049 mmol) y clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina clorhidrato (56,3 mg, 0,262 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C, el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el intermedio. Se volvió a disolver en MeOH (2 ml) y se añadió LiOH 2 M (0,786 ml, 1,573 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 2 h a 120 °C. Se acidificó con HCI 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró para dar el material en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (con condición de ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (61 mg, 0,106 mmol, rendimiento del 40,6 %). CL-EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,77 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 7 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 7
Figure imgf000127_0002
continuación
Figure imgf000128_0001
Ejemplo 31
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000129_0001
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000129_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (500 mg, 1,311 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,191 ml, 2,62 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (515 mg, 1,288 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 400,1 (M+H)+, 1,13 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etN-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000129_0003
A una suspensión de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (50 mg, 0,125 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron clorhidrato de (R)-2-etil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (29,0 mg, 0,125 mmol) y DIEA (0,066 ml, 0,375 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se volvió a disolver en MeOH (2 ml) y se añadió LiOH 2 M (0,063 ml, 0,125 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 3 h0 a 120 °C. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (con condición de ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (25,6 mg, 0,046 mmol, rendimiento del 36,7 %). CL-EM m/z 545,3 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 8 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metil fenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 8
Figure imgf000130_0001
continuación
Figure imgf000131_0004
Ejemplo 38
ácido (2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000131_0001
1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldehído
Figure imgf000131_0002
Una solución de BuLi (1,6 M en Hexanos) (9,12 ml, 14,60 mmol) y bromuro de etilmagnesio (1,0 M en THF) (6,64 ml, 6,64 mmol) en tolueno (40 ml) se preparó a -40 °C. La solución resultante se agitó a -40 °C durante 40 minutos, tiempo después del cual se añadió una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (3000 mg, 13,27 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (15 ml). La solución de color oscuro resultante se dejó en agitación durante 1 h, tiempo durante el cual el baño de refrigeración se calentó a -15 °C. A la solución resultante se le añadió DMF (6,16 ml, 80 mmol). Durante la adición se formó un precipitado viscoso y pesado. La suspensión resultante se agitó a -15 °C - -10 °C durante 1 h, después se retiró del baño de enfriamiento. Después de un adicional de 2 h, la reacción se interrumpió con una solución saturada de cloruro de amonio y se diluyó con agua y acetato de etilo. La bicapa se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x) y se concentraron. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,59 g, 9,08 mmol, rendimiento del 68,4 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 176,2 (M+H)+, 0,56 min (tiempo de ret.).
(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol
Figure imgf000131_0003
A una solución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (2244 mg, 6,99 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (30 ml) a -78 °C se le añadió n-butillitio (4,37 ml, 6,99 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C y después se añadió lentamente una solución de 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldehído (1020 mg, 5,82 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,5 g, 3,59 mmol, rendimiento del 61,7 %). CL-EM m/z 418,1 (M+H)+, 1,05 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de metilo
Figure imgf000132_0001
A una solución de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (1,5 g, 3,59 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió DBU (0,016 ml, 0,108 mmol) lentamente seguido de la adición de 2,2,2-tricloroacetonitrilo (0,540 ml, 5,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después, se añadió (E)-((1-metoxiprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (1,655 ml, 8,98 mmol) seguido de 1,1,1 -trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,071 g, 0,251 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,071 g, 0,251 mmol) y (E)-((1-metoxiprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (1,655 ml, 8,98 mmol) y se agitó durante otras 19 h. Se inactivó con NH4Cl saturado, se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se concentró para dar el residuo en bruto. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (766 mg, 1,571 mmol, rendimiento del 43,7 %) CL-EM m/z 488,4 (M+H)+, 1,19, 1,22 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metil-fenil)-2-metilpropanoato de (2R,3S)-metilo y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-metilo
Figure imgf000132_0002
Se separó 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de metilo (766 mg, 1,571 mmol, rendimiento del 43,7%) por HPLC preparativa en condiciones ácidas para dar el isómero 1 (300 mg) y el isómero 2 (280 mg).
Se separó el isómero 2 (280 mg, 0,574 mmol) del anterior por Sfc quiral (Columna: Chiral pack AD 20x250 mm 5 u; Codisolvente: EtOH al 25%; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10Mpa) para dar 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3S)-metilo (93 mg, 0,191 mmol, rendimiento del 33,2 %) (tiempo de ret. SFC quiral: 3,71 min) y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-metilo (93 mg, 0,191 mmol, rendimiento del 33,2 %). (tiempo de ret. SFC quiral: 6,42)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metil-propanoato de (2R,3S)-metilo
Figure imgf000132_0003
Se añadió DDQ (47,6 mg, 0,210 mmol) se añadió a una solución bifásica, agitada vigorosamente de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3S)-metilo (93 mg, 0,191 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) y agua (0,200 ml) a temperatura ambiente. El matraz de reacción se cubrió con papel de aluminio. En el transcurso de 2 h, la mezcla de reacción pasó de un color verde intenso a gris claro. Se inactivó con agua y se extrajo con DCM dos veces (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (71 mg, 0,193 mmol, rendimiento del 101 %). CL-EM m/z 368,2 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3S)-metilo
Figure imgf000133_0001
A una suspensión de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3S)-metilo (70 mg, 0,191 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,028 ml, 0,381 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se volvió a disolver en diclorometano (DCM) (2 ml). Se añadieron DIEA (0,133 ml, 0,762 mmol) y (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina clorhidrato (48,9 mg, 0,229 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. Se concentró para dar el compuesto del título (65 mg, 0,123 mmol, rendimiento del 64,8 %). CL-EM m/z 527,6 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de ret.).
ácido (2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000133_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3S)-metilo (30 mg, 0,057 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió LiOH 2 M (0,171 ml, 0,342 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió más LiOH 2M (0,171 ml, 0,342 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 8 días. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (con condición de ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (15 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 51,4 %). CL-EM m/z 513,6 (M+H)+, 0,81 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 39
ácido (2S,3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
Figure imgf000133_0003
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metil-propanoato de (2R,3S)bencilo y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metil-fenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo
Figure imgf000134_0001
Se añadió DDQ (443 mg, 1,951 mmol) a una solución bifásica, agitada vigorosamente de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de bencilo racémica (1000 mg, 1,774 mmol) en diclorometano (DCM) (20 ml) y agua (2,000 ml) a temperatura ambiente. El matraz de reacción se cubrió con papel de aluminio. En el transcurso de 2 h, la mezcla de reacción pasó de un color verde intenso a gris claro. Se inactivó con agua y se extrajo con DCM dos veces (2 x 10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 4 ml) y se concentró para dar el compuesto del título. Se purificó por HPLC de fase inversa (con condición TFA al 0,1 %) para separar dos diastereómeros para obtener el pico 1 (337,5 mg) y el pico 2 (385,2 mg). Desde la HPLC de fase inversa con modificador ácido, el subproducto 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2,2,2-trifluoroacetoxi)metil)fenil)propanoato de bencilo también se observó con ambos lotes de pico 1 y pico 2.
A una solución de pico 1, 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de bencilo y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2,2,2-trifluoroacetoxi)metil)fenil)propanoato de bencilo (337 mg, 0,760 mmol) en diclorometano (DCM) (8 ml) se le añadió Et3N (0,106 ml, 0,760 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo, la muestra se separó por SFC quiral (Columna: Chiralpak IC 20x150 mm; Codisolvente: IPA al 25%; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10MPa) para dar 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3S)-bencilo enantioméricamente puro individual (144 mg, 0,325 mmol, rendimiento del 42,7 %) (tiempo de ret. SFC quiral: 8,93 min) y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo enantioméricamente puro individual (99,3 mg, 0,224 mmol, rendimiento del 29,5 %) (tiempo de ret. SFC quiral: 11,2 min).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3R)-bencilo y 3-(1,4-dimetil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3S)-bencilo
Figure imgf000134_0002
A una solución de pico 2, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de bencilo y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2,2,2-trifluoroacetoxi)metil)fenil)propanoato de bencilo (410 mg, 0,920 mmol) en diclorometano (DCM) (8 ml) se le añadió Et3N (0,128 ml, 0,920 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se concentró. Se separó por SFC quiral (Columna: Chiralpak IC 20x150 mm; Codisolvente: MeOH al 20%; Caudal: 50 mg/min; Contrapresión: 10MPa) para dar el diastereómero enantioméricamente puro individual, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3R)-bencilo (117 mg, 0,264 mmol, rendimiento del 34,7 %) (tiempo de ret. SFC quiral: 10,08 min) y el diastereómero enantioméricamente puro individual, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3S)-bencilo (199 mg, 0,449 mmol, rendimiento del 59,1 %) (tiempo de ret. SFC quiral: 11,32 min).
ácido (2S,3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
Figure imgf000135_0001
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo (30 mg, 0,068 mmol) en diclorometano (DCM) (1 ml) se le añadió cloruro de tionilo (9,87 pl, 0,135 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. El disolvente se concentró y el residuo resultante se volvió a disolver en acetonitrilo (1,000 ml), Se añadieron clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (21,68 mg, 0,101 mmol) y DIEA (0,047 ml, 0,271 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. El disolvente se concentró y el residuo resultante se volvió a disolver en EtOAc (2 ml). Se pasó a través de un H-Cube (1 ml/min, cartucho de Pd/C, 25 °C) durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (23,4 mg, 0,046 mmol, rendimiento del 67,5 %). CL-EM m/z 513,6 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 40
ácido (2R,3R)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
Figure imgf000135_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3R)-bencilo (30 mg, 0,068 mmol) en diclorometano (DCM) (1 ml) se le añadió cloruro de tionilo (9,87 ml, 0,135 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. El disolvente se concentró y el residuo resultante se volvió a disolver en acetonitrilo (1 ml), Se añadieron clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (21,68 mg, 0,101 mmol) y DIEA (0,047 ml, 0,271 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. El disolvente se concentró y el residuo resultante se volvió a disolver en EtOAc (2 ml). Se pasó a través de un H-Cube (1 ml/min, cartucho de Pd/C, 25 °C) durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (22,5 mg, 0,044 mmol, rendimiento del 64,9 %). CL-EM m/z 513,5 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 41
ácido (2S,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3S)-bencilo (30 mg, 0,068 mmol) en diclorometano (DCM) (1 ml) se le añadió cloruro de tionilo (9,87 pl, 0,135 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. El disolvente se concentró y el residuo resultante se volvió a disolver en acetonitrilo (1,000 ml), Se añadieron clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (21,68 mg, 0,101 mmol) y DIEA (0,047 ml, 0,271 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. El disolvente se concentró y el residuo resultante se volvió a disolver en EtOAc (2 ml). Se pasó a través de un H-Cube (1 ml/min, cartucho de Pd/C, 25 °C) durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (18 mg, 0,035 mmol, rendimiento del 51,9 %). CL-EM m/z 513,5 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 42
ácido (3R)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-2-metilpropanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000136_0001
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo
Figure imgf000136_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (150 mg, 0,338 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,049 ml, 0,676 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (153 mg, 0,331 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 462,2 (M+H)+, 1,23 min (tiempo de ret.).
ácido (3R)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000136_0003
A una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (32 mg, 0,069 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se le añadieron (R)-2-etil-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (20,28 mg, 0,104 mmol) y DIEA (0,048 ml, 0,277 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo. El material en bruto se volvió a disolver en acetato de etilo (4 ml). La solución se pasó a través de un H-Cube (caudal: 1 ml/min, 25 °C, cartucho: Pd al 10 %/C) durante 1,5 h. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (30,9 mg, 0,058 mmol, rendimiento del 84 %). CL-EM m/z 531,4 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 = 7,81 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,62-7,47 (m, 3H), 7,37 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=3,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,68-4,45 (m, 3H), 4,41-4,26 (m, 4H), 4,00-3081 (m, 1H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,42-3,22 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,64 (td, J=7,4, 14,6 Hz, 1H), 1,46-1,36 (m, 1H), 1,24 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,13-0,99 (m, 3H)
Ejemplo 43
ácido (R)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000137_0001
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (200 mg, 0,518 mmol) en acetonitrilo (3 ml), DIEA (0,272 ml, 1,555 mmol) y (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina clorhidrato (134 mg, 0,622 mmol) se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. El disolvente se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron y el intermedio resultante se volvió a disolver en MeOH (3 ml). Se añadió LiOH 2 M (1,555 ml, 3,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (135 mg, 0,270 mmol, rendimiento del 52,1 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 500,3 (M+H)+, 0,78 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 44
Ácido 3-(3-((2,3-dihidrobenzo[f|[1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metNfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000137_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (70 mg, 0,184 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,027 ml, 0,367 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. El disolvente se concentró y el residuo resultante se volvió a disolver en acetonitrilo (2 ml), después de lo cual se añadieron 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (36,7 mg, 0,246 mmol) y DIEA (0,095 ml, 0,543 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla resultante se concentró y el residuo resultante se volvió a disolver en MeOH (2 ml), Se añadió LiOH 2 M (0,551 ml, 1,101 mmol) y la mezcla de reacción se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (21,8 mg, 0,044 mmol, rendimiento del 23,83 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 500,4 (M+H)+, 0,75 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 45
Ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000138_0001
3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
Figure imgf000138_0002
A una suspensión de ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (152 mg, 0,919 mmol), 3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-metilo (200 mg, 0,765 mmol) y dímero de doro(1,5-cidooctadieno)rodio (I) (37,7 mg, 0,077 mmol) en agua (1 ml) y 1,4-dioxano (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (0,320 ml, 2,296 mmol). La suspensión resultante se calentó a 95 °C durante 2 h. Se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (109 mg, 0,284 mmol, rendimiento del 37,1 %). CL-EM m/z 384,2 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
Figure imgf000138_0003
A una solución de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (109 mg, 0,284 mmol) en diclorometano (Dc M) (2 ml) se le añadió SOCh (0,041 ml, 0,569 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró para proporcionar el producto deseado (98 mg, 0,244 mmol, rendimiento del 86 %). CL/EM: m/z 402,0 (M+H)+, 1,15 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000138_0004
Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (52 mg, 0,129 mmol), (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (27,5 mg, 0,155 mmol) y DIEA (0,068 ml, 0,388 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se volvió a disolver en MeOH (2 ml) y se añadió LiOH 2 M (0,388 ml, 0,776 mmol) y la mezcla de reacción se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (con condición de ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (55 mg, 0,096 mmol, rendimiento del 74,0 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 529,2 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 9 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, Sal del ácido fórmico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 9
Figure imgf000139_0002
Ejemplo 47
ácido 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000139_0001
A una solución de 5-bromo-N,4-dimetil-3-nitropiridin-2-amina (2000 mg, 8,13 mmol) en etanol (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (7336 mg, 32,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y se añadió una solución (sat.) de NaHCO3 a pH 7. Se extrajo con EtOAc (3x40 ml). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (1,53 g, 7,08 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color pardo. CL-EM m/z 215,9 (M+H)+, 0,41 min (tiempo de ret.).
6-Bromo-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina
Figure imgf000140_0001
A una solución de 5-bromo-N2,4-dimetilpiridin-2,3-diamina (1500 mg, 6,94 mmol) en ácido sulfúrico (18,500 ml, 34,7 mmol) a temperatura ambiente, se le añadió nitrito sódico (479 mg, 6,94 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con EtOAc y agua. La capa de agua se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1500 mg, 6,61 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color pardo. CL-EM m/z 226,9 (M)+, 0,71 min (tiempo de ret.).
3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)acrilato de (E)-metilo
Figure imgf000140_0002
A una solución de 6-bromo-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (800 mg, 3,52 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) a temperatura ambiente se le añadieron acrilato de metilo (1,612 ml, 17,62 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,154 ml, 12,33 mmol), tri-o-tolilfosfina (322 mg, 1,057 mmol), seguido de acetato de paladio (II) (103 mg, 0,458 mmol). La mezcla de reacción se calentó en microondas a alta absorción a 150 °C durante 1 h. Se concentró y el material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (279 mg, 1,201 mmol, rendimiento del 34,1 %) y el lote menos puro (250 mg, 1,076 mmol, rendimiento del 30,6 %). CL-EM m/z 233,0 (M+H)+, 0,68 min (tiempo de ret.).
3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de metilo
Figure imgf000140_0003
A una suspensión de ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (214 mg, 1,292 mmol), 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)acrilato de (E)-metilo (250 mg, 1,076 mmol) y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (l) (53,1 mg, 0,108 mmol) en agua (1 ml) y 1,4-dioxano (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (0,450 ml, 3,23 mmol). La suspensión resultante se calentó a 95 °C durante 1 h. Se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (353 mg, 0,996 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un aceite. CL-EM m/z 355,3 (M+H)+, 0,74 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000140_0004
A una solución de 3-(3-etil-7-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de metilo (80 mg, 0,226 mmol) en diclorometano (DCM) (2,000 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,033 ml, 0,451 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró y se volvió a disolver en acetonitrilo (2 ml). Se añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (55,89 mg, 0,271 mmol) y DIEA (0,118 ml, 0,677 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. Se concentró y se volvió a disolver en 1 ml de MeOH. Se añadió LiOH 2 M (0,651 ml, 1,303 mmol) y se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 30 min a 80 °C. Se acidificó con HCl 6 N y se añadió 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (con condición de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (79,6 mg, 71,1 %) en forma de un aceite transparente. CL-EM m/z 500,3 (M+H)+, 0,77 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 48
ácido 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000141_0001
3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
Figure imgf000141_0002
A una suspensión de ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (8,09 mg, 0,049 mmol), 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)acrilato de (E)-etilo (10 mg, 0,041 mmol) y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (2,002 mg, 4,06 pmol) en agua (1 ml) y 1,4-dioxano (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (0,017 ml, 0,122 mmol). La suspensión resultante se calentó a 95 °C durante 2 h. Se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (3 mg, 8,14 pmol, rendimiento del 20,05 %). CL-EM m/z 369,2 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000141_0003
A una solución de 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (3 mg, 8,14 pmol) en diclorometano (DCM) (1,000 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,594 pl, 8,14 pmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se concentró y se volvió a disolver en acetonitrilo (1 ml). Se añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (2,088 mg, 9,77 pmol) y DIEA (4,27 pl, 0,024 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. Se concentró y se volvió a disolver en 1 ml de MeOH. Se añadió LiOH 2 M (0,024 ml, 0,049 mmol) y se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 30 min a 80 °C. Se acidificó con HCl 6 N y se añadió 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (2,6 mg, 0,052 mmol, 55 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 500,4 (M+H)+, 0,76 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 49
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000142_0001
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo
Figure imgf000142_0002
Se purificó 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (950 mg, 2,59 mmol) con SFC quiral (Columna:
Chiralpak AD, 20x250 mm, 5 u; Codisolvente: MeOH al 30 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10 Mpa para dar 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo enantioméricamente puro individual (475 mg, 1,293 mmol, rendimiento del 50,0 %) (tiempo de ret. SFC quiral: 2,7 min) y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo enantioméricamente puro individual (481 mg, 1,309 mmol, rendimiento del 50,6 %) (tiempo de ret. SFC quiral: 3,41 min) en forma de un aceite.
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000142_0003
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo (60 mg, 0,163 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,024 ml, 0,327 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se volvió a disolver en acetonitrilo (2 ml). Se añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (52,3 mg, 0,245 mmol) y DIEA (0,114 ml, 0,653 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo. Se volvió a disolver en metanol (2 ml) y se añadió LiOH 2 M (0,490 ml, 0,980 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. Se inactivó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (con condición de ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (66,7 mg, 0,128 mmol, rendimiento del 78 %). CL-EM m/z 499,5 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 10 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 10
Figure imgf000143_0001
(continuación)
Figure imgf000144_0001
(continuación)
Figure imgf000145_0001
Ejemplo 64
Ácido (S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000146_0001
A una solución de 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (460 mg, 1,028 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,150 ml, 2,056 mmol). La mezcla se agitó durante 40 min, después se concentró y el residuo se volvió a disolver en acetonitrilo (5 ml). Se añadió clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (264 mg, 1,234 mmol). La mezcla se calentó a través de microondas a 120 °C durante 1 h. Después, la mezcla resultante se concentró, se volvió a disolver en MeOH (3 ml). Se añadió LiOH 2 M (3,60 ml, 7,20 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante 4 h. La reacción se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. La mezcla resultante se concentró, se filtró y se purificó con HPLC preparativa en condiciones ácidas (con TFA al 0,1 % como modificador) para dar el compuesto racémico. Este se resolvió por SFC quiral (Columna: Chiralpak OJ 20x250 mm, 5 u; Codisolvente: IPA al 20 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10MPa) para dar ácido (S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico enantioméricamente puro individual (229,8 mg) (tiempo de ret. SFC quiral: 6,11 min) CL-Em m/z 517,4 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.) y ácido (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico enantioméricamente puro individual (250 mg) (tiempo de ret. SFC quiral: 7,22 min). Sin embargo, se usó un poco de metanol después de la separación quiral para ácido (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico que resultó para formar una mezcla de 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-metilo y ácido (R)-3-(3-((2,2-di metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenií)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-ii)propanoico (250 mg). CL-EM m/z 517,3 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.). CL-EM m/z 531,1 (M+H)+, 0,96 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 65
ácido (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, Clorhidrato
Figure imgf000146_0002
A una solución de 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-metilo y ácido (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenN)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (250 mg, 0,471 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió LiOH 2 M (1,413 ml, 2,83 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla resultante se concentró, se acidificó con HCl 6 N a pH~1 y después se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (193 mg, 0,349 mmol, rendimiento del 74,1 %). CL-EM m/z 517,4 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.)
3- (4-Cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoato de (S)-bencilo y 3-(4-cloro-1-etiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo
Figure imgf000147_0001
A una suspensión de (R)-2-etil-4-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (626 mg, 1,536 mmol), 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo (500 mg, 1,463 mmol) y [RhCl(cod)]2 (72,1 mg, 0,146 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (0,612 ml, 4,39 mmol). La suspensión resultante se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se pasó a través de celite y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se recogió y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, el intermedio del título 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (300 mg, 0,481 mmol, rendimiento del 32,9 %) y un lote menos puro (210 mg). Ambos lotes se resolvieron por SFC quiral (Chiralpak IF 20x250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 30 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10MPa) para dar 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo enantioméricamente puro individual (190 mg, 0,305 mmol, rendimiento del 20,84%) (tiempo de ret. SFC quiral: 6,37 min) CL-EM m/z 623,4 (M+H)+, 1.06 min (tiempo de ret.) y 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo enantioméricamente puro individual (204 mg, 0,327 mmol, rendimiento del 22,38 %) (tiempo de ret. SfC quiral: 7,62 min) CL-EM m/z 623,4 (M+H)+, 1.06 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 66
(S)-3-(4-Cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato, Sodio
Figure imgf000147_0002
A una solución de 3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo (190 mg, 0,305 mmol) en metanol (8 ml) a 25 °C se le añadió LiOH 2 M (0,915 ml, 1,829 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se acidificó con HCl 6 N a pH ~ 1, se añadió 1 ml de DMSO y la mezcla se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA al 0,1 % como un modificador de disolvente. Las fracciones del producto deseado se concentraron, después se volvieron a disolver en acetato de etilo, se extrajeron con bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (80 mg, 0,144 mmol, rendimiento del 47,3 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 533,2 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 67
(R)-3-(4-Cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato, Sodio
Figure imgf000148_0001
A una solución de 3-(4-doro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo (204 mg, 0,327 mmol) en metanol (8 ml) a 25 °C se le añadió LiOH 2 M (0,982 ml, 1,964 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se acidificó con HCl 6 N a pH ~ 1, se añadió 1 ml de DMSO y la mezcla se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA al 0,1 % como un modificador de disolvente. El producto deseado se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se extrajo con bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (106 mg, 0,191 mmol, rendimiento del 58,3 %) en forma de un sólido. Cl-EM m/z 533,2 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 68
Ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etM-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metNfeml)-3-(1-etN-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000148_0002
3- (1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo y 3-(1 -etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo
Figure imgf000148_0003
Se separó 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (390 mg, 1,022 mmol) mediante el procedimiento de s Fc quiral (Columna: Chiralpak AY, 20x250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 20%; Caudal: 55 g/min; Contrapresión: 10MPa) para dar 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo enantioméricamente puro individual (139 mg) (tiempo de ret. SFC quiral: 2,71 min) CL-EM m/z 382,2 (M+H)+, 0,91 min (tiempo de ret.) y 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo enantioméricamente puro individual (151 mg) (tiempo de ret. s Fc quiral: 4,18 min) CL-EM m/z 382,3 (M+H)+, 0,92 min (tiempo de ret.).
Ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000149_0001
Una mezcla de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo (50 mg, 0,131 mmol), (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (27,9 mg, 0,157 mmol) y DIEA (0,069 ml, 0,393 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se volvió a disolver en MeOH (2 ml) y se añadió LiOH 2 M (0,393 ml, 0,786 mmol) y la mezcla de reacción se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (40,3 mg, 0,079 mmol, rendimiento del 60,0 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 513,4 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 69
Ácido 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metM)-4-metNfeml)-3-(1-etM-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000149_0002
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000149_0003
A 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (120 mg, 0,315 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se le añadió SOCh (0,046 ml, 0,629 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró para dar el compuesto del título (126 mg, 0,315 mmol, rendimiento del 100 %). CL/EM m/z 399,9 (M+H)+, 1,14 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórm ico
A 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (70 mg, 0,181 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (0,056 ml, 0,272 mmol) y DIEA (0,095 ml, 0,544 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se volvió a disolver en MeOH (2 ml). Se añadió LiOH 2M (0,544 ml, 1,088 mmol). Se calentó con microondas a 80 °C durante 60 min. Se inactivó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (con condición de ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (52 mg, 0,093 mmol, rendimiento del 51,3 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 513,5 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 70
Ácido 3-(3-((2-etN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metMfeml)-3-(7-metoxi-1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000150_0001
A 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (70 mg, 0,174 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se le añadieron 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (0,054 ml, 0,261 mmol) y DIEA (0,091 ml, 0,523 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo. Se volvió a disolver en metanol (2 ml) y se añadió LiOH 2 M (0,523 ml, 1,045 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 60 min. Se inactivó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (con condición de ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (65 mg, 0,113 mmol, rendimiento del 64,9 %). CL-EM m/z 529,2 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 71
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(4-metM-3-((2-propN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000150_0002
A 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (80 mg, 0,207 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron 2-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (59,5 mg, 0,311 mmol) y DIEA (0,109 ml, 0,622 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 1,5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se volvió a disolver en MeOH (2 ml) y se añadió LiOH 2 M (0,622 ml, 1,244 mmol) y la mezcla de reacción se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (55,7 mg, 0,100 mmol, rendimiento del 48,1 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 513,3 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 11 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 11
Figure imgf000151_0002
Ejemplo 75
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000151_0001
-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
Figure imgf000152_0001
A una solución de (R)-2-etil-8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (152 mg, 0,777 mmol) y 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,389 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se le añadió DIPEA (0,136 ml, 0,777 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó en un reactor de microondas a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agua fría, se extrajo dos veces con EtOAc seguido de solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (180 mg, 0,330 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un líquido. CL-EM m/z 545,42 (M+H)+, 2,16 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000152_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (180 mg, 0,330 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió NaOH al 10 % (10 ml, 0,330 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se neutralizó con HCl 2 N, se extrajo con dos veces DCM seguido de solución de salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (80 mg, 0,154 mmol, rendimiento del 46,7 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 517,36 (M+H)+, 1,90 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 12 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 12
Figure imgf000152_0003
(continuación)
Figure imgf000153_0001
(continuación)
Figure imgf000154_0001
(continuación)
Figure imgf000155_0001
(continuación)
Figure imgf000156_0003
Ejemplo 93
Ácido 3-(3-(((S)-8-bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000156_0001
(S)-8-bromo-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepma
Figure imgf000156_0002
A una solución de (S)-1-aminopropan-2-ol (0,079 ml, 1,000 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió 2,4-dibromobenzaldehído (0,167 ml, 1 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió lentamente NaBH4 (15,13 mg, 0,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, tiempo después del cual se evaporó al vacío, después se disolvió de nuevo en DCM (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Este intermedio resultante se disolvió en isopropanol (5,00 ml), se añadieron yoduro de cobre (I) (19,05 mg, 0,100 mmol) y K2CO3 (276 mg, 2,000 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 30 min. Esta mezcla de reacción se evaporó al vacío, se volvió a disolver en DCM (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío para proporcionar el producto (S)-8-bromo-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (258,9 mg, 1,069 mmol, rendimiento del 107%). CL-e M m/z 242,0 (M+H)+, 0,57 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-(((S)-8-bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000157_0001
A una solución de (S)-8-bromo-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (47,1 mg, 0,194 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y acetonitrilo (1 ml) se le añadió DIEA (0,091 ml, 0,518 mmol) y después una solución de 3­ (3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (50 mg, 0,130 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h. Se concentró y se volvió a disolver en metanol (2 ml). Se añadió NaOH (3,0 N) (0,346 ml, 1,037 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. Después, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl (2 N) a pH ~ 6 , se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado, ácido 3-(3-(((S)-8-bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (12,1 mg, 0,021 mmol, 16,57% de rendimiento). CL-EM m/z 563,2 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 94
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000157_0002
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (50 mg, 0,130 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) se le añadieron (R)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (38,8 mg, 0,194 mmol), K2CO3 (53,7 mg, 0,389 mmol) y yoduro sódico (3,88 mg, 0,026 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 67 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (1 ml). El filtrado se concentró. Este intermedio se disolvió en metanol (1,5 ml), Se añadió NaOH (3 N) (0,216 ml, 0,648 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (3 N) a pH ~6 , se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado, ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal de ácido fórmico (47,0 mg, 0,091 mmol, 70,2% de rendimiento). Cl-EM m/z 485,5 (M+H)+, 0,70 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 95
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(4-fluoro-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000157_0003
(S)-1-((2-bromobencil)amino)propan-2-ol
Figure imgf000158_0001
A una solución de (S)-1-aminopropan-2-ol (0,236 ml, 3,00 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió 2-bromobenzaldehído (0,350 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. después, se añadió lentamente NaBH4 (45,4 mg, 1,200 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 66 h. El disolvente se evaporó al vacío. Se disolvió de nuevo en DCM (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío para proporcionar el producto, (S)-1-((2-bromobencil)amino)propan-2-ol (710,7 mg, 2,91 mmol, rendimiento del 97 %). CL-EM m/z 244,1 (M+H)+, 0,49 min (tiempo de ret.).
(S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
Figure imgf000158_0002
A una solución de (S)-1-((2-bromobencil)amino)propan-2-ol (580 mg, 2,376 mmol) en isopropanol (10 ml) se le añadieron yoduro de cobre (I) (45,2 mg, 0,238 mmol) y K2CO3 (657 mg, 4,75 mmol). Esta mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 130 °C en atmósfera de N2 durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta de filtro se lavó con i-PrOH (1 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío antes de disolverse de nuevo en DCM (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío para proporcionar el producto, (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (393,3 mg, 2,410 mmol, rendimiento del 101 %). CL-EM m/z 164,1 (M+H)+, 0,49 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)propanoato de etilo
Figure imgf000158_0003
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (490 mg, 1,998 mmol) y (2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (762 mg, 3,02 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) y agua (6 ml) se le añadieron un dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (65 mg, 0,132 mmol) y TEA (0,557 ml, 4,00 mmol). La mezcla se calentó en microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla resultante se filtró, se añadieron agua (10 ml) y acetato de etilo. Las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para conseguir 400 mg de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)propanoato de etilo (53,9%). CL-EM m/z 372,2 (M+1)+, 0,84 (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-fluorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000158_0004
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)propanoato de etilo (100 mg, 0,269 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió SOCh (0,039 ml, 0,538 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el producto, 3-(3-(clorometil)-4-fluorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (104 mg, 0,267 mmol, rendimiento del 99 %). CL-EM m/z 390,0 (M+H)+, 1,70 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(4-fluoro-3-(((S)-2-metN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000159_0001
A una solución de 3-(3-(dorometil)-4-fluorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (52 mg, 0,133 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se le añadieron Et3N (0,037 ml, 0,267 mmol) y (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (32,7 mg, 0,200 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se diluyó en metanol (1,5 ml), después se añadió NaOH (2 N) (26,7 mg, 0,667 mmol). La suspensión resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se acidificó con AcOH (2 N) a pH ~5, se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto, ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal de ácido fórmico (39,2 mg, 0,080 mmol, 60,2% de rendimiento). Cl-EM m/z 489,3 (M+H)+, 0,74 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 96
Ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-((2,2-dimetN-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
Figure imgf000159_0002
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (90 mg, 0,233 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se le añadió 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (49,9 mg, 0,280 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró. Se diluyó con metanol (1,5 ml), después se añadió NaOH (2 N) (46,6 mg, 1,166 mmol). La solución resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se acidificó con AcOH (2 N) a pH ~5, se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto, ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (78,7 mg, 0,158 mmol, rendimiento del 67,5 %). CL-EM m/z 500,2 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 97
Ácido 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000160_0001
N-Etil-3-metil-2-nitroanilina
Figure imgf000160_0002
A una solución de 2-fluoro-6-metilanilina (8,5 g, 67,9 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (150 ml) a temperatura ambiente se le añadió m-CPBA (58,6 g, 272 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 h. Se añadió DCM (500 ml). Se lavó con NaOH 1 N (200 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el producto en bruto (11,2 g, 72,2 mmol). Se disolvió en etanol (80 ml), se añadió lentamente etanamina (80 ml, 911 mmol) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. Se añadió agua (100 ml). Se extrajo con acetato de etilo (3x80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:1) para dar 11,9 g (85 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 181,2 (M+H)+, 1,81 (tiempo de ret.).
4-Bromo-N-etil-3-metil-2-nitroanilina
Figure imgf000160_0003
A una solución de N-etil-3-metil-2-nitroanilina (11,9 g, 66,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (100 ml) se le añadió una solución de NBS (11,75 g, 66,0 mmol) en 100 ml de DMF gota a gota. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (800 ml). El sólido se filtró y se secó para dar 16 g (78 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 2,02 (M+H)+, 260,9 (tiempo de ret.).
4-Bromo-N1-etil-3-metilbenceno-1,2-diamina
Figure imgf000160_0004
A 4-bromo-N-etil-3-metil-2-nitroanilina (16 g, 61,8 mmol) en ácido acético (100 ml) se le añadió cinc (12,11 g, 185 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el sólido se lavó con EtOAc (3x). El orgánico combinado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1) para dar 4,0 g (16,96 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 231,0 (M+H)+, 1,51 (tiempo de ret.).
5-Bromo-1 -etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
Figure imgf000161_0001
A H2SO4 (1,954 ml, 36,7 mmol) en agua (30 ml) se le añadió 4-bromo-N1-etil-3-metilbenceno-1,2-diamina (4 g, 10,48 mmol). Después, una solución de nitrito sódico (1,445 g, 20,95 mmol) en agua (20 ml) se añadió gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 16 h. Se añadió agua (200 ml). El sólido se filtró. después, el sólido se disolvió en 500 ml de DCM, se lavó con NaCl acuoso (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para dar 2,4 g (76 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 242,0 (M+H)+, 1,80 (tiempo de ret.).
3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo
Figure imgf000161_0002
A una solución de 5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (2,4 g, 7,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (100 ml) se le añadieron tri-o-tolilfosfina (0,426 g, 1,399 mmol), acrilato de etilo (1,401 g, 13,99 mmol) y DlPEA (3,67 ml, 20,99 mmol). Después se añadió Pd(OAc)2 (0,157 g, 0,700 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar 1,75 g (87 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 260,1 (M+H)+, 1,75 (tiempo de ret.).
3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
Figure imgf000161_0003
A la solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (1 g, 3,86 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (10 ml) se le añadieron ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (1,280 g, 7,71 mmol), trietilamina (1,613 ml, 11,57 mmol) y después, [RhCl(cod)]2 (0,095 g, 0,193 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado, 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (1,3764 g, 3,61 mmol, rendimiento del 94 %). CL-EM m/z 382 (M H)+, 0,96 (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000161_0004
A una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (880 mg, 2,307 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió SOCh (0,337 ml, 4,61 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se evaporó al vacío para proporcionar el producto, 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo. CL-EM m/z 400,0 (M+H)+, 1,16 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000162_0001
A una solución de (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (30,6 mg, 0,188 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y acetonitrilo (1 ml) se le añadió DIEA (0,087 ml, 0,500 mmol) y después una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (50 mg, 0,125 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. Se disolvió de nuevo en metanol (2 ml), Se añadió NaOH (3,0 N) (0,333 ml, 1,000 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min. Se neutralizó con HCl (2 N) a pH ~ 6 , se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado, ácido 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal de ácido fórmico (51,6 mg, 0,103 mmol, 82 % de rendimiento). c L-Em m/z 499,5 (M+H)+, 0,76 min (tiempo de ret.). Ejemplo 98
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000162_0002
A una solución de (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (31,7 mg, 0,194 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y acetonitrilo (1 ml) se le añadió DIEA (0,091 ml, 0,518 mmol) y después una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (50 mg, 0,130 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. Se disolvió de nuevo en metanol (2 ml), Se añadió NaOH (3,0 N) (0,346 ml, 1,037 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min, después se neutralizó con HCl (2 N) a pH ~ 6 , se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto, ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal de ácido fórmico (48,2 mg, 0,099 mmol, 76 % de rendimiento). c L-Em m/z 485,4 (M+H)+, 0,70 min (tiempo de ret.). Ejemplo 99
Ácido 3-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)feml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000163_0001
A una solución de 3-(4-doro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (70 mg, 0,180 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se le añadió SOCI2 (0,026 ml, 0,361 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. Se diluyó con acetonitrilo (1 ml) seguido de la adición de Et3N (0,050 ml, 0,361 mmol) y 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (32,3 mg, 0,217 mmol). La mezcla resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se diluyó con metanol (1,5 ml) seguido de la adición de NaOH (2 N) (36,1 mg, 0,902 mmol). La suspensión resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se acidificó con AcOH (2 N) a pH ~5, se evaporó al vacío, se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto, ácido 3-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (78,3 mg, 0,159 mmol, 88 % de rendimiento). CL-EM m/z 500,2 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 100
ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
Figure imgf000163_0002
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo
Figure imgf000163_0003
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo (720 mg, 1,959 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) se le añadieron cloruro de tionilo (0,172 ml, 2,351 mmol) y una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título, 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo (700 mg, 1,778 mol, rendimiento del 91 %). CL-EM m/z 386,1 (M+H)+, 2,05 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-((2-etN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metilfenil)propanoato de (3s)-etilo
Figure imgf000164_0001
A una solución de 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo (530 mg, 1,373 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadieron 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]oxazepina (219 mg, 1,236 mmol) y carbonato potásico (380 mg, 2,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el compuesto del título, 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (3s)-etilo (500 mg, 0,665 mmol, rendimiento del 48,4 %) en forma de un sólido de color pardo. CL-EM m/z 527,3 (M+H)+, 1,44 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-((2-etN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3S)-etilo
Figure imgf000164_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (3S)-etilo (200 mg, 0,380 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml) a -78 °C, se le añadió (1,899 ml, 1,899 mmol, solución 1,0 M en THF). La solución de color vino tinto se agitó a -78 °C (hielo seco en acetona) durante 45 min y se añadió Mel (0,119 ml, 1,899 mmol) en una porción. El color vino tinto se volvió a un color amarillo claro. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante un adicional de 45 min. La reacción se diluyó con EtOAc (75 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3S)-etilo (180 mg, 8,58 mmol, 0,280 mmol, rendimiento del 73,6 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 541,3 (M+H)+, 1,51 min (tiempo de ret.).
ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico,
Figure imgf000164_0003
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3S)-etilo (25 mg, 0,046 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (THF) (5 ml)/metanol (1 ml) se le añadió LiOH (5,54 mg, 0,231 mmol) en agua (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 24 h. Después, el disolvente orgánico se evaporó y el residuo se ajustó a pH 5 con HCl (3M, 1,5 ml). El sólido se filtró, se lavó con H2O (10 ml) y Et2O (10 ml) para dar el compuesto del título, ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico (100 mg, 0,195 mmol, rendimiento del 58,6 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-e M m/z 513,2 (M+H)+, 1,56 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 101
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanato de amonio
Figure imgf000165_0001
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo
Figure imgf000165_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo (800 mg, 2,177 mmol) en diclorometano (d CM) (15 ml) a 0 °C, se le añadieron imidazol (296 mg, 4,35 mmol), DMAP (13,30 mg, 0,109 mmol) y ferc-butilclorodimetilsilano (492 mg, 3,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C to 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 8 ml) y salmuera (2 x 8 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=95:5) para obtener el compuesto del título, 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (1 g, 2,076 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un aceite de color amarillo. c L-EM m/z 482,2 (M+H)+, 1,98 (tiempo de ret.).
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo y 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfeml)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo
Figure imgf000165_0003
Una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (1 g, 2,076 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) se añadió a una solución de LDA enfriada en un baño de acetona en hielo seco (4,15 ml, 4,15 mmol, solución 1,0 M en THF). La solución de color vino tinto se agitó a -78 °C durante 45 min y se añadió Mel (0,26 ml, 4,15 mmol) en una porción y el color vino tinto se volvió amarillo claro. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante un adicional de 45 min. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar los compuestos del título, una mezcla de 3-(3-(((terc-butNdimetNsNN)oxi)metN)-4-metNfenN)-3-(1,4-dimetN-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-2-metNpropanoato de (3R)-etilo y 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (1,0 g, 1,009 mmol, 48,6 %) la cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 496,3 (M+H)+, 2,03 (tiempo de ret.), 510,2 (M+H)+, 2,06 (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo
Figure imgf000166_0001
A una solución de una mezcla de 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo y 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1 -etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (980 mg, 1,977 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) a 0 °C, se le añadió TBAF (569 mg, 2,175 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener los compuestos del título, una mezcla de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (800 mg, 0,965 mmol, 48,8 %) la cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 382,1 (M+H)+, 1,56 (tiempo de ret.), 396,2 (M+H)+, 1,60 (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo
Figure imgf000166_0002
A una solución de una mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (800 mg, 2,097 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) se le añadieron cloruro de tionilo (0,184 ml, 2,52 mmol) y una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener los compuestos del título, una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo y 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (780 mg, 0,936 mmol, 44,6 %) la cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 400,1 (M+H)+, 2,03 (tiempo de ret.), 414,2 (M+H)+, 2,07 (tiempo de ret.).
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo
Figure imgf000166_0003
A una solución de una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo y 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2metilpropanoato de (3R)-etilo (780 mg, 1,950 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (346 mg, 1,950 mmol) y K2CO3 (539 mg, 3,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 24 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (TFA al 0,05%/H2O:CH3CN=5 %~95 %) para obtener el compuesto del título, 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (300 mg, 0,5 l4 mmol, rendimiento del 26,3 %). CL-e M m/z 555,3 (M+H)+, 1,51 (tiempo de ret.).
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metNfenM)-3-(1-etN-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanato de amonio
Figure imgf000167_0001
A una solución de 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (300 mg, 0,541 mmol) en metanol (12 ml) se le añadió LiOH (25,9 mg, 1,082 mmol). La reacción se calentó a través de un reactor de microondas durante 2 h a 125 °C a alta absorción. Después, el disolvente orgánico se retiró. El residuo se ajustó a pH 6 con HCl 2 M (3 ml). Después de filtrarse el sólido, se purificó por HPLC de fase inversa (NH4HCO3 al 0,05 %/H2O:CH3CN=5 %-95 %) para obtener el compuesto del título, ácido (2R,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico de amonio (39 mg, 0,074 mmol, rendimiento del 13,69%) (CL-EM m/z 527,3 (M+H)+, 1,67 (tiempo de ret.)) y el compuesto del título, ácido (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico de amonio (40 mg, 0,076 mmol, rendimiento del 14,04 %). CL-EM m/z 527,3 (M+H)+, 1,74 (tiempo de ret.).
Ejemplo 102
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
Figure imgf000167_0002
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo
Figure imgf000167_0003
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo (600 mg, 1,633 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) se le añadieron cloruro de tionilo (0,143 ml, 1,959 mmol) y una gota DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener el compuesto del título, 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (560 mg, 1,451 mmol, 89 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL-EM m/z 384,7 (M-H)+, 2,03 (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (3R)-etilo
Figure imgf000168_0001
A una solución de 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (530 mg, 1,373 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadieron 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (219 mg, 1,236 mmol), carbonato potásico (380 mg, 2,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (15 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para obtener el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (3R)-etilo (480 mg, 0,838 mmol, rendimiento del 61,0 %) en forma de un sólido de color pardo. CLEM m/z 527,3 (M+H)+, 1,70 (tiempo de ret.).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo
Figure imgf000168_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (3R)-etilo (200 mg, 0,380 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml) a -78 °C se le añadió diisopropilamida de litio (1,899 ml, 1,899 mmol, solución 1,0 M en THF). La solución de color vino tinto se agitó a -78 °C durante 45 min y se añadió yodometano (270 mg, 1,899 mmol) en una porción y el color vino tinto se volvió amarillo claro. La mezcla de reacción se agitó durante un adicional de 45 min a - 78 °C. El residuo se diluyó con EtOAc (75 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml) y la capa de EtOAc combinado se lavó con NaCl saturado (25 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (TFA al 0,05 %/H2O:CH3CN=5 %~95 %) para obtener el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (150 mg, 0,250 mmol, rendimiento del 65,7 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM m/z 541,3 (m H)+, 1,47 (tiempo de ret.).
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico
Figure imgf000168_0003
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-etilo (150 mg, 0,277 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml)/metanol (1 ml) se le añadió LiOH (33,2 mg, 1,387 mmol) en agua (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 24 h. Después, el disolvente orgánico se retiró. El residuo se ajustó a pH 5 con HCl (3 M, 1,0 ml). Se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 m). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para obtener el compuesto del título, ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico (70 mg, 0,131 mmol, rendimiento del 47,3 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 513,2 (M+H)+, 1,57 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 103
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio
Figure imgf000169_0001
4-Bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1 -metilbenceno
Figure imgf000169_0002
A una solución de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (20 g, 99 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (120 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió hidruro sódico (4,77 g, 119 mmol) en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min. Después, se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (17,14 g, 109 mmol) y la mezcla de reacción se agitó de 0 °C a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 200 ml) y salmuera (2 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=4:1) para dar el compuesto del título, 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (25 g, 70,0 mmol, rendimiento del 70,4 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL/EM m/z 321,7 (M+H)+, 1,90 min (tiempo de ret.).
(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
Figure imgf000169_0003
A una solución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (642 mg, 1,998 mmol) (322 mg, 1,998 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) se le añadió butillitio (0,879 ml, 2,198 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 h en atmósfera de N2. Después, se añadió lentamente 1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldehído en THF (10 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=75 %) para obtener el compuesto del título, (3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (285 mg, 0,678 mmol, rendimiento del 33,9 %) en forma de un aceite incoloro. CLEM m/z 404,2 (M+H)+, 1,87 min (tiempo de ret.).
3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il) propanoato de metilo
Figure imgf000170_0001
A una solución de (3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (285 mg, 0,706 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml) se le añadieron lentamente DBU (2,129 pl, 0,014 mmol) y 2,2,2-tridoroacetonitrilo (122 mg, 0,848 mmol) en atmósfera de protección de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (308 mg, 1,766 mmol) seguido de 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (9,93 mg, 0,035 mmol) en atmósfera de protección de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (20 ml) para interrumpir la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título, 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (285 mg, 0,678 mmol, 33 9 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. c L-EM m/z 487,9 (M+H)+, 1,83 (tiempo de ret.).
3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
Figure imgf000170_0002
A una solución de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (320 mg, 0,656 mmol) en diclorometano (DCM) (19 ml) y agua (1 ml) se le añadió DDQ (149 mg, 0,656 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, después se agitó durante un adicional de 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo= 75 %) para obtener el compuesto del título, 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (110 mg, 0,296 mmol, rendimiento del 45,2 %) en forma de un aceite incoloro. CLEM m/z 367,9 (M+H)+, 1,54 min (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
Figure imgf000170_0003
A una solución de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (110 mg, 0,299 mmol) en diclorometano (DCM) (10,0 ml), se le añadió SoCh (0,026 ml, 0,359 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0 °C. La mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto del título, 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (110 mg, 0,279 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un aceite incoloro. c Le M m/z 385,8 (M+H)+, 1,75 min (tiempo de ret.).
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
Figure imgf000171_0001
A una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (50,5 mg, 0,285 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (15 ml) a 0 °C en atmósfera de N2, se le añadió cuidadosamente NaH (12,54 mg, 0,314 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Después, se añadió una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (110 mg, 0,285 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó de 0 °C a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 8 ml) y salmuera (2 x 8 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA= 50% ) para obtener el compuesto del título, 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (50 mg, 0,093 mmol, rendimiento del 32,6 %) en forma de un aceite incoloro. CL/EM m/z 526,8 (M+H)+, 1,41 min (tiempo de ret.).
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio
Figure imgf000171_0002
A una solución de 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (50 mg, 0,095 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2,0 ml), etilenglicol (3,0 ml) y agua (1,0 ml) se le añadió hidróxido de litio (6,82 mg, 0,285 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 125 °C durante 3 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (2 ml) y se acidificó a pH 5 mediante HCl 1 N con un baño de hielo, después se purificó por HPLC de fase inversa (CH3CN/NH3H2O al 0,05 %/H2O = 55% ) para obtener el compuesto del título, ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico de amonio (15 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 30,5 %) en forma de un sólido de color blanco. c L/e M m/z 513,2 (M+H)+, 1,32 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 104
Ácido 3-(3-((4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000171_0003
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (70 mg, 0,184 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,027 ml, 0,367 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió de nuevo en acetonitrilo (2 ml), se añadieron 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (36,7 mg, 0,249 mmol) y DIEA (0,095 ml, 0,543 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se volvió a disolver en MeOH (2 ml). Se añadió LiOH 2 M (0,551 ml, 1,101 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 3 h a 120 °C. Se acidificó con HCl 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó con HPLC preparativa para dar el compuesto del título (53,1 mg, 0,107 mmol, rendimiento del 58,3 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 497,6 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 105
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio
Figure imgf000172_0001
3-(2-Cianofenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo
Figure imgf000172_0002
A una solución de isobutirato de etilo (1,185 g, 10,20 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) a -78 °C se le añadió LDA (7,65 ml, 15,30 mmol). Se agitó durante 45 min, después de lo cual se añadió lentamente una solución de 2-(bromometil)benzonitrilo (2 g, 10,20 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) y se agitó durante 1 h a -78 °C. Se calentó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,6 g, 6,92 mmol, rendimiento del 67,8 %). CL-EM m/z 232,23 (M+H)+, 3,72 min (tiempo de ret.).
3-(2-(Aminometil)fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ol
Figure imgf000172_0003
A una solución de 3-(2-cianofenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (1,6 g, 6,92 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) a -78 °C se le añadió LAH (20,75 ml, 20,75 mmol). Se agitó durante 30 min a -78 °C y después, se dejó calentar a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de Na2SO4, el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo (40 ml). La capa orgánica se separó del filtrado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (900 mg, 4,48 mmol, rendimiento del 64,7 %). Cl-EM m/z 194,00 (M+H)+, 2,19 min (tiempo de ret.).
2-(3-Hidroxi-2,2-dimetilpropil)bencilcarbamato de tere-butilo
Figure imgf000173_0001
A una solución de 3-(2-(aminometil)fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ol (500 mg, 2,59 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) se le añadió Boc2O (0,601 ml, 2,59 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (400 mg, 1,362 mmol, rendimiento del 52,6 %). CL-EM m/z 294,23 (M+H)+, 2,29min (tiempo de ret.).
Metanosulfonato de 3-(2-(((ferc-butoxicarboml)ammo)metM)fenM)-2,2-dimetMpropMo
Figure imgf000173_0002
A una solución de 2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)bencilcarbamato de ferc-butilo (400 mg, 1,363 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) se le añadió TEA (0,475 ml, 3,41 mmol) y después se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de mesilo (0,212 ml, 2,73 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (400 mg, 0,996 mmol, rendimiento del 73,1 %). CL-EM m/z 372,44 (M+H)+, 2,45 min (tiempo de ret.).
4,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina
Figure imgf000173_0003
A una solución de 3-(2-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-2,2-dimetilpropil metanosulfonato (400 mg, 1,077 mmol) en isopropanol (10 ml) se le añadieron Cs2CO3 (1052 mg, 3,23 mmol) y yoduro de cobre (I) (20,51 mg, 0,108 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas durante 3 h a 90 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (20 ml). El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (90 mg, 0,353 mmol, rendimiento del 32,7 %) CL-EM m/z 176,13(M+H)+, 1,27 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
Figure imgf000173_0004
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,389 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron 4,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (90 mg, 0,513 mmol) y DIPEA (0,170 ml, 0,972 mmol). La mezcla de reacción se calentó en microondas durante 30 min a 65 °C. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (120 mg, 0,192 mmol, rendimiento del 83,82 %) Cl-EM m/z 525,0 (M+H)+, 5,736 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio
Figure imgf000174_0001
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (l20m g, 0,229 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió NaOH (0,286 ml, 0,572 mmol). Se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se acidificó con una solución 1 N de HCl (6 ml) a pH 2. La suspensión resultante se filtró, se secó y se purificó con HPLC preparativa para dar el compuesto del título (40 mg, 0,080 mmol, rendimiento del 35,0 %) CL-EM m/z 497,40 (M+H)+, 1,75 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 106
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
Figure imgf000174_0002
2-(2-Cianobencil)butanoato de etilo
Figure imgf000174_0003
A una solución de butirato de etilo (0,681 ml, 5,10 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a -78 °C, se le añadió lentamente diisopropilamida de litio (2 M en THF) (3,83 ml, 7,65 mmol). Después de 30 min, se añadió lentamente una solución de 2-(bromometil)benzonitrilo (1 g, 5,10 mmol) en THF (2 ml). Se agitó a -78 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (600 mg, 2,360 mmol, rendimiento del 46,3 %) en forma de un líquido incoloro. CLEM m/z: 232,17 (M+H)+, 3,716 min (tiempo de ret.)
2-(2-(Aminometil)bencil)butan-1-ol
A una solución de 2-(2-cianobencil)butanoato de etilo (600 mg, 2,59 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió lentamente LAH (7,78 ml, 7,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (400 mg, 2,069 mmol, rendimiento del 80 %). CLEM m/z: 194 (M+H)+, 3,036 min (tiempo de ret.)
(2-(2-(Clorometil)butil)fenil)metanamina
Figure imgf000175_0001
A una solución de 2-(2-(aminometil)bencil)butan-1-ol (400 mg, 2,069 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (10 ml) a 5 °C se le añadió lentamente dicloruro sulfuroso (0,302 ml, 4,14 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 h. Se concentró y se inactivó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (300 mg, 1,417 mmol, rendimiento del 68,5 %). CLEM m/z: 212 (M+H)+, 1,94 min (tiempo de ret.)
4-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina
Figure imgf000175_0002
A una solución de (2-(2-(clorometil)butil)fenil)metanamina (300 mg, 1,417 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió DIPEA (1,237 ml, 7,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (180 mg, 1,027 mmol, rendimiento del 72,5 %). CLEM m/z: 176,22 (M+H)+, 1,33 min (tiempo de ret.)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
Figure imgf000175_0003
A una solución de 4-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (150 mg, 0,856 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron DIPEA (0,149 ml, 0,856 mmol) y 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (132 mg, 0,342 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (100 mg, 0,191 mmol, rendimiento del 22,27 %) en forma de una goma. CLEM m/z: 524,32 (M+H)+, 2,017 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
Figure imgf000176_0001
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (100 mg, 0,191 mmol) en etanol (2 ml) a temperatura ambiente, se le añadió NaOH 2 M en agua (0,191 ml, 0,381 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró y se acidificó con HCl 1 N a pH 1. Se extrajo con DCM (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (42 mg, 0,084 mmol, rendimiento del 44,1 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. CLEM: m/z: 497,36 (M+H)+, 1,800 min (tiempo de ret.) Los compuestos en la Tabla 13 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 13
Figure imgf000176_0003
Ejemplo 108
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)met¡l)feml)propano¡co, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000176_0002
cloruro de 4-cloro-6-metilnicot¡noílo
Figure imgf000177_0001
Se calentó a reflujo ácido 4-hidroxi-6-metilnicotínico (5 g, 32,7 mmol) en tricloruro de fosforilo (30,4 ml, 327 mmol) a 106 °C durante 3 horas. La solución se enfrió y se retiró el tricloruro de fosforilo en exceso al vacío con un rotavapor. El producto en bruto se secó azeotrópicamente con tolueno (3 x 25 ml) y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (6 g, 31,6 mmol, rendimiento del 97 %), el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación. CL/EM: m/z 189,8, 191,8 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.).
4-doro-N-(2-hidroxi-2-metMpropM)-6-metMmcotmamida
Figure imgf000177_0002
Se añadió gota a gota hidróxido sódico (52,3 ml, 105 mmol) a una solución de cloruro de 4-cloro-6-metilnicotinoílo (6,21 g, 32,7 mmol) y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (4,37 g, 49,1 mmol) en diclorometano (DCM) (54,5 ml) a 0 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente mientras que se agitaba vigorosamente. La reacción se completó después de 3 horas. El DCM y las capas de NaOH acuosas se separaron y la fracción de NaOH acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico) y el disolvente se retiró al vacío. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (combiflash hexanos al 20-100 %/EtOAc:EtOH(3:1)) para dar el compuesto del título (1,9 g, 7,83 mmol, rendimiento del 23,94 %) en 2 etapas. CL/EM: m/z 242,9, 244,9 (M+H)+, 0,5 min (tiempo de ret.).
1-(((4-cloro-6-metilpiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000177_0003
Se añadió borano sulfuro de dimetilo (6,18 ml, 12,36 mmol) a una solución de 4-cloro-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-metilnicotinamida (500 mg, 2,060 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (41,203 ml) y se calentó a reflujo. La reacción se completó después de 5 horas. Después, la reacción se enfrió to 0 °C y se añadió gota a gota metanol (MeOH) (20 ml). Después, el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título (471 mg, 2,059 mmol, rendimiento del 100 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM: m/z 228,9 (M+H)+, 0,49 min (tiempo de ret.).
2,2,8-trimetM-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepma-4(5H)-carboxNato de terc-butilo
Figure imgf000177_0004
Se calentaron 1-(((4-cloro-6-metilpiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (0,471 g, 2,06 mmol) y ferc-butóxido potásico (0,462 g, 4,12 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (13,73 ml) a 80 °C en un reactor de microondas biotage (alta intensidad) durante 1 hora. Se añadió bicarbonato sódico sólido y la suspensión se filtró. El filtrado se concentró y el material en bruto se volvió a disolver en tetrahidrofurano (THF) (6,87 ml). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió trietilamina (0,417 g, 4,12 mmol) seguido de dicarbonato de di-ferc-butilo (1,349 g, 6,18 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y la reacción se completó después de 12 horas. El disolvente se retiró al vacío y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre un instrumento Combiflash (EtOAc al 0-100 %/Hexanos) para dar el compuesto del título (20 mg, 0,068 mmol, rendimiento del 3,32 %). CL/EM: m/z 293,0 (M+H)+, 0,70 min (tiempo de ret.).
c lorhidrato de 2,2,8-trimetM-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-/][1,4]oxazepma
Figure imgf000177_0005
Se agitó 2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo (20 mg, 0,068 mmol) en cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano) (1026 pl, 4,10 mmol) a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno a 50 °C para dar el compuesto del título (15,65 mg, 0,068 mmol, rendimiento del 100 %). CL/EM: m/z 193,0 (M+H)+, 0,28min (tiempo de ret.).
3-(1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de etilo
Figure imgf000178_0001
Se calentaron 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (18,98 mg, 0,049 mmol), clorhidrato de 2,2,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (15 mg, 0,066 mmol), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (17,18 jl, 0,098 mmol) en acetonitrilo (293 j l) en un reactor de microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. El disolvente se retiró para dar el compuesto del título (35,5 mg, 0,066 mmol, rendimiento del 100 %). CL/EM: m/z 542,3 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)feml)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000178_0002
Se añadió hidróxido sódico (0,270 ml, 0,539 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de etilo (27 mg, 0,049 mmol) en metanol (0,408 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió DMSO (3 ml) y el metanol se retiró al vacío. La solución se acidificó con HCl 1 N y la fracción acuosa se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (con ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (19 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 69,3 %). CL/EM: m/z 514,4 (M+H)+, 0,75 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 109
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000179_0001
3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo
Figure imgf000179_0002
Se añadió cloruro de tionilo (0,397 ml, 5,44 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo (1 g, 2,72 mmol) en diclorometano (DCM) (5,44 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El disolvente se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,050 g, 2,72 mmol, rendimiento del 100 %) CL/EM: m/z 386,1 (M+H)+, 1,16 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-((2,2-dimetN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo
Figure imgf000179_0003
Se calentaron 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo (150 mg, 0,389 mmol), clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (166 mg, 0,777 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,204 ml, 1,166 mmol) en acetonitrilo (2,718 ml) en un reactor de microondas de Biotage a alta potencia durante 60 minutos a 120 °C. El disolvente se retiró para dar el compuesto del título (204,7 mg, 0,389 mmol, rendimiento del 100 %). CL/EM: m/z 527,4 (M+H)+, 0,97 min (tiempo de ret.).
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000180_0001
Se añadió hidróxido sódico (2,140 ml, 4,28 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo (205 mg, 0,389 mmol) en metanol (3,242 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La solución se acidificó con HCl 1 N y se concentró. La solución se acidificó con HCl 1 N y la fracción acuosa se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (con ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (140,2 mg, 0,257 mmol, rendimiento del 66,2 %). CL/EM: m/z 499,5 (M+H)+, 0,74 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 110
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000180_0002
3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo
Figure imgf000180_0003
Se añadió cloruro de tionilo (0,397 ml, 5,44 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo (1 g, 2,72 mmol) en diclorometano (DCM) (5,44 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. El disolvente se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,050 g, 2,72 mmol, rendimiento del 100 %. CL/EM: m/z 386,1 (M+H)+, 1,15 min (tiempo de ret.).
3- (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f] [1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoato de (R)-etilo
Figure imgf000181_0001
Se calentaron 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (150 mg, 0,389 mmol), clorhidrato de (R)-etilo2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (166 mg, 0,777 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,204 ml, 1,166 mmol) en acetonitrilo (2,72 ml) en un reactor de microondas Biotage a alta potencia durante 1 hora a 120 °C. El disolvente se retiró para dar el compuesto del título (204,7 mg, 0,389 mmol, rendimiento del 100 %). CL/EM: m/z 527,4 (M+H)+, 0,95 min (tiempo de ret.).
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000181_0002
Se añadió hidróxido sódico (2,140 ml, 4,28 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo (205 mg, 0,389 mmol) en metanol (3,242 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La solución se acidificó con HCl 1N y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (con ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (153,89 mg, 0,283 mmol, rendimiento del 72,6 %). c L/EM: m/z 499,5 (M+H)+, 0,76 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 111
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000181_0003
2-((2-nitrobencil)amino)acetato de etilo
Figure imgf000182_0001
A 1-(bromometil)-2-nitrobenceno (20 g, 93 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml) se le añadieron 2-aminoacetato de etilo, clorhidrato (19,38 g, 139 mmol) y DIPEA (48,5 ml, 278 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 6 h, después de lo cual se añadieron 500 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título, 2-((2-nitrobencil)amino)acetato de etilo (16 g, 67,2 mmol, rendimiento del 72,5 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 239,1 (M+H)+, 1,20 min (tiempo de ret.).
2-((terc-Butoxicarboml)(2-mtrobencil)ammo)acetato de etilo
Figure imgf000182_0002
A 2-((2-nitrobencil)amino)acetato de etilo (16 g, 67,2 mmol) en diclorometano (DCM) (200 ml) se le añadieron Boc2O (23,39 ml, 101 mmol), DMAP (0,410 g, 3,36 mmol) y TEA (18,72 ml, 134 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10 :1 ) para dar el compuesto del título, 2-((terc-butoxicarbonil)(2-nitrobencil)amino)acetato de etilo (16 g, 46,8 mmol, rendimiento del 69,7%) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 361,1 (M+Na)+, 2,06 min (tiempo de ret.).
2-((2-Ammobencil)(ferc-butoxicarboml)ammo)acetato de etilo
Figure imgf000182_0003
Una solución de 2-((terc-butoxicarbonil)(2-nitrobencil)amino)acetato de etilo (16 g, 47,3 mmol) en metanol (500 ml) se desgasificó durante 10 min con argón, se añadió Pd/C (5 g, 4,70 mmol). Después, se agitó durante 22 h en un globo de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título, 2-((2-aminobencil)(terc-butoxicarbonil)amino)acetato de etilo (14 g, 45,4 mmol, rendimiento del 96 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 309,1 (M+H)+, 1,87 min (tiempo de ret.).
2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-4(5H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000182_0004
A 2-((2-aminobencil)(terc-butoxicarbonil)amino)acetato de etilo (14 g, 45,4 mmol) en tolueno (700 ml), se le añadió HOBt (5,56 g, 36,3 mmol) lentamente en nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-4(5H)-carboxilato de terc-butilo (8,6 g, 31,8 mmol, rendimiento del 70,1 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 207,1 (M+H-t-butilo)+1,74 min (tiempo de ret.).
1-Etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-4(5H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000183_0001
A 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo (8,6 g, 32,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml) se le añadió lentamente NaH (2,229 g, 55,7 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. Después de esto, se agitó a 25 °C durante 30 min, Se añadió una solución de yodoetano (7,67 g, 49,2 mmol) en 1 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se añadieron 50 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título, 1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo (9 g, 31,0 mmol, rendimiento del 95 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 309,1 (m 23)+, 1,91 min (tiempo de ret.).
1-Etil-4,5-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona
Figure imgf000183_0002
A 1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo (9 g, 31,0 mmol) en diclorometano (DCM) (150 ml) se le añadió lentamente TFA (50 ml, 649 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó. Se añadieron 100 ml de Na2CO3 al 20 % y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título, 1-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (4,2 g, 22,08 mmol, rendimiento del 71,2 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 191,1 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de ret.).
1-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina
Figure imgf000183_0003
A 1-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (4,2 g, 22,08 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) se le añadió lentamente LiAlH4 (1,006 g, 26,5 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se agitó a 60 °C durante 6 h. Se enfrió a 0 °C, se añadieron agua (1 ml) y 1 ml de NaOH al 10 %, seguido de un adicional de 3 ml de agua. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo:trietilamina = 1:4:0,05) para dar el compuesto del título 1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina (1,6 g, 8,17 mmol, rendimiento del 37,0 %) en forma de un aceite. CL-EM: m/z 177,2 (M+H)+, 1,51 min (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000183_0004
Se añadió cloruro de tionilo (0,727 ml, 9,96 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,9 g, 4,98 mmol) en diclorometano (DCM) (9,96 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,99 g, 4,98 mmol, rendimiento del 100 %). CL/EM: m/z 400,1 (M+H)+, 1,16 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2 ,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000184_0001
Se calentaron 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (60 mg, 0,150 mmol), 1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina (34,4 mg, 0,195 mmol), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,081 ml, 0,466 mmol) en acetonitrilo (0,670 ml) en un reactor de microondas Biotage a alta potencia durante 1 hora a 120 °C. El disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título (81 mg, 0,150 mmol, rendimiento del 100 %). CL/EM: m/z 540,3 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórm ico
Figure imgf000184_0002
Se añadió hidróxido de litio (2,66 mg, 0,111 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metanol (60 mg, 0,111 mmol) en agua (285 j l) y metanol (570 j l) y se calentó en un reactor de microondas Biotage a alta potencia a 130 °C durante 2 horas. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (con ácido fórmico al 0,1 %) para dar un sólido de color amarillo (40 mg, 0,070 mmol, rendimiento del 62,9 %). CL/EM: m/z 526,5 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 112
(2R)-4-(5-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilbencil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000184_0003
(E)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilonitrilo
Figure imgf000185_0001
A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (1,00 g, 4,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (11 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 20 ml, se la añadieron acrilonitrilo (1,747 ml, 26,5 mmol), tri-otolilfosfina (0,404 g, 1,327 mmol) y DIEA (3,09 ml, 17,69 mmol). La solución se lavó abundantemente con nitrógeno durante 3 min y después se añadió acetato de paladio (II) (0,149 g, 0,664 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 150 °C durante 2 h. Se añadió acetato de paladio (II) adicional (0,149 g, 0,664 mmol) y la reacción se calentó a través de microondas a 150 °C durante 1,5 h. La reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 y los disolventes se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con EtOAc al 0­ 10%/DCM y se volvió a purificar por cromatografía ultrarrápida que eluyó con EtOAc al 0-40 %/Hexano para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de isómeros cis y trans. (0,583 g, rendimiento del 66 %) CL-EM m/z 199 (M+H)+, 0,67 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanonitrilo
Figure imgf000185_0002
A una solución de (E)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilonitrilo (0,583 g, 2,94 mmol) y ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (0,586 g, 3,53 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) y agua (15 ml) se le añadieron añadió trietilamina (0,615 ml, 4,41 mmol) y dímero cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,145 g, 0,294 mmol). La reacción se calentó a 95 °C durante 3,5 h. La reacción se enfrió y los disolventes se concentraron. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x) y las capas acuosas se volvieron a extraer con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron con MgSO4, y el disolvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con EtOAc al 0­ 30 %/hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,62 g, rendimiento del 65 %) CL-e M m/z 320,0 (M+H)+, 0,74 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-m etilfenil)propanonitrilo
Figure imgf000185_0003
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanonitrilo (0,275 g, 0,858 mmol) en diclorometano (DCM) (8 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,125 ml, 1,717 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se evaporó y el residuo se suspendió en acetonitrilo (8,00 ml). Se añadieron DIEA (0,450 ml, 2,58 mmol) y (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (0,202 g, 0,944 mmol) a la suspensión y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los disolventes se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, que eluyó con EtOAc al 0-40 %/Hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,087 g, rendimiento del 18 %) CL-EM m/z 480 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de ret.).
(2R)-4-(5-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilbencil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000186_0001
Una mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanonitrilo (0,087 g, 0,181 mmol), TMS-N3 (0,072 ml, 0,544 mmol) y TBAF (0,253 g, 0,907 mmol) se calentó en un vial de 20 ml a 85 °C durante 1 h. Después de lo cual, se añadió TMS-N3 adicional (0,072 ml, 0,544 mmol) y se calentó a 85 °C durante 18,5 h. Después, se añadió TMS-N3 adicional (0,072 ml, 0,544 mmol) y se continuó calentando durante 18 h. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras y después condiciones ácidas para proporcionar el compuesto del título. (0,025 g, rendimiento del 24 %) CL-EM m/z 523 (M+H)+, 0,71 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 113
Acido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etM-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000186_0002
(2-Bromopiridin-3-il)metanamina
Figure imgf000186_0003
A una solución de 2-bromo-3-(bromometil)piridina, clorhidrato (1,81 g, 6,30 mmol) en etanol (4 ml) se le añadió hidróxido de amonio (50 ml, 1284 mmol) y se agitó a 50 °C durante 30 min. La reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (12X, 600 ml en total). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con MeOH al 0-5 %/DCM para proporcionar el compuesto del título. (0,750 g, rendimiento del 63 %) Cl-EM m/z 187 (M+H)+, 0,10 min (tiempo de ret.).
(R)-1-(((2-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
Figure imgf000186_0004
Una solución de (2-bromopiridin-3-il)metanamina (1,27 g, 6,79 mmol) y (R)-2-etiloxirano (0,490 g, 6,79 mmol) en etanol (10 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 20 ml se calentó a través de microondas a 150 °C durante 2 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-50-90 % (3:1 de EtOAc : etanol) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,934 g, rendimiento del 53 %) CL-EM m/z 542 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
(R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepma
Figure imgf000187_0001
A una solución de (R)-1-(((2-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol (1,365 g, 5,27 mmol) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (20 ml) se le añadió ferc-butóxido potásico (1,773 g, 15,80 mmol) y se calentó a 80 °C durante 1,5 h. La reacción se enfrió, se filtró y se lavó con DMF. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con MeOH al 0-5 % / DCM para proporcionar el compuesto del título. (0,890 g, rendimiento del 95 %) CL-EM m/z 179 (M+H)+, 0,23 min (tiempo de ret.).
3- (1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metN)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000187_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,075 g, 0,197 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,042 ml, 0,575 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes se concentraron. El residuo, (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (0,035 g, 0,197 mmol) y DIEA (0,137 ml, 0,786 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (4 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml y se calentó a 120 °C durante 30 min. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-60 % (3:1 de EtOAc : Etanol) / Hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,075 g, rendimiento del 64 %) CL-EM m/z 542 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000187_0003
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (75 mg, 0,138 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (THF) (2 ml), agua (1 ml) y metanol (0,5 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml se le añadió hidróxido de litio (16,58 mg, 0,692 mmol) y se calentó a través de microondas a 125 °C durante 8 h. El disolvente se concentró y el residuo se acidificó con ácido fórmico. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas para proporcionar el compuesto del título. (0,037 g, rendimiento del 50 %) CL-EM m/z 528 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 114
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal de litio
Figure imgf000188_0001
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000188_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (75 mg, 0,197 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (100 mg, 0,236 mmol) a 0 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con EtOAc al 0-100 %/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (70 mg, rendimiento del 75 %) en forma de una espuma de color blanco. CL-EM m/z 380 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metilfenil)-2 ,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000188_0003
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (70 mg, 0,184 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml), se le añadió clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (59,1 mg, 0,277 mmol) en una atmósfera de argón. Los dos reactivos se agitaron juntos durante 1,5 h y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (78 mg, 0,369 mmol) como el sólido en una porción. La reacción se agitó durante 30 min y se interrumpió con agua (5 ml), se diluyó con CH2Ch (15 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con EtOAc al 0-100 %/Hexanos para proporcionar el compuesto del título. (0,040 g, rendimiento del 36 %) CL-EM m/z 541 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal de litio
Figure imgf000188_0004
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H) il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (80 mg, 0,148 mmol) en agua (2,000 ml) y metanol (2,000 ml) se le añadió hidróxido de litio (3,54 mg, 0,148 mmol) en un vial de microondas de 5 ml. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min para hacer una solución homogénea y después se calentó en el microondas durante 90 min a 125 °C. La reacción se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título. (0,028 g, rendimiento del 36 %) CL-EM m/z 527 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 115
ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metMfeml)-3-(4-fluoro-2-metNfeml)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000189_0001
A una solución de 3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (110 mg, 0,319 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml), se le añadió cloruro de tionilo (0,047 ml, 0,639 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml). A esa solución se le añadió DIEA (0,223 ml, 1,278 mmol) y clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (102 mg, 0,479 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se agitó durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadieron LiOH (38,2 mg, 1,597 mmol) y agua (5,00 ml) y se calentó a 60 °C durante 18 h. La reacción no había progresado, por lo que la muestra se calentó en el reactor de microondas Biotage a 120 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido fórmico y se concentró. La muestra se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas para obtener principalmente 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo. El éster se disolvió de nuevo en agua (5,00 ml) y N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) y se volvió a exponer a LiOH (38,2 mg, 1,595 mmol) en las mismas condiciones de microondas como previamente. El residuo se concentró y se volvió a disolver en DMSO mínimo y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas para producir ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico (45 mg, 0,083 mmol, rendimiento del 26,0 %) en forma de un aceite castaño rojizo. CL-EM m/z 490 (M+H)+, 0,99 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 116
Ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etM-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000189_0002
3- (1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4- metilfenil)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)fenil)propanoato de etilo (100 mg, 0,272 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (65 mg, 0,544 mmol) y se agitó durante 1 h. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió de nuevo en acetonitrilo (4 ml) y se añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (58 mg, 0,327 mmol) y DIEA (141 mg, 1,089 mmol) y se calentó a través de microondas a 120 °C. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó 0­ 50-70 % (3:1 de EtOAc : Etanol) / Hexano para proporcionar el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 10 %). CL-EM mlz 528 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000190_0001
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (15 mg, 0,028 mmol) en THF (2 ml)/agua (1 ml) se le añadió hidróxido de litio (3 mg, 0,125 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. Se añadió hidróxido de litio adicional (3 mg, 0,125 mmol) y la reacción se calentó durante 6 h y después durante 18 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se acidificó con ácido fórmico y los disolventes se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas para proporcionar el compuesto del título. (0,006 g, rendimiento del 42 %) CL-EM m/z 500 (M+H)+, 0,69 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 117
Ácido 3-(2,4-difluorofeml)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metilfenil)propanoico, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000190_0002
3-(2,4-Difluorofenil)acrilato de (E)-metilo
Figure imgf000190_0003
Se añadió fosfonoacetato de trimetilo (1,425 ml, 8,80 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (30 ml), KOtBu (0,987 g, 8,80 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de añadir 2,4-difluorobenzaldehído (0,875 ml, 8 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 160 min. A la mezcla de reacción se le añadió más fosfonoacetato de trimetilo (0,648 ml, 4,00 mmol), después KOtBu (0,449 g, 4,00 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió H2O (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (1,5710 g, 7,93 mmol, rendimiento del 99 %). CLEM: m/z: 199,1 (M-17)+, 0,94 min (tiempo de ret.)
3-(2,4-Difluorofenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de metilo
Figure imgf000191_0001
Se trató 3-(2,4-difluorofenil)acrilato de (E)-metilo (396 mg, 2 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (3 ml) con ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (664 mg, 4,00 mmol), trietilamina (1,115 ml, 8,00 mmol) y [RhCl(cod)]2 (49,3 mg, 0,100 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (522,3 mg, 1,631 mmol, rendimiento del 82 %). CLEM: m/z: 303,1 (M-17)+, 0,98 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(2,4-difluorofeml)-3-(3-(((R)-2-etM-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metilfenil)propanoico, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000191_0002
A una solución de 3-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de metilo (110 mg, 0,223 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,033 ml, 0,446 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml). A esa solución se le añadió DIEA (0,156 ml, 0,893 mmol) y clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (71,6 mg, 0,335 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se agitó durante 18 h. Después, se añadió LiOH (26,7 mg, 1,116 mmol) y agua (5,00 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido fórmico y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas para proporcionar el compuesto del título. (34,7 mg, rendimiento del 31,9 %) CL-EM m/z 466 (M+H)+, 0,96 min (tiempo de ret.) en forma de un aceite de color pardo.
Ejemplo 118
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico ISÓMERO 1
Figure imgf000191_0003
Pent-4-inal
Figure imgf000191_0004
Se añadió gota a gota DMSO (5,58 g, 71,4 mmol) a una solución de cloruro de oxalilo (4,53 g, 35,7 mmol) en diclorometano (DCM) (80 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min, se añadió gota a gota pent-4-in-1-ol (2,0 g, 23,8 mmol) en DCM (20 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó 15 min. Se añadió Et3N (10,84 g, 107,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó un adicional de 15 min, después la mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se inactivó con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró, dando 0,6 g (31 %) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,54 (td, J=7,03, 2,51 Hz, 2 H); 2,68 - 2,76 (m, 2 H); 4,72 (s, 1 H); 9,83 (s, 1 H).
Hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo
Figure imgf000192_0001
Se añadió NaH (1,056 g, 26,4 mmol) en pequeñas porciones a una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (3,03 ml, 14,4 mmol) en DCM (15 ml). La mezcla se agitó a 23 °C durante 5 min, se añadió lentamente pent-4-inal en bruto (0,985 g, ~1 ml, 12 mmol) en d Cm (10 ml) y la mezcla se agitó a 23 °C durante 30 min. Se añadió NH4Cl (acuosa saturada) y la solución se extrajo con DCM. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,32 g, 72 %). CL-Em m/z 153,0 (M+H)+, 0,82 (tiempo de ret.).
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo
Figure imgf000192_0002
Se añadieron NaN3 (0,085 g, 1,31 mmol), Cul (0,25 mg, 1,31 umol) y yodoetano (0,090 ml, 1,31 mmol) a una solución de hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo (0,2 g, 1,31 mmol) en agua (5 ml), la mezcla se agitó a 70 °C durante 14 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (100 mg, 34 %). CL-EM m/z 224,1 (M+H)+, 0,65 (tiempo de ret.).
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo
Figure imgf000192_0003
Se añadieron ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (0,11 g, 0,67 mmol), Et3N (0,094 ml, 0,67 mmol) y [RhCl(cod)]2 (11 mg, 0,022 mmol) a una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (0,1 g, 0,45 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,5 ml). La reacción se calentó en un microondas a 140 °C (alta absorción) durante 4 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (64 mg, 41 %) 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo y 50 mg de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo recuperado. CL-e M m/z 346,2 (M+H)+, 0,81 (tiempo de ret.).
3-(3-(((ferc-ButM)dimetMsMN)oxi)metil)-4-metMfeml)-5-(1-etM)-1H-1,2,3-tríazol-4-N)pentanoato de etilo
Figure imgf000192_0004
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (4,2 g, 7,78 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml) a 4 °C se le añadió imidazol (2,483 g, 36,5 mmol) seguido de terc-butildimetilclorosilano (3,21 g, 21,30 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 2 h mientras que se calentaba de 4 °C a 23 °C lentamente. La reacción se vertió sobre agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua antes de concentrarse. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (3,07 g, 6,68 mmol, rendimiento del 86 %). CLEM m/z 460,2 [M+H]+, 1,45 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo diastereómero principal
Figure imgf000193_0001
Se enfrió diisopropilamina (0,341 ml, 2,393 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (18 ml) a -78 °C y después se añadió nbutiMitio 2 M (1,03 ml, 2,060 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 45 min. Se añadió gota a gota 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metM)-4-metilfenil)-5-(1 -etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (1,0 g, 2,175 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (18 ml) (T < -70 °C) y la mezcla resultante se mantuvo a -70 °C durante 45 min y después se añadió yodometano (2,72 ml, 43,5 mmol). La reacción se calentó lentamente a 23 °C y se agitó 30 min. La reacción se diluyó con agua (150 ml) y acetato de etilo (EtOAc) (3 X 75 ml). El EtOAc combinado se lavó con NaCl ac. saturado (50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se disolvió en THF (16 ml) y se añadió TBAF 1 M en THF (4 ml, 4,00 mmol) y se agitó 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua (75 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar un aceite de color amarillo como una mezcla diastereomérica de alcoholes de monometilo y materiales de partida recuperados. El producto en bruto se disolvió en acetonitrilo (4 ml), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa (con condición TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título como predominantemente el diastereómero principal, 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo en forma de un aceite. Este se volvió a someter a cromatografía de fase inversa para proporcionar diastereómero principal puro (96 mg). CL-EM m/z = 360,3 (M+H)+ 0,87 (tiempo de ret.).
Enantiómero A (primero en e lu ir a partir de SFC), 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo
Figure imgf000193_0002
Las muestras combinadas del diastereoisómero principal de la separación anterior y las 4 reacciones de metilación realizadas en condiciones similares y las separaciones de diastereoisómeros del mismo sustrato se combinaron para producir 550 mg del diastereoisómero principal, 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo. Estos se separaron en los enantiómeros puros por SFC quiral (Chiralpak IC, 20x150, 5 u y codisolvente IPA al 25 %, caudal total: 50 g/min, contrapresión: 10 MPa). El primer enantiómero que eluyó se recogió y se secó. Los compuestos secos se transfirieron a un vial de 20 ml previamente pesado con IPA y se secaron bajo una corriente de N2 a 45 °C para producir: Enantiómero A (primero en eluir a partir de SFC), 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo (141 mg). CL-Em m/z = 360,2 (M+H+) 0,86 (tiempo de ret.). sfc A = 220 (nm), 2,61 (tiempo de ret.).
Enantiómero B (segundo en elu ir a partir de SFC), 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo.
Figure imgf000194_0001
Enantiómero B (segundo en eluir a partir de SFC), 5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo (136 mg). CL-EM m/z = 360,20,86 (tiempo de ret.). SFC A = 220 (nm), 3,04 (tiempo de ret.)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo enantiómero configuración A)
Figure imgf000194_0002
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo (141 mg, 0,392 mmol) enantiómero A (primero en eluir a partir de SFC) en diclorometano (DCM) (4 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,100 ml, 1,373 mmol). La mezcla resultante se agitó a 23 C durante 1 h. DCM se retiró al vacío y se añadió N,N-dimetilformamida (DMF) (4,00 ml). Se añadieron clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (126 mg, 0,588mmol) y DlEA (0,274 ml, 1,569 mmol) y la mezcla se calentó a 75°C durante 1,5 h, la reacción se enfrió a 23 °C. La reacción se concentró parcialmente al vacío y la solución residual se diluyó con EtOAc (75 ml) y NaOH ac. ~ 0,5 M (25 ml), se agitó y se separó. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (25 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (25 ml) y NaCl ac. sat. (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se disolvió en acetonitrilo (~ 9,5 ml), se filtró y después se purificó por HPLC de fase inversa (con condición TFA al 0,1%) para dar el compuesto del título para proporcionar 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo (225 mg, 0,434 mmol, rendimiento del 111 %) en forma de un aceite de color verde. CL-EM m/z = 519,3 (M+H)+, 0,95 (tiempo de ret.).
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico ISÓMERO 1
Figure imgf000194_0003
Se disolvió 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo (225 mg, 0,434 mmol) en tetrahidrofurano (THf ) (4 ml) e hidróxido de litio (208 mg, 8,68 mmol) disuelto en agua (4,00 ml) y después se añadió metanol (2 ml). La mezcla resultante se calentó en un microondas a alta temperatura a 100°C durante 30 min. Se enfrió a 23 °C, se diluyó una gota con agua y acetonitrilo para proporcionar una solución transparente. La CLEM indicó el producto deseado, pero solo ~ 2/3 de conversión según uv214. Se ejecutó durante 90min a 110°C. La reacción se convirtió al 100%. La materia volátil se retiró parcialmente al vacío y la solución acuosa básica restante se diluyó con agua (~ 10 ml) y se lavó con EtOAc (10 ml) y hexano (10 ml). La fase acuosa se combinó con TFA (~ 0,5 ml), se diluyó hasta un volumen total de 15 ml, se filtró y después se purificó por HPLC de fase inversa (con condición TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título, ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico (186 mg, 0,379 mmol, rendimiento del 87%). Los diastereoisómeros se separaron por SFC quiral (Chiralpak AD, 20x250, 5 u codisolvente al 20 %: IPA al 20 %, caudal total: 50 g/min, contrapresión: 10 MPa) para proporcionar el primer enantiómero en eluir, ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico ISÓMERO 1 (97 mg). CL-EM m/z = 491,4 (MH+), 0,82 (tiempo de ret.).SFC A = 220 (nm), 3,99 (tiempo de ret.)., % de área = 100 %
Ejemplo 119
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-tnazol-4-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-N)metN)-4-metNfenN)-2-metilpentanoico ISOMERO 2
El segundo isómero en eluir a partir de la separación SFC anterior fue ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico ISÓMERO 2 (10 mg). LCEM m/z = 491,4 (MH+), 0,82 (tiempo de ret.).SFC A = 220 (nm), 5,58 (tiempo de ret.).
Figure imgf000195_0001
Ejemplo 120
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-tnazol-4-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-N)metN)-4-metNfenN)-2-metilpentanoico ISOMERO 3
Figure imgf000195_0002
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo enantiómero configuración B)
Figure imgf000195_0003
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo (136 mg, 0,378 mmol) enantiómero B (segundo en eluir a partir de SFC) preparada como se describe en 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo, en diclorometano (DCM) (4 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,097 ml, 1,324 mmol). La mezcla resultante se agitó a 23 °C durante 2,5 h y la reacción se concentró y el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (DMF) (4,00 ml) a la cual se le añadió DIEA (0,264 ml, 1,513 mmol) y clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (121 mg, 0,568 mmol) y la mezcla se calentó a 75 °C durante 1 h. La reacción se concentró parcialmente al vacío y la solución residual se diluyó con EtOAc (75 ml) y NaOH ac. ~ 0,5 M (25 ml) se agitó y se separó. La fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc (25 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (25 ml) y NaCl acuoso saturado (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre a cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (158 mg, 0,305 mmol, rendimiento del 81 %). CL-EM m/z = 519,4 (M+H+), 0,94 (tiempo de ret.).
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidrobenzo[f|[1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metMfenN)-2-metilpentanoico ISÓMERO 3
Figure imgf000196_0001
Se disolvió 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de etilo (158 mg, 0,305 mmol) en tetrahidrofurano (t HF) (4,0 ml) y LíOh (146 mg, 6,09 mmol) disuelto en agua (4,0 ml) y metanol (2,0 ml) y la mezcla resultante se calentó en un microondas a alta temperatura a 100 °C durante 30 min. Se enfrió, se diluyó una gota con agua y acetonitrilo para proporcionar una solución transparente. La CLEM indicó el producto deseado, pero solo ~ 2/3 de conversión según uv -214. Se volvió a ejecutar durante 1 h a 110 °C. La materia volátil se retiró parcialmente al vacío y la solución ac. básica restante se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con EtOAc (10 ml) y hexano (10 ml). La fase acuosa se combinó con TFA (~ 0,5 ml), se diluyó hasta un volumen total de 15 ml, se filtró a través de un acrodisc de 0,45 mm y se inyectó en 4 porciones en una HPLc G ilson (Sunfire C18, 5 m 30 X 250 mm), que eluyó a 30 ml/min con un gradiente lineal que va desde CH3CN al 10 %/H2O (TFA al 0,1 %) a CH3CN al 90 %/H2O (TFA al 0,1 %) durante 10 min para proporcionar ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico (63 mg, 0,128 mmol, rendimiento del 42,2 %). Los isómeros se separaron por SFC quiral (Chiralpak AD, 20x250, 5 u codisolvente al 20%: IPA al 20%, caudal total: 50 g/min, Contrapresión: 10 MPa) para proporcionar el primer enantiómero en eluir, ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico ISÓMERO 3 (28 mg). CL-EM m/z = 491,4 (M+H+), 0,82 (tiempo de ret.).SFC A = 220 (nm), 5,17 (tiempo de ret.)
Ejemplo 121
(S)-3-(3-((2-(Cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, sal sódica
Figure imgf000196_0002
2-Cicloheptilacetato de metilo
Figure imgf000196_0003
A una solución de ácido 2-cicloheptilacético (4,76 g, 30,5 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió ácido sulfúrico (2,99 g, 30,5 mmol) lentamente. Después, se agitó a 70 °C durante 16 h. Después de esto, se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió a 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), se lavó con salmuera, se concentró para obtener el compuesto del título 2-cicloheptilacetato de metilo (5,18 g, 28,3 mmol, rendimiento del 92,9 %). CLEM m/z 171,2 (M+H)+, 1,82 min (Tiempo de ret.)
2-Cicloheptiletanol
Figure imgf000197_0001
A una solución de 2-cicloheptilacetato de metilo (4,33 g, 25,4 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (1,931 g, 50,9 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 0 °C y se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. Después se añadieron 30 ml de HCI (3 M), se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener el compuesto del título 2-cicloheptiletanol (3,28 g, 20,75 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un aceite de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) L = 4,26 (t, J=4,9 Hz, 1H), 3,41 (c, J=5,9 Hz, 2H), 1,73-1,29 (m, 13H), 1,22-1,08 (m, 2H)
2-Cicloheptilacetaldehído
Figure imgf000197_0002
A una solución de 2-cicloheptiletanol (3,28 g, 23,06 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) se le añadieron PCC (7,46 g, 34,65 mmol) y gel de sílice (15 g). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después, se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAC:Hexano=1:5) para obtener el compuesto del título 2-cicloheptilacetaldehído (1,30 g, 8,81 mmol, rendimiento del 38,2 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 Mh z , CDCh) 8 = 9,74 (s, 1 H), 2,32­ 1,28 (m, 15H).
2-(Cicloheptilmetil)-1H-imidazol
Figure imgf000197_0003
A una solución de 2-cicloheptilacetaldehido (1,2 g, 8,56 mmol) en metanol (36 ml) y agua (36 ml) se le añadieron oxaldehído (0,993 g, 17,12 mmol) e hidrato de amonio (2,189 g, 62,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, después se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto del título 2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol (680 mg, 3,43 mmol, rendimiento del 40,1 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM m/z 179,2 (M+H)+, 1,22 min (tiempo de ret.)
(S)-3-(3-((2-(Cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, sal sódica
Figure imgf000197_0004
A una solución de 2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol (145 mg, 0,813 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) se le añadió NaH (62,5 mg, 1,563 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 40 min. Se añadió una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (250 mg, 0,625 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se inactivó con NH4Cl saturado, se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se concentró para dar el producto en bruto. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron y se volvieron a disolver en metanol (5,00 ml). Se añadió LiOH (1,875 ml, 3,75 mmol) y la mezcla se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 6 h a 120 °C. Se acidificó con HCl 1 N a pH ~ 1. Se añadieron 5 ml de DMSO y el disolvente se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (con condición TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título como sal TFA. Se volvió a disolver en acetato de etilo (10 ml), se extrajo con NaHCO3 saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar el compuesto del título (142 mg, 0,258 mmol, rendimiento del 41,3 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de ret.)
Los compuestos en la Tabla 14 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de (S)-3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, sal sódica. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 14
Figure imgf000198_0001
continuación
Figure imgf000199_0004
Ejemplo 127
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000199_0001
2-Ciclohexilacetaldehído
Figure imgf000199_0002
A una solución de 2-ciclohexiletanol (1,0 g, 7,80 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml), se le añadió PCC (2,52 g, 11,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual se diluyó con éter dietílico (500 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se filtró a través de una capa de celite y gel de sílice (1:1). El filtrado se concentró para dar el compuesto del título, 2-ciclohexilacetaldehído (570 mg, 4,52 mmol, rendimiento del 57,9 %). RMN 1H (400 MHz, CHCL3-d) L ppm 1,15 (m, 2H), 1,28 (m, 3H), 1,73 (m, 5H), 1,91 (m, 1H), 2,30 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 9,75 (s, 1H).
2-(Ciclohexilmetil)-1H-imidazol
Figure imgf000199_0003
A una solución de oxalaldehído (3,22 g, 22,19 mmol) en agua (30 ml) se le añadió 2-ciclohexilacetaldehído (2,8 g, 22,19 mmol). Después de la solución resultante se enfrió a 10 °C en un baño de hielo/agua, se añadió hidróxido de amonio (0,4 ml, 2,88 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título 2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol (520 mg, 3,17 mmol, rendimiento del 14,27 %). CL-EM m/z 165,2 (M+H)+, 1,16 (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000200_0001
A una solución de 2-(cidohexilmetil)-1H-imidazol (200 mg, 1,218 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml) se le añadió NaH (73,1 mg, 1,827 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después de lo cual se añadió 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (210 mg, 0,487 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 4 h. Se añadió agua (20 ml) y la reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró para dar un producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (75 mg, 0,151 mmol, rendimiento del 12,42 %). CL-EM m/z 486,4 (M+H)+, 1,43 (tiempo de ret.).
Ejemplo 128
Ácido 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000200_0002
1 -(Ciclohexilmetil)-1H-1,2,3-triazol
Figure imgf000200_0003
A una solución de 1H-1,2,3-triazol (2,5 g, 36,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml), (bromometil)ciclohexano (7,69 g, 43,4 mmol) se le añadieron Cs2CO3 (23,59 g, 72,4 mmol) y yoduro sódico (5,43 g, 36,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo= 2:1) para proporcionar el compuesto del título 1-(ciclohexilmetil)-1H-1,2,3-triazol (1,0 g, 6,05 mmol, rendimiento del 16,72 %). CL-EM m/z 166,1 (M+H)+, 1,52 (tiempo de ret.).
3-(3-((1-(Ciclohexilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000201_0001
A una solución de 1-(cidohexilmetil)-1H-1,2,3-triazol (110 mg, 0,666 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) se le añadió gota a gota nBuLi (0,250 ml, 0,599 mmol) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 30 min, después de lo cual se añadió 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (100 mg, 0,232 mmol) en THF (2 ml) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó durante otra hora. Después de la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se añadieron 20 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron para dar un producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (87 mg, 0,169 mmol, rendimiento del 25,4 %). CL-EM m/z 515,2 (M+H)+, 2,72 (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000201_0002
A una solución de 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (79 mg, 0,153 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) y agua (4 ml), se le añadió LiOH (160 mg, 6,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (1 N) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se concentraron para proporcionar un producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título ácido 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (32 mg, 0,066 mmol, rendimiento del 42,8%). CL-EM m/z 487,3 (M+H)+, 1,62 (tiempo de ret.).
Ejemplo 129
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000201_0003
2-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol
Figure imgf000202_0001
A una solución de oxalaldehído (340 mg, 2,341 mmol) en agua (3,6 ml) se le añadió 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetaldehído (300 mg, 2,341 mmol). La solución resultante se enfrió a 10 °C en un baño de hielo/agua, después de lo cual se añadió hidróxido de amonio (0,4 ml, 2,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y el precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol (150 mg, 0,902 mmol, rendimiento del 38,6 %). CL-EM m/z 167,2 (M+H)+, 0,32 (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato de etilo
Figure imgf000202_0002
A una solución de 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol (57,9 mg, 0,349 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3,0 ml) se le añadieron DIp Ea (0,183 ml, 1,046 mmol) y 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (150 mg, 0,349 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 h, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (MeOH al 50 %/H2O) para proporcionar el compuesto del título 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato de etilo (100 mg, 0,194 mmol, rendimiento del 55,6 %). CL-EM m/z 516,3 (M+H)+, 1,42 (tiempo de ret.).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(4-metN-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-M)metN)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000202_0003
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato de etilo (85 mg, 0,165 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió una solución de NaOH (19,78 mg, 0,495 mmol) en H2O (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se acidificó con HCl 1 N a pH = 3. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (MeOH al 50 %/H2O) para proporcionar el compuesto del título ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico (45 mg, 0,090 mmol, rendimiento del 54,3 %). CL-EM m/z 488,3 (M+H)+, 1,18 (tiempo de ret.).
Ejemplo 130
Ácido 3-(3-((2-(cidohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico
Figure imgf000203_0001
Hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo
Figure imgf000203_0002
A una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (24,03 g, 107 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (150 ml) se le añadió hidruro sódico (4,68 g, 117 mmol)) en pequeñas porciones. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 5 min, se añadió lentamente pent-4-inal (8,0 g, 97 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después de lo cual se añadió NH4O (sat. ac.) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EP/AE = 50/1 para dar el compuesto del título, hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo (12 g, 79 mmol, rendimiento del 81 %). RMN 1H (400 MHz, CHCla-d) 8 ppm 1,29 (t, 3H), 2,01 (s, 1H), 2,41 (m, 4H), 4,21 (c, 2H), 5,87 (d, 1H), 6,96 (m, 1H).
5-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo
Figure imgf000203_0003
Una mezcla de yoduro de metilo (4,93 ml, 79 mmol), hept-2-en-6-inoato de (E)-etilo (4,0 g, 26,3 mmol), azida sódica (5,13 g, 79 mmol), DIPEA (4,59 ml, 26,3 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,050 g, 0,263 mmol) en agua (10 ml) y THF (20 ml) se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (3,0 g, 13,62 mmol, rendimiento del 51,8 %). CL-EM m/z 210,1 (M+H)+, 1,35 (tiempo de ret.).
3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo
Figure imgf000203_0004
A una suspensión de 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (200 mg, 0,956 mmol), (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (711 mg, 2,87 mmol) y Et3N (0,799 ml, 5,73 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (5 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (23,56 mg, 0,048 mmol). La suspensión resultante se calentó a 95 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo=2:1) para proporcionar el compuesto del título 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (120 mg, 0,362 mmol, rendimiento del 37,9 %). CL-EM m/z 322,3 (M+H)+, 1,13 (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo
Figure imgf000204_0001
Una mezcla de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (120 mg, 0,362 mmol) y SOCI2 (0,032 ml, 0,435 mmol) en diclorometano (DCM) (2,0 ml) se agitó en un baño de hielo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título en bruto 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (140 mg, 0,400 mmol, rendimiento del 111 %). CL-EM m/z 350,1 (M+H)+, 1,26 (tiempo de ret.).
3-(3-((2-(Ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo
Figure imgf000204_0002
A una solución de 2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol (46,9 mg, 0,286 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3,0 ml) se le añadieron DIPEA (0,150 ml, 0,857 mmol) y 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (100 mg, 0,286 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitara a 100 °C durante 4 h, se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (MeOH al 50 %/H2O) para proporcionar el compuesto del título 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (110 mg, 0,23 mmol, rendimiento del 81 %). CL-EM m/z 478,4 (M+H)+, 1,48 (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-((2-(cidohexNmetN)-1H-imidazoM-N)metM)-4-metNfeml)-5-(1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)pentanoico
Figure imgf000204_0003
A una solución de 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (110 mg, 0,230 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió una solución de NaOH (27,6 mg, 0,691 mmol) en H2O (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h, después se concentró. El residuo se acidificó con HCl 1 N a pH = 3 y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (MeOH al 50 %/H2O) para dar el compuesto del título, ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico (70 mg, 0,148 mmol, rendimiento del 64,2 %). CL-EM m/z 450,3 (M+H)+, 1,44 (tiempo de ret.).
Ejemplo 131
Ácido 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000205_0001
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000205_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (400 mg, 1,049 mmol) en diclorometano (DCM) (10,0 ml), se le añadió SOCI2 (0,092 ml, 1,258 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto del título 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (400 mg, 0,960 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un aceite incoloro el cual se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. CLEM m/z 400,1 (M+H)+, 1,77 min (tiempo de ret.)
-(3-((2-(CidoheptNmetN)-1H-imidazoM-M)metN)-4-metNfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000205_0003
A una solución de 2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol (134 mg, 0,750 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) se le añadió hidruro sódico (45,0 mg, 1,875 mmol) y se agitó durante 30 min a 0 °C. Se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (150 mg, 0,375 mmol) en d Mf (10 ml) a la mezcla de reacción lentamente y se agitó durante 1 h a 0 °C. Después, se añadió una solución saturada de NH4Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto del título 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metil fenil)-3-( 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (190 mg, 0,333 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un aceite de color amarillo. CLe M m/z 542,3 (M+H)+, 1,36 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000206_0001
A una solución de 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il )-2,2-dimetilpropanoato de metilo (200 mg, 0,369 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) se le añadió hidróxido de litio (88 mg, 3,69 mmol) en agua (1 ml) y etilenglicol (2 ml). La reacción se calentó en un microondas a 125 °C durante 4 h. Después, el disolvente orgánico se retiró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (NH4HCO3 al 0,05 %/H2O: CH3CN=5~95 %) para obtener el compuesto del título ácido 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (12 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 5,97 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM m/z 528,3 (M+H)+, 1,62 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 132
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilciclohexil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
Figure imgf000206_0002
2-(4-Etilcidohexilideno)acetato de etilo
Figure imgf000206_0003
Una solución de fosfonoacetato de trietilo (9,52 ml, 47,5 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) a 0 °C se trató con NaH (1,521 g, 38,0 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Después, se añadió una solución de 4-etilciclohexanona (4,0 g, 31,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) a la mezcla de reacción. Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=10:1) para dar el compuesto del título, 2-(4-etilciclohexilideno)acetato de etilo (3,8 g, 19,36 mmol, rendimiento del 61,1 %) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 5,61 (s, 1H), 4,16-4,11 (c, 2H), 3,76 (m, 1H), 2,29-2,13 (m, 2H), 1,93-1,89 (m, 3H), 1,41 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 5H), 1,07 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).
2-(4-Etilciclohexil)acetato de etilo
Figure imgf000207_0001
Una mezcla de 2-(4-etilcidohexilideno)acetato de etilo (3,3 g, 16,81 mmol) y Pd/C (10%) (1,789 g, 16,81 mmol) en etanol (10 ml) se hidrogenó con un globo de H2 durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para obtener el compuesto del título 2-(4-etilciclohexil)acetato de etilo (2,5 g, 12,61 mmol, rendimiento del 75,0 %) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 4,13 (c, 2H), 2,17-2,16 (m, 2H), 1,75-1,73 (m, 4H), 1,5 (m, 1H), 1,26-1,20 (m, 6H), 0,93-0,84 (m, 7H).
2-(4-Etilciclohexil)etanol
Figure imgf000207_0002
A una solución de 2-(4-etilciclohexil)acetato de etilo (2200 mg, 11,09 mmol) disuelta en tetrahidrofurano (THF) (8,0 ml) a 0 °C se le añadió LiAlH4 (1053 mg, 27,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 8 h. Después, se añadió ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener el compuesto del título 2-(4-etilciclohexil)etanol (1500 mg, 9,60 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 3,69 (c, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,48-1,40 (m, 4H), 1,32-1,18 (m, 4H), 0,91-0,85 (m, 6H).
2-(4-Etilciclohexil)acetaldehído
Figure imgf000207_0003
A una solución de 2-(4-etilciclohexil)etanol (1500 mg, 9,60 mmol) en diclorometano (DCM) (15,0 ml), se le añadió PCC (3104 mg, 14,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (500 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, se filtró a través de una capa de celite y gel de sílice (1:1). El filtrado se concentró cuidadosamente a sequedad para dar el compuesto del título, 2-(4-etilciclohexil)acetaldehído (750 mg, 4,86 mmol, rendimiento del 50,7 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 9,75 (s, 1H), 2,30-2,28 (m, 2H), 1,77-1,74 (m, 4H), 1,5 (m, 1H), 1,22-1,29 (m, 4H), 1,0-1,85 (m, 6H).
2-((4-Etilciclohexil)metil)-1H-imidazol
Figure imgf000207_0004
A una solución de 2-(4-etilciclohexil)acetaldehído (750 mg, 4,86 mmol) en agua (2 ml), se le añadieron oxaldehído (282 mg, 4,86 mmol) e hidróxido de amonio (3,0 ml, 21,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 2 h. El sólido se filtró y se secó para obtener el compuesto del título 2-((4-etilciclohexil)metil)-1H-imidazol (100 mg, 0,520 mmol, rendimiento del 10,70 %). CLEM m/z 193,2 (M+H)+, 1,23 min (tiempo de ret.).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilciclohexil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
Figure imgf000208_0001
A una solución de 2-((4-etilcidohexil)metil)-1H-imidazol (50 mg, 0,260 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3,0 ml), se le añadió DIPeA (0,045 ml, 0,260 mmol). Después, se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (100 mg, 0,260 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. Después, se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilciclohexil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (85 mg, 0,157 mmol, rendimiento del 60,3 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 542,2 (M+H)+, 1,48 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilciclohexil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
Figure imgf000208_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilciclohexil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (85 mg, 0,157 mmol) en metanol (5 ml), se le añadió NaOH (18,83 mg, 0,471 mmol) en H2O (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se neutralizó con HCl 1 N a pH 3. El producto se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH al 50 %/H2O) para dar el compuesto del título, ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilciclohexil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (40 mg, 0,074 mmol, rendimiento del 47,1 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 514,3 (M+H)+, 1,35 min (Tiempo de ret.).
Ejemplo 133
3-(3-((2-(1-Ciclohexiletil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio
Figure imgf000208_0003
2-Ciclohexilpropanoato de etilo
A una solución de 2-ciclohexilacetato de etilo (10 g, 58,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) se le añadió LiHMDS (70,5 ml, 70,5 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió una solución de yodometano (10,00 g, 70,5 mmol) en 50 ml de THF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C para dar el compuesto del título, 2-ciclohexilpropanoato de etilo (10 g, 48,8 mmol, rendimiento del 83%) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 185,1 (M+H)+, 2,28 min (tiempo de ret.).
2-Ciclohexilpropan-1-ol
Figure imgf000209_0001
A una solución de 2-ciclohexilpropanoato de etilo (10 g, 54,3 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) se le añadió lentamente LiAlH4 (4,12 g, 109 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. A la reacción se le añadieron 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título, 2-ciclohexilpropan-1-ol (7,2 g, 45,6 mmol, rendimiento del 84 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. r Mn 1H (400 Mh z , CDCh) 8 = 3,64-3,63 (m, 1H), 3,61-3,48 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 4H), 1,51 (m, 1H), 1,36-1,13 (m, 10H).
2-Ciclohexilpropanal
Figure imgf000209_0002
A una solución de 2-ciclohexilpropan-1-ol (1 g, 7,03 mmol) en diclorometano (DCM) (40 ml), se le añadieron 200 mg de gel de sílice, la suspensión se agitó a 25 °C durante 5 min, después se añadió PCC (3,03 g, 14,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml). El filtrado combinado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=22 %) para dar el compuesto del título, 2-ciclohexilpropanal (850 mg, 5,58 mmol, rendimiento del 79 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 9,65 (s, 1H), 2,23-2,21 (m, 1H), 2,20-1,60 (m, 6H), 1,30-1,14 (m, 8H).
2-(1-CidohexMetM)-1H-imidazol
Figure imgf000209_0003
A una solución de 2-ciclohexilpropanal (800 mg, 5,71 mmol) en metanol (12 ml) y agua (3,00 ml), se le añadieron oxaldehído (331 mg, 5,71 mmol) e hidrato de amonio (400 mg, 11,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo= 48 %) para dar el compuesto del título, 2-(1-ciclohexiletil)-1H-imidazol (900 mg, 4,75 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z 179,1 (M+H)+, 1,15 min (tiempo de ret.).
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (1000 mg, 2,72 mmol) en diclorometano (DCM) (2,0 ml), se le añadió SOCI2 (0,238 ml, 3,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título, 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (1000 mg, 2,59 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un aceite el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 386,1 (M+H)+, 1,98 min (tiempo de ret.)
3-(3-((2-(1-CidohexMetM)-1H-imidazoM-N)metM)-4-metNfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio
Figure imgf000210_0001
A una solución de 2-(1-ciclohexiletil)-1H-imidazol (39,3 mg, 0,220 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) a 0 °C en atmósfera de N2, se le añadió cuidadosamente NaH (10,57 mg, 0,264 mmol). Después de la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0,5 h, se añadió una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (85 mg, 0,220 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó de 0 °C a 25 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en 2 ml de agua, se acidificó a pH 5 por HCl 2 N en un baño de hielo. Después de concentrarse parte del agua, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CH3CN/NH4HCO3/H2O= 50 %) para dar el compuesto del título, ácido 3-(3-((2-(1-ciclohexiletil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (38 mg, 0,076 mmol, rendimiento del 34,5 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM m/z 500,2 (M+H)+, 1,35 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 134
Ácido 3-(3-((1-(ddohexNmetM)-1H-tetrazol-5-N)metM)-4-metNfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal clorhidrato
Figure imgf000210_0002
4-Bromo-2-(clorometil)-1 -metilbenceno
Figure imgf000210_0003
A una solución de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (5,4 g, 26,9 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) se le añadió SOCl2 (3,92 ml, 53,7 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 h. Después, se concentró para dar el compuesto del título, 4-bromo-2-(clorometil)-1-metilbenceno (5,45 g, 22,35 mmol, rendimiento del 83 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 241,1 (M+Na)+, 1,84 min (tiempo de ret.).
2-(5-Bromo-2-metilfenil)acetonitrilo
Figure imgf000211_0001
A una solución de 4-bromo-2-(clorometil)-1-metilbenceno (4,3 g, 19,59 mmol) en etanol (20 ml) y agua (5 ml) se le añadió lentamente cianuro potásico (1,913 g, 29,4 mmol) en nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Se añadió agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C para dar el compuesto del título, 2-(5-bromo-2-metilfenil)acetonitrilo (4,3 g, 14,12 mmol, rendimiento del 72,1 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 210,0 (M+H)+, 1,66 min (tiempo de ret.)
Ácido 2-(5-bromo-2-metilfenil)acético
Figure imgf000211_0002
A una solución de 2-(5-bromo-2-metilfenil)acetonitrilo (5 g, 23,80 mmol) en etanol (50 ml) se le añadió lentamente NaOH (23,80 ml, 143 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se evaporó y se acidificó a pH 2 con HCl 6 N. El sólido se filtró y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título, ácido 2-(5-bromo-2-metilfenil)acético (4,9 g, 19,25 mmol, rendimiento del 81 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 230,0 (M+H)+, 1,54 min (tiempo de ret.)
2-(5-Bromo-2-metilfenil)-N-(ciclohexilmetil)acetamida
Figure imgf000211_0003
A una solución de ácido 2-(5-bromo-2-metilfenil)acético (4,1 g, 17,90 mmol) en diclorometano (DCM) (40 ml) se le añadió lentamente cloruro de oxalilo (4,70 ml, 53,7 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se concentró y se disolvió en 10 ml de DCM y se añadió a una solución de ciclohexilmetanamina (3,04 g, 26,8 mmol) y TEA (7,48 ml, 53,7 mmol) en 20 ml de d Cm . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después de lo cual se añadieron 10 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con HCl 1 N, salmuera y se secó sobre MgSO4, se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C para dar el compuesto del título, 2-(5-bromo-2-metilfenil)-N-(ciclohexilmetil)acetamida (4,1 g, 12,01 mmol, rendimiento del 67,1 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 324,1 (M+H)+, 1,79 min (tiempo de ret.)
5-(5-Bromo-2-metilbencil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-tetrazol
Figure imgf000211_0004
Una solución de 2-(5-bromo-2-metilfenil)-N-(ciclohexilmetil)acetamida (3,1 g, 9,56 mmol) en tolueno (50 ml) se trató con PCl5 (3,98 g, 19,12 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 20 °C. Después de la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h, se añadió TMSN3 (3,17 ml, 23,90 mmol) y se agitó a 20 °C durante 16 h. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 4:1) para dar el compuesto del título, 5-(5-bromo-2-metilbencil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-tetrazol (1,5 g, 4,12 mmol, rendimiento del 43,1 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 351,1 (M+H)+, 1,83 min (tiempo de ret.)
1-(Ciclohexilmetil)-5-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-tetrazol
Figure imgf000212_0001
A una solución de 5-(5-bromo-2-metilbencil)-1-(cidohexilmetil)-1H-tetrazol (1,5 g, 4,29 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se le añadieron lentamente 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,309 g, 5,15 mmol), acetato potásico (0,632 g, 6,44 mmol) y aducto de PdCh(dppo-CH2Cl2 (0,175 g, 0,215 mmol) en nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1) para dar el compuesto del título, 1-(ciclohexilmetil)-5-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-tetrazol (1,1 g, 2,498 mmol, rendimiento del 58,2 %). CL-EM m/z 397,3 (M+H)+1,90 min (tiempo de ret.)
3-(3-((1-(Ciclohexilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000212_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (300 mg, 1,223 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se le añadieron lentamente (2R,3R)-butano-2,3-diilbis(difenilfosfina) (57,4 mg, 0,135 mmol), 1 -(ciclohexilmetil)-5-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-tetrazol (970 mg, 2,446 mmol), (Rh(nbd)Cl)2 (56,4 mg, 0,122 mmol) y KOH (3,67 ml, 3,67 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo=1:1) para dar el compuesto del título, 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (350 mg, 0,645 mmol, rendimiento del 52,7 %) en forma de un aceite. CL-e M m/z 516,3 (M+H)+, 1,75 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-((1-(cidohexi)metil))-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal clorhidrato
Figure imgf000212_0003
A una solución de 3-(3-((1-(ciclohexil metil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol 5-il)propanoato de etilo (350 mg, 0,679 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml) se le añadió lentamente LiOH (65,0 mg, 2,72 mmol) en agua (5,00 ml) en atmósfera de nitrógeno a 50 °C. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. Después, se acidificó a pH 3 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1) para dar el compuesto del título, ácido 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (150 mg, 0,292 mmol, rendimiento del 43,1 %) en forma de un sólido de color blanco. Cl-EM m/z 488,3 (M+H)+,1,60 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 135
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico
Figure imgf000213_0001
3-(4-Fluoro-2-metilfenil)acrilato de (E)-etilo
Figure imgf000213_0002
A una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (19,48 g, 87 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) a 0 °C, se le añadió hidruro sódico (3,47 g, 87 mmol)) en pequeñas porciones. Después de 15 min, se añadió lentamente 4-fluoro-2-metilbenzaldehído (10 g, 72,4 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió NH4Cl (sat. ac.) y la solución se extrajo con EtOAc (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mlx3), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó con Combiflash (PE:EA= 10 %) para dar el compuesto del título, 3-(4-fluoro-2-metilfenil)acrilato de (E)-etilo (13 g, 58,7 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un aceite incoloro. CLEM m/z: 209 (M+H)+, 1,78 min (tiempo de ret.),
3-(4-Fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
Figure imgf000213_0003
A una solución de 3-(4-fluoro-2-metilfenil)acrilato de (E)-etilo (5,8 g, 27,9 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) y agua (30 ml) se le añadieron (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (13,82 g, 55,7 mmol), TEA (7,76 ml, 55,7 mmol). Se agitó durante 5 min y después se añadió dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,687 g, 1,393 mmol) en la atmósfera de protección de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. Después de enfriar a 25 °C, la mezcla se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 5 ml) y salmuera (2 x 5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó con Combiflash (columna de gel de sílice, 40 g, PE:EA= 15%) para dar el compuesto del título (5,9 g, 16,43 mmol, rendimiento del 59,0 %) en forma de un aceite incoloro. CLEM m/z 353 (M+Na)+ 2,04 min (tiempo de ret.)
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoato de etilo
Figure imgf000214_0001
A una solución de 3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (330 mg, 0,999 mmol) en diclorometano (DCM) (6,0 ml), Se añadió SOCI2 (0,087 ml, 1,199 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0 °C. Después, se concentró para dar el compuesto del título, 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoato de etilo (300 mg, 0,826 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un aceite incoloro el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 371,1 (M+Na)+, 1,88 min (tiempo de ret.)
3-(3-((2-(CidohexNmetN)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoato de etilo
Figure imgf000214_0002
A una solución de 2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol (141 mg, 0,860 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) a 0 °C en atmósfera de N2, se le añadió cuidadosamente NaH (34,4 mg, 0,860 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Después, se añadió una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoato de etilo (300 mg, 0,860 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) y la mezcla se agitó de 0 a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 8 ml) y salmuera (2 x 8 ml), se secó sobre (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=5 %) para dar el compuesto del título, 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoato de etilo (160 mg, 0,302 mmol, rendimiento del 35,1 %) en forma de un aceite incoloro. CL/EM m/z 477,2 (M+H)+ 1,53 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-((2-(ddohexNmetN)-1H-imidazoM-M)metM)-4-metNfeml)-3-(4-fluoro-2-metNfenM)propanoico
Figure imgf000214_0003
A una solución de 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoato de etilo (160 mg, 0,336 mmol) en metanol (4 ml) y agua (1,000 ml) a 25 °C, se le añadió hidróxido sódico (26,9 mg, 0,671 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en 2 ml de agua, se acidificó a pH 4 por HCl 2 N a 0 °C hasta precipitar un sólido de color blanco. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (CH3CN/H2O con 0,05 % NH3H2O) para dar el compuesto del título, ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoico (70 mg, 0,156 mmol, rendimiento del 46,5 %) en forma de un sólido de color blanco pálido. CL-EM m/z 449,2 (M+H)+, 1,44 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 136
Ácido 3-(3-((4-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000215_0001
5-(Ciclohexilmetil)-1H-imidazol
Figure imgf000215_0002
Se añadió TOSMIC (696 mg, 3,57 mmol) a una solución saturada de amoniaco en metanol (2,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió 2-cidohexilacetaldehído (300 mg, 2,377 mmol) durante 2 min. Después de la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h, se vertió en ácido clorhídrico 1 N frío (10 ml) y se lavó con hexano. La capa acuosa se basificó con hidróxido sódico acuoso 1,0 N y se extrajo con éter (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice que eluyó con metanol al 5-10 % en cloruro de metileno para dar el compuesto del título, 5-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol (60 mg, 0,365 mmol, rendimiento del 15,37 %). CL-EM m/z 165,2 (M+H)+, 1,17min (Tiempo de ret.).
3-(3-((4-(Ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000215_0003
A una solución de 5-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol (50 mg, 0,304 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3,0 ml), se le añadió DIPEA (0,053 ml, 0,304 mmol). Después, se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (117 mg, 0,304 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. Después, se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH al 50 %/H2O) para dar el compuesto del título, 3-(3-((4-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (85 mg, 0,165 mmol, rendimiento del 54,4 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 514,3 (M+H)+, 1,42 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-((4-(cidohexNmetM)-1H-imidazoM-N)metM)-4-metNfenM)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
A una solución de 3-(3-((4-(cidohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (85 mg, 0,165 mmol) en metanol (5 ml), se le añadió NaOH (19,86 mg, 0,496 mmol) en H2O (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se neutralizó con HCl 1 N a pH 3. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (MeOH al 50 %/H2O) para dar el compuesto del título, ácido 3-(3-((4-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (50 mg, 0,098 mmol, rendimiento del 59,1 %) en forma de un sólido. CLEM m/z 486,2 (M+H)+, 1,34 min (Tiempo de ret.)
Ejemplo 137
Ácido 3-(3-((3-(cidohexMmetN)-5-metiMH-1,2,4-triazoM-M)metM)-4-metMfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000216_0001
2-Ciclohexilacetohidrazida
Figure imgf000216_0002
A una solución de 2-ciclohexilacetato de metilo (10 g, 64,0 mmol) en metanol (60 ml) se le añadió monohidrato de hidrazina (12,44 ml, 256 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 20 h. Después de esto, se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 200 ml de agua. El sólido se filtró para dar el compuesto del título, 2-ciclohexilacetohidrazida (6,8 g, 42,3 mmol, rendimiento del 66,0 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM m/z 157,2 (M+H)+, 1,47min (Tiempo de ret.)
3-(Ciclohexilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol
Figure imgf000216_0003
Una mezcla de 2-ciclohexilacetohidrazida (1 g, 6,40 mmol), etanotioamida (1,924 g, 25,6 mmol), piridina (10 ml) y 1-butanol (50,0 ml) se agitó a 130 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título, 3-(ciclohexilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol (400 mg, 2,072 mmol, rendimiento del 32,4 %). CL-EM m/z 180,2 (M+H)+, 1,43 min (tiempo de ret.)
3-(3-((3-(Ciclohexilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-(cidohexilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol (55,7 mg, 0,311 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml) se le añadió hidruro sódico (12,44 mg, 0,311 mmol) en la atmósfera de protección de nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C y se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (100 mg, 0,259 mmol) a la mezcla. Después, se agitó a 10 °C durante 1 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título, 3-(3-((3-(ciclohexilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (115 mg, 0,183 mmol, rendimiento del 70,6 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 529,3 (M+H)+, 1,96 (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-((3-(cidohexNmetN)-5-metiMH-1,2,4-triazoM-M)metN)-4-metMfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000217_0001
A una solución de 3-(3-((3-(ciclohexilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (110 mg, 0,208 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml) se le añadió una solución de hidróxido sódico (33,3 mg, 0,832 mmol) en agua (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 16 h. Se añadió HCl 1 N a pH 3. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título, ácido 3-(3-((3-(ciclohexilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (20 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 18,54 %). Cl-EM m/z 501,0 (M+H)+, 1,66 (tiempo de ret.)
Ejemplo 138
Ácido 3-(3-((2-((1,4-oxazepan-4-N)metN)-1H-imidazoM-M)metN)-4-metNfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000217_0002
A una solución de 4-((1H-imidazol-2-il)metil)-1,4-oxazepano (43,5 mg, 0,240 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) a 25 °C se le añadió NaH (16,00 mg, 0,400 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 40 min. Se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (80 mg, 0,200 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) y la mezcla se agitó durante 21 h. Se inactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se concentró para dar el producto en bruto. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (producto eluido a acetato de etilo al 100 %). Las fracciones deseadas se concentraron y se volvieron a disolver en MeOH (2 ml). Se añadió LiOH (0,600 ml, 1,200 mmol) y la reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 3 h a 120 °C. Se acidificó con HCl 6 N a pH ~ 1. Se añadieron 0,5 ml de DMSO y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (con condición TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (53 mg, 0,100 mmol, rendimiento del 49,9 %) (69-B1). CL-EM m/z 531,1 (M+H)+, 0,66 min (tiempo de ret.)
Los compuestos en la Tabla 15 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido 3-(3-((2-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 15
Figure imgf000218_0001
(continuación)
Figure imgf000219_0001
(continuación)
Figure imgf000220_0001
Ejemplo 152
Ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000221_0001
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo
Figure imgf000221_0002
A una solución de 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etil piperidina (36,8 mg, 0,190 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) a 0 °C se le añadió NaH (8,31 mg, 0,208 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 40 min. Se añadió 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazoM-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (74 mg, 0,120 mmol, rendimiento del 69,1 %) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) y la mezcla se agitó durante 21 h. Se añadió más NaH (8,31 mg, 0,208 mmol) y se agitó durante 5 h. Se inactivó con NH4Cl saturado, se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (74 mg, 0,120 mmol, rendimiento del 69,1 %). CL-EM m/z 619,4 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de ret.)
Ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000221_0003
Una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (74 mg, 0,120 mmol) en acetato de etilo (6 ml) se pasó a través de H-Cube (cartucho: Pd/C, 1 ml/min, 25 °C) durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y la muestra se purificó por HPLC de fase inversa (con condición TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (26,2 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 41,4 %). CL-EM m/z 529,3 (M+H)+, 0,77 min (tiempo de ret.
Ejemplo 153
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal de ácido fórmico
Figure imgf000222_0001
2-Ciclopentiletanol
Figure imgf000222_0002
A una solución de ácido 2-cidopentilacético (5 g, 39,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de BHâ DMS (39,0 ml, 78 mmol) en tolueno. Se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con metanol (10 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró. El residuo en bruto se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con HCl 1 N (10 ml) y una solución de salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (4 g, 35,0 mmol, rendimiento del 90 %). RMN 1H (400 MHz, cdcl3) 8 = 3,66 (t, J=6,9 Hz, 2H), 1,91-1,72 (m, 3H), 1,64-1,45 (m, 6H), 1,19-1,03 (m, 2H).
2-Ciclopentilacetaldehído
Figure imgf000222_0003
A una solución de 2-ciclopentiletanol (4 g, 35,0 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) a 0 °C se le añadió peryodinano de Dess-Martin (22,29 g, 52,5 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (2 g, 17,83 mmol, rendimiento del 50,9 %) en forma de un líquido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 = 9,76 (t, J=2,2 Hz, 1H), 2,44 (dd, J=2,1, 7,1 Hz, 2H), 2,34-2,22 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,71-1,45 (m, 4H), 1,23-1,07 (m, 2H).
2-(Ciclopentilmetil)-1H-imidazol
Figure imgf000222_0004
A una solución de 2-ciclopentilacetaldehído (2 g, 17,83 mmol) en agua (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidrato de glioxal (0,749 g, 3,57 mmol) y amoniaco (0,386 ml, 17,83 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con dos veces DCM. La capa orgánica se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto en bruto. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (400 mg, 2,428 mmol, rendimiento del 13,62 %) en forma de un líquido. CL-EM m/z 151,15 (M+H)+, 2,386 min (tiempo de ret.)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1 -il)metil)fenil)propanoato de etilo
Figure imgf000223_0001
A una solución de 2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol (37,6 mg, 0,249 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) a 25 °C se le añadió NaH (10,78 mg, 0,270 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 40 min. Se añadió 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (80 mg, 0,207 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) y la mezcla se agitó durante 21 h. Se inactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (con condición TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (80 mg, 0,160 mmol, rendimiento del 77 %). CL-EM m/z 501,4 (M+H)+, 0,75 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000223_0002
Una mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato de etilo (77 mg, 0,154 mmol) y LiOH 2 M (0,461 ml, 0,923 mmol) en metanol (2 ml) se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 30 minutos a 80 °C. Se acidificó con HCI 6 N y se añadieron 0,5 ml de DMSO. Se concentró y se purificó con HPLC preparativa en condiciones ácidas para dar el compuesto del título (29,6 mg, 0,057 mmol, rendimiento del 37,1 %). CL-EM m/z 473,4 (M+H)+, 0,61 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 154
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000223_0003
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000224_0001
Se añadió cloruro de tionilo (0,397 ml, 5,44 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (1 g, 2,72 mmol) en diclorometano (DCM) (5,44 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,1 g, 2,85 mmol, rendimiento del 105 %). CL/EM: m/z 386,1 (M+H)+, 1,13 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000224_0002
Se añadió hidruro sódico (24,88 mg, 0,622 mmol) a una solución de 1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidina (34,3 mg, 0,207 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (4,146 ml) a 0 °C. La solución se dejó en agitación durante 30 minutos antes de añadirse una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (80 mg, 0,207 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (4,146 ml). La reacción se completó después de 48 horas. La solución se inactivó con cloruro de amonio saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml), se lavó (salmuera) y el disolvente se retiró al vacío. La fracción acuosa se concentró y se volvió a disolver en isopropanol/diclorometano 4:1 y se filtró. El filtrado se concentró y el producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (con TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (26,2 mg, 0,044 mmol, rendimiento del 21,04 %). CL/EM: m/z 487,1 (M+H)+, 0,7 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 155
Ácido 3-(3-((2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000224_0003
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,100 g, 0,195 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se le añadieron 7-((1H-imidazol-2-il)metil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano (0,035 g, 0,195 mmol) y DIEA (0,136 ml, 0,780 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se calentó a 55 °C durante 4 h. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-dimetilformamida (DMF) (4,00 ml). Se añadió hidruro sódico (0,023 g, 0,585 mmol) y se agitó a 45 °C durante 18 h. Después, el disolvente se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en metanol (1 ml), se añadieron tetrahidrofurano (THF) (1 ml) y agua (1 ml), LiOH (0,019 g, 0,780 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La reacción se calentó a 45 °C, después de lo cual se añadió LiOH adicional (0,023 g, 0,975 mmol) y se continuó calentando se continuó durante 6 h. Después, la mezcla de reacción se transfirió a un vial de reacción de microondas y se calentó a 150 °C durante 1 hora. Después, el disolvente se concentró, el residuo se disolvió de nuevo en DMSO y se acidificó con TFA. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras y después condiciones ácidas para proporcionar el compuesto del título. (0,045 g, rendimiento del 35 %) CL-EM m/z 526 (M+H)+, 0,68 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 156
Ácido 3-(3-((2-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000225_0001
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,100 g, 0,195 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se le añadieron 8-((1H-imidazol-2-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,037 g, 0,195 mmol) y DIEA (0,136 ml, 0,780 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-dimetilformamida (DMF) (4,00 ml). Se añadió hidruro sódico (0,023 g, 0,585 mmol) y se agitó a 45 °C durante 18 h. Después, el disolvente se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en metanol (1 ml), tetrahidrofurano (THF) (1 ml) y agua (1 ml) y se añadió LiOH (0,019 g, 0,780 mmol) y se calentó a 45 °C durante 25 h. Después, la mezcla de reacción se transfirió en un vial de reacción de microondas y se calentó a 150 °C durante 1 hora. Después, el disolvente se concentró, el residuo se disolvió de nuevo en DMSO y se acidificó con TFA. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras y después condiciones ácidas para proporcionar el compuesto del título. (0,065 g, rendimiento del 50 %) CL-EM m/z 541 (M+H)+, 0,71 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 157
Ácido (3R)-3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 1)
Figure imgf000225_0002
Se disolvió 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (5 g, 24,84 mmol) en diclorometano (83 ml). Después, se añadió trietilamina (5,17 ml, 37,3 mmol) y la mezcla se enfrió a 0°C(baño hielo/agua). A continuación, se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,115 ml, 27,3 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 16 h mientras expiraba el baño de hielo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (2 x 10 ml), agua (10 ml), solución saturada de NaCl (2 x 10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color amarillo (6,6521 g, 96 %), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 280,1 (M+H)+, 0,80 (tiempo de ret.).
3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo
Figure imgf000226_0001
Se disolvió 1H-pirazol (0,975 g, 14,32 mmol) en DMF (35,8 ml). La mezcla se enfrió a 0°C(baño de hielo/agua). A continuación, se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) (0,573 g, 14,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, después de lo cual se añadió 3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2 g, 7,16 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 72 h. Una porción (aproximadamente la mitad) de la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 100 °C(alta absorción) durante 1 h. Las dos mezclas de reacción (condiciones de temperatura ambiente y condiciones de microondas) se combinaron y se inactivaron añadiendo una solución acuosa saturada de NH4Cl (5 ml). La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 10 ml), solución saturada de NaCl (10 ml) y se secó (MgSO4) para dar el material en bruto. El material en bruto se combinó con material en bruto de otro lote preparado de una manera similar a la que se indica en el presente documento (el otro lote se ejecutó en una escala de 1 g de mesilato). Los productos en bruto combinados se purificaron sobre un cartucho de sílice (40 g) con un Combiflash Companion, que eluyó a 40 ml/min con un gradiente que varía de hexanos al 100 % a acetato de etilo al 100 % durante 45 min para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,5808 g, 21,5 % total). CL-EM m/z 252,1 (M+H)+, 0,85 (tiempo de ret.).
3-(1H-Pirazol-1-il)piperidina, clorhidrato
Figure imgf000226_0002
Se disolvió 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,5808 g, 2,311 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). A continuación, se añadió HCl 4 M en dioxano (3,47 ml, 13,87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadieron HCl 4 M adicional en dioxano (3 ml, 12,00 mmol) y 1,4-dioxano (3 ml) y la reacción se agitó temperatura ambiente durante un adicional de 16 h (total 18 h de agitación). El disolvente se retiró a presión reducida para producir 3-(1H-pirazol-1-il) piperidina en bruto, clorhidrato en forma de un sólido de color blanco (0,3727 g, rendimiento del 86 %) el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 151,9 (m H)+, 0,30 (tiempo de ret.).
3-(3-((3-(1H-PirazoM-M)piperidm-1-M)metM)-4-metMfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (3R)-etilo
Figure imgf000226_0003
Se añadió 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina, clorhidrato (0,099 g, 0,527 mmol) a acetonitrilo (2,174 ml). Después, se añadió DIEA (0,608 ml, 3,48 mmol). A continuación, se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (0,1678 g, 0,435 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 80 °C(alta absorción) durante 1 h. El disolvente se retiró para producir 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il) piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (3R)-etilo en bruto (0,4632 g, 213 %), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 501,3 (M+H)+, 0,77 (tiempo de ret.).
Ácido (3R)-3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 1)
Figure imgf000227_0001
Se disolvió 3-(3-((3-(1 H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metM)-4-metMfenM)-3-(1,4-dimetM-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (3R)-etilo (0,4632 g, 0,925 mmol) en metanol (3,08 ml). Después, se añadió NaOH 1 M (3,70 ml, 3,70 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 80 °C (alta absorción) durante 20 min. La mezcla se acidificó a pH 4-5 (HCI 1 M). La mezcla de diastereómeros en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa aquiral en condiciones de ácido fórmico (0,1 %). Las fracciones relevantes se recogieron y se concentraron. Después, la mezcla de diastereómeros purificada se separó por SFC quiral (cromatografía de fluidos supercríticos). Las fracciones relevantes se concentraron para producir el isómero 1 (0,0447 g, rendimiento del 10,22 %). CL-EM m/z 473,4 (M+H)+, 0,63 (tiempo de ret.).
Ejemplo 158
Ácido (3R)-3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 2)
Figure imgf000227_0002
Este es el otro isómero (isómero 2) obtenido de la separación diastereomérica del ácido (3R)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico. Las fracciones relevantes resultantes de la separación de SFC anterior se combinaron para producir el isómero 2 (0,0402 g, 9,19 %). CL-EM m/z 473,4 (M+H)+, 0,61 (tiempo de ret.).
El compuesto en la Tabla 16 se preparó mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido (3R)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 1) a partir de (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenilo). Como se aprecia por los expertos en la técnica, este ejemplo análogo puede implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla 16
Figure imgf000228_0004
Ejemplo 160
Ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-dorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000228_0001
(5-Bromo-2-clorofenil)metanol
Figure imgf000228_0002
Se disolvió ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (2,5 g, 10,62 mmol) en THF (53,1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió lentamente BH3.THF (1,0 M en THF) (26,5 ml, 26,5 mmol) y la mezcla de reacción de color amarillo claro se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se añadió lentamente etanol (2 ml) a la mezcla de reacción seguido de agua (4 ml). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y acetato de etilo (35 ml). Se añadió más agua (10 ml; 30 ml en total). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de NaHCO3 (2 x 10 ml), solución acuosa de NaCl (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir el producto en bruto. Este material en bruto se volvió a cristalizar en diclorometano, y el filtrado resultante de la recristalización se concentró y se purificó sobre un cartucho de sílice (40 g) con un Combiflash Companion, que eluyó a 40 ml/min con un gradiente que varía de hexanos al 100 % a acetato de etilo al 40 % durante 20 min. Los productos en bruto resultantes de la recristalización y la purificación sobre gel de sílice se combinaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,6319 g, 69,4 %). CL-EM m/z 203,0 (M-OH)+, 0,79 (tiempo de ret.).
(2-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol
Figure imgf000228_0003
Se disolvió (5-bromo-2-clorofenil)metanol (0,5 g, 2,258 mmol) en DMF (9 ml). Después, se añadió bispinacolatodiboro (0,688 g, 2,71 mmol) y la mezcla se agitó. Se añadió rápidamente acetato potásico (0,665 g, 6,77 mmol) seguido de PdCl2 (dppf) (0,050 g, 0,068 mmol). La mezcla de reacción se calentó a través de microondas a 100 °C (alta absorción) durante 1 h. Este procedimiento se realizó dos veces más para dar dos lotes adicionales preparados de una manera similar a la que se ha indicado en el presente documento. Se combinó el material de los tres lotes y se concentró la mezcla de reacción combinada. El residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml) y se filtró a través de un lecho corto de celite (1,5 g). Se descartaron los sólidos de color negro resultantes. El filtrado se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua (4 x 10 ml suavemente). Después, la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (10 ml), se secó (MgSÜ4) y se filtró. Un primer intento de purificar el material en bruto combinado en gel de sílice con un Combiflash Companion (columna de 40 g, caudal de 40 ml/min, gradiente de hexanos al 100 % a acetato de etilo al 50 % durante 23 min) no produjo un producto limpio. Las fracciones se recombinaron y el material crudo se adsorbió en isolute y se purificó de nuevo en un cartucho de sílice (40 g) con un Combiflash Companion, que eluyó a 40 ml/min con un gradiente que varía de hexanos al 100% a acetona al 60% durante 45 min para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6382 g, 40,2 %). CL-EM m/z 251,0 (M-o H)+, 0,97 (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000229_0001
A una suspensión de (2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (1,098 g, 4,09 mmol), 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (3,31 g, 13,49 mmol) y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,202 g, 0,409 mmol) en agua (24 ml) y 1,4-dioxano (9 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (1,140 ml, 8,18 mmol). La mezcla se calentó a 75 °C durante 2 h, después 95 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó suavemente con agua (10 ml), solución saturada de NaCl (10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Un primer intento de purificar el material en bruto en gel de sílice con un Combiflash Companion (columna de 40 g, caudal de 40 ml/min, gradiente de hexanos al 100 % a acetato de etilo al 100 % durante 80 min) no produjo un producto limpio. Las fracciones se recombinaron y el material crudo se adsorbió en isolute y se purificó de nuevo en un cartucho de sílice (24 g) con un Combiflash Companion, que eluyó a 30 ml/min con un gradiente que varía de hexanos al 100 % a 3:1 de acetato de etilo:etanol al 50 % durante 65 min para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (0,6382 g, 40,2 %). CL-EM m/z 388,2 (M+H)+, 0,87 (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(clorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000229_0002
Se disolvió 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,3 g, 0,773 mmol) en DCM (2,5 ml). Se dispensó cloruro de tionilo (0,113 ml, 1,547 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió cloruro de tionilo adicional (0,052 ml, 0,712 mmol) a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante un adicional de 20 minutos. La reacción se concentró para producir 3-(4-cloro-3-(clorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato) de etilo en bruto (0,3545 g, rendimiento del 113 %) el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. c L-EM m/z 406,2 (M+H)+, 1,12 (tiempo de ret.).
3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000230_0001
Se disolvió 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina, clorhidrato (0,02 g, 0,106 mmol) en acetonitrilo (2ml). A esta mezcla se le añadió DIEA (0,060 ml, 0,345 mmol), seguido de 3-(4-cloro-3-(clorometil)fenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,035 g, 0,086 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó en un microondas a 90 °C (alta absorción) durante 30 min. Se añadió 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina, clorhidrato adicional (0,005 g, 0,026 mmol) y la reacción se calentó en un microondas a 80 °C (alto absorción) durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró para producir 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il) piperidin-1-il)metil)-4-dorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo en bruto (0,0861 g, rendimiento del 192 %), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 521,4 (M+H)+, 0,75 (tiempo de ret.).
ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-dorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000230_0002
Se disolvió 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il) piperidin-1-il)metil)-4-dorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,0861 g, 0,165 mmol) en metanol (2 ml). Después, se añadió NaOH 2,5 M (0,276 ml, 0,689 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 80 °C (alta absorción) durante 20 min. La mezcla se acidificó a pH = 3 con HCl 1 M, después se concentró. El residuo se disolvió en DMSO (1 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones de ácido fórmico (0,1 %). Este produjo el compuesto del título (0,01652 g, rendimiento del 37,5 %). CL-EM m/z 493,3 (M+H)+, 0,65 (tiempo de ret.).
Ejemplo 161
ácido 3-(4-cloro-3-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000230_0003
3-(4-Cloro-3-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000230_0004
Se disolvió piperidin-3-ol (0,025 g, 0,246 mmol) en acetonitrilo (2 ml). A esta mezcla se le añadió DIEA (0,086 ml, 0,492 mmol). Después, se añadió 3-(4-cloro-3-(clorometil) fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,05 g, 0,123 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 80 °C(alta absorción) durante 1 h. La mezcla se concentró para producir 3-(4-doro-3-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil) fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo en bruto (0,0898 g, rendimiento del 155 %) el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 471,5 (M+H)+, 0,67 (tiempo de ret.).
ácido 3-(4-doro-3-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000231_0001
Se disolvió 3-(4-cloro-3-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil) fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,0898 g, 0,184 mmol) en metanol (2 ml). Después, se añadió NaOH 2,5 M (0,394 ml, 0,984 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a través de microondas a 80 °C (alta absorción) durante 20 min. La mezcla se acidificó a pH = 3 con HCl 1 M, después se concentró. El residuo se disolvió en 1 ml de DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para producir el compuesto del título (0,0181 g, rendimiento del 33,2 %). CL-EM m/z 443,5 (M+H)+, 0,58 (tiempo de ret.).
Ejemplo 162
Ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-d im etilpropanoico
Figure imgf000231_0002
A una solución de 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,05 g, 5,22 mmol) y trietilamina (0,792 g, 7,83 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml), se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,657 g, 5,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C to 25 °C durante 3 h. Después, se lavó con agua (3 x 50 ml) y HCl (1 M), (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título, 3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,20 g, 3,87 mmol, rendimiento del 74,1 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM m/z 302,1 (M+Na)+, 1,54 min (Tiempo de ret.)
3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000232_0001
A una solución de IH-pirazol (0,585 g, 8,59 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) se le añadió hidruro sódico (0,309 g, 12,89 mmol) en pequeñas porciones a 0 °C. Después de esto, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, Se añadió 3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,20 g, 4,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. Después, se inactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc:éter de petróleo=1:5) para dar el compuesto del título, 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (222 mg, 0,786 mmol, rendimiento del 18,30%) en forma de un aceite de color amarillo. CLEM m/z 252,2 (M+H)+, 1,61 min (tiempo de ret.)
C lorhidrato de 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina
Figure imgf000232_0002
A una solución de 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (222 mg, 0,883 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (292 mg, 8,00 mmol) en 1,4-dioxano (705 mg). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C en la atmósfera de protección de N2 durante 2 h. El sólido se filtró para dar el compuesto del título, clorhidrato de 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina (160 mg, 0,836 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color blanco.
3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000232_0003
A una solución de clorhidrato de 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina (100 mg, 0,535 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) se le añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (323 mg, 2,501 mmol), seguido de la adición de una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (100 mg, 0,250 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Después, se vertió en una solución saturada de NH4Cl (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con agua (2 x 20 ml), solución saturada de NaCl (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título, 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (85 mg, 0,149 mmol, rendimiento del 59,4 %) en forma de un aceite de color amarillo el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM m/z 515,2 (M+)+, 1,54 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-d im etilpropanoico
Figure imgf000232_0004
A una solución de 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (85 mg, 0,165 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) se le añadió hidróxido de litio (39,6 mg, 1,652 mmol) en agua (1 ml) y etilenglicol (3,00 ml). La reacción se calentó en un microondas a 125 °C (alta absorción) durante 4 h. Después se retiró el disolvente orgánico. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (NH4HCO3 al 0,05 %/H2O: CH3CN=5~95 %) para dar el compuesto del título, ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (15 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 17,60 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 501,3 (M+H)+, 1,56 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 163
ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000233_0001
3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo
Figure imgf000233_0002
A una solución de 5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-etilo (300 mg, 1,264 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (2 ml) se le añadieron trietilamina (0,264 ml, 1,896 mmol), (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (314 mg, 1,264 mmol) y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (34,9 mg, 0,071 mmol). Después, la reacción se calentó a 75 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se retiró del calor y se filtró a través de una capa de celite. Después, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. (340 mg, rendimiento del 45,6 %) CL-EM m/z 360 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico, sal de ácido fórm ico
A una solución de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de etilo (170 mg, 0,288 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,042 ml, 0,577 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml). A esa solución se le añadieron DIEA (0,202 ml, 1,154 mmol) y 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina (65,4 mg, 0,433 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se agitó durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadieron LiOH (34,5 mg, 1,442 mmol) y agua (5,00 ml) y se calentó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y se acidificó con ácido fórmico. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro. (91,7 mg, rendimiento del 66,3 %) CL-EM m/z 465 (M+h )+, 0,68 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 164
ácido 3-(3-((3-(1H-pirazoM-N)piperidm-1-N)metM)-4-dorofeml)-3-(7-metoxM,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000234_0001
5-bromo-7-yodo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
Figure imgf000234_0002
Se suspendió peryodato sódico (0,378 g, 1,769 mmol) en una mezcla agitada de ácido acético (2 ml) con Ac2O (2,98 ml, 31,5 mmol) enfriado a 5-10 °C. Se añadió muy lentamente, gota a gota, H2SO4 concentrado (1,792 ml, 33,6 mmol). Después, se añadió 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (1 g, 4,42 mmol) y se continuó la agitación durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, que previamente contenía Na2SO3 disuelto. Después de 15 minutos, el precipitado recogido se trató con EtOAc y solución de Na2SO3. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (40 g) con una Combiflash Companion, que eluyó a 40 ml/min con un gradiente ejecutando a partir de hexanos al 100 % a EtOAc al 80 %/hexanos durante 35 min) para dar 286 mg (18,34 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 351,9, 353,9 (M+H)+, 1,03 (tiempo de ret.).
5-bromo-7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
Figure imgf000234_0003
A una solución de 5-bromo-7-yodo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (286 mg, 0,813 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente, se le añadió yoduro de cobre (I) (77 mg, 0,406 mmol) y Cs2CO3 (530 mg, 1,625 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 40 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (12 g) con una Combiflash Companion, que eluyó a 20 ml/min con un gradiente ejecutando a partir de hexanos al 100 % a EtOAc al 80 %/hexanos durante 35 min) para dar 68 mg (32,7 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 256,1,258,0 (M+H)+, 0,91 (tiempo de ret.).
3-(7-Metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo,
A una solución de 5-bromo-7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (1000 mg, 3,90 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml), se le añadieron acrilato de etilo (2346 mg, 23,43 mmol), trio-tolilfosfina (357 mg, 1,171 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2019 mg, 15,62 mmol) y acetato de paladio (II) (131 mg, 0,586 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 110 °C durante 1 h. Se añadió agua para inactivar la reacción. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera. La capa orgánica se concentró. El producto en bruto se purificó después sobre un cartucho de sílice (40 g) con una Combiflash Companion, que eluyó a 30 ml/min con un gradiente ejecutando de Hexanos al 100 % a EtOAc al 80 %/Hexanos durante 35 min) para dar 950 mg (88 %) del compuesto del título. CL-EM m/z 276,0 (M+H)+, 0,97 (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
Figure imgf000235_0001
A una solución de 3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-metilo (261 mg, 1 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (2 ml) se le añadieron (2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (403 mg, 1,500 mmol), trietilamina (0,558 ml, 4,00 mmol) y [Rh(cod)Cl]2 (24,65 mg, 0,050 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C y temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto, 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (119,9 mg, 0,297 mmol, rendimiento del 29,7 %). CL-EM m/z 404,3 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de ret.).
ácido 3-(3-((3-(1H-pirazoM-N)piperidm-1-N)metM)-4-clorofeml)-3-(7-metoxM,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000235_0002
A una solución de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (60,6 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (0,50 ml) se le añadió SOCh (0,022 ml, 0,300 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1,5 ml) seguido de la adición de 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina (34,0 mg, 0,225 mmol), yoduro sódico (11,24 mg, 0,075 mmol) y K2CO3 (41,5 mg, 0,300 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 21 h y después se filtró. La torta de filtro se lavó con MeCN (2 ml). El filtrado combinado se evaporó al vacío, después se disolvió en metanol (1,5 ml) antes de añadir NaOH (3 N) (0,250 ml, 0,750 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 20 min y después se acidificó con HCI (3 N) a pH 4-5, se evaporó al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto, ácido 3-(3-((3-(1 H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-clorofenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal de ácido fórmico (53,1 mg, 0,094 mmol, 62,9 % de rendimiento). CL-EM m/z 523,3 (M+H)+, 0,76 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 165
Ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-((7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, 0.5 Sal del ácido fórm ico
Figure imgf000236_0001
A la mezcla de 7-metoxi-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (0,133 g, 0,544 mmol) en metanol (4 ml) se le añadió K2CO3 (0,075 g, 0,544 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, después se filtró y se concentró, después se filtró, se añadió acetonitrilo (4 ml) y se filtró para proporcionar la solución intermedio.
A la mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo (0,100 g, 0,272 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió SOCh (0,040 ml, 0,544 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y después se concentró, después se filtró, se añadió la solución intermedio anterior y DIEA (0,190 ml, 1,089 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en metanol (4 ml). Se añadió NaOH (3,0 N) (0,726 ml, 2,177 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 80 °C durante 20 min y después se neutralizó con HCI (2 N) a pH ~ 6 , después se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (69,5 mg, 0,126 mmol, rendimiento del 46,3 %). CL/EM: m/z 529,2 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 17 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 17
Figure imgf000236_0002
continuación
Figure imgf000237_0002
Ejemplo 171
Ácido rel-(R)-3-(3-((7-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000237_0001
A la mezcla de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carbonitrilo, clorhidrato (107 mg, 0,450 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió K2CO3 (83 mg, 0,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se concentró. El residuo resultante se recogió en acetonitrilo (4 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se filtró para proporcionar la solución intermedio.
A la mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (110 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió SOCh (0,044 ml, 0,600 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se concentró y después se añadió la solución intermedio anterior y DIEA (0,210 ml, 1,200 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 100 °C durante 1 h, después se añadió más DIEA (0,105 ml, 0,600 mmol), después se calentó a través de microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, después se disolvió en metanol (5 ml), después se añadió NaOH (3 N) (0,800 ml, 2,400 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 60 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (3 N) a pH 4~5, se concentró, se purificó con HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico), después con SFC quiral (Columna: Chiralpak AD 20x250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 25%; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10Mpa) para proporcionar el compuesto del título (31,8 mg, 0,061 mmol, rendimiento del 20,24 %). CL/EM: m/z 524,5 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 18 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido rel-(R)-3-(3-((7-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 18
Figure imgf000238_0002
Ejemplo 175
Ácido (R)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(4-metM-3-((2,2,7-trimetM-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000238_0001
A la mezcla de 2,2,7-trimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (0,044 g, 0,194 mmol) en acetonitrilo (2,59 ml) se le añadieron DIEA (0,181 ml, 1,037 mmol) y 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (0,05 g, 0,130 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, después se calentó a través de microondas a 80 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se concentró, después se disolvió en metanol (3 ml) y se añadió NaOH (6 M) (0,166 ml, 1,037 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 90 °C durante 30 min y se acidificó a pH 4~5 con HCI (1 N), después se neutralizó y se purificó con HPLC de fase inversa (neutral) para dar el compuesto del título (20,2 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 30,4 %). CL/EM: m/z 513,5 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 19 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 19
Figure imgf000239_0001
Ejemplo 181
Ácido rel-(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000240_0001
Ácido 3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metM)-4-metMfenM)-3-(1-etM-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000240_0002
A una suspensión de 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo (500 mg, 1,537 mmol), (R)-2-etil-4-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (657 mg, 1,614 mmol) y [RhCl(cod)]2 (76 mg, 0,154 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (0,643 ml, 4,61 mmol). La suspensión resultante se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se pasó a través de celite y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se recogió y se concentró para dar el producto en bruto. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Este intermedio se disolvió de nuevo en MeOH (8 ml). Se añadió LiOH (221 mg, 9,22 mmol) y se calentó a 60 °C durante 1,5 h. El disolvente se retiró. Se añadió HCl 6 N hasta pH ~ 1. Se añadió 1 ml de DMSO. La mezcla de reacción se concentró y después se purificó con HPLC preparativa en condiciones ácidas (usando TFA al 0,1 % como modificador) para dar el compuesto del título (400 mg, 0,774 mmol, rendimiento del 50,4 %). CL/EM: m/z 517,4 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.).
rel-(R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][l,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
Figure imgf000240_0003
A la mezcla de ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (400 mg, 0,774 mmol) en metanol (8 ml) se le añadió H2SO4 (conc.) (0,413 ml, 7,74 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 h, después se inactivó con Na2CO3 (615 mg, 5,81 mmol), se diluyó con EtOAc (20 ml) y se filtró. El filtrado se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró, después se purificó con s Fc quiral SFC (Columna: Chiralpak IA 20x250 mm, 5 u; Codisolvente: MeOH al 30 %:IPA 1:1; Caudal: 50g/min; Contrapresión: 10 MPa) para dar el compuesto del título, (112,4 mg, 0,212 mmol, 27,4 % de rendimiento). CL/EM: m/z 531,3 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.).
Ácido rel-(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000241_0001
A la solución de rel-(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (110 mg, 0,207 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió NaOH (3,0 N) (0,345 ml, 1,036 mmol). La mezcla de reacción se calentó a través de microondas a 80 °C durante 20 min, después se acidificó con HCI (3,0 N) (0,345 ml, 1,036 mmol), se concentró y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (106,8 mg, 0,207 mmol, rendimiento del 100 %). CL/EM: m/z 517,3 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 20 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido rel-(R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 20
Figure imgf000241_0003
Ejemplo 183
Ácido (S)-3-(3-(((S)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000241_0002
3-(3-(((S)-3-(1H-Pirazol-1-il))piperidin-1 -N)metM)-4-metNfenM)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo
A la mezcla de 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina, clorhidrato (0,2645 g, 1,409 mmol) en acetonitrilo (10,38 ml) se le añadieron DIEA (1,450 ml, 8,30 mmol) y 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (0,415 g, 1,038 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, después se purificó con HPLC de fase inversa (neutra), después, además se purificó con SFC quiral (Columna: Chiralpak IA 20x250 mm, 5 u; Codisolvente: IPA al 20 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10 MPa) para dar el compuesto del título, (0,124 g, 0,241 mmol, 23,22 % de rendimiento). CL/EM: m/z 515,4 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.).
Ácido (S)-3-(3-(((S)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000242_0001
La mezcla de 3-(3-(((S)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (0,124 g, 0,241 mmol) en metanol (4,82 ml) e hidróxido sódico (2 N) (0,602 ml, 1,205 mmol) se calentó a través de microondas a 130 °C durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió más hidróxido sódico (2 N) (0,361 ml, 0,723 mmol), después se calentó a través de microondas a 135 °C durante 1 h dos veces. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (1 N) a pH 4~5, después se concentró. El residuo resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 2 ml) y se filtró. La capa orgánica combinada se concentró para dar el compuesto del título (88,3 mg, 0,176 mmol, rendimiento del 73,2 %). CL/EM: m/z 501,3 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 21 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido (S)-3-(3-(((S)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 21
Figure imgf000242_0003
Ejemplo 185
Ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(4-metM-3-((3-(femlsulfoml)piperidm-1-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000242_0002
3-(Feniltio)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000243_0001
A la mezcla de NaH (0,042 g, 1,038 mmol) en DMF (2,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió bencenotiol (0,085 ml, 0,830 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, después se añadió 3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,29 g, 1,038 mmol) en DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se calentó a través de microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl (2 ml, saturado), después se concentró. El residuo se recogió en EtOAc (35 ml) y agua (5 ml). Después de retirarse la capa acuosa, la capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml) y se filtró a través de un separador de fase isolute IST (70 ml). El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (0,1201 g, 0,409 mmol, rendimiento del 39,4 %). CL/EM: m/z 294,1 (M+H)+, 1,30 min (tiempo de ret.).
3-(Fenilsulfonil)piperidina, clorhidrato
Figure imgf000243_0002
A la mezcla de 3-(feniltio)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,1201 g, 0,409 mmol) en diclorometano (2,047 ml) se le añadió mCPBA (0,229 g, 1,023 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió NaOH (1 N) (3 ml) seguido de DCM (30 ml) y se lavó con NaOH 1 M (2 x 5 ml). La capa orgánica se filtró a través de un separador de fase isolute IST (70 ml). El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (2,047 ml), después se añadió HCI (4 M en dioxano) (1,023 ml, 4,09 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (0,1116 g, 0,426 mmol, rendimiento del 104 %). CL/EM: m/z 226,1 (M+H)+, 0,55 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1 -il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000243_0003
A la mezcla de 3-(fenilsulfonil)piperidina, clorhidrato (0,044 g, 0,168 mmol) en acetonitrilo (2,59 ml) se le añadieron DIEA (0,181 ml, 1,037 mmol) y 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,05 g, 0,130 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 80 °C durante 1 h, después se concentró. El residuo resultante se disolvió en metanol (2,5 ml), después se añadió NaOH (6 N) (0,124 ml, 0,777 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 90 °C durante 30 min, después se acidificó a pH ~ 4 con HCI (1 N), se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (neutral) para dar el compuesto del título (36,9 mg, 0,067 mmol, rendimiento del 52,1 %). CL/EM: m/z 547,5 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de ret.).
Los compuestos en la Tabla 22 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)propanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 22
Figure imgf000244_0003
Ejemplo 187
3- (1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-((2,2-dimetN-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metN)-4- metilfenil)-N-(metilsulfonil)propanamida
Figure imgf000244_0001
A la mezcla de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, clorhidrato (0,055 g, 0,259 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió DIEA (0,362 ml, 2,073 mmol), después 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (0,1 g, 0,259 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 100 °C durante 1 h, después se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el intermedio, 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (0,0833 g, 0,158 mmol, rendimiento del 61,0 %). Este intermedio se disolvió en metanol, después se añadió NaOH (6 N) (0,332 ml, 2,073 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a través de microondas a 80 °C durante 1 h, después se acidificó con HCI (1 N) a pH 4~5 y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y DCM (4 ml de cada uno) y después se filtró. El filtrado se concentró, después se disolvió en DCM (3 ml), después se añadieron EDC (0,04 g, 0,209 mmol), DMAP (0,022 g, 0,180 mmol) y DlEA (0,068 ml, 0,389 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, después se añadió metanosulfonamida (0,0283 g, 0,298 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h en nitrógeno, después se añadió HCI (1 N) (2 ml). La capa orgánica se separó y se filtró a través de un separador de fase isolute IST (70 ml). El filtrado se evaporó y se purificó con HPLC de fase inversa (neutra) para dar el compuesto del título (16 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 10,72 %). CL/EM: m/z 576,4 (M+H)+, 0,84min (tiempo de ret.).
Ejemplo 188
Ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metM)-4-metNfeml)-3-(1-etM-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000244_0002
Ejemplo 189
Ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etM-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metNfenM)-3-(1-etN-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000245_0001
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-propanoato de (S)-metilo
Figure imgf000245_0002
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (710 mg, 1,861 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de tionilo (0,272 ml, 3,72 mmol). La reacción se agitó durante 40 min. La mezcla resultante se concentró para dar el compuesto del título (750 mg, 1,875 mmol, rendimiento del 101 %). CL-EM m/z 400,2 (M+H)+, 1,21 min (tiempo de ret.) ácido 3-(3-(((R)-2-etM-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metNfenM)-3-(1-etN-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-2,2-dimetMpropanoico N36149-12
Figure imgf000245_0003
Se calentaron 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-propanoato de metilo (414 mg, 1 mmol), clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-t][1,4]oxazepina (215 mg, 1,000 mmol), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,699 ml, 4,00 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calentaron a 120 °C en un microondas iniciador biotage (alta potencia) durante 1 h. Después, el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. El producto en bruto se disolvió de nuevo en metanol (2 ml) y agua (1 ml) y se añadió hidróxido de litio (479 mg, 20,00 mmol). La solución se calentó a 130 °C en un microondas iniciador biotage (alta potencia) durante 3 h. Se añadió DMSO (2 ml) a la solución y el metanol y el agua se retiraron con un evaporador V-10 vortex. Después, la solución de DMSO se acidificó con HCl 1 N a un pH de 2. Se retiró agua con un evaporador V-10 vortex y el DMSO se filtró y se purificó en un Gilson HPLC con un modificador de ácido fórmico para dar el compuesto del título (250 mg, 0,462 mmol, rendimiento del 46,2 %). CL/EM: m/z 123,4 (M+H)+, 0,12 min (tiempo de ret.)
Ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etM-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metNfenM)-3-(1-etN-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-2,2-dimetNpropanoico y ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metNfeml)-3-(1-etN-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-2,2-dimetNpropanoico
Figure imgf000246_0001
Se separó ácido 3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (250 mg, 0,462 mmol) por SFC qu¡ral (Columna: Ch¡ralpak IA 20x250 mm, 5 u; Cod¡solvente: EtOH al 20%; Caudal: 50 g/m¡n; Contrapres¡ón: 10MPa) para dar un solo d¡astereómero enant¡omér¡camente puro, ác¡do (S)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co (63 mg, 0,1l6 mmol, rend¡m¡ento del 25,2 %) (t¡empo de ret. de Sf C qu¡ral: 4,75 m¡n) y ác¡do (R)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co (74 mg, 0,137 mmol, rend¡m¡ento del 29,6 %) (t¡empo de ret. de Sf C qu¡ral: 6,07 m¡n) CL-EM m/z 542,4 (M+H)+, 0,88 m¡n (t¡empo de ret.). S¡n embargo, el ác¡do (S)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-/][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co no era suf¡c¡entemente puro. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando ác¡do fórm¡co al 0,1 % como un mod¡f¡cador de d¡solvente para proporc¡onar el compuesto del título, ác¡do (S)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-/][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co, sal del ác¡do fórm¡co (55 mg, 0,094 mmol, rend¡m¡ento del 20,28 %) en forma de un sól¡do. Cl-EM m/z 542,6 (M+H)+, 0,93 m¡n (t¡empo de ret.)
Ejemplo 190
Ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetN-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metMfenM)-3-(1-etN-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico
Figure imgf000246_0002
N-Etil-3-fluoro-2-nitroanilina
Figure imgf000246_0003
A una soluc¡ón de 1,3-d¡fluoro-2-n¡trobenceno (10 g, 62,9 mmol) en etanol (300 ml) se le añad¡ó etanam¡na (47,2 g, 314 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 0,5 h y después se calentó a 25 °C durante otras 4 h. Después de la ret¡rada del d¡solvente, el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (80 g, EP/AE= 5 %) para dar el compuesto del título (8,0 g, 43,4 mmol, rend¡m¡ento del 69,1 %) en forma de un sól¡do. CL/EM: m/z 185 (M+H)+, 1,70 m¡n (t¡empo de ret.)
4-Bromo-N-etil-3-fluoro-2-nitroanilina
Figure imgf000247_0001
A una solución de N-etil-3-fluoro-2-nitroanilina (8,0 g, 43,4 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de N-bromosuccinimida (6,19 g, 34,8 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 6 h. La mezcla se inactivó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EP/AE =12 %) para dar el compuesto del título (8,2 g, 31,2 mmol, rendimiento del 71,8 %) en forma de un aceite de color amarillo. Cl EM : m/z 263 (M+H)+ 1,80 min (tiempo de ret.)
4-Bromo-N1-etil-3-fluorobenceno-1,2-diamina
Figure imgf000247_0002
A una solución de 4-bromo-N-etil-3-fluoro-2-nitroanilina (8000 mg, 30,4 mmol) en etanol (100 ml) y 1,2-dicloroetano (DCE) (100 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C se le añadió níquel Raney (1983 mg, 30,4 mmol, 90 % en agua) lentamente. Se añadió gota a gota hidrazina hidrato (2,237 ml, 45,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título (6500 mg, 27,9 mmol, rendimiento del 92 %). CL-e M m/z 233,0 (M+H)+ 1,90 (tiempo de ret.)
5-Bromo-1 -etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
Figure imgf000247_0003
Una suspensión agitada de 4-bromo-N1-etil-3-fluorobenceno-1,2-diamina (6,5 g, 27,9 mmol) y ácido sulfúrico (5,95 ml, 112 mmol) en agua (300 ml) a 0 °C se trató con una solución de nitrito sódico (2,89 g, 41,8 mmol) en agua (50 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla a 0 °C se basificó a pH 8 usando NaOH 2 N y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 80 ml) y salmuera (2 x 80 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (120 g, EP/AE = 60 %) para dar el compuesto del título (5,2 g, 21,31 mmol, rendimiento del 76 %) en forma de un aceite incoloro. CLEM: m/z 243,9 (M+H)+1,63 min (tiempo de ret.)
3-(1-Etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo
Figure imgf000247_0004
Una mezcla de 5-bromo-1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (5,2 g, 21,31 mmol), acrilato de bencilo (6,91 g, 42,6 mmol), diacetoxipaladio (0,239 g, 1,065 mmol), tri-otolilfosfina (0,648 g, 2,131 mmol) y trietilamina (14,85 ml, 107 mmol) se calentó a 120 °C durante 6 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó con 200 ml de acetato de etilo y después, se lavó con agua (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (120 g, que eluyó con PE:EA=2:1~1:1) para dar el compuesto del título (2,7 g, 8,30 mmol, rendimiento del 39,0 %) en forma de un sólido. CLEM m/z 326,3 (M+H)+, 2,02 min (tiempo de ret.)
3-(1-Etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo
Figure imgf000248_0001
A una solución de 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo (2,7 g, 8,30 mmol) en dioxano (40 ml) y agua (20 ml) se le añadieron (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (6,18 g, 24,90 mmol) y TEA (3,47 ml, 24,90 mmol). La reacción se agitó durante 5 min, después se añadió dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,205 g, 0,415 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc=6:1) para dar el compuesto del título (2,0 g, 4,47 mmol, rendimiento del 53,9 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM m/z 448,1 (M+18)+, 2,10 (tiempo de ret.)
3-(1-Etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo y 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo
Figure imgf000248_0002
Se separó 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (2 g, 4,47 mmol) por SFC quiral (Columna: AS-H 20*250 mm, 5 um; Codisolvente: CO2/MeOH(0,1DEA) =85/15; Caudal: 80 g/min; Contrapresión: 10MPa) para dar 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo enantioméricamente puro individual (0,9 g, 2,011 mmol, 45 %) (tiempo de ret. de SFC quiral: 2,4 min). CLEM m/z 448,1 (M+H)+, 1,69 (tiempo de ret.) y 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo (0,8 g, 1,788 mmol, 40 %) (tiempo de ret. SFC quiral: 5,43 min) CLEM m/z 448,1 (M+H)+, 1,69 (tiempo de ret.)
(S)-bencN3-(3-(((ferc-butNdimetNsMM)oxi)metN)-4-metMfeml)-3-(1-etN-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]tnazol-5-il)propanoato
Figure imgf000248_0003
A una solución de 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo (4000 mg, 8,94 mmol) en diclorometano (50 ml) en un baño de hielo se le añadieron imidazol (669 mg, 9,83 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (1617 mg, 10,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 8 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (80 g, PE:EA=3:1) para dar el compuesto del título (4100 mg, 6,93 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido. CLEM m/z 562,1 (M+H)+, 2,12 (tiempo de ret.)
(R)-4-bencil-3-((S)-3-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000249_0001
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]tnazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo (640 mg, 1,139 mmol) y Et3N (0,476 ml, 3,42 mmol) en acetato de etilo (20 ml) se pasaron a través de a un cartucho de Pd al 10 %-C a 1 ml/minuto en un instrumento de hidrogenación de flujo H-cube ajustado en H2 completo. Después de 40 min, el disolvente se retiró y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10,00 ml). Se añadió di(1H-imidazol-1-il)metanona (CDI) (277 mg, 1,709 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. El consumo del material de partida se controló por TLC. La solución después se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con salmuera (2 ml) y se secó (sulfato sódico). La solución se concentró al vacío y se disolvió en acetonitrilo (10 ml). Se añadieron 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (0,034 ml, 0,228 mmol) y (R)-4-benciloxazolidin-2-ona (222 mg, 1,253 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se interrumpió con agua, se concentró, después se extrajo con acetato de etilo (3X). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera) y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Combiflash) (el producto salió al 30% de acetato de etilo en hexano). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (509 mg, 0,807 mmol, rendimiento del 70,8 %). CL/EM: m/z 631,5 (M+H)+, 1,64 min (tiempo de ret.)
(R)-4-Bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000249_0002
A una mezcla de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (400 mg, 0,620 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,091 ml, 1,241 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla resultante se concentró para dar el compuesto del título (393 mg, 0,716 mmol, rendimiento del 115 %) en forma de un sólido. CL/EM: m/z 549,4 (M+H)+, 1,37 min (tiempo de ret.)
(R)-4-BencN-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetN-2,3-dihidropmdo[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metNfenM)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000249_0003
A una mezcla de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (100 mg, 0,182 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadió clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (78 mg, 0,364 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,095 ml, 0,546 mmol). La reacción se calentó mediante un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (107 mg, 0,155 mmol, rendimiento del 85 %). CL/EM: m/z 691,6 (M+H)+, 1,17 min (tiempo de ret.)
Ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metMfenM)-3-(1-etN-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico
Figure imgf000250_0001
A una mezcla de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (107 mg, 0,155 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (0,5 ml) THF/agua (4:1) se le añadieron peróxido de hidrógeno (0,127 ml, 1,239 mmol) e hidróxido de litio 2 M (0,232 ml, 0,465 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se concentró, después se purificó con HPLC preparativa en condiciones ácidas (con TFA al 0,1 % como modificador). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron y se volvieron a disolver en acetato de etilo (10 ml), y se lavaron con NaHCO3 saturado dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (42 mg, 0,079 mmol, rendimiento del 51,0 %). CL/EM: m/z 532,4 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de ret.)
Los compuestos en la Tabla 23 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 23
Figure imgf000250_0002
continuación
Figure imgf000251_0001
Ejemplo 197
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1-etil-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato, Sal sódica
Figure imgf000252_0001
3-(3-(((ferc-ButMdimetilsiMl)oxi)metM)-4-metilfeml)-3-(1-etM-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo
Figure imgf000252_0002
A una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-etilo (5 g, 13,11 mmol) en diclorometano (1o0ml) se le añadieron imidazol (0,892 g, 13,11 mmol) y terc-butildorodimetilsilano (2,173 g, 14,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C to 25 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA=5:1) para dar (5,2 g, 9,44 mmol, rendimiento del 72,0 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM m/z 496,3 (M+H)+, 2,39 (tiempo de ret.)
ácido (R)-3-(3-(((ferc-butNdimetNsMM)oxi)metil)-4-metMfeml)-3-(1-etN-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000252_0003
A una solución de 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-etilo (5,2 g, 10,49 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) / metanol (5 ml) se le añadió LiOH (0,462 g, 19,31 mmol) en agua (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 h. El disolvente orgánico se retiró. El residuo se ajustó a pH 5 con HCI (3 M, 5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (4,8 g, 6,26 mmol, rendimiento del 59,7 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM m/z 468,3 (M+H)+, 1,73 (tiempo de ret.)
3-(3-(((ferc-butNdimetNsMl)oxi)metM)-4-metilfeml)-3-(1-etM-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]tríazol-5-N)propanoato de (R)-bencilo
Figure imgf000253_0001
A una solución de ácido (R)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (4,8 g, 10,26 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se le añadieron (bromometil)benceno (1,931 g, 11,29 mmol) y K2CO3 (2,84 g, 20,53 mmol). La solución se agitó a 25 °C durante 4 h. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc=10:1) para dar el compuesto del título (4 g, 5,59 mmol, rendimiento del 54,5 %) en forma de un aceite de color amarillo. c L-EM m/z 558,3 (M+H)+, 2,54 (tiempo de ret.)
3-(3-(((ferc-ButMdimetMsilM)oxi)metN)-4-metNfeml)-3-(1-etN-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo
Figure imgf000253_0002
Lote 1: A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo (500 mg, 0,896 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió LDA (1,569 ml, 3,14 mmol) a -78 °C. La reacción se agitó durante 45 min y se añadió Mel (0,112 ml, 1,793 mmol) a -78 °C. El color vino tinto se volvió de color amarillo claro. La reacción se agitó durante 45 min. El residuo se diluyó con EtOAc (75 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (25 ml) y el EtOAc combinado se lavó con NaCl saturado (25 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. Del lote 2 al 8 fue el mismo procedimiento como el lote 1. Los ocho lotes se combinaron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA al 0,05 % como un modificador de disolvente para dar el compuesto del título (contenía el 55% del compuesto del título y 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo al 38 %) en forma de un aceite de color amarillo. Cl-EM m/z 571,8 (M+H)+, 2,32 (tiempo de ret.)
3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo
Figure imgf000253_0003
A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (1,1 g, 1,924 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0 °C, se añadió TBAF (0,604 g, 2,308 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc=1:1) para dar el compuesto del título (740 mg, 1,503 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un aceite incoloro. CL-EM m/z 457,9 (M+H)+, 1,75 (tiempo de ret.)
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metM)-4-metNfeml)-3-(1-etN-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo
Figure imgf000254_0001
A una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (200 mg, 0,437 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,064 ml, 0,874 mmol). La mezcla se agitó durante 40 min. La mezcla resultante se concentró para dar 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo. Este se volvió a disolver en acetonitrilo (3 ml). Se añadió clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-t][1,4]oxazepina (113 mg, 0,525 mmol). La mezcla se calentó a través de microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Combiflash) (el producto salió al 50 % de acetato de etilo en hexano). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (101 mg, 0,163 mmol, rendimiento del 37,4 %) CL-EM m/z 618,6 (M+H)+, 1,02 min (tiempo de ret.)
Ácido (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropindo[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metNfenM)-3-(1-etN-4-metM-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico
Figure imgf000254_0002
Una solución de 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (100 mg, 0,162 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se pasó a través de un H-Cube (1 ml/min, 25 °C, cartucho Pd/C, 0,1 MPa) durante 3 h. La mezcla resultante se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA al 0,1 % como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (88 mg, 0,073 mmol, 44,9 %). CL-EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,80 min (tiempo de ret.)
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-EtN-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metNfenM)-3-(1-etN-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato, Sal sódica
Figure imgf000254_0003
Se disolvieron 48,5 mg de ácido (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico (6:1 de TFA frente a precursor) en acetato de etilo (8 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado. La capa acuosa se lavó de nuevo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (23 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 45,5 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,80 min (tiempo de ret.) Los compuestos en la Tabla 24 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de ácido (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 24
Figure imgf000255_0003
Ejemplo 200
Ácido (2S,3R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metNfeml)-3-(1-etN-4-metN-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico, 2 sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000255_0001
ácido (R)-3-(3-(((íerc-butMdimetMsiMl)oxi)metN)-4-metNfeml)-3-(1-etN-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000255_0002
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-iTietilfeml)-3-(1-etil-4-iTietiMH-benzo[d][1,2,3]tnazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo (200 mg, 0,359 mmol) en metanol (17,928 ml) se pasó a través de un reactor de flujo H-cube reactor con un cartucho de Pd al 10 %-C durante 1,5 h a 1 ml/min en modo H2 completo. Después se retiró el metanol. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH al 0-10 %/DCM para dar el compuesto del título (138 mg, 0,295 mmol, rendimiento del 82 %). CL/EM: m/z 468,2 (M+H)+, 1,41 min (tiempo de ret.)
(S)-4-BencN-3-((R)-3-(3-(((ferc-butMdimetNsMM)oxi)metN)-4-metNfenM)-3-(1-etN-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000256_0001
Se añadió CDI (71,8 mg, 0,443 mmol) a una solución de ácido (R)-3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (138 mg, 0,295 mmol) en tetrahidrofurano (2,95 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 16 h. El consumo del material de partida se controló por TLC. La solución después se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con agua (2 ml) y se secó (sulfato sódico). La solución se concentró y se disolvió en acetonitrilo (2,95 ml). Se añadieron (S)-4-benciloxazolidin-2-ona (57,5 mg, 0,325 mmol) y DBU (8,90 |jl, 0,059 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3X). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró al vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos 0-100%) para dar el compuesto del título (767 mg, 1,224 mmol, rendimiento al 84 %). CL/EM: m/z 627,2 (M+H)+, 1,59 min (tiempo de ret.)
(S)-4-Bencil-3-((2S,3R)-3-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000256_0002
Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida sódica (1,346 ml, 1,346 mmol) a una solución de (S)-4-bencil-3-((R)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oxazolidin-2-ona (767 mg, 1,224 mmol) en tetrahidrofurano (12,236 ml) a -78 °C y la reacción se agitó durante 60 minutos. Después, se añadió yoduro de metilo (3,06 ml, 6,12 mmol) y la solución se agitó durante 1 h a -78 °C y después se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3X). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró al vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos 0-100 %) para dar el compuesto del título (591 mg, 0,922 mmol, rendimiento al 75 %). CL/EM: m/z 641,2 (M+H)+, 1,68 min (tiempo de ret.)
(S)-4-Bencil-3-((2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000256_0003
Se añadió gota a gota TBAF (2,029 ml, 2,029 mmol) a una solución de (S)-4-bencil-3-((2S,3R)-3-(3-(((fercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (591 mg, 0,922 mmol) en tetrahidrofurano(18,856 ml) a 0 °C y la reacción se agitó durante 30 minutos. El producto deseado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (157 mg, 0,298 mmol, rendimiento del 32,3 %). CL/EM: m/z 527,6 (M+H)+, 1,16 min (tiempo de ret.)
(S)-4-Bencil-3-((2S,3R)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000257_0001
Se añadió cloruro de tionilo (0,022 ml, 0,298 mmol) a una solución de (S)-4-bencil-3-((2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (157 mg, 0,298 mmol) en diclorometano (2,379 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 30 minutos, después se concentró. El exceso de cloruro de tionilo se retiró a presión reducida utilizando un evaporador V-10 vortex para dar el compuesto del título (162 mg, 0,298 mmol, rendimiento del 100%). El producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM: m/z 545,3 (M+H)+, 1,39 min (tiempo de ret.)
ácido (2S,3R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metNfeml)-3-(1-etN-4-metN-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico, 2 sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000257_0002
Se calentaron (S)-4-bencil-3-((2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (70 mg, 0,133 mmol), clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (56,8 mg, 0,266 mmol, y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (69,6 pl, 0,399 mmol) en acetonitrilo (1,2 ml) en un reactor de microondas biotage (alta potencia) a 120 °C durante 2,5 h. El disolvente se retiró y el producto en bruto se disolvió en THF/Agua (4:1). Se añadieron peróxido de hidrógeno (0,109 ml, 1,063 mmol) e hidróxido de litio (9,55 mg, 0,399 mmol) y la solución se agitó durante 16 h. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se evaporaron y se disolvieron en DMSO. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA al 0,1 % como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 0,066 mmol, rendimiento del 49,8 %). CL/EM: m/z 527,4 (M+H)+, 0,92 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 201
Ácido (2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-im idazol-1-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000258_0001
3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de bencilo
Figure imgf000258_0002
A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (600 mg, 1,049 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0 °C se le añadió TBAF (329 mg, 1,259 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA al 0,05 % como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 0,857 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM m/z 458,0 (M+H)+, 1,77 (tiempo de ret.)
3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo y 3-(1-etil-4-metil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3R)-bencilo
Figure imgf000258_0003
Se separó 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (3R)-bencilo (420 mg, 0,918 mmol) con HPLc preparativa en condiciones ácidas (con TFA al 0,1 % como modificador). Las fracciones de cada pico se combinaron y se lavaron con NaHCO3 saturado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título, 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo (185 mg, 0,404 mmol, rendimiento del 44,0 %) Cl-EM m/z 458,4 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de ret.) y 3-(1-etil-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2R,3R)-bencilo (195 mg, 0,426 mmol, rendimiento del 46,4 %) CL-EM m/z 458,5 (M+H)+, 1,10 min (tiempo de ret.)
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo
Figure imgf000258_0004
Se añadió cloruro de tionilo (46,8 mg, 0,393 mmol) a una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo (180 mg, 0,393 mmol) en diclorometano (0,787 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h. El disolvente y el cloruro de tionilo en exceso se retiraron para dar el compuesto del título (184 mg, 0,386 mmol, rendimiento del 98 %). CL/EM: m/z 476,0 (M+H)+, 1,32 min (tiempo de ret.)
Ácido (2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metM-3-((2-(piperidm-1-ilmetM)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000259_0001
Se calentaron 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3] triazol-5-il)-2-metilpropanoato de (2S,3R)-bencilo (150 mg, 0,315 mmol), 1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidina (78 mg, 0,473 mmol) y base de Hunig (0,165 ml, 0,945 mmol) en acetronitrilo (2,86 ml) en un reactor de microondas iniciador Biotage a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y el material en bruto se volvió a disolver en metanol (28,6 ml). El producto se pasó a través de un instrumento de hidrogenación de flujo H-cube a 1 ml/min a través de un cartucho de Pd al 10 %/C durante 2 h. El disolvente se retiró y el producto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 0,058 mmol, rendimiento del 18,50%). CL/EM: m/z 515,4 (M+H)+, 0,84 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 202
ácido (2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-2-metilpropanoico
Figure imgf000259_0002
(R)-4-Bencil-3-((S)-3-(3-(((ferc-butMdimetilsilM)oxi)metil)-4-metilfeml)-3-(4-cloro-1-etiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000259_0003
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo (2000 mg, 3,46 mmol) y Et3N (1,446 ml, 10,38 mmol) en acetato de etilo (30 ml) se pasaron a través de un cartucho de Pd al 10 %-C a 1 ml/minuto en un instrumento de hidrogenación de flujo H-cube ajustado en hidrógeno completo. Después de 5 h, la mezcla resultante se concentró, después se volvió a disolver en tetrahidrofurano (30,00 ml). Se añadió di(1H-Imidazol-1-il)metanona (CDI) (841 mg, 5,19 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. La solución después se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con salmuera (4 ml) y se secó (sulfato sódico). La solución se concentró al vacío y se disolvió en acetonitrilo (30,00 ml). Se añadieron 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (0,103 ml, 0,692 mmol) y (R)-4-benciloxazolidin-2-ona (919 mg, 5,19 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1502 mg, 2,320 mmol, rendimiento del 67,1 %). CL/EM: m/z 647,6 (M+H)+, 1,61 min (tiempo de ret.)
(R)-4-BencN-3-((2R,3S)-3-(3-(((ferc-butNd¡metNs¡Ml)ox¡)metN)-4-met¡lfeml)-3-(4-cloro-1-etN-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000260_0001
Se secó (R)-4-bencil-3-((S)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oxazolidin-2-ona (1500 mg, 2,317 mmol) al vacío durante 19 h, después alternativamente se evacuó y se llenó con nitrógeno tres veces.
Se añadió tetrahidrofurano (50 ml) y se evacuó y se llenó con nitrógeno dos veces. La solución se enfrió a -78 °C, se añadió bis(trimetilsilil)amida sódica (1 M en THF) (2,55 ml, 2,55 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C durante 20 minutos. Se añadió yoduro de metilo (1,449 ml, 23,17 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3X). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato sódico) y el disolvente se retiró. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Combiflash) (columna prehúmeda con Et3N al 0,1 % en hexano antes de cargarse material en bruto, el producto salió a acetato de etilo al 40 % en hexano). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (1330 mg, 2,011 mmol, rendimiento del 87 %). CL/EM: m/z 661,6 (M+H)+, 1,70 min (tiempo de ret.)
(R)-4-Bencil-3-((2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000260_0002
Se añadió HCI en dioxano (4 N) (0,603 ml, 2,413 mmol) a una solución de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(((fercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (1330 mg, 2,011 mmol) en metanol (20 ml). La reacción se agitó durante 20 minutos, momento en el cual la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Combiflash) para dar el compuesto del título (1,07 g, 1,956 mmol, rendimiento del 97 %). CL/EM: m/z 547,4 (M+H)+, 1,18 min (tiempo de ret.)
(R)-4-Bencil-3-((2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)met¡l)-4-met¡lfeml)-2-met¡lpropano¡l)oxazol¡dm-2-ona
Figure imgf000261_0001
A una mezcla de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (120 mg, 0,186 mmol) en diclorometano (3,00 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,027 ml, 0,372 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró para dar (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona. Esta se volvió a disolver en acetonitrilo (3 ml), se añadieron 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (66,3 mg, 0,372 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,098 ml, 0,558 mmol). La reacción se calentó mediante un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Combiflash) para dar el compuesto del título (81 mg, 0,115 mmol, rendimiento del 78 %). CL/EM: m/z 707,7 (M)+, 1,15 min (tiempo de ret.)
ácido (2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)met¡l)-4-met¡lfeml)-2-met¡lpropano¡co
Figure imgf000261_0002
A una mezcla de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (81 mg, 0,115 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (0,5 ml) THF/Agua (4:1) se le añadieron peróxido de hidrógeno (0,094 ml, 0,916 mmol) e hidróxido de litio 2 M (0,172 ml, 0,344 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se concentró, después se purificó con HPLC preparativa en condiciones neutras para dar el compuesto del título (11 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 17,52 %) en forma de un sólido. CL/EM: m/z 548,3 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 203
Ácido (2R,3S)-3-(1,4-dimetN-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-((2,2-dimetN-2,3-dihidropmdo[3,4-/j[1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metNfeml)-2-metNpropanoico, 0.2 sal del ácido fórm ico
Figure imgf000261_0003
Una mezcla de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (43,4 mg, 0,243 mmol) y DIEA (0,142 ml, 0,812 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentó a través de microondas durante 1 h a 120 °C. La mezcla resultante se concentró y después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (el producto salió a acetato de etilo al 80 % en hexano). Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para dar 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2 metilpropanoato de (2R,3S)-bencilo. Este se disolvió en acetato de etilo (5 ml) y se pasó a través de un H-Cube (cartucho de Pd al 10 %/C; caudal 1 ml/min; 25 grados) durante 1 h. La mezcla resultante se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (13 mg, 0,025 mmol, rendimiento del 12,25 %). CL/EM: m/z 514,5 (M)+, 0,94 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 204
Ácido (R)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etM-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, 0.5 Etanol
Figure imgf000262_0001
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropindo[3,4-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,89 g, 5,34 mmol) en metanol a 25 °C se le añadió LiOH 2 M (16,01 ml, 32,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a través de microondas durante 2 h a 120 °C. La reacción se acidificó con HCl 6 N (pH ~ 1). Se extrajo con acetato de etilo dos veces. Después, la capa acuosa se basificó con NaHCO3 saturado a pH 5. Se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y después salmuera. La mezcla resultante se concentró para dar el producto en bruto. La capa de agua se extrajo con 4:1 de DCM e IPA para obtener otro lote. Ambos lotes se purificaron por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para dar el material racémico. El producto en bruto se purificó por purificación quiral (Columna: Chiralpak AD 20x250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 20 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10MPa) para dar ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, 0.3 Etanol (783 mg, 1,446 mmol, rendimiento del 27,1 %) (tiempo de ret. SFC quiral: 7,52 min) CL-EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.) y ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (562 mg, 1,065 mmol, rendimiento del 19,96 %) (tiempo de ret. SFC quiral: 10,26 min) CL-EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 205
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etM-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(metilsulfonil)propanamida, Sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000262_0002
A una solución de ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (60 mg, 0,114 mmol) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente se le añadieron EDC (65,4 mg, 0,341 mmol), DMAP (41,7 mg, 0,341 mmol) y DIEA (0,119 ml, 0,682 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, después de lo cual se añadió metanosulfonamida (54,1 mg, 0,569 mmol) en DCM (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadieron más metanosulfonamida (54,1 mg, 0,569 mmol), EDC (65,4 mg, 0,341 mmol), DMAP (41,7 mg, 0,341 mmol) y DIEA (0,119 ml, 0,682 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante 4 días. La reacción se interrumpió con NH4Cl saturado y se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. La mezcla de reacción se purificó con HPLC preparativa en condiciones ácidas (TFA al 0,1 % como modificador) para dar el compuesto del título (15 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 18,35 %) en forma de un sólido. CL-EM m/z 605,7 (M+H)+, 0,67 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 206
Ácido rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metNfenM)-3-(1-etN-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico [enantiómero A (primero en elu ir a partir de SFC)]
Figure imgf000263_0001
Ejemplo 207
Ácido rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico [enantiómero B (segundo en elu ir a partir de SFC)]
Figure imgf000263_0002
Se calentaron 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-propanoato de metilo (414 mg, 1 mmol), 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (266 mg, 1,500 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,699 ml, 4,00 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 120 °C a través de microondas durante 1 h. Después, el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno a 50 °C. El producto en bruto se volvió a disolver en agua (1 ml) y metanol (2 ml) y se añadió hidróxido de litio (479 mg, 20,00 mmol). La solución se calentó a 130 °C en un microondas iniciador Biotage durante 3 h. Se añadió DMSO (2 ml) a la solución y el metanol y el agua se retiraron con un evaporador V-10 vortex. Después, la solución de DMSO se acidificó con HCl 1 N a pH 2. El agua se retiró y el DMSO se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA al 0,1 % como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto racémico (450 mg). Después se resolvió por SFC (Columna: Chiralpak IF 20x250 mm, 5 u; Codisolvente: MeOH al 25 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10 MPa) para dar ácido rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (144 mg, 0,266 mmol, rendimiento del 26,6 %) [enantiómero A (primero en eluir a partir de SFC)] CL/EM: m/z 541,3 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de ret.) (tiempo de ret. SFC quiral: 6,02 min) y ácido rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (177 mg, 0,327 mmol, rendimiento del 32,7 %) [enantiómero B (segundo en eluir a partir de SFC)] CL/EM: m/z 541,3 (M+H)+, 0,93 min (tiempo de ret.) (tiempo de ret. SFC quiral: 7,47 min).
Ejemplo 208
Ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico, 2 sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000264_0001
3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo
Figure imgf000264_0002
Una mezcla de tri-o-tolilfosfina (1,724 g, 5,66 mmol), acrilato de etilo (7,09 g, 70,8 mmol), 5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (8,5 g, 35,4 mmol), PdOAc2 (0,636 g, 2,83 mmol), K2CO3 (9,79 g, 70,8 mmol) y N,N-dimetilformamida (200 ml) se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó y se concentró. El producto en bruto adsorbido con isoluto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4: 1). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (7,24 g, 27,9 mmol, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido. CL-EM: 262,0 (M+H)+, 1,71 min (tiempo de ret.).
3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo
Figure imgf000264_0003
Se añadió ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (3,49 g, 21,05 mmol) a una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo (6,15 g, 19,14 mmol) y trietilamina (8,00 ml, 57,4 mmol) en dioxano (144 ml) y agua (47,8 ml). La solución se desgasificó con argón durante 30 minutos. Después, se añadió dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,472 g, 0,957 mmol) y la solución se agitó a 90 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 h. Después, la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (6,15 g, 13,87 mmol, rendimiento del 72,5 %). CL/EM: m/z 444,0 (M+H)+, 1,12 min (tiempo de ret.) RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,36 (s, 1H), 7,30-7,18 (m, 5H), 7,14­ 7,03 (m, 4H), 5,01 (s, 3H), 4,68-4,59 (m, 4H), 3,27-3,06 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,74 (s a, 1H), 1,61 (t, J=7,3 Hz, 3H).
3-(3-(((ferc-ButMdimetNsilM)oxi)metM)-4-metNfeml)-3-(1-etN-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)propanoato de bencilo
Figure imgf000265_0001
Se añadieron IH-imidazol (1,477 g, 21,69 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (3,02 g, 20,02 mmol) a una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (7,4 g, 16,68 mmol) en diclorometano (33,4 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 h y después se inactivó con agua, se extrajo con DCM (3X), se lavó (salmuera) y se secó (sulfato sódico). El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (8,38 g, 15,02 mmol, rendimiento del 90 %). CL/EM: m/z 558,2 (M+H)+, 1,71 min (tiempo de ret.)
3-(3-(((íerc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-beniclo y 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo
Figure imgf000265_0002
Se separó 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de bencilo (10 g, 17,93 mmol) por SFC quiral (Columna: Chiralpak IA 20x250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 20 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10MPa) para dar un 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo enantioméricamente puro individual (3,7 g, 6,63 mmol, 46,3 %) (tiempo de ret. SFC quiral: 3,42 min). CL/Em : m/z 558,3 (M+H)+, 1,70 min (tiempo de ret.) y 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo (3,77 g, 6,76 mmol, 47,1 %) (tiempo de ret. Sf C quiral: 6,18 min). CL/EM: m/z 558,4 (M+H)+, 1,71 min (tiempo de ret.)
ácido (S)-3-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000265_0003
3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo (3,7 g, 6,63 mmol) en metanol (221 ml) se pasó a través de un reactor de flujo H-cube con un cartucho de Pd al 10 %-C durante 7 h a 1 ml/min en modo H2 completo. El metanol se retiró al vacío y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,1 g, 4,49 mmol, rendimiento del 67,7 %). CL/EM: m/z 468,3 (M+H)+, 1,38 min (tiempo de ret.)
(R)-4-Bencil-3-((S)-3-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000266_0001
Se añadió di(1H-Imidazol-1-il)metanona (1,092 g, 6,74 mmol) a una solución de ácido (S)-3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (2,1 g, 4,49 mmol) en tetrahidrofurano (112 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la solución se extrajo con acetato de etilo (3X). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron. El intermedio en bruto se volvió a disolver en acetonitrilo (112 ml), Se añadieron (R)-4-benciloxazolidin-2-ona (0,875 g, 4,94 mmol) y 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (0,135 ml, 0,898 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,43 g, 2,281 mmol, rendimiento del 50,8 %). CL/EM: m/z 627,2 (M+H)+, 1,62 min (tiempo de ret.)
(R)-4-BencN-3-((2R,3S)-3-(3-(((ferc-butNdimetNsNN)oxi)metN)-4-metNfenM)-3-(1-etN-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000266_0002
Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida sódica (2,457 ml, 2,457 mmol) a una solución de (R)-4-bencil-3-((S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oxazolidin-2-ona (1,4 g, 2,233 mmol) en tetrahidrofurano (22,33 ml) a -78 °C y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió yoduro de metilo (5,58 ml, 11,17 mmol) y la solución se agitó durante 3 h a -78 °C y después se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,22 g, 1,904 mmol, rendimiento del 85 %). CL/EM: m/z 641,1(M+H)+, 1,70 min (tiempo de ret.)
(R)-4-Bencil-3-((2R,3S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000266_0003
Se añadió HCl (234 pl, 1,404 mmol) a una solución de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (300 mg, 0,468 mmol) en metanol (4,68 ml) y la reacción se agitó durante 5 minutos, momento en el cual la reacción se completó. La solución se filtró sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (247 mg, 0,468 mmol, rendimiento del 100 %). CL/EM: m/z 527,4 (M+H)+, 1,19 min (tiempo de ret.)
(R)-4-BencN-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetN-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metNfenM)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000267_0001
Se añadió cloruro de tionilo (41,6 pl, 0,570 mmol) a una solución de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (100 mg, 0,190 mmol) en diclorometano (1,9 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos. El disolvente y el cloruro de tionilo en exceso se retiraron. Después, el intermedio en bruto se añadió a una solución de clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (82 mg, 0,380 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (99 pl, 0,570 mmol) en acetonitrilo (1,9 ml) y calentó en un reactor de microondas iniciador Biotage a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (66 mg, 0,096 mmol, rendimiento del 50,6 %). CL/EM: m/z 687,6 (M+H), 1,19 min (tiempo de ret.)
Ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metil)-4-metilfeml)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico, 2 sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000267_0002
A una solución de (S)-4-bencil-3-((2R,3R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (100 mg, 0,146 mmol) en tetrahidrofurano(1,67 ml) y agua (417 pl) a temperatura ambiente se le añadió peróxido de hidrógeno (119 pl, 1,166 mmol) seguido de hidróxido de litio (0,437 ml, 0,437 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA al 0,1 % como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 0,046 mmol, rendimiento del 31,8 %). CL/EM: m/z 527,4 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 209
Ácido (2R,3S)-3-(7-cloro-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metil)-4-metilfeml)-2-metilpropanoico
Figure imgf000268_0001
A una solución de (S)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (80 mg, 0,116 mmol) en tetrahidrofurano (1,86 ml) y agua (466 pl) a temperatura ambiente se le añadió peróxido de hidrógeno (47,6 pl, 0,466 mmol) seguido de hidróxido de litio (0,175 ml, 0,175 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió con HCl 4 N en éter dietílico. El compuesto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA al 0,1 % como un modificador de disolvente. Se obtuvo el compuesto del título (13 mg, 0,023 mmol, rendimiento del 19,86 %). CL/EM: m/z 562,2 (M+H)+, 0,99 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 210
Ácido (2R,3S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1 -ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000268_0002
Se calentaron [(RM-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (200 mg, 0,367 mmol), 1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidina (91 mg, 0,550 mmol) y base de Hunig (96 pl, 0,550 mmol) en acetonitrilo (4 ml) en un reactor de microondas iniciador Biotage a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y el material en bruto se volvió a disolver en tetrahidrofurano (4,1 ml) y agua (1 ml). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió peróxido de hidrógeno (0,150 ml, 1,468 mmol) seguido de hidróxido de litio (0,55 ml, 0,550 mmol) y la solución se agitó a 0 °C durante 2 h. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por HPLC de fase inversa y cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (7 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 3,71 %). CL/EM: m/z 515,5 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 211
Ácido 1-((1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)(3-((2,2-dimetN-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciclopropanocarboxílico, Sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000269_0001
5-(Cloro(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metil)-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
Figure imgf000269_0002
Se añadió cloruro de tionilo (114 pl, 1,557 mmol) a una solución de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (500 mg, 1,198 mmol) en diclorometano (12 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se retiró cloruro de tionilo a presión reducida con para dar el compuesto del título (522 mg, 1,198 mmol, rendimiento del 100 %). CL/EM: m/z 418,0(M+H)+, 1,12 min (tiempo de ret.)
1-((1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)(3-(((4-metoxibencN)oxi)metN)-4-m etilfenil)metil)ciclopropanocarboxilato de metilo
Figure imgf000269_0003
Se añadió clorotrimetilsilano (34,4 pl, 0,034 mmol) a una suspensión de cinc (67,5 mg, 1,032 mmol) en tetrahidrofurano (1,75 pl) en una atmósfera de nitrógeno y la reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 1-bromociclopropanocarboxilato de metilo (110 pl, 0,860 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, esta solución se añadió mediante una jeringa a una solución de 5-(cloro(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metil)-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (150 mg, 0,344 mmol) en tetrahidrofurano (1,75 pl) y la reacción se agitó durante 45 minutos. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (100 mg, 0,200 mmol, rendimiento del 58,2%). CL/EM: m/z 500,4 (M+H)+, 1,31 min (tiempo de ret.)
1-((3-(Clorometil)-4-metilfenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)ciclopropano-carboxilato de metilo
Figure imgf000270_0001
Se añadió DDQ (91 mg, 0,400 mmol) a una solución de 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metil)cidopropanocarboxilato de metilo (100 mg, 0,200 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 15 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el intermedio. Este intermedio se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió cloruro de tionilo (29,2 pl, 0,400 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. El disolvente y el cloruro de tionilo en exceso se retiraron para dar el compuesto del título (35 mg, 0,088 mmol, rendimiento del 43,9 %). CL/EM: m/z 398,2 (M+H)+, 1,19 min (tiempo de ret.)
Ácido 1-((1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)(3-((2,2-dimetM-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciclopropanocarboxílico, Sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000270_0002
Se calentaron 1-((3-(clorometil)-4-metilfenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)ciclopropanocarboxilato de metilo (35 mg, 0,088 mmol), clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (37,8 mg, 0,176 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (46,0 pl, 0,264 mmol) en acetonitrilo (1,2 ml) en un reactor de microondas iniciador Biotage a 120 °C durante 1 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se disolvió de nuevo en metanol (1,17 ml) y agua (0,6 ml). La solución se calentó en un reactor de microondas iniciador Biotage a 130 °C durante 1,5 h. Después la solución se acidificó con HCl 6 N y el disolvente se retiró. El material en bruto se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA al 0,1 % como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (11,4 mg, 0,018 mmol, rendimiento del 20,26 %). CL/EM: m/z 526,3 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 212
Ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(6-(((R)-2-etM-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórm ico
1-Óxido de 2-(metoxicarbonil)-3-metilpiridina
Figure imgf000271_0001
Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (685 mg, 3,97 mmol) a una solución de 3-metilpicolinato de metilo (500 mg, 3,31 mmol) en diclorometano (8,269 ml) a 0 °C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente agitándose durante un total de 12 h. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (538 mg, 3,22 mmol, rendimiento del 97 %). CL/EM: m/z 167,8 (M+H)+, 0,43 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,14 - 8,10 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,32 (s, 3H)
6-Bromo-3-metilpicolinato de metilo
Figure imgf000271_0002
Se añadió tribromuro de fosforilo (17,15 g, 59,8 mmol) a una solución de 1-óxido de 2-(metoxicarbonil)-3-metilpiridina (5 g, 29,9 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) y se calentó a 84 °C durante 4 h. La solución se enfrió a 0 °C y se inactivó lentamente con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (600 mg, 2,61 mmol, rendimiento del 8,72 %). CL/EM: m/z 229,8, 231,8 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,58 - 7,44 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,55 (s, 3H)
6-Bromo-2-(((ferc-butNdimetNsilN)oxi)metN)-3-metNpiridma
Figure imgf000271_0003
Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (6,520 ml, 6,52 mmol) a una solución de 6-bromo-3-metilpicolinato de metilo (600 mg, 2,61 mmol) en tetrahidrofurano (13,04 ml) a -45 °C. Después de 1 h, la reacción se interrumpió con metanol (5 ml) y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en diclorometano (13,04 ml), se añadieron ferc-butildimetil clorosilano (786 mg, 5,22 mmol) e imidazol (391 mg, 5,74 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se completó en 1 h y se interrumpió con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera) y se secaron sobre sulfato sódico. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (200 mg, 0,632 mmol, rendimiento del 24,24 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,33 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (s, 6H)
(6-(((ferc-butMdimetNsilN)oxi)metM)-5-metNpiridm-2-M)(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)metanol
Figure imgf000271_0004
Se añadió n-butillitio (543 pl, 0,869 mmol) a una solución de 6-bromo-2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-3-metilpiridina (250 mg, 0,790 mmol) en éter dietílico (7,9 ml) a -78 °C y la reacción se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldehído (152 mg, 0,869 mmol) en éter dietílico (8 ml) mediante una jeringa y la solución se agitó a -78 °C durante 30 minutos antes de dejarse calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado y la solución se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (163 mg, 0,395 mmol, rendimiento del 50 %). CL/EM: m/z 413,1 (M+H)+, 0,99 min (tiempo de ret.)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-propanoato de metilo
Figure imgf000272_0001
Se añadieron 2,2,2-tricloroacetonitrilo (77 pl, 0,771 mmol) y 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (2,66 pl, 0,019 mmol) secuencialmente a una solución de (6-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (159 mg, 0,385 mmol) en acetonitrilo (0,3 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 45 minutos. Se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (0,157 ml, 0,771 mmol) seguido de 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (10,83 mg, 0,039 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se volvió a disolver en tetrahidrofurano (0,3 ml). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió TBAF (771 pl, 0,771 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 1 h, momento en el cual la CL-EM mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (103 mg, 0,270 mmol, rendimiento del 70 %). CL/EM: m/z 383,0 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(6-(((R)-2-etM-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido fórm ico
Figure imgf000272_0002
Se añadió cloruro de tionilo (8,02 pl, 0,110 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (21 mg, 0,055 mmol) en diclorometano (0,39 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 30 minutos. El disolvente y el cloruro de tionilo en exceso se retiraron para dar el intermedio de cloruro de bencilo. Este se disolvió en acetonitrilo (0,392 ml), se añadieron clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (17,68 mg, 0,082 mmol) y base de Hunig (29 pl, 0,165 mmol) y la mezcla se calentó a través de un reactor de microondas a 120 °C durante 2 h. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se volvió a disolver en metanol (0,392 ml) y agua (0,196 ml). Se añadió hidróxido de litio (26,3 mg, 1,098 mmol) y la solución se calentó a través de un reactor de microondas a 130 °C durante 1,5 h. La reacción se acidificó con HCl 6 N y el disolvente se retiró. El producto en bruto se disolvió en DMSO (1 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 50,7 %). CL/EM: m/z 529,3 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 213
Ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(5-(((R)-2-etM-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico, Sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000273_0001
(5-Bromo-2-metilpiridin-3-il)metanol
Figure imgf000273_0002
A una solución de 5-bromo-2-metilnicotinato de etilo (5 g, 20,48 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió LAH (0,855 g, 22,53 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y después se añadieron 0,63 ml de agua. Después se añadieron 0,63 ml de NaOH al 10 % y 1,89 ml de agua. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA=1:1) para dar el compuesto del título (3 g, 14,85 mmol, rendimiento del 72,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: m/z 203,9 (M+H)+, 1,17 min (ret.)
5-Bromo-3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-metilpiridma
Figure imgf000273_0003
Se añadieron ferc-butildimetilclorosilano (746 mg, 4,95 mmol) e imidazol (371 mg, 5,44 mmol) a una solución de (5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metanol (500 mg, 2,475 mmol) en diclorometano (4,949 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La fracción orgánica combinada se lavó (salmuera), se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (758 mg, 2,396 mmol, rendimiento del 97 %). CL/EM: m/z 315,9, 317,9 (M+H)+, 1,39 min (tiempo de ret.)
(5-(((ferc-butMdimetilsilil)oxi)metM)-6-metilpirídm-3-M)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]tríazol-5-M)metanol
Figure imgf000273_0004
Se añadió n-butillitio (1,498 ml, 2,397 mmol) a una solución de 5-bromo-3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-2-metilpiridina (758 mg, 2,397 mmol) en tetrahidrofurano (11,416 ml) a -78 °C y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldehído (280 mg, 1,598 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos antes de dejarse calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fracción orgánica combinada se lavó (salmuera), se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (519 mg, 1,258 mmol, rendimiento del 79 %). CL/EM: m/z 413,1 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de ret.)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-propanoato de metilo
Figure imgf000274_0001
Se añadieron 2,2,2-tricloroacetonitrilo (252 pl, 2,52 mmol) y 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (8,70 pl, 0,063 mmol) secuencialmente a una solución de (5-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-6-metilpiridin-3-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (519 mg, 1,258 mmol) en acetonitrilo (1,3 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 45 minutos. Después, se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (511 pl, 2,52 mmol) seguido de 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (35,4 mg, 0,126 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La CL-EM mostró que el material de partida se consumió siendo el producto principal el intermedio protegido con TBS (CL-EM: m/z 497,2 (M+H)+, 1,08 min (tiempo de ret.)). La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, después se volvió a disolver en tetrahidrofurano (1,3 ml). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió TBAF (2,5 ml, 2,52 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 2 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (182 mg, 0,476 mmol, rendimiento del 37,8 %). CL/EM: m/z 383,1 (M+H)+, 0,63 min (tiempo de ret.)
3-(5-(Clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-propanoato de metilo
Figure imgf000274_0002
Se añadió cloruro de tionilo (0,069 ml, 0,952 mmol) a una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (182 mg, 0,476 mmol) en diclorometano (2,379 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 30 minutos y el DCM se concentró. El exceso de cloruro de tionilo se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (191 mg, 0,476 mmol, rendimiento del 100 %). CL/EM: m/z 401,0 (M+H)+, 0,77 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(((R)-2-etM-2,3-dihidropindo[3,4-f][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000274_0003
Una mezcla de 3-(5-(clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (60 mg, 0,150 mmol), clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (48,2 mg, 0,224 mmol) y base de Hunig (105 pl, 0,599 mmol) en acetonitrilo (1497 pl) se calentó a través de un reactor de microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se volvió a disolver en metanol (1497 pl) y agua (748 pl). Se añadió hidróxido de litio (71,7 mg, 2,99 mmol) y la reacción se calentó a través de un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. La solución se acidificó con HCl 6 N y el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA al 0,1 % como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (26 mg, 0,040 mmol, rendimiento del 27,0 %). CL/EM: m/z 529,2 (M+H)+, 0,60 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 214
Ácido 3-(5-((2-(cicloheptMmetM)-1H-imidazoM-il)metil)-6-metMpiridm-3-il)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, Sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000275_0001
Una solución de hidruro sódico (14,37 mg, 0,599 mmol), 3-(5-(clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (60 mg, 0,150 mmol) y 2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol (40,0 mg, 0,224 mmol) en N,N-dimetilformamida (1497 j l ) se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió con metanol y después, el disolvente se retiró. El material en bruto se volvió a disolver en metanol (1497 j l) y agua (748 jl) . Se añadió hidróxido de litio (143 mg, 5,99 mmol) y la solución se calentó a través de un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. La solución se acidificó con HCl 6 N y el disolvente se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA al 0,1 % como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (17,5 mg, 0,027 mmol, rendimiento del 18,19%). CL/EM: m/z 529,1 (M+H)+, 0,73 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 215
Ácido (3S)-3-(3-((3-((1H-pirazoM-M)metM)piperidm-1-M)metM)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000275_0002
3-((1H-Pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000275_0003
A una solución de 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (680 mg, 2,444 mmol) y 1H-pirazol (183 mg, 2,69 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió NaH (196 mg, 4,89 mmol) en porciones con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 5 h a 100 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4y se concentró para dar el compuesto del título (600 mg, 2,261 mmol, rendimiento del 93 %). CL/EM: m/z 266,1 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de ret.).
3-((1H-Pirazol-1-il)metil)piperidina, 2 Clorhidrato
Figure imgf000276_0001
Disolver 3-((1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (600 mg, 2,261 mmol) en HCl en dioxano (4 M) (5 ml, 165 mmol). La solución se agitó en temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se lavó mediante EtOAc para dar el compuesto del título (539 mg, 2,261 mmol, rendimiento del 100 %). CL/EM: m/z 166,0 (M+H)+, 0,41 min (tiempo de ret.).
Ácido (3S)-3-(3-((3-((1H-pirazoM-M)metN)piperidm-1-M)metN)-4-metMfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000276_0002
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo (100 mg, 0,259 mmol) y 3-((1H-pirazol-1-il)metil)piperidina, 2clorhidrato (185 mg, 0,777 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadió DIEA (0,362 ml, 2,073 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 h a 120 °C. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en etanol (3,00 ml). Se añadió NaOH (6M) (0,432 ml, 2,59 mmol). La mezcla se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 20 min a 120 °C. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico al 0,1 % como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 0,176 mmol, rendimiento del 67,8 %). CL/EM: m/z 487,4 (M+H)+, 0,68 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 216
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metN)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico
Figure imgf000276_0003
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Figure imgf000277_0001
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (0,050 g, 0,115 mmol) en diclorometano (DCM) (2,00 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,017 ml, 0,230 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo, en acetonitrilo (1,00 ml), se añadió a una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-t][1,4]oxazepina (0,023 g, 0,115 mmol) y DIeA (0,080 ml, 0,459 mmol) en acetonitrilo (2,00 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml. La reacción se calentó en un microondas a 120 °C durante 1 h, después de lo cual, se añadió (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-t][1,4]oxazepina adicional (0,005 g, 0,028 mmol) y la solución se calentó a través de microondas a 120 °C durante 20 min. Se añadió isolute a la reacción y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-40-50 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,035 g, rendimiento del 44 %) CL/e M m/z = 596 (M+H)+, 1,07 min (tiempo de ret.).
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico
Figure imgf000277_0002
Una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (0,035 g, 0,051 mmol) en metanol (10 ml) se hidrogenó en H-Cube usando un cartucho de Pd al 10 %/C y presión de H2 completo durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título. (0,009 g, rendimiento del 35 %) CL/EM m/z = 506 (M+H)+, 0,84 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 217
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico
Figure imgf000277_0003
(2-Bromopiridin-3-il)metanamina
Figure imgf000278_0001
A una solución de 2-bromo-3-(bromometil)piridina, clorhidrato en etanol (20 ml) calentada a 50 °C, se le añadió hidróxido de amonio gota a gota y se agitó a 50 °C durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se bombeó a alto vacío. Después, el residuo se trituró con diclorometano y el sólido se filtró. El sólido filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-50% (10% NH4OH-MeOH/DCM) / DCM para proporcionar el compuesto del título. (1,32 g, rendimiento del 59 %) CL/e M m/z = 187 (M+H)+, 0,16 min (tiempo de ret.).
(R)-1-(((2-Bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
Figure imgf000278_0002
Una solución de (2-bromopiridin-3-il)metanamina (1,27 g, 6,79 mmol) y (R)-2-etiloxirano (0,490 g, 6,79 mmol) en etanol (10 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 20 ml se calentó a través de microondas a 150 °C durante 2 horas. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-50-90 % de (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,934 g, rendimiento del 53 %) CL/EM m/z = 259 (M+H)+, 0,42 min (tiempo de ret.).
(R)-2-EtN-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-/][1,4]oxazepma
Figure imgf000278_0003
A una solución de (R)-1-(((2-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol (1,365 g, 5,27 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml) se le añadió ferc-butóxido potásico (1,773 g, 15,80 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 1,5 h. La reacción se enfrió, los sólidos se filtraron y se lavaron con DMF y después el disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con MeOH al 0-5 %/DCM para proporcionar el compuesto del título. (0,89 g, rendimiento del 95 %) Cl/e M m/z = 179 (M+H)+, 0,23 min (tiempo de ret.).
5-(1-EtiMH-1,2,3-tnazol-4-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metNfenM)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Figure imgf000278_0004
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (0,041 g, 0,094 mmol) en diclorometano (DCM) (2,00 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,014 ml, 0,188 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo, en acetonitrilo (1,00 ml), se añadió a una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina (0,019 g, 0,094 mmol) y DIeA (0,066 ml, 0,377 mmol) en acetonitrilo (2,000 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml. La reacción se calentó en un microondas a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-40-50 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,038 g, rendimiento del 67 %) CL/EM mlz = 596 (M+H)+, 1,03 min (tiempo de ret.).
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico
Figure imgf000279_0001
Una solución de 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,2-t][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de benc¡lo (0,038 g, 0,064 mmol) en metanol (10 ml) se h¡drogenó en H-Cube usando un cartucho de Pd al 10 %/C y 'pres¡ón de H2 completo, durante 1,5 h. El d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en cond¡c¡ones neutras para proporc¡onar el compuesto del título. (0,008 g, rend¡m¡ento del 24 %) CL/EM m/z = 506 (M+H)+, 0,77 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 218
Ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, Trifluoroacetato
Figure imgf000279_0002
3- (1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo
Figure imgf000279_0003
A una soluc¡ón de 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de (S)-met¡lo (0,100 g, 0,262 mmol) en d¡clorometano (DCM) (3,00 ml) se le añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (0,040 ml, 0,546 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. El d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo, en aceton¡tr¡lo (2,00 ml), se añad¡ó a una soluc¡ón de (R)-2-et¡l-2,3,4,5-tetrah¡drop¡r¡do[2,3-t][1,4]oxazep¡na (0,054 g, 0,273 mmol) y DIEA (0,183 ml, 1,049 mmol) en aceton¡tr¡lo (3,00 ml) en un rec¡p¡ente de reacc¡ón de m¡croondas de 10 ml. La reacc¡ón se calentó en m¡croondas a 120 °C durante 1 h. Se añad¡ó ¡solute a la reacc¡ón y el d¡solvente se ret¡ró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da que eluyó con 0-30 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporc¡onar el compuesto del título. (0,087 g, rend¡m¡ento del 61 %) CL/EM m/z = 542 (M+H)+, 1,02 m¡n (t¡empo de ret.).
Ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, Trifluoroacetato
Figure imgf000280_0001
A una solución de 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-met¡lo (0,087 g, 0,161 mmol) en tetrah¡drofurano (THF) (2 ml), metanol (2,000 ml) y agua (2,000 ml) en un rec¡p¡ente de reacc¡ón de m¡croondas de 10 ml, se le añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o (0,038 g, 1,606 mmol) y la soluc¡ón se calentó a través de m¡croondas a 150 °C durante 1 h. La reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con ác¡do tr¡fluoroacét¡co y, el d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando TFA como un mod¡f¡cador de d¡solvente para proporc¡onar el compuesto del título. (0,097 g, rend¡m¡ento del 94 %) CL/EM m/z = 528 (M+H)+, 0,88 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 219
Ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[4,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, Trifluoroacetato
Figure imgf000280_0002
3- (1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[4,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo
Figure imgf000280_0003
A una soluc¡ón de 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de (S)-met¡lo (0,100 g, 0,262 mmol) en d¡clorometano (DCM) (3,00 ml) se le añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (0,038 ml, 0,524 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. El d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo, en aceton¡tr¡lo (2,00 ml), se añad¡ó a una soluc¡ón de (R)-2-et¡l-2,3,4,5-tetrah¡drop¡r¡do[4,3-f][1,4]oxazep¡na (0,052 g, 0,262 mmol) y DIEA (0,183 ml, 1,049 mmol) en aceton¡tr¡lo (3,00 ml) en un rec¡p¡ente de reacc¡ón de m¡croondas de 10 ml. La reacc¡ón se calentó en un m¡croondas a 120 °C durante 1 h. Se añad¡ó ¡solute a la reacc¡ón y el d¡solvente se ret¡ró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da que eluyó con 0-30 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporc¡onar el compuesto del título. (0,057 g, rend¡m¡ento del 39 %) CL/EM m/z = 542 (M+H)+, 0,98 m¡n (t¡empo de ret.).
Ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[4,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, Trifluoroacetato
Figure imgf000281_0001
A una solución de 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[4,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-met¡lo (0,057 g, 0,105 mmol) en tetrah¡drofurano (THF) (2 ml), metanol (2,000 ml) y agua (2,000 ml) en un rec¡p¡ente de reacc¡ón de m¡croondas a 10 ml, se le añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o (0,025 g, 1,052 mmol) y la soluc¡ón se calentó a través de m¡croondas a 150 °C durante 1 h. La reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con ác¡do tr¡fluoroacét¡co y, el d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando TFA como un mod¡f¡cador de d¡solvente para proporc¡onar el compuesto del título. (0,054 g, rend¡m¡ento del 80 %) CL/EM m/z = 528 (M+H)+, 0,85 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 220
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-tnazol-4-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[4,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico, 3.2 Sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000281_0002
5-(1-EtiMH-1,2,3-tnazol-4-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropindo[4,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metNfenM)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Figure imgf000281_0003
A una soluc¡ón de 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpentanoato de benc¡lo (0,100 g, 0,230 mmol) en d¡clorometano (DCM) (3 ml) se le añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (0,034 ml, 0,459 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. El d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo, en aceton¡tr¡lo (2 ml), se añad¡ó a una soluc¡ón de (R)-2-et¡l-2,3,4,5-tetrah¡drop¡r¡do[4,3-f][1,4]oxazep¡na (0,045 g, 0,230 mmol) y DIEA (0,160 ml, 0,918 mmol) en aceton¡tr¡lo (3 ml) en un rec¡p¡ente de reacc¡ón de m¡croondas de 10 ml. La reacc¡ón se calentó en un m¡croondas a 120 °C durante 1 h. Se añad¡ó ¡solute a la reacc¡ón y el d¡solvente se ret¡ró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da que eluyó con 0-40-50 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporc¡onar el compuesto del título. (0,058 g, rend¡m¡ento del 41 %) CL/EM m/z = 596 (M+H)+, 1,07 m¡n (t¡empo de ret.).
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico, 3.2 Sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000282_0001
Una solución de 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[4,3-t][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de benc¡lo (0,054 g, 0,091 mmol) en metanol (10 ml) se h¡drogenó en H-Cube usando un cartucho de Pd al 10 %/C y una pres¡ón de 5 MPa de H2, durante 5,5 h. El d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando TFA como un mod¡f¡cador de d¡solvente para proporc¡onar el compuesto del título. (0,038 g, rend¡m¡ento del 48 %) CL/EM m/z = 506 (M+H)+, 0,82 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 221
Ácido 3-(3-((2,2-dimetN-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metNfenM)-5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico
Figure imgf000282_0002
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Figure imgf000282_0003
A una soluc¡ón de 5-( 1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡l pentanoato de benc¡lo (0,050 g, 0,115 mmol) en d¡clorometano (DCM) (3 ml) se le añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (0,017 ml, 0,230 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. El d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo se d¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo (5 ml) en un rec¡p¡ente de reacc¡ón de m¡croondas de 10 ml. A esta soluc¡ón se le añad¡eron 2,2-d¡met¡l-2,3,4,5-tetrah¡drop¡r¡do[2,3-t][1,4]oxazep¡na, clorh¡drato (0,027 g, 0,126 mmol) y DIEA (0,080 ml, 0,459 mmol). Las reacc¡ones se calentaron a través de m¡croondas a 120 °C durante 1 h. El d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da que eluyó con 0-40 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporc¡onar el compuesto del título. (0,051 g, rend¡m¡ento del 60 %) CL/EM mlz = 596 (M+H)+, 1,12 m¡n (t¡empo de ret.).
Ácido 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico
Figure imgf000283_0001
Una solución de 3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-t][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-5-(1-et¡l-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de benc¡lo (0,051 g, 0,069 mmol) en metanol (10 ml) se h¡drogenó en H-Cube usando un cartucho de Pd al 10 %/C y pres¡ón de H2 completo, durante 30 m¡n. El d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en cond¡c¡ones neutras para proporc¡onar el compuesto del título. (0,011 g, rend¡m¡ento del 31 %) CL/EM m/z = 506 (M+H)+, 0,89 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 222
Acido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepm-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
Figure imgf000283_0002
3-(1,4-D¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-6-fluoro-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de (S)-metilo
Figure imgf000283_0003
A una soluc¡ón de (R)-2-et¡l-6-fluoro-2,3,4,5-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-t][1,4]oxazep¡na (0,030 g, 0,153 mmol) en aceton¡tr¡lo (10,00 ml) en un rec¡p¡ente de reacc¡ón de m¡croondas de 5 ml se le añad¡eron 3-(3-(cloromet¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de (S)-met¡lo (0,061 g, 0,153 mmol) y DIEA (0,080 ml, 0,459 mmol) y se calentaron a 120 °C durante 1 h. El d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da que eluyó con 0-25-40 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporc¡onar el compuesto del título. (0,056 g, rend¡m¡ento del 65 %) CL/EM mlz = 560 (M+H)+, 1,01 m¡n (t¡empo de ret.).
Acido (S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-6-fluoro-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazepm-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-2,2-d¡met¡lpropano¡co
Figure imgf000284_0001
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepm-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-2,2-dimet¡lpropanoato de (S)-metilo (56 mg, 0,100 mmol) en metanol (4 ml) y agua (2 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml, se le añadió LiOH (11,98 mg, 0,500 mmol) y la solución se calentó a través de microondas a 120 °C durante 7 h. La reacción se acidificó con ácido fórmico y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título. (0,004 g, rendimiento del 6,6 %) CL/EM m/z = 546 (M+H)+, 0,92 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 223
Ácido 3-(3-((2,2-dimetM-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metNfeml)-5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico
Figure imgf000284_0002
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metNfenN)-5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-N)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Figure imgf000284_0003
A una solución de 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpentanoato de bencilo (0,050 g, 0,115 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,017 ml, 0,230 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (5 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml. A esta solución se le añadieron 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrah¡drop¡r¡do[3,2-f][1,4]oxazep¡na (0,045 g, 0,126 mmol) y DIEA (0,080 ml, 0,459 mmol). Las reacciones se calentaron a través de microondas a 120 °C durante 1,5 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-40 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,055 g, rendimiento del 80 %) CL/EM m/z = 596 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-((2,2-dimetM-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metNfeml)-5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico
Figure imgf000285_0001
Una solución de 3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,2-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-5-(1-et¡l-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de benc¡lo (0,047 g, 0,079 mmol) en metanol (10 ml) se h¡drogenó en H-Cube usando un cartucho de Pd al 10 %/C y pres¡ón de H2 completo, durante 20 m¡n. El d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando ác¡do fórm¡co como un mod¡f¡cador de d¡solvente para proporc¡onar el compuesto del título. (0,014 g, rend¡m¡ento del 35 %) CL/EM m/z = 506 (M+H)+, 0,81 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 224
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-tnazol-4-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropiNdo[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metN)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico, 0.20 sal de ácido fórm ico
Figure imgf000285_0002
3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metil-7-(tri metilsilil)hept-6-inoato de tere-butilo
Figure imgf000285_0003
Una soluc¡ón a -70 °C de d¡¡soprop¡lam¡na (0,643 ml, 4,52 mmol) en tetrah¡drofurano (THF) (4,5 ml) se trató con nbut¡ll¡t¡o 1,6 M (1,693 ml, 2,71 mmol) y se ag¡tó a -70 °C durante 1 h. La reacc¡ón se calentó a -40 °C (aceton¡tr¡lo en h¡elo seco) durante 10 m¡n, y después se volv¡ó a enfr¡ar a - 70 °C- se añad¡ó gota a gota prop¡onato de terc-but¡lo (0,544 ml, 3,61 mmol) en tetrah¡drofurano (THF) (4,50 ml) a la soluc¡ón a -70 ° La reacc¡ón se ag¡tó a -70 °C durante 45 m¡n, se calentó a -50 °C brevemente, y después, se volv¡ó a enfr¡ar a -70 °C- Después, se añad¡ó gota a gota (5-bromo-5-(3-(((4-metox¡benc¡l)ox¡)met¡l)-4-met¡lfen¡l)pent-1-¡n-1-¡l)tr¡met¡ls¡lano (0,415 g, 0,903 mmol) en tetrah¡drofurano (THF) (0,5 ml) al enolato segu¡do de DMPU seca (2,178 ml, 18,06 mmol) y se ag¡tó a -70 °C durante 2 h. Después, la reacc¡ón se calentó a -40 °C y se ag¡tó durante 2 h (aceton¡tr¡lo en h¡elo seco). La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con 5 ml de NH4CI acuoso sat., se d¡luyó con agua (20 ml) y EtOAc (75 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua (3 x 25 ml), NaCl saturado (25 ml) y después se secaron con Na2SO4. El d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da que eluyó con EtOAc al 0-10 % / hexano para proporc¡onar el compuesto del título. (0,189 g, rend¡m¡ento del 41 %) CL/EM m/z = 531 (M+Na)+, 1,75 m¡n (t¡empo de ret.).
3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilhept-6-inoato de tere-butilo
Figure imgf000286_0001
A una solución de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de ferc-butilo (0,628 g, 1,234 mmol) en metanol (6,17 ml) se le añadió K2CO3 (0,853 g, 6,17 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo 3X con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron con MgSO4. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con EtOAc al 0-10 %/hexano para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros. (0,313 g, rendimiento del 55 %) CL/EM m/z = 459 (M+Na)+, 1,51,1,54 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de tere-butilo
Figure imgf000286_0002
A una solución de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilhept-6-inoato de ferc-butilo (0,331 g, 0,758 mmol) en ferc-butanol (2,00 ml) y agua (1,50 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 10 ml se le añadieron yodoetano (0,153 ml, 1,895 mmol), yoduro de cobre (I) (0,022 g, 0,114 mmol), azida sódica (0,123 g, 1,895 mmol) y DIEA (0,026 ml, 0,152 mmol). La mezcla se calentó a través de microondas a 70 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 2X EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron con MgSO4. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con EtOAc al 0-70 % / hexano para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros. (0,270 g, rendimiento del 70 %) CL/EM m/z = 508 (M+H)+, 1,34, 1,38 min (tiempo de ret.)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de tere-butilo
Figure imgf000286_0003
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de ferc-butilo (0,270 g, 0,532 mmol) en diclorometano (DCM) (10,00 ml) y agua (1,00 ml) se le añadió DDQ (0,145 g, 0,638 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con MeOH al 0-5 %/DCM para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de estereoisómeros. La mezcla estereoisomérica se separó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de enantiómeros. (0,124 g, rendimiento del 60 %) CL/e M m/z= 388 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2- metilpentanoato de tere-butilo
Figure imgf000287_0001
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de tere-butilo (0,062 g, 0,160 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,023 ml, 0,320 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (4 ml). A esta solución se le añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (0,041 g, 0,192 mmol) y DIEA (0,112 ml, 0,640 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-40 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,068 g, rendimiento del 78 %) CL/EM m/z = 548 (M+H)+, 1,02 min (tiempo de ret.).
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico, 0.20 sal de ácido fórm ico
Figure imgf000287_0002
Una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de tere-butilo (0,065 g, 0,114 mmol) en ácido fórmico (1,00 ml, 22,94 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y la reacción se calentó a 50 °C durante 8 h.Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título. (0,039 g, rendimiento del 69 %) CL/EM m/z = 492 (M+H)+, 0,80 min (tiempo de ret.).
Figure imgf000287_0003
Esquema B
Figure imgf000288_0001
Ejemplo 225
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico, Sal del ácido trifluoroacético (Compuesto 9, Isómero 1, Esquema A)
Figure imgf000288_0002
Hept-2-en-6-inoato de (E)-bencilo
Figure imgf000288_0003
A una solución de 3-((2-(dimetoxifosforil)acetoxi)metil)benceno-1-ilio (51,7 g, 201 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (150 ml) se le añadió hidruro dium (8,04 g, 201 mmol)) en una pequeña porción a 0 °C. Después de esto, se agitó durante 35 min a 0 °C, se añadió lentamente pent-4-inal (15,0 g, 183 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 50 min. Después, se añadieron 100 ml de NH4CI saturado y la solución se extrajo con DCM (2x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : éter de petróleo =1:50) para dar el compuesto del título, hept-2-en-6-inoato de (E)-bencilo (12,0 g, 56,0 mmol, rendimiento del 30,7 %) en forma de un aceite. CL/EM m/z 215,1 (M+H)+, 2,00 min (tiempo de ret.)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-bencilo
Figure imgf000289_0001
A una solución de hept-2-en-6-inoato de (E)-bencilo (10,0 g, 46,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (200,0 ml) y agua (200,0 ml) se le añadieron azida sódica (9,10 g, 140 mmol), yodoetano (21,84 g, 140 mmol), yoduro de cobre (I) (1,778 g, 9,33 mmol) y NaHCO3 (11,76 g, 140 mmol) lentamente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : éter de petróleo =1 :10) para dar el compuesto del título, 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-bencilo (7,5 g, 24,97 mmol, rendimiento del 53,5 %). CL/EM m/z 286,2 (M+H)+, 1,78 min (tiempo de ret.)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de bencilo (Compuesto (±)-1, Esquema A)
Figure imgf000289_0002
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-bencilo (3,0 g, 10,51 mmol) en 1,4-dioxano (28 ml) y agua (11,20 ml) se le añadieron (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (3,91 g, 15,77 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (0,518 g, 1,051 mmol) y trietilamina (4,37 ml, 31,5 mmol). Se pasó una corriente de argón a través de la mezcla durante 5 min y después la reacción se calentó en Ar a 90 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una capa de celite, y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 3X EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-40 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (2,66 g, rendimiento del 62 %) CL/EM m/z = 408 (M+H)+, 1,05 min (tiempo de ret.).
3-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfeml)-5-(1-etiMH-1,2,3-tnazol-4-il)pentanoato de bencilo (Compuesto (±)-2, Esquema A)
Figure imgf000289_0003
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de beniclo (Compuesto 1, Esquema A) (2,65 g, 6,50 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (25 ml) a 0°C se le añadió imidazol (2,214 g, 32,5 mmol) seguido de ferc-butildimetilclorosilano (2,94 g, 19,51 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 2 h mientras que se calentaba lentamente de 0 °C a temperatura ambiente. La reacción se vertió sobre agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con EtOAc al 0-100 % / hexano para proporcionar el compuesto del título. (3,23 g, rendimiento del 95 %) CL/EM m/z = 522 (M+H)+, 1,54 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de bencilo (Compuesto 3A, Esquema A)
Figure imgf000290_0001
A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (Compuesto 2, Esquema A) (3,45 g, 6,61 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (30 ml) se le añadió TBAF (13,22 ml, 13,22 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20 h. La reacción después se diluyó con EtOAc y se lavó con 2X agua y NaCl saturado. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-90 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar 3,23 g de una mezcla de estereoisómeros del compuesto del título. Este compuesto se combinó con otro lote del mismo compuesto preparado mediante un procedimiento similar al descrito en el presente documento. El material combinado se purificó por cromatografía SFC quiral (Columna: Chiralpak AY 20x250 mm; Codisolvente: EtOH al 25 %; Caudal: 50 mg/min; Contrapresión: 10 MPa) para producir los enantiómeros puros de los compuestos del título con configuración absoluta desconocida. (Compuesto 3A, Esquema A) (1,48 g) (tiempo de ret. SFC quiral: 3,82 min) CL/EM m/z = 408 (M+H)+, 1,02 min (tiempo de ret.). (Compuesto 3B, Esquema a ) (1,51 g) (tiempo de ret. SFC quiral: 5,63 min) CL/EM m/z = 408 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.).
3-(3-(((ferc-ButMdimetNsNN)oxi)metM)-4-metilfeml)-5-(1-etiMH-1,2,3-tríazol-4-N)pentanoato de bencilo (Compuesto 4A, Esquema A)
Figure imgf000290_0002
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de bencilo (Compuesto 3A, Esquema A) (1,484 g, 3,64 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml) a 0 °C se le añadió imidazol (1,240 g, 18,21 mmol) seguido de terc-butildimetilclorosilano (1,647 g, 10,93 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 4 h mientras se calentaba de 0 °C a temperatura ambiente lentamente. La reacción se vertió sobre agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con EtOAc al 0-100 % / hexano para proporcionar el compuesto del título. (1,55 g, rendimiento del 82 %) CL/EM m/z = 522 (M+H)+, 1,60 min (tiempo de ret.).
3-(3-(((ferc-ButMdimetNsNN)oxi)metM)-4-metilfeml)-5-(1-etiMH-1,2,3-tríazol-4-N)-2-metNpentanoato de bencilo (Compuesto 5A, Isómeros 1 y 2, Esquema A)
Figure imgf000290_0003
A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (Compuesto 4A, Esquema A) (1,031 g, 1,976 mmol) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (0,238 ml, 1,976 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) a -78 °C en argón, se le añadió LiHMDS 1 M (4,94 ml, 4,94 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 50 min. A la mezcla de reacción se le añadió yoduro de metilo 2 M (6,92 ml, 13,83 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 25 min a -78 °C antes de inactivarse con MeOH y agua. El producto en bruto se extrajo con d Cm y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con EtOAc al 0-70 % / hexano para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de isómeros. (0,810 g, rendimiento del 77 %) CL/EM m/z = 536 (M+H)+, 1,65, 1,69 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 6A, Isómeros 1 y 2, Esquema A)
Figure imgf000291_0001
A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 5A, Isómeros 1 y 2, Esquema A) (0,810 g, 1,512 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (15 ml) se le añadió TBAF (3,02 ml, 3,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 21 h. La reacción después se diluyó con EtOAc y se lavó con 2X agua y NaCl saturado. La capa orgánica concentrada y el residuo se purificaron por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-90 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros. (0,490 g, rendimiento del 77 %) CL/EM m/z = 422 (M+H)+, 1,06,1,08 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 7A, Isómeros 1 y 2, Esquema A)
Figure imgf000291_0002
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 6A, Isómeros 1 y 2, Esquema A) (266 mg, 0,631 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml), se le añadió DIEA (0,331 ml, 1,893 mmol) seguido de la adición de SOCh (0,092 ml, 1,262 mmol) y se agitó durante 1,5 h a 0 °C. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-dimetilformamida (DMF) (3,00 ml). A la mezcla de reacción se le añadió 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina, sal del ácido trifluoroacético (388 mg, 1,262 mmol) y la reacción se calentó en microondas a 120 °C durante 1 h 45 min. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-100 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título como una mezcla en bruto con DMF. CL/EM m/z = 597 (M+H)+, 1,10 min (tiempo de ret.). El compuesto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico, Sal del ácido trifluoroacético (Compuesto 8A, Isómero 1, Esquema A)
Figure imgf000291_0003
La mezcla de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2metilpentanoato de bencilo (Compuesto 7, Isómeros 1 y 2, Esquema A) (120 mg, 0,099 mmol) y Pd al 5 %-C (105 mg, 0,049 mmol) en metanol (30 ml) se hidrogenó a atmósfera ambiente durante 5 h. La reacción se filtró y el disolvente se retiró. El residuo se disolvió en metanol y se sometió a H2 en un H-cube durante 2 h a 25 °C usando un cartucho de Pd al 10 %-C y un caudal de 1 ml/min. Después, se añadió una solución de hidróxido de litio (35,4 mg, 1,478 mmol) en agua (5 ml) a la solución en metanol (30 ml). Esta mezcla de reacción se dejó en agitación durante 48 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA como un modificador de disolvente para proporcionar los dos compuestos del título enantioméricamente puros. (Compuesto 8A, Isómero 1, Esquema A):(0,038 g, rendimiento del 62 %) CL/EM m/z 507 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.). (Compuesto 8A, Isómero 2, Esquema A):(0,006 g, rendimiento del 10 %) CL/EM m/z = 507 (M+H)+, 0,84 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 226
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico, Sal del ácido trifluoroacético (Compuesto 8B, Isómeros 1 y 2, Esquema B)
Figure imgf000292_0001
-(3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfeml)-5-(1-etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (Compuesto 4B, Isómero 2, Esquema A)
Figure imgf000292_0002
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de bencilo (Compuesto 3B, Esquema A) (1,511 g, 3,71 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml) a 0 °C se le añadió imidazol (1,262 g, 18,54 mmol) seguido de ferc-butildimetilclorosilano (1,677 g, 11,12 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 4 h mientras se calentaba de 0 °C a temperatura ambiente lentamente. La reacción se vertió sobre agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua antes de concentrarse. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con EtOAc al 0-100 % / hexano para proporcionar el compuesto del título. (1,418 g, rendimiento del 73 %) Cl/EM m/z = 522 (M+H)+, 1,63 min (tiempo de ret.).
Mezcla de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfeml)-5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 5B, Isómeros 1 y 2, Esquema B) y 3-(3-(((íerc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de metilo (Compuesto 9B, Isómeros 1 y 2, Esquema B)
Figure imgf000292_0003
A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (Compuesto 4B, Esquema B) (1,5 g, 2,87 mmol) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (0,347 ml, 2,87 mmol) en tetrahidrofurano (t Hf ) (20 ml) a -78 °C en argón, se le añadió LiHMDS 1 M (7,19 ml, 7,19 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 50 min. A la mezcla de reacción se le añadió yoduro de metilo 2M (10,06 ml, 20,12 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 25 min a -78 °C antes de inactivarse con MeOH. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con EtOAc al 0-100 % / hexano para proporcionar una mezcla en bruto que contenía los compuestos del título. Este material en bruto se volvió a purificar por cromatografía ultrarrápida que eluyó con EtOAc al 0-55 % / hexano para proporcionar una mezcla de los compuestos del título (0,901 g). Esta mezcla se llevó sin purificación adicional. CL/EM [Éster bencílico (Compuesto 5B, Isómeros 1 y 2, Esquema B)] m /z536,3 [M+H]+, 1,68 min (tiempo de ret.). [Éster metílico (Compuesto 9B, Isómeros 1 y 2, Esquema B)] m/z = 460,3 (M+H)+, 1,48 min y 1,53 min (tiempo de ret.)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 6B, Isómeros 1 y 2, Esquema B)
Figure imgf000293_0001
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de metilo (Compuesto 13B, Isómeros 1 y 2, Esquema D)
Figure imgf000293_0002
Una mezcla de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 5B, Isómeros 1 y 2, Esquema B) y 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de metilo (Compuesto 9B, Isómeros 1 y 2, Esquema B) (901 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (15 ml) seguido de la adición de TBAF (1,196 ml, 1,196 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 19 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con 2X agua y NaCl saturado. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 6B, Isómeros 1 y 2 , Esquema B) (0,091 g) CL/e M m/z 422 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de ret.) y 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de metilo (Compuesto 13B, Isómeros 1 y 2, Esquema D) (0,459 g) Cl/Em m/z = 346 (M+H)+, 0,78 min y 0,82 min (tiempo de ret.)
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 10B, Isómeros 1 y 2, Esquema B)
Figure imgf000293_0003
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 6B, Isómeros 1 y 2, Esquema B) (95 mg, 0,225 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml), se le añadió DIEA (0,118 ml, 0,676 mmol) seguido de la adición de SOCh (0,033 ml, 0,451 mmol) y se agitó durante 1,5 h en un baño de hielo-agua. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con MeOH al 0-10 % / DCM para proporcionar el compuesto del título como una mezcla en bruto. Esta mezcla se llevó sin purificación adicional. (0,079 g) CL/EM m/z = 440 (M+H)+, 1,30 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 7B, Isómeros 1 y 2, Esquema B)
Figure imgf000294_0001
A una solución de 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina, sal del ácido trifluoroacético (110 mg, 0,359 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3 ml) se le añadió LiHMDS 1 M (0,539 ml, 0,539 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 30 min a 0 °C- A esta mezcla de reacción se le añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 10B, Isómeros 1 y 2, Esquema B) (79 mg, 0,180 mmol). Esta mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h. A la mezcla de reacción a 0 °C se le añadió otra porción de LiHMDS (0,539 ml, 0,539 mmol). Esta mezcla de reacción se dejó en agitación durante un adicional de 1 h. A la mezcla de reacción, a temperatura ambiente, se le añadió otra porción de LiHMDS (0,539 ml, 0,539 mmol). Esta mezcla de reacción se dejó en agitación durante un adicional de 1 h. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-100 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,045 g, rendimiento del 42 %) CL/EM m/z = 597 (M+H)+, 1,10 min (tiempo de ret.).
Ácido (2S,3R)-5-(1 -etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1 -il)metM)-1H-imidazoM-il)metM)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico, Sal del ácido trifluoroacético (Compuesto 8B, Isómeros 1 y 2, Esquema B)
Figure imgf000294_0002
Una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 16, Isómeros 1 y 2, Esquema A) (45 mg, 0,037 mmol), en metanol (10 ml) se hidrogenó en H-cube durante 2 h a 40 °C usando un cartucho de Pd al 10 %-C y un caudal de 1 ml/min. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando t Fa como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de isómeros. (0,028 g) CL/EM m/z = 507 (M+H)+, 0,76 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 227
ácido 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoico, Sal del ácido trifluoroacético (Compuesto 12B, Isómeros 1 y 2, Esquema D)
Figure imgf000294_0003
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metNfeml)-5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-N) 2-metilpentanoato de metilo (Compuesto 14B, Isómeros 1 y 2, Esquema D)
Figure imgf000295_0001
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de metilo (Compuesto 13B, Isómeros 1 y 2, Esquema B) (202 mg, 0,585 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml), se le añadió DIEA (0,306 ml, 1,754 mmol) seguido de la adición de SOCl2 (0,085 ml, 1,170 mmol). Esta mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1,5 h en un baño de hielo-agua. El disolvente se retiró y se volvió a disolver en N,N-dimetilformamida (DMF) (3,00 ml). A la mezcla de reacción se le añadió clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (251 mg, 1,170 mmol) y la reacción se calentó en microondas a 120 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-80 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título el compuesto del título en forma de una mezcla en bruto con DMF (0,314 g) CL/EM m/z = 506 (M+H)+, 0,91 min y 0,93 min (tiempo de ret.). El compuesto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ácido (2S,3R)-3-(3-((2,2-dimetN-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5HHl)metM)-4-metNfeml)-5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoico, Sal del ácido trifluoroacético (Compuesto 12B, Isómeros 1 y 2, Esquema D)
Figure imgf000295_0002
A una solución de 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de metilo (Compuesto 14B, Isómeros 1 y 2, Esquema D) (310 mg, 0,613 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (6 ml) se le añadió una solución de LiOH (147 mg, 6,13 mmol) en agua (2 ml), seguido de la adición de metanol (1 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 19 h. Los disolventes se evaporaron y la capa acuosa se acidificó antes de extraerse con DCM. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de isómeros. (0,094 g, rendimiento del 25 %) CL/EM m/z = 492 (M+H)+, 0,80 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 228
Ácido 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metNfeml)-5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoico (Compuesto 12A, Isómeros 1 y 2, Esquema C)
Figure imgf000295_0003
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metNfeml)-5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-N)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 11, Isómeros 1 y 2, Esquema C)
Figure imgf000296_0001
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 6A, Isómeros 1 y 2, Esquema C) (159 mg, 0,377 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml), se le añadió DIEA (0,198 ml, 1,132 mmol) seguido de la adición de SOCh (0,055 ml, 0,754 mmol). Esta mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1,5 h en un baño de hielo-agua. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-dimetilformamida (DMF) (3,00 ml). A la mezcla de reacción se le añadió clorhidrato de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-t][1,4]oxazepina (162 mg, 0,754 mmol) y la reacción se calentó en microondas de 0 a 120 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-90 % (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar el compuesto del título el compuesto del título en forma de una mezcla en bruto con DMF (0,245 g) CL/Em m/z = 582 (M+H)+, 1,00 min. El compuesto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ácido 3-(3-((2,2-dimetM-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metNfeml)-5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoico (Compuesto 12A, Isómeros 1 y 2, Esquema C)
Figure imgf000296_0002
Una solución de 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoato de bencilo (Compuesto 11A, Isómeros 1 y 2, Esquema C) (245 mg, 0,379 mmol) en metanol (15 ml) se hidrogenó en H-cube durante 2 h a 30 °C y 2 MPa (presión) usando un cartucho de Pd al 10 %-C y un caudal de 1 ml/min. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título. (0,028 g, rendimiento del 15 %) CL/EM m/z = 492 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 229
3-(4-Cloro-3-((2-(cidoheptMmetM)-1H-imidazoM-N)metN)feml)-5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-M)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Figure imgf000296_0003
(5-Bromo-2-clorofenil)metanol
Figure imgf000297_0001
Una solución de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (5 g, 21,23 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a 0 °C, después se añadió un complejo de borano10 M-sulfuro de metilo (1,062 ml, 10,62 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se calentó a 23 °C y se agitó durante 14 h. La reacción se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió lentamente metanol (2,00 ml). Cuando terminó la mayor parte del desprendimiento de gas, los disolventes volátiles se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (50 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (5 ml), NaCl acuoso saturado, se secó con Na2SO4 y se concentró para proporcionar el producto del título. (4,624 g, 20,88 mmol, rendimiento del 98 %) CL/EM m/z= 219 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de ret.).
4-Bromo-1-cloro-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno
Figure imgf000297_0002
Se disolvió 5-bromo-2-clorofenil)metanol (5,361 g, 24,21 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (40 ml) en argón y se enfrió en un baño de hielo a 0 °C. Se añadió hidruro sódico al 60 % (1,936 g, 48,4 mmol) cuidadosamente en diversas porciones. La reacción se agitó a 23 °C durante 1 h, después se enfrió a 10 °C y se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (4,92 ml, 36,3 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 14 h. La reacción se interrumpió cuidadosamente con agua (25 ml) y se agitó durante 5 min. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y EtOAc (300 ml). Las capas se separaron y el producto se extrajo con EtOAc adicional (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x 100 ml), NaCl acuoso saturado (2 x 100 ml) y se secó con Na2SO4. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con acetona al 0-100 %/hexanos para proporcionar el compuesto del título (5,81 g, 15,48 mmol, rendimiento del 63,9 %) CL/EM m/z = 339 (M+H)+, 1,40 min. (tiempo de ret.).
5-(Trimetilsilil)pent-4-inal
Figure imgf000297_0003
Se disolvió 5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (6,81 ml, 37,5 mmol) en diclorometano (DCM) (30 ml) y se añadió en porciones una solución de peryodinano de Dess-Martin (19,54 g, 46,1 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C. La reacción se diluyó con más cantidad de diclorometano (DCM) (10,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió con una solución de tiosulfato sódico (10 g) que contenía NaHCO3. La capa acuosa se lavó con DCM (30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con acetona al 0-25 %/hexanos para proporcionar el compuesto del título (4,78 g, 31,0 mmol, rendimiento del 83 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,14 (s, 9 H) 2,50 - 2,57 (m, 2 H) 2,63 - 2,70 (m, 2 H) 9,79 (s, 1 H)
1-(4-Cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol
Figure imgf000297_0004
Se disolvió 5-(trimetilsilil)pent-4-inal (4,22 g, 27,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (THF) (81 ml) y se agitó con tamices moleculares activados durante 2 h. En un matraz separado, se disolvió 4-bromo-1-cloro-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno (4,45 g, 13,03 mmol) en tetrahidrofurano seco (THF) (81 ml) y se agitó con tamices moleculares activados durante 2 h. Esta solución se enfrió a -78 °C y se añadió n-butillitio 1,6 M (9,77 ml, 15,63 mmol) a la mezcla de reacción. A continuación, se añadió lentamente 5-(trimetilsilil)pent-4-inal (4,22 g, 27,4 mmol) en THF y la reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con agua (25 ml) y EtOAc (75 ml). La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de EtOAc (50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), NaCI acuoso saturado (50 ml) y se secaron con Na2SO4. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título (1 g, 2,398 mmol, rendimiento del 18,41 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,11 - 0,25 (m, 9 H) 2,79 (s, 1 H) 3,84 (s, 4 H) 4,61 (s, 2 H) 4,65 (s, 2 H) 4,88 (dd, J=7,53, 5,02 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=8,03 Hz, 3 H) 7,24 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 7,32 -7,39 (m, 3 H) 7,52 (s, 1 H)
(5-Bromo-5-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilano
Figure imgf000298_0001
Se disolvió 1-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (1 g, 2,398 mmol) en diclorometano (DCM) (48,0 ml). Se añadió trifenilfosfina (polímero unido, 2,26 mmol/g) (3,18 g, 7,19 mmol) con perbromometano (0,954 g, 2,88 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con acetona al 0-25 %/hexanos para proporcionar el compuesto del título (0,830 g, 1,729 mmol, rendimiento del 72,1 %). CL/EM m/z = 479 (M+H)+, 1,76 min (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de bencilo
Figure imgf000298_0002
Se disolvió diisopropilamina (2,424 ml, 17,29 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (25,8 ml) y se enfrió a -70 °C. La mezcla de reacción se trató con n-butillitio 1,6 M (en hexanos) (6,49 ml, 10,38 mmol) y se agitó a -70 °C durante 15 min, se calentó a 0 °C durante 15 min y después, se volvió a enfriar a -70 °C. Se añadió gota a gota isobutirato de bencilo (1,967 ml, 11,07 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (25,8 ml) a la reacción y se agitó a -70 °C durante 45 min, se calentó a -50 °C durante 15 min y se volvió a enfriar a -70 °C. Se añadió gota a gota (5-bromo-5-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilano (0,830 g, 1,729 mmol), disuelto en tetrahidrofurano (t Hf ) (25,8 ml) a la reacción seguido de 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona seca (4,18 ml, 34,6 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a -70 °C y después se calentó a -45 °C. La reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y las fases acuosas se extrajeron con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, NaCl acuoso saturado y se secaron con Na2SO4. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con acetona al 0-30 %/hexanos para proporcionar el compuesto del título (600 mg, 1,039 mmol, rendimiento del 60,1 %). CL/EM m/z= 578 (M+H)+, 1,83 min (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo
Figure imgf000298_0003
Se disolvió 3-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de bencilo (600 mg, 1,039 mmol) en metanol (5,547 ml). Se añadió carbonato potásico (718 mg, 5,20 mmol) y se agitó durante 2 h. Después, el disolvente se condensó y el aceite residual se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas se secaron con MgSO4 y los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 0,792 mmol, rendimiento del 76 %). CL/EM m/z = 527 (M+H)+, 1,56 min (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Figure imgf000299_0001
Se añadieron azida sódica (129 mg, 1,980 mmol), yodoetano (146 pl, 1,822 mmol), yoduro de cobre (I) (22,63 mg, 0,119 mmol) y base de Hunig (27,7 pl, 0,158 mmol) a una solución de 3-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo (400 mg, 0,792 mmol) en ferc-butanol (1,9 ml)) y agua (1,9 ml) y después se calentó a través de microondas a 70 °C durante 1 h. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (150 ml) y agua (50 ml). La porción acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (75 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), NaCl acuoso saturado (25 ml) y se secaron con Na2SO4. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con acetona al 0-70 %/hexanos para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 0,597 mmol, rendimiento del 75 %). CL/EM m/z = 576 (M+H)+, 1,48 min (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(hidroximetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Figure imgf000299_0002
Se disolvió 3-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetil-pentanoato de bencilo (810 mg, 1,406 mmol) en acetonitrilo (6,5 ml) y se combinó con nitrato de amonio cérico (2312 mg, 4,22 mmol) y agua (0,725 ml) y se agitó 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (50 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), NaCl acuoso saturado y se secaron con Na2SO4. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con acetona al 0-30 %/hexanos para proporcionar el compuesto del título (510 mg, 1,051 mmol, rendimiento del 74,8 %). CL/EM m/z = 456 (M+H)+, 1,11 min (tiempo de ret.)
3-(4-Cloro-3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Figure imgf000299_0003
A una solución de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (40 mg, 0,088 mmol) en diclorometano (DCM) (6 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,016 ml, 0,219 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (6,00 ml). Después, se añadieron DIEA (0,115 ml, 0,658 mmol) y 2-(cidoheptilmetil)-1H-imidazol (39 mg, 0,219 mmol) y la reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2,5 h. Después el disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título. (45 mg, 0,073 mmol, rendimiento del 83 %) CL/EM m/z = 616 (M+H)+, 1,2 min (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-((2-(cidoheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Figure imgf000300_0001
Se disolvió 3-(4-cloro-3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (40 mg, 0,065 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2,000 ml), agua (1,000 ml) y metanol (2 ml) en un recipiente de reacción Biotage de 2,5 ml. Se añadió hidróxido de litio (7,77 mg, 0,325 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a través de microondas a 100 °C durante 2 h. La reacción se hizo ácida usando ácido fórmico al 10 %. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 34,4 %). CL/EM m/z = 575 (M+H)+, 0,93 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 230
Ácido 3-(4-doro-3-((2-((4-etMpiperidm-1-N)metM)-1H-imidazoM-N)metM)fenM)-5-(1-etiMH-1,2,3-tnazol-4-M)-2,2-dimetilpentanoico
Figure imgf000300_0002
3-(4-Cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Figure imgf000300_0003
A una solución de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (85 mg, 0,186 mmol) en diclorometano (DCM) (6 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,016 ml, 0,219 mmol). La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (6,00 ml) y se añadieron DIEA (0,160 ml, 0,916 mmol) y 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (48,0 mg, 0,248 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (112 mg, 0,177 mmol, rendimiento del 95 %). CL/EM m/z = 631 (M+H)+, 1,09 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(4-cloro-3-((2-((4-etMpiperidm-1-N)metM)-1H-imidazoM-N)metM)fenM)-5-(1-etiMH-1,2,3-tnazol-4-M)-2,2-dimetilpentanoico.
Figure imgf000301_0001
Se disolvió 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (112 mg, 0,177 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (1,000 ml), agua (1,000 ml) y MeOH (2 ml). se añadió hidróxido de litio (21,25 mg, 0,887 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a través de microondas a 100 °C durante 1 h. La reacción se interrumpió usando ácido fórmico al 10 %. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (13 mg, 0,024 mmol, 13,54 %). CL/EM m/z = 541 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 231
Ácido 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etM-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metN)fenM)-5-(1-etiMH-1,2,3-tNazol-4-il)pentanoico.
Figure imgf000301_0002
3-(4-Cloro-3-(hidroximetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo
Figure imgf000301_0003
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoato de (E)-bencilo (0,5 g, 1,752 mmol), (2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (1,035 g, 3,86 mmol), y dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,086 g, 0,175 mmol) se disolvieron todos en 1,4-dioxano (10,00 ml) y agua (5 ml). La mezcla se desgasificó con argón, después de lo cual, se añadió trietilamina (1,465 ml, 10,51 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante una noche. después se añadieron (2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol adicional (1,035 g, 3,86 mmol), dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,086 g, 0,175 mmol) y trietilamina (1,465 ml, 10,51 mmol) y se continuó calentando a 90 °C durante 3 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con acetona al 0-90 %/hexanos para proporcionar el compuesto del título. (40 mg, 0,080 mol, rendimiento del 4,59 %) CL/EM m/z =427 (M+H)+, 1,05 min (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)fenM)-5-(1-etiMH-1,2,3-tNazol-4-il)pentanoato de bencilo
Figure imgf000302_0001
A una solución de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (0,080 g, 0,187 mmol) en diclorometano (DCM) (6 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,027 ml, 0,374 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (10,00 ml). Se añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina (0,037 g, 0,206 mmol) y DIEA (0,131 ml, 0,748 mmol) a la solución y la solución se calentó a través de microondas a 120 °C durante 1,5 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con acetona al 0-40 %/hexanos para proporcionar el compuesto del título (0,075 g, rendimiento del 68,2 %). CL/Em m/z = 588(M+H)+, 1,05 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico.
Figure imgf000302_0002
A una solución de 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (75 mg, 0,128 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2,0 ml) y agua (1 ml) se le añadió hidróxido de litio (15,27 mg, 0,638 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se acidificó con ácido fórmico al 10 %, el disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 39,4 %). CL/EM m/z=498(M+H)+, 0,84 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 232
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoico
Figure imgf000303_0001
5-(1-EtiMH-1,2,3-triazol-4-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metM)-4-metilfenil)pentanoato de etilo
Figure imgf000303_0002
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (60 mg, 0,174 mmol) en diclorometano (DCM) (6 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,025 ml, 0,347 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (10,00 ml). A esta solución se le añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (49,5 mg, 0,278 mmol) y DIEA (0,182 ml, 1,042 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con acetona al 0-75 %/hexanos para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 0,046 mmol, rendimiento del 26,5 %). CL/EM m/z = 506 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.)
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-N)-3-(3-(((R)-2-etM-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metN)-4-metilfenil)pentanoico
Figure imgf000303_0003
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (20 mg, 0,040 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2,000 ml) y agua (1 ml) se le añadió hidróxido de litio (4,74 mg, 0,198 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual se añadió hidróxido de litio adicional (0,947 mg, 0,040 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (1 g, 2,398 mmol, rendimiento del 18,41 %). CL/EM m/z =478 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 233
Ácido 3-(4-cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico
Figure imgf000304_0001
3-(4-Cloro-3-((2,2-dimetN-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metN)fenN)-5-(1-etiMH-1,2,3-tNazol-4-il)pentanoato de bencilo
Figure imgf000304_0002
A una solución de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (80 mg, 0,187 mmol) en diclorometano (DCM) (5,00 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,027 ml, 0,374 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (10 ml). Se añadieron 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-/][1,4]oxazepina (36,7 mg, 0,206 mmol) y DIEA (0,033 ml, 0,187 mmol) a la mezcla y la reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 1,5 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con acetona al 0-40 %/hexanos para proporcionar el compuesto del título (0,043 g, rendimiento del 35,6 %). CL/EM m/z = 588 (M+H)+, 1,05 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-(4-cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico
Figure imgf000304_0003
A una solución de 3-(4-cloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (75 mg, 0,128 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2,0 ml) y agua (1 ml) se le añadió hidróxido de litio (15,27 mg, 0,638 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se acidificó con ácido fórmico al 10 %. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 28,3 %). CL/EM m/z = 498 (M+H)+, 0,74 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 234
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)pentanamida.
Figure imgf000305_0001
5-(1-EtiMH-1,2,3-triazol-4-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropmdo[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metM)-4-metilfenil)pentanoato de etilo
Figure imgf000305_0002
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (60 mg, 0,135 mmol) en diclorometano (DCM) (6 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,020 ml, 0,271 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (10,00 ml). Se añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oxazepina (38,6 mg, 0,217 mmol) y DIEA (0,142 ml, 0,813 mmol) a la mezcla de reacción que se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con acetona al 0-75 %/hexanos para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 0,095 mmol, rendimiento del 70,1 %). CL/EM m/z = 506 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de ret.).
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-tnazol-4-N)-3-(3-(((R)-2-etM-2,3-dihidropindo[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metN)-4-metilfenil)pentanoico
Figure imgf000305_0003
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoato de etilo (48 mg, 0,095 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2,000 ml) y agua (1 ml), se le añadió hidróxido de litio (11,37 mg, 0,475 mmol) y se agitó a temperatura ambiente, después de lo cual la mezcla de reacción se calentó a través de microondas a 70 °C durante 1 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 44,1 %). CL/EM m/z = 478 (M+H)+, 0,71 min (tiempo de ret.).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)pentanamida.
Figure imgf000306_0001
Se disolvió ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoico (20 mg, 0,042 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) y se añadió a una solución de EDC (24,08 mg, 0,126 mmol), DMAP (15,35 mg, 0,126 mmol), TEA (0,035 ml, 0,251 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20 min a temperatura ambiente. después, se añadió metanosulfonamida (19,92 mg, 0,209 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante un adicional de 43 h a temperatura ambiente. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando ácido fórmico como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 0,018 mmol, rendimiento del 43,0 %). CL/EM m/z = 555 (M+H)+, 0,7 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 235
Ácido (S)-3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000306_0002
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000306_0003
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (4,0 g, 10,49 mmol) en diclorometano (DCM) (20 ml) se le añadió lentamente SOCh (1,531 ml, 20,97 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y 15 min. El disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título, 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (4,0 g, rendimiento del 95 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM m/z 400,0 (M+H)+, 1,23 (tiempo de ret.).
3-(3-((2-(Cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo
Figure imgf000307_0001
A una solución de 2-(cidoheptilmetil)-1H-imidazol (2,67 g, 15,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml), se le añadieron lentamente NaH (0,720 g, 30,0 mmol), 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (4,0 g, 10,00 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo en EtOH=3:1) para obtener 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (5,2 g, rendimiento del 96 %) el cual se separó por SFC quiral (Columna: Chiralpak AD 20x150 mm; Codisolvente: MeOH al 20 %:IPA (1:1); Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10 Mpa) para obtener el compuesto del título, 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (2,3 g, rendimiento del 42,4%) (tiempo de ret. SFC quiral: 4,32 min). CL/EM m/z 542,4 (M+H)+, 1,03 (tiempo de ret.).
Ácido (S)-3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000307_0002
A una solución de 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (2,3 g, 4,25 mmol), se le añadió LíOh (2 M, 12,74 ml, 25,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h 15 min. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para conseguir 1,930 g del producto en bruto, el cual se cristalizó en EtOH para obtener el compuesto del título, ácido (S)-3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (1,0965 g, rendimiento del 48,1 %). CL/EM m/z 528,3 (M+H)+, 0,91 (tiempo de ret.).
Ejemplo 236
Ácido 3-(4-doro-3-((2-((4-etNpiperidm-1-M)metN)-1H-imidazoM-N)metN)feml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000307_0003
((5-Bromo-2-dorobencil)oxi)(íerc-butil)dimetilsilano
Figure imgf000308_0001
A una solución de (5-bromo-2-clorofenil)metanol (12 g, 54,2 mmol) en diclorometano (DCM) (150 ml), se le añadieron terc-butilclorodimetilsilano (12,25 g, 81 mmol) y 1H-imidazol (7,38 g, 108 mmol). La mezcla de reacción se agitó de 0 °C a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3x). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2x) y salmuera (2x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=1:10) para obtener el compuesto del título ((5-bromo-2-clorobencil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano (16 g, 39,1 mmol, rendimiento del 72,1%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCla, 500 MHz): 7,72-7,71 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,17 (s, 6H).
3-(((ferc-butNdimetNsMM)oxi)metM)-4-dorobenzaldehído
Figure imgf000308_0002
A una solución de ((5-bromo-2-clorobencil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano (16,0 g, 47,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (150 ml) se le añadió n-butillitio (22,87 ml, 57,2 mmol, solución 2,5 M en THF) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, se añadió lentamente DMF (18,45 ml, 238 mmol). La mezcla de reacción se agitó continuamente durante 2 h a -78 °C y se inactivó con una solución saturada NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo= 4:1) para obtener el compuesto del título 3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorobenzaldehído (9,0 g, 30,0 mmol, rendimiento del 63,0 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): 10,03 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,19 (s, 6H).
(3-(((ferc-butNdimetNsNM)oxi)metM)-4-dorofeml)(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)metanol
Figure imgf000308_0003
A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (6 g, 26,5 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) se le añadió terc-butillitio (20,42 ml, 26,5 mmol, solución 1,3 M en hexano) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, se añadió gota a gota 3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorobenzaldehído (7,94 g, 27,9 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) y se agitó continuamente durante 2 h a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante un adicional de 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) para dar el compuesto del título, (3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorofenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (3,8 g, 6,42 mmol, rendimiento del 24,19 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. Cl/EM m/z 432,1 (M+H)+, 1,97 (tiempo de ret.).
3-(3-(((ferc-ButMdimetNsNN)oxi)metM)-4-dorofeml)-3-(1,4-dimetN-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000309_0001
A una solución de (3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorofenil)(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (1,4 g, 3,24 mmol) en acetonitrilo seco (30 ml) se le añadieron lentamente DBU (9,77 pl, 0,065 mmol) y 2,2,2-tridoroacetonitrilo (0,561 g, 3,89 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. Después de la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 min, se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (1,412 g, 8,10 mmol) seguido de 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,046 g, 0,162 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual se añadieron 30 ml de agua para inactivar la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=4:1) para dar el compuesto del título, 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,2 g, 2,209 mmol, rendimiento del 68,2%) en forma de un sólido de color amarillo. CL/EM m/z 516,1 (M+H)+, 2,19 (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000309_0002
A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,8 g, 4,88 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) se le añadió TBAF (5,86 ml, 5,86 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto del título, 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,67 g, 3,95 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM m/z 402,1 (M+H)+, 1,99 (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-(clorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000309_0003
A una solución de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (500 mg, 1,244 mmol) en diclorometano (DCM) (20 ml), se le añadió lentamente cloruro de tionilo (296 mg, 2,488 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título, 3-(4-cloro-3-(clorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (500 mg, rendimiento del 96 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM m/z 420,1 (M+H)+, 1,21 (tiempo de ret.).
3-(4-Cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000310_0001
A una solución de 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etil piperidina (345 mg, 1,784 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml), sel e añadió lentamente hidruro sódico (190 mg, 4,76 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, después de lo cual se añadió 3-(4-cloro-3-(clorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (500 mg, 1,190 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo en EtOH=3:1) para obtener el compuesto del título, 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-( 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (650 mg, rendimiento del 95 %). CL/EM m/z 577,5 (M+H)+, 1,05 (tiempo de ret.).
Ácido 3-(4-doro-3-((2-((4-etNpiperidm-1-M)metN)-1H-imidazoM-N)metN)feml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000310_0002
A una solución de 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (65 mg, 0,113 mmol) en metanol (5 ml), se la añadió LiOH (2 M, 0,338 ml, 0,676 mmol). La mezcla de reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h 30 min. El disolvente se evaporó y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N, después de lo cual la capa acuosa se ajustó a pH 5, se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para conseguir el compuesto del título (40 mg, rendimiento del 63,1 %). CL/EM m/z 563,4 (M+H)+, 0,98 (tiempo de ret.).
Ejemplo 237
Ácido (S)-3-(4-doro-3-((2-((4-etNpiperidm-1-M)metN)-1H-imidazoM-N)metN)feml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000310_0003
3-(4-Cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo
Figure imgf000311_0001
Se separo 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (650 mg) por SFC quiral (Columna: Chiralpak AD 20x150 mm; Codisolvente: MeOH al 20 %:IPA (1:1); Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10 MPa) para dar 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo enantioméricamente puro individual (221 mg, 0,383 mmol, rendimiento del 32,2 %) (tiempo de ret. SFC quiral: 3,62 min) y 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazoM-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (R)-metilo enantionméricamente puro individual (196 mg, 0,340 mmol, rendimiento del 28,5 %) (tiempo de ret. SFC quiral: 5,19 min).
Ácido (S)-3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000311_0002
A una solución de 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (221 mg, 0,383 mmol) en metanol (6 ml), se le añadió LiOH (2 M, 1,915 ml, 3,83 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa de agua se ajustó a pH 5 y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 y se concentró para obtener el compuesto del título. ácido (S)-3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (145,1 mg, rendimiento del 67,3%). c L/EM m/z 563,4 (M+H)+, 0,86 (tiempo de ret.).
Ejemplo 238
Ácido (R)-3-(4-doro-3-((2-((4-etNpiperidm-1-M)metN)-1H-imidazoM-N)metN)feml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000311_0003
A una solución de 3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (R)-metilo (196 mg, 0,340 mmol) en metanol (5 ml), se le añadió LiOH (2 M, 1,698 ml, 3,40 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa de agua se ajustó a pH 5 y se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener el compuesto del título, ácido (R)-3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (163,6 mg, rendimiento del 71,4%). CL/EM m/z 563,3 (M+H)+, 0,86 (tiempo de ret.).
Ejemplo 239
Ácido (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000312_0001
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo
Figure imgf000312_0002
A una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (103 mg, 0,260 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml), se le añadió cloruro de tionilo (0,038 ml, 0,521 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título, 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo, el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. c L/EM m/z 414,3 (M+H)+, 1,25 (tiempo de ret.).
Ácido (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000312_0003
A una solución de 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etil piperidina (117 mg, 0,604 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) se le añadió NaH (19,50 mg, 0,488 mmol). Después de esto, se agitó durante 30 min, se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (100 mg, 0,242 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para conseguir el producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (120 mg, rendimiento del 87 %).
A 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (120 mg, 0,2l0m m ol) en metanol (5,00 ml) se le añadió LiOH (1,208 ml, 2,416 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa de agua se ajustó a pH 5 y se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener el compuesto del título, ácido (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (96 mg, rendimiento del 71,4 %). CL/EM m/z 557,7 (M+H)+, 0,88 (tiempo de ret.).
Ejemplo 240
Ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000313_0001
1-((2-Bromobencil)amino)-2-metilbutan-2-ol
Figure imgf000313_0002
A una solución de 2-bromobenzaldehído (200 mg, 1,081 mmol) en metanol (5 ml) se le añadieron 1-amino-2-metilbutan-2-ol (134 mg, 1,297 mmol) e hidróxido sódico (4,32 mg, 0,108 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 8 h, después de lo cual se añadió NaBH4 (40,9 mg, 1,081 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del disolvente se evaporó, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener el compuesto del título 1-((2-bromobencil)amino)-2-metilbutan-2-ol (275 mg, rendimiento del 93%) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM m/z 274,0 (M+H)+, 0,62 (tiempo de ret.).
2-Etil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
Figure imgf000313_0003
A una solución de 1-((2-bromobencil)amino)-2-metilbutan-2-ol (275 mg, 1,010 mmol) en isopropanol (5 ml), se le añadieron carbonato de cesio (658 mg, 2,021 mmol) y yoduro de cobre (I) (96 mg, 0,505 mmol). La mezcla de reacción se agitó mientras que se sometía a reflujo durante 46 h. Después de esto, se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA como un modificador de disolvente para proporcionar el compuesto del título, 2-etil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (88 mg, rendimiento del 45,5 %). CL/e M m/z 192,6 (M+H)+, 0,66 (tiempo de ret.).
Ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000314_0001
A una solución de 2-etil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina (78 mg, 0,406 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml), se le añadió NaH (19,50 mg, 0,488 mmol). Después de esto, se agitó durante 30 min, se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (65 mg, 0,163 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener (3S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato (34 mg, rendimiento del 37,7 %). A una solución de (3S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato (34 mg, 0,061 mmol) en metanol (5,00 ml), se le añadió LiOH (0,813 ml, 1,625 mmol). La reacción se calentó a través de microondas a 120 °C durante 3 h. El disolvente se evaporó. El residuo se acidificó con HCl 1 N, después se concentró que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título, ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (12,2 mg, rendimiento del 12,88 %). CL/EM m/z 541,4 (M+H)+, 0,95 (tiempo de ret.).
Ejemplo 241
Ácido rel-(S)-3-(3-((1-(cidoheptNmetM)-1H-1,2,3-triazol-5-M)metN)-4-metMfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000314_0002
Ejemplo 242
Ácido rel-(R)-3-(3-((1-(ddoheptNmetM)-1H-1,2,3-triazol-5-M)metN)-4-metMfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000314_0003
4-Metilbencenosulfonato de cicloheptilm etilo
Figure imgf000315_0001
La mezcla de cicloheptilmetanol (3200 mg, 24,96 mmol) y trietilamina (5,22 ml, 37,4 mmol) en DCM (50,0 ml) se agitó a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno, se añadió TsCl (4996 mg, 26,2 mmol) y se agitó a 0 °C durante 12 h y se filtró y se concentró para dar el compuesto del título, 4-metilbencenosulfonato de cicloheptilmetilo (3200 mg, 11,33 mmol, rendimiento del 45,4 %) en forma de un aceite. CL/EM m/z 300,2 (M+H2O)+, 2,20 (tiempo de ret.).
1 -(Cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol
Figure imgf000315_0002
La mezcla de 4-metilbencenosulfonato de cicloheptilmetilo (3200 mg, 11,33 mmol), 1H-1,2,3-triazol (783 mg, 11,33 mmol) y Cs2CO3 (3692 mg, 11,33 mmol) en DMF (50,0 ml) se agitó a 0 °C en nitrógeno durante 2 h y se agitó a 100 °C durante 8 h. Después de esto, se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeOH al 50 %/H2O) para proporcionar el compuesto del título, 1 -(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol (1500 mg, 8,37 mmol, rendimiento del 73,8 %) en forma de un sólido. CL/EM m/z 180,1 (M+H)+, 1,80 (tiempo de ret.).
3-(3-((1-(Cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000315_0003
A una solución de 1-(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol (242 mg, 1,350 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) se le añadió n-butillitio (0,540 ml, 1,350 mmol) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, después, se añadió gota a gota 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (200 mg, 0,450 mmol) en THF (10 ml) y se agitó continuamente durante 2 h a -78 °C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante un adicional de 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2¿O4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=1:3) para obtener el compuesto del título, 3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (120 mg, 0,219 mmol, rendimiento del 48,6 %). CL/EM m/z 543,2 (M+H)+, 1,88 (tiempo de ret.).
Ácido 3-(3-((1 -(cidoheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000316_0001
A una solución de 3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (200 mg, 0,369 mmol) en etilenglicol (4 ml) se le añadió hidróxido de litio (17,65 mg, 0,737 mmol) en una mezcla de agua (1 ml) y tetrahidrofurano (THF) (2 ml). La reacción se calentó a través de microondas a 125 °C durante 2 h, después de lo cual el disolvente orgánico se retiró a presión reducida y el residuo se acidificó con HCl 1 N a pH 5. El sólido de color blanco se filtró, se recogió y se secó para proporcionar el compuesto del título, ácido 3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (180 mg, 0,323 mmol, rendimiento del 88 %). CL/EM m/z 529,2(M+H)+, 1,76 (tiempo de ret.).
Ácido rel-(S)-3-(3-((1-(cidoheptNmetN)-1H-1,2,3-triazol-5-M)metN)-4-metMfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (isómero 1)
Ácido rel-(R)-3-(3-((1-(cidoheptNmetM)-1H-1,2,3-triazol-5-M)metN)-4-metMfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (isómero 2) N35469-69-A2
Figure imgf000316_0002
Se purificó ácido 3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (480 mg, 0,908 mmol) por SFC quiral (Columna: As -H (4,6*250 mm, 5 um); Codisolvente MeOH (1 % Metanol Amoniaco); Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10 MPa) para dar el compuesto del título, ácido (S)-3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (tiempo de ret. SFC quiral: 3,45 min) (200 mg, 38,8 %) y ácido (R)-3-(3-((1-(cicloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (tiempo de ret. SFC quiral: 4,15 min) (200 mg, 39,6 %). CL-EM m/z 529,2 (M+H)+, 1,76 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 243
Ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000316_0003
1-Benzoxi-2-((bis-íerc-butoxicarbonil)amino)metil-benceno
Figure imgf000317_0001
A una solución de (bis-ferc-butoxicarbonil)amina (8 g, 36,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml), se le añadieron Cs2CO3 (13,27 g, 40,7 mmol) y yoduro sódico (0,509 g, 3,39 mmol) a temperatura ambiente. Después de la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 min, se añadió una solución de 1-(benciloxi)-2-(clorometil)benceno (7,9 g, 33,9 mmol) en DMF (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera (2x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice ( EA:PE=1:2) para obtener el compuesto del título, 1-benzoxi-2-((bis-ferc-butoxicarbonil)amino)metilbenceno (11,6 g, 26,7 mmol, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM m/z 436,2 (M+Na)+, 2,29 min (tiempo de ret.)
1-Hidroxi-2-((bis-ferc-butoxicarboml)ammo)metil-benceno
Figure imgf000317_0002
A una solución de 1-benzoxi-2-((bis-ferc-butoxicarbonil)amino)metil-benceno (11,6 g, 28,1 mmol) en una mezcla de metanol (100 ml) y tetrahidrofurano (THF) (100 ml), se le añadió paladio/C (10 %, 2,99 g, 28,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h en un agitador a 2 atm. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título 1-hidroxi-2-((bis-ferc-butoxicarbonil)amino)metilbenceno (8,9 g, 26,4 mmol, rendimiento del 94 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM m/z 346,2 (M+Na)+, 2,05 min (tiempo de ret.)
4-Bromo-2-(2-(((bis-ferc-butoxicarboml)ammo)metil)fenoxi)butanoato de metilo
Figure imgf000317_0003
A una solución de 1-hidroxi-2-((bis-ferc-butoxicarbonil)amino)metil-benceno (8,9 g, 27,5 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le añadieron 2,4-dibromobutanoato de metilo (7,87 g, 30,3 mmol) y Cs2CO3 (8,97 g, 27,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1) para obtener el compuesto del título, 4-bromo-2-(2-(((bis-ferc-butoxicarbonil)amino)metil)fenoxi)butanoato de metilo (2,6 g, 4,14 mmol, rendimiento del 15,04 %) en forma de un aceite. CL/EM m/z 524,1 (M+Na)+, 1,96 min (tiempo de ret.)
1-(2-(((bis-ferc-butoxicarboml)ammo)metM)fenoxi)ciclopropanocarboxilato de metilo
Figure imgf000317_0004
A una solución de 4-bromo-2-(2-(((bis-ferc-butoxicarbonil)amino)metil)fenoxi)butanoato de metilo (1,6 g, 3,18 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (25 ml), se le añadió lentamente ferc-butóxido potásico (4,78 ml, 4,78 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h, después de lo cual se añadieron 10 ml de NH4CI acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el compuesto del título, 1-(2-(((bis-ferc-butoxicarbonil)amino)metil)fenoxi)ciclopropanocarboxilato de metilo (800 mg, 0,949 mmol, rendimiento del 29,8 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM m/z 444,0 (M+Na)+, 1,60 min (tiempo de ret.)
1-(2-(Aminometil)fenoxi)ciclopropanocarboxilato de metilo
Figure imgf000318_0001
Una solución de 1-(2-(((bis-ferc-butoxicarbonil)amino)metil)fenoxi)ciclopropanocarboxilato de metilo (800 mg, 1,898 mmol) en HCl (10 ml, 20,00 mmol) se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (disolvente: H2O/MeCN) para proporcionar el compuesto del título, 1-(2-(aminometil)fenoxi)ciclopropanocarboxilato de metilo (400 mg, 1,627 mmol, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido de color blanco. Cl/Em m/z 222,2 (M+H)+, 1,48 min (tiempo de ret.)
4,5-Dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepma-2,1'-cidopropan]-3-ona
Figure imgf000318_0002
Una solución de 1-(2-(aminometil)fenoxi)ciclopropanocarboxilato de metilo (570 mg, 2,58 mmol) y DIPEA (0,450 ml, 2,58 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se calentó a través de microondas a 140 °C.durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (disolvente: H2O/MeCN) para proporcionar el compuesto del título, 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropan]-3-ona (150 mg, 0,713 mmol, rendimiento del 27,7 %) en forma de un sólido. CL/EM m/z 190,1 (M+H)+, 1,42 min (tiempo de ret.)
4,5-Dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepma-2,1'-ddopropano]
Figure imgf000318_0003
A una solución de 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropan]-3-ona (70 mg, 0,370 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) se le añadió LiAlH4 (14,04 mg, 0,370 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h, después de lo cual se añadieron 10 g de Na2SO410 H2O. El sólido se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título, 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropano] (60 mg, 0,243 mmol, rendimiento del 65,7%) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/e M m/z 176,1 (M+H)+, 1,07 min (tiempo de ret.)
3-(3-((3H-Espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
Figure imgf000318_0004
A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (100 mg, 0,259 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se le añadieron lentamente 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropano] (60 mg, 0,342 mmol) y K2CO3 (95 mg, 0,685 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h, después de lo cual se añadieron 20 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (disolvente: H2O/MeCN) para proporcionar el compuesto del título, 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-cidopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (45 mg, 0,080 mmol, rendimiento del 23,30 %). CL/EM m/z 525,3 (M+H)+, 2,19 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepma-2,1'-ciclopropan]-4(5H)-M)metN)-4-metNfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000319_0001
A una solución de 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (45 mg, 0,086 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml) se le añadió lentamente una solución de LiOH (8,22 mg, 0,343 mmol) en agua (2,000 ml) en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h y se ajustó a pH 6 con HCl 0,1 N y se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se concentró para proporcionar el compuesto del título, ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1-ciclopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (30 mg, 0,059 mmol, rendimiento del 69,0 %). Cl/EM m/z 497,2 (M+H)+, 1,33 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 244
Ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepma-2,1'-ciclobutan]-4(5H)-M)metN)-4-metNfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000319_0002
1-(2-Form ilfenoxi)ciclobutanocarboxilato de etilo
Figure imgf000319_0003
A una solución de 2-hidroxibenzaldehído (5,3 g, 43,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (100 ml) se le añadió NaH (2,60 g, 65,1 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 0,5 h, después de lo cual se añadieron una solución de 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (8,99 g, 43,4 mmol) en 5 ml de DMF y KI (0,720 g, 4,34 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante 6 h. Después de esto, se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 100 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1) para proporcionar el compuesto del título, 1-(2-formilfenoxi)ciclobutanocarboxilato de etilo (3,4 g, 11,64 mmol, rendimiento del 26,8 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,44 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,62-7,51 (m, 1H), 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 3H), 2,78-2,67 (m, 2H), 1,27-1,15 (m, 4H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
1-(2-((H idroxiim ino)metil)fenoxi)cidobutanocarboxilato de (E)-etilo
Figure imgf000320_0001
A una solución de 1-(2-formil fenoxi)ciclobutanocarboxilato de etilo (3300 mg, 13,29 mmol) en una mezcla de etanol (15 ml) y agua (5 ml) se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (1847 mg, 26,6 mmol) y acetato amónico (3074 mg, 39,9 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 h, después de lo cual se añadieron 30 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto del título, 1-(2-((hidroxiimino)metil)fenoxi)ciclobutanocarboxilato de (Z)-etilo (1,4 g, 4,79 mmol, rendimiento del 36,0 %). CL/EM m/z 264,1 (M+H)+, 1,57 min (tiempo de ret.)
1-(2-(Aminometil)fenoxi)ciclobutanocarboxilato de etilo
Figure imgf000320_0002
A una solución de 1-(2-((hidroxiimino)metil)fenoxi)ciclobutanocarboxilato de (E)-etilo (100 mg, 0,380 mmol) en ácido acético (5 ml), se le añadió oxido de platino (IV) (86 mg, 0,380 mmol) lentamente a 25 °C. La mezcla de reacción se hidrogenó a 2 atm durante 6 h y se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título, 1 -(2-(aminometil)fenoxi)ciclobutanocarboxilato de etilo (80 mg, 0,263 mmol, rendimiento del 69,3 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM m/z 250,2 (M+H)+, 1,56 min (tiempo de ret.)
4,5-Dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutan]-3-ona
Figure imgf000320_0003
Una solución de 1-(2-(aminometil)fenoxi)ciclobutanocarboxilato de etilo (30 mg, 0,120 mmol) y DIPEA (0,021 ml, 0,120 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se calentó a través de microondas a 140 °C durante 2 h y se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (H2O/MeCN) para proporcionar el compuesto del título, 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutan]-3-ona (5 mg, 0,023 mmol, rendimiento del 19,42°%) en forma de un sólido. CL/e M m/z 204,1 (m H)+, 1,39 min (tiempo de ret.)
4,5-Dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutano]
Figure imgf000320_0004
A una solución de 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutan]-3-ona (5 mg, 0,025 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml), se le añadió lentamente LiAlH4 (0,934 mg, 0,025 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h. Se añadieron 2 g de Na2SO410H2O y se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título, 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutano] (3 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 58,0 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM m/z 190,2 (M+H)+, 1,43 min (tiempo de ret.)
3-(3-((3H-Espiro[benzo[f][1,4]oxazepma-2,1'-cidobutan]-4(5H)-M)metM)-4-metNfenN)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000321_0001
A una solución de 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (100 mg, 0,259 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se le añadieron lentamente 4,5-dihidro-3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutano] (45 mg, 0,238 mmol) y K2CO3 (65,7 mg, 0,476 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h, después de lo cual se añadieron 20 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se concentró y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (H2O/MeCN) para proporcionar el compuesto del título, 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (40 mg, 0,070 mmol, rendimiento del 29,4 %). CL/EM m/z 539,2 (M+H)+, 1,52 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepma-2,1'-ciclobutan]-4(5H)-N)metM)-4-metNfenM)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
Figure imgf000321_0002
A una solución de 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo (40 mg, 0,074 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml), se le añadió lentamente una solución de LiOH (7,11 mg, 0,297 mmol) en agua (2,0 ml) en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h y se ajustó a pH = 6 con HCl 0,1 N y se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se concentró para obtener el compuesto del título, ácido 3-(3-((3H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-2,1'-ciclobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (34 mg, 0,063 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido. CL/EM m/z 511,2 (M+H)+, 1,66 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 245
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000321_0003
2-(Oxepan-4-il)acetaldehído
Figure imgf000322_0001
A una solución de 2-(oxepan-4-il)etanol (700 mg, 4,85 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml), se le anadio PCC (2093 mg, 9,71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título, 2-(oxepan-4-il)acetaldehído (660 mg, 4,18 mmol, rendimiento del 86 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM m/z 143,1 (M+H)+, 1,36 min (tiempo de ret.)
2-(Oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol
Figure imgf000322_0002
A una solución de 2-(oxepan-4-il)acetaldehido (660 mg, 4,64 mmol) en metanol (5 ml) y agua (5 ml), se le añadieron oxalaldehído (1347 mg, 9,28 mmol) e hidrato de amonio (4555 mg, 32,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (NH4HCO3 al 0,05 %/H2O: CH3CN=5 %~95 %) para dar el compuesto del título, 2-(oxepan-4-ilmetil)-1 H-imidazol (500 mg, 2,64 mmol, rendimiento del 56,8 %) en forma de un sólido de color pardo. CL/Em m/z 181,2 (M+H)+, 1,07 min (tiempo de ret.)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato de metilo
Figure imgf000322_0003
A una solución de 2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol (81 mg, 0,450 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) se le añadió hidruro sódico (27,0 mg, 1,125 mmol). Después de esto, se agitó a 0 °C durante 30 min, se añadió 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (100 mg, 0,225 mmol) en DMF(2 ml) a la mezcla lentamente y se agitó durante 1 h a 0 °C. Se añadió una solución saturada de NH4CI y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2x) y salmuera (2x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto del título, el 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato de metilo (35 mg, 0,061 mmol, rendimiento del 27,2 %) en forma de un sólido de color blanco. CL/e M m/z 544,0 (M+H)+, 1,87 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000322_0004
A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato de metilo (35 mg, 0,064 mmol) en etilenglicol (2 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio (3,08 mg, 0,129 mmol) en agua (0,5 ml) y tetrahidrofurano (THF) (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a través de microondas a 125 °C durante 2 h, después de lo cual el disolvente orgánico se retiró. El residuo se acidificó con HCl 1 N a pH 6 y el precipitado de color blanco se filtró para dar el compuesto del título, ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oxepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico (25 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 69,7 %). CL/EM m/z 530,3 (M+H)+, 1,58 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 246
Ácido 3-(3-((7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2 ,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000323_0001
Ácido 3-(4-metilfenilsulfonamido)propanoico
Figure imgf000323_0002
Una solución de ácido 3-aminopropanoico (9,0 g, 101 mmol) e hidróxido sódico (8,08 g, 202 mmol) en agua (40 ml) se calentó a 65 °C, después se añadió en porciones cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (19,26 g, 101 mmol) durante un periodo de 0,5 h. Después, la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante otra 1 h. La mezcla de reacción se ajustó a PH=1 con HCl (1 N). El sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título, ácido 3-(4-metilfenilsulfonamido)propanoico (20 g, 82 mmol, rendimiento del 81 %) el cual se llevó sobre la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM m/z 244,0 (M+H)+, 1,35 min (tiempo de ret.)
N-Metoxi-N-metil-3-(4-metilfenilsulfonamido)propanamida
Figure imgf000323_0003
Una solución de ácido 3-(4-metilfenilsulfonamido)propanoico (5,0 g, 20,55 mmol) y N,O-dimetilhidroxilamina (2,51 g, 41,1 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-ol (2,78 g, 20,55 mmol) y N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (6,38 g, 41,1 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (13,28 g, 103 mmol) en diclorometano (DCM) (100 ml) se agitó a 20 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N (2x), NaHCO3 saturado (2x), agua y salmuera (2x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título, N-metoxi-N-metil-3-(4-metilfenilsulfonamido)propanamida (5,0 g, 17,46 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM m/z 287,1 (M+H)+, 1,44 min (tiempo de ret.)
N-(3-Ciclopropil-3-oxopropil)-4-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000323_0004
A una solución de N-metoxi-N-metil-3-(4-metilfenilsulfonamido)propanamida (3,0 g, 10,48 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (30 ml), se le añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (3,04 g, 20,95 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera (2x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : éter de petróleo =1:5) para obtener el compuesto del título, N-(3-ciclopropil-3-oxopropil)-4-metilbencenosulfonamida (2,15 g, 7,64 mmol, rendimiento del 72,9 %) en forma de un sólido de color blanco. c L/EM m/z 268,1 (M+H)+, 1,87 min (tiempo de ret.)
N-(3-Ciclopropil-3-hidroxipropil)-4-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000324_0001
A una solución de N-(3-cidopropil-3-oxopropil)-4-metilbencenosulfonamida (2,0 g, 7,48 mmol) en metanol (20 ml), se le añadió en porciones NaBH (0,425 g, 11,22 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y después se extrajo con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera (2x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título, N-(3-ciclopropil-3-hidroxipropil)-4-metilbencenosulfonamida (2,0 g, 7,05 mmol, rendimiento del 94%) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM m/z 292,2 (M+H)+, 1,79 min (tiempo de ret.)
N-(3-CidopropM-3-hidroxipropM)-4-metM-N-(2-oxobutM)bencenosulfonamida
Figure imgf000324_0002
A una solución de N-(3-ciclopropil-3-hidroxipropil)-4-metilbencenosulfonamida (2,0 g, 7,43 mmol) en acetona (5 ml), se le añadió K2CO3 (2,052 g, 14,85 mmol), después se añadió 1-bromobutan-2-ona (1,233 g, 8,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : éter de petróleo = 0 to 30 %) para obtener el compuesto del título, N-(3-ciclopropil-3-hidroxipropil)-4-metil-N-(2-oxobutil)bencenosulfonamida (2,5 g, 7,00 mmol, rendimiento del 94 %) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM m/z 362,1 (M+Na)+, 1,78 min (tiempo de ret.)
7-Ciclopropil-2-etil-4-tosil-1,4-oxazepano
Figure imgf000324_0003
A una solución de N-(3-ciclopropil-3-hidroxipropil)-4-metil-N-(2-oxobutil)bencenosulfonamida (7,7 g, 22,68 mmol) en diclorometano (DCM) (100 ml), trietilsilano (2,90 g, 24,95 mmol) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (5,55 g, 24,95 mmol) se le añadieron a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 min. La mezcla se inactivó por NaHCO3 saturado, después se extrajo con CH2Ch (3x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto del título, 7-ciclopropil-2-etil-4-tosil-1,4-oxazepano (6,1 g, 17,92 mmol, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido de color blanco. CL/Em m/z 324,3 (M+H)+, 2,21 min (tiempo de ret.)
7-Ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano
Figure imgf000324_0004
Una mezcla de sodio (2,452 g, 107 mmol) y naftaleno (16,64 g, 130 mmol) en DME (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A una solución de 7-ciclopropil-2-etil-4-tosil-1,4-oxazepano (3,0 g, 9,27 mmol) en DME (20 ml) a -78 °C, la solución de naftalenuro sódico se le añadió gota a gota hasta que se obtuvo un color verde claro. Después, la mezcla se inactivó con NaHCO3 saturado (20 ml) y DME se retiró. El residuo se diluyó con agua y se ajustó el pH = 1 con HCl (1 N). Después, se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa de agua se ajustó a pH = 8 con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar el compuesto del título, 7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano (1,5 g, 7,98 mmol, 86 %) el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/e M m/z 170,1 (M+H)+, 1,08 min (tiempo de ret.)
7-Ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano-4-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000325_0001
A una solución de 7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano (1,5 g, 8,86 mmol) en agua (50 ml) se le añadió dicarbonato de di-íerc-butilo (3,87 g, 17,72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : éter de petróleo =10:1) para obtener el compuesto del título, 7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo (2,17 g, 7,65 mmol, rendimiento del 86 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. CL/EM m/z 214,2 (M-56+H)+, 1,91 min (tiempo de ret.)
7-Ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano
Figure imgf000325_0002
A una solución de 7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano-4-carboxilato de rerc-butilo (2,17 g, 8,06 mmol) en éter dietilico (10 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (0,587 g, 16,11 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto del título 7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano, clorhidrato (1,3 g, 6,00 mmol, rendimiento del 74,5 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL/EM m/z 170,3 (M+H)+, 1,22 min (tiempo de ret.)
3-(3-((7-Ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000325_0003
A una solución de 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (70 mg, 0,158 mmol) y 7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepano (32,0 mg, 0,189 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se le añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (102 mg, 0,788 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : éter de petróleo =3:1) para dar el compuesto del título, 3-(3-((7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (60 mg, 0,107 mmol, rendimiento del 67,9 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. CL/EM m/z 533,3 (M+H)+, 1,51 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-((7-cidopropM-2-etiM,4-oxazepan-4-N)metM)-4-metNfenM)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2 ,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000325_0004
A una solución de 3-(3-((7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (60 mg, 0,113 mmol) en etilenglicol (2 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio (13,49 mg, 0,563 mmol) en agua (0,5 ml) y tetrahidrofurano (THF) (1 ml). La reacción se calentó a través de microondas a 125 °C durante 10 h, después de lo cual el disolvente orgánico se retiró. El residuo se acidificó con HCl 1 N a pH 6 y el precipitado de color blanco se filtró y se secó para dar el compuesto del título, ácido 3-(3-((7-ciclopropil-2-etil-1,4-oxazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico ((38 mg, 0,07 mmol, rendimiento del 61,8 %). CL/Em m/z 519,4 (M+H)+, 1,74 min (tiempo de ret.)
Ejemplo 247
Ácido 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico
Figure imgf000326_0001
5-(Trimetilsilil)pent-4-inal (Intermedio E)
Figure imgf000326_0002
A cloruro de oxalilo (7,09 ml, 81 mmol) en DCM (100 ml) a - 78 °C se le añadió gota a gota DMSO (9,58 ml, 135 mmol) en DCM (60 ml) y se agitó a - 78 °C durante 5 min y después, se añadió gota a gota 5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (4,22 g, 27 mmol) en DCM (35 ml). Se continuó agitando durante 30 min y después otros 30 min a -40 °C, después se añadió rápidamente trietilamina (30,1 ml, 216 mmol) y la solución agitada se calentó a 0 °C y después se vertió en NaHCO3 ac. sat. Separa las fases y lavar el DCM con agua (2x) y de nuevo con NaHCO3 ac. sat. y se secó (Na2SO4) y se concentró hasta un aceite. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice (80 g) con un Combiflash Companion, que eluyó a 60 ml/min con un gradiente que varía de hexanos a EtOAc al 20 %/hexanos durante 25 min. Las fracciones deseadas se combinaron basándolse en tlc de hexano al 95 % y EtOAc para proporcionar 5-(trimetilsilil)pent-4-inal (3,15 g, 20,42 mmol, rendimiento del 76 %).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) L 9,82 (s, 1H), 2,64-2,75 (m, 2H), 2,51-2,62 (m, 2H), 0,17 (s, 9H)
1-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (Intermedio A)
Figure imgf000326_0003
La reacción fue en una atmósfera inerte (Ar) en THF anhidro de Aldrich (sin estabilizador) usando material de vidrio secado a 130 °C durante > 16 h.
Se disolvió 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (Intermedio 5) (3,28 g, 10,22 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (65 ml) y se enfrió a - 65 °C. Se añadió butillitio 2 M en THF (6,39 ml, 12,78 mmol) y la reacción se agitó de - 65 °C a - 75 °C durante 0,5 h. Se añadió gota a gota 5-(trimetilsilil)pent-4-inal (Intermedio E) (3,15 g, 20,44 mmol) en THF (6 ml) y la reacción se agitó de - 65 °C a - 75 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con agua (25 ml) y EtOAc (75 ml). La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de EtOAc (50 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (50 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se disolvió en acetonitrilo (15 ml), se filtró a través de un acrodisc de 0,45 |jm, y se purificó en un Gilson HPLC (Sunfire Prep C18 OBD 5 mm 30 x 250 mm columna preparatoria), en condiciones neutras para proporcionar 1-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (3,17 g, 7,99 mmol, rendimiento del 78 %).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,26-7,41 (m, 5H), 7,13-7,23 (m, 2H), 6,80-6,97 (m, 2H), 4,76-4,89 (m, 1H), 4,47-4,61 (m, 4H), 3,77-3,93 (m, 3H), 2,25-2,48 (m, 5H), 1,83-2,10 (m, 3H), 0,10-0,25 (m, 9H).
(5-Bromo-5-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilano (intermedio B)
Figure imgf000327_0001
A 1-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (Intermedio A) (4,3 g, 10,8 mmol) disuelto en diclorometano (DCM) (300 ml) se le añadió perbromometano (4,31 g, 13,00 mmol) y después se añadió poliestireno-PPh3 (1,4 mmol/g) (23,21 g, 32,5 mmol). La reacción se calentó lentamente, espontáneamente a 30 °C y se agitó sin enfriamiento ni calentamiento externo durante 1,5 h. La reacción se filtró, se concentró y el residuo se disolvió en hexano, se filtró a través de un filtro acrodisc y se inyectó en una columna ISCO 120 g gold que eluyó con un Combiflash Rf200 a 85 ml/min con un gradiente de EtOAc de 0 al 10 % en hexano para proporcionar (5-bromo-5-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilano (4,8159 g, 10,48 mmol, rendimiento del 97 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,07-7,52 (m, 6 H), 6,80-6,99 (m, 2H), 5,02-5,21 (m, 1H), 4,41-4,69 (m, 4H), 3,65-3,95 (m, 3H), 2,10-2,66 (m, 7H), 0,19 (s, 9H) Icms (1,67 min).
3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de bencilo (Intermedio C)
Figure imgf000327_0002
La reacción fue en una atmósfera inerte (Ar) en THF anhidro de Aldrich (sin estabilizador) usando material de vidrio secado a 130 °C durante > 16 h.
Una solución a -70 °C de diisopropilamina (12,51 ml, 89 mmol)) en tetrahidrofurano (THF) (38 ml) se trató con nbutillitio 1,6 M en hexanos (33,5 ml, 53,5 mmol) añadido a una velocidad que mantuvo la temperatura < -60 °C. La solución resultante se agitó a -70 °C 15 min, se calentó a 0 °C durante 15 minutos y se enfrió a -70 °C, después de lo cual se añadió gota a gota isobutirato de bencilo (9,45 ml, 53,5 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (38,0 ml) mientras que se mantenía la temperatura < -65 °C. La reacción se agitó a - 70 °C 45 min, se calentó a -50 °C durante 15 min y después se volvió a enfriar a -70 °C. Se añadió gota a gota (5-bromo-5-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilano (Intermedio B) (4,1 g, 8,92 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (38,0 ml) al enolato mientras que se mantenía la temperatura < -60 °C. Esto fue seguido inmediatamente de la adición de 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (21,58 ml, 178 mmol) T < -60. Se agitó 1 h a -70 °C 1 h y después se calentó a - 45 °C y se agitó durante 2 h. Se añadió agua (25 ml) y la mezcla se calentó a 23 °C. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y agua adicional (50 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (75 ml) y el extracto combinado se lavó con agua (50 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml), se secó (Na2SO4), se concentró y el residuo se inyectó como una solución de hexano en una columna 120 g gold ISCO que eluyó con un Combiflash Rf200, a 85 ml/min con un gradiente que varía de hexanos a EtOAc al 10%/hexanos durante 30 min. Las fracciones deseadas se agruparon y se concentraron para proporcionar 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de bencilo (4,86 g, 8,73 mmol, rendimiento del 98 %).
RMN1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,23-7,47 (m, 11H), 7,04-7,17 (m, 2H), 6,80-7,02 (m, 3H), 4,91-5,17 (m, 2H), 4,41-4,61 (m, 4H), 3,67-3,94 (m, 3H), 2,95-3,13 (m, 1H), 2,19-2,40 (m, 3H), 1,64-2,16 (m, 4H), 1,03-1,24 (m, 7H), 0,76­ 0,94 (m, 1H), 0,15 (s, 9H). CL/EM (ES+) [M+Na+] = 579,2 (1,74 min)
3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo (Intermedio D)
Figure imgf000328_0001
Se combinó 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de bencilo (Intermedio C) (2,03 g, 3,65 mmol) disuelto en metanol (18 ml) con carbonato potásico (2,52 g, 18,23 mmol) y se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo 3x con DCM. Las capas orgánicas se secaron con MgSO4, y los volátiles se evaporaron al vacío para proporcionar 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo (1,67 g, 3,45 mmol, 95 %) CL/EM (ES+) [M+Na]+ = 507,6 (1,54 min)
3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1 -propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo
Figure imgf000328_0002
Se añadieron azida sódica (0,431 g, 6,63 mmol), 1-yodopropano (0,594 ml, 6,10 mmol), yoduro de cobre (I) (0,076 g, 0,398 mmol) y base de Hunig (0,093 ml, 0,530 mmol) a una solución de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo (1,284 g, 2,65 mmol) en ferc-butanol (6,50 ml) y agua (6,5 ml) y se calentó a través de microondas a 70 °C durante 1 h. Esto se repitió durante una segunda porción de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo para un total de 2,57 g (5,3 mmol) del acetileno de partida. Ambas reacciones se enfriaron y se combinaron, se diluyeron con EtOAc (150 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (75 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (50 ml) y NaCl acuoso saturado (25 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó en una columna ISCO 80 g con un Combiflash Rf200 con EtOAc al 0 - 70 % en hexano a 60 ml/min para proporcionar 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5- (1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (2,21 g, 3,88 mmol, rendimiento del 73 %). CL/EM (Es ) [M+H]+ = 570,7 (1,43 min).
3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo
Figure imgf000328_0003
Se combinó 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (2,28 g, 4,00 mmol) en acetonitrilo (18,0 ml) con nitrato de amonio cérico (4,39 g, 8,00 mmol) y agua (2 ml) y se agitó 90 min. La reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y agua (50 ml), se agitó y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (100 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (50 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y la reacción se concentró y se sometió a cromatografía en una columna de 40 g gold con un ISCO Rf200 a 40 ml/min con un gradiente de hexano a EtOAc al 100 % para proporcionar 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (1,63 g, 3,63 mmol, rendimiento del 91 %). CL/EM (ES+) [M+H]+ = 450,6 (1,14 min).
3-(3-((2-((4-Etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (isómero de propilo P1)
3-(3-((2-((4-Etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (isómero de propilo P2)
Figure imgf000329_0001
En un matraz de 2 bocas de 25 ml en Ar, se trató 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (156 mg, 0,809 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (4,60 ml) con la adición en porciones de hidruro sódico al 60% en aceite (108 mg, 2,70 mmol) y se agitó durante 30 min para formar la solución A.
En un vial separado, se trató 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (303 mg, 0,674 mmol) en diclorometano (DCM) (4,6 ml) con cloruro de tionilo (0,098 ml, 1,348 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C durante 30 min. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en N,N-Dimetilformamida (DMF) (4,60 ml) y la solución resultante se añadió a la solución A descrita anteriormente, y la mezcla resultante se agitó durante un total de 20 h. La reacción se combinó con 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina adicional (156 mg, 0,809 mmol) e hidruro sódico (64,7 mg, 2,70 mmol) y se agitó 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con una segunda porción de EtOAc (100 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (2 x 75 ml) y NaCl acuoso saturado, y se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar un aceite de color verde claro, el cual se disolvió en DMSO (4 ml) y se purificó en un Gilson HPLC (Sunfire Prep C18 OBD 5 pm 30 x 250 mm columna preparatoria), que eluyó a 30 ml/min con un gradiente lineal que varía de CH3CN al 10 %/H2O/TFA al 0,1 % a acetonitrilo al 95 %/H2O/TFA al 0,1 % durante 15 min para proporcionar material purificado como una mezcla de isómeros (357 mg).
La separación de los enantiómeros se efectuó por SFC quiral, Chiralpak AD 20x250 mm, 5 u, Codisolvente: MeOH al 20 %, Caudal total: 50 g/min, Contrapresión: 10 MPa para proporcionar 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (isómero de propilo P1) (101 mg, 0,162 mmol, rendimiento del 23,98 %) CL/EM (ES+) [M+H]+ = 625,7 (1,15 min). SFC Rf = 4,44 min y 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (isómero de propilo P2 ) (82 mg, 0,131 mmol, rendimiento del 19,47 %) CL/EM (ES+) [M+H]+ = 625,7 (1,16 min) SFC Rf = 5,43 min.
ácido 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico (isómero de propilo 2)
Figure imgf000330_0001
Se disolvió 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de bencilo (isómero de propilo P2) (80 mg, 0,128 mmol) en metanol (10 ml) y se hidrogenó en un H-cube (hidrogenador de flujo) con el cartucho de Pd(OH)2 al 20 % a 1 atm durante 80 min. La solución se concentró para proporcionar 59,8 mg de un sólido espumoso. El producto resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando condiciones neutras para proporcionar ácido 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazoM-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico (isómero de propilo 2 ) (32 mg, 0,060 mmol, rendimiento del 47 %)) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM (ES+) [M+H]+ = 535,5 (0,90 min).
Ejemplo 248
ácido 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico (isómero de propilo 1)
Figure imgf000330_0002
Se disolvió 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoato de beniclo (isómero de propilo P1) (101 mg, 0,162 mmol) en metanol (10 ml) y se hidrogenó en el H-cube (hidrogenador de flujo) con el cartucho de Pd(OH)2 al 20 % a 1 atm durante 50 min. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar un aceite transparente, el cual se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando condiciones neutras para proporcionar un sólido espumoso de color blanco puro. ácido 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico (isómero de propilo 1) (48 mg, 0,090 mmol, 57 %) CL/EM (ES+) [M+H]+ = 535,5 (0,90 min).
Ejemplo 249
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico
Figure imgf000331_0001
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Figure imgf000331_0002
Se añadieron azida sódica (0,553 g, 8,51 mmol), yodoetano (0,684 ml, 8,51 mmol), yoduro de cobre (I) (0,097 g, 0,511 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,119 ml, 0,681 mmol) a una solución de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo (1,65 g, 3,40 mmol) (Intermedio D) en ferc-butanol (8,51 ml) y agua (8,51 ml). Esta mezcla se calentó por microondas a 70 °C durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo 3x con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 se concentraron y el aceite en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice (24 g) con un Combiflash Rf200, que eluyó a 35 ml/min con un gradiente que varía de hexanos a EtOAc al 90 %/hexanos durante 20 min para proporcionar 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (1,57 g, 2,83 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL/EM (ES+) [M+H]+ = 535,5 (0,98 min).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo
Figure imgf000331_0003
Se añadió nitrato de amonio cérico (3,08 g, 5,61 mmol) a una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (1,56 g, 2,81 mmol) en acetonitrilo (12,63 ml) y agua (1,404 ml). Después de 40 min la reacción se diluyó con DCM y agua. Las capas acuosas se extrajeron 3x con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se concentraron. El aceite en bruto se purificó sobre un cartucho de sílice (12 g) con un Combiflash Rf200, que eluyó a 30 ml/min con un gradiente que varía de hexanos a EtOAc durante 25 min. Las fracciones deseadas se aislaron para proporcionar 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (1,06 g, 2,44 mmol, rendimiento del 87 %). CL/EM (ES+) [M+H]+ = 436,5 (1,09 min).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero de etilo P1)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2 dimetilpentanoato de bencilo (isómero de etilo P2)
Figure imgf000332_0001
Se añadió hidruro sódico (55,1 mg, 1,378 mmol) a una solución de 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etil piperidina (80 mg, 0,413 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (2,296 ml) a 23 °C para proporcionar solución A.
Se añadió cloruro de tionilo (0,050 ml, 0,689 mmol) a una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (150 mg, 0,344 mmol) en diclorometano (DCM) (2,296 ml) a 23 °C. Después de 30 min, los volátiles se retiraron al vacío. El cloruro en bruto se disolvió en DMF y se añadió a la solución de 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (80 mg, 0,413 mmol) e hidruro sódico (55,1 mg, 1,378 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (2,296 ml), solución A, descrita en el párrafo anterior. La mezcla resultante se agitó a 23 °C durante 2 horas. La reacción se interrumpió con NH4Cl (capa acuosa) y la capa acuosa se extrajo 3x con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron y el residuo se disolvió en MeCN, se filtró a través de un acrodisc de 0,45 pm y se purificó en un a Gilson HPLC (YMC C18 5 mm/12 nm 50 x 20 mm columna preparatoria), que eluyó a 20 ml/min con un gradiente lineal que varía de CH3CN al 5 %/H2O a CH3CN al 65 %/H2O durante 10 min. Las fracciones deseadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 50 °C, dando la mezcla de isómeros (110 mg, 0,180 mmol). La muestra se combinó con un segundo lote de una mezcla de isómeros (100 mg) preparada de la misma manera.
Este material purificado, se purificó por SFC quiral, Columna: Chiralpak AD 20x250 mm, 5 u, Codisolvente: IPA al 25%, caudal total: 50 g/min, Contrapresión: 10MPa para proporcionar 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de etilo (isómero de etilo P1) (SFC tiempo de ret. 12,19) y 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero de etilo P2) (SFC tiempo de ret. 14,12)
5- (1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero de etilo P1)
Figure imgf000332_0002
(49 mg, 23 %). CL/EM (ES+) [M+H]+ = 611,4 (1,13 min). tiempo de ret. SFC analítica 12,19.
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2dimetilpentanoato de bencilo (isómero de etilo P2)
Figure imgf000333_0001
(48 mg, 23 %) CL/EM (ES+) [M+H]+ = 611,4 (1,13 min). tiempo de ret. SFC analítica 14,12
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero de etilo 2) G
Figure imgf000333_0002
Se disolvió 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero de etilo P2) (50 mg, 0,082 mmol) en MeOH (10 ml), y se pasó a través de un H-cube (hidrogenador de flujo) a 1 ml/min y 25 °C usando un cartucho de Pd al 10 %/C durante 1 hora. El metanol se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando condiciones neutras para proporcionar ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero de etilo 2) (20 mg, 0,038 mmol, rendimiento del 46,9 %). CL/EM (ES+) [M+H]+ = 521,5 (0,89 min).
Ejemplo 250
ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero de etilo 1)
Figure imgf000334_0001
Se disolvió 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero de etilo P1) (50 mg, 0,082 mmol) en MeOH (10 ml), y se pasó a través de un H-cube (hidrogenador de flujo) a 1 ml/min y 25 °C usando un cartucho de Pd al 10 %/C durante 1 hora. El metanol se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando condiciones neutras para proporcionar ácido -(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero de etilo 1) (20 mg, 0,038 mmol, rendimiento del 46,9 %). CL/EM (Es ) [M+H]+ 521,5 (0,90 min).
Ejemplo 251
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metilfenil)-2 ,2-dimetilpentanoico
Figure imgf000334_0002
ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metilfenil)-2 ,2-dimetilpentanoico
Figure imgf000334_0003
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (enantiómero A1) y
5-(1 -etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (enantiómero A2) Se sometió a 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (998 mg, 2,29 mmol) a SFC preparativa Chiralpak AY 20x250 mm, Codisolvente: EtOH al 25 %, Caudal total: 5o g/min, Contrapresión: 10Mpa para proporcionar 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (enantiómero A 1 ) 301 mg (30 %)g. SFC Rf = 1,5 min. Cl/EM (ES+) [M+H]+ 436,5 (1,09 min) y después que eluyó con 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (enantiómero A2) para proporcionar 303 mg, (30 %) s Fc Rf = 2,42 min. CL/EM (Es ) [M+H]+ = 436,5 (1,08 min).
5-(1-EtiMH-1,2,3-triazol-4-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metN)-4-metNfenN)-2 ,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero 1 )
Figure imgf000335_0001
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (enantiómero A1) (273 mg, 0,627 mmol) en diclorometano (DCM) (10,0 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,183 ml, 2,507 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min para proporcionar el producto clorado. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (5,000 ml) y la solución se dividió en dos porciones iguales y 1/2 de ((R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-t][1,4]oxazepina, clorhidrato (161 mg, 0,752 mmol) (81 mg en cada porción) y 1/2 de base de Hunig (0,876 ml, 5,01 mmol) (0,438 ml en cada porción) cada uno se añadió en acetonitrilo (5,000 ml) a cada una de las soluciones del producto de cloruro anterior. Cada de la mezclas se calentaron en un vial de microondas a 120 °C durante 1 h. La reacción se concentró y el residuo se agitó con EtOAc (150 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (50 ml) y el EtOAc combinado se lavó con agua (50 ml) y después, NaCl acuoso saturado, después se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó en un cartucho de sílice ISCO gold (12 g) con un Combiflash Rf200, que eluyó a 30 ml/min con un gradiente que varía de hexanos a EtOAc al 100 % durante 25 min. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para proporcionar 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero 1) (283 mg, 0,475 mmol, rendimiento del 76 %) en forma de un aceite incoloro. CL/EM (ES+) [M+H]+ 596,8 (1,08 min).
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-triazol-4-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero 1B)
Figure imgf000335_0002
Una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero 1) (283 mg, 0,475 mmol) en metanol (10 ml) se hidrogenó en el H-cube (hidrogenador de flujo) usando un cartucho de Pd al 10 %-C H cube y presión de H2 completo durante 45 min.
El cartucho se lavó con 10 ml de metanol y este se combinó con la solución de reacción y se concentró para proporcionar el producto en bruto en forma de una espuma de color blanco. La muestra se purificó por Gilson neutro para proporcionar ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero 1B)(140 mg, 0,277 mmol, rendimiento del 58,3%). CL/EM (ES+) [M+H]+ = 506,3 (0,86 min).
Ejemplo 252
Ácido 5-(1-etiMH-1,2,3-tnazol-4-N)-3-(3-(((R)-2-etM-2,3-dihidropindo[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metN)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero 2B)
Figure imgf000336_0001
5-(1-EtiMH-1,2,3-triazol-4-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-M)metM)-4-metNfenN)-2 ,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero 2)
Figure imgf000336_0002
A una solución de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (enantiomerA2) (0,232 g, 0,533 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,078 ml, 1,065 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (5,00 ml). Este se dividió igualmente en dos recipientes de reacción de microondas de 20 ml. A cada una de estas soluciones se le añadieron la mitad de una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-t][1,4]oxazepina, clorhidrato (0,114 g, 0,531 mmol) y DIEA (0,372 ml, 2,131 mmol) en acetonitrilo (10,00 ml). Las reacciones se calentaron a través de microondas a 120 °C durante 1 h. Se dividieron en partes iguales (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-t][1,4]oxazepina, clorhidrato adicional (0,057 g, 0,266 mmol) y DIEA (0,093 ml, 0,533 mmol) entre cada recipiente y se calentaron ambos en microondas a 120 °C durante 20 min. Las reacciones se combinaron y el disolvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida que eluyó con 0-40% (3:1 de EtOAc:EtOH) / hexano para proporcionar 5-(1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (isómero 2). (0,233 g, rendimiento del 73 %) CL/EM m/z = 596 (M+H)+, 1,11 min (tiempo de ret.).
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoico (isómero 2B)
Figure imgf000337_0001
Una solución de 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoato de benc¡lo (¡sómero 2) (0,233 g, 0,336 mmol) en metanol (10 ml) se h¡drogenó en H-Cube usando un cartucho de Pd al 10 %/C y pres¡ón de H2 completo, durante 1,5 h. El d¡solvente se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en cond¡c¡ones neutras para proporc¡onar ác¡do 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpentano¡co (¡sómero 2B). (0,126 g, rend¡m¡ento del 74 %) Cl/e M m/z 506 (M+H)+, 0,85 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 253
3- (1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropmdo[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato
Figure imgf000337_0002
Se recog¡eron ác¡do (S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-t][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co (100 mg, 0,190 mmol) y carbonato de ces¡o (185 mg, 0,569 mmol) en DMF (1,7 ml) a 0 °C. Se añad¡ó p¡valato de yodomet¡lo (138 mg, 0,569 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con salmuera y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgán¡cas se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (grad¡ente de MeOH al 0 - 5 %/d Cm ). 3-(1,4-D¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de (S)-(p¡valo¡lox¡)met¡lo (69,8 mg, 0,109 mmol, rend¡m¡ento del 57,4 %) después de la l¡of¡l¡zac¡ón.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,95 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,07 (s, 9 H) 1,32 (s, 3 H) 1,39 (s, 3 H) 1,33 -1,44 (m, 1 H) 1,59 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 2,24 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H) 2,79 - 2,87 (m, 2 H) 3,53 (s, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 3,80 -3,94 (m, 1 H) 4,25 (s, 3 H) 4,85 (s, 1 H) 5,49 - 5,65 (m, 2 H) 6,89 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 7,03 (s, 3 H) 7,27 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,60 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,37 (d, J=5,52 Hz, 1 H) CL/EM (ES+): m/z 642,5 (M+H)+
Ejemplo 254
3- (1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropmdo[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-((Difenoxifosforil)oxi)metilo
Figure imgf000337_0003
Cloromet¡l d¡fen¡l fosfato
Figure imgf000338_0001
A una solución a 0 °C en agitación de hidrogenofosfato de difenilo (10,0 g, 40,0 mmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (13,4 g, 160 mmol) en agua (200 ml) se le añadió DCM (100 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 min y después se añadió una solución de sulfocloridato de clorometilo (7,91 g, 48,0 mol) en DCM (100 ml). La solución resultante se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0 - 50 %/hexanos) para proporcionar clorometil difenil fosfato (10,37 g, 34,7 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 6,07 (d, J = 16,6 Hz, 2 H) 7,21 - 7,36 (m, 6 H) 7,41 - 7,51 (m, 4 H) CL/EM (ES+): m/z 299,0 (M+H)+
3- (1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropmdo[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-((DifenoxifosforN)oxi)metMo
Figure imgf000338_0002
Se recogieron ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (100 mg, 0,190 mmol) y carbonato de cesio (185 mg, 0,569 mmol) en DMF (1,7 ml) a 0 °C. se añadió clorometil difenil fosfato (170 mg, 0,569 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, momento en el cual el material de partida se consumió (>95 %). El producto de monohidrólisis fue el producto principal. La reacción se interrumpió con salmuera y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC prep. (20x100 mm Sunfire, TFA ac. al 0,1 %/CH3CN). Se añadió NaHCO3 acuoso saturado a las fracciones del producto para liberar el producto como base. El producto se extrajo con DCM (3x) de esta capa acuosa. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío y se liofilizaron para proporcionar 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-((difenoxifosforil)oxi)metilo con una pureza del 77 %. El producto es una mezcla de diastereoisómeros en fósforo, los picos diastereoisómeros se indican en pares, cuando sea aplicable, en la caracterización por RMN.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,94 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 1,01/1,13 (s, 3 H) 1,08/1,18 (s, 3 H) 1,27 -1,45 (m, 1H) 1,58 - 1,62 (m, 1 H) 1,95 (s a 1H) 2,18/2,23 (s, 3 H) 2,65/2,73 (s, 3 H) 2,79 - 2,86 (m, 2 H) 3,45/3,53 (s, 2 H) 3,73/3,86 (s, 2 H) 3,80 - 3,94 (m, 1 H) 4,10/4,22 (s, 3 H) 4,66/4,76 (s, 1 H) 5,17 - 5,34 (m, 2 H) 6,75 - 7,07 (m, 9 H) 7,15/7,24 (d, J=7,78 y 8,78 Hz, respectivamente, 1 H) 7,42/7,57 (d, J= ambos 8,53 Hz, 1 H) 8,04/8,11 (s, 1 H) 8,22/8,37 (d, J=3,26 y 5,27 Hz, respectivamente, 1 H)
CL/EM (ES+): m/z 714,2 (M+H)+
Ejemplo 255
3- (1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropmdo[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato
Figure imgf000338_0003
Clorometil fenil metilfosfato
c , ^ o ' M |e o 'ph
Se pesó dicloruro metilfosfónico (15,3 g, 115 mmol) en un matraz seco de fondo redondo de 500 ml. Se añadieron fenol (21,7 g, 230 mmol) y DCM (209 ml). La mezcla resultante se agitó mientras se enfriaba a 0 °C. Se añadió gota a gota trietilamina (64,2 ml, 460 mmol) durante 1 h formando un precipitado incoloro. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante un adicional de 2 h. La mezcla se vertió cuidadosamente en agua enfriada con hielo (100 ml) Los extractos orgánicos se extrajeron con DCM (2x), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-50 %/hexanos) para proporcionar difenil metilfosfonato (24,6 g, 99,0 mmol, rendimiento del 86 %) en forma de un aceite viscoso. CL/EM (ES+): m/z 249,0 (M+H)+
Se diluyó difenil metilfosfonato (24,6 g, 99,0 mmol) en agua (150 ml). Se añadió hidróxido sódico acuoso (2 N, 74,4 ml, 149 mmol). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 30 minutos hasta que la fase orgánica se volvió miscible con el disolvente acuoso. Después, la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió cuidadosamente HCl concentrado (16,53 ml, 99.0 mol) para neutralizar la solución a aproximadamente pH = 7. La fase acuosa se lavó con DCM para retirar el subproducto de fenol. La fase acuosa se llevó a pH = 1 usando HCl concentrado. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar hidrogenometilfosfonato de fenilo (7,17 g, 35,4 mmol, rendimiento del 35,7 %) en forma de un aceite de color naranja, el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM (ES+): m/z 172,9 (M+H)+
A una solución a 0 °C en agitación de hidrogenometilfosfonato de fenilo (7,17 g, 41,7 mmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,41 g, 4,17 mmol) y NaHCO3(14,0 g, 167 mmol) en agua (208 ml) se le añadió DCM (100 ml) La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10min y después, se añadió una solución de sulfoclorhidrato de clorometilo(8,25 g, 50,0 mmol) en DCM (100 ml) y la reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se recargó con sulfoclorhidrato de clorometilo (8,25 g, 50,0 mmol). Después de 2 h, la reacción estaba a pH = 1, por lo que se añadió carbonato de sodio (8,83 g, 83 mmol). No se observó progresión adicional, por lo que se añadió sulfoclorhidrato de clorometilo (8,25 g, 50,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se realizó una adición final de carbonato de sodio (8,83 g, 83 mmol) seguido de sulfocloridato de clorometilo (8,25 g, 50.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0 - 50 %/hexanos) para proporcionar clorometil fenil metilfosfonato (3,36 g, 15,23 mmol, rendimiento del 36,6 %) en forma de un aceite de color amarillo. El producto es una mezcla de diastereoisómeros en fósforo, los picos diastereoisómeros se indican en pares, cuando sea aplicable, en la caracterización por RMN.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,77/1,81 (s, 3 H) 5,90/5,94 (m, 2 H) 7,17 - 7,30 (m, 3 H) 7,37 - 7,46 (m, 2 H) CL/EM (ES+): m/z 220,9 (M+H)+
3- (1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropmdo[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metM)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato
Figure imgf000339_0001
Se recogieron ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (100 mg, 0,190 mmol) y carbonato de cesio (185 mg, 0,569 mmol) en DMF (1,7 ml) a 0 °C. Se añadió clorometil fenil metilfosfonato (125 mg, 0,569 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, momento en el cual el material de partida se consumió por análisis CL/EM. La reacción se interrumpió con salmuera y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC prep. ácida de fase inversa para separar el subproducto limpiamente (Sunfire, modificador de TFA). Las fracciones purificadas se lavaron con NaHCO3 saturado para retirar la sal TFA y el producto se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (3S)-((metil(fenoxi)fosforil)oxi)metilo (20,3 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 15,05 %) después de la liofilización.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,96/0,97 (t, J=7,30 Hz, 3 H) 1,31/1,34 (s, 3 H) 1,39/1,40 (s, 3 H), 1,36­ 1,42 (m, 1 H), 1,48/1,52 (d, J=6,15 Hz, 3 H) 1,56 - 1,67 (m, 1 H) 2,26 (s, 2 x 3 H, superpuesto) 2,77/2,78 (s, 3 H) 2,81 - 2,91 (m, 2 H, superpuesto) 3,54 (s, 2 x 2 H, superpuesto) 3,75 (s, 2 x 2 H, superpuesto) 3,83 - 3,96 (m, 1 H, superpuesto) 4,24/4,25 (s, 3 H) 4,84/4,87 (s, 2 H) 5,39 - 5,62 (m, 2 H, superpuesto) 6,91 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 6,99 -7,10 (m, 3 H) 7,11 -7,23 (m, 3 H) 7,26 (m, 1 H) 7,30 -7,38 (m, 2 H) 7,57/7,63 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=3,01 Hz, 1 H) 8,39 (d, J=5,02 Hz, 1 H)
CL/EM (ES+): m/z 712,2 (M+H)+
Ejemplo 256
3-((S)-3-(1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etM-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoil)tiazolidin-2-ona, Sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000340_0001
Se añadió cloruro de oxalilo (0,166 ml, 1,895 mmol) a una solución de ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (100 mg, 0,190 mmol) en DCM (2 ml). Se añadió DMF catalítica (2 gotas). Se añadió más cloruro de oxalilo (0,166 ml, 1,895 mmol) para completar la formación del cloruro de ácido intermedio, momento en el cual la reacción se concentró al vacío para proporcionar la sal de clorhidrato de cloruro de ácido como una espuma de color blanco. Este material en bruto se disolvió de nuevo en DCM (2 ml). Se añadió DIPEA (0,331 ml, 1,895 mmol) seguido de tiazolidin-2-ona (98 mg, 0,948 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, tiempo durante el cual la reacción se volvió de color pardo oscuro. La reacción se interrumpió con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó primero por cromatografía ultrarrápida (100 % DCM) y después se purificó además por HPLC prep. ácida de fase inversa HPLC (Sunfire, modificador TFA) para proporcionar la sal del ácido trifluoroacético de 3-((S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoil)tiazolidin-2-ona (61,6 mg, 0,080 mmol, rendimiento del 42,0 %) en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,00 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 1,43 (s, 3 H) 1,53 (s, 3 H) 1,55 - 1,67 (m, 1 H) 1,67 - 1,80 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,53 -2,67 (m, 1 H) 2,69 -2,78 (m, 1 H) 2,80 (s, 3 H) 3,00 - 3,13 (m, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 3,79 - 3,91 (m, 4 H) 4,26 (s, 3 H) 4,23 (d, J=15,31 Hz, 2 H) 4,44 - 4,51 (m, 1 H) 5,65 (s, 1 H) 7,03 - 7,18 (m, 3 H) 7,23 (d, J=6,02 Hz, 1 H) 7,32 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,53 (d, J=6,27 Hz, 1 H) RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) L ppm -75,72
CL/EM (ES+): m/z 613,4 (M+H)+
Ejemplo 257
3- (1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepm-4(5H)-N)metN)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato
Figure imgf000340_0002
Se recogió ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (86 mg, 0,163 mmol) en DCM (2 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (0,16 ml, 1,828 mmol) seguido de DMF catalítica (1 gota) y la reacción se agitó durante 90 minutos. A esta mezcla de reacción se le añadió etanol en exceso (2 ml). La reacción después se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC prep. ácida de fase inversa (Sunfire, modificador TFA). Las fracciones de producto purificado se basaron libremente con NaHCO3 acuoso saturado para retirar la sal TFA y el producto se extrajo de la capa acuosa con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 3-(1,4-dimetil-1Hbenzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-t][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-et¡lo (13,4 mg, 0,024 mmol, rend¡m¡ento del 14,8 %) en forma de un sól¡do de color blanco después de la l¡of¡l¡zac¡ón.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,95 (c, J=7,28 Hz, 6 H) 1,31 (s, 3 H) 1,38 (s, 3 H) 1,55 - 1,65 (m, 1 H) 2,25 (s, 3 H) 2,78 (s, 3 H) 2,79 - 2,90 (m, 2 H) 3,54 (s, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 3,83 - 4,00 (m, 3 H) 4,25 (s, 3 H) 4,83 (s, 1 H) 6,90 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 7,00 - 7,09 (m, 3 H) 7,27 (d, J=8,60 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,39 (d, J=5,02 Hz, 1 H)
CL/EM (ES+): m/z 556,2 (M+H)+
Ejemplo 258
3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H-N)metM)-4-metilfenil)propionato de (S)-etilo
Figure imgf000341_0001
A una soluc¡ón de 3-(3-cloromet¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)propanoato de (S)-et¡lo (119 mg, 0,308 mmol) y DIEA (0,164 ml, 0,939 mmol) en aceton¡tr¡lo (2,0 ml) se le añad¡ó (R)-2-et¡l-2,3,4,5-tetrah¡drop¡r¡do[2,3-t][1,4]oxazep¡na, clorhidrato (101 mg, 0,469 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, el d¡solvente se evaporó y el res¡duo en bruto se repart¡ó entre DCM y H2O, las capas se separaron y la fase orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y el d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da (S¡O2; 24 g) que eluyó con un hexanos al 100 % a grad¡ente de ETOAc al 60 %-hexanos durante 15 m¡n para proporc¡onar 101,3 mg (61 %) del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. CL-EM m/z 528,4.
ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-3-(3-(((R)-2-etN-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepm-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propiónico
Figure imgf000341_0002
A una soluc¡ón de 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-t][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)prop¡onato de (S)-et¡lo (101 mg, 0,191 mmol) en etanol (2,0 ml) se le añad¡ó NaOH 2 N (0,782 ml, 1,56 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y el d¡solvente se evaporó usando una un¡dad de purga de n¡trógeno en columna seca a 50 °C. El res¡duo en bruto se repart¡ó entre EtOAc y H2O, el pH del acuoso se ajustó a ~ pH 6 con HCl 1 N, las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x), los orgán¡cos se comb¡naron, se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y el d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da (SO 2; 12 g) que eluyó con un CH2Ch al 100 % a un grad¡ente de MeOH al 10 %-CH2Cl2 durante 15 m¡n para proporc¡onar 73,8 mg (77 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. CL-EM m/z 503,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H),1,31 (ddd, J=13,9, 7,3, 4,1 Hz, 1H), 1,42-1,59 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,64-2,92 (m, 5H), 3,04 (d, J=7,8 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,73-3,98 (m, 3H), 4,24 (s, 3H), 4,78 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,27 (dd, J=8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,45-7,57 (m, 2H), 8,18 (dd, J=4,6, 1,4 Hz, 1H), 12,14 (s a, 1H).
Los compuestos en la Tabla 25 se prepararon med¡ante un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para la preparac¡ón de 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-t][1,4]oxazep¡n-4(5H-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)prop¡onato de (S)-et¡lo. Como se aprec¡a por los expertos en la técn¡ca, estos ejemplos análogos pueden ¡mpl¡car var¡ac¡ones en las cond¡c¡ones de reacc¡ón generales.
Tabla 25
Figure imgf000342_0001
continuación
Figure imgf000343_0001

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000344_0001
en la que,
B es benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo o -(CH2)2triazolilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 y halo;
D es -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-ilo o tetrazolilo;
R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-3, F, espirocicloalquilo C3-6, oxetano o los dos grupos R1 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo;
R2 es hidrógeno, metilo, CF3 o halo;
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-3;
El engarce es -CH2-, -CH2-N(-ciclopropil)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -N-(CH3)-CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, benzoimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo;
Todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH;
Y el piperidinilo puede estar adicionalmente sustituido independientemente por pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar además independientemente sustituido por -alquilo C1-3, o, cuando A es piperidinilo, puede estar sustituido por -SO2R, en el que R es -alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7;
Y el oxazepano puede estar adicionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o -cicloalquilo C3-7; Y el morfolinilo puede estar sustituido adicionalmente con un fenilo que, a su vez, puede estar sustituido independientemente con alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3;
Y el pirrolidinilo puede estar sustituido adicionalmente con un grupo triazolilo que a su vez puede estar sustituido con -alquilo C1-3;
Y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo adicionalmente, pueden estar sustituidos independientemente por -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, todos los cuales, incluido el -CH2-, pueden estar además sustituidos independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o F; y
X es independientemente CH o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en la que,
B es benzotrialolilo o -(CH2)2triazolilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3 o tetrazolilo;
R1 es independientemente hidrógeno o metilo o los dos grupos R1 junto con el carbono al cual están unidos forman un grupo ciclopropilo;
R2 es metilo o halo;
Engarce es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o tetrahidrobenzodiazepinilo;
Todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, halo, CN o -Oalquilo C1-3;
Y el piperidinilo puede estar sustituido adicionalmente con pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, puede estar sustituido por -SO2R, en el que R es -alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7;
Y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo adicionalmente, pueden estar sustituidos independientemente por -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-oxepano o un -CH2-heterocicloalquilo C5-7 y
X es independientemente CH o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que,
B es benzotrialolilo o -(CH2)2triazolilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o metilo o los dos grupos R1 junto con el carbono al cual están unidos forman un grupo ciclopropilo;
R2 es metilo o halo;
Engarce es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o tetrahidrobenzodiazepinilo;
Todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, halo, CN o -Oalquilo C1-3;
Y el piperidinilo puede estar sustituido adicionalmente con pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, puede estar sustituido por -SO2R, en el que R es -alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7; Y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo adicionalmente, pueden estar sustituidos independientemente por -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-oxepano o un -CH2-heterocicloalquilo C5-7; y
X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que,
B es benzotriazolilo no sustituido o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes elegidos independientemente entre -alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;
R2 es metilo o cloro;
Engarce es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o tetrahidrobenzodiazepinilo;
Todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, halo, CN o -Oalquilo C1-3;
Y el piperidinilo puede estar sustituido adicionalmente con pirazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, puede estar sustituido por -SO2R, en el que R es -alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7; Y los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo adicionalmente, pueden estar sustituidos independientemente por -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-oxepano o un -CH2-heterocicloalquilo C5-7; y
X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que,
B es triazolopiridinilo que puede estar sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes que son -alquilo C1-3;
D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;
R2 es metilo o cloro;
Engarce es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo que puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales son -alquilo C1-3; y
X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que,
B es -(CH2)2triazolilo el cual puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes los cuales son -alquilo C1-3;
D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o metilo;
R2 es metilo o halo;
Engarce es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo o imidazolilo;
Cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes que son -alquilo C1-3;
Y el imidazolilo puede estar sustituido adicionalmente con cicloalquilo -CH2-C4-7; y
X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que,
B es benzotriazolilo que puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos independientemente entre -alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;
R2 es metilo o cloro;
Engarce es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, imidazolilo o piperidinilo;
Todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente elegidos entre -alquilo C1-3, halo y OH;
Y el piperidinilo puede estar sustituido adicionalmente con pirazolilo y -CH2pirazolilo;
Y el imidazolilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con cicloalquilo -CH2-C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, cada uno de los cuales, incluido el -CH2-, puede estar sustituido adicionalmente con 1 o 2 de -alquilo C1-3; y
X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es:
Ácido 3-(3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de etilo, sal del ácido trifluoroacético;
Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-isopropil-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
3-(3-((7-Ciano-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
3-(3-(((2-Bromobencil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
3-(3-(((4-Bromobencil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio 3-(3-(((3-Bromobencil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2-(p-tolil)morfolino)metil)fenil)propanoato, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(3-((ciclopropil(4-metoxibencil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((3-(4-metoxifenil)morfolino)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H) il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido (S)-3-(3-(((R)-8-cloro-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
3- (1,4-DimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(3-((6,7-Dihidro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, Sal sódica;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (2S,3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (2S,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2 ,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico Ácido 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido (S)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, 0.5 sal del ácido fórmico;
Ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, clorhidrato;
Ácido (S)-3-(4-cloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, 0.7 sal del ácido fórmico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, Sal sódica;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, Sal sódica;
Ácido (R)-3-(4-cloro-1-etiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, 1.5 sal del ácido fórmico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, Clorhidrato;
(S)-3-(4-Cloro-1-etiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato, Sal sódica;
(R)-3-(4-Cloro-1-etiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato, Sal sódica;
ácido (3R)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
Ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1-etil-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1-etil-4-metiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico ácido 3-(l,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico; ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-isopropil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(metoximetil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
3-(3-(((R)-7-Cloro-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
Ácido 3-(3-((8-bromo-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-8-metoxi-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
Ácido 3-(3-((6-doro-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
Ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(3-(((S)-8-bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
Ácido 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metil fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoato de amonio;
ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico;
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
Ácido 3-(3-((4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2 ,2-dimetilpropanoico;
3- (1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de amonio;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-8-fluoro-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
(2R)-4-(5-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-(1 H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilbencil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal de litio;
ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,2-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico; Ácido 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoico;
(S)-3-(3-((2-(Cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, sal sódica;
(S)-3-(3-((2-(Azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, Sal sódica;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2 ,2-dimetilpropanoato, sal sódica;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1 il)metil)fenil)propanoato, sal sódica;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoato, sal sódica;
(R)-3-(3-((2-(Cicloheptilmetil)-1H-imidazoM-il)iT ietil)-4-iT ietilfeml)-3-(1,4-diiT ietiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato, sal sódica;
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido 3-(3-((1-(ciclohexilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)iT ietil)-1H-iiT iidazoM-il)metil)fenil)propanoico;
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico; Ácido 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenii)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2.2- dimetilpropanoico;
Ácido 3-(1,4-dimetN-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-((2-((4-etilcidohexN)metN)-1H-imidazol-1-N)metN)-4-metilfenil)propanoico;
3-(3-((2-(1-CidohexNetN)-1H-imidazol-1-N)metN)-4-metilfenN)-3-(1,4-dimetN-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de amonio;
Ácido 3-(3-((1-(cidohexNmetN)-1H-tetrazol-5-N)metN)-4-metilfenN)-3-(1,4-dimetN-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal clorhidrato;
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico; Ácido 3-(3-((2-(Ciclohexilmetil)-1H-imidazoM-il)iT ietil)-4-iT ietilfem l)-3-(4-fluoro-2-iT ietilfem l)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)iT ietil)-1H-iiT iidazoM-il)metil)fenil)propanoico;
Ácido 3-(3-((4-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido 3-(3-((3-(ciclohexilmetil)-5-metiMH-1,2,4-triazoM-il)iT ietil)-4-iT ietilfeml)-3-(1,4-diiT ietiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido 3-(3-((2-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-1H-imidazoM-il)metil)-4-iT ietilfeml)-3-(1,4-diiT ietiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-((4-metilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico;
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2 ,2-dimetilpropanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-((2-(azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2.2- dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(morfolinometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
Ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(((R)-2-metilmorfolino)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
Ácido 3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-((2-(azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-((2-(ciclopentilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido 3-(3-((2-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1 -il)metil)fenil)propanoico;
Ácido 3-(3-((2-(azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2.2- dimetilpropanoico, 0.3 sal del ácido fórmico;
Ácido (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido fórmico ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoico, sal del ácido trifluoroacético;
ácido 3-(3-((2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, Sal del ácido trifluoroacético;
Ácido 3-(3-((2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
Ácido 3-(3-((2-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico, sal del ácido trifluoroacético;
Ácido (3R)-3-(3-((3-(1H-pirazoM-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 1 );
Ácido (3R)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 2 );
Ácido (3S)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (isómero 1 );
Ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(4-cloro-3-((3-hidroxipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; Ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoico, sal del ácido fórmico;
ácido 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-clorofenil)-3-(7-metoxi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, sal del ácido fórmico;
Ácido 3-(3-((6,7-dihidro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico, Sal sódica;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, 0.5 Sal del ácido fórmico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, 0.5 Sal del ácido fórmico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, 0.5 Sal del ácido fórmico;
Ácido rel-(R)-3-(3-((7-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido rel-(S)-3-(3-((7-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido rel-(R)-3-(3-((8-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido rel-(S)-3-(3-((8-ciano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R)-3-(1,4-dimetil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
Ácido rel-(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido rel-(S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(3-(((S)-3-(lH-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2.2- dimetilpropanoico;
Ácido (S)-3-(3-(((R)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2.2- dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)propanoico; Ácido 3-(3-((3-(ciclohexilsulfonil)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)propanamida;
Ácido (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (2R,3S)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-3-(1-et¡l-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoico;
Ác¡do (2R,3S)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-3-(1-et¡l-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-met¡lpropano¡co;
Ác¡do (2R,3S)-3-(1-et¡l-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-9-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2-met¡lpropano¡co;
ác¡do (2R,3s)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-met¡lpropano¡co Sal sód¡ca;
Ác¡do (2R,3S)-3-(4-doro-1-et¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡ndo[3,2-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-2-met¡lpropano¡co;
ác¡do (2R,3S)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,2-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-3-(1-et¡l-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-met¡lpropano¡co;
ác¡do (2R,3S)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-met¡lpropano¡co, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-3-(1-et¡l-4-met¡MH-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-met¡lpropanoato, Sal sód¡ca;
ác¡do (2S,3R)-3-(1,4-d¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2-met¡lpropano¡co, 0.1 sal del ác¡do fórm¡co;
ác¡do (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Et¡l-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tnazol-5-¡l)-2-met¡lpropano¡co;
ác¡do (2S,3R)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][l,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-met¡lpropano¡co, Sal del ác¡do 2tr¡fluoroacét¡co;
Ác¡do (2S,3R)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-met¡l-3-(4-met¡l-3-((2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fen¡l)propano¡co;
ác¡do (2R,3S)-3-(4-doro-1-et¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,2-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-2-met¡lpropano¡co;
ác¡do (2R,3S)-3-(1,4-d¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2-met¡lpropano¡co, 0.2 sal del ác¡do fórm¡co;
ác¡do (R)-3-(1,4-d¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co, 0.5 Etanol;
(S)-3-(1,4-D¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡l-N-(met¡lsulfon¡l)propanam¡da, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
ác¡do rel-(R)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co [enant¡ómero A (pr¡mero que eluyó de SFC)];
ác¡do rel-(R)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (2R,3S)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][l,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-met¡lpropano¡co, Sal del ác¡do 2tr¡fluoroacét¡co;
Ác¡do (2R,3S)-3-(7-doro-1-et¡l-4-met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-2-met¡lpropano¡co;
Ác¡do (2R,3S)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2-met¡l-3-(4-met¡l-3-((2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fen¡l)propano¡co;
ác¡do 1-((1,4-d¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dropmdo[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)met¡l)ddopropanocarboxíl¡co, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
ác¡do 3-(1,4-d¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(6-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co, sal del ác¡do fórm¡co;
ác¡do 3-(1,4-d¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(5-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
Ác¡do 3-(5-((2-(c¡dohept¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
Ác¡do (3S)-3-(3-((3-((1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)propano¡co;
Ác¡do 5-(1-et¡MH-1,2,3-triazol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2 ,2-d¡met¡lpentano¡co;
Ác¡do 5-(1-et¡MH-1,2,3-triazol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,2-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2 ,2-d¡met¡lpentano¡co;
ác¡do (S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co, Trifluoroacetato;
ác¡do (S)-3-(1,4-d¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[4,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co, Tr¡fluoroacetato;
Ác¡do 5-(1-et¡MH-1,2,3-triazol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[4,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpentano¡co, 3.2 Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
ác¡do 3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)-2 ,2-d¡met¡lpentano¡co;
ác¡do (S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-6-fluoro-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,2-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico;
Ác¡do 5-(1-et¡MH-1,2,3-triazol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2-met¡lpentano¡co, 0.20 sal del ác¡do fórm¡co;
Ác¡do 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3-(3-((2-((4-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2-met¡lpentano¡co, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
Ác¡do 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3-(3-((2-((4-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2-met¡lpentano¡co, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
ác¡do 3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)-2-met¡lpentano¡co, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
ác¡do 3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)-2-met¡lpentano¡co;
3- (4-Cloro-3-((2-(c¡dohept¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fen¡l)-5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpentanoato de benc¡lo;
Ác¡do 3-(4-doro-3-((2-((4-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fen¡l)-5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpentano¡co;
Ác¡do 3-(4-doro-3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)feml)-5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)pentano¡co;
Ác¡do 5-(1-et¡MH-1,2,3-triazol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)pentano¡co;
Ác¡do 3-(4-doro-3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,2-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)feml)-5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)pentano¡co;
5-(1-Et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-N-(met¡lsulfon¡l)pentanam¡da;
Ác¡do (S)-3-(3-((2-(c¡dohept¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
Ác¡do 3-(4-doro-3-((2-((4-et¡lp¡pend¡n-1-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazoM-¡l)met¡l)feml)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
Ác¡do (S)-3-(4-doro-3-((2-((4-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
Ác¡do (R)-3-(4-doro-3-((2-((4-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
Ác¡do (S)-3-(1-et¡l-4-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-((2-((4-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-4- met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do (3S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-((2-et¡l-2-met¡l-2,3-d¡h¡drobenzo[f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do rel-(S)-3-(3-((1-(ddohept¡lmet¡l)-1H-1,2,3-triazol-5-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-3-(1,4-d¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do rel-(R)-3-(3-((1-(ddohept¡lmet¡l)-1H-1,2,3-triazol-5-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-3-(1,4-d¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(3-((3H-esp¡ro[benzo[f][1,4]oxazep¡na-2,1'-c¡dopropan]-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(3-((3H-esp¡ro[benzo[f][1,4]oxazep¡na-2,T-c¡dobutan]-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-((2-(oxepan-4-¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fen¡l)propano¡co;
Ác¡do 3-(3-((7-c¡doprop¡l-2-et¡l-1,4-oxazepan-4-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-2.2- d¡met¡lpropano¡co;
Ác¡do 3-(3-((2-((4-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡l-5-(1-prop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)pentano¡co;
ác¡do 3-(3-((2-((4-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡l-5-(1-prop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)pentano¡co;
ác¡do 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3-(3-((2-((4-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpentano¡co;
ác¡do 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3-(3-((2-((4-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpentano¡co;
ác¡do 5-(1-et¡MH-1,2,3-triazol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfeml)-2.2- d¡met¡lpentano¡co (Isómero 1);
Ác¡do 5-(1-et¡MH-1,2,3-triazol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpentano¡co (¡sómero 1B);
3-(1,4-D¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]tnazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato;
3-(1,4-D¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de (S)-((d¡fenox¡fosfor¡l)ox¡)met¡lo;
3-(1,4-D¡met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡rido[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato;
3-((S)-3-(1,4-D¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoil)tiazolidin-2-ona, Sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co;
3-(1,4-D¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato;
3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)prop¡onato de (S)-et¡lo;
ác¡do (S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[4,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[4,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-fluorofen¡l)propano¡co;
ác¡do rel-(R)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[dH1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-fluorofen¡l)-propano¡co (¡sómero 1);
ác¡do rel-(R)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[dH1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-fluorofen¡l)-propano¡co (¡sómero 1);
ác¡do rel-(R)-3-(4-cloro-3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)fen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)propano¡co (¡sómero 1);
ác¡do (S)-3-(4-cloro-3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)fen¡l)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)propano¡co; y
ácido (S)-3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[4,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)propano¡co;
o una sal farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos.
9. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, el cual es ác¡do 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)propano¡co o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
10. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 9, el cual es ác¡do 3-(1,4-d¡met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)propano¡co.
11. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, el cual es ác¡do 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2.3- d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpentano¡co o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
12. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 11, el cual es ác¡do 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2.3- d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpentano¡co (Isómero 1) o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
13. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 11, el cual es ác¡do 5-(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-3-(3-(((R)-2-et¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpentano¡co, (¡sómero 1B) o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
14. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-13 o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo y un vehículo o exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
15. Un compuesto de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-13, o una sal del m¡smo farmacéut¡camente aceptable, para su uso en terap¡a.
16. Un compuesto de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-13, o una sal del m¡smo farmacéut¡camente aceptable, para su uso en el tratam¡ento de trastornos resp¡rator¡os y no resp¡rator¡os, ¡ncluyendo EPOC, asma, f¡bros¡s, asma crón¡ca, asma aguda, enfermedades pulmonares secundarás a expos¡c¡ones amb¡entales, ¡nfecc¡ón pulmonar aguda, ¡nfecc¡ón pulmonar crón¡ca, enfermedad de a1 ant¡tr¡ps¡na, f¡bros¡s quíst¡ca, enfermedades auto¡nmun¡tar¡as, nefropatía d¡abét¡ca, enfermedad renal crón¡ca, les¡ón renal aguda ¡nduc¡da por sept¡cem¡a, les¡ón renal aguda (LRA), enfermedad renal o d¡sfunc¡ón observada durante el trasplante de r¡ñón, h¡pertens¡ón arter¡al pulmonar, ateroescleros¡s, h¡pertens¡ón, ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca, síndrome coronar¡o agudo, ¡nfarto de m¡ocard¡o, restaurac¡ón de m¡ocard¡o, remodelac¡ón cardíaca, arr¡tm¡a cardíaca, ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca con fracc¡ón de eyecc¡ón conservada, ¡nsuf¡c¡enc¡a cardíaca con fracc¡ón de eyecc¡ón reduc¡da, m¡ocard¡opatía d¡abét¡ca, enfermedad de Park¡nson (EP), enfermedad de Alzhe¡mer (EA), atax¡a de Fr¡edre¡ch (AF), escleros¡s lateral am¡otróf¡ca (ELA), escleros¡s múlt¡ple (EM), enfermedad ¡nflamator¡a ¡ntest¡nal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), les¡ón ocular, D¡strof¡a Corneal Endotel¡al de Fuchs (DCDF), uveít¡s u otras afecc¡ones oculares ¡nflamator¡as, Esteatohepat¡t¡s No alcohól¡ca (EHNA), hepatopatía ¡nduc¡da por tox¡nas (p. ej., enfermedad hepát¡ca ¡nduc¡da por paracetamol), hepat¡t¡s vír¡ca, c¡rros¡s, psor¡as¡s, dermat¡t¡s/efectos tóp¡cos de la rad¡ac¡ón, ¡nmunosupres¡ón deb¡da a expos¡c¡ón a la rad¡ac¡ón, preeclamps¡a y mal de altura.
17. Un compuesto o una sal del mismo farmacéut¡camente aceptable, para su uso según las re¡v¡nd¡cac¡ones 15-16, en el que el compuesto se adm¡n¡stra por vía oral.
18. Un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso según las reivindicaciones 15-16, en el que el compuesto se administra por vía intravenosa.
19. Un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso según las reivindicaciones 15-16, en el que el compuesto se administra por inhalación.
20. Un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso según las reivindicaciones 15-16, en el que la enfermedad es EPOC.
21. Un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso según las reivindicaciones 15-16, en el que la enfermedad es insuficiencia cardíaca.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3307729B1 (en) 2015-06-15 2020-09-02 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
EP3371167A1 (en) * 2015-10-06 2018-09-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators
US10364256B2 (en) 2015-10-06 2019-07-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as NRF2 regulators
EP3555078B1 (en) 2016-12-14 2024-03-27 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Bisaryl heterocycles as nrf2 activators
JP2020502136A (ja) 2016-12-14 2020-01-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビスアリールアミド
JP2020502129A (ja) * 2016-12-14 2020-01-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２アクチベーターとしての３−オキソ−１，４−ジアゼピニル化合物
EP3555082B1 (en) 2016-12-15 2022-01-26 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Ether linked triazoles as nrf2 regulators
BR112019012300A2 (pt) * 2016-12-15 2019-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd ativadores nrf2
KR102638151B1 (ko) * 2017-05-17 2024-02-16 데날리 테라퓨틱스 인크. 키나아제 억제제 및 이의 용도
WO2019116231A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 activator for the treatment of acute lung injury, acute respiratory distress syndrome and multiple organ dysfunction syndrome
WO2019195348A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois 1,4-substituted isoquinoline inhibitors of keap1/nrf2 protein-protein interaction
DK3833662T3 (da) * 2018-08-20 2024-02-26 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitorer af protein-protein-interaktionen mellem KEAP-1-NRF2-
CN113164468A (zh) 2018-12-05 2021-07-23 思可海雅药品公司 大环化合物及其用途
MX2021009659A (es) * 2019-02-15 2021-09-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Hidroxipiridoxazepinas como activadores de nrf2.
AU2020283361A1 (en) 2019-05-31 2022-01-20 Ube Corporation Benzotriazole derivative
JPWO2021002473A1 (es) 2019-07-03 2021-01-07
CN110845435B (zh) * 2019-11-28 2021-06-08 中国药科大学 一种过氧化氢响应型Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法及其医药用途
KR102590444B1 (ko) * 2020-10-16 2023-10-18 김홍렬 Pmca 억제제를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 치료용 조성물
KR102590438B1 (ko) * 2020-10-16 2023-10-18 김홍렬 Pmca 억제제를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 예방 또는 소독용 조성물
CN114539085B (zh) * 2020-11-26 2023-10-20 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种脲基衍生物的制备
KR20230127268A (ko) 2020-12-28 2023-08-31 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 Nrf2 활성화 화합물
WO2023210740A1 (ja) * 2022-04-28 2023-11-02 第一三共株式会社 ベンゾチオフェン化合物
WO2023210741A1 (ja) * 2022-04-28 2023-11-02 第一三共株式会社 ベンゾトリアゾール化合物

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CY1308A (en) 1979-12-06 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
FI79651C (fi) 1982-10-08 1990-02-12 Glaxo Group Ltd Doseringsanordning foer medicin.
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
US4778054A (en) 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
US4811731A (en) 1985-07-30 1989-03-14 Glaxo Group Limited Devices for administering medicaments to patients
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
IL99537A (en) 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
US5217994A (en) 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
US5534654A (en) 1991-12-10 1996-07-09 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic-sulfonamide-type hydroxamic acid derivative
DE4220983A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate
EP0760658B1 (en) 1994-05-27 2002-11-13 Merck & Co. Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
GB9700226D0 (en) 1997-01-08 1997-02-26 Glaxo Group Ltd Inhalation device
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
MXPA03006666A (es) 2001-01-25 2004-05-31 Guilford Pharm Inc Compuestos de union de ciclofilina carbociclicos trisubstituidos y su uso.
WO2002080899A1 (fr) 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Agent de traitement de maladie digestive
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
PL204653B1 (pl) 2001-09-21 2010-01-29 Bristol Myers Squibb Co Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
US20040157919A1 (en) 2002-01-25 2004-08-12 Yong-Qian Wu Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
WO2004007464A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. イミダゾール誘導体
CN101333192A (zh) 2003-04-03 2008-12-31 默克公司 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代吡唑
WO2006044133A1 (en) 2004-09-24 2006-04-27 Axys Pharmaceuticals, Inc. Active ketone inhibitors of tryptase
US7989445B2 (en) 2005-04-28 2011-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienopyrimidone compound
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
ES2436028T3 (es) 2006-06-23 2013-12-26 Radius Health, Inc. Tratamiento de síntomas vasomotores con moduladores selectivos de receptores de estrógeno
EA201070339A1 (ru) 2007-09-06 2010-10-29 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Активаторы растворимой гуанилатциклазы
MX2011000051A (es) 2008-07-07 2011-07-28 Fasgen Inc Nuevos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, metodos para usar los mismos, y metodos para preparar los mismos.
BRPI1008793A2 (pt) 2009-02-26 2016-03-08 Merck Sharp & Dohme composto, uso de um composto, e, composição farmacêutica
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US20130310379A1 (en) 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US20140256767A1 (en) * 2011-10-31 2014-09-11 The Broad Institute, Inc. Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
WO2013122028A1 (ja) * 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013155528A2 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Fasgen, Inc. Methods for reducing brain inflammation, increasing insulin sensitivity, and reducing ceramide levels
WO2014145642A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Nrf2 small molecule inhibitors for cancer therapy
CN105829305B (zh) 2013-12-18 2018-11-30 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 Nrf2调节剂
EP3307729B1 (en) 2015-06-15 2020-09-02 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
KR20180017038A (ko) 2015-06-15 2018-02-20 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Nrf2 조절제
US10364256B2 (en) 2015-10-06 2019-07-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as NRF2 regulators
EP3371167A1 (en) 2015-10-06 2018-09-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators

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PH12017502255A1 (en) 2018-06-11
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AU2016279388A1 (en) 2017-12-21

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