KR20180018683A - Nrf2 조절제 - Google Patents

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제임스 프란시스 칼라한
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Abstract

아릴 유사체, 그를 함유하는 제약 조성물 및 NRF2 조절제로서의 그의 용도가 제공된다.

Description

NRF2 조절제
본 발명은 아릴 유사체, 그를 함유하는 제약 조성물 및 NRF2 조절제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
NRF2 (NF-E2 관련 인자 2)는 특징적인 염기성-류신 지퍼 모티프를 함유하는 전사 인자의 캡-n-칼라(cap-n-collar) (CNC) 패밀리의 구성원이다. 기저 조건 하에, NRF2 수준은, NRF2에 결합하고 Cul3-기재 E3-유비퀴틴 리가제 복합체를 통한 유비퀴틸화 및 프로테아솜 분해에 대해 그를 표적화하는 시토졸 액틴-결합된 리프레서, KEAP1 (켈히-유사 ECH 연관 단백질 1)에 의해 치밀하게 제어된다. 산화성 스트레스의 조건 하에, DJ1 (PARK7)은 활성화되고, NRF2를 KEAP1과의 상호작용으로부터 방지함으로써 NRF2 단백질을 안정화시킨다. 또한, KEAP1 상의 반응성 시스테인의 변형은 KEAP1에서의 입체형태적 변화를 야기할 수 있으며, 이는 NRF2 결합을 변경하고, NRF2 안정화를 촉진한다. 따라서, 시토졸에서의 NRF2의 수준은 정상 상태에서 낮지만 시스템은 NRF2 활성을 증가시킴으로써 환경적 스트레스에 즉시 반응하도록 설계된다.
진행 중인 산화성 스트레스에도 불구하고 부적절하게 낮은 NRF2 활성은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 기저가 되는 병리학적 메카니즘인 것으로 보인다. 이는 양성 조절제 예컨대 DJ1의 부적절한 결여 및 음성 조절제 예컨대 Keap1 및 Bach1의 과잉 둘 다를 갖는 NRF2 조절제들 사이의 변경된 평형의 결과일 수 있다. 따라서, COPD 환자의 폐에서의 NRF2 활성의 복원은 불균형의 복구 및 유해 과정 예컨대 구조적 세포 (폐포 상피 및 내피 세포 포함)의 아폽토시스 및 염증의 완화를 유발해야만 한다. 이들 효과의 결과는 증진된 세포보호, 폐 구조의 보존, 및 COPD 폐에서의 구조적 복구일 것이며, 따라서 질환 진행을 둔화시킨다. 따라서, NRF2 조절제는 COPD (Boutten,A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371) 및 다른 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 폐 섬유증 (Cho, H. Y., 및 Kleeberger, S. R. 2010. Toxicol. Pharmacol. 244:43-56)을 치료할 수 있다.
부적절하게 낮은 NRF2 활성의 예는 COPD 환자로부터의 폐 대식세포에서 발견된다. 이들 세포는 대조군 환자로부터의 유사한 세포와 비교 시 손상된 박테리아 식세포작용을 갖고, 이러한 효과는 시험관내 NRF2 활성화제의 첨가에 의해 역전된다. 따라서, 상기 언급된 효과에 더하여, 적절한 NRF2 활성의 복원은 또한 폐 감염을 감소시킴으로써 COPD 악화를 구출할 수 있다. 이는 담배 연기-노출된 마우스로부터의 COPD 대식세포 및 폐포 대식세포에 의한 콜라겐성 구조를 갖는 대식세포 수용체 (MARCO: Macrophage Receptor with Collagenous structure)의 발현을 증가시키며, 그에 의해 이들 세포 박테리아 식세포작용 (슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 비피막형 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae)) 및 박테리아 클리어런스를 생체외 및 생체내 둘 다에서 개선시키는 NRF2 활성화제, 술포라판에 의해 입증된다 (Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32).
폐 내의 NRF2를 표적으로 하는 치료 잠재력은 COPD에 제한되지 않는다. 오히려, NRF2 경로를 표적으로 하는 것은 산화성 스트레스 성분을 나타내는 다른 인간 폐 및 호흡기 질환 예컨대 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출 예컨대 비제한적으로 오존, 디젤 배기가스 및 직업적 노출에 대해 속발성인 폐 질환, 섬유증, 급성 폐 감염 (예를 들어, 바이러스 (Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671), 박테리아 또는 진균), 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 및 낭성 섬유증 (CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One, 2008;3(10):e3367)을 위한 치료법을 제공할 수 있다.
NRF2 경로를 표적으로 하는 요법은 또한 폐 및 호흡기계 외부에서의 다수의 잠재적 용도를 갖는다. NRF2 활성화제가 유용할 수 있는 질환 중 다수는 자가면역 질환 (건선, IBD, MS)이며, 이는 NRF2 활성화제가 일반적으로 자가면역 질환에 유용할 수 있음을 시사한다.
임상에서, NRF2 경로를 표적으로 하는 약물 (바르독솔론 메틸)은 당뇨병성 신병증 / 만성 신장 질환 (CKD)을 갖는 당뇨병 환자에서 효능을 제시한 바 있으나 (Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12), CKD의 가장 중증 병기를 갖는 환자에서 이러한 약물을 사용한 III상 시험에서 종결되었다. 게다가, 이러한 요법이 패혈증-유발 급성 신장 손상, 다른 급성 신장 손상 (AKI) (Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International, Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248.), 및 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전에서 효과적일 것으로 추측되는 증거가 존재한다.
심장 영역에서, 바르독솔론 메틸은 폐동맥 고혈압을 갖는 환자에서 현재 조사 중이고, 따라서 다른 메카니즘에 의해 NRF2를 표적하는 약물은 또한 이러한 질환에 유용할 수 있다. 산화성 스트레스는 질환에 걸린 심근에서 증가하고, 이는 증가된 괴사 및 아폽토시스의 직접적인 독성효과에 의해 [Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179] 심장 기능을 손상시키고 [Circ (1987) 76(2); 458-468] 부정맥에 감수성을 증가시키는 [J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918] 반응성 산소 종 (ROS)의 축적을 유발한다. 압력 과부하 (TAC)의 마우스 모델에서, NRF2 유전자 및 단백질 발현은 심장 적응 비대의 초기 단계 동안 증가하지만, 수축기 기능장애와 연관된 부적응 심장 재형성의 후기 단계에서 감소한다 [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]. 또한, NRF2 활성화는 압력 과부하의 마우스 모델에서 심근 산화성 스트레스 뿐만 아니라 심장 아폽토시스, 섬유증, 비대, 및 기능장애를 억제한다는 것이 제시된 바 있다 [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; and 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]. NRF2 활성화는 또한 마우스에서 심장 I/R 손상을 보호하고 [Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586] 래트에서 심장 I/R 손상에 따른 심근 산화 손상을 감소시킨다는 것이 제시된 바 있다. 따라서, 다른 메커니즘에 의한 NRF2 표적화 약물은 아테롬성동맥경화증, 고혈압 및 심부전 (Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 pages), 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 및 당뇨병성 심근병증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 심혈관계 질환에 유용할 수 있다.
NRF2 경로를 활성화시키는 약물은 또한 여러 신경변성 질환 예컨대 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 근위축성 측삭 경화증 (ALS) (Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064; Epub 2012 Jan 12.) 및 다발성 경화증 (MS)의 치료에 유용할 수 있다. 다중 생체내 모델은 NRF2 KO 마우스가 그의 야생형 대응부보다 신경독성 손상에 더 감수성인 것으로 제시한 바 있다. NRF2 야생형에서 NRF2 활성화제 tert-부틸히드로퀴논 (tBHQ)으로의 래트의 치료는 뇌 허혈-재관류 모델에서 래트 내의 피질 손상을 감소시켰고, 피질 글루타티온 수준은 증가되었으나, KO 마우스는 tBHQ의 투여 후에 그렇지 않았다 (Shih, A.Y.,et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335). 다른 표적들 중에서도 NRF2를 활성화시키는 텍피데라(Tecfidera™) (디메틸 푸마레이트)는 재발-완화형 다발성 경화증 (MS)을 치료하기 위해 미국에서 승인되어 있다. NRF2의 활성화는 또한 프리드라이히 운동실조의 경우의 치료를 도울 수 있으며, 여기서 산화성 스트레스 및 손상된 NRF2 활성화에 대한 증가된 감수성이 보고된 바 있다 (Paupe V., et al., 2009. PLoS One; 4(1):e4253).
염증성 장 질환 (IBD, 크론병 및 궤양성 결장염) 및/또는 결장암의 모델에서 NRF2 경로의 특이적 보호 역할의 전임상 증거가 존재한다 (Khor, T.O., et al. 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191).
연령-관련 황반 변성 (AMD)은 50세를 초과하는 사람들에서의 시각 상실의 통상적인 원인이다. 흡연은 비-신생혈관성 (건성) AMD 및 아마도 또한 신생혈관성 (습성) AMD의 발생에 대한 주요 위험 인자이다. 시험관내 및 전임상 종에서의 발견은 NRF2 경로가 눈 손상의 전임상 모델에서 망막 상피 세포의 항산화제 반응 및 염증의 조정에 수반된다는 개념을 지지한다 (Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043). 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD)은 각막 내피 세포 아폽토시스를 특징으로 하는 진행성, 실명유발 질환이다. 그것은 NRF2 발현 및/또는 기능의 낮은 수준과 관련된 증가된 산화성 스트레스 및 노화의 질환이다 (Bitar, M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci., August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813). 또한, NRF2 활성화제는 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태에 유용할 수 있다.
비-알콜성 지방간염 (NASH)은 술을 거의 마시지 않거나 전혀 마시지 않는 환자에서 발생하는 간에서의 지방 침착, 염증, 및 손상의 질환이다. 전임상 모델에서, NASH의 발생은 메티오닌- 및 콜린-결핍 식이로 챌린징된 경우에 NRF2가 결여된 KO 마우스에서 가속된다 (Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371). 콜린-결핍 L-아미노산-한정된 식이 중인 래트에서의 NRF2 활성화제 올티프라즈 및 NK-252의 투여는 조직학적 비정상, 특히 간 섬유증의 진행을 유의하게 약화시켰다 (Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology, 84:62-70). NRF2 조정을 받아들일 수 있는 다른 간 질환은 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염 및 간경변증이다 (Oxidative Medicine 및 Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9 page).
최근 연구는 또한 피부 질환 예컨대 건선에서의 ROS의 역할을 규명하기 시작한 바 있다. 건선 환자에서의 연구는 각 경우에 질환 중증도 지수와 상관관계가 있는 혈청 말론디알데히드 및 산화질소 최종 생성물에서의 증가 및 적혈구-슈퍼옥시드 디스뮤타제 활성, 카탈라제 활성, 및 총 항산화제 상태에서의 감소를 제시하였다 (Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392). 또한, NRF2 조정제는 방사선의 피부염/국소 효과 (Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl.24:1045-1058), 및 방사선 노출로 인한 면역억제 (Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3:124(2):730-41)를 치료하는데 있어서 유용할 수 있다.
NRF2 활성화제는 임신 중 2-5%에서 발생하고 고혈압 및 단백뇨를 수반하는 질환인 전자간증에 유익할 수 있을 것으로 시사하는 데이터가 또한 존재한다 (Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277).
전임상 데이터는, 급성 고산병의 동물 및 세포 모델을 사용하여 NRF2 활성화 활성을 갖는 화합물이 고도-유발 손상을 역전시키는데 있어서 NRF2 활성을 갖지 않는 화합물보다 더 나은 것으로 제시한 바 있다 (Lisk C. et al., 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273).
한 측면에서 본 발명은 아릴 유사체, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
제2 측면에서, 본 발명은 NRF2 조절제로서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 NRF2 불균형과 연관된 상태를 치료 및 예방하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 NRF2 조절된 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이고, 여기서 조성물은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 COPD, 천식, 섬유증, 만성 천식, 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 당뇨병성 심근병증, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 방사선의 피부염/국소 효과, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병을 포함한 호흡기 및 비-호흡기 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 COPD, 천식, 섬유증, 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 당뇨병성 심근병증, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 방사선의 피부염/국소 효과, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병을 포함한 호흡기 및 비-호흡기 장애의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 COPD, 천식, 섬유증, 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 당뇨병성 심근병증, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 방사선의 피부염/국소 효과, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병을 포함한 호흡기 및 비-호흡기 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 의료 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 COPD, 천식, 섬유증, 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 당뇨병성 심근병증, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 방사선의 피부염/국소 효과, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병을 포함한 호흡기 및 비-호흡기 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 COPD의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 COPD의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 COPD의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 COPD의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 심부전의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 심부전의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 심부전을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 심부전의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 알레르기성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 1종 이상의 다른 작용제, 예를 들어; 항원 면역요법, 항히스타민제, 코르티코스테로이드 (예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론, 플루니솔리드), NSAID, 류코트리엔 조정제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트), iNOS 억제제, 트립타제 억제제, IKK2 억제제, p38 억제제, Syk 억제제, 프로테아제 억제제 예컨대 엘라스타제 억제제, 인테그린 길항제 (예를 들어, 베타-2 인테그린 길항제), 아데노신 A2a 효능제, 매개체 방출 억제제 예컨대 소듐 크로모글리케이트, 5-리폭시게나제 억제제 (지플로), DP1 길항제, DP2 길항제, PI3K 델타 억제제, ITK 억제제, LP (리소포스파티드산) 억제제 또는 FLAP (5-리폭시게나제 활성화 단백질) 억제제 (예를 들어 소듐 3-(3-(tert-부틸티오)-1-(4-(6-에톡시피리딘-3-일)벤질)-5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트), 기관지확장제 (예를 들어, 무스카린성 길항제, 베타-2 효능제), 메토트렉세이트, 및 유사한 작용제; 모노클로날 항체 요법 예컨대 항-IgE, 항-TNF, 항-IL-5, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-1 및 유사한 작용제; 시토카인 수용체 요법, 예를 들어, 에타네르셉트 및 유사한 작용제; 항원 비-특이적 면역요법 (예를 들어, 인터페론 또는 다른 시토카인/케모카인, 케모카인 수용체 조정제 예컨대 CCR3, CCR4 또는 CXCR2 길항제, 다른 시토카인/케모카인 효능제 또는 길항제, TLR 효능제 및 유사한 작용제)와 조합되어 사용될 수 있다.
화합물은 또한 시클로스포린, 타크롤리무스, 미코페놀레이트 모페틸, 프레드니손, 아자티오프린, 시롤리무스, 다클리주맙, 바실릭시맙 또는 OKT3을 포함한 이식을 보조하기 위한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
이들은 또한 당뇨병을 위한 작용제: 메트포르민 (비구아니드), 메글리티니드, 술포닐우레아, DPP-4 억제제, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다제 억제제, 아밀린 모방체, 인크레틴 모방체, 인슐린과 조합되어 사용될 수 있다.
화합물은 항고혈압제 예컨대 이뇨제, ACE 억제제, ARBS, 칼슘 채널 차단제 및 베타 차단제와 조합되어 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 활성 치료 물질로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 호흡기 및 비-호흡기 장애, 구체적으로, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 치료를 위해 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다. 따라서, 본 발명은 호흡기 및 비-호흡기 장애, 구체적으로, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간의 치료에서 활성 치료 물질로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 COPD의 치료에서 활성 치료 물질로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 심부전의 치료에서 활성 치료 물질로서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면 및 이점은 하기 그의 바람직한 실시양태의 상세한 설명에 추가로 기재되어 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00001
여기서,
B는 벤조트리아졸릴, 페닐, 트리아졸로피리디닐 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-2-일, 또는 테트라졸릴이고;
R1은 독립적으로 수소, C1- 3알킬, F, C3- 6스피로시클로알킬, 옥세탄이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
R2는 수소, 메틸, CF3, 또는 할로이고;
R4는 수소 또는 -C1- 3알킬이고;
링커는 -CH2-, -CH2-N(-시클로프로필)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- 또는 -N-(CH3)-CH2-이고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로-피리도-옥사제피닐, 피페리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로피롤로피라지닐, 이미다조피리디닐, 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤조디아제피닐, 피페리도피리미디닐, 디옥시도테트라히드로티오페닐, 테트라히드로이미다조디아제피닐, 피롤리디닐, 옥사제판 또는 모르폴리닐이며;
이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬, C3- 6스피로시클로알킬, 할로, CN, -O-C1-3알킬, -CH2-O-CH3 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
피페리디닐은 추가적으로 피라졸릴, -CH2피라졸릴 또는 옥사디아졸릴에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 추가로 -C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는 A가 피페리디닐인 경우 이는 R이 -C1- 3알킬, 페닐 또는 C3- 7시클로알킬인 -SO2R에 의해 치환될 수 있고;
옥사제판은 추가적으로 1 또는 2개의 -C1- 3알킬 또는 -C3- 7시클로알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있고;
모르폴리닐은 추가적으로, 그 자체가 C1-3 알킬 또는 -O- C1-3 알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있는 페닐에 의해 치환될 수 있고;
피롤리디닐은 추가적으로, 그 자체가 -C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있는 트리아졸릴 기에 의해 치환될 수 있고;
이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸릴 기는 추가적으로 -CH2-C4-7 시클로알킬, -CH2-C5- 7헤테로시클로알킬, -CH2-아자비시클로헵타닐, -CH2-옥세판 또는 -CH2-아자비시클로헥사닐에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 추가로 -CH2-를 포함하여 이들 모두는 1 또는 2개의 -C1-3 알킬 또는 F에 의해 독립적으로 치환될 수 있고;
X는 독립적으로 CH 또는 N이다.
"알킬"은 명시된 개수의 탄소 구성원 원자를 갖는 1가 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 구성원 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 분지형 알킬 기는 1, 2, 또는 3개의 분지를 갖는다. 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필) 및 부틸 (n-부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸)을 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 구성원 원자를 갖는 1가 포화 또는 불포화 탄화수소 고리를 지칭한다. 예를 들어, C3- 6시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 구성원 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 불포화 시클로알킬 기는 고리 내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 시클로알킬 기는 방향족이 아니다. 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 포함한다.
"C 5-7 헤테로시클로알킬"은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 아제판, 1,4-옥사제판, 1,4-티아제판, 1,4-티아제판 1-옥시드, 1,4-티아제판 1,1-디옥시드, 티오모르폴린, 티오모르폴린 1-옥시드 및 티오모르폴린 1,1-디옥시드를 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 '할로겐' 및 '할로'는 각각 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘, 및 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.
기와 관련하여 "치환된"은, 해당 기 내의 구성원 원자에 부착된 1개 이상의 수소 원자가 정의된 치환기의 군으로부터 선택된 치환기로 대체된 것을 나타낸다. 용어 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물 (즉 재배열, 고리화, 또는 제거에 의한 것과 같은 변환이 자발적으로 일어나지 않으며, 반응 혼합물로부터의 단리를 견딜 만큼 충분히 강건한 화합물)을 생성한다는 내포된 의미를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 기가 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다고 언급되는 경우에, 기 내의 1개 이상 (적절한 경우)의 구성원 원자가 치환될 수 있다. 또한, 기 내의 단일 구성원 원자는 치환이 원자의 허용되는 원자가에 따르는 한, 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있다. 적합한 치환기는 각각 치환된 기 또는 임의로 치환된 기에 대해 본원에 정의되어 있다.
용어 "독립적으로"는 1개 초과의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택된 경우에, 이들 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 즉, 각 치환기는 언급된 가능한 치환기의 전체 군으로부터 개별적으로 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 다양한 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만, 물리적 및/또는 화학적 특성이 상이한 화합물을 지칭한다. 구조적인 차이는 구조 (기하 이성질체) 또는 편광면을 회전시키는 능력 (입체이성질체)에 있을 수 있다. 화학식 (I)에 따른 화합물은 키랄 중심으로서 또한 지칭되는 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서, 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태로서, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 그의 혼합물을 포함한 모든 이러한 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다.
키랄 중심은 또한 치환기, 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 화학식 (I), 또는 본원에 예시된 임의의 화학적 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되어 있지 않은 경우에, 구조는 임의의 입체이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 (I)에 따른 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
1개 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 (I)에 따른 화합물의 개별 입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 분해될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분해는 (1) 부분입체이성질체 염, 착물 또는 다른 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응에 의해, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 키랄 환경에서의, 예를 들어 키랄 지지체 예컨대 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서의 또는 키랄 용매의 존재 하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 통상의 기술자는 목적하는 입체이성질체가 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학 물질로 전환되는 경우에, 목적하는 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 요구된다는 것을 인지할 것이다. 대안적으로, 구체적 입체이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 1종의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는"은, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는, 과도한 독성, 자극, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 타당한 의학적 판단의 범주 내에 속하는 화합물, 물질, 조성물, 및 투여 형태를 지칭한다.
통상의 기술자는 화학식 (I)에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염이 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이들 제약상 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 각각 그의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기 또는 산으로 개별적으로 처리함으로써 계내 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은 산성 관능기를 함유할 수 있고, 따라서, 적합한 염기로의 처리에 의해 제약상 허용되는 염기 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 염기의 예는 a) 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연의 히드록시드, 카르보네이트 및 비카르보네이트; 및 b) 지방족 아민, 방향족 아민, 지방족 디아민, 및 히드록시 알킬아민을 포함한 1급, 2급, 및 3급 아민 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 2-히드록시에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 및 시클로헥실아민을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은 염기성 관능기를 함유할 수 있고, 따라서 적합한 산으로의 처리에 의해 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 적합한 산은 제약상 허용되는 무기 산 및 유기 산을 포함한다. 대표적인 제약상 허용되는 산은 염화수소, 브로민화수소, 질산, 황산, 술폰산, 인산, 아세트산, 히드록시아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 말레산, 아크릴산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 말론산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 벤조산, 탄닌산, 포름산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 메틸술폰산, p-톨루엔술폰산, 올레산, 라우르산 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "화학식 (I)의 화합물"은 화학식 (I)에 따른 1종 이상의 화합물을 지칭한다. 화학식 (I)의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 이는 결정질 또는 비결정질 형태, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 통상의 기술자는 제약상 허용되는 용매화물이 결정화 동안 결정질 격자 내에 용매 분자가 혼입된 것인 결정질 화합물로부터 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 용매화물은 결정질 격자 내에 혼입되는 용매로서, 비-수성 용매 예컨대, 비제한적으로, 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민, 또는 에틸 아세테이트를 수반할 수 있거나, 또는 이들은 물을 수반할 수 있다. 물이 결정질 격자 내에 혼입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로서 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 용매화물을 포함한다.
통상의 기술자는 추가로 결정질 형태로 존재하는 본 발명의 특정 화합물, 예컨대 그의 다양한 용매화물이 다형성 (즉 상이한 결정질 구조로 발생하는 능력)을 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 공지되어 있다. 본 발명은 모든 이러한 다형체를 포함한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열, 및 결정질 고체 상태의 다른 서술적 특성이 상이하다. 다형체는, 따라서, 상이한 물리적 특성 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성, 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인에 사용할 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 통상의 기술자는, 예를 들어, 화합물을 제조하는데 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화 또는 조정함으로써 상이한 다형체가 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 온도, 압력, 또는 용매에서의 변화로 다형체를 생성할 수 있다. 또한, 1종의 다형체는 특정 조건 하에 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실을 제외하고는 화학식 (I) 및 하기 언급된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 아이오딘, 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H, 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, 이들 모두는 뇌 영상화에 유용한 것이다. 추가로, 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 (I) 및 이하의 화합물은 비-동위원소 표지된 시약 대신 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
대표적 실시양태
한 실시양태에서:
B는 벤조트리아졸릴, 페닐, 트리아졸로피리디닐 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-2-일, 또는 테트라졸릴이고;
R1은 독립적으로 수소, C1- 3알킬, F, C3- 6스피로시클로알킬, 옥세탄이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
R2는 수소, 메틸, CF3, 또는 할로이고;
R4는 수소 또는 -C1- 3알킬이고;
링커는 -CH2-, -CH2-N(-시클로프로필)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- 또는 -N-(CH3)-CH2-이고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로-피리도-옥사제피닐, 피페리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로피롤로피라지닐, 이미다조피리디닐, 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤조디아제피닐, 피페리도피리미디닐, 디옥시도테트라히드로티오페닐, 테트라히드로이미다조디아제피닐, 피롤리디닐, 옥사제판 또는 모르폴리닐이며;
이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬, C3- 6스피로시클로알킬, 할로, CN, -O-C1-3알킬, -CH2-O-CH3 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
피페리디닐은 추가적으로 피라졸릴, -CH2피라졸릴 또는 옥사디아졸릴에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 추가로 -C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는 A가 피페리디닐인 경우 이는 R이 -C1- 3알킬, 페닐 또는 C3- 7시클로알킬인 -SO2R에 의해 치환될 수 있고;
옥사제판은 추가적으로 1 또는 2개의 -C1- 3알킬 또는 -C3- 7시클로알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있고;
모르폴리닐은 추가적으로, 그 자체가 -C1-3 알킬 또는 -O- C1-3 알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있는 페닐에 의해 치환될 수 있고;
피롤리디닐은 추가적으로, 그 자체가 -C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있는 트리아졸릴 기에 의해 치환될 수 있고;
이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸릴 기는 -CH2-C4-7 시클로알킬, -CH2-C5- 7헤테로시클로알킬, -CH2-아자비시클로헵타닐, -CH2-옥세판 또는 -CH2-아자비시클로헥사닐에 의해 추가적으로 독립적으로 치환될 수 있으며, 추가로 -CH2-를 포함하여 모두 1 또는 2개의 -C1-3 알킬 또는 F에 의해 독립적으로 치환될 수 있고;
X는 독립적으로 CH 또는 N이며;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서,
B는 벤조트리아졸릴 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3 또는 테트라졸릴이고;
R1은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
R2는 메틸 또는 할로이고;
링커는 -CH2-이고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로-피리도-옥사제피닐, 피페리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 테트라히드로벤조디아제피닐이며;
이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬, 할로, CN 또는 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
피페리디닐은 추가적으로 피라졸릴 또는 옥사디아졸릴에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 추가로 -C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는 A가 피페리디닐인 경우 이는 R이 -C1- 3알킬, 페닐 또는 C3- 7시클로알킬인 -SO2R에 의해 치환될 수 있고;
이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸릴 기는 추가적으로 -CH2-C4-7 시클로알킬, -CH2-옥세판 또는 -CH2-C5-7에 의해 독립적으로 치환될 수 있고;
X는 독립적으로 CH 또는 N이며;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서:
B는 벤조트리아졸릴 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1-3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
R2는 메틸 또는 할로이고;
링커는 -CH2-이고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로-피리도-옥사제피닐, 피페리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 테트라히드로벤조디아제피닐이며;
이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬, 할로, CN 또는 -OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
피페리디닐은 추가적으로 피라졸릴 또는 옥사디아졸릴에 의해 치환될 수 있으며, 이들 각각은 추가로 -C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는 A가 피페리디닐인 경우 이는 R이 -C1- 3알킬, 페닐 또는 C3- 7시클로알킬인 -SO2R에 의해 치환될 수 있고;
이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸릴 기는 추가적으로 -CH2-C4-7 시클로알킬, -CH2-옥세판 또는 -CH2-C5-7에 의해 독립적으로 치환될 수 있고;
X는 CH이며;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서,
B는 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤조트리아졸릴이고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소 또는 C1- 3알킬이고;
R2는 메틸 또는 클로로이고;
링커는 -CH2-이고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로-피리도-옥사제피닐, 피페리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 테트라히드로벤조디아제피닐이며;
이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬, 할로, CN 또는 -OC1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
피페리디닐은 추가적으로 피라졸릴 또는 옥사디아졸릴에 의해 치환될 수 있으며, 이들 각각은 추가적으로 -C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는 A가 피페리디닐인 경우 이는 R이 -C1- 3알킬, 페닐 또는 C3- 7시클로알킬인 -SO2R에 의해 치환될 수 있고;
이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸릴 기는 추가적으로 -CH2-C4-7 시클로알킬, -CH2-옥세판 또는 -CH2-C5-7에 의해 독립적으로 치환될 수 있고;
X는 CH이며;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
추가 실시양태에서:
B는 비치환되거나 또는 -C1-3알킬인 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 트리아졸로피리디닐이고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고;
R2는 메틸 또는 클로로이고;
링커는 -CH2-이고;
A는 비치환되거나 또는 -C1-3알킬인 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 테트라히드로벤족사제피닐이고;
X는 CH이며;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서:
B는 비치환되거나 또는 -C1-3알킬인 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 -(CH2)2 트리아졸릴이고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R2는 메틸 또는 할로이고;
링커는 -CH2-이고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐 또는 이미다졸릴이며;
이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬인 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
이미다졸릴은 추가적으로 -CH2-C4-7 시클로알킬에 의해 치환될 수 있고;
X는 CH이며;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서:
B는 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 벤조트리아졸릴이고;
D는 -C(O)OH이고;
R1은 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고;
R2는 메틸 또는 클로로이고;
링커는 -CH2-이고;
A는 테트라히드로벤족사제피닐, 이미다졸릴 또는 피페리디닐이며;
이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1-3알킬, 할로 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
피페리디닐은 추가적으로 피라졸릴 및 -CH2피라졸릴에 의해 치환될 수 있고;
이미다졸릴은 -CH2-C4-7 시클로알킬, -CH2-C5- 7헤테로시클로알킬에 의해 추가적으로 임의로 치환될 수 있으며, -CH2-를 포함하여 이들 각각은 추가로 1 또는 2개의 -C1-3 알킬에 의해 치환될 수 있고;
X는 CH이며;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명은 상기 본원에 기재된 특정한 기의 모든 조합을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 구체적 예는 하기를 포함한다:
3-(3-((2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트, 트리플루오로아세트산 염;
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)펜탄산, 트리플루오로아세트산 염;
(3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
(3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
암모늄 3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트;
암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-(5-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-이소프로필-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
암모늄 3-(3-((7-시아노-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트;
암모늄 3-(3-(((2-브로모벤질)(메틸)아미노)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트;
암모늄 3-(3-(((4-브로모벤질)(메틸)아미노)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
암모늄 3-(3-(((3-브로모벤질)(메틸)아미노)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-메틸-2-(p-톨릴)모르폴리노)메틸)페닐)프로파노에이트, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((1-에틸-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
3-(3-((시클로프로필(4-메톡시벤질)아미노)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((3-(4-메톡시페닐)모르폴리노)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(3-(((R)-8-클로로-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((9-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
3-(3-((6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트, 나트륨 염;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
(2R,3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 포름산 염;
(2S,3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
(2R,3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
(2S,3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
(2R,3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
(3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
3-(3-((2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
(S)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 0.5포름산 염;
(S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
(S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 히드로클로라이드;
(S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 0.7포름산 염;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 나트륨 염;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((8-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 나트륨 염;
(R)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 1.5포름산 염;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((8-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
(R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 히드로클로라이드;
(S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트, 나트륨 염;
(R)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트, 나트륨 염;
(3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
(S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-프로필-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-이소프로필-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
암모늄 3-(3-(((R)-7-클로로-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
3-(3-((8-브로모-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-((6-클로로-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
3-(3-(((S)-8-브로모-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-플루오로-3-(((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염;
3-(4-클로로-3-((2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
(3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
암모늄 (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트;
(3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
암모늄 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트;
3-(3-((4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4-에틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4-에틸-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((1-에틸-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
(2R)-4-(5-(1-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)-2-메틸벤질)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 리튬 염;
3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
3-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산;
(S)-3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트, 나트륨 염;
(S)-3-(3-((2-(아제판-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트, 나트륨 염;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트, 나트륨 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트, 나트륨 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트, 나트륨 염;
(R)-3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트, 나트륨 염;
3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸시클로헥실)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
암모늄 3-(3-((2-(1-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트;
3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 히드로클로라이드 염;
3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(3-((4-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
3-(3-((3-(시클로헥실메틸)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
3-(3-((2-((1,4-옥사제판-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
3-(3-((2-(아제판-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(모르폴리노메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(((R)-2-메틸모르폴리노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
3-(3-((2-(아제판-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
3-(3-((2-(시클로펜틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
3-(3-((2-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(3-((2-(아제판-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 0.3포름산 염;
(3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(3-((2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(3-((2-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
(3R)-3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (이성질체 1);
(3R)-3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (이성질체 2);
(3S)-3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (이성질체 1);
3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
3-(4-클로로-3-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산, 포름산 염;
3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
3-(3-((6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 나트륨 염;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 0.5포름산 염;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((8-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((8-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 0.5포름산 염;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 0.5포름산 염;
rel-(R)-3-(3-((7-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
rel-(S)-3-(3-((7-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
rel-(R)-3-(3-((8-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
rel-(S)-3-(3-((8-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,7-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,7-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((9-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((9-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산;
rel-(R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
rel-(S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
(S)-3-(3-(((S)-3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(3-(((R)-3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((3-(페닐술포닐)피페리딘-1-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(3-((3-(시클로헥실술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-N-(메틸술포닐)프로판아미드;
(S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
(2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산;
(2R,3S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산;
(2R,3S)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
(2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산 나트륨 염;
(2R,3S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
(2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산;
(2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트, 나트륨 염;
(2S,3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 0.1포름산 염;
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산;
(2S,3R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산, 2트리플루오로아세트산 염;
(2S,3R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((2-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산;
(2R,3S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
(2R,3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 0.2포름산 염;
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 0.5에탄올;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-N-(메틸술포닐)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염;
rel-(R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 [거울상이성질체 A (SFC로부터의 제1 용리물)];
rel-(R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
(2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산, 2트리플루오로아세트산 염;
(2R,3S)-3-(7-클로로-1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
(2R,3S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((2-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산;
1-((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)메틸)시클로프로판카르복실산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(6-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(5-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(5-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
(3S)-3-(3-((3-((1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산;
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세테이트;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세테이트;
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산, 3.2 트리플루오로아세트산 염;
3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜탄산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜탄산;
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산, 0.20 포름산 염;
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산, 트리플루오로아세트산 염;
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜탄산, 트리플루오로아세트산 염;
3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜탄산;
벤질 3-(4-클로로-3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트;
3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜탄산;
3-(4-클로로-3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)펜탄산;
3-(4-클로로-3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-N-(메틸술포닐)펜탄아미드;
(S)-3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
(R)-3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
(3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(S)-3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
rel-(R)-3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(3-((3H-스피로[벤조 [f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로프로판]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
3-(3-((3H-스피로[벤조 [f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로부탄]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(옥세판-4-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(3-((7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판-4-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산;
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산;
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산;
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트;
(S)-((디페녹시포스포릴)옥시)메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트;
3-((S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노일)티아졸리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염;
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트;
(S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로피오네이트;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-플루오로페닐)프로판산;
rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d]-[1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-플루오로페닐)-프로판산 (이성질체 1);
rel-(R)-3-(4-클로로-3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (이성질체 1);
(S)-3-(4-클로로-3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산; 및
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
한 실시양태에서, 본 발명은 (S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2.3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로피오네이트인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-플루오로페닐)프로판산;
rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d]-[1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-플루오로페닐)-프로판산 (이성질체 1);
rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d]-[1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-플루오로페닐)-프로판산 (이성질체 1);
rel-(R)-3-(4-클로로-3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (이성질체 1);
(S)-3-(4-클로로-3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산; 및
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
화합물 제조
통상의 기술자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기는 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 목적 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기, 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며; 그의 예는 문헌 [T. Greene 및 P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 치환기는 사용되는 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이들 환경 하에, 반응 조건은 선택된 치환기를 중간체 화합물로서 유용하거나 목적 화합물에서 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체 및 염의 합성은 반응식 1 - 30에 하기 개략된 바와 같이 달성될 수 있다. 하기 설명에서, 기는 달리 나타내지 않는 한 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 약어는 실시예 섹션에 정의된 바와 같다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다.
반응식 1
Figure pct00002
조건: a) NBS, TFA, H2SO4; b) i) MeNH2 (또는) EtNH2 THF; ii) Zn, HOAc; iii) NaNO2, H2SO4
반응식 1은 5-브로모-4-메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 상업적으로 입수가능한 1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠으로 출발하여, NBS를 사용한 브로민화는 중간체 2를 제공한다. 적절한 아민을 사용한 플루오라이드의 치환에 이은 니트로의 아닐린으로의 아연 금속 환원 및 디아조화 및 고리화는 목적 트리아졸 3을 제공한다. 완전 정교화 유사체의 완결은 반응식 23에 나타난 것과 유사한 방식으로 달성될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00003
조건: a) K2CO3, MeI, DMF; b) Br2, 아세트산; c) NaH, MeI, DMF; d) 아연, 아세트산; e) NaNO2, H2SO4
반응식 2는 5-브로모-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 상업적으로 입수가능한 2-아미노-3-니트로페놀로 출발하여, K2CO3 및 MeI를 사용한 페놀의 메틸화 (단계 a)는 중간체 2를 제공하며, 이는 NBS에 의해 브로민화 (단계 c)될 수 있다. 아닐린의 메틸화 (단계 d)에 이은 니트로 기의 환원 (단계 d) 및 디아조화 및 고리화 (단계 e)는 목적 트리아졸 5를 제공한다. 완전 정교화 유사체의 완결은 반응식 23에 나타난 것과 유사한 방식으로 달성될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00004
조건: a) NaIO4/H2SO4, I2, Ac2O/AcOH; b) CuI, Cs2CO3, MeOH;
반응식 3은 5-브로모-7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 이러한 2 단계 방법은 5-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸의 C7에서의 아이오딘화로 출발한다. 아이오다이드의 메탄올로의 구리 매개 치환은 목적 물질을 제공한다. 완전 정교화 유사체의 완결은 반응식 23에 나타난 것과 유사한 방식으로 달성될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00005
조건: a) MsCl, TEA, DCM; b) 피라졸, NaH, DMF; c) HCl (디옥산 중 4 M), DCM
반응식 4는 본 발명에 사용된 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 여기서, 출발 물질로서 도시된 tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
상업적으로 입수가능한 tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로 출발하여, DCM 중에서 트리에틸아민의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드를 사용한 메실화는 메실레이트 2를 제공한다. DMF 중 피라졸 및 NaH를 사용한 메실레이트의 치환은 중간체 3을 제공한다. DCM 중 HCl (디옥산 중 4 M)을 사용한 Boc 기의 제거는 목적 피페리딘 4를 제공한다.
반응식 5
Figure pct00006
조건: a) H2NCH2C(R8)(R9)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) Cs2CO3, CuI, IPA; 또는 KOtBu, DMSO; c) Boc 무수물, Et3N, THF; d) HCl, 디옥산
반응식 5는 본 발명에 사용된 2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 및 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 5에서, R7은 -C1-3 알킬, 할로, CN, -OC 1 - 3알킬, -CH2-O-CH3 또는 OH이고; R8 및 R9은 수소, C1- 3알킬 또는 C3- 6스피로시클로알킬이다. 출발 물질로 도시된 치환된 2-브로모벤즈알데히드 또는 치환된 2-플루오로벤즈알데히드는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
적절한 아미노알콜을 사용한 출발 알데히드의 환원성 아미노화에 이은 브로마이드 또는 플루오로의 치환은 목적 중간체 3을 제공한다. 이것은 이어서, Boc 카르바메이트로서 보호받아 정제를 용이하게 한다. 통상의 기술자는 대안적 보호기가 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 탈보호는 목적 아민 5를 생성한다.
반응식 6
Figure pct00007
조건: a) H2NCH2CH(R8)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) PPh3, DEAD, THF; c) Boc 무수물, Et3N, THF; d) HCl, 디옥산
반응식 6은 본 발명에 사용된 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 및 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 6에서, R7 및 R8은 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 치환된 2-히드록시벤즈알데히드는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
적절한 아미노알콜을 사용한 알데히드의 환원성 아미노화에 이은 미츠노부 반응은 목적 중간체 3을 제공한다. 이것은 이어서, Boc 카르바메이트로서 보호받아 정제를 용이하게 한다. 통상의 기술자는 대안적 보호기가 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 탈보호는 목적 아민 5를 생성한다.
반응식 7
Figure pct00008
조건: a) K2CO3, THF; b) NaOMe, DMF; c) LAH, THF
반응식 7은 본 발명에 사용된 치환된-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 7에서, R8은 이전에 정의된 바와 같다. 여기서, 출발 물질로서 도시된 2-히드록시벤즈아미드는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
적절한 브로모아세테이트를 사용한 2-히드록시벤즈아미드의 반응은 중간체 3을 생성한다. 염기성 조건 하에서의 고리화에 이은 LAH를 사용한 생성된 이미드의 환원은 아민 5를 생성한다.
반응식 8
Figure pct00009
조건: a) LDA, THF; b) LAH, THF; c) Boc 무수물, DCM; d) MeSO2Cl, Et3N, DCM; (e) Cs2CO3, CuI, IPA
반응식 8은 본 발명에 사용된 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 8에서, R7 및 R8은 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 치환된 2-(브로모메틸)벤조니트릴은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
출발 2-(브로모메틸)벤조니트릴과 적절한 에스테르 2로부터 발생된 엔올레이트의 반응은 니트릴 3을 생성한다. LAH를 사용한 니트릴 및 에스테르 관능기의 환원에 이은 아민 기의 보호 및 알콜의 메실레이트 이탈기로의 전환은 중간체 6을 제공한다. 목적 7의 완결은 염기성 조건 하에 CuI를 사용한 고리화에 의해 달성된다.
반응식 9
Figure pct00010
조건: a) LDA, THF; b) LAH, THF; c) SOCl2, DCE; d) DIPEA, CH3CN; (e) (i) (Boc)2O, TEA, DCM; (ii) 디옥산 중 HCl, THF
반응식 9는 본 발명에 사용된 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 9에서, R7 및 R8은 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 치환된 2-(브로모메틸)벤조니트릴은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
출발 2-(브로모메틸)벤조니트릴과 적절한 에스테르 2로부터 발생된 엔올레이트의 반응은 니트릴 3을 생성한다. LAH를 사용한 니트릴 및 에스테르 관능기의 환원. 이어서, 알콜은 티오닐 클로라이드를 사용하여 중간체 5로 전환시켰다. 클로라이드의 치환은 중간체 6을 생성한다. 이어서 이것을 Boc 기로 보호한 다음 탈보호하여 목적 7을 히드로클로라이드 염으로서 생성하였다.
반응식 10
Figure pct00011
조건: a) H2NCH2C(R6)(R7)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) Cs2CO3, CuI, IPA; 또는 KOtBu, DMSO; c) Boc 무수물, Et3N, THF; d) HCl, 디옥산
반응식 10은 본 발명에 사용된 테트라히드로피리도[1,4]옥사제핀 히드로클로라이드의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 10에서, R8과 R9은 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 플루오로니코틴알데히드, 클로로니코틴알데히드 또는 브로모니코틴알데히드는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
적절한 아미노알콜을 사용한 출발 알데히드의 환원성 아미노화에 이은 브로마이드 또는 플루오로의 치환은 목적 중간체 3을 제공한다. 이것은 이어서, Boc 카르바메이트로서 보호받아 정제를 용이하게 한다. 통상의 기술자는 대안적 보호기가 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 탈보호는 히드로클로라이드 염으로서 목적 아민 5를 생성한다.
반응식 11
Figure pct00012
조건: a) H2NCH2CH(R8)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) PPh3, DEAD, THF; c) Boc 무수물, Et3N, THF; d) HCl, 디옥산
반응식 11은 본 발명에 사용된 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 및 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 11에서, R8은 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 3-히드록시피콜린알데히드는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
적절한 아미노알콜을 사용한 상업적으로 입수가능한 알데히드의 환원성 아미노화에 이은 미츠노부 반응은 목적 중간체 3을 제공한다. 이것은 이어서, Boc 카르바메이트로서 보호받아 정제를 용이하게 한다. 통상의 기술자는 대안적 보호기가 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 탈보호는 필요한 아민 5를 생성한다.
반응식 12
Figure pct00013
조건: a) NH4OH; b) (R)-(2)-에틸옥시란, EtOH; c) KOtBu, DMF
반응식 12는 본 발명에 사용된 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 여기서, 출발 물질로서 도시된 2-브로모-3-(브로모메틸)피리딘은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
상업적으로 입수가능한 2-브로모-3-(브로모메틸)피리딘의 수산화암모늄으로의 처리는 1급 아민 2를 생성한다. 에폭시드 개환을 통한 알킬화에 이은 브로마이드의 치환은 중간체 4를 제공한다.
반응식 13
Figure pct00014
조건: a) 아민, K2CO3, THF, 물; b) Cs2CO3, CuI, IPA
반응식 13은 본 발명에 사용된 2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 및 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 13에서, R8과 R9은 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 치환된 1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
적절한 아미노알콜을 사용한 알킬화에 이은 브로마이드의 치환은 목적 중간체 3을 제공한다.
반응식 14
Figure pct00015
조건: a) POCl3; b) NaOH, DCM; c) 보란 디메틸 술피드, THF; d) (i) KOtBu, DMSO; (ii) Boc 무수물, Et3N, THF; d) HCl, 디옥산
반응식 14는 본 발명에 사용된 2,2,8-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 여기서, 출발 물질로서 도시된 4-히드록시-6-메틸니코틴산은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
상업적으로 입수가능한 산 1을 POCl3을 사용하여 산 클로라이드로 전환한 후, 아미드 형성으로 중간체 3을 제공하였다. 보란 디메틸 술피드를 사용한 아미드의 환원은 아민 4를 생성한다. 염기로서 칼륨 tert-부톡시드를 사용한 고리화에 이은 tert-부틸카르바메이트 기로서 아민 보호는 화합물 5를 생성한다. 산성 조건 하에 탈보호는 목적 아민 6을 생성한다.
반응식 15
Figure pct00016
조건: a) 2-아미노아세테이트, DIPEA, DMF; b) Boc2O, DMAP, TEA, DCM; c) Pd/C, H2, EtOH; d) HOBt, 톨루엔; (e) NaH, CH3CH2I, DMF; (f) TFA, DCM; (g) LAH, THF
반응식 15는 본 발명에 사용된 1-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 여기서, 출발 물질로서 도시된 1-(브로모메틸)-2-니트로벤젠은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
2-아미노아세테이트를 사용한 출발 1-(브로모메틸)-2-니트로벤젠의 반응은 중간체 2를 제공한다. Boc가 아민을 보호한 후, 니트로의 아닐린으로의 환원은 중간체 4를 생성한다. HOBt를 사용한 고리화는 중간체 5를 생성한 후, 알킬화가 이어진다. 산성 조건 하에 탈보호에 이어서 LAH를 사용한 환원은 목적 중간체 7을 제공한다.
반응식 16
Figure pct00017
조건: a) 황산, 메탄올; b) LiAlH4, THF; c) PCC, DCM; d) 옥스알데히드, NH4OH, H2O; e) (i) NaH, DMF (ii) NaOH, MeOH
반응식 16은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 16에서 R2는 화학식 (I)에서와 같고, R6은 C1- 3알킬, 할로 또는 -OC1- 3알킬이다. R10은 -C1-3 알킬 -C 4-7 시클로알킬 -C 5-7 헤테로시클로알킬, -CH2-아자비시클로헵타닐 또는 -CH2-아자비시클로헥사닐이다. 출발 물질로서 도시된 카르복실산 1은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
상업적으로 입수가능한 카르복실산 1을 메탄올 중에서 황산으로 처리되어 메틸 에스테르 2를 생성하고, 이는 THF 중에서 LiAlH4에 의해 환원되고 DCM 중에서 PCC를 사용하여 산화되어 중간체 알데히드 4를 수득할 수 있다. 화합물 4는 옥스알데히드 및 NH4OH로 처리되어 목적 이미다졸 5를 제공한다. 염기성 조건 하에 중간체 6으로 처리한 5의 알킬화에 이은 적합한 용매 중에서 NaOH를 사용한 가수분해는 목적 생성물 7을 생성한다.
반응식 17
Figure pct00018
조건: a) 1H-1,2,3-트리아졸, Cs2CO3, NaI, DMF; b) (i) NaH, DMF (ii) NaOH, MeOH/H2O
반응식 17은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 17에서, R2과 R5은 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 트리아졸 1은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
상업적으로 입수가능한 1H-1,2,3-트리아졸 1을 DMF 중에서 Cs2CO3 및 NaI의 존재 하에 (브로모메틸)시클로헥산으로 처리하여 중간체 2를 생성한다. 합성의 완결은 염기성 조건 하에 3과의 반응에 이은 적합한 용매 중에서 NaOH를 사용한 가수분해로 4를 생성함으로써 달성된다.
반응식 18
Figure pct00019
조건: a) 히드라진 1수화물, 메탄올; b) 에탄티오아미드, 피리딘, 1-부탄올; c) (i) NaH, DMF (ii) NaOH, MeOH/H2O
반응식 18은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 18에서, R2 및 R6은 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 카르복실산 에스테르 1은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
상업적으로 입수가능한 메틸 에스테르 1을 메탄올 중에서 히드라진으로 처리하여 히드라지드 화합물 2를 수득한다. 1-부탄올 중에서 에탄티오아미드 및 피리딘과의 반응은 트리아졸 3을 생성한다. DMF 중에서 NaH의 존재 하에 클로라이드 4를 사용한 중간체 3의 알킬화에 이은 적합한 용매 중에서 NaOH를 사용한 가수분해는 목적 생성물 5를 생성한다.
반응식 19
Figure pct00020
조건: a) SOCl2, DCM; b) KCN, 에탄올/물; c) NaOH, 에탄올, HCl; d) 옥살릴 클로라이드, 아시클로헥실메탄아민, TEA, DCM; e) PCl5, TMSN3, 톨루엔; f) 디보론, KOAc, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물, 1,4-디옥산; g) [RhCl(cod)]2, TEA H2O, 1,4-디옥산; h) NaOH, MeOH/H2O
반응식 19는 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 19에서, R2 및 R6은 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 알콜 1은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
먼저 DCM 중에서 SOCl2를 사용하여 클로라이드로 전환한 후, 에탄올 및 물의 혼합물 중에서 KCN으로 처리하여 니트릴 3을 생성하고, 에탄올 중에서 NaOH를 사용하여 니트릴 3의 가수분해를 포함한 3 단계 순서로 알콜 1을 산 4로 전환하였다. 화합물 4를 옥살릴 클로라이드에 이어서 시클로헥실메탄아민 및 Et3N으로 처리하여 중간체 5를 생성하였다. 테트라졸 6은 톨루엔 중에서 5를 PCl5 및 TMSN3으로 처리함으로써 형성된다. 브로마이드의 보로네이트 7로의 전환은 1,4-디옥산 중에서 PdCl2 (dppf) 및 KOAc의 존재 하에 디보론으로 처리함으로써 달성되었다. 합성은 중간체 8과 함께 7의 로듐 촉매 마이클 첨가에 이어서 적합한 용매 중에서 NaOH를 사용한 가수분해에 의해 완결될 수 있다.
반응식 20
Figure pct00021
조건: a) TOSMIC, 메탄올 중 NH3; b) (i) NaH, DMF, RT (ii) NaOH, MeOH/H2O
반응식 20은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 20에서, R2 및 R6은 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 알데히드 1은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
상업적으로 입수가능한 알데히드 1을 메탄올 중에서 TOSMIC 및 NH3으로 처리하여 중간체 2를 제공한다. DMF 중에서 NaH의 존재 하에 중간체 3을 사용한 중간체 2의 알킬화에 이은 NaOH 및 적합한 용매 중에서의 가수분해는 목적 생성물 4를 생성한다.
반응식 21
Figure pct00022
조건: a) 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 (또는) 벤질 아크릴레이트, Pd(OAc)2, DIEA, DMF; b) [RhCl(cod)]2, TEA H2O, 1,4-디옥산; c) SOCl2, DCM
반응식 21은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 21에서, R14는 C1- 3알킬 또는 벤질이고, R5는 C1- 3알킬 또는 -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 (화학식 (I)에 정의된 바와 같음)이고, R2 및 R6은 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 트리아졸 1은 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
트리아졸 1의 아세트산팔라듐 (II)의 존재 하에 에틸 아크릴레이트 또는 벤질 아크릴레이트로의 처리 및 적합한 용매의 존재 하에 디이소프로필에틸 아민으로의 처리는 목적 헤크 교차-커플링 생성물 2를 생성한다. 다른 아크릴레이트가 헤크 교차-커플링에 사용될 수 있으며, 화합물 2가 또한 화합물 1의 적절한 알데히드로부터 출발하여 비티히 올레핀화 반응을 통해 수득될 수 있음이 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 올레핀 2의 추가의 변환은 트리에틸아민의 존재 하에 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르 3의 로듐 매개 교차-커플링을 통해 달성될 수 있다. 거울상선택성을 달성하기 위해, Rh 촉매된 마이클 반응을 위한 조건이 리간드, Rh 공급원, 용매 및 온도의 적절한 선택에 의해 변형될 수 있고, 여기서 카르복실레이트에 대한 탄소 β에서의 키랄성은 가능한 거울상이성질체 중 하나 또는 다른 것을 선호할 것임이 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 벤질계 알콜 4는 티오닐 클로라이드를 사용하여 목적 클로라이드 5로 변환될 수 있다.
반응식 22
Figure pct00023
조건: a) H2O2, TFA; b) (ii) KNO3, H2SO4; (ii) CH3NH2; c) Ni, EtOH, 40 psi; d) NaNO2, H2SO4
반응식 22는 6-클로로-3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 상업적으로 입수가능한 2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘에서 출발한 산화는 중간체 2를 제공한다. 이것은 후속적으로 니트로 중간체 3으로 전환된다. 적절한 아민을 사용한 플루오라이드의 치환에 이은 니트로의 아닐린으로의 니켈 금속 환원은 4를 생성한다. 디아조화 및 고리화는 목적 트리아졸 5를 제공한다.
반응식 23
Figure pct00024
조건: a) 에틸 아크릴레이트, Pd(OAc)2, DIEA, DMF; b) [RhCl(cod)]2, TEA H2O, 1,4-디옥산; c) SOCl2, DCM; (또는) PBr3 d) (i) R11R12NH, TEA, MeCN;(ii) NaOH, MeOH/H2O
반응식 23은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 23에서, R2 및 R6은 이전에 정의된 바와 같다. R11은 메틸 또는 시클로프로필이고 R12는 CH2-A이며, 여기서 A가 화학식 (I)에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 트리아졸 1은 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
아세트산팔라듐 (II)의 존재 하에 에틸 아크릴레이트로의 처리 및 적합한 용매의 존재 하에 디이소프로필에틸 아민으로의 트리아졸 1의 처리는 목적 헤크 교차-커플링 생성물 2를 생성한다. 다른 아크릴레이트가 헤크 교차-커플링에 사용될 수 있으며, 화합물 2가 또한 화합물 1의 적절한 알데히드로부터 출발하여 비티히 올레핀화 반응을 통해 수득될 수 있음이 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 올레핀 2의 추가의 변환은 트리에틸아민의 존재 하에 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르 3의 로듐 매개 교차-커플링을 통해 달성될 수 있다. 벤질계 알콜 4는 티오닐 클로라이드를 사용하여 목적 클로라이드 5로 변환될 수 있다. 바람직한 산 6의 완결은 목적 아민을 사용한 클로라이드의 반응, 및 에스테르의 산으로의 전환을 포함하는 2 단계 순서로 제조된다.
반응식 24
Figure pct00025
조건: a) 에틸 아크릴레이트, Pd(OAc)2, DIEA, DMF; b) [RhCl(cod)]2, TEA H2O, 1,4-디옥산; c) SOCl2, DCM; (또는) PBr3 d) (i) A, NaH (또는) A, TEA, MeCN (또는) A, DIPEA, DMF;(또는) A, nBuLi, THF (ii) NaOH, MeOH/H2O
반응식 24는 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 24에서, R2, R6 및 A는 상기 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 트리아졸 1은 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
아세트산팔라듐 (II)의 존재 하에 에틸 아크릴레이트로의 처리 및 적합한 용매의 존재 하에 디이소프로필에틸 아민으로의 트리아졸 1의 처리는 목적 헤크 교차-커플링 생성물 2를 생성한다. 다른 아크릴레이트가 헤크 교차-커플링에 사용될 수 있으며, 화합물 2가 또한 화합물 1의 적절한 알데히드로부터 출발하여 비티히 올레핀화 반응을 통해 수득될 수 있음이 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 올레핀 2의 추가의 변환은 트리에틸아민의 존재 하에 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르 3의 로듐 매개 교차-커플링을 통해 달성될 수 있다. 벤질계 알콜 4는 티오닐 클로라이드를 사용하여 목적 클로라이드 5로 변환될 수 있다. 바람직한 산 6은 목적 아민을 사용한 클로라이드의 반응, 및 에스테르의 산으로의 전환을 포함하는 2 단계 순서로 제조된다.
반응식 25
Figure pct00026
조건: a) TBSCl, 이미다졸, DCM; b) LDA, MeI, THF; c) TBAF, THF; d) SOCl2, DCM, e) (i) R11R12NH, TEA, MeCN; (또는) A, TEA, MeCN (또는) A, NaH (또는) DIPEA, DMF;(또는) A, nBuLi, THF (ii) NaOH, MeOH/H2O (또는) H2, Pd/C
반응식 25는 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 25에서, R2, R5, R6, R11, R12, R14 및 A는 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질 1은 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
1의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸로의 처리는 실릴 에테르 2를 제공한다. 리튬 디이소프로필아미드를 사용한 엔올레이트 형성 및 메틸 아이오다이드와의 반응은 알파 메틸화 생성물 3을 제공한다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드와의 반응은 벤질계 알콜 4를 제공하고, 이는 티오닐 클로라이드를 사용하여 클로라이드로 전환될 수 있다. 합성은 이전에 기재된 적절한 아민과의 반응에 이은 에스테르의 산으로의 전환을 통해 완결될 수 있다.
반응식 26
Figure pct00027
조건: a) TBSCl, 이미다졸, DCM; b) NaOH, 물 (또는) H2 10% Pd-C, EtOH; c) CDI, DBU, (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온, THF, MeCN; d) NaHMDS, MeI, THF; e) TBAF, THF; f) SOCl2, DCM g) (i) R11R12NH, TEA, MeCN; (또는) A, NaH (또는) DIPEA, DMF;(또는) A, nBuLi, THF (ii) LiOH, H2O2
반응식 26은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 26에서, R2, R5, R6, R11, R12, R14 및 A는 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질 1은 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
1의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸로의 처리는 실릴 에테르 2를 제공한다. 에스테르의 산으로의 전환은 염기성 조건, 예컨대 NaOH 및 물 하에 적절한 공용매를 사용한 가수분해 또는 R9가 10% Pd-C를 사용한 수소화를 통한 벤질 기인 경우에 달성되어 산 3을 제공할 수 있다. 테트라히드로푸란 중에서 카르보닐 디이미다졸로의 처리에 이은 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 및 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온과의 반응은 4를 제공한다. 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용한 엔올레이트 형성 및 메틸 아이오다이드를 사용한 입체선택적 트랩핑은 5를 제공한다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용한 t-부틸디메틸실릴 에테르의 제거는 벤질계 알콜 6을 제공하고, 이는 티오닐 클로라이드와 함께 목적 클로라이드로 전환된다. 합성은 적절한 아민과의 반응에 이은 에스테르의 산으로의 전환을 통해 이전에 기재된 바와 같이 완결될 수 있다.
반응식 27
Figure pct00028
조건: a) 옥살릴 클로라이드, DMSO, 트리에틸아민, DCM, -78℃; b) CO2R14CH=PPh3, DCM, 환류, 16 h; c) R5-I, NaN3, CuI 또는 R5-N3, CuSO4, 아스코르브산나트륨; d) (Rh[COD]Cl)2, 3-(히드록시메틸)-페닐 보론산; 트리에틸아민, 1,4-디옥산, 물; e) SOCl2, DCM; (또는) PBr3; f) (i) R13H, DIPEA, DMF; 또는 NaH, DMF (ii) LiOH, MeOH, THF (또는) H2 10% Pd-C, EtOH
반응식 27은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 27에서, R2, R5 및 R14는 상기 정의된 바와 같다. R13은 화학식 (I)에서와 같은 A 또는 A-링커이다. 도시된 아세틸렌계 알킬 알콜 1은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
알데히드 2는 스원 산화에 의해 알콜 1로부터 최상으로 수득된다. 알데히드로의 알킬 알콜의 산화를 위한 다른 널리 공지된 방법, 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트 산화 또는 데스 마르틴(Dess Martin) 시약의 사용이 또한 적용될 수 있다. 화합물 3은, 반응식에 제시된 바와 같이 적절한 알데히드 2 및 안정화 포포늄 일리드 또는 비안정화 일리드로부터 출발하여, 호르너 와즈워스 에몬스 반응 또는 비티히 올레핀화 반응에 의해 수득될 수 있음이 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 트리아진 4는 상업적으로 입수가능한 유기-아지드, Cu(II), 및 적합한 환원제 예컨대 아스코르브산나트륨을 사용하여 구리(I) 촉매를 생성하는 표준 클릭 조건에 의해 또는 대안적으로 알킬 할라이드와 아지드화나트륨의 반응에 의한 알킬 아지드의 계내 형성에 이은 Cu(I)의 상업적으로 입수가능한 공급원 예컨대 CuI의 존재 하에서의 반응에 의해 제조된다. 올레핀 4의 추가의 변환은 트리에틸아민의 존재 하에서의 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르의 로듐 매개 교차-커플링을 통해 달성되어 메틸페닐 알콜 5를 제공할 수 있다. 거울상선택성을 달성하기 위해, Rh 촉매된 마이클 반응을 위한 조건이 리간드, Rh 공급원, 용매 및 온도의 적절한 선택에 의해 변형될 수 있고, 여기서 카르복실레이트에 대한 탄소 β에서의 키랄성은 가능한 거울상이성질체 중 하나 또는 다른 것을 선호할 것임이 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 유사체 합성의 완결은 알콜의 클로라이드 또는 브로마이드로의 전환을 통해 달성된다. 통상의 기술자는 벤질계 알콜 5가 대안적 이탈기 예컨대 비제한적으로, 메실레이트, 토실레이트 또는 아이오다이드로 전환될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 중간체 6의 R13H와의 반응에 이은 적합한 공용매의 존재 하에 에스테르의 전환은 반응물의 충분한 용해도를 보증하여 최종 표적 카르복실산 7을 제공한다.
반응식 28
Figure pct00029
반응식 28은 카르복실레이트로의 알킬화 α에 의해 수득된 화합물의 추가적 정교화를 위한 방법을 도시한다. 반응식 28에서, R2, R5 R13 및 R14는 이전에 정의된 바와 같다. 화학 문헌에서 널리 공지된 바와 같이, 에스테르 엔올레이트 알킬화는, 엔올레이트와 출발 에스테르의 자체 반응을 방지하기 위해 저온에서 상대적으로 강한 비친핵성 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필 아미드 또는 리튬 비스-실릴 아미드와 동역학적 엔올레이트의 형성을 요구한다. 그러나, 다른 산성 중심에서 반응을 제거하기 위해, 염기는 분자 내 다른 산성 중심을 피하면서 메틸렌 알파의 에스테르에의 탈양성자화를 실시하기에 충분한 만큼만의 염기도를 갖도록 조심스럽게 선택되어야 한다. 산에 대해 R5 = H인 이음이온의 알킬화가 또한 달성될 수 있다. 기질이 에스테르인 경우, 알킬화제, 예컨대 MeI의 첨가 시 정상 수성 가수분해의 입체 장애의 가능성 때문에 에스테르의 적절한 선택은 알킬화 이후에 유리할 수 있다.
반응식 29
Figure pct00030
반응식 29에서, R2, R5 및 R13은 이전에 정의된 바와 같다. R101은 산소에 연결된 보호기; 예를 들어 디메틸-tert-부틸-실릴 또는 파라-메톡시 벤질이다. 에스테르 가수분해와 유사하게, 에스테르로의 제2 알킬화제의 첨가 시 입체 장애가 있을 수 있고, 반응식 29에 도시된 바와 같이 대안적 경로가 달성될 수 있다. 이 방법에 의해 13에 예시된 아릴 할라이드는 적합한 유기금속, 예컨대 알킬 리튬 또는 알킬 마그네슘과의 할로겐 금속 교환에 의해 금속화된다. 대안적으로, 리튬 트리알킬 마그네슘 에이트 착물 (예를 들어 i-PrBu2MgLi)의 사용은 일부 기질에 대한 할로겐 금속 교환에 효과적이다. 추가적으로, 1 당량의 LiCl과 착물형성된 특정 그리냐르 시약은 할로겐-금속 교환 반응에서 그의 유용한 반응성 뿐만 아니라, 이러한 반응에서 유기리튬 시약에 대한 반응성을 갖는 관능기와의 상용성에 대해 소위 "터보그리냐르 시약"으로서 확인된 바 있다. 이들 "터보그리냐르" 시약은 또한 특정 경우에서 할로겐 금속 교환에 대해 유용할 수 있다. 이들 시약 중 일부, 예컨대 i-PrMgCl·LiCl은 상업적으로 입수가능하다. 아릴 금속 시약의 생성 시, 아세틸렌계 알데히드 14의 첨가는 2급 벤질계 알콜 15를 제공할 것이다. 이어서 알콜의 벤질계 브로마이드 16으로의 전환은 CBr4 및 트리페닐 포스핀 뿐만 아니라 다른 방법, 예컨대 PBr3으로 인해 온화하게 달성되어 다소 반응성인 친전자성 기질을 제공할 수 있다. 16과 엔올레이트, 예컨대 반응식 29에서 도시된 바와 같은 이소-부티레이트의 반응은 입체 장애 에스테르 17을 제공한다. 첨가제, 예컨대 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU)의 사용은 이 반응의 유효성을 개선시킬 수 있다. TMS 보호된 아세틸렌을 함유한 생성된 디알킬화 에스테르 17은 수성 카르보네이트로 탈-실릴화되고 상기 기재된 바와 같은 클릭 반응에 적용되어 트리아졸, 예컨대 18를 제공한 후, 히드록실 보호기를 제거한 다음, 벤질계 알콜의 벤질계 클로라이드로의 활성화 및 클로라이드의 적합한 친전자체, 예컨대 2급 아민 또는 술폰아미드와의 후속적 치환으로 19를 제공할 수 있다. 대안적으로 벤질계 알콜은 또한 적합한 산성 친핵체, 예컨대 술폰아미드에 의해 치환되어 미츠노부 조건 하에 19를 제공할 수 있다. 19에서의 에스테르는 이어서, 고도의 입체 장애 에스테르 예컨대 19의 에스테르 절단에 적합한 방법에 의해 제거되어 카르복실산 생성물 20을 제공한다. 게다가, 일부 경우에서 부티레이트를 프로피오네이트로 대체하여 동일한 경로에 의해 α-카르복시 모노알킬화 화합물을 제조하는 것이 유리할 수 있다. 이것의 하나의 가능한 이점은 에스테르를 대체하기 위해 적절하게 선택된 키랄 보조체를 사용함으로써 브로마이드로의 부분입체선택적 첨가에 영향을 주어 바람직한 입체이성질체의 합성을 허용하는 것이 가능할 수 있다.
반응식 30
Figure pct00031
조건: a) n-BuLi, DMF, THF b) NaH, PMBCl, DMF c) t-BuLi 또는 n-BuLi, THF d) TiCl4, DCM (또는) (i) DBU, Cl3CCN, CH3CN; ii) Tf2NH, iii) DDQ, DCM/H2O e) SO2Cl, DCM f) R13H, DIPEA, CH3CN; (또는) R13H, NaH, DMF g) LiOH, MeOH, THF.
반응식 30은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 30에서, R2, R6 및 A는 상기 정의된 바와 같다. 트리아졸 1은 상업적으로 입수가능하거나 또는 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
트리아졸 1의 적합한 용매의 존재 하에 n-부틸 리튬 및 DMF로의 처리는 목적 알데히드 생성물 2를 생성한다. 알데히드 2에 대한 커플링 파트너는 벤질계 알콜 3을 그의 파라-메톡시벤질에테르로서 먼저 보호함으로써 수득된다. 대안적 보호기가 가능하다는 것이 인지될 것이다. 알데히드 2와 브로마이드 4의 커플링은 브로마이드를 먼저 t-부틸 리튬 또는 n-부틸 리튬으로 처리하고, 이어서 알데히드를 첨가함으로써 달성될 수 있다. 그러나, 통상의 기술자는 다른 알데히드, 예컨대 치환된 페닐 알데히드가 또한 적용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 중간체 알콜 6은 알콜 5를 루이스 산의 존재 하에 또는 원-포트 브뢴스테드 염기 / 브뢴스테드 산 시스템을 통해 적절한 실릴케텐 아세탈로 처리하고, 이어서 DDQ로 탈보호시킴으로써 생성된다. 벤질계 알콜 6은 티오닐 클로라이드를 사용하여 목적 클로라이드 7로 변환될 수 있다. 합성의 완결은 클로라이드의 치환에 이어서 에스테르의 가수분해로 8을 생성함으로써 달성될 수 있다.
통상의 기술자는 중간체 5가 브로마이드 1을 알데히드 9와 커플링시킴으로써 제조될 수 있음을 또한 인지할 것이다.
반응식 31
Figure pct00032
조건: a) 1-아미노-2-메틸부탄-2-올, NaBH4, NaOH, MeOH; b) Cs2CO3, CuI, 이소프로판올
반응식 31은 본 발명에 사용된 2-에틸-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 31에서, 출발 물질로서 도시된 치환된 2-브로모벤즈알데히드는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
적절한 아미노알콜을 사용한 알데히드 1의 환원성 아미노화에 이은 알킬화 반응은 목적 중간체 3을 제공한다.
반응식 32
Figure pct00033
조건: a) LiAlH4, THF; b) IH-이미다졸-2-카르브알데히드, 아세트산, NaBH(OAc)3, DCE
반응식 32는 본 발명에 사용된 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)아제판의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 출발 물질로서 사용된 치환된 1- 아제판-2-온은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
적절한 환원 시약을 사용하여 아미드를 환원시킨 후 환원성 아미노화 반응은 목적 중간체 3을 제공한다.
반응식 33
Figure pct00034
조건: a) TFA, DCM; b) IH-이미다졸-2-카르브알데히드, 티타늄(IV) 이소프로폭시드, NaCNBH3, 에탄올
반응식 33은 본 발명에 사용된 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 출발 물질로서 도시된 치환된 1-tert-부틸 4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
산성 조건 하에 탈보호에 이은 환원성 아미노화 반응은 목적 중간체 3을 제공한다.
반응식 34
Figure pct00035
조건: a) Et3N, TsCl, DCM; b) 1H-1,2,3-트리아졸, Cs2CO3, DMF; (c) (i) n-부틸리튬, THF, -78℃; (ii) LiOH, 에틸렌 글리콜, THF/H2O
반응식 34는 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 34에서, R2, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 시클로헵틸메탄올 1은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
DCM 중에서 Et3N의 존재 하에 상업적으로 입수가능한 시클로헵틸메탄올 1을 TsCl로 처리하여 중간체 2를 수득한 후, 환원성 아미노화 반응으로 목적 중간체 3을 제공한다. 합성의 완결은 염기성 조건 하에 4와의 반응에 이은 적합한 용매 중에서 LiOH를 사용한 가수분해로 5를 생성함으로써 달성된다.
반응식 35
Figure pct00036
조건: a) 1-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)벤젠, Cs2CO3, NaI, DMF; b) Pd/C, H2, MeOH/THF; c) 2,4-디브로모부타노에이트, Cs2CO3, CH3CN; d) 칼륨 tert-부톡시드, THF; (e) HCl; (f) DIPEA, 1,4-디옥산; (g) LAH, THF
반응식 35는 본 발명에 사용된 4,5-디히드로-3H-스피로[벤조 [f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로프로판]의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 여기서, 출발 물질로서 도시된 (비스-tert-부톡시카르보닐)아민은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
출발 (비스-tert-부톡시카르보닐)아민과 1-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)벤젠의 반응은 중간체 2를 제공한다. 수소화에 의한 페놀의 탈보호에 이어서 염기성 조건 하에 2,4-디브로모부타노에이트와의 반응은 중간체 4를 생성한다. 중간체 4의 칼륨 tert-부톡시드로의 처리는 중간체 5를 생성한다. 산성 조건 하에 탈보호에 이어서 고리화 및 LAH를 사용한 환원은 목적 중간체 8을 제공한다.
반응식 36
Figure pct00037
조건: a) 1-브로모시클로부탄카르복실레이트, NaH, KI, DMF; b) 히드록실아민 히드로클로라이드, 아세트산암모늄, 에탄올/물; c) 산화백금 (IV), H2, 아세트산; d) DIPEA, 1,4-디옥산; (e) LAH, THF
반응식 36은 본 발명에 사용된 4,5-디히드로-3H-스피로[벤조 [f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로부탄]의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 여기서, 출발 물질로서 도시된 2-히드록시벤즈알데히드는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
출발 2-히드록시벤즈알데히드 1과 1-브로모시클로부탄카르복실레이트의 반응으로 중간체 2를 제공한 후, 알데히드의 히드록시 아민으로의 환원으로 중간체 4가 생성된다. DIPEA를 사용한 고리화로 중간체 5를 생성한 후, LAH를 사용한 환원은 목적 중간체 6을 제공한다.
반응식 37
Figure pct00038
조건: a) PCC, DCM; b) 옥살알데히드, 암모니아 수화물, 메탄올/물;
반응식 37은 본 발명에 사용된 2-(옥세판-4-일메틸)-1H-이미다졸의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 여기서, 출발 물질로서 도시된 2-(옥세판-4-일)에탄올은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
DCM 중에서 상업적으로 입수가능한 2-(옥세판-4-일)에탄올 1을 PCC로 처리하여 알데히드 2를 생성하고, 이는 옥살알데히드 및 암모니아 수화물과 반응하여 중간체 3을 생성할 수 있다.
반응식 38
Figure pct00039
조건: a) TsCl, NaH, 물; b) N,O-디메틸히드록실아민, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-올, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민, 암모니아 수화물, DCM; c) 시클로프로필마그네슘 브로마이드, THF; d) NaBH4, 메탄올; e) 1-브로모부탄-2-온, K2CO3, 아세톤; f) 트리에틸실란, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, DCM; g) 소듐, 나프탈렌, DME; h) 디-tert-부틸 디카르보네이트, 물; i) HCl, 에테르
반응식 38은 본 발명에 사용된 7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 여기서, 출발 물질로서 도시된 3-아미노프로판산은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
TsCl을 사용한 3-아미노프로판산 1의 보호에 이어서 N-메톡시-N-메틸 중간체 3을 형성한다. 이어서, 이것을 시클로프로필마그네슘 브로마이드로 처리하여 중간체 4를 제공한 후, NaBH4에 의해 환원시켜 알콜 5를 생성한다. 중간체 5를 염기성 조건 하에 1-브로모부탄-2-온으로 처리하여 중간체 6을 생성한 후, 고리화 및 탈보호로 중간체 8을 생성한다. 이후에, 이것을 BOC로 보호한 후, 탈보호 하여 중간체 10을 생성한다.
반응식 39
Figure pct00040
조건: a) SO2Cl, DCM b) Zn, TMSCl, THF c) 1, DDQ, DCM, 0℃; 2. SO2Cl, DCM d) R13H, DIPEA, CH3CN; (또는) R13H, NaH, DMF e) LiOH, MeOH, THF.
반응식 39는 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 39에서, R2, R6, R13 및 A는 상기 정의된 바와 같다. 알콜 1은 반응식 30에 따라 합성된다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
DCM 중에서 알콜 1의 티오닐 클로라이드로의 처리는 클로라이드 중간체 2를 제공한다. 아연을 사용한 레포르마츠키 반응은 에스테르 3을 생성한다. PMB 기의 DDQ로의 탈보호에 이은 티오닐 클로라이드로의 처리는 중간체 4를 생성한다. 합성의 완결은 클로라이드의 치환에 이은 에스테르의 가수분해로 5를 생성함으로써 달성될 수 있다.
반응식 40
Figure pct00041
조건: a) m-CPBA, DCM, 0℃ b) POBr3, DCE, 84℃ c) 1, LAH, THF, -45℃; 2. 이미다졸, TBSCl, DCM; d) nBuLi, 디에틸 에테르, - 78℃; e) i) DBU, Cl3CCN, CH3CN; ii) Tf2NH, iii) TBAF, THF, 0℃; e) SO2Cl, DCM; f) R13H, DIPEA, CH3CN; (또는) R13H, NaH, DMF; g) LiOH, MeOH, THF.
반응식 40은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 40에서, R13 및 A는 이전에 정의된 바와 같다. 메틸 3-메틸피콜리네이트 1은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
DCM 중에서 메틸 3-메틸피콜리네이트 1의 m-CPBA로의 처리는 목적 피리딘 옥시드 2를 생산한다. 2의 포스포릴 트리브로마이드로의 브로민화는 중간체 브로마이드 3을 생성한다. 3의 LAH를 사용한 환원에 이은 TBS 에테르로서 알콜의 보호는 중간체 4를 생성한다. 알데히드 5와 브로마이드 4의 커플링은 브로마이드를 먼저 n-부틸 리튬으로 처리하고, 이어서 알데히드를 첨가함으로써 달성될 수 있다. 중간체 벤질 알콜 7은 알콜 6을 루이스 산의 존재 하에 또는 원-포트 브뢴스테드 염기 / 브뢴스테드 산 시스템을 통해 적절한 실릴케텐 아세탈로 처리하고, 이어서 TBAF로 탈보호시킴으로써 생성된다. 벤질계 알콜 7은 티오닐 클로라이드를 사용하여 목적 클로라이드 8로 변환될 수 있다. 합성의 완결은 클로라이드의 치환에 이은 에스테르의 가수분해로 9를 생성함으로써 달성될 수 있다.
반응식 41
Figure pct00042
조건: a) LAH, THF, 0℃; b) 이미다졸, TBSCl, DCM; c) nBuLi, 디에틸 에테르, - 78℃; e) i) DBU, Cl3CCN, CH3CN; ii) Tf2NH, iii) TBAF, THF, 0℃; e) SO2Cl, DCM; f) R13H, DIPEA, CH3CN; (또는) R13H, NaH, DMF; g) LiOH, MeOH, THF.
반응식 41은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 에틸 5-브로모-2-메틸니코티네이트 1은 상업적으로 입수가능하다. 반응식 41에서, R13 및 A는 이전에 정의된 바와 같다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
에틸 5-브로모-2-메틸니코티네이트 1의 환원은 LAH를 사용하여 달성된다. 생성된 알콜은 TBS 에테르로서 보호받아 중간체 3을 생성한다. 알데히드 4와 브로마이드 3의 커플링은 브로마이드를 먼저 n-부틸 리튬으로 처리하고, 이어서 알데히드를 첨가함으로써 달성될 수 있다. 중간체 벤질 알콜 6은 알콜 5를 루이스 산의 존재 하에 또는 원-포트 브뢴스테드 염기 / 브뢴스테드 산 시스템을 통해 적절한 실릴케텐 아세탈로 처리하고, 이어서 TBAF로 탈보호시킴으로써 생성된다. 벤질계 알콜 6은 티오닐 클로라이드를 사용하여 목적 클로라이드 7로 변환될 수 있다. 합성의 완결은 클로라이드의 치환에 이어서 에스테르의 가수분해로 8을 생성함으로써 달성될 수 있다.
반응식 42
Figure pct00043
조건: a) NaH, DMF, 마이크로웨이브 100℃; b) HCl, 디옥산
반응식 42는 본 발명에 사용된 3-((1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘 4의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. tert-부틸 3-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 1은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
브로마이드 1로 출발하여, NaH의 존재 하에 브로마이드의 피라졸 2와의 치환은 Boc 보호된 중간체 3을 제공한다. 산성 조건 하에 Boc 기의 제거는 생성물 4를 생성한다.
반응식 43
Figure pct00044
조건: a) 키랄 SFC
반응식 43은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 43에서, R2, R5, R6 및 R14는 이전에 정의된 바와 같다. 에스테르 1은 반응식 30에 따라 합성된다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
에스테르 1은 키랄 SFC에 의해 분리되어 단일 거울상이성질체적으로 순수한 생성물 2 및 단일 거울상이성질체적으로 순수한 생성물 3을 제공한다.
반응식 44
Figure pct00045
조건: a) NH4OH; b) NaBH4, NaOH, MeOH c) KOtBu, DMSO, 90℃; d) Boc 무수물, Et3N, THF; d) HCl, 디옥산
반응식 44는 본 발명에 사용된 (R)-2-에틸-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 출발 물질로서의 4-클로로-5-플루오로니코틴알데히드는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
상업적으로 입수가능한 (R)-2-에틸옥시란 1은 수산화암모늄을 사용하여 개환되어 (R)-1-아미노부탄-2-올 2를 생성한다. 상업적으로 입수가능한 알데히드 3의 (R)-1-아미노부탄-2-올 2를 사용한 환원성 아미노화에 이은 클로라이드 치환은 목적 중간체 5를 제공한다. 이것은 이어서, Boc 카르바메이트로서 보호받아 정제를 용이하게 한다. 통상의 기술자는 대안적 보호기가 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 탈보호는 목적 아민 7을 생성한다.
반응식 45
Figure pct00046
조건: a) NH4OH; b) NaBH4, NaOH, MeOH c) Cs2CO3, CuI, IPA
반응식 45는 본 발명에 사용된 (R)-2-에틸-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 및 (R)-6-브로모-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 출발 물질로서의 4-브로모-2-플루오로니코틴알데히드는 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
상업적으로 입수가능한 (R)-2-에틸옥시란 1은 수산화암모늄을 사용하여 개환되어 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-1-아미노부탄-2-올 2를 생성한다. 상업적으로 입수가능한 알데히드 3의 (R)-1-아미노부탄-2-올 2를 사용한 환원성 아미노화에 이은 할로겐의 치환은 아민 5 및 아민 6을 제공한다.
반응식 46
Figure pct00047
조건: a) NH4OH; b) PBr3, DCM; c) Et3N, DCM c) KOtBu, DMSO, 65℃; d) Boc 무수물, Et3N, THF; d) HCl, 디옥산
반응식 46은 본 발명에 사용된 (R)-8-클로로-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 출발 물질로서의 (4,6-디클로로피리딘-3-일)메탄올은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
상업적으로 입수가능한 (R)-2-에틸옥시란 1은 수산화암모늄을 사용하여 개환되어 (R)-1-아미노부탄-2-올 2를 생성한다. DCM 중에서 PBr3을 사용한 알콜 3의 브로민화는 중간체 4를 생성한다. 4의 (R)-1-아미노부탄-2-올 2를 사용한 알킬화에 이은 클로라이드의 치환은 목적 중간체 6을 제공한다. 이것은 이어서, Boc 카르바메이트로서 보호받아 정제를 용이하게 한다. 통상의 기술자는 대안적 보호기가 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 탈보호는 필요한 아민 8을 생성한다.
반응식 47
Figure pct00048
조건: a) EtOH; b) NBS, DMF; c) 물 중 라니 니켈, 히드라진 수화물, DCE, EtOH, 0℃ d) NaNO2, H2SO4, H2O, 0℃
반응식 47은 본 발명에 사용된 트리아졸 5의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 xx에서, R5 및 R6은 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 치환된 1-플루오로-2-니트로벤젠은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
상업적으로 입수가능한 치환된 1-플루오로-2-니트로벤젠 1로 출발하여, 적절한 아민을 사용한 플루오라이드의 치환에 이은 NBS를 사용한 브로민화는 중간체 3을 제공한다. 물 중에서 라니 니켈을 사용한 니트로의 환원은 아닐린 4를 제공한다. 디아조화 및 고리화는 목적 트리아졸 5를 제공한다. 완전 정교화 유사체의 완결은 반응식 23에 나타난 것과 유사한 방식으로 달성될 수 있다.
반응식 48
Figure pct00049
조건: a) TBSCl, 이미다졸, DCM; b) NaOH, 물 (또는) H2 10% Pd-C, Et3N, EtOAc; c) CDI, DBU, (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온, THF, MeCN; d) NaHMDS, MeI, THF; e) HCl, MeOH; f) SOCl2, DCM g) (i) R11R12NH, TEA, MeCN; (또는) A, NaH (ii) LiOH, H2O2, THF, H2O
반응식 48은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 48에서, R2, R5, R6, R14, A 및 Z는 이전에 정의된 바와 같다. 출발 물질 1은 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
1의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸로의 처리는 실릴 에테르 2를 제공한다. 에스테르의 산으로의 전환은 염기성 조건, 예컨대 NaOH 및 물 하에 적합한 공용매를 사용한 가수분해 또는 R14가 10% Pd-C를 사용한 수소화를 통한 벤질 기인 경우에 달성되어 산 3을 제공할 수 있다. 테트라히드로푸란 중 카르보닐 디이미다졸로의 처리에 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 및 (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온과의 반응은 4를 제공한다. 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용한 엔올레이트 형성 및 메틸 아이오다이드를 사용한 입체선택적 트랩핑은 5를 제공한다. HCl을 사용한 t-부틸디메틸실릴 에테르의 제거는 벤질계 알콜 6을 제공하고, 이는 티오닐 클로라이드를 사용하여 목적 클로라이드로 전환된다. 합성은 적절한 아민과의 반응에 이어서 에스테르의 산 8로의 전환을 통해 이전에 기재된 바와 같이 완결될 수 있다.
반응식 49
Figure pct00050
조건: a) LiOH, MeOH, H2O; b) NH2SO2Me, EDC, DMAP, DIEA, DCM
반응식 49는 본 발명에 사용된 아실 술폰아미드 3의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 출발 물질 1은 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
에스테르 1의 산 2로의 전환은 염기성 조건, 예컨대 LiOH 및 물 하에 적절한 공용매를 사용한 가수분해를 통해 달성될 수 있다. 합성은 EDC 및 DMAP의 존재 하에 산 2와 메탄술폰아미드의 커플링을 통해 3을 제공함으로써 달성될 수 있다. 통상의 기술자는 대안적 커플링 시약이 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
반응식 50
Figure pct00051
조건: a) n-BuLi, DMF, THF b) NaH, PMBCl, DMF c) t-BuLi 또는 n-BuLi, THF d) TiCl4, DCM (또는) (i) DBU, Cl3CCN, CH3CN; ii) Tf2NH, iii) DDQ, DCM/H2O e) 키랄 SFC; f) SO2Cl, DCM g) R13H, DIPEA, CH3CN; (또는) R13H, NaH, DMF h) LiOH, MeOH, THF.
반응식 50은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 반응식 50에서, R2, R5, R6 및 A는 상기 정의된 바와 같다. 트리아졸 1은 상업적으로 입수가능하거나 또는 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
적합한 용매의 존재 하에서 n-부틸 리튬 및 DMF로의 트리아졸 1의 처리는 목적 알데히드 생성물 2를 생성한다. 알데히드 2에 대한 커플링 파트너는 벤질계 알콜 3을 그의 파라-메톡시벤질에테르로서 먼저 보호함으로써 수득된다. 대안적 보호기가 가능하다는 것이 인지될 것이다. 알데히드 2와 브로마이드 4의 커플링은 브로마이드를 먼저 t-부틸 리튬 또는 n-부틸 리튬으로 처리하고, 이어서 알데히드를 첨가함으로써 달성될 수 있다. 그러나, 통상의 기술자는 다른 알데히드, 예컨대 치환된 페닐 알데히드가 또한 적용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 중간체 벤질 알콜 6은 알콜 5를 루이스 산의 존재 하에 또는 원-포트 브뢴스테드 염기 / 브뢴스테드 산 시스템을 통해 적절한 실릴케텐 아세탈로 처리하고, 이어서 DDQ로 탈보호시킴으로써 생성된다. 벤질계 알콜 6은 키랄 SFC로 분리되어 단일 거울상이성질체적으로 순수한 생성물 7을 제공한다. 알콜 7은 티오닐 클로라이드를 사용하여 목적 클로라이드 8로 변환될 수 있다. 합성의 완결은 클로라이드의 치환에 이어서 에스테르의 가수분해로 9를 생성함으로써 달성된다.
중간체 5는 브로마이드 1을 알데히드 10과 커플링시킴으로써 제조될 수 있음이 통상의 기술자에 의해 또한 인지될 것이다.
반응식 51
Figure pct00052
조건: a) LiOH, H2O2, THF, H2O, HCl
반응식 51은 본 발명에 사용된 산 2의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 출발 물질 1은 용이하게 입수가능한 물질로부터 합성될 수 있다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
LiOH 및 퍼옥시드를 사용한 에스테르 1의 가수분해에 이어서, HCl로 켄칭하여 산 2를 생성한다.
반응식 52
Figure pct00053
조건: a) RSH, NaH, DMF; b) (i) mCPBA, DCM (ii) HCl (디옥산 중 4 M), DCM
반응식 52는 본 발명에 사용된 3-술폰 치환된-1-피페리딘의 제조를 위한 반응식을 나타낸다. 여기서, 출발 물질로서 도시된 tert-부틸 3-메실피페리딘-1-카르복실레이트의 제조는 이전에 기재된 바와 같다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같지만; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
출발 tert-부틸 3-메실피페리딘-1-카르복실레이트 1은 NaH 조건 하에 티올로 처리되어 중간체 술피드 2를 생성한다. 술피드의 술폰으로의 추가의 산화에 이어서 tert-부틸카르복실레이트 기의 탈보호로 목적 피페리딘 3을 제공하였다.
생물학적 활성
상기 언급된 바와 같이, 화학식 (I)에 따른 화합물은 NRF2 조절제이며, COPD, 천식, 섬유증, 만성 천식 및 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 방사선의 피부염/국소 효과, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병을 포함한 호흡기 및 비-호흡기 장애와 같은 산화성 스트레스 성분을 나타내는 인간 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
화학식 (I)에 따른 화합물의 생물학적 활성은 NRF2 길항제로서의 후보 화합물의 활성을 결정하기 위한 임의의 적합한 검정, 뿐만 아니라 조직 및 생체내 모델을 사용하여 결정될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 생물학적 활성은 하기 시험에 의해 입증된다.
BEAS-2B NQO1 MTT 검정
DT 디아포라제로 또한 불리는 NAD(P)H:퀴논 옥시도리덕타제 1 (NQO1)은 퀴논의 필수적인 NAD(P)H-의존성 2-전자 환원을 촉매하고 1-전자 환원으로부터 발생하는 반응성 산소 종 및 자유 라디칼의 독성 및 신생물성 효과에 대해 세포를 보호하는 동종이량체 FAD-함유 효소이다. NQO1의 전사는 NRF2에 의해 세밀하게 조절되고, 따라서 NQO1 활성은 NRF2 활성화에 대한 우수한 마커이다. 제1일에, 동결 BEAS-2B 세포 (ATCC)를 수조에서 해동하고, 카운팅하고, 250,000개 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 세포 50 마이크로리터를 384 웰 흑색 투명-바닥 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 제2일에, 플레이트를 원심분리하고, 화합물 50nL 또는 대조군을 세포에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 제4일에, 배지를 플레이트로부터 흡인하고, 각 10mL의 용해 완충제에 대해 1 컴플리트, 미니, EDTA-무함유 프로테아제 억제제 태블릿 (로슈)을 함유하는 1X 셀 시그널링 테크놀로지스 용해 완충제 13uL을 첨가함으로써 조 세포 용해물을 제조하였다. 용해 후에 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 용해물 2 마이크로리터를 셀 타이터 글로 검정 (프로메가)에 사용하기 위해 제거하고, NQO1 활성의 측정을 위해 MTT 칵테일을 제조하였다 (Prochaska et al. 1998). MTT 칵테일 50 마이크로리터를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 원심분리하고, 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머) 상에서 흡광도 570nm 표지를 사용하여 30분 동안 분석하였다. 생성물 형성을 동역학적으로 측정하고, NQO1 특이적 활성 유도의 EC50은 흡광도에서의 변화 (델타 OD/분) 대 화합물 농도의 로그를 플롯팅하고, 이어서 3-파라미터 피팅함으로써 계산하였다.
본원에 기재된 모든 실시예는 달리 나타내지 않는 한 BEAS-2B 세포에서의 NQO1 특이적 효소 활성을 >10 μM - <1 nM 사이의 EC50으로 보유하였다 (하기 표 참조). EC50 <1nM (+++++), EC50 10nM-1nM (++++), EC50 10-100nM (+++), EC50 100nM-1uM (++), EC50 1-10uM (+), EC50 >10uM (-), 또는 측정되지 않음 (ND).
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
* 일부 측정에서 EC50 값은 > 10 uM이었다.
# 일부 측정에서 EC50 값은 < 170 pM이었다.
NRF2-Keap1 FP 검정
NRF2-Keap1 상호작용에 대한 하나의 모델은 NRF2 상의 Neh2 도메인 내의 2개의 결합 부위를 통한 것이다. 2개의 부위는 DLG 결합 모티프 (래치 도메인, uM 친화도) 및 ETGE 결합 모티프 (힌지 도메인, nM 친화도)로서 지칭된다. Keap1 단백질은 N-말단 영역 (NTR), 넓은 복합체, 트램트랙, 및 브릭 a' 브락(brick a' brac) 도메인 (BTB), 개재 영역 (IVR), 이중 글리신 반복 도메인 (DGR 또는 켈히), 및 C-말단 영역으로 구성된다. NRF2의 Neh2 도메인의 DLG 및 ETGE 모티프는 상이한 친화도로 Keap1의 켈히 도메인에 결합한다. Keap1 켈히 형광 편광 (FP) 검정에서, NRF2의 ETGE 모티프 및 Keap1의 켈히 도메인 (321-609)을 함유하는 TAMRA-표지된 16mer 펩티드 (AFFAQLQLDEETGEFL)가 사용된다. 검정은 화합물이 Keap1 (361-609)과 TAMRA-표지된 펩티드 사이의 결합을 방해하는지를 결정한다. Keap1 (321-609)에 대한 TAMRA-표지된 NRF2 펩티드의 결합은 높은 FP 신호를 생성한다. 화합물이 펩티드와 단백질 사이의 결합을 방해하는 경우에, 이는 검정 신호가 감소되도록 할 것이다. 따라서, 검정 신호는 결합 억제에 반비례한다.
FP 검정:
100X 화합물 용량 반응 곡선 (연속 3배 희석물)의 DMSO 중 100nl을 에코 액체 취급 시스템 (랩사이트)을 사용하여 384-웰 저부피 흑색 검정 플레이트 (그라이너, #784076)로 스탬핑하고, 칼럼 6 및 18에는 DMSO를 두었다. 화합물의 최상의 농도는 칼럼 1 및 13에 위치하였다. Keap1 (321-609)을 1X 검정 완충제 (50 mM 트리스, pH 8.0, 100mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM DTT, 2mM CHAPS, 및 0.005% BSA) 중에서 40nM (2X)로 희석하고, 5ul을 금속 팁 분배기가 구비된 멀티드롭 콤비 (써모 일렉트론 코포레이션)를 사용하여, 칼럼 18을 제외한 화합물 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 칼럼 18은 오직 검정 완충제 5ul만을 수용하였다. 즉시, 16 nM (2X)의 Tamra 표지된 펩티드 (AFFAQLQLDEETGEFL, 21st 센츄리 바이오케미칼스) 5 uL을 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 1분 동안 회전시키고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, Tamra 프로브를 위해 설계된 여기 (530/25nm) 및 방출 (580/10nm) 필터가 구비된 애널리스트 GT (몰레큘라 디바이시스) 상에서 판독하였다. 561nm 이색성 거울을 또한 애널리스트에 사용하였다. Keap1 (321-609) 및 Tamra 표지된 펩티드의 최종 검정 농도는 각각 20 nM 및 8 nM이었다. mP로서 나타내어진 형광 측정은 데이터의 변환에서 사용되었다. 화합물 활성은 검정에서 대조군에 대해 정규화된 퍼센트 억제를 기준으로 계산하였다 (대조군 1은 Tamra 펩티드 및 Keap1 (321-609)을 함께 함유하고 (0% 반응), 대조군 2는 Tamra 펩티드를 단독으로 함유함 (100% 반응)). 데이터 분석은 소프트웨어 패키지 어베이스 XE (영국 서리)를 사용하여 취급하였다. % 억제 값은 하기 방정식에 의해 계산되었다:
100-(100*((화합물 반응-평균 대조군 2)/(평균 대조군 1-평균 대조군2))). pIC50의 계산을 위해, 어베이스 XE는 4 파라미터 방정식을 사용한다.
본원에 기재된 모든 실시예는 Keap1/NRF2 FP 검정에서 활성을 보유하였다.
NRF2-Keap1 TR-FRET 검정
NRF2-Keap1 TR-FRET (시간-분해 형광 공명 에너지 전달) 검정에서, 전장 NRF2 단백질 및 전장 Keap1 단백질 (Keap1은 이량체로 존재함)을 사용하였다. 검정은 FlagHis-태그부착된 Keap1과 비오티닐화 Avi-태그부착된 NRF2 단백질의 결합을 대체하는 화합물의 능력을 검출하였다. 비오틴-NRF2는 스트렙타비딘-유로퓸 (검출 믹스의 성분)에 결합하고, Keap1- FlagHis는 항-Flag APC (알로피코시아닌) 항체 (또한 검출 믹스의 성분)에 의해 인식된다. 2종의 단백질 사이에서 결합이 발생하는 경우에, 615 nm에서의 Eu+3 (공여자)로부터 665 nm에서의 APC (수용자)로의 에너지 전달이 일어날 것이다. 잠재적 Keap1 억제제는 Keap1의 NRF2에의 결합을 방해함으로써 TR-FRET 신호의 감소를 유발할 것이다.
100X 화합물 용량 반응 곡선 (연속 3배 희석물)의 DMSO 중 100 나노리터를 에코 액체 취급 시스템 (랩사이트)을 사용하여 384-웰 저부피 흑색 검정 플레이트 (그라이너, #784076)로 스탬핑하고, 칼럼 6 및 18에는 DMSO를 두었다. 화합물의 최상의 농도는 칼럼 1 및 13에 위치하였다. 모든 시약을 검정 완충제 (50 mM 트리스, pH 8.0, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0.005% BSA, 1 mM DTT, 및 2 mM CHAPS) 중에서 희석하였다. BSA, DTT, 및 CHAPS를 검정일에 검정 완충제에 첨가하였다. 금속 팁 분배기가 구비된 멀티드롭 콤비 (써모 일렉트론 코포레이션)를 사용하여, 5 ul의 25 nM Keap1-FlagHis 단백질을 칼럼 18 내의 웰을 제외하고 화합물 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 대신 칼럼 18 내의 웰에는 검정 완충제 5 ul을 제공하였다. 플레이트를 500 rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 플레이트 뚜껑을 덮고, 37℃에서 2.25시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 실온으로 15분 동안 냉각되도록 하였다. 이어서, 5 마이크로리터의 50 nM 비오틴-NRF2 단백질을 플레이트의 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 500 rpm에서 1분 동안 회전시키고, 이어서 4℃에서 1.25시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 실온으로 15분 동안 가온되도록 하고, 이어서 10 ul의 검출 믹스 (1 nM 스트렙타비딘 Eu+ W1024 및 5 ug/ml 마우스 항-DYKDDDDK IgG, 슈어라이트 APC 항체에 접합됨; 둘 다 콜럼비아 바이오사이언시스)를 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 1분 동안 회전시키고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 320 nm 여기 필터 및 615 nm 및 665 nm 방출 필터를 사용하여 엔비전 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 화합물 반응 (% 억제) 및 효력 (pIC50)을 2개의 방출의 비 (665 nm/615 nm)를 기준으로 하여 계산한 다음, 변환된 데이터를 검정 내 대조군 (대조군 1 = NRF2 및 Keap1 단백질의 존재 하에 1% DMSO 및 대조군 2 = 단백질의 존재 하에 1% DMSO)에 대해 정규화하였다. 데이터 분석은 소프트웨어 패키지 어베이스 XE (영국 서리)를 사용하여 취급하였다. % 억제 값은 하기 방정식에 의해 비율 (변환된) 데이터로부터 계산하였다:
100-(100*(화합물 반응-평균 대조군 2)/(평균 대조군 1-평균 대조군 2)).
pIC50의 계산을 위해, 어베이스 XE는 4 파라미터 방정식을 사용하였다.
사용 방법
화학식 (I)의 화합물은 COPD, 천식, 섬유증, 만성 천식, 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 당뇨병성 심근병증, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 방사선의 피부염/국소 효과, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병을 포함한 호흡기 및 비-호흡기 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 이러한 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 만성 천식 및 급성 천식을 포함하여 COPD, 천식을 포함하는 호흡기 장애를 치료하는 데 유용하다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 및 당뇨병성 심근병증을 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 치료 방법은 안전하고 유효한 양의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
상태와 관련하여 본원에 사용된 "치료하다"는: (1) 상태의 생물학적 징후 중 하나 이상의 상태를 완화 또는 예방함, (2) (a) 상태를 야기하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 하나 이상의 지점 또는 (b) 상태의 하나 이상의 생물학적 징후를 방해함, (3) 상태와 관련된 하나 이상의 증상, 효과를 완화함, 또는 (4) 상태 또는 상태의 하나 이상의 생물학적 징후의 진행 속도를 늦추는 것을 의미한다.
통상의 기술자는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 인지할 것이다. 의학에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 발생을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물 또는 다른 제약상 활성제와 관련하여 본원에 사용된 "안전하고 유효한 양"은 환자의 상태를 치료하기에 충분하지만 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 (합리적인 이익/위험 비로) 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 화합물의 양을 의미한다. 안전하고 유효한 양의 화합물은 선택된 특정 화합물 (예를 들어 화합물의 효력, 효능 및 반감기를 고려함); 선택된 투여 경로; 치료할 상태; 치료할 상태의 중증도; 치료할 환자의 연령, 체구, 체중 및 물리적 상태; 치료할 환자의 병력; 치료 지속기간; 현행 요법의 성질; 목적하는 치료 효과; 및 기타 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 통상의 기술자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "환자"는 인간 또는 다른 동물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여 둘 다를 포함한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여 및 흡입에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입에 의한 것 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 흡입은 구강을 통한 흡입 또는 비도를 통한 흡입 여부에 관계없이 환자의 폐로의 투여를 지칭한다. 국소 투여는 피부에의 적용 뿐만 아니라 안내, 귀, 질내 및 비강내 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 1회, 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일에 1, 2, 3, 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 대해 적합한 투여 요법 (이러한 요법이 투여 지속기간을 포함함)은 통상의 기술자의 지식 및 숙련도 내에서 치료할 상태, 치료할 상태의 중증도, 치료할 환자의 연령 및 신체 상태, 치료할 환자의 병력, 병용 요법의 성질, 목적하는 치료 효과 등의 요인에 따라 달라진다. 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응에 따라 또는 시간이 지나면서 개별 환자 요구가 변화함에 따라 주어진 조정을 필요로 할 수 있음이 추가로 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
전형적인 1일 투여량은 선택된 특정 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여에 대한 전형적인 투여량은 1일에 1인당 1 mg 내지 1000 mg 범위이다. 바람직한 투여량은 1일 1회의 1 - 500 mg이고, 보다 바람직하게는 1일에 1인당 1 - 100 mg이다. IV 투여량은 0.1-000mg/일 범위이고, 바람직하게는 0.1-500mg/일이고, 보다 바람직하게는 0.1-100mg/일이다. 흡입된 1일 투여량은 10ug-10mg/일 범위이고, 바람직하게는 10ug-2mg/일이고, 보다 바람직하게는 50uug-500ug/일이다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 본 발명의 화합물의 "전구약물"은 환자에게 투여 시 결국 본 발명의 화합물을 생체내 유리시키는 화합물의 기능적 유도체이다. 본 발명의 화합물을 전구약물로서 투여하는 것은 통상의 기술자가 하기 중 하나 이상을 수행하는 것을 가능하게 할 수 있다: (a) 생체내에서 화합물의 개시를 변형시키는 것; (b) 생체내에서 화합물의 작용 지속기간을 변형시키는 것; (c) 생체내에서 화합물의 수송 또는 분포를 변형시키는 것; (d) 생체내에서 화합물의 용해도를 변형시키는 것; 및 (e) 화합물이 직면하는 부작용 또는 다른 곤란을 극복하는 것. 전구약물을 제조하는데 사용되는 전형적인 기능적 유도체는 화학적으로 또는 효소적으로 생체내 절단되는 화합물의 변형을 포함한다. 포스페이트, 아미드, 에테르, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트 및 카르바메이트의 제조를 포함하는 이러한 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
조성물
본 발명의 화합물은 반드시는 아니지만 통상적으로, 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 벌크 형태로 제조 및 패킹될 수 있으며, 여기서 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물이 추출되고, 이어서 예컨대 분말 또는 시럽으로 환자에게 주어질 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 패킹될 수 있으며, 여기서 각각의 물리적 이산 단위는 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 1 mg 내지 1000 mg을 함유한다.
본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 본 발명의 1종의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 1종 초과의 화합물을 함유한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 2종의 화합물을 함유한다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 임의로 추가로 1종 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 부여하는데 수반된 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여 시 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 생성하는 상호작용을 회피하도록, 혼합 시 제약 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 이것이 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 전형적으로 환자에게 목적하는 투여 경로로 투여하기에 적합화된 투여 형태로 제제화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태에는 (1) 경구 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐, 및 카쉐, (2) 비경구 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액, 및 재구성용 분말, (3) 경피 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 경피 패치, (4) 직장 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 좌제, (5) 흡입을 위해 적합화된 형태, 예컨대 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 및 용액, 및 (6) 국소 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 발포체, 및 겔이 포함된다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에 제공할 수 있는 특정한 기능에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여될 시 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로의 운반 또는 수송을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도의 증진을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제. 통상의 기술자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 1종 초과의 기능을 제공할 수 있으며, 제제 중에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지 및 제제 중에 어떠한 다른 성분이 존재하는지에 따라 대안적 기능을 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
통상의 기술자는 본 발명에서의 사용을 위한 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유한다. 또한, 제약상 허용되는 부형제를 기재하고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 있어서 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association 및 the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으료 사용되는 일부 방법은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 결합제를 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 붕해제를 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 윤활제를 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 피하, 근육내, 정맥내 또는 피내를 포함한 비경구로 투여하기에 적합화된 투여 형태에 관한 것이다. 비경구 투여에 적합화된 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도되는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균된 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 흡입에 의해 환자에게 투여하기에 적합화된 투여 형태에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 또는 용액으로서 폐로 흡입될 수 있다.
흡입에 의해 폐로 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 전형적으로 미분된 분말로서의 본 발명의 화합물을 미분된 분말로서의 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함한다. 건조 분말에 사용하기에 특히 적합한 제약상 허용되는 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 락토스, 전분, 만니톨, 및 모노-, 디- 및 폴리사카라이드를 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 건조 분말 조성물은 흡입 디바이스를 통해 투여될 수 있다. 예로서, 이러한 디바이스는 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는 예를 들어, 적층된 알루미늄 호일의 블리스터를 포괄할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 각각의 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는 본원에 제시된 교시에 따른 조성물의 용량을 함유할 수 있다. 흡입 디바이스의 예는 조성물의 단위 용량 또는 다중-용량 전달을 위해 의도된 것들, 예컨대 본원에 기재된 모든 디바이스를 포함할 수 있다. 예로서, 다중-용량 전달의 경우에, 제제는 사전 계량되거나 (예를 들어, 디스쿠스(Diskus®)에서와 같이, GB2242134, 미국 특허 번호 6,032,666, 5,860,419, 5,873,360, 5,590,645, 6,378,519 및 6,536,427 또는 디스크할러 참조, GB 2178965, 2129691 및 2169265, 미국 특허 번호 4,778,054, 4,811,731, 5,035,237 참조) 또는 사용 시 계량될 수 있다 (예를 들어 터부할러, EP69715 참조, 또는 미국 특허 번호 6,321,747에 기재된 디바이스에서와 같이). 단위-용량 디바이스의 예는 로타할러이다 (GB 2064336 참조). 한 실시양태에서, 디스쿠스® 흡입 디바이스는 다수의 용기를 한정하도록 길이를 따라 이격된 다수의 오목부를 갖는 베이스 시트로부터 형성된 긴 스트립 및 필링가능하게 밀봉된 덮개 시트를 포함하며, 여기서 각각의 용기는 그 안에 본원에 교시된 화합물과 임의로 다른 부형제 및 첨가제를 함유하는 흡입용 제제를 갖는다. 필링가능한 밀봉은 설계된 밀봉이며, 한 실시양태에서 설계된 밀봉은 기밀 밀봉이다. 바람직하게는, 스트립은 롤에 감기에 충분하게 휘어질 수 있다. 덮개 시트 및 베이스 시트는 서로 밀봉되지 않는 선단부를 갖는 것이 바람직할 것이며, 선단부 중 적어도 1개는 권취 수단에 부착되도록 구성된다. 또한, 바람직하게는 베이스 및 덮개 시트 사이의 설계된 밀봉이 이들의 전체 너비에 걸쳐 연장된다. 덮개 시트는 바람직하게는 상기 베이스 시트의 제1 말단으로부터 길이 방향으로 베이스 시트로부터 필링될 수 있다.
건조 분말 조성물은 또한, 조성물의 2종의 상이한 성분의 개별 수용을 허용하는 흡입 디바이스로 제시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 이들 성분은, 예를 들어 WO 03/061743 A1 WO 2007/012871 A1 및/또는 WO2007/068896에 기재된 바와 같이, 자발적으로 투여가능하지만 개별적으로, 예를 들어 개별 제약 조성물로 보관된다. 한 실시양태에서 성분의 개별 수용을 허용하는 흡입 디바이스는 2개의 필링가능한 블리스터 스트립을 갖는 흡입기 디바이스이며, 각각의 스트립은 사전 계량된 용량을 길이에 따라 배열된 블리스터 포켓 내에, 예를 들어, 각각의 블리스터 스트립 내의 다수의 용기 내에 함유한다. 상기 디바이스는, 디바이스가 작동될 때마다 필이 각각의 스트립의 포켓을 개봉하여 블리스터를 위치시켜, 각각의 스트립의 각각의 새로이 노출된 용량이 디바이스의 마우스피스와 연통하는 매니폴드에 인접하도록 하는 내부 인덱싱 메커니즘을 갖는다. 환자가 마우스피스에서 흡입하는 경우에, 각각의 용량이 그의 연관된 포켓으로부터 매니폴드로 자발적으로 방출되어 마우스피스를 통해 환자의 기도 안으로 비말동반된다. 상이한 성분의 개별 수용을 허용하는 추가의 디바이스는 이노바타의 듀오할러(DUOHALER™)이다. 또한, 흡입 디바이스의 다양한 구조는 디바이스로부터의 제약 조성물(들)의 동시 전달에 더하여, 순차 또는 개별 전달을 제공한다.
에어로졸은 본 발명의 화합물을 액화 추진제 중에서 현탁 또는 용해시킴으로써 형성된다. 적합한 추진제는 할로카본, 탄화수소 및 다른 액화 기체를 포함한다. 대표적인 추진제는 하기를 포함한다: 트리클로로플루오로메탄 (추진제 11), 디클로로플루오로메탄 (추진제 12), 디클로로테트라플루오로에탄 (추진제 114), 테트라플루오로에탄 (HFA-134a), 1,1-디플루오로에탄 (HFA-152a), 디플루오로메탄 (HFA-32), 펜타플루오로에탄 (HFA-12), 헵타플루오로프로판 (HFA- 227a), 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로펜탄, 부탄, 이소부탄, 및 펜탄. 본 발명의 화합물을 포함하는 에어로졸은 전형적으로 계량 용량 흡입기 (MDI)를 통해 환자에게 투여될 것이다. 이러한 장치는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
에어로졸은 제제의 물리적 안정성을 개선시키기 위해, 밸브 성능을 개선시키기 위해, 용해도를 개선시키기 위해 또는 맛을 개선시키기 위해, 다중 용량 흡입기에 전형적으로 사용되는 추가의 제약상 허용되는 부형제 예컨대 계면활성제, 윤활제, 공용매 및 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 현탁액 및 용액은 또한 네뷸라이저를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 네뷸라이징에 이용되는 용매 또는 현탁액제는 임의의 제약상 허용되는 액체 예컨대 물, 수성 염수, 알콜 또는 글리콜, 예를 들어, 에탄올, 이소프로필 알콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등 또는 그의 혼합물일 수 있다. 염수 용액은 투여 후 약리학적 활성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않는 염이 사용된다. 양쪽 유기 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 암모늄 할로겐 염, 예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨 또는 유기 염, 예컨대 칼륨, 나트륨 및 암모늄 염 또는 유기 산, 예를 들어, 아스코르브산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산 등이 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.
다른 제약상 허용되는 부형제가 현탁액 또는 용액에 첨가될 수 있다. 본 발명의 화합물은 무기산, 예를 들어, 염산, 질산, 황산 및/또는 인산; 유기산, 예를 들어, 아스코르브산, 시트르산, 아세트산, 및 타르타르산 등, 착물화제 예컨대 EDTA 또는 시트르산 및 그의 염; 또는 항산화제 예컨대 항산화제 예컨대 비타민 E 또는 아스코르브산의 첨가에 의해 안정화될 수 있다. 이들은 본 발명의 화합물을 안정화하기 위해 단독으로 또는 함께 사용될 수 있다. 보존제 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 및 그의 염이 첨가될 수 있다. 특히 현탁액의 물리적 안정성을 개선시키기 위해 계면활성제가 첨가될 수 있다. 이들은 레시틴, 이나트륨 디옥틸술포숙시네이트, 올레산 및 소르비탄 에스테르를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 알레르기성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 1종 이상의 다른 작용제, 예를 들어; 항원 면역요법, 항히스타민제, 코르티코스테로이드 (예를 들어 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론, 플루니솔리드), NSAID, 류코트리엔 조정제 (예를 들어 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트), iNOS 억제제, 트립타제 억제제, IKK2 억제제, p38 억제제, Syk 억제제, 프로테아제 억제제 예컨대 엘라스타제 억제제, 인테그린 길항제 (예를 들어, 베타-2 인테그린 길항제), 아데노신 A2a 효능제, 매개체 방출 억제제 예컨대 소듐 크로모글리케이트, 5-리폭시게나제 억제제 (지플로), DP1 길항제, DP2 길항제, PI3K 델타 억제제, ITK 억제제, LP (리소포스파티드산) 억제제 또는 FLAP (5-리폭시게나제 활성화 단백질) 억제제 (예를 들어 소듐 3-(3-(tert-부틸티오)-1-(4-(6-에톡시피리딘-3-일)벤질)-5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트), 기관지확장제 (예를 들어, 무스카린성 길항제, 베타-2 효능제), 메토트렉세이트, 및 유사한 작용제; 모노클로날 항체 요법 예컨대 항-IgE, 항-TNF, 항-IL-5, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-1 및 유사한 작용제; 시토카인 수용체 요법 예를 들어 에타네르셉트 및 유사한 작용제; 항원 비-특이적 면역요법 (예를 들어 인터페론 또는 다른 시토카인/케모카인, 케모카인 수용체 조정제 예컨대 CCR3, CCR4 또는 CXCR2 길항제, 다른 시토카인/케모카인 효능제 또는 길항제, TLR 효능제 및 유사한 작용제)와 조합되어 사용될 수 있다.
화합물은 또한 시클로스포린, 타크롤리무스, 미코페놀레이트 모페틸, 프레드니손, 아자티오프린, 시롤리무스, 다클리주맙, 바실릭시맙 또는 OKT3을 포함한 이식을 보조하기 위한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
그들은 또한 당뇨병을 위한 작용제: 메트포르민 (비구아니드), 메글리티니드, 술포닐우레아, DPP-4 억제제, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다제 억제제, 아밀린 모방체, 인크레틴 모방체, 인슐린과 조합하여 사용될 수 있다.
화합물은 항고혈압제 예컨대 이뇨제, ACE 억제제, ARBS, 칼슘 채널 차단제 및 베타 차단제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 1 또는 2종의 다른 치료제를 포함하는 조합물을 포괄한다. 적절한 경우에, 다른 치료 성분(들)이 염의 형태로, 예를 들어 알칼리 금속 또는 아민 염으로서, 또는 산 부가염 또는 전구약물로서, 또는 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르로서, 또는 용매화물, 예를 들어 수화물로서 사용되어, 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성, 예컨대 용해도를 최적화할 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 또한 적절한 경우에, 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 명백할 것이다.
상기 언급된 조합물은 제약 제형 형태로의 사용을 위해 용이하게 제공될 수 있고, 따라서 상기 정의된 바와 같은 조합물과 함께 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가 측면을 나타낸다.
상기 조합물의 개별 화합물은 개별 또는 조합된 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 개별 화합물은 조합된 제약 제제로 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료제의 적절한 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지될 것이다.
본 발명은 따라서, 추가 측면에서, 본 발명의 화합물과 함께 또 다른 치료 활성제의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
실시예
이제 본 발명을 하기 실시예를 참조로 하여 기재할 것이며, 이러한 실시예는 단지 예시를 위한 것으로 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 모든 온도는 섭씨 온도로 주어졌고, 모든 용매는 입수가능한 최고의 순도였으며, 모든 반응은 필요한 경우에 아르곤 (Ar) 또는 질소 (N2) 분위기에서 무수 조건 하에 수행되었다.
아날테크(Analtech) 실리카 겔 GF 및 이. 머크(E. Merck) 실리카 겔 60F-254 박층 플레이트를 박층 크로마토그래피에 사용하였다. 플래쉬 및 중력 크로마토그래피 둘 다를 실리카 겔 230-400, 100-200 & 60-120 실리칸트 브랜드 상에서 수행하였다. 본 출원에서의 정제에 사용하기 위한 콤비플래쉬(CombiFlash®) 시스템은 이스코, 인크.로부터 구입하였고, 콤비플래쉬® 정제는 사전 패킹된 실리카 겔 칼럼, 254 nm에서 UV 파장을 사용하는 검출기 및 다양한 용매 또는 용매 조합을 사용하여 수행하였다.
가변 파장 UV 검출을 사용하는 길슨 또는 워터스 정제용 시스템, 또는 질량 및 가변 파장 UV 검출 둘 다를 사용하는 애질런트 질량 지정 자동정제 (MDAP) 시스템 또는 시마즈 정제용 LC 20AP를 사용하여 정제용 HPLC를 수행하였다. 다양한 역상 칼럼, 예를 들어, 루나 C18(2), 선파이어 C18, 엑스브리지 C18, 아틀란틱스 T3, 크로마실 C18, 엑스브리지 페닐-헥실 칼럼을 정제에 사용하였으며, 정제에 사용되는 조건에 따라 칼럼 지지체를 선택하였다. 화합물을 CH3CN 또는 메탄올 및 물의 구배를 사용하여 용리시켰다. 중성 조건은 추가의 개질제 없이 CH3CN 및 물 구배를 사용하고, 산성 조건은 산 개질제, 통상적으로 0.1% TFA 또는 0.1% 포름산을 사용하고, 염기성 조건은 염기성 개질제, 통상적으로 0.1% NH4OH (물에 첨가함) 또는 10 mM 중탄산암모늄 (물에 첨가함) 또는 0.05% NH4HCO3 (물에 첨가함)을 사용하였다.
분석용 HPLC를 2996 PDA 검출기를 사용하는 애질런트 시스템 또는 워터스 얼라이언스 HPLC, PDA를 사용하는 워터스 액퀴티 UPLC-MS 또는 애질런트 인피니티 1290을 사용하여 실시하거나 또는 선파이어 C18 칼럼 상에서, 대안적으로 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼 상에서 역상 크로마토그래피를 사용하여 0.1% 포름산 개질제를 함유한 (각각의 용매에 첨가됨) CH3CN 및 물 구배로 수행하였고, 염기성 조건은 염기성 개질제, 통상적으로 암모니아 용액에 의해 pH 10으로 조정된 물 중 5mM 중탄산암모늄 또는 10 mM 중탄산암모늄을 사용하였다. 화합물을 UV 214 nm 파장 검출을 사용하는 시마즈 LC 시스템 및 0.02% TFA로 산성화된 H2O- CH3CN 구배 용리 (1.9분에 걸쳐 4-95%)를 사용하는 LCMS에 의해 분석하였다. 역상 칼럼은 50℃에서 2.1x20 mm 써모 하이퍼실 골드 C18 (1.9u 입자)이었다. 단일 사중극자 MS 검출기는 또한 양성-이온으로 작동되는 사이엑스 150EX 또는 워터스 ZQ였다. 대안적으로, PE 사이엑스 단일 사중극자 150EX LC-MS, 또는 워터스 ZQ 단일 사중극자, 워터스 3100 단일 사중극자, 애질런트 6130 SQD 또는 애질런트 6120 단일 사중극자 LC-MS 기기를 사용하여 LC-MS를 결정하였다. 화합물을 역상 칼럼, 예를 들어, 써모 하이퍼실 골드 C18 및/또는 루나 C18을 사용하여 분석하고, 낮은 백분율의 산 개질제 예컨대 0.02% 또는 0.1% TFA를 함유하는 CH3CN 및 물의 구배를 사용하여 용리시켰다.
단일 파장 UV 검출 시스템을 사용하는 타르/워터스 정제용 SFC 시스템을 사용하여 정제용 키랄 SFC를 수행하였다. 다양한 키랄 SFC 칼럼, 예를 들어 키랄팩 IA, IC, AY, AD, IF, OJ를 정제에 사용하였다. 초임계 유체 CO2 및 공용매, 예컨대 MeOH, EtOH, IPA, 및 화합물을 기준으로 한 상이한 비의 이들 용매의 조합을 사용하여 화합물을 용리시켰다. 개질제 (0.1% 내지 0.4%의 TFA, NH4OH, DEA, TEA)가 필요 시 사용될 수 있다. 정상 크로마토그래피를 상기 언급된 키랄 칼럼을 사용하여 수행하고, 피리딜 아미드, 에틸 피리딘 비키랄 칼럼을 각각 키랄 & 비키랄 정제에 사용하였다. 개질제 (0.1%의 TFA, NH4OH, DEA)가 필요 시 사용될 것이다. K 정제용 랩 100 G - YMC 기기는 정상 정제용 스케일 정제에 사용된다.
분석용 키랄 SFC는 가변 파장 UV 검출을 사용하는 타르/워터스 SFC 시스템을 사용하여 수행하였다. 다양한 키랄 SFC 칼럼, 예를 들어 키랄팩 IA, IB, IC, ID, IF, AY, AD, OD, C2, AS, OJ, CCL4를 정제에 사용하였다. 화합물을 초임계 유체 CO2 및 공-용매, 예컨대 MeOH, EtOH, IPA, 및 화합물 선택성을 기준으로 한 상이한 비의 이들 용매의 조합을 사용하여 용리시켰다. 개질제 (0.1% 내지 0.4%의 TFA, NH4OH, DEA, TEA)는 필요 시 사용될 것이다.
셀라이트®는 산 세척된 규조 실리카(diatomaceous silica)로 구성된 여과 보조제이며, 미국 콜로라도주 덴버 소재의 맨빌 코포레이션(Manville Corp.)의 등록상표이다. 이솔루트(Isolute®)는 관능화 실리카 겔 기재 흡착제이며, 스웨덴 소재의 바이오타지 AB 코포레이션의 등록상표이다.
400 MHz에서 브루커 아반스 400 또는 브루커 DPX400분광계 또는 배리안 MR400분광계를 사용하여 핵 자기 공명 스펙트럼을 기록하였다. CDCl3은 듀테리오클로로포름이고, DMSO-D6은 헥사듀테리오디메틸술폭시드이고, MeOD는 테트라듀테리오메탄올이고, CD2Cl2는 듀테리오디클로로메탄이다. 화학적 이동을 내부 표준 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 백만분율 (δ) 단위의 다운필드로 기록하거나, 또는 NMR 용매 (예를 들어, CDCl3 중 CHCl3) 중 잔류 양성자 신호로 보정하였다. NMR 데이터의 약어는 다음과 같다. s는 단일항이며, d는 이중항이며, t는 삼중항이며, q는 사중항이며, m은 다중항이며, dd는 이중항의 이중항이며, dt는 삼중항의 이중항이며, app는 소대역(apparent)이며, br은 광대역(broad)이다. J는 헤르츠 단위로 측정된 NMR 커플링 상수를 나타낸다.
마이크로웨이브 조사에 의한 반응 혼합물의 가열을 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator®) 마이크로웨이브 반응기 상에서, 전형적으로 높은 흡광도 설정을 사용하여 수행하였다.
화합물 후처리의 일부로서 중합체 기재 관능기 (산, 염기, 금속 킬레이트화제 등)를 함유하는 카트리지 또는 칼럼을 사용할 수 있다. "아민" 칼럼 또는 카트리지를 사용하여 산성 반응 혼합물 또는 생성물을 중화시키거나 염기성화시켰다. 이들은 어플라이드 세퍼레이션즈로부터 입수가능한 NH2 아미노프로필 SPE-ed SPE 카트리지 및 유나이티드 케미칼 테크놀로지스, 인크.로부터 입수가능한 디에틸아미노 SPE 카트리지를 포함한다.
약어 표
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
중간체 1
tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00061
디클로로메탄 (DCM) (30 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.05 g, 5.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.792 g, 7.83 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.657 g, 5.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이것을 물 (3 x 50mL) 및 HCl (1M, 30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.44 mmol, 65.9% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 302 (M+Na)+, 1.54분 (체류 시간).
중간체 2
tert-부틸 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00062
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20mL) 중 1H-피라졸 (0.487 g, 7.16 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.258 g, 10.74 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 10 mL), 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =15%)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 1.631 mmol, 45.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 252.2 (M+H)+, 1.61분 (체류 시간).
중간체 3
3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘
Figure pct00063
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 3.58 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (705 mg) 중 염화수소 (292 mg, 8.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (MeOH/0.05%NH3H2O/H2O =38%)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘 (190 mg, 1.257 mmol, 35.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 152.2 (M+H)+, 1.13분 (체류 시간)
중간체 4
(5-브로모-2-메틸페닐)메탄올
Figure pct00064
0℃에서 질소 하에 교반되는 테트라히드로푸란 (THF) (700 mL) 중 5-브로모-2-메틸벤조산 (70 g, 326 mmol)의 용액에 보란-메틸 술피드 착물의 톨루엔 용액 (244 mL, 488 mmol)을 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (500 mL)로 적가 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하고, 1N HCl (500 mL), 염수 용액 (500 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (49 g, 244 mmol, 74.9% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.22 (td, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H).
중간체 5
4-브로모-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1-메틸벤젠
Figure pct00065
건조 DMF (800 mL) 중 (5-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (100 g, 497 mmol)의 교반 용액에 NaH (21.88 g, 547 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (82 g, 522 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 Et2O (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하였다. 유기 상을 염수 (300 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼을 통해 정제하여 4-브로모-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1-메틸벤젠 (140 g, 436 mmol, 88% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.49 (s, 2 H), 4.54 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8, 2H), 6.94 (d, J = 8.4, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.54 (d, J = 2, 1H).
중간체 6
3-(4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸벤즈알데히드
Figure pct00066
-78℃에서 N2 하에, THF (800 mL) 중 4-브로모-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1-메틸벤젠 (80 g, 249 mmol)의 교반 용액에 헥산 중 2.5 M n-BuLi (120 mL, 299 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 65분 동안 교반한 다음, DMF (38.6 mL, 498 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 내지 25℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (300 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (300 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르: EtOAc =10 / 1 (2000 mL)로 세척하여 표제 화합물 (50 g, 185 mmol, 74.3% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 288.1 (M+H2O)+, 2.04분 (체류 시간).
중간체 7
(4-플루오로-2-메틸페닐)(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메탄올
Figure pct00067
N2 분위기 하에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (200 mL) 중 4-브로모-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1-메틸벤젠 (16.04 g, 49.9 mmol)의 용액에 헥산 중 2.5 M n-BuLi (23.98 mL, 59.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF 20 mL 중 4-플루오로-2-메틸벤즈알데히드 (6.9 g, 49.9 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안, 및 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. NH4Cl (포화) 100 mL를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4-플루오로-2-메틸페닐)(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메탄올 (15 g, 39.4 mmol, 79%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 363.1 (M+H-18)+, 2.18분 (체류 시간)
중간체 8
메틸 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00068
디클로로메탄 (DCM) (100 mL) 중 (4-플루오로-2-메틸페닐)(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메탄올 (7.8 g, 20.50 mmol)의 용액에 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (7.15 g, 41.0 mmol)을 첨가한 다음, 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (10.09 mL, 82 mmol)를 반응물에 0℃에서 N2 보호 하에 천천히 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 및 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액 100 mL에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (7.0 g, 19.91 mmol, 97%)를 수득하였다.
LCMS m/z 327.2 (M+H-18)+, 367.2 (M+23)+, 2.10분 (체류 시간)
중간체 9
펜트-4-이날
Figure pct00069
-78℃에서 DMSO (25.3 mL, 357 mmol)를 CH2Cl2 (900 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (15.61 mL, 178 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이것을 15분 동안 교반한 후, CH2Cl2 (100 mL) 중 펜트-4-인-1-올 (10 g, 119 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (74.6 mL, 535 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 정치시켜 추가로 15분 동안 교반한 후, 이를 0℃로 가온하고, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 300 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 펜트-4-이날 (6.7 g, 82 mmol, 68.6% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 9.81 (s, 1H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.00-1.99 (m, 1H).
중간체 10
(E)-에틸 헵트-2-엔-6-이노에이트
Figure pct00070
테트라히드로푸란 (THF) (150 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (24.03 g, 107 mmol)에 수소화나트륨 (4.68 g, 117 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 5분 후, 펜트-4-이날 (8.0 g, 97 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (200 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-에틸 헵트-2-엔-6-이노에이트 (12 g, 79 mmol, 81% 수율)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 6.96 (m, 1H), 5.9 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.22-4.17 (q, J = 14, 6.8, 1H), 2.45-2.36 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 3H).
중간체 11
(E)-에틸 5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트
Figure pct00071
물 (10 mL) 및 THF (20 mL) 중 1-아이오도프로판 (11.17 g, 65.7 mmol), (E)-에틸 헵트-2-엔-6-이노에이트 (5.0 g, 32.9 mmol), 아지드화나트륨 (4.27 g, 65.7 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (2.503 g, 13.14 mmol)의 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-에틸 5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트 (2.6 g, 10.41 mmol, 31.7% 수율)를 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 238.1 (M+H)+, 1.50 (체류 시간)
중간체 12
7-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄
Figure pct00072
1,2-디클로로에탄 (DCE) (10 mL) 중 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (860 mg, 8.85 mmol)의 용액에, 1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (851 mg, 8.85 mmol) 및 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 이것을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (3752 mg, 17.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 NH4OH 용액을 사용하여 pH 7로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (A: 10 mmol/L NH4HCO3, B: MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 7-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (103 mg, 0.552 mmol, 6.24% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 178.2 (M+H)+,1.12분 (체류 시간).
중간체 13
8-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00073
1,2-디클로로에탄 (DCE) (10 mL) 중 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (860 mg, 7.73 mmol)의 용액에, 1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (743 mg, 7.73 mmol) 및 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 이것을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (3752 mg, 17.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 NH4OH 용액을 사용하여 pH 7로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (A: 10mmol/L NH4HCO3, B: MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 8-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (300 mg, 1.490 mmol, 19.26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 192.3 (M+H)+,1.27분 (체류 시간).
중간체 14
에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트
Figure pct00074
1,4-디옥산 (80 mL) 및 물 (40 mL) 중 (E)-에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트 (10 g, 44.8 mmol)의 용액에 (2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (22.23 g, 90 mmol) 및 트리에틸아민 (12.49 mL, 90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (1.104 g, 2.239 mmol)를 질소의 보호 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =65:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트 (5 g, 13.32 mmol, 29.7% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 346.2 (M+H)+, 1.73분 (체류 시간).
중간체 15
에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트
Figure pct00075
0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (60 mL) 중 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트 (4.65 g, 13.46 mmol)의 용액에, 이미다졸 (1.833 g, 26.9 mmol), DMAP (0.082 g, 0.673 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (3.04 g, 20.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 8 mL), 염수 (2 x 8 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =30%)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (4 g, 8.18 mmol, 60.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS m/z 460.3 (M+H)+, 1.98분 (체류 시간).
중간체 16
tert-부틸 4-에틸리덴피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00076
에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (27.9 g, 75 mmol)를 THF (60 mL) 중 LiHMDS (75 mL, 75 mmol)에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (THF) (60 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (10.0 g, 50.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 염수를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-에틸리덴피페리딘-1-카르복실레이트 (6.2 g, 29.3 mmol, 58.5% 수율)를 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 156.2 (M+H-56)+, 2.21분 (체류 시간).
중간체 17
tert-부틸-4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00077
메탄올 (100 mL) 중 tert-부틸 4-에틸리덴피페리딘-1-카르복실레이트 (6200 mg, 29.3 mmol) 및 Pd/C (1561 mg, 14.67 mmol)의 혼합물을 H2 풍선으로 5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 층을 농축시켜 표제 화합물 tert-부틸 4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트 (6200 mg, 29.1 mmol, 99% 수율)를 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 158.1 (M+H)+, 2.28분 (체류 시간).
중간체 18
4-에틸피페리딘
Figure pct00078
디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 tert-부틸 4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트 (6200 mg, 29.1 mmol), 트리플루오로아세트산 (2.239 mL, 29.1 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켜 표제 화합물 4-에틸피페리딘 (2500 mg, 22.08 mmol, 76% 수율)을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 114.2 (M+H)+, 1.03분 (체류 시간).
중간체 19
1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘
Figure pct00079
4-에틸피페리딘 (1200 mg, 10.60 mmol) 및 1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (1019 mg, 10.60 mmol)의 혼합물에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (3.73 mL, 12.72 mmol)를 적가하였다. 이것을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 에탄올 (120 mL) 및 NaCNBH3 (666 mg, 10.60 mmol)을 첨가하고, 추가로 8시간 동안 교반하였다. 물 (2mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (MeOH/0.05%NH3H2O/H2O =50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘 (850 mg, 4.18 mmol, 39.4% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 194.2 (M+H)+, 1.53분 (체류 시간)
중간체 20
1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘
Figure pct00080
1,2-디클로로에탄 (DCE) (100 mL) 중 1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (2 g, 20.81 mmol)의 용액에, 피페리딘 (1.772 g, 20.81 mmol) 및 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 이것을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (8.82 g, 41.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘 (1.6 g, 9.68 mmol, 46.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 166.2 (M+H)+, 1.27분 (체류 시간)
중간체 21
벤질 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00081
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (18.38 g, 51.4 mmol)를 THF (60 mL) 중 LiHMDS (51.4 mL, 51.4 mmol)에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (THF) (60 mL) 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (10.0 g, 42.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 염수를 첨가하여 반응물을 켄칭한 후 에틸 아세테이트(2 x 200mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 벤질 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트 (8.0 g, 34.6 mmol, 81% 수율)를 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 232.2(M+H)+, 2.00분 (체류 시간)
중간체 22
4-메틸피페리딘
Figure pct00082
메탄올 (100 mL) 중 벤질 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트 (8000 mg, 34.6 mmol) 및 Pd/C (1840 mg, 17.29 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 4-메틸피페리딘 (3000 mg, 30.2 mmol, 87% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 100.2 (M+H)+, 0.32분 (체류 시간)
중간체 23
1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-메틸피페리딘
Figure pct00083
4-메틸피페리딘 (2000 mg, 20.17 mmol) 및 1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (1938 mg, 20.17 mmol)의 혼합물에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (7.09 mL, 24.20 mmol)를 적가하였다. 그 후 이것을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에탄올 (120 mL) 및 NaCNBH3 (1267 mg, 20.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 8시간 동안 교반하였다. 물 (2mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 고체를 여과하고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-메틸피페리딘 (1500 mg, 7.95 mmol, 39.4% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 180.2 (M+H)+, 1.39분 (체류 시간)
중간체 24
4-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-1,4-옥사제판
Figure pct00084
1,2-디클로로에탄 (DCE) (10 mL) 중 1,4-옥사제판 (900 mg, 8.90 mmol)의 용액에, 1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (855 mg, 8.90 mmol) 및 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3772 mg, 17.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-1,4-옥사제판 (533 mg, 2.88 mmol, 32.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 182.1 (M+H)+,1.19분 (체류 시간)
중간체 25
2-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸
Figure pct00085
1,2-디클로로에탄 (DCE) (100 mL) 중 1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (2 g, 20.81 mmol)의 용액에, 피롤리딘 (1.480 g, 20.81 mmol) 및 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 이것을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (8.82 g, 41.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸 (1 g, 6.48 mmol, 31.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 152.3 (M+H)+, 1.09분 (체류 시간).
중간체 26
4-((1H-이미다졸-2-일)메틸)모르폴린
Figure pct00086
1,2-디클로로에탄 (DCE) (100 mL) 중 1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (2 g, 20.81 mmol)의 용액에, 모르폴린 (1.813 g, 20.81 mmol) 및 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 이것을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (8.82 g, 41.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-((1H-이미다졸-2-일)메틸)모르폴린 (1.2 g, 6.46 mmol, 31.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 168.1 (M+H)+, 1.09분 (체류 시간)
중간체 27
(R)-4-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-메틸모르폴린
Figure pct00087
1,2-디클로로에탄 (DCE) (10 mL) 중 (R)-2-메틸모르폴린 (860 mg, 8.50 mmol)의 용액에, 1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (817 mg, 8.50 mmol) 및 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3604 mg, 17.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (R)-4-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-메틸모르폴린 (930 mg, 5.03 mmol, 59.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 182.2 (M+H)+,1.21분 (체류 시간)
중간체 28
2-브로모-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
Figure pct00088
주위 온도에서 디에틸 에테르 (65 mL) 및 물 (65 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (5 g, 51.3 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (7.08 g, 51.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-브로모아세틸 브로마이드 (10.35 g, 51.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이것을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (5 g, 26.0 mmol, 50.8% 수율)을 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 183.8 (M+H)+, 1.43분 (체류 시간)
중간체 29
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
Figure pct00089
0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (80 mL) 중 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (6.93 g, 44.0 mmol)의 용액에 TEA (12.25 mL, 88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 (THF) (80 mL) 중 2-브로모-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (8 g, 44.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (6 g, 27.0 mmol, 61.4% 수율)을 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.71 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.79 (br t, J=5.4 Hz, 4H), 2.16 - 2.02 (m, 4H).
중간체 30
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)아세트알데히드
Figure pct00090
0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (50 mL) 중 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (6 g, 27.0 mmol)의 용액에 LAH (THF 중 1N) (25 mL, 27.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 Na2SO4 용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시키고 EtOAc (2 x 200 mL) 및 염수(100 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2 g, 12.26 mmol, 45.4% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.89 - 9.59 (m, 1H), 3.24 (d, J=1.1 Hz, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 4H).
중간체 31
1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4,4-디플루오로피페리딘
Figure pct00091
주위 온도에서 물 (50 mL) 중 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)아세트알데히드 (2 g, 12.26 mmol)의 용액에 글리옥살 수화물 (0.515 g, 2.452 mmol) 및 암모니아 (0.265 mL, 12.26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 하에 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 1.491 mmol, 12.16% 수율)을 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 202.35 (M+H)+, 2.40분 (체류 시간).
중간체 32
3-메틸-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00092
25℃에서 디클로로메탄 (DCM) (1000 mL) 중 3-메틸-2-니트로벤조산 (100 g, 552 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (72.5 mL, 828 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (100mL) 중에 용해시켰다. 용매를 주위 온도에서 수산화암모늄 (1000 mL, 7704 mmol)에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 67 g (60.6%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 181.1 (M+H)+, 1.40 (체류 시간).
중간체 33
3-메틸-2-니트로아닐린
Figure pct00093
0℃에서 물 (12 mL) 중 NaOH (2.220 g, 55.5 mmol)의 혼합물에 Br2 (0.322 mL, 6.26 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 3-메틸-2-니트로벤즈아미드 (1g, 5.55 mmol)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 수조 중에서 천천히 가온하였다. 물질은 곧 색상이 짙어졌고, 50-55℃ (내부 온도)에서 오일 액적이 분리되기 시작하였다. 온도를 서서히 70℃로 상승시키고 1시간 동안 이 온도에서 유지하였다. 물 4 cc 중 수산화나트륨 0.7 g의 용액을 천천히 첨가하고, 온도를 추가로 1시간 동안 80℃로 상승시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 0.7 g (90%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 153.1 (M+H)+, 1.65 (체류 시간).
중간체 34
4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린
Figure pct00094
NBS (51.5 g, 289 mmol), 3-메틸-2-니트로아닐린 (44 g, 289 mmol) 및 아세트산 (450 mL)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 부었다. 고체를 수집하여 표제 화합물 55 g (78%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 230.9 (M+H)+, 1.78 (체류 시간).
중간체 35
4-브로모-N,3-디메틸-2-니트로아닐린
Figure pct00095
25℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (200 mL) 중 4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐린 (20g, 87 mmol)의 용액에, NaH (3.81 g, 95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (12.90 g, 91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체를 수집하여 표제 화합물 18 g (59.4%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 247.0 (M+H)+, 1.90 (체류 시간).
중간체 36
4-브로모-N1,3-디메틸벤젠-1,2-디아민
Figure pct00096
에탄올 (600 mL) 중 4-브로모-N,3-디메틸-2-니트로아닐린 (30g, 122 mmol)의 용액에, 염화주석 (II) (93 g, 490 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 40% NaOH를 사용하여 pH=14로 조정하였다. 이것을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 26 g (39.5%)을 수득하였다.
중간체 37
5-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
Figure pct00097
0℃에서 10% H2SO4 17 ml 중 4-브로모-N1,3-디메틸벤젠-1,2-디아민 (30 g, 139 mmol)에, 아질산나트륨 (13.47 g, 195 mmol)을 조금씩 20분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 추가로 교반한 후, 물 200 mL를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 모액을 16시간 동안 정치되도록 하고 침전물의 제2 배치가 형성되었으며, 이를 이전과 같이 수집하였다. 합한 고체를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 10 g (21.57%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 226.0 (M+H)+, 1.71 (체류 시간).
중간체 38
(E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트
Figure pct00098
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중 5-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (10g, 44.2 mmol)의 용액에, 트리-o-톨릴포스핀 (2.69 g, 8.85 mmol), 메틸 아크릴레이트 (7.62 g, 88 mmol) 및 DIPEA (23.18 mL, 133 mmol)를 첨가하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (0.993 g, 4.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (30mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 =4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 8.2 g (76%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 246.1 (M+H)+, 1.68 (체류 시간).
중간체 39
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00099
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (10 ml) 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (1 g, 4.08 mmol)의 용액에 (3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (1.015 g, 6.12 mmol), 트리에틸아민 (0.852 mL, 6.12 mmol) 및 [RhCl(cod)]2 (0.113 g, 0.204 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 18.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (1.1954 g, 3.25 mmol, 80% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 368 (M + H) +, 0.88 (체류 시간).
중간체 40
2-메톡시-6-니트로아닐린
Figure pct00100
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (35 mL) 중 2-아미노-3-니트로페놀 (2.55 g, 16.55 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.52 g, 18.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (1.138 mL, 18.20 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (75 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 2-메톡시-6-니트로아닐린 2.26 g (81%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 168.9 (M+H)+, 0.74 (체류 시간)
중간체 41
4-브로모-2-메톡시-6-니트로아닐린
Figure pct00101
아세트산 (50 mL) 중 2-메톡시-6-니트로아닐린 (2.26 g, 13.44 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (1.654 g, 20.16 mmol) 및 브로민 (0.762 mL, 14.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 (75 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고 침전 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 상에서 건조시켜 4-브로모-2-메톡시-6-니트로아닐린 2.78 g (84%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 246.9/248.9 (M+H)+, 0.93 (체류 시간).
중간체 42
4-브로모-2-메톡시-N-메틸-6-니트로아닐린
Figure pct00102
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (50 mL) 중에 용해시킨 4-브로모-2-메톡시-6-니트로아닐린 (2.76 g, 11.17 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (300 mg, 12.50 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오다이드 (0.768 mL, 12.29 mmol)를 첨가하였다. 물 (60 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 침전 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 상에서 건조시켜 4-브로모-2-메톡시-N-메틸-6-니트로아닐린 2.82 g (97%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 260.9/263 (M+H)+, 1.03 (체류 시간).
중간체 43
5-브로모-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
Figure pct00103
빙초산 (100 ml, 1747 mmol) 중 4-브로모-2-메톡시-N-메틸-6-니트로아닐린 (2.82 g, 10.80 mmol)의 용액에 아연 (4.94 g, 76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 추가의 아연 (150 mg, 2.294 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 오렌지색이 사라질 때까지 용액을 교반하였다 (약 30분). 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 황산 (10%) (50 mL, 10.80 mmol) 중에 용해시키고, 아질산나트륨 (0.745 g, 10.80 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 침전 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-브로모-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 1.28 g (49%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 241.9/243.9 (M+H)+, 0.83 (체류 시간).
중간체 44
(E)-에틸 3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트
Figure pct00104
DMF (15 mL) 중에 용해시킨 5-브로모-7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (974 mg, 4.02 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.108 mL, 12.07 mmol), 에틸 아크릴레이트 (4.29 mL, 40.2 mmol), 디아세톡시팔라듐 (271 mg, 1.207 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (980 mg, 3.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물 (50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-에틸 3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (78%) 820 mg을 수득하였다.
LC-MS m/z 262 (M+H)+, 0.90 (체류 시간).
중간체 45
에틸 3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00105
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 (E)-에틸 3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (790 mg, 3.02 mmol)의 용액에 [RhCl(cod)]2 (502 mg, 0.907 mmol), (3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (1506 mg, 9.07 mmol) 및 Et3N (0.969 mL, 6.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 물 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (25 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (48%) 560 mg을 수득하였다.
LC-MS m/z 384.1 (M+H)+, 0.91 (체류 시간).
중간체 46
2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘 1-옥시드
Figure pct00106
트리플루오로아세트산 (TFA) (10 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘 (100 mg, 0.687 mmol)에 질소 하에 70℃에서 H2O2 (0.351 mL, 3.43 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 물 (5 mL) 및 DCM 20 mL를 첨가하였다. 이것을 28% 수산화암모늄 용액을 사용하여 pH 7로 조정한 다음, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘 1-옥시드 (100 mg, 0.532 mmol, 77% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 162.0 (M+H)+, 1.11분 (체류 시간).
중간체 47
2-클로로-3-메틸-5-(메틸아미노)-4-니트로피리딘 1-옥시드
Figure pct00107
질소 하에 주위 온도에서 H2SO4 (5 ml, 94 mmol) 중 2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘 1-옥시드 (100 mg, 0.619 mmol)의 용액에 질산칼륨 (250 mg, 2.476 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 얼음/물 50 mL에 부었다. 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 2-클로로-5-플루오로-3-메틸-4-니트로피리딘 1-옥시드 (100 mg, 0.339 mmol, 54.8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 2-클로로-5-플루오로-3-메틸-4-니트로피리딘 1-옥시드 (100 mg, 0.484 mmol) 및 메탄아민 (10 mL, 85 mmol)의 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시킨 후, 물 10 mL를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2-클로로-3-메틸-5-(메틸아미노)-4-니트로피리딘 1-옥시드 (100 mg, 0.409 mmol, 84% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 218.0 (M+H)+, 1.36분 (체류 시간)
중간체 48
6-클로로-N3,5-디메틸피리딘-3,4-디아민
Figure pct00108
질소 하에 20℃에서 에탄올 (10 mL) 중 2-클로로-3-메틸-5-(메틸아미노)-4-니트로피리딘 1-옥시드 (100 mg, 0.460 mmol)에 니켈 (27.0 mg, 0.460 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이것을 주위 온도에서 파르 용기 중에서 40 psi로 16시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 6-클로로-N3,5-디메틸피리딘-3,4-디아민 (80 mg, 0.308 mmol, 66.9% 수율)을 암색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 172.1 (M+H)+, 1.01분 (체류 시간).
중간체 49
6-클로로-3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘
Figure pct00109
H2SO4 (0.5 mL, 9.38 mmol) 용액 및 물 5 mL 중 6-클로로-N3,5-디메틸피리딘-3,4-디아민 (80 mg, 0.466 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 천천히 물 (5 mL) 중 아질산나트륨 (260 mg, 3.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물 6-클로로-3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘 (50 mg, 0.137 mmol, 29.4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 183.0 (M+H)+, 1.45분 (체류 시간).
중간체 50
(E)-에틸 3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)아크릴레이트
Figure pct00110
1,2-디메톡시에탄 (DME) (3 mL) 및 에탄올 (0.3 mL) 중 6-클로로-3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘 (100 mg, 0.548 mmol), (E)-에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (124 mg, 0.548 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (31.6 mg, 0.027 mmol), 및 탄산칼륨 (151 mg, 1.095 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다 (높은 흡수). 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 역상 HPLC (MeOH/0.05%NH3H2O/H2O =50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-에틸 3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)아크릴레이트 (15 mg, 0.059 mmol, 10.59% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 247.1 (M+H)+, 1.67분 (체류 시간).
중간체 51
(R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00111
1,4-디옥산 (60 mL) 및 물 (30 mL) 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (7.5 g, 30.6 mmol)의 용액에 (2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (15.17 g, 61.2 mmol) 및 TEA (8.52 mL, 61.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.754 g, 1.529 mmol)를 질소의 보호 하에 첨가한 후, 이것을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =5: 4)에 의해 정제하여 라세미 화합물을 수득하였으며, 이를 키랄 SFC 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (3.2 g, 8.45 mmol, 27.6% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 368.2 (M+H)+, 1.53분 (체류 시간).
중간체 52
(R)-에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00112
0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (30 mL) 중 (R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (3.2 g, 8.71 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.186 g, 17.42 mmol), DMAP (0.053 g, 0.435 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (1.969 g, 13.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 8 mL) 및 염수 (2 x 8 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (R)-에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (3.2 g, 6.44 mmol, 74.0% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 482.2 (M+H)+, 1.98분 (체류 시간).
중간체 53
(R)-3-(3-(((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00113
테트라히드로푸란 (THF) (5.00 mL)/메탄올 (10 mL) 중 (R)-에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (3.1 g, 6.44 mmol)의 용액에 물 (5.00 mL) 중 LiOH (0.462 g, 19.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 3M HCl (3.0 mL)을 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (R)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (2.9 g, 4.67 mmol, 72.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 454.2분 (M+H)+, 1.84 (체류 시간).
중간체 54
(R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00114
아세토니트릴 (30 mL) 중 (R)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (2.8 g, 6.17 mmol)의 용액에 (브로모메틸)벤젠 (1.161 g, 6.79 mmol) 및 K2CO3 (1.706 g, 12.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (2.5 g, 3.68 mmol, 59.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 544.3 (M+H)+, 2.48분 (체류 시간).
중간체 55
(3R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00115
-78℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 (R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (300 mg, 0.552 mmol)의 용액에 THF (118 mg, 1.103 mmol) 중 1 M LDA의 용액을 첨가하였다. 와인 적색 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, MeI (0.034 mL, 0.552 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 이어서, 레드 와인 색상은 담황색으로 변하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 후, 이것을 EtOAc (75 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이 반응을 4 회 반복하였다 (총 출발 물질 1.5 g). 이들 5개의 배치를 합하고, 역상 HPLC (0.05%HN4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 (250 mg, 0.426 mmol, 15.44% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 558.3 (M+H)+, 2.50분 (체류 시간).
중간체 56
(3R)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00116
0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 (3R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 (240 mg, 0.430 mmol)의 용액에 TBAF (124 mg, 0.473 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 =3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3R)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (154 mg, 0.330 mmol, 77% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 444.2 (M+H)+, 1.90분 (체류 시간).
중간체 57
(Z)-((1-(벤질옥시)프로프-1-엔-1-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란
Figure pct00117
0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (200 mL) 중 디이소프로필아민 (19.10 mL, 134 mmol)의 용액에, 부틸리튬 (53.6 mL, 134 mmol, 헥산 중 2.5M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 -78℃로 냉각시키고, THF (10 mL) 중 벤질 프로피오네이트 (20 g, 122 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (15.88 g, 146 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온한 후, 용매를 제거하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 석유 에테르 (2 x 150 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 증류에 의해 정제 (0.5 Hg, 82 - 90℃)하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 7.18-7.07 (m, 6H), 4.63 (s, 2H), 1.38 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 0.03 (s, 9H).
중간체 58
벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질) 옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00118
건조 아세토니트릴 (40 mL) 중 (Z)-((1-(벤질옥시)프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (6.79 g, 28.7 mmol)의 용액에 DBU (0.029 mL, 0.192 mmol) 및 2,2,2-트리클로로아세토니트릴 (1.660 g, 11.50 mmol)을 N2 보호 하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, (1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메탄올 (4 g, 9.58 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (0.135 g, 0.479 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (1.2 g, 2.086 mmol, 21.78% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 563.8 (M+H)+, 1.95분 (체류 시간).
중간체 59
3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸벤즈알데히드
Figure pct00119
질소 하에 -78℃에서, 테트라히드로푸란 (THF) (800 mL) 중 4-브로모-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1-메틸벤젠 (80 g, 249 mmol)의 용액에 부틸리튬 (120 mL, 299 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 65분 동안 교반한 다음, DMF (38.6 mL, 498 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 내지 25℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이것을 포화 NH4Cl (300 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하고, 유기 층을 물 (300 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 =10/1 (2000 mL)로 세척하여 표제 화합물 3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸벤즈알데히드 (50 g, 185 mmol, 74.3% 수율)를 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 288.1 (M+H2O), 2.044분 (체류 시간).
중간체 60
(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메탄올
Figure pct00120
건조 테트라히드로푸란 (THF) (500 mL) 중 5-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (36 g, 159 mmol)의 용액에 질소의 보호 하에 -78℃에서 tert-부틸리튬 (147 mL, 191 mmol)을 첨가하였다. 이것을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 건조 테트라히드로푸란 (THF) (500 mL) 중 3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸벤즈알데히드 (43.0 g, 159 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이것을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 추가로 1시간 동안 연속적으로 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (100 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 300mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:PE=1:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메탄올 (24 g, 57.5 mmol, 36.1% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 418.2 (M+H)+, 2.05분 (체류 시간).
중간체 61
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00121
디클로로메탄 (DCM) (250.0 mL) 중 (1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메탄올 (15.0g, 35.9 mmol)의 용액에 DCM (20ml) 중 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (12.53 g, 71.9 mmol)에 이어서 사염화티타늄 (3.96 mL, 35.9 mmol)을 0℃에서 N2 보호 하에 반응물에 천천히 적하하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 주위 온도로 가온하고 추가로 4시간 동안 연속적으로 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d] [1, 2, 3] 트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (3.0 g, 7.63 mmol, 21.23% 수율)를 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 382.2 (M+H) +, 1.82분 (체류 시간).
중간체 62
(S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 및 (R)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00122
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (4.5 g, 11.80 mmol)를 키랄 SFC 크로마토그래피에 의해 분리하여 이성질체 1-(S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.4 g, 3.49 mmol, 29.6%) 및 이성질체 2-(R)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.1 g, 2.74 mmol, 23.22%)를 수득하였다.
중간체 63
1-((2,3-디플루오로벤질)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00123
메탄올 (100 mL) 중 2,3-디플루오로벤즈알데히드 (10 g, 70.4 mmol)의 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (6.27 g, 70.4 mmol) 및 NaOH (7.04 mL, 7.04 mmol)를 첨가하였다. 이것을 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반한 다음, NaBH4 (1.065 g, 28.1 mmol)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 농축시켜 표제 화합물 (10 g, 44.0 mmol, 62.5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z: 216.13(M+H)+, 1.915분 (체류 시간).
중간체 64
9-플루오로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
Figure pct00124
디메틸 술폭시드 (DMSO) (20 mL) 중 1-((2,3-디플루오로벤질)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (2 g, 9.29 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (2.085 g, 18.58 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이것을 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2 g, 5.77 mmol, 62.1% 수율)을 점착성 액체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z:196.09 (M+H)+, 1.875분 (체류 시간).
중간체 65
tert-부틸 9-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트
Figure pct00125
0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 9-플루오로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (5 g, 25.6 mmol)의 용액에 TEA (7.14 mL, 51.2 mmol) 및 Boc-무수물 (7.73 mL, 33.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.5 g, 21.47 mmol, 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z: 239.94(M-56)+, 6.256분 (체류 시간).
중간체 66
9-플루오로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드
Figure pct00126
10℃에서 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중 tert-부틸 9-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (6.5 g, 22.01 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (16.51 mL, 66.0 mmol)을 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 헥산으로 연화처리하고, 완전히 건조시켜 표제 화합물 (4.47 g, 18.99 mmol, 86% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 196.0 (M-HCl)+, 3.335분 (체류 시간).
중간체 67
(R)-1-((2-브로모-3-플루오로벤질)아미노)부탄-2-올
Figure pct00127
메탄올 (8 mL) 중 2-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 (600 mg, 2.96 mmol)의 용액에 (R)-1-아미노부탄-2-올 (263 mg, 2.96 mmol) 및 1 N NaOH (0.5 mL, 0.500 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. NaBH4 (224 mg, 5.91 mmol)를 0℃에서 조금씩 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 2.173 mmol, 73.5% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 278.17 (M+H)+, 1.307분 (체류 시간).
중간체 68
(R)-2-에틸-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
Figure pct00128
이소프로판올 (15 mL) 중 (R)-1-((2-브로모-3-플루오로벤질)아미노)부탄-2-올 (600 mg, 2.173 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (601 mg, 4.35 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (41.4 mg, 0.217 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 2회에 이어서 염수 용액으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 1.430 mmol, 65.8% 수율)을 액체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 196.21 (M+H)+, 1.26분 (체류 시간).
중간체 69
(R)-2-에틸-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드
Figure pct00129
0℃에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (R)-2-에틸-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (250 mg, 1.281 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 헥산, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (280 mg, 1.139 mmol, 89% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 196.1 (M+H)+, 3.3분 (체류 시간).
표 1의 화합물을 고리화를 위해 포타슘 tert-부톡시드를 사용하여 (R)-2-에틸-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 1
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
중간체 70
tert-부틸 7-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트
Figure pct00133
주위 온도에서 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중 7-브로모-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (700 mg, 2.73 mmol)의 용액에 TEA (0.381 mL, 2.73 mmol)를 첨가하였다. tert-부틸 디카르보네이트 (596 mg, 2.73 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 2.444 mmol, 89% 수율)을 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 300.13 (M+H)+, 4.23분 (체류 시간).
중간체 71
2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카르보니트릴
Figure pct00134
주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (300 mg, 0.842 mmol)의 용액에 Zn(CN)2 (99 mg, 0.842 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (97 mg, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 0.101 mmol, 12.02% 수율)을 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 203.21 (M+H)+, 1.22분 (체류 시간).
중간체 72
tert-부틸 7-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트
Figure pct00135
0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카르보니트릴 (270 mg, 1.335 mmol) 및 TEA (0.186 mL, 1.335 mmol)의 용액에 tert-부틸 디카르보네이트 (291 mg, 1.335 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 0.930 mmol, 69.7% 수율)을 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 247.15 (M+H)+, 2.63분 (체류 시간).
중간체 73
2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00136
0℃에서 1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 7-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (300 mg, 0.992 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1:4 디에틸 에테르:헥산으로 연화처리하였다. 이것을 건조시켜 표제 화합물 (190 mg, 0.776 mmol, 78% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 203.24 (M+H)+, 1.17분 (체류 시간).
중간체 74
tert-부틸 8-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트
Figure pct00137
0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (15 mL) 중 8-브로모-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (800 mg, 3.12 mmol)의 용액에 TEA (0.871 mL, 6.25 mmol) 및 boc-무수물 (0.870 mL, 3.75 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 빙수로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 2.429 mmol, 78% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 255.9 (M-Boc)+, 4.33분 (체류 시간).
중간체 75
2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카르보니트릴
Figure pct00138
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 tert-부틸 8-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (450 mg, 1.263 mmol)의 용액에 Zn(CN)2 (178 mg, 1.516 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (146 mg, 0.126 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 0.989 mmol, 78% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 203.16 (M+H)+, 1.30분 (체류 시간).
중간체 76
tert-부틸 8-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트
Figure pct00139
0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (15 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카르보니트릴 (400 mg, 1.978 mmol)의 용액에 TEA (0.551 mL, 3.96 mmol) 및 BOC-무수물 (0.551 mL, 2.373 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 빙수로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 0.690 mmol, 34.9% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 203.0 (M-BOC)+, 3.94분 (체류 시간).
중간체 77
2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00140
0℃에서 1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 8-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (200 mg, 0.661 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (130 mg, 0.537 mmol, 81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: 203.24 m/z: M+H)+, 1.17분 (체류 시간)
중간체 78
(S)-2-(((2-히드록시부틸)아미노)메틸)피리딘-3-올
Figure pct00141
메탄올 (10 mL) 중 (S)-1-아미노부탄-2-올 (0.724 g, 8.12 mmol)의 용액에 NaOH (0.812 mL, 0.812 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, NaBH4 (0.246 g, 6.50 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, DCM 중 10% MeOH로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (800 mg, 3.61 mmol, 44.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 197.0 (M+H)+, 2.31분 (체류 시간).
중간체 79
(R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀
Figure pct00142
0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (15 mL) 중 (S)-2-(((2-히드록시부틸)아미노)메틸)피리딘-3-올 (800 mg, 4.08 mmol)의 용액에, 트리페닐포스핀 (1604 mg, 6.11 mmol) 및 DEAD (0.968 mL, 6.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 잔류물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 0.711 mmol, 17.44% 수율)을 수득하였다.
LCMS: m/z-179.0 (M+H)+, 2.86분 (체류 시간)
중간체 80
(R)-tert-부틸 2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트
Figure pct00143
디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 (250 mg, 1.403 mmol)의 용액에 TEA (0.293 mL, 2.104 mmol) 및 BOC-무수물 (0.326 mL, 1.403 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 물로 희석하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (200 mg, 0.533 mmol, 38.0% 수율)을 수득하였다.
LCMS: m/z-279.29 (M+H)+, 2.07분 (체류 시간)
중간체 81
(R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀
Figure pct00144
0℃에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (200 mg, 0.719 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (0.359 mL, 0.719 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (80 mg, 0.282 mmol, 39.3% 수율)을 수득하였다.
LCMS: m/z=179.23 (M+H)+, 2.66분 (체류 시간)
중간체 82
1-((2,4-디브로모벤질)아미노)부탄-2-올
Figure pct00145
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 및 물 (4.00 mL) 중 2,4-디브로모-1-(브로모메틸)벤젠 (700 mg, 2.129 mmol) 및 1-아미노부탄-2-올 (190 mg, 2.129 mmol)의 용액에 K2CO3 (441 mg, 3.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 0.900 mmol, 42.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/z=337.9 (M+H)+, 3.699분 (체류 시간)
중간체 83
8-브로모-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
Figure pct00146
주위 온도에서 밀봉된 튜브 중 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 1-((2,4-디브로모벤질)아미노)부탄-2-올 (400 mg, 1.187 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (773 mg, 2.374 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (45.2 mg, 0.237 mmol)을 첨가하였다. 이것을 100℃에서 30시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수 (30 mL)로 희석하였다. 이것을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 0.471 mmol, 39.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 255.9 (M+H)+, 3.585분 (체류 시간).
표 2의 화합물을 8-브로모-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 2
Figure pct00147
중간체 84
메틸 2-(2-카르바모일페녹시)펜타노에이트
Figure pct00148
테트라히드로푸란 (THF) 중 2-히드록시벤즈아미드 (500 mg, 3.65 mmol)에 메틸 2-브로모펜타노에이트 (1067 mg, 5.47 mmol) 및 탄산칼륨 (504 mg, 3.65 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도에서 2일 동안 교반한 다음, 여과하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 표제 화합물 (750 mg, 2.98 mmol, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 251.9 (M+H)+, 0.78분 (체류 시간).
중간체 85
2-프로필벤조[f][1,4]옥사제핀-3,5(2H,4H)-디온
Figure pct00149
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL) 중 메틸 2-(2-카르바모일페녹시)펜타노에이트 (300 mg, 1.194 mmol)에 소듐 메톡시드 (2.388 mL, 1.194 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 23시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (116 mg, 0.529 mmol, 44.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 220.0 (M+H)+, 0.87분 (체류 시간).
중간체 86
2-프로필-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
Figure pct00150
테트라히드로푸란 (THF) (2 mL) 중 LAH (60.2 mg, 1.587 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란 (THF) (2 mL) 중 2-프로필벤조[f][1,4]옥사제핀-3,5(2H,4H)-디온 (116 mg, 0.529 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 포화 Na2SO4 (0.26 mL)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 회색으로부터 백색 용액으로 변하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (100 mg, 0.523 mmol, 99% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 192.0 (M+H)+, 0.54분 (체류 시간).
표 3의 화합물을 2-프로필-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 3
Figure pct00151
중간체 87
브로모-2-(클로로메틸)-1-메틸벤젠
Figure pct00152
10℃에서 디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 (5-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (5 g, 24.87 mmol)의 용액에 SOCl2 (2.72 mL, 37.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시킨 다음, NaHCO3 용액으로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (5 g, 22.78 mmol, 92% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, dmso) δ = 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.30 (s, 1H).
중간체 88
(R)-4-(5-브로모-2-메틸벤질)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
Figure pct00153
아세토니트릴 (20 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (2.261 g, 12.76 mmol)의 용액에 4-브로모-2-(클로로메틸)-1-메틸벤젠 (2 g, 9.11 mmol)의 첨가에 이어서 DIPEA (4.77 mL, 27.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 냉각시키고, 빙수로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6 g, 12.43 mmol, 136% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
LCMS: m/z: 360.22 (M+H)+, 2.17분. (체류 시간)
중간체 89
(R)-2-에틸-4-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
Figure pct00154
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (R)-4-(5-브로모-2-메틸벤질)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (3 g, 8.33 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (2.54 g, 9.99 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.634 g, 16.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시킨 후, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.680 g, 0.833 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.8 g, 5.31 mmol, 63.8% 수율)을 검으로서 수득하였다.
LCMS: m/z: 408.42 (M+H)+, 2.17분 (체류 시간)
표 4의 화합물을 9-플루오로-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 4
Figure pct00155
중간체 90
(R)-8-클로로-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드
Figure pct00156
5-(브로모메틸)-2,4-디클로로피리딘
Figure pct00157
디클로로메탄 (100 mL) 중 (4,6-디클로로피리딘-3-일)메탄올 (7 g, 39.3 mmol)의 용액에 0℃에서 PBr3 (7.42 mL, 79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (40 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (7g, 22.54 mmol, 57.3% 수율)을 수득하였다.
LCMS: m/z: 240.2 (M+2H)+, 2.43분 (체류 시간)
(R)-1-(((4,6-디클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)부탄-2-올
Figure pct00158
디클로로메탄 (80 mL) 중 (R)-1-아미노부탄-2-올 (5.18 g, 58.1 mmol)의 용액에 5-(브로모메틸)-2,4-디클로로피리딘 (7 g, 29.1 mmol) 및 TEA (8.10 mL, 58.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 g, 17.64 mmol, 60.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 249.23 (M+H)+, 3.55분 (체류 시간)
(R)-8-클로로-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀
Figure pct00159
0℃에서 디메틸 술폭시드 (50 mL) 중 (R)-1-(((4,6-디클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)부탄-2-올 (5 g, 20.07 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (5.63 g, 50.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 30분 동안 가열하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 빙냉수 (4 x 50 mL)로 세척한 다음, 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2 g, 8.52 mmol, 42.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: m/z: 212.97 (M+H)+, 1.834분 (체류 시간)
(R)-tert-부틸 8-클로로-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트
Figure pct00160
디클로로메탄 (20 mL) 중 (R)-8-클로로-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 (2 g, 9.40 mmol)의 용액에 TEA (1.966 mL, 14.11 mmol) 및 Boc2O (2.183 mL, 9.40 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2 g, 6.22 mmol, 66.1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: m/z: 313.04 (M+H)+, 5.76분 (체류 시간)
(R)-8-클로로-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드
Figure pct00161
0℃에서 디옥산 (20 mL) 중 (R)-tert-부틸 8-클로로-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (1.7 g, 5.43 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (4.08 mL, 16.30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 25℃로 가온되도록 하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.4 g, 5.50 mmol, 101% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: 213.1 (M-HCl)+, 3.877분 (체류 시간)
중간체 91
4-에틸-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H벤조[c]아제핀 히드로클로라이드
Figure pct00162
2-(브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴
Figure pct00163
CCl4 (10 ml, 104 mmol) 중 3-플루오로-2-메틸벤조니트릴 (1 g, 7.40 mmol)의 용액에 AIBN (0.243 g, 1.480 mmol) 및 NBS (1.580 g, 8.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 n-헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 2.336 mmol, 31.6% 수율)을 수득하였다.
GC-MS m/z 213.0, 8.036분 (체류 시간)
에틸 2-(2-시아노-6-플루오로벤질)부타노에이트
Figure pct00164
-78℃에서 테트라히드로푸란(10 mL) 중 에틸 부티레이트 (271 mg, 2.336 mmol)의 용액에 LDA (500 mg, 4.67 mmol)를 첨가하고, 반응물을 45분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 2-(브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (500 mg, 2.336 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이것을 25℃로 가온되도록 하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (80 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 n-헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 0.742 mmol, 31.8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 250.02 (M+H)+, 2.49분 (체류 시간)
2-(2-(아미노메틸)-6-플루오로벤질)부탄-1-올
Figure pct00165
0℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 에틸 2-(2-시아노-6-플루오로벤질)부타노에이트 (400 mg, 1.605 mmol)의 용액에 LAH (1.605 mL, 1.605 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO4 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (320 mg, 0.905 mmol, 56.4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 212.28 (M+H)+, 2.99분 (체류 시간)
tert-부틸 3-플루오로-2-(2-(히드록시메틸)부틸)벤질카르바메이트
Figure pct00166
디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(2-(아미노메틸)-6-플루오로벤질)부탄-1-올 (320 mg, 1.515 mmol)의 용액에 Boc2O (0.352 mL, 1.515 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 n-헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 0.809 mmol, 53.4% 수율)을 수득하였다.
GC-MS m/z 312.37(M+H)+, 5.50분 (체류 시간)
2-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤질)부틸 메탄술포네이트
Figure pct00167
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 2-플루오로-6-(2-(히드록시메틸)부틸)벤질카르바메이트 (300 mg, 0.963 mmol)의 용액에 TEA (0.269 mL, 1.927 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 메실 클로라이드 (0.188 mL, 2.409 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 n-헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (280 mg, 0.591 mmol, 61.3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 390.06(M+H)+, 2.56분 (체류 시간)
tert-부틸 4-에틸-6-플루오로-4,5-디히드로-1H벤조[c]아제핀-2(3H)-카르복실레이트
Figure pct00168
이소프로판올 (40 mL) 중 2-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-플루오로벤질)부틸 메탄술포네이트 (3.98 g, 10.22 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (8.32 g, 25.5 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.195 g, 1.022 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 95℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 n-헥산 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 7.96 mmol, 78% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 294.29(M+H)+, 6.98분 (체류 시간)
4-에틸-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H벤조[c]아제핀 히드로클로라이드
Figure pct00169
0℃에서 1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-에틸-6-플루오로-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카르복실레이트 (2.5 g, 8.52 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (4 mL, 16.00 mmol, 4M)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 디에틸 에테르 (20ml)를 잔류물에 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.5 g, 6.28 mmol, 73.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 194.0(M+H)+, 3.54분 (체류 시간)
중간체 92
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
Figure pct00170
(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메탄올
Figure pct00171
테트라히드로푸란 (THF) (100 mL) 중 5-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (3.60 g, 15.92 mmol)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 tert-부틸리튬 (13.47 mL, 17.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF (20 mL) 중 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르브알데히드 (4.40 g, 15.92 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메탄올 (2.24 g, 11.76 mmol, 11.08% 수율)을 수득하였다.
LC/MS m/z 424.1 (M+H)+, 1.97 (체류 시간).
메틸 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00172
건조 아세토니트릴 (40 mL) 중 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메탄올 (2 g, 4.72 mmol)의 용액에, DBU (0.014 mL, 0.094 mmol) 및 2,2,2-트리클로로아세토니트릴 (0.818 g, 5.67 mmol)을 질소 하에 25℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 후, ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (2.057 g, 11.80 mmol)에 이어서 1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (0.066 g, 0.236 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, H2O 40 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 508.2 (M+H)+, 2.52 (체류 시간).
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00173
0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (15 mL) 중 메틸 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.1 g, 2.166 mmol)의 용액에, TBAF (0.623 g, 2.383 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (650 mg, 1.487 mmol, 68.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 394.1 (M+H)+, 1.88 (체류 시간).
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
Figure pct00174
디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (650 mg, 1.652 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1401 mg, 3.30 mmol) 및 한 방울의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트 (570 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 392.2 (M+H)+, 1.65 (체류 시간).
중간체 93
(E)-벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트
Figure pct00175
(E)-벤질 헵트-2-엔-6-이노에이트
Figure pct00176
테트라히드로푸란 (THF) (150 mL) 중 3-((2-(디메톡시포스포릴)아세톡시)메틸)벤젠-1-일리움 (51.7 g, 201 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (8.04 g, 201 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이것을 35분 동안 교반한 후, 펜트-4-이날 (15.0 g, 183 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 100mL를 첨가하고, 용액을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (E)-벤질 헵트-2-엔-6-이노에이트 (12.0 g, 56.0 mmol, 30.7% 수율)를 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 215.1 (M+H)+, 2.00 (체류 시간).
(E)-벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트
Figure pct00177
테트라히드로푸란 (THF) (200.0 mL) 및 물 (200.0 mL) 중 (E)-벤질 헵트-2-엔-6-이노에이트 (10.0 g, 46.7 mmol)의 용액에, 아지드화나트륨 (9.10 g, 140 mmol), 아이오도에탄 (21.84 g, 140 mmol), 아이오딘화구리 (I) (1.778 g, 9.33 mmol) 및 NaHCO3 (11.76 g, 140 mmol)을 질소 하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트 (7.5 g, 24.97 mmol, 53.5% 수율)를 수득하였다.
LC/MS m/z 286.2 (M+H)+, 1.78 (체류 시간).
중간체 94
(S)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00178
3-클로로-N-에틸-2-니트로아닐린
Figure pct00179
에탄아민 (200 ml, 1198 mmol) 중 1-클로로-3-플루오로-2-니트로벤젠 (25 g, 142 mmol)을 40℃에서 16시간 동안 교반한 후, 물 300 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 3-클로로-N-에틸-2-니트로아닐린 (30 g, 139 mmol, 98% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z 201.1 (M+H)+, 2.06 (체류 시간).
4-브로모-3-클로로-N-에틸-2-니트로아닐린
Figure pct00180
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (200 mL) 중 3-클로로-N-에틸-2-니트로아닐린 (30 g, 150 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (200 mL) 중 NBS (26.6 g, 150 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 격렬한 교반 하에 빙수로 켄칭하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물 4-브로모-3-클로로-N-에틸-2-니트로아닐린 (40 g, 139 mmol, 93% 수율)을 수득하였다.
LC/MS m/z 278.9 (M+H)+, 1.91 (체류 시간).
4-브로모-3-클로로-N1-에틸벤젠-1,2-디아민
Figure pct00181
에탄올 (200 mL) 중 4-브로모-3-클로로-N-에틸-2-니트로아닐린 (40 g, 143 mmol)의 용액에, 1,2-디클로로에탄 (DCE) (200 mL) 및 니켈 (8.40 g, 143 mmol)을 천천히 질소 하에 0℃에서 첨가한 후, 히드라진 (8.42 mL, 172 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 200 mL를 고체에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 표제 화합물 4-브로모-3-클로로-N1-에틸벤젠-1,2-디아민 (35 g, 126 mmol, 88% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z 249.0 (M+H)+, 1.97 (체류 시간).
5-브로모-4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
Figure pct00182
물 (300 mL) 중 황산 (29.9 ml, 561 mmol)의 용액 중 4-브로모-3-클로로-N1-에틸벤젠-1,2-디아민 (35 g, 140 mmol)의 교반 현탁액을 물 (300 mL) 중 아질산나트륨의 용액 (14.52 g, 210 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하여 표제 화합물 5-브로모-4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (30 g, 104 mmol, 73.9% 수율)을 수득하였다.
LC/MS m/z 260.0 (M+H)+, 1.89 (체류 시간).
(E)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트
Figure pct00183
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (100 mL) 중 5-브로모-4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (10 g, 38.4 mmol), 벤질 아크릴레이트 (8.09 g, 49.9 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (3.13 g, 3.84 mmol) 및 트리에틸아민 (16.05 mL, 115.0 mmol)의 혼합물을 115℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (7.0 g, 18.43 mmol, 48.0% 수율)를 수득하였다.
LC/MS m/z 342.1 (M+H)+, 2.01 (체류 시간).
벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00184
1,4-디옥산 (80 mL) 및 물 (40 mL) 중 (E)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (7 g, 20.48 mmol)의 용액에 (2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (12.70 g, 51.2 mmol) 및 TEA (7.14 mL, 51.2 mmol)를 첨가하였다. 이것을 5분 동안 교반한 후, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.505 g, 1.024 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 주위 온도로 냉각시킨 후, 이것을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 =5:4)에 의해 정제하여 표제 화합물 벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d] [1, 2, 3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (10 g, 18.32 mmol, 89% 수율)를 수득하였다.
LC/MS m/z 464.1 (M+H)+, 1.72 (체류 시간).
(S)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 및 (R)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00185
벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (10 g, 21.55 mmol)를 키랄 SFC (칼럼: AD IC 20x250mm; 공용매: CO2/ MEOH(0.2% 메탄올 아미나) = 50/50; 유량: 130 g/분; 배압: 100Bar)로 분리하여 단일 거울상이성질체적으로 순수한 (S)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (3.6 g, 7.45 mmol, 34.6% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 1.97분) 및 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (3.5 g, 7.39 mmol, 34.3% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 8.13분)를 수득하였다.
(S)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00186
디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 (S)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (3.6 g, 7.76 mmol)의 용액에, 이미다졸 (0.792 g, 11.64 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (1.754 g, 11.64 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (S)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (3.5 g, 5.93 mmol, 76% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 578.3 (M+H)+, 2.488 (체류 시간).
(R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00187
디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 (R)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (3.5 g, 7.54 mmol)의 용액에, 이미다졸 (0.565 g, 8.30 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (1.364 g, 9.05 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 10℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (3.3 g, 5.59 mmol, 74.1% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 578.3 (M+H)+, 2.47 (체류 시간).
중간체 95
1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)아제판
Figure pct00188
아제판 N33442-33-A1
Figure pct00189
테트라히드로푸란 (THF) (50 mL) 중 아제판-2-온 (8.0 g, 70.7 mmol) 및 LiAlH4 (5.37 g, 141 mmol)의 혼합물을 빙조에서 8시간 동안 질소 하에 교반한 후, 물 5.3 mL, 10%NaOH 수용액 5.3mL 및 물 16 mL를 각각 적가하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 아제판 (3.0 g, 30.2 mmol, 42.8% 수율)을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
LC/MS m/z 100.2 (M+H)+, 0.48 (체류 시간).
1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)아제판
Figure pct00190
1,2-디클로로에탄 (DCE) (120 mL) 중 아제판 (2.0 g, 20.17 mmol)의 용액에, 아세트산 (1 mL, 17.47 mmol), 1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (1.938 g, 20.17 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (17.10 g, 81 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 켄칭하고, DCM (2x)으로 추출하고, 유기 층을 물 (2x), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (MeOH/0.05%NH3H2O/H2O =50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)아제판 (1.5 g, 7.95 mmol, 39.4% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 180.2 (M+H)+, 1.37 (체류 시간).
중간체 96
1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘
Figure pct00191
tert-부틸 4-에틸리덴피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00192
에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (27.9 g, 75 mmol)를 0℃에서 THF (60 mL) 중 LiHMDS (75 mL, 75 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (THF) (60 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (10.0 g, 50.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 염수를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-에틸리덴피페리딘-1-카르복실레이트 (6.2 g, 29.3 mmol, 58.5% 수율)를 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 156.2 (M+H-56)+, 2.21분 (체류 시간)
tert-부틸-4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00193
메탄올 (100 mL) 중 tert-부틸 4-에틸리덴피페리딘-1-카르복실레이트 (6200 mg, 29.3 mmol) 및 Pd/C (10%, 1561 mg, 14.67 mmol)의 혼합물을 H2 풍선으로 5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 층을 농축시켜 표제 화합물 tert-부틸 4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트 (6200 mg, 29.1 mmol, 99% 수율)를 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 158.1 (M+H)+, 2.28분 (체류 시간)
4-에틸피페리딘
Figure pct00194
디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 tert-부틸 4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트 (6200 mg, 29.1 mmol), 트리플루오로아세트산 (2.239 mL, 29.1 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켜 표제 화합물 4-에틸피페리딘 (2500 mg, 22.08 mmol, 76% 수율)을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z 114.2 (M+H)+, 1.03분 (체류 시간)
1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘
Figure pct00195
4-에틸피페리딘 (1200 mg, 10.60 mmol) 및 1H-이미다졸-2-카르브알데히드의 혼합물 (1019 mg, 10.60 mmol)에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (3.73 mL, 12.72 mmol)를 적가하였다. 이것을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 에탄올 (120 mL) 및 NaCNBH3 (666 mg, 10.60 mmol)을 첨가하고, 추가로 8시간 동안 교반하였다. 물 (2mL)을 첨가하고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (MeOH/0.05%NH3H2O/H2O =50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘 (850 mg, 4.18 mmol, 39.4% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 194.2 (M+H)+, 1.53분 (체류 시간)
중간체 97
4-플루오로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)벤즈알데히드
Figure pct00196
(5-브로모-2-플루오로페닐)메탄올
Figure pct00197
트리메틸 보레이트 (2.55 mL, 22.83 mmol)를 테트라히드로푸란 (THF) (60 mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤조산 (5.0 g, 22.83 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 15분 후, DMS (21.69 mL, 43.4 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 30분 후, 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5-브로모-2-플루오로페닐)메탄올 (4.65 g, 19.07 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 189.1 (M+H)+, 1.52 (체류 시간).
4-브로모-1-플루오로-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)벤젠
Figure pct00198
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (80 mL) 중 (5-브로모-2-플루오로페닐)메탄올 (9.25 g, 45.1 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 수소화나트륨 (2.165 g, 54.1 mmol)을 2 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (8.48 g, 54.1 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이것을 0℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수를 반응 혼합물에 0℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-브로모-1-플루오로-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)벤젠 (13.25 g, 40.7 mmol, 90% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 325.1/326.1 (M+H)+, 1.46 (체류 시간).
4-플루오로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)벤즈알데히드
Figure pct00199
테트라히드로푸란 (THF) (100 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)벤젠 (13.25 g, 40.7 mmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (19.56 mL 48.9 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. DMF (15.78 mL, 204 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 내지 25℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2x), 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-플루오로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸) 벤즈알데히드 (10.5 g, 37.8 mmol, 93% 수율)를 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 296.9 (M+Na)+, 2.03 (체류 시간).
실시예 1
3-(3-((2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00200
테트라히드로푸란 (THF) (1.5 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (80 mg, 0.207 mmol), 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (55.7 mg, 0.373 mmol) 및 DIEA (0.109 mL, 0.622 mmol)의 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 혼합물을 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시키고, 2 M LiOH (0.622 mL, 1.244 mmol)를 첨가하였다. 이것을 85℃에서 30분 동안 가열하였다. 1N HCl 0.8 mL 및 DMSO 1.5 mL를 첨가하고, 용매를 제거하고, 샘플을 역상 HPLC (0.1% TFA 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (107 mg, 0.227 mmol, 110% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 471.5 (M+H)+, 0.66분 (체류 시간).
실시예 2
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00201
테트라히드로푸란 (THF) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (70 mg, 0.181 mmol), 2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (57.9 mg, 0.327 mmol), 및 DIEA (0.095 mL, 0.544 mmol)의 혼합물 (3 mL)을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시켰다. 이것을 85℃에서 30분 동안 가열하였다. 1N HCl 0.8 mL 및 DMSO 1.5 mL를 첨가하고, 용매를 제거하고, 샘플을 역상 HPLC (0.1% TFA 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (86.68 mg, 0.174 mmol, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 499.5 (M+H)+, 0.85분 (체류 시간).
실시예 3
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00202
2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
Figure pct00203
테트라히드로푸란 (THF) (2 mL) 중 LAH (119 mg, 3.14 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (THF) (2 mL) 중 2-메틸벤조[f][1,4]옥사제핀-3,5(2H,4H)-디온 (200 mg, 1.046 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 0.52 mL 포화 Na2SO4을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 회색에서 백색 용액으로 변하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (179.5 mg, 1.100 mmol, 105% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 163.9 (M+H)+, 0.42분 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00204
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (THF) (3 mL) 중 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.130 mL, 0.302 mmol) 및 2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (89 mg, 0.544 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) (0.158 mL, 0.906 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 180℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하였다. 조 생성물을 메탄올 (3 mL) 중에 재용해시켰다. 반응 혼합물에 2 M 수산화리튬 (0.453 mL, 0.906 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 1 N HCl (0.8 mL) 및 DMSO (2 mL)를 첨가하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 조 생성물을 산성 조건 하에 역상 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염 (41.3 mg, 0.085 mmol, 28.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 485.5 (M+H)+, 0.72분 (체류 시간).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 2.27 (br. s., 1 H) 2.36 (br. s., 2 H) 2.79 (s, 3 H) 3.01 - 3.21 (m, 2 H) 3.27 - 3.46 (m, 1 H) 3.53 (br. s., 1 H) 4.12 (br. s., 1 H) 4.25 (s, 3 H) 4.34 - 4.64 (m, 4 H) 4.82 - 4.91 (m, 1 H) 7.07 - 7.63 (m, 9 H) 9.93 (br. s., 1 H)
실시예 4
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)펜탄산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00205
(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올
Figure pct00206
1,4-디옥산 (600 mL) 중 (5-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (49 g, 244 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (59.8 g, 609 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (80 g, 317 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 탈기시킨 후, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (19.90 g, 24.37 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (40g, 159 mmol, 65.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 248.1 (M+H)+, 3.71분 (체류 시간).
에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트
Figure pct00207
주위 온도에서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 (E)-에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트 (500 mg, 2.239 mmol), (2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (667 mg, 2.69 mmol), 및 [RhCl(cod)]2 (110 mg, 0.224 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.936 mL, 6.72 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시키고, EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (685 mg, 1.983 mmol, 89% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LC/MS: m/z 346.1 (M+H)+, Rt 0.83분.
에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트
Figure pct00208
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트 (95 mg, 0.275 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.040 mL, 0.550 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (95 mg, 0.261 mmol, 95% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 364.4 (M+H)+, Rt 1.01분.
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)펜탄산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00209
테트라히드로푸란 (THF) (3 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (95 mg, 0.261 mmol), 2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (83 mg, 0.470 mmol) 및 DIEA (0.137 mL, 0.783 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 조 잔류물을 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시켰다. 이것을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 80℃에서 35분 동안 가열하였다. LC-MS는 반응이 완결되지 않음을 나타내었다. 이것을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 1 N HCl 0.8 mL 및 DMSO 1.5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (132 mg, 0.277 mmol, 106% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 477.1 (M+H)+, 0.79분 (체류 시간).
실시예 5
(3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00210
2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
Figure pct00211
테트라히드로푸란 (THF) (2 mL) 중 LAH (294 mg, 7.75 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란 (THF) (2 mL) 중 2-에틸벤조[f][1,4]옥사제핀-3,5(2H,4H)-디온 (530 mg, 2.58 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 2시간 동안 120℃에서 가열한 후, 4.8 mL 포화 Na2SO4를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (450 mg, 98%)을 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 178.1 (M+H)+, 0.58분 (체류 시간).
(3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00212
테트라히드로푸란 (THF) (3 mL) 중 (S)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (80 mg, 0.207 mmol), 2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (55.1 mg, 0.311 mmol), 및 DIEA (0.109 mL, 0.622 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열한 후, 1 N HCl 0.8 mL 및 DMSO 1.5 mL를 첨가하였다. 대부분의 용매를 건조시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (78.8 mg, 0.129 mmol, 62.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 499.5 (M+H)+, 0.85분 (체류 시간).
실시예 6
(3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00213
테트라히드로푸란 (THF) (3 mL) 중 (R)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (90 mg, 0.233 mmol), 2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (62.0 mg, 0.350 mmol), 및 DIEA (0.122 mL, 0.700 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열한 후, 1 N HCl 0.8 mL 및 DMSO 1.5 mL를 첨가하였다. 휘발성 용매를 제거하고, 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (67.9 mg, 0.111 mmol, 47.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 499.5 (M+H)+, 0.85분 (체류 시간).
실시예 7
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((8-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산
Figure pct00214
메틸 3-(3-메톡시페닐)프로파노에이트
Figure pct00215
메탄올 (50 mL) 중 3-(3-메톡시페닐)프로판산 (5000 mg, 27.7 mmol)의 용액에, SOCl2 (2.025 mL, 27.7 mmol)를 질소 하에 주위 온도에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 유기 상을 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 메틸 3-(3-메톡시페닐)프로파노에이트 (5.4 g, 26.7 mmol, 96% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 195.1 (M+H)+, 1.67 (체류 시간).
3-(3-메톡시페닐)프로판-1-올
Figure pct00216
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 메틸 3-(3-메톡시페닐)프로파노에이트 (5 g, 25.7 mmol)의 용액에 질소 하에 25℃에서 LiAlH4 (1.172 g, 30.9 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고 0℃로 냉각시킨 후, 물 1.17 mL에 이어서 10% NaOH 1.17 mL, 및 물 3.5 mL를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켜 표제 화합물 3-(3-메톡시페닐)프로판-1-올 (4.1 g, 23.19 mmol, 90% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 167.2 (M+H)+, 1.45 (체류 시간).
3-(3-메톡시페닐)프로판알
Figure pct00217
30℃에서 디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 3-(3-메톡시페닐)프로판-1-올 (3500 mg, 21.06 mmol)의 용액에 질소 하에 PCC (19.500 g, 90 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(3-메톡시페닐)프로판알 (2000 mg, 10.35 mmol, 49.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 165.0 (M+H)+ 1.09 (체류 시간).
(S,E)-2-(메톡시메틸)-N-(3-(3-메톡시페닐)프로필리덴)피롤리딘-1-아민
Figure pct00218
30℃에서 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중 3-(3-메톡시페닐)프로판알 (1187 mg, 6.14 mmol)의 용액에 질소 하에 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-아민 (800 mg, 6.14 mmol) 및 MgSO4 (740 mg, 6.14 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (S,E)-2-(메톡시메틸)-N-(3-(3-메톡시페닐)프로필리덴)피롤리딘-1-아민 (1700 mg, 5.54 mmol, 90% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 277.2 (M+H)+, 1.50 (체류 시간).
(2S,E)-2-(메톡시메틸)-N-(3-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로필리덴)피롤리딘-1-아민
Figure pct00219
-78℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 중 (S,E)-2-(메톡시메틸)-N-(3-(3-메톡시페닐)프로필리덴)피롤리딘-1-아민 (800 mg, 2.89 mmol)의 용액에 질소 하에 THF 중 2 M LDA (7.24 mL, 14.47 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 -78℃로 냉각시키고, 5 mL THF 중 아이오도메탄 (1.086 mL, 17.37 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 주위 온도로 천천히 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (2S,E)-2-(메톡시메틸)-N-(3-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로필리덴)피롤리딘-1-아민 (650 mg, 2.126 mmol, 73.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 291.2 (M+H)+, 1.54 (체류 시간).
(2S)-2-(메톡시메틸)-N-(3-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로필)피롤리딘-1-아민
Figure pct00220
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 (2S,E)-2-(메톡시메틸)-N-(3-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로필리덴)피롤리딘-1-아민 (1.5 g, 5.17 mmol)의 용액에 질소 하에 THF 중 1M LiAlH4 (12.91 mL, 12.91 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 10시간 동안 교반하였다. 1 N NaOH (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2S)-2-(메톡시메틸)-N-(3-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로필)피롤리딘-1-아민 (1.5 g, 4.10 mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 293.2 (M+H)+, 1.63 (체류 시간).
7-메톡시-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀
Figure pct00221
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 7-메톡시-2-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀 (670 mg, 2.201 mmol)의 용액에 질소 하에 THF 중 1 M BH3 (1.642 ml, 1.642 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이것을 주위 온도로 냉각시킨 후, 4 N NaOH 20 mL를 천천히 첨가하였다. 이것을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 물 10 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 7-메톡시-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀 (340 mg, 0.729 mmol, 33.1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 192.1 (M+H)+, 0.88 (체류 시간).
에틸 3-(3-(브로모메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5- 일)프로파노에이트
Figure pct00222
질소 하에 0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (500 mg, 1.361 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중 PBr3 (0.513 ml, 5.44 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 물 10 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 에틸 3-(3-(브로모메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (320 mg, 0.639 mmol, 47.0% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 432.0 (M+H)+, 1.26 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00223
디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 7-메톡시-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀 (340 mg, 0.711 mmol) 및 에틸 3-(3-(브로모메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (200 mg, 0.465 mmol)의 혼합물에 질소 하에 주위 온도에서 DIPEA (0.081 mL, 0.465 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (230 mg, 0.408 mmol, 88% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 541.3 (M+H)+, 1.07 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산
Figure pct00224
질소 하에 25℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (5 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (230 mg, 0.425 mmol)의 용액에 물 (5.00 mL) 중 수산화리튬 (40.7 mg, 1.702 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 첨가하여 pH = 3으로 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (100 mg, 0.195 mmol, 45.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 513.1 (M+H)+, 1.67 (체류 시간).
실시예 8
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
Figure pct00225
디클로로메탄 (0.2 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (50 mg, 0.131 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.019 mL, 0.262 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 100분 동안 교반한 후, 이것을 진공 하에 증발시킨 다음, 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (42.0 mg, 0.197 mmol), K2CO3 (54.3 mg, 0.393 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (3.93 mg, 0.026 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 이것을 메탄올 (1.5 mL) 중에 용해시키고, NaOH (3 N) (0.218 mL, 0.655 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 이것을 다시 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 20분 동안 가열하고; 다시 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 30분 동안 가열하고; 다시 마이크로웨이브를 사용하여 130℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N) 을 사용하여 pH ~6으로 산성화하고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염 (50.9 mg, 0.091 mmol, 69.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 527.4 (M+H)+, 0.83분 (체류 시간).
실시예 9
암모늄 3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00226
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (0.6 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.039 g, 0.1 mmol), 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘 (0.023 g, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.4mmol)의 혼합물을 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시키고, 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 에탄올 (0.15 mL) 중에 재용해시켰다. 수산화나트륨 (10 M, 0.1 mL)을 첨가하였다. 용액을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시키고, DMSO:MeOH (1:1, 1 mL) 중에 재용해시키고, 잔류물을 MDAP에 의해 높은 pH 탄산암모늄 완충제 (pH 10)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 암모늄 3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (36.6 mg, 69.7% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 473.2 (M+H)+, 0.67분 (체류 시간)
실시예 10
암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-(5-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00227
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (0.6 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.0347 g, 0.09 mmol), 3-이소프로필-5-(피롤리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (0.0258 g, 0.135 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.063 mL, 0.36mmol)의 혼합물을 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시키고, 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 에탄올 (0.15 mL) 중에 재용해시키고, 수산화나트륨 (10 M, 0.1 mL)을 첨가하였다. 용액을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시키고, DMSO: MeOH (1:1, 1 mL) 및 물 (0.1 mL) 중에 재용해시켰다. 잔류물을 MDAP에 의해 높은 pH 탄산암모늄 완충제 (pH 10)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-(5-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (17.0 mg, 33.9% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 502.24 (M+H)+, 0.67분 (체류 시간).
표 5의 화합물을 암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-(5-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 5
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
실시예 18
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-메틸-2-(p-톨릴)모르폴리노)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00231
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (0.6 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.0347 g, 0.09 mmol), 2-메틸-2-(p-톨릴)모르폴린 (0.0258 g, 0.135 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.063 mL, 0.36mmol)의 혼합물을 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시키고, 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 에탄올 (0.15 mL) 중에 재용해시켰다. 수산화나트륨 (10 M, 0.1 m L)을 첨가하였다. 용액을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시키고, DMSO: MeOH (1:1, 1 mL) 및 물 (0.1 mL) 중에 재용해시켰다. 잔류물을 MDAP에 의해 높은 pH 탄산암모늄 완충제 (pH 10)를 사용하여 정제하였다. 불순한 화합물을 DMSO (1 mL) 중에 재용해시키고, 잔류물을 MDAP에 의해 포름산 개질제를 사용하여 정제하여 표제 화합물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-메틸-2-(p-톨릴)모르폴리노)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염 (20.8 mg, 40.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 513.25 (M+H)+, 0.82분 (체류 시간).
표 6의 화합물을 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-(5-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 6
Figure pct00232
실시예 22
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산
Figure pct00233
1-(((4-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00234
메탄올 (10 mL) 중 4-클로로니코틴알데히드 (0.425 g, 3 mmol)의 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.281 g, 3.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, NaBH4 (0.057 g, 1.500 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM (15 mL) 중에 재용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 증발시켜 생성물 1-(((4-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (0.657 g, 3.06 mmol, 102% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 215.1 (M+H)+, 0.19분 (체류 시간).
2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀
Figure pct00235
디메틸 술폭시드 (8 mL) 중 1-(((4-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (0.656 g, 3.06 mmol)의 용액에 KOtBu (0.686 g, 6.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨 (0.513 g, 6.11 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음 증발시킨 후, 이것을 DCM (20 mL) 중에 재용해시키고, K2CO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 (0.432 g, 2.424 mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 178.9 (M+H)+, 0.25분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산
Figure pct00236
디클로로메탄 (1 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (76 mg, 0.2 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.029 mL, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 이 조 물질에 테트라히드로푸란 (1 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 (178 mg, 1.000 mmol) 및 DIEA (0.140 mL, 0.800 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 메탄올 (3 mL) 중에 재용해시킨 다음 NaOH (3.0 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 130℃에서 60분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH ~ 6으로 산성화하고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 (18.0 mg, 0.034 mmol, 17.06% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 528.2 (M+H)+, 0.88분 (체류 시간).
실시예 23
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산
Figure pct00237
1-(((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00238
메탄올 (30 mL) 중 2-클로로니코틴알데히드 (1.44 g, 10.17 mmol)의 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.952 g, 10.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, NaBH4 (0.192 g, 5.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 NaBH4 (0.077 g, 2.035 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 이것을 DCM (50 mL) 중에 재용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 다음, 진공 하에 증발시켜 생성물 1-(((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (2.6017 g, 12.12 mmol, 119% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 215.2 (M+H)+, 0.33분 (체류 시간).
2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
Figure pct00239
디메틸 술폭시드 (10 mL) 중 1-(((2-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (0.859 g, 4.0 mmol)의 용액에 KOtBu (0.898 g, 8.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 65시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨 (0.672 g, 8.00 mmol)을 첨가한 다음, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 중에 재용해시키고, K2CO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (0.6151 g, 3.45 mmol, 86% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 178.9 (M+H)+, 0.20분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 GSK3377037A N34297-62-A1
Figure pct00240
디클로로메탄 (1 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (76 mg, 0.2 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.029 mL, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 테트라히드로푸란 (1 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (71.3 mg, 0.400 mmol), DIEA (0.140 mL, 0.800 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 DIEA (0.070 mL, 0.400 mmol)를 첨가한 다음, 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음 메탄올 (3 mL) 중에 재용해시키고 NaOH (3.0 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH ~ 6으로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 (65.1 mg, 0.123 mmol, 61.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.73분 (체류 시간).
실시예 24
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
Figure pct00241
(R)-1-아미노부탄-2-올
Figure pct00242
NH4OH (H2O 중 ~28% 용액) (36.3 mL, 261 mmol)의 용액에 (R)-2-에틸옥시란 (2.246 mL, 26.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (R)-1-아미노부탄-2-올 (2.488 g, 19.54 mmol, 74.9% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.97 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.71 (br. s., 3 H) 2.47 - 2.59 (m, 1 H) 2.85 (dd, J=12.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H).
4-브로모니코틴알데히드
Figure pct00243
테트라히드로푸란 (THF) (250 mL) 중 4-브로모피리딘 히드로클로라이드 (50 g, 257 mmol)의 용액에 THF (250 mL, 500 mmol) 중 LDA 2M 용액을 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. DMF (19.91 mL, 257 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 이것을 이 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2 N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (13 g, 69.9 mmol, 27.2% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
GCMS: rt =6.59분, M+ =185.0
(R)-1-(((4-브로모피리딘-3-일)메틸)아미노)부탄-2-올
Figure pct00244
메탄올 (30 mL) 중 (R)-1-아미노부탄-2-올 (1.677 g, 18.82 mmol)의 용액에 4-브로모니코틴알데히드 (3.5 g, 18.82 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이어서, NaOH (18.82 mL, 18.82 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH4 (0.712 g, 18.82 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 g, 15.58 mmol, 83% 수율)을 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 261.12 (M+H)+, 2.49분 (체류 시간).
(R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀
Figure pct00245
이소프로판올 (30 mL) 중 (R)-1-(((4-브로모피리딘-3-일)메틸)아미노)부탄-2-올 (800 mg, 3.09 mmol)의 용액에 주위 온도에서 Cs2CO3 (2012 mg, 6.17 mmol)에 이어서 아이오딘화구리 (I) (588 mg, 3.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (590 mg, 2.70 mmol, 87% 수율)을 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 179.26 (M+H)+, 2.58분 (체류 시간).
(R)-tert-부틸 2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트
Figure pct00246
THF (20 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 (2.5 g, 14.03 mmol)의 용액에 주위 온도에서 TEA (0.313 mL, 2.244 mmol)를 첨가하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.51 mL, 28.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.5 g, 11.53 mmol, 82% 수율)을 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 279.24 (M+H)+, 1.60분 (체류 시간).
(R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드
Figure pct00247
1,4-디옥산 (20 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (3.5 g, 12.57 mmol)의 용액에 0℃에서 디옥산 중 4 M HCl (3 mL, 12.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물 (2.1 g, 9.43 mmol, 75% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 179.0 (M+H)+, 2.78분 (체류 시간).
(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메탄올
Figure pct00248
-78℃에서 질소 분위기 하에 tert-부틸리튬 (19.52 mL, 33.2 mmol)을 테트라히드로푸란 (THF) (108 ml) 중 5-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (3.91 g, 17.31 mmol)의 용액에 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서 테트라히드로푸란 (THF) (36.1 ml) 중 3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸벤즈알데히드 (3.9 g, 14.43 mmol)의 용액을 적가하고 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (100 mL)을 용액에 첨가하였다. 동일 규모 반응을 나란히 수행하였다. 2개의 배치를 합하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 세척하고 (염수), 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 용매를 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.8 g, 21.08 mmol, 73.0% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 418.0 (M+H)+, 1.11분 (체류 시간).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (d, J=5.0 Hz, 4H), 4.29 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 1H)
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00249
2,2,2-트리클로로아세토니트릴 (4.23 ml, 42.2 mmol) 및 DBU (0.146 ml, 1.054 mmol)를 아세토니트릴 (263 ml) 중 (1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메탄올 (8.8 g, 21.08 mmol)의 용액에 주위 온도에서 순차적으로 첨가하고, 45분 동안 교반하였다. 이어서 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (9.19 g, 52.7 mmol)에 이어서 1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (0.593 g, 2.108 mmol)를 첨가하고 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨(10 mL)으로 켄칭하고, DCM (3 x 15 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (DCM) (263 mL) 중에 재용해시켰다. 물 (15.19 mL, 843 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 4,5-디클로로-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디엔-1,2-디카르보니트릴 (9.57 g, 42.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (10 mL)으로 켄칭하고, DCM (3 x 15 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.9 g, 18.09 mmol, 86% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 382.0 (M+H)+, 1.00분 (체류 시간).
메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00250
25℃에서 디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (2200 mg, 5.77 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.842 mL, 11.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (2200 mg, 5.50 mmol, 95% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 399.9 (M)+, 1.14분 (체류 시간).
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00251
25℃에서 아세토니트릴 (8 mL) 중 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (1380 mg, 3.45 mmol)의 용액에 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (889 mg, 4.14 mmol) 및 DIEA (2.411 mL, 13.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거한 다음, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1000 mg, 1.846 mmol, 53.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 542.4 (M+H)+, 0.82분 (체류 시간).
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00252
25℃에서 메탄올 (8 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (1000 mg, 1.846 mmol)의 용액에 LiOH (5.54 mL, 11.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응을 10 mL MeOH 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 1.5 g 및 8.3 mL LiOH를 사용하여 반복하였다. 2개의 배치 둘 다를 합한 다음, 6 H HCl를 사용하여 pH ~ 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성 층을 2M LiOH를 사용하여 pH 5로 염기성화시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 2회에 이어서 염수로 세척하고, 농축시켜 조 생성물 (1350 mg)을 수득하였다. 수층을 4:1 DCM 및 IPA로 추출하여 또 다른 불순한 배치 (900 mg 조 물질)를 수득하였다. 불순한 배치를 산성 조건 하에 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획을 농축시키고, 1.35 g 배치와 합하였다. 합한 배치를 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 AD 20x250mm; 공용매:20% EtOH; 유량: 50 g/분; 배압: 100Bar)에 의해 정제하였다. (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산 (654 mg, 1.239 mmol)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.83분 (체류 시간). (키랄 SFC 체류 시간: 7.52분)
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
Figure pct00253
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.262 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (0.038 mL, 0.524 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 재용해시키고, DIEA (0.183 mL, 1.049 mmol) 및 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (56.3 mg, 0.262 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 1시간 동안 120℃에서 가열하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체를 수득하였다. 이것을 MeOH (2 mL) 중에 재용해시키고, 2M LiOH (0.786 mL, 1.573 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이것을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 이것을 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1% 포름산 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (61 mg, 0.106 mmol, 40.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.77분 (체류 시간).
표 7의 화합물을 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 7
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
실시예 31
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
Figure pct00257
메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00258
디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (500 mg, 1.311 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.191 mL, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (515 mg, 1.288 mmol, 98% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 400.1 (M+H)+, 1.13분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
Figure pct00259
아세토니트릴 (2 mL) 중 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (50 mg, 0.125 mmol)의 현탁액에 (R)-2-에틸-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (29.0 mg, 0.125 mmol) 및 DIEA (0.066 mL, 0.375 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 재용해시키고, 2M LiOH (0.063 mL, 0.125 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이것을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 이것을 농축시키고, 역상 HPLC (0.1% 포름산 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (25.6 mg, 0.046 mmol, 36.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 545.3 (M+H)+, 0.85분 (체류 시간).
표 8의 화합물을 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 8
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
실시예 38
(2R,3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 포름산 염
Figure pct00263
1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-카르브알데히드
Figure pct00264
톨루엔 (40 mL) 중 BuLi (헥산 중 1.6 M) (9.12 mL, 14.60 mmol) 및 에틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M) (6.64 mL, 6.64 mmol)의 용액을 -40℃에서 제조하였다. 생성된 용액을 -40℃에서 40분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (THF) (15 mL) 중 5-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (3000 mg, 13.27 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 암색 용액을 1시간 동안 교반되도록 하는 동안, 냉각 조를 -15℃로 가온하였다. 생성된 용액에 DMF (6.16 mL, 80 mmol)를 첨가하였다. 첨가 중에, 무겁고 점성인 침전물이 형성되었다. 생성된 현탁액을 -15℃ 내지 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음 냉각 조로부터 제거하였다. 추가로 2시간 후, 반응물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이중층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (1x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (1x)로 세척하고, 농축시켰다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.59 g, 9.08 mmol, 68.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 176.2 (M+H)+, 0.56분 (체류 시간).
(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메탄올
Figure pct00265
-78℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (30 mL) 중 4-브로모-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1-메틸벤젠 (2244 mg, 6.99 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (4.37 mL, 6.99 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF (5 mL) 중 1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-카르브알데히드 (1020 mg, 5.82 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 3.59 mmol, 61.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 418.1 (M+H)+, 1.05분 (체류 시간).
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00266
아세토니트릴 (20 mL) 중 (1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메탄올 (1.5 g, 3.59 mmol)의 용액에 DBU (0.016 mL, 0.108 mmol)를 첨가한 후, 천천히 2,2,2-트리클로로아세토니트릴 (0.540 mL, 5.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (E)-((1-메톡시프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (1.655 mL, 8.98 mmol)에 이어서 1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (0.071 g, 0.251 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (0.071 g, 0.251 mmol) 및 (E)-((1-메톡시프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (1.655 mL, 8.98 mmol)을 첨가하고, 추가로 19시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (766 mg, 1.571 mmol, 43.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 488.4 (M+H)+, 1.19, 1.22분 (체류 시간).
(2R,3S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 (2S,3R)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00267
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (766 mg, 1.571 mmol, 43.7% 수율)를 산성 조건 하에 정제용 HPLC에 의해 분리하여 이성질체 1 (300 mg) 및 이성질체 2 (280 mg)를 수득하였다.
상기로부터의 이성질체 2 (280 mg, 0.574 mmol)를 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 AD 20x250mm 5u; 공용매: 25% EtOH; 유량: 50g/분; 배압: 100Bar)로 분리하여 (2R,3S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (93 mg, 0.191 mmol, 33.2% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 3.71분) 및 (2S,3R)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (93 mg, 0.191 mmol, 33.2% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 6.42)를 수득하였다.
(2R,3S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00268
DDQ (47.6 mg, 0.210 mmol)를 주위 온도에서 디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 및 물 (0.200 mL) 중 (2R,3S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (93 mg, 0.191 mmol)의 격렬히 교반하는, 2상 용액에 첨가하였다. 반응 플라스크를 알루미늄 호일로 덮었다. 2시간의 과정을 거쳐, 반응 혼합물은 녹색로부터 담회색으로 변하였다. 이것을 물로 켄칭하고, DCM (2 x 5 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (71 mg, 0.193 mmol, 101% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 368.2 (M+H)+, 0.89분 (체류 시간).
(2R,3S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00269
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 (2R,3S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (70 mg, 0.191 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (0.028 mL, 0.381 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중에 재용해시켰다. DIEA (0.133 mL, 0.762 mmol) 및 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (48.9 mg, 0.229 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이것을 농축시켜 표제 화합물 (65 mg, 0.123 mmol, 64.8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 527.6 (M+H)+, 0.87분 (체류 시간).
(2R,3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 포름산 염
Figure pct00270
메탄올 (2 mL) 중 (3S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (30 mg, 0.057 mmol)의 용액에 2 M LiOH (0.171 mL, 0.342 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 추가의 2 M LiOH (0.171 mL, 0.342 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 8일 동안 교반하였다. 이것을 6 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 이것을 농축시키고, 역상 HPLC (0.1% 포름산 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 0.029 mmol, 51.4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 513.6 (M+H)+, 0.81분 (체류 시간).
실시예 39
(2S,3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00271
(2R,3S)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 (2S,3R)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00272
DDQ (443 mg, 1.951 mmol)를 주위 온도에서 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 및 물 (2.000 mL) 중 라세미 벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (1000 mg, 1.774 mmol)의 격렬히 교반하는, 2상 용액에 첨가하였다. 반응 플라스크를 알루미늄 호일로 덮었다. 2시간의 과정을 거쳐, 반응 혼합물은 녹색로부터 담회색으로 변하였다. 이것을 물로 켄칭하고, DCM (2 x 10 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 (3 x 4 mL)로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이것을 역상 HPLC (0.1% TFA 조건 사용)에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 분리하여 피크 1 (337.5 mg) 및 피크 2 (385.2 mg)를 수득하였다. 역상 HPLC가 산성 개질제를 사용하기 때문에, 부산물 벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((2,2,2-트리플루오로아세톡시)메틸)페닐 포함)프로파노에이트가 또한 피크 1 및 피크 2의 2개의 배치 모두와 함께 관찰되었다.
디클로로메탄 (DCM) (8 mL) 중 피크 1 (벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((2,2,2-트리플루오로아세톡시)메틸)페닐)프로파노에이트 (337 mg, 0.760 mmol)의 용액에 Et3N (0.106 mL, 0.760 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 샘플을 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 IC 20x150mm; 공용매: 25% IPA; 유량: 50 g/분; 배압: 100Bar)로 분리하여 단일 거울상이성질체적으로 순수한 (2R,3S)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (144 mg, 0.325 mmol, 42.7% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 8.93분) 및 단일 거울상이성질체적으로 순수한 (2S,3R)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (99.3 mg, 0.224 mmol, 29.5% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 11.2분)를 수득하였다.
(2R,3R)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 (2S,3S)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00273
디클로로메탄 (DCM) (8 mL) 중 피크 2 (벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((2,2,2-트리플루오로아세톡시)메틸)페닐)프로파노에이트 (410 mg, 0.920 mmol)의 용액에 Et3N (0.128 mL, 0.920 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 이것을 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 IC 20x150mm; 공용매: 20% MeOH; 유량: 50 mg/분; 배압: 100 Bar)로 분리하여 단일 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 (2R,3R)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (117 mg, 0.264 mmol, 34.7% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 10.08분) 및 단일 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 (2S,3S)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (199 mg, 0.449 mmol, 59.1% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 11.32분)를 수득하였다.
(2S,3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00274
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중 (2S,3R)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (30 mg, 0.068 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (9.87 μL, 0.135 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (1.000 mL) 중에 재용해시키고, (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (21.68 mg, 0.101 mmol) 및 DIEA (0.047 mL, 0.271 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc (2 mL) 중에 재용해시켰다. 이것을 H-큐브 (1 mL/분, Pd/C 카트리지, 25℃)에 3시간 동안 통과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (23.4 mg, 0.046 mmol, 67.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 513.6 (M+H)+, 0.83분 (체류 시간).
실시예 40
(2R,3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00275
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중 (2R,3R)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (30 mg, 0.068 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (9.87 μl, 0.135 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (1 mL) 중에 재용해시키고, (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (21.68 mg, 0.101 mmol) 및 DIEA (0.047 mL, 0.271 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc (2 mL) 중에 재용해시켰다. 이것을 H-큐브 (1 mL/분, 카트리지 Pd/C, 25℃)에 3시간 동안 통과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (22.5 mg, 0.044 mmol, 64.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 513.5 (M+H)+, 0.83분 (체류 시간).
실시예 41
(2S,3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00276
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중 (2S,3S)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (30 mg, 0.068 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (9.87 μL, 0.135 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (1.000 mL) 중에 재용해시키고, (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (21.68 mg, 0.101 mmol) 및 DIEA (0.047 mL, 0.271 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc (2 mL) 중에 재용해시켰다. 이것을 H-큐브 (1 mL/분, 카트리지 Pd/C, 25℃)에 3시간 동안 통과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 0.035 mmol, 51.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 513.5 (M+H)+, 0.83분 (체류 시간).
실시예 42
(3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00277
(3R)-벤질 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00278
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 (3R)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (150 mg, 0.338 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.049 mL, 0.676 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (153 mg, 0.331 mmol, 98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 462.2 (M+H)+, 1.23분 (체류 시간).
(3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00279
아세토니트릴 (4 mL) 중 (3R)-벤질 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 (32 mg, 0.069 mmol)의 혼합물에 (R)-2-에틸-7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (20.28 mg, 0.104 mmol) 및 DIEA (0.048 mL, 0.277 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 (3R)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트를 수득하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (4 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 H-큐브 (유량: 1 mL/분, 25℃, 카트리지: 10% Pd/C)에 1.5시간 동안 통과시켰다. 이것을 농축시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (30.9 mg, 0.058 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 531.4 (M+H)+, 0.87분 (체류 시간).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=3.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 3H), 4.41 - 4.26 (m, 4H), 4.00 - 3081 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.42 - 3.22 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.64 (td, J=7.4, 14.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.13 - 0.99 (m, 3H)
실시예 43
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00280
아세토니트릴 (3 mL) 중 (R)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (200 mg, 0.518 mmol), DIEA (0.272 mL, 1.555 mmol) 및 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (134 mg, 0.622 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시키고, 생성된 중간체를 MeOH (3 mL) 중에 재용해시켰다. 2 M LiOH (1.555 mL, 3.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이것을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 이것을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (135 mg, 0.270 mmol, 52.1% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 500.3 (M+H)+, 0.78분 (체류 시간).
실시예 44
3-(3-((2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
Figure pct00281
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (70 mg, 0.184 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.027 mL, 0.367 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 재용해시킨 후, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (36.7 mg, 0.246 mmol) 및 DIEA (0.095 mL, 0.543 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 재용해시키고, 2 M LiOH (0.551 mL, 1.101 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 이것을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 이것을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (21.8 mg, 0.044 mmol, 23.83% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 500.4 (M+H)+, 0.75분 (체류 시간).
실시예 45
3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
Figure pct00282
메틸 3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00283
주위 온도에서 물 (1 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL) 중 (3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (152 mg, 0.919 mmol), (E)-메틸 3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (200 mg, 0.765 mmol), 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (37.7 mg, 0.077 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.320 mL, 2.296 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 이것을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (109 mg, 0.284 mmol, 37.1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 384.2 (M+H)+, 0.85분 (체류 시간).
메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00284
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 메틸 3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (109 mg, 0.284 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.041 mL, 0.569 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 목적 생성물 (98 mg, 0.244 mmol, 86% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 402.0 (M+H)+, 1.15분 (체류 시간).
3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
Figure pct00285
아세토니트릴 (2 mL) 중 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (52 mg, 0.129 mmol), (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (27.5 mg, 0.155 mmol), 및 DIEA (0.068 mL, 0.388 mmol)의 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 MeOH (2 mL) 중에 재용해시키고, 2M LiOH (0.388 mL, 0.776 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 이것을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 이것을 농축시키고, 역상 HPLC (0.1% 포름산 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 0.096 mmol, 74.0% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 529.2 (M+H)+, 0.86분 (체류 시간).
표 9의 화합물을 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 9
Figure pct00286
실시예 47
3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00287
5-브로모-N2,4-디메틸피리딘-2,3-디아민
Figure pct00288
주위 온도에서 에탄올 (20 mL) 중 5-브로모-N,4-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (2000 mg, 8.13 mmol)의 용액에 염화주석 (II) 2수화물 (7336 mg, 32.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, NaHCO3 (포화) 용액을 pH 7에 첨가하였다. 이것을 EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.53 g, 7.08 mmol, 87% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 215.9 (M+H)+, 0.41분 (체류 시간).
6-브로모-3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘
Figure pct00289
주위 온도에서 황산 (18.500 mL, 34.7 mmol) 중 5-브로모-N2,4-디메틸피리딘-2,3-디아민 (1500 mg, 6.94 mmol)의 용액에, 아질산나트륨 (479 mg, 6.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 추출하였다. 수층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1500 mg, 6.61 mmol, 95% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 226.9 (M)+, 0.71분 (체류 시간).
(E)-메틸 3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)아크릴레이트
Figure pct00290
주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 6-브로모-3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (800 mg, 3.52 mmol)의 용액에 메틸 아크릴레이트 (1.612 mL, 17.62 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2.154 mL, 12.33 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (322 mg, 1.057 mmol)에 이어서 아세트산팔라듐 (II) (103 mg, 0.458 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 높은 흡수 하에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이것을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (279 mg, 1.201 mmol, 34.1% 수율) 및 덜 순수한 배치 (250 mg, 1.076 mmol, 30.6% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 233.0 (M+H)+, 0.68분 (체류 시간).
메틸 3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00291
주위 온도에서 물 (1 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL) 중 (3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (214 mg, 1.292 mmol), (E)-메틸 3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)아크릴레이트 (250 mg, 1.076 mmol), 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (53.1 mg, 0.108 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.450 mL, 3.23 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 95℃로 1시간 동안 가열하였다. 이것을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 표제 화합물 (353 mg, 0.996 mmol, 93% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 355.3 (M+H)+, 0.74분 (체류 시간).
3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00292
디클로로메탄 (DCM) (2.000 mL) 중 메틸 3-(3-에틸-7-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (80 mg, 0.226 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.033 mL, 0.451 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시키고, 아세토니트릴 (2 mL) 중에 재용해시켰다. (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (55.89 mg, 0.271 mmol) 및 DIEA (0.118 mL, 0.677 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이것을 농축시키고, 1 mL MeOH 중에 재용해시켰다. 2M LiOH (0.651 mL, 1.303 mmol)를 첨가하고, 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 이것을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 이것을 농축시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (79.6 mg, 71.1%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 500.3 (M+H)+, 0.77분 (체류 시간).
실시예 48
3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00293
에틸 3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00294
주위 온도에서 물 (1 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL) 중 (3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (8.09 mg, 0.049 mmol), (E)-에틸 3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)아크릴레이트 (10 mg, 0.041 mmol), 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (2.002 mg, 4.06 μmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.017 mL, 0.122 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 이것을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 8.14 μmol, 20.05% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 369.2 (M+H)+, 0.85분 (체류 시간).
3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00295
디클로로메탄 (DCM) (1.000 mL) 중 에틸 3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (3 mg, 8.14 μmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.594 μL, 8.14 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시키고, 아세토니트릴 (1 mL) 중에 재용해시켰다. (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (2.088 mg, 9.77 μmol) 및 DIEA (4.27 μL, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이것을 농축시키고, 1 mL MeOH 중에 재용해시켰다. 2M LiOH (0.024 mL, 0.049 mmol)를 첨가하고, 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 이것을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 이것을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.6 mg, 0.052 mmol, 55%)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 500.4 (M+H)+, 0.76분 (체류 시간).
실시예 49
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00296
(S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 및 (R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00297
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (950 mg, 2.59 mmol)를 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 AD, 20x250mm, 5u; 공용매: 30% MeOH; 유량: 50g/분; 배압: 100bar)에 의해 정제하여 단일 거울상이성질체적으로 순수한 (S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (475 mg, 1.293 mmol, 50.0% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 2.7분) 및 단일 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (481 mg, 1.309 mmol, 50.6% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 3.41분)를 오일로서 수득하였다.
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00298
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 (S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (60 mg, 0.163 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.024 mL, 0.327 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 재용해시켰다. (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (52.3 mg, 0.245 mmol) 및 DIEA (0.114 mL, 0.653 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 (S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트를 수득하였다. 이것을 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시키고, 2M LiOH (0.490 mL, 0.980 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 이것을 6N HCl로 켄칭하고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (0.1% 포름산 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (66.7 mg, 0.128 mmol, 78% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 499.5 (M+H)+, 0.79분 (체류 시간).
표 10의 화합물을 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 10
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
실시예 64
(S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00304
디클로로메탄 (5 mL) 중 벤질 3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (460 mg, 1.028 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.150 mL, 2.056 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 재용해시켰다. 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (264 mg, 1.234 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 농축시킨 다음, MeOH (3 mL) 중에 재용해시켰다. 2 M LiOH (3.60 mL, 7.20 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 여과하고, 산성 조건 하에 정제용 HPLC에 의해 정제 (개질제로서 0.1% TFA 사용)하여 라세미 화합물을 수득하였다. 이를 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 OJ 20x250mm, 5u; 공용매: 20% IPA; 유량: 50 g/분; 배압: 100 Bar)에 의해 분해하여 단일 거울상이성질체적으로 순수한 (S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (229.8 mg) (키랄 SFC 체류 시간: 6.11분) LC-MS m/z 517.4 (M+H)+, 0.86분 (체류 시간) 및 단일 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (250 mg) (키랄 SFC 체류 시간: 7.22분)을 수득하였다. 그러나, (R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산에 대한 키랄 분리 후 약간의 메탄올을 사용하였고, 이로 인해 (R)-메틸 3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 및 (R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (250 mg)의 혼합물을 형성하였다.
LC-MS m/z 517.3 (M+H)+, 0.85분 (체류 시간). LC-MS m/z 531.1 (M+H)+, 0.96분 (체류 시간)
실시예 65
(R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 히드로클로라이드
Figure pct00305
메탄올 (5 mL) 중 (R)-메틸 3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 및 (R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (250 mg, 0.471 mmol)의 용액에 2 M LiOH (1.413 mL, 2.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시킨 다음, 6N HCl을 사용하여 pH~1로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (193 mg, 0.349 mmol, 74.1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 517.4 (M+H)+, 0.89분 (체류 시간)
(S)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 및 (R)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00306
주위 온도에서 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 (R)-2-에틸-4-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (626 mg, 1.536 mmol), (E)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (500 mg, 1.463 mmol), 및 [RhCl(cod)]2 (72.1 mg, 0.146 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.612 mL, 4.39 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시키고, EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 중간체 벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (300 mg, 0.481 mmol, 32.9% 수율) 및 덜 순수한 배치 (210 mg)를 수득하였다. 배치 둘 다를 키랄 SFC (키랄팩 IF 20x250 mm, 5 u; 공용매: 30% EtOH; 유량: 50 g/분; 배압: 100 Bar)에 의해 분해하여 단일 거울상이성질체적으로 순수한 (S)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (190 mg, 0.305 mmol, 20.84% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 6.37분) LC-MS m/z 623.4 (M+H)+, 1.06분 (체류 시간) 및 단일 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (204 mg, 0.327 mmol, 22.38% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 7.62분) LC-MS m/z 623.4 (M+H)+, 1.06분 (체류 시간)를 수득하였다.
실시예 66
(S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트, 나트륨 염
Figure pct00307
25℃에서 메탄올 (8 mL) 중 (S)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (190 mg, 0.305 mmol)의 용액에 2 M LiOH (0.915 mL, 1.829 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 6N HCl 1 mL를 사용하여 pH ~ 1로 산성화시키고, DMSO를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 0.1% TFA를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물 분획을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (80 mg, 0.144 mmol, 47.3% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 533.2 (M+H)+, 0.88분 (체류 시간)
실시예 67
(R)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트, 나트륨 염
Figure pct00308
25℃에서 메탄올 (8 mL) 중 (R)-벤질 3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (204 mg, 0.327 mmol)의 용액에 2 M LiOH (0.982 mL, 1.964 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 6N HCl 1 mL를 사용하여 pH ~ 1로 산성화시키고, DMSO를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 0.1% TFA를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (106 mg, 0.191 mmol, 58.3% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 533.2 (M+H)+, 0.90분 (체류 시간)
실시예 68
(S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
Figure pct00309
(S)-에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 및 (R)-에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00310
에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐) 프로파노에이트 (390 mg, 1.022 mmol)를 키랄 SFC 방법 (칼럼: 키랄팩 AY, 20x250mm, 5u; 공용매: 20% EtOH; 유량: 55g/분; 배압: 100bar)에 의해 분리하여 단일 거울상이성질체적으로 순수한 (S)-에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (139 mg) (키랄 SFC 체류 시간: 2.71분) LC-MS m/z 382.2 (M+H)+, 0.91분 (체류 시간) 및 단일 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (151 mg) (키랄 SFC 체류 시간: 4.18분) LC-MS m/z 382.3 (M+H)+, 0.92분 (체류 시간)를 수득하였다.
(S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
Figure pct00311
아세토니트릴 (2 mL) 중 (S)-에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (50 mg, 0.131 mmol), (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (27.9 mg, 0.157 mmol), 및 DIEA (0.069 mL, 0.393 mmol)의 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 MeOH (2 mL) 중에 재용해시키고, 2M LiOH (0.393 mL, 0.786 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 이것을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 이것을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (40.3 mg, 0.079 mmol, 60.0% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 513.4 (M+H)+, 0.83분 (체류 시간).
실시예 69
3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
Figure pct00312
에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00313
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐) 프로파노에이트 (120 mg, 0.315 mmol)에 SOCl2 (0.046 mL, 0.629 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 (126 mg, 0.315 mmol, 100% 수율)을 수득하였다. LC/MS m/z 399.9 (M+H)+, 1.14분 (체류 시간).
3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
Figure pct00314
아세토니트릴 (2 mL) 중 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (70 mg, 0.181 mmol)에 2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (0.056 mL, 0.272 mmol) 및 DIEA (0.095 mL, 0.544 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 재용해시켰다. 2M LiOH (0.544 mL, 1.088 mmol)를 첨가하였다. 이것을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 60분 동안 가열하였다. 이것을 6N HCl로 켄칭하고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (0.1% 포름산 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (52 mg, 0.093 mmol, 51.3% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 513.5 (M+H)+, 0.83분 (체류 시간).
실시예 70
3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
Figure pct00315
아세토니트릴 (6 mL) 중 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (70 mg, 0.174 mmol)에 2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (0.054 mL, 0.261 mmol) 및 DIEA (0.091 mL, 0.523 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 메틸 3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트를 수득하였다. 이것을 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시키고, 2M LiOH (0.523 mL, 1.045 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 60분 동안 가열하였다. 이것을 6N HCl로 켄칭하고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (0.1% 포름산 조건)에 의해 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 0.113 mmol, 64.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 529.2 (M+H)+, 0.82분 (체류 시간).
실시예 71
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-프로필-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00316
아세토니트릴 (2 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (80 mg, 0.207 mmol)에 2-프로필-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (59.5 mg, 0.311 mmol) 및 DIEA (0.109 mL, 0.622 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 MeOH (2 mL) 중에 재용해시키고, 2M LiOH (0.622 mL, 1.244 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 이것을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 이것을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (55.7 mg, 0.100 mmol, 48.1% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 513.3 (M+H)+, 0.87분 (체류 시간).
표 11의 화합물을 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-프로필-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 11
Figure pct00317
실시예 75
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00318
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00319
아세토니트릴 (6 mL) 중 (R)-2-에틸-8-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (152 mg, 0.777 mmol) 및 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (150 mg, 0.389 mmol)의 용액에 주위 온도에서 DIPEA (0.136 mL, 0.777 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 2회에 이어서 염수 용액으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 0.330 mmol, 85% 수율)을 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 545.42 (M+H)+, 2.16분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00320
에탄올 (10 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (180 mg, 0.330 mmol)의 용액에 0℃에서 10% NaOH (10 mL, 0.330 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 2N HCl로 중화시키고, DCM으로 2회에 이어서 염수 용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 0.154 mmol, 46.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 517.36 (M+H)+, 1.90분 (체류 시간).
표 12의 화합물을 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 12
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
실시예 93
3-(3-(((S)-8-브로모-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
Figure pct00326
(S)-8-브로모-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
Figure pct00327
메탄올 (5 mL) 중 (S)-1-아미노프로판-2-올 (0.079 mL, 1.000 mmol)의 용액에 2,4-디브로모벤즈알데히드 (0.167 mL, 1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. NaBH4 (15.13 mg, 0.400 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후, 이것을 진공 하에 증발시킨 다음, DCM (5 mL)에 재용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 생성된 중간체를 이소프로판올 (5.00 mL) 중에 용해시키고 아이오딘화구리 (I) (19.05 mg, 0.100 mmol) 및 K2CO3 (276 mg, 2.000 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, DCM (5 mL) 중에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 증발시켜 생성물 (S)-8-브로모-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (258.9 mg, 1.069 mmol, 107% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 242.0 (M+H)+, 0.57분 (체류 시간).
3-(3-(((S)-8-브로모-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
Figure pct00328
테트라히드로푸란 (0.5 mL) 및 아세토니트릴 (1 mL) 중 (S)-8-브로모-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (47.1 mg, 0.194 mmol)의 용액에 DIEA (0.091 mL, 0.518 mmol)에 이어서 아세토니트릴 (1 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (50 mg, 0.130 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이것을 농축시키고, 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시켰다. NaOH (3.0 N) (0.346 mL, 1.037 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 HCl (2 N)로 pH ~ 6으로 중화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(3-(((S)-8-브로모-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염 (12.1 mg, 0.021 mmol, 16.57% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 563.2 (M+H)+, 0.85분 (체류 시간).
실시예 94
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00329
아세토니트릴 (1.5 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (50 mg, 0.130 mmol)의 용액에 (R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (38.8 mg, 0.194 mmol), K2CO3 (53.7 mg, 0.389 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (3.88 mg, 0.026 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 67시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (1 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 이 중간체를 메탄올 (1.5 mL) 중에 용해시키고, NaOH (3 N) (0.216 mL, 0.648 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)로 pH ~6으로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염 (47.0 mg, 0.091 mmol, 70.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 485.5 (M+H)+, 0.70분 (체류 시간).
실시예 95
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-플루오로-3-(((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00330
(S)-1-((2-브로모벤질)아미노)프로판-2-올
Figure pct00331
메탄올 (10 mL) 중 (S)-1-아미노프로판-2-올 (0.236 mL, 3.00 mmol)의 용액에 2-브로모벤즈알데히드 (0.350 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH4 (45.4 mg, 1.200 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 66시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 이것을 DCM (5 mL) 중에 재용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 생성물 (S)-1-((2-브로모벤질)아미노)프로판-2-올 (710.7 mg, 2.91 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 244.1 (M+H)+, 0.49분 (체류 시간).
(S)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
Figure pct00332
이소프로판올 (10 mL) 중 (S)-1-((2-브로모벤질)아미노)프로판-2-올 (580 mg, 2.376 mmol)의 용액에 아이오딘화구리 (I) (45.2 mg, 0.238 mmol), K2CO3 (657 mg, 4.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 130℃에서 N2 분위기 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 i-PrOH (1 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 DCM (5 mL) 중에 재용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 생성물 (S)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (393.3 mg, 2.410 mmol, 101% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 164.1 (M+H)+, 0.49분 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)프로파노에이트
Figure pct00333
1,4-디옥산 (9 mL) 및 물 (6 mL) 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (490 mg, 1.998 mmol) 및 (2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (762 mg, 3.02 mmol)의 용액에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (65 mg, 0.132 mmol) 및 TEA (0.557 mL, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐) 프로파노에이트 (53.9%) 400 mg을 수득하였다.
LC-MS m/z 372.2 (M+1)+, 0.84 (체류 시간).
에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-플루오로페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00334
디클로로메탄 (1 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐)프로파노에이트 (100 mg, 0.269 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.039 mL, 0.538 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-플루오로페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (104 mg, 0.267 mmol, 99% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 390.0 (M+H)+, 1.70분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-플루오로-3-(((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00335
아세토니트릴 (1 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-플루오로페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (52 mg, 0.133 mmol)의 용액에 Et3N (0.037 mL, 0.267 mmol) 및 (S)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (32.7 mg, 0.200 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올 (1.5 mL)로 희석한 다음, NaOH (2 N) (26.7 mg, 0.667 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOH (2 N)으로 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-플루오로-3-(((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염 (39.2 mg, 0.080 mmol, 60.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 489.3 (M+H)+, 0.74분 (체류 시간).
실시예 96
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산
Figure pct00336
아세토니트릴 (1 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (90 mg, 0.233 mmol)의 용액에 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (49.9 mg, 0.280 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이것을 메탄올 (1.5 mL)로 희석한 다음, NaOH (2 N) (46.6 mg, 1.166 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOH (2 N)로 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (78.7 mg, 0.158 mmol, 67.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 500.2 (M+H)+, 0.72분 (체류 시간).
실시예 97
3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00337
N-에틸-3-메틸-2-니트로아닐린
Figure pct00338
주위 온도에서 1,2-디클로로에탄 (DCE) (150 mL) 중 2-플루오로-6-메틸아닐린 (8.5 g, 67.9 mmol)의 용액에 질소 하에 m-CPBA (58.6 g, 272 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. DCM (500 mL)을 첨가하였다. 이것을 1N NaOH (200 mL x 4)로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 (11.2 g, 72.2 mmol)을 수득하였다. 이것을 에탄올 (80 mL) 중에 용해시키고, 에탄아민 (80 mL, 911 mmol)을 주위 온도에서 질소 하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하였다. 이것을 에틸 아세테이트 (3x80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 11.9 g (85%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 181.2 (M+H)+, 1.81(체류 시간).
4-브로모-N-에틸-3-메틸-2-니트로아닐린
Figure pct00339
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (100 mL) 중 N-에틸-3-메틸-2-니트로아닐린 (11.9 g, 66.0 mmol)의 용액에 DMF 100 mL 중 NBS (11.75 g, 66.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (800 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 16 g (78%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 2.02 (M+H)+, 260.9 (체류 시간).
4-브로모-N1-에틸-3-메틸벤젠-1,2-디아민
Figure pct00340
아세트산 (100 mL) 중 4-브로모-N-에틸-3-메틸-2-니트로아닐린 (16 g, 61.8 mmol)에 아연 (12.11 g, 185 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc (3x)로 세척하였다. 합한 유기부를 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.0 g (16.96%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 231.0 (M+H)+, 1.51(체류 시간).
5-브로모-1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
Figure pct00341
물 (30 mL) 중 H2SO4 (1.954 mL, 36.7 mmol)에 4-브로모-N1-에틸-3-메틸벤젠-1,2-디아민 (4 g, 10.48 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 물 (20 mL) 중 아질산나트륨 (1.445 g, 20.95 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과하였다. 이어서, 고체를 DCM 500 mL 중에 용해시키고, 수성 NaCl (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 2.4 g (76%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 242.0 (M+H)+, 1.80 (체류 시간).
(E)-에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트
Figure pct00342
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (100 mL) 중 5-브로모-1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (2.4 g, 7.00 mmol)의 용액에 트리-o-톨릴포스핀 (0.426 g, 1.399 mmol), 에틸 아크릴레이트 (1.401 g, 13.99 mmol) 및 DIPEA (3.67 mL, 20.99 mmol)를 첨가하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (0.157 g, 0.700 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.75 g (87%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 260.1 (M+H)+, 1.75(체류 시간).
에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00343
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (10 ml) 중 (E)-에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (1 g, 3.86 mmol)의 용액에 (3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (1.280 g, 7.71 mmol), 트리에틸아민 (1.613 mL, 11.57 mmol)에 이어서 [RhCl(cod)]2 (0.095 g, 0.193 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (1.3764 g, 3.61 mmol, 94% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 382 (M + H)+, 0.96 (체류 시간).
에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00344
디클로로메탄 (4 mL) 중 에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (880 mg, 2.307 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.337 mL, 4.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발시켜 생성물 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트를 수득하였다.
LC-MS m/z 400.0 (M+H)+, 1.16분 (체류 시간).
3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00345
테트라히드로푸란 (0.5 mL) 및 아세토니트릴 (1 mL) 중 (S)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (30.6 mg, 0.188 mmol)의 용액에 DIEA (0.087 mL, 0.500 mmol)에 이어서 아세토니트릴 (1 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (50 mg, 0.125 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이것을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, NaOH (3.0 N) (0.333 mL, 1.000 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 이것을 HCl (2 N)로 pH ~ 6으로 중화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염 (51.6 mg, 0.103 mmol, 82% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 499.5 (M+H)+, 0.76분 (체류 시간).
실시예 98
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00346
테트라히드로푸란 (0.5 mL) 및 아세토니트릴 (1 mL) 중 (S)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (31.7 mg, 0.194 mmol)의 용액에 DIEA (0.091 mL, 0.518 mmol)에 이어서 아세토니트릴 (1 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (50 mg, 0.130 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이것을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, NaOH (3.0 N) (0.346 mL, 1.037 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 20분 동안 80℃에서 가열한 다음, HCl (2 N)로 pH ~ 6으로 중화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염 (48.2 mg, 0.099 mmol, 76% 수율)을 수득하였다
LC-MS m/z 485.4 (M+H)+, 0.70분 (체류 시간).
실시예 99
3-(4-클로로-3-((2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
Figure pct00347
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 에틸 3-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (70 mg, 0.180 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.026 mL, 0.361 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 이것을 아세토니트릴 (1 mL)로 희석한 후, Et3N (0.050 mL, 0.361 mmol) 및 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (32.3 mg, 0.217 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올 (1.5 mL)로 희석하고, 이어서 NaOH (2N) (36.1 mg, 0.902 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOH (2 N)로 pH ~5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(4-클로로-3-((2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염 (78.3 mg, 0.159 mmol, 88% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 500.2 (M+H)+, 0.72분 (체류 시간).
실시예 100
(3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00348
(S)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00349
디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 (S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (720 mg, 1.959 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.172 mL, 2.351 mmol) 및 DMF 1 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (S)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (700 mg, 1.778 mol, 91% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 386.1 (M+H)+, 2.05분 (체류 시간).
(3S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00350
아세토니트릴 (20 mL) 중 (S)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (530 mg, 1.373 mmol)의 용액에 2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (219 mg, 1.236 mmol) 및 탄산칼륨 (380 mg, 2.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (15 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (500 mg, 0.665 mmol, 48.4% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 527.3 (M+H)+, 1.44분 (체류 시간).
(3S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00351
-78℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (5 mL) 중 (3S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (200 mg, 0.380 mmol)의 용액에, (1.899 mL, 1.899 mmol, THF 중 1.0M 용액)을 첨가하였다. 와인 적색 용액을 -78℃에서 (드라이 아이스 아세톤) 45분 동안 교반하고 MeI (0.119 mL, 1.899 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 레드 와인 색상은 담황색으로 변하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 45분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (75 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (25 mL)로 다시 추출하고, 합한 유기부를 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (180 mg, 8.58 mmol, 0.280 mmol, 73.6% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 541.3 (M+H)+, 1.51분 (체류 시간).
(3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산,
Figure pct00352
테트라히드로푸란 (THF) (5 mL)/메탄올의 혼합물 (1 mL) 중 (3S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (25 mg, 0.046 mmol)의 용액에 물 (2.0 mL) 중 LiOH (5.54 mg, 0.231 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 HCl (3M, 1.5 mL)을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 고체를 여과하고, H2O (10 mL) 및 Et2O (10 mL)로 세척하여 표제 화합물 (3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산 (100 mg, 0.195 mmol, 58.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 513.2 (M+H)+, 1.56분 (체류 시간).
실시예 101
암모늄 (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파네이트
Figure pct00353
(R)-에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00354
0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (15 mL) 중 (R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (800 mg, 2.177 mmol)의 용액에, 이미다졸 (296 mg, 4.35 mmol), DMAP (13.30 mg, 0.109 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (492 mg, 3.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 8 mL) 및 염수 (2 x 8 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (R)-에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (1 g, 2.076 mmol, 95% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 482.2 (M+H)+, 1.98 (체류 시간).
(3R)-에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 및 (3R)-에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00355
테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 중 (R)-에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (1 g, 2.076 mmol)의 용액을 드라이 아이스 아세톤 조 냉각된 LDA (4.15 mL, 4.15 mmol, THF 중 1.0M 용액)의 용액에 첨가하였다. 와인 적색 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반하고, MeI (0.26 mL, 4.15 mmol)를 한 번에 첨가하고 레드 와인 색상은 담황색으로 변하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 45분 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물- (3R)-에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 및 (3R)-에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 (1.0 g, 1.009 mmol, 48.6%)의 혼합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 496.3 (M+H)+, 2.03 (체류 시간), 510.2 (M+H)+, 2.06 (체류 시간).
(3R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00356
0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 중 (3R)-에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 및 (3R)-에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 (980 mg, 1.977 mmol)의 혼합물의 용액에, TBAF (569 mg, 2.175 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물- (3R)-에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 (3R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (800 mg, 0.965 mmol, 48.8%)의 혼합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 382.1 (M+H)+, 1.56 (체류 시간), 396.2 (M+H)+, 1.60 (체류 시간).
(3R)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00357
디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 (3R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 (3R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (800 mg, 2.097 mmol)의 혼합물의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.184 mL, 2.52 mmol) 및 DMF 1 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 - (3R)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 및 (3R)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 (780 mg, 0.936 mmol, 44.6%)의 혼합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 400.1 (M+H)+, 2.03 (체류 시간), 414.2 (M+H)+, 2.07 (체류 시간).
(3R)-에틸 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00358
아세토니트릴 (20 mL) 중 (3R)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 및 (3R)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 (780 mg, 1.950 mmol)의 혼합물의 용액에 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (346 mg, 1.950 mmol) 및 K2CO3 (539 mg, 3.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.05%TFA/H2O:CH3CN=5%~95%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3R)-에틸 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 (300 mg, 0.514 mmol, 26.3% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 555.3 (M+H)+, 1.51 (체류 시간).
암모늄 (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파네이트
Figure pct00359
메탄올 (12 mL) 중 (3R)-에틸 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 (300 mg, 0.541 mmol)의 용액에 LiOH (25.9 mg, 1.082 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 통해 2시간 동안 125℃에서 높은 흡수에서 가열하였다. 이어서, 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 2M HCl (3 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정하였다. 고체를 여과한 후, 이것을 역상 HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O:CH3CN=5%-95%)에 의해 정제하여 표제 화합물 암모늄 (2R,3R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산 (39 mg, 0.074 mmol, 13.69% 수율) (LC-MS m/z 527.3 (M+H)+, 1.67 (체류 시간)) 및 표제 화합물 암모늄 (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산 (40 mg, 0.076 mmol, 14.04% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 527.3 (M+H)+, 1.74 (체류 시간).
실시예 102
(3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00360
(R)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00361
디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 (R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (600 mg, 1.633 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.143 mL, 1.959 mmol) 및 DMF 1 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (R)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (560 mg, 1.451 mmol, 89%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 384.7 (M-H)+, 2.03 (체류 시간).
(3R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00362
아세토니트릴 (20 mL) 중 (R)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (530 mg, 1.373 mmol)의 용액에 2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (219 mg, 1.236 mmol), 탄산칼륨 (380 mg, 2.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (15 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (480 mg, 0.838 mmol, 61.0% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 527.3 (M+H)+, 1.70 (체류 시간).
(3R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00363
-78℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (5 mL) 중 (3R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (200 mg, 0.380 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (1.899 mL, 1.899 mmol, THF 중 1.0M 용액)를 첨가하였다. 와인 적색 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반하고, 아이오도메탄 (270 mg, 1.899 mmol)을 한 번에 첨가하고 레드 와인 색상은 담황색으로 변하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 45분 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc (75 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (25 mL)로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 포화 NaCl (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (0.05%TFA/H2O:CH3CN=5%~95%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (150 mg, 0.250 mmol, 65.7% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 541.3 (M+H)+, 1.47 (체류 시간).
(3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00364
테트라히드로푸란 (THF) (5 mL)/메탄올 (1 mL) 중 (3R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (150 mg, 0.277 mmol)의 용액에 물 (2.0 mL) 중 LiOH (33.2 mg, 1.387 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 HCl (3M, 1.0 mL)을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 10 m)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산 (70 mg, 0.131 mmol, 47.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 513.2 (M+H)+, 1.57분 (체류 시간).
실시예 103
암모늄 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00365
4-브로모-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1-메틸벤젠
Figure pct00366
질소 하에 0℃에서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (120 mL) 중 (5-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (20 g, 99 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (4.77 g 119 mmol)을 2 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (17.14 g, 109 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-브로모-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1-메틸벤젠 (25 g, 70.0 mmol, 70.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 321.7 (M+H)+, 1.90분 (체류 시간).
(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메탄올
Figure pct00367
테트라히드로푸란 (THF) (50 mL) 중 4-브로모-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1-메틸벤젠 (642 mg, 1.998 mmol) (322 mg, 1.998 mmol)의 용액에 -78℃에서 부틸리튬 (0.879 mL, 2.198 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (10 mL) 중 1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-카르브알데히드를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =75%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메탄올 (285 mg, 0.678 mmol, 33.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 404.2 (M+H)+, 1.87분 (체류 시간).
메틸 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00368
건조 아세토니트릴 (10 mL) 중 (3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메탄올 (285 mg, 0.706 mmol)의 용액에 DBU (2.129 μL, 0.014 mmol) 및 2,2,2-트리클로로아세토니트릴 (122 mg, 0.848 mmol)을 N2 보호 하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (308 mg, 1.766 mmol)에 이어서 1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (9.93 mg, 0.035 mmol)를 N2 보호 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 메틸 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (285 mg, 0.678 mmol, 33 9%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 487.9 (M+H)+, 1.83 (체류 시간).
메틸 3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00369
디클로로메탄 (DCM) (19 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (320 mg, 0.656 mmol)의 용액에 0℃에서 DDQ (149 mg, 0.656 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (2 x 10 mL), 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 75%)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (110 mg, 0.296 mmol, 45.2% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 367.9 (M+H)+, 1.54분 (체류 시간).
메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00370
0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (10.0 mL) 중 메틸 3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (110 mg, 0.299 mmol)의 용액에, SOCl2 (0.026 mL, 0.359 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (110 mg, 0.279 mmol, 93% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 385.8 (M+H)+, 1.75분 (체류 시간).
메틸 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00371
N2 하에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (15 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (50.5 mg, 0.285 mmol)의 용액에 NaH (12.54 mg, 0.314 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (15 mL) 중 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (110 mg, 0.285 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 8 mL) 및 염수 (2 x 8 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA= 50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (50 mg, 0.093 mmol, 32.6% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 526.8 (M+H)+, 1.41분 (체류 시간).
암모늄 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00372
테트라히드로푸란 (THF) (2.0 mL) 중 메틸 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (50 mg, 0.095 mmol)의 용액에, 에틸렌 글리콜 (3.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 수산화리튬 (6.82 mg, 0.285 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 125℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (2 mL) 중에 용해시키고, 빙조 냉각을 사용하여 1 N HCl에 의해 pH 5로 산성화시킨 다음, 이것을 역상 HPLC (CH3CN/0.05%NH3H2O/H2O = 55%)에 의해 정제하여 표제 화합물 암모늄 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (15 mg, 0.029 mmol, 30.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 513.2 (M+H)+, 1.32분 (체류 시간).
실시예 104
3-(3-((4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00373
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (70 mg, 0.184 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.027 mL, 0.367 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 아세토니트릴 (2 mL) 중에 재용해시키고, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀 (36.7 mg, 0.249 mmol) 및 DIEA (0.095 mL, 0.543 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 재용해시켰다. 2 M LiOH (0.551 mL, 1.101 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이것을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 이것을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (53.1 mg, 0.107 mmol, 58.3% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 497.6 (M+H)+, 0.79분 (체류 시간).
실시예 105
암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00374
에틸 3-(2-시아노페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00375
-78℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 중 에틸 이소부티레이트 (1.185 g, 10.20 mmol)의 용액에 LDA (7.65 mL, 15.30 mmol)를 첨가하였다. 이것을 45분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 2-(브로모메틸)벤조니트릴 (2 g, 10.20 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 주위 온도로 3시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.6 g, 6.92 mmol, 67.8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 232.23 (M+H)+, 3.72분 (체류 시간).
3-(2-(아미노메틸)페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure pct00376
-78℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 중 에틸 3-(2-시아노페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.6 g, 6.92 mmol)의 용액에, LAH (20.75 mL, 20.75 mmol)를 첨가하였다. 이것을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃로 1시간 동안 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO4 용액으로 켄칭하고, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 여과물로부터 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 4.48 mmol, 64.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 194.00 (M+H)+, 2.19분 (체류 시간).
tert-부틸 2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)벤질카르바메이트
Figure pct00377
디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 3-(2-(아미노메틸)페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올 (500 mg, 2.59 mmol)의 용액에 Boc2O (0.601 mL, 2.59 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 1.362 mmol, 52.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 294.23 (M+H)+, 2.29분 (체류 시간).
3-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-2,2-디메틸프로필 메탄술포네이트
Figure pct00378
디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 tert-부틸 2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)벤질카르바메이트 (400 mg, 1.363 mmol)의 용액에 TEA (0.475 mL, 3.41 mmol)를 첨가한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 메실 클로라이드 (0.212 mL, 2.73 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 0.996 mmol, 73.1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 372.44(M+H)+, 2.45분 (체류 시간).
4,4-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀
Figure pct00379
이소프로판올 (10 mL) 중 3-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-2,2-디메틸프로필 메탄술포네이트 (400 mg, 1.077 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1052 mg, 3.23 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (20.51 mg, 0.108 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 0.353 mmol, 32.7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 176.13(M+H)+, 1.27분 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00380
아세토니트릴 (3 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (150 mg, 0.389 mmol)의 용액에 4,4-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀 (90 mg, 0.513 mmol) 및 DIPEA (0.170 mL, 0.972 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 65℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 0.192 mmol, 83.82% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 525.0 (M+H)+, 5.736분 (체류 시간).
암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00381
에탄올 (5 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (120 mg, 0.229 mmol)의 용액에 NaOH (0.286 mL, 0.572 mmol)를 첨가하였다. 이것을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1N HCl 용액 (6 mL)으로 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 건조시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 0.080 mmol, 35.0% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 497.40 (M+H)+, 1.75분 (체류 시간).
실시예 106
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4-에틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산
Figure pct00382
에틸 2-(2-시아노벤질)부타노에이트
Figure pct00383
-78℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 에틸 부티레이트 (0.681 mL, 5.10 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중 2M) (3.83 mL, 7.65 mmol)를 천천히 첨가하였다. 30분 후, THF (2 mL) 중 2-(브로모메틸)벤조니트릴 (1 g, 5.10 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 이것을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 2.360 mmol, 46.3% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
LCMS m/z: 232.17 (M+H)+, 3.716분 (체류 시간)
2-(2-(아미노메틸)벤질)부탄-1-올
Figure pct00384
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 에틸 2-(2-시아노벤질)부타노에이트 (600 mg, 2.59 mmol)의 용액에 LAH (7.78 mL, 7.78 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 2.069 mmol, 80% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z: 194 (M+H)+, 3.036분 (체류 시간)
(2-(2-(클로로메틸)부틸)페닐)메탄아민
Figure pct00385
5℃에서 1,2-디클로로에탄 (DCE) (10 mL) 중 2-(2-(아미노메틸)벤질)부탄-1-올 (400 mg, 2.069 mmol)의 용액에 아황산 디클로라이드 (0.302 mL, 4.14 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반되도록 하였다. 이것을 농축시키고, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 1.417 mmol, 68.5% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z: 212 (M+H)+, 1.94분 (체류 시간)
4-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀
Figure pct00386
아세토니트릴 (2 mL) 중 (2-(2-(클로로메틸)부틸)페닐)메탄아민 (300 mg, 1.417 mmol)의 용액에 DIPEA (1.237 mL, 7.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시키고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 1.027 mmol, 72.5% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z:176.22 (M+H)+, 1.33분 (체류 시간)
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4-에틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00387
아세토니트릴 (5 mL) 중 4-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀 (150 mg, 0.856 mmol)의 용액에 DIPEA (0.149 mL, 0.856 mmol) 및 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (132 mg, 0.342 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 0.191 mmol, 22.27% 수율)을 검으로서 수득하였다.
LCMS m/z: 524.32(M+H)+, 2.017분 (체류 시간)
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4-에틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산
Figure pct00388
주위 온도에서 에탄올 (2 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4-에틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (100 mg, 0.191 mmol)의 용액에 물 중 2 M NaOH (0.191 mL, 0.381 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1N HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 이것을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (42 mg, 0.084 mmol, 44.1% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/z: 497.36 (M+H)+,1.800분 (체류 시간)
표 13의 화합물을 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4-에틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 13
Figure pct00389
실시예 108
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00390
4-클로로-6-메틸니코티노일 클로라이드
Figure pct00391
포스포릴 트리클로라이드 (30.4 mL, 327 mmol) 중 4-히드록시-6-메틸니코틴산 (5 g, 32.7 mmol)을 106℃에서 3시간 동안 환류하였다. 용액을 냉각시키고, 과량의 포스포릴 트리클로라이드를 회전 증발기로 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 공비에 의하여 톨루엔 (3 x 25 mL)으로 건조시키고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (6 g, 31.6 mmol, 97% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: m/z 189.8, 191.8 (M+H)+, 0.89분 (체류 시간).
4-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-메틸니코틴아미드
Figure pct00392
수산화나트륨 (52.3 mL, 105 mmol)을 디클로로메탄 (DCM) (54.5 mL) 중 4-클로로-6-메틸니코티노일 클로라이드 (6.21 g, 32.7 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (4.37 g, 49.1 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고 격렬히 교반하면서 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응은 3시간 후에 완결되었다. DCM 및 수성 NaOH 층을 분리하고, 수성 NaOH 분획을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬 20-100% 헥산/EtOAc:EtOH(3:1))에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.9 g, 7.83 mmol, 23.94% 수율)을 2 단계를 거쳐 수득하였다.
LC/MS: m/z 242.9, 244.9 (M+H)+, 0.5분 (체류 시간).
1-(((4-클로로-6-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00393
보란 디메틸 술피드 (6.18 mL, 12.36 mmol)를 테트라히드로푸란 (THF) (41.203 mL) 중 4-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-메틸니코틴아미드 (500 mg, 2.060 mmol)의 용액에 첨가하고, 환류 하에 가열하였다. 반응은 5시간 후에 완결되었다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (MeOH) (20 mL)을 적가하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (471 mg, 2.059 mmol, 100% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: m/z 228.9 (M+H)+, 0.49분 (체류 시간).
tert-부틸 2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트
Figure pct00394
디메틸 술폭시드 (DMSO) (13.73 mL) 중 1-(((4-클로로-6-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (0.471 g, 2.06 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (0.462 g, 4.12 mmol)를 바이오타지 마이크로웨이브 반응기 (고강도)에서 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 고체 중탄산나트륨을 첨가하고, 현탁액을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 물질을 테트라히드로푸란 (THF) (6.87 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.417 g, 4.12 mmol)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.349 g, 6.18 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도로 가온되도록 하였고, 반응은 12시간 후에 완료되었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성물을 콤비플래쉬 기기 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 0.068 mmol, 3.32% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 293.0 (M+H)+, 0.70분 (체류 시간).
2,2,8-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드
Figure pct00395
염화수소 (디옥산 중 4 M) (1026 μl, 4.10 mmol) 중 tert-부틸 2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (20 mg, 0.068 mmol)를 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 50℃에서 질소의 스트림 하에 제거하여 표제 화합물 (15.65 mg, 0.068 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 193.0 (M+H)+, 0.28분 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트
Figure pct00396
아세토니트릴 (293 μl) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (18.98 mg, 0.049 mmol), 2,2,8-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (15 mg, 0.066 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (17.18 μl, 0.098 mmol)을 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 높은 흡수에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 (35.5 mg, 0.066 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 542.3 (M+H)+, 0.94분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00397
수산화나트륨 (0.270 mL, 0.539 mmol)을 메탄올 (0.408 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (27 mg, 0.049 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. DMSO (3 mL)를 첨가하고, 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 용액을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 수성 분획을 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1% 포름산 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 0.034 mmol, 69.3% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 514.4 (M+H)+, 0.75분 (체류 시간).
실시예 109
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00398
(S)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00399
티오닐 클로라이드 (0.397 mL, 5.44 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (5.44 mL) 중 (S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (1 g, 2.72 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.050 g, 2.72 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 386.1 (M+H)+, 1.16분 (체류 시간).
(S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00400
아세토니트릴 (2.718 mL) 중 (S)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (150 mg, 0.389 mmol), 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (166 mg, 0.777 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.204 mL, 1.166 mmol)을 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 높은 전력에서 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 (204.7 mg, 0.389 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 527.4 (M+H)+, 0.97분 (체류 시간).
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00401
수산화나트륨 (2.140 mL, 4.28 mmol)을 메탄올 (3.242 mL) 중 (S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (205 mg, .389 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 용액을 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 농축시켰다. 용액을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 수성 분획을 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1% 포름산 포함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (140.2 mg, 0.257 mmol, 66.2% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 499.5 (M+H)+, 0.74분 (체류 시간).
실시예 110
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00402
(R)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00403
티오닐 클로라이드 (0.397 mL, 5.44 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (5.44 mL) 중 (R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (1 g, 2.72 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.050 g, 2.72 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 386.1 (M+H)+, 1.15분 (체류 시간).
(R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00404
아세토니트릴 (2.72 mL) 중 (R)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (150 mg, 0.389 mmol), 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (166 mg, 0.777 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.204 mL, 1.166 mmol)을 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 높은 전력에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 (204.7 mg, 0.389 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 527.4 (M+H)+, 0.95분 (체류 시간).
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00405
수산화나트륨 (2.140 mL, 4.28 mmol)을 메탄올 (3.242 mL) 중 (R)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (205 mg, .389 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 용액을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1% 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (153.89 mg, 0.283 mmol, 72.6% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 499.5 (M+H)+, 0.76분 (체류 시간).
실시예 111
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((1-에틸-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
Figure pct00406
에틸 2-((2-니트로벤질)아미노)아세테이트
Figure pct00407
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (200 mL) 중 1-(브로모메틸)-2-니트로벤젠 (20 g, 93 mmol)에 질소 하에 25℃에서 에틸 2-아미노아세테이트, 히드로클로라이드 (19.38 g, 139 mmol) 및 DIPEA (48.5 mL, 278 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반한 후, 물 500 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 2-((2-니트로벤질)아미노)아세테이트 (16 g, 67.2 mmol, 72.5% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 239.1 (M+H)+, 1.20분 (체류 시간).
에틸 2-((tert-부톡시카르보닐)(2-니트로벤질)아미노)아세테이트
Figure pct00408
디클로로메탄 (DCM) (200 mL) 중 에틸 2-((2-니트로벤질)아미노)아세테이트 (16 g, 67.2 mmol)에 질소 하에 25℃에서 Boc2O (23.39 mL, 101 mmol), DMAP (0.410 g, 3.36 mmol) 및 TEA (18.72 mL, 134 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 2-((tert-부톡시카르보닐)(2-니트로벤질)아미노)아세테이트 (16 g, 46.8 mmol, 69.7% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 361.1 (M+Na)+, 2.06분 (체류 시간).
에틸 2-((2-아미노벤질)(tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트
Figure pct00409
메탄올 (500 mL) 중 에틸 2-((tert-부톡시카르보닐)(2-니트로벤질)아미노)아세테이트 (16 g, 47.3 mmol)의 용액을 10분 동안 아르곤으로 탈기하고, Pd/C (5 g, 4.70 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 이것을 H2 풍선 하에 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 에틸 2-((2-아미노벤질)(tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트 (14 g, 45.4 mmol, 96% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 309.1 (M+H)+, 1.87분 (체류 시간).
tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카르복실레이트
Figure pct00410
톨루엔 (700 mL) 중 에틸 2-((2-아미노벤질)(tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트 (14 g, 45.4 mmol)에 질소 하에 주위 온도에서 HOBt (5.56 g, 36.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카르복실레이트 (8.6 g, 31.8 mmol, 70.1% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 207.1 (M+H-t-tutyl)+ 1.74분 (체류 시간).
tert-부틸 1-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카르복실레이트
Figure pct00411
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (200 mL) 중 tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카르복실레이트 (8.6 g, 32.8 mmol)에 질소 하에 25℃에서 NaH (2.229 g, 55.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이것을 25℃에서 30분 동안 교반한 후, DMF 1ml 중 아이오도에탄 (7.67 g, 49.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 50 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 tert-부틸 1-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카르복실레이트 (9 g, 31.0 mmol, 95% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 309.1 (M+23)+, 1.91분 (체류 시간).
1-에틸-4,5-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온
Figure pct00412
디클로로메탄 (DCM) (150 mL) 중 tert-부틸 1-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카르복실레이트 (9 g, 31.0 mmol)에 질소 하에 25℃에서 TFA (50 ml, 649 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 20% Na2CO3 100 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 1-에틸-4,5-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 (4.2 g, 22.08 mmol, 71.2% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 191.1 (M+H)+, 1.06분 (체류 시간).
1-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀
Figure pct00413
테트라히드로푸란 (THF) (50 mL) 중 1-에틸-4,5-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 (4.2 g, 22.08 mmol)에 질소 하에 0℃에서 LiAlH4 (1.006 g, 26.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이것을 0℃로 냉각시키고, 물 (1 mL) 및 10% NaOH 1 mL를 첨가하고, 이어서 추가의 물 3 mL를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:트리에틸아민 = 1:4:0.05)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀 (1.6 g, 8.17 mmol, 37.0% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 177.2 (M+H)+, 1.51분 (체류 시간).
메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00414
티오닐 클로라이드 (0.727 mL, 9.96 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (9.96 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.9 g, 4.98 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.99 g, 4.98 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 400.1 (M+H)+, 1.16분 (체류 시간).
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((1-에틸-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00415
아세토니트릴 (0.670 mL) 중 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (60 mg, 0.150 mmol), 1-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀 (34.4 mg, 0.195 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.081 mL, 0.466 mmol)을 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 높은 전력에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (81 mg, 0.150 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 540.3 (M+H)+, 1.01분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((1-에틸-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
Figure pct00416
수산화리튬 (2.66 mg, 0.111 mmol)을 물 (285 μl) 및 메탄올 (570 μl) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((1-에틸-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (60 mg, 0.111 mmol)의 용액에 첨가하고 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 높은 전력에서 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1% 포름산 사용)에 의해 정제하여 황색 고체 (40 mg, 0.070 mmol, 62.9% 수율)를 수득하였다.
LC/MS: m/z 526.5 (M+H)+, 0.79분 (체류 시간).
실시예 112
(2R)-4-(5-(1-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)-2-메틸벤질)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 포름산 염
Figure pct00417
(E)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴로니트릴
Figure pct00418
20 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 들은 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (11 mL) 중 5-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (1.00 g, 4.42 mmol)의 용액에 아크릴로니트릴 (1.747 mL, 26.5 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.404 g, 1.327 mmol), 및 DIEA (3.09 mL, 17.69 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소로 3분 동안 플러싱한 다음, 아세트산팔라듐 (II) (0.149 g, 0.664 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 통해 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가의 아세트산팔라듐 (II) (0.149 g, 0.664 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브를 통해 150℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 물 (3X)로 세척하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% EtOAc/DCM으로 용리시키면서 정제하고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-40% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 재정제하여 표제 화합물을 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. (0.583 g, 66% 수율)
LC-MS m/z 199 (M+H)+, 0.67분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로판니트릴
Figure pct00419
1,4-디옥산 (25 mL) 및 물 (15 mL) 중 (E)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴로니트릴 (0.583 g, 2.94 mmol) 및 (3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (0.586 g, 3.53 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.615 mL, 4.41 mmol) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.145 g, 0.294 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (2x)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-30% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.62 g, 65% 수율)
LC-MS m/z 320.0 (M+H)+, 0.74분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판니트릴
Figure pct00420
디클로로메탄 (DCM) (8 mL) 중 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로판니트릴 (0.275 g, 0.858 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.125 mL, 1.717 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (8.00 mL) 중에 현탁시켰다. DIEA (0.450 mL, 2.58 mmol) 및 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (0.202 g, 0.944 mmol)를 현탁액에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-40% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.087 g, 18% 수율)
LC-MS m/z 480 (M+H)+, 0.88분 (체류 시간).
(2R)-4-(5-(1-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)-2-메틸벤질)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 포름산 염
Figure pct00421
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판니트릴 (0.087 g, 0.181 mmol), TMS-N3 (0.072 mL, 0.544 mmol) 및 TBAF (0.253 g, 0.907 mmol)의 혼합물을 20mL 바이알에서 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 추가의 TMS-N3 (0.072 mL, 0.544 mmol)을 첨가하고, 850℃에서 18.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 추가의 TMS-N3 (0.072 mL, 0.544 mmol)을 첨가하고 18시간 동안 가열을 계속하였다. 잔류물을 중성 조건에 이어서 산성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.025 g, 24% 수율)
LC-MS m/z 523 (M+H)+, 0.71분 (체류 시간).
실시예 113
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00422
(2-브로모피리딘-3-일)메탄아민
Figure pct00423
에탄올 (4 mL) 중 2-브로모-3-(브로모메틸)피리딘, 히드로클로라이드 (1.81 g, 6.30 mmol)의 용액에 수산화암모늄 (50 mL, 1284 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (12X, 총 600 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.750g, 63% 수율)
LC-MS m/z 187 (M+H)+, 0.10분 (체류 시간).
(R)-1-(((2-브로모피리딘-3-일)메틸)아미노)부탄-2-올
Figure pct00424
20mL 마이크로웨이브 반응 용기에 들은 에탄올 (10 mL) 중 (2-브로모피리딘-3-일)메탄아민 (1.27 g, 6.79 mmol) 및 (R)-2-에틸옥시란 (0.490 g, 6.79 mmol)의 용액을 마이크로웨이브를 통해 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-50-90% (3:1 EtOAc: 에탄올) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.934g, 53% 수율)
LC-MS m/z 542 (M+H)+, 0.83분 (체류 시간).
(R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
Figure pct00425
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중 (R)-1-(((2-브로모피리딘-3-일)메틸)아미노)부탄-2-올 (1.365 g, 5.27 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (1.773 g, 15.80 mmol)를 첨가하고, 80℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, DMF로 세척하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.890g, 95% 수율)
LC-MS m/z 179 (M+H)+, 0.23분 (체류 시간).
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00426
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (0.075 g, 0.197 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.042 mL, 0.575 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물, (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (0.035 g, 0.197 mmol) 및 DIEA (0.137 mL, 0.786 mmol)를 10 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 들은 아세토니트릴 (4 mL) 중에 용해시키고, 120℃로 30분 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-60% (3:1 EtOAc: 에탄올) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.075g, 64% 수율)
LC-MS m/z 542 (M+H)+, 0.83분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00427
테트라히드로푸란 (THF) (2 mL) 중에 용해시킨 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (75 mg, 0.138 mmol)의 용액에, 10 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 들은 물 (1 mL) 및 메탄올 (0.5 mL), 수산화리튬 (16.58 mg, 0.692 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브를 통해 125℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 포름산으로 산성화시켰다. 잔류물을 산성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.037 g, 50% 수율)
LC-MS m/z 528 (M+H)+, 0.72분 (체류 시간).
실시예 114
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 리튬 염
Figure pct00428
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-포르밀-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00429
디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (75 mg, 0.197 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (100 mg, 0.236 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 75% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 380 (M+H)+, 1.01분 (체류 시간).
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00430
디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-포르밀-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (70 mg, 0.184 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (59.1 mg, 0.277 mmol)를 첨가하였다. 2개의 시약을 1.5시간 동안 함께 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (78 mg, 0.369 mmol)를 고체로서 한 번에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물 (5 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (15 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.040 g, 36% 수율)
LC-MS m/z 541 (M+H)+, 0.90분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 리튬 염
Figure pct00431
물 (2.000 mL) 및 메탄올 (2.000 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (80 mg, 0.148 mmol)의 용액에 5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 수산화리튬 (3.54 mg, 0.148 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하여 균질 용액을 만든 다음 마이크로웨이브 상에서 90분 동안 125℃에서 가열하였다. 반응물을 중성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.028 g, 36% 수율)
LC-MS m/z 527 (M+H)+, 0.86분 (체류 시간).
실시예 115
3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
Figure pct00432
디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중 메틸 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (110 mg, 0.319 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.047 mL, 0.639 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중에 재용해시켰다. 그 용액에 DIEA (0.223 mL, 1.278 mmol) 및 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (102 mg, 0.479 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 LiOH (38.2 mg, 1.597 mmol) 및 물 (5.00 mL)을 첨가하고, 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응이 진행되지 않았기 때문에 샘플을 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포름산을 사용하여 산성화시키고, 농축시켰다. 샘플을 역상 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 하에 정제하여 주로 메틸 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트를 수득하였다. 에스테르를 물 (5.00 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중에 재용해시키고 이전과 동일한 마이크로웨이브 조건 하에 LiOH (38.2 mg, 1.595 mmol)에 노출시켰다. 잔류물을 농축시키고, 최소량의 DMSO 중에 재용해시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 하에 정제하여 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염 (45 mg, 0.083 mmol, 26.0% 수율)을 적갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 490 (M+H)+, 0.99분 (체류 시간).
실시예 116
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00433
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00434
DCM (2 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)페닐)프로파노에이트 (100 mg, 0.272 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (65mg, 0.544 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (4 mL) 중에 재용해시키고, (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (58 mg, 0.327 mmol) 및 DIEA (141 mg, 1.089 mmol)를 첨가하고 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-50-70% (3:1 EtOAc: 에탄올) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 10% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 528 (M+H)+, 0.82분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00435
THF (2 mL)/물 (1 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (15 mg, 0.028 mmol)의 용액에, 수산화리튬 (3 mg, 0.125 mmol)을 첨가하고 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가의 수산화리튬 (3 mg, 0.125 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 6시간에 이어서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 포름산을 사용하여 산성화시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 산성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.006 g, 42% 수율)
LC-MS m/z 500 (M+H)+, 0.69분 (체류 시간).
실시예 117
3-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00436
(E)-메틸 3-(2,4-디플루오로페닐)아크릴레이트
Figure pct00437
테트라히드로푸란 (THF) (30 mL) 중 트리메틸 포스포노아세테이트 (1.425 mL, 8.80 mmol)를 KOtBu (0.987 g, 8.80 mmol)에 첨가하고 10분 동안 실온에서 교반한 후, 테트라히드로푸란 (THF) (5 mL) 중 2,4-디플루오로벤즈알데히드 (0.875 mL, 8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 160분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 트리메틸 포스포노아세테이트 (0.648 mL, 4.00 mmol)에 이어서 KOtBu (0.449 g, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (20 mL)를 첨가하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.5710 g, 7.93 mmol, 99% 수율)을 수득하였다.
LCMS: m/z: 199.1 (M-17)+, 0.94분 (체류 시간)
메틸 3-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00438
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 ml) 중 (E)-메틸 3-(2,4-디플루오로페닐)아크릴레이트 (396 mg, 2 mmol)를 (3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (664 mg, 4.00 mmol), 트리에틸아민 (1.115 mL, 8.00 mmol) 및 [RhCl(cod)]2 (49.3 mg, 0.100 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (522.3 mg, 1.631 mmol, 82% 수율)을 수득하였다.
LCMS: m/z: 303.1 (M-17)+, 0.98분 (체류 시간)
3-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00439
디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중 메틸 3-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (110 mg, 0.223 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.033 mL, 0.446 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중에 재용해시켰다. 그 용액에 DIEA (0.156 mL, 0.893 mmol) 및 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (71.6 mg, 0.335 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 그 후, LiOH (26.7 mg, 1.116 mmol) 및 물 (5.00 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포름산을 사용하여 산성화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 산성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. (34.7 mg, 31.9% 수율)
LC-MS m/z 466 (M+H)+, 0.96분 (체류 시간).
실시예 118
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산 이성질체 1
Figure pct00440
펜트-4-이날
Figure pct00441
DMSO (5.58 g, 71.4 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (80 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (4.53 g, 35.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, DCM (20 mL) 중 펜트-4-인-1-올 (2.0 g, 23.8 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. Et3N (10.84 g, 107.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물 0.6 g (31%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.54 (td, J=7.03, 2.51 Hz, 2 H); 2.68 - 2.76 (m, 2 H); 4.72 (s, 1 H); 9.83 (s, 1 H).
(E)-에틸 헵트-2-엔-6-이노에이트
Figure pct00442
NaH (1.056 g, 26.4 mmol)를 DCM (15 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (3.03 mL, 14.4 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 5분 동안 교반하고, DCM (10 mL) 중 조 펜트-4-이날 (0.985 g, ~1 mL, 12 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. NH4Cl (포화 수성)을 첨가하고, 용액을 DCM으로 추출하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.32 g, 72%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 153.0 (M+H)+, 0.82 (체류 시간).
(E)-에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트
Figure pct00443
NaN3 (0.085 g, 1.31 mmol), CuI (0.25 mg, 1.31 umol) 및 아이오도에탄 (0.090 mL, 1.31 mmol)을 물 (5 mL) 중 (E)-에틸 헵트-2-엔-6-이노에이트 (0.2 g, 1.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 34%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 224.1 (M+H)+, 0.65 (체류 시간).
에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트
Figure pct00444
(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (0.11 g, 0.67 mmol), Et3N (0.094 mL, 0.67 mmol) 및 [RhCl(cod)]2 (11 mg, 0.022 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (E)-에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트 (0.1 g, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 140℃ (높은 흡수)에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트 (64 mg, 41%) 및 회수된 (E)-에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트 50 mg을 수득하였다.
LC-MS m/z 346.2 (M+H)+, 0.81 (체류 시간).
에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트
Figure pct00445
4℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (30 mL) 중 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트 (4.2 g, 7.78 mmol)의 용액에 이미다졸 (2.483 g, 36.5 mmol)에 이어서 tert-부틸디메틸클로로실란 (3.21 g, 21.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반되도록 하면서 4℃에서 23℃로 천천히 가온하였다. 반응물을 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척한 후, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.07 g, 6.68 mmol, 86% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 460.2 [M+H]+, 1.45분 (체류 시간).
에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 주요 부분입체이성질체
Figure pct00446
테트라히드로푸란 (THF) (18 mL) 중 디이소프로필아민 (0.341 mL, 2.393 mmol)을 -78℃로 냉각시킨 다음, 2M n-부틸리튬 (1.03 mL, 2.060 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (THF) (18 mL) 중 에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (1.0 g, 2.175 mmol)를 적가 (T < -70℃)하고, 생성된 혼합물을 -70℃에서 45분 동안 유지한 다음, 아이오도메탄 (2.72 mL, 43.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃로 천천히 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (EtOAc) (3 X 75 mL)로 희석하였다. 합한 EtOAc를 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 THF (16 mL) 중에 용해시키고, THF 중 1 M TBAF (4 mL, 4.00 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (75 mL) 및 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 황색 오일을 모노메틸 알콜 및 회수된 출발 물질의 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. 조 생성물을 아세토니트릴 (4 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (0.1% TFA 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물을 우세하게 주요 부분입체이성질체 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트를 오일로서 수득하였다. 이를 역상 크로마토그래피에 재적용하여 순수한 주요 부분입체이성질체 (96 mg)를 수득하였다.
LC-MS m/z = 360.3 (M+H)+ 0.87 (체류 시간).
거울상이성질체 A (SFC로부터의 제1 용리물), 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트
Figure pct00447
상기 분리물 및 유사한 조건 하에 4회의 메틸화 반응 실행으로부터의 주요 부분입체이성질체의 합한 샘플 및 동일한 기질의 부분입체이성질체 분리물을 합하여 주요 부분입체이성질체 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 550mg을 수득하였다. 이들을 키랄 SFC (키랄팩 IC, 20x150, 5u 및 공용매 25% IPA, 총 유량: 50g/분, 배압: 100 bar)에 의해 순수한 거울상이성질체로 분리하였다. 제1 용리물 거울상이성질체를 수집하고, 건조시켰다. 건조된 화합물을 사전 칭량된 20mL 바이알에 IPA와 함께 옮기고, N2 스트림 하에 45℃에서 건조시켜: 거울상이성질체 A (SFC로부터의 제1 용리물), 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (141 mg)를 수득하였다.
LC-MS m/z = 360.2 (M+H+) 0.86 (체류 시간). sfc λ = 220 (nm), 2.61 (체류 시간).
거울상이성질체 B (SFC로부터의 제2 용리물), 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트.
Figure pct00448
거울상이성질체 B (SFC로부터의 제2 용리물), 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (136 mg).
LC-MS m/z = 360.2 0.86 (체류 시간). SFC λ = 220 (nm), 3.04(체류 시간)
에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (거울상이성질체 A 배위)
Figure pct00449
디클로로메탄 (DCM) (4 mL) 중 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (141 mg, 0.392 mmol) 거울상이성질체 A (sfc로부터의 제1 용리물)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.100 mL, 1.373 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. DCM을 진공 하에 제거하고, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (4.00 mL)를 첨가하였다. (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (126 mg, 0.588 mmol) 및 DIEA (0.274 mL, 1.569 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃로 1.5시간 동안 가열하고, 반응물을 23℃로 냉각시켰다. 반응물을 진공 하에 부분적으로 농축시키고 잔류 용액을 EtOAc (75 mL)로 희석하고, ~ 0.5M 수성 NaOH (25 mL)와 진탕시키고, 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (25 mL)로 다시 추출하고, 합한 EtOAc를 물 (25 mL), 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 (~ 9 .5 mL) 중에 용해시키고, 여과한 다음, 역상 HPLC (0.1% TFA 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (225 mg, 0.434 mmol, 111% 수율)를 담녹색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z = 519.3 (M+H)+, 0.95 (체류 시간).
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산 이성질체 1
Figure pct00450
에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (225 mg, 0.434 mmol)를 테트라히드로푸란 (THF) (4 mL) 중에 용해시키고, 물 (4.00 mL) 중에 용해시킨 수산화리튬 (208 mg, 8.68 mmol)을 첨가한 다음, 메탄올 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 높은 설정에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 23℃로 냉각시키고, 한 방울을 물 및 아세토니트릴로 희석하여 투명한 용액을 수득하였다. lcms는 목적 생성물을 나타내었지만, uv214를 기준으로 하여 단지 ~ 2/3 전환율을 나타내었다. 90분 동안 110℃에서 실행하였다. 반응물은 100% 전환되었다. 휘발성 물질을 진공 하에 부분적으로 제거하고, 나머지 염기성 수용액을 물 (~ 10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL) 및 헥산 (10 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 TFA (~ 0.5 mL)와 합하고, 총 부피 15 mL로 희석하고, 여과한 다음 역상 HPLC (0.1% TFA 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산 (186 mg, 0.379 mmol, 87% 수율)을 수득하였다. 부분입체이성질체를 키랄 SFC (키랄팩 AD, 20x250, 5u 20% 공용매: 20% IPA, 총 유량: 50g/분, 배압: 100 bar)로 분리하여 제1 이성질체 용리물 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산 이성질체 1 (97 mg)을 수득하였다.
LC-MS m/z = 491.4 (MH+), 0.82 (체류 시간).SFC λ = 220 (nm), 3.99 (체류 시간)., 면적 % = 100%
실시예 119
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산 이성질체 2
상기 sfc 분리로부터의 제2 이성질체 용리물은 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산 이성질체 2 (10 mg)였다.
lcms m/z = 491.4 (MH+), 0.82 (체류 시간).sfc λ = 220 (nm), 5.58 (체류 시간).
Figure pct00451
실시예 120
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산 이성질체 3
Figure pct00452
에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (거울상이성질체 B 배위)
Figure pct00453
디클로로메탄 (DCM) (4 mL) 중 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트에서 기재된 바와 같이 제조된 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (136 mg, 0.378 mmol) 거울상이성질체 B (sfc로부터 제2 용리물)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.097 mL, 1.324 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (4.00 mL) 중에 용해시키고, 이에 DIEA (0.264 mL, 1.513 mmol) 및 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (121 mg, 0.568 mmol)를 첨가하고 혼합물을 75℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 부분적으로 농축시키고 잔류 용액을 EtOAc (75 mL)로 희석하고, ~ 0.5M 수성 NaOH (25 mL)를 진탕시키고, 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (25 mL)로 다시 추출하고, 합한 EtOAc를 물 (25 mL), 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 여과하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (158 mg, 0.305 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z = 519.4 (M+H+), 0.94 (체류 시간).
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산 이성질체 3
Figure pct00454
에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (158 mg, 0.305 mmol)를 테트라히드로푸란 (THF) (4.0 mL) 중에 용해시키고, LiOH (146 mg, 6.09 mmol)를 물 (4.0 mL) 및 메탄올 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 높은 설정에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시키고, 한 방울을 물 및 아세토니트릴로 희석하여 투명한 용액을 수득하였다. lcms는 목적 생성물을 나타내었지만, uv - 214를 기준으로 하여 단지 ~ 2/3 전환율을 나타내었다. 1시간 동안 110℃에서 재실행하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 부분적으로 제거하고, 나머지 염기성 수성 용액을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL) 및 헥산 (10 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 TFA (~ 0.5 mL)와 합하고, 총 부피 15 mL로 희석하고, 0.45 mm 아크로디스크를 통해 여과하고, 길슨 HPLC (선파이어 C18, 5 m 30 X 250 mm) 상에, 10분에 걸쳐 10% CH3CN/H2O (0.1% TFA)에서 90% CH3CN/H2O (0.1% TFA)의 선형 구배로 30 mL/분으로 용리시키면서 4 부분으로 주입하여 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산 (63 mg, 0.128 mmol, 42.2% 수율)을 수득하였다. 이성질체를 키랄 SFC (키랄팩 AD, 20x250, 5u 20% 공용매: 20% IPA, 총 유량: 50g/분, 배압: 100 bar)로 분리하여 제1 이성질체 용리물 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산 이성질체 3 (28 mg)을 수득하였다.
LC-MS m/z = 491.4 (M+H+), 0.82 (체류 시간).sfc λ = 220 (nm), 5.17 (체류 시간)
실시예 121
(S)-3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트, 나트륨 염
Figure pct00455
메틸 2-시클로헵틸아세테이트
Figure pct00456
메탄올 (50mL) 중 2-시클로헵틸아세트산 (4.76g, 30.5 mmol)의 용액에 황산 (2.99 g, 30.5 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 이것을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 50 mL에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물 메틸 2-시클로헵틸아세테이트 (5.18 g, 28.3 mmol, 92.9% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 171.2 (M+H)+, 1.82분 (체류 시간)
2-시클로헵틸에탄올
Figure pct00457
테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 중 메틸 2-시클로헵틸아세테이트 (4.33 g, 25.4 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에 수소화알루미늄리튬 (1.931 g, 50.9 mmol)을 천천히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl (3 M) 30mL를 첨가하고, EtOAc (3 x 30mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 2-시클로헵틸에탄올 (3.28 g, 20.75 mmol, 82% 수율)을 백색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 4.26 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.41 (q, J=5.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.29 (m, 13H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)
2-시클로헵틸아세트알데히드
Figure pct00458
디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 2-시클로헵틸에탄올 (3.28 g, 23.06 mmol)의 용액에 PCC (7.46g, 34.65mmol) 및 실리카 겔 (15 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAC:헥산=1:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-시클로헵틸아세트알데히드 (1.30 g, 8.81 mmol, 38.2% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 9.74 (s, 1 H), 2.32-1.28 (m, 15H).
2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸
Figure pct00459
메탄올 (36 mL) 및 물 (36mL) 중 2-시클로헵틸아세트알데히드 (1.2 g, 8.56 mmol)의 용액에 옥스알데히드 (0.993 g, 17.12 mmol) 및 암모니아 수화물 (2.189 g, 62.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이것을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸 (680 mg, 3.43 mmol, 40.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 179.2 (M+H)+, 1.22분 (체류 시간)
(S)-3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트, 나트륨 염
Figure pct00460
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸 (145 mg, 0.813 mmol)의 용액에 NaH (62.5 mg, 1.563 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL) 중 (S)-메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (250 mg, 0.625 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시키고, 메탄올 (5.00 mL) 중에 재용해시켰다. LiOH (1.875 mL, 3.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이것을 1N HCl을 사용하여 pH ~ 1로 산성화시켰다. 5 mL DMSO를 첨가하고, 용매를 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1% TFA 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (142 mg, 0.258 mmol, 41.3% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.87분 (체류 시간)
표 14의 화합물을 (S)-3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트, 나트륨 염의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 14
Figure pct00461
Figure pct00462
실시예 127
3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00463
2-시클로헥실아세트알데히드
Figure pct00464
디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 2-시클로헥실에탄올 (1.0 g, 7.80 mmol)의 용액에 PCC (2.52 g, 11.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 디에틸 에테르 (500 mL)로 희석하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 셀라이트 패드 및 실리카 겔 (1:1)을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 2-시클로헥실아세트알데히드 (570 mg, 4.52 mmol, 57.9% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CHCL3-d) δ ppm 1.15 (m, 2H), 1.28 (m, 3H), 1.73 (m, 5H), 1.91 (m, 1H), 2.30 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H).
2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸
Figure pct00465
물 (30 mL) 중 옥살알데히드 (3.22 g, 22.19 mmol)의 용액에 2-시클로헥실아세트알데히드 (2.8g, 22.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 빙수조 중에서 10℃로 냉각시킨 후, 수산화암모늄 (0.4 ml, 2.88 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸 (520 mg, 3.17 mmol, 14.27% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 165.2 (M+H)+, 1.16 (체류 시간).
3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00466
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (30 mL) 중 2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸 (200 mg, 1.218 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (73.1 mg, 1.827 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 3-(3-(브로모메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (210 mg, 0.487 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (75 mg, 0.151 mmol, 12.42% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 486.4 (M+H)+, 1.43 (체류 시간).
실시예 128
3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00467
1-(시클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00468
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (30 mL) 중 1H-1,2,3-트리아졸 (2.5 g, 36.2 mmol)의 용액에, (브로모메틸)시클로헥산 (7.69 g, 43.4 mmol), Cs2CO3 (23.59 g, 72.4 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (5.43 g, 36.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(시클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (1.0g, 6.05 mmol, 16.72% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 166.1 (M+H)+, 1.52 (체류 시간).
에틸 3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00469
테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 중 1-(시클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (110 mg, 0.666 mmol)의 용액에 nBuLi (0.250 mL, 0.599 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반한 후, THF (2ml) 중 에틸 3-(3-(브로모메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.232 mmol)를 -70℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 후, 물 20 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (87 mg, 0.169 mmol, 25.4% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 515.2 (M+H)+, 2.72 (체류 시간).
3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00470
테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 및 물 (4 mL) 중 에틸 3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (79 mg, 0.153 mmol)의 용액에 LiOH (160 mg, 6.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (32 mg, 0.066 mmol, 42.8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 487.3 (M+H)+, 1.62 (체류 시간).
실시예 129
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
Figure pct00471
2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸
Figure pct00472
물 (3.6 mL) 중 옥살알데히드 (340 mg, 2.341 mmol)의 용액에 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트알데히드 (300 mg, 2.341 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 빙수조 중에서 10℃로 냉각시킨 후, 수산화암모늄 (0.4 ml, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸 (150 mg, 0.902 mmol, 38.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 167.2 (M+H)+, 0.32 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트
Figure pct00473
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3.0 mL) 중 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸 (57.9 mg, 0.349 mmol)의 용액에 DIPEA (0.183 mL, 1.046 mmol) 및 에틸 3-(3-(브로모메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (150 mg, 0.349 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (50% MeOH/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (100 mg, 0.194 mmol, 55.6% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 516.3 (M+H)+, 1.42 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
Figure pct00474
메탄올 (5 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (85 mg, 0.165 mmol)의 용액에 H2O (1mL) 중 NaOH (19.78 mg, 0.495 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1N HCl을 사용하여 pH = 3으로 산성화시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (50% MeOH/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산 (45mg, 0.090 mmol, 54.3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 488.3 (M+H)+, 1.18 (체류 시간).
실시예 130
3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산
Figure pct00475
(E)-에틸 헵트-2-엔-6-이노에이트
Figure pct00476
테트라히드로푸란 (THF) (150 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (24.03 g, 107 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (4.68 g, 117 mmol))을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 펜트-4-이날 (8.0 g, 97 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, NH4Cl (포화 수성)을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 PE/EA = 50/1을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (E)-에틸 헵트-2-엔-6-이노에이트 (12 g, 79 mmol, 81% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.29 (t, 3H), 2.01 (s, 1H), 2.41 (m, 4H), 4.21 (q, 2H), 5.87 (d, 1H), 6.96 (m, 1H).
(E)-에틸 5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트
Figure pct00477
물 (10 mL) 및 THF (20 mL) 중 메틸 아이오다이드 (4.93 mL, 79 mmol), (E)-에틸 헵트-2-엔-6-이노에이트 (4.0 g, 26.3 mmol), 아지드화나트륨 (5.13 g, 79 mmol), DIPEA (4.59 mL, 26.3 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.050 g, 0.263 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-에틸 5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트 (3.0 g, 13.62 mmol, 51.8% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 210.1 (M+H)+, 1.35 (체류 시간).
에틸 3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트
Figure pct00478
주위 온도에서 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중 (E)-에틸 5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트 (200 mg, 0.956 mmol), (2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (711 mg, 2.87 mmol) 및 Et3N (0.799 mL, 5.73 mmol)의 현탁액에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (23.56 mg, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 95℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 =2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (120 mg, 0.362 mmol, 37.9% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 322.3 (M+H)+, 1.13 (체류 시간).
에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트
Figure pct00479
디클로로메탄 (DCM) (2.0 mL) 중 에틸 3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (120 mg, 0.362 mmol) 및 SOCl2 (0.032 mL, 0.435 mmol)의 혼합물을 빙조에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 표제 화합물 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (140 mg, 0.400 mmol, 111% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 350.1 (M+H)+, 1.26 (체류 시간).
에틸 3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트
Figure pct00480
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3.0 mL) 중 2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸 (46.9 mg, 0.286 mmol)의 용액에 DIPEA (0.150 mL, 0.857 mmol) 및 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (100 mg, 0.286 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한 후, 이것을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (50% MeOH/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (110 mg, 0.23 mmol, 81% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 478.4 (M+H)+, 1.48 (체류 시간).
3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산
Figure pct00481
메탄올 (5 mL) 중 에틸 3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (110 mg, 0.230 mmol)의 용액에 H2O (1mL) 중 NaOH (27.6 mg, 0.691 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl을 사용하여 pH = 3으로 산성화시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (50% MeOH/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산 (70 mg, 0.148 mmol, 64.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 450.3 (M+H)+, 1.44 (체류 시간).
실시예 131
3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00482
메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00483
디클로로메탄 (DCM) (10.0 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (400 mg, 1.049 mmol)의 용액에, SOCl2 (0.092 mL, 1.258 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (400 mg, 0.960 mmol, 92% 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 400.1 (M+H)+, 1.77분 (체류 시간)
메틸 3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00484
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL) 중 2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸 (134 mg, 0.750 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (45.0 mg, 1.875 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. DMF (10 mL) 중 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (150 mg, 0.375 mmol)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 메틸 3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (190 mg, 0.333 mmol, 89% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 542.3 (M+H)+,1.36분 (체류 시간)
3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00485
테트라히드로푸란 (THF) (3 mL) 중 메틸 3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (200 mg, 0.369 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 및 에틸렌 글리콜 (2 mL) 중 수산화리튬 (88 mg, 3.69 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 125℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5~95%)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (12 mg, 0.022 mmol, 5.97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 528.3 (M+H)+, 1.62분 (체류 시간)
실시예 132
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸시클로헥실)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산
Figure pct00486
에틸 2-(4-에틸시클로헥실리덴)아세테이트
Figure pct00487
0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (100 mL) 중 트리에틸 포스포노아세테이트 (9.52 mL, 47.5 mmol)의 용액을 질소 하에 NaH (1.521 g, 38.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (THF) (100 mL) 중 4-에틸시클로헥사논 (4.0g, 31.7 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이것을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 2-(4-에틸시클로헥실리덴)아세테이트 (3.8 g, 19.36 mmol, 61.1% 수율)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 5.61 (s, 1H), 4.16-4.11 (q, 2H), 3.76 (m, 1H), 2.29-2.13 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 5H), 1.07 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
에틸 2-(4-에틸시클로헥실)아세테이트
Figure pct00488
에탄올 (10 mL) 중 에틸 2-(4-에틸시클로헥실리덴)아세테이트 (3.3 g, 16.81 mmol) 및 Pd/C (10%) (1.789 g, 16.81 mmol)의 혼합물을 H2 풍선으로 8시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 에틸 2-(4-에틸시클로헥실)아세테이트 (2.5 g, 12.61 mmol, 75.0% 수율)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 4.13 (q, 2H), 2.17-2.16 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 4H), 1.5 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 6H), 0.93-0.84 (m, 7H).
2-(4-에틸시클로헥실)에탄올
Figure pct00489
0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (8.0 mL) 중 용해된 에틸 2-(4-에틸시클로헥실)아세테이트 (2200 mg, 11.09 mmol)의 용액에 LiAlH4 (1053 mg, 27.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 M 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 2-(4-에틸시클로헥실)에탄올 (1500 mg, 9.60 mmol, 87% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 3.69 (q, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.48-1.40 (m, 4H), 1.32-1.18 (m, 4H), 0.91-0.85 (m, 6H).
2-(4-에틸시클로헥실)아세트알데히드
Figure pct00490
디클로로메탄 (DCM) (15.0 mL) 중 2-(4-에틸시클로헥실)에탄올 (1500 mg, 9.60 mmol)의 용액에, PCC (3104 mg, 14.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (500 mL)로 희석하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 셀라이트 패드 및 실리카 겔 (1:1)을 통해 여과하였다. 여과물을 조심스럽게 농축 건조시켜 표제 화합물 2-(4-에틸시클로헥실)아세트알데히드 (750 mg, 4.86 mmol, 50.7% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 9.75 (s, 1H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 4H), 1.5 (m, 1H), 1.22-1.29 (m, 4H), 1.0-1.85 (m, 6H).
2-((4-에틸시클로헥실)메틸)-1H-이미다졸
Figure pct00491
물 (2ml) 중 2-(4-에틸시클로헥실)아세트알데히드 (750 mg, 4.86 mmol)의 용액에, 옥스알데히드 (282 mg, 4.86 mmol) 및 수산화암모늄 (3.0 mL, 21.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 2-((4-에틸시클로헥실)메틸)-1H-이미다졸 (100 mg, 0.520 mmol, 10.70% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 193.2 (M+H)+, 1.23분 (체류 시간).
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸시클로헥실)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00492
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3.0 mL) 중 2-((4-에틸시클로헥실)메틸)-1H-이미다졸 (50 mg, 0.260 mmol)의 용액에, DIPEA (0.045 mL, 0.260 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.260 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤즈 o[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸시클로헥실)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (85 mg, 0.157 mmol, 60.3% 수율)를 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 542.2 (M+H)+, 1.48분 (체류 시간)
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸시클로헥실)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산
Figure pct00493
메탄올 (5 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸시클로헥실)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (85 mg, 0.157 mmol)의 용액에, H2O (1mL) 중 NaOH (18.83 mg, 0.471 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 중화시켰다. 생성물을 역상 HPLC (50% MeOH/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸시클로헥실)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 (40 mg, 0.074 mmol, 47.1% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 514.3 (M+H)+, 1.35분 (체류 시간).
실시예 133
암모늄 3-(3-((2-(1-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00494
에틸 2-시클로헥실프로파노에이트
Figure pct00495
테트라히드로푸란 (THF) (100 mL) 중 에틸 2-시클로헥실아세테이트 (10 g, 58.7 mmol)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 LiHMDS (70.5 mL, 70.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF 50 ml 중 아이오도메탄 (10.00 g, 70.5 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켜 표제 화합물 에틸 2-시클로헥실프로파노에이트 (10 g, 48.8 mmol, 83% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 185.1 (M+H)+, 2.28분 (체류 시간).
2-시클로헥실프로판-1-올
Figure pct00496
테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 에틸 2-시클로헥실프로파노에이트 (10 g, 54.3 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 LiAlH4 (4.12 g, 109 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 주위 온도에서 2시간 동안 가온되도록 하였다. 반응물에 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-시클로헥실프로판-1-올 (7.2 g, 45.6 mmol, 84% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 3.64-3.63 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.36-1.13 (m, 10H).
2-시클로헥실프로판알
Figure pct00497
디클로로메탄 (DCM) (40 mL) 중 2-시클로헥실프로판-1-올 (1 g, 7.03 mmol)의 용액에, 200 mg 실리카 겔을 첨가하고, 현탁액을 25℃에서 5분 동안 교반한 다음, PCC (3.03 g, 14.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =22%)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-시클로헥실프로판알 (850 mg, 5.58 mmol, 79% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 9.65 (s, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.20-1.60 (m, 6H), 1.30-1.14 (m, 8H).
2-(1-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸
Figure pct00498
메탄올 (12 mL) 및 물 (3.00 mL) 중 2-시클로헥실프로판알 (800 mg, 5.71 mmol)의 용액에, 옥스알데히드 (331 mg, 5.71 mmol) 및 암모니아 수화물 (400 mg, 11.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 48%)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(1-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸 (900 mg, 4.75 mmol, 83% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 179.1 (M+H)+, 1.15분 (체류 시간).
에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00499
디클로로메탄 (DCM) (2.0 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (1000 mg, 2.72 mmol)의 용액에, SOCl2 (0.238 mL, 3.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (1000 mg, 2.59 mmol, 95% 수율)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 386.1 (M+H)+, 1.98분 (체류 시간)
암모늄 3-(3-((2-(1-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00500
N2 하에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL) 중 2-(1-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸 (39.3 mg, 0.220 mmol)의 용액에, NaH (10.57 mg, 0.264 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (85 mg, 0.220 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 2 mL 중에 용해시키고, 빙조 중에서 2N HCl에 의해 pH 5로 산성화시켰다. 물의 일부가 농축된 후, 잔류물을 역상 HPLC (CH3CN/NH4HCO3/H2O= 50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(3-((2-(1-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (38 mg, 0.076 mmol, 34.5% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 500.2 (M+H)+, 1.35분 (체류 시간).
실시예 134
3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 히드로클로라이드 염
Figure pct00501
4-브로모-2-(클로로메틸)-1-메틸벤젠
Figure pct00502
디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 (5-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (5.4 g, 26.9 mmol)의 용액에 질소 하에 25℃에서 SOCl2 (3.92 mL, 53.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시켜 표제 화합물 4-브로모-2-(클로로메틸)-1-메틸벤젠 (5.45 g, 22.35 mmol, 83% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 241.1 (M+Na)+, 1.84분 (체류 시간).
2-(5-브로모-2-메틸페닐)아세토니트릴
Figure pct00503
에탄올 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 4-브로모-2-(클로로메틸)-1-메틸벤젠 (4.3 g, 19.59 mmol)의 용액에 질소 하에 주위 온도에서 시안화칼륨 (1.913 g, 29.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켜 표제 화합물 2-(5-브로모-2-메틸페닐)아세토니트릴 (4.3 g, 14.12 mmol, 72.1% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 210.0 (M+H)+, 1.66분 (체류 시간)
2-(5-브로모-2-메틸페닐)아세트산
Figure pct00504
에탄올 (50 mL) 중 2-(5-브로모-2-메틸페닐)아세토니트릴 (5 g, 23.80 mmol)의 용액에 질소 하에 NaOH (23.80 mL, 143 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 6 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 고체를 여과하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2-(5-브로모-2-메틸페닐)아세트산 (4.9 g, 19.25 mmol, 81% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 230.0 (M+H)+, 1.54분 (체류 시간)
2-(5-브로모-2-메틸페닐)-N-(시클로헥실메틸)아세트아미드
Figure pct00505
디클로로메탄 (DCM) (40 mL) 중 2-(5-브로모-2-메틸페닐)아세트산 (4.1 g, 17.90 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (4.70 mL, 53.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, DCM 10 mL 중에 용해시키고, DCM 20 mL 중 시클로헥실메탄아민 (3.04 g, 26.8 mmol) 및 TEA (7.48 mL, 53.7 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 물 10 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N HCl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 50℃에서 질소의 스트림 하에 농축시켜 표제 화합물 2-(5-브로모-2-메틸페닐)-N-(시클로헥실메틸)아세트아미드 (4.1 g, 12.01 mmol, 67.1% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 324.1 (M+H)+, 1.79분 (체류 시간)
5-(5-브로모-2-메틸벤질)-1-(시클로헥실메틸)-1H-테트라졸
Figure pct00506
톨루엔 (50 mL) 중 2-(5-브로모-2-메틸페닐)-N-(시클로헥실메틸)아세트아미드 (3.1 g, 9.56 mmol)의 용액을 천천히 질소 하에 20℃에서 PCl5 (3.98 g, 19.12 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반한 후, TMSN3 (3.17 mL, 23.90 mmol)을 첨가하고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(5-브로모-2-메틸벤질)-1-(시클로헥실메틸)-1H-테트라졸 (1.5 g, 4.12 mmol, 43.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 351.1 (M+H)+, 1.83분 (체류 시간)
1-(시클로헥실메틸)-5-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-테트라졸
Figure pct00507
1,4-디옥산 (50 mL) 중 5-(5-브로모-2-메틸벤질)-1-(시클로헥실메틸)-1H-테트라졸 (1.5 g, 4.29 mmol)의 용액에 질소 하에 주위 온도에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.309 g, 5.15 mmol), 아세트산칼륨 (0.632 g, 6.44 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.175 g, 0.215 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(시클로헥실메틸)-5-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-테트라졸 (1.1 g, 2.498 mmol, 58.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 397.3 (M+H)+ 1.90분 (체류 시간)
에틸 3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00508
1,4-디옥산 (30 mL) 중 (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (300 mg, 1.223 mmol)의 용액에 질소 하에 25℃에서 (2R,3R)-부탄-2,3-디일비스(디페닐포스핀) (57.4 mg, 0.135 mmol), 1-(시클로헥실메틸)-5-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-테트라졸 (970 mg, 2.446 mmol), (Rh(nbd)Cl)2 (56.4 mg, 0.122 mmol) 및 KOH (3.67 mL, 3.67 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (350 mg, 0.645 mmol, 52.7% 수율)를 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 516.3 (M+H)+, 1.75분 (체류 시간)
3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 히드로클로라이드 염
Figure pct00509
테트라히드로푸란 (THF) (5 mL) 중 에틸 3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (350 mg, 0.679 mmol)의 용액에 질소 하에 50℃에서 물 (5.00 mL) 중 LiOH (65.0 mg, 2.72 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 1 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (150 mg, 0.292 mmol, 43.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 488.3 (M+H)+,1.60분 (체류 시간)
실시예 135
3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로판산
Figure pct00510
(E)-에틸 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)아크릴레이트
Figure pct00511
0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (100 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (19.48 g, 87 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (3.47 g, 87 mmol))을 조금씩 첨가하였다. 15분 후, THF (20 mL) 중 4-플루오로-2-메틸벤즈알데히드 (10 g, 72.4 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl (포화 수성)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (50 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mLx3)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 (PE:EA= 10%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-에틸 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)아크릴레이트 (13 g, 58.7 mmol, 81% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z: 209 (M+H)+, 1.78분 (체류 시간),
에틸 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00512
1,4-디옥산 (60 mL) 및 물 (30 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)아크릴레이트 (5.8 g, 27.9 mmol)의 용액에 (2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (13.82 g, 55.7 mmol), TEA (7.76 mL, 55.7 mmol)를 첨가하였다. 이것을 5분 동안 교반한 다음, 질소의 보호 하에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.687 g, 1.393 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 (실리카 겔 칼럼, 40 g, PE:EA= 15%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.9 g, 16.43 mmol, 59.0% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 353 (M+Na)+ 2.04분 (체류 시간)
에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00513
0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (6.0 mL) 중 에틸 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (330 mg, 0.999 mmol)의 용액에, SOCl2 (0.087 mL, 1.199 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시켜 표제 화합물 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트 (300 mg, 0.826 mmol, 83% 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 371.1 (M+Na)+, 1.88분 (체류 시간)
에틸 3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00514
N2 하에 0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (3 mL) 중 2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸 (141 mg, 0.860 mmol)의 용액에 NaH (34.4 mg, 0.860 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (THF) (3 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트 (300 mg, 0.860 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 8 mL) 및 염수 (2 x 8 mL)로 세척하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =5%)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트 (160 mg, 0.302 mmol, 35.1% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 477.2 (M+H)+ 1.53분 (체류 시간)
3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로판산
Figure pct00515
25℃에서 메탄올 (4 mL) 및 물 (1.000 mL) 중 에틸 3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트 (160 mg, 0.336 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (26.9 mg, 0.671 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 2 mL 중에 용해시키고, 0℃에서 2 N HCl에 의해 pH 4로 산성화시켜 백색 고체가 침전되었다. 조 물질을 역상 HPLC (CH3CN/H2O와 0.05% NH3H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로판산 (70 mg, 0.156 mmol, 46.5% 수율)을 연백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 449.2 (M+H)+, 1.44분 (체류 시간)
실시예 136
3-(3-((4-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00516
5-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸
Figure pct00517
TOSMIC (696 mg, 3.57 mmol)를 메탄올 중 암모니아의 포화 용액 (2.0ml)에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 2-시클로헥실아세트알데히드 (300 mg, 2.377 mmol)를 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 이것을 냉각 1 N 염산 (10 mL)에 붓고, 헥산으로 세척하였다. 수성 층을 1.0 N 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 5-10% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 5-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸 (60 mg, 0.365 mmol, 15.37% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 165.2 (M+H)+, 1.17분 (체류 시간).
에틸 3-(3-((4-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00518
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3.0 mL) 중 5-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸 (50 mg, 0.304 mmol)의 용액에, DIPEA (0.053 mL, 0.304 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (117 mg, 0.304 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 역상 HPLC (50%MeOH/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 3-(3-((4-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (85 mg, 0.165 mmol, 54.4% 수율)를 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 514.3 (M+H)+, 1.42분 (체류 시간)
3-(3-((4-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00519
메탄올 (5 mL) 중 에틸 3-(3-((4-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (85 mg, 0.165 mmol)의 용액에, H2O (1ml) 중 NaOH (19.86 mg, 0.496 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 중화시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC (50% MeOH/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(3-((4-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (50 mg, 0.098 mmol, 59.1% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 486.2 (M+H)+, 1.34분 (체류 시간)
실시예 137
3-(3-((3-(시클로헥실메틸)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00520
2-시클로헥실아세토히드라지드
Figure pct00521
메탄올 (60 mL) 중 메틸 2-시클로헥실아세테이트 (10 g, 64.0 mmol)의 용액에 히드라진 1수화물 (12.44 mL, 256 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이것을 주위 온도로 냉각시킨 후, 물 200 mL를 첨가하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물 2-시클로헥실아세토히드라지드 (6.8 g, 42.3 mmol, 66.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 157.2 (M+H)+, 1.47분 (체류 시간)
3-(시클로헥실메틸)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸
Figure pct00522
2-시클로헥실아세토히드라지드 (1 g, 6.40 mmol), 에탄티오아미드 (1.924 g, 25.6 mmol), 피리딘 (10 mL) 및 1-부탄올 (50.0 mL)의 혼합물을 130℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(시클로헥실메틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (400 mg, 2.072 mmol, 32.4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 180.2 (M+H)+, 1.43분 (체류 시간)
에틸 3-(3-((3-(시클로헥실메틸)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00523
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL) 중 3-(시클로헥실메틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (55.7 mg, 0.311 mmol)의 용액에 질소의 보호 하에 0℃에서 수소화나트륨 (12.44 mg, 0.311 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.259 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 이것을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 에틸 3-(3-((3-(시클로헥실메틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (115 mg, 0.183 mmol, 70.6% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 529.3 (M+H)+, 1.96 (체류 시간)
3-(3-((3-(시클로헥실메틸)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00524
테트라히드로푸란 (THF) (2 mL) 중 에틸 3-(3-((3-(시클로헥실메틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (110 mg, 0.208 mmol)의 용액에 물 (2.0 mL) 중 수산화나트륨 (33.3 mg, 0.832 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. pH 3이 되도록 1N HCl을 첨가하였다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(3-((3-(시클로헥실메틸)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (20 mg, 0.039 mmol, 18.54% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 501.0 (M+H)+, 1.66 (체류 시간)
실시예 138
3-(3-((2-((1,4-옥사제판-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00525
25℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중 4-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-1,4-옥사제판 (43.5 mg, 0.240 mmol)의 용액에 NaH (16.00 mg, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (80 mg, 0.200 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 21시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트에서 용리된 생성물)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시키고, MeOH (2 mL) 중에 재용해시켰다. LiOH (0.600 mL, 1.200 mmol)를 첨가하고, 반응물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이것을 6 N HCl을 사용하여 pH ~ 1로 산성화시켰다. 0.5 mL DMSO를 첨가하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1% TFA 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (53 mg, 0.100 mmol, 49.9% 수율) (69-B1)을 수득하였다.
LC-MS m/z 531.1 (M+H)+, 0.66분 (체류 시간)
표 15의 화합물을 3-(3-((2-((1,4-옥사제판-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 15
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
실시예 152
(3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00531
(3R)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00532
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘 (36.8 mg, 0.190 mmol)의 용액에 NaH (8.31 mg, 0.208 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중 (3R)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (74 mg, 0.120 mmol, 69.1% 수율)를 첨가하고, 혼합물을 21시간 동안 교반하였다. 추가의 NaH (8.31 mg, 0.208 mmol)를 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 표제 화합물 (74 mg, 0.120 mmol, 69.1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 619.4 (M+H)+, 1.06분 (체류 시간)
(3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00533
에틸 아세테이트 (6 mL) 중 (3R)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (74 mg, 0.120 mmol)의 용액을 H-큐브 (카트리지: Pd/C, 1 mL/분, 25℃)에 2시간 동안 통과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 샘플을 역상 HPLC (0.1% TFA 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (26.2 mg, 0.050 mmol, 41.4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 529.3 (M+H)+, 0.77분 (체류 시간
실시예 153
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00534
2-시클로펜틸에탄올
Figure pct00535
0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 2-시클로펜틸아세트산 (5 g, 39.0 mmol)의 용액에 톨루엔 중 BH3·DMS (39.0 mL, 78 mmol)의 용액을 적가하였다. 이것을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (10 mL)로 적가 켄칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 1N HCl (10 mL), 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (4 g, 35.0 mmol, 90% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.66 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 3H), 1.64 - 1.45 (m, 6H), 1.19 - 1.03 (m, 2H).
2-시클로펜틸아세트알데히드
Figure pct00536
0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 2-시클로펜틸에탄올 (4 g, 35.0 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (22.29 g, 52.5 mmol)을 첨가하였다. 이것을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (2 g, 17.83 mmol, 50.9% 수율)을 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.76 (t, J=2.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J=2.1, 7.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.45 (m, 4H), 1.23 - 1.07 (m, 2H).
2-(시클로펜틸메틸)-1H-이미다졸
Figure pct00537
주위 온도에서 물 (20 mL) 중 2-시클로펜틸아세트알데히드 (2 g, 17.83 mmol)의 용액에 글리옥살 수화물 (0.749 g, 3.57 mmol) 및 암모니아 (0.386 mL, 17.83 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 2.428 mmol, 13.62% 수율)을 액체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 151.15 (M+H)+, 2.386분 (체류 시간)
에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트
Figure pct00538
25℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중 2-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸 (37.6 mg, 0.249 mmol)의 용액에 NaH (10.78 mg, 0.270 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (80 mg, 0.207 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 21시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA 조건 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 0.160 mmol, 77% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 501.4 (M+H)+, 0.75분 (체류 시간)
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염
Figure pct00539
메탄올 (2 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (77 mg, 0.154 mmol) 및 2M LiOH (0.461 mL, 0.923 mmol)의 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 이것을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 0.5 mL DMSO를 첨가하였다. 이것을 농축시키고, 산성 조건 하에 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (29.6 mg, 0.057 mmol, 37.1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 473.4 (M+H)+, 0.61분 (체류 시간)
실시예 154
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00540
에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00541
티오닐 클로라이드 (0.397 mL, 5.44 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (5.44 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (1 g, 2.72 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.1 g, 2.85 mmol, 105% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 386.1 (M+H)+, 1.13분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00542
0℃에서 수소화나트륨 (24.88 mg, 0.622 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (4.146 mL) 중 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘 (34.3 mg, 0.207 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반되도록 한 후, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (4.146 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (80 mg, 0.207 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응은 48시간 후에 완결되었다. 용액을 포화 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하고, 세척하고 (염수), 용매를 진공 하에 제거하였다. 수성 분획을 농축시키고, 4:1 이소프로판올/디클로로메탄 중에 재용해시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 역상 HPLC (0.1% TFA 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (26.2 mg, 0.044 mmol, 21.04% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 487.1 (M+H)+, 0.7분 (체류 시간).
실시예 155
3-(3-((2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00543
아세토니트릴 (4 mL) 중 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (0.100 g, 0.195 mmol)의 용액에 7-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (0.035 g, 0.195 mmol) 및 DIEA (0.136 mL, 0.780 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 55℃로 4시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (4.00 mL) 중에 재용해시켰다. 수소화나트륨 (0.023 g, 0.585 mmol)을 첨가하고, 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (1 mL), 테트라히드로푸란 (THF) (1 mL) 및 물 (1 mL) 중에 재용해시키고, LiOH (0.019 g, 0.780 mmol)를 첨가하고, 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응물을 45℃로 가열한 후, 추가의 LiOH (0.023 g, 0.975 mmol)를 첨가하고, 가열을 6시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응 바이알로 옮기고, 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 재용해시키고, TFA로 산성화시켰다. 잔류물을 중성 조건에 이어서 산성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.045g, 35% 수율)
LC-MS m/z 526 (M+H)+, 0.68분 (체류 시간).
실시예 156
3-(3-((2-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00544
아세토니트릴 (4 mL) 중 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (0.100 g, 0.195 mmol)의 용액에 8-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (0.037 g, 0.195 mmol) 및 DIEA (0.136 mL, 0.780 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (4.00 mL) 중에 재용해시켰다. 수소화나트륨 (0.023 g, 0.585 mmol)을 첨가하고, 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (1 mL), 테트라히드로푸란 (THF) (1 mL), 및 물 (1 mL) 중에 재용해시키고, LiOH (0.019 g, 0.780 mmol)를 첨가하고, 45℃로 25시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응 바이알로 옮기고, 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 재용해시키고, TFA로 산성화시켰다. 잔류물을 중성 조건에 이어서 산성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.065g, 50 수율%)
LC-MS m/z 541 (M+H)+, 0.71분 (체류 시간).
실시예 157
(3R)-3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (이성질체 1)
Figure pct00545
tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00546
tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 24.84 mmol)를 디클로로메탄 (83 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 트리에틸아민 (5.17 mL, 37.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃ (빙수조)로 냉각시켰다. 그 후, 메탄술포닐 클로라이드 (2.115 mL, 27.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 빙조가 만료될 때까지 16시간 동안 교반되도록 하였다. 유기 층을 포화 수성 NH4Cl 용액 (2 x 10 mL), 물 (10 mL), 포화 NaCl 용액 (2 x 10 mL)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 오일 (6.6521 g, 96%)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 280.1 (M+H)+, 0.80 (체류 시간).
tert-부틸 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00547
1H-피라졸 (0.975 g, 14.32 mmol)을 DMF (35.8 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃ (빙수조)로 냉각시켰다. 그 후, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) (0.573 g, 14.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반한 후, DMF (5 mL) 중 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 7.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물의 일부 (대략 절반)를 마이크로웨이브에서 100℃ (높은 흡수)에서 1시간 동안 가열하였다. 2개의 반응 혼합물 (주위 온도 조건 및 마이크로웨이브 조건)을 합하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 (50 mL) 및 물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 물 (3 x 10 mL), 포화 NaCl 용액 (10 mL)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을, 본원에 보고된 것과 유사한 방법으로 제조된 또 다른 배치로부터의 조 물질과 합하였다 (다른 배치는 1 g 규모의 메실레이트 상에서 실행함). 합한 조 생성물을 콤비플래쉬 컴패니언을 사용하여 실리카 카트리지 (40 g)에 의해, 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트로 실행하는 구배를 사용하여 40 mL/분으로 용리시키면서 45분에 걸쳐 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.5808 g, 총 21.5%).
LC-MS m/z 252.1 (M+H)+, 0.85 (체류 시간).
3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘, 히드로클로라이드
Figure pct00548
tert-부틸 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.5808 g, 2.311 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 용해시켰다. 그 후, 디옥산 중 4 M HCl (3.47 mL, 13.87 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 2시간 후, 디옥산 중 추가의 4 M HCl (3 mL, 12.00 mmol) 및 1,4-디옥산 (3 mL)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 추가로 16시간 동안 교반하였다 (총 18시간 교반함). 용매를 감압 하에 제거하여 조 3-(1H-피라졸-1-일) 피페리딘, 히드로클로라이드를 백색 고체 (0.3727 g, 86% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 151.9 (M+H)+, 0.30 (체류 시간).
(3R)-에틸 3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00549
3-(1H-피라졸-1-일) 피페리딘, 히드로클로라이드 (0.099 g, 0.527 mmol)를 아세토니트릴 (2.174 mL)에 첨가하였다. 이어서, DIEA (0.608 mL, 3.48 mmol)를 첨가하였다. 이 후, (R)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일) 프로파노에이트 (0.1678 g, 0.435 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 80℃ (높은 흡수)에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하여 조 (3R)-에틸 3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일) 피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일) 프로파노에이트 (0.4632 g, 213%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 501.3 (M+H)+, 0.77 (체류 시간).
(3R)-3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (이성질체 1)
Figure pct00550
(3R)-에틸 3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.4632 g, 0.925 mmol)를 메탄올 (3.08 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 1 M NaOH (3.70 mL, 3.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 80℃ (높은 흡수)에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 pH 4-5 (1 M HCl)로 산성화시켰다. 부분입체이성질체의 조 혼합물을 비키랄 역상 정제용 HPLC에 의해 포름산 조건 (0.1%) 하에 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 농축시켰다. 이어서, 부분입체이성질체의 정제된 혼합물을 키랄 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)로 분리하였다. 관련 분획을 농축시켜 이성질체 1 (0.0447 g, 10.22% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 473.4 (M+H)+, 0.63 (체류 시간).
실시예 158
(3R)-3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (이성질체 2)
Figure pct00551
이는 (3R)-3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산의 부분입체이성질체 분리로부터 수득된 다른 이성질체 (이성질체 2)이다. 상기 SFC 분리로부터 생성된 관련 분획을 합하여 이성질체 2 (0.0402 g, 9.19%)를 수득하였다.
LC-MS m/z 473.4 (M+H)+, 0.61 (체류 시간).
표 16의 화합물을 (S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)로부터 (3R)-3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (이성질체 1)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 16
Figure pct00552
실시예 160
3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
Figure pct00553
(5-브로모-2-클로로페닐)메탄올
Figure pct00554
5-브로모-2-클로로벤조산 (2.5 g, 10.62 mmol)을 THF (53.1 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, BH3.THF (THF 중 1.0 M) (26.5 mL, 26.5 mmol)를 천천히 첨가하고, 담황색 반응 혼합물을 주위 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 에탄올 (2 mL)에 이어서 물 (4 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (35 mL)로 희석하였다. 추가의 물 (10 mL; 총 30 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO3의 포화 수용액 (2 x 10 mL), 포화 수성 NaCl (10 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 조 물질을 디클로로메탄으로부터 재결정화하고, 재결정화로부터 생성된 여과물을 농축시키고, 콤비플래쉬 컴패니언을 사용하여 실리카 카트리지 (40 g) 상에서, 20분에 걸쳐 100% 헥산에서 40% 에틸 아세테이트로 실행된 구배를 사용하여 40 mL/분으로 용리시키면서 정제하였다. 재결정화 및 실리카 겔 정제로부터 생성된 순수 생성물을 합하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.6319 g, 69.4%)로서 수득하였다.
LC-MS m/z 203.0 (M-OH)+, 0.79 (체류 시간).
(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올
Figure pct00555
(5-브로모-2-클로로페닐) 메탄올 (0.5 g, 2.258 mmol)을 DMF (9 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 비스(피나콜레이토)디보론 (0.688 g, 2.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 아세트산칼륨 (0.665 g, 6.77 mmol)에 이어서 PdCl2 (dppf) (0.050 g, 0.068 mmol)를 신속하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 100℃ (높은 흡수)에서 1시간 동안 가열하였다. 이 절차를 2회 더 수행하여, 본원에 보고된 것과 유사한 방법으로 제조된 2개의 추가 배치를 수득하였다. 3개 배치로부터의 모든 물질을 합하고, 합한 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 녹이고, 셀라이트 짧은 패드 (1.5 g)를 통해 여과하였다. 생성된 흑색 고체를 버렸다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 물 (4 x 10 mL 서서히)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 포화 NaCl 용액 (10 mL)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하였다. 합한 조 물질을 콤비플래쉬 컴패니언 (40 g 칼럼, 40 mL/분 유량, 100% 헥산에서 50% 에틸 아세테이트까지의 구배, 23분에 걸침)을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한 초기 시도는 깨끗한 생성물을 제조하지 않았다. 분획을 재조합하고 조 물질을 이솔루트 상에 흡착시키고 실리카 카트리지 (40 g) 상에서 콤비플래쉬 컴패니언을 사용하여 100% 헥산에서 60% 아세톤으로 실행된 구배를 사용하여 45분에 걸쳐 40 mL/분으로 용리시키면서 재정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.6382 g, 40.2%).
LC-MS m/z 251.0 (M-OH)+, 0.97 (체류 시간).
에틸 3-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00556
주위 온도에서 물 (24 mL) 및 1,4-디옥산 (9 mL) 중 (2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (1.098 g, 4.09 mmol), (E)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (3.31 g, 13.49 mmol), 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I)이량체 (0.202 g, 0.409 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (1.140 mL, 8.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 2시간 동안, 이어서 95℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (10 mL), 포화 NaCl 용액 (10mL)으로 서서히 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 컴패니언 (40 g 칼럼, 40 mL/분 유량, 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트까지의 구배, 80분에 걸침)을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한 초기 시도는 깨끗한 생성물을 제조하지 않았다. 분획을 재조합하고 조 물질을 이솔루트 상에 흡착시키고 실리카 카트리지 (24 g) 상에서 콤비플래쉬 컴패니언을 사용하여 100% 헥산에서 50% 3:1 에틸 아세테이트:에탄올로 실행된 구배를 사용하여 65분에 걸쳐 30 mL/분으로 용리시키면서 재정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다 (0.6382 g, 40.2%).
LC-MS m/z 388.2 (M+H)+, 0.87 (체류 시간).
에틸 3-(4-클로로-3-(클로로메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00557
에틸 3-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일) 프로파노에이트 (0.3 g, 0.773 mmol)를 DCM (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (0.113 mL, 1.547 mmol)를 분배시키고 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 추가의 티오닐 클로라이드 (0.052 mL, 0.712 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 추가로 20분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 에틸 3-(4-클로로-3-(클로로메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일) 프로파노에이트) (0.3545 g, 113% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 406.2 (M+H)+, 1.12 (체류 시간).
에틸 3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00558
3-(1H-피라졸-1-일) 피페리딘, 히드로클로라이드 (0.02 g, 0.106 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 DIEA (0.060 mL, 0.345 mmol)에 이어서 에틸 3-(4-클로로-3-(클로로메틸) 페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.035 g, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 상에서 90℃ (높은 흡수)에서 30분 동안 가열하였다. 추가의 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘, 히드로클로라이드 (0.005 g, 0.026 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 80℃ (높은 흡수)에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 에틸 3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일) 피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.0861 g, 192% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 521.4 (M+H)+, 0.75 (체류 시간).
3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
Figure pct00559
에틸 3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일) 피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.0861 g, 0.165 mmol)를 메탄올 (2 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 2.5 M NaOH (0.276 mL, 0.689 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 상에서 80℃ (높은 흡수)에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH = 3으로 산성화시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 포름산 조건 (0.1%) 하에 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (0.01652 g, 37.5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 493.3 (M+H)+, 0.65 (체류 시간).
실시예 161
3-(4-클로로-3-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00560
에틸 3-(4-클로로-3-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00561
피페리딘-3-올 (0.025 g, 0.246 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 DIEA (0.086 mL, 0.492 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 에틸 3-(4-클로로-3-(클로로메틸) 페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.05 g, 0.123 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 상에서 80℃에서 (높은 흡수) 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 조 에틸 3-(4-클로로-3-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸) 페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.0898 g, 155% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS m/z 471.5 (M+H)+, 0.67 (체류 시간).
3-(4-클로로-3-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00562
에틸 3-(4-클로로-3-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸) 페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.0898 g, 0.184 mmol)를 메탄올 (2 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 2.5 M NaOH (0.394 mL, 0.984 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 상에서 80℃에서 (높은 흡수) 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 pH = 3으로 산성화시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 1 mL DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 중성 조건 하에 정제하여 표제 화합물 (0.0181 g, 33.2% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 443.5 (M+H)+, 0.58 (체류 시간).
실시예 162
3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00563
tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00564
디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.05 g, 5.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.792 g, 7.83 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.657 g, 5.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물 (3 x 50 mL) 및 HCl (1M), (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g, 3.87 mmol, 74.1% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 302.1 (M+Na)+, 1.54분 (체류 시간)
tert-부틸 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00565
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10mL) 중 1H-피라졸 (0.585 g, 8.59 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.309 g, 12.89 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이것을 주위 온도로 가온하고 1시간 동안 교반한 후, tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g, 4.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 30 mL), 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르 =1:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (222 mg, 0.786 mmol, 18.30% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS m/z 252.2 (M+H)+, 1.61분 (체류 시간)
3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘 히드로클로라이드
Figure pct00566
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (222 mg, 0.883 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (705 mg) 중 염화수소 (292 mg, 8.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2의 보호 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘 히드로클로라이드 (160 mg, 0.836 mmol, 95% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
메틸 3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00567
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL) 중 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘 히드로클로라이드 (100 mg, 0.535 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (323 mg, 2.501 mmol)을 첨가한 후, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL) 중 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.250 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 물 (2 x 20 mL), 포화 NaCl 용액 (20 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 메틸 3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (85 mg, 0.149 mmol, 59.4% 수율)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 515.2 (M+)+, 1.54분 (체류 시간).
3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00568
테트라히드로푸란 (THF) (3 mL) 중 메틸 3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (85 mg, 0.165 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 및 에틸렌 글리콜 (3.00 mL) 중 수산화리튬 (39.6 mg, 1.652 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 125℃ (높은 흡수)에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5~95%)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (15 mg, 0.029 mmol, 17.60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 501.3 (M+H)+, 1.56분 (체류 시간).
실시예 163
3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산, 포름산 염
Figure pct00569
에틸 3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트
Figure pct00570
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (2 mL) 중 (E)-에틸 5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트 (300 mg, 1.264 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.264 mL, 1.896 mmol), (2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (314 mg, 1.264 mmol) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (34.9 mg, 0.071 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 75℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 열로부터 제거하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (340 mg, 45.6% 수율).
LC-MS m/z 360 (M+H)+, 0.90분 (체류 시간).
3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산, 포름산 염
Figure pct00571
디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중 에틸 3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (170 mg, 0.288 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.042 mL, 0.577 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중에 재용해시켰다. 그 용액에 DIEA (0.202 mL, 1.154 mmol) 및 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘 (65.4 mg, 0.433 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 LiOH (34.5 mg, 1.442 mmol) 및 물 (5.00 mL)을 첨가하고, 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포름산으로 산성화시켰다. 잔류물을 산성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하였다 (91.7 mg, 66.3% 수율).
LC-MS m/z 465 (M+H)+, 0.68분 (체류 시간).
실시예 164
3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
Figure pct00572
5-브로모-7-아이오도-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
Figure pct00573
과아이오딘산나트륨 (0.378 g, 1.769 mmol)을 아세트산 (2 mL)과 Ac2O(2.98 mL, 31.5 mmol)의 교반 혼합물 중에 현탁시키고 5-10℃로 냉각시켰다. 진한 H2SO4 (1.792 mL, 33.6 mmol)를 매우 천천히 적가하였다. 이어서, 5-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (1 g, 4.42 mmol)을 첨가하고, 교반을 주위 온도에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 이전에 용해된 Na2SO3을 함유하는 빙수에 부었다. 15분 후, 수집된 침전물을 EtOAc 및 Na2SO3 용액으로 후처리하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카 카트리지 (40 g) 상에서 콤비플래쉬 컴패니언을 사용하여 100% 헥산에서 80% EtOAc/헥산으로 실행된 구배를 사용하여 35분에 걸쳐 40 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 286 mg (18.34%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 351.9, 353.9 (M+H)+, 1.03 (체류 시간).
5-브로모-7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
Figure pct00574
주위 온도에서 메탄올 (5 mL) 중 5-브로모-7-아이오도-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (286 mg, 0.813 mmol)의 용액에, 아이오딘화구리 (I) (77 mg, 0.406 mmol) 및 Cs2CO3 (530 mg, 1.625 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 카트리지 (12 g) 상에서 콤비플래쉬 컴패니언을 사용하여 100% 헥산에서 80% EtOAc/헥산으로 실행된 구배를 사용하여 35분에 걸쳐 20 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 68 mg (32.7%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 256.1, 258.0 (M+H)+, 0.91 (체류 시간).
(E)-에틸 3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트,
Figure pct00575
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중 5-브로모-7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (1000 mg, 3.90 mmol)의 용액에, 에틸 아크릴레이트 (2346 mg, 23.43 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (357 mg, 1.171 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2019 mg, 15.62 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (131 mg, 0.586 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 카트리지 (40 g) 상에서 콤비플래쉬 컴패니언을 사용하여 100% 헥산에서 80% EtOAc/헥산으로 실행된 구배를 사용하여 35분에 걸쳐 30 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 950 mg (88%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 276.0 (M+H)+, 0.97 (체류 시간).
메틸 3-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00576
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (2 ml) 중 (E)-메틸 3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (261 mg, 1 mmol)의 용액에 (2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (403 mg, 1.500 mmol), 트리에틸아민 (0.558 mL, 4.00 mmol) 및 [Rh(cod)Cl]2 (24.65 mg, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃ 및 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 메틸 3-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (119.9 mg, 0.297 mmol, 29.7% 수율)를 수득하였다.
LC-MS m/z 404.3 (M+H)+, 0.88분 (체류 시간).
3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
Figure pct00577
디클로로메탄 (0.50 mL) 중 메틸 3-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (60.6 mg, 0.15 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.022 mL, 0.300 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘 (34.0 mg, 0.225 mmol), 아이오딘화나트륨 (11.24 mg, 0.075 mmol) 및 K2CO3 (41.5 mg, 0.300 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 21시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시킨 다음 메탄올 (1.5 mL) 중에 용해시킨 후, NaOH (3 N) (0.250 mL, 0.750 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 80℃에서 20분 동안 가열한 다음 HCl (3 N)을 사용하여 pH 4-5로 산성화시키고, 진공 하에 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염 (53.1 mg, 0.094 mmol, 62.9% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 523.3 (M+H)+, 0.76분 (체류 시간).
실시예 165
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 0.5포름산 염
Figure pct00578
메탄올 (4 mL) 중 7-메톡시-2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (0.133 g, 0.544 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (0.075 g, 0.544 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한 다음 여과하고, 농축시킨 다음 아세토니트릴 (4 mL)을 첨가하고 여과하여 중간체 용액을 수득하였다.
디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (0.100 g, 0.272 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (0.040 mL, 0.544 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 농축시킨 다음 여과하고 상기 중간체 용액 및 DIEA (0.190 mL, 1.089 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (4 mL) 중에 용해시켰다. NaOH (3.0 N) (0.726 mL, 2.177 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 80℃에서 20분 동안 가열한 다음 HCl (2 N)을 사용하여 pH ~ 6으로 중화시킨 다음, 농축시키고, 역상 HPLC (포름산 개질제)에 의해 정제하여 표제 화합물 (69.5 mg, 0.126 mmol, 46.3% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 529.2 (M+H)+, 0.86분 (체류 시간).
표 17의 화합물을 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 17
Figure pct00579
Figure pct00580
실시예 171
rel-(R)-3-(3-((7-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00581
메탄올 (5 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카르보니트릴, 히드로클로라이드 (107 mg, 0.450 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (83 mg, 0.600 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (4 mL) 및 테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 녹이고 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 여과하여 중간체 용액을 수득하였다.
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (110 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (0.044 mL, 0.600 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 농축시킨 다음, 상기 중간체 용액 및 DIEA (0.210 mL, 1.200 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음 추가의 DIEA (0.105 mL, 0.600 mmol)를 첨가한 다음, 마이크로웨이브를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 메탄올 (5 mL) 중에 용해시킨 다음, NaOH (3 N) (0.800 mL, 2.400 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 60℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (3 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시키고, 농축시키고, 역상 HPLC (포름산 개질제)에 이어서, 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 AD 20x250mm, 5u; 공용매: 25% EtOH; 유량: 50 g/분; 배압: 100Bar)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (31.8 mg, 0.061 mmol, 20.24% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 524.5 (M+H)+, 0.90분 (체류 시간).
표 18의 화합물을 rel-(R)-3-(3-((7-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 18
Figure pct00582
실시예 175
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,7-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산
Figure pct00583
아세토니트릴 (2.59 ml) 중 2,2,7-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (0.044 g, 0.194 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.181 ml, 1.037 mmol) 및 (R)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.05 g, 0.130 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 마이크로웨이브를 통해 80℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 메탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, NaOH (6 M) (0.166 ml, 1.037 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 90℃에서 30분 동안 가열하고, HCl (1 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시킨 다음 농축시키고 역상 HPLC (중성)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20.2 mg, 0.039 mmol, 30.4% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 513.5 (M+H)+, 0.94분 (체류 시간).
표 19의 화합물을 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,7-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 19
Figure pct00584
Figure pct00585
실시예 181
rel-(R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00586
3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00587
주위 온도에서 1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 (E)-벤질 3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (500 mg, 1.537 mmol), (R)-2-에틸-4-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (657 mg, 1.614 mmol), 및 [RhCl(cod)]2 (76 mg, 0.154 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.643 mL, 4.61 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시키고, EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 중간체를 MeOH (8 mL) 중에 재용해시켰다. LiOH (221 mg, 9.22 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 6 N HCl을 pH ~ 1이 될 때까지 첨가하였다. DMSO 1 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 하에 정제 (개질제로서 0.1% TFA 사용)하여 표제 화합물 (400 mg, 0.774 mmol, 50.4% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 517.4 (M+H)+, 0.86분 (체류 시간).
메틸 rel-(R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00588
메탄올 (8 mL) 중 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (400 mg, 0.774 mmol)의 혼합물에 H2SO4 (진한) (0.413 mL, 7.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 23시간 동안 교반한 다음, Na2CO3 (615 mg, 5.81 mmol)으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 IA 20x250mm, 5u; 공용매: 30% MeOH:IPA 1:1; 유량: 50 g/분; 배압: 100Bar)에 의해 정제하여 표제 화합물 (112.4 mg, 0.212 mmol, 27.4% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 531.3 (M+H)+, 1.01분 (체류 시간).
rel-(R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00589
메탄올 (2 mL) 중 메틸 rel-(R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (110 mg, 0.207 mmol)의 용액에 NaOH (3.0 N) (0.345 mL, 1.036 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 80℃에서 20분 동안 가열한 다음, HCl (3.0 N) (0.345 mL, 1.036 mmol)을 사용하여 산성화시키고, 농축시키고 DCM (3 x 3 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (106.8 mg, 0.207 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 517.3 (M+H)+, 0.86분 (체류 시간).
표 20의 화합물을 rel-(R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 20
Figure pct00590
실시예 183
(S)-3-(3-(((S)-3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00591
(S)-메틸 3-(3-(((S)-3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00592
아세토니트릴 (10.38 ml) 중 3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘, 히드로클로라이드 (0.2645 g, 1.409 mmol)의 혼합물에 DIEA (1.450 ml, 8.30 mmol), 및 (S)-메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (0.415 g, 1.038 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 역상 HPLC (중성)에 의해 정제한 다음, 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 IA 20x250mm, 5u; 공용매: 20% IPA; 유량: 50 g/분; 배압: 100Bar)에 의해 추가 정제하여 표제 화합물 (0.124 g, 0.241 mmol, 23.22% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 515.4 (M+H)+, 0.89분 (체류 시간).
(S)-3-(3-(((S)-3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00593
메탄올 (4.82 ml) 및 수산화나트륨 (2 N) (0.602 ml, 1.205 mmol) 중 (S)-메틸 3-(3-(((S)-3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (0.124 g, 0.241 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 수산화나트륨 (2 N) (0.361 ml, 0.723 mmol)을 첨가한 다음, 마이크로웨이브를 통해 135℃에서 1시간 동안 2회 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (4 x 2 mL)로 추출하고, 여과하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 표제 화합물 (88.3 mg, 0.176 mmol, 73.2% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 501.3 (M+H)+, 0.86분 (체류 시간).
표 21의 화합물을 (S)-3-(3-(((S)-3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 21
Figure pct00594
실시예 185
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((3-(페닐술포닐)피페리딘-1-일)메틸)페닐)프로판산
Figure pct00595
tert-부틸 3-(페닐티오)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00596
질소 하에 DMF (2.5 mL) 중 NaH (0.042 g, 1.038 mmol)의 혼합물에 벤젠티올 (0.085 ml, 0.830 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반한 다음, DMF (2.5 mL) 중 tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.29 g, 1.038 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 마이크로웨이브를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl (2 mL, 포화)로 켄칭한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (35 mL) 및 물 (5 mL)에 녹였다. 수성 층을 제거한 후, 유기 층을 물 (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 이솔루트 IST (70 mL) 상 분리기를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.1201 g, 0.409 mmol, 39.4% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 294.1 (M+H)+, 1.30분 (체류 시간).
3-(페닐술포닐)피페리딘, 히드로클로라이드
Figure pct00597
디클로로메탄 (2.047 ml) 중 tert-부틸 3-(페닐티오)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.1201 g, 0.409 mmol)의 혼합물에 mCPBA (0.229 g, 1.023 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, NaOH (1 N) (3 mL)에 이어서 DCM (30 mL)을 첨가하고 1 M NaOH (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 이솔루트 IST (70 mL) 상 분리기를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (2.047 ml) 중에 용해시킨 다음, HCl (디옥산 중 4 M) (1.023 ml, 4.09 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (0.1116 g, 0.426 mmol, 104% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 226.1 (M+H)+, 0.55분 (체류 시간).
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((3-(페닐술포닐)피페리딘-1-일)메틸)페닐)프로판산
Figure pct00598
아세토니트릴 (2.59 ml) 중 3-(페닐술포닐)피페리딘, 히드로클로라이드 (0.044 g, 0.168 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.181 ml, 1.037 mmol), 및 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.05 g, 0.130 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (2.5 mL) 중에 용해시킨 다음, NaOH (6 N) (0.124 ml, 0.777 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 90℃에서 30분 동안 가열한 다음, HCl (1 N)을 사용하여 pH ~ 4로 산성화시키고, 농축시키고, 역상 HPLC (중성)를 통해 정제하여 표제 화합물 (36.9 mg, 0.067 mmol, 52.1% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 547.5 (M+H)+, 0.79분 (체류 시간).
표 22의 화합물을 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((3-(페닐술포닐)피페리딘-1-일)메틸)페닐)프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 22
Figure pct00599
실시예 187
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-N-(메틸술포닐)프로판아미드
Figure pct00600
아세토니트릴 (2 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (0.055 g, 0.259 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.362 ml, 2.073 mmol)에 이어서 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (0.1 g, 0.259 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (0.0833 g, 0.158 mmol, 61.0% 수율)를 수득하였다. 이 중간체를 메탄올 중에 용해시킨 다음, NaOH (6 N) (0.332 ml, 2.073 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, HCl (1 N)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 DCM (각각 4 mL) 중에 용해시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, DCM (3 mL)에 이어서 EDC (0.04 g, 0.209 mmol) 중에 용해시키고, DMAP (0.022 g, 0.180 mmol) 및 DIEA (0.068 ml, 0.389 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 메탄술폰아미드 (0.0283 g, 0.298 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 48시간 동안 교반한 다음, HCl (1 N) (2 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 이솔루트 IST (70 mL) 상 분리기를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 역상 HPLC (중성)에 의해 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 0.028 mmol, 10.72% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 576.4 (M+H)+, 0.84분 (체류 시간).
실시예 188
(S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00601
실시예 189
(R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00602
(S)-메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00603
주위 온도에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (710 mg, 1.861 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.272 mL, 3.72 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (750 mg, 1.875 mmol, 101% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 400.2 (M+H)+, 1.21분 (체류 시간)
3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 N36149-12
Figure pct00604
아세토니트릴 (2 mL) 중 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (414 mg, 1 mmol), (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (215 mg, 1.000 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.699 ml, 4.00 mmol)을 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브 (높은 전력)에서 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서 용매를 50℃에서 질소의 스트림 하에 제거하였다. 조 생성물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중에 재용해시키고, 수산화리튬 (479 mg, 20.00 mmol)을 첨가하였다. 용액을 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브 (높은 전력)에서 130℃로 3시간 동안 가열하였다. DMSO (2 mL)를 용액에 첨가하고, 메탄올 및 물을 V-10 볼텍스 증발기를 사용하여 제거하였다. 이어서, DMSO 용액을 1 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. V-10 볼텍스 증발기를 사용하여 물을 제거하고, DMSO를 여과하고, 길슨 HPLC에 의해 포름산 개질제를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 0.462 mmol, 46.2% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 123.4 (M+H)+, 0.12분 (체류 시간)
(S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 및 (R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00605
3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (250 mg, 0.462 mmol)을 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 IA 20x250mm, 5u; 공용매: 20% EtOH; 유량: 50 g/분; 배압: 100 Bar)로 분리하여 단일 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 (S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (63 mg, 0.116 mmol, 25.2% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 4.75분) 및 (R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (74 mg, 0.137 mmol, 29.6% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 6.07분)을 수득하였다. LC-MS m/z 542.4 (M+H)+, 0.88분 (체류 시간). 그러나, (S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산은 충분히 순수하지 않았다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 0.1% 포름산을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염 (55 mg, 0.094 mmol, 20.28% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 542.6 (M+H)+, 0.93분 (체류 시간)
실시예 190
(2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산
Figure pct00606
N-에틸-3-플루오로-2-니트로아닐린
Figure pct00607
에탄올 (300 mL) 중 1,3-디플루오로-2-니트로벤젠 (10 g, 62.9 mmol)의 용액에 에탄아민 (47.2 g, 314 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 25℃로 추가로 4시간 동안 가온하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g, PE/EA= 5%)를 통해 정제하여 표제 화합물 (8.0 g, 43.4 mmol, 69.1% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS: m/z 185 (M+H)+, 1.70분 (체류 시간)
4-브로모-N-에틸-3-플루오로-2-니트로아닐린
Figure pct00608
0℃에서 DMF (100mL) 중 N-에틸-3-플루오로-2-니트로아닐린 (8.0 g, 43.4 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드의 용액 (6.19 g, 34.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 100 mL), 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA =12%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.2 g, 31.2 mmol, 71.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: m/z 263 (M+H)+ 1.80분 (체류 시간)
4-브로모-N1-에틸-3-플루오로벤젠-1,2-디아민
Figure pct00609
0℃에서 질소 하에 에탄올 (100 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (DCE) (100 mL) 중 4-브로모-N-에틸-3-플루오로-2-니트로아닐린 (8000 mg, 30.4 mmol)의 용액에 라니 니켈 (1983 mg, 30.4 mmol, 물 중 90%)을 천천히 첨가하였다. 히드라진 수화물 (2.237 mL, 45.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6500 mg, 27.9 mmol, 92% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 233.0 (M+H)+ 1.90 (체류 시간)
5-브로모-1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
Figure pct00610
0℃에서 물 (300 mL) 중 4-브로모-N1-에틸-3-플루오로벤젠-1,2-디아민 (6.5 g, 27.9 mmol) 및 황산 (5.95 mL, 112 mmol)의 교반 현탁액을 물 (50 mL) 중 아질산나트륨 (2.89 g, 41.8 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 혼합물을 2 N NaOH를 사용하여 pH 8로 염기성화시키고, DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (2 x 80 mL), 염수 (2 x 80 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g, PE/EA = 60%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.2 g, 21.31 mmol, 76% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: m/z 243.9 (M+H)+ 1.63분 (체류 시간)
(E)-벤질 3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트
Figure pct00611
5-브로모-1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (5.2 g, 21.31 mmol), 벤질 아크릴레이트 (6.91 g, 42.6 mmol), 디아세톡시팔라듐 (0.239 g, 1.065 mmol), 트리-오톨릴포스핀 (0.648 g, 2.131 mmol) 및 트리에틸아민 (14.85 ml, 107 mmol)의 혼합물을 N2 하에 120℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 200 mL 에틸 아세테이트로 켄칭한 다음, 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (120g, PE:EA=2:1~1:1을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.7 g, 8.30 mmol, 39.0% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 326.3 (M+H)+, 2.02분 (체류 시간)
벤질 3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸 페닐)프로파노에이트
Figure pct00612
디옥산 (40 mL) 및 물 (20 mL) 중 (E)-벤질 3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (2.7 g, 8.30 mmol)의 용액에 (2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (6.18 g, 24.90 mmol) 및 TEA (3.47 mL, 24.90 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 다음, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.205 g, 0.415 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc=6:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 4.47 mmol, 53.9% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 448.1 (M+18)+, 2.10(체류 시간)
(S)-벤질 3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 및 (R)-벤질 3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00613
벤질 3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (2 g, 4.47 mmol)를 키랄 SFC (칼럼: AS-H 20*250mm, 5um; 공용매: CO2/MeOH(0.1DEA) =85/15; 유량: 80 g/분; 배압: 100Bar)로 분리하여 단일 거울상이성질체적으로 순수한 (S)-벤질 3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (0.9 g, 2.011 mmol, 45%) (키랄 SFC 체류 시간: 2.4분) LCMS m/z 448.1 (M+H)+, 1.69 (체류 시간) 및 (R)-벤질 3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (0.8 g, 1.788 mmol, 40%) (키랄 SFC 체류 시간: 5.43분) LCMS m/z 448.1 (M+H)+, 1.69 (체류 시간)를 수득하였다.
(S)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-
메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00614
빙조에 들은 디클로로메탄 (50 mL) 중 (S)-벤질 3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (4000 mg, 8.94 mmol)의 용액에 이미다졸 (669 mg, 9.83 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (1617 mg, 10.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (2 x 8 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80g, PE:EA=3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4100 mg, 6.93 mmol, 78% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 562.1 (M+H)+, 2.12 (체류 시간)
(R)-4-벤질-3-((S)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00615
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 (S)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (640 mg, 1.139 mmol) 및 Et3N (0.476 mL, 3.42 mmol)을, H2 충전으로 설정된 H-큐브 유동 수소화 기기 상에서 1 mL/분으로 10% Pd-C 카트리지에 통과시켰다. 40분 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10.00 mL) 중에 용해시켰다. 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (CDI) (277 mg, 1.709 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모를 TLC에 의해 모니터링하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (황산나트륨). 용액을 진공 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시켰다. 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (0.034 mL, 0.228 mmol) 및 (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (222 mg, 1.253 mmol)을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 (염수)로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (콤비플래쉬) (생성물은 헥산 중 30% 에틸 아세테이트에서 수득)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 표제 화합물 (509 mg, 0.807 mmol, 70.8% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 631.5 (M+H)+, 1.64분 (체류 시간)
(R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00616
디클로로메탄 (2 mL) 중 (R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (400 mg, 0.620 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (0.091 mL, 1.241 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (393 mg, 0.716 mmol, 115% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS: m/z 549.4 (M+H)+, 1.37분 (체류 시간)
(R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00617
아세토니트릴 (3 mL) 중 (R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (100 mg, 0.182 mmol)의 혼합물에 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (78 mg, 0.364 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.095 mL, 0.546 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 통해 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (107 mg, 0.155 mmol, 85% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 691.6 (M+H)+, 1.17분 (체류 시간)
(2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산
Figure pct00618
테트라히드로푸란(2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (107 mg, 0.155 mmol)의 혼합물에, THF/물 (4:1) 및 과산화수소 (0.127 mL, 1.239 mmol) 및 2 M 수산화리튬 (0.232 mL, 0.465 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 하에 정제 (개질제로서 0.1% TFA 사용)하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (42 mg, 0.079 mmol, 51.0% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 532.4 (M+H)+, 0.90분 (체류 시간)
표 23의 화합물을 (2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 23
Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
실시예 197
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트, 나트륨 염
Figure pct00622
(R)-에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00623
디클로로메탄 (100 mL) 중 (R)-에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (5 g, 13.11 mmol)의 용액에 이미다졸 (0.892 g, 13.11 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (2.173 g, 14.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=5:1)에 의해 정제하여 (5.2 g, 9.44 mmol, 72.0% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 496.3 (M+H)+, 2.39 (체류 시간)
(R)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00624
테트라히드로푸란 (10 mL) / 메탄올 (5 mL) 중 (R)-에틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (5.2 g, 10.49 mmol)의 용액에, 물 (8 mL) 중 LiOH (0.462 g, 19.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 HCl (3 M, 5 mL)을 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (4.8 g, 6.26 mmol, 59.7% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 468.3 (M+H)+, 1.73 (체류 시간)
(R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00625
아세토니트릴 (30 mL) 중 (R)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (4.8 g, 10.26 mmol)의 용액에 (브로모메틸)벤젠 (1.931 g, 11.29 mmol) 및 K2CO3 (2.84 g, 20.53 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc=10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4 g, 5.59 mmol, 54.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 558.3 (M+H)+, 2.54 (체류 시간)
(2S,3R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00626
배치 1: 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (500 mg, 0.896 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA (1.569 mL, 3.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 교반하고, MeI (0.112 mL, 1.793 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 레드 와인 색상은 담황색으로 변하였다. 반응물을 45분 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc (75 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (25 mL)로 다시 추출하고, 합한 EtOAc를 포화 NaCl (25 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 배치 2 내지 8은 배치 1과 동일한 절차였다. 8개의 배치를 합하였다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 0.05% TFA를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (표제 화합물 55% 및 (2S,3R)-벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 38% 함유)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 571.8 (M+H)+, 2.32 (체류 시간)
(3R)-벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00627
0℃에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (3R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 (1.1 g, 1.924 mmol)의 용액에, TBAF (0.604 g, 2.308 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc=1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (740 mg, 1.503 mmol, 78% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 457.9 (M+H)+, 1.75 (체류 시간)
(3R)-벤질 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00628
디클로로메탄 (3 mL) 중 (3R)-벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (200 mg, 0.437 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.064 mL, 0.874 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 (2S,3R)-벤질 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트를 수득하였다. 이를 아세토니트릴 (3 mL) 중에 재용해시켰다. (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (113 mg, 0.525 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (콤비플래쉬) (생성물은 헥산 중 50% 에틸 아세테이트에서 수득됨)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 표제 화합물 (101 mg, 0.163 mmol, 37.4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS m/z 618.6 (M+H)+, 1.02분 (체류 시간)
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산
Figure pct00629
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 (3R)-벤질 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.162 mmol)의 용액을 H-큐브 (1 mL/분, 25℃, Pd/C 카트리지, 1 bar)에 3시간 동안 통과시켰다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 0.1% TFA를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (88 mg, 0.073 mmol, 44.9%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.80분 (체류 시간)
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트, 나트륨 염
Figure pct00630
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산 (6:1 TFA 대 모) 48.5 mg을 에틸 아세테이트 (8 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (23 mg, 0.042 mmol, 45.5% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.80분 (체류 시간)
표 24의 화합물을 (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 24
Figure pct00631
실시예 200
(2S,3R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산, 2트리플루오로아세트산 염
Figure pct00632
(R)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00633
메탄올 (17.928 mL) 중 (R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (200 mg, 0.359 mmol)를 10% Pd-C 카트리지를 사용하여 1.5시간 동안 1 mL/분으로 H2 충전 모드에서 H-큐브 유동 반응기에 통과시켰다. 이어서, 메탄올을 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-10% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (138 mg, 0.295 mmol, 82% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 468.2 (M+H)+, 1.41분 (체류 시간)
(S)-4-벤질-3-((R)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00634
CDI (71.8 mg, 0.443 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.95 mL) 중 (R)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (138 mg, 0.295 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모를 TLC에 의해 모니터링하였다. 이어서, 용액을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 물 (2 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (황산나트륨). 용액을 농축시키고, 아세토니트릴 (2.95 mL) 중에 용해시켰다. (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (57.5 mg, 0.325 mmol) 및 DBU (8.90 μL, 0.059 mmol)를 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 세척하고 (염수), 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (767 mg, 1.224 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 627.2 (M+H)+, 1.59분 (체류 시간)
(S)-4-벤질-3-((2S,3R)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00635
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.346 mL, 1.346 mmol)를 테트라히드로푸란 (12.236 mL) 중 (S)-4-벤질-3-((R)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (767 mg, 1.224 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 반응을 60분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오다이드 (3.06 mL, 6.12 mmol)를 첨가하고, 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 세척하고 (염수), 건조시키고 (황산나트륨) 및 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (591 mg, 0.922 mmol, 75% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 641.2 (M+H)+, 1.68분 (체류 시간)
(S)-4-벤질-3-((2S,3R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00636
TBAF (2.029 mL, 2.029 mmol)를 테트라히드로푸란 (18.856 mL) 중 (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (591 mg, 0.922 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 반응을 30분 동안 교반하였다. 목적 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (157 mg, 0.298 mmol, 32.3% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 527.6 (M+H)+, 1.16분 (체류 시간)
(S)-4-벤질-3-((2S,3R)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00637
티오닐 클로라이드 (0.022 mL, 0.298 mmol)를 주위 온도에서 디클로로메탄 (2.379 mL) 중 (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (157 mg, 0.298 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압 하에 V-10 볼텍스 증발기를 이용하여 제거하여 표제 화합물 (162 mg, 0.298 mmol, 100% 수율)을 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: m/z 545.3 (M+H)+, 1.39분 (체류 시간)
(2S,3R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산, 2트리플루오로아세트산 염
Figure pct00638
아세토니트릴 (1.2 mL) 중 (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (70 mg, 0.133 mmol), 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (56.8 mg, 0.266 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (69.6 μl, 0.399 mmol)을 바이오타지 마이크로웨이브 반응기 (높은 전력)에서 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 THF/물 (4:1) 중에 용해시켰다. 과산화수소 (0.109 mL, 1.063 mmol) 및 수산화리튬 (9.55 mg, 0.399 mmol)을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 증발시키고 DMSO 중에 용해시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 0.1% TFA를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 0.066 mmol, 49.8% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 527.4 (M+H)+, .92분 (체류 시간)
실시예 201
(2S,3R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((2-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
Figure pct00639
벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00640
0℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (3R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 (600 mg, 1.049 mmol)의 용액에 TBAF (329 mg, 1.259 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 0.05% TFA를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 0.857 mmol, 82% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS m/z 458.0 (M+H)+, 1.77 (체류 시간)
(2S,3R)-벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 (2R,3R)-벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00641
(3R)-벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (420 mg, 0.918 mmol)를 정제용 HPLC를 사용하여 (개질제로서 0.1% TFA 사용) 산성 조건 하에 분리하였다. 각각의 피크의 분획을 합하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2S,3R)-벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (185 mg, 0.404 mmol, 44.0% 수율) LC-MS m/z 458.4 (M+H)+, 1.06분 (체류 시간) 및 (2R,3R)-벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (195 mg, 0.426 mmol, 46.4% 수율) LC-MS m/z 458.5 (M+H)+, 1.10분 (체류 시간)를 수득하였다.
(2S,3R)-벤질 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00642
티오닐 클로라이드 (46.8 mg, 0.393 mmol)를 디클로로메탄 (0.787 mL) 중 (2S,3R)-벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (180 mg, 0.393 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하여 표제 화합물 (184 mg, 0.386 mmol, 98% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 476.0 (M+H)+, 1.32분 (체류 시간)
(2S,3R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((2-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
Figure pct00643
아세토니트릴 (2.86 mL) 중 [(2S,3R)-벤질 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3] 트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트 (150 mg, 0.315 mmol), 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘 (78 mg, 0.473 mmol), 및 휘니그 염기 (0.165 mL, 0.945 mmol)를 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 메탄올 (28.6 mL) 중에 재용해시켰다. 생성물을 H-큐브 유동 수소화 기기에 1 mL/분으로 10% Pd/C 카트리지에 2시간 동안 통과시켰다. 용매를 제거하고, 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 중성 조건을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 0.058 mmol, 18.50% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 515.4 (M+H)+, 0.84분 (체류 시간)
실시예 202
(2R,3S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00644
(R)-4-벤질-3-((S)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00645
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 (S)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (2000 mg, 3.46 mmol) 및 Et3N (1.446 mL, 10.38 mmol)을 10% Pd-C 카트리지에 1 mL/분으로 충전 수소로 설정된 H-큐브 유동 수소화 기기 상에서 통과시켰다. 5시간 후, 생성된 혼합물을 농축시킨 다음, 테트라히드로푸란 (30.00 mL) 중에 재용해시켰다. 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (CDI) (841 mg, 5.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 염수 (4 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (황산나트륨). 용액을 진공 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (30.00 mL) 중에 용해시켰다. 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (0.103 mL, 0.692 mmol) 및 (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (919 mg, 5.19 mmol)을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1502 mg, 2.320 mmol, 67.1% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 647.6 (M+H)+, 1.61분 (체류 시간)
(R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00646
(R)-4-벤질-3-((S)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (1500 mg, 2.317 mmol)을 진공 하에 19시간 동안 건조시킨 다음, 교대로 질소로 3회 배기시키고 충전하였다. 테트라히드로푸란 (50 mL)을 첨가하고 질소로 2회 배기시키고 충전하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M) (2.55 mL, 2.55 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (1.449 mL, 23.17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 세척하고 (염수), 건조시키고 (황산나트륨), 용매를 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (콤비플래쉬) (조 물질을 로딩하기 전에 헥산 중 0.1% Et3N으로 예비-습윤된 칼럼, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트에서 생성물 수득됨)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 표제 화합물 (1330 mg, 2.011 mmol, 87% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 661.6 (M+H)+, 1.70분 (체류 시간)
(R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00647
디옥산 중 HCl (4N) (0.603 mL, 2.413 mmol)을 메탄올 (20 mL) 중 (R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (1330 mg, 2.011 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 이 때 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (콤비플래쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.07 g, 1.956 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 547.4 (M+H)+, 1.18분 (체류 시간)
(R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00648
디클로로메탄 (3.00 mL) 중 (R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (120 mg, 0.186 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (0.027 mL, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 (R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. 이를 아세토니트릴 (3 mL), 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (66.3 mg, 0.372 mmol) 중에 재용해시키고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.098 mL, 0.558 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 통해 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (콤비플래쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물 (81 mg, 0.115 mmol, 78% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 707.7 (M)+, 1.15분 (체류 시간)
(2R,3S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00649
테트라히드로푸란 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (81 mg, 0.115 mmol)의 혼합물에, THF/물 (4:1) 및 과산화수소 (0.094 mL, 0.916 mmol) 및 2M 수산화리튬 (0.172 mL, 0.344 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 중성 조건 하에 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 0.020 mmol, 17.52% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS: m/z 548.3 (M+H)+, 0.86분 (체류 시간)
실시예 203
(2R,3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 0.2포름산 염
Figure pct00650
아세토니트릴 (3 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 (43.4 mg, 0.243 mmol) 및 DIEA (0.142 mL, 0.812 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 80% 에틸 아세테이트에서 생성물 수득됨)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 (2R,3S)-벤질 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 (5 mL) 중에 용해시키고, 1시간 동안 H-큐브 (10% Pd/C 카트리지; 1 mL/분 유량; 25 도)에 통과시켰다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 포름산을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 0.025 mmol, 12.25% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 514.5 (M)+, 0.94분 (체류 시간)
실시예 204
(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 0.5에탄올
Figure pct00651
25℃에서 메탄올 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (2.89 g, 5.34 mmol)의 용액에 2M LiOH (16.01 ml, 32.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응물을 6 N HCl (pH ~ 1)로 산성화시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이어서, 수성 층을 포화 NaHCO3을 사용하여 pH 5로 염기성화시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 물로 2회에 이어서 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 수층을 4:1 DCM 및 IPA로 추출하여 또 다른 배치를 수득하였다. 배치 둘 다를 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 포름산을 사용하여 정제하여 라세미 물질을 수득하였다. 조 생성물을 키랄 정제 (칼럼: 키랄팩 AD 20x250mm, 5u; 공용매: 20% EtOH; 유량: 50 g/분; 배압: 100Bar)에 의해 정제하여 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 0.3 에탄올 (783 mg, 1.446 mmol, 27.1% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 7.52분) LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.83분 (체류 시간) 및 (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산 (562 mg, 1.065 mmol, 19.96% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 10.26분) LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.83분 (체류 시간)을 수득하였다.
실시예 205
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-N-(메틸술포닐)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00652
주위 온도에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산 (60 mg, 0.114 mmol)의 용액에 EDC (65.4 mg, 0.341 mmol), DMAP (41.7 mg, 0.341 mmol), 및 DIEA (0.119 mL, 0.682 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 15분 동안 교반한 후, DCM (0.5 mL) 중 메탄술폰아미드 (54.1 mg, 0.569 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄술폰아미드 (54.1 mg, 0.569 mmol), EDC (65.4 mg, 0.341 mmol), DMAP (41.7 mg, 0.341 mmol), 및 DIEA (0.119 mL, 0.682 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 산성 조건 (개질제로서 0.1% TFA) 하에 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 0.021 mmol, 18.35% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 605.7 (M+H)+, 0.67분 (체류 시간)
실시예 206
rel-(R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 [거울상이성질체 A (SFC로부터의 제1 용리물)]
Figure pct00653
실시예 207
rel-(R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 [거울상이성질체 B (SFC로부터의 제2 용리물)]
Figure pct00654
아세토니트릴 (2 ml) 중 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (414 mg, 1 mmol), 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (266 mg, 1.500 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.699 ml, 4.00 mmol)을 마이크로웨이브를 통해 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 50℃에서 질소의 스트림 하에 제거하였다. 조 생성물을 물 (1 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시키고, 수산화리튬 (479 mg, 20.00 mmol)을 첨가하였다. 용액을 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브에서 130℃로 3시간 동안 가열하였다. DMSO (2 mL)를 용액에 첨가하고, 메탄올 및 물을 V-10 볼텍스 증발기를 사용하여 제거하였다. 이어서, DMSO 용액을 1 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 물을 제거하고, DMSO를 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 0.1% TFA를 사용하여 정제하여 라세미 화합물 (450 mg)을 수득하였다. 이어서, 이것을 SFC (칼럼: 키랄팩 IF 20x250mm, 5u; 공용매: 25% MeOH; 유량: 50 g/분; 배압: 100Bar)에 의해 용해시켜 rel-(R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (144 mg, 0.266 mmol, 26.6% 수율) [거울상이성질체 A (SFC로부터의 제1 용리물)] LC/MS: m/z 541.3 (M+H)+, 0.94분 (체류 시간) (키랄 SFC 체류 시간: 6.02분) 및 rel-(R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (177 mg, 0.327 mmol, 32.7% 수율) [거울상이성질체 B (SFC로부터의 제2 용리물)] LC/MS: m/z 541.3 (M+H)+, 0.93분 (체류 시간) (키랄 SFC 체류 시간: 7.47분)을 수득하였다.
실시예 208
(2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산, 2트리플루오로아세트산 염
Figure pct00655
(E)-에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트
Figure pct00656
트리-o-톨릴포스핀 (1.724 g, 5.66 mmol), 에틸 아크릴레이트 (7.09 g, 70.8 mmol), 5-브로모-1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (8.5 g, 35.4 mmol), PdOAc2 (0.636 g, 2.83 mmol), K2CO3 (9.79 g, 70.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 이솔루트-흡착된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 표제 화합물 (7.24 g, 27.9 mmol, 79% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS: 262.0 (M+H)+, 1.71분 (체류 시간).
벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트
Figure pct00657
(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (3.49 g, 21.05 mmol)을 디옥산 (144 mL) 및 물 (47.8 mL) 중 (E)-벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아크릴레이트 (6.15 g, 19.14 mmol) 및 트리에틸아민 (8.00 mL, 57.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 30분 동안 탈기하였다. 이어서, 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.472 g, 0.957 mmol)를 첨가하고, 용액을 질소 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.15 g, 13.87 mmol, 72.5% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 444.0 (M+H)+, 1.12분 (체류 시간)
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) d = 7.36 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 5H), 7.14 - 7.03 (m, 4H), 5.01 (s, 3H), 4.68 - 4.59 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.74 (br. s., 1H), 1.61 (t, J=7.3 Hz, 3H).
벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00658
1H-이미다졸 (1.477 g, 21.69 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (3.02 g, 20.02 mmol)을 주위 온도에서 디클로로메탄 (33.4 mL) 중 벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (7.4 g, 16.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하고, 세척하고 (염수), 건조시켰다 (황산나트륨). 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.38 g, 15.02 mmol, 90% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 558.2 (M+H)+, 1.71분 (체류 시간)
(S)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 및 (R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00659
벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (10 g, 17.93 mmol)를 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 IA 20x250mm, 5u; 공용매: 20% EtOH; 유량: 50 g/분; 배압: 100Bar)로 분리하여 단일 거울상이성질체적으로 순수한 (S)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (3.7 g, 6.63 mmol, 46.3%) (키랄 SFC 체류 시간: 3.42분) LC/MS: m/z 558.3 (M+H)+, 1.70분 (체류 시간) 및 (R)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (3.77 g, 6.76 mmol, 47.1%) (키랄 SFC 체류 시간: 6.18분) LC/MS: m/z 558.4 (M+H)+, 1.71분 (체류 시간)를 수득하였다.
(S)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00660
메탄올 (221 mL) 중 (S)-벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (3.7 g, 6.63 mmol)를 10% Pd-C 카트리지를 사용하여 7시간 동안 1 mL/분으로 H2 충전 모드에서 H-큐브 유동 반응기에 통과시켰다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.1 g, 4.49 mmol, 67.7% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 468.3 (M+H)+, 1.38분 (체류 시간)
(R)-4-벤질-3-((S)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00661
디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (1.092 g, 6.74 mmol)을 테트라히드로푸란 (112 mL) 중 (S)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (2.1 g, 4.49 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 세척하고 (염수), 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 중간체를 아세토니트릴 (112 mL), (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (0.875 g, 4.94 mmol) 중에 재용해시키고, 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (0.135 ml, 0.898 mmol)을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 세척하고 (염수), 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.43 g, 2.281 mmol, 50.8% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 627.2 (M+H)+, 1.62분 (체류 시간)
(R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00662
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.457 ml, 2.457 mmol)를 테트라히드로푸란 (22.33 mL) 중 (R)-4-벤질-3-((S)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (1.4 g, 2.233 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 반응을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오다이드 (5.58 mL, 11.17 mmol)를 첨가하고, 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 세척하고 (염수), 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.22 g, 1.904 mmol, 85% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 641.1(M+H)+, 1.70분 (체류 시간)
(R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00663
HCl (234 μL, 1.404 mmol)을 메탄올 (4.68 mL) 중 (R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (300 mg, 0.468 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하고, 이 때 반응은 완결되었다. 용액을 황산나트륨 상에서 여과하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (247 mg, 0.468 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 527.4 (M+H)+, 1.19분 (체류 시간)
(R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00664
티오닐 클로라이드 (41.6 μL, 0.570 mmol)를 디클로로메탄 (1.9 mL) 중 (R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (100 mg, 0.190 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 이어서, 조 클로라이드 중간체를 아세토니트릴 (1.9 mL) 중 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (82 mg, 0.380 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (99 μL, 0.570 mmol)의 용액에 첨가하고, 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (66 mg, 0.096 mmol, 50.6% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 687.6 (M+H), 1.19분 (체류 시간)
(2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산, 2트리플루오로아세트산 염
Figure pct00665
주위 온도에서 테트라히드로푸란(1.67 mL) 및 물 (417 μl) 중 (S)-4-벤질-3-((2R,3R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (100 mg, 0.146 mmol)의 용액에 과산화수소 (119 μL, 1.166 mmol)에 이어서 수산화리튬 (0.437 mL, 0.437 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (2 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 0.1% TFA를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 0.046 mmol, 31.8% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 527.4 (M+H)+, 0.89분 (체류 시간)
실시예 209
(2R,3S)-3-(7-클로로-1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00666
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (1.86 mL) 및 물 (466 μL) 중 (S)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (80 mg, 0.116 mmol)의 용액에 과산화수소 (47.6 μL, 0.466 mmol)에 이어서 수산화리튬 (0.175 mL, 0.175 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르 중 4 N HCl로 켄칭하였다. 화합물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 0.1% TFA를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 (13 mg, 0.023 mmol, 19.86% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 562.2 (M+H)+, 0.99분 (체류 시간)
실시예 210
(2R,3S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((2-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
Figure pct00667
아세토니트릴 (4 mL) 중 [(R)-4-벤질-3-((2R,3S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (200 mg, 0.367 mmol), 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘 (91 mg, 0.550 mmol), 및 휘니그 염기 (96 μL, 0.550 mmol)를 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 테트라히드로푸란 (4.1 mL) 및 물 (1 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 과산화수소 (0.150 mL, 1.468 mmol)에 이어서 수산화리튬 (0.55 mL, 0.550 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC 및 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 0.014 mmol, 3.71% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 515.5 (M+H)+, 0.79분 (체류 시간)
실시예 211
1-((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)메틸)시클로프로판카르복실산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00668
5-(클로로(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메틸)-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
Figure pct00669
티오닐 클로라이드 (114 μl, 1.557 mmol)를 디클로로메탄 (12 mL) 중 (1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메탄올 (500 mg, 1.198 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (522 mg, 1.198 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 418.0(M+H)+, 1.12분 (체류 시간)
메틸 1-((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메틸)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00670
클로로트리메틸실란 (34.4 μL, 0.034 mmol)을 테트라히드로푸란 (1.75 μL) 중 아연 (67.5 mg, 1.032 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 메틸 1-브로모시클로프로판카르복실레이트 (110 μL, 0.860 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 시린지에 의해 테트라히드로푸란 (1.75 μL) 중 5-(클로로(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메틸)-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (150 mg, 0.344 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 45분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 (2 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 0.200 mmol, 58.2% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 500.4 (M+H)+, 1.31분 (체류 시간)
메틸 1-((3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메틸)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00671
DDQ (91 mg, 0.400 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중 메틸 1-((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)메틸)시클로프로판카르복실레이트 (100 mg, 0.200 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (4 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 세척하고 (염수), 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체를 수득하였다. 이 중간체를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (29.2 μL, 0.400 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하여 표제 화합물 (35 mg, 0.088 mmol, 43.9% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 398.2 (M+H)+, 1.19분 (체류 시간)
1-((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)메틸)시클로프로판카르복실산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00672
아세토니트릴 (1.2 mL) 중 메틸 1-((3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메틸)시클로프로판카르복실레이트 (35 mg, 0.088 mmol), 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (37.8 mg, 0.176 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (46.0 μL, 0.264 mmol)을 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 메탄올 (1.17 mL) 및 물 (0.6 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 6 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 용매를 제거하였다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 0.1% TFA를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (11.4 mg, 0.018 mmol, 20.26% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 526.3 (M+H)+, 1.01분 (체류 시간)
실시예 212
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(6-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
Figure pct00673
2-(메톡시카르보닐)-3-메틸피리딘 1-옥시드
Figure pct00674
3-클로로벤조퍼옥시산 (685 mg, 3.97 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (8.269 mL) 중 메틸 3-메틸피콜리네이트 (500 mg, 3.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 주위 온도로 가온되도록 하고, 총 12시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (538 mg, 3.22 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 167.8 (M+H)+, 0.43분 (체류 시간).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
메틸 6-브로모-3-메틸피콜리네이트
Figure pct00675
포스포릴 트리브로마이드 (17.15 g, 59.8 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (100 mL) 중 2-(메톡시카르보닐)-3-메틸피리딘 1-옥시드 (5 g, 29.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 84℃로 4시간 동안 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 천천히 켄칭하고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (50 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 2.61 mmol, 8.72% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 229.8, 231.8 (M+H)+, 0.82분 (체류 시간).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 - 7.44 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
6-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸피리딘
Figure pct00676
디이소부틸알루미늄 히드라이드 (6.520 mL, 6.52 mmol)를 테트라히드로푸란 (13.04 mL) 중 메틸 6-브로모-3-메틸피콜리네이트 (600 mg, 2.61 mmol)의 용액에 -45℃에서 적가하였다. 1시간 후, 반응물을 메탄올 (5 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 (13.04 mL) 중에 용해시키고 tert-부틸디메틸 클로로실란 (786 mg, 5.22 mmol) 및 이미다졸 (391 mg, 5.74 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응이 1시간 내에 완결되었고, 물 (5 mL)로 켄칭하고 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 (염수)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 0.632 mmol, 24.24% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.33 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)
(6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메탄올
Figure pct00677
n-부틸리튬 (543 μL, 0.869 mmol)을 디에틸 에테르 (7.9 mL) 중 6-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸피리딘 (250 mg, 0.790 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 디에틸 에테르 (8 mL) 중 1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-카르브알데히드 (152 mg, 0.869 mmol)를 시린지에 의해 첨가하고 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 용액을 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (163 mg, 0.395 mmol, 50% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 413.1 (M+H)+, 0.99분 (체류 시간)
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(6-(히드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00678
주위 온도에서 2,2,2-트리클로로아세토니트릴 (77 μL, 0.771 mmol) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (2.66 μL, 0.019 mmol)을 아세토니트릴 (0.3 mL) 중 (6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메탄올 (159 mg, 0.385 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 반응물을 45분 동안 교반하였다. ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (0.157 mL, 0.771 mmol)에 이어서 1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (10.83 mg, 0.039 mmol)를 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (10 mL)으로 켄칭하고, DCM (3 x 15 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (0.3 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, TBAF (771 μL, 0.771 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 LC-MS은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (10 mL)으로 켄칭하고, DCM (3 x 15 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (103 mg, 0.270 mmol, 70% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 383.0 (M+H)+, 0.83분 (체류 시간)
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(6-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염
Figure pct00679
티오닐 클로라이드 (8.02 μL, 0.110 mmol)를 디클로로메탄 (0.39 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(6-(히드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (21 mg, 0.055 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하여 벤질 클로라이드 중간체를 수득하였다. 이를 아세토니트릴 (0.392 mL) 중에 용해시키고 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (17.68 mg, 0.082 mmol) 및 휘니그 염기 (29 μL, 0.165 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 통해 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올 (0.392 mL) 및 물 (0.196 mL) 중에 재용해시켰다. 수산화리튬 (26.3 mg, 1.098 mmol)을 첨가하고, 용액을 마이크로웨이브 반응기를 통해 130℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 포름산을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 0.028 mmol, 50.7% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 529.3 (M+H)+, 0.72분 (체류 시간)
실시예 213
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(5-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00680
(5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00681
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 에틸 5-브로모-2-메틸니코티네이트 (5 g, 20.48 mmol)의 용액에 0℃에서 LAH (0.855 g, 22.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0.63 mL 물을 첨가하였다. 이어서, 0.63 ml 10% NaOH 및 1.89 mL 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3 g, 14.85 mmol, 72.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/z 203.9 (M+H)+, 1.17분 (체류)
5-브로모-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸피리딘
Figure pct00682
Tert-부틸디메틸클로로실란 (746 mg, 4.95 mmol) 및 이미다졸 (371 mg, 5.44 mmol)을 디클로로메탄 (4.949 mL) 중 (5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메탄올 (500 mg, 2.475 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 세척하고 (염수), 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (758 mg, 2.396 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 315.9, 317.9 (M+H)+, 1.39분 (체류 시간)
(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메탄올
Figure pct00683
-78℃에서 n-부틸리튬 (1.498 mL, 2.397 mmol)을 테트라히드로푸란 (11.416 mL) 중 5-브로모-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸피리딘 (758 mg, 2.397 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중 1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-카르브알데히드 (280 mg, 1.598 mmol)를 적가하고, 반응물을 30분 동안 교반한 후, 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 세척하고 (염수), 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (519 mg, 1.258 mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 413.1 (M+H)+, 0.94분 (체류 시간)
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(5-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00684
주위 온도에서 2,2,2-트리클로로아세토니트릴 (252 μl, 2.52 mmol) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (8.70 μL, 0.063 mmol)을 아세토니트릴 (1.3 mL) 중 (5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메탄올 (519 mg, 1.258 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 반응물을 45분 동안 교반하였다. ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (511 μL, 2.52 mmol)에 이어서 1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (35.4 mg, 0.126 mmol)을 첨가한 다음, 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 주요 생성물이 TBS 보호된 중간체로 되면서, 출발 물질이 소모됨을 나타내었다 (LC-MS:m/z 497.2 (M+H)+, 1.08분 (체류 시간)). 반응물을 포화 중탄산나트륨 (10 mL)으로 켄칭하고, DCM (3 x 15 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 테트라히드로푸란 (1.3 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, TBAF (2.5 mL, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (10 mL)으로 켄칭하고, DCM (3 x 15 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (182 mg, 0.476 mmol, 37.8% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 383.1 (M+H)+, 0.63분 (체류 시간)
메틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00685
티오닐 클로라이드 (0.069 mL, 0.952 mmol)를 주위 온도에서 디클로로메탄 (2.379 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(5-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (182 mg, 0.476 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, DCM을 농축시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (191 mg, 0.476 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 401.0 (M+H)+, 0.77분 (체류 시간)
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(5-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00686
아세토니트릴 (1497 μL) 중 메틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (60 mg, 0.150 mmol), (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (48.2 mg, 0.224 mmol), 및 휘니그 염기 (105 μl, 0.599 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 통해 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올 (1497 μL) 및 물 (748 μL) 중에 재용해시켰다. 수산화리튬 (71.7 mg, 2.99 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 통해 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 0.1% TFA를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 0.040 mmol, 27.0% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 529.2 (M+H)+, 0.60분 (체류 시간)
실시예 214
3-(5-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00687
N,N-디메틸포름아미드 (1497 μL) 중 수소화나트륨 (14.37 mg, 0.599 mmol), 메틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (60 mg, 0.150 mmol), 및 2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸 (40.0 mg, 0.224 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭한 다음, 용매를 제거하였다. 조 물질을 메탄올 (1497 μL) 및 물 (748 μL) 중에 재용해시켰다. 수산화리튬 (143 mg, 5.99 mmol)을 첨가하고, 용액을 마이크로웨이브 반응기를 통해 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 용매를 농축시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 0.1% TFA를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (17.5 mg, 0.027 mmol, 18.19% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 529.1 (M+H)+, 0.73분 (체류 시간).
실시예 215
(3S)-3-(3-((3-((1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00688
tert-부틸 3-((1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00689
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (680 mg, 2.444 mmol) 및 1H-피라졸 (183 mg, 2.69 mmol)의 용액에 NaH (196 mg, 4.89 mmol)를 격렬히 교반하며 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (600 mg, 2.261 mmol, 93%수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 266.1 (M+H)+, 0.94분 (체류 시간).
3-((1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘, 2히드로클로라이드
Figure pct00690
tert-부틸 3-((1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 2.261 mmol)를 디옥산 중 HCl (4 M) (5 mL, 165 mmol) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 세척하여 표제 화합물 (539 mg, 2.261 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 166.0 (M+H)+, 0.41분 (체류 시간).
(3S)-3-(3-((3-((1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00691
아세토니트릴 (3 mL) 중 (S)-에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.259 mmol) 및 3-((1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘, 2히드로클로라이드 (185 mg, 0.777 mmol)의 용액에 DIEA (0.362 mL, 2.073 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에탄올 (3.00 mL) 중에 용해시켰다. NaOH (6M) (0.432 mL, 2.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브에서 높은 흡수에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 0.1% 포름산을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 0.176 mmol, 67.8% 수율)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 487.4 (M+H)+, 0.68분 (체류 시간).
실시예 216
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산
Figure pct00692
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트
Figure pct00693
디클로로메탄 (DCM) (2.00 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (0.050 g, 0.115 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.017 mL, 0.230 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴 중 잔류물 (1.00 mL)을 10 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 들은 아세토니트릴 (2.00 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 (0.023 g, 0.115 mmol) 및 DIEA (0.080 mL, 0.459 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열한 후, 추가의 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 (0.005 g, 0.028 mmol)을 첨가하고, 용액을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 이솔루트를 반응물에 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-40-50% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.035 g, 44% 수율).
LC/MS m/z = 596 (M+H)+, 1.07분 (체류 시간).
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산
Figure pct00694
메탄올 (10 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (0.035 g, 0.051 mmol)의 용액을 10% Pd/C 카트리지 및 H2 충전 압력을 사용하여 1시간 동안 H-큐브 상에서 수소화하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 중성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.009 g, 35% 수율).
LC/MS m/z = 506 (M+H)+, 0.84분 (체류 시간).
실시예 217
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산
Figure pct00695
(2-브로모피리딘-3-일)메탄아민
Figure pct00696
50℃에서 가열된 에탄올 (20 mL) 중 2-브로모-3-(브로모메틸)피리딘, 히드로클로라이드의 용액에, 수산화암모늄을 적가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 펌핑하였다. 이어서, 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하고, 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-50% (10% NH4OH-MeOH/DCM) / DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.32 g, 59% 수율).
LC/MS m/z = 187 (M+H)+, 0.16분 (체류 시간).
(R)-1-(((2-브로모피리딘-3-일)메틸)아미노)부탄-2-올
Figure pct00697
20 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 들은 에탄올 (10 mL) 중 (2-브로모피리딘-3-일)메탄아민 (1.27 g, 6.79 mmol) 및 (R)-2-에틸옥시란 (0.490 g, 6.79 mmol)의 용액을 마이크로웨이브를 통해 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산 0-50-90%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.934 g, 53% 수율).
LC/MS m/z = 259 (M+H)+, 0.42분 (체류 시간).
(R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀
Figure pct00698
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중 (R)-1-(((2-브로모피리딘-3-일)메틸)아미노)부탄-2-올 (1.365 g, 5.27 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (1.773 g, 15.80 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 고체를 여과하고, DMF로 세척한 다음, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.89 g, 95% 수율).
LC/MS m/z = 179 (M+H)+, 0.23분 (체류 시간).
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트
Figure pct00699
디클로로메탄 (DCM) (2.00 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (0.041 g, 0.094 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.014 mL, 0.188 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴 중 잔류물 (1.00 mL)을 10 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 들은 아세토니트릴 (2.000 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (0.019 g, 0.094 mmol) 및 DIEA (0.066 mL, 0.377 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-40-50% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.038 g, 67% 수율).
LC/MS m/z = 596 (M+H)+, 1.03분 (체류 시간).
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산
Figure pct00700
메탄올 (10 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (0.038 g, 0.064 mmol)의 용액을 10% Pd/C 카트리지 및 H2 충전 압력을 사용하여 H-큐브 상에서 1.5시간 동안 수소화하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 중성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.008 g, 24% 수율).
LC/MS m/z = 506 (M+H)+, 0.77분 (체류 시간).
실시예 218
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세테이트
Figure pct00701
(S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00702
디클로로메탄 (DCM) (3.00 mL) 중 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (0.100 g, 0.262 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.040 mL, 0.546 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴 중 잔류물 (2.00 mL)를 10 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 들은 아세토니트릴 (3.00 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 (0.054 g, 0.273 mmol) 및 DIEA (0.183 mL, 1.049 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이솔루트를 반응물에 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-30% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.087 g, 61% 수율).
LC/MS m/z = 542 (M+H)+, 1.02분 (체류 시간).
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세테이트
Figure pct00703
10 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 들은 테트라히드로푸란 (THF) (2 mL), 메탄올 (2.000 mL) 및 물 (2.000 mL) 중 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (0.087 g, 0.161 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.038 g, 1.606 mmol)을 첨가하고, 용액을 마이크로웨이브를 통해 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 트리플루오로아세트산을 사용하여 산성화시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 TFA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.097 g, 94% 수율).
LC/MS m/z = 528 (M+H)+, 0.88분 (체류 시간).
실시예 219
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세테이트
Figure pct00704
(S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00705
디클로로메탄 (DCM) (3.00 mL) 중 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (0.100 g, 0.262 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.038 mL, 0.524 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴 (2.00 mL) 중 잔류물을 10 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 들은 아세토니트릴 (3.00 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀 (0.052 g, 0.262 mmol) 및 DIEA (0.183 mL, 1.049 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이솔루트를 반응물에 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-30% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.057 g, 39% 수율)을 수득하였다.
LC/MS m/z = 542 (M+H)+, 0.98분 (체류 시간).
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세테이트
Figure pct00706
10 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 들은 테트라히드로푸란 (THF) (2 mL), 메탄올 (2.000 mL) 및 물 (2.000 mL) 중 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (0.057 g, 0.105 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.025 g, 1.052 mmol)을 첨가하고, 용액을 마이크로웨이브를 통해 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 트리플루오로아세트산을 사용하여 산성화시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 TFA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.054 g, 80% 수율).
LC/MS m/z = 528 (M+H)+, 0.85분 (체류 시간).
실시예 220
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산, 3.2 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00707
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트
Figure pct00708
디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (0.100 g, 0.230 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.034 mL, 0.459 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴 (2 mL) 중 잔류물을 10 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 들은 아세토니트릴 (3 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀 (0.045 g, 0.230 mmol) 및 DIEA (0.160 mL, 0.918 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이솔루트를 반응물에 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-40-50% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.058 g, 41% 수율).
LC/MS m/z = 596 (M+H)+, 1.07분 (체류 시간).
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산, 3.2 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00709
메탄올 (10 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (0.054 g, 0.091 mmol)의 용액을 H-큐브 상에서 10% Pd/C 카트리지 및 50 bar H2 압력을 사용하여 5.5시간 동안 수소화시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 TFA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.038 g, 48% 수율).
LC/MS m/z = 506 (M+H)+, 0.82분 (체류 시간).
실시예 221
3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜탄산
Figure pct00710
벤질 3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
Figure pct00711
디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (0.050 g, 0.115 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.017 mL, 0.230 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 10 mL 마이크로웨이브 반응 용기에서 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (0.027 g, 0.126 mmol) 및 DIEA (0.080 mL, 0.459 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.051 g, 60% 수율).
LC/MS m/z = 596 (M+H)+, 1.12분 (체류 시간).
3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜탄산
Figure pct00712
메탄올 (10 mL) 중 벤질 3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (0.051 g, 0.069 mmol)의 용액을 H-큐브 상에서 10% Pd/C 카트리지 및 H2 충전 압력을 사용하여 30분 동안 수소화시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 중성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.011 g, 31% 수율).
LC/MS m/z = 506 (M+H)+, 0.89분 (체류 시간).
실시예 222
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00713
(S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00714
5 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 들은 아세토니트릴 (10.00 mL) 중 (R)-2-에틸-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 (0.030 g, 0.153 mmol)의 용액에 (S)-메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (0.061 g, 0.153 mmol) 및 DIEA (0.080 mL, 0.459 mmol)를 첨가하고 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-25-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.056 g, 65% 수율)을 수득하였다.
LC/MS m/z = 560 (M+H)+, 1.01분 (체류 시간)
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00715
10 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 들은 메탄올 (4 mL) 및 물 (2 mL) 중 (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (56 mg, 0.100 mmol)의 용액에 LiOH (11.98 mg, 0.500 mmol)를 첨가하고, 용액을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응물을 포름산을 사용하여 산성화시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 포름산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.004 g, 6.6% 수율).
LC/MS m/z = 546 (M+H)+, 0.92분 (체류 시간).
실시예 223
3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜탄산
Figure pct00716
벤질 3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
Figure pct00717
디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (0.050 g, 0.115 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.017 mL, 0.230 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 10 mL 마이크로웨이브 반응 용기에서 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (0.045 g, 0.126 mmol) 및 DIEA (0.080 mL, 0.459 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.055 g, 80% 수율).
LC/MS m/z = 596 (M+H)+, 1.06분 (체류 시간).
3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜탄산
Figure pct00718
메탄올 (10 mL) 중 벤질 3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (0.047 g, 0.079 mmol)의 용액을 H-큐브 상에서 10% Pd/C 카트리지 및 H2 충전 압력을 사용하여 20분 동안 수소화시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 포름산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.014 g, 35% 수율).
LC/MS m/z = 506 (M+H)+, 0.81분 (체류 시간).
실시예 224
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산, 0.20 포름산 염
Figure pct00719
tert-부틸 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-7-(트리메틸실릴)헵트-6-이노에이트
Figure pct00720
테트라히드로푸란 (THF) (4.5 mL) 중 디이소프로필아민 (0.643 mL, 4.52 mmol)의 -70℃ 용액을 1.6 M n-부틸리튬 (1.693 mL, 2.71 mmol)으로 처리하고, -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -40℃에서 (드라이 아이스 아세토니트릴) 10분 동안 가온한 다음, - 70℃로 재냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (THF) (4.50 mL) 중 tert-부틸 프로피오네이트 (0.544 mL, 3.61 mmol)를 -70℃ 용액에 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 45분 동안 교반하고, -50℃로 잠시 가온한 다음, -70℃로 재냉각시켰다. 그 후, 테트라히드로푸란 (THF) (0.5 mL) 중 (5-브로모-5-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)펜트-1-인-1-일)트리메틸실란 (0.415 g, 0.903 mmol)에 이어서 건조 DMPU (2.178 mL, 18.06 mmol)를 엔올레이트에 적가하고, -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 -40℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다 (드라이 아이스 아세토니트릴). 반응물을 5 mL 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 물 (20 mL) 및 EtOAc (75 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 25 mL), 포화 NaCl (25 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.189 g, 41% 수율).
LC/MS m/z = 531 (M+Na)+, 1.75분 (체류 시간).
tert-부틸 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸헵트-6-이노에이트
Figure pct00721
메탄올 (6.17 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-7-(트리메틸실릴)헵트-6-이노에이트 (0.628 g, 1.234 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.853 g, 6.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (0.313 g, 55% 수율).
LC/MS m/z = 459 (M+Na)+, 1.51,1.54 분 (체류 시간).
tert-부틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트
Figure pct00722
10 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 들은 tert-부탄올 (2.00 mL) 및 물 (1.50 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸헵트-6-이노에이트 (0.331 g, 0.758 mmol)의 용액에 아이오도에탄 (0.153 mL, 1.895 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.022 g, 0.114 mmol), 아지드화나트륨 (0.123 g, 1.895 mmol), 및 DIEA (0.026 mL, 0.152 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-70% EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. (0.270 g, 70% 수율)
LC/MS m/z = 508 (M+H)+, 1.34, 1.38분 (체류 시간)
tert-부틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트
Figure pct00723
디클로로메탄 (DCM) (10.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 중 tert-부틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (0.270 g, 0.532 mmol)의 용액에 DDQ (0.145 g, 0.638 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 입체이성질체 혼합물을 중성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. (0.124 g, 60% 수율)
LC/MS m/z = 388 (M+H)+, 1.01분 (체류 시간)
tert-부틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트
Figure pct00724
디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 중 tert-부틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (0.062 g, 0.160 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.023 mL, 0.320 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (4 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (0.041 g, 0.192 mmol) 및 DIEA (0.112 mL, 0.640 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.068 g, 78% 수율)
LC/MS m/z = 548 (M+H)+, 1.02분 (체류 시간).
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산, 0.20 포름산 염
Figure pct00725
포름산 (1.00 mL, 22.94 mmol) 중 tert-부틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (0.065 g, 0.114 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 50℃로 8시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 포름산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.039 g, 69% 수율)
LC/MS m/z = 492 (M+H)+, 0.80분 (체류 시간).
반응식 A
Figure pct00726
반응식 B
Figure pct00727
반응식 C
Figure pct00728
반응식 D
Figure pct00729
실시예 225
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산, 트리플루오로아세트산 염 (화합물 9, 이성질체 1,반응식 A)
Figure pct00730
(E)-벤질 헵트-2-엔-6-이노에이트
Figure pct00731
0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (150 mL) 중 3-((2-(디메톡시포스포릴)아세톡시)메틸)벤젠-1-일리움 (51.7 g, 201 mmol)의 용액에 디움 히드라이드 (8.04 g, 201 mmol))를 조금씩 첨가하였다. 이것을 0℃에서 35분 동안 교반한 후, 펜트-4-이날 (15.0 g, 183 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl 100 mL를 첨가하고, 용액을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 석유 에테르 =1:50)에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-벤질 헵트-2-엔-6-이노에이트 (12.0 g, 56.0 mmol, 30.7% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 215.1 (M+H)+, 2.00분 (체류 시간)
(E)-벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트
Figure pct00732
테트라히드로푸란 (THF) (200.0 mL) 및 물 (200.0 mL) 중 (E)-벤질 헵트-2-엔-6-이노에이트 (10.0 g, 46.7 mmol)의 용액에 질소 하에 아지드화나트륨 (9.10 g, 140 mmol), 아이오도에탄 (21.84 g, 140 mmol), 아이오딘화구리 (I) (1.778 g, 9.33 mmol) 및 NaHCO3 (11.76 g, 140 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 석유 에테르 =1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (E)-벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트 (7.5 g, 24.97 mmol, 53.5% 수율)를 수득하였다.
LC/MS m/z 286.2 (M+H)+, 1.78분 (체류 시간)
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트 (화합물 (±)-1, 반응식 A)
Figure pct00733
1,4-디옥산 (28 mL) 및 물 (11.20 mL) 중 (E)-벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트 (3.0 g, 10.51 mmol)의 용액에 (2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (3.91 g, 15.77 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (0.518 g, 1.051 mmol), 및 트리에틸아민 (4.37 mL, 31.5 mmol)을 첨가하였다. 아르곤의 스트림을 혼합물에 5분 동안 통과시킨 다음, 반응물을 Ar 하에 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (2.66 g, 62% 수율)
LC/MS m/z = 408 (M+H)+, 1.05분 (체류 시간).
벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (화합물 (±)-2, 반응식 A)
Figure pct00734
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (25 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트 (화합물 1, 반응식 A) (2.65 g, 6.50 mmol)의 용액에 이미다졸 (2.214 g, 32.5 mmol)에 이어서 tert-부틸디메틸클로로실란 (2.94 g, 19.51 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반되록 하면서, 0℃에서 주위 온도로 천천히 가온하였다. 반응물을 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (3.23 g, 95% 수율)
LC/MS m/z = 522 (M+H)+, 1.54분 (체류 시간).
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트 (화합물 3A, 반응식 A)
Figure pct00735
테트라히드로푸란 (THF) (30 mL) 중 벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (화합물 2, 반응식 A) (3.45 g, 6.61 mmol)의 용액에 TBAF (13.22 mL, 13.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 2X 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-90% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물의 입체이성질체의 혼합물 3.23 g을 수득하였다. 이 화합물을 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조된 동일한 화합물의 또 다른 배치와 합하였다. 합한 물질을 키랄 SFC 크로마토그래피 (칼럼: 키랄팩 AY 20x250mm; 공용매: 25% EtOH; 유량: 50 mg/분; 배압: 100Bar)에 의해 정제하여 미지의 절대 배위를 갖는 표제 화합물의 순수한 거울상이성질체를 수득하였다. (화합물 3A, 반응식 A) (1.48 g) (키랄 SFC 체류 시간: 3.82분) LC/MS m/z = 408 (M+H)+, 1.02분 (체류 시간). (화합물 3B, 반응식 A) (1.51 g) (키랄 SFC 체류 시간: 5.63분) LC/MS m/z = 408 (M+H)+, 1.01분 (체류 시간).
벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (화합물 4A, 반응식 A)
Figure pct00736
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트 (화합물 3A, 반응식 A) (1.484 g, 3.64 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.240 g, 18.21 mmol)에 이어서 tert-부틸디메틸클로로실란 (1.647 g, 10.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반되도록 하면서 0℃에서 주위 온도로 천천히 가온하였다. 반응물을 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (1.55 g, 82% 수율)
LC/MS m/z = 522 (M+H)+, 1.60분 (체류 시간).
벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 5A, 이성질체 1 및 2, 반응식 A)
Figure pct00737
아르곤 하에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 중 벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (화합물 4A, 반응식 A) (1.031 g, 1.976 mmol) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (0.238 mL, 1.976 mmol)의 용액에 1M LiHMDS (4.94 mL, 4.94 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물에 2M 메틸 아이오다이드 (6.92 mL, 13.83 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 25분 동안 교반되도록 한 후, MeOH 및 물로 켄칭하였다. 조 생성물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-70% EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. (0.810 g, 77% 수율)
LC/MS m/z = 536 (M+H)+, 1.65, 1.69분 (체류 시간).
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 6A, 이성질체 1 및 2, 반응식 A)
Figure pct00738
테트라히드로푸란 (THF) (15 mL) 중 벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 5A, 이성질체 1 및 2, 반응식 A) (0.810 g, 1.512 mmol)의 용액에 TBAF (3.02 mL, 3.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 21시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 2X 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-90% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. (0.490 g, 77% 수율)
LC/MS m/z = 422 (M+H)+, 1.06,1.08분 (체류 시간).
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 7A, 이성질체 1 및 2, 반응식 A)
Figure pct00739
디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 6A, 이성질체 1 및 2, 반응식 A) (266 mg, 0.631 mmol)의 용액에 DIEA (0.331 mL, 1.893 mmol)를 첨가한 후 SOCl2 (0.092 mL, 1.262 mmol)를 첨가하고 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3.00 mL) 중에 재용해시켰다. 반응 혼합물에 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘, 트리플루오로아세트산 염 (388 mg, 1.262 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 45분 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-100% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 DMF와 조 혼합물로서 수득하였다. LC/MS m/z = 597 (M+H)+, 1.10분 (체류 시간). 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산, 트리플루오로아세트산 염 (화합물 8A, 이성질체 1, 반응식 A)
Figure pct00740
메탄올 (30 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 7, 이성질체 1 및 2, 반응식 A) (120 mg, 0.099 mmol), 및 5% Pd-C (105 mg, 0.049 mmol)의 혼합물을 주위 분위기에서 5시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 2시간 동안 25℃에서 10% Pd-C 카트리지 및 유량 1 mL/분을 사용하여, H-큐브 상에서 H2에 적용하였다. 그 후, 물 (5 mL) 중 수산화리튬 (35.4 mg, 1.478 mmol)의 용액을 메탄올 중 용액 (30 mL)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 TFA를 사용하여 정제하여 2종의 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 수득하였다. (화합물 8A, 이성질체 1, 반응식 A):(0.038 g, 62% 수율) LC/MS m/z 507 (M+H)+, 0.86분 (체류 시간). (화합물 8A, 이성질체 2, 반응식 A):(0.006 g, 10% 수율) LC/MS m/z = 507 (M+H)+, 0.84분 (체류 시간)
실시예 226
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산, 트리플루오로아세트산 염 (화합물 8B, 이성질체 1 및 2, 반응식 B)
Figure pct00741
벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (화합물 4B, 이성질체 2, 반응식 A)
Figure pct00742
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트 (화합물 3B, 반응식 A) (1.511 g, 3.71 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.262 g, 18.54 mmol)에 이어서 tert-부틸디메틸클로로실란 (1.677 g, 11.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반되도록 하면서 0℃에서 주위 온도로 천천히 가온하였다. 반응물을 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (1.418 g, 73% 수율)
LC/MS m/z = 522 (M+H)+, 1.63분 (체류 시간).
벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 5B, 이성질체 1 및 2, 반응식 B) 및 메틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜타노에이트의 혼합물 (화합물 9B, 이성질체 1 및 2, 반응식 B)
Figure pct00743
아르곤 하에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 중 벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (화합물 4B, 반응식 B) (1.5 g, 2.87 mmol) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (0.347 mL, 2.87 mmol)의 용액에 1M LiHMDS (7.19 mL, 7.19 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물에 2M 메틸 아이오다이드 (10.06 mL, 20.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25분 동안 -78℃에서 교반되도록 한 후, MeOH로 켄칭하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 함유하는 조 혼합물을 수득하였다. 이 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-55% EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 재정제하여 표제 화합물의 혼합물 (0.901 g)을 수득하였다. 이 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS [벤질 에스테르 (화합물 5B, 이성질체 1 및 2, 반응식 B)] m/z 536.3 [M+H]+, 1.68분 (체류 시간). [메틸 에스테르 (화합물 9B, 이성질체 1 및 2, 반응식 B)] m/z = 460.3 (M+H)+, 1.48분 및 1.53분 (체류 시간)
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 6B, 이성질체 1 및 2, 반응식 B)
Figure pct00744
메틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 13B, 이성질체 1 및 2, 반응식 D)
Figure pct00745
벤질 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 5B, 이성질체 1 및 2, 반응식 B) 및 메틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 9B, 이성질체 1 및 2, 반응식 B)의 혼합물 (901 mg)을 테트라히드로푸란 (THF) (15 mL) 중에 용해시킨 다음, TBAF (1.196 mL, 1.196 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 19시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 2X 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 중성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 6B, 이성질체 1 및 2, 반응식 B) (0.091 g) LC/MS m/z 422 (M+H)+, 1.06분 (체류 시간), 및 메틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 13B, 이성질체 1 및 2, 반응식 D) (0.459 g) LC/MS m/z = 346 (M+H)+, 0.78분 및 0.82분 (체류 시간)를 수득하였다.
벤질 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 10B, 이성질체 1 및 2, 반응식 B)
Figure pct00746
디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 6B, 이성질체 1 및 2, 반응식 B) (95 mg, 0.225 mmol)의 용액에 DIEA (0.118 mL, 0.676 mmol)를 첨가한 후 SOCl2 (0.033 mL, 0.451 mmol)를 첨가하고, 빙수조 중에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% MeOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 조 혼합물로서 수득하였다. 이 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다. (0.079 g)
LC/MS m/z = 440 (M+H)+, 1.30분 (체류 시간).
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 7B, 이성질체 1 및 2, 반응식 B)
Figure pct00747
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL) 중 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘, 트리플루오로아세트산 염 (110 mg, 0.359 mmol)의 용액에 1M LiHMDS (0.539 mL, 0.539 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반되도록 하였다. 이 반응 혼합물에 벤질 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 10B, 이성질체 1 및 2, 반응식 B) (79 mg, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물에, 0℃에서 추가량의 LiHMDS (0.539 mL, 0.539 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이 반응 혼합물에, 주위 온도에서 추가량의 LiHMDS (0.539 mL, 0.539 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-100% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.045 g, 42% 수율)
LC/MS m/z = 597 (M+H)+, 1.10분 (체류 시간).
(2S,3R)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산, 트리플루오로아세트산 염 (화합물 8B, 이성질체 1 및 2, 반응식 B)
Figure pct00748
메탄올 (10 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 16, 이성질체 1 및 2, 반응식 A) (45 mg, 0.037 mmol)의 용액을 H-큐브에서 2시간 동안 40℃에서 10% Pd-C 카트리지 및 유량 1 mL/분을 사용하여 수소화시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 TFA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. (0.028 g)
LC/MS m/z = 507 (M+H)+, 0.76분 (체류 시간).
실시예 227
3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜탄산, 트리플루오로아세트산 염 (화합물 12B, 이성질체 1 및 2, 반응식 D)
Figure pct00749
메틸 3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 14B, 이성질체 1 및 2, 반응식 D)
Figure pct00750
디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 중 메틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 13B, 이성질체 1 및 2, 반응식 B) (202 mg, 0.585 mmol)의 용액에 DIEA (0.306 mL, 1.754 mmol)를 첨가한 후 SOCl2 (0.085 mL, 1.170 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 빙수조 중에서 1.5시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 제거하고 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3.00 mL) 중에 재용해시켰다. 반응 혼합물에 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (251 mg, 1.170 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-80% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 DMF와 조 혼합물로서 수득하였다. (0.314 g) LC/MS m/z = 506 (M+H)+, 0.91분 및 0.93분 (체류 시간). 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(2S,3R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜탄산, 트리플루오로아세트산 염 (화합물 12B, 이성질체 1 및 2, 반응식 D)
Figure pct00751
테트라히드로푸란 (THF) (6 mL) 중 메틸 3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 14B, 이성질체 1 및 2, 반응식 D) (310 mg, 0.613 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 LiOH (147 mg, 6.13 mmol)의 용액을 첨가한 후, 메탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 19시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 증발시키고, 수성 층을 산성화시킨 후 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 TFA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. (0.094 g, 25% 수율)
LC/MS m/z = 492 (M+H)+, 0.80분 (체류 시간).
실시예 228
3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜탄산 (화합물 12A, 이성질체 1 및 2, 반응식 C)
Figure pct00752
벤질 3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 11, 이성질체 1 및 2, 반응식 C)
Figure pct00753
디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 6A, 이성질체 1 및 2, 반응식 C) (159 mg, 0.377 mmol)의 용액에 DIEA (0.198 mL, 1.132 mmol)를 첨가한 후 SOCl2 (0.055 mL, 0.754 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 빙수조 중에서 1.5시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3.00 mL) 중에 재용해시켰다. 반응 혼합물에 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드 (162 mg, 0.754 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 ()에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-90% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 DMF와 함께 조 혼합물로서 수득하였다 (0.245 g) LC/MS m/z = 582 (M+H)+, 1.00분. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜탄산 (화합물 12A, 이성질체 1 및 2, 반응식 C)
Figure pct00754
메탄올 (15 mL) 중 벤질 3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜타노에이트 (화합물 11A, 이성질체 1 및 2, 반응식 C) (245 mg, 0.379 mmol)의 용액을 H-큐브에서 2시간 동안 30℃ 및 20 bar (압력)에서 10% Pd-C 카트리지 및 유량 1 mL/분을 사용하여 수소화시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 TFA를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.028 g, 15% 수율)
LC/MS m/z = 492 (M+H)+, 0.89분 (체류 시간).
실시예 229
벤질 3-(4-클로로-3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
Figure pct00755
(5-브로모-2-클로로페닐)메탄올
Figure pct00756
5-브로모-2-클로로벤조산의 용액 (5 g, 21.23 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 10M 보란-메틸 술피드 착물 (1.062 mL, 10.62 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 23℃로 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수조에서 냉각시키고, 메탄올 (2.00 mL)을 천천히 첨가하였다. 대부분의 기체 발생이 종료되면, 휘발성 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 다시 추출하고, 합한 EtOAc를 물 (5 mL), 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다. (4.624 g, 20.88 mmol, 98% 수율)
LC/MS m/z= 219 (M+H)+, 0.79분 (체류 시간).
4-브로모-1-클로로-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)벤젠
Figure pct00757
5-브로모-2-클로로페닐)메탄올 (5.361g, 24.21 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (40 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고 빙조에서 0℃에서 냉각시켰다. 60% 수소화나트륨 (1.936 g, 48.4 mmol)을 여러 부분으로 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 1시간 동안 교반한 다음 10℃로 냉각시키고, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (4.92 mL, 36.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (25 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, 5분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL) 및 EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 생성물을 추가의 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (4 x 100 mL), 포화 수성 NaCl (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-100% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (5.81 g, 15.48 mmol, 63.9% 수율)
LC/MS m/z = 339 (M+H)+, 1.40분. (체류 시간).
5-(트리메틸실릴)펜트-4-이날
Figure pct00758
5-(트리메틸실릴)펜트-4-인-1-올 (6.81 mL, 37.5 mmol)을 디클로로메탄 (DCM) (30 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 DCM (30mL) 중 데스-마르틴 퍼아이오디난 (19.54 g, 46.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 추가의 디클로로메탄 (DCM) (10.0 mL)으로 희석하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3을 함유하는 티오황산나트륨 (10g) 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-25% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (4.78 g, 31.0 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) d ppm 0.14 (s, 9 H) 2.50 - 2.57 (m, 2 H) 2.63 - 2.70 (m, 2 H) 9.79 (s, 1 H)
1-(4-클로로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-5-(트리메틸실릴)펜트-4-인-1-올
Figure pct00759
5-(트리메틸실릴)펜트-4-이날 (4.22 g, 27.4 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (THF) (81 mL) 중에 용해시키고, 활성화된 분자체와 함께 2시간 동안 교반하였다. 분리형 플라스크에서, 4-브로모-1-클로로-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)벤젠 (4.45 g, 13.03 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (THF) (81 mL) 중에 용해시키고, 활성화된 분자체와 함께 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, 1.6M n-부틸리튬 (9.77 mL, 15.63 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 다음에, THF 중 5-(트리메틸실릴)펜트-4-이날 (4.22 g, 27.4 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (25 mL) 및 EtOAc (75 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL)의 추가량으로 추출하고, 합한 유기부를 물 (50 mL), 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 중성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (1 g, 2.398 mmol, 18.41% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) d ppm 0.11 - 0.25 (m, 9 H) 2.79 (s, 1 H) 3.84 (s, 4 H) 4.61 (s, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 4.88 (dd, J=7.53, 5.02 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.03 Hz, 3 H) 7.24 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 3 H) 7.52 (s, 1 H)
(5-브로모-5-(4-클로로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)펜트-1-인-1-일)트리메틸실란
Figure pct00760
1-(4-클로로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-5-(트리메틸실릴)펜트-4-인-1-올 (1 g, 2.398 mmol)을 디클로로메탄 (DCM) (48.0 mL) 중에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (중합체 결합, 2.26mmol/g) (3.18 g, 7.19 mmol)을 퍼브로모메탄 (0.954 g, 2.88 mmol)과 함께 첨가하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-25% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.830 g, 1.729 mmol, 72.1% 수율).
LC/MS m/z = 479 (M+H)+, 1.76분 (체류 시간).
벤질 3-(4-클로로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-2,2-디메틸-7-(트리메틸실릴)헵트-6-이노에이트
Figure pct00761
디이소프로필아민 (2.424 mL, 17.29 mmol)을 테트라히드로푸란 (THF) (25.8 mL) 중에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1.6M n-부틸리튬 (헥산 중) (6.49 mL, 10.38 mmol)로 처리하고 -70℃에서 15분 동안 교반하고, 0℃로 15분 동안 가온한 다음, - 70℃로 재냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (THF) (25.8 mL) 중 벤질 이소부티레이트 (1.967 mL, 11.07 mmol)를 반응물에 적가하고 -70℃에서 45분 동안 교반하고, -50℃로 15분 동안 가온하고, -70℃로 재냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (THF) (25.8 mL) 중 (5-브로모-5-(4-클로로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)펜트-1-인-1-일)트리메틸실란 (.830 g, 1.729 mmol)에 이어서 건조 1,3-디메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (4.18 mL, 34.6 mmol)을 반응물에 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -45℃로 가온하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 물, 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-30% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (600 mg, 1.039 mmol, 60.1% 수율).
LC/MS m/z= 578 (M+H)+, 1.83분 (체류 시간).
벤질 3-(4-클로로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-2,2-디메틸헵트-6-이노에이트
Figure pct00762
벤질 3-(4-클로로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-2,2-디메틸-7-(트리메틸실릴)헵트-6-이노에이트 (600 mg, 1.039 mmol)를 메탄올 (5.547 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (718 mg, 5.20 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 응축시키고, 잔류 오일을 물로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (400 mg, 0.792 mmol, 76% 수율)을 수득하였다.
LC/MS m/z = 527 (M+H)+, 1.56분 (체류 시간).
벤질 3-(4-클로로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
Figure pct00763
아지드화나트륨 (129 mg, 1.980 mmol), 아이오도에탄 (146 μl, 1.822 mmol), 아이오딘화구리 (I) (22.63 mg, 0.119 mmol), 및 휘니그 염기 (27.7 μl, 0.158 mmol)를 tert-부탄올 (1.9 mL)) 및 물 (1.9 mL) 중 벤질 3-(4-클로로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-2,2-디메틸헵트-6-이노에이트 (400 mg, 0.792 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 마이크로웨이브를 통해 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (150 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성부를 EtOAc (75 mL)로 다시 추출하고, 합한 유기부를 물 (50 mL), 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-70% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (400 mg, 0.597 mmol, 75% 수율).
LC/MS m/z = 576 (M+H)+, 1.48분 (체류 시간).
벤질 3-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
Figure pct00764
벤질 3-(4-클로로-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (810 mg, 1.406 mmol)를 아세토니트릴 (6.5 mL) 중에 용해시키고, 질산세륨암모늄 (2312 mg, 4.22 mmol) 및 물 (0.725 mL)과 합하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 다시 추출하고, 합한 유기부를 물 (50 mL), 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-30% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (510 mg, 1.051 mmol, 74.8% 수율)을 수득하였다.
LC/MS m/z = 456 (M+H)+, 1.11분 (체류 시간)
벤질 3-(4-클로로-3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
Figure pct00765
디클로로메탄 (DCM) (6 mL) 중 벤질 3-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (40 mg, 0.088 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.016 mL, 0.219 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (6.00 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, DIEA (0.115 mL, 0.658 mmol) 및 2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸 (39 mg, 0.219 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브를 통해 120℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 농축시키고, 잔류물을 중성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (45 mg, 0.073 mmol, 83% 수율)
LC/MS m/z = 616 (M+H)+, 1.2분 (체류 시간).
벤질 3-(4-클로로-3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
Figure pct00766
벤질 3-(4-클로로-3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (40 mg, 0.065 mmol)를 2.5 mL 바이오타지 마이크로웨이브 반응 용기에서 테트라히드로푸란 (THF) (2.000 mL), 물 (1.000 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 (7.77 mg, 0.325 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 10% 포름산을 사용하여 산성으로 만들었다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 포름산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (12 mg, 0.022 mmol, 34.4%수율).
LC/MS m/z = 575 (M+H)+, 0.93분 (체류 시간).
실시예 230
3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜탄산
Figure pct00767
벤질 3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트
Figure pct00768
디클로로메탄 (DCM) (6 mL) 중 벤질 3-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (85 mg, 0.186 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.016 mL, 0.219 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (6.00 mL) 및 DIEA (0.160 mL, 0.916 mmol) 중에 용해시키고, 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘 (48.0 mg, 0.248 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 통해 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 포름산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (112 mg, 0.177 mmol, 95%수율).
LC/MS m/z = 631 (M+H)+, 1.09분 (체류 시간).
3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜탄산.
Figure pct00769
벤질 3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트 (112 mg, 0.177 mmol)를 테트라히드로푸란 (THF) (1.000 mL), 물 (1.000 mL) 및 MeOH (2 mL) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 (21.25 mg, 0.887 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 10% 포름산을 사용하여 켄칭하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 포름산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (13 mg, 0.024 mmol, 13.54%).
LC/MS m/z = 541 (M+H)+, 0.86분 (체류 시간).
실시예 231
3-(4-클로로-3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산.
Figure pct00770
벤질 3-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트
Figure pct00771
(E)-벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-2-에노에이트 (0.5 g, 1.752 mmol), (2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (1.035 g, 3.86 mmol), 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.086 g, 0.175 mmol)를 모두 1,4-디옥산 (10.00 mL) 및 물 (5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 후, 트리에틸아민 (1.465 mL, 10.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 (2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (1.035 g, 3.86 mmol), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.086 g, 0.175 mmol) 및 트리에틸아민 (1.465 mL, 10.51 mmol)을 첨가하고, 가열을 90℃에서 3시간 동안 계속하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-90% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (40mg, 0.080mol, 4.59% 수율)
LC/MS m/z =427 (M+H)+, 1.05분 (체류 시간).
벤질 3-(4-클로로-3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트
Figure pct00772
디클로로메탄 (DCM) (6mL) 중 벤질 3-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (0.080 g, 0.187 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.027 mL, 0.374 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (10.00 mL) 중에 용해시켰다. (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 (0.037 g, 0.206 mmol) 및 DIEA (0.131 mL, 0.748 mmol)를 용액에 첨가하고, 용액을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-40% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.075 g, 68.2% 수율).
LC/MS m/z = 588(M+H)+, 1.05분 (체류 시간).
3-(4-클로로-3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산.
Figure pct00773
테트라히드로푸란 (THF) (2.0 mL) 및 물 (1 mL) 중 벤질 3-(4-클로로-3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (75 mg, 0.128 mmol)의 용액에 수산화리튬 (15.27 mg, 0.638 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 포름산을 사용하여 산성화시키고, 용매를 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 포름산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg, 0.050 mmol, 39.4% 수율).
LC/MS m/z=498(M+H)+, 0.84분 (체류 시간).
실시예 232
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)펜탄산
Figure pct00774
에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트
Figure pct00775
디클로로메탄 (DCM) (6 mL) 중 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트 (60 mg, 0.174 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.025 mL, 0.347 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (10.00 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 (49.5 mg, 0.278 mmol) 및 DIEA (0.182 mL, 1.042 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-75% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg, 0.046 mmol, 26.5% 수율).
LC/MS m/z = 506 (M+H)+, 0.86분 (ret. 시간)
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)펜탄산
Figure pct00776
테트라히드로푸란 (THF) (2.000 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트 (20 mg, 0.040 mmol)의 용액에 수산화리튬 (4.74 mg, 0.198 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 수산화리튬 (0.947 mg, 0.040 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 통해 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 포름산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1 g, 2.398 mmol, 18.41% 수율).
LC/MS m/z =478 (M+H)+, 0.72분 (체류 시간).
실시예 233
3-(4-클로로-3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산
Figure pct00777
벤질 3-(4-클로로-3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트
Figure pct00778
디클로로메탄 (DCM) (5.00 mL) 중 벤질 3-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (80 mg, 0.187 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.027 mL, 0.374 mmol)를 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시켰다. 2,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (36.7 mg, 0.206 mmol) 및 DIEA (0.033 mL, 0.187 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-40% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.043g, 35.6% 수율).
LC/MS m/z = 588 (M+H)+, 1.05분 (체류 시간).
3-(4-클로로-3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산
Figure pct00779
테트라히드로푸란 (THF) (2.0 mL) 및 물 (1mL) 중 벤질 3-(4-클로로-3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (75 mg, 0.128 mmol)의 용액에 수산화리튬 (15.27mg, 0.638 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 포름산으로 산성화시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 포름산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (18 mg, 0.036 mmol, 28.3% 수율).
LC/MS m/z = 498 (M+H)+, 0.74분 (체류 시간).
실시예 234
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-N-(메틸술포닐)펜탄아미드.
Figure pct00780
에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트
Figure pct00781
디클로로메탄 (DCM) (6 mL) 중 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트 (60 mg, 0.135 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.020 mL, 0.271 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (10.00 mL) 중에 용해시켰다. (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀 (38.6 mg, 0.217 mmol) 및 DIEA (0.142 mL, 0.813 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-75% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (48 mg, 0.095 mmol, 70.1% 수율).
LC/MS m/z = 506 (M+H)+, 0.88분 (체류 시간).
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)펜탄산
Figure pct00782
테트라히드로푸란 (THF) (2.000 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)펜타노에이트 (48 mg, 0.095 mmol)의 용액에 수산화리튬 (11.37 mg, 0.475 mmol)을 첨가하고 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 포름산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (20 mg, 0.042 mmol, 44.1% 수율).
LC/MS m/z = 478 (M+H)+, 0.71분 (체류 시간).
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-N-(메틸술포닐)펜탄아미드.
Figure pct00783
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)펜탄산 (20 mg, 0.042 mmol)을 디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 EDC (24.08 mg, 0.126 mmol), DMAP (15.35 mg, 0.126 mmol), TEA (0.035 mL, 0.251 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 메탄술폰아미드 (19.92 mg, 0.209 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 추가로 43시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 포름산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (10 mg, 0.018 mmol, 43.0% 수율).
LC/MS m/z = 555 (M+H)+, 0.7분 (체류 시간).
실시예 235
(S)-3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00784
메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00785
디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (4.0 g, 10.49 mmol)의 용액에, SOCl2 (1.531 mL, 20.97 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (4.0 g, 95% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z 400.0 (M+H)+, 1.23 (체류 시간).
(S)-메틸 3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00786
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL), NaH (0.720 g, 30.0 mmol) 중 2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸 (2.67 g, 15.00 mmol)의 용액에 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (4.0 g, 10.00 mmol)를 주위 온도에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOH 중 헥산:에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 메틸 3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (5.2 g, 96% 수율)를 수득하였으며, 이를 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 AD 20x150mm; 공용매: 20% MeOH:IPA (1:1); 유량: 50 g/분; 배압: 100Bar)로 분리하여 표제 화합물 (S)-메틸 3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트를 수득하였다 (2.3 g, 42.4% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 4.32분).
LC/MS m/z 542.4 (M+H)+, 1.03 (체류 시간).
(S)-3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00787
(S)-메틸 3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (2.3 g, 4.25 mmol)의 용액에, LiOH (2M, 12.74 mL, 25.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 2시간 15분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1 N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 1.930 g을 수득하였으며, 이를 EtOH로부터 결정화하여 표제 화합물 (S)-3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (1.0965 g, 48.1%수율)을 수득하였다.
LC/MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.91 (체류 시간).
실시예 236
3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00788
((5-브로모-2-클로로벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란
Figure pct00789
디클로로메탄 (DCM) (150 mL) 중 (5-브로모-2-클로로페닐)메탄올 (12 g, 54.2 mmol)의 용액에, tert-부틸클로로디메틸실란 (12.25 g, 81 mmol) 및 1H-이미다졸 (7.38 g, 108 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x), 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 ((5-브로모-2-클로로벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (16 g, 39.1 mmol, 72.1% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.72-7.71 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
3-(((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-클로로벤즈알데히드
Figure pct00790
테트라히드로푸란 (THF) (150 mL) 중 ((5-브로모-2-클로로벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (16.0 g, 47.7 mmol)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (22.87 mL, 57.2 mmol, THF 중 2.5 M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, DMF (18.45 mL, 238 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-클로로벤즈알데히드 (9.0 g, 30.0 mmol, 63.0% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 10.03 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
(3-(((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-클로로페닐)(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메탄올
Figure pct00791
테트라히드로푸란 (THF) (100 mL) 중 5-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (6 g, 26.5 mmol)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 tert-부틸리튬 (20.42 mL, 26.5 mmol, 헥산 중 1.3 M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (THF) (100 mL) 중 3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-클로로벤즈알데히드 (7.94 g, 27.9 mmol)를 적가하고 2시간 동안 -78℃에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-클로로페닐)(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메탄올 (3.8g, 6.42 mmol, 24.19% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 432.1 (M+H)+, 1.97 (체류 시간).
메틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-클로로페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3] 트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00792
건조 아세토니트릴 (30 mL) 중 (3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-클로로페닐)(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메탄올 (1.4 g, 3.24 mmol)의 용액에 25℃에서 DBU (9.77 μL, 0.065 mmol) 및 2,2,2-트리클로로아세토니트릴 (0.561 g, 3.89 mmol)을 질소 하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 후, ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (1.412 g, 8.10 mmol)을 첨가하고, 이어서 1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (0.046 g, 0.162 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 물 30 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-클로로페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.2 g, 2.209 mmol, 68.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 516.1 (M+H)+, 2.19 (체류 시간).
메틸 3-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00793
테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 중 메틸 3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-클로로페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (2.8 g, 4.88 mmol)의 용액에 질소 하에 25℃에서 TBAF (5.86 mL, 5.86 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 3-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.67 g, 3.95 mmol, 81% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 402.1 (M+H)+, 1.99 (체류 시간).
메틸 3-(4-클로로-3-(클로로메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00794
디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중 메틸 3-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (500 mg, 1.244 mmol)의 용액에, 티오닐 클로라이드 (296 mg, 2.488 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 메틸 3-(4-클로로-3-(클로로메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (500 mg, 96% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z 420.1 (M+H)+, 1.21 (체류 시간).
메틸 3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00795
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘 (345 mg, 1.784 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (190 mg, 4.76 mmol)을 주위 온도에서 질소 하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 메틸 3-(4-클로로-3-(클로로메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (500 mg, 1.190 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOH 중 헥산:에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (650 mg, 95% 수율)를 수득하였다.
LC/MS m/z 577.5 (M+H)+, 1.05 (체류 시간).
3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00796
메탄올 (5 mL) 중 메틸 3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (65 mg, 0.113 mmol)의 용액에, LiOH (2M, 0.338 mL, 0.676 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 2시간 30분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트와 1 N HCl 사이에 분배한 후, 수층을 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg, 63.1% 수율).
LC/MS m/z 563.4 (M+H)+, 0.98 (체류 시간).
실시예 237
(S)-3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00797
(S)-메틸 3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00798
메틸 3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (650 mg)를 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 AD 20x150mm; 공용매: 20% MeOH:IPA (1:1); 유량: 50 g/분; 배압: 100Bar)로 분리하여 단일 거울상이성질체적으로 순수한 (S)-메틸 3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (221 mg, 0.383 mmol, 32.2% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 3.62분) 및 단일 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-메틸 3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (196 mg, 0.340 mmol, 28.5% 수율) (키랄 SFC 체류 시간: 5.19분)를 수득하였다.
(S)-3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00799
메탄올 (6 mL) 중 (S)-메틸 3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (221 mg, 0.383 mmol)의 용액에, LiOH (2M, 1.915 mL, 3.83 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배하였다. 수층을 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (S)-3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (145.1 mg, 67.3% 수율)을 수득하였다.
LC/MS m/z 563.4 (M+H)+, 0.86 (체류 시간).
실시예 238
(R)-3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00800
메탄올 (5 mL) 중 (R)-메틸 3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (196 mg, 0.340 mmol)의 용액에, LiOH (2M, 1.698 mL, 3.40 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트와 1 N HCl 사이에 분배하였다. 수층을 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (R)-3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산을 수득하였다 (163.6 mg, 71.4% 수율).
LC/MS m/z 563.3 (M+H)+, 0.86 (체류 시간).
실시예 239
(S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00801
(S)-메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00802
디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중 (S)-메틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (103 mg, 0.260 mmol)의 용액에, 티오닐 클로라이드 (0.038 mL, 0.521 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (S)-메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z 414.3 (M+H)+, 1.25 (체류 시간).
(S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00803
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘 (117 mg, 0.604 mmol)의 용액에, NaH (19.50 mg, 0.488 mmol)를 첨가하였다. 이것을 30분 동안 교반한 후, (S)-메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.242 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-메틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (120 mg, 87% 수율)를 수득하였다.
메탄올 (5.00 mL) 중 (S)-메틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (120 mg, 0.210 mmol)에, LiOH (1.208 mL, 2.416 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배하였다. 수층을 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산 (96 mg, 71.4% 수율)을 수득하였다.
LC/MS m/z 557.7 (M+H)+, 0.88 (체류 시간).
실시예 240
(3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00804
1-((2-브로모벤질)아미노)-2-메틸부탄-2-올
Figure pct00805
메탄올 (5 mL) 중 2-브로모벤즈알데히드 (200 mg, 1.081 mmol)의 용액에, 1-아미노-2-메틸부탄-2-올 (134 mg, 1.297 mmol) 및 수산화나트륨 (4.32 mg, 0.108 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반한 후, NaBH4 (40.9 mg, 1.081 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 1-((2-브로모벤질)아미노)-2-메틸부탄-2-올 (275 mg, 93% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z 274.0 (M+H)+, 0.62 (체류 시간).
2-에틸-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀
Figure pct00806
이소프로판올 (5 mL) 중 1-((2-브로모벤질)아미노)-2-메틸부탄-2-올 (275 mg, 1.010 mmol)의 용액에, 탄산세슘 (658 mg, 2.021 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (96 mg, 0.505 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 46시간 동안 환류하였다. 이것을 주위 온도로 냉각시킨 후, 고체를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 용매 개질제로서 TFA를 사용하여 정제하여 표제 화합물 2-에틸-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (88 mg, 45.5% 수율)을 수득하였다.
LC/MS m/z 192.6 (M+H)+, 0.66 (체류 시간).
(3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00807
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 2-에틸-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (78 mg, 0.406 mmol)의 용액에, NaH (19.50 mg, 0.488 mmol)를 첨가하였다. 이것을 30분 동안 교반한 후, (S)-메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (65 mg, 0.163 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (34 mg, 37.7% 수율)를 수득하였다.
메탄올 (5.00 mL) 중 (3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (34 mg, 0.061 mmol)의 용액에 LiOH (0.813 mL, 1.625 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, 이것을 농축시키고 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산을 수득하였다 (12.2 mg, 12.88% 수율).
LC/MS m/z 541.4 (M+H)+, 0.95 (체류 시간).
실시예 241
rel-(S)-3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00808
실시예 242
rel-(R)-3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00809
시클로헵틸메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00810
DCM (50.0 mL) 중 시클로헵틸메탄올 (3200mg, 24.96 mmol) 및 트리에틸아민 (5.22 mL, 37.4 mmol)의 혼합물을 0℃에서 질소 하에 교반하고, TsCl (4996 mg, 26.2 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 시클로헵틸메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (3200 mg, 11.33 mmol, 45.4% 수율)를 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 300.2 (M+H2O)+, 2.20 (체류 시간).
1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸
Figure pct00811
DMF (50.0 mL) 중 시클로헵틸메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (3200mg, 11.33 mmol), 1H-1,2,3-트리아졸 (783 mg, 11.33 mmol) 및 Cs2CO3 (3692 mg, 11.33 mmol)의 혼합물을 0℃에서 질소 하에 2시간 동안 교반하고, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 주위 온도로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 여과물을 역상 정제용 HPLC (50% MeOH/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (1500 mg, 8.37 mmol, 73.8% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 180.1 (M+H)+, 1.80 (체류 시간).
메틸 3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00812
테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (242 mg, 1.350 mmol)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (0.540 mL, 1.350 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF (10 mL) 중 메틸 3-(3-(브로모메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (200mg, 0.450 mmol)를 적가하고 2시간 동안 -78℃에서 계속 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트를 수득하였다 (120mg, 0.219 mmol, 48.6% 수율).
LC/MS m/z 543.2 (M+H)+, 1.88 (체류 시간).
3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00813
에틸렌 글리콜 (4 mL) 중 메틸 3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (200 mg, 0.369 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (THF) (2 mL)의 혼합물 중 수산화리튬 (17.65 mg, 0.737 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 통해 125℃에서 2시간 동안 가열한 후, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 1N HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 백색 고체를 여과하고, 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (180 mg, 0.323 mmol, 88% 수율)을 수득하였다.
LC/MS m/z 529.2(M+H)+, 1.76 (체류 시간).
rel-(S)-3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (이성질체 1)
rel-(R)-3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (이성질체 2) N35469-69-A2
Figure pct00814
3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (480 mg, 0.908 mmol)을 키랄 SFC (칼럼: AS-H (4.6*250mm, 5um); 공용매 MeOH(1%메탄올 암모니아); 유량: 50 g/분; 배압: 100Bar)에 의해 정제하여 표제 화합물 (S)-3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (키랄 SFC 체류 시간: 3.45분) (200 mg, 38.8%) & (R)-3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (키랄 SFC 체류 시간: 4.15분) (200 mg, 39.6%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 529.2 (M+H)+, 1.76분 (체류 시간)
실시예 243
3-(3-((3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로프로판]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00815
1-벤족시-2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸-벤젠
Figure pct00816
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (200 mL) 중 (비스-tert-부톡시카르보닐)아민 (8 g, 36.8 mmol)의 용액에, Cs2CO3 (13.27 g, 40.7 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (0.509 g, 3.39 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 70분 동안 교반한 후, DMF (50 mL) 중 1-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)벤젠 (7.9 g, 33.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EA:PE=1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 1-벤족시-2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸-벤젠 (11.6 g, 26.7 mmol, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 436.2 (M+Na)+, 2.29분 (체류 시간)
1-히드록시-2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸-벤젠
Figure pct00817
메탄올 (100 mL) 및 테트라히드로푸란 (THF) (100 mL)의 혼합물 중 1-벤족시-2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸-벤젠 (11.6 g, 28.1 mmol)의 용액에, 팔라듐/C (10%, 2.99 g, 28.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 진탕기 하에 2 atm에서 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 1-히드록시-2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸-벤젠 (8.9 g, 26.4 mmol, 94% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z 346.2 (M+Na)+, 2.05분 (체류 시간)
메틸 4-브로모-2-(2-(((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페녹시)부타노에이트
Figure pct00818
아세토니트릴 (100 mL) 중 1-히드록시-2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸-벤젠 (8.9 g, 27.5 mmol)의 용액에 메틸 2,4-디브로모부타노에이트 (7.87 g, 30.3 mmol) 및 Cs2CO3 (8.97 g, 27.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 4-브로모-2-(2-(((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페녹시)부타노에이트 (2.6 g, 4.14 mmol, 15.04% 수율)를 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 524.1 (M+Na)+, 1.96분 (체류 시간)
메틸 1-(2-(((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페녹시)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00819
테트라히드로푸란 (THF) (25 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(2-(((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페녹시) 부타노에이트 (1.6 g, 3.18 mmol)의 용액에, 포타슘 tert-부톡시드 (4.78 mL, 4.78 mmol)를 질소 하에 25℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 수성 NH4Cl 10 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 메틸 1-(2-(((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페녹시)시클로프로판카르복실레이트 (800 mg, 0.949 mmol, 29.8% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z 444,0 (M+Na)+, 1.60분 (체류 시간)
메틸 1-(2-(아미노메틸)페녹시)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00820
HCl (10 ml, 20.00 mmol) 중 메틸 1-(2-(((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페녹시)시클로프로판 카르복실레이트 (800 mg, 1.898 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 정제용 HPLC (용매:H2O/MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 1-(2-(아미노메틸)페녹시)시클로프로판카르복실레이트 (400 mg, 1.627 mmol, 86% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 222.2 (M+H)+, 1.48분 (체류 시간)
4,5-디히드로-3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로프로판]-3-온
Figure pct00821
1,4-디옥산 (5 mL) 중 메틸 1-(2-(아미노메틸)페녹시)시클로프로판카르복실레이트 (570 mg, 2.58 mmol) 및 DIPEA (0.450 mL, 2.58 mmol)의 용액을 마이크로웨이브를 통해 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 정제용 HPLC (용매:H2O/MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물 4,5-디히드로-3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로프로판]-3-온 (150 mg, 0.713 mmol, 27.7% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 190.1 (M+H)+, 1.42분 (체류 시간)
4,5-디히드로-3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로프로판]
Figure pct00822
테트라히드로푸란 (THF) (50 mL) 중 4,5-디히드로-3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로프로판]-3-온 (70 mg, 0.370 mmol)의 용액에 질소 하에 20℃에서 LiAlH4 (14.04 mg, 0.370 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반한 후, Na2SO4 10H2O 10 g을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 4,5-디히드로-3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로프로판] (60 mg, 0.243 mmol, 65.7% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z 176.1 (M+H)+, 1.07분 (체류 시간)
메틸 3-(3-((3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로프로판]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00823
아세토니트릴 (5 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.259 mmol)의 용액에, 4,5-디히드로-3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로프로판] (60 mg, 0.342 mmol) 및 K2CO3 (95 mg, 0.685 mmol)을 질소 하에 25℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 물 20 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC (용매:H2O/MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 3-(3-((3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로프로판]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (45 mg, 0.080 mmol, 23.30% 수율)를 수득하였다.
LC/MS m/z 525.3 (M+H)+, 2.19분 (체류 시간)
3-(3-((3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로프로판]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00824
테트라히드로푸란 (THF) (2 mL) 중 에틸 3-(3-((3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로프로판]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (45 mg, 0.086 mmol)의 용액에 질소 하에 25℃에서 물 (2.000 mL) 중 LiOH (8.22 mg, 0.343 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 0.1 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 표제 화합물 3-(3-((3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로프로판]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (30 mg, 0.059 mmol, 69.0% 수율)을 수득하였다.
LC/MS m/z 497.2 (M+H)+, 1.33분 (체류 시간)
실시예 244
3-(3-((3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로부탄]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00825
에틸 1-(2-포르밀페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00826
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (100 mL) 중 2-히드록시벤즈알데히드 (5.3 g, 43.4 mmol)의 용액에 질소 하에 25℃에서 NaH (2.60 g, 65.1 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, DMF 5 mL 중 에틸 1-브로모시클로부탄카르복실레이트 (8.99 g, 43.4 mmol) 용액 및 KI (0.720 g, 4.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이것을 주위 온도로 냉각시킨 후, 물 100 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 1-(2-포르밀페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (3.4 g, 11.64 mmol, 26.8% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(E)-에틸 1-(2-((히드록시이미노)메틸)페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00827
에탄올 (15 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 에틸 1-(2-포르밀페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (3300 mg, 13.29 mmol)의 용액에 질소 하에 25℃에서 히드록실아민 히드로클로라이드 (1847 mg, 26.6 mmol) 및 아세트산암모늄 (3074 mg, 39.9 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 물 30 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (Z)-에틸 1-(2-((히드록시이미노)메틸)페녹시)시클로부탄카르복실레이트를 수득하였다 (1.4 g, 4.79 mmol, 36.0% 수율).
LC/MS m/z 264.1 (M+H)+, 1.57분 (체류 시간)
에틸 1-(2-(아미노메틸)페녹시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00828
아세트산 (5 mL) 중 (E)-에틸 1-(2-((히드록시이미노)메틸)페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (100 mg, 0.380 mmol)의 용액에, 산화백금 (IV) (86 mg, 0.380 mmol)을 25℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 atm에서 6시간 동안 수소화시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 에틸 1-(2-(아미노메틸)페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (80 mg, 0.263 mmol, 69.3% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z 250.2 (M+H)+, 1.56분 (체류 시간)
4,5-디히드로-3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로부탄]-3-온
Figure pct00829
1,4-디옥산 (5 mL) 중 에틸 1-(2-(아미노메틸)페녹시)시클로부탄카르복실레이트 (30 mg, 0.120 mmol) 및 DIPEA (0.021 mL, 0.120 mmol)의 용액을 마이크로웨이브를 통해 140℃에서 2시간 동안 가열하고, 농축시키고, 역상 정제용 HPLC (H2O/MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물 4,5-디히드로-3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로부탄]-3-온 (5 mg, 0.023 mmol, 19.42% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 204.1 (M+H)+, 1.39분 (체류 시간)
4,5-디히드로-3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로부탄]
Figure pct00830
테트라히드로푸란 (THF) (5 mL) 중 4,5-디히드로-3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로부탄]-3-온 (5 mg, 0.025 mmol)의 용액에, LiAlH4 (0.934 mg, 0.025 mmol)를 질소 하에 20℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. Na2SO4 10H2O 2 g을 첨가하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 4,5-디히드로-3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로부탄] (3 mg, 0.014 mmol, 58.0% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z 190.2 (M+H)+, 1.43분 (체류 시간)
에틸 3-(3-((3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로부탄]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pct00831
아세토니트릴 (5 mL) 중 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.259 mmol)의 용액에, 4,5-디히드로-3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로부탄] (45 mg, 0.238 mmol) 및 K2CO3 (65.7 mg, 0.476 mmol)을 질소 하에 25℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 물 20 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 조 생성물을 역상 정제용 HPLC (H2O/MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 3-(3-((3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로부탄]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (40 mg, 0.070 mmol, 29.4% 수율)를 수득하였다. LC/MS m/z 539.2 (M+H)+, 1.52분 (체류 시간)
3-(3-((3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로부탄]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산
Figure pct00832
테트라히드로푸란 (THF) (2 mL) 중 에틸 3-(3-((3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로부탄]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (40 mg, 0.074 mmol)의 용액에, 물 (2.0 mL) 중 LiOH의 용액 (7.11 mg, 0.297 mmol)을 질소 하에 25℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 0.1 N HCl을 사용하여 pH = 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 표제 화합물 3-(3-((3H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로부탄]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (34 mg, 0.063 mmol, 85% 수율)을 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 511.2 (M+H)+, 1.66분 (체류 시간)
실시예 245
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(옥세판-4-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
Figure pct00833
2-(옥세판-4-일)아세트알데히드
Figure pct00834
디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 2-(옥세판-4-일)에탄올 (700 mg, 4.85 mmol)의 용액에, PCC (2093 mg, 9.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 2-(옥세판-4-일)아세트알데히드 (660 mg, 4.18 mmol, 86% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z 143.1 (M+H)+, 1.36분 (체류 시간)
2-(옥세판-4-일메틸)-1H-이미다졸
Figure pct00835
메탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-(옥세판-4-일)아세트알데히드 (660 mg, 4.64 mmol)의 용액에, 옥살알데히드 (1347 mg, 9.28 mmol) 및 암모니아 수화물 (4555 mg, 32.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(옥세판-4-일메틸)-1H-이미다졸 (500 mg, 2.64 mmol, 56.8% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 181.2 (M+H)+, 1.07분 (체류 시간)
메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(옥세판-4-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트
Figure pct00836
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 2-(옥세판-4-일메틸)-1H-이미다졸 (81 mg, 0.450 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (27.0 mg, 1.125 mmol)을 첨가하였다. 이것을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, DMF(2 mL) 중 메틸 3-(3-(브로모메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (100 mg, 0.225 mmol)를 혼합물에 천천히 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x), 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(옥세판-4-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (35 mg, 0.061 mmol, 27.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 544.0 (M+H)+, 1.87분 (체류 시간)
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(옥세판-4-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산
Figure pct00837
에틸렌 글리콜 (2 mL) 중 메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(옥세판-4-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (35 mg, 0.064 mmol)의 용액에 물 (0.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (THF) (1 mL) 중 수산화리튬 (3.08 mg, 0.129 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 125℃에서 2시간 동안 가열한 후, 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 1N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 백색 침전물을 여과하여 표제 화합물 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(옥세판-4-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산 (25 mg, 0.045 mmol, 69.7% 수율)을 수득하였다.
LC/MS m/z 530.3 (M+H)+, 1.58분 (체류 시간)
실시예 246
3-(3-((7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판-4-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00838
3-(4-메틸페닐술폰아미도)프로판산
Figure pct00839
물 (40 mL) 중 3-아미노프로판산 (9.0 g, 101 mmol) 및 수산화나트륨 (8.08 g, 202 mmol)의 용액을 65℃로 가열한 다음, 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (19.26 g, 101 mmol)를 0.5시간의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1N)을 사용하여 PH=1로 조정하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물 3-(4-메틸페닐술폰아미도)프로판산 (20 g, 82 mmol, 81% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z 244.0 (M+H)+, 1.35분 (체류 시간)
N-메톡시-N-메틸-3-(4-메틸페닐술폰아미도)프로판아미드
Figure pct00840
디클로로메탄 (DCM) (100 mL) 중 3-(4-메틸페닐술폰아미도)프로판산 (5.0 g, 20.55 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 (2.51 g, 41.1 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-올 (2.78 g, 20.55 mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 (6.38 g, 41.1 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (13.28 g, 103 mmol)의 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1 N HCl (2x), 포화 NaHCO3 (2x), 물, 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 N-메톡시-N-메틸-3-(4-메틸페닐술폰아미도)프로판아미드 (5.0 g, 17.46 mmol, 85% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 287.1 (M+H)+, 1.44분 (체류 시간)
N-(3-시클로프로필-3-옥소프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00841
테트라히드로푸란 (THF) (30 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-3-(4-메틸페닐술폰아미도)프로판아미드 (3.0 g, 10.48 mmol)의 용액에, 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (3.04 g, 20.95 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 석유 에테르 =1:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(3-시클로프로필-3-옥소프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (2.15 g, 7.64 mmol, 72.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 268.1 (M+H)+, 1.87분 (체류 시간)
N-(3-시클로프로필-3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00842
메탄올 (20 mL) 중 N-(3-시클로프로필-3-옥소프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (2.0 g, 7.48 mmol)의 용액에, NaBH4 (0.425 g, 11.22 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 N-(3-시클로프로필-3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (2.0 g, 7.05 mmol, 94% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 292.2 (M+H)+, 1.79분 (체류 시간)
N-(3-시클로프로필-3-히드록시프로필)-4-메틸-N-(2-옥소부틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00843
아세톤 (5 mL) 중 N-(3-시클로프로필-3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (2.0 g, 7.43 mmol)의 용액에, K2CO3 (2.052 g, 14.85 mmol)에 이어서 1-브로모부탄-2-온 (1.233 g, 8.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 0 내지 30%)에 의해 정제하여 표제 화합물 N-(3-시클로프로필-3-히드록시프로필)-4-메틸-N-(2-옥소부틸)벤젠술폰아미드 (2.5 g, 7.00 mmol, 94% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 362.1 (M+Na)+, 1.78분 (체류 시간)
7-시클로프로필-2-에틸-4-토실-1,4-옥사제판
Figure pct00844
디클로로메탄 (DCM) (100 mL) 중 N-(3-시클로프로필-3-히드록시프로필)-4-메틸-N-(2-옥소부틸)벤젠술폰아미드 (7.7 g, 22.68 mmol)의 용액에, 트리에틸실란 (2.90 g, 24.95 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (5.55 g, 24.95 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3에 의해 켄칭한 다음, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 7-시클로프로필-2-에틸-4-토실-1,4-옥사제판 (6.1 g, 17.92 mmol, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 324.3 (M+H)+, 2.21분 (체류 시간)
7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판
Figure pct00845
DME (20 mL) 중 소듐 (2.452 g, 107 mmol) 및 나프탈렌 (16.64 g, 130 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. -78℃에서 DME (20 mL) 중 7-시클로프로필-2-에틸-4-토실-1,4-옥사제판 (3.0 g, 9.27 mmol)의 용액에, 담녹색이 지속될 때까지 소듐 나프탈레니드 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3(20 mL)으로 켄칭하고, DME를 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고 HCl (1N)을 사용하여 PH = 1로 조정하였다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 수층을 포화 NaHCO3을 사용하여 PH = 8로 조정하고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물 7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판 (1.5 g, 7.98 mmol, 86%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z 170.1 (M+H)+, 1.08분 (체류 시간)
tert-부틸 7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
Figure pct00846
물 (50 mL) 중 7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판 (1.5 g, 8.86 mmol)의 용액에 주위 온도에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.87 g, 17.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 석유 에테르 =10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (2.17 g, 7.65 mmol, 86% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 214.2 (M-56+H)+, 1.91분 (체류 시간)
7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판
Figure pct00847
디에틸 에테르 (10 mL) 중 tert-부틸 7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (2.17 g, 8.06 mmol)의 용액에 주위 온도에서 염화수소 (0.587 g, 16.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판, 히드로클로라이드 (1.3 g, 6.00 mmol, 74.5% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS m/z 170.3 (M+H)+, 1.22분 (체류 시간)
메틸 3-(3-((7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판-4-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00848
디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 메틸 3-(3-(브로모메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (70 mg, 0.158 mmol) 및 7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판 (32.0 mg, 0.189 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (102 mg, 0.788 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 석유 에테르 =3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 메틸 3-(3-((7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판-4-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (60 mg, 0.107 mmol, 67.9% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LC/MS m/z 533.3 (M+H)+, 1.51분 (체류 시간)
3-(3-((7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판-4-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00849
에틸렌 글리콜 (2 mL) 중 메틸 3-(3-((7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판-4-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (60 mg, 0.113 mmol)의 용액에 물 (0.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (THF) (1 mL) 중 수산화리튬 (13.49 mg, 0.563 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 통해 125℃에서 10시간 동안 교반한 후, 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 1N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 백색 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 3-(3-((7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판-4-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 (38 mg, 0.07 mmol, 61.8% 수율)을 수득하였다.
LC/MS m/z 519.4 (M+H)+, 1.74분 (체류 시간)
실시예 247
3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산
Figure pct00850
5-(트리메틸실릴)펜트-4-이날 (중간체 E)
Figure pct00851
- 78℃에서 DCM (100 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (7.09 ml, 81 mmol)에 DCM (60 mL) 중 DMSO (9.58 ml, 135 mmol)를 적가하고, - 78℃에서 5분 동안 교반한 다음, DCM (35 mL) 중 5-(트리메틸실릴)펜트-4-인-1-올 (4.22 g, 27 mmol)을 적가하였다. 교반을 30분에 이어서, 추가로 30분 동안 - 40℃에서 계속 한 다음, 트리에틸아민 (30.1 ml, 216 mmol)을 급속하게 첨가하고, 교반 용액을 0℃로 가온한 다음 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 상을 분리하고 DCM을 물 (2X)로 세척하고, 다시 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 오일로 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 컴패니언을 사용한 실리카 카트리지 (80 g)에 의해 헥산에서 20% EtOAc/헥산까지의 구배로 60 mL/분으로 25분에 걸쳐 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 tlc 95% 헥산 및 EtOAc를 기반으로 하여 풀링하여 5-(트리메틸실릴)펜트-4-이날 (3.15 g, 20.42 mmol, 76% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.82 (s, 1H), 2.64-2.75 (m, 2H), 2.51-2.62 (m, 2H), 0.17 (s, 9H)
1-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(트리메틸실릴)펜트-4-인-1-올 (중간체 A)
Figure pct00852
반응물을 알드리치 무수 THF (안정화제 없음) 중에서 유리제품을 사용하여 불활성 분위기 (Ar) 하에서 > 16시간 동안 130℃에서 건조시켰다.
4-브로모-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1-메틸벤젠 (중간체 5) (3.28 g, 10.22 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (THF) (65 mL) 중에 용해시키고, - 65℃로 냉각시켰다. THF 중 2M 부틸리튬 (6.39 mL, 12.78 mmol)을 첨가하고, 반응물을 - 65℃ 내지 - 75℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (6 mL) 중 5-(트리메틸실릴)펜트-4-이날 (중간체 E) (3.15 g, 20.44 mmol)을 적가하고, 반응물을 - 65℃ 내지 - 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (25mL) 및 EtOAc (75 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL)의 추가량으로 추출하고, 합한 EtOAc를 물 (50 mL) 및 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 (15 mL) 중에 용해시키고, 0.45 μm 아크로디스크를 통해 여과하고, 길슨 HPLC (선파이어 정제용 C18 OBD 5 mm 30 x 250 mm 정제용 칼럼) 상에서 중성 조건 하에 정제하여 1-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(트리메틸실릴)펜트-4-인-1-올 (3.17 g, 7.99 mmol, 78% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.26-7.41 (m, 5H), 7.13-7.23 (m, 2H), 6.80-6.97 (m, 2H), 4.76-4.89 (m, 1H), 4.47-4.61 (m, 4H),3.77-3.93 (m, 3H), 2.25-2.48 (m, 5H), 1.83-2.10 (m, 3H), 0.10-0.25 (m, 9H).
(5-브로모-5-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)펜트-1-인-1-일)트리메틸실란 (중간체 B)
Figure pct00853
디클로로메탄 (DCM) (300mL) 중에 용해시킨 1-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-5-(트리메틸실릴)펜트-4-인-1-올 (중간체 A) (4.3 g, 10.8 mmol)에 퍼브로모메탄 (4.31 g, 13.00 mmol)을 첨가한 다음, 폴리스티렌- PPh3 (1.4 mmol/g) (23.21g, 32.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 천천히 자발적으로 30℃로 가온하고, 외부 냉각 또는 가열 없이 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축시키고 잔류물을 헥산 중에 용해시키고, 아크로디스크 필터를 통해 여과하고 이스코 120 g 골드 칼럼 상에 헥산 중 0 내지 10% EtOAc의 구배로 85 mL/분으로 콤비플래쉬 Rf200으로 용리시키면서 주입하여 (5-브로모-5-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)펜트-1-인-1-일)트리메틸실란 (4.8159 g, 10.48 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.07-7.52 (m, 6H), 6.80-6.99 (m, 2H), 5.02-5.21 (m, 1H), 4.41-4.69 (m, 4H), 3.65-3.95 (m, 3H),2.10-2.66 (m, 7H), 0.19 (s, 9H) lcms (1.67분).
벤질 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-7-(트리메틸실릴)헵트-6-이노에이트 (중간체 C)
Figure pct00854
반응물을 알드리치 무수 THF (안정화제 없음) 중에서 유리제품을 사용하여 불활성 분위기 (Ar) 하에 > 16시간 동안 130℃에서 건조시켰다.
테트라히드로푸란 (THF) (38 mL) 중 디이소프로필아민 (12.51 mL, 89 mmol)의 -70℃ 용액을 헥산 중 1.6 M n-부틸리튬 (33.5 mL, 53.5 mmol)으로 온도 < - 60℃를 유지하는 속도로 처리하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 15분 동안 교반하고, 0℃에서 15분에 걸쳐 가온하고 - 70℃로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 (THF) (38.0 mL) 중 벤질 이소부티레이트 (9.45 mL, 53.5 mmol)를 온도 < -65℃를 유지하면서 적가하였다. 반응물을 - 70℃에서 45분 동안 교반하고, - 50℃로 15분 동안 가온한 다음, - 70℃로 재냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (THF) (38.0 mL) 중 (5-브로모-5-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)펜트-1-인-1-일)트리메틸실란 (중간체 B) (4.1 g, 8.92 mmol)을 온도 < -60℃를 유지하면서 엔올레이트에 적가하였다. 이 후 즉시 1,3-디메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (21.58 mL, 178 mmol)을 첨가하였다 T < -60℃. 1시간 동안 - 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, - 45℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 물 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 23℃로 가온하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL), 추가의 물 (50 mL)을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (75 ml)로 다시 추출하고, 합한 추출물을 물 (50 mL)로 세척하고, 포화 수성 NaCl (50 mL)을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 잔류물을 헥산 용액으로서 120 g 금 이스코 칼럼 상에 콤비플래쉬 Rf200을 사용하여 85 mL/분으로 헥산에서 10% EtOAc/헥산으로 구배 실행하여 30분에 걸쳐 용리시키면서 주입하였다. 목적 분획을 풀링하고 농축시켜 합하고, 농축시켜 벤질 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-7-(트리메틸실릴)헵트-6-이노에이트 (4.86 g, 8.73 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.23-7.47 (m, 11H), 7.04-7.17 (m, 2H), 6.80-7.02 (m, 3H), 4.91-5.17 (m, 2H), 4.41-4.61 (m, 4H), 3.67-3.94 (m, 3H), 2.95-3.13 (m, 1H), 2.19-2.40 (m, 3H), 1.64-2.16 (m, 4H), 1.03-1.24 (m, 7H), 0.76-0.94 (m, 1H), 0.15 (s, 9H). LC/MS (ES+) [M+Na+] = 579.2 (1.74분)
벤질 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸헵트-6-이노에이트 (중간체 D)
Figure pct00855
메탄올 (18mL) 중에 용해시킨 벤질 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-7-(트리메틸실릴)헵트-6-이노에이트 (중간체 C) (2.03 g, 3.65 mmol)를 탄산칼륨 (2.52 g, 18.23 mmol)과 합하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 증발시켜 벤질 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸헵트-6-이노에이트 (1.67g, 3,45 mmol, 95%)를 수득하였다.
LC/MS (ES+) [M+Na]+ = 507.6 (1.54분)
벤질 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트
Figure pct00856
아지드화나트륨 (0.431 g, 6.63 mmol), 1-아이오도프로판 (0.594 mL, 6.10 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.076 g, 0.398 mmol), 및 휘니그 염기 (0.093 mL, 0.530 mmol)를 tert-부탄올 (6.50 mL) 및 물 (6.5 mL) 중 벤질 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸헵트-6-이노에이트 (1.284 g, 2.65 mmol)의 용액에 첨가하고, 마이크로웨이브를 통해 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이를 총 출발 아세틸렌 2.57 g (5.3 mmol)에 대해 벤질 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸헵트-6-이노에이트 벤질 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸헵트-6-이노에이트의 제2 동일한 양에 대해 반복하였다. 반응물 둘 다를 냉각시키고 EtOAc (150 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (75 mL)로 다시 추출하고, 합한 EtOAc를 물 (50 mL) 및 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 80 g 골드 칼럼 상에서 콤비플래쉬 Rf200을 사용하여 헥산 중 0 - 70% EtOAc로 60 mL/분으로 정제하여 벤질 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (2.21 g, 3.88 mmol, 73% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (ES+) [M+H]+ = 570.7 (1.43분).
벤질 3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트
Figure pct00857
아세토니트릴 (18.0 mL) 중 벤질 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (2.28 g, 4.00 mmol)를 질산세륨암모늄 (4.39 g, 8.00 mmol) 및 물 (2mL)과 합하고, 90분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)을 진탕하고 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 다시 추출하고, 합한 EtOAc를 물 (50 mL) 및 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 반응물을 농축시키고 40 g 골드 칼럼 상에서 이스코 Rf200을 사용하여 40ml/분으로 헥산에서 100% EtOAc 구배로 크로마토그래피하여 벤질3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (1.63 g, 3.63 mmol, 91% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (ES+) [M+H]+ = 450.6 (1.14분).
벤질 3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (프로필 이성질체 P1)
벤질 3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (프로필 이성질체 P2)
Figure pct00858
25 mL 2구 플라스크에서 Ar 하에, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (4.60 mL) 중 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘 (156 mg, 0.809 mmol)을 오일 중 60% 수소화나트륨 (108 mg, 2.70 mmol)을 조금씩 첨가하며 처리하고, 30분 동안 교반하여 용액 A를 형성하였다.
분리형 바이알에서, 디클로로메탄 (DCM) (4.6 mL) 중 벤질 3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (303 mg, 0.674 mmol)를 티오닐 클로라이드 (0.098 mL, 1.348 mmol)로 처리하고, 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (4.60 mL) 중에 재용해시키고, 생성된 용액을 상기 기재된 용액 A에 첨가하고, 생성된 혼합물을 총 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 추가의 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘 (156 mg, 0.809 mmol) 및 수소화나트륨 (64.7 mg, 2.70 mmol)과 합하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL)의 제2 부분으로 추출하고, 합한 EtOAc를 물 (2 x 75 mL) 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 담녹색 오일을 수득하였으며, 이를 DMSO (4 mL) 중에 용해시키고, 길슨 HPLC (선파이어 정제용 C18 OBD 5 μm 30 x 250 mm 정제용 칼럼)에 의해 10% CH3CN/H2O/0.1%TFA에서 95% 아세토니트릴/H2O/ 0.1%TFA의 선형 구배로 실행하여 30 mL/분으로 15분에 걸쳐 용리하면서 정제하여 정제된 물질을 이성질체의 혼합물 (357 mg)로서 수득하였다.
거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC, 키랄팩 AD 20x250mm, 5u, 공용매: 20% MeOH, 총 유량: 50 g/분, 배압: 100Bar에 의해 실시하여 벤질 3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (프로필 이성질체 P1) (101 mg, 0.162 mmol, 23.98% 수율) LC/MS (ES+) [M+H]+ = 625.7 (1.15분).sfc Rf = 4.44분 및 벤질 3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (프로필 이성질체 P2) (82mg, 0.131 mmol, 19.47% 수율) LC/MS (ES+) [M+H]+ = 625.7 (1.16분) sfc Rf = 5.43분을 수득하였다.
3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산 (프로필 이성질체 2)
Figure pct00859
벤질 3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트 (프로필 이성질체 P2) (80 mg, 0.128 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고 H-큐브 (유동 수소화기) 상에서, 20% Pd(OH)2 카트리지를 사용하여 1 atm에서 80분 동안 수소화시켰다. 용액을 농축시켜 발포성 고체 59.8 mg을 수득하였다. 생성된 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 중성 조건을 사용하여 정제하여 3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산 (프로필 이성질체 2) (32 mg, 0.060 mmol, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (ES+) [M+H]+ = 535.5 (0.90분).
실시예 248
3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산 (프로필 이성질체 1)
Figure pct00860
벤질 3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노에이트(프로필 이성질체 P1) (101 mg, 0.162 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고 H-큐브 (유동 수소화기) 상에서, 20% Pd(OH)2 카트리지를 사용하여 1 atm에서 50분 동안 수소화시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 투명한 오일을 수득하였으며, 이를 역상 정제용 HPLC에 의해 중성 조건을 사용하여 정제하여 순백색 발포성 고체 3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산 (프로필 이성질체 1)을 수득하였다 (48 mg, 0.090 mmol, 57%).
LC/MS (ES+) [M+H]+ = 535.5 (0.90분).
실시예 249
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산
Figure pct00861
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트
Figure pct00862
아지드화나트륨 (0.553 g, 8.51 mmol), 아이오도에탄 (0.684 ml, 8.51 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.097 g, 0.511 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.119 ml, 0.681 mmol)을 tert-부탄올 (8.51 ml) 및 물 (8.51 ml) 중 벤질 3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸헵트-6-이노에이트 (1.65 g, 3.40 mmol) (중간체 D)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키고, 조 오일을 실리카 카트리지 (24 g) 상에서 콤비플래쉬 Rf200을 사용하여, 헥산에서 90% EtOAc/헥산으로의 구배 실행을 사용하여 35 mL/분으로 20분에 걸쳐 용리하면서 정제하여 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (1.57 g, 2.83 mmol, 83% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC/MS (ES+) [M+H]+ = 535.5 (0.98분).
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트
Figure pct00863
질산세륨암모늄 (3.08 g, 5.61 mmol)을 아세토니트릴 (12.63 ml) 및 물 (1.404 ml) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (1.56 g, 2.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 40분 후, 반응물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 오일을 실리카 카트리지 (12 g) 상에서 콤비플래쉬 Rf200을 사용하여 헥산에서 EtOAc까지의 구배로 30 mL/분으로 25분에 걸쳐 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 단리시켜 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (1.06 g, 2.44 mmol, 87% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (ES+) [M+H]+ = 436.5 (1.09분).
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (에틸 이성질체 P1)
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (에틸 이성질체 P2)
Figure pct00864
23℃에서 수소화나트륨 (55.1 mg, 1.378 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2.296 mL) 중 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘 (80 mg, 0.413 mmol)의 용액에 첨가하여 용액 A를 수득하였다.
티오닐 클로라이드 (0.050 mL, 0.689 mmol)를 23℃에서 디클로로메탄 (DCM) (2.296 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (150mg, 0.344 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 클로라이드를 DMF 중에 용해시키고, 상기 단락에 기재된 용액 A, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2.296 mL) 중 1-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-에틸피페리딘 (80 mg, 0.413 mmol) 및 수소화나트륨 (55.1 mg, 1.378 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(수성 층)로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 MeCN 중에 용해시키고, 0.45 μm 아크로디스크를 통해 여과하고, 길슨 HPLC (YMC C18 5 mm/12 nm 50 x 20 mm 정제용 칼럼)에 의해 5% CH3CN/H2O에서 65% CH3CN/H2O의 선형 구배로 20 mL/분으로 10분에 걸쳐 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 질소의 스트림 하에 50℃에서 농축시켜 이성질체 (110 mg, 0.180 mmol)의 혼합물을 수득하였다. 샘플을 동일한 방식으로 제조된 이성질체의 혼합물의 제2 로트 (100 mg)와 합하였다.
이 정제된 물질을 키랄 SFC, 칼럼: 키랄팩 AD 20x250mm, 5u, 공용매: 25% IPA, 총 유량: 50 g/분, 배압: 100Bar에 의해 정제하여 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (에틸 이성질체 P1) (SFC 체류 시간 12.19) 및 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (에틸 이성질체 P2) (SFC 체류 시간 14.12)를 수득하였다.
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (에틸 이성질체 P1)
Figure pct00865
(49 mg, 23%). LC/MS (ES+) [M+H]+ = 611.4 (1.13분). 분석용 SFC 체류 시간 12.19.
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (에틸 이성질체 P2)
Figure pct00866
(48 mg, 23%) LC/MS (ES+) [M+H]+ = 611.4 (1.13분). 분석용 SFC 체류 시간 14.12
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산 (에틸 이성질체 2) G
Figure pct00867
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (에틸 이성질체 P2) (50 mg, 0.082 mmol)를 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 1시간 동안 H-큐브 (유동 수소화기)에 1mL/분으로 25℃에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 통과시켰다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 중성 조건을 사용하여 정제하여 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산 (에틸 이성질체 2) (20 mg, 0.038 mmol, 46.9% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (ES+) [M+H]+ = 521.5 (0.89분).
실시예 250
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산 (에틸 이성질체 1)
Figure pct00868
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (에틸 이성질체 P1) (50 mg, 0.082 mmol)를 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 1시간 동안 H-큐브 (유동 수소화기)에 1mL/분으로 25C에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 통과시켰다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 중성 조건을 사용하여 정제하여 -(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산 (에틸 이성질체 1) (20 mg, 0.038 mmol, 46.9% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (ES+) [M+H]+ 521.5 (0.90분).
실시예 251
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산
Figure pct00869
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산
Figure pct00870
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (거울상이성질체 A1) 및
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (거울상이성질체 A2) 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (998 mg, 2.29mmol)를 정제용 SFC 키랄팩 AY 20x250mm, 공용매: 25% EtOH, 총 유량: 50 g/분, 배압: 100Bar에 적용하여 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (거울상이성질체 A1) 301 mg (30%)g. SFC Rf = 1.5분. LC/MS (ES+) [M+H]+ 436.5 (1.09분)를 수득하고, 이어서 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트(거울상이성질체 A2)를 용리시켜 303 mg을 수득하였다. (30%) SFC Rf = 2.42분. LC/MS (ES+) [M+H]+ = 436.5 (1.08분).
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (이성질체 1)
Figure pct00871
디클로로메탄 (DCM) (10.0 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트(거울상이성질체 A1) (273 mg, 0.627 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.183 mL, 2.507 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하여 염소화 생성물을 수득하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (5.000 mL) 중에 용해시키고, 용액을 2개의 동일한 부분으로 나누고 각각 아세토니트릴 (5.000 mL) 중 ((R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (161 mg, 0.752 mmol) (각각의 부분 81 mg) 1/2 및 휘니그 염기 (0.876 mL, 5.01 mmol) (각각의 부분 0.438 mL) 1/2를 상기 염소화 생성물의 용액 각각에 첨가하였다. 각각의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (150 mL) 및 물 (50 mL)과 진탕하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 다시 추출하고, 합한 EtOAc를 물 (50 mL) 이어서 포화 수성 NaCl로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 골드 실리카 카트리지 (12 g) 상에서 콤비플래쉬 Rf200을 사용하여 헥산에서 100% EtOAc까지의 구배로 30 mL/분으로 25분에 걸쳐 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (이성질체 1) (283 mg, 0.475 mmol, 76% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ES+) [M+H]+ 596.8 (1.08분).
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산 (이성질체 1B)
Figure pct00872
메탄올 (10 ml) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (이성질체 1) (283 mg, 0.475 mmol)의 용액을 H-큐브 (유동 수소화기) 상에서 10% Pd-C H 큐브 카트리지 및 H2 충전 압력을 사용하여 45분 동안 수소화시켰다. 카트리지를 10 mL 메탄올로 세척하고, 이것을 반응 용액과 합하고, 농축시켜 조 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다. 샘플을 중성 길슨에 의해 정제하여 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산 (이성질체 1B)(140 mg, 0.277 mmol, 58.3% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (ES+) [M+H]+ = 506.3 (0.86분).
실시예 252
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산 (이성질체 2B)
Figure pct00873
벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (이성질체 2)
Figure pct00874
디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (거울상이성질체 A2) (0.232 g, 0.533 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.078 mL, 1.065 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (5.00 mL) 중에 용해시켰다. 이를 2개의 20 mL 마이크로웨이브 반응 용기로 나누었다. 이들 용액 각각에 아세토니트릴 (10.00 mL) 중 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (0.114 g, 0.531 mmol) 및 DIEA (0.372 mL, 2.131 mmol)의 절반 용액을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 통해 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (0.057 g, 0.266 mmol) 및 DIEA (0.093 mL, 0.533 mmol)를 각각의 용기 사이에 동일하게 나누고, 둘 다 마이크로웨이브 상에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 합하고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (이성질체 2)를 수득하였다 (0.233 g, 73% 수율).
LC/MS m/z = 596 (M+H)+, 1.11분 (체류 시간).
5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산 (이성질체 2B)
Figure pct00875
메탄올 (10 mL) 중 벤질 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜타노에이트 (이성질체 2) (0.233 g, 0.336 mmol)의 용액을 H-큐브 상에서 10% Pd/C 카트리지 및 H2 충전 압력을 사용하여, 1.5시간 동안 수소화시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 중성 조건 하에 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산 (이성질체 2B)을 수득하였다 (0.126 g, 74% 수율).
LC/MS m/z 506 (M+H)+, 0.85분 (체류 시간).
실시예 253
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00876
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산 (100 mg, 0.190 mmol) 및 탄산세슘 (185 mg, 0.569 mmol)을 DMF (1.7 mL) 중에 0℃에서 녹였다. 아이오도메틸 피발레이트 (138 mg, 0.569 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 0 - 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 동결건조 후 (S)-(피발로일옥시)메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (69.8 mg, 0.109 mmol, 57.4% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.95 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.07 (s, 9 H) 1.32 (s, 3 H) 1.39 (s, 3 H) 1.33 - 1.44 (m, 1 H) 1.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 2.79 - 2.87 (m, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 3.74 (s, 2 H) 3.80 - 3.94 (m, 1 H) 4.25 (s, 3 H) 4.85 (s, 1 H) 5.49 - 5.65 (m, 2 H) 6.89 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.03 (s, 3 H) 7.27 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1 H)
LC/MS (ES+): m/z 642.5 (M+H)+
실시예 254
(S)-((디페녹시포스포릴)옥시)메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00877
클로로메틸 디페닐 포스페이트
Figure pct00878
물 (200 mL) 중 디페닐 히드로겐 포스페이트 (10.0 g, 40.0 mmol), 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트 (13.4 g, 160 mmol)의 교반 0℃ 용액에 DCM (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, DCM (100 mL) 중 클로로메틸 술포클로리데이트 (7.91 g, 48.0 mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 0 - 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 클로로메틸 디페닐 포스페이트 (10.37g, 34.7 mmol, 87% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.07 (d, J = 16.6 Hz, 2 H) 7.21 - 7.36 (m, 6 H) 7.41 - 7.51 (m, 4 H) LC/MS (ES+): m/z 299.0 (M+H)+
(S)-((디페녹시포스포릴)옥시)메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00879
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산 (100 mg, 0.190 mmol) 및 탄산세슘 (185 mg, 0.569 mmol)을 DMF (1.7 mL) 중에 0℃에서 녹였다. 클로로메틸 디페닐 포스페이트 (170 mg, 0.569 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 출발 물질이 소모되었다 (>95%). 모노 가수분해 생성물이 주요 생성물이었다. 반응물을 염수로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC (20x100mm 선파이어, 0.1% 수성 TFA/CH3CN)에 의해 정제하였다. 포화 수성 NaHCO3을 생성물 분획에 첨가하여 생성물에 염기를 제거하였다. 생성물을 이 수성 층으로부터의 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 동결건조시켜 (S)-((디페녹시포스포릴)옥시)메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트를 77% 순도로 수득하였다. 생성물은 인에서의 부분입체이성질체의 혼합물이고, 부분입체이성질체 피크는 NMR 특징화 중에서 적용가능한 경우에 쌍으로 나타난다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.94 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.01/1.13 (s, 3 H) 1.08/1.18 (s, 3 H) 1.27 - 1.45 (m, 1H) 1.58 - 1.62 (m, 1 H) 1.95 (br.s. 1H) 2.18/2.23 (s, 3 H) 2.65/2.73 (s, 3 H) 2.79 - 2.86 (m, 2 H) 3.45/3.53 (s, 2 H) 3.73/3.86 (s, 2 H) 3.80 - 3.94 (m, 1 H) 4.10/4.22 (s, 3 H) 4.66/4.76 (s, 1 H) 5.17 - 5.34 (m, 2 H) 6.75 - 7.07 (m, 9 H) 7.15/7.24 (d, J=7.78 및 8.78 Hz, 각각, 1 H) 7.42/7.57 (d, J=둘 다 8.53 Hz, 1 H) 8.04/8.11 (s, 1 H) 8.22/8.37 (d, J=3.26 및 5.27 Hz, 각각, 1 H)
LC/MS (ES+): m/z 714.2 (M+H)+
실시예 255
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00880
클로로메틸 페닐 메틸포스페이트
Figure pct00881
메틸포스폰산 디클로라이드 (15.3 g, 115 mmol)를 건조 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 칭량하였다. 페놀 (21.7 g, 230 mmol) 및 DCM (209 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고 교반하였다. 트리에틸아민 (64.2 mL, 460 mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하여 무색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 조심스럽게 빙수 (100 mL)에 부었다. 유기부를 DCM (2x)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 디페닐 메틸포스포네이트 (24.6 g, 99.0 mmol, 86% 수율)를 점성 오일로서 수득하였다.
LC/MS (ES+): m/z 249.0 (M+H)+
디페닐 메틸포스포네이트 (24.6 g, 99.0 mmol)를 물 (150 mL)로 희석하였다. 수성 수산화나트륨 (2N, 74.4 mL, 149 mmol)을 첨가하였다. 유기 상이 수성 용매와 혼화성이 될 때까지 생성된 혼합물을 30분 동안 환류 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 진한 HCl (16.53 mL, 99.0 mol)을 조심스럽게 첨가하여 용액을 대략 pH = 7로 중화시켰다. 수성 상을 DCM으로 세척하여 페놀 부산물을 제거하였다. 수성 상을 진한 HCl을 사용하여 pH = 1이 되도록 하였다. 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 페닐 수소 메틸포스포네이트 (7.17 g, 35.4 mmol, 35.7% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (ES+): m/z 172.9 (M+H)+
물 (208 mL) 중 페닐 수소 메틸포스포네이트 (7.17 g, 41.7 mmol), 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트 (1.41 g, 4.17 mmol) 및 NaHCO3 (14.0 g, 167 mmol)의 교반 0℃ 용액에 DCM (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, DCM (100 mL) 중 클로로메틸 술포클로리데이트 (8.25 g, 50.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물에 클로로메틸 술포클로리데이트 (8.25 g, 50.0 mmol)를 다시 채웠다. 2시간 후, 반응물이 pH = 1이었기 때문에, 탄산나트륨 (8.83 g, 83 mmol)을 첨가하였다. 추가의 진행이 관찰되지 않았기 때문에 클로로메틸 술포클로리데이트 (8.25 g, 50.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 탄산나트륨 (8.83 g, 83 mmol)에 이어서 클로로메틸 술포클로리데이트 (8.25 g, 50.0 mmol)의 최종 첨가를 수행하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 0 - 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 클로로메틸 페닐 메틸포스포네이트 (3.36 g, 15.23 mmol, 36.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 인의 부분입체이성질체의 혼합물이었고, 부분입체이성질체 피크는 NMR 특징화 중에서 적용가능한 경우에 쌍으로 나타내었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77/1.81 (s, 3 H) 5.90/5.94 (m, 2 H) 7.17 - 7.30 (m, 3 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H)
LC/MS (ES+): m/z 220.9 (M+H)+
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00882
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산 (100 mg, 0.190 mmol) 및 탄산세슘 (185 mg, 0.569 mmol)을 DMF (1.7 mL) 중에 0℃에서 녹였다. 클로로메틸 페닐 메틸포스포네이트 (125 mg, 0.569 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였으며, 그 시점에 출발 물질은 LC/MS 분석에 의해 소모되었다. 반응물을 염수로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 산성 정제용 HPLC에 의해 정제하여 부산물을 깨끗하게 분리하였다 (선파이어, TFA 개질제). 정제된 분획을 포화 NaHCO3으로 세척하여 TFA 염을 제거하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (3S)-((메틸(페녹시)포스포릴)옥시)메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (20.3 mg, 0.029 mmol, 15.05% 수율)를 동결건조 후에 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.96/0.97 (t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.31/1.34 (s, 3 H) 1..39/1.40 (s, 3 H), 1.36-1.42 (m, 1 H), 1.48/1.52 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.56 - 1.67 (m, 1 H) 2.26 (s, 2 x 3 H, 중첩) 2.77/2.78 (s, 3 H) 2.81 - 2.91 (m, 2 H, 중첩) 3.54 (s, 2 x 2 H, 중첩) 3.75 (s, 2 x 2 H, 중첩) 3.83 - 3.96 (m, 1 H, 중첩) 4.24/4.25 (s, 3 H) 4.84/4.87 (s, 2 H) 5.39 - 5.62 (m, 2 H, 중첩) 6.91 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 3 H) 7.11 - 7.23 (m, 3 H) 7.26 (m, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) 7.57/7.63 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=5.02 Hz, 1 H)
LC/MS (ES+): m/z 712.2 (M+H)+
실시예 256
3-((S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노일)티아졸리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00883
옥살릴 클로라이드 (0.166 mL, 1.895 mmol)를 DCM (2 mL) 중 (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산 (100 mg, 0.190 mmol)의 용액에 첨가하였다. 촉매 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 추가의 옥살릴 클로라이드 (0.166 mL, 1.895 mmol)를 첨가하여 중간체 산 클로라이드의 형성을 완결시키고, 이 시점에서 반응물을 진공 하에 농축시켜 산 클로라이드 히드로클로라이드 염을 백색 발포체로서 수득하였다. 이 조 물질을 DCM (2 mL) 중에 재용해시켰다. DIPEA (0.331 mL, 1.895 mmol)에 이어서 티아졸리딘-2-온 (98 mg, 0.948 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였고, 그 동안 반응물은 암갈색로 변하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM)에 의해 정제하고 역상 산성 정제용 HPLC (선파이어, TFA 개질제)에 의해 추가로 정제하여 3-((S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노일)티아졸리딘-2-온의 트리플루오로아세트산 염 (61.6 mg, 0.080 mmol, 42.0% 수율)을 백색 고체로서 동결건조 후에 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.00 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.43 (s, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 1.67 - 1.80 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.53 - 2.67 (m, 1 H) 2.69 - 2.78 (m, 1 H) 2.80 (s, 3 H) 3.00 - 3.13 (m, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 3.79 - 3.91 (m, 4 H) 4.26 (s, 3 H) 4.23 (d, J=15.31 Hz, 2 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 7.03 - 7.18 (m, 3 H) 7.23 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.53 (d, J=6.27 Hz, 1 H)
19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -75.72
LC/MS (ES+): m/z 613.4 (M+H)+
실시예 257
3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트
Figure pct00884
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산 (86 mg, 0.163 mmol)을 DCM (2 mL) 중에 녹였다. 옥살릴 클로라이드 (0.16 mL, 1.828 mmol)에 이어서 촉매 DMF (1 방울)를 첨가하고, 반응물을 90분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 과량의 에탄올 (2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 산성 정제용 HPLC (선파이어, TFA 개질제)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물 분획을 유리 포화 수성 NaHCO3으로 유리 염기화하여 TFA 염을 제거하고 생성물을 수성 층으로부터 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (13.4 mg, 0.024 mmol, 14.8% 수율)를 백색 고체로서 동결건조 후에 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.95 (q, J=7.28 Hz, 6 H) 1.31 (s, 3 H) 1.38 (s, 3 H) 1.55 - 1.65 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 2.79 - 2.90 (m, 2 H) 3.54 (s, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 3.83 - 4.00 (m, 3 H) 4.25 (s, 3 H) 4.83 (s, 1 H) 6.90 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 3 H) 7.27 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.39 (d, J=5.02 Hz, 1 H)
LC/MS (ES+): m/z 556.2 (M+H)+
실시예 258
(S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2.3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로피오네이트
Figure pct00885
아세토니트릴 (2.0 mL) 중 (S)-에틸 3-(3-클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트 (119 mg, 0.308 mmol) 및 DIEA (0.164 mL, 0.939 mmol)의 용액에 (R)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀, 히드로클로라이드 (101 mg, 0.469 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 DCM과 H2O 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 24g)에 의해 100% 헥산에서 60% EtOAc-헥산 구배로 15분에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 101.3 mg (61%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 528.4.
(S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2.3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로피온산
Figure pct00886
에탄올 (2.0 mL) 중 (S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2.3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로피오네이트 (101 mg, 0.191 mmol)의 용액에 2N NaOH (0.782 mL, 1.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 건조-칼럼 질소 배출 유닛을 사용하여 50℃에서 증발시켰다. 조 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 수성 상의 pH를 1N HCl을 사용하여 ~ pH 6으로 조정하고, 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2X)로 추출하고, 유기부를 합하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 12g)에 의해 100% CH2Cl2에서 10% MeOH-CH2Cl2 구배로 15분에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 73.8 mg (77%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z 503.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H),1.31 (ddd, J=13.9, 7.3, 4.1 Hz, 1H), 1.42-1.59 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.64-2.92 (m, 5H), 3.04 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.73-3.98 (m, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.78 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.27 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 8.18 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 12.14 (br. s., 1H).
표 25의 화합물을 (S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2.3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로피오네이트의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 이들 유사한 실시예는 일반적 반응 조건에서 변동을 수반할 수 있다.
표 25
Figure pct00887
Figure pct00888

Claims (19)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00889

    여기서,
    B는 벤조트리아졸릴, 페닐, 트리아졸로피리디닐 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    D는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-2-일, 또는 테트라졸릴이고;
    R1은 독립적으로 수소, C1- 3알킬, F, C3- 6스피로시클로알킬, 옥세탄이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
    R2는 수소, 메틸, CF3, 또는 할로이고;
    R4는 수소 또는 -C1- 3알킬이고;
    링커는 -CH2-, -CH2-N(-시클로프로필)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- 또는 -N-(CH3)-CH2-이고;
    A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로-피리도-옥사제피닐, 피페리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로피롤로피라지닐, 이미다조피리디닐, 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤조디아제피닐, 피페리도피리미디닐, 디옥시도테트라히드로티오페닐, 테트라히드로이미다조디아제피닐, 피롤리디닐, 옥사제판 또는 모르폴리닐이며;
    이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬, C3- 6스피로시클로알킬, 할로, CN, -O-C1-3알킬, -CH2-O-CH3 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    피페리디닐은 추가적으로 피라졸릴, -CH2피라졸릴 또는 옥사디아졸릴에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 추가로 -C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는 A가 피페리디닐인 경우 이는 R이 -C1- 3알킬, 페닐 또는 C3- 7시클로알킬인 -SO2R에 의해 치환될 수 있고;
    옥사제판은 추가적으로 1 또는 2개의 -C1- 3알킬 또는 -C3- 7시클로알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있고;
    모르폴리닐은 추가적으로, 그 자체가 C1-3 알킬 또는 -O- C1-3 알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있는 페닐에 의해 치환될 수 있고;
    피롤리디닐은 추가적으로, 그 자체가 -C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있는 트리아졸릴 기에 의해 치환될 수 있고;
    이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸릴 기는 추가적으로 -CH2-C4-7 시클로알킬, -CH2-C5- 7헤테로시클로알킬, -CH2-아자비시클로헵타닐, -CH2-옥세판 또는 -CH2-아자비시클로헥사닐에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 추가로 -CH2-를 포함하여 이들 모두는 1 또는 2개의 -C1-3 알킬 또는 F에 의해 독립적으로 치환될 수 있고;
    X는 독립적으로 CH 또는 N이다.
  2. 제1항에 있어서,
    B는 벤조트리아졸릴 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    D는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3 또는 테트라졸릴이고;
    R1은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
    R2는 메틸 또는 할로이고;
    링커는 -CH2-이고;
    A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로-피리도-옥사제피닐, 피페리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 테트라히드로벤조디아제피닐이며;
    이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬, 할로, CN 또는 -OC1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    피페리디닐은 추가적으로 피라졸릴 또는 옥사디아졸릴에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 추가로 -C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는 A가 피페리디닐인 경우 이는 R이 -C1- 3알킬, 페닐 또는 C3- 7시클로알킬인 -SO2R에 의해 치환될 수 있고;
    이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸릴 기는 추가적으로 -CH2-C4-7 시클로알킬, -CH2-옥세판 또는 -CH2-C5-7에 의해 독립적으로 치환될 수 있고;
    X는 독립적으로 CH 또는 N인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    B는 벤조트리아졸릴 또는 -(CH2)2 트리아졸릴이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    D는 -C(O)OH이고;
    R1은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 기를 형성하고;
    R2는 메틸 또는 할로이고;
    링커는 -CH2-이고;
    A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로-피리도-옥사제피닐, 피페리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 테트라히드로벤조디아제피닐이며;
    이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬, 할로, CN 또는 -OC1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    피페리디닐은 추가적으로 피라졸릴 또는 옥사디아졸릴에 의해 치환될 수 있으며, 이들 각각은 추가로 -C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는 A가 피페리디닐인 경우 이는 R이 -C1- 3알킬, 페닐 또는 C3- 7시클로알킬인 -SO2R에 의해 치환될 수 있고;
    이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸릴 기는 추가적으로 -CH2-C4-7 시클로알킬, -CH2-옥세판 또는 -CH2-C5-7에 의해 독립적으로 치환될 수 있고;
    X는 CH인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    B는 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤조트리아졸릴이고;
    D는 -C(O)OH이고;
    R1은 독립적으로 수소 또는 C1- 3알킬이고;
    R2는 메틸 또는 클로로이고;
    링커는 -CH2-이고;
    A는 테트라히드로벤족사제피닐, 테트라히드로-피리도-옥사제피닐, 피페리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 테트라히드로벤조디아제피닐이며;
    이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬, 할로, CN 또는 -OC1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    피페리디닐은 추가적으로 피라졸릴 또는 옥사디아졸릴에 의해 치환될 수 있으며, 이들 각각은 추가적으로 -C1- 3알킬에 의해 치환될 수 있거나, 또는 A가 피페리디닐인 경우 이는 R이 -C1- 3알킬, 페닐 또는 C3- 7시클로알킬인 -SO2R에 의해 치환될 수 있고;
    이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸릴 기는 추가적으로 -CH2-C4-7 시클로알킬, -CH2-옥세판 또는 -CH2-C5-7에 의해 독립적으로 치환될 수 있고;
    X는 CH인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    B는 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬인 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 트리아졸로피리디닐이고;
    D는 -C(O)OH이고;
    R1은 독립적으로 수소 또는 C1- 3알킬이고;
    R2는 메틸 또는 클로로이고;
    링커는 -CH2-이고;
    A는 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬인 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 테트라히드로벤족사제피닐이고;
    X는 CH인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    B는 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬인 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 -(CH2)2 트리아졸릴이고;
    D는 -C(O)OH이고;
    R1은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R2는 메틸 또는 할로이고;
    링커는 -CH2-이고;
    A는 테트라히드로벤족사제피닐 또는 이미다졸릴이며;
    이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1-3 알킬인 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    이미다졸릴은 추가적으로 -CH2-C4-7 시클로알킬에 의해 치환될 수 있고;
    X는 CH인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    B는 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤조트리아졸릴이고;
    D는 -C(O)OH이고;
    R1은 독립적으로 수소 또는 C1- 3알킬이고;
    R2는 메틸 또는 클로로이고;
    링커는 -CH2-이고;
    A는 테트라히드로벤족사제피닐, 이미다졸릴 또는 피페리디닐이며;
    이들 모두는 비치환되거나 또는 -C1- 3알킬, 할로 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    피페리디닐은 추가적으로 피라졸릴 및 -CH2피라졸릴에 의해 치환될 수 있고;
    이미다졸릴은 -CH2-C4-7 시클로알킬, -CH2-C5- 7헤테로시클로알킬에 의해 추가적으로 임의로 치환될 수 있으며, -CH2-를 포함하여 이들 각각은 추가로 1 또는 2개의 -C1-3 알킬에 의해 치환될 수 있고;
    X는 CH인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    3-(3-((2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트, 트리플루오로아세트산 염;
    5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)펜탄산, 트리플루오로아세트산 염;
    (3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    (3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
    암모늄 3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트;
    암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-(5-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
    암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-이소프로필-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
    암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
    암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
    암모늄 3-(3-((7-시아노-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트;
    암모늄 3-(3-(((2-브로모벤질)(메틸)아미노)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트;
    암모늄 3-(3-(((4-브로모벤질)(메틸)아미노)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트
    암모늄 3-(3-(((3-브로모벤질)(메틸)아미노)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-메틸-2-(p-톨릴)모르폴리노)메틸)페닐)프로파노에이트, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((1-에틸-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    3-(3-((시클로프로필(4-메톡시벤질)아미노)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((3-(4-메톡시페닐)모르폴리노)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
    (S)-3-(3-(((R)-8-클로로-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    (S)-메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((9-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(3-((6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트, 나트륨 염;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
    (2R,3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 포름산 염;
    (2S,3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (2R,3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (2S,3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (2R,3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    3-(3-((2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
    3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
    3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    (S)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 0.5포름산 염;
    (S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    (S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 히드로클로라이드;
    (S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 0.7포름산 염;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 나트륨 염;
    (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((8-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 나트륨 염;
    (R)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 1.5포름산 염;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((8-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    (R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 히드로클로라이드;
    (S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트, 나트륨 염;
    (R)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트, 나트륨 염;
    (3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    (S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
    3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
    3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-프로필-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-이소프로필-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
    암모늄 3-(3-(((R)-7-클로로-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-7-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
    3-(3-((8-브로모-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-8-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-8-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-((6-클로로-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    3-(3-(((S)-8-브로모-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-플루오로-3-(((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염;
    3-(4-클로로-3-((2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
    (3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    암모늄 (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트;
    (3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    암모늄 3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트;
    3-(3-((4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    암모늄 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4-에틸-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((4-에틸-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((1-에틸-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
    (2R)-4-(5-(1-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)-2-메틸벤질)-2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 리튬 염;
    3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    3-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 포름산 염;
    5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산;
    (S)-3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트, 나트륨 염;
    (S)-3-(3-((2-(아제판-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트, 나트륨 염;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트, 나트륨 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트, 나트륨 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로파노에이트, 나트륨 염;
    (R)-3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로파노에이트, 나트륨 염;
    3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
    3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸시클로헥실)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    암모늄 3-(3-((2-(1-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로파노에이트;
    3-(3-((1-(시클로헥실메틸)-1H-테트라졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 히드로클로라이드 염;
    3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
    3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(3-((4-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    3-(3-((3-(시클로헥실메틸)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    3-(3-((2-((1,4-옥사제판-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
    3-(3-((2-(아제판-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(모르폴리노메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(((R)-2-메틸모르폴리노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
    3-(3-((2-(아제판-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
    3-(3-((2-(시클로펜틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    3-(3-((2-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(3-((2-(아제판-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 0.3포름산 염;
    (3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산, 포름산 염
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(3-((2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(3-((2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(3-((2-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    (3R)-3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (이성질체 1);
    (3R)-3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (이성질체 2);
    (3S)-3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (이성질체 1);
    3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
    3-(4-클로로-3-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산, 포름산 염;
    3-(3-((3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-클로로페닐)-3-(7-메톡시-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 포름산 염;
    3-(3-((6,7-디히드로-5H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산, 나트륨 염;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 0.5포름산 염;
    (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((8-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((8-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 0.5포름산 염;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산, 0.5포름산 염;
    rel-(R)-3-(3-((7-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    rel-(S)-3-(3-((7-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    rel-(R)-3-(3-((8-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    rel-(S)-3-(3-((8-시아노-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,7-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,7-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((9-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((9-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((2,2,8-트리메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    rel-(R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    rel-(S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    (S)-3-(3-(((S)-3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    (S)-3-(3-(((R)-3-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((3-(페닐술포닐)피페리딘-1-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(3-((3-(시클로헥실술포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-N-(메틸술포닐)프로판아미드;
    (S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    (R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    (2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산;
    (2R,3S)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산;
    (2R,3S)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-9-플루오로-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산 나트륨 염;
    (2R,3S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산;
    (2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로파노에이트, 나트륨 염;
    (2S,3R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 0.1포름산 염;
    (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산;
    (2S,3R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산, 2트리플루오로아세트산 염;
    (2S,3R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((2-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산;
    (2R,3S)-3-(4-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (2R,3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산, 0.2포름산 염;
    (R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 0.5에탄올;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-N-(메틸술포닐)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염;
    rel-(R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산 [거울상이성질체 A (SFC로부터의 제1 용리물)];
    rel-(R)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    (2R,3S)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸프로판산, 2트리플루오로아세트산 염;
    (2R,3S)-3-(7-클로로-1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (2R,3S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((2-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산;
    1-((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)메틸)시클로프로판카르복실산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(6-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판산, 포름산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(5-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(5-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세트산 염;
    (3S)-3-(3-((3-((1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산;
    5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세테이트;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산, 트리플루오로아세테이트;
    5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산, 3.2 트리플루오로아세트산 염;
    3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜탄산;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜탄산;
    5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산, 0.20 포름산 염;
    5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산, 트리플루오로아세트산 염;
    5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸펜탄산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜탄산, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸펜탄산;
    벤질 3-(4-클로로-3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜타노에이트;
    3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,2-디메틸펜탄산;
    3-(4-클로로-3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
    5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)펜탄산;
    3-(4-클로로-3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
    5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-N-(메틸술포닐)펜탄아미드;
    (S)-3-(3-((2-(시클로헵틸메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    (S)-3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    (R)-3-(4-클로로-3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    (S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
    (3S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2-에틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로판산;
    rel-(S)-3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    rel-(R)-3-(3-((1-(시클로헵틸메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(3-((3H-스피로[벤조 [f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로프로판]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    3-(3-((3H-스피로[벤조 [f][1,4]옥사제핀-2,1'-시클로부탄]-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸-3-(4-메틸-3-((2-(옥세판-4-일메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(3-((7-시클로프로필-2-에틸-1,4-옥사제판-4-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2,2-디메틸프로판산;
    3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
    3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸-5-(1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산;
    5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산;
    5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-((2-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산;
    5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산;
    5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸펜탄산;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트;
    (S)-((디페녹시포스포릴)옥시)메틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트;
    3-((S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노일)티아졸리딘-2-온, 트리플루오로아세트산 염;
    3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[3,4-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트;
    (S)-에틸 3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로피오네이트;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-플루오로페닐)프로판산;
    rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d]-[1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-플루오로페닐)-프로판산 (이성질체 1);
    rel-(R)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d]-[1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-플루오로페닐)-프로판산 (이성질체 1);
    rel-(R)-3-(4-클로로-3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산 (이성질체 1);
    (S)-3-(4-클로로-3-(((R)-2-에틸-2,3-디히드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)페닐)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)프로판산; 및
    (S)-3-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(3-((2,2-디메틸-2,3-디히드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  10. COPD, 천식, 섬유증, 만성 천식, 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 당뇨병성 심근병증, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 방사선의 피부염/국소 효과, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병을 포함한 호흡기 및 비-호흡기 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 화합물이 경구로 투여되는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 화합물이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 화합물이 흡입에 의해 투여되는 것인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 질환이 COPD인 방법.
  15. 제10항에 있어서, 질환이 심부전인 방법.
  16. COPD, 천식, 섬유증, 만성 천식, 급성 천식, 환경적 노출에 속발성인 폐 질환, 급성 폐 감염, 만성 폐 감염, α1 항트립신 질환, 낭성 섬유증, 자가면역 질환, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 패혈증-유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상 (AKI), 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전, 폐동맥 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근 복구, 심장 재형성, 심장 부정맥, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전, 당뇨병성 심근병증, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 프리드라이히 운동실조 (FA), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환, 결장암, 신생혈관성 (건성) AMD 및 신생혈관성 (습성) AMD, 눈 손상, 푸크스 내피 각막 이영양증 (FECD), 포도막염 또는 다른 염증성 눈 상태, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 독소-유발 간 질환 (예를 들어, 아세트아미노펜-유발 간 질환), 바이러스성 간염, 간경변증, 건선, 방사선의 피부염/국소 효과, 방사선 노출로 인한 면역억제, 전자간증, 및 고산병을 포함한 호흡기 및 비-호흡기 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  17. COPD의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  18. 심부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
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