RS61302B1 - Nrf2 regulatori - Google Patents

Nrf2 regulatori

Info

Publication number
RS61302B1
RS61302B1 RS20210012A RSP20210012A RS61302B1 RS 61302 B1 RS61302 B1 RS 61302B1 RS 20210012 A RS20210012 A RS 20210012A RS P20210012 A RSP20210012 A RS P20210012A RS 61302 B1 RS61302 B1 RS 61302B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
triazol
dimethyl
benzo
methylphenyl
Prior art date
Application number
RS20210012A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey K Kerns
James Francis Callahan
Hongxing Yan
Thomas Daniel Heightman
Charlotte Mary Griffiths-Jones
Alison Jo-Anne Woolford
Tindy Li
Shah Ami Lakdawala
Roderick S Davis
David Norton
Nicole Cathleen Goodwin
Yun Jin
Paris L Hamilton
Jeffrey Charles Boehm
Original Assignee
Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Astex Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Ip Dev Ltd, Astex Therapeutics Ltd filed Critical Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Publication of RS61302B1 publication Critical patent/RS61302B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/04—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/01—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis
POLJE PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na aril analoge, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na njihovu upotrebu kao NRF2 regulatora.
POREKLO PRONALASKA
[0002] NRF2 (NF-E2 povezani faktor 2) je član cap-n-collar (CNC) famije faktora transkripcije koji sadrže motifa karakterističnog bazičnog leucin zatvarača. Pod osnovnim uslovima, vrednosti NRF2 su strogo kontrolisane citozolnim aktin-vezanim represorom, KEAP1 (Kelch-sličan ECH vezujući protein 1), koji se vezuje za NRF2 i usmerava ga za sveprisutnu i proteazomalnu degradaciju preko kompleksa sveukupne E3-ligaze na bazi Cul3. Pod uslovima oksidativnog stresa, DJ1 (PARK7) se aktivira i stabilizuje NRF2 protein sprečavajući interakciju NRF2 sa KEAP1. Takođe, modifikacija reaktivnih cisteina na KEAP1 može da izazove konformacione promene u KEAP1 koje menjaju vezivanje NRF2 i promovišu stabilizaciju NRF2. Prema tome, vrednosti NRF2 u citozolima su niske u normalnim uslovima ali je sistem uređen tako da odmah odgovori na prisutni stres povećanjem aktivnosti NRF2.
[0003] Neodgovarajuće niska aktivnost NRF2 suočena sa postojećim oksidativnim stresom se smatra patološkim mehanizmom koji je u osnovi hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD). Ovo može da bude rezultat izmenjene ravnoteže između NRF2 regulatora i sa neodgovarajućim nedostatkom pozitivnih regulatora kao što je DJ1 i sa preobilnim negativnim regulatorima kao što su Keap1 i Bach1. Prema tome, obnova NRF2 aktivnosti u plućima pacijenata sa COPD bi trebalo da dovede do uspostavljanja ravnoteže i ublažavanja štetnih procesa kao što su apoptoze strukturnih ćelija (uključujući ćelije alveolarnog epitela i endotelijuma) i inflamacija. Rezultati ovih efekata bi pojačali citoprotekciju, očuvanje strukture pluća i strukturalnu obnovu kod COPD pluća, čime bi usporili progresiju bolesti. Prema tome, NRF2 modulatorima može da se leči COPD (Boutten,A., i saradnici.2011. Trends Mol. Med.17:363-371) i druge respiratorne bolesti, uključujući astmu i fibrozu pluća (Cho, H.Y. and Kleeberger, S.R.2010. Toxicol. Appl. Pharmacol.244:43-56).
[0004] Primer neodgovarajuće niske NRF2 aktivnosti je nađen u plućnim makrofagima kod COPD pacijenata. Ove ćelije imaju smanjenu bakterijsku fagocitozu u poređenju sa sličnim ćelijama kod kontrolnih pacijenata a ovaj efekat je obrnut kada se dodaju NRF2 aktivatori in vitro. Prema tome, pored prethodno navedenih efekata, očuvanje odgovarajuće NRF2 aktivnosti može takođe da smanji pogoršanje COPD smanjenjem infekcije pluća. Ovo je pokazano NRF2 aktivatorom, sulforafanom, koji povećava ekspresiju makrofag receptora sa kolagenom strukturom (MARCO) COPD makrofaga i alveolarnih makrofaga kod miševa izloženih duvanskom dimu, i na taj način poboljšava bakterijsku fagocitozu u ovim ćelijama (Pseudomonas aeruginosa, ne-tipična Haemophilus influenzae) i bakterijski klirens i Pr vivo i in vivo. (Harvey, C. J., i saradnici.2011. Sci. Transl. Med.3:78ra32).
[0005] Terapeutski potencijal ciljanog NRF2 u plućima nije ograničen na COPD. Čak šta više, usmereni NRF2 put bi mogao da obezbedi tretmane drugih respiratornih bolesti i bolesti pluća kod ljudi koje ispoljavaju komponente oksidativnog stresa, kao što su hronična astma i akutna astma, bolest pluća kao posledica izlaganju okolini, uključujući ali bez ograničenja na, ozon, izduvne gasove dizel goriva i profesionalnu izloženost, fibroze, akutnu infekciju pluća (na primer, virusnu (Noah, T.L. i saradnici.2014. PLoS ONE 9(6): e98671), bakterijsku ili gljivičnu), hroničnu infekciju pluća, a1 antitripsin bolest i cistične fibroze (CF, Chen, J. i saradnici. 2008. PLoS One, 2008;3(10):e3367).
[0006] Terapija koja je usmerena na NRF2 put takođe ima mnogo potencijalnih mogućnosti za upotrebu izvan pluća i respiratornog sistema. Mnoge od bolesti za koje NRF2 aktivator može da bude koristan su autoimune bolesti (psorijaza, IBD, MS), što upućuje da NRF2 aktivator može generalno da bude koristan u autoimunim bolestima.
[0007] U kliničkom okruženju, lek usmeren na NRF2 puteve (bardoksolon metil) je pokazao efikasnost kod dijabetičnih pacijenata sa dijabetičnom nefropatijom / hroničnom bolesti buburega (CKD) (Aleksunes, L.M., i saradnici. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther.335:2-12), mada je faza III ispitivanja ovog leka na pacijentima sa najtežim stanjem CKD prekinuta.
Osim toga, postoje dokazi za sumnju da bi ovakva terapija bila efikasna kod akutnog oštećenja bubrega indukovanog sepsom, drugim akutnim oštećenjima bubrega (AKI) (Shelton, L.M., i saradnici. 2013. Kidney International, Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248.) i bolestima bubrega ili malfunkcijma koje se javljaju u toku transplantacije bubrega.
[0008] U oblasti kardiologije, bardoksolon metil se tretnutno ispituje na pacijentima sa plućnom arterijskom hipertenzijom tako da lek usmeren drugim mehanizmima na NRF2 može takođe da bude koristan kod bolesti iz ove oblasti. Oksidativni stres je povećan kod bolesti miokarda, što dovodi do akumulacije reaktivnih kiseoničnih vrsta (ROS) što smanjuje kardijačnu funkciju [Circ (1987) 76(2); 458-468] i povećava mogućnost pojave aritmije [J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918] direktnim toksičnim efektom povećane nekroze i apoptoze [Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]. U modelu povećanog pritiska (TAC) kod miševa, ekspresija NRF2 gena i proteina je povećana u toku rane faze kardijačne adaptivne hipertrofije, ali je smanjena u kasnijoj fazi maladaptivnog kardijačnog remodeliranja povezanog sa sistolnom disfunkcijom [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]. Pored toga, pokazano je da NRF2 aktivacija sprečava miokardijačni oksidativni stres kao i kardijačnu apoptozu, fibrozu, hipertrofiju i disfunkciju u modelima povećanog pritiska kod miševa [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; i 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899].
Takođe je pokazano da NRF2 aktivacija štiti od kardijačnog I/R kod miševa [Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586] i smanjuje miokardijačno oksidativno oštećenje nakon kardijačnog I/R oštećenja kod pacova. Prema tome, lek koji targetira NRF2 drugim mehanizmima može da bude koristan kod različitih kardiovaskularnih bolesti, uključujući ali bez ograničenja na aterosklerozu, hipertenziju i insuficijenciju srca (Oxidative Medicine i Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 pages), akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, obnovu miokarda, kardijačno remodeliranje, kardijačne aritmije, insuficijenciju srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom, insuficijenciju srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom i dijabetičnu kardiomiopatiju.
[0009] Lek koji aktivira NRF2 puteve mogao bi takođe da bude koristan za tretman nekih neurodegenerativnih bolesti, uključujući Parkinsonovu bolest (PD), Alzheimer-ovu bolest (AD), amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS) (Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18.
2011.12.064; Epub 2012 Jan 12.) i multiple sklerozu (MS). Višestruki in vivo modeli su pokazali da su NRF2 KO miševi mnogo osetljiviji na neurotoksična oštećenja nego njihovi pandami izvornog tipa. Tretman pacova sa NRF2 aktivatorom terc-butilhidrohinonom (tBHQ) smanjuje kortikalno oštećenje kod pacova u modelu cerebralne ishemije-reperfusije a vrednosti kortikalnog glutationa su porasle kod NRF2 izvornog oblika ali ne kod KO miševa nakon primene tBHQ (Shih, A.Y.,i saradnici.2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335).
Tecfidera™ (dimetil fumarat), koji između drugih ciljeva aktivira NRF2, je odobren u U.S. za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS). Aktivacija NRF2 može takođe da pomogne u lečenju slučajeva Friedreich-ove ataksije, gde je povećana senzitivnost na oksidativni stres i zabeležena je smanjena NRF2 aktivacija (Paupe V., i saradnici, 2009. PLoS One; 4(1):e4253.
[0010] Postoji preklinički dokaz o specifičnoj zaštitnoj ulozi NRF2 puteva u modelima inflamatorne bolesti creva (IBD, Kronova bolest i ulcerativni kolitis) i kancera kolona (Khor, T.O., i saradnici 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191).
[0011] Makularna degeneracija povezana sa godinama (AMD) je čest slučaj gubitka vida kod ljudi starijih od 50 godina. Pušenje cigareta je glavni faktor rizika za razvoj nonneovaskularne (suve) AMD i možda takođe neovaskularne (vlažne) AMD. Otkrića in vitro i u prekliničkim slučajevima podržavaju utisak da je NRF2 put uključen u antioksidativni odgovor epitelijalnih ćelija retine i u modulaciji inflamacije u prekliničkim modelima oštećenja oka (Schimel, i saradnici.2011. Am. J. Pathol.178:2032-2043). Fuchs-ova endotelijalna distrofija rožnjače (FECD) je progresivna bolest koja dovodi do slepila i karakteriše se apoptozom endotelijalnih ćelija rožnjače. To je bolest starosti i povećanog oksidativnog stresa povezanog sa niskim nivoom NRF2 ekspresije i/ili funkcije (Bitar, M.S., i saradnici. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci., August 24, 2012 vol.53 no.9 5806-5813). Pored toga, NRF2 aktivator može da bude koristan u uveitisu i drugim inflamatornim stanjima oksa.
[0012] Ne-alkoholni steatohepatitis (NASH) je bolest taloženja masti, inflamacije i oštećenja u jetri koja se javlja kod pacijenata koji piju malo ili ne piju alkohol. U prekliničkim modelima, pojavljivanje NASH je značajno ubrzano kod KO miševa koji nemaju NRF2 kada su izloženi hrani siromašnoj metioninom i holinom (Chowdhry S., i saradnici.2010. Free Rad. Biol. & Med.48:357-371). Primena NRF2 activatora oltipraza i NK-252 kod pacova hranjenih hranom siromašnom holinom i L-amino kiselinama značajno povećava progresiju histoloških abnormalnosti, posebno hepatične fibroze (Shimozono R. i saradnici. 2012.
Molecular Pharmacology, 84:62-70). Druge bolesti jetre koje mogu da budu podložne NRF2 modulaciji su bolesti jetre indukovane toksinom (na primer, hepatična bolest indukovana acetaminofenom), virusni hepatitis i ciroze (Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9 strana).
[0013] Savremene studije su takođe počele da objašnjavaju ulogu ROS u bolestima kože kao što je psorijaza. Studija na pacijentima sa psorijazom je pokazala povećanje malondialdehida i završnih produkata azot oksida u serumu i smanjenje aktivnosti eritrocit-superoksid dismutaze, aktivnosti katalaze i ukupnog antioksidantnog statusa koji je u korelaciji u svakom slučaju sa indeksom ozbiljnosti bolesti (Dipali P.K., i saradnici. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392). Takođe, NRF2 modulator može da bude koristan u lečenju dermatitisa/topičnih efekata zračneja (Schäfer, M. i saradnici.2010. Genes & Devl.24:1045-1058); i imunosupresije zbog izlaganja radijaciji, Kim, J.H. i saradnici, J. Clin. Invest.2014 Feb 3:124(2):730-41).
[0014] Takođe postoje rezultati koji sugerišu da NRF2 aktivator može da bude koristan u preeklampsiji, bolesti koja se javlja kod 2-5% trudnica i uključuje hipertenziju i proteinuriju (Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277).
[0015] Preklinički rezultati su pokazali da su jedinjenja sa delovanjem na aktivaciju NRF2 bolja u obnavljanju oštećenja indukovanog velikom nadmorskom visinom nego jedinjenja bez NRF2 aktivnosti, koristeći životinjske i ćelijske modele za akutne visinske bolesti (Lisk C. i saradnici, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273.)
[0016] WO2014/145642 i WO2013/067036 otkrivaju jedinjenja korisna kao NRF2 regulatori.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0017] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje aril analoge, njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže. Preciznije, jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju jedinjenje Formule (I).
[0018] U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) kao NRF2 regulator.
[0019] U narednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) za lečenje i prevenciju stanja povezanih sa disbalansom NRF2.
[0020] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje iz pronalaska u skladu sa Formulom (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivu podlogu. Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za tretman bolesti ili poremećaja koje reguliše NRF2, pri čemu kompozicija uključuje jedinjenje u skladu sa Formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
[0021] U narednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) za upotrebu u postupku lečenja respiratornih i ne-respiratornih poremećaja, kao što su COPD, astma, fibroze, hronična astma, akutna astma, bolest pluća kao posledica delovanja okoline, akutna infekcija pluća, hronična infekcija pluća, a1 antitripsin bolest, cistična fibroza, autoimune bolesti, dijabetična nefropatija, hronično oboljenje bubrega, akutno oštećenje bubrega indukovano sepsom, akutno oštećenje bubrega (AKI), oboljenje bubrega i malfunkcija koja se javlja u toku transplantacije bubrega, plućna arterijska hipertenzija, ateroskleroza, hipertenzija, insuficijencija srca, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, oporavak miokarda, kardijačno remodeliranje, kardijačna aritmija, insuficijencija srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom, insuficijencija srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom, dijabetična kardiomiopatija, Parkinsonova bolest (PD), Alzheimer-ova bolest (AD), Friedreich-ova ataksija (FA), amiotrofna lateralna skleroza (ALS), multiple skleroza (MS), inflamatorna bolest creva, kancer kolona, neovaskularna (suva) AMD i neovaskularna (vlažna) AMD, oštećenje oka, Fuchs-ova endotelijalna distrofija rožnjače (FECD), uveitis ili druga inflamatorna stanja oka, ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), bolest jetre indukovana toksinom (na primer, bolest jetre indukovana acetaminofenom), virusni hepatitis, ciroza, psorijaza, dermatitis/topični efekti zračenja, imunosupresija zbog izlaganja zračnju, preeklampsija i visinska bolest, koji uključuje primenu jedinjenja Formule (I) na ljudima kojima je to potrebno.
[0022] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) za tretman respiratornih i ne-respiratornih poremećaja, kao što su COPD, astma, fibroze, hronična astma, akutna astma, bolest pluća kao posledica delovanja okoline, akutna infekcija pluća, hronična infekcija pluća, a1 antitripsin bolest, cistična fibroza, autoimune bolesti, dijabetična nefropatija, hronično oboljenje bubrega, akutno oštećenje bubrega indukovano sepsom, akutno oštećenje bubrega (AKI), oboljenje bubrega i malfunkcija koja se javlja u toku transplantacije bubrega, plućna arterijska hipertenzija, ateroskleroza, hipertenzija, insuficijencija srca, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, oporavak miokarda, kardijačno remodeliranje, kardijačna aritmija, insuficijencija srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom, insuficijencija srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom, dijabetična kardiomiopatija, Parkinsonova bolest (PD), Alzheimer-ova bolest (AD), Friedreich-ova ataksija (FA), amiotrofna lateralna skleroza (ALS), multiple skleroza (MS), inflamatorna bolest creva, kancer kolona, neovaskularna (suva) AMD i neovaskularna (vlažna) AMD, oštećenje oka, Fuchs-ova endotelijalna distrofija rožnjače (FECD), uveitis ili druga inflamatorna stanja oka, ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), bolest jetre indukovana toksinom (na primer, bolest jetre indukovana acetaminofenom), virusni hepatitis, ciroza, psorijaza, dermatitis/topični efekti zračenja, imunosupresija zbog izlaganja zračnju, preeklampsija i visinska bolest.
[0023] U narednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenta za tretman respiratornih i ne-respiratornih poremećaja, kao što su COPD, astma, fibroze, hronična astma, akutna astma, bolest pluća kao posledica delovanja okoline, akutna infekcija pluća, hronična infekcija pluća, a1 antitripsin bolest, cistična fibroza, autoimune bolesti, dijabetična nefropatija, hronično oboljenje bubrega, akautno oštećenje bubrega indukovano sepsom, akutno oštećenje bubrega (AKI), oboljenje bubrega i malfunkcija koja se javlja u toku transplantacije bubrega, plućna arterijska hipertenzija, ateroskleroza, hipertenzija, insuficijencija srca, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, oporavak miokarda, kardijačno remodeliranje, kardijačna aritmija, insuficijencija srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom, insuficijencija srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom, dijabetična kardiomiopatija, Parkinsonova bolest (PD), Alzheimer-ova bolest (AD), Friedreich-ova ataksija (FA), amiotrofna lateralna skleroza (ALS), multiple skleroza (MS), inflamatorna bolest creva, kancer kolona, neovaskularna (suva) AMD i neovaskularna (vlažna) AMD, oštećenje oka, Fuchs-ova endotelijalna distrofija rožnjače (FECD), uveitis ili druga inflamatorna stanja oka, ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), bolest jetre indukovana toksinom (na primer, bolest jetre indukovana acetaminopenom), virusni hepatitis, ciroza, psorijaza, dermatitis/topični efekti zračenja, imunosupresija zbog izlaganja zračnju, preeklampsija i visinska bolest.
[0024] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u medicinskoj terapiji.
[0025] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu respiratornih i ne-respiratornih poremećaja, kao što su COPD, astma, fibroze, hronična astma, akutna astma, bolest pluća kao posledica delovanja okoline, akutna infekcija pluća, hronična infekcija pluća, a1 antitripsin bolest, cistična fibroza, autoimune bolesti, dijabetična nefropatija, hronično oboljenje bubrega, akautno oštećenje bubrega indukovano sepsom, akutno oštećenje bubrega (AKI), oboljenje bubrega i malfunkcija koja se javlja u toku transplantacije bubrega, plućna arterijska hipertenzija, ateroskleroza, hipertenzija, insuficijencija srca, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, oporavak miokarda, kardijačno remodeliranje, kardijačna aritmija, insuficijencija srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom, insuficijencija srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom, dijabetična kardiomiopatija, Parkinsonova bolest (PD), Alzheimer-ova bolest (AD), Friedreich-ova ataksija (FA), amiotrofna lateralna skleroza (ALS), multiple skleroza (MS), inflamatorna bolest creva, kancer kolona, neovaskularna (suva) AMD i neovaskularna (vlažna) AMD, oštećenje oka, Fuchs-ova endotelijalna distrofija rožnjače (FECD), uveitis ili druga inflamatorna stanja oka, ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), bolest jetre indukovana toksinom (na primer, bolest jetre indukovana acetaminopenom), virusni hepatitis, ciroza, psorijaza, dermatitis/topični efekti zračenja, imunosupresija zbog izlaganja zračnju, preeklampsija i visinska bolest.
[0026] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenta za tretman COPD.
[0027] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u tretmanu COPD.
[0028] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) za upotrebu u Z postupku za lečenje COPD koji uključuje primenu jedinjenja Formule (I) na ljudima kojima je to potrebno.
[0029] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenta za tretman insuficijencije srca.
[0030] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) za upotrebu u postupku za lečenje insuficijencije srca koji uključuje primenu jedinjenja Formule (I) na ljudima kojima je to potrebno.
[0031] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu insuficijencije srca.
[0032] Jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava koja mogu da budu korisna u prevenciji ili tretmanu alergijske bolesti, inflamatorne bolesti, autoimune bolesti, na primer; antigen imunoterapija, anti-histamini, kortikosteroidi (na primer, flutikazon propionat, flutikazon furoat, beklometazon dipropionat, budesonid, ciklesonid, mometazon furoat, triamcinolon, flunizolid) NSAIDi, leukotrien modulatori (na primer, montelukast, zafirlukast, pranlukast), iNOS inhibitori, inhibitori triptaze, IKK2 inhibitori, p38 inhibitori, Syk inhibitori, inhibitori proteaze kao što su inhibitori elastaze, integrin antagonisti (na primer, beta-2 integrin antagonisti), adenozin A2a agonisti, inhibitori oslobađanja medijatora kao što je natrijum hromoglikat, 5-lipoksigenaze inhibitori (zyflo), DP1 antagonisti, DP2 antagonisti, PI3K delta inhibitori, ITK inhibitori, LP (lizofosfatidni) inhibitori ili FLAP (5-lipoksigenaza aktivirajući protein) inhibitori (na primer, natrijum 3-(3-(terc-butiltio)-1-(4-(6-etoksipiridin-3-il)benzil)-5-((5-metilpiridin-2-il)metoksi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat), bronhodilatori (na primer, muskarinski antagonisti, beta-2 agonisti), metotreksat i slična sredstva; terapija monoklonalnim antitelom kao što su anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 i slična sredstva; terapije citokin receptora, na primer etanercept i slična sredstva; antigen ne-specifična imunoterapija (na primer interferon ili drugi citokini/hemokin, modulatori hemokin receptora kao što su CCR3, CCR4 ili CXCR2 antagonisti, drugi citokin/hemokin agonisti ili antagonisti, TLR agonisti i slična sredstva).
[0033] Jedinjenja mogu takođe da se koriste u kombinaciji sa sredstvima za pomoć pri transplantaciji, uključujući Ciklosporines, Takrolimus, Mycofenolate mofetil, Prednizone, Azatioprine , Sirolimus, Daclizumab, Basiliximab ili OKT3.
[0034] Takođe mogu da se koriste u kombinaciji sa sredstvim za dijabetes: metformin (bigvanidi), meglitinidi, sulfoniluree, DPP-4 inhibitori, Tiazolidindioni, inhibitori afaglukozidaze, amilin mimetici, inkretin mimetici i insulin.
[0035] Jedinjenja mogu da se koriste u kombinaciji sa antihipertenzivima kao što su diuretici, ACE inhibitori, ARBS, blokeri kalcijumovog kanala i beta blokeri.
[0036] U jednom ostvarenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao aktivnu terapeutsku supstancu. Još preciznije, ovaj pronalazak obezbeđuje ovde opisana jedinjenja za tretman respiratornih i ne-respiratornih poremećaja, posebno bolesti ili poremećaja koji su ovde navedeni. U skladu sa tim, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu terapeutsku supstancu u tretmanu ljudi sa respiratornim i ne-respiratonim poremećajem, posebno bolestima ili poremećajima koji su ovde opisani, kojima je to potrebno. Preciznije, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu terapeutsku supstancu u tretmanu COPD. Preciznije, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu terapeutsku supstancu u tretmanu insuficijencije srca.
[0037] Drugi aspekti i prednosti ovog pronalaska su dalje opisani u niže datom detaljnom opisu njegovih preferiranih ostvarenja.
1
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0038] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (I):
pri čemu:
B je benzotriazolil, fenil, triazolopiridinil, ili -(CH2)2triazolil od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, -O-C1-3alkil, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4i halo;
D je -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-il, ili tetrazolil;
R1je nezavisno vodonik, C1-3alkil, F, C3-6spirocikloalkil, oksetan, ili dve R1grupe zajedno sa ugljenikom za koji su vezane formiraju ciklopropil grupu;
R2je vodonik, metil, CF3, ili halo;
R4je vodonik ili -C1-3alkil;
Linker je - CH2-, -CH2-N(-ciklopropil)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- ili -N-(CH3)-CH2-;
A je tetrahidrobenzoksazepinil, tetrahidro-pirido-oksazepinil, piperidinil, tetrahidrobenzazepinil, fenil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, tetrahidropirazolopirazinil, imidazopiridinil, piridil, benzimidazolil, tetrahidrobenzodiazepinil, piperidopirimidinil, dioksidotetrahidrotiofenil, tetrahidroimidazodiazepinil, pirolidinil, oksazepan ili morfolinil;
od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od: -C1-3alkil, C3-6spirocikloalkil, halo, CN, -O-C1-3alkil, -CH2-O-CH3i OH;
piperidinil može dodatno da bude nezavisno supstituisan sa pirazolil, -CH2pirazolil, ili oksadiazolil grupom od kojih svaka može dalje da bude nezavisno supstituisana sa -C1-3alkil grupom ili, kada je A piperidinil, tada može da bude supstituisan sa -SO2R, gde je R C1-3alkil, fenil ili C3-7cikloalkil;
oksazepan može dodatno da bude nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 -C1-3alkil ili
-C3-7cikloalkil;
i morfolinil može dodatno da bude supstituisan sa fenil grupom koja sama može nezavisno da bude supstituisana sa C1-3alkil ili -O- C1-3alkil;
i pirolidinil može dodatno da bude supstituisan sa triazolil grupom koja sama može da bude supstituisana sa -C1-3alkil grupom;
i imidazolil, triazolil, pirazolil i tetrazolil grupe mogu da budu dodatno nezavisno supstituisane sa -CH2-C4-7cikloalkil, -CH2- C5-7heterocikloalkil, -CH2-azabicikloheptanil, -CH2-oksepan, ili -CH2-azabicikloheksanil, koje sve, uključujući -CH2- grupu mogu dalje da budu nezavisno supstitusiane sa 1 ili 2 od -C1-3alkil ili F; i
X je nezavisno CH ili N;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0039] "Alkil" se odnosi na monovalentni zasićeni ugljovodonični lanac koji ima navedeni broj atoma ugljenika. Na primer, C1-4alkil se odnosi na alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika. Alkil grupe mogu da budu ravne ili račvaste. Reprezentativne račvaste alkil grupe imaju jednu, dve ili tri račve. Alkil uključuje metil, etil, propil, (n-propil i izopropil) i butil (nbutil, izobutil, s-butil i t-butil).
[0040] "Cikloalkil" se odnosi na monovalentni zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični prsten koji ima navedeni broj atoma ugljenika kao članove prstena. Na primer, C3-6cikloalkil se odnosi na cikloalkil grupu koja ima od 3 do 6 atoma ugljenika člana prstena. Nezasićene cikloalkil grupe imaju jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza u okviru prstena.
Cikloalkil grupe nisu aromatične. Cikloalkil uključuje ciklopropil, ciklopropenil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil i cikloheksenil.
[0041] "C5-7heterocikloalkil" se odnosi na pirolidin, piperidin, morfolin, azepan, 1,4-oksazepan, 1,4-tiazepan, 1,4-tiazepan 1-oksid, 1,4-tiazepan 1,1-dioksid, tiomorfolin, tiomorfolin 1-oksid i tiomorfolin 1,1-dioksid.
[0042] Kada se ovde koriste, nazivi ’halogen’ i ’halo’ uključuju fluorin, hlorin, bromin i jodin i fluor, hlor, brom i jod, tim redom.
[0043] "Supstituisan" u vezi sa grupom ukazuje da je jedan ili više atoma vodonika vezanih za atom u okviru grupe zamenjeno sa supstituentom izabranim iz grupe definisanih supstituenata. Treba razumeti da naziv "supstituisan" uključuje uslov da je ovakva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom supstituisanog atoma i supstituenta i da supstitucija dovodi do stabilnog jedinjenja (to jest, jedinjenja koje neće spontano da se podvrgne transformaciji kao što su promena rasporeda, ciklizacija ili eliminacija i da je dovoljno snažna da preživi izdvajanje iz reaktivne smeše). Kada je navedeno da grupa može da sadrži jedan ili više supstituenata, jedan ili više (po potrebi) atoma članova grupe može da bude supstituisano. Pored toga, jedan atom član grupe može da bude supstituisan sa više od jednog supstituenta sve dok je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom atoma. Pogodni supstituenti su ovde definisani za svaku supstituisanu ili opciono supstituisanu grupu.
[0044] Naziv "nezavisno" označava da je kada je više od jednog supstituenta izabrano iz broja mogućih supstituenata, ti supstituenti mogu da budu isti ili različiti, to jest, svaki supstituent je posebno izabran iz celokupne grupe navedenih mogućih supstituenata.
[0045] Pronalazak takođe uključuje različite geometrijske izomere i stereoizomere jedinjenja Formule (I) i njihovih smeša. "Izomer" se odnosi na jedinjenja koja imaju istu kompoziciju i molekulsku težinu ali se razlikuju po fizičkim i/ili hemijskim osobinama. Strukturna razlika može da bude u konstituciji (geometrijski izomeri) ili u sposobnosti da rotiraju ravan polarizacionog svetla (steroizomeri). Jedinjenja u skladu sa Formulom (I) sadrže jedan ili više
1
asimetričnih centara, takođe označeni kao čiralni centri i zbog toga mogu da egzistiraju kao pojedinačni enantiomeri, diastereomeri ili drugi stereoizomerni oblici ili kao njihove smeše. Svi ovakvi izomerni oblici su obuhvaćeni ovim pronalaskom uključujući njihove smeše.
[0046] Čiralni centri mogu takođe da budu prisutni u supstituentu kao što je alkil grupa. Kada stereohemija čiralnog centra prisutnog u Formuli (I) ili u bilo kojoj hemijskoj strukturi koja je ovde ilustrovana nije navedena, struktura treba da obuhvati bilo koji stereoizomer i sve njihove smeše. Prema tome, jedinjenja u skladu sa Formulom (I) koja sadrže jedan ili više asimetričnih centara mogu da se koriste kao racematne smeše, enantiomerno obogaćene smeše ili kao enantiomerno čisti pojedinačni stereoizomeri.
[0047] Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja u skladu sa Formulom (I) koja sadže jedan ili vie asimetričnih centara mogu da se razdvoje postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Na primer, takva rezolucija može da se izvrši (1) formiranjem diastereoizomernih soli, kompleksa ili drugih derivata; (2) selektivnom reakcijom sa stereoizomerno-specifičnim reagensom, na primer enzimatičnom oksidacijom ili redukcijom ili (3) tečno-gasnom ili tečnom hromatografijom u asimetričnoj sredini, na primer na asimetričnoj podlozi kao što je silicijum sa vezanim čiralnim ligandom ili u prisustvu čiralnog rastvarača. Stručnjak sa iskustvom će da razume da kada je traženi stereoizomer konvertovan u drugi hemijski entitet jednom od prethodno opisanih procedura razdvajanja, potrebna je naredna faza da se oslobodi traženi oblik. Alternativno, specifični stereoizomeri mogu da se sintetišu asimetričnim sintezama upotrebom optički aktivnih reagenasa, supstrata, katalizatora ili rastvarača ili prevođenjem jednog enantiomera u drugi asimetičrnom transformacijom.
[0048] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na jedinjenja, materijale, kompozicije i dozne oblike koji su, u okviru jasne medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez preterane toksičnosti, iritacije ili drugih problema ili komplikacija, u skladu sa prihvatljivim odnosom korist/rizik.
[0049] Stručnjak sa iskustvom će znati da mogu da se izrade farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja u skladu sa Formulom (I). Ove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se izrade in situ u toku finalnog izdjavanja i prečišćavanja jedinjenja, ili odvojenim tretiranjem prečišćenog jedinjenja u svom obliku slobodne kiseline ili slobodne baze sa odgovarajućom bazom ili kiselinom, tim redom.
[0050] U nekim ostvarenjima, jedinjenja u skladu sa Formulom (I) mogu da sadrže kiselu funkcionalnu grupu i stoga su sposobna da formiraju farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom baze, tretmanom sa pogodnom bazom. Primeri ovakvih baza uključuju a) hidrokside, karbonate i bikarbonate natrijuma, kalijuma, litijuma, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma i cinka; i b) primarne, sekundarne i tercijerne amin uključujući alifatične amin, aromatične amin, alifatične diamin i hidroksi alkilamin kao što su metilamin, etilamin, 2-hidroksietilamin, dietilamin, trietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin i cikloheksilamin.
[0051] U nekim ostvarenjima, jedinjenja u skladu sa Formulom (I) mogu da sadrže baznu funkcionalnu grupu i zbog toga su sposobna da formiraju farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiseline tretmanom sa odgovarajućom kiselinom. U odgovarajuće kiseline spadaju farmaceutski prihvatljive neorganske kiseline i organske kiseline. U reprezentativne farmaceutski prihvatljive kiseline spadaju vodonik hlorid, vodonik bromid, azotna kiselina, sumporna kiselina, sulfonska kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, hidroksisirćetna kiselina, fenilsirćetna kiselina, propionatna kiselina, buterna kiselina, valerinska kiselina, maleinska kiselina, akrilna kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, salicilna kiselina, benzoeva kiselina, taninska kiselina, mravlja kiselina, stearinska kiselina, mlečna kiselina, askorbinska kiselina, metilsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, oleinska kiselina, laurinska kiselina i slično.
[0052] Kako se ovde koristi, naziv "jedinjenje Formule (I)" ili "jedinjenje Formule (I)" se odnosi na jedno ili više jedinjenja u skladu sa Formulom (I). Jedinjenje Formule (I) može da egzistira u čvrstom ili tečnom obliku. U čvrstom stanju, može da egzistira u kristalnom ili nekristalnom obliku ili kao njihova smeša. Stručnjak sa iskustvom će znati da farmaceutski prihvatljivi solvati mogu da se formiraju od kristalnih jedinjenja pri čemu su molekule rastvarača inkorporirane u kristalnu rešetku u toku kristalizacije. Solvati mogu da uključe nevodene rastvarače kao što su, ali bez ograničenja na, etanol, izopropanol, DMSO, sirćetna kiselina, etanolamin ili etil acetat, ili mogu da uključe vodu kao rastvarač koji je inkorporiran u kristalnu rešetku. Solvati u kojima je voda rastvarač inkorporiran u kristalnu rešetku su obično označeni kao "hidrati." Hidrati uključuju stehiometrijske hidrate kao i kompozicije koje sadrže promenljive količine vode. Pronalazak obuhvata sve ovakve solvate.
[0053] Stručnjak sa iskustvom će dalje da razume da neka jedinjenja iz pronalaska koja egzistiraju u kristalnom obliku, uključujući njihove različite solvate, mogu da ispolje polimorfizam (to jest sposobnost da se javljaju u različitim kristalnim strukturama). Ovi različiti kristalni oblici su obično poznati kao "polimorfi." Pronalazak obuhvata sve ovakve polimorfe. Polimorfi iimaju istu hemijsku kompoziciju ali se razlikuju u pakovanju,
1
geometrijskom raspoređivanju i drugim deskriptivnim osobinama kristalnog čvrstog stanja. Prema tome, polimorfi mogu da imaju različite fizičke osobine kao što su oblik, gustina, čvrstina, deformabilnost, stabilnost i osobine rastvorljivosti. Polimorfi obično ispoljavaju različite tačke topljenja, IR spektra i oblike difrakcije X-zraka praška, koji mogu da se koriste za identifikaciju. Stručnjak sa iskustvom će razumeti da mogu da se izrade različiti polimorfi, na primer menjanjem ili podešavanjem uslova reakcije ili reagensa korišćenih pri izradi jedinjenja. Na primer, promene u temperaturi, pritisku ili rastvaraču mogu da dovedu do polimorfa. Pored toga, jedan polimorf može spontano da se konvertuje u drugi polimorf pod određenim uslovima.
[0054] Predmet pronalaska takođe uključuje izotopno obeležena jedinjenja koja su identična sa jedinjenjima navedenim u Formuli (I) i narednim, ali je činjenica da je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da budu inkorporirani u jedinjenjima iz pronalaska i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, joda i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i<125>I.
[0055] Jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja koje sadrže prethodno pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Izotopno obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer ona u kojima su inkorporirani izotopi kao što su<3>H,<14>C su korisna u ispitivanju lekova i/ili distribuciji substrata tkiva. Tricijum, to jest,<3>H i ugljenik-14, to jest,<14>C, izotopi imaju posebnu prednost zbog svoje lake izrade i detektabilnosti.<11>C i<18>F izotopi su posebno korisni u PET (pozitron emisiona tomografija) a<125>I izotopi su posebno korisni u SPECT (kompjuterizovana tomografija emisijom jednog fotona), što je sve korisno za snimanje mozga. Osim toga, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, to jest,<2>H, može da dovede do nekih terapeutskih prednosti nastalih od veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanja poluživota in vivo ili smanjenja potrebne doze i stoga mogu da imaju prednost u nekim okolnostima. Izotopno obeležena jedinjenja Formule (I) i druga iz ovog pronalaska mogu generalno da se izrade po procedurama otkrivenim u niže datim Šemama i/ili u Primerima, supstitucijom lako raspoloživim izotopno obeleženim reagensima umesto ne-izotopno obeleženog reagensa.
Reprezentativna ostvarenja
1
[0056] U jednom ostvarenju:
B je benzotriazolil, fenil, triazolopiridinil, ili -(CH2)2triazolil od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, -O-C1-3alkil, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4i halo;
D je -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-il, ili tetrazolil;
R1je nezavisno vodonik, C1-3alkil, F, C3-6spirocikloalkil, oksetan, ili dve R1grupe zajedno sa ugljenikom za koji su vezane formiraju ciklopropil grupu;
R2je vodonik, metil, CF3, ili halo;
R4je vodonik ili -C1-3alkil;
Linker je -CH2-, -CH2-N(-ciklopropil)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- ili -N-(CH3)-CH2-;
A je tetrahidrobenzoksazepinil, tetrahidro-pirido-oksazepinil, piperidinil, tetrahidrobenzazepinil, fenil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, tetrahidropirazolopirazinil, imidazopiridinil, piridil, benzimidazolil, tetrahidrobenzodiazepinil, piperidopirimidinil, dioksidotetrahidrotiofenil, tetrahidroimidazodiazepinil, pirolidinil, oksazepan ili morfolinil;
od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od: -C1-3alkil, C3-6spirocikloalkil, halo, CN, -O-C1-3alkil, -CH2-O-CH3i OH;
i piperidinil može dodatno da bude nezavisno supstituisan sa pirazolilom, - CH2pirazolilom ili oksadiazolilom od kojih svaki može dalje da bude nezavisno supstituisan sa -C1-3alkil grupom, ili, kada je A piperidinil, može da bude supstituisan sa -SO2R, pri čemu je R
-C1-3alkil, fenil ili C3-7cikloalkil;
i oksazepan može dodatno da bude nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 -C1-3alkil ili
1
-C3-7cikloalkil grupom;
i morfolinil može dodatno da bude supstituisan sa fenilom koji sam može nezavisno da bude supstituisan sa -C1-3alkil ili -O-C1-3alkil grupom;
i pirolidinil može da bude dodatno supstituisan sa triazolil grupom koja sama može da bude supstituisana sa -C1-3alkil grupom;
i imidazolil, triazolil, pirazolil i tetrazolil grupe mogu da budu dodatno nezavisno supstituisane sa -CH2-C4-7cikloalkil, -CH2-C5-7heterocikloalkil, -CH2-azabicikloheptanil, -CH2-oksepan, ili -CH2-azabicikloheksanil, koji svi, uključujući -CH2-, mogu da budu dalje nezavisno supstituisani sa 1 ili 2 -C1-3alkil ili F; i
X je nezavisno CH ili N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0057] U narednom ostvarenju:
B je benzotriazolil ili -(CH2)2triazolil od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od: -C1-3alkil i halo;
D je -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, ili tetrazolil;
R1je nezavisno vodonik ili metil grupa ili dve R1grupe zajedno sa ugljenikom za koji su vezane formiraju ciklopropil grupu;
R2je metil ili halo;
Linker je -CH2-;
A je tetrahidrobenzoksazepinil, tetrahidro-pirido-oksazepinil, piperidinil, tetrahidrobenzazepinil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, ili tetrahidrobenzodiazepinil;
1
od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, halo, CN, ili -OC1-3alkil grupe;
i piperidinil može dodatno da bude supstituisan sa pirazolilom ili oksadiazolilom od kojih svaki može da bude dalje supstituisan sa -C1-3alkil grupom, ili kada je A piperidinil, on može da bude supstituisan sa -SO2R, gde je R -C1-3alkil, fenil ili C3-7cikloalkil grupa;
i imidazolil, triazolil, pirazolil i tetrazolil grupe mogu dodatno nezavisno da budu supstituisane sa CH2-C4-7cikloalkil, -CH2-oksepan ili -CH2-C5-7; i
X je nezavisno CH ili N;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0058] U još jednom ostvarenju:
B je benzotriazolil, ili -(CH2)2triazolil od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil i halo;
D je -C(O)OH;
R1je nezavisno vodonik ili metil grupa ili dve R1grupe zajedno sa ugljenikom za koji su vezane formiraju ciklopropil grupu;
R2je metil ili halo;
Linker je -CH2-;
A je tetrahidrobenzoksazepinil, tetrahidro-pirido-oksazepinil, piperidinil, tetrahidrobenzazepinil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, ili tetrahidrobenzodiazepinil;
od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno
1
izabrana od -C1-3alkil, halo, CN, ili -OC1-3alkil grupe;
i piperidinil može dodatno da bude supstituisan sa pirazolil ili oksadiazolil grupom od kojih svaka može dalje da bude supstituisana sa -C1-3alkil ili, kada je A piperidinil, može da bude supstituisan sa - SO2R, pri čemu je R -C1-3alkil, fenil ili C3-7cikloalkil;
i imidazolil, triazolil, pirazolil i tetrazolil grupe mogu dodatno nezavisno da budu supstituisane sa -CH2-C4-7cikloalkil, -CH2-oksepan ili -CH2-C5-7; i
X je CH;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0059] U narednom ostvarenju:
B je benzotriazolil nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil i halo;
D je -C(O)OH;
R1je nezavisno vodonik ili C1-3alkil;
R2je metil ili hlor;
Linker je -CH2-;
A je tetrahidrobenzoksazepinil, tetrahidro-pirido-oksazepinil, piperidinil, tetrahidrobenzazepinil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, ili tetrahidrobenzodiazepinil;
od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, halo, CN, ili -OC1-3alkil grupe;
i piperidinil može dodatno da bude supstituisan sa pirazolilom ili oksadiazolilom od kojih
2
svaki može dalje da bude supstituisan sa -C1-3alkil grupom ili, kada je A piperidinil, on može da bude supstituisan sa -SO2R, pri čemu je R -C1-3alkil, fenil ili C3-7cikloalkil;
i imidazolil, triazolil, pirazolil i tetrazolil grupe mogu dodatno nezavisno da budu supstituisane sa -CH2-C4-7cikloalkil, -CH2-oksepan ili -CH2-C5-7; i
X je CH;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0060] U narednom ostvarenju:
B je triazolopiridinil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta koji su -C1-3alkil;
D je -C(O)OH;
R1je nezavisno vodonik ili C1-3alkil;
R2je metil ili hlor;
Linker je -CH2-;
A je tetrahidrobenzoksazepinil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta koji su -C1-3alkil; i
X je CH;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0061] U još jednom ostvarenju:
B je -(CH2)2triazolil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta koji su -C1-3alkil;
D je -C(O)OH;
R1je nezavisno vodonik ili metil;
R2je metil ili halo;
Linker je -CH2-;
A je tetrahidrobenzoksazepinil ili imidazolil;
od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta koji su -C1-3alkil;
i imidazolil može da bude dodatno supstituisan sa -CH2-C4-7cikloalkil; i
X je CH;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0062] U čak još jednom ostvarenju:
B je benzotriazolil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil i halo;
D je -C(O)OH;
R1je nezavisno vodonik ili C1-3alkil;
R2je metil ili hlor;
Linker je -CH2-;
A je tetrahidrobenzoksazepinil, imidazolil ili piperidinil;
od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, halo i OH;
i piperidinil može dodatno da bude supstituisan sa pirazolilom i -CH2pirazolilom;
i imidazolil može dodatno opciono da bude supstituisan sa -CH2-C4-7cikloalkil,
-CH2-C5-7heterocikloalkil, od kojih svaki, uključujući -CH2-, može da bude dalje supstituisan sa 1 ili 2 -C1-3alkil grupe; i
X je CH;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0063] Jasno je da ovaj pronalazak pokriva sve kombinacije određenih grupa koje su ovde prethodno opisane.
[0064] Specifični primeri jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju sledeće:
3-(3-((2,3-Dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoat, so trifluorosirćetne kiseline;
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
(3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-
2
dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
(3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
amonijum 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat;
amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-izopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-izopropil-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
amonijum 3-(3-((7-cijano-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat;
amonijum 3-(3-(((2-bromobenzil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat;
amonijum 3-(3-(((4-bromobenzil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
amonijum 3-(3-(((3-bromobenzil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2-(ptolil)morfolino)metil)fenil)propanoat, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-3,4-dihidropirazolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(3-((ciklopropil(4-metoksibenzil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((3-(4-metoksifenil)morfolino)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-
2
dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
(S)-3-(3-(((R)-8-Hlor-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
(S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
3-(3-((6,7-Dihidro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumovu so;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu,
2
so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
(2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
(2S,3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatnu kiselinu;
(2R,3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatnu kiselinu;
(2S,3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatnu kiselinu;
(2R,3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatnu kiselinu;
(3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
2
3-(3-((2,3-Dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline
3-(3-((2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
(S)-3-(1-Etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, 0.5so mravlje kiseline;
(S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-
2
(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
(S)-3-(4-Hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, hidrohlorid;
(S)-3-(4-Hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, 0.7so mravlje kiseline;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, natrijumovu so;
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, natrijumovu so;
(R)-3-(4-Hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, 1.5so mravlje kiseline;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
2
(S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
(R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, hidrohlorid;
(S)-3-(4-Hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat, natrijumovu so;
(R)-3-(4-Hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat, natrijumovu so;
(3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
(S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(3-((2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(3-((2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-izopropil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3
dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(metoksimetil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
amonijum 3-(3-(((R)-7-hlor-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-metil-2,3-
1
dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
3-(3-((8-Brom-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-8-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-7-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
3-(3-((6-Hlor-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
2
3-(3-(((S)-8-brom-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluor-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(4-Hlor-3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
(3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatnu kiselinu;
amonijum (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat;
(3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatnu kiselinu;
amonijum 3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat;
3-(3-((4,5-Dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-8-fluor-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
(2R)-4-(5-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilbenzil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
4
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, litijumovu so;
3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatnu kiselinu;
(S)-3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumovu so;
(S)-3-(3-((2-(Azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumovu so;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumovu so;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat, natrijumovu so;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat, natrijumovu so;
(R)-3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumovu so;
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
3-(3-((1-(Cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu;
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatnu kiselinu;
3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
amonijum 3-(3-((2-(1-cikloheksiletil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat;
3-(3-((1-(Cikloheksilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, hidrohloridnu so;
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatnu kiselinu;
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu;
3-(3-((4-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
3-(3-((3-(Cikloheksilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
3-(3-((2-((1,4-Oksazepan-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1
H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-((4-metilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(3-((2-(Azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(morfolinometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(((R)-2-metilmorfolino)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(3-((2-(Azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(3-((2-(Ciklopentilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
3-(3-((2-((4,4-Difluoropiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu;
3-(3-((2-(Azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, 0.3so mravlje kiseline;
(3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(3-((2-(7-Azabiciklo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3-((2-(8-Azabiciklo[3.2.1]oktan-8-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
(3R)-3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu (izomer 1);
(3R)-3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu (izomer 2);
(3S)-3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu (izomer 1);
3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(4-hlor-3-((3-hidroksipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(3-((6,7-Dihidro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu, natrijumovu so;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, 0.5so mravlje kiseline;
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, 0.5so mravlje kiseline;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu, 0.5so mravlje kiseline;
rel-(R)-3-(3-((7-Cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
rel-(S)-3-(3-((7-Cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
rel-(R)-3-(3-((8-Cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
rel-(S)-3-(3-((8-Cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
4
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu;
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu;
rel-(R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
rel-(S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
(S)-3-(3-(((S)-3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
(S)-3-(3-(((R)-3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu;
3-(3-((3-(Cikloheksilsulfonil)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)propanamid;
(S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
(2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatnu kiselinu;
(2R,3S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatnu kiselinu;
(2R,3S)-3-(1-Etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatnu kiselinu;
(2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatnu kiselinu natrijumovu so;
(2R,3S)-3-(4-Hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatnu kiselinu;
(2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatnu kiselinu;
(2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat, natrijumovu so;
(2S,3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatnu kiselinu, 0.1 so mravlje kiseline;
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatnu kiselinu;
(2S,3R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatnu kiselinu, 2so trifluorosirćetne kiseline;
(2S,3R)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu;
(2R,3S)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatnu kiselinu;
(2R,3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatnu kiselinu, 0.2so mravlje kiseline;
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, 0.5etanol;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(metilsulfonil)propanamid, so trifluorosirćetne kiseline;
4
rel-(R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu [enantiomer A (prva eluira od SFC)];
rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
(2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatnu kiselinu, 2so trifluorosirćetne kiseline;
(2R,3S)-3-(7-Hlor-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatnu kiselinu;
(2R,3S)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu;
1-((1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciklopropankarboksilnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(5-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
(3S)-3-(3-((3-((1H-Pirazol-1-il)metil)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatnu kiselinu;
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatnu kiselinu;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, trifluoroacetat;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, trifluoroacetat;
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatnu kiselinu, 3.2 so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoatnu kiselinu;
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluor-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoatnu kiselinu;
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatnu kiselinu, 0.20 so mravlje kiseline;
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-
4
4-metilfenil)-2-metilpentanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoatnu kiselinu, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-2-metilpentanoatnu kiselinu;
Benzil 3-(4-hlor-3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat;
3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoatnu kiselinu;
3-(4-Hlor-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatnu kiselinu;
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoatnu kiselinu;
3-(4-Hlor-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3- triazol-4-il)pentanoatnu kiselinu;
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)pentanamid;
(S)-3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-
4
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
(S)-3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
(R)-3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
(S)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
(3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
rel-(S)-3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
rel-(R)-3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatnu kiselinu;
3-(3-((7-Ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu;
3-(3-((2-((4-Etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-
4
propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatnu kiselinu;
3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)pentanoatnu kiselinu;
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatnu kiselinu;
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatnu kiselinu;
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetilpentanoatnu kiselinu;
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatnu kiselinu;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat;
(S)-((Difenoksifosforil)oksi)metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat;
3-((S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoil)tiazolidin-2-on, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat;
4
(S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2.3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propionat;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)propanoatnu kiselinu;
rel-(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)-propanoatnu kiselinu (izomer 1);
rel-(R)-3-(4-hlor-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu (izomer 1);
(S)-3-(4-hlor-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu; i
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatnu kiselinu;
ili njihovu farmaceutski prihvatljiva so.
[0065] U jednom ostvarenju, pronalazak je jedinjenje Formule (I) koje je (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2.3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propionat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sa.
[0066] U narednom ostvarenju, pronalazak je jedinjenje Formule (I) koje je:
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-
4
f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)propanoatna kiselina;
rel-(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)-propanoatna kiselina (izomer 1);
rel-(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)-propanoatna kiselina (izomer 1);
rel-(R)-3-(4-hlor-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (izomer 1);
(S)-3-(4-hlor-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; i
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Izrada jedinjenja
[0067] Stručnjak sa iskustvom će znati da ukoliko ovde opisani supstituent nije kompatibilan sa postupcima sinteze koji su ovde opisani, supstituent može da se zaštiti odgovarajućom zaštitnom grupom koja je stabilna u uslovima reakcije. Zaštitna grupa može da se ukloni u određenoj tački reaktivne sekvence da se dobije željeni međuproizvod ili ciljano jedinjenje. Pogodne zaštitne grupe i postupci za zaštitu i deprotekciju različitih supstituenata u kojima se koriste ovakve pogodne zaštitne grupe su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici; primeri toga mogu da se nađu u T. Greene and P. Wuts, Protecting Grupe in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). U nekim slučajevima, supstituent može da bude posebno izabran da bude reaktivan pod izabranim uslovima reakcije. Pod ovim okolnostima, uslovi reakcije prevode izabrani supstituent u drugi supstituent koji je ili koristan kao međuproizvod jedinjenja ili je traženi supstituent u ciljanom jedinjenju.
[0068] Sinteze jedinjenja opšte Formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata i soli mogu da se izvrše na način kako je niže dato u Šemama 1 – 30. U opisu koji sledi, grupe su kako je prethodno definisano za jedinjenja Formule (I), izuzev ako nije drugačije navedeno. Skraćenice su kako je definisano u delu Primera. Početni materijali su komercijalno raspoloživi ili su izrađeni od komercijalno raspoloživih početnih materijala po postupcima koji su poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
Šema 1
Uslovi: a) K2CO4, MeI, DMF; b) sirćetna kiselina; c) NaH, MeI, DMF; d) cink, sirćetna kiselina; e) NaNO2, H2SO4
[0069] Šema 1 pokazuje opštu šemu za izradu 5-brom-4-metil-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola. Počevši sa komercijalno raspoloživim 1-fluor-3-metil-2-nitrobenzenom, brominacijom sa NBS se dobija međuproizvod 2. Uklanjanjem fluorida koristeći odgovarajući amin a nakon toga redukcijom nitro grupe cink metalom do anliza i diazotizacijom i ciklizacijom se dobija traženi triazol 3. Izrada potpuno objašnjenog analoga može da se izvede analogno načinu pokazanom u šemi 23.
1
Šema 2
Uslovi: a) K2CO3, MeI, DMF; b) Br2, sirćetna kiselina; c) NaH, MeI, DMF; d) cink, sirćetna kiselina; e) NaNO2, H2SO4
[0070] Šema 2 pokazuje opštu šemu za izradu 5-brom-7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola. Počevši od komercijalno raspoloživog 2-amino-3-nitrofenola, metilacijom fenola koristeći K2CO3i MeI (faza a) dobija se međuproizvod 2 koji može da se brominuje sa NBS (faza c). Metilacijom anilina (faza d) a nakon toga redukcijom nitro grupe (faza d) i diazotizacijom i ciklizacijom (faza e) dobija se traženi triazol 5. Izrada potpuno objašnjenog analoga može da se izvede analogno načinu pokazanom u šemi 23.
Šema 3
Uslovi: a) NaIO4/H2SO4, I2, Ac2OH; b) Cul, Cs2CO3, MeOH;
[0071] Šema 3 pokazuje opštu šemu za izradu 5-brom-7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola. Ova dvofazni proces počinje sa jodinacijom na C75-brom-1,4-
2
dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazolu. Zamenom jodida posredstvom bakra sa metanolom dobija se željeni materijal. Izrada potpuno objašnjenog analoga može da se izvede analogno načinu pokazanom u šemi 23.
Šema 4
Uslovi: a) MsCl, TEA, DCM; b) pirazol, NaH, DMF; c) HCl (4 M u dioksanu), DCM
[0072] Šema 4 pokazuje opštu šemu za izradu 3-(1 H-pirazol-1-il)piperidina koji se koristi u pronalasku. Po ovome, terc-butil 3-hidroksipiperidin-1-karboksilat naveden kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0073] Počevši sa komercijalno raspoložvim terc-butil 3-hidroksipiperidin-1-karboksilatom, mesilacijom sa metansulfonil hloridom u prisustvu trietilamina u DCM se dobija mesilat 2.
Zamenom mesilata sa pirazolom i NaH u DMF se dobija međuproizvod 3. Uklanjanjem Boc grupe sa HCI (4 M u dioksanu) u DCM, dobija se traženi piperidin 4.
Šema 5
Uslovi: a) N2NCH2C/ R8)( R9)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) Cs2CO3, Cul, IPA; ili KOtBu, DMSO; c) Boc anhidrid, Et3N, THF; d) HCl, dioksan
[0074] Šema 5 pokazuje opštu šemu za izradu 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina i 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina koji se koriste u pronalasku. U Šemi 5, R7je -C1-3alkil, halo, CN, -OC1-3alkil, -CH2-O-CH3, ili OH; R8i R9su vodonik, C1-3alkil, ili C3-6spirocikloalkil. Supstituisani 2-bromobenzaldehid ili supstituisani 2-fluorobenzaldehid navedeni kao početni materijali su komercijalno raspoloživi. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0075] Reduktivna aminacija početnog aldehida sa odgovarajućim aminoalkoholom a nakon toga zamenom bromida ili fluora se dobija traženi međuproizvod 3. Ovaj međuproizvod se nakon toga zaštiti kao Boc karbamat da se omogući prečišćavanje. Stručnjaku sa iskustvom je poznato da mogu da se koriste i alternativne zaštitne grupe. Deprotekcijom se dobija traženi amin 5.
4
Šema 6
Uslovi: a) N2NCH2C/R8)(R9)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) PPf3, DEAD, THF; c) Boc anhidrid, Et3N, THF; d) HCl, dioksan
[0076] Šema 6 predstavlja opštu šemu za izradu (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina i 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina koji se koriste u pronalasku. U Šemi 6, R7i R8su kako je prethodno definisano. Supstituisani 2-hidroksibenzaldehid označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0077] Reduktivnom aminacijom aldehida sa odgovarajućim aminoalkoholom a nakon toga Mitsunobu reakcijom se dobija traženi međuproizvod 3. Međuprozivod 3 se nakon toga zaštiti kao Boc karbamat da se omogući prečišćavanje. Stručnjaku sa iskustvom je poznato da mogu da se koriste alternativne zaštitne grupe. Deprotekcijom se dobija traženi amin 5.
Šema 7
Uslovi: a) K2CO3, THF; b) NaOMe, DMF; c) LAH, THF
[0078] Šema 7 predstavlja opštu šemu za izradu supstituisanogtetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina koji se koristi u pronalasku. U šemi 7, R8je kako je prethodno definisano. Pri ovome, 2-hidroksibenzamid opisan kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0079] Reakcijom 2-hidroksibenzamida sa odgovarajućim bromoacetatom se dobija međuproizvod 3. Ciklizacijom pod baznim uslovima a nakon toga redukcijom dobijenog imida sa LAH se dobija traženi amin 5.
Šema 8
Uslovi: a) LDA, THF; b) LAH, THF; c) Boc anhidrid, DCM; d) MeSO2Cl, Et3N, DCM; e) Cs2CO3, Cul, IPA
[0080] Šema 8 predstavlja opštu šemu za izradu 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina koji se koristi u pronalasku. U Šemi 8, R7i R8su kako je prethodno definisano. Supstituisani 2-(bromometil)benzonitril označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0081] Reakcijom početnog 2-(bromometil)benzonitrila sa enolatom generisanim od odgovarajućeg estra 2 dobija se nitril 3. Redukcijom funkcionalnih grupa nitrila i estra sa LAH a nakon toga zaštitom amino grupe i konverzijom alkohola u mesilat odlazeću grupu se dobija međuproizvod 6. Konačno dobijanje željenog 7 se izvodi ciklizacijom sa CuI pod baznim usloviima.
Šema 9
Uslovi: a) LDA, THF; b) LAH, THF; c) SOCl2, DCE; d) DIPEA, CH3CN; e) (i) (Boc)2O, TEA, DCM; (ii) HCl u dioksanu, THF
[0082] Šema 9 predstavlja opštu šemu za izradu 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina koji se koristi u pronalasku. U Šemi 9, R7i R8su kako je prethodno definisano. Supstituisani 2-(bromometil)benzonitril označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima
[0083] Reakcijom početnog 2-(bromometil)benzonitrila sa enolatom generisanim iz odgovarajućeg estra 2 se dobija nitril 3. Izvrši se redukcija funkcionalnih grupa nitrila i estra sa LAH. Nakon toga se alkohol prevede u međuproizvod 5 sa tionil hloridom. Zamenom hlorida se dobija 6. Ovaj međuproizvod se nakon toga zaštiti sa Boc grupom a nakon toga deprotektuje da se dobije traženi 7 kao hidrohloridna so.
Šema 10
Uslovi: a) H2NCH2C(R6)( R7)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) Cs2CO3, Cul, IPA; ili KotBu, DMSO; c) Boc anhidrid, Et3N, THF; d) HVl, dioksan
[0084] Šema 10 predstavlja opštu šemu za izradu tetrahidropirido[1,4]oksazepin hidrohlorida koji se koristi u pronalasku U Šemi 10, R8i R9su kako je prethodno definisano.
Fluoronikotinaldehid, hloronikotinaldehid ili bromonikotinaldehid označeni kao početni materijal su komercijalno raspoloživi. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0085] Reduktivnom aminacijom početnog aldehida sa odgovarajućim aminoalkoholom a nakon toga zamenom bromida ili fluora se dobija traženi međuproizvod 3. Ovaj međuproizvod se nakon toga zaštiti kao Boc karbamat da se omogući prečišćavanje.
Stručnjaku sa iskustvom je poznato da mogu da se koriste alternativne zaštitne grupe.
Deprotekcijom se dobija traženi amin 5 kao hidrohloridna so.
Šema 11
Uslovi: a) H2NCH2CH(R8)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) PPh3, DEAD, THF; c) Boc anhidrid, Et3N, THF; d) HCl, dioksan
[0086] Šema 11 pokazuje opštu šemu za izradu (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin hidrohlorida i 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin hidrohlorida korišćenih u pronalasku. U Šemi 11, R8je kako je prethodno definisano. 3-hidroksipikolinaldehid označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima
[0087] Reduktivnom aminacijom komercijalno raspoloživog aldehida sa odgovaramućim aminoalkoholom a nakon toga Mitsunobu reakcijom se dobija traženi međuproizvod 3. Međuproizvod se nakon toga zaštiti kao Boc karbamat da se omogući prečišćavanje.
Stručnjaku sa iskustvom je poznato da mogu da se koriste alternativne zaštitne grupe.
Deprotekcijom se dobija traženi amin 5.
Šema 12
Uslovi: a) NH4OH; b) (R)-(2)-etiloksiran, EtOH; c) KotBu, DMF
[0088] Šema 12 predstavlja opštu šemu za izradu (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepina koji se koristi u pronalasku. Pri tome, 2-brom-3-(bromometil)piridin označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0089] Tretmanom komercijalno raspolođživog 2-brom-3-(bromometil)piridina sa amonijum hidroksidom se dobija primarni amin 2. Alkilacijom početnog epoksida a nakon toga zamenom bromida se dobija međuproizvod 4.
Šema 13
Uslovi: a) amin, K2CO3, THF, voda; b) Cs2CO3, Cul, IPA
[0090] Šema 13 predstavlja opštu šemu za izradu 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorida i 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorida korišćenih u pronalasku. U Šemi 13, R8i R9su kako je prethodno definisano. Supstituisani 1-brom-2-(bromometil)benzen označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0091] Alkilacijom sa odgovarajućim aminoalkoholom a nakon toga zamenom bromida se dobija traženi međuproizvod 3.
Šema 14
Uslovi: a) POCl3; b) NaOH, DCM; c) bor dimetil sulfid, THF; d) (i) KotBu, DMSO; (ii) Boc anhidrid, Et3N, THF; d) HCl, dioksan
[0092] Šema 14 predstavlja opštu šemu za izradu 2,2,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorida korišćenog u pronalasku. Pri ovome, 4-hidroksi-6-metilnikotinatna kiselina označena kao početni materijal je komercijalno raspoloživa. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0093] Komercijalno raspoloživa kiselina 1 se konvertuje u kiseli hlorid sa POCl3, a nakon toga se formira amid da se dobije međuproizvod 3. Redukcijom amida sa bor dimetil sulfidom se dobija amin 4. Ciklizacijom sa kalijum terc-butoksidom kao bazom a nakon toga zaštitom amina kao terc-butilkarbamat grupa se dobija jedinjenje 5. Deprotekcijom pod kiselim uslovima se dobija traženi amin 6.
1
Šema 15
Uslovi: a) 2-aminoacetat, DIPEA, DMF; b) Boc2O, DMAP, TEA, DCM; c) Pd/C, H2, EtOH; d) HOBt, toluen; e) NaH, CH3CH2l, DMF; f) TFA, DCM; g) LAH, THF
[0094] Šema 15 predstavlja opštu šemu za izradu 1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4] diazepina korišćenog u pronalasku. Pri tome, 1-(bromometil)-2-nitrobenzen označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0095] Reakcijom početnog 1-(bromometil)-2-nitrobenzena sa 2-aminoacetatom se dobija međuproizvod 2. Boc zaštitom amina, a nakno toga redukcijom nitro grupe do anilina se dobija međuproizvod 4. Ciklizacijom sa HOBt se dobija međuproizvod 5, nakon čega se izvrši alkilacija. Deprotekcijom pod kiselim uslovima a nakon toga redukcijom sa LAH se dobija traženi međuproizvod 7.
2
Šema 16
Uslovi: a) sumporna kiselina, metanol; b) LiAIH4, THF; c) PCC, DCM; d) oksaldehid, NH4OH, H2O; e) (i) NaH, DMF (ii) NaOH, MeOH
[0096] Šema 16 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 16 R2je kao u Formuli 1 a R6je C1-3alkil, halo, ili -OC1-3alkil. R10je -C1-3alkil -C4-7cikloalkil -C5-7heterocikloalkil, -CH2-azabicikloheptanil, ili -CH2-azabicikloheksanil.
Karboksilna kiselina 1 označena kao početni materijal je komercijalno raspoloživa ili može da se sintetiše od lako raspoloživih materijala. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0097] Komercijalno raspoloživa karboksilna kiselina 1 se tretira sa sumpornom kiselinom u metanolu da se dobije metil estar 2, koji može da se redukuje sa LiAlH4u THF i oksiduje sa PCC u DCM da se dobije međuproizvod aldehid 4. Jedinjenje 4 se tretira sa oksaldehidom i NH4OH da se dobije traženi imidazol 5. Alkilacijom 5 tretiranjem sa međuproizvodom 6 pod baznim uslovima a nakon toga hidrolizom sa NaOH u pogodnom rastvaraču, dobija se željeni produkt 7.
Šema 17
Uslovi: a) 1H-1,2,3-triazol, Cs2CO3, NaI, DMF; b) (i) NaH, DMF (ii) NaOH, MeOH/H2O
[0098] Šema 17 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U šemi 17, R2i R5su kako je prethodno definisano. Triazol 1 označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0099] Komercijalno raspoloživi 1H-1,2,3-triazol 1 se tretira sa (bromometil)cikloheksanom u prisustvu Cs2CO3i Nal u DMF da se dobije međuproizvod 2. Završetak sinteze se vrši reakcijom sa 3 pod baznim uslovima a nakon toga hidrolizom sa NaOH u pogodnom rastvaraču da se dobije 4.
Šema 18
4
Uslovi: a) hidrazin monohidrat, metanol; b) etantioamid, piridin, 1-butanol; c) (i) NaH, DMF (ii) NaOH, MeOH/H2O
[0100] Šema 18 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 18, R2i R6su kako je prethodno definisano. Estar karboksilne kiseline 1 označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0101] Komercijalno raspoloživi metil estar 1 se tretira sa hidrazinom u metanolu da se dobije hidrazid, jedinjenje 2. Reakcijom sa etantioamidom i piridinom u 1-butanolu se dobija triazol 3. Alkilacijom međuproizvoda 3 sa hloridom 4 u prisustvu NaH u DMF, a nakon toga hidrolizom sa NaOH u pogodnom rastvaraču, dobija se željeni produkt 5.
Šema 19
Uslovi: a) SOCl2, DCM; b) KCN, etanol/voda; c) NaOH, etanol, HCl; d) oksalil hlorid, acikloheksilmetanamin, TEA, DVM; e) PCl5, TMSN3, toluen; f) dibor, KOAc, adikt, 1,4-dioksan; g)[RhCl(kod)]2, TEA H2O, 1.4-dioksan; h) NaOH, MeOH/H2O
[0102] Šema 19 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 19, R2i R6su kako je prethodno definisano. Alkohol 1 označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ ili može da se sintetiše od lako raspoloživih materijala. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0103] Alkohol 1 se konvertuje u kiselinu 4 u sekvenci od 3 faze uključujući prvo konverziju u hlorid sa SOCl2u DCM, nakon toga tretiranjem sa KCN u smeši etanola i vode da se dobije nitril 3 i hidrolizu nitrila 3 sa NaOH u etanolu. Jedinjenje 4 se tretira sa oksalil hloridom a nakon toga sa cikloheksilmetanaminom i Et3N da se dobije međuproizvod 5. Tetrazol 6 se formira tretiranjem 5 sa PCl5i TMSN3u toluenu. Konverzija bromida u boronat 7 se izvodi tretiranjem sa diborom u prisustvu PdCl2(dppf) i KOAc u 1,4-dioksanu. sinteza može da se završi Michael-ovom adicijom 7 sa međuproizvodom 8 uz katalitiku količinu rodijuma a nakon toga hidrolizom sa NaOH u pogodnom rastvaraču.
Šema 20
Uslovi: a) TOSMIC, NH3u metanolu; b) (i) NaH, DMF, RT (ii) NaOH, MeOH/H2O
[0104] Šema 20 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 20, R2i R6su kako je prethodno definisano. Aldehid 1 označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ ili može da se sintetiše od lako raspoloživih materijala. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0105] Komercijalno raspoloživ aldehid 1 se tretira sa TOSMIC i NH3u metanolu da se dobije međuproizvod 2. Alkilacijom međuproizvoda 2 sa međuproizvodom 3 u prisustvu NaH u DMF, a nakon toga hidrolizom u NaOH i pogodnim rastvaračima se dobije traženi produkt 4.
Šema 21
Uslovi: a) Metil akrilat, Etil akrilat (ili) benzil akrilat, Pd(OAc)2, DIEA, DMF; b) [RhCl(kod)]2, TEA H2O, 1.4-dioksan; c) SOCl2, DCM
[0106] Šema 21 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 21, R14je C1-3alkil ili benzil, R5je C1-3alkil ili -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4(kako je definisano u Formuli 1), R2i R6, su kako je prethodno definisano. Triazol 1 označen kao početni materijal može da se sintetiše od lako raspoloživih materijala. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0107] Tretmanom triazola 1 sa etil akrilatom ili benzil akrilatom u prisustvu paladijum (II) acetata i diizopropiletil amina u prisustvu pogodnog rastvarača se dobija željeni Heck unakrsno udvojeni produkt 2. Stručnjaku sa iskustvom je jasno da i drugi akrilati mogu da se koriste za Heck unakrsno udvajanje i da jedinjenje 2 može takođe da se dobije preko reakcije Wittig olefinacije počevši od odgovarajućeg aldehida jedinjenja 1. Dalja transformacija olefina 2 može da se postigne preko unakrsnog udvajanja posredstvom rodijuma odgovarajuće borne kiseline ili boratnog estra 3 u prisustvu trietilamina. Stručnjak sa iskustvom će da zna da uslovi za ovu Rh katalizovanu Michael reakciju mogu da se modifikuju odgovarajućim izborom liganda, izvorom Rh, rastvarača i temperature da se postigne enantioselektivnost pri čemu asimetičnost na ugljeniku β karboksilata može da favorizuje jedan ili drugi od mogućih enantiomera. Benzil alkohol 4 može da se transformiše u željeni hlorid 5 koristeći tionil hlorid.
Šema 22
Uslovi: a) H2O2, TFA; b) (ii) KNO3, H2SO4; (ii) CH3NH2; c) Ni, EtOH, 40 psi; d) NaNO2
[0108] Šema 22 pokazuje opštu šemu za izradu 6-hlor-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. Počevši sa komercijalno raspoloživim 2-hlor-5-fluor-3-metilpiridinom, oksidacijom se dobija međuproizvod 2. On se nakon toga konvertuje u nitro međuproizvod 3.
Zamenom fluorida upotrebom odgovarajućeg amina a nakon toga redukcijom nitro grupe u anilin posredstvom nikl metala se dobija 4. Diazotizacijom i ciklizacijom se dobija traženi triazol 5.
Šema 23
Uslovi: a) Etil akrilat, Pd(OAc)2, DIEA, DMF; b) [RhCl(kod)]2, TEA H2O, 1.4-dioksan; c) SOCl2, DCM; (ili) PBR3d) (i) R11R12NH, TEA, MeN; (ii) NaOHO, MeOH/H2O
[0109] Šema 23 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 23, R2i R6su kako je prethodno definisano. R11je metil ili ciklopropil i R12je CH2-A gde je A kako je definisano u Formuli (I). Triazol 1 označen kao početni materijal može da se sintetiše od lako raspoloživih materijala. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0110] Tretmanom triazola 1 sa etil akrilatom u prisustvu paladijum (II) acetata i diizopropiletil amina u prisustvu pogodnog rastvarača se dobija traženi Heck unakrsno udvojeni produkt 2. Stručnjaku sa iskustvom je jasno da drugi akrilati mogu da se koriste za Heck unakrsno udvajanje i da jedinjenje 2 može takođe da se dobije preko reakcije Wittig olefinacije počevši od odgovarajućeg aldehida jedinjenja 1. Dalja transformacija olefina 2 može da se postigne unakrsnim udvajanjem odgovarajuće borne kiseline ili boratnog estra 3 posredstvom rodijuma u prisustvu trietilamina. Benzil alkohol 4 može da se transformiše u traženi hlorid 5 upotrebom tionil hlorida. Dobijanje tražene kiseline 6 se izvodi u dvofaznoj sekvenci uključujući reakciju hlorida sa traženim aminom i konverziju estra u kiselinu.
Šema 24
Uslovi: a) etil akrilat, Pd(OAc)2, DIEA, DMF; b) [RhCl(kod)]2TEA H2O, 1.4-dioksan; c) SOCl2, DCM; (ili) PBR3d) (i) A, NaH (ili) A, TEA, MeCN (ili) A, DIPEA, DMF; (ili) A nBuLi, THF (ii) NaOH, MeOH/H2O
[0111] Šema 24 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 24, R2, R6i A su kako je prethodno definisano. Triazol 1 označen kao početni materijal može da se sintetiše od lako raspoloživih materijala. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0112] Tretmanom triazola 1 sa etil akrilatom u prisustvu paladijum (II) acetata i diizopropiletil amina u prisustvu pogodnog rastvarača dobija se traženi Heck unakrsno udvojeni produkt 2. Stručnjaku sa iskustvom je jasno da drugi akrilati mogu da se koriste za Heck unakrsno udvajanje i da jedinjenje 2 može takođe da se dobije preko reakcije Wittig olefinacije počevši od odgovarajućeg aldehida jedinjenja 1. Dalja transformacija olefina 2 može da se postigne unakrsnim udvajanjem odgovarajuće borne kiseline ili boratnog estra 3 posredstvom rodijuma u prisustvu trietilamina. Benzil alkohol 4 može da se transformiše u traženi hlorid 5 upotrebom tionil hlorida. Dobijanje tražene kiseline 6 se izvodi u dvofaznoj sekvenci uključujući reakciju hlorida sa traženim aminom i konverziju estra u kiselinu.
1
Šema 25
Z = R11R12N, ili A Uslovi: a) TBSCl, imidazol, DCM; b) LDA, MeI, THF; c) TBAF, THF; d) SOCl2, DCM, e) (i) R11R12NH, TEA, MeCN; (ili) A, TEA, MeCN (ili) A, NaH (ili) DIPEA, DMF; (ili) A, nBuLi, THF (ii) NaOH, MeOH/H2O (ili) H2, Pd(C
[0113] Šema 25 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 25, R2, R5, R6, R11, R12, R14i A su kako je prethodno definisano. Početni materijal 1 može da se sintetiše od lako raspoloživih materijala. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0114] Tretmanom 1 sa t-butildimetilsilil hloridom i imidazolom se dobija silil etar 2.
Formiranjem enolata sa litijum diizopropilamidom i reakcijom sa metil jodidom se dobija alfa metilirani produkt 3. Reakcijom sa tetrabutilamonijum fluoridom dobija se benzil alkohol 4 koji može da se konvertuje u hlorid sa tionil hloridom. Sinteza može da se završi kako je prethodno opisano reakcijom sa odgovarajućim aminom a nakon toga konverzijom estra u kiselinu.
2
Šema 26
Z = R11R12N, ili A
Uslovi: a) TBSCl, imidazol, DCM; b) NaOH, voda (ili) H210% Pd-C, EtOH; c) CDI, DBU, (S)-4-benziloksazolidin-2-on, THF, MeHC; d) NaHMDS, MeI, THF; e) TNAF, THF; f) SOCl2, DCM g) R11R12NH, TEA; MeCN; (ili) A, NaH (ili) DIPEA, DMF; (ili) A, nBuLi, THF (ii) LiOH, H2O2
[0115] Šema 26 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 26, R2, R5, R6, R11, R12, R14i A su kako je prethodno definisano. Početni materijal 1 može da se sintetiše od lako raspoloživih materijala. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0116] Tretmanom 1 sa t-butildimetilsilil hloridom i imidazolom se dobija silil etar 2.
Konverzija estra u kiselinu može da se izvrši ili hidrolizom pod baznim uslovima kao što su NaOH i voda sa pogodnim ko-rastvaračem ili u slučaju kada je R9benzil grupa hidrogenacijom sa 10% Pd-C da se dobije kiselina 3. Tretmanom sa karbonil diimidazolom u tetrahidrofuranu, a nakon toga reakcijom sa 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-enom i (S)-4-benziloksazolidin-2-onom se dobija 4. Formiranjem enolata sa natrijum bis(trimetilsilil)amidom i stereoselektivnim razdvajanjem sa metil jodidom se dobija 5.
Uklanjanjem t-butildimetilsilil etra sa tetrabutilamonijum fluoridom se dobija benzil alkohol 6 koji se konvertuje u traženi hlorid sa tionil hloridom. Sintzeza može da se završi kako je prethodno opisano reakcijom sa odgovarajućim aminom a nakon toga konverzijom estra u kiselinu.
Šema 27
Uslovi: a) oksalil hlorid, DMSO, trietilamin, DCM, -78°C; b) CO2R14CH=PPh3, DCM, refluks, 16 h; c) R5-I, NaN3, Cul ili R5-N3, CuSO4, natrijum askorbat; d) (Rh[COD]Cl)2, 3-(hidroksimetil)-fenil borna kiselina; trietilamin, 1.4-dioksan, voda; e) SOCl2, DCM; (ili) PBr3; f) (i) R13H, DIPEA, DMF; ili NaH, DMF (ii) LiOH, MeOH, THF (ili) H210% Pd-C, EtOH
[0117] Šema 27 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom I. U Šemi 27, R2, R5i R14su kako je prethodno definisano. R13je A ili A-linker kao u Formuli (I).
Označeni acetilen alkil alkoholi 1 su komercijalno raspoloživi. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke
4
modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0118] Aldehid 2 se najbolje dobija od alkhola 1 Swern oksidacijom. Takođe mogu da se primene drugi dobro poznati postupci za oksidaciju alkil alkohola u aldehide, kao što je piridin hlorohromat oksidacija ili upotreba Dess Martin reagensa. Stručnjaku sa iskustvom je jasno da jedinjenje 3 može da se dobije ili Horner Wadsworth Emmons reakcijom ili reakcijom Wittig olefinacije počevši od odgovarajućeg aldehida 2 i stabilizovanog fosfonijum ilida kako je pokazano u šemi ili nestabilizovanog ilida. Triazini 4 su izrađeni standardnim klik uslovima ili upotrebom komercijalno raspoloživih organoazida, Cu(II) i pogodnog redukcionog sredstva kao što je natrijum askorbat za generisanje Cu(I) katalizatora ili alternativno in situ formiranjem alkil azida reakcijom alkil halida sa natrijum azidom a nakon toga reakcijom u prisustvu komercijalno raspoloživog izvora Cu(I) kao što je CuI. Dalja transformacija olefina 4 može da se postigne unakrsnim udvajanjem odgovarajuće borne kiseline ili boratnog estra posredstvom rodijuma u prisustvu trietilamina da se dobije metilfenil alkohol 5. Stručnjak sa iskustvom može takođe da prepozna da uslovi za ovu Rh katalizovanu Michael reakciju mogu da budu modifikovani odgovarajućim izborom liganda, Rh izvora, rastvarača i temperature da bi se postigla enantioselektivnost, pri čemu asimetričnost ugljenika β u karboksilatu može da favorizuje jedan ili drugi od mogućih enantiomera. Završetak analogne sinteze može da se izvrši konverzijom alkohola u hlorid ili bromid. Stručnjaku sa iskustvom je jasno da benzil alkohol 5 može da se konvertuje u alterantivno odlazeću grupu kao što su, ali bez ograničenja na, mesilat, tosilat ili jodid.
Reakcijom međuproizvoda 6 sa R13H a nakon toga konverzijom estra u prisustvu pogodnih ko-rastvarača da se osigura rastvorljivost reaktanata, dobija se finalna ciljana karboksilna kiselina 7.
Šema 28
deprotekcije
[0119] Šema 28 opisuje postupak za dalju elaboraciju dobijenih jedinjenja alkilacijom α u karboksilat. U Šemi 28, R2, R5R13i R14su kako je prethodno definisano. Kako je dobro poznato u hemijskoj literaturi, alkilacija enolatnog estra zahteva formiranje kinetičkog enolata sa relativno jakim, nenukleofilnim bazama kao što su litijum diizopropil amid ili litijum bissilil amid na niskoj temperaturi da se spreči unutrašnja reakcija enolata sa početnim estrom. Međutim, kako bi se kontrolisala reakcija na drugim kiselim centrima, baza mora da bude pažljivo izabrana tako da ima tačno dovoljan alkalitet da dovede do deprotonacije metilen alfa u estar uz izbegavanje drugih kiselih centara u molekuli. Takođe može da se izvrši alkilacija dianiona gde je R5= H za kiselinu. U slučaju kada je substrat estar, odgovarajući izbor estra može da bude prednost nakon alkilacije zbog potencijalnog steričnog ometanja normalne hidrolize u vodi nakon dodavanja sredstva za alkilaciju kao što je MeI.
Šema 29
(međuproizvod E)
LiOH MeOH, THF (ili)
H2‚ 10% Pd-C, EtOH
(ili)
drugi pogodan
postupak deprotekcije
[0120] U Šemi 29, R2, R5i R13su kako je prethodno definisano. R101je zaštitna grupa vezana za kiseonik; na primer dimetil-terc-butil-silil ili para-metoksi benzil. Slično kao sa estrom, hidroliza ovde može da ima sterični uticaj na dodavanje drugog sredstva za alkilaciju u estar i alternativni način može da se izvrši kako je opisano u Šemi 29. Po ovom postupku, halogen metal koji metalizira aril halid iz primera 13 se zameni odgovarajućim organometalom kao što su alkil litijum ili alkil magnezijum. Alternativno, upotreba litijum trialkil magnezijum ate kompleksa (na primer i-PrBu2MgLi) je bila efikasna za promenu halogen metala za neke supstrate. Pored toga, neki Grignard-ovi reagensi u kompleksu sa jednim ekvivalentom LiCI su identifikovani kao neki od takozvanih "turbogrignard reagensi" zbog svoje korisne reaktivnosti u reakcijama izmene halogen metala kao i kompatibilnosti u ovim reakcijama sa funkcionalnim grupama koje imaju reaktivnost prema organolitijum reagensima. Ovi "turbogrignard" reagensi mogu takođe u nekim slučajevima da budu korisni za izmenu halogen metala. Neki od ovih reagenasa, kao što je i-PrMgCl•LiCl su komercijalno raspoloživi. Nakon generisanja aril metal reagensa adicijom acetilenskog aldehida 14 se dobija sekundarni benzil alkohol 15. Konverzija alkohola u benzil bromid 16 kao što bi moglo biti blagim vezivanjem sa CBr4i trifenil fosfinom kao i drugim postupcima kao što je PBR3da se dobije donekle reaktivni elektrofilni substrat. Reakcijom 16 sa enolatima kao što su oni dobijeni od izo-butiata kako je opisano u Šemi 29 dobijaju se sterično ometani estri 17.
Dodavanje aditiva kao što je 1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon (DMPU) može da poboljša efikasnost ove reakcije. Dobijeni dialkilovani estar 17 koji sadrži TMS zaštićeni acetilen može da bude de-sililovan sa vodenim rastvorom karbonata i podvrgnut klik reakciji kako je prethodno opisano da se dobiju triazoli kao što je 18 a nakon toga uklanjanjem hidroksilne zaštitne grupe i nakon toga aktivacijom benzil alkohola u benzil hlorid a zatim zamenom hlorida sa pogodnim elektrofilom kao što je sekundarni amin ili sulfonamid se dobija 19. Alternativno, benzil alkohol može takođe da se zameni sa pogodnim kiselim nukleofilom kao što je sulfonamid da se dobije 19 pod Mitsunobu uslovima. Estar u 19 se nakon toga ukloni postupcima koji su pogodni za cepanje estra kao što je visoko sterično ometani estar kao što je 19, čime se dobija produkt karboksilne kiseline 20. Osim toga, u nekim slučajevima može da bude prednost da se izrade α-karboksi monoalkilovana jedinjenja po istom ovom postupku zamenom butirata sa propionatom. Jedna od mogućih prednosti za sprovođenje ovoga je da se upotrebom odgovarajuće izabranog asimetričnog pomoćnog sredstva za zamenu estra moguć efekat diastereoselektivne adicije za bromid što omogućava sintezu preferiranih stereoizomera.
Šema 30
Uslovi: a) n-BuLi, DMF b) NaH, PMBCl, DMF c) t-BuLi ili n-BuLi, THF d) TiCl4, DCM (ili) (i) DBU, Cl3CCN, CH3CN; (ii) Tf2NH, (iii) DDQ, DCM/H2O e) SO2Cl, DCM f) R13H, DIPEA, CH3CN; (ili) R13H, NaH, DMF g) LiOH, MeOH, THF
[0121] Šema 30 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 30, R2, R6i A su kako je prethodno definisano. Triazol 1 je ili komercijalno raspoloživ ili može da se sintetiše od lako raspoloživih materijala. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0122] Tretmanom triazola 1 sa n-butil litijumom i DMF u prisustvu pogodnog rastvarača dobija se traženi aldehid, produkt 2. Partner za udvajanje aldehida 2 je dobijen prvo zaštitom benzil alkohola 3 u oblik njegovog para-metoksibenziletra. Razumljivo je da su moguće alternativne zaštitne grupe. Udvajanje aldehida 2 i bromida 4 može da se izvrši tretmanom bromida prvo sa t-butil litijumom ili n-butil litijumom a nakon toga dodavanjem aldehida. Međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da mogu takođe da se primene i drugi aldehidi, kao što je supstituisani fenil aldehid. Međuproizvod, alkohol 6, se dobija tretmanom alkohola 5 sa odgovarajućim sililketen acetalom u prisustvu Lewis-ove kiseline ili preko zajedničkog sistema brфnsted baza / brфnsted kiselina, a nakon toga deprotekcijom sa DDQ. Benzil alkohol 6 može da se transformiše u traženi hlorid 7 upotrebom tionil hlorida. Realizacija sinteze može da se izvrši zamenom hlorida, a nakon toga hidrolizom estra da se dobije 8
[0123] Stručnjak sa iskustvom će znati da međuproizvod 5 može da se izradi udvajanjem bromida 1 sa aldehidom 9.
Šema 31
Uslovi: a) 1-amino-2-metilbutan-2-ol, NaBH4, NaOH, MeOH; b) Cs2CO3, Cul, izopropanol
[0124] Šema 31 predstavlja opštu šemu za izradu 2-etil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina korišćenog u pronalasku. U Šemi 31, supstituisani 2-bromobenzaldehid opisan kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0125] Reduktivnom aminacijom aldehida 1 sa odgovarajućim aminoalkoholom a nakon toga reakcijom alkilacije se dobija traženi međuproizvod 3.
Šema 32
Uslovi: a) LiAlH4, THF; b) 1H-imidazol-2-karbaldehid, sirćetna kiselina, NaBH(OAc)3, DCE
[0126] Šema 32 predstavlja opštu šemu za izradu 1-((1H-imidazol-2-il)metil)azepana korišćenog u pronalasku. Supstituisani 1-azepan-2-on označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0127] Redukcijom amida sa odgovarajućim redukcionim sredstvom a nakon toga reakcijom reduktivne aminacije se dobija traženi međuproizvod 3.
Šema 33
Uslovi: a) TFA, DCM; b) 1H-imidazol-2-karbaldehid, titanijum(IV) izopropoksid, NaCNBH3, etanol
[0128] Šema 33 predstavlja opštu šemu za izradu 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina korišćenog u pronalasku. Supstituisani 1-terc-butil 4-etilpiperidin-1-karboksilat označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima
1
reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0129] Deprotekcijom pod kiselim uslovima a nakon toga reakcijom reduktivne aminacije se dobija traženi međuproizvod 3.
Šema 34
Uslovi: a) Et3N, TsCl, DCM; b) 1H-1,2,3-triazol, Cs2CO3, DMF; c) (i) n-butillitijum, THF, -78 °C; (ii) LiOH, etilen glikol, THF/HO
[0130] Šema 34 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 34, R2, R5i R6su kako je prethodno definisano. Cikloheptilmetanol 1 označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0131] Komercijalno raspoloživi cikloheptilmetanol 1 se tretira sa TsCI u prisustvu Et3N u DCM da se dobije međuproizvod 2 a nakon toga se reakcijom reduktivne aminacije dobija traženi međuproizvod 3. Realizacija sinteze može da se izvrši reakcijom sa 4 pod baznim uslovima a nakon toga hidrolizom sa LiOH u pogodnom rastvaraču da se dobije 5.
2
Šema 35
Uslovi: a) 1-(benziloksi)-2-(hlorometil)benzen, Cs2CO3, NaI, DMF; b) Pd/C, H2, MeOH/THF; c) 2,4-dibromobutanoat, Cs2CO3, CH3CN; d) kalijum terc-butoksid, THF; e) HCl; f) DIPEA, 1.4-dioksan; g) LAH, THF
[0132] Šema 35 predstavlja opštu šemu za izradu 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklopropana] korišćenog u pronalasku. Pri tome, (bis-tercbutoksikarbonil)amin označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0133] Reakcijom početnog (bis-terc-butoksikarbonil)amina sa 1-(benziloksi)-2-(hlorometil)benzenom se dobija međuproizvod 2. Deprotekcijom fenola hidrogenacijom a nakon toga reakcijom sa 2,4-dibromobutanoatom pod baznim uslovima se dobija međuproizvod 4. Tretmanom međuproizvoda 4 sa kalijum terc-butoksidom se dobija međuproizvod 5. Deprotekcijom pod kiselim uslovima a nakon toga ciklolizacijom i redukcijom sa LAH dobija se željeni međuproizvod 8.
Šema 36
Uslovi: a) 1-bromociklobutankarboksilat, NaH, Kl, DMF; b) hidroksilamin hidrohlorid, amonijum acetat, etanol/voda; c) platina(IV)oksid, H2, sircetna kiselina; d) DIPEA, 1.4-dioksan; e) LAH, THF
[0134] Šema 36 predstavlja opštu šemu za izradu 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklobutana] korišćenog u pronalasku. Pri tome, 2-hidroksibenzaldehid označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0135] Reakcijom početnog 2-hidroksibenzaldehida 1 sa 1-bromociklobutankarboksilatom dobija se međuproizvod 2, a nakon toga redukcijom aldehida do hidroksi amina se dobija međuproizvod 4. Ciklolizacijom sa DIPEA se dobija međuproizvod 5, a nakon toga se redukcijom sa LAH dobija traženi međuproizvod 6.
Šema 37
Uslovi: a) PCC, DCM; b) oksaldehid, amonijum hidrat, metanol/voda
4
[0136] Šema 37 predstavlja opštu šemu za izradu 2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol korišćenog u pronalasku. Pri tome, 2-(oksepan-4-il)etanol označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0137] Komercijalno raspoloživ 2-(oksepan-4-il)etanol 1 se tretira sa PCC u DCM da se dobije aldehid 2, koji može da reaguje sa oksalaldehidom i amonijum hidratom da se dobije međuproizvod 3.
Šema 38
Uslovi: a) TsCl, NaH, voda; b) N,O-dimetilhidroksilamin, 1H-benzo[d]1,2,3]triazol-4-ol, N-etil-N-izopropilpropan-2-amin, N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin, amonijum hidrat, DCM; c) ciklopropilmagnezijum bromid, THF; d) NaBH4, metanol; e) 1-bromobutan-2-on, K2CO3, aceton; f) trietilsilan, trimetilsilil trifluorometansulfonat, DCM; g) natrijum, naftalen, DME; h) di-terc-butildikarbonat, voda; i) HCl, etar
[0138] Šema 38 predstavlja opštu šemu za izradu 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepana korišćenog u pronalasku. Pri tome, 3-aminopropanoatna kiselina označena kao početni materijal je komercijalno raspoloživa. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0139] Zaštita 3-aminopropanoatne kiseline 1 sa TsCI prati formiranje N-Metoksi-N-metila, međuproizvod 3. Nakon toga se tretira sa ciklopropilmagnezijum bromidom da se dobije međuproizvod 4, a nakon toga redukcijom sa NaBH4se dobije alkohol 5. Međuproizvod 5 se tretira sa 1-bromobutan-2-onom pod baznim uslovima da se dobije međuproizvod 6, a nakon toga ciklolizacijom i deprotekcijom se dobija međuproizvod 8. Nakon toga, međuproizvod 8 se zaštiti sa BOC a zatim se deprotekcijom dobija međuproizvod 10.
Šema 39
Uslovi: a) SO2Cl, DCM b) Zn, TMSCl, THF c) 1, DDQ, DCM, 0 °C; 2. SO2Cl, DCM d) R13H, DIPEA, CH3CN; (ili) R13H, NaH, DMF e) LiOH, MeOH, THF
[0140] Šema 39 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 39, R2, R6, R13i A su kako je prethodno definisano. Alkohol 1 je sintetizovan u skladu sa šemom 30. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0141] Tretmanom alkohola 1 sa tionil hloridom u DCM dobija se hlorid, međuproizvod 2.
Reformatsky reakcijom sa Zn dobija se estar 3. Deprotekcijom PMB grupe sa DDQ a zatim tretmanom sa tionil hloridom se dobija međuproizvod 4. Realizacija sinteze može da se izvrši zamenom hlorida, a nakon toga hidrolizom estra da se dobije 5
Šema 40
Uslovi: a) m-CPBA, DCM, 0 °C b) POBr3DCE, 84 °C c) 1, LAH, THF, -45 °C; 2. imidazol, TBSCl, DCM; d) nBuLi, dietil etar, -78 °C; e) (i) DBU, Cl3CCN, CH3CN; (ii) Tf2NH, (iii) TBAF, THF, 0 °C; e) SO2Cl, DCM; f) R13H, DIPEA, CH3CN; (ili) R13H, NaH, DMF; g) LiOH, MeOH, THF
[0142] Šema 40 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 40, R13i A su kako je prethodno definisano. Metil 3-metilpikolinat 1 je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0143] Tretmanom metil 3-metilpikolinata 1 sa m-CPBA u DCM se dobija traženi piridin oksid 2. Brominacijom 2 sa fosforil tribromidom dobija se međuproizvod bromid 3.
Redukcijom 3 sa LAH, a nakon toga protekcijom alkohola kao što je TBS etar dobija se međuproizvod 4. Udvajanje aldehida 5 i bromida 4 može da se izvrši tretmanom bromida prvo sa n-butil litijumom a nakon toga dodavanjem aldehida. Međuproizvod benzil alkohol 7 se dobija tretmanom alkohola 6 sa odgovarajućim sililketen acetalom u prisustvu Lewis-ove kiseline ili preko zajedničkog sistema brфnsted baza / brфnsted kiselina, a nakon toga deprotekcijom sa TBAF. Benzil alkohol 7 može da se transformiše u traženi hlorid 8 upotrebom tionol hlorida. Realizacija sinteze može da se izvrši zamenom hlorida, a nakon toga hidrolizom estra da se dobije 9.
Šema 41
Uslovi: a) LAH, THF, 0 °C; b) imidazol, TBSCl, DCM; c) nBuLi, dietil etar, -78 °C; e) (i) DBU, Cl3CCN, CH3CN; (ii) Tf2NH, (iii) TBAF, THF; 0 °C; e) SO2Cl, DCM; f) R13H, DIPEA, CH3CN; (ili) R13H, NaH, DMF; g) LiOH, MeOH, THF
[0144] Šema 41 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). Etil 5-brom-2-metilnikotinat 1 je komercijalno raspoloživ. U Šemi 41, R13i A su kako je prethodno definisano. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0145] Redukcija etil 5-brom-2-metilnikotinata 1 se izvodi sa LAH. Dobijeni alkohol se zaštiti kao TBS etar da se dobije međuproizvod 3. Udvajanje aldehida 4 i bromida 3 može da se izvrši tretmanom bromida prvo sa n-butil litijumom a nakon toga dodavanjem aldehida. Međuproizvod benzil alkohol 6 nastaje tretmanom alkohola 5 sa odgovarajućim sililketen acetalom u prisustvu Lewis-ove kiseline ili preko zajedničkog sistema brфnsted baza / brфnsted kiselina, a nakon toga deprotekcijom sa TBAF. Benzil alkohol 6 može da se transformiše u traženi hlorid 7 koristeći tionil hlorid. Realizacija sinteze može da se izvrši zamenom hlorida, a nakon toga hidrolizom estra da se dobije 8
Šema 42
Uslovi: a) NaH, DMF, Utalas 100 °C; b) HCl, dioksan
[0146] Šema 42 predstavlja opštu šemu za izradu 3-((1H-Pirazol-1-il)metil)piperidina 4 koji se koristi u pronalasku. Terc-Butil 3-(bromometil)piperidin-1-karboksilat 1 je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0147] Počevši sa bromidom 1, zamenom bromida sa pirazolom 2 u prisustvu NaH dobija se Boc zaštićeni međuproizvod 3. Uklanjanjem Boc grupe pod kiselim uslovima dobija se produkt 4.
Šema 43
Uslovi: a) asimetrična SFC
[0148] Šema 43 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 43, R2, R5, R6i R14su kako je prethodno definisano. Estar 1 se sintetiše u skladu sa Šemom 30. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0149] Estar 1 se izdvoji asimetričnom SFC da se dobije pojedinačni enantiomerno čist produkt 2 i pojedinačni enantiomerno čist produkt 3.
Šema 44
Uslovi: a) NH4OH; b) NaBH4, NaOH, MeOH c) KOtBu, DMSO, 90 °C; d) Boc anhidrid, Et3N, THF; d) HCl, dioksan
[0150] Šema 44 predstavlja opštu šemu za izradu (R)-2-Etil-9-fluor-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin, hidrohlorida korišćenog u pronalasku. 4-hlor-5-fluoronikotinaldehid kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0151] Komercijalno raspoloživ (R)-2-etiloksiran 1 se otvori sa amonijum hidroksidom da se dobije (R)-1-aminobutan-2-ol 2. Reduktivnom aminacijom komercijalno raspoloživog aldehida 3 sa (R)-1-aminobutan-2-olom 2 a nakon toga zamenom hlorida se dobija traženi međuproizvod 5. Međuproizvod 5 se nakon toga zaštiti kao Boc karbamat da se omogući prečišćavanje. Stručnjaku sa iskustvom je poznato da mogu da se koriste alternativne zaštitne grupe. Deprotekcijom se dobija traženi amin 7.
Šema 45
Uslovi: a) NH4OH; b) NaBH4, NaOH, MeOH c) Cs3CO3, Cul, IPA
[0152] Šema 45 predstavlja opštu šemu za izradu (R)-2-Etil-6-fluor-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepina i (R)-6-Brom-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepina korišćenih u pronalasku. 4-brom-2-fluoronikotinaldehid kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0153] Komercijalno raspoloživi (R)-2-etiloksiran 1 se otvori sa amonijum hidroksidom da se dobije enantiomerno čist (R)-1-aminobutan-2-ol 2. Reduktivnom aminacijom komercijalno raspoloživog aldehida 3 sa (R)-1-aminobutan-2-olom 2 a nakon toga zamenom halogena, dobijaju se amin 5 i amin 6.
1
Šema 46
Uslovi: a) NH4OH; b) PBr3, DCM; c) Et3N, DCM c) KOtBu, DMSO, 65 °C; d) Boc anhidrid, Et3N, THF; d) HCl, dioksan
[0154] Šema 46 predstavlja opštu šemu za izradu (R)-8-Hlor-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorida korišćenog u pronalasku. (4,6-dihloropiridin-3-il)metanol kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0155] Komercijalno raspoloživi (R)-2-etiloksiran 1 se otvori sa amonijum hidroksidom da se dobije (R)-1-aminobutan-2-ol 2. Brominacijom alkohola 3 sa PBR3u DCM dobija se međuproizvod 4. Alkilacijom 4 sa (R)-1-aminobutan-2-olom 2 a nakon toga zamenom hlorida dobija se traženi međuproizvod 6. Međuproizvod 6 se nakon toga zaštiti kao Boc karbamat da se omogući prečišćavanja. Stručnjaku sa iskustvom je poznato da mogu da se koriste alternativne zaštitne grupe. Deprotekcijom se dobija traženi amin 8.
2
Šema 47
Uslovi: a) EtOH; b) NBS, DMF; c) Raney nikl u vodi, hidrazin hidrat, DCE, EtOH, 0 °C d) NaNO2, H2SO4, H2O, 0 °C
[0156] Šema 47 predstavlja opštu šemu za izradu triazola 5 korišćenog u pronalasku. U Šemi xx, R5i R6su prethodno definisani. Supstituisani 1-fluor-2-nitrobenzen označen kao početni materijal je komercijalno raspoloživ. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0157] Počevši sa komercijalno raspoloživim supstituisanim 1-fluor-2-nitrobenzenom 1, zamenom fluorida pomoću odgovarajućeg amina a nakon toga brominacijom sa NBS se dobija međuproizvod 3. Redukcijom nitro grupe upotrebom Raney nikla u vodi se dobija anilin 4. Diazotizacijom i ciklizacijom se dobija traženi triazol 5. Realizacija potpuno razrađenog analoga može da se izvrši na način analogan sa onim pokazanim u šemi 23.
Šema 48
Z = R11R12N, ili A
Uslovi: a) TBSCl, imidazol, DCM; b) NaOH, voda (ili) H210% Pd-C, Et3N, EtOAc; c) CDl, DBU, (R)-4-benziloksazolidin-2-on, THF, MeCN; d) NaHMDS, MeI, THF; e) HCl, MeOH; f) SOCl2, DCM g) (i) R11R12NH, TEA; MeCN; (ili) A, NaH, (ii) LiOH, H2O, THF, H2O
[0158] Šema 48 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 48, R2, R5, R6, R14, A i Z su kako je prethodno definisano. Početni materijal 1 može da se sintetiše od lako raspoloživih materijala. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0159] Tretmanom 1 sa t-butildimetilsilil hloridom i imidazolom se dobija silil etar 2.
Konverzija estra u kiselinu može da se izvrši ili hidrolizom pod baznim uslovima kao što su NaOH i voda sa pogodnim ko-rastvaračem ili, u slučaju kada je R14benzil grupa
4
hidrogenacijom sa 10% Pd-C da se dobije kiselina 3. Tretmanom sa karbonil diimidazolom u tetrahidrofuranu a nakon toga reakcijom sa 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undek-7-enom i (R)-4-benziloksazolidin-2-onom dobija se 4. Formiranjem enolata sa natrijum bis(trimetilsilil)amidom i stereoselektivnim zaustavljanjem sa metil jodidom dobija se 5. Uklanjanjem t-butildimetilsilil etra sa HCI se dobija benzil alkohol 6, koji se konvertuje u traženi hlorid sa tionil hloridom. Sinteza može da se završi kako je prethodno opisano reakcijom sa odgovarajućim aminom, a nakon toga konverzijom estra u kiselinu 8.
Šema 49
Uslovi: a) LiOH, MeOH, H2O; b) NH2SO2Me, EDC, DMAP, DIEA, DCM
[0160] Šema 49 predstavlja opštu šemu za izradu acil sulfonamida 3 korišćenog u pronalasku. Početni materijal 1 može da se sintetiše od lako raspoloživih materijala. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima
[0161] Konverzija estra 1 u kiselinu 2 može da se izvede hidrolizom pod baznim uslovima kao što su LiOH i voda sa pogodnim ko-rastvaračem. Sinteza može da se realizuje udvajanjem kiseline 2 sa metansulfonamidom u prisustvu EDC i DMAP da se dobije 3.
Stručnjaku sa iskustom će biti jasno da mogu da se koriste alternativni reagensi za udvajanje.
Šema 50
Uslovi: a) n-BuLi, DMF, THF b) NaH, PMBCl, DMF c) t-BuLi ili n-BuLi, THF d) TiCl4, DCM (ili) (i) DBU, Cl3CCN, CH3CN; (ii) Tf2NH, (iii) DDQ, DCM/H2O e) asimetrični SFC; f) SO2Cl, DCM g) R13H, DIPEA, CH3CN; (ili) R13H, NaH, DMF h) LiOH, MeOH, THF
[0162] Šema 50 predstavlja opštu šemu za izradu jedinjenja u skladu sa Formulom (I). U Šemi 50, R2, R5, R6i A su kako je prethodno definisano. Triazol 1 je ili komercijalno raspoloživ ili može da se sintetiše od lako raspoloživog materijala. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0163] Tretmanom triazola 1 sa n-butil litijumom i DMF u prisustvu pogodnog rastvarača dobija se željeni aldehid, produkt 2. Partner za udvajanje aldehida 2 je dobijen prvo zaštitom benzil alkohola 3 kao njegovog para-metoksibenziletra. Razumljivo je da su moguće alternativne zaštitne grupe. Udvajanje aldehida 2 i bromida 4 može da se izvrši tretmanom bromida prvo sa t-butil litijumom ili n-butil litijumom a nakon toga dodavanjem aldehida. Međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da mogu takođe da se primene i drugi aldehidi, kao što je supstituisani fenil aldehid. Međuproizvod benzil alkohol 6, nastaje tretmanom alkohola 5 sa odgovarajućim sililketen acetalom u prisustvu Lewis-ove kiseline ili preko zajedničkog sistema brфnsted baza / brфnsted kiselina, a nakon toga deprotekcijom sa DDQ. Benzil alkohol 6 se izdvoji asimetričnom SFC da se dobije pojedinačni enantiomerno čist produkt 7.
Alkohol 7 može da se transformiše u traženi hlorid 8 koristeći tionil hlorid. Realizacija sinteze može da se izvrši zamenom hlorida, a nakon toga hidrolizom estra da se dobije 9
[0164] Stručnjaku sa iskustvom je takođe poznato da međuproizvod 5 može da se izradi udvajanjem bromida 1 sa aldehidom 10.
Šema 51
Uslovi: a) LiOH, H2O2, THF, H2O, HCl
[0165] Šema 51 predstavlja opštu šemu za izradu kiseline 2 korišćene u pronalasku. Početni materijal 1 može da se sintetiše od lako raspoloživih materijala. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima
[0166] Hidrolizom estra 1 upotrebom LiOH i peroksida a nakon toga neutralisanjem sa HCI se dobija kiselina 2.
Šema 52
Uslovi: a) RSH; NaH, DMF; b) (i) mCPBA, DCM (ii) HCl (4 M u heksanu) DCM
[0167] Šema 52 predstavlja opštu šemu za izradu 3-sulfon supstituisanog-1-piperidina korišćenog u pronalasku. Pri tome, izrada terc-butil 3-mesilpiperidin-1-karboksilata označenog kao početni materijal je prethodno opisana. Uslovi reakcije su kako je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak sa iskustvom će znati da su moguće neke modifikacije u uslovima reakcije i/ili korišćenim reagensima.
[0168] Početni terc-butil 3-mesilpiperidin-1-karboksilat 1 se tretira sa tiolom pod NaH uslovima da se dobije međuproizvod, sulfid 2. Nakon toga se oksidacijom sulfida u sulfon a zatim deprotekcijom terc-butilkarboksilat grupe dobija traženi piperidin 3.
Biološka aktivnost
[0169] Kako je prethodno navedeno, jedinjenja u skladu sa Formulom 1 su NRF2 regulatori i korisna su u tretmanu ili prevenciji bolesti koje ispoljavaju komponente oksidativnog stresa kod ljudi kao što su respiratorni i nerespiratorni poremećaji, uključujući COPD, astma, fibroze, hronična astma, akutna astma, bolest pluća kao posledica delovanja okoline, akutna infekcija pluća, hronična infekcija pluća, a1 antitripsin bolest, cistična fibroza, autoimune bolesti, dijabetična nefropatija, hronično oboljenje bubrega, akutno oštećenje bubrega indukovano sepsom, akutno oštećenje bubrega (AKI), oboljenje bubrega i malfunkcija koja se javlja u toku transplantacije bubrega, plućna arterijska hipertenzija, ateroskleroza, hipertenzija, insuficijencija srca, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, oporavak miokarda, kardijačno remodeliranje, kardijačna aritmija, insuficijencija srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom, insuficijencija srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom, dijabetična kardiomiopatija, Parkinsonova bolest (PD), Alzheimer-ova bolest (AD), Friedreich-ova ataksija (FA), amiotrofna lateralna skleroza (ALS), multiple skleroza (MS), inflamatorna bolest creva, kancer kolona, neovaskularna (suva) AMD i neovaskularna (vlažna) AMD, oštećenje oka, Fuchs-ova endotelijalna distrofija rožnjače (FECD), uveitis ili druga inflamatorna stanja oka, ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), bolest jetre indukovana toksinom (na primer, bolest jetre indukovana acetaminofenom), virusni hepatitis, ciroza, psorijaza, dermatitis/topični efekti zračenja, imunosupresija zbog izlaganja zračnju, preeklampsija i visinska bolest.
[0170] Biološka aktivnost jedinjenja u skladu sa Formulom 1 može da se odredi upotrebom bilo koje pogodne analize za određivanje aktivnosti jedinjenja kandidata kao NRF2 antagonista, kao i u tkivima i u modelima in vivo.
[0171] Biološka aktivnost jedinjenja Formula (I) je pokazana sledećim testovima
BEAS-2B NQO1 MTT analiza
[0172] NAD(P)H:hinon oksidoreduktaza 1 (NQO1), takođe označena kao DT diaforaza, je enzim koji sadrži homodimerni FAD koji katlizuje obaveznu NAD(P)H-zavisnu dvoelektronsku redukciju hinona i štiti ćelije od toksičnog i neoplastičnog delovanja slobodnih radikala i reaktivnih vrsta kiseonika nastalih od jedno-elektronske redukcije. Transkripcija NQO1 je dobro regulisana sa NRF2 i zbog toga je aktivnost NQO1 dobar marker za aktivaciju NRF2. Na dan jedan, zamrznute BEAS-2B ćelije (ATCC) se otope u vodenom kupatilu, izbroje i resuspenduju u koncentraciji od 250,000 ćelija/mL. Pedeset mikrolitara ćelija se nanese u ploče crnog providnog dna sa 384 udubljenja. Ploče se inkubiraju u toku noći na 37°C i 5% CO2. Na dan dva, ploče se centrifugiraju i u ćelije se doda 50nL jedinjenja ili kontrole. Ploče se nakon toga inkubiraju 48 sati na 37°C i 5% CO2. Na dan četiri, medijum se aspirira iz ploče a sirovi lizati ćelija se izrade dodavanjem 13uL 1X Cell Signaling Technologies pufera za lizu sa 1 kompletom, Mini tablete inhibitora proteaze bez EDTA-(Roche) za svakih 10mL pufera za lizu. Nakon lize, ploče se inkubiraju 20 minuta na sobnoj temperaturi. Dva mikrolitra lizata se ukloni za upotrebu u Cell Titer Glo analizi (Promega) i pripremi se MTT koktel (Prochaska i saradnici 1998) za merenje aktivnosti NQO1. Pedeset mikrolitara MTT koktela se doda u svako udubljenje, ploče se centrifugiraju i analiziraju na Envision čitaču ploča (Perkin Elmer) koristeći apsorpciju na 570nm označenu na 30 minuta. Formiranje produkta se meri kinetički a EC50indukovane specifične aktivnosti NQO1 se izračunava nanošenjem promena u apsorpciji (Delta OD/min) u odnosu na log koncentracije jedinjenja a nakon toga nanošenjem 3 parametra.
[0173] Svi ovde opisani primeri poseduju NQO1 specifičnu enzimsku aktivnost u BEAS-2B ćelijama sa EC50s između >10uM-<1nM ukoliko nije drugačije naznačeno (videti niže datu tabelu). EC50s <1nM (+++++), EC50s 10nM-1nM (++++), EC50s10-100nM (+++), EC50s 100nM-1uM (++), EC50s 1-10uM (+), EC50s >10uM (-), ili gde nije određeno (ND).
1
n l
NRF2-Keap1 FP ispitivanje
[0174] Jedan model za NRF2-Keap1 interakciju je preko dva mesta vezivanja u Neh2 domenu na NRF2. Dva mesta su označena kao DLG vezujući motif (zatvoreni domen, uM afinitet) i ETGE vezujući motif (zavisni domen, nM afinitet). Keap1 protein se sastoji od N-terminalnog regiona (NTR), širokog kompleksa, tramtrack i brick a’ brac domena (BTB), intervencionog regiona (IVR), dvostrukog glicin ponavljajućeg domena (DGR ili Kelch) i C-terminalnog
1 1
regiona. DLG i ETGE motifi NRF2’ Neh2 domena se vezuju za Kelch domen Keap1 sa različitim afinitetima. U ispitivanju Keap1 Kelch fluoresentne polarizacije (FP), koristi se TAMRA-obeleženi 16mer peptid (AFFAQLQLDEETGEFL) koji sadrži ETGE motif NRF2 i Kelch domen (321-609) Keap1. Analizom se određuje da li jedinjenje ometa vezivanje između Keap1 (361-609) i TAMRA-obeleženog peptida. Vezivanje TAMRA-obeleženog NRF2 peptida za Keap1 (321-609) dovodi do jakog FP signala. Ukoliko jedinjenje ometa vezivanje između peptida i proteina, dolazi do smanjenja signala u ispitivanju. Prema tome, signal u ispitivanju je obrnuto proporcionalan inhibiciji vezivanja.
FP ispitivanje:
[0175] 100nl 100X krive odgovora na dozu jedinjenja (serijsko razblaživanje 3 puta) u DMSO se obeleži upotrebom Echo sistema za upravljanje tečnošću (Labcyte) u crnim pločama za analizu sa 384 udubljenja male zapremine (Greiner, #784076), sa DMSO u kolonama 6 i 18. Najveća koncentracija jedinjenja se unese u kolone 1 i 13. Keap1 (321-609) se razblaži do 40nM (2X) u 1X puferu za analizu (50 mM Tris, pH 8.0, 100mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM DTT, 2mM CHAPS i 0.005% BSA) i doda se 5ul koristeći Multidrop Combi (Thermo Electron Corporation) opremljenim sa dispenzerom sa metalnim vrhom za sva udubljenja ploče sa jedinjenjem, izuzev kolone 18. U kolonu 18 se unese samo 5ul pufera za analizu. U sva ostala udubljenja ploče se odmah doda 5 uL 16 nM (2X) Tamra obeleženog peptida (AFFAQLQLDEETGEFL, 21st Century Biochemicals). Ploče se rotiraju 1 min na 500 rpm, inkubiraju 1 h na sobnoj temperaturi i očitavaju na Analyst GT (Molecular Devices) opremljenim sa filterima za ekscitaciju (530/25nm) i emisiju (580/10nm) pripremljenim za Tamra probe. U Analyst se takođe koristi 561nm dihromatsko ogledalo. Koncentracije finalnog ispitivanja za Keap1 (321-609) i Tamra obeleženi peptid su 20 nM i 8 nM, tim redom. Merenja fluorescencije, predstavljene kao mP, se koriste u transformaciji rezultata. Aktivnost jedinjenja se izračunava na osnovu procenta inhibicije, uravnoteženog prema kontrolama u analizi (kontrola 1 sadrži Tamra peptid i Keap1 (321-609) zajedno (0% odgovor) a kontrola 2 sadrži samo Tamra peptid (100% odgovor)). Rezultati analiza su dobijeni koristeći softver paket Abase XE (Surrey, United Kingdom. Vrednosti % inhibicije su izračunati preko jednačine:
100-(100*((odgovor jedinjena-prosek kontrole 2)/(prosek kontrole 1-prosek kontrole 2)))
1 2
[0176] Za izračunavanje plC50s, Abase XE koristi četvoroparametarsku jednačinu.
[0177] Svi ovde opisani primeri poseduju aktivnost u ispitivanju Keap1/NRF2 FP.
NRF2-Keap1 TR-FRET ispitivanje
[0178] U NRF2-Keap1 TR-FRET (vremenski razložni fluorescentno rezonantni energetski transfer) ispitivanju, koriste se puna dužina NRF2 proteina i puna dužina Keap1 proteina (Keap1 egzistira kao dimer). Ispitivanjem se detektuje sposobnost jedinjenja da premesti vezivanje FlagHis-obeleženog Keap1 sa biotiniliranim, Avi-obeleženim NRF2 proteinom. Biotin-NRF2 se vezuje za streptavidin-europijum (komponenta smeše za detekciju) a Keap1-FlagHis se registruje pomoću anti-Flag APC (alofikocijanin) antitela (takođe komponenta smeše za detekciju). Ukoliko se vezivanje dešava između dva proteina, doći će do transfera energije od Eu+3 (donor) na 615 nm do APC (akceptor) na 665 nm. Potencijalni Keap1 inhibitor će da dovede do redukcije u TR-FRET signalu ometajući vezivanje Keap1 za NRF2.
[0179] Sto nanolitara 100X krive odgovora na dozu jedinjenja (serijsko razblaživanje 3 puta) u DMSO se obeleži upotrebom Echo sistema za upravljanje tečnošću (Labcyte) u crnim pločama za analizu sa 384 udubljenja male zapremine (Greiner, #784076), sa DMSO u kolonama 6 i 18. Najveća koncentracija jedinjenja se nalazi u kolonama 1 i 13. Svi reagensi su razblaženi u puferu za analizu (50 mM Tris, pH 8.0, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0.005% BSA, 1 mM DTT i 2 mM CHAPS). Na dan ispitivanja, u pufer za analizu se dodaju BSA, DTT i CHAPS. Pomoću Multidrop Combi (Thermo Electron Corporation) opremljenim sa dispenzierom sa metalnim vrhom, u sva udubljenja ploče sa jedinjenjem se doda 5 ul 25 nM Keap1-FlagHis proteina, izuzev udubljenja u koloni 18. Umesto toga se u kolonu 18 doda 5 ul pufera za analizu. Ploče se centrifugiraju 1 min na 500 rpm, pokriju sa poklopcem ploče i inkubiraju 2.25 sati na 37°C. Ploče se nakon toga uklone iz inkubatora i ostave 15 min na RT da se ohlade. Nakon toga se u sva udubljenja ploče doda po 5 mikrolitara 50 nM biotin-NRF2 proteina i ploče se rotiraju 1 minut na 500 rpm, a nakon toga inkubiraju 1.25 h na 4°C. Ploče se nakon toga ostave 15 minuta na RT da se zagreju, a zatim se doda 10 ul smeše za detekciju (1 nM Streptavidin Eu+ W1024 i 5 ug/ml mišjeg anti-DYKDDDDK IgG konjugovanog sa SureLight APC antitelom; oba od Columbia Biosciences) u sva udubljenja. Ploče se rotiraju 1 minut na 500 rpm, inkubiraju 1 sat na RT i očitavaju na Envision čitaču ploča upotrebom filtera za ekscitaciju na 320 nm i filtera za emisiju na 615 nm i 665 nm. Odgovor jedinjenja
1
(% inhibicije) i potencija (plC50) se izračunavaju na osnovu odnosa dve emisije (665 nm/615 nm) a nakon toga se transformisani rezultat uravnoteži sa kontrolama u analizi (kontrola 1 = 1% DMSO u prisustvu NRF2 i Keap1 proteina a kontrola 2 = 1% DMSO bez prisustva proteina). Rezultati analiza su dobijeni korišćenjem softver paketa Abase XE (Surrey, United Kingdom). Vrednosti % inhibicije su izračunate iz odnosa (transformisanih) rezultata jednačinom:
100-(100*(odgovor jedinjenja-prosek kontrole 2)/(prosek kontrole 1-prosek kontrole 2))
Za izračunavanje plC50s, Abase XE koristi četvoroparametarsku jednačinu.
Postupci za upotrebu
[0180] Jedinjenja Formule (I) su korisna u lečenju respiratornih i ne-respiratornih poremećaja, kao što su COPD, astma, fibroze, hronična astma, akutna astma, bolest pluća kao posledica delovanja okoline, akutna infekcija pluća, hronična infekcija pluća, a1 antitripsin bolest, cistična fibroza, autoimune bolesti, dijabetična nefropatija, hronično oboljenje bubrega, akutno oštećenje bubrega indukovano sepsom, akutno oštećenje bubrega (AKI), oboljenje bubrega i malfunkcija koja se javlja u toku transplantacije bubrega, plućna arterijska hipertenzija, ateroskleroza, hipertenzija, insuficijencija srca, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, oporavak miokarda, kardijačno remodeliranje, kardijačna aritmija, insuficijencija srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom, insuficijencija srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom, dijabetična kardiomiopatija, Parkinsonova bolest (PD), Alzheimer-ova bolest (AD), Friedreich-ova ataksija (FA), amiotrofna lateralna skleroza (ALS), multiple skleroza (MS), inflamatorna bolest creva, kancer kolona, neovaskularna (suva) AMD i neovaskularna (vlažna) AMD, oštećenje oka, Fuchs-ova endotelijalna distrofija rožnjače (FECD), uveitis ili druga inflamatorna stanja oka, ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), bolest jetre indukovana toksinom (na primer, bolest jetre indukovana acetaminofenom), virusni hepatitis, ciroza, psorijaza, dermatitis/topični efekti zračenja, imunosupresija zbog izlaganja zračnju, preeklampsija i visinska bolest, a ovi poremećaji se tretiraju primenom jedinjenja Formule (I) na ljudima kojima je to potrebno. U skladu sa tim, u narednom aspektu se pronalazak odnosi na postupke za lečenje ovakvih stanja.
[0181] U jednom ostvarenju, jedinjenja Formule (I) su korisna u lečenju respiratornih
1 4
poremećaja uključujući COPD, astmu, uključujući hroničnu astmu i akutnu astmu.
[0182] U jednom ostvarenju, jedinjenja Formule (I) su korisna u lečenju hipertenzije, insuficijencije srca, akutnog koronarnog sindroma, infarkta miokarda, oporavka srca, kardijačnog remodeliranja, kardijačnih aritmija, insuficijencije srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom, insuficijencije srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom i dijabetične kardiomiopatije.
[0183] Otkriveni su postupci za tretman koji uključuje primenu bezbedne i efektivne količine jedinjenja u skladu sa Formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijentu kome je to potrebno.
[0184] Kako se ovde koristi, "lečenje" u odnosu na stanje znači: (1) popravljanje ili sprečavanje stanja ili jedne ili više bioloških manifestacija stanja, (2) da utiče na (a) jednu ili više tačaka u biološkoj kaskadi koja dovodi do ili je odgovorna za stanje ili (b) jednu ili više bioloških manifestacija stanja, (3) da ublaži jedan ili više simptoma ili efekata povezanih sa stanjem ili (4) da uspori progresiju stanja ili jedne ili više bioloških manifestacija stanja.
[0185] Stručnjak sa iskustvom će znati da "prevencija" nije apsolutni termin. U medicini se podrazumeva da se "prevencija" odnosi na profilaktičku primenu leka kako bi se znatno umanjila verovatnoća ili ozbiljnost stanja ili njegova biološka manifestacija, ili da se odloži početak ovakvog stanja ili njegove biološke manifestacije.
[0186] Kako se ovde koristi, "bezbedna i efektivna količina" u odnosu na jedinjenje iz pronalaska ili drugo farmaceutski aktivno sredstvo označava količinu jedinjenja dovoljnu za lečenje stanja pacijenta ali dovoljno nisku da se izbegnu ozbiljna neželjena dejstva (prihvatljiv odnos korist/rizik) u okviru jasne medicinske procene. Bezbedna i efikasna količina jedinjenja će da varira u zavisnosti od pojedinačnog izabranog jedinjenja (na primer uzimajući u obzir potenciju, efikasnost i polu-život jedinjenja); izabranog načina primene; stanja koje se tretira; težine stanja koje se tretira; godina starosti, veličine, težine i fizičkog stanja pacijenta koji se tretira; medicinske istorije pacijenta koji se tretira; trajanja tretmana; prirode postojeće terapije; željenog terapeutskog efekta; i sličnih faktora, ali stručnjak sa iskustvom može i pored toga da je rutinski odredi.
[0187] Kako se ovde koristi, "pacijent" se odnosi na ljude i druge životinje.
[0188] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene bilo kojim pogodnim načinom primene, uključujući i sistemsku primenu i topičnu primenu. Sistemska primena uključuje oralnu primenu, parenteralnu primenu, transdermalnu primenu, rektalnu primenu i primenu inhalacijom. Parenteralna primena se odnosi na načine primene različite od enteralne,
1
transdermalne ili inhalacijom i obično je injekcijom ili infuzijom. Parenteralna primena uključuje intravensku, intramuskularnu i subkutanu injekciju ili infuziju. Inhalacija se odnosi na primenu u pluća pacijenta bez obzira da li inhalira preko usta ili preko nazalnih puteva. Topična primena uključuje aplikaciju na kožu kao i intraokularnu, otičnu, intravaginalnu i intranazalnu primenu.
[0189] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene jedanput ili u skladu sa doznim režimom pri čemu se broj doza primenjuje u različitim vremenskim intervalima u toku datog vremenskog perioda. Na primer, doza može da se primeni jedan, dva, tri ili četiri puta na dan. Doze mogu da se primenjuju sve dok se ne postigne željeni terapeutski efekat ili da se trajno održava željeni teraputski efekat. Pogodni dozni režimi za jedinjenje iz pronalaska zavise od farmakokinetičkih osobina tog jedinjenja, kao što su apsorpcija, distribucija i polu-život, koje stručnjak sa iskustvom može da odredi. Pored toga, primenjuju se pogodni režimi doziranja, uključujući trajanje tih režima za jedinjenje iz pronalaska u zavisnosti od stanja koje se tretira, težine stanja koje se tretira, starosti i fizičkog stanja pacijenta koji se tretira, medicinske istorije pacijenta koji se tretira, prirode prateće terapije, željenog terapeutskog efekta i sličnih faktora u okviru znanja i procene stručnjaka sa iskustvom. Stručnjak sa iskustvom će dalje da zna da pogodni režimi doziranja mogu da zahtevaju podešavanja u zavisnosti od odgovora pojedinačnih pacijenata na režim doziranja ili u toku vremena, kada pojedinačni pacijent treba promenu.
[0190] Uobičajene dnevne doze mogu da variraju u zavisnosti od izabranog određenog načina primene. Uobičajene doze za oralnu primenu su u rasponu od 1 mg do 1000 mg po osobi po danu. Preferirane doze su 1 - 500 mg jedanput dnevno, još poželjnije je 1 - 100 mg po osobi po danu. Opseg za IV doziranje je od 0.1-1000 mg/dan, poželjno je 0.1-500mg/dan i još poželjnije je 0.1-100mg/dan. Opseg za inhalirane dnevne doze je od 10ug-10mg/dan, poželjno je 10ug-2mg/dan i još poželjnije 50uug-500ug/dan.
[0191] U skldu sa tim, jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene kao prolekovi. Kako se ovde koristi, "prolek" jedinjenja iz pronalaska je funkcionalni derivat jedinjenja koji nakon primene na pacijentu eventualno oslobađa jedinjenje iz pronalaska in vivo. Primena jedinjenja iz pronalaska kao proleka može da omogući stručnjaku sa iskustvom da uradi jedno ili više od sledećeg: (a) modifikuje početak delovanja jedinjenja in vivo; (b) modifikuje trajanje delovanja jedinjenja in vivo; (c) modifikuje prenos ili distribuciju jedinjenja in vivo; (d) modifikuje rastvorljivost jedinjenja in vivo; i (e) prevaziđe neželjeni efekat ili druge teškoće povezane sa jedinjenjem. Uobičajeni funkcionalni derivati korišćeni za izradu prolekova
1
uključuju modifikacije jedinjenja koja se hemijski ili enzimatički cepaju in vivo. Ovakve modifikacije, koje uključuju izradu fosfata, amida, etara, estara, tioestara, karbonata i karbamata, su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
Kompozicije
[0192] Jedinjenja iz ovog pronalaska se normalno, ali nije neophodno, pre primene na pacijentu formulišu u farmaceutske kompozicije. U skladu sa tim, u narednom aspektu pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje iz pronalaska i jednu ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.
[0193] Farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu da se izrade i upakuju u obliku mase pri čemu bezbedna i efektivna količina jedinjenja iz pronalaska može da se izdvoji a nakon toga da pacijentu u obliku praška ili sirupa. Alternativno, farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu da se izrade i pakuju u jediničnom doznom obliku, pri čemu svaka fizički odvojena jedininica sadrži bezbednu i efektivnu količinu jedinjenja iz pronalaska. Kada se izrađuju u jediničnom doznom obliku, farmaceutske kompozicije iz pronalaska obično sadrže od 1 mg do 1000 mg.
[0194] Farmaceutske kompozije jedinejnenja iz pronalaska obično sadrže jedno jedinjenje iz pronalaska. Međutim, u nekim ostvarenjima, farmaceutske kompozicije iz pronalaska sadrže više od jednog jedinjenja iz pronalaska. Na primer, u nekim ostvarenjima farmaceutske kompozicije iz pronalaska sadrže dva jedinjenja iz pronalaska. Pored toga, farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu opciono dalje da uključe jedno ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja.
[0195] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiva podloga" označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili vehikulum uključen u dati oblik ili konzistenciju farmaceutske kompozicije. Svaka podloga mora da bude kompatibilna sa drugim sastojcima farmaceutske kompozicije kada se izmešaju tako da se izbegnu interakcije koje bi mogle znatno da smanje efikasnost jedinjenja iz pronalaska kada se primene na pacijentu i interakcije koje bi dovele do farmaceutskih kompozicija koje nisu farmaceutski prihvatljive. Pored toga, svaka podloga naravno da mora da bude dovoljno visoke čistoće da zadovolji farmaceutsku prihvatljivost.
[0196] Jedinjenje iz pronalaska i farmaceutski prihvatljiva podloga ili podloge su obično formulisani u dozni oblik prilagođen za primenu na pacijentu željenim načinom primene. Na
1
primer, dozni oblici uključuju one prilagođene za (a) oralnu primenu kao što su tablete, kapsule, kaplete, pilule, trohee, praškovi, sirupi, eliksiri, suspenzije, rastvori, emulzije, sahete i kahete; (2) parenteralnu primenu kao što su sterilni rastvori, suspenzije i praškovi za rekonstituciju; (3) transdermalnu primenu kao što su transdermalni flasteri; (4) rektalnu primenu kao što su supozitorije; (5) inhalaciju kao što su suvi praškovi, aerosoli, suspenzije i rastvori; i (6) topičnu primenu kao što su kreme, masti, losioni, rastvori, paste, sprejovi, pene i geli.
[0197] Pogodne farmaceutski prihvatljive podloge će da variraju u zavisnosti od izabranog određenog doznog oblika. Pored toga, pogodne farmaceutski prihvatljive podloge mogu da budu izabrane za određenu funkciju kojoj mogu da služe u kompoziciji. Na primer, neke farmaceutski prihvatljive podloge mogu da budu izabrane zbog svoje sposobnosti da omoguće izradu uniformnih doznih oblika. Neke farmaceutski prihvatljive podloge mogu da budu izabrane zbog svoje sposobnosti da omoguće produkciju stabilnih doznih oblika. Neke farmaceutski prihvatljive podloge mogu da budu izabrane zbog svoje sposobnosti da omoguće čuvanje ili transport jedinjenja iz pronalaska kada se primeni na pacijentu od jednog organa ili dela organizma do drugog organa ili dela organizma. Neke farmaceutski prihvatljive podloge mogu da budu izabrane zbog svoje sposobnosti da pojačaju saradnju pacijenta.
[0198] U pogodne farmaceutski prihvatljive podloge spadaju sledeći tipovi podloga: razblaživači, punioci, vezivna sredstva, dezintegratori, lubrikansi, glidansi, sredstva za granuliranje, sredstva za oblaganje, sredstva za vlaženje, rastvarači, korastvarači, sredstva za suspendovanje, emulgatori, zaslađivači, sredstva za korigovanje ukusa, sredstva za maskiranje ukusa, sredstva za bojenje, sredstva protiv lepljivosti, humektansi, helatna sredstva, plasticizeri, sredstva za povećanje viskoziteta, antioksidansi, konzervansi, stabilizatori, surfaktanti i sredstva za puferovanje. Stručnjak sa iskustvom će znati da neke farmaceutski prihvatljive podloge mogu da imaju više od jedne funkcije i mogu da imaju alternativne funkcije u zavisnosti od količine prisutne podloge u formulaciji i od drugih sastojaka prisutnih u formulaciji.
[0199] Stručnjak sa iskustvom poseduje znanje i veštinu u tehnici koja mu omogućava da izabere odgovarajuće farmaceutski prihvatljive podloge u odgovarajućim količinama za upotrebu u pronalasku. Pored toga, postoje brojni resursi koji su dostupni stručnjaku sa iskustvom u tehnici a koji opisuju farmaceutski prihvatljive podloge i mogu da budu korisni u selekciji pogodnih farmaceutski prihvatljivih podloga. Kao primeri su Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub- lishing Company), The Handbook of Pharmaceutical
1
Additives (Gower Publishing Limited) i The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press).
[0200] Farmaceutske kompozicije iz pronalaska se izrađuju tehnikama i postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Neki od postupaka koji se obično koriste u tehnici su opisani u Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[0201] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na čvrsti oralni dozni oblik kao što su tablete ili kapsule koje sadrže bezbednu i efektivnu količinu jedinjenja iz pronalaska i razblaživač ili punilac. U pogodne razblaživače i punioce spadaju laktoza, saharoza, dekstroza, manitol, sorbitol, skrob (na primer kukuruzni skrob, krompirov skrob i pre-želatinizirani skrob), celuloza i njeni derivati (na primer mikrokristalna celuloza), kalcijum sulfat i dibazni kalcijum fosfat. Oralni čvrsti dozni oblik može dalje da sadrži vezivno sredstvo. U pogodna vezivna sredstva spadaju skrob (na primer kukuruzni skrob, krompirov skrob i pre-želatinizirani skrob), želatin, akacija, natrijum alginat, algininska kiselina, tragakanta, guar guma, povidon i celuloza i njeni derivati (na primer mikrokristalna celuloza). Oralni čvrsti dozni oblik može dalje da sadrži dezintegrant. U pogodne dezintegrante spadaju krospovidon, natrijum skrob glikolat, kroskarmeloza, algininska kiselina i natrijum karboksimetil celuloza. Oralni čvrsti dozni oblik može dalje da sadrži lubrikans. U pogodne lubrikanse spadaju stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat i karboksilat.
[0202] U narednom aspektu, pronalazak se odnosi na dozni oblik prilagođen za parenteralnu primenu na pacijentu, uključujući subkutano, intramuskularno, intravenozno ili intradermalno. U farmaceutske formulacije prilagođene za parenteralnu primenu spadaju vodeni i nevodeni sterilni injekcioni rastvori koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatike i rastvorke koji čine formulaciju izotoničnom sa krvlju primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključe sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje.
Formulacije mogu da budu u jednodoznoj ili višedoznoj ambalaži, na primer, u zatvorenim ampulama i bočicama i mogu da se čuvaju u suvom zamrznutom (liofiliziranom) stanju što zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije, neposredno pre upotrebe. Ekstempore izrađeni rastvori i suspenzije za injekcije mogu da se izrade od sterilnih praškova, granula i tableta.
[0203] U narednom aspektu, pronalazak se odnosi na dozni oblik prilagođen za primenu inhalacijom na pacijentu. Na primer, jedinjenje iz pronalaska može da se inhalira u pluća kao suvi prašak, aerosol, suspenzija ili rastvor.
[0204] Kompozicije suvog praška za oslobađanje u plućima inhalacijom obično uključuju
1
jedinjenje iz pronalaska kao fino usitnjeni prašak zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga u obliku fino usitnjenih praškova. Farmaceutski prihvatljive podloge posebno pogodne za upotrebu u suvim praškovima su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici i uključuju laktozu, skrob, manitol i mono-, di- i polisaharide.
[0205] Kompozicije suvog praška za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom se primenjuju preko sredstava za inhalaciju. Kao primer, ovakva sredstva mogu da obuhvate kapsule i kartridže od, na primer, želatina, ili blistere od, na primer, laminirane aluminijumske folije. U različitim ostvarenjima, svaka kapsula, kartridž ili blister može da sadrži doze kompozicije u skladu sa uputstvom koje je ovde prisutno. Primeri inhalacionih sredstava mogu da uključe ona koja su namenjena za jednodozno ili višedozno oslobađanje kompozicije, uključujući sva sredstva koja su ovde navedena. Kao primer, u slučaju višedoznog oslobađanja, formulacija može da bude prethodno odmerena (na primer, kao u Diskus®, videti GB2242134, U.S. Patent Nos.6,032,666, 5,860,419, 5,873,360, 5,590,645, 6,378,519 i 6,536,427 ili Diskhaler, videti GB 2178965, 2129691 i 2169265, US Pat. Nos.4,778,054, 4,811,731, 5,035,237) ili odmerena pri upotrebi (na primer kao u Turbuhaler, videti EP 69715, ili u sredstvima opisanim u U.S. Patent No 6,321,747). Primer jednodoznog sredstva je Rotahaler (videti GB 2064336). U jednom ostvarenju, Diskus® inhalaciono sredstvo uključuje dugačku traku formiranu od osnovne podloge koja ima više udubljenja celom dužinom i preko toga poklopac koji može da se odlepi čime se dobijaju višestruki kontejneri od kojih svaki sadrži inhalacionu formulaciju koja se sastoji od jedinjenja i opciono ovde navedenih drugih podloga i aditiva. Poklopac koji može da se ukloni je konstruisani zatvarač i u jednom ostvarenju konstruisani zatvarač je hermetički zatvarač. Preferirano, traka je dovoljno fleksibilna da može da se namota u rolnu. Gornji sloj i bazni sloj će preferirano da imaju završne delove koji nisu međusobno zalepljeni a najmanje jedan od tih delova je izrađen da se zakači za sinusoidno sredstvo. Takođe, izrađeni lepak između podloge i trake zatvarača se pruža celom dužinom. Pokrivni sloj može preferirano da se odvoji od baznog sloja u longitudinalnom pravcu od prvog kraja bazne podloge.
[0206] Kompozicija suvog praška može takođe da se nalazi u inhalacionom sredstvu koje dozvoljava odvojeni smeštaj dve različite komponente kompozicije. Prema tome, na primer, ove komponente se primenjuju istovremeno ali se čuvaju odvojeno, na primer u odvojenim farmaceutskim kompozicijama, kako je na primer opisano u WO 03/061743 A1 WO 2007/012871 A1 and/or WO2007/068896. U jednom ostvarenju inhalaciono sredstvo koje dozvoljava odvojeni smeštaj komponenti je inhalaciono sredstvo koje ima dve blister trake
11
koje mogu da se odlepe, svaka traka sadrži prethodno odmerenu dozu u blister udubljenjima raspoređenim celom dužinom, na primer, više kontejnera u okviru svake blister trake. Ovakvo sredstvo ima unutrašnji mehanizam za indeksiranje koji, svaki put kada se sredstvo aktivira, otvara udubljenje svake trake i pozicionira blister tako da je svaka nova doza svake trake izložena pored prostora u vezi sa piskom uređaja. Kada pacijent inhalira preko piska, svaka doza istovremeno prelazi iz svog povezanog udubljenja u zajednički prostor i ulazi preko piska u respiratorni trakt pacijenta. Naredno sredstvo koje dozvoljava odvojeno prisustvo različitih komponenti je DUOHALER™ Innovata. Pored toga, različite strukture inhalacionih sredstava omogućavaju po redu ili odvojeno oslobađanje farmaceutske kompozicije(a) iz uređaja, pored istovremenog oslobađanja.
[0207] Aerosoli mogu da se formiraju suspendovanjem ili rastvaranjem jedinjenja iz pronalaska u tečnom propelantu. U pogodne propelante spadaju halougljovodonici, hidrougljovodonici i drugi tečni gasovi. U reprezentativne propelante spadaju: trihlorofluorometan (propelant 11), dihlorofluorometan (propelant 12), dihlorotetrafluoroetan (propelant 114), tetrafluoroetan (HFA-134a), 1,1-difluoroetan (HFA-152a), difluorometan (HFA-32), pentafluoroetan (HFA-12), heptafluoropropan (HFA- 227a), perfluoropropan, perfluorobutan, perfluoropentan, butan, izobutan i pentan. Aerosoli koji sadrže jedinjenje iz pronalaska se obično primenjuju na pacijentu preko inhalera odmerene doze (MDI). Ovakvi uređaji su poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
[0208] Aerosol može da sadrži dodatne farmaceutske ekscipijente koji se obično koriste sa višedoznim inhalerima kao što su surfaktanti, lubrikansi, korastvarači i drugi ekscipijenti za poboljšanje fizičke stabilnosti formulacije, za poboljšanje karakteristika ventila, za poboljšanje rastvorljivosti ili za poboljšanje ukusa.
[0209] Suspenzije i rastvori koji sadrže jedinjenje iz pronalaska mogu takođe da se primene na pacijentu preko nebulizera. Rastvarač ili sredstvo za suspendovanje korišćeno za nebulizaciju može da bude bilo koja farmaceutski prihvatljiva tečnost kao što su voda, vodeni rastvor soli, alkohol ili glikoli, na primer, izopropil alkohol, glicerol, propilen glikol, polietilen glikol, itd. ili njihove smeše. Rastvori soli sadrže soli koje ispoljavaju malu ili uopšte ne ispoljavaju farmakološku aktivnost nakon primene. U ovu svrhu mogu da se koriste neorganske soli, kao što su halogen soli alkalnog metala ili amonijuma, na primer, natrijum hlorid, kalijum hlorid ili organske soli, kao što su kalijum, natrijum i amonijum soli ili organskih kiselina, na primer, askorbinske kiseline, limunske kiseline, sirćetne kiseline, vinske kiseline, itd.
[0210] U suspenziju ili rastvor mogu da se dodaju drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti. Jedinjenje iz pronalaska može da se stabiliše dodavanjem neorganske kiseline, na primer, hlorovodonične kiseline, azotne kiseline, sumporne kiseline i/ili fosforne kiseline; organske kiseline, na primer, askorbinske kiseline, limunske kiseline, sirćetne kiseline i vinske kiseline, itd., sredstva za kompleksiranje kao što su EDTA ili limunska kiselina i njene soli; ili antioksidansa kao što su vitamin E ili askorbinska kiselina. Oni mogu da se koriste sami ili zajedno za stabilizaciju jedinjenja iz pronalaska. Mogu da se dodaju konzervansi kao što su benzalkonium hlorid ili benzoeva kiselina i njene soli. Surfaktant može da se doda posebno da poboljša fizičku stabilnost suspenzija. U surfaktante spadaju lecitin, dinatrijum dioktilsulfosukcinat, oleinska kiselina i sorbitan estri.
[0211] Jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava koja mogu da budu korisna u prevenciji ili tretmanu alergijske bolesti, inflamatorne bolesti, autoimune bolesti, na primer, antigen imunoterapija, anti-histamini, kortikosteroidi (na primer, flutikazon propionat, flutikazon furoat, beklometazon dipropionat, budesonid, ciklesonid, mometazon furoat, triamcinolon, flunizolid), NSAIDi, modulatori leukotriena (na primer montelukast, zafirlukast, pranlukast), iNOS inhibitori, inhibitori triptaze, IKK2 inhibitori, p38 inhibitori, Syk inhibitori, inhibitori proteaze kao što su inhibitori elastaze, integrin antagonisti (na primer, beta-2 integrin antagonisti), adenozin A2a agonisti, inhibitori oslobađanja medijatora kao što je natrijum hromoglikat, inhibitori 5-lipoksigenaze (zyflo), DP1 antagonisti, DP2 antagonisti, PI3K delta inhibitori, ITK inhibitori, LP (lizofosfatidični) inhibitori ili FLAP (5-lipoksigenaza aktivirajući protein) inhibitori (na primer, natrijum 3-(3-(terc-butiltio)-1-(4-(6-etoksipiridin-3-il)benzil)-5-((5-metilpiridin-2-il)metoksi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat), bronhodilatori (na primer, muskarinski antagonisti, beta-2 agonisti), metotreksat i slična sredstva; terapija monoklonalnim antitelom kao što su anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 i slična sredstva; terapije citokin receptora, na primer etanercept i slična sredstva; antigen ne-specifična imunoterapija (na primer interferon ili drugi citokini/hemokini, modulatori hemokin receptora kao što su CCR3, CCR4 ili CXCR2 antagonisti, drugi citokin/hemokin agonisti ili antagonisti, TLR agonisti i slična sredstva).
[0212] Jedinjenja mogu takođe da se koriste u kombinaciji sa sredstvima za pomoć u transplantaciji, uključujući Ciklosporine, takrolimus, mikofenolat mofetil, prednizon, azatioprin, sirolimus, daklizumab, baziliksimab ili OKT3.
[0213] Takođe mogu da se koriste u kombinaciji sa sredstvima za dijabetes: metformin (bigvanidi), meglitinidi, sulfoniluree, DPP-4 inhibitori, tiazolidindioni, inhibitori alfaglukozidaze, amilin mimetici, inkretin mimetici, insulin.
[0214] Jedinjenja mogu da se koriste u kombinaciji sa antihipertenzivima kao što su diuretici, ACE inhibitori, ARBS, blokeri kalcijumovog kanala i beta blokeri.
[0215] Jedno ostvarenje iz pronalaska obuhvata kombinacije koje uključuju jedno ili dva druga terapeutska sredstva. Stručnjaku sa iskustvom u tehnici je jasno da kada je to moguće, drugi terapeutski sastojak(ci) može da se koristi u obliku soli, na primer soli alkalnog metala ili amina ili soli nastalih dodatkom kiseline ili prolekova ili kao estri, na primer, niži alkil estri ili kao solvati, na primer hidrati da se optimizuje aktivnost i/ili stabilnost i/ili fizičke karakteristike kao što je rastvorljivost terapeutskog sastojka. Takođe je jasno da, kada je to potrebno, terapeutski sastojci mogu da se koriste u optički čistom obliku.
[0216] Kombinacije u vezi sa prethodnim mogu za upotrebu da budu uobičajeno u obliku farmaceutske formulacije a takve farmaceutske formulacije koje uključuju kombinaciju kako je prethodno definisano zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, predstavaljaju naredni aspekt pronalaska.
[0217] Pojedinačna jedinjenja ovakvih kombinacija mogu da se primene ili jedno za drugim ili istovremeno u odvojenim ili kombinovanim farmaceutskim formulacijama. U jednom ostvarenju, pojedinačna jedinjenja se primenjuju istovremeno u kombinovanoj farmaceutskoj formulaciji. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će lako da proceni odgovarajuće doze poznatog terapeutskog sredstva.
[0218] Prema tome, u narednom aspektu pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje kombinaciju jedinjenja iz pronalaska zajedno sa drugim terapeutski aktivnim sredstvom.
PRIMERI
[0219] Pronalazak će dalje biti opisan preko niže datih primera koji su samo ilustracija i ne smatraju se ograničenjem okvira ovog pronalaska. Sve temperature su date u stepenima Celzijusa, svi rastvarači su nabavljeni u visokom stepenu čistoće i sve reakcije su izvedene pod anhidrovanim uslovima u atmosferi argona (Ar) ili azota (N2) kada je to potrebno.
[0220] Ploče sa tankim slojem Analtech silika gela GF i E. Merck silika gela 60 F-254 se koriste za hromatografiju na tankom sloju. I flash i gravitaciona hromatografija se izvode na silika gelu 230-400, 100-200 & 60-120 Cilicant Brand. CombiFlash® sistem korišćen za
11
prečišćavanje u ovoj aplikaciji je nabavljen od Isco, Inc. CombiFlash® prečišćavanje se izvodi upotrebom prethodno upakovanih kolona silika gela, detektora sa UV talasnom dužinom na 254 nm i različitih rastvarača ili kombinacija rastvarača.
[0221] Preparativna HPLC se izvodi na Gilson ili Waters preparativnom sistemu sa promenljivom talasnom dužinom UV detekcije ili na Agilent Mass Directed AutoPrep (MDAP) sistemu ili Shimadzu PREP LC 20AP sa detekcijom i mase i promenljive talasne dužine UV. Različite reverzno fazne kolone, na primer, Luna C18(2), SunFire C18, XBridge C18, Atlantics T3, Kromasil C18, Xbridge Fenil-Heksil kolone su korišćene u prečišćavanju a izbor kolone zavisi od uslova koji se koriste u prečišćavanju. Jedinjenja se eluiraju koristeći gradijent CH3CN ili metanol i voda. Neutralni uslovi se koriste sa gradijentom CH3CN i voda bez dodatnog modifikatora, za kisele uslove se koriste kiseli modifikatori, obično 0.1% TFA ili 0.1% mravlja kiselina a za bazne uslove se koristi bazni modifikator, obično 0.1% NH4OH (dodaje se u vodu) ili 10 mM amonijum bikarbonat (dodaje se u vodu) ili 0.05 % NH4HCO3(dodaje se u vodu).
[0222] Analitička HPLC se izvodi upotrebom Agilent sistema ili Waters Alliance HPLC sa 2996 PDA detektorom, Waters Acquity UPLC-MS ili Agilent Infinity 1290 sa PDA ili se izvodi na Sunfire C18 koloni, alternativno na XSELECT CSH C18 koloni upotrebom reverzno fazne hromatografije sa gradijentom CH3CN i vodom uz 0.1% mravlje kiseline kao modifikatora (doda se u svaki rastvarač) i baznim uslovima uz korišćenje baznog modifikatora, obično 5mM amonijum bikarbonata ili 10 mM amonijum bikarbonata u vodi podešenog na pH 10 sa rastvorom amonijuma. Jedinjenje se analizira preko LCMS upotrebom Shimadzu LC sistema sa detekcijom na talasnoj dužini UV od 214 nm i H2O-CH3CN gradijentom eluacije (4-95% u toku 1.9min.) zakiseljenim sa 0.02% TFA. Reverzno fazna kolona je 2.1x20 mm Thermo Hypersil Gold C18 (1.9u čestice) na 50° C. Pojedinačni kvadropolni MS detektor je ili Sciex 150EX ili Waters ZQ koji rade sa pozitivnim jonom. Alternativno, LC-MS se određuje upotrebom ili PE Sciex Single Quadrupole 150EX LC-MS ili Waters ZQ Single Quadrupole, Waters 3100 Single Quadrupole, Agilent 6130 SQD ili Agilent 6120 Single Quadrupole LC-MS instrumenata. Jedinjenje se analizira upotrebom reverzno fazne kolone, na primer, Thermo Hypersil Gold C18 i/ili Luna C18 koristeći za eluaciju gradijent od CH3CN i vode sa maliim procentom kiselog modifikatora kao što je 0.02% ili 0.1% TFA.
[0223] Preparativna asimetrična SFC se izvodi upotrebom Thar/Waters preparativnog SFC sistema sa UV sistemom za detekciju sa jednom talasnom dužinom. Za prečišćavanje se koriste različite asimetrične SFC kolone, na primer Chiralpak IA, IC, AY, AD, IF, OJ.
Jedinjenja se eluiraju upotrebom superkritičnog fluida CO2i ko-rastvarača, kao što su MeOH, EtOH, IPA i kombinacija ovih rastvarača u različitom odnosu u zavisnosti od jedinjenja.
Ukoliko je potrebno, mogu da se koriste modifikatori (0.1% do 0.4% TFA, NH4OH, DEA, TEA). Normalno fazna hromatografija se izvodi upotrebom prethodno navedenih asimetričnih kolona a piridil amid, etil piridin asimetrične kolone se koriste za asimetrično i simetrično prečišćavanje, tim redom. Modifikatori (0.1% of TFA, NH4OH, DEA) se koriste ukoliko je to potrebno. K PREP Lab 100 G - YMC instrumenti se koriste u normalnoj faznoj preparativnoj skali prečišavanja.
[0224] Analitička asimetrična SFC se izvodi na Thar/Waters SFC sistemu sa UV detekcijom promenljive talasne dužine. Različite asimetrične SFC kolone, na primer Chiralpak IA, IB, IC, ID, IF, AY, AD, OD, C2, AS, OJ, CCl4se koriste u prečišćavanju. Jedinjenja se eluiraju upotrebom superkritičnog fluida CO2i ko-rastvarača, kao što su MeOH, EtOH, IPA i kombinacija ovih rastvarača u različitom odnosu u zavisnosti od izabranog jedinjenja.
Modifikatori (0.1% do 0.4% TFA, NH4OH, DEA, TEA) se koriste ukoliko je potrebno.
[0225] Celite® je filter ploča sastavljena od kiselinom-ispranog diatomejskog silicijuma i predstavlja registrovani zaštitni znak Manville Corp., Denver, Colorado. Izolute® je funkcionalizovani silika gel na bazi sorbenta i predstavlja registrovani zaštitni znak Biotage AB Corp., Sweden.
[0226] Nuklearni magnetno rezonantni spektar se beleži na 400 MHz upotrebom Bruker AVANCE 400 ili Brucker DPX400 spektrometra ili Varian MR400 spektrometra. CDCl3je deuteriohloroform, DMSO-d6je heksadeuteriodimetilsulfoksid a MeOD je tetradeuteriometanol, CD2Cl2je deuteriodihlorometan. Hemijske promene se beleže u delovima po milion (δ) opadajuće od unutrašnjeg standarda tetrametilsilana (TMS) ili kalibrisanog sa signalom rezidualnog protona u NMR rastvaraču (na primer, CHCL3u CDCl3). Skraćenice za NMR su kako sledi: s = singlet, d = dablet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dablet od dableta, dt = dablet od tripleta, app = vidljivo, br = široko. J pokazuje NMR konstantu udvajanja mereno u Herc-ima.
[0227] Zagrevanje reaktivnih smeša mikrotalasnim zračenjem se vrši u Biotage Initiator® mikrotalasnom reaktoru, obično koristeći visoko apsorbtivno podešavanje.
[0228] Kertridži ili kolone koje sadrže polimer na bazi funkcionalnih grupa (kiseline, baze, helatori metala, itd) mogu da se koriste kao deo dorade jedinjenja. "Amin" kolone ili kertridži se koriste za neutralisanje ili za alkalizaciju kiselih reaktivnih smeša ili produkata. Za ovo se
11
koriste NH2aminopropil SPE-ed SPE kertridži nabavljeni od Applied Separations i dietilamino SPE kertridži nabavljeni od United Chemical Technologies, Inc.
Tabela skraćenica
11
n l
Međuproizvod 1
Terc-butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat
11
[0230] U rastvor terc-butil 3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (1.05 g, 5.22 mmol) i trietilamina (0.792 g, 7.83 mmol) u dihlormetanu (DCM) (30 mL) se doda metansulfonil hlorid (0.657 g, 5.74 mmol). Reaktivna smeša se meša 3 h na 0 °C do 25 °C nakon toga se ispere sa vodom (3 x 50mL) i HCl (1M, 30 mL), suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje terc-butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat (1.0 g, 3.44 mmol, 65.9 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 302 (M+Na)<+>’ 1.54 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 2
Terc-butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat
[0231]
[0232] U rastvor 1H-pirazola (0.487 g, 7.16 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20mL) se u malim porcijama na 0 °C doda natrijum hidrid (0.258 g, 10.74 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na 25 °C. Doda se terc-Butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat (1.0 g, 3.58 mmol) i smeša se zagreva 16 h na 100 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 mL). Organski sloj se ispere sa
11
vodom (2 x 10 mL), slanim rastvorom (2 x 10 mL), suši preko MgSO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=15 %) da se dobije naslovljeno jedinjenje terc-butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (0.5 g, 1.631
mmol, 45.6 % prinos) kao žuto ulje. LCMS m/z 252.2 (M+H) , 1.61 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 3
3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin
[0233]
[0234] U rastvor terc-butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (900 mg, 3.58 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) doda se vodonik hlorid (292 mg, 8.00 mmol) u 1,4-dioksanu (705 mg). Reaktivna smeša se meša 1 h na 25°C. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC (MeOH/0.05%NH3H2O/H2O =38%) da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin (190 mg, 1.257 mmol, 35.1 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS
m/z 152.2 (M+H) , 1.13 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 4
(5-Brom-2-metilfenil)metanol
[0235]
11
[0236] U rastvor 5-brom-2-metilbenzoeve kiseline (70 g, 326 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (700 mL) izmešan u struji azota se na 0 °C u kapima u toku 15 min dodaje toluen rastvor bormetil sulfid kompleksa (244 mL, 488 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h. Reakcija se ohladi na 0 °C i neutrališe sa metanolom (500 mL) u kapima. Reaktivna smeša se meša na temperaturi sredine 3 h i nakon toga koncentruje. Sirovi ostatak se razblaži sa etil acetatom (1 L) i ispere sa 1N rastvorom HCl (500 mL), slanim rastvorom (500 mL) i suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (49 g, 244 mmol, 74.9 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.22 (td, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H).
Međuproizvod 5
4-Brom-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzen
[0237]
[0238] U izmešani rastvor (5-brom-2-metilfenil)metanola (100 g, 497 mmol) u bezvodnom DMF (800 mL) doda se NaH (21.88 g, 547 mmol). Nakon mešanja reaktivne smeše 30 minuta, se na 0 °C doda 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (82 g, 522 mmol) i reaktivna smeša se meša još 2 h na temperaturi sredine. Reakcija se nakon toga razblaži sa Et2O (200 mL) i vodom (200 mL). Organska faza se ispere sa slanim rastvorom (300 mL) i suši sa Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti na koloni silika gela da se dobije 4-brom-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzen (140 g, 436 mmol, 88 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, HLORFORM-d) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.49 (s, 2 H), 4.54 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8, 2H), 6.94 (d, J = 8.4, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.54 (d, J = 2, 1H).
Međuproizvod 6
3-(4-Metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilbenzaldehid
12
[0240] U izmešani rastvor 4-brom-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzena (80 g, 249 mmol) u THF (800 mL) se na -78 °C u atmosferi N2, pažljivo doda 2.5 M n-BuLi u heksanu (120 mL, 299 mmol). Reaktivna smeša se meša 65 min na -78 °C i nakon toga se doda DMF (38.6 mL, 498 mmol). Reaktivna smeša se meša na -78 °C do 25 °C još 30 min. Smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl (300 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 500 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (300 mL) i slanim rastvorom (2 x 100 mL), suši (Na2SO4) i koncentruje. Ostatak se ispere sa smešom petrol etar: EtOAc =10 / 1 (2000 mL) da se dobije naslovljeno jedinjenje (50 g, 185 mmol, 74.3 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 288.1 (M+H2O)<+>, 2.04 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 7
(4-Fluor-2-metilfenil)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanol
[0241]
[0242] U rastvor 4-brom-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzena (16.04 g, 49.9 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (200 mL) se na -78 °C u atmosferi N2doda 2.5 M n-BuLi u heksanu (23.98 mL, 59.9 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min na -78 °C, nakona toga se doda 4-fluor-2-metilbenzaldehid (6.9 g, 49.9 mmol) u 20 mL THF. Nakon toga se reaktivna smeša meša 1 h na -78 °C i 3 h na temperaturi sredine. Doda se 100 mL NH4Cl (zasićen). Organski sloj se izdvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 100 mL).
Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (50 mL) i suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=5:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (4-fluor-2-metilfenil)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanol (15 g, 39.4 mmol, 79 %). LC-MS m/z 363.1 (M+H-18)<+>, 2.18 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 8
Metil 3-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0243]
[0244] U rastvor (4-fluor-2-metilfenil)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanola (7.8 g, 20.50 mmol) u dihlormetanu (DCM) (100 mL) se doda ((1-metoksi-2-metilprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (7.15 g, 41.0 mmol), nakon toga se u reakciju na 0 °C u atmosferi N2polako ubaci bor trifluorid dietil eterat (10.09 mL, 82 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min na 0 °C i 4 h na temperaturi sredine. Zatim se reaktivna smeša sipa u 100 mL zasićenog vodenog rastvora NaHCO3na 0 °C. Organski sloj se izdvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (100 mL) i suši preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=4:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(3-(hidroksimetil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (7.0 g, 19.91 mmol, 97 %). LCMS m/z 327.2 (M+H-18)<+>, 367.2 (M+23)<+>, 2.10 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 9
Pent-4-inal
[0245]
[0246] DMSO (25.3 mL, 357 mmol) se doda u rastvor oksalil hlorida (15.61 mL, 178 mmol) u CH2Cl2(900 mL) na -78°C. Nakon 15 min mešanja, u kapima se doda pent-4-yn-1-ol (10 g, 119 mmol) u CH2Cl2(100 mL) i reaktivna smeša se meša dodatnih 15 min. U reaktivnu smešu se doda trietilamin (74.6 mL, 535 mmol) koji se ostavi da se meša još 15 min nakon čega se zagreje na 0 °C i neutrališe sa vodom (100 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (3 x 150 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2 x 300 mL), slanim rastvorom (300 mL) i suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje pent-4-inal (6.7 g, 82 mmol, 68.6 % prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.81 (s, 1H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.00-1.99 (m, 1H).
Međuproizvod 10
(E)-Etil hept-2-en-6-inoat
[0247]
[0248] U etil 2-(dietoksifosforil)acetat (24.03 g, 107 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (150 mL) se u malim porcijama doda natrijum hidrid (4.68 g, 117 mmol)). Nakon 5 min, polako se dodaje pent-4-inal (8.0 g, 97 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min na temperaturi sredine. Nakon toga se doda zasićeni rastvor NH4Cl (200 mL) i smeša ekstrahuje sa DCM (200 mL x 3). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (200 mL), suši preko MgSO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=50:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (E)-etil hept-2-en-6-inoat (12 g, 79 mmol, 81 % prinos) kao ulje.<1>H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 6.96 (m, 1H), 5.9 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.22-4.17 (q, J = 14, 6.8, 1H), 2.45-2.36 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 3H).
Međuproizvod 11
12
(E)-Etil 5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat
[0249]
[0250] Smeša 1-jodpropana (11.17 g, 65.7 mmol), (E)-etil hept-2-en-6-inoata (5.0 g, 32.9 mmol), natrijum azida (4.27 g, 65.7 mmol) i bakar(I) jodida (2.503 g, 13.14 mmol) u vodi (10 mL) i THF (20 mL) se meša 8 h na 70 °C. Reaktivna smeša se koncentruje i ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4, koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (E)-etil 5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat (2.6 g, 10.41
mmol, 31.7 % prinos) kao ulje. LCMS m/z 238.1 (M+H) , 1.50 (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 12
7-((1H-Imidazol-2-il)metil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptan
[0251]
[0252] U rastvor 7-azabiciklo[2.2.1]heptana (860 mg, 8.85 mmol) u 1,2-dihloroetanu (DCE) (10 mL), dodaju se 1H-imidazol-2-karbaldehid (851 mg, 8.85 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 mL). Nakon 1 h mešanja na temperaturi sredine, doda se natrijum triacetoksihidroborat (3752 mg, 17.70 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 25 °C. Rastvarač se upari i ostatak se podesi na pH 7 sa NH4OH rastvorom, nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 20 mL). Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC (A: 10 mmol/L NH4HCO3, B: MeOH) da se dobije naslovljeno jedinjenje 7-((1H-imidazol-2-il)metil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptan (103 mg, 0.552 mmol, 6.24 % prinos), kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 178.2 (M+H) ,1.12 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 13
8-((1H-imidazol-2-il)metil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan
[0253]
[0254] U rastvor 8-azabiciklo[3.2.1]oktana (860 mg, 7.73 mmol) u 1,2-dihloroetanu (DCE) (10 mL), dodaju se 1H-imidazol-2-karbaldehid (743 mg, 7.73 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 mL). Nakon 1 h mešanja na temperaturi sredine, doda se natrijum triacetoksihidroborat (3752 mg, 17.70 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 25 °C. Rastvarač se upari i ostatak se podesi na pH 7 sa NH4OH rastvorom, nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom (20 mL x 2). Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC (A: 10mmol/L NH4HCO3, B: MeOH) da se dobije naslovljeno jedinjenje 8-((1H-imidazol-2-il)metil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (300 mg,
1.490 mmol, 19.26 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 192.3 (M+H) ,1.27 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 14
Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoat
[0255]
12
[0256] U rastvor (E)-etil 4-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoata (10 g, 44.8 mmol) u 1,4-dioksanu (80 mL) i vodi (40 mL) dodaju se (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (22.23 g, 90 mmol) i trietilamin (12.49 mL, 90 mmol).
Reaktivna smeša se meša 5 min nakon toga se doda hlor(1,5- ciklooktadien)rodijum(I) dimer (1.104 g, 2.239 mmol) uz zaštitu azotom. Reaktivna smeša se meša 16 h na 90 °C. Nakon hlađenja na temperaturu sredine, reaktivna smeša se neutrališe sa vodom (10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 80 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2 x 5 mL) i slanim rastvorom (2 x 5 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=65: 1) da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoat (5 g, 13.32 mmol, 29.7 %
prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 346.2 (M+H) , 1.73 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 15
Etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[0257]
[0258] U rastvor etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoata (4.65 g, 13.46 mmol) u dihlormetanu (DCM) (60 mL) se na 0 °C, dodaju imidazol (1.833 g, 26.9 mmol), DMAP (0.082 g, 0.673 mmol) i terc-
12
butilhlordimetilsilan (3.04 g, 20.19 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 0 °C do 25 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom (15 mL) i ekstrahuje sa DCM (3 x 40 mL).
Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2 x 8 mL), slanim rastvorom (2 x 8 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=30%) da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (4 g, 8.18
mmol, 60.8 % prinos) kao žuto ulje. LC/MS m/z 460.3 (M+H) , 1.98 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 16
Terc-butil 4-etilidenpiperidin-1-karboksilat
[0259]
[0260] Etiltrifenilfosfonijum bromid (27.9 g, 75 mmol) se u porcijama na 0 °C doda u LiHMDS (75 mL, 75 mmol) u THF (60 mL). Nakon 1 h mešanja reaktivne smeše na 0°C, doda se rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-1- karboksilata (10.0 g, 50.2 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (60 mL) i meša narednih 2h na temperaturi sredine. Doda se slani rastvor da neutrališe reakciju i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 200mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=10/1) da se dobije naslovljeno jedinjenje terc-butil 4-etilidenpiperidin-1-karboksilat (6.2 g, 29.3 mmol, 58.5 % prinos) kao ulje. LC-MS m/z 156.2 (M+H-56)<+>, 2.21 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 17
Terc-Butil-4-etilpiperidin-1-karboksilat
12
[0262] Smeša terc-butil 4-etilidenpiperidin-1-karboksilata (6200 mg, 29.3 mmol) i Pd/C (1561 mg, 14.67 mmol) u metanolu (100 mL) se hidrogenizuje u balonu H2u toku 5 h. Smeša se filtrira kroz celite ploču i organski sloj se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje terc-butil 4-etilpiperidin-1-karboksilat (6200 mg, 29.1 mmol, 99 % prinos) kao ulje. LC-MS
m/z 158.1 (M+H) , 2.28 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 18
4-Etilpiperidin
[0263]
[0264] Smeša terc-butil 4-etilpiperidin-1-karboksilata (6200 mg, 29.1 mmol), trifluorosirćetne kiseline (2.239 mL, 29.1 mmol) u dihlormetanu (DCM) (50 mL) se meša 5 h na temperaturi sredine. Rastvarač se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 4-etilpiperidin (2500 mg, 22.08 mmol, 76 % prinos) kao ulje koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog
prečišćavanja. LC-MS m/z 114.2 (M+H) , 1.03 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 19
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin
[0265]
12
[0266] U smešu 4-etilpiperidina (1200 mg, 10.60 mmol) i 1H-imidazol-2-karbaldehida (1019 mg, 10.60 mmol) se u kapima doda titanijum(IV) izopropoksid (3.73 mL, 12.72 mmol). Nakon mešanja 2 h na 25 °C, dodaju se etanol (120 mL) i NaCNBH3(666 mg, 10.60 mmol) i mešaju narednih 8 h. Doda se voda (2mL) da neutrališe reakciju. Rastvarač se koncentruje. Ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC (Me-OH/0.05%NH3H2O/H2O =50%) da se dobije naslovljeno jedinjenje 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin (850 mg, 4.18 mmol, 39.4
% prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 194.2 (M+H) , 1.53 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 20
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)piperidin
[0267]
[0268] U rastvor 1H-imidazol-2-karbaldehida (2 g, 20.81 mmol) u 1,2-dihloroetanu (DCE) (100 mL) se dodaju piperidin (1.772 g, 20.81 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 mL). Nakon mešanja 16 h na temperaturi sredine, doda se NaBH(OAc)3(8.82 g, 41.6 mmol). Reaktivna smeša se meša još 2 h na 25 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%) da se dobije naslovljeno jedinjenje 1-((1 H-imidazol-2-il)metil)piperidin (1.6 g, 9.68 mmol, 46.5 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
LC-MS m/z 166.2 (M+H) , 1.27 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 21
Benzil 4-metilenpiperidin-1-karboksilat
12
[0270] Metiltrifenilfosfonijum bromid (18.38 g, 51.4 mmol) se na 0 °C u porcijama doda u LiHMDS (51.4 mL, 51.4 mmol) u THF (60 mL). Nakon 1 h mešanja, doda se rastvor benzil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (10.0 g, 42.9 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (60 mL) i meša naredna 2h. Nakon toga se doda slani rastvor da neutrališe reakciju, a zatim ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 200mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši i koncentruje.
Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=10/1) da se dobije naslovljeno jedinjenje benzil 4-metilenpiperidin-1-karboksilat (8.0 g, 34.6 mmol, 81 %
prinos) kao ulje. LC-MS m/z 232.2(M+H) , 2.00 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 22
4-Metilpiperidin
[0271]
[0272] Smeša benzil 4-metilenpiperidin-1-karboksilata (8000 mg, 34.6 mmol) i Pd/C (1840 mg, 17.29 mmol) u metanolu (100 mL) se hidrogenizuje na temperaturi sredine u toku 5 h. Smeša se filtrira kroz celite ploču i filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 4-+ metilpiperidin (3000 mg, 30.2 mmol, 87 % prinos) kao ulje. LC-MS: m/z 100.2 (M+H) , 0.32 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 23
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4-metilpiperidin
1
[0274] U smešu 4-metilpiperidina (2000 mg, 20.17 mmol) i 1H-imidazol-2-karbaldehida (1938 mg, 20.17 mmol) se u kapima doda titanijum(IV) izopropoksid (7.09 mL, 24.20 mmol). Nakon 2 h mešanja na 25 °C dodaju se etanol (120 mL) i NaCNBH3(1267 mg, 20.17 mmol) i reakcija meša narednih 8 h. Doda se voda (2mL) da neutrališe reakciju. Čvrsta supstanca se filtrira i rastvarač se koncentruje. Ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-metilpiperidin (1500 mg, 7.95 mmol,
39.4 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 180.2 (M+H) , 1.39 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 24
4-((1H-Imidazol-2-il)metil)-1,4-oksazepan
[0275]
[0276] U rastvor 1,4-oksazepana (900 mg, 8.90 mmol) u 1,2-dihloretanu (DCE) (10 mL), dodaju se 1H-imidazol-2-karbaldehid (855 mg, 8.90 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 mL).
Nakon 1 h mešanja, doda se natrijum triacetoksi- borhidrid (3772 mg, 17.80 mmol).
Reaktivna smeša se meša još 2 h na 25 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%) da se dobije naslovljeno jedinjenje 4-((1H-imidazol-2-il)metil)-1,4-oksazepan (533 mg, 2.88 mmol, 32.4 % prinos) kao žuta
čvrsta supstanca. LC-MS m/z 182.1 (M+H) ,1.19 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 25
1 1
2-(Pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol
[0277]
[0278] U rastvor 1H-imidazol-2-karbaldehida (2 g, 20.81 mmol) u 1,2-dihloretanu (DCE) (100 mL) se dodaju piridin (1.480 g, 20.81 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 mL). Nakon 16 h mešanja na temperaturi sredine, doda se NaBH(OAc)3(8.82 g, 41.6 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 25 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%) da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol (1 g, 6.48 mmol, 31.1 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z
152.3 (M+H) , 1.09 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 26
4-((1H-Imidazol-2-il)metil)morfolin
[0279]
[0280] U rastvor 1H-imidazol-2-karbaldehida (2 g, 20.81 mmol) u 1,2-dihloretanu (DCE) (100 mL), dodaju se morfolin (1.813 g, 20.81 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 mL). Nakon 16 h mešanja na temperaturi sredine, doda se NaBH(OAc)3(8.82 g, 41.6 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 25 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%) da se dobije naslovljeno jedinjenje 4-((1H-imidazol-2-il)metil)morfolin (1.2 g, 6.46 mmol, 31.0 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-+
MS m/z 168.1 (M+H) , 1.09 min (vreme zadržavanja)
1 2
Međuproizvod 27
(R)-4-((1H-lmidazol-2-il)metil)-2-metilmorfolin
[0281]
[0282] U rastvor (R)-2-metilmorfolina (860 mg, 8.50 mmol) u 1,2-dihloretanu (DCE) (10 mL), dodaju se 1H-imidazol-2-karbaldehid (817 mg, 8.50 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 mL). Nakon 1 h mešanja, doda se natrijum triacetoksiborhidrid (3604 mg, 17.00 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 25 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%) da se dobije naslovljeno jedinjenje (R)-4-((1H-imidazol-2-il)metil)-2-metilmorfolin (930 mg, 5.03 mmol, 59.1 % prinos) kao žuta čvrsta
supstanca. LC-MS m/z 182.2 (M+H) ,1.21 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 28
2-Brom-N-metoksi-N-metilacetamid
[0283]
[0284] U izmešani rastvor N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (5 g, 51.3 mmol) u dietil etru (65 mL) i vodi (65 mL) se na temperaturi sredine doda K2CO3(7.08 g, 51.3 mmol). Reaktivna smeša se ohladi na 0 °C i polako se dodaje 2-bromoacetil bromid (10.35 g, 51.3 mmol). Meša se 4 h na temperaturi sredine. Zatim se ekstrahuje dva puta sa dietil etrom. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (5 g, 26.0 mmol, 50.8 % prinos) kao tečnost. LC-MS m/z 183.8
(M+H) , 1.43 min (vreme zadržavanja)
1
Međuproizvod 29
2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-N-metoksi-N-metilacetamid
[0285]
[0286] U rastvor 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida (6.93 g, 44.0 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (80 mL) se na 0 °C doda TEA (12.25 mL, 88 mmol). Reaktivna smeša se meša 20 min na temperaturi sredine i nakon toga se na 0 °C doda 2-brom-N-metoksi-N-metilacetamid (8 g, 44.0 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (80 mL). Reaktivna smeša se meša 48 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i dva puta ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i nakon toga koncentruje. Sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (6 g, 27.0 mmol, 61.4 % prinos) kao tečnost.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.71 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.79 (br t, J=5.4 Hz, 4H), 2.16 - 2.02 (m, 4H).
Međuproizvod 30
2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)acetaldehid
[0287]
[0288] U rastvor 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-metoksi-N-metilacetamida (6 g, 27.0 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (50 mL) se na 0 °C doda LAH (1N rastvor u THF) (25 mL, 27.0
1 4
mmol). Reaktivna smeša se meša 90 min na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se neutrališe na 0 °C sa zasićenim rastvorom Na2SO4. Reaktivna smeša se propusti kroz celite ploču i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 200 mL) i slanim rastvorom (100 mL), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (2 g, 12.26 mmol, 45.4 % prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.89 - 9.59 (m, 1H), 3.24 (d, J=1.1 Hz, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 4H).
Međuproizvod 31
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4,4-difluoropiperidin
[0289]
[0290] U rastvor 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetaldehida (2 g, 12.26 mmol) u vodi (50 mL) se na temperaturi sredine dodaju glioksal hidrat (0.515 g, 2.452 mmol) i amonijak (0.265 mL, 12.26 mmol). Reakcija se meša 18 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje dva puta sa DCM. Organski sloj se suši pod anhidrovanim Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije sirovi produkt. Sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (300 mg, 1.491 mmol, 12.16 % prinos) kao
tečnost. LC-MS m/z 202.35 (M+H) , 2.40 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 32
3-Metil-2-nitrobenzamid
[0291]
1
[0292] U rastvor 3-metil-2-nitrobenzoeve kiseline (100 g, 552 mmol) u dihlormetanu (DCM) (1000 mL) se na 25 °C doda oksalil hlorid (72.5 mL, 828 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u CH2Cl2(100mL). Rastvarač se na temperaturi sredine doda u amonijum hidroksid (1000 mL, 7704 mmol) i meša 30 minuta. Reaktivna smeša se nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom (3x500 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije 67 g
(60.6%) naslovljenog jedinjenja. LC-MS m/z 181.1 (M+H) , 1.40 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 33
3-Metil-2-nitroanilin
[0293]
[0294] U smešu NaOH (2.220 g, 55.5 mmol) u vodi (12 mL) se na 0°C doda Br2(0.322 mL, 6.26 mmol). Nakon toga se u jednoj porciji doda 3-metil-2-nitrobenzamid (1g, 5.55 mmol) i smeša se polako zagreje u vodenom kupatilu. Materijal brzo dobija tamnu boju i na 50-55° C (unutrašnja temperatura) kapljice ulja počinju da se odvajaju. Temperatura postepeno raste do 70° i održava se na ovoj tački jedan sat. Polako se dodaje rastvor 0.7 g. natrijum hidroksida u 4 cc. vode i temperatura se poveća na 80°C u toku još jedan sat. Reakcija se ohladi na temperaturu sredine i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj se suši i koncentruje da se dobije 0.7 g (90%) naslovljeno jedinjenje. LC-MS m/z 153.1 (M+H) , 1.65 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 34
3-brom-3-metil-2-nitroanilin
[0295]
1
[0296] Smeša NBS (51.5 g, 289 mmol), 3-metil-2-nitroanilina (44 g, 289 mmol) i sirćetne kiseline (450 mL) se meša 1 h na 110 °C. Smeša se ohladi na temperaturu sredine i sipa u vodu (100 mL). Čvrsta supstanca se sakupi da se dobije 55 g (78%) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS m/z 230.9 (M+H) , 1.78 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 35
4-Brom-N,3-dimetil-2-nitroanilin
[0297]
[0298] U rastvor 4-brom-3-metil-2-nitroanilina (20g, 87 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (200 mL), se na 25 °C doda NaH (3.81 g, 95 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 minuta na 25 °C. Nakon toga se doda jodometan (12.90 g, 91 mmol). Reaktivna smeša se meša 12 h. Reaktivna smeša se sipa u vodu i čvrsta supstanca se sakupi da se dobije 18 g
(59.4%) naslovljenog jedinjenja. LC-MS m/z 247.0 (M+H) , 1.90 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 36
4-Brom-N1,3-dimetilbenzen-1,2-diamin
[0299]
[0300] U rastvor 4-Brom-N,3-dimetil-2-nitroanilina (30g, 122 mmol) u etanolu (600 mL) se
1
doda kalaj(II) hlorid (93 g, 490 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 75 °C. Nakon toga se rastvarač podesi na pH=14 pomoću 40% rastvora NaOH. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 500 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije 26 g (39.5%) naslovljenog jedinjenja.
Međuproizvod 37
4-brom-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[0301]
[0302] U 4-brom-N1,3-dimetilbenzen-1,2-diamin (30 g, 139 mmol) u 17 ml 10 % H2SO4se na 0 °C dodaje natrijum nitrit (13.47 g, 195 mmol) u malim porcijama u toku 20 minuta. Nakon još 30 minuta mešanja reaktivne smeše, doda se 200 mL vode. Dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši. Osnovni rastvor se ostavi da stoji 16 h i formira se druga serija precipitata, koja se sakupi kao i prethodna. Kombinovane čvrste supstance se prečiste hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa sa etil acetatom da se dobije 10 g
naslovljenog jedinjenja (21.57%). LC-MS m/z 226.0 (M+H) , 1.71 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 38
(E)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat
[0303]
[0304] U rastvor 5-brom-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (10g, 44.2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 mL) se dodaju tri-o-tolilfosfin (2.69 g, 8.85 mmol), metil
1
akrilat (7.62 g, 88 mmol) i DIPEA (23.18 mL, 133 mmol). Nakon toga se doda Pd(OAc)2(0.993 g, 4.42 mmol). Reaktivna smeša se meša 12 h na 100 °C. Smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa etil acetatom (30mL). Organski sloj se suši i koncentruje da se dobije sirovi produkt. Produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=4:1)
da se dobije 8.2 g (76%) naslovljenog jedinjenja. LC-MS m/z 246.1 (M+H) , 1.68 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 39
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0305]
[0306] U rastvor (E)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (1 g, 4.08 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) i vodi (10 ml) se dodaju (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronska kiselina (1.015 g, 6.12 mmol), trietil-amin (0.852 mL, 6.12 mmol) i [RhCl(kod)]2(0.113 g, 0.204 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 18.5 h na 90 °C. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira, koncentruje pod sniženim pritiskom, prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije traženi produkt etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (1.1954 g, 3.25 mmol, 80 % prinos). LC-MS m/z 368 (M H)<+>, 0.88 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 40
2-metoksi-6-nitroanilin
1
[0308] U rastvor 2-amino-3-nitrofenola (2.55 g, 16.55 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (35 mL) se doda kalijum karbonat (2.52 g, 18.20 mmol). Smeša se meša 5 min a zatim se doda jodometan (1.138 mL, 18.20 mmol). Smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Doda se voda (75 mL) da neutrališe reakciju i precipitati se sakupi filtriranjem, isperu sa vodom da
se dobije 2.26 g 2-metoksi-6-nitroanilina (81 %). LC-MS m/z 168.9 (M+H) , 0.74 (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 41
4-brom-2-metoksi-6-nitroanilin
[0309]
[0310] U rastvor 2-metoksi-6-nitroanilina (2.26 g, 13.44 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 mL) se dodaju natrijum acetat (1.654 g, 20.16 mmol) i brom (0.762 mL, 14.78 mmol). Smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Doda se voda (75 mL) da neutrališe reakciju i precipitirani produkt se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod vakuumom da se dobije 2.78 g 4-brom-2-metoksi-6-nitroanilina (84 %). LC-MS m/z 246.9/248.9 (M+H) , 0.93 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 42
4-brom-2-metoksi-N-metil-6-nitroanilin
[0311]
14
[0312] U rastvor 4-brom-2-metoksi-6-nitroanilina (2.76 g, 11.17 mmol) rastvorenog u N,N-dimetilformamidu (DMF) (50 mL) se polako na 0 °C dodaje natrijum hidrid (300 mg, 12.50 mmol) i reaktivna smeša se meša 30 min. Nakon toga se doda metil jodid (0.768 mL, 12.29 mmol). Doda se voda (60 mL) da neutrališe reakciju i precipitirani produkt se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod vakuumom da se dobije 2.82 g 4-brom- 2-metoksi-N-+
metil-6-nitroanilina (97 %). LC-MS m/z 260.9/263 (M+H) , 1.03 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 43
4-brom-7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[0313]
[0314] U rastvor 4-brom-2-metoksi-N-metil-6-nitroanilina (2.82 g, 10.80 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (100 ml, 1747 mmol) se doda cink (4.94 g, 76 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h i 30 min na sobnoj temperaturi. U smešu se doda još cinka (150 mg, 2.294 mmol) i rastvor se meša dok ne nestane narandžasta boja (približno 30 min). Smeša se filtrira i čvrsta supstanca se ispere sa etil acetatom. Nakon toga se filtrat koncentruje. Sirovi produkt se rastvori u sumpornoj kiselni (10 %) (50 mL, 10.80 mmol), doda se natrijum nitrit (0.745 g, 10.80 mmol) u malim porcijama na 0 °C i smeša se meša 1 h i 45 min na 0 °C. Doda se voda (100 mL) da neutrališe reakciju i precipitirani produkt se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod vakuumom da se dobije 1.28 g 5-brom-7-metoksi-1-metil-1H-+ benzo[d][1,2,3]triazola (49 %). LC-MS m/z 241.9/243.9 (M+H) , 0.83 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 44
(E)-etil 3-(7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat
[0315]
[0316] U rastvor 5-brom-7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (974 mg, 4.02 mmol) rastvorenog u DMF (15 mL) se dodaju N,N-diizopropiletilamin (2.108 mL, 12.07 mmol), etil akrilat (4.29 mL, 40.2 mmol), diacetoksipaladijum (271 mg, 1.207 mmol) i tri-o-tolilfosfin (980 mg, 3.22 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 2 h u mikrotalasnoj pećnici na 150 °C. Doda se voda (50 mL) da neutrališe reakciju. Doda se etil acetat i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se nakon toga dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje. Nakon toga se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije 820 mg (E)-etil 3-(7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (78 %).
LC-MS m/z 262 (M+H) , 0.90 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 45
Etil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0317]
[0318] U rastvor (E)-etil 3-(7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (790 mg, 3.02 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i vodi (10 mL) se dodaju [RhCl(kod)]2(502 mg, 0.907 mmol), (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronska kiselina (1506 mg, 9.07 mmol) i Et3N (0.969 mL, 6.95 mmol). Smeša se zagreva 45 min u mikrotalasnoj pećnici na 150 °C. Dodaju se voda (25 mL) i etil acetat (25 mL) i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira, koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije 560 mg etil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (48 %). LC-MS
m/z 384.1 (M+H) , 0.91 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 46
2-Hlor-5-fluor-3-metilpiridin 1-oksid
[0319]
[0320] U 2-hlor-5-fluor-3-metilpiridin (100 mg, 0.687 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (TFA) (10 mL) se polako u atmosferi azota na 70 °C doda H2O2(0.351 mL, 3.43 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 70 °C i koncentruje. Dodaju se voda (5 mL) i 20 mL DCM. Smeša se podesi na pH 7 sa 28 % rastvorom amonijum hidroksida i nakon toga ekstrahuje sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-hlor-5-fluor-3-metilpiridin 1-oksid (100 mg, 0.532 mmol,
77 % prinos). LC-MS m/z 162.0 (M+H) , 1.11 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 47
2-Hlor-3-metil-5-(metilamino)-4-nitropiridin 1-oksid
[0321]
[0322] U rastvor 2-hlor-5-fluor-3-metilpiridin 1-oksida (100 mg, 0.619 mmol) u H2SO4(5 ml,
14
94 mmol) se na temperaturi sredine u atmosferi azota polako dodaje kalijum nitrat (250 mg, 2.476 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 110 °C a nakon toga se sipa u 50 mL smeše led/voda. Čvrsta supstanca se filtrira i suši pod visokim vakuumom da se dobije 2-hlor-5-fluor-3-metil-4-nitropiridin 1-oksid (100 mg, 0.339 mmol, 54.8 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Smeša 2-hlor-5-fluor-3-metil-4-nitropiridin 1-oksida (100 mg, 0.484 mmol) i metanamina (10 mL, 85 mmol) se meša 4 h na 20 °C. Nakon toga se koncentruje i doda se 10 mL vode. Čvrsta supstanca se filtrira i suši pod visokim vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-hlor-3-metil-5-(metilamino)-4-nitropiridin 1-oksid (100 mg, 0.409 mmol, 84 %
prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 218.0 (M+H) , 1.36 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 48
6-Hlor-N3,5-dimetilpiridin-3,4-diamin
[0323]
[0324] U 2-hlor-3-metil-5-(metilamino)-4-nitropiridin 1-oksid (100 mg, 0.460 mmol) u etanolu (10 mL) se na 20 °C u atmosferi azota polako dodaje nikl (27.0 mg, 0.460 mmol). Hidrogenizuje se 16 h pod pritiskom od 40 psi u Parr posudi na temperaturi sredine. Smeša se filtrira i filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 6- hlor-N3,5-dimetilpiridin-3,4-diamin (80 mg, 0.308 mmol, 66.9 % prinos) kao tamna čvrsta supstanca. LC-MS m/z
172.1 (M+H) , 1.01 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 49
6-Hlor-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0325]
[0326] U rastvor 6-hlor-N3,5-dimetilpiridin-3,4-diamina (80 mg, 0.466 mmol) u rastvoru H2SO4(0.5 mL, 9.38 mmol) i 5 mL vode se polako u atmosferi azota na 0 °C dodaje natrijum nitrit (260 mg, 3.77 mmol) u vodi (5 mL). Reaktivna smeša se meša 4 h na 0 °C. Čvrsta supstanca se filtrira da se dobije naslovljeno jedinjenje 6-Hlor-3,7-dimetil- 3H-+ [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin (50 mg, 0.137 mmol, 29.4 % prinos). LC-MS m/z 183.0 (M+H) , 1.45 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 50
(E)-Etil 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)akrilat
[0327]
[0328] Smeša 6-hlor-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (100 mg, 0.548 mmol), (E)-etil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)akrilata (124 mg, 0.548 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (31.6 mg, 0.027 mmol) i kalijum karbonata (151 mg, 1.095 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (DME) (3 mL) i etanolu (0.3 mL) se zagreva 2 h u mikrotalasnoj pećnici na 150 °C (visoka apsorpcija). Zatim se reaktivna smeša filtrira i filtrat se prečisti reverzno faznom HPLC (MeOH/0.05%NH3H2O/H2O =50%) da se dobije naslovljeno jedinjenje (E)-etil 3-(3,7- dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)akrilat (15
mg, 0.059 mmol, 10.59 % prinos). LCMS m/z 247.1 (M+H) , 1.67 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 51
(R)-Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
14
[0330] U rastvor (E)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (7.5 g, 30.6 mmol) u 1,4-dioksanu (60 mL) i vodi (30 mL) se dodaju (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (15.17 g, 61.2 mmol) i TEA (8.52 mL, 61.2 mmol).
Reaktivna smeša se meša 10 min i nakon toga se pod zaštitom azota doda hlor (1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (0.754 g, 1.529 mmol) a nakon toga se meša 16 h na 90 °C. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=5 : 4) da se dobije racematno jedinjenje koje se izdvoji asimetričnom SFC hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (3.2 g, 8.45 mmol,
27.6 % prinos). LC-MS m/z 368.2 (M+H) , 1.53 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 52
(R)-Etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0331]
[0332] U rastvor (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (3.2 g, 8.71 mmol) u dihlormetanu (DCM) (30 mL) se na 0 °C dodaju
14
imidazol (1.186 g, 17.42 mmol), DMAP (0.053 g, 0.435 mmol) i terc-butilhlordimetilsilan (1.969 g, 13.06 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 0 °C do 25 °C. Smeša se neutrališe sa vodom (10 mL) i ekstrahuje sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2 x 8 mL) i slanim rastvorom (2 x 8 mL), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat = 5%) da se dobije naslovljeno jedinjenje (R)-etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (3.2 g, 6.44 mmol, 74.0 % prinos) kao žuto
ulje. LC-MS m/z 482.2 (M+H) , 1.98 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 53
(R)-3-(3-(((Terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[0333]
[0334] U rastvor (R)-etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (3.1 g, 6.44 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (5.00 mL)/metanol (10 mL) doda se LiOH (0.462 g, 19.31 mmol) u vodi (5.00 mL). Reaktivna smeša se meša 16 h na 25 °C. Rastvarač se koncentruje. Ostatak se podesi na pH 5 sa 3M rastvorom HCl (3.0 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 100 mL). Organska faza se ispere sa vodom (50 mL), suši preko natrijum sulfata, filtrira i upari pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (2.9 g, 4.67 mmol, 72.5 % prinos)
kao žuto ulje. LC-MS m/z 454.2 min (M+H) , 1.84 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 54
(R)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-
14
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0335]
[0336] U rastvor (R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatne kiseline (2.8 g, 6.17 mmol) u acetonitrilu (30 mL) dodaju se (bromometil)benzen (1.161 g, 6.79 mmol) i K2CO3(1.706 g, 12.34 mmol).
Reaktivna smeša se meša 16 h na 25 °C. Rastvarač se upari i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=10:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (R)-benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (2.5 g, 3.68 mmol, 59.6 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS
m/z 544.3 (M+H) , 2.48 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 55
(3R)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[0337]
[0338] U rastvor (R)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (300 mg, 0.552 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) se na -78°C doda 1 M rastvor LDA u THF (118 mg, 1.103 mmol). Rastvor
14
boje vina se meša 45 min na -78°C i nakon toga se doda MeI (0.034 mL, 0.552 mmol) u jednoj porciji. Nakon toga boja vina prelazi u svetlo žutu. Reaktivna smeša se meša 45 min na -78°C nakon toga se razblaži sa EtOAc (75 mL) i vodom (25 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (25 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl (25 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ova reakcija se ponovi 4 puta (ukupno 1.5 g početnog materijala). Ovih pet serija se kombinuje i prečisti reverzno faznom HPLC (0.05%HN4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3R)-benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat (250 mg, 0.426 mmol, 15.44 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z
558.3 (M+H) , 2.50 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 56
(3R)-Benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0339]
[0340] U rastvor (3R)-benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (240 mg, 0.430 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) se na 0 °C doda TBAF (124 mg, 0.473 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na 0 °C. Smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl (20 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti preko silika gela TLC (petrol etar/etil acetat=3:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (154 mg, 0.330 mmol, 77 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 444.2 (M+H) , 1.90 min (vreme zadržavanja).
14
Međuproizvod 57
(Z)-((1-(Benziloksi)prop-1-en-1-il)oksi)(terc-butil)dimetilsilan
[0341]
[0342] U rastvor diizopropilamina (19.10 mL, 134 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (200 mL) se na 0 ° C doda butillitijum (53.6 mL, 134 mmol, 2.5M rastvor u heksanima). Reaktivna smeša se meša 30 min na 0 °C. Nakon toga se smeša ohladi na -78 °C i dodaju se benzil propionat (20 g, 122 mmol) u THF (10 mL) i hlorotrimetilsilan (15.88 g, 146 mmol).
Reaktivna smeša se meša 1 h na -78 °C. Nakon toga se smeša zagreje na temperaturu sredine, a rastvarač se ukloni. Doda se voda (50 mL) i smeša se ekstrahuje sa petrol etrom (2 x 150 mL), suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti destilacijom (0.5 Hg, 82 -90 °C) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 7.18-7.07 (m, 6H), 4.63 (s, 2H), 1.38 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 0.03 (s, 9H).
Međuproizvod 58
Benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil) oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0343]
[0344] U rastvor (Z)-((1-(benziloksi)prop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilana (6.79 g, 28.7 mmol) u
1
bezvodnom acetonitrilu (40 mL) se polako dodaju DBU (0.029 mL, 0.192 mmol) i 2,2,2-trihloroacetonitril (1.660 g, 11.50 mmol) pod zaštitom N2. Nakon toga se smeša meša 30 min na temperaturi sredine, i u reakciju se dodaju (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanol (4 g, 9.58 mmol) i 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (0.135 g, 0.479 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na temperaturi sredine. Doda se voda (20 mL) da neutrališe reakciju. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 100 mL) i organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (1.2 g, 2.086 mmol, 21.78 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez
naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 563.8 (M+H) , 1.95 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 59
3-(((4-Metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilbenzaldehid
[0345]
[0346] U rastvor 4-brom-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzena (80 g, 249 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (800 mL) se na -78 °C u atmosferi azota pažljivo doda butillitijum (120 mL, 299 mmol). Reaktivna smeša se meša 65 min na -78 °C i nakon toga se doda DMF (38.6 mL, 498 mmol). Reaktivna smeša se meša narednih 30 min na -78 °C do 25 °C. Smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl (300 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 500 mL), organski sloj se ispere sa vodom (300 mL) i slanim rastvorom (2 x 100 mL), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se ispere sa smešom petrol etar/etil acetat=10/1 (2000 mL) da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilbenzaldehid (50 g, 185 mmol, 74.3 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 288.1 (M+H2O), 2.044 min (vreme zadržavanja).
1 1
Međuproizvod 60
(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanol
[0347]
[0348] U rastvor 5-brom-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (36 g, 159 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (THF) (500 mL) se na -78 °C doda terc-butillitijum (147 mL, 191 mmol) pod zaštitom azota. Rastvor se meša 0.5h na -78 °C. Nakon toga se u reaktivnu smešu doda rastvor 3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilbenzaldehida (43.0 g, 159 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (THF) (500 mL). Nakon 1.5h mešanja na -78 °C, reaktivna smeša se zagreje na 25 °C i kontinuirano meša još 1h. Doda se zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (100 mL) da neutrališe reakciju. Reaktivna smeša se nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (2 x 300mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (2 x 200mL), suši preko MgSO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (EtOAc:PE=1:5) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanol (24 g, 57.5 mmol, 36.1 % prinos) kao bistro
ulje. LCMS m/z 418.2 (M+H) , 2.05 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 61
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0349]
1 2
[0350] U rastvor (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanola (15.0g, 35.9 mmol) u dihlormetanu (DCM) (250.0 mL) doda se ((1-metoksi-2-metilprop-1-en-1- il)oksi)trimetilsilan (12.53 g, 71.9 mmol), nakon toga se polako na 0 °C u reakciju uvede titanijum tetrahlorid (3.96 mL, 35.9 mmol) u DCM (20ml) pod zaštitom N2. Reaktivna smeša se meša 30 min na 0 °C pod zaštitom N2, nakon toga se zagreje na temperaturu sredine i kontinuirano meša još 4 h. Zatim se reaktivna smeša na 0 °C sipa u zasićeni NaHCO3vodeni rastvor (100 mL). Organski sloj se izdvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (100 mL) i suši preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d] [1, 2, 3] triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2, 2-dimetilpropanoat (3.0 g, 7.63 mmol, 21.23 % prinos) kao čvrsta supstanca.
LCMS m/z 382.2 (M+H) , 1.82 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 62
(S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-propanoat i (R)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0351]
[0352] Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-
1
2,2-dimetilpropanoat (4.5 g, 11.80 mmol) se izdvoji asimetričnom SFC hromatografijom da se dobije izomer 1- (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (1.4 g, 3.49 mmol, 29.6 %) i izomer 2-(R)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (1.1 g, 2.74 mmol, 23.22 %).
Međuproizvod 63
1-((2,3-Difluorobenzil)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0353]
[0354] U rastvor 2,3-difluorobenzaldehida (10 g, 70.4 mmol) u metanolu (100 mL) dodaju se 1-amino-2-metilpropan-2-ol (6.27 g, 70.4 mmol) i NaOH (7.04 mL, 7.04 mmol). Rastvor se meša u atmosferi azota u toku 1 h i nakon toga se u porcijama u toku 10 min dodaje NaBH4(1.065 g, 28.1 mmol). Reakcija se meša 24 h na temperaturi sredine. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu. Frakcije se koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (10 g, 44.0 mmol, 62.5 % prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: m/z:
216.13(M+H) , 1.915min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 64
9-Fluor-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0355]
[0356] U rastvor 1-((2,3-difluorobenzil)amino)-2-metilpropan-2-ola (2 g, 9.29 mmol) u dimetil sulfoksidu (DMSO) (20 mL) doda se kalijum terc-butoksid (2.085 g, 18.58 mmol) i
1 4
reaktivna smeša meša 2 h na 80 °C. Reaktivna smeša se sipa u ledenu vodu (100 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 100mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2 x 100 mL), slanim rastvorom (100 mL) i nakon toga suši preko Na2SO4. Organski sloj se filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (2 g, 5.77 mmol, 62.1 % prinos) kao lepljiva tečnost. LC-MS:
m/z:196.09 (M+H) , 1.875 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 65
Terc-Butil 9-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
[0357]
[0358] U rastvor 9-fluor-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (5 g, 25.6 mmol) u dihlormetanu (DCM) (50 mL) se na 0 °C dodaju TEA (7.14 mL, 51.2 mmol) i Bocanhidrid (7.73 mL, 33.3 mmol). Reakcija se meša 3 h na temperaturi sredine, razblaži sa vodom (100 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 100 mL), ispere sa slanim rastvorom (100 mL), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.5 g, 21.47 mmol, 84 % prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: m/z: 239.94(M-56)+, 6.256min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 66
9-Fluor-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid
[0359]
1
[0360] U rastvor terc-butil 9-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (6.5 g, 22.01 mmol) u dihlormetanu (DCM) (20 mL) se na 10 °C doda 4 M rastvor HCl u 1,4-dioksanu (16.51 mL, 66.0 mmol). Meša se 1 h. Dobijeni precipitat se filtrira, triturira sa heksanom i dobro osuši da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.47 g, 18.99 mmol, 86 % prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS m/z: 196.0 (M-HCl)<+>, 3.335 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 67
(R)-1-((2-Brom-3-fluorobenzil)amino)butan-2-ol
[0361]
[0362] U rastvor 2-brom-3-fluorobenzaldehida (600 mg, 2.96 mmol) u metanolu (8 mL) se dodaju (R)-1-aminobutan-2-ol (263 mg, 2.96 mmol) i 1 N rastvor NaOH (0.5 mL, 0.500 mmol) u atmosferi azota. NaBH4(224 mg, 5.91 mmol) se u porcijama u toku 10 min dodaje na 0 °C. Reakcija se meša 72 h na temperaturi sredine. Dobijena smeša se koncentruje i sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (600 mg,
2.173 mmol, 73.5 % prinos) kao bezbojna tečnost. LC-MS: m/z 278.17 (M+H) , 1.307 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 68
(R)-2-Etil-9-fluor-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0363]
1
[0364] U rastvor (R)-1-((2-brom-3-fluorobenzil)amino)butan-2-ola (600 mg, 2.173 mmol) u izopropanolu (15 mL) se dodaju Cs2CO3(601 mg, 4.35 mmol) i bakar(I) jodid (41.4 mg, 0.217 mmol) i reaktivna smeša se meša 48 h na 90 °C u mikrotalasnom reaktoru. Reaktivna smeša se neutrališe sa hladnom vodom, ekstrahuje dva puta sa EtOAC a nakon toga sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje.
Sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno
jedinjenje (300 mg, 1.430 mmol, 65.8 % prinos) kao tečnost. LC-MS: m/z 196.21 (M+H) , 1.26 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 69
(R)-2-Etil-9-fluor-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid
[0365]
[0366] U rastvor (R)-2-etil-9-fluor-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (250 mg, 1.281 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) se na 0 °C doda 4 M rastvor HCl u dioksanu (2 mL, 8.00 mmol). Reaktivna smeša se meša 3 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se koncentruje i triturira sa smešom heksan, dietil etar da se dobije naslovljeno jedinjenje (280 mg, 1.139
mmol, 89 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 196.1 (M+H) , 3.3 min (vreme zadržavanja).
[0367] Jedinjenja u Tabeli 1 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu (R)-2-Etil-9-fluor-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorida koristeći kalijum tercbutoksid za ciklizaciju. Stručnjaci sa iskustvom u tehnici će da procene da ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
1
Tabela 1
1 (nastavlja se)
Međuproizvod 70
1 Terc-Butil 7-brom-2,2-di metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
[0368]
[0369] U rastvor 7-brom-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (700 mg, 2.73 mmol) u dihlormetanu (DCM) (5 mL) se na temperaturi sredine doda TEA (0.381 mL, 2.73 mmol). Doda se terc-butil dikarbonat (596 mg, 2.73 mmol) na 0 °C. Reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (900 mg, 2.444 mmol, 89 % prinos) kao tečnost. LC-MS
m/z 300.13 (M+H) , 4.23 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 71
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin-7-karbonitril
[0370]
[0371] U rastvor terc-butil 7-brom-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (300 mg, 0.842 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) se na temperaturi sredine doda Zn(CN)2(99 mg, 0.842 mmol). Reaktivna smeša se degasira 20 min, a nakon toga se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (97 mg, 0.084 mmol). Reaktivna smeša se zagreva u mikrotalasnom reaktoru 1 h na 95°C. Reaktivna smeša se koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (90 mg, 0.101 mmol, 12.02
% prinos) kao tečnost. LC-MS m/z 203.21 (M+H) , 1.22 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 72
terc-Butil 7-cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
1
[0373] U rastvor 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin-7-karbonitrila (270 mg, 1.335 mmol) i TEA (0.186 mL, 1.335 mmol) u dihlormetanu (DCM) (5 mL) se na 0 °C doda terc-butil dikarbonat (291 mg, 1.335 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (300 mg, 0.930 mmol, 69.7 % prinos) kao tečnost. LC-MS m/z
247.15 (M+H) , 2.63 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 73
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin-7-karbonitril hidrohlorid
[0374]
[0375] U rastvor terc-butil 7-cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (300 mg, 0.992 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) se na 0 °C doda 4M rastvor HCl u dioksanu (1 mL, 4.00 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se koncentruje i triturira sa 1:4 dietil etar:heksan. Smeša se suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (190 mg, 0.776 mmol, 78 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z
203.24 (M+H) , 1.17 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 74
Terc-Butil 8-brom-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
1 1
[0377] U rastvor 8-brom-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (800 mg, 3.12 mmol) u dihlormetanu (DCM) (15 mL) se na 0 °C dodaju TEA (0.871 mL, 6.25 mmol) i bocanhidrid (0.870 mL, 3.75 mmol). Reakcija se meša 2 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se koncentruje i nakon toga neutrališe sa ledenom vodom i dva puta ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (900 mg, 2.429 mmol, 78 % prinos) kao bezbojna tečnost. LC-MS m/z 255.9 (M-Boc)+, 4.33 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 75
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin-8-karbonitril
[0378]
[0379] U rastvor terc-butil 8-brom-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (450 mg, 1.263 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) se doda Zn(CN)2(178 mg, 1.516 mmol). Reaktivna smeša se degasira 10 min a nakon toga se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (146 mg, 0.126 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 1 h u mikrotalasnom reaktoru na 90 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa ledenom vodom, ekstrahuje dva puta sa EtOAc, ispere sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (200 mg, 0.989 mmol, 78 % prinos). LC-MS
m/z 203.16 (M+H) , 1.30 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 76
1 2
terc-Butil 8-cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
[0380]
[0381] U rastvor 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin-8-karbonitrila (400 mg, 1.978 mmol) u dihlormetanu (DCM) (15 mL) se na 0 °C dodaju TEA (0.551 mL, 3.96 mmol) i BOC-anhidrid (0.551 mL, 2.373 mmol). Reakcija se meša 2 h na temperaturi sredine.
Reaktivna smeša se koncentruje i neutrališe sa ledenom vodom i ekstrahuje dva puta sa DCM. Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (210 mg, 0.690 mmol, 34.9 % prinos) kao bezbojna tečnost. LC-MS m/z 203.0 (M-BOC)+, 3.94 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 77
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin-8-karbonitril hidrohlorid
[0382]
[0383] U rastvor terc-butil 8-cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (200 mg, 0.661 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) se na 0 °C doda 4M rastvor HCl u dioksanu (1 mL, 4.00 mmol). Reakcija se meša 2 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se koncentruje i triturira sa dietil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (130 mg, 0.537 mmol, 81 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: 203.24 m/z: M+H)<+>, 1.17 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 78
1
(S)-2-(((2-Hidroksibutil)amino)metil)piridin-3-ol
[0384]
[0385] U rastvor (S)-1-aminobutan-2-ola (0.724 g, 8.12 mmol) u metanolu (10 mL) se doda NaOH (0.812 mL, 0.812 mmol). Nakon 30 min, doda se NaBH4(0.246 g, 6.50 mmol) na 0 °C. Reakcija se meša 16 h na temperaturi sredine i nakon toga koncentruje. Sirovi ostatak se rastvori u vodi (5 mL), ekstrahuje sa 10 % MeOH u DCM. Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (800
mg, 3.61 mmol, 44.5 % prinos). LC-MS: m/z 197.0 (M+H) , 2.31 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 79
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin
[0386]
[0387] U rastvor (S)-2-(((2-hidroksibutil)amino)metil)piridin-3-ola (800 mg, 4.08 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (15 mL) se na 0 °C dodaju trifenilfosfin (1604 mg, 6.11 mmol) i DEAD (0.968 mL, 6.11 mmol). Reakcija se meša 2 h na 25 °C. Sirovi ostatak se koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (250 mg, 0.711
mmol, 17.44 % prinos). LCMS: m/z-179.0 (M+H) , 2.86 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 80
(R)-terc-Butil 2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
1 4
[0389] U rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepina (250 mg, 1.403 mmol) u dihlormetanu (DCM) (5 mL) se dodaju TEA (0.293 mL, 2.104 mmol) i BOC-anhidrid (0.326 mL, 1.403 mmol). Reakcija se meša 1 h na 25 °C. Reakcija se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa DCM (3 x 10 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (200 mg,
0.533 mmol, 38.0 % prinos). LCMS: m/z-279.29 (M+H) , 2.07 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 81
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin
[0390]
[0391] U rastvor (R)-terc-butil 2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (200 mg, 0.719 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) se na 0 °C doda 4 M rastvor HCl u 1,4-dioksanu (0.359 mL, 0.719 mmol). Reakcija se meša 1 h na temperaturi sredine.
Reaktivna smeša se koncentruje a nakon toga rastvori u DCM (20 mL) i ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO3(2 x 15 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (80 mg, 0.282 mmol, 39.3 % prinos). LCMS:
m/z=179.23 (M+H) , 2.66 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 82
1-((2,4-Dibromobenzil)amino)butan-2-ol
1
[0393] U rastvor 2,4-dibromo-1-(bromometil)benzena (700 mg, 2.129 mmol) i 1-aminobutan-2-ola (190 mg, 2.129 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) i vodi (4.00 mL) se na temperaturi sredine doda K2CO3(441 mg, 3.19 mmol). Reakcija se meša 15 h, razblaži sa vodom (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (20 mL) i suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (400 mg, 0.900 mmol, 42.3 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: m/z=337.9
(M+H) , 3.699 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 83
8-Brom-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0394]
[0395] U rastvor 1-((2,4-dibromobenzil)amino)butan-2-ola (400 mg, 1.187 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) u zatvorenoj epruveti na temperaturi sredine dodaju se Cs2CO3(773 mg, 2.374 mmol) i bakar(I) jodid (45.2 mg, 0.237 mmol). Smeša se zagreva 30 h na 100 °C. Reaktivna smeša se ohladi i razblaži sa ledenom vodom (30 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (30 mL), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (150 mg, 0.471
mmol, 39.7 % prinos). LC-MS: m/z 255.9 (M+H) , 3.585 min (vreme zadržavanja).
[0396] Jedinjenja u Tabeli 2 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu 8-brom-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da
1
ceni da ovi analogni primeri mogu da uključe varijante u opštim uslovima reakcija.
Tabela 2
Međuproizvod 84
Metil 2-(2-karbamoilfenoksi)pentanoat
[0397]
[0398] U 2-hidroksibenzamid (500 mg, 3.65 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) se dodaju metil 2-bromopentanoat (1067 mg, 5.47 mmol) i kalijum karbonat (504 mg, 3.65 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju 1.5 h na 120 °C. Reakcija se meša na temperaturi sredine 2 dana i nakon toga filtrira. Reakcija se ispere sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu. Tražene frakcije se koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (750 mg, 2.98 mmol, 82 %
prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 251.9 (M+H) , 0.78 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 85
2-Propilbenzo[f][1,4]oksazepin-3,5(2H,4H)-dion
1
[0400] U metil 2-(2-karbamoilfenoksi)pentanoat (300 mg, 1.194 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3 mL) se polako dodaje natrijum metoksid (2.388 mL, 1.194 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 23 h na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (116 mg, 0.529 mmol, 44.3 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-+
MS m/z 220.0 (M+H) , 0.87 min (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 86
2-Propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0401]
[0402] U suspenziju LAH (60.2 mg, 1.587 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL) se doda rastvor 2- propilbenzo[f][1,4]oksazepin-3,5(2H,4H)-diona (116 mg, 0.529 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL). Smeša se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju 1.5 h na 100 °C. U kapima se doda zasićeni Na2SO4(0.26 mL). Smeša se meša 30 min. Reaktivna smeša prelazi iz sivog u beli rastvor. Čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (100 mg, 0.523 mmol, 99
% prinos). LC-MS m/z 192.0 (M+H) , 0.54 min (vreme zadržavanja).
[0403] Jedinjenja u Tabeli 3 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu 2-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da ceni da ovi analogni primeri mogu da uključe varijante u opštim uslovima reakcija.
1
Tabela 3
Međuproizvod 87
Brom-2-(hlorometil)-1-metilbenzen
[0404]
[0405] U rastvor (5-brom-2-metilfenil)metanola (5 g, 24.87 mmol) u dihlormetanu (DCM) (50 mL) se na 10 °C doda SOCl2(2.72 mL, 37.3 mmol). Reakcija se meša 3 h. Koncentruje se i nakon toga razblaži sa NaHCO3rastvorom i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (20 mL), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (5 g, 22.78 mmol, 92 % prinos) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (400MHz, DMSO) δ = 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.30 (s, 1H).
Međuproizvod 88
(R)-4-(5-Brom-2-metilbenzil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
1
[0407] U rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (2.261 g, 12.76 mmol) u acetonitrilu (20 mL) se doda 4-brom-2-(hlorometil)-1-metilbenzen (2 g, 9.11 mmol) a nakon toga se doda DIPEA (4.77 mL, 27.3 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na 120 °C u mikrotalasnom reaktoru. Reaktivna smeša se ohladi, razblaži sa ledenom vodom i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (30 mL), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (6 g, 12.43 mmol, 136 % prinos) kao bezbojna tečnost. LCMS: m/z: 360.22
(M+H) , 2.17 min. (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 89
(R)-2-Etil-4-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0408]
[0409] U rastvor (R)-4-(5-brom-2-metilbenzil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (3 g, 8.33 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) se dodaju bis(pinakolato)dibor (2.54 g, 9.99 mmol) i kalijum acetat (1.634 g, 16.65 mmol). Reaktivna smeša se degasira sa argonom 10 min nakon a toga se doda PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (0.680 g, 0.833 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 16 h na 90 °C. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i ispere sa etil acetatom (100 mL). Filtrat se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti
1
hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.8 g, 5.31 mmol, 63.8 %
prinos) kao guma. LCMS: m/z: 408.42 (M+H) , 2.17 min (vreme zadržavanja)
[0410] Jedinjenja u Tabeli 4 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu 9-fluor-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorida. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da ceni da ovi analogni primeri mogu da uključe varijante u opštim uslovima reakcija.
Tabela 4
Međuproizvod 90
(R)-8-Hlor-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid
[0411]
1 1
5-(Bromometil)-2,4-dihloropiridin
[0412]
[0413] U rastvor (4,6-dihloropiridin-3-il)metanola (7 g, 39.3 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) se na 0 °C doda PBR3(7.42 mL, 79 mmol) i reakcija meša 2 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se upari pod sniženim pritiskom, neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHCO3(50 mL) i ekstrahuje sa DCM (2 x 50 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (40 mL) i suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (7g, 22.54 mmol, 57.3 % prinos). LCMS: m/z: 240.2 (M+2H)+, 2.43 min (vreme zadržavanja)
(R)-1-(((4,6-Dihloropiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
[0414]
[0415] U rastvor (R)-1-aminobutan-2-ola (5.18 g, 58.1 mmol) u tetrahidrofuranu (80 mL) se dodaju 5-(bromometil)-2,4-dihloropiridin (7 g, 29.1 mmol) i TEA (8.10 mL, 58.1 mmol) i reakcija meša 16 h na 25 °C. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom (40 mL) i ekstrahuje sa DCM (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (30 mL), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (5 g, 17.64 mmol, 60.7 % prinos). LC-MS:
m/z 249.23 (M+H) , 3.55 min (vreme zadržavanja)
(R)-8-Hlor-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin
[0416]
1 2
[0417] U rastvor (R)-1-(((4,6-dihloropiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ola (5 g, 20.07 mmol) u dimetil sulfoksidu (50 mL) se na 0°C doda kalijum terc-butoksid (5.63 g, 50.2 mmol).
Reaktivna smeša se 30 min zagreva na 65°C. Reakcija se neutrališe sa ledenom vodom i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa ledeno hladnom vodom (4 x 50 mL) a nakon toga ispere sa slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (2 g, 8.52 mmol, 42.5 %
prinos). LC-MS: m/z: 212.97 (M+H) , 1.834 min (vreme zadržavanja)
(R)-terc-Butil 8-hlor-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
[0418]
[0419] U rastvor (R)-8-hlor-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepina (2 g, 9.40 mmol) u dihlormetanu (20 mL) se dodaju TEA (1.966 mL, 14.11 mmol) i Boc2O (2.183 mL, 9.40 mmol) i reakcija meša 1 h. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Reakcija se neutrališe sa ledenom vodom i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 5 mL).
Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (5 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno
jedinjenje (2 g, 6.22 mmol, 66.1 % prinos). LC- MS: m/z: 313.04 (M+H) , 5.76 min (vreme zadržavanja)
1
(R)-8-Hlor-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid
[0420]
[0421] U rastvor (R)-terc-butil 8-hlor-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (1.7 g, 5.43 mmol) u dioksanu (20 mL) se na 0 °C doda 4M rastvor HCl u 1,4-dioksanu (4.08 mL, 16.30 mmol). Ostavi se da se zagreje na 25 °C i reakcija meša 3 h.
Reaktivna smeša se koncentruje. U ostatak se doda dietil etar (20 mL) i reakcija meša 30 min. Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.4 g, 5.50 mmol, 101 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 213.1 (M-HCl)<+>, 3.877 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 91
4-Etil-6-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[c]azepin hidrohlorid
[0422]
2-(Bromometil)-3-fluorobenzonitril
[0423]
[0424] U rastvor 3-fluor-2-metilbenzonitrila (1 g, 7.40 mmol) u CCl4(10 ml, 104 mmol) se dodaju ALBN (0.243 g, 1.480 mmol) i NBS (1.580 g, 8.88 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 16 h pod refluksom. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom (20 mL) i ekstrahuje sa
1 4
etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (80 mL), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći 5% etil acetat u n-heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (500 mg, 2.336 mmol, 31.6 % prinos). GC-MS m/z 213.0, 8.036 min (vreme zadržavanja)
Etil 2-(2-cijano-6-fluorobenzil)butanoat
[0425]
[0426] U rastvor etil butirata (271 mg, 2.336 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) se na -78 °C doda LDA (500 mg, 4.67 mmol) i reakcija meša 45 min. Nakon toga se na istoj temperaturi doda rastvor 2-(bromometil)-3-fluorobenzonitrila (500 mg, 2.336 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) i reakcija meša 30 min. Ostavi se da se zagreje na 25 °C i reakcija meša 2 h. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom (20 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (80 mL), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći 5% etil acetat u n-heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (400 mg, 0.742 mmol, 31.8 % prinos.
LC-MS: m/z 250.02 (M+H) , 2.49 min (vreme zadržavanja)
2-(2-(Aminometil)-6-fluorobenzil)butan-1-ol
[0427]
[0428] U rastvor etil 2-(2-cijano-6-fluorobenzil)butanoata (400 mg, 1.605 mmol) u
1
tetrahidrofuranu (5 mL) se na 0 °C doda LAH (1.605 mL, 1.605 mmol). Reakcija se ostavi da se meša 16 h na 25 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom Na2SO4(20 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (15 mL), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (320 mg, 0.905 mmol, 56.4 % prinos). LC-MS: m/z 212.28 (M+H) , 2.99 min (vreme zadržavanja)
terc-Butil 3-fluor-2-(2-(hidroksimetil)butil)benzilkarbamat
[0429]
[0430] U rastvor 2-(2-(aminometil)-6-fluorobenzil)butan-1-ola (320 mg, 1.515 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) se doda Boc2O (0.352 mL, 1.515 mmol) i reakcija meša 2 h na 25 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa ledeno hladnom vodom i ekstrahuje sa DCM (3 x 10 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (15 mL), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći 20 % etil acetat u n-heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (300 mg,
0.809 mmol, 53.4 % prinos. GC-MS m/z 312.37(M+H) , 5.50 min (vreme zadržavanja)
2-(2-(((terc-Butoksikarbonil)amino)metil)-3-fluorobenzil)butil metansulfonat
[0431]
[0432] U rastvor terc-butil 2-fluor-6-(2-(hidroksimetil)butil)benzilkarbamata (300 mg, 0.963 mmol) u dihlormetanu (10 mL) se doda TEA (0.269 mL, 1.927 mmol). Reaktivna smeša se
1
ohladi na 0°C, nakon toga se doda mesil hlorid (0.188 mL, 2.409 mmol) i reakcija meša 1 h. Reaktivna smeša se neutrališe sa ledeno hladnom vodom i ekstrahuje sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (20 mL), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći 15 % etil acetat u n-heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (280 mg, 0.591
mmol, 61.3 % prinos). LC-MS: m/z 390.06(M+H) , 2.56 min (vreme zadržavanja)
terc-Butil 4-etil-6-fluor-4,5-dihidro-1Hbenzo[c]azepin-2(3H)-karboksilat
[0433]
[0434] U rastvor 2-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-6-fluorobenzil)butil metansulfonata (3.98 g, 10.22 mmol) u izopropanolu (40 mL) se dodaju Cs2CO3(8.32 g, 25.5 mmol) i bakar(I) jodid (0.195 g, 1.022 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 16 h na 95 °C u zatvorenoj epruveti. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite ploču, ispere sa etil acetatom (50 mL) i filtrat se koncentruje da se dobije sirovi ostatak. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći 2 % etil acetat u n-heksanu da se dobije naslovljeno
jedinjenje (2.5 g, 7.96 mmol, 78 % prinos). LC-MS: m/z 294.29(M+H) , 6.98 min (vreme zadržavanja)
4-Etil-6-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[c]azepin hidrohlorid
[0435]
[0436] U rastvor terc-butil 4-etil-6-fluor-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilata (2.5 g, 8.52 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) se na 0° C doda HCl u dioksanu (4 mL, 16.00 mmol, 4M). Reakcija se meša 2 h na 25 °C. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije sirovi ostatak. U ostatak se doda dietil etar (20ml) i reakcija meša 30 min a nakon toga filtrira.
1
Čvrsta supstanca se suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.5 g, 6.28
mmol, 73.7 % prinos) LC-MS m/z 194.0(M+H) , 3.54 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 92
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoat
[0437]
(3-((terc-Butildimetilsilil)oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
[0438]
[0439] U rastvor 5-brom-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (3.60 g, 15.92 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) se na -78 °C u atmosferi azota doda terc-butillitijum (13.47 mL, 17.51 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na -78 °C, nakon toga se polako dodaje 3-(terc-butildimetilsilil)oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbaldehid (4.40 g, 15.92 mmol) u THF (20 mL). Reaktivna smeša se meša 2 h na -78 °C i na temperaturi sredine 8 h. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahuje sa etil acetatom (3x).
Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=1:1) da
1
se dobije naslovljeno jedinjenje (3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (2.24 g, 11.76 mmol, 11.08% prinos).
LC/MS m/z 424.1 (M+H) , 1.97 (vreme zadržavanja).
Metil 3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0440]
[0441] U rastvor (3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanola (2 g, 4.72 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (40 mL), polako se u atmosferi azota na 25 °C dodaju DBU (0.014 mL, 0.094 mmol) i 2,2,2-trihloroacetonitril (0.818 g, 5.67 mmol). Reaktivna smeša se meša pola sata na 25 °C, nakon toga se doda ((1-metoksi-2-metilprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (2.057 g, 11.80 mmol), a zatim 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (0.066 g, 0.236 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 25 °C nakon toga se doda 40 mL H2O da neutrališe reakciju i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=4:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2,3-dihidro-1H- inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat kao žuta čvrsta
supstanca. LC/MS m/z 508.2 (M+H) , 2.52 (vreme zadržavanja).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0442]
1
[0443] U rastvor metil 3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (1.1 g, 2.166 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (15 mL) se na 0 °C doda TBAF (0.623 g, 2.383 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na 0 °C, nakon toga se smeša neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl (20 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
(650 mg, 1.487 mmol, 68.6 % prinos) kao žuto ulje. LC/MS m/z 394.1 (M+H) , 1.88 (vreme zadržavanja).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoat
[0444]
[0445] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (650 mg, 1.652 mmol) u dihlormetanu (DCM) (50 mL) se doda Dess-Martin perjodinan (1401 mg, 3.30 mmol) i jedna kap vode. Reaktivna smeša se meša 8 h na 25 °C, nakon toga se smeša filtrira i filtrat se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat= 1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-
1
okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoat (570 mg) kao žuto ulje. LC/MS m/z 392.2 (M+H) , 1.65 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 93
(E)-Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat
[0446]
(E)-Benzil hept-2-en-6-inoat
[0447]
[0448] U rastvor 3-((2-(dimetoksifosforil)acetoksi)metil)benzen-1-ilijuma (51.7 g, 201 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (150 mL) se u malim porcijama na 0 °C doda natrijum hidrid (8.04 g, 201 mmol)). Nakon 35 min mešanja, polako se dodaje pent-4-inal (15.0 g, 183 mmol). Reaktivna smeša se meša 50 min na 0 °C. Doda se 100mL zasićenog rastvora NH4Cl i rastvor se ekstrahuje sa DCM (2x). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat= 50:1) da se dobije traženi produkt (E)-benzil hept-2-en-6-inoat (12.0 g, 56.0 mmol,
30.7 % prinos) kao ulje. LC/MS m/z 215.1 (M+H) , 2.00 (vreme zadržavanja).
(E)-Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat
[0449]
1 1
[0450] U rastvor (E)-benzil hept-2-en-6-inoata (10.0 g, 46.7 mmol)u tetrahidrofuranu (THF) (200.0 mL) i vodi (200.0 mL), polako se u atmosferi azota dodaju natrijum azid (9.10 g, 140 mmol), jodoetan (21.84 g, 140 mmol), bakar(I) jodid (1.778 g, 9.33 mmol) i NaHCO3(11.76 g, 140 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 70 °C. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat= 10:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (E)-benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat (7.5 g, 24.97 mmol, 53.5 %
prinos). LC/MS m/z 286.2 (M+H) , 1.78 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 94
(S)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (R)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0451]
3-Hlor-N-etil-2-nitroanilin
[0452]
1 2
[0453] 1-Hlor-3-fluor-2-nitrobenzen (25 g, 142 mmol) u etanaminu (200 ml, 1198 mmol) se meša 16 h na 40 °C, nakon toga se doda 300 mL vode i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj se suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-hlor-N-etil-2-nitroanilin (30 g, 139 mmol, 98 % prinos) koje se prenosi u sledeću
fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS m/z 201.1 (M+H) , 2.06 (vreme zadržavanja).
4-Brom-3-hlor-N-etil-2-nitroanilin
[0454]
[0455] U rastvor 3-hlor-N-etil-2-nitroanilina (30 g, 150 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (200 mL), se u atmosferi azota na 0 °C doda NBS (26.6 g, 150 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (200 mL). Reaktivna smeša se meša 1h na 0 °C i neutrališe sa ledenom vodom uz energično mešanje. Čvrsta supstanca se filtrira da se dobije naslovljeno jedinjenje 4-brom-3-hlor-N-etil-2-nitroanilin (40 g, 139 mmol, 93% prinos). LC/MS m/z
278.9 (M+H) , 1.91 (vreme zadržavanja).
4-Brom-3-hlor-N1-etilbenzen-1,2-diamin
[0456]
[0457] U rastvor 4-brom-3-hlor-N-etil-2-nitroanilina (40 g, 143 mmol) u etanolu (200 mL), se polako u atmosferi azota na 0 °C dodaju 1,2-dihloretan (DCE) (200 mL) i nikl (8.40 g, 143
1
mmol) a nakon toga se u kapima doda hidrazin (8.42 mL, 172 mmol). Reaktivna smeša se meša 0.5 h na 0 °C. Čvrsta supstanca se filtrira, u čvrstu supstancu se doda 200 mL vode i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 4-brom-3-hlor-N1-etilbenzen-1,2-diamin (35 g, 126 mmol, 88 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS m/z 249.0
M+H) , 1.97 (vreme zadržavanja).
5-Brom-4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[0458]
[0459] Izmešana suspenzija 4-brom-3-hlor-N1-etilbenzen-1,2-diamina (35 g, 140 mmol) u rastvoru sumporne kiseline (29.9 ml, 561 mmol) u vodi (300 mL) se tretira sa rastvorom natrijum nitrita (14.52 g, 210 mmol) u vodi (300 mL). Reaktivna smeša se meša 1 h na 0 °C nakon toga se čvrsta supstanca filtrira da se dobije naslovljeno jedinjenje brom-4-hlor-1-etil-+ 1H-benzo[d][1,2,3]triazol (30 g, 104 mmol, 73.9 % prinos). LC/MS m/z 260.0 (M+H) , 1.89 (vreme zadržavanja).
(E)-Benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat
[0460]
[0461] Smeša 5-brom-4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (10 g, 38.4 mmol), benzil akrilata (8.09 g, 49.9 mmol), 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksa (3.13 g, 3.84 mmol) i trietilamina (16.05 mL, 115.0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (100 mL) se meša 12 h na 115 °C. Doda se voda (100 mL) i smeša
1 4
ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj se koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat =3:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (E)-benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat (7.0 g, 18.43
mmol, 48.0% prinos). LC/MS m/z 342.1 (M+H) , 2.01 (vreme zadržavanja).
Benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0462]
[0463] U rastvor (E)-benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (7 g, 20.48 mmol) u 1,4-dioksanu (80 mL) i vodi (40 mL) se dodaju (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (12.70 g, 51.2 mmol) i TEA (7.14 mL, 51.2 mmol). Nakon 5 min mešanja, doda se hlor(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (0.505 g, 1.024 mmol).
Reaktivna smeša se meša 16 h na 90 °C. Nakon hlađenja na temperaturu sredine, reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3x). Kombinovani organski sloj se koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat=5:4) da se dobije naslovljeno jedinjenje benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d] [1, 2, 3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-+ metilfenil)propanoat (10 g, 18.32 mmol, 89% prinos). LC/MS m/z 464.1 (M+H) , 1.72 (vreme zadržavanja).
(S)-Benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat i (R)-Benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0464]
1
[0465] Benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (10 g, 21.55 mmol) se izdvoji asimetričnom SFC (Kolona: AD IC 20x250mm; ko-rastvarač: CO2/ MEOH(0.2% metanol amina) = 50/50; brzina protoka: 130 g/min; povratni pritisak: 100Bar) da se dobije jedan enantiomerno čist (S)-benzil 3-(4-hlor- 1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (3.6 g, 7.45 mmol, 34.6 % prinos) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 1.97 min) i enantiomerno čist (R)-benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (3.5 g, 7.39 mmol, 34.3 % prinos) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 8.13 min).
(S)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0466]
[0467] U rastvor (S)-benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil-fenil)propanoata (3.6 g, 7.76 mmol) u dihlormetanu (DCM) (50 mL), se na 0 °C dodaju imidazol (0.792 g, 11.64 mmol) i terc-butilhlordimetilsilan (1.754 g, 11.64 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 10 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=3:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje
1
(S)-benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (3.5 g, 5.93 mmol, 76 % prinos) kao žuto ulje. LC/MS
m/z 578.3 (M+H) , 2.488 (vreme zadržavanja).
(R)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0468]
[0469] U rastvor (R)-benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil-fenil)propanoata (3.5 g, 7.54 mmol) u dihlormetanu (DCM) (50 mL), se na 0°C dodaju imidazol (0.565 g, 8.30 mmol) i terc-butilhlordimetilsilan (1.364 g, 9.05 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 0 °C do 10 °C, nakon toga se rastvarač ukloni i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=3:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (R)-benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (3.3 g, 5.59 mmol, 74.1 % prinos) kao
žuto ulje. LC/MS m/z 578.3 (M+H) , 2.47 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 95
1-((1H-imidazol-2-il)metil)azepan
[0470]
1
Azepan N33442-33-A1
[0471]
[0472] Smeša azepan-2-ona (8.0 g, 70.7 mmol) i LiAlH4(5.37 g, 141 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (50 mL) se meša 8h u ledenom kupatilu u atmosferi azota a nakon toga se u kapima dodaju 5.3 mL vode, 5.3mL 10% vodenog rastvora NaOH i 16 mL vode, tim redom. Čvrsta supstanca se filtrira. Filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje azepan (3.0 g, 30.2 mmol, 42.8 % prinos) kao ulje koje se prenosi u sledeću fazu bez
naknadnog prečišćavanja. LC/MS m/z 100.2 (M+H) , 0.48 (vreme zadržavanja).
1-((1H-imidazol-2-il)metil)azepan
[0473]
[0474] U rastvor azepana (2.0 g, 20.17 mmol) u 1,2-dihloretanu (DCE) (120 mL), se na 0 °C dodaju sirćetna kiselina (1 mL, 17.47 mmol), 1H-imidazol-2-karbaldehid (1.938 g, 20.17 mmol) i NaBH(OAc)3(17.10 g, 81 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 25 °C. Smeša se neutrališe sa vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL) i ekstrahuje sa DCM (2x), organski sloj se ispere sa vodom (2x), slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC (MeOH/0.05%NH3H2O/H2O =50%) da se dobije naslovljeno jedinjenje 1-((1H-imidazol-2-il)metil)azepan (1.5 g, 7.95 mmol, 39.4 %
prinos) kao čvrsta supstanca. LC/MS m/z 180.2 (M+H) , 1.37 (vreme zadržavanja).
Međuproizvod 96
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin
1
terc-Butil 4-etilidenpiperidin-1-karboksilat
[0476]
[0477] Etiltrifenilfosfonijum bromid (27.9 g, 75 mmol) se na 0 °C doda u LiHMDS (75 mL, 75 mmol) u THF (60 mL). Nakon 1h mešanja reaktivne smeše na 0°C, doda se rastvor tercbutil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (10.0 g, 50.2 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (60 mL) i meša još 2 h na temperaturi sredine. Doda se slani rastvor da neutrališe reakciju i ekstrahuje sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=10:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje terc-butil 4-etilidenpiperidin-1-karboksilat (6.2 g, 29.3 mmol, 58.5 % prinos) kao ulje. LC/MS m/z 156.2 (M+H-56)<+>, 2.21 min (vreme zadržavanja).
terc-Butil-4-etilpiperidin-1-karboksilat
[0478]
[0479] Smeša terc-butil 4-etilidenpiperidin-1-karboksilata (6200 mg, 29.3 mmol) i Pd/C (10%, 1561 mg, 14.67 mmol) u metanolu (100 mL) se hidrogenizuje 5 h u balonu H2. Smeša se filtrira kroz celite ploču i organski sloj se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje terc-butil 4-etilpiperidin-1-karboksilat (6200 mg, 29.1 mmol, 99 % prinos) kao ulje. LC-MS
1
m/z 158.1 (M+H) , 2.28 min (vreme zadržavanja)
4-Etilpiperidin
[0480]
[0481] Smeša terc-butil 4-etilpiperidin-1-karboksilata (6200 mg, 29.1 mmol), trifluorosirćetne kiseline (2.239 mL, 29.1 mmol) u dihlormetanu (DCM) (50 mL) se meša 5h na temperaturi sredine. Rastvarač se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 4-etilpiperidin (2500 mg, 22.08 mmol, 76 % prinos) kao ulje koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog
prečišćavanja. LC/MS m/z 114.2 (M+H) , 1.03 min (vreme zadržavanja)
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin
[0482]
[0483] U smešu 4-etilpiperidina (1200 mg, 10.60 mmol) i 1H-imidazol-2-karbaldehida (1019 mg, 10.60 mmol) se u kapima doda titanijum(IV) izopropoksid (3.73 mL, 12.72 mmol).
Nakon 2 h mešanja na 25 °C, dodaju se etanol (120 mL) i NaCNBH3(666 mg, 10.60 mmol) i mešaju narednih 8 h. Doda se voda (2mL) i rastvarač se koncentruje. Ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC (MeOH/0.05%NH3H2O/H2O =50%) da se dobije naslovljeno jedinjenje 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin (850 mg, 4.18 mmol, 39.4 % prinos) kao
čvrsta supstanca. LC- MS m/z 194.2 (M+H) , 1.53 min (vreme zadržavanja)
Međuproizvod 97
4-Fluor-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)benzaldehid
1
(5-Brom-2-fluorofenil)metanol
[0485]
[0486] Trimetil borat (2.55 mL, 22.83 mmol) se doda u izmešani rastvor 5-brom-2-fluorobenzoeve kiseline (5.0 g, 22.83 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (60 mL) u atmosferi argona i smeša se meša na temperaturu sredine. Nakon 15 minuta, u reaktivnu smešu se na 0 °C doda rastvor DMS (21.69 mL, 43.4 mmol) i meša 16 h na temperaturi sredine. U reaktivnu smešu se polako dodaje metanol (10 mL). Nakon 30 min, rastvarač se upari i u ostatak se doda etil acetat. Organski sloj se ispere sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vode, suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=4:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (5-brom-2-fluorofenil)metanol (4.65 g,
19.07 mmol, 84 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 189.1 (M+H) , 1.52 (vreme zadržavanja).
4-Brom-1-fluor-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)benzen
[0487]
[0488] U rastvor (5-brom-2-fluorofenil)metanola (9.25 g, 45.1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (80 mL) se na 0 °C u atmosferi azota, u dve porcije dodaje natrijum hidrid (2.165 g, 54.1 mmol). Reaktivna smeša se meša 20 min na 0 °C a nakon toga se u
1 1
smešu doda 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (8.48 g, 54.1 mmol) i smeša se meša 1 h na 0 °C do 25 °C. Nakon toga se u reaktivnu smešu doda voda sa ledom na 0 °C. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat= 5:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje 4-brom-1-fluor-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)benzen (13.25 g, 40.7 mmol, 90 % prinos) kao ulje. LC/MS m/z
325.1/326.1 (M+H) , 1.46 (vreme zadržavanja).
4-Fluor-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)benzaldehid
[0489]
[0490] U rastvor 4-brom-1-fluor-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)benzena (13.25 g, 40.7 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) se na -78 °C u atmosferi N2pažljivo doda nbutillitijum (19.56 mL, 48.9 mmol). Reaktivna smeša se meša 45 min na -78 °C. Doda se DMF (15.78 mL, 204 mmol). Reaktivna smeša se meša još 30 min na -78 °C do 25 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Organski sloj se ispere sa vodom (2x), slanim rastvorom (2x), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat= 1:10) da se dobije naslovljeno jedinjenje 4-fluor-3-(((4- metoksibenzil)oksi)metil) benzaldehid (10.5 g, 37.8 mmol, 93 % prinos) kao ulje. LC/MS m/z 296.9 (M+Na)<+>, 2.03
(vreme zadržavanja).
Primer 1
3-(3-((2,3-Dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0491]
1 2
[0492] Smeša etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (80 mg, 0.207 mmol), 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (55.7 mg, 0.373 mmol) i DIEA (0.109 mL, 0.622 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (1.5 mL) se zagreva 2 h na 120 °C u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju. Reaktivna smeša se koncentruje i dobijena smeša se ponovo rastvori u metanolu (2 mL) i doda se 2 M rastvor LiOH (0.622 mL, 1.244 mmol). Rastvor se zagreva 30 min na 85 °C. Dodaju se 0.8 mL 1N rastvor HCl i 1.5 mL DMSO, rastvarači se uklone i uzorak se prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% TFA uslovima) da se dobije naslovljeno jedinjenje (107 mg, 0.227 mmol, 110 %
prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 471.5 (M+H) , 0.66 min (vreme zadržavanja).
Primer 2
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0493]
[0494] Smeša etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (70 mg, 0.181 mmol), 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (57.9 mg, 0.327 mmol) i DIEA (0.095 mL, 0.544 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) se zagreva 2 h na 120 °C u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju. Reaktivna smeša
1
se koncentruje i ponovo rastvori u metanolu (2 mL). Reaktivna smeša se zagreva 30 min na 85 °C. dodaju se 0.8 mL 1N rastvor HCl i 1.5 mL DMSO, rastvarači se uklone a uzorak se prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% TFA uslovima) da se dobije naslovljeno jedinjenje (86.68 mg, 0.174 mmol, 96 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 499.5 (M+H) , 0.85 min (vreme zadržavanja).
Primer 3
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoat, so trifluorosirćetne kiseline
[0495]
2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0496]
[0497] U rastvor LAH (119 mg, 3.14 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL) se doda rastvor 2-metil-benzo[f][1,4]oksazepin-3,5(2H,4H)-diona (200 mg, 1.046 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL). Smeša se zagreva 2 h na 120 °C u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju. U reaktivnu smešu se doda 0.52 mL zasićenog rastvora Na2SO4. Smeša se meša 30 min. Reaktivna smeša iz sivog prelazi u beli rastvor. Čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (179.5 mg, 1.100
mmol, 105 % prinos) kao ulje. LC-MS m/z 163.9 (M+H) , 0.42 min (vreme zadržavanja).
1 4
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoat, so trifluorosirćetne kiseline
[0498]
[0499] U rastvor 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (0.130 mL, 0.302 mmol) i 2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (89 mg, 0.544 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) se na temperaturi sredine doda N,N-diizopropiletilamin (DIEA) (0.158 mL, 0.906 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 2 h na 180 °C u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju. Nakon hlađenja, reaktivna smeša se koncentruje da se ukloni rastvarač. Sirovi produkt se ponovo rastvori u metanolu (3 mL). U reaktivnu smešu doda se 2 M rastvor litijum hidroksida (0.453 mL, 0.906 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 30 min na 80 °C u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju. Nakon hlađenja, dodaju se 1 N rastvor HCl (0.8 mL) i DMSO (2 mL) i isparive supstance se uklone. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC pod kiselim uslovima da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so
trifluorosirćetne kiseline (41.3 mg, 0.085 mmol, 28.2 % prinos). LC-MS m/z 485.5 (M+H) , 0.72 min (vreme zadržavanja).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 2.27 (br. s., 1 H) 2.36 (br. s., 2 H) 2.79 (s, 3 H) 3.01 - 3.21 (m, 2 H) 3.27 - 3.46 (m, 1 H) 3.53 (br. s., 1 H) 4.12 (br. s., 1 H) 4.25 (s, 3 H) 4.34 - 4.64 (m, 4 H) 4.82 - 4.91 (m, 1 H) 7.07 - 7.63 (m, 9 H) 9.93 (br. s., 1 H)
Primer 4
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-
1
il)metil)-4-metilfenil)pentanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0500]
(2-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol
[0501]
[0502] U rastvor (5-brom-2-metilfenil)metanola (49 g, 244 mmol) u 1,4-dioksanu (600 mL) se dodaju kalijum acetat (59.8 g, 609 mmol) i bis(pinakolato)dibor (80 g, 317 mmol).
Reaktivna smeša se 30 min degasira sa argonom a nakon toga se u reaktivnu smešu doda PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (19.90 g, 24.37 mmol) i meša 16 h na 100 °C. Po kompletiranju, reaktivna smeša se ohladi i filtrira kroz celite ploču. Filtrat se koncentruje i sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (40g, 159 mmol,
65.2 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 248.1 (M+H) , 3.71 min (vreme zadržavanja).
Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoat
[0503]
1
[0504] U suspenziju (E)-etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoata (500 mg, 2.239 mmol), (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanola (667 mg, 2.69 mmol) i [RhCl(kod)]2(110 mg, 0.224 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) i vodi (1 mL) se na temperaturi sredine doda trietilamin (0.936 mL, 6.72 mmol). Dobijena suspenzija se zagreva 1 h na 90 °C. Reaktivna smeša se propusti kroz celite ploču i ispere sa EtOAc. Organski sloj se sakupi i koncentruje da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (685 mg, 1.983 mmol, 89 % prinos) kao ulje. LC/MS: m/z
346.1 (M+H) , Rt 0.83 min.
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[0505]
[0506] U rastvor etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoata (95 mg, 0.275 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2 mL) se doda SOCl2(0.040 mL, 0.550 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 40 min na temperaturi sredine. Rastvarač se upari da se dobije naslovljeno jedinjenje (95 mg, 0.261 mmol, 95 % prinos).
LC/MS: m/z 364.4 (M+H) , Rt 1.01 min.
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0507]
1
[0508] Smeša etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (95 mg,0.261 mmol), 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (83 mg, 0.470 mmol) i DIEA (0.137 mL, 0.783 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) se zagreva mikrotalasima 2 h na 120 °C. Rastvarač se ukloni i sirovi ostatak ponovo rastvori u metanolu (2 mL). Dobijeni rastvor se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju na 80 °C 35 min. LC-MS pokazuje da reakcija nije završena. Rastvor se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju na 80 °C 30 min. Doda se 0.8 mL 1 N rastvora HCl i 1.5 mL DMSO.
Smeša se koncentruje i prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje
(132 mg, 0.277 mmol, 106 % prinos). LC-MS m/z 477.1 (M+H) , 0.79 min (vreme zadržavanja).
Primer 5
(3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0509]
2-Etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0510]
1
[0511] U suspenziju LAH (294 mg, 7.75 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL) se doda rastvor 2- etilbenzo[f][1,4]oksazepin-3,5(2H,4H)-diona (530 mg, 2.58 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL). Smeša se zagreva mikrotalasima 2 h na 120 °C a nakon toga se u kapima doda 4.8 mL zasićenog rastvora Na2SO4. Smeša se meša 30 min, čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje
(450 mg, 98 %) kao ulje. LC-MS m/z 178.1 (M+H) , 0.58 min (vreme zadržavanja).
(3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0512]
[0513] Smeša (S)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (80 mg, 0.207 mmol), 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (55.1 mg, 0.311 mmol) i DIEA (0.109 mL, 0.622 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) se zagreva mikrotalasima 2 h na 120 °C. Rastvarač se ukloni i dobijeni ostatak ponovo rastvori u metanolu (2 mL). Reaktivna smeša se zagreva 30 min na 85 °C a nakon toga se doda 0.8 mL 1 N rastvora HCl i 1.5 mL DMSO. Najveći deo rastvarača se suši i prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (78.8 mg, 0.129
mmol, 62.0 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 499.5 (M+H) , 0.85 min (vreme zadržavanja).
1
Primer 6
(3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0514]
[0515] Smeša (R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (90 mg, 0.233 mmol), 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (62.0 mg, 0.350 mmol) i DIEA (0.122 mL, 0.700 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) se zagreva mikrotalasima 2 h na 120 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak ponovo rastvori u metanolu (2 mL). Reaktivna smeša se zagreva 30 min na 85 °C. Nakon toga se doda 0.8 mL 1 N rastvora HCl i 1.5 mL DMSO. Isparivi rastvarači se uklone i sirovi produkt prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (67.9 mg,
0.111 mmol, 47.5 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 499.5 (M+H) , 0.85 min (vreme zadržavanja).
Primer 7
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoksi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina
[0516]
2
Metil 3-(3-metoksifenil)propanoat
[0517]
[0518] U rastvor 3-(3-metoksifenil)propanoatne kiseline (5000 mg, 27.7 mmol) u metanolu (50 mL) se u atmosferi azota na temperaturi sredine polako dodaje SOCl2(2.025 mL, 27.7 mmol). Reaktivna smeša se meša 12 h na 65 °C a nakon toga koncentruje u struji azota na 50 °C. Doda se etil acetat (100 mL) i organska faza ispere sa vodenim rastvorom NaHCO3, suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(3-+ metoksifenil)propanoat (5.4 g, 26.7 mmol, 96 % prinos). LC-MS m/z 195.1 (M+H) , 1.67 (vreme zadržavanja).
3-(3-Metoksifenil)propan-1-ol
[0519]
[0520] U rastvor metil 3-(3-metoksifenil)propanoata (5 g, 25.7 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) se polako, u atmosferi azota na 25 °C, dodaje se LiAlH4(1.172 g, 30.9 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 25 °C i ohladi na 0 °C, nakon toga se doda 1.17 mL vode, a zatim 1.17 mL 10% rastvora NaOH i 3.5 mL vode. Čvrsta supstanca se filtrira i filtrat se koncentruje u struji azota na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-metoksifenil)propan-1-ol (4.1 g,
2 1
23.19 mmol, 90 % prinos). LC-MS m/z 167.2 (M+H) , 1.45 (vreme zadržavanja).
3-(3-Metoksifenil)propanal
[0521]
[0522] U rastvor 3-(3-metoksifenil)propan-1-ola (3500 mg, 21.06 mmol) u dihlormetanu (DCM) (50 mL) se polako u atmosferi azota na 30 °C doda PCC (19.500 g, 90 mmol).
Reaktivna smeša se meša 12 h na 30 °C. U reaktivnu smešu se doda voda (50 mL) i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 60 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti na koloni silika gela (heksan:etil acetat = 20:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-metoksifenil)propanal (2000 mg, 10.35 mmol, 49.2 %
prinos). LC-MS m/z 165.0 (M+H) 1.09 (vreme zadržavanja).
(S,E)-2-(Metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)propiliden)pirolidin-1-amin
[0523]
[0524] U rastvor 3-(3-metoksifenil)propanala (1187 mg, 6.14 mmol) u dihlormetanu (DCM) (20 mL) se polako u atmosferi azota na 30 °C dodaju (S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-amin (800 mg, 6.14 mmol) i MgSO4(740 mg, 6.14 mmol). Reaktivna smeša se meša 12 h na 30 °C. Smeša se filtrira i filtrat se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti na koloni silika gela (heksan:etil acetat = 4:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (S,E)-2-(metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)propiliden)pirolidin-1-amin (1700 mg, 5.54 mmol, 90 % prinos). LC- MS m/z
277.2 (M+H) , 1.50 (vreme zadržavanja).
(2S,E)-2-(Metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)-2-metilpropiliden)pirolidin-1-amin
2 2
[0526] U rastvor (S,E)-2-(metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)propiliden)pirolidin-1-amina (800 mg, 2.89 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) se polako u atmosferi azota na -78 °C doda 2 M LDA u THF (7.24 mL, 14.47 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 minuta na -78 °C, nakon toga zagreje na 0 °C i meša 1 h na 0 °C. Smeša se ohladi na -78 °C, u kapima se doda rastvor jodometana (1.086 mL, 17.37 mmol) u 5 mL THF. Reaktivna smeša se meša 1 h na -78 °C, nakon toga se polako zagreje na temperaturu sredine i meša 12 h. Doda se voda (50 mL) i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (2S,E)-2-(metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)-2-metilpropiliden)pirolidin-1-amin (650 mg, 2.126 mmol, 73.5 % prinos). LC-MS m/z 291.2
(M+H) , 1.54 (vreme zadržavanja).
(2S)-2-(Metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)-2-metilpropil)pirolidin-1-amin
[0527]
[0528] U rastvor (2S,E)-2-(metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)-2-metilpropiliden)pirolidin-1-amina (1.5 g, 5.17 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) se na temperaturi sredine polako u atmosferi azota doda 1M rastvor LiAlH4u THF (12.91 mL, 12.91 mmol). Reaktivna smeša se meša 10 h na 65 °C. Doda se 1 N rastvor NaOH (5 mL) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (2S)-2-(metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)-2-metilpropil)pirolidin-1-amin (1.5 g, 4.10 mmol, 79 % prinos). LC-MS m/z
293.2 (M+H) , 1.63 (vreme zadržavanja).
2
7-Metoksi-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin
[0529]
[0530] U rastvor 7-metoksi-2-((S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (670 mg, 2.201 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) se polako u atmosferi azota na temperaturi sredine doda se 1 M rastvor BH3u THF (1.642 ml, 1.642 mmol). Reaktivna smeša se meša 48 h na 60 °C. Nakon toga se ohladi na temperaturu sredine, i polako se dodaje 20 mL 4 N rstvor NaOH. Smeša se zagreva 4 h na 60 °C, doda se 10 mL vode i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje 7-metoksi-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin (340 mg, 0.729 mmol, 33.1 % prinos). LC-MS m/z
192.1 (M+H) , 0.88 (vreme zadržavanja).
Etil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0531]
[0532] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (500 mg, 1.361 mmol) u dihlormetanu (DCM) (5 mL) se na 0 °C u atmosferi azota polako dodaje rastvor PBR3(0.513 ml, 5.44 mmol) u dihlormetanu (DCM) (5 mL). Reaktivna smeša se meša 30 minuta na 0 °C, nakon toga se doda 10 mL vode i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC da se dobije etil 3-(3-
2 4
(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (320 mg,
0.639 mmol, 47.0 % prinos). LC-MS m/z 432.0 (M+H) , 1.26 (vreme zadržavanja).
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0533]
[0534] U smešu 7-metoksi-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (340 mg, 0.711 mmol) i etil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (200 mg, 0.465 mmol) u dihlormetanu (DCM) (10 mL) se u atmosferi azota na temperaturi sredine doda DIPEA (0.081 mL, 0.465 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na temperaturi sredine, nakon toga se reaktivna smeša koncentruje i prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-+ metilfenil)propanoat (230 mg, 0.408 mmol, 88 % prinos). LC-MS m/z 541.3 (M+H) , 1.07 (vreme zadržavanja).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina
[0535]
2
[0536] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (230 mg, 0.425 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (5 mL) se na 25 °C u atmosferi azota polako.dodaje rastvor litijum hidroksida (40.7 mg, 1.702 mmol) u vodi (5.00 mL) Reaktivna smeša se meša 16 h na 25 °C. Doda se 1N rastvor HCl do pH = 3. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 20 mL) i kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju. Sirovi produkt se kristališe iz etila acetata i heksana da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina (100 mg, 0.195 mmol, 45.9 % prinos). LC-MS m/z
513.1 (M+H) , 1.67 (vreme zadržavanja).
Primer 8
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0537]
2
[0538] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (50 mg, 0.131 mmol) u tetrahidrofuranu (0.2 mL) se doda tionil hlorid (0.019 mL, 0.262 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 100 min na temperaturi sredine, nakon toga se upari pod vakuumom a nakon toga rastvori u acetonitrilu (1.5 mL). Dodaju se 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (42.0 mg, 0.197 mmol), K2CO3(54.3 mg, 0.393 mmol) i natrijum jodid (3.93 mg, 0.026 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 18 h na 40 °C. Ova reaktivna smeša se koncentruje. Zatim se rastvori u metanolu (1.5 mL) i doda se NaOH (3 N) (0.218 mL, 0.655 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva 20 min mikrotalasima na 80 °C. Smeša se ponovo zagreva mikrotalasima 20 min na 100 °C; zagreva ponovo 30 min mikrotalasima na 120 °C; zagreva ponovo mikrotalasima 90 min na 130 °C. Reaktivna smeša se zakiseli sa HCl (3 N) do pH ~6, upari pod vakuumom, prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije traženi produkt 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline (50.9 mg,
0.091 mmol, 69.5 % prinos). LC-MS m/z 527.4 (M+H) , 0.83 min (vreme zadržavanja).
Primer 9
amonijum 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0539]
2
[0540] Smeša etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (0.039 g, 0.1 mmol), 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina (0.023 g, 0.15 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.07 mL, 0.4mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (0.6 mL) se zagreva 18 h na 70 °C. Ohlađena reaktivna smeša se upari, ponovo rastvori u acetonitrilu (0.5 mL) i etanolu (0.15 mL). Doda se natrijum hidroksid (10 M, 0.1 mL). Rastvor se meša 18 h na 40 °C. Ohlađena reaktivna smeša se upari, ponovo rastvori u smeši DMSO:MeOH (1:1, 1 mL) i ostatak prečisti pomoću MDAP koristeći amonijum karbonatni pufer visokog pH (pH 10) da se dobije naslovljeno jedinjenje amonijum 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (36.6 mg, 69.7% prinos).
LC-MS m/z 473.2 (M+H) , 0.67 min (vreme zadržavanja)
Primer 10
amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-izopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0541]
2
[0542] Smeša etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (0.0347 g, 0.09 mmol), 3-izopropil-5-(pirolidin-2-il)-4H-1,2,4-triazola (0.0258 g, 0.135 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.063 mL, 0.36mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (0.6 mL) se zagreva 18 h na 70 °C. Ohlađena reaktivna smeša se upari, ponovo rastvori u acetonitrilu (0.5 mL) i etanolu (0.15 mL) i doda se natrijum hidroksid (10 M, 0.1 mL). Rastvor se meša 18 h na 40°C. Ohlađena reaktivna smeša se upari, ponovo rastvori u smeši DMSO: MeOH (1:1, 1 mL) i vodi (0.1 mL). Ostatak se prečisti pomoću MDAP koristeći amonijum karbonatni pufer visokog pH (pH 10) da se dobije naslovljeno jedinjenje amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-(3-((2-(5-izopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (17.0 mg, 33.9 % prinos). LC-MS m/z
502.24 (M+H) , 0.67 min (vreme zadržavanja).
[0543] Jedinjenja u Tabeli 5 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu amonijum 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-izopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1- il)metil)-4-metilfenil)propanoat. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
Tabela 5
2
(nastavlja se)
Primer 18
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2-(p-
21
tolil)morfolino)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0544]
[0545] Smeša etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (0.0347 g, 0.09 mmol), 2-metil-2-(p-tolil)morfolina (0.0258 g, 0.135 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.063 mL, 0.36mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (0.6 mL) se zagreva 18 h na 70 °C. Ohlađena reaktivna smeša se upari i ponovo rastvori u acetonitrilu (0.5 mL) i etanolu (0.15 mL). Doda se natrijum hidroksid (10 M, 0.1 mL). Rastvor se meša 18 h na 40 °C. Ohlađena reaktivna smeša se upari i ponovo rastvori u smeši DMSO: MeOH (1:1, 1 mL) i vodi (0.1 mL). Ostatak se prečisti pomoću MDAP koristeći amonijum karbonatni pufer visokog pH (pH 10). Nečisto jedinjenje se ponovo rastvori u DMSO (1 mL) i ostatak se prečisti pomoću MDAP koristeći mravlju kiselinu kao modifikator da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(1,4-dimetil-1H-enzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2-(ptolil)morfolino)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline (20.8 mg, 40.6 %
prinos). LC-MS m/z 513.25 (M+H) , 0.82 min (vreme zadržavanja).
[0546] Jedinjenja u Tabeli 6 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-izopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)metil)-4-metil-fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
Tabela 6
Primer 22
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, trifluorosirćetna kiselina
[0547]
1-(((4-Hlorpiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0548]
[0549] U rastvor 4-hloronikotinaldehida (0.425 g, 3 mmol) u metanolu (10 mL) se doda 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0.281 g, 3.15 mmol). Reaktivna smeša se meša 3 h na temperaturi sredine i nakon tog vremena se doda NaBH4(0.057 g, 1.500 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se koncentruje i rerastvori u DCM (15 mL), suši preko MgSO4, filtrira, nakon toga upari pod vakuumom da se dobije produkt 1-(((4-hloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (0.657 g, 3.06 mmol, 102 % prinos).
LC-MS m/z 215.1 (M+H) , 0.19 min (vreme zadržavanja).
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin
[0550]
[0551] U rastvor 1-(((4-hloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ola (0.656 g, 3.06 mmol) u dimetil sulfoksidu (8 mL) se doda KOtBu (0.686 g, 6.11 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 20 h na 80 °C. U reaktivnu smešu se doda natrijum bikarbonat (0.513 g, 6.11 mmol) i meša 2 h na 80 °C. Reaktivna smeša se filtrira, nakon toga upari nakon čega se
21
ponovo rastvori u DCM (20 mL), suši preko K2CO3, filtrira i koncentruje da se dobije traženi produkt 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin (0.432 g, 2.424 mmol, 79 %
prinos). LC-MS m/z 178.9 (M+H) , 0.25 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, trifluorosirćetna kiselina
[0552]
[0553] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (76 mg, 0.2 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) se doda SOCl2(0.029 mL, 0.400 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 10 min na temperaturi sredine i nakon toga koncentruje. U ovaj sirovi produkt se doda rastvor 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepina (178 mg, 1.000 mmol) i DIEA (0.140 mL, 0.800 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i acetonitrilu (2 mL). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 100 °C. Reaktivna smeša se upari pod vakuumom, ponovo rastvori u metanolu (3 mL) a nakon toga se doda NaOH (3.0 N) (0.533 mL, 1.600 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 60 min na 130 °C. Reaktivna smeša se nakon toga zakiseli sa HCl (2 N) do pH ~ 6, upari pod vakuumom, prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije traženi produkt 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, trifluorosirćetna kiselina (18.0 mg, 0.034 mmol, 17.06 % prinos). LC-MS m/z 528.2
(M+H) , 0.88 min (vreme zadržavanja).
Primer 23
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, trifluorosirćetna kiselina
[0554]
1-(((2-Hlorpiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0555]
[0556] U rastvor 2-hloronikotinaldehida (1.44 g, 10.17 mmol) u metanolu (30 mL) se doda 1-amino-2- metilpropan-2-ol (0.952 g, 10.68 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min na temperaturi sredine, nakon toga se doda NaBH4(0.192 g, 5.09 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Doda se još NaBH4(0.077 g, 2.035 mmol).
Dobijena reaktivna smeša se meša 17 h na temperaturi sredine i nakon toga koncentruje. Reaktivna smeša se ponovo rastvori u DCM (50 mL), suši preko MgSO4, filtrira a nakon toga upari pod vakuumom da se dobije produkt 1-(((2-hloropiridin-3-il)metil)amino)-2-+ metilpropan-2-ol (2.6017 g, 12.12 mmol, 119 % prinos). LC- MS m/z 215.2 (M+H) , 0.33 min (vreme zadržavanja).
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin
[0557]
21
[0558] U rastvor 1-(((2-hloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ola (0.859 g, 4.0 mmol) u dimetil sulfoksidu (10 mL) se doda KOtBu (0.898 g, 8.00 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 65 h na 80 °C. U reaktivnu smešu se doda natrijum bikarbonat (0.672 g, 8.00 mmol) i nakon toga meša 1 h na 80 °C. Reaktivna smeša se filtrira, upari, ponovo rastvori u DCM (20 mL), suši preko K2CO3, filtrira i upari pod vakuumom da se dobije traženi produkt 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin (0.6151 g, 3.45 mmol, 86 % prinos).
LC-MS m/z 178.9 (M+H) , 0.20 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, trifluorosirćetna kiselina GSK3377037A N34297-62-A1
[0559]
[0560] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (76 mg, 0.2 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) se doda SOCl2(0.029 mL, 0.400 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 10 min na temperaturi sredine i nakon toga koncentruje. Doda se rastvor 2,2-dimetil- 2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepina (71.3 mg, 0.400 mmol) i DIEA (0.140 mL, 0.800 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i doda se acetonitril (2 mL). Dobijena reaktivna smeša se zagreva 1 h mikrotalasima na 100 °C. U reaktivnu smešu se doda još DIEA (0.070 mL, 0.400 mmol) i nakon toga zagreva 1 h mikrotalasima na 100 °C. Reaktivna smeša se upari pod vakuumom, nakon toga ponovo rastvori u metanolu (3 mL) i doda se NaOH (3.0 N) (0.533 mL, 1.600 mmol).
Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 140 °C. Reaktivna smeša se
21
zakiseli sa HCl (2 N) do pH ~ 6, upari pod vakuumom, prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije traženi produkt 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, trifluorosirćetna kiselina (65.1 mg, 0.123 mmol, 61.7 % prinos). LC-MS m/z 528.3
(M+H) , 0.73 min (vreme zadržavanja).
Primer 24
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0561]
(R)-1-Aminobutan-2-ol
[0562]
[0563] U rastvor NH4OH (~28% rastvor u H2O) (36.3 mL, 261 mmol) se doda (R)-2-etiloksiran (2.246 mL, 26.1 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 18 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije traženi produkt (R)-1-aminobutan-2-ol (2.488 g, 19.54 mmol, 74.9 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, HLORFORM-d) δ ppm 0.97 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.71 (br. s., 3 H) 2.47 -2.59 (m, 1 H) 2.85 (dd, J=12.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H).
4-Bromonikotinaldehid
21
[0565] U rastvor 4-bromopiridin hidrohlorida (50 g, 257 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (250 mL) se na -78 °C doda LDA 2M rastvor u THF (250 mL, 500 mmol) i meša 1 h. Doda se DMF (19.91 mL, 257 mmol) na -78 °C. Meša se 1 h na ovoj istoj temperaturi. Reaktivna smeša se zagreje na temperaturu sredine i meša 16 h. Reaktivna smeša se ohladi na 0 °C, neutrališe sa 2 N rastvorom HCl i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4i filtrira. Filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (13 g, 69.9 mmol, 27.2 % prinos) kao tečnost braon boje. GCMS: rt =6.59 minuta, M+ =185.0
(R)-1-(((4-Bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
[0566]
[0567] U rastvor (R)-1-aminobutan-2-ola (1.677 g, 18.82 mmol) u metanolu (30 mL) se doda 4-bromonikotinaldehid (3.5 g, 18.82 mmol) na temperaturi sredine. Nakon toga se na 0 °C doda NaOH (18.82 mL, 18.82 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine posle kog vremena se u porcijama na 0 °C doda NaBH4(0.712 g, 18.82 mmol). Reaktivna smeša se meša 48 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se koncentruje i nakon toga neutrališe sa hladnom vodom, ekstrahuje sa EtOAc i ispere sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i nakon toga koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (5 g, 15.58 mmol, 83 %
prinos) kao tečnost. LC-MS m/z 261.12 (M+H) , 2.49 min (vreme zadržavanja).
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin
[0568]
21
[0569] U rastvor (R)-1-(((4-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ola (800 mg, 3.09 mmol) u izopropanolu (30 mL) se na temperaturi sredine doda CS2CO3(2012 mg, 6.17 mmol), zatim se doda bakar(I) jodid (588 mg, 3.09 mmol). Reaktivna smeša se zagreva u mikrotalasnom reaktoru 1 h na 95 °C. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i ispere sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje
(590 mg, 2.70 mmol, 87 % prinos) kao tečnost. LC-MS m/z 179.26 (M+H) , 2.58 min (vreme zadržavanja).
(R)-terc-Butil 2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
[0570]
[0571] U rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepina (2.5 g, 14.03 mmol) u THF (20 mL) se na temperaturi sredine doda TEA (0.313 mL, 2.244 mmol). Di-terc-butil dikarbonat (6.51 mL, 28.1 mmol) se doda na 0 °C. Reaktivna smeša se meša 2 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.5 g, 11.53 mmol,
82 % prinos) kao tečnost. LC- MS m/z 279.24 (M+H) , 1.60 min (vreme zadržavanja).
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid
[0572]
[0573] U rastvor (R)-terc-butil 2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-
21
karboksilata (3.5 g, 12.57 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) se na 0 °C doda 4 M rastvor HCl u dioksanu (3 mL, 12.00 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine.
Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca se ispere sa dietil etrom i heksanom da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.1 g, 9.43 mmol, 75 % prinos).
LC-MS m/z 179.0 (M+H) , 2.78 min (vreme zadržavanja).
(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanol
[0574]
[0575] terc-Butillitijum (19.52 mL, 33.2 mmol) se u kapima na -78 °C u atmosferi azota doda u rastvor 5-brom-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (3.91 g, 17.31 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (108 ml) i meša 30 minuta. Nakon toga se u kapima doda rastvor 3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilbenzaldehida (3.9 g, 14.43 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (36.1 ml) i meša 1.5 sat na -78 °C a zatim zagreje na sobnu temperaturu i meša još 1 sat. U rastvor se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (100 mL). Isti postupak reakcije se izvodi deo po deo. Dve serije se kombinuju i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovane organske frakcije se isperu (slani rastvor), suše (natrijum sulfat), filtriraju i rastvarač se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (8.8 g, 21.08 mmol, 73.0 % prinos). LC/MS: m/z 418.0
(M+H) , 1.11 min (vreme zadržavanja).<1>H NMR (400MHz, HLORFORM-d) δ = 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (d, J=5.0 Hz, 4H), 4.29 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 1H)
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
22
[0577] 2,2,2-trihloroacetonitril (4.23 ml, 42.2 mmol) i DBU (0.146 ml, 1.054 mmol) se po redu dodaju u rastvor (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanola (8.8 g, 21.08 mmol) u acetonitrilu (263 ml) na temperaturi sredine i mešaju 45 minuta. Nakon toga se doda ((1-metoksi-2-metilprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (9.19 g, 52.7 mmol) a zatim 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (0.593 g, 2.108 mmol) i rastvor meša 2 h na temperaturi sredine. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL) i ekstrahuje sa DCM (3 x 15 mL), suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje. Ostatak se ponovo rastvori u dihlormetanu (DCM) (263 mL). Doda se voda (15.19 mL, 843 mmol), rastvor se ohladi na 0 °C i doda se 4,5-dihloro-3,6-dioksocikloheksa-1,4-dien-1,2-dikarbonitril (9.57 g, 42.2 mmol). Rastvor se meša 1 h na 0 °C. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL), ekstrahuje sa DCM (3 x 15 mL) i suši preko natrijum sulfata. Sirovi produkt se prečisti flash hromatografijom na silika gel hromatografiji da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.9 g, 18.09 mmol, 86 % prinos). LC/MS:
m/z 382.0 (M+H) , 1.00 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0578]
[0579] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (2200 mg, 5.77 mmol) u dihlormetanu (DCM) (10 mL) se na 25 °C doda tionil hlorid (0.842 mL, 11.53 mmol). Smeša se meša 40 min na 25 °C.
Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (2200 mg, 5.50 mmol, 95 % prinos). LC-MS m/z 399.9 (M)<+>, 1.14 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0580]
[0581] U rastvor metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (1380 mg, 3.45 mmol) u acetonitrilu (8 mL) se na 25 °C dodaju (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (889 mg, 4.14 mmol) i DIEA (2.411 mL, 13.80 mmol). Reaktivna smeša se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju 1 h na 120 °C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom a ostatak se nakon toga prečisti hromatografijom na silika gelu. Tražene frakcije se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1000 mg, 1.846
mmol, 53.5 % prinos). LC-MS m/z 542.4 (M+H) , 0.82 min (vreme zadržavanja).
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[0582]
[0583] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (1000 mg, 1.846 mmol) u metanolu (8 mL) se na 25 °C doda LiOH (5.54 mL, 11.08 mmol).
Reaktivna smeša se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju 2 h na 120 °C. Ova reakcija se ponovi sa 1.5 g metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata i 8.3 mL LiOH u 10 mL MeOH. Obe serije se kombinuju i nakon toga zakisele sa 6 N rastvorom HCl do pH ~ 1 i ekstrahuju dva puta sa etil acetatom. Vodeni sloj se zaalkališe sa 2M rastvorom LiOH do pH 5. Ekstrahuje se dva puta sa etil acetatom.
Kombinovani organski sloj se dva puta ispere sa vodom i nakon toga slanim rastvorom i koncentruje da se dobije sirovi produkt (1350 mg). Vodeni sloj se ekstrahuje sa 4:1 DCM i IPA da se dobije još nečiste serije (900 mg sirovo). Nečista serija se prečisti preparativnom HPLC pod kiselim uslovima. Frakcije se koncentruju i kombinuju sa 1.35 g serije.
Kombinovana serija se prečisti asimetričnom SFC (Kolona: Chiralpak AD 20x250mm; korastvarač: 20% EtOH; brzina protoka: 50 g/min; povratni pritisak: 100Bar). (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (654 mg, 1.239
mmol) se dobija kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 528.3 (M+H) , 0.83 min (vreme zadržavanja). (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 7.52 min)
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0584]
22
[0585] U suspenziju (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetilpropanoata (100 mg, 0.262 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2 mL) se doda tionil hlorid (0.038 mL, 0.524 mmol). Smeša se meša 30 min na temperaturi sredine i rastvarač ukloni. Ostatak se ponovo rastvori u acetonitrilu (2 mL), dodaju se DIEA (0.183 mL, 1.049 mmol) i (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (56.3 mg, 0.262 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju 1 h na 120 °C, rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije međuproizvod. Međuproizvod se ponovo rastvori u MeOH (2 mL), doda se 2M rastvor LiOH (0.786 mL, 1.573 mmol) i reaktivna smeša se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju 2 h na 120 °C. Smeša se zakiseli sa 6N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Koncentruje se da se dobije sirovi materijal. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% mravlje kiseline; uslovi) da se dobije naslovljeno jedinjenje (61 mg, 0.106 mmol, 40.6 % prinos). LC-+
MS m/z 528.3 (M+H) , 0.77 min (vreme zadržavanja).
[0586] Jedinjenja u Tabeli 7 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatne kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
Tabela 7
22 (nastavlja se)
Primer 31
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0587]
Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-
22
dimetilpropanoat
[0588]
[0589] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (500 mg, 1.311 mmol) u dihlormetanu (DCM) (5 mL) se doda tionil hlorid (0.191 mL, 2.62 mmol). Smeša se meša 40 min na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (515 mg, 1.288 mmol, 98
% prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 400.1 (M+H) , 1.13 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0590]
[0591] U suspenziju metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (50 mg, 0.125 mmol) u acetonitrilu (2 mL) se dodaju (R)-2-etil-6-fluor-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (29.0 mg, 0.125 mmol) i DIEA (0.066 mL, 0.375 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. Reaktivna smeša se koncentruje i dobijeni ostatak se ponovo rastvori u MeOH (2 mL), doda se 2M rastvor LiOH (0.063 mL, 0.125 mmol) i reaktivna smeša se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju 3 h na 120 °C. Smeša se zakiseli sa 6N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Koncentruje se i prečisti reverzno
22
faznom HPLC (sa 0.1% mravlje kiseline; uslovi) da se dobije naslovljeno jedinjenje (25.6 mg,
0.046 mmol, 36.7 % prinos). LC-MS m/z 545.3 (M+H) , 0.85 min (vreme zadržavanja).
[0592] Jedinjenja u Tabeli 8 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu 3-(1,4- Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
Tabela 8
22
(nastavl a se)
Primer 38
(2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0593]
1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbaldehid
[0594]
22
[0595] Rastvor BuLi (1.6 M u heksanima) (9.12 mL, 14.60 mmol) i etilmagnezijum bromid (1.0 M u THF) (6.64 mL, 6.64 mmol) u toluenu (40 mL) se izradi na -40 °C. Dobijeni rastvor se meša 40 minuta na -40 °C nakon toga se doda rastvor 5-brom-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (3000 mg, 13.27 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (15 mL). Dobijeni rastvor tamne boje rastvor se ostavi da se meša 1 h u toku za koje vreme se kupatilo za hlađenje zagreje na -15 °C. U dobijeni rastvor se doda DMF (6.16 mL, 80 mmol). U toku dodavanja, formira se čvrst, viskozni precipitat. Dobijena suspenzija se meša 1 h na -15 °C -~10 °C a nakon toga ukloni iz kupatila za hlađenje. Nakon još 2 h, reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i razblaži sa vodom i etil acetatom. Slojevi se razdvoje i vodena faza ekstrahuje sa etil acetatom (1x). Kombinovane organske supstance se isperu sa slanim rastvorom (1x) i koncentruju. Prečiste se hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.59 g, 9.08 mmol, 68.4 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS
m/z 176.2 (M+H) , 0.56 min (vreme zadržavanja).
(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanol
[0596]
[0597] U rastvor 4-brom-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzena (2244 mg, 6.99 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (30 mL) se na -78 °C polako dodaje n-butillitijum (4.37 mL, 6.99 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min na -78 °C i nakon toga se polako dodaje rastvor 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbaldehida (1020 mg, 5.82 mmol) u THF (5 mL). Reaktivna smeša se meša 1 h na -78 °C. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi produkt. Produkt se
2
prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.5 g, 3.59 mmol,
61.7 % prinos). LC-MS m/z 418.1 (M+H) , 1.05 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0598]
[0599] U rastvor (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanola (1.5 g, 3.59 mmol) u acetonitrilu (20 mL) se polako dodaje DBU (0.016 mL, 0.108 mmol) a nakon toga se doda 2,2,2-trihloroacetonitril (0.540 mL, 5.39 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min na temperaturi sredine. Nakon toga se doda (E)-((1-metoksiprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (1.655 mL, 8.98 mmol) a zatim 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (0.071 g, 0.251 mmol). Smeša se meša 3 h na temperaturi sredine. Dodaju se 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (0.071 g, 0.251 mmol) i (E)-((1-metoksiprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (1.655 mL, 8.98 mmol) i mešaju narednih 19 h. Rastvor se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl i dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (766 mg, 1.571 mmol, 43.7 % prinos) LC-MS m/z 488.4
(M+H) , 1.19, 1.22 min (vreme zadržavanja).
(2R,3S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metil-fenil)-2-metilpropanoat i (2S,3R)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0600]
2 1
[0601] Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)- 2-metilpropanoat (766 mg, 1.571 mmol, 43.7 % prinos) se izdvoji preparativnom HPLC pod kiselim uslovima da se dobiju izomer 1 (300 mg) i izomer 2 (280 mg).
[0602] Izomer 2 (280 mg, 0.574 mmol) se izdvoji asimetričnom SFC (Kolona: Chiral pack AD 20x250mm 5u; ko-rastvarač: 25% EtOH; brzina protoka: 50g/min; povratni pritisak: 100Bar) da se dobije (2R,3S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (93 mg, 0.191 mmol, 33.2 % prinos) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 3.71 min) i (2S,3R)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (93 mg, 0.191 mmol, 33.2 % prinos). (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 6.42)
(2R,3S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metil-propanoat
[0603]
[0604] DDQ (47.6 mg, 0.210 mmol) se na temperaturi sredine doda u energično izmešani, dvofazni rastvor (2R,3S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (93 mg, 0.191 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2 mL) i vodi (0.200 mL). Reaktivna boca se pokrije sa
2 2
aluminijumskom folijom. U toku 2 h, reaktivna smeša prelazi iz tamno zelene boje u svetlo sivu. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom i dva puta ekstrahuje sa DCM (2 x 5 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno
jedinjenje (71 mg, 0.193 mmol, 101 % prinos). LC-MS m/z 368.2 (M+H) , 0.89 min (vreme zadržavanja).
(2R,3S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0605]
[0606] U suspenziju (2R,3S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (70 mg, 0.191 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2 mL) se doda tionil hlorid (0.028 mL, 0.381 mmol). Smeša se meša 30 min. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se ponovo rastvori u dihlormetanu (DCM) (2 mL). Dodaju se DIEA (0.133 mL, 0.762 mmol) i (R)-2-etil- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (48.9 mg, 0.229 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. Koncentruje se da se dobije naslovljeno
jedinjenje (65 mg, 0.123 mmol, 64.8 % prinos). LC-MS m/z 527.6 (M+H) , 0.87 min (vreme zadržavanja).
(2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0607]
2
[0608] U rastvor (3S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (30 mg, 0.057 mmol) u metanolu (2 mL) se doda 2 M rastvor LiOH (0.171 mL, 0.342 mmol). Smeša se meša 3 dana na temperaturi sredine. Doda se još 2 M rastvora LiOH (0.171 mL, 0.342 mmol) i meša 8 dana na temperaturi sredine. Smeša se zakiseli sa 6 N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Koncentruje se i prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1 % mravlje kiseline; uslovi) da se dobije naslovljeno jedinjenje (15 mg, 0.029 mmol, 51.4 % prinos). LC-+
MS m/z 513.6 (M+H) , 0.81 min (vreme zadržavanja).
Primer 39
(2S,3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina
[0609]
(2R,3S)-Benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metil-propanoat i (2S,3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil- fenil)-2-metilpropanoat
[0610]
2 4
[0611] DDQ (443 mg, 1.951 mmol) se na temperaturi sredine doda u energično izmešani, dvofazni rastvor racematnog benzil 3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (1000 mg, 1.774 mmol) u dihlormetanu (DCM) (20 mL) i vodi (2.000 mL). Reaktivna boca se pokrije sa aluminijumskom folijom. U toku 2 h, reaktivna smeša prelazi iz tamno zelene boje u svetlo sivu. Smeša se neutrališe sa vodom i dva puta ekstrahuje sa DCM (2 x 10 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (3 x 4 mL) i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje. Jedinjenje se prečisti reverzno faznom HPLC (with 0.1% TFA; uslovi) da se razdvoje dva stereomera i dobiju pik 1 (337.5 mg) i pik 2 (385.2 mg). Nakon reverzno fazne HPLC sa kiselim modifikatorom produkt benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2,2,2-trifluoroacetoksi)metil)fenil)propanoat se takođe uočava sa obe serije pika 1 i pika 2.
[0612] U rastvor pika 1 (benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil-fenil)-2-metilpropanoata i benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2,2,2-trifluoroacetoksi)metil)fenil)propanoata (337 mg, 0.760 mmol) u dihlormetanu (DCM) (8 mL) se doda Et3N (0.106 mL, 0.760 mmol). Smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak uzorka se izdvoji asimetričnom SFC (Kolona: Chiralpak IC 20x150mm; ko-rastvarač: 25% IPA; brzina protoka: 50 g/min; povratni pritisak: 100Bar) da se dobije jedan enantiomerno čist (2R,3S)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (144 mg, 0.325 mmol, 42.7 % prinos) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 8.93 min) i jedan enantiomerno čist (2S,3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (99.3 mg, 0.224 mmol, 29.5 % prinos) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 11.2 min).
(2R,3R)-Benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-
2
metilfenil)-2-metil-propanoat i (2S,3S)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil- fenil)-2-metilpropanoat
[0613]
[0614] U rastvor pika 2 (benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil- fenil)-2-metilpropanoata i benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2,2,2-trifluoroacetoksi)metil)fenil)propanoata (410 mg, 0.920 mmol) u dihlormetanu (DCM) (8 mL) se doda Et3N (0.128 mL, 0.920 mmol). Smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Rastvarač se koncentruje. Ostatak se izdvoji asimetričnom SFC (Kolona: Chiralpak IC 20x150mm; korastvarač: 20% MeOH; brzina protoka: 50 mg/min; povratni pritisak: 100 Bar) da se dobije jedan enantiomerno čist diastereomer (2R,3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (117 mg, 0.264 mmol, 34.7 % prinos) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 10.08 min) i jedan enantiomerno čist diastereomer (2S,3S)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (199 mg, 0.449 mmol, 59.1 % prinos) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 11.32 min).
(2S,3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina
[0615]
2
[0616] U rastvor (2S,3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil-fenil)-2-metilpropanoata (30 mg, 0.068 mmol) u dihlormetanu (DCM) (1 mL) se doda tionil hlorid (9.87 mL, 0.135 mmol). Smeša se meša 40 min na temperaturi sredine. Rastvarač se koncentruje i dobijeni ostatak se ponovo rastvori u acetonitrilu (1.000 mL) i dodaju se (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (21.68 mg, 0.101 mmol) i DIEA (0.047 mL, 0.271 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 1 h na 120 °C u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju. Rastvarač se koncentruje i dobijeni ostatak se ponovo rastvori u EtOAc (2 mL). Propusti se kroz H-Cube (1 mL/min, Pd/C kartridž, 25 °C) u toku 3 h. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (23.4 mg, 0.046 mmol, 67.5 %
prinos). LC-MS m/z 513.6 (M+H) , 0.83 min (vreme zadržavanja).
Primer 40
(2R,3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina
[0617]
[0618] U rastvor (2R,3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil-fenil)-2-metilpropanoata (30 mg, 0.068 mmol) u dihlormetanu (DCM) (1 mL) se doda tionil hlorid (9.87 ml, 0.135 mmol). Smeša se meša 40 min na temperaturi sredine. Rastvarač se koncentruje i dobijeni ostatak se ponovo rastvori u acetonitrilu (1 mL) i dodaju (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (21.68 mg, 0.101 mmol) i DIEA (0.047 mL, 0.271 mmol). Reaktivna smeša se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju 1 h na 120 °C. Rastvarač se koncentruje i dobijeni ostatak se ponovo rastvori u EtOAc (2 mL). Propusti se kroz H-Cube (1 mL/min, kartridž Pd/C, 25 °C) u
2
toku 3 h. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (22.5 mg, 0.044 mmol, 64.9 % prinos). LC-MS m/z
513.5 (M+H) , 0.83 min (vreme zadržavanja).
Primer 41
(2S,3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina
[0619]
[0620] U rastvor (2S,3S)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil- fenil)-2-metilpropanoata (30 mg, 0.068 mmol) u dihlormetanu (DCM) (1 mL) se doda tionil hlorid (9.87 mL, 0.135 mmol). Smeša se meša 40 min na temperaturi sredine. Rastvarač se koncentruje i dobijeni ostatak se ponovo rastvori u acetonitrilu (1.000 mL) i dodaju se (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (21.68 mg, 0.101 mmol) i DIEA (0.047 mL, 0.271 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 1 h na 120 °C u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju. Rastvarač se koncentruje i dobijeni ostatak se ponovo rastvori u EtOAc (2 mL). Propusti se kroz H-Cube (1 mL/min, kartridž Pd/C, 25 °C) u toku 3 h. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (18 mg, 0.035
mmol, 51.9 % prinos). LC-MS m/z 513.5 (M+H) , 0.83 min (vreme zadržavanja).
Primer 42
(3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina,
2
so trifluorosirćetne kiseline
[0621]
(3R)-Benzil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[0622]
[0623] U rastvor (3R)-Benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (150 mg, 0.338 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2 mL) se doda tionil hlorid (0.049 mL, 0.676 mmol). Smeša se meša 40 min na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (153
mg, 0.331 mmol, 98 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 462.2 (M+H) , 1.23 min (vreme zadržavanja).
(3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0624]
2
[0625] U smešu (3R)-benzil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (32 mg, 0.069 mmol) u acetonitrilu (4 mL) se dodaju (R)-2-etil-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (20.28 mg, 0.104 mmol) i DIEA (0.048 mL, 0.277 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije (3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2-metilpropanoat. Sirovi materijal se ponovo rastvori u etil acetat u (4 mL). Rastvor se propusti kroz H-Cube (brzina protoka: 1 mL/min, 25 °C, kartridž: 10 % Pd/C) u toku 1.5 h. Koncentruje se i prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije
naslovljeno jedinjenje (30.9 mg, 0.058 mmol, 84 % prinos). LC-MS m/z 531.4 (M+H) , 0.87 min (vreme zadržavanja).<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ = 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=3.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 3H), 4.41 - 4.26 (m, 4H), 4.00 - 3081 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.42 - 3.22 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.64 (td, J=7.4, 14.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.13 - 0.99 (m, 3H)
Primer 43
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0626]
24
[0627] Smeša (R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (200 mg, 0.518 mmol) u acetonitrilu (3 mL), DIEA (0.272 mL, 1.555 mmol) i (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro- pirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (134 mg, 0.622 mmol) se zagreva 1 h mikrotalasima na 120 °C. Rastvarač se koncentruje i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu. Tražene frakcije se koncentruju i dobijeni međuproizvod se ponovo rastvori u MeOH (3 mL). Doda se 2 M rastvor LiOH (1.555 mL, 3.11 mmol) i reaktivna smeša se meša 20 h na temperaturi sredine. Smeša se zakiseli sa 6N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Koncentruje se i prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (135 mg, 0.270 mmol, 52.1 %
prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 500.3 (M+H) , 0.78 min (vreme zadržavanja).
Primer 44
3-(3-((2,3-Dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0628]
[0629] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (70 mg, 0.184 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2 mL) se doda tionil hlorid (0.027 mL, 0.367 mmol). Smeša se meša 40 min na temperaturi sredine.
Rastvarač se koncentruje i dobijeni ostatak se ponovo rastvori u acetonitrilu (2 mL) nakon čega se dodaju 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (36.7 mg, 0.246 mmol) i DIEA (0.095 mL, 0.543 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. Dobijena smeša se koncentruje i dobijeni ostatak se ponovo rastvori u MeOH (2 mL), doda se 2 M rastvor LiOH (0.551 mL, 1.101 mmol) i reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 30 min na 80 °C. Smeša se zakiseli sa 6N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Koncentruje se i prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (21.8 mg, 0.044
mmol, 23.83 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 500.4 (M+H) , 0.75 min (vreme zadržavanja).
Primer 45
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0630]
Metil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0631]
[0632] U suspenziju (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronske kiseline (152 mg, 0.919 mmol), (E)-metil 3-(7- metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (200 mg, 0.765 mmol) i hlor(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimera (37.7 mg, 0.077 mmol) u vodi (1 mL) i 1,4-dioksanu (3 mL) se na temperaturi sredine doda se trietil-amin (0.320 mL, 2.296 mmol). Dobijena suspenzija se zagreva 2 h na 95 °C. Suspenzija se filtrira kroz celite ploču i ispere sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (109 mg, 0.284 mmol, 37.1 % prinos). LC-MS m/z 384.2
(M+H) , 0.85 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0633]
[0634] U rastvor metil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (109 mg, 0.284 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2 mL) se doda SOCl2(0.041 mL, 0.569 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni da se dobije traženi produkt (98 mg, 0.244 mmol, 86 % prinos).
LC/MS: m/z 402.0 (M+H) , 1.15 min (vreme zadržavanja).
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0635]
24
[0636] Smeša metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (52 mg, 0.129 mmol), (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (27.5 mg, 0.155 mmol) i DIEA (0.068 mL, 0.388 mmol) u acetonitrilu (2 mL) se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju 1 h na 120 °C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i sirovi materijal se ponovo rastvori u MeOH (2 mL), doda se 2M rastvor LiOH (0.388 mL, 0.776 mmol) i reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 30 min na 80 °C. Smeša se zakiseli sa 6N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Koncentruje se i prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1 % mravlje kiseline; uslovi) da se dobije naslovljeno jedinjenje (55 mg, 0.096 mmol, 74.0 % prinos) kao čvrsta
supstanca. LC-MS m/z 529.2 (M+H) , 0.86 min (vreme zadržavanja).
[0637] Jedinjenja u Tabeli 9 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatne kiseline, so mravlje kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
Tabela 9
Primer 47
3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0638]
5-Brom-N2,4-dimetilpiridin-2,3-diamin
[0639]
[0640] U rastvor 5-brom-N,4-dimetil-3-nitropiridin-2-amina (2000 mg, 8.13 mmol) u etanolu (20 mL) se na temperaturi sredine doda kalaj(II) hlorid dihidrat (7336 mg, 32.5 mmol).
Reaktivna smeša se zagreva 2 h na 70 °C. Rastvarač se upari i doda se NaHCO3(sat.) rastvor do pH 7. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (3x40 mL). Kombinovana organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.53 g, 7.08 mmol, 87
% prinos) kao braon čvrsta supstanca. LC-MS m/z 215.9 (M+H) , 0.41 min (vreme zadržavanja).
6-Brom-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin
[0641]
24
[0642] U rastvor 5-brom-N2,4-dimetilpiridin-2,3-diamina (1500 mg, 6.94 mmol) u sumpornoj kiselini (18.500 mL, 34.7 mmol) se na temperaturi sredine doda natrijum nitrit (479 mg, 6.94 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 1 h na 70 °C. Reaktivna smeša se ohladi i ekstrahuje sa EtOAc i vodom. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovana organska faza se suši i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (1500 mg, 6.61 mmol, 95 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. LC-MS m/z 226.9 (M)<+>, 0.71 min (vreme zadržavanja).
(E)-Metil 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)akrilat
[0643]
[0644] U rastvor 6-brom-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (800 mg, 3.52 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) se na temperaturi sredine dodaju metil akrilat (1.612 mL, 17.62 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (2.154 mL, 12.33 mmol) i tri-o-tolilfosfin (322 mg, 1.057 mmol), a zatim paladijum(II) acetat (103 mg, 0.458 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 1 h mikrotalasima pod visokom apsorpcijom na 150 °C. Koncentruje se i sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu. Tražene frakcije se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (279 mg, 1.201 mmol, 34.1 % prinos) i manje čista serija (250 mg, 1.076 mmol, 30.6 % prinos). LC-MS m/z 233.0 (M+H) , 0.68 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0645]
24
[0646] U suspenziju (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronske kiseline (214 mg, 1.292 mmol), (E)-metil 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)akrilata (250 mg, 1.076 mmol) i hlor(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimera (53.1 mg, 0.108 mmol) u vodi (1 mL) i 1,4-dioksanu (3 mL) se na temperaturi sredine doda trietilamin (0.450 mL, 3.23 mmol). Dobijena suspenzija se zagreva 1 h na 95 °C. Koncentruje se i sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu. Tražene frakcije se koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (353 mg, 0.996 mmol, 93 % prinos) kao ulje. LC-MS m/z 355.3 (M+H) , 0.74 min (vreme zadržavanja).
3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0647]
[0648] U rastvor metil 3-(3-etil-7-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (80 mg, 0.226 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2.000 mL) se doda tionil hlorid (0.033 mL, 0.451 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Koncentruje se i ponovo rastvori u acetonitrilu (2 mL). Dodaju se (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (55.89 mg, 0.271 mmol) i DIEA (0.118 mL, 0.677 mmol). Reaktivna smeša se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz
24
visoku apsorpciju 1 h na 120 °C. Koncentruje se i ponovo rastvori u 1 mL MeOH. Doda se 2M rastvor LiOH (0.651 mL, 1.303 mmol) i zagreva 30 min na 80 °C u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju. Rastvor se zakiseli sa 6N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Koncentruje se i prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% TFA; uslovi) da se dobije naslovljeno jedinjenje (79.6 mg, 71.1 %) kao bistro ulje. LC-MS m/z 500.3 (M+H) , 0.77 min (vreme zadržavanja).
Primer 48
3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0649]
Etil 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0650]
[0651] U suspenziju (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronske kiseline (8.09 mg, 0.049 mmol),
24
(E)-etil 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)akrilata (10 mg, 0.041 mmol) i hlor(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimera (2.002 mg, 4.06 mmol) u vodi (1 mL) i 1,4-dioksanu (3 mL) se na temperaturi sredine doda trietilamin (0.017 mL, 0.122 mmol).
Dobijena suspenzija se zagreva 2 h na 95 °C. Suspenzija se filtrira kroz celite i ispere sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (3 mg, 8.14 mmol, 20.05 % prinos). LC-MS m/z 369.2 (M+H) , 0.85 min (vreme zadržavanja).
3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0652]
[0653] U rastvor etil 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (3 mg, 8.14 mmol) u dihlormetanu (DCM) (1.000 mL) se doda tionil hlorid (0.594 mL, 8.14 mmol). Smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Koncentruje se i ponovo rastvori u acetonitrilu (1 mL). Dodaju se (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (2.088 mg, 9.77 mmol) i DIEA (4.27 mL, 0.024 mmol). Reaktivna smeša se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju 1 h na 120 °C. Koncentruje se i ponovo rastvori u 1 mL MeOH. Doda se 2M rastvor LiOH (0.024 mL, 0.049 mmol) i zagreva 30 min na 80 °C u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju. Rastvor se zakiseli sa 6N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Koncentruje se i prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje
(2.6 mg, 0.052 mmol, 55 %) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 500.4 (M+H) , 0.76 min (vreme zadržavanja).
24
Primer 49
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0654]
(S)-Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat i (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0655]
[0656] Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil -propanoat (950 mg, 2.59 mmol) se prečisti asimetričnom SFC (Kolona: Chiralpak AD, 20x250mm, 5u; Co- rastvarač: 30% MeOH; brzina protoka: 50g/min; povratni pritisak: 100 bara da se dobije jedan enantiomerno čist (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (475 mg, 1.293 mmol, 50.0 % prinos) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 2.7 min) i jedan enantiomerno čist (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (481 mg, 1.309 mmol, 50.6 % prinos) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 3.41 min) kao ulje.
2
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0657]
[0658] U rastvor (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (60 mg, 0.163 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2 mL) se doda tionil hlorid (0.024 mL, 0.327 mmol). Smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak ponovo rastvori u acetonitrilu (2 mL). Dodaju se (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (52.3 mg, 0.245 mmol) i DIEA (0.114 mL, 0.653 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat. Reaktivna smeša se popnovo rastvori u metanolu (2 mL) i doda se 2M rastvor LiOH (0.490 mL, 0.980 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 30 min na 80 °C. Neutrališe se sa 6N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti reverzno faznom HPLC (with 0.1% mravlja kiselina condition) da se dobije naslovljeno jedinjenje (66.7 mg, 0.128 mmol, 78 % prinos).
LC-MS m/z 499.5 (M+H) , 0.79 min (vreme zadržavanja).
[0659] Jedinjenja u Tabeli 10 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatne kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
2 1
Tabela 10
22 (nastavlja se)
2
(nastavlja se)
Primer 64
(S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
2 4
[0661] U rastvor benzil 3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (460 mg, 1.028 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) se doda tionil hlorid (0.150 mL, 2.056 mmol). Smeša se meša 40 min a nakon toga koncentruje i ostatak ponovo rastvori u acetonitrilu (5 mL). Doda se 2,2-dimetil- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (264 mg, 1.234 mmol). Smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. Dobijena smeša se koncentruje a nakon toga ponovo rastvori u MeOH (3 mL). Doda se 2 M rastvor LiOH (3.60 mL, 7.20 mmol) i reakcija meša 4 h na 60 °C. Reakcija se zakiseli sa 6N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Dobijena smeša se koncentruje, filtrira i prečisti preparativnom HPLC pod kiselim uslovima (sa 0.1 % TFA kao modifikatorom) da se dobije racematno jedinjenje. Ovo se dobija asimetričnom SFC (Kolona: Chiralpak OJ 20x250mm, 5u; ko-rastvarač: 20% IPA; brzina protoka: 50 g/min; povratni pritisak: 100 Bar) da se dobije jedna enantiomerno čista (S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (229.8 mg) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 6.11 min) LC-MS m/z 517.4 (M+H) , 0.86 min (vreme zadržavanja) i jedna enantiomerno čista (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (250 mg) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 7.22 min). Međutim, doda se malo metanola nakon asimetričnog razdvajanja u (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatnu kiselinu što za rezultat ima formiranje smeše (R)-metil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata i (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-+ benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatne kiseline (250 mg). LC-MS m/z 517.3 (M+H) , 0.85
2
min (vreme zadržavanja). LC-MS m/z 531.1 (M+H) , 0.96 min (vreme zadržavanja)
Primer 65
(R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, hidrohlorid
[0662]
[0663] U rastvor (R)-metil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metil-fenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata i (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatne kiseline (250 mg, 0.471 mmol) u metanolu (5 mL) se doda 2 M rastvor LiOH (1.413 mL, 2.83 mmol). Smeša se meša 18 h na temperaturi sredine. Dobijena smeša se koncentruje a nakon toga zakiseli sa 6N rastvorom HCl do pH~1 i nakon toga dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (193 mg, 0.349 mmol, 74.1 % prinos).
LC-MS m/z 517.4 (M+H) , 0.89 min (vreme zadržavanja)
(S)-Benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat i (R)-benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0664]
2
[0665] U suspenziju (R)-2-etil-4-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (626 mg, 1.536 mmol), (E)-benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (500 mg, 1.463 mmol) i [RhCl(kod)]2(72.1 mg, 0.146 mmol) u dioksanu (8 mL) i vodi (2 mL) se na temperaturi sredine doda trietilamin (0.612 mL, 4.39 mmol). Dobijena suspenzija se zagreva 1 h na 90 °C. Reaktivna smeša se propusti kroz celite ploču i ispere sa EtOAc. Organski sloj se sakupi i koncentruje da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeni međuproizvod benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (300 mg, 0.481 mmol, 32.9 % prinos) i manje čista serija (210 mg). Obe serije se dobijaju asimetričnom SFC (Chiralpak IF 20x250 mm, 5 u; ko-rastvarač: 30% EtOH; brzina protoka: 50 g/min; povratni pritisak: 100 Bar) da se dobije jedan enantiomerno čist (S)-benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (190 mg, 0.305 mmol, 20.84 % prinos) (asimetrična SFC;
vreme zadržavanja: 6.37 min) LC-MS m/z 623.4 (M+H) , 1.06 min (vreme zadržavanja) i jedan enantiomerno čist (R)-benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (204 mg, 0.327 mmol, 22.38 % prinos) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 7.62 min) LC- MS m/z
623.4 (M+H) , 1.06 min (vreme zadržavanja).
Primer 66
(S)-3-(4-Hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat, natrijum
[0666]
2
[0667] U rastvor (S)-benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (190 mg, 0.305 mmol) u metanolu (8 mL) se na 25 °C doda 2 M rastvor LiOH (0.915 mL, 1.829 mmol). Reaktivna smeša se meša 20 h na temperaturi sredine. Reakcija se zakiseli sa 6N rastvorom HCl do pH ~ 1, doda se 1 mL DMSO i smeša koncentruje. Sirovi materijal se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći 0.1 % TFA kao modifikator rastvarača. Tražene frakcije produkta se koncentruju a nakon toga ponovo rastvore u etil acetatu i ekstrahuju sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (80 mg, 0.144 mmol, 47.3 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 533.2
(M+H) , 0.88 min (vreme zadržavanja).
Primer 67
(R)-3-(4-Hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat, Natrijum
[0668]
[0669] U rastvor (R)-benzil 3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (204 mg, 0.327 mmol) u metanolu (8 mL) se na 25 °C doda 2 M rastvor LiOH (0.982 mL, 1.964 mmol). Reaktivna smeša se meša 20 h na temperaturi sredine. Reakcija se zakiseli sa 6N rastvorom HCl do pH ~ 1, doda se 1 mL DMSO i smeša koncentruje. Sirovi materijal se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći 0.1% TFA kao modifikator rastvarača. Traženi produkt se ponovo rastvori u etil acetatu i ekstrahuje sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata, filtrira i
2
koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (106 mg, 0.191 mmol, 58.3 % prinos) kao
čvrsta supstanca. LC-MS m/z 533.2 (M+H) , 0.90 min (vreme zadržavanja)
Primer 68
(S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0670]
(S)-Etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat i (R)-etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0671]
[0672] Etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil) propanoat (390 mg, 1.022 mmol) se izdvoji postupkom asimetrične SFC (Kolona: Chiralpak AY, 20x250mm, 5u; ko-rastvarač: 20% EtOH; brzina protoka: 55g/min; povratni pritisak: 100bar) da se dobije jedan enantiomerno čist (S)-etil 3-(1-etil-4-metil-1H-
2
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (139 mg)
(asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 2.71 min) LC-MS m/z 382.2 (M+H) , 0.91 min (vreme zadržavanja) i jedan enantiomerno čist (R)-etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (151 mg) (asimetrična SFC; vreme
zadržavanja: 4.18 min) LC-MS m/z 382.3 (M+H) , 0.92 min (vreme zadržavanja).
(S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0673]
[0674] Smeša (S)-etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (50 mg, 0.131 mmol), (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (27.9 mg, 0.157 mmol) i DIEA (0.069 mL, 0.393 mmol) u acetonitrilu (2 mL) se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju 1 h na 120 °C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i sirovi materijal se ponovo rastvori u MeOH (2 mL), doda se 2M rastvor LiOH (0.393 mL, 0.786 mmol) i reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 30 min na 80 °C. Smeša se zakiseli sa 6N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Koncentruje se i prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (40.3 mg, 0.079 mmol, 60.0 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 513.4
(M+H) , 0.83 min (vreme zadržavanja).
Primer 69
3-(3-((2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
2
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0676]
[0677] U etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (120 mg, 0.315 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2 mL) se doda SOCl2(0.046 mL, 0.629 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni da se dobije naslovljeno jedinjenje (126 mg, 0.315 mmol, 100 % prinos).
LC/MS m/z 399.9 (M+H) , 1.14 min (vreme zadržavanja).
3-(3-((2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0678]
2 1
[0679] U metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (70 mg, 0.181 mmol) u acetonitrilu (2 mL) se dodaju 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (0.056 mL, 0.272 mmol) i DIEA (0.095 mL, 0.544 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak ponovo rastvori u MeOH (2 mL). Doda se 2M rastvor LiOH (0.544 mL, 1.088 mmol). Smeša se zagreva mikrotalasima na 80 °C 60 min. Neutrališe se sa 6N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% mravlje kiseline; uslovi) da se dobije naslovljeno jedinjenje (52 mg, 0.093 mmol, 51.3 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z
513.5 (M+H) , 0.83 min (vreme zadržavanja).
Primer 70
3-(3-((2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0680]
[0681] U metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (70 mg, 0.174 mmol) u acetonitrilu (6 mL) se dodaju 2-
2 2
etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (0.054 mL, 0.261 mmol) i DIEA (0.091 mL, 0.523 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije metil 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat. Ostatak se ponovo rastvori u metanolu (2 mL) i doda se 2M rastvor LiOH (0.523 mL, 1.045 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 60 min na 80 °C. Smeša se neutrališe sa 6N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% mravlje kiseline; uslovi) da se dobije naslovljeno jedinjenje (65 mg, 0.113 mmol, 64.9 % prinos). LC-MS m/z
529.2 (M+H) , 0.82 min (vreme zadržavanja).
Primer 71
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0682]
[0683] U etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (80 mg, 0.207 mmol) u acetonitrilu (2 mL) se dodaju 2-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (59.5 mg, 0.311 mmol) i DIEA (0.109 mL, 0.622 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1.5 h na 120 °C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, sirovi materijal se ponovo rastvori u MeOH (2 mL), doda se 2M rastvor LiOH (0.622 mL, 1.244 mmol) i reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 30 min na 80 °C. Smeša se zakiseli sa 6N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Koncentruje se i prečisti
2
reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (55.7 mg, 0.100 mmol, 48.1 %
prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 513.3 (M+H) , 0.87 min (vreme zadržavanja).
[0684] Jedinjenja u Tabeli 11 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatne kiseline, so mravlje kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
Tabela 11
Primer 75
2 4
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0685]
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0686]
[0687] U rastvor (R)-2-etil-8-fluor-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (152 mg, 0.777 mmol) i etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (150 mg, 0.389 mmol) u acetonitrilu (6 mL) se na temperaturi sredine doda DIPEA (0.136 mL, 0.777 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h u mikrotalasnom reaktoru na 90 °C. Reaktivna smeša se ohladi na 0 °C, neutrališe sa hladnom vodom, ekstrahuje dva puta sa EtOAc a nakon toga sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (180 mg, 0.330 mmol, 85 % prinos) kao tečnost. LC-MS m/z 545.42
2
(M+H) , 2.16 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0688]
[0689] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (180 mg, 0.330 mmol) u etanolu (10 mL) se na 0 °C doda 10 % rastvor NaOH (10 mL, 0.330 mmol). Reakcija se meša 16 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se upari pod sniženim pritiskom, neutrališe sa 2N rastvorom HCl, ekstrahuje dva puta sa DCM a nakon toga sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši (Na2SO4), filtrira i prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (80 mg, 0.154 mmol, 46.7 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
LC-MS m/z 517.36 (M+H) , 1.90 min (vreme zadržavanja).
[0690] Jedinjenja u Tabeli 12 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatne kiseline, soli mravlje kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
2
Tabela 12
2 (nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
Primer 93
3-(3-(((S)-8-brom-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0691]
(S)-8-brom-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0692]
2
[0693] U rastvor (S)-1-aminopropan-2-ola (0.079 mL, 1.000 mmol) u metanolu (5 mL) se doda 2,4-dibromobenzaldehid (0.167 mL, 1 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 20 min na temperaturi sredine. Polako se dodaje NaBH4(15.13 mg, 0.400 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 20 min na temperaturi sredine. Nakon toga se upari pod vakuumom a nakon toga se ponovo rastvori u DCM (5 mL), suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje. Ovaj dobijeni međuproizvod se rastvori u izopropanolu (5.00 mL) i dodaju se bakar(I) jodid (19.05 mg, 0.100 mmol) i K2CO3(276 mg, 2.000 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 30 min na 100 °C. Ova reaktivna smeša se upari pod vakuumom, ponovo rastvori u DCM (5 mL), suši preko MgSO4, filtrira i upari pod vakuumom da se dobije produkt (S)-8-brom-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (258.9 mg, 1.069 mmol,
107 % prinos). LC-MS m/z 242.0 (M+H) , 0.57 min (vreme zadržavanja).
3-(3-(((S)-8-brom-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0694]
[0695] U rastvor (S)-8-brom-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (47.1 mg, 0.194 mmol) u tetrahidrofuranu (0.5 mL) i acetonitrilu (1 mL) se dodaju DIEA (0.091 mL, 0.518 mmol) a nakon toga rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (50 mg, 0.130 mmol) u acetonitrilu (1 mL). Dobijena
2 1
reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 100 °C. Koncentruje se i ponovo rastvori u metanolu (2 mL). Doda se NaOH (3.0 N) (0.346 mL, 1.037 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 20 min na 80 °C. Reaktivna smeša se nakon toga neutrališe sa HCl (2 N) do pH ~ 6, upari pod vakuumom, prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije traženi produkt 3-(3-(((S)-8-brom-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje
kiseline (12.1 mg, 0.021 mmol, 16.57 % prinos). LC-MS m/z 563.2 (M+H) , 0.85 min (vreme zadržavanja).
Primer 94
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0696]
[0697] U rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (50 mg, 0.130 mmol) u acetonitrilu (1.5 mL) se dodaju (R)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (38.8 mg, 0.194 mmol), K2CO3(53.7 mg, 0.389 mmol) i natrijum jodid (3.88 mg, 0.026 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 67 h na 40 °C. Reaktivna smeša se filtrira. Filter pogača se ispere sa MeCN (1 mL). Filtrat se koncentruje. Ovaj međuproizvod se rastvori u metanolu (1.5 mL) i doda se NaOH (3 N) (0.216 mL, 0.648 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 20 min na 80 °C. Reaktivna smeša se zakiseli sa HCl (3 N) do pH ~6, upari pod vakuumom, prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije traženi produkt 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline (47.0 mg, 0.091 mmol, 70.2 % prinos).
2 2
LC-MS m/z 485.5 (M+H) , 0.70 min (vreme zadržavanja).
Primer 95
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluor-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0698]
(S)-1-((2-bromobenzil)amino)propan-2-ol
[0699]
[0700] U rastvor (S)-1-aminopropan-2-ola (0.236 mL, 3.00 mmol) u metanolu (10 mL) se doda 2-bromobenzaldehid (0.350 mL, 3 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Nakon toga se polako dodaje NaBH4(45.4 mg, 1.200 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 66 h na temperaturi sredine. Rastvarač se upari pod vakuumom. Smeša se ponovo rastvori u DCM (5 mL), suši preko MgSO4, filtrira, upari pod vakuumom da se dobije produkt (S)-1-((2-bromobenzil)amino)propan-2-ol (710.7 mg, 2.91 mmol, 97 %
prinos). LC-MS m/z 244.1 (M+H) , 0.49 min (vreme zadržavanja).
(S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
2
[0702] U rastvor (S)-1-((2-bromobenzil)amino)propan-2-ola (580 mg, 2.376 mmol) u izopropanolu (10 mL) se dodaju bakar(I) jodid (45.2 mg, 0.238 mmol) i K2CO3(657 mg, 4.75 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima na 130 °C u atmosferi N2u toku 1 h. Reaktivna smeša se filtrira. Filter pogača se ispere sa i-PrOH (1 mL). Kombinovani filtrat se upari pod vakuumom a zatim se ponovo rastvori u DCM (5 mL), suši preko MgSO4, filtrira, upari pod vakuumom da se dobije produkt (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (393.3 mg, 2.410 mmol, 101 % prinos). LC-MS m/z 164.1
(M+H) , 0.49 min (vreme zadržavanja).
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluor-3-(hidroksimetil)fenil)propanoat
[0703]
[0704] U rastvor (E)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (490 mg, 1.998 mmol) i (2- fluor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanola (762 mg, 3.02 mmol) u 1,4-dioksanu (9 mL) i vodi (6 mL) se dodaju hlor(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (65 mg, 0.132 mmol) i TEA (0.557 mL, 4.00 mmol). Smeša se zagreva 1 h u mikrotalasnoj pećnici na 100 °C. Dobijena smeša se filtrira, dodaju se voda (10 mL) i etil acetat. Slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira, koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije 400 mg etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluor-3-(hidroksimetil)fenil) propanoata (53.9 %). LC-MS m/z 372.2 (M+1)+, 0.84 (vreme
2 4
zadržavanja).
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-fluorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0705]
[0706] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluor-3-(hidroksimetil)fenil)propanoata (100 mg, 0.269 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) se doda SOCl2(0.039 mL, 0.538 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Rastvarač se upari pod vakuumom da se dobije produkt etil 3-(3-(hlorometil)-4-fluorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (104 mg, 0.267 mmol, 99
% prinos). LC-MS m/z 390.0 (M+H) , 1.70 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluor-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0707]
[0708] U rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-fluorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (52 mg, 0.133 mmol) u acetonitrilu (1 mL) se dodaju
2
Et3N (0.037 mL, 0.267 mmol) i (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (32.7 mg, 0.200 mmol). Dobijeni rastvor se zagreva mikrotalasima 2 h na 80 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se razblaži u metanolu (1.5 mL) a nakon toga se doda NaOH (2 N) (26.7 mg, 0.667 mmol). Dobijena suspenzija se zagreva mikrotalasima 30 min na 80 °C. Reaktivna smeša se zakiseli sa AcOH (2 N) do pH ~5, upari pod vakuumom, prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije produkt 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluor-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline (39.2 mg, 0.080 mmol, 60.2 % prinos). LC-MS m/z 489.3 (M+H) , 0.74 min (vreme zadržavanja).
Primer 96
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina
[0709]
[0710] U rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (90 mg, 0.233 mmol) u acetonitrilu (1 mL) se doda 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin (49.9 mg, 0.280 mmol). Dobijeni rastvor se zagreva mikrotalasima 30 min na 80 °C. Reaktivna smeša se koncentruje. Smeša se razblaži sa metanolom (1.5 mL) a nakon toga doda se NaOH (2 N) (46.6 mg, 1.166 mmol). Dobijeni rastvor se zagreva mikrotalasima 30 min na 80 °C. Reaktivna smeša se zakiseli sa AcOH (2 N) do pH ~5, upari pod vakuumom, prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije produkt 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina (78.7 mg, 0.158 mmol,
67.5 % prinos). LC-MS m/z 500.2 (M+H) , 0.72 min (vreme zadržavanja).
2
Primer 97
3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0711]
N-Etil-3-metil-2-nitroanilin
[0712]
[0713] U rastvor 2-fluor-6-metilanilina (8.5 g, 67.9 mmol) u 1,2-dihloretanu (DCE) (150 mL) se na temperaturi sredine polako u atmosferi azota doda m-CPBA (58.6 g, 272 mmol).
Reaktivna smeša se meša 4 h na 70 °C. Doda se DCM (500 mL). Smeša se ispere sa 1N rastvorom NaOH (200 mL x 4). Kombinovani organski slojevi se suše i koncentruju da se dobije sirovi produkt (11.2 g, 72.2 mmol). Produkt se rastvori u etanolu (80 mL), polako se u atmosferi azota na temperaturi sredine dodaje etanamin (80 mL, 911 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 60 °C. Doda se voda (100 mL). Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3x80 mL). Kombinovani organski slojevi se suše i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 100:1) da se dobije 11.9 g (85%)
2
naslovljenog jedinjenja. LC-MS m/z 181.2 (M+H) , 1.81 (vreme zadržavanja).
4-Brom-N-etil-3-metil-2-nitroanilin
[0714]
[0715] U rastvor N-etil-3-metil-2-nitroanilina (11.9 g, 66.0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (100 mL) se u kapima doda rastvor NBS (11.75 g, 66.0 mmol) u 100 mL DMF. Nakon toga se reaktivna smeša meša 16 h na temperaturi sredine. Doda se voda (800 mL). Čvrsta supstanca se filtrira i suši da se dobije 16 g (78%) naslovljenog jedinjenja. LC-MS m/z 2.02
(M+H) , 260.9 (vreme zadržavanja).
4-Brom-N1-etil-3-metilbenzen-1,2-diamin
[0716]
[0717] U 4-brom-N-etil-3-metil-2-nitroanilin (16 g, 61.8 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 mL) se u malim porcijama doda cink (12.11 g, 185 mmol). Reaktivna smeša se meša 10 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite ploču i čvrsta supstanca se ispere sa EtOAc (3x). Kombinovane organske supstance se koncentruju. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan: etil acetat = 10:1) da se dobije 4.0 g (16.96%)
naslovljenog jedinjenja. LC-MS m/z 231.0 (M+H) , 1.51(vreme zadržavanja).
4-Brom-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[0718]
2
[0719] U H2SO4(1.954 mL, 36.7 mmol) u vodi (30 mL) se doda 4-brom-N1-etil-3-metilbenzen-1,2-diamin (4 g, 10.48 mmol). Nakon toga se u kapima na 0 °C doda rastvor natrijum nitrita (1.445 g, 20.95 mmol) u vodi (20 mL). Reaktivna smeša se meša 16 h na 0 °C. Doda se voda (200 mL). Čvrsta supstanca se filtrira. Čvrsta supstanca se nakon toga rastvori u 500 mL DCM i ispere sa vodenim rastvorom NaCl (2 x 50 mL). Organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje da se dobije 2.4 g (76%) naslovljenog jedinjenja. LC-MS m/z
242.0 (M+H) , 1.80 (vreme zadržavanja).
(E)-Etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat
[0720]
[0721] U rastvor 5-brom-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (2.4 g, 7.00 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (100 mL) se dodaju tri-o-tolilfosfin (0.426 g, 1.399 mmol), etil akrilat (1.401 g, 13.99 mmol) i DIPEA (3.67 mL, 20.99 mmol). Nakon toga se doda Pd(OAc)2(0.157 g, 0.700 mmol). Reaktivna smeša se meša 12 h na 100 °C. Reaktivna smeša se sipa u vodu (30 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 30mL). Kombinovani organski slojevi se suše i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan: etil acetat =
4:1) da se dobije 1.75 g (87%) naslovljenog jedinjenja. LC-MS m/z 260.1 (M+H) , 1.75 (vreme zadržavanja).
Etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0722]
2
[0723] U rastvor (E)-etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (1 g, 3.86 mmol) u 1,4- dioksanu (30 mL) i vodi (10 ml) se dodaju (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronska kiselina (1.280 g, 7.71 mmol), trietilamin (1.613 mL, 11.57 mmol) i nakon toga [RhCl(kod)]2(0.095 g, 0.193 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 2 h na 90 °C. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečisti se hromatografijom na silika gelu da se dobije traženi produkt etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (1.3764 g, 3.61 mmol, 94 % prinos). LC-MS m/z 382 (M H)<+>, 0.96 (vreme zadržavanja).
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0724]
[0725] U rastvor etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (880 mg, 2.307 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) se doda SOCl2(0.337 mL, 4.61 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 30 min na temperaturi sredine. Reakcija se upari pod vakuumom da se dobije produkt etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-+
metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat. LC-MS m/z 400.0 (M+H) , 1.16 min (vreme zadržavanja).
2
3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0726]
[0727] U rastvor (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (30.6 mg, 0.188 mmol) u tetrahidrofuranu (0.5 mL) i acetonitrilu (1 mL) se doda DIEA (0.087 mL, 0.500 mmol) i nakon toga rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (50 mg, 0.125 mmol) u acetonitrilu (1 mL). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 100 °C. Reaktivna smeša se koncentruje. Smeša se ponovo rastvori u metanolu (2 mL) i doda se NaOH (3.0 N) (0.333 mL, 1.000 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 20 min na 80 °C. Smeša se neutrališe sa HCl (2 N) do pH ~ 6, upari pod vakuumom, prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije traženi produkt 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline (51.6 mg, 0.103 mmol, 82 % prinos). LC-MS m/z 499.5 (M+H) , 0.76 min (vreme zadržavanja).
Primer 98
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0728]
2 1
[0729] U rastvor (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (31.7 mg, 0.194 mmol) u tetrahidrofuranu (0.5 mL) i acetonitrilu (1 mL) se doda DIEA (0.091 mL, 0.518 mmol) a nakon toga rastvor etil 3-(3-(hlorometil)- 4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (50 mg, 0.130 mmol) u acetonitrilu (1 mL). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 100 °C. Reaktivna smeša se koncentruje. Smeša se ponovo rastvori u metanolu (2 mL) i doda se NaOH (3.0 N) (0.346 mL, 1.037 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 20 min na 80 °C, nakon toga se neutrališe sa HCl (2 N) do pH ~ 6, upari pod vakuumom, prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije produkt 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)- 2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje
kiseline (48.2 mg, 0.099 mmol, 76 % prinos). LC-MS m/z 485.4 (M+H) , 0.70 min (vreme zadržavanja).
Primer 99
3-(4-Hlor-3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0730]
[0731] U rastvor etil 3-(4-hlor-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-
2 2
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (70 mg, 0.180 mmol) u tetrahidrofuranu (0.5 mL) se doda SOCl2(0.026 mL, 0.361 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 3 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se upari pod vakuumom. Smeša se razblaži sa acetonitrilom (1 mL) a nakon toga se dodaju Et3N (0.050 mL, 0.361 mmol) i 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (32.3 mg, 0.217 mmol). Dobijena smeša se zagreva mikrotalasima 30 min na 80 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se razblaži sa metanolom (1.5 mL) a nakon toga se doda NaOH (2N) (36.1 mg, 0.902 mmol). Dobijena suspenzija se zagreva mikrotalasima 30 min na 80 °C. Reaktivna smeša se zakiseli sa AcOH (2 N) do pH ~5, upari pod vakuumom, prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije produkt 3-(4-hlor-3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline (78.3 mg, 0.159 mmol,
88 % prinos). LC-MS m/z 500.2 (M+H) , 0.72 min (vreme zadržavanja).
Primer 100
(3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina
[0732]
(S)-Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0733]
2
[0734] U rastvor (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (720 mg, 1.959 mmol) u dihlormetanu (DCM) (10 mL) se doda tionil hlorid (0.172 mL, 2.351 mmol) i jedna kap DMF. Reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
(700 mg, 1.778 mol, 91% prinos). LC-MS m/z 386.1 (M+H) , 2.05 min (vreme zadržavanja).
(3S)-Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0735]
[0736] U rastvor (S)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- )propanoata (530 mg, 1.373 mmol) u acetonitrilu (20 mL) se dodaju 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (219 mg, 1.236 mmol) i kalijum karbonat (380 mg, 2.75 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se neutrališe sa H2O (15 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL). Organska faza se ispere sa zasićenim slanim rastvorom (50 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije
2 4
naslovljeno jedinjenje (3S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (500 mg, 0.665
mmol, 48.4 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. LC-MS m/z 527.3 (M+H) , 1.44 min (vreme zadržavanja).
(3S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0737]
[0738] U rastvor (3S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (200 mg, 0.380 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (5 mL) se na -78°C doda LDA (1.899 mL, 1.899 mmol, 1.0M rastvor u THF). Rastvor boje crvenog vina se meša na -78°C (suvi led aceton) u toku 45 min i u jednoj porciji se doda MeI (0.119 mL, 1.899 mmol). Boja crvenog vina prelazi u svetlo žutu. Reaktivna smeša se meša još 45 min na -78°C. Reakcija se razblaži sa EtOAc (75 mL) i vodom (25 mL). Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (25 mL) i kombinovane organske supstance isperu sa slanim rastvorom (25 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (3S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (180 mg, 8.58 mmol, 0.280 mmol, 73.6 % prinos) koji se prenosi u sledeću fazu bez
naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 541.3 (M+H) , 1.51 min (vreme zadržavanja).
(3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina
[0739]
2
[0740] U rastvor (3S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (25 mg, 0.046 mmol) u smeši tetrahidrofuran (THF) (5 mL)/metanol (1 mL) se doda LiOH (5.54 mg, 0.231 mmol) u vodi (2.0 mL). Reaktivna smeša se meša 24 h na 60 °C. Nakon toga se organski rastvarač upari a ostatak se podesi na pH 5 sa HCl (3M, 1.5 mL). Čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa H2O (10 mL) i Et2O (10 mL) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina (100 mg, 0.195 mmol, 58.6 % prinos) kao
žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 513.2 (M+H) , 1.56 min (vreme zadržavanja).
Primer 101
Amonijum (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanat
[0741]
(R)-Etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
2
[0743] U rastvor (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (800 mg, 2.177 mmol) u dihlormetanu (DCM) (15 mL) se na 0 °C, dodaju imidazol (296 mg, 4.35 mmol), DMAP (13.30 mg, 0.109 mmol) i tercbutilhlordimetilsilan (492 mg, 3.27 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 0 °C do 25 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom (10 mL) i ekstrahuje sa DCM (3 x 20
mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2 x 8 mL) i slanim rastvorom (2 x 8 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=95:5) da se dobije naslovljeno jedinjenje (R)-etil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-+ il)propanoat (1 g, 2.076 mmol, 95 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 482.2 (M+H) , 1.98 (vreme zadržavanja).
(3R)-Etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat i (3R)-etil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[0744]
[0745] Rastvor (R)-etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (1 g, 2.076 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20
2
mL) se doda u rastvor LDA ohlađenog u kupatilu sa suvim ledom (4.15 mL, 4.15 mmol, 1.0M rastvor u THF). Rastvor boje crvenog vina se meša 45 min na -78°C i u jednoj porciji se doda MeI (0.26 mL, 4.15 mmol) a boja crvenog vina prelazi u svetlo žutu. Reaktivna smeša se meša dodatnih 45 min na -78°C. Ostatak se razblaži sa EtOAc (100 mL) i vodom (25 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL) i kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (25 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje, smeša (3R)-etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata i (3R)-etil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (1.0 g, 1.009 mmol, 48.6%) koja se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC- MS /z 496.3 (M+H) , 2.03 (vreme zadržavanja), 510.2 (M+H) , 2.06 (vreme zadržavanja).
(3R)-Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0746]
[0747] U rastvor smeše (3R)-etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata i (3R)-etil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (980 mg, 1.977 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) se na 0 °C doda TBAF (569 mg, 2.175 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na 0 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim NH4Cl rastvorom (20 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje - smeša (3R)-etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata i (3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-
2
metilpropanoata (800 mg, 0.965 mmol, 48.8%) koja se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 382.1 (M+H) , 1.56 (vreme zadržavanja), 396.2 (M+H) , 1.60 (vreme zadržavanja).
(3R)-Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[0748]
[0749] U rastvor smeše (3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata i (3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)- 4-metilfenil)-2-metilpropanoata (800 mg, 2.097 mmol) u dihlormetanu (DCM) (10 mL) se dodaju tionil hlorid (0.184 mL, 2.52 mmol) i jedna kap DMF. Reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje - smeša (3R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata i (3R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (780 mg, 0.936 mmol, 44.6%) koja se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja.
LC-MS m/z 400.1 (M+H) , 2.03 (vreme zadržavanja), 414.2 (M+H) , 2.07 (vreme zadržavanja).
(3R)-Etil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[0750]
2
[0751] U rastvor smeše (3R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata i (3R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (780 mg, 1.950 mmol) u acetonitrilu (20 mL) se dodaju (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (346 mg, 1.950 mmol) i K2CO3(539 mg, 3.90 mmol). Reaktivna smeša se meša 24 h na 25 °C.
Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC (0.05%TFA/H2O:CH3CN=5%~95%) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3R)-etil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat (300 mg, 0.514 mmol, 26.3 % prinos). LC-MS
m/z 555.3 (M+H) , 1.51 (vreme zadržavanja).
Amonijum (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanat
[0752]
[0753] U rastvor (3R)-etil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (300 mg, 0.541 mmol) u metanolu (12 mL) se doda LiOH (25.9 mg, 1.082 mmol). Reakcija se zagreva u mikrotalasnom reaktoru 2 h na 125 °C uz visoku apsorpciju. Nakon toga se organski rastvarač ukloni. Ostatak se podesi na pH 6 sa 2M rastvorom HCl (3 mL). Nakon
2
filtriranja, čvrsta supstanca se prečisti reverzno faznom HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O:CH3CN=5 %-95%) da se dobije naslovljeno jedinjenje amonijum (2R,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina (39 mg, 0.074
mmol, 13.69 % prinos) (LC-MS m/z 527.3 (M+H) , 1.67 (vreme zadržavanja)) i naslovljeno jedinjenje amonijum (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna
kiselina (40 mg, 0.076 mmol, 14.04 % prinos). LC-MS m/z 527.3 (M+H) , 1.74 (vreme zadržavanja).
Primer 102
(3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina
[0754]
(R)-Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0755]
[0756] U rastvor (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-
2 1
4-metilfenil)propanoata (600 mg, 1.633 mmol) u dihlormetanu (DCM) (10 mL) se dodaju tionil hlorid (0.143 mL, 1.959 mmol) i jedna kap DMF. Reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (560 mg, 1.451 mmol, 89 %) koje se prenese u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 384.7 (M-H)+, 2.03 (vreme zadržavanja).
(3R)-Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0757]
[0758] U rastvor (R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (530 mg, 1.373 mmol) u acetonitrilu (20 mL) se dodaju 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (219 mg, 1.236 mmol) i kalijum karbonat (380 mg, 2.75 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se neutrališe sa H2O (15 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL). Organska faza se ispere sa zasićenim slanim rastvorom (50 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (480 mg, 0.838
mmol, 61.0 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. LCMS m/z 527.3 (M+H) , 1.70 (vreme zadržavanja).
(3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0759]
2 2
[0760] U rastvor (3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (200 mg, 0.380 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (5 mL) se na -78°C doda se litijum diizopropilamid (1.899 mL, 1.899 mmol, 1.0M rastvor u THF) Rastvor boje crvenog vina se meša 45 min na -78°C i u jednoj porciji se doda jodometan (270 mg, 1.899 mmol) i boja crvenog vina prelazi u svetlo žutu. Reaktivna smeša se meša dodatnih 45 min na - 78°C. Ostatak se razblaži sa EtOAc (75 mL) i vodom (25 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (25 mL) i kombinovani EtOAc sloj se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl (25 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC (0.05%TFA/H2O:CH3CN=5%~95%) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (150 mg,
0.250 mmol, 65.7 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 541.3 (M+H) , 1.47 (vreme zadržavanja).
(3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina
[0761]
[0762] U rastvor (3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (150 mg, 0.277 mmol) u smeši tetrahidrofuran (THF) (5 mL)/metanol (1 mL) se doda LiOH (33.2 mg,
2
1.387 mmol) u vodi (2.0 mL). Reaktivna smeša se meša 24 h na 60 °C. Nakon toga se organski rastvarač ukloni. Ostatak se podesi na pH 5 sa HCl (3M, 1.0 mL). Doda se voda (10 mL) i reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 10 m). Organska faza se ispere sa zasićenim slanim rastvorom (10 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina (70
mg, 0.131 mmol, 47.3 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 513.2 (M+H) , 1.57 min (vreme zadržavanja).
Primer 103
Amonijum 3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0763]
4-Brom-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzen
[0764]
[0765] U rastvor (5-brom-2-metilfenil)metanola (20 g, 99 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (120 mL) se na 0 °C u atmosferi azota u dve porcije doda natrijum hidrid (4.77 g, 119 mmol). Reaktivna smeša se meša 20 min na 0 °C. Nakon toga se doda 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (17.14 g, 109 mmol) i reaktivna smeša se meša 1 h na 0 °C do 25 °C.
2 4
Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom (200 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 200 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (2 x 200 mL) i slanim rastvorom (2 x 200 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=4:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje 4-brom-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-+ metilbenzen (25 g, 70.0 mmol, 70.4 % prinos) kao žuto ulje. LC/MS m/z 321.7 (M+H) , 1.90 min (vreme zadržavanja).
(3-(((4-Metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
[0766]
[0767] U rastvor 4-brom-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzena (642 mg, 1.998 mmol) (322 mg, 1.998 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (50 mL) se na -78 °C doda butillitijum (0.879 mL, 2.198 mmol). Reaktivna smeša se meša 1.5 h na -78 °C u atmosferi N2. Nakon toga se polako na -78 °C doda 1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbaldehid u THF (10 mL). Reaktivna smeša se meša 2 h na -78 °C. Zatim se reaktivna smeša neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 40 mL), a kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (2 x 10 mL) i suši preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtriranja i koncentrovanja, sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=75%) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (285 mg, 0.678 mmol, 33.9 % prinos) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 404.2
(M+H) , 1.87 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
2
[0769] U rastvor (3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanola (285 mg, 0.706 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (10 mL) se polako dodaju DBU (2.129 mL, 0.014 mmol) i 2,2,2- trihloroacetonitril (122 mg, 0.848 mmol) pod zaštitom N2. Reaktivna smeša se meša 30 min na temperaturi sredine. Nakon toga se doda ((1-metoksi-2-metilprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (308 mg, 1.766 mmol) a zatim 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (9.93 mg, 0.035 mmol) pod zaštitom N2. Reaktivna smeša se meša 2 h na temperaturi sredine. Doda se voda (20 mL) da neutrališe reakciju. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 10 mL) i organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (285 mg, 0.678 mmol, 339%) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog
prečišćavanja. LC-MS m/z 487.9 (M+H) , 1.83 (vreme zadržavanja).
Metil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0770]
[0771] U rastvor metil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (320 mg, 0.656 mmol) u dihlormetanu (DCM) (19 mL) i vodi (1 mL) se doda DDQ (149 mg, 0.656 mmol) na 0 °C. Reaktivna smeša
2
se meša 30 min na 0 °C, nakon toga se meša dodatna 2 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom (10 mL), ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 30 mL) i kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO3(2 x 10 mL) i slanim rastvorom (2 x 10 mL), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar : etil acetat= 75%) da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (110 mg, 0.296 mmol, 45.2 % prinos) kao bezbojno ulje.
LCMS m/z 367.9 (M+H) , 1.54 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0772]
[0773] U rastvor metil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (110 mg, 0.299 mmol) u dihlormetanu (DCM) (10.0 mL) se na 0°C doda SOCl2(0.026 mL, 0.359 mmol). Nakon toga se reaktivna smeša meša 2 h na 0°C. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (110 mg, 0.279 mmol, 93 % prinos) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 385.8
(M+H) , 1.75 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0774]
2
[0775] U rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (50.5 mg, 0.285 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (15 mL) se na 0 °C u atmosferi N2pažljivo doda NaH (12.54 mg, 0.314 mmol). Reaktivna smeša se meša 0.5 h na 0 °C. Nakon toga se doda rastvor metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (110 mg, 0.285 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (15 mL) i reaktivna smeša se meša 16 h na 0 °C do 25 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2 x 8 mL) i slanim rastvorom (2 x 8 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EA= 50%) da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (50 mg, 0.093 mmol, 32.6 %
prinos) kao bezbojno ulje. LC/MS m/z 526.8 (M+H) , 1.41 min (vreme zadržavanja).
Amonijum 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0776]
[0777] U rastvor metil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (50 mg, 0.095 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2.0 mL), etilen glikolu (3.0 mL) i vodi (1.0 mL) se doda
2
litijum hidroksid (6.82 mg, 0.285 mmol). Reaktivna smeša se zagreva u mikrotalasnoj pećnici 3 h na 125 °C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se rastvori u vodi (2 mL) i zakiseli do pH 5 sa 1 N rastvorom HCl uz hlađenje u ledenom kupatilu, nakon toga se prečisti reverzno faznom HPLC (CH3CN/0.05%NH3H2O/H2O = 55%) da se dobije naslovljeno jedinjenje amonijum 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (15 mg,
0.029 mmol, 30.5 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 513.2 (M+H) , 1.32 min (vreme zadržavanja).
Primer 104
3-(3-((4,5-Dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[0778]
[0779] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (70 mg, 0.184 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2 mL) se doda tionil hlorid (0.027 mL, 0.367 mmol). Smeša se meša 40 min na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se koncentruje, ponovo rastvori u acetonitrilu (2 mL) i dodaju se 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin (36.7 mg, 0.249 mmol) i DIEA (0.095 mL, 0.543 mmol).
Dobijena reaktivna smeša se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju 1 h na 120 °C. Reaktivna smeša se koncentruje i ostatak ponovo rastvori u MeOH (2 mL). Doda se 2 M rastvor LiOH (0.551 mL, 1.101 mmol) i reaktivna smeša se zagreva 3 h na 120 °C u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju. Smeša se zakiseli sa 6N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Koncentruje se i prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (53.1 mg, 0.107 mmol, 58.3 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS
2
m/z 497.6 (M+H) , 0.79 min (vreme zadržavanja).
Primer 105
Amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0780]
Etil 3-(2-cijanofenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0781]
[0782] U rastvor etil izobutirata (1.185 g, 10.20 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) se na - 78 °C doda LDA (7.65 mL, 15.30 mmol). Rastvor se meša 45 min nakon čega se polako dodaje rastvor 2-(bromometil)benzonitrila (2 g, 10.20 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) i meša 1 h na -78°C. Rastvor se zagreje na temperaturu sredine u toku 3 h. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahuje sa DCM (2 x 30 mL).
Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.6 g, 6.92 mmol, 67.8 % prinos). LC-MS m/z
232.23 (M+H) , 3.72 min (vreme zadržavanja).
3-(2-(Aminometil)fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ol
[0783]
[0784] U rastvor etil 3-(2-cijanofenil)-2,2-dimetilpropanoata (1.6 g, 6.92 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) se na -78 °C doda LAH (20.75 mL, 20.75 mmol). Rastvor se meša 30 min na -78°C i nakon toga ostavi 1 h da se zagreje na 25 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom Na2SO4, čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa etil acetatom (40 mL). Organski sloj se izdvoji iz filtrata i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 30 mL). Kombinovani organski sloj ispere sa slanim rastvorom (30 mL), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (900 mg, 4.48 mmol, 64.7 % prinos). LC-MS
m/z 194.00 (M+H) , 2.19 min (vreme zadržavanja).
terc-Butil 2-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)benzilkarbamat
[0785]
[0786] U rastvor 3-(2-(aminometil)fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ola (500 mg, 2.59 mmol) u dihlormetanu (DCM) (10 mL) se doda Boc2O (0.601 mL, 2.59 mmol) i reakcija meša 16 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (400 mg,
1.362 mmol, 52.6 % prinos). LC-MS m/z 294.23 (M+H) , 2.29min (vreme zadržavanja).
1
3-(2-(((terc-Butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,2-dimetilpropil metansulfonat
[0787]
[0788] U rastvor terc-butil 2-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)benzilkarbamata (400 mg, 1.363 mmol) u dihlormetanu (DCM) (10 mL) se doda TEA (0.475 mL, 3.41 mmol) i nakon toga ohladi na 0 °C. Doda se mesil hlorid (0.212 mL, 2.73 mmol) i reakcija meša 2 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (400 mg,
0.996 mmol, 73.1 % prinos). LC-MS m/z 372.44(M+H) , 2.45 min (vreme zadržavanja).
4,4-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin
[0789]
[0790] U rastvor 3-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,2-dimetilpropil metansulfonata (400 mg, 1.077 mmol) u izopropanolu (10 mL) se dodaju CS2CO3(1052 mg, 3.23 mmol) i bakar(I) jodid (20.51 mg, 0.108 mmol). Reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 3 h na 90 °C. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite ploču i ispere sa etil acetatom (20 mL). Filtrat se koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (90 mg, 0.353 mmol, 32.7 % prinos) LC-MS m/z 176.13(M+H) , 1.27 min (vreme zadržavanja).
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
2
[0792] U rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (150 mg, 0.389 mmol) u acetonitrilu (3 mL) se dodaju 4,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin (90 mg, 0.513 mmol) i DIPEA (0.170 mL, 0.972 mmol).
Reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 30 min na 65 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahuje sa DCM (2 x 30 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije
naslovljeno jedinjenje (120 mg, 0.192 mmol, 83.82 % prinos) LC-MS m/z 525.0 (M+H) , 5.736 min (vreme zadržavanja).
Amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0793]
[0794] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (120 mg, 0.229 mmol) u etanolu (5 mL) se doda NaOH (0.286 mL, 0.572 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se koncentruje i zakiseli sa 1N rastvorom HCl (6 mL) do pH 2. Dobijena suspenzija se filtrira, suši i prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (40 mg, 0.080 mmol, 35.0 % prinos) LC-MS m/z 497.40 (M+H) , 1.75 min (vreme zadržavanja).
Primer 106
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina
[0795]
Etil 2-(2-cijanobenzil)butanoat
[0796]
[0797] U rastvor etil butirata (0.681 mL, 5.10 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) se na -78 °C polako dodaje litijum diizopropilamid (2M rastvor u THF) (3.83 mL, 7.65 mmol). Nakon 30 min, polako se dodaje rastvor 2-(bromometil)benzonitrila (1 g, 5.10 mmol) u THF (2 mL). Reaktivna smeša se meša 3 h na -78 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa rastvorom amonijum hlorida (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (20 mL) i suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (600 mg, 2.360
4
mmol, 46.3 % prinos) kao bezbojna tečnost. LCMS m/z: 232.17 (M+H) , 3.716 min (vreme zadržavanja)
2-(2-(Aminometil)benzil)butan-1-ol
[0798]
[0799] U rastvor etil 2-(2-cijanobenzil)butanoata (600 mg, 2.59 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) se na temperaturi sredine polako dodaje LAH (7.78 mL, 7.78 mmol).
Reaktivna smeša se meša 3 h. Reaktivna smeša se neutrališe sa rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno
jedinjenje (400 mg, 2.069 mmol, 80 % prinos). LCMS m/z: 194 (M+H) , 3.036 min (vreme zadržavanja)
(2-(2-(Hlormetil)butil)fenil)metanamin
[0800]
[0801] U rastvor 2-(2-(aminometil)benzil)butan-1-ola (400 mg, 2.069 mmol) u 1,2-dihloretanu (DCE) (10 mL) se na 5 °C polako dodaje sumpor dihlorid (0.302 mL, 4.14 mmol). Reaktivna smeša se ostavi 15 h da se meša na temperaturi sredine. Koncentruje se i neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa DCM (2 x 25 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (20 mL), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (300 mg, 1.417mmol, 68.5 % prinos). LCMS m/z: 212 (M+H) , 1.94 min (vreme zadržavanja)
4-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin
[0802]
[0803] U rastvor (2-(2-(hlorometil)butil)fenil)metanamina (300 mg, 1.417 mmol) u acetonitrilu (2 mL) se doda DIPEA (1.237 mL, 7.08 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na temperaturi sredine. Koncentruje se i ekstrahuje sa DCM (2 x 50 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (180 mg, 1.027 mmol, 72.5 % prinos). LCMS m/z:176.22
(M+H) , 1.33 min (vreme zadržavanja)
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0804]
[0805] U rastvor 4-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (150 mg, 0.856 mmol) u acetonitrilu (5 mL) se dodaju DIPEA (0.149 mL, 0.856 mmol) i etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (132 mg, 0.342 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 1 h na 80 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (20 mL), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (100 mg, 0.191
mmol, 22.27 % prinos) kao guma. LCMS m/z: 524.32(M+H) , 2.017 min (vreme zadržavanja)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina
[0806]
[0807] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (100 mg, 0.191 mmol) u etanolu (2 mL) se na temperaturi sredine doda 2 M rastvor NaOH u vodi (0.191 mL, 0.381 mmol). Reaktivna smeša se meša 15 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se koncentruje i zakiseli sa 1N rastvorom HCl do pH 1. Smeša se ekstrahuje sa DCM (2 x 10 mL).
Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (20 mL), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (42 mg, 0.084 mmol, 44.1 % prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
LCMS: m/z: 497.36 (M+H) ,1.800 min (vreme zadržavanja)
[0808] Jedinjenja u Tabeli 13 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatne kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
Tabela 13
Primer 108
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0809]
4-hlor-6-metilnikotinoil hlorid
[0810]
[0811] 4-Hidroksi-6-metilnikotinatna kiselina (5 g, 32.7 mmol) u fosforil trihloridu (30.4 mL, 327 mmol) se refluksuje 3 sata na 106 °C. Rastvor se ohladi i višak fosforil trihlorida se ukloni pod vakuumom koristeći rotacioni isparivač. Sirovi produkt se azeotropno suši sa toluenom (3 x 25 mL) i suši pod visokim vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (6 g, 31.6 mmol, 97 % prinos), koje se prenese u sledeću fazu bez prečišćavanja. LC/MS: m/z
189.8, 191.8 (M+H) , 0.89 min (vreme zadržavanja).
4-hlor-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-6-metilnikotinamid
[0812]
[0813] Natrijum hidroksid (52.3 mL, 105 mmol) se u kapima na 0 °C doda u rastvor 4-hlor-6-metilnikotinoil hlorida (6.21 g, 32.7 mmol) i 1-amino-2-metilpropan-2-ola (4.37 g, 49.1 mmol) u dihlormetanu (DCM) (54.5 mL) i ostavi da se zagreje na temperaturu sredine uz energično mešanje. Reakcija je završena nakon 3 sata. DCM i vodeni NaOH slojevi se razdvoje i vodena NaOH frakcija ekstrahuje sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovane organske frakcije se suše (natrijum sulfat) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Produkt se prečisti flash hromatografijom (kombiflash 20-100% Heksani/EtOAc:EtOH(3:1)) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.9 g, 7.83 mmol, 23.94 % prinos) preko 2 faze. LC/MS: m/z 242.9, 244.9
(M+H) , 0.5 min (vreme zadržavanja).
1-(((4-hlor-6-metilpiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0814]
[0815] Bor dimetil sulfid (6.18 mL, 12.36 mmol) se doda u rastvor 4-hlor-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-6-metilnikotinamida (500 mg, 2.060 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (41.203 mL) i zagreva pod refluksom. Reakcija je završena nakon 5 sati. Reakcija se nakon toga ohladi na 0 °C i u kapima se doda metanol (MeOH) (20 mL). Rastvarač se nakon toga ukloni pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (471 mg, 2.059 mmol, 100 % prinos) koje se prenese u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS: m/z 228.9 (M+H) , 0.49 min (vreme zadržavanja).
Terc-butil 2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
[0816]
[0817] 1-(((4-hlor-6-metilpiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (0.471 g, 2.06 mmol) i kalijum terc-butoksid (0.462 g, 4.12 mmol) u dimetil sulfoksidu (DMSO) (13.73 mL) se 1 sat zagrevaju na 80 °C u Biotage mikrotalasnom reaktoru (visoki intenzitet). Doda se čvrsti natrijum bikarbonat i suspenzija se filtrira. Filtrat se koncentruje i sirovi materijal ponovo rastvori u tetrahidrofuranu (THF) (6.87 mL). Rastvor se ohladi na 0 °C i dodaju se trietilamin (0.417 g, 4.12 mmol) a zatim di-terc-butil dikarbonat (1.349 g, 6.18 mmol). Rastvor se ostavi da se zagreje na temperaturu sredine a rakcija je završena nakon 12 sati. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i produkt prečisti flash hromatografijom na Kombiflash instrumentu (0-100% EtOAc/Heksani) da se dobije naslovljeno jedinjenje (20 mg, 0.068 mmol, 3.32 % prinos).
LC/MS: m/z 293.0 (M+H) , 0.70 min (vreme zadržavanja).
2,2,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid
[0818]
[0819] terc-Butil 2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat (20 mg, 0.068 mmol) u vodonik hloridu (4 M rastvor u dioksanu) (1026 ml, 4.10 mmol) se meša 3 sata na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni u struji azota na 50 °C da se dobije
naslovljeno jedinjenje (15.65 mg, 0.068 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 193.0 (M+H) ,
1
0.28min (vreme zadržavanja).
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoat
[0820]
[0821] Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (18.98 mg, 0.049 mmol), 2,2,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (15 mg, 0.066 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (17.18 ml, 0.098 mmol) u acetonitrilu (293 ml) se zagrevaju 1 h u Biotage mikrotalasnom reaktoru uz visoku apsorpciju na 120 °C. Rastvarač se ukloni da se dobije naslovljeno jedinjenje (35.5
mg, 0.066 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 542.3 (M+H) , 0.94 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0822]
11
[0823] Natrijum hidroksid (0.270 mL, 0.539 mmol) se doda u rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoata (27 mg, 0.049 mmol) u metanolu (0.408 mL) na temperaturi sredine i meša 18 sati. Doda se DMSO (3 mL) i metanol se ukloni pod vakuumom. Rastvor se zakiseli sa 1N rastvorom HCl i vodena frakcija ukloni pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% mravljom kiselinom) da se dobije naslovljeno jedinjenje (19 mg, 0.034 mmol, 69.3 % prinos). LC/MS: m/z 514.4 (M+H) , 0.75 min (vreme zadržavanja).
Primer 109
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f] [1 ,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0824]
(S)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-
12
il)propanoat
[0825]
[0826] Tionil hlorid (0.397 mL, 5.44 mmol) se doda u rastvor (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (1 g, 2.72 mmol) u dihlormetanu (DCM) (5.44 mL) na temperaturi sredine i meša 1 h. Rastvarač se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.050 g, 2.72 mmol, 100 % prinos)
LC/MS: m/z 386.1 (M+H) , 1.16 min (vreme zadržavanja).
(S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0827]
[0828] (S)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (150 mg, 0.389 mmol), 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (166 mg, 0.777 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.204 mL, 1.166 mmol) u acetonitrilu (2.718 mL) se zagrevaju 60 minuta na 120 °C u Biotage mikrotalasnom reaktoru velike snage. Rastvarač se ukloni da se dobije naslovljeno jedinjenje (204.7 mg,
0.389 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 527.4 (M+H) , 0.97 min (vreme zadržavanja).
1
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f]
[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0829]
[0830] Natrijum hidroksid (2.140 mL, 4.28 mmol) se doda u rastvor (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (205 mg, .389 mmol) u metanolu (3.242 mL) na temperaturi sredine i meša 18 sati. Rastvor se zakiseli sa 1 N rastvorom HCl i koncentruje. Rastvor se zakiseli sa 1N rastvorom HCl i vodena frakcija ukloni pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% mravljom kiselinom) da se dobije naslovljeno jedinjenje (140.2 mg, 0.257 mmol, 66.2 % prinos). LC/MS: m/z 499.5 (M+H) , 0.74 min (vreme zadržavanja).
Primer 110
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0831]
14
(R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0832]
[0833] Tionil hlorid (0.397 mL, 5.44 mmol) se doda u rastvor (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (1 g, 2.72 mmol) u dihlormetanu (DCM) (5.44 mL) na temperaturi sredine i meša 30 min. Rastvarač se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.050 g, 2.72 mmol, 100 %
prinos. LC/MS: m/z 386.1 (M+H) , 1.15 min (vreme zadržavanja).
(R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f] [1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0834]
1
[0835] (R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (150 mg, 0.389 mmol), 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (166 mg, 0.777 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.204 mL, 1.166 mmol) u acetonitrilu (2.72 mL) se zagrevaju 1 sat na 120 °C u Biotage mikrotalasnom reaktoru velike snage. Rastvarač se ukloni da se dobije naslovljeno jedinjenje (204.7 mg, 0.389 mmol,
100 % prinos). LC/MS: m/z 527.4 (M+H) , 0.95 min (vreme zadržavanja).
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f]
[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0836]
[0837] Natrijum hidroksid (2.140 mL, 4.28 mmol) se doda u rastvor (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (205 mg, .389 mmol) u metanolu (3.242 mL) na temperaturi sredine i meša 18 sati. Rastvor se zakiseli sa 1N rastvorom HCl i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% mravljom kiselinom) da se dobije naslovljeno jedinjenje (153.89 mg, 0.283 mmol, 72.6 % prinos). LC/MS: m/z 499.5 (M+H) , 0.76 min
1
(vreme zadržavanja).
Primer 111
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0838]
Etil 2-((2-nitrobenzil)amino)acetat
[0839]
[0840] U 1-(bromometil)-2-nitrobenzen (20 g, 93 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (200 mL) se polako dodaju etil 2-aminoacetat, hidrohlorid (19.38 g, 139 mmol) i DIPEA (48.5 mL, 278 mmol) u atmosferi azota na 25 °C. Reaktivna smeša se meša 6 h na 25 °C a nakon toga se doda 500 mL vode i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 200 mL).
Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 10:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 2-((2-nitrobenzil)amino)acetat (16 g, 67.2 mmol, 72.5 % prinos) koje se prenosi u sledeću
fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 239.1 (M+H) , 1.20 min (vreme zadržavanja).
Etil 2-((terc-butoksikarbonil)(2-nitrobenzil)amino)acetat
1
[0842] U etil 2-((2-nitrobenzil)amino)acetat (16 g, 67.2 mmol) u dihlormetanu (DCM) (200 mL) se polako u atmosferi azota na 25 °C dodaju Boc2O (23.39 mL, 101 mmol), DMAP (0.410 g, 3.36 mmol) i TEA (18.72 mL, 134 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 25 °C. Rastvarač se upari i sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 10:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 2-((terc-butoksikarbonil)(2-nitrobenzil)amino)acetat (16 g, 46.8 mmol, 69.7 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 361.1 (M+Na)<+>, 2.06 min (vreme zadržavanja).
Etil 2-((2-aminobenzil)(terc-butoksikarbonil)amino)acetat
[0843]
[0844] Rastvor etil 2-((terc-butoksikarbonil)(2-nitrobenzil)amino)acetata (16 g, 47.3 mmol) u metanolu (500 mL) se degasira 10 min sa argonom i doda se Pd/C (5 g, 4.70 mmol). Nakon toga se meša 22 h u balonu H2. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite ploču a filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 2-((2-aminobenzil)(tercbutoksikarbonil)amino)acetat (14 g, 45.4 mmol, 96 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu
bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 309.1 (M+H) , 1.87 min (vreme zadržavanja).
Terc-butil 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-karboksilat
[0845]
1
[0846] U etil 2-((2-aminobenzil)(terc-butoksikarbonil)amino)acetat (14 g, 45.4 mmol) u toluenu (700 mL) se polako u atmosferi azota na temperaturi sredine dodaje HOBt (5.56 g, 36.3 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 110 °C. Rastvarač se upari i sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 4:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje terc-butil 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-karboksilat (8.6 g, 31.8 mmol, 70.1 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 207.1 (M+H-t- tutil)+ 1.74 min (vreme zadržavanja).
terc-Butil 1-etil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-karboksilat
[0847]
[0848] U terc-butil 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-karboksilat (8.6 g, 32.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (200 mL) se polako u atmosferi azota na 25 °C doda NaH (2.229 g, 55.7 mmol). Nakon mešanja 30 min na 25 °C, doda se rastvor jodoetana (7.67 g, 49.2 mmol) u 1ml DMF. Reaktivna smeša se meša 2 h na temperaturi sredine, nakon toga se doda 50 mL vode i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje terc-butil 1-etil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-karboksilat (9 g, 31.0 mmol, 95 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 309.1 (M+23)<+>, 1.91 min (vreme zadržavanja).
1-Etil-4,5-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on
1
[0850] U terc-butil 1-etil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-karboksilat (9 g, 31.0 mmol) u dihlormetanu (DCM) (150 mL) se polako u atmosferi azota na 25 °C dodaje TFA (50 ml, 649 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 25 °C. Rastvarač se upari. doda se 100 mL 20% rastvora Na2CO3i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 1-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on (4.2 g, 22.08 mmol, 71.2 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 191.1 (M+H) , 1.06 min (vreme zadržavanja).
1-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin
[0851]
[0852] U 1-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on (4.2 g, 22.08 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (50 mL) se polako u atmosferi azota na 0 °C dodaje LiAlH4(1.006 g, 26.5 mmol). Reakcija se meša 30 min na 0 °C i meša 6 h na 60 °C. Ohladi se na 0 °C, dodaju se voda (1 mL) i 1 mL 10% NaOH, a zatim još 3 mL vode. Smeša se filtrira i filtrat se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat:trietilamin = 1:4:0.05) da se dobije naslovljeno jedinjenje 1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin (1.6 g, 8.17 mmol, 37.0 % prinos) kao ulje. LC-MS: m/z 177.2
(M+H) , 1.51 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
2
[0854] Tionil hlorid (0.727 mL, 9.96 mmol) se na temperaturi sredine doda u rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (1.9 g, 4.98 mmol) u dihlormetanu (DCM) (9.96 mL) i meša 1 sat. Rastvor se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.99 g, 4.98 mmol, 100 %
prinos). LC/MS: m/z 400.1 (M+H) , 1.16 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0855]
[0856] Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (60 mg, 0.150 mmol), 1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin (34.4 mg, 0.195 mmol) i N-etil- N-izopropilpropan-2-amin (0.081 mL, 0.466 mmol) u acetonitrilu (0.670 mL) se zagrevaju 1 sat na 120 °C u Biotage mikrotalasnom reaktoru velike snage. Rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (81 mg, 0.150
mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 540.3 (M+H) , 1.01 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-
21
benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0857]
[0858] Litijum hidroksid (2.66 mg, 0.111 mmol) se doda u rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (60 mg, 0.111 mmol) u vodi (285 ml) i metanolu (570 ml) i zagreva 2 sata u Biotage mikrotalasnom reaktoru velike snage na 130 °C. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% mravlje kiseline) da se dobije žuta čvrsta
supstanca (40 mg, 0.070 mmol, 62.9 % prinos). LC/MS: m/z 526.5 (M+H) , 0.79 min (vreme zadržavanja).
Primer 112
(2R)-4-(5-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilbenzil)-2-etil- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin, so mravlje kiseline
[0859]
22
(E)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilonitril
[0860]
[0861] U rastvor 5-brom-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (1.00 g, 4.42 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (11 mL) se u mikrotalasnu reaktivnu bočicu zapremine 20 mL dodaju akrilonitril (1.747 mL, 26.5 mmol), tri-o-tolilfosfin (0.404 g, 1.327 mmol) i DIEA (3.09 mL, 17.69 mmol). Rastvor se ispere sa azotom u toku 3 min i nakon toga se doda paladijum(II) acetat (0.149 g, 0.664 mmol). Reakcija se zagreva mikrotalasima 2 h na 150 °C. Doda se nova količina paladijum(II) acetata (0.149 g, 0.664 mmol) i reakcija se zagreva mikrotalasima 1.5 h na 150 °C. Reakcija se filtrira kroz celite i ispere sa EtOAc. Filtrat se ispere sa vodom (3X). Kombinovane organske supstance se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSO4i rastvarači se koncentruju. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-10% EtOAc/DCM i ponovo prečiste flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-40% EtOAc/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje kao smeša cis i trans izomera. (0.583
g, 66% prinos) LC-MS m/z 199 (M+H) , 0.67 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propannitril
[0862]
[0863] U rastvor (E)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilonitrila (0.583 g, 2.94 mmol) i (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronske kiseline (0.586 g, 3.53 mmol) u 1,4-dioksanu (25 mL) i vodi (15 mL) se dodaju trietilamin (0.615 mL, 4.41 mmol) i hlor(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (0.145 g, 0.294 mmol). Reakcija se zagreva 3.5 h na 95 °C.
2
Reakcija se ohladi i rastvarači se koncentruju. Ostatak se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske supstance se isperu sa vodom (2x) i vodeni slojevi se ponovo ekstrahuju sa EtOAc. Kombinovane organske supstance se isperu sa vodom, slanim rastvorom i suše preko MgSO4i rastvarač se koncentruje. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-30% EtOAc/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.62 g, 65% prinos)
LC-MS m/z 320.0 (M+H) , 0.74 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propannitril
[0864]
[0865] U rastvor 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propannitrila (0.275 g, 0.858 mmol) u dihlormetanu (DCM) (8 mL) se doda tionil hlorid (0.125 mL, 1.717 mmol) i meša 1 h na temperaturi sredine. Reakcija se upari i ostatak se suspenduje u acetonitrilu (8.00 mL). U suspenziju se dodaju DIEA (0.450 mL, 2.58 mmol) i (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (0.202 g, 0.944 mmol) i reakcija se meša 3 h na temperaturi sredine. Rastvarači se koncentruju i ostatak se prečisti flash hromatografijom, uz eluiranje sa 0-40% EtOAc/heksan da se dobije naslovljeno
jedinjenje. (0.087 g, 18% prinos) LC-MS m/z 480 (M+H) , 0.88 min (vreme zadržavanja).
(2R)-4-(5-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilbenzil)-2-etil- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin, so mravlje kiseline
[0866]
24
[0867] Smeša 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propannitrila (0.087 g, 0.181 mmol), TMS-N3(0.072 mL, 0.544 mmol) i TBAF (0.253 g, 0.907 mmol) se zagreva 1 h u bočici zapremine 20mL na 85 °C. Nakon toga se doda nova količina TMS-N3(0.072 mL, 0.544 mmol) i zagreva 18.5 h na 85°C. Zatim se doda još TMS-N3(0.072 mL, 0.544 mmol) i zagrevanje nastavi još 18 h. Ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod neutralnim uslovima a nakon toga pod kiselim uslovima da se dobije naslovljeno jedinjenje.
(0.025 g, 24% prinos) LC-MS m/z 523 (M+H) , 0.71 min (vreme zadržavanja).
Primer 113
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[0868]
(2-Bromopiridin-3-il)metanamin
[0869]
2
[0870] U rastvor 2-brom-3-(bromometil)piridin, hidrohlorida (1.81 g, 6.30 mmol) u etanolu (4 mL) se doda amonijum hidroksid (50 mL, 1284 mmol) i meša 30 min na 50 °C. Reakcija se razblaži sa vodom i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (12X, 600 mL ukupno). Kombinovane organske supstance se isperu sa slanim rastvorom i suše preko MgSO4. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-5% MeOH/DCM da
se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.750g, 63% prinos) LC-MS m/z 187 (M+H) , 0.10 min (vreme zadržavanja).
(R)-1-(((2-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
[0871]
[0872] Rastvor (2-bromopiridin-3-il)metanamina (1.27 g, 6.79 mmol) i (R)-2-etiloksirana (0.490 g, 6.79 mmol) u etanolu (10 mL) u mikrotalasnoj reaktivnoj bočici zapremine 20mL se zagreva mikrotalasima 2 h na 150 °C. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-50-90% (3:1 EtOAc : etanol) / heksan da se dobije
naslovljeno jedinjenje. (0.934g, 53% prinos) LC-MS m/z 542 (M+H) , 0.83 min (vreme zadržavanja).
(R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin
[0873]
[0874] U rastvor (R)-1-(((2-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ola (1.365 g, 5.27 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 mL) se doda kalijum terc-butoksid (1.773 g, 15.80 mmol) i zagreva 1.5 h na 80 °C. Reakcija se ohladi, filtrira i ispere sa DMF. Rastvarač se koncentruje pod vakuumom a ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-5% MeOH / DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.890g, 95% prinos) LC- MS m/z 179
2
(M+H) , 0.23 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0875]
[0876] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (0.075 g, 0.197 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2 mL) se doda tionil hlorid (0.042 mL, 0.575 mmol) i meša 2 h na temperaturi sredine. Rastvarači se koncentruju. Ostatak, (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin (0.035 g, 0.197 mmol) i DIEA (0.137 mL, 0.786 mmol) se rastvore u acetonitrilu (4 mL) u mikrotalasnoj reaktivnoj bočici zapremine 10 mL i zagrevaj 30 min na 120 °C. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-60% (3:1 EtOAc : etanol) / heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.075g, 64% prinos) LC-MS m/z 542 (M+H) , 0.83 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[0877]
2
[0878] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2- f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (75 mg, 0.138 mmol) rastvorenog u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL), vodi (1 mL). i metanolu (0.5 mL) se u mikrotalasnu reaktivnu bočicu zapremine 10 mL doda litijum hidroksid (16.58 mg, 0.692 mmol) i zagreva mikrotalasima 8 h na 125 °C. Rastvarač se koncentruje i ostatak se zakiseli sa mravljom kiselinom. Ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod kiselim uslovima da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.037 g, 50% prinos) LC-MS m/z
528 (M+H) , 0.72 min (vreme zadržavanja).
Primer 114
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so litijuma
[0879]
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0880]
[0881] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-
2
metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (75 mg, 0.197 mmol) u dihlormetanu (DCM) (5 mL) se na 0 °C doda Dess-Martin perjodinan (100 mg, 0.236 mmol) i meša 2 h. Reaktivna smeša se prečisti flash hromatografijom i eluira sa 0-100% EtOAc/Heksani da se dobije naslovljeno
jedinjenje (70 mg, 75 % prinos) kao bela pena. LC-MS m/z 380 (M+H) , 1.01 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0882]
[0883] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (70 mg, 0.184 mmol) u dihlormetanu (DCM) (3 mL) se doda (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (59.1 mg, 0.277 mmol) u atmosferi argona. Dva reagensa se zajedno mešaju u toku 1.5 h a nakon toga se u jednoj porciji doda natrijum triacetoksiborhidrid (78 mg, 0.369 mmol) kao čvrsta supstanca.
Reakcija se meša 30 min i neutrališe sa vodom (5 mL), razblaži sa CH2Cl2(15 mL) i slojevi se razdvoje. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Ostatak se prečisti flash hromatografijom i eluira sa 0-100% EtOAc/Heksani da se dobije naslovljeno jedinjenje.
(0.040 g, 36% prinos) LC-MS m/z 541 (M+H) , 0.90 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so litijuma
[0884]
2
[0885] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (80 mg, 0.148 mmol) u vodi (2.000 mL) i metanolu (2.000 mL) se doda litijum hidroksid (3.54 mg, 0.148 mmol) u mikrotalasnoj bočici zapremine 5 mL. Reakcija se meša 10 min na temperaturi sredine da se dobije homogeni rastvor i nakon toga 90 min se zagreva mikrotalasima na 125 °C. Reakcija se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod neutralnim uslovima da se
dobije naslovljeno jedinjenje. (0.028 g, 36% prinos) LC-MS m/z 527 (M+H) , 0.86 min (vreme zadržavanja).
Primer 115
3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0886]
[0887] U rastvor metil 3-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (110 mg, 0.319 mmol) u dihlormetanu (DCM) (5 mL) se doda tionil hlorid (0.047 mL, 0.639 mmol). Dobijena smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se nakon toga ukloni evaporacijom i ostatak se ponovo rastvori u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL). U ovaj rastvor se dodaju DIEA (0.223 mL, 1.278 mmol) i (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (102 mg, 0.479 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na 75 °C i meša 18 h. U reaktivnu smešu se dodaju LiOH (38.2 mg, 1.597 mmol) i voda (5.00 mL) i zagrevaju 18 h na 60 °C. Reakcija ne napreduje pa se uzorak zagreva 3 h u Biotage mikrotalasnom reaktoru na 120 °C. Reaktivna smeša se zakiseli sa mravljom kiselinom i koncentruje. Uzorak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod kiselim uslovima da se dobije glavni metil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat. Estar se ponovo rastvori u vodi (5.00 mL) i N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) i ponovo izloži LiOH (38.2 mg, 1.595 mmol) pod istim uslovima mikrotalasa kao prethodno. Ostatak se koncentruje i ponovo rastvori u minimumu DMSO i prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod kiselim uslovima da se dobije 3-(3-(((R)-2-etil- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline (45 mg, 0.083 mmol, 26.0 % prinos) kao ulje
riđe boje. LC-MS m/z 490 (M+H) , 0.99 min (vreme zadržavanja).
Primer 116
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0888]
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0889]
1
[0890] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)fenil)propanoata (100 mg, 0.272 mmol) u DCM (2 mL) se doda tionil hlorid (65mg, 0.544 mmol) i meša 1 h. Rastvarač se koncentruje, ostatak se ponovo rastvori u acetonitrilu (4 mL) i dodaju se (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2- fl[1,4]oksazepin (58 mg, 0.327 mmol) i DIEA (141 mg, 1.089 mmol) i zagreva mikrotalasima na 120
°C. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluranje sa 0-50-70% (3:1 EtOAc : etanol) / heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (15 mg, 10 % prinos).
LC-MS mlz 528 (M+H) , 0.82 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0891]
[0892] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (15 mg, 0.028 mmol) u smeši THF (2 mL) /voda (1 mL) se doda litijum hidroksid (3 mg, 0.125 mmol) i meša 18 h na temperaturi sredine. Reakcija se nakon toga zagreva 2 h na 50 °C. Doda se nova količina litijum hidroksida (3 mg, 0.125 mmol) i reakcija se zagreva 6 h a nakon toga 18 h na temperaturi sredine. Reakcija se nakon toga zakiseli sa mravljom kiselinom i rastvarači se koncentruju. Ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod kiselim uslovima
2
da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.006 g, 42% prinos) LC-MS m/z 500 (M+H) , 0.69 min (vreme zadržavanja).
Primer 117
3-(2,4-Difluorofenil)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0893]
(E)-Metil 3-(2,4-difluorofenil)akrilat
[0894]
[0895] U trimetil fosfonoacetat (1.425 mL, 8.80 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (30 mL) se doda KOtBu (0.987 g, 8.80 mmol) i meša 10 min na sobnoj temperaturi a zatim se doda 2,4-difluorobenzaldehid (0.875 mL, 8 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (5 mL). Dobijena reaktivna smeša se meša 160 min na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda još trimetil fosfonoacetata (0.648 mL, 4.00 mmol) a nakon toga KOtBu (0.449 g, 4.00 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda H2O (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (20 mL), suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.5710 g, 7.93 mmol, 99 % prinos). LCMS: m/z: 199.1 (M-17)+, 0.94 min (vreme zadržavanja)
Metil 3-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0897] (E)-metil 3-(2,4-difluorofenil)akrilat (396 mg, 2 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i vodi (3 ml) se tretira sa (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronskom kiselinom (664 mg, 4.00 mmol), trietilaminom (1.115 mL, 8.00 mmol) i [RhCl(kod)]2(49.3 mg, 0.100 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 19 h na 90 °C. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 15mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (522.3 mg, 1.631 mmol, 82 % prinos). LCMS: m/z: 303.1 (M-17)+, 0.98 min (vreme zadržavanja)
3-(2,4-Difluorofenil)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[0898]
[0899] U rastvor metil 3-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (110 mg, 0.223 mmol) u dihlormetanu (DCM) (5 mL) se doda tionil hlorid (0.033 mL, 0.446 mmol). Dobijena smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Rastvarač se nakon toga ukloni evaporacijom a ostatak se ponovo rastvori u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL). U ovaj rastvor se dodaju DIEA (0.156 mL, 0.893 mmol) i (R)-2-etil- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (71.6 mg, 0.335 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na 75 °C i meša 18 h. Nakon toga se u reaktivnu smešu se dodaju LiOH (26.7 mg, 1.116 mmol) i voda (5.00 mL) i zagreva 18 h na 60 °C. Reaktivna smeša se zakiseli sa mravljom kiselinom i koncentruje. Ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC
4
pod kiselim uslovima da se dobije naslovljeno jedinjenje. (34.7 mg, 31.9 % prinos) LC-MS
m/z 466 (M+H) , 0.96 min (vreme zadržavanja) kao braon ulje.
Primer 118
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metil-fenil)-2-metilpentanoatna kiselina IZOMER 1
[0900]
Pent-4-inal
[0901]
[0902] DMSO (5.58 g, 71.4 mmol) se na -78 °C u kapima doda u rastvor oksalil hlorida (4.53 g, 35.7 mmol) u dihlormetanu (DCM) (80 mL). Smeša se meša 15 min na -78 °C, u reaktivnu smešu se u kapima doda pent-4-il-1-ol (2.0 g, 23.8 mmol) u DCM (20 mL) i smeša se meša 15 min. Doda se Et3N (10.84 g, 107.1 mmol) i reaktivna smeša se meša još 15 min, a nakon toga se reaktivna smeša zagreje na 0 °C i neutrališe sa vodom. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Kombinovana organska faza se ispere sa vodom, slanim rastvorom i suši preko Na2SO4. Organski sloj se koncentruje da se dobije 0.6 g (31%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, HLORFORM-d) δ ppm 2.54 (td, J=7.03, 2.51 Hz, 2 H); 2.68 - 2.76 (m, 2 H); 4.72 (s, 1 H); 9.83 (s, 1 H).
(E)-Etil hept-2-en-6-inoat
[0904] NaH (1.056 g, 26.4 mmol) se u malim porcijama doda u rastvor etil 2-(dietoksifosforil)acetata (3.03 mL, 14.4 mmol) u DCM (15 mL). Smeša se meša 5 min na 23 °C, polako se dodaje sirovi pent-4-inal (0.985 g, ~1 mL, 12 mmol) u DCM (10 mL) i smeša se meša 30 min na 23 °C. Doda se NH4Cl (zasićen vodeni rastvor) i rastvor se ekstrahuje sa DCM. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno
jedinjenje (1.32 g, 72%). LC-MS m/z 153.0 (M+H) , 0.82 (vreme zadržavanja).
(E)-etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat
[0905]
[0906] NaN3(0.085 g, 1.31 mmol), CuI (0.25 mg, 1.31 umol) i jodoetan (0.090 mL, 1.31 mmol) se dodaju u rastvor (E)-etil hept-2-en-6-inoata (0.2 g, 1.31 mmol) u vodi (5 mL) i smeša se meša 14 h na 70 °C. Smeša se koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu
da se dobije naslovljeno jedinjenje (100 mg, 34%). LC-MS m/z 224.1 (M+H) , 0.65 (vreme zadržavanja).
Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoat
[0907]
[0908] (3-(Hidroksimetil)-4-metilfenil)boronska kiselina (0.11 g, 0.67 mmol), Et3N (0.094 mL, 0.67 mmol) i [Rh-Cl(kod)]2(11 mg, 0.022 mmol) se dodaju u rastvor (E)-etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoata (0.1g, 0.45 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) i vodi (0.5 mL). Reakcija se zagreva u mikrotalasnoj pećnici 4 h na 140 °C (visoka apsorpcija). Smeša se koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (64 mg, 41%) etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoat i 50 mg povraćenog (E)-etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoata. LC-MS m/z 346.2
(M+H) , 0.81 (vreme zadržavanja).
Etil 3-(3-(((terc-butil)dimetilsililoksi)metil)-4-metil)fenil)-5-(1-etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[0909]
[0910] U rastvor etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoata (4.2 g, 7.78 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (30 mL) se na 4 °C doda imidazol (2.483 g, 36.5 mmol) a zatim terc-butildimetilhlorosilan (3.21 g, 21.30 mmol). Reakcija se ostavi da se meša 2 h uz polako zagrevanje od 4 °C do 23 °C. Reakcija se sipa preko vode sa ledom i ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom a nakon toga koncentruju. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.07 g, 6.68 mmol, 86 % prinos). LCMS m/z 460.2 [M+H] , 1.45 min (vreme zadržavanja).
Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat glavni diastereomer
[0911]
glavni diastereomer
[0912] Diizopropilamin (0.341 mL, 2.393 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (18 mL) se ohladi na - 78 °C i nakon toga se doda 2M n-butillitijum (1.03 mL, 2.060 mmol) i smeša se meša 45 min na -78 °C. U kapima se doda etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (1.0 g, 2.175 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (18 mL) (T < -70 °C) i dobijena smeša se ostavi 45 min na -70 °C i nakon toga se doda jodometan (2.72 mL, 43.5 mmol). Reakcija se polako zagreje na 23 °C i meša 30 min. Reakcija se razblaži sa vodom (150 mL) i etil acetatom (EtOAc) (3 X 75 mL). Kombinovani EtOAc se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL), suši (Na2SO4) i koncentruje. Sirovi produkt se rastvori u THF (16 mL), doda se 1 M TBAF u THF (4 mL, 4.00 mmol) i meša 16 h. Reakcija se razblaži sa EtOAc (200 mL) i ispere sa vodom (75 mL) i zasićeni vodenim rastvorom NaCl (50 mL), suši (Na2SO4) i koncentruje da se dobije žuto ulje kao diastereomerna smeša monomernih alkohola i povraćenog početnog materijala. Sirovi produkt se rastvori u acetonitrilu (4 mL), filtrira i prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% TFA uslovima) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao predominantni glavni diastereomer etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat kao ulje. Ovo se ponovo podvrgne reverzno faznoj hromatografiji da se dobije čist glavni diastereomer (96
mg). LC-MS m/z = 360.3 (M+H) 0.87 (vreme zadržavanja).
Enantiomer A (prvi eluira pri SFC), etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat
[0913]
[0914] Kombinovani uzorci glavnog diastereomera iz prethodnog razdvajanja i 4 reakcije metilacije izvršene pod sličnim uslovima i razdvojeni diastereomer iz istog supstrata se kombinuju da se dobije 550mg glavnog diastereomera etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata. Razdvoje se u čiste enantiomere asimetričnom SFC (Chiralpak IC, 20x150, 5u i ko-rastvarač 25% IPA, ukupna brzina protoka: 50g/min, povratni pritisak: 100 bara). Prvi eluirani enantiomer se sakupi i suši. Osušena jedinjenja se prenesu u prethodno izmerenu bočicu zapremine 20mL sa IPA i suše u struji N2na 45°C da se dobije: enantiomer A (prvi eluira pri SFC), etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (141 mg). LC-MS m/z = 360.2 (M+H<+>) 0.86 (vreme zadržavanja). SFC γ = 220 (nm), 2.61 (vreme zadržavanja).
Enantiomer B (drugi eluira pri SFC), Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil-fenil)-2-metilpentanoat.
[0915]
[0916] Enantiomer B (drugi eluira pri SFC), etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (136 mg). LC-MS m/z = 360.20.86 (vreme zadržavanja). SFC γ = 220 (nm), 3.04(vreme zadržavanja)
Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (konfiguracija enantiomera A)
[0917]
[0918] U rastvor etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (141 mg, 0.392 mmol) enantiomer A (prvi eluira pri sfc) u dihlormetanu (DCM) (4 mL) se doda tionil hlorid (0.100 mL, 1.373 mmol). Dobijena smeša se meša 1 h na 23 C. DCM se ukloni pod vakuumom i doda se N,N-dimetilformamid (DMF) (4.00 mL). Dodaju se (R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (126 mg, 0.588 mmol) i DIEA (0.274 mL, 1.569 mmol) i smeša se zagreva 1.5 h na 75 °C a reakcija se ohladi na 23 °C. Reakcija se delimično koncentruje pod vakuumom i rezidualni rastvor se razblaži sa EtOAc (75 mL) i ~ 0.5M aq NaOH (25 mL), mućka i razdvoji. Vodena faza se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (25 mL) i kombinovani EtOAc se ispere sa vodom (25 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (25 mL), suši (Na2SO4) filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se rastvori u acetonitrilu (~ 9.5 mL), filtrira i nakon toga prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% TFA uslovima) da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4- il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (225 mg, 0.434 mmol, 111 % prinos) kao svetlo zeleno ulje. LC-MS m/z =
519.3 (M+H) , 0.95 (vreme zadržavanja).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metil-fenil)-2-metilpentanoatna kiselina IZOMER 1
[0919]
4
[0920] Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (225 mg, 0.434 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (THF) (4. mL), doda se litijum hidroksid (208 mg, 8.68 mmol) rastvoren u vodi (4.00 mL) a nakon toga se doda metanol (2 mL). Dobijena smeša se zagreva 30 min u mikrotalasnoj pećnici podešenoj na 100 °C. Ohladi se na 23 °C, razblaži sa vodom i acetonitrilom u kapima da se dobije bistar rastvor. LCMS pokazuje traženi produkt ali je izvršeno samo ~ 2/3 konverzije na osnovu uv 214. Reakcija se izvodi 90 min na 110 °C. Nakon toga je reakcija 100% konvertovana. Isparljive komponente se delimično uklone pod vakuumom i preostali bazni vodeni rastvor se razblaži sa vodom (~ 10 mL) i ispere sa EtOAc (10 mL) i heksanom (10 mL). Vodena faza se kombinuje sa TFA (~ 0.5 mL), razblaži do ukupne zapremine od 15 mL, filtrira i nakon toga prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% TFA uslovima) da se dobije naslovljeno jedinjenje 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatna kiselina (186 mg, 0.379 mmol, 87 % prinos). Diastereoizomeri se razdvoje asimetričnom SFC (Chiralpak AD, 20x250, 5u 20% ko-rastvarač: 20% IPA, ukupna brzina protoka: 50g/min, povratni pritisak: 100 bara) do se dobije prvi izomer koji eluira 5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatna kiselina IZOMER 1 (97 mg). LC-MS m/z = 491.4 (MH+), 0.82 (vreme zadržavanja).SFC γ = 220 (nm), 3.99 (vreme zadržavanja), Area % = 100%
Primer 119
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metil-fenil)-2-metilpentanoatna kiselina IZOMER 2
[0921] Drugi izomer koji eluira pri prethodnom razdvajanju pomoću sfc je 5-(1-etil-1H-1,2,3-
41
triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatna kiselina IZOMER 2 (10 mg). LCMS m/z = 491.4 (MH+), 0.82 (vreme zadržavanja). sfc γ = 220 (nm), 5.58 (vreme zadržavanja).
Primer 120
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metil-fenil)-2-metilpentanoatna kiselina IZOMER 3
[0922]
Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (konfiguracija enantiomera B)
[0923]
42
[0924] U rastvor Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (136 mg, 0.378 mmol) enantiomer B (drugi eluira iz sfc) izrađen kako je opisano za etil 5-(1-etil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat, u dihlormetanu (DCM) (4 mL) se doda tionil hlorid (0.097 mL, 1.324 mmol). Dobijena smeša se meša 2.5 h na 23 °C, reakcija se koncentruje a ostatak se rastvori u N,N-dimetilformamidu (DMF) (4.00 mL) u koji se dodaju DIEA (0.264 mL, 1.513 mmol) i (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (121 mg, 0.568 mmol) i smeša se zagreva 1 h na 75 °C. Reakcija se delimično koncentruje pod vakuumom i rezidualni rastvor se razblaži sa EtOAc (75 mL) i ~ 0.5M aq NaOH (25 mL), mućka i razdvoji. Vodena faza se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (25 mL) i kombinovani EtOAc se ispere sa vodom (25 mL) i zasićenim vodenim raastvorom NaCl (25 mL), suši (Na2SO4) i filtrira. Sirovi produkt se prečisti flash hromatografijom na slika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (158 mg, 0.305 mmol, 81 % prinos). LC-MS m/z = 519.4 (M+H<+>), 0.94 (vreme zadržavanja).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2-metilpentanoatna kiselina IZOMER 3
[0925]
[0926] Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-
4
dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (158 mg, 0.305 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (THF) (4.0 mL) i LiOH (146 mg, 6.09 mmol) rastvorenom u vodi (4.0 mL) i metanolu (2.0 mL) i dobijena smeša se zagreva 30 min mikrotalasima podešenim na 100 °C. Ohladi se i kap se razblaži sa vodom i acetonitrilom da se dobije bistar rastvor. LCMS pokazuje traženi produkt ali je izvršeno samo ~ 2/3 konverzije na osnovu uv - 214. Proces se ponovi još 1 h na 110 C. Isparljive komponente se delimično uklone pod vakuumom a preostali bazni vodeni rastvor se razblaži sa vodom (10 mL) i ispere sa EtOAc (10 mL) i heksanom (10 mL). Vodena faza se kombinuje sa TFA (~ 0.5 mL), razblaži do ukupne zapremine od 15 mL, filtrira kroz 0.45 mm akrodisk u 4 porcije injektuje na Gilson HPLC (Sunfire C18, 5 m 30 X 250 mm), uz eluiranje pri 30 mL/min sa linearnim gradijentom koji se menja od 10% CH3CN/H2O (0.1% TFA) do 90% CH3CN/H2O (0.1% TFA) u toku 10 min da se dobije 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatna kiselina (63 mg, 0.128 mmol, 42.2 % prinos). Izomeri se razdvoje asimetričnom SFC (Chiralpak AD, 20x250, 5u 20% ko-rastvarač: 20% IPA, ukupna brzina protoka: 50g/min, povratni pritisak: 100 bar) da se dobije prvi eluirani izomer 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatna kiselina IZOMER 3 (28 mg). LC-MS m/z = 491.4 (M+H<+>), 0.82 (vreme zadržavanja). sfc γ = 220 (nm), 5.17 (vreme zadržavanja)
Primer 121
(S)-3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumova so
[0927]
44
Metil 2-cikloheptilacetat
[0928]
[0929] U rastvor 2-cikloheptilsirćetne kiseline (4.76g, 30.5 mmol) u metanolu (50mL) se polako dodaje sumporna kiselina (2.99 g, 30.5 mmol). Nakon toga se meša 16 h na 70°C. Nakon hlađenja na temperaturu sredine, reaktivna smeša se doda u 50 mL vode i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 mL), ispere sa slanim rastvorom, koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 2-cikloheptilacetat (5.18 g, 28.3 mmol, 92.9 % prinos). LCMS m/z 171.2
(M+H) , 1.82 min (Vreme zadržavanja).
1-Cikloheptiletanol
[0930]
[0931] U rastvor metil 2-cikloheptilacetata (4.33 g, 25.4 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) se polako u atmosferi azota na 0 °C dodaje litijum aluminijum hidrid (1.931 g, 50.9 mmol) i meša 1 sat. Nakon toga se reaktivna smeša meša 16 sati na 25 °C. Zatim se doda 30mL HCl (3 M), ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30mL), ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-cikloheptiletanol (3.28 g, 20.75 mmol, 82 % prinos) kao belo ulje.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 4.26 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.41 (q, J=5.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.29 (m, 13H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)
2-Cikloheptilacetaldehid
[0932]
4
[0933] U rastvor 2-cikloheptiletanola (3.28 g, 23.06 mmol) u dihlormetanu (DCM) (50 mL) se dodaju PCC (7.46g, 34.65mmol) i silika gel (15 g). Reaktivna smeša se meša 16h na 25°C. Nakon toga se filtrira kroz celite ploču. Filtrat se koncentruje pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (EtOAC:heksan=1:5) da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-cikloheptilacetaldehid (1.30 g, 8.81 mmol, 38.2 % prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.74 (s, 1 H), 2.32-1.28 (m, 15H).
2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol
[0934]
[0935] U rastvor 2-cikloheptilacetaldehida (1.2 g, 8.56 mmol) u metanolu (36 mL) i vodi (36mL) se dodaju oksaldehid (0.993 g, 17.12 mmol) i amonijum hidrat (2.189 g, 62.5 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 0 °C, nakon toga se meša 18 h na temperaturi sredine. Čvrsta supstanca se filtrira i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol (680 mg, 3.43 mmol, 40.1 % prinos) kao bela čvrsta
supstanca. LCMS m/z 179.2 (M+H) , 1.22 min (vreme zadržavanja)
(S)-3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumova so
[0936]
4
[0937] U rastvor 2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazola (145 mg, 0.813 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) se doda NaH (62.5 mg, 1.563 mmol). Smeša se meša 40 min na 25 °C. Doda se rastvor (S)-metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (250 mg, 0.625 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3 mL). Smeša se meša 20 h na temperaturi sredine. Smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl i dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi produkt. Produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu. Tražene frakcije se koncentruju i ponovo rastvore u metanolu (5.00 mL). Doda se LiOH (1.875 mL, 3.75 mmol) i smeša se zagreva 6 h na 120 °C u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju. Smeša se zakiseli sa 1N rastvorom HCl do pH ~ 1.5 mL. Doda se DMSO i rastvarač se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% TFA uslovima) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao TFA so. Produkt se ponovo rastvori u etil acetatu (10 mL) i ekstrahuje sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira i nakon toga koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (142 mg, 0.258 mmol, 41.3 %
prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 528.3 (M+H) , 0.87 min (vreme zadržavanja)
[0938] Jedinjenja u Tabeli 14 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu (S)-3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumove soli. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
Tabela 14
4
(nastavlja se)
Primer 127
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetilhH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
4
2-Cikloheksilacetaldehid
[0940]
[0941] U rastvor 2-cikloheksiletanola (1.0 g, 7.80 mmol) u dihlormetanu (DCM) (50 mL), se doda PCC (2.52 g, 11.70 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na temperaturi sredine, nakon toga se razblaži sa dietil etrom (500 mL) i meša 1 h na temperaturi sredine i filtrira kroz celite ploču i silika gel (1:1). Filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-cikloheksilacetaldehid (570 mg, 4.52 mmol, 57.9 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CHCL3-d) δ ppm 1.15 (m, 2H), 1.28 (m, 3H), 1.73 (m, 5H), 1.91 (m, 1H), 2.30 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H).
2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol
[0942]
[0943] U rastvor oksalaldehida (3.22 g, 22.19 mmol) u vodi (30 mL) se doda 2-cikloheksilacetaldehid (2.8g, 22.19 mmol). Dobijeni rastvor se ohladi na 10 °C u kupatilu sa
4
smešom led/voda, doda se amonijum hidroksid (0.4 ml, 2.88 mmol) i reakcija meša 18 h. Dobijeni precipitat se filtrira i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol (520 mg, 3.17 mmol, 14.27 % prinos). LC-MS m/z 165.2
(M+H) , 1.16 (vreme zadržavanja).
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[0944]
[0945] U rastvor 2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazola (200 mg, 1.218 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (30 mL) se na 0°C doda NaH (73.1 mg, 1.827 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na 0°C, nakon toga se u reaktivnu smešu doda etil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (210 mg, 0.487 mmol). Reaktivna smeša se meša 4 h na 0°C. Doda se voda (20 mL) i reakcija ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt koji se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (75 mg, 0.151
mmol, 12.42 % prinos). LC-MS m/z 486.4 (M+H) , 1.43 (vreme zadržavanja).
Primer 128
3-(3-((1-(Cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
1-(Cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol
[0947]
[0948] U rastvor 1H-1,2,3-triazola (2.5 g, 36.2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (30 mL), se dodaju (bromometil)cikloheksan (7.69 g, 43.4 mmol), CS2CO3(23.59 g, 72.4 mmol) i natrijum jodid (5.43 g, 36.2 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 100 °C, nakon toga se reaktivna smeša ohladi na temperaturu sredine i filtrira. Filtrat se koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat= 2:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje 1-(cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol (1.0g, 6.05 mmol, 16.72 % prinos). LC-MS
m/z 166.1 (M+H) , 1.52 (vreme zadržavanja).
Etil 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0949]
1
[0950] U rastvor 1-(cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazola (110 mg, 0.666 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) se u kapima na -70 °C doda nBuLi (0.250 mL, 0.599 mmol). Reaktivna smeša se meša na ovoj temperaturi 30 min, nakon toga se na -70 °C doda etil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (100 mg, 0.232 mmol) u THF (2ml). Reaktivna smeša se meša još 1 h. Reaktivna smeša se zagreje na temperaturu sredine, doda se 20 mL vode i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom i slanim rastvorom, suše preko MgSO4i koncentruju da se dobije sirovi produkt koji se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (87 mg, 0.169 mmol, 25.4
% prinos). LC-MS m/z 515.2 (M+H) , 2.72 (vreme zadržavanja).
3-(3-((1-(Cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[0951]
[0952] U rastvor etil 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (79 mg, 0.153 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) i vodi (4 mL) se doda LiOH (160 mg, 6.68 mmol). Reaktivna
2
smeša se meša 20 h na 40 °C. Reaktivna smeša se zakiseli sa HCl (1 N) i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO4i koncentruju da se dobije sirovi produkt koji se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (32 mg, 0.066 mmol, 42.8 % prinos). LC-+
MS m/z 487.3 (M+H) , 1.62 (vreme zadržavanja).
Primer 129
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina
[0953]
2-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol
[0954]
[0955] U rastvor oksalaldehida (340 mg, 2.341 mmol) u vodi (3.6 mL) se doda 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetaldehid (300 mg, 2.341 mmol). Dobijeni rastvor se ohladi na 10 °C u kupatilu sa smešom led/voda, nakon toga se doda amonijum hidroksid (0.4 ml, 2.88 mmol). Reaktivna smeša se meša 18 h i dobijeni precipitat se filtrira i suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol (150 mg, 0.902 mmol, 38.6 % prinos). LC-MS m/z 167.2 (M+H) , 0.32 (vreme zadržavanja).
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat
[0956]
[0957] U rastvor 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazola (57.9 mg, 0.349 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3.0 mL) se dodaju DIPEA (0.183 mL, 1.046 mmol) i etil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (150 mg, 0.349 mmol). Reaktivna smeša se meša 4 h na 100 °C, nakon toga se reaktivna smeša koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti preparativnom HPLC (50% MeOH/H2O) da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat (100 mg, 0.194
mmol, 55.6 % prinos). LC-MS m/z 516.3 (M+H) , 1.42 (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina
[0958]
0959] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-
4
((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoata (85 mg, 0.165 mmol) u metanolu (5 mL) se doda rastvor NaOH (19.78 mg, 0.495 mmol) u H2O (1mL). Reaktivna smeša se meša 4 h na 20 °C. Reaktivna smeša se koncentruje i ostatak zakiseli sa 1N rastvorom HCl do pH = 3. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC (50% MeOH/H2O) da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina (45mg, 0.090 mmol, 54.3 % prinos). LC-MS m/z 488.3
(M+H) , 1.18 (vreme zadržavanja).
Primer 130
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna kiselina
[0960]
(E)-Etil hept-2-en-6-inoat
[0961]
[0962] U rastvor etil 2-(dietoksifosforil)acetata (24.03 g, 107 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (150 mL) se u malim porcijama doda natrijum hidrid (4.68 g, 117 mmol)). Nakon 5 minuta mešanja reaktivne smeše, polako se dodaje pent-4-inal (8.0 g, 97 mmol) i smeša meša 30 minuta na temperaturi sredine, nakon toga se doda NH4Cl (sat. aq.) i reaktivna smeša se ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu sa PE/EA = 50/1 da se dobije naslovljeno jedinjenje (E)-etil hept-2-en-6-inoat (12 g, 79 mmol, 81 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CHCL3-d) δ ppm 1.29 (t, 3H), 2.01 (s, 1H), 2.41 (m, 4H), 4.21 (q, 2H), 5.87 (d, 1H), 6.96 (m, 1H).
(E)-Etil 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat
[0963]
[0964] Smeša metil jodida (4.93 mL, 79 mmol), (E)-etil hept-2-en-6-inoata (4.0 g, 26.3 mmol), natrijum azida (5.13 g, 79 mmol), DIPEA (4.59 mL, 26.3 mmol) i bakar(I) jodida (0.050 g, 0.263 mmol) u vodi (10 mL) i THF (20 mL) se meša na 70 °C. Reaktivna smeša se koncentruje i ostatak ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (E)-etil 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat (3.0 g, 13.62
mmol, 51.8 % prinos). LC-MS m/z 210.1 (M+H) , 1.35 (vreme zadržavanja).
Etil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[0965]
[0966] U suspenziju (E)-etil 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoata (200 mg, 0.956 mmol), (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanola (711 mg, 2.87 mmol) i Et3N (0.799 mL, 5.73 mmol) u smeši 1,4-dioksana (5 mL) i vode (2 mL) se na temperaturi sredine doda hlor(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (23.56 mg, 0.048 mmol).
Dobijena suspenzija se zagreva 10 h na 95 °C. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom (30 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovane organske faze se isperu sa vodom, slanim rastvorom, suše preko MgSO4i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar : etil acetat=2:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (120 mg, 0.362 mmol,
37.9 % prinos). LC-MS m/z 322.3 (M+H) , 1.13 (vreme zadržavanja).
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[0967]
[0968] Smeša etil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (120 mg, 0.362 mmol) i SOCl2(0.032 mL, 0.435 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2.0 mL) se meša 2 h u ledenom kupatilu. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-+ il)pentanoat (140 mg, 0.400 mmol, 111 % prinos). LC-MS m/z 350.1 (M+H) , 1.26 (vreme zadržavanja).
Etil 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[0969]
[0970] U rastvor 2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazola (46.9 mg, 0.286 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3.0 mL) se dodaju DIPEA (0.150 mL, 0.857 mmol) i etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (100 mg, 0.286 mmol). Nakon 4 h mešanja na 100 °C, reaktivna smeša se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC (50% MeOH/H2O) da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-+ il)pentanoat (110 mg, 0.23 mmol, 81 % prinos). LC-MS m/z 478.4 (M+H) , 1.48 (vreme zadržavanja).
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna kiselina
[0971]
[0972] U rastvor etil 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (110 mg, 0.230 mmol) u metanolu (5 mL) se doda rastvor NaOH (27.6 mg, 0.691 mmol) u H2O (1mL). Reaktivna smeša se meša 4 h na 20 °C a nakon toga koncentruje. Ostatak se zakiseli sa 1N rastvorom HCl do pH = 3 i sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC (50% MeOH/H2O) da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-+ il)pentanoatna kiselina (70 mg, 0.148 mmol, 64.2 % prinos). LC-MS m/z 450.3 (M+H) , 1.44 (vreme zadržavanja).
Primer 131
3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0974]
[0975] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (400 mg, 1.049 mmol) u dihlormetanu (DCM) (10.0 mL) se doda SOCl2(0.092 mL, 1.258 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 0°C. Zatim se reaktivna smeša koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (400 mg, 0.960 mmol, 92 % prinos) kao bezbojno ulje koje se prenese u sledeću fazu bez naknadnog
prečišćavanja. LCMS m/z 400.1 (M+H) , 1.77 min (vreme zadržavanja)
Metil 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0976]
[0977] U rastvor 2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazola (134 mg, 0.750 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (10 mL) se doda natrijum hidrid (45.0 mg, 1.875 mmol) i meša 30 min na 0 °C. U reaktivnu smešu se polako dodaje metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (150 mg, 0.375 mmol) u DMF(10 mL) i meša 1 h na 0 °C. Nakon toga se doda zasićen rastvor NH4Cl i smeša ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (190 mg, 0.333 mmol, 89 % prinos) kao
žuto ulje. LCMS m/z 542.3 (M+H) , 1.36 min (vreme zadržavanja)
3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[0978]
[0979] U rastvor metil 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (200 mg, 0.369 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) se dodaju litijum hidroksid (88 mg, 3.69 mmol) u vodi (1 mL) i etilen glikol (2 mL). Reakcija se zagreva u mikrotalasnoj pećnici 4 h na 125 °C. Nakon toga se organski rastvarač ukloni. Ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5 95%) da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (12 mg, 0.022 mmol,
5.97 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 528.3 (M+H) , 1.62 min (vreme zadržavanja)
Primer 132
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina
[0980]
Etil 2-(4-etilcikloheksiliden)acetat
[0981]
[0982] Rastvor trietil fosfonoacetata (9.52 mL, 47.5 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) se na 0 °C u atmosferi azota tretira sa NaH (1.521 g, 38.0 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na 0 °C. Nakon toga se u reaktivnu smešu doda rastvor 4-etilcikloheksanona (4.0g,
1
31.7 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL). Smeša se meša 4 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom (100 mL) i ispere sa vodom (2 x 100 mL).
Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=10:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 2-(4-etilcikloheksiliden)acetat (3.8 g, 19.36 mmol, 61.1 % prinos) kao ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 5.61 (s, 1H), 4.16-4.11 (q, 2H), 3.76 (m, 1H), 2.29-2.13 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 5H), 1.07 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
Etil 2-(4-etilcikloheksil)acetat
[0983]
[0984] Smeša etil 2-(4-etilcikloheksiliden)acetata (3.3 g, 16.81 mmol) i Pd/C (10%) (1.789 g, 16.81 mmol) u etanolu (10 mL) se hidrogenizuje u balonu H2u toku 8 h. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite ploču i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 2-(4-etilcikloheksil)acetat (2.5 g, 12.61 mmol, 75.0 % prinos) kao ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.13 (q, 2H), 2.17-2.16 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 4H), 1.5 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 6H), 0.93-0.84 (m, 7H).
2-(4-Etilcikloheksil)etanol
[0985]
[0986] U rastvor etil 2-(4-etilcikloheksil)acetata (2200 mg, 11.09 mmol) u tetrahidrofuranu
2
(THF) (8.0 mL) se na 0 °C doda LiAlH4(1053 mg, 27.7 mmol). Reaktivna smeša se meša 8 h na 0°C. Nakon toga se u reaktivnu smešu doda 1 M hlorovodonična kiselina i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-(4-etilcikloheksil)etanol (1500 mg, 9.60 mmol, 87 % prinos) kao ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.69 (q, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.48-1.40 (m, 4H), 1.32-1.18 (m, 4H), 0.91-0.85 (m, 6H).
2-(4-Etilcikloheksil)acetaldehid
[0987]
[0988] U rastvor 2-(4-etilcikloheksil)etanola (1500 mg, 9.60 mmol) u dihlormetanu (DCM) (15.0 mL) se doda PCC (3104 mg, 14.40 mmol). Reaktivna smeša se meša 2h na 10 °C. Reaktivna smeša se razblaži sa dietil etrom (500 mL) i meša 1 h na temperaturi sredine. Nakon toga se filtrira kroz celite ploču i silika gel (1 :1). Filtrat se pažljivo koncentruje do sušenja da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-(4-etilcikloheksil)acetaldehid (750 mg, 4.86 mmol, 50.7 % prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.75 (s, 1H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 4H), 1.5 (m, 1H), 1.22-1.29 (m, 4H), 1.0-1.85 (m, 6H).
2-((4-Etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol
[0989]
[0990] U rastvor 2-(4-etilcikloheksil)acetaldehida (750 mg, 4.86 mmol) u vodi (2ml), se dodaju oksaldehid (282 mg, 4.86 mmol) i amonijum hidroksid (3.0 mL, 21.57 mmol).
Reaktivna smeša se meša 2h na 10 °C. Čvrsta supstanca se filtrira i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol (100 mg, 0.520 mmol, 10.70
% prinos). LCMS m/z 193.2 (M+H) , 1.23 min (vreme zadržavanja).
Etil 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0991]
[0992] U rastvor 2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazola (50 mg, 0.260 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3.0 mL) se doda DIPEA (0.045 mL, 0.260 mmol). Nakon toga se u reakciju doda etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (100 mg, 0.260 mmol). Reaktivna smeša se meša 4 h na 100 °C. Nakon toga se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 3-(1,4- dimetil-1H-benzo [d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (85 mg, 0.157 mmol, 60.3 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z
542.2 (M+H) , 1.48 min (vreme zadržavanja)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina
[0993]
[0994] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (85 mg, 0.157 mmol) u
4
metanolu (5 mL) se doda NaOH (18.83 mg, 0.471 mmol) u H2O (1mL). Reaktivna smeša se meša 4 h na 20 °C. Rastvarač se upari i ostatak neutrališe sa 1N rastvorom HCl do pH 3. Produkt se prečisti reverzno faznom HPLC (50% MeOH/H2O) da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina(40 mg, 0.074 mmol, 47.1 % prinos)
kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 514.3 (M+H) , 1.35 min (vreme zadržavanja).
Primer 133
amonijum 3-(3-((2-(1-cikloheksiletil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0995]
Etil 2-cikloheksilpropanoat
[0996]
[0997] U rastvor etil 2-cikloheksilacetata (10 g, 58.7 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) se polako u atmosferi azota na -78 °C dodaje LiHMDS (70.5 mL, 70.5 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na -78 °C. Doda se rastvor jodometana (10.00 g, 70.5 mmol) u 50 ml THF i reakcija meša 1 h na temperaturi sredine. Doda se voda (30 mL) i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje u struji azota na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 2-cikloheksilpropanoat (10 g, 48.8 mmol, 83 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z
185.1 (M+H) , 2.28 min (vreme zadržavanja).
2-Cikloheksilpropan-1-ol
[0998]
[0999] U rastvor etil 2-cikloheksilpropanoata (10 g, 54.3 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) se polako u atmosferi azota na 0 °C dodaje LiAlH4(4.12 g, 109 mmol). Reaktivna smeša se meša 0.5 h na 0 °C i ostavi 2 h da se zagreje na temperaturu sredine. U reakciju se doda 30 mL vode i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje u struji azota na 50 °C. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 10:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-cikloheksilpropan-1-ol (7.2 g, 45.6 mmol, 84 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.64-3.63 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.36-1.13 (m, 10H).
2-Cikloheksilpropanal
[1000]
[1001] U rastvor 2-cikloheksilpropan-1-ola (1 g, 7.03 mmol) u dihlormetanu (DCM) (40 mL) se doda 200 mg silika gela, suspenzija se meša 5 min na 25 °C a nakon toga se doda PCC (3.03 g, 14.06 mmol). Reaktivna smeša se meša 4 h na 25 °C. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite ploču i ispere sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani filtrat se koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=22%) da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-cikloheksilpropanal (850 mg, 5.58 mmol, 79 % prinos) kao žuto ulje.
<1>H NMR (400MHz , CDCl3) δ = 9.65 (s, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.20-1.60 (m, 6H), 1.301.14 (m, 8H).
2-(1-Cikloheksiletil)-1H-imidazol
[1002]
[1003] U rastvor 2-cikloheksilpropanala (800 mg, 5.71 mmol) u metanolu (12 mL) i vodi (3.00 mL) se dodaju oksaldehid (331 mg, 5.71 mmol) i amonijum hidrat (400 mg, 11.41 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h od 0 °C do temperature sredine. Reaktivna smeša se koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat= 48%) da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-(1-cikloheksiletil)-1H-imidazol (900 mg, 4.75 mmol, 83
% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 179.1 (M+H) , 1.15 min (vreme zadržavanja).
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1004]
[1005] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (1000 mg, 2.72 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2.0 mL) se doda SOCl2(0.238 mL, 3.27 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 0°C. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (1000 mg, 2.59 mmol, 95 % prinos) kao ulje koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 386.1 (M+H) , 1.98 min (vreme zadržavanja)
amonijum 3-(3-((2-(1-cikloheksiletil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1006]
[1007] U rastvor 2-(1-cikloheksiletil)-1H-imidazola (39.3 mg, 0.220 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (10 mL) se na 0 °C u atmosferi N2pažljivo doda NaH (10.57 mg, 0.264 mmol). Nakon 0.5 h mešanja reaktivne smeše na 0 °C, doda se rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (85 mg, 0.220 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (10 mL) i reaktivna smeša se meša 16 h od 0°C do 25 °C. Rastvarač se upari i ostatak se rastvori u 2 mL vode, zakiseli do pH 5 sa 2N rastvorom HCl u ledenom kupatilu. Nakon što se deo vode koncentruje, ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC (CH3CN/NH4HCO3/H2O= 50%) da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-((2-(1-cikloheksiletil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (38 mg, 0.076 mmol, 34.5 % prinos) kao
svetlo žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 500.2 (M+H) , 1.35 min (vreme zadržavanja).
Primer 134
3-(3-((1-(Cikloheksilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, hidrohloridna so
[1008]
4-Brom-2-(hlorometil)-1-metilbenzen
[1009]
[1010] U rastvor (5-brom-2-metilfenil)metanola (5.4 g, 26.9 mmol) u dihlormetanu (DCM) (50 mL) se polako u atmosferi azota na 25 °C dodaje SOCl2(3.92 mL, 53.7 mmol). Reaktivna smeša se meša 4 h na 25 °C. Nakon toga se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 4-brom-2-(hlorometil)-1-metilbenzen (5.45 g, 22.35 mmol, 83 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 241.1 (M+Na)<+>, 1.84 min (vreme zadržavanja).
2-(5-Brom-2-metilfenil)acetonitril
[1011]
[1012] U rastvor 4-brom-2-(hlorometil)-1-metilbenzena (4.3 g, 19.59 mmol) u etanolu (20 mL) i vodi (5 mL) se polako u atmosferi azota na temperaturi sredine dodaje kalijum cijanid (1.913 g, 29.4 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 90 °C. Doda se voda (10 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje u struji azota na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-(5-brom-2-metilfenil)acetonitril (4.3 g, 14.12 mmol, 72.1 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez
naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 210.0 (M+H) , 1.66 min (vreme zadržavanja).
2-(5-Brom-2-metilfenil)sirćetna kiselina
[1013]
[1014] U rastvor 2-(5-brom-2-metilfenil)acetonitrila (5 g, 23.80 mmol) u etanolu (50 mL) se polako u atmosferi azota dodaje NaOH (23.80 mL, 143 mmol). Reaktivna smeša se meša 18 h na temperaturi sredine. Rastvarač se upari i zakiseli do pH 2 sa 6 N rastvorom HCl. Čvrsta supstanca se filtrira i suši pod visokim vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-(5-brom-2-metilfenil)sirćetna kiselina (4.9 g, 19.25 mmol, 81 % prinos) koje se prenosi u sledeću
fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 230.0 (M+H) , 1.54 min (vreme zadržavanja)
2-(5-Brom-2-metilfenil)-N-(cikloheksilmetil)acetamid
[1015]
[1016] U rastvor 2-(5-brom-2-metilfenil)sirćetne kiseline (4.1 g, 17.90 mmol) u dihlormetanu (DCM) (40 mL) se polako u atmosferi azota na 0°C dodaje oksalil hlorid (4.70 mL, 53.7 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na temperaturi sredine. Nakon toga se koncentruje i rastvori u 10 mL DCM i doda u rastvor cikloheksilmetanamina (3.04 g, 26.8 mmol) i TEA (7.48 mL, 53.7 mmol) u 20 mL DCM. Reaktivna smeša se meša na temperaturi sredine 4 h nakon čega se doda 10 mL vode i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 30 mL).
Kombinovani organski sloj se ispere sa 1 N rastvorom HCl, slanim rastvorom, suši preko MgSO4i koncentruje u struji azota na 50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-(5-brom-2-metilfenil)-N-(cikloheksilmetil)acetamid (4.1 g, 12.01 mmol, 67.1 % prinos) koje se prenosi u
sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 324.1 (M+H) , 1.79 min (vreme zadržavanja)
5-(5-Brom-2-metilbenzil)-1-(cikloheksilmetil)-1H-tetrazol
[1017]
[1018] Rastvor 2-(5-brom-2-metilfenil)-N-(cikloheksilmetil)acetamida (3.1 g, 9.56 mmol) u toluenu (50 mL) se polako na 20 °C u atmosferi azota tretira sa PCl5(3.98 g, 19.12 mmol). Nakon 4 h mešanja reaktivne smeše na 20°C, doda se TMSN3(3.17 mL, 23.90 mmol) i meša 16 h na 20°C. Doda se voda (100 mL) i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 100 mL).
Kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO3, slanim rastvorom, suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat= 4:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje 5-(5-brom-2-metilbenzil)-1-(cikloheksilmetil)-1H-tetrazol (1.5 g, 4.12 mmol, 43.1 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
LC-MS m/z 351.1 (M+H) , 1.83 min (vreme zadržavanja)
1-(Cikloheksilmetil)-5-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)-1H-tetrazol
[1019]
1
[1020] U rastvor 5-(5-brom-2-metilbenzil)-1-(cikloheksilmetil)-1H-tetrazola (1.5 g, 4.29 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) se polako u atmosferi azota na temperaturi sredine dodaju 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1.309 g, 5.15 mmol), kalijum acetat (0.632 g, 6.44 mmol) i PdCl2(dppo-CH2Cl2adukt (0.175 g, 0.215 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 90 °C. Doda se voda (50 mL) i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje u struji azota na 50 °C. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat=4:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje 1-(cikloheksilmetil)-5-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)-1H-tetrazol (1.1 g, 2.498 mmol, 58.2 % prinos). LC-MS m/z 397.3
(M+H) 1.90 min (vreme zadržavanja).
Etil 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1021]
[1022] U rastvor (E)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (300 mg, 1.223 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) se polako u atmosferi azota na 25 °C dodaju (2R,3R)-butan-2,3-diilbis(difenilfosfin) (57.4 mg, 0.135 mmol), 1-(cikloheksilmetil)-5-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)-1H-tetrazol (970 mg, 2.446 mmol), (Rh(nbd)Cl)2(56.4 mg, 0.122 mmol) i KOH (3.67 mL, 3.67 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 25 °C. Doda se voda (30 mL) i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 60 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje u struji azota na 50 °C. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat=1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (350 mg, 0.645 mmol, 52.7 % prinos) kao ulje. LC-
2
MS m/z 516.3 (M+H) , 1.75 min (vreme zadržavanja).
3-(3-((1-(Cikloheksilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, hidrohloridna so
[1023]
[1024] U rastvor etil 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (350 mg, 0.679 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (5 mL) se polako u atmosferi azota na 50 °C dodaje rastvor LiOH (65.0 mg, 2.72 mmol) u vodi (5.00 mL). Reaktivna smeša se meša 16 h na 50 °C. Nakon toga se zakiseli do pH 3 sa 1 N rastvorom HCl i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovana organska faza se suši preko MgSO4i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat=4:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (150 mg, 0.292 mmol, 43.1 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-+
MS m/z 488.3 (M+H) ,1.60 min (vreme zadržavanja)
Primer 135
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)propanoatna kiselina
[1025]
(E)-Etil 3-(4-fluor-2-metilfenil)akrilat
[1026]
[1027] U rastvor etil 2-(dietoksifosforil)acetata (19.48 g, 87 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) se na 0 °C u malim porcijama doda natrijum hidrid (3.47 g, 87 mmol)). Nakon 15 min, polako se dodaje 4-fluor-2-metilbenzaldehid (10 g, 72.4 mmol) u THF (20 mL). Smeša meša 30 min na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda NH4Cl (sat. aq.) i rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (50 mLx3). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (10 mLx3), suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti sa Kombiflash (PE:EA= 10%) da se dobije naslovljeno jedinjenje (E)-etil 3-(4-fluor-2-metilfenil)akrilat (13 g, 58.7
mmol, 81 % prinos) kao bezbojno ulje. LCMS m/z: 209 (M+H) , 1.78 min (vreme zadržavanja),
Etil 3-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[1028]
[1029] U rastvor (E)-etil 3-(4-fluor-2-metilfenil)akrilata (5.8 g, 27.9 mmol) u 1,4-dioksanu (60 mL) i vodi (30 mL) se dodaju (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-
4
il)fenil)metanol (13.82 g, 55.7 mmol) i TEA (7.76 mL, 55.7 mmol). Reaktivna smeša se meša 5 min i nakon toga se doda hlor(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (0.687 g, 1.393 mmol) pod zaštitom azota. Reaktivna smeša se meša 2 h na 90 °C. Nakon hlađenja na 25 °C, smeša se neutrališe sa vodom (10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 80 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2 x 5 mL) i slanim rastvorom (2 x 5 mL), suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti sa Kombiflash (silika gel kolona, 40 g, PE:EA= 15%) da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.9 g, 16.43 mmol, 59.0 % prinos) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 353 (M+Na)<+>2.04 min (vreme zadržavanja).
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)propanoat
[1030]
[1031] U rastvor etil 3-(4-fluor-2-metilfenil)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (330 mg, 0.999 mmol) u dihlormetanu (DCM) (6.0 mL) se na 0°C doda SOCl2(0.087 mL, 1.199 mmol). Reaktivna smeša se meša 2h na 0°C. Nakon toga se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)propanoat (300 mg, 0.826 mmol, 83 % prinos) kao bezbojno ulje koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 371.1 (M+Na)<+>, 1.88 min (vreme zadržavanja).
Etil 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)propanoat
[1032]
[1033] U rastvor 2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazola (141 mg, 0.860 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) se na 0 °C u atmosferi N2pažljivo dodaje NaH (34.4 mg, 0.860 mmol).
Reaktivna smeša se meša 0.5 h na 0 °C. Nakon toga se doda rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)propanoata (300 mg, 0.860 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) i smeša meša 16 h na 0 do 25 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2 x 8 mL) i slanim rastvorom (2 x 8 mL), suši preko (Na2SO4) i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=5%) da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)propanoat (160 mg, 0.302 mmol, 35.1 % prinos) kao
bezbojno ulje. LC/MS m/z 477.2 (M+H) 1.53 min (vreme zadržavanja).
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)propanoatna kiselina
[1034]
[1035] U rastvor etil 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)propanoata (160 mg, 0.336 mmol) u metanolu (4 mL) i vodi (1.000 mL) se na 25 °C doda natrijum hidroksid (26.9 mg, 0.671 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na 25 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se rastvori u 2 mL vode, zakiseli do pH 4 sa 2 N rastvorom HCl na 0 °C da precipitira bela čvrsta supstanca. Sirova supstanca se prečisti reverzno faznom HPLC (CH3CN/H2O sa 0.05% NH3H2O) da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)propanoatna kiselina (70 mg, 0.156 mmol, 46.5 % prinos) kao bledo bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z
449.2 (M+H) , 1.44 min (vreme zadržavanja).
Primer 136
3-(3-((4-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1036]
5-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol
[1037]
[1038] TOSMIC (696 mg, 3.57 mmol) se doda u zasićen rastvor amonijaka u metanolu (2.0ml). Nakon 1 h mešanja na temperaturi sredine se u toku 2 min dodaje 2-cikloheksilacetaldehid (300 mg, 2.377 mmol). Nakon 3 h mešanja reaktivne smeše na temperaturi refluksa, smeša se sipa u hladnu 1 N hlorovodoničnu kiselinu (10 mL) i ispere sa heksanom. Vodeni sloj se zaalkališe sa 1.0 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahuje sa etrom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (10 mL), suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 5-10 % metanola u metilen hloridu da se dobije naslovljeno jedinjenje 5-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol (60 mg, 0.365 mmol, 15.37 %
prinos). LC-MS m/z 165.2 (M+H) , 1.17min (vreme zadržavanja).
Etil 3-(3-((4-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1039]
[1040] U rastvor 5-(cikloheksilmetil)-1H-imidazola (50 mg, 0.304 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3.0 mL) se doda DIPEA (0.053 mL, 0.304 mmol). Nakon toga se u reakciju doda etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (117 mg, 0.304 mmol). Reaktivna smeša se meša 4 h na 100 °C. Zatim se prečisti reverzno faznom HPLC (50%MeOH/H2O) da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 3-(3-((4-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (85 mg, 0.165 mmol, 54.4 % prinos) kao čvrsta
supstanca. LC-MS m/z 514.3 (M+H) , 1.42 min (vreme zadržavanja).
3-(3-((4-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1041]
[1042] U rastvor etil 3-(3-((4-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (85 mg, 0.165 mmol) u metanolu (5 mL) se doda NaOH (19.86 mg, 0.496 mmol) u H2O (1ml). Reaktivna smeša se meša 4h na 20 °C. Rastvarač se upari i ostatak se neutrališe sa 1N rastvorom HCl do pH 3. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC (50% MeOH/H2O) da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-((4-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (50 mg, 0.098 mmol, 59.1 % prinos) kao
čvrsta supstanca. LCMS m/z 486.2 (M+H) , 1.34min (vreme zadržavanja).
Primer 137
3-(3-((3-(Cikloheksilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1043]
2-Cikloheksilacetohidrazid
[1044]
[1045] U rastvor metil 2-cikloheksilacetata (10 g, 64.0 mmol) u metanolu (60 mL) se doda hidrazin monohidrat (12.44 mL, 256 mmol). Reaktivna smeša se meša 20 h na 70 °C. Nakon hlađenja na temperaturu sredine, doda se 200 mL vode. Čvrsta supstanca se filtrira da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-cikloheksilacetohidrazid (6.8 g, 42.3 mmol, 66.0 % prinos)
kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 157.2 (M+H) , 1.47min (vreme zadržavanja).
3-(Cikloheksilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol
[1046]
[1047] Smeša 2-cikloheksilacetohidrazida (1 g, 6.40 mmol), etantioamida (1.924 g, 25.6 mmol), piridina (10 mL) i 1-butanola (50.0 mL) se meša 20 h na 130 °C. Reaktivna smeša se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(cikloheksilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol (400 mg, 2.072 mmol, 32.4 % prinos).
LC-MS m/z 180.2 (M+H) , 1.43 min (vreme zadržavanja).
Etil 3-(3-((3-(cikloheksilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1048]
[1049] U rastvor 3-(cikloheksilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazola (55.7 mg, 0.311 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (2 mL) se na 0 °C doda natrijum hidrid (12.44 mg, 0.311 mmol) pod zaštitom azota. Reaktivna smeša se meša 20 min na 0°C i u smešu se doda etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (100 mg, 0.259 mmol). Nakon toga se meša 1 h na 10 °C. Doda se voda (20 mL) i smeša ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 3-(3-((3-(cikloheksilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (115 mg, 0.183 mmol, 70.6 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS
m/z 529.3 (M+H) , 1.96 min (vreme zadržavanja).
3-(3-((3-(Cikloheksilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1050]
[1051] U rastvor etil 3-(3-((3-(cikloheksilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (110 mg, 0.208 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL) se doda rastvor natrijum hidroksida (33.3 mg, 0.832 mmol) u vodi (2.0 mL). Reaktivna smeša se meša 16 h na 10 °C. Doda se 1N rastvor HCl do pH 3. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-((3-(cikloheksilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (20 mg, 0.039 mmol, 18.54 % prinos). LC-+
MS m/z 501.0 (M+H) , 1.66 min (vreme zadržavanja).
Primer 138
1
3-(3-((2-((1,4-Oksazepan-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1052]
[1053] U rastvor 4-((1H-imidazol-2-il)metil)-1,4-oksazepana (43.5 mg, 0.240 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (1 mL) se na 25 °C doda NaH (16.00 mg, 0.400 mmol). Smeša se meša 40 min na 25 °C. Doda se metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (80 mg, 0.200 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (1 mL) i smeša se meša 21 h. Smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl i dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi produkt. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na silika gelu (produkt eluira u 100 % etil acetat). Tražene frakcije se koncentruju i ponovo rastvore u MeOH (2 mL). Doda se LiOH (0.600 mL, 1.200 mmol) i reakcija se zagreva 3 h na 120 °C u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju. Reaktivna smeša se zakiseli sa 6 N rastvorom HCl do pH ~ 1. Doda se 0.5 mL DMSO i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% TFA uslovima) da se dobije naslovljeno jedinjenje (53 mg,
0.100 mmol, 49.9 % prinos) (69-B1). LC-MS m/z 531.1 (M+H) , 0.66 min (vreme zadržavanja).
[1054] Jedinjenja u Tabeli 15 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu 3-(3-((2-((1,4-oksazepan-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatne kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
2
Tabela 15
n l
4 n l
Primer 152
(3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
(3R)-Benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[1056]
[1057] U rastvor 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (36.8 mg, 0.190 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (1 mL) se na 0 °C doda NaH (8.31 mg, 0.208 mmol). Smeša se meša 40 min na 0 °C. Doda se (3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (74 mg, 0.120 mmol, 69.1 % prinos) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (1 mL) i smeša se meša 21 h. Doda se još NaH (8.31 mg, 0.208 mmol) i meša 5 h. Smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl i dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se koncentruje da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu. Tražene frakcije se koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (74 mg, 0.120 mmol,
69.1 % prinos). LC-MS m/z 619.4 (M+H) , 1.06 min (vreme zadržavanja).
(3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1059] Rastvor (3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (74 mg, 0.120 mmol) u etil acetatu (6 mL) se propusti kroz H-Cube (kartridž: Pd/C, 1 mL/min, 25 °C) u toku 2 h. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i uzorak se prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% TFA uslovima) da se dobije naslovljeno jedinjenje (26.2 mg, 0.050 mmol,
41.4 % prinos). LC-MS m/z 529.3 (M+H) , 0.77 min (vreme zadržavanja).
Primer 153
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[1060]
2-Ciklopentiletanol
[1061]
[1062] U rastvor 2-ciklopentilsirćetne kiseline (5 g, 39.0 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) se na 0°C u kapima doda se rastvor BH3•DMS (39.0 mL, 78 mmol) u toluenu. Dobijeni rastvor se meša 16 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se ohladi na 0 °C i neutrališe sa metanolom (10 mL) u kapima. Reaktivna smeša se meša 3 h na temperaturi sredine i nakon toga koncentruje. Sirovi ostatak se razblaži sa etil acetatom (50 mL) i ispere sa 1N rastvorom HCl (10 mL), slanim rastvorom (10 mL) i suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (4 g, 35.0 mmol, 90 % prinos).<1>H NMR (400MHz, cdcl3) δ = 3.66 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 3H), 1.64 - 1.45 (m, 6H), 1.19 -1.03 (m, 2H).
2-Ciklopentilacetaldehid
[1063]
[1064] U rastvor 2-ciklopentiletanola (4 g, 35.0 mmol) u dihlormetanu (DCM) (50 mL) se na 0 °C doda Dess-Martin perjodinan (22.29 g, 52.5 mmol). Dobijena smeša se meša 4 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite ploču. Filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (2 g, 17.83 mmol, 50.9 % prinos) kao tečnost.<1>H NMR (400MHz, cdcl3) δ = 9.76 (t, J=2.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J=2.1, 7.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.45 (m, 4H), 1.23 - 1.07 (m, 2H).
2-(Ciklopentilmetil)-1H-imidazol
[1065]
[1066] U rastvor 2-ciklopentilacetaldehida (2 g, 17.83 mmol) u vodi (20 mL) se na temperaturi sredine dodaju glioksal hidrat (0.749 g, 3.57 mmol) i amonijak (0.386 mL, 17.83 mmol). Reakcija se meša 18 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje dva puta sa DCM. Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (400 mg, 2.428 mmol, 13.62 % prinos) kao
tečnost. LC-MS m/z 151.15 (M+H) , 2.386 min (vreme zadržavanja).
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat
[1067]
[1068] U rastvor 2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazola (37.6 mg, 0.249 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (1 mL) se na 25 °C doda NaH (10.78 mg, 0.270 mmol). Smeša se meša 40 min na 25 °C. Doda se etil 3-(3-(hlormetil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (80 mg, 0.207 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (1 mL) i smeša se meša 21 h. Smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se koncentruje i prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% TFA uslovima) da se dobije naslovljeno jedinjenje (80 mg, 0.160
mmol, 77 % prinos). LC-MS m/z 501.4 (M+H) , 0.75 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[1069]
[1070] Smeša etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoata (77 mg, 0.154 mmol) i 2M rastvora LiOH (0.461 mL, 0.923 mmol) u metanolu (2 mL) se zagreva 30 minuta na 80 °C u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju. Smeša se zakiseli sa 6N rastvorom HCl i doda se 0.5 mL DMSO. Koncentruje se i prečisti preparativnom HPLC pod kiselim uslovima da se dobije naslovljeno jedinjenje (29.6 mg, 0.057 mmol, 37.1 % prinos). LC-MS m/z 473.4
(M+H) , 0.61 min (vreme zadržavanja).
Primer 154
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1071]
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1072]
[1073] Tionil hlorid (0.397 mL, 5.44 mmol) se na temperaturi sredine doda u rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (1 g, 2.72 mmol) u dihlormetanu (DCM) (5.44 mL) i meša 1 sat. Rastvor se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.1 g, 2.85 mmol, 105 % prinos). LC/MS: m/z
386.1 (M+H) , 1.13 min (vreme zadržavanja).
.
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1074]
[1075] Natrijum hidrid (24.88 mg, 0.622 mmol) se na 0 °C doda u rastvor 1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidina (34.3 mg, 0.207 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (4.146 mL). Rastvor se ostavi da se meša 30 minuta a zatim se doda rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (80 mg, 0.207 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (4.146 mL). Reakcija je završena nakon 48 sati. Rastvor se neutrališe sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (5 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3x10 mL), ispere (slani rastvor) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Vodena frakcija se koncentruje i ponovo rastvori u 4:1 izopropanol/dihlorometan i filtrira. Filtrat se koncentruje i sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC (sa 0.1% TFA) da se dobije naslovljeno
jedinjenje (26.2 mg, 0.044 mmol, 21.04 % prinos). LC/MS: m/z 487.1 (M+H) , 0.7 min
1
(vreme zadržavanja).
.
Primer 155
3-(3-((2-(7-Azabiciklo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1076]
[1077] U rastvor metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (0.100 g, 0.195 mmol) u acetonitrilu (4 mL) se dodaju 7-((1H-imidazol-2-il)metil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptan (0.035 g, 0.195 mmol) i DIEA (0.136 mL, 0.780 mmol) i meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se zagreva 4 h na 55 °C. Rastvarač se koncentruje i ostatak se ponovo rastvori u N,N- dimetilformamidu (DMF) (4.00 mL). Doda se natrijum hidrid (0.023 g, 0.585 mmol) i meša 18 h na 45 °C. Rastvarač se nakon toga koncentruje. Ostatak se ponovo rastvori u metanolu (1 mL), tetrahidrofuranu (THF) (1 mL) i vodi (1 mL), doda se LiOH (0.019 g, 0.780 mmol) i meša na sobnoj temperaturi 22 h. Reakcija se zagreva na 45 °C nakon toga se doda još LiOH (0.023 g, 0.975 mmol) i zagrevnje se nastavi 6 h. Reaktivna smeša se nakon toga prenese u mikrotalasnu reaktivnu bocu i zagreva 1 sat na 150 °C. Rastvarač se nakon toga koncentruje, ostatak se ponovo rastvori u DMSO i zakiseli sa TFA. Ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod neutralnim uslovima i nakon toga kiselim uslovima da se dobije
naslovljeno jedinjenje. (0.045g, 35% prinos) LC-MS m/z 526 (M+H) , 0.68 min (vreme zadržavanja).
.
2
Primer 156
3-(3-((2-(8-Azabiciklo[3.2.1]oktan-8-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1078]
[1079] U rastvor metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (0.100 g, 0.195 mmol) u acetonitrilu (4 mL) se dodaju 8-((1H-imidazol-2-il)metil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (0.037 g, 0.195 mmol) i DIEA (0.136 mL, 0.780 mmol) i meša 18 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se koncentruje i ostatak se ponovo rastvori u N,N-dimetilformamidu (DMF) (4.00 mL). Doda se natrijum hidrid (0.023 g, 0.585 mmol) i meša 18 h na 45 °C. Rastvarač se nakon toga koncentruje. Ostatak se ponovo rastvori u metanolu (1 mL), tetrahidrofuranu (THF) (1 mL) i vodi (1 mL), doda se LiOH (0.019 g, 0.780 mmol) i zagreva 25 h na 45 °C. Reaktivna smeša se nakon toga prenese u mikrotalasnu reaktivnu bocu i zagreva 1 sat na 150 °C. Rastvarač se nakon toga koncentruje, ostatak se ponovo rastvori u DMSO i zakiseli sa TFA. Ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod neutralnim uslovima i nakon toga kiselim
uslovima da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.065g, 50 prinos%) LC-MS m/z 541 (M+H) , 0.71 min (vreme zadržavanja).
.
Primer 157
(3R)-3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (izomer 1)
[1080]
Izomer 1
terc-Butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat
[1081]
[1082] terc-Butil 3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (5 g, 24.84 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (83 mL). Nakon toga se doda trietilamin (5.17 mL, 37.3 mmol) i smeša se ohladi na 0°C (kupatilo led/voda). Zatim se doda metansulfonil hlorid (2.115 mL, 27.3 mmol) i reakcija se ostavi da se meša 16 h nakon što se kupatilo ukloni. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (2 x 10 mL), vodom (10 mL), zasićenim rastvorom NaCl (2 x 10 mL), suši (MgSO4), filtrira i koncentruje da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (6.6521 g, 96 %) koje se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog
prečišćavanja. LC-MS m/z 280.1 (M+H) , 0.80 (vreme zadržavanja).
terc-Butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat
[1083]
4
[1084] 1H-Pirazol (0.975 g, 14.32 mmol) se rastvori u DMF (35.8 mL). Smeša se ohladi na 0 °C (kupatilo led/voda). Zatim se doda natrijum hidrid (60 % u mineralnom ulju) (0.573 g, 14.32 mmol). Smeša se meša 15 min na temperaturi sredine, nakon toga se doda terc-butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat (2 g, 7.16 mmol) u DMF (5 mL). Reaktivna smeša se ostavi da se meša 72 h na temperaturi sredine. Deo (približno polovina) reaktivne smeše se zagreva u mikrotalasnoj pećnici 1 h na 100 °C (visoka apsorpcija). Dve reaktivne smeše (pod uslovima temperature sredine i uslovima mikrotalasa) se kombinuju i neutrališu dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (5 mL). Reaktivna smeša se koncentruje. Ostatak se rastvori u etilacetatu (50 mL) i vodi (10 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (3 x 10 mL), zasićenim rastvorom NaCl (10 mL) i suši (MgSO4) da se dobije sirovi materijal. Sirovi materijal se kombinuje sa sirovim materijalom iz još jedne serije izrađene na sličan način kao ovde date (druga serija se izvodi sa 1 g mesilata). Kombinovani sirovi produkti se prečiste na silika gel kartridžu (40 g) Kombiflash Companion, uz eluiranje sa 40 mL/min gradijentom od 100 % heksani do 100 % etil acetat u toku 45 min da se dobije naslovljeno jedinjenje kao
bezbojno ulje (0.5808 g, 21.5 % overall). LC-MS m/z 252.1 (M+H) , 0.85 (vreme zadržavanja).
3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin hidrohlorida
[1085]
[1086] terc-Butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (0.5808 g, 2.311 mmol) se rastvori u 1,4-dioksanu (5 mL). Zatim se doda 4 M rastvor HCl u dioksanu (3.47 mL, 13.87 mmol) i reaktivna smeša se meša na temperaturu sredine. Nakon 2 h, dodaju se 4 M rastvor HCl u dioksanu (3 mL, 12.00 mmol) i 1,4-dioksan (3 mL) i reakcija se meša na temperaturi sredine još 16 h (ukupno 18 h mešanja). Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije srovi 3-(1H-pirazol-1-il) piperidin hidrohlorida kao bela čvrsta supstanca (0.3727 g, 86 % prinos) koji se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 151.9
(M+H) , 0.30 (vreme zadržavanja).
(3R)-Etil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1087]
[1088] 3-(1H-Pirazol-1-il) piperidin hidrohlorida (0.099 g, 0.527 mmol) se doda u acetonitril (2.174 mL). Nakon toga se doda DIEA (0.608 mL, 3.48 mmol). Zatim se doda (R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il) propanoat (0.1678 g, 0.435 mmol). Reaktivna smeša se zagreva u mikrotalasnoj pećnici 1 h na 80 °C (visoka apsorpcija). Rastvarač se ukloni da se dobije sirovi (3R)-etil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il) piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il) propanoat (0.4632 g, 213 %) koji se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z
501.3 (M+H) , 0.77 (vreme zadržavanja).
(3R)-3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (izomer 1)
[1089]
Izomer 1
[1090] (3R)-Etil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.4632 g, 0.925 mmol) se rastvori u metanolu (3.08 mL). Nakon toga se doda 1 M rastvor NaOH (3.70 mL, 3.70 mmol) i reaktivna smeša se zagreva u mikrotalasnoj pećnici 20 min na 80°C (visoka apsorpcija). Smeša se zakiseli do pH 4-5 (1 M rastvor HCl). Sirova smeša diastereomera se prečisti asimetričnom reverzno faznom preparativnom HPLC pod kiselim uslovima sa mravljom kiselinom (0.1 %). Relevantne frakcije se sakupe i koncentruju. Prečišćena smeša diastereomera se nakon toga razdvoji asimetričnom SFC (superkritična tečna hromatografija). Relevantne frakcije se koncentruju da
se dobije izomer 1 (0.0447 g, 10.22 % prinos). LC-MS m/z 473.4 (M+H) , 0.63 (vreme zadržavanja).
Primer 158
(3R)-3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (izomer 2)
[1091]
Izomer 2
[1092] Ovo je drugi izomer (izomer 2) dobijen od diastereomernog razdvajanja (3R)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol5-il)propanoatne kiseline. Relevantne frakcije koje su rezultat gore datog SFC razdvajanja se kombinuju da se dobije izomer 2 (0.0402 g, 9.19 %). LC-MS m/z 473.4 (M+H) , 0.61 (vreme zadržavanja).
[1093] Jedinjenje u Tabeli 16 se izrađuje po postupku sličnom onom opisanom za izradu (3R)- 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatne kiseline (izomer 1) od (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenila). Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija. Tabela 16
Primer 160
3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[1094]
(5-Brom-2-hlorofenil)metanol
[1096] 5-Brom-2-hlorobenzoeva kiselina (2.5 g, 10.62 mmol) se rastvori u THF (53.1 mL) i smeša se meša na temperaturi sredine u atmosferi azota. Nakon toga se polako dodaje BH3.THF (1.0 M u THF) (26.5 mL, 26.5 mmol) i svetlo žuta reaktivna smeša se meša 22 h na temperaturi sredine. U reaktivnu smešu se polako dodaje etanol (2 mL) a zatim voda (4 mL). Smeša se razblaži sa vodom (20 mL) i etil acetatom (35 mL). Doda se još vode (10 mL; 30 mL ukupno). Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(2 x 10 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCl (10 mL), suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Ovaj sirovi materijal kristališe iz dihlorometana i filtrat dobijen rekristalizacijom se koncentruje i prečisti na silika gel kartridžu (40 g) sa Kombiflash Companion, uz eluiranje od 40 mL/min sa gradijentom od 100 % heksani do 40 % etil acetat u toku 20 min. Čisti produkti dobijeni rekristalizacijom i prečišćavanjem na silika gelu se kombinuju da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.6319 g, 69.4 %). LC-MS m/z 203.0 (M-OH)<+>, 0.79 (vreme zadržavanja).
(2-Hlor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol
[1097]
[1098] (5-brom-2-hlorofenil)metanol (0.5 g, 2.258 mmol) se rastvori u DMF (9 mL). Nakon toga se doda bis(pinakolato)dibor (0.688 g, 2.71 mmol) i smeša se meša. Brzo se doda kalijum acetat (0.665 g, 6.77 mmol) a zatim PdCl2(dppf) (0.050 g, 0.068 mmol). Reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 100 °C (visoka apsorpcija). Ovaj postupak se izvede još dva puta da se dobiju dve dodatne serije izrađene na sličan način kao prethodno navedene. Materijal iz sve tri serije se kombinuje i kombinovana reaktivna smeša se koncentruje.
Ostatak se prenese u etil acetat (100 mL) i filtrira kroz kratku celite ploču (1.5 g). Dobijene crne čvrste supstance se odbace. Filtrat se prenese u levak za razdvajanje i ispere sa vodom (4 x 10 mL blago). Organski sloj se nakon toga ispere sa zasićenim rastvorom NaCl (10 mL), suši (MgSO4) i filtrira. Prvobitni pokušaj da se kombinovani sirovi materijal prečisti na silika gelu sa Kombiflash Companion (40 g kolona, 40 mL/min brzina protoka, 100 % heksani do 50 % etil acetat gradijent u toku 23 min) nije dao čist produkt. Frakcije se rekombinuju i sirovi materijal se adsorbuje na izolutu i ponovo prečisti na silika gel kartridžu (40 g) sa Kombiflash Companion, sa eluiranjem na 40 mL/min sa gradijentom od 100 % heksani do 60 % aceton u toku 45 min da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.6382 g, 40.2 %). LC-MS m/z 251.0 (M-OH)<+>, 0.97 (vreme zadržavanja).
Etil 3-(4-hlor-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1099]
[1100] U suspenziju (2-hlor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanola (1.098 g, 4.09 mmol), (E)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (3.31 g, 13.49 mmol) i hlor(1,5-ciklooktadien)rodijum(I)dimera (0.202 g, 0.409 mmol) u vodi (24 mL) i 1,4-dioksan (9 mL) se na temperaturi sredine doda trietilamin (1.140 mL, 8.18 mmol).
Smeša se zagreva 2 h na 75 °C, nakon toga 2.5 h na 95 °C. Reaktivna smeša se ostavi da se ohladi na temperaturu sredine. Smeša se razblaži sa etil acetatom (40 mL) i vodom (10 mL). Organski sloj se blago ispere sa vodom (10 mL), zasićenim rastvorom NaCl (10mL), suši (MgSO4), filtrira i koncentruje. Prvobitni pokušaj da se kombinovani sirovi materijal prečisti na silika gelu sa Kombiflash Companion (40 g kolona, 40 mL/min brzina protoka, 100 % heksani do 100 % etil acetat gradijent u toku 80 min) nije dao čist produkt. Frakcije se
4
rekombinuju i sirovi materijal se adsorbuje na izolutu i ponovo prečiste na silika gel kartridžu (24 g) sa Kombiflash Companion, uz eluiranje od 30 mL/min sa gradijentom od 100 % heksani do 50 % 3:1 etil acetat:etanol u toku 65 min da se dobije naslovljeno jedinjenje kao
svetlo braon čvrsta supstanca (0.6382 g, 40.2 %). LC-MS m/z 388.2 (M+H) , 0.87 (vreme zadržavanja).
Etil 3-(4-hlor-3-(hlorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1101]
[1102] Etil 3-(4-hlor-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il) propanoat (0.3 g, 0.773 mmol) se rastvori u DCM (2.5 mL). Doda se tionil hlorid (0.113 mL, 1.547 mmol) i reaktivna smeša se meša 20 minuta na temperaturi sredine. U reaktivnu smešu se doda nova količina tionil hlorida (0.052 mL, 0.712 mmol) koja se dodatno meša 20 minuta. Reakcija se koncentruje da se dobije sirovi etil 3-(4-hlor-3-(hlorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il) propanoat) (0.3545 g, 113 % prinos) koji se koristi u sledećoj
fazi bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 406.2 (M+H) , 1.12 (vreme zadržavanja).
Etil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1103]
4 1
[1104] 3-(1H-Pirazol-1-il) piperidin hidrohlorida (0.02 g, 0.106 mmol) se rastvori u acetonitrilu (2 mL). U ovu smešu se doda DIEA (0.060 mL, 0.345 mmol), a zatim etil 3-(4-hlor-3-(hlorometil) fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.035 g, 0.086 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 30 min na 90 °C (visoka apsorpcija). Doda se nova količina 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin, hidrohlorida (0.005 g, 0.026 mmol) i reakcija se zagreva u mikrotalasnoj pećnici 30 min na 80 °C (visoka apsorpcija). Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije sirovi etil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il) piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.0861 g, 192 % prinos) koji se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 521.4
(M+H) , 0.75 (vreme zadržavanja).
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[1105]
[1106] Etil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il) piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.0861 g, 0.165 mmol) se rastvori u metanolu (2 mL). Nakon toga se doda 2.5 M NaOH (0.276 mL, 0.689 mmol) i reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 20 min na 80 °C (visoka apsorpcija). Smeša se zakiseli do pH = 3 sa 1M rastvorom HCl, a nakon toga koncentruje. Ostatak se rastvori u DMSO (1 mL), filtrira i prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod kiselim uslovima sa mravljom kiselinom (0.1 %). Ovim se dobija naslovljeno jedinjenje (0.01652 g, 37.5 % prinos). LC-MS m/z 493.3
(M+H) , 0.65 (vreme zadržavanja).
Primer 161
3-(4-hlor-3-((3-hidroksipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-
4 2
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1107]
Etil 3-(4-hlor-3-((3-hidroksipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1108]
[1109] Piperidin-3-ol (0.025 g, 0.246 mmol) se rastvori u acetonitrilu (2 mL). U ovu smešu se doda DIEA (0.086 mL, 0.492 mmol). Nakon toga se doda etil 3-(4-hlor-3-(hlorometil) fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.05 g, 0.123 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 80 °C (visoka apsorpcija). Smeša se koncentruje da se dobije sirovi etil 3-(4-hlor-3-((3-hidroksipiperidin-1-il)metil) fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.0898 g, 155 % prinos) koji se koristi u
sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. LC-MS m/z 471.5 (M+H) , 0.67 (vreme zadržavanja).
3-(4-hlor-3-((3-hidroksipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1110]
4
[1111] Etil 3-(4-hlor-3-((3-hidroksipiperidin-1-il)metil) fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.0898 g, 0.184 mmol) se rastvori u metanolu (2 mL). Nakon toga se doda 2.5 M NaOH (0.394 mL, 0.984 mmol) i reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 20 min na 80 °C (visoka apsorpcija). Smeša se zakiseli do pH = 3 sa 1 M rastvorom HCl, a nakon toga koncentruje. Ostatak se rastvori u 1 mL DMSO, filtrira i prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod prirodnim uslovima da se dobije naslovljeno
jedinjenje (0.0181 g, 33.2 % prinos). LC-MS m/z 443.5 (M+H) , 0.58 (vreme zadržavanja).
Primer 162
3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1112]
Terc-butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat
[1113]
4 4
[1114] U rastvor terc-butil 3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (1.05 g, 5.22 mmol) i trietilamina (0.792 g, 7.83 mmol) u dihlormetanu (DCM) (50 mL) se doda metansulfonil hlorid (0.657 g, 5.74 mmol). Reaktivna smeša se meša 3 h od 0 °C do 25 °C. Nakon toga se ispere sa vodom (3 x 50 mL) i HCl (1M), (50 mL), suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje terc-butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat (1.20 g, 3.87 mmol, 74.1 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 302.1 (M+Na)<+>, 1.54 min (vreme zadržavanja).
Terc-butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat
[1115]
[1116] U rastvor 1H-pirazola (0.585 g, 8.59 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (10mL) se u malim porcijama na 0°C doda natrijum hidrid (0.309 g, 12.89 mmol). Nakon zagrevanja na temperaturu sredine i 1h mešanja, doda se terc-butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat (1.20 g, 4.30 mmol). Reaktivna smeša se meša 18 h na 100 °C. Nakon toga se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2 x 30 mL), slanim rastvorom (2 x 30 mL), suši preko MgSO4i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (EtOAc:petrol etar=1:5) da se dobije naslovljeno jedinjenje terc-butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (222 mg, 0.786 mmol, 18.30 % prinos) kao žuto ulje. LCMS m/z
252.2 (M+H) , 1.61 min (vreme zadržavanja).
4
3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin hidrohlorid
[1117]
[1118] U rastvor terc-butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (222 mg, 0.883 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) se doda vodonik hlorid (292 mg, 8.00 mmol) u 1,4-dioksanu (705 mg). Reaktivna smeša se meša 2 h na 25 °C pod zaštitom N2. Čvrsta supstanca se filtrira da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin hidrohlorid (160 mg, 0.836 mmol, 95 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Metil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1119]
[1120] U rastvor 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin hidrohlorida (100 mg, 0.535 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (10 mL) se doda N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (323 mg, 2.501 mmol), a nakon toga se doda rastvor metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (100 mg, 0.250 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (10 mL). Reaktivna smeša se meša 16 h na 90 °C. Nakon toga se sipa u zasićeni rastvor NH4Cl (10 mL), ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL), ispere sa vodom (2 x 20 mL), zasićenim rastvorom NaCl (20 mL), suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-
4
metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoat (85 mg, 0.149 mmol, 59.4 % prinos) kao žuto ulje koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LCMS m/z 515.2 (M+)+, 1.54 min (vreme zadržavanja).
.
3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1121]
[1122] U rastvor metil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (85 mg, 0.165 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) se dodaju litijum hidroksid (39.6 mg, 1.652 mmol) u vodi (1 mL) i etilen glikolu (3.00 mL). Reakcija se zagreva u mikrotalasnoj pećnici 4 h na 125 °C (visoka apsorpcija). Nakon toga se organski rastvarač ukloni. Ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5~95%) da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (15 mg, 0.029 mmol, 17.60 %
prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 501.3 (M+H) , 1.56 min (vreme zadržavanja). .
Primer 163
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[1123]
4
Etil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[1124]
[1125] U rastvor (E)-etil 5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoata (300 mg, 1.264 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) i vodi (2 mL) se dodaju trietilamin (0.264 mL, 1.896 mmol), (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (314 mg, 1.264 mmol) i hlor(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (34.9 mg, 0.071 mmol). Reakcija se nakon toga zagreva 2 h na 75 °C i meša. Reakcija se ukloni sa grejača i filtrira kroz celite ploču. Filtrat se nakon toga koncentruje pod vakuumom i prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje. (340 mg, 45.6 % prinos) LC-MS m/z 360
(M+H) , 0.90 min (vreme zadržavanja).
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[1126]
4
[1127] U rastvor etil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (170 mg, 0.288 mmol) u dihlormetanu (DCM) (5 mL) se doda tionil hlorid (0.042 mL, 0.577 mmol). Dobijena smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se nakon toga ukloni evaporacijom a ostatak se ponovo rastvori u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL). U ovaj rastvor se dodaju DIEA (0.202 mL, 1.154 mmol) i 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin (65.4 mg, 0.433 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 18 h na 75 °C i meša. U reaktivnu smešu se dodaju LiOH (34.5 mg, 1.442 mmol) i voda (5.00 mL) i zagrevaju 18 h na 60 °C.
Reaktivna smeša se koncentruje i zakiseli sa mravljom kiselinom. Ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod kiselim uslovima da se dobije naslovljeno
jedinjenje kao svetlo braon ulje. (91.7 mg, 66.3 % prinos) LC-MS m/z 465 (M+H) , 0.68 min (vreme zadržavanja).
Primer 164
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[1128]
5-Brom-7-jod-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
4
[1130] Natrijum perjodat (0.378 g, 1.769 mmol) se suspenduje u izmešanoj smeši sirćetne kiseline (2 mL) i Ac2O (2.98 mL, 31.5 mmol) i ohladi na 5-10 °C. U kapima se veoma polako dodaje koncentrovana H2SO4(1.792 mL, 33.6 mmol). Nakon toga se doda 5-brom-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (1 g, 4.42 mmol) i mešanje nastavi 16 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se sipa u smešu led-voda koja sadrži prethodno rastvoren Na2SO3. Nakon 15 minuta, sakupljeni precipitat se doradi sa EtOAc i rastvorom Na2SO3. Sirovi produkt se nakon toga prečisti na silika gel kartridžu (40 g) sa Kombiflash Companion, uz eluiranje sa 40 mL/min sa gradijentom od 100% heksani do 80% EtOAc/heksani u toku 35 min) da se dobije 286 mg (18.34 %) naslovljenog jedinjenja. LC-MS m/z 351.9, 353.9
(M+H) , 1.03 (vreme zadržavanja).
5-Brom-7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[1131]
[1132] U rastvor 5-brom-7-jod-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (286 mg, 0.813 mmol) u metanolu (5 mL) se na temperaturi sredine dodaju bakar(I) jodid (77 mg, 0.406 mmol) i CS2CO3(530 mg, 1.625 mmol). Nakon toga se reaktivna smeša meša 40 minuta na 110°C. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se nakon toga prečisti na silika gel kartridžu (12 g) sa Kombiflash Companion, uz eluiranje sa 20 mL/min sa gradijentom od 100% heksani do 80% EtOAc/heksani u toku 35 min) da se dobije 68 mg (32.7%)
naslovljenog jedinjenja. LC-MS m/z 256.1, 258.0 (M+H) , 0.91 (vreme zadržavanja).
(E)-Etil 3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat,
41
[1134] U rastvor 5-brom-7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (1000 mg, 3.90 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 mL) se dodaju etil akrilat (2346 mg, 23.43 mmol), trio-tolilfosfin (357 mg, 1.171 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (2019 mg, 15.62 mmol) i paladijum(II) acetat (131 mg, 0.586 mmol). Reaktivna smeša se zagreva u mikrotalasnoj pećnici 1 h na 110°C. Doda se voda da neutrališe reakciju. Doda se etil acetat i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje jednom sa etil acetatom i kombinovani organski slojevi se isperu jedanput sa slanim rastvorom. Organski sloj se koncentruje. Sirovi produkt se nakon toga prečisti na silika gel kartridžu (40 g) sa Kombiflash Companion, uz eluiranje sa 30 mL/min sa gradijentom od 100% Heksani do 80% EtOAc/Heksani u toku 35 min) da se
dobije 950 mg (88%) naslovljenog jedinjenja. LC-MS m/z 276.0 (M+H) , 0.97 (vreme zadržavanja).
Metil 3-(4-hlor-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1135]
[1136] U rastvor (E)-metil 3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (261 mg, 1 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) i vodi (2 ml) se dodaju (2-hlor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (403 mg, 1.500 mmol), trietilamin (0.558 mL, 4.00 mmol) i [Rh(kod)Cl]2(24.65 mg, 0.050 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša na 90 °C i 16 h na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i sirovi produkt prečisti flash hromatografijom da se dobije produkt metil 3-(4-hlor-3-(hidroksimetil)fenil)- 3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (119.9 mg, 0.297 mmol, 29.7
% prinos). LC-MS m/z 404.3 (M+H) , 0.88 min (vreme zadržavanja).
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[1137]
[1138] U rastvor metil 3-(4-hlor-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (60.6 mg, 0.15 mmol) u dihlormetanu (0.50 mL) se doda SOCl2(0.022 mL, 0.300 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 15 min na temperaturi sredine i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u acetonitrilu (1.5 mL) a nakon toga se dodaju 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin (34.0 mg, 0.225 mmol), natrijum jodid (11.24 mg, 0.075 mmol) i K2CO3(41.5 mg, 0.300 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva 21 h na 40 °C i nakon toga filtrira. Filter pogača se ispere sa MeCN (2 mL). Kombinovani filtrat se upari pod vakuumom, nakon toga se rastvori u metanolu (1.5 mL) i doda se NaOH (3 N) (0.250 mL, 0.750 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 20 min na 80 °C i nakon toga zakiseli sa HCl (3 N) do pH 4-5, upari pod vakuumom i prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije produkt 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline (53.1 mg, 0.094 mmol, 62.9 % prinos). LC-MS
m/z 523.3 (M+H) , 0.76 min (vreme zadržavanja).
Primer 165
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-2,2-dimetil-2,3dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, 0.5so mravlje kiseline
[1139]
[1140] U smešu 7-metoksi-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorida (0.133 g, 0.544 mmol) u metanolu (4 mL) se doda K2CO3(0.075 g, 0.544 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 17 h na temperaturi sredine, nakon toga filtrira i koncentruje a zatim se filtrira dodati acetonitril (4 mL) i filtrira da se dobije međuproizvod kao rastvor.
[1141] U smešu (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (0.100 g, 0.272 mmol) u dihlormetanu (1 mL) se doda SOCl2(0.040 mL, 0.544 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 20 min na temperaturi sredine i nakon toga koncentruje, dodaju se prethodni međuproizvod rastvor i DIEA (0.190 mL, 1.089 mmol) i filtrira. Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 100 °C. Reaktivna smeša se koncentruje i ostatak rastvori u metanolu (4 mL). Doda se NaOH (3.0 N) (0.726 mL, 2.177 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 20 min na 80 °C i nakon toga neutrališe sa HCl (2 N) do pH ~ 6 a nakon toga koncentruje i prečisti reverzno faznom HPLC (mravlja kiselina modifikator) da se dobije naslovljeno jedinjenje (69.5 mg, 0.126 mmol, 46.3
% prinos). LC/MS: m/z 529.2 (M+H) , 0.86 min (vreme zadržavanja).
[1142] Jedinjenja u Tabeli 17 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu (S)-3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatne kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
41
Tabela 17
Primer 171
rel-(R)-3-(3-((7-Cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4metilfenil)-3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1143]
[1144] U smešu 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin-7-karbonitril hidrohlorida (107 mg, 0.450 mmol) u metanolu (5 mL) se doda K2CO3(83 mg, 0.600 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 30 min na temperaturi sredine a nakon toga koncentruje. Dobijeni ostatak se prenese u acetonitril (4 mL) i tetrahidrofuran (1 mL), meša 10 min na temperaturi sredine i filtrira da se dobije međuproizvod kao rastvor.
[1145] U smešu etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (110 mg, 0.3 mmol) u dihlormetanu (1.5 mL) se doda SOCl2(0.044 mL, 0.600 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 10 min na temperaturi sredine, nakon toga koncentruje a zatim se doda se prethodni međuproizvod rastvor i DIEA (0.210 mL, 1.200 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 100 °C nakon toga se doda još DIEA (0.105 mL, 0.600 mmol) i zagreva mikrotalasima 1 h na 100 °C. Reaktivna smeša se koncentruje, nakon toga rastvori u metanolu (5 mL) i doda se NaOH (3 N) (0.800 mL, 2.400 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 20 min na 60 °C. Reaktivna smeša se zakiseli sa HCl (3 N) do pH 4~5, koncentruje, prečisti reverzno faznom HPLC (mravlja kiselina modifikator) nakon toga asimetričnom SFC (Kolona: Chiralpak AD 20x250mm, 5u; ko-rastvarač: 25% EtOH; brzina protoka: 50 g/min; povratni pritisak:
100Bar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (31.8 mg, 0.061 mmol, 20.24 % prinos). LC/MS:
m/z 524.5 (M+H) , 0.90 min (vreme zadržavanja).
[1146] Jedinjenja u Tabeli 18 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu rel-(R)-3-(3-((7-cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatne kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
41
Tabela 18
Primer 175
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina
[1147]
[1148] U smešu 2,2,7-trimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorida (0.044 g, 0.194 mmol) u acetonitrilu (2.59 ml) se dodaju DIEA (0.181 ml, 1.037 mmol) i (R)-etil 3-(3-
41
(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.05 g, 0.130 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 12 h na temperaturi sredine a nakon toga zagreva mikrotalasima 60 min na 80 °C. Reaktivna smeša se koncentruje, rastvori u metanolu (3 mL) i doda se NaOH (6 M) (0.166 ml, 1.037 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 30 min na 90 °C i zakiseli do pH 4~5 sa HCl (1 N) a nakon toga koncentruje i prečisti reverzno faznom HPLC (neutral) da se dobije naslovljeno jedinjenje (20.2 mg, 0.039
mmol, 30.4 % prinos). LC/MS: m/z 513.5 (M+H) , 0.94 min (vreme zadržavanja).
[1149] Jedinjenja u Tabeli 19 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatne kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
Tabela 19
41
(nastavlja se)
Primer 181
rel-(R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1150]
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1151]
41
[1152] U suspenziju (E)-benzil 3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (500 mg, 1.537 mmol), (R)-2-etil-4-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (657 mg, 1.614 mmol) i [RhCl(kod)]2(76 mg, 0.154 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) i vodi (2 mL) se na temperaturi sredine doda trietilamin (0.643 mL, 4.61 mmol). Dobijena suspenzija se zagreva na 90 °C 1 h. Reaktivna smeša se propusti kroz celite ploču i ispere sa EtOAc. Organski sloj se sakupi i koncentruje da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu. Ovaj međuproizvod se ponovo rastvori u MeOH (8 mL). Doda se LiOH (221 mg, 9.22 mmol) i zagreva 1.5 h na 60 °C. Rastvarač se ukloni. Doda se 6 N rastvor HCl do pH ~ 1.1 mL Doda se DMSO.
Reaktivna smeša se koncentruje i nakon toga prečisti preparativnom HPLC pod kiselim uslovima (koristeći 0.1 % TFA kao modifikator) da se dobije naslovljeno jedinjenje (400 mg,
0.774 mmol, 50.4 % prinos). LC/MS: m/z 517.4 (M+H) , 0.86 min (vreme zadržavanja).
Metil rel-(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1153]
[1154] U smešu 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-
41
metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatne kiseline (400 mg, 0.774 mmol) u metanolu (8 mL) se doda H2SO4(conc.) (0.413 mL, 7.74 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 23 h na temperaturi sredine i nakon toga neutrališe sa Na2CO3(615 mg, 5.81 mmol), razblaži sa EtOAc (20 mL) i filtrira. Filtrat se suši preko Na2SO4, filtrira, koncentruje i nakon toga prečisti asimetričnom SFC (Kolona: Chiralpak IA 20x250mm, 5u; ko-rastvarač: 30% MeOH:IPA 1:1; brzina protoka: 50 g/min; povratni pritisak: 100Bar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (112.4 mg, 0.212 mmol, 27.4 % prinos). LC/MS: m/z 531.3
(M+H) , 1.01 min (vreme zadržavanja).
rel-(R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1155]
[1156] U rastvor metil rel-(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (110 mg, 0.207 mmol) u metanolu (2 mL) se doda NaOH (3.0 N) (0.345 mL, 1.036 mmol). Reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 20 min na 80 °C, nakon toga zakiseli sa HCl (3.0 N) (0.345 mL, 1.036 mmol), koncentruje i ekstrahuje sa DCM (3 x 3 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (106.8 mg, 0.207
mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 517.3 (M+H) , 0.86 min (vreme zadržavanja).
[1157] Jedinjenja u Tabeli 20 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu rel-(R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatne kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
42
Tabela 20
Primer 183
(S)-3-(3-(((S)-3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1158]
(S)-Metil 3-(3-(((S)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1159]
[1160] U smešu 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin hidrohlorida (0.2645 g, 1.409 mmol) u acetonitrilu (10.38 ml) se dodaju DIEA (1.450 ml, 8.30 mmol) i (S)-metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (0.415 g, 1.038 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 80 °C. Reaktivna smeša se koncentruje, nakon toga prečisti reverzno faznom HPLC (neutral) a zatim još prečisti asimetričnom SFC (Kolona: Chiralpak IA 20x250mm, 5u; ko-rastvarač: 20% IPA; brzina protoka: 50 g/min; povratni pritisak: 100Bar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.124
g, 0.241 mmol, 23.22 % prinos). LC/MS: m/z 515.4 (M+H) , 0.89
min (vreme zadržavanja).
(S)-3-(3-(((S)-3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatne kiseline
[1161]
[1162] Smeša (S)-metil 3-(3-(((S)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (0.124 g, 0.241 mmol) u metanolu (4.82 ml) i natrijum hidroksidu (2 N) (0.602 ml, 1.205 mmol) se zagreva mikrotalasima 3 h na 130 °C. U reaktivnu smešu se doda još natrijum hidroksida (2 N) (0.361 ml, 0.723 mmol) a nakon toga zagreva mikrotalasima na 135 °C dva puta po 1 h. Reaktivna smeša se zakiseli sa HCl (1 N) do pH 4~5, nakon toga koncentruje. Dobijeni ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom (4 x 2 mL) i filtrira. Kombinovani organski sloj se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (88.3 mg, 0.176 mmol, 73.2 % prinos). LC/MS: m/z 501.3
(M+H) , 0.86 min (vreme zadržavanja).
[1163] Jedinjenja u Tabeli 21 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu (S)-3-(3-(((S)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatne kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
Tabela 21
Primer 185
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina
[1164]
terc-Butil 3-(feniltio)piperidin-1-karboksilat
[1165]
[1166] U smešu NaH (0.042 g, 1.038 mmol) u DMF (2.5 mL) se u atmosferi azota doda benzentiol (0.085 ml, 0.830 mmol). Smeša se meša 5 min na temperaturi sredine, nakon toga se doda terc-butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat (0.29 g, 1.038 mmol) u DMF (2.5 mL). Dobijena reaktivna smeša se meša 2 h na temperaturi sredine, nakon toga zagreva
42
mikrotalasima 1 h na 100 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa NH4Cl (2 mL, zasićen) i nakon toga koncentruje. Ostatak se prenese u EtOAc (35 mL) i vodu (5 mL). Nakon uklanjanja vodenog sloja, organski sloj se ispere sa vodom (2 x 10 mL), slanim rastvorom (10 mL) i filtrira kroz izolut IST (70 mL) fazni separator. Filtrat se koncentruje i prečisti flash hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.1201 g, 0.409 mmol, 39.4 % prinos).
LC/MS: m/z 294.1 (M+H) , 1.30 min (vreme zadržavanja).
3-(Fenilsulfonil)piperidin hidrohlorida
[1167]
[1168] U smešu terc-butil 3-(feniltio)piperidin-1-karboksilata (0.1201 g, 0.409 mmol) u dihlormetanu (2.047 ml) se doda mCPBA (0.229 g, 1.023 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 30 min na temperaturi sredine, nakon toga se doda NaOH (1 N) (3 mL) a zatim DCM (30 mL) i ispere sa 1 M rastvorom NaOH (2 x 5 mL). Organski sloj se filtrira kroz izolut IST (70 mL) fazni separator. Filtrat se koncentruje i ostatak rastvori u dihlormetanu (2.047 ml), nakon toga se doda HCl (4 M u dioksanu) (1.023 ml, 4.09 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine, nakon toga upari pod vakuumom da se dobije naslovljeno
jedinjenje (0.1116 g, 0.426 mmol, 104 % prinos). LC/MS: m/z 226.1 (M+H) , 0.55 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina
[1169]
[1170] U smešu 3-(fenilsulfonil)piperidin hidrohlorida (0.044 g, 0.168 mmol) u acetonitrilu (2.59 ml) se dodaju DIEA (0.181 ml, 1.037 mmol) i etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.05 g, 0.130 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 80 °C i nakon toga koncentruje. Dobijeni ostatak se rastvori u metanolu (2.5 mL) nakon toga se doda NaOH (6 N) (0.124 ml, 0.777 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 30 min na 90 °C, nakon toga zakiseli do pH ~ 4 sa HCl (1 N), koncentruje i prečisti reverzno faznom HPLC (neutral) da se dobije naslovljeno jedinjenje (36.9 mg, 0.067 mmol, 52.1 % prinos). LC/MS: m/z 547.5
(M+H) , 0.79 min (vreme zadržavanja).
[1171] Jedinjenja u Tabeli 22 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)propanoatne kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
Tabela 22
Primer 187
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)propanamid
[1172]
42
[1173] U smešu 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorida (0.055 g, 0.259 mmol) u acetonitrilu (2 mL) se doda DIEA (0.362 ml, 2.073 mmol) a nakon toga etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.1 g, 0.259 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 100 °C, nakon toga koncentruje i prečisti flash hromatografijom da se dobije međuproizvod etil 3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (0.0833 g, 0.158 mmol, 61.0 % prinos). Ovaj međuproizvod se rastvori u metanolu a nakon toga se doda NaOH (6 N) (0.332 ml, 2.073 mmol). Dobijena reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 80 °C, nakon toga zakiseli sa HCl (1 N) do pH 4~5 i koncentruje. Ostatak se rastvori u EtOAc i DCM (4 mL svaki) i nakon toga filtrira. Filtrat se koncentruje, rastvori u DCM (3 mL) a nakon toga se u atmosferi azota dodaju EDC (0.04 g, 0.209 mmol), DMAP (0.022 g, 0.180 mmol) i DIEA (0.068 ml, 0.389 mmol). Ova reaktivna smeša se meša 15 minuta, nakon toga se doda metansulfonamid (0.0283 g, 0.298 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 48 h na temperaturi sredine u atmosferi azota, nakon toga se doda HCl (1 N) (2 mL). Organski sloj se izdvoji i filtrira kroz izolut IST (70 mL) fazni separator. Filtrat se upari i prečisti reverzno faznom HPLC (neutral) da se dobije naslovljeno jedinjenje (16 mg, 0.028 mmol, 10.72 % prinos). LC/MS: m/z 576.4
(M+H) , 0.84min (vreme zadržavanja).
Primer 188
(S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1174]
42
Primer 189
(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1175]
(S)-Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil- propanoat
[1176]
[1177] U rastvor (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (710 mg, 1.861 mmol) u dihlormetanu (10 mL) se na temperaturi sredine doda tionil hlorid (0.272 mL, 3.72 mmol). Reakcija se meša 40 min.
42
Dobijena smeša se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (750 mg, 1.875 mmol, 101
% prinos). LC-MS m/z 400.2 (M+H) , 1.21 min (vreme zadržavanja).
3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina N36149-12
[1178]
[1179] Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-propanoat (414 mg, 1 mmol), (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (215 mg, 1.000 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.699 ml, 4.00 mmol) u acetonitrilu (2 mL) se zagrevaju 1 h na 120 °C u Biotage inicijatoru mikrotalasa (velike snage). Rastvarač se nakon toga ukloni u struji azota na 50 °C. Sirovi produkt se ponovo rastvori u metanolu (2 mL) i vodi (1 mL) i doda se litijum hidroksid (479 mg, 20.00 mmol). Rastvor se zagreva 3 h na 130 °C u Biotage inicijatoru mikrotalasa (velike snage). U rastvor se doda DMSO (2 mL) a metanol i voda se uklone V-10 rotacionim evaporatorom. DMSO rastvor se nakon toga zakiseli sa 1 N rastvorom HCl do pH 2. Voda se ukloni V-10 rotacionim evaporatorom i DMSO filtrira i prečisti Gilson HPLC sa mravljom kiselinom kao modifikatorom da se dobije naslovljeno jedinjenje (250 mg, 0.462 mmol, 46.2
% prinos). LC/MS: m/z 123.4 (M+H) , 0.12 min (vreme zadržavanja).
(S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina i (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
42
[1181] 3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (250 mg, 0.462 mmol) se izdvoji asimetričnom SFC (Kolona: Chiralpak IA 20x250mm, 5u; korastvarač: 20% EtOH; brzina protoka: 50 g/min; povratni pritisak: 100 Bar) da se dobije jedan enantiomerno čist diastereomer (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatne kiseline (63 mg, 0.116 mmol, 25.2 % prinos) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 4.75 min) i (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatne kiseline (74 mg, 0.137 mmol, 29.6 % prinos) (asimetrična SFC; vreme
zadržavanja: 6.07 min) LC-MS m/z 542.4 (M+H) , 0.88 min (vreme zadržavanja).
. Međutim, (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina nije dovoljno čista. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći 0.1 % mravlje kiseline kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline (55
mg, 0.094 mmol, 20.28 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC- MS m/z 542.6 (M+H) , 0.93 min (vreme zadržavanja).
Primer 190
(2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil- 4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina
42
N-Etil-3-fluor-2-nitroanilin
[1183]
[1184] U rastvor 1,3-difluoro-2-nitrobenzena (10 g, 62.9 mmol) u etanolu (300 mL) se polako na 0 °C dodaje etanamin (47.2 g, 314 mmol). Reaktivna smeša se meša 0.5 h na 0 °C i nakon toga zagreva još 4 h na 25 °C. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se prečisti
hromatografijom na silika gelu (80 g, PE/EA= 5%) da se dobije naslovljeno jedinjenje (8.0 g,
43.4 mmol, 69.1 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC/MS: m/z 185 (M+H) , 1.70 min (vreme zadržavanja).
4-Brom-N-etil-3-fluor-2-nitroanilin
[1185]
[1186] U rastvor N-etil-3-fluor-2-nitroanilina (8.0 g, 43.4 mmol) u DMF (100mL) se na 0 °C u kapima doda rastvor N-bromosukcinimida (6.19 g, 34.8 mmol). Smeša se meša 6 h na 0 °C. Smeša se neutrališe sa vodom (500 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 400 mL).
4
Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2 x 100 mL), slanim rastvorom (2 x 100 mL), suši (Na2SO4) i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE/EA =12 %) da se dobije naslovljeno jedinjenje (8.2 g, 31.2 mmol, 71.8 % prinos) kao žuto ulje.
LCMS: m/z 263 (M+H) 1.80 min (vreme zadržavanja).
4-Brom-N1-etil-3-fluorobenzen-1,2-diamin
[1187]
[1188] U rastvor 4-brom-N-etil-3-fluor-2-nitroanilina (8000 mg, 30.4 mmol) u etanolu (100 mL) i 1,2-dihloroetanu (DCE) (100 mL) se u atmosferi azota na 0 °C polako dodaje Raney nikl (1983 mg, 30.4 mmol, 90 % u vodi). U kapima se doda hidrazin hidrat (2.237 mL, 45.6 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na 0 °C, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan: etil acetat = 4:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje
(6500 mg, 27.9 mmol, 92 % prinos). LC-MS m/z 233.0 (M+H) 1.90 (vreme zadržavanja)
5-Brom-1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[1189]
[1190] Izmešana suspenzija 4-brom-N1-etil-3-fluorobenzen-1,2-diamina (6.5 g, 27.9 mmol) i sumporne kiseline (5.95 mL, 112 mmol) u vodi (300 mL) se na 0 °C tretira sa rastvorom natrijum nitrita (2.89 g, 41.8 mmol) u vodi (50 mL). Smeša se meša 2 h na 0 °C. Smeša se meša na 0 °C i zaalkališe do pH 8 koristeći 2 N NaOH i ekstrahuje sa DCM (3 x 200 mL). Kombinovane organske supstance se isperu sa vodom (2 x 80 mL), slanim rastvorom (2 x 80 mL), suše (Na2SO4) i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (120 g,
4 1
PE/EA = 60%) da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.2 g, 21.31 mmol, 76 % prinos) kao
bezbojno ulje. LCMS: m/z 243.9 (M+H) 1.63 min (vreme zadržavanja).
(E)-Benzil 3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat
[1191]
[1192] Smeša 5-brom-1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (5.2 g, 21.31 mmol), benzil akrilata (6.91 g, 42.6 mmol), diacetoksipaladijuma (0.239 g, 1.065 mmol), tri-otolilfosfina (0.648 g, 2.131 mmol) i trietilamina (14.85 ml, 107 mmol) se zagreva 6 h na 120°C u atmosferi N2. Reaktivna smeša se neutrališe sa 200 mL etil acetata i nakon toga ispere sa vodom (3 x 100 mL). Organske supstance se suše preko Na2SO4i rastvarač se
ukloni. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (120g, eluira sa PE:EA=2:1~1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.7 g, 8.30 mmol, 39.0 % prinos) kao čvrsta supstanca.
LCMS m/z 326.3 (M+H) , 2.02 min (vreme zadržavanja).
Benzil 3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil fenil)propanoat
[1193]
[1194] U rastvor (E)-benzil 3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (2.7 g, 8.30 mmol) u dioksanu (40 mL) i vodi (20 mL) se dodaju (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (6.18 g, 24.90 mmol) i TEA (3.47 mL, 24.90 mmol).
4 2
Reakcija se meša 5 min, nakon toga se u atmosferi azota doda hlor(1,5-ciklooktadiene)rodijum(I) dimer (0.205 g, 0.415 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 90 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc=6:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.0 g, 4.47 mmol, 53.9 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 448.1 (M+18)+, 2.10 min (vreme zadržavanja).
(S)-Benzil 3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat and (R)-benzil 3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[1195]
[1196] Benzil 3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (2 g, 4.47 mmol) se izdvoji asimetričnom SFC (Kolona: AS-H 20*250mm, 5um; ko-rastvarač: CO2/MeOH(0.1DEA) =85/15; brzina protoka: 80 g/min; povratni pritisak: 100Bar) da se dobije jedan enantiomerno čist (S)-benzil 3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (0.9 g, 2.011 mmol, 45 %) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 2.4 min). LCMS m/z 448.1 (M+H) , 1.69 (vreme zadržavanja) i (R)-benzil 3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (0.8 g, 1.788 mmol, 40 %) (asimetrična SFC; vreme
zadržavanja: 5.43 min) LCMS m/z 448.1 (M+H) , 1.69 min (vreme zadržavanja).
(S)-benzil3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1197]
4
[1198] U rastvor (S)-benzil 3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil-fenil)propanoata (4000 mg, 8.94 mmol) u dihlormetanu (50 mL) se u ledenom kupatilu dodaju imidazol (669 mg, 9.83 mmol) i terc-butilhlordimetilsilan (1617 mg, 10.73 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 10 °C. Smeša se neutrališe sa vodom (10 mL) i ekstrahuje sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2 x 10 mL) i slanim rastvorom (2 x 8 mL), suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (80g, PE:EA=3:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (4100
mg, 6.93 mmol, 78 % prinos) kao čvrsta supstanca. LCMS m/z 562.1 (M+H) , 2.12 min (vreme zadržavanja).
(R)-4-benzil-3-((S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oksazolidin-2-on
[1199]
[1200] (S)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (640 mg, 1.139 mmol) i Et3N (0.476 mL, 3.42 mmol) u etil acetatu (20 mL) se propuste kroz 10 % Pd-C kartridž uz 1 mL/minut na H-cube instrumentu za protočnu hidrogenaciju podešenom na ukupan H2. Nakon 40 min, rastvarač se ukloni i ostatak rastvori u tetrahidrofuranu (10.00 mL). Doda se Di(1H-imidazol-1-il)metanon (CDI) (277 mg, 1.709 mmol) i reakcija meša 16 h. Utrošak početnog materijala se prati pomoću TLC. Rastvor se nakon toga razblaži sa etil acetatom (10 mL), ispere sa slanim
4 4
rastvorom (2 mL) i suši (natrijum sulfat). Rastvor se koncentruje pod vakuumom i rastvori u acetonitrilu (10 mL). Dodaju se 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidropirimido[1,2-a]azepin (0.034 mL, 0.228 mmol) i (R)-4-benziloksazolidin-2-on (222 mg, 1.253 mmol) i rastvor meša 16 h na temperaturi sredine. Reakcija se neutrališe sa vodom, koncentruje, a nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom (3X). Kombinovane organske frakcije se isperu (slani rastvor) i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (Kombiflash) (produkt se dobija pri 30 % etil acetata u heksanu). Tražene frakcije se koncentruju da se dobije naslovljeno
jedinjenje (509 mg, 0.807 mmol, 70.8 % prinos). LC/MS: m/z 631.5 (M+H) , 1.64 min (vreme zadržavanja).
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1201]
[1202] U smešu (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (400 mg, 0.620 mmol) u dihlormetanu (2 mL) se doda tionil hlorid (0.091 mL, 1.241 mmol). Reakcija se meša 7 h na temperaturi sredine. Dobijena smeša se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (393 mg, 0.716 mmol, 115 % prinos) kao čvrsta supstanca.
LC/MS: m/z 549.4 (M+H) , 1.37 min (vreme zadržavanja).
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1203]
4
[1204] U smešu (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (100 mg, 0.182 mmol) u acetonitrilu (3 mL) se dodaju 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (78 mg, 0.364 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.095 mL, 0.546 mmol). Reakcija se zagreva 1 h u mikrotalasnom reaktoru na 120 °C. Rastvarač se ukloni. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (107 mg, 0.155
mmol, 85 % prinos). LC/MS: m/z 691.6 (M+H) , 1.17 min (vreme zadržavanja).
(2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil- 4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina
[1205]
[1206] U smešu (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (107 mg, 0.155 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i vodi (0.5 mL) THF/voda (4:1) se doda vodonik peroksid (0.127 mL, 1.239 mmol) i 2 M litijum hidroksid (0.232 mL, 0.465 mmol). Reakcija se meša 2 h. Reakcija se neutrališe sa
4
zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (5 mL) i dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se koncentruje, nakon toga prečisti preparativnom HPLC pod kiselim uslovima (sa 0.1 % TFA kao modifikatorom). Frakcije produkta se kombinuju i koncentruju i ponovo rastvore u etil acetatu (10 mL) i dva puta isperu sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje da se dobije
naslovljeno jedinjenje (42 mg, 0.079 mmol, 51.0 % prinos). LC/MS: m/z 532.4 (M+H) , 0.90 min (vreme zadržavanja).
[1207] Jedinjenja u Tabeli 23 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatne kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
Tabela 23
4
(nastavlja se)
Primer 197
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat, natrijumova so
[1208]
4
(R)-Etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1209]
[1210] U rastvor (R)-etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil- fenil)propanoata (5 g, 13.11 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) se dodaju imidazol (0.892 g, 13.11 mmol) i terc-butilhlordimetilsilan (2.173 g, 14.42 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 0 °C do 25 °C. Smeša se neutrališe sa vodom (100 mL) i ekstrahuje sa DCM (3 x 150 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (200 mL), suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EA=5:1) da se dobije (5.2 g, 9.44 mmol, 72.0 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z
496.3 (M+H) , 2.39 min (vreme zadržavanja).
(R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1211]
4
[1212] U rastvor (R)-etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (5.2 g, 10.49 mmol) u smeši tetrahidrofuran (10 mL) / metanol (5 mL) se doda LiOH (0.462 g, 19.31 mmol) u vodi (8 mL). Reaktivna smeša se meša 4 h na 25 °C. Organski rastvarač se ukloni. Ostatak se podesi na pH 5 sa HCl (3 M, 5 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 100 mL). Organski sloj se ispere sa vodom (50 mL), suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.8
g, 6.26 mmol, 59.7 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 468.3 (M+H) , 1.73 min (vreme zadržavanja).
(R)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1213]
[1214] U rastvor (R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatne kiseline (4.8 g, 10.26 mmol) u acetonitrilu (30 mL) se dodaju (bromometil)benzen (1.931 g, 11.29 mmol) i K2CO3(2.84 g, 20.53 mmol). Rastvor se meša 4 h na 25 °C. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc=10:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (4 g, 5.59 mmol, 54.5 % prinos) kao
žuto ulje. LC-MS m/z 558.3 (M+H) , 2.54 min (vreme zadržavanja).
44
(2S,3R)-Benzil-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[1215]
[1216] Serija 1: u rastvor (R)-benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (500 mg, 0.896 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) se na -78 °C doda LDA (1.569 mL, 3.14 mmol). Reakcija se meša 45 min i doda se MeI (0.112 mL, 1.793 mmol) na -78 °C. Boja crvenog vina prelazi u svetlo žutu. Reakcija se meša 45 min. Ostatak se razblaži sa EtOAc (75 mL) i vodom (25 mL). Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (25 mL) i kombinovani EtOAc se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl (25 mL), suši (Na2SO4) i koncentruje. Serije 2 do 8 se po istoj proceduri kao serija 1. Osam serija se kombinuje. Ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći 0.05 % TFA kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (sadrži 55% naslovljeno jedinjenje i 38% (2S,3R)-benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat) kao
žuto ulje. LC- MS m/z 571.8 (M+H) , 2.32 min (vreme zadržavanja).
(3R)-Benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metil-propanoat
[1217]
[1218] U rastvor (3R)-benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (1.1 g, 1.924 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) se na 0 °C doda TBAF (0.604 g, 2.308 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na 0 °C. Smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl (20 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 100 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (100 mL), suši (Na2SO4) i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc=1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (740 mg, 1.503 mmol, 78 % prinos) kao bezbojno ulje.
LC-MS m/z 457.9 (M+H) , 1.75 min (vreme zadržavanja).
(3R)-Benzil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[1219]
[1220] U rastvor (3R)-benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (200 mg, 0.437 mmol) u dihlormetanu (3 mL) se doda tionil hlorid (0.064 mL, 0.874 mmol). Smeša se meša 40 min. Dobijena smeša se koncentruje da se dobije (2S,3R)-benzil 3-(3-(hlormetil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat. Ponovo se rastvori u acetonitrilu (3 mL). Doda se (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (113 mg, 0.525 mmol). Smeša se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. Dobijena smeša se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (Kombiflash) (produkt se dobija pri 50 % etil acetata u heksanu). Tražene frakcije se koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje
(101 mg, 0.163 mmol, 37.4 % prinos) LC-MS m/z 618.6 (M+H) , 1.02 min (vreme zadržavanja).
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina [1221]
[1222] Rastvor (3R)-benzil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (100 mg, 0.162 mmol) u etil acetatu (5 mL) se propusti kroz H-Cube (1 mL/min, 25 °C, Pd/C kartridž, 1 bar) u toku 3 h. Dobijena smeša se koncentruje i prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći 0.1 % TFA kao modifikator rastvarača da se dobije
naslovljeno jedinjenje (88 mg, 0.073 mmol, 44.9 %). LC-MS m/z 528.3 (M+H) , 0.80 min (vreme zadržavanja).
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat, natrijumova so
[1223]
44
[1224] 48.5 mg (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatne kiseline (6:1 TFA vs. osnovno jedinjenje) se rastvori u etil acetatu (8 mL) i ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj se ponovo ispere sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (23 mg, 0.042 mmol, 45.5 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 528.3
(M+H) , 0.80 min (vreme zadržavanja).
Jedinjenja u Tabeli 24 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatne kiseline. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
Tabela 24
Primer 200
(2S,3R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina, 2so trifluorosirćetne kiseline
[1225]
(R)-3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1226]
[1227] (R)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (200 mg, 0.359 mmol) u metanolu (17.928 mL) se propusti kroz an H-cube protočni reaktor sa 10 % Pd-C kartridžom u toku 1.5 h pri 1 mL/min na modu ukupnog H2. Metanol se nakon toga ukloni. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći 0-10% MeOH/DCM da se dobije naslovljeno
jedinjenje (138 mg, 0.295 mmol, 82 % prinos). LC/MS: m/z 468.2 (M+H) , 1.41 min (vreme zadržavanja).
(S)-4-Benzil-3-((R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oksazolidin-2-on
44
[1229] CDI (71.8 mg, 0.443 mmol) se doda u rastvor (R)-3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metil-fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatne kiseline (138 mg, 0.295 mmol) u tetrahidrofuranu (2.95 mL) na temperaturi sredine i reakcija meša 16 h. Utrošak početnog materijala se prati pomoću TLC. Rastvor se nakon toga razblaži sa DCM (10 mL), ispere sa vodom (2 mL) i suši (natrijum sulfat). Rastvor se koncentruje i rastvori u acetonitrilu (2.95 mL). Dodaju se (S)-4-benziloksazolidin-2-on (57.5 mg, 0.325 mmol) i DBU (8.90 mL, 0.059 mmol) i rastvor meša 16 h na temperaturi sredine. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom (3X). Kombinovane organske frakcije se isperu (slani rastvor), suše (natrijum sulfat) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heksani 0-100%) da se dobije naslovljeno jedinjenje (767 mg, 1.224 mmol, 84 %
prinos). LC/MS: m/z 627.2 (M+H) , 1.59 min (vreme zadržavanja).
(S)-4-Benzil-3-((2S,3R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1230]
[1231] Natrijum bis(trimetilsilil)amid (1.346 mL, 1.346 mmol) se u kapima na -78 °C doda u rastvor (S)-4-benzil-3-((R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oksazolidin-2-ona (767 mg, 1.224 mmol) u
44
tetrahidrofuranu (12.236 mL) i reakcija meša 60 minuta. Nakon toga se doda metil jodid (3.06 mL, 6.12 mmol) i rastvor meša 1 h na -78 °C a zatim zagreje na temperaturu sredine. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom (3X). Kombinovane organske frakcije se isperu (slani rastvor), suše (natrijum sulfat) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heksani 0-100%) da se dobije naslovljeno jedinjenje (591 mg, 0.922 mmol, 75 %
prinos). LC/MS: m/z 641.2 (M+H) , 1.68 min (vreme zadržavanja).
(S)-4-Benzil-3-((2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1232]
[1233] TBAF (2.029 mL, 2.029 mmol) se u kapima na 0 °C doda u rastvor (S)-4-benzil-3-((2S,3R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (591 mg, 0.922 mmol) u tetrahidrofuranu (18.856 mL) i reakcija meša 30 minuta. Traženi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (157 mg, 0.298 mmol, 32.3
% prinos). LC/MS: m/z 527.6 (M+H) , 1.16 min (vreme zadržavanja).
(S)-4-Benzil-3-((2S,3R)-3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1234]
44
[1235] Tionil hlorid (0.022 mL, 0.298 mmol) se na temperaturi sredine doda u rastvor (S)-4-benzil-3-((2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (157 mg, 0.298 mmol) u dihlormetanu (2.379 mL). Rastvor se meša 30 minuta a nakon toga koncentruje. Višak tionil hlorida se ukloni pod sniženim pritiskom koristeći V-10 rotacioni evaporator da se dobije naslovljeno jedinjenje (162 mg, 0.298 mmol, 100 % prinos). Produkt se prenese u sledeću fazu bez naknadnog
prečišćavanja. LC/MS: m/z 545.3 (M+H) , 1.39 min (vreme zadržavanja).
(2S,3R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina, 2so trifluorosirćetne kiseline
[1236]
[1237] (S)-4-Benzil-3-((2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil-fenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on (70 mg, 0.133 mmol), 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (56.8 mg, 0.266 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (69.6 ml, 0.399 mmol) u acetonitrilu (1.2 mL) se zagrevaju 2.5 h u Biotage mikrotalasnom reaktoru (velike snage) na 120 °C. Rastvarač se ukloni i sirovi
44
produkt se rastvori u smeši THF/voda (4:1). Dodaju se vodonik peroksid (0.109 mL, 1.063 mmol) i litijum hidroksid (9.55 mg, 0.399 mmol) i rastvor meša 16 h. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (5 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (5 x 20 mL). Kombinovane organske frakcije se upare i rastvore u DMSO. Ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći 0.1 % TFA kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (50 mg, 0.066 mmol, 49.8 % prinos). LC/MS: m/z 527.4
(M+H) , .92 min (vreme zadržavanja).
Primer 201
(2S,3R)-3-(1 -Etil-4-metil-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina
[1238]
Benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[1239]
[1240] U rastvor (3R)-benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (600 mg, 1.049 mmol) u
44
tetrahidrofuranu (10 mL) se na 0 °C doda TBAF (329 mg, 1.259 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na 0 °C. Smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl (20 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 100 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (100 mL), suši (Na2SO4) i koncentruje. Ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći 0.05 % TFA kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (400 mg, 0.857
mmol, 82 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 458.0 (M+H) , 1.77 (vreme zadržavanja)
(2S,3R)-Benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2- metilpropanoat i (2R,3R)-benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[1241]
[1242] (3R)-Benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (420 mg, 0.918 mmol) se izdvoji preparativnom HPLC pod kiselim uslovima (sa 0.1 % TFA kao modifikatorom). Frakcije svakog pika se kombinuju i isperu sa zasićenim rastvorom NaHCO3a vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom.
Kombinovani organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (2S,3R)-benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (185 mg, 0.404 mmol, 44.0 % prinos) LC-MS
m/z 458.4 (M+H) , 1.06 min (vreme zadržavanja).
i (2R,3R)-benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (195 mg, 0.426 mmol, 46.4 % prinos) LC-MS m/z 458.5
(M+H) , 1.10 min (vreme zadržavanja).
(2S,3R)-benzil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropionat
4
[1244] Tionil hlorid (46.8 mg, 0.393 mmol) se doda u rastvor (2S,3R)-benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropionata (180 mg, 0.393 mmol) u dihlorometanu (0.787 mL) na temperaturi sredine i reakcija se meša 1 h. Rastvarač i višak hlorida se uklone da se dobije naslovljeno jedinjenje (184 mg, 0.386 mmol, 98 % prinos). LC/MS: m/z 476.0 (M+H)<+>, 1.32 min (vreme zadržavanja).
(2S,3R)-Benzil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[1243]
[1244] Tionil hlorid (46.8 mg, 0.393 mmol) se na temperaturi sredine doda u rastvor (2S,3R)-benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (180 mg, 0.393 mmol) u dihlormetanu (0.787 mL) i reakcija meša 1 h.
Rastvarač i višak tionil hlorida se uklone da se dobije naslovljeno jedinjenje (184 mg, 0.386
mmol, 98 % prinos). LC/MS: m/z 476.0 (M+H) , 1.32 min (vreme zadržavanja).
(2S,3R)-3-(1 -Etil-4-metil-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina
[1245]
4 1
[1246] [(2S,3R)-Benzil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3] triazol-5-il)-2-metilpropanoat (150 mg, 0.315 mmol), 1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidin (78 mg, 0.473 mmol) i Hunig-ova baza (0.165 mL, 0.945 mmol) u aetonitrilu (2.86 mL) se zagrevaju 1 h na 120 °C u Biotage inicijalnom mikrotalasnom reaktoru. Rastvarač se ukloni i sirovi materijal ponovo rastvori u metanolu (28.6 mL). Produkt se propusti kroz H-cube instrument za protočnu hidrogenaciju pri 1 mL/min preko 10 % Pd/C kartridž u toku 2 h. Rastvarač se ukloni i produkt prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći neutralne uslove da se dobije naslovljeno jedinjenje (30 mg, 0.058 mmol, 18.50 % prinos).
LC/MS: m/z 515.4 (M+H) , 0.84 min (vreme zadržavanja).
Primer 202
(2R,3S)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina
[1247]
(R)-4-Benzil-3-((S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oksazolidin-2-on
4 2
[1249] (S)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (2000 mg, 3.46 mmol) i Et3N (1.446 mL, 10.38 mmol) u etil acetatu (30 mL) se propuste kroz 10% Pd-C kartridž pri 1 mL/minuta na H-cube instrumentu za protočnu hidrogenaciju podešenom na ukupan vodonik. Nakon 5 h, dobijena smeša se koncentruje i nakon toga ponovo rastvori u tetrahidrofuranu (30.00 mL). Doda se Di(1H-imidazol-1-il)metanon (CDI) (841 mg, 5.19 mmol) i reakcija meša 16 h. Rastvor se nakon toga razblaži sa etil acetatom (20 mL), ispere sa slanim rastvorom (4 mL) i suši (natrijum sulfat). Rastvor se koncentruje pod vakuumom i rastvori u acetonitrilu (30.00 mL). Dodaju se 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidropirimido[1,2-a]azepin (0.103 mL, 0.692 mmol) i (R)-4-benziloksazolidin-2-on (919 mg, 5.19 mmol) i rastvor meša 18 h na temperaturi sredine. Reakcija se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovane organske frakcije se isperu sa slanim rastvorom i koncentruju. Produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (1502 mg, 2.320 mmol,
67.1 % prinos). LC/MS: m/z 647.6 (M+H) , 1.61 min (vreme zadržavanja).
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1250]
[1251] (R)-4-benzil-3-((S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hlor-1-
4
etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oksazolidin-2-on (1500 mg, 2.317 mmol) se suši 19 h pod vakuumom, nakon toga naizmenično tri puta evakuiše i napuni azotom.
[1252] Doda se tetrahidrofuran (50 mL) i dva puta evakuiše i napuni azotom. Rastvor se ohladi na -78 °C, doda se natrijum bis(trimetilsilil)amid (1M u THF) (2.55 mL, 2.55 mmol) i reakcija meša 20 minuta na -78 °C. Doda se metil jodid (1.449 mL, 23.17 mmol) i reakcija meša 30 min na -78 °C. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom (3X). Kombinovane organske frakcije se isperu (slani rastvor), suše (natrijum sulfat) i rastvarač se ukloni. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu (Kombiflash) (koloona ovlažena sa 0.1 % Et3N u heksanu pre nanošenja sirovog materijala, produkt se dobija pri 40 % etil acetata u heksanu). Tražene frakcije se koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (1330 mg, 2.011 mmol, 87 %
prinos). LC/MS: m/z 661.6 (M+H) , 1.70 min (vreme zadržavanja).
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1253]
[1254] HCl u dioksanu (4N) (0.603 mL, 2.413 mmol) se doda u rastvor (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (1330 mg, 2.011 mmol) u metanolu (20 mL). Reakcija se meša 20 minuta da se reakcija završi. Reaktivna smeša se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (Kombiflash) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.07 g, 1.956 mmol, 97 % prinos). LC/MS: m/z 547.4 (M+H) , 1.18 min (vreme zadržavanja).
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-
4 4
metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1255]
[1256] U smešu (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil- 4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (120 mg, 0.186 mmol) u dihlorometanu (3.00 mL) se doda tionil hlorid (0.027 mL, 0.372 mmol). Smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Dobijena smeša se koncentruje da se dobije (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on. Produkt se ponovo rastvori u acetonitrilu (3 mL) i dodaju se 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin (66.3 mg, 0.372 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.098 mL, 0.558 mmol). Reakcija se zagreva 1 h u mikrotalasnom reaktoru na 120 °C. Rastvarač se ukloni. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (Kombiflash) da se dobije naslovljeno jedinjenje (81 mg, 0.115 mmol, 78 % prinos). LC/MS: m/z 707.7 (M)<+>, 1.15 min (vreme zadržavanja).
(2R,3S)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina
[1257]
4
[1258] U smešu (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (81 mg, 0.115 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i vodi (0.5 mL) THF/Voda (4:1) se doda vodonik peroksid (0.094 mL, 0.916 mmol) i 2M litijum hidroksid (0.172 mL, 0.344 mmol). Reakcija se meša 2 h. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (5 mL) i dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se koncentruje, a nakon toga prečisti preparativnom HPLC pod neutralnim uslovima da se dobije naslovljeno jedinjenje (11 mg, 0.020 mmol, 17.52 % prinos) kao čvrsta
supstanca. LC/MS: m/z 548.3 (M+H) , 0.86 min (vreme zadržavanja).
Primer 203
(2R,3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina, 0.2so mravlje kiseline
[1259]
[1260] Smeša 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepina (43.4 mg, 0.243 mmol) i DIEA (0.142 mL, 0.812 mmol) u acetonitrilu (3 mL) se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. Dobijena smeša se koncentruje i nakon toga prečisti hromatografijom na silika gelu (produkt se dobija pri 80 % etil acetata u heksanu). Tražene frakcije se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije (2R,3S)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat. Produkt se rastvori u etil acetatu (5 mL) i propusti kroz H-Cube (10 % Pd/C kartridž; 1 mL/min brzina protoka; 25 stepeni) 1 h. Dobijena smeša se koncentruje i prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći mravlju kiselinu kao modifikator rastvarača
4
da se dobije naslovljeno jedinjenje (13 mg, 0.025 mmol, 12.25 % prinos). LC/MS: m/z 514.5 (M)<+>, 0.94 min (vreme zadržavanja).
Primer 204
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, 0.5etanol
[1261]
[1262] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (2.89 g, 5.34 mmol) u metanolu se na 25 °C doda 2M rastvor LiOH (16.01 ml, 32.0 mmol).
Reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 2 h na 120 °C. Reakcija se zakiseli sa 6 N rastvorom HCl (pH ~ 1). Reaktivna smeša se dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Vodeni sloj se nakon toga zaalkališe sa zasićenim rastvorom NaHCO3do pH 5. Vodeni sloj se dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se dva puta ispere sa vodom i nakon toga slanim rastvorom. Dobijena smeša se koncentruje da se dobije sirovi produkt. Vodeni sloj se ekstrahuje sa 4:1 DCM i IPA da se dobije naredna serija. Obe serije se prečiste reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći mravlju kiselinu kao modifikator rastvarača da se dobije racematni materijal. Sirovi produkt se prečisti asimetričnim prečišćavanjem (Kolona: Chiralpak AD 20x250mm, 5u; ko-rastvarač: 20 % EtOH; brzina protoka: 50 g/min; povratni pritisak: 100Bar) da se dobije (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, 0.3 etanol (783 mg, 1.446 mmol, 27.1 % prinos) (asimetrična
SFC; vreme zadržavanja: 7.52 min) LC-MS m/z 528.3 (M+H) , 0.83 min (vreme zadržavanja) i (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-
4
dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (562 mg, 1.065 mmol, 19.96 % prinos) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 10.26
min) LC-MS m/z 528.3 (M+H) , 0.83 min (vreme zadržavanja).
Primer 205
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(metilsulfonil)propanamid, so trifluorosirćetne kiseline
[1263]
[1264] U rastvor (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatne kiseline (60 mg, 0.114 mmol) u dihlormetanu (3 mL) se na temperaturi sredine dodaju EDC (65.4 mg, 0.341 mmol), DMAP (41.7 mg, 0.341 mmol) i DIEA (0.119 mL, 0.682 mmol). Reaktivna smeša se meša 15 minuta u atmosferi azota a nakon toga se doda metansulfonamid (54.1 mg, 0.569 mmol) u DCM (0.5 mL). Reaktivna smeša se meša 72 h na temperaturi sredine. Doda se još metansulfonamida (54.1 mg, 0.569 mmol), EDC (65.4 mg, 0.341 mmol), DMAP (41.7 mg, 0.341 mmol) i DIEA (0.119 mL, 0.682 mmol) i reakcija meša 4 dana na 50 °C. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl i dva puta ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom i koncentruje. Reaktivna smeša se prečisti preparativnom HPLC pod kiselim uslovima (0.1 % TFA kao modifikatorom) da se dobije naslovljeno jedinjenje (15 mg, 0.021 mmol, 18.35 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-+
MS m/z 605.7 (M+H) , 0.67 min (vreme zadržavanja).
4
Primer 206
rel-(R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina [enantiomer A (prva eluira od SFC)]
[1265]
Primer 207
rel-(R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu [enantiomer B (drugi eluira iz SFC)]
[1266]
[1267] Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-
4
2,2-dimetil- propanoat (414 mg, 1 mmol), 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (266 mg, 1.500 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.699 ml, 4.00 mmol) u acetonitrilu (2 ml) se zagrevaju mikrotalasima 1 h na 120 °C.
Rastvarač se nakon toga ukloni u struji azota na 50 °C. Sirovi produkt se ponovo rastvori u vodi (1 mL) i metanolu (2 mL) i doda se litijum hidroksid (479 mg, 20.00 mmol). Rastvor se zagreva na 130 °C u Biotage inicijatoru mikrotalasa 3 h. U rastvor se dodaju DMSO (2 mL)i metanol i voda ukloni sa V-10 rotacionim evaporatorom. DMSO rastvor se nakon toga zakiseli sa 1 N rastvorom HCl do pH 2. Voda se ukloni i DMSO filtrira i prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći 0.1 % TFA kao modifikator rastvarača da se dobije racematno jedinjenje (450 mg). Jedinjenje se nakon toga razdvoji SFC (Kolona: Chiralpak IF 20x250mm, 5u; ko-rastvarač: 25 % MeOH; brzina protoka: 50 g/min; povratni pritisak:
100Bar) da se dobije rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (144 mg, 0.266 mmol, 26.6 % prinos) [enantiomer A (prvi eluira
pri SFC)] LC/MS: m/z 541.3 (M+H) , 0.94 min (vreme zadržavanja) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 6.02 min) i rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (177 mg, 0.327 mmol, 32.7 % prinos) [enantiomer B (drugi eluira
pri SFC)] LC/MS: m/z 541.3 (M+H) , 0.93 min (vreme zadržavanja) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 7.47 min).
Primer 208
(2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina, 2so trifluorosirćetne kiseline
[1268]
4
(E)-Etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat
[1269]
[1270] Smeša tri-o-tolilfosfina (1.724 g, 5.66 mmol), etil akrilata (7.09 g, 70.8 mmol), 5-brom-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (8.5 g, 35.4 mmol), PdOAc2(0.636 g, 2.83 mmol), K2CO3(9.79 g, 70.8 mmol) i N,N-dimetilformamida (200 mL) se meša 12 h na 120 °C. Smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 30 mL). Organski sloj se suši i koncentruje. Izolut adsorbovani sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan: etil acetat = 4:1). Tražene frakcije se koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje
(7.24 g, 27.9 mmol, 79 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS: 262.0 (M+H) , 1.71 min (vreme zadržavanja).
Benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[1271]
4 1
[1272] (3-(Hidroksimetil)-4-metilfenil)boronska kiselina (3.49 g, 21.05 mmol) se doda u rastvor (E)-benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (6.15 g, 19.14 mmol) i trietilamina (8.00 mL, 57.4 mmol) u dioksanu (144 mL) i vodi (47.8 mL). Rastvor se degasira sa argonom 30 minuta. Nakon toga se doda hlor(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (0.472 g, 0.957 mmol) i rastvor meša 5 h na 90 °C u atmosferi azota. Rastvor se nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovane organske frakcije se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti silika gel hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.15 g, 13.87 mmol, 72.5 %
prinos). LC/MS: m/z 444.0 (M+H) , 1.12 min (vreme zadržavanja).
<1>H NMR (400MHz, HLORFORM-d) d = 7.36 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 5H), 7.14 - 7.03 (m, 4H), 5.01 (s, 3H), 4.68 - 4.59 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.74 (br. s., 1H), 1.61 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]tria-zol-5-il)propanoat
[1273]
[1274] 1H-Imidazol (1.477 g, 21.69 mmol) i terc-butilhlordimetilsilan (3.02 g, 20.02 mmol) se na temperaturi sredine dodaju u rastvor benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (7.4 g, 16.68 mmol) u dihlormetanu (33.4 mL). Rastvor se meša 2 h i nakon toga neutrališe sa vodom, ekstrahuje sa DCM (3x), ispere
4 2
(slani rastvor) i suši (natrijum sulfat). Produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (8.38 g, 15.02 mmol, 90 % prinos). LC/MS: m/z 558.2 (M+H) , 1.71 min (vreme zadržavanja).
(S)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat i (R)-benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1275]
[1276] Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (10 g, 17.93 mmol) se izdvoji asimetričnom SFC (Kolona: Chiralpak IA 20x250mm, 5u; ko-rastvarač: 20 % EtOH; brzina protoka: 50 g/min; povratni pritisak: 100Bar) da se dobije jedan enantiomerno čist (S)-benzil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (3.7 g, 6.63 mmol, 46.3 %) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 3.42 min).
LC/MS: m/z 558.3 (M+H) , 1.70 min (vreme zadržavanja) i (R)-benzil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (3.77 g, 6.76 mmol, 47.1 %) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 6.18 min).
LC/MS: m/z 558.4 (M+H) , 1.71 min (vreme zadržavanja).
(S)-3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1277]
4
[1278] (S)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (3.7 g, 6.63 mmol) u metanolu (221 mL) se propusti kroz H-cube protočni reaktor sa 10 % Pd-C kartridžom u toku 7 h pri 1 mL/min na modu ukupnog H2. Metanol se ukloni pod vakuumom i produkt prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.1 g, 4.49 mmol, 67.7 % prinos). LC/MS: m/z 468.3
(M+H) , 1.38 min (vreme zadržavanja).
(R)-4-Benzil-3-((S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oksazolidin-2-on
[1279]
[1280] Di(1H-Imidazol-1-il)metanon (1.092 g, 6.74 mmol) se doda u rastvor (S)-3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatne kiseline (2.1 g, 4.49 mmol) u tetrahidrofuranu (112 mL) i reakcija meša 16 h na temperaturi sredine. Doda se voda i rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom (3X).
Kombinovane organske frakcije se isperu (slani rastvor), suše (natrijum sulfat), filtriraju i koncentruju. Sirovi međuproizvod se ponovo rastvori u acetonitrilu (112 mL), dodaju se (R)-4-benziloksazolidin-2-on (0.875 g, 4.94 mmol) i 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidropirimido[1,2-a]azepin (0.135 ml, 0.898 mmol) i rastvor meša 16 h na temperaturi sredine. Reakcija se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovane organske frakcije se isperu (slani rastvor), suše (natrijum sulfat), filtriraju i koncentruju. Produkt se prečisti
4 4
hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.43 g, 2.281 mmol, 50.8
% prinos). LC/MS: m/z 627.2 (M+H) , 1.62 min (vreme zadržavanja).
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1281]
[1282] Natrijum bis(trimetilsilil)amid (2.457 ml, 2.457 mmol) se u kapima na -78 °C doda u rastvor (R)-4-benzil-3-((S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oksazolidin-2-ona (1.4 g, 2.233 mmol) u tetrahidrofuranu (22.33 mL) i reakcija meša 30 minuta. Nakon toga se doda metil jodid (5.58 mL, 11.17 mmol) i rastvor meša 3 h na -78 °C i nakon toga zagreje na temperaturu sredine. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovane organske frakcije se isperu (slani rastvor), suše (natrijum sulfat), filtriraju i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.22 g, 1.904 mmol, 85 % prinos). LC/MS: m/z 641.1(M+H) , 1.70 min (vreme zadržavanja).
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1283]
4
[1284] HCl (234 µL, 1.404 mmol) se doda u rastvor (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (300 mg, 0.468 mmol) u metanolu (4.68 mL) i reakcija meša 5 minuta da se reakcija završi. Rastvor se filtrira preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (247 mg, 0.468 mmol, 100 % prinos). LC/MS:
m/z 527.4 (M+H) , 1.19 min (vreme zadržavanja).
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metil-fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1285]
[1286] Tionil hlorid (41.6 µL, 0.570 mmol) se doda u rastvor (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (100 mg, 0.190 mmol) u dihlormetanu (1.9 mL) i reakcija meša 30 minuta. Rastvarač i višak tionil hlorida se uklone. Sirovi hlorid međuproizvod se nakon toga doda u rastvor 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorida (82 mg, 0.380 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (99 mL, 0.570 mmol) u acetonitrilu (1.9 mL) i zagreva 1 h na 120 °C u Biotage Inicijalnom mikrotalasnom reaktoru. Rastvarač se ukloni i prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (66 mg, 0.096 mmol, 50.6 % prinos). LC/MS: m/z
687.6 (M+H), 1.19 min (vreme zadržavanja).
(2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-
4
metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina, 2so trifluorosirćetne kiseline
[1287]
[1288] U rastvor (S)-4-benzil-3-((2R,3R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (100 mg, 0.146 mmol) u tetrahidrofuranu (1.67 mL) i vodi (417 ml) se na temperaturi sredine doda vodonik peroksid (119 mL, 1.166 mmol) a zatim litijum hidroksid (0.437 mL, 0.437 mmol). Reakcija se meša 2 h. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (2 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 5 mL). Kombinovani organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći 0.1 % TFA kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (35 mg,
0.046 mmol, 31.8 % prinos). LC/MS: m/z 527.4 (M+H) , 0.89 min (vreme zadržavanja).
Primer 209
(2R,3S)-3-(7-Hlor-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina
[1289]
4
[1290] U rastvor (S)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2- ona (80 mg, 0.116 mmol) u tetrahidrofuranu (1.86 mL) i vodi (466 µL) se na temperaturi sredine doda vodonik peroksid (47.6 µL, 0.466 mmol) a zatim litijum hidroksid (0.175 mL, 0.175 mmol). Reakcija se meša 2 h. Reakcija se neutrališe sa 4 N rastvorom HCl u dietil etru. Jedinjenje se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći 0.1 % TFA kao modifikator rastvarača. Dobija se naslovljeno jedinjenje (13
mg, 0.023 mmol, 19.86 % prinos). LC/MS: m/z 562.2 (M+H) , 0.99 min (vreme zadržavanja).
Primer 210
(2R,3S)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina
[1291]
[1292] [(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on (200 mg, 0.367 mmol), 1-
4
((1H-imidazol-2-il)metil)piperidin (91 mg, 0.550 mmol) i Hunig-ova baza (96 µL, 0.550 mmol) u acetonitrilu (4 mL) se zagrevaju 1 h na 120 °C u Biotage Inicijalnom mikrotalasnom reaktoru. Rastvarač se ukloni i sirovi materijal ponovo rastvori u tetrahidrofuranu (4.1 mL) i vodi (1 mL). Rastvor se ohladi na 0 °C i doda se vodonik peroksid (0.150 mL, 1.468 mmol) a zatim litijum hidroksid (0.55 mL, 0.550 mmol) i rastvor meša 2 h na 0 °C. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (5 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 15 mL). Kombinovane organske frakcije se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Produkt se prečisti reverzno faznom HPLC i silika gel hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje (7 mg, 0.014 mmol, 3.71 % prinos).
LC/MS: m/z 515.5 (M+H) , 0.79 min (vreme zadržavanja).
Primer 211
1-((1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciklopropankarboksilna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1293]
5-(Hlor(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metil)-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[1294]
4
[1295] Tionil hlorid (114 µL, 1.557 mmol) se doda u rastvor (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanola (500 mg, 1.198 mmol) u dihlormetanu (12 mL) na temperaturi sredine i reakcija meša 30 minuta. Tionil hlorid se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (522 mg, 1.198
mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 418.0(M+H) , 1.12 min (vreme zadržavanja).
Metil 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metil)ciklopropankarboksilat
[1296]
[1297] Hlortrimetilsilan (34.4 µL, 0.034 mmol) se doda u suspenziju cinka (67.5 mg, 1.032 mmol) u tetrahidrofuranu (1.75 µL) u atmosferi azota i reakcija meša 15 minuta na temperaturi sredine. Doda se metil 1-bromociklopropankarboksilat (110 µL, 0.860 mmol) i reakcija meša na temperaturi sredine 2 h. Ovaj rastvor se nakon toga špricem doda u rastvor 5-(hlor(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metil)-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (150 mg, 0.344 mmol) u tetrahidrofuranu (1.75 µL) i reakcija meša 45 minuta. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (2 mL) i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 5 mL). Kombinovane organske frakcije se isperu sa slanim rastvorom i suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (100 mg, 0.200
mmol, 58.2 % prinos). LC/MS: m/z 500.4 (M+H) , 1.31 min (vreme zadržavanja).
4
Metil 1-((3-(hlorometil)-4-metilfenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)ciklopropan-karboksilat
[1298]
[1299] DDQ (91 mg, 0.400 mmol) se na 0 °C doda u rastvor metil 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metil)ciklopropankarboksilata (100 mg, 0.200 mmol) u dihlormetanu (2 mL) i reakcija meša 2 h. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (5 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (4 x 15 mL). Kombinovane organske frakcije se isperu (slani rastvor), suše (natrijum sulfat), filtriraju i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije međuproizvod. Ovaj međuproizvod se rastvori u dihlormetanu (2 mL), doda se tionil hlorid (29.2 mL, 0.400 mmol) i reakcija meša 30 minuta. Rastvarač i višak tionil hlorida se uklone da se dobije naslovljeno jedinjenje (35 mg, 0.088
mmol, 43.9 % prinos). LC/MS: m/z 398.2 (M+H) , 1.19 min (vreme zadržavanja).
1-((1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciklopropankarboksilna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1300]
4 1
[1301] Metil 1-((3-(hlorometil)-4-metilfenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)ciklopropanekarboksilat (35 mg, 0.088 mmol), 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (37.8 mg, 0.176 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (46.0 mL, 0.264 mmol) u acetonitrilu (1.2 mL) se zagrevaju 1 h na 120 °C u Biotage Inicijalnom mikrotalasnom reaktoru. Rastvarač se upari i sirovi produkt se ponovo rastvori u metanolu (1.17 mL) i vodi (0.6 mL). Rastvor se zagreva 1.5 h u Biotage Inicijalnom mikrotalasnom reaktoru na 130 °C. Rastvor se nakon toga zakiseli sa 6 N rastvorom HCl i rastvarač se ukloni. Sirovi materijal se rastvori u DMSO i prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći 0.1 % TFA kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (11.4 mg, 0.018 mmol, 20.26 % prinos). LC/MS: m/z 526.3 (M+H) , 1.01 min (vreme zadržavanja).
Primer 212
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline
[1302]
4 2
2-(Metoksikarbonil)-3-metilpiridin 1-oksid
[1303]
[1304] 3-Hlorbenzoperoksidna kiselina (685 mg, 3.97 mmol) se na 0 °C doda u rastvor metil 3-metilpikolinata (500 mg, 3.31 mmol) u dihlormetanu (8.269 mL). Rastvor se ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i meša ukupno 12 h. Produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (538 mg, 3.22 mmol, 97 % prinos). LC/MS:
m/z 167.8 (M+H) , 0.43 min (vreme zadržavanja).<1>H NMR (400MHz, HLORFORM-d) δ 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
Metil 6-brom-3-metilpikolinat
[1305]
[1306] Fosforil tribromid (17.15 g, 59.8 mmol) se doda u rastvor 2-(metoksikarbonil)-3-metilpiridin 1-oksida (5 g, 29.9 mmol) u 1,2-dihloretanu (100 mL) i zagreva 4 h na 84 °C. Rastvor se ohladi na 0 °C i polako neutrališe sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa DCM (3 x 100 mL). Kombinovane organske frakcije se isperu sa vodom (50 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL), suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje
(600 mg, 2.61 mmol, 8.72 % prinos). LC/MS: m/z 229.8, 231.8 (M+H) , 0.82 min (vreme zadržavanja).<1>H NMR (400MHz, HLORFORM-d) δ 7.58 - 7.44 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
6-Brom-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-metilpiridin
4
[1308] Diizobutilaluminijum hidrid (6.520 mL, 6.52 mmol) se u kapima na -45 °C doda u rastvor metil 6-brom-3-metilpikolinata (600 mg, 2.61 mmol) u tetrahidrofuranu (13.04 mL). Nakon 1 h, reakcija se neutrališe sa metanolom (5 mL) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Sirovi produkt se rastvori u dihlormetanu (13.04 mL) i na temperaturi sredine se dodaju tercbutildimetil hlorosilan (786 mg, 5.22 mmol) i imidazol (391 mg, 5.74 mmol). Reakcija se završi u toku 1 h, neutrališe sa vodom (5 mL) i ekstrahuje sa DCM (3 x 10 mL).
Kombinovane organske frakcije se isperu (slani rastvor) i suše preko natrijum sulfata. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (200 mg, 0.632 mmol, 24.24 % prinos).<1>H NMR (400MHz, HLORFORM-d) δ 7.33 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)
(6-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
[1309]
[1310] n-Butillitijum (543 µL, 0.869 mmol) se na -78 °C doda u rastvor 6-brom-2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-3-metilpiridina (250 mg, 0.790 mmol) u dietil etru (7.9 mL) i reakcija meša 20 minuta. Nakon toga se pomoću šprica doda 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbaldehid (152 mg, 0.869 mmol) u dietil etru (8 mL) i rastvor meša 30 minuta na-78 °C a zatim ostavi da se zagreje na temperaturu sredine. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i rastvor ekstrahuje sa dihlorometanom (3 x 25 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (10 mL), suši (natrijum
4 4
sulfat), filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (163 mg, 0.395 mmol, 50 % prinos). LC/MS: m/z 413.1
(M+H) , 0.99 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroksimetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1311]
[1312] 2,2,2-Trihloroacetonitril (77 µL, 0.771 mmol) i 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidropirimido[1,2-a]azepin (2.66 mL, 0.019 mmol) se po redu dodaju u rastvor (6-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-5-metilpiridin-2- il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanola (159 mg, 0.385 mmol) u acetonitrilu (0.3 mL) na temperaturi sredine i reakcija se meša 45 minuta. Doda se ((1-metoksi-2-metilprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (0.157 mL, 0.771 mmol) a zatim 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (10.83 mg, 0.039 mmol) i rastvor se meša 2 h na temperaturi sredine. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL) i ekstrahuje sa DCM (3 x 15 mL), suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje. Ostatak se ponovo rastvori u tetrahidrofuranu (0.3 mL). Rastvor se ohladi na 0 °C i doda se TBAF (771 µL, 0.771 mmol). Rastvor se meša 1 h na 0 °C kada LC-MS pokaže da je reakcija završena. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL), ekstrahuje sa DCM (3 x 15 mL) i suši preko natrijum sulfata. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje
(103 mg, 0.270 mmol, 70 % prinos). LC/MS: m/z 383.0 (M+H) , 0.83 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoatnu kiselinu, so mravlje kiseline
4
[1314] Tionil hlorid (8.02 µL, 0.110 mmol) se na temperaturi sredine doda u rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroksimetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (21 mg, 0.055 mmol) u dihlormetanu (0.39 mL) i reakcija meša 30 minuta. Rastvarač i višak tionil hlorida se uklone da se dobije benzil hlorid međuproizvod.
Međuproizvod se rastvori u acetonitrilu (0.392 mL), dodaju se (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (17.68 mg, 0.082 mmol) i Hunig-ova baza (29 µL, 0.165 mmol) i smeša zagreva 2 h u mikrotalasnom reaktoru na 120 °C. Dobijena smeša se koncentruje. Sirovi produkt se ponovo rastvori u metanolu (0.392 mL) i vodi (0.196 mL). Doda se litijum hidroksid (26.3 mg, 1.098 mmol) i rastvor zagreva 1.5 h u mikrotalasnom reaktoru na 130 °C. Reakcija se zakiseli sa 6N rastvorom HCl i rastvarač ukloni. Sirovi produkt se rastvori u DMSO (1 mL), filtrira i prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći mravlju kiselinu kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (16 mg, 0.028 mmol, 50.7 % prinos). LC/MS: m/z 529.3 (M+H) , 0.72 min (vreme zadržavanja).
Primer 213
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1315]
4
(5-Brom-2-metilpiridin-3-il)metanol
[1316]
[1317] U rastvor etil 5-brom-2-metilnikotinata (5 g, 20.48 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) se na 0 °C doda LAH (0.855 g, 22.53 mmol). Smeša se meša 1 h na 0 °C i nakon toga se doda 0.63 mL vode. Nakon toga se dodaju 0.63 ml 10 % NaOH i 1.89 mL vode. Smeša se filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EA=1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3 g, 14.85 mmol, 72.5 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
LCMS: m/z 203.9 (M+H) , 1.17 min (ret.)
5-Brom-3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-metilpiridin
[1318]
[1319] Terc-butildimetilhlorosilan (746 mg, 4.95 mmol) i imidazol (371 mg, 5.44 mmol) se na temperaturi sredine dodaju u rastvor (5-brom-2-metilpiridin-3-il)metanola (500 mg, 2.475 mmol) u dihlormetanu (4.949 mL) i reakcija meša 1 h. Reakcija se neutrališe sa vodom (5 mL) i ekstrahuje sa DCM (3 x 10 mL). Kombinovane organske frakcije se isperu (slani
4
rastvor), suše (natrijum sulfat), filtriraju i koncentruju. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (758 mg, 2.396 mmol, 97
% prinos). LC/MS: m/z 315.9, 317.9 (M+H) , 1.39 min (vreme zadržavanja).
(5-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-6-metilpiridin-3-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
[1320]
[1321] n-Butillitijum (1.498 mL, 2.397 mmol) se na -78 °C doda u rastvor 5-brom-3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-2-metilpiridina (758 mg, 2.397 mmol) u tetrahidrofuranu (11.416 mL) i reakcija meša 30 minuta. U kapima se doda 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbaldehid (280 mg, 1.598 mmol) u tetrahidrofuranu (2.0 mL) i reakcija meša 30 minuta a zatim ostavi da se zagreje na temperaturu sredine. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (5 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovane organske frakcije se isperu (slani rastvor), suše (natrijum sulfat), filtriraju i koncentruju. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje
(519 mg, 1.258 mmol, 79 % prinos). LC/MS: m/z 413.1 (M+H) , 0.94 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroksimetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-propanoat
[1322]
4
[1323] 2,2,2-Trihloroacetonitril (252 µL, 2.52 mmol) i 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidropirimido[1,2-a]azepin (8.70 µL, 0.063 mmol) se na temperaturi sredine po redu dodaju u rastvor (5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-6-metilpiridin-3-il)(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanola (519 mg, 1.258 mmol) u acetonitrilu (1.3 mL) i reakcija meša 45 minuta. Nakon toga se dodaju ((1-metoksi-2-metilprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (511 µL, 2.52 mmol) a zatim 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (35.4 mg, 0.126 mmol) i rastvor meša 2 h na temperaturi sredine. LC-MS pokazuje da je početni materijal utrošen pri čemu je glavni produkt TBS zaštićeni međuproizvod (LC-MS:
m/z 497.2 (M+H) , 1.08 min (vreme zadržavanja). Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL) i ekstrahuje sa DCM (3 x 15 mL), suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje a nakon toga ponovo rastvori u tetrahidrofuranu (1.3 mL). Rastvor se ohladi na 0 °C i doda se TBAF (2.5 mL, 2.52 mmol). Rastvor se meša 2 h na 0 °C. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL) i ekstrahuje sa DCM (3 x 15 mL), suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (182 mg, 0.476
mmol, 37.8 % prinos). LC/MS: m/z 383.1 (M+H) , 0.63 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(5-(hlorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil- propanoat
[1324]
[1325] Tionil hlorid (0.069 mL, 0.952 mmol) se na temperaturi sredine doda u rastvor metil 3-
4
(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroksimetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoata (182 mg, 0.476 mmol) u dihlormetanu (2.379 mL). Rastvor se meša 30 minuta i DCM se koncentruje. Višak tionil hlorida se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (191 mg, 0.476 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 401.0
(M+H) , 0.77 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1326]
[1327] Smeša metil 3-(5-(hlorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (60 mg, 0.150 mmol), (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorida (48.2 mg, 0.224 mmol) i Hunig-ove baze (105 µL, 0.599 mmol) u acetonitrilu (1497 µL) se zagreva 2 h u mikrotalasnom reaktoru na 120 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak ponovo rastvori u metanolu (1497 µL) i vodi (748 µL). Doda se litijum hidroksid (71.7 mg, 2.99 mmol) i reakcija zagreva u mikrotalasnom reaktoru 1 h na 120 °C. Rastvor se zakiseli sa 6N rastvorom HCl i rastvarač se ukloni. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći 0.1 % TFA kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (26 mg, 0.040 mmol, 27.0 % prinos). LC/MS:
m/z 529.2 (M+H) , 0.60 min (vreme zadržavanja).
Primer 214
3-(5-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-
4
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1328]
[1329] Rastvor natrijum hidrida (14.37 mg, 0.599 mmol), metil 3-(5-(hlorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (60 mg, 0.150 mmol) i 2-(cikloheptilmetil)-1H- imidazola (40.0 mg, 0.224 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1497 µL) se održava 2 h na temperaturi sredine. Reakcija se neutrališe sa metanolom i nakon toga se rastvarač ukloni. Sirovi materijal se ponovo rastvori u metanolu (1497 µL) i vodi (748 mL). Doda se ltijum hidroksid (143 mg, 5.99 mmol) i rastvor zagreva u mikrotalasnom reaktoru 1 h na 120 °C. Rastvor se zakiseli sa 6N rastvorom HCl i rastvarač koncentruje. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći 0.1 % TFA kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (17.5 mg, 0.027 mmol,
18.19 % prinos). LC/MS: m/z 529.1 (M+H) , 0.73 min (vreme zadržavanja).
Primer 215
(3S)-3-(3-((3-((1H-Pirazol-1-il)metil)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1330]
terc-Butil 3-((1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-karboksilat
4 1
[1332] U rastvor terc-butil 3-(bromometil)piperidin-1-karboksilata (680 mg, 2.444 mmol) i 1H-pirazola (183 mg, 2.69 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) se u porcijama uz energično mešanje doda NaH (196 mg, 4.89 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 5 h u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju na 100 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom, ekstrahuje sa EtOAc i ispere sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (600 mg, 2.261 mmol, 93 %prinos).
LC/MS: m/z 266.1 (M+H) , 0.94 min (vreme zadržavanja).
3-((1H-Pirazol-1-il)metil)piperidin, 2hidrohlorid
[1333]
[1334] Terc-butil 3-((1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-karboksilat (600 mg, 2.261 mmol) se rastvori u HCl u dioksanu (4 M) (5 mL, 165 mmol). Rastvor se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni i ostatak se ispere sa EtOAc da se dobije naslovljeno
jedinjenje (539 mg, 2.261 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 166.0 (M+H) , 0.41 min (vreme zadržavanja).
(3S)-3-(3-((3-((1H-Pirazol-1-il)metil)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1335]
4 2
[1336] U rastvor (S)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (100 mg, 0.259 mmol) i 3-((1H-pirazol-1-il)metil)piperidin, 2 hidrohlorida (185 mg, 0.777 mmol) u acetonitrilu (3 mL) se doda DIEA (0.362 mL, 2.073 mmol). Reaktivna smeša se zagreva u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju u toku 1 h na 120 °C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se rastvori u etanolu (3.00 mL). Doda se NaOH (6M) (0.432 mL, 2.59 mmol). Smeša se zagreva 20 min na 120 °C u Biotage mikrotalasnoj pećnici uz visoku apsorpciju. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći 0.1 % mravlju kiselinu kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (90 mg, 0.176 mmol, 67.8 %
prinos). LC/MS: m/z 487.4 (M+H) , 0.68 min (vreme zadržavanja).
Primer 216
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina
[1337]
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat
4
[1339] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.050 g, 0.115 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2.00 mL) se doda tionil hlorid (0.017 mL, 0.230 mmol) i reakcija meša 30 min na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak, u acetonitrilu (1.00 mL), se doda u rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepina (0.023 g, 0.115 mmol) i DIEA (0.080 mL, 0.459 mmol) u acetonitrilu (2.00 mL) u mikrotalasnu reaktivnu bočicu zapremine 10 mL. Reakcija se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C nakon čega se doda još (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepina (0.005 g, 0.028 mmol) i rastvor zagreva mikrotalasima 20 min na 120 °C. U reakciju se doda izolut i rastvarač se ukloni. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-40-50% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se dobije
naslovljeno jedinjenje. (0.035 g, 44% prinos) LC/MS m/z = 596 (M+H) , 1.07 min (vreme zadržavanja).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatne kiseline
[1340]
4 4
[1341] Rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.035 g, 0.051 mmol) u metanolu (10 mL) se hidrogenizuje na H-Cube koristeći 10% Pd/C kartridž i pritisak ukupnog H2u toku 1 h. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod neutralnim uslovima da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.009 g, 35% prinos) LC/MS
m/z = 506 (M+H) , 0.84 min (vreme zadržavanja).
Primer 217
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina
[1342]
(2-Bromopiridin-3-il)metanamin
[1343]
[1344] U rastvor 2-brom-3-(bromometil)piridin hidrohlorida u etanolu (20 mL) zagrejanom na 50 °C se doda amonijum hidroksid u kapima i meša 2 h na 50 °C Rastvarač se ukloni i ostatak se izdvoji pod visokim vakuumom. Ostatak se nakon toga triturira sa dihlormetanom i čvrsta supstanca se filtrira. Filtrirana čvrsta supstanca se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-50% (10% NH4OH-MeOH/DCM) / DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje.
(1.32 g, 59% prinos) LC/MS m/z = 187 (M+H) , 0.16 min (vreme zadržavanja).
4
(R)-1-(((2-Bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
[1345]
[1346] Rastvor (2-bromopiridin-3-il)metanamina (1.27 g, 6.79 mmol) i (R)-2-etiloksirana (0.490 g, 6.79 mmol) u etanolu (10 mL) u mikrotalasnoj reaktivnoj bočici zapremine 20 mL se zagreva mikrotalasima 2 sata na 150 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-50-90% (3:1 EtOAc:EtOH)/ heksan da se dobije
naslovljeno jedinjenje. (0.934 g, 53% prinos) LC/MS m/z = 259 (M+H) , 0.42 min (vreme zadržavanja).
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin
[1347]
[1348] U rastvor (R)-1-(((2-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ola (1.365 g, 5.27 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 mL) se doda kalijum terc-butoksid (1.773 g, 15.80 mmol) i reakcija zagreva 1.5 h na 80 °C. Reakcija se ohladi, čvrste supstance se filtriraju i isperu sa DMF i nakon toga se rastvarač ukloni. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-5% MeOH/DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.89 g, 95% prinos)
LC/MS m/z = 179 (M+H) , 0.23 min (vreme zadržavanja).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat
[1349]
4
[1350] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.041 g, 0.094 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2.00 mL) u mikrotalasnoj reaktivnoj bočici zapremine 10 mL se doda tionil hlorid (0.014 mL, 0.188 mmol) i reakcija meša 30 min na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak, u acetonitrilu (1.00 mL), se doda u rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepina (0.019 g, 0.094 mmol) i DIEA (0.066 mL, 0.377 mmol) u acetonitrilu (2.000 mL). Reakcija se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-40-50% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje.
(0.038 g, 67% prinos) LC/MS m/z = 596 (M+H) , 1.03 min (vreme zadržavanja).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina
[1351]
[1352] Rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.038 g, 0.064 mmol) u metanolu (10 mL) se hidrogenizuje u H-Cube koristeći 10% Pd/C kartridž i ukupan pritisak H2, 1.5 h. Rastvarač se ukloni i ostatak prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod
4
neutralnim uslovima da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.008 g, 24% prinos) LC/MS m/z =
506 (M+H) , 0.77 min (vreme zadržavanja).
Primer 218
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, trifluoroacetat
[1353]
(S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1354]
[1355] U rastvor (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (0.100 g, 0.262 mmol) u dihlormetanu (DCM) (3.00 mL) u mikrotalasnoj reaktivnoj bočici zapremine 10 mL se doda tionil hlorid (0.040 mL, 0.546 mmol) i reakcija meša 30 min na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak, u acetonitrilu (2.00 mL), se doda u rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepina (0.054 g, 0.273 mmol) i DIEA (0.183 mL, 1.049 mmol) u acetonitrilu (3.00
4
mL). Reakcija se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. U reakciju se doda izolut i rastvarač se ukloni. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-30% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.087 g, 61% prinos) LC/MS m/z = 542
(M+H) , 1.02 min (vreme zadržavanja).
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, trifluoroacetat
[1356]
[1357] U rastvor (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (0.087 g, 0.161 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL), metanolu (2.000 mL) i vodi (2.000 mL) u mikrotalasnoj reaktivnoj bočici zapremine 10 mL se doda litijum hidroksid (0.038 g, 1.606 mmol) i rastvor zagreva mikrotalasima 1 h na 150. Reakcija se zakiseli sa trifluorosirćetnom kiselinom, rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći TFA kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.097 g, 94%
prinos) LC/MS m/z = 528 (M+H) , 0.88 min (vreme zadržavanja).
Primer 219
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, trifluoroacetat
[1358]
4
(S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1359]
[1360] U rastvor (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (0.100 g, 0.262 mmol) u dihlormetanu (DCM) (3.00 mL) se doda tionil hlorid (0.038 mL, 0.524 mmol) i reakcija meša 30 min na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak, u acetonitrilu (2.00 mL), se doda u rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,4]oksazepina (0.052 g, 0.262 mmol) i DIEA (0.183 mL, 1.049 mmol) u acetonitrilu (3.00 mL) u mikrotalasnoj reaktivnoj bočici zapremine 10 mL. Reakcija se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. U reakciju se doda izolut i rastvarač se ukloni. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-30% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se
dobije naslovljeno jedinjenje. (0.057 g, 39% prinos) LC/MS m/z = 542 (M+H) , 0.98 min (vreme zadržavanja).
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, trifluoroacetat
[1361]
4
[1362] U rastvor (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (0.057 g, 0.105 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL), metanolu (2.000 mL) i vodi (2.000 mL) u mikrotalasnoj reaktivnoj bočici zapremine 10 mL doda se litijum hidroksid (0.025 g, 1.052 mmol) i rastvor zagreva mikrotalasima 1 h na 150 °C. Reakcija se zakiseli sa trifluorosirćetnom kiselinom, rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći TFA kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno
jedinjenje. (0.054 g, 80% prinos) LC/MS m/z = 528 (M+H) , 0.85 min (vreme zadržavanja).
Primer 220
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina, 3.2 so trifluorosirćetne kiseline
[1363]
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat
4 1
[1365] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.100 g, 0.230 mmol) u dihlormetanu (DCM) (3 mL) se doda tionil hlorid (0.034 mL, 0.459 mmol) i reakcija meša 30 min na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak, u acetonitrilu (2 mL), se doda u rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin (0.045 g, 0.230 mmol) i DIEA (0.160 mL, 0.918 mmol) u acetonitrilu (3 mL) u mikrotalasnoj reaktivnoj bočici zapremine 10 mL. Reakcija se zagreva mikrotalasima 1 h na 120. U reakciju se doda izolut i rastvarač se ukloni. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-40-50% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se dobije
naslovljeno jedinjenje. (0.058 g, 41% prinos) LC/MS m/z = 596 (M+H) , 1.07 min (vreme zadržavanja).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina, 3.2 so trifluorosirćetne kiseline
[1366]
[1367] Rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-
4 2
f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.054 g, 0.091 mmol) u metanolu (10 mL) se hidrogenizuje u H-Cube koristeći 10% Pd/C kartridž i pritisak H2od 50 bara, 5.5 h. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći TFA kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.038 g, 48%
prinos) LC/MS m/z = 506 (M+H) , 0.82 min (vreme zadržavanja).
Primer 221
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina
[1368]
Benzil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
[1369]
[1370] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.050 g, 0.115 mmol) u dihlormetanu (DCM) (3 mL) se doda tionil hlorid
4
(0.017 mL, 0.230 mmol) i reakcija meša 30 min na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak se rastvori u acetonitrilu (5 mL) u mikrotalasnoj reaktivnoj bočici zapremine 10 mL. U ovaj rastvor se dodaju 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro- pirido[2,3-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (0.027 g, 0.126 mmol) i DIEA (0.080 mL, 0.459 mmol). Reakcija se zagreva 1 h mikrotalasima na 120 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.051 g,
60% prinos) LC/MS m/z = 596 (M+H) , 1.12 min (vreme zadržavanja).
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoatne kiseline
[1371]
[1372] Rastvor benzil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoata (0.051 g, 0.069 mmol) u metanolu (10 mL) se hidrogenizuje u H-Cube koristeći 10% Pd/C kartridž i ukupan pritisak H2, 30 min. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod neutralnim uslovima da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.011 g, 31% prinos)
LC/MS m/z = 506 (M+H) , 0.89 min (vreme zadržavanja).
Primer 222
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluor-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
4 4
(S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluor-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1374]
[1375] U rastvor (R)-2-etil-6-fluor-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepina (0.030 g, 0.153 mmol) u acetonitrilu (10.00 mL) u mikrotalasnoj reaktivnoj bočici zapremine 5 mL se dodaju (S)-metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (0.061 g, 0.153 mmol) i DIEA (0.080 mL, 0.459 mmol) i zagreva 1 h na 120 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-25-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.056 g, 65%
prinos) LC/MS m/z = 560 (M+H) , 1.01 min (vreme zadržavanja).
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluor-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1376]
4
[1377] U rastvor (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluor-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (56 mg, 0.100 mmol) u metanolu (4 mL) i vodi (2 mL) se u mikrotalasnoj reaktivnoj bočici zapremine 10 mL se doda LiOH (11.98 mg, 0.500 mmol) i rastvor zagreva mikrotalasima 7 h na 120 °C. Reakcija se zakiseli sa mravljom kiselinom i rastvarač se ukloni. Ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći mravlju kiselinu kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.004 g, 6.6% prinos) LC/MS m/z
= 546 (M+H) , 0.92 min (vreme zadržavanja).
Primer 223
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina
[1378]
Benzil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
[1379]
4
[1380] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.050 g, 0.115 mmol) u dihlormetanu (DCM) (3 mL) se doda tionil hlorid (0.017 mL, 0.230 mmol) i reakcija meša 30 min na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak se rastvori u acetonitrilu (5 mL) u mikrotalasnoj reaktivnoj bočici zapremine 10 mL. U rastvor se dodaju 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin (0.045 g, 0.126 mmol) i DIEA (0.080 mL, 0.459 mmol). Reakcija se zagreva mikrotalasima 1.5 h na 120 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.055 g, 80% prinos) LC/MS m/z
= 596 (M+H) , 1.06 min (vreme zadržavanja).
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina
[1381]
[1382] Rastvor benzil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoata (0.047 g, 0.079 mmol) u metanolu (10 mL) se hidrogenizuje uH-Cube koristeći 10% Pd/C kartridž i ukupan
4
pritisak H2, u toku 20 min. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći mravlju kiselinu kao modifikator rastvarača da se dobije
naslovljeno jedinjenje. (0.014 g, 35% prinos) LC/MS m/z = 506 (M+H) , 0.81 min (vreme zadržavanja).
Primer 224
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatna kiselina, 0.20 so mravlje kiseline
[1383]
terc-Butil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoat
[1384]
[1385] Rastvor diizopropilamina (0.643 mL, 4.52 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (4.5 mL) se tretira sa 1.6 M n-butillitijumom (1.693 mL, 2.71 mmol) i meša 1h na -70 °C. Reakcija se zagreva 10 min na -40 °C (suvi led acetonitril) i nakon toga ponovo ohladi na
-70 °C. U rastvor se u kapima doda terc-butil propionat (0.544 mL, 3.61 mmol) u
4
tetrahidrofuranu (THF) (4.50 mL) na -70 °C. Reakcija se meša 45 min na -70 °C, kratko zagreje na -50 °C i nakon toga ponovo ohladi na -70 °C. Nakon toga se u kapima u enolat doda (5-brom-5-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)pent-1-il-1-il)trimetilsilan (0.415 g, 0.903 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (0.5 mL) a zatim bezvodni DMPU (2.178 mL, 18.06 mmol) i meša 2h na -70 °C. Reakcija se nakon toga zagreje na -40 °C i meša 2h (suvi led acetonitril). Reakcija se neutrališe sa 5 mL zasićenog vodenog rastvora NH4Cl, razblaži sa vodom (20 mL) i EtOAc (75 mL). Faze se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (3 x 25 mL), zasićenim NaCl (25 mL) i nakon toga suše preko Na2SO4. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-10% EtOAc /heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.189 g, 41% prinos) LC/MS m/z = 531 (M+Na)<+>, 1.75 min (vreme zadržavanja).
terc-Butil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilhept-6-inoat
[1386]
[1387] U rastvor terc-butil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoata (0.628 g, 1.234 mmol) u metanolu (6.17 mL) se doda K2CO3(0.853 g, 6.17 mmol) i reakcija meša 2 sata na temperaturi sredine. Reakcija se razblaži sa vodom i ekstrahuje 3X sa DCM. Kombinovane organske supstance se isperu sa vodom, slanim rastvorom i suše preko MgSO4. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-10% EtOAc/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje kao smeša diastereomera. (0.313 g, 55% prinos) LC/MS m/z = 459 (M+Na)<+>, 1.51,1.54 min (vreme zadržavanja).
terc-Butil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat
[1388]
4
[1389] U rastvor terc-butil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilhept-6-inoata (0.331 g, 0.758 mmol) u terc-butanolu (2.00 mL) i vodi (1.50 mL) u mikrotalasnoj reaktivnoj bočici zapremine 10 mL se dodaju jodoetan (0.153 mL, 1.895 mmol), bakar(I) jodid (0.022 g, 0.114 mmol), natrijum azid (0.123 g, 1.895 mmol) i DIEA (0.026 mL, 0.152 mmol). Smeša se zagreva mikrotalasima 1h na 70 °C. Reakcija se razblaži sa vodom i EtOAc i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje 2X sa EtOAc. Kombinovane organske supstance se isperu sa vodom i slanim rastvorom i suše preko MgSO4. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-70% EtOAc / heksan da se dobije naslovljeno
jedinjenje kao smeša diastereomera. (0.270 g, 70% prinos) LC/MS m/z = 508 (M+H) , 1.34, 1.38 min (vreme zadržavanja).
terc-Butil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat
[1390]
[1391] U rastvor terc-butil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (0.270 g, 0.532 mmol) u dihlormetanu (DCM) (10.00 mL) i vodi (1.00 mL) se doda DDQ (0.145 g, 0.638 mmol). Smeša se meša 3h na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-5% MeOH/DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje kao smeša stereoizomera. Stereoizomerna smeša se razdvoji reverzno faznom preparativnom HPLC pod neutralnim uslovima da se dobije naslovljeno jedinjenje kao smeša enantiomera. (0.124 g, 60% prinos) LC/MS m/z= 388
(M+H) , 1.01 min (vreme zadržavanja).
terc-Butil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat
[1392]
[1393] U rastvor terc-butil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (0.062 g, 0.160 mmol) u dihlormetanu (DCM) (3 mL) se doda tionil hlorid (0.023 mL, 0.320 mmol) i reakcija meša 30 min na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak se rastvori u acetonitrilu (4 mL). U rastvor se dodaju (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (0.041 g, 0.192 mmol) i DIEA (0.112 mL, 0.640 mmol). Reakcija se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se
dobije naslovljeno jedinjenje. (0.068 g, 78% prinos) LC/MS m/z = 548 (M+H) , 1.02 min (vreme zadržavanja).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatna kiselina, 0.20 so mravlje kiseline
[1394]
1
[1395] Rastvor terc-butil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (0.065 g, 0.114 mmol) u mravljoj kiselini (1.00 mL, 22.94 mmol) se meša 1 sat na temperaturi sredine i reakcija zagreva 8 h na 50°C. Reakcija se nakon toga meša 14 h na temperaturi sredine.
Reakcija se koncentruje i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći mravlju kiselinu kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.039 g, 69%
prinos) LC/MS m/z = 492 (M+H) , 0.80 min (vreme zadržavanja).
Šema A
konfiguracija)
a zomer razdvojeni, abs. konfiguracija nepoznata
2
Šema B
3B (nepoznata 4B (enantiomer nasuprot 4A)5B izomeri 1 i 2
konfiguracija)
Šema D
Primer 225
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline (Jedinjenje 9, Izomer 1, Šema A)
[1396]
(E)-Benzil hept-2-en-6-inoat
[1397]
[1398] U rastvor 3-((2-(dimetoksifosforil)acetoksi)metil)benzen-1-iliuma (51.7 g, 201 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (150 mL) se u malim porcijama na 0 °C doda dium hidrid (8.04 g, 201 mmol)). Nakon 35 min mešanja na 0°C, polako se dodaje pent-4-inal (15.0 g, 183 mmol). Reaktivna smeša se meša 50 min na 0 °C. Nakon toga se doda 100 mL zasićenog rastvora NH4Cl i rastvor se ekstrahuje sa DCM (2x). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat : petrol etar =1:50) da se dobije naslovljeno jedinjenje (E)-benzil hept-2-en-6-+
inoat (12.0 g, 56.0 mmol, 30.7 % prinos) kao ulje. LC/MS m/z 215.1 (M+H) , 2.00 min (vreme zadržavanja).
(E)-Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat
[1399]
[1400] U rastvor (E)-benzil hept-2-en-6-inoata (10.0 g, 46.7 mmol)u tetrahidrofuranu (THF) (200.0 mL) i vodi (200.0 mL) se polako u atmosferi azota dodaju natrijum azid (9.10 g, 140 mmol), jodoetan (21.84 g, 140 mmol), bakar(I) jodid (1.778 g, 9.33 mmol) i NaHCO3(11.76 g, 140 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 70 °C. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa etil
4
acetatom (3x). Organski sloj se koncentruje i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat : petrol etar =1:10) da se dobije naslovljeno jedinjenje (E)-benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat (7.5 g, 24.97 mmol, 53.5 % prinos). LC/MS m/z 286.2
(M+H) , 1.78 min (vreme zadržavanja).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoat (Jedinjenje (6)-1, Šema A)
[1401]
[1402] U rastvor (E)-benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoata (3.0 g, 10.51 mmol) u 1,4-dioksanu (28 mL) i vodi (11.20 mL) se dodaju (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (3.91 g, 15.77 mmol), [Rh(COD)Cl]2(0.518 g, 1.051 mmol) i trietilamin (4.37 mL, 31.5 mmol). Struja argona se 5 min propušta kroz smešu i nakon toga se reakcija zagreva 1.5 h u struji Ar na 90 °C. Reaktivna smeša se ohladi i filtrira kroz celite ploču i razblaži sa EtOAc i vodom. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje 3X sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se koncentruju i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se dobije naslovljeno
jedinjenje. (2.66 g, 62% prinos) LC/MS m/z = 408 (M+H) , 1.05 min (vreme zadržavanja).
Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (Jedinjenje (6)-2, Šema A)
[1403]
[1404] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoata (Jedinjenje 1, Šema A) (2.65 g, 6.50 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (25 mL) se na 0 °C doda imidazol (2.214 g, 32.5 mmol) a zatim tercbutildimetilhlorosilan (2.94 g, 19.51 mmol). Reakcija se ostavi da se meša 2 h uz postepeno zagrevanje od 0 °C do temperature sredine. Reakcija se sipa u vodu sa ledom i ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom i koncentruju. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-100% EtOAc / heksan da se dobije naslovljeno
jedinjenje. (3.23 g, 95% prinos) LC/MS m/z = 522 (M+H) , 1.54 min (vreme zadržavanja).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoat (Jedinjenje 3A, Šema A)
[1405]
[1406] U rastvor benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (Jedinjenje 2, Šema A) (3.45 g, 6.61 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (30 mL) se doda TBAF (13.22 mL, 13.22 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se meša 20 h. Reakcija se nakon toga razblaži sa EtOAc i ispere 2X sa vodom i zasićenim rastvorom NaCl. Organski sloj se koncentruje i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-90% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se dobije 3.23 g smeše stereoizomera naslovljenog jedinjenja. Ovo jedinjenje se kombinuje sa drugom serijom istog jedinjenja izrađenog na način slična ovde opisanom načinu. Kombinovani materijal se prečisti asimetričnom SFC hromatografijom (Kolona: Chiralpak AY 20x250mm; ko-rastvarač: 25% EtOH; brzina protoka: 50 mg/min; povratni pritisak: 100Bar) da se dobiju čisti enantiomeri naslovljenih jedinjenja sa nepoznatom apsolutnom konfiguracijom. (Jedinjenje 3A, Šema A)
(1.48 g) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 3.82 min) LC/MS m/z = 408 (M+H) , 1.02 min (vreme zadržavanja). (Jedinjenje 3B, Šema A) (1.51 g) (asimetrična SFC; vreme
zadržavanja: 5.63 min) LC/MS m/z = 408 (M+H) , 1.01 min (vreme zadržavanja).
Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (Jedinjenje 4A, Šema A)
[1407]
[1408] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoata (Jedinjenje 3A, Šema A) (1.484 g, 3.64 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 mL) se na 0 °C doda imidazol (1.240 g, 18.21 mmol) a zatim tercbutildimetilhlorosilan (1.647 g, 10.93 mmol). Reakcija se ostavi da se meša 4 h uz postepeno zagrevanje od 0 °C do temperature sredine. Reakcija se sipa u vodu sa ledom i ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom i koncentruju. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-100% EtOAc / heksan da se dobije naslovljeno
jedinjenje. (1.55 g, 82% prinos) LC/MS m/z = 522 (M+H) , 1.60 min (vreme zadržavanja).
Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 5A, Izomeri 1 i 2, Šema A)
[1409]
[1410] U rastvor benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (Jedinjenje 4A, Šema A) (1.031 g, 1.976 mmol) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (0.238 mL, 1.976 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) se na -78 °C u atmosferi argona doda 1M rastvor LiHMDS (4.94 mL, 4.94 mmol) i reakcija ostavi da se meša 50 min. U reaktivnu smešu se doda 2M metil jodid (6.92 mL, 13.83 mmol) i reaktivna smeša ostavi da se meša 25 min na -78 °C a zatim neutrališe sa MeOH i vodom. Sirovi produkt se ekstrahuje sa DCM i kombinovani organski slojevi se koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-70% EtOAc / heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje kao smeša izomera. (0.810 g, 77% prinos)
LC/MS m/z = 536 (M+H) , 1.65, 1.69 min (vreme zadržavanja).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 6A, Izomeri 1 i 2, Šema A)
[1411]
[1412] U rastvor benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 5A, Izomeri 1 i 2, Šema A) (0.810 g, 1.512 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (15 mL) se doda TBAF (3.02 mL, 3.02 mmol). Reaktivna smeša se meša 21 h. Reakcija se nakon toga razblaži sa EtOAc i ispere 2X sa vodom i zasićenim rastvorom NaCl. Organski sloj se koncentruje i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-90% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje kao smeša diastereomera. (0.490 g, 77% prinos) LC/MS m/z = 422 (M+H) , 1.06,1.08 min (vreme zadržavanja).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 7A, Izomeri 1 i 2, Šema A)
[1413]
[1414] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 6A, Izomeri 1 i 2, Šema A) (266 mg, 0.631 mmol) u dihlormetanu (DCM) (3 mL) se doda DIEA (0.331 mL, 1.893 mmol) a nakon toga se doda SOCl2(0.092 mL, 1.262 mmol) i meša 1.5 h na 0 °C. Rastvarač se ukloni i ostatak se ponovo rastvori u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3.00 mL). U reaktivnu smešu se doda 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin, so trifluorosirćetne kiseline (388 mg, 1.262 mmol) i reakcija zagreva u mikrotalasnoj pećnici 1h 45 min na 120 °C. Reakcija se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa DCM. Organski slojevi se kombinuju i koncentruju pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-100% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirova smeša sa DMF. LC/MS m/z = 597 (M+H) , 1.10 min (vreme zadržavanja). Jedinjenje se prenese sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja.
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline (Jedinjenje 8A, Izomer 1, Šema A)
[1415]
[1416] Smeša benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 7, Izomeri 1 i 2, Šema A) (120 mg, 0.099 mmol) i 5% Pd-C (105 mg, 0.049 mmol) u metanolu (30 mL) se hidrogenizuje 5 h na sobnoj atmosferi. Reakcija se filtrira i rastvarač se ukloni. Ostatak se rastvori u metanolu i podvrgne na H2na H-cube u toku 2 h na 25 °C koristeći 10% Pd-C kartridž i brzinu protoka od 1 mL/min. Nakon toga se doda rastvor litijum hidroksida (35.4 mg, 1.478 mmol) u vodi (5 mL) u rastvor u metanolu (30 mL). Ova reaktivna smeša se ostavi da se meša 48 h na temperaturi sredine. Reakcija se koncentruje i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći TFA kao modifikator rastvarača da se dobiju dva enantiomerno čista naslovljena jedinjenja. (Jedinjenje 8A, Izomer 1, Šema A): (0.038 g, 62%
prinos) LC/MS m/z 507 (M+H) , 0.86 min (vreme zadržavanja). (Jedinjenje 8A, Izomer 2,
Šema A): (0.006 g, 10% prinos) LC/MS m/z = 507 (M+H) , 0.84 min (vreme zadržavanja).
Primer 226
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline (Jedinjenje 8B, Izomeri 1 i 2, Šema B)
[1417]
1
Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (Jedinjenje 4B, Izomer 2, Šema A)
[1418]
[1419] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoata (Jedinjenje 3B, Šema A) (1.511 g, 3.71 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 mL) se na 0 °C dodaju imidazol (1.262 g, 18.54 mmol) a zatim tercbutildimetilhlorosilan (1.677 g, 11.12 mmol). Reakcija se ostavi da se meša 4 h uz postepeno zagrevanje od 0 °C do temperature sredine. Reakcija se sipa u vodu sa ledom i ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom a zatim koncentruju. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-100% EtOAc / heksan da se dobije
naslovljeno jedinjenje. (1.418 g, 73% prinos) LC/MS m/z = 522 (M+H) , 1.63 min (vreme zadržavanja).
Smeša benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 5B, Izomeri 1 i 2, Šema B) i metil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 9B, Izomeri 1 i 2, Šema B)
[1420]
11
[1421] U rastvor benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol- 4-il)pentanoata (Jedinjenje 4B, Šema B) (1.5 g, 2.87 mmol) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (0.347 mL, 2.87 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) se na -78 °C u atmosferi argona doda 1M rastvor LiHMDS (7.19 mL, 7.19 mmol) i reakcija ostavi da se meša 50 min. U reaktivnu smešu se doda 2M metil jodid (10.06 mL, 20.12 mmol) i reaktivna smeša ostavi da se meša 25 min na -78 °C a zatim neutrališe sa MeOH. Reakcija se koncentruje i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-100% EtOAc / heksan da se dobije sirova smeša koja sadrži naslovljena jedinjenja. Ovaj sirovi materijal se ponovo prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-55% EtOAc / heksan da se dobije smeša naslovljenih jedinjenja (0.901 g). Ova smeša se dalje prenese bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS [Benzil estar (Jedinjenje 5B, Izomeri 1 i 2, Šema B)] m/z
536.3 [M+H] , 1.68 min (vreme zadržavanja). [Metil estar (Jedinjenje 9B, Izomeri 1 i 2,
Šema B)] m/z = 460.3 (M+H) , 1.48 min i 1.53 min (vreme zadržavanja).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 6B, Izomeri 1 i 2, Šema B)
[1422]
Metil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 13B, Izomeri 1 i 2, Šema D)
[1423]
12
[1424] Smeša benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 5B, Izomeri 1 i 2, Šema B) i metil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 9B, Izomeri 1 i 2, Šema B) (901 mg) se rastvori u tetrahidrofuranu (THF) (15 mL) a nakon toga se doda TBAF (1.196 mL, 1.196 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se meša 19 h. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u EtOAc i ispere 2X sa vodom i zasićenim NaCl. Organski sloj se koncentruje i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod neutralnim uslovima da se dobije benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 6B, Izomeri 1 i 2, Šema
B) (0.091 g) LC/MS m/z 422 (M+H) , 1.06 min (vreme zadržavanja) i metil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 13B,
Izomeri 1 i 2, Šema D) (0.459 g) LC/MS m/z = 346 (M+H) , 0.78 min i 0.82 min (vreme zadržavanja).
Benzil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 10B, Izomeri 1 i 2, Šema B)
[1425]
[1426] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 6B, Izomeri 1 i 2, Šema B) (95 mg, 0.225 mmol) u dihlormetanu (DCM) (3 mL) se doda DIEA (0.118 mL, 0.676 mmol) a nakon toga se doda SOCl2(0.033 mL, 0.451 mmol) i meša 1.5 h u kupatilu led-voda. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-10% MeOH / DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirova smeša. Ova smeša se dalje prenese bez naknadnog prečišćavanja (0.079
g) LC/MS m/z = 440 (M+H) , 1.30 min (vreme zadržavanja).
1
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 7B, Izomeri 1 i 2, Šema B)
[1427]
[1428] U rastvor 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina, so trifluorosirćetne kiseline (110 mg, 0.359 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3 mL) se doda 1M rastvor LiHMDS (0.539 mL, 0.539 mmol) i reakcija ostavi da se meša 30 min na 0 °C. U ovu reaktivnu smešu se doda benzil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 10B, Izomeri 1 i 2, Šema B) (79 mg, 0.180 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se meša 1h. U reaktivnu smešu se na 0 °C doda još jedna porcija LiHMDS (0.539 mL, 0.539 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se meša još 1h. U reaktivnu smešu se na temperaturi sredine doda još jedna porcija LiHMDS (0.539 mL, 0.539 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se meša još 1h. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, razblaži sa vodom i ekstrahuje sa DCM. Organski slojevi se kombinuju i koncentruju pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-100% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.045 g, 42%
prinos) LC/MS m/z = 597 (M+H) , 1.10 min (vreme zadržavanja).
(2S,3R)-5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline (Jedinjenje 8B, Izomeri 1 i 2, Šema B)
[1429]
14
[1430] Rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 16, Izomeri 1 i 2, Šema A) (45 mg, 0.037 mmol) u metanolu (10 mL) se 2 h hidrogenizuju u H-cube na 40 °C koristeći 10% Pd-C kartridž i brzinu protoka od 1 mL/min. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći TFA kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje kao smeša izomera. (0.028 g) LC/MS m/z = 507 (M+H) , 0.76 min (vreme zadržavanja).
Primer 227
(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline (Jedinjenje 12B, Izomeri 1 i 2, Šema D)
[1431]
Metil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 14B, Izomeri 1 i 2, Šema D)
[1432]
1
[1433] U rastvor metil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 13B, Izomeri 1 i 2, Šema B) (202 mg, 0.585 mmol) u dihlormetanu (DCM) (3 mL) se doda DIEA (0.306 mL, 1.754 mmol) a nakon toga se doda SOCl2(0.085 mL, 1.170 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se meša 1.5 h u kupatilu ledvoda. Rastvarač se ukloni i ponovo rastvori u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3.00 mL). U reaktivnu smešu se doda 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (251 mg, 1.170 mmol) i reakcija zagreva u mikrotalasnoj pećnici 1 h na 120 °C. Reakcija se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa DCM. Organski slojevi se kombinuju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-80% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirova smeša sa DMF (0.314
g) LC/MS m/z = 506 (M+H) , 0.91 min i 0.93 min (vreme zadržavanja). Jedinjenje se prenese u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja.
(2S,3R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline (Jedinjenje 12B, Izomeri 1 i 2, Šema D)
[1434]
[1435] U rastvor metil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-
1
il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 14B, Izomeri 1 i 2, Šema D) (310 mg, 0.613 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (6 mL) se doda rastvor LiOH (147 mg, 6.13 mmol) u vodi (2 mL), a nakon toga se doda metanol (1 mL). Reakcija se ostavi da se meša 19 h na temperaturi sredine. Rastvarači se upare i vodeni sloj se zakiseli pre ekstrakcije sa DCM. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći TFA kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje kao smeša izomera. (0.094 g, 25% prinos) LC/MS m/z = 492 (M+H) , 0.80 min (vreme zadržavanja).
Primer 228
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoatna kiselina (Jedinjenje 12A, Izomeri 1 i 2, Šema C)
[1436]
Benzil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 11, Izomeri 1 i 2, Šema C)
[1437]
1
[1438] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 6A, Izomeri 1 i 2, Šema C) (159 mg, 0.377 mmol) u dihlormetanu (DCM) (3 mL) se doda DIEA (0.198 mL, 1.132 mmol) a nakon toga se doda SOCl2(0.055 mL, 0.754 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se meša 1.5 h u kupatilu led-voda. Rastvarač se ukloni i ostatak se ponovo rastvori u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3.00 mL). U reaktivnu smešu se doda 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (162 mg, 0.754 mmol) i reakcija zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. Reakcija se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa DCM. Organski slojevi se kombinuju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-90% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirova smeša sa DMF (0.245 g) LC/MS m/z =
582 (M+H) , 1.00 min. Jedinjenje se prenese u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja.
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoatna kiselina (Jedinjenje 12A, Izomeri 1 i 2, Šema C)
[1439]
[1440] Rastvor benzil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 11A,
1
Izomeri 1 i 2, Šema C) (245 mg, 0.379 mmol) u metanolu (15 mL) se 2 h hidrogenizuje u H-cube na 30 °C i 20 bara (pritisak) koristeći 10% Pd-C kartridž i brzinu protoka od 1 mL/min. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći TFA kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje. (0.028 g, 15% prinos) LC/MS
m/z = 492 (M+H) , 0.89 min (vreme zadržavanja).
Primer 229
Benzil 3-(4-hlor-3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
[1441]
(5-Brom-2-hlorofenil)metanol
[1442]
[1443] Rastvor 5-brom-2-hlorobenzoeve kiseline (5 g, 21.23 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) na 0 °C, nakon toga se u reaktivnu smešu doda kompleks 10M bor-metil sulfid (1.062 mL, 10.62 mmol) Reakcija se zagreje na 23 °C i meša 14h. Reakcija se ohladi u vodenom kupatilu sa ledom i polako se dodaje metanol (2.00 mL). Kada se završi oslobađanje najveće količine gasa isparivi rastvarači se uklone pod vakuumom. Ostatak se rastvori u EtOAc (10 mL) i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3.
1
Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (50 mL) i kombinovani EtOAc sloj se ispere sa vodom (5 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije naslovljeni produkt. (4.624 g, 20.88 mmol, 98 % prinos) LC/MS m/z= 219 (M+H) , 0.79 min (vreme zadržavanja).
4-Brom-1-hlor-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)benzen
[1444]
[1445] 5-brom-2-hlorofenil)metanol (5.361g, 24.21 mmol) se rastvori u N,N-dimetilformamidu (DMF) (40 mL) u atmosferi argona i ohladi u ledenom kupatilu na 0 °C. U nekoliko porcija se pažljivo doda 60% natrijum hidrid (1.936 g, 48.4 mmol). Reakcija se meša 1h na 23 °C, nakon toga ohladi na 10 °C i doda se 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (4.92 mL, 36.3 mmol). Reakcija se meša 14h na 23 °C. Reakcija se pažljivo neutrališe sa vodom (25 mL) i meša 5 min. Reakcija se razblaži sa vodom (100 mL) i EtOAc (300 mL). Slojevi se razdvoje i produkt se ekstrahuje sa novom količinom EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovane organske supstance se isperu sa vodom (4 x 100 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCl (2 x 100 mL) i suše preko Na2SO4. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-100% aceton/heksani da se dobije naslovljeno jedinjenje
(5.81 g, 15.48 mmol, 63.9 % prinos) LC/MS m/z = 339 (M+H) , 1.40 min. (vreme zadržavanja).
5-(Trimetilsilil)pent-4-inal
[1446]
[1447] 5-(Trimetilsilil)pent-4-il-1-ol (6.81 mL, 37.5 mmol) se rastvori u dihlormetanu (DCM) (30 mL) i u porcijama na 0 °C doda u rastvor Dess-Martin perjodinana (19.54 g, 46.1 mmol) u
2
DCM (30mL). Reakcija se razblaži sa novom količinom dihlorometana (DCM) (10.0 mL) i meša 1 h na temperaturi sredine. Reakcija se neutrališe sa rastvorom natrijum tiosulfata (10g) koji sadrži NaHCO3. Vodeni sloj se ispere sa DCM (30 mL). Organski slojevi se kombinuju, suše preko Na2SO4i upare. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-25% aceton/heksani da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.78 g, 31.0 mmol, 83 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, HLORFORM-d) δ ppm 0.14 (s, 9 H) 2.50 - 2.57 (m, 2 H) 2.63 - 2.70 (m, 2 H) 9.79 (s, 1 H)
1-(4-Hlor-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-il-1-ol
[1448]
[1449] 5-(Trimetilsilil)pent-4-inal (4.22 g, 27.4 mmol) se rastvori u bezvodnom tetrahidrofuranu (THF) (81 mL) i meša 2h sa aktiviranim molekularnim sitima. U posebnoj boci, 4-brom-1-hlor-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)benzen (4.45 g, 13.03 mmol) se rastvori u bezvodnom tetrahidrofuranu (THF) (81 mL) i meša 2h sa aktiviranim molekularnim sitima. Rastvor se ohladi na -78 °C i u reaktivnu smešu se doda 1.6M n-butillitijum (9.77 mL, 15.63 mmol). Zatim se polako dodaje 5-(trimetilsilil)pent-4-inal (4.22 g, 27.4 mmol) u THF i reakcija meša 2 h na -78 °C. Reakcija se razblaži sa vodom (25 mL) i EtOAc (75 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa dodatnom porcijom EtOAc (50 mL) i kombinovane organske supstance se isperu sa vodom (50 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL) i suše preko Na2SO4. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod neutralnim uslovima da se dobije naslovljeno jedinjenje (1 g, 2.398 mmol, 18.41 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, HLORFORM-d) d ppm 0.11 - 0.25 (m, 9 H) 2.79 (s, 1 H) 3.84 (s, 4 H) 4.61 (s, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 4.88 (dd, J=7.53, 5.02 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.03 Hz, 3 H) 7.24 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 3 H) 7.52 (s, 1 H).
(5-Brom-5-(4-hlor-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)pent-1-il-1-il)trimetilsilan
21
[1451] 1-(4-Hlor-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-il-1-ol (1 g, 2.398 mmol) se rastvori u dihlormetanu (DCM) (48.0 mL). Doda se trifenilfosfin (polimerna veza, 2.26 mmol/g) (3.18 g, 7.19 mmol) sa perbromometanom (0.954 g, 2.88 mmol) i ostavi da se meša 1h na temperaturi sredine. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-25% aceton/heksani da se dobije naslovljeno jedinjenje
(0.830 g, 1.729 mmol, 72.1 % prinos). LC/MS m/z = 479 (M+H) , 1.76 min (vreme zadržavanja).
Benzil 3-(4-hlor-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoat
[1452]
[1453] Diizopropilamin (2.424 mL, 17.29 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (THF) (25.8 mL) i ohladi na -70 °C. Reaktivna smeša se tretira sa 1.6M rastvorom n-butillitijuma (u heksanima) (6.49 mL, 10.38 mmol) i meša 15 min na -70 °C, zagreva 15 min na 0 °C i nakon toga ponovo ohladi na - 70 °C. U reakciju se u kapima doda benzil izobutirat (1.967 mL, 11.07 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (25.8 mL) i meša 45 min na -70 °C, zagreje na -50 °C 15 min i ponovo ohladi na -70 °C. U reakciju se u kapima doda (5-brom-5-(4-hlor-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)pent-1-il-1- il)trimetilsilan (.830 g, 1.729 mmol) rastvoren u tetrahidrofuranu (THF) (25.8 mL), a zatim se doda bezvodni 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-
22
2(1H)-on (4.18 mL, 34.6 mmol). Reakcija se meša 1h na -70 °C i nakon toga zagreje na -45 °C. Reakcija se razblaži sa EtOAc (30 mL) i vodene faze se ekstrahuju sa EtOAc (2x).
Kombinovane organske supstance se isperu sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaCl i suše preko Na2SO4. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-30% aceton/heksani da se dobije naslovljeno jedinjenje (600 mg, 1.039 mmol,
60.1 % prinos). LC/MS m/z= 578 (M+H) , 1.83 min (vreme zadržavanja).
Benzil 3-(4-hlor-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-2,2-dimetilhept-6-inoat
[1454]
[1455] Benzil 3-(4-hlor-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoat (600 mg, 1.039 mmol) se rastvori u metanolu (5.547 mL). Doda se kalijum karbonat (718 mg, 5.20 mmol) i meša 2h. Nakon toga se rastvarač kondenzuje i preostalo ulje razblaži sa vodom i ekstrahuje sa DCM (3x). Organski slojevi se suše preko MgSO4i rastvarači se uklone pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje(400 mg,
0.792 mmol, 76 % prinos). LC/MS m/z = 527 (M+H) , 1.56 min (vreme zadržavanja).
Benzil 3-(4-hlor-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
[1456]
2
[1457] Natrijum azid (129 mg, 1.980 mmol), jodoetan (146 ml, 1.822 mmol), bakar(I) jodid (22.63 mg, 0.119 mmol) i Hunig-ova baza (27.7 µl, 0.158 mmol) se dodaju u rastvor benzil 3-(4-hlor-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-2,2-dimetilhept-6-inoata (400 mg, 0.792 mmol) u terc-butanolu (1.9 mL)) i vodi (1.9 mL) a nakon toga zagreva mikrotalasima 1 h na 70 °C. Reakcija se ohladi, razblaži sa EtOAc (150 mL) i vodom (50 mL). Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (75 mL) i kombinovane organske supstance isperu sa vodom
(50 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCl (25 mL) i suše preko Na2SO4. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-70% aceton/heksani da se dobije naslovljeno jedinjenje (400 mg, 0.597 mmol, 75 % prinos). LC/MS m/z = 576
(M+H) , 1.48 min (vreme zadržavanja).
Benzil 3-(4-hlor-3-(hidroksimetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
[1458]
[1459] Benzil 3-(4-hlor-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat (810 mg, 1.406 mmol) se rastvori u acetonitrilu (6.5 mL), kombinuje sa cernim amonijum nitratom (2312 mg, 4.22 mmol) i vodom (0.725 mL) i meša 1 h. Reakcija se razblaži sa EtOAc (100 mL) i vodom (50 mL) i faze se razdvoje. Vodena faza se ponovo
24
ekstrahuje sa EtOAc (50 mL) i kombinovane organske supstance isperu sa vodom (50 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCl i suše preko Na2SO4. Rastvarač se koncentruje i ostatak prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-30% aceton/heksani da se dobije naslovljeno
jedinjenje (510 mg, 1.051 mmol, 74.8 % prinos). LC/MS m/z = 456 (M+H) , 1.11 min (vreme zadržavanja).
Benzil 3-(4-hlor-3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
[1460]
[1461] U rastvor benzil 3-(4-hlor-3-(hidroksimetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoata (40 mg, 0.088 mmol) u dihlormetanu (DCM) (6 mL) se doda tionil hlorid (0.016 mL, 0.219 mmol) i meša 30 min na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak se rastvori u acetonitrilu (6.00 mL). Nakon toga se dodaju DIEA (0.115 mL, 0.658 mmol) i 2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol (39 mg, 0.219 mmol) i reakcija se zagreva mikrotalasima 2.5 h na 120 °C. Rastvarač se nakon toga koncentruje i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod neutralnim uslovima da se dobije naslovljeno jedinjenje. (45 mg,
0.073 mmol, 83 % prinos) LC/MS m/z = 616 (M+H) , 1.2 min (vreme zadržavanja).
Benzil 3-(4-hlor-3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
[1462]
2
[1463] Benzil 3-(4-hlor-3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4- il)-2,2-dimetilpentanoat (40 mg, 0.065 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (THF) (2.000 mL), vodi (1.000 mL) i metanolu (2 mL) u Biotage mikrotalasnoj reaktivnoj bočici zapremine 2.5 mL. Doda se litijum hidroksid (7.77 mg, 0.325 mmol) i reaktivna smeša zagreva mikrotalasima 2h na 100 °C. Reakcija se zakiseli koristeći 10% mravlju kiselinu. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći mravlju kiselinu kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (12 mg, 0.022
mmol, 34.4 %prinos). LC/MS m/z = 575 (M+H) , 0.93 min (vreme zadržavanja).
Primer 230
3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4- il)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina
[1464]
Benzil 3-(4-hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
2
[1466] U rastvor benzil 3-(4-hlor-3-(hidroksimetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoata (85 mg, 0.186 mmol) u dihlormetanu (DCM) (6 mL) se doda tionil hlorid (0.016 mL, 0.219 mmol). Dobijeni reaktivni rastvor se meša 30 min na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak se rastvori u acetonitrilu (6.00 mL) i DIEA (0.160 mL, 0.916 mmol) i doda se 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin (48.0 mg, 0.248 mmol). Reakcija se zagreva mikrotalasima 2 h na 120 °C. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći mravlju kiselinu kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (112 mg, 0.177 mmol, 95 %prinos). LC/MS m/z = 631
(M+H) , 1.09 min (vreme zadržavanja).
3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4- il)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina.
[1467]
[1468] Benzil 3-(4-hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat (112 mg, 0.177 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (THF) (1.000 mL), vodi (1.000 mL) i MeOH (2 mL). U reaktivnu smešu se
2
doda litijum hidroksid (21.25 mg, 0.887 mmol) i smeša zagreva mikrotalasima 1h na 100 °C. Reakcija se neutrališe koristeći 10% mravlju kiselinu. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći mravlju kiselinu kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (13 mg , 0.024 mmol, 13.54 %). LC/MS m/z =
541 (M+H) , 0.86 min (vreme zadržavanja).
Primer 231
3-(4-Hlor-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3- triazol-4-il)pentanoatna kiselina.
[1469]
Benzil 3-(4-hlor-3-(hidroksimetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[1470]
[1471] (E)-Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat (0.5 g, 1.752 mmol), (2-hlor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (1.035 g, 3.86 mmol) i hlor(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (0.086 g, 0.175 mmol) se svi rastvore u 1,4-dioksanu (10.00 mL) i vodi (5 mL). Smeša se degasira sa argonom a nakon toga se doda trietilamin (1.465 mL, 10.51 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na 90 °C i meša u toku noći. Nakon toga se dodaju nove količine (2-hlor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanola (1.035 g,
2
3.86 mmol), hlor(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimera (0.086 g, 0.175 mmol) i trietilamina (1.465 mL, 10.51 mmol) i zagrevanje nastavi 3h na 90 °C. Rastvarač se koncentruje i ostatak prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-90% aceton/heksani da se dobije naslovljeno
jedinjenje (40mg, 0.080mol, 4.59% prinos) LC/MS m/z =427 (M+H) , 1.05 min (vreme zadržavanja).
Benzil 3-(4-hlor-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[1472]
[1473] U rastvor benzil 3-(4-hlor-3-(hidroksimetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (0.080 g, 0.187 mmol) u dihlormetanu (DCM) (6mL) se doda tionil hlorid (0.027 mL, 0.374 mmol) i meša 30 min na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak se rastvori u acetonitrilu (10.00 mL). U rastvor se dodaju (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin (0.037 g, 0.206 mmol) i DIEA (0.131 mL, 0.748 mmol) i rastvor zagreva mikrotalasima 1.5 h na 120 °C. Rastvarač se koncentruje i ostatak prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-40% aceton/heksani da se dobije naslovljeno
jedinjenje (0.075 g, 68.2% prinos). LC/MS m/z = 588(M+H) , 1.05 min (vreme zadržavanja).
3-(4-Hlor-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3- triazol-4-il)pentanoatna kiselina.
[1474]
2
[1475] U rastvor benzil 3-(4-hlor-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (75 mg, 0.128 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2.0 mL) i vodi (1 mL) se doda litijum hidroksid (15.27 mg, 0.638 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 1h na temperaturi sredine. Reakcija se zakiseli sa 10% mravljom kiselinom, rastvarač se koncentruje i ostatak prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći mravlju kiselinu kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (25 mg, 0.050 mmol, 39.4 % prinos). LC/MS m/z=498(M+H) , 0.84 min (vreme zadržavanja).
Primer 232
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoatna kiselina
[1476]
Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoat
[1477]
[1478] U rastvor etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoata (60 mg, 0.174 mmol) u dihlormetanu (DCM) (6 mL) se doda tionil hlorid (0.025 mL, 0.347 mmol) i dobijeni rastvor meša 30 min na temperaturi sredine.
Rastvarač se ukloni i ostatak se rastvori u acetonitrilu (10.00 mL). U ovaj rastvor se dodaju (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin (49.5 mg, 0.278 mmol) i DIEA (0.182 mL, 1.042 mmol). Reakcija se zagreva mikrotalasima 2 h na 120 °C. Rastvarač se koncentruje i ostatak prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-75% aceton/heksani da se dobije naslovljeno jedinjenje (25 mg, 0.046 mmol, 26.5 % prinos). LC/MS m/z = 506 (M+H) , 0.86 min (vreme zadržavanja).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoatna kiselina
[1479]
[1480] U rastvor etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoata (20 mg, 0.040 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2.000 mL) i vodi (1 mL) se doda litijum hidroksid (4.74 mg, 0.198 mmol) i reaktivna smeša meša 1h na temperaturi sredine posle kog vremena se u reaktivnu smešu doda nova količina litijum hidroksida (0.947 mg, 0.040 mmol). Reakcija
se zagreva mikrotalasima 2h na 120 °C. Rastvarač se koncentruje i ostatak prečisti reverzno
1
faznom preparativnom HPLC koristeći mravlju kiselinu kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (1 g, 2.398 mmol, 18.41 % prinos). LC/MS m/z =478 (M+H) , 0.72 min (vreme zadržavanja).
Primer 233
3-(4-Hlor-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna kiselina
[1481]
Benzil 3-(4-hlor-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[1482]
[1483] U rastvor benzil 3-(4-hlor-3-(hidroksimetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (80 mg, 0.187 mmol) u dihlormetanu (DCM) (5.00 mL) se doda tionil hlorid (0.027 mL, 0.374 mmol) i rastvor meša 30 min na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak se rastvori u acetonitrilu (10 mL). U smešu se dodaju 2,2-dimetil-2,3,4,5-
2
tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin (36.7 mg, 0.206 mmol) i DIEA (0.033 mL, 0.187 mmol) i reakcija zagreva mikrotalasima 1.5 h na 120 °C. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-40% aceton/heksani da se dobije naslovljeno
jedinjenje (0.043g, 35.6% prinos). LC/MS m/z = 588 (M+H) , 1.05 min (vreme zadržavanja).
3-(4-Hlor-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna kiselina
[1484]
[1485] U rastvor benzil 3-(4-hlor-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (75 mg, 0.128 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2.0 mL) i vodi (1mL) se doda litijum hidroksid (15.27mg, 0.638 mmol) i meša 2h na temperaturi sredine. Reakcija se zakiseli sa 10% mravljom kiselinom. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći mravlju kiselinu kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (18 mg, 0.036
mmol, 28.3 % prinos). LC/MS m/z = 498 (M+H) , 0.74 min (vreme zadržavanja).
Primer 234
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)pentanamid.
[1486]
Etil 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoat
[1487]
[1488] U rastvor etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoata (60 mg, 0.135 mmol) u dihlormetanu (DCM) (6 mL) se doda tionil hlorid (0.020 mL, 0.271 mmol) i meša 30 min na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak se rastvori u acetonitrilu (10.00 mL). U reaktivnu smešu se dodaju (R)-2-etil- 2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin (38.6 mg, 0.217 mmol) i DIEA (0.142 mL, 0.813 mmol) i zagrevaju mikrotalasima 2h na 120 °C. Rastvarač se koncentruje i ostatak prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-75% aceton/heksani da se dobije naslovljeno jedinjenje (48
mg, 0.095 mmol, 70.1 % prinos). LC/MS m/z = 506 (M+H) , 0.88 min (vreme zadržavanja).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoatna kiselina
[1489]
4
[1490] U rastvor etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoata (48 mg, 0.095 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2.000 mL) i vodi (1 mL) se doda litijum hidroksid (11.37 mg, 0.475 mmol) i meša na temperaturi sredine a zatim se reaktivna smeša zagreva mikrotalasima 1h na 70 °C. Rastvarač se koncentruje i ostatak prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći mravlju kiselinu kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (20
mg, 0.042 mmol, 44.1 % prinos). LC/MS m/z = 478 (M+H) , 0.71 min (vreme zadržavanja).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)pentanamid.
[1491]
[1492] 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoatna kiselina (20 mg, 0.042 mmol) se rastvori u dihlormetanu (DCM) (2 mL) i doda u rastvor EDC (24.08 mg, 0.126 mmol), DMAP (15.35 mg, 0.126 mmol) i TEA (0.035 mL, 0.251 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2 mL). Reaktivna smeša se ostavi da se meša 20 min na temperaturi sredine. Nakon toga se doda metansulfonamid (19.92 mg, 0.209 mmol) i reakcija ostavi da se meša još 43h na temperaturi sredine. Rastvarač se koncentruje i ostatak prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći mravlju kiselinu kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (10
mg, 0.018 mmol, 43.0 % prinos). LC/MS m/z = 555 (M+H) , 0.7 min (vreme zadržavanja).
Primer 235
(S)-3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1493]
Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1494]
[1495] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (4.0 g, 10.49 mmol) u dihlormetanu (DCM) (20 mL) se polako dodaje SOCl2(1.531 mL, 20.97 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h i 15 min na temperaturi sredine. Rastvarač se upari da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (4.0 g, 95 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS m/z
400.0 (M+H) , 1.23 (vreme zadržavanja).
(S)-Metil 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1496]
[1497] U rastvor 2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazola (2.67 g, 15.00 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (10 mL) se doda NaH (0.720 g, 30.0 mmol) a zatim se polako na temperaturi sredine dodaje metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (4.0 g, 10.00 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se podeli između etil acetata i vode. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2x). Kombinovana organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat u EtOH=3:1) da se dobije metil 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (5.2 g, 96% prinos) koji se izdvoji asimetričnom SFC (Kolona: Chiralpak AD 20x150mm; ko-rastvarač: 20% MeOH:IPA (1:1); brzina protoka: 50 g/min; povratni pritisak: 100Bar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-Metil 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (2.3 g, 42.4% prinos) (asimetrična SFC;
vreme zadržavanja: 4.32 min). LC/MS m/z 542.4 (M+H) , 1.03 (vreme zadržavanja).
(S)-3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1498]
[1499] U rastvor (S)-metil 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (2.3 g, 4.25 mmol) se doda LiOH (2M, 12.74 mL, 25.5 mmol). Reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 2 h i 15 min na 120 °C. Rastvarač se upari i ostatak se podeli između 1 N rastvora HCl i etil acetata. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2x). Kombinovana organska faza se suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije 1.930 g sirovog produkta koji kristališe iz EtOH da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (1.0965 g,
48.1%prinos). LC/MS m/z 528.3 (M+H) , 0.91 (vreme zadržavanja).
Primer 236
3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1500]
((5-Brom-2-hlorobenzil)oksi)(terc-butil)dimetilsilan
[1501]
[1502] U rastvor (5-brom-2-hlorofenil)metanola (12 g, 54.2 mmol) u dihlormetanu (DCM) (150 mL) se dodaju terc-butilhlordimetilsilan (12.25 g, 81 mmol) i 1H-imidazol (7.38 g, 108 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 0 °C do 25 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa DCM (3x). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2x), slanim rastvorom (2x), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=1:10) da se dobije naslovljeno jedinjenje ((5-brom-2-hlorobenzil)oksi)(terc-butil)dimetilsilan (16 g, 39.1 mmol, 72.1 % prinos) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (cdcl3, 500 MHz): 7.72-7.71 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
3-(((Terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorobenzaldehid
[1503]
[1504] U rastvor ((5-brom-2-hlorobenzil)oksi)(terc-butil)dimetilsilana (16.0 g, 47.7 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (150 mL) se na -78 °C u atmosferi azota doda n-butillitijum (22.87 mL, 57.2 mmol, 2.5 M rastvor u THF). Nakon 30 min mešanja reaktivne smeše na -78 °C, polako se dodaje DMF (18.45 mL, 238 mmol). Reaktivna smeša se kontinuirano meša 2 h na -78 °C, neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4CL i ekstrahuje sa etil acetatom
(3x). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom, slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat = 4:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorobenzaldehid (9.0 g, 30.0 mmol, 63.0 % prinos) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (cdcl3, 500 MHz): 10.03 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
(3-(((Terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorofenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
[1505]
[1506] U rastvor 5-brom-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (6 g, 26.5 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) se na -78 °C u atmosferi azota doda terc-butillitijum (20.42 mL, 26.5 mmol, 1.3 M rastvor u heksanu). Nakon toga se reaktivna smeša meša 30 min na -78 °C, u kapima se doda 3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorobenzaldehid (7.94 g, 27.9 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) i kontinuirano meša 2 h na -78 °C. Reaktivna smeša se polako zagreje na temperaturu sredine i meša još 2 h. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat=3:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorofenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (3.8g, 6.42 mmol, 24.19 % prinos) kao svetlo žuto ulje.
LC/MS m/z 432.1 (M+H) , 1.97 (vreme zadržavanja).
Metil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1507]
4
[1508] U rastvor (3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorofenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanola (1.4 g, 3.24 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (30 mL) se polako u atmosferi azota na 25 °C dodaju DBU (9.77 µL, 0.065 mmol) i 2,2,2-trihloroacetonitril (0.561 g, 3.89 mmol). Nakon 30 min mešanja reaktivne smeše na 25 °C, doda se ((1-metoksi-2-metilprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (1.412 g, 8.10 mmol) a zatim 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (0.046 g, 0.162 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na temperaturi sredine, nakon toga se doda 30 mL vode da neutrališe reakciju. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=4:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (1.2 g, 2.209 mmol, 68.2 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS m/z
516.1 (M+H) , 2.19 (vreme zadržavanja).
Metil 3-(4-hlor-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1509]
[1510] U rastvor metil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (2.8 g, 4.88 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) se polako u atmosferi azota na 25 °C doda TBAF (5.86 mL, 5.86 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 25 °C. Doda se voda (30 mL) i reaktivna smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(4-hlor-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (1.67 g, 3.95 mmol, 81 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z
402.1 (M+H) , 1.99 (vreme zadržavanja).
41
Metil 3-(4-hlor-3-(hlorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1511]
[1512] U rastvor metil 3-(4-hlor-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (500 mg, 1.244 mmol) u dihlormetanu (DCM) (20 mL) se polako dodaje tionil hlorid (296 mg, 2.488 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Rastvarač se upari da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(4-hlor-3-(hlorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (500 mg, 96% prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog
prečišćavanja. LC/MS m/z 420.1 (M+H) , 1.21 (vreme zadržavanja).
Metil 3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1513]
[1514] U rastvor 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (345 mg, 1.784 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 mL) se na temperaturi sredine u atmosferi azota polako dodaje natrijum hidrid (190 mg, 4.76 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min, nakon toga se doda
42
metil 3-(4-hlor-3-(hlorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (500 mg, 1.190 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se podeli između etil acetata i vode. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2x). Kombinovana organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat u EtOH=3:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(4-hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-+
dimetilpropanoat (650 mg, 95% prinos). LC/MS m/z 577.5 (M+H) , 1.05 (vreme zadržavanja).
3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1515]
[1516] U rastvor metil 3-(4-hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (65 mg, 0.113 mmol) u metanolu (5 mL) se doda LiOH (2M, 0.338 mL, 0.676 mmol). Reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 2 h 30 min na 120 °C. Rastvarač se upari i podeli između etil acetata i 1 N rastvora HCl, nakon toga se vodeni sloj podesi na pH 5 i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza se suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije
naslovljeno jedinjenje (40 mg, 63.1% prinos). LC/MS m/z 563.4 (M+H) , 0.98 (vreme zadržavanja).
Primer 237
(S)-3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-
4
dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1517]
(S)-Metil 3-(4-hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1518]
[1519] Metil 3-(4-hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (650 mg) se izdvoji asimetričnom SFC (Kolona: Chiralpak AD 20x150mm; ko-rastvarač: 20% MeOH:IPA (1:1); brzina protoka: 50 g/min; povratni pritisak: 100Bar) da se dobije jedan enantiomerno čist (S)-metil 3-(4-hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (221 mg, 0.383 mmol, 32.2 % prinos) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 3.62 min) i jedan enantiomerno čist (R)-metil 3-(4-hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (196 mg, 0.340 mmol, 28.5 % prinos) (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 5.19 min).
(S)-3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-ben-zo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
44
[1521] U rastvor (S)-metil 3-(4-hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (221 mg, 0.383 mmol) u metanolu (6 mL) se doda LiOH (2M, 1.915 mL, 3.83 mmol). Reakcija se zagreva mikrotalasima 2 h na 120 °C. Rastvarač se upari i podeli između etil acetata i 1N rastvora HCl. Vodeni sloj se podesi na pH 5 i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-3-(4-hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (145.1 mg, 67.3% prinos).
LC/MS m/z 563.4 (M+H) , 0.86 (vreme zadržavanja).
Primer 238
(R)-3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1522]
[1523] U rastvor (R)-metil 3-(4-hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (196 mg,
4
0.340 mmol) u metanolu (5 mL) se doda LiOH (2M, 1.698 mL, 3.40 mmol). Reakcija se zagreva mikrotalasima 2 h na 120 °C. Rastvarač se upari i podeli između etil acetata i 1 N rastvora HCl. Vodeni sloj se podesi na pH 5 i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza se suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (R)-3-(4-hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (163.6 mg, 71.4% prinos).
LC/MS m/z 563.3 (M+H) , 0.86 (vreme zadržavanja).
Primer 239
(S)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1524]
(S)-Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1525]
[1526] U rastvor (S)-metil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-
4
(hidroksimetil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetilpropanoata (103 mg, 0.260 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5 mL), doda se tionil hlorid (0.038 mL, 0.521 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min na temperaturi sredine. Rastvarač se upari da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS m/z
414.3 (M+H) , 1.25 (vreme zadržavanja).
(S)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1527]
[1528] U rastvor 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (117 mg, 0.604 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) se doda NaH (19.50 mg, 0.488 mmol). Nakon 30 min mešanja, doda se (S)-metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (100 mg, 0.242 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se podeli između etil acetata i vode. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat) da se dobije (S)-metil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (120 mg, 87 % prinos).
[1529] U (S)-metil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (120 mg, 0.210 mmol) u metanolu (5.00 mL) se doda LiOH (1.208 mL, 2.416 mmol). Reakcija se zagreva mikrotalasima 2 h na 120 °C. Rastvarač se upari i podeli između etil acetata i 1N rastvora
4
HCl. Vodeni sloj se podesi na pH 5 i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza se suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (96 mg, 71.4% prinos). LC/MS m/z
557.7 (M+H) , 0.88 (vreme zadržavanja).
Primer 240
(3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1530]
1-((2-Bromobenzil)amino)-2-metilbutan-2-ol
[1531]
[1532] U rastvor 2-bromobenzaldehida (200 mg, 1.081 mmol) u metanolu (5 mL) se dodaju 1-amino-2-metilbutan-2-ol (134 mg, 1.297 mmol) i natrijum hidroksid (4.32 mg, 0.108 mmol). Reaktivna smeša se meša 8 h, nakon toga se doda NaBH4(40.9 mg, 1.081 mmol) i reaktivna smeša se meša 16 h na temperaturi sredine. Nakon uparavanja rastvarača, ostatak se podeli između etil acetata i vode. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2x).
Kombinovana organska faza se suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 1-((2-bromobenzil)amino)-2-metilbutan-2-ol (275 mg, 93% prinos) koje se prenosi
4
u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS m/z 274.0 (M+H) , 0.62 (vreme zadržavanja).
2-Etil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[1533]
[1534] U rastvor 1-((2-bromobenzil)amino)-2-metilbutan-2-ola (275 mg, 1.010 mmol) u izopropanolu (5 mL) se dodaju cezijum karbonat (658 mg, 2.021 mmol) i bakar(I) jodid (96 mg, 0.505 mmol). Reaktivna smeša se meša uz refluks u toku 46 h. Reaktivna smeša se ohladi na temperaturu sredine, a čvrsta supstanca se filtrira kroz celite ploču. Filtrat se upari i prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći TFA kao modifikator rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-Etil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (88 mg, 45.5%
prinos). LC/MS m/z 192.6 (M+H) , 0.66 (vreme zadržavanja).
(3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1535]
[1536] U rastvor 2-etil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (78 mg, 0.406 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) se doda NaH (19.50 mg, 0.488 mmol). Nakon 30 min mešanja, doda se (S)-metil 3-(3-(hlormetil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (65 mg, 0.163 mmol). Reaktivna smeša se
4
meša 18 h na temperaturi sredine i podeli između etil acetata i vode. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat) da se dobije (3S)-3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (34 mg, 37.7% prinos).
[1537] U rastvor (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (34 mg, 0.061 mmol) u metanolu (5.00 mL) se doda LiOH (0.813 mL, 1.625 mmol). Reakcija se zagreva mikrotalasima 3 h na 120 °C. Rastvarač se upari. Ostatak se zakiseli sa 1N rastvorom HCl, nakon toga se koncentruje i prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna
kiselina (12.2 mg, 12.88% prinos). LC/MS m/z 541.4 (M+H) , 0.95 (vreme zadržavanja).
Primer 241
rel-(S)-3-(3-((1-(Cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1538]
Primer 242
rel-(R)-3-(3-((1-(Cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
Cikloheptilmetil 4-metilbenzensulfonat
[1540]
[1541] Smeša cikloheptilmetanola (3200mg, 24.96 mmol) i trietilamina (5.22 mL, 37.4 mmol) u DCM (50.0 mL) se meša na 0°C u atmosferi azota, doda se TsCl (4996 mg, 26.2 mmol), meša 12 h na 0 °C, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje cikloheptilmetil 4-metilbenzensulfonat (3200 mg, 11.33 mmol, 45.4 % prinos) kao ulje. LC/MS m/z 300.2 (M+H2O)<+>, 2.20 (vreme zadržavanja).
1-(Cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol
[1542]
[1543] Smeša cikloheptilmetil 4-metilbenzensulfonata (3200mg, 11.33 mmol), 1H-1,2,3-triazola (783 mg, 11.33 mmol) i CS2CO3(3692 mg, 11.33 mmol) u DMF (50.0 mL) se meša 2 h na 0°C u atmosferi azota i meša 8 h na 100 °C. Nakon hlađenja na temperaturu sredine, čvrsta supstanca se filtrira i filtrat se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC (50%
1
MeOH/H2O) da se dobije naslovljeno jedinjenje 1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3- triazol (1500
mg, 8.37 mmol, 73.8 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC/MS m/z 180.1 (M+H) , 1.80 (vreme zadržavanja).
Metil 3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1544]
[1545] U rastvor 1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazola (242 mg, 1.350 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) se na -78 °C u atmosferi azota doda n-butillitijum (0.540 mL, 1.350 mmol). Smeša se meša 30 min na -78 °C, nakon toga se u kapima doda metil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (200mg, 0.450 mmol) u THF (10 mL) i kontinuirano meša 2 h na -78 °C. Smeša se polako zagreje na temperaturu sredine i meša još 2 h. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=1:3) da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (120mg, 0.219
mmol, 48.6 % prinos). LC/MS m/z 543.2 (M+H) , 1.88 (vreme zadržavanja).
3-(3-((1-(Cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1546]
2
[1547] U rastvor metil 3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (200 mg, 0.369 mmol) u etilen glikolu (4 mL) se doda litijum hidroksid (17.65 mg, 0.737 mmol) u smeši voda (1 mL) i tetrahidrofuran (THF) (2 mL). Reakcija se zagreva mikrotalasima 2 h na 125 °C nakon čega se organski rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak zakiseli sa 1N rastvorom HCl do pH 5. Bela čvrsta supstanca se filtrira, sakupi i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (180 mg, 0.323 mmol, 88 %
prinos). LC/MS m/z 529.2(M+H) , 1.76 (vreme zadržavanja).
rel-(S)-3-(3-((1-(Cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (izomer 1)
rel-(R)-3-(3-((1-(Cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (izomer 2) N35469-69-A2
[1548]
[1549] 3-(3-((1-(Cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (480 mg, 0.908 mmol) se prečisti asimetričnom SFC (Kolona: AS-H (4.6*250mm, 5um); ko-rastvarač MeOH(1%Metanol Ammonia); brzina protoka: 50 g/min; povratni pritisak: 100Bar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (S)-3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (asimetrična SFC; vreme zadržavanja: 3.45 min) (200 mg, 38.8%) & (R)-3-(3-((1-(ciklo heptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (asimetrična SFC; vreme
zadržavanja: 4.15 min) (200 mg, 39.6%). LC-MS m/z 529.2 (M+H) , 1.76 min (vreme zadržavanja).
Primer 243
3-(3-((3H-Spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1550]
1-Benzoksi-2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil-benzen
[1551]
[1552] U rastvor (bis-terc-butoksikarbonil)amina (8 g, 36.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (200 mL) se na temperaturi sredine dodaju CS2CO3(13.27 g, 40.7 mmol) i natrijum jodid (0.509 g, 3.39 mmol). Nakon 70 min mešanja reaktivne smeše na temperaturi sredine,
4
doda se rastvor 1-(benziloksi)-2-(hlorometil)benzena (7.9 g, 33.9 mmol) u DMF (50 mL) i dobijena smeša meša 20 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom, slanim rastvorom (2x), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu ( EA:PE=1:2) da se dobije naslovljeno jedinjenje 1-benzoksi-2-((bis-tercbutoksikarbonil)amino)metil-benzen (11.6 g, 26.7 mmol, 79 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 436.2 (M+Na)<+>, 2.29 min (vreme zadržavanja).
1-Hidroksi-2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil-benzen
[1553]
[1554] U rastvor 1-benzoksi-2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil-benzena (11.6 g, 28.1 mmol) u smeši metanola (100 mL) i tetrahidrofurana (THF) (100 mL) se doda paladijum/C (10%, 2.99 g, 28.1 mmol). Reaktivna smeša se meša 6 h na temperaturi sredine u Parr šejkeru po pritiskom od 2 atm. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite ploču. Filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 1-hidroksi-2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil-benzen (8.9 g, 26.4 mmol, 94 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS m/z 346.2 (M+Na)<+>, 2.05 min (vreme zadržavanja).
Metil 4-brom-2-(2-(((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenoksi)butanoat
[1555]
[1556] U rastvor 1-hidroksi-2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil-benzena (8.9 g, 27.5 mmol) u acetonitrilu (100 mL) se dodaju metil 2,4-dibromobutanoat (7.87 g, 30.3 mmol) i CS2CO3(8.97 g, 27.5 mmol). Reaktivna smeša se meša 3 h na 60 °C. Reaktivna smeša se filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 20:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 4-brom-2-(2-(((bis-tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenoksi)butanoat (2.6 g, 4.14 mmol, 15.04 % prinos) kao ulje. LC/MS m/z 524.1 (M+Na)<+>, 1.96 min (vreme zadržavanja).
Metil 1-(2-(((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenoksi)ciklopropankarboksilat
[1557]
[1558] U rastvor metil 4-brom-2-(2-(((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenoksi) butanoata (1.6 g, 3.18 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (25 mL) se polako u atmosferi azota na 25 °C dodaje kalijum terc-butoksid (4.78 mL, 4.78 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 25 °C, nakon toga se doda 10 mL vodenog rastvora NH4Cl i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3x), suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 1-(2-(((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenoksi)ciklopropankarboksilat (800 mg, 0.949 mmol, 29.8% prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS m/z 444,0 (M+Na)<+>, 1.60 min (vreme zadržavanja).
Metil 1-(2-(aminometil)fenoksi)ciklopropankarboksilat
[1559]
[1560] Rastvor metil 1-(2-(((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenoksi)ciklopropan karboksilata (800 mg, 1.898 mmol) u HCl (10 ml, 20.00 mmol) se meša 16 h na 25 °C.
Reaktivna smeša se koncentruje i prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC (rastvarač: H2O/MeCN) da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 1-(2-(aminometil)fenoksi)ciklopropankarboksilat (400 mg, 1.627 mmol, 86 % prinos) kao bela
čvrsta supstanca. LC/MS m/z 222.2 (M+H) , 1.48 min (vreme zadržavanja).
4,5-Dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklopropan]-3-on
[1561]
[1562] Rastvor metil 1-(2-(aminometil)fenoksi)ciklopropankarboksilata (570 mg, 2.58 mmol) i DIPEA (0.450 mL, 2.58 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) se zagreva mikrotalasima na 140 °C u toku 2 h. Reaktivna smeša se koncentruje i prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC (rastvarač: H2O/MeCN) da se dobije naslovljeno jedinjenje 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklopropan]-3-on (150 mg, 0.713 mmol, 27.7 % prinos)
kao čvrsta supstanca. LC/MS m/z 190.1 (M+H) , 1.42 min (vreme zadržavanja).
4,5-Dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklopropan]
[1563]
[1564] U rastvor 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklopropan]-3-ona (70 mg, 0.370 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (50 mL) se polako u atmosferi azota na 20 °C dodaje LiAlH4(14.04 mg, 0.370 mmol). Reaktivna smeša se meša 4 h na 20 °C a nakon toga se doda 10 g Na2SO410H2O. Čvrsta supstanca se filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklopropan] (60 mg, 0.243 mmol, 65.7 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja.
LC/MS m/z 176.1 (M+H) , 1.07 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1565]
[1566] U rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (100 mg, 0.259 mmol) u acetonitrilu (5 mL) se polako u atmosferi azota na 25 °C dodaju 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklopropan] (60 mg, 0.342 mmol) i K2CO3(95 mg, 0.685 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 70 °C, nakon toga se doda 20 mL vode i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC (rastvarač: H2O/MeCN) da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-+ il)propanoat (45 mg, 0.080 mmol, 23.30 % prinos). LC/MS m/z 525.3 (M+H) , 2.19 min (vreme zadržavanja).
3-(3-((3H-Spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1567]
[1568] U rastvor etil 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (45 mg, 0.086 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL) se polako u atmosferi azota na 25 °C dodaje rastvor LiOH (8.22 mg, 0.343 mmol) u vodi (2.000 mL). Reaktivna smeša se meša 16 h na 25 °C, podesi na pH 6 sa 0.1 N rastvorom HCl i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (30 mg, 0.059 mmol, 69.0 % prinos).
LC/MS m/z 497.2 (M+H) , 1.33 min (vreme zadržavanja).
Primer 244
3-(3-((3H-Spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1569]
Etil 1-(2-formilfenoksi)ciklobutankarboksilat
[1570]
[1571] U rastvor 2-hidroksibenzaldehida (5.3 g, 43.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (100 mL) se polako u atmosferi azota na 25 °C dodaje NaH (2.60 g, 65.1 mmol). Reaktivna smeša se meša 0.5 h na 25 °C, nakon toga se dodaju rastvor etil 1-bromociklobutankarboksilata (8.99 g, 43.4 mmol) u 5 mL DMF i KI (0.720 g, 4.34 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 6 h na 130 °C. Ohladi se na temperaturu sredine, doda se 100 mL vode i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 20:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 1-(2-formilfenoksi)ciklobutankarboksilat (3.4 g, 11.64 mmol, 26.8 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(E)-Etil 1-(2-((hidroksiimino)metil)fenoksi)ciklobutankarboksilat
[1572]
[1573] U rastvor etil 1-(2-formilfenoksi)ciklobutankarboksilata (3300 mg, 13.29 mmol) u smeši etanola (15 mL) i vode (5 mL) se polako u atmosferi azota na 25 °C dodaju hidroksilamin hidrohlorid (1847 mg, 26.6 mmol) i amonijum acetat (3074 mg, 39.9 mmol). Reaktivna smeša se meša 12 h na 25 °C, nakon toga se doda 30 mL vode i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 10:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (Z)-etil 1-(2-((hidroksiimino)metil)fenoksi)ciklobutankarboksilat (1.4 g, 4.79 mmol, 36.0 % prinos). LC/MS m/z 264.1 (M+H) , 1.57 min (vreme zadržavanja).
Etil 1-(2-(aminometil)fenoksi)ciklobutankarboksilat
[1574]
[1575] U rastvor (E)-etil 1-(2-((hidroksiimino)metil)fenoksi)ciklobutankarboksilata (100 mg, 0.380 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL) se polako, na 25 °C dodaje platina(IV) oksid (86 mg, 0.380 mmol). Reaktivna smeša se hidrogenizuje u toku 6 h pod pritiskom od 2 atm, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 1-(2-(aminometil)fenoksi)ciklobutankarboksilat (80 mg, 0.263 mmol, 69.3 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS m/z 250.2 (M+H) , 1.56 min (vreme zadržavanja).
4,5-Dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklobutan]-3-on
[1576]
[1577] Rastvor etil 1-(2-(aminometil)fenoksi)ciklobutankarboksilata (30 mg, 0.120 mmol) i DIPEA (0.021 mL, 0.120 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) se zagreva mikrotalasima 2h na 140 °C, koncentruje i prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC (H2O/MeCN) da se dobije naslovljeno jedinjenje 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklobutan]-3-on (5
mg, 0.023 mmol, 19.42 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC/MS m/z 204.1 (M+H) , 1.39 min (vreme zadržavanja).
1
4,5-Dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklobutan]
[1578]
[1579] U rastvor 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklobutan]-3-ona (5 mg, 0.025 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (5 mL) se polako, u atmosferi azota, na 20 °C dodaje LiAlH4(0.934 mg, 0.025 mmol). Reaktivna smeša se meša 4 h na 20 °C. Doda se 2 g Na2SO410H2O, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklobutan] (3 mg, 0.014 mmol, 58.0 % prinos) koje se
prenosi u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS m/z 190.2 (M+H) , 1.43 min (vreme zadržavanja).
Etil 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1580]
[1581] U rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (100 mg, 0.259 mmol) u acetonitrilu (5 mL) se polako, u atmosferi azota, na 25 °C dodaju 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklobutan] (45 mg, 0.238 mmol) i K2CO3(65.7 mg, 0.476 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na 70 °C, nakon toga se doda 20 mL vode i smeša ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza se koncentruje i sirovi produkt prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC (H2O/MeCN) da se dobije naslovljeno jedinjenje etil 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklobutan]-
2
4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (40 mg,
0.070 mmol, 29.4 % prinos). LC/MS m/z 539.2 (M+H) , 1.52 min (vreme zadržavanja).
3-(3-((3H-Spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina
[1582]
[1583] U rastvor etil 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (40 mg, 0.074 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL) se polako u atmosferi azota na 25 °C dodaje rastvor LiOH (7.11 mg, 0.297 mmol) u vodi (2.0 mL). Reaktivna smeša se meša 16 h na 25 °C, podesi pH = 6 sa 0.1 N rastvorom HCl i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (34 mg, 0.063 mmol, 85 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC/MS m/z
511.2 (M+H) , 1.66 min (vreme zadržavanja).
Primer 245
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina
[1584]
2-(Oksepan-4-il)acetaldehid
[1585]
[1586] U rastvor 2-(oksepan-4-il)etanola (700 mg, 4.85 mmol) u dihlormetanu (DCM) (10 mL) se doda PCC (2093 mg, 9.71 mmol). Reaktivna smeša se meša 12 h na temperaturi sredine. Reaktivna smeša se filtrira. Filtrat se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-(oksepan-4-il)acetaldehid (660 mg, 4.18 mmol, 86 % prinos) koje se prenosi u sledeću fazu
bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS m/z 143.1 (M+H) , 1.36 min (vreme zadržavanja).
2-(Oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol
[1587]
[1588] U rastvor 2-(oksepan-4-il)acetaldehida (660 mg, 4.64 mmol) u metanolu (5 mL) i vodi (5 mL) se dodaju oksalaldehid (1347 mg, 9.28 mmol) i amonijum hidrat (4555 mg, 32.5 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 0 °C i 18 h na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%) da se dobije naslovljeno jedinjenje 2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol (500 mg, 2.64 mmol, 56.8 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. LC/MS m/z 181.2 (M+H) , 1.07 min (vreme zadržavanja).
4
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat
[1589]
[1590] U rastvor 2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazola (81 mg, 0.450 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) se doda natrijum hidrid (27.0 mg, 1.125 mmol). Nakon mešanja 30 min na 0 °C, u smešu se polako dodaje metil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (100 mg, 0.225 mmol) u MF (2 mL) i meša 1 h na 0 °C. Doda se zasićeni rastvor NH4Cl i smeša ekstrahuje sa EtOAc (3x). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom (2x), slanim rastvorom (2x), suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat (35 mg, 0.061 mmol, 27.2 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
LC/MS m/z 544.0 (M+H) , 1.87 min (vreme zadržavanja).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina
[1591]
[1592] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoata (35 mg, 0.064 mmol) u etilen glikolu (2 mL) se doda rastvor litijum hidroksida (3.08 mg, 0.129 mmol) u vodi (0.5 mL) i tetrahidrofuranu (THF) (1 mL). Reaktivna smeša se zagreva mikrotalasima 2 h na 125 °C, nakon toga se organski rastvarač ukloni. Ostatak se zakiseli sa 1N rastvorom HCl do pH 6 i beli precipitat se filtrira da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina (25 mg, 0.045 mmol, 69.7 % prinos). LC/MS m/z 530.3
(M+H) , 1.58 min (vreme zadržavanja).
Primer 246
3-(3-((7-Ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1593]
3-(4-Metilfenilsulfonamido)propanoatna kiselina
[1594]
[1595] Rastvor 3-aminopropanoatne kiseline (9.0 g, 101 mmol) i natrijum hidroksida (8.08 g, 202 mmol) u vodi (40 mL) se zagreva na 65 °C, nakon toga se u porcijama u toku 0.5 h doda 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (19.26 g, 101 mmol). Reaktivna smeša se meša još 1 h na 65 °C. Reaktivna smeša se podesi na PH=1 sa HCl (1N). Čvrsta supstanca se filtrira da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(4-metilfenilsulfonamido)propanoatna kiselina (20 g, 82 mmol, 81 % prinos) koje se prenese u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS m/z 244.0
(M+H) , 1.35 min (vreme zadržavanja).
N-Metoksi-N-metil-3-(4-metilfenilsulfonamido)propanamid
[1596]
[1597] Rastvor 3-(4-metilfenilsulfonamido)propanoatne kiseline (5.0 g, 20.55 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamina (2.51 g, 41.1 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-ola (2.78 g, 20.55 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (6.38 g, 41.1 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (13.28 g, 103 mmol) u dihlormetanu (DCM) (100 mL) se meša 3 h na 20 °C. Reaktivna smeša se koncentruje. Ostatak se rastvori u etil acetatu i ispere sa 1 N rastvorom HCl (2x), zasićenim NaHCO3(2x), vodom, slanim rastvorom (2x), suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje N-metoksi-N-metil-3-(4-metilfenilsulfonamido)propanamid (5.0 g, 17.46 mmol, 85 % prinos) kao bela čvrsta
supstanca. LC/MS m/z 287.1 (M+H) , 1.44 min (vreme zadržavanja).
N-(3-Ciklopropil-3-oksopropil)-4-metilbenzensulfonamid
[1598]
[1599] U rastvor N-metoksi-N-metil-3-(4-metilfenilsulfonamido)propanamida (3.0 g, 10.48 mmol) in tetrahidrofuranu (THF) (30 mL) se na 0 °C doda ciklopropilmagnezijum bromid (3.04 g, 20.95 mmol) i dobijena smeša meša 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom, slanim rastvorom (2x), suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat : petrol etar =1:5) da se dobije naslovljeno jedinjenje N-(3-ciklopropil-3-oksopropil)-4-metilbenzensulfonamid (2.15 g, 7.64 mmol, 72.9
% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 268.1 (M+H) , 1.87 min (vreme zadržavanja).
N-(3-Ciklopropil-3-hidroksipropil)-4-metilbenzensulfonamid
[1600]
[1601] U rastvor N-(3-ciklopropil-3-oksopropil)-4-metilbenzensulfonamida (2.0 g, 7.48 mmol) u metanolu (20 mL) se u porcijama doda NaBH4(0.425 g, 11.22 mmol). Dobijena smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša se sipa u vodu sa ledom i nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski sloj se ispere sa vodom, slanim rastvorom (2x), suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje N-(3-ciklopropil-3-hidroksipropil)-4-metilbenzensulfonamid (2.0 g, 7.05 mmol, 94 % prinos) kao
bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 292.2 (M+H) , 1.79 min (vreme zadržavanja).
N-(3-Ciklopropil-3-hidroksipropil)-4-metil-N-(2-oksobutil)benzensulfonamid
[1602]
[1603] U rastvor N-(3-ciklopropil-3-hidroksipropil)-4-metilbenzensulfonamida (2.0 g, 7.43 mmol) u acetonu (5 mL) se doda K2CO3(2.052 g, 14.85 mmol) a nakon toga se doda 1bromobutan-2-on (1.233 g, 8.17 mmol). Reaktivna smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira. Filtrat se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat : petrol etar = 0 do 30%) da se dobije naslovljeno jedinjenje N-(3-ciklopropil-3-hidroksipropil)-4-metil-N-(2-oksobutil)benzensulfonamid (2.5 g, 7.00 mmol, 94 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 362.1 (M+Na)<+>, 1.78 min (vreme zadržavanja).
7-Ciklopropil-2-etil-4-tosil-1,4-oksazepan
[1604]
[1605] U rastvor N-(3-ciklopropil-3-hidroksipropil)-4-metil-N-(2-oksobutil)benzensulfonamida (7.7 g, 22.68 mmol) u dihlormetanu (DCM) (100 mL) se na -78 °C dodaju trietilsilan (2.90 g, 24.95 mmol) i trimetilsilil trifluorometansulfonat (5.55 g, 24.95 mmol). Reaktivna smeša se meša 10 min na -78 °C. Smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHCO3, nakon toga ekstrahuje sa CH2Cl2(3x). Kombinovana organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan : etil acetilat = 10:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje 7-ciklopropil-2-etil-4-tosil-1,4-oksazepan (6.1 g, 17.92 mmol, 79 % prinos) kao
bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 324.3 (M+H) , 2.21 min (vreme zadržavanja).
7-Ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan
[1606]
[1607] Smeša natrijuma (2.452 g, 107 mmol) i naftalena (16.64 g, 130 mmol) u DME (20 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. U rastvor 7-ciklopropil-2-etil-4-tosil-1,4-oksazepana (3.0 g, 9.27 mmol) u DME (20 mL) se na -78 °C u kapima dodaje rastvor natrijum naftalenida sve dok je zelene boje. Nakon toga se smeša neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHCO3(20 mL) i DME se ukloni. Ostatak se razblaži sa vodom i podesi PH = 1 sa HCl (1N). Nakon toga se ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Vodeni sloj se podesi na PH = 8 sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza se ispere sa slanim rastvorom i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan (1.5 g, 7.98 mmol, 86 %) koje se prenese u sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja.
LC/MS m/z 170.1 (M+H) , 1.08 min (vreme zadržavanja).
Terc-Butil 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[1608]
[1609] U rastvor 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepana (1.5 g, 8.86 mmol) u vodi (50 mL) se na temperaturi sredine doda di-terc- butil dikarbonat (3.87 g, 17.72 mmol). Reaktivna smeša se meša 18 h. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat : petrol etar =10: 1) da se dobije naslovljeno jedinjenje terc-butil 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-karboksilat (2.17 g, 7.65 mmol, 86 % prinos) kao svetlo žuto ulje.
LC/MS m/z 214.2 (M-56+H)+, 1.91 min (vreme zadržavanja).
7-Ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan
[1610]
[1611] U rastvor terc-butil 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-karboksilata (2.17 g, 8.06 mmol) u dietil etru (10 mL) se na temperaturi sredine doda vodonik hlorid (0.587 g, 16.11 mmol). Reaktivna smeša se meša 18 h. Reaktivna smeša se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan, hidrohlorid (1.3 g, 6.00 mmol, 74.5
% prinos) kao žuto ulje. LC/MS m/z 170.3 (M+H) , 1.22 min (vreme zadržavanja).
Metil 3-(3-((7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1612]
[1613] U rastvor metil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (70 mg, 0.158 mmol) i 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepana (32.0 mg, 0.189 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2 mL) se doda N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (102 mg, 0.788 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na temperaturi sredine i koncentruje a ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat : petrol etar =3:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 3-(3-((7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4- il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (60 mg, 0.107 mmol, 67.9 % prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC/MS m/z 533.3
(M+H) , 1.51 min (vreme zadržavanja).
3-(3-((7-Ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina
[1614]
1
[1615] U rastvor metil 3-(3-((7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (60 mg, 0.113 mmol) u etilen glikolu (2 mL) se doda rastvor litijum hidroksida (13.49 mg, 0.563 mmol) u vodi (0.5 mL) i tetrahidrofuranu (THF) (1 mL). Reakcija se zagreva mikrotalasima 10 h na 125 °C, nakon toga se organski rastvarač ukloni. Ostatak se zakiseli sa 1N rastvorom HCl do pH 6 i beli precipitat se filtrira i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje 3-(3-((7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-+ dimetilpropanoatna kiselina ((38 mg, 0.07 mmol, 61.8 % prinos). LC/MS m/z 519.4 (M+H) , 1.74 min (vreme zadržavanja).
Primer 247
3-(3-((2-((4-Etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna kiselina
[1616]
5-(Trimetilsilil)pent-4-inal (Međuproizvod E)
2
[1618] U oksalil hlorid (7.09 ml, 81 mmol) u DCM (100 mL) se na -78 °C u kapima doda DMSO (9.58 ml, 135 mmol) u DCM (60 mL) i meša 5 min na -78 °C, nakon toga se u kapima doda 5-(trimetilsilil)pent-4-il-1-ol (4.22 g, 27 mmol) u DCM (35 mL). Mešanje se nastavi 30 min i nakon toga još 30 min na -40 C zatim se brzo doda trietilamin (30.1 ml, 216 mmol) i izmešani rastvor zagreje na 0 C i nakon toga sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Faze se razdvoje i DCM ispere sa vodom (2X), ponovo sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, suši (Na2SO4) i koncentruje u ulje. Sirovi produkt se prečisti na silika gel kartridžu (80 g) sa Kombiflash Companion, uz eluiranje od 60 mL/min sa gradijentom od heksani do 20% EtOAc/heksani u toku 25 min. Tražene frakcije se izvuku na bazi tlc 95% heksan i EtOAc da se dobije 5-(trimetilsilil)pent-4-inal (3.15 g, 20.42 mmol, 76 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, HLORFORM-d) L 9.82 (s, 1H), 2.64-2.75 (m, 2H), 2.51-2.62 (m, 2H), 0.17 (s, 9H).
1-(3-(((4-Metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-il-1-ol (Međuproizvod A)
[1619]
[1620] Reakcija was under an inert atmosphere (Ar) in Aldrich anhidrous THF (no stablizer) koristeći glassware suši at 130 °C > 16 h.
[1621] 4-Brom-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzen (Međuproizvod 5) (3.28 g, 10.22 mmol) se rastvori u anhidrovanom tetrahidrofuranu (THF) (65 mL) i ohladi na - 65 °C. Doda se 2M butillitijum u THF (6.39 mL, 12.78 mmol) i reakcija se meša 0.5 h na -65 °C do -75 °C. U kapima se doda 5-(trimetilsilil)pent-4-inal (Međuproizvod E) (3.15 g, 20.44 mmol) u THF (6 mL) i reakcija se meša 2 h na -65 °C do -75 °C. Reakcija se razblaži sa vodom (25mL) i EtOAc (75 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa dodatnom porcijom EtOAc (50 mL) i kombinovani EtOAc se ispere sa vodom (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje. Sirovi produkt se rastvori u acetonitrilu (15 mL), filtrira preko 0.45 µm akrodiska i prečisti na Gilson HPLC (Sunfire Prep C18 OBD 5 mm 30 x 250 mm preparativna kolona), pod neutralnim uslovima da se dobije 1-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-il-1-ol (3.17 g, 7.99 mmol, 78 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, HLORFORM-d) δ 7.26-7.41 (m, 5H), 7.13-7.23 (m, 2H), 6.80-6.97 (m, 2H), 4.76-4.89 (m, 1H), 4.47-4.61 (m, 4H),3.77-3.93 (m, 3H), 2.25-2.48 (m, 5H), 1.83-2.10 (m, 3H), 0.10-0.25 (m, 9H).
(5-Brom-5-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)pent-1-il-1-il)trimetilsilan (međuproizvod B)
[1622]
[1623] U 1-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-il-1-ol (Međuproizvod A) (4.3 g, 10.8 mmol) rastvoren u dihlormetanu (DCM) (300mL) se doda perbromometan (4.31 g, 13.00 mmol) i nakon toga se doda polistiren- PPh3(1.4 mmol/g) (23.21g, 32.5 mmol). Reakcija se spontano polako zagreje na 30 °C i meša 1.5 h bez eksternog hlađenja ili grejanja. Reakcija se filtrira, koncentruje i ostatak se rastvori u heksanu, filtrira kroz akrodisk filter i injektuje na ISCO 120 g gold kolonu uz eluiranje sa Kombiflash Rf200 pri 85 mL/min sa gradijentom od 0 do 10% EtOAc u heksanu da se dobije (5-brom-5-(3-(((4-methoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)pent-1-il-1-il)trimetilsilan (4.8159 g, 10.48 mmol, 97 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, HLORFORM-d) δ7.07-7.52 (m, 6H), 6.80-6.99 (m, 2H), 5.02-5.21 (m, 1H), 4.41-4.69 (m, 4H), 3.65-3.95 (m, 3H),2.10-2.66 (m, 7H), 0.19 (s, 9H) LCMS (1.67 min).
4
Benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoat (Međuproizvod C)
[1624]
[1625] Reakcija se izvodi u inertnoj atmosferi (Ar) u Aldrich anhidroanom THF (bez stabilizatora) u staklenoj posudi, suši na130 °C > 16 h.
[1626] Rastvor diizopropilamina (12.51 mL, 89 mmol)) u tetrahidrofuranu (THF) (38 mL) se na -70 °C tretira sa 1.6 M rastvorom n-butillitijuma u heksanima (33.5 mL, 53.5 mmol) dodatim takvom brzinom da se temperatura održi na < -60 °C. Dobijeni rastvor se meša 15 min na -70 °C, zagreje na 0 °C u toku 15 minuta i ohladi na -70 °C, nakon toga se u kapima doda benzil izobutirat (9.45 mL, 53.5 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (38.0 mL) održavajući temperaturu na < -65 °C. Reakcija se meša 45 min na -70 °C, zagreva 15 min na -50 °C i nakon toga ponovo ohladi na -70 °C. U enolat se u kapima (5-brom-5-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)pent-1-il-1-il)trimetilsilan (Međuproizvod B) (4.1 g, 8.92 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (38.0 mL) u održavajući temperaturu na < -60 °C. Odmah nakon toga se doda 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-on (21.58 mL, 178 mmol) T < -°60. Meša se 1h na -70 °C i nakon toga zagreje na - 45 °C i meša 2 h. Doda se voda (25 mL) i smeša zagreje na 23 °C. Doda se etil acetat (200 mL) i još vode (50 mL) i faze se razdvoje. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (75 ml) a kombinovani ekstrakt se ispere sa vodom (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL), suši (Na2SO4), koncentruje i ostatak se kao rastvor u heksanu injektuje na 120 g ISCO gold kolonu uz eluiranje sa Kombiflash Rf200, pri 85 mL/min sa gradijentom od heksana do 10% EtOAc/heksani u toku 30 min. Tražene frakcije se izvuku i koncentruju da se dobije benzil 3-(3-(((4-metoksi- benzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoat (4.86 g, 8.73 mmol, 98 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, HLORFORM-d) δ7.23-7.47 (m, 11H), 7.04-7.17 (m, 2H), 6.80-7.02 (m, 3H), 4.91-5.17 (m, 2H), 4.41-4.61 (m, 4H), 3.67-3.94 (m, 3H), 2.95-3.13 (m, 1H), 2.19-2.40 (m, 3H), 1.64-2.16 (m, 4H), 1.03-1.24 (m, 7H), 0.76-0.94 (m, 1H), 0.15 (s, 9H).
LC/MS (ES+) [M+Na+] = 579.2 (1.74 min)
Benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoat (Međuproizvod D)
[1627]
[1628] Benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoat (Međuproizvod C) (2.03 g, 3.65 mmol) rastvoren u metanolu (18mL) se kombinuje sa kalijum karbonatom (2.52 g, 18.23 mmol) i meša 2h. Reakcija se razblaži sa vodom i ekstrahuje 3x sa DCM. Organski slojevi se suše sa MgSO4i isparive supstance se upare pod vakuumom da se dobije benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metil-fenil)-2,2-dimetilhept-6-inoat (1.67g, 3,45 mmol, 95%) LC/MS (ES<+>) [M+Na]<+>= 507.6 (1.54 min)
Benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[1629]
[1630] Natrijum azid (0.431 g, 6.63 mmol), 1-jodpropan (0.594 mL, 6.10 mmol), bakar(I) jodid (0.076 g, 0.398 mmol) i Hunig-ova baza (0.093 mL, 0.530 mmol) se dodaju u rastvor benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoata (1.284 g, 2.65 mmol) u terc-butanolu (6.50 mL) i vodi (6.5 mL) i zagreva mikrotalasima 1 h na 70 °C. Ovo se ponovi za drugu podjednaku poriciju benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoat benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoata za ukupno 2.57 g (5.3 mmol) početnog acetilena. Obe reakcije se ohlade i kombinuju, razblaže sa EtOAc (150 mL) i vodom (50 mL). Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (75 mL) a kombinovani EtOAc se ispere sa vodom (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (25 mL), suši (Na2SO4) i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti na ISCO 80 g gold koloni sa Kombiflash Rf200 sa 0 - 70% EtOAc u heksanu pri 60 mL/min da se dobije benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-+ 1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (2.21 g, 3.88 mmol, 73 % prinos). LC/MS (ES+) [M+H] = 570.7 (1.43 min).
Benzil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[1631]
[1632] Benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (2.28 g, 4.00 mmol) u acetonitrilu (18.0 mL) se kombinuje sa ceratnim amonijum nitratom (4.39 g, 8.00 mmol) i vodom (2mL) i meša 90 min. Reakcija se razblaži sa EtOAc (150 mL) i vodom (50 mL), mućka i faze se razdvoje. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (100 mL) i kombinovani EtOAc se ispere sa vodom (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL), suši (Na2SO4), filtrira i reakcija se koncentruje i prečisti hromatografijom na 40 g ISCO Rf200 gold koloni pri 40ml/min sa gradijentom od heksana do 100% EtOAc da se dobije benzil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (1.63 g, 3.63 mmol, 91 %
prinos). LC/MS (ES+) [M+H] = 450.6 (1.14 min).
Benzil 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (propil izomer P1)
Benzil 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (propil izomer P2)
[1634] U boci sa 2 grla zapremine 25 mL u atmosferi Ar, 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin (156 mg, 0.809 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (4.60 mL) se tretira sa u porcijama dodatim 60% rastvorom natrijum hidrida u ulju (108 mg, 2.70 mmol) i meša 30 min da se formira rastvor A.
[1635] U posebnoj bočici, benzil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (303 mg, 0.674 mmol) u dihlormetanu (DCM) (4.6 mL) se tretira sa tionil hloridom (0.098 mL, 1.348 mmol) i smeša se meša 30 min na 23 °C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se ponovo rastvori u N,N-dimetilformamidu (DMF) (4.60 mL), dobijeni rastvor se doda u prethodno opisan rastvor A a dobijena smeša se meša ukupno 20 h. Reakcija se kombinuje sa dodatnom količinom 1-((1H-imidazol- 2-il)metil)-4-etilpiperidina (156 mg, 0.809 mmol) i natrijum hidrida (64.7 mg, 2.70 mmol) i meša 1 h. Reakcija se razblaži sa EtOAc (100 mL) i vodom (50 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa drugom porcijom EtOAc (100 mL) i kombinovani EtOAc se ispere sa vodom (2 x 75 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suši (Na2SO4) i koncentruje da se dobije svetlo zeleno ulje koje se rastvori u DMSO (4 mL) i prečisti on Gilson HPLC (Sunfire Prep C18 OBD 5 mm 30 x 250 mm preparativna kolona), uz eluiranje pri 30 mL/min sa linearnim gradijentom od 10% CH3CN/H2O/0.1%TFA do 95% acetonitril/H2O/0.1%TFA u toku 15 min da se dobije prečišćen materijal kao smeša izomera (357 mg).
[1636] Razdvajanje enantiomera se izvodi asimetričnom SFC, Chiralpak AD 20x250mm, 5u, ko-rastvarač: 20% MeOH, ukupna brzina protoka: 50 g/min, povratni pritisak: 100Bar da se dobije benzil 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (propil izomer P1) (101 mg, 0.162 mmol,
23.98 % prinos) LC/MS (ES+) [M+H] = 625.7 (1.15 min). sfc Rf = 4.44 min i benzil 3-(3-((2-((4- etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4- il)pentanoat (propil izomer P2) (82mg, 0.131 mmol, 19.47 % prinos)
LC/MS (ES+) [M+H] = 625.7 (1.16 min) sfc Rf = 5.43 min.
3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna kiselina (propil izomer 2)
[1637]
[1638] Benzil 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (propil izomer P2) (80 mg, 0.128 mmol) se rastvori u metanolu (10 mL) i hidrogenizuje na H-cube (protočni hidrogenator) sa 20% Pd(OH)2kartridžom pri 1 atm u toku 80 min. Rastvor se koncentruje da se dobije 59.8 mg penaste čvrste supstance. Dobijeni produkt se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći neutralne uslove da se dobije 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna kiselina (propil izomer 2) (32 mg, 0.060 mmol, 47% prinos)) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (ES+)
[M+H] = 535.5 (0.90 min).
Primer 248
3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna kiselina (propil izomer 1)
[1639]
[1640] Benzil 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1- propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (propil izomer P1) (101 mg, 0.162 mmol) se rastvori u metanolu (10 mL) i hidrogenizuje na H-cube (protočni hidrogenator) sa 20% Pd(OH)2kartridžom pri 1 atm u toku 50 min. Rastvarač se ukloni pod vakuumom da se dobije bistro ulje koje se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći neutralne uslove da se dobije čista bela penasta čvrsta supstanca. 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna
kiselina (propil izomer 1) (48 mg, 0.090 mmol, 57%) LC/MS (ES+) [M+H] = 535.5 (0.90 min).
Primer 249
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina
[1641]
1
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat
[1642]
[1643] Natrijum azid (0.553 g, 8.51 mmol), jodoetan (0.684 ml, 8.51 mmol), bakar(I) jodid (0.097 g, 0.511 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.119 ml, 0.681 mmol) se dodaju u rastvor benzil 3-(3-(((4-metoksi- benzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoata (1.65 g, 3.40 mmol) (Međuproizvod D) u terc-butanolu (8.51 ml) i vodi (8.51 ml). Ova smeša se zagreva mikrotalasima 1 sat na 70 °C. Reakcija se razblaži sa vodom i EtOAc. Vodeni sloj se ekstrahuje 3x sa EtOAc a kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO4, koncentruju i sirovo ulje se prečisti na silika gel kartridžu (24 g) sa Kombiflash Rf200, uz eluiranje sa 35 mL/min gradijentom od heksana do 90% EtOAc/heksani u toku 20 min da se dobije benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-+ dimetilpentanoat (1.57 g, 2.83 mmol, 83 % prinos) kao žuto ulje. LC/MS (ES+) [M+H] = 535.5 (0.98 min).
2
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat
[1644]
[1645] Ceratni amonijum nitrat (3.08 g, 5.61 mmol) se doda u rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (1.56 g, 2.81 mmol) u acetonitrilu (12.63 ml) i vodi (1.404 ml). Nakon 40 min, reakcija se razblaži sa DCM i vodom. Vodeni slojevi se 3x ekstrahuju sa DCM. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO4i koncentruju. Sirovo ulje se prečisti na silika gel kartridžu (12 g) sa Kombiflash Rf200, uz eluiranje sa 30 mL/min gradijentom od heksani to EtOAc u toku 25 min. Tražene frakcije se izdvoje da se dobije benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (1.06 g, 2.44 mmol, 87 % prinos). LC/MS
(ES+) [M+H] = 436.5 (1.09 min).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P1)
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P2)
[1646]
[1647] Natrijum hidrid (55.1 mg, 1.378 mmol) se na 23 °C doda u rastvor 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (80 mg, 0.413 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (2.296 mL) da se dobije rastvor A.
[1648] Tionil hlorid (0.050 mL, 0.689 mmol) se na 23 °C doda u rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (150mg, 0.344 mmol) u dihlormetanu (DCM) (2.296 mL). Nakon 30min, isparive supstance se uklone pod vakuumom. Sirovi hlorid se rastvori u DMF i doda u rastvor 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (80 mg, 0.413 mmol) i natrijum hidrida (55.1 mg, 1.378 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (2.296 mL), rastvor A, opisan u prethodnom paragrafu. Dobijena smeša se meša 2 sata na 23 °C. Reakcija se neutrališe sa NH4Cl (vodeni sloj) i vodeni sloj se 3x ekstrahuje sa EtOAc. Organski slojevi se kombinuju, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju a ostatak se rastvori u MeCN, filtrira preko 0.45 µm akrodiska i prečisti na Gilson HPLC (YMC C185 mm/12 nm 50 x 20 mm preparativna kolona), uz eluiranje sa 20 mL/min sa linearnim gradijentom od 5% CH3CN/H2O do 65% CH3CN/H2O u toku 10 min. Tražene frakcije se koncentruju u struji azota na 50 °C, da se dobije smeša izomera (110 mg, 0.180 mmol). Uzorak se kombinuje sa drugim lotom smeše izomera (100 mg) izrađene na isti način.
[1649] Ovaj prečišćeni materijal se prečisti asimetričnom SFC, kolona: Chiralpak AD 20x250mm, 5u, ko-rastvarač: 25% IPA, ukupna brzina protoka: 50 g/min, povratni pritisak: 100Bar da se dobije benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P1) (SFC; vreme zadržavanja 12.19) i benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P2) (SFC; vreme zadržavanja 14.12)
4
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P1)
[1650]
[1651] (49 mg, 23%). LC/MS (ES+) [M+H] = 611.4 (1.13 min). Analitički SFC; vreme zadržavanja 12.19.
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P2)
[1652]
[1653] (48 mg, 23%) LC/MS (ES+) [M+H] = 611.4 (1.13 min). Analytical SFC; vreme zadržavanja 14.12
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina (etil izomer 2) G
[1654]
[1655] Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P2) (50 mg, 0.082 mmol) se rastvori u MeOH (10 mL) i propusti kroz H-cube (protočni hidrogenator) na 1mL/min i 25 °C koristeći 10% Pd/C kartridž u toku 1 sat. Metanol se ukloni pod vakuumom i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći neutralne uslove da se dobije 5-(1etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina (etil izomer 2) (20 mg, 0.038 mmol, 46.9 %
prinos). LC/MS (ES+) [M+H] = 521.5 (0.89 min).
Primer 250
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina (etil izomer 1)
[1656]
[1657] Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P1) (50 mg, 0.082 mmol) se rastvori u MeOH (10 mL) i propusti kroz H-cube (protočni hidrogenator) na 1mL/min i 25C koristeći 10% Pd/C kartridž u toku 1 sat. Metanol se ukloni pod vakuumom i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC koristeći neutralne uslove da se dobije-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina (etil izomer 1) (20 mg, 0.038 mmol, 46.9 %
prinos). LC/MS (ES+) [M+H] 521.5 (0.90 min).
Primer 251
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatnu kiselinu
[1659]
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (enantiomer A1) i
[1660] Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (enantiomer A2)
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (998 mg, 2.29mmol) se podvrgne preparativnoj SFC Chiralpak AY 20x250mm, ko-rastvarač: 25% EtOH, ukupna brzina protoka: 50 g/min, povratni pritisak: 100Bar da se dobije benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat
(enantiomer A1) 301 mg (30%)g. SFC Rf = 1.5 min. LC/MS (ES+) [M+H] 436.5 (1.09 min) i nakon toga se eluacijom benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (enantiomer A2) dobija 303 mg, (30%) SFC Rf = 2.42 min.
LC/MS (ES+) [M+H] = 436.5 (1.08 min).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (izomer 1)
[1661]
[1662] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (enantiomer A1) (273 mg, 0.627 mmol) u dihlormetanu (DCM) (10.0 mL) se doda tionil hlorid (0.183 mL, 2.507 mmol) i smeša meša 30 min na temperaturi sredine da se dobije hlorisani produkt. Rastvarač se ukloni, ostatak se rastvori u acetonitrilu (5.000 mL) i rastvor se podeli u dve jednake porcije i 1/2 ((R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin hidrohlorida (161 mg, 0.752 mmol) (81 mg u svakoj porciji) i 1/2 Hunig-ove baze (0.876 mL, 5.01 mmol) (0.438 mL u svakoj porciji) svaka u acetonitrilu (5.000 mL) se doda u svaki rastvor gore datog produkta hlorida. Svaka mešavina se zagreva 1h u mikrotalasnoj bočici na 120 °C. Reakcija se koncentruje i ostatak se mućka sa EtOAc (150 mL) i vodom (50 mL). Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (50 mL) a kombinovani EtOAc se ispere sa vodom (50 mL), nakon toga sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl a nakon toga suši (Na2SO4) i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti ISCO gold silika gel kartridžom (12 g) sa Kombiflash Rf200, uz eluiranje od 30 mL/min sa gradijentom od heksana do 100% EtOAc u toku 25 min. Tražene frakcije se izdvoje i koncentruju da se dobije benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (izomer 1) (283 mg, 0.475 mmol, 76 % prinos) kao bezbojno ulje. LC/MS (ES+) [M+H] 596.8 (1.08 min).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina (izomer 1B)
[1663]
[1664] Rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (izomer 1) (283 mg, 0.475 mmol) u metanolu (10 ml) se hidrogenizuje na H-cube (protočni hidrogenator) koristeći 10% Pd-C H cube kartridž i ukupan H2pritisak u toku 45 min. Kartridž se ispere sa 10 mL metanola, kombinuje sa reaktivnim rastvorom i koncentruje da se dobije sirovi produkt kao bela pena. Uzorak se prečisti neutralnim Gilson da se dobije 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina (izomer 1B)(140 mg, 0.277 mmol, 58.3 % prinos). LC/MS (ES+)
[M+H] = 506.3 (0.86 min).
Primer 252
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina (izomer 2B)
[1665]
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (izomer 2)
[1666]
[1667] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (enantiomer A2) (0.232 g, 0.533 mmol) u dihlormetanu (DCM) (10 mL) se doda tionil hlorid (0.078 mL, 1.065 mmol) i meša 30 min na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni i ostatak se rastvori u acetonitrilu (5.00 mL). Ostatak se podjednako podeli u dve mikrotalasne reaktivne bočice zapremine 20 mL. U svaki od ovih rastvora se doda jedna polovina rastvora (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin hidrohlorida (0.114 g, 0.531 mmol) i DIEA (0.372 mL, 2.131 mmol) u acetonitrilu (10.00 mL). Reakcije se zagrevaju mikrotalasima na 120 °C u toku 1 h. Dodatna količina (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin hidrohlorida (0.057 g, 0.266 mmol) i DIEA (0.093 mL, 0.533 mmol) se podjednako podeli u svaku posudu i obe zagrevaju mikrotalasima 20 min na 120 °C. Reakcija se kombinuje i rastvarač se koncentruje. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa 0-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da se dobije Benzil 5-(1-
1
etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (izomer 2). (0.233 g, 73% prinos) LC/MS m/z =
596 (M+H) , 1.11 min (vreme zadržavanja).
.
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina (izomer 2B)
[1668]
[1669] Rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (izomer 2) (0.233 g, 0.336 mmol) u metanolu (10 mL) se hidrogenizuje na H-Cube koristeći 10% Pd/C kartridž i ukupan H2pritisak, u toku 1.5 h. Rastvarač se koncentruje i ostatak se prečisti reverzno faznom preparativnom HPLC pod neutralnim uslovima da se dobije 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina (izomer 2B). (0.126 g, 74% prinos) LC/MS m/z
506 (M+H) , 0.85 min (vreme zadržavanja).
Primer 253
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1670]
2
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (100 mg, 0.190 mmol) i cezijum karbonat (185 mg, 0.569 mmol) se na 0 °C prenesu u DMF (1.7 mL). Doda se jodometil pivalat (138 mg, 0.569 mmol). Reakcija se meša 18 h na temperaturi sredine. Reakcija se neutrališe sa slanim rastvorom i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečisti flash hromatografijom (gradijent 0 - 5% MeOH/DCM). Dobija se (S)-(pivaloiloksi)metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (69.8 mg, 0.109 mmol, 57.4 % prinos) nakon liofilizacije.<1>H NMR (400 MHz, HLORFORM-d) δ ppm 0.95 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.07 (s, 9 H) 1.32 (s, 3 H) 1.39 (s, 3 H) 1.33 - 1.44 (m, 1 H) 1.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 2.79 - 2.87 (m, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 3.74 (s, 2 H) 3.80 - 3.94 (m, 1 H) 4.25 (s, 3 H) 4.85 (s, 1 H) 5.49 - 5.65 (m, 2 H) 6.89 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.03 (s, 3 H) 7.27 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1 H) LC/MS (ES+): m/z 642.5 (M+H)<+>.
Primer 254
(S)-((Difenoksifosforil)oksi)metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1671]
Hlormetil difenil fosfat
[1672]
[1673] U izmešani rastvor difenil hidrogen fosfata (10.0 g, 40.0 mmol), tetrabutilamonijum hidrogensulfata (13.4 g, 160 mmol) u vodi (200 mL) se na 0 °C doda DCM (100 mL).
Dobijena smeša se meša 10 min na 0 °C i nakon toga se doda rastvor hlorometil sulfohloridata (7.91 g, 48.0 mol) u DCM (100 mL). Dobijeni rastvor se meša 3 dana na temperaturi sredine. Organski sloj se izdvoji i ispere sa slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečisti flash hromatografijom (gradijent 0 -50% EtOAc/heksani) da se dobije hlorometil difenil fosfat (10.37g, 34.7 mmol, 87% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.07 (d, J = 16.6 Hz, 2 H) 7.21 -+
7.36 (m, 6 H) 7.41 - 7.51 (m, 4 H) LC/MS (ES+): m/z 299.0 (M+H)
(S)-((Difenoksifosforil)oksi)metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1674]
4
[1675] (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (100 mg, 0.190 mmol) i cezijum karbonat (185 mg, 0.569 mmol) se na 0 °C prenesu u DMF (1.7 mL). Doda se hlormetil difenil fosfat (170 mg, 0.569 mmol). Reakcija se meša 18 h na temperaturi sredine, da se utroši početni materijal (>95%). Produkt mono hidrolize je glavni produkt. Reakcija se neutrališe sa slanim rastvorom i ekstrahuje tri puta sa DCM. Organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečisti preparativnom HPLC (20x100mm Sunfire, 0.1% aq. TFA/CH3CN). U frakcije produkta se doda zasićeni vodeni rastvor NaHCO3da se dobije produkt u obliku slobodne baze. Produkt se iz ovog vodenog sloja ekstrahuje sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju, koncentruju pod vakuumom i liofiliziraju da se dobije (S)-((difenoksifosforil)oksi)metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat sa 77% čistoće. Produkt je smeša diastereomera na fosforu, diastereomerni pikovi su označeni u parovima, kada je prihvatljivo, u NMR karakterizaciji.<1>H NMR (400 MHz, HLORFORM-d) δ ppm 0.94 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.01/1.13 (s, 3 H) 1.08/1.18 (s, 3 H) 1.27 - 1.45 (m, 1H) 1.58 - 1.62 (m, 1 H) 1.95 (br.s.1H) 2.18/2.23 (s, 3 H) 2.65/2.73 (s, 3 H) 2.79 - 2.86 (m, 2 H) 3.45/3.53 (s, 2 H) 3.73/3.86 (s, 2 H) 3.80 - 3.94 (m, 1 H) 4.10/4.22 (s, 3 H) 4.66/4.76 (s, 1 H) 5.17 - 5.34 (m, 2 H) 6.75 - 7.07 (m, 9 H) 7.15/7.24 (d, J=7.78 i 8.78 Hz, tim redom, 1 H) 7.42/7.57 (d, J=both 8.53 Hz, 1 H) 8.04/8.11 (s, 1 H) 8.22/8.37 (d, J=3.26 i 5.27 Hz, tim redom, 1 H) LC/MS (ES+): m/z 714.2
(M+H)
Primer 255
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1676]
Hlormetil fenil metilfosfat
[1677]
[1678] Metilfosforni dihlorid (15.3 g, 115 mmol) se odmeri u suvu bocu okruglog dna zapremine 500 mL. Dodaju se fenol (21.7 g, 230 mmol) i DCM (209 mL). Dobijena smeša se meša u stanju kakvom jeste i ohladi na 0 °C. U kapima se u toku 1 sat dodaje trietilamin (64.2 mL, 460 mmol) da se formira bezbojni precipitat. Smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i meša još 2 h. Smeša se pažljivo sipa u vodu sa ledom (100 mL).
Organske supstance se ekstrahuju sa DCM (2x), suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti flash hromatografijom (gradijent 0-50% EtOAc/heksani) da se dobije difenil metilfosfonat (24.6 g, 99.0 mmol, 86% prinos) kao
viskozno ulje. LC/MS (ES+): m/z 249.0 (M+H)
[1679] Difenil metilfosfonat (24.6 g, 99.0 mmol) se razblaži u vodi (150 mL). Doda se vodeni rastvor natrijum hidroksida (2N, 74.4 mL, 149 mmol). Dobijena smeša se meša 30 minuta pod refluksom sve dok organska faza ne počne da se meša sa vodenim rastvaračem. Smeša se nakon toga ohladi na 0 °C i pažljivo se doda koncentrovani HCl (16.53 mL, 99.0 mol) da neutrališe rastvor do približno pH = 7. Vodena faza se ispere sa DCM da se ukloni fenol sporedni produkt. Vodena faza se dotera do pH = 1 koristeći koncentrovanu HCl. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM (3x) i kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom i nakon toga suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju da se dobije fenil hidrogen metilfosfonat (7.17 g, 35.4 mmol, 35.7% prinos) kao narandžasto ulje, koje se prenese u
sledeću fazu bez naknadnog prečišćavanja. LC/MS (ES+): m/z 172.9 (M+H)
[1680] U izmešani rastvor fenil hidrogen metilfosfonata (7.17 g, 41.7 mmol) tetrabutilamonijum hidrogensulfata (1.41 g, 4.17 mmol) i NaHCO3(14.0 g, 167 mmol) u vodi (208 mL) se na 0 °C doda DCM (100 mL). Dobijena smeša se meša 10 min na 0 °C i nakon toga se doda rastvor hlorometil sulfohloridata (8.25 g, 50.0 mmol) u DCM (100 mL) i reakcija se meša 18 h na temperaturi sredine. Reakcija se ponovi sa hlorometil sulfohloridatom (8.25 g, 50.0 mmol). Nakon 2 h, reakcija ima pH = 1, pa se doda natrijum karbonat (8.83 g, 83 mmol). Nije uočena dalja reakcija pa se doda hlorometil sulfohloridat (8.25 g, 50.0 mmol) i smeša se meša 18 h na temperaturi sredine. Konačno se doda natrijum karbonat (8.83 g, 83 mmol) a zatim hlorometil sulfohloridat (8.25 g, 50.0 mmol) i smeša se meša 1 h na temperaturi sredine. Organski sloj se izdvoji i koncentruje pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečisti flash hromatografijom (gradijent 0 - 50% EtOAc/heksani) da se dobije hlorometil fenil metilfosfonat (3.36 g, 15.23 mmol, 36.6% prinos) kao žuto ulje. Produkt je smeša diastereomera na fosforu, diastereomerni pikovi su označeni u parovima, kada je moguće, u NMR karakterizaciji.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77/1.81 (s, 3 H) 5.90/5.94 (m,
2 H) 7.17 - 7.30 (m, 3 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H) LC/MS (ES+): m/z 220.9 (M+H)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1681]
[1682] (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (100 mg, 0.190 mmol) i cezijum karbonat (185 mg, 0.569 mmol) se prenesu u DMF (1.7 mL) na 0 °C. Doda se hlormetil fenil metilfosfonat (125 mg, 0.569 mmol). Reakcija se meša na temperaturi sredine u toku noći, kada je po LC/MS analizi utrošen početni materijal. Reakcija se neutrališe sa slanim rastvorom i ekstrahuje sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečisti reverzno faznom kiselom preparativnom HPLC da se odvoje čisti nusproizvodi (Sunfire, TFA modifikator). Prečišćene frakcije se isperu sa zasićenim rastvorom NaHCO3da se ukloni TFA so i produkt se ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju da se, nakon liofilizacije, dobije (3S)-((metil(fenoksi)fosforil)oksi)metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (20.3 mg, 0.029 mmol, 15.05 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, HLORFORM-d) δ ppm 0.96/0.97 (t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.31/1.34 (s, 3 H) 1.39/1.40 (s, 3 H), 1.36-1.42 (m, 1 H), 1.48/1.52 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.56 - 1.67 (m, 1 H) 2.26 (s, 2 x 3 H, preklapanje) 2.77/2.78 (s, 3 H) 2.81 - 2.91 (m, 2 H, preklapanje) 3.54 (s, 2 x 2 H, preklapanje) 3.75 (s, 2 x 2 H, preklapanje) 3.83 - 3.96 (m, 1 H, preklapanje) 4.24/4.25 (s, 3 H) 4.84/4.87 (s, 2 H) 5.39 - 5.62 (m, 2 H, preklapanje) 6.91 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 3 H) 7.11 - 7.23 (m, 3 H) 7.26 (m, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) 7.57/7.63 (d, J=8.78 Hz, 1 H)
8.12 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=5.02 Hz, 1 H) LC/MS (ES+): m/z 712.2 (M+H)
Primer 256
3-((S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoil)tiazolidin-2-on, so trifluorosirćetne kiseline
[1683]
[1684] Oksalil hlorid (0.166 mL, 1.895 mmol) se doda u rastvor (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatne kiseline (100 mg, 0.190 mmol) u DCM (2 mL). Doda se katalitički DMF (2 kapi). Doda se nova količina oksalil hlorida (0.166 mL, 1.895 mmol) da se završi formiranje kiselog hlorid međuproizvoda, kada se reakcija koncentruje pod vakuumom da se dobije kisela hloridna hidrohloridna so kao bela pena. Ovaj sirovi materijal se ponovo rastvori u DCM (2 mL). Dodaju se DIPEA (0.331 mL, 1.895 mmol) a zatim tiazolidin-2-on (98 mg, 0.948 mmol). Reakcija se meša 15 minuta na temperaturi sredine, za koje vreme reakcija dobija tamno braon boju. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa DCM (3x). Organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Sirovi ostatak se prvo prečisti flash hromatografijom (100% DCM) i nakon toga prečisti reverzno faznom kiselom preparativnom HPLC (Sunfire, TFA modifikator) da se, nakon liofilizacije, dobije so trifluorosirćetne kiseline 3-((S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoil)tiazolidin-2-on (61.6 mg, 0.080 mmol, 42.0 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.00 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.43 (s, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 1.67 - 1.80 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.53 - 2.67 (m, 1 H) 2.69 - 2.78 (m, 1 H) 2.80 (s, 3 H) 3.00 - 3.13 (m, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 3.79 - 3.91 (m, 4 H) 4.26 (s, 3 H) 4.23 (d, J=15.31 Hz, 2 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 7.03 - 7.18 (m, 3 H) 7.23 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.53 (d, J=6.27 Hz, 1 H)<19>F NMR (376 MHz, HLOROFORM -d) L ppm -75.72
LC/MS (ES+): m/z 613.4 (M+H)<+>
Primer 257
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1685]
[1686] (S)-3-(1,4-Dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina (86 mg, 0.163 mmol) se prenese u DCM (2 mL). Dodaju se oksalil hlorid (0.16 mL, 1.828 mmol) a zatim katalitički DMF (1 kap) i reakcija meša 90 minuta. U reaktivnu smešu se doda etanol u višku (2 mL). Reakcija se nakon toga razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečisti reverzno faznom kiselom preparativnom HPLC (Sunfire, TFA modifikator). Frakcije prečišćenog produkta se prevedu u slobodne baze sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3da se ukloni TFA so a produkt se ekstrahuje iz vodenog sloja sa DCM. Kombinovani organski slojevi se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se, nakon liofilizacije, dobije (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (13.4 mg, 0.024 mmol, 14.8 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, HLORFORM-d) δ ppm 0.95 (q, J=7.28 Hz, 6 H) 1.31 (s, 3 H) 1.38 (s, 3 H) 1.55 - 1.65 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 2.79 - 2.90 (m, 2 H) 3.54 (s, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 3.83 - 4.00 (m, 3 H) 4.25 (s, 3 H) 4.83 (s, 1 H) 6.90 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 3 H) 7.27 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.39 (d, J=5.02 Hz, 1 H)
LC/MS (ES+): m/z 556.2 (M+H)
Primer 258
(S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin- 4(5H-il)metil)-4-metilfenil)proplonat
[1687]
[1688] U rastvor (S)-etil 3-(3-hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (119 mg, 0.308 mmol) i DIEA (0.164 mL, 0.939 mmol) u acetonitrilu (2.0 mL) se doda (R)-2-etil- 2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (101 mg, 0.469 mmol) i reaktivna smeša se meša 4h na 60 °C. Reaktivna smeša se ohladi, rastvarač upari i sirovi ostatak podeli između DCM i H2O, slojevi se razdvoje i organska faza suši preko Na2SO4, filtrira i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni (SiO2; 24g) uz eluiranje sa gradijentom 100% heksani do 60% EtOAc-heksani u toku 15 min da se dobije 101.3 mg (61%) naslovljenog jedinjenja kao bela pena. LC-MS m/z 528.4.
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propionatna kiselina
[1689]
[1690] U rastvor (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2.3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)poropionata (101 mg, 0.191 mmol) u etanolu (2.0 mL) se doda 2N rastvor NaOH (0.782 mL, 1.56 mmol) i reaktivna smeša se meša 18h na 60 °C. Reaktivna smeša se ohladi i rastvarač upari koristeći jedinicu Dry-kolone sa opadajućim azotom na 50 °C. Sirovi ostatak se podeli između EtOAc i H2O, pH vodene faze se podesi na ~ pH 6 sa 1N rastvorom HCl, slojevi se razdvoje, vodena faza ekstrahuje sa EtOAc (2X), organske supstance kombinuju, isperu sa H2O, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni (SiO2; 12g) uz eluiranje sa 100% CH2Cl2do 10% MeOH-CH2Cl2gradijent u toku 15 min da se dobije 73.8 mg (77%) naslovljenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 503.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H),1.31 (ddd, J=13.9, 7.3, 4.1 Hz, 1H), 1.42-1.59 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.64-2.92 (m, 5H), 3.04 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.73-3.98 (m, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.78 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.27 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 8.18 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 12.14 (br. s., 1H).
1
[1691] Jedinjenja u Tabeli 25 se izrađuju po postupku sličnom onom opisanom za izradu (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2.3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H-il)metil)-4-metilfenil)poropionata. Kako stručnjaci sa iskustvom u tehnici cene, ovi analogni primeri mogu da uključe varijacije u opštim uslovima reakcija.
Tabela 25
2
(nastavlja se)

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I):
    naznačeno time što: B je benzotriazolil, fenil, triazolopiridinil ili -(CH2)2triazolil od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, -O-C1-3alkil, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4i halo; D je -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-il, ili tetrazolil; R1je nezavisno vodonik, C1-3alkil, F, C3-6spirocikloalkil, oksetan ili dve R1grupe zajedno sa ugljenikom za koji su vezane formiraju ciklopropil grupu; R2je vodonik, metil, CF3, ili halo; R4je vodonik ili -C1-3alkil; Linker je -CH2-, -CH2-N(-ciklopropil)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- ili -N-(CH3)-CH2-; A je tetrahidrobenzoksazepinil, tetrahidro-pirido-oksazepinil, piperidinil, tetrahidrobenzazepinil, fenil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, tetrahidropirazolopirazinil, imidazopiridinil, piridil, benzimidazolil, tetrahidrobenzodiazepinil, piperidopirimidinil, dioksidotetrahidrotiofenil, tetrahidroimidazodiazepinil, pirolidinil, oksazepan ili morfolinil; od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od: -C1-3alkil, C3-6spirocikloalkil, halo, CN, -O-C1-3alkil, -CH2-O-CH3i OH; 4 i piperidinil može dodatno da bude nezavisno supstituisan sa pirazolilom, -CH2pirazolilom ili oksadiazolilom od kojih svaki može dalje da bude nezavisno supstituisan sa -C1-3alkil grupom ili, kada je A piperidinil, može da bude supstituisan sa -SO2R, pri čemu je R -C1-3alkil, fenil ili C3-7cikloalkil; a oksazepan može dodatno da bude nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 -C1-3alkil ili -C3-7cikloalkil grupom; i morfolinil može dodatno da bude supstituisan sa fenilom koji sam može nezavisno da bude supstituisan sa -C1-3alkil ili -O-C1-3alkil grupom; i pirolidinil može da bude dodatno supstituisan sa triazolil grupom koja sama može da bude supstituisana sa -C1-3alkil grupom; i imidazolil, triazolil, pirazolil i tetrazolil grupe mogu da budu dodatno nezavisno supstituisane sa -CH2-C4-7cikloalkil, -CH2-C5-7heterocikloalkil, -CH2-azabicikloheptanil, -CH2-oksepan ili -CH2-azabicikloheksanil, koji svi, uključujući -CH2-, mogu da budu dalje nezavisno supstituisani sa 1 ili 2 -C1-3alkil ili F; i X je nezavisno CH ili N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što: B je benzotriazolil ili -(CH2)2triazolil od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od: -C1-3alkil i halo; D je -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3ili tetrazolil; R1je nezavisno vodonik ili metil grupa ili dve R1grupe zajedno sa ugljenikom za koji su vezane formiraju ciklopropil grupu; R2je metil ili halo; Linker je -CH2-; A je tetrahidrobenzoksazepinil, tetrahidro-pirido-oksazepinil, piperidinil, tetrahidrobenzazepinil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, ili tetrahidrobenzodiazepinil; od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, halo, CN ili -OC1-3alkil grupe; i piperidinil može dodatno da bude supstituisan sa pirazolilom ili oksadiazolilom od kojih svaki može da bude dalje supstituisan sa -C1-3alkil grupom, ili kada je A piperidinil, on može da bude supstituisan sa -SO2R, gde je R -C1-3alkil, fenil ili C3-7cikloalkil grupa; a imidazolil, triazolil, pirazolil i tetrazolil grupe mogu dodatno nezavisno da budu supstituisane sa CH2-C4-7cikloalkil, -CH2-oksepan ili -CH2-C5-7heterocikloalkil grupom; i X je nezavisno CH ili N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što B je benzotriazolil, ili -(CH2)2triazolil od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil i halo; D je -C(O)OH; R1je nezavisno vodonik ili metil grupa ili dve R1grupe zajedno sa ugljenikom za koji su vezane formiraju ciklopropil grupu; R2je metil ili halo; Linker je -CH2-; A je tetrahidrobenzoksazepinil, tetrahidro-pirido-oksazepinil, piperidinil, tetrahidrobenzazepinil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil ili tetrahidrobenzodiazepinil; od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, halo, CN ili -OC1-3alkil grupe; i piperidinil može dodatno da bude supstituisan sa pirazolil ili oksadiazolil grupom od kojih svaka može dalje da bude supstituisana sa -C1-3alkil ili, kada je A piperidinil, može da bude supstituisan sa -SO2R, pri čemu je R -C1-3alkil, fenil ili C3-7cikloalkil; i imidazolil, triazolil, pirazolil i tetrazolil grupe mogu dodatno nezavisno da budu supstituisane sa -CH2-C4-7cikloalkil, -CH2-oksepan ili -CH2-C5-7heterocikloalkil grupom; i X je CH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što B je benzotriazolil nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil i halo; D je -C(O)OH; R1je nezavisno vodonik ili C1-3alkil; R2je metil ili hlor; Linker je -CH2-; A je tetrahidrobenzoksazepinil, tetrahidro-pirido-oksazepinil, piperidinil, tetrahidrobenzazepinil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil ili tetrahidrobenzodiazepinil; od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, halo, CN ili -OC1-3alkil grupe; i piperidinil može dodatno da bude supstituisan sa pirazolilom ili oksadiazolilom od kojih svaki može dalje da bude supstituisan sa -C1-3alkil grupom ili, kada je A piperidinil, on može da bude supstituisan sa -SO2R, pri čemu je R -C1-3alkil, fenil ili C3-7cikloalkil; i imidazolil, triazolil, pirazolil i tetrazolil grupe mogu dodatno nezavisno da budu supstituisane sa -CH2-C4-7cikloalkil, -CH2-oksepan ili -CH2-C5-7heterocikloalkil grupom; i X je CH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što B je triazolopiridinil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta koji su -C1-3alkil; D je -C(O)OH; R1je nezavisno vodonik ili C1-3alkil; R2je metil ili hlor; Linker je -CH2-; A je tetrahidrobenzoksazepinil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta koji su -C1-3alkil; i X je CH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što B je -(CH2)2triazolil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta koji su -C1-3alkil; D je -C(O)OH; R1je nezavisno vodonik ili metil; R2je metil ili halo; Linker je -CH2-; A je tetrahidrobenzoksazepinil ili imidazolil; od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta koji su -C1-3alkil; i imidazolil može da bude dodatno supstituisan sa -CH2-C4-7cikloalkil; i X je CH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što B je benzotriazolil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil i halo; D je -C(O)OH; R1je nezavisno vodonik ili C1-3alkil; R2je metil ili hlor; Linker je -CH2-; A je tetrahidrobenzoksazepinil, imidazolil ili piperidinil; od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, halo i OH; i piperidinil može dodatno da bude supstituisan sa pirazolilom i -CH2pirazolilom; i imidazolil može dodatno opciono da bude supstituisan sa -CH2-C4-7cikloalkil, -CH2-C5-7heterocikloalkil, od kojih svaki, uključujući -CH2-, može da bude dalje supstituisan sa 1 ili 2 -C1-3alkil grupe; i X je CH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 3-(3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoat, so trifluorosirćetne kiseline; 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; (3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; (3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline; amonijum 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat; amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-izopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoat; amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-izopropil-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat; amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoat; amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat; amonijum 3-(3-((7-cijano-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat; amonijum 3-(3-(((2-bromobenzil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat; amonijum 3-(3-(((4-bromobenzil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat amonijum 3-(3-(((3-bromobenzil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2-(ptolil)morfolino)metil)fenil)propanoat, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-3,4-dihidropirazolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(3-((ciklopropil(4-metoksibenzil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((3-(4-metoksifenil)morfolino)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so 1 trifluorosirćetne kiseline; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; (S)-3-(3-(((R)-8-Hlor-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; (S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; 3-(3-((6,7-Dihidro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumovu so; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; (R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; 11 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline; (2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline; (2S,3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina; (2R,3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina; (2S,3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina; (2R,3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina; 12 (3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; (R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(3-((2,3-Dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline 3-(3-((2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; (R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje 1 kiseline; (S)-3-(1-Etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, 0.5so mravlje kiseline; (S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; (S)-3-(4-Hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, hidrohlorid; (S)-3-(4-Hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; (R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, 0.7so mravlje kiseline; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, natrijumovu so; (R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; (R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, natrijumovu so; (R)-3-(4-Hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; 14 (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, 1.5so mravlje kiseline; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; (S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; (R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, hidrohlorid; (S)-3-(4-Hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat, natrijumovu so; (R)-3-(4-Hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat, natrijumovu so; (3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; (S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(3-((2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(3-((2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3- 1 dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-izopropil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(metoksimetil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat; amonijum 3-(3-(((R)-7-hlor-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3- 1 f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat; 3-(3-((8-Brom-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-8-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-7-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; 3-(3-((6-Hlor-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; 1 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; 3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; 3-(3-(((S)-8-brom-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluor-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(4-Hlor-3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina; amonijum (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat; 1 (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina; amonijum 3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat; 3-(3-((4,5-Dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-8-fluor-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so 1 mravlje kiseline; (2R)-4-(5-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilbenzil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, litijumovu so; 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatna kiselina; (S)-3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumova so; (S)-3-(3-((2-(Azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumova so; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumova so; 2 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat, natrijumova so; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat, natrijumova so; (R)-3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumova so; 3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; 3-(3-((1-(Cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina; 3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna kiselinu; 3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; amonijum 3-(3-((2-(1-cikloheksiletil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat; 3-(3-((1-(Cikloheksilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, hidrohloridna so; 21 3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna kiselinu; 3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluor-2-metilfenil)propanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina; 3-(3-((4-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; 3-(3-((3-(Cikloheksilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; 3-(3-((2-((1,4-Oksazepan-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-((4-metilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(3-((2-(Azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(morfolinometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 22 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(((R)-2-metilmorfolino)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(3-((2-(Azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(3-((2-(Ciklopentilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; 3-(3-((2-((4,4-Difluoropiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina; 3-(3-((2-(Azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, 0.3so mravlje kiseline; (3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H- 2 imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(3-((2-(7-Azabiciklo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(3-((2-(8-Azabiciklo[3.2.1]oktan-8-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; (3R)-3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (izomer 1); (3R)-3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (izomer 2); (3S)-3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (izomer 1); 3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(4-hlor-3-((3-hidroksipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; 3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il) pentanoatna kiselinu, so mravlje kiseline; 24 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(3-((6,7-Dihidro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina, natrijumova so; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, 0.5so mravlje kiseline; (R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; (R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; (R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, 0.5so mravlje kiseline; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina, 0.5so mravlje kiseline; rel-(R)-3-(3-((7-Cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; rel-(S)-3-(3-((7-Cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; rel-(R)-3-(3-((8-Cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4- 2 metilfenil)-3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; rel-(S)-3-(3-((8-Cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4- dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; (R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina; (R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluor-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; (R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoatna kiselina; rel-(R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; rel-(S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; (S)-3-(3-(((S)-3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; (S)-3-(3-(((R)-3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H- 2 benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina; 3-(3-((3-(Cikloheksilsulfonil)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)propanamid; (S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; (2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina; (2R,3S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina; (2R,3S)-3-(1-Etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluor-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina; (2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina natrijumova so; (2R,3S)-3-(4-Hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina; (2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4- 2 metilfenil)-3-(1-etil-4-fluor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina; (2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat, natrijumova so; (2S,3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina, 0.1 so mravlje kiseline; (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina; (2S,3R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina, 2so trifluorosirćetne kiseline; (2S,3R)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina; (2R,3S)-3-(4-hlor-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina; (2R,3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina, 0.2so mravlje kiseline; (R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, 0.5etanol; 2 (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(metilsulfonil)propanamid, so trifluorosirćetne kiseline; rel-(R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina [enantiomer A (prva eluira od SFC)]; rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; (2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoatna kiselina, 2so trifluorosirćetne kiseline; (2R,3S)-3-(7-Hlor-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoatna kiselina; (2R,3S)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina; 1-((1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciklopropankarboksilna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 2 3-(5-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; (3S)-3-(3-((3-((1H-Pirazol-1-il)metil)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina; 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, trifluoroacetat; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina, trifluoroacetat; 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina, 3.2 so trifluorosirćetne kiseline; 3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina; (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluor-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; 3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina; 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)il)metil)-4-metilfenil)-2-dimetilpentanoatna kiselina, 0.20 so mravlje kiseline; 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3- triazol-4-il)-2-metilpentanoatna kiselina; Benzil 3-(4-hlor-3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat; 3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina; 3-(4-Hlor-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna kiselina; 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoatna kiselina; 3-(4-Hlor-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3- triazol-4-il)pentanoatna kiselina; 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)pentanamid; (S)-3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H- 1 benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; 3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; (S)-3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; (R)-3-(4-Hlor-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; (S)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; (3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; rel-(S)-3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; rel-(R)-3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1’-ciklobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoatna kiselina; 3-(3-((7-Ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H- 2 benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoatna kiselina; 3-(3-((2-((4-Etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna kiselina; 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)pentanoatna kiselina; 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina; 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-metilpentanoatna kiselina; 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-metilpentanoatna kiselina; 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-metilpentanoatna kiselina; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat; (S)-((Difenoksifosforil)oksi)metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat; 3-((S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoil)tiazolidin-2-on, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat; (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2.3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propionat; (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)propanoatna kiselina; rel-(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)-propanoatna kiselina (izomer 1); rel-(R)-3-(4-hlor-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina (izomer 1); (S)-3-(4-hlor-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoatna kiselina; i (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačeno time što je to 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)- 4 il)metil)-4-metilfenil)propanoatna kiselina.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3- f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpentanoatna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je to 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3- f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpentanoatna kiselina (Izomer 1) ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je to 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3- f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoatna kiselina, (izomer 1B) ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-13 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač ili podlogu.
  15. 15. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-13 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u terapiji.
  16. 16. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-13 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u lečenju respiratornih i ne-respiratornih poremećaja, kao što su COPD, astma, fibroze, hronična astma, akutna astma, bolest pluća kao posledica delovanja okoline, akutna infekcija pluća, hronična infekcija pluća, a1 antitripsin bolest, cistična fibroza, autoimune bolesti, dijabetična nefropatija, hronično oboljenje bubrega, akutno oštećenje bubrega indukovano sepsom, akutno oštećenje bubrega (AKI), oboljenje bubrega i malfunkcija koja se javlja u toku transplantacije bubrega, plućna arterijska hipertenzija, ateroskleroza, hipertenzija, insuficijencija srca, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, oporavak miokarda, kardijačno remodeliranje, kardijačna aritmija, insuficijencija srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom, insuficijencija srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom, dijabetična kardiomiopatija, Parkinsonova bolest (PD), Alzheimer-ova bolest (AD), Friedreich-ova ataksija (FA), amiotrofna lateralna skleroza (ALS), multiple skleroza (MS), inflamatorna bolest creva, kancer kolona, neovaskularna (suva) AMD i neovaskularna (vlažna) AMD, oštećenje oka, Fuchs-ova endotelijalna distrofija rožnjače (FECD), uveitis ili druga inflamatorna stanja oka, ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), bolest jetre indukovana toksinom (na primer, bolest jetre indukovana acetaminofenom), virusni hepatitis, ciroza, psorijaza, dermatitis/topični efekti zračenja, imunosupresija zbog izlaganja zračnju, preeklampsija i visinska bolest.
  17. 17. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevima 15-16, naznačeno time što se jedinjenje primenjuje oralno.
  18. 18. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevima 15-16, naznačeno time što se jedinjenje primenjuje intravenski.
  19. 19. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevima 15-16, naznačeno time što se jedinjenje primenjuje inhalacijom.
  20. 20. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevima 15-16, naznačeno time što je bolest COPD.
  21. 21. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevima 15-16, naznačeno time što je bolest insuficijencija srca. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210012A 2015-06-15 2016-06-15 Nrf2 regulatori RS61302B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562175510P 2015-06-15 2015-06-15
PCT/CN2016/085806 WO2016202253A1 (en) 2015-06-15 2016-06-15 Nrf2 regulators
EP16810994.0A EP3307739B1 (en) 2015-06-15 2016-06-15 Nrf2 regulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61302B1 true RS61302B1 (sr) 2021-02-26

Family

ID=57545504

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210012A RS61302B1 (sr) 2015-06-15 2016-06-15 Nrf2 regulatori
RS20240608A RS65562B1 (sr) 2015-06-15 2016-06-15 Nrf2 regulatori

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240608A RS65562B1 (sr) 2015-06-15 2016-06-15 Nrf2 regulatori

Country Status (31)

Country Link
US (3) US10604509B2 (sr)
EP (2) EP3307739B1 (sr)
JP (1) JP6789995B2 (sr)
KR (1) KR102675041B1 (sr)
CN (1) CN108112251B (sr)
AU (1) AU2016279388B2 (sr)
CA (1) CA2988338C (sr)
CL (1) CL2017003226A1 (sr)
CO (1) CO2017012995A2 (sr)
CY (1) CY1123853T1 (sr)
DK (2) DK3782996T3 (sr)
DO (1) DOP2017000298A (sr)
EA (1) EA035864B1 (sr)
ES (2) ES2980945T3 (sr)
FI (1) FI3782996T3 (sr)
HR (2) HRP20240666T1 (sr)
HU (2) HUE052919T2 (sr)
IL (1) IL256297B (sr)
LT (2) LT3307739T (sr)
MA (1) MA52309B1 (sr)
MX (1) MX375352B (sr)
MY (1) MY207356A (sr)
PE (1) PE20180799A1 (sr)
PH (1) PH12017502255B1 (sr)
PL (2) PL3782996T3 (sr)
PT (2) PT3782996T (sr)
RS (2) RS61302B1 (sr)
SI (2) SI3307739T1 (sr)
SM (1) SMT202400207T1 (sr)
WO (1) WO2016202253A1 (sr)
ZA (1) ZA201708145B (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108137557B (zh) 2015-06-15 2021-09-07 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 Nrf2调节剂
WO2017060855A1 (en) * 2015-10-06 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators
WO2017060854A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as nrf2 regulators
JP2020502129A (ja) * 2016-12-14 2020-01-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２アクチベーターとしての３−オキソ−１，４−ジアゼピニル化合物
ES2901617T3 (es) 2016-12-14 2022-03-23 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Bisarilamidas como reguladores de NRF2
US11117905B2 (en) 2016-12-14 2021-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bisaryl heterocycles as NRF2 activators
AU2017376900A1 (en) * 2016-12-15 2019-05-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited NRF2 compounds
US11059816B2 (en) 2016-12-15 2021-07-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Ether linked triazoles as NRF2 activators
MX2019013645A (es) * 2017-05-17 2020-09-17 Denali Therapeutics Inc Inhibidores de quinasa y usos de los mismos.
WO2019116231A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 activator for the treatment of acute lung injury, acute respiratory distress syndrome and multiple organ dysfunction syndrome
EP3773536A4 (en) * 2018-04-06 2022-01-05 The Board of Trustees of the University of Illinois 1,4-SUBSTITUTES OF ISOQUINOLINE USED AS PROTEIN-PROTEIN INTERACTION INHIBITORS BETWEEN KEAP1 / NRF2
MX2021002060A (es) 2018-08-20 2021-07-21 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la interacción proteína-proteína keap1-nrf2.
CA3121952C (en) 2018-12-05 2025-05-13 Scohia Pharma, Inc. MACROCYCLICAL COMPOUND AND ITS USES
CN113474349B (zh) * 2019-02-15 2024-03-01 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为nrf2活化剂的羟基吡啶并氧氮杂环庚三烯
BR112021023927A2 (pt) * 2019-05-31 2022-02-08 Ube Industries Composto, e, composição farmacêutica
EP3998262A4 (en) 2019-07-03 2023-07-26 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. NRF2 ACTIVATING COMPOUND
CN110845435B (zh) * 2019-11-28 2021-06-08 中国药科大学 一种过氧化氢响应型Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法及其医药用途
KR102590438B1 (ko) * 2020-10-16 2023-10-18 김홍렬 Pmca 억제제를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 예방 또는 소독용 조성물
KR102590444B1 (ko) * 2020-10-16 2023-10-18 김홍렬 Pmca 억제제를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 치료용 조성물
CN114539085B (zh) * 2020-11-26 2023-10-20 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种脲基衍生物的制备
JP7681044B2 (ja) 2020-12-28 2025-05-21 千寿製薬株式会社 Ｎｒｆ２活性化化合物
WO2023210741A1 (ja) 2022-04-28 2023-11-02 第一三共株式会社 ベンゾトリアゾール化合物
US20250296939A1 (en) 2022-04-28 2025-09-25 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzothiophene compound

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CY1308A (en) 1979-12-06 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
ATE23272T1 (de) 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
ES286422Y (es) 1982-10-08 1986-09-16 Glaxo Group Limited Dispositivo para administrar medicamentos a pacientes
US4778054A (en) 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
PT83094B (pt) 1985-07-30 1993-07-30 Glaxo Group Ltd Dispositivos proprios para a administracao de medicamentos a pacientes
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
SK280968B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji
IL99537A (en) 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US5217994A (en) 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
WO1993012075A1 (fr) 1991-12-10 1993-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Derive d'acide hydroxamique a base de sulfonamide aromatique
DE4220983A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate
JPH10501222A (ja) 1994-05-27 1998-02-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 破骨細胞仲介骨吸収を抑制するための化合物
GB9700226D0 (en) 1997-01-08 1997-02-26 Glaxo Group Ltd Inhalation device
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
EP1360173A2 (en) 2001-01-25 2003-11-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
JPWO2002080899A1 (ja) 2001-03-30 2005-01-06 エーザイ株式会社 消化器疾患治療剤
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
CN110894196A (zh) 2001-09-21 2020-03-20 百时美-施贵宝控股爱尔兰无限公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20040157919A1 (en) 2002-01-25 2004-08-12 Yong-Qian Wu Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
WO2004007464A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. イミダゾール誘導体
US7589116B2 (en) 2003-04-03 2009-09-15 Merck & Co. Inc. Biaryl substituted pyrazoles as sodium channel blockers
WO2006044133A1 (en) 2004-09-24 2006-04-27 Axys Pharmaceuticals, Inc. Active ketone inhibitors of tryptase
WO2006118320A1 (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited チエノピリミドン化合物
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
WO2008002490A2 (en) 2006-06-23 2008-01-03 Radius Health, Inc. Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators
CN101939053A (zh) 2007-09-06 2011-01-05 默沙东公司 可溶性的鸟苷酸环化酶活化剂
WO2010005922A1 (en) 2008-07-07 2010-01-14 Fasgen, Inc. Novel compounds, pharmaceutical compositions containing same, methods of use for same, and methods for preparing same
EP2401265B1 (en) 2009-02-26 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Derivatives of 1-pyri(mid)in-2-yl-pyrazole-4-carboxylic acid which are useful for therapy or prophylaxis of cardiovascular diseases
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013067036A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
EP2816023A4 (en) * 2012-02-13 2015-09-09 Takeda Pharmaceutical AROMATIC RING CONNECTION
WO2013155528A2 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Fasgen, Inc. Methods for reducing brain inflammation, increasing insulin sensitivity, and reducing ceramide levels
US20160046616A1 (en) * 2013-03-15 2016-02-18 The Johns Hopkins University Nrf2 small molecule inhibitors for cancer therapy
AU2014369153B2 (en) 2013-12-18 2017-09-21 Astex Therapeutics Limited Nrf2 regulators
JP2018517732A (ja) 2015-06-15 2018-07-05 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２レギュレーター
CN108137557B (zh) 2015-06-15 2021-09-07 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 Nrf2调节剂
WO2017060854A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as nrf2 regulators
WO2017060855A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators

Also Published As

Publication number Publication date
PH12017502255B1 (en) 2022-07-22
ES2980945T3 (es) 2024-10-03
AU2016279388B2 (en) 2019-01-17
RS65562B1 (sr) 2024-06-28
SMT202400207T1 (it) 2024-07-09
EP3307739A1 (en) 2018-04-18
EP3307739B1 (en) 2020-10-07
CA2988338A1 (en) 2016-12-22
SI3307739T1 (sl) 2021-03-31
EP3782996B1 (en) 2024-04-10
US20180179187A1 (en) 2018-06-28
EP3307739A4 (en) 2019-01-23
CL2017003226A1 (es) 2018-07-20
KR102675041B1 (ko) 2024-06-12
JP2018517731A (ja) 2018-07-05
ZA201708145B (en) 2020-01-29
MA52309B1 (fr) 2024-06-28
CA2988338C (en) 2024-05-14
DK3782996T3 (da) 2024-04-22
WO2016202253A1 (en) 2016-12-22
CY1123853T1 (el) 2022-03-24
PT3782996T (pt) 2024-05-27
MA52309A (fr) 2021-02-24
PL3307739T3 (pl) 2021-05-31
US10604509B2 (en) 2020-03-31
US20200079759A1 (en) 2020-03-12
CN108112251A (zh) 2018-06-01
EA201890052A1 (ru) 2018-08-31
CN108112251B (zh) 2021-03-05
EA035864B1 (ru) 2020-08-21
MX375352B (es) 2025-03-06
KR20180018683A (ko) 2018-02-21
PE20180799A1 (es) 2018-05-09
EP3782996A1 (en) 2021-02-24
HRP20202036T1 (hr) 2021-02-19
CO2017012995A2 (es) 2018-05-10
HUE066668T2 (hu) 2024-08-28
DOP2017000298A (es) 2018-02-28
AU2016279388A1 (en) 2017-12-21
FI3782996T3 (fi) 2024-06-26
PT3307739T (pt) 2021-01-04
LT3782996T (lt) 2024-05-27
IL256297A (en) 2018-02-28
DK3307739T3 (da) 2020-12-14
HRP20240666T1 (hr) 2024-08-16
PH12017502255A1 (en) 2018-06-11
LT3307739T (lt) 2021-03-10
MY207356A (en) 2025-02-21
JP6789995B2 (ja) 2020-11-25
HUE052919T2 (hu) 2021-05-28
NZ738253A (en) 2024-05-31
SI3782996T1 (sl) 2024-06-28
PL3782996T3 (pl) 2024-07-15
IL256297B (en) 2020-08-31
BR112017027132A2 (pt) 2018-08-14
ES2841574T3 (es) 2021-07-08
US20230047296A1 (en) 2023-02-16
MX2017016405A (es) 2018-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS61302B1 (sr) Nrf2 regulatori
US10485806B2 (en) Nrf2 regulators
KR20200083528A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 스피로시클릭 화합물
WO2018104766A1 (en) 3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)propanoic acid derivatives and their use as nrf2 regulators
HK40045853A (en) Nrf2 regulators
HK40045853B (en) Nrf2 regulators
HK40034594B (en) Nrf2 regulators
HK40034594A (en) Nrf2 regulators
BR112017027132B1 (pt) Composto regulador do nrf2, composição farmacêutica compreendendo o dito composto e uso do mesmo para o tratamento de transtornos associados com a regulação de nrf2
HK1245767B (en) Nrf2 regulators
HK1245767A1 (en) Nrf2 regulators
BR112017027137B1 (pt) Compostos análogos de aril, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso dos mesmos para o tratamento de desordens respiratórias ou não-respiratórias